JPS6136295A

JPS6136295A - アザロマイシンｂ誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS6136295A
Application number: JP15738584A
Authority: JP
Inventors: Susumu Yokura; 與倉　進; Yoshitaka Sato; 芳隆佐藤; Akira Hisamitsu; 久光　明; Akira Kiuchi; 木内　詮
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1984-07-30
Filing date: 1984-07-30
Publication date: 1986-02-20
Also published as: JPH053474B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕産業上の利用分野本発明は下記の式ＣＩ’Ｊで示されるアザロマイシンＢ
誘導体を提供するものであり、該誘導体は抗潰瘍作用を
有するので消化性潰瘍疾患の治療用医薬として有用であ
る。

Ｈ（式中Ｒは飽和又は不飽和の非環状炭化水素基を表わす
。ここで、該炭化水素基はシクロアルキル基、置換基を
有してもよいフェニル基又はフリル基で置換されていて
もよく、また、酸素原子又は硫黄原子が介在していても
よい。）従来の技術アザロマイシンＢは特公昭３６−７３５０号。

ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス・シリ
ーズＡ　（Ｊ、Ａ、ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　５ｅｒＡ
　）　、　１３巻。

４６〜５６頁（１９６０）、　　日本電子ニュース。

２１巻、４号、７〜１０頁（１９７１）、ヘルペチカ・
ヒミカ番アクタ（Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　　Ｃｈｉｍｉｃ
ａＡｃｔａ）、６４巻、４０７〜４２４頁（１９８１）
。

牙２６回薬学会関東支部大会講演要旨集、６８〜７３頁
（１９８２）などに記載されており、ダラム陽性菌に対
して発育阻止作用を有することが知られている。

しかしながら、アザロマイシンＢの抗菌活性以外の薬理
活性については何ら知られておらず、さらにアザロマイ
シンＢを化学的に変換した誘導体についても文献未載で
ある。

本発明者らは、先にアザロマイシンＢが抗潰瘍作用を有
することを見出し特許出願をした（特願昭５９−７２８
３号）が、さらに研究を行なった結果、アザロマイシン
Ｂを各種アルコール類で処理して得られた本発明化合物
ＣＩＩがアザロマイシンＢよりも優れた抗潰瘍作用を有
し、さらに低毒性であり、かつ抗菌活性を示さないこと
を見出し本発明を完成した。

〔発明の構成〕

アザロマイシンＢの１１位及び１１位に置換基を有する
式〔Ｉ〕で示される本発明化合物において。

Ｒは飽和又は不飽和の非環状炭化水素基であり。

飽和非環状炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基（
２−メチルプロピル基）　、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−エチル
ブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基などであり
、また、不飽和非環状炭化水素基としてはビニル基、■
−ゾロペニル基、２−プロペニルＬｌ−ブテニル基。

２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−フ
ロベニル基、３−メチル−２−ブテニル基。

４−ペンテニル基などの二重結合を１個有する基。

１．３−フタジェニル基、２．４−ペンタジェニル基。

２．５−へキサジェニル基、２．６−オクタジェニル基
、３，７−シメチルー２．６−オクタジェニル基（ゲラ
ニル基）などの二重結合を２個有する基、エチニル基、
２−プロピニル基（プロパルギル基）。

２−７”ｆニルＬ３−７”チニル基、４−ペンチニル基
、５−ヘキシニル基などの三重結合を有する基などが挙
げられる。これらの炭化水素基はシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どのシクロアルキル基。

フェニル基又はフリル基で置換されていてもよく。

ここでフェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ハロゲン原子、ニトロ基などで置換されていてもよい
。さらに、該炭化水素基は任意に酸素原子又は硫黄原子
が介在していてもよく、具体的には２−イソプロポキシ
エチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル基、３−
メトキシ−３−メチルブチル基、２−（エチルチオ）エ
チル基、２−（プロピルチオ）エチル基、２−（ブチル
チオ）エチル基、３−（エチルチオ）プロピル基、３−
（プロピルチオ）プロピル基、３−（ブチルチオ）プロ
ピル基などが挙げられる。

次に本発明化合物〔■〕の製造法について説明する。

出発原料であるアザロマイシンＢは特公昭３６−７３５
０号公報に記載の製造方法と同様にストレプトマイセス
−ハイグロスコピクスに５−４（Ｓ５−４（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　、ＡＴＣＣｌ　３
８１　Ｑ号）菌株より生産し、前出の式〔■〕において
Ｒが水素原子の構造式を有し１分子式Ｃ５４Ｉ−■８８
０，８９分子量が１０２５．３である針状結晶を用いた
。

アザロマイシンＢの１１位及び１１′位のへミケタール
水酸基は各種アルコールと酸性又は中性の条件下で容易
にケタール化されて本発明化合物［’Ｄが得られる。

アザロマイシンＢと式Ｒ，−０１（（ｒ（は前記と同じ
意味を有する。）で示されるアルコールを、無触媒又は
濃硫酸、塩化水素、パラトルエンスルホン酸、トリクロ
ル酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸触媒あるいはこれら
の酸のメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン
、ブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との塩の存在
下、−５０〜１００Ｃ好ましくは一２０〜２０Ｃ，１０
分〜１０時間好ましくは１〜５時間反応させる。反応温
度９反応時間は使用するアルコールや触媒の種類及び量
によって適宜決定される。使用するアルコールの量はア
ザロマイシンＢに対して３〜１００倍量好ましくは２０
〜３０倍量であり、触媒の量は０．１〜１０重量％好ま
しくは１〜４重量％である。

