CN111518090B - 黄烷黄酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

黄烷黄酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及黄烷黄酮衍生物及其作为活性成分的药物组合物，它们的制备方法及其在制备治疗抗肝病毒药物中的应用。本发明所述的通式I所示的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐的结构式如下：其中，R为C1‑C10烷基、取代或未取代的苯基、苄基、吡啶，所述取代基为：卤素、C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、羧基、硝基、氰基。本发明的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐和含有该衍生物的药物组合物可以用于制备抗肝病毒药物。

Description

黄烷黄酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及黄烷黄酮衍生物及其作为活性成分的药物组合物，它们的制备方法及其在制备治疗抗肝病毒药物中的应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)为黄病毒科肝炎病毒属成员，是肝癌的主要病因。全球感染人数高达1.85亿，严重威胁人类的健康。根据2015年WHO统计，新的HCV感染率比2015年开始接受治疗的患者多，且从模型中获得的估计表明，在2015年全世界仍有175万新的HCV感染。我国属于丙型肝炎病毒感染的高发区，感染率约为3.2％，约有4000万人曾感染丙型肝炎病毒。丙型肝炎感染已经成为一个日益显著的健康问题。
目前的治疗方法仅对大约50％的丙型肝炎患者有疗效并具有较大的副作用，由于现有抗HCV药物存在的缺陷，研发新的、有效的、安全的特异性丙型肝炎治疗药物是国内外HCV基础研究和药物研发的热点和前沿。
天然产物一直都是抗肿瘤药物的重要来源，自20世纪40年代以来，全球上市的抗肿瘤药物中一半都源自天然产物。我国传统药用植物资源非常丰富，蕴含了大量潜在天然药物小分子。黄酮类化合物是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮结构的化合物，是许多药用植物中的有效成分。现代研究表明黄酮类化合物具有显著的抗HCV活性(Talanta,2011,85:2639-2642；Phytotherapy research,2016,30:160-168；Nucleic acidsresearch,2014,42:9399-9409.)，但天然来源的黄酮类成分含量有限，这限制其药物研发中的应用。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明通过对黄酮进行全合成并对其进行必要的结构改造，从而获得大量的抗HCV药物。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种通式I所示的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002506563940000021
其中，
R为C1-C10烷基、取代或未取代的苯基、苄基、吡啶，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，R为甲基、乙基、异丙基、羟乙基、环丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正壬基苄基、对氟苄基、邻氟苄基、间氟苄基、邻氯苄基、2,6-二氯苄基、对溴苄基、对氰基苄溴、对甲基苄溴、间甲氧基苄基、
Figure BDA0002506563940000022
Figure BDA0002506563940000023
进一步地，所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐是下列化合物之一：
Figure BDA0002506563940000031
本发明化合物可通过下面的反应路线制备：
Figure BDA0002506563940000041
A.b的合成:将2,4-二羟基苯乙酮溶于丙酮中，在搅拌下加入1-3倍摩尔比无水碳酸钾，回流。缓慢滴加0.5-1倍摩尔比氯甲基甲基醚，继续回流2-5h即可。
B.d的合成:搅拌下向0℃的氢氧化钾的水溶液中加入对羟基苯甲醛，缓慢滴加5-10倍摩尔比异戊烯基溴，继续在冰浴下搅拌0.5-1h后自然升至室温，避光，继续搅拌18-24h。反应完毕后用2-3mol/L的盐酸调节至pH值小于3即可。
