CN111388464A - 芒柄花素磺酸钠在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 - Google Patents

芒柄花素磺酸钠在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了芒柄花素磺酸钠在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用，同时还公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，所述药物包括芒柄花素磺酸钠，以及药学上可接受的辅料，其中，所述芒柄花素磺酸钠为唯一活性成分。本发明证明芒柄花素磺酸钠能够阻断NF‑κB途径，对于类风湿性关节炎的治疗具有显著的效果。

Description

芒柄花素磺酸钠在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术会试，具体涉及一种药物新用途，进一步涉及芒柄花素磺酸钠在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是最常见的自身免疫性疾病之一，其特征是滑膜慢性炎症和增生，软骨和骨质破坏，以及全身特征，包括心血管，心理，肺和骨骼疾病。通常伴有各种并发症，特别是在心理方面，如抑郁症。RA发病率较高，甚至会导致早逝给个人和社会带来沉重的负担，但其病因及发病机制尚不明确。随着高通量遗传、蛋白质和代谢组学技术的出现，医学领域已转向系统基础。诊断和治疗常见疾病，包括风湿性疾病的个性化方法，代谢和信号转导的调节性检查点，如葡萄糖利用、线粒体电子转运、JAK、MTOR和AMPK途径激活，以及促炎细胞因子IL-1、IL-6和IL-17的产生，为治疗干预提供了新的目标。有研究表明广泛的促炎细胞因子，包括白细胞介素-(IL-6)6，肿瘤坏死因子-(TNF-α)α和化学细胞趋化蛋白-(MCP-)1)与MCSF/RANK发出促进破骨细胞介导的骨侵蚀的信号。值得注意的是，这些炎症细胞因子的诱导是由信号通路介导的，包括核因子-κB(NF-κB)，激活蛋白-(AP-)1和信号转导因子，以及转录激活因子3(STAT3)。其中NF-κB是一种关键的转录调节因子，在IκB降解后的炎症发病中起着重要作用。因此本研究将NF-κB作为治疗RA的信号通路。
芒柄花素广泛分布在黄芪、甘草、葛根、红三轴草等豆科植物中，属异黄酮类化合物，易溶于甲醇、乙酸乙酯、难溶于水。具有抗肿瘤、抗菌、解痉挛等作用。目前，以芒柄花素为先导化合物，利用磺化反应合成水溶性新化合物芒柄花素-3′-磺酸钠，水溶性得到了很大改善。
目前有研究发现芒柄花素磺酸钠具有保肝降脂的活性(王秋亚,孟庆华,张尊听,et al.芒柄花素磺化物的合成、溶解性能及降脂保肝活性[J].药学学报,2009(04):63-66.)，近来有文献报道，芒柄花素磺酸钠从多种途径、多种作用环节有效地抑制动脉血栓形成，对防止动脉硬化、心肌梗死均有益处。(万彦军,庄朋伟,张艳军.芒柄花素磺酸钠抗血栓作用及机制研究[J].中国新药杂志,2016,25(12):1355-1358.)。有研究发现芒柄花素磺酸钠对大鼠脑缺血再灌注损伤具有明显的神经保护作用。(Zhu H,Zou L,Tian J,etal.Protective effects of sulphonated formononetin in a rat model of cerebralischemia and reperfusion injury.Planta Med2014；80:262-268.DOI:10.1055/s-0033-1360340)，但未见其对类风湿关节炎方面的报道。
发明内容
本发明证明芒柄花素磺酸钠能够阻断NF-κB途径，对于类风湿性关节炎的治疗具有显著的效果。
本发明提供的技术方案如下：
芒柄花素磺酸钠在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，所述药物包括芒柄花素磺酸钠，以及药学上可接受的辅料，其中，所述芒柄花素磺酸钠为唯一活性成分。
在根据本发明的一个实施方案中，药物剂型选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂中的一种或多种。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型选自片剂、滴丸或注射乳剂中的一种。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为片剂，包含芒柄花素磺酸钠20-30重量份，矫味剂50-70重量份、崩解剂40-60重量份，助流剂10-20重量份；优选地，所述矫味剂选自糖粉和乳糖中的一种或多种，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述助流剂为硬脂酸镁。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为注射乳剂，包含芒柄花素磺酸钠10-20重量份，油相溶剂20-30重量份、乳化剂3-8重量份、稳定剂1-3重量份、等渗调节剂5-15重量份，余量为注射用水。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为滴剂，包含芒柄花素磺酸钠20-25重量份，PEG400和PEG4000共计20-30重量份，其中，PEG 400与PEG4000的重量比为1：1-2。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型为注射液、冻干粉针或注射乳剂中的一种时，施用剂量范围为5mg/kg～1000mg/kg；优选为10mg/kg～250mg/kg。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型为片剂、胶囊剂或滴丸剂中的任一种口服剂型时，施用剂量范围为10mg/kg～1500mg/kg；优选为25mg/kg～500mg/kg。
