ES2322906T3 - Nuevos derivados fenolicos y agente preventivo/terapeutico antitripanosoma que contiene estos mismos derivados como ingrediente activo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I), **(Ver fórmula)** [donde X es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 es un átomo de hidrógeno o -(CnH2n)-R'' (donde n es un entero de 1 a 5; y R'' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR" o -COR"'' de un sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y R"'' es un grupo piridilo, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C1-C4, un grupo fenoxialquilo que tiene un átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alcoxi(C1-C4)carbonilo en los átomos de carbono del anillo de benceno); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R3 es -CHO o -COOH; y R4 es -CH=CH-(CH2)p-CH3 (donde p es un entero de 1 a 12), -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (donde q es un entero de 1 a 13), -CH(OH)-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)- (CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)2-CH(CH3)-( CH2)3-CH(CH3)2 o -(CH2)8-CH3], un compuesto representado por las fórmulas siguientes, **(Ver fórmula)** uno de sus isómeros ópticos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados fenólicos y agente
preventivo/terapéutico antitripanosoma que contiene estos mismos
derivados como ingrediente activo.
La presente invención se refiere a un derivado
fenólico que contiene halógeno novedoso que tiene una cadena
lateral alquílica, una composición farmacéutica de
prevención/tratamiento antitripanosoma que lo tiene como
ingrediente activo, el uso de estos componentes para producir una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la
tripanosomiasis.
El comienzo de la tripanosomiasis está
ocasionado por protozoos Tripanosoma y se dice que cada año enferman
de 200.000 a 300.000 nuevos pacientes de la enfermedad del sueño
Africana. En la actualidad no se puede confirmar el número de
pacientes de enfermedad del sueño Africana debido a la escasa
fiabilidad de los datos de investigación. De acuerdo con la OMS,
fallecieron al menos 150.000 personas de enfermedad del sueño
Africana en 1996 y se dice que sus secuelas permanecen en no menos
de 100.000 personas. Además de esto, el daño causado a los animales
domésticos por una enfermedad llamada nagana es enorme, y cada año
mueren varios cientos de miles de cabezas de ganado que son fuentes
de proteína para la población. Adicionalmente, en el área de
aproximadamente 10.000.000 de km^{2} de savana equivalente a los
Estados Unidos de América, es imposible la crianza de ganado debido
al Tripanosoma. Así, la enfermedad del sueño Africana deteriora
notablemente la salud y el desarrollo económico de la población
Africana, y esta es la razón por la que la OMS adopta la
tripanosomiasis como una de las enfermedades infecciosas que deben
ser controladas.
La enfermedad del sueño Africana es una
enfermedad infecciosa protozoica por Tripanosoma transmitida por las
moscas tsetse y los protozoos aparecen en la corriente sanguínea en
aproximadamente 10 días después de la infección. En el período
inicial de infección los protozoos se multiplican en la corriente
sanguínea y producen fiebre, debilidad física, cefalea, dolor de
musculatura y articulaciones y sigue una sensación de escozor. Al
entrar en el período crónico, resulta afectado el nervio central
mostrando síntomas tales como confusión mental y convulsión
generalizada, y finalmente los pacientes caen en el letargo y se
dejan morir.
La tripanosomiasis de los animales domésticos
tiene al Tripanosoma brucei brucei, Tripanosoma evansi, Tripanosoma
congolense y Tripanosoma vivax como patógenos y es una enfermedad
transmisible que afecta a animales domésticos tales como caballos,
vacas, cerdos y perros y, por añadidura, ratones, cobayas, conejos y
similares. Particularmente, la pérdida de vacas y caballos es
inmensa y casi fatal, y les induce anemia, edema, debilitamiento y
similares y fallecen en un mes después de la infección.
Al tratar la tripanosomiasis, se utilizan
pentamidina, melarsoprol, eflornitina y similares y en la década de
1960 se tuvo la sensación de que su erradicación podría ser posible.
Sin embargo, estos fármacos son antiguos y pierden gradualmente su
eficacia. Particularmente, la resistencia al melarsoprol de un
agente arsénico causa un gran problema y la situación es tan
calamitosa que los pacientes sin eficacia sólo aguardan la muerte y
se desea fervientemente el desarrollo de agentes antitripanosoma
novedosos.
El tripanosoma vive principalmente en la
corriente sanguínea del organismo humano. Este metabolismo
energético de la corriente sanguínea depende de la ruta glucolítica
localizada en el organelo característico de los protozoos que se
denomina glucosoma y la denominada fosforilación oxidativa no
funciona. Sin embargo, con en fin de guiar eficazmente esta ruta
glucolítica, el NADH producido tiene que reoxidarse, y el sistema de
oxidación del glicerol-3-fosfato de
la mitocondria juega un importante papel en esta reoxidación. La
última oxidasa de este sistema de oxidación funciona como una
quinol oxidasa que tiene una ubiquinona reducida como donador de
electrones y tiene propiedades muy diferentes de las de la citocromo
oxidasa del sistema de respiración aeróbica que posee el
anfitrión. Particularmente, un punto destacado es que la última
oxidasa del sistema de oxidación no es sensible al cianuro que
inhibe rápidamente la citocromo oxidasa del anfitrión. Por tanto,
muchos investigadores concentrados en los países Occidentales han
tratado de desarrollar fármacos dirigidos a esta oxidasa resistente
a cianuro pero no se han obtenido fármacos eficaces que tengan una
toxicidad selectiva.
En estas circunstancias los autores de la
presente invención et al. encontraron que las sustancias
fisiológicamente activas con una base isoprenoide de ascoclorina,
ascofuranona y sus derivados, particularmente ascofuranona inhiben
específicamente el sistema de oxidación del
glicerol-3-fosfato del tripanosoma a
una concentración muy baja del orden de nM y presentaron una
solicitud de patente (Publicación de Patente Japonesa A Núm.:
1109-165332). También aclararon que la ascofuranona
un efecto de inhibición de la multiplicación muy fuerte en presencia
de glicerina (Molecular and Biochemical Parasitology, 81:
127-136, 1996).
Considerando el uso práctico de la ascofuranona,
se encontró esencial el descubrimiento de agentes que remplazaron
la glicerina y mostraron un efecto del uso combinado en pequeñas
cantidades, y utilizando un compuesto alcaloide que tiene una
cadena principal de indol existente en una planta de la familia
Simaroubaceae junto con la ascofuranona, se encontró un efecto de
prolongación de la vida y un efecto de recuperación en la enfermedad
del sueño Africana y se presentó una solicitud de patente
(Solicitud de Patente Japonesa Núm.: 2003-24643,
Publicación de Patente Japonesa A Núm.:
2004-23601).
Togashi M., et. al., J. Med. Chem. 2003,
46, 1113-4123 describen la síntesis, la
caracterización, y la actividad del receptor \gamma activado por
el proliferador de peroxisomas (PPAR\gamma) de una serie de
derivados de ascoclorina.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un agente de tratamiento antitripanosoma que sea eficaz
a una concentración más baja que la ascofuranona y que tenga una
alta seguridad.