C.e的合成:将化合物d溶于适量甲苯中，搅拌下向该溶液中加入3-9倍摩尔比DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)，继续搅拌回流12-18h，冷却至室温。
D.f的合成:将化合物b和化合物e溶于适量乙醇中。在搅拌下缓慢滴加0℃的氢氧化钾-水-乙醇溶液，并在氮气保护下于0℃反应10-24h。将反应液倒入冰水中，用2-3mol/L的盐酸调节至pH值小于3即可。
E.g的合成:向化合物f的乙醇溶液中加入1-3倍摩尔比无水醋酸钠和适量水，回流18-24h。
F.h的合成:向化合物g的适量甲醇溶液中缓慢滴加2-3mol/L盐酸，回流18-24h。
G.i的合成:将h溶于适量干燥的丙酮，搅拌下分别加入1-3倍摩尔比无水碳酸钾和溴丙炔，回流12-24h。
H.10a-s的合成:分别将中间体i与苄基叠氮化合物(1:1.5-1:3)溶于适量正丁醇和水混合溶液中(1/1)，加入0.1-0.8倍摩尔比五水硫酸铜和0.1-0.8倍摩尔比维生素C钠，室温搅拌18-24h。
进一步地，本发明提供了一种药物组合物，包含所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供了所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐和药物组合物在制备抗肝病毒药物中的应用。
优选地，所述的抗肝病毒药物为抗丙肝病毒药物。
综上所述，本发明具有以下优点：本发明提供了一系列黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述的化合物的反应过程十分稳定，各步反应步骤独立性较好，可有多条路线选择，操作简便利于工业化。改造后的黄烷黄酮生物药理特性良好。
附图说明
图1为不同化合物对Huh7细胞毒性实验结果；
图2为10d,10e,10m,10o,10r治疗丙肝病毒的感染作用；
图3为所有化合物对子代病毒产生的抑制作用；
图4为不同浓度的10m,10o,10r对子代病毒产生的抑制作用；
图5为化合物10d的1H-NMR图；
图6为化合物10e的1H-NMR图；
图7为化合物10m的1H-NMR图；
图8为化合物10o的1H-NMR图；
图9为化合物10r的1H-NMR图。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
将20g的2,4-二羟基苯乙酮溶于100ml丙酮中，在搅拌下加入2倍摩尔比无水碳酸钾，回流10min。用注射器缓慢滴加0.8倍摩尔比氯甲基甲基醚，继续回流5h，用硅胶柱色谱纯化得纯品b。搅拌下向0℃的氢氧化钾的水溶液中加入20g对羟基苯甲醛。待完全溶解后，缓慢滴加10倍摩尔比异戊烯基溴，继续在冰浴下搅拌1h后自然升至室温，避光，继续搅拌24h。反应完毕后用3mol/L的盐酸调节至pH值小于3。用硅胶柱色谱纯化得纯品d。
将化合物d溶于适量甲苯中，搅拌下向该溶液中加入9倍摩尔比DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)，继续搅拌回流18h，冷却至室温，抽滤除去不溶物，用硅胶柱色谱纯化得纯品e。将化合物b和化合物e溶于适量乙醇中。在搅拌下缓慢滴加0℃的氢氧化钾-水-乙醇溶液，并在氮气保护下于0℃反应24h。将反应液倒入冰水中，用3mol/L的盐酸调节至pH值小于3。用硅胶柱色谱纯化得纯品f。在搅拌下，向化合物f的乙醇溶液中加入3倍摩尔比无水醋酸钠和适量水，回流。反应完毕，用硅胶柱色谱纯化得纯品g。
在搅拌下向化合物g的适量甲醇溶液中缓慢滴加6ml的3mol/L盐酸，回流24h，用硅胶柱色谱纯化得纯品h。将h溶于适量干燥的丙酮，搅拌下分别加入3倍摩尔比无水碳酸钾和4ml溴丙炔，回流24h，降至室温，经硅胶柱色谱纯化得i。将中间体i与正戊基叠氮化合物(1:3)溶于正丁醇和水混合溶液中(1:1)，加入0.5倍摩尔比五水硫酸铜和0.5倍摩尔比维生素C钠，室温搅拌24h。依次用水、饱和食盐水萃取，分出有机层，干燥过滤浓缩得油状，经硅胶柱色谱纯化得目标产物10d：
Figure BDA0002506563940000061
核磁鉴定：
1H NMR(400MHz,DMSO,δ):8.25(1H,s),7.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.29-7.25(2H,overlap),6.80-6.76(2H,overlap),6.72(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),6.42(1H,d,J＝9.8Hz),5.77(1H,d,J＝9.8Hz),5.50(1H,dd,J＝13.1,2.8Hz),5.22(2H,s),4.35(2H,t,J＝7.3Hz),3.16(1H,dd,J＝16.8,13.1Hz),2.71(1H,dd,J＝16.8,2.8Hz),1.81(2H,m),1.38(6H,s),1.29(2H,m),1.20(2H,m),0.84(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例2：
