JPH02121982A - エライオフイリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエライオフィリン（ｅｌａｉｏｐｈｙｉｉｎ）
誘導体、その製造方法およびその医薬特に抗菌および抗
ウィルス活性を有する医薬としての使用に関する。エラ
イオフィリンからの２，６−デオキシフコースの除去は
、その分子が酸性および塩基性の同条件下で不安定であ
るために困難である（これに関してはり、　５ｅｅｂａ
ｃｈ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　１９８６．１２８１頁およびＷ、　Ｋｅｌ
ｌｅｒ−３ｃｈｉｅｒｌｅｉｎ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉ
ｍ、　Ａｃｔａ　６４．４０７　（１９８１）、　Ｓ。

Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、　１５．１６５１，１６５７゜１７２６　（１９
７６）を参照されたい）。今や、本発明により初めて調
整された塩基性反応条件下によって下記の式 エライオフィリンからデオキシフコースを除去して下記
式■ の非対称エノン類■および下記式■ ／ の対称エノ ン類■を高収率で得ることができる 条件が見出された。

弐■の化合物にチオ化合物を加えると下記式のエライオ
フィリン誘導体Ｉが得られそしてこれを水素化すると上
記式１においてＲ（３）・ＨおよびＲ（３）’＝Ｈ，ま
たはＲＣ３＞＝　Ｌ−デオキシ７コースおよびＲ（３）
’・Ｈである対応するオクタヒドロ化合物Ｉが得られる
。

従って、本発明は下記大工 〔ここで上記式Ｉの化合物のマクロジオライド環中のＣ
−Ｃ二重結合はさらに水素化されることもでき、そして
式中、 ａ）　　Ｒ（３）およびＲ（３）’は同一であるかまｔ
；は相異なっていて、下記の式■ 一３Ｒ（４）　　　　　　ｍＶ （式中Ｒ（４）は水素、非置換またはＯＨもしくはＣ０
ＯＨで置換された（Ｃ＋−Ｃ＋ｏ）−アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ１゜）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３）−シクロアル
キル、ピロリル、ベンゾピロリル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニ
ル（該芳香族またはへテロアリール基は非置換であるか
または（ａｔ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−ア
ルコキシ、（Ｃ８〜Ｃ４）−アルキルカルボニル ル、Ｆ，Ｃ１１、ＢｒＳＩ，　Ｎｏ，まｔ；はＣＮによ
って１回もしくは２回置換されている）である）で表さ
れる基を示すか、または ｂ）　　Ｒ（３）はＬ−デオキシフコースでありモして
Ｒ（３）’は上記ａ）に記載の定義を有するか、または Ｃ）マクロジオライド環中のＣ−Ｃ二重結合が水素化さ
れている場合には、 Ｒ（３）およびＲ（３）’は水素であるかまたはＲ（３
）はＬ−デオキシ７コースでアリそしてＲ（３）’は水
素である〕 で表される化合物Ｉに関する。

好ましい化合物Ｉは式ＩにおいてＲ（３）およびＲ（３
）　’が式■（ただしＲ（４）は水素、非置換またはＯ
ＨもしくはＣ０ＯＨで置換された（ｃ＋”ｃｓ）−アル
キル、（ｃｚ〜ｃｓ）−アルケニル、（ｃｓ−ｃｓ）−
シクロアルキル、非置換または（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｆ　１Ｃｆｆ、　Ｂ
ｒ、　ＮＯＩもしくはＣＮで置換され！；ピロリル、ベ
ンゾピロリル、イミダゾリルまたはフェニルである）の
基を示す化合物である。

特に好ましい化合物Ｉは、式ＩにおいてＲ（３）がＬ−
デオキシフコシル基でアリモしてＲ（３）　’が前述の
定義を有する基−３Ｒ（４）である化合物である。

極めて特に好ましい化合物■は、マクロジオライド環が
水素化されていてかつＲ（３）がＬデオキシフコシル基
または水素でありモしてＲ（３）’が水素である化合物
である。

