JP2015519378A - 重水素化ベンゾピラン類化合物及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
もし本当にこうなれば、病状が知らず知らずのうちに重くなり、常に出血を招いて予防することも難しくなる。非常に悲しい事実は、1997年にアメリカで従来の非ステロイド抗炎症薬により胃腸出血を引き起こした人数は約16500人、AIDSの死者とほぼ同じであり、社会と家庭に関わる医療費の負担が著しく増える。そこで、十分に消炎鎮痛の役割を果たしながら、深刻な有害反応を減少できる消炎鎮痛薬の開発は、全世界の医学業界の共同テーマとして重要視される。
大多数の研究者は、NSAIDsの薬理作用と有害反応はCOX-1と COX-2に対する阻害程度によって決まることを認める:COX-1に対する阻害作用が強くなるほど、消化管・腎臓に対する有害反応も大きくなる。しかし、COX-2に対する阻害作用が強くなるほど、その抗炎症・鎮痛効果がもっと明らかになる。コキシブ類NSAIDs(COX-2選択的阻害剤)はこの理論を背景として登場し、典型的な薬品はセレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)とし、胃腸の有害反応が低下することを特徴としている。COX-2選択的阻害剤はCOX-1に作用せず、且つ胃腸と腎臓を保護するPGI2の合成に影響しないことが判明しており、普通の非ステロイド抗炎症薬と比べて胃腸の副作用及び腎毒性の小さいことが認められる。慢性炎症を抑える効能について、COX-2選択的阻害剤(例えば、セレコキシブ)とNSAIDsとの差異はほとんどなく、けれども急性鎮痛における効果はibuprofenに及ばず、さらに比較的大きな心血管の副作用を引き起こす場合がある。長時間にわたる使用をすると、さらに有害反応が発症し、血小板のCOX-1及びトロンボキサンA2を抑えないCOX-2選択的阻害剤が招く心血管の有害事象を含む。
具体的な技術手段は以下のように:
構造式(I)の特徴を有する重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩・立体異性体、またはその分子プロドラッグ:
(I)
Xは0、S、NRaのいずれかを選択する。
Raは以下のいずれかを選択する:
1)H。
2)C1-C3アルキル基。
3)C3-C6シクロアルキル基。
4) 1または2個のハロゲンで置換されたC1〜C5アルキル基。
5)アリール基。
Rは以下のいずれかを選択する:
1)カルボキシ基。
2)アミド基。
3) アルキルスルホニル基。
4) アルコキシカルボニル基。
R1は以下のいずれかを選択する:
1) ハロゲン化アルキル基。
2) アルキル基。
3) アラルキル。
4)シクロアルキル基。
R2は
1)重水素、
2)ハロゲン、
3)アルキル基または重水素化アルキル基、
4)アラルキル基または重水素化アラルキル基、
5)アルコキシ基または重水素化アルコキシ基、
6)アリールオキシ基または重水素化アリールオキシ基、
7)ヘテロアリールオキシ基または重水素化ヘテロアリールオキシ基、
8)アラルコキシ基または重水素化アラルコキシ基、
9)ヘテロアラルコキシ基または重水素化ヘテロアラルコキシ基、
10)ハロアルキル基または重水素ハロアルキル基、
11)ハロアルコキシ基または重水素ハロアルコキシ基、
12)アミン基または重水素化アミン基、
13)置換されたアミノ基または置換された重水素化アミノ基、
14)スルホンアミド基または重水素化スルホンアミド基、
15)置換されたスルホンアミド基または置換された重水素化スルホンアミド基、
16)カルボニル基、
17)置換されたカルボニル基、または置換された重水素化カルボニル基
からなる群より選択された一つ以上であり、重水素化化合物の構造が形成され、
R2とベンゼンが重水素化ナフチルを形成する
Rはカルボキシ基、C1-C3アルキルカルボニル基、アリール基で置換されたC1-C3アルキルカルボニル基、C1-C3アルコキシカルボニル基から選択する。
R1はハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基から選択する。
R2は下記から選択された一つ以上のものであり、重水素化化合物を形成する:
1) 重水素。
2) ハロゲン。
3) アルキル基または重水素化アルキル基。
4) アルコキシ基または重水素化アルコキシ基。
5) ハロゲン化アルキル基または重水素化ハロゲン化アルキル基。
6) アルキルアミン基または重水素化アルキルアミン基。
7) ニトロ基。
8) アルキル化スルファミドまたは重水素化アルキル化スルファミド。
10)アシル基または重水素化アシル基。
11)アリール基または重水素化アリール基。
R2はベンゼン環と反応して重水素化ナフチル基を形成する。
前記R2は以下の一つまたはいくつかのラジカルグループを選択し、重水素化化合物を形成する:
1) 重水素。
2) ハロゲン。
3) メチル基、ヘキシル基,イソプロピル基,ターシャリーブチル基,または重水素化メチル基、重水素化ヘキシル基,重水素化イソプロピル基,重水素化ターシャリーブチル基。
4) トリフルオロメチル基,トリフルオロメトキシ基。
5) ハロゲン化アルキル基または重水素化ハロゲン化アルキル基。
6) アルキル化スルファミドまたは重水素化アルキル化スルファミド。
7) メチルスルホニル基または重水素化メチルスルホニル基。
8) アロイル基または重水素化アロイル基。
9) アリール基または重水素化アリール基。
R2はベンゼン環とと反応して重水素化ナフチル基を形成する。
前記R2は以下の一つまたはいくつかのラジカルグループを選択し、重水素化化合物を形成する:
1) 重水素。
2) ハロゲン。
3) メチル基、ヘキシル基,イソプロピル基,ターシャリーブチル基,または重水素化メチル基、重水素化ヘキシル基,重水素化イソプロピル基,重水素化ターシャリーブチル基
4) トリフルオロメチル基,トリフルオロメトキシ基。
5) ハロゲン化アルキル基または重水素化ハロゲン化アルキル基。
6) アリール基または重水素化アリール基。
6-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル基-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
8-重水素化エチル基-6-トリフルオロメトキシ基-2-トリフルオロメチル基-2H -ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-5,7-重水素化ジメチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-臭素-5,7-重水素化ジメチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-8-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル基-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-臭素-8-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル基-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6,8-重水素化ジメチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
8-塩素-6-重水素化メチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6,8-ジブロモ-5,7-重水素化ジメチル2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
7-重水素化メチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
7-重水素化ヘキシル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-7-重水素化メチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
8-重水素化(1-メチルヘキシル基)-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-8-重水素化メチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-7-重水素化(1,1-ジメチルヘキシル)-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-8-重水素化(1-メチルヘキシル基)-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
7-重水素化(1-メチルヘキシル基)-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-7-重水素化ヘキシル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
8-重水素化ヘキシル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
7,8-二重水素化メチル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
6-塩素-8-重水素化ヘキシル基-2-(トリフルオロメチル基)-2H-ベンゾピラン3-カルボン酸。
前記重水素化ベンゾピラン類化合物またはその薬学的に許容できる塩・立体異性体またはその分子プロドラッグが消炎鎮痛薬または腫瘍を予防・治療する薬物の開発分野における応用とする。
