ES2199213T3 - Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas utiles en terapeutica. - Google Patents
Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas utiles en terapeutica.Info
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Abstract
Derivados de flavonas y de isoflavonas representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que figuran a continuación: **FORMULA** en las que X representa un grupo de fórmula -COOR o o -PO(OR)2, R representa un átomo de hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, R1 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R2 y R3 pueden asociarse para formar un grupo alquileno dioxi.
Description
Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas
útiles en terapéutica.
La presente invención hace referencia a nuevos
derivados de flavonas y de isoflavonas útiles en terapéutica, y más
particularmente a nuevos derivados de flavonas llevando un
agrupamiento ácido, a su aplicación en terapéutica para el
tratamiento de enfermedades reumáticas, así como a un procedimiento
para su preparación.
Se ha ya descrito en la literatura un elevado
número de derivados de flavonas diversamente sustituidos, así como
sus propiedades farmacológicas útiles para numerosas aplicaciones
terapéuticas, tales como, por ejemplo, para el tratamiento del
asma, de enfermedades inflamatorias, de afecciones
gastrointestinales, o de determinados tumores can cerosos.
Por ejemplo, en la patente US 5 399 584 se
describen unos derivados de flavonas que pueden utilizarse para la
protección del tracto gastro-intestinal como
complemento de un tratamiento a base de
anti-inflamatorios no esteroidianos. En la patente
EP 290 915 se describe unos ácidos flavona-3
carboxílicos que se presentan como poseyendo una actividad
farmacológica inhibidora de la formación de radicales oxígeno en
las células, permitiendo imaginar su utilización como medicamentos
anti-inflamatorios. En la patente FR 2 543 140 se
describen unos ácidos flavona-4' carboxílicos
sustituidos en posición 7 por un grupo amida o sulfonamida, útiles
para el tratamiento de neuropatías diabéticas. En la patente EP
237 986 se describen otros derivados de flavonas sustituidas en el
núcleo fenilo por un grupo ácido o ester carboxílico, que presentan
unas propiedades antitumorales.
Determinadas carboxi-flavonas
susceptibles de presentar una actividad útil para el tratamiento
del asma han sido descritas por M.E. Zwangstra y otros, J. Med.
Chemistry, (1988) 41, 1428-1438. En la patente
US 4 157 134 aparecen descritos otros derivados de flavonas, tales
como, por ejemplo, unos ácidos flavona-6
carboxílicos, en particular la
6-carboxi-2'-isopropoxi-flavona,
que presentan propiedades anti-alergizantes así
como una actividad espasmolítica. En la patente FR 2 689 127 se
describen unas
di-t-butil-3',5'-4'-hidroxi-flavonas
susceptibles de ser utiliza- das para el tratamiento de
dislipidemias, aterosclerosis y cardiopatías isquémicas. La
centaureidina, o
5,7,3'-trihidroxi-3,6,4'-trimetoxiflavona
es un flavonoide aislado de Tanacetum microphyllum descrito
por M.J. Abad y otros, J. Nat. Prod., vol. 56, nº 7, pp.
1164-1173 (1993), que presenta propiedades
antinflamatorias comparables a las de la fenilbutazona, verificadas
experimentalmente en los ratones. La misma actividad
anti-inflamatoria ha podido comprobarse sobre el
metabolismo del ácido araquidónico (liberación de
prostaglandina-E_{2} y
leucotrieno-C_{4}) según se describe en Planta
Med., Vol. 64, pp. 200-203 (1998). Sin embargo,
no se ha observado ningún efecto inhibidor de las citoquinas
implicadas en el proceso inflamatorio de las enfermedades
reumáticas.
