KR20060015490A - 염증성 증상의 치료에 유용한 벤조피란 화합물 - Google Patents

염증성 증상의 치료에 유용한 벤조피란 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개 장애와 관련된 증상을 치료하는데 유용한 방법 및 화합물에 관한 것이다. 특히 관심이 되는 화합물은 하기 화학식 1로 정의된 벤조피란 및 그의 유사체이다:
화학식 1
Figure 112005055179129-PCT00836
상기 식에서,
Z, X, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 기술된 바와 같다.

Description

염증성 증상의 치료에 유용한 벤조피란 화합물{BENZOPYRAN COMPOUNDS USEFUL FOR TREATING INFLAMMATORY CONDITIONS}
본 발명은 항-염증성 약학 제제 분야, 구체적으로는 사이클로옥시게나제-2 매개 장애, 예컨대 염증 및 염증-관련 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다
프로스타글란딘은 염증 반응 및 프로스타글란딘, 특히 PGG2, PGH2 및 PGE2의 제조의 저해에서 주요 역할을 수행하고 항염증성 약물 발견의 통상적인 목적을 갖는다. 그러나, 프로스타글란딘-유도 통증을 경감하고 염증 과정에 관련된 부기에 활성이 있는 통상적인 비-스테로이드 항염증성 약물(NSAID)은 또한 염증 과정에 관련되지 않은 기타 프로스타글란딘-조절 과정에 영향을 주는데 효과적이다. 따라서, 가장 통상적인 NSAID의 높은 투여량의 사용은 삶을 위협하는 궤양을 포함하는 심각한 부작용을 초래할 수 있고 이들의 치료적인 잠재력을 제한할 수 있다. NSAID에 대응물은 코르티코스테로이드의 사용이고, 훨씬 더 과격한 부작용을 갖는 데, 특히 장기간 치료가 관계될 때이다.
이미 NSAID는 효소 사이클로옥시게나제(COX)를 포함하는, 인간 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에 저해 효소에 의해 프로스타글란딘의 제조를 예방하는 것으로 관찰되었다. 염증과 관련된 유도성 효소("사이클로옥시게나제-2(COX-2)" 또는 "프로스타글란딘 G/H 합성효소 II"로 명명)의 최근 발견은 보다 효과적으로 염증을 감소시키고 보다 덜 빈번하고 보다 낮은 격렬한 부작용을 초래하는 저해의 명백한 목표를 제공한다.
염증 증상을 치료하는데 유용한 일부의 벤조피란 화합물의 정의는 미국 특허 제 6,034,256 호 및 미국 특허 제 6,077,850 호에서 제공하고 있다. 미국 특허 제 6,077,850 호는 염증 증상을 치료하는데 효과적인 벤조피란 화합물의 추가의 정의를 제공하고 있다. 염증 증상을 치료하는데 효과적인 일부 추가의 벤조피란 화합물은 미국 특허 제 6,271,253 호에 기술되어 있다.
발명의 개요
본원에서 개시된 신규한 벤조피란 유도체는 안전하고 효과적인 항염증성 제제이다. 본원에서 개시된 치환된 벤조피란 유도체는 바람직하게 선택적으로 사이클로옥시게나제-1 상위에 사이클로옥시게나제-2를 저해한다.
현재의 발명의 화합물은 항염증 사이클로옥시게나제 저해제로서 기술되어 있지 않았다.
다음 정의는 본 발명을 실행하는데 당업자에게 도움을 제공하고 있다. 그럼에도 불구하고 상세한 설명은 본원에서 논의된 양태에서 변형 및 다양함은 본 발명 의 발견의 정신 또는 범위에서 출발함 없이 당업자에 의해 실시될 때 본 발명을 부당하게 한정하고자함이 아니다.
이들 1차적인 참조에서 언급된 참조의 내용을 포함하는, 본원에서 언급된 각각의 참조의 내용은 이들의 전체를 참조함에 의해 본원에 혼입된다.
그의 많은 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고 있다;
Figure 112005055179129-PCT00001
상기 식에서,
X는 H, 알킬 및 약학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 O, S 및 NH로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬헤테로아릴, 알킬설폰일알킬, 알킬싸이오, 알킨일, 아미노카보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬아미노, 아릴알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드 록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
추가로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공하고, 이때 X, Z, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
추가로, 본 발명은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 대상에서 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방의 방법을 제공하고, 이때 방법은 화학식 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 대상에 투여하는 단계를 포함하고; 이때 X, Z, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같고; 화합물의 양은 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방에 효과적이다.
본 발명의 화합물은 대상에서 염증의 치료 및 기타 사이클로옥시게나제-2 매개 장애, 예컨대 편두통을 포함하는 통증 및 두통의 치료에 진통제로서, 또는 열의 치료를 위한 해열제로서 유용하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 관절염을 치료하는데 유용하고, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 소아 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 이러한 화합물은 천식, 기관지염, 월경성 경련, 조기 분만, 건염, 활액낭염, 알러지 신경염, 세포확대바이러스 감염, HIV 유도된 세포자살을 포함하는 세포자살, 요통, 간염을 포함하는 간 질병, 피부-관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 좌창, 자외선 손상, 화상 및 피부염을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 위장관 증상, 예컨대 염증성 대장 질병, 크론 질병, 위염, 급성 대장 증후군 및 궤양성 대장염을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 편두통, 결절동맥 주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨 질병, 공피증, 류마티스성 열, 유형 I 당뇨병, 근육무력증을 포함하는 신경근 접합부 질병 중증, 다발 경화증을 포함하는 백색질 질병, 유육종증, 콩팥 증후군, 베체트 증후군, 다발성근염, 치은염, 신염, 과민증, 뇌부종을 포함하는 외상 후 발생하는 부기, 심근 허혈 등과 같은 질병에서 염증을 치료하는데 유용하다. 또한, 화합물은 안과 질병, 예컨대 망막염, 결막염, 망막병증(당뇨병성 망막병을 포함함), 포도막염, 안구 눈부심, 증가된 내안압(녹내장을 포함함)을 포함하는 증상, 유육종증, 황반 변성(습성-유형 황반 변성 및 건성-유형 변성을 포함함), 안구신혈관, 망막 신혈관(외상 또는 감염에 따른 신혈관을 포함함), 각막 이식 거부, 수정체 섬유증식증, 눈 수술 후 염증(백내장 수술, 망막 분리 수술, 렌즈 이식 수술, 각막 이식 수술 및 굴절 수술을 포함함), 안건염, 안구내염, 상공막염, 각막염, 각막결막염, 건조 각막결막염, 모렌(Mooren) 궤양, 황반 부종, 수술 축동증, 안구 통증 및 눈 조직에서 급성 손상의 통증을 치료하는데 유용하다. 또한 화합물은 폐 염증, 예컨대 바이러스 감염 및 포낭 섬유증과 관련된 질병 및 뼈 리옵션(reorption), 예컨대 골다공증과 관련된 질병을 치료하는데 유용할 것이다.
또한, 화합물은 특정한 중추 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머 질병, 정신분열증, 신경퇴행증을 포함하는 외피성 치매 및 뇌졸중, 국소빈혈 및 외상에서 초래되는 중추 신경계 손상의 치료에 유용할 것이다. 용어 "치료"는 알츠하이머 질병, 혈관 치매, 다-경색 치매, 전-노인성 치매, 알콜성 치매 및 노인성 치매를 포함하는 치매의 부분적 또는 전체적인 저해를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상당히 덜 해로운 부작용을 갖는 추가의 이점을 갖춘 항-염증제로서, 예컨대 관절염 치료를 위해 유용하다. 또한, 이들 화합물은 알레르기 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질병의 치료에 유용할 것이다. 또한, 화합물은 통증을 치료하는데 유용하지만, 수술 후 통증, 치통, 근육통 및 암에서 초래되는 통증에 한정되지 않는다.
상기 방법은 대상에서 염증-관련 심혈관 장애를 치료하고 예방하는데 유용하지만 이에 한정되지 않는다. 방법은 혈관 질병, 관상 동맥 질병, 동맥류, 혈관 거부, 동맥 경화증, 심장 이식 아테롬성동맥경화증을 포함하는 아테롬성동맥경화증, 심근 경색, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정형 협심증을 포함하는 협심증, 관상동맥 플라크 염증, 클라미디아-유도성 염증을 포함하는 세균-유도 염증, 바이러스 유도 염증 및 수술 과정, 예컨대 관상동맥 우회 수술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형술을 포함하는 혈관재형성 과정, 스텐트 삽입, 동맥내막절제술과 관련된 염증 또는 대동맥, 정맥 및 모세혈관을 포함하는 기타 침입 과정을 치료 및 예방하는데 유용하다.
화합물은 대상에서 혈관형성-관련 장애를 치료하는데 유용하지만 이에 한정되지 않을 것이다. 본 발명에 따라서, 화합물을 대상에 혈관형성 저해에 필요량을 투여할 수 있다. 방법은 전이를 포함하는 종양; 안과학의 증상, 예컨대 각막 이식 거부, 안과 신혈관, 손상 또는 감염에 다른 신혈관을 포함하는 망막 신혈관, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 수정체뒤 섬유증 및 신혈관성 녹내장; 궤양성 질병, 예컨대 위궤양; 병리적이지만, 비-악성, 증상, 예컨대 인밴타일(invantile) 혈관종을 포함하는 혈관종, 비강인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관 괴사; 및 여성 생식기 계통의 장애, 예컨대 자궁내막증의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 직장결장 암, 뇌 암, 골 암, 상피 세포-유발 종양(상피 암종), 예컨대 기저 세포 암종, 선암, 위장 암, 예컨대 입술 암, 구강 암, 식도암, 소장 암 및 위 암, 대장 암, 간 암, 방광 암, 췌장 암, 난소 암, 자궁경부 암, 폐 암, 유방 암 및 피부 암, 예컨대 편평세포 및 기저 세포 암, 전립선 암, 신장 세포 암종 및 신체를 통해서 상피 세포에 영향을 미치는 기타 공지된 암을 포함하는 양성 및 악성 암/종양의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 바람직하게는, 종양은 위내장 암, 바레트(Barrett) 식도, 간 암, 방광 암, 췌장 암, 난소 암, 전립선 암, 자궁경부 암, 폐암, 유방 암 및 피부 암, 예컨대 편평세포 및 기저 세포 암으로 구성된 군에서 선택된다. 또한, 화합물은 방사선 치료에 발생하는 섬유종을 치료하는데 사용될 수 있다. 방법은 가계성 샘종과다 폴립증(FAP)을 갖는 대상을 포함하는 샘종과다 폴립증을 갖는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 방법은 FAP의 위험이 있은 환자에서 형성된 폴립을 예방하는데 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 종양학-관련 치료, 예컨대 방사선 치료 또는 화학요법의 부작용을 치료 또는 예방하는데 유용할 것이다. 예를 들어, 본 화합물은 국소이성화효소(예컨대 이리노테칸(irinotecan))로 화학요법에 의해 야기되는 설사를 경감하는데 유용할 것이다.
인간 치료를 위해서 유용한 것 외에도, 이들 화합물은 또한 애완 동물, 외래 동물 및 포유동물, 설치 동물 등을 포함하는 농장 동물의 수의학적인 치료에 유용하다. 보다 바람직하게는 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
정의
용어 "예방"은 임상적으로 분명한 심혈관 장애와 함께 발병을 예방하거나 또는 개인에서 심혈관 장애의 전임상의 분명한 단계의 발병을 예방하는 단계를 포함한다. 이는 질병, 예컨대 심혈관 장애, 치매 또는 암을 진전시키는 위험이 있는 대상에서 예방적인 치료를 포함한다.
구 "치료적으로-효과적인"은 장애 심각성에서 향상 및 단독으로 각각의 제제의 투여에 대한 발병율의 빈도의 목적을 달성하고 반면에 상대적인 치료와 전형적으로 관련된 부작용을 피하는 각각의 제제의 양을 한정하고자 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "COX-2 선택적인"은 시험관 분석에서 COX-1을 저해하는 것보다 더 많이 COX-2를 저해하는 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명은 COX-2 선택적인 화합물을 포함한다. 바람직하게, COX-2 선택적인 화합물은 시험관 내에서 약 0.5micromolar 미만의 COX-2 IC50를 갖는다. COX-2 선택적인 화합물은 바람직하게 2 이상, 바람직하게는 5 이상, 보다 바람직하게는 10 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 20 이상, 보다 훨씬더 50 이상, 훨씬 더욱더 바람직하게는 100 이상의 COX-1 저해 상위의 COX-2의 선택도 비를 갖는다. 훨씬 더욱 바람직하게, COX-2 선택적인 화합물은 약 5micromolar 초과의 COX-1 IC50을 갖는다. 이러한 바람직한 선택도는 통상적인 NSAID-유도된 부작용의 발병율을 경감시키는 능력을 나타낼 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "COX-1 선택적인"은 시험관내 분석에서 COX-2를 저해시키기 보다 COX-1을 저해시키는 화합물의 능력을 의미한다. 또한, 본 발명은 COX-1 선택적인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, COX-1 선택적인 화합물은 시험관 내에서 약 0.5micromolar 미만의 COX-1 IC50을 갖는다. COX-1 선택적인 화합물은 2 이상, 바람직하게는 5 이상, 보다 바람직하게는 10 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 20 이상, 훨씬 더욱더 바람직하게는 50 이상, 훨씬더 더욱 바람직하게는 100 이상의 COX-2 저해 상위의 COX-1의 선택적인 비를 갖는다. 훨씬 더욱 바람직하게는, COX-1 선택적인 화합물은 약 5micromolar 초과의 COX-2 IC50을 갖는다. 이러한 바람직한 선택도는 예를 들어, COX-1 효소 생성물이 대상에서 유독한 효과를 만들어내는 조직에서 유용성을 가질 것이다.
용어 "벤조피란" 및 "크로멘"은 상호교환적을 사용된다.
달리 표시되지 않는다면 "알킬", "알켄일" 및 "알킨일"은 본 발명에서 탄소원자수 1 내지 20의 알킬 또는 2 내지 20의 알켄일 및 알킨일인 각각 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고 따라서 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실 및 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일, 또는 헥센일 및 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 또는 헥신일 각각 및 그의 이성질체를 의미한다.
"아릴"은 완전히 불포화된 단일- 또는 다중-환 카보사이클을 의미하고, 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 또는 안트라센일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클"은 포화되거나 또는 불포화된 단일- 또는 다중-고리 카보사이클을 의미하고, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 N, S, P 또는 O로 교환될 수 있다. 이는 예를 들어 다음 구조를 포함한다:
Figure 112005055179129-PCT00002
상기 식에서,
Z, Z1, Z2 또는 Z3은 C, S, P, O 또는 N이고 단 Z, Z1, Z2 또는 Z3는 탄소와 다르지만, 이중 결합에 의해 또다른 Z 원자에 결합할 때 또는 또다른 O 또는 S 원자에 결합할 때 O 또는 S가 아니다. 게다가, 선택적인 치환체는 각각 C일 때만이 Z, Z1, Z2 또는 Z3에 결합하는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로아릴"은 완전히 불포화된 헤테로사이클을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴"에서 관심의 분자에 결합 점은 이형원자 또는 그밖에 고리내에 일 수 있다.
용어 "하이드록시"는 구조-OH를 갖는 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드 기를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 단일- 또는 다중-고리화된 카보사이클을 의미하고, 이때 각각의 고리는 3 내지 10 탄소 원자를 함유하고, 이때 임의의 고리는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 예로는 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로알켄일 및 사이클로헵틸을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 추가로 스파이로 계를 포함하고, 이때 사이클로알킬 고리는 벤조싸이핀의 7-원 헤테로사이클 고리를 통상적으로 갖는 탄소 고리 원자를 갖는다.
용어 "옥소"는 이중 결합 산소를 의미한다.
용어 "사이클로알리키덴"은 단일- 또는 다중-고리화된 카보사이클을 의미하고, 이때 고리 구조내에 탄소는 고리 구조내가 아닌 원자에 이중결합으로 결합한다.
용어 "나이트로"는 화학식 -NO2를 갖는 기를 의미한다.
용어 "설포"는 설포 기, -S03H 또는 그의 염을 의미한다.
용어 "싸이오"는 -SH를 갖는 기를 의미한다.
용어 "설포알킬"은 설포네이트가 결합한 알킬 기를 의미하고, 이때 상기 알킬은 관심의 분자에 결합한다.
용어 "아미노설폰일"은 화학식 SO2NH2를 갖는 기를 의미한다.
용어 "알킬싸이오"는 황 원자, 예컨대 메틸싸이오 라디칼에 결합한 알킬 라디칼을 함유하는 잔기를 의미한다. 알킬싸이오 잔기는 알킬싸이오의 황 원자에서 관심의 분자에 결합한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자, 예컨대 펜옥시 라디칼에 결합하는 아릴 라디칼을 함유하는 잔기이다. 아릴옥시 잔기는 아릴옥시의 산소 원자에서 관심의 분자에 결합한다.
용어 "알켄일옥시"는 산소 원자, 예컨대 3-프로펜일옥시 라디칼에 결합하는 알켄일 라디칼을 함유하는 잔기이다. 알켄일옥시 잔기는 알켄일옥시의 산소 원자에서 관심의 분자에 결합한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예컨대 벤질을 의미한다. 용어 "알킬아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 기를 갖는 아릴 기 상에 치환된 아릴알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노"는 구조-NH2를 갖는 기를 의미한다. 선택적으로 아미노 기는 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 기, 예컨대 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 등으로 치환될 수 있다.
용어 "사이아노"는 구조-CN 또는 "H를 갖는 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 기로 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자, 예컨대 메톡시 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 함유하는 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기는 알콕시의 산소 원자에 관심의 분자에 결합한다. 이러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소-프로폭시, 뷰톡시 및 t-뷰톡시를 포함한다.
용어 "카복시"는 카복시 기, -C02H 또는 그의 염을 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어 예컨대 "알콕시카보닐"와 함께 사용되는 용어 "카보닐"은 -(C=O)-를 의미한다.
용어 "알카노일"은 -C(=O)H 기를 의미하고, 이러한 알카노일 라디칼의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 아이소뷰티릴, 발러릴, 아이소발러릴, 피발로일, 헥사노일 및 석신산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루큐론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 만델산, 판토텐산, β-하이드록시뷰틸산, 갈락타르산 및 갈락투론산에서 형성된 라디칼을 포함한다.
용어 "카복시알킬"은 하나 이상의 카복시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 카복시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 결합한 하나 이상의 카복시 기를 갖는 "저급 카복시알킬" 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시헤테로사이클"은 하나 이상의 카복실 기로 치환된 헤테로사이클 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시헤테로아릴"은 하나 이상의 카복시 기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"카보알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시카보닐 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 카보알콕시알킬 라디칼은 1 내지 6의 탄소원자수를 갖는 알킬 라디칼에 결합한 하나 이상의 알콕시카보닐 기를 갖는 "저급 카보알콕시알킬" 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시알킬아미노"은 카복시알킬로 단일- 또는 이중-치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 바람직하게, 카복시알킬 치환체는 "저급 카복시알킬" 라디칼을 의미하고, 이때 카복시 기는 1 내지 6의 탄소원자수를 갖는 알킬 라디칼에 결합한다.
예를 들어, "알킬아릴" 또는 "아릴알킬"을 조합으로 사용할 때, 상기 나열된 개별적인 용어는 상기에 지시된 의미를 갖는다.