将正戊基叠氮化合物换为正己基叠氮化合物得目标产物10e，操作同实施例1。
Figure BDA0002506563940000071
核磁鉴定：
1H NMR(400MHz,DMSO,δ):8.26(1H,s),7.72(1H,d,J＝8.8Hz),7.27(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.25(1H,d,J＝2.2Hz),6.78(1H,d,J＝8.2Hz),6.76(1H,d,J＝2.4Hz),6.71(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),6.43(1H,d,J＝9.8Hz),5.78(1H,d,J＝9.8Hz),5.51(1H,dd,J＝13.1,2.8Hz),5.21(2H,s),4.36(2H,t,J＝7.3Hz),3.17(1H,dd,J＝16.8,13.1Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,2.8Hz),1.80(2H,m),1.41(3H,s),1.38(3H,s),1.25-1.15(6H,overlap),0.82(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例3：
将正戊基叠氮化合物换为氯取代的苄基叠氮化合物得目标产物10m，操作同实施例1。
Figure BDA0002506563940000072
核磁鉴定：
1H NMR(400MHz,DMSO,δ):8.29(1H,s),7.71(1H,d,J＝8.7Hz),7.52(1H,dd,J＝7.6,1.7Hz),7.38(2H,pd,J＝7.5,1.8Hz),7.26(3H,m),6.77(2H,d,J＝2.4Hz),6.71(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),6.43(1H,d,J＝9.8Hz),5.79(1H,d,J＝9.8Hz),5.72(2H,s),5.51(1H,dd,J＝13.1,2.8Hz),5.22(2H,s),3.19(1H,dd,J＝16.8,13.1Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,2.9Hz),1.38(6H,s).
实施例4：
将正戊基叠氮化合物换为溴取代的苄基叠氮化合物得目标产物10o，操作同实施例1。
Figure BDA0002506563940000073
核磁鉴定：
1H NMR(400MHz,DMSO,δ):8.32(1H,s),7.71(1H,d,J＝8.8Hz),7.58(2H,m),7.28(2H,m),7.26(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.1Hz),6.76(1H,d,J＝2.4Hz),6.71(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),6.42(1H,d,J＝9.8Hz),5.79(1H,d,J＝9.8Hz),5.60(2H,s),5.51(1H,dd,J＝13.1,2.8Hz),5.21(2H,s),3.18(1H,dd,J＝16.8,13.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,2.9Hz),1.38(6H,s).
实施例5：
将正戊基叠氮化合物换为氟取代的苄基叠氮化合物目标产物10r，操作同实施例1。
Figure BDA0002506563940000081
核磁鉴定：
1H NMR(400MHz,DMSO,δ):8.31(1H,s),7.71(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(2H,m),7.26(2H,m),7.21(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.1Hz),6.76(1H,d,J＝2.4Hz),6.71(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),6.43(1H,d,J＝9.8Hz),5.78(1H,d,J＝9.8Hz),5.61(2H,s),5.51(1H,dd,J＝13.1,2.8Hz),5.21(2H,s),3.18(1H,dd,J＝16.8,13.1Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,2.9Hz),1.38(6H,s).