ある実施例の中に前記炎症は、主にリューマチ性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹、皮下炎と産後の炎症、腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、片頭痛と頭痛、動脈週囲炎、甲状腺炎、再生障害性貧血、ホジキン病、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋肉官能症、網膜炎、結膜炎、網膜症、目の色素層炎、昼盲症、目組織の急性損傷、ウイルス感染症または嚢胞性線維化肺炎、脳卒中、虚血、トラウマ、アレルギー性鼻炎、呼吸促迫症候群、エンドトキシンショック症候群、肝臓の病気、産後の痛み、歯痛、筋肉痛、癌の痛み、老年痴呆症、多元性痴呆症、非老年痴呆症、アルコール痴呆症、老化痴呆症の血管疾患、冠状動脈心臓病、動脈瘤、粥状動脈硬化、動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓、脳卒中、血栓症、狭心症、冠状動脈斑状の炎症、細菌による炎症、ウイルスによる炎症、手術による炎症、目の血管増殖症、網膜の血管増殖症、胃潰瘍の一種を含む。
具体的な技術の実施形態は次の通りである:
医薬組成物として、前記の重水素ベンゾピラン化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体又はプロドラッグ分子と薬学的に許容されるキャリヤーより構成する。
本発明における化合物について、任意の変数(例えばR1、R等)が任意のコンポーネントに一回以上現れる場合、毎回現れる定義は他の時に現れる定義と独立している。同じく、このような組合せが化合物を安定させることが出来れば、置換基及び変数の組合せが許される。置換基から環系に引かれるラインは指されているキーが任意の置換できる環原子に繋がれることを表している。環系が多環式である場合、このキーが隣り合う任意の適切な炭素原子だけに繋がれることを意味する。この分野を理解するために、一般技術者は本発明の化合物の置換基及び置換パターンが提供される化学的に安定的であれば、この分野の技術と下記の提案される方法によって取得し、または容易に取得される原料で合成し、または容易に取得される市販の化合物を選ぶことが可能である。置換基自体が複数のグループで置換される場合、構造を安定させることさえできれば、これらのグループが同じ炭素原子または異なる炭素原子上にあってもよいと理解すべきである。
本発明で使われている「アリール」は環の中にある7個原子にも達している任意の安定な単環式又は7個原子にも達している二環式炭素環を指し、その中でも少なくとも一つが芳香環である。このようなアリール基の実例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族の例において、芳香環によって架橋するを理解すべく。
本文で使われている用語"スルホンアミドは"-SO2NH2-"を指す。当分野における技術者が理解するように、本文で使われている「ハロゲン」("halo")又は"ハロゲン"は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
本発明は式I化合物の遊離形態を含み、その薬学的に許容される塩及び立体異性体も含んでいる。本文における一部の特定の例示化合物はアミン化合物のプロトン化された塩である。用語"遊離形態"とは、非塩形態のアミン化合物を指す。その中の薬学的に許容される塩は本文で述べられている特定化合物の例示的な塩だけではなく、所有式Iの化合物の遊離形態における典型的な薬学的に許容される塩も含む。当分野で公知されている技術を利用することにより、前記化合物の特定の塩の遊離形態を分離することができる。例えば、適切なアルカリ希釈水溶液(例えば、NaOH希釈水溶液、炭酸カリウム希釈水溶液、アンモニア希釈水溶液及び炭酸水素ナトリウム希釈水溶液)によって該塩を処理し、遊離形態を再生させる。遊離形態はある物理性質(例えば、極性溶媒における溶解度)において、とそれぞれの塩形態とは若干区別あるが、発明の目的では、このような酸塩とアルカリ塩はほかの薬学的なそれぞれの遊離形態に相当する。
本発明は式(I)の構造特徴を有するベンゾピラン化合物に関する。該類化合物は優れた抗炎症性鎮痛効果を有し、腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、新型のCOX-2選択的阻害剤である。本願に係る化合物および薬学的に許容される塩は、消炎鎮痛及び腫瘍の治療または予防のために調製し、用いることができる。
重水素化フェノールを出発原料として三つのステップによって反応し、実施形態Aに示されている式(I)の化合物を合成することができる。
標準的な製薬技術によれば、本発明における化合物は単独で、または医薬組成物において薬学的に許容されるアクセプタ、賦形剤または希釈剤と併用し、哺乳動物に投与することができ、人は一番望ましい。経口または皮下投与、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸、および局所、眼、肺、肌注、非経口で化合物を投与することができる。
剤形:
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適される賦形剤と混合する活性物質を含有する。このよ賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのような懸濁化剤である。分散剤または湿潤剤の場合、天然に存在するリン脂質(レシチンとか)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとアルキレンオキシドの縮合生成物「例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール(heptadecaethyleneoxycetanol)」、アルキレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られたエステル化の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール―オレイン酸)、アルキレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られたエステル化の縮合生成物(例えば、リエチレンソルビタンモノオレエート)とすることが可能である。この水性懸濁液は一つ又は複数の防腐剤(エチルパラベンまたはヒドロキシ安息香酸プロピルエステル)、着色剤、香味剤、甘味剤(スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム)を含有することも可能である。
甘味剤であって例えばグリセリン、トリメチレングリコール、ソルビット又は蔗糖を用いてシロップ剤とエルキレル剤を製造することができる。この製剤は湿潤剤、防腐剤、調味剤と着色剤及び酸化防止剤を含むことができる。
この種類の無菌注射可能な製剤は活性成分が油相中に溶解する無菌注射可能な水中油型マイクロエマルションを製造することができる。例えば、先ず活性成分を大豆油とレシチンとの混合物中に溶解し、その後油溶液を水とグリセリンとの混合物中に入れかつ処理してマイクロエマルションを得る。
式Iの化合物は直腸投与の坐薬形式で投与することができる。混合薬物と適当な無刺激性の補助材料によってこれらの組成物を製造することができ、それは常温下で固体であるが直腸温度下で液体であり又直腸中に溶解されることによって薬物を放出する。この種類の原料はカカオバター、グリコゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール混合物とポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含む。
本発明の化合物は適当な鼻腔キャリアと送達装置の局所使用を介して鼻腔内形式で投与し、又は皮膚を介して本分野に普通な技術者がよく知っている皮膚用貼付剤の形式で投与する。経皮送達システムの形式で投与した後、全体の投与の実施形態に投与量は当たり前で断続的投与より連続である。本発明の化合物は坐薬による送達であって、用いた基質は例えばカカオバター、グリコゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール混合物とポリエチレングリコール脂肪酸エステルである。
薬物台車物
薬物代謝物及びプロドラッグ:
複合製剤:
1)従来的なステロイド性抗炎症鎮痛剤であり,例えばデキサメタゾン、スチルベストロール。
2)非ステロイド性抗炎症鎮痛剤であり,例えばジクロフェナクナトリウム、2-(3-クロロアニリノ)安息香酸、アナルギン、アミノビーフ 、アスピリン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ナブメトン、ケトプロフェン、ケトロラク酸、テトラクロフェナム酸、スリンダク、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ソーダ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、サリチル酸サリチラート。
1) LTB4アンタゴニスト,例えばCGS-25019C, ETH-615, T-0757, LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469, ONO-LB457, ONO-4057, ONO-LB-448,SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146, SB-209247。
2) 5-LO阻害剤,例えばA-76745, 78773, ABT761, CMI-392, E-3040, ML-3000, PF-5901, EF-40, F-1322, ML-3000, R-840。
3) iNOS阻害剤。
4) LTA4加水分解酵素阻害剤,例えばRP-64966。
5) Muアンタゴニスト。
6) Kappaアンタゴニスト。
7) neurokininsアンタゴニスト。
8) 抗生物質類抗癌剤、例えばTaiho 4181-A, Takeda TAN-868A, Fujisawa FK-973, Bristol-Myers BL-6859, KM-5539, KT-5432。
9) アルキル化抗癌剤、例えばShionogi 254-S, Sanofi CY-233, Degussa D-19-384, NCI NSC-164395, NCI NSC-342215, Proter PTT-119。
