ES2606925T3 - Compuesto de benzopirano deuterado y aplicación del mismo - Google Patents
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Abstract
Compuesto de benzopirano deuterado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en el que X es O R es carboxilo; R1 es trifluorometilo; y R2 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en deuterometilo, deutero-etilo, trifluorometoxi, cloro, bromo y yodo, siendo por lo menos un R2 deutero-metilo o deutero-etilo.
Description
novedosos. La solución técnica se describirá específicamente como se muestra a continuación. Compuestos de benzopirano deuterado que tienen características estructuras como se muestra en la fórmula (I), o
sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos, o moléculas de profármaco de los mismos:
10 X se selecciona opcionalmente de entre O, S o NRa; Ra se selecciona opcionalmente de entre: 1) H;
15
2) alquilo C1-C3; 3) cicloalquilo C3-C6; 20 4) alquilo C1-C3 sustituido con uno o dos halógeno; y 5) arilo. R se selecciona opcionalmente de entre:
25
1) carboxilo; 2) acilamino; 30 3) alquilsulfonilo; y 4) alcoxicarbonilo; R1 se selecciona opcionalmente de entre:
35
1) haloalquilo; 2) alquilo; 40 3) aralquilo; y 4) cicloalquilo; R2 se selecciona de entre uno o más de los siguientes grupos para formar deutero-naftilo:
45
1) deuterio; 2) halógeno;
50 3) alquilo o deutero-alquilo; 4) aralquilo o deutero-aralquilo; 5) alcoxi o deutero-alcoxi;
55
6) ariloxi o deutero-ariloxi; 7) heteroariloxi o deutero-heteroariloxi; 60 8) arilalcoxi o deutero-arilalcoxi; 9) heteroarilalcoxi o deutero-heteroarilalcoxi;
5
10
15
20
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60
65
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las siguientes reacciones además de los métodos que se han publicado en artículos o ya validados en los procedimientos experimentales. Por lo tanto, las soluciones sintéticas a continuación son sólo ilustrativas y no pretenden limitar los compuestos o ningún sustituyente específico. El número de los sustituyentes en la solución no necesita atenerse al número especificado en las Reivindicaciones. Además, para más claridad, la fórmula (I) que muestra una única sustitución, puede permitir compuestos con múltiples sustituyentes.
Administración e intervalos de dosificación
Basándose en la tecnología farmacéutica convencional, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinaciones farmacéuticas con receptores, accesorios o diluyentes farmacéuticamente aceptables a mamíferos, preferiblemente seres humanos, por ejemplo, por vía oral, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, rectal, tópica, ocular, pulmonar, nasal y parenteral.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en pacientes de cáncer para fines o tratamiento antiinflamatorio y analgésico, la dosis oral es 0,1-500 mg/día/kg administrados en una única dosis al día, o en dos, tres, cuatro o algunas veces más al día, o en formas de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosis es preferiblemente 0,1-1.500 mg/día/kg, más preferiblemente 0,5-100 mg/día/kg. Para pacientes con un peso medio de 70 kg, la dosis diaria es 1-100 mg/día/kg. Para algunos compuestos altamente activos particularmente, la dosis diaria para adultos puede ser tan baja como 0,1 mg/día.
Preparaciones:
Las composiciones farmacéuticas que contienen los principios activos pueden estar en una forma adecuada para su administración oral, por ejemplo, comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su utilización oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente atractivas y agradables al gusto. Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos por técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable o retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un mayor periodo de tiempo. Por ejemplo, puede emplearse un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardante tal como etil celulosa, acetato butirato de celulosa. La dosis de los comprimidos puede ser 0,1 mg/comprimido, 0,2 mg/comprimido, 0,25 mg/comprimido, 0,5 mg/comprimido, 1 mg/comprimido, 2 mg/comprimido, 5 mg/comprimido, 10 mg/comprimido, 25 mg/comprimido, 50 mg/comprimido, 100 mg/comprimido y 250 mg/comprimido. Se puede hacer referencia de forma similar a la dosis de otras formas, tales como cápsulas.