反応は無溶媒で行なうが、無水の有機溶媒を添加しても
差し支えない。特に、原料アルコールが反応温度のもと
て固体である場合はそれを溶解する有機溶媒を使用する
のが好ましい。

また１本発明化合物〔■〕は次の方法によっても製造で
きる。

アザロマイシンＢ、原旧アルコール及び式Ｃ式中Ｒ＋は
アルキル基又はアルキルカルボニル基・を表わし、　　
Ｒ２，Ｒ３は水素原子、アルキル基又はいっしょになっ
て−（ＣＩ−Ｔ２几−（ｎは３〜５の整数）で示される
アルキレン基を形成する。〕で示されるアセタール類又
はエノールエーテル類をピリジニウムパラトルエンスル
ホン酸の存在下で反応させる。

これらの反応において水が副生ずるので脱水剤を加える
ことが望捷しい。使用する脱水剤としてはモレキュラー
シーブス３Ａまたば４Ａ、無水硫酸カルシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水塩化カルシウムなどが挙げられ、な
かでもモレキュラーシ−ブス３Ａが特に好捷しい。

こうして生成した目的化合物であるＩＩ、１１’−ジ置
換アザロマイシンＢ誘導体を含有する反応液は、脱水剤
などの不溶物が存在する場合はそれを沢去し、また、濃
硫酸、塩化水素、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒
を使用した場合はアルカリで中和したのち次の精製操作
へ進む。

目的化合物はいずれも水に難溶性なので反応液をそのま
まか又は適当な量に濃縮したのちメタノール又はアセト
ニトリルの水溶液を加えると結晶が析出する。また、　
　１１．　１１’−０−ジメチルアザロマイシンＢのよ
うな結晶性の特に優れた化合物は反応液を適当な量に濃
縮し冷却しただけで結晶化するものもある。使用する原
料アルコールが水に難溶であり、しかも触媒として有機
塩基塩。

アセタール類、エノールエーテル類などを使用スる場合
９反応液を酢酸エチル、酢酸ブチルなどの水と層分離し
うる有機溶媒で希釈してから水洗し。

有機溶媒層を分取して減圧濃縮する。ここで、使用する
原料アルコールが高沸点のため減圧濃縮しにくい場合は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで原料アルコール
を除くとよい。また、目的化合物が水から結晶化しにく
い場合逆相カラムクロマトグラフィーを行なうとよい。

斯くして得られた結晶又は油状物残渣をメタノール、ア
セトニ）　ＩＪル又はそれらの水溶液から結晶化及び／
又は再結晶して目的物を得る。溶媒としては特にメタノ
ール−水のの混合溶媒が好ましい。

本発明化合物〔■〕の潰瘍治療患者への投与量は年齢、
病気の症状及び連続投与９間歇投与によって異なるが、
１日当り１〜１０００１００Ｏを１〜３回に分けて投与
するのが好ましい。

投与方法は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤。

シロップ剤、油状懸濁剤などによる経口投与が好ましい
。これらの製剤は一般に用いられる製剤用添加剤例えば
デンプン、セルロース、ぶトウ糖。

乳糖、しよ糖、果糖、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ゼラチン、アラビアゴム。

ポリソルベート８０などを剤型に従って適宜組合せて処
方できる。

作用本発明化合物〔Ｉ〕のうち代表的化合物の抗潰瘍。

急性毒性及び抗菌試験について示す。

代表的化合物は次の通りである。

（イ）水浸拘束ストレス潰瘍体重２００〜２３０グの正常飼育したウィスター系雄性
ラットを１群５匹使用し、ストレスケージに入れ、２３
Ｃの水槽内に胸部まで浸してストレスを負荷する。２０
時間後、水槽から引き揚げ直ちにエーテルで殺し、胃を
摘出し、胃内へ１％ホルマリン液１２ｍ１を注入後１係
ホルマリン液中に１０分間浸す。胃を大筒に沿って開き
腺青部に発生した粘膜損傷部位の面積（−）を測定し、
−匹当りの面積合計を潰瘍係数とした。

被検薬物を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液に懸濁し、ストレス負荷６０分前に３０■／
ｋｇを経口投与した。結果を表１に示す。

（以下余白）（ロ）　エタノール潰瘍体重２００〜２２０１のウィスター系雄性ラットを２４
時間絶食後、１００％エタノールを１罰／ラツトの割合
で経口投与した。１時間後に胃を摘出し、（イ）と同様
にホルマリン液で処理したのち腺胃部に発生した損傷の
長さくｍＩＩＩ）を測定し、−匹当９の合計を潰瘍係数
とした。

被検薬物を０．５　％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液に懸濁し、エタノール投与６０分前に、６
０ｍｆＪＡｇを経口投与した。結果を表２に示す。

（以下余白）表１及び２において潰瘍係数、潰瘍阻止率は次の意味を
表わす。

潰瘍係数−平均値上標準誤差潰瘍阻止率＝コントロールの潰瘍係数ｅう　急性毒性４週齢のＩＣＲマウスを各群５匹使用し、被検薬物を０
．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に
懸濁し、各用量を経口又は腹腔内投与したのち７日間観
察した。