기술
그의 많은 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.:
화학식 1
Figure 112005055179129-PCT00003
상기 식에서,
X는 H, 알킬 및 약학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 O, S 및 NH로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬헤테로아릴, 알킬설폰일알킬, 알킬싸이오, 알킨일, 아미노카보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬아미노, 아릴알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, Z는 O이다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알콕시-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)알콕시카보닐-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬카보닐, (C1-C10)-알킬헤테로아릴, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아미노카보닐-(C1-C10)-알킬, 아릴, 아릴-(C2-C10)-알켄일, 아릴-(C1-C10)-알콕시, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C1-C10)-알킬아미노, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시, 할로-(C1-C10)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10)-알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시 및 하이드록시-(C1-C10)-알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로-(C1-C10)-알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬카보닐, (C1-C10)-알킬헤테로아릴, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-(C1-C10)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로-(C1-C10)-알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C10)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C10)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬설폰일-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬싸이오, (C2-C8)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C8)-알킬, 아릴-(C2-C8)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C8)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C8)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알콕시, (C1-C5)-알킬, 메틸알킬설폰일-(C1-C8)-알킬, (C1-C5)-알킬싸이오, (C2-C5)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C5)-알킬, 아릴-(C2-C5)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C5)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C5)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화합물은 S-절대 배열, R-절대 배열 또는 화학식 2-탄소에서 S- 및 R-절대 배열의 혼합물을 갖는다. 하나의 양태에서, 화합물은 2-탄소에서 S-절대 배열을 갖는다. 다르게는, 화합물은 2-탄소에서 R-절대 배열을 갖는다. 또다른 상대물에서, 화합물은 2-탄소에서 S- 및 R-절대 배열의 혼합물을 포함한다. 추가의 양태에서, 혼합물을 라세미이다.
또다른 양태에서 본 발명은 X가 H인 화학식 1의 화합물을 제공한다. 다르게는 X는 약학적으로 허용가능한 양이온일 수 있다. 비-제한적인 예에 의해서, X가 암모늄 양이온, 알킬암모늄 양이온, 다이알킬암모늄 양이온, 트라이알킬암모늄 양이온, 테트라알킬암모늄 양이온, 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토 양이온일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 양이온은 알칼리 금속 양이온일 수 있다. 하나의 양태에서, 알칼리 금속 양이온은 나트륨 및 칼륨으로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 양태에서, 알칼리 금속 양이온은 칼륨일 수 있다.
또다른 양태에서, 약학적으로 허용가능한 양이온은 알칼리 토 금속 양이온이다. 예를 들어, 알칼리 토 금속 양이온은 칼슘일 수 있다. 또다른 예에서, 알칼리 토 금속 양이온은 마그네슘이다.
하나의 양태에서, 화합물은
(2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하나의 양태에서, 화합물은
(2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하나의 양태에서 화합물은
7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트 ;
7-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰톡시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(다이프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-t-뷰틸-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(4-메틸싸이엔-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-피리딘-4-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(1H-인돌-6-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(4-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(1H-인돌-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2h-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(3-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(3-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(페닐에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-아세틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-알릴-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-메틸뷰트-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3,5-다이클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3,4-다이클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(2-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-사이아노페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(2-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-피리딘-4-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-사이아노페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3,5-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(4-t-뷰틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(2,4-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메틸-3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(4-뷰틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(4-아세틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3,4-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-하이드록시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-아이소뷰틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(4-메톡시-3,5-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-[4-(다이메틸아미노)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3-퓨릴)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-(3-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(2-퓨릴)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3-아이소프로필페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(3,4-다이메톡시페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(2-클로로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틴일-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-아세틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-6-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
5,7,8-트라이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-아이소뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-펜틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(2-페닐에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-클로로-8-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(벤질옥시)-5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,6-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(3-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,6,7-트라이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-뷰톡시-5,6,7-트라이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,6,7-트라이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(벤질옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰톡시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1S)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(1-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소뷰톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (S)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-8-펜에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소펜틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(프로필싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-[에틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-[뷰틸(에틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(벤질아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
4,6-다이클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로-메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2,3-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2,6-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,3-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,6-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(5-아이소프로필-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,6-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(메시틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-브로모-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-브로모-5-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-브로모-4,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-브로모-2-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-브로모-4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-요오도-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(3,4-다이클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(1-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
2-(트라이플루오로메틸)-5-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-클로로-3,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2,6-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-플루오로-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-아이소뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-플루오로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,5-다이플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(3-클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-메톡시펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,6-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(메시틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(3,4-다이클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-7-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-에톡시펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-브로모-5-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메틸-7-(1-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
(2R)-6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-{[아이소프로필(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
6-클로로-7-[(다이아이소프로필아미노)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
6-클로로-7-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
(2R)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(4-사이아노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,8-다이카복실산;
8-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(뷰틸아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(s-뷰틸아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-7-(2-브로모벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(벤질옥시)-7-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-(펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-벤질-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-벤질-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-페닐-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(2-하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-아이소프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-에톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
나트륨 (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
(2R)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2S)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 (2S)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
5-클로로-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(에톡시메틸)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(하이드록시메틸)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(3-플루오로-4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-7-(2-에틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6-클로로-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
6-에틸-8-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
(2R)-6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
나트륨 6-클로로-7-(2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
6-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5-(에톡시메틸)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-5,7-비스(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
나트륨 (2R)-6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 추가로 본원에서 기술된 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 예를 들어 부형제는 담체, 보조제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 대상에서 사이클로옥시게나제-2 매개 장애, 예컨대 염증을치료하는 방법, 이러한 장애를 갖거나 또는 감수성인 대상을 화학식 1의 화합물의 치료 효과량으로 치료를 포함하는 방법을 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물의 가계에서 포함되는 것은 그의 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가짐으로서 광학 이성질체의 형태로 뿐만 아니라 그의 라세미 또는 비라미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 일부는 본 발명에 포함되는 라세미 혼합물에서 존재할 수 있다. 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성 염기로 처리함에 의해 부분입체이성질체 염을 형성함에 의해서 결정화에 의해 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한 후 이들 염으로부터 광학적으로 활성 염기의 유리함에 의해 라세미 혼합물의 분리하여 광학 이성질체를 수득할 수 있다. 적합한 염기의 예는 브루신, tm트리크닌, 데하이드로아비에틸아민, 퀴닌, 신코니딘, 에페드린, 알파-메틸벤질아민, 암페타민, 데옥시페드린, 클로람페니콜 중간체, 2-아미노-1-뷰탄올 및 1-(1-나프틸)에틸아민이다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하는데 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼의 사용을 포함한다. 또다른 이용가능한 방법은 공유적인 부분입체이성질체성 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 및 이어서 가수분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 전달하여 분리할 수 있다. 화학식 1의 광학적으로 활성 화합물은 그밖에 광학적으로 활성 출발 물질을 이용하여 수득할 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스터 또는 염의 형태일 수 있다. 광학 이성질체를 분리하는 추가의 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 가계에서 포함된 것은 그의 보호된 산, 예컨대 에스터, 하이드록시아미노 유도체, 아마이드 및 설폰아마이드이다. 따라서 1차 및 2차 아민을 화학식 1의 크로멘-3-카복실산과 반응시켜 전구약물로서 유용한 아마이드를 형성할 수 있다. 바람직한 아민 헤테로사이클릭아민은 선택적으로 치환된 아미노오티아졸, 선택적으로 치환된 아미노-아이속사졸 및 선택적으로 치환된 아미노피리딘; 아닐린 유도체; 설폰아마이드; 아미노카복실산 등을 포함한다. 또한, 1-아실다이하이드로퀴놀린은 1H-다이하이드로퀴놀린에 대한 전구약물로서 거동할 수 있다. 에스터, 하이드록시아미노 유도체 및 설폰아마이드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 산으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 임의의 방법, 바람직하게는 경구에 의해 신체에서 작동의 이들 위치로 이들 화합물의 접촉을 제공하는, 사이클로옥시게나제-관련(예를 들어, COX-1 관련된 또는 COX-2 관련된) 질병 또는 증상의 예방 또는 치료를 위해 투여할 수 있다. 상술된 증상의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 그 자체로서 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 원래 화합물에 대해서 이들의 보다 큰 수성 용해도 때문에 특히 의학 적용을 위한 특히 적당하다. 이러한 염은 분명히 약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가질 수 있다. 화학식 1의 적합한 약학적으로-허용가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 유기산의 지방족, 환식지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클, 카복실 및 설폰 부류로 구성된 군에서 선택되고, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루큐론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스팔트산, 글루탐산, 벤조산, 아트라닐산, 메실산, 살리실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐락트산, 말델산, 엠본산(파모산), 메테인설폰산, 에텐인설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에테인설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, 베타-하이드록시뷰틸르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 화학식 1의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 염 또는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함하는 유기 염기, 환식 아민, 예컨대 카페인, 아르기닌, 다이에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 아이소프로필아민, 리신, 몰폴린, N-에틸 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민을 포함하는 치환된 아민을 포함한다. 이들 염의 모두를 예를 들어 적합한 산 또는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시켜서 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
다르게는, 약학적으로 허용가능한 염은 음이온성 짝이온, 예를 들어 분자가양이온성 기능 기, 예컨대 암모늄 기를 함유하는 것을 포함할 수 있다. 물론 음이온은 또한 약학적으로 허용가능한 것을 요구하고 또한 상기 나열된 것에서 선택한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 순 화합물로서 대상에 투여할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 약학 조성물의 형태로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 존재할 수 있다. 유용한 부형제는 예를 들어 담체일 수 있다. 담체는 물론 조성물의 기타 성분과 함께 혼화성인 점에서 허용가능해야하고 수여자에게 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고 바람직하게는 단위-투여 조성물, 예를 들어 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있고, 이는 활성 화합물의 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있다. 다른 약학적으로 활성 물질은 또한 본 발명의 다른 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 성분의 혼합을 필수적으로 구성된 조제술의 공지된 임의의 기법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물을 약학물과 함께 조합으로, 개별적인 치료 화합물로서 또는 치료 화합물의 조합으로서 사용가능한 임의의 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
목적하는 생물학적인 효과를 달성하는데 요구되는 화합물의 양은 물론 다수의 인자, 예컨대 선택되는 특정 화합물, 의도되는 용도, 투여 방식 및 수여자의 임상 상태에 의존할 것이다.
일반적으로, 1일 투여량의 범위는 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중량/일이고, 또다른 양태에서 범위는 약 0.05mg 내지 약 50mg/kg 체중량/일이고, 또다른 양태에서 범위는 약 0.01 내지 약 20mg/kg 체중량/일이다. 또다른 양태에서 범위는 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중량/일이다. 이 총 1일 투여량은 환자에 단독 투여로 또는 수회 하위투여량으로 부분으로 투여할 수 있다. 하위투여량은 1일 단 2 내지 6회 투여할 수 있다. 투여는 목적 결과를 수득하는데 효과적인 지속 방출 형태일 수 있다.
경구적으로 투여가능한 단위 투여 제제화, 예컨대 정제 똔느 캡슐은 예를 들어 화합물의 약 0.1mg 내지 약 1000.0mg을 함유할 수 있고, 또다른 양태에서 화합물의 약 1.0gm 내지 약 500mg, 또다른 양태에서 화합물의 약 2.0mg 내지 약 400.0mg, 또다른 양태에서 화합물의 2.0mg 내지 약 200.0mg, 또다른 양태에서 화합물의 약 2.0mg 내지 약 100.0mg, 또다른 양태에서 화합물의 약 2.0mg 내지 약 50.0mg이다. 약학적으로 허용가능한 염의 경우에, 상기 제시된 중량은 염으로부터 유도된 이온의 중량을 언급한다. 이 목적에 적합한 주사액은 예를 들어 약 0.1ng 내지 약 10mg, 또다른 양태에서 약 1ng 내지 약 200mg/mL를 함유할 수 있다. 단위 투여량은 예를 들어 본 발명의 화합물의 약 1mg 내지 약 200g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들어 약 1mg 내지 약 200mg을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강(예를 들어, 설하) 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥) 투여에 적합한 것을 포함하고, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료되는 증상의 특성 및 심각성 및 사용되는 특정 화합물의 특성에 의존할 것이다. 대부분의 경우에서, 투여의 바람직한 경로는 경구이다.
또한 눈에 국소 투여하기 위해 적합한 제제화는 눈 점적약을 포함하고, 이때 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매중에 용해시키거나 현탁시킨다. 항-염증 활성 성분은 0.1% 내지 25%, 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 이러한 제제화중에 바람직하게 존재한다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 분리된 단위, 예컨대 캡슐, 교갑, 로젠지 또는 정제, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 예정된 양을 각각 함유하고; 분말로서 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체중 용액으로서 또는 현택액으로서; 또는 오일중 수 또는 수중 오일 유화제로서 존재할 수 있다. 제시된 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 화합물 및 담체(하나 이상의 보조 성분을 구성할 수 있다) 관련되는 단계를 포함하는 약제의 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물을 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 함께 필요하다면 성형된 생성물과 함께 활성 화합물을 균질하게 및 직접적으로 혼합하여 제조한다. 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 배합하는 단계 또는 성형하는 단계로 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 유리-흐름 형태중 화합물, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제와 함께 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립을 압축하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제와 함께 습윤화된 분말화된 화합물을 성형하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
설하(혀-하부) 투여에 적합한 약학 조성물은 향미 염기, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가캔트 및 불활성 염기중 화합물, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 파스틸중 본 발명의 화합물을 포함하는 로젠지를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 용이하게 본 발명의 화합물의 멸균 수성 조제를 포함한다. 이들 조제는 바람직하게 정맥으로 투여되고, 투여가 또한 피하, 근육내 또는 피내 주사의 수단으로 유효할 수 있다. 이러한 조제는 용이하게 화합물을 물과 혼합하는 단계 및 생성된 멸균수 및 등장액을 피와 제공하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물은 일반적으로 본원에서 개시된 화합물의 0.1 내지 5% w/w를 함유할 것이다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 바람직하게 단위-투여 좌약으로서 존재한다. 이들은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합하는 단계 및 이어서 생성된 혼합물을 성형하는 단계로 제조할 수 있다.
피부에 국소 연고로 적합한 약학 조성물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 분말, 분무 또는 오일의 형태를 채택한다. 사용할 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글라이콜, 알콜 및 그의 둘 이상의 조합을 포함한다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15%, 예를 들어 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여는 또한 가능하다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 적응된 분리 패치로서 존재하여 연장된 기간동안 수여자의 전염부위에 깊은 접촉을 유지할 수 있다. 이러한 패치는 적합하게 선택적을 완충되고 수성 용액중에 본 발명의 화합물을 함유하고 용해 및/또는 점착성으로 분산되거나 중합체중에 분산된다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 또다른 양태에서 약 3% 내지 15%이다. 특히 가능한 것으로서, 화합물은 전전자수송 또는 이온영동, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 기술된 바와 같이 패치로부터 전달될 수 있다.
임의의 경우에서, 담체 물질과 조합하여 투여되는 단일 투여 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 투여의 특정 방식에 의존해서 다양할 것이다.
캡슐, 정제, 필 분말 및 상기 기록된 과립을 포함하는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 이러한 투여 형태는 또한 정상 실행에서, 불활성 희석제, 예를 들어 윤활 제제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 다른 추가의 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 필은 장 피복으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 통상적으로 당분야에서 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 포함하는 일렉서를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 조제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 응고제 및 현탁제를 사용하는 당분야에 공지된 바에 따라서 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 조제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용액중 멸균 주사용하는 용액 또는 현탁액, 예를 들어 용액으로서 1,3-뷰테인다이올일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매중 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액을 사용할 수 있다. 추가로, 멸균, 고정된 오일을 용이하게 용매 또는 현탁 매질로서 채택한다. 이 목적을 위해서 임의의 블랜드 고정된 오일을 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하여 채택할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사용 조제중에 사용됨을 관찰한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 상기 모두 등을 포함한다.
치료 섭생법
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 증상을 예방, 경감 또는 개선하는 투여 섭생법은 다양한 요인에 따라서 선택한다. 이들은 유형, 나이, 중량, 성, 식사 및 환자의 의학 상태, 질병의 심각성, 투여 경로, 약학적인 고려, 예컨대 활성, 효율성, 약물동력학 및 채택되는 특정 화합물의 독성 프로필을 포함하고, 이때 약물 전달 시스템이 이용되고 화합물을 약물 조합의 부분으로 투여한다. 따라서, 실제로 채택하는 투여 섭생법은 널리 다양함에 따라서 상기 설명되는 바람직한 투여 섭생법에서 벗어날 수 있다.
치료 증상으로 고통받는 환자의 초기 치료는 상기 제시된 투여양으로 시작한다. 치료는 일반적으로 몇 주 내지 몇 달 또는 몇 년의 기간동안 질병 증상이 조절되거나 또는 제거될 때까지 필수적으로 지속되어야한다. 본원에서 개시된 화합물 또는 조성물로 치료를 진행하는 환자는 정기적으로 검사될 수 있고, 예를 들어 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 혈청 콜레스테롤 수준을 측정하여 치료의 효과를 결정한다. 이러한 데이터의 지속적인 분석은 요법동안 치료 섭생법의 변형을 허용함에 따라서 본 발명의 화합물의 최적 효과량을 임의의 시점에서 투여하고 따라서 치료의 기간을 또한 결정할 수 있다. 이 방식으로, 치료 섭생법/투여 스케줄을 요법은 요법의 과정에 대해서 합리적으로 변형할 수 있고 따라서 만족스러운 효과를 나타내는 본 발명의 화합물의 가장 적은 양을 투여하고, 따라서 투여를 증상을 성공적으로 치료할 필요가 있는 한 지속한다.
본 발명의 화합물의 투여는 단독으로 또는 종양의 예방 또는 치료에서 당업자에게 공지된 추가의 요법과 연결하여 사용할 수 있다. 다르게는, 본원에서 기술된 화합물을 조합(conjunctive) 요법에서 사용할 수 있다. 예를 들자면, 화합물을 단독으로 또는 기타 항종양제 또는 기타 성장 저해제 또는 기타 약물 또는 양분과 함께 조합으로 투여할 수 있다.