本発明はまた下記の方法による化合物工の製造方法に関
する。

ａ）式 で示されるエライオフィリンを水性溶媒中で塩基とｐＨ
８〜１１において反応させて式■の化合物■または弐■ ／ の化合物■を得、次にこのようにして得られＩ；Ｒ（１
）＝Ｒ（２）＝８である化合物■または■を式■Ｈ３Ｒ
（４）　　　　　　　　ＩＶ （式中Ｒ（４）は請求項１に記載の定義を有する）のチ
オールと反応させるかまたは該化合物■または■を完全
に水素化することによって化合物■からはＲ（３）がＬ
−デオキシフコースでありそしてＲ（３）’が水素であ
る化合物 ■ を得、 そ してＲ（１） ・Ｒ（２）・水素である化合物■からはＲ（３）＝Ｒ（
３）’水素である化合物Ｉ を得るかまたは ｂ） 式■ の化合物■または式■ ／ （式中Ｒ（１）およびＲ（２）は水素である）の化合物 ■を式 ％式％（４） （式中Ｒ（４）は請求項１に記載の定義を有する）のチ
オールと反応させることによって化合物■からはＲ（３
）がＬ−デオキシフコースでありモしてＲ（３）’が５
Ｒ（４）　ＩＶである化合物Ｉを得、そして化合物■か
らはＲ（３）およびＲ（３）’が５Ｒ（４）である化合
物Ｉを得るかまたは Ｃ）マクロジオライド中のＣ−Ｃ二重結合がさらに水素
化されることができモしてＲ（１）およびＲ（２）が水
素である化合物■または■を完全に水素化することによ
って化合物■からはＲ（３）がＬ−デオキシ７コースで
ありモしてＲ（３）　’が水素である化合物Ｉを得、モ
してＲ（１）およびＲ（２）が水素である化合物■から
はＲ（３）およびＲ（３）’が水素である化合物Ｉを得
る、 ことからなる。

本発明はさらに式■ ／ 〔式中Ｒ（１）およびＲ（２）は同一であるかまたは相
異なっていて水素、下記の式■またはＶ′■　　　　　
　　　　　　　　　ｖ　′（式中ｎは１〜３であり、Ｒ
（５）は非置換であるかまたはＦ　、　０１２％　Ｂｒ
、　　Ｉ　、　Ｎｏ、、ＣＮ、　ＯＨ，Ｃ０ＯＨ。

（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルもしくは（ｃ＋’＝ｃｔ）−
アルコキシによって置換された（０１〜Ｃ５）−アルキ
ル、（Ｃ！〜Ｃ１，）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２，）
−アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキル、フェ
ニル、ナフチル、フリルまたはチエニルである）の基ま
ｌ二重ま式■ ＳＯ，Ｒ（６）　　　　　　　　Ｖｌ （式中Ｒ（６）ハ（Ｃ，〜Ｃ１゜）−アルキル、フェニ
ルもしくはトリルである）の基を示すが、Ｒ（１）がＨ
である場合にはＲ（２）もまたＨである〕で表される化
合物■に関する。

本発明はまた式■ 〔式中Ｒ（１）およびＲ（２）は同一であるかまたは相
異なっていて水素、下記の式ＶまたはＶ′ｃ−（ＣＨｚ
）ｎＲ（５）　　　　　Ｃ−Ｒ（５）■　　　　　　　
　　　　　　　ｖ　′（式中ｎは１〜３であり、Ｒ（５
）は非置換であるかまたはハロゲン、Ｎｏ、、ＣＮ、　
ＯＨ，Ｃ０ＯＨ，（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルもしくは（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシｌこよって置換された（Ｃ＋
〜Ｃ５）−アルキル、（０２〜Ｃｐｓ）−アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ１，）−アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）の基ま
たは式■ ５ＯｚＲ（６）　　　　　Ｖｌ （式中Ｒ（６）ハ（ｃ、〜Ｃ１゜）−アルキル、フェニ
ルもしくはトリルである）の基を示すが、Ｒ（１）がＨ
である場合にはＲ（２）もまたＨである〕で表される化
合物■に関する。

また、より好ましいのは式■および■においてＲ（１）
およびＲ（２）が水素であるかまたは互いに独立してい
て式■（ただし式中Ｒ（５）は（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキ
ル、（Ｃ６〜ｃｍ）−シクロアルキルまたはフェニルを
示す）の基を表すが、ただしＲ（１）が水素である場合
にはＲ（２）もまた水素である中間体化合物■および■
である。同様に、式■および■においてＲ（１）が式■
（ただしＲ（６）は（Ｃ＋〜ＣＳ）アルキル、フェニル
またはトリルである）の基を示す化合物■および■も好
ましい。これら化合物の全てはヒトの病原性線菌に対す
る抗菌活性並びに抗ウィルス活性を有する。

