JP2006522098A - 炎症の治療に有用なベンゾピラン化合物 - Google Patents

炎症の治療に有用なベンゾピラン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患に関連する状態の治療に有用性を有する方法及び化合物に関する。特に注目すべき化合物は、式（１）で定義されるベンゾピラン類及びそれらの類似体である。ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、明細書に記載される通りである。
【化１】

Description

本発明は抗炎症医薬品の分野に関し、具体的には炎症及び炎症関連疾患等のシクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。
プロスタグランジン類は炎症過程で主要な役割を演じており、プロスタグランジンの産生、特にＰＧＧ2、ＰＧＨ2及びＰＧＥ2の産生の阻害は抗炎症剤探索の共通の標的になっている。しかし、プロスタグランジンで誘導される疼痛及び炎症過程に伴う腫脹の低減作用を有する一般的な非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）は、同時に炎症過程に関係の無いプロスタグランジンが制御する他の過程にも影響を与える。従って、殆どの一般的なＮＳＡＩＤ類は、高投与量使用により生命を脅かす潰瘍等の重篤な副作用を生じうるため、その治療能力には限界がある。ＮＳＡＩＤ類に代わるものとして副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）の使用があるが、特に長期間の治療が必要な場合には、むしろより激烈な副作用をもたらす。
前記のＮＳＡＩＤ類は、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路内のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）等の酵素類を阻害することにより、プロスタグランジンの産生を防止することが見出されている。炎症に付随した誘導性の酵素（「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）」又は「プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼII」と呼ばれる）に関する最近の発見は、炎症を効果的に低減させ激烈な副作用をより少なくそしてより程度を低くする阻害の実現可能な標的を提供している。
米国特許第６,０３４,２５６号には、炎症状態の治療に有用な幾つかのベンゾピラン化合物が記載されている。米国特許第６,０７７,８５０号には、炎症状態の治療に有用なベンゾピラン化合物が更に記載されている。炎症状態の治療に有用な更に幾つかのベンゾピラン化合物が、米国特許第６,２７１,２５３号に記載されている。
本明細書に開示した新規なベンゾピラン誘導体は、安全で、且つ、効果的な抗炎症剤である。本明細書に開示した置換ベンゾピラン誘導体は、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。
本発明の化合物は、これまで抗炎症性シクロオキシゲナーゼ阻害剤として報告されていない。
本発明を当業者が実施する際の助けとして、以下の説明を提供する。しかしながら、この詳細な説明は、通常の当業者が、本発明の発見の精神又は範囲を逸脱することなく本明細書で論じられる実施態様の改良や変更を実施するためのものであり、本発明を不当に制限するものと解釈すべきではない。
本明細書に引用した各文献の内容は、それら一次文献内に引用される文献の内容を含めて、参照によりその全文が本明細書の一部に組み込まれる。
多くの実施態様の中で、本発明は式１の化合物：
Figure 2006522098
 ここで、
ＸはＨ、アルキル及び薬学的に許容されるカチオンから成るグループから選択され；
ＺはＯ、Ｓ及びＮＨから成るグループから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから成るグループから選択され；
ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に上述した通りの式１の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、ＣＯＸ−２が介在する疾患の治療又は予防を必要とする患者に対し治療又は予防するための方法であって、その方法がＸ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に上述した通りの式１の化合物又はその薬学的に許容される塩のある量を投与することを含み、且つ、その量が、ＣＯＸ−２が介在する疾患の治療又は予防に効果のある量であることを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、患者の炎症の治療及びシクロオキシゲナーゼ−２が介在する他の疾患の治療に、例えば、疼痛や偏頭痛等の頭痛の治療における鎮痛剤として、或いは発熱治療用の解熱剤として有用であるが、これらに限定されない。例えば、本発明の化合物は、関節リュウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリトマトーデス及び若年性関節炎を含む関節炎の治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明のこのような化合物は、喘息、気管支炎、生理痛、陣痛、腱炎、滑液嚢炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘導アポト−シス等のアポトーシス、腰痛、肝炎等の肝疾患、乾癬のような皮膚関連状態、湿疹、にきび、紫外線傷害、火傷及び皮膚炎の治療に有用である。本発明の化合物は、又、炎症性腸疾患のような胃腸の状態、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎にも有用である。本発明の化合物は、例えば偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症等の神経筋接合部疾患、多発性硬化症等の白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫等の負傷後発生の腫脹、心筋虚血等の炎症を治療する上で有用である。本化合物は、又、例えば、網膜炎、結膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症等）、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼圧上昇を伴う状態（緑内障等）、サルコイドーシス、黄斑変性症（湿性黄斑変性及び乾性黄斑変性等）、眼球新血管形成、網膜新血管形成（傷害又は感染後の新血管形成等）、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、眼科手術後炎症（白内障手術、網膜剥離手術、水晶体埋め込み手術、角膜移植手術及び屈折矯正手術等）、眼瞼炎、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、乾性角結膜炎、モーレン潰瘍、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼球痛及び眼組織の急性損傷等の眼科疾患の治療に有用である。本化合物は、又、例えばウイルス感染や嚢胞性線維症に伴うような肺の炎症、及び骨粗しょう症に伴うような骨再吸収の治療に有用である。
本化合物は、又、或る種の中枢神経系疾患、例えばアルツハイマー病等の皮質痴呆、統合失調症、神経変性、及び脳卒中、局所貧血及び外傷から生じる中枢神経系傷害等の治療に有用である。「治療」という用語には、アルツハイマー病、血管性痴呆症、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆及び老人性痴呆を含めた痴呆の部分的又は全体的な抑制が含まれる。
本発明の化合物は、例えば関節炎治療のための、有害な副作用が著しく少ないというもう一つの利点を有する抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、又、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群及び肝臓疾患の治療にも有用である。本化合物は、又、それは術後疼痛、歯痛、筋肉痛及び癌性疼痛等の疼痛の治療にも有用であるが、これらに限定されない。
上記の方法は、患者の炎症関連心臓血管疾患の治療及び予防のために有用であるが、それに限定されない。本方法は、血管系の疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化、心臓移植アテローム性動脈硬化等のアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳梗塞、静脈血栓等の血栓症、不安定狭心症等の狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア性炎症、ウイルス性炎症等の細菌性炎症、及び冠動脈バイパス手術等の血管移植のような外科的処置、血管形成、ステント留置、動脈内膜切除等の血管再開通処置、又は他の動脈、静脈及び毛細血管に関わる侵襲的処置に伴う炎症の治療及び予防に有用である。
本化合物は、患者の血管新生に関連する疾患の治療に有用であるが、それに限定されない。本発明に従って、本化合物を血管新生の阻害が必要な患者に投与することができる。その方法は、転移等の腫瘍形成；角膜移植片拒絶、眼球新血管形成、傷害又は感染に続く新血管形成等の網膜新血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障；胃潰瘍等の潰瘍性疾患；幼児血管腫等の血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の虚血壊死等のような病的だが悪性でない状態；及び子宮内膜炎のような女性生殖器管の疾患の治療に有用である。
本発明の化合物は、例えば、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨腫瘍、基底細胞癌のような上皮細胞由来の腫瘍形成（上皮癌）、腺癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌等の消化器癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び例えば扁平上皮細胞及び基底細胞癌等の皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び他の全身の上皮細胞に発生する既知の癌種等、良性及び悪性の腫瘍／腫瘍形成の予防又は治療に有用である。好ましくは、腫瘍形成は、消化器癌、バレット食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び扁平上皮細胞及び基底細胞癌のような皮膚癌から選択される。本化合物は、又、放射線治療に伴って起こる線維症の治療にも使うことができる。本方法は、家族性の腺腫性ポリープ（ＦＡＰ）を有する人々を含む、腺腫性ポリープを有する患者の治療に使うことができる。又、本方法は、ＦＡＰの危険のある患者にポリープが形成するのを予防するために使うことができる。更に、本発明の化合物は、放射線療法や化学療法等の腫瘍学関連療法の副作用を治療又は予防するために有用である。例えば、本発明の化合物は、トポイソメラーゼ（例えばイリノテカン）を使った化学療法によって起こる下痢を軽減するのに役立つと思われる。
ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物は、又、哺乳類、げっ歯類等のペット動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物として、馬、犬及び猫が挙げられる。
定義
「予防」という用語には、個体における臨床的に明白な心臓血管疾患類の発病を全体的に予防する、或いは前臨床的に明白な段階の心臓血管疾患の発病を予防することが含まれる。これには、例えば心臓血管疾患、痴呆又は癌等の病気になる危険のある個体に対する予防的な処置が含まれる。
「治療的に有効である」という語句は、各薬剤自体による治療に関して、別の療法に通常付随する悪い副作用を回避しながら、疾患の重症度や発生頻度の改善目標が達成される各薬剤の量を限定することを意味する。
本明細書で使われる用語の「ＣＯＸ−２選択的」は、生体外（インビトロ）のアッセイで、化合物がＣＯＸ−１を阻害する以上にＣＯＸ−２を阻害する化合物の能力を意味する。本発明は、ＣＯＸ−２選択的である化合物を含む。好ましくは、ＣＯＸ−２選択的化合物は、インビトロＣＯＸ−２のＩＣ50が約０．５μＭ（micromolar）未満のものである。好ましくは、ＣＯＸ−２選択的化合物は、ＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の選択比率が少なくとも２であり、好ましくは少なくとも５であり、より好ましくは少なくとも１０であり、更により好ましくは少なくとも２０であり、更により一層好ましくは少なくとも５０であり、その上更により好ましくは少なくとも１００である。なお一層好ましくは、ＣＯＸ−２選択的な化合物は、約５μＭ（micromolar）より大きいＣＯＸ−１のＩＣ50を有する。このような好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤで誘導される副作用の発生頻度を低減させる能力の指標となる。
本明細書で使われる用語の「ＣＯＸ−１選択的」は、インビトロのアッセイで、化合物がＣＯＸ−２を阻害する以上にＣＯＸ−１を阻害する化合物の能力を意味する。本発明は、ＣＯＸ−１選択的である化合物も含む。好ましくは、ＣＯＸ−１選択的化合物はインビトロＣＯＸ−１のＩＣ50が約０．５μＭ未満のものである。好ましくは、ＣＯＸ−１選択的化合物は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害の選択比率が少なくとも２であり、好ましくは少なくとも５であり、より好ましくは少なくとも１０であり、更により好ましくは少なくとも２０であり、更により一層好ましくは少なくとも５０であり、その上更により好ましくは少なくとも１００である。なお一層好ましくは、ＣＯＸ−１選択的化合物は、約５μＭより大きいＣＯＸ−２のＩＣ50を有する。そのような好ましい選択性は、例えばＣＯＸ−１酵素産物が患者に有害な影響をもたらすような組織で役に立つと思われる。
用語の「ベンゾピラン」及び「クロメン」は、互換的に使われる。
本発明における「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、特に断らない限り直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素であり、アルキルは炭素数が１〜２０、又アルケニル及びアルキニルは炭素数が２〜２０であり、従って、例えばそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、及びエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、及びエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル、並びにそれらの異性体を意味する。
「アリール」は、完全不飽和の単環又は多環の炭素環を意味し、置換又は非置換のフェニル、ナフチル又はアントラセニルを含むがこれらに限定されない。
「複素環」は、１個又はそれ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、Ｐ、又はＯで置換された飽和又は不飽和の単環又は多環の炭素環を意味する。これには例えば以下の構造が含まれる：
Figure 2006522098
 ここで、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2又はＺ3はＣ、Ｓ、Ｐ、Ｏ又はＮであるものとする。但し、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2又はＺ3の一つは炭素以外の原子であるが、別のＺ原子と二重結合で結合している場合、又は別のＯ又はＳ原子と結合している場合はＯ又はＳではないものとする。更に、任意の置換基は、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2又はＺ3の各々がＣである場合にのみそれらに結合すると理解される。
用語の「ヘテロアリール」は、完全に不飽和の複素環を意味する。
「複素環」又は「ヘテロアリール」のいずれにおいても、対象とする分子に結合できる位置は、環内のヘテロ原子又は他のいずれかの位置である。
用語の「ヒドロキシ」は、−ＯＨ構造を有する基を意味する。
用語の「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素基、塩素基、臭素基又はヨウ素基を意味する。
用語の「ハロアルキル」は、１個又はそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルを意味する。
用語の「シクロアルキル」は、各々の環が３〜１０個の炭素原子を含み、何れの環も１個又はそれ以上の二重結合又は三重結合を持ち得る単環又は多環の炭素環を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、及びシクロヘプチル等のラジカルが挙げられる。用語の「シクロアルキル」の意味には更にスピロ環系が含まれ、ここで、シクロアルキル環はベンゾチエピンの７員複素環と共有する炭素環原子を有する。
用語の「オキソ」は、二重結合で結合した酸素を意味する。
用語の「シクロアルキリデン」は、環構造中の炭素が環構造外の原子と二重結合で結合している単環又は多環の炭素環を意味する。
用語の「ニトロ」は、式−ＮＯ2を有する基を意味する。
用語の「スルホ」は、スルホン酸基、−ＳＯ3Ｈ、又はその塩を意味する。
用語の「チオ」は、式−ＳＨを有する基を意味する。
用語の「スルホアルキル」は、スルホネート基が結合したアルキル基であり、ここで、該アルキルは対象とする分子に結合していることを意味する。
用語の「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ2ＮＨ2を有する基を意味する。
用語の「アルキルチオ」は、メチルチオラジカルのような硫黄原子に結合したアルキルラジカルを含む部分構造を意味する。アルキルチオ部分構造は、アルキルチオの硫黄原子の位置で対象とする分子と結合する。
用語の「アリールオキシ」は、フェノキシラジカルのような酸素原子に結合したアリールラジカルを含む部分構造を意味する。アリールオキシ部分構造は、アリールオキシの酸素原子の位置で対象とする分子と結合する。
用語の「アルケニルオキシ」は、３−プロペニルオキシラジカルのような酸素原子に結合したアルケニルラジカルを含む部分構造を意味する。アルケニルオキシ部分構造は、アルケニルオキシの酸素原子の位置で対象とする分子と結合する。
用語の「アリールアルキル」は、ベンジルのようなアリールで置換したアルキルラジカルを意味する。用語の「アルキルアリールアルキル」は、アリールアルキル基がアリール基上で１個またはそれ以上のアルキル基で置換されたアリールアルキルラジカルを意味する。
用語の「アミノ」は、−ＮＨ2の構造を有する基を意味する。場合によってアミノ基は、例えば１個、２個又は３個の、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール等の基で置換されうる。
用語の「シアノ」は、−ＣＮの構造を有する基を意味する。
用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、１個またはそれ以上の複素環グループで置換されたアルキルラジカルを意味する。
用語の「ヘテロアリールアルキル」は、１個またはそれ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを意味する。
用語の「アルキルヘテロアリールアルキル」は、１個またはそれ以上のアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキルラジカルを意味する。
用語の「アルコキシ」は、メトキシラジカルのような酸素原子に結合したアルキルラジカルを含む部分構造を意味する。アルコキシ部分構造は、アルコキシの酸素原子の位置で対象とする分子と結合する。例えばその様なラジカルとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及び第３級ブトキシが挙げられる。
用語の「カルボキシ」は、カルボキシル基、−ＣＯ2Ｈ、又はその塩を意味する。
用語の「カルボニル」は、単独でも、「アルコキシカルボニル」のように他の用語と一緒に用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
用語の「アルカノイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。このアルカノイルラジカルの例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びコハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から形成されるラジカルが挙げられる。
用語の「カルボキシアルキル」は、１個またはそれ以上のカルボキシル基で置換されたアルキルラジカルを意味する。好ましいカルボキシアルキルラジカルは、炭素数１〜６のアルキルラジカルに結合した１個またはそれ以上のカルボキシル基を有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。
用語の「カルボキシ複素環」は、１個またはそれ以上のカルボキシル基で置換された複素環ラジカルを意味する。
用語の「カルボキシヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のカルボキシル基で置換されたヘテロアリールラジカルを意味する。
用語の「カルボアルコキシアルキル」は、１個またはそれ以上のアルコキシカルボニルグループで置換されたアルキルラジカルを意味する。好ましいカルボアルコキシアルキルラジカルは、炭素数１〜６のアルキルラジカルに結合した１個又はそれ以上のアルコキシカルボニル基を有する「低級カルボアルコキシアルキル」ラジカルである。
用語の「カルボキシアルキルアミノ」は、カルボキシアルキルで一置換又は二置換されたアミノラジカルを意味する。好ましくは、カルボキシアルキル置換基は、炭素数１〜６のアルキルラジカルにカルボキシル基が結合した「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。
例えば「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」のように組み合わせて使用した場合、上記の個々の用語の意味は上に記載した通りである。
多数の実施態様の中で、本発明は式１の化合物：
Figure 2006522098
 ここで、
ＸはＨ、アルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから成るグループから選択され；
ＺはＯ、Ｓ及びＮＨから成るグループから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから成るグループから選択され；
ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの実施態様では、ＺはＯである。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アミノカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロ
キシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ、及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ、及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ、及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ、及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、メチルアルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ、及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
本発明の一つの実施態様において、本化合物は、式１の２位の炭素において、Ｓ−、Ｒ−またはＳ−及びＲ−の混合した絶対配置を有する。一つの実施態様では、本化合物は２位の炭素においてＳ−絶対配置を有する。他の実施態様では、本化合物は２位の炭素においてＲ−絶対配置を有する。別の実施態様では、本化合物は２位の炭素においてＳ−及びＲ−絶対配置を有する混合体を含む。更に別の実施態様において、本化合物はラセミ体である。
別の実施態様において、本発明は、ＸがＨである式１の化合物を提供する。代わりに、Ｘは薬学的に許容されるカチオンでもよい。Ｘの例として、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、ジアルキルアンモニウムカチオン、トリアルキルアンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンを挙げることができるがこれらに限定されない。薬学的に許容されるカチオンは、アルカリ金属カチオンである。一つの実施態様において、アルカリ金属カチオンは、ナトリウム及びカリウムから成るグループから選択される。他の実施態様において、アルカリ金属カチオンはナトリウムである。代わりに、アルカリ金属カチオンはカリウムでもよい。
更に別の実施態様において、薬学的に許容されるカチオンはアルカリ土類金属カチオンである。例えばアルカリ土類金属カチオンはカルシウムであり、別の例として、アルカリ土類金属カチオンはマグネシウムでもよい。
一つの実施態様において、本化合物は以下のグループから選択される：
（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；又はそれらの異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
一つの実施態様において、本化合物は以下のグループから選択される：
（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン
−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；又はそれらの異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
一つの実施態様において、本化合物は以下のグループから選択される：
７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
７−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ベンジルオキシ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（４−メチルチエン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（３−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸；
６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 ；
６−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−（フェニルエチニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−アセチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−アリル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−メチルブタ−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[３−（トリフルオロメチル） フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−シアノフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（２−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−シアノフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（４−ブチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３， ４−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−イソブチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−[４−（ジメチルアミノ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（３−フリル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（２−フリル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（３−イソプロピルフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ク
ロメン−３−カルボン酸；
６−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチニル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−アセチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−６−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５，７，８−トリクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−イソブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ペンチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（２−フェニルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−クロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−クロロ−８−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，６−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（３−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，６，７−トリクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ブトキシ−５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，６，７−トリクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−
カルボン酸；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソブトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
２−（トリフルオロメチル）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（Ｓ）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
２−（トリフルオロメチル）−８−フェネチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（エチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（プロピルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−[エチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−[ブチル（エチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−[ベンジル（メチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
４，６−ジクロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン
−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロ−メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，３−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン
−３−カルボン酸；
７−（メシチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
２−（トリフルオロメチル）−５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−ク
ロメン−３−カルボン酸；
５−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，３−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−イソブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（３−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−メトキシフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，６−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（メシチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−７−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−エトキシフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−７−（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン
−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−｛[イソプロピル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
６−クロロ−７−[（ジイソプロピルアミノ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
６−クロロ−７−｛[エチル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−シアノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸；
８−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ブチルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸；
７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−７−（２−ブロモベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−（ペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−エトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メトキシ−８−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ベンジル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
クロメン−３−カルボン酸；
８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−イソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
（２Ｒ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
５−クロロ−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−エチル−８−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
６−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５−（エトキシメチル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−５，７−ビス（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
（２Ｒ）−６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
又はそれらの異性体及びそれらの薬学的に許容される塩。
本発明は、更に本明細書に記載された化合物の互変異性体を含む。
別の実施態様において、本発明は、治療的に有効な量の式１の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。例えば、賦形剤には担体、アジュバント又は希釈剤を含み得る。
本発明は、又、ある患者における炎症等のシクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患の治療方法を含み、その方法は、そのような疾患を有するか罹り易い患者を、治療的に有効な量の式１の化合物を用いて治療することを含む。
又、式１の化合物のファミリーには、それらの立体異性体も含まれる。本発明の化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を持つ可能性があり、従ってそれらの光学異性体の形態、並びにラセミ体又は非ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。従って、本発明化合物のいくつかは、本発明に包含されるラセミ体の混合物として存在してもよい。光学異性体は、従来の方法に従ってラセミ体混合物の分割により得られる。例えば、ラセミ体混合物を光学活性の塩基で処理してジアステレオアイソマー塩を形成し、そして結晶化によってジアステレオアイソマー混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を脱離することによって得られる。適切な塩基の例としては、ブルシン、ストリキニーネ、デヒドロアビエチルアミン、キニーネ、シンコニジン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン、アンフェタミン、デオキシエフェドリン、クロラムフェニコール中間体、２−アミノ−１−ブタノール及び１−（１−ナフチル）エチルアミンが挙げられる。光学異性体を分
離する別の方法には、鏡像異性体の分離が最大になるように選択したキラル・クロマトグラフィー・カラムの使用がある。更に利用できる別の方法として、共有結合のジアステレオアイソマー分子の合成がある。合成したジアステレオアイソマーは、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華等の従来の手段で分離し、次いで加水分解して鏡像異性体的に純粋な化合物を得ることができる。式１の光学活性化合物は、光学活性な出発原料を使うことにより、同じように得ることができる。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基、エステル又は塩の形態でもよい。光学異性体を分割する更に他の方法は、当業者の知るところである。
又、式１の化合物のファミリーには、その保護された酸、例えばエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド及びスルホンアミド等も含まれる。従って、第一級及び第二級アミンを式１のクロメン−３−カルボン酸と反応し、プロドラッグとして有用なアミドを形成することができる。好ましいアミンは複素環アミン類であり、任意に置換したアミノチアゾール類、任意に置換したアミノイソオキサゾール類、及び任意に置換したアミノピリジン類；アニリン誘導体類；スルホンアミド類；アミノカルボン酸類等が挙げられる。更に、１−アシルジヒドロキノリン類は、１Ｈ−ジヒドロキノリンのプロドラッグとして作用する。エステル類、ヒドロキシアミノ誘導体類及びスルホンアミド類は、当業者に公知の方法によりその酸から製造することができる。
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼが関連する（例えば、ＣＯＸ−１関連又はＣＯＸ−２関連の）疾患又は状態の予防及び治療のために、これらの化合物と体内の作用部位との接触をもたらすいかなる手段によっても、好ましくは経口によって、投与することができる。前記の状態の予防又は治療のために、本発明の化合物は化合物それ自体として使用される。薬学的に許容される塩は、その親化合物に比べて水溶性が優れているため特に医療用に適している。そのような塩は明らかに薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを持たなければならない。薬学的に許容される式１の化合物の好適な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、アラリファティック酸（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ ａｃｉｄ）、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸類の有機酸から選ぶことができ、その例として、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容される式１の化合物の好適な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られるような金属塩；又は第一級、第二級及び第三級アミン；カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン及びトリメチルアミン等の環状アミンを含む置換アミン類を含む有機塩基から作られる塩が挙げられる。これらの全ての塩は、本発明の対応する化合物から、従来の手段により、例えば式１の化合物と適切な酸又は塩基を反応させることにより、製造することができる。
或いは又、薬学的に許容される塩は、例えばその分子にアンモニウム基等のカチオン性官能基がある場合は、アニオン性の対イオンを含むことができる。アニオンも、又、当然薬学的に許容される必要があり、上記のリストから選択される。
本発明の化合物は、単味の化合物として単独で患者に投与することができる。代わりに、本発明の化合物は、１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を加えて医薬組成物の形で提供することができる。有用な賦形剤には、例えば担体がある。勿論、担体は組成物の他の成分との相溶性において許容できるものであり、受容者に有害であってはならない。担体は固体又は液体、又はその両者であってもよく、例えば０．０５〜９５重量％の活性化合物を含む錠剤のように、１投与単位の組成物として本化合物と共に製剤化することが好ましい。他の本発明の化合物を含めて、他の薬理学的に活性な物質も又存在することができる。本発明の医薬組成物は、基本的に成分を混合することから成るいかなる既知の製薬技術によっても製造することができる。
これらの化合物は、個々の治療用化合物として或いは治療用化合物の組み合わせのいずれにおいても、医薬品と共に使用するのに用いられる、いかなる従来の手段によっても投与することができる。
所望の生物学的な効果を達成するのに必要な化合物の量は、勿論、選択された具体的な化合物、それを使用する意図、投与の様式及び受容者の臨床状態等多数の要因に依存する。
一般に、日用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲がよく、別の実施態様ではその範囲が約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、別の実施態様ではその範囲が約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。更に別の実施態様ではその範囲が約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この総日用量は、単回投与又はそれに見合う複数の小量分割投与で患者に投与することができる。分割投与は、１日当たり２〜６回にすることができる。所望の結果を得るのに有効な徐放性の形態で投与することができる。
経口投与できる錠剤やカプセル等の単位用量製剤は、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０００．０ｍｇの本化合物を、別の実施態様では約１．０ｍｇ〜約５００．０ｍｇの化合物を、別の実施態様では約２．０ｍｇ〜約４００．０ｍｇの化合物を、別の実施態様では約２．０ｍｇ〜約２００．０ｍｇの化合物を、別の実施態様では約２．０ｍｇ〜約１００．０ｍｇの化合物を、別の実施態様では約２．０ｍｇ〜約５０．０ｍｇの化合物を含有することができる。薬学的に許容される塩の場合、上記の重量はその塩から誘導されるイオンの重量を指す。
本発明化合物の経口による送達には、当技術分野で周知のように、薬剤を長期的又は持続的に消化管に送達するための、多数のメカニズムに基づく製剤化が含まれる。それらには、小腸でのｐＨ変化に基づく剤形からのｐＨ感受的放出、錠剤又はカプセルの遅い浸食作用、製剤の物理的特性に基づく胃内滞留、剤形の腸管粘膜内層への生物学的付着、又は剤形から活性薬の酵素的放出が含まれるが、これに限定されない。目的とする効果は、剤形を操作することによって薬剤の活性分子が作用部位に送達される時間を延長させることである。従って、腸溶性のコートされた又は腸溶性のコートされた調節性製剤は本発明の目的の範疇にある。好適な腸溶性の塗膜剤としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。
静脈内投与の場合、日投与量は、例えば、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であればよく、別の実施態様では約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、更に別の実施態様では約０．４ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であればよい。この用量は、約１０ｍｇ〜約２０００ｎｇ／ｋｇ体重／分の点滴で簡単に投与することができる。この目的に好適な注入液は、１ｍＬ当たり、例えば約０．１ｎｇ〜約１０ｍｇ、別の実施態様で
は約１ｎｇ〜約２００ｍｇ含むことができる。単位投与量には、例えば約１ｍｇ〜約２００ｇの本発明化合物が含まれる。従って、注射用アンプルには、例えば約１ｍｇ〜約２００ｍｇの本化合物が含まれる。
本発明による医薬組成物として、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）の投与に好適な組成物が挙げられるが、症例毎の最も好適な投与経路は、治療すべき状態の性質及び重篤度及び使用する特別の化合物の性質に依存する。大抵の場合、好ましい投与経路は経口投与である。
目への局所投与に好適な製剤には、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼液が挙げられる。その製剤中の抗炎症性活性成分は、好ましくは０．１〜２５重量％、有利には０．５〜１０重量％、特に好ましくは約１．５重量％の濃度で存在する。
経口投与に好適な医薬組成物は、所定の量の本発明の化合物を少なくとも１種含む、例えばカプセル、カシェ剤、舐剤、トローチ剤、又は錠剤のようなの不連続な単位の中に、粉末又は顆粒として、水又は非水液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油型又は油中水型エマルジョンとして提供することができる。前に示したように、このような組成物は、製薬に関する好適ないかなる方法によっても調製することができ、その方法には活性化合物と担体（１つ又はそれ以上の副成分が含まれてもよい）を結びつける工程が含まれる。一般に、組成物は、活性化合物を液体又は微粉末化した固体の担体、又はその両者と均一且つ念入りに混合し、次いで必要に応じて生成物を成型することにより製造される。例えば、錠剤は、本化合物の粉末又は顆粒を任意の１種又はそれ以上の副成分と共に圧縮又は成型して製造される。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と混合した、粉末や顆粒のような自由流動性の形態をした本化合物を、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、不活性な希釈剤で湿らせた粉末状の化合物を、好適な機械で成型して製造することができる。
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物には、通常は蔗糖、アラビアゴム又はトラガカントで風味を付けた基剤に混合した本発明化合物を含む舐剤、及びゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムのような不活性な基剤に混合した本化合物を含むトローチ剤が挙げられる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、簡便的には本発明の化合物の無菌的な水性製剤を含む。これらの製剤は、皮下、筋肉内又は皮内注射による投与も効果的ではあるが、好ましくは静脈内へ投与される。そのような製剤は、本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることにより容易に製造できる。本発明の注射可能な組成物は、一般に本明細書に開示した化合物を０．１〜５重量％含有する。
直腸内投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単位投与量の座剤として提供される。これらは、本発明化合物と１種又はそれ以上の従来の固体の担体、例えばココアバター、を混合し、得られた混合物を成型して製造することができる。
皮膚への局所投与に好適な医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、練り粉、ジェル、噴霧剤、エアゾール、又はオイルの形態をとる。使用できる担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類、及びそれらの２種またはそれ以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物は一般に組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２重量％の濃度で存在する。
経皮投与も可能である。経皮投与に好適な医薬組成物は、受容者の表皮と密接な接触が
長時間保たれるように適応した不連続なパッチとして提供される。そのようなパッチは、粘着剤に溶解及び／又は分散した、又はポリマーに分散した形態の、任意に緩衝化した水性溶液中に、本発明の化合物を好適に含有する。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜３５％、別の実施態様では約３％〜１５％である。一つの特別な可能性として、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に記載されているように、本化合物を電子輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）又はイオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によりパッチから送達することができる。
いずれの場合も、単回投与の剤形を製造するために担体材料と組み合わされる活性成分の量は、治療を受ける受容者及び特別の投与形態によって変わる。
経口投与のための固形の剤形としては、上記のカプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられ、それらは蔗糖、乳糖又は澱粉等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混和した、本発明の１種又はそれ以上の化合物を含む。そのような剤形は、又、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外に、更に例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤のような追加物質を含むことができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、この剤形には緩衝剤を含むことができる。錠剤及び丸薬の場合、更に腸溶性の被膜剤を使って製造することができる。
経口投与のための液状の剤形には、水等の一般的に業界で使われる不活性な希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。このような組成物は、又、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味料及び香料等の補助剤を含むことができる。
例えば無菌の水性又は油性の注射用懸濁液のような注射用製剤は、好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁化剤を使って、公知の技術によって製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、毒性の無い非経口的に容認される希釈剤又は溶媒を用いた無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒体及び溶媒の中で使用できるのは、水、リンゲル溶液及び等張の食塩水である。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のためには、合成のモノ又はジグリセリドを含めた無刺激性の不揮発性油を使うことができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸に注射剤調製への使い道が見出されている。
薬学的に許容される担体には、前記した全て及びそれらの類似物が包含される。
治療計画
本発明の化合物及び／又は組成物を使った、病気の状態の予防、病気の状態からの解放、又は病気の状態を改善するための投与計画は、種々の要因に従って選定される。その要因として、体型、年齢、体重、性別、食習慣、及び患者の病状、病気の重篤度、投与経路、薬理活性、有効性、薬物動態及び使われる特別の化合物の毒性プロフィール等の薬理学的考慮、薬物送達システムが使われるか、及び本化合物は混合薬の一部として投与されるのか、等が挙げられる。このように、実際に採用される投与計画は広範囲に変わってよく、従って上記の好ましい投与計画から逸れてもよい。
治療的状態を患う患者の初期治療は上記の投与量で開始することができる。一般に治療は、病気の状態が鎮まるか除かれるまで数週間から数ヶ月又は数年にわたって、必要なだけ続けなければならない。本明細書に開示された化合物又は組成物で治療を受ける患者は、例えば血清コレステロールのレベルを当技術分野で公知のいずれかの方法で測定し、治療の効果を判定するために定期的に監視することができる。そのようなデータの継続的な解析により、治療中の治療計画変更が可能になり、その結果、いつの時点でも最適な本発明の化合物の有効量が投与され、治療の期間も決めることができる。このようにして、治療計画／投薬スケジュールが治療過程全体にわたって合理的に修正され、その結果、本発明化合物が満足な効果を発揮する最少量が決定され、状態を首尾よく治療するために必要な期間だけ投与が継続される。
本発明の化合物の投与は、腫瘍形成の予防又は治療において、単独で又は当業者に周知の他の療法と併せて用いられる。代わりに、本明細書に記載した化合物は合接療法に使われる。例として、本化合物は、単独で、又は他の抗腫瘍剤、他の増殖阻害剤、他の薬物若しくは栄養素と併せて投与することができる。
抗腫瘍剤には、商業的に使用できるもの、臨床評価及び前臨床開発中のもの等が非常に多数あり、それらを併用化学療法による腫瘍形成の治療のために選択することができる。それらの抗腫瘍剤は数種の主要な部類、即ち、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型の薬剤及びその他の薬剤の部類に分けられる。或いは又、メタロマトリックス・プロテアーゼ（ＭＭＰ）、スーパーオキシド・ディスムターゼ（ＳＯＤ）の模擬物又はαvβ3阻害剤等の他の抗腫瘍剤を使うこともできる。
本発明の化合物と組み合わせて使うことのできる第一の抗腫瘍剤ファミリーは、代謝拮抗型の抗腫瘍剤から成る。好適な代謝拮抗型の抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンサス葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール（ａｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、チバ・ガイギー ＣＧＰ−３０６９４，シクロペンチルシトシン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｃｙｔｏｓｉｎｅ）、リン酸ステアリン酸シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン配合体（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、リリイ ＤＡＴＨＦ、メレル・ダウ ＤＤＦＣ，デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン（ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジデオキシグアノシン（ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉冨製薬 ＤＭＤＣ，ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ウエルカム ＥＨＮＡ、メルク ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロックスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル（Ｎ−（２’−ｆｕｒａｎｉｄｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｙｌ）、第一製薬 ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン（ｉｓｏｐｒｏｒｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）、リリイ ＬＹ−１８８０１１、リリイ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリン（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ウエルカム ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー・ランバート ＰＡＬＡ、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、旭化成 ＰＬ−ＡＣ、武田薬品 ＴＡＣ−７８８、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ティアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント ＴＩＦ、トリメテルキサート（ｔｒｉｍｅｔｅｒｘａｔｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤及び大鵬薬品 ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）から成るグループから選択することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使うことのできる第二の抗腫瘍剤ファミリーは、アルキル化型の抗腫瘍剤から成る。好適なアルキル化型の抗腫瘍剤は、塩野義製薬 ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体（ａｌｄｏ−ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンガー・マンハイム ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永製薬 ＣＡ−１０２、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、チノイン−１３９、チノイン−１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アメリカンシアナミド ＣＬ−２８６５５８、サノフィ ＣＹ−２３３、シプラタート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグサ Ｄ−１９−３８４、住友化学 ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナムサイトスタティク（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバジスタマイシン誘導体（Ｅｒｂａ ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、中外製薬 ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ） Ｇ−６−Ｍ、チノイン ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬 ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョン ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロター ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、スミスクライン ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社 ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬 ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）から成るグループから選択することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使うことのできる第三の抗腫瘍剤ファミリーは、抗生物質型の抗腫瘍剤から成る。好適な抗生物質型の抗腫瘍剤は、大鵬薬品 ４１８１−Ａ、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、エルバモント ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、味の素 ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素 ＡＮ−３、日本曹達 アニソマイシン（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アンスラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノマイシンＡ（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストル・マイヤーズ ＢＬ−６８５９、ブリストル・マイヤーズ ＢＭＹ−２５０６７、ブリストル・マイヤーズ ＢＭＹ−２５５５１、ブリストル・マイヤーズ ＢＭＹ−２６６０５、ブリストル・マイヤーズ ＢＭＹ−２７５５７、ブリストル・マイヤーズ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン−１（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ−１）、大鵬薬品 Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、協和発酵 ＤＣ−１０２、協和発酵 ＤＣ−７９、協和発酵 ＤＣ−８８Ａ、協和発酵 ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵 ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ Ｂ）、塩野義製薬 ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノーゲン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、エルサミシンＡ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシンＡ１（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１）、エスペラミシンＡ１ｂ（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１ｂ）、エルバモント ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品 ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、藤沢薬品 ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチンＡ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジンス（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロージンス（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵 ＫＭ−５５３９、キリンビール ＫＲＮ−８６０２、協和発酵 ＫＴ−５４３２、協和発酵 ＫＴ−５５９４、協和発酵 ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミド ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓 ＭＥ−２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、スミスクライン Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬 ＮＫ−３１３、日本化薬 ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ インターナショナル ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ Ａ）、東菱薬品 ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友化学 ＳＭ−５８８７、雪印 ＳＮ−７０６、雪印 ＳＮ−０７、ソランギシンＡ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、エスエス製薬 ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬 ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬 ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ Ｂ）、大鵬製薬 ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、武田薬品 ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ）、アップジョン Ｕ−７３９７５、協和発酵 ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品 ＷＦ−３４０５、吉冨製薬 Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）から成るグループから選択することができる。
本発明化合物と組み合わせて使うことのできる第四の抗腫瘍剤ファミリーは、多種多様の抗腫瘍剤から成り、それはα−カロチン（ａｌｐｈａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、α−ジフルオロメチルアルギニン（ａｌｐｈａ−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、バイオテック ＡＤ−５、杏林製薬 ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナファイド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ１０）、アンチネオプラストンＡ２（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ２）、アンチネオプラストンＡ３（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ３）、アンチネオプラストンＡ５（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ５）、アンチネオプラストンＡＳ２−１（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ ＡＳ２−１）、ヘンケル ＡＰＤ、アフィディコリン・グリシナート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン・ビューフォア（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ） ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブリスト・マイヤーズ ＢＭＹ−４０４８１、ビスターボロン−１０（Ｖｅｓｔａｒ ｂｏｒｏｎ−１０）、ブロモフォスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウエルカム ＢＷ−５０２、ウエルカム ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、味の素 ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、ケメス（Ｃｈｅｍｅｓ） ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ） ＣＨＸ−１００、ワーナー・ランバート ＣＩ−９２１、ワーナー・ランバート ＣＩ−９３７、ワーナー・ランバート ＣＩ−９４１、ワーナー・ランバート ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ 化合物１２５９、ＩＣＮ 化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社 ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ Ｂ）、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルツ（Ｍｅｒｚ） Ｄ−６０９、デービス・マレエート（ＤＡＢＩＳ ｍａｌｅａｔｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニンＢ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ−Ｂ）、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、東洋ファルマー ＤＭ−３４１、東洋ファルマー ＤＭ−７５、第一製薬 ＤＮ−９６９３、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチナート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、藤沢薬品 ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外製薬 ＧＬＡ−４３、グラクソ ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ（ｇｒｉｆｏｌａｎ ＮＭＦ−５Ｎ）、ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、緑十字（Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ） ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン（ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、大塚製薬 ＪＩ−３６、ラモト（Ｒａｍｏｔ） Ｋ−４７７、大塚製薬 Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学 Ｋ−ＡＭ、メクト（ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ） ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミド Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ルンドベック ＬＵ−２３−１１２、リリイ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メレル・ダウ ＭＤＬ−２７０４８、メドコ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、メチルアニリノアクリジン（ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、モレキュラージェネティックス ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業 ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸（Ｎ−（ｒｅｔｉｎｏｙｌ）ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）、日清製粉 Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン（Ｎ−ａｃｙｌａｔｅｄ−ｄｅｈｙｄｒｏａｌａｎｉｎｅｓ）、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、大正製薬 ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、小野製薬 ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー・ランバート ＰＤ−１１１７０７、ワーナー・ランバート ＰＤ−１１５９３４、ワーナー・ランバート ＰＤ−１３１１４１、ピエールファブレ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ ペプチド Ｄ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、エファモル（Ｅｆａｍｏｌ） ポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ） プロテアーゼ ネキシンＩ（ｐｒｏｔｅａｓｅ ｎｅｘｉｎ Ｉ）、東菱薬品 ＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロビール ＲＢＳ、レストレクチン−Ｐ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ−Ｐ）、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノール酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ローヌプーラン ＲＰ−４９５３２、ローヌプーラン ＲＰ−５６９７６、スミスクライン ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友化学 ＳＭ−１０８、クラレ ＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ） ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、エスエス製薬 ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルヂオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリー ＳＵＮ−０２３７、サントリー ＳＵＮ−２０７１、スーパーオキシド・ディスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、富山薬品 Ｔ−５０６、富山薬品 Ｔ−６８０、タクソール（ｔａｘｏｌ）、帝人 ＴＥＩ−０３０３、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎ）、イーストマン・コダック ＴＪＢ−２９、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン及びトポテカンを含む）（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ａｎｄ ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））、帝人 ＴＴ−８２、協和発酵 ＵＣＮ−０１、協和発酵 ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマン・コダック ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノリド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）及び山之内製薬 ＹＭ−５３４から成るグループから選択される。
本発明化合物と組み合わせて使うことのできる放射線防護剤の例として、ＡＤ−５、アドクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン類似体（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、デトクッス（ｄｅｔｏｘ）、ディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、１−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン（Ｎ−ａｃｙｌａｔｅｄ−ｄｅｈｙｄｒｏａｌａｎｉｎｅｓ）、ＴＧＦ−ゲネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、チプロチモド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、経皮ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（Ｃｈｉｒｏｎ）（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（Ｃｈｉｒｏｎ））及びスーパーオキサイド・ジスムターゼ Ｅｎｚｏｎ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ Ｅｎｚｏｎ）が挙げられる。
本化合物は、又、悪性腫瘍を含む腫瘍形成を治療するための放射線療法との併用に有用である。
本化合物は、又、部分的又は全面的な共同療法として、他の抗炎症薬に加えて用いることができ、例えば、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素合成酵素阻害剤（ｉＮＯＳ阻害剤を含むＮＯＳ阻害剤）、キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ阻害剤及びＭＫ−２阻害剤を含む）、ｐ−３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4レセプターアンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤等と共に用いることができる。好適なＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤として、ＲＰ−６４９６６、（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓ．Ｉｎｓｔ．）、Ｎ−（２（Ｒ）−（シクロヘキシルメチル）−３−（ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ−アラニン（Ｓｅａｒｌｅ）、７−（４−（４−ウレイドベンジル）フェニル）ヘプタン酸（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）、及び３−（３−（１Ｅ，３Ｅ−テトラデカジエニル）−２−オキシラニル）安息香酸リチウム塩（Ｓｅａｒｌｅ）が挙げられる。好適なＬＴＢ4レセプターアンタゴニストとして、とりわけ、エブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）、リナゾラスト（ｌｉｎａｚｏｌａｓｔ）、オンタゾラスト（ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）、バイエル Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ・ガイギー 化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオ・デンマルク（Ｌｅｏ Ｄｅｎｍａｒｋ） 化合物ＥＴＨ−６１５、メルク 化合物ＭＡＦＰ、テルモ 化合物ＴＭＫ−６８８、田辺製薬 化合物Ｔ−０７５７、リリイ 化合物ＬＹ−２１３０２４、ＬＹ−２１００７３、ＬＹ−２２３９８２、ＬＹ−２３３４６９、ＬＹ−２５５２８３、ＬＹ−２９３１１１、ＬＹ−２６４０８６及びＬＹ−２９２７２８、小野製薬 化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５７、小野製薬−４０５７及び小野製薬−ＬＢ４４８、塩野義製薬 化合物Ｓ−２４７４、カルシトロール（ｃａｌｃｉｔｒｏｌ）、リリイ 化合物、サール（Ｓｅａｒｌｅ） 化合物ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５及びＳＣ−５１１４６、ワーナー・ランバート 化合物ＢＰＣ１５、スミスクライン・ビーチャム 化合物ＳＢ−２０９２４７及びＳＫ＆Ｆ 化合物ＳＫＦ−１０４４９３が挙げられる。好ましくは、ＬＴＢ4レセプターアンタゴニストは、カルシトロール（ｃａｌｃｉｔｒｏｌ）、エブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）、バイエル Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ・ガイギー 化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオ・デンマルク（Ｌｅｏ Ｄｅｎｍａｒｋ） 化合物ＥＴＨ−６１５、Ｌｉｌｌｙ 化合物ＬＹ−２９３１１１、小野製薬 化合物ＯＮＯ−４０５７及びテルモ 化合物ＴＭＫ−６８８から選択される。好適な５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤としては、とりわけ、アボット 化合物Ａ−７６７４５、７８７７３及びＡＢＴ７６１、バイエル Ｂａｙ−ｘ−１００５、シトメド（Ｃｙｔｏｍｅｄ） ＣＭＩ−３９２、エーザイ Ｅ−３０４０、スコシア（Ｓｃｏｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ） ＥＦ−４０、富士レビオ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ） Ｆ−１３２２、メルクレ ＭＬ−３０００、パーデューフレデリック（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）ＰＦ−５９０１、３Ｍファーマ Ｒ−８４０、リロピロックス（ｒｉｌｏｐｉｒｏｘ）、フロブフェン（ｆｌｏｂｕｆｅｎ）、リナソラスト（ｌｉｎａｓｏｌａｓｔ）、ロナポーレン（ｌｏｎａｐｏｌｅｎｅ）、マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、オンタソラスト（ｏｎｔａｓｏｌａｓｔ）、テニダプ（ｔｅｎｉｄａｐ）、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、リロピロックス（ｒｉｌｏｐｉｒｏｘ）、塩酸フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸エナザドレム（ｅｎａｚａｄｒｅｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及びブナプロラスト（ｂｕｎａｐｒｏｌａｓｔ）が挙げられる。
本化合物は、又、オピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法に使うことができ、それらにはとりわけ麻酔性鎮痛剤、ミュー（μ）レセプターアンタゴニスト、 カッパ（κ）レセプターアンタゴニスト、非麻酔性（非中毒性）鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト及びナトリウム・チャンネル遮断剤が挙げられる。より好ましくは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ベプレノルフィン、ブトルファノール、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、トラマドール［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ ７４７、ダイノルフィンＡ、エナドリン、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトアミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール（ｆｉｌｅｎａｄｏｌ）、ミルフェンタニル（ｍｉｒｆｅｎｔａｎｉｌ）、アミトリプチリン、ＤｕＰ−３２６９、トラマドール［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドール・ラセミ酸塩、ダイノルフィンＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ−３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との併用である。
本化合物は、又、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、ＺＤ４５２２、アトロバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチン等を含む）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレステポール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｐｏｌ）等を含む）、ニコチン酸誘導体（ナイアシン等を含む）、フィブラート系薬剤（クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート及びベンザフィブラート等を含む）、ＭＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤及びＣＥＴＰ阻害剤等の脂質低化薬との治療的併用に有用であると思われる。
本化合物は、又、トルテロジン、ティオトロピウム、イプラトロピウム、ピレンゼピン、ホマトロピン、スコポラミン及びアトロピンのような抗ムスカリン用作用薬との併用による、泌尿器状態及び他のムスカリン性レセプター関連状態の調節に有用であると思われる。
本化合物は、又、月経痛の治療又は予防のための性ステロイドとの併用療法に有用であると思われる。
本化合物は、又、偏頭痛の治療又は予防のための、単独使用又は他の治療薬との併用に有用であると思われる。そのような併用薬には、カフェイン、麦角アルカロイド（エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン等）、５−ＨＴIB/IDレセプターアンタゴニスト（スマトリプタン等）及びＧＡＢＡ−類似体（ガボペンチン等）が含まれる。
本化合物は、従来の抗炎症薬の代わりに、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、利尿剤、鎮咳剤との併用、又は抗炎症剤との併用で効果があることが知られている他の薬剤との併用による共同療法に使用することができる。
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下に示すスキーム１〜１６の手順に従って合成することができる。ここで、Ｒ1〜Ｒ6の置換基は、特に記載されている場合を除いて、上記の式Ｉ〜ＩＩで定義した通りである。
Figure 2006522098
合成スキーム１は、広範囲の置換２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体類３及び４の製造の一般的な方法を例示する。第一段階では、代表的なオルト−ヒドロキシベンズアルデヒド（サリチルアルデヒド）誘導体１を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルミアミドのような溶媒中で、アクリレート誘導体２と縮合し、目的とする２Ｈ−１−ベンゾピランエステル３を得る。この縮合反応のための代わりの塩基及び溶媒の組み合わせとしては、トリエチルアミン、ジアゾビシクロノナンのような有機塩基とジメチルスルホキシドのような溶媒との組み合わせ又は無溶媒が挙げられる。種々の化学量論的組み合わせの有機及び無機塩基類、及び追加の溶媒を含む又は含まない混合物も、又、用いることができる。第二段階では、例えば、エタノール又はＴＨＦ／アルコール混合液のような好適な溶媒中で、塩基水溶液（水酸化ナトリウム）で処理することにより、上記エステルを対応する酸に加水分解し、酸性にして置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸４を得る。
Figure 2006522098
合成スキーム２は、選択された２Ｈ−１−ベンゾピラン類を官能化するための一般的な方法を示す。２Ｈ−１−ベンゾピラン−カルボン酸４又はエステル３を求電子試薬で処理することにより、６−置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン５を生成する。広範囲の求電子試薬が、２Ｈ−１−ベンゾピラン４と選択的に６位において反応し、新規な同類体を高い収率で与える。ハロゲン（塩素又は臭素）のような求電子試薬は６−ハロ誘導体を与え、クロロスルフォン酸は反応して６位のスルホニルクロリドを与え、これは更にスルホンアミド又はスルホンに転換することができる。４をフリーデル−クラフト反応でアシル化することにより、６−アシル化−２Ｈ−１−ベンゾピランを良好〜優秀な収率で得ることができる。この他多数の求電子化合物を用いて、同様にこれらの２Ｈ−１−ベンゾピラン類と選択的に反応することができる。６位の求電子的置換反応に対して記載されたのと同様の化学反応を用いて、６−置換−２Ｈ−１−ベンゾピランを求電子試薬と８位において反応させることができる。この反応は、６位及び８位の両者において置換された２Ｈ−１−ベンゾピランを与える。
もしＲ2がアリール類を求電子的置換反応に向けて活性化するような部分構造であれば、ベンゾピラン核の５、６、７又は８位においてこの反応が起こり得る。従って、６−メトキシ置換基は、求電子的置換反応を５又は７位に導くことができる。ベンゾピラン−５，６，７又は８位に関して、異なる位置の同様のオルト／パラ配向基は、置換が可能であれば、オルト又はパラの位置（その置換基に対して）を置換に向けて活性化することができる。
Figure 2006522098
合成スキーム３は、２Ｈ−１−ベンゾピランの４位の置換を可能にする、置換 ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸の、第二の一般的合成法を例示する。この場合は、市販の又は合成により入手可能な置換オルト−ヒドロキシアセトフェノン６を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、２当量またはそれ以上のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で処理した後、炭酸ジエチルと反応させてβ−ケトエステル７を得る。エステル７を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、トルエンのような溶媒中で加熱して、酸クロリド又は酸無水物と縮合し、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８を得る。オレフィンの還元は、エタノール及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）を含む多くの試薬によって、若しくはトリフルオロ酢酸のような溶媒中でトリエチルシランを使用することにより、又はエタノールのような溶媒中、パラジウム−チャーコール及び水素ガスを用いて接触還元することにより達成することができ、新規なβ−ケトエステル９（互変異性体構造で示す）を生成する。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなアシル化剤及び塩化メチレンのような溶媒を用いて、ケトンエノラートの酸素をアシル化するとエノール−トリフレート１０が得られる。トリフレート１０は、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、塩化リチウムのような試薬及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒を用い、テトラヒドロフランのような溶媒中で還元し、Ｒ”が水素である２Ｈ−１−ベンゾピランエステル１１を得ることができる。エステル１１は、テトラヒドロフラン／エタノール／水（７：２：１）のような混合溶媒中、２．５Ｎの水酸化ナトリウムのような塩基で鹸化し、目的とする置換２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸を得ることができる。
炭素断片Ｒ3を取り込むために、トリフレート１０を、テトラヒドロフランのような溶
媒中で、「クロス・カップリング」を行うことが知られている試薬、例えば、トリブチルエチレンスズ、塩化リチウム、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒を用いて処理し、Ｒ3がビニル部分構造である２Ｈ−１−ベンゾピランエステル１１を生成することができる。エステル６は、テトラヒドロフラン／エタノール／水（７：２：１）のような混合溶媒中で、２．５Ｎの水酸化ナトリウムのような塩基を用いて鹸化し、目的とする４−ビニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（１２，Ｒ”＝ＣＨ2ＣＨ−）を生成することができる。同様にトリフレート１０は、トリ−ｎ−ブチルフェニルスズを用いて同様の条件下で、Ｒ3＝フェニルである２Ｈ−１−ベンゾピランに転換することができ、このエステルを加水分解することにより、Ｒ3＝フェニルであるカルボン酸に転換することができる。同様の反応戦略を用いて、置換基Ｒ3のように取り込まれる置換基としては、置換オレフィン、置換芳香族、置換ヘテロアリール、アセチレン及び置換アセチレンが挙げられる。
構造８においてＲ1＝Ｈの場合、フッ素を有するＣＦ3Ｓｉ（ＣＨ3）3（又は類似のＣＦ3シリル試薬）で処理することにより、Ｒl＝ＣＦ3である構造９が得られる。
Figure 2006522098
合成スキーム４は、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８の製造のための別の一般的手順を示す。オルト−フルオロベンゾイルクロリドを、トルエンのような溶媒中炭酸カリウムのような塩基を用いて、適切に置換したβ−ケトエステル１４で処理することにより、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８が得られる。４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８は、スキーム３に記載されたようにして２Ｈ−１−ベンゾピラン１２に転換することができる。
Figure 2006522098
合成スキーム５は、２Ｈ−１−ベンゾピランの芳香環を置換するための一般的方法を示す。これは、有機パラジウムが介在する「クロス・カップリング」反応によって達成することができ、パラジウム（０）触媒を用いて、ベンゾピラン１５のＹの位置（ここで、Ｙはヨウ素、臭素、塩素、ボロン酸及びそのエステル、置換ボラン、亜鉛、マグネシウム又
はトリフレートである）で、アルキル、アセチレン、オレフィン、ニトリル（シアニド）、又はアリールのカップリング剤とカップリングを行う。適切なカップリング剤としては、官能化アルキル、アルケニル、ボラン置換アリール基、ボロン酸及びボロン酸エステル、亜鉛、錫、銅又はマグネシウムが挙げられる。アルコール、フェノール、アニリン又はアミンを用いて、ベンゾピラン１５のＹの位置でカップリングを行うパラジウム・カップリング戦略も実施することができる。更に、酸クロリド又は一酸化炭素との適切なカップリング剤を使用して、対応するケトン類を生成することもできる。これらの適切なカップリング剤のあるものは、適切な金属及び反応性の有機前駆体を用いて、その場で作ることができる。カップリング剤としての置換アセチレンは、対応する置換アセチレンを与える。置換アリール部分構造は、アリールボロン酸又はそのエステルを用いて取り込むことができ、ニトリルは亜鉛（ＩＩ）シアニドを用いることにより取り込むことができる。得られたエステル１６は、スキーム１に記載したようにしてカルボン酸１７に転換することができる。
ベンゾピラン１５のアリール部分構造を置換する他の手法は、Ｙ（ここで、Ｙはヨウ素又は臭素である）をペルフルオロアルキル部分構造に転換することである。この転換の例として、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中でペンタフルオロプロピオン酸カリウム及び銅（Ｉ）ヨージドを用いて行う、１５（Ｙ＝ヨウ素）から１６（Ｒ2`＝ペンタフルオロエチル）への転換がある。得られたエステル１６は、スキーム１に記載したようにしてカルボン酸１５に転換することができる。
同様な方法が、ジヒドロキノリン−３−カルボキシラートの芳香環の置換に加わる。これは、アリールヨージド、アリールブロミド又はトリフレート及び各種のカップリング剤を用いる、有機パラジウム・カップリングにより達成することができる[Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （１９８５）]。この反応において、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒を用いる場合、アルキンのようなカップリング剤は二置換アルキン類を与え、フェニルボロン酸はビフェニル化合物を与え、そしてシアニドはアリールシアノ化合物を与える。他の多数のパラジウム触媒及びカップリング剤を使用して、適切に置換したジヒドロキノリン−３−カルボキシラートと類似の方法で選択的に反応することができる。
Figure 2006522098
合成スキーム６は、市販の又は合成的に入手可能な置換フェノールを置換サリチルアルデヒドに転換するための、一般的な合成ルートを示す。ホルムアルデヒド又は化学的に等価の試薬を使用するいくつかの異なる方法を、以下に詳細に記載する。
適切に置換したフェノール１８を、塩基性の媒体中でホルムアルデヒド（又は化学的に等価の化合物）と反応させることにより、対応するサリチルアルデヒド１を生成する。中間体のオルト−ヒドロキシメチルフェノール１９は、適切な反応条件下でサリチルアルデ
ヒド１にその場で酸化される。この反応は、一般に、塩基としてエチルマグネシウムブロミド又はマグネシウムメトキシド（１当量）、溶媒としてトルエン、ホルムアルデヒド供給源としてパラホルムアルデヒド（２当量またはそれ以上）を使用し、そしてヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を使用する（参照：Ｃａｓｉｒａｇｈｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７８，３１８−３２１）。関連する方法として、ＭｇＣｌ2
及びホルムアルデヒド（又は化学的に等価の化合物）をフェノール１８と共に用いて、サリチルアルデヒド１を得る方法がある。
これに代わって、適切に置換したフェノール１８を、水性の塩基性条件下でホルムアルデヒドと反応させ、置換オルト−ヒドロキシベンジルアルコール１９を形成してもよい[参照：（ａ）Ｊ．Ｌｅｒｏｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｊ．, Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４０，２３−３２（１９８８）．（ｂ）Ａ．Ａ．Ｍｏｓｈｆｅｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６５，１２２９−１２３２（１９８２）]。一般に使用される塩基としては、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液が挙げられる。ホルムアルデヒド供給源としてホルマリン（３８％ホルムアルデヒド水溶液）が通常使用される。得られたオルト−ヒドロキシベンジルアルコール１９は、メチレンクロリド又はクロロホルムのような溶媒中で、二酸化マンガン（ＩＶ）のような酸化剤によりサリチルアルデヒド１に転換することができる[参照：Ｒ−Ｇ．Ｘｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．２４，５３−５８（１９９４）]。
適切に置換されたフェノール１８を、酸性条件下でヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）で処理することにより、サリチルアルデヒド１を製造することができる[Ｄｕｆｆ反応；参照：Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ，ａｎｄ Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，１７５１−１７５３ （１９８３）]。この反応は、一般に、酢酸、ボロン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の酸を使用する。通常使用されるホルムアルデヒド供給源は、ヘキサメチレンテトラミンである。関連する手順により、ＭｇＣｌ2（無水）及びパラホルムアルデヒド及び適宜に置換されたフェノール１８を使用してサリチルアルデヒド１を製造する。
Figure 2006522098
合成スキーム７はＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応を示し、この反応では、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換したフェノール１８が、塩基性の条件下でクロロホルムと反応して置換サリチルアルデヒド１を生成する（参照：Ｃｒａｇｏｅ，Ｅ．Ｊ．, Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ．, Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ３ ７９４ ７３４，１９７４）。
Figure 2006522098
合成スキーム８は、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換したサリチル酸２１を、中間体の２−ヒドロキシベンジルアルコール１９を経由して、それぞれのサリチルアルデヒド１に転換する方法を示す。サリチル酸２１の還元は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ヒドリド還元剤例えばボランを用いて達成することができる。中間体２−ヒドロキシベンジルアルコール１９を、塩化メチレン又はクロロホルムのような溶媒中で、酸化マンガン（ＩＶ）のような酸化剤を用いて処理することにより、サリチルアルデヒド１が得られる。
Figure 2006522098
合成スキーム９は、広範囲の置換２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸類（２５）の製造のための、一般的な合成方法を例示する。第一段階において、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換したチオフェノール２２は、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）を使用し、ｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いてオルトメタル化を行い、その後ジメチルホルムアミドで処理して２−メルカプトベンズアルデヒド２３を与える。２−メルカプトベンズアルデヒド２３を塩基の存在下でアクリレート２と縮合することにより、エステル２４が得られ、これを塩基水溶液の存在下で鹸化して置換２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸類２５が得られる。
Figure 2006522098
合成スキーム１０は、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換したサリチルアルデヒドから、置換２−メルカプトベンズアルデヒドを製造するための方法を示す。第一段階において、サリチルアルデヒド１のフェノール性ヒドロキシル基は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中トリエチルアミンのような塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドのような適切に置換したチオカルバモイルクロリドでアシル化することにより、対応するＯ−アリールチオカルバメート２６に転換される。第二段階において、Ｏ−アリールチオカルバメート２６は、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような溶媒を用いて、２００℃程度に十分加熱することにより転移して、Ｓ−アリールチオカルバメート２７になる。[参照：Ａ．Ｌｅｖａｉ ａｎｄ Ｐ．Ｓｅｂｏｋ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２, １７３５−１７５０（１９９２）]。Ｓ−アリールチオカルバメート２７は、テトラヒドロフラン／エタノールのような混合溶媒中で、２．５Ｎの水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解して置換２−メルカプトベンズアルデヒド２３を生成し、これをスキーム９に記載したようにして、置換２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸類２５に転換することができる。
Figure 2006522098
合成スキーム１１は、広範囲のジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体類３０を製造するための、一般的な方法を例示する。Ｒ2は、市販の又は合成的に入手可能な２−アミノベンズアルデヒド２８の芳香環の置換基を表す。２−アミノ−ベンズアルデヒド誘導体２８（ここで、Ｒ2は各種の置換基を表す）は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジアザビシクロ[２．２．２]ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下で、アクリレート誘導体と縮合しジヒドロキノリン−３−カルボン酸エステル類２９を生成する。エステル２９は、加水分解して対応する酸に変換することができ、例えば、エタノールのような好適な溶媒中、２．５Ｎの水酸化ナトリウムのような無機塩基水溶液で処理し、酸性にすることにより、目的のジヒドロキノリン−３−カルボン酸３０を得ることができる。
Figure 2006522098
合成スキーム１２は、２−アミノ安息香酸３１からのジヒドロキノリン−３−カルボン酸３０の製造を例示する。Ｒ2は、市販の又は合成的に入手可能な２−アミノ安息香酸３１の芳香環の置換基を表す。代表的な２−アミノ安息香酸３１を還元して目的の２−アミノベンジルアルコール３２を得ることは、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ボランのようなヒドリド還元剤を用いることにより達成することができる。目的とする２−アミノベンジルアルコール３２を、塩化メチレンのような溶媒中酸化マンガン（ＩＶ）のような酸化剤で処理することにより、代表的な２−アミノベンズアルデヒド類２８が生成する[Ｃ．Ｔ．Ａｌａｂａｓｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．, Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３１， ２０４８− ２０５６（１９８８）]。２−アミノベンズアルデヒド類は、スキーム１１に記載したようにして、目的のジヒドロキノリン−３−カルボン酸３０に転換される。
Figure 2006522098
合成スキーム１３は、イサチン３３から広範囲のジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体類３０を製造するための、一般的な方法を例示する。Ｒ2は、市販の又は合成的に入
手可能なイサチン３３の芳香環の置換基を表す。代表的なイサチン３３は、過酸化水素及び水酸化ナトリウムのような塩基から生成される塩基性ペルオキシドで処理することにより、目的とする代表的な２−アミノ安息香酸３１を与える[Ｍ．Ｓ．Ｎｅｗｍａｎ ａｎｄ Ｍ．Ｗ．Ｌｏｕｇｕｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，３６，１３９８−１４０１（１９７１）]。２−アミノ安息香酸３１は、続いて合成スキーム１２に記載したようにして、目的とするジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体３０に転換される。
Figure 2006522098
合成スキーム１４は、ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体３０を製造するためのもう一つの一般的な方法である。第一段階において、市販の又は合成的に入手可能な適切な置換アニリン３４を、ピバリン酸クロリドのようなアシル化試薬で処理することにより、アミド３５が生成する。アミド３５を、テトラヒドロフラン中低温でｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機リチウム塩基で処理することにより、アミド３５のオルト−ジアニオンを製造することができる。ジアニオンをジメチルホルムアミドでクエンチすると、アシル化−２−アミノ−ベンズアルデヒド３６が得られる[Ｊ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３４０１−３４０８（１９８３）]。これらのアルデヒド類を、水素化リチウムのような塩基の存在下でアクリレートと反応させ、次いで無機塩基水溶液で処理して加水分解することにより、例えば、エタノールのような好適な溶媒中で塩基（水酸化ナトリウム）水溶液で処理し、酸性化することにより、ジヒドロキノリン−３−カルボン酸３０が得られる。
Figure 2006522098
合成スキーム１５は、ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体類２９の窒素をアルキル化するための、一般的な方法を示す。この段階は、ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体２９を、ジクロロメタンのような溶媒中、テトラブチルアンモニウムヨージドのような相間移動触媒及びアルカリ（５０％水酸化ナトリウム水溶液）のような塩基の存在下で、ヨードエタンのようなハロゲン化アルキルで処理することを含む。これらの条件下で、Ｎ−アルキル化ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エステル類３７が得られる。３７を塩基水溶液で鹸化することにより、Ｎ−アルキル化−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体３８が得られる。
Figure 2006522098
合成スキーム１６は、５若しくは７−エーテル（Ｚ1＝Ｏ）、チオエーテル（Ｚ1＝Ｓ）又はアミン（Ｚ1＝ＮＨ若しくはＮＲ）で置換されたベンゾピラン−３−カルボン酸エステルを製造するための、一般的な方法を示す。適切に置換されたフェノール、チオフェノール、ヒドロキシ−ヘテロ環、メルカプトヘテロ環、アルコール、アルキルチオール及びアミン（モノまたはジ−置換）は、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、室温より高い温度、例えば１００℃で、炭酸カリウムのような塩基性の条件下で、適切に置換した７−フルオロベンゾピラン誘導体３０と縮合して、対応するエーテル又はチオエーテルを生成することができる。テトラヒドロフラン／エタノール／水のような混合溶媒中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基水溶液でこのエステルを加水分解することにより、酸４０が得られる。適切な場合には、エステルの加水分解の前又は後のいずれにおいても、ＯＸＯＮＥ(R)又はｍ−ＣＰＢＡ等のような酸化剤を用いて、チオエーテル（Ｚ2＝Ｓ）をスルホキシド（Ｚ2＝ＳＯ）又はスルホン（Ｚ2＝ＳＯ2）に酸化することができる。この反応においては、Ｒdは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、脂環式基、分枝状又は直鎖状脂肪族基及び分枝状又は直鎖状ペルフルオロ脂肪族部分構造を含むことができる。
これに代わるサリチルアルデヒド前駆体を製造するための方策を、スキーム１７に示す。フェノール２１は、いずれかのオルト配向保護基（ＤｏＭ）から成る適切な保護基（Ｐ）でＯ−アルキル化される。これらの基として、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又は
他のエーテル類を挙げることができる。これらの保護されたフェノールは、ブチルリチウムを含むアルキルリチウムのような好適な塩基、又はリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなリチウムアミドを用いて、Ｃ−脱プロトン化することができる。このアニオンは、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）のようなホルミル化剤を用いて直接ホルミル化することができる。フェノールの処理及び脱保護によりサリチルアルデヒド１が得られる。上記のフェノールアルキルエーテルの脱保護は、酸性の条件下で達成することができる。代わりに、得られたオルトアニオンを反応性の求電子的試薬（Ｒe）と反応させることができる。これらの試薬として、ハロゲン化アルキル類、アルキル又はアリールエステル類、アルキル又はアリールアルデヒド類、シリルハライド類又はハロゲン化試薬を挙げることができる。適切な場合には、得られた保護された（更に置換された）フェノールを再び脱プロトン化し、ＤＭＦ又は他のホルミル化剤との反応によりホルミル化することができる。このフェノールの処理及び脱保護により、置換−サリチルアルデヒド４４が得られる。
Figure 2006522098
前記の反応は、スキーム１８に示すように固相の方式にも応用することができる。そのような戦略の例として、共有結合によるカルボン酸のポリマーへの結合（４５）がある。この化合物の結合は、エステル結合を介して行うことができるが、この官能基に限定されない。樹脂の官能基Ｘは、ハロゲン化アルキル、アルコール又は他の官能基であり得る。この結合に続いて、更なる化学的変換を達成することができ、置換基を変換して異なる置換基を有する生成物４６を形成し、又は更に官能基を付加して生成物４８を形成することができる。生成物４６及び４８のそれぞれの切断により、遊離のカルボン酸４７及び４９が生成する。この切断は、酸性条件、塩基性条件、ルイス酸又はルイス塩基、求核試薬及び加溶媒分解を用いた種々の条件のよって達成することができる。
Figure 2006522098
詳細な製造方法
以下の略号を使用する：
ａ：アルファ
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ3：ボロントリブロミド
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ[３．３．１]ノナン
Ｂｒ2：臭素
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
（ＢｚＯ）2：過酸化ベンゾイル
Ｃａｌｃ'ｄ：計算値
ＣＨ2Ｃｌ2又はＤＣＭ：塩化メチレン又はジクロロメタン
ＣＤ：円二色性
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重水素化メタノール
Ｃｌ2：塩素ガス
ＣＣｌ4：四塩化炭素
ｃｏｎ、ｃｏｎｃ、ｃｏｎｃｄ又はｃｏｎｃ'ｄ：濃
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ：１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ3ＳｉＨ：トリエチルシラン
ＥＳＨＲＭＳ：電子スプレー高分解能マススペクトル
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＦ：フッ化水素
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＭＴＡ：ヘキサメチレンテトラアミン，メテナミン
Ｈ2Ｏ：水
ＨＯＡｃ：酢酸
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＫＣＮ：シアン化カリウム
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＫＨＳＯ4：硫酸カリウム
Ｋ3ＰＯ4：リン酸カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー・マススペクトル
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
Ｍ＋Ｈ：Ｍ＋１
Ｍ−Ｈ：Ｍ−１
ｍ／ｚ：質量／電荷
ＮａＢＨ4：水素化ホウ素ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ4Ｆ：フッ化アンモニウム
ＮａＮ3：ナトリウムアジド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＯＤ：重水素化水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＯＸＯＮＥ：ペルオキシモノ硫酸カリウム
Ｐｄ（ｄｂａ）2：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2：[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]クロロパラジウムとジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（Ｐｈ3）4：テトラ−トリフェニルホスフィンパラジウム
[（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）ＰｄＢｒ]2：パラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンブロミド二量体
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン
Ｐ2Ｏ5：五酸化リン
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ＲＰＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ4：塩化チタン（ＩＶ）
ＴＭＡＦ：テトラメチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣＦ3：トリメチル（トリフルオロメチル）シラン
ＴＦＰ：トリフリルホスフィン
ｕ：マイクロ（例えば、ｕＬ又はｕＭ）
Ｚｎ：亜鉛末
ＺｎＣｌ2：塩化亜鉛
以下の実施例において、ＮＭＲのケミカルシフト値は、ＴＭＳから高磁場側へのシフトをｐｐｍで表す（δ）。
以下の実施例において、各化合物に付けられた特別の数字は特に意味があるわけではなく、単に発明者によって付けられた数字である。順序がとんでいるのは、いずれかの実施例が開示されていないということを意味するものではない。
実施例１ａ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、０．１４５ｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３６．５８ｇ、０．２１７ｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。溶液を６０℃に加温し、無水Ｋ2ＣＯ3（４０．０ｇ、０．２９０ｍｏｌｅ）で処理した後、８０℃に４８時間保った。反応液を室温に冷却し、３ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して油状物質を得た。この油状物質をシリカ・プラグを通過させ、プラグを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して黄色固体（１３．２２ｇ、収率３１．６％）を得た。ＬＣＭＳ m／ｚ：３１１．０５（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４６（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（２．１ｇ、７．２９ｍｍｏｌｅ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を１０℃で攪拌した。予め調製したＣｌ2（ガス）の酢酸（３１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）溶液を上記の溶液に加えた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ粉末（５当量）を混合液に添加し、混合液を１０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を順相シリカ・クロマトグラフィーにより、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、ジクロロ化合物として白色固体（０．２２ｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５６．９５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第三段階：６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステル（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）の溶液を３ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）混合液に溶解し、水酸化リチウム（８１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で２日攪拌した。反応混合液を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して、標記の化合物を黄色固体（０．１１ｇ、収率６０％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２６．９４３８（Ｍ−Ｈ，Ｃ11Ｈ4Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３２６．９４３３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１ｂ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＰＰｈ3を担持した重合体をＴＨＦ中で１５分間懸濁した。実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌｅ）及び２−エチル−ｌ−ブタノール（１．３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌｅ）を上記のスラリーに加え、混合液を室温で１５分間攪拌した。アゾジカルボン酸エチル（１．６ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌｅ）を上記の混合液に滴下しながら加えた後、混合液を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは生成物の形成及び微量の出発物質の存在を示唆した。重合体をセライトパッドを通して濾別し、パッドをエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し生成物の混合物をヘキサン中に懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発し乾燥して黄色油状物質（２．３７ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９４．９５（Ｍ＋Ｎａ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。Ｃｌ2（ガス）を上記の溶液に沈殿が見られるまで泡立たせて通じた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に加えて３０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過で除去した後濾液を蒸発乾固した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、透明な油状物質（０．７７ｇ、収率４９％）を得た。これは、ＮＭＲによれば、ジクロロ化合物（８４％）とモノクロロ化合物（１６％）の混合物を含有していた。このエステル混合物は、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステル（０．７５ｇ、１．７０ｍｍｏｌｅ）をメタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ、４ｍｍｏｌｅ）を上記溶液に添加し、溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合液を１．５ＮのＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とし、目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過した。濾液は減圧下で蒸発し乾燥して、未精製の黄色固体（０．６ｇ、８５％）を得た。この固体を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）で精製して、標記の化合物を白色固体（０．１６ｇ、収率２８．４％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｓ：４１１．０３４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ16Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４１１．０３７２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９７１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例１ｃ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（シクロペンチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（シクロペンチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０９．０１８７（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４０９．０２１６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１ｄ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した： ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１１．０４１４（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｏ4Ｃｌ2，計算値：４１１．０３７２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８９（ｔ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１ｅ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．００１６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３８３．００５９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例１ｆ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０３２４（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ16Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４２３．０３７２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１ｇ
Figure 2006522098
 ７−（ベンジルオキシ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順により７−（ベンジルオキシ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１６．９８９９（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４１６．９９０３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１ｈ
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌｅ）を、シクロヘキサン中室温でトリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチルで処理した。触媒量の三フッ化ホウ素エーテラート（１３９ｕＬ）を添加後、混合液（橙色固体沈殿形成）を室温で一夜攪拌した。固体の重炭酸ナトリウム（２．３３ｇ、 ２７．７６ｍｍｏｌｅ）を混合物に添加した。混合液をシリカ・プラグを通過させ、６％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。目的の生成物を含有する濾液を蒸発し、９０％を超える純度の黄色油状物質（１．３４ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６７．００（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（０．６０ｇ、１．７４ｍｍｏｌｅ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液
に酢酸ナトリウム（０．７１ｇ、８．７２ｍｍｏｌｅ）を添加した。上記の溶液にＣｌ2（ガス）を沈殿が生成するまで通じた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に加え１５分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・シリカ・クロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて精製し、透明な油状物質（０．１２ｇ）を得た。この物質は、モノ−及びジ−クロロ生成物の混合物であり、その中のあるものはｔｅｒｔ−ブチル基を有していなかった。
第三段階：７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たモノ−及びジ−クロロエステル（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）をメタノール（０．７５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。２．５Ｎの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌｅ）を上記の溶液に添加し、室温で一夜攪拌した。反応混合液を１．５ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にした。目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して黄色固体を得た。混合物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）で精製し、目的の６，８−ジクロロ生成物を白色固体（２９ｍｇ、収率約２８％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．００８２（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ126Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３８３．００５９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。加えて、６−モノクロロ生成物も白色固体（２９ｍｇ、収率約２８％）として得られた。
実施例２ａ
Figure 2006522098
 ７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５０ｇ、１．７３ ｍｍｏｌｅ）、 １，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌｅ）及び炭酸セシウム（０．６２ｇ、１．９１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。上記混合液に銅（Ｉ）−トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（５ｍｇ）を添加した。混合液を９０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物が形成し出発物質が存在しないことを示唆した。反応を重炭酸ソーダ（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して、褐色の油状物質を得、これをビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・シリカ・クロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して淡黄色油状物質（０．６２ｇ、収率８４％）を得た。 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４４９．６５（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，８Ｈｚ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌｅ）の酢酸溶液を１０℃で攪拌した。上記の溶液に、予め調製したＣｌ2（ガス）／酢酸（１０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌｅ）溶液を加えた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に加え、３０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を順相のシリカ・クロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し目的のエステルを黄色油状物質として得、これを放置して固化した（０．４３ｇ、収率８５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３１．７５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，２．４Ｈｚ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第三段階：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステル（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）をメタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。上記溶液に２．５Ｎの水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌｅ）を加え室温で一夜攪拌した。反応混合液を０．５ＮのＨＣＬで酸性にし、目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して、標記の化合物を黄色の固体（０．０７ｇ、収率７５％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０２．８５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，１．６Ｈｚ），７．４７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｂ、第一段階に記載された方法に類似の手順で７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３１．０５（Ｍ＋Ｈ）。このエ
ステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、予め調製した０．５ＭのＣｌ2（ガス）／ＨＯＡｃ溶液（７．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合液を３時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（３当量）を混合液に加え、３０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し透明な油状物質（０．３３ｇ、収率６９％）を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順で、６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３５．０３３４（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３３５．０２９２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｂに記載された方法に類似の手順で６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０５８５（Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3ＣｌＮａ2，計算値：４２３．０５５７）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例２ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（シクロペンチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｃに記載された方法に類似の手順で６−クロロ−７−（シクロペンチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７５．０５９５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ15Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７５．０６０５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｄに記載された方法に類似の手順で６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７５０（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
実施例２ｆ
Figure 2006522098
 ７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｇに記載された方法に類似の手順で７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０２７７（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３８３．０２９２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。
実施例２ｇ
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｈに記載された方法に類似の手順で７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９．０４８０（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３４９．０４４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例２ｈ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメ
ン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｂ、第一段階に記載された方法に類似の手順で７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルを製造した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、透明な油状物質（２．０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３３．１０（Ｍ＋Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を、予め調製した０．５ＭのＣｌ2（ガス）／ＨＯＡｃ溶液（８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合液を１８時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（３当量）を混合液に加え、３０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し白色固体（０．８２ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６７．００（Ｍ＋Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順で６−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．０２８０（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｏ5Ｆ3Ｃｌ，計算値：３５１．０２４２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０．１ｇ、３２９ｍｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（５８．７ｍＬ、３９４ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（４９．９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下８０℃で２時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加え混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲル・プラグを通して濾過して精製し再結晶して、目的の生成物を黄色結晶状固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０２．０７４８（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３０２．０７６６）。
第二段階：６−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階と同様に製造したエステル（５．０４ｇ、１６．７ｍｍｏｌｅ）の氷酢酸溶液に、Ｃｌ2ガスを３分間徐々に加えた。８分間放置した後、亜鉛末（２．２５ｇ、３４．４ ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液の温度は僅かに上昇した。ＧＣＭＳがポリ塩素化副生物が除去されたことを示すまで、混合液を攪拌した。Ｈ2Ｏを加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ及びＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、減圧下乾燥し濃縮した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物を不純物を含んだ混合物として得た。この生成物は更に精製することなく使用した。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３６．０３７６（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ12ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３３６．０３７６）。
第三段階：６−クロロ−７−メトキシ−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステル（４ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ混合液に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４ｇ、９５ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。混合液を１０％ＨＣｌで酸性にしＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ及びＮＨ4Ｃｌ水溶液で二度洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧濃縮して目的の生成物（１．３ｇ、収率３６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０７．００１２（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３０６．９９８５）。
実施例３ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．７５ｇ、２０．８ｍｍｏｌｅ）及び塩化ベリリウム（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌｅ）／無水トルエン（５０ｍＬ）の混合物を３．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に溜去して橙色の残留物を得、それを２ＮのＨＣｌで処理した。目的の化合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して、橙色の固体（３．４ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ m／ｚ：１６８．０５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たベンズアルデヒド（３．０ｇ、１８．０７ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（４．５ｇ、２７．１１ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温して無水Ｋ2ＣＯ3（４．９９ｇ、３６．１４ｍ