本发明发现芒柄花素磺酸钠能够阻断NF-κB途径，对于类风湿性关节炎的治疗具有显著的效果。
附图说明
图1是类风湿性关节炎小鼠免疫组化检测结果图；其中，A为空白对照组，B为SAP模型组，C为芒柄花素磺酸钠低剂量组(50mg/Kg)，D芒柄花素磺酸钠中剂量组(100mg/Kg)，E芒柄花素磺酸钠高剂量组(200mg/Kg)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本申请，但不用来限制本申请的范围。
下面将更详细地描述本申请的具体实施例。提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
如无特殊说明，本发明中所用到的试剂均可以商购途径购买得到。
实施例1芒柄花素磺酸钠片的制备
处方:
Figure BDA0002471275490000041
操作：称取处方量的芒柄花素磺酸钠、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠，充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPk30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约150mg，即得
实施例2.芒柄花素磺酸钠滴丸的制备
处方:
Figure BDA0002471275490000051
操作：称取处方量的PEG400、PEG4000、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30，加入滴丸机95℃熔融，边搅拌边加入处方量的芒柄花素磺酸钠，充分混匀，药料温度为85℃，药料以滴距20cm、按28滴.min-1的滴速滴入液体石蜡中，10℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得。
实施例3.芒柄花素磺酸钠注射乳剂的制备
处方:
Figure BDA0002471275490000052
Figure BDA0002471275490000061
操作：称取处方量的甘油，加注射用水适量，使溶解，配成甘油水溶液，在50～60℃保温，作为水相；称取处方量的磷脂、泊洛沙姆与大豆油，混合，在50～70℃搅拌溶解，作为油相；将油酸和芒柄花素磺酸钠加入油相，搅拌使混合均匀，边剪切边加入到水相中，高速剪切形成均匀初乳，以注射用水定容到5000mL，过均质机，制得粒径均一、平均粒径在160～280nm的脂质微球；将制得的液体用0.22μm的膜过滤、充氮气、灌装，125℃流通蒸汽旋转灭菌5分钟，即得。
实施例4：芒柄花素磺酸钠对小鼠类风湿性关节炎的作用
1材料
1.1雄性C57小鼠36只，18-22g。购于济南朋悦实验动物繁育有限公司，(实验动物生产许可证号：SCXK(鲁)20140007。
1.2药品与试剂芒柄花素磺酸钠注射乳剂(自制)；醋酸地塞米松片(浙江仙琚制药股份有限公司)；鸡Ⅱ型胶原蛋白(上海源叶生物科技有限公司)；弗氏佐剂(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；核转录因子-κB(NF-κB)p65多克隆抗体(山羊抗兔/兔抗大鼠，武汉艾美捷科技有限公司)；中性树胶(中国上海懿洋仪器有限公司)。其他试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司生产。
1.3仪器SpectraMax iD3多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司)；血生化仪(朗普PUZS-300)；全自动组织脱水仪与包埋仪(天津爱华医疗器械有限公司)；病理切片机(德国SLEE)；光学显微镜(上海佑科仪器仪表有限公司)；电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；101-3A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司)。
2方法
2.1样品溶液制备取芒柄花素磺酸钠粉末及研磨成粉末的醋酸地塞米松适量，分别加入5％羧甲基纤维素钠溶液，超声混匀，制成浓度分别为1.0mg.mL-1的芒柄花素磺酸钠混悬液以及浓度为0.15mg.mL-1的醋酸地塞米松混悬液。将鸡Ⅱ型胶原溶于0.05M冰醋酸溶液中，浓度为2mg/mL，4℃过夜。在无菌的条件下，将该溶液与等体积的完全弗氏佐剂充分混匀，至液体呈乳白色。
2.2动物建模与分组36只C57小鼠随机分为6组，每组六只。分别为正常(Con)组，模型组，地塞米松治疗组(DXM)(5mg.Kg-1)，三个不同剂量的芒柄花素磺酸钠(FMN)治疗组，对应剂量分别为：低剂量组(50mg.Kg-1)、中剂量组(100mg.Kg-1)、高剂量组(200mg.Kg-1)。第0天，在麻醉条件下通过皮内途径，在CIA组中的小鼠尾根部1cm处沿脊柱方向皮内注射200μL混合乳剂。在第18天给予100μL相同乳剂加注到小鼠尾根部，尽量避开初次免疫部位。为了评价芒柄花素磺酸钠的抗RA活性，将36只雄性C57小鼠随机分为6组(n＝6)：正常对照组；模型组，CIA小鼠；雷公藤组，雷公藤治疗的CIA大鼠(阳性药物，2mg/kg)；芒柄花素磺酸钠组，CIA小鼠分别用芒柄花素磺酸钠低剂量(50mg/kg),中剂量(100mg/kg),高剂量(200mg/kg)治疗。芒柄花素磺酸钠组小鼠从二免的第二天连续腹腔注射芒柄花素磺酸钠治疗，每周三次，连续四周，给药容积为0.2mL/(只.d)，阳性组给予雷公藤(10mg/kg)，模型组及正常组给以等剂量的0.5％羧甲基纤维素钠直至实验结束。