（結果）被検薬物Ａ〜Ｒのそれぞれを経口で３０００ｍＦ＃。

腹腔内で４００　ｍｙＡｃｇを投与したところいずれに
おいても動物の死亡例は見られなかった。よって。

本発明の代表的化合物Ａ−Ｒの急性毒性はいずれも経口
投与で３０００ｍｌ／＃以上、腹腔内投与で４００％４
１１１以上であった。因に、アザロマイシンＢの急性毒
性は経口投与で３０００ｒｎｖｋｇ以上、腹腔内投与で
３００　ｒｎｙ／ｋｇであった。

に）抗菌活性被検薬物をアセトンに溶解し、試験濃度よりもに希釈し
く懸濁液）、その１　ｍｌを滅菌シャーレに分注後ハー
トインフュージョン寒天培地を９　ｍｌ加え攪拌後固化
させる。１０％アセトン水を対照とした。

次いで、ノ・−トインクユージョン液体培地にて３７０
で１８時間静置培養した被験菌を上述の寒天培地に塗抹
植菌し、３７Ｃで２４時間培養後最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）を測定した。結果を表３に示す。

（以下余白）表　　　３実施例本発明化合物の医薬製剤について具体的な実施例をもっ
て説明するが９本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

（錠剤）化合物Ｆ　−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−
−一−５００１結晶セルロースー−−−−−−−−−−
−−−−−７５０ｆ馬鈴薯デンプンー−−−−−−−−
−−一−−−−７１０１カルポキシメチルセルロースカ
ルシウムー−−−−２５１ｉ’計　　２，０００ｆ上記の各成分を一般的な混合機で十分に混合し。

そのまま又は細粒状あるいは顆粒状としたのち圧縮成型
して錠剤１０，０００錠を製造する。１錠の重量は２０
０１１１１であシ、含有する活性成分化合物Ｆの量は５
０ｒＩｖＪである。成型された裸錠は必要に応じて、常
法に従って糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠にす
る。

（カプセル剤）化合物Ｇ　−−−ｍ−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−５Ｏｒ乳糖−−−−−−−−−−一−−−−−
−−−−−−−−−−１４６ｒタルクー−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−４ｆ計　
　２００７上記の各成分を十分混合し、カプセル充填機を用いてカ
プセル１．０００個に充填する。１カプセル２００Ｗ中
に活性成分化合物Ｇが５０ｒｎｇ含有するカプセルが製
造できる。

次に本発明化合物の製造法を具体的な実施例をもって説
明する。実施例中、高沸点の原料アルコ−ルの除去に用
いたカラムクロマトグラフィー（以下カラムクロマトと
言う。）はキーゼルゲルー６０（メルク社製）を充填剤
としてクロロホルム。

クロロホルム−イソプロパツール（１０：１）で原料ア
ルコールを次いでクロロホルムーイソグロバノール（３
：１）の溶媒で目的化合物を順次溶出した。また、結晶
化しにくい目的化合物の精製に用いた逆相カラムクロマ
トグラフィー（以下逆相カラムと言う。）はＹＭＣ−Ｇ
ＥＴ−０ＯＤＳ、６０〜２００メツシユ〔山村化学■製
〕を充填剤とした。

各実施例中のＩＲスペクトルはアザ口マイシンＢと異々
る特徴的な吸収のみ記述した。

実施例　１１１．１１−０−ジヘキシルアザロマイシンＢアザロマ
イシンＲ５０ｆ、　モレキュラーシーブス３Ａ２５０ｆ
Ｐ及びヘキサノール１２００ｍ１の混合物中へＯＣで攪
拌下パラトルエンスルホン酸１．０２を含有するヘキサ
ノール５０ｍ１溶液を４時間を要して滴下した。滴下後
、炭酸カリウムで中和し。

不溶物を沢別し、Ｆ液を減圧濃縮して得られた結晶性残
渣をメタノール−水の混合溶液から再結晶して１１．１
１−０−ジヘキシルアザロマイシンＢの鱗片状晶４７．
０グ（７８３％）を得た。融点１３７〜１４３Ｃ，［α
〕ｉ；　＋　１．２．３°　（Ｃ＝１．０゜メタノール
）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１６０５，８０３，７０
５ＵＶ（λｍａｘ（メタノール）〕：２ｓ２．ｓｎｍ（ε６６３００）元素分析値（Ｃ６６Ｈｌ、１２０Ｉｌｌ・２Ｈ２０とし
て）ＣＨ理論値係　　６４，４７　　９．５１実験値％　　６４，２３　　９．６７実施例　２１１．１１−０−ジヘキシルアザロマイシンＢアザロマ
イシンＢ５２．モレキュラーシーブス３に２５？及びヘ
キサノール１２５ｍ／からなる混合物をＯＣに氷冷し、
攪拌しながらピリジニウムクロリド０．１５　ｆを加え
４時間攪拌した。さらに。

２５Ｃで６時間攪拌したのち不溶物をｒ別し、Ｆ液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後ｐ過しだ。Ｆ液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノ
ール−水から再結晶して１１゜１１−〇−ジヘキシルア
ザロマイシンＢヲ４．Ｏｆ（６６，７チ）得た。