임상 평가 및 전-임상 개발된 시판 용도로 사용가능한 항종양제에서 다수가 있고, 약물 화학요업과 공동으로 종양의 치료를 위해 선택할 수 있다. 이러한 항종양제는 몇가지 주요 부류, 즉 항생물-형 제제, 알킬화 제제, 항대사 제제, 호르몬 제제, 면역 제제, 인터페론-유형 제제 및 다방면의 제제의 부류로 나눈다. 다르게는, 기타 항-종양 제제, 예컨대 메탈로매트릭스 프로테아제(MMP), SOD 유사물 또는 알파γ베타3 저해제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 수 있는 항종양 제제의 제 1 가계는 항대사-형 항종양 제제로 구성된다. 적합한 항대사제 항종양 제제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노싸이아다이아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카모퓨어, 시바-게이기(Ciba Geigy) CGP-30694, 사이클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 접합체, 릴리 다프트(Lilly DATHF), 메렐 다우 DDFC(Merrel Dow DDFC), 데자구아닌, 다이데옥시시티딘, 다이데옥시구아노신, 다이독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 메르크 앤 캄파니(Merck & Co.) EX-015, 파자라빈, 플로수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-퓨라니딜)-5-플루오로우라실, 다이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 아이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트레세이트, 웰컴 MZPES, 노르세미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 타케다(Takeda) TAC-788, 싸이오구아닌, 티아조퓨린, 엘바몬트(Erbamont) TIF, 트라이메터세이트, 타이로신 키나제 저해제, 타이로신 프로테인 키나제 저해제, 타이호(Taiho) UFT 및 유리시틴으로 구성된 군에서 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 수 있는 항종양 제제의 제 2 가계는 알킬화-형 항종양 제제로 구성된다. 적합한 알킬화-형 항종양 제제는 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파마이드 유사체, 알트레타민, 아나시론, 보링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카무스틴, 치노인(Chinoin)-139, 치노인-153, 클로람부실, 시프라틴, 사이클로포스파마이드, 아메리카 시아나미드(American Cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 사이플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 수미모토(Sumimoto) DACHP(Myr) 2, 다이페닐스피로무스틴, 다이플라티늄 시토스타틱, 엘바(Erba) 다이스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 엘바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 유니메드(Unimed) G-6-M, 치노인 GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, 니폰 카야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCINSC-342215, 옥살플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-ll9, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클린(SmithKline) SK & F-101772, 야쿠르트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스-틴, 타나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항종양 제제의 제 3 가계는 항-생물 항종양 제제로 구성된다. 적합한 항생물-형 항종양 제제는 타이호(Taiho) 4181-A, 아크라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 엘바몬트 ADR-456, 애어로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다 아니소마이신(Nippon Soda anisomycin), 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카버린, 브리스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설포네이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리세마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 쿄와 하꼬(Kyowa Hakko) DC-102, 쿄와 하꼬 DC-79, 쿄와 하꼬 DC-88A, 쿄와 하꼬 DC89-A1, 쿄와 하꼬 DC92-B, 다이트라이사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루바이신, 엘브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-A1b, 엘바몬트 FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그리니카마이신, 헤르바이마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리료딘, 쿄와 하꼬 KM-5539, 기린 브레웨리(Kirin Brewery) KRN-8602, 쿄와 하꼬 KT-5432, 쿄와 하꼬 KT-5594, 쿄와 하꼬 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 마이토마이신, 마이톡산트론, -스미스클린 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 카야쿠 NK-313, 니폰 카야쿠 NKT-01, SRI 인터네이셔널(International) NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, 토비쉬(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웨리마이신, 수미토모 SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, 에스에스 파마슈티칼(SS Pharmaceutical) SS-21020, 에스에스 파마슈티칼 SS-7313B, 에스에스 파마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 타게다 탄(Takeda TAN)-868A, 테르펜테신, 트라진, 테리크로자린 A, 업존 U-73975, 쿄와 하꼬 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신으로 구성된 군에서 선택한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항종양 제제의 제 4 가계는 항-생물 항종양 제제로 구성된다. 적합한 항생물-형 항종양 제제는 알파-카로텐, 알파-다이플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 쿄린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 암모나피드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스테이트(Angiostat), 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤(Avarol), 바크차린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트리프트, 입센-뷰포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 바이산트렌, 브리스토-마이어(Bristo-Myers) BMY-40481, 베스타 보론(Vestar boron)-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세마이드, 카메티졸 하이드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케메스(Chemes) CHX-2053, 케멕스(Chemex) CHX-100, 워너-램버트 CI-921, 워너-램버트 CI-937, 워너-램버트 CI-941, 워너-램버트 CI-958, 클라펜누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸(Contracan), 야쿠르트 혼샤 CPT- 11, 크리스나톨, 쿠라덤, 사이토카라신 B, 시타라빈, 사이토시틴, 메르즈(Merz) D-609, DABIS 말레이트, 다카르바진, 다텔리프티늄, 다이뎀닌-B, 다이해마토포르피린 에터, 다이하이드로렌페론, 다이날린, 다이스타마이신, 토요 파마(Toyo Pharmar) DM-341, 토요 파마 DM-75, 다이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) DN-9693, 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 트수무라(Tsumura) EPMTC, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 나이트레이트, 겐크와다프닌, 추가이(Chugai) GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리포란 NMF-5N, 헥사데사이클포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모해링토닌, 하이드록시유레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 아이소글루타민, 아이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠카 K-76COONa, 쿠레하 케미칼(Kureha Chemical) K-AM, 멕트 코포레이션(MECT Corp) KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 룬드백크(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI(US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈, 미피다몰, 모트레티니드, 제느야쿠 코교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니쉰 플로어 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화된-데하이드로알라닌, 나파자트롬, 타이소(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오타이드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, 아크조(Akzo) Org-10172, 판크라티스타틴, 파젤리프틴, 워너-램버트 PD-111707, 워너-램버트 PD-115934, 워너-램버트 PD-131141, 피에르 파브르(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩타이드 D, 피록산트론, 폴리해마토폴피린, 폴리프레산, 에파몰(Efamol) 폴피린, 프로비만, 프로카바진, 프로글루미드, 인비트론(Invitron) 프로테아제 넥신 I, 토비쉬(Tobishi) RA-700, 라족세인, 사뽀로 브레베리스(Sapporo Breweries) RBS, 레스트리틴-P, 레텔리프틴, 레티노산, 론-폴렌크(Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-폴렌크 RP-56976, 스미스클린 SK & F-104864, 수미토모 SM-108, 쿠레이레이 SMANCS, 씨팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로페인 유도체, 스피로게르마늄, 유니ap드(Unimed), 에스에스 파마슈티칼 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온(Stypoldione), 선토리(Suntory) SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 토야마(Toyama) T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진 TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리에놀, 토포스틴(Topostin), 토포아이소머라제 저해제(이리노테칸 및 토포테칸을 포함함), 테이진 TT-82, 쿄와 하꼬 UCN-01, 쿄와 하꼬 UCN-1028, 우크라인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈플라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 빈스트라마이드, 비노렐빈, 빈트라이프톨, 빈졸리딘, 비다놀리드 및 야마노우치(Yamanouchi) YM-534로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 수 있는 방사선보호제의 예는 AD-5, 아크논, 아미포스틴 유사체, 데톡스, 디메스나, 1-102, MM-159, N-아실화된-데하이드로알라닌, TGF-게넨테크(Genentech), 타이프로티모드, 아미포스틴, WR-151327, FUT-187, 케토프로펜, 트란스터말, 나부메톤, 수퍼옥사이드 디스무타제(키론(Chiron)) 및 수퍼옥사이드 디스무타제 엔존(Enzon)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 악성 종양을 포함하는 종양의 치료를 위한 방사선 요법과 조합으로 유용할 것이다.
또한, 본 화합물은 부분적으로 또는 전적으로 기타 항염증제, 예컨대 스테로이드, NSAID, 질산 산화물 합성 저해제(NOS 저해제, iNOS 저해제를 포함함), 키나제 저해제(IKK 저해제 및 MK-2 저해제를 포함함), p-38 저해제, TNF 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4 수용체 갈항제 및 LTA4 하드로라제 저해제에 추가로 공-요법에서 사용할 수 있다. 적합한 LTA4 하이드로라제 저해제는 RP-64966, (S,S)-3-아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-2-하이드록시뷰티르산 벤질 에스터(스크립스 리서치 인스티튜트(Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(사이클로헥실메틸)-3-(하이드록시카바모일)프로피오닐)-1-알라닌(세아르(Searle)), 7-(4-(4-유레이도벤질)페닐)헵타노산(론-폴렌크 로레르(Rhone-Poulenc Rorer)) 및 3-(3-(1E,3E-테트라데카다이에닐)-2-옥시란일)벤조산 리튬 염(세아르)를 포함한다. 적합한 LTB4 수용체 길항제는 에브셀렌, 리나졸라스트, 온타졸라스트, 바이엘 베이(Bayer Bay)-x-1005, 시바 게이기 화합물 CGS-25019C, 레오 덴마크(Leo Denmark) 화합물 ETH-615, 메르크 화합물 MAFP, 터루모(Terumo) 화합물 TMK-688, 타나베(Tanabe) 화합물 T-0757, 릴리 화합물 LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 및 LY255283, LY-293111, 264086 및 292728, 오노 화합물 오노-LB457, 오노-4057 및 오노-LB-448, 쉬이노기 화합물 S-2474, 칼시트롤, 릴리 화합물 세아르 화합물 SC-53228, SC-41930, SC-50605 및 SC-51146, 워너 램버트 화합물 BPC 15, 스미스클린 베참(Beecham) 화합물 SB-209247 및 SK & F 화합물 SKF-104493중에서 포함한다. 바람직하게, LTB4 수용체 길항제는 칼시트롤, 에브셀렌, 베이어 베이-x-1005, 시바 게이기 화합물 CGS-25019C, 레오 덴마크 화합물 ETH-615, 릴리 화합물 LY-293111, 오노 화합물 ONO-4057 및 테루모 화합물 TMK-688로 구성된 군에서 선택된다. 적합한 5-LO 저해제는 아보트(Abbott) 화합물 A-76745,78773 및 ABT761, 베이어 베이-x-1005, 시토메드(Cytomed) CMI-392, 에이사이(Eisai) E-3040, 스코티아 파마슈티카(Scotia Pharmaceutica) EF-40, 후지레비오(Fujirebio) F-1322, 메르클(Merckle) ML-3000, 푸르듀 프레드릭(Purdue Frederick) PF-5901, 3M 파마슈티칼스 R-840, 릴로피록스, 프로부펜, 리나솔라스트, 로나폴렌, 마소프로콜, 온타솔라스트, 테니다프, 질레우톤, 프란루카스트, 테폭살린, 릴로피록스, 프레젤라스틴 하이드로클로라이드, 에나자드렘 포스페이트 및 부나플로라스트 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 및 기타 유사체와 조합 요법으로 사용할 수 있고, 이는 나르코틴 진통제, Mu 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비-나르코틴(즉 비-중독성) 진통제, 모노아민 유입 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제 등을 포함한다. 보다 바람직하게는 몰핀, 메페리딘, 코데인, 펜타조인, 펜타조신, 뷰프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 메프타지놀, 하이드로코돈, 옥시코돈, 메타돈, 트라마돌(Tramadol)[(+)거울상이성질체], 두프(DuP) 747, 디노르핀(Dynorphine) A, 에나돌린(Enadoline), RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, 아세토미노펜(파라세타몰), 프로폭시펜, 날부핀, E-4018, 필레나돌, 미르펜타닐, 아미트리프틸린, 두프631, 트라마돌[(-)거울상이성질체], GP-531, 아카데신, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, 트라마돌 라세메이트, 디노르핀 A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 및 CP-99,994에서 선택된 화합물과 조합일 것이다.
본 화합물은 또한 HMG Co-A 환원제 저해제(프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, ZD4522, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴), 담즙산 격리제(콜레스틸아민 및 콜레스테폴을 포함함), 니코틴산 유도체(니아신을 포함함), 피브르산 유도체(클로파이브레이트, 겜피브로질, 페노파이브레이트, 시프로파이브레이트 및 베자파이브레이트를 포함함), MTP 저해제, ACAT 저해제 및 CETP 저해제를 포함하는 액체-저급 약물과 요법 조합으로 사용될 것이다.
또한, 화합물은 항-무스카린 제제, 예컨대 톨테로딘, 티오트로퓸, 이프라트로퓸, 피렌제핀, 호마트로핀, 스코폴아민 및 아트로핀과 요법 조합으로 비뇨기 증상 및 기타 무스카린성 수용체-관련 증상의 조절에 유용할 것이다
또한, 화합물은 월경성 경련의 치료 또는 예방을 위한 성 스테로이드와 요법 조합으로 유용할 것이다.
또한, 화합물은 편두통의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 기타 치료제와 조합으로 유용할 것이다. 이러한 조합 요법은 카페인, 에르고트 알칼로이드(예컨대, 에르고타민 또는 다이하이드로에르코타민), 5-HT1B/1D 수용체 길항제(예컨대 수마트리프탄) 및 GABA-유사체(예컨대, 가보펜틴)을 포함한다.
화합물은 다른 통상적인 항염증 대신에 공-요법에서 하나 이상의 항히스타민, 소염제, 이뇨제, 진해제와 조합으로 또는 항염증제와 조합으로 효과적으로 이미 공지된 기타 제제와 함께 사용될 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 반응식 1 내지 16에 따라 합성할 수 있고, 이때 R1 내지 R6 치환체는 추가로 기록된 것을 제외하고, 상기 화학식 I 내지 II에 정의된 바와 같다.
Figure 112005055179129-PCT00004
합성 반응식 1은 널리 다양하게 치환된 2H-1-벤조피란 유도체 3 및 4의 제조를 위한 일반적을 방법을 예시한다. 단계 1에서, 대표적인 오르토-하이드록시벤즈 알데하이드(살리실알데하이드) 유도체 1를 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드중에서 아크릴레이트 유도체 2와 축합하여 목적 2H-1-벤조피란 에스터 3을 수득하였다. 이 축합을 위한 다른 염기-용매 조합은 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아조바이사이클로노네인을 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드와 함께 또는 없이 포함한다. 다양한 화학량론에서 추가의 용매와 함께 또는 없이 유기 및 무기 염기의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 단계 2에서 에스터를 예컨대 수성 염기(수산화 나트륨)로 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF-알콜 혼합물중에서 처리하여 상응하는 산으로 가수분해하여 산성화한 후 치환된 2H-1-벤조피란-3-카복실산 4를 수득하였다.
Figure 112005055179129-PCT00005
합성 반응식 2는 선택된 2H-1-벤조피란을 기능화하기 위한 일반적인 방법을 제시한다. 2H-1-벤조피란 카복실산 4 또는 에스터 3를 친전자체성 제제로 처리는 6-치환된 2H-1-벤조피란 5를 만든다. 다양한 친전자성 제제는 선택적으로 2H-1-벤조피란 4와 6-위치에서 반응하여 높은 수율로 신규한 유사체를 제조한다. 친전자체성 시약, 예컨대 할로겐(염소 또는 브롬)은 6-할로 유도체를 제공한다. 클로로설폰산을 반응하여 추가로 설폰아마이드 또는 설폰으로 전환될 수 있는 6-위치 설폰일 클로라이드를 수득하였다. 4의 프라이델-크래프트 아실화는 6-아실화된 2H- 1-벤조피란을 뛰어난 수율로 제조하였다. 많은 다른 진전자체를 선택적으로 사용하여 이들 2H-1-벤조피란과 유사한 방법으로 반응시킬 수 있다. 6-위치의 친전자체성 치환에 대해 기술된 유사한 화학을 사용하여 6-위치에서 치환된 2H-1-벤조피란을 친전자체성 시약과 8-위치에서 반응시킬 수 있다. 이는 6 및 8 위치 둘다에서 치환된 2H-1-벤조피란을 수득한다.
R2가 친전자체성 치환에 대해서아릴을 활성화하는 잔기라면, 이는 5, 6, 7 또는 8위치에 벤조피란 핵 상에서 발생할 수 있다. 따라서 6-메톡시 치환은 5 또는 7-위치로 직접 친전자성 치환될 수 있다. 벤조피란에 5, 6, 7 또는 8 위치에 대해 상이한 위치에서 유사한 오르토/파라 방향이 가능한 치환에 대해 오르토 또는 파라 위치(치환체에 상대적으로)를 활성화시킬 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00006
합성 반응식 3은 2H-1-벤조피란의 4 위치에서 치환하는 치환된 2H-1-벤조피란-3-카복실산의 두 번째 일반적인 합성을 설명한다. 이 경우에, 시판되는 또는 합성된 치환된 오르토-하이드록시 아세토페논 6을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF)중에 강한 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 둘 이상의 당량으로 처리한 다음, 탄산 다이에틸과 반응하여 베타-케토 에스터 7을 수득하였다. 에스터 7을 용매, 예컨대 톨루엔중 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 산 클로라이드 또는 무수물과 가열하면서 축합하여 4-옥소-4H-1-벤조피란 8을 수득하였다. 용매 혼합물, 예컨대 에탄올 및 테트라하이드로퓨란(THF)중 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)를 포함하는 다양한 제제에 의해 또는 용매, 예컨대 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인의 사용에 의해 또는 목탄 상에 팔라듐 및 용매, 예컨 대 에탄올중 수소 기체를 사용하는 촉매적인 환원에 의해 올레핀의 환원을 달성하여 신규한 베타-케토 에스터 9(제시된 2개의 토토머 구조)를 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 2,6-다이-t-뷰틸-4-메틸피리딘, 아실화 제제, 예컨대 트라이플루오로메테인설폰 무수화물의 존재하에 용매, 예컨대 염화 메틸렌을 사용하는 케톤 에놀레이트의 산소를 아실화하여 에놀-트라이플레이트 10을 수득한다. 트라이플레이트 10을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중 시약, 예컨대 수소화 트라이-n-뷰틸틴, 염화 리튬 및 팔라듐(0)촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 환원시켜 R"가 수소인 2H-1-벤조피란 에스터 11을 수득하였다. 에스터 11를 혼합된 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란-에탄올-물(7:2:1)중에 염기, 예컨대 2.5N 수산화 나트륨로 비누화하여 목적 치환된 2H-1-벤조피란-3-카복실산을 수득하였다.
탄소 단편 R3을 혼입하기 위해서, 트라이플레이트 10을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중 트라이뷰틸에티엔일틴, 염화 리튬 및 팔라듐(0)촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 "교차-커플링" 화학을 진행하는 것으로 공지된 시약과 처리하여 R3이 바이닐 잔기인 2H-1-벤조피란 에스터 11을 수득하였다. 에스터 6을 혼합된 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란-에탄올-물(7:2:1)중 염기, 예컨대 2.5N 수산화 나트륨으로 비누화하여 목적 4-바이닐-2H-1-벤조피란-3-카복실산(12, R"가 CH2CH-이다)을 수득하였다. 유사하게 트라이플레이트 10을 트라이-n-뷰틸페닐틴을 사용하는 유사한 조건하에서 페닐인 2H-1-벤조피란로 전환하고 에스터의 가수분해에 의해 페닐인 카복실산 12으로 전환할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, 치환체로서 혼입되는 치환체가 치환된 올레핀, 치환된-방향족, 치환된 헤테로아릴, 아세틸렌 및 치환된 아세틸렌일 수 있다.
구조 8에서 R1= H라면, 플루오라이드(F-)를 수반하는 CF3Si(CH3)3(또는 유사한 CF3 실릴 시약)은 R1이 CF3인 구조 9를 제공할 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00007
합성 반응식 4는 4-옥소-4H-1-벤조피란 8의 제조에 대한 다른 일반적인 과정을 제시한다. 오르토-플루오로벤조일 클로라이드를 적당하게 치환된 베타-케토 에스터 14와 용매, 예컨대 톨루엔중 염기, 예컨대 탄산 칼륨와 처리하여 4-옥소-4H-1-벤조피란 8을 제공하였다. 4-옥소-4H-1-벤조피란 8을 반응식 3에서 기술된 바와 같이 2H-1-벤조피란 12로 전환할 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00008
합성 반응식 5는 2H-1-벤조피란의 방향족 고리의 치환에 대한 일반적인 방법 을 제시한다. 이는 팔라듐(0) 촉매를 사용하는 유기-팔라듐 매개된 "교차-커플링" 화학을 통하여 Y가 요오드, 브로마이드, 클로라이드, 보론산 및 에스터인 Y 위치에서 벤조피란 15, 치환된 보레인, 아연 종, 마그네슘 종 또는 트라이플레이트를 알킬, 아세틸렌, 올레핀, 나이트릴(시아나이드) 또는 아릴 커플링 제제와 커플링하여 성취할 수 있다. 적당한 커플링 제제는 기능화된 알킬, 알켄일, 보레인으로 치환된 아릴 기, 보론산 보론 에스터, 아연, 주석, 구리 또는 마그네슘 종을 포함할 수 있다. 알콜, 페놀, 아닐린 또는 아민을 사용하는 팔라듐 커플링 방법은 위치 Y에서 벤조피란 15를 커플링하여 또한 수행할 수 있다. 추가로, 산 클로라이드 또는 일산화 탄소를 갖는 적당한 커플링 제제를 사용하여 상응하는 케톤을 수득할 수 있다. 이들 적당한 커플링 제제의 일부를 적당한 금속 및 반응성 유기 전구체를 사용하는 자리에서 발생시킬 수 있다. 커플링 제제로서 치환된 아세틸렌이 상응하는 치환된 아세틸렌을 제공할 것이다. 치환된 아릴 잔기가 아릴보론산 또는 에스터를 사용하여 혼입될 수 있고; 나이트릴은 아연(II)시아나이드를 사용하여 혼입될 수 있다. 생성된 에스터 16을 반응식 1에서 기술된 바와 같이 카복실산 17로 전환할 수 있다.
벤조피란 15의 아릴 잔기의 치환에 또다른 접근은 요오다이드 또는 브로마이드인 Y로, 퍼플루오로알킬 잔기로 전환한다. 이 변형의 예는 헥사메틸포스포아마이드(HMPA)중 칼륨 펜타플루오로프로피오네이트 및 구리(I)요오다이드를 사용하는 15(Y는 요오다이드이다) 내지 16(R2'가 펜타플루오로에틸이다)의 전환이다. 생성된 에스터 16을 반응식 1에서 기술된 바와 같이 카복실산 15로 전환시킬 수 있다.