前記化合物Ｉ、Ｉ＋および■は種々の手法によって得ら
れる。

ａ、　エライオフィリンをｐＨ８〜１０の塩基との溶媒
混合物中で反応させるとＬ−デオキシフコースがβ−除
去により除去されて化合物■（Ｒ（１）、　Ｒ（２）・
Ｈ）および化合物１［［（Ｒ（１）、　Ｒ（２）・Ｈ）
が得られる。

ｂ、　　Ｒ（１）＝Ｒ（２）・水素である化合物■また
は■を前述で定義した弐ＨＳＲ（４）のチオールと反応
させると対応する化合物Ｉがエノン系上への求核的付加
によって得られる。すなわち化合物■からは式Ｉにおい
てＲ（３）＝Ｌ−デオキシフコースおよびＲ（３）’＝
ＩＶである化合物工が得られ、化合物■からはＲ（３）
＝Ｒ（３）’＝ＩＶである化合物■が得られる。

ｃ、　　Ｒ（１）＝Ｒ（２）＝Ｈである化合物■または
■を水素で完全に水素化すると、化合物ｎからは式Ｉに
おいてＲ（３）＝Ｌ−デオキシフコースおよびＲ（３）
’＝水素である化合物Ｉが得られそして化合物■（オフ
汐ヒドロデオキシエライオフイリデン）からはＲ（３）
＝Ｒ（３）’−水素である化合物工が得られる。

ｄ、　　Ｒ（１）・Ｒ（２）＝水素、またはＲ（１）＝
ＶもしくはＶ’（前述の定義を有する）またはＲ（１戸
■（前述の定義を有する）およびＲ（２）＝水素である
化合物■または■を式■または■′ Ｑ−Ｃ−Ｒ（５）　　　　　Ｑ−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ
（５）■　　　　　　　　　　　　　■′ （式中ｎおよびＲ（５）はＶおよびＶ′で記載した意味
を有しモしてＱはタロライド、ブロマイド、イミダゾリ
ドまたは酸無水物である）の化合物と反応させると、Ｒ
（１）・Ｒ（２）＝Ｈである化合物■またはｍからはｌ
？（１）＝ＶもしくはＶ′およびＲ（２）・水素である
化合物、またはＲ（１）。

Ｒ（２）・Ｖもしくはｖ′である化合物が得られ、モし
てＲ（１）＝ＶおよびＲ（２）・水素である化合物■ま
たは■からはＲ（１）およびＲ（２）が同一または相異
なっていてＲ（１）・ＶもしくはＶ′およびＲ（２）・
ＶもしくはＶ′である化合物が得られる。

ｅ、　　Ｒ（１）＝Ｒ（２）＝水素、またはＲ（１）＝
ＶもしくはＶ’（前述の定義を有する）またはＲ（１）
＝ＶＩ　（前述の定義を有する）およびＲ（２）・水素
である化合物■または■を式Ｃ（ＩｓＯＩＲ（６）の化
合物と反応させると、Ｒ（１）＝Ｒ（２）＝水素である
化合物■または■からはＲ（１）＝ＶＩおよびＲ（２）
＝水素またはＲ（１）＝Ｒ（２）＝ＶＩである化合物が
得られるか、またはＲ（１）＝ＶもしくはＶ′、Ｒ（２
）＝水ｔｒする化合物■または■からはＲ（１）・■も
しくはＶ′およびＲ（２）＝ＶＩである誘導体が得られ
そしてまたＲ（１）＝ＶＩおよびＲ（２）・水素である
化合物■または■からはＲ（１）およびＲ（２）が同一
または相異なっていてＲ（１）＝ＶＴおよびＲ（２）で
ある誘導体が得られる。

以下に前記ａ　−ｅの手法をより詳細に記載する。前泥
方法ａによればエライオフィリンからし一デオキシフコ
ース側鎖を除去することが可能である。これによりＲ（
１）＝Ｒ（２）・水素である化合物■および■が得られ
る。より高い温度およびより長い反応時間とともに化合
物■の収量は減少しそして化合物■の収量は増加する。

最良の方法はエライオフィリンを水、アルコールおよび
不活性有機溶媒の混合物中に懸濁させることである。適
当なアルコールはメタノール、エタノールおよびインプ
ロパツールである。

