ES2199213T3 - Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas utiles en terapeutica. - Google Patents

Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas utiles en terapeutica.

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ES2199213T3 ES01974441T ES01974441T ES2199213T3 ES 2199213 T3 ES2199213 T3 ES 2199213T3 ES 01974441 T ES01974441 T ES 01974441T ES 01974441 T ES01974441 T ES 01974441T ES 2199213 T3 ES2199213 T3 ES 2199213T3
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Abstract

Derivados de flavonas y de isoflavonas representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que figuran a continuación: **FORMULA** en las que X representa un grupo de fórmula -COOR o o -PO(OR)2, R representa un átomo de hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, R1 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R2 y R3 pueden asociarse para formar un grupo alquileno dioxi.

Description

Nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas útiles en terapéutica.
La presente invención hace referencia a nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas útiles en terapéutica, y más particularmente a nuevos derivados de flavonas llevando un agrupamiento ácido, a su aplicación en terapéutica para el tratamiento de enfermedades reumáticas, así como a un procedimiento para su preparación.
Se ha ya descrito en la literatura un elevado número de derivados de flavonas diversamente sustituidos, así como sus propiedades farmacológicas útiles para numerosas aplicaciones terapéuticas, tales como, por ejemplo, para el tratamiento del asma, de enfermedades inflamatorias, de afecciones gastrointestinales, o de determinados tumores can cerosos.
Por ejemplo, en la patente US 5 399 584 se describen unos derivados de flavonas que pueden utilizarse para la protección del tracto gastro-intestinal como complemento de un tratamiento a base de anti-inflamatorios no esteroidianos. En la patente EP 290 915 se describe unos ácidos flavona-3 carboxílicos que se presentan como poseyendo una actividad farmacológica inhibidora de la formación de radicales oxígeno en las células, permitiendo imaginar su utilización como medicamentos anti-inflamatorios. En la patente FR 2 543 140 se describen unos ácidos flavona-4' carboxílicos sustituidos en posición 7 por un grupo amida o sulfonamida, útiles para el tratamiento de neuropatías diabéticas. En la patente EP 237 986 se describen otros derivados de flavonas sustituidas en el núcleo fenilo por un grupo ácido o ester carboxílico, que presentan unas propiedades antitumorales.
Determinadas carboxi-flavonas susceptibles de presentar una actividad útil para el tratamiento del asma han sido descritas por M.E. Zwangstra y otros, J. Med. Chemistry, (1988) 41, 1428-1438. En la patente US 4 157 134 aparecen descritos otros derivados de flavonas, tales como, por ejemplo, unos ácidos flavona-6 carboxílicos, en particular la 6-carboxi-2'-isopropoxi-flavona, que presentan propiedades anti-alergizantes así como una actividad espasmolítica. En la patente FR 2 689 127 se describen unas di-t-butil-3',5'-4'-hidroxi-flavonas susceptibles de ser utiliza- das para el tratamiento de dislipidemias, aterosclerosis y cardiopatías isquémicas. La centaureidina, o 5,7,3'-trihidroxi-3,6,4'-trimetoxiflavona es un flavonoide aislado de Tanacetum microphyllum descrito por M.J. Abad y otros, J. Nat. Prod., vol. 56, nº 7, pp. 1164-1173 (1993), que presenta propiedades antinflamatorias comparables a las de la fenilbutazona, verificadas experimentalmente en los ratones. La misma actividad anti-inflamatoria ha podido comprobarse sobre el metabolismo del ácido araquidónico (liberación de prostaglandina-E_{2} y leucotrieno-C_{4}) según se describe en Planta Med., Vol. 64, pp. 200-203 (1998). Sin embargo, no se ha observado ningún efecto inhibidor de las citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio de las enfermedades reumáticas.
En el ámbito de los medicamentos destinados al tratamiento de determinadas patologías tales como la artrosis, han sido descritos como particularmente eficaces a elevadas dosis unos derivados de la reina, en particular la diacereína. Sin embargo, uno de los inconvenientes relacionados con la utilización de estos compuestos estriba en el hecho de qué, en relación con determinados sujetos, pueden presentar efectos secundarios molestos en función de las dosis utilizadas, y especialmente un efecto laxante. Resulta pues conveniente poder disponer de medicamentos antinflamatorios que posean un grado al menos igual de eficacia terapéutica y que se hallen desprovistos de los efectos secundarios que son inherentes a las reinas.