Los autores de la presente invención han
realizado investigaciones de agentes antitripanosoma que son
eficaces a una concentración más baja que la de la ascofuranona y
tienen una alta seguridad y han encontrado una fuerte actividad en
un derivado fenólico novedoso que contiene halógenos que tiene una
cadena lateral alquílica y un derivado de ascofuranona de cierto
tipo y completaron la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto
representado por la fórmula (I),
[donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o
-(C_{n}H_{2n})-R' (donde n es un entero de 1 a
5; y R' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR'' o -COR''' de un
sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde
R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R''' es un grupo piridilo, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo fenoxialquilo que tiene un
átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o
un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
los átomos de carbono del anillo de benceno);
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3} es -CHO o -COOH; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13),
-CH(OH)-CH_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
-CH=CH-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{2}-CH(CH_{3})-
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2} o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}], un compuesto representado por las fórmulas siguientes:
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2} o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}], un compuesto representado por las fórmulas siguientes:
y uno de sus isómeros ópticos y una
de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno
de un compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente
descrita, uno de sus isómeros ópticos y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Además, la presente invención proporciona un
agente preventivo y un agente de tratamiento
anti-tripanosoma que comprende al menos uno de un
compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente descrita,
uno de sus isómeros ópticos y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables como ingrediente activo.
Por añadidura, la presente invención proporciona
el uso de al menos uno de un compuesto representado por la fórmula
(I) anteriormente descrita, uno de sus isómeros ópticos y una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en la producción de un agente
preventivo y un agente de tratamiento
anti-tripanosoma.
En cuanto al compuesto de la presente invención,
por ejemplo, se pueden enumerar los siguientes compuestos.
Compuestos A de la reivindicación 1
representados por la fórmula (I) anteriormente descrita, donde
X es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12),
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos B de la reivindicación 1
representados por la fórmula (I) anteriormente descrita, donde
X es un átomo de halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12),
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos C de la reivindicación 1
representados por la fórmula (I) anteriormente descrita, donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Además de los compuestos anteriormente
descritos, se pueden enumerar los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores son ejemplos de los
compuestos de la reivindicación 1.
Se examinó el efecto inhibidor del derivado
fenólico novedoso que contiene halógeno que tiene una cadena lateral
alquílica en la respiración dependiente de
glicerol-3-fosfato en el espécimen
mitocondrial preparado triturando mecánicamente los cuerpos de
Tripanosoma brucei brucei multiplicado en la corriente sanguínea de
rata con cuentas de vidrio y sometiendo los cuerpos triturados a
fraccionamiento centrífugo. Si bien las cantidades absolutas de
inhibición del 50% de antimicina A3, mixotiazol y estigmatelina que
son conocidos como inhibidores del ciclo Q son 48.600, 21.500 y
18.600 pmoles/mg proteína, respectivamente, los compuestos fenólicos
que contienen halógeno novedosos que tienen una cadena lateral
alquílica únicamente muestran el efecto de inhibición a una
concentración inferior que la de la ascofuranona. Adicionalmente, se
ha encontrado que la adición de glicerina muestra al menos el mismo
grado de efecto que la ascofuranona.
Los compuestos de la presente invención tienen
la ventaja de que muestran el mismo grado de efecto de inhibición
antes descrito que la ascofuranona a una concentración más baja que
la ascofuranona y la adición de glicerina muestra al menos el mismo
grado de efecto que la ascofuranona a una concentración más baja que
la ascofuranona.
En la presente invención, grupo alquilo
C_{1}-C_{7} significa un grupo alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo i-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo i-butilo,
un grupo s-butilo, un grupo
t-butilo, un grupo n-pentilo, un
grupo n-hexilo y un grupo
n-heptilo.
En la presente invención, grupo alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo i-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo i-butilo,
un grupo s-butilo y un grupo
t-butilo.
En la presente invención, grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} significa un grupo representado por
un "grupo alquilo
C_{1}-C_{4}-O-" y el grupo
alquilo C_{1}-C_{4} significa el mismo que se ha
definido antes. El grupo alcoxi C_{1}-C_{4}
incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propoxi, un grupo i-propoxi, un
grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi,
un grupo s-butoxi y un grupo
t-butoxi.
En la presente invención,
alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo
significa un grupo representado por "grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}-CO-" y el grupo
alquilo C_{1}-C_{4} significa el mismo que se ha
definido antes. El grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo
incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un
grupo i-propoxicarbonilo, un grupo
n-butoxicarbopnilo, un grupo
i-butoxicarbonilo, un grupo
s-butoxicarbonilo y un grupo
t-butoxi-
carbonilo.
carbonilo.
En la presente invención, un grupo fenoxialquilo
significa un grupo representado por un "grupo
fenil-O-alquilo
C_{1}-C_{4}" e incluye, por ejemplo, un grupo
fenoximetilo y un grupo fenoxietilo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden producir, por ejemplo, mediante el siguiente método.
El compuesto de fórmula (II) (donde X, R^{1},
R^{2} y R^{3} son los mismos que se han definido antes) se hace
reaccionar con un aldehído de fórmula (III) (donde s es un entero de
1 a 13) para obtener un compuesto de fórmula (IV). Además, el
compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de deshidratación
para obtener un compuesto de fórmula (V). Además, hidrogenando el
enlace doble de la cadena lateral del compuesto de fórmula (V), se
puede formar
-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{s-1}-CH_{3},
esto es, -(CH_{2})_{s+1}-CH_{3}. Esta
cadena lateral
[-(CH_{2})_{s+1}-CH_{3}],
-CH(OH)-(CH_{2})_{s}-CH_{3} en
el compuesto de fórmula (IV) y
-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{s-1}-CH_{3}
en el compuesto de fórmula (V) corresponde a R^{4} en la fórmula
(I) anteriormente descrita.
A continuación, se describirán los métodos
generales para preparar los compuestos A a D.
Un compuesto representado por la fórmula (II) y
un aldehído representado por la fórmula (III):
OHC-(CH_{2})_{s}-CH_{3} se agitan en
presencia de un ácido de Lewis (de una cantidad catalítica a 1
cantidad equivalente) tal como cloruro de magnesio, cloruro de
calcio, cloruro de bario y cloruro de samario y de 0,1 a 1 M de una
base utilizando agua, un disolvente orgánico o un sistema mixto de
agua-disolvente orgánico como disolvente a una
temperatura que oscila de 0ºC a temperatura ambiente durante 5 a 24
horas. Aquí, se puede seleccionar adecuadamente como base, un
hidróxido tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario y, además, una
base orgánica tal como trietilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina y
diazabiciclo-[5,4,0]undeca-7-eno.
En cuanto al disolvente orgánico, se puede seleccionar adecuadamente
un alcohol tal como etilenglicol, metanol, etanol y propanol y un
éter tal como dioxano y tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
acidula con ácido clorhídrico y se extrae con un disolvente orgánico
tal como éter, acetato de etilo y cloroformo, y el extracto se
seca, se concentra, y después de eso se purifica mediante
cromatografía en capa fina de gel de sílice para producir un
compuesto de fórmula (I), donde R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13) de acuerdo con esta solicitud.