ｍｏｌｅ）で処理した。溶液を９０℃に２４時間保った。ＬＣＭＳ分析の結果は反応が完結していることを示唆した。反応液を室温に冷却した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し、減圧下に濃縮して褐色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１３ｍＬの水を加えて沈殿を形成した。懸濁液を濾過し減圧乾燥して淡褐色の固体（４．３７ｇ、収率７６．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３９．１０（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３３ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第三段階：６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得たエステル（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌｅ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。上記の溶液にＣｌ2（ガス）を沈殿が認められるまで通じた。混合液を０．５時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に加え３０分間攪拌した。Ｚｎ塩類を濾過で除去し、濾液を蒸発し乾燥して褐色の油状物質（０．５４ｇ、収率９７％）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第四段階：６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステル（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌｅ）をメタノール（３．５ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。上記の溶液に２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で一夜攪拌した。 反応混合液を１．５ＮのＨＣＬで酸性にした。目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過した。濾液を減圧下に蒸発し乾燥して淡褐色の固体（０．４ｇ、収率８７％）を得た。この固体は約２０％の６−モノクロロ化合物を含有していた。混合物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）で精製し、標記の化合物を白色固体（０．１６ｇ、２８．４％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２１．０１２９（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３２１．０１３６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例３ａ、第二段階で得た７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌｅ）をメチレンクロリド（１２０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、上記の溶液にＢＢｒ3（９４．９ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液）を徐々に添加した。反応溶液をゆっくり室温まで加温し、一夜攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した後、反応液を蒸発乾固し約９０％の純度を有する褐色がかった固体を得た。粗生成物をシリカ・プラグを通すことによって更に精製し、黄色固体（２．７ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１１．０５（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
ＰＰｈ3を担持した重合体をＴＨＦ中で１５分間懸濁した。第一段階で得た７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．２１ｍｍｏｌｅ）及び２−エチルブタノール（０．９６ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌｅ）を上記のスラリーに加え、１５分間攪拌した。アゾジカルボン酸エチル（１．２３ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌｅ）を上記の混合液に滴下しながら加えた後、混合液を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは生成物が形成し出発物質が存在しないことを示唆した。重合体をセライトパッドを通して濾別し、パッドをエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し生成物の混合物をヘキサン中に懸濁した。未溶解の固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発し乾燥して黄色固体（１．７６ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９５．１５（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
第二段階で得たエステル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。Ｃｌ2（ガス）を上記の溶液に沈殿が見られるまで通気した。混合液を１時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に加えて３０分間攪拌した。Ｚｎ塩を濾過で除去した後濾液を蒸発乾固した。残留物をビオテージ・シリカ・クロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、透明な油状物質（０．６０ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）。
第四段階：６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステル（０．５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌｅ）をメタノール（３．５ｍ
Ｌ）及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解した。２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ、４ｍｍｏｌｅ）を上記溶液に添加し、室温で一夜攪拌した。反応混合液を１．５ＮのＨＣＬで酸性とし、目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過した。濾液は減圧下で蒸発し乾燥して、ＥｔＯＨ及び水で再結晶して黄色固体（０．３１ｇ、収率５９％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｓ：３９１．０８８４（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ19Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３９１．０９１８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９７１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例３ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９．０４４７（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３４９．０４４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例３ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０４５５（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ13Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３６１．０４４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−イソブトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−イソブトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０６３６（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ15Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３６３．０６０５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例３ｆ
Figure 2006522098
 ７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０６３１（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ15Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３６３．０６０５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例３ｇ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７５８（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
実施例３ｈ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７６５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
実施例３ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｂに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０６．９９９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３０６．９９７９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４ａ
Figure 2006522098
 ７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
３，４−ジメトキシサリチルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（３．７９ ｇ、２７．５ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（５．０８ｇ、３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６５℃に４時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注加し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、目的とするエチルエステル（６．３ｇ、収率７０％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
第二段階：７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
エステル（第一段階）にＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）を加えた後ＬｉＯＨ（１．５当量）を加え、４０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、ＨＣｌでｐＨ＝１の酸性にした後固体を濾別し、その固体を分取用逆相液体クロマトグラフィーで処理して、標記の化合物（３５０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０３．０４３５（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｏ5，計算値：３０３．０４７５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２４。
実施例４ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例４ａ、第一段階で得たエステル（３６５ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。塩素ガスをこの溶液に１５分間通気した。溶液を室温で３０分間静置した。反応液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して目的とするエチルエステル（３８５ｍｇ、収率９５％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例４ａ、第二段階に記載された方法に類似の方法により、エステル（第一段階）を加水分解して目的のカルボン酸（３１７ｍｇ、収率９９％）を形成した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３７．００３７（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ5，計算値：３３７．００５５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５ａ
Figure 2006522098
 ７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順を用い、実施例２ａ、第一段階で得た７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの加水分解により、７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０２４２（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ8Ｆ4Ｏ6Ｎ，計算値：３９８．０２８２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）。
実施例５ｂ
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｈ、第三段階に記載された方法に類似の手順を用い、実施例１ｈ、第一段階で得た７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの加水分解により、７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０８４０（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ4Ｆ3，計算値：３１５．０８３９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２ １Ｈ），５．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
実施例５ｃ
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｈ、第三段階に記載された方法に類似の手順を用い、実施例３ａ、第二段階で得た７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの加水分解により、７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０５０２（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｏ4Ｆ3，計算値：２８７．０５２６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５ｄ
Figure 2006522098
 ７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメ
ン−３−カルボン酸
実施例１ｈ、第三段階に記載された方法に類似の手順を用い、実施例３ｂ、第二段階で得た７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの加水分解により、７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５７．１３２５（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ20Ｏ4Ｆ3，計算値：３５７．１３０８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）。
実施例５ｅ
Figure 2006522098
 ７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａの第一段階で得た７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用い、実施例１ｂ、第一段階に記載された方法に類似の手順により、７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、透明な油状物質（２．０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順により、７−（２−メトキシエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１７．０６４８（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｏ5，計算値：３１７．０６３１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６３ （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５ｆ
Figure 2006522098
 ７−（２−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ｅに記載された方法に類似の手順により、７−（２−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３９．０４６１（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ10Ｆ3Ｏ5，計算値：３３９．０４７５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５ｇ
Figure 2006522098
 ７−（カルボキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ｅに記載された方法に類似の手順により、７−（カルボキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１７．０２４７（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｆ3Ｏ6，計算値：３１７．０２６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ／３００ＭＨｚ）：１３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンズアルデヒドの製造
４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノール（５．００ｇ、２７．０８ｍｍｏｌｅ）の無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、ＭｇＣｌ2（３．８７ｇ、４０．６１ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（１０．２８ｍＬ、１０１．５５ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（５．４８ｇ、１８２．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた混合液を乾燥Ｎ2雰囲気下で１８時間還流した。次いで混合液を冷却し、２．４ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し、減圧下で濃縮して暗橙色の油状物質を得た。この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により２５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出して、目的の生成物（５．８ｇ、収率９９％）を浅黄色の油状物質として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得た３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンズアルデヒド（５．２１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（６．７８ｇ、４９．１２ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（６．１９ｇ、３６．８４ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に混合した混合液を乾燥Ｎ2雰囲気下で９０℃に１８時間加熱した。次いで混合液を冷却し、１．２ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し、減圧濃縮して暗橙色の油状物質を得た。この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により５０％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出して、目的の生成物（３．９４ｇ、収率４４％）を橙色の油状物質として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン− ３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０５３８（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例７ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（フルオロ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−
カルボン酸
第一段階：５−クロロ−４−エチルチオ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
４−クロロ−３−フルオロフェノール（２５ｇ、１７１ｍｍｏｌｅ）にメタンスルホン酸（１３０ｍＬ）を加え、混合液を室温で攪拌した。氷水浴を用いて攪拌混合液の温度を１０℃まで冷却した。メテナミン（４７．８ｇ、３４１ｍｍｏｌｅ）の固体が溶解するのに合わせて３ｇずつ分けて添加し、温度を４０℃未満に保持した。９０分で添加を完了した。注意：添加が早すぎると固体が酸と発熱反応を行い分解する。混合液を１００℃に加熱した。７０℃で反応混合液の色に変化が認められ、固体が生成した。温度が１００℃に達したら加熱マニホールドを取り除き、混合液を室温に冷却した。反応混合液を１Ｌの氷水中に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせシリカ・プラグ（４．５ｘ９ｃｍ）を通して濾過し、追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し濃縮して未精製の黄色固体を得た。クーゲルロール蒸留（１００ミリトール、６０℃）により白色固体（１８．０６ｇ、収率６０．０％）を得た。1ＨＮＭＲの結果は、９５％を超える純度であることを示した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中第一段階で得たアルデヒド（１７．４６ｇ、１００ｍｍｏｌｅ）に、Ｋ2ＣＯ3（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を攪拌し７０℃に加熱し、トリフルオロクロトン酸エチル（２２．４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌｅ）で処理した。２時間後混合液を９５℃に加熱した。合計で４時間後、追加のクロトン酸エステル１６ｍＬを加えて混合液を９５℃で４時間攪拌し、室温で更に１２時間攪拌した。ＬＣＭＳの結果により反応の完了を確認した。この反応混合液をＩＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ）で抽出した。抽出液を合わせシリカ（４．５ｘ６ｃｍ）を通して濾過し、シリカ・プラグを追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。抽出液を濃縮し、未精製の固体を冷メタノールで摩砕し、この固体を収集して風乾して黄褐色の固体１９．１ｇを得た。母液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、新しいシリカ・プラグを通して濾過した後上記の操作を繰り返して、更に４．１ｇの固体を得た。母液をＨ2Ｏで希釈し、生成した固体を収集して更に３．１６ｇの固体を得た。総収量は２６．３６ｇ（収率８１．２％）であった。1ＨＮＭＲの結果では、第１回分及び第２回分の固体は９５％を超える純度を、第３回分の固体は９０％を超える純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０６．７（ｔ，１Ｆ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．２，６１．７，７０．９（ｑ，Ｃ２，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１０５．５（ｄ，Ｃ８，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１１６．４，１１７．１，１２３．１（ｑ，ＣＦ３，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ），１３０．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１３４．９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１５２．９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１６０．１（ｄ，Ｃ７，Ｊ＝２５５．２Ｈｚ），１６３．４（Ｃ＝Ｏ）。
第三段階：６−クロロ−７−（エチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得た６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及びエタンチオール（０．１ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱してＫ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。溶液を９０℃に４８時間維持した後室温に冷却し、セライトで濾過し濃縮して粘度の高い油状物質を得た。この油状物質を、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、淡黄色固体（０．２４ｇ、収率４３％）を得た。ＧＣＭＳ：３６６．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：６−クロロ−７−（エチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１ｈ、第三段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（エチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３６．９８８６（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｏ3Ｆ3ＣｌＳ，計算値：３３
６．９９０８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例７ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソペンチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（イソペンチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７９．０４２０（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ15Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３７９．０３７７）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例７ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（プロピルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（プロピルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．００７６（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３５１．００６４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例７ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＬＣＭＳ：３６７．１０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７ｅ
Figure 2006522098
 ７−（ベンジルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、７−（ベンジルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９９．００３６（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３９９．００６４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。
実施例７ｆ
Figure 2006522098
 ７−（ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、７−（ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２０８（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３６５．０２２１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例７ｇ
Figure 2006522098
 ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例７ａに記載された方法に類似の手順により、７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２２６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３６５．０２２１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ）。
実施例８ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例７ａ、第二段階で得た６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，５−ジメチルピペリジン（０．１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱してＫ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。溶液を９０℃に４８時間維持した後室温に冷却し、セライトを通して濾過し濃縮して粘度の高い油状物質を得た。この油状物質を、ビオテージ・シリカ・クロマトグラフィーにより３０％メチレンクロリド／ヘキサンを用いて精製し、淡黄色の油状物質（０．６ｇ、収率９３％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４１７．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１０４８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ20Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３９０．１０７８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０９３１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３７６．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ）。実施例８ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０８９７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ18Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３６４．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
実施例８ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０９２４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，
計算値：３７６．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例８ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６０．０５９２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ14Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３６０．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８ｆ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[エチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−[エチル（メチル
）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３６．０５７４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３３６．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例８ｇ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−
カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１０４０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３９０．１０７８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８ｈ
Figure 2006522098
 ７−[ブチル（エチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、７−[ブチル（エチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７８．１０５８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ17Ｈ20Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３７８．１０７８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例８ｉ
Figure 2006522098
 ７−[ベンジル（メチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、７−[ベンジル（メチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０７８８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ16Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３９８．０７６５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例８ｊ
Figure 2006522098
 ７−アゼチジン−１−イル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、７−アゼチジン−１−イル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３４．０４４１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３３４．０４５２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）。実施例８ｋ
Figure 2006522098
 ７−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａに記載された方法に類似の手順により、７−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０５８３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３８４．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８ｌ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第一段階に記載された方法に類似の手順により、７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ｈ、第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｍ，６Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０７７４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３５０．０７６５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ａ
Figure 2006522098
 ７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒドの製造
市販の２−ヨードフェノール（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌｅ）の冷却したＡＣＮ溶液に、温度を１０℃未満に保ちながらＭｇＣｌ2（１９．５ｇ、２０４ｍｍｏｌｅ）を何回かに分けて加え、次いでパラホルムアルデヒド（２８．６ｇ、９５４ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（７６ｍＬ、５４５ｍｍｏｌｅ）を加えた。発熱により温度は１５℃上昇した。溶液を７２℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）中に投入し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製した。目的の画分を収集して合わせ、減圧下で溶媒を除去して目的のエチルエステル（２７ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。このサリチルアルデヒドは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ）。
第二段階：７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たアルデヒド（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌｅ）を、実施例４ａ、第一段階に記載された方法に類似の方法により縮合した（１５ｇ、収率５２％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．１０４０（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9ＩＦ3Ｏ3，計算値：３６１．１０４６）。
第三段階：７−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（６．５３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌｅ）中に１−ブテンを１５分間通気し、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。この溶液に第二段階で得たエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１３３ｇ、５ｍｏｌｅ％）及びＫ3ＰＯ4（水溶液）（３．５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を６０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に投入し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製した。目的の画分を収集して合わせ、減圧下で溶媒を除去して目的のエチルエステル（６００ｍｇ、収率５６％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）。
第四段階：７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法により塩素化した（収率９１％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８６６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
第五段階：７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第四段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法に類似の方法により加水分解して、標記カルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４９７（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８６０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例９ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（３，３−ジメチルブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（６．５３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌｅ）溶液中にネオヘキセンを加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。この溶液に実施例９ａ、第二段階で得たエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１３３ｇ、５ｍｏｌｅ％）及びＫ3ＰＯ4（水溶液）（３．５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を６０℃で４時間加熱した。実施例９ａ、第一段階に従って反応液の処理及び精製を行い、目的のエチルエステル（７２０ｍｇ、収率６２％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ： ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法により塩素化した（収率８７％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法に類似の方法により加水分解して、標記カルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０８０１（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６１．０８１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
実施例９ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第三段階に記載された方法に類似の方法によりイソブチレンを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（７２０ｍｇ、収率５８％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法により塩素化した（収率９２％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８〜４．２７（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８４２（ｍ，６Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法に類似の方法により加水分解して、標記カルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ｄ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｃ、第三段階で製造した化合物のラセミ混合体を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いたキラル・クロマトグラフィーによりＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１で溶出し、光学分割した。、２５４ｎｍで、保持時間６．６０分のピーク１として検出した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｃ、第三段階で製造した化合物のラセミ混合体を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いたキラル・クロマトグラフィーによりＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１で溶出し、光学分割した。２５４ｎｍで、保持時間９．７７分のピーク２として溶出した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ｆ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４−イソプロピルベンズアルデヒドの製造
市販の３−イソプロピルフェノール（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌｅ）の冷却したＡＣＮ溶液に、温度を１０℃未満に保ちながらＭｇＣｌ2（５．２４ｇ、５５ｍｍｏｌｅ）を何回かに分けて加え、次いでパラホルムアルデヒド（７．７２ｇ、２５７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（２０．４７ｍＬ、１４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。発熱により温度は１５℃上昇した。溶液を７２℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注加し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製した。目的の画分を収集して合わせ、減圧下で溶媒を除去して目的のエチルエステル（４．６ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。このサリチルアルデヒドは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋）。
第二段階：７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たこのサリチルアルデヒドを、実施例４ａ、第一段階と類似の方法により、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルと縮合し、目的のエチルエステル（８．２１ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得たこのエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８２％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
第四段階：（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たこのエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＬＲＭ ｍ／ｚ：３１９．０３０９（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３１９．０３４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．１７（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ｇ
Figure 2006522098
 ４，６−ジクロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４，６−ジクロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｆ、第三段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率２９％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：４，６−ジクロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５２．９９３４（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：３５２．９９５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１４．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７５（ｍ，６Ｈ）。
実施例９ｈ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第三段階に記載された方法に類似の方法によりプロペンを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（１．２４ｇ、収率７８％）を琥珀色の油状物質として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１９．０３２６（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３１９．０３４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３５（ｂｒｓ， １Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８７３（ｍ，３Ｈ）。
実施例９ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法によりプロペンを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（１．２１ｇ、収率６３％）を黄褐色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８５％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８７．０９６９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ19ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３８７．０９９６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０９〜１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８６０〜０．９１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９ｊ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法によりｐ−クロロスチレンを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（１．１５ｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８２％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１５．０１１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４１５．００９８）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例９ｋ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
β−ベンジル９−ＢＢＮ（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中に、実施例９ａ、第三段階で得たエステルのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１３３ｇ、５ｍｏｌｅ％）及びＫ3ＰＯ4（水溶液）（３．５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を６０℃で４時間加熱した。実施例９ａ、第一段階に従って反応液の処理及び精製を行い、目的のエチルエステル（１．４ｇ、収率７６％）を浅黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ： ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８０％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６７．０３４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６７．０３２９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例９ｌ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｋ、第三段階で製造した化合物のラセミ混合体を、実施例９ｄ、第一段階と同
じプロトコルを用い、保持時間５．７６分のピーク２として光学分割した。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：３６７．０３４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６７．０３２９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）；［ａ］25 589＝＋２．０度（ＭｅＯＨ）。
実施例９ｍ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｋ、第三段階で製造した化合物のラセミ混合体を、実施例９ｄ、第一段階と同じプロトコルを用い、保持時間４．２７分のピーク１として光学分割した。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：３６７．０３４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６７．０３２９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）；[ａ]25 589＝−１．４度（ＭｅＯＨ）。
実施例９ｎ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第二段階で得たエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（５８ｍｇ、２ｍｏｌｅ％）及びｔｆｐ（４７ｍｇ、４ｍｏｌｅ％）を加え、次いで２−クロロベンジル亜鉛クロリドをシリンジで添加した。反応液を６５℃で６時間加熱した。実施例９ａ、第一段階に従って反応液の処理及び精製を行い、目的のエチルエステル（１．４ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法によ
り塩素化した（収率７８％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
第三段階：６−クロロ−７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４００．９９８４（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４００．９９５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
実施例９ｏ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｎ、第一段階に記載された方法に類似の方法により４−クロロベンジル亜鉛クロリドを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（１．４ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８１％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋）。
第三段階：６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４００．９９９３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４００．９９５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例９ｐ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（４−クロロ−２−メチルフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノンの製造
３−メトキシベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌｅ）とアセトン／水（３：１）との冷却した溶液に、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌｅ）を攪拌下に加え、次いでＰｄＣｌ2（０．２５９ｇ、５ｍｏｌｅ％）及び炭酸ナトリウム（２３．８７ｍＬ、４７ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。実施例９ａ、第一段階に従って反応液の処理及び精製を行い、標記の化合物（５．８ｇ、収率７６％）を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：３−（４−クロロ−２−メチルベンジル）フェニルメチルエーテルの製造
第一段階で得たメチルエーテル（５．８ｇ、１２２ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１４．２ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌｅ）を加え、次いでＴＦＡ（２５．３６ｍＬ、２２２ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ１５０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製した。目的の画分を収集して合わせ、減圧下で溶媒を除去して標記の化合物（４．５ｇ、収率８２％）を透明油状物質として得た。このメチルエーテルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：３−（４−クロロ−２−メチルベンジル）フェノールの製造
第二段階で得たメチルエーテル（３．０１ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）の−２０℃に冷却した溶液に、攪拌下１ＭのＢＢｒ3（１２１．９９ ｍＬ、１２１ｍｍｏｌｅ）／ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。得られた溶液を室温まで昇温して一夜攪拌した。反応液を−２０℃に冷却し、シリンジを用いてメタノールを添加した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製した。目的の画分を収集して合わせ、溶媒を減圧下除去して標記の化合物（２．１８ｇ、収率７７％）を透明な油状物質として得た。このメチルエーテルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋）。
第四段階：４−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
第三段階で得たフェノールを、実施例９ｆ、第一段階に記載された方法に類似の方法によりホルミル化した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
第五段階：７−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第四段階で得たアルデヒドを、実施例４ａ、第一段階に記載された方法に類似の方法により縮合した。このアルデヒドは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０９．０８６２（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：４０９．０８１３）。
第六段階：６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第五段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率６８％）。このエステルは、更に精製することなく使用でするのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
第七段階：６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第六段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１５．０１１９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４１５．０１１０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｑ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｎ、第一段階に記載された方法に類似の方法により４−クロロ−２−メチルベンジル亜鉛クロリドを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（２．９５ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率６２％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０４５２（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３９７．０４４９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｒ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｑ、第二段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率２３％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１．００７９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：４３１．００５９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）；１３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｓ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２，４−ジメトキシフェニル）（３−メチルフェニル）メタノンの製造
実施例９ｐ、第一段階に記載した方法に類似の方法により、カップリングして標記の化合物を得た（収率８９％）。このケトンは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：３−（２，４−ジメチルベンジル）フェニルメチルエーテルの製造
第一段階で得たケトンを、実施例９ｐ、第二段階に記載された方法と類似の方法により還元した（収率９２％）。このメチルエーテルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋）。
第三段階：３−（２，４−ジメチルベンジル）フェノールの製造
第一段階で得たメチルエーテルを、実施例９ｐ、第三段階に記載された方法と類似の方法により脱保護した（収率９８％）。このフェノールは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋）。
第四段階：４−（２，４−ジメチルベンジル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
第三段階で得たフェノールを、実施例９ｆ、第一段階に記載された方法と類似の方法によりホルミル化した（収率７８％）。このアルデヒドは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）。
第五段階：７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第四段階で得たアルデヒドを、実施例４ａ、第一段階に記載された方法と類似の方法により縮合した。このアルデヒドは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
第六段階：６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−３，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第五段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率８３％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
第七段階：６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第六段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９５．０６７６（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３９５．０６５６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｔ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（５−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（５−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｓ、第四段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率１８％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６‐クロロ−７−（５−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２９．０２９０（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４２９．０２６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｕ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｓ、第四段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率２３％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２９．０２５９（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４２９．０２６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３９（ｓｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例９ｖ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（ｌＲ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物
実施例９ｌで得た（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌｅ）を１％酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ）に溶解した。溶液に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で結晶が析出するまで１週間静置した。小分子Ｘ線回折により絶対配置を決定した。
実施例９ｗ
Figure 2006522098
 ７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｎ、第一段階に記載された方法に類似の方法により３−メトキシベンジル亜鉛クロリドを適切に置換してこの化合物を製造し、精製して目的のエチルエステル（２．９５ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例４ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸を形成した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０８２７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ4，計算値：３６３．０８３９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｘ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（４−メチルベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第二段階で得た７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（１．１１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．１２ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１５９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、スターリング・ボンベ（ｓｔｅｒｌｉｎｇ ｂｏｍｂ）中でジオキサン（３０ｍＬ）と混合した。一酸化炭素を通気して４０ｐｓｉとした。反応液を８０℃で５時間加熱した。濾過後、ＮＨ4Ｃｌを
加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して、黄色の固体（１．２ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ：３９１．１０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルをＴＦＡ（１８ｍＬ）に溶解した。室温でＥｔ3ＳｉＨを滴下して加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。ＮａＨＣＯ3を加えて反応をクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を濃縮し黄色の油状物質を得た。この物質を、ビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・クロマトグラフィーにより、３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、透明な油状物質を定量的に得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第三段階：６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得たエステル（０．９５ｇ、２．５３ｍｍｏｌｅ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１．０３ｇ、１２．６ ｍｍｏｌ）を加えた。上記の溶液に沈殿が認められるまでＣｌ2（ガス）を通気した。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）を吹き飛ばして除去した後、混合液にＺｎ（５当量）を加え３０分間攪拌した。Ｚｎ塩を除去し、濾液を蒸発して黄色の油状物質（１．０ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：モノ塩素化物（Ｃ21Ｈ18Ｏ3Ｆ3Ｃｌ）：４０９．１０（Ｍ＋Ｈ），ジ−塩素化物（Ｃ21Ｈ17Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2）：４４３．０５（Ｍ＋Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第四段階：６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステル（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌｅ）をメタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。上記の溶液に２．５Ｎの水酸化ナトリウム（２．４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌｅ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により６０％ＡＣＮ／水を用いて精製し、灰色を帯びた白色の固体（０．３２４ｇ、３５％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９１．０４７４（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値：３８１．０５００）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ ４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｙ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｐ、第四段階と同じ手順により、６−クロロ−７−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１５．００８７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４１５．０１１０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９ｚ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Ｐｄ（ｄｂａ）2（５７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌｅ）及びｔｆｐ（４６．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌｅ）／無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の溶液を、室温で２０分間攪拌した後０℃に冷却した。実施例９ａ、第二段階と同様にして製造した７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌｅ）を固体のまま加えた後、３，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド／無水ＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ、０．５Ｍ、０．１００ｍｍｏｌｅ）を５分間かけて滴下しながら加えた。混合液を０℃で０．５時間、次いで室温で２４時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮して橙色の油状物質（３．４５ｇ）を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９２．５：７．５）により精製して、目的の生成物（１．８１ｇ、収率９１％）を黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０９５５（Ｍ＋，Ｃ20Ｈ15Ｆ5Ｏ3，計算値：３９８．０９４１）。
第二段階：６−クロロ−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階と同様にして製造したエステル（０．９２０ｇ、２．３１ｍｍｏｌｅ）の氷酢酸（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｌ2ガスを１分間加えた。室温で２５分間静置した後溶媒を減圧下で除去し、残留物を氷酢酸（５０ｍＬ）に再度溶解した。亜鉛末（０．２５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を２０分間攪拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して結晶性の固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで再結晶して精製し、目的の生成物（０．９５ｇ、収率９５％）を無色の針状結晶として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０５７３（Ｍ＋，Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｏ3，計算値：４３２．０５５２）。
第三段階：６−クロロ−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階と同様にして製造したエステル（０．８４ｇ、１．９４ｍｍｏｌｅ）とＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合溶媒（１０ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．１２２ｇ、２．９１ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を５０℃で７５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏに再度溶解し、濾過した後１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成した固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して目的の生成物（７６３ｍｇ、収率９７％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０１４０（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ9ＣｌＦ5Ｏ3，計算値：４０３．０１５５）。
実施例９ａａ
Figure 2006522098
 ７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｚ、第一段階で得たエステルを出発物質として用い、実施例９ｚ、第三段階に記載された方法に類似の方法により、７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を黄色の固体として製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．０６〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．０５４５（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｆ5Ｏ3，計算値：３６９．０５１６）。
実施例９ｂｂ
Figure 2006522098
 ７−（４−フルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Ｐｄ（ｄｂａ）2（５３．７ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌｅ）及びｔｆｐ（４３．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌｅ）と無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）との溶液を室温で５分間攪拌した後、０℃に冷却した。実施例９ａ、第二段階と同様にして製造した７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．８６ｇ、４．６７ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（７．０ ｍＬ）の溶液として加え、次いで４−フルオロベンジル亜鉛クロリド／無水ＴＨＦ溶液（１４．０ｍＬ、０．５Ｍ、０．７００ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温まで温めた。１７．５時間攪拌した後、追加の４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（１０．０ ｍＬ、０．５Ｍ／ＴＨＦ、０．５００ｍｍｏｌｅ）を室温で加え更に４５分間攪拌を継続した。更に追加の４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（５．０ｍＬ、０．５Ｍ／ＴＨＦ、０．２５０ｍｍｏｌｅ）を室温で加えて、出発物質が消失するまで攪拌を継続した。次いで混合液をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）中に注加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後、減圧濃縮して、赤褐色の油状物質（２．４１ｇ）を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、目的の生成物（１．５８ｇ、収率８９％）を黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８０．０９９９（Ｍ＋，Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｏ3，計算値：３８０．１０３６）。
第二段階：７−（４−フルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で製造したエステルを、実施例９ｘ、第三段階に記載された方法に類似の方法により加水分解し、目的の生成物を白色結晶性の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８〜６．９１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．０６２３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11Ｆ4Ｏ3，計算値：３５１．０６３９）。
実施例１０
Figure 2006522098
 ７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カル
ボン酸
第一段階：７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例９ｋ、第三段階で得た酸（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌｅ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。無水クロム酸（５当量）を加えた。反応液を９０℃で１時間加熱した後、反応液を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で、続いてＮａＨＣＯ3（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。固形物を逆相クロマトグラフィーにより５〜９５％勾配ＡＣＮ／水で溶出した。目的の画分を収集し合わせて減圧濃縮し、目的のベンジルケトン（２２ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：３８１．０１３８（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３８１．０１３６）。
実施例１１
Figure 2006522098
 ７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第二段階で得た７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、スターリング・ボンベ（ｓｔｅｒｌｉｎｇ ｂｏｍｂ）中でジオキサン（１０ｍＬ）と混合した。反応器に一酸化炭素（４０ｐｓｉ）を供給した。反応液を８０℃で６時間加熱した後、室温で一夜静置した。濾過後、ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して粗生成物を得、これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により５０〜９５％ＡＣＮ／水を用いて精製して、黄色の固体（３９ｍｇ、収率４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７８．１０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）をメタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。上記の溶液に２．５Ｎの水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌｅ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により４５％ＡＣＮ／水を用いて精製し、白色の固体（１５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
実施例１２
Figure 2006522098
 ７−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａ、第二段階で得た７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（０．６２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０８ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、スターリング・ボンベ（ｓｔｅｒｌｉｎｇ ｂｏｍｂ）中でジオキサン（２０ｍＬ）と混合した。一酸化炭素を供給して４０ｐｓｉとした。反応液を８０℃で１２時間加熱した。濾過後、ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発し乾燥して粗生成物を得、これをビオテージ・クロマトグラフィーにより１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、黄色の固体（３５０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３９．０５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５１（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）をメタノール（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。上記の溶液に２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌｅ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により４５％ＡＣＮ／水を用いて精製し、白色の固体（２９３ｍｇ、収率９５％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０９．０３２０（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ8Ｏ4Ｆ3Ｎ，計算値：３０９．０３６９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例１３
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｋ、第二段階で得たエステルを、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法と類似の方法により塩素化した（収率１８％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例４ａ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的のカルボン酸（収率９９％）を形成した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４００
．９９４７（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４００．９９５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４ａ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：酢酸３−ベンゾイル−２−メチルフェニルの製造
酢酸３−（クロロカルボニル）−２−メチルフェニル（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（８３．４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌｅ）、Ｎａ2ＣＯ3（８．１３ｇ、７６．７ｍｍｏｌｅ）及びフェニルボロン酸（６．０２ｇ、４９．４ｍｍｏｌｅ）とアセトン／Ｈ2Ｏ（３：１）混合溶媒（３００ｍＬ）との混合液を、室温で５日間攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、水性混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮して、目的の生成物（７．６８ ｇ、収率６４％）を白色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２５４．０９３９（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ14Ｏ3，計算値：２５４．０９４３）。
第二段階：（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）（フェニル）メタノンの製 造
Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中、第一段階と同様にして製造した酢酸３−ベンゾイル−２−メチルフェニル（６．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌｅ）及びＫＯＨ（１５．０ｇ、２６７ｍｍ
ｏｌｅ）の混合液を、室温で１８時間攪拌した。次いでその水性混合液をエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却して濃ＨＣｌで酸性にした。生成した固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して目的の生成物（０．９９ｇ、収率１７％）を灰色を帯びた白色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２１２．０８２９（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ12Ｏ2，計算値：２１２．０８３７）。
第三段階：３−ベンジル−２−メチルフェノールの製造
第二段階と同様にして製造した（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）（フェニル）メタノン（１．６０ｇ、７．５４ｍｍｏｌｅ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（３２．５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌｅ） 及びＴＦＡ（５２．３ｍＬ、６７９ｍｍｏｌｅ）を何回かに分けて３日間かけて０℃で添加し、各添加の後に混合液を還流した。３日後、混合液を冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）に投入し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＨ2Ｏ（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、黄色の油状物質を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して目的の生成物（１．１９ｇ、収率８０％）を浅黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１９８．１０７２（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ14Ｏ，計算値：１９８．１０４５）。
第四段階：４−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
第三段階と同様にして製造した３−ベンジル−２−メチルフェノール（１．０６ｇ、５．３６ｍｍｏｌｅ）と無水アセトニトリル（２５ｍＬ）との溶液に、ＭｇＣｌ2（０．７７６ｇ、８．０４ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（２．８０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（１．０９ｇ、３６．２ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた混合液を乾燥Ｎ2雰囲気下で３時間還流した。次いで混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、目的の生成物（１．１０ｇ、収率９１％）を浅黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１００８（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ14Ｏ2，計算値：２２６．０９９４）。
第五段階：７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、第四段階と同様にして製造した４−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．０７ｇ、４．７３ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（０．６５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（４８４ｕＬ、５．６７ｍｍｏｌｅ）の混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気下８５℃で２．７５時間加熱した。次いで混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、黄色油状物質（１．８６ｇ）を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して目的の生成物（１．０４ｇ、収率５９％）を淡黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．１３１０（Ｍ＋，Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｏ3，計算値：３７６．１２８６）。
第六段階：７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第五段階で製造したエステルを、実施例９ｚ、第二段階に記載された方法と類似の方法により塩素化し、目的の生成物を浅黄色結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１０．０９２８（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ14Ｏ2，計算値：４１０．０８９７）。
第七段階：７−ベンジル−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−クロメン−３−カルボン酸の製造
第六段階で製造したエステルを、実施例９ｚ、第三段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して、白色固体の粗生成物を得た。目的の生成物を浅黄色結晶性固体として得た。ＩＰＡ／ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶して精製し、目的の生成物を淡黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．０５４５（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３８１．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４ｂ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１４ａ、第五段階で製造した７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを、実施例１８ａ、第二段階に記載された方法と類似の方法により加水分解して、目的の生成物を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８７９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ3，計算値：３４７．０８９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
Figure 2006522098
 ７−[（ブチリルアミノ）メチル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５０．０ｇ、０．３６７ｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３０８．８ｇ、１．８４ｍｏｌｅ）の混合物を６０℃に加温した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ2ＣＯ3（８１ｇ、０．５８ｍｏｌｅ）で処理した。その溶液を９０℃に２時間保持した。ＬＣＭＳの結果は６０％転換したことを示唆した。混合液に追加のＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）を加え、反応液を更に２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈した。溶液
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮し、褐色の油状物質を得た。この物質は静置により固化した。この結晶性の固体を収集し、ヘキサンで洗浄し乾燥して灰色を帯びた白色の結晶性固体（４０．２ｇ）を得た。母液を濃縮して粗生成物を得、ＥｔＯＨ及び水から再結晶して灰色を帯びた白色の固体（４８．５ｇ）を得た（総収率８４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８７．１５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第二段階に記載した方法に類似の手順により、６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＥｔＯＨから再結晶して白色の結晶性化合物（３．６ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２１．２５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第三段階：７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得たエステル（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌｅ）をＣＣｌ4（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を加熱した。上記の加温した溶液にＮＢＳ及び（ＢｚＯ）2を加え、反応液を一夜加熱還流した。反応液を冷却し固体を濾過して除去した。濾液をＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、白色固体（２．１１ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：７−（アジドメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第三段階で得たエステル（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）及びアジ化ナトリウム（１．７９ｇ、２７．５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。混合液を窒素雰囲気下で５０℃で一夜加熱した。固体を濾過して除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮して得たエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第五段階：７−（アミノメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第四段階で得たエステル（０．９３ｇ、２．５７ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に窒素を通気した後、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ、１１重量％）を加えた。混合液を水素雰囲気下で一夜攪拌した。Ｐｄを濾過して除去し、濾液を濃縮して黄色の油状物質（０．９ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３６．０５（Ｍ＋Ｈ）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第六段階：[（ブチリルアミノ）メチル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第四段階で得たアミン（０．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌｅ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にブチリルクロリド（０．３９ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液にＥｔ3Ｎ（０．５２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一夜攪拌した。ＮＨ4Ｃｌで反応をクエンチし、目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物をビオテージ・シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、黄色固体（０．７０ｇ、収率６４．５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０６．１０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）。
第七段階：７−[（ブチリルアミノ）メチル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１ａ、第三段階に記載した方法に類似の手順により７−[（ブチリルアミノ）メチル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０５９８（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ14Ｆ3Ｏ4ＣｌＮ，計算値：３７６．０５５８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例１７ａ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、２−クロロ−４−メトキシフェノール（２５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌｅ）／無水アセトニトリル（６２５ｍＬ）の溶液に、ＭｇＣｌ2（２２．５ｇ、２３６ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（８２．３ｍＬ、５９１ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＭｇＣｌ2を加えるに従い混合液は僅かに昇温した。次いでパラホルムアルデヒド（３２．０ｇ、１．０６ｍｏｌｅ）を加え、混合液を４．５時間還流した後室温で一夜静置した。追加のパラホルムアルデヒド（１４．２ｇ、４７４ｍｍｏｌｅ）を加え、再度還流した。４時間後混合液を冷却し、更に追加のパラホルムアルデヒド（３２．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）を加えて更に２．２５時間還流した。次いで混合液を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、エチルエーテル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、黄色の結晶性固体（３０．３ｇ）を得た。イソプロパノール／Ｈ2Ｏから再結晶して、目的の生成物（１１．９ｇ、収率４１％）を黄色結晶性固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸エチルの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、第一段階と同様に製造した３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（９．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（６．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（８．６５ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合液を、室温で３０分間攪拌し、次いで８５℃で３時間加熱した。次いで追加の４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３．００ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を８５℃で一夜攪拌した。次いで混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中に投入した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した後、抽出液を合わせて洗浄液が塩基性を示すまで０．２５ＮのＮａＯＨで、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。粗生成物をエタノールから結晶化して精製し、目的の生成物（１１．０ｇ、収率６８％）を黄色の結晶性固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１〜４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
第三段階：８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階と同様に製造した８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．４１ｇ、４．１９ｍｍｏｌｅ）と無水ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）との溶液を−７８℃に冷却し、乾燥Ｎ2雰囲気下でＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（４２ｍＬ、１．０Ｍ、４２．０ｍｍｏｌｅ）を滴下しながら加えた。ドライアイス浴を取り外し、混合液を静置して室温にした。３時間後混合液を−７８℃に冷却し、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して淡褐色の固体を得た。粗生成物をエタノールから結晶化して精製し、目的の生成物（１１．０ｇ、収率６８％）を黄色の結晶性固体として得た。シリカ・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して目的の生成物（１．１０ｇ、収率８２％）を暗黄色の固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０２１５（Ｍ＋，Ｃ13Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３２２．０２２０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：９．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８〜６．９１（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７〜４．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）。
第四段階：８−クロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、第三段階と同様に製造した８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との溶液に、ＫＩ（２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（０．６４３ｇ、４．６５ｍｍｏｌｅ）及びエチルヨージド（２７２ｕＬ、４．６５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で一夜攪拌した後、混合液をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に投入し、固体のＮａＣｌを飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで抽出液を食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、目的の生成物を定量的に黄褐色の固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０５６４（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３５０．０５３３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３〜４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，７．０Ｈｚ），１．２９（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
第五段階：８−クロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第四段階で得たエステル（２５０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌｅ）とＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合溶媒（１０ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４４．９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で１５分間、次いで５０℃で７５分間攪拌した。室温で２．７５日静置した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に再溶解し、エチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層の容積を５ｍＬに濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成した固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して目的の生成物（２１６ｍｇ、収率９４％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２１．０１３５（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３２１．０１３６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１７ｂ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１７ａ、第三段階で得たエステルを実施例１７ａ、第五段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：２９２．９８４８（Ｍ−Ｈ，Ｃ11Ｈ5ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：２９２．９８２３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０〜６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例１７ｃ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、実施例１７ａ、第三段階と同様に製造した８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との溶液に、ＫＩ（２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌｅ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヨージド（０．４５８ｍＬ、４．６５ ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を室温で１時間、次いで４０℃で１時間攪拌した。混合液に追加のＫ2ＣＯ3（０．６４７ｇ、４．６５ｍｍｏｌｅ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヨージド（０．４５８ｍＬ、４．６５ ｍｍｏｌｅ）を加え、温度を５０℃に上げて一夜おいた。更に追加の２，２，２−トリフルオロエチルヨージド（０．４５８ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌｅ）を加え、温度を８５℃に上げて１８．５時間おいた。次いで混合液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）に投入しＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。次いで抽出液を合わせて食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、褐色の油状物質を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して目的の生成物（０．２３７ｇ、収率４１％）を淡黄色結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０４．０２４６（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ6Ｏ4，計算値：４０４．０２５０）。
第二段階：８−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７４．９８５５（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ6ＣｌＦ6Ｏ4，計算値：３７４．９８５３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ ＭＨｚ）：１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１７ｄ
Figure 2006522098
 ６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７ａ、第三段階と同様に製造した８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）との溶液に、ＫＩ（５１．５ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１．２９ｇ、９．３０ｍｍｏｌｅ） 及びベンジルブロミド（１．１１ｍｌ、９．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌した後Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後減圧濃縮して、黄色の油状物質を得た。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して目的の生成物（１．１２ｇ、収率８７．５％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１２．０６８９（Ｍ＋，Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：４１２．０６８０）。
第二段階：６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、粗生成物を粘着性を有する固体として得た。食塩水を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮して、目的の生成物を黄色結晶性固体として定量的に得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０３１１（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３８３．０２９２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７ｅ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７ｄ、第一段階に記載した方法と類似の方法により、目的のエステルを製造した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して目的の生成物を黄色油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１１４７（Ｍ＋，Ｃ19Ｈ22ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：４０４．１１５９）。
第二段階：８−クロロ−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７７１（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６９〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．４３（ｍ，６Ｈ），０．８９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７ｆ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７ｄ、第一段階に記載した方法と類似の方法により、目的のエステルを製造した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、目的の生成物を黄褐色固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０７１１（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３６４．０６８９）。
第二段階：８−クロロ−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により７０℃で加水分解し、目的の生成物を黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３５．０２６３（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３３５．０２９２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例１７ｇ
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７ａ、第三段階と同様に製造した８−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）との溶液に、ＫＩ（５１．５ ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１．２９ｇ、９．３０ｍｍｏｌｅ）及びシクロヘキシルヨージド（１．２０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を５０℃で１７時間加熱した後、温度を徐々に上げて８０℃とし一夜攪拌した。追加のシクロヘキシルヨージド（１．２０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌｅ）を加え、温度を１００〜１２０℃に３日間保持した。次いで混合液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中に投入し、固体のＮａＣｌを飽和させた。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した後、抽出液を合わせて食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して目的の生成物（４５ｍｇ、収率３．５％）を得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ： ４０４．０９９９（Ｍ＋，Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：４０４．１００２）。
第二段階：８−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７５．０６４２（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３７５．０６０５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０〜４．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．８７（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１７ｈ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
米国特許第６，２７１，２５３Ｂ１号、実施例４０で得たラセミ体の８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１で溶出したキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間８．５５分のピーク１として（２Ｒ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０６．９９５３（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ8Ｆ3Ｏ4Ｃｌ，計算値：３０６．９９７９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７ｉ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
米国特許第６，２７１，２５３Ｂ１号、実施例４０で得たラセミ体の８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１で溶出したキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間１０．５８分のピーク２として（２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０６．９９６３（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｆ3Ｏ4Ｃｌ，計算値：３０６．９９７９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８ａ
Figure 2006522098
 ５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例４０と同様に製造した８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌｅ）と氷酢酸（１００ｍＬ）との溶液に、Ｃｌ2ガスを０．５分間加えた。２０分間静置した後、減圧下で溶媒を除去し残存する酢酸をヘキサンで共沸して、位置異性体混合物を含有する結晶性固体を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して精製し、目的の生成物（１８９ｍｇ、収率７．４％）を無色の針状結晶として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．９９８６（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：３６９．９９８６）。
第二段階：５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（０．１７４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌｅ）とＴＨＦ／ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合溶媒（１０ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２９．５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した後溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏに再溶解し、濾過（０．４５ ＰＴＦＥ）し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成した固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し減圧乾燥して、目的の生成物（１３４ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４０．９６０７（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ6Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：３４０．９５９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９
Figure 2006522098
 ７，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１８ａ、第一段階と同様に目的のエステルを製造し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した後、シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、目的の生成物（０．２９２ｇ、収率１１％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＩＨＲ
ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．９９８６（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：３６９．９９８６）。
第二段階：７，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１８ａ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を浅黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４０．９５６７（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ6Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：３４０．９５９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０ａ
Figure 2006522098
 ５，７，８−トリクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５，７，８−トリクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例４０と同様に製造した８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．４９ｍｍｏｌｅ）と氷酢酸（２５ｍＬ）との溶液に、Ｃｌ2ガスを飽和させた。室温で一夜静置した後、減圧下で溶媒を除去し残存する酢酸をヘキサンで共沸した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９：１）で精製した後、ヘキサンから結晶化して、目的の生成物（０．２４４ｇ、収率４１％）を無色の針状結晶として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０３．９５６４（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ10Ｃ13Ｆ3Ｏ4，計算値：４０３．９５９７）。
第二段階：５，７，８−トリクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ａ、第五段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を白色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７４．９１７８（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ5Ｆ3Ｏ4Ｃｌ3，計算値：３７４．９２００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１ａ
Figure 2006522098
 ８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．０９ｇ、２４．７ｍｍｏｌｅ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１３．９ｇ、６１．８ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で２日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリム水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して黄色固体を得た。減圧下８５℃で昇華して精製し、目的の生成物（７．９７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３１．９１５９（Ｍ＋，Ｃ8Ｈ8Ｆ3ＩＯ4，計算値：３３１．９１５７）。
第二段階：８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階と同様に製造した２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１０８ｍＬ、７２３ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（５０．４ｍＬ、３６１ｍｍｏｌｅ）の混合液を８５℃で６６時間加熱した。混合液を減圧濃縮し、生成物をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏで結晶化して、目的の生成物（７８．０ｇ、収率９０％）を淡黄色針状結晶として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８〜４．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
第三段階：８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３− カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により６０℃で加水分解し、目的の生成物を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：４５２．９０１２（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ4Ｆ6Ｏ4，計算値：４５２．９０５３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（１，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例２１ｂ
Figure 2006522098
 ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）、トリメチルボロキシン（１４５ｕＬ、 １．０４ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌｅ）と１０％ジオキサン水溶液（２．５ｍＬ）との混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気下、１１０℃ で６時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に投入し、食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して油状の黄色固体を得た。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物（０．３２０ｇ、収率８３％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７０．０６５０（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：３７０．０６４０）。
第二段階：８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｚ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を白色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４１．０２６８（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ7Ｆ6Ｏ4，計算値：３４１．０２４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１ｃ
Figure 2006522098
 ８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）、フェニルアセチレン（０．４５５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３９．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（０．８６７ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（１０ｍＬ）との混合液を室温で１８．５時間攪拌した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、
ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。残留物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物（０．８０２ｇ、収率８５％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５６．０７８１（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：４５６．０７９６）。
第二段階：８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１８ａ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２７．０３７５（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ9Ｆ6Ｏ4，計算値：４２７．０４００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．８７（ｍ，７Ｈ），６．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例２１ｄ
Figure 2006522098
 ８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（８４．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（４３４ｕＬ、３．１１ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（１０ ｍＬ）との混合液を含有するパーボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に、−７８℃でプロピン（２ｍｌ）を加えボトルを密封した。室温で２３時間攪拌した後追加のプロピン（５ｍｌ）を加え、混合液を室温で更に２３時間攪拌した。追加のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を室温で更に２４時間攪拌した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。残留物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物（０．３６３ｇ、収率８９％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９４．０６４４（Ｍ＋，Ｃ17Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：３９４．０６４０）。
第二段階：８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄褐色の結晶性固体として定量的に得た。 ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２７５（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ7Ｆ6Ｏ4，計算値：３６５．０２４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１ｅ
Figure 2006522098
 ８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）、１−ペンチン（０．２０５ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（８４．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（０．４３４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（５ｍＬ）との混合液を、室温で２３時間攪拌した。次いで追加の１−ペンチン（２．０ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を更に２４時間攪拌した。その後追加のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を更に２４時間攪拌した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。残留物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物（０．４１ｇ、収率９３％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２２．０９４６（Ｍ＋，Ｃ19Ｈ16Ｆ6Ｏ4，計算値：４２２．０９５３）。
第二段階：８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．０５６６（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３９３．０５５６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４３（１，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４８〜１．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２１ｆ
Figure 2006522098
 ８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−[（トリメチルシリル）エチニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２５．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌｅ）、エチニル（トリメチル）シラン（３６．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（０．９８８ｇ、５．１９ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．９９ｇ、５．１９ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（２１．７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（２００ｍＬ）との混合液を、室温で２日間攪拌した。追加のＣｕＩ（０．９９ｇ、５．１９ｍｍｏｌｅ）を加え、攪拌を更に１日継続した。再度、追加のＣｕＩ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）を加え、攪拌を更に３日間継続した。次いで混合液を食塩水（５００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲル・プラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で濾過して、目的の生成物を黄褐色の固体として定量的に得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５２．０８５３（Ｍ＋，Ｃ19Ｈ18Ｆ6Ｏ4Ｓｉ，計算値：４５２．０８７９）。
第二段階：８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階と同様に製造した６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−[（トリメチルシリル）エチニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２２．８ｇ、５０．３ｍｍｏｌｅ）と無水ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）との溶液に、乾燥Ｎ2雰囲気下でＴＢＡＦ（６２．９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６２．９ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。混合液を１０分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ中に投入し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮して、暗褐色の油状物質（４０ｇ）を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝９８：２）で精製して、目的の生成物（１３．９ｇ、収率７３％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８０．０５０５（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ10Ｆ6Ｏ4，計算値：３８０．０４８３）。
第三段階：８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の油状物質として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．０１１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ5Ｆ6Ｏ4，計算値：３５１．００８７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１ｇ
Figure 2006522098
 ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ｆ、第二段階と同様に製造した８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１２．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌｅ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）と無水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）との混合液を、３０ｐｓｉで３時間水素化した。次いで触媒を濾過して除去し、溶液を減圧濃縮して目的の生成物を灰色を帯びた白色の固体としてほぼ定量的に得た。この固体は、更に精製することなく次の反応に使用された。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０７５９（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：３８４．０７９６）。
第二段階：８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５５．０３８９（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ4，計算値：３５５．０４００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５４〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２１ｈ
Figure 2006522098
 ８−イソブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−イソブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
０．５Ｍの９−ＢＢＮ（３．３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦの溶液に０℃で１５分間イソブチレンを通気し、温度を０℃に保ちながら混合液を１５分間攪拌した。溶液にイソブチレンを再度１５分間通気し、混合液を室温で１時間攪拌した。実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４００ｇ、０．８３０ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）との溶液、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（３３．９ｍｇ、０．０４１５ ｍｍｏｌｅ）及びＫ3ＰＯ4溶液（０．９３４ｍＬ、２．０Ｍ、１．８７ｍｍｏｌｅ）を混合液に加えた。得られた混合液を室温で４５分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）の後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製して、目的の生成物（１１０ ｍｇ、収率３２％）を白色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１１．１１０９（Ｍ＋，Ｃ18Ｈ18Ｆ6Ｏ4，計算値：４１１．１１４０）。
第二段階：８−イソブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０７１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ13Ｆ6Ｏ4，計算値：３８３．０７１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６〜２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
実施例２１ｉ
Figure 2006522098
 ８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
パーボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に実施例２１ｄ、第二段階と同様に製造した８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌｅ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合液を３０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で溜去し、得られた油状の固体をヘキサン中で磨砕して、目的の生成物（７６ｍｇ、収率５０％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．０５５９（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３６９．０５５６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１〜２．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例２１ｊ