En el ámbito de los medicamentos destinados al
tratamiento de determinadas patologías tales como la artrosis, han
sido descritos como particularmente eficaces a elevadas dosis unos
derivados de la reina, en particular la diacereína. Sin embargo,
uno de los inconvenientes relacionados con la utilización de estos
compuestos estriba en el hecho de qué, en relación con
determinados sujetos, pueden presentar efectos secundarios molestos
en función de las dosis utilizadas, y especialmente un efecto
laxante. Resulta pues conveniente poder disponer de medicamentos
antinflamatorios que posean un grado al menos igual de eficacia
terapéutica y que se hallen desprovistos de los efectos secundarios
que son inherentes a las reinas.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados de flavonas, y, más en particular, unos derivados de
flavonas y de isoflavonas que llevan un agrupamiento ácido en
posición 7, presentando interesantes propiedades antinflamatorias
que permiten utilizarlos como medicamentos para el tratamiento de
determinadas enfermedades reumáticas, tales como la artrosis o la
poliartrititis reumática.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento para la preparación de derivados de flavonas y de
isoflavonas que llevar un agrupamiento ácido en posición 7, a
partir de productos fácilmente accesibles o que pueden hallarse ya
en el comercio.
En fin, la invención tiene por objeto la
aplicación en terapéutica de estos nuevos derivados de flavonas y
de isoflavonas llevando un agrupamiento ácido en posición 7, más en
particular para el tratamiento de enfermedades reumáticas en
terapéutica humana y veterinaria, así como la utilización de dichos
derivados de flavonas y de isoflavonas para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades reumáticas
tales como la artrosis o la poliartritis reumática.
Los nuevos derivados de flavonas y de
isoflavonas de acuerdo con la presente invención pueden ser
representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que se insertan
a continuación:
en las que X representa un grupo de fórmula
-COOR, o -PO(OR)_{2}, R representa un átomo de
hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o
un grupo alquilo inferior lineal o ramificado a 1 a 5 átomos de
carbono, R_{1} representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de carbono
o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, R_{2}
y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo
triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi
comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} pueden
asociarse para formar un grupo alquileno
dioxi.
En las fórmulas (Ia) y (Ib) precedentes, X
representa preferentemente un grupo ácido carboxílico o fosfórico o
un ester en el cual R es un grupo metilo o etilo, R_{1}
representa preferentemente un grupo hidroxi, acetoxi o metoxi.
R_{2} representa preferentemente un átomo de
hidrógeno, de cloro o de fluor, un grupo trifluorometilo, un grupo
carboxi o un grupo alcoxi, y, en particular, un grupo metoxi, y
R_{3} es preferentemente un átomo de hidrógeno. El sustitutivo
representado por R_{2} se hallará preferentemente situado en
posición 4' del núcleo fenilo. R_{2} y R_{3} pueden asociarse
para formar en conjunto un grupo etileno dioxi o metileno
dioxi.
Cuando el sustitutivo X deriva del ácido
carboxílico, representa preferentemente el grupo -COOH o
-COOCH_{3}. Cuando es un derivado del ácido fosfórico, representa
preferentemente un grupo -PO(OH)_{2} o -
PO(OCH_3)_{2}.
Los derivados que constituyen objeto de la
invención pueden preferentemente presentarse bajo la forma de sales
del ácido carboxílico presentando una u otra de las fórmulas que
figuran anteriormente donde X es un grupo -COOR, siendo más
particularmente R un átomo de sodio o de potasio.
Los nuevos derivados de flavonas representados
por la fórmula (Ia) anterior pueden prepararse a partir de las
5,7-dihidroxi-flavonas
representadas por la fórmula general (IIa) que se inserta a
continuación:
en la que los sustituyentes R_{2} y R_{3}
tienen el mismo significado que en la fórmula (Ia), por reacción
con un anhídrido del ácido trifluoroalcanosulfónico en presencia de
una base no prótica en un disolvente apropiado, y posterior acción
de un cloruro o de un anhidrido de ácido en presencia de una base
no prótica, para formar los derivados de fórmula (IIIa) que figura
a
continuación:
en la que Z es un grupo pivaloilo, metoximetilo o
trialquilo sililo, y después se efectúa una carbonilación en
presencia de un catalizador a base de paladio, un ligante fosforado
o un alcohol, en un disolvente apropiado, y se eliminan los
agrupamientos protectores en posición 5 y
7.
La desprotección puede llevarse a cabo de una
manera conocida, en función de los agrupamientos protectores en cada
caso utilizados. Por ejemplo, la desprotección puede realizarse, en
medio básico para las funciones ester, en presencia de fluoruro de
potasio o de tetrabutilamonio para un ester de trimetilsililo, o
en medio ácido para un grupo metoximetilo.
