DE60100314T2

DE60100314T2 - 7-carboxylatische flavon derivate, verfahren zur herstellung und verwendung als heilmittel

Info

Publication number: DE60100314T2
Application number: DE60100314T
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Gesson; Nadia Fonteneau; Martine Mondon; Suzy Charbit; Herve Ficheux; François SCHUTZE
Original assignee: Negma Lerads SA
Current assignee: Negma Lerads SA
Priority date: 2000-10-06
Filing date: 2001-10-05
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2021-10-06
Also published as: US6965039B2; CN1468228A; US20040059136A1; PT1212313E; FR2815033A1; CA2424993A1; EP1212313A1; FR2815033B1; DK1212313T3; JP2004510770A; WO2002028851A1; BR0114457A; AU2001293956A1; DE60100314D1; MXPA03002986A; CN1301987C; ES2199213T3; ATE241609T1; EP1212313B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Flavon- und Isoflavonderivate zur therapeutischen Verwendung und im Speziellen neue Flavonderivate, die eine Säuregruppe aufweisen, ihre therapeutische Verwendung zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der Literatur werden eine große Anzahl von Flavonderivaten mit unterschiedlichen Substituenten sowie deren pharmakologische Eigenschaften beschrieben, die für zahlreiche Anwendungen nützlich sind, wie beispielsweise die Behandlung von Asthma, von entzündlichen Erkrankungen, von Magendarmerkrankungen, von Allergien oder von bestimmten Krebstumoren.
Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 5.399.584 Flavonderivate, die zum Schutz der Wand des Magen-Darm-Traktes als Ergänzung zu einer Behandlung mit Nicht-Steroid-Antiphlogistika einsetzbar sind. Die EP-A-290.915 beschreibt Flavon-3-carbonsäuren, auf deren pharmakologische Hemmwirkung gegen die Bildung von Sauerstoffradikalen in den Zellen hingewiesen wird, was ihren Einsatz als entzündungshemmende Medikamente ermöglicht. Zur Behandlung diabetischer Neuropathien nützliche Flavon-4'-carbonsäuren, die an Position 7 mit einer Amid- oder Sulfonamidgruppe substituiert sind, werden im FR-Patent Nr. 2.543.140 beschrieben. EP-Patent Nr. 237.986 beschreibt andere Flavonderivate, die am Phenylkern mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituiert sind und tumorhemmende Eigenschaften aufweisen.
Bestimmte Carboxyflavone, die eine bei der Behandlung von Asthma nützliche Wirkung aufweisen können, werden von M. E. Zwangstra et al.,). Med. Chemistry 41, 1428–1438 (1998), beschrieben. Andere Flavonderivate, wie beispielsweise Flavon-6-carbonsäuren, insbesondere 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, die allergiehemmende Eigenschaften sowie spasmolytische Wirkung aufweisen, werden in US-Patent Nr. 4.157.334 beschrieben. FR-Patent Nr. 2.689.127 beschreibt Di-t-butyl-3',5'-4'-hyroxyflavone, die für die Behandling von Dyslipidämien, Atherosklerose und ischämischen Cardipathien nützlich sein können. Centaureidin oder 5,7,3'-Trihydroxy-2,6,4'-trimethoxyflavon ist ein von M. J. Abad et al., J. Nat. Prod. 56(7), 1164–1173 (1993), beschriebenes isoliertes Flavanoid von Tanacetum microphyllum, das entzündungshemmende Eigenschaften aufweist, die mit jenen von Phenylbutazon vergleichbar sind und durch Versuche an Mäusen verifiziert worden sind. Die gleiche entzündungshemmende Wirkung wurde am Arachidonsäure-Stoffwechsel (Freisetzung von Prostaglanin-E₂ und Leucotrien-C₄) verifiziert und in Planta Med. 64, 200–203 (1998), beschrieben. Es wurde jedoch keine Hemmwirkung der Cytokine beobachtet, die am Entzündungsprozess rheumatischer Erkrankungen beteiligt sind.