適当な不活性溶媒はクロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＥ
、メチレンクロライドである。

水、エタノールおよび酢酸エチルの混合物がより好まし
い。反応温度は２０℃から反応混合物の沸点までである
。該反応は還流下で行うのが好ましい。反応時間は帆５
〜１８０時間好ましくは１〜２４時間である。反応の完
了は薄層クロマトグラフィーによって決定される。使用
する塩基はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および重炭酸塩である。反応溶液のｐｕは
７〜１４好ましくは８〜１１であるべきである。ｐＨ８
〜１１での炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム
が特に好ましい。このｐＨはＨＣαもしくは）ｌ、Ｓｏ
、でまたは適当な緩衝液によって調整されうる。

出発物質として必要とされるエライオフィリンは知られ
た製造方法で製造することができる。

適当な例としてはドイツ特許出願第ｐ３７２１７２２．
４号明細書に記載の方法が挙げられる。該方法では菌株
ＤＳＭ　４１３７およびＤＳＭ　３８１６の培養の発酵
生産物としてエライオフィリンを得ている。

前記方法すにおいては、Ｒ（１）・Ｒ（２）・水素であ
る化合物■または■をアルコール、ＣＨＣα３、ＣＨ，
ＣＱ、、ＴＨＦまｔ；はジオキサンのような溶媒中に溶
解し次いで塩基の存在下に等モル量または５０倍まで過
剰量の式ＨＳＲ（４）のチオールと反応させる。特に適
当な塩基は有機アミン好ましくはトリエチルアミンであ
り、使用されるアルコールは特にメタノール、エタノー
ルまたはインフロパノールである。塩Ｍ”５Ｒ（４）　
（ここでＭ＋は例えばＮａ＋またはに＋である）が直接
使用される場合、適当な溶媒はＴＨＦまたはジオキサン
である。

これらの塩はＴＨＦまたはジオキサン中においてＨ３Ｐ
（４）から適当な金属水素化物を加えることによって製
造される。反応温度は０°Ｃから溶媒の沸点までである
。５０°Ｃから該沸点までの温度が好ましい。反応時間
はＲ（４）に左右されるが、Ｑ、ｌ−１８０時間好まし
くは０．１〜１２０時間である。

化合物■およびＩＩＩ（Ｒ，・Ｒ２・Ｈ）におけるマク
ロジオライド環のＣ−Ｃ二重結合並びにエノンニ重結合
は前記方法Ｃによって水素化されうる。

前記方法Ｃの最良手法は、水素化されることができかつ
溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール
もしくは酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物またはこ
れら溶媒の水性混合物中に溶解されるのが好ましいエラ
イオフィリン誘導体ｎ　（Ｒ１／Ｒ２・Ｈ）またはＤＩ
　（Ｒ，／Ｒ，・Ｈ）を文献で知られた水素化法によっ
て慣用の水素添加触媒の存在下に水素と反応させること
である。慣用の水素添加触媒の例としては第１族の元素
例えば白金、パラジウムまたはニッケルがあるが、これ
らは通常その反応性表面を増加させるために例えば活性
炭、シリカもしくはアルミナ支持体上に支持されている
。反応が溶媒としての無水第一アルコール中で実施され
る場合には、Ｃ−Ｃ二重結合の水素化とは別のケタール
化も行われてＣ＋　＋／Ｃ１，−ジーＯ−アルキレンが
得られる。

使用する触媒によって、該反応は水素を用いない場合お
よび過剰圧例えば１気圧までの水素を用いる場合の両方
法で実施されうる。反応温度は０℃〜４０°Ｃ好ましく
は室温である。反応時間はバッチサイズおよび還元され
るべき化合物濃度に左右される。この型の水素添加法は
例えばＯｒｇａｎｉｋｕｍ、　　“Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ　Ｇｒｕｎｄ−ｐｒａｋｔｉｋ
ｕｍ（Ｂａｓｉｃ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、　１５　ｔｈ　
ｅｄｉｔｉｏｎ、　ＶＥＢ　ＤｅｕｔｓｃｈｅｒＶｅｒ
ｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、　Ｂ
ｅｒｌｉｎ、　１９７６゜３５９〜３７１頁に記載され
ている。

式■および■におけるヒドロキシル基は前記方法ｄによ
ってエステル化されうる。３’、４’および１５位にお
けるーすなわちＲ１誘導体に関するエステル化の反応速
度は９−位でのエステル化の場合よりも大きいので同一
および相異なる再置換基、Ｒ１およびＲ２を提供する可
能性が開かれている。