Figure 2006522098
 ８−ペンチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｅ、第二段階と同様に製造した８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、実施例２１ｉ、第一段階に記載したように水素化した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製して、目的の生成物を褐色の油状物質として得
た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０８４６（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ15Ｆ6Ｏ4，計算値：３９７．０８６９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６〜２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例２１ｋ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｇ、第二段階と同様に製造したラセミ体の８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１０．１ｇ）を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５／９５／０．１で溶出してキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間５．０３分のピーク１として、目的の生成物（４．６５ｇ、収率４６％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３５７．１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），２．５０〜２．６７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２１ｌ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｇ、第二段階と同様に製造したラセミ体の８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３− カルボン酸（１０．１ｇ）を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５／９５／０．１で溶出してキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間５．５５分のピーク２として、目的の生成物（４．４１ｇ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３５７．１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５４〜２．６７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２１ｍ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物
実施例２１ｋと同様に製造した（Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１７．８ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌｅ）及び（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１２．７ｕＬ、０．０５００ｍｍｏｌｅ）を数滴のイソプロパノールに加えた。次いでヘプタン（０．３０ｍＬ）を加え、蓋をゆるく締めたガラス瓶から溶媒を徐々に揮散させた。室温で１日放置した後、溶液中に結晶が形成した。Ｘ線による結晶構造解析の結果、標記の化合物が（Ｓ）鏡像異性体であることを確認した。
実施例２１ｎ
Figure 2006522098
 ６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２３９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（５０ｍＬ）との混合液に、トリブチルビニル錫（０．６６５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を３時間還流した後、室温で１８時間攪拌した。更に２１時間還流した後ＮＨ4Ｆ飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合液を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して、目的の生成物（０．５１０ｇ、収率６４％）を結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８２．０６２０（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：３８２．０６４０）。
第二段階：６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５３．０２４６（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ7Ｆ3Ｏ3，計算値：３５３．０２４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５４（２，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，１８．０Ｈｚ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
実施例２１ｏ
Figure 2006522098
 ８−（２−フェニルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｃ、第二段階と同様に製造した８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、実施例２１ｊに記載した方法と類似の方法により水素化し、目的の生成物を淡黄褐色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１．０６９８（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ13Ｆ6Ｏ4，計算値：４３１．０７１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），２．８０〜２．９６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１ｐ
Figure 2006522098
 ８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（１５８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌｅ）、ＫＣＮ（１．０８ｇ、１６．６ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌｅ）と無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）との混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気で２．５日間還流した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィーで精製した後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、目的の生成物（１．３０ｇ、収率８２％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９９．０８１２（Ｍ＋ＮＨ4，Ｃ15Ｈ9ＮＯ4Ｆ6ＮＨ4，計算値：３９９．０７７４）。
第二段階：８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１８ａ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、未精製の目的の生成物を灰色を帯びた白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５２．００４８（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ4Ｆ6Ｏ4，計算値：３５２．００３９）．
実施例２１ｑ
Figure 2006522098
 ８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１６７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（８６７ｕＬ、６．２２ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（１０ｍＬ）との混合液を含有するパーボトルに、−７８℃で１−ブチン（５ｍｌ）を加えボトルを密封した。室温で一夜攪拌した後追加のＣｕＩ（３９０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１．６７ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）を加え再度容器を密封した。２．５日間攪拌した後、混合液を−７８℃に冷却し、追加のＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．５００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌｅ）、無水トルエン（１０ｍＬ）及び１−ブチン（５ｍｌ）を加え、再度容器を密封した。室温で４日間攪拌した後、追加のＣｕＩ（３９０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．５００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌｅ）を加え、再度容器を密封して、室温で一夜攪拌した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）中に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９５：５）で精製して、目的の生成物を結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０８．０７７３（Ｍ＋，Ｃ18Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：４０８．０７９６）。
第二段階：８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、未精製の目的の生成物を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ），２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７９．０３８９（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ9Ｆ6Ｏ4，計算値：３７９．０４００）。
実施例２１ｒ
Figure 2006522098
 ８−ブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ｑ、第一段階と同様に製造した８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）と無水ＥｔＯＨとの混合液を、３０ｐｓｉで１．５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で溜去して、目的の生成物（３１０ｍｇ、収率６８％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１２．１０９９（Ｍ＋，Ｃ18Ｈ18Ｆ6Ｏ4，計算値：４１２．１１０９）。
第二段階：８−ブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１７ｄ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、未精製の目的の生成物を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０７４２（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ13Ｆ6Ｏ4，計算値：３８３．０７１３）。
実施例２１ｓ
Figure 2006522098
 ８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下、実施例２１ａ、第二段階と同様に製造した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２３９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（５０ｍＬ）との混合液に、トリブチルアリル錫（０．７０７ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を１６時間還流し、２０％ＮＨ4Ｆ溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合液を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し濾過した後減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、目的の生成物（０．７７０ｇ、収率９４％）を黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９６．０７６９（Ｍ＋，Ｃ17Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：３９６．０７９６）。
第二段階：８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例９ｘ、第三段階に記載した方法と類似の方法により加水分解し、目的の生成物を黄色の結晶性固体として得た。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製して、目的の生成物（４３９ｍｇ、収率６８％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８６〜６．０５（ｍ，２Ｈ），５．０２〜５．０８（ｍ，２Ｈ），３．２９〜３．４５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６７．０４３７（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ9Ｆ6Ｏ3，計算値：３６７．０４００）。
実施例２１ｔ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例３８と同様に製造したラセミ体の６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１０．０ｇ）を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５／９５／０．１で溶出してキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間６．０５分のピーク１として目的の生成物（４．９４ｇ、収率４９％）を固体として得た。Ｘ線による結晶構造解析の結果、標記の化合物が（Ｓ）鏡像異性体であることを確認した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ12Ｈ9Ｃｌ1Ｆ3Ｏ3，計算値：２９３）。
実施例２１ｕ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例３８と同様に製造したラセミ体の６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１０．０ｇ）を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５／９５／０．１で溶出してキラル分割により光学分割し、２５４ｎｍで検出して、保持時間７．６８分のピーク２として目的の生成物（３．９９ｇ、収率４０％）を固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ12Ｈ9Ｆ3Ｏ3，計算値：２９３）。
実施例２２
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒドの製造
実施例９ｆ、第一段階に記載された方法に類似の方法により、市販の３−ヨードフェノールをホルミル化した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ）。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たサリチルアルデヒド（６．０５ｇ、２４．４ｍｍｏｌｅ）を、実施例４ｂ、第一段階に記載された方法に類似の方法により塩素化し、目的の生成物（３．９１ｇ、収率５１％）を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）。
第三段階：７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得たエステル（３．８５ｇ、１２．１ｍｍｏｌｅ）を、実施例４ａ、第一段階に記載された方法に類似の方法により縮合し、目的の生成物（２．８３ｇ、収率５０％）を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２〜４．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．５７（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：６，８−ジクロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステルを実施例４ａ、第二段階に記載した方法と類似の方法により加水分解して目的のカルボン酸（収率９９％）を形成した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１ｚ）。
実施例２３ａ
Figure 2006522098
 ５−クロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａ、第一段階に記載した方法に類似の手順により、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８９．１５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：５−クロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ｂに記載した方法に類似の手順により、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、５−クロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３５．０２５３（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｏ4Ｆ3，計算値：３３５．０２９２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例２３ｂ
Figure 2006522098
 ５−クロロ−８−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２３ａに記載した方法に類似の手順により、５−クロロ−８−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７６１（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例２３ｃ
Figure 2006522098
 ８−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸
実施例２３ａに記載した方法に類似の手順により、８−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０３２６（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３８３．０３０３）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
実施例２３ｄ
Figure 2006522098
 ５−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＥＡ（４．０９ｇ、４０ｍｍｏｌ） 及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（６．９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱し、反応が完結するまでＴＬＣ及びＧＣＭＳで監視した。１０％ＨＣｌで反応をクエンチした。目的の化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びＮＨ4Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：５−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ｂ、第二段階及び第三段階に記載した方法に類似の手順により、５−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０７．０００６（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３０６．９９７９）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；元素分析：Ｃ12Ｈ8ＣｌＦ3Ｏ4の計算値：Ｃ：４６．７０，Ｈ：２．６１，測定値：Ｃ：４６．４０，Ｈ：２．７１。
実施例２３ｅ
Figure 2006522098
 ５，６−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｂ、第二段階及び第三段階に記載した方法に類似の手順により、実施例２３ｄ、第一段階で得た８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、５，６−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４０．９６００（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ6Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３４０．９５９０）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３ｆ
Figure 2006522098
 ５，７−ジクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２ｂに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、５，７−ジクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６８．９９５０（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ10Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３６８．９９０３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例２４ａ
Figure 2006522098
 ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２３ｄ、第一段階に記載した方法に類似の手順により、５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａ、第三段階に記載した方法に類似の手順により、５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．９４９５（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ8Ｏ4Ｆ3Ｂｒ，計算値：３５０．９４７４）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４ｂ
Figure 2006522098
 ５−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例４１、第一段階に記載した方法に類似の方法により、実施例２８ｄ、第二段階で得たエステルを臭素化した（収率７６％）。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９４．００２８（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３９３．９９７９）。
第二段階：５−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａ、第二段階に記載した方法に類似の方法により、第一段階で得たエステルを加水分解した（収率９９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７〜４．１４（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．４６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５ａ
Figure 2006522098
 ８−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ａに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０２６４（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ8Ｏ6Ｆ4Ｎ，計算値：３９８．０２８２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２５ｂ
Figure 2006522098
 ８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２ａに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６８．０５６０（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ10Ｏ4Ｆ4Ｎ，計算値：３６８．０５４０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２５ｃ
Figure 2006522098
 ８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２ａに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（ＴＦＡ塩）を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０２．０１５８（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ9Ｏ4Ｆ4ＮＣｌ，計算値：４０２．０１５１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，２．３Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２５ｄ
Figure 2006522098
 ８−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２ａ、第二段階に記載した方法に類似の手順により、実施例２５ｂで得た８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を塩素化して、８−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３６．９５６０（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ7Ｏ5Ｆ4Ｃｌ2，計算値：４３６．９６０１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２５ｅ
Figure 2006522098
 ８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ｅに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０６９１（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３０１．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例２５ｆ
Figure 2006522098
 ８−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ｅに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０８１５（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ4Ｆ3，計算値：３６８．０５４０）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例２５ｇ
Figure 2006522098
 ８−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例５ｅに記載した方法に類似の手順により、実施例２３ａ、第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、８−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９．０７１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３４９．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。
実施例２５ｈ
Figure 2006522098
 ８−（３−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２３ａの第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例５ｅに記載された方法に類似の手順により８−（３−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３９．０５１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ10Ｏ5Ｆ3，計算値：３３９．０４５７）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
実施例２６
Figure 2006522098
 ６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃに溶解した３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．３０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら，臭素（２．９５ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、標記の化合物（１．５６ｇ、収率２０％）を無色の油状物質として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２４２．９６５７（Ｍ−Ｈ，Ｃ9Ｈ9Ｏ3Ｂｒ，計算値：２４２．９６６２）。
第二段階：６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たアルデヒドを出発物質として用いて、実施例２３ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順により６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．９６３７（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｏ4Ｆ3Ｂｒ，計算値：３６４．９６３１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２７
Figure 2006522098
 ６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２６の第二段階で得た６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ｈの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４６４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．８８２９（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ7Ｏ4Ｆ3ＢｒＣｌ2，計算値：４３２．８８５１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８ａ
Figure 2006522098
 ５，６，７−トリクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２３ａの第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例２ｂに記載された方法に類似の手順により５，６，７−トリクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０２．９
４９０（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｏ4Ｆ3Ｃｌ3，計算値：４０２．９５１３）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例２８ｂ
Figure 2006522098
 ８−ブトキシ−５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２３ａの第一段階で得た８−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例２ｂに記載された方法に類似の手順により８−ブトキシ−５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１６．９６７０（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｏ4Ｆ3Ｃｌ3，計算値：４１６．９６４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例２８ｄ
Figure 2006522098
 ５，６，７−トリクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの合成
市販の３−エトキシサリチルアルデヒド（１５ｇ、９０．２６ｍｍｏｌｅ）を、実施例４ａの第一段階に記載された方法に類似の方法を用いて縮合した（１８ｇ、収率６４％）。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０８８７（ＭＨ，Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３１６．０９２２）。
第二段階：５，６，７−トリクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステルを実施例４ｂの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由して塩素化した（収率９８％）。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１７．９７５３（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｃｌ3Ｆ3Ｏ4，計算値：４１７．９７８５）。
第三段階：５，６，７−トリクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステルを実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して加水分解し、目的のカルボン酸を製造した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８８．９３８４（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ7Ｃｌ3Ｆ3Ｏ4，計算値：３８８．９３５７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７〜４．１４（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．４６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９
Figure 2006522098
 ６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２４ａの第一段階に記載された方法に類似の手順により５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ｈの第二段階に記載された方法に類似の手順により５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
１，４−ジオキサンに溶解した５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ），Ｋ2ＣＯ3（０．３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱、還流を２４時間続けた。この溶液を室温まで放冷し、セライトで濾過してからＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、標記の化合物（０．１８ｇ、収率５６％）を非晶質固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５４．９７８２（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３５４．９７４６）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ ＭＨｚ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０
Figure 2006522098
 ５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａの第一段階に記載された方法に類似の手順により５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ｈの第二段階に記載された方法に類似の手順により５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２０．８６５７（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ5Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2Ｂｒ
，計算値：４２０．８６７２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１
Figure 2006522098
 ８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２６の第二段階に記載された方法に類似の手順により６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−エトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２９の第三段階に記載された方法に類似の手順により８−エトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０６６７（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３０１．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２ａ
Figure 2006522098
 ６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの製造
０℃の２，４−ジメチルフェノール（２４．９ｇ、２０４ｍｍｏｌｅ）の無水トルエン（７５ｍＬ）溶液に、温度を１０℃未満に保ちながら、ＨＭＰＡ（３５ｍＬ）を添加し、次いで３Ｍの臭化エチルマグネシウム／エチルエーテル溶液（６１ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌｅ）を添加した。次いで、パラホルムアルデヒド（１３ｇ、０．４３ｍｏｌｅ）を添加し、冷却を停止した。エチルエーテルを蒸留によって除去し、混合液を還流した。混合液を１０％のＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。このＥｔＯＡｃ溶液をＨ2Ｏで２回、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２）によって精製し、目的の生成物（１７．９ｇ、収率５９％）を黄色油状物質として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１４７．０６１９（Ｍ−Ｈ，Ｃ9Ｈ9Ｏ2，計算値：１４７．０６０３）。
第二段階：６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に、第一段階と同様に製造した２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（６．１６ｇ、０．４１１ｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１３．４ｇ、０．９７０ｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（８．３ｇ、０．８２ｍｏｌｅ）を溶解した混合液を９０℃に加熱した。遅い反応速度がＧＣＭＳにより観測された。次いで、Ｋ2ＣＯ3を添加し、反応がほぼ完了した段階で１０％のＨＣｌ、次いでＥｔＯＡｃを添加した。分液を行い、ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏで２回、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して減圧濃縮し、橙色の油状物質を得た。この粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、の目的の生成物（５．４７ｇ、収率４４％）を得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３００．０９３８（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ15Ｆ3Ｏ3，計算値：３００．０９７３）。
第三段階：６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得られたエステルを、実施例１７ｄの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して加水分解し、目的の生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ ＭＨｚ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２７１．０５７５（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｏ3，計算値：２７１．０５８２）。
実施例３２ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３２ａで得たラセミ体の６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のキラル分割によって、（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を光学分割した。キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを使用し、溶出液としてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）の混合液を用いて２５４ｎｍで検出し、表記化合物を保持時間が６．３６分のピーク２として得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）；[ａ]25 589 ＝＋３．２度（ＭｅＯＨ）及び[ａ]25 436＝＋３７．８度（ＭｅＯＨ）。
実施例３２ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３２ａで得たラセミ体の６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のキラル分割によって（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を光学分割した。キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを使用し、溶出液としてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）の混合液を用いて２５４ｎｍで検出し、表記化合物を保持時間が４．３８分のピーク１として得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）；[ａ]25 589＝−７．６度（ＭｅＯＨ）及び[ａ]25 436＝−４０．４度（ＭｅｏＨ）。
実施例３２ｄ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（ｌＳ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物
実施例３２ｃで得た（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−クロメン−３−カルボン酸（１３８．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）及びＩＰＡ（２ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６１．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。ヘキサン（１２ｍＬ）を、上述の溶液を撹拌しながら添加した。その溶液をカバーなしで、結晶が生じるまで放置した。その複合体の絶対配置を小分子Ｘ線回折で決定した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０６（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物
実施例３２ｄに記載された方法に類似の手順により（２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０６（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物
実施例３２ｄに記載された方法に類似の手順により（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの（１：１）化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０６（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３
Figure 2006522098
 ５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例４ｂの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由して、実施例３２ａの第二段階で得たエステルを塩素化した（収率９１％）。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。1ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８〜４．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、第一段階で得たエステルを加水分解し、カルボン酸を生成した（１３２ｍｇ、収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０５．０１７１（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３０５．０１８７）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４ａ
Figure 2006522098
 ６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの製造
オーバーヘッドメカニカル攪拌機、コンデンサー、熱電対／加熱マントル及び窒素送入口を備えた三口フラスコに、サリチルアルデヒド（５６．０３ｇ、４５８．８１ｍｍｏｌｅ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を充填した。攪拌しながらＫ2ＣＯ3（６３．４１ｇ、４５８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。温めながら４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルを添加した。最初、温度を１０６℃まで上昇し、その後２０時間、９０℃を保持するように加熱した。反応溶液を室温まで放冷し、水で希釈した後、分液漏斗に移した。この混合液をＥｔ2Ｏで抽出し、有機相を合わせた。エーテル相を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後、濃縮して透明な褐色の油状物質を得た。ｂｐ：１１６℃，〜２ｍｍ；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９〜４．２３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋）。
第二段階：６−アセチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５００ｍＬの三口丸底フラスコに攪拌棒、熱電対付き加熱マントル、コンデンサー及び窒素送入口を装備し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、２−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１４．９４ｇ、５４．８８２ｍｍｏｌｅ）及びＡｌＣｌ3（１８．２９ｇ、１３７．２１ｍｍｏｌｅ）を充填した。反応溶液を攪拌しながら０℃まで冷却した後、アセチルクロリド（５．８５ｍＬ、６．４６ｇ、８２．３２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応溶液を室温で３日間攪拌し、次いで６日間還流した。この反応溶液を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧濃縮し固体を得た。この固体にヘキサンを加えて磨砕し、スラリー状物質を得た。このスラリーを真空濾過し、標記の化合物を白色固体として得た（１１．７８ｇ、６８．３％）。ｍｐ：１０１〜１０３℃；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３８〜４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋）。
第三段階：６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５０ｍＬの一口丸底フラスコに６−アセチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．４６５ｇ、４．６６２ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリエチルシラン（１．７１ｍＬ、１．２５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌｅ）を充填し、室温で一夜攪拌した。未精製反応溶液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。有機相を合わせ、水で、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮して無色の油状物質を得た。この油状物質をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記の化合物を透明な無色の油状物質として得た（１．２５ｇ、８９％）。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７〜４．２４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋）。
第四段階：６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
１５ｍＬの一口丸底フラスコに、６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２３８ｇ、０．９３２ｍｍｏｌｅ）、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（容量比７：２：１）混合液（３ｍＬ）及び２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．４１ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌｅ）を充填した。反応溶液を窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌し、減圧（高真空）濃縮して、半固体を得た。この半固体をＨ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、穏やかに加熱しながら、窒素で噴霧した。得られた、有機溶媒を含まない水相を攪拌しながら濃ＨＣｌで酸性にして、スラリーを得た。このスラリーを真空濾過し白色の固体を得た。この固体を高真空で乾燥して、標記の化合物を白色の粉末として得た（０．１７８ｇ、収率７０％）。ｍｐ：１４５〜１４９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７３．１５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２７１．０６００（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｏ，計算値：２７１．０５７７）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例３４ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３４ａで得たラセミ体の６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のキラル分割によって（２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を光学分割した。キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを使用し、溶出液としてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）の混合液を用いて２５４ｎｍで検出し、保持時間が６．５０分のピーク２として表記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；［ａ］25 589＝＋３２．３度（ＭｅＯＨ中）及び［ａ］25 436＝＋１４６．５度（ＭｅＯＨ中）。
実施例３４ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３− カルボン酸
実施例３４ａで得たラセミ体の６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のキラル分割によって、（２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を光学分割した。キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを使用し、溶出液としてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）の混合液を用いて２５４ｎｍで検出し、保持時間が５．１６分のピーク１として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；［ａ］25 589＝−３３．９度（ＭｅＯＨ）及び［ａ］25 436＝−１３４．９度（ＭｅＯＨ）。
実施例３４ｄ
Figure 2006522098
 ６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
窒素送入口、熱電対／加熱マントル及び栓類を備えた１５ｍＬの三口丸底フラスコに、実施例３４ａの第二段階で得た６−アセチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．９９７ｇ、３．１７３ｍｍｏｌｅ）及びデオキソフルオールTM（２ｍＬ、２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ）を充填し、６５℃で２４時間、次いで７５℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。得られた酢酸エチル相を２ＮのＨＣｌ溶液、水、１０％炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。得られた懸濁液を濾過し、溶液を減圧濃縮して褐色の油状物質を得た。この油状物質をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記の生成物を油状の白色結晶状固体（０．４１０ｇ、収率３８％）として得た。融点：４８〜５１℃；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１〜４．２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），１．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）。
第二段階：６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
５００ｍＬの丸底フラスコに、第一段階で得られた６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８５ｇ、１．１４５ｍｍｏｌｅ）、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（容量比７：２：１、３ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌｅ）を充填し、室温で２日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、半固体を得た。この半固体を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄して、得られた水相を温めながら窒素で噴霧した。得られた、有機溶媒を含まない水相を濃ＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨ＝１とし、ゴム状の固体を得た。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、イソオクタンで希釈後、減圧濃縮して油状物質を得た。この油状物質を静置し、白色の結晶状粉末（０．１５９ｇ、収率４５％）を生成した。融点：１５６〜１５８℃（分解を伴う）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０７．０４０８（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｆ5Ｏ3，計算値：３０７．０３８８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１２．２〜１１．２（ｂｒｓ，〜０．５Ｈ（又は１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。
実施例３４ｅ
Figure 2006522098
 ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの製造
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ホルミルサリチルアルデヒド（３．２１ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３．５０ｍＬ、３．９６ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）を充填し、加熱して１２時間、６０℃に保持した。４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３．５０ｍＬ、３．９６ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を追加し、反応溶液を加熱して１６時間、７５℃に保持した。室温に冷却後、反応溶液をＨ2Ｏとジエチルエーテルに分配した。有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、ＫＨＳＯ4溶液（０．２５Ｍ）及び食塩水で洗浄し、（穏やかに加熱しながら）脱色炭で処理した。得られた黒色の懸濁液をＭｇＳＯ4で乾燥し、珪藻土に通して真空濾過後、減圧濃縮して、橙色、結晶状の塊りを得た。この物質を温ヘキサンにより再結晶し、エステル（１．５１ｇ、２４％）を橙色の結晶として得た。ｍｐ：８４．３〜８６．２℃；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３〜４．２５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）；ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３００．０６０５（Ｍ＋，計算値：３００．０６０９）；元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｏ4に対する計算値：Ｃ：５６．０１，Ｈ：３．６９，実測値：Ｃ：５６．１１，Ｈ：３．７３。
第二段階：６−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階のアルデヒド（０．８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液で処理した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液を４滴添加した。反応溶液が室温まで温まってから２１．１時間攪拌した。反応溶液を３ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮して褐色の油状物質（１．０２ｇ）を得た。この油状物質を、溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物質（０．７７ｇ、収率５８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３（ｑ， １Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．１１（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−[（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ]エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階のアルコール（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液に
チオカルボニルジイミダゾール（０．７２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を２時間室温で攪拌した。混合液をシリカ・プラグに通し、そのシリカを１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、淡黄色の油状物質（２．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８１．０５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
第四段階：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第三段階で得たエステル（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥｔ3ＳｉＨ（３０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を添加した。混合液を加熱還流した。過酸化ベンゾイル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を１５分毎に４回に分けて添加した。この混合液を２時間加熱還流した。混合液をシリカ・プラグに通し、そのシリカを１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、淡黄色の油状物質を得た。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。
第五段階：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２５．０２９４（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ7Ｆ6Ｏ3，計算値：３２５．０２５１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）。
実施例３５
Figure 2006522098
 ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、実施例１ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを製造した。このアルデヒドは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得た５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、実施例１ａの第一段階に記載された方法に類似の手順により６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得た６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、実施例１ａの第三段階に記載された方法に類似の手順により６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４８５（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
実施例３６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例７３の第二段階と同様に製造した６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３４２ｇ、０．７９０ｍｍｏｌｅ）の脱気無水トルエン溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（０．２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌｅ）及び２−メチルブタ−１−エン−３−イン（０．２４７ｇ、３．７４ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合液をＮ2雰囲気下で攪拌した。反応が完了したことをＧＣＭＳによって確認後、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し分液した。ＥｔＯＡｃ層を１０％のＨＣｌで洗浄し、更にＨ2Ｏで２回、ＮＨ4Ｃｌ水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製し、の目的生成物（１５５ｍｇ、収率５３％）を白色の結晶状固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３５〜５．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１〜４．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−８−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（９６．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌｅ）を、実施例１７ｄの
第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して加水分解し、温ヘキサンから結晶として取り出して目的生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４１．０１９７（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３４１．０１８７）。
実施例３７ａ
Figure 2006522098
 ７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：フェニル（３−｛[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ｝フェニル）メタノンの製造
０℃に保たれた（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン（３０．０ ｇ、１５１ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、カリウム−ｔ−ブトキシド溶液（２００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２００ｍｍｏｌｅ）を徐々に添加し、次いで [２−（クロロメトキシ）エチル]（トリメチル）シラン（３２．１ｍＬ、１８２ｍｍｏｌｅ）を徐々に添加した。混合液を２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合液に再溶解した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＨ2Ｏ（２００ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮して橙色の油状物質を得た。この粗生成物をヘキサンに再溶解し、シリカゲル・プラグを通して濾過して、目的生成物を浅黄色の純粋でない油状物質として得たが、これを更に精製することなく操作を続けた。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２９．１５８６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ25Ｏ3Ｓｉ，計算値：３２９．１５６７）。
第二段階：３−（１−フェニルビニル）フェノールの製造
乾燥Ｎ2雰囲気下にあるＴｉＣｌ4（４．０１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌｅ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、０℃で２．０Ｍのトリメチルアルミニウム／トルエン溶液（３６．５ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合液を３０分間攪拌し、−４０〜−５０℃に冷却した後、７５重量％のフェニル（３−｛[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ｝フェニル）メタノン（１３．３３ｇ、３０．４ｍｍｏｌｅ）／無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の溶液を添加し、混合液を一夜攪拌しながら室温まで戻した。次いでこの混合液を０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏを滴加した。この混合液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性とした後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧濃縮して目的生成物（４．２２ｇ、収率７１％）を黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１９６．０８９４（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ12Ｏ，計算値：１９６．０８８８）。
第三段階：２−ヒドロキシ−４−（１−フェニルビニル）ベンズアルデヒドの製造
第二段階で得たフェノール（４．１５ｇ、２１．１ｍｍｏｌｅ）、ＭｇＣｌ2（３．０２ｇ、３１．７ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（１１．１ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（４．２９ｇ、１４３ｍｍｏｌｅ）の混合物と無水アセトニトリル（１００ｍＬ）との溶液を１７時間還流した。次いで更にＭｇＣｌ2（１．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（２．２３ｇ、７４ｍｍｏｌｅ）を添加して、２時間還流を続けた。次いでこの混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性とした後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル・プラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）に通して濾過して精製し、目的生成物（４．２８ｇ、収率：９１％）を黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２２４．０８３７（Ｍ＋，Ｃ15Ｈ12Ｏ2，計算値：２２４．０８３７）。
第四段階：７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第三段階と同様に製造した２−ヒドロキシ−４−（１−フェニルビニル）ベンズアルデヒド（４．１７ｇ、１８．６ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（２．５７ｇ、 １８．６ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３．３４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌｅ）の混合物と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との溶液を乾燥Ｎ2雰囲気下で８５℃に加熱し、１６．５時間保持した。次いで、この混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン＝３：１）によって精製し、目的生成物（２．３３ｇ、収率３３％）を淡黄色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７４．１１２０（Ｍ＋，Ｃ21Ｈ17Ｆ3Ｏ3，計算値：３７４．１１３０）。
第五段階：７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１８ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、第四段階で得られたエステルを加水分解し、目的生成物を白色の結晶状固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３４〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４５．０７２２（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12Ｆ3Ｏ3，計算値：３４５．０７３３）。
実施例３７ｂ
Figure 2006522098
 ７−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例５０ａの第四段階と同様に製造した７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．１３ｇ、５．６９ｍｍｏｌｅ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物と無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）との混合液を３０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗
目的生成物をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９２：５）によって精製し、目的生成物（１．６２ｇ、収率７５％）を無色の油状物質として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．１２７９（Ｍ＋，Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｏ3，計算値：３７６．１２８６）。
第二段階：７−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルを実施例１８ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して水素化し、未精製の目的生成物を固体として得た。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）によって精製し、目的生成物を、灰色を帯びた白色の結晶状固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２〜７．００（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８６４（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ3，計算値：３４７．０８９０）。
実施例３８ａ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８ａの第一段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カ
ルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
第三段階：６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９６．０３７１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ17Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2Ｎ，計算値：３９６．０３７６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３８ｂ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ− クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８ａの第一段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１ｂの第二段階に記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例８ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３９．９７７７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ12Ｈ9Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2Ｎ，計算値：３３９．９７５０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８ｃ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３８ｂに記載された方法に類似の手順により６，８−ジクロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８２．０２４２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ15Ｈ15Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2Ｎ，計算値：３８２．０２１９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３９ａ
Figure 2006522098
 ８−[４−（アミノスルホニル）フェニル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
クロロスルホン酸（５ｍＬ）を−２０℃に冷却し、これに米国特許第６，２７１，２５３Ｂ１号、実施例１２９の第二段階と同様に製造した６−クロロ−８−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６１．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌｅ）を固体として添加した。この明るい橙色の混合液を冷水酸化アンモニウム溶液に滴加し、ＥｔＯＡｃを添加して、混合液を１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、Ｈ2Ｏ及びＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて磨砕して、目的生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３１．９９４５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ10ＣｌＦ3ＮＯ5Ｓ，計算値：４３１．９９１５）。
実施例３９ｂ
Figure 2006522098
 ８−｛[４−（アミノスルホニル）フェニル]エチニル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４−[（トリメチルシリル）エチニル] ベンゼンスルホンアミドの製造
７５℃に保持された４−ブロモベンゼンスルホンアミド（４．５１ｇ、１９．１ｍｍｏｌｅ）のトルエン（９００ｍＬ）溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．３ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ），ＣｕＩ（０．４６ｇ、２．４２ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（５．７ｇ、５６ ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を攪拌しながら室温まで放冷した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）を追加し、混合液を室温で攪拌した。５日後、エチルエーテルを添加し、混合液を１０％ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ及びＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮し、目的生成物（２．９３ｇ、収率６１％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２７１．０９３５（Ｍ＋ＮＨ4，Ｃ11Ｈ15ＮＯ2ＳＳｉＮＨ4，計算値：２７１．０９３７）。
第二段階：４−エチニルベンゼンスルホンアミドの製造
Ｎ2雰囲気下、第一段階と同様に製造した４−[（トリメチルシリル）エチニル]ベンゼンスルホンアミド（１．６９ｇ、３．１３ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ溶液に、１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合液を室温で攪拌した。シリカＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１:１）により反応が完了したことが判明した段階で、１０％ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、Ｈ2Ｏ及びＮＨ4Ｃｌ水溶液で各２回洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮し、目的生成物（０．７４８ｇ、収率６２％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１９９．０５０６（Ｍ＋ＮＨ4，Ｃ8Ｈ7ＮＯ2ＳＮＨ4，計算値：１９９．０５４１）。
第三段階：８−｛[４−（アミノスルホニル）フェニル]エチニル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
米国特許第６,２７１,２５３Ｂ１号、実施例７３の第二段階と同様に製造した６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを、実施例２１ｆの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由して、第二段階と同様に製造した４−エチニルベンゼンスルホンアミドと反応させ、目的生成物を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０３．０６８６（Ｍ＋ＮＨ4，Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ5ＳＮＨ4，計算値：５０３．０６５５）。
第四段階：８−｛[４−（アミノスルホニル）フェニル]エチニル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得たエステルを、実施例１７ｄの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して加水分解し、目的生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．
８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５５．９８８５（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ10ＣｌＦ3ＮＯ5Ｓ，計算値：４５５．９９１５）。
実施例４０ａ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例１ｂで得た６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。この溶液に０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸に対して１当量）をビューレットを介して滴加した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に再溶解した。溶媒を減圧除去し、残留物を高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４０ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｃ、第三段階で得た酸の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、攪拌しながらＮａＯＨ（０．５００６Ｎ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去して目的のナトリウム塩（９９％）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００
ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４３（ｍ，６Ｈ）。
実施例４０ｃ
Figure 2006522098
 ８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３１で得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／３００ＭＨｚ）：７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例４０ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３ｂで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４０ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３４ｂで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により（２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カル
ボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例４０ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３４ｃで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により（２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例４０ｇ
Figure 2006522098
 ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｇの第二段階と同様に製造したカルボン酸（８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ溶液に、０．５０１７ＮのＮａＯＨ水溶液（０．４７５６ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶媒を減圧除去し、目的生成物（８１．５ｍｇ、収率９０％）を灰色を帯びた白色の結晶状固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ10Ｆ6Ｏ4，計算値：３５７．１）。
実施例４０ｈ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カル
ボン酸ナトリウム
実施例３２ｂで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／３００ＭＨｚ）：７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｘで得たカルボン酸を出発物質として用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／３００ＭＨｚ）：７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０ｊ
Figure 2006522098
 ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを、実施例７ｇで得た７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸から製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２２１（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３６５．０２２２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０ｋ
Figure 2006522098
 ８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｉで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ｇに記載された方法に類似の方法を経由して８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造し、目的生成物を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：３７１．１）。
実施例４０ｌ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｋで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ｇに記載された方法に類似の方法を経由して、（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造し、目的生成物を白色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ14Ｈ10Ｆ6Ｏ4，計算値：３５７．１）。
実施例４０ｍ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ− クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により（２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを、（２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（実施例１７ｉ）から製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０７．０００４（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｆ3Ｏ4Ｃｌ，計算値：３０６．９９７９）；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／３００ＭＨｚ）：７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．
６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０ｎ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを、実施例７ｄで得た６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸から製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）。
実施例４０ｏ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを、実施例８ｅで得た６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸から製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ ＭＨｚ）：７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０ｐ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを、実施例８ｇで得た６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸から製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１０６６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｏ3ＣｌＮ，計算値：３９０．１０７８）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，４Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０ｑ
Figure 2006522098
 ８−（２−フェニルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｏと同様に製造したカルボン酸（４３．２ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、０．５００６ＮのＮａＯＨ水溶液（１９９．６ｕＬ、０．０９９９ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶媒を減圧除去し、残留物をＨ2Ｏに再溶解後凍結乾燥して、目的生成物（４０．３ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ
ｍ／ｚ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ20Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：４３３．１）。
実施例４０ｒ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３ｃで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ｇに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例４０ｓ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３ｇで得たカルボン酸を用いて、実施例４０ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。
実施例４０ｔ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｔで得たカルボン酸を出発物質として用いて、実施例４０ｇに記載された方法に類似の方法を経由して、（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造し、目的生成物を浅黄色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ12Ｈ9Ｆ3Ｏ3，計算値：２９３．０）。
実施例４０ｖ
Figure 2006522098
 ８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｓの第二段階で得たカルボン酸を出発物質として用いて、実施例４０ｇに記載された方法に類似の方法を経由して、８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造し、目的生成物を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３６９．１）。
実施例４１
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｋの第一段階で得たエステルを氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｒ2を添加後、この溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加後、反応液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧濃縮して、ブロモエステル（収率９３％）を製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、エステル（第一段階）を加水分解し、目的のカルボン酸（収率９９％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１０．９８４１（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＢｒＦ3Ｏ3，計算値：４１０．９８３８）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例４２ａ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に攪拌しながら実施例４１の第一段階で得たエステル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。トリメチルボロキサン（０．３１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌｅ）をＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２６１ｇ、１０ｍｏｌｅ％）と共に添加し、次いでＫ2ＣＯ3を添加した。この溶液を１００℃に８時間加熱した。溶液を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１ＮのＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、次いで食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮してエステル（収率６７％）を製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、第一段階で得たエステルを加水分解し、目的のカルボン酸（収率９９％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ3，計算値：３４７．０８９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２７（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２ｂ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
トリエチルボラン（４．５３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０９２ｇ、５ｍｏｌｅ％）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との溶液に攪拌しながら実施例４１の第一段階で得たエステル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いで ２ＭのＫ3ＰＯ4水溶液（２．４９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。この溶液を４時間７０℃に加熱した。溶液を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１ＮのＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、目的の画分を収集し減圧濃縮して、目的のエステル（３２５ｍｇ、収率３７％）を製造した。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、エステル（第一段階）を加水分解し、目的のカルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．１０５６（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ3，計算値：３６１．１０４６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例４２ｃ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
この化合物は実施例９ａの第三段階に記載された方法に類似の方法を経由し、プロペンを適切に代えて製造し、精製し、目的のエステル（４２５ｍｇ、収率４５％）を得た。このエステルは更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、エステル（第一段階）を加水分解し、目的のカルボン酸（収率９９％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７５．１１９５（Ｍ−Ｈ，Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｏ3，計算値：３７５．１２０３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３８〜２．４４（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例４２ｄ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例４２ｂの第一段階に記載された方法に類似の方法で、トリブチルボランを適切に代えて、この化合物を製造し、精製し、目的のエステル（４２３ｍｇ、収率４５％）を得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例４ａの第二段階に記載された方法に類似の方法を経由して、エステル（第一段階）を加水分解し、目的のカルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８９．１３７２（Ｍ−Ｈ，Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｏ3，計算値：３８９．１３５９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４
００ＭＨｚ）：１３．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０〜１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例４４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−クロロサリチルアルデヒド（２０．０２ｇ、０．１２８ｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（２３．６８ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦに溶解し、６０℃に加熱して、無水Ｋ2ＣＯ3（１７．７５ｇ、０．１２８ｍｏｌｅ）で処理した。この溶液を６０℃で２０時間保持した後、室温まで冷却し、水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮し、油状物質（５４．３２ｇ）を得た。この油状物質をメタノール（２５０ｍＬ）／水（１００ｍＬ）に溶解し、生成した白色の固体を濾過によって単離した。得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥して、目的のエステル（２４．３１ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。融点：６２〜６４℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／９０ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−８−（クロロスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
氷冷し、攪拌しているクロロスルホン酸（１５ｍＬ）に、第一段階で得た６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温まで自然に戻し、６０時間攪拌した。得られた暗褐色の均一な溶液を、攪拌している氷水（２００ｍＬ）に滴加し、懸濁液を得た。生成した沈殿物を真空濾過により捕集した。この生成物をシリカ・クロマトグラフィーで精製した。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標記の化合物を固体として得た。この固体は以降の段階で使用するのに十分な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得た６−クロロ−８−（クロロスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．１ｌｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（溶媒）に添加し、得られた混合液を４時間加熱還流した後、室温まで放冷し、４８時間放置した。この未精製の反応液に、Ｅｔ3Ｎ（０．５８ｍＬ、０．４２４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。抽出操作及びシリカ・クロマトグラフィーの後、標記の化合物（０．２１５ｇ、収率３６％）を黄色の結晶状の塊りとして得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０〜４．４０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
第四段階：６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第三段階で得た６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２０３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合溶媒（５ｍＬ）との溶液に攪拌しながら２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２日間攪拌した。得られた透明で黄色の溶液を減圧濃縮し、水（３５ｍＬ）で希釈後、濃ＨＣｌで酸性として、黄色の懸濁液を得た。この懸濁液を真空濾過して、標記の化合物（０．１３２ｇ、収率７１％）を黄色の粉末として得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ−Ｈ）；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２２．９７８２（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３２２．９７５７）；元素分析値：Ｃ12Ｈ8Ｆ3Ｏ3ＣｌＳに対する計算値：Ｃ：４４．３９，Ｈ：２．４８，実測値：Ｃ：４４．６３，Ｈ：２．５２．）。
実施例４５
Figure 2006522098
 ６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
第一段階：６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−３，５−ジブロモベンズアルデヒド（６．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９６ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（７．８５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１２．０ｍＬ）中で９０℃で混合し、４８時間保持した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）の中に注いだ。溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（４．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の固体として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２８（Ｍ−Ｈ，計算値：４２８）。
第二段階：６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（７３２．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフ
ラン／水（７：２：１）混合液（５ｍＬ）中に懸濁させた。水酸化リチウム（２１４ｍｇ、５．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を２時間、穏やかに加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎの塩酸水を加えた。有機溶媒を減圧除去し、黄色の未精製の固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した溶液を水（２×５０ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して、６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６３３．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２６（ｍ，１Ｈ）；元素分析値：Ｃ11Ｈ6Ｂｒ2Ｆ3ＮＯ3に対する計算値：Ｃ：３２．９５，Ｈ：１．５１，Ｎ：３．４９，実測値：Ｃ：３２．８８，Ｈ：１．５１，Ｎ：３．４６。
実施例４６
Figure 2006522098
 ８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
第一段階：（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノールの製 造
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（２０．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１５．６ｍＬ、１５６．０ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、上記の０℃に冷却した液に滴下しながら加えた。この溶液を更に３０分間０℃に保持した後、室温まで戻して２時間保持し、最後に１６時間還流した。溶液を室温まで冷却し、ガスの発生を抑えながら徐々にメタノール（１０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、１Ｎの塩酸を添加した。溶液を３時間攪拌し、溶媒を除去して約１００ｍＬの体積とした。水（２００ｍＬ）を加え、その溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を収集し、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１２に調整することにより、溶液中に固体が生成した。この固体を収集して、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率５１％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２１６．００４７；Ｍ＋Ｈに対する計算値：２１６．００２４。
第二段階：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒドの製造
（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（７．８０ｇ、 ３６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を活性炭（１６．３ｇ）と共に添加した。二酸化マンガン（９．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で１６時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、セライトを通して真空濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０、１００ｍＬ）から再結晶して、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド（６．１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。融点：９９．６〜１０１．２℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：９．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２１３．９９０２；Ｍ＋Ｈに対する計算値：２１３．９９６２。
第三段階：８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド（５．６０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロ[２．２．２]−ウンデカ−７−エン（９．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１０．９ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．０ｍＬ）中で６０℃で混合し、８時間保持した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合液（１００ｍＬ）中に注いだ。溶液を２．５Ｎの塩酸水（２ｘ５０ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた暗黄色の油状物質をヘキサン（３０ｍＬ）中に取り込み、放置することにより黄色の粉末状結晶が生成した。８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（７．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を真空濾過により収集した。融点：１２２．２〜１２３．６℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０１４２；Ｍ＋Ｈに対する計算値：３６４．０１５５。
第四段階：８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（７：２：１）混合液（２０ｍＬ）中で懸濁させた。水酸化リチウム（４１４ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を２時間穏やかに加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎの塩酸水溶液を添加した。有機溶媒を減圧除去し、未精製の黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した溶液を水（２×５０ｍＬ）及び飽和硫酸アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して、８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／Ｚ：３３４．９７６３（Ｍ＋，Ｃ12Ｈ9ＢｒＦ3ＮＯ2，計算値：３３４．９７６９）。
実施例４７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
第一段階：２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸の製造
５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２５．０ｇ、 ０．１３ｍｏｌ）、水酸化カリウム（８．４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３０％ 過酸化水素（２１．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を共に、メタノール（３００ｍＬ）中で、０℃で混合して２時間保持し、次いで室温で１６時間保持した。この溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎの塩酸（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、次いで食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（１８．０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の固体として単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１８５．０２３８；計算値：１８５．０２４４。
第二段階：（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）メタノールの製造
２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（１５．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、上記の０℃に冷却した液に滴加した。この溶液を更に３０分間０℃に保持した後、室温まで戻し２時間保持し、最後に１６時間還流した。溶液を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくり添加しガスの発生を抑制した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、１Ｎの塩酸を添加した。溶液を３時間攪拌し、溶媒を除去して約１００ｍＬの容積とした。水（２００ｍＬ）を加え、その溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を収集し、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１２に調整することにより、溶液中に固体が生成した。この固体を収集して、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール（１０．８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、収率７５％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１７２．０５４４；Ｍ＋Ｈに対する計算値：１７２．０５２４。
第三段階：２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール（１０．８ｇ、 ６３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を活性炭（１６．３ｇ）と共に添加した。更に活性二酸化マンガン（１６．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で１６時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、セライトを通して真空濾過した。減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）（１００ｍＬ）から再結晶して２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド（７．９０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１６９．０２８０；計算値：１６９．０２９４。
第四段階：６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド（５．６０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロ[２．２．２]−ウンデカ−７−エン（１２．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１３．９ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．０ｍＬ）中で６０℃で混合し、８時間保持した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）（１００ｍＬ）中に注いだ。溶液を２．５Ｎの塩酸水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた暗黄色の油状物質をヘキサン（３０ｍＬ）中に取り込み、放置することにより黄色の粉末状結晶が生成した。６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（６．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、収率６０％）を真空濾過により収集した。融点：１５４〜１５５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２１６．００４７；Ｍ＋Ｈに対する計算値：２１６．００２４。
第五段階：６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸エチル（４．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（７：２：１）（５０ｍＬ）中に懸濁した。水酸化リチウム（１．７０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を２時間穏やかに加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎの塩酸水を添加した。有機溶媒を減圧除去し、未精製の黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、その溶液を水（２×２００ｍＬ）及び飽和硫酸アンモニウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して、６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２９１．０２８６（Ｍ＋，Ｃ12Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ2，計算値：２９１．０２７４）。
実施例４８
Figure 2006522098
 ６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
第一段階：６−ヨード−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸エチルの製造
前記の文献（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８８，１０，２０４８−２０５６）に記載された手順を用いて、市販の５−ヨード−２−アミノ安息香酸から５−ヨード−２−アミノベンズアルデヒドを製造した。５−ヨード−２−アミノベンズアルデヒド（２４．０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、 ジアザビシクロ[２．２．２]ウンデカ−７−エン（３２．２ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３５．７ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４８ｍＬ）中で６０℃で混合し、８時間保持した。 この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）（５００ｍＬ）中に注いだ。溶液を２．５Ｎの塩酸水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた暗黄色の油状物質をヘキサン（１００ｍＬ）中に取り込み、放置することにより黄色の粉末状結晶が生成した。６−ヨード−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（１９，３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、収率５０％）を真空濾過により収集した。ｍｐ：１３７〜１３８℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．４８（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５〜４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９５．９７１６；Ｍ−Ｈに対する計算値：３９５．９７０８。
第二段階：６−（４−フルオロフェニル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニ
ルボロン酸（２５７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．４８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２．２ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール／水（９：１）（５．０ｍＬ）中で１時間還流した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、水（２ｘ２５ｍＬ）、１Ｎの塩酸（２ｘ２５ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エステルをシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって単離した。６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（２４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率２６％）をヘキサン中で磨砕し、黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０９８９；Ｍ−Ｈに対する計算値：３９４．０９６０。
第三段階：６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１， ２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（７：２：１）（１０ｍＬ）中に懸濁させた。水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を２時間穏やかに加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎの塩酸水を添加した。有機溶媒を減圧除去し、未精製の黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、その溶液を水（２×２０ｍＬ）及び硫酸アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して、６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ3，３００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｍｚ），５．１２（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３７．０７３２；計算値：３３７．０７２６。
実施例１００
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−クロロ−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンズアルデヒドの製造
ＭｇＣｌ2（９．１２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３．９ｇ、３２．９ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）及び（ＣＨ2Ｏ）n（１３．４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノール（１０．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）／ＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を還流下で４時間加熱した。室温に冷却後、反応液がｐＨ３になる迄２ＮのＨＣｌを添加した。水層を、のＥｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を濾過し、濾液を飽和食塩水で１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の目的生成物（１２．６ｇ）を単離した。フラッシュ・クロマトグラフィーの条件下で、純粋の化合物（６．９ｇ、収率５９％）を単離した。
第二段階：６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメ
ン−３−カルボン酸エチルの製造
３−クロロ−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンズアルデヒド（６．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液に、乾燥した微粉末のＫ2ＣＯ3（１１．３６ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を添加した。機械的攪拌をしながら、反応液を６５℃に加熱した。この懸濁液に、トリフルオロクロトン酸エチル（７．５４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を攪拌しながら９０℃で１．５時間加熱した。Ｋ2ＣＯ3を、冷却した反応液から濾別した。減圧下で反応液からＤＭＦを除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を、１ＭのＫＨＳＯ4水溶液（１００ｍＬ）、ＫＨＣＯ3飽和水溶液（７０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の目的の生成物（１３．８ｇ）を単離した。フラッシュ・クロマトグラフィーの条件を使用して、純粋の化合物（９．８ｇ、収率７８％）を単離し、その構造をＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳにより確認した。
第三段階：６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（１８ｍＬ）の溶液を添加した。反応液を還流下で１．５時間加熱した。冷却した後、反応液を２ＮのＨＣｌで中和した。溶液から沈殿した生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。５０℃の真空オーブンで乾燥後、６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３．４６ｇ、収率９５％）を浅黄色の固体として単離した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＤＳＣ：２０３．５９℃。
実施例１０１
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
（２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の単離
６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の異性体を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＳ又はＡＤを使用するキラル・クロマトグラフィーにより分割した。（２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸は、負の比旋光度を有した。キロビオテックＴ（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ）（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＥＡ）を用いたキラル・高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により、保持時間６．０３分で（２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。
実施例１０２
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の単離
実施例１０１を参照。（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸は、正の比旋光度を有した。キロビオテックＴ（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ）（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＥＡ）を用いたキラル・高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により、保持時間８．０２分で（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。
実施例１０３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルベンズアルデヒドの製造
出発物質が２，３−ジメチルフェノールであること以外は、実施例１００の第一段階に記載されたのと同様の方法で、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルベンズアルデヒドを製造した。
第二段階：７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
出発物質が６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンズアルデヒドであること以外は、実施例１００の第二段階と同様の方法で、７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第三段階：６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）／ＨＯＡｃ（７５ｍＬ）の溶液に、溶媒上に緑色の塩素の曇りが示される程に飽和するまでＣｌ2を添加した。２時間後、反応液をＮ2でフラッシュし、続いて過剰のＺｎ末で１．５時間処理した。反応混合液をデカントしてＺｎから分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＫＨＳＯ4水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの収量は５．２ｇであった。
第四段階：６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
出発物質が６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルであること以外は、実施例１００の第三段階と同様の方法で、６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＤＳＣ：２１６．３２℃。
実施例１０４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒドの製造
２，３，５−トリメチルフェノール（１１．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌｅ）／アセトニトリル（４００ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１７．２ｇ、５７４ｍｍｏｌｅ）、無水ＭｇＣｌ2（１１．７ｇ、１２３ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（４３ｍＬ、３１ｇ、３０８ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を攪拌下で６時間還流した。冷却後、混合液をある程度濃縮し、水を添加し、混合液を希薄なＨＣｌ水溶液で酸性にした。混合液をＥｔ2Ｏで３回抽出し、有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド（８．８ｇ）を油状物質として得た。
第二段階：５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド（２．７７ｇ、１７．１ｍｍｏｌｅ）／乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3（５．１９ｇ、３７．６ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３．１６ｇ、１８．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を乾燥管中で、１００℃で３時間迅速に攪拌した。冷却後、混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．７５ｇ）を油状物質として得た。
第三段階：６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル／ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｃｌ2の外観が連続的に溶液上に見えるようになるまで、Ｃｌ2気流を通気した。混合液を１時間攪拌し、その後過剰のＣｌ2を追い出すために、Ｎ2ガスを通気した。Ｚｎ末（７３１ｍｇ、１１．２ｍｇ−ａｔｍ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２
−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．０１ｇ）を油状物質として得た。
第四段階：６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階と同様の方法で、６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌｅ）を処理した。これにより、６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を白色の固体（２．５２ｇ）として得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：８．０７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドの製造
出発フェノールとして２，５−ジメチルフェノールを使用したこと以外は、実施例１０４の第一段階の方法により、６−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを製造した。
第二段階：５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒドの代わりに６−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１０４の第二段階の方法により、５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第三段階：６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用したこと以外は、実施例１０４の第三段階の方法により、６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第四段階：６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用したこと以外は、実施例１０４の第四段階の方法により、６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、非常に淡い黄色がかった固体として得た。1ＨＮ
ＭＲ（アセトン−ｄ6）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０６
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの製造
ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ）に５０％のＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ）を加え、攪拌可能なペースト状の塊を形成した。３−メトキシフェニルアセトニトリル（２５．０ｇ、２７０ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。数分後ヨードメタン（３２ｍＬ）を加えたところ、発熱を生じた。ヨードメタンの更なる一部を加え、混合液が冷却するまで攪拌を続け、混合液を室温に保持した。氷を加え、混合液をＥｔ2Ｏで何回かに分けて抽出した。有機抽出物を合わせ、水で２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記の化合物（２７．７ｇ）を油状物質として得た。
第二段階：２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナールの製造
２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２７．７ｇ、１５８ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液を氷冷攪拌しながら、１．０Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド／ヘプタン溶液（２０２ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を室温に戻し一夜保持した。冷却後、濃Ｈ2ＳＯ4（２１．５ｍＬ）／水（８５ｍＬ）の溶液を少量ずつに分けて、注意深く添加した。得られた混合液をＥｔ2Ｏと水に分配し、水層を更に抽出し、有機抽出物を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナール（２１．７ｇ）を油状物質として得た。
第三段階：１−（１，１−ジメチルプロパ−２−エニル）−３−メトキシベンゼンの製造
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（４．８９ｇ、１２２ｍｍｏｌｅ）／ミネラルオイルの溶液（６０％）をＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に、６０℃に加熱しながら溶解して、ジムシル酸ナトリウム（sodium dimsylate）溶液を調製した。この溶液（４０ｍＬ）に固体状のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、濃厚なペーストを形成した。２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナール（５．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＳＯ（６ｍＬ）の溶液を添加し、混合液を一夜攪拌した。混合液をＥｔ2Ｏ及び水に分配し、水層を更にＥｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせて、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、１−（１，１−ジメチルプロパ−２−エニル）−３−メトキシベンゼン（４．２５ｇ）を油状物質として得た。
第四段階：１−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼンの製造
５％のパラジウム／炭素を使用して、エタノール中５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１−（１，１−ジメチルプロパ−２−エニル）−３−メトキシベンゼンを水素化し、１−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼン（３．２７ｇ）を得た。
第五段階：３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールの製造
１−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼン（３．２２ｇ、１８．１ｍｍｏｌｅ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、−７８℃の浴で攪拌しながら、ＢＢｒ3（２．１４ｍＬ、５．６８ｇ）を滴下して加えた。混合液を、室温に温めながら攪拌した。３時間後氷を添加し、有機層を分液し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（２．７７ｇ）を油状物質として得た。
第六段階：２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒドの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりに３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールを使用すること以外は、実施例１０４の第一段階の方法により、２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒドを製造した。
第七段階：７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例１０４の第二段階の方法により、７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第八段階：７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第三段階の方法により、７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３０（ｓ，６Ｈ），０．６９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
実施例１０７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第三段階の方法により、６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第二段階：６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用したこと以外は、実施例１０４の第四段階の方法により、６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３ｈ），０．６６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例１０８
Figure 2006522098
 ７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−[（２Ｚ）−１，１−ジメチルブタ−２−エニル]フェニルメチルエーテルの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用すること以外は、実施例１０６の第三段階の方法により３−[１，１−ジメチルブタ−２−エニル]フェニルメチルエーテルを製造した。
第二段階：３−（１，１−ジメチルブチル）フェニルメチルエーテル