Auf dem Gebiet der Medikamente, die für die Behandlung bestimmter Pathologien, wie Arthrose bestimmt sind, werden Rheinderivate, insbesondere Diacerhein, als in starker Dosis besonders wirksam beschrieben. Einer der Nachteile, der mit dem Einsatz dieser Verbindungen verbunden ist, besteht jedoch darin, dass sie bei manchen Patienten in Abhängigkeit von den eingesetzten Dosen schädliche Nebenwirkungen, insbesondere eine abführende Wirkung, aufweisen können. Es ist daher wünschenswert, entzündungshemmende Medikamente zur Verfügung haben zu können, deren therapeutische Wirksamkeit zumindest gleich groß ist wie jene der Rheine, ohne dass sie deren Nebenwirkungen aufweisen.
Ziel der vorliegenden Erfindung sind neue Flavonderivate, im Speziellen Flavon- und Isoflavonderivate mit einer Säuregruppe an Position 7, die interessante entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, was ihren Einsatz als Medikament zur Behandlung bestimmter rheumatischer Erkrankungen wie rheumatischer Arthrose oder Polyarthritis ermöglicht.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Flavon- und Isoflavonderivaten mit einer Säuregruppe an Position 7 ausgehend von Produkten, die im Handel leicht erhältlich oder verfügbar sind.
Schließlich ist das Ziel der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verwendung der neuen Flavon- und Isoflavonderivate mit einer Säuregruppe an Position 7, im Speziellen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen bei der Therapie von Mensch und Tier, sowie die Verwendung dieser Flavon- und Isoflavonderivate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen wie rheumatischer Arthrose oder Polyarthritis.
Die neuen Flavon- und Isoflavonderivate gemäß vorliegender Erfindung können durch die folgenden allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) dargestellt werden:
in denen X für eine Gruppe der Formel -COOR oder -PO(OR)₂ steht, R für ein Wasserstoff- oder Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R₁ für eine Hydroxy-, eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, R₂ und R₃, die gleich oder voneinander verschieden sind, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht oder R₂ und R₃ zu einer Alkylendioxygruppe verbunden sein können.
In den obigen Formeln (Ia) und (Ib) steht X vorzugsweise für eine Carbon- oder Phosphorsäuregruppe oder einen Ester, in dem R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, und R₁ steht vorzugsweise für eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxygruppe.
R₂ steht vorzugsweise für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe und insbesondere eine Methoxygruppe, und R₃ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Der durch R₂ dargestellte Substituent befindet sich vorzugsweise an Position 4' des Phenylkerns. R₂ und R₃ können miteinander zu einer Ethylendioxy- oder Methylendioxygruppe verbunden sein.
Wenn der Substituent X ein Carbonsäurederivat ist, steht er vorzugsweise für die Gruppe -COOH oder -COOCH₃. Wenn er ein Phosphorsäurederivat ist, steht er vorzugsweise für die Gruppe -PO(OH)₂ oder -PO(OCH₃)₂.
Die erfindungsgemäßen Derivate können insbesondere in Form von Carbonsäuresalzen mit einer der beiden obigen Formeln (Ia) und (Ib) vorliegen, worin X eine Gruppe -COOR ist, wobei R im Speziellen ein Natrium- oder Kaliumatom ist.
Die neuen Flavonderivate der obigen Formel (Ia) können ausgehend von 5,7-Dihydroxyflavonen der nachstehenden allgemeinen Formel (IIa)
worin die Substituenten R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) haben, durch Umsetzung mit einem Trifluoralkansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer aprotischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel und anschließende Einwirkung eines Säurechlorids oder -anhydrids in Gegenwart einer aprotischen Base hergestellt werden, um die nachstehenden Derivate der Formel (IIIa) zu bilden:
worin Z eine Pivaloyl-, Methoxymethyl- oder Trialkylsilylgruppe ist, dann wird eine Carbonylierung in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis, eines Phosphor-hältigen Lliganden und eines Alkohols in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt und die Schutzgruppen an Position 5 und 7 entfernt.
Das Entfernen der Schutzgruppe kann auf kontinuierliche Weise in Abhängigkeit von den eingesetzten Schutzgruppen erfolgen. Beispielsweise kann die Entfernung der Schutzgruppen für Esterfunktionalitäten in basischem Milieu, für Trimethylsilylester in Gegenwart von Kalium- oder Tetrabutylammoniumfluorid oder für Methoxymethylgruppen in saurem Milieu erfolgen.