El compuesto de fórmula (I) donde R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13) de acuerdo con esta solicitud
obtenido en el apartado (1) anterior se agita en presencia de un
ácido (de una cantidad catalítica a una cantidad de 10
equivalentes) tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico en ácido acético a una temperatura que
oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante
una a cinco horas. La mezcla de reacción se extrae con un disolvente
orgánico tal como éter, acetato de etilo, cloroformo a temperatura
ambiente, y el extracto se seca, se concentra, y después de eso
purifica mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice para
producir un compuesto de fórmula (I), donde R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12) de acuerdo con esta solicitud.
El compuesto de fórmula (I), donde R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12) obtenido en el apartado (2) anteriormente
descrito de acuerdo con esta solicitud se agita en presencia de un
catalizador tal como platino y paladio/carbono con el uso de un
disolvente incluyendo un alcohol tal como etilenglicol, metanol,
etanol y propanol, un éter tal como dioxano y tetrahidrofurano, un
éster tal como acetato de etilo y acetato de butilo y un ácido tal
como ácido acético y ácido propiónico a una temperatura que oscila
de 0ºC a la temperatura de reflujo en una atmósfera de hidrógeno
durante una a diez horas. La mezcla de reacción se concentra, y
después se purifica mediante cromatografía en capa fina de gel de
sílice para producir un compuesto de fórmula (I), donde R^{4} es
-(CH_{2})_{r}-CH_{3} (donde r es un
entero de 1 a 14, y cuando r es 8, el compuesto se vuelve un
compuesto de esta solicitud).
Entre los compuestos de la presente invención,
existen isómeros ópticos, y la presente invención comprende todos
los isómeros ópticos respectivos y sus mezclas. La composición
farmacéutica de la presente invención puede utilizar cualquiera de
ellos. Adicionalmente, los isómeros ópticos se pueden obtener
mediante resolución del racemato por métodos bien conocidos
incluyendo, por ejemplo, un método de cristalización preferente, una
cromatografía en columna utilizando una fase estacionaria
ópticamente activa y un método de obtención de diastereómeros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención o sus isómeros ópticos incluyen,
por ejemplo, las siguientes sales.
En el caso de la sal del OH fenólico, se
enumeran la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de litio, la
sal de amonio y similares.
Cuando R^{3} es COOH, se enumeran la sal de
sodio, la sal de potasio, la sal de litio, la sal de amonio y
similares.
En cuanto al portador que se utiliza en la
composición farmacéutica de la presente invención, se puede utilizar
cualquier aditivo conocido en el campo técnico de la producción de
fármacos. Tal portador incluye, por ejemplo, una carga, un
diluyente, un agente humectante, una suspensión, un agente
emulsionante, un agente dispersante, un agente auxiliar, un
edulcorante, un agente colorante, un aroma, un agente tamponador, un
antiséptico, un conservante, un agente tamponador, un aglutinante y
un estabilizador, y de acuerdo con la forma de dosificación
buscada, se puede seleccionar un portador necesario entre los
portadores bien conocidos, utilizados habitualmente. Por ejemplo,
se disuelve en agua una sal de un alcaloide que tenga un esqueleto
indólico con un ácido y una sal de ascofuranona con una base o se
mezclan con una suspensión, una carga y/u otros portadores y se
elaboran en una preparación en forma de una forma de dosificación
adecuada para la administración oral. Adicionalmente, la carga o el
agente auxiliar incluye, por ejemplo, lactosa, diferentes tipos de
almidón (por ejemplo, almidón de maíz), quitina, quitosana,
glucosa, sacarosa, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
estearato de magnesio, una sal laurilsulfato, talco, un aceite
vegetal (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cacahuete, y aceite
de oliva) y lecitina.
Adicionalmente, la composición farmacéutica de
la presente invención puede contener glicerina. la cantidad de
glicerina añadida se puede ajustar adecuadamente dependiendo de la
situación.
La dosis de cada compuesto referente a la
presente invención varía dependiendo del estado mórbido y de los
síntomas, y puesto que el Tripanosoma vive como parásito en el
tracto intestinal, se prefiere la administración oral, se puede
obtener el objeto en una cantidad de 10 a 1.000 mg/kg de peso
corporal. Cuando los compuestos de la presente invención se
utilizan como fármacos, se elaboran preferiblemente en preparaciones
adecuadas para la administración oral por ejemplo en forma de
comprimidos, cápsulas y formas de dosificación obtenidas
neutralizando los compuestos con un álcali para solubilizarlos en
agua o mezclándolos con una suspensión, una carga o su agente
auxiliar. Adicionalmente, los comprimidos con recubrimiento entérico
previenen la descomposición de los compuestos en el estómago
permitiéndoles alcanzar el tracto intestinal sin descomponerse. Los
comprimidos con recubrimiento entérico se pueden producir
utilizando lactosa, diferentes tipos de almidón, glucosa, fructosa,
celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, estearato de
magnesio, una sal laurilsulfato, talco, un aceite vegetal, lecitina
o similares como carga o su agente auxiliar.
La presente invención se explicará ahora en
detalle basándose en los ejemplos pero estos ejemplos no limitan de
ningún modo la presente invención.
El
2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(91 mg, 0,60 mmol) descrito por M. M. Joullie et al., en J.
Org. Chem., 50, 3997 (1985), dodecanal (133 mg, 0,72 mmol) y
dihidrato de cloruro de calcio (59 mg, 0,40 mmol) se agitaron en
una solución metanólica de hidróxido de potasio 0,4 M (2 ml) a 0ºC
durante 24 horas. La mezcla de reacción se aciduló con ácido
clorhídrico 1 M. Tras el tratamiento extractivo con acetato de
etilo, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en capa
fina de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)-6-metilbenzaldehído
(58 mg, rendimiento 28%).
Fórmula
5
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,9 Hz, 3H, -(CH_{2})_{10}CH_{3}),
1,2-1,6 (m, 18H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}),
1,72-1,88 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,49 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,55 d,
J = 3,5 Hz, 1H, C(3)-CHOH-),
5,36-5,41 (m, 1H,
C(3)-CH(OH)-), 6,24 (s, 1H,
C(5)-H), 9,53 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,04 (s, 1H, CHO), 12,76 (s, 1H,
C(2)-OH); IR (neto)
3300-3500, 2950, 2850, 1636, 1278, 1234, 1192, 591
cm^{-1}.