１−（１，１−ジメチルプロパ−２−エニル）−３−メトキシベンゼンの代わりに３−[１，１−ジメチルブタ−２−エニル]フェニルメチルエーテルを使用すること以外は、実施例１０６の第四段階の方法により３−（１，１−ジメチルブチル）フェニルメチルエーテルを製造した。
第三段階３−（１，１−ジメチルブチル）フェノールの製造
１−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼンの代わりに３−（１，１−ジメチルブチル）フェニルメチルエーテルを使用すること以外は、実施例１０６の第五段階の方法により３−（１，１−ジメチルブチル）フェノールを製造した。
第四段階：４−（１，１−ジメチルブチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールの代わりに３−（１，１−ジメチルブチル）フェノールを使用すること以外は、実施例１０６の第六段階の方法により標記のベンズアルデヒドを製造した。
第五段階：７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒドの代わりに４−（１，１−ジメチルブチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例１０６の第七段階の方法により、７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第六段階：７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸の製造
７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０６の第八段階の方法により、７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
実施例１０９
Figure 2006522098
 ７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：１−[（２Ｚ）−１，１−ジメチルペンタ−２−エニル]−３−メトキシベンゼンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用すること以外は、実施例１０６の第三段階の方法により標記の化合物を製造した。
第二段階：１−（１，１−ジメチルペンチル）−３−メトキシベンゼンの製造
１−（１，１−ジメチルプロパ−２−エニル）−３−メトキシベンゼンの代わりに１−[（２Ｚ）−１，１−ジメチルペンタ−２−エニル]−３−メトキシベンゼンを使用すること以外は、実施例１０６の第四段階の方法により標記の化合物を製造した。
第三段階：３−（１，１−ジメチルペンチル）フェノールの製造
１−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼンの代わりに１−（１，１−ジメチルペンチル）−３−メトキシベンゼンを使用すること以外は、実施例１０６の第五段階の方法により３−（１，１−ジメチルペンチル）フェノールを製造した。
第四段階：４−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールの代わりに３−（１，１−ジメチルペンチル）フェノールを使用すること以外は、実施例１０６の第六段階の方法により４−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを製造した。
第五段階：７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒドの代わりに４−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例１０６の第七段階の方法により７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第六段階：７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ク
ロメン−３−カルボン酸の製造
７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０６の第八段階の方法により７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第三段階の方法により６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第二段階：６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
実施例１１１
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ク
ロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第三段階の方法により６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第二段階：６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。 1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
実施例１１２
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりに３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノールを使用すること以外は、実施例１０４の第一段階の方法により４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを製造した。
第二段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例１０４の第二段階の方法により７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第三段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメ
チル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。
実施例１１３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパナールの製造
２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナール（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌｅ）／Ｎ−メチルピロリジノン（９０ｍＬ）の溶液に、チオフェノール（１１．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌｅ）及び無水Ｋ2ＣＯ3（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を２１０〜２１５℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔ2Ｏ及び５％ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を希薄ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、溶出液として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して残留物を精製し、標記の化合物（１０．３ｇ）を浅黄色の油状物質として得た。
第二段階：４−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりに２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパナールを使用すること以外は、実施例１０４の第一段階の方法により４−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを製造した。
第三段階：７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒドの代わりに４−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例１０４の第二段階の方法により７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造した。
第四段階：６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第三段階の方法により標記の化合物を製造した。
第五段階：６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により標記の化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例１１４
Figure 2006522098
 ７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１５
Figure 2006522098
 ７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−[３−（エトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル］−２−メチルプロパン酸の製造
７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌｅ）／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、８０％ＮａＣｌＯ2[７２７ｍｇ（５８２ｍｇ）、６．４３ｍｍｏｌｅ]／水（５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合液を油浴中９０℃で１．５時間攪拌した後冷却した。混合液をＤＣＭ及び水に分配し、更に抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１％ＨＯＡｃを使用して残留物を精製し、標記の化合物（４００ｍｇ）を油状物質として得た。
第二段階：７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１１５の第一段階の標記生成物（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌｅ）とＨＯＡｃ（２０ｍＬ）との溶液に、混合液を光から保護しながらＣｌ2ガスを通気した。３分後、混合液を３０分間攪拌し、Ｎ2を少しの間通気し、Ｚｎ末（５００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ
ｅ）を加え、混合液を３０分間攪拌した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出
液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１％ＨＯＡｃを使用して残留物を精製し、適切な画分を合わせて蒸発させ、塩素化生成物と出発物質の混合物を得た。残留物を上記のように再処理し、クロマトグラフィーにより、生成物／出発物質（８５：１５）の混合物（２４１ｍｇ）を得、それを次の段階で使用した。
上記混合物（２４１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）／エタノール（１５ｍＬ）の溶液を５０％のＮａＯＨ／水（３ｍＬ）の溶液（３６６ｍｇ）で処理した。混合液を還流させた後冷却した。希薄ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した後、混合液をある程度濃縮し、純粋な白色の固体を得、それを濾過によって単離し、洗浄し、乾燥して、塩素化及び非塩素化二酸の混合物（８５：１５）を得、それを次の段階で使用した。
上記酸（８５：１５）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃｌ2ガスを通気した。得られた混合液を５時間攪拌し、Ｎ2を少しの間通気して、Ｚｎ末（２００ｍｇ、３．１ｍｇ−ａｔｍ）を加え、混合液を１時間攪拌した後濃縮した。クロマトグラフィーにより、溶出液として１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃを使用して残留物を精製し、標記の化合物（１２５ｍｇ）を白色の結晶性固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
氷浴中で攪拌しながら、７−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（６．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌｅ）／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、固体のＮａＢＨ4（７６３ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌｅ）を少量ずつ添加した。２５分後、ＨＯＡｃを慎重に添加し、溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭ及び水に分配し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として勾配０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記の化合物（５．４ｇ）を非常に淡い浅黄色の油状物質として得た。
第二段階：６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１５の第二段階に記載されるようにして、Ｃｌ2を用いる７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５．４ｇ、１６ｍｍｏｌｅ）の単回処理を行った。クロマトグラフィーにより、溶出液として勾配０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記の化合物（３．７ｇ）を殆ど無色の油状物質として得た。
第三段階：６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２０５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌｅ）／乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、８６ｍｇ）及びヨードメタン（０．５ｍＬ）を添加した。混合液を室温で一夜攪拌した。水を加え、混合液をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記の化合物（４９ｍｇ）を油状物質として得た。
第四段階：６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの代わりに、６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを使用すること以外は、実施例１０４の第四段階の方法により標記の化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１５に記載されるようにして、７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌｅ）の単回塩素化を行った。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して残留物を精製し、モノクロロ及びジクロロ生成物の混合物を得、これらを次の反応に使用した。
第二段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１０４の第四段階に記載されるようにして、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの混合物（３３０ｍｇ）を加水分解した。
ラジアルシリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１％ＨＯＡｃを使用して残留物を精製し、標記の化合物を白色の固体として得た。異性体１１７−１：（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸）：１６ｍｇ；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
異性体１１７−２：（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸）：１８ｍｇ；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：８．０７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９９，４００，４０１（Ｍ，Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１１８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの製造
実施例１０６の第一段階の標記生成物（５２０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌｅ）及びピリジニウム塩酸塩（２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合液を、乾燥管中、２００〜２２０℃の油浴中で攪拌し、３時間保持した。冷却後、混合液をＤＣＭ及び水に分配し、更に抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物（４１６ｍｇ）を褐色がかった油状物質として得た。
第二段階：２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりに実施例１１８の第一段階のフェノールを使用すること以外は、実施例１０４の第一段階の方法により標記のベンズアルデヒドを製造した。
第三段階：７−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０４ａの標記生成物の代わりに実施例１１８の第二段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第二段階の方法により標記のベンゾピランを製造した。
第四段階：６−クロロ−７−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１８の第三段階の標記生成物を実施例１１５の第二段階に記載された方法で単回処理した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記化合物と出発物質の混合物（３：１）を油状物質として得、これを次の反応に使用した。
第五段階：６−クロロ−７−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１１８の第四段階に記載された混合物（１１１ｍｇ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液／水（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混液（１２７ｍｇ）を、室温で４時間攪拌した。混合液をＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃに溶解し、結晶化した。濾過により標記化合物（４４ｍｇ）を純粋な白色の結晶性固体として単離した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１９
Figure 2006522098
 ９−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−[ｌ，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]クロメン−７−カルボン酸エチル
第一段階：６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりにセサモールを使用したこと以外は、実施例１０４の第一段階の方法により標記化合物を製造した。
第二段階：６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]クロメン−７−カルボン酸エチルの製造
実施例１０４の第一段階のベンズアルデヒドの代わりに、実施例１１９の第一段階の標記ベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１０４の第二段階の方法により標記のベンゾピランを製造した。
第三段階：９−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]クロメン−７−カルボン酸エチルの製造
６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]クロメン−７−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌｅ）／ＴＦＡ（６ｍＬ）の溶液に、Ｃｌ2（６ｍＬ、０．２８Ｍ）／ＴＦＡの溶液を添加した。３０分後に追加のＣｌ2溶液（６ｍＬ）を添加し攪拌を続けた。Ｚｎ末（１．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、一夜攪拌した。濃縮後、シリカゲル・クロマトグラフにより、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して残留物を精製し、標記化合物（４６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
第四段階：９−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]クロメン−７−カルボン酸の製造
実施例１０４の第三段階の代わりに実施例１１９の第三段階の標記化合物を使用したこと以外は、実施例１０４の第四段階の方法により標記化合物を製造した。標記化合物は黄色の固体であった。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２３．０，３２５．０（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１２０
Figure 2006522098
 ７−｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェノールの製造
実施例１１８の第一段階の標記生成物（１９．９ｇ、１２１ｍｍｏｌｅ）を、ＨＯＡｃ中で、触媒としてＰｔＯ2を使用し、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で、室温で２４時間還元した。濾過後、溶液を濃縮し、標記化合物を次の反応に使用した。
第二段階：２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例１２０の第一段階の標記生成物（凡そ１２１ｍｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ3（３７ｇ、４４０ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の溶液及び水（２５０ｍＬ）の混合液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｇ、１５１ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を迅速に３日間攪拌した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物（３６ｇ）を褐色の油状物質として得た。
第三段階：２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２，３，５−トリメチルフェノールの代わりに実施例１２０の第二段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第一段階の方法により標記のベンズアルデヒドを製造した。
第四段階：７−｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０４の第二段階の標記生成物の代わりに実施例１２０の第三段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第二段階の方法により標記ベンゾピランを製造した。
第五段階：７−｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１０４の第三段階の標記生成物の代わりに実施例１２０の第四段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第四段階の方法により標記化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６０，３６１（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１２１
Figure 2006522098
 ７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
第一段階：７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１３の第三段階の標記生成物（１９８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌｅ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）／ＨＯＡｃ（１ｍＬ）混合液との溶液に、ｎ−プロピルアミン（６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、１Ｍのナトリウムシアノボロヒドリド／ＴＨＦ（０．９ｍＬ）の溶液、及び活性化モレキュラーシーブ（４オングストローム、１ｇ）を添加した。得られた混合液を室温で一夜攪拌した。混合液をＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を無色の油状物質として得た。
第二段階：７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１２１の第一段階の標記生成物（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との溶液に、５０％のＮａＯＨ／水（１ｍＬ）の溶液（２４３ｍｇ）を添加した。混合液を１時間還流した後冷却し、ｐＨ１まで酸性にした。反応液を濃縮し、残留溶媒を凍結させた。得られた白色固体を水中で磨砕し、固形物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１２２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
第一段階：６−クロロ−７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０４の第二段階の標記生成物の代わりに実施例１２１の第一段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第三段階の方法により標記化合物を製造した。
第二段階：６−クロロ−７−[１，１−ジメチル−２−（プロピルアミノ）エチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩の製造
実施例１２１の第一段階の標記生成物の代わりに実施例１２２の第一段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１２１の第二段階の方法により標記化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０，３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２３
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
第一段階：（２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１０の第一段階の標記生成物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを使用する分取用キラル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてイソプロパノール／ヘプタン（２：９８）を使用してＳ及びＲのエナンチオマーに分割し、実施例１２３及び１２４の標記化合物を得た。
実施例１２４
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
実施例１２３を参照。
実施例１２５
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１２３の標記化合物（１２３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌｅ）／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、５０％のＮａＯＨ（１６３ｍｇ）／水（１．５ｍＬ）水溶液を加えた。４時間攪拌後、混合液を希ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９９ｍｇ）を浅黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１２６
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２Ｒ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルペンチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１２３の標記生成物の代わりに実施例１２４の第一段階の標記化合物を使用したこと以外は、実施例１２５の第一段階の方法により標記生成物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１２７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１０４の第三段階の標記生成物の代わりに実施例１１６の第二段階の標記生成物を使用したこと以外は、実施例１０４の第四段階の方法により標記化合物をラセミ混合物として製造した。
実施例１２８
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１２７の標記生成物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを使用する分取用キラル・クロマトグラフィーにより、溶出液としてイソプロパノール／ヘプタン／ＴＦＡ（２０：８０：１）を使用して、そのエナンチオマーに分割した。実施例１２８の標記生成物を単一の異性体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２９
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
キラル・クロマトグラフィーから、ヒドロキシ化合物とトリフルオロ酢酸エステルの混合物を得た。混合物（１１３ｍｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合液を室温で一夜攪拌した。濃縮後、混合物をＤＣＭに取り、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５９ｍｇ）を灰色を帯びた白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−｛２−[（４−クロロベンゾイル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−｛２−[アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩の製造
実施例１２０の第四段階の標記生成物（３．４７ｇ、７．８３ｍｍｏｌｅ）／ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液にＣｌ2ガスを通気した。４時間後、Ｎ2ガスを通気し、Ｚｎ末（２．１ｇ、３２．１ｍｇ・ａｔｍ）を添加し、混合液を１時間攪拌した。混合液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフにより、溶出液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して残留物を精製し、標記化合物（３．６１ｇ）を白色の泡状物として得た。
第二段階：６−クロロ−７−｛２−[（４−クロロベンゾイル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１３０の第一段階の標記生成物（１５０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌｅ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンゾイルクロリド（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を２時間攪拌し、トリスアミン樹脂（７５０ｍｇ）を添加した。一夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得、それを次の段階で使用した。
第三段階：６−クロロ−７−｛２−[（４−クロロベンゾイル）アミノ]−１，１−ジメチルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１３０の第二段階の標記生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５０％のＮａＯＨ／水（１ｍＬ）の水溶液（２４４ｍｇ）を添加した。２時間攪拌後、混合液を酸性にし、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、溶出液として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／１％ＨＯＡｃを使用して残留物を精製し、標記化合物（６５ｍｇ）を純粋な白色結晶状の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８８．０。
実施例１３１
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒドの製造
実施例１００の第一段階の方法により、２−クロロ−５−メチルフェノール（２．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）から３−クロロ−６−メチルサリチルアルデヒド（０．９６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ及び13ＣＮＭＲの両分析結果と一致した。
第二段階：８−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１００の第二段階の方法により、実施例１３１の第一段階のサリチルアルデヒド（０．８６ｇ、５ｍｍｏｌ）から８−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ及び19ＦＮＭＲの両分析結果と一致した。
第三段階：６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１３１の第二段階のモノクロロエステル（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（１０ｍＬ）との溶液に、緑黄色が持続的に観察されるまで凡そ１２分間、Ｃｌ2
ガスを通気し、室温で１時間攪拌した。この混合液を、Ｚｎが１０分より長く反応液中に存在するようになるまで、何回かに分けてＺｎ末で処理した。混合液を室温で一夜攪拌した。未反応のＺｎを濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、ヘプタンと共に共沸再濃縮し、灰色を帯びた白色の未精製の固体（０．６３ｇ）を得たが、それらは1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析によれば、目的のジクロロエステルと一致した。
第四段階：６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から実施例１３１の第四段階の標記生成物（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．４９。
実施例１３２
Figure 2006522098
 ６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの製造
実施例１００の第三段階の方法により、３，４−ジメトキシフェノール（７．７１ｇ、５０ｍｍｏｌ）から２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．７２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ及び13ＣＮＭＲの両分析の結果と一致した。
第二段階：６，７−ジメトキシ−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１００の第二段階の方法により、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．５０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）から６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（８．３２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ及び19ＦＮＭＲの両分析の結果と一致した。
第三段階：６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３２の第二段階のエステル（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．７３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），８．８３（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．３４。
実施例１３３
Figure 2006522098
 ５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１３１の第三段階の方法により、６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）から５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を製造し、次いでクロマトグラフィーによる精製を行った。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．００（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．５５。
実施例１３４
Figure 2006522098
 ５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６７ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、続いて０．２８ＭのＣｌ2／ＴＦＡ飽和溶液（全量１３ｍＬ）で処理した。０℃で１５分間、室温で更に４５分間攪拌後、Ｚｎ末を、固体が１０分間存在するようになるまで、何回かに分けてゆっくり添加した。混合液を一夜攪拌した。この混合液を濾過し、減圧濃縮し、ＭＴＢＥで希釈し、希釈食塩水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。生成物の構造は、いずれも1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３４の第一段階の５−クロロエステル（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７７．２４（Ｍ＋１，２：３３９，３４０）。
実施例１３５
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３４の第一段階の８−クロロエステル（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から標記のクロメン（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７７．３２；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９，３４０。
実施例１３６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒドの製造
Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｓａｔｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７, ６１, １５４６−１５４７の方法によって２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒドを製造した。
第二段階：５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１００の第二段階の方法により、実施例１３６の第一段階のベンズアルデヒド（１．５６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．２８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ及び19ＦＮＭＲの両分析結果と一致した。
第三段階：６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
実施例１０３の第三段階の方法により、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を製造した。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第四段階：６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１００の第三段階の方法により、６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．３６。
実施例１３７
Figure 2006522098
 ５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３６の第二段階に記載されたエステルから標記化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３８
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルのキラル分割
実施例１３６の第三段階のエステル異性体を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル・クロマトグラフィーによって分割した。レステック（Ｒｅｓｔｅｋ）Ｒｔ−ＢＤＥＸ＿ｓｍカラム（３０ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム０．２５μｍ）、温度プログラム：１７５〜２１５℃、速度２．５℃／分−Ｈｅキャリアーガスを用いたキラルＧＣ分析は、以下の保持時間を示した；第１異性体：７．１９分、第２異性体：７．３５分。
第二段階：（２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３８の第一段階の第１異性体（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を対応する酸（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に転換した。実施例１３８の第二段階は正の比旋光度を示した。キロビオテック（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ）Ｔ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＥＡ）を用いたキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析結果は、５．７６分の保持時間を示した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７６．８３。
実施例１３９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（２Ｒ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３８の第一段階の第２異性体（１．０３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を対応する酸（（０．８９ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）に転換した。実施例１３９は、負の比旋光度を示した。キロビオテック（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ）Ｔ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＥＡ）を用いたキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析結果は、５．３３分の保持時間を示した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７６．８２。
実施例１４０
Figure 2006522098
 ７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、続いてアルゴンで置換された密封管中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ）、１０重量％のＰ（ｔ−Ｂｕ）3（０．２１ｇ）／ヘキサン、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱しながら２１時間激しく攪拌した。反応液を冷却し、濾過し、洗浄し、暗赤橙色の油状物質を得、それをフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法により、実施例１３８の第一段階のエステル（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．６６。
実施例１４１
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び６，８−ジクロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０３の第三段階の方法に従って、実施例１４０の第一段階のエステル（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣｌ2で処理し、その後クロマトグラフィーによる分離によって、６，８−ジクロロエステル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を先に、次いで６−クロロエステル誘導体（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を溶出した。生成物の構造は1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法によって、実施例１４１の第一段階の６，８−ジクロロエステル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を６，８−ジクロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に転換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３３−３．６８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，４Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７３．３５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８３，３８４（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１４２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法によって、実施例１４１の第二段階の６−クロロエステル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を６−クロロ−７−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｎｏｌ）に転換した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．６６（ｓ，Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：−７８．６０；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８，３４９（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１４３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１３８の第一段階の方法によって、７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に転換した。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：６−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０３の第三段階の方法に従って、実施例１４３の第一段階のエステル（０．３８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＣｌ2で処理し、６−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第三段階：６−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法によって、実施例１４３の第二段階の６−クロロエステル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を６−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に転換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７７．１４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２，３６３（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１４４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１４０の第一段階の方法によって、７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に転換した。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１３１の第三段階の方法に従って、７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＣｌ2で処理し、６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第三段階：６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の方法によって、６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−１−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に転換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１〜３．１９（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８５〜０．８９（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７７．０８；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７８，３７９（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１４５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−（２−フェニルエチニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、Ｐｔ2Ｏ触媒と混合し、２０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で４時間還元した。混合物を濾過し、洗浄し、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−８−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を得た。生成物の構造は、1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲの分析結果と一致した。
第二段階：６−クロロ−８−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１００の第三段階の方法によって、実施例１４５の第一段階の６−クロロエステル（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を６−クロロ−８−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に転換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８３−２．９７（ｍ，４Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７６．９７；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８４，３８５（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２Ｈ）。
実施例１４６
Figure 2006522098
 ７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（０．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）の水溶液を添加した。１．５時間加熱後、反応溶媒を減圧下で除去した。得られたナトリウム塩を直ちに使用した。
第二段階：７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
（９−ＢＢＮ）2（１．９６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との懸濁液に、プロパルギルブロミド（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱し、室温迄冷却後、ＮａＯＨ（０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（４．３ｍＬ）の水溶液を添加し、反応液を１時間攪拌した。アルゴン雰囲気下の別のフラスコに、実施例１４６の第一段階の標記生成物／ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液及びＰｄ（ＰＰｈ3）4を加えた。元のフラスコからの反応液を、カニューレを経て第２のフラスコに移した。１８時間還流し、室温迄冷却後、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。反応液から有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせて１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮後、生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー及びＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを溶出液とするＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物（０．４０ｇ、収率４０％）を得た。
実施例１４７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１４６の第二段階の生成物（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（５ｍＬ）との溶液に、Ｃｌ2／ＨＯＡｃの溶液（３．０ｍＬ、約１．５ｍｍｏｌ）を添加した。０．７５時間後、反応液をＺｎ末で１．５時間処理した。反応混合液をデカントしてＺｎ末を除去し、減圧濃縮した。得られた残留物をＨ2Ｏ中で磨砕し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。６−クロロ−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の収量は、５０℃の真空オーブンで一夜乾燥後、０．２６ｇ（８２％）であった。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ），２．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），０．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４８
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルベンズアルデヒドの製造
実施例１００の第一段階の記載と同様の方法により、３，５−ジメチル−フェノールを出発物質として、実施例１４８の第一段階の標記生成物を製造した。
第二段階：５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１００の第二段階の記載と同様の方法により、実施例１４８の第一段階の標記生成物を出発物質として、実施例１４８の第二段階の標記生成物を製造した。
第三段階：６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０３の第三段階の記載と同様の方法により、５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として、実施例１４８の第三段階の標記生成物を製造した。
第四段階：６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の記載と同様の方法により、６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として、６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．９３（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４９
Figure 2006522098
 ５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１００の第三段階の記載と同様の方法により、５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として、５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．９５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．６
５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５０
Figure 2006522098
 ６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４−エチル−２−メチルフェノールの製造
３−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（１２．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）及び２０％のＰｄ（ＯＨ）2−Ｃ／ＨＯＡｃの混合物を、２５℃、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で水素化した。１６時間後、触媒を濾過によって反応液から除去した。濾液を濃縮した。生成物を高真空下で１８時間乾燥し、透明な油状物質（１０．１ｇ、収率９３％）を得た。
第二段階：５−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
実施例１５０の第一段階のフェノール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）との溶液に、ＭｇＣｌ2（５．２５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．９ｇ、１９．２ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）及び（ＣＨＯ）n（８．３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流下で３時間加熱した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、反応液がｐＨ４になる迄２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。反応液をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９４：６）によって精製し、目的の生成物（３．２ｇ、収率５３％）を透明な油状物質として得た。
第三段階：６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５０の第二段階で得たベンズアルデヒド（１．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び微粉砕したＫ2ＣＯ3（３．３４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合液に、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８５℃に加熱した。２時間後、反応液を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色の残留物を得た。残留物を高真空下で乾燥し、褐色の結晶性の固体（２．７ｇ、収率７８％）を得た。
第四段階：６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２４．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１８時間攪拌した。エタノールを減圧下で反応液から除去した。残留物を２ＮのＨＣｌで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、その後食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、次い
でヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を０℃で３０分間冷却した。溶液から沈殿した生成物を濾過によって収集した。目的の生成物（１．６ｇ、収率６８％）を、灰色を帯びた白色の固体として単離した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５１
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（＋）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０の第四段階の生成物（異性体）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、移動相としてｉＰｒＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）を使用して分割した。実施例１５１の第一段階の生成物は、５．５８分の保持時間及び正の比旋光度を示した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５２
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：（−）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５１の第一段階を参照。実施例１５２は、４．５８分の保持時間及び負の比旋光度を示した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５３
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−エチル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
２−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用し、実施例１５０の手順を用いて、記載と同様の方法で６−エチル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を合成した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５４
Figure 2006522098
 ６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
３’−アリル−４’−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用し、実施例１５０の手順を用いて、記載と同様の方法で６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を合成した。
1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０（ｈｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５５
Figure 2006522098
 ６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒドの製造
４−イソプロピルフェノール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５０の第二段階の記載と同様の方法でホルミル化反応を行なった。清浄な生成物（５．２ｇ、収率８６％）を黄金色の油状物質として単離した。
第二段階：６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５５の第一段階の生成物（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５０の第三段階の記載と同様の方法で環化反応を行なった。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製し、清浄な生成物（４．５４ｇ、収率７９％）を得た。
第三段階：６−イソプロピル（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５５の第二段階の生成物（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、実施例１５０の第四段階の手順に従って酸に転換した。目的の生成物（１．６ｇ、収率６８％）を、灰色を帯びた白色固体として単離した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５６
Figure 2006522098
 ６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
４−イソプロピル−３−メチルフェノールを出発物質として使用し、実施例１５５に記載された手順を用いて同様に６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．９５〜３．０６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
第一段階：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドの製造
実施例１５０、第二段階に記載された手順を用い、４−クロロ−３−メチルフェノール（１０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌｅ）をアルデヒドに転換した。目的の生成物（８．８ｇ、収率７４％）を淡黄色の固体として単離した。
第二段階：６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５０、第三段階に記載された手順を用い、実施例１５７、第一段階の生成物（８．９ｇ、５２．２ｍｍｏｌｅ）をクロメンに転換した。目的の生成物（９．９ｇ、収率５９％）を黄色の固体として単離した。
第三段階：７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５７、第二段階の生成物（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌｅ）及びベンゼン（２１ｍＬ）の混合液に過酸化ベンゾイル（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を８４℃で５時間加熱
した後２５℃に冷却して一夜保管した。反応液から固形物を濾過して除去し、ベンゼン（４ｍＬ）で洗浄した。濾液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）及び過酸化ベンゾイル（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を８４℃で２．５時間加熱した後２５℃に冷却した。反応液から固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、十分な純度を有する黄色の固体（３．９ｇ）を得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
第四段階：６−クロロ−７−[（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｏｌ、６０％鉱物油分散液）の混合液に、０℃、アルゴン雰囲気下で２−プロピルイミダゾール（７６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＥ（１ｍＬ）の溶液を加えた。２０分後、実施例１５７、第三段階の生成物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｏｌ）とＤＭＥ（２ｍＬ）との溶液を０℃で加えた。反応液を２５℃に昇温した。１．５時間後、セライト（１”）の層を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、淡褐色の油状物質（０．２１ｇ、収率８０％）を得た。
第五段階：６−クロロ−７−[（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１５７、第四段階の生成物（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を目的の酸に転換した。高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ勾配（条件：３０分間で１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ）を用いて粗生成物を精製し、灰色を帯びた白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体（６６ｍｇ、収率３０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），１．７３（ｈｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
出発物質のアミンとしてイミダゾールを用い、実施例１５７に記載した手順を使って、６−クロロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：５．４４〜５．５２（ｍ、２Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート・塩酸塩
出発物質のアミンとして２−メチルイミダゾールを用い、実施例１５７に記載した手順を使って、６−クロロ−７−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：２．６６（ｓ，３Ｈ），５．４１〜５．５１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
出発物質のアミンとして２−イソプロピルイミダゾールを用い、実施例１５７に記載した手順を使って、６−クロロ−７−[（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．４５〜３．５４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６１
Figure 2006522098
 ７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
出発物質としてベンゾイミダゾールを用い、実施例１５７に記載した手順を使って、７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：５．８０（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６２ａ及び１６２ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩及び
６−クロロ−５−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
第一段階：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒドの製造
実施例１５０、第二段階に記載された手順を用い、４−クロロ−３−メチルフェノール（１０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌｅ）を目的のアルデヒドに転換した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により不純物を除去した。位置異性体を９４：６の比率で含むアルデヒドの混合物を得、淡黄色の固体（８．８ｇ、収率７４％）として単離した。
第二段階：６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５０、第三段階の手順を用い、実施例１６２、第一段階の生成物（８．９ｇ、５２．２ｍｍｏｌｅ）をクロメンに転換した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８：２）で精製し、クロメンの混合物を黄色の固体（９．９ｇ、収率５９％）として得た。
第三段階：７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び５−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５７、第三段階の手順を用い、実施例１６２、第二段階の生成物（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ）を臭化物に転換した。残留物ををフラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、目的の生成物の混合物を黄色の固体（３．９ｇ、収率７８％）として得た。
第四段階：６−クロロ−７−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び６−クロロ−５−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５７、第四段階の手順を用い、実施例１６２、第三段階の生成物（３００ｍｇ
、０．７５ｍｍｏｌｅ）を２−エチル−イミダゾールに転換した。生成物は淡褐色の油状物質（３２０ｍｇ、収率７０％）であった。
第五段階：６−クロロ−７−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩及び６−クロロ−５−[（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１６２、第四段階の生成物をそれぞれの酸に転換した。逆相高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配（条件：３０分間で１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ）を用いて粗生成物を精製した。生成物１６２−１を淡黄色の固体として１００ｍｇの収量で単離した。生成物１６２−２を淡黄色の固体として１５ｍｇの収量で単離した。
１６２−１：1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４８〜５．５６（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；
１６２−２：1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），３．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．６８〜５．７４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６３ａ及び１６３ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩及び
６−クロロ−５−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩及び６−クロロ−５−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩の製造
実施例１６２に記載した方法と同様にして、４，５−ジクロロイミダゾールをアルキル化反応に使用し、６−クロロ−７−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩及び６−クロロ−５−[（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。
１６３−１：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．２７〜５．３７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；
１６３−２：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．４７〜５．５６（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合液に、０℃、アルゴン雰囲気下でフェノール（１１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を加えた。３０分後、実施例１５７、第三段階に記載の７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌｅ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との溶液を滴下しながら加えた。反応液を２５℃に昇温した。１８時間後、反応液をセライト（１”）の層を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、淡黄色の固体（２３０ｍｇ）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１６４、第一段階の生成物（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）を酸に転換し、逆相高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配（３０分間で１０〜５０％）を用いて精製して、淡黄色の固体（８０ｍｇ、収率４０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．１２（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＮａＨ（３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＥ（１ｍＬ）の混合液に、０℃、アルゴン雰囲気下でピロール（５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＥ（１．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃に昇温した。３０分後、実施例１６２、第三段階で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）とＤＭＥ（２．５ｍＬ）との溶液を滴下しながら加えた。３時間後、反応液をセライト（１”）の層を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、褐色の油状物質（３５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０ｄの手順に従い、実施例１６５ａの生成物（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）を酸に転換し、逆相高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配（３０分間で１０〜５０％）を用いて精製して、標記の生成物（６０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６６
Figure 2006522098
 ６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
エチルグアヤコール（１０ｇ、６５ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．９ｍＬ、８．２ｇ、９７．５ｍｍｏｌｅ）、次いで触媒量の４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応液を２５℃で一夜攪拌し、翌日、反応液を１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄したのち蒸発乾固した。未精製の混合物をエーテルに再溶解し、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液と共に短時間攪拌した後停止し、一夜放置した。二相を分液し、有機相をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄した。得られた溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後蒸発乾固して、無色の油状物質（９．９ｇ、収率６４％）を得た。この物質は、更に精製することなくそのまま使用した。
第二段階：５−エチル−３−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
実施例１６６、第一段階で得た生成物（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）及びＴＭＥＤＡ（０．７０ｍＬ、５４３．２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）とヘキサン（７ｍＬ）との溶液を−７８℃に冷却し、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（２．９ｍＬ）を加えた。添加後、反応液を２５℃に昇温した。５時間後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）／ヘキサン（３ｍＬ）の溶液を加えた。反応をＨ2Ｏでクエンチし、得られた溶液をＨ2Ｏで洗浄した。有機相の抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発して、黄金色の油状物質（１．１ｇ、収率１００％）を得た。この物質は、1ＨＮＭＲの結果から判断して十分な純度を有していたため、更に精製することなしにそのまま使用した。
第三段階：５−エチル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの製造
実施例１６６、第二段階で得た標記の生成物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌｅ）をＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で一夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧濃縮して、1ＨＮＭＲの結果から判断して非常に純度が高い生成物（６６０ｍｇ、収率８５％）を得た。この生成物は、更に精製することなしに、そのまま使用した。
第四段階：６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１６６、第三段階で得た生成物（４１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（４．１ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ2ＣＯ3（６５８．８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌｅ）及び粉砕した４オングストロームのモレキュラーシーブを加えた後、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（４５０．５ｍｇ、０．４０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を８０〜８５℃で２時間加熱した。追加の４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（０．１７ｍＬ）を加え、得られた溶液を一夜加熱した。翌日、反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。層が見分けられるようになるまで更にＥｔＯＡｃを加えた。有機抽出液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧下に蒸発して暗褐色の油状物質を得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して目的の生成物（４５０ｍｇ、収率３８％）を得、これを静置して結晶化した。
第五段階：６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１６６、第四段階で得たエステルを酸に転換して、６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１３７ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例１６７ａ及び１６７ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び
６−クロロ−５− [（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び６−クロロ−５−[（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシピリジン（１４０．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）及び実施例１５７、第三段階で得た臭化物（５９２．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例１５７、第四段階に記載した方法と同様にして反応を行った。粗生成物の混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１０：９０〜５０：５０）により精製して、黄色の油状物質（２０９ｍｇ、収率３５％）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−[（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び６−クロロ−５−[（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１６７、第一段階で得たエステルを酸に転換した。粗生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ勾配（３０分間で９０／１０〜５０／５０）を用いて精製して、二つの生成物、１６７−１及び１６７−２を得た。
１６７−１：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ），５．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；
１６７−２：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１，７Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１９（ｔ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）。
実施例１６８ａ及び１６８ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び
６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の
製造
ピラゾール（７６．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌｅ）及び実施例１５７、第三段階で得た臭化物（５９２．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例１５７、第四段階に記載した方法と同様にして反応を行った。粗生成物（油状物質）をフラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）により精製して、目的の物質（１４４ｍｇ、収率３３％）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１６６、第五段階の手順に従い、実施例１６８、第一段階で得たエステル（１０６ｍｇ）を酸に転換し、二つの生成物、１６８−１及び１６８−２を得た。
１６８−１：1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７９（２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；
１６８−２：1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１〜７．４８（３Ｈ），７．０７（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）。
実施例１６９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５７、第四段階に概説した手順に従い、５−クロロ−２−ピリジノール（９７ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、２０．７ｍｇ）及び実施例１５７、第三段階で得た臭素化物（３００ｍｇ）から出発して標記のエステルを形成した。フラッシュマスター（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ、登録商標）・クロマトグラフィー・システムを使い、２５％ＥＡ／ヘキサン、次いで５０％ＥＡ／ヘキサンで溶出して化合物を精製し、目的の化合物（１２８ｍｇ、収率３８％）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−[（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０の手順に従い、実施例１６９、第一段階で得たエステルを酸に転換し、目的の酸、１６９（７５ｍｇ、収率６０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）。
実施例１７０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（チエン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１５７ｃで得た臭素化物（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）の粗生成物を無水ＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解し、この溶液に固体のＮａＨＣＯ3（３８３．４ ｍｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を１００℃で１．５時間加熱した。反応液を熱源から外し、２５℃で一夜静置した。翌日、反応液を食塩水（３００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し、褐色の固体を得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９７：３）で精製した。目的の生成物を含む全ての画分を収集し、黄色の固体を得た。これをヘキサンで洗浄し、目的の生成物（３８２ｍｇ）を得た。
第二段階：６−クロロ−７−[ヒドロキシ（チエン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７０、第一段階で得た標記の生成物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）をＥｔ2Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した。この溶液に、１．０Ｍのチオフェン−２−イルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（０．３１ｍＬ）を加えた。１０分後、反応混合液をピペットで氷上に滴下し、エーテル及びＨ2ＳＯ4の希釈溶液で希釈した。有機抽出液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧下で蒸発乾固し、黄色の油状物質（１１２ｍｇ）を得た。この油状物質は、更に精製することなくそのまま使用した。
第三段階：６−クロロ−７−（チエン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１７０、第二段階で得た未精製の油状物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルシラン（４１μＬ、０．２６ｍｍｏｌｅ）及びＴＦＡ（２０μＬ）を加え、２５℃で攪拌した。２４時間後、固体のＮａＨＣＯ3及びＨ2Ｏを加えて激しく攪拌し反応をクエンチした。５分後攪拌を止め、溶液が二層に分離するのを待った。反応混合液をこの状態で１日放置した後次の処理を行った。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した後減圧下で蒸発し、橙色の油状物質を得た。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、十分な純度を有する化合物を得た。
第四段階：６−クロロ−７−（チエン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例１５０、第四段階の手順に従い、実施例１７０、第三段階で得たエステルを酸に転換した。この生成物（２０ｍｇ）は、主要な不純物を１４％含有し、これは７−メチル
−６−クロロクロメンと同定された。この不純物を、逆相高速液体クロマトグラフィー[カラム：デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）３００ｘ５０ｍｍ内径、Ｃ１８、１５μＭ]により、Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ勾配（条件：３０分間で９０：１０〜５０：５０）を用いて除去し、純粋な生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７６〜６．７３（３Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。
実施例１７１
Figure 2006522098
 ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１５５に記載した手順と同じ手順により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノールを出発物質として使用して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７２
Figure 2006522098
 ６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１５０に記載した手順を用いて、５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用して、６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を合成した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４〜２．６６（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７３
Figure 2006522098
 ７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]クロメン−３−カルボン酸
実施例１００に記載した手順を用いて、５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールを出発物質として使用して、実施例１７３の標記の化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−３−カルボン酸
実施例１０３、第三段階及び第四段階に記載された方法と同様にして、実施例１７４の標記化合物を製造した。但し、出発物質として、実施例１７３の目的化合物の製造における中間体である、７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−３−カルボン酸エチルを使用した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−フェニルイミダゾールを使用して、実施例１５７に記載した手順により、６−クロロ−７−[（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・塩酸塩を合成した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．４７〜５．５６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．７１（ｍ，６Ｈ），７．８３〜７．８７（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
パラレルケミストリー一般：分析用ＬＣＭＳ逆相クロマトグラフィーは、内径２．１ｍｍｘ３０ｍｍのＣ１８カラムを用い、４．５分間で５％〜９５％直線勾配アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水、及び流速１ｍＬ／分の条件で行った。４．５分から５分までの間、溶出液組成は９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水に固定した。ＬＣＭＳには、ダイオード・アレイ検出器、マススペクトル検出器（ＭＳＤ）及び蒸発光散乱検出器を装備した。ＵＶダイオード・アレイ検出器の下流にフロー・スプリッターを取り付け、マススペクトル検出器（ＭＳＤ）及びＥＬＳへの流れを可能にした。マススペクトルは、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）社のＭＳＤを用い、電子スプレー・ポジティブ・モードで測定した。分取用逆相クロマトグラフィーは、内径４１．４ｍｍｘ長さ５０ｍｍ、１０ｍｍ又は３００ｍｍのＣ１８カラムを用いて行った。
パラレル合成法で製造した化合物を適切な表に記録し、純度の測定、分子量の確認、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間（ＬＣ、分）及び収量の重量測定により特性付けた。ＨＰＬＣの保持時間は、分析用ＬＣＭＳ逆相分析を用いて定量し、目的の分子イオンを有する化合物に対して得られた時間を表す。保持時間は、ＵＶクロマトグラムで実測された時間に基づいている。表に挙げられた分子イオンは、特に断らない限りベースライン（１００％）のピークである。パラレル合成で製造した化合物の純度は、目的の分子イオンのピークを検出し、２５４ｎｍにおけるＵＶ又はＥＬＳのいずれかによって検出した対応するピークの積分によって定量した。純度はパーセントで記載され、クロマトグラム中の全てのピークの総面積に対する目的ピークの面積比である。パーセント収率は、適切に精製した後の最終生成物の重量測定による定量結果に基づいている。
６位及び８位に置換基を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522098
 （中間化合物及び実施例２０１〜２６１の製造）
６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒドの製造
４−ヨードフェノール（２０ｇ、９１ｍｍｏｌｅ）及び無水塩化マグネシウム（２５．１ｇ、２６４ｍｍｏｌｅ）と無水アセトニトリル（４５５ｍＬ）との混合液に、トリエチルアミン及びパラホルムアルデヒドを加えた。混合液を４時間加熱して還流した後室温に冷却し、５％ＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（３ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液を蒸発して油状物質を得、これをシリカゲル・クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を用いて精製した。目的の画分を濃縮して黄色の固体（１５ｇ、収率６６％）を得た。この物質は、更に精製することなく次の段階で直接使用した。
第二段階：６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との溶液に、６０℃で炭酸カリウムを一度に加えた。混合液を６０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、固形物を濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えて希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物質を得た。この物質をシリカゲル・クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて精製した。目的の画分を濃縮して淡黄色の固体（４．７ｇ、収率４９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６５〜７．５５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．９（Ｍ＋Ｈ，１００）。
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒドの製造
５−ヨードサリチルアルデヒド（２４ｇ、９６．８ ｍｍｏｌｅ）／酢酸（３２０ｍＬ）の溶液に、過剰の塩素ガスを加えた。約１０ｇのＣｌ2を加えた後、溶液中に白色の固体が見られた。混合液を７０℃に加熱し３時間攪拌した。加温した溶液は均一であり、室温に冷却後も均一な状態を保持した。混合液を水１２００ｍＬに加え、１時間攪拌した。得られた固体を濾過して収集し、水で洗浄し、濾過し、風乾して黄色の個体（２７．３ｇ）を得た。この固体を加温したメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）を加えて再結晶した。一夜静置した後、結晶性の固体を収集し風乾して黄色の個体（２０．３ｇ、収率７４．２％）を得た。この生成物は少量（1ＨＮＭＲによれば約９％）の不純物を含んでいたが、更に精製することなしに次の段階に使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：７９．５，１２２．８，１２３．７，１４０．３，１４４．４，１５６．９，１９４．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｃ7Ｈ4Ｏ2ＩＣｌ）の計算値：２８１．８９４５，実測値：２８１．８８９９。
第二段階：８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（１８ｇ、６３．７ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（１６ｍＬ）の溶液に、トリフルオロクロトン酸エチル（１４．３ｍＬ、１６．１ｇ、９５．６ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（９．６９ｇ、７０ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を１００℃で２時間加熱した。混合液を放冷した後Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で処理し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、シリカ・プラグ（４．５
ｘ６ｃｍ）を通して濾過した。シリカを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮して黄色の固体（１０．３９ｇ）を得た。ヘキサンから再結晶して黄色の結晶性固体（６．６４ｇ、収率２４．１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：１３．１，６０．８，７０．４（ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），８２．６（Ｃ−Ｉ），１１７．７，１２１．２，１２１．８，１２１．９（ｑ，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ），１３３．６，１３４．９，１３９．９，１４７．９，１６２．０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：（Ｃ13Ｈ9Ｏ3ＩＣｌＦ3）に対する計算値：４３１．９２３７，実測値：４３１．９２２１。
６−ブロモ−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階：８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造と類似の方法で、６−ブロモ−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した。
実施例２０１
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（５ｍＬ）を加えた。混合液を３０分間加熱還流した後、室温まで放冷した。一夜静置した後、混合液を減圧濃縮し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、攪拌した。混合液をＥｔ2Ｏで３回抽出し、抽出液を合わせて乾燥した後減圧濃縮し、灰色を帯びた白色の固体（１５０ｍｇ、収率８８．３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５（Ｍ＋１，１００，単一Ｃｌパターン）； ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：（Ｃ11Ｈ4Ｏ3ＩＣｌＦ3）に対する計算値：４０２．８８４０，実測値：４０２．８８５０。
６−アリール−２−トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例２０２
Figure 2006522098
 ６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）／ジメチルアセチルアミド（１０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で、テトラキストリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌｅ）、３，５−ジトリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）及び２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合液に窒素ガスを２分間通気した後９５℃に一夜加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）の混合溶媒（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合液に食塩水（５０ｍＬ）を加えた。目的の生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発成分を除去した後、残留物をシリカゲル・カラムによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて精製し、淡灰色の固体（０．２０ｇ、収率５６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８５．０（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：（Ｃ21Ｈ13Ｆ9Ｏ3）に対する計算値：４８４．０７２１，実測値：４８４．０６８７。
第二段階：６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・２Ｈ2Ｏ）（５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌｅ）／水（５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合液を１時間加熱還流した。室温に冷却後、揮発成分を除去した。残留物を水で希釈し、次いで０℃で希塩酸を用いて酸性にしてｐＨ＝１．５とした。次に、目的の生成物をエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥有機溶液を蒸発し、淡黄色の固体（０．１３ｇ、収率９２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．０（Ｍ＋１，１００）。
パラレル法による６−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２０３
Figure 2006522098
 ６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
全ての反応は、コンデンサー、不活性雰囲気及び２４個の容器用スペースを備えたアルミニウム反応ブロック（Ｐｒｅｐ Ｒｅａｃｔｏｒ：Ｊ−Ｋｅｍ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて行った。６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）／無水ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の溶液を、セプタム・スクリュー・キャップ（ｓｅｐｔｕｍ ｓｃｒｅｗ ｃａｐ）を装備したガラス製遠心チューブ（５０ｍＬ）の中で調製した。溶液に窒素ガスを１０分間泡立たせて通じることにより脱気した。溶液を４−メトキシベンゼンボロン酸（０．１１ｍＬ、０．７５ ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．１当量、０．０５ｍｍｏｌｅ）及び脱気した２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．０ｍＬ、４．０当量、２．０ｍｍｏｌｅ）で処理した。溶液を窒素でガス置換し、蓋を閉め、コンデンサーを備えた窒素雰囲気下のアルミニウム反応ブロックの中で、９５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後食塩水を加え、混合液を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、窒素気流下で乾燥した。生成物は、更に精製することなく次の段階で使用した。
第二段階：６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た生成物をエタノール（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合液に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ）／水（６ｍＬ）の溶液を調製し、上記エステル溶液に加えた。容器に栓をし８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合液を窒素気流下で濃縮した。塩基性の溶液を３ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濃縮した。試料を逆相クロマトグラフィー・システムで精製し、黄色の固体（６３．２ｍｇ、収率３６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：３．７８（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：（Ｍ−１：Ｃ18Ｈ12Ｏ4Ｆ3）に対する計算値：３４９．０６８２，実測値：３４９．０６７８。
パラレル法による６−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置及び６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル又は８−クロロ−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として使用し、前記した６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と同様にして、以下に示した表２の実施例を製造した。
表２：パラレル合成法1）で製造した６−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1) 記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。純度（％）はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量した値を示す。
実施例２３２
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
パラレル合成法で得た試料を逆相クロマトグラフィー・システムで精製し、黄色の固体（１５０．６ｍｇ、収率７５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：３．８７（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）。
６−アルキル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例２４７
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４８１ｇ、３．４８ｍｍｏｌｅ、３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ、０．１当量）及び１Ｍのトリエチルボラン／ＴＨＦ溶液（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を加えた。容器を窒素雰囲気下１１０℃で５時間加熱した。室温に冷却後混合液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で４回、次いで食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後減圧濃縮した。生成物は、更に精製することなく次の段階に使用した。
第二段階：８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルをエタノール（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合液に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ）／水（６ｍＬ）の溶液を調製し、エステルの溶液に加えた。容器に栓をし、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、エタノール及びテトラヒドロフランを窒素気流を用いて除去した。次いで塩基性の溶液を３ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後溶媒を除去した。試料を逆相クロマトグラフィー・システムで精製し、淡褐色の固体（１５３ｍｇ、収率７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７（Ｍ＋１，５０）；ＬＣ−ＭＳ：純度９５％，３．０２６分にて（ＵＶ），１００％（ＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：（Ｍ−１：Ｃ13Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ3）に対する計算値：３０５．０１８７，実測値：３０５．０２１０。
実施例２４８
Figure 2006522098
 ６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載された方法を用いて、褐色の固体（１０．２ｍｇ、収率１２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ），３．２６３分にて９５％（ＵＶ）。
実施例２４９
Figure 2006522098
 ６−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載された方法を用いて、黄褐色の固体（２３２．９ｍｇ、収率５０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．４３０分にて９５％（ＵＶ），１００％（ＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ15Ｈ13Ｏ3ＣｌＦ3）：３３３．０５００，実測値：３３３．０４９１。
６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例２５０
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（６ｍＬ）及びトリブチル（エチニル）スズ（０．６４ｍＬ、０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。攪拌混合液を３時間加熱還流した。反応液を放冷した後、混合液を２０％フッ化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせてシリカを通して濾過し、そのシリカをジエチルエーテルで洗浄して有機画分を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ：７０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して固体を得、これをヘキサンで磨砕して結晶性固体（０．５０ｇ、収率７５．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３１（Ｍ＋１，１００，単一Ｃｌパターン）。
第二段階：８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌｅ）にＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７：２）の混合溶媒（９ｍＬ）を加え、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１７２ ｍｇ）／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）の溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌した。混合液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で処理し、濃塩酸（約０．４ｍＬ）を加えて酸性にした。生成物は溶液から油状に分離し、これをジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し濃縮して、未精製の黄色固体（０．３２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（Ｃ１８、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）社、１０ｘ４ｃｍ、５０ｍｇずつ７回注入）で精製して、白色固体（０．１８ｇ、収率４３．７％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：３．７４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７２．０（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），８０．０，８１．６，１１８．３，１１９．６，１２１．７，１２１．８（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝２８６．６Ｈｚ），１３２．５，１３６．１，１３６．７，１４９．９，１６４．６；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋１，２７），２９１（６５），２８９（５１），２３５（１００），２３３（７９）；ＭＳ（ＥＳ−）：３０１（Ｍ−１，１００），３０３（３５）；ＨＲＭＳ（ＥＩ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ5Ｏ3ＣｌＦ3）：３００．９８７４，実測値：３００．９８３７。
パラレル反応法による８−クロロ−６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルに対して記載した、パラレル合成装置を用いる方法と同様にして、且つ、各反応を１．０ｍｍｏｌｅスケールで行って、表３の以下の実施例の化合物を製造した。
表３：パラレル合成法1）により製造した８−クロロ−６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。純度（％）はＥＬＳで定量した値を示す。2）Ｅ及びＺ異性体の１：１混合物（１ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳで定量）が合計収率３．１％で得られた。
６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例２５７
Figure 2006522098
 ６−[（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−[（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ブロモ−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸エチル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）及び酢酸ナトリウム（４５１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）の混合物に、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、次いでアクリルアミド（１０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合液を１１０℃で８５時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結したことを示唆した。この反応液に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発成分を除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、灰色を帯びた白色の固体（０．２３ｇ）を得、これを次の段階で使用した。
第二段階：６−[（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液で処理した。混合液をエタノール（３ｍＬ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。揮発成分を除去し、残留物に０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機画分を濃縮し、灰色を帯びた白色の固体（０．１６９ｇ、収率４８．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８．０（Ｍ＋ｌ，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３４６．０（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ14Ｈ8ＣｌＦ3ＮＯ4）：３４６．００８８，実測値：３４６．００７８。
実施例２５８
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−[（１Ｅ）−オクタ−１−エニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−[（１Ｅ）−オクタ−１−エニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−[（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造法を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色の固体（５５ｍｇ、収率１４．１％、純度１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６〜５．９８（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．１６（ｍ，８Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３８７．１（ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ19Ｈ19ＣｌＦ3Ｏ3）：３８７．０９６９，実測値：３８７．０９６３。
実施例２５９
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−[（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−[（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６− [（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造法を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色の固体（１４０ｍｇ、収率３４．１％、純度１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．７７（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１．０（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：４０９．０（Ｍ−１）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ： 計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4）：４０９．０４４９，実測値：４０９．０４２８．
実施例２６０
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−[（Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エテニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−[（Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エテニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６− [（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造法を用いて、この実施例の化合物を製造し、白色の固体（１３０ｍｇ、収率３５％、純度９４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．８４（ｓ， １Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５２〜７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０（Ｍ＋１，１００）。
実施例２６１
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−（３−オキソ−ブタニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−（３−オキソ−ブタニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６− [（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル]−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造法を用いて、この実施例の化合物を製造し、灰色を帯びた白色の固体（１３０ｍｇ、収率３７．３％、純度９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， １Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１．０（Ｍ−５８，１００），３７１．０（Ｍ＋２３，５２），３４９．０（Ｍ＋１，４０）；ＭＳ（ＥＳ−）：３４７．０（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4）：３４７．０２９２，実測値：３４７．０２９６。
６及び８位に置換基を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522098
（中間体及び実施例２６２〜３５６の製造）
Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリング反応による６−クロロ−８−アルキニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例２６２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸エチル（０．１５０ｇ、０．３４７ ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（３ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌｅ）及び４−エチニルトルエン（０．０６６ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質をシリカを通して濾過し、そのシリカをヘキサン、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄した。透明な画分を集めて結晶性の固体（０．１１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１１４ｇ、０．２７１ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（１．５ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、水（２ｍＬ）で処理し、０．５ＮのＨＣＩで酸性にした。目的の生成物は溶液から沈殿を形成し、これを水で３回洗浄した。得られた固体を乾燥し、未精製の緑色の固体（０．１０３ｇ、２段階の総収率７６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7／４００ ＭＨｚ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ12Ｏ3ＣｌＦ3）：３９１．０３４３，実測値：３９１．０２９４。
パラレル反応法による６−クロロ−８−アルキニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載された、パラレル合成装置を使用する方法と同様にして、表４の以下の実施例の化合物を製造し、必要に応じて濾過、抽出又は逆相クロマトグラフィーにより精製した。
表４：パラレル反応法1）で製造した６−クロロ−８−アルキニル−２−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度、マススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1) 記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ＋１イオン。3）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏイオン。4）高速液体クロマトグラフィーの保持時間、０．１％ＴＦＡ／水中、時間＝０分で４０％アセトニトリル、４．５分で９５％アセトニトリルの線形勾配で測定。5）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ＋ＮＨ4イオン。6）純度１００％はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量。7）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ−ＮＨ3イオン。
実施例２９０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５０ｇ、１．１６０ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（１０ｍＬ）及び脱気したＴＥＡ（０．４８４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌｅ）の混合液を−７８℃に冷却し、過剰の凝縮したプロピレンガスで処理した。混合液を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温に温まるまで放置した。次いで混合液を一夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、得られた油状物質をシリカを通して濾過した。そのシリカをヘキサン及びジクロロメタンで洗浄し、透明な画分を集めて結晶性の固体（０．３２０ｇ、収率８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１ＨＪ＝２．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（５ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、水で処理し、０．５ＮのＨＣｌで酸性にした。目的の生成物は溶液から沈殿を形成し、これを水で３回洗浄した。得られた固体を乾燥し、褐色の固体（０．０５０ｇ、収率１６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．８３（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１５（Ｍ−ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ8Ｏ3ＣｌＦ3）：３１５．００３０，実測値：３１５．００４８。
実施例２８５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（４−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−[（４−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３５０ｇ、０．８０９ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（５ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（０．３３８ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌｅ）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼン（０．１３９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、結晶性の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−クロロ−８−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−[（４−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３４４ｇ、０．８０９ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（５．０ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、水で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで酸性にした。この未精製の物質
を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．１３８ｇ、２段階通算収率４３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7／４００ＭＨｚ）：６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６４〜７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９５（Ｍ−ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ4）：３９５．００９３，実測値：３９５．０１００。
実施例２９１
Figure 2006522098
 ８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（２０ｍＬ）及び脱気したＴＥＡ（０．９６５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌｅ）の混合液を−７８℃に冷却し、過剰の凝縮した１−ブチンガスで処理した。混合液を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温に温まるまで放冷し、一夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、結晶性の固体（０．７６８ｇ、収率９３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７〜４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７８ （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５９（Ｍ＋ｌ，１００）。
第二段階：８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．７６８ｇ、２．１４ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（１１ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、水で処理し、０．５ＮのＨＣｌで酸性にした。未精製の固体を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．５７５ｇ、収率８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ15Ｈ10Ｏ3ＣｌＦ3）：３２９．０１８７，実測値：３２９．０２０２。
実施例２９２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５０２ｇ、１．１６１ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（１０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（０．４８４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌｅ）及び２−フルオロフェニルアセチレン（０．１９９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、結晶性の固体（０．４４０ｇ、収率８９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２６〜４．３８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０８〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（５．０ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、水で希釈し、０．５ＮのＨＣＩで酸性にした。未精製の物質を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．２８９ｇ、収率８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２〜７． ３８（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ4）：３９５．００９３，実測値：３９５．００９４。
実施例２９３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（３−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−８−[（３−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５０２ｇ、１．１６１ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（１０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（０．４８４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌｅ）及び３−フルオロフェニルアセチレン（０．１９９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、結晶性の固体（０．４４０ｇ、収率８９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２８〜４．３７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−クロロ−８−[（３−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−[（３−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４４０ｇ、１．０３６ｍｍｏｌｅ）に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）の混合溶媒（５．２ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、水で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで酸性にした。未精製の物質を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．３８７ｇ、収率９４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）， ７．２１〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７（Ｍ＋ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ4）：３９５．００９３，実測値：３９５．００９２。
実施例２９４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（フェニルエチニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０００ｇ、４．６２４ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（４０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（１．９３０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌｅ）及びフェニルアセチレン（０．７６２ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、黄色の結晶性固体（１．６４８ｇ、収率８８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：４０６（Ｍ＋，３９），３３７（１００），３０９（４５）。
実施例２９５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（４−メチルフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０００ｇ、４．６２４ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（４０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（１．９３０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌｅ）及び４−エチニルトルエン（０．８８０ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、黄色の結晶性固体（１．１９３ｇ、収率６１％） を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．２８〜４．３７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），７．１４〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：４２０（Ｍ＋，４２），３５１（１００），３２３（４９）。
実施例２９６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（４−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０００ｇ、４．６２４ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（４０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（１．９３０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌｅ）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼン（０．８３３ｇ、６．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、黄褐色の結晶性固体（１．８０４ｇ、収率９２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０２〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：４２４（Ｍ＋，３４），３５５（１００），３２７（５５）。
実施例２９７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（３−メチルブタ−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０００ｇ、４．６２４ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌｅ）、脱気したトルエン（４０ｍＬ）、脱気したＴＥＡ（１．９３０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌｅ）及び３−メチル−１−ブチン（０．４７３ｇ、６．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。混合液を濃縮し、得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、黄色の結晶性固体（１．５７３ｇ、収率９１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（７重項，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２７〜４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：３７２（Ｍ＋，２２），３０３（１００），２７５（３５）。
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸Ｗａｎｇ樹脂エステルの製造
Figure 2006522098