Die Isoflavonderivate der Formel (Ib) werden auf analoge Weise ausgehend von den entsprechenden 5,7-Dihydroxyisoflavonen der nachstehenden Formel (IIb):
worin die Substituenten R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ib) haben, um die Zwischenverbindung der Formel (IIIb) zu erhalten:
worin Z, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und anschließende Behandlung nach dem gleichen Reaktionsschema erhalten.
Die Umsetzung von Trifluoralkansulfonsäureanhydrid mit dem Dihydroxyflavon der Formel (II) erfolgt in Gegenwart einer aprotischen Base, die vorteilhafterweise aus Pyridin und Triethylamin ausgewählt werden kann, und sie erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Trifluoralkansulfonsäureanhydrid ist vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Das bei der Reaktion zur Herstellung der Derivate der Formel (IIIa) in Gegenwart einer aprotischen Base wie Pyridin eingesetzte Chlorid kann aus Pivaloylchlorid, Methoxymethylchlorid oder aber einem Trialkylsilylchlorid ausgewählt werden.
Der im Carbonylierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte Katalysator auf Palladium-Basis kann beispielsweise Pd(OAc)₂ in Gegenwart von Kohlenmonoxid sein. Das Phosphor-hältige Derivat kann beispielsweise 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan sein, und der Alkohol kann beispielsweise Methanol oder 2-Trimethylsilylethanol sein. Das in dieser Stufe eingesetzte Lösungsmittel ist vorzugsweise DMF oder DMSO.
Es ist festzustellen, dass die durch die allgemeine Formel (IIa) dargestellten Ausgangsflavone zur Herstellung von 3,5,7-Trihydroxyflavonen dienen können, deren Hydroxygruppe an Position 7 sich wie die entsprechende Gruppe der 5,7-Dihydroxyflavone verhält, während sich die Hydroxygruppe an Position 3 wie die Gruppe an Position 5 verhält. Diese Trihydroxyflavone können durch Einwirkung von Dimethyldioxiran in Aceton nach dem Verfahren von W. Adam et al., J. Org. Chem. 56, 7292–7297 (1991), oder durch die Wirkung des Iodosylphenyldiacetats nach dem Verfahren von R. M. Moriarty et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 583 (1985), ausgehend von entsprechenden Dihydroxyflavonen hergestellt werden, die ein Wasserstoffatom an Position 3 aufweisen. Im Gegensatz dazu sind in der Isoflavonreihe nur die 5,7-Dihydroxyderivate stabil, anders als die sehr instabilen 2,5,7-Trihydroxyflavone.
Die an den erfindungsgemäßen Derivaten durchgeführten Versuche haben interessante pharmakologische Eigenschaften gezeigt, und insbesondere eine beträchtliche Hemmwirkung für die Produktion von entzündlichen Cytokinen, die an rheumatischen Erkrankungen beteiligt sind. Diese Ergebnisse ermöglichen ihren Einsatz bei der Behandlung von Arthrose und rheumatischer Polyarthritis, insbesondere Arthrose.
Außerdem haben die durchgeführten Versuche gezeigt, dass Carboxy-7-flavon- und Carboxy-7-isoflavon-Derivate gemäß vorliegender Erfindung potentiell wirksamer sind als Referenz-Entzündungshemmer, wie z. B. Rheinderivate und insbesondere Diacerhein (wobei Rhein das aktive Stoffwechselprodukt von Diacerhein ist), die heute bei der Therapie des Menschen zur Behandlung von Arthrose eingesetzt werden. Andererseits weisen sie nicht die abführenden Nebenwirkungen dieser bekannten Medikamente auf. Diese Ergebnisse sind zweifellos auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Flavonderivate keinen Chinonkern aufweisen, der als verantwortlich für die abführende Wirkung angesehen wird, aber weiterhin gegenüber Interleukin-1 und anderen Cytokinen Hemmeigenschaften aufweisen.