10) 代謝拮抗剤、例えばLilly DATHF, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, NCI NSC-127716, NCI NSC-164880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567。
11) ホルモン類抗癌剤。
12) 免疫類抗癌剤。
13) インターフェロン類抗癌剤。
14) 輻射防護に関する薬物、例えばAD-5,1-201, MM-159, WR-151327, FUT-187。
15) その他数種類の混合抗癌薬物、例えばBiotec AD-5, Kyorin AHC-52, Ajinomoto CDAF, Chemex CHX-100, Merz D-609。
下記実施例によって本発明をさらに説明する。
実施例1
6-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸
ステップ1. 5-重水素化メチル基-ベンズアルデヒド
4-(メチル-D3)-フェノール(0.90g, 8.1mmol)はトリフルオロ酢酸(6mL)中に溶解させ、その後溶液中にヘキサメチレンテトラミン(1.3g, 9.6mmol)をゆっくりと加え,温度を80℃に保持させて1h反応し、加熱を停止させて室温まで冷却させ、6mL水を加えて再び0.5h撹拌する。反応が終わった後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.30g (27%)を得る。
ステップ2. 6-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル-2H-3-カルボン酸エチルエステル
ステップ1で得た産物(0.25g, 1.8mmol)、無水K2CO3 (0.25g,1.8mmol)と4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル(1.2g, 7.2mmol)はDMF(10mL)中に混合させ、85℃まで加熱させて2h反応する。反応が終わった後、室温まで冷却し、水を加え、混合液は酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.39g (76%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (d, 1 H), 5.91(m,1H), 4.24(dd,2H),1.26(t,3H)
MS (MM-ES+APCI), m/z: 290 (M + H+)。
ステップ3 . 6-重水素化メチル基-2-トリフルオロメチル2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.80 (s, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.83(m, 1H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 260 (M-H+)。
実施例2
8-重水素化メチル基-6-トリフルオロメトキシ)-2-トリフルオロメチル-2H -ベンゾピラン-3-カルボン酸
ステップ1. 2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 11.75(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 331 (M-H+)。
ステップ2. 8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸エチルエステル
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.60 (s, 2H), 7.10 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.30(dd, 2 H),.1.33(m,3H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 481 (M- H+)。
ステップ2で得た産物(2.5g, 5.2mmol)、CuI (0.29g, 1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.60g, 0.50mmol) とトリエチルアミン(1.2mL)を混合させてトルエン(20mL)中に加え、窒素ガスの保護下で、室温で二日間撹拌する。反応が終わった後、水を加えて酢酸エチルを用いて抽出する。抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物2.2g (94%)を得る。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 453 (M+H+)
ステップ3で得た産物(2.3g, 5.0mmol)、K2CO3( 1.4, 10 mmol)はエチルアルコール(20mL)中に加え、室温で30min撹拌し、再びD2O( 20 mL)を加え、混合溶液は酢酸エチルを用いて抽出する。抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物1.5g(79%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.79 (m, 1 H),.4.35(dd,2H),1.27(t,3H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 382 (M+H+)。
密封瓶中にステップ4で得た産物(0.90g, 2.4mmol)、Pd/C (0.1g)、酢酸エチル(10mL)をそれぞれに加え、D2によって置換し、密封瓶内にD2(30Psi)をいっぱい充填させ、室温で1h反応した後、珪藻土を用いて濾過し、濾過乾燥し、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.9g(96%)を得る。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 390 (M+H+)。
ステップ5で得た産物(0.9g, 2.3mmol)は溶液(30mL, テトラメチレンオキシド/メタノール/水=10/1/1)中に溶解し、溶液中にNaOH ( 0.9g, 24 mmol)をゆっくりと加え、室温で徹夜で撹拌し、反応が終わった後、メタノールを蒸留除去し、pH = 3に調整し、かつ酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、産物0.5g (62%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.79 (s, 1H), 7.08 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.73(m,1H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 360 (M-H+)。
実施例3
ステップ1. 1-メトキシ,3,5-ジメチルベンゼン
3,5-キシレノール(10g,0.082mol)、無水炭酸カリウム(34g,0.25mol)はDMF(150ml)に加え,氷浴下でヨウ化メチル(12.8g, 0.090mol)を垂らし込み、室温で徹夜で撹拌する。反応が終わった後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は飽和塩水を用いて水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物10g (90%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 6.60(s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H),2.29 (s, 6 H)。
ステップ2. 1-メトキシ-3,5-ジメチル-D6-ベンゼン
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 6.56(s, 1H), 6.53 (s, 1 H), 3.7(s, 3 H)。
ステップ3. 3,5-ジメチル-D6-フェノール
ステップ2で得た産物(5g,0.035mol)は無水ジクロロメタン(20mL)中に溶解し、氷浴下で三臭化ホウ素(17.6g,0.070mol)のジクロロメタン溶液(20mL)を滴加し、滴加が終わった後2h続けて撹拌する。反応が終わった後、冷水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相は飽和塩水を用いて水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物4g(89%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 9.06(s, 1H), 6.40 (s, 1 H), 6.36(s, 1H)。
ステップ3で得た産物(1.2g,9.4mmol)、SO2Cl2(1.27g,9.4mmol) はCCl4( 30mL)中に加え、5h還流した後、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物1g (65%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 9.37(s, 1H), 6.57 (s, 2 H)。
ステップ4で得た産物(1.0g,6.2mmol)はトリフルオロ酢酸(10ml)中に溶解して80℃したで1h撹拌し、その後ヘキサメチレンテトラミン (1g,7.1mmol)をゆっくりと加え、80℃に保持させて1h反応し、加熱を停止させて室温まで冷却させ、10mL水を加えて再び0.5h撹拌し、反応が終わった後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は飽和塩水を用いて水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.50(42%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 11.39(s, 1H), 10.36 (s, 1 H),6.86 (s, 1 H)。
