KR890002083B1 - 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법 - Google Patents

테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법 Download PDF

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에프·호프만-라롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트
쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린
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Abstract

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Description

테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
본 발명은 항바이러스제로 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 테트라-치환된 벤젠 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 X는 산소 또는 황원자이거나 하이드록시이미노이고; Y는 메틸렌 또는 이미노이며; R1은 하이드록시, 포스포노옥시, 글리코실옥시, 아실화 글리코실옥시, 아실옥시 또는 저급 알콕시카보닐 옥시이고; R2는 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬티오이며; R3는 저급알콕시이고; R4는 저급알킬 또는 p-저급-알콕시-벤조일을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 푸르푸릴, 테트라 하이드로푸르푸릴, 테닐, 테트라하이드로테닐, 피롤릴 메틸, 피롤리닐메틸 또는 피롤리디닐메틸 그룹이며; 단 R4가 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 p-하이드록시벤질일 경우에 Y는 메틸렌 라디칼을 나타내지 않으며, 또한 R4가 p-메톡시벤질이고 Y가 메틸렌일 경우에 R2및 R3는 상이하다.
글리코실옥시 및 아실화 글리코실옥시의 바람직한 예는 β-D-글루코피라노실옥시 및 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시이다. 아실옥시 라디칼은 탄소수 2 내지 18의 지방족산 또는 방향족산으로부터 유도되는 것이 바람직하며, 바람직한 아실옥시 라디칼은 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시, 스테아로일옥시 및 벤조일옥시이다. 저급 알콕시카보닐-옥시 라디칼은 바람직하게는 7개까지의 탄소원자를 함유하며, 바람직한 알콕시카보닐옥시 라디칼은 에톡시카보닐옥시이다. 저급알콕시 라디칼은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다. 저급 알킬티오 라디칼은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를들어 메틸티오이다. 저급알킬 라디칼은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. 저급 알케닐옥시 라디칼은 바람직하게는 2 내지 7개의 탄소원자, 특히 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를들어 알릴옥시 및 3-메틸-2-프로페닐옥시이다. 치환된 페닐, 벤질 및 피리딜메틸 라디칼의 바람직한 예는 P-메톡시페닐과 같은 저급 알콕시 페닐; 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 디알킬아미노, 알릴옥시, 벤질옥시 및 알킬렌디옥시와 같은 치환체 1개 이상으로 치환된 벤질, 특히 p-하이드록시벤질, m-하이드록시-p-메톡시벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, m-메톡시벤질, m,p-디메톡시벤질, p-부톡시벤질, p-(메틸티오)벤질, p-(디메틸아미노)-벤질, p-(알릴옥시)벤질, p-(벤질옥시)벤질 및 m,p-(메틸렌디옥시)벤질이다. 피리딜메틸 라디칼의 예는 4-피리딜메틸이다. 치환된 푸르푸릴, 테닐 및 피롤릴메틸 라디칼 및 이의 포화 유도체의 바람직한예는 푸르푸릴, 5-메틸푸르푸릴, 테트라하이드로-5-테틸푸르푸릴, 2-테닐, 테트라하이드로-2-테닐 및 2-피롤릴메틸이다.
일반식(I)의 화합물 중에서 R2가 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고, R1, R3, R4, X 및 Y가 상기 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
또한 일반식(I)의 화합물 중에서 R1이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 포스포노옥시, 저급 알콕시-카보닐옥시이고; R2가 저급 알콕시 또는 저급 알케닐-옥시이며; R3가 저급 알콕시이고; R4가 치환된 페닐이며; X가 산소 또는 황원자이고; Y는 메틸렌 또는 이미노, 특히 이미노인 화합물이 바람직하다. 특히 중요한 화합물은 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드, 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 디하이드로겐 포스페이트 및 이의 디나트륨염이다.
본 발명에 따라, 신규한 일반식(I)의 테트라-치환된 벤젠 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 (a) 일반식(II)의 화합물을 용매중에서 촉매의 존재하에 수소화시키거나; (b) 일반식(III)의 카복실산의 반응성 유도체를 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 후, 보호된 하이드록실 라디칼의 보호잔기를 제거하거나; (c) 일반식(V)의 아세토페논을 3급 아민 중에서 요오드와 반응시키고 생성된 염을 일반식(IV)의 아민과 반응시키거나; (d) 일반식(VI)의 에스테르를 용매중에서 염기의 존재하에 재배열시키거나; (e) 일반식(VII)의 케톤을 용매중에서 하이드록실 아민의 염과 반응시키거나; (f) 일반식(VIII)의 카보닐 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 오황화인과 반응시키거나; (g) 일반식(IX)의 페놀을 염기의 존재하에 아실화제와 반응시키거나; (h) 일반식(IX)의 페놀을 용매중에서 염기의 존재하에 옥시염화인 또는 디벤질포스포로클로리데이트와 반응시킨 후, 필요에 따라 가수분해 시키거나 가수소분해 시키고, 필요시, 생성된 화합물을 염으로 전환시키거나; (i) 일반식(IX)의 페놀을 용매중에서 촉매의 존재하에 아실화될 수 있는 글리코실 할라이드와 반응시키고, 필요시, 아실 라디칼을 제거하여 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서 X, Y, R1, R2, R3, 및 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고; R1는 보호된 하이드록실 라디칼이며; X'는 산소 또는 황원자이다.