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de flavonas, y, más en particular, unos derivados de flavonas y de isoflavonas que llevan un agrupamiento ácido en posición 7, presentando interesantes propiedades antinflamatorias que permiten utilizarlos como medicamentos para el tratamiento de determinadas enfermedades reumáticas, tales como la artrosis o la poliartrititis reumática.
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento para la preparación de derivados de flavonas y de isoflavonas que llevar un agrupamiento ácido en posición 7, a partir de productos fácilmente accesibles o que pueden hallarse ya en el comercio.
En fin, la invención tiene por objeto la aplicación en terapéutica de estos nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas llevando un agrupamiento ácido en posición 7, más en particular para el tratamiento de enfermedades reumáticas en terapéutica humana y veterinaria, así como la utilización de dichos derivados de flavonas y de isoflavonas para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades reumáticas tales como la artrosis o la poliartritis reumática.
Los nuevos derivados de flavonas y de isoflavonas de acuerdo con la presente invención pueden ser representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que se insertan a continuación:
1
en las que X representa un grupo de fórmula -COOR, o -PO(OR)_{2}, R representa un átomo de hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado a 1 a 5 átomos de carbono, R_{1} representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} pueden asociarse para formar un grupo alquileno dioxi.
En las fórmulas (Ia) y (Ib) precedentes, X representa preferentemente un grupo ácido carboxílico o fosfórico o un ester en el cual R es un grupo metilo o etilo, R_{1} representa preferentemente un grupo hidroxi, acetoxi o metoxi.
R_{2} representa preferentemente un átomo de hidrógeno, de cloro o de fluor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxi o un grupo alcoxi, y, en particular, un grupo metoxi, y R_{3} es preferentemente un átomo de hidrógeno. El sustitutivo representado por R_{2} se hallará preferentemente situado en posición 4' del núcleo fenilo. R_{2} y R_{3} pueden asociarse para formar en conjunto un grupo etileno dioxi o metileno dioxi.
Cuando el sustitutivo X deriva del ácido carboxílico, representa preferentemente el grupo -COOH o -COOCH_{3}. Cuando es un derivado del ácido fosfórico, representa preferentemente un grupo -PO(OH)_{2} o - PO(OCH_3)_{2}.
Los derivados que constituyen objeto de la invención pueden preferentemente presentarse bajo la forma de sales del ácido carboxílico presentando una u otra de las fórmulas que figuran anteriormente donde X es un grupo -COOR, siendo más particularmente R un átomo de sodio o de potasio.
Los nuevos derivados de flavonas representados por la fórmula (Ia) anterior pueden prepararse a partir de las 5,7-dihidroxi-flavonas representadas por la fórmula general (IIa) que se inserta a continuación:
2
en la que los sustituyentes R_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que en la fórmula (Ia), por reacción con un anhídrido del ácido trifluoroalcanosulfónico en presencia de una base no prótica en un disolvente apropiado, y posterior acción de un cloruro o de un anhidrido de ácido en presencia de una base no prótica, para formar los derivados de fórmula (IIIa) que figura a continuación:
3
en la que Z es un grupo pivaloilo, metoximetilo o trialquilo sililo, y después se efectúa una carbonilación en presencia de un catalizador a base de paladio, un ligante fosforado o un alcohol, en un disolvente apropiado, y se eliminan los agrupamientos protectores en posición 5 y 7.
La desprotección puede llevarse a cabo de una manera conocida, en función de los agrupamientos protectores en cada caso utilizados. Por ejemplo, la desprotección puede realizarse, en medio básico para las funciones ester, en presencia de fluoruro de potasio o de tetrabutilamonio para un ester de trimetilsililo, o en medio ácido para un grupo metoximetilo.