Die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Sekretion von entzündlichen Cytokinen wurde in vitro getestet, im Spezielleren an der Sekretion von IL-1 (Interleukin-1) sowie an IL-6 und TNFα (Tumornekrosefaktor), die die wesentlichen mit Arthroseprozessen verbundenen Cytokine sind.
Die an diesen drei Cytokinen durchgeführten Tests wurden an den PBMC-Zellen ("peripheral blond mononuclear cells", einkernige Peripherblutzellen) nach dem Verfahren von Schindler (R. Schindler et al., Blond 75, 40–47 (1990)) durchgeführt, indem Cycloheximid (IL-1) und Dexamethason (IL-6, TNFα) als Referenzprodukte eingesetzt wurden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate auf die Sekretion von Prostaglandinen (PGE₂), die Gelenksentzündung verstärken, und Leukotrien (LTB₄) wurde an differenzierten HL-60-Zellen gemessen, indem die Verfahren von Honda (M. Honda et al., Diabetes Res. 14, 43–46 (1990)) bzw. Bennett (D. F. Bennett et al., Biochem. J. 289, 33–39 (1993)) eingesetzt wurden, wobei als Referenzprodukte Indomethacin und Nordihydroguajaretsäure verwendet wurden.
Die Erforschung der Ausscheidung von Sauerstoff, die es ermöglicht, den Stresszustand der Zelle zu bewerten, wurde an den HL-60-Zellen nach dem Verfahren von Lorico (A. Lorico et al., Biochem. Pharmacol. 35, 2443–2445 (1986)) durchgeführt.
In Anbetracht der Tatsache, dass Interleukin-1 die Produktion von NO durch Stimulation der NO-Synthase (NOS) verstärkt, wurden auch Tests bezüglich der Stimulation der NO-Synthase durchgeführt. Diese Tests wurden nach dem Verfahren von Tayeh (M. A. Tayeh et al., J. Biologisch. Chem. 264, 19654–19658 (1989)) durchgeführt.
Die Ergebnisse der Versuche, die mit den erfindungsgemäßen Flavonderivaten durchgeführt wurden und in den nachstehenden Beispielen 1, 4 und 6 beschrieben sind, sind in der nachstehenden Tabelle angeführt. Die Versuche wurden zweimal mit Konzentratio nen von 1 bis 10 μM durchgeführt. Die Ergebnisse sind als prozentuelle Hemmung angegeben. Ergebnisse
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Flavonderivate gemäß vorliegender Erfindung beträchtliche Hemmwirkung auf IL-1 und IL-6 ausüben. Das Derivat von Beispiel 4 weist außerdem die Eigenheit auf, dass es die Sekretion von Prostaglandinen stimuliert. Die prozentuellen Hemmwerte sind in Bezug auf jene, die mit den Referenz-Entzündungshemmern zur Bekämpfung von Arthrose, nämlich Rhein und Diacerhein, beobachtet wurden, sehr hoch.
Die durchgeführten toxikologischen Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Derivate in den Dosen, die bei Behandlungen normalerweise eingesetzt werden, schwache Toxizität aufweisen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Flavon- und Isoflavonderivate gemäß vorliegender Erfindung in Kombination mit ihrer geringen Toxizität zeigen, dass sie vorteilhaft für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen und insbesondere von Arthrose eingesetzt werden können. Sie können in Form von Estern oder Salzen gegebenenfalls als Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten bereitgestellt werden.
Die Flavonderivate gemäß vorliegender Erfindung können in den im Bereich der Pharmazie üblichen Formen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, als injizierbare Lösungen, trinkbare Lösungen, transdermale Gele usw., die an den gewählten Verabreichungsweg angepasst sind, d.h. im Allgemeinen auf oralem, parenteralem oder transdermalem Weg. Die nützliche Dosierung ist in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie der Art der Verabreichung abgestimmt. Die Einheitsdosen sind im Allgemeinen Tabletten zwischen 10 mg und 5 g pro Tag mit einer bis drei Verabreichungen.
Die nachstehenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben die Herstellung von Derivaten gemäß vorliegender Erfindung.