Además de este compuesto, se sintetizaron
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxipropil)-6-metilbenzaldehído
(195-3),
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxipentil)-6-metilbenzaldehído
(195-5),
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxiheptil)-6-metilbenzaldehído
(195-7),
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxinonil)-6-metil-benzaldehído
(195-9) y
2,4-dehidroxi-3-(1-hidroxidecil)-6-metilbenzaldehído
(195-10) mediante la misma reacción con el uso de
las respectivas materias primas de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
6
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,01 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}),
1,77-1,91 (m, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 2,48
(s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,69 (d, J =
3,5 Hz, 1H, C(3)-CHOH-), 5,28 (ddd,
J = 3,5, 5,2, 8,0 Hz, 1H,
C(3)-CHOH-), 6,23 (s, 1H,
C(5)-H), 9,57 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,02 (s, 1H, CHO), 12,75 (s, 1H,
C(2)-OH)); IR (KBr):
3200-3500, 2934, 1630, 1580, 1285, 1232, 1185, 1169
cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,91 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, -(CH_{2})_{2}CH_{3}),
1,3-1,5 (m, 4H,
-(CH_{2})_{2}CH_{3}), 1,72-1,90
(m, 2H, C(3)-CN(OH)-,
CH_{2}-), 2,48 (s, 3H,
C(6)-CH_{3}), 2,73 (d, J = 3,4 Hz,
1H, C(3)-CHOH-), 5,38 (ddd, J =
3,4, 4,6, 8,1 Hz, 1H, C(3)-CHOH-),
6,23 (s, 1H, C(5)-H), 9,57 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,03 (s, 1H, CHO), 12,75 (s, 1H,
C(2)-OH)); IR (neto):
3100-3500, 2950, 2932, 2872, 1715, 1630, 1370,
1286, 1232, 1192 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t,
J = 6,9 Hz, 3H, -(CH_{2})_{4}CH_{3}),
1,23-1,50 (m, 8H,
-(CH_{2})_{4}CH_{3}), 1,72-1,88
(m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,49 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,54 (d,
J = 3,3 Hz, 1H, C(3)-CHOH-),
5,39 (ddd, J = 3,3, 4,8, 8,1 Hz, 1H,
C(3)-CHOH-), 6,24 (s, 1H,
C(5)-H), 9,51 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,04 (s, 1H, CHO), 12,76 (s, 1H,
C(2)-OH)); IR (neto):
3100-3500, 2935, 2862, 1707, 1630, 1369, 1281, 1236,
1192 cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
9
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t,
J = 6,2 Hz, 3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,1-1,6 (m, 12H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{6}CH_{3}),
1,72-1,88 (m, 2H, ,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,49 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,54 (s ancho,
1H, C(3)-CHOH-), 5,36 (dd, J = 5,1,
7,8 Hz, 1H, C(3)-CHOH-), 6,22 (s, 1H,
C(5)-H), 9,56 (s ancho, 1H,
C(4)-OH), 10,01 (s, 1H, CHO), 12,72 (s, 1H,
C(2)-OH)); IR (KBr):
3200-3600, 2925, 2855, 1632, 1288, 1234, 1192
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t,
J = 6,5 Hz, 3H, -(CH_{2})_{8}CH_{3}),
1,2-1,6 (m, 14H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,6-1,9 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,48 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,73 (s ancho,
1H, C(3)-CHOH-), 5,36 (dd, J =
5,3, 7,7 Hz, 1H, C(3)-CHOH-), 6,22 (s,
1H, C(5)-H), 9,56 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,01 (s, 1H, CHO), 12,72 (s, 1H,
C(2)-OH); IR (neto)
3200-3500, 2928, 2858, 1624, 1468, 1360, 1285,
1232, 1196, 781 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-Cloro-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(112 mg, 0,60 mmol) descrito por M. M. Joullie et al., en J.
Org. Chem., 50, 3997 (1985), dodecanal (133 mg, 0,72 mmol) y
dihidrato de cloruro de calcio (58 mg, 0,40 mmol) se agitaron en
una solución metanólica de hidróxido de potasio 0,4 M (2 ml) a 0ºC
durante 24 horas. La mezcla de reacción se aciduló con ácido
clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y después del
post-tratamiento, el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice
(cloroformo:acetato de etilo = 15:1) para obtener
5-cloro-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(68 mg, recuperación 61%) y
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)-6-metilbenzaldehído
(45 mg, rendimiento 20%).
\newpage
Fórmula
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,6 Hz, 3H, -(CH_{2})_{10}CH_{3}),
1,15-1,55 (m, 18H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}),
1,65-1,91 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,59 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 3,09 (s ancho,
1H, C(3)-CH(OH)CH_{2}), 5,34
(dd, J = 5,0, 7,7 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)CH_{2}), 9,90 (s
ancho, 1H, C(4)-OH), 10,08 (s, 1H, CHO),
12,79 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr):
3000-3600, 2928, 2860, 1624, 1460, 1373, 1285, 1225
cm^{-1}.
Además de este compuesto, se sintetizaron
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxipropil)-6-metilbenzaldehído
(196-3),
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxipentil)-6-metilbenzaldehído
(196-5),
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxiheptil)-6-metilbenzaldehído
(196-7),
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxinonil)-6-metilbenzaldehído
(196-9) y
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidecil)-6-metilbenzaldehído
(196-10) mediante la misma reacción con el uso de
las respectivas materias primas de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (t,
J = 7,5 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}),
1,75-1,91 (m, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 2,59
(s, 3H, C(6)-CH_{3}), 3,31 (s ancho, 1H,
C(3)-CHOH-), 5,28 (dd, J = 5,4,
7,4 Hz, 1H, C(3)-CHOH-), 10,00 (s
ancho, 1H, C(4)-OH), 10,08 (s, 1H, CHO),
12,79 (s, 1H, C(2)-OH)); IR (KBr):
3100-3600, 2980, 2935, 1620, 1373, 1286, 1225, 1138
cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,91 (t,
J = 7,1 Hz, 3H, -(CH_{2})_{2}CH_{3}),
1,3-1,5 (m, 4H,
-(CH_{2})_{2}CH_{3}), 1,72-1,90
(m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,61 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,96 (d,
J = 4,4 Hz, 1H, C(3)-CHOH-),
5,38 (dt, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H,
C(3)-CHOH-), 9,90 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,02 (s, 1H, CHO), 12,82 (s, 1H,
C(2)-OH)); IR (neto):
3100-3600, 2950, 2932, 2862, 1711, 1624, 1574, 1450,
1373, 1285, 1227, 1138, 758 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t,
J = 6,9 Hz, 3H, -(CH_{2})_{4}CH_{3}),
1,23-1,53 (m, 8H,
-(CH_{2})_{4}CH_{3}), 1,69-1,88
(m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,58 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 3,69 (s ancho,
1H, C(3)-CHOH-), 5,32 (dd, J = 4,8,
7,8 Hz, 1H, C(3)-CHOH-), 10,08 (s,
1H, CHO), 10,17 (s ancho, 1H, C(4)-OH), 12,78
(s, 1H, C(2)-OH)); IR (neto):
3100-3500, 2935, 2862, 1715, 1626, 1450, 1369,
1288, 1225, 1136 cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,87(t,
J = 6,8 Hz, 3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,2-1,6 (m, 12H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{6}CH_{3}),
1,69-1,94 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,61 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 2,80 (d,
J = 3,5 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)CH_{2}),
5,33-5,41 (m, 1H,
C(3)-CH(OH)CH_{2}), 9,82 (s,
1H, C(4)-OH), 10,11 (s, 1H, CHO), 12,81 (s,
1H, C(2)-OH); IR (KBr):
3000-3600, 2928, 2858, 1624, 1454, 1373, 1285, 1231
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t,
J = 6,6 Hz, 3H, -(CH_{2})_{8}CH_{3}),
1,15-1,55 (m, 14H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,65-1,90 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,58 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 3,15 (s ancho,
1H, C(3)-CH(OH)CH_{2}), 5,33
(dd, J = 5,1, 8,1 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)CH_{2}), 9,92 (s
ancho, 1H, C(4)-OH), 10,08 (s, 1H, CHO),
12,78 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr):
3000-3600, 2922, 2858, 1618, 1450, 1371, 1285, 1231
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)-6-metilbenzaldehído
(33 mg, 0,089 mmol) se agitó en ácido acético (2 ml) en presencia
de ácido fosfórico al 85% (0,024 mmol) a temperatura de reflujo
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Tras el tratamiento extractivo con acetato de etilo, el
producto bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina de
gel de sílice (cloroformo) para obtener
5-cloro-3-(1-dodecenil)-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(24 mg, rendimiento 76%).