Los derivados de isoflavonas de fórmula (Ib) pueden prepararse de una manera análoga a partir de las 5,7-dihidroxi-isoflevonas correspondientes representadas por la fórmula (IIb) que figura a continuación:
4
en la que los sustituyentes R_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que en la fórmula (Ib), para obtener el intermediario de fórmula (IIIb)
5
en la que Z, R_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente, y después tratamiento siguiendo el mismo esquema reaccional.
La reacción del anhídrido de ácido trifluoroalcano sulfónico sobre la dihidroflavona de fórmula (II) se realiza en presencia de una base no prótica que puede elegirse ventajosamente entre la piridina y la trietilamina, y se lleva preferentemente a cabo en un disolvente tal como el diclorometano.
El anhídrido del ácido trifluoroalcano sulfónico utilizado en el procedimiento según la invención será preferentemente el anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico. El cloruro utilizado en la reacción de preparación de los derivados de fórmula (IIIa) puede elegirse entre el cloruro de pivaloilo, el cloruro de metoximetilo, o también un cloruro de trialquisililo, en presencia de una base no prótica tal como la piridina.
El catalizador a base de paladio que se utiliza en la etapa de carbonilación del procedimiento de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, Pd(OAc)_{2} en presencia de monóxido de carbono. El derivado fosforado puede ser, por ejemplo, 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, y el alcohol puede ser, por ejemplo, metanol o 2-trimetilsilil-etanol. El disolvente utilizado en esta etapa será preferentemente DMF o DMSO.
Puede observarse que las flavonas iniciales representadas por la fórmula general (IIa) podrían servir para la preparación de 3,5,7-trihidroxi-flavonas cuyo grupo hidroxi en posición 7 se comportaría como el grupo correspondiente de las 5,7-dihidroxi-flavonas, mientras que el grupo hidroxi en posición 3 se comportaría como el grupo en posición 5. Estas trihidroxi-flavonas pueden prepararse a partir de las dihidroxi-flavonas correspondientes comportando un átomo de hidrógeno en posición 3, mediante la acción del dimetildioxirano en la acetona, según el método de W. Adam y otros J. Org. Chem. (1991) 56, 7292- 7297, o mediante la acción del diacetato de iodosil fenilo según el método de R.M. Moriarty y otros J. Heterocycl. Chem. (1985) 22, 583. Por el contrario, en la serie isoflavona, únicamente son estables los derivados 5,7-dihidroxi, al revés de lo que ocurre con las 2,5,7-trihidroxi-flavonas que son muy inestables.
Los experimentos realizados sobre los derivados de la presente invención han puesto de relieve interesantes propiedades farmacológicas, y, en particular, un importante efecto inhibidor de la producción de citoquinas inflamatorias implicadas en la enfermedad reumática. Estos resultados permiten prever su utilización para el tratamiento de la artrosis y de la poliartritis reumática, y de manera muy especial de la artrosis.
Además, las pruebas que se han llevado a cabo han puesto de manifiesto que los derivados de carboxi-7-flavona y carboxi-7-isoflavona de acuerdo con la presente invención son potencialmente más activos que los antinflamatorios de referencia, tales como los derivados de reina, en particular la diacereína (siendo la reina un metabolito activo de la diacereína), corrientemente utilizados en terapéutica humana para el tratamiento de la artrosis. Por el contrario, dichos compuestos no presentan los efectos secundarios laxantes inherentes a los indicados medicamentos conocidos. Estos resultados se deben sin duda al hecho de que los derivados de flavonas no poseen el núcleo quinónico considerado como el responsable del efecto laxante, pero conservan las propiedades inhibidoras frente a la interleuquina-1 y otras citoquinas.
La actividad inhibidora de la secreción de citoquinas inflamatorias de los compuestos que constituyen objeto de la invención han sido probadas in vitro, más en particular sobre la secrreción de IL-1 (interleuquina-1) así como sobre IL-6 y TNF\alpha (factor de necrosis tumoral), que son las principales citoquinas relacionadas con el proceso de la artrosis.
Las pruebas sobre estas tres citoquinas se han efectuado sobre las células PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells) según el método de Schindler (R. Schindler y otros, Blood (1990) 75, 40-47) utilizando la cicloheximida (IL-1) y la dexametasona (IL-6, TNF\alpha) como productos de referencia.