Beispiel 1
5-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure
Während die Temperatur auf 0°C gehalten wurde, wurden einer Lösung von 200 ml Dichlormethan, die 10 g 5-7-Dihydroxyflavon enthielt, 12,7 ml Pyridin und dann 6,6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben. Nach etwa 3-stündiger Reaktion bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäurelösung neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 13,9 g (Ausbeute 92%) 7-Trifluormethan-sulfonyloxy-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chrom in Form eines weißen Pulvers gewonnen, dessen chemische Struktur durch Infrarotspektrometrie verifiziert und anhand von NMR und Massenspektrum bestätigt wurde.
Rf = 0,58 (AcOEt/EP = 30/70)
I. R. (cm^–1): 1655 (C=O); 1620 (C=C); 1436 (S=O).
Zum wie oben angeführt erhaltenen Produkt (330 mg) in Lösung in 4 ml Pyridin bei 0 °C wurden 0,16 ml Pivaloylchlrid zugegeben und es wurde für etwa 48 h reagieren gelassen, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wurde.
Nach dem Trennen durch Flashchromatographie (Eluens: AcOEt/PE = 5/95 bis 10/90) wurde 7-Trifluormethansulfonyloxy-2-phenyl-5-pivaloyloxy-4-oxo-4H-chromen (Ausbeute: 95%) in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt Fp. = 126–128°C erhalten.
Rf = 0,65 (AcOEt/FP = 10/90)
I. R. (cm^–1): 1752 (C=O ester); 1657 (C=O); 1614 (C=C); 1427 (S=O).
Das obige Derivat (200 mg) wurde dann in einem Dreihalskolben in Kohlenmonoxid-Atmosphäre mit 8,7 mg 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und 4,7 mg Pd(OAc)₂ vermischt und mit 0,2 ml 2-Trimethylsilylethanol in Gegenwart von 0,12 ml Triethylamin und 0,8 ml DMSO behandelt. Das Gemisch wurde für etwa 3 h bei 70°C gerührt, mit Dichlormethan extrahiert und mit 1 n Salzsäurelösung gewaschen.
Nach dem Trennen durch Flashchromatographie (Eluens: AcOEt/PE = 5/95 bis 10/90) wurden 181 mg 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-phenyl-5-pivaloyloxy-4-oxo-4N-chromen-7-carboxylat (Ausbeute: 91%) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt Fp. = 205 °C erhalten.
Rf = 0,26 (CH₂Cl₂/MeOH = 97/3).
Dem obigen Carboxylat (180 mg) wurden 202 mg Tetrabutylammoniumfluorid in Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugegeben, dann wurde es bei Umgebungstemperatur für etwa 19 h reagieren gelassen und 1 n Natriumcarbonatlösung (4,1 ml) zugegeben. Nach 72 h wurde das Gemisch mit 1 n Salzsäurelösung hydrolysiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert.
Die so erhaltene 5-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure liegt nach Umkristallisieren aus einem Methanol/Chloroform-Gemisch (1 : 9) in Form eines gelben Pulvers vor.
Schmelzpunkt Fp. = 270°C (Zers.)
Rf = 0,24 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5)
I. R. (cm^–1): 1724 (COOH); 1.656 (C=O); 1624 (C=C).
RMN ¹H (CDCl₃/CD₃OD = 9/1) δppm: 6,74 (s, 1H, H-3); 7,40 und
7,66 (2s, 2H, H-6 und H-8); 7,48-7,51 (m, 3H, H-3' und H-4');
7,88 (d, 2H, J = 6,4 Hr, H-2').
RMN ¹³C (DMSO) δppm: 106,4-108, 9-111,3 und 112,8 (C-3, C-8, C-6 et C-4a); 127,1 (C-2'); 129,5 (C-3'); 130,6 (C-1'); 132,9 (C-4'); 137, 6 (C-7); 256,0-160, 1-165,1 und 166,1 (C-5, C-2, C-8a und COOH); 183,3 (C-4).