Los derivados de isoflavonas de fórmula (Ib)
pueden prepararse de una manera análoga a partir de las
5,7-dihidroxi-isoflevonas
correspondientes representadas por la fórmula (IIb) que figura a
continuación:
en la que los sustituyentes R_{2} y R_{3}
tienen el mismo significado que en la fórmula (Ib), para obtener
el intermediario de fórmula
(IIIb)
en la que Z, R_{2} y R_{3} tienen el mismo
significado que anteriormente, y después tratamiento siguiendo el
mismo esquema
reaccional.
La reacción del anhídrido de ácido
trifluoroalcano sulfónico sobre la dihidroflavona de fórmula (II)
se realiza en presencia de una base no prótica que puede elegirse
ventajosamente entre la piridina y la trietilamina, y se lleva
preferentemente a cabo en un disolvente tal como el
diclorometano.
El anhídrido del ácido trifluoroalcano sulfónico
utilizado en el procedimiento según la invención será
preferentemente el anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico. El
cloruro utilizado en la reacción de preparación de los derivados
de fórmula (IIIa) puede elegirse entre el cloruro de pivaloilo, el
cloruro de metoximetilo, o también un cloruro de trialquisililo, en
presencia de una base no prótica tal como la piridina.
El catalizador a base de paladio que se utiliza
en la etapa de carbonilación del procedimiento de acuerdo con la
invención puede ser, por ejemplo, Pd(OAc)_{2} en
presencia de monóxido de carbono. El derivado fosforado puede ser,
por ejemplo,
1,3-bis(difenilfosfino)-propano,
y el alcohol puede ser, por ejemplo, metanol o
2-trimetilsilil-etanol. El
disolvente utilizado en esta etapa será preferentemente DMF o
DMSO.
Puede observarse que las flavonas iniciales
representadas por la fórmula general (IIa) podrían servir para la
preparación de
3,5,7-trihidroxi-flavonas cuyo grupo
hidroxi en posición 7 se comportaría como el grupo correspondiente
de las 5,7-dihidroxi-flavonas,
mientras que el grupo hidroxi en posición 3 se comportaría como el
grupo en posición 5. Estas trihidroxi-flavonas
pueden prepararse a partir de las
dihidroxi-flavonas correspondientes comportando un
átomo de hidrógeno en posición 3, mediante la acción del
dimetildioxirano en la acetona, según el método de W. Adam y otros
J. Org. Chem. (1991) 56, 7292- 7297, o mediante la acción
del diacetato de iodosil fenilo según el método de R.M. Moriarty y
otros J. Heterocycl. Chem. (1985) 22, 583. Por el
contrario, en la serie isoflavona, únicamente son estables los
derivados 5,7-dihidroxi, al revés de lo que ocurre
con las 2,5,7-trihidroxi-flavonas
que son muy inestables.
Los experimentos realizados sobre los derivados
de la presente invención han puesto de relieve interesantes
propiedades farmacológicas, y, en particular, un importante efecto
inhibidor de la producción de citoquinas inflamatorias implicadas
en la enfermedad reumática. Estos resultados permiten prever su
utilización para el tratamiento de la artrosis y de la poliartritis
reumática, y de manera muy especial de la artrosis.
Además, las pruebas que se han llevado a cabo
han puesto de manifiesto que los derivados de
carboxi-7-flavona y
carboxi-7-isoflavona de acuerdo con
la presente invención son potencialmente más activos que los
antinflamatorios de referencia, tales como los derivados de reina,
en particular la diacereína (siendo la reina un metabolito activo
de la diacereína), corrientemente utilizados en terapéutica humana
para el tratamiento de la artrosis. Por el contrario, dichos
compuestos no presentan los efectos secundarios laxantes
inherentes a los indicados medicamentos conocidos. Estos resultados
se deben sin duda al hecho de que los derivados de flavonas no
poseen el núcleo quinónico considerado como el responsable del
efecto laxante, pero conservan las propiedades inhibidoras frente a
la interleuquina-1 y otras citoquinas.
La actividad inhibidora de la secreción de
citoquinas inflamatorias de los compuestos que constituyen objeto
de la invención han sido probadas in vitro, más en
particular sobre la secrreción de IL-1
(interleuquina-1) así como sobre
IL-6 y TNF\alpha (factor de necrosis tumoral), que
son las principales citoquinas relacionadas con el proceso de la
artrosis.