融点１３７〜１４３ｒ［α〕贋＋１２．３°　（Ｃ＝１
．０．　　メタノール）実施例　３１１．１１−０−ジヘキシルアザロマイシンＢアザロマ
イシンＢ１７．モレキュラーシーブス３Ａ５２及びヘキ
サノール２５ｍ１の混合物にトリクロル酢酸０．１５　
ｍｌを加えて６時間攪拌したのち実施例２と同様に処蜘
して１１．１１−０−ジヘキシルアザロマイシンＢを０
．６７　ｒ　（５５，９％）得た。

融点１３７〜１４３１Ｚ’　　（α〕Ｄ＋１２．３°　
（Ｃ＝１．０．　　メタノール）実施例　４１１．１１−０−ビス（２−エチルブチル）アザ口　　
　　□マイシンＢアザ口マイシンＢ　５０　ｒ、モレキュラーシープス３
Ａ２５０ｆ及び２−エチルブチルアルコール１２００＋
＋Ｌｌ！の混合物中へＯＣで攪拌下パラトルエンスルホ
ン酸１．０２を含有する２−エチルブチルアルコール５
０ｍ１溶液を４時間型して滴下した。

その後、実施例１と同様の操作を行ない１１．１１’−
〇−ビス（２−エチルブチル）アザ口マイシンＢの針状
晶を４２９　（７１，１チ）得た。

融点１５１〜１５９Ｃ〔α’ＪＤ＋１１．９°　（Ｃ＝
１０．メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−”　　：　１６０５　、８０３
　、７０５元素分析値（Ｃ６６Ｈ１１２０１８・Ｈ２Ｏ
として）ＣＨ理論値係　　６５，４３　　９．４８実験値％　　６５．７７　　９．７２実施例　５］　１．　１１．’　０−ジペンチルアザロマイシ／Ｂ
アザロマイシンＢ１．Ｏｇ′、　モレキュラーシープス
３Ａ５０？及びペンチルアルコール２５０ｍ１からなる
混合物中へＯＣで攪拌下パラトルエンスルホン酸０．２
７を含有するペンチルアルコール１０ｍ１溶液を４時間
を要して滴下した。その後実施例１と同様の操作を行な
い１．１．１１−０−ジベンチルアザロマイシンＢの針
状晶９．４ｆｉ’（８０，２％）を得た。

融点１５３〜１５８Ｃ〔α〕贋＋１０．２　（Ｃ−０８
５、メタノール）１１１、（ＫＢｒ）ｚ−’　：　１６１５．８１０，７
２０元素分析値（Ｃｅ４Ｈ１ｏ８０１８．２Ｈ２０とし
て）ＣＨ理論値％　　６３，９７　　９．４０実験値％　　６３，９８　　９．５６実施例　６１、１．、　１１．−０−ビス〔２−（エチルチオ）エ
チル〕アザロマイシンＢアザロマイシンＢ１７．モレキュラーシーブス３Ａ５７
及び２−にチルチオ）エタノール２５罰の混合物中へＯ
Ｃで攪拌下パラトルエンスルホン酸０．０２７を加え３
時間攪拌した。炭酸カリウムで中和後、不溶物をｆ別し
、ｒ液をカラムクロマトに付し目的化合物を含有する溶
出部を減圧濃縮し、残渣をメタノール−水から結晶化し
て１１゜１１−〇−ビス〔２−（エチルチオ）エチル〕
アザロマイシンＢの針状晶ｏ６４ｙ（ｓ３．ｓ％）を得
た。

融点１４２〜１４４．５１１１？（α〕后＋１３．８°
　（Ｃ＝　０．５　、　　メタノール）Ｔｒ（（ＫＢｒ）ｃｍ’　　：　　１６０５．８００，
７００元素分析値（Ｃ６２Ｈ，、、，０，８Ｓ２．　Ｈ
２Ｏとして）ＣＩ−Ｉ理論値％　　６１，０６　　８．７６実験値％　　６］、、１７　　８．７４実施例　７１．１．１１−０−ジゾロパルギルアザロマイシンＢア
ザロマイシンＢ１７．モレキュラーシーブス３Ａ５７及
びプロパルギルアルコール２５ｒ／Ｌｌの混合物中へＯ
Ｃで攪拌下パラトルエンスルホン酸０゜０２７を加え４
時間攪拌した。反応液を炭酸カリウムで中和後、不溶物
をｒ別し、Ｐ液を減圧濃縮し残渣をメタノール−水の混
合溶媒から再結晶して１．１．１１−０−ジゾロパルギ
ルアザロマイシ７Ｂ０．６４１（５７７％）を得た。