El efecto de los derivados objeto de la invención sobre la secreción de prostglandinas (PGE_{2}) que aumentan la inflamación articular, y de leucotrieno (LTB_{4}) ha sido medido sobre células HL-60 diferenciadas utilizando los métodos de Honda (M. Honda y otros, Diabetes Rs. (1990) 14, 43-46) y de Bennett (C.F. Bennett y otros, Biochem. J. (1993) 289, 33-39), respectivamente, utilizando como productos de referencia la indometacina y el ácido nordihidroguaiarético.
El estudio de la secreción de oxígeno, permitiendo evaluar el estado de stress de la célula, se ha realizado sobre células HL-60 siguiendo el método de Lorico (A. Lorico y otros, Biochem. Pharmacol. (1986) 35, 2443-2445.
Se han realizado asimismo pruebas sobre la estimulación de la NO sintasa, siendo así que la interluquina-1 aumenta la producción de NO por estimulación de la NO sintasa (NOS). Estas pruebas se han llevado a cabo siguiendo el método de Tayeh (M.A. Tayeh y otros, J. Biol. Chem., (1988) 264, 19654-19658).
Los resultados de estas pruebas realizadas con los derivados de flavona objeto de la invención que se describen en los Ejemplos 1, 4 y 6 a los que se hace referencia más adelante, han sido reagrupados en el cuadro que figura a continuación. Las pruebas se han realizado doblemente, a unas concentraciones de 1 y 10 \muM. Estos resultados se expresan en porcentajes de inhibición.
Resultados
Ejemplo \muM IL1\beta IL6 TNF\alpha
1 10 96 98 32
1 15 50 61
4 1 < 10 56 nd
6 10 72 100 nd
nd : resultado no disponible (pruebas no realizadas)
Estos resultados ponen de manifiesto que los derivados de flavonas según la presente invención ejercen efectos inhibidores significativos sobre IL-1 e IL-6. El derivado del ejemplo 4 presenta además la particularidad de estimular la secreción de prostglandinas. Los porcentajes de inhibición son muy elevados con respecto a los que pueden observarse con los anti-inflamatorios y anti-artrósicos de referencia que son la reina y la diacereína.
Los estudios toxicológicos efectuados han puesto de manifiesto una débil toxicidad de los derivados objeto de la invención a las dosis que normalmente se utilizan para los tratamientos.
Las propiedades farmacológicas de los derivados de flavones y de isoflavonas de acuerdo con la presente invención, demustran que pueden ser ventajosamente utilizados para el tratamiento de enfermedades reumáticas y muy en particular para el tratamiento de la artrosis. Estos derivados puede presentarse bajo forma de esteres o de sales, mezclados, si interesa, con soportes o excipientes farmacológicamente aceptables.
Los derivados de flavones conforme a la presente invención pueden ser administrados bajo las formas usuales de la técnica farmacéutica y, por ejemplo, bajo la forma de comprimidos, gélulas, cápsulas, soluciones inyectables, soluciones bebibles, gels transdérmicos, etc., adecuados para la vía de administración que en cada caso se elija, es decir, generalmente, por vía oral, parenteral o transdérmica. La posología útil debe ser adecuada en función de la severidad de la afección que debe tratarse, de la edad y el peso del paciente así como a la forma de administración elegida. Las dosis unitarias se hallarán generalmente comprendidas entre 10 mg y 5 g por día, en entre una y tres administraciones.
Los ejemplos que siguen describen la preparación de derivados de acuerdo con la presente invención, dándose a título no limitativo.
Ejemplo 1 Acido 5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
A una solución de 200 ml de diclorometano conteniendo 10 g de 5,7-dihidroxiflavona, manteniendo la temperatura a OºC, se le añaden 12,7 ml de piridina y después 6,6 ml de anhídrido trifluorometano sulfónico. Después de aproximadamente 3 h de reacción a OºC, se neutraliza la mezcla reaccional con una solución de ácido clorhídrico 1N y después se extrae con diclorometano.