 臭素化Ｗａｎｇ樹脂（４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン， Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ｃａｔ＃０１−６４−０１８６、１．２０ｍｅｑ／ｇ）（５３ｇ、６３．６ｍｍｏｌｅ）／無水ジメチルアセトアミド（１Ｌ）のスラリーに、炭酸セシウム（３１．１ｇ、９５．５ｍｍｏｌｅ）及び６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３８．６２ｇ、９５．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。スラリーを室温で一夜攪拌した。混合液を濾過し、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2でそれぞれ３回ずつ洗浄した。樹脂を収集し風乾して黄白色の樹脂（７３．７５ｇ）を得た。樹脂結合量（ｒｅｓｉｎ ｌｏａｄｉｎｇ）は、樹脂（７３．４ｍｇ）を、ＣＤＣｌ3／ＴＦＡ（１：１）混合溶媒中５．８５Ｍのヘキサメチルジシロキサン溶液（１．００ｍＬ）で処理することによる直接切断ＮＭＲで定量した。１時間後濾液を集め、樹脂を最少量のＣＤＣｌ3で３回洗浄した。濾液を合わせてＮＭＲで解析し、樹脂結合量（ｌｏａｄｉｎｇ）及び分析結果を得た。1ＨＮＭＲによる直接切断結合量＝１．０７１ｍｅｑ／ｇであった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ／４００ＭＨｚ）：５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８１（ｍ，２Ｈ）。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応による６−クロロ−８−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２９８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸Ｗａｎｇ樹脂エステル（０．４００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌｅ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌｅ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１８０ｇ、１．２８５ｍｍｏｌｅ）、２Ｍの脱気したＫ2ＣＯ3溶液（０．８５７ｍＬ）及び脱気したＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を移動し、ＤＭＦ（ｘ５）、Ｈ2Ｏ（ｘ５）、ＭｅＯＨ（ｘ５）及びＣＨ2Ｃｌ2（ｘ５）で洗浄した。樹脂をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）混合溶媒（２ｍＬ）で３０分間処理した。濾液を集め、処理を繰り返した。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（ｘ２）で洗浄した。全ての濾液を合わせて濃縮した。得られた油状物質を逆相クロマトグライーで精製し、黄色の結晶性固体（０．０５５ｇ、収率３４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ4）：３７１．００９３，実測値：３７１．００６７。
パラレル反応による６−クロロ−８−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した、パラレル合成装置を使用する方法と同様にして、表５の以下の実施例の化合物を製造し、必要に応じて逆相クロマトグラフィーで精製した。
表５：パラレル合成法により製造した６−クロロ−８−アリール−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示し、０．１％ＴＦＡ／水中、時間＝０分で５％アセトニトリル、４．５分で９５％アセトニトリルの線形勾配で測定。3）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ＋１イオン。4）電子スプレー・ポジティブ・モードでのＭ＋ＮＨ4イオン。
実施例３１９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．０３９ｇ、収率２２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４〜７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１
００）。
実施例３２３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．０６６ｇ、収率３９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８２〜６．８７（ｍ， １Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３８９（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ：計算値（Ｃ17Ｈ8Ｏ3ＣｌＦ5）：３８８．９９９８，実測値：３８８．９９７０。
実施例３３５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法（０．５３６ｍｍｏｌｅスケール）で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．０７９ｇ、収率３８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：２．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３〜７．１６（ｍ， ２Ｈ），７．２５〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ11Ｏ3ＣｌＦ4）：３８５．０２４９，実測値：３８５．０２８８。
実施例３３４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法（０．５３６ｍｍｏｌｅスケール）で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．０８７ｇ、収率４２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ14Ｏ3ＣｌＦ3）：３８１．０５００， 実測値：３８１．０５０９。
実施例３４６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法（０．５３６ｍｍｏｌｅスケール）で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．０８５ｇ、収率３９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ11Ｏ3Ｃｌ2Ｆ3）：４００．９９５４，実測値：４００．９９２６。
実施例３５６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法（０．５３６ｍｍｏｌｅスケール）で得られた試料を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色の結晶性固体（０．１２４ｇ、収率５８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５〜７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ14Ｏ4ＣｌＦ3）：３９７．０４４９，実測値：３９７．０４４２。
６及び７位に置換基を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522098
（中間体の製造及び実施例３７０〜４８３の合成）
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
４−クロロ−３−フルオロフェノール（２５ｇ、１７１ｍｍｏｌｅ）に、メタンスルホン酸（１３０ｍＬ）を加え、混合液を室温で攪拌した。攪拌中の混合液の温度を氷浴を用いて１０℃にした。メテナミン（４７．８ｇ、３４１ｍｍｏｌｅ）を３ｇずつ分割して加えて固形物を溶解させ、温度を４０℃未満に維持した。添加は９０分後に完了した。注意：添加を急ぎすぎると、固形物が酸と発熱を伴って反応し分解する。混合液を１００℃に加温した。７０℃で反応混合液の色に変化が認められ、固形物が形成した。温度が１００℃に達したら加熱マニホールドから外し、混合液を室温まで放冷した。反応混合液を氷水（１Ｌ）中に投入し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。抽出液を合わせてシリカ・プラグ（４．５ｘ９ｃｍ）を通して濾過し、追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄後濃縮して、未精製の黄色の固体を得た。これをクーゲルロール蒸留（１００ｍｔｏｒｒ、６０℃）で精製して、白色の固体（１８．０６ｇ、収率６０．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たアルデヒド（１７．４６ｇ、１００ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を攪拌し、７０℃に加温した後トリフルオロクロトン酸エチル（２２．４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌｅ）で処理した。２時間後、混合液を９５℃に加温した。合計で４時間後、追加のトリフルオロクロトン酸エチル（１６ｍＬ）を加えた。混合液を９５℃で４時間、室温で更に１２時間攪拌した。反応の完了はＬＣＭＳで確認した。この混合液を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。抽出液を合わせてシリカ（４．５ｘ６ｃｍ）を通して濾過し、シリカ・プラグを追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。抽出液を濃縮し、未精製の固体を冷メタノールで磨砕した。この固体を集めて風乾し、黄褐色の固体（１９．１ｇ）を得た。母液を濃縮し、上記と同様にしてＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、新しいシリカ・プラグを通して濾過して２回目の固体（４．１ｇ）を得た。母液を水で希釈し、生成した固体を集めて３回目の固体（３．１６ｇ）を得た。総収量は２６．３６ｇ、総収率は８１．２％であった。1ＨＮＭＲによる純度は、１回目及び２回目の生成物が＞９５％、３回目の生成物が＞９０％であった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０６．７（ｔ，１Ｆ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．２，６１．７，７０．９（ｑ，Ｃ２，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１０５．５（ｄ，Ｃ８，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１１６．４，１１７．１，１２３．１（ｑ，ＣＦ3，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ），１３０．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１３４．９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１５２．９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１６０．１（ｄ，Ｃ７，Ｊ＝２５５．２Ｈｚ），１６３．４（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５（Ｍ＋１，１００）。
６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例３７０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、２−クロロ−４，５−ジメチルフェノール（１７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１９３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液をガラス瓶の中に調製して栓をし、振盪器を装着したアルミニウムの加熱ブロック内に置いた。アルミニウム・ブロックを１１０℃で１６時間加熱した。ガラス瓶を放冷した後、混合液を水（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を取り出し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出液を合わせてシリカ（５ｇ）を通して濾過し、そのシリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮して、灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなく次の段階で使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（２，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
適切なガラス瓶中の第一段階で得た濃縮した生成物に、水酸化リチウム一水和物（４００ｍｇ、ｍｍｏｌｅ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。ガラス瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロック内に置き、アルミニウム・ブロックを１００℃で３０分間加熱した。ガラス瓶を室温まで放冷した後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を取り出し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出液を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮して、黄色の固体（１５０ｍｇ、収率３４．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３Ｈ（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｈｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4）：４３１．００５９，実測値：４３１．００４８。
パラレル法による６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した、パラレル合成装置を使用する方法と同様にして、各反応を１．０又は０．５ｍｍｏｌｅスケールで行い、表６の以下の実施例の化合物を製造した。生成物は、必要に応じて逆相クロマトグラフィー
（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、勾配ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で生成した。
表６：パラレル合成法1）で製造した６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度、マススペクトル・データ及びＨＰＬＣ保持時間
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。純度（％）はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量された。2）記載したイオンはＣｌ3クラスターのＭ＋１；（Ｍ＋１，１００；Ｍ＋３、９７）。3）記載したイオンはＣｌＢｒクラスターのＭ＋１；（Ｍ＋１，７７；Ｍ＋３，１００）。4）記載したイオンはＣｌＢｒ2クラスターのＭ＋１；（Ｍ＋１、４４；Ｍ＋３，１００）。5）４２９（Ｍ＋１，６５），３９７（１００）。6）記載したイオンはＣｌ2ＢｒクラスターのＭ＋１；（Ｍ＋１，６１；Ｍ＋３，１００）。7）３８３（Ｍ−ＯＣＨ3，１００）、詳細な特徴はＥＳ、1ＨＮＭＲ及びＨＲＭＳにより得られた（以下を参照）。8）３８３（Ｍ−ＯＨ，１００）、詳細な特徴はＥＳ、1ＨＮＭＲ及びＨＲＭＳにより得られた（以下を参照）。
実施例３９５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
パラレル合成法（表２）で得られた試料を濃縮し、灰色を帯びた白色の固体（１４１．８ｍｇ、収率６８．３％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：１５．０，６４．４，７１．５（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１０５．３，１１５．５，１１６．６，１１７．５，１２２．２，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２８７．１Ｈｚ），１３１．６，１３６．１，１４８．８，１５３．７，１５７．５，１５８．６，１６３．３；ＭＳ（ＥＳ−）：４１３（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ5）：４１３．０３９８，実測値：４１３．０３９６．
実施例４３２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−７−｛[８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル]オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（１１．７ｍｇ、収率４．８％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−６０．９（ｓ，３Ｆ），−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８８（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ21Ｈ9ＣｌＦ6ＮＯ4）：４８８．０１１９，実測値：４８８．０１１２。
実施例４４３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（５６．８ｍｇ、収率２８．５％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９７（Ｍ−ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4）：３９７．０４４９，実測値：３９７．０４８４。
実施例４４４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（７２．７ｍｇ、収率３６．１％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ18Ｈ10ＣｌＦ4Ｏ4）：４０１．０１９８，実測値：４０１．０１８７。
実施例４５４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（６３．２ｍｇ、収率３１．７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９７（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4）：３９７．０４４９，実測値：３９７．０４１９。
実施例４６７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[４−（メトキシメチル）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（８６．３ｍｇ、収率４１．７％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：３．３９（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４１３（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ5）：４１３．０３９８，実測値：４１３．０４４３。
実施例４６８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
表２のパラレル合成法で得た試料を濃縮して、灰色を帯びた白色の個体（５９．２ｍｇ、収率２９．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：２．６７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９９（Ｍ−ｌ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ5）：３９９．０２４２，実測値：３９９．０２６７。
実施例４６９
Figure 2006522098
 ７−[４−（２−カルボキシエチル）フェノキシ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルからの２段階パラレル合成経路を使って、２成分の混合物を得、２つの生成物を逆相クロマトグラフィー（
Ｃ１８、４ｃｍ内径ｘ１０ｃｍ、５〜９５％勾配ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で分離した。保持時間の短い成分（分析用ＬＣ保持時間＝３．４０分、ＥＬＳ純度＞９９％）を減圧濃縮して白色の固体（６１．１ｍｇ、収率２７．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：−７９．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３（７５％，Ｍ＋１），４６５（１００％，Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４４１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ20Ｈ13Ｏ6ＣｌＦ3）：４４１．０３４７，実測値：４４１．０３４７。
実施例４７０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル及び３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルからの２段階パラレル合成経路を使って、２成分の混合物を得、２つの生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、４ｃｍ内径ｘ１０ｃｍ、５〜９５％勾配ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で分離した。保持時間の長い成分（分析用ＬＣ保持時間＝３．８３分，ＥＬＳ純度＞９９％）を減圧濃縮して、白色の固体（６６．０ｍｇ、収率２９．０％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：４５５（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ21Ｈ16Ｏ6ＣｌＦ3）：４５５．０５０４，実測値：４５５．０４９０。
実施例４７１
Figure 2006522098
 ５，６−ジクロロ−７−（３−クロロ−４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）／氷酢酸（３ｍＬ）の溶液に過剰（凡そ１ｇ）の塩素ガスを添加した。一夜攪拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に
加えた。反応混合物を水／Ｅｔ2Ｏで３回抽出し、乾燥濃縮した。分取用逆相クロマトグラフィーで精製して灰色を帯びた白色固体（３８ｍｇ、収率２４％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：１４．９，６５．８，７７．７（ｑ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ），１０６．６，１１５．５，１１７．１，１１８．３，１２０．１，１２２．５，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２８３．６Ｈｚ），１２４．０，１３１．６，１４９．４，１５１．６，１５２．８，１５５．７，１６４．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13Ｏ6Ｃｌ3Ｆ3）：４９８．９７２４，実測値：４９８．９７１２（Ｍ−Ｈ＋Ｈ2Ｏ）。
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−ブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌｅ）、２−クロロ−４−ブロモフェノール（１．０４ｇ、６．４４ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（０．８９ｇ、８．７６ｍｍｏｌｅ）の混合物に無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合液を１１０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを使ってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製し、淡黄色の固体（１．８ｇ、収率７６．３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋１，６０），５１３（Ｍ＋３，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ12ＢｒＣｌ2Ｆ3Ｏ4）：５０９．９２４８，実測値：５０９．９２７４。
６−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを得る一般的手順に従って、目的の化合物を黄色の固体（収率７９％
）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｌ０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．９（＋２，１００），４９４．９（Ｍ＋１，７３）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ12ＣｌＢｒＦ4Ｏ4）：４９３．９５４４，実測値：４９３．９５５１。
６−クロロ−７−（２−メチル−４−ヨードフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを得る一般的手順に従って、目的の化合物を淡黄色の固体（収率５６％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．９（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3ＩＯ4）：５３７．９６５６，実測値：５３７．９６３４。
６−クロロ−７−（２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを得る一般的手順に従って、目的の化合物を淡黄色の固体（収率５６％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
パラジウムカップリング反応による６−クロロ−７−（置換）フェニルオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例４７２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
窒素気流下６−クロロ−７−（２−クロロ−４−ブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）、テトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌｅ）及び無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、１．０Ｍのトリエチルボラン（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦの溶液を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、５時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結したことを示唆した。室温まで冷却後反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた。得られた有機相を食塩水で３回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを使ってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製し、淡黄色の固体（０．２３ｇ、収率８４．７％）を得た。この生成物をそのまま次の段階で使用した。
第二段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
単離した淡黄色の固体（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・２Ｈ2Ｏ）（１０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加え、更に、エタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間加熱し、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。揮発物を除去し、水性の残留物を水で希釈し、０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体（９０ｍｇ、収率４１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．０（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３１．０（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4）：４３１．００５９，実測値：４３１．００２２。
パラレル法による６−クロロ−７−（置換）フェニルオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、パラレル合成装置を使用した６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した方法と同様にして、表７の以下の実施例化合物を製造した。
表７：パラレル合成法1）により製造した６−クロロ−７−（置換）フェニルオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ。
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。純度（％）はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量した値を示す。
実施例４７４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチル−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載された一般的なパラレル合成法を用いて、この生成物を製造した。試料をギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）社の逆相クロマトグラフィー・システムで精製し、淡黄色の固体（１８．７ｍｇ、収率２８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．５５３分に於いて９９％（ＵＶ），１００％ＥＬＳＤ；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ12Ｏ4ＣｌＦ4）：４１５．０３５５，実測値：４１５．０３７６。
実施例４７７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載された一般的なパラレル合成法を用いて、この生成物を製造した。逆相クロマトグラフィーによる精製で淡黄色の固体（６７．５ｍｇ、収率４９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：滞留時間３．７７９分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ4）：４１１．０６０５，実測値：４１１．０５８４。
スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応による６−クロロ−７−（置換）フェニルオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例４７８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−（２−メチル−４−ヨードフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）及びテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（１２ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（３．５ｍＬ）との溶液に、トリブチル（エチニル）スズ（１６８ｕＬ、０．５８６ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を１１０℃に加熱し、３時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。室温まで冷却後、２０％のフッ化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。目的の生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて精製した。この生成物を次の段階で使用した。
第二段階：６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た生成物（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（１１１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加え、次いでエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間加熱し、ＬＣ−ＭＳで反応の完結を確認した。揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、淡黄色の固体（７０ｍｇ、収率２８．８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９．０（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：４０７．０（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ20Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4）：４０７．０２９２，実測値：４０７．０３１７。
実施例４７９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチニル−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した一般的方法を使って、目的の生成物を淡黄色の固体（収率３５．８％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．９（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−ｌ：Ｃ19Ｈ7ＣｌＦ5Ｏ4）：４２８．９９４８，実測値：４２８．９９０２。
実施例４８０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−メチル−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した一般的方法を使って、目的の生成物を淡黄色の固体（１６１．７ｍｇ、収率３１％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．７７（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１７．７Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋ｌ，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．６０５分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ20Ｈ13Ｏ4ＣｌＦ3）：４０９．０４４９，実測値：４０９．０４４７。
実施例４８１
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−クロロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した一般的方法を使って、目的の生成物を淡黄色の固体（１５７．５ｍｇ、収率２７％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １１．１Ｈｚ，１７．７Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．５３９分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ10Ｏ4Ｃｌ2Ｆ3）：４２８．９９０３，実測値：４２８．９８９５。
実施例４８２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２，５−ジフルオロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチニル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した一般的方法を使って、目的の生成物を淡黄色の固体（１９０．５ｍｇ、収率３７％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，９．９Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．４９３分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ9Ｏ4ＣｌＦ5）：４３１．０１０４，実測値：４３１．００９９。
実施例４８３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−７−（２−メチル−４−ヨードフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌｅ）及びシアン化銅（Ｉ）（６８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）と無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）との溶液を、１３０℃で一夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に投入した。次いで、有機溶液を３０％のエチレンジアミン水溶液で３回洗浄して銅を除去し、更に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを使ってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製した。得られた化合物（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・２Ｈ2Ｏ）（６７．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加え、更にエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間加熱し、更に１時間室温とした。揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１の酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、目的の生成物を白色固体（７０ｍｇ、純度１００％、収率２７％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ10ＣｌＦ3ＮＯ4）：４０８．０２４５，実測値：４０８．０２２７。
６−置換−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
（中間体及び実施例４８４から５１５の合成）
６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（８ｇ、２６．５ｍｍｏｌｅ）／エタノール（６０ｍＬ）の溶液にヨウ素（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、過ヨウ素酸（９．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌｅ）／水（２５ｍＬ）の溶液を加え、７０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、揮発分を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を亜硫酸ソーダ飽和水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発分を除去した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル混液を用いて精製し、淡黄色の固体（９．８ｇ、収率７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８．９（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ12Ｆ3ＩＯ4）：４２７．９７３２，実測値：４２７．９７４１。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応による７−メトキシ−６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例４８４
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造

６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＡ（３ｍＬ）の溶液を調製し、窒素ガスで１０分間バブリングした。その溶液をフェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．１当量、０．０４６７ｍｍｏｌｅ）及び２Ｍの脱気したＮａ2ＣＯ3水溶液（１．２ｍＬ、４．８当量、２．２４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この溶液を窒素ガスでフラッシュし、栓をして９５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、窒素気流下で濃縮した。この生成物は、次の段階でそのまま使うのに充分な純度であった。
第二段階：７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステルをエタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して加水分解し酸を得た。水酸化リチウム（１６５ｍｇ）／水（６ｍＬ）の溶液を調製し、有機溶液に加えた。容器に栓をして８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を窒素気流を使って濃縮した。そのアルカリ溶液に３ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、逆相クロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体（１０７．８ｍｇ、収率６６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：３．７７（ｓ，３Ｈ），５．６１〜５．６８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１，１００；ＬＣ−ＭＳ純度：２．９７８分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ18Ｈ12Ｏ4Ｆ3）：３４９．０６８２，実測値：３４９．０６６３。
パラレル方法による７−メトキシ−６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、パラレル合成装置を使用した７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した方法と同様にして、表８の以下の実施例化合物を製造した。
表８：パラレル合成法1）で製造した７−メトキシ−６−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ。
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラ
フィーでの保持時間を分で示す。純度（％）はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量した
値を示す。
実施例５０８
Figure 2006522098
 ６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム水和物（１．２ｇ、２８ｍｍｏｌｅ）／水（５５ｍＬ）の溶液を加え、その溶液を４時間加熱還流した。揮発分を除去後、残留物を水で希釈し、その溶液を０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．５の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮して、淡黄色の固体（２．５ｇ、収率８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００．９（Ｍ＋ｌ，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９８．９（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ12Ｈ7Ｆ3ＩＯ4）Ｍ−Ｈ：３９８．９３３６，実測値３９８．９３５９。
６−置換−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例５０９
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸Ｗａｎｇ樹脂エステルの製造
炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌｅ）及び６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）の混合物にメタノール（５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合液は、途中から泡立ちを見せながら、透明な淡黄色の溶液に変わった。この溶液を濃縮し、残留物を減圧下で３時間乾燥し、セシウム塩を得た。臭素化Ｗａｎｇ樹脂（４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ ｃａｔ＃；０１−６４−０１８６、１．２０ミリ当量／ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2と無水ＤＭＦで連続的に洗浄し、濾過し、セシウム塩／ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液で処理した。得られた樹脂スラリーを６０℃に加熱し、２時間振盪した。室温に冷却後、過剰の試薬を排出し、樹脂をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）、ＤＭＦ、ＤＣＭ及び無水ＤＭＦで、それぞれ３回ずつ洗浄した。樹脂への結合量は1ＨＮＭＲ（内部標準：ＨＭＤＳ）により０．４０ｍｍｏｌｅ／ｇと定量された。樹脂はそのまま次の段階で使用した。
第二段階：６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た樹脂に、炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌｅ）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及び１．０Ｍのトリエチルボラン／ＴＨＦ溶液（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間振盪した。室温に冷却後、３ｍＬの水を加えた。反応容器を５分間振盪し、過剰の試薬と溶媒を排出した。樹脂をＤＭＦ／水（１：１）で５回、ＤＭＦで５回、そしてＤＣＭで３回洗浄し、樹脂を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で４５分間処理した。濾液を集め、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、シリカ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７）で精製して、淡黄色の固体（５２ｍｇ、収率８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３．１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＳＥ−）：３０１．１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｏ4）Ｍ−Ｈ：３０１．０６８２，実測値：３０１．０６４９。
実施例５１０
Figure 2006522098
 ６−メチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて標記化合物を製造し、淡黄色の固体（４８ｍｇ、収率６５％、純度９５％）を得た。。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：２８７（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ13Ｈ11Ｆ3Ｏ4）：２８７．０４５８，実測値：２８７．０４５０。
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応による７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−置換−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例５１１
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
窒素気流下６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌｅ）と無水トルエン（４．２ｍＬ）との溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（２２８ｕＬ、０．７８５ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を１１５℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物に２０％フッ化アンモニウム（２０ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌後、生成物を３回抽出した。有機抽出物を合わせて２０％フッ化アンモニウムで２回洗浄し、更に食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて精製し、そのまま次の段階に使用した。
第二段階：７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で単離した中間体（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、水酸化リチウム（２．３ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加え、その混合物にエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。混合液を減圧濃縮し、残留物に希塩酸を加えてｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮して最終生成物（１１０ｍｇ、収率５２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８０〜５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．１（Ｍ＋ｌ，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ10Ｆ3Ｏ4）Ｍ−Ｈ：２９９．０５２６，実測値：２９９．０５００。
実施例５１２
Figure 2006522098
 ６−エチニル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造する一般的方法で本実施例の生成物を、淡黄色の固体（９３ｍｇ、収率４４．６％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９．１（Ｍ＋１，１００）。
実施例５１３
Figure 2006522098
 ６−アセチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて本実施例の生成物を、黄色の固体（４０ｍｇ、収率６２．９％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１７．０（Ｍ＋１，１００）。
実施例５１４
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−６−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３カルボン酸
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて本実施例の生成物を、黄色の固体（５０ｍｇ、収率２２．９％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３．０（Ｍ＋１，１００）。
実施例５１５
Figure 2006522098
 ７−メトキシ−６−（フェニルエチニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて本実施例の生成物を、黄色の固体（５６ｍｇ、収率２１．４％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４９．１（２Ｍ＋１，１００），３７５．１（Ｍ＋１，８８）；ＭＳ（ＥＳ−）：３７３．１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ20Ｈ12Ｆ3Ｏ4）：３７３．０６８２，実測値：３７３．０７０１。
６−置換−７−置換オキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
（中間体及び実施例５１６から５２６の合成）
実施例５１６
Figure 2006522098
 ７−ヒドロキシ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載したのと同じ手順を用いて本実施例の生成物を製造した。６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを出発物質として、黄色の固体（２．２ｇ、収率８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３８６．９（Ｍ＋Ｈ，１００）。
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例５１７
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１３．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．６ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１２．８ｇ、９３ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（８３ｍＬ）との混合液に１．０Ｍのトリエチルボラン／ＴＨＦ溶液（４３．３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合液を１１０℃（オイルバス）で加熱し７時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に７００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカ・クロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで精製し、淡黄色の固体（６．９ｇ、収率６８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３１．１（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｏ4）：３３０．１０７９，実測値：３３０．１０６３。
第二段階：６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ドライアイス／アセトン浴中−７８℃で、６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（６．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍのボロントリブロミド／ＤＣＭ溶液（２０６ｍｌ、２０６ｍｍｏｌｅ）を滴下しながら加えた。添加完了後、ドライアイス／アセトン浴を除去し、反応液を室温で一夜攪拌した。次いで、反応液を再度ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、メタノール（２５０ｍＬ）を滴下して加えた。その後、反応液を室温に温めて引き続き減圧濃縮した。残留物をシリカ・クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）で精製し、収集した画分を濃縮して、そのまま第三段階で使用した。
第三段階：６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得た生成物にエタノール（８０ｍＬ）を加え、次いで、水酸化リチウム水和
物（３．５ｇ、８３ｍｍｏｌｅ）／水（８０ｍＬ）の溶液を加え、得られた溶液を３時間加熱還流した。混合液を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で処理した後、希塩酸でｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物を更にシリカ・クロマトグラフィーによって１％ＨＯＡｃ含有ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）で精製し、緑黄色の固体（５．６ｇ、収率９４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８７．１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｏ4）：２８７．０５２６，実測値：２８７．０５０４。
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸Ｗａｎｇ樹脂エステルの製造
Figure 2006522098
 市販の４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン（１３ｇ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、＃０１−６４−０１８６、１００〜２００メッシュ、１．２０ｍｍｏｌｅ／ｇ）を無水ＤＭＦ中で１．５時間膨潤させた。樹脂を無水ＤＭＦで２回洗浄し、次いで、無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）、６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４ｇ、１３．９ｍｍｏｌｅ）及び炭酸セシウム（７．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌｅ）で処理した。その樹脂を室温で２時間オーバーヘッド攪拌機で攪拌した。スラリーを濾過し，樹脂を酸（４．０ｇ）及び炭酸セシウム（７．６ｇ）で再度処理した。室温で１８時間攪拌後、樹脂を濾過し、５０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。少量の（凡そ１００ｍｇ）の樹脂を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで３０分間処理することにより切断した。その樹脂をＤＣＭで２回洗浄し、濾液を収集して減圧濃縮して、遊離した６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＦＡ／４００ＭＨｚ）：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６），２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ純度：８４％（ＵＶ），９５％（ＥＬＳＤ）。
７−アルコキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例５１８
Figure 2006522098
 ７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
Ｗａｎｇ樹脂の６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌｅ）／ＤＣＭのスラリーを固相反応ポリプロプレン管で調製し、２時間放置した。樹脂を濾過し、無水ＴＨＦで２回洗浄し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＰＰｈ3（１２６ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌｅ、５当量）、エタノール（２８ｕＬ、０．４８３ｍｍｏｌｅ、５当量）及びＤＥＡＤ（７７ｕＬ、０．４８３ｍｍｏｌｅ、５当量）で処理した。次いでこの樹脂を室温で窒素気流下で一夜振盪した。２８時間後、樹脂を排出してＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで各４回洗浄した。樹脂（凡そ１００ｍｇ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭによる３０分間の処理により切断した。その樹脂をＤＣＭで３回洗浄し、濾液を合わせてシリカを通して濾過し、その濾液を減圧濃縮して黄色の固体（２４．８ｍｇ、収率２６％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．１６３分にて７２％（ＵＶ），１００％（ＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ15Ｈ14Ｏ4Ｆ3）：３１５．０８３９，実測値：３１５．０８３２。
パラレル法による７−アルコキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
先に、パラレル合成装置を使用した７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載した方法と同様にして、表９の以下の実施例の生成物を製造した。
表９：パラレル合成法1）で製造した７−アルコキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマス・スペクトル・データ。
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。純度（％）はＵＶスペクトル（２５４ｎｍ）で定量した値を示す。
実施例５２４
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸について記載した方法に従って、標記の生成物を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィーによって１％ＴＦＡ含有酢酸エチル／ヘキサン（２：８）で精製して、淡黄色の固体（６０ｍｇ、収率２４．２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３〜３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９７〜０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３．１（Ｍ＋１，１００）。
実施例５２５
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−[（４−メチルベンジル）オキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸について記載した方法に従って、標記の生成物を得た。濾液を濃縮して淡黄色の固体（１３ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．１（Ｍ＋１，１００）。
６−エチル−７−｛[２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例５２６
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−｛[２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]オキシ｝−２−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）／無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、次いで、エチルブロミド（１０３ｕＬ、１．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、その反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に加えて有機相を食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカ・クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で精製し、淡黄色の固体（０．２１ｇ、収率６７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１７（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：６−エチル−７−｛[２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（３２０ｍｇ、１．９５ ｍｍｏｌｅ）と無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）との混合物に、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（２７０ｕＬ、２．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を１３０℃で半時間加熱した。室温に冷却後、反応液を食塩水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカ・クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、黄色の固体（１０２ｍｇ、収率４３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．３５（ｄ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１（Ｍ＋１，１００）。
第三段階：６−エチル−７−｛[２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で単離された中間体（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）／水（２．５ｍＬ）の溶液を加え、次いで、エタノール（２．５ｍＬ）を加えた。次いで反応液を１時間加熱還流した。室温に冷却後、揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、次いで、０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．０．の酸性にした。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色の固体（５０ｍｇ、収率５３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ16Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ）：４１３．０７７７，実測値：４１３．０７６８。
８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸の製造
Figure 2006522098
実施例５２７
Figure 2006522098
 ８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−１−４−メトキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）／エタノール（３０ｍＬ）の溶液に、ヨウ素（１．８７ｇ、７．４ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、過ヨウ素酸（６ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）／水（１０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた暗黄色の溶液を６８℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）に加えた。得られた有機溶液を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、更に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、粗生成物をシリカ・クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体（１．８ｇ、収率４９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ，）：１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１９４．２，１６５．３，１６３．０，１３６．３，１１６．１，１０３．６，５７．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７８．９（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌｅ）、トリフルオロメチルクロトン酸エチル（３．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌｅ）及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌｅ）の混合液に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。混合液を９０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その有機溶液を濾過して、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカ・クロマトグラフィーによっ
て酢酸エチル／ヘキサン（２：８）で精製して、淡黄色の固体（０．３ｇ、１４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）７．６５（ｓ，１ Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９．０（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ12Ｆ3ＩＯ4）：４２７．９７３２，実測値：４２７．９７１５。
第三段階：８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４ｇ、０．９３ ｍｍｏｌｅ）／テトラヒドロフラン（８ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）（１５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）／水（１５ｍＬ）の溶液を加えた。その溶液を１時間加熱還流した。室温に冷却後、揮発物を除去し、残留物を０℃で希塩酸を加えてｐＨ＝１．５の酸性にした。生成物をエチルエーテルで抽出し有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色の固体（０．３０ｇ、収率８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００．９（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９８．９（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ12Ｈ7Ｆ3ＩＯ4）：３９８．９３３６，実測値：３９８．９３６８。
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の塩素化及び誘導体化
実施例５２８〜５３１
Figure 2006522098
実施例５２８
Figure 2006522098
 ５−クロロ−６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメ
ン−３−カルボン酸
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）／無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液に、１．０Ｍのスルフリルクロリド／ジクロロメタンの溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。その溶液を室温で１時間攪拌した。試料を濃縮し、残留物をシリカゲル・カラムによって酢酸エチル／ヘキサン／酢酸で精製して、淡黄色の固体（６０ｍｇ、収率５２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．０（Ｍ＋１，１００）；ＬＣＭＳ（ＥＳ−）：３２１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値：（Ｍ−１；Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ4）：３２１．０１３６，実測値：３２１．０１１８。
実施例５２９
Figure 2006522098
 ５，８−ジクロロ−６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌｅ）／無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）の懸濁液に、１．０Ｍのスルフリルクロリド（２２．７５ｍｍｏｌｅ、４．４当量）溶液を滴下して加えた。その懸濁液を室温で１２時間攪拌することのより、反応液は透明な黄色の溶液に変化した。試料を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン／酢酸を用いたシリカ・クロマトグラフィーによって、白色の固体（０．１２ｇ、収率２１．５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．０（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５５．０（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値：（Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4）Ｍ−Ｈ：３５４．９７４６，実測値：３５４．９７２４。
実施例５３０
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カ
ルボン酸（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）／無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合液に、１．０Ｍのスルフリルクロリド／ＤＣＭ溶液（４．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。試料を濃縮し、残留物を３０ｍＬの酢酸に溶解し、次いで０．５ｇの粒状Ｚｎを加えた。混合液を室温で３時間攪拌し、濾過して、濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色の固体（０．２０ｇ、収率１８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．０（Ｍ＋１，１００）。
実施例５３１
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
８−クロロ−６−エチル−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）及びメタノール（４９ｕＬ、２．４ｍｍｏｌｅ）／無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）及びアザジカルボン酸ジエチル（４７４ｕＬ、１．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発分を除去し、残留物をシリカゲル・カラムによって酢酸エチル／ヘキサンで精製して、白色の固体（１６２ｍｇ、収率９２．４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１．０（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチル（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌｅ）／水（８ｍＬ）の溶液を加え、次いで、エタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流し、混合液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、希塩酸でｐＨ＝１．０の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して、目的の生成物（８６ｍｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．０（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３３５．０（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ： 計算値（Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4）Ｍ−Ｈ：３３５．０２９２，実測値：３３５．０２９７。
６，８−ジクロロ−７−置換オキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
中間体及び実施例５３２〜５３５の合成
５，７−ジクロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌｅ）、４−トリフルオロメチルクロトン酸エチル（１５．３ｍＬ、１０１．４ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌｅ）と無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）との混合液を、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機相を食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いたシリカ・クロマトグラフィーによって、黄色の固体（１９．０ｇ、収率９８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．１（Ｍ＋１，１００）。
第二段階：５，７−ジクロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）／無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、ヨードモノクロリド（１．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌｅ）／無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた茶色の溶液を室温で１時間攪拌し、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた。有機溶液を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、食塩水で３回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮して、黄色の固体（０．８ｇ、収率６４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．０（Ｍ＋１，１００）。
５，７−ジクロロ−６−アルコキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３
−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例５３２
Figure 2006522098
 ５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５，７−ジクロロ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）及びエチルブロミド（２３ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌｅ）を加えた。
得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、食塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗エステルは、更に精製することなくそのまま次の段階で使用した。
第二段階：５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）に溶解した。その有機溶液に、水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ）／水（６ｍＬ）の溶液を加えた。反応容器に栓をして８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、試料を窒素気流を使って濃縮した。次いで、そのアルカリ溶液を３ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝２まで酸性にし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を除去した。試料を逆相クロマトグラフィーで精製して、茶色の固体（７２．６ｍｇ、収率７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７（Ｍ＋１，１００），３５９（Ｍ＋３，６８）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．１６６分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ13Ｈ8Ｏ4Ｃｌ2Ｆ3）：３５４．９７４６，実測値：３５４．９７４４。
実施例５３３
Figure 2006522098
 ５，７−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のために開発した方法を用いて、標記の化合物を得た。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色の固体（６０ｍｇ、収率４１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３．０（Ｍ＋１，１００）。
実施例５３４
Figure 2006522098
 ６−（アリルオキシ）−５，７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造のために開発した方法を用いて標記の化合物を得た。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して象牙色の固体（７９．６ｍｇ、収率７３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０２−６．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋１，１００），３７１（Ｍ＋３，６４）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．２１２分にて９５％（ＵＶ），１００％（ＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ14Ｈ8Ｏ4Ｃｌ2Ｆ3）：３６６．９７４６，実測値：３６６．９７５３。
実施例５３５
Figure 2006522098
 ５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造のために開発した方法を用いて、標記の化合物を得た。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して象牙色の固体（６７．２ｍｇ、収率７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＯＤ／３００ ＭＨｚ）：１．３７（ｍ，６Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１，１００），３７３（Ｍ＋３，６５）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．３２１分にて１００％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ14Ｈ10Ｏ4Ｃｌ2Ｆ3）：３６８．９９０３，実測値：３８６．９９２９。
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例５３６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：１−クロロ−２−フルオロ（メトキシメトキシ）ベンゼンの製造
Ｎ2気流下３−フルオロ−４−クロロフェノール（５１．３ｇ、３５０ｍｍｏｌｅ）／
ＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）の溶液を調製して５℃に冷却した。混合液を攪拌しながらクロロメチル＝メチル＝エーテル（３５．３ｍＬ、３７．５ｇ、４６５ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応器には熱伝対及び滴下濾斗が装備されていた。攪拌中の混合液にＤＩＥＡ（６１ｍＬ、４５．２ｇ、３５０ｍｍｏｌｅ）を液温が１０℃を超えないように滴下しながら加えた。３０分後、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ）を追加して滴加し、混合液を一夜放置した。溶液を１ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔ2Ｏで３回抽出した。抽出液を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、９トールの減圧下７８〜８１℃で注意深く濃縮、蒸留して、透明な無色の液体（６２．５ｇ、収率９３．７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：３．４６（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈ，８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−１１３．５（ｔ，１Ｆ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：５６．１，９４．６，１０５．２（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１２．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１５６．９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１５８．３（ｄ，Ｊ＝２４８．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：１９０（Ｍ＋，１２），１２９（８），１１７（８），４５（１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ8Ｈ8Ｏ2ＣｌＦ）：１９０．０１９７，実測値１９０．０１７５。
第二段階：３−クロロ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの製造
ＴＭＥＤＡ（４．３９ｍＬ、３．３８ｇ、２９．１ｍｍｏｌｅ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との溶液を−７８℃に冷却し、続いて１．３Ｍの第二級ブチルリチウム（２２．４ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌｅ）／シクロヘキサン溶液で処理した。混合液を１５分間攪拌して、溶液を１−クロロ−２−フルオロ（メトキシメトキシ）ベンゼン（３．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌｅ）で処理し、３０分間攪拌し続けた。次いで反応混合液をＤＭＦ（２．２５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌｅ）で処理した。氷浴を外して３０分間攪拌を続けた。反応液をＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）、次いでＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理して、混合液をＥｔ2Ｏで３回抽出し、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して透明な黄色の油状物質（４．２６ｇ、収率１００％）を得た。この油状物質を放置することにより固化した。融点：４４〜４９℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨＺ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ，９．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），１０．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−１１６．５（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：５６．７，９５．２、１１１．５（ｄ，Ｊ＝４．５ＭＨｚ），１１４．７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１３５．７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１５７．９（ｄ，Ｊ＝２６４．６Ｈｚ），１５８．２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１８６．３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８７（Ｍ−ＯＣＨ3，１００）。
第三段階：３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
３−クロロ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌｅ）にＴＨＦ（３０ｍＬ）、２−プロパノール（３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。混合液を一夜攪拌してから、減圧下に濃縮して水性スラリーを得た。スラリーをＥｔ2Ｏで３回抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮して黄色の固体（２．５６ｇ）を得た。試料を４０ｍＬの温メタノールに溶解し、４０ｍＬの水で処理して冷却し、濾過後風乾して黄色の結晶性固体（１．２２ｇ、収率３５．８％）を得た。融点：７８〜７９℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−１２３．５（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：１１０．６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），１１１．１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１１４．６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１３８．４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１５９．６（ｄ，Ｊ＝２６０．２Ｈｚ），１６１．３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１９１．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）：１７４（Ｍ，１００），１７６（Ｍ＋２，３０）；元素分析：計算値（Ｃ7Ｈ4ＣｌＦＯ2）：Ｃ：４８．１６，Ｈ：２．３１，実測値：Ｃ：４８．３４,Ｈ：２．４５。
第四段階：６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）に炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌｅ）及び３オングストロームのモレキュラー・シーブを加えた。混合液を攪拌しながら７０℃に加熱し、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１．５ｍＬ、１．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）で処理した。１時間後、更に４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１．５ｍＬ）を追加し、一夜反応させた。冷却した混合液に１ＮのＨＣｌを加え、混合液を塩化メチレンで３回抽出し、有機画分を合わせて乾燥、濃縮した。得られた油状物質をエーテルに溶解し、水で３回洗浄し、濃縮して油状物質を得た。シリカ・クロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して透明な黄色の油状物質（０．７６ｇ、収率３５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１１９．６（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：１４．２，６１．９，７０．８（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１１０．０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），１１２．６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１１４．４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１１８．２（Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２３．２（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ），１２９．２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１３３．２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１５２．２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５４．９（ｄ，Ｊ＝２５６．４Ｈｚ），１６３．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ＋，２１），２５５（１００），２２７（８３）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ9Ｏ3ＣｌＦ4）：３２４．０１７６，実測値：３２４．０１７１。
第五段階：６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１６２．３ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）に、フェノール（７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合液を１１０℃に加熱して一夜攪拌した。冷却後、混合液を水で希釈しジエチルエーテルで３回抽出した。有機画分を合わせて水で洗浄し、乾燥、濃縮して未精製の油状物質を得た。分取用逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、４．０ｃｍｘ２５ｃｍカラム、５０％〜１００％勾配ＣＨ3ＣＮ）で透明な無色の油状物質（５０ｍｇ、収率２５．１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．７（ｄ，３Ｆ，６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：３９８（Ｍ＋，５０），３２９（１００），２８３（７９），２３１（３２）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ14Ｏ4ＣｌＦ3）：３９８．０５３３，実測値：３９８．０５３８。
第六段階：６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第５段階で得た試料に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ）／Ｈ2Ｏ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合液を攪拌し、１００℃で３０分間加熱した。室温で一夜攪拌後、混合液を１ＮのＨＣｌで希釈し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。抽出液を合わせて減圧下で乾燥、濃縮して黄色の固体（４９．５ｍｇ、定量的収率）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：７１．２（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１１５．１，１１５．８，１１６．６（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１１９．３（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２２．０，１２３．８，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２８６．９Ｈｚ），１３０．９，１３１．２，１３４．７，１４８．７，１５３．６，１５８．８，１６４．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８３（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６９（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ9Ｏ4ＣｌＦ3）：３６９．０１３６，実測値：３６９．０１５９。
ナトリウム塩形成の一般的手順
実施例５３７
Figure 2006522098
 ８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５６．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌｅ）／エタノール（１．５ｍＬ）の溶液を０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．８５ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して灰色を帯びた白色の固体（５９ｍｇ、定量的収率）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），アルカリ条件下でアセチレンのプロトン交換；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋１，１００）。
実施例５３８
Figure 2006522098
 ８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（７５．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（２．２７４ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して黄色の固体を定量的収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５３９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−[（２−フルオロフェニル）エチニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（８４．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（２．１０８ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して定量的な収率で黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５２．０ｍｇ、０．１３５ ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．３３４ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して定量的な収率で黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４１
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５１．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．３４５ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して定量的な収率で黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５４２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３１．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（０．７７５ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して定量的な収率で黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４６．６ｍｇ、０．１１７ ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．１６０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して定量的な収率で黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４７．６ｍｇ、０．１１９ ｍｍｏｌｅ） ／エタノール（１．５ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．１８ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して灰色を帯びた白色の固体（５１ｍｇ、定量的収率）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）。
実施例５４５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
ナトリウム塩形成の一般的手順に従って、灰色を帯びた白色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４６
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例５４５の一般的手順に従って、灰色を帯びた白色の固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｓ，２Ｈ）。
実施例５４７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例５４５の一般的手順に従って、灰色を帯びた白色の固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３２（ｑ，１Ｈ），７．００（ｓ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
ナトリウム塩形成の一般的手順に従って、灰色を帯びた白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：４３１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4）：４３１．００５９，実測値：４３１．００２５。
実施例５４９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−フルオロ−４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
ナトリウム塩形成の一般的手順に従って、象牙色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：３．５１５分にて９９％（ＵＶ），１００％ＥＬＳＤ。
実施例５５０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−エチニル−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリム
ナトリウム塩形成の一般的手順に従って、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．４９〜７．４４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），アルカリ条件下でアセチレンのプロトン交換。
実施例５５１
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロ−メチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
ナトリウム塩形成の一般的手順に従って、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５２
Figure 2006522098
 ６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．７８５ｇ、２．５１ｍｍｏｌｅ）／エタノール（２０ｍＬ）の溶液に、０．１００８Ｎのカセイソーダ水溶液（２４．９ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で半時間攪拌し、揮発分を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：３０１（Ｍ−Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｏ4）：３０１．０７９０，実測値：３０１．０８１０。
実施例５５３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌｅ）／エタノール（３．０ｍＬ）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（２．９４ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥して灰色を帯びた白色の固体（１１６ｍｇ、定量的収率）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１，１００）。
実施例６０１ａ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６，８−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｆで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：
９５：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間３．２９分のピーク１としてＲ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０３４４（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ16Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４２３．０３７２）：1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／４００ＭＨｚ）：−７８．１４（ｄ、３Ｆ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．２６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０１ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｆで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間６．５６分のピーク２としてＳ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０３９２（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ16Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：４２３．０３７２）：1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／４００ＭＨｚ）：−７８．１４（ｄ、３Ｆ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．２６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０１ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｅで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝１０：９０：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間３．９９分のピーク１としてＲ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．００１６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３８３．００５９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／４００ＭＨｚ）：−７８．１７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．３０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６１０ｄ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１ｅで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝１０：９０：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間４．８０分のピーク２としてＳ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．００１６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３８３．００５９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／４００ＭＨｚ）：−７８．１７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．３０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０２ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−｛[イソプロピル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
第一段階：６−クロロ−７−｛[イソプロピル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１６、第三段階（０１５９７／１ＰＲ）で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素気流下で氷浴で冷却し、イソプロピル（メチル）アミン（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、更に炭酸カリウム（０．３４５ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で３時間攪拌後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示唆した。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物
を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−｛[イソプロピル−（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル溶液を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１の混合液（１０ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎのカセイソーダ（２．５ｍＬ）で処理して、室温で一夜攪拌した。反応混合液を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝１の酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄して無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を濃縮して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）（４０％〜９５％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ含有水）により精製して、灰色を帯びた白色の固体（０．５ｇ、２段階通算の収率５７％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０９２２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16ＨI8Ｏ3Ｆ3ＮＣｌ，計算値：３６４．０９５９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例６０２ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（ジシプロピルアミノ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０２ａで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（ジイソプロ
ピルアミノ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを白色の泡状物質（２段階通算の収率３７％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９２．１２６６，（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ22Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３９２．１２３５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例６０２ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７− [（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０２ａで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを黄色の泡状物質（２段階通算の収率３８％
）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１２４２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ22Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：４０４．１２３５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０２ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０２ａで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを黄色の油状物質（２段階通算の収率２３．６％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１０８５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ20Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３９０．１０７８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０２ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−｛[エチル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０２ａで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−｛[エチル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを灰色を帯びた白色の泡状物質（２段階通算の収率１８％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０７９２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３５０．０７６５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例６０３ａ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｈで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤスプリング・カラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間４．７４分のピーク１としてＲ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７７７（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／３００ＭＨｚ）：−７８．２０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．３５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０３ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３ｈで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤスプリング・カラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝５：９５：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間６．６１分のピーク２としてＳ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０７６５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３７７．０７６２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ、１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／３００ＭＨｚ）：−７８．２０（ｄ、３Ｆ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー）、−７８．３５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０４ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（５−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
第一段階：６−クロロ−７−[（５−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ブロモ−（５−メチルピリジン−２−イル）マグネシウム（１０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌｅ）を窒素気流下でＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、その溶液を−７８℃に冷却した。ＺｎＣｌ2（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）をその溶液に加えて混合液を０．５時間攪拌した。その混合液に実施例１６、第三段階（０１５９７／１ＰＲ）で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌｅ）を加え、続いてＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温に温め、５０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは生成物が凡そ１５％生成したことを示唆した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して粗混合物を得、その混合物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）（１０％〜９５％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製して、茶色の油状物質として目的の生成物（１５０ｍｇ、収率１５％）を得た。この生成物は更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−[（５−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートの製造
実施例６０２ａの第二段階で記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（５−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを茶色の油状物質（収率２９％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０６０８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３８４．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０４ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（４−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
第一段階：６−クロロ−７−[（４−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ブロモ（４−メチルピリジン−２−イル）マグネシウム（１０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、その溶液を−７８℃に冷却した。ＺｎＣｌ2（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）をその溶液に加え、ゆっくりと室温に温め、５０℃で３時間加熱した。混合液を再び−７８℃に冷却し、実施例１６の第三段階で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）をその混合液に加え、続いてＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合液を５０℃で３時間温めた。ＬＣＭＳは生成物が凡そ４０％に達したことを示唆した。反応液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）（１０％〜９５％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製して、茶色の油状物質として目的の生成物（５０ｍｇ、収率５％）を得た。この生成物は更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−[（４−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートの製造
実施例６０２ａの第二段階で記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（５−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを白色の固体（収率４５％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０６２８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３８４．０６０９）。
実施例６０４ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０４ｂで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（６−メチルピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを黄色の固体（２段階通算の収率４．２％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０６２８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３８４．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０４ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０４ｂで記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを、黄色の固体（２段階通算の収率５．３％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４００．０５６５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｏ6Ｆ3ＣｌＮ，計算値４００．０５５８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０４ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｘで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用したキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝２０：８０：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間４．９０分のピーク１としてＲ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．０５３６（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値３８１．０５００）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ ４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／３００ＭＨｚ）：−７８．２０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．３５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０４ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｘで製造した化合物のラセミ混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを使用するキラル分割により、溶出液としてｉＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ＝２０：８０：０．１を用いて分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間６．６１分のピーク２としてＳ−エナンチオマーを得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．０５４０（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値：３８１．０５００）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ ４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン／３００ＭＨｚ）：−７８．２０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー），−７８．３５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー）。
実施例６０４ｇ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１６の第三段階で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）に混合し、その混合液を５０℃で１０分間加熱した。この溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１２ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）とＥｔＯＨ／ＤＭＥ（１：１）混合液（４ｍＬ）との溶液を加え、次いで２ＭのＮａ2ＣＯ3（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで混合液を９０℃で一夜加熱し、反応液を水でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・クロマトグラフィーにより、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／９５〜１０／９０）を用いて精製し、目的の生成物（１ｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。それは、更に精製することなしに使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第二段階で記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を白色の固体（収率４４％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９５．０３２７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ11Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３９５．０２９２）：1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
実施例６０４ｈ
Figure 2006522098
 ７−｛４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ベンジル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、７−｛４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ベンジル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を黄色の固体（第一段階収率４４％、第二段階収率５４％）として得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例６０４ｉ
Figure 2006522098
 ７−（４−アミノベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
７−｛４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ベンジル｝−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（３ｍＬ）及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．６２ｍＬ）中で６時間攪拌した。1ＨＮＭＲは、反応混合液が出発物質と生成物を１：１比で含むことを示唆した。更に１２ＮのＨＣｌ／水（２ｍＬ）の水溶液（０．３ｍＬ）をその溶液に加えた。混合液を一夜攪拌した後、１２ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。更に一夜攪拌後、１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を加えて６時間攪拌した。その混合液を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）（２０％〜６５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製して、目的の生成物（純度＞９５％）を白色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８４．０５９４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３８４．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０４ｊ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[４−（ヒドロキシメチル）ベンジル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０４ｇで得た６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）混合液（３ｍＬ）に溶解し、その溶液にＮａＢＨ4（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）を少量ずつに分けて加えた。１５分間攪拌後、反応は完結した。反応液をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物を油状物質として得、その油状物質を放置して白色の固体（２００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０４５７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３９７．０４４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
実施例６０４ｋ
Figure 2006522098
 ７−（４−アセチルベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、７−（４−アセチルベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を白色の固体（２段階通算収率４０％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０９．０４３２（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ13Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：４０９．０４４９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０４ｌ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−シアノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメ
ン−３−カルボン酸
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−（４−シアノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を灰色を帯びた白色の固体（第一段階収率４９％、第二段階収率９９％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０２８９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ10Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３９２．０２９６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
実施例６０４ｍ
Figure 2006522098
 ７−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、７−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を白色の固体（２段階通算収率６％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１１．０２０７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ11Ｏ5Ｆ3Ｃｌ，計算値：４１１．０２４２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
実施例６０４ｎ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[４−（ジメチルアミノ）ベンジル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−[４−（ジメチルアミノ）ベンジル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートを黄色の油状物（２段階通算収率６．５％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１２．０９４８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ20Ｈ18Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：４１２．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０４ｏ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・二塩酸塩
実施例６０４ｈに記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・二塩酸塩を黄色の半固体（２段階通算収率１３．１％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０４３８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ11Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ2，計算値：３７１．０４０５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例６０４ｐ
Figure 2006522098
 ７−（４−アミノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
第一段階：７−｛４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ベンジル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０４の第一段階で得たエステル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦに溶解し、１％Ｐｄ／ＣａＣＯ3を加え、その混合液を２５ｐｓｉ、２５℃ で３時間水素化した。ＬＣＭＳは目的の生成物が＞９４％であり、過還元生成物が＜６％であることを示唆した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して灰色を帯びた白色の固体を得た。それは、更に精製することなしに使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：７−（４−アミノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテートの製造
第一段階で得たエステルをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合液中のＨＣｌ溶液（０．３ｍ
Ｌ）に溶解し、混合液を室温で２日間攪拌した。その溶液に更にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて２日間攪拌した。ＬＣＭＳは生成物が１０％未満であることを示唆した。混合液を５０℃で４時間加熱した。精製後、脱Ｂｏｃエステルを合わせて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝２：１及び２．５ＮのＮａＯＨ（２．５当量）に再溶解した。混合液を室温で一夜攪拌し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）で精製して、標記の化合物を非晶質固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０９９４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ18Ｈ15Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３５０．０９９９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０４ｑ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（チエン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（チエン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１６の第三段階で得た７−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ（１０．８ｍＬ）に溶解した。チエン−３−イルボロン酸（１２７．９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）をその溶液に加え、更にＰｄ（ＰＰｈ3）4（４０ｍｇ）を加えた。２ＭのＮａ2ＣＯ3（５．０ｍＬ）を加えて、反応液を６０〜７０℃で加熱した。反応液の色は黄色から赤色に変わり、次いで黄色に戻った。その溶液を２時間加熱還流した。更にチエン−３−イルボロン酸（１０７ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（８ｍｇ）を加えた。２時間後、反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して標記のエステルを得た。このエステル（黒ずんだ色の油状物質）を、クロマトグラフィーにより、溶出液として５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、６２０ｍｇを得た。このエステルは、更に精製することなしに使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−クロロ−７−（チエン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−７−（チエン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９ ００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
実施例６０５ａ
Figure 2006522098
 ８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボアルデヒド（５．０ｇ、３０
．４６ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（８．４１ｇ，６０．９２ｍｍｏｌｅ） 及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（７．６８ｇ，４５．６９ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）との混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気下で８０℃で１８時間加熱した。その後混合液を冷却し、１．２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗赤色の油状物質を得た。その油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶出して淡黄色の固体（２．２ｇ、収率２３％）を得た。ＧＣＭＳ：３１４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ：２８７．３，３０９．２（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋２３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｂ
Figure 2006522098
 ８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ａの第一段階で得た８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）／エタノール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、その溶液を０℃（氷浴）に冷却した。その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）を少量ずつに分けて加え、混合液を１時間攪拌した。反応液を０．５ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチして、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して黄色の油状物（０．３ｇ、収率９３％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得
た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０５２０（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｏ4Ｆ3，計算値：２８７．０５２６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｃ
Figure 2006522098
 ６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、その混合液を１５分間攪拌した。実施例６０５ｂの第一段階のようにして製造した８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ，１．２０ｍｍｏｌｅ）、フェノール（０．１７ｇ、１．８０ｍｍｏｌｅ）及びＤＥＡＤ（０．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌｅ）をその溶液に加え、１８時間攪拌した。得られた溶液をセライト・プラグで濾過し、減圧濃縮して灰色を帯びた白色の固体（０．４７ｇ，収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０（Ｍ＋）。
第二段階：６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０８３１（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｏ4Ｆ3，計算値：３６３．０８３９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｄ
Figure 2006522098