融点１５６〜１６１Ｃ〔α１７’；　＋　４．４°　（
Ｃ二０５、メタノール）ＴＲ，（Ｋｎｒ）ｚ−’　：　３３００　、１６０５　
、８００　、７００元素分析値（Ｃ６０１１９２０１！
１　・２　Ｈ２Ｏとして）ＣＨ理論値％　　６３，３６　　８．５１実験値％　　６３，４７　　８．３７実施例　８１１、　、　１１′−〇−ビス（２−フェニルエチル）
アザロマイシンＢ２−（エチルチオ）エタノール２５ｍ１！の代シにβ−
フェネチルアルコール２５ｍ６を用いた以外は実施例６
と同様の操作を行ないメタノールと微量の水から結晶化
させ１１．１１−０−ビス（２−フェニルエチル）アザ
ロマイシンＢの針状晶ヲ０゜８２９（６５，３％）得た
。融点１５３〜１５８Ｃ〔α〕ｉ；−＋−３６２°　（
Ｃ＝０．５．　　メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’
　　：　３０８０　、３０６５　、３０３０　、１６０
５゜１４．９０，８００，７００，６９０ＵＶ　（λｍａｘ（メタノール）〕：２　ｓ　　２．ｓｎｍ（ε６４２００）、　　２０６．
００ｍ　（−ε３３７００　　）元素分析値（Ｃ７ｏ■
］１０４０，８．３Ｈ２０として）ＣＨ理論値％　　６’５，２９　　８．６１実験値係　　６
５，０９　　８．３８実施例　９１１．１１−０−ジヘプチルアザロマイシンＢアザロマ
イシンＢ　１０　！ｉ’、　モレキュラーシーブス３Ａ
５０ｆ及びヘプチルアルコール２５０　ｍｌの混合物中
へ、ＯＣで攪拌下パラトルエンスルホン酸０．２１を含
有するヘプチルアルコール１．　Ｏｒｕｇ溶液を１時間
を要して滴下した。その後、温度を徐々に２０Ｃに上げ
て５時間攪拌した。反応液中の不溶物を沢別し、Ｐ液を
カラムクロマトに付し目的化合物を含有する溶出部を減
圧濃縮し残渣をメタノール−水から再結晶して１１．．
１１．−０−ジヘプチルアザロマイシンＢの鱗片状晶を
７８１（６２７％）得た。

融点１２９〜１３３Ｃ［α〕丙＋１２．２°　（Ｃ＝　
０．６　、　　メタノール）ＩＲ・（ＫＢｒ）Ｉ！″ｍ−’　：　１６１５，８１０
，７２０元素分析値（Ｃ６１１Ｈ１＋６０１８・３Ｈ２
０として）ＣＩ−１理論値係　　６４，０２　　９．６４実験値％　　６４．．３０　　９．６１実施例　１０１１．１．１．−０−ビス（２−メチルプロピル）アザ
ロマイシンＢアザロマイシンＢ　５０　Ｐ、モレキュラーシーブス３
Ａ２５０ｆ及びイソブチルアルコール１２００ｒｕｇか
ら々る混合物中ヘパラドルエンスルホン酸１．０７を含
有するイソブチルアルコール溶液をＯＣでよく攪拌しな
がら４時間を要して滴下した。反応液を炭酸カリウムで
中和し、不溶物を戸別し、Ｐ液を減圧濃縮して得られた
残渣をメタノール−水から再結晶して１１．１１−０−
ビス（２−メチルプロピル）アザロマイシンＢの針状晶
３８．５　Ｓ’（６７，３％）を得た。

融点１５６〜１６３ＣＣα〕４；　＋　９．　Ｂ°　（
Ｃ＝０．５．メタノール）ＴＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　：　１６２０　、８３０　
、７２０元素分析値（Ｃ６２Ｈ１Ｃ，４０１８・２　Ｈ
，、Ｏとして）ＣＨ理論値係　　６３，４６　　９．２８実験値％　　６３．９４．　　９．３４実施例　１１１１、ｌ’１−０−ジゲラニルアザロマイシンＢアザロ
マイシンＢ１．Ｏｆ、モレキュラーシーブス３Ａ５７及
びゲラニオール２５ｍ１の混合物中ヘパラドルエンスル
ホン酸０．０２　ｒを加ｔ２０ｔＺＴ２時間攪拌した。

反応液を炭酸カリウムで中和し不溶物を戸別し、Ｐ液を
カラムクロマトに付し目的化合物を含有する溶出部を減
圧濃縮し９次いで濃縮残渣をメタノール−水（４：１）
に溶解し逆相カラムに吸着させメタノール−水（９：１
）とメタノールとの直線勾配法で溶出して目的化合物を
含有する両分を濃縮し、残渣をメタノール−水から再結
晶して１１．１１−ジゲラニルアザロマイシンＢの細板
状晶０．４４ｆ（３４，３％）を得た。

融点１１９〜１．２４Ｃ［α〕Ｂ十〇（Ｃ＝０．５゜メ
タノール）ＩＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　：　１．６０５　、８０
０　、７４０　、７００元素分析値（Ｃ７４’＋２００
１８　”　２０として）ＣＨ理論値％　　６７．５５　　９．３５実験値係　　６７．６５　　９．４．４実施例　１２１’ｌ、　　］　］］］’０−ジブチルアザロマイシン
Ｂプロパルギルアルコール２５の代すニフチルアルコー
ル２５ｒ／Ｌｌ！を用いた以外は実施例７と同様の操作
を行ない１１．１１−０−ジブチルアザロマイシンＢの
針状晶を０．７３　ｆ　（６５，８％　）得た融点１５
２〜１５７Ｃ［α’：ｌＤ＋１０．４°（Ｃ＝０．５．
メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　：　１６１５．８０８，７
２０元素分析値（Ｃ６２Ｈ１０４０１８として）ＣＨ理論値係　　６５，４７　　９．２２実験値チ　　６５，１６　　９．３８実施例　１３１１、．１１′−〇−ビス（Ｐ−メトキシベンジル）ア
ザロマイシンＢアザロマイシンＢ１７．モレキュラーシーブス３Ａ！Ｍ
’、　　アニスアルコール２５７及びクロロホルム１５
ｍ１の混合物中へＯＣで攪拌下パラトルエンスルホン酸
０．０２９を加え３時間攪拌した。次いで、実施例１１
と同様に中和、Ｆ別、カラムクロマト、逆相カラムを行
ない、メタノール−水から結晶化して１１．１１−０−
ビス（Ｐ−メトキシベンジル）アザロマイインＢ　ヲ０
．３７　ｆ　（２９゜１％）得た。融点１４７．５〜１
５３．０ｔＴ、（α〕贋＋２５．４’　　（ｃ＝Ｑ、、
５．　　、Ｉり／−ル）ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｒＴ１’　　
：　　３０５０．３０３０．２８２５．１６０５゜１５
８０．１５００．８１０’、７４０　　。