Después de evaporación del disolvente, se recuperan 13,9 g (rendimiento 92%) de 7-trifluorometanosulfoniloxi-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno, bajo la forma de un polvo blanco, cuya estructura química se verifica por cromatografía y espectro de infra-rojos y se confirma por RMN y espectro de masas.
Rf = 0,58 (AcOEt/EP = 30/70)
I.R. (cm^{-1}): 1655 (C=0); 1620 (C=C) ; 1436 (S=0).
Al producto obtenido tal como se ha indicado (330 mg) en solución en 4 ml de piridina a 0ºC, se le añaden 0,16 ml de cloruro de pivaloilo, y se deja reaccionar durante aproximadamente 48 h manteniendo la temperatura a 0ºC.
Después de separación por cromatografía flash (eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 10/90) se obtiene 7-trifluorometanosulfoniloxi-2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno (rendimiento 95%) bajo la forma de un polvo blanco, presentando un punto de fusión F = 126-128ºC.
Rf = 0,65 (AcOEt/EP = 10/90)
I.R. (cm^{-l}): 1752 (C=0 ester); 1657 (C=0); 1614 (C=C); 1427 (S=0).
Seguidamente se mezcla el referido derivado (200 mg) con 8,7 mg de 1,3-bis(difenilfosfino) propano y 4,7 mg de Pd(OAc)_{2} bajo atmósfera de monóxido de carbono, en un matraz de tres cuellos, y se trata con 0,2 ml de 2-trimetilsilil-etanol en presencia de 0,12 ml de trietilamina y 0,9 ml de DMSO. Se agita la mezcla a 70ºC durante aproximadamente 3 h, se extrae con diclorometano y se lava con una solución de ácido clorhídrico 1N.
Después de separación por cromatografía flash (eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 10/90) se obtienen 181 mg de 2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno-7 carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (rendimiento 91%) bajo la forma de cristales blancos, presentando un punto de fusión F = 205ºC.
Al referido carboxilato (180 mg) se le añaden 202 mg de fluoruro de tetrabutilamonio en solución en 2 ml de tetrahidrofurano a OºC, y después se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante aproximadamente 19 h, y se le añade una solución de sosa lN (4,1 ml). Después de 72 h, se hidroliza la mezcla con una solución de ácido clorhídrico 1N, y después se extrae con acetato de etilo.
\newpage
El ácido 5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico obtenido de esta manera, después de purificación por recristalización en una mezcla metanol/cloroformo (1-9), se presenta bajo la forma de un polvo de color amarillo.
Punto de fusión F = 270ºC (descomposición)
Rf = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5)
I.R. (cm^{-l}): 1724 (COOH); 1656 (C=0); 1614 (C=C).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 9/1) \deltappm : 6,74 (s, 1H, H-3); 7,40 y 7,66 (2s, 2H, H-6 y H-8); 7,48-7,51 (m, 3-H, H-3' y H-4'); 7,88 (d, 2H, J=6,4Hz, H-2').
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm: 104,4-108,9-111,3 y 112,8 (C-3, C-8, C-6 y C-4a); 127,1 (C-2'); 129,5 (C-3'); 130,6 (C-1'); 132,9 (C-4'); 137,6 (C-7); 156,0-160,1-165,1 y 166,1 (C-5, C-2, C-8a y COOH); 183,3 (C-4).
Ejemplo 2 7-dimetoxifosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno
Se trata el 7-trifluorometanosulfoniloxi-2-fenil-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-comeno (500 mg), intermediario de síntesis obtenido en el Ejemplo 1, con 0,12 ml de dimetilfosfito en presencia de 0,24 ml de di-isopropiletilamina y de 61 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio en disolución en 2,5 ml de acetonitrilo.
Después de calentamiento a 70ºC durante 7 h, se neutraliza la mezcla reaccional con una solución de ácido clorhídrico 1N, y después se extrae con diclorometano.
Después de separación por cromatografía flash (eluyentes AcOEt/EP = 5/95 a 50/50) se obtienen 383 mg de 7-dimetoxifosforil-2-fenil-5 pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno (rendimiento 84%) bao la forma de un polvo blanco presentando un punto de fusión F = 165-167ºC.