Las pruebas sobre estas tres citoquinas se han
efectuado sobre las células PBMC (Peripheral Blood Mononuclear
Cells) según el método de Schindler (R. Schindler y otros,
Blood (1990) 75, 40-47) utilizando la
cicloheximida (IL-1) y la dexametasona
(IL-6, TNF\alpha) como productos de
referencia.
El efecto de los derivados objeto de la
invención sobre la secreción de prostglandinas (PGE_{2}) que
aumentan la inflamación articular, y de leucotrieno (LTB_{4}) ha
sido medido sobre células HL-60 diferenciadas
utilizando los métodos de Honda (M. Honda y otros, Diabetes
Rs. (1990) 14, 43-46) y de Bennett (C.F.
Bennett y otros, Biochem. J. (1993) 289,
33-39), respectivamente, utilizando como productos
de referencia la indometacina y el ácido
nordihidroguaiarético.
El estudio de la secreción de oxígeno,
permitiendo evaluar el estado de stress de la célula, se ha
realizado sobre células HL-60 siguiendo el método
de Lorico (A. Lorico y otros, Biochem. Pharmacol. (1986) 35,
2443-2445.
Se han realizado asimismo pruebas sobre la
estimulación de la NO sintasa, siendo así que la
interluquina-1 aumenta la producción de NO por
estimulación de la NO sintasa (NOS). Estas pruebas se han llevado a
cabo siguiendo el método de Tayeh (M.A. Tayeh y otros, J. Biol.
Chem., (1988) 264, 19654-19658).
Los resultados de estas pruebas realizadas con
los derivados de flavona objeto de la invención que se describen
en los Ejemplos 1, 4 y 6 a los que se hace referencia más
adelante, han sido reagrupados en el cuadro que figura a
continuación. Las pruebas se han realizado doblemente, a unas
concentraciones de 1 y 10 \muM. Estos resultados se expresan en
porcentajes de inhibición.
Resultados
Ejemplo | \muM | IL1\beta | IL6 | TNF\alpha |
1 | 10 | 96 | 98 | 32 |
1 | 15 | 50 | 61 | |
4 | 1 | < 10 | 56 | nd |
6 | 10 | 72 | 100 | nd |
nd : resultado no disponible (pruebas no realizadas) |
Estos resultados ponen de manifiesto que los
derivados de flavonas según la presente invención ejercen efectos
inhibidores significativos sobre IL-1 e
IL-6. El derivado del ejemplo 4 presenta además la
particularidad de estimular la secreción de prostglandinas. Los
porcentajes de inhibición son muy elevados con respecto a los que
pueden observarse con los anti-inflamatorios y
anti-artrósicos de referencia que son la reina y la
diacereína.
Los estudios toxicológicos efectuados han puesto
de manifiesto una débil toxicidad de los derivados objeto de la
invención a las dosis que normalmente se utilizan para los
tratamientos.
Las propiedades farmacológicas de los derivados
de flavones y de isoflavonas de acuerdo con la presente invención,
demustran que pueden ser ventajosamente utilizados para el
tratamiento de enfermedades reumáticas y muy en particular para el
tratamiento de la artrosis. Estos derivados puede presentarse bajo
forma de esteres o de sales, mezclados, si interesa, con soportes o
excipientes farmacológicamente aceptables.
Los derivados de flavones conforme a la presente
invención pueden ser administrados bajo las formas usuales de la
técnica farmacéutica y, por ejemplo, bajo la forma de comprimidos,
gélulas, cápsulas, soluciones inyectables, soluciones bebibles,
gels transdérmicos, etc., adecuados para la vía de administración
que en cada caso se elija, es decir, generalmente, por vía oral,
parenteral o transdérmica. La posología útil debe ser adecuada en
función de la severidad de la afección que debe tratarse, de la
edad y el peso del paciente así como a la forma de administración
elegida. Las dosis unitarias se hallarán generalmente comprendidas
entre 10 mg y 5 g por día, en entre una y tres
administraciones.
Los ejemplos que siguen describen la preparación
de derivados de acuerdo con la presente invención, dándose a título
no limitativo.