ＵＶ　（λｍａｘ（メタノール）〕：２５３．５ｎｍ（ε６６８００）、２２７．５ｎｍ（ε
４３７００）元素分析値（Ｃ？０Ｈ１０４，０２０・２
　Ｈ２Ｏとして）Ｃ１４理論値チ　　６４．５９　　８．３６実験値％　　６４，６９　　８．３４実施例　１４１１．１１−０−ビス（２，２−ジメチルプロピル）ア
ザロマイシンＢアザロマイシンＢ　１０　ｆ、モレキュラーシープス３
Ａ５．Ｏｒ、ネオペンチルアルコール２５０２及びクロ
ロホルム２００　ｍｌの混合物中へＯＣ攪拌下パラトル
エンスルホン酸０．２ｆを加え４時間攪拌した。続いて
実施例６と同様の操作を行ない１１゜１１’−０−ビス
（２，２−ジメチルプロピル）アザロマイシンＢの鱗片
状晶を５．７ｒ（４７，９％）得た。融点１６７〜１７
３ｒ　　［α〕Ｄ＋１ｏ、、９°　（ｃ＝ｉ、ｏ、　　
メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　　：　１６１５　、１４８
０　、７２０元素分析値（Ｃ６４Ｈ１ｏ８０１８・３Ｈ
２０として）Ｃ、Ｈ理論値＄　　　６３．０３　　９．４２実験値係　　６
２．７３　　９．２３実施例　１５１１、　１１’−０−シシンナミルアザロマイシンＢア
ザロマイシンＢ１１．モレキュラーシーブス３Ａ５ｒ、
　　シンナミルアルコール２５７及びクロロホルム２０
　ｖｔｌの混合物中ヘパラドルエンスルホン酸０．０２
５’を加え２０ｔｌｌ’で８時間攪拌した。次いで実施
例１１と同様の処理操作を行なって１１゜１１−〇−ジ
シンナミルアザロマイシンＢ　ヲ０．３９ｆ（３０，９
チ）得た。

融点１３９〜１４４ｒ　　［α〕Ｂ＋２００　（Ｃ２０
，５，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　　：　３０７５　、３０５０
　、３０２０　、１６０５゜１４８５．８００，７３０
，７００　　。

ＵＶ　（λｍａｘ（メタノール）〕。

２４８．５ｎｍ（ε１１８０００）、　２０５．５　（
ｅ　９４４００　）元素分析値（Ｃ７２Ｈ１０４０＋８
・２Ｈ２０として）ＣＨ理論値係　　６６．８５　　８．４２実験値チ　　６６．４６　　８．２１実施例　１６１１．１１−０−ジドデシルアザロマイシンＢアザロマ
イシンＢ　１　ｆ、モレキュラーシープス３Ａ５ｒ、　
　ドデシルアルコール２５ｆ及びクロロホルム１０ｍＪ
の混合物中ヘパラドルエンスルホン酸０．０２９を加え
３０ｔＺ’で８時間攪拌した。反応液を実施例１１と同
様に中和、Ｆ別、カラムクロマド、逆相カラムを行なっ
た。ただし、逆相カラムはメタノールとイングロパノー
ルとの直線勾配法で溶出した。こうして得られた目的化
合物を含有する画分を濃縮し残渣をメタノール−水から
結晶化して１１．１１−０−ジドデシルアザロマイシン
Ｂを０．３７　Ｐ　（２７，１％）得た。

融点１．０５．５〜１１１Ｃ〔α）Ｄ＋１８．４°　（
Ｃ＝　０．５　、　　メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　　：　２９３０，２８５５，
１６００，８０８゜元素分析値（Ｃ？８Ｈ１３６０１８
・２Ｈ２０として）ＣＨ理論値％　　６７．０２　　１０．０９実験値係　　６
７．２２　　１０．１６実施例　１７１１．１１−ジオクチルアザロマイシンＢアザロマイシ
ンＢ　１　ｆ、モレキュラーシープス３　Ａ　５．　Ｏ
ｆ及び１−オクタツール２５ｍ１の混合物中へＯＣで濃
硫酸１滴を加え２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナト
リウムで中和し不溶物をＰ別し、Ｆ液をカラムクロマト
に付して過剰の１−オクタツールを除去し目的化合物を
含有する画分を減圧濃縮して残渣をメタノール−水から
結晶化して１１．１１−０−ジオクチルアザロマイシン
ＢＯ，７Ｏｆ　（５５，８％）を得た。