유사한 방법은 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트중 방향족 고리의 치환을 첨가한다. 이는 아릴 요오다이드, 브로마이드 또는 트라이플레이트 및 다양한 커플링 제제(문헌[R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis. Academic Press 1985])와 유기팔라듐 커플링을 통해서 달성한다. 이 반응중 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)을 사용할 때, 커플링 제제, 예컨대 알킨은 이치환된 알킨, 페닐 보론산 바이페닐 화합물을 수득하고, 시아나이드는 아릴사이아노 화합물을 제조하였다. 많은 다른 팔라듐 촉매 및 커플링 시약을 선택적으로 사용하여 적당하게 치환된 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트와 유사한 방법으로 반응시킬 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00009
합성 반응식 6은 상업적으로 또는 합성적으로 시판된 치환 페놀을 치환 살리실알데하이드로 전환에 대한 일반적인 합성 경로를 제시한다. 포름알데하이드 또는 화학적인 등량의 시약을 이용하는 몇가지 상이한 방법을 다음에서 상술한다.
적당하게 치환된 페놀 18을 염지 매질중에 포름알데하이드(또는 화학적인 동량)와의 반응은 상응하는 살리실알데하이드 1을 수득할 것이다. 중간체, 오르토-하이드록시메틸페놀 19는 적당한 반응 조건하에서 그 자리에서 살리실알데하이드 1 로 산화될 것이다. 반응은 통상적으로 채택한다. 염기로서 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 메톡사이드(1당량), 용매로서 톨루엔, 포름알데하이드의 원료로서 파라포름알데하이드(2 이상의 당량)를 사용하고, 헥사메틸포름아마이드(HMPA) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)를 사용한다. (문헌[Casiraghi, G. et al. , J. C. S. Perkin 1, 1978,318-321] 참조.) 관련된 방법은 MgCl2 및 포름알데하이드(또는 화학적인 당량)를 페놀 18과 사용하여 살리실알데하이드 1을 제조한다.
다른 적당하게 치환된 페놀 18을 수성 염기 조건 하에서 포름알데하이드와 반응하여 치환된 오르토-하이드록시벤질 알콜 19(문헌 (a) [J. Leroy 및 C. Wakselman, J. Fluorine Chem. , 40, 23-32(1988)]. (b) [A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta. , 65, 1229-1232(1982)] 참조)를 형성하였다. 통상적으로 사용되는 염기는 수성 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 포함한다. 포르말린(물중 38% 포름알데하이드)을 통상적으로 포름알데하이드의 원료로서 사용하였다. 생성된 오르토-하이드록시벤질 알콜 19를 용매, 예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름중 산화제, 예컨대 마그네슘(IV)다이옥사이드에 의해 살리실 알데하이드 1로 전환할 수 있다(문헌[R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24,53-58(1994)] 참조).
적당하게 치환된 페놀 18을 산성 조건 하에서 헥사메틸렌테트라아민(HMTA)으로 처리하여 살리실 알데하이드 1(듀프(Duff) 반응; 문헌[Y. Suzuki, and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753(1983)] 참조)을 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 산, 예컨대 아세트산, 보릭산, 메테인설폰산 또는 트라이플루오로메테인설폰산을 사용하였다. 통상적으로 사용되는 포름알데하이드의 원료는 헥사메틸렌테트라아민이다. 관련된 과정은 MgCl2(무수) 및 파라포름알데하이드 및 적당하게 치환된 페놀 18을 이용하여 살리실알데하이드 1을 제조하였다.
Figure 112005055179129-PCT00010
합성 반응식 7은 레이머-티에만(Reimer-Tiemann) 반응을 제시하고, 이는 상업적으로 또는 합성적으로 시판된 적당하게 치환된 페놀 18을 염기성 조건 하에서 클로로포름과 반응하여 치환된 살리실알데하이드 1을 수득할 것이다(크라고에 이제이(Cragoe, E.J.) 및 슐츠 이.엠.(Schultz, E.M.)의 미국 특허 제 3 794 734 호, 1974 참조).
Figure 112005055179129-PCT00011
합성 반응식은 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능한 적당하게 치환된 살리실산 21을 그의 각각의 살리실알데하이드 1로 중간체 2-하이드록시벤질 알데하이 드에 의해 전환을 제시한다. 살리실산 21의 환원은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중 수소화물 환원제, 예컨대 보레인으로 달성할 수 있다. 중간체 2-하이드록시벤질 알콜 19를 용매, 예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름중 산화제, 예컨대 마그네슘(IV)옥사이드로 처리하여 살리실알데하이드 1을 제조한다.
Figure 112005055179129-PCT00012
합성 반응식 9는 다양한 치환된 2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조싸이오피란-3-카복실산(25)의 제조에 대한 일반적인 합성 방법을 설명한다. 단계 1에서, 적당하게 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능한 치환된 싸이오페놀 22은 TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민)을 사용하는 염기, 예컨대 n-뷰틸리튬과 오르토-금속화된 다음 다이메틸포름아마이드로 처리하여 2-머캅토벤즈알데하이드 23을 제공한다. 염기의 존재하에 2-머캅토벤즈알데하이드 23을 아크릴레이트 2와 축합하여 에스터 24를 제공하고 수성 염기의 존재하에 비누화하여 치환된 2H-1-벤조싸이오피란-3-카복실산 25를 수득할 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00013
합성 반응식 10은 적당하게 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능한 치환된 살리실알데하이드로부터 치환된 2-머캅토벤즈알데하이드를 제조하는 방법을 제시한다. 단계 1에서, 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드중 적당하게 치환된 싸이오카바모일 클로라이드, 예컨대 N,N 다이메틸싸이오카바모일 클로라이드와 함께 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 사용하여 아실화에 의해 살리실알데하이드 1의 페놀성 하이드록실을 상응하는 0-아릴 싸이오카바메이트 26으로 전환한다. 단계 2에서, 충분히, 예컨대 200℃로 가열할 때 용매가 없이 또는 용매, 예컨대 N,N-다이메틸아닐린을 사용하여 0-아릴 싸이오카바메이트 26을 S-아릴 싸이오카바메이트 27로 재배열한다(문헌[A. Levai, and P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750(1992)] 참조). S-아릴 싸이오카바메이트 27을 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 에탄올중 염기, 예컨대 2.5N 수산화 나트륨으로 가수분해하여 반응식 9에서 기술된 바와 같이 치환된 2H-1-벤조싸이오피란-3-카복실산 25로 전환시킬 수 있는 치환된 2-머캅토벤즈알데하이드 23을 수득한다.
Figure 112005055179129-PCT00014
합성 반응식 11은 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 유도체 30의 다양한 제조에 대한 일반적인 방법을 설명한다. R2는 상업적으로 및 합성적으로 이용가능한 2-아미노벤즈알데하이드 28의 방향족 치환을 나타낸다. R2가 다양한 치환을 나타내는 2-아미노-벤즈알데하이드 유도체 28을 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드중 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 트라이에틸아민 또는 다이아즈바이사이클로[2.2.2]운데크-7-엔의 존재하에 아실레이트 유도체 2와 축합하여 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 에스터 29를 수득하였다. 에스터 29을 상응하는 산으로, 예컨대 에탄올과 같은 적합한 용매중 2.5N 수산화 나트륨과 같은 수성 무기 염기로 처리함에 의해 비누화하고 산성화한 후 목적 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 30을 수득할 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00015
합성 반응식 12는 2-아미노벤조산 31로부터 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 30의 제조를 설명한다. R2는 상업적으로 및 합성적으로 이용가능한 2-아미노벤조산 31의 방향족 치환을 나타낸다. 대표적인 2-아미노벤조산 31을 목적 2-아미노벤질 알콜 32로의 환원을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중 수소화 환원제, 예컨대 보레인으로 달성한다. 목적 2-아미노벤질 알콜 32을 용매, 예컨대 염화 메틸렌중 산화제, 예컨대 마그네슘(IV)옥사이드로 처리는 대표적인 2-아미노벤즈알데하이드 28을 제공한다. (문헌[C.T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)]) 2-아미노벤즈알데하이드를 목적 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 30으로 반응식 11에서 기술된 바와 같이 전환한다.
Figure 112005055179129-PCT00016
합성 반응식 13은 이사틴 22으로부터 다양한 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 유도체 30의 제조에 대한 일반적인 방법을 설명한다. R2는 상업적으로 및 합성적으로 이용가능한 이사틴 33의 방향족 치환을 나타낸다. 대표적인 이사틴 33을 과산화 수소 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨로부터 발생되는 염기성 퍼옥사이드로 처리하여 목적하는 대표적인 2-아미노벤조산 31을 수득하였다(문헌[M. S. Newman and M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401(1971)). 2-아미노벤조산 31을 이후에 목적 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 유도체 30으로 합성 반응식 12에서 기술된 바와 같이 전환한다.
Figure 112005055179129-PCT00017
합성 반응식 14는 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 유도체 30의 제조에 대한 또다른 일반적인 방법이다. 단계 1에서, 적당하게 상업적으로 또는 합성적으로 이 용가능한 치환된 아닐린 34를 아실화제, 예컨대 피발로일 클로라이드로 처리하여 아마이드 35를 수득할 수 있다. 아마이드 35와 테트라하이드로퓨란중 유기-리튬 염기, 예컨대 n-뷰틸리튬 또는 t-뷰틸리튬으로 낮은 온도에서 처리하여 아마이드 35의 오르토-2음이온을 제조한다. 2음이온은 다이메틸포름아마이드로 반응을 중단하여 아실화된-2-아미노-벤즈알데하이드 36을 수득하였다. (문헌[J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408(1983)]) 염기, 예컨대 수소화 리튬의 존재하에 이들 알데하이드를 아실레이트와 반응한 다음 수성 무기 염기로 후처리하고 가수분해, 예컨대 용매 예컨대, 에탄올중에 수성 염기(수산화 나트륨)로 처리함에 의해 적합한 산성화한 후, 다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 30을 수득하였다.
Figure 112005055179129-PCT00018
합성 반응식 15는 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 에스터 유도체 29의 수소의 알킬화에 대한 일반적인 방법을 제시한다. 단계는 테트라뷰틸암모늄 요오다이드와 같은 상 전달 촉매 및 용매, 예컨대 다이클로로메테인중 염기, 예컨대 부 식제(50% 수성 수산화 나트륨)의 존재하에 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 에스터 유도체 29와 알킬 할라이드, 예컨대 요오도에테인과 처리를 의미한다. 이들 조건은 N-알킬화된 다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 에스터 37을 수득하였다. 37을 수성 염기와 비누화는 N-알킬화-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 유도체 38을 제공한다.
Figure 112005055179129-PCT00019
합성 반응식 16은 5 또는 7-에터(Z1은 O이다), 싸이오에터(Z1은 S이다), 또는 아민(Z1은 NH 또는 NR), 치환된 벤조피란-3-카복실 에스터의 제조에 대한 일반적인 방법을 제시한다. 적당하게 치환된 페놀, 싸이오페놀, 하이드록시-헤테로사이클, 머캅토헤테로사이클, 알콜, 알킬싸이올, 아민(단일 또는 이-치환됨)을 염기성 조건 하에서 용매, 예컨대 다이메티설폭사이드중 염기, 예컨대 탄산 칼륨을 사용하여 실온 보다 높은 온도, 예컨대 100℃에서 적당하게 치환된 7-플루오로벤조피란 유도체 30과 축합하여 상응하는 에터 또는 싸이오에터를 수득한다. 에스터를 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로퓨란-에탄올-물중 수성 염기, 예컨대 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨과 가수분해하여 산 40을 수득한다. 필요하다면, 싸이오에터(Z2는 S이다)를 설폭사이드(Z2는 SO이다) 또는 설폰(Z2는 SO2이다)으로 산화제, 예컨대 옥손(OXONE, 상표명) 또는 m-CPBA로 에스터 가수분해 전 또는 후에 산화한다. 이 화학에서, Rd는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 지환족 또는 분지형 또는 선형 지방족, 분지형 또는 선형 퍼플루오로-지방족 잔기를 포함할 수 있다.
살리실알데하이드 전구체를 제조하는 다른 접근은 합성식 17에서 제시된다. 페놀 21을 임의의 오르토-직접 보호 기(DoM)로 구성된 적당한 보호기(P)로 O-알킬화한다. 기는 메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피란일(THP) 또는 기타 에터를 포함할 수 있다. 이들 보호된 페놀을 적합한 염기, 예컨대 뷰틸리튬을 포함하는 알킬 리튬으로 또는 리튬 아마이드, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드로로 C-탈수소화할 수 있다. 이 음이온을 포르밀화제, 예컨대 DMF(다이메틸 포름아마이드)로 직접 포르밀화할 수 있다. 페놀의 후처리 및 비보호는 살리실알데하이드 1을 제공한다. 기술된 페놀 알킬 에터의 비보호는 산성 조건 하에서 달성될 수 있다. 다르게는, 생성된 오르토 음이온을 반응성 친전자성 제제(Re)와 반응시킬 수 있다. 이들은 알킬 할라이드, 알킬 또는 아릴 에스터, 알킬 또는 아릴 알데하이드, 실릴 할라이드 또는 할로겐화 시약을 포함할 수 있다. 적당한 경우에, 생성된 보호된(추가로 치환된) 페놀을 다시 탈수소화하고 DMF 또는 기타 포르밀화제와 반응에 의해 포르말화할 수 있 다. 페놀의 후처리 및 비보호는 치환된 살리실알데하이드 44를 제공한다.
Figure 112005055179129-PCT00020
상기 화학은 반응식 18에서 제시된 고체-상 접근에 허용될 수 있다. 이러한 방법의 예는 카복실산 중합체(45)에 카복실산의 공유 결합이다. 화합물의 결합은 에스터 연결을 통해서 가능하지만 기능 기에 제한되지 않는다. 수지의 X 기능성은 알킬 할라이드, 알콜 또는 기타 기능기가 가능하다. 이 결합한 후, 추가의 화학적인 전환을 달성할 수 있고 치환체를 교환해서 상이하게 치환된 생성물 46을 형성하거나 추가의 기능성을 첨가하여 생성물 48을 형성하였다. 생성물 46 및 48의 각각의 절단은 유리 카복실산 47 및 49를 생성한다. 이 절단은 산성, 염기성 루이스 산 또는 염기, 친핵체 및 가용매분해를 채택하는 다양한 조건에 의해 달성될 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00021
자세하게 준비된 방법
a-알파
ACN-아세토나이트릴
BBr3-보론 트라이브로마이드
9-BBN-9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인
Br2-브롬
n-BuLi-n-뷰틸리튬
(Bz0)2-벤조일 퍼옥사이드
CH2Cl2 또는 DCM-염화 메틸렌 또는 다이클로로메테인
CD-원형 2색성
CDCl3-중수소화된 클로로포름
CD30D-중수소화된 메탄올
Cl2-염소 기체
CCl4-카본 테트라클로라이드
CuI-구리(I)요오다이드
DMAP-N,N-다이메틸 아미노 피로딘
DME-에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터
DMF-다이메틸포름아마이드
DMSO-다이메틸 설폭사이드
DPPP-1,3-비스-다이페닐 포스피노 프로페인
Et20-다이에틸 에터
EtOAc-에틸 아세테이트
EtOH-에탄올
Et3SiH-트라이에틸 실레인
ESHRMS-전자 분무 고해상도 질량
HBr-브롬화수소산
HCl-염산
HF-불화 수소
HMPA-헥사메틸 인 트라이아마이드
HMTA-헥사메틸렌테트라아민, 메텐아민
H20-물
HOAc-아세트산
IPA-아이소프로판올
KCN-시안화 칼륨
K2C03-탄산 칼륨
KHS04-황산 칼륨
K3P04-인산 칼륨
LCMS-액체 크로마토그래피 질량
LiOH-수산화 리튬
MeOH-메탄올
MgS04-황산 마그네슘
MTBE-메틸 t-뷰틸 에터
M+H-M+1
M-H-M-1
m/z-질량/전하
NaBH4-나트륨 보로하이드라이드
NBS-N-브로모석신이미드
NaHC03-중탄산 나트륨
NH4Cl-염화 암모늄
NH4F-불화 암모늄
NaN3-나트륨 아자이드
NaOH-수산화 나트륨
NaOD-중수소화된 수산화 나트륨
Na2S04-황산 나트륨
OXONE-칼륨 퍼옥시모노설페이트
Pd(dba)2-비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐
PdCl2(PPh3)2-비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드
Pd(dppf)ClCH2Cl2-[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]클로로팔라듐 착체와 다이클로로메테인
Pd(PPh3)4-테트라-트라이페닐포스핀팔라듐
[(t-Bu3P)PdBr]2-팔라듐(I)트라이-t-뷰틸 포스핀 브로마이드 이량체
PPh3-트라이페닐 포스핀
P205-과산화 인
psi-정방 인치 당 파운드
RPHPLC-역상 고압력 액체 크로마토그래피
TBAF-테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
TEA-트라이에틸 아민
TFA-트라이플루오로아세트산
THF-테트라하이드로퓨란
TiCl4-주석(IV)클로라이드
TMAF-테트라메틸암모늄 플루오라이드
TMEDA-테트라메틸에틸렌다이아민
TMSCF3-트라이메틸(트라이플루오로메틸)실레인
Tfp-트라이퓨릴포스핀
μ-마이크로(예를 들어, μL 또는 μM)
Zn-아연 분말
ZnCl2-아연 클로라이드
다음 실시예에서, NMR 화학적 이동 값은 TMS(δ)로부터 ppm 이동으로 표시된다.
다음 실시예에서, 각각 화합물에 할당된 특정 번호는 중요하지 않고, 이들은 거의 발명자에 의해 할당된 번호이다. 서열에서 간격은 임의의 실시예가 개시되지 않는 것을 포함하지 않는다.
실시예 1a
Figure 112005055179129-PCT00022
6,8-다이클로로-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
2,4-다이하이드록시 벤즈알데하이드(20.0g, 0.145mole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(36.58g, 0.217mole)의 혼합물을 수 DMF(40mL)에 용해하였다. 용액을 60℃로 가온하고, 무수 K2CO3(40.0g, 0.290mole)으로 처리하고, 80℃에서 48시간동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3N HCl로 묽히고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 플러그를 통과시키고 플러그를 헥세인중 20% EtOAc로 세척하여 황색의 고체(13.22g, 31.6%)를 수득하였다: LCMS m/z 311.05(M+Na). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.67(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.8Hz), 6.46(m, 2H), 5.67(q, 1H, J=6Hz), 4.29(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1(2.1g, 7.29mmole)로부터 아세트산(30mL)중 에스터의 용액을 10℃에서 교반하였다. 아세트산(31mL, 8.7mmol)중 Cl2(기체)의 예비-제조된 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 10분동안 교반하였다. Zn 염을 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 20% EtOAc로 용리하면서 정상상 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체(0.22g, 8%)를 다이-클로로 화합물로서 수득하였다: LCMS m/z 356.95(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.60(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2(0.20g, 0.56mmole)로부터 에스터의 용액을 MeOH/ACN/H20=1/1/1의 혼합물 3mL중에 용해시키고, 수산화 리튬(81mg, 3.36mmole)으로 처리하고 실온에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0N HCl로 pH가 1이 되도록 산성화하고 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.11g, 60%)로서 수득하였다: ESHRMS m/z 326.9438(M-H, C11H4O4F3Cl2, 계산치 326.9433). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.00(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 1b
Figure 112005055179129-PCT00023
6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
PPh3에 결합한 중합체를 THF중에 15분동안 현탁하였다. 실시예 1a, 단계 1(2.0g, 6.94mmole)로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 2-에틸-1-뷰탄올(1.3mL, 10.35mmole)을 상기 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 에틸 아조다이카복실레이트(1.6mL, 10.35mmole)를 상기 혼합물에 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LCMS가 생성물 형성 및 흔적량의 출발 물질이 존재함을 나타냈다. 중합체를 셀라이트 패드를 통해서 여거하고 셀라이트 패드를 통해서 여거하고 패드를 에터로 세 척하였다. 여과물을 농축하고 생성물 혼합물을 헥세인중에 현탁하였다. 현탁액을 여과하고 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 황색의 오일(2.37g, 92%)을 수득하였다: LCMS m/z 394.95(M+Na). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
나트륨 아세테이트(1.0g, 12.1mmole)를 아세트산(40mL)중 단계 1(1.2g, 3.2mmole)로부터 에스터의 용액에 첨가하였다. 침전물이 관찰될 때까지 Cl2(기체)를 상기 용액에 발포화하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 NMR에 의해 다이-클로로 화합물(84%) 및 모노-클로로(16%) 화합물의 혼합물을 함유하는 투명한 오일(0.77g, 49%)을 수득하였다. 이 에스터 혼합물은 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2(0.75g, 1.70mmole)로부터 에스터를 메탄올 4mL 및 THF 4mL에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(1.6mL, 4mmole)을 상기 용액에 첨가하고 용액을 실온 에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl pH 1로 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 조질의 황색의 고체(0.6g, 85%)를 수득하였다. 이 고체를 RPHPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.16g, 28.4%)로서 수득하였다: ESHRMS m/s 411.0343(M-H, C17H16O4F3Cl2, 계산치 411.0372). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.62(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 4.01(d, 1H, J=5.6Hz), 1.71(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.53(m, 2H), 0.971(t, 6H, J=7.2Hz).