实验例
为了证明本发明药物有治疗HCV的效果，对所有化合物进行了初步的药物筛选，研究它们是否特异性抑制丙肝病毒的产生。
实验方法
细胞培养
Huh7细胞，293T细胞贴壁生长在含有10％的胎牛血清(FBS；Cell CultureBioscience)，10units/ml的青霉素，10mg/ml的链霉素的培养基(DMEM；Invitrogen)中，在体积分数为37℃，5％CO2的培养箱中培养。
细胞毒性试验
用各化合物处理细胞72小时，回收细胞并应用试剂盒Cell Proliferation KitII XTT(Roche Diagnostics)提供方法测定化合物细胞毒性。
Huh7-mCherry-NLS-IPS可视化系统建立与药物初次筛选
根据Trans IT LT1(Mirus)试剂盒提供的方法将VSV-G，Pol与mCherry-NLS-IPS1质粒转染进入1×107个293T细胞，72小时候回收富含mCherry-NLS-IPS重组病毒的培养基上清并用0.22μM滤膜过滤。用mCherry-NLS-IPS重组病毒感染Huh7细胞，一周后观察红色荧光表达情况并判定可视化系统的建立。
丙肝病毒子代病毒产生测定
在96孔板中按照5×104播种细胞，过夜培养。用HCV JFH1质粒感染Huh7细胞(multiplicity of infection(MOI)of 0.1)。6小时后，用培养基清洗细胞，并分别加入含有各化合物的培养基进行培养。加药处理72小时后，回收样品上清。准备一盘未感染Huh7细胞的96孔板，并用样品上清感染6小时后用培养基清洗细胞一次，48小时后提取细胞RNA并用RT-qPCR测定HCV mRNA。
实验结果
1，如图1所示，几乎所有黄酮类衍生物(100μg/ml)对Huh7细胞未表现出细胞毒性。
2，HCV可以通过剪切酶蛋白NS3/4A破坏宿主细胞免疫蛋白Interferon PromoterStimulator 1(IPS-1)的508位的半胱氨酸，从而破坏其与RIG-I结合以防治IRF3和干扰素β的活化，避免病毒增殖受到抑制。我们利用NS3/4A蛋白的这种特性，构建了一种可以检测HCV病毒感染的可视化体系mCherry-NLS-IPS。该体系具有红色荧光信号蛋白mCherry，无需染色操作即可以通过荧光显微镜或者共聚焦显微镜观察。在HCV非感染的情况下mCherry-NLS-IPS1蛋白由于穿膜序列的存在，该蛋白定位在线粒体上，因此荧光显微镜结果显示细胞质区域呈红色；如果细胞被HCV感染，NS3/4A切断IPS蛋白，NLS序列使该蛋白由细胞质转移进入细胞核，则细胞核区域显示红色。该系统可以迅速的判断宿主细胞是否被HCV感染，同时适用于抗病毒药物的初步筛选。应用该系统我们针对化合物(100μg/ml)进行初次筛选，结果如图2所示，化合物10d,10e,10m,10o,10r呈现出抑制丙肝病毒的特性。
3,通过初筛，发现10d，10e，10m，10o，10r等化合物对丙肝病毒的产生有不同程度的抑制。回收上述样品上清，重新感染Huh7细胞。48小时后通过检测再感染细胞中的丙肝病毒，结果表明化合物10d，10e，10m，10o，10r(100μg/ml)对丙肝子代病毒产生有明显抑制作用，如图3所示。其次，我们也测试了化合物10m，10o，10r不同浓度(1μM，10μM，100μM)对病毒产生的影响。结果显示该系列化合物对病毒产生有浓度依存性(如图4所示)。

Claims (8)

1.式（I）所示的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure 842190DEST_PATH_IMAGE001
其中，R为C1-C10烷基，羟乙基，
Figure 962593DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure 7909DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 606381DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure 686332DEST_PATH_IMAGE005
，取代或未取代的苄基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、硝基、氰基。
2.权利要求1的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R为苄基、对氟苄基、邻氟苄基、间氟苄基、邻氯苄基、2,6-二氯苄基、对溴苄基、对氰基溴苄、对甲基苄基、间甲氧基苄基。
3.权利要求1的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R为甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丙基、正丁基、正戊基，正己基、正壬基。
4.如下所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
Figure 712057DEST_PATH_IMAGE006
Figure 244669DEST_PATH_IMAGE007
。
5.权利要求4的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure 896100DEST_PATH_IMAGE009
。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任何一项所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
7.一种药物制剂，包含权利要求1-4中任何一项所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物。
8.权利要求1-4中任何一项所述的黄烷黄酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备治疗肝炎病毒药物中的应用，所述的肝炎病毒为丙型肝炎病毒。
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