融点１１９〜１２６ＣＣα〕贋＋１４．４°　（Ｃｍ１
．０．　　メタノール）ＴＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−’　　：　１６１５，８０５，
７２０元素分析値（Ｃ？（ｌＨ１２００１８・２　Ｈ２
Ｏとして）ＣＨ理論値％　　６５，３９　　９．７２実験値係　　６５，１７　　９．６７実施例　１８１１．１１′−〇−ジフルフリルアザロマイシンＢアザ
ロマイシン１３１４．モレキュラーシープス３　Ａ　５
．　Ｏ？、フルフリルアルコール２５ｍＡ’の混合物中
へＯＣでパラトルエンスルホン酸０．０２ｆを加え同温
度で２時間攪拌した。その後実施例６と同様の操作を行
なって１１．１１−０−ジフルフリルアザロマイシンＢ
の無定形結晶０．４８９ｃ４０゜９％）を得た。融点１
３６．５〜１４２ｃ　　（α〕Ｄ＋９８°　（Ｃｍ０．
５．　　メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−’　　：
　１６１３，１５００，８１０，７４０ＵＶ　（λｍａ
ｘ（メタノール）〕：３３ｘ、ｓｎｍ（ε５７８００）、２７５．０（肩）。

２５３．５（ε４２２００）元素分析値（Ｃ６４ＨＱ６０２Ｇ　”　２０として）Ｃ
Ｈ理論値％　　６３．８７　　８．２１実験値チ　　６３．５６　　８．４９実施例　１９ｉ　１．４　ｉ’−ｏ−ビス（シクロヘキシルメチル）
アザロマイシンＢアザロマイシンＢ１２．モレキュラーシーブス３Ａ５２
及びシクロヘキシルメチルアルコール２５ｍ１　ノ混合
物中ヘパラドルエンスルホン酸０．０２ｆを加え２０Ｃ
で６時間攪拌した。その後、実施例１１と同様の操作を
行ない１１．１１−０．−ビス（シクロヘキシルメチル
）アザロマイシンＢの鱗片状晶０．．５４．　？　（４
３，５％）を得た。

融点１５５〜１．６０ｔ？Ｃα建＋１４０°　（Ｃｍ　
０．６　、　　メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　　：　２８５５　、・１６
１５元素分析値（Ｃ６８’１１２０１８・３　［（２０
として）ＣＨ理論値チ　　６４．２３　　９．３５実験値チ　　６３，９１　　９．３３実施例　２０１１．１１−０−ジ罵チルアザロマイシンＢアザロマイ
シンＢ　１　ｆ、モレキュラーシープス３Ａ５ｆ及びア
セトンジエチルアセタールＩＷｔｌ！ヲエタノール３０
ｍ１中へ加えＯＣで水冷下ピリジニラムバラトルエンス
ルホネート０．０２ｆを加え３時間攪拌した。反応液を
炭酸カリウムで中和後。

不溶物を沢別し、Ｆ液に水を添加したところ結晶が析出
した。これをｒ取してメタノール−水から再結晶して１
１．１１’Ｏ−ジェチルアザロマイシンＢの無色針状晶
０．６２７（５６９係）を得た。

融点１５８〜１．６３ｒＣα）；；＋１０．００．　（
ｃｍ　０．５　、　　メタノール）ＴＲ（ＫＢｒ）　ｔｘｒ−’　　：　］　６　］　５　
、８２５元素分析値（０４８Ｈ９６０１８・２Ｉ］２０
として）Ｃ１（理論値％　　６２，３４　　９．０２実験値係　　６２，６７　　９゜０１実施例　２１１１．１１−０−ジメチルアザロマイシンＢアザロマイ
シンＢ２？とメタノール５０ｍ１からなる懸濁液にＯＣ
で０．１規定メタノ一ル性塩酸５ｍｌを加え５分間攪拌
したのち炭酸銀で中和した。

不溶物をｒ別し、Ｆ液をＩｏｎｌ！に濃縮し、アセトニ
トリル５０ｍ１を加えて放置すると結晶が析出した。こ
れを沢取しメタノール−水から再結晶して１１．１１−
０−ジメチルアザロマイシンＢの針状晶１．８９７（８
８９係）を得た。融点１６５〜］　７０ｒ　　［（ｆｆ
ｉｌ、Ｊ）＋２１．０°　（Ｃ＝０．５．メタノール）１’Ｒ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　　：　１６１０．８０５０
５元素値（Ｃ５６Ｈ９，，０，８，２Ｈ２Ｏとして）Ｃ
Ｉ（理論値係　　６１，７４　　８．８８実験値％　　６１，９３　　８．７６実施例　２２１１．１１−０−ジデシルアザロマイシンＢアザロマイ
シンＢｌｆ、モレキュラーシープス３Ａ５ｆｉ’及び１
−デカノール２５ｍ１の混合物中ヘパラドルエンスルホ
ン酸００２７を加、（２５Ｃｆ６時間攪拌した。その後
、実施例６と同様に処理して１１，１ｆ−０−ジデシル
アザロマイシンＢの無定型結晶０．５１　ｙ　（３９，
５％　）を得た。