\newpage
Fórmula
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,6 Hz, 3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,22-1,40 (m, 14H,
-(CH_{2})_{7}CH_{3}), 1,43-1,55
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,22-2,30 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,62 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,52 (d,
J = 16,2 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,57 (s, 1H, C(4)-OH), 6,65 (dt, J =
6,5, 16,2 Hz, C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,15 (s, 1H, CHO), 13,04 (s, 1H, C(2)-OH);
IR (KBr) 3200-3600, 2915, 2849, 1617, 1419, 1283,
1228, 1141, 975 cm^{-1}.
Además de este compuesto, se pudieron obtener
3-(1-decenil)-2,4-dihidroxibenzaldehído
(197-10),
3-(1-dodecenil)-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(198-12),
5-cloro-2,4-dihidroxi-6-metil-3-(1-propenil)benzaldehído
(200-3),
5-cloro-2,4-dihidroxi-6-metil-3-(1-pentenil)-benzaldehído
(200-5),
5-cloro-3-(1-heptenil)-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(200-7),
5-cloro-2,4-dihidroxi-6-metil-3-(1-nonenil)benzaldehído
(200-9) y
5-cloro-3-(1-decenil)-2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído
(200-10) a partir de los alcoholes respectivos
correspondientes mediante la misma reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 60-62ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,9 Hz, 3H, -(CH_{2})sCH_{3}),
1,15-1,44 (m, 10H,
-(CH_{2})_{5}CH_{3}), 1,44-1,56
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,24-2,35 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,24 (dt, J = 6,6, 16,5 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-), 6,35 (s ancho,
1H, C(4)-OH), 6,41 (d, J = 16,5 Hz,
1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}),
6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, C(5)-H), 7,31
(d, J = 8,6 Hz, 1H, C(6)-H), 9,70 (s,
1H, CHO), 11,83 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr)
3100-3600, 2926, 2852, 1611, 1490, 1317, 1255, 975
cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 103-105ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,6 Hz, 3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}).
1,18-1,40 (m, 14H,
-(CH_{2})_{7}CH_{3}), 1,44-1,54
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,23-2,32 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,51 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,15 (dt,
J = 6,6, 16,5 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-), 6,26 (s ancho,
1H, C(4)-OH), 6,30 (s, 1H,
C(5)-H), 6,38 (d, J = 16,5 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,09 (s, 1H, C(1)-CHO), 12,81 (s, 1H,
C(2)-OH); IR (KBr) 3100-3500,
2920, 2851, 1602, 1257, 975 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 119-121ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,96 (d,
J = 6,4 Hz, 3H, -CH=CH-CH_{3}), 2,62 (s,
3H, C(6)-CH_{3}), 6,55 (d, J = 16,1
Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{3}),
6,58 (s, 1H, C(4)-OH), 6,67 (cd, J =
6,4, 16,1 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{3}), 10,15 (s, 1H,
CHO), 13,05 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr):
3200-3600, 2926, 1620, 1415, 1286, 1258, 1130, 978,
793 cm^{-1}.
\newpage
Fórmula
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 121-122ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,97 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,48-1,56 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,23-2,28 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,62 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,53 (d,
J = 16,3 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,59 (s, 1H, C(4)-OH), 6,66 (dt, J =
6,9, 16,3 Hz, C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,15 (s, 1H, CHO), 13,06 (s, 1H, C(2)-OH);
IR (KBr): 3100-3500, 2957, 2928, 1622, 1414, 1283,
1231, 1138, 1117, 984, 843, 791 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 96-97ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t,
J = 7,1 Hz, 3H, -(CH_{2})_{2}CH_{3}),
1,30-1,38 (m, 4H,
-(CH_{2})_{2}CH_{3}), 1,45-1,53
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,24-2,29 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,62 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,53 (d,
J = 16,3 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,59 (s, 1H, C(4)-OH), 6,66 (dt, J =
6,9, 16,3 Hz, C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,15 (s, 1H, CHO), 13,06 (s, 1H, C(2)-OH);
IR (KBr): 3100-3500, 2926, 2854, 1614, 1599, 1418,
1288, 1229, 1136, 980, 772 cm^{-1}.
Análisis Elemental (Encontrado): C, 63,46; H,
6,66; Cl, 12,65%. (Calculado para C_{15}H_{19}O_{3}Cl): C,
63,71; H, 6,77; Cl, 12,54%.
\newpage
Fórmula
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 79,5-80,5ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,5 Hz, 3H, -(CH_{2})_{4}CH_{3}),
1,23-1,40 (m, 8H,
-(CH_{2})_{4}CH_{3}), 1,42-1,55
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,22-2,30 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,62 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,52 (d, J =
16,2 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,57 (s, 1H, C(4)-OH), 6,65 (dt, J =
6,5, 16,2 Hz, C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,15 (s, 1H, CHO), 13,04 (s, 1H, C(2)-OH);
IR (KBr): 3200-3600, 2922, 2850, 1614, 1416, 1232,
1134, 980, 793 cm^{-1}.
MS m/z 312 (M+2, 9), 310 (M^{+},
25), 201 (35), 199 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 83-84ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
J = 6,8 Hz, 3H, -(CH_{2})_{5}CH_{3}),
1,22-1,40 (m, 10H,
-(CH_{2})_{5}CH_{3}), 1,45-1,55
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,22-2,30 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
2,62 (s, 3H, C(6)-CH_{3}), 6,52 (d,
J = 16,2 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,57 (s, 1H, C(4)-OH), 6,65 (dt, J =
6,5, 16,2 Hz, C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
10,15 (s, 1H, CHO), 13,04 (s, 1H, C(2)-OH);
IR (KBr) 3200-3600, 2922, 2850, 1617, 1420, 1231,
1142, 975, 595 cm^{-1}.
Análisis Elemental (Encontrado): C, 66,38; H,
7,60; Cl, 10,85%. (Calculado para C_{18}H_{25}O_{3}Cl): C,
66,55; H, 7,76; Cl, 10,91%.