A una solución de 200 ml de diclorometano
conteniendo 10 g de 5,7-dihidroxiflavona,
manteniendo la temperatura a OºC, se le añaden 12,7 ml de piridina
y después 6,6 ml de anhídrido trifluorometano sulfónico. Después de
aproximadamente 3 h de reacción a OºC, se neutraliza la mezcla
reaccional con una solución de ácido clorhídrico 1N y después se
extrae con diclorometano.
Después de evaporación del disolvente, se
recuperan 13,9 g (rendimiento 92%) de
7-trifluorometanosulfoniloxi-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno,
bajo la forma de un polvo blanco, cuya estructura química se
verifica por cromatografía y espectro de
infra-rojos y se confirma por RMN y espectro de
masas.
Rf = 0,58 (AcOEt/EP = 30/70)
I.R. (cm^{-1}): 1655 (C=0); 1620 (C=C) ; 1436
(S=0).
Al producto obtenido tal como se ha indicado (330
mg) en solución en 4 ml de piridina a 0ºC, se le añaden 0,16 ml de
cloruro de pivaloilo, y se deja reaccionar durante aproximadamente
48 h manteniendo la temperatura a 0ºC.
Después de separación por cromatografía flash
(eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 10/90) se obtiene
7-trifluorometanosulfoniloxi-2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno
(rendimiento 95%) bajo la forma de un polvo blanco, presentando un
punto de fusión F = 126-128ºC.
Rf = 0,65 (AcOEt/EP = 10/90)
I.R. (cm^{-l}): 1752 (C=0 ester); 1657 (C=0);
1614 (C=C); 1427 (S=0).
Seguidamente se mezcla el referido derivado (200
mg) con 8,7 mg de 1,3-bis(difenilfosfino)
propano y 4,7 mg de Pd(OAc)_{2} bajo atmósfera de
monóxido de carbono, en un matraz de tres cuellos, y se trata con
0,2 ml de 2-trimetilsilil-etanol en
presencia de 0,12 ml de trietilamina y 0,9 ml de DMSO. Se agita la
mezcla a 70ºC durante aproximadamente 3 h, se extrae con
diclorometano y se lava con una solución de ácido clorhídrico
1N.
Después de separación por cromatografía flash
(eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 10/90) se obtienen 181 mg de
2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno-7
carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (rendimiento 91%) bajo
la forma de cristales blancos, presentando un punto de fusión F =
205ºC.
Al referido carboxilato (180 mg) se le añaden
202 mg de fluoruro de tetrabutilamonio en solución en 2 ml de
tetrahidrofurano a OºC, y después se deja reaccionar a la
temperatura ambiente durante aproximadamente 19 h, y se le añade
una solución de sosa lN (4,1 ml). Después de 72 h, se hidroliza la
mezcla con una solución de ácido clorhídrico 1N, y después se
extrae con acetato de etilo.
\newpage
El ácido
5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico
obtenido de esta manera, después de purificación por
recristalización en una mezcla metanol/cloroformo
(1-9), se presenta bajo la forma de un polvo de
color amarillo.
Punto de fusión F = 270ºC (descomposición)
Rf = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5)
I.R. (cm^{-l}): 1724 (COOH); 1656 (C=0); 1614
(C=C).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 9/1)
\deltappm : 6,74 (s, 1H, H-3); 7,40 y 7,66 (2s,
2H, H-6 y H-8);
7,48-7,51 (m, 3-H,
H-3' y H-4'); 7,88 (d, 2H, J=6,4Hz,
H-2').
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm:
104,4-108,9-111,3 y 112,8
(C-3, C-8, C-6 y
C-4a); 127,1 (C-2'); 129,5
(C-3'); 130,6 (C-1'); 132,9
(C-4'); 137,6 (C-7);
156,0-160,1-165,1 y 166,1
(C-5, C-2, C-8a y
COOH); 183,3 (C-4).
Se trata el
7-trifluorometanosulfoniloxi-2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-comeno
(500 mg), intermediario de síntesis obtenido en el Ejemplo 1, con
0,12 ml de dimetilfosfito en presencia de 0,24 ml de
di-isopropiletilamina y de 61 mg de
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio en disolución en 2,5 ml
de acetonitrilo.