Se añade el indicado derivado a una solución de sosa (5 ml), de agua (10 ml) y de metanol (10 ml). Después de 23 h de reacción a la temperatura ambiente, se acidifica la mezcla reaccional con una solución de ácido clorhídrico 1N. Se lava con agua el precipitado formado. Después de una recristalización en una mezcla metanol/cloroformo, se obtiene el 7-dimetoxifosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno con un rendimiento del 90% bajo la forma de un precipitado amarillo.
Punto de fusión F = 219ºC
Rf = 0,25 (CH_2Cl_2/MeOH = 70/30)
Ejemplo 3 7-dihidroxifosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno
Al producto del Ejemplo 2 en disolución en 13 ml de diclorometano se le añaden 0,55 ml de bromotrimetilsilano. Después de 21 h de reacción a la temperatura ambiente, se evapora el disolvente.
Después de recristalización en una mezcla etanol/cloroformo, se obtiene el 7-dihidroxi-fosforil-5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno bajo la forma de un polvo amarillo, con un rendimiento del 68%.
Punto de fusión F = 293-296ºC (descomposición)
RMN ^{1}H (DMSO) \deltappm:6,98 y 7,44 (2s, 2H, J=13,5Hz, H-6 y H-8); 7,16 (s, 1H, H-3); 7,59-7,65 (m, 3H, H-3' y H-4'); 8,15 (d, 2H, J=6,9Hz, H-2'); 12,63 (s, OH).
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm: 107,7 (C-3), 110,8 (C-4a); 111,3 y 113,9 (J=9Hz, C-6 y C-8); 128,4 (C-2'); 130,9 (C-3'); 132,1 (C-1'); 134,2 (C-4'); 156,9 y 161,1 (J=20Hz, C-5, C-2, C-8a); 166,3 (C-2); 183,2 (C-4).
Ejemplo 4 Acido 5-hidroxi-2-(4'-metoxifenil)4-oxo-4H-cromeno-7- carboxílico
Se procede tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, sustituyendo la 5,7-dihidroxi-flavona inicial por la (4'-metoxifenil)-5,7-dihidroxi-flavona, en las mismas condiciones operativas.
Se obtiene de esta manera el 2-(4'-metoxifenil)-5-pivaloiloxi-4-oxo-4H-cromeno-7 carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo, que se trata en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1 para obtener el ácido 5-hidroxi-2-(4'-metoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
Punto de fusión F = 277-278ºC
Rf = 0,53 (CH_2Cl_2/MeOH = 90/10)
Ejemplo 5 Acido 5-hidroxi-3-(4'-metoxifenl)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico
Este derivado se obtiene igual que en el ejemplo precedente, sustituyendo la flavona del inicio por la isoflavona correspondiente.
Se obtiene de esta manera el ácido 5-hidroxi-3-(4'-metoxifenil)-4-oxo -4H-cromeno-7-carboxílico.
Rf = 0,36 (CH_{2}C_{2}/MeOH = 90/10)
I.R. (cm^{-1}): 1705 (COOH); 1653 (C=0); 1611 y 1583 (C=C).
RMN ^{1}H (DMSO) \deltappm 3,87 (s, 3H, CH_{3}O-); 7,09 (s, 1H, H-3); 7,11 (d, 2H, H-6 y H-8); 8,113 (d, 2H, J=8,9Hz, H-2').
RMN ^{13}H (DMSO) \deltappm: 55,9 (CH_{3}); 104,6-108,7 y 111,1 (C-3, C-6 y C-8), 112,5 (C-4a); 114,9 (C-3'); 122,6 (C-1'); 129,1 (C-2'); 137,5 (C-7);. 155,8-160,0-163,0-165,2 y 166,1 (C-2, C-4', C-5, C-8a y COOH); 183,0 (C-4).
Ejemplo 6 Acido 5-hidroxi-2-(4'-trifluorometilfenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo la 5,7-dihidroxi-flavona de salida por la (4'-trifluorometil)-5,7-dihidroxi-flavona, en las mismas condiciones operativas.