\newpage
Fórmula
25
El 2,4-Dihidroxibenzaldehído
(1,39 g, 10,0 mmol), dodecanal (2,21 g, 12,0 mmol) y dihidrato de
cloruro de calcio (1,03 g, 7,0 mmol) se disolvieron en metanol (21
ml), se añadieron a una solución metanólica de hidróxido de potasio
(1,0 M, 14 ml) a 0ºC y se agitaron durante 24 horas. La mezcla de
reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con
acetato de etilo, y después del post-tratamiento, el
producto bruto (2,84 g) se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para
obtener
2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxi-dodecil)benzaldehído
(sólido incoloro 1,65 g, rendimiento 51%) y
2,4-dihidroxibenzaldehído (552 mg, recuperación
40%).
Pf 94-95ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,88 (t, J = 6,8
Hz, 3H, -(CH_{2})_{10}CH_{3}),
1,20-1,55 (m, 18H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}),
1,73-1,91 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)-),
5,40-5,46 (m, 1H,
C(3)-CH(OH)-), 6,50 (d, J =
8,7 Hz, 1H, C(5)-H), 7,34 (d, J = 8,7
Hz, 1H, C(6)-H), 9,59 (s, 1H), 9,66 (s, 1H),
11,78 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr)
3200-3600, 2926, 2860, 1711, 1624, 1489, 1229
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
26
El
5-Cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído
(493 mg, 2,86 mmol), dodecanal (641 mg, 3,48 mmol) y dihidrato de
cloruro de calcio (3,02 mg, 2,03 mmol) se disolvieron en metanol (6
ml), se añadieron a una solución metanólica de hidróxido de potasio
(1,0 M, 4,0 ml) a 0ºC y se agitaron durante 24 horas. La mezcla de
reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con
acetato de etilo, y tras el post-tratamiento, el
producto bruto (1,18 g) se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1) para
obtener
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)benzaldehído
(sólido incoloro 475 mg, rendimiento 46%) y
5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído
(209 mg, recuperación 42%).
Pf 78-79ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,88 (t, J = 7,4
Hz, 3H, -(CH_{2})_{10}CH_{3}),
1,20-1,65 (m, 18H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}),
1,73-1,92 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,77 (d, J = 4,1 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)-),
5,39-5,43 (m, 1H,
C(3)-CH(OH)-), 7,45 (s, 1H,
C(6)-H), 9,64 (s, 1H,
C(4)-OH), 9,91 (s, 1H, CHO), 11,62 (s, 1H,
C(2)-OH); IR (KBr) 3445, 2926, 2839, 1637,
1308, 1232, 725 cm^{-1}.
\newpage
Además de este compuesto, se sintetizaron
5-cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)benzoato
de metilo (205-12) y
3-cloro-4,6-dihidroxi-5-(1-hidroxi-3,7-dimetil-6-octenil)-2-metilbenzaldehído
(220) mediante la misma reacción utilizando los aldehídos
correspondientes como precursores de la cadena lateral.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
27
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 96-97ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,89 (t, J = 7,0
Hz, 3H, -(CH_{2})_{10}CH_{3}),
1,22-1,65 (m, 18H,
-CH_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}),
1,73-1,92 (m, 2H,
C(3)-CH(OH)-CH_{2}-),
2,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H,
C(3)-CH(OH)-), 3,92 (s, 1H,
COOCH_{3}), 5,38-5,42 (m, 1H,
C(3)-CH(OH)-), 7,77 (s, 1H,
C(6)-H), 9,52 (s, 1H,
C(4)-OH), 11,18 (s, 1H,
C(2)-OH); IR (KBr) 3474, 2918, 2860, 1674,
1348, 1250, 1209, 793 cm-^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
28
\vskip1.000000\baselineskip
Jarabe incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,98 y 0,99 (dos d, J =
6,4 Hz, 3H, CHCH_{3}), 1,15-1,50 (m, 2H),
1,56-1,77 (m + s (1,595 y 1,602, CH_{3}) + s
(1,67 y 1,68, CH_{3}), 8H), 1,84-2,09 (m, 3H),
2,57 (s, 3H, C(2)-CH_{3}), 3,23 (s ancho,
1H, C(3)-CH(OH)-),
5,05-5,11 (m, 1H,
-CH=C(CH_{3})_{2}),
5,40-5,45 (m, 1H,
C(3)-CH-(OH)-), 7,45 (s, 1H,
C(6)-H), 9,87 y 9,99 (dos s ancho, 1H,
C(4)-OH), 10,08 y 10,09 (dos s, 1H, CHO),
12,77 y 12,78 (dos s, 1H, C(2)-OH).
\newpage
Fórmula
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-Cloro-2,4-dihidroxi-3-(1-hidroxidodecil)-benzaldehído
(300 mg, 0,84 mmol) se agitó en ácido acético (2 ml) en presencia de
ácido fosfórico al 85% (0,81 ml) a temperatura de reflujo durante
una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
añadió a una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Tras el
tratamiento extractivo con acetato de etilo, el producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener
5-cloro-3-(1-dodecenil)-2,4-dihidroxi-benzaldehído
(sólido de color amarillo claro 238 mg, rendimiento 84%)
Pf 84-85ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,88 (t, J = 6,9
Hz, 3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,22-1,40 (m, 14H,
-(CH_{2})_{7}CH_{3}), 1,43-1,55
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,20-2,30 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,45 (s, 1H, C(4)-OH), 6,53 (d, J =
16,3 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,70 (dt, J = 7,0, 16,3 Hz,
C(3)-CH-CH-CH_{2}-),
7,38 (s, 1H, C(6)-H), 9,67 (s, 1H, CHO),
11,88 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr)
3100-3600, 2926, 2847, 1630, 1601, 1456, 1265,
1171, 1084, 974 cm^{-1}.
Análisis Elemental (Encontrado): C, 67,06; H,
7,89; Cl, 10,30%. (Calculado para C_{19}H_{27}ClO_{3}): C,
67,34; H, 8,03; Cl, 10,46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución etanólica (1,5 ml) de
3-cloro-5-(1-hidroxi-3,7-dimetil-6-octenil)-4,6-dihidroxi-2-metilbenzaldehído
(220) (196 mg, 0,57 mmol) se agitó a 0ºC en presencia de Pd/C al 5%
(50 mg) en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después se
separó el catalizador mediante filtración con el uso de Celite, el
producto filtrado se concentró para obtener un producto bruto (188
mg). Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para
obtener
3-cloro-5-(1-hidroxi-3,7-dimetiloctil)-4,6-dihidroxi-2-metilbenzaldehído
(222, una mezcla diastereomérica, jarabe de color rojo 69 mg,
rendimiento bruto 35%).
Este producto bruto se sometió a la misma
reacción de deshidratación que en la síntesis de
5-cloro-3-(1-dodecenil)-2,4-dihidroxibenzaldehído
(203-12) para sintetizar el
3-cloro-5-(3,7-dimetil-1-octenil)-4,6-dihidroxi-2-metilbenzaldehído
(223) objetivo.