실시예 1c
Figure 112005055179129-PCT00024
6,8-다이클로로-7-(사이클로펜틸메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6,8-다이클로로-7-(사이클로펜틸메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 409.0187(M-H, C17H14O4F3Cl2, 계산치 409.0216). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 3.96(d, 1H, J=5.6Hz), 2.45(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.(m, 2H), 1.84(m, 3H), 1.57(m, 3H).
실시예 1d
Figure 112005055179129-PCT00025
6,8-다이클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6,8-다이클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 411.0414(M-H, C17H16O4F3Cl2, 계산치 411.0372). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.92(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.13(q, 1H, J=7.0Hz), 4.19(t, 1H, J=5.6Hz), 1.89(t, 2H), 1.05(s, 9H).
실시예 1e
Figure 112005055179129-PCT00026
6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1-b 에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 383.0016(M-H, C15H12O4F3Cl2, 계산치 383.0059). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.97(q, 1H, J=7.2Hz), 3.86(d, 1H, J=6.4Hz), 2.15(m, 1H), 1.07(d, 6H, J=6.4Hz).
실시예 If
Figure 112005055179129-PCT00027
6,8-다이클로로-7-(사이클로헥실메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6,8-다이클로로-7-(사이클로헥실메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 423.0324(M-H, C18H1604F3Cl2, 계산치 423.0372). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 3.88(d, 2H, J=5.6Hz), 1.77(m, 3H), 1.68(m, 3H), 1.29(m, 2H), 1.22(m, 3H).
실시예 1g
Figure 112005055179129-PCT00028
7-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 416.9899(M-H, C18H1004F3Cl2, 계산치 416.9903). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.90(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.40(m, 3H), 5.99(q, 1H, J=7.0Hz), 5.14(s, 2H).
실시예 1h
Figure 112005055179129-PCT00029
7-t-뷰톡시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제 조.
실시예 1a, 단계 1(2.0g, 6.94mmole)로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사이클로헥세인중 t-뷰틸 트라이클로로아세타이미데이트로 실온에서 처리하였다. 촉매량의 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(139μL)를 첨가한 후, 혼합물(오렌지색의 고체가 침전됨)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체 중탄산 나트륨(2.33g, 27.76mmole)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 통과시키고 헥세인중 6% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 함유하는 여과물을 증발시켜 90% 초과의 순도를 갖는 황색의 오일(1.34g, 56%)을 수득하였다: LCMS m/z 367.00(M+Na). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.70(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.61(m, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.2Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 7-t-뷰톡시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
아세트산(30mL)중 단계 1(0.60g, 1.74mmole)로부터 에스터의 용액에 나트륨 아세테이트(0.71g, 8.72mmole)를 첨가하였다. 침전물이 형성될 때까지 Cl2(기체)를 상기 용액에 발포화하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 15분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인 10% 에틸 아세테이트 로 바이오테그 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하 투명한 오일(0.12g)을 모노 및 다이-클로로 생성물의 혼합물, t-뷰틸 기를 갖지 않는 일부로서 수득하였다.
단계 3. 7-t-뷰톡시-68-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2(0.11g, 0.28mmole)로부터 모노 및 다이-클로로 에스터를 메탄올 0.75mL 및 THF 0.75mL중에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(0.3mL, 0.75mmole) 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 황색의 고체를 수득하였다. 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여 목적 6,8-다이클로로 생성물을 백색의 고체(29mg, 약 28% 수율)로서 수득하였다. ESHRMS m/z 383.0082(M-H, C15H12604F3Cl2, 계산치 383.0059). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.97(q, 1H, J=6.8Hz), 1.51(s, 9H). 또한, 6-모노클로로 생성물을 백색의 고체 29mg(약 28% 수율)로서 수득하였다.
실시예 2a
Figure 112005055179129-PCT00030
7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 1a, 단계 1(0.50g, 1.73mmole)로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트, 1,2-다이플루오로-4-나이트로벤젠(0.30g, 1.91mmole) 및 탄산 세슘(0.62g, 1.91mmole)을 DMF(2mL)에서 혼합하였다. 구리(I)트라이플루오로메테인설포네이트 벤젠 착체(5mg)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 6시간동안 가열하였다. LCMS는 생성물 형성 및 출발 물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 중탄산 나트륨(포화)으로 반응을 중단하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 갈색의 오일을 수득하고, 헥세인중 20% 에틸 아세테이트로 바이오테그 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.62g, 84%)을 수득하였다: LCMS m/z 449.65(M+Na). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.05(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(dd, 1H, J=8.8, 8Hz), 6.66(m, 1H), 6 65(s, 1H), 5.69(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 에틸 7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
아세트산중 단계 1(0.5g, 1.17mmole)로부터 에스터의 용액을 10℃에서 교반하였다. 아세트산(10mL, 4.0mmole)중 Cl2(기체)의 예비-제조된 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 20% 에틸 아세테이트로 정상 상 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스터를 황색의 오일로서 수득하고, 방치시 고화되었다(0.43g, 85%): LCMS m/z 431.75(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.61(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.95(dd, 1H, J=8.4Hz), 6.50(dd, 1H, J=12, 2.4Hz), 6.42(m, 1H), 5.61(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2(0.10g, 0.23mmole)로부터 에스터를 메탄올 0.5mL 및 THF 0.5mL 에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(0.2mL, 0.46mmole)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.07g, 75%)로서 수득하였다: LCMS m/z 402.85(M+H). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H0, 7.73(s, 1H), 7.67(dd, 1H, J=10.8, 2.4Hz), 7.53(dd, 1H, J=10, 1.6Hz), 7.47(m, 1H), 5.81(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 2b
Figure 112005055179129-PCT00031
6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. LCMS m/z 331.05(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1로부터 아세트산(10mL)중 에스터(0.4g, 1.2mmole)를 HOAc 용액(예비-제조된 0.5M)중 Cl2(기체)(7.3mL, 3.6mmole)로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(3당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일(0.33g, 69%)을 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 335.0334(M-H, C14H11O4F3Cl, 계산치 335.0292). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.10(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.05(q, 3H, J=7.0Hz).
실시예 2c
Figure 112005055179129-PCT00032
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 423.0585(M-H+2Na, C17H17O4F3ClNa2, 계산치 423.0557). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.2Hz), 4.08(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.53(m, 4H), 0.95(t, 6H, J=6.8Hz).
실시예 2d
Figure 112005055179129-PCT00033
6-클로로-7-(사이클로펜틸메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1c에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(사이클로펜틸메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 375.0595(M-H, C17H15O4F3Cl, 계산치 375.0605). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.2Hz), 4.08(d, 2H, J=6.8Hz), 2.42(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.47(m, 2H).
실시예 2e
Figure 112005055179129-PCT00034
6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1d에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 377.0750(M-H, C17H17O4F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H0, 7.59(s, 1H), 6.92(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 4.24(t, 1H, J=5.6Hz), 4.30(m, 2H), 1.89(t, 2H), 1.05(s, 9H).
실시예 2f
Figure 112005055179129-PCT00035
7-(벤질옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트을 사용하여 실시예 1g에서 기술된 방법과 유사 한 과정으로 7-(벤질옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 383.0277(M-H, C18H11O4F3Cl, 계산치 383.0292). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(m, 3H), 6.98(s, 1H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 5.37(s, 2H).
실시예 2g
Figure 112005055179129-PCT00036
7-t-뷰톡시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1h에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-t-뷰톡시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 349.0480(M-H, C15H13O4F3Cl, 계산치 349.0449). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=6.8Hz), 1.46(s, 9H).
실시예 2h
Figure 112005055179129-PCT00037
6-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 메틸 7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 잔류물을 헥세인중 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 투명한 오일(2.0g, 83%)을 수득하였다: LCMS m/z 333.10(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1(1.0g, 3.0mmole)로부터 아세트산(100mL)중 에스터를 HOAc 용액(예비-제조된 0.5M)(8.0mL, 4.0mmol)중 Cl2(기체)로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(3당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 10 내지 15% 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 백색의 고체(0.82g, 75%)를 수득하였다: LCMS m/z 367.00(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 351.0280(M-H, C14H1105F3Cl, 계산치 351.0242). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 4.20(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.48(s, 3H).
실시예 2i
Figure 112005055179129-PCT00038
6-클로로-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF(155mL)중 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(50.1g, 329mmole), 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(58.7mL, 394mmole) 및 K2CO3(49.9g, 0.361mmole)의 혼합물을 80℃ N2 대기하에서 2시간동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플러그를 통하여 여과에 의해 정제하고 재결정화된 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 302.0748(M+, C14H13ClF304, 계산치 302.0766).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
빙 아세트산중 단계 1로부터 제조된 에스터의 용액(5.04g, 16.7mmole)에 천천히 3분동안 Cl2 기체를 첨가하였다. 8분동안 방치한 후, 아연 분말(2.25g, 34.4mmole)을 약간 가온된 혼합물로 첨가하였다. GCMS가 중염화된 부산물을 제거된 것을 나타낼 때까지 혼합물을 교반하였다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO3, H2O, 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 불순한 혼합물로서 수득하고 추가의 정제 없이 수행하였다: EIHRMS m/z 336.0376(M+, C14H12ClF304, 계산치 336.0376).
단계 3. 6-클로로-7-메톡시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2(4g, 12mmole)로부터 에스터를 THF:MeOH:H20의 혼합물중에 용해시키고 LiOH-H2O(4g, 95mmole)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 10% HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H20, NH4Cl 수용액 2회 세척하고, 진공에서 농축된 Na2S04 상에서 건조하여 생성물 1.3g(36% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.48(s, 1), 7.09(s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.56(q, 1H, J=6.9Hz), 3.79(s, 3H); ESHRMS m/z 307.0012(M-H, C12H7ClF304, 계산치 306.9985).
실시예 3a
Figure 112005055179129-PCT00039
6-클로로-7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-4-메톡시-3-메틸벤즈알데하이드의 제조.
무수 톨루엔(50mL)중 2,4-다이메톡시 3-메틸 벤즈알데하이드(3.75g, 20.8mmole) 및 베릴륨 클로라이드(5.0g, 62.5mmole)의 혼합물을 3.5시간동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득하고, 2N HCl로 처리하였다. 화합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기 층을 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 오렌지색의 고체(3.4g, 99%)를 수득하였다: LCMS m/z 168.05(M+H). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 11.45(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 6.57(d, 1H, J=8.7Hz), 3.92(s, 3H), 2.10(s, 3H).
단계 2. 에틸 7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1(3.0g, 18.07mmole)로부터 벤즈알데하이드 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(4.5g, 27.11mmole)의 혼합물을 무수 DMF(20mL)중에 용해하고, 60℃로 가온하고 무수 K2CO3(4.99g, 36.14mmole)으로 처리하였다. 용액을 90℃에서 24시간동안 유지하였다. LCMS 분석은 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색의 고체를 수득하고, MeOH(40mL)중에 용해시키고 물 13mL를 첨가하여 침전시켰다. 현탁액을 여과하고 진공 상에서 건조하여 밝은 갈색의 고체를 수득하였다: (4.37g, 76.6%): LCMS m/z 339.10(M+Na). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.68(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.7Hz), 6.50(d, 1H, J=8.7Hz), 5.70(q, 1H, J=6Hz), 4.29(q, 2H, J=7.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 에틸 6-클로로-7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
나트륨 아세테이트(0.65g, 7.9mmole)를 아세트산(30mL)중 단계 2로부터 에스터의 용액(0.50g, 1.58mmole)에 첨가하였다. 침전물이 나타날 때까지 Cl2(기체)를 상기 용액에서 발포화하였다. 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켜 갈색의 오일(0.54g, 97%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.64(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.75(q, 1H,. J=6Hz), 4.33(q, 2H, J=7.2Hz), 3.86(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.37(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 4. 6-클로로-7-메톡시-8-메틸(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 3으로부터 에스터(0.50g, 1.43mmole)를 메탄올 3.5mL 및 THF 4mL중에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(1.7mL, 4.28mmole)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl로 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 밝은 갈색의 고체(0.4g, 87%)를 수득하고, 이는 6-모노-Cl 화합물 약 20%를 함유하였다. 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.16g, 28.4%)로서 수득하였다: ESHRMS m/z 321.0129(M-H, C13H9O4F3Cl, 계산치 321.0136). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.85(q, 1H, J=7.0Hz), 3.83(s, 3H), 2.18(s, 3H).
실시예 3b
Figure 112005055179129-PCT00040
6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 7-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 3a, 단계 2로부터 에틸 7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H- 크로멘-3-카복실레이트(3.0g, 9.49mmole)를 염화 메틸렌(120mL)에 용해하였다. 용액을 -78℃ 냉각하고 BBr3(94.9mL, CH2Cl2중 1M 용액)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고 MeOH(30mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응물을 건조 증발시켜 약 90% 순도를 갖는 갈색의 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 추가로 실리카 플러그를 통하여 통과시켜 정제하여 황색의 고체(2.7g, 80%)를 수득하였다: LCMS m/z 311.05(M+Na). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 9.11(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz), 6.59(d, 1H, J=8.4Hz), 5.78(q, 1H, J=6Hz), 3.79(s, 3H), 2.09(s, 3H).
단계 2. 메틸 7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
PPh3에 결합한 중합체를 THF중에 15분동안 현탁하였다. 단계 1로부터(1.5g, 5.21mmole)메틸 7-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 2-에틸 뷰탄올(0.96mL, 7.81mmole)을 상기 슬러리에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 에틸 아조다이카복실레이트(1.23mL, 7.81mmole)를 상기 혼합물에 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LCMS가 생성물 형성 및 출발 물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 중합체를 셀라이트 패드를 통해서 여거하고 패드를 에터로 세척하였다. 여과물을 농축하고 생성된 혼합물을 헥세인중에 용해하였다. 비용해된 고체를 여과에 의해 제거하고 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하 여 황색의 고체(1.76g, 98%)를 수득하였다: LCMS m/z 395.15(M+Na). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.68(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=8.4Hz), 6.48(d, 1H, J=8.4Hz), 5.68(q, 1H, J=7.2Hz), 3.89(m, 2H), 3.82(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.53(m, 4H), 0.95(m, 6H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 메틸 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
나트륨 아세테이트(2.1g, 25.8mmole)를 아세트산(100mL)중 단계 2로부터 에스터의 용액(1.2g, 3.22mmole)에 첨가하였다. Cl2(기체)를 침전물을 관찰할 때까지 상기 용액에 발포화하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn(5당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 바이오테그 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일(0.60g, 49%)을 수득하였다: LCMS m/z 407.15(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.63(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.2Hz), 3.84(s, 3H), 3.80(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.53(m, 4H), 0.95(m, 6H).
단계 4. 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 3으로부터 에스터(0.55g, 1.35mmole)를 메탄올 3.5mL 및 THF 3.5mL중에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(1.6mL, 4mmole)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl로 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하고, EtOH 및 물로 재결정화 한 후 황색의 고체(0.31g, 59%)를 수득하였다: ESHRMS m/z 391.0884(M-H, C18H19O4F3Cl, 계산치 391.0918). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.92(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.71(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.53(m, 2H), 0.971(t, 6H, J=7.2Hz).
실시예 3c
Figure 112005055179129-PCT00041
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 349.0447(M-H, C15H13O4F3Cl, 계산치 349.0449). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.92(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.07(t, 6H, J=7.2Hz).
실시예 3d
Figure 112005055179129-PCT00042
6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법에 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 361.0455(M-H, C16H1304F3Cl, 계산치 361.0449). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.86(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.31(m, 1H), 0.59(m, 2H), 0.35(m, 2H).
실시예 3e
Figure 112005055179129-PCT00043
6-클로로-7-아이소뷰톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-아이소뷰톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 363.0636(M-H, C16H15O4F3Cl, 계산치 363.0605). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.75(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.08(d, 6H, J=6.9Hz).
실시예 3f
Figure 112005055179129-PCT00044
7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 363.0631(M-H, C16H1504F3Cl, 계산치 363.0605). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.75(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.58(m, 2H), 0.98(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 3g
Figure 112005055179129-PCT00045
6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카 복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 377.0758(M-H, C17H17O4F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.65(d, 1H,. J=8.3Hz), 3.61(d, 1H, J=8.3Hz), 2.21(s, 3H), 1.12(s, 9H).
실시예 3h
Figure 112005055179129-PCT00046
6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로l메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 377.0765(M-H, C17H17O4F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.62(t, 2H, J=6.6Hz), 2.21(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.12(s, 6H, J=6.3Hz).
실시예 3i
Figure 112005055179129-PCT00047
6-클로로-7-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 3b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 306.9996(M-H, C12H7O4F3Cl, 계산치 306.9979). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 2.21(s, 3H).
실시예 4a
Figure 112005055179129-PCT00048
7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF(50mL)중 3,4-다이메톡시살리실알데하이드(5g, 27mmole)의 용액에 탄산 칼륨(3.79g, 27.5mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(5.08g, 30mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H2O(150mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 에 스터(6.3g, 70%)를 호박색의 오일로서 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=8.6Hz), 6.75(d, 1H, J=8.6Hz), 5.95(q, 1H, J=7.1Hz), 4.23(m, 2H, J=3.4Hz), 3.81(s, 3H), 3.67(s, 3H), 1.24(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 2. 7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
에스터(단계 1)에 THF(7):EtOH(2):H20(1)를 첨가한 후 LiOH(1.5당량)를 첨가하고 40℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고 HCl로 pH 1로 산성화하고, 고체를 여과하고 고체를 준비된 역상 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물(350mg, 99%)을 제조하였다: ESHRMS m/z 303.0435(M-H, C13H10F3O5, 계산치 303.0475). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.23(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=8.6Hz), 6.75(d, 1H, J=8.6Hz), 5.95(q, 1H, J=7.1Hz), 3.81(s, 3H), 3.67(s, 3H), 1.24.
실시예 4b
Figure 112005055179129-PCT00049
6-클로로-7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 4a, 단계 1(365mg, 1mmole)의 에스터를 아세트산(25mL)중에 용해하였다. 염소 기체를 이 용액을 통하여 15분동안 발포화하였다. 용액을 실온에서 30분동안 방치하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H20(150mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 에스터(385mg, 95%)를 호박색의 오일로서 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS/ 367(M+H).
단계 2. 7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(317mg, 99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 337.0037(M-H, C13H9ClF305, 계산치 337.0055). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.33(brs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.00(q, 1H, J=7.1Hz), 3.80(s, 3H), 3.70(s, 3H).