Se obtiene de esta manera el ácido 5-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil) -4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
Punto de fusión F = 278ºC (descomposición)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 9/1) \deltappm : 6,88 (s, 1H, H-3); 7,49 y 7,74 (2d, 2H, J=1,2Hz, H-6 y H-8); 7,82 (d, 2H, J=8,3Hz, H-3'); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz, H-2').
RMN ^{13}C (DMSO) \deltappm: 108,5-109,6-112,1 y 113,4 (C-3, C-4a, C-6 y C-8); 124,7 (q, J=271,OHz, CF_{3}); 126,97 (q, J=3,6Hz, C-3'); 128,6 (C-2'); 132,8 (q, J=32,OHz, C-4'); 135,2 (C-7); 138,8 (C-1); 156,6-160,7-163,9 y 166,8 (C-2, C-5, C-8a y COOH); 184,0 (C-4).

Claims (13)

1. Derivados de flavonas y de isoflavonas representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) que figuran a continuación:
6
en las que X representa un grupo de fórmula -COOR o -PO(OR)_{2}, R representa un átomo de hidrógeno o de metal alcalino o alcalino-térreo, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, R_{1} representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado comportando de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aciloxi comportando de 1 a 5 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} pueden asociarse para formar un grupo alquileno dioxi.
2. Derivados según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un grupo ácido carboxílico o fosfórico o un ester en el que R es un grupo metilo y R_{1} representa un grupo hidroxi, acetoxi o metoxi.
3. Derivados según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi, y R_{3} es un átomo de hidrógeno, o R_{2} y R_{3} forman en conjunto un grupo etileno dioxi o metileno dioxi.
4. Derivados según una cualesquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque X es un grupo -COOH, R_{1} es un grupo hidroxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi situado en posición 4' del núcleo fenilo.
5. Derivados según la reivindicación 2, caracterizados porque X es un grupo -COOR, donde R es un átomo de sodio o de potasio.
6. Derivados según una cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se eligen entre el ácido 5-hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico, el 7-dihidro-xifosforil-5hidroxi-2-fenil-4-oxo-4H-cromeno, el ácido 5-hidroxi-2-(4'-metoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico y el ácido 5-hidroxi-2-(4'-trifluorometilfenil)-4-oxo-4H-cromeno-7-carboxílico.
7. Procedimiento para la preparación de derivados de flavonas y de isoflavonas representados por las fórmulas generales (Ia) y (Ib) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar una 5,7-dihidroxi-flavona representada por la fórmula general (IIa) o (IIb) que se inserta a continuación
7 
\newpage
en la que los sustitutivos R_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, con un anhídrido del ácido trifluoroalcanosulfónico en presencia de una base no prótica en un disolvente apropiado, y después se hace actuar un cloruro o un anhídrido de ácido en presencia de una base no prótica, para formar los derivados de fórmula (IIIa) o (IIIb) que se insertan a continuación
8
en la que Z es un grupo pivaloilo, metoximetilo o trialquilo sililo, y después se efectúa una carbonilación en presencia de un catalizador a base de paladio, un ligante fosforado y un alcohol, en un disolvente apropilado, y se eliminan los agrupamientos protectores en posición 5 y 7, y, en su caso, en posición 3.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el cloruro se elige entre el cloruro de pivaloilo, el cloruro de metoximetilo, o un cloruro de trialquilsililo.
9. Procedimiento según una cualesquiera de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque la base no prótica se elige entre la piridina y la trietilamina.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la carbonilación se efectúa en presencia de un catalizador a base de paladio constituido por Pd(OAc) _{2} en presencia de monóxido de carbono, el ligante fosforado es 1,3-bis(difenilfosfino)propano, y el alcohol se elige entre el metanol y el 2-trimetilsilil-etanol.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción de carbonilación se efectúa en un disolvente elegido entre DMF y DMSO.
12. Composición farmacéutica útil en terapéutica humana y veterinaria, caracterizada porque comprende un derivado de flavona o de isoflavona según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, en su caso, uno o varios excipientes o soportes farmacéuticamente aceptables.
13. Utilización de un derivado de flavona o de isoflavona según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades reumáticas tales como la artrosis o la poliartritis reumatoide.
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