Sólido de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,86 (d, J = 6,7
Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,09 (d, J
= 6,7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,14-1,20 (m, 2H),
1,29-1,40 (m, 4H), 1,53 (sep, J = 6,7 Hz, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 2,28-2,35 (m,
1H), 2,62 (s, 3H, C(2)-CH_{3}), 6,48 (d,
J = 16,4 Hz, 1H, C(5)-CH=CH-),
6,53 (dd, J = 6,7, 16,4 Hz, 1H,
C(5)-CH=CH-), 6,60 (s ancho, 1H,
C(4)-OH), 10,15 (s, 1H, CHO), 13,04 (s, 1H,
C(2)-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución etanólica (24,5 ml) de
coletoclorina B (991 mg, 3,07 mmol) descrita en H. Saimoto et
al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 67, 1178 (1994) se agitó en
presencia de Pd/C al 5% (496 mg) a 0ºC en una atmósfera de hidrógeno
durante 4,5 horas. Después de separar el catalizador mediante
filtración con el uso de Celite, el producto filtrado se concentró
para obtener un producto bruto (963 mg). Este producto se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:éter
dietílico = 30:1) para obtener
3-cloro-4,6-dihidroxi-5-(3,7-dimetiloctil)-2-metilbenzaldehído
(sólido de color amarillo claro, 220 mg, rendimiento 22%).
Pf 66-67ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,86 (d, J = 6,7
Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 0,95 (d, J
= 6,7 Hz, 3H, CHCH_{3}), 1,10-1,57 (m,
10H), 2,60 (s, 3H, C(2)-CH_{3}),
2,61-2,72 (m, 2H), 6,31 (s ancho, 1H,
C(4)-OH), 10,14 (s, 1H, CHO), 12,64 (s, 1H,
C(6)-OH); IR (KBr) 3100-3500,
2951, 1614, 1460, 1421, 1244, 1132 cm^{-1}; MS m/z 328 (M
+ 2, 3), 326 (M^{+}, 9), 202 (33), 200 (100).
Análisis Elemental (Encontrado): C, 66,17; H,
8,50%. (Calculado para C_{18}H_{27}ClO_{3}): C, 66,14; H,
8,33%.
Además de este compuesto, se llevó a cabo la
reducción de
3-cloro-4,6-dihidroxi-2-metil-5-(1-nonenil)benzaldehído
(200-9) a
3-cloro-4,6-dihidroxi-2-metil-5-nonilbenzaldehído
(215-9) mediante la misma reacción de reducción.
\newpage
Fórmula
32
\vskip1.000000\baselineskip
Pf 89-90ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,88 (t, J = 6,9
Hz,3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,23-1,40 (m, 14H,
-(CH_{2})_{7}CH_{3}), 2,60 (s, 3H,
C(2)-CH_{3}), 2,66 (d, J = 7,7 Hz,
2H, C(3)-CH_{2}-), 6,30 (s, 1H,
C(4)-OH), 10,14 (s, 1H, CHO), 12,65 (s, 1H,
C(6)-OH); IR (KBr):
3100-3600, 2922, 2845, 1609, 1468, 1423, 1240, 1132
cm^{-1}; MS m/z 314 (M + 2, 3), 312 (M^{+}, 9),
201 (39), 199 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución etanólica (201 ml) de ascofuranona
(1,058 mg, 2,52 mmoles) se agitó en presencia de Pd/C al 5% (435
mg) en una atmósfera de hidrógeno a 0ºC durante tres horas. Después
el catalizador se separó mediante filtración con el uso de Celite,
el producto filtrado se concentró para obtener un producto bruto
(1,178 mg). Este producto se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para
obtener
3-cloro-4,6-dihidroxi-2-metil-5-[3-metil-7-(tetrahidro-5,5-dimetil-4-oxo-2-furanil)-octil]benzaldehído
(una mezcla diastereomérica, jarabe de color amarillo 262 mg,
rendimiento 25%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,89 (d, J = 6,8
Hz, 1,1H, CHCH_{3}), 0,955, 0,960, 0,98 (tres d, J =
6,5 Hz, 4,9H, CHCH_{3}), 1,05-1,83 (m + s
(1,20, CH_{3} del radical tetrahidrofurano) + s (1,27, CH_{3}
del radical tetrahidrofurano), 16H), 2,11-2,32 (m +
s (2,17, C(2)-CH_{3}), 3,1H),
2,39-2,50 (m, 1H), 2,59-2,78 (m + s
(2,60, C(2)-CH_{3}), 2,9H),
3,94-4,05 (m, 1H, C(2)-H del
radical tetrahidrofurano), 6,40 (s ancho, 1H,
C(4)-OH), 10,14 (s, 1H, CHO), 12,65 (s, 1H,
C(6)-OH); IR (neto)
3200-3600, 2934, 1751, 1626, 1460, 1420, 1246
cm^{-1}; MS m/z 426 (M+2, 1), 424 (M^{+}, 3), 201
(39), 199 (100).
Análisis Elemental (Encontrado): C, 64,72; H,
7,68; Cl, 8,42%. (Calculado para C_{23}H_{33}ClO_{3}): C,
65,01; H, 7,83; Cl, 8,34%.
\newpage
Ejemplo de Referencia
30
Fórmula
34
(No de acuerdo con la
Invención)
Una solución en acetona de sulfato de dimetilo
(0,012 M, 20 ml) se añadió a ascofuranona (52 mg, 0,12 mmol) y se
agitó en presencia de carbonato de potasio (16 mg, 0,11 mmol) a
temperatura de reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se
añadió a acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y se extrajo y el extracto se secó y se concentró para
obtener un producto bruto (65 mg). Este producto se purificó
mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (hexano:acetato
de etilo = 5:1) para obtener
3-cloro-6-hidroxi-4-metoxi-2-metil-5-[(E,E)-3-metil-7-(tetrahidro-5,5-dimetil-4-oxo-2-furanil)-2,6-octadienil]benzaldehído
(jarabe de color amarillo 50 mg, rendimiento 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 1,22 (s, 3H, CH_{3}),
1,28 (s, 3H, CH_{3}), 1,62 (s, 3H, CH_{3}), 1,79 (s, 3H,
CH_{3}), 2,00-2,07 (m, 2H),
2,09-2,20 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 10,2, 18,2
Hz, 1H, H-C(3)-H del radical
tetrahidrofurano), 2,41 (dd, J = 6,4, 18,2 Hz, 1H,
H-C(3)-H del radical
tetrahidrofurano), 2,64 (s, 3H,
C(2)-CH_{3}), 3,38 (d, J = 6,9 Hz,
2H, C(5)-CH_{2}-), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}),
4,50 (dd, J = 6,4, 10,2 Hz, 1H, C(2)-H del
radical tetrahidrofurano), 5,18 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,51 (t,
J = 6,9 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H, CHO), 12,52 (s, 1H,
C(6)-OH).