실시예 5a
Figure 112005055179129-PCT00050
7-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 실시예 2a, 단계 1로부터 에틸 7-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 가수분해하여 7-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 398.0242(M-H, C17H8F4O6N, 계산치 398.0282). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.20(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.31(m, 1H), 6.81(m, 2H), 5.69(q, 1H, J=6.8Hz).
실시예 5b
Figure 112005055179129-PCT00051
7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1H, 단계 3에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 실시예 1H, 단계 1로부터 에틸 7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 가수분해에 의해 7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 315.0840(M-H, C15H1404F3, 계산치 315.0839). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.62(d, J=2, 1H), 5.75(q, 1H, J=6.8Hz), 1.39(s, 9H).
실시예 5c
Figure 112005055179129-PCT00052
7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1H, 단계 3에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 실시예 3a, 단계 2로부터 에틸 7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 가수분해에 의해 7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 287.0502(M-H, C13H1004F3, 계산치 287.0526). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz), 6.72(d, 1H, J=8.4Hz), 5.80(q, 1H, J=6.8Hz), 3.90(s, 3H), 2.08(s, 3H).
실시예 5d
Figure 112005055179129-PCT00053
7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1h, 단계 3에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 실시예 3b, 단계 2로부터 메틸 7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 가수분해에 의해 7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸 )-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 357.1325(M-H, C18H20O4F3, 계산치 357.1308). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 5.80(q, 1H, J=6.8Hz), 3.99(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.07(m, 1H), 1.51(m, 4H), 0.94(t, 6H, J=6.8Hz).
실시예 5e
Figure 112005055179129-PCT00054
7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 실시예 1a, 단계 1로부터 에틸 7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 7-(2-메톡시에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 잔류물을 헥세인중 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 투명한 오일(2.0g, 83%)을 수득하였다: LCMS m/z 333.1(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 7-(2-메톡시에톡시)-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(2-메톡시에톡시)- 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 317.0648(M-H, C14H12F3O5, 계산치 317.0631). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=8.4Hz), 6.52(m, 2H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 4.12(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.44(s, 3H).
실시예 5f
Figure 112005055179129-PCT00055
7-(2-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 5e에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(2-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 339.0461(M-H, C16H10F3O5, 계산치 339.0475). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.14(d, 1H,. J=8.4Hz), 6.64(m, 2H), 6.42(m, 2H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 5.02(m, 2H).
실시예 5g
Figure 112005055179129-PCT00056
7-(카복시메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 5e에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(카복시메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 7.0247(M-H, C13H8F306, 계산치 317.0267) 31. 1H NMR(DMSO/300MHz) 13.05(brs, 2H), 7.79(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.4Hz), 6.60(m, 2H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 4.73(s, 2H).
실시예 6
Figure 112005055179129-PCT00057
6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 3-클로로-6-하이드록시-5-아이소프로필-2-메틸벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴(150mL)중 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸페놀(5.00g, 27.08mmole)의 용액에 MgCl2(3.87g, 40.61mmole), TEA(10.28mL, 101.55mmole) 및 파라포름알데하이드(5.48g, 182.79mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 2.4N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 오렌지색의 오일을 수득하고 이를 25% 헥세인/CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)을 수행하여 생성물 5.8g(99% 수율)을 엷은 황색의 오일로 수득하였다. GCMS m/z 212.0(M+). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(30.0mL)중 단계 1(5.21g, 24.56mmole)에서 제조된 3-클로로-6-하이드록시-5-아이소프로필-2-메틸벤즈알데하이드, K2C03(6.78g, 49.12mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(6.19g, 36.84mmole)의 혼합물을 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1.2N HCl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 오렌지색의 오일을 수득하고 50% 헥세인/CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 생성물 3.94g(44%)을 오렌지색의 오일로서 수득하였다: GCMS m/z 362.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.98(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.75(q, 1H, J=7.0Hz), 4.36(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.39(m, 3H), 1.23(m, 6H).
단계 3. 6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 333.0538(M-H, C15H13O3F3Cl, 계산치 333.0500). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.08(s, 1H), 7.34(s, 1H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 3.28(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.22(m, 6H).
실시예 7a
Figure 112005055179129-PCT00058
6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
4-클로로-3-플루오로페놀(25g, 171mmole)에 메테인설폰산(130mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 빙-수 욕을 사용하여 교반된 혼합물의 온도를 10℃가 되게하였다. 메텐아민(47.8g, 341mmole)을 3mg씩 떠내어 적가하여 고체를 용해시키고 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가는 90분 후에 완료하였다. -주의: 첨가가 너무 빨리 수행된다면, 고체를 산과 발열적으로 반응시키고 분해시킨다. 혼합물을 100℃로 가열하였다. 70℃에서, 반응 혼합물 색깔에서 변화가 감지되고 고체를 형성하였다. 온도가 100℃에 도달할 때, 가열 사본을 제거하고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 빙수 1L에 쏟아붓고 3 x w/CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 플러그(4.5 x 9cm)를 통하여 여과하고, 추가의 CH2Cl2로 세척하고 농축하여 조질의 황색의 고체를 수득하였다. 쿠겔로어 증 류(100밀리토르, 60℃)하여 백색의 고체 18.06g(60.6%)을 수득하였다: 1H NMR는 95% 초과 순도를 나타낸다: 1H NMR(CDCl3) 6.79(d, 1H, J=10.3Hz), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 9.80(s, 1H), 11.23(d, 1H, J=1.5Hz).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF(25mL)중 단계 1로부터 알데하이드(17.46g, 100mmole)에 K2CO3(15.2g, 110mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 70℃로 가열하고 에틸 트라이플루오로크로토네이트(22.4mL, 150mmole)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 95℃로 가열하였다. 총 4시간 후, 추가의 크로토네이트 16mL을 첨가하고 혼합물을 4시간동안 95℃에서 추가 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완료하였다. 이 혼합물을 1N HCl 300mL로 처리하고 4x CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카(4.5 x 6cm)를 통하여 여과하고 실리카 플러그를 추가의 CH2Cl2로 세척하였다. 추출물을 농축하고, 조질의 고체 차가운 메탄올로 적정하고, 고체를 수집하고 공기를 건조하여 황갈색의 고체 19.1g을 수득하였다. 모액을 농축하고 CH2Cl2중에 용해시키고 새로운 실리카 플러그를 통하여 여과한 후 상기와 같이 동일하게 접근하여 고체 4.1g의 제 2 수확물을 수득하였다. 모액을 H20로 희석하고 고체를 수집하여 고체 3.16g의 제 3 수확물을 수득하였다. 총 수율은 26.36g(81.2%) 이었다. 제 1 및 제 2 수확물은 1H NMR에 의해 95% 초과였다. 제 3 수확물은 90% 초과 순도였다: 1H NMR(CDCl3) 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 4.33(m, 2H), 5.71(q, 1H, J=6.7Hz), 6.82(d, 1H, J=9.4Hz), 7.28(d, 1H, 7.9Hz), 7.63(s, 1H). 19F NMR(CDCl3) -78.9(d, 3F, J=6.7Hz), -106.7(t, 1F, J=8.7Hz). 13C NMR(CDCl3) 14.2, 61.7, 70.9(q, C2, J=33.3Hz), 105.5(d, C8, J=25.5Hz), 114.9(d, J=18.7Hz), 116.4, 117.1, 123.1(q, CF3, J=287.2Hz), 130.4(d, J=1.5Hz), 134.9(d, J=1.9Hz), 152.9(d, J=11.4Hz), 160.1(d, C7, J=255.2Hz), 163.4(C=O)
단계 3. 에틸 6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 에인테싸이올(0.1g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가열하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 용액을 90℃에서 48시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 10 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체(0.24g, 43%)를 수득하였다: GCMS 366.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.60(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.0Hz), 4.29(m, 2H), 2.96(m, 2H), 1.40(m, 3H), 1.35(m, 3H).
단계 4. 6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 1h, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 336.9886(M-H, C13H9O3F3ClS, 계산치 336.9908). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 3.12(q, 2H, J=7.2Hz), 1.39(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 7b
Figure 112005055179129-PCT00059
6-클로로-7-(아이소펜틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(아이소펜틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 379.0420(M-H, C16H15F3O3ClS, 계산치 379.0377). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.85(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 3.10(t, 2H, J=8.0Hz), 1.84(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.59(m, 3H), 0.93(m, 3H).
실시예 7c
Figure 112005055179129-PCT00060
6-클로로-7-(프로필싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(프로필싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 351.0076(M-H, Cl4H11F303ClS, 계산치 351.0064). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 3.09(t, 2H, J=8.0Hz), 1.76(m, 2H), 1.12(m, 3H).
실시예 7d
Figure 112005055179129-PCT00061
6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. LCMS 367.10(M+H). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 2.99(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.10(m, 6H).
실시예 7e
Figure 112005055179129-PCT00062
7-(벤질싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(벤질싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 399.0036(M-H, C18H11F3O3ClS, 계산치 399.0064). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.32(m, 3H), 7.08(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 4.40(s, 2H).
실시예 7f
Figure 112005055179129-PCT00063
7-(뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 365.0208(M-H, C15H13F303CIS, 계산치 365.0221). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 3.10(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.53(m, 2H), 0.96(m, 3H).
실시예 7g
Figure 112005055179129-PCT00064
7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 365.0226(M-H, C15H13F303ClS, 계산치 365.0221. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 3.57(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 3H), 1.05(m, 3H).
실시예 8a
Figure 112005055179129-PCT00065
6-클로로-7-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2으로부터)(0.5g, 1.54mmole) 및 3,5-다이메틸피페리딘(0.17g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 용액을 90℃에서 48시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 30% 염화 메틸렌으로 바이오테그 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.6g, 93%)을 수득하였다. GCMS m/z 417.00(M+). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.61(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.0Hz), 4.67(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.31(m, 3H), 1.04(m, 1H), 0.90(m, 6H), 0.68(m, 1H).
단계 2. 6-클로로-7-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 390.1048(M+H, C18H2003F3ClN, 계산치 390.1078). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.38(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.04(m, 1H), 0.92(m, 6H), 0.76(m, 1H).
실시예 8b
Figure 112005055179129-PCT00066
6-클로로-7-(3-메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(3-메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 376.0931(M+H, C17H18F3O3ClN 계산치 376.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.41(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.75(m, 5H), 1.10(m, 1H), 0.93(m, 3H).
실시예 8c
Figure 112005055179129-PCT00067
6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 364.0897(M+H, C16H18F303ClN 계산치 364.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.04(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.96 (m; 1H), 0.96(m, 6H).
실시예 8d
Figure 112005055179129-PCT00068
6-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 376.0924(M+H, C17H18F3O3ClN, 계산치 376.0922). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 3.48(m, 2H), 2.72(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 2H), 0.98(m, 3H).
실시예 8e
Figure 112005055179129-PCT00069
6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 360.0592(M+H, C16H14F3O3ClN, 계산치 360.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.79(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.30(m, 2H).
실시예 8f
Figure 112005055179129-PCT00070
6-클로로-7-[에틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-[에틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 336.0574(M+H, C14H14F3O3ClN, 계산치 336.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz), 3.21(m, 2H), 2.84(s, 3H), 0.96(m, 3H).
실시예 8g
Figure 112005055179129-PCT00071
6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 390.1040(M+H, C18H20F3O3ClN, 계산치 390.1078). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 3.33(m, 2H), 3.11(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.00(m, 1H), 0.90(m, 3H), 0.45,(m, 2H), 0.10(m, 2H).
실시예 8h
Figure 112005055179129-PCT00072
7-뷰틸(에틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-[뷰틸(에틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 378.1058(M+H, C17H20F3O3ClN, 계산치 378.1078). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 3.24(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.10(m, 3H), 0.91(m, 3H).
실시예 8i
Figure 112005055179129-PCT00073
7-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 398.0788(M+H, Cl9H16F303ClN, 계산치 398.0765). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36(m, 5H), 6.77(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 4.36(m, 2H), 2.77(s, 3H).
실시예 8j
Figure 112005055179129-PCT00074
7-아제티딘-1-일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-아제티딘-1-일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 334.0441(M+H, C14H12F3O3ClN, 계산치 334.0452). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.75(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.09(s, 1H), 5.72(q, 1H, J=7.0Hz), 4.23(m, 4H),2.35(m, 2H).
실시예 8k
Figure 112005055179129-PCT00075
7-(벤질아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 7-(벤질아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 384.0583(M+H, C18H14F3O3ClN, 계산치 384.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.73(s, 1H), 7.40(m, 6H), 6.28(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 4.58(m, 2H).
실시예 8l
Figure 112005055179129-PCT00076
6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 1 a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 343.0(M+). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3- 카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 1H, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 377.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.59(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.19(m, 4H), 1.32(m, 3H), 1.09(m, 6H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 350.0774(M+H, C15H1603F3ClN, 계산치 350.0765). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.73(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 3.23(m, 4H), 1.10(m, 6H).
실시예 9a
Figure 112005055179129-PCT00077
7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 l. 2-하이드록시-4-요오도벤즈알데하이드의 제조.
ACN중 시판되는 2-요오도페놀(30g, 136mmole)의 냉각한 용액에 MgCl2(19.5g, 204mmole)을 조금씩 첨가하고 10℃ 미만의 온도를 유지하면서, 파라포름알데하이드(28.6g, 954mmole) 및 TEA(76mL, 545mmole)을 15℃ 발열을 생산하였다. 용액을 72℃ 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(500mL), 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 150mL), 1N HCl 수용액(2 x 150mL) 및 염수(2 x 150mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 진공에서 용매를 제거하여 에틸 에스터(27g, 79%)를 황색의 고체로서 수득하였다. 이 살리실알데하이드는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 10.95(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.33(m, 3H), 4.31(m, 1H).
단계 2. 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1로부터 알데하이드(25g, 114mmole)를 실시예 4a, 단계 1에서 기술된 유사한 방법으로 축합하였다. (15g, 52%). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESHRMS m/z 361.1040(M-H, C13H9IF303, 계산치 361.1046).
단계 3. 에틸 7-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
1-뷰텐을 THF중(6.53mL, 6.5mmole) 9-BBN를 통하여 15분동안 발포하여, 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액에 에스터(단계 2)(2.0g, 5mmole)를 첨가하고 THF(25mL), Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133g, 5mole%), K3PO4(수성)(3.5mL, 7.1mmole)에 용해시켰다. 반응물을 60℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H20에 쏟아붓고(150mL), 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 2% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고, 합하고 용매를 진공에서 제거하여 에틸 에스터(600mg, 56%)를 호박색의 오일로서 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 329(M+H).
단계 4. 에틸 7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 4b, 단계 1(91%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 7.88(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.92(q, 1H, J=7.1Hz), 2.62(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.866(t, 3H, J=7.3Hz).
단계 5. 7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 4)을 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유 사한 방법으로 표제 카복실산을 형성하였다. ESHRMS m/z 333.0497(M-H, C15H13ClF303, 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.62(t, 2H, J=7.5Hz), 1.50(m, 2H), 1.30(m, 2H), 0.860(t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 9b
Figure 112005055179129-PCT00078
6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(3,3-다이메틸뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
네오헥센을 THF(6.53mL, 6.5mmole)중 9-BBN의 용액에 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액에 실시예 9a, 단계 2(2.0g, 5mmole)에서 THF(25mL), Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133g, 5mole%), K3PO4(수성)(3.5mL, 7.1mmole)에 용해된 에스터를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물 후처리 및 정제를 실시예 9a, 단계 1에 따라서 실행하여 에틸 에스터(720mg, 62%)를 호박색 오일로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 357(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘- 3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(87%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 376(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다. ESHRMS m/z 361.0801(M-H, Cl7H17ClF303, 계산치 361.0813). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.23(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.30(m, 2H), 2.56-2.60(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 0.91(s, 9H).
실시예 9c
Figure 112005055179129-PCT00079
6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 아이소뷰틸렌의 적당한 치환으로 이 화합물을 제조하고 정제하여 에틸 에스터(720mg, 58%)를 호박색의 오 일로서 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. EILRMS m/z 328(M+).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(92%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 363(M+H). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.96(q, 1H, J=7.1Hz), 4.18-4.27(m, 2H), 2.51-2.53(d, 2H, J=7.2Hz), 1.84-1.91(m, 2H), 1.240(t, 1H, J=7.1Hz), 0.842(m, 6H).
단계 3. 6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다. ESHRMS m/z 333.0496(M-H, C15H13ClF3O3, 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.31(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.5(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.51(d, 2H, J=6.7Hz), 1.85-1.89(m, 1H), 0.843(m, 6H).
실시예 9d
Figure 112005055179129-PCT00080
(2S)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9c, 단계 3에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하고 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하고 체류 시간 6.60분에서 피크 1로서 254nm에서 검출하였다. ESHRMS 333.0496(M-H, C15H13ClF3O3, 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.31(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.5(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.51(d, 2H, J=6.7Hz), 1.85-1.89(m, 1H), 0.843(m, 6H).
실시예 9e
Figure 112005055179129-PCT00081
(2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9c, 단계 3 에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 EtOH/헵테인/TFA = 5/95/0.1로 용리하고 체류 시간 9.77분에서 피크 2로서 254nm에서 검출하였다. ESHRMS m/z 333.0496(M-H, C15H13ClF3O3, 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.31(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.5(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.51(d, 2H, J=6.7Hz), 1.85-1.89(m, 1H), 0.843(m, 6H).
실시예 9f
Figure 112005055179129-PCT00082
6-클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-4-아이소프로필벤즈알데하이드의 제조.
ACN중 시판되는 3-아이소프로필페놀(5g, 36.7mmole)의 냉각된 용액에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 MgCl2(5.24g, 55mmole)를 조금씩 첨가한 후 파라포름알데하이드(7.72g, 257mmole) 및 TEA(20.47mL, 146mmole)를 15℃ 발열 제조하였다. 용액을 72℃로 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(200mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 1N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고, 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 에틸 에스터(4.6g, 76%)를 황색의 고체로서 수득하였다. 이 살리실알데하이드는 적합한 순도 추가의 정제 없이 사용하였다: EILRMS m/z 164(M+).
단계 2. 에틸 7-아이소프로필(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제 조.
이 살리실알데하이드(단계 1)를 실시예 4a, 단계 1과 유사한 방법으로 에틸-4,4,4-트라이플루오로크로토네이트로 축합하여 에틸 에스터(8.21g, 84%)를 황색의 고체로서 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 315(M+H).
단계 3. 에틸 6-클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 4b, 단계 1(82%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 349(M+H).
단계 4. (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 3)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 319.0309(M-H, Cl4H11ClF303, 계산치 319.0343). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.26(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.90(q, 1H, J=7.1Hz), 3.29(m, 1H), 1.14-1.17(m, 6H).
실시예 9g
Figure 112005055179129-PCT00083
4,6-다이클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 4,6-다이클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9f, 단계 3)를 실시예 4b, 단계 1(29%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLCMS m/z 383(M+H).
단계 2. 4,6-다이클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 352.9934(M-H, C14H10Cl2F3O3, 계산치 352.9954). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 14.1(brs, 1H), 7.64(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.15(q, 1H, J=7.1Hz), 3.27(m, 1H), 1.175(m, 6H).
실시예 9h
Figure 112005055179129-PCT00084
6-클로로-7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 화합물을 실시예 9a, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 프로펜의 적당한 치환으로 제조하고 정제하여 에틸 에스터(1.24g, 78%)를 호박색의 오일로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 315(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 349(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 319.0326(M-H, Cl4H11ClF303, 계산치 319.0343). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.35(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.59(m, 2H), 1.52(m, 2H), 0.873(m, 3H).