Beispiel 2
7-Dimethoxyphosphoryl-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen
7-Trifluormethansulfonyloxy-2-phenyl-5-pivaloyloxy-4-oxo-4H-chromen (500 mg), das in Beispiel 1 erhaltene Synthese-Zwischenprodukt, wurde mit 0,12 ml Dimethylphosphit in Gegenwart von 0,24 ml Diisopropylethylamin und 61 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in Lösung in 2,5 ml Acetonitril behandelt.
Nach Erhitzen auf 70°C über 7 h wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäurelösung neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert.
Nach dem Trennen durch Flashchromatographie (Eluens: AcOEt/PE = 5/95 bis 50/50) wurden 383 mg 7-dimethoxyphosphoryl-2-phenyl-5-pivaloyloxy-4-oxo-4H-chromen (Ausbeute: 84%) in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt Fp. = 165–167 °C erhalten.
Das obige Derivat wurde zu einer Lösung aus Natriumcarbonat (5 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (10 ml) zugegeben. Nach 23-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäurelösung angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem Methanol/Chloroform-Gemisch wurde 7-Dimethoxyphosphoryl-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen in einer Ausbeute von 90% in Form eines gelben Niederschlags erhalten.
Schmelzpunkt Fp. = 219°C
Rf = 0,25 (CH₂Cl₂/MeOH = 70/30)
Beispiel 3
7-Dihydroxyphosphoryl-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen
Zum Produkt aus Beispiel 2 in Lösung in 13 ml Dichlormethan wurden 0,55 ml Bromtrimethylsilan zugegeben. Nach 21-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Nach Umkristallisieren aus einem Ethanol/Chloroform-Gemisch wurde 7-Dihydoxyphosphoryl-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen in Form eines gelben Pulvers in einer Ausbeute von 68% erhalten.
Schmelzpunkt Fp. = 293–296°C (Zers.)
I. R. (cm^–1): 1655 (C=O); 1616 (C=C); 1261 (P=O).
RMN ¹H (DMSO) δppm: 6,98 et 7,44 (2s, 2H, J = 13,5 Hz, H-6 und
H-8 ); 7,16 (s, 1H, H-3); 7,59-7,65 (m, 3H, H-3' et H-4'); 8,15 (d, 2H, J = 6,9 Hz, H-2'); 12,63 (s, OH).
RMN ¹³C (DMSO) δppm: 107,7 (C-3); 110,8 (C-4a); 111,3, und 113,9 (J = 9 Hz, C-6 und C-8); 128,4 (C-2'); 130,9 (C-3'); 132,1 (C-1'); 134,2 (C-4'); 156,9 und 161,1 (J = 20 Hz, C-5, C-2, C-8a); 166,3 (C-2); 183,2 (C-4).
Beispiel 4
5-Hydroxy-2-(4'-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure
Die Vorgangsweise war dieselbe wie in Beispiel 1, wobei 5,7-Dihydroxyflavon als Ausgangsprodukt unter denselben Betriebsbedingungen durch (4'-Methoxyphenyl)-5,7-dihydroxyflavon ersetzt wurde.
So wurde 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-(4'-methoxyphenyl)-5-pivaloyloxy-4-oxo-4H-chromen-7-carboxylat erhalten, das unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 behandelt wurde, um 5-Hydroxy-2-(4'-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt Fp. = 277–278°C
Rf = 0,53 (CH₂Cl₂/MeOH = 90/10)
Beispiel 5
5-Hydroxy-3-(4'-methxoyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure
Dieses Derivat wurde wie im vorherigen Beispiel erhalten, indem das Ausgangsflavon durch das entsprechende Isoflavon ersetzt wurde.
So wurde 5-Hydroxy-3-(4'-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure erhalten.
Rf = 0,36 (CH₂Cl₂/MeOH = 90/10)
I. R. (cm^–1): 1705 (COOH); 1653 (C=O); 1611 und 1583 (C=C).
RMN ¹H (DMSO) δppm: 3?87 (s, 3H, CH₃O-); 7,09 (s, 1H, H-3);
7,11 (d, 2H, H-6 et H-8); 8,113 (d, 2H, J = 8,9 Hz, H-2').