Las formulaciones para su utilización oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura donde los principios activos se mezclan con diluyentes sólidos inertes, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, donde los principios activos se mezclan con vehículos solubles, tal como polietilengliol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilenosorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
15) fármacos anticancerosos de interferón; 16) radioprotector, por ejemplo, AD-5,1-201, MM-159, WR-151327, FUT-187; 5 17) algunos otros fármacos anticancerosos mixtos, por ejemplo, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Ajinomoto CDAF, Chemex CHX-100, Merz D-609; Las anteriores combinaciones incluyen combinaciones de los compuestos de fórmula I no sólo con uno de los fármacos que se han mencionado anteriormente, sino también con dos o más de dos de estos fármacos.
10 La presente invención se explicará adicionalmente como se indica a continuación por las formas de realización. Forma de realización 1
15 Ácido 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
Etapa 1: 2-hidroxi-5-(metil-D3)-benzaldehído
Se disolvió 4-(metil-D3)-fenol (0,90 g, 8,1 mmol) en ácido trifluoroacético (6 ml) y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (1,3 g, 9,6 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura
25 ambiente, se añadió con agua (6 ml) y después se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,30 g del producto (27 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 10,74 (s,1H), 9,77 (s,1H), 7,24 (d,2H), 6,80 (s,1H) 30 Etapa 2: 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato
35 El producto resultante (0,25 g, 1,8 mmol) de la etapa 1, K2CO3 anhidro (0,25 g, 1,8 mmol) y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (1,2 g, 7,2 mmol) se mezclaron en DMF (10 ml), y después el sistema se calentó a 85 ºC para reacción durante 2 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,39 g del producto (76 %) por cromatografía en columna.
40 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,88 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,91(m,1H), 4,24(dd,2H),1,26(t,3H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 290 (M + H+) 45
Etapa 3: Ácido 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
5 El producto resultante (0,3 g, 1,0 mmol) de la etapa 2 se disolvió en una solución (20 ml, alcohol/agua = 10/1), después se añadió lentamente con NaOH (0,12 g, 3,0 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al final de la reacción, el sistema de reacción se evaporó para retirar el alcohol, se ajustó el pH a 3 y se extrajo con acetato de etilo/agua, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,14 g del producto (54 %).
10 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,80 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 5,83(m, 1 H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 260 (M -H+)
Forma de realización 2
15 Ácido 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
20 Etapa 1: 2-hidroxi-3-yodo-5-(trifluorometoxi) benzaldehído
Se disolvió 2-hidroxi-5-(trifluorometoxi) benzaldehído (2,0 g, 9,7 mmol) en DMF (20 ml) y después se añadió en lotes
25 con NIS (5,4 g, 24 mmol). La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de tiosulfato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener el producto (0,30 g, 78 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 11,75 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,42 (s,1H) 30 MS (MM-ES+APCI), m/z: 331 (M -H+)
Etapa 2: 8-Yodo-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
El producto resultante (2,5 g, 7,5 mmol) de la etapa 1, trietilamina (2 ml) y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (5,1 g, 30 mmol) se mezclaron en DMF (10 ml), y después el sistema se calentó a 85 ºC para reacción durante 48 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con agua y se extrajo con acetato
40 de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 2,5 g del producto (69 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,60 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 5,81 (m, 1 H), 4,30(dd, 2H), 1,33(m,3H) MS (MM-ES+APCI), m/z: 481 (M-H+) Etapa 3: 6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-8-((trimetilsilil)etinil) -2H-cromen-3-carboxilato de etilo
El producto resultante (2,5 g, 5,2 mmol) de la etapa 2, Cul (0,29 g, 1,5 mmol), tetra(trifenilfosfina)paladio (0,60 g,
10 0,50 mmol) y trietilamina (1,2 ml) se mezclaron en tolueno (20 ml), y el sistema se agitó durante 2 días a temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 2,2 g del producto (94 %) por cromatografía en columna.