상기 방법(a)에 따른 수소화는 일반식(II)의 화합물을 클로로포름과 같은 용매중에서 팔라듐 블랙, 활성탄상의 팔라듐 등의 촉매 존재하에 수소로 처리하여 수행할 수 있다.
방법(b)에 따른 반응은 일반식(III)의 카복실산의 반응성 유도체를 일반식(IV)의 아민과 반응시킨 후, 생성 화합물 중에서 보호된 하이드록실 라디칼의 보호잔기를 제거하여 수행할 수 있다. 일반식(III)의 카복실산의 반응성 유도체로서 바람직한 예는 아실 클로라이드, 아실브로마이드 등과 같은 아실 할라이드, 및 N-하이드록시-석신이미드 에스테르, p-니트로페닐 에스테르 등과 같은 활성 에스테르이다. 보호된 하이드록실 라디칼이 보호잔기를 제거하는 방법은 자체에 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
방법(c)에 따른 반응은 신규의 반응이다. 이 반응을 수행함에 있어서, 일반식(V)의 아세토페논을 승온에서 피리딘, 루티딘 등과 같은 3급 아민 중에서 요오드와 반응시킨 후, 생성된 염을 일반식(IV)의 아민과 반응시킨다.
방법(d)에 따른 염기-촉매화된 재배열 반응은 일반식(VI)의 에스테르를 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 용매중에서 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드 등과 같은 염기의 존재하에 재배열반응에 도입시킴으로써 수행할 수 있다.
방법(e)에 따른 옥심화는 일반식(VII)의 케톤을 디메틸 설폭사이드와 같은 용매중에서 하이드록실아민의 염과 반응시켜 수행할 수 있다.
방법(f)에 따른 반응은 일반식(VIII)의 카보닐 화합물을 이황화탄소와 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 오황화민과 반응시켜 수행할 수 있다.
방법(g)에 따른 일반식(IX)의 페놀 중 하이드록실 라디칼의 아실화 반응은 초산나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 아세트산 무수물, 에톡시카보닐 클로라이드, 스테아르산 무수물, 벤조일 클로라이드 등과 같은 아실화제로 처리함으로써 자체에 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
방법(h)에 따른 일반식(IX)의 페놀중 하이드록실 라디칼의 포스포릴화 반응은 벤젠, 톨루엔, 트리에틸아민 등과 같은 용매중에서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민 등과 같은 염기의 존재하에 옥시염화인 또는 디벤질포스포로클로리데이트로 처리함으로써 자체에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 옥시염화인을 사용할 경우에, 생성된 화합물은 가수분해시킨다. 디벤질 포스포로클로리데이트를 사용할 경우에, 생성된 화합물은 가수소분해시킨다. 상기 수득된 일반식(IX) 화합물의 포스페이트는 자체에 공지된 방법을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다.
방법(i)에 따른 일반식(IX)의 페놀중 하이드록실 라디칼의 글리코시드화는 하이드록실 라디칼이 아세틸, 벤질 등과 같은 보호 라디칼에 의해 보호된 글리코실 할라이드로 처리함으로써 자체에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 글리코실은 글루코실, 만노실, 글루코사미닐 등이다.
본 발명에 따라 제공된 일반식(I)의 화합물은 항바이러스 활성을 나타내고, 특히 0.001 내지 2.7μg/ml의 농도에서 헬라(Hela) 세포배양중 인체 리노 바이러스의 증식을 억제한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염을 함유하는 항바이러스제에 관한 것이다. 일반식(I)의 화합물을 특히 피코르나(Picorna)군의 특정바이러스에 대해 유효하다. 그러나, 하기 화합물들은 특히 강력한 항바이러스활성을 갖는다; 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판은, 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(p-메톡시페닐)-프로피오닐]페닐 아세테이트, 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(P-메톡시-벤질) 벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-[p-(메틸티오)벤질]-벤즈아미드, 2-{[[p-(알릴옥시)벤질]아미노]카보닐}-3,5-디메톡시페닐 벤조에이트, 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판티온, 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로피오닐]페닐 에틸 카보네이트, 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 디하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 포스페이트, 2-하이드록시-6-메톡시-4-프로폭시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드, 4-(알릴옥시)-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드, 2-하이드록시-6-메톡시-4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 및 디나트륨 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3-메톡시-5-프로폭시페닐 포스페이트.