より高い温度および／または十分に長い反応時間では９
−位のＯＨ基もまたエステル化される。

しかしながら、これはまた９−位のエステル化が３’、
４’および１５−位のＯＨ基の前もって行われるエステ
ル化の後でのみ可能であることを意味している。すなわ
ち、例えばこの方法では最初に３’、４’および１５−
位のＯＨ基がエステル化され次に所望によりその生成物
を単離および精製した後に９位のＯＨ基が前記方法ａに
相当する第２反応でエステル化されることが可能である
。

前記方法ｄの最良手法は、Ｒ１およびＲ２が前述の定義
を有する式■または■の化合物を所望により不活性非プ
ロトン性溶媒例えばクロロホルム、メチレンクロライド
、テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルまたはジ
オキサン中において所望により塩基好ましくはピリジン
の存在下で等モル量まには５０倍まで過剰量の式■また
は■′の化合物と反応が完了するまで反応させることで
ある。

該反応の温度は一７０°Ｃ〜＋１００°Ｃであるが、溶
媒が用いられる場合には該溶媒の凝固点と沸点との間の
温度特には−７０９Ｃ〜＋４０℃が好ましい。反応時間
はｌ−１８０時間好ましくは１〜４８時間特に好ましく
は１〜８時間である。該反応の完了は例えば薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣモニター）によって決定されうる
。

前記方法ｄでの出発化合物すなわち式■および／または
■′の化合物は購入できない場合には文献で知られた方
法で直接製造されうる。例えば酸クロライドは対応する
カルボン酸をチオニルクロライド、ＰＣＱ、またはｐｃ
ａｓと反応させることによって得られる。この型の方法
は例えばＧａｔｔｅｒｍａｎｎ／　Ｗｉｅｌａｎｄ、　
”Ｄｉｅ　Ｐｒａｘｉｓ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｋｅｒｓ”　（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３　　ｒｄ
　　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗａｌｔｅｒ　　ｄｅ　　Ｇｒｕ
ｙｔｅｒ。

Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８２＋　３０
３頁以降に記載されている。

前記方法ｅの最良手法は、等モル量または５０倍まで過
剰量のエライオフィリン誘導体■またｊｉ■ｔ［Ｙ−３
Ｏ！Ｒ（６）のスルホニルハライドと反応させることで
ある。

この反応はまた所望により塩基を加えて実施されうる。

適当な塩基の例としてはトリエチルアミン、ピリジンま
たはルチジンがある。該方法ｅの一変法は適当な好まし
くは不溶性な溶媒例えばクロロホルム、メチレンクロラ
イド、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはジオキサンを使用する
ことからなる。また該方法の場合には前記化合物の過剰
量は５０倍までの量であることが可能である。

該反応の温度は一７０°Ｃ〜＋１００℃であるが、溶媒
が用いられる場合には該溶媒の凝固点と沸点との間にあ
る温度、特に−７０°Ｃ〜−４０°Ｃが好ましい。反応
時間は１−１８０時間好ましくは１〜４８時間、特に好
ましくは１〜８時間である。

反応の完了は例えばＴＬＣモニターによって決定されう
る。

前記方法ｅでの出発物質は購入できない場合には文献で
知られた方法によって直接製造されうる。例えば弐Ｙ−
Ｓ０２Ｒ（６）のスルホニルハライドはアルカンと塩素
およびＳＯ２とのラジカル反応によりまたはハロゲノス
ルホンｍ　Ｙ−５Ｏ，Ｈ＋：：　Ｊ：る芳香族化合物の
ハロゲン化によって得られる。

本発明化合物Ｉ、■および■の抗ウィルス活性は試験ウ
ィルスを感染させた細胞培養で試験した。これにより本
発明によるこれら誘導体は優れた抗ウィルス作用を有す
ることが分かった。

本発明化合物はその薬理学的性質のために例、ｔｌｆＨ
５Ｖ　Ｉ　、　ＩＩ　（ヘルペスシンプレックスＩ型ま
たは■型ウィルス）またはピコルナウィルスおよびレト
ロウィルス例えば旧Ｖ（ヒト免疫不全ウィルス）によっ
て惹起される細菌およびウィルス性疾患の治療に適して
いる。

従って、本発明はさらに細菌性疾患またはヘルペスウィ
ルス、ピコルナ−およびレトロウィルス性疾患の治療お
よび予防における前記式１１■および■を有する本発明
化合物の使用に関する。