 ６−メチル−８−[（フェニルチオ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−８−［（フェニルチオ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、その混合液を１５分間攪拌した。その溶液に実施例６０５ｂの第一段階のようにして製造した８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌｅ）、ベンゼンチオール（０．２０ｇ、１．８０ｍｍｏｌｅ）及びＤＥＡＤ（０．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌｅ）を加え、１８時間攪拌した。得られた混合液をセライト・プラグで濾過し、減圧濃縮して黄色の油状物質（０．４９ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４０８．０（Ｍ＋）。
第二段階：６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、６−メチル−８−（フェノキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７９．０５８５（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｏ3Ｆ3Ｓ，計算値：３７９．０６１０）；1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｅ
Figure 2006522098
 ８−（アニリノメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ヨードメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）と無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）との懸濁液を０℃（氷浴）に冷却し、１５分間攪拌した。その懸濁液に実施例６０５ｂの第一段階のようにして製造した８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ，０．６３ｍｍｏｌｅ）、イミダゾール（０．０６ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）及びヨウ素（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。その混合液を室温まで温め、更に３時間攪拌した。得られた混合液をセライト・プラグで濾過し減圧濃縮して油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により５０％塩化メチレン／ヘキサンを用いて精製して、淡黄色の油状物質（０．１４ｇ、収率７９％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４２６．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−（アニリノメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−（ヨードメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）／アニリン（０．０３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌｅ）の混合液を無水ＤＭＦ（２ＭＬ）に溶解し、その溶液を９０℃に温め、Ｋ2ＣＯ3（０．０５、０．３９ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応液を９０℃で２４時間保持し、次いで室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により７０％塩化メチレン／ヘキサンを用いて精製し、淡黄色の油状物質（０．１１ｇ、収率８８％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９１．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：８−（アニリノメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（アニリノメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０９８９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ15Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３６２．０９９９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｆ
Figure 2006522098
 ８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ｅの第二段階のようにして得た８−（ヨードメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いでその溶液を０℃（氷浴）に冷却した。その溶液にナトリウムメトキシド（０．３２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。その溶液を室温に温め、更に２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、黄色の油状物質（０．１５ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３０．００（Ｍ＋）。
第二段階：８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０６６４（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３０１．０６８２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｇ
Figure 2006522098
 ８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ｅの第二段階のようにして製造した８−（ヨードメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃（氷浴）に冷却した。その溶液にナトリウムエトキシド（０．１０ｇ、１．４１ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。その溶液を室温に温め、更に２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、黄色の油状物質（０．１６ｇ，収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３４４．００（Ｍ＋）。
第二段階：８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０８５２（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ4Ｆ3，計算値：３１５．０８３９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｈ
Figure 2006522098
 ６−メチル−８−[（メチルチオ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−８−[（メチルチオ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ｅの第二段階のようにして製造した８−（ヨードメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル （０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却した。ナトリウムチオメトキシド（０．０４ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。その溶液を室温に温め、更に２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、黄色の油状物質（０．１６ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３４６．００（Ｍ＋）。
第二段階：８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１７．０４６６（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ3Ｆ3Ｓ，計算値：３１７．０４５４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｉ
Figure 2006522098
 ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸
第一段階：６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸ジエチルの製造
３−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸エチル（６．１８ｇ、２９．６９ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（８．１９ｇ，５９．３８ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１１．９９ｇ、１１８．７５ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１９．９５ｇ、１１８．７５ｍｍｏｌｅ）と無水ＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）との混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。次いでその溶液を冷却し、室温で１５時間攪拌した。反応液を１．２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して暗赤色の油状物質を得た。それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して、淡いオレンジ色の固体（４．５ｇ、収率４２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０３２９（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｏ5Ｆ3，計算値：３０１．０３１８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｊ
Figure 2006522098
 ８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−[ヒドロキシ（フェニル）メチル]−６−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ａの第一段階のようにして製造した８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．４３ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。この溶液にフェニルマグネシウムブロミド（１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌｅ）を滴下しながら加えて４時間攪拌した。その溶液を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、淡黄色の油状物質（０．３ｇ、収率５４％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−[ヒドロキシ（フェニル）メチル]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。その溶液にトリエチルシラン（０．２４ｇ、２．１０ｍｍｏｌｅ）を滴下しながら加えて、１８時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ソーダ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して黄色の油状物質を得た。この油状物質は放置することにより固化した（０．３ｇ、収率９８％）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８５９（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｏ3Ｆ3，計算値：３４７．０８９０）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｋ
Figure 2006522098
 ６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ａの第一段階で得たアルデヒド（２．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、９８％トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．１８ｇ、８．２８ｍｍｏｌｅ）及びテトラメチルアンモニウムフルオリド（１５ｍｇ）で処理した。反応液を室温に温め一夜攪拌した。その反応液にＨＦ（４８％、０．２４ｍＬ）を加えて６時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応液中に出発物質が無くなったことを確認してから、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧濃縮して黄色の半固体（２．８４ｇ）を得た。それは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を黄色の固体（収率７８％）として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５５．０３９３（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｏ4Ｆ6，計算値：３５５．０４００）：1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｌ
Figure 2006522098
 ８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ａの第一段階のようにして製造した８−ホルミル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。その溶液にメチルマグネシウムブロミド（１．１６ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌｅ）を滴下しながら加え、２時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、黄色の油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製して、淡黄色の油状物質（０．３ｇ、収率５４％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の方法により、８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０６８１（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３０１．０６８２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０５ｍ
Figure 2006522098
 ６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−[（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ]エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ｋの第一段階からのアルコール（２．２０ｇ、５．７３ｍｍｏｌｅ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にチオカルボニルジイミダゾール（１．７０ｇ、８．５９ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（８９．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を室温で一夜攪拌した。この溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（０．２ｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を追加し、反応溶液を室温で４時間攪拌した。混合液をシリカ・カラムに通し、カラムを３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で洗浄し、淡黄色の油状物質（２．１６ｇ、収率７６％）を得た。この物質は、更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９５．０５（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得たエステル（２．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌｅ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥｔ3ＳｉＨ（３０ｍＬ、０．１８ｍｏｌｅ）を添加した。この混合液を加熱還流した。過酸化ベンゾイル（１．０３ｇ、４．２５ｍｍｏｌｅ）／トルエン（１５ｍＬ）の溶液を１５分毎に４回に分けて添加した。混合液を２時間加熱還流した後、室温で一夜攪拌した。この混合液をシリカ・カラムに通し、カラムを５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で洗浄し、粗生成物を得た。このエステルは、更に精製を行うことなく使用するのに好適な純度を有していた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を灰色を帯びた白色の固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３９．０４６７（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｏ3Ｆ6，計算値：３３９．０４５０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０５ｎ
Figure 2006522098
 ８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０５ｌの第一段階と同様に製造した８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルシラン（０．３２ｇ、２．７３ｍｍｏｌｅ）を滴下し、１８時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ソーダ（１５ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、黄色の油状物質を得、これを放置することにより固化した（０．２８ｇ、収率９８％）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２８５．０７５２（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ3Ｆ3，計算値：２８５．０７３３）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０５ｏ
Figure 2006522098
 ８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６５．７９ｍｍｏｌｅ）／酢酸（５０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した（氷浴）。この溶液に臭素（１２．５５ｇ、７８．９５ｍｍｏｌｅ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、水（１００ｍＬ）で希釈した。淡褐色の沈殿が生成した。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を高真空で乾燥し、淡褐色の固体を得た（１２．２ｇ、収率８０．０％）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：６−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．４４ｇ、１４．８９ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（４．１０ｇ、２９．７８ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（６．０２ｇ、５９．５７ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１０．００ｇ、５９．５７ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）の混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気の下、９０℃で１８時間加熱した。混合液を２．４ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、暗黄色の油状物質を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を用いて、この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）にかけ、淡黄色の油状物質を得、これを放置することにより固化した（３．５ｇ、収率６３％）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３８０．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ），トリメチルボロキシン（０．３３ｇ、２．６３ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．５８ｇ、４．２０ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気の下、９０℃で１８時間加熱した。混合液を２．４ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、黄色の油状物質を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を用いて、この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）にかけ、淡黄色の油状物質（０．２３ｇ、収率７０％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０５４６（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｏ4Ｆ3，計算値：２８７．０５２６）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０６ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒドの製造
４−クロロ−５−イソプロピル−２−メチルフェノール（５．０ｇ、２７．０８ｍｍｏｌｅ）及び塩化マグネシウム（３．８７ｇ、４０．６１ｍｍｏｌｅ） をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中で混合し、混合液を０℃に冷却した（氷浴）。この混合液にトリエチルアミン（１０．２８ｇ、１０１．５５ｍｍｏｌｅ）を、次いでパラホルムアルデヒド（５．４８ｇ、１８２．７９ｍｍｏｌｅ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。混合液を室温まで戻し、次いで９０℃で１週間加熱した。混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、灰色を帯びた白色の固体を得、溶出液として１００％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて、この固体をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）にかけ、灰色を帯びた白色の固体（１．８３ｇ、収率３２％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒド（１．８３ｇ、８．６ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（２．３８ｇ、１７．３ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（２．１７ｇ、１２．９ｍｍｏｌｅ）／無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の混合液を、乾燥Ｎ2雰囲気の下、９０℃で１８時間加熱した。次いで混合液を冷却し、０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、暗い色の油状物質を得た。溶出液として５０％のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン溶液を用いて、この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）にかけ、黄色の油状物質（２．１ｇ、収率６８％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０５０１（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ3Ｆ3Ｃｌ，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０６ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）１０ＣＨＩ−ＤＭＢカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として０．２％酢酸を含む２０％のＭＴＢＥ／ヘプタン溶液を用いて、実施例６で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２８０ｎｍで検出し、保持時間が７．９５分のピーク１としてＲ−鏡像異性体を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．００（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０６ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）１０ＣＨＩ−ＤＭＢ カラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として０．２％酢酸を含む２０％のＭＴＢＥ／ヘプタン溶液を用いて、実施例６で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２８０ｎｍで検出し、保持時間が１０．２６分のピーク２としてＳ−鏡像異性体を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．００（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０７ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（イソブチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ｄ）（０．４７ｇ、１．１９ｍｍｏｌｅ）をアセトン（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、０℃に冷却した（氷浴）。反応液をオキソン（０．７３ｇ、１．１９ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１０分間攪拌後、室温に戻し４時間保持した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、黄色の固体を得、溶出液として０．０５％ＴＦＡを含む５０〜９５％のＡＣＮ／水混合液を用いて、この固体をＨＰＬＣ（逆相）にかけ、黄色の固体（０．４ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（イソブチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソブチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．０１４２（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ4Ｆ3ＣｌＳ，計算値：３８１．０１７０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０７ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（イソブチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ｄの第二段階）（０．４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌｅ）を、アセトン（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）の混合液に溶解し、０℃に冷却した（氷浴）。反応溶液をオキソン（２．０６ｇ、３．３５ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１０分間攪拌後、室温に戻し１８時間保持した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮して、酸化生成物の混合物として黄色の固体を得た。この混合物を更に精製することなく、次の工程で使用した。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４２６．０（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−７−（イソブチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソブチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．００９２（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｏ5Ｆ3ＣｌＳ，計算値：３９７．０１１９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０７ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
ダイセル・キラルパック・ＡＤカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として３０％のエタノール／ヘプタン溶液を用いて、実施例７ｄで製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２４４ｎｍで検出し、保持時間が６．８６分のピーク１としてＲ−鏡像異性体を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２７０（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３６５．０２２６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０７ｄ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
ダイセル・キラルパック・ＡＤカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として３０％のエタノール／ヘプタン溶液を用いて、実施例７ｄで製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２４４ｎｍで検出し、保持時間が８．７６分のピーク２としてＳ−鏡像異性体を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０２５５（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｏ3ＣｌＳ，計算値：３６５．０２２６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６
５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０８ａ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａの第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）とプロピルアミン（０．１３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合液を９０℃で２４時間維持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質に濃縮した。この油状物質を４０％のメチレンクロリド／ヘキサン溶液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）によって精製し、淡黄色の油状物質（０．４４ｇ、収率７９％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３６３．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３４．０４８８（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３３４．０４５２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０８ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン
−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａの第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及びイソブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合液を９０℃で２４時間維持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質に濃縮した。この油状物質を４０％のメチレンクロリド／ヘキサン溶液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）によって精製し、淡黄色の油状物質（０．４４ｇ、収率７６％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４８．０６０４（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３４８．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０８ｃ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａの第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及びブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この溶液を９０℃で２４時間保持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質に濃縮した。この油状物質を４０％のメチレンクロリド／ヘキサン溶液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）によって精製し、淡黄色の油状物質（０．４６ｇ、収率７９％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４８．０５９９（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３４８．０６０９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０８ｄ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａの第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及びイソペンチルアミン（０．１８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃で２４時間保持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質に濃縮した。この油状物質を４０％のメチレンクロリド／ヘキサン溶液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）によって精製し、淡黄色の固体（０．４９ｇ、収率８２％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９３．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０７３２（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３６２．０７６５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０８ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａ，第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃で２４時間保持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質に濃縮した。この油状物質を４０％のメチレンクロリド／ヘキサン溶液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲル）によって精製し、淡黄色の固体（０．５４ｇ、収率８７％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４０５．００（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０８８５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ18Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３７６．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
実施例６０８ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
キラルパック・ＡＤカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として０．１％ＴＦＡを含む１０％のイソプロパノール／ヘプタン溶液を用いて、実施例８ｃ、０１５９８／１ＰＲで製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２８０ｎｍで検出し、保持時間が４．４４分のピーク１としてＲ−鏡像異性体を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０９４４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ18Ｆ3Ｏ4ＣｌＮ，計算値：３６４．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０８ｇ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
キラルパック・ＡＤカラムを使用するキラル・クロマトグラフィーにより、溶出液として０．１％ＴＦＡを含む１０％のイソプロパノール／ヘプタン溶液を用いて、実施例８ｃで製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２８０ｎｍで検出し、保持時間が９．２４分のピーク２としてＳ−鏡像異性体を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０９２７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ18Ｆ3Ｏ4ＣｌＮ，計算値：３６４．０９２２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6／４００ＭＨｚ，６当量の（Ｒ）−（＋）−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例６０８ｈ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａ，第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（０．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃で２４時間保持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質（０．６ｇ、収率９８％）に濃縮した。更に精製することはしなかった。
ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９１．００（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０７２８（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３６２．０７６５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例６０８ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例７ａ，第二段階）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（０．１１ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃で２４時間保持し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過し、粘稠な油状物質（０．５８ｇ、収率９８％）に濃縮した。更に精製することはしなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ： ３７７．００（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により６−クロロ−７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４８．０６２４（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ14Ｏ3Ｆ3ＣｌＮ，計算値：３４８．０６０９）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０９ａ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｋの第一段階で得られたエステルをＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（７：２：１）に添加し、次いでＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、４０℃に加熱して４時間保持した。この反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過して固体を得、その固体を分取用逆相クロマトグラフィーにかけて、標記の化合物（収率９５％）を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０７５１（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ12Ｏ3Ｆ3，計算値：３３３．０７３３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３〜７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２７（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｂ
Figure 2006522098
 ７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を使用して、実施例９ｎの第一段階で得られたエステルを加水分解し、精製してカルボン酸を得た（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：３６７．０３２３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６７．０３４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．４３（ｍ，５Ｈ），６．８３〜６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｃ
Figure 2006522098
 ７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を使用して、実施例９ｏの第一段階で得られたエステルを加水分解し、精製してカルボン酸を得た（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：３６７．０３６８（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６７．０３４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｄ
Figure 2006522098
 ７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例９ｓの第五段階で得たエステルをＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（７：２：１）に添加し、次いでＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、４０℃で４時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過して固体を得、その固体を分取用逆相クロマトグラフィーにかけて、標記の化合物（収率９３％）を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．１０６２（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ16Ｏ3Ｆ3，計算値：３６１．１０４６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０９ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
キラルパック・ＡＤ−スプリング・カラムを使用するキラル分離により、溶出液としてＩＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ（５／９５／０．１）を用いて、実施例９ａの第五段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、２５４ｎｍで検出し、保持時間が７．８３分のピーク２としてＳ−鏡像異性体を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０５１９（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８６０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ｄ6−ベンゼン，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．８２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６０９ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｅの第一段階と同一の方法を用いて、実施例９ａの第五段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、Ｒ−鏡像異性体を保持時間５．３８分のピーク１として同定した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０４８９（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３３３．０５００）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８６０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．８２−（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６０９ｇ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｅの第一段階と同一の方法を用いて、実施例９ｂの第三段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、Ｒ−鏡像異性体を保持時間４．２６分のピーク１として同定した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０７９７（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６１．０８１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．８０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６０９ｈ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｅの第一段階と同一の方法を用いて、実施例９ｂの第三段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、Ｓ−鏡像異性体を保持時間１０．３５分のピーク２として同定した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０８４８（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３６１．０８１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6,６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．８０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６０９ｉ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ａの第二段階で得たエステル（３．０ｇ、７．５３ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１３８ｍｇ、２ｍｏｌｅ％）及びＴＦＰ（６９ｍｇ、４ｍｏｌｅ％）を添加し、次いでシクロヘキシルメチル亜鉛クロリド（３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌｅ）を、注射器を用いて添加した。反応液を６５℃で６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ後、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。目的の画分を収集し一緒にした後、溶剤を減圧で除去し、エチルエステル（２．１０ｇ、収率７５％）を得た。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由して、エステル（第一段階）を塩素化した（収率８５％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７３．０８３２（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ17ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３７３．０８１３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４８〜２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．５８（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９１−０９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０９ｊ
Figure 2006522098
 ７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、実施例６０９ｉ（第一段階）で得たエステルを加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３９．１２２７（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ18Ｏ3Ｆ3，計算値：３３９．１２０３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７８〜６．８３（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．６１（ｍ，５Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８４〜０．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０９ｋ
Figure 2006522098
 ４，６−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４，６−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階と同一の塩素化方法に従って、実施例６０９ｉ（第二段階）で得られたエステルを更に塩素化した（収率３４％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：４，６−ジクロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０７．０３９６（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ16Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４０７．０９２３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．５９（ｍ，７Ｈ），１．０７〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例６０９ｌ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｉの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由し、代わりに２−クロロ−５−メチルピリジン亜鉛ブロミドを適切に使用して、７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造し、精製した（収率８５％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を塩素化した（収率９３％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０１．９９３６（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ9Ｃｌ2Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：４０１．９９０６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｍ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９ｗ（第一段階）で得られたエステル（１．００ｇ、２３４ｍｍｏｌｅ）を酢酸（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に塩素ガスを１５分間吹き込んだ。溶液を室温で３０分間放置した。反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮し、７−（２−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（収率４２％）、７−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（収率３５％）及び標記の化合物（１５８ｍｇ、収率１７％）を琥珀色の油状物質として製造した。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製してカルボン酸を得た（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０４６０（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３９７．０４４９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３〜６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０９ｎ
Figure 2006522098
 ７−（３−ヒドロキシベンジル）−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例９ｗ（第一段階）のエステル（１５２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌｅ）の冷却（−２０℃）した溶液を攪拌しながら、これに１ＭのＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．６０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を室温まで戻し、一夜攪拌した。反応液を冷却（−２０℃）し、メタノールを注射器で添加した。溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物を分取用逆相クロマトグラフィーにかけ、標記の化合物（１４６ｍｇ、収率８３％）を製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９７％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９．０６８３（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ12Ｆ3Ｏ4，計算値：３４９．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５〜６．６３（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｏ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６０９ｎの第一段階に記載された方法と同一の方法で、実施例６０９ｍの第二段階で得た酸を処理した（収率７７％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８３．０３２１（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ4，計算値：３８３．０２９２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４〜６．６１（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｐ
Figure 2006522098
 ７−[（６−クロロピリジン−３−イル）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を用いて、実施例６０９ｌ（第一段階）のエステルを加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６８．０３０２（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ10ＣｌＦ3ＮＯ3，計算値：３６８．０２９６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０９ｒ
Figure 2006522098
 ４，６−ジクロロ−７−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｉの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由し、代わりにシクロヘキシル亜鉛ブロミドを適切に使用して、７−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを製造し、精製した（収率６７％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：４，６−ジクロロ−７−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を塩素化した（収率９１％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：４，６−ジクロロ−７−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．０２５８（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3Ｏ3，計算値：３９３．０２６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２０〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０９ｓ
Figure 2006522098
 ７−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｉの第一段階に記載された方法に類似の方法を用い、代わりに２−メトキシ−５−ブロモベンジル亜鉛ブロミドを適切に使用して、７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを
製造し、精製した（収率７１％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を塩素化した（収率８３％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：５３８．９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：７−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９３％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０８．９１８２（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ11ＢｒＣｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：５０８．９１６４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０９ｔ
Figure 2006522098
 ７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、実施例６０９ｓの第一段階で得られたエステルを加水分解し、精製した（収率９１％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４０．９９７２（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ13ＢｒＦ3Ｏ4，計算値：４４０．９９４４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８２〜６．９３（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０９ｕ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｆの第一段階に記載された方法と同一の手順により、実施例６０９ｓの第
二段階で得たエステルを処理した（収率８７％）。このエステルは、次工程で使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９２％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４５．０２４６（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4，計算値：４４５．０２１６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０９ｖ
Figure 2006522098
 ６−ブロモ−７−（２−ブロモベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２−ブロモベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｉの第一段階に記載された方法に類似の方法により、代わりに２−ブロモベンジル亜鉛ブロミドを適切に使用してこの化合物を製造し、精製した（収率８７％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−ブロモ−７−（２−ブロモベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
エステル（第一段階）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｒ2を添加して、この溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加えた後、反応液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２×５０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ2Ｓ０4で乾燥後、濾過し、減圧濃縮してブロモエステルを製造した（収率８８％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：５１８．９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−ブロモ−７−（２−ブロモベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９３％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４８８．９０１０（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ10Ｂｒ2Ｆ3Ｏ3，計算値：４８８．８９４３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．３３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０８（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０９ｗ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに３−メチルブタ−１−エンを適切に使用して、実施例９ａの第二段階で得たエステルをカップリングさせた（収率７７％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を塩素化した（収率９１％）。このエステルは、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９５％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０６８５（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ3，計算値：３４７．０６５６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７〜２．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．４１（ｍ，３Ｈ），０．８７〜０．８９（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７〜２．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．４１（ｍ，３Ｈ），０．８７〜０．８９（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０９ｘ
Figure 2006522098
 ７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｍの第一段階に記載された方法と同一の手順を用いて、実施例９ａの第二段階で得たエステルを塩素化した（収率８１％）。このエステルは、更に精製することな
く使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｉの第一段階に記載された方法に類似の方法を経由し、代わりに２−クロロ−５−メチルピリジン亜鉛ブロミドを適切に使用して、エステル（第一段階）をカップリングし、精製した（収率８９％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：５０４．９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９６％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７４．９５８７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ12ＢｒＣｌＦ3Ｏ4，計算値：４７４．９５５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１０
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−[（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例８ｇ）（０．４５ｇ、１．０７ｍｍｏｌｅ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．５６ｍｍｏｌｅ）を添加し溶解した。白い沈殿物が生成し始めるまでの３分間、塩素ガスをこの溶液に吹き込んだ。溶液を更に３時間攪拌した。亜鉛粉末（０．３５ｇ、５．３５ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液を３０分間攪拌した。反応液をセライトのカラムを通して濾過し、濃縮して黄色の懸濁液を得た。この懸濁液をエーテル層と水層に分けた。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮して黄色の油状物質（０．４ｇ、収率９４％）を得た。
これ以上の精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３９８．００（Ｍ＋）。
第二段階：６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６８．００６４ （Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2Ｎ，計算値：３６８．００６３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７
．８０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１１ａ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｅの第一段階と同一の手順を用いて、実施例４２ａの第二段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、Ｒ−鏡像異性体を保持時間５．４５分のピーク１として同定した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８７５（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ3，計算値：３４７．０８９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２７（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；Ｒ−異性体：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6,６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．７６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６１１ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６０９ｅの第一段階と同一の手順を用いて、実施例４２ａの第二段階で製造した化合物のラセミ体混合物を光学分割し、保持時間１０．００分のピーク２として同定した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０８９４（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ3，計算値：３４７．０８９０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２７（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；Ｓ−異性体：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6−，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：ｄ−７７．７６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｒ−鏡像異性体），−７７．７４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｓ−鏡像異性体）。
実施例６１１ｃ
Figure 2006522098
 ６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェノールの製造
室温のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（４９．３６ｇ、３５７ｍｍｏｌｅ） の混合物に、市販の２−ブロモベンゼン−１，４−ジオール（１５ｇ、７９ｍｍｏｌｅ）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでベンジルブロミド（１４．９３ｇ、１０．３８ ｍＬ）を注射器で添加した。得られた混合液を８時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２８０．９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
フェノール（第一段階）（４．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌｅ）／ＡＣＮの冷溶液に、 温度を１０℃より低く維持しながらＭｇＣｌ2（１．９２ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）を分割添加し、次いでパラホルムアルデヒド（２．５２ｇ、８４ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（９．５ｍＬ、６７ｍｍｏｌｅ）を添加したところ、発熱により１５℃昇温した。混合液を７２℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
アルデヒド（第二段階）（１．８０ｇ、５．８６ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７９ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１．９７ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を６５℃で４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮し、エチルエステル（２．４ｇ、収率８９％）を製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
第四段階：６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の方法を用いて、エステル（第三段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２６．９８３５（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ11ＢｒＦ3Ｏ4，計算値：４２６．９７８７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００
ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４６（ｍ，７Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６１１ｄ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
β−ベンジル−９−ＢＢＮ（１１．５８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦ （２０ｍＬ）の溶液に、実施例６１１ｃの第三段階で得たエステル（１．３２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を添加し、得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。この溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１１８ｇ、５ｍｏｌｅ％）及びＫ3ＰＯ4（ａｑ）（３．１８ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応溶液を６０℃で４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、３ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。目的の画分を収集し、一緒にした後溶剤を減圧除去し、エチルエステル（１．２２ｇ、収率９０％）を製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３９．１１２７（Ｍ−Ｈ，Ｃ25Ｈ18Ｆ3Ｏ4，計算値：４３９．１１５２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４ＯＯＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．３５（ｍ，１１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１１ｅ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６０９ｎ記載された方法と同一の手順を用いて、実施例６１１ｄ（第一段階）で得られたエステルを脱保護した（収率９８％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４９．０６４１（Ｍ−Ｈ，Ｃ18Ｈ12Ｆ3Ｏ4，計算値：３４９．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１１ｆ
Figure 2006522098
 ６−メチル−７（２−メチルベンジル）−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０９ｖの第二段階で得たエステル（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を攪拌しながらこれに添加した。トリメチルボロキサン（０．６７２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌｅ）をＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２２ｇ、１０ｍｏｌｅ％）と共に添加し、次いでＫ2ＣＯ3を添加した。溶液を１００℃で８時間加熱した。この溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ，酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、エステルを製造した（収率９０％）。このエステルを次の工程のように使用した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９４％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．１０７４（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ3，計算値：３６１．１０４６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６〜７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１１ｇ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６１１ｅの第二段階で得た酸（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．０９４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、これにヨードメタン（１０６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合液を８時間加熱還流した。この反応液を室温まで冷却し、３ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。この化合物は、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。ＥＳＬＲＭＳ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０８５７（Ｍ−Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｏ4，計算値：３６３．０８３９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２６（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１１ｈ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ブチルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードブタンを適切に使用して、実施例６１１ｅの第二段階で得られた酸を処理した。 ＥＳＬＲＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（ブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９２％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１３２９（Ｍ−Ｈ，Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｏ4，計算値：４０５．１３０８）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１６〜７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例６１１ｉ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−（ペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−（ペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ペンチルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードペンタンを適切に使用して、実施例６１１ｅの第二段階で得られた酸を処理した（収率９５％）。ＥＳＬＲＭＳ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（ペンチルオキシ）−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９１％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１９．１５０１（Ｍ−Ｈ，Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｏ4，計算値：４１９．１４６５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２９〜１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
実施例６１１ｊ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順を用い、代わりに１−ヘキセンを適切に使用して、実施例４１の第一段階で得られたエステルをカップリングし精製して、エステルを製造した（収率７１％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−ヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９４％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１７．１６３８（Ｍ−Ｈ，Ｃ24Ｈ24Ｆ3Ｏ3，計算値：４１７．１６７２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．３２〜１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１８〜１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
実施例６１１ｋ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順を用い、代わりに１−ペンテンを適切に使用して、実施例４１の第一段階で得たエステルをカップリングし、精製した（収率８７％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９４％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０３．１５１２（Ｍ−Ｈ，Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｏ3，計算値：４０３．１５１６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１８〜１．２２（ｍ，４Ｈ），０．７７〜０．８１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１１ｌ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−（４−シアノブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−（４−シアノブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順を用い、代わりにペンタ−４−エンニトリルを適切に使用して、実施例４１の第一段階で得たエステルをカップリングし、精製した（収率５１％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（４−シアノブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９６％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１４．１３１１（Ｍ−Ｈ，Ｃ23Ｈ19Ｆ3ＮＯ3，計算値：４１４．１３１２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７〜７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒｓ，４Ｈ）。
実施例６１１ｍ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−（４−オキソブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−（４−オキソブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｄの第一段階に記載された方法に類似の手順を用い、代わりに４，４−ジエトキシブタ−１−エンを適切に使用して、実施例４１の第一段階で得たエステルをカップリングし、精製した（収率６２％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（４−オキソブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水
分解し、精製した（収率９１％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０３．１１９０（Ｍ−Ｈ，Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｏ4，計算値：４０３．１１５２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０〜７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２３〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９〜２．４３（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１１ｎ
Figure 2006522098
 ６−（５−アミノ−５−オキソペンチル）−７−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６１１ｌの第二段階で得られた酸（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌｅ）を、ＫＯＨ（０．１８９ｇ、３．３０ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。この溶液を２４時間還流した。反応液を室温まで冷却し、３ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。粗生成物を分取用逆相クロマトグラフィーにかけ、標記の化合物を製造した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．１４２３（Ｍ−Ｈ，Ｃ23Ｈ21Ｆ3ＮＯ4，計算値：４３２．１４５５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．４６（ｍ，４Ｈ）。
実施例６１１ｏ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸プロピルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードプロパンを適切に使用して、実施例６１１ｅの第二段階で得た酸を処理した（収率９８％）。ＥＳＬＲＭＳ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９７％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１１３５（Ｍ−Ｈ，Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｏ4，計算値：３９１．１１５２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１１ｐ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードエタンを適切に使用して、実施例６１１ｅの第二段階で得た酸を処理した（収率９７％）。ＥＳＬＲＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９９％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１０３３（Ｍ−Ｈ，Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ4，計算値：３７７．０９９５）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１１ｑ
Figure 2006522098
 ７−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６０９ｎに記載された方法と同一の手順を用いて、実施例６１１ｃ（第三段階）
で得られたエステルを脱保護した（収率９５％）。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５２．９（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードメタンを適切に使用して、エステル（第一段階）を処理した（収率９２％）。ＥＳＬＲＭＳ：３６６．９（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：７−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第二段階）を加水分解し、精製した（収率９６％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５０．９４４９（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7ＢｒＦ3Ｏ4，計算値：３５０．９４７４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３０Ｈｚ）。
実施例６１１ｒ
Figure 2006522098
 ７−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ヘキシルの製造
実施例６１１ｇの第一段階に記載された方法に類似の手順により、代わりに１−ヨードヘキサンを適切に使用して、実施例６１１ｅの第二段階で得た酸を処理した（収率９５％）。ＥＳＬＲＭＳ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０９ｄに記載された方法と同一の手順を用いて、エステル（第一段階）を加水分解し、精製した（収率９２％）。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１６３０（Ｍ−Ｈ，Ｃ24Ｈ24Ｆ3Ｏ4，計算値：４３３．１６２１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２４（ｍ，５Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２０〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例６１２ａ
Figure 2006522098
 ７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：２−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアルデヒドの製造
３−フルオロフェノール（１０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌｅ）及び無水塩化マグネシウム（２８．２ｇ、７４４．６ｍｍｏｌｅ）／無水アセトニトリル（５００ｍＬ）の混合物に、無水トリエチルアミン（６７ｍＬ、３８２．５ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（２２．３ｇ、７４４．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。次いで混合物を５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、５％塩酸水溶液（５００ｍＬ）を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて５％塩酸（×３）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去し、残留物として淡い桃色の固体（１１ｇ、収率７２％）を得た。 ＭＰ：６７．５〜６９．０℃；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：１３９．０２１１（Ｍ−Ｈ，Ｃ7Ｈ4ＦＯ2，計算値：１３９．０２０１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．５７（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．６７（ｍ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１９５．４，１６８．３（ｄ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１６４．４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１１８．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０８．５（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１０４．９（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−９７．９（ｍ）。
第二段階：７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌｅ）及び無水炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０７．１ｍｍｏｌｅ）の混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で９０℃で５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳで反応が終わったことを確認した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。有機相を食塩水（×３）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去後、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１８）を用いてシリカゲル・カラムで精製し、淡黄色の油状物質（１２．５ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．０（Ｍ＋１，１００）；ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２９０．０５８６（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｆ4Ｏ3，計算値：２９０．０５６６）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．７３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨ）：１６７．２，１６４．０，１６３．９，１５５．０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１１５．０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），１１０（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），１０４．４（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ），７１．０（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），６１．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１４．４；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７９．０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１０４．８（ｍ）。
第三段階：７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及びイソブチルアミン（０．１１ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱後、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を９０℃で２４時間保持した後室温まで冷却し、セライトを通して濾過、濃縮して粘稠な油状物質（０．５３ｇ、収率９８％）を得た。これ以上の精製は行わなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４４．００（Ｍ＋Ｈ）。
第四段階：７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）／エタノール（５．０ｍＬ）の混合液に溶解した。２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．５４ｍＬ）を添加し、反応液を５５℃で３時間加熱（オイルバス）した。反応液を室温まで冷却し、１８時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮して黄色の油状物質を得た。この油状物質を水（２０ｍＬ）に再溶解し、２．４ＮのＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過後、減圧濃縮して黄色の油状物質を得、これを０．０５％のＴＦＡを含む５０〜９５％のＡＣＭ／水を溶出液として分取用ＨＰＬＣ（逆相）にかけ、黄色の固体（０．１ｇ、収率２１％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１４．１０２３（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ15Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３１４．０９９９）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６１２ｂ
Figure 2006522098
 ７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例６１２ａ、第二段階）（０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（０．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、９０℃に加温してＫ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃に２４時間保った後で室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して高粘度の油状物質（０．５５ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５８．００（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６１２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。
ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２８．１１２１（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ17Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３２８．１１５５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
実施例６１２ｃ
Figure 2006522098
 ７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（実施例６１２ａ、第二段階）（０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（０．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、９０℃に加温してＫ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）で処理した。この混合液を９０℃に２４時間保った後、室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮して高粘度の油状物質（０．５５ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５８．００（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６１２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２８．１１１２（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ17Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３２８．１１５５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。
実施例６１３ａ
Figure 2006522098
 ６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌｅ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を０℃（氷浴）に冷却した。臭素（１．３６ｇ、８．５２ｍｍｏｌｅ）
を滴下し２時間撹拌した。この反応液を室温まで加温し、水（１００ｍＬ）で希釈して、明橙色の沈殿を得た。この固体を濾過して水（１０ｍＬ）で洗浄した。高真空で乾燥して明褐色の固体（１．４ｇ、収率８８．６％）を得た。：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．４０ｇ、６．５１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８０ｇ，１３．０２ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（２．６３ｇ、２６．０５ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（４．３８ｇ、２６．０５ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中）を乾燥窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。内容物を２．４ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して暗黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で溶出して黄色固体（１．６ｇ、収率６８％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１3／４００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３４．９５２６（Ｍ−Ｈ，Ｃ12Ｈ7Ｏ3Ｆ3Ｂｒ，計算値：３３４．９５２５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１３ｂ
Figure 2006522098
 ６−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２‐イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
トリシクロヘキシルホスフィン（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ｄｂａ）2（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）を無水ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させて１５分間撹拌し、赤色溶液を得た。実施例６１３ａの第二段階で得た６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．４３ｇ、３．９２ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（０．５８ｇ、５．８８ｍｍｏｌｅ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．０９ｇ、４．３１ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合液を８０℃（油浴）で１８時間加熱した。内容物を水（２０ｍｌ）に注いでＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して暗緑色の油状物質を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４１２．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．６２ｇ、３．９２ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し０℃（氷浴）に冷却した。過酸化水素（０．６７ｇ、５．８８ｍｍｏｌｅ）、次いで２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．５７ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を３時間撹拌した。内容物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、２．４ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨが約１の酸性としＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で溶出して黄色固体（０．８４ｇ、収率７１％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．４８ｇ、３．４４ｍｍｏｌｅ）をアセトン（７．５ｍＬ）に懸濁した。ヨードメタン（０．９３ｇ、６．６０ｍｍｏｌｅ）を添加して５５℃で３時間加熱した。内容物をセライト・カラムに通して濾過し、アセトンで洗浄した。この溶液を減圧濃縮して黄色固体（０．２２ｇ、収率９８％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：６−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−メトキシ−８−メチル−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０５２９（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｏ4Ｆ3，計算値：２８７．０５２６）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１３ｃ
Figure 2006522098
 ６−エトキシ−８−メチル−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−エトキシ−８−メチル−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１３ｂの第二段階で得た６−ヒドロキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．４８ｇ、３．４４ｍｍｏｌｅ）をアセトン（７．５ｍＬ）に懸濁した。ヨードエタン（１．０３ｇ、６．６０ｍｍｏｌｅ）を添加して５５℃で３時間加熱した。内容物をセライト・カラムに通して濾過し、アセトンで洗浄した。この溶液を減圧濃縮して橙色固体（０．２２ｇ、収率９８％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）。
第二段階：６−エトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−エトキシ−８−メチル−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０７０６（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ12Ｏ4Ｆ3，計算値：３０１．０６８２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１４ａ
Figure 2006522098
 ７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８ｃで得た６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ− クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）、トリメチルボロキシン（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌｅ）、[（ｔＢｕ3Ｐ）ＰｄＢｒ]2（０．０１ｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．７５ｇ、２．３１ｍｍｏｌｅ）の混合物（
無水ジグライム（１０．０ｍＬ）中）を、乾燥窒素雰囲気下、１１５℃で１８時間加熱して水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけ、５０〜８５％ＡＣＮ／水／０．０５％ＴＦＡで溶出し、黄色固体（０．２１ｇ、収率４５％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａ第二段階に記載された方法に類似の手順により、７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１３３３（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ19Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３４２．１３１２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）。
実施例６１４ｂ
Figure 2006522098
 ７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０８ｂの第一段階で得た６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．１０ｇ、５．５７ｍｍｏｌｅ）、トリメチルボロキシン（１．５８ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌｅ）、[（ｔＢｕ3Ｐ）ＰｄＢｒ]2（０．０４ｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（３．１７ｇ、９．７４ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ジグライム（１０．０ｍＬ）中）を乾燥窒素雰囲気下、１１５℃で１８時間加熱した。内容物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して橙色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、黄色油状物質（０．５ｇ、２５％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３５７．０（Ｍ＋）：ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３０．１３１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ19Ｏ3Ｆ3Ｎ，計算値：３３０．１３１２）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７２（ｓ，１Ｈ
），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６１５
Figure 2006522098
 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８の第二段階で得た７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌｅ）をジグライム（２０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ2ＣＯ3（１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌｅ）、トリメチルボロオキシン（０．７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌｅ）及び [（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）ＰｄＢｒ]2（２０ｍｇ）を上記溶液に添加した。この混合液を１１５℃で１５時間、窒素下で加熱した。ＬＣＭＳで、変換率が５０％であることが分かった。この反応液を冷却し、水を加えて反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。未精製の混合物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）で精製して、目的の生成物を油状物質（３６０ｍｇ、収率３８％）として得た。この油状物質は、更に精製することなく使用するのに好適な純度を有していた。
第二段階：７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を黄色固体（９３％）として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３１３．１０５６（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｆ3，計算値：３１３．１０４６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例６１６
Figure 2006522098
 ６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
エチルの製造
無水ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁したトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ｄｂａ）（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）を１５分間撹拌して、赤色溶液を得た。実施例６０５ｏの第二段階で得た６−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（０．７８ｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合液を８０℃（油浴）で１８時間加熱した。内容物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して暗緑色の油状物質（０．２１ｇ、収率９５％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
８−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却した。過酸化水素（０．２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌｅ）、次いで２．５Ｎの水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を３時間撹拌した。内容物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２．４ＮのＨＣｌを用いてｐＨが約１の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して黄色固体（０．１ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌｅ）をアセトン（５．０ｍＬ）に懸濁した。ヨードメタン（０．４４ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）を添加し、５５℃で３時間加熱した。内容物をセライト・カラムを通して濾過し、アセトンで洗浄した。この溶液を減圧濃縮して黄色固体（０．０５ｇ、収率５０％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３２．０（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第四段階：６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０３．０４４８（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｏ5Ｆ3，計算値： ３０３．０４７５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１７
Figure 2006522098
 ６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタルアルデヒドの製造
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（７．０ｇ、５１．４１ｍｍｏｌｅ）及び塩化マグネシウム（７．３ｇ、７７．１２ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に混合し、０℃（氷浴）に冷却した。トリエチルアミン（１９．５１ｇ、１９２．７９ｍｍｏｌｅ）、次いでパラホルムアルデヒド（１０．４１ｇ、３４７ｍｍｏｌｅ）を上記混合液に添加し、１時間撹拌した。この混合液を室温まで加温した後、９０℃で１８時間加熱した。内容物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して灰色を帯びた白色固体を得た。この固体をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により１００％のＣＨ2Ｃｌ2で溶出して白色固体（２．２ｇ、収率２６％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０（Ｍ＋）；1ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：６−ホルミル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタルアルデヒド（２．２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（３．７０ｇ、２６．８２ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（５．４２ｇ、５３．６６ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（９．０１ｇ、５３．６６ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中）を９０℃で１８時間、乾燥窒素雰囲気下で加熱した。次いで、この混合液を冷却し、１．２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により、８０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶出して黄色固体（１．９ｇ、収率４５％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
に溶解した６−ホルミル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．９ｇ、６．０５ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（１０ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）との混合液中）を０℃（氷浴）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌｅ）を上記溶液に数回に分けて３０分かけて添加した。この混合液を１．２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色油状物質（１．９ｇ、収率９８％）を得た。更なる精製は行わなかった。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ+）。
第四段階：６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載した方法に類似の手順により、６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ13Ｈ11Ｏ4Ｆ3に対する計算値：Ｃ，５４．２；Ｈ，３．８；Ｆ，１９．８，分析値：Ｃ，５４．０；Ｈ，４．１；Ｆ，１９．７；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１８
Figure 2006522098
 ８−メチル−２（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，６−ジカルボン酸
第一段階：３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸の製造
４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（１０．１ｇ、６６．３８ｍｍｏｌｅ）をメタンスルホン酸（５０ｍＬ）に懸濁して０℃（氷浴）に冷却した。ヘキサメチレンテトラミン（１８．６ｇ、１３２．７５ｍｍｏｌｅ）を１時間かけて数回に分けて添加した。この反応液を室温まで加温し、次いで９０℃（油浴）で５時間加熱した。この反応液を室温まで冷却して、１８時間撹拌した。内容物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して灰色を帯びた白色固体（９．０ｇ、収率７５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
第二段階：３−（エトキシカルボニル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸の製造
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（８．８ｇ、４８．８９ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１３．４９ｇ、９７．７８ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１９．７９ｇ、１９５．５６ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３２．８５ｇ、１９５．５６ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中）を乾燥窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。次いでこの混合液を冷却して２．０ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して油状固体を得た。アセトンに再溶解させて白色沈殿を得、これを濾過後高真空下で乾燥した（７．２ｇ、収率５１％）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
第三段階：８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，６−ジカルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，６−ジカルボン酸を製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０３２８（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｏ5Ｆ3，計算値： ３０１．０３１８）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１９ａ
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
ＷＯ第００／２３４３３号の実施例３４で得た５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液を１０℃で撹拌した。予め調製したＣｌ2（ガス）／酢酸（１．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌｅ）の溶液を上記の溶液に加えた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）をブローして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に添加し、混合液を３０分間攪拌した。Ｚｎ塩を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により、溶出液として３０％〜８５％ＡＣＮ／水／０．０５％ＴＦＡを用いて精製した。第二ピークの画分を合わせて目的の化合物（４５ｍｇ、収率２４．６％）をジクロロ化合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７２．９５（Ｍ＋Ｈ），５．８７８分；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７０．９７４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ8Ｏ5Ｆ3Ｃｌ2，計算値：３７０．９６９５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１９ｂ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
ＷＯ第００／２３４３３号の実施例３４で得た５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液を１０℃で撹拌した。予め調製したＣｌ2（ガス）／酢酸（１．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌｅ）の溶液を上記の溶液に加えた。混合液を２時間攪拌した。Ｃｌ2（ガス）をブローして除去した後、Ｚｎ末（５当量）を混合液に添加し、混合液を３
０分間攪拌した。Ｚｎ塩を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）により、溶出液として３０％〜８５％ＡＣＮ／水／０．０５％ＴＦＡを用いて精製した。第一ピーク画分を合わせて目的の化合物（２８．６ｍｇ、収率１７．２％）をモノクロロ化合物として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：３３９．０５（Ｍ＋Ｈ），５．４７４ ｍｉｎ．；ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３３７．０１１２（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｏ5Ｆ3Ｃｌ，計算値：３３７．００８５）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−メトキシ−８−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ブロモメチル）−６−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例３ａの第三段階で得た６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．３ｇ、９．４ｍｍｏｌｅ）をＣＣｌ4（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を６０℃に加熱した。ＮＢＳ（１．８４ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）及びＢｚｏ2Ｏ2（１００ｍｇ）を、上記の加温した溶液に添加し、一夜加熱還流した。追加のＮＢＳ（１．８４ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）及びＢｚｏ2Ｏ2（１００ ｍｇ）を上記の加温した溶液に添加し、この反応液を２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、９５％を超える生成物が形成されたことを確認した。この反応液を冷却し、固形物を濾過した。濾液をＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、蒸発乾固した。この未精製の化合物を未精製のまま使用した。（1ＨＮＭＲの結果は、出発物質／生成物の比が４０／６０であることを示唆した）。
第二段階：６−クロロ−７−メトキシ−８−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルの製造
未精製の８−（ブロモメチル）クロメンエステル（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。２５％のＮａＯＭｅ（６．１５ｇ、２８．５ｍｍｏｌｅ）を上記溶液に添加した。この反応液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４つの新しい主ピークの形成が見られ、出発物質は全く存在しないことを示唆した。この混合物をビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．４９ｇ、二段階通算収率１４％）を黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８９．０５（Ｍ＋Ｎａ）。
第三段階：６−クロロ−７−メトキシ−８（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−メトキシ−８−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を黄色固体（収率６４％）として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．
０２５４（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ11Ｏ5Ｆ3Ｃｌ，計算値：３５１．０２４２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２１ａ
Figure 2006522098
 ８−ベンジル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−ベンジル−６−トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
０．５Ｍのβ−ベンジル−９−ＢＢＮ（４．１２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦ溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（５８．８ｍｇ、０．０７２１ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中）に、実施例２１ａの第二段階（０１５９７／１ ＰＲ）と同様にして予め調製した８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌｅ）、次いで２．０ＭのＫ3ＰＯ4（１．１６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌｅ）水溶液を室温で添加した。得られた混合液は３０秒以内に黒くなり、それを１．５時間、加熱還流した。次いで、この混合液を１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して茶色の油状物質を得た。この油状物質をシリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製し、不純物を含む生成物を黄色の結晶性固体として定量的と想定される収率で得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４６．０９３３（Ｍ＋，Ｃ21ＨI6Ｆ6Ｏ4，計算値：４４６．０９５３）。
第二段階：８−ベンジル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（４８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７：２：１の混合液（１０ｍＬ）中）にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６７．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水に再溶解し、１ＮのＨＣ１で酸性にしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して４４０ｍｇの粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）で精製し、目的の生成物（３２７ｍｇ、収率７３％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：４１８．０６１８（Ｍ＋，Ｃ19Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：４１８．０６４０）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例６２１ｂ
Figure 2006522098
 ８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．４１ｇ、５．００ｍｍｏｌｅ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（３．２２ｍＬ、２５．０ ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．４ｍｇ、０．１５０ ｍｍｏｌｅ）、ＤＰＰＰ（１３６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌｅ）及びＫ2ＣＯ3（０．８３０ｇ、６．００ｍｍｏｌｅ）の混合物（ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）混合液中）を１００℃で１７時間撹拌した。混合液を室温まで冷却した後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて水（２００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を暗褐色油状物質として得た。この油状物質をシリカ・クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／１％ＨＯＡｃ含有ヘキサン）で精製して、目的の生成物（０．９４０ｇ、収率４７％）を黄褐色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７０．０２５８（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ8Ｆ6Ｏ5，計算値：３７０．０２７６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ４．０，２．２Ｈｚ），６．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２１ｃ
Figure 2006522098
 ８−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７．００ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（２４．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌｅ）及びＮａＨＣＯ3（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌｅ）の混合物（トルエン（２５ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）の混合液中）を室温で２１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を１．５時間加熱還流した。ＬＣＭＳの結果は、生成物が少し増加したことを示唆した。追加のＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ3（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌｅ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を上記混合液に添加して、一夜加熱還流した。冷却後、混合液を食塩水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的の生成物（３３６ｍｇ、収率８５％）を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０８０７（Ｍ＋，Ｃ20Ｈ14Ｆ6Ｏ4，計算値：４３２．０７９６）。
第二段階：８−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得たエステル（３２７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７：２：１の混合液（１０ｍＬ）中）にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４７．６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合液を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水に再溶解し、濾過後、１ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた結晶性固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、目的の生成物（２９２ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４０４．０５０６（Ｍ＋，Ｃ18Ｈ10Ｆ6Ｏ4，計算値：４０４．０４８３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５０−７．３８（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例６２１ｄ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｂの第二段階で得た８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１３０ｍｇ）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを用いるキラル分離によって光学分割した。ＩＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）で溶出し、２３０ｎｍで検出して、保持時間３．２８分のピーク１として、目的の生成物（５９ｍｇ、収率４７％）をＲ−エナンチオマーとして得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４２．０３５６（Ｍ＋，Ｃ13Ｈ8Ｆ6Ｏ4，計算値：３４２．０３２７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：１３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−５８．３３（ｓ，３Ｆ），−７８．２３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー），−５８．３４（ｓ，３Ｆ），−７８．２１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー）。
実施例６２１ｅ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｂの第二段階で得た８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１３０ｍｇ）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを用いるキラル分離によって光学分割した。ＩＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ（５：９５：０．１）で溶出し、２３０ｎｍで検出して、保持時間３．９７分のピーク２として、目的の生成物（５７．１ｍｇ、収率４５％）をＳ−エナンチオマーとして得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４２．０３５６（Ｍ＋，Ｃ13Ｈ8Ｆ6Ｏ4，計算値：３４２．０３２７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6,６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−５８．３３（ｓ，３Ｆ），−７８．２３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー），−５８．３４（ｓ，３Ｆ），−７８．２１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー）。
実施例６２１ｆ
Figure 2006522098
 ８−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例２１ｐの第二段階で得た８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌｅ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物（氷酢酸（２０ｍＬ）中）を２０ｐｓｉで１時間水素化した後加圧を解除した。一夜静置した後、触媒を濾過して溶媒を減圧除去した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製し、目的の生成物（２００ｍｇ、収率５７％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３５８．０５１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ13Ｈ10Ｆ6Ｏ4，計算値：３５８．０５０９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．７，５．８４ Ｈｚ）。
実施例６２１ｇ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｉで得た８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１．５６ｇ）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを用いるキラル分離によって光学分割した。ＩＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ（２：９８：０．１）で溶出し、２８０ｎｍで検出して、保持時間６．１０分のピーク１として、目的の生成物のＲ−エナンチオマー（６５８ｍｇ、収率４２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．０５６２（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３６９．０５６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−５８．３３（ｓ，３Ｆ），−７７．９８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー），−５８．３５（ｓ，３Ｆ），−７７．９６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー）。
実施例６２１ｈ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２１ｉで得た８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１．５６ｇ）を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＤカラムを用いるキラル分離によって光学分割した。ＩＰＡ／ヘプタン／ＴＦＡ（２：９８：０．１）で溶出し、２８０ｎｍで検出して、保持時間７．１５分のピーク２として、目的の生成物のＳ−エナンチオマー（７３５ｍｇ、収率４７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．０５４９（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ12Ｆ6Ｏ4，計算値：３６９．０５６７）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−５８．３３（ｓ，３Ｆ），−７７．９８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｒ−エナンチオマー），−５８．３５（ｓ，３Ｆ），−７７．９６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，Ｓ−エナンチオマー）。