ステップ5で得た産物(0.50, 2.6mmol)、4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル(1.7g,10.1mmol)、無水炭酸カリウム(0.36g,2.6mmol)はDMF(20ml)中に溶解し、90℃下で2h撹拌し、反応が終わった後、室温まで冷却させ、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.60g (67%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.98(s, 1H), 7.01 (s, 1 H),6.0 (m, 1 H) ,4.28 (dd, 2 H), 1.27 (t, 3 H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 342(M + H+)。
ステップ7. 6-クロロ-5,7-ジメチル-D6-2-トリフルオロメチル-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸
フラスコ中にステップ6で得た産物(0.60g,1.76mmol)、水酸化ナトリウム(704mg,17.6mmol)、エチルアルコール(20ml)、水(2ml)を順に加える。室温で徹夜で撹拌し、反応が終わった後エチルアルコールを蒸留除去し、PH=3に調整し、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和塩水で水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、産物0.50g(91%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.09(s, 1H), 6.81 (s, 1 H),5.63 (m, 1 H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 312(M-H+)。
実施例4
3,5-ジメチルフェノール(10g,0.082mol)、無水炭酸カリウム(34g,0.25mol)はDMF(150ml)中に加え、氷浴下でヨードメタン(12.8g, 0.090mol)を加え、室温で徹夜で撹拌する、反応が終わった後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は飽和塩水で水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物10g (90%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 6.60(s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H),2.29 (s, 6 H)。
フラスコ中にステップ1で得た産物(6.0g, 0.044mol)、カリウムターシャリーブトキシド(20g,0.18mol)、重水素化DMSO( 15mL)を加え、アルゴンガスで置換した後に120℃で3h反応する。室温まで冷却して適量な重水素水を加えて振動し、酢酸エチルを用いて抽出し、水洗し、乾燥させ、減圧蒸留する。得た液体は新たに容器に戻し、上記の後処理操作を繰り返す。産物5g(80%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 6.56(s, 1H), 6.53 (s, 1 H), 3.7(s, 3 H)
無水条件下でフラスコ中にステップ2で得た産物(1.0g, 8.0mmol)はジクロロメタン(10ml)中に溶解し、氷浴下で三臭化ホウ素(4.0g, 16mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴加し、滴加が終わった後2h続けて撹拌する。反応が終わった後、冷水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相は飽和塩水を用いて水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物1.3g (80%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 9.06(s, 1H), 6.39 (s, 1 H), 6.36(s, 1H)。
ステップ3で得た産物(0.50g,2.4mmol)はトリフルオロ酢酸(5ml)中に溶解し、その後ヘキサメチレンテトラミン(0.41g,2.9mmol)をゆっくりと加え、80℃に保持させて1h反応し、加熱を停止させて室温まで冷却させ、10mL水を加えて再び0.5h撹拌し、反応が終わった後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は飽和塩水を用いて水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.45g(79%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 11.9(s, 1H), 10.03 (s, 1 H), 7.77(s, 1H),7.69(s, 1H)。
ステップ4で得た産物(0.45g,1.9mmol)、4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル(1.3g,7.6mmol)、無水炭酸カリウム(2.6g,1.9mmol)はDMF(20ml)中に溶解し、90℃下で2h撹拌し、反応が終わった後、室温まで冷却させ、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出した有機相は乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを介して産物0.40g (55%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.88(s, 1H), 6.76 (s, 1 H), 5.7(m, 1H),4.3(dd, 2H),1.35(t, 3H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 384 (M-H+)
フラスコ中にステップ5で得た産物(0.4g,1.3mmol)、水酸化ナトリウム(0.52g,13mmol)、エチルアルコール20ml、水2mlを順に加える。室温で徹夜で撹拌し、7%塩水でPH=3に調整し、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和塩水で水洗し、乾燥させ、減圧蒸留し、産物0.30g(84%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.01(s, 1H), 6.78 (s, 1 H), 5.77(m, 1H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 356 (M-H+)
6-クロロ-8-メチル-D3-2-トリフルオロメチル-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸
o-クレゾール(3.0g,0.028mol)、炭酸カリウム (7.7g,0.056mol)を50ml DMFに溶かし,氷冷下流れたiodomethan(3.9g,0.028mol)、室温一晩までかき混ぜる。反応が終わった後、水をいれ、エチルアセテートを用いて抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、有機的に減圧乾燥蒸しにより、 カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物3gを得ることができる (89%収率) 。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.15(m, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (m, 1 H),3.77 (s, 3 H),2.10(s,3H)。
ステップ1から取った生成物(3g, 0.024mol)とカリウム tert-ブトキシド(10.8g, 0.096mol)と重水素化DMSO( 15mL)をボトルネックフラスコにを注入し、アルゴンで置換した後、溶液中 120 ℃で3時間に反応させる。室温まで冷却し、適当的に重水素化・ウォーターを注入し揺れ、エチルアセテートを用いて抽出し、水洗い、乾燥し、減圧乾燥蒸しにより、生成物1gを取られる (33%収率)。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.15(m, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (m, 1 H),3.77 (s, 3 H)。
ステップ2から取った生成物(1.0g, 8mmol)とSO2Cl2(2.16g,16mmol) をCCl4( 30mL)に混ぜ、5時間を回流した後、減圧蒸しにて、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物1gを得ることができる(78%収率)。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.09(d, 2H), 6.80 (d, 1 H), 3.80(s, 3H)。