該化合物は単独でまたは生理学的に許容しうる補助剤ま
たは賦形剤と混合して医薬として使用されうる。このた
めには該化合物は経口的に（ま０．０１ｖ　５．Ｏｍｇ
／　ｋｇ１日好ましくは０．０１−１．Ｏｍｙ／ｋｇ／
日、または非経口的皮下的には０．００１〜２．５ｍ９
／ｋｇ／日好ましくは０．００１−１．０１１１９／に
９／日持に好ましくは０．００５〜０．２ｍｇ／　ｋｇ
／日の投与量で投与されうる。局所用が特に好ましく、
その場合には軟膏中における活性物質の濃度は０．００
１〜１％好ましくは０．Ｏ１〜０．１％である。この投
与量はまた重度の場合には増加させることができるが、
投与量が少なくても十分な場合が多い。上記の記載は約
７５ｋｌ？体重の成人について述べたものである。

本発明はさらに、前記疾患の治療および予防に使用する
製剤を調製するための本発明化合物の使用をも包含する
。

本発明はさらに前記式■、■および／または■の本発明
化合物を１種またはそれ以上含有する製剤に関する。

製剤は当業者によってそれ自体知られておりかつ周知で
もある手法によって調製される。製剤としてこれら薬理
学的に活性な化合物（＝活性化合物）は、そのままでま
たは好ましくは適当な製薬補助剤もしくは賦形剤との組
合せで活性物質の含量が約９５％まで、好ましくは１０
〜７５％であるような錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、生薬、乳液、懸濁液または溶液の形態において使用
される。局所用では活性物質の濃度は０．００１−１％
、好ましくは０．０１〜０．１％で十分である。

所望の製剤処方に適した補助剤および賦形剤の例として
は溶媒、ゲル形成剤、生薬基剤、錠剤補助剤およびその
他の活性物質ビヒクルの外に抗酸化剤、分散剤、乳化剤
、消泡剤、香味剤、保存剤、溶解剤または着色剤をも挙
げることができる。

活性物質は経口、非経口（皮下）、局所または直腸投与
されうるが、局所投与がより好ましい。舌性化合物は目
的に適した添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希
釈剤と混合し次に慣用法によって適当な剤形例えば錠剤
、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、
アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性もしくは
油性の溶液、クリームまたは軟膏に変換される。使用し
うる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウムがある。この処方
は乾燥および湿潤の両顆粒として行うことができる。適
当な油性の賦形剤または溶媒の例は植物性または動物性
油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。

皮下または静脈内投与の場合には、活性化合物は所望に
より目的に適した物質例えば溶解剤、乳化剤またはその
他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換され
る。適当な溶媒の例としては生理学的食塩水またはアル
コール例えばエタノール、プロパツール、クリセロール
並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶
液または上記の種々の溶媒の混合物を挙げることができ
る。

以下に本発明を実施例によってより詳細に説明する。

実施例 実施例ａ（化合物Ｎｏ、ｌ、５の調製）エライオフィリ
ン１２ミリモルを水１２０＋＋１２．エタノール３Ｑｍ
（２および酢酸エチル７０ｍｒｌ中においてＫＨＣＯ３
２５９とともに６５℃で加熱した。次にこの混合物を真
空中で濃縮し、残留する水性相を酢酸エチル１５０ｍ１
２ずつで４回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた（ＣＨＣ（２ｓ／ＣＨｓＯＨ４０：　
ｌで溶離）。

実施例ｂ（化合物Ｎｏ、９．１０の調製）エライオフィ
リン誘導体１ミリモルをエタノール３Ｏ−Ｉ１１Ｑ中に
おいてエタンチオール３００ｍ＋２およびトリエチルア
ミン３００ｍ＋２とともに６０°Ｃで１時間撹拌した。

水５０ｍΩを加え次に酢酸エチル５ＱｍＱずつで３回抽
出した。酢酸エチル相を水３０ｒｎＱずつで３回洗浄し
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で蒸発し次に
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサンｌ：４）にかけた。

実施例Ｃ（化合物Ｎｏ、　１１．１２の調製）エライオ
フィリン誘導体１ミリモルを酢１−ｒ−チル３０ｍｒｌ
中に溶解し、１０重量％Ｐｄ／獣炭を加えた。密閉水添
装置中において０．２バールまでの若干過剰な水素圧を
維持しつつ水素化を室温で撹拌下に実施した。３時間後
、混合物を濾過しそして溶媒を除去した。酢酸エチル／
ヘキサンｌ：３〜３：１を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけて対応する生成物を得た。