실시예 9i
Figure 112005055179129-PCT00085
6-클로로-7-(2-사이클로헥실에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-사이클로헥실에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 실시예 9b, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 프로펜의 적당한 치환으로 제조하고 정제하여 에틸 에스터(1.21g, 63%)를 황갈색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 383(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(2-사이클로헥실에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(85%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 417(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-(2-사이클로헥실에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 387.0969(M-H, C19H19ClF3O3, 계산 치 387.0996). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.20(brs 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.1Hz), 2.61(m, 2H), 1.55-1.70(m, 5H), 1.38(m, 2H), 1.09-1.20(m, 4H), 0.860-0.917(m, 2H).
실시예 9j
Figure 112005055179129-PCT00086
6-클로로-7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 제조하고 정제하여 에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 9b, 단계 1 의 적당한 치환으로 p-클로로스티렌 에틸 에스터(1.15g, 55%) 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 397(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(82%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 431(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 415.0110(M-H, Cl9H12Cl2F303, 계산치 415.0098). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.25(brs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.33(d, 2H, J=8.3), 7.20(d, 2H, J=8.3Hz), 7.03(s, 1H), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 9k
Figure 112005055179129-PCT00087
7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
THF(20mL)중 β-벤질 9-BBN(20mL, 10mmole) 의 용액에 THF(25mL), Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133g, 5mole%), K3P04(수성)(3.5mL, 7.1mmole)에 용해된 실시예 9a, 단계 3의 에스터를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물 후처리 및 정제를 실시예 9a, 단계 1에 따라서 실행하여 에틸 에스터(1.4g, 76%)를 엷은 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 363(M+H).
단계 2. 에틸 7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(80%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 397(M+H).
단계 3. 7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 367.0343(M-H, C18H11ClF303, 계산치 367.0329). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.34(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 9l
Figure 112005055179129-PCT00088
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9k, 단계 3에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 9d, 단계 1에서 동일한 프로토콜을 사용하여 체류 시간 5.76분인 피크 2로서 키랄 분석하였다: ESHRMS m/z 367.0343(M-H, C20H11ClF3O3, 계산치 367.0329). 1H NMR(DMSO- d6/400MHz) 13.34(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H). [α]25 589= + 2.0 MeOH중.
실시예 9m
Figure 112005055179129-PCT00089
(2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9k, 단계 3에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 9d, 단계 1에 동일한 프로토콜을 사용하여 체류 시간 4.27분인 피크 1로서 키랄 분석하였다: ESHRMS m/z 367.0343(M-H, C18H11ClF3O3, 계산치 367.0329). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.34(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H). [α]25 589=-1.4o(MeOH중).
실시예 9n
Figure 112005055179129-PCT00090
6-클로로-7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 의 제조.
THF(25mL)에 용해된 실시예 9a, 단계 2의 에스터(2.0g, 5mmole) 용액에 Pd(dba)2(58mg, 2mole%), tfp(47mg, 4mole%)를 첨가한 후 2-클로로벤질아연 클로라이드를 주사기로 첨가하였다. 반응물을 65℃로 6시간동안 가열하였다. 반응물 후처리 및 정제를 실시예 9a, 단계 1에 따라서 실행하여 에틸 에스터(1.4g, 70%)를 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 397(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(78%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 431(M+H). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 1.98(brs, 1H), 7.91(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.68(s, 1H), 5.95(q, 1H, J=7.1Hz), 4.23(m, 2H), 4.11(d, 2H, J=6.3Hz), 1.24(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 3. 6-클로로-7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 400.9984(M-H, C18H10Cl2F3O3, 계 산치 400.9954). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.34(brs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.1Hz), 4.1(d, 2H, J=6.3Hz).
실시예 9o
Figure 112005055179129-PCT00091
6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 제조하고 정제하여 실시예 9n, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 4-클로로벤질아연 클로라이드의 적당한 치환으로 에틸 에스터(1.4g, 70%) 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 397(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(81%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: EILRMS m/z 430(M+).
단계 3. 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 400.9993(M-H, C18H1OCl2F303, 계산치 400.9954). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.21(brs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.33(d, 2H, J=8.3Hz), 7.20(d, 2H, J=8.3Hz), 7.03(s, 1H), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 9p
Figure 112005055179129-PCT00092
6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 4-클로로-2-메틸페닐)(3-메톡시페닐)메테인온의 제조.
아세톤/물(3:1)중 3-메톡시벤조일 클로라이드(5.0g, 29.3mmole)의 냉각 교반된 용액에 4-클로로-2-메틸페닐보론산(5.0g, 29.3mmole)을 첨가한 후 PdCl2(0.259g, 5mole%) 및 탄산 나트륨(23.87mL, 47mmole)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물 후처리 및 정제를 실시예 9a, 단계 1에 따라서 실행하여 표제 화합물(5.8g, 76%)을 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 261.1(M+H).
단계 2. 3-(4-클로로-2-메틸벤질)페닐 메틸 에터의 제조.
다이클로로메테인(15mL)중 단계 1(5.8g, 22mmole)의 메틸 에터의 용액에 트라이에틸실란(14.2mL, 88.9mmole)을 첨가한 후 TFA(25.36mL, 222mmole)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 포화 HN4Cl(수성)로 중단하고, 다이클로로메테인(2 x 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(4.5g, 82%)을 투명한 오일로서 제조하였다. 이 메틸 에터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 247.1(M+H).
단계 3. 3-(4-클로로-2-메틸벤질)페놀의 제조.
단계 2(3.01g, 12mmole)의 트라이메틸 에터의 냉각되고(-20℃) 교반된 용액에 CH2Cl2(121.99mL, 121mmole)중 BBr3 1M을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 냉각하고(-20℃) 메탄올을 주사기에 의해 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(2.18g, 77%)을 투명한 오일로서 제조하였다. 이 메틸 에터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: EILRMS m/z 232(M+).
단계 4. 4-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
페놀(단계 3)을 실시예 9f, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 포르밀화하였다: ESLRMS m/z 261.1(M+H).
단계 5. 에틸 7-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
알데하이드(단계 4)를 실시예 4a, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 축합하였다. 이 알데하이드는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESHRMS m/z 409.0862(M-H, C19H13CIF303, 계산치 409.0813).
단계 6. 에틸 6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 5)를 실시예 4b, 단계 1(68%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z445.2(M+H).
단계 7. 6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 6)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 415.0119(M-H, Cl9H12Cl2F303, 계산치 415.0110). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.35(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H, J=10.4Hz), 6.9(d, 1H, J=10.4Hz), 6.65(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.1Hz), 3.96(m, 2H), 2.17(s, 3H).
실시예 9q
Figure 112005055179129-PCT00093
6-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 제조하고 정제하여 실시예 9n, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 4-클로로-2-메틸벤질아연 클로라이드의 적당한 치환으로 에틸 에스터(2.95g, 81%)를 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 393.2(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(62%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 427(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유 사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 397.0452(M-H, Cl9H13ClF304, 계산치 397.0449). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.6Hz), 7.29(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.3Hz), 7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 6.89(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 3.83(s, 2H), 3.67(s, 3H).
실시예 9r
Figure 112005055179129-PCT00094
6-클로로-7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9q, 단계 2)를 실시예 4b, 단계 1(23%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 461(M+H).
단계 2. 6-클로로-7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 431.0079(M-H, C19H12Cl2F3O4, 계 산치 431.0059). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.32(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=2.0Hz), 7.12(d, 1H, J=2.0Hz), 7.10(d, 1H, J=2.0Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 5.86(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 3.78(s, 3H).
실시예 9s
Figure 112005055179129-PCT00095
6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. (2,4-다이메틸페닐)(3-메톡시페닐)메테인온의 제조.
표제 화합물을 실시예 9p, 단계 1(89%)에서 기술된 유사한 방법에 의해 커플링하였다. 이 케톤은 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 241(M+H).
단계 2. 3-(2,4-다이메틸벤질)페닐 메틸 에터의 제조.
케톤(단계 1)을 실시예 9p, 단계 2(92%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 환원하였다. 이 메틸 에터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: EILRMS m/z226(M+).
단계 3. 3-(2,4-다이메틸벤질)페놀의 제조.
메틸 에터(단계 1)를 실시예 9p, 단계 3(98%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 비보호하였다. 이 페놀은 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: EILRMS/ m/z 212(M+).
단계 4. 4-(2,4-다이메틸벤질)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
페놀(단계 3)을 실시예 9f, 단계 1(78%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 포르밀화하였다. 이 알데하이드는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 241(M+H).
단계 5. 에틸 7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
알데하이드((단계 4)을 실시예 4a, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 축합하였다. 이 알데하이드는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 391(M+H).
단계 6. 에틸 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-3,8a-다이하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 5)를 실시예 4b, 단계 1(83%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 425(M+H).
단계 7. 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 6)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 395.0676(M-H, C20H15ClF303, 계산 치 395.0656). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.25(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.0Hz), 6.81(d, 1H, J=7.7Hz), 6.53(s, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 9t
Figure 112005055179129-PCT00096
6-클로로-7-(5-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9s, 단계 4)를 실시예 4b, 단계 1(18%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 459(M+H).
단계 2. 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 429.0290(M-H, C20H14Cl2F303, 계산치 429.0267). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.25(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.93(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 9u
Figure 112005055179129-PCT00097
6-클로로-7-(3-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(3-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9s, 단계 4)를 실시예 4b, 단계 1(23%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 459(M+H).
단계 2. 6-클로로-7-(3-클로로-2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS/ 429.0259(M-H, C20H14Cl2F303, 계산치 429.0267). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.39 (sbrs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.1Hz), 3.98(s, 2H), 2.23(s, 1H), 2.10(s, 1H).
실시예 9v
Figure 112005055179129-PCT00098
(2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)
실시예 91(50mg, 0.135mmole)로부터 (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 1% 에틸 아세테이트/헥세인(2mL)에 용해하였다. (R)-(+)-α-메틸벤질아민(0.017mL, 0.135mmole)을 첨가하고 용액을 결정이 나타날 때까지 실온에서 1주일동안 방치하였다. 절대 배열을 소 분자 x-선 회절에 의해 결정하였다.
실시예 9w
Figure 112005055179129-PCT00099
7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 실시예 9n, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 3-메톡시 벤질아연 클로라이드의 적당한 치환으로 제조하고 정제하여 에틸 에스터(2.95g, 81%)를 황색의 고체로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 393(M+H).
단계 2. 7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 363.0827(M-H, C19H14F304, 계산치 363.0839). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.17(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.7Hz), 7.17(t, 1H, J=7.9Hz), 6.89(m, 2H), 6.74(m, 3H),(q, 1H, J=7.1Hz), 3.86(s, 2H), 3.68(s, 3H).
실시예 9x
Figure 112005055179129-PCT00100
6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(4-메틸벤조일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 2(3.0g, 7.53mmol)로부터 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트, 4-메틸페닐보론산(1.11g, 8.26mmol), K2CO3(3.12g, 22.59mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(159mg, 0.225mmol)를 순수한 납용기에서 다이옥세인(30mL)중에 혼합하였다. 일산화 탄소를 40psi로 발포화하였다. 반응물을 80℃로 5시간동안 가열하였다. 여과한 후, NH4Cl로 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 황색의 고체(1.2g, 41%)를 수득하였다: LCMS m/z 391.10(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.75(s, 1H), 7.69(d, 2H, J=8.0Hz), 7.39(d, 1H, J=8.0Hz), 7.36(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.0Hz), 7.28(d, 2H, J=8.0Hz), 7.25(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=6Hz), 4.33(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 에틸 7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1로부터 에스터를 TFA(18mL)중에 용해하였다. Et3SiH를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 NaHC03로 반응을 중단하고 에터로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하여 황색의 오일을 수득하고, 헥세인중 3 내지 5% EtOAc로 바이오테그에 의해 정제하여 투명한 오일 양을 수득하였다: LCMS m/z 377.15(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.68(s, 1H), 7.08(m, 4H), 6.79(d, 1H, J=6.4Hz), 5.68(q, 1H, J=7.2Hz), 4.29(m, 2H), 3.89(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 에틸 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복 실레이트의 제조.
나트륨 아세테이트(1.03g, 12.6mmol)를 아세트산(30mL)중 단계 2로부터 에스터의 용액(0.95g, 2.53mmole)에 첨가하였다. Cl2(기체)를 침전물을 관찰할 때까지 상기 용액에 발포화하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn(5당량)을 혼합물에 첨가하고 30분동안 교반하였다. Zn 염을 제거하고 여과물을 증발시켜 황색의 오일(1.0g, 97%)을 수득하였다: LCMS 모노-Cl·C21H18O3F3Cl에 대해 409.10(M+H) 및 다이-Cl·C121H1703F3Cl2(M+H)에 대해 443.05. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 3으로부터 에스터(1.0g, 2.44mmole)를 메탄올 4.0mL 및 THF 4.0mL 중에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(2.4mL, 6.1mmole) 상기 용액에 첨가하고 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 조질물을 물중 60% ACN로 RPHPLC에 의해 정제하여 회-백색의 고체(0.324g, 35%)를 수득하였다: ESHRMS m/z 391.0474(M-H, C19H13O3F3Cl, 계산치 381.0500). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.13(m, 4H), 6.91(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.07(d, 1H, J=14.7Hz), 4.01(d, 1H, J=14.7Hz), 2.27(s, 3H).
실시예 9y
Figure 112005055179129-PCT00101
6-클로로-7-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9p, 단계 4와 동일한 과정에 의해 6-클로로-7-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 415.0087(M-H, C19H12O3F3Cl2, 계산치 4l5.0110). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.99(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 4.08(m, 2H), 2.30(s, 3H).
실시예 9z
Figure 112005055179129-PCT00102
6-클로로-7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 THF(10.0mL)중 Pd(dba)2(57.5mg, 0.100mmole) 및 tfp(46.7mg, 0.201mmole)의 용액을 실온에서 20분동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 실시예 9a, 단계 2에서 제조된 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.00g, 5.02mmole)를 고체로서 첨가한 후, 무수 THF(20.0mL-0.5M, 0.100mmole)중 3,4-다이플루오로벤질아연 브로마이드의 용액을 5분동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 실온에서 24시간동안 교반한 후 포화 NH4Cl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일 3.45g을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(92.5:7.5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.81g(91% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 398.0955(M+, C20H15F503, 계산치 398.0941).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
빙 아세트산(50mL)중 단계 1에서 제조된 에스터(0.920g, 2.31mmole)의 용액에 Cl2 기체를 1분동안 첨가하였다. 25분동안 실온에서 방치한 후, 용매를 진공에 제거하고 잔류물을 빙 아세트산(50mL)중에 용해하였다. 분말화된 아연(0.250g, 3.82mmole)을 첨가하고 혼합물을 20분동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 진공에서 농축하여 결정성 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 생성물 0.95g(95% 수율)을 무색의 침상물로서 수득하였다: EIHRMS m/z 432.0573(M+, C20H14ClF503, 계산치 432.0552).
단계 3. 6-클로로-7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7:2:1 THF:EtOH:H20 혼합물(10mL)중 단계 2에서 제조된 에스터의 용액(0.84g, 1.94mmole)에 LiOH·H2O(0.122g, 2.91mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 75분동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H20중에 재용해하고, 여과하고 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 763mg(97% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.24-7.39(m, 2H), 7.00-7.05(m, 2H), 5.92(q, 1H, J=7.3Hz), 4.01(s, 2H); ESHRMS m/z 403.0140(M-H, C18H9ClF503, 계산치 403.0155).
실시예 9aa
Figure 112005055179129-PCT00103
7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
7-(3,4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 출발 물질로서 실시예 9z, 단계 1로부터 에스터를 사용하여 생성물을 황색의 고체로서 제조하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.18(brs, 1H), 7.28-7.80(m, 3H), 7.06-7.10(m, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 5.85(q, 1H, J=7.3Hz), 3.91(s, 1H); ESHRMS m/z 369.0545(M-H, C18H10F503, 계 산치 369.0516).
실시예 9bb
Figure 112005055179129-PCT00104
7-(4-플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 THF(8.0mL)중 Pd(dba)2(53.7mg, 0.0934mmole) 및 tfp(43.3mg, 0.187mmole)의 용액을 실온에서 5분동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 실시예 9a, 단계 2에서 제조된 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.86g, 4.67mmole)를 무수 THF(7.0mL)중 용액로서 첨가한 후, 무수 THF(14.0mL-0.5M, 0.700mmole)중 4-다이플루오로벤질 아연 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 17.5시간동안 교반한 후, 추가의 4-다이플루오로벤질 아연 클로라이드(10.0mL-0.5 M/THF, 0.500mmole)를 실온에서 첨가하고 교반을 45분동안 지속하였다. 추가의 4-다이플루오로벤질 아연 클로라이드(5.0mL-0.5 M/THF, 0.250mmole)를 실온에서 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 교반을 지속하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 적-갈색의 오일 2.41g을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.58g(89% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 380.0999(M+, C20H16F4O3, 계산치 380.1036).
단계 2. 7-(4-다이플루오로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1에 제조된 에스터를 실시예 9x, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.18(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=7.7Hz), 7.24-7.29(m, 2H), 7.07-7.14(m, 2H), 6.88-6.91(m, 2H), 5.85(q, 1H, J=7.3Hz), 3.91(s, 1H); ESHRMS m/z 351.0623(M-H, C18H11F4O3, 계산치 351.0639).
실시예 10
Figure 112005055179129-PCT00105
7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 9K, 단계 3의 산(100mg, 0.271mmole)을 아세트산(빙)(10mL)에 용해하였다. 크롬산 무수물(5당량)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 1시간동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 합하고 유기 층을 염수(2 x 25mL) 다음에 NaHC03(2 x 50mL)로 세척하 였다. 유기물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 고체를 ACN/물(5 내지 95 ACN 기울기)으로 용리하면서 역상 크로마토그래피에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 진공에서 농축하여 벤질 케톤(22mg, 21%)을 제조하였다: ESHRMS m/z 381.0138(M-H, C18H9ClF304, 계산치 381.0136).
실시예 11
Figure 112005055179129-PCT00106
7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 2(1.0g, 2.51mmol)로부터 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트, 피리딘-3-일보론산(0.34g, 2.76mmol), K2C03(1.04g, 7.53mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(53mg, 0.075mmol)를 다이옥세인(10mL중에) 순수한 납용기에서 혼합하였다. 반응기를 일산화 탄소(40psi)로 채웠다. 반응물을 80℃로 6시간동안 이어서 실온에서 밤새도록 가열하였다. 여과한 후, NH4Cl로 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 물중 50 내지 95% ACN으로 RPHPLC에 의해 정제된 조질물을 수득하고 황색의 고체(39mg, 4%)로 제조하였다: LCMS m/z 378.10(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 9.08(s, 1H), 8.97(d, 1H, J=5.2Hz), 8.48(d, 1H, J=8.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.6, 5.2Hz), 7.75(s, 1H), 7.40(m, 3H), 5.76(q, 1H, J=6Hz), 4.34(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터(38mg, 0.08mmole) 에스터를 메탄올 0.5mL 및 THF 0.5mL에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(0.2mL, 0.5mmole)을 상기 용액에 첨가하고 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 조질물을 RPHPLC에 의해 물중 45% ACN으로 정제하여 백색의 고체(15mg, 41%)를 수득하였다: LCMS m/z 350.05(M+H). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 8.87(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=6.8Hz), 8.11(d, 1H, J=10.4Hz), 7.94(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=14Hz), 7.60(m, 1H), 7.42(d, 1H, J=10.4Hz), 7.34(s, 1H), 6.03(q, 1H, J=9.6Hz).