15 MS (MM-ES+APCI), m/z: 453 (M+H+)
Etapa 4: 8-(etinil-D1)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
20 El producto resultante (2,3 g, 5,0 mmol) de la etapa 3 y K2CO3 (1,4, 10 mmol) se añadieron en alcohol (20 ml), y el sistema se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió con D2O (20 ml). La solución mixta se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 1,5 g del producto (79 %) por cromatografía en columna.
25 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,79 (m, 1H),.4,35(dd,2H),1,27(t,3H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 382 (M+H+)
30 Etapa 5: 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato
En una botella cerrada herméticamente se añadieron el producto resultante (0,90 g, 2,4 mmol) de la etapa 4, Pd/C
35 (0,1 g) y acetato de etilo (1,2 ml) y después se pasó a través de D2 para su reemplazo hasta que la botella cerrada herméticamente se llenó con D2 (30 Psi (206,84 kPa)). El sistema se hizo reaccionar durante 1 h a temperatura ambiente y después se filtró con kieselguhr, y el filtrado se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,9 g del producto (96 %) por cromatografía en columna.
40 MS (MM-ES+APCI), m/z: 390 (M+H+)
Etapa 6: Ácido 8-(etil-d5)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
El producto resultante (0,9 g, 2,3 mmol) de la etapa 5 se disolvió en una solución mixta (30 ml, tetrahidrofurano/metanol/agua = 10/1/1), y la solución se añadió lentamente con NaOH (0,9 g, 24 mmol) y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se evaporó para
5 retirar el metanol, después se ajustó el pH a 3 y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,5 g del producto (62 %).
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,79 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,73(m,1H)
10 MS (MM-ES+APCI), m/z: 360 (M-H+)
Forma de realización 3
Ácido 6-cloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico 15
Etapa 1: 1-metoxi-3, 5-dimetilbenceno
Se añadieron 3,5-xilenol (10 g, 0,082 mol) y carbonato potásico anhidro (34 g, 0,25 mol) en DMF (150 ml) y después se añadió por goteo yodometano (12,8 g, 0,090 mmol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con
25 acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para obtener 10 g del producto (90 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 6,60(s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 6H)
30 Etapa 2: 1-metoxi -3,5-(dimetil-D6)-benceno
El producto resultante (6,0 g, 0,044 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (20 g, 0,18 mol) y DMSO deuterado
35 (15 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron para obtener 5 g del producto (80 %).
40 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 6,56(s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7(s, 3H)
Etapa 3: 3,5-(dimetil-D6)-fenol
5 El producto resultante (5 g, 0,035 mol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (20 ml) de tribromuro de boro (17,6 g, 0,070 mol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante 2 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 4 g del producto (89 %) por cromatografía en
10 columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 9,06(s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,36(s, 1 H)
Etapa 4: 4-cloro-3,5-(dimetil-D6)-fenol 15
El producto resultante (1,2 g, 9,4 mmol) de la etapa 3 y SO2Cl2 (1,27, 9,4 mmol) se añadieron en CCl4 (20 ml), y el sistema se calentó a reflujo durante 5 h y después se evaporó al vacío para obtener 1 g del producto (65 %) por 20 cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 9,37(s, 1 H), 6,57 (s, 2H)
Etapa 5: 3-cloro-6-hidroxi-2,4-(dimetil-D6)-benzaldehído 25
El producto resultante (1,0 g, 6,2 mmol) de la etapa 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml), y el sistema se agitó durante 1 h a 80 ºC y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (1 g, 7,1 mmol). El sistema se
30 hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y después se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,50 g del producto (42 %) por cromatografía en columna.
35 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 11,39(s, 1H), 10,36 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H)
Etapa 6: 6-cloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
40 El producto resultante (0,50, 2,6 mmol) de la etapa 5, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (1,7 g, 10,1 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,36 g, 5,6 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml), y después el sistema se agitó durante 2 h a 90 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,60 g del
45 producto (67 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,98(s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,0 (m, 1H) ,4,28 (dd, 2H), 1,27 (t, 3H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 342(M + H+)
Etapa 7: ácido etil 6-cloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
5 El producto resultante (0,60 g, 1,76 mol) de la etapa 6, hidróxido sódico (704 mg, 17,6 mmol), alcohol (20 ml) y agua (2 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se evaporó para retirar el alcohol, después se ajustó el pH a 3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para
10 obtener 0,50 g del producto (91 %).