[항바이러스 활성]
헬라세포(6×104)의 현탁액을 리노 바이러스 HGP(3×103플라크-형성단위, PFU)와 혼합시키고, 이를 연속적으로 희석시킨 시험 화합물을 함유하는 마이크로테스트 플레이트(microtest plate)에 둔다. 이어서 2%의 송아지 혈청, 1%의 트라토즈 포스페이트 육즙, 100μg/ml의 스트렙토마이신 및 20단위/ml의 페니실린 G를 함유하는 이글(Eagle)의 최소 필수 배지에서 세포를 배양시킨다. 33℃에서 2일간 배양시킨 후 바이러스성 C.P.E(세포병리효과) 및 세포독성을 현미경으로 관찰한다. 시험 화합물의 항바이러스 활성(IC50)은 대조 배양과 비교시 바이러스상 C.P.E.가 50% 억제되는 농도로 나타낸다. 세포 독성은 독성 징후가 관찰되는 최소 농도(독성용량)로 나타낸다.
결과는 표 1에 나타내고, 본 발명에 따라 제공된 화합물은 이의 세포독성 용량보다 10 내지 10000배 낮은 농도에서 항바이러스 활성을 나타낸다.
또한 리노바이러스의 다양한 혈청형에 대해 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올(화합물 A) 및 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드(화합물 B)의 항바이러스성 스펙트럼은 표 2에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[표 2]
Figure kpo00006
헬라 세포성장을 50% 억제하는 세포독성 용량은 각기 60μg/ml(A) 및 40μg/ml(B)이다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 약학적 제제의 형태로 바이러스성 질환(특히 감기)에 대한 치료제로 사용할 수 있다.
약학적 제제는 상기한 항바이러스성 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염중 적어도 하나를 약학적으로 무독한 담체물질과 함께 함유하고, 이는 또한 해열제, 진통제, 소염제, 항히스타민제, 인터페론-유도물질 등과 같은 기타 약제학적 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 약학적 제제로 정제, 캅셀제, 환제, 분말 또는 과립제와 같은 경구투여용 고체형태, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서와 같은 비강 또는 경구 투여용 액체 형태, 살균용액, 현탁액 또는 유제와 같은 비경구 투여형태, 및 용액, 유제, 미분말, 연고, 함수제, 트로키 또는 에어로졸과 같은 국소 투여형태가 포함된다.
약학적 제제는 치료하고자 하는 특정 바이러스 감염에 대한 활성성분의 농도를 최소 억제농도 이상으로 하여 투여할 수 있다.
치료용량은 투여경로, 연령, 체중 및 환자의 상태 및 치료하고자 하는 특정 질병에 따라 결정된다. 일반적으로 감기에 있어서 성인에게 제시되는 복용량은 경구 투여시 일일에 약 100 내지 2000mg으로 3회 내지 6회로 분할 투여하고 극소 투여시 일일에 약 0.1 내지 100μg/cm2으로 3회 내지 6회로 분할 투여한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
10ml의 클로로포름 중 328mg의 4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시캘콘 용액을 30mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 대기압하에 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 30ml의 클로로포름으로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하여 감압하에 증발시켜 결정성 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올로 재결정시켜, 융점이 100.5 내지 101℃인 무색 침상으로서 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판 302mg을 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 표 3에 열거된 상응하는 캘콘으로부터 표 3에 열거된 생성물을 수득한다.
[표 3]
Figure kpo00007
[실시예 3]
25ml의 클로로포름 중 400mg의 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논용액을 40mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 대기압하에 4시간 동안 수소화 시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 소량의 벤젠에 용해시킨다. 상기 용액을 실리카겔의 칼럼에 적용 시키고 헥산/에틸 아세테이트(5:1, V/V)로 용출시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트(4:1, V/V)를 사용한 실리카겔 박층 크로마토그라피로 추적하여 2개의 획분, 즉 A(Rf 0.29) 및 B(Rf 0.16)이 수득된다. 획분 A로부터 용매를 제거하고 벤젠/헥산으로 재결정시켜 융점이 92 내지 93℃인 무색결정으로서 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(5-메틸-2-푸릴)-1-프로판온 192mg을 수득한다.
획분 B를 동일한 방법으로 처리하여 융점이 67.5℃인 무색침상으로서 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(테트라하이드로-5-메틸-2-푸릴)-1-프로판온 25mg을 수득한다(석유 에테르로 재결정).
[실시예 4]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로 85mg의 2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-4'-프로폭시캘콘을 수소화시켜, 융점이 85 내지 86℃인 무색 침상으로서 1-(2-하이드록시-6-메톡시-4-프로시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 69mg을 수득한다.
출발물질로 사용된 2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-4'-프로폭시캘콘은 하기한 바와 같이 제조한다:5ml의 아세톤 중 182mg의 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시아세토페논, 187mg의 프로필 요오다이드 및 276mg의 무수 탄산칼륨의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 30ml의 물로 희석하고 매회 30ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 담황색오일로서 조 2'-하이드록시-6'-메톡시-4'-프로폭시아세토페논을 수득한다.