実施例ｄ（化合物Ｎｏ、　２．３．４．６．７の調製）
エライオフィリン誘導体１ミリモルをピリジン２０ｍＱ
中に溶解し、酸無水物ｌＯｍＱとともに室温で２４時間
撹拌した。水６０ｍＱで加水分解し次いで酢酸エチル３
Ｑｍ（２ずつで３回抽出した。有機相をＩＮ　ＨＣＱ　
　ｌｏ＋ｎｃＬおよび水２０ｍαで洗浄し次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥しｔ；。回転蒸発器中で真空下に蒸発乾
固させ次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ
，ＣＱ／Ｃ）１３０）１３０：　ｌ〜１０：１で溶離）
にかけた。

実施例ｅ（化合物Ｎｏ、８の調製） エライオフィリン誘導体１ミリモルをピリジン２０ｍＱ
中に溶解し、メタンスルホニルクロライドｌＯミリモル
とともに室温で１時間撹拌した。

水６０ｍ１２で加水分解し次に実施例ｄのようにして後
処理した。

上述のようにして得られた化合物Ｎｏ、　　ｌ〜１２に
ついて第１表、第２表にまとめて示した。

第 表 製造された化合物の物理化学的データ １０４５．６ １３３７．６ １３７９．５ ７４１．０６ 融点１５２〜１５３°Ｃ ８８６，２ 巳げ♂×次×次×××次次 大デ　Ｌｌ”）　　Ｃ’Ｊ　　Ｃ）　　Ｌｊ’）　　Ｌ
ｎ　　Ｃ１り　ｃ’ｑｏり　αコ　ぐ１寸Ｃｏ　ｌ＋＋
１％ト■ト■■（１）■託 ｄ！ Δ 抗ウィルス活性 細胞培養における抗ウィルス活性 供試物質を細胞培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ＭＥＭ）
中に溶解し、標準微量滴定プレート中の細胞培地１００
μＱ中に３の約数による一連の幾何級数的に増加する希
釈度で導入した。引続いて５％胎児仔牛血清を含有する
培地中に２ＸＩＯ’細胞／　ｍ　Ｑの細胞密度で懸濁さ
れたヒーラ（ＨｅＬａ）細胞またはベロ（Ｖｅｒｏ）細
胞の懸濁液１００μＱを加えた。この混合物に、これら
の細胞が７２時間以内に細胞病原性作用を示すように調
整された懸濁液中の個々の試験ウィルス５０μＱを感染
させた。評価は細胞菌叢の顕微鏡検査およびニュートラ
ルレッド吸収の光度測定（フインザー染色試験）によっ
て行われた。ＭＩＣはこの感染で約５０％の細胞が生き
残った該生成物の濃度（μ９／　ｍＱ）であると理解さ
れうる（ＭＩＣ＝最小抑制濃度）。