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,09(s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,63 (m, 1 H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 312(M -H+) 15 Forma de realización 4
Ácido 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
Etapa 1: 1-metoxi-3, 5-dimetilbenceno
Se añadieron 3,5-xilenol (10 g, 0,082 mol) y carbonato potásico anhidro (34 g, 0,25 mol) en DMF (150 ml) y después se añadió por goteo yodometano (12,8 g, 0,090 mmol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para
30 obtener 10 g del producto (90 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 6,60(s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 6H)
Etapa 2: 1-metoxi -3,5-(dimetil-D6)-benceno 35
El producto resultante (6,0 g, 0,044 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (20 g, 0,18 mol) y DMSO deuterado (15 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar 40 a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad
apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron para obtener 5 g del producto (80 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 6,56(s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7(s,3H)
Etapa 3: 4-bromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol
En condiciones anhidras, en una botella de una boca, el producto resultante (1,0 g, 8,0 mol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano (10 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (10 ml) de tribromuro de boro (4,0 g, 16 mmol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante 2 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con acetato
15 de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1,3 g del producto (80 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 9,06(s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,36(s, 1 H)
20 Etapa 4: 3-bromo-6-hidroxi-2,4-(dimetil-D6)-benzaldehído
El producto resultante (0,50 g, 2,4 mmol) de la etapa 3 se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y después se
25 añadió lentamente con hexametilenotetramina (0,41 g, 2,9 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y después se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,45 g del producto (79 %) por cromatografía en columna.
30 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 11,9(s, 1H), 10,03 (s, 1 H), 7,77(s, 1H), 7,69(s, 1 H)
Etapa 5: 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
El producto resultante (0,45 g, 1,9 mmol) de la etapa 4, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (1,3 g, 7,6 mmol) y carbonato potásico anhidro (2,6 g, 1,9 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml), y después el sistema se agitó durante 2 h a 90 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la mezcla se
40 extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,40 g del producto (55 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,88(s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,7(m, 1 H), 4,3(dd, 2H),1,35(t, 3H)
45 MS (MM-ES+APCI), m/z: 384 (M-H+)
Etapa 6: ácido etil 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
El producto resultante (0,4 g, 1,3 mol) de la etapa 5, hidróxido sódico (0,52 g, 13 mol), alcohol (20 ml) y agua (2 ml) se añadieron en una botella de una boca sucesivamente, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se ajustó con el 7 % del ácido clorhídrico hasta un pH a 7, y
5 se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,30 g del producto (84 %).
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,01 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,77(m, 1 H)
10 MS (MM-ES+APCI), m/z: 356 (M-H+)
Forma de realización 5
Ácido 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico 15
Etapa 1: 1-metoxi-2-metilbenceno
20
Se disolvieron o-cresol (3,0 g, 0,028 mol) y carbonato potásico anhidro (7,7 g, 0,056 mol) en 50 ml de DMF y después se añadió por goteo yodometano (3,9 g, 0,028 mmol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se
25 extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para obtener 3 g del producto (89 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,15(m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H),2,10(s,3H)
30 Etapa 2: 1-metoxi-2-(metil-D3)-benceno
El producto resultante (3 g, 0,024 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (10,8 g, 0,096 mol) y DMSO deuterado
35 (15 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1 g del producto (33 %).