実施例６２１ｉ
Figure 2006522098
 ８−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ｂで得た８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．９８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（２５ｍＬ）／無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）混合液中）に、窒素雰囲気下０℃にてＮａＢＨ4（０．１００ｇ、２．６５ｍｍｏｌｅ）を分割して添加した。１５分後、氷浴を除去し混合液を室温で２．７５時間撹拌した。次いで氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＣｌで飽和してＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して粗生成物を淡黄色固体として得た。シリカ・クロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、粗生成物を得、それをアセトニトリルからの結晶化により更に精製して、目的の生成物（５１６ｍｇ、収率５２％）を灰色を帯びた白色結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０３７８（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ5，計算値：３７１．０３５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
実施例６２１ｊ
Figure 2006522098
 ８−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）、２−ピリジルアセチレン（４１９μＬ、４．１５ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（０．８６６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水トルエン（１０ｍＬ）中）を室温で５日間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで混合液をヘキサンで希釈し、シリカ・クロマトグラフィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、標記生成物（０．７３ｇ、収率７７％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５８．０８４９（Ｍ＋Ｈ，Ｃ21Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４５８．０８２２）。
第二段階：８−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、酸性化段階においてＨＯＡｃを用いて、第一段階で得られたエステルを加水分解し、生成物を淡黄色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３０．０５０７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ10Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３０．０５０９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例６２１ｋ
Figure 2006522098
 ８−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）、３−ピリジルアセチレン（４１９μＬ、４．１５ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（０．８６６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水トルエン（１０ｍＬ）中）を室温で５日間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで混合液をヘキサンで希釈し、シリカ・クロマトグラフィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、目的の生成物（０．６８ｇ、収率７２％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５８．０８２７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ21Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４５８．０８２２）。
第二段階：８−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、酸性化段階においてＨＯＡｃを用いて、第一段階で得られたエステルを加水分解し、生成物を淡黄色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３０．０５２７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ10Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３０．０５０９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５７（
ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ），６．１７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
実施例６２１ｌ
Figure 2006522098
 ８−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）、４−ピリジルアセチレン（４１９μＬ、４．１５ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（０．８６６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水トルエン（１０ｍＬ）中）を室温で５日間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで混合液をヘキサンで希釈し、シリカ・クロマトグラフィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、目的の生成物（０．３４ｇ、収率３６％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４５８．０８２２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ21Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４５８．０８２２）。
第二段階：８−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、酸性化段階においてＨＯＡｃを用いて、第一段階で得られたエステルを加水分解し、目的の生成物を淡黄色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３０．０５３１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ10Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３０．０５０９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５８−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ）。
実施例６２１ｍ
Figure 2006522098
 ８−（２−ピリジン−２−イルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ｊの第二段階で得た８−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌｅ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物（氷酢酸溶液（２０ｍＬ）中）を２０ｐｓｉで２．５時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を減圧除去し、残存酢酸をヘキサンと共沸して除去し、粗生成物を黄褐色固体として得た。この固体をアセトニトリル中で粉砕して、生成物（３６２ｍｇ、収率５３％）を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３４．０８３４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３４．０８２２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３２−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２１ｎ
Figure 2006522098
 ８−（３−ピリジン−２−イルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ｋの第二段階で得た８−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４５５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物（氷酢酸（２０ｍＬ）中）を２０ｐｓｉで３．５時間水素化した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を追加し、混合物を２０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を減圧除去し、残存酢酸をヘキサンと共沸して除去し、粗生成物を固体として得た。この固形物をＭｅＯＨに懸濁してアセトニトリルを添加した。懸濁液を撹拌し、固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧乾燥して、生成物（３０８ｍｇ、収率６８％）を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３４．０８３５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３４．０８２２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６−２．８５（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２１ｏ
Figure 2006522098
 ８−（４−ピリジン−２−イルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ｌの第二段階で得た８−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２４１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌｅ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物（氷酢酸（１０ｍＬ）中）を２０ｐｓｉで８．５時間水素化した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加して混合液を２０ｐｓｉで１時間水素化した。更に追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加して混合液を２０ｐｓｉで２３時間水素化した。更に追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加して混合液を２０ｐｓｉで１時間水素化した。次いで触媒を濾過して溶媒を減圧除去し、残存酢酸をヘキサンと共沸して除去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製し、目的の生成物（８２ｍｇ、収率３４％）を黄褐色発泡体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３４．０８４４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ19Ｈ14Ｆ6ＮＯ4，計算値：４３４．０８２２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８−２．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２１ｐ
Figure 2006522098
 ８−[（｛２−[３−カルボキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−８−イル]エチル｝アミノ）メチル]−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート
実施例２１ｐの第二段階で得た８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌｅ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物（氷酢酸（２０ｍＬ）中）を２０ｐｓｉで１時間水素化し、その後加圧を解除した。一夜静置した後、触媒を濾過して溶媒を減圧除去した。、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製し、生成物（１４０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：６９８．０６９４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ26Ｈ16Ｆ12ＮＯ8，計算値：６９８．０６７９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５〜７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，２Ｈ），６．００〜５．９１（ｍ，２Ｈ），４．２９〜４．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２１ｑ
Figure 2006522098
 ８−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ｎの第一段階で得た６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌｅ）（アセトン（４０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）混合液中）の溶液に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）、次いで２．５重量％のＯｓＯ4／イソブタノール溶液（０．６５５ｍＬ、０．０５２３ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合液を室温で５時間撹拌した。次いでＮａ2ＳＯ3（３．５５ｇ、２０．４ｍｍｏｌｅ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、生成物Ａ（０．５１０ｇ、収率２７％）を結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１５．０６１６（Ｍ−Ｈ，Ｃ16Ｈ13Ｆ6Ｏ6，計算値：４１５．０５９２）。濾液を減圧濃縮して得たものをシリカ・クロマトグラフィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、生成物Ｂ（１．５１ｇ、収率６９％）を無色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１５．０６１６（Ｍ−Ｈ，Ｃ6Ｈ13Ｆ6Ｏ6，計算値：４１５．０５９２）。生成物Ａ及びＢは、ジアステレオ異性体の比率が異なっていた。
第二段階：８−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ａの第二段階に記載された方法に類似の方法により、第一段階で得たエス
テル生成物Ｂを５０℃で１時間加水分解し、生成物（ジアステレオ異性体の７：３混合物）を灰色を帯びた白色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８７．０２５９（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ6，計算値：３８７．０３０３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５６（ｂｒｓ，０．７Ｈｚ），５．４８（ｂｒｓ，０．３Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１．４Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，０．６Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２１ｒ
Figure 2006522098
 ８−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ａの第二段階に記載された方法に類似の方法により、実施例６２１ｑの第一段階で得たエステル生成物Ａを５０℃で１時間加水分解し、生成物（ジアステレオ異性体の１：９混合物）を灰色を帯びた白色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８７．０２８１（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ6，計算値：３８７．０３０３）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．６Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，０．１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，０．９ Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２１ｓ
Figure 2006522098
８−（カルボキシメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：トリブチル（エトキシエチニル）スタンナンの製造
１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１８．７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌｅ）を無水エチルエーテル（２０ｍＬ）に添加し、次いで得られた混合液を−３０〜−４０℃に冷却した。次いで４０％エトキシアセチレン（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌｅ）／ヘキサン溶液（エチルエーテル（１０ｍＬ）中）を１０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を室温まで加温して、トリブチルスズクロリド（９．２９ｇ、２８．５ｍｍ
ｏｌｅ）を１０分間かけて滴下し、混合液を２時間撹拌した。混合液をセライト・パッドを通して濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮し、定量的と想定される収率で粗生成物を赤色油状物質として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），１．５４〜１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．２１（ｍ，１２Ｈ），０．９６〜０．７８（ｍ，１５Ｈ）。
第二段階：８−（エトキシエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０１５９７／１ ＰＲ）（１０．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌｅ）、第一段階で得た粗トリブチル（エトキシエチニル）スタンナン（１０．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌｅと想定）、トリエチルアンモニウムクロリド（３．６３ｇ、２１．９ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2（０．７６９ｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）の混合物（ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中）を室温で一夜撹拌した。次いで、混合液をＨ2Ｏで希釈しエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮した。シリカ・クロマトグラフィー（５％〜６．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、目的の生成物（４．０６ｇ、収率４４％）を黄色の結晶性固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２−４．２０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）。
第三段階：８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第二段階で得た８−（エトキシエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．７３ｇ、４．０８ｍｍｏｌｅ）（アセトン（３２ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）の混合液中）の溶液をＨ2ＳＯ4（０．８００ｇ、８．１５ｍｍｏｌｅ）で処理し、得られた混合液を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）、次いで固体のＫ2ＣＯ3を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、生成物（１．４７ｇ、収率８２％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４２．０８８０（Ｍ＋，Ｃ18Ｈ16Ｆ6Ｏ6，計算値：４４２．０８５１）。
第四段階：８−（カルボキシメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ａの第二段階に記載された方法に類似の方法により、第一段階で得たエステルを加水分解し、生成物を淡黄色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８５．０１４３（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ7Ｆ6Ｏ6，計算値：３８５．０１５２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２１ｔ
Figure 2006522098
 ８− （２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（エトキシエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ａの第二段階に記載された方法に類似の方法により、酸性化段階においてＨＯＡｃを用いて、実施例２１ｓの第二段階で得たエステルを加水分解し、生成物を黄色固体として製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ10Ｆ6Ｏ5，計算値：３９６．０）。
第二段階：８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た粗生成物（２．１３ｇ）（アセトン（８０ ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）混合液中）の溶液に、Ｈ2ＳＯ4（０．２５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌｅ）を添加して、得られた混合液を室温で２．５時間撹拌した。食塩水（２００ｍＬ）を添加して混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、粗生成物（２．１０ｇ）を黄色油状物質として得た。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ12Ｆ6Ｏ6，計算値：４１５．０）。
第三段階：８−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｓの第二段階で得た未精製の８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．１０ｇ）（ＴＨＦ／エタノール（１：１）混合液（１００ｍＬ）中）の溶液にＮａＢＨ4（３．００ｇ、７９．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、この混合液を室温で１時間撹拌した。次いで追加のＮａＢＨ4（３．００ｇ、７９．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を４時間撹拌した。更に追加のＮａＢＨ4（３．００ｇ、７９．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合液を３０分間撹拌した。食塩水（１００ｍＬ）を添加し、混合液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／１％ＨＯＡｃ含有ヘキサン）で精製して、灰色を帯びた白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により、生成物（４２７ｍｇ、収率２３％）を灰色を帯びた白色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０３３４（Ｍ−Ｈ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ5，計算値：３７１．０３５４）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）１３．４０：（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．７７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２１ｕ
Figure 2006522098
 ８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（９．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌｅ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１２．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌｅ）、ＤＰＰＰ（５４４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌｅ）及び Ｋ2ＣＯ3（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌｅ）の混合物（ＤＭＦ（５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）との混合液中）を１００℃で４６時間撹拌した。混合液を室温まで冷却後、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＨ2Ｏ（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過した。溶媒を減圧濃縮して粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／１％ＨＯＡｃ含有ヘキサン）で精製して、実施例２１ｂで得たような８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２．１２ｇ、収率２９％）、並びに標記の化合物（１．４４ｇ、収率１８％）を黄色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９９．０６５４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ16Ｈ13Ｆ6Ｏ5，計算値：３９９．０６６２）。
第二段階：８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得た８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．３５ｇ、３．３９ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃で３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液（１．３０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌｅ）を５分間かけて滴下した。次いで混合液を−７８℃で２時間撹拌し、１時間かけて室温まで加温した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。一夜撹拌した後、食塩水（１００ｍ
Ｌ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色の油状物質を得た。この粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（７００ｍｇ、収率５０％）を黄色の結晶性固体を得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４１４．０８９５（Ｍ−Ｈ，Ｃ17Ｈ16Ｆ6Ｏ5，計算値：４１４．０９０２）。
第三段階：８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得たエステルを、実施例６２１ｃの第二段階に記載の方法に類似の方法で加水分解し、生成物を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８５．０４９８（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｆ6Ｏ5，計算値：３８５．０５１１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３９（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２１ｖ
Figure 2006522098
 ８−イソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例６２１ｕの第三段階で得た８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌｅ）（無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中）の溶液に、トリエチルシラン（４１４μＬ、２．５９ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を５分間撹拌した。次いでＴＦＡ（４００μＬ、５．１８ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を室温で２０時間撹拌した。更に追加のトリエチルシラン（８．１８ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を２時間撹拌した。
追加のＴＦＡ（４．００ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を室温で６日間撹拌した。混合液を減圧濃縮して粗生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製し、生成物（１５０ｍｇ、収率７８％）を白色の結晶性固体として得た。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６９．０５２６（Ｍ−Ｈ，Ｃ15Ｈ11Ｆ6Ｏ4，計算値：３６９．０５６２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４〜３．１７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例６２１ｗ
Figure 2006522098
 ８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１ａの第二段階で得た８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．０１ｇ、４．１６ｍｍｏｌｅ）、ピニコールボラン（ｐｉｎｉｃｏｌｂｏｒａｎｅ）（１．８１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌｅ）及びＴＥＡ（２．３２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）中）の溶液を８０℃で２日間加熱した。追加のピニコールボラン（１．８１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ・ＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合液を前と同様に２０時間加熱した。混合液を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（１．１８ｇ、収率５０％）を黄色の油状物質として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９〜４．１９（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．２３（ｍ，１５Ｈ）。
第二段階：８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
第一段階で得た８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、３０％のＨ2Ｏ2（１９２μＬ、１．８６ｍｍｏｌｅ）及び２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５００μＬ、１．２５ｍｍｏｌｅ）を０℃で添加し、混合液を室温まで加温した。３．５時間撹拌後、混合液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、食塩水（５０ｍＬ）を添加しＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄色の結晶性固体を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（４４２ｍｇ、収率９１％）を灰色を帯びた白色固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７２．０４２１（Ｍ＋，Ｃ14Ｈ10Ｆ6Ｏ5 計算値：３７２．０４３２）。
第三段階：８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、第二段階で得たエステルを加水分解し、生成物を灰色を帯びた白色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３４３．００４７（ＭＨ，Ｃ12Ｈ5Ｆ6Ｏ5，計算値：３４３．００３６）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）；１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例６２１ｘ
Figure 2006522098
 ８−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６２１ｗの第二段階で得た８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌｅ）、ヨードメタン（８２．８μＬ、１．３３ｍｍｏｌｅ）、ＫＩ（７．３４ｍｇ、０．０４４２ｍｍｏｌｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中）を室温で１７時間撹拌した。次いで混合液を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過し、減圧濃縮して黄褐色の固体を得た。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、定量的と想定される収率で生成物を灰色を帯びた白色の結晶性固体として得た。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８６．０５９３（Ｍ＋、Ｃ15Ｈ12Ｆ6Ｏ5，計算値：３８６．０５８９）。
第二段階：８−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、第一段階で得たエステルを加水分解し、生成物を灰色を帯びた白色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．０２１７（ＭＨ，Ｃ13Ｈ7Ｆ6Ｏ5，計算値：３５７．０１９２）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，７Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２１ｙ
Figure 2006522098
 ８−エトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−エトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６２１ｘの第一段階に記載された方法に類似の方法により、標記化合物を灰色を帯びた白色生成物として製造した。ＥＩＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４００．０７２３（Ｍ＋，Ｃ16Ｈ14Ｆ6Ｏ5，計算値：４００．０７４５）。
第二段階：８−エトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６２１ｃの第二段階に記載された方法に類似の方法により、第一段階で得たエステルを加水分解し、生成物を灰色を帯びた白色固体として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３７１．０３０６（ＭＨ，Ｃ14Ｈ9Ｆ6Ｏ5，計算値：３７１．０３４９）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例６２２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２４ａの第一段階で得た５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．３ｇ、６．０３７ｍｍｏｌｅ）、トリメチルボロキシン（０．８４ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌｅ），ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．４８７ｇ、０．６０４ｍｍｏｌｅ）及びＣｓ2ＣＯ3（５．９ｇ、１８．１１ｍｍｏｌｅ）を１０％水含有ジオキサン（１５ｍＬ）に混合した。混合液を１１０℃で６時間加熱し、室温で一夜静置した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾液を濃縮し、ビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）・クロマトグラフィーにより５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、黄色固体（１．４１ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：保持時間６．２２５分において３１７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
第二段階：６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６１９ｂの第一段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルを、黄色油状物質（収率１００％）として製造した。この物質は、更に精製することなしに使用するのに好適な純度を有していた。
第三段階：６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
実施例６０２ａの第二段階に記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を白色固体（収率２０．５％）として製造した。ＥＳＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２１．０１６３（Ｍ−Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｏ4Ｆ3Ｃｌ，計算値：３２１．０１３６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ａ
Figure 2006522098
 ６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸ナトリウム
実施例１７ｄの第二段階で得たカルボン酸（３３２．８ｍｇ、０．８６５０ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０．５００６ＮのＮａＯＨ水溶液（１．７２８ｍＬ、０．８６５０ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物を水に再溶解して濾過し、にごりを除いた。溶媒を減圧除去して得られた固形物を高真空下で乾燥し、生成物（２９３ｍｇ、収率８６％）を黄色の結晶性固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．４４〜７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６２３ｂ
Figure 2006522098
 ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１ｂの第二段階で得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載の方法と類似の方法で８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリムを製造し、生成物を灰色を帯びた白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｃ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９１で得た（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例６２３ｄ
Figure 2006522098
 ６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例３４ａで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例６２３ｅ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｓの第七段階で得た６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）；７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｆ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２１１で得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを灰色を帯びた白色固体生成物として製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．２５（ｓ，１Ｈ），７．
１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８〜２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ）。
実施例６２３ｇ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例７ｄ、ＣＡＳＥ ０１５９８／１ＰＲで得たカルボン酸を用いて、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）。
実施例６２３ｈ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリム
実施例６０８ｂで得たカルボン酸を用いて、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）。
実施例６２３ｉ
Figure 2006522098
 ８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６２１ｂで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを黄褐色固体生成物として製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｊ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６２１ｅで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを灰色を帯びた白色固体生成物として製造した。ＥＳＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ13Ｈ9Ｆ6Ｏ4，計算値：３４３．０）。
実施例６２３ｋ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０８ｆで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６２３ｌ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０９ｇで得た（２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
実施例６２３ｍ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６２１ｈで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを灰色を帯びた白色固体生成物として製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９〜２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例６２３ｎ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０６ｃで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）。
実施例６２３ｏ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０９ｉで得た６−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４８〜２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．５８（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９１〜０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２３ｐ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０４ｇで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、６−クロロ−７−（４−ホルミルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
実施例６２３ｑ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０４ｅで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン
−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｒ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリム
実施例６０３ｂで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例６２３ｓ
Figure 2006522098
 ６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６１１ｆの第三段階で得た６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｔ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例６０７ｃで得たカルボン酸を用い、実施例６２３ａに記載された方法に類似の手順により、（２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムを製造した。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／４００ＭＨｚ）：７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。
実施例６２３ｕ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｍで得た（２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例６２３ｖ
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｏの第三段階で得た６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例６２３ｗ
Figure 2006522098
 ５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例１３３の第二段階で得た５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ4／４００ＭＨｚ）：８．００（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｘ
Figure 2006522098
 ６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例１５６で得た（２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ、１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２３ｚ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
実施例９ｅで得た（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を最少量のＥｔＯＨに溶解した。０．５０１６ＮのＮａＯＨ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（遊離酸１当量）を上記溶液にビューレットで滴下した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を水に再溶解した。溶媒を減圧除去して高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／４００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４３（ｍ，６Ｈ）。
６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成法による６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の一般的製造法
Figure 2006522098
第一段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中）に、２−クロロ−４，５−ジメチルフェノール（１７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１９３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。懸濁液をキャップ付きバイアル中で調製し、撹拌用磁石が付いたアルミニウム加熱ブロック中に置いた。このアルミニウム・ブロックを１１０℃で１６時間加熱した。バイアルを冷却後、混合液を水（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層抽出液を合わせてシリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素気流中で濃縮して灰色を帯びた白色固体を得た。これを更なる精製を行わずに次の段階で使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（２，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
第二段階：６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
適切なバイアルに入れた第一段階の生成物に水酸化リチウム・一水和物（４００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を添加した。アルミニウム・ブロック中でバイアルに蓋をし、このブロックを１００℃で３０ 分間加熱した。バイアルを室温まで冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層抽出液を合わせ、溶媒を窒素気流中で蒸発して濃縮し、更に減圧乾燥して、黄色固体（１５０ｍｇ、収率３４．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）２．２６（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３Ｈ（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｈｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ；Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｏ4）：４３１．００５９，実測値：４３１．００４８。
パラレル法による６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
表１０の以下の実施例を、パラレル合成装置を用いて一般的方法により、各反応を０．５ｍｍｏｌｅのスケールで製造した。生成物を必要に応じて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、内径４０ｍｍｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水勾配）で精製した。
表１０：パラレル合成法1）により製造した６−クロロ−７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）記載したイオンはＣｌＢｒクラスターのＭ＋１；（Ｍ＋１，７７；Ｍ＋３
，１００）。3）電子スプレー・ネガティブ・モードでの（Ｍ＋２−１）イオン。
７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：２−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアルデヒドの製造
３−フルオロフェノール（１０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌｅ）及び無水塩化マグネシウム（２８．２ｇ、７４４．６ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水アセトニトリル溶液（５００ｍＬ）中）に、無水トリエチルアミン（６７ｍＬ、３８２．５ｍｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（２２．３ｇ、７４４．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。次いで、混合液を還流下で５時間加熱した。室温まで冷却後、５％塩酸水溶液（５００ｍＬ）を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層抽出液を合わせて５％塩酸、次いで食塩水で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過した。揮発分を除去した後、生成物（１１ｇ、収率７２％）を淡いピンク色の固体として得た。少量の画分を更にＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液を用いてシリカゲル・カラムで精製して白色固体を得、更なる解析評価に使用した。融点：６７．５〜６９．０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．５７（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨ）：１９５．４，１６８．３（ｄ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１６４．４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１１８．２（ｄ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ），１０８．５（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１０４．９（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−９７．９（ｍ）；ＬＣ−ＭＳでは目的のピークが観察されなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：計算値（Ｃ7Ｈ5ＦＯ2）：１３９．０２０１（Ｍ−Ｈ），実測値：１３９．０２１１（Ｍ−Ｈ）。
第二段階：７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌｅ）及び無水炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０７．１ｍｍｏｌｅ）の混合物（乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中）を９０℃で５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳの結果は、反応が起こったことを示唆した。室温まで冷却後、反応液に５００ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機層を食塩水（ｘ３）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１８）を用いてシリカゲル・カラムで精製し、生成物（１２．５ｇ、収率６０％）を明黄色の油状物質として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．７３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨ）：１６７．２，１６４．０，１６３．９，１５５．０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１１５．９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），１１０．２（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），１０４．４（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ），７１．０（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），６１．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１４．４；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７９．０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１０４．８（ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．０（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ10Ｆ4Ｏ3）：２９０．０５６６（Ｍ＋），実測値：２９０．０５８６。
実施例７１３
Figure 2006522098
 ７−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）の混合物に、４−プロピルフェノール（０．１５３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌｅ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１１０℃で１５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。反応液にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。得られた有機相を食塩水で洗浄し、揮発分を除去した。残留物にＴＨＦ（３ｍＬ）と、水酸化リチウム水和物（１０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）と水（３ｍＬ）の溶液を加え、次いでエタノール（３ｍＬ）を加え、８０℃で５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、０℃において希ＨＣｌでｐＨ＝１．０の酸性にした後、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、淡黄色の油状物質を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物（８０ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た。融点＝１４３．５〜１４６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９〜６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６７〜１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６９．５，１６３．６，１５５．５，１５３．０，１３９．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１３１．４，１３０．２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．６Ｈｚ），１２０．６，１１９．８，１１３．７，１１２．８，１１２．０，１０５．０，７０．７ （ｑ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ），７３．６，２４．９，１４．１；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）：３７９．１（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｏ4）：３７８．１０７９（Ｍ＋），実測値：３７８．１０６１。
パラレル合成法による７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造の一般的方法
Figure 2006522098
実施例７１４
Figure 2006522098
 ７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中）に２，５−メチルメチルフェノール（０．１１８ｇ、０．９４６ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで炭酸カリウム（０．１３１ｇ、０．９４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、シェーカー及びコンデンサーを装備した窒素雰囲気のＪ−ＫＥＭ加熱ブロックに置いた。ブロックを１１０℃で２０時間加熱した。反応完結のためにＨ2Ｏ（１０ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）を混合液に加えた。有機層を分離し、水層をエーテルで３回抽出した。そして生成物を、予め充填したシリカゲル・プラグ（２０ｍＬ、５ｇ容量）を通し、シリカ・カラムを等分したエーテル（５ｍＬ）で４回洗浄した。溶液を濃縮して生成物を得、これを更に精製することなしに次の工程でそのまま使用した。
第二段階：７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階の生成物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この有機溶液にＬｉＯＨ（０．１１６ｇ）／水（４ｍＬ）の溶液を加えた。反応液に栓をして９０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）及びエーテル(３ｍＬ)を加えた。有機層を分離し、水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル層を窒素気流下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体（１１６ｍｇ、収率４６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：ＵＶスペクトルの３．４３２分において＞９５％（ＵＶ及びＥＬＳＤ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−１；Ｃ19Ｈ14Ｏ4Ｆ3）：３６４．０９２２，実測値：３６４．０９０４。
パラレル合成法による７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１１中の以下の実施例の化合物を製造した。生成物は、必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ勾配）で精製した。
表１１：パラレル合成法1）により製造された７−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）ＨＲＭＳ分子イオン電子インパクト（ＥＩ）・モード。3）ＭＳ（Ｍ＋３）イオン。
７−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成法による７−（アリールチオオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類製造の一般的方法
Figure 2006522098
第一段階：７−アリールチオオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
０．５ｍｍｏｌｅの７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル又は６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−クロメン−３−カルボン酸エチル（ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中）に、チオール（ＲＳＨ）（０．５５ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、マグネティック・スターラー付きのアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウム・ブロックを１１０℃で１６時間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、シリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮して灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなしに次の段階で使用した。
第二段階：７−アリールチオオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た濃縮した生成物を適切なガラス瓶に入れ、水酸化リチウム・一水和物（２００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置いて、ブロックを１００℃で３０分間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出層を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮した。生成物は、必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ勾配）で精製した。
パラレル合成法による７−アリールチオオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１２中の以下の実施例の化合物を製造した。
表１２：パラレル合成法1）によリ製造された７−アリールチオオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。
５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
５−フェノキシ−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：１−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼンの製造
３−フルオロフェノール（２２．４ｇ、２００ｍｍｏｌｅ）／ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）の溶液をＮ2気流下で調製し、５℃に冷却した。混合液を攪拌しながら（クロロメチル）メチルエーテル（２３．１ｇ、２６７ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応器に熱伝対及び滴下濾斗を装備した。混合液を攪拌しながら、３４．８ｍＬのＤＩＥＡ（２５．８ｇ、２００ｍｍｏｌｅ）を温度が１０℃を超えないように滴下した。３０分後、更にＤＩＥＡ（１８ｍＬ）を滴下した。合計１時間後、更にＤＩＥＡ（１８ｍＬ）を滴下し、混合液を一夜放置した。その溶液を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。抽出液を合わせてＭｇ2ＳＯ4で乾燥し、注意深く濃縮して、６１〜６８℃／１５トールで蒸留して透明な無色の液体（２８．７ｇ、収率７５．３％）を得た（文献沸点：２５〜２６℃／０．６トール）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：３．４６（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．７５〜６．８２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−１１２．０（ｍ，ＩＦ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／１００ＭＨｚ）：５６．１，９４．５，１０４．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），１０８．６（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１１１．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３０．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１５８．６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１６３．５（ｄ，Ｊ＝ ２４５．３ Ｈｚ）。元素分析値：計算値（Ｃ8Ｈ9ＦＯ2）：Ｃ：６１．５３，Ｈ：５．８１，実測値：Ｃ：６１．６２，Ｈ：５．８７。
参考文献：Ｅ．Ｍａｒｚｉ，Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ａ．Ｓｐｉｔａｌｅｒｉ，Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，２９１１−２９１５。
第二段階：２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
ＴＭＥＤＡ（２２．６ｍＬ、１７．４ｇ、１５０ｍｍｏｌｅ）／ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、１．３Ｍの第２級−ブチルリチウム／シクロヘキサン（１１５．４ｍＬ）で処理した。その溶液を１５分間攪拌後、１−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌｅ）で処理して、３０分間攪拌した。次いで反応液をＤＭＦ（１２ｍＬ）で処理して氷浴を外し、一時間攪拌した。混合液を酢酸（２０ｍＬ）／水（５００ｍＬ）の溶液に加えた。溶液が室温に到達してから、混合液をジエチルエーテルで３回抽出し、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して未精製の油状物質（２３．１ｇ）を得た。油状物質をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、２−プロパノール（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で処理した。溶液を攪拌しながら濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下し、一夜攪拌し続けた。混合液を、大気圧下でショート・カラムを用いて揮発性溶媒を蒸留して濃縮し、水性スラリー状の生成物を得た。このスラリーを濾過し、収集した固形物を水で洗浄し、２時間風乾して灰色を帯びた白色の固体（８．８９ｇ、収率５８％）を得た。融点：３６．０〜３７．５℃（文献融点：３７．５〜３８．０℃）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：６．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ ＭＨｚ）：−１２２．３（ｄｄ，１Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝ １０．６Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ），１０６．０（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），１１０．７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１１３．８（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１３８．５（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１６３．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１６４．９（ｄ，Ｊ＝２５８．９Ｈｚ），１９２．４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
参考文献：Ｋｒａｕｓｅ，Ｇ．Ｈ．，ｅｔ．Ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ Ｂ．Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．；Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｂｉｏｌ．２７（１９７２）６６３−６７４。
第三段階：５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．７ｇ、６２ｍｍｏｌｅ）、トリフルオロクロトン酸エチル（１８．６ｍＬ、２０．９ｇ、１２４ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２．６ｇ、１２４ｍｍｏｌｅ）の混合液を加熱還流した。３時間後、トリフルオロクロトン酸エチル（１８．６ｍＬ）及び炭酸カリウム（２ｇ）を加えて、混合液を３日加熱した。混合液を冷却し、減圧濃縮し、１ＮのＨＣｌで希釈した後、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて、１ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒ずんだ色の油状物質を得た。クーゲルロール蒸留（５０℃／０．２トール）で白色の固体（１１．２ｇ、収率６２％）を得た。融点：４５．５〜４７．０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），−１１８．９（ｍ，１Ｆ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）／１００ＭＨｚ）：１４．２，６１．６，７０．７（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），１０８．７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１０９．２（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），１１１．９（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１１７．０，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１２９．９（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１３３．２（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１５３．９，１５８．５，１６２．３（ｄ，Ｊ＝２５３．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋，１３），２４５（１８），２２１（１００），１９３（９９）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ10Ｏ3Ｆ4）：２９０．０５６６，実測値：２９０．０５８９。
実施例７７４
Figure 2006522098
 ５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（７ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）混合液中）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（８５ｍｇ）／水（１ｍＬ）の溶液を加えた。その混合液を３０分間加熱還流した後室温に冷却した。一夜攪拌後、その混合液を１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理して、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し減圧濃縮して、白色の固体（２１０ｍｇ、収率８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−１２０．９（ｔ，１Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：２６１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ 計算値（Ｃ11Ｈ6Ｆ4Ｏ3）：２６１．０１７５，実測値：２６１．０１９３。
パラレル合成法による５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸製造の一般的方法
Figure 2006522098
第一段階：５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中）に、フェノール（ＲＯＨ）（０．５５ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、マグネティック・スターラー付きのアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウム・ブロックを１１０℃で１６時間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、シリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮し、灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなしに次の段階で使用した。
第二段階：５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た濃縮した生成物を適切なガラス瓶に入れ、水酸化リチウム・一水和物（
２００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置いて、ブロックを１００℃で３０分間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出層を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮した。生成物を必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ勾配）で精製した。
パラレル法による５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を１．０ｍｍｏｌｅ又は０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１３中の以下の実施例の化合物を製造した。
表１３：パラレル合成法1）で製造した５−アリールオキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）ＥＩモードでのＨＲＭＳ、Ｍ＋イオン。3）３８１（Ｍ＋１，５０），３６３（１００）。4）電子スプレー・ネガティブ・モードでのＭ−１イオン；３７１（Ｍ−１，６０），３０７（１００）。5）３６７（Ｍ＋１，４０），３４９（１００）。
５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成法による５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造の一般的方法
Figure 2006522098
第一段階：５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
０．５ｍｍｏｌｅの５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル又は５−フルオロ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中）に、チオール（ＲＳＨ）（０．５５ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、マグネティック・スターラー付きのアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウム・ブロックを１１０℃で１６時間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、シリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮し、灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなしに次の段階で使用した。
第二段階：５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た濃縮した生成物を適切なガラス瓶に入れ、水酸化リチウム・一水和物（２００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置いて、ブロックを１００℃で３０分間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出層を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮した。生成物を必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、勾配ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）で精製した。
パラレル法による５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を１．０ｍｍｏｌｅ又は０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１４中の以下の実施例の化合物を製造した。
表１４：パラレル合成法1）で製造した５−アリールチオ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）３８３（Ｍ＋１，４０），３６５（１００）。
５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
６，８−ジクロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１１４．６ｍｍｏｌｅ）（氷酢酸（２５０ｍＬ）中）に３０分間かけてＣｌ2ガス（２７．８ｇ）を加えた。その混合液を攪拌し、６０℃で２時間加熱し、一夜攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで４回抽出した。抽出液を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮してスラリーを得た。水（２５０ｍＬ）を加えて固形物を得、それを濾過、収集し、８時間風乾して、黄色の固体（２０．４２ｇ、収率８５％）を得た。融点：５８〜６２℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；１１．８８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：１１１．２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１１８．２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２７．８，１３７．６（Ｃ−Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１５６．８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１５８．３（ｄ，Ｊ＝２６０．８Ｈｚ），１９１．４（ＣＨＯ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−１２４．７（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）：２０８（Ｍ＋，１００）；２０７（９１）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ7Ｈ3Ｏ2Ｃｌ2Ｆ）：２０７．９４９４，実測値：２０７．９４７０；元素分析値：計算値（Ｃ7Ｈ3Ｏ2Ｃｌ2Ｆ＋０．３Ｈ2Ｏ）：Ｃ：３９．２１，Ｈ：１．６９，実測値：Ｃ：３９．０４,Ｈ：１．５３。
第二段階：６，８−ジクロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
３，５−ジクロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６．１１ｇ、７７ｍｍｏｌｅ）にトリフルオロクロトン酸エチル（２３ｍＬ、２５．９ｇ、１５４ｍｍｏｌｅ）を加え、次いでトリエチルアミン（２１．５ｍＬ、１５．６ｇ、１５４ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加えた。混合液を加熱還流し、１時間後、トリフルオロクロトン酸エチル（２３ｍＬ）で処理して、２４時間加熱し続けた。反応混合液は、1ＨＮＭＲでの測定によれば、生成物及び出発原料を１：２の比率で含んでいた。混合物を更にトリフルオロクロトン酸エチル（２３ｍＬ）で処理して、更に４８時間加熱した。混合液を冷却し、１ＮのＨＣｌで希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出液を合わせてシリカ層を通して濾過し、濃縮して、未精製の暗褐色の油状物質（１９．０ｇ）を得た。油状物質をヘキサンで処理して、固体の不純物を濾過で除去した。固体をヘキサンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮して、未精製の油状物質（１５ｇ）を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４．２ｃｍ ｘ ２５ｃｍ、１０回注入）による精製で結晶性の固体（８．０８ｇ、収率２９．２％）を得た。融点：７２〜７３℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１２０．８（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１００ＭＨｚ）：１４．２，６２．１，７１．２（ｑ，Ｃ２，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），１１０．８（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），１１４．７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１１７．３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１１９．１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２２．９（ｑ，ＣＦ3，Ｊ＝２８７．１Ｈｚ），１２８．６（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１３３．０（Ｃ−Ｈ），１４７．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１５３．５（ｄ，Ｊ＝２５６．６Ｈｚ），１６２．８；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５９（Ｍ＋１，１００，Ｃｌ2パターン）；ＭＳ（ＥＩ）：３５８（Ｍ＋，２６，Ｃｌ2パターン），２８９（１００），２６１（５４）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ8Ｏ3Ｃｌ2Ｆ4）：３５７．９７８７，実測値：３５７．９８０４；元素分析値：計算値（Ｃ13Ｈ8Ｏ3Ｃｌ2Ｆ4）：Ｃ：４３．４８，Ｈ：２．２５,実測値：Ｃ：４３．４７，Ｈ：２．２８。
実施例８１６
Figure 2006522098
 ６，８−ジクロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６，８−ジクロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（７ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）中）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（９０ｍｇ）／水（１．０ｍＬ）の水溶液を加えた。混合液を６０分間加熱還流して、室温に冷却した。一夜攪拌後、混合液を１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理して、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む白色固体（２４０ｍｇ）を得た。アセトニトリルからの再結晶で白色の結晶性の固体（５１ｍｇ、収率１５％）を得た。1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：６．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−１２２．１（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１（Ｍ＋１，１００），３３３（Ｍ＋３，５７）；ＭＳ（ＥＳ−）：３２９（Ｍ−１，１００），３３１（７９）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ4Ｃｌ2Ｆ4Ｏ3）：３２８．９４０１，実測値：３２８．９３５７。
５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類のパラレル合成法による製造の一般的方法
Figure 2006522098
第一段階：５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−フルオロ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中）に、フェノール（ＲＯＨ）（０．５５ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、マグネティック・スターラー付きのアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウム・ブロックを５５℃で１６時間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、シリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮し、灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなく次の段階で使用した。
第二段階：５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た濃縮した生成物を適切なガラス瓶に入れ、水酸化リチウム・一水和物（４００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置いて、ブロックを１００℃で３０分間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出層を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮した。生成物を必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ勾配）で精製した。
パラレル法による５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を１．０ｍｍｏｌｅ又は０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１５中の以下の実施例の化合物を製造した。
表１５：パラレル合成法1）で製造した５−アリールオキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクトル・データ
Figure 2006522098
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）実測イオンはＭ−１８（Ｈ2Ｏ）断片；４１７（Ｍ＋１−１８，１００）。3）Ｃｌ3化合物の実測イオン：４３９（Ｍ＋１，８０），４４１（Ｍ＋３，１００）。
５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成法による５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造の一般的方法
Figure 2006522098
第一段階：５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
５−フルオロ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中）にフェノール（ＲＯＨ）（０．５５ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を栓付きガラス瓶に用意し、マグネティック・スターラー付きのアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウム・ブロックを５５℃で１６時間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、シリカ（５ｇ）で濾過し、シリカをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮ2気流下で濃縮し、灰色を帯びた白色の固体を得、それを更に精製することなしに次の段階で使用した。
第二段階：５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た濃縮した生成物を適切なガラス瓶に入れ、水酸化リチウム・一水和物（４００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。瓶に栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置いて、ブロックを１００℃で３０分間加熱した。瓶を室温に冷却後、混合液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出層を合わせてＮ2気流下で溶媒を蒸発して濃縮し、次いで減圧濃縮した。生成物を必要に応じて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、４０ｍｍ内径ｘ１００ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ勾配）で精製した。
パラレル法による５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
パラレル合成装置を使った一般的方法により、それぞれの反応を０．５ｍｍｏｌｅスケールで行って、表１６中の以下の実施例の化合物を製造した。
表１６：パラレル合成法1）により製造された５−アリールオキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度、及び質量スペクトルデータ
Figure 2006522098
 1）記録されたデータの表記については実験概要の項を参照のこと。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。2）実測イオンはＭ−１８（Ｈ2Ｏ）断片；３８３（Ｍ＋１−１８，１００）。
６−クロロ−７−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例８６４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（６ｇ、１８．５ｍｍｏｌｅ）及び２−（メチルスルホニル）エタノール（３．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌｅ）（無水ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中）の混合液に、０℃で６０％の水素化ナトリウム（２．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加えた。０℃で４５分間攪拌後、ＬＣＭＳは出発物質が殆どが無くなったことを示唆した。反応液を室温に温め、更に２０分間攪拌した。反応液を希塩酸／氷の混合液に激しく攪拌しながら注ぎ込んだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用い１％ＨＯＡｃ含有ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）により精製した。目的の生成物（１．０ｇ、収率１６．７％）を緑黄色の固体として得た。融点：１１８．０〜１２５．０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６４．１，１５５．２，１５３．８，１３６．０，１２９．３，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１１５．１，１１４．１，１１３．６，１０４．５，７１．０（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），６１．７，１４．４；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３２３．７（Ｍ＋Ｈ，８０％），２９５．２（Ｍ−２７，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ4）：３２２．０２２０，実測値：３２２．０２３１。
第二段階：６−クロロ−７−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌｅ）（乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中）の混合液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン試薬（４５０μＬ、３．７２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を１３０℃で５１時間加熱した。室温に冷却後、反応液にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルのショートカラムを用いＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して褐色の油状物質（２６０ｍｇ）を得、それを更に精製することなく次の段階で使用した。
第三段階：６−クロロ−７−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第二段階で得た生成物（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（３ｍＬ）中）に、水酸化リチウム水和物（１０２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液にエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた透明溶液を７０℃で５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示唆した。揮発分を除去し、残留物を水で希釈した。希釈された水溶液を０℃で希塩酸で酸性にして生成物を沈殿させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分をロータリーエバポレーター（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去し、溶媒を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して淡黄色の固体（１１０ｍｇ、収率４５％）を得た。融点：９６．５〜９８．０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６７．３，１６２．７，１５９．３，１５３．１，１５２．５，１３６．９，１３２．６，１３０．８，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ），１１７．９，１１６．７，１１２．４，７０．８（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ），２２．９，１５．２，２．２；19Ｆ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．３（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4）：４０１．０５１０（Ｍ＋Ｈ），実測値：４０１．０５３０（Ｍ＋Ｈ）。
６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例８６５
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸
第一段階：６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、６．２ｍｍｏｌｅ）及び２−メチルスルホニルエタノール（２．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌｅ）（乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中）の混合液に、０℃で６０％の水素化ナトリウム／鉱油懸濁液（１．４８ｇ、３７．２ｍｍｏｌｅ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。泡立ちが処理過程で見られた。得られた黒い液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が認められなくなったことを示唆した。反応液を氷／塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去して、残留物をシリカゲル・カラムを用い１％ＨＯＡｃ含有ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で精製して、目的の生成物（０．８ｇ）を無色の油状物質として得た。生成物の一部を更に逆相ＨＰＬＣで精製して灰色を帯びた白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−８０．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．高分解能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ11Ｈ6ＣｌＦ3Ｏ4）：２９２．９８２８（Ｍ−Ｈ），実測値：２９２．９８５３。
第二段階：６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−５−ヒドｐロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）及び炭酸セシウム（８００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の混合液に、エチルブロミド（０．８０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去して、残留物をシリカゲル・カラムを用いＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液で精製して、白色の固体（０．４ｇ）を得た。生成物の一部を逆相ＨＰＬＣで精製して、更なる解析・評価に供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１．３（Ｍ＋１，１００）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ）：−７８．７８２（ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ）：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ）：１６３．８，１５３．２，１５２．６，１３３．５，１３２．０，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．６Ｈｚ），１２１．２，１１７．２，１１５．６，１１２．６，７１．４，７０．５（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），６１．８，１５．５，１４．４；高分解能ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ4）：３５１．０６０５（Ｍ＋Ｈ），実測値：３５１．０６４１（Ｍ＋Ｈ）。
第三段階：６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（３ｍＬ）中）の溶液に、水酸化リチウム・水和物（１５６ｍｇ，３．７ｍｍｏｌｅ）／水（４ｍＬ）の溶液を加え、次いでエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で４時間加熱した。溶媒を除去後、残留物を０℃の氷で冷やした希塩酸で酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、目的の生成物（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３２３．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６９．５，１５３．５，１５２．８，１３４．９，１３４．３，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８５．８ Ｈｚ），１２１．３，１１５．８，１１５．５，１１２．８，７１．６，７０．２（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１５．５；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ4）：３２２．０２２０（Ｍ＋），実測値：３２２．０２２３。
５−アリール−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例８６７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−クロロ−５−アジド−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中）の溶液に、最少量の水に溶かしたアジ化ナトリウム（１．０ｇ、５ｍｍｏｌｅ）溶液を加えた。反応液を８５℃で１５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用い酢酸エチル／ヘキサンで精製して、黄色の油状物質（０．８ｇ）を得た。生成物の一部を逆相ＨＰＬＣで精製して、更なる解析・評価に供した。その生成物はピンク色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８．３（Ｍ＋１，７０），３２０．２（Ｍ−２７，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ）：−７８．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ）：１６３．７，１５２．７，１３４．４，１３３．９，１３１．９，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ），１２２．６，１１７．７，１１４．６，１１４．２，７０．６（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），６１．９，１４．４；ＨＲＳＭ（ＥＩ＋） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3）：３４７．０２８５（Ｍ＋），実測値：３４７．０２９４（Ｍ＋）。
第二段階：６−クロロ−５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
塩化第一スズ・水和物（５．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌｅ）／メタノール（１５０ｍＬ）の懸濁液に、６−クロロ−５−アジド−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌｅ）を室温で一度に加えた。反応混合液は次第に黄色に変わった。室温で４５分間攪拌後、反応液は透明な黄色の溶液になった。揮発分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた有機溶液を５％のカセイソーダで４回洗浄し、更に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル・カラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で精製して、黄色の固体（３．２ｇ）を得た。生成物の少量を逆相ＨＰＬＣで更に精製して黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６４．１，１５２．８，１４１．３，１３３．１，１３１．７，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１１５．２，１１３．４，１０７．２，１０６．６，７０．３（ｑ，Ｊ＝３３．２ Ｈｚ），６１．７，１４．５；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．１（Ｍ＋１，７５％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3）：３２１．０３８０（Ｍ＋），実測値：３２１．０３５９（Ｍ＋）。
第三段階：６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解した４７％ＨＩ水溶液（１１ｍＬ、５９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、３５℃で、６−クロロ−５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）及びシアン化カリウム（１．６３ｇ、２３．６ｍｍｏｌｅ）の混合液中）の溶液を加えた。得られた混合液を３５℃で１５分間攪拌し、次いで炭酸カリウム（１０ｇ）／氷水の溶液（１５０ｍＬ）中に移した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液、５％ナトリウムハイドロサルファイト水溶液及び食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用いＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、目的の生成物（２．５ｇ）を淡黄色の油状物質として得た。生成物の少量を逆相ＨＰＬＣで更に精製して、灰色を帯びた白色の固体を得た。融点＝１１７．０〜１１９．０℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）：19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｈｚ，１Ｈ）：−７８．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６３．３，１５２．３，１４０．９，１３３．６，１３２．２，１２４．７，１２３．２（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１１９．４，１１７．６，１０４．５，７０．３（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），６２．０，１４．４；ＭＳ（ＥＩ＋）：４３２．０（Ｍ＋，２０），３６３．０（Ｍ−ＣＦ3，１００）：高分解能ＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ9ＣｌＦ3ＩＯ3）：４３１．９２７１（Ｍ＋），実測値：４３１．９２３８。
参考文献；Ｂａｉｋ，Ｗｏｏｎ Ｐｈｉｌ；Ｋｉｍ，Ｊｕｎｇ Ｍｉｎ；Ｋｉｍ，Ｙｏｕｎｇ Ｓａｍ；Ｙｏｏｎ，Ｃｈｅｏｌ Ｈｕｍ；Ｋｉｍ，Ｓｈｉｎ Ｊｏｎｇ；Ｌｅｅ，Ｓｅｏｋ Ｗｏｏ，ＷＯ第２０００２０５３５４５号；出願番号ＷＯ２００１−ＫＲ１５８６。
第四段階：６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌｅ）、テトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）及びフラン−２−ボロン酸（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）（無水ジメチルアセトアミド（９ｍＬ）中）の溶液に、２．０Ｍの炭酸ナトリム水溶液（１．７ｍＬ）を加えた。得られた混合液を９５℃で１６時間振盪した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を食塩水で３回洗浄した。有機相を蒸発後、残留物にＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水酸化リチウム・水和物（１１６ｍｇ）／水（３ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで揮発物を除去した。残留物を水で希釈後、０℃の氷で冷やした希塩酸で酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去後、残留物をアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して黄色の固体を得た。融点＝１９１．０〜１９３．０℃（濃褐色に変色）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６９．２，１５２．７，１４７．２，１４４．０，１３８．２，１３４．３，１３０．０，１２７．５，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１１９．９，１１７．５，１１６．０，１１４．３，１１１．５，６９．９（ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３４２．９（Ｍ−Ｈ，１００），高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ15Ｈ7ＣｌＦ3Ｏ4）：３４２．９９８５（Ｍ−Ｈ），実測値：３４３．０００５。
実施例８６８
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（３−チエニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。融点＝２１１．０〜２１３．５ ℃（濃褐色に変色）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．２（Ｍ＋１，１００）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．６４ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）７．１０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６９．２，１５２．７，１３８．１，１３６．１，１３５．０，１３３．９，１２９．６，１２７．５，１２６．９，１２６．１，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１２０．０，１１６．７，１１５．９，６９．９（ｑ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５８．９（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ15Ｈ7ＣｌＦ3Ｏ3Ｓ）：３５８．９７５６（Ｍ−Ｈ），実測値：３５８．９７５２。
実施例８６９
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、灰色を帯びた白色の固体を得た。融点＝２１８．０〜２２０．０℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６７．０，１５２．６，１４０．９，１３８．７，１３６．９，１３３．４，１３２．４，１３０．９，１２９．９，１２９．５，１２９．２，１２７．２，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．６ Ｈｚ），１２０．０，１１６．６，１１６．５，７０．２（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），２１．６；ＭＳ（ＥＳ−）：３６７．０（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3）：３６７．０３４９（Ｍ−Ｈ），実測値：３６７．０３２５。
実施例８７０
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（２−ｆｕｒｙｌ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使って、この実施例を製造し、灰色を帯びた白色の固体を得た。融点＝２２２．５〜２２４．０℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．５１〜６．９０（ｍ，７Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−８０．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６５．２，１５２．３，１４０．７，１３８．４（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ），１３５．６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３４．５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３２．８，１３０．５（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ），２９．２（ｄ），１２８．３（ｄ），１２７．１，１２６．７，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８７．１Ｈｚ），１１９．９（ｄ），１１７．９（ｄ），１１６．３（ｄ），７０．２（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），２０．３；ＭＳ（ＥＳ−）：３６７．０（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｏ3）：３６７．０３４９（Ｍ−Ｈ），実測値：３６７．０３２５。
実施例８７１
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、灰色を帯びた白色の固体を得た。融点＝１８４．０〜１８６．５℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．３（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：９．５３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．５２〜７．０４（ｍ，５Ｈ），７．０４〜６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｍ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．６２；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６９．５，１５２．８，１４９．３（ｄ），１４１．４，１３８．３（ｄ），１３５．１，１３３．９，１２９．４，１２８．５（ｄ），１２８．４（ｄ），１２７．５，１２７．２（ｄ），１２７．１（ｄ），１２３．６（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１１９．８，１１６．６，１１５．８，６９．９（ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），３４．３，２４．１；ＭＳ（ＥＳ−）：３９５．０（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3Ｏ3）：３９５．０６６２（Ｍ−Ｈ），実測値：３９５．０６４２。
実施例８７２
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。融点＝２２９．０〜２３１．０℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．４６〜７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７８．８３；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６９．８，１５６．４，１４４．５，１３９．５，１３９．４，１３７．０，１３４．８，１３３．９，１３２．７，１３２．６，１３２．３，１３０．９，１２７．６（ｑ，Ｊ＝２８７．６Ｈｚ），１２４．０，１２１．５，１２０．５，７４．２（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ；ＭＳ（ＥＳ−）：３５３．０（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ9ＣｌＦ3Ｏ3）：３５３．０１９２（Ｍ−Ｈ），実測値：３５３．０２０２。
実施例８７３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌｅ）及びテトラキストリフェニル−パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）（無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中）の混合物中に、窒素気流下で１．０Ｍのトリエチルボロン／ＴＨＦ溶液（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた有機相を食塩水で洗浄した。溶媒を除去後、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム・水和物／水（３ｍＬ）の水溶液を加え、更にエタノール（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。次いで揮発物を除去した。残留物を水で希釈後、氷浴中で希塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルのショートカラムを用い、ＥｔＯＡｃ／１％ＨＯＡｃ含有ヘキサン（３：７）で精製して極性の不純物を除去した。画分を収集して濃縮後、残留物を更に逆相ＨＰＬＣで精製して淡黄色の固体（７５ｍｇ）を得た。融点＝１７１．５〜１７２．５℃：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｍｚ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６９．５，１５２．８，１４１．５，１３６．５，１３４．１，１２７．７，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１１８．６，１１６．３，１１５．５，６９．８（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），２３．１，１４．７；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００Ｍｚ）：−７８．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）＝３０５．０（Ｍ−Ｈ，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ13Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ3）：３０５．０１９８（Ｍ−Ｈ），実測値：３０５．０１５７。
実施例８７４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（５ｍＬ）中）の溶液に、水酸化リチウム・水和物（０．７２ｇ、１７ｍｍｏｌｅ）／水（５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合液にエタノール（５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液は赤色に変わった。室温に冷却後、揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、氷冷した希塩酸で０℃で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製して、黄色の固体（０．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：−７８．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１１１．９２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１６５．４，１５５．０（ｄ，Ｊ＝６４．４Ｈｚ），１５２．３，１３３．２，１２９．４，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ）１１８．５１１４．２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１１２．６，１１０．１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７０．９（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ）；ＨＲＳＭ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ5ＣｌＦ4Ｏ3）：２９５．９８６３（Ｍ＋），実測値：２９５．９８７５（Ｍ＋）。
実施例８７５
Figure 2006522098
 ５−アジド−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使って、この実施例を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２０．２（Ｍ＋１，４５），２９２．１（Ｍ−２７，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１６９．３，１５３．０，１３４．８，１３４．６，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２８７．６Ｈｚ），１２２．７，１１６．４，１１４．４，１１４．２，１０６．５，７０．３（ｑ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ5ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3）：３１８．９９７２（Ｍ＋），実測値：３１８．９９７３。
実施例８７６
Figure 2006522098
 ５−アミノ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。融点＝２０８．５〜２１０．０℃；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４．２（Ｍ＋１，１００）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−８１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６６．０，１５２．８，１４３．２，１３２．７，１３２．６，１２４．１（ｑ，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ），１１４．３，１１２．４，１０６．５，１０４．４，７０．１（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ6ＣｌＦ3ＮＯ3）：２９１．９９８８（Ｍ−Ｈ），実測値：２９１．９９６６。
実施例８７７
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５．１（Ｍ＋Ｈ，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００Ｈｚ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１６６．５，１５２．５，１４２．４，１３３．７，１３２．６，１２４．６，１２３．２（ｑ，Ｊ＝２８７．１Ｈｚ），１１８．７，１１７．７，１０４．７，７０．５（ｑ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００Ｈｚ）：−７８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ4ＣｌＦ3Ｏ3Ｉ）：４０２．８８４６（Ｍ−Ｈ），実測値：４０２．８８５７。
６−メチル−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例８７８
Figure 2006522098
 ６−メチル−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：６−ブロモ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５ｇ、３４ｍｍｏｌｅ）（テトラクロロメタン（１００ｍＬ）中）の溶液に、室温で臭素（１０．５ｍＬ、２０４ｍｍｏｌｅ）／テトラクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を滴下して加え、得られた溶液を２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機相をチオ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰の臭素を除去し、次いで食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して目的の生成物（５．６ｇ）を得た。少量の画分を逆相ＨＰＬＣを用いて更に精製して白色の固体を得、解析・評価に供した。融点＝９８．５〜１００．０℃：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−９８．７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６３．６，１６３．１，１５９．７，１５４．０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１３５．１，１３３．４，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ），１１７．３，１０５．６（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），１０２．２（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），７１．１（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），６１．９，１４．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ9ＢｒＦ4Ｏ3）：３６７．９６７１（Ｍ＋），実測値：３６７．９６７５。
第二段階：６−メチル−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−ブロモ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．２ｇ、６ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．４ｍｍｏｌｅ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）（無水ＤＭＦ（１８ｍｌ）中）の混合液に、トリメチルボロキシン（２．５ｍＬ、９ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルのショートカラムを用いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで精製した。画分を収集し蒸発乾固した。精製した中間体（３００ｍｇ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）の混合液（９ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム・水和物（１０２ｍｇ）を加え、得られた溶液を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を除去し残留物を水で希釈して、０℃で希塩酸で酸性にして、大量の沈殿物を得た。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去後、未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７８．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６８．０，１６５．８，１６２．３，１５３．２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３８．４，１３２．２，１２３．６（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１１９．８（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），１１５．０（ｄ，Ｊ＝４３．２Ｈｚ），１０４．１（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ），７０．７（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１４．０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．２（Ｍ＋１，１００）；高解像能マス（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ12Ｈ8Ｆ4Ｏ3）：２７５．０３３７（Ｍ−Ｈ），実測値：２７５．０３４１。
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例８７９
Figure 2006522098
 ７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ブロモ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（５６０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌｅ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合液に、４−クロロ−２−メチルフェノール（４６６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌｅ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）を加えて、得られた混合物を９０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、得られた有機相を食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲルのショートカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、黄色の固体（４００ｍｇ）を得た。少量の生成物を逆相ＨＰＬＣで更に精製して、解析・評価に供した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，６．９Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６３．９，１５７．９，１５４．１，１５１．６，１３５．５，１３３．８，１３２．３，１３１．９，１３０．９，１２７．８，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１２１．９，１１５．９，１１５．５，１０５．３，１０４．６，７１．２（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），６１．８，１６．２，１４．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．３（Ｍ＋１，７０），４９３．３（Ｍ＋２，１００）；高解像能マス（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ15ＢｒＣｌＦ3Ｏ4）：４８９．９７９４（Ｍ＋），実測値：４８９．９７６５。
第二段階：７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−メチル−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手法を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７９．０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６７．３，１５９．９，１５３．３，１５２．２，１３８．１，１３２．１，１３２．０，１３１．７，１３０．１，１２７．７，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１２２．２，１２１．６，１１３．８，１１３．７，１０３．２，７０．６（ｑ，Ｊ＝３３．１ Ｈｚ），１６．２，１５．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．３（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９７．１（Ｍ−Ｈ，６３），３３３．１（Ｍ−６５，１００）；高解像能マス（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4）：３９７．０４５４（Ｍ−Ｈ）；実測値：３９７．０４４３。
６−メチル−７−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
実施例８８０
Figure 2006522098
 ６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：７−ヒドロキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷やした７−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（５．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌｅ）（乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中）との溶液−７８℃、ドライアイス／アセトン浴中に、１．０Ｍのボロントリブロミド（１６４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。滴下終了後、ドライアイス／アセトン浴を外し、反応液を室温で一夜攪拌した。次いで反応液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、エタノール（２００ｍＬ）を滴下した。添加終了後冷却浴を外し、反応液を室温に戻した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示唆した。揮発分をロータリーエバポレーター（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去後、残留物をシリカゲル・カラムによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて精製して、目的の生成物（３．２ｇ）を灰色を帯びた白色の固体として単離した。融点＝１５１．０〜１５３．０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨＺ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７９．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．13Ｃ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００Ｍｈｚ）１６４．８，１５９．４，１５３．３，１３７．８，１３１．８，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１９．４，１１２．５，１１１．８，１０２．６，７０．９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），６１．４，１５．３，１４．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＩ＋）：３０２．０（Ｍ＋，８０），２３３（Ｍ−６９，１００）；高解像能ＭＳ：ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｏ4）：３０２．０７６６（Ｍ＋，理論値），実測値：３０２．０７６３。
第二段階：６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−｛[（トリフルオロメチル）
スルホニル]オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−ヒドロキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌｅ）（無水ＤＣＭ中）混合物に、ＤＩＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌｅ）を一度に加えた。得られた黄色の溶液を氷浴で０℃に冷却し、１０分間攪拌した後、（ＴｆＯ）2Ｏ（４．３５ｍＬ、２５ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。添加終了後、氷浴を外して室温で２時間攪拌した。次いで０．５Ｎの希ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合液を１０分間攪拌し、反応液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後揮発分を除去し、残留物をシリカゲル・カラムによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、白色の固体（３．３ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７４．３，−７８．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６３．６，１５２．３，１５０．３，１３５．４，１３２．２，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８７．３Ｈｚ），１２０．９，１１９．３，１１８．４，１１６．７，１０９．８，７１．０（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），６１．９，１５．７，１４．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．０（Ｍ＋１，１００）；高解像能（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：計算値（Ｃ15Ｈ12Ｆ6Ｏ6Ｓ）：４３４．０２５９（Ｍ＋），実測値：４３４．０２５７。
第四段階：６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−｛[（トリフルオロメチル）スホニル]−オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（０．３７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液に、トリメチルボラキシン（２９２ｕＬ、２．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合液を１１０℃に加熱し、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示唆した。反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた有機相を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、白色の固体（約１８０ｍｇ）を得た。精製した白色の固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、水酸化リチウム・水和物（１１８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌｅ）、水（３ｍＬ）、更にエタノール（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃に加熱して４５分間攪拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーター（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去した。残留物を水で希釈して、氷冷した希塩酸で酸性にして、大量の沈殿物を得た。固形物を濾過して水で洗浄し、減圧下で乾燥した。未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色の固体（７０ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６７．０，１５１．８，１４３．２，１３８．３，１３１．０，１３０．４，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１７．１，１１６．９，１１５．２，７０．７（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），２０．５，１８．９；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７８．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．２（Ｍ＋１，１００）；高解像能マス（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｏ3）：２７１．０５８２（Ｍ−Ｈ），実測値：２７１．０５６３。
実施例８８１
Figure 2006522098