水がない場合、ボトルネックフラスコの中でステップ3から取った生成物(1.0g, 6.3mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、氷冷の下で三臭化ホウ(1.6g, 12.6mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を垂らして加え、すべてを加え終わった後、4時間攪拌し続ける。反応が終わった後,氷水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出し、有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧蒸しにて、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物0.80gを得ることができる(87%収率)。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.11(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.70(d,1H)。
ステップ4から取った生成物(0.80g,5.5mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に溶かし、それからゆっくりしてヘキサメチレンテトラミン(0.92g,6.6mmol)を注入し、80℃の温度を維持する上に、1時間を運転し、加熱を停止し、室温まで冷却する,10mLんの水を入れてまた0.5時間を攪拌し、反応が終わった後,飽和重曹溶液を入れ、エチルアセテートを用いて抽出し、得られた有機相は塩水で洗い、乾燥し、減圧蒸しにて、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物0.55gを得ることができる(87%収率)。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 11.18(s, 1H), 9.84 (s, 1 H), 7.55(d, 2H)。
ステップ5から取った生成物(0.55, 3.2mmol)と4,4,4-Trifluorocrotonate(1.1g, 6.4mmol),炭酸カリウム (0.44g,3.2mmol)をDMF(20ml)に溶かして、90℃の下で、2hを攪拌する。反応が終わった後、室温まで冷却する。水をいれ、エチルアセテートを用いて抽出し、得られた有機相に乾燥させ、減圧蒸しにて、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物0.50gを得ることができる(50%収率)。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.65(s, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.07(s, 1H), 5.73(m, 1H), 4.30(m, 2H),1.27(m,3H)。
ステップ6から得た生成物(0.50g,1.54mmol)と水酸化ナトリウム(624mg,15.6mmol)とアルコール(20ml)及び水(2ml)を順番にボトルネックフラスコの中に注入する。室温下で、一晩までかき混ぜる,反応が終わった後、アルコールを蒸し、PH=3を調整し、エチルアセテートを用いて抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧蒸しにて、生成物0.40gを得ることができる(88%収率)。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 13.4(s, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.46(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.96(m, 1H)。
6-ブロモ-8-メチ-D3-2-トリフルオロメチル-2H- ベンゾピラン3-カルボン酸
o-クレゾール(5g,0.046mol)と炭酸カリウム (19.17g,0.14mol)にDMF(75ml)を注入し、氷冷の下でiodomethan(6.65g,0.046molを垂らし、室温一晩まで攪拌する。反応が終わった後,水をいれ、エチルアセテートを用いて抽出する。得た有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧蒸しにて、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物4.72gを得ることができる(83.5%収率)。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 123 (M+ + H+)。
ボトルネックフラスコにステップ1が記載した産物(1g, 8.20mmol)を入れ,カリウム tert-ブトキシド3.68g(33.0mmol),重水素化DMSO (2.5ml),アルゴンで置換した後、溶液中 120 ℃で3時間に反応させる。室温まで冷却する。適量である重水素化ウォーターを注入して揺り,エチルアセテートを用いて抽出し,水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し。容器に液体を戻し,前記操作をまたはり直す。産物0.85g(83%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm7.15(m,2H),6.92(d,1H,J=0.4Hz), 6.84(d,1H,J=22.4Hz), 3.77(s,3H)
ステップ2に取得した産物(0.85g,6.8mmol)を無水ジクロロメタンに(20ml)に溶かし,氷冷下三臭化ホウ(6.81g,27.0mmol)のジクロロメタン溶液(25ml)を滴下し,そして室温で2h攪拌。反応が終わった後,氷水を注ぎ, 用ジクロロメタン抽出,有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.68g (53%)を得る。
1HNMR(400MHz, d-CDCl3),δppm 7.24(s,1H), 7.17(d,1H,J=10.8Hz), 6.65(d,1H,J=8.4Hz)。
ステップ3に取得した産物(0.68g,3.6mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に溶かし、80℃で1h攪拌,そして少しずつヘキサメチレンテトラミン(0.61g,4.3mmol)を入れ,80℃の温度を維持する上に、1時間を運転し,加熱を停止し室温まで冷却する,10mLんの水を入れてまた0.5時間を攪拌し,反応が終わった後,飽和重曹溶液を入れ,エチルアセテートを用いて抽出する。,抽出した有機相を塩水で洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.21g(26.7%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm10.88(s,1H),10.03(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H)。
ボトルネックフラスコにステップ4記載した産物(0.21g,0. 96mmol),4,4,4-Trifluorocrotonateエチル(0.65g, 3.80mmol)を入れ,炭酸カリウム (0.133g,0. 96mmol)をDMF(10ml)に溶かし,80℃で6h攪拌。水,エチルアセテートを用いて抽出し,抽出した有機相乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物100mg (28.2%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),6.05(m,1H),4.25 (dd,2H,J=6Hz), 1.27(t,3H)。
ボトルネックフラスコにステップ5が記載した産物(100mg,0.27mmol)を入れ,水酸化ナトリウム(109mg,0.27mmol),アルコール(2ml),水(0.2ml)。室温下で、一晩までかき混ぜる。反応が終わった後調整PH=3,エチルアセテートを用いて抽出し,飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,産物89mg(96.1%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm7.82(s,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),5.95(m,1H)。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 339 (M-H+)
6,8-ジメチル-D6-2-(トリフルオロメチル)-2H- ベンゾピラン3-カルボン酸
2,4-ジメチルフェノール(7.5g,0.062mol)、炭酸カリウム (25.4g,0.18mol)をDMF(75ml)に溶かし,氷冷下iodomethan(8.83g,0.062mol)を滴下し,室温一晩まで攪拌する。反応が終わった後,水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出する。,抽出所得有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物7.11g (85%)を得る。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 137 (M + H+)。
ボトルネックフラスコにステップ1が記載した産物(5g,0.037mol)を入れ,カリウム tert-ブトキシド(16.47g,0.15mol),重水素化DMSO(12mL),アルゴンで置換した後、溶液中 120 ℃で3時間に反応させる。室温まで冷却する。適量である重水素化ウォーターを入れて,エチルアセテートを用いて抽出し,水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し。容器に液体を戻し,前記操作をまたはり直す。産物2.86g(54.7%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO), δppm 6.93 (d,1H,J=2Hz), 6.90(s,1H), 6.77(d,1H), 3.71(s,3H)。