40 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,15(m,2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H)
Etapa 3: 4-cloro-1-metoxi-2-(metil-D3)-benceno
5 El producto resultante (1,0 g, 8 mmol) de la etapa 2 y SO2Cl2 (2,16 g, 16 mmol) se mezclaron en CCl4 (30 ml), y el sistema se calentó a reflujo durante 5 h y se evaporó al vacío para obtener 1 g del producto (78 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,09(d, 2H), 6,80 (d, 1 H), 3,80(s, 3H) 10 Etapa 4: 4-cloro-2-(metil-D3)-fenol
15 En condiciones anhidras, en una botella de una boca, el producto resultante (1,0 g, 6,3 mol) de la etapa 3 se disolvió en diclorometano (10 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (10 ml) de tribromuro de boro (1,6 g, 12,6 mmol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante 4 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,8 g
20 del producto (87 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,11 (s, 1 H), 7,06(d, 1 H), 6,70(d,1H)
Etapa 5: 5-cloro-2-hidroxi-3-(metil-D3)-benzaldehído 25
El producto resultante (0,80 g, 5,5 mmol) de la etapa 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (0,92 g, 6,6 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h,
30 se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,55 g del producto (57 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 11,18(s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 7,55(d, 2H)
35 Etapa 6: 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
40 El producto resultante (0,50, 2,6 mmol) de la etapa 5, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (1,7 g, 10,1 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,36 g, 5,6 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml), y después el sistema se agitó durante 2 h a 90 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,50 g del producto (50 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,65(s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07(s, 1H), 5,73(m, 1H), 4,30(m, 2H),1,27(m,3H) Etapa 7: Ácido 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
El producto resultante (0,50 g, 1,54 mol) de la etapa 6, hidróxido sódico (624 mg, 15,6 mmol), alcohol (20 ml) y agua (2 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al
10 final de la reacción, el sistema de reacción se evaporó para retirar el alcohol, después se ajustó el pH a 3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,40 g del producto (88 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 13,4(s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46(s, 1H), 7,35(s, 1H), 5,96(m, 1 H) 15 Forma de realización 6
Ácido 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
Etapa 1: 1-metoxi-2-metilbenceno
25 Se disolvieron o-cresol (5 g, 0,046 mol) y carbonato potásico anhidro (19,17 g, 0,14 mol) en DMF (75 ml) y después se añadió gota a gota yodometano (6,65 g, 0,046 mmol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para
30 obtener el producto 4,72 g (83,5 %) por cromatografía en columna.
MS(MM-ES+APCI), m/z: 123 (M+ + H+)
Etapa 2: 1-metoxi-2-(metil-D3)-benceno 35
El producto resultante (1 g, 8,02 mmol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico 3,68 g (33,0 mmol) y DMSO deuterado (2,5 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar
a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron para obtener el producto 0,85 g (83 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, 1 H, J = 0,4 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 22,4 Hz), 3,77 (s,3H)
Etapa 3: 4-bromo-2-(metil-D3)-fenol
El producto resultante (0,85 g, 6,8 mmol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (25 ml) de tribromuro de boro (1,6 g, 12,6 mmol) en un baño de hielo, y el sistema se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se
15 vertió en hielo agua y después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener el producto 0,68 g (53 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ ppm 7,24(s,1H), 7,17(d,1H,J = 10,8 Hz), 6,65(d,1H,J = 8,4 Hz)
20 Etapa 4: 5-bromo-2-hidroxi-3-(metil-D3)-benzaldehído
El producto resultante (0,68 g, 3,6 mmol) de la etapa 3 se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml), y el sistema se
25 agitó durante 1 h a 80 ºC y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (0,61 g, 4,3 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,21 g del producto (26,7 %) por cromatografía en columna.
30 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 10,88(s,1H), 10,03(s,1H), 7,77(s,1H), 7,67(s,1H)
Etapa 5: 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
El producto resultante (0,21 g, 0,96 mmol) de la etapa 4, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (0,65 g, 3,80 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,133 g, 0,96 mmol) añadidos en una botella de una boca se disolvieron en DMF (10 ml), y después el sistema se agitó durante 6 h a 80 ºC. El sistema se añadió con agua y después se extrajo con
40 acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 100 mg del producto (28,2 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 7,91 (s,1 H), 7,63(s,1 H), 7,49(s,1 H), 6,05(m,1 H), 4,25 (dd,2H,J = 6 Hz), 1,27(t,3H)
45
Etapa 6: ácido 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
5 El producto resultante (100 mg, 0,27 mol) de la etapa 5, hidróxido sódico (109 mg, 0,27 mmol), alcohol (2 ml) y agua (0,2 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se ajustó con un pH de 3, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 89 mg del producto (96,1 %).