상기 오일을 120mg의 P-메톡시벤즈알데히드를 함유하는 5ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 15%의 수성 수산화나트륨 4ml를 가한다. 실온에서 2일간 교반시킨후, 염산으로 혼합물을 PH를 5 내지 6으로 조정하고 매회 30ml의 에틸아세테이트로 3회 추출시킨다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 오일상 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜 융점이 95 내지 96℃인 황색 침상으로서 2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-4'-프로폭시캘콘 110mg을 수득한다.
[실시예 5]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2'-하이드록시-4'-이소프로폭시-4,6'-디메톡시 켈콘으로부터 융점이 96.5℃인 1-(2-하이드록시-4-이소프로폭시-6-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온을 수득한다(메탄올로 재결정).
이소프로필 요오다이드를 프로필 요오다이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방법으로 출발물질을 제조한다.
[실시예 6]
120mg의 2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-4'-(메틸티오)-켈콘을 10ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 180mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 대기압하에 33시간 동안 수소화 시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켜 담황색 잔사를 수득하고, 이를 메탄올로 재결정시킨다. 이로부터 융점이 127 내지 127.5℃인 크림색의 침상으로서 1-[2-하이드록시-6-메톡시-4-(메틸티오)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 103mg을 수득한다.
하기한 방법으로 출발물질을 제조한다:6ml의 에탄올 중 120mg의 2'-하이드록시-6'-메톡시-4'-(메틸티오)아세토페논 및 92mg의 P-메톡시-벤즈알데히드의 용액에 4ml의 15% 수성 수산화나트륨을 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10ml의 물로 희석하고 1N 염산으로 산성화시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과로 모으로 소량의 50% 메탄올로 세척하고 메탄올로 재결정시켜, 융점이 145 내지 147℃인 황색침상으로서 2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-4'-(메틸티오)-캘콘 144mg을 수득한다.
[실시예 7]
1g의 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시벤조산을 5ml의 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 벤젠의 보조하에 반복 증발시켜 제거하여 오일을 수득하고, 이를 5ml의 벤젠에 용해시킨다. 상기 용액을 5ml의 벤젠중 1.8ml의 P-메톡시벤질아민의 빙냉용액에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고 묽은 염산 및 물로 연속 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜, 1.66g의 오일을 수득한다.
상기 오일을 2ml의 벤젠에 용해시키고, 용액을 실리카겔 칼럼에 적용시킨다(헥산중에서 60g). 칼럼을 600ml의 헥산/에틸아세테이트(1:1, V/V)로 용출시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 재결정시켜, 융점이 123 내지 124℃인 무색 침상으로서 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시-N-(P-메톡시벤질)벤즈아미드 700mg을 수득한다.
20ml의 클로로포름 중 700mg의 상기 벤즈아미드의 용액을 140mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 대기압하에 4.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켜 결정성 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 108 내지 109℃인 무색 침상으로서 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(P-메톡시벤질)벤즈아미드 475mg을 수득한다.
출발물질로 사용된 2-(벤조일옥시)-4,6-디메톡시-벤조산은 하기한 바와 같이 제조한다:2000ml의 아세톤중 39.75g의 메틸 2-하이드록시-4,6-디메톡시벤조에이트 및 207g의 무수 탄산칼륨의 교반 현탁액에 300ml의 아세톤 중 22.3ml의 벤질 브로마이드의 용액을 적가한다. 실온에서 78시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 500ml의 클로로포름에 용해시킨다. 상기 용액을 400ml의 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 무색 오일로서 조 메틸 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시벤조에이트 78.7g을 수득한다.
78.7g의 상기 조 에스테르를 2200ml의 디옥산/메탄올(4:1, V/V)에 용해시킨다. 이 용액에 900ml의 2.4N 수산화나트륨을 가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고 냉각시킨 후 염산으로 산성화시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과로 모으고 에틸 아세테이트로 세척하여, 융점이 167 내지 1688인 무색침상으로서 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시벤조산 48g을 수득한다.
[실시예 8]
실시예 7에서 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시벤조산(실시예 7에서 출발물질로 제조됨) 및 표 4에 열거된 각각의 아민으로부터 표 4에 열거된 생성물을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00008
[실시예 9]
20ml의 디옥산중 실시예 7에서 출발물질로 제조된 1g의 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시벤조산 및 400mg의 N-하이드록시석신이미드의 냉현탁액에 858mg의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 후 여과한다. 여액으로부터 용매를 제거시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산-에틸 아세테이트(4:1, v/v)로 용출시키면서 50g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물을 증발시켜 시럽을 수득하고, 이를 냉소에 보관하여 결정성 물질로 고체화시킨다.