Además de este compuesto, se realizó la
conversión de
5-cloro-3-(1-dodecenil)-2,4-dihidoxibenzaldehído
en
5-cloro-3-(1-dodecenil)-2,4-dimetoxibenzaldehído
(210-12) mediante la misma reacción de
metilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
35
Jarabe incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 0,88 (t, J = 7,0 Hz,
3H, -(CH_{2})_{7}CH_{3}),
1,21-1,41 (m, 14H,
-(CH_{2})_{7}CH_{3}), 1,47-1,54
(m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-),
2,25-2,32 (m, 2H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
3,82 (s, 6H, OMe), 6,42 (d, J = 16,2 Hz, 1H,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-),
6,67 (dt, J = 7,1, 16,2 Hz,
C(3)-CH=CH-CH_{2}-), 7,73 (s, 1H,
C(6)-H), 10,27 (s, 1H, CHO).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
36
Se añadió una solución en piridina de
hidrocloruro de hidroxilamina (0,22 M, 2,3 mmol) a ascofuranona (209
mg, 0,50 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Además, se añadió la solución en piridina de hidrocloruro de
hidroxilamina (0,22 M, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó
a 25ºC durante dos horas. Después de eliminar la piridina a presión
reducida, la solución de reacción resultante se añadió a acetato de
etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio para
realizar la extracción, y el extracto se concentró para obtener un
producto bruto (270 mg), y este producto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 3:1) para obtener
5-[(E,E)-7-(3-cloro-2,6-dihidroxi-5-hidroxiiminometil-4-metilfenil)-1,5-dimetil-1,5-heptadienil]-4,5-dihidroxi-2,2-dimetil-3(2H)-furanona
(sólido incoloro 42 mg, rendimiento 20%)
Pf 102-103ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 1,23 (s, 3H, CH_{3}),
1,29 (s, 3H, CH_{3}), 1,64 (s, 3H, CH_{3}), 1,78 (s, 3H,
CH_{3}), 1,99-2,10 (m, 2H),
2,14-2,20 (m, 2H), 2,42 (s, 3H,
Ar-CH_{3}), 2,43 (dd, J = 9,4, 18,2 Hz,
1H, H-C(4)-H), 2,46 (dd,
J = 6,8, 18,2 Hz, 1H,
H-C(4)-H), 3,41 (d, J = 6,9 Hz,
2H, Ar-CH_{2}-), 4,52 (dd, J = 6,8, 9,4
Hz, 1H, C(5)-H), 5,19 (t, J = 6,5 Hz,
1H), 5,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H,
C(2')-OH), 7,65 (s, 1H,
N-OH), 8,53 (s, 1H, CH=N), 10,72 (s, 1H,
C(6')-OH).
Análisis Elemental (Encontrado): C, 63,08; H,
6,98; N, 3,06; Cl, 8,33%. (Calculado para
C_{23}H_{30}ClNO_{5}): C, 63,37; H, 6,94; N, 3,21; Cl,
8,13%.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de inhibición de la respiración de los
derivados fenólicos novedosos sobre la enzima quinólica resistente
a cianuro de Tripanosoma se examinó con el uso de una enzima
recombinante. Los resultados se muestran en la Tabla 1, AF
significa ascofuranona.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el uso de una placa de cultivo de 96
pocillos, cada agente se ajustó a 10 mM con DMSO, y se añadieron 5
\times 10^{5}/ml de Tripanosma brucei brucei y se cultivaron a
37ºC durante 24 horas, y se calculó la concentración eficaz
mínima.
Se llevó a cabo el cultivo descrito
anteriormente con la adición de 5 mM de glicerina en las mismas
condiciones que se han descrito anteriormente y se observó. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
Los compuestos de la presente invención tienen
una acción antitripanosoma excelente y son muy útiles para la
prevención y el tratamiento de las enfermedades causadas por
Tripanosoma.
Claims (15)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
[donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o
-(C_{n}H_{2n})-R' (donde n es un entero de 1 a
5; y R' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR'' o -COR''' de un
sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde
R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R''' es un grupo piridilo, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo fenoxialquilo que tiene un
átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o
un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
los átomos de carbono del anillo de benceno);
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO o -COOH; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13),
-CH(OH)-CH_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
-CH=CH-CH(CH_{3})-
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2}
o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}], un compuesto
representado por las fórmulas siguientes,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
uno de sus isómeros ópticos o una
de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula (I),
donde
X es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12),
uno de sus isómeros ópticos o y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula (I),
donde
X es un átomo de halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12),
uno de sus isómeros ópticos o y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula (I),
donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
uno de sus isómeros ópticos o y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de sus isómeros ópticos o una
de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende al
menos uno de un compuesto representado por la fórmula (I),
[donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o
-(C_{n}H_{2n})-R' (donde n es un entero de 1 a
5; y R' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR'' o -COR''' de un
sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde
R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R''' es un grupo piridilo, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo fenoxialquilo que tiene un
átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o
un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
los átomos de carbono del anillo de benceno);
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO o -COOH; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13),
-CH(OH)-CH_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
-CH=CH-CH(CH_{3})-
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2}
o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}],
un compuesto representado por las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de sus isómeros ópticos y una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que comprende un compuesto representado por la
fórmula (I),
donde
X es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12).
\vskip1.000000\baselineskip
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que comprende un compuesto representado por la
fórmula (I),
donde
X es un átomo de halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 12).
\vskip1.000000\baselineskip
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que comprende un compuesto representado por la
fórmula (I),
donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12).
\newpage
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que comprende al menos uno de un compuesto
representado por las fórmulas siguientes:
uno de sus isómeros ópticos y una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 que comprende
glicerina.
12. Un agente preventivo
anti-tripanosoma y un agente de tratamiento que
comprende al menos uno de un compuesto representado por la fórmula
(I),
[donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o
-(C_{n}H_{2n})-R' (donde n es un entero de 1 a
5; y R' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR'' o -COR''' de un
sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde
R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R''' es un grupo piridilo, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo fenoxialquilo que tiene un
átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o
un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
los átomos de carbono del anillo de benceno);
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO o -COOH; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13),
-CH(OH)-CH_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
-CH=CH-CH(CH_{3})-
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2}
o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}],
un compuesto representado por las fórmulas
siguientes,
\hskip6.7cm
\vskip1.000000\baselineskip
uno de sus isómeros ópticos y una
de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El agente preventivo
anti-tripanosoma y un agente de tratamiento de la
reivindicación 12 que comprende glicerina.
14. El uso de al menos uno de un compuesto
representado por la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde
X es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o
-(C_{n}H_{2n})-R' (donde n es un entero de 1 a
5; y R' es un átomo de hidrógeno, un grupo COOR'' o -COR''' de un
sustituyente de uno cualquiera de los n átomos de carbono, donde
R'' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R''' es un grupo piridilo, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo fenoxialquilo que tiene un
átomo de halógeno en los átomos de carbono del anillo de benceno o
un grupo fenilo que tiene un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
los átomos de carbono del anillo de benceno);
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es -CHO o -COOH; y
R^{4} es
-CH=CH-(CH_{2})_{p}-CH_{3} (donde p es
un entero de 1 a 12),
-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-CH_{3}
(donde q es un entero de 1 a 13),
-CH(OH)-CH_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
-CH=CH-CH(CH_{3})-
(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{2}-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-CH(CH_{3})_{2}
o -(CH_{2})_{8}-CH_{3}],
\newpage
un compuesto representado por las fórmulas
siguientes,
\hskip5cm
uno de sus isómeros ópticos y una
de sus sales farmacéuticamente aceptables en la producción de un
agente preventivo anti-tripanosoma y un agente de
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de la reivindicación 14, donde el
agente preventivo anti-tripanosoma y el agente de
tratamiento comprenden glicerina.
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