Después de calentamiento a 70ºC durante 7 h, se
neutraliza la mezcla reaccional con una solución de ácido
clorhídrico 1N, y después se extrae con diclorometano.
Después de separación por cromatografía flash
(eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 50/50) se obtienen 383 mg de
7-dimetoxifosforil-2-fenil-5
pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno
(rendimiento 84%) bao la forma de un polvo blanco presentando un
punto de fusión F = 165-167ºC.
Se añade el indicado derivado a una solución de
sosa (5 ml), de agua (10 ml) y de metanol (10 ml). Después de 23 h
de reacción a la temperatura ambiente, se acidifica la mezcla
reaccional con una solución de ácido clorhídrico 1N. Se lava con
agua el precipitado formado. Después de una recristalización en una
mezcla metanol/cloroformo, se obtiene el
7-dimetoxifosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno
con un rendimiento del 90% bajo la forma de un precipitado
amarillo.
Punto de fusión F = 219ºC
Rf = 0,25 (CH_2Cl_2/MeOH = 70/30)
Al producto del Ejemplo 2 en disolución en 13 ml
de diclorometano se le añaden 0,55 ml de bromotrimetilsilano.
Después de 21 h de reacción a la temperatura ambiente, se evapora
el disolvente.
Después de recristalización en una mezcla
etanol/cloroformo, se obtiene el
7-dihidroxi-fosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno
bajo la forma de un polvo amarillo, con un rendimiento del 68%.
Punto de fusión F = 293-296ºC
(descomposición)
RMN ^{1}H (DMSO) \deltappm:6,98 y 7,44 (2s,
2H, J=13,5Hz, H-6 y H-8); 7,16 (s,
1H, H-3); 7,59-7,65 (m, 3H,
H-3' y H-4'); 8,15 (d, 2H, J=6,9Hz,
H-2'); 12,63 (s, OH).
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm: 107,7
(C-3), 110,8 (C-4a); 111,3 y 113,9
(J=9Hz, C-6 y C-8); 128,4
(C-2'); 130,9 (C-3'); 132,1
(C-1'); 134,2 (C-4'); 156,9 y 161,1
(J=20Hz, C-5, C-2,
C-8a); 166,3 (C-2); 183,2
(C-4).
Se procede tal como se ha indicado en el Ejemplo
1, sustituyendo la
5,7-dihidroxi-flavona inicial por la
(4'-metoxifenil)-5,7-dihidroxi-flavona,
en las mismas condiciones operativas.
Se obtiene de esta manera el
2-(4'-metoxifenil)-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno-7
carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo, que se trata en las
mismas condiciones que en el Ejemplo 1 para obtener el ácido
5-hidroxi-2-(4'-metoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
Punto de fusión F = 277-278ºC
Rf = 0,53 (CH_2Cl_2/MeOH = 90/10)
Este derivado se obtiene igual que en el ejemplo
precedente, sustituyendo la flavona del inicio por la isoflavona
correspondiente.
Se obtiene de esta manera el ácido
5-hidroxi-3-(4'-metoxifenil)-4-oxo
-4H-cromeno-7-carboxílico.
Rf = 0,36 (CH_{2}C_{2}/MeOH = 90/10)
I.R. (cm^{-1}): 1705 (COOH); 1653 (C=0); 1611
y 1583 (C=C).
RMN ^{1}H (DMSO) \deltappm 3,87 (s, 3H,
CH_{3}O-); 7,09 (s, 1H, H-3); 7,11 (d, 2H,
H-6 y H-8); 8,113 (d, 2H, J=8,9Hz,
H-2').
RMN ^{13}H (DMSO) \deltappm: 55,9 (CH_{3});
104,6-108,7 y 111,1 (C-3,
C-6 y C-8), 112,5
(C-4a); 114,9 (C-3'); 122,6
(C-1'); 129,1 (C-2'); 137,5
(C-7);.
155,8-160,0-163,0-165,2
y 166,1 (C-2, C-4',
C-5, C-8a y COOH); 183,0
(C-4).
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo la
5,7-dihidroxi-flavona de salida por
la
(4'-trifluorometil)-5,7-dihidroxi-flavona,
en las mismas condiciones operativas.