상기에서 수득된 225mg의 고체를 5ml의 디메틸 포름아미드에 용해시킨다. 생성된 용액에 88mg의 p-메톡시벤질아민을 가하고 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 18시간 후에 혼합물을 20ml의 1N 염산으로 희석하고 매회 50ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 결정성 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 잔사를 재결정시켜, 융점이 123 내지 124℃인 무색침상으로서 2-(벤질옥시)-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 228mg을 수득한다.
실시예 7에 기재된 방법에 따라서 상기한 벤즈아미드를 가수분해시켜 벤질그룹을 제거하여, 융점이 108 내지 109℃인 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 10]
20ml의 피리딘중 980mg의 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시아세토페논의 용액에 1.27g의 요오드를 가한다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열시켜 고체물질을 수득한다. 냉각시킨 후, 고체를 50ml의 에테르 및 소량의 냉수로 연속 세척하고 감압하에 건조시켜 갈색분말로서 조 1-[(2-하이드록시-4,6-디메톡시벤조일)-메틸]피리디늄 요오다이드 2g을 수득한다.
1g의 상기 피리디늄염을 514mg의 p-메톡시벤질아민에 가하고, 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 20ml의 1N 염산에 붓는다. 생성된 현탁액을 매회 100ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 945mg의 오일상 잔사를 수득하고, 이를 용출제로 헥산/에틸 아세테이트(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다. 용출물로부터 용매를 제거하고 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 108 내지 109℃인 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 316mg을 수득한다.
[실시예 11]
실시예 10에 기재된 바와 유사한 방법으로, 실시예 10에서 제조된 피리디늄염 및 표 5에 열거된 각각의 아민으로부터 표 5에 열거된 생성물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00009
[실시예 12]
22ml의 피리딘중 9.8g의 4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논 및 12g의 요오드의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 슬러리를 냉각하고 연마시키고 100℃에서 1시간 동안 재차 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 고체 잔사를 100ml의 에테르 및 100ml의 물로 연속 세척하고 감압하에 60℃에서 3시간 동안 건조시킨다. 이로부터 담갈색 고체로서 1-[(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시벤조일)메틸]피리디늄 요오다이드 18.2g을 수득한다.
15.4g의 상기 피리디늄염을 100ml의 p-메톡시벤질아민에 가하고, 교반 혼합물을 질소하에 80℃에서 18시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트 및 150ml의 물로 처리한다. 에틸 아세테이트상을 분리시키고 수상은 150ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 매회 150ml의 묽은 염산으로 2회, 150ml의 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜, 15g의 오일을 수득하고, 이를 용출제로 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다. 용출물로부터 용매를 제거하고 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 87 내지 88℃인 무색 침상으로서 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 6.3g을 수득한다.
[실시예 13]
5ml의 톨루엔중 336mg의 2-아세틸-3,5-디메톡시페닐-4-메톡시벤조에이트 및 735mg의 무수 탄산칼륨의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하고 냉각시킨 후 여과한다. 벤젠으로 세척한 후, 여과 케이크를 50ml의 디클로로메탄 및 50ml의 물로 처리한다. 디클로로메탄상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 결정성 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 136 내지 136.5℃인 황색프리즘으로서 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1,3-프로판디온 77mg을 수득한다.
[실시예 14]
9ml의 디메틸 설폭사이드중 실시예 2에 기재된 바대로 수득된 580mg의 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판 및 482mg의 초산나트륨의 교반 현탁액에 204mg의 하이드록실아민 염산염을 가한다. 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 가열하고 냉각시키고 30ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 염산 및 물로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜, 710mg의 황색오일을 수득하고, 이를 1ml의 벤젠에 용해시킨다.
상기에서 수득된 용액을 25g의 실리카겔 칼럼에 적용시키고, 상기 칼럼을 헥산/에틸 아세테이트(3:1,v/v)로 분별 용출시킨다(각 획분 15ml). 획분 5 내지 8을 합하고 증발시켜, 435mg의 담황색 오일잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜, 융점이 82 내지 83.5℃인 무색 결정으로서 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 옥심의 E 이성체 301mg을 수득한다.
또한 획분 20 내지 30으로부터 용매를 제거하고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜, 무색결정(융점 102 내지 104℃)으로서 옥심의 상응하는 Z 이성체를 수득한다(수득량 95mg).
[실시예 15]
10ml의 이황화탄소중 실시예 12에 기재된 바대로 수득된 500mg의 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드, 673mg의 오황화인 및 259mg의 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일간 교반시킨다. 이어서 100ml의 에틸 아세테이트 및 100ml의 물을 가하고 혼합물을 진탕시킨다. 에틸 아세테이트상을 분리시키고 수상은 100ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 증발시킨다. 잔사는 용출제로 벤젠/에틸 아세테이트(10:1,v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하고 메탄올로 재결정시켜, 융점이 98 내지 99℃인 담황색 침상으로서 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)-티오벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 16]
실시예 15에 기재된 바와 유사한 방법으로 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 대신에 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온(실시예 1에 기재된 방법으로 제조됨)을 사용하여, 융점이 69 내지 70℃인 오렌지색 침상으로서 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판티온을 수득한다(메탄올로 재결정).