融点１１０〜１１６１Ｔ’［α〕Ｄ＋１４．００　（Ｃ
＝１０．メタノール）ＴＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　　：　２９４０　、２８６
０　、１６１５　、８１０元素分析値（Ｃ７０，ＨＩ２
８０１８・Ｈ２０として）ＣＨ理論値係　　６７．　］、　４．　　　．９．９０実験
値％　　６７０７　　１０．０５実施例　２３１１．１１．−０−ビス（β−メタリル）アザロマイシ
ンＢアザロマイシンＢ１７．モレキュラーシーブス３Ａ５７
及びβ−メタリルアルコール２５ｙｘｌの混合物中へＯ
Ｃで濃硫酸を１滴添加しそのまま１時間攪拌した。炭酸
水素ナトリウムで中和後不溶物をＰ別し９口液を減圧濃
縮して得られた残渣をメタノニル−水から結晶化してＩ
ｔ、１１’−０−ビス（β−メタリル）アザロマイシン
Ｂのプリズム状晶０．２９　（］、　７．５係）を得た
。

融点１６０〜１６２ｃ　〔α〕Ｒ＋７２°　（Ｃ＝０．
５．メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：　３０８０　、１６０５
　、８９５　、８０５　。

元素分析値（Ｃ６２Ｈ１０００１８・２　Ｈ２Ｏとして
）ＣＨ理論値チ　　６３．６７　　８．９６実験値係　　６４．１３　　８．８１実施例　２４１１．１１−０−ビス（３−フェニルプロピル）アザロ
マイシンＢアサロマイシンＢ　５０９．　モレキュラーシープス３
Ａ　２５０　ｙ及ヒ３−フェニルプロピルアルコール１
２００ｍ１の混合物中へｏｔｒで攪拌下パラトルエンス
ルホン酸１．　Ｏｆ　金含有する３−７工ニルプロビル
アルコール５０ｍ／溶液を４時間要して滴下した。滴下
後、炭酸カリウムで中和し、不溶物を沢別し、Ｐ液をカ
ラムクロマトに付して３−フェニルプロピル）アザロマ
イシンＢ　３５．５　ｆ（５６゜１係）を得た。

融点１３１５〜１３７ＣＣα〕７）−ｚｏ２（ｃ＝０５
．メタノール）ＴＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−’　　：　３０７５　、３０５
０　、３０２５　、１６０３゜１４８５．９５０，８０
０，７００ＵＶ〔λｍａｘ　（メタノール）〕。

２５３、Ｑ　ｎｍ　（ε６４５００）、２０５．Ｏｎｍ
（ε３３８００）元素分析値（Ｃ７２Ｈ１０８０＋８　
’　２　”■２０として）ＣＩ（理論値％　　６６．６４　　８．７０実験値係　　６７．０９　　８．７５実施例　２５１１．１１′−〇−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
エチル〕アザロマイシンＢアサロマイシンＢ　Ｉ　Ｐ、モレキュラーシーフス３Ａ
５７及び２−　（Ｌｅｒｔ−ブトキシ）エタノール２５
ｍ１の混合物中へパラトルエンスルホン酸０．０２７を
加え２０Ｃで４時間攪拌した。反応液を中和し、不溶物
をｐ別し、Ｐ液へ水を加えたところ沈澱が生じた。これ
を実施例１１と同様の逆相カラムを行ない目的物を含む
溶出液を濃縮乾固して１１゜１１−０−ビス［２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）エチル〕アザロマイシンｒｌ　０．
３５　ｆｉ’　（２８，４％）を得た。

〔α）７）　＋３０　（Ｃ＝　０．５．メタノール）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　　：　１６０５　、８４０　、８
００　、７００元素分析値（Ｃ６６■１１２０２０　・
２１１２０として）ＣＨ理論値％　　６２，８３　　９．２７実験値係　　６２，９２　　９．２６実施例　２６１１．１１−０−ジメチルアザロマイシンＢアザロマイ
シンＢ２２をメタノール４０ｍ１へ加え５時間加熱還流
した。反応液を約半量まで濃縮し冷却したところ結晶が
析出したのでこれを沢取しメタノールから再結晶して１
１．１１−０−ジメチルアザロマイシンＢの無色針状晶
を１５６１（７３４％）得た。融点１６５〜１．７０ｔ
Ｚ’、〔α〕Ｄ十２１．０　（Ｃ＝０．５．　　メタノ
ール）元素分析値（Ｃ５６Ｉ］９２０１８・２　Ｈ２Ｏ
として）ＣＨ理論値係　　６１．．７４　　８．８８実験値％　　６
］、、８８　　８．６９〔発明の効果〕本発明化合物〔■〕は前述の表１．．２．３及び急性毒
性試験から明らかなように、水浸拘束ストレス潰瘍及び
エタノール潰瘍に対し著効を示し、かつ低毒性のうえ抗
菌作用を示さないので胃潰瘍、十二指腸潰瘍など消化性
潰瘍の治療に極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは飽和又は不飽和の非環状炭化水素基を表わす
。ここで、該炭化水素基はシクロアルキル基、置換基を
有してもよいフェニル基又はフリル基で置換されていて
もよく、また、酸素原子又は硫黄原子が介在していても
よい。）で示されるアザロマイシンＢ誘導体。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは飽和又は不飽和の非環状炭化水素基を表わす
。ここで該炭化水素基はシクロアルキル基、置換基を有
してもよいフェニル基又はフリル基で置換されていても
よく、また、酸素原子又は硫黄原子が介在していてもよ
い。）で示されるアザロマイシンＢ誘導体を有効成分と
する抗潰瘍剤。