Se obtiene de esta manera el ácido
5-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil)
-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
Punto de fusión F = 278ºC (descomposición)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 9/1)
\deltappm : 6,88 (s, 1H, H-3); 7,49 y 7,74 (2d,
2H, J=1,2Hz, H-6 y H-8); 7,82 (d,
2H, J=8,3Hz, H-3'); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz,
H-2').
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm:
108,5-109,6-112,1 y 113,4
(C-3, C-4a, C-6 y
C-8); 124,7 (q, J=271,OHz, CF_{3}); 126,97 (q,
J=3,6Hz, C-3'); 128,6 (C-2'); 132,8
(q, J=32,OHz, C-4'); 135,2 (C-7);
138,8 (C-1);
156,6-160,7-163,9 y 166,8
(C-2, C-5, C-8a y
COOH); 184,0 (C-4).
Claims (13)
1. Derivados de flavonas y de isoflavonas
representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que figuran a
continuación:
en las que X representa un grupo de fórmula
-COOR o -PO(OR)_{2}, R representa un átomo de
hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o
un grupo alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, R_{1} representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de
carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono,
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo
triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi
comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} pueden
asociarse para formar un grupo alquileno
dioxi.
2. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque X representa un grupo ácido
carboxílico o fosfórico o un ester en el que R es un grupo metilo y
R_{1} representa un grupo hidroxi, acetoxi o metoxi.
3. Derivados según una cualesquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R_{2}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo
trifluorometilo, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi, y R_{3} es
un átomo de hidrógeno, o R_{2} y R_{3} forman en conjunto un
grupo etileno dioxi o metileno dioxi.
4. Derivados según una cualesquiera de las
reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque X es un grupo
-COOH, R_{1} es un grupo hidroxi y R_{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi situado en
posición 4' del núcleo fenilo.
5. Derivados según la reivindicación 2,
caracterizados porque X es un grupo -COOR, donde R es un
átomo de sodio o de potasio.
6. Derivados según una cualesquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se eligen
entre el ácido
5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico,
el
7-dihidro-xifosforil-5hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno,
el ácido
5-hidroxi-2-(4'-metoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico
y el ácido
5-hidroxi-2-(4'-trifluorometilfenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
7. Procedimiento para la preparación de
derivados de flavonas y de isoflavonas representados por las
fórmulas generales (Ia) y (Ib) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar una
5,7-dihidroxi-flavona representada
por la fórmula general (IIa) o (IIb) que se inserta a
continuación
\newpage
en la que los sustitutivos R_{2} y R_{3}
tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, con un
anhídrido del ácido trifluoroalcanosulfónico en presencia de una
base no prótica en un disolvente apropiado, y después se hace
actuar un cloruro o un anhídrido de ácido en presencia de una base
no prótica, para formar los derivados de fórmula (IIIa) o (IIIb) que
se insertan a continuación
en la que Z es un grupo pivaloilo, metoximetilo o
trialquilo sililo, y después se efectúa una carbonilación en
presencia de un catalizador a base de paladio, un ligante fosforado
y un alcohol, en un disolvente apropilado, y se eliminan los
agrupamientos protectores en posición 5 y 7, y, en su caso, en
posición
3.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el cloruro se elige entre el cloruro
de pivaloilo, el cloruro de metoximetilo, o un cloruro de
trialquilsililo.
9. Procedimiento según una cualesquiera de las
reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque la base no
prótica se elige entre la piridina y la trietilamina.
10. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la carbonilación se efectúa en
presencia de un catalizador a base de paladio constituido por
Pd(OAc) _{2} en presencia de monóxido de carbono, el
ligante fosforado es
1,3-bis(difenilfosfino)propano, y el
alcohol se elige entre el metanol y el
2-trimetilsilil-etanol.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la reacción de carbonilación se efectúa
en un disolvente elegido entre DMF y DMSO.
12. Composición farmacéutica útil en terapéutica
humana y veterinaria, caracterizada porque comprende un
derivado de flavona o de isoflavona según una cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, y, en su caso, uno o varios excipientes o
soportes farmacéuticamente aceptables.
13. Utilización de un derivado de flavona o de
isoflavona según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades reumáticas
tales como la artrosis o la poliartritis reumatoide.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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