ステップ2が記載した産物(5g,0.035mol)を無水ジクロロメタン(80ml)に溶かし,氷冷下三臭化ホウ (17.6g,0.070mol)のジクロロメタン溶液(80ml)を滴下し,2h攪拌。反応が終わった後,氷水を注ぎ, ジクロロメタン抽出,有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物3.32g (73.6%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm8.87(s,1H),6.81(s,1H),6.73(d,1H),6.60(d,1H)。
ステップ3が記載した産物(3.32g,0.026mol)トリフルオロ酢酸(20ml) に溶かし、80℃で攪拌1h,そして少しずつヘキサメチレンテトラミン(4.37g,0.031mol)を入れ,80℃の温度を維持する上に、1時間を運転し,加熱を停止し室温まで冷却する,10mLんの水を入れてまた0.5時間を攪拌し,反応が終わった後,飽和重曹溶液を入れ,エチルアセテートを用いて抽出する。,抽出した有機相を塩水で水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物2.04g(49.6%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm10.78(s,1H),9.98(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H)。
ステップ4が記載した産物(2.02g,0.013mol)を入れ,4,4,4-Trifluorocrotonateエチル(4.30g,0.026mol),炭酸カリウム (1.76g,0.013mol)をDMF(70ml) に溶かし,80℃で攪拌6h。反応が終わった後,室温まで冷却する,水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出し,抽出した有機相乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物2.35g (60.1%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm 7.84(s,1H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),5.94(m,1H),4.25(dd,1H),1.27(t,3H)。
ボトルネックフラスコに順次にステップ5が記載した産物(2.35g,7.68mmol)を入れ,水酸化ナトリウム(3g,76.8mmol),アルコール(40ml),水(4ml)。室温下で、一晩までかき混ぜる,反応が終わった後調整PH=3,エチルアセテートを用いて抽出し,飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,産物1.61g(75.4%)を得る。
1HNMR(400MHz, d6-DMSO),δppm 13.19(s,1H),7.77(s,1H),7.10(s,1H),7.80(s,1H), 5.88(m,1H)。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 277 (M-H+)。
8-クロロ-6-メチルD3-2-(トリフルオロメチル)-2H- ベンゾピラン3-カルボン酸
甲フェノール(20g,0.19mol)、炭酸カリウム (75g,0.54mol)にDMF(500ml)を入れ,氷冷下iodomethan(27g, 0.19mol) を滴下し,室温一晩まで攪拌する。反応が終わった後,水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出する。,抽出した有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物20g (86%)を得る。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 123 (M + H+)。
ボトルネックフラスコにステップ1で記載した産物(20g, 0.16mol)を入れ,カリウム tert-ブトキシド(76g,0.64mol),重水素化DMSO( 60mL),アルゴンで置換した後、溶液中 120 ℃で3時間に反応させる。室温まで冷却して活量の重水素化した水を加えて振盪し,エチルアセテートを用いて抽出し,水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理する。容器に液体を戻し,前記操作をまたやり直す。産物10g(50%)を得る。
MS(MM-ES+APCI), m/z: 126 (M + H+)。
ステップ2が記載した産物(2.0g,0.016mol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶かし,氷冷下
三臭化ホウ(8.0g,0.032mol)のジクロロメタン溶液(40mL)を滴下し,2h攪拌。反応が終わった後,氷水を注ぎ, ジクロロメタン抽出,有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物1g(58%)を得る。
ステップ3が記載した(1.0g,9.0mmol),SO2Cl2(1.2g,9.0mmol) をCCl4( 20mL)に入れ,5時間を回流した後,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.60g (46%)を得る。
ステップ4が記載した(0.60g,4.1mmol)をトリフルオロ酢酸(20ml)に溶かし、80℃で攪拌1h,そして少しずつ ヘキサメチレンテトラミン (0.69g,4.9mmol)を入れ,80℃の温度を維持する上に、1時間を運転し,加熱を停止し室温まで冷却する,10mLんの水を入れてまた0.5時間を攪拌し,反応が終わった後,飽和重曹溶液を入れ,エチルアセテートを用いて抽出する。抽出した有機相を塩水で水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.25g(35%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 10.9(s, 1H), 10.11 (s, 1 H),7.60 (s, 1 H),7.52 (s, 1 H)。
ステップ5が記載した産物(0.25g, 1.4mmol)を入れ,4,4,4-Trifluorocrotonateエチル(0.48g,2.8mmol),炭酸カリウム (0.46g,2.8mmol)をDMF(10ml)に溶かし,90℃で攪拌3h。反応が終わった後,室温まで冷却する。水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出し,抽出した有機相を乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.2g (44%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 7.39(s, 1H), 7.31 (s, 1 H),6.1 (m, 1 H) ,4.27 (dd, 2 H), 1.30 (t, 3 H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 325(M + H+)。
ボトルネックフラスコに順次にステップ6が記載した産物(0.20g,0.60mmol)を入れ,水酸化ナトリウム(0.48g,12mmol),アルコール(20ml),水(2ml)。室温下で、一晩までかき混ぜる,反応が終わった後調整PH=3,エチルアセテートを用いて抽出し,飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,産物0.15g(85%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.09(s, 1H), 6.81 (s, 1 H),5.63 (m, 1 H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z: 395(M-H+)
6,8-二臭素-5,7-重水素化ジメチル基2-(トリフルオロメチル)-2H- ベンゾピラン3-カルボン酸
3,5-二クレゾール(10g,0.082mol)、炭酸カリウム (34g,0.25mol)をDMF(150ml)に入れ,氷冷下iodomethan(12.8g, 0.090mol)を滴下し,室温一晩まで攪拌する。反応が終わった後,水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出する。抽出した有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物10g (90%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 6.60(s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H),2.29 (s, 6 H)。
ボトルネックフラスコにステップ1が記載した(6.0g, 0.044mol)を入れ,カリウム tert-ブトキシド(20g,0.18mol),重水素化DMSO( 15mL),アルゴンで置換した後、溶液中 120 ℃で3時間に反応させる。室温まで冷却する加入適量重水素化ウォーター振蕩,エチルアセテートを用いて抽出し,水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し。容器に液体を戻し,前記操作をまたやり直す。産物5g (80%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 6.56(s, 1H), 6.55(s,1H),6.53 (s, 1 H), 3.7(s, 3 H)。
ステップ3. 4-臭ブロモ-3,5-ジメチル-D6-フェノール