RMN ¹³C (DMSO) δppm: 55, 9 (CH3); 104,6-108,7 und 111,1 (C-3, C-6 und C-8); 112,5 (C-4a); 114,9 (C-3'); 122,6 (C-1'); 129,1 (C-2'); 137,5 (C-7); 155,8-160,0-163,0-165,2 und 166,1 (C-2, C-4', C-5, C-8a und COOH); 183,0 (C-4)
Beispiel 6
5-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure
Die Vorgangsweise war dieselbe wie in Beispiel 1, wobei das 5,7-Dihydroxyflavon als Ausgangsprodukt unter denselben Betriebsbedingungen durch (4'-Trifluormethylphenyl)-5,7-dihydroxyflavon ersetzt wurde.
So wurde 5-Hydroxy-3-(4'-trifluormethylphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure erhalten.
Schmelzpunkt Fp. = 278°C (Zers.)
Rf = 0,18 (CH₂Cl₂/MeOH = 90/10).
RMN ¹H (CDCl₃/CD₃OD = 9/1) δppm: 6,88 (s, 1H, H-3); 7,49 und
7,74 (2d, 2H, J = 1,2 Hz, H-6 und H-8); 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz, H-3'); 8,09 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2').
RMN ¹³C (DMSO) δppm: 108,5-109,6-112,1 und 113,4 (C-3, C-4a, C-6 und C-8'); 124,7 (q, J = 271,0 Hz, CF₃); 126,97 (q, J = 3,6 Hz, C-3'); 128,6 (C-2'); 132,8 (q, J = 32,0 Hz, C-4'); 135,2 (C-7); 138,8 (C-1); 156,6-160,7-163,9 und 166,8 (C-2, C-5, C-8a und COOH); 184,0 (C-4).

Claims

Flavon- und Isoflavonderivate der nachstehenden allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib):
worin X für eine Gruppe der Formel -COOR oder -PO(OR)₂ steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R₁ für eine Hydroxygruppe, eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R₂ und R₃, die gleich oder voneinander verschieden sind, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen oder R₂ und R₃ zu einer Alkylendioxygruppe verbunden sein können.
Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Carbon- oder Phosphorsäuregruppe oder einen Ester steht, in dem R eine Methylgruppe ist, und R₁ für eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxygruppe steht.
Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe steht und R₃ ein Wasserstoffatom ist oder R₂ und R₃ gemeinsam eine Ethylendioxy- oder Methylendioxygruppe bilden.
Derivat nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe -COOH ist, R₁ eine Hydroxygruppe ist und R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe steht, die sich an Position 4' des Phenylkerns befindet.
Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe -COOR ist, wobei R ein Natrium- oder Kaliumatom ist.
Derivat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es aus 5-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure, 7-Dihydroxyphosphoryl-5-hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-chromensäure, 5-Hydroxy-2-(4'-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonäsure und 5-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-carbonsäure ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung von Flavon- und Isoflavonderivaten der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5,7-Dihydroxyflavon der nachstehenden allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb)
worin die Substituenten R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Trifluoralkansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einen aprotischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, dann ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid in Gegenwart einer aprotischen Base einwirken gelassen wird, um die Derivate der nachstehenden Formel (IIIa) oder (IIIb) zu bilden:
worin Z eine Pivaloyl-, Methoxymethyl- oder Trialkylsilylgruppe ist, dann eine Carbonylierung in Gegenwart eines Katalysators auf Palladium-Basis, eines Phosphorliganden und eines Alkohols in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird und die Schutzgruppen an Position 5 und 7 und gegebenenfalls an Position 3 entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorid aus Pivaloylchlorid, Methoxymethylchlorid oder aber einem Trialkylsilylchlorid ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass die aprotische Base aus Pyridin und Triethylamin ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylierung in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis, der aus Pd(OAc)₂ besteht, in Gegenwart von Kohlenmonoxid durchgeführt wird, der Phosphorligand 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan ist und der Alkohol aus Methanol und 2-Trimethylsilylethanol ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylierungsreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus DMF und DMSO ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Therapie von Mensch und Tier geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Flavon- oder Isoflavonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten oder Träger umfasst.
Verwendung eines Flavon- oder Isoflavonderivats nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen wie Arthrose oder rheumatischer Polyarthritis.