[실시예 17]
밀폐된 튜브내의 165mg의 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온, 0.2ml의 아세트산 무수물 및 5mg의 초산나트륨의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 20ml의 물에 붓는다. 혼합물을 50ml의 클로로포름으로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜, 170mg의 오일상 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 58 내지 59℃인 무색 침상으로서 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로피오닐]페닐아세테이트 138mg을 수득한다.
[실시예 18]
2ml의 피리딘중 실시예 12에 기재된 바대로 수득된 200mg의 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드의 용액에 0.07ml의 아세트산 무수물을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 감압하에 증발시켜 오일상 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 121 내지 122℃인 무색침상으로서 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 아세테이트 160mg을 수득한다.
[실시예 19]
20ml의 디클로로메탄중 실시예 7에 기재된 바대로 수득된 317mg의 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드, 0.14ml의 트리에틸아민 및 24mg의 4-(디메틸아미노)피리딘의 용액에 0.1ml의 에톡시카보닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 묽은 염산 및 물로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 480mg의 황색오일을 수득한다. 상기 오일을 용출제로 헥산/에틸 아세테이트(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하고 에테르/석유 에테르로 재결정시켜, 융점이 123 내지 124.5℃인 무색결정으로서 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3,5-디메톡시페닐 에틸 카보네이트 110mg을 수득한다.
[실시예 20]
실시예 19에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 대신에 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온을 사용하여 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]-페닐 에틸 카보네이트를 수득한다;1H-NMR 스펙트럼(CDCl3):δ1.38(3H), 1.40(3H), 3.00(4H), 3.76(6H), 4.02(2H), 4.34(2H), 6.32(2H), 6.80(2H) 및 7.13ppm(2H).
[실시예 21]
5ml의 피리딘중 실시예 7에 기재된 바대로 수득된 200mg의 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드의 용액에 347mg의 스테아르산 무수물을 가한다. 혼합물을 60℃에서 22.5시간 동안 가열하고 강압하에 증발시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 30ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 묽은 염산 및 염수로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정시켜, 융점 88 내지 89℃인 무색침상으로 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3,5-디메톡시페닐 옥타데카노에이트 92mg을 수득한다.
[실시예 22]
실시예 21에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 대신에 N-[p-(알릴옥시)벤질]-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드를 사용하여, 융점이 88 내지 89℃인 무색결정으로서 2-{[[p-(알릴옥시)벤질]아미노]카보닐}-3,5-디메톡시페닐 옥타데카노에이트를 수득한다(에탄올/헥산으로 재결정).
[실시예 23]
실시예 21에 기재된 유사한 방법으로, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 대신에 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온을 사용하여, 융점이 40 내지 41℃인 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페닐 옥타데카노에이트를 수득한다(메탄올로 재결정).
[실시예 24]
실시예 19에 기재된 바와 유사한 방법으로, 에톡시카보닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여, 융점이 124.5 내지 125.5℃인 무색 결정으로서 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3,5-디메톡시페닐 벤조에이트를 수득한다(에틸아세테이트/헥산으로 재결정).
[실시예 25]
실시예 19에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 및 에톡시카보닐 클로라이드 대신에 N-[p-(아릴옥시)벤질]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-벤즈아미드(실시예 11에 기재된 방법으로 제조됨)를 사용하여, 융점이 105 내지 106℃인 무색결정으로서 2-{[[p-(알릴옥시)벤질]-아미노]카보닐}-3,5-디메톡시페닐 벤조에이트를 수득한다(메탄올로 재결정).
[실시예 26]
실시예 19에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 및 에톡시카보닐 클로라이드 대신에 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 및 벤조일 클로라이드를 각기 사용하여, 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]-페닐 벤조에이트를 수득한다;1H nmr 스펙트럼:δ1.42(3H), 2.65, 3.35(4H), 3.75(3H), 3.80(3H), 4.06(2H), 6.40(2H), 6.75(2H), 7.11(2H) 및 7.42-7.70ppm(3H).
[실시예 27]
20ml의 톨루엔중 실시예 1에 기재된 바대로 수득된 990mg의 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 및 2ml의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 10ml의 옥시염화인을 단번에 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 40℃ 이하의 욕온도에서 감압하에 증발시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 톨루엔 10ml에 용해시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 제거한 후, 생성된 오일상 잔사를 40ml의 테트라하이드로푸란/물(1:3, v/v)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 50분간 격렬히 교반하고 30 내지 40℃의 욕온도에서 감압하에 수용액으로 농축시킨 후, 매회 50ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 소량의 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 100ml의 0.1N 탄산칼륨에 용해시킨다. 용액을 매회 30ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 염산으로 산성화시킨 후 매회 50ml의 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 소량의 물로 세척하고 황산나트륨상에 건조시키고 증발시켜 오일상 잔사를 수득한다. 에테르로 잔사를 재결정시켜, 융점이 122 내지 125℃(분해)인 무색침상으로서 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시-페닐)프로피오닐]페닐 디하이드로겐 포스페이트 930mg을 수득한다.