10 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 7,82(s,1H), 7,56(s,1H), 7,46(s,1H), 5,95(m,1H)
MS(MM-ES+APCI), m/z: 339 (M -H+)
15 Forma de realización 7
Ácido 6,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
Etapa 1: 1-metoxi-2,4-dimetilbenceno
25 Se disolvieron 2,4-dimetilfenol (7,5 g, 0,062 mol) y carbonato potásico anhidro (25,4 g, 0,18 mol) en DMF (75 ml) y después se añadió gota a gota yodometano (8,83 g, 0,062 mol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para obtener 7,11 g del producto (85 %) por cromatografía en columna.
30 MS(MM-ES+APCI), m/z: 137 (M + H+)
Etapa 2: 1-metoxi-2,4-(dimetil-D6)-benceno
El producto resultante (5 g, 0,037 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (16,473 g, 0,15 mol) y DMSO deuterado (12 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se
5 secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron para obtener 2,86 g del producto (54,7 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 6,93 (d,1H,J = 2 Hz), 6,90(s,1H), 6,77(d,1H), 3,71 (s,3H)
10 Etapa 3: 2,4-(dimetil-D6)-fenol
El producto resultante (5 g, 0,035 mol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano anhidro (80 ml) y después se
15 añadió gota a gota con una solución en diclorometano (80 ml) de tribromuro de boro (17,6 g, 0,070 mol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante 4 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 3,32 g del producto (73,6 %) por cromatografía en columna.
20 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 8,87(s,1H), 6,81(s,1H), 6,73(d,1H), 6,60(d,1H)
Etapa 4: 2-hidroxi-3,5-(dimetil-D6)-benzaldehído
El producto resultante (3,32 g, 0,026 mol) de la etapa 3 se disolvió en ácido trifluoroacético (20 ml), y el sistema se agitó durante 1 h a 80 ºC y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (4,37 g, 0,031 mol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y se agitó
30 durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 2,04 g del producto (49,6 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 10,78(s,1H), 9,98(s,1H), 7,37(s,1H), 7,31(s,1H) 35 Etapa 5: 6,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
40 El producto resultante (2,02 g, 0,013 mol) de la etapa 4, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (4,30 g, 0,026 mol) y carbonato potásico anhidro (1,76 g, 0,013 mol) se disolvieron en DMF (70 ml), y después el sistema se agitó durante 6 h a 80 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 2,35 g del producto (60,1 %) por cromatografía en columna.
45 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 7,84(s,1H), 7,13(s,1H), 7,09(s,1H), 5,94(m,1H), 4,25(dd,1 H), 1,27(t,3H)
Etapa 6: Ácido 6,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
5 El producto resultante (2,35 g, 7,68 mmol) de la etapa 5, hidróxido sódico (3 g, 76,8 mmol), alcohol (40 ml) y agua (4 ml) se añadieron en una botella de una boca sucesivamente, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se ajustó con un pH de 3, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1,61 g del producto (75,4 %).
10 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ ppm 13,19(s,1H), 7,77(s,1H), 7,10(s,1H), 7,80(s,1H), 5,88(m,1H)
MS(MM-ES+APCI), m/z: 277 (M -H+)
15 Forma de realización 8
Ácido 8-cloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
Etapa 1: 1-metoxi-4-metilbenceno
25 Se añadieron p-cresol (20 g, 0,19 mol) y carbonato potásico anhidro (75 g, 0,54 mol) en DMF (500 ml) y después se añadió gota a gota yodometano (27 g, 0,19 mol) en un baño de hielo. El sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para obtener 20 g del producto (86 %) por cromatografía en columna.