2.3组织病理学观察在小鼠治疗结束后，称量小鼠体重。采用小鼠摘除眼球收集血液，并在室温下凝块30min，然后在4℃，3500G离心15min，吸取上层血清，-80℃保存。用以CBA测定血清中IL-6,IL-10和TNF-α的水平。取血完成后，采用颈椎脱臼法处死大鼠，将胸腺和脾脏与组织分离开，并用生理盐水清洗干净，用滤纸吸干，称量各组小鼠胸腺、脾脏重量，计算胸腺、脾脏指数。保存小鼠踝关节，进行病理检查，用苏木精-伊红染色，显微镜下观察组织病理变化。
2.4免疫组化检测将石蜡包埋的胰腺组织切片在62℃下加热1h以进行脱蜡，然后复水，再用Tris-EDTA/柠檬酸盐缓冲液进行抗原修复。再依次与3％的过氧化氢孵育15min、滴加5％BSA封闭液后孵育30min。滴加NF-κB p65抗体，4℃过夜。辣根过氧化酶标记的二抗，37℃孵育30min。最后，依次用DAB染色、用苏木精复染、加1％盐酸盐和乙醇进行分色、洗涤20min，最后进行检测分析，获得图像用Image j软件分析积分光密度(IOD)。
2.5Western Blot分析
通过蛋白质印迹法在胰腺组织的蛋白质提取物中检测大鼠胰腺蛋白质IκBα，p65，p-p65，TIPE2和PCNP，过程如下：用手术剪刀将100mg的组织样品切成约3mm×3mm的小块。每片浸入0.5mL的冷RIPA裂解缓冲液(碧云天,上海，中国)(其中含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂)中。通过将样品上下移动15次直至样品材料完全均质(可采用玻璃珠以帮助实现更好的均质效果)。将组织匀浆转移至预冷的离心管中，并在4℃下以12,000rpm离心10分钟。将上清液转移至新的预冷离心管中，并使用BCA(Solarbio，北京，中国)法进行蛋白定量。将提取的蛋白质与5x缓冲液混合，煮沸5分钟，冷却，通过SDS-PAGE在10％聚丙烯酰胺凝胶中分离蛋白质样品(25μg)，并将其转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)。室温下用5％(w/v)BSA封闭2小时。用于酯交换印迹的一抗是抗p65抗体(1：1000)，抗p-p65抗体(1：1000)，抗IκBα抗体(1：1000)，抗TIPE2抗体(1：1000)，抗PCNP抗体(1：1000)和抗GAPDH抗体(1：1000)。抗GAPDH用作内部样品对照。p-p65，IκBα抗体获自Cell Signaling Technology，Shanghai,China；P65获自Abcam。抗PCNP，TIPE2获自Proteintech。使用化学发光测定法(Tanon Co.，中国上海)检测蛋白质。通过Image j测量每个条带的灰度值。
3结果
3.1芒柄花素磺酸钠对NF-κB p65表达的影响
如图1所示的，与A组空白对照组相比，大鼠造模后NF-κB p65均有明显的阳性表达，而芒柄花素磺酸钠治疗组(C、D、E组)NF-κB p65的阳性表达又明显低于B组(SAP模型组)，说明芒柄花素磺酸钠可降低NF-κB p65的阳性表达。
Western Blot分析结果显示，尽管芒柄花素磺酸钠三个剂量组之间NF-κB和p65的总量没有显著差异，但磷酸化p65(p-p65)和PCNP的表达降低，而IκBα和TIPE2的表达明显高于SAP组，如图1所示。这些结果表明，芒柄花素磺酸钠可能通过阻断NF-κB途径，从而对雨蛙素联合脂多糖诱导的SAP大鼠起保护作用。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (9)

1.芒柄花素磺酸钠在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
2.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其特征在于，所述药物包括芒柄花素磺酸钠，以及药学上可接受的辅料，其中，所述芒柄花素磺酸钠为唯一活性成分。
3.如权利要求2所述的药物，其特征在于，药物剂型选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物剂型选自片剂、滴丸或注射乳剂中的一种。
5.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为片剂，包含芒柄花素磺酸钠20-30重量份，矫味剂50-70重量份、崩解剂40-60重量份，助流剂10-20重量份；优选地，所述矫味剂选自糖粉和乳糖中的一种或多种，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述助流剂为硬脂酸镁。
6.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为注射乳剂，包含芒柄花素磺酸钠10-20重量份，油相溶剂20-30重量份、乳化剂3-8重量份、稳定剂1-3重量份、等渗调节剂5-15重量份，余量为注射用水。
7.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为滴剂，包含芒柄花素磺酸钠20-25重量份，PEG400和PEG4000共计20-30重量份，其中，PEG 400与PEG4000的重量比为1：1-2。
8.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物剂型为注射液、冻干粉针或注射乳剂中的一种时，施用剂量范围为5mg/kg～1000mg/kg；优选为10mg/kg～250mg/kg。
9.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂或滴丸剂中的任一种口服剂型时，施用剂量范围为10mg/kg～1500mg/kg；优选为25mg/kg～500mg/kg。
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