[실시예 28]
실시예 27에 기재된 바대로 수득된 410mg의 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로피오닐]페닐 디하이드로겐 포스페이트를 15ml의 0.1N 수산화나트륨에 용해시킨다. 0.1N 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조심스럽게 조정하고, 용액을 동결건조시켜 백색고체를 수득한다. 물/아세토니트릴로 재결정시켜, 융점이 138 내지 139℃인 고체를 무색 침상으로서 디나트륨 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로피오닐]페닐 포스페이트 380mg을 수득한다. 융점:138 내지 139℃
[실시예 29]
10ml의 벤젠중 380mg의 디벤질 포스포로클로리데이트의 교반 용액에 10ml의 디메틸 포름아미드중 실시예 12에 기재된 바대로 수득된 350mg의 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 및 51mg의 60% 수소화나트륨의 용액을 가한다. 실온에서 14.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50ml의 에틸아세테이트로 희석시키고 매회 50ml의 물로 3회 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜, 12.5g의 황색 오일을 수득한다. 오일을 용출제로 에틸아세테이트/헥산(1:1, v/v)를 사용하여 37.5g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하여 무색 시럽으로서 디벤질 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 포스페이트 237mg을 수득하고, 이를 20ml의 클로로포름에 용해시킨다.
상기 수득한 용액을 47mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 대기압하에 34시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켜 94mg의 백색 잔사를 수득한다. 메탄올로 잔사를 재결정시켜, 융점이 162 내지 163.5℃인 무색결정으로서 2-[(p-아니실아미도)-카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐디하이드로겐 포스페이트 79mg을 수득한다.
상기 수득된 화합물을 실시예 28에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 융점이 126 내지 127℃인 디나트륨 2-[(p-아시닐아미노)-카보닐]-5-에톡시-3-메톡시-페닐 포스페이트로 전환시킨다.
[실시예 30]
실시예 29에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드 대신에 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 사용하여, 융점이 160.5 내지 162.5℃인 무색결정으로서 2-[(P-아니실아미노)-카보닐]-3,5-디메톡시페닐 디하이드로겐 포스페이트를 수득한다.
[실시예 31]
3ml의 디메틸포름아미드중 실시예 7에 기재된 바대로 수득된 300mg의 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드 및 50mg의 60% 수소화나트륨의 교반 용액에 600mg의 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-X-D-글루코피라노실 브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 50ml의 에틸 아세테이트 및 30ml의 물로 처리한다. 에틸 아세테이트상을 분리시키고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일상 잔사를 수득한다. 상기 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 10g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하고 메탄올로 재결정시켜, 융점이 73 내지 76℃인 무색결정으로서 2-[(p-아니실아미노)-카보닐]-3,5-디메톡시페닐 테트라-O-아세틸-β-D-글로코피라노시드 135mg을 수득한다.
[실시예 32]
30ml의 메탄올중 실시예 31에 기재된 바대로 수득된 100mg의 2-[(p-아니실아미노)-카보닐]-3,5-디메톡시페닐 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노시드의 현탁액에 0.09ml의 물 및 0.09ml의 트리에틸아민을 가한다. 실온에서 3일간 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올(10:1, v/v)을 사용하여 10g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하고 에탄올/헥산으로 재결정시켜, 융점이 132 내지 133℃인 무색침상으로서 2-[(p-아니실아미노)-카보닐]-3,5-디메톡시페닐 β-D-클루코피라노시드 40mg을 수득한다.
[실시예 33]
5ml의 디메틸포름아미드중 실시예 1에 기재된 바대로 수득된 330mg의 1-(4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판온 및 44mg의 60% 수소화나트륨의 교반 용액에 테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 30ml의 냉수로 희석시키고 매회 30ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜, 조 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페닐테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노시드 700mg을 수득한다.
상기의 조물질을 용출제로 헥산/에틸 아세테이트(3:1,v/v)를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제한 후, 실시예 32에 기재된 방법에 따라 비누화시켜 5-에톡시-3-메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페닐 β-D-글루코피라노시드를 수득한다;1H nmr:1.35(3H), 2.6-3.2(4H), 3.2-4.6(6H), 3.72(3H), 3.78(3H), 4.05(2H), 4.87(1H), 6.26(1H), 6.45(1H), 6.78(2H) 및 7.15(ppm(2H).
[실시예 34]
실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논 대신에 2'-하이드록시-6'-메톡시-4'-프로폭시아세토페논을 사용하여, 융점이 96.5 내지 97.5℃인 무색결정으로 2-하이드록시-6-메톡시-4-프로폭시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 수득한다(메탄올로 재결정).
[실시예 35]
실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논 대신에 2'-하이드록시-6'-메톡시-4'-(2-프로페닐옥시)아세토페논을 사용하여, 융점이 69.5 내지 70℃인 무색결정으로서 4-(알릴옥시)-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 수득한다(메탄올로 재결정).