 ７−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−８０．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６６．０，１５１．９，１４８．５，１３７．１，１３０．６，１３０．１，１２４．１，（ｑ，Ｊ＝２８７．４Ｈｚ），１１６．９，１１５．８，１１４．８，７０．７（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），２６．２，１７．１，１３．２；高解像能マス（ＥＳ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｏ3）：２８５．０７３９（Ｍ−Ｈ），実測値：２８５．０７０８。
実施例８８２
Figure 2006522098
 ７−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記述されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．１（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１７０．１，１５２．２，１４８．６，１４０．１，１３１．１，１３０．６，１２１．８，（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１６．６，１１６．３，１１４．２，７０．５（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），３３．７，３２．１，２２．９，１８．６，１４．２；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ16Ｈ16Ｆ3Ｏ3）：３１３．１０５２（Ｍ−Ｈ），実測値：３１３．１０２４。
実施例８８３
Figure 2006522098
 ７−（２，３−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]−オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）、テトラキストリフェニルパラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌｅ）、粉末リン酸カリウム（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）及び２，３−ジメチルフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）の混合物に、無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を８５℃に加熱し、６時間攪拌した。室温に冷却後、反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製した。画分を収集し蒸発乾固し、残留物をＴＨＦ／エタノール（１：１）混合液(６ｍＬ)に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム・水和物（１１７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌｅ）を加え、更に水（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃に加熱して、１．５時間攪拌した。揮発分を除去して、残留物を０℃に氷冷した希塩酸で酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して淡黄色の固体（３９ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣ13／３００ＭＨｚ）：−７８．８１．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ13／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）１６７．３，１５１．５，１４８．１，１４０．６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１３８．５，１３７．３，１３４．１（ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ），１３０．７，１２９．４，１２６．８，１２６．６，１２５．６，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１８．０，１１７．２，１１５．９，７０．８（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），２０．７，１９．１，１６．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３．２（Ｍ＋１，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ3）：３６１．１０５２（Ｍ−Ｈ），実測値：３６１．１０３６．
実施例８８４
Figure 2006522098
 ７−イソブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２，３−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、白色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１７０．０，１５１．９，１４７．５，１４０．１，１３１．２，１３０．９，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１７．３，１１６．７，１１４．３，７０．５（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），４３．１，２９．２，２２．９，１８．９；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．１（Ｍ＋１，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ16Ｈ16Ｆ3Ｏ3）：３１３．１０５２（Ｍ−Ｈ），実測値：３１３．１００６。
実施例８８５
Figure 2006522098
 ７−（４−エチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２，３−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記述されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７８．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１５１．７，１４７．６，１４３．９，１３８．８，１３８．１，１３１．４，１３０．０，１２９．０，１２８．０，１２５．８，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１７．９，１１７．４，１１５．６，７０．８（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），２８．８，１９．９，１５．７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３．２（Ｍ＋１，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ3）：３６１．１０５２（Ｍ−Ｈ），実測値：３６１．１０４６。
実施例８８６
Figure 2006522098
 ７−（４−エチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−｛[（トリフルオロメチル）−スルホニル]−オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）、粉末リン酸カリウム（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）、酢酸パラジウム（１５．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３１．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌｅ）及び４−エチル−フェノール（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）の混合物に、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１１０℃に加熱し、１１０℃で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示唆した。室温に冷却後、反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた有機相を食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用いＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１８）で精製した。生成物を収集してＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、エタノール（３ｍＬ）、更に水（３ｍＬ）を加え、次いで水酸化リチウム・水和物（９０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱して、１．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示唆した。揮発分を除去して、残留物を水で希釈して、氷冷した希塩酸で酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、目的の生成物を淡黄色の固体（１００ｍｇ）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９．２（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１７０．０，１６１．２，１５３．５，１５３．４，１４０．９，１３９．８，１３２．２，１２９．６，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１２２．９，１２０．１，１１３．５，１１２．７，１０４．２，７０．６（ｑ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ），２８．５，１５．９，１５．７：高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｏ4）：３７７．１００１（Ｍ−Ｈ），実測値：３７７．０９８７。
実施例８８７
Figure 2006522098
 ７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（４−エチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６９．７，１６０．９，１５７．５，１５３．６，１４４．３，１３９．７，１３２．２，１２７．６，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８７．７Ｈｚ），１２３．６，１２２．０，１１６．２，１１４．３，１１３．３，１２２．６，１０２．３，７０．７（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），５６．１，１５．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．１（Ｍ＋１，１００）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13Ｆ3Ｏ5）：４１３．０４０４（Ｍ−Ｈ），実測値：４１３．０３７４。
実施例８８８
Figure 2006522098
 ７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（４−エチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造で記載されたのと同じ手順を使ってこの実施例を製造し、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：−７９．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１１８．５２（ｍ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６７．６，１６０．６，１５９．９（ｄ，Ｊ＝２４３．５ Ｈｚ），１５３．４，１４９．２，１３８．４，１３２．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３２．０，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２８６．８Ｈｚ），１２２．３，１２２．１，１２１．８，１１８．４（ｄ，Ｊ＝２３．０ Ｈｚ），１１４．２（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），１１３．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０２．４，７０．８（ｑ，Ｊ＝３３．０ Ｈｚ），１６．４，１５．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．１（Ｍ＋１）；高解像能ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13Ｆ4Ｏ4）：３８１．０７５０（Ｍ−Ｈ），実測値：３８１．０７５４。
アリールフルオリド置換を経由する８−メチル−７−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
８−メチル−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
第一段階：２−（３−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
−３５℃で３−フルオロフェノール（７５ｇ、６６９ｍｍｏｌｅ）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９ｇ、９２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。氷浴を外して濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。温度を室温に温め、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）及び１ＭのＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）を加え、有機層をＮａＨＣＯ3で２回及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を得た。その油状物質をシリカゲル・クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製し、目的の画分を濃縮して白色の固体（１０２．１ｇ、収率７８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．５６〜２．０３（ｍ，６Ｈ），３．５８〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６５〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７８〜６．８４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１５．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ/ｚ：計算値（Ｃ11Ｈ13ＦＯ2）：１９６．０９００，実測値：１９６．０８９０。
第二段階：２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
２−（３−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．３３ｇ、４７．５５ ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中）の溶液を冷却（−７８℃）し、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（３８ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応液を−７８℃で４５分間攪拌し、ヨウ化メチル（１１．９ｍＬ、１９０．２ｍｍｏｌｅ）をシリンジを使ってゆっくりと加えた。反応液を室温に戻し、一夜攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチして、丸底フラスコに移した。揮発分を減圧下で除去して、混合液をＥｔＯＡｃ層と水層に分けた。層を分離し、有機層を水で２回及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して、黄色の油状物質（９．０１ｇ、収率９０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．４６〜２．０９（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．６０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ12Ｈ15ＦＯ2）：２１０．１０５６，実測値：２１０．１０７０。
第三段階：３−フルオロ−２−メチルフェノールの製造
２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｇ、２３．７８ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、次いでシュウ酸（３．２１ｇ、３５．６７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を６０℃で２時間加熱した。浴温を２９℃より低く維持しながら、揮発分を減圧下で除去して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲル・カラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製した。目的の画分を濃縮して黄白色の油状物質（２．１９ｇ、収率７３％）を得た。この油状物質は放置することにより後で固化した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：２．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１４．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ7Ｈ7ＦＯ）：１２６．０４８１，実測値：１２６．０４７０。
第四段階：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
３−フルオロ−２−メチルフェノール（２．１９ｇ、１７．３６ｍｍｏｌｅ）（無水アセトニトリル（８７ｍＬ）中）に、ＭｇＣｌ2（１２．１ｇ、１２６．７３ｍｍｏｌｅ）を分割して加え、次いでＴＥＡ（９．０ｍＬ、６４．９３ｍｍｏｌｅ）を加えて、ピンク色の反応混合液を得た。この混合液にパラホルムアルデヒド（３．８ｇ、１２６．７３ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた黄色の混合液を４時間加熱還流した。室温に冷却後、混合液に５％ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出しＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をシ
リカゲル・クロマトグラフィーを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、淡い黄褐色の油状物質（２．０２ｇ、収率７５％）を得た。この油状物質は後で固化した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：２．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ8Ｈ7ＦＯ2）：１５４．０４３０，実測値：１５４．０４２８。
第五段階：７−フルオロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌｅ）（無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中）に、Ｋ2ＣＯ3（１．７９ｇ、１２．９８ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、次いで４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１．６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を７０℃で一夜加熱した。翌日、ＬＣ／ＭＳでモニタリングして、出発物質（〜４０％）が残っているのを確認した。追加のＫ2ＣＯ3（１．７９ｇ、１２．９８ｍｍｏｌｅ）及び４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（１．６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を９０℃で３時間加熱した。３時間後、ＬＣＭＳで出発物質（＜１０％）が残っているのを確認した。未精製の物質をギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）逆相クロマトグラフィー（５０〜９９％ＣＨ3ＣＮ勾配）で精製して淡い黄褐色の固体（２．５８ｇ、収率６５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２６−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．２（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ14Ｈ12Ｆ4Ｏ3）：３０４．０７２３，実測値：３０４．０７２０。
実施例８８９
Figure 2006522098
 ７−フルオロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．１５０ｇ、０．４９０ ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合液（２．５ｍＬ）中）に、ＬｉＯＨ（０．０３１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、ＨＣｌ（１０％）、ＣＨ3ＣＮ及びＤＭＦで希釈し、逆相クロマトグラフィーで精製して灰色を帯びた白色の固体（０．０８３ｇ、収率６１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ12Ｈ8Ｆ4Ｏ3）２７５．０３３１，実測値：２７５．０２８３。
８−メチル−７−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造の一般法
Figure 2006522098
実施例８９０
Figure 2006522098
 ８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
第一段階：８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
７−フルオロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３０４ｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中）に、Ｋ2ＣＯ3（０．１９４ｇ、１．４０ｍｍｏｌｅ）及びフェノール(０．１０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌｅ)を加えた。混合液を９０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳは出発原料が残っていることを示唆した。混合液を１１０℃で一夜加熱したが、ＬＣ／ＭＳは出発原料が未だ残っていることを示唆した。Ｋ2ＣＯ3（０．１９４ｇ、１．４０ｍｍｏｌｅ）及びフェノール(０．１０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌｅ)を追加し、更に一夜加熱して、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）逆相クロマトグラフィーで精製して、黄白色の固体（０．１０７ｇ、収率２８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．２４〜４．３３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７９．３（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｏ4）：３７８．１０７９，実測値：３７８．１０６２。
第二段階：８−メチル−７−フェノキシ−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．０９０ｇ、０．２４ ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：２：１）混合液（５ｍＬ）中）に、ＬｉＯＨ（０．０１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を６０℃で２時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、ＨＣｌ（１０％）、ＣＨ3ＣＮ及びＤＭＦで希釈し、逆相クロマトグラフィーで精製して黄白色の固体（０．０４６ｇ、収率５５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４〜６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１．２（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ18Ｈ13Ｆ3Ｏ4）：３４９．０６８８，実測値：３４９．０６８１。
パラレル合成法によるアリールフルオリド置換を経由した８−メチル−７−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の製造
表１７中の以下の実施例の化合物を、先に８−メチル−７−フェノキシ−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対して記載したようにして、パラレル合成装置を使って製造し、逆相クロマトグラフィーで精製した。
表１７：パラレル合成法1）により製造された８−メチル−７−置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の収率、純度及びマススペクル・データ
Figure 2006522098
 1）１ｍｍｏｌスケールを基準にした２段階反応の総単離収率。ＬＣはクロマトグラフィーでの保持時間を分で示す。ＨＲＭＳは電子スプレー・ネガティブ・モードでの高分解能マススペクトルによる分子イオン（Ｍ−Ｈ）の実測値を示す。純度（％）はＥＬＳ検出で定量。高速液体クロマトグラフィーの保持時間は、０．１％ＴＦＡ／水中、時間＝０分で５％アセトニトリル、４．５分で９５％アセトニトリルの線形勾配で測定。2）ＭＳはＣｌ2クラスターを示す：４１９（Ｍ＋１，１００），４２１（Ｍ＋３，６１）。3）ＭＳはＢｒ1クラスターを示す：４４７（Ｍ＋１，１００），４４９（Ｍ＋３，９３）。4）記載したイオンはＢｒ1クラスターのＭ＋３：４４７（Ｍ＋１，８７），４４９（Ｍ＋３，１００）。
８−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−
３−カルボン酸の製造
Figure 2006522098
実施例９２０
Figure 2006522098
 ８−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌｅ）及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０２５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌｅ）（脱ガスしたＴＨＦ（５ｍＬ）中）の溶液を冷却し、Ｗａｎｇ樹脂６−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸カルボキシレート（０．５００ｇ、０．５３５ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで０．５Ｍのベンジル亜鉛ブロミド溶液（３．２１ｍＬ、１．６０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を６０℃で一夜加熱し、これを移し変えて、以下のように洗浄した。ＴＨＦ（５回）、ＮＨ4Ｃ１水溶液（５回）、Ｈ2Ｏ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）及びＣＨ2Ｃｌ2（５回）。樹脂をＴＦＡ／ＣＨ2ＣＬ2（１：１）混合液（２ｍＬ）で３０分間処理した。濾液を集めて処理を繰り返した。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で洗浄し、全ての濾液を合わせて濃縮した。得られた油状物質を逆相クロマトグラフィーを使って精製して、白色の結晶固体（０．０２４ｇ、収率１２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：４．００（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｍ−Ｈ：Ｃ18Ｈ11Ｏ3ＣｌＦ3）：３６７．０３４３，実測値：３６７．０３３３。
３−置換−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボ
ン酸類及び１−置換−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｆ]クロメン−８−カルボン酸類の製造
Figure 2006522098
６−[２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエトキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−ヒドロキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌｅ）、２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルブロミド（０．９６ｇ、３．４７ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９４ ｍｍｏｌｅ）の混合物（無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中）を７０℃に加熱し、２時間振盪し、次いで室温で一夜振盪した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をシリカゲル・カラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製して、淡黄色の固体（０．６５ｇ、収率３８．６％）を得た。融点＝１３０．５〜１３１．５℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３３〜４．２６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１９３．８，１６３．９，１５３．３，１４８．２，１３６．８，１３３．３，１３２．５，１２９．９，１２９．５，１２３．６（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１１９．９，１１９．８，１１７．８，１１７．１，１１５．１，７１．８，７０．８（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），６１．７，１４．４；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．７２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：４８４．９（Ｍ＋１，１００），４８６．９（Ｍ＋３，１００）；純度＝９５％；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ21Ｈ16ＢｒＦ3Ｏ5）：５０２．０４７１（Ｍ＋ＮＨ4），５０４．０４５４（Ｍ＋ＮＨ4＋２），実測値：５０２．０４８４，５０４．０４９２。
６−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ６−[２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエトキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造と同じ手順を使ってこの実施例を製造し、灰色を帯びた白色の固体（３．５ｇ、８７．２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７８．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．４（Ｍ＋１，１００）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｏ5）：４０４．１６７９（Ｍ＋ＮＨ4），実測値：４０４．１６６６。
実施例９２１
Figure 2006522098
 ３−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸
第一段階：３−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸エチルの製造
６−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）、ＴｓＯＨ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌｅ）及びキシレン(１０ｍＬ)の混合液を窒素気流下で加熱還流した。ＬＣ−ＭＳを使用して反応完了まで反応をモニタリングした。５時間を要した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に投入した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、茶色の油状物質を得た。未精製の物質を更に逆相ＨＰＬＣで精製して、目的の中間体（１００ｍｇ、収率１０％）を淡黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：ｐｐｍ：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．３６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）：１６４．１，１５１．５，１４９．８，１４４．６，１３７．６，１３２．５，１３０．３，１３０．２，１２９．１，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８８．１Ｈｚ），１２２．２，１２２．１，１１７．５，１１７．２，１１２．２，１０６．７，７１．０（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），６１．７，１４．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６．７（Ｍ＋１，１００），４６８．７（Ｍ＋３，１００）。
第二段階：第一段階で得た中間体（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）とＴＨＦ（３ｍＬ）との溶液に、水酸化リチウム・水和物（９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）／水（３ｍＬ）の溶液を加え、次いでエタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間加熱し、揮発物を除去した。残留物を水で希釈し、０℃で希塩酸を加えて酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、目的の生成物（６０ｍｇ、収率６５．２％）を黄色の固体として得た。融点＞２５０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／数滴のＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／数滴のＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７８．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１６６．０，１５１．５，１４９．８，１４４．６，１３８．０，１３２．４，１３０．３，１３０．２，１２９．１，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８７．８Ｈｚ），１２２．１，１２２．０，１１７．４，１１７．１，１１２．２，１０６．６，７０．９（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．９（Ｍ＋１，１００），４４０．７（Ｍ＋３，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ10ＢｒＦ3Ｏ4）：４３７．９７１５，実測値：４３７．９７３０。
実施例９２２
Figure 2006522098
 １−パラ−ブロモフェニル−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｆ]クロメン−８−カルボン酸
３−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸の製造と同じ手順を使ってこの実施例を製造し、黄色の固体を得た。融点＞２５０℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／数滴のＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．７（Ｍ＋１，１００），４４０．７（Ｍ＋３，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３８．９（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ10ＢｒＦ3Ｏ4）：４３７．９７１５（Ｍ＋），実測値：４３７．９７３８。
実施例９２３
Figure 2006522098
 １−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｆ]クロメン−８−カルボン酸
３−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸の製造と同じ手順を使ってこの実施例を製造し、黄色の固体（６０ｍｇ、１６．３％）を得た。この化合物は２２０℃で分解した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／数滴のＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７８．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３３９．１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｏ4）：３４０．０９９２（Ｍ＋），実測値：３４０．０８７９。
実施例９２４
Figure 2006522098
 ３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸
３−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−フロ[２，３−ｇ]クロメン−７−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色を帯びた灰色の固体を得た。この化合物は２５０℃で分解した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／数滴のＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：７８．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋１，１００）；ＭＳ（ＥＳ−）：３３９．１（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｏ4）：３４０．０９９２，実測値：３４０．０９３３。
２−置換−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸及び非環状類似体の製造
Figure 2006522098
６−ヨード−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006522098
 ７−ヒドロキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造と同じ手順を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．１（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７９．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６４．４，１６０．３，１５５．３，１３９．４，１３６．４，１２３．６（ｑ，Ｊ＝２８７．５Ｈｚ），１１４．２，１１３．７，１０２．９，７６．１，７１．０（ｑ，Ｊ＝３３．１Ｈｚ），６１．１，１４．４；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ13Ｈ10Ｆ3ＩＯ4）：４１２．９４９８（Ｍ−Ｈ），実測値：４１２．９４８６。
実施例９２５
Figure 2006522098
 ２−（２−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸
６−ヨード−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）、ｍ−トリルアセチレン（４２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）及び無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン（１：１）錯体（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。トリエチルアミンを添加後、反応溶液を窒素雰囲気下で５５℃に加熱し、７２時間保持した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示唆した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を除去後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液を用いたシリカゲルのショート・カラムで精製し、収集した留分から揮発分を蒸発除去した後、残留物にＴＨＦ（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、水酸化リチウム・水和物（１００ｍｇ）及び水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱して１時間保持し、次いで有機溶媒を除去した後、残留物を水で希釈し、氷冷した希塩酸を用いて０℃で酸性にした。分離した生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固体（９２ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７９．０５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１７０．３，１６１．５，１６１．１，１５５．５，１４２．７，１４２．１，１３３．９，１３３．７，１３２．９，１２９．４，１２８．９，１２７．８（ｑ，Ｊ＝２８７．６Ｈｚ），１２６．０，１２５．６，１２０．０，１１９．９，１０４．９，１０３．４，７４．９（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），２５．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．１（Ｍ＋１，１００）；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ20Ｈ13Ｆ3Ｏ4）：３７３．０６８８（Ｍ−Ｈ），実測値：３７３．０６９２。
実施例９２６
Figure 2006522098
 ２−（２−フェニルエチル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸
２−（２−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて、この実施例の化合物を製造し、淡黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７８．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．１（Ｍ＋１，１００）；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ14Ｆ3Ｏ4）：３８７．０８４４（Ｍ−Ｈ），実測値：３８７．０８１１。
実施例９２７
Figure 2006522098
 ２−（シクロペンチルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸
２−（２−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２〜１．２１（ｍ，２Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−７９．８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６７．２，１６０．６，１５７．５，１５１．０，１３９．３，１２４．７，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８７．９Ｈｚ），１２１．２，１１５．４，１１５．０，１０２．１，９９．４，７０．８（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），３８．７，３４．６，３２．７，２５．４，２５．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．１（Ｍ＋１，１００）；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ19Ｈ16Ｆ3Ｏ4）：３６５．１００１（Ｍ−Ｈ），実測値：３６５．１０１７。
実施例９２８
Figure 2006522098
 ７−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
２−（２−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−フロ[３，２−ｇ]クロメン−６−カルボン酸の製造と同じ手順を用いて、この実施例の化合物を製造し、黄色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：−８０．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：１６５．９，１５７．８，１５５．５，１５１．７，１３７．６，１２４．０（ｑ，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ），１２３．８，１２２．１，１１６．２，１１６．１，１０５．７，８８．９，７０．８（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），６６．３，５７．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．０（Ｍ＋１，３５），２９７．０（Ｍ−３１，１００）；高解像度ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｅ：計算値（Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｏ5）：３２７．０４８０（Ｍ−Ｈ），実測値：３２７．０４７２。
絶対配置の帰属
置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の絶対配置を、ＣＤスペクトルで観測し得るπ−π*遷移の解析によって決定した。キラルクロメン環系は、スペクトルの２７５〜３００ｎｍの領域でスチレン発色団によるコットン効果を示すことが知られている。正のコットン効果では、捩じれたスチレン発色団が、２−トリフルオロメチル−クロメン−３−カルボン酸に対する（Ｓ）−鏡像異性体に対応して、左回りの螺旋を形成する。Ｘ線結晶法によって予め決定しておいた一連の化合物を測定することにより、この相関を確認した。
置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類のあるものについては、その鏡像異性体純度及び絶対配置を、キラル溶媒和剤（ＣＳＡ）の存在下で誘起される非等価の化学シフトを観測することにより、19ＦＮＭＲで決定できる。19ＦＮＭＲにおける非等価は６、７及び８位−置換クロメンで観測され、非等価の方向は、Ｘ線及びＣＤ分光法によって予め決定された絶対配置の帰属と相関づけられる。しかし、５位−置換クロメンは殆ど又は全く非等価を示さず、５位−置換体の絶対配置の帰属には19ＦＮＭＲ法を使用しなかった。
置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の絶対配置帰属の一般的方法
ラセミ体（４ｍｇ）及び鏡像異性体の一つ（４ｍｇ）の混合物を注意深く秤量し、１ドラムの瓶で調製して、鏡像異性体の１：３の混合物を得た。この混合物をベンゼン−ｄ6（１．０ｍＬ）及び（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（２５ｕＬ、２６．５ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）で処理した。通常の方法で19ＦＮＭＲ及び1ＨＮＭＲスペクトルを得、個々の共鳴の非等価の程度及び方向を解析した。19ＦＮＭＲに於ける高磁場側のピークは、このシリーズの（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー溶媒和物で観測される非等価の方向に基づいて、Ｒ鏡像異性体に帰属する。
実施例９２９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２８０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１００．４ｍｇ、収率７２％）を得た。分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった。ＣＳＡ及び（Ｒ）並びに（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．３６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク、Ｓ−鏡像異性体），−７８．４４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，主ピーク、Ｒ−鏡像異性体）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１０（[θ]＝−７５００），２５０（[θ]＝−８１００），２９４（[θ]＝８５００）；[ａ]22 D ＝＋４６．８（ＥｔＯＨ，ｃ＝５．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：３．７４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋１，１００）。
実施例９３０
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２８０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１００．９ｍｇ、収率７２％）を得た。分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった。[ａ]22 D＝−４６．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝５．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：３．７４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋１，１００）。
６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
Figure 2006522098
第一段階：６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
６−クロロ−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル（４．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ）（ＤＭＦ（３０ｍＬ）中）に、４−エチルフェノール（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合液を攪拌しながら１００℃に加熱し、８時間保持した後放冷し、水（１００ｍＬ）で処理した。混合液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた３液をシリカ（３０ｇ）に通して濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。メタノール／水混合液で再結晶し、黄色の結晶性の固体（４．４３ｇ、収率８３％）を得た。融点：１０９〜１１０℃；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：１３．８，１５．４，６１．３，７０．８（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１０５．５，１１５．２，１１５．９，１１７．５，１１９．９，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８７．１Ｈｚ），１２９．８，１３１．２，１３５．５，１４１．５，１５３．１，１５３．２，１５７．４，１６３．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７（Ｍ＋１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ21Ｈ18Ｏ4ＣｌＦ3）：４２７．０９２１，実測値：４２７．０９１８；元素分析値：計算値（Ｃ21Ｈ18Ｏ4ＣｌＦ3）：Ｃ：５９．０９，Ｈ：４．２５，実測値：Ｃ：５９．２１，Ｈ：４．２４。
第二段階：６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
第一段階で得た生成物（４．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌｅ）（ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（１．０ｇ）／水（１０ｍＬ）の溶液を添加した。混合液を３０分間加熱還流した後、室温まで放冷した。混合液を一夜攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮して、黄色の固体（４．０２ｇ、収率９７％）を得た。融点：１９５．５〜１９６．５℃；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ6／１００ＭＨｚ）：１５．４，２８．１，７０．９（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１０５．６，１１５．３，１１６．０，１１７．５，１１９．９，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２８６．８Ｈｚ），１２９．８，１３１．１，１３５．７，１４１．５，１５３．１，１５３．３，１５７．３，１６４．３；ＭＳ（ＥＳ−）：３９７（Ｍ−１，１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ：計算値（Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3Ｏ4）：３９７．０４８４，実測値：３９７．０４４９。
実施例９３１
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（３．３ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルセルＯＪ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．１）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１．４８ｇ、収率９０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。試料をヘキサン／ジエチルエーテル中で再結晶し、白色の固体を得た。融点：１３０〜１３１℃；[ａ]22 D＝−２８．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の３：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，５当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク、Ｓ−鏡像異性体），−７８．２０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，主ピーク、Ｒ−鏡像異性体）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１４（[θ] ＝＋１４７００），２９６（[θ]
＝−１０５００）。
実施例９３９
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（３．３ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルセルＯＪ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．１）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１．１６ｇ、収率７０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。融点：９０〜９５℃；[ａ]22 D＝＋３０．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９４０
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１７６．９ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（６２．３ｍｇ、収率７０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２２．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００Ｈｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の１：３混合物を用いたＮＭＲの非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6；１０当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，主ピーク、Ｓ−鏡像異性体），−７８．１９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク、Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９４１
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１７６．９ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（６４．１ｍｇ、収率７２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９５．３％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋２１．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９４２
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１２８．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（３２．２ｍｇ、収率５０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−４０．１（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の１：３混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，８当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．００（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．１９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９４３
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１２８．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２３．１ｍｇ、収率３６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋３４．７（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９４４
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（７８．４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２６．１ｍｇ、収率６７％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋２６．１（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３（Ｍ＋１，９０），４５５（Ｍ＋３，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の３：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，９当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．１１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．２６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９４５
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（７８．４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２４．５ｍｇ、収率６３％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２９．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３（Ｍ＋１，９０），４５５（Ｍ＋３，１００）。
実施例９４６
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２０４．４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（７６．９ｍｇ、収率７５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％であった）。 [ａ]22 D＝−２６．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の１：３混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，９当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．２１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９４７
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２０４．４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（６７．６ｍｇ、収率６６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋２６．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９４８
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２６１．８ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１２７．８ｍｇ、収率９８％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−６９．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の１：２混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，９当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．１６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９４９
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２６１．８ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１２２．４ｍｇ、収率９４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋７１．７（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９（Ｍ＋１，１００）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１４（[θ]＝−１６４００），２５０（[θ]＝−８１００）；２９４（[θ]＝＋８５００）。
実施例９５０
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２９０．６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１３６．１ｍｇ、収率９４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−７４．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の１：２混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．１０（ｄ，３
Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．１７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９５１
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２９０．６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１３５．２ｍｇ、収率９３％））を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋７２．１（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１，１００）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１２（[θ]＝−１８８００），２５０（[θ]＝−７９００），２９４（[θ] ＝＋９０００）。
実施例９５２
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（３１４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１５１．６ｍｇ、収率９７％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−７３．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝７．６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３１〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．１１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９５３
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（３１４ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１５１．５ｍｇ、収率９７％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋７０．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝７．６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３１〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１，１００）。
実施例９５４
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（４８８．５ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２２２．６ｍｇ、収率９１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−５５．９（ＥｔＯＨ，ｃ＝ｌｌ．ｌ）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９５５
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（４８８．５ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２２０．７ｍｇ、収率９０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋５６．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝１１．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９５６
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１５０．０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（５４．８ｍｇ、収率７３％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２９．２（ＥｔＯＨ，ｃ＝２．７）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋１，１００），４３５（Ｍ＋３，６５）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，２３当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９５７
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１５０．０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（４８．６ｍｇ、収率６５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋２９．２（ＥｔＯＨ，ｃ＝２．４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋１，１００），４３５（Ｍ＋３，６５）。
実施例９５８ａ
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１７９．２ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（８５：１５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（６１．５ｍｇ、収率６９％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９８．２％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２２．３（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．１）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１８当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９５８ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１７９．２ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（８５：１５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（６３．５ｍｇ、収率７１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９７．２％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋２０．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９５９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−[４−（メチルチオ）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−[４−（メチルチオ）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１４７．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（７０：３０：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（５０．７ｍｇ、収率６９％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２１．３（ＥｔＯＨ，ｃ＝２．５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．５６（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１，１００），４１９（Ｍ＋３，４５）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の４：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，２６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．９６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９６０
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−[４−（メチルチオ）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−[４−（メチルチオ）フェノキシ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１４７．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（７０：３０：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（２３．９ｍｇ、収率３２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９８．６％であった）。 [ａ]22 D＝＋２０．９（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．２）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．５６（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１，１００），４１９（Ｍ＋３，４５）。
実施例９６１
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１７．７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（８０．４ｍｇ、収率７４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２８．７（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９６２
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１７．７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（７０．５ｍｇ、収率６５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝＋２９．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）．
実施例９６３
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１８０．７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９０：１０：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（８５．３ｍｇ、（収率９４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−３７．０（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１４当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９６４
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１８０．７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９０：１０：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（８５．３ｍｇ、収率９４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋３６．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．３）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９６５
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２２３．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９５．３ｍｇ、収率８５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。 [ａ]22 D＝−２４．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５（Ｍ＋１，１００），４３７（Ｍ＋３，６５）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１３当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．１０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９６６
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２２３．３ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９５．８ｍｇ、収率８６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９５．８％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋２１．９（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５（Ｍ＋１，１００），４３７（Ｍ＋３，６５）。
実施例９６７
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／酢酸（７５：２５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９６．５ｍｇ、収率８９％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝−３５．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１１７．９（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１４当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．８７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９６８
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／酢酸（７５：２５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９１ｍｇ、収率８４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．３％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋３４．３（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．６）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．４（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１１７．９（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋１，１００）。
実施例９６９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２６７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１０９ｍｇ、収率８２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝−２８．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝５．５）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）；ＣＳＡ並びに（Ｒ）鏡像異性体及び（Ｓ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，１２当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．９０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．０９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）。
実施例９７０
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−７−（２−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２６７ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／酢酸（９７：２．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（８７．２ｍｇ、収率６５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９７．７％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋２６．５（ＥｔＯＨ
，ｃ＝４．４）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）：−７９．５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９７１
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１８１．１ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／エタノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（７６．５ｍｇ、収率８４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９８．８％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋４６．１（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋１，１００）。
実施例９７２
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１８１．１ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／エタノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（７６．７ｍｇ、収率８４％））を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝−４３．７（ＥｔＯＨ，ｃ＝３．８）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋１，１００）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１４（[θ]＝＋２６６００），２７６（[θ]＝−１５０００）。
実施例９７３
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１５ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９８．８ｍｇ、収率９２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋１２．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１，１００），３７３（Ｍ＋３，３４）。
実施例９７４
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２１５ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（９８．３ｍｇ、収率９１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．０％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝−１２．６（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．９）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１，１００），３７３（Ｍ＋３，３４）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２１８（[θ]＝−２０４００），２７６（[θ]＝＋２１２００）。
実施例９７５
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２８６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１３９．８ｍｇ、収率９８％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋２０．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝７．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５（Ｍ＋１，１００），４０７（Ｍ＋３，８０）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２３２（[θ]＝＋２５２００），２７６（[θ]＝−２５０００）。
実施例９７６
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２８６ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤＨ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９７．５：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（１３９．６ｍｇ、収率９８％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝−２０．１（ＥｔＯＨ，ｃ＝７．０）；1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：５．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ6／４００ＭＨｚ）：−７９．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５（Ｍ＋１，１００），４０７（Ｍ＋３，８０）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２３８（［θ］＝−２５２００），２７４（［θ］＝＋２５０００）。
実施例９７７
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２７８ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９４．５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（１０５．４ｍｇ、収率７５．８％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，９当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．８９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２２６（[θ]＝負数），２９２（[θ]＝正数）；[ａ]22 D＝＋１１．７（ＥｔＯＨ，ｃ＝５．１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０２（Ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７８
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２７８ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９４．５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（１２８．８ｍｇ、収率９２．７％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，９当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．８９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；[ａ]22 D＝−１１．９（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．３８）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０２（Ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７９
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−６−（アリルオキシ）−５，７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−（アリルオキシ）−５，７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２７０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９４．５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（１２９．５ｍｇ、収率９６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．７％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．１１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．９３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２２６（[θ]＝負数），２９０（[θ]＝正数）；[ａ]22 D＝＋１２．９（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．４）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２２〜６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９８０
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−６（アリルオキシ）−５，７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−（アリルオキシ）−５，７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２７０ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／２−プロパノール／酢酸（９４．５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（１２２．４ｍｇ、収率９１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．１１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．９３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）； [ａ]22 D＝−１２．３（ＥｔＯＨ，ｃ＝６．１）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２２〜６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９８１
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２５１ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／酢酸（９９．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（３７．４ｍｇ、収率２９．８％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９２．８％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６．７当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．８９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２２６（[θ]＝負数），２９２（[θ]＝正数）；[ａ]22 D＝＋１２．５（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．２２）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９８２
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（２５１ｍｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／酢酸（９９．５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、灰色を帯びた白色の固体（４１．５ｍｇ、収率３３．１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９６．１％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，６．７当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．０７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．８９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；[ａ]22 D＝−７．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．８９）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．０（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／３００ＭＨｚ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９８４
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−（メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１．７５ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（８５：１５：０．１）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．９２０ｇ、収率５２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．５８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．７２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）； [ａ]22 D＝−６．５１（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０４９）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９８５
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−８−（メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（１．７５ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（８５：１５：０．１）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．８２０ｇ、収率４７％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率？？％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．５９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．７５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｒ−鏡像異性体）； [ａ]22 D ＝＋１１．４（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０３６）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９８６
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．３３１ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（
キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９８：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．１３１ｇ、収率７９％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７８．１３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７８．３１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；[ａ]22 D＝−６７．８４（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０５４）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１（Ｍ＋１，１００）。
実施例９８７
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．３３１ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９８：２：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．１３２ｇ、収率８０％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９８．４％ｅｅであった）。ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２４４（＋２４２００），２８６（−１７０００）；[ａ]22 D＝＋６４．８（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０５６）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２８〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１（Ｍ＋１，１００）。
実施例９８８
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．２４６ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．１２５ｇ、収率１０２％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．６５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．７７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；[ａ]22 D＝−９．１８（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０５２）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋１，１００）。
実施例９８９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．２４６ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．１２４ｇ、収率１０１％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．６％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋９．１７（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０５２）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９０
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１３７ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢
酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０５９ｇ、収率８６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．５７（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．６９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）； [ａ]22 D＝３５．３７（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０２０）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９１
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１３７ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの２番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０５８ｇ、収率８４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８０％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋３６．４３（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０２０）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５〜７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９２
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１３４ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０５６ｇ、収率８４％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価；19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．５５（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．６８（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）； [ａ]22 D＝９．６４（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０１８）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９３
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（＋）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１３４ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０５７ｇ、収率８５％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．８％ｅｅであった）。[ａ]22 D＝＋９．５４（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．０１８）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９４
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１５９ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの最初に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０８４ｇ、収率１０６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率１００％ｅｅであった）。ＣＳＡ並びに（Ｓ）鏡像異性体及び（Ｒ）鏡像異性体の２：１混合物を用いたＮＭＲ非等価：19ＦＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6，３．６当量の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン）：−７７．４９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，主ピーク，Ｓ−鏡像異性体），−７７．６３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，小ピーク，Ｒ−鏡像異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）。
実施例９９５
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸のラセミ体（０．１５９ｇ）の光学分割を、分取用クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ）により、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．５）を使用して行った。複数回のクロマトグラフィー操作からの二番目に溶出するピークを合わせて、黄色の固体（０．０８４ｇ、収率１０６％）を得た（分析用ＨＰＬＣでは収率９９．６％ｅｅであった）。ＣＤ（ＭｅＯＨ）：２３０（＝−３２３００），２５８（＝＋１１８００），２８６（＝−１７０００）；1ＨＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４〜７．２７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋１，１００）。
２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウムの一般的製造法
２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．１〜０．３ｍｍｏｌｅ）（ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中）の溶液に、等モル量の０．１００８ＮのＮａＯＨを添加した。得られた溶液を室温で１５分攪拌後、窒素気流中、５５℃で揮発性溶媒を除去した。残留物をＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥で濃縮した。得られた生成物は、一般に乾燥した白色の固体であった。
実施例９９６
Figure 2006522098
 ７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌｅ）と（エタノール（４ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）中）の溶液に、０．１００８ＮのＮａＯＨ水溶液（３．１５ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。揮発分を除去した。溶液に水（２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷却し、固化後、高真空下に置いて凍結乾燥した。象牙色の固体をＰＨＡ−８０７５３５Ａとして登録した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１，１００）；ＬＣ−ＭＳ純度：保持時間３．５７５分（ＵＶ）において１００％；１００％（ＥＬＳＤ）。
実施例９９７
Figure 2006522098
 ５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例９９８ａ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（＋）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
（２Ｓ）−（＋）−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３６．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌｅ）（エタノール（１．５ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．０７ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、灰色を帯びた白色の固体（４０．８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例９９８ｂ
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
（２Ｓ）−（−）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌｅ）（エタノール（１．５ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．６４ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、黄色の固体（３９．０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例９９９
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
（２Ｒ）−（−）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５３．８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌｅ）（エタノール（１．５ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．４７ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、灰色を帯びた白色の固体（５５．６ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１０００
Figure 2006522098
 （２Ｒ）−（−）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
（２Ｒ）−（−）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３８．１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌｅ）（エタノール（１．５ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．００ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、灰色を帯びた白色の固体（４８．４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００１
Figure 2006522098
 ７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００２
Figure 2006522098
 ２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００３
Figure 2006522098
 ６−クロロ−７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６１（ｓｅｐｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３２（ｄｄ；１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００４
Figure 2006522098
 ６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５（Ｍ＋１，１００），４０７（Ｍ＋３，６６）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００５
Figure 2006522098
 ５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例１００６
Figure 2006522098
 ５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カ
ルボン酸ナトリウム
一般的な方法を用いて、標記のナトリウム塩を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１，１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：５．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：８０．２（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例１００７
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（９８．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌｅ）（エタノール（２．０ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（２．９６７ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、黄色の固体を定量的収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１００８
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（９５．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌｅ）（エタノール（２．０ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（２．４３９ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、黄色の固体を定量的収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１００９
Figure 2006522098
 （２Ｓ）−（−）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３カルボン酸（３１．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌｅ）（エタノール（２．０ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（０．８２４ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、黄色の固体を定量的収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０１０
Figure 2006522098
 ７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム
７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４０．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌｅ）（エタノール（２．０ｍＬ）中）の溶液を、０．１００８ＮのＮａＯＨ（１．０５７ｍＬ）で処理した。得られた混合液を凍結乾燥し、黄色の固体を定量的収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／４００ＭＨｚ）：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｈ＝７．２Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
前記の実施例のようにして、当業者は表１８の以下の化合物を製造することができる。
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
Figure 2006522098
生物学的評価
生物学的評価の方法についての更なる説明は、米国特許第６,０７７,８５０号に記載されており、参照することにより本明細書の一部に取り込まれている。米国特許第６,０３４,２５６号（参照することにより本明細書の一部に取り込まれている）も、又、生物学的評価方法の説明を提供している。評価法の他の説明は、米国特許第６,２７１,２５３号にもあり、参照することにより本明細書の一部に取り込まれている。
ラット足蹠のカラギーナン浮腫試験
カラギーナン足蹠浮腫試験は、基本的にはＷｉｎｔｅｒらによって記載された材料、試薬及び手順（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））によって実施することができる。雄性スプラーグ・ドウリー種ラットを平均体重ができるだけ近くなるように選別組分けした。ラットは、試験の１６時間以上前から水を自由摂取させたまま絶食させた。ラットに、０．５％のメチルセルロース及び０．０２５％の界面活性剤を含む担体液に懸濁した化合物、又は担体液のみを経口で投与（１ｍＬ）した。１時間後、０．９％無菌生理食塩水中のカラギーナンの１％溶液０．１ｍＬを足底に注射で投与し、注射した足の体積をデジタル表示の圧力変換器に接続した圧排式肢体容積計で測定した。カラギーナン注射の３時間後、足容積を再度測定した。薬剤処理動物群とプラセボ処理群の足腫脹の平均値を比較し、浮腫のパーセント阻害率を定量した（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂｌｉｖｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ ＮＳＡＩＤｓ，ｉｎ Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ，（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，ｅｄ． １９８５））。
インビトロでのＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性評価
本発明の化合物は、インビトロでＣＯＸ−２阻害作用を示した。実施例中に示した本発明の化合物のＣＯＸ−２阻害活性は、次の方法により定量した。
ａ．組み換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
組み換えＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２は、Ｇｉｅｒｓｅらによる記載のように調製した（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０５、４７９−４８４（１９９５））。ヒトもしくはネズミのＣＯＸ−１又はヒトもしくはネズミのＣＯＸ−２のいずれかのコード領域を含む２．０ｋｂのフラグメントを、バキュロウイルス移入ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１サイトにクローニングし、Ｄ．Ｒ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙらの方法（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｎｕａｌ（１９９２））に類似した手法でＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２用のバキュロウイルス移入ベクターを作成した。組み換えバキュロウイルスは、４μｇのバキュロウイルス移入ベクターＤＮＡを、２００ｎｇの線形化したバキュロウイルスプラスミドＤＮＡと共にリン酸カルシウム法でＳＦ９昆虫細胞（２ｘ１０8）に移入して単離した。Ｍ．Ｄ．Ｓｕｍｍｅｒｓ及びＧ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈの著書“Ａ Ｍａｎｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌ．１５５５（１９８７）”を参照。組み替えウイルスは３回のプラーク精製法で精製し、高力価（１０7〜１０8ｐｆｕ／ｍＬ）の保存ウイルスを調製した。大量調製のためには、１０Ｌの培養槽内でＳＦ９昆虫細胞（０．５ｘ１０6／ｍＬ）に保存の組み換えバキュロウイルスを感染多重度０．１で感染させた。７２時間後、細胞を遠心分離し、細胞沈殿物を１％の３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）を含むトリス／蔗糖（５０ｍＭ：２５％、ｐＨ８．０）液中でホモジナイズした。ホモジネートを１０，０００ｘＧで３０分間遠心分離し、得られた上清をＣＯＸ活性を検定するまで−８０℃で保存した。
ｂ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の検定
ＣＯＸ活性は、遊離するプロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡ法を用い、ＰＧＥ2生成量／μｇ蛋白質／時間として検定した。適切なＣＯＸ酵素が含まれるＣＨＡＰＳで溶解した昆虫細胞膜を、アラキドン酸（１０μＭ）を添加したエピネフリン、フェノール及びヘムを含むリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）中でインキュベートした。アラキドン酸を添加する前に、本化合物と酵素を１０〜２０分間プレインキュベートした。３７℃／室温で１０分間反応させた後、４０μＬの反応混合物を１６０μＬの２５μＭインドメタシンを含むＥＬＩＳＡ緩衝液に移すことにより、アラキドン酸と酵素の反応を全て停止させた。生成したＰＧＥ2は標準的なＥＬＩＳＡ法（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）で測定した。結果を表２に示す。
ｃ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の改善された検定
ＣＯＸ活性は、遊離するプロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡ法を用い、ＰＧＥ2生成量／μｇ蛋白質／時間として検定した。適切なＣＯＸ酵素が含まれるＣＨＡＰＳで溶解した昆虫細胞膜を、２０μＬの１００μＭアラキドン酸（１０μＭ）を添加したリン酸カリウム緩衝液（０．０５Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．５，２μＭフェノール、１μＭヘム、３００μＭエピネフリン）中でインキュベートした。アラキドン酸を添加する前に、本化合物と酵素を２５℃で１０分間プレインキュベートした。３７℃／室温で２分間反応させた後、４０μＬの反応混合物を１６０μＬの２５μＭインドメタシンを含むＥＬＩＳＡ緩衝液に移すことにより、アラキドン酸と酵素の反応を全て停止させた。生成したＰＧＥ2は標準的なＥＬＩＳＡ法（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）で測定した。結果を表１９に示す。
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Claims (14)

  1. 式１：
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     ［式中、
    ＸはＨ、アルキル及び薬学的に許容されるカチオンから成るグループから選択され；
    ＺはＯ、Ｓ及びＮＨから成るグループから選択され；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＺがＯである、式１の化合物。
  3. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アミノカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ10）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、メチルアルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ、及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される；
    請求項７に記載の化合物。
  9. 以下の化合物：
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
    （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    から成るグループから選択される、請求項７に記載の化合物又はそれらの異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
  10. 以下の化合物：
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
    （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    から成るグループから選択される、請求項７に記載の化合物又はそれらの異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
  11. 以下の化合物：
    ７−ベンゾイル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
    ７−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ベンジルオキシ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７，８−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−ｔｅｒｔ−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（ジプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（４−メチルチエン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（３−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−（フェニルエチニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−アセチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−アリル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−メチルブタ−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−シアノフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（２−エトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−シアノフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（４−ブチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−イソブチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−[４−（ジメチルアミノ）フェニル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３−フリル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（２−フリル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−（３−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３−イソプロピルフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−（２−ナフチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−キノリン−８−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチニル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−アセチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−６−プロパ−１−イニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−エトキシ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−エチル−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５，７，８−トリクロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−プロパ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ペンタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エチニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−イソブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ペンチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（２−フェニルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−シアノ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ブタ−１−イニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ブチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−８−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，６−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（３−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−５，７−ジクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，６，７−トリクロロ−８−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ブトキシ−５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，６，７−トリクロロ−８−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−ブロモ−６，７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
    （２Ｒ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
    ５−クロロ−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（１−フェニルビニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソブトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−エトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ２−（トリフルオロメチル）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （Ｓ）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ２−（トリフルオロメチル）−８−フェネチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−アリル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−フリルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（エチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソペンチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（プロピルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−[エチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−[ブチル（エチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−[ベンジル（メチル）アミノ]−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ４，６−ジクロロ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸及び（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンとの化合物（１：１）；
    ６，８−ジブロモ−２−（トリフルオロ−メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，３−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（メシチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジブロモフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ２−（トリフルオロメチル）−５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（３−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−エトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（２−フリル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（３−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−フルオロ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，３−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−イソブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エチルフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−フルオロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−７−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（３−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−メトキシフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，６−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（メシチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−７−（４−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−エトキシフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メチル−７−（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−エチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−８−クロロ−６−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−７−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ７−（２−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ２−（トリフルオロメチル）−７−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（２−プロピルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５−（３−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−８−ブタ−１−イニル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ７−（４−エチルフェノキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−｛[イソプロピル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
    ６−クロロ−７−[（ジイソプロピルアミノ）メチル]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
    ６−クロロ−７−｛[エチル（メチル）アミノ]メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸・トリフルオロアセテート；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（４−シアノベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（エトキシメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３，８−ジカルボン酸；
    ８−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メトキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−イソプロピル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ブチルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（イソペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−[（３，３−ジメチルブチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−７−（２−ブロモベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−７−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−（ペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−ペンチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（ネオペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−メトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−エトキシ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−[イソブチル（メチル）アミノ]−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−（イソブチルアミノ）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メトキシ−８−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ベンジル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−イソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ８−エトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（２，４−ジメチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ８−アセチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−[イソブチル（メチル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（３，３−ジメチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−７−（３−メチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−イソプロピル−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    （２Ｒ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ）−６−クロロ−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ５−クロロ−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−エチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−エチル−８−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    （２Ｒ）−６−エチル−８−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    ６−（４−メチルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５−（エトキシメチル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−５，７−ビス（エトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；及び
    （２Ｒ）−６，８−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ナトリウム；
    から成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物又はそれらの異性体及びそれらの薬学的に許容される塩。
  12. 式１の化合物の２位の炭素がＳの絶対配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. 薬学的に許容されるカチオンが、アンモニウム・カチオン、アルキルアンモニウム・カチオン、ジアルキルアンモニウム・カチオン、トリアルキルアンモニウム・カチオン、テトラアルキルアンモニウム・カチオン、アルカリ金属・カチオン及びアルカリ土類・カチオンから成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 式１：
    Figure 2006522098
     ［式中、
    ＸはＨ、アルキル及び薬学的に許容されるカチオンから成るグループから選択され；
    ＺはＯ、Ｓ及びＮＨから成るグループから選択され；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから成るグループから選択され；
    ここでアリールの各々は、それがどこに存在するものであれ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
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