30 MS(MM-ES+APCI), m/z: 123 (M + H+)
Etapa 2: 1-metoxi-4-(metil-D3)-benceno
35
El producto resultante (20 g, 0,16 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (76 g, 0,64 mol) y DMSO deuterado (60 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad 40 apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron para obtener 10 g del producto (50 %). MS(MM-ES+APCI), m/z: 126 (M + H+) Etapa 3: 4-(metil-D3)-fenol
10 El producto resultante (2,0 g, 0,016 mol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano anhidro (40 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (40 ml) de tribromuro de boro (8,0 g, 0,032 mol) en un baño de hielo, después de la adición por goteo, el sistema continuó en agitación durante 2 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1 g del producto (58 %) por cromatografía en
15 columna.
Etapa 4: 2-cloro-4-(metil-D3)-fenol
20 El producto resultante (1,0 g, 9,0 mmol) de la etapa 3 y SO2Cl2 (1,2 g, 9,0 mmol) se añadieron en CCl4 (20 ml), y el sistema se calentó a reflujo durante 5 h y después se evaporó al vacío para obtener 0,60 g del producto (46 %) por cromatografía en columna.
25 Etapa 5: 3-cloro-2-hidroxi-5-(metil-D3)-benzaldehído
El producto resultante (0,60 g, 4,1 mmol) de la etapa 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (20 ml), y el sistema se
30 agitó durante 1 h a 80 ºC y después se añadió lentamente con hexametilenotetramina (0,69 g, 4,9 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y después se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,25 g del producto (35 %) por cromatografía en columna.
35 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 10,9(s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H)
Etapa 6: 8-cloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
El producto resultante (0,25 g, 1,4 mmol) de la etapa 5, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (0,48 g, 2,8 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,46 g, 2,8 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml), y después el sistema se agitó durante 3 h a 90 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la
45 mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,2 g del producto (44 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 7,39(s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,1 (m, 1H) ,4,27 (dd, 2H), 1,30 (t, 3H) MS (MM-ES+APCI), m/z: 325(M + H+) Etapa 7: ácido 8-cloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
10 El producto resultante (0,20 g, 0,60 mmol) de la etapa 6, hidróxido sódico (0,48 g, 12 mmol), alcohol (20 ml) y agua (2 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se ajustó con un pH de 3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,15 g del producto (85 %).
15 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,09(s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,63 (m, 1 H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 395(M -H+)
Forma de realización 9
20 Ácido 6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
25 Etapa 1: 1-metoxi-3, 5-dimetil-benceno
Se añadieron 3,5-xilenol (10 g, 0,082 mol) y carbonato potásico anhidro (34 g, 0,25 mol) en DMF (150 ml) y después
30 se añadió gota a gota yodometano (12,8 g, 0,090 mol) en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó y se evaporó al vacío para obtener 10 g del producto (90 %) por cromatografía en columna.
35 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 6,60(s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77(s, 3H), 2,29 (s, 6H)
Etapa 2: 1-metoxi -3,5-(dimetil-D6)-benceno
5 El producto resultante (6,0 g, 0,044 mol) de la etapa 1, terc-butóxido potásico (20 g, 0,18 mol) y DMSO deuterado (15 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se reemplazó con argón y después se hizo reaccionar a 120 ºC durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con una cantidad apropiada de óxido de deuterio, se osciló y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío. El líquido obtenido se trató de nuevo y las operaciones post-tratamiento se repitieron
10 para obtener 5 g del producto (80 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 6,56(s, 1 H), 6,55(s, 1H), 6,53 (s, 1 H), 3,7(s, 3H)
Etapa 3: 4-bromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol 15
En condiciones anhidras, en una botella de una boca, el producto resultante (1,0 g, 8,0 mmol) de la etapa 2 se disolvió en diclorometano (10 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (10 ml) de
20 tribromuro de boro (4,0 g, 16 mmol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante 2 h. Al final de la reacción, el sistema de reacción se vertió en hielo agua y después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1,3 g del producto (80 %) por cromatografía en columna.
25 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 9,92(s, 1 H), 6,58(s, 2H).