下記表３はヘルペスシンプレックスウィルスの Ｉ型および■型に対する本発明の種々の化合物効果 （μｇ／ｍＱで示されたＭＩＧのデータ）を示 す。

表 化合物 ヘルペス ヘルペス Ｎｏ。

■ ■ ４．９４ ４．９４ ４４．４ １４．８ ４．９４ １．６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ここで上記式 I の化合物のマクロジオライド環中の
   Ｃ−Ｃ二重結合はさらに水素化されることもでき、そし
   て式中、 ａ）Ｒ（３）およびＲ（３）′は同一であるかまたは相
   異なっていて、下記の式IV −ＳＲ（４）IV ｛式中Ｒ（４）は水素、非置換またはＯＨもしくはＣＯ
   ＯＨで置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ８）−シクロアルキル、ピロリル、ベンゾピロリル、 イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリ アゾリル、テトラゾリル、フェニル（該芳 香族またはヘテロアリール基は非置換であ るかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   カルボニル、カルボキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ
   ＿２またはＣＮによって１回もしくは２回置換されてい
   る）である｝で表される基を示 すか、または ｂ）Ｒ（３）はＬ−デオキシフコースでありそしてＲ（
   ３）′は上記ａ）に記載の定義を有するか、または ｃ）マクロジオライド環中のＣ−Ｃ二重結合が水素化さ
   れている場合には、 Ｒ（３）およびＲ（３）′は水素であるかまたはＲ（３
   ）はＬ−デオキシフコースでありそしてＲ（３）′は水
   素である〕 で表される化合物 I 。 ２）Ｒ（３）およびＲ（３）′が式IV（ただしＲ（４）
   は水素素、非置換またはＯＨもしくはＣＯＯＨで置換さ
   れた（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５
   ）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルキル
   、非置換または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ＿２
   もしくはＣＮで置換されたピロリル、ベンゾピロリル、
   イミダゾリルまたはフェニルである）の基を示す請求項
   １記載の化合物 I 。 ３）Ｒ（３）がＬ−デオキシフコシル基でありそしてＲ
   （３）′が請求項１で定義した式IVで表される基−ＳＲ
   （４）である請求項１記載の化合物 I 。 ４）マクロジオライド環が水素化されていて、Ｒ（３）
   がＬ−デオキシフコシル基または水素でありそしてＲ（
   ３）′が水素である請求項１記載の化合物 I 。 ５）請求項１記載の化合物 I の製造において、ａ）下
   記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるエライフイリンを水性溶媒中で塩基とｐＨ８
   〜１１において反応させて式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物IIまたは式III ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物IIIを得、次にこのようにして得られたＲ（１
   ）＝Ｒ（２）＝Ｈである化合物IIまたはIIIを式IV ＨＳＲ（４）IV （式中Ｒ（４）は請求項１に記載の定義を有する）のチ
   オールと反応と反応させるかまたは該化合物IIまたはI
   IIを完全に水素化させると化合物IIからはＲ（３）がＬ
   −デオキシフコースでありそしてＲ（３）′が水素であ
   る化合物 I を得そしてＲ（１）＝Ｒ（２）＝水素であ
   る化合物IIIからはＲ（３）＝Ｒ（３）′＝水素である
   化合物 I を得るかまたは ｂ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物IIまたは式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ（１）およびＲ（２）は水素である）の化合物
   IIIを式 ＨＳＲ（４） （式中Ｒ（４）は請求項１に記載の定義を有する）のチ
   オールと反応させることによって化合物IIからはＲ（３
   ）＝Ｌ−デオキシフコースおよびＲ（３）′＝ＳＲ（４
   ）、IVである化合物 I を得、そして化合物IIIからはＲ
   （３）＝Ｒ（３）′＝ＳＲ（４）である化合物 I を得
   るかまたは ｃ）マクロジオライド中のＣ−Ｃ二重結合がさらに水素
   化されることができそしてＲ（１）＝Ｒ（２）＝水素で
   ある化合物IIまたはIIIを完全に水素化することによっ
   て化合物IIからはＲ（３）＝Ｌ−デオキシフコースおよ
   びＲ（３）′＝水素である化合物 I を得、そしてＲ（
   １）＝Ｒ（２）＝水素である化合物IIIからはＲ（３）
   ＝Ｒ（３）′＝水素である化合物 I を得る、 ことからなる前記化合物 I の製造方法。 ６）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ（１）およびＲ（２）は同一であるかまたは相
   異なっていて水素、下記の式ＶまたはＶ′▲数式、化学
   式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′ （式中ｎは１〜３であり、Ｒ（５）は非置換であるかま
   たはハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシによって置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−
   アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル、（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿１＿５）−アルキニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
   −シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）
   の基または式VI ＳＯ＿２Ｒ（６）VI （式中Ｒ（６）は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   フェニルもしくはトリルである）の基を示すが、Ｒ（１
   ）がＨである場合にはＲ（２）もまたＨである〕で表さ
   れる化合物III。 ７）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ（１）およびＲ（２）は同一であるかまたは相
   異なっていて水素、下記の式ＶまたはＶ′▲数式、化学
   式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′ （式中ｎは１〜３であり、Ｒ（５）は非置換であるかま
   たはハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシによって置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−
   アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル、（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿１＿５）−アルキニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
   −シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）
   の基または式VI ＳＯ＿２Ｒ（６）VI （式中Ｒ（６）は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   フェニルもしくはトリルである）の基を示すが、Ｒ（１
   ）がＨである場合にはＲ（２）もまたＨである〕で表さ
   れる化合物II。 ８）医薬として使用するための請求項１記載の化合物
   I 。 ９）抗菌および抗ウィルス活性を有する医薬として使用
   するための請求項１記載の化合物 I 。 １０）医薬として使用するための請求項７記載の化合物
   II。 １１）抗菌および抗ウィルス活性を有する医薬として使
   用するための請求項７記載の化合物 II。 １２）医薬として使用するための請求項６記載の化合物
   III。 １３）抗菌および抗ウィルス活性を有する医薬として使
   用するための請求項６記載の化合物 III。