[실시예 36]
실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논 대신에 2'-하이드록시-6'-메톡시-4'-(3-메틸-5-부테닐옥시)에세토페논을 사용하여, 융점이 48.0 내지 48.5℃인 무색결정으로서 2-하이드록시-6-메톡시-4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 수득한다(석유 에테르로 재결정).
[실시예 37]
실시예 29에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질) 벤즈아미드 대신에 2-하이드록시-6-메톡시-4-프로폭시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 사용하여, 융점이 116 내지 119℃인 무색결정으로서 디나트륨 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3-메톡시-5-프로폭시페닐 포스페이트를 수득한다(에틸아세테이트로 재결정).
[실시예 A]
하기 성분을 함유하는 정제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
활성성분(일반식(I)의 화합물) 300mg
무수 락토즈 200mg
셀룰로즈(미세결정) 30mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
스테아르산 마그네슘 4mg
[실시예 B]
1ml당 하기 성분을 함유하는 비강내 투여용 점적제는 자체에 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
활성성분(일반식(I)의 화합물) 0.1mg
계면활성제 0.05mg
프로필렌글리콜/물(1:1, v/v) 1ml가 되도록 적당량
활성성분의 가능한 농도범위는 0.001 내지 1mg/ml이다.
[실시예 C]
하기 성분을 함유하는 트로키는 자체에 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
활성성분(일반식(I)의 화합물) 0.1g
분말상 슈크로즈 1.6g
아카시아 0.2g
덱스트린 0.1g
향료 0.001g

Claims (12)

  1. 일반식(III)의 카복실산의 반응성 유도체를 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 후, 보호된 하이드록실 라디칼의 보호 잔기를 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 테트라-치환된 벤젠 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 X는 산소이고; R1은 하이드록시, 아실옥시 또는 저급알콕시카보닐옥시이며; R2는 저급알콕시, 저급알케닐옥시 또는 저급 알킬티오이고; R3는 저급알콕시이며; R4는 저급알킬 또는 p-저급-알콕시-벤조일을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질 그룹이고; R1'은 보호된 하이드록시 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 산소이고; R1은 하이드록시, 아실옥시 또는 저급알콕시카보닐옥시이고; R2는 저급알콕시 또는 저급알킬티오이며; R3는 저급알콕시이고; R4는 저급알킬 또는 p-저급-알콕시-벤조일을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1은 하이드록시, 저급알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 저급알콕시카보닐옥시이고, R2는 저급알콕시 또는 저급알케닐옥시이며, R3는 저급알콕시이고, R4는 치환된 페닐이며, X는 산소 원자인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 4-에톡시-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-[p-(메틸티오)벤질]벤즈아미드를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2-{[[p-(알릴옥시)벤질]아미노]카보닐}-3,5-디메톡시페닐 벤조에이트를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 2-하이드록시-6-메톡시-4-프로폭시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-(알릴옥시)-2-하이드록시-6-메톡시-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 2-하이드록시-6-메톡시-4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-N-(p-메톡시벤질)-벤즈아미드를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메톡시벤질)벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드, N-벤질-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-[m,p-(메틸렌디옥시)벤질]벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(m-메톡시벤질)-벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-(p-메틸벤질)-벤즈아미드, N-(p-클로로벤질)-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, 2-하이드록시-4,6-디메톡시-N-메틸벤즈아미드, 2-하이드록시-N-(m-하이드록시-p-메톡시벤질)-4,6-디메톡시벤즈아미드, N-(m,p-디메톡시 벤질)-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, N-(p-부톡시벤질)-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, 2-하이드록시-N-(p-하이드록시벤질)-4,6-디메톡시벤즈아미드, N-[(p-디메틸아미노)벤질]-2-하이드록시-4,6-디메톡시베즈아미드, N-[p-(벤질옥시)벤질]-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, N-[p-(알릴옥시)벤질]-2-하이드록시-4,6-디메톡시벤즈아미드, 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-5-에톡시-3-메톡시페닐 아세테이트, 2-{[[p-(알릴옥시)벤질]아미노]-카보닐}-3,5-디메톡시페닐 옥타데카노에이트, 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3,5-디메톡시페닐 에틸 카보네이트, 2-[(p-아니실아미노)카보닐]-3,5-디메톡시페닐 벤조에이트 또는 2-[(p-아니실아미노)-카보닐]-3,5-디메톡시페닐 옥타데카노에이트를 제조하는 방법.
  11. 일반식(V)의 아세토페논을 3급 아민중에서 요오드와 반응시키고 생성된 염을 일반식(IV)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 테트라-치환된 벤젠 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 일반식(IX)의 페놀을 염기의 존재하에서 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 테트라-치환된 벤젠 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황이며, R1은 하이드록시를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같고, X'은 산소 또는 황이다.
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