Etapa 4: 2,4-dibromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol
30 En condiciones anhidras, el producto resultante (1 g, 4,83 mmol) de la etapa 3 se disolvió en diclorometano (10 ml) y después se añadió gota a gota con una solución en diclorometano (5 ml) de bromo líquido (0,81 g, 5,07 mmol) en un baño de hielo, después de la adición gota a gota, el sistema continuó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Al final de la reacción, el sistema de reacción se añadió con una solución de hidrogenosulfito sódico para
35 eliminar el exceso de bromo, se evaporó para retirar diclorometano y se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 1,25 g del producto (90,5 %) por cromatografía en columna.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 10,30(s, 1 H), 6,82 (s, 1 H) 40 Etapa 5: 3,5-dibromo-2-hidroxi-4,6-(dimetil-D6)-benzaldehído
45 El producto resultante (0,50 g, 1,75 mmol) de la etapa 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla se añadió lentamente con hexametilenotetramina (0,29 g, 2,10 mmol). El sistema se hizo reaccionar a 80 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con 10 ml de agua y después se agitó durante 0,5 h. Al final de la reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,34 g del producto (61,9 %) por cromatografía en columna. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO), δ 12,72(s, 1 H), 10,30 (s, 1 H) Etapa 6: 6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxilato de etilo
10 El producto resultante (0,34 g, 1,08 mmol) de la etapa 5, 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (0,72 g, 4,32 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,15 g, 1,08 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml), y después el sistema se agitó durante 6 h a 90 ºC. Al final de la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para obtener 0,12 g del producto (23,9 %) por cromatografía en columna.
15 1 H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,95(s, 1H),5,80(m, 1H), 4,34(dd, 2H), 1,36(t, 3H)
Etapa 7: ácido 6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico
El producto resultante (0,12 g, 0,26 mmol) de la etapa 6, hidróxido sódico (0,10 g, 2,6 mmol), alcohol (4 ml) y agua (0,4 ml) se añadieron en una botella de una boca, y el sistema se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sistema de reacción se ajustó con ácido clorhídrico al 7 % hasta un pH de 7 y se extrajo con acetato de etilo. La
25 fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó al vacío para obtener 43 mg del producto (38,0 %). 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,08(s, 1 H), 5,77(m, 1 H) 30 MS (MM-ES+APCI), m/z:435 (M-H+) Forma de realización 10 Ácido 7-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico 35 El método sintético se refiere a forma de realización 1. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 7,86(s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (d, 1 H), 5,36 (m, 1 H) 40 Forma de realización 11 Ácido 6-cloro-7-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico El método sintético se refiere a forma de realización 1. 45 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,03(s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,46 (m, 1 H) Forma de realización 12 50 Ácido 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico El método sintético se refiere a forma de realización 1. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3), δ 8,01 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,35 (m, 1 H) 55 Forma de realización 13
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de benzopirano deuterado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1 5en elqueXes OR es carboxilo; 10 R1 es trifluorometilo; yR2 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en deuterometilo, deutero-etilo, trifluorometoxi, cloro, bromo y yodo, siendo por lo menos un R2 deutero-metilo o 15 deutero-etilo. - 2. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto se selecciona de entre: 20 ácido 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; ácido 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; ácido 6-cloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; 25 ácido 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; 30 ácido 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico; yácido 6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico. 35
- 3. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, caracterizado por que el compuesto es ácido 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico o una sal del mismo.40 4. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, caracterizado por que el compuesto es ácido 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílicoo una sal del mismo.
- 5. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2,45 caracterizado por que el compuesto es ácido 6-cloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico o una sal del mismo.
- 6. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2,caracterizado por que el compuesto es ácido 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico o 50 una sal del mismo.
- 7. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, caracterizado por que el compuesto es ácido 6-cloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico o una sal del mismo.55
-
- 8.
- Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, caracterizado por que el compuesto es ácido 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico.
-
- 9.
- Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2,
60 caracterizado por que el compuesto es ácido 8-cloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-cromen-3-carboxílico o una sal del mismo. - 10. Compuesto de benzopirano deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2,32
imagen2
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