無水条件のボトルネックフラスコでステップ2が記載した産物(1.0g, 8.0mmol)をジクロロメタン(10ml) に溶かし,氷冷下三臭化ホウ(4.0g, 16mmol)のジクロロメタン溶液(10mL) を滴下し,攪拌を2h行う。反応が終わった後,氷水を注ぎ, ジクロロメタンで抽出する。有機相は飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物1.3g (80%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 9.92(s, 1H), 6.58(s, 2H)。
無水条件でステップ3が記載した産物(1g, 4.83mmol) をジクロロメタン(10ml) に溶かし,氷冷下液臭素(0.81g,5.07mmol)のジクロロメタン溶液(5ml) を滴下し,室温で一晩攪拌する。反応が終わった後,亜硫酸水素ナトリウム溶液を入れて残った臭素を除き,蒸気処理してジクロロメタンを得る,乙酸エチル/水抽出,有機相有飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥,減圧旋蒸,カラムクロマトグラフィーで産物1.25g (90.5% )を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 10.30(s, 1H), 6.82 (s, 1 H)。
ステップ4が記載した産物 (0.50g,1.75mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml) に溶かし,そして少しずつヘキサメチレンテトラミン(0.29g,2.10mmol)を入れ,80℃の温度を維持する上に、1時間を運転し,加熱を停止し,室温まで冷却する。10mLの水を入れてまた0.5時間攪拌し,反応が終わった後,飽和重曹溶液を入れ,エチルアセテートを用いて抽出する。抽出して得られる有機相を塩水で水洗い,乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.34g (61.9%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO), d 12.72(s, 1H), 10.30 (s, 1 H)。
ステップ5で記載した産物(0.34g,1.08mmol),4,4,4-Trifluorocrotonateエチル(0.72g,4.32mmol),炭酸カリウム (0.15g,1.08mmol)をDMF(6ml)に溶かし、90℃の温度の下で、6時間攪拌する。反応が終わった後,室温まで冷却する。水をいれ,エチルアセテートを用いて抽出し,抽出した有機相を乾燥,減圧蒸気で処理し,カラムクロマトグラフィーで産物0.12g (23.9%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.95(s, 1H),5.80(m, 1H),4.34(dd, 2H),1.36(t, 3H)。
ボトルネックフラスコに順次にステップ6で記載した産物(0.12g,0.26mmol)を入れ,水酸化ナトリウム(0.10g,2.6mmol),アルコール4ml,水0.4mlを加える。室温下で、一晩かき混ぜる。7%塩酸でPH=7に調整し,エチルアセテートを用いて抽出し,飽和塩化ナトリウムで洗い,乾燥し,減圧蒸気で処理し,産物43mg (38.0%)を得る。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.08(s, 1H), 5.77(m, 1H)。
MS (MM-ES+APCI), m/z:435 (M-H+)。
7-重水素化メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H- ベンゾピラン3-カルボン酸
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.86(s, 1H), 7.13 (d, 1 H),7.00 (s, 1 H) , 6.75 (d, 1 H),5.36 (m, 1 H)。
実施例11
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.92(s, 1H), 7.12 (d, 1 H),6.64 (d, 1 H),6.62 (s, 1 H),5.43 (m, 1 H)。
実施例12
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.03(s, 1H),7.06 (s, 1 H),6.50 (s, 1 H),5.46 (m, 1 H)。
実施例13
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.86(s, 1H), 7.46 (d, 1 H),7.27 (d, 1 H) ,6.75 (m, 1 H),5.43 (m, 1 H)。
実施例14
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.01(s, 1H), 6.85 (s, 1 H),, 6.77 (s, 1 H),5.35 (m, 1 H)。
実施例15
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.95(s, 1H), 7.10 (s, 1 H),6.73 (s, 1 H),5.51 (m, 1 H)。
実施例16
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.98(s, 1H), 7.25 (s, 1 H),6.99 (s, 1 H) , 5.41 (m, 1 H)。
実施例17
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d7.92(s, 1H), 7.09 (d, 1 H),6.65 (d, 1 H),5.48 (m, 1 H)。
実施例18
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.05(s, 1H), 7.12 (s, 1 H),7.00 (s, 1 H), 5.48 (m, 1 H)。
実施例19
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.09(s, 1H), 7.46(d, 1 H),7.04(d, 1 H),6.78 (m, 1 H),5.54 (m, 1 H)。
実施例20
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 7.95 (s, 1H), 6.94 (d, 1 H),6.63 (d, 1 H),5.56(m, 1 H)。
実施例21
合成方法は実施例1のように行った。
1HNMR (400 MHz, d-CDCl3), d 8.05(s, 1H), 7.24(s, 1 H),6.99 (s, 1 H),5.24 (m, 1 H)。
実施例22
全血法は、抗凝固剤が入っていない試験管及びヘパリン管で健康なドナーの静脈血を抽出し、異なる濃度の重水素化ベンゾピラン類化合物(1×10-8〜1×10-4)と抗凝固剤が入っていない試験管の血液を混合させて血液を凝固させ、そして上清を取ってELISA法に従ってTXB2の生成量を測定する。異なる濃度の重水素化ベンゾピラン類化合物(1×10-8〜1×10-4)とヘパリン管の血液を混合させて、そして濃度が100μg / mlに至るまでにリポ多糖を少しずつ入れ、攪拌後、37℃の温度でオーバーナイトで処理し、遠心して上清を取り、ELISA法に従ってPGE2の生成量を測定する。
重水素化ベンゾピラン類化合物の2種の異性化酵素に対する抑制作用及び全血法において血液のTXB2/PGE2生成に対する抑制作用に基づき、表1に示すように、50%阻害濃度(IC50)値を算出した。(採用した化合物は実施例1〜9が記載した化合物で、表1に示すようにDrug No.という記号で表示し、GIBH-1006、GIBH-1004、GIBH-1016、GIBH-1008、GIBH-1010、GIBH-1012、GIBH-1014、GIBH-1018、GIBH-1051はそれぞれ実施例1〜9の化合物に対応する)
実施例23
Cmax: ピーク濃度(Peak Concentration):血漿濃度-時間曲線上の最大血漿濃度とし、すなわち径口後、血漿中の薬物濃度のピーク値とする。ピーク濃度は薬物の臨床応用と密接に関わり、有効濃度に達すと薬効を発揮し始め、もし安全基準値を超えると薬物の毒性を示している。なお、ピーク濃度は薬剤吸収・安全性を判断する重要な指標である。
T1/2(half life time):半減期。血漿濃度が半分に減少する時間とし、生物転換あるいは排泄による濃度の減ずるスピードを反映する。
Tmax: (Peak Time)ピーク時間。径口後、血漿の濃度曲線がピーク値(ピーク濃度)に至るまでの時間とする。ピーク時間が短い場合は、薬物の吸収・発効スピードが速い、また減ずるスピードも速いことを示している。ピーク時間が長い場合は、薬物の吸収・発効スピードが遅い、また薬物の持続時間が延長されたことを示している。ピーク時間は応用薬物と研究薬剤の重要な指標である。
Claims (9)
- 構造式(I)の構造特徴を有する重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であって、
(I)
XはO、S、NRaの中の何れかである
Raは、
1 ) H、
2 ) C1〜C3アルキル基、
3 ) C3〜C6シクロアルキル基、
4) 1または2個のハロゲンで置換されたC1〜C5アルキル基、
5 ) アリール基、
からなる群より選択された一つであり、
Rは
1)カルボキシル基、
2)アミド基、
3)アルキルスルホニル基、
4)アルコキシカルボニル基、
からなる群より選択された一つであり、
R1はハロアルキル基、
2)アルキル基、
3)アラルキル基、
4)シクロアルキル基、
からなる群より選択された一つであり、
R2は
1)重水素、
2)ハロゲン、
3)アルキル基または重水素化アルキル基、
4)アラルキル基または重水素化アラルキル基、
5)アルコキシ基または重水素化アルコキシ基、
6)アリールオキシ基または重水素化アリールオキシ基、
7)ヘテロアリールオキシ基または重水素化ヘテロアリールオキシ基、
8)アラルコキシ基または重水素化アラルコキシ基、
9)ヘテロアラルコキシ基または重水素化ヘテロアラルコキシ基、
10)ハロアルキル基または重水素ハロアルキル基、
11)ハロアルコキシ基または重水素ハロアルコキシ基、
12)アミン基または重水素化アミン基、
13)置換されたアミノ基または置換された重水素化アミノ基、
14)スルホンアミド基または重水素化スルホンアミド基、
15)置換されたスルホンアミド基または置換された重水素化スルホンアミド基、
16)カルボニル基、
17)置換されたカルボニル基、または置換された重水素化カルボニル基
からなる群より選択された一つ以上であり、重水素化化合物の構造が形成され、
R2とベンゼンが重水素化ナフチルを形成する、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項1記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であり、
XはOまたはS
Rはカルボキシル基、C1〜C3アルキルカルボニル、アリール置換されたC1〜C3アルキルカルボニル、C1〜C3、アルコキシカルボニルからなる群より選択された一つであり、
R1はハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基からなる群より選択された一つであり、
R2は
1)重水素、
2)ハロゲン、
3)アルキル基または重水素化アルキル基、
4)アルコキシカルボニル基または重水素化アルコキシカルボニル基、
5)ハロアルキル基または重水素化ハロアルキル基
6)アルキルアミノ基または重水素化アルキルアミノ基、
7)ニトロ基、
8)アルキル化スルホンアミド基または重水素化アルキル化スルホンアミド基、
10)アシル基または重水素化アシル基、
11)アリール基または重水素化アリール基、
からなる群より選択された一つ以上であり、重水素化化合物の構造が形成され、
R2とベンゼンが重水素化ナフチルを形成する、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項1記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であり、
XはOまたはSであり、Rはカルボキシル基であり、R1はトリフルオロメチル基、またはペンタフルオロエチル基であり
R2は
1)重水素、
2)ハロゲン、
3)メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、または重水素化メチル基、重水素化エチル、重水素化イソプロピル、重水素化tert-ブチル
4)トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
5)ハロアルキルまたは重水素ハロアルキル
6)アルキル化スルホンアミドまたは重水素化アルキル化スルホンアミド
7)メチルスルホニル基、または重水素化メチルスルホニル基
8)アロイルまたは重水素化アロイル
9)アリールまたは重水素化アリール基
からなる群より選択された一つ以上であり、重水素化化合物の構造が形成され、
R2とベンゼンが重水素化ナフチルを形成する、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項1記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であり、
XはOであり、Rはカルボキシル基であり、R1はトリフルオロメチル基であり、
R2は
1)重水素、
2)ハロゲン、
3)メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、または重水素化メチル基、重水素化エチル、重水素化イソプロピル、重水素化tert-ブチル
4)トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
5)ハロアルキルまたは重水素ハロアルキル
6)アリールまたは重水素化アリール基
からなる群より選択された一つ以上であり、重水素化化合物の構造が形成される、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項1〜4何れか記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であり、前記化合物が、
6-重水素化メチル-2-トリフルオロメチル-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
8-重水素化エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-5、7-重水素化ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-ブロモ-5、7-重水素化ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル重水素-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-ブロモ-8-メチル-2-トリフルオロメトキシ重水素-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6、8-重水素化ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
8-クロロ-6-重水素化メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6,8ジブロモ-5、7-重水素化ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
7-重水素化メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
7-重水素化エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-7-重水素化エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
重水素8-(1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)重水素化-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-7-重水素(1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-8-重水素(1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
重水素化された7-(1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-7-重水素エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
8-重水素化エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
7、8-2重水素化メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
6-クロロ-8-重水素化エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾピラン-3-カルボン酸、
からなる群より選択された一つである、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 消炎鎮痛薬、または腫瘍を予防・治療する薬物の製造に用いられる、請求項1〜5のいずれか記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。
- 請求項6記載の製造に用いられる、重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であって、
前記炎症は主にリューマチ性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、脊椎炎を含み、
また、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹、皮下炎と産後の炎症、腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、片頭痛と頭痛、動脈週囲炎、甲状腺炎、再生障害性貧血、ホジキン病、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋肉官能症、網膜炎、結膜炎、網膜症、目の色素層炎、昼盲症、目組織の急性損傷、ウイルス感染症または嚢胞性線維化肺炎、脳卒中、虚血、トラウマ、アレルギー性鼻炎、呼吸促迫症候群、エンドトキシンショック症候群、肝臓の病気、産後の痛み、歯痛、筋肉痛、癌の痛み、老年痴呆症、多元性痴呆症、非老年痴呆症、アルコール痴呆症、老化痴呆症の血管疾患、冠状動脈心臓病、動脈瘤、粥状動脈硬化、動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓、脳卒中、血栓症、狭心症、冠状動脈斑状の炎症、細菌による炎症、ウイルスによる炎症、手術による炎症、目の血管増殖症、網膜の血管増殖症、胃潰瘍の一種を含む、重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項6記載の製造に用いられる、重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子であって、
前記腫瘍が血管腫、子宮内膜転位症、胃腸の間質腫、組織細胞性リンパ癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、前立腺癌、鼻咽癌、白血病のにおける一種である、
重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子。 - 請求項1〜5のいずれか記載の重水素化ベンゾピラン類化合物、その薬学的に許容できる塩、立体異性体またはプロドラッグ分子と、薬学的に許容できるキャリアとからなる薬物組成物。
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