실시예 12
Figure 112005055179129-PCT00107
7-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 2로부터 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.0g, 5.02mmol), 2-퓨릴보론산(0.62g, 5.52mmol), K2CO3(2.08g, 15.06mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(106mg, 0.15mmol)를 순수한 납용기에서 다이옥세인(20mL)중에 혼합하였다. 일산화 탄소를 40psi로 발포화하였다. 반응물을 80℃로 12시간동안 가열하였다. 여과한 후, NH4Cl로 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 증발시키고 진공에서 건조하여 조질물을 수득하고 이를 헥세인중 10 내지 20% 에틸 아세테이트로 바이오테그 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체(350mg, 21%)를 수득하였다: LCMS m/z 339.05(M+H). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.74(s, 1H), 7.51(s, 1H), 8.97(m, 3H), 6.76(d, 1H, J=3.3Hz), 6.51(m, 1H), 5.73(q, 1H, J=6.9Hz), 4.34(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터(340mg, 1.0mmole) 에스터를 메탄올 2.5mL 및 THF 2.5mL중에 용해하였다. 수산화 나트륨(2.5N)(1.0mL, 2.5mmole)을 상기 용액에 첨가하고 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 조질물을 RPHPLC에 의해 물중에 45% ACN으로 정제하여 백색의 고체(293mg, 95%)를 수득하였다: ESHRMS m/z 309.0320(M-H, C15H804F3N, 계산 치 309.0369). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=1.6Hz), 7.50(d, 1H, J=8.0Hz), 7.44(dd, 1H, J=8.0, 1.3Hz), 7.34(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=2.4Hz), 6.59(m, 1H), 7.34(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.2Hz).
실시예 13
Figure 112005055179129-PCT00108
7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9k, 단계 2)를 실시예 4b, 단계 1(18%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 431(M+H).
단계 2. 7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 400.9947(M-H, C18H1OCl2F303, 계산치 400.9954). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.12(brs, 1H), 7.67(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.18(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.14(q, 1H, J=7.1Hz), 4.04(s, 2H).
실시예 14a
Figure 112005055179129-PCT00109
7-벤질-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 3-벤조일-2-메틸페닐 아세테이트의 제조.
3:1 아세톤:H2O 혼합물(300mL)중 3-(클로로카보닐)-2-메틸페닐 아세테이트(10.0g, 47.0mmole), PdCl2(83.4mg, 0.470mmole), Na2C03(8.13g, 76.7mmole) 및 페닐 보론산(6.02g, 49.4mmole)의 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물 7.68g(64% 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 254.0939(M+, C16H14O3, 계산치 254.0943).
단계 2. (3-하이드록시-2-트라이에틸페닐 (페닐)메테인온의 제조.
단계 1(6.85g, 26.9mmole)에서 제조된 3-벤조일-2-메틸페닐 아세테이트 및 H2O(100mL)중 KOH(15.0g, 267mmole)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 수성 혼합물을 에틸 에터(3 x 200mL)로 세척하고, 0℃로 냉각하고 진한 HCl로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 0.99g(17% 수율)을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 212.0829(M+, C14H12O2, 계산치 212.0837).
단계 3. 3-벤질-2-메틸페놀의 제조.
단계 2(1.60g, 7.54mmole)에서 제조된 무수 CH2Cl2(70mL)중 (3-하이드록시-2-메틸페닐)(페닐)메테인온의 용액을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸실란(32.5mL, 203mmole) 및 TFA(52.3mL, 679mmole)를 0℃에서 3일동안 조금씩 첨가하고 혼합물로 추가로 첨가한 후 역 환류하였다. 3일동안, 혼합물을 냉각하고, 포화 NH4Cl(100mL)에 쏟아붓고 CH2Cl2(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(200mL), 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(95:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.19g(80% 수율)을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 198.1072(M+, C14H140, 계산치 198.1045).
단계 4. 4-벤질-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴(25mL) 단계 3(1.06g, 5.36mmole)에서 제조된 3-벤질-2-메틸페놀의 용액에 MgCl2(0.776g, 8.04mmole), TEA(2.80mL, 20.1mmole) 및 파라포름알데하이드(1.09g, 36.2mmole)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 무수 N2 대기 하에서 3시간동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건 조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물 1.10g(91% 수율)을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 226.1008(M+, C15H14O2, 계산치 226.0994).
단계 5. 에틸 7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(5.0mL)중 단계 4 (1.07g, 4.73mmole)에서 제조된 4-벤질-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드, K2CO3(0.654g, 4.73mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(484μL, 5.67mmole)의 혼합물을 85℃로 무수 N2 대기 하에서 2.75시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1N HCl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일 1.86g을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(95:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.04g(59% 수율)을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 376.1310(M+, C21H19F3O3, 계산치 376.1286).
단계 6. 에틸 7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 5에서 제조된 에스터를 실시예 9z, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하여 생성물을 엷은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 410.0928(M+, C15H1402, 계산치 410.0897).
단계 7. 7-벤질-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 6에서 제조된 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 조질의 생성물을 백색의 고체로서 수득하였다. IPA-EtOH-CH2Cl2-헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 381.0545(M-H, C19H13ClF303, 계산치 381.0500). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.35(brs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.14-7.28(m, 3H), 7.02-7.04(m, 2 H), 5.96(q, 1H, J=7.3Hz), 4.17(m, 2H), 2.10(s, 3H).
실시예 14b
Figure 112005055179129-PCT00110
7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 14a, 단계 5에서 제조된 에틸 7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 347.0879(M-H, C19H14F3O3, 계산치 347.0890). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.15(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.10-7.29(m, 6H), 6.85(d, 1H, J=7.7Hz), 5.89(q, 1H, J=7.3Hz), 3.97(s, 2H), 2.07(s, 3H).
실시예 16
Figure 112005055179129-PCT00111
7-[(뷰티릴아미노)메틸]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
2-하이드록시 4-메틸 벤즈알데하이드(50.0g, 0.367mole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(308.8g, 1.84mole)의 혼합물을 무수 DMF(10mL) 및 60℃로 가온된 Et3N(20mL)에 용해하고 무수 K2C03(81g, 0.58mole)으로 처리하였다. 용액을 90℃로 2시간동안 유지하고, LCMS가 60% 전환을 나타냈다. 추가의 Et3N(10mL)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 추가 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 방치시 고화되는 갈색의 오일을 수득하였다. 결정성 고체를 수집하고 헥세인으로 세척하고 건조하여 회-백색의 결정성 고체 40.2g을 수득하였다. 모액을 농축하여 조질물을 수득하고, EtOH 및 물로부터 재결정화하여 회-백색의 고체(총 수율 84%) 48.5g를 수득하였다: LCMS m/z 287.15(M+H). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.70(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.1Hz), 6.80(m, 2H), 5.67(q, 1H, J=6Hz), 4.29(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 1a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 과정으로 에틸 6-클로로-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. EtOH에서 재결정화한 후 백색의 결정성 화합물(3.6g, 80%)을 수득하였다: LCMS m/z 321.25(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.62(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 2(2.0g, 6.24mmole)로부터 에스터를 CCl4(10mL)에 용해하고 용액을 가열하였다. NBS 및 (BzO)2를 상기 가온된 용액에 첨가하고 반응물을 밤새도록 환류 가열하였다. 반응물을 냉각하고 고체를 여거하였다. 여과물을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 조질의 화합물을 헥세인중 10% EtOAc로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체(2.11g, 85%)를 수득하였다: LCMS m/z 397.05(M+H). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.62(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 4.47(m, 2H), 4.31(m, 2H), 1.34(m, 3H).
단계 4. 에틸 7-(아자이도메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 3으로부터 에스터(2.2g, 5.5mmole) 및 나트륨 아자이드(1.79g, 27.5mmole)를 DMF(15mL)중에 용해하였다. 혼합물을 50℃에서 질소 하에서 밤새도록 가열하였다. 고체를 여거하고 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 물로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 농축한 후 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5. 에틸 7-(아미노메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 4(0.93g, 2.57mmole)로부터 에스터를 EtOH(30mL)에 용해하였다. 질소 세정한 후 10% Pd-C(0.11g, 11중량%)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기에서 밤새도록 교반하였다. Pd를 여거하고 여과물을 농축하여 황색의 오일(0.9g, 100%)을 수득하였다: LCMS m/z 336.05(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6. 에틸 7-[(뷰티릴아미노)메틸]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 4(0.9g, 2.68mmole)로부터 아민을 DMF(10mL)중에 실온에서 용해하고 뷰티릴 클로라이드(0.39mL, 3.76mmole)를 상기 용액에 첨가하였다. Et3N(0.52mL, 7.08mmol)를 용액에 첨가한 후, 이를 실온에서 밤새도록 교반하였다. NH4Cl로 반응을 중단하고 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 조질의 화합물을 헥세인중 20 내지 30% EtOAc를 사용하여 바이오테그 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의재 정제하여 황색의 고체(0.70g, 64.5%)를 수득하였다: LCMS m/z 406.10(M+H). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.62(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.83(bs, 1H), 5.68(q, 1H, J=6.6Hz), 4.47(m, 2H), 4.31(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.32(m, 3H), 0.97(m, 3H).
단계 7. 7-[(뷰티릴아미노)메틸]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-[(뷰티릴아미노)메틸]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 1a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 376.0598(M-H, C16H14F304ClN, 계산치 376.0558). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 4.45(m, 2H), 2.28(t, 2H, J=7.3Hz) 1.67(m, 2H), 0.931(t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 17a
Figure 112005055179129-PCT00112
8-클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 3-클로로-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴(625mL)중 2-클로로-4-메톡시페놀(25.0g, 158mmole)의 용액에 무수 N2 대기 하에서 MgCl2(22.5g, 236mmole) 및 TEA(82.3mL, 591mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 약간 가온하고 이때 MgCl2를 첨가하였다. 이어서, 파라포름알데하이드(32.0g, 1.06mole)를 첨가하고, 혼합물을 4.5시간동안 환류하고 실온에서 밤새도록 방치하였다. 추가의 파라포름알데하이드(14.2g, 474mmole)를 첨가하고 환류를 재개하였다. 4시간 후, 혼합물을 냉각하고, 추가의 파라포름알데하이드(32.0g, 1.06mmole)를 첨가하고 환류를 추가 2.25시간동안 재개하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고 에틸 에터(4 x 500mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(250mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 결정질 고체 30.3g을 수득하였다. 아이소프로판올-H20로부터 재결정하여 생성물 11.9g(41% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 10.47(brs, 1H, 10.11(s, 1H), 7.36(d, 1H, J=3.0Hz), 7.19(d, 1H, J=3.0Hz), 3.73(s, 3H).
단계 2. 에틸 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(20mL)중 무수 N2 대기 하에서 단계 1(9.00g, 48.2mmole)에서 제조 된 3-클로로-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드, K2C03(6.67g, 48.2mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(8.65mL, 57.9mmole)의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 85℃로 3시간동안 가열하였다. 이어서, 추가의 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(3.00mL, 20.1mmole)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 1N HCl(200mL)에 쏟아부었다. EtOAc(3 x 200mL)로 추출한 후, 세척물이 염기성이 될 때까지, 합한 유기 추출물을 0.25N NaOH, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 에탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 생성물 11.0g(68% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.92(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=2.8Hz), 7.13(d, 1H, J=2.8Hz), 6.05(q, 1H, J=7.3Hz), 4.21-4.29(m, 2H), 3.73(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 3. 에틸 8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 2에서 제조된 무수 CH2Cl2(80mL)중 에틸 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.41g, 4.19mmole)의 용액을 -78℃로 냉각하고 CH2Cl2(42mL-1.0M, 42.0mmole)중 BBr3의 용액을 무수 N2 대기 하에서 적가하였다. 무수 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고 무수 MeOH(20mL)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 용매를 진공에 서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 밝은 갈색의 고체를 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(98:2 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 생성물 1.10g(82% 수율)을 짙은 황색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 322.0215(M+, C13H10ClF3O4, 계산치 322.0220). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 9.79(s, 1H), 7.89(s, 1H), 6.78-6.91(m, 2H), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 4.17-4.32(m, 2H), 1.26(t, 3H, J=7.05Hz).
단계 4. 에틸 8-클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(5.0mL)중 단계 3 (0.500g, 1.55mmole)에서 제조된 에틸 8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액에 무수 N2 대기 하에서 KI(26mg, 0.155mmole), K2CO3(0.643g, 4.65mmole) 및 에틸 요오다이드(272μL, 4.65mmole)를 첨가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 H2O(150mL)에 쏟아붓고, 고체 NaCl로 포화하고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 이어서, 추출물을 염수(2 x 200mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 정량적인 수율의 생성물을 황갈색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 350.0564(M+, C15H14ClF3O4, 계산치 350.0533). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=3.0Hz), 7.13(d, 1H, J=2.8Hz), 6.06(q, 1H, J=7.3Hz), 4.23- 4.31(m, 2H), 4.01(q, 2H, 7.0Hz), 1.29(q, 6H, J=7.0Hz).
단계 5. 8-클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7:2:1 THF:EtOH:H20 혼합물(10mL)중 단계 4로부터 에스터의 용액(250mg, 0.713mmole)에 LiOH·H2O(44.9mg, 1.07mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 다음에 50℃에서 75분동안 교반하였다. 실온에서 2.75일동안 방치한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H20(20mL)에 재용해하고 에틸 에터(20mL)로 세척하였다. 수성 층을 5mL의 부피로 농축하여 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 216mg(94% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 321.0135(M-H, C13H9Cl3F3O4, 계산치 321.0136). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.45(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.13-7.16(m, 2H), 6.02(q, 1H, J=7.3Hz), 4.03(q, 2H, J=6.9Hz), 1.32(t, 3H, J=6.9Hz).
실시예 17b
Figure 112005055179129-PCT00113
8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 17a, 단계 3으로부터 에스터를 실시예 17a, 단계 5에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 292.9848(M-H, C11H5ClF304, 계산치 292.9823). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.40(brs, 1H), 9.80(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 5.97(q, 1H, J=7.2Hz).
실시예 17c
Figure 112005055179129-PCT00114
8-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(5.0mL)중 실시예 17a, 단계 3에서 제조된 에틸 8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액(0.500g, 1.55mmole)에 무수 N2 대기 하에서 KI(26mg, 0.155mmole), K2CO3(0.321g, 2.33mmole) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 요오다이드(0.458mL, 4.65mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 다음에 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 추가의 K2CO3(0.647g, 4.65mmole) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 요오다이드(0.458mL, 4.65mmole)를 혼합물에 첨가하고 온도를 50℃로 밤새도록 높였다. 추가의 2,2,2-트라이플루오로에틸 요오다이드(0.458mL(4.65mmole)를 첨가하고 온도를 85℃로 18.5시간동안 높였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHC03(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수(2 x 200mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc)에 의해 정재하여 생성물 0.237g(41% 수율)을 밝은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 404.0246(M+, C15H11ClF604, 계산치 404.0250).
단계 2. 8-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 374.9855(M-H, C13H6ClF6O4, 계산치 374.9853). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.54(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=2.7Hz), 7.32(d, 1H, J=2.8Hz), 6.09(q, 1H, J=7.1Hz), 4.81(q, 2H, J=8.9Hz).
실시예 17d
Figure 112005055179129-PCT00115
6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실 레이트의 제조.
무수 DMF(10.0mL)중 실시예 17a, 단계 3에서 제조된 에틸 8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액(1.00g, 3.10mmole)에 KI(51.5mg, 0.310mmole), K2CO3(1.29g, 9.30mmole) 및 벤질 브로마이드(1.11mL, 9.30mmole)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고 H20(150mL)에 쏟아붓고 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2 x 100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.12g(87.5% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 412.0689(M+, C20H16ClF304, 계산치 412.0680).
단계 2. 6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 조질의 생성물을 점성의 고체로서 수득하였다. 염수를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: ESHRMS m/z 383.0311(M-H, C18H11ClF304, 계산치 383.0292). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.49(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.34-7.50(m, 5H), 7.27(s, 2H), 6.05(q, 1H, J=7.2Hz), 5.12(s, 2H).
실시예 17e
Figure 112005055179129-PCT00116
8-클로로-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터를 실시예 17d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색의 오일을 수득하였다: EIHRMS m/z 404.1147(M+, C19H22ClF304, 계산치 404.1159).
단계 2. 8-클로로-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 377.0771(M-H, C17H17ClF304, 계산치 377.0762). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.47(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.04(q, 1H, J=7.25Hz), 3.98(t, 2H, J=6.2Hz), 1.69-1.74(m, 2H), 1.32-1.43(m, 6H), 0.89-0.91(m, 3H).
실시예 17f
Figure 112005055179129-PCT00117
8-클로로-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터를 실시예 17d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 조질의 생성물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 황갈색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 364.0711(M+, C16H16ClF303, 계산치 364.0689).
단계 2. 8-클로로-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 70℃에서 가수분해하여 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 335.0263(M-H, C14H11ClF304, 계산치 335.0292). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.48(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 6.04(q, 1H, J=7.3Hz), 3.95(t, 2H, J=6.4Hz), 1.71-1.78(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 17g
Figure 112005055179129-PCT00118
8-클로로-6-(사이클로헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-(사이클로헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(10.0mL)중 실시예 17a, 단계 3에서 제조된 에틸 8-클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액(1.00g, 3.10mmole)에 KI(51.5mg, 0.310mmole), K2C03(1.29g, 9.30mmole) 및 사이클로헥실 요오다이드(1.20mL, 9.30mmole)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 17시간동안 가열한 후 온도를 천천히 80℃로 높이고 밤새도록 교반하였다. 추가의 사이클로헥실 요오다이드(1.20mL, 9.30mmole)를 첨가하고 온도를 100 내지 120℃에서 3일동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 H20(200mL)에 쏟아붓고, 이를 고체 NaCl로 포화시켰다. EtOAc(2 x 100mL)로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 염수(3 x 100mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 45mg(3.5% 수율)을 수득하였다: EIHRMS m/z 404.0999(M+, C19H20ClF3O4, 계산치 404.1002).
단계 2. 8-클로로-6-(사이클로헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 375.0642(M-H, C17H15ClF3O4, 계산치 375.0605). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=2.8Hz), 7.10(d, 1H, J=2.8Hz), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz), 4.20-4.35(m, 1H), 1.14-1.87(m, 10H).
실시예 17h
Figure 112005055179129-PCT00119
(2R)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2R)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1으로 용리하여 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 지체 시간 8.55분으로 피크 1로서 254nm에서 검출하여 미국 특허 제 6,271,253 B1 호, 실시예 40로부터 라세미 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 키랄 분리에 의해 분석하였다: ESHRMS m/z 306.9953(M-H, C12H8F3O4Cl, 계산치 306.9979). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.08(m, 2H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 3.82(s, 3H).
실시예 17i
Figure 112005055179129-PCT00120
(2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 미국 특허 제 6,271,253 B1 호, 실시예 40로부터 라세미 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 키랄 분리에 의해 분석하여 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1으로 용리하고 지체 시간 10.58분으로 피크 2로서 254nm에서 검출하였다: ESHRMS m/z 306.9963(M-H, C12H7F304Cl, 계산치 306.9979). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.08(m, 2H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 3.82(s, 3H).
실시예 18a
Figure 112005055179129-PCT00121
5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
미국 특허 제 6,271,253 B1 호 실시예 40(2.32g, 6.89mmole)에서 제조된 빙 아세트산(100mL)중 에틸 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액에 Cl2 기체를 0.5분동안 첨가하였다. 20분동안 방치한 후, 용매를 진공에 제거하고 남아있는 아세트산을 헥산과 공비화합하여 위치이성질체의 혼합물을 함유하는 결정성 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 생성물 189mg(7.4% 수율)을 무색의 침상물 로서 수득하였다: EIHRMS m/z 369.9986(M+, C14HSC21F304, 계산치 369.9986).
단계 2. 5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7:2:1 THF:EtOH:H20 혼합물(10mL)중 단계 1로부터 에스터의 용액(0.174g, 0.469mmole)에 LiOH·H2O(29.5mg, 0.704mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H2O에 재용해하고, 여과하고(0.45α PTFE) 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 134mg(83% 수율)을 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 340.9607(M-H, C12H6Cl2F3O4, 계산치 340.9590). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.70(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.10(q, 1H, J=7.1Hz), 3.86(s, 3H).
실시예 19
Figure 112005055179129-PCT00122
7,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터를 실시예 18a, 단계 1에서 기술된 바와 같이 제조하고 EtOAc-헥산으 로부터 재결정화에 의해 정제한 후 실리카 크로마토그래피(3:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.292g(11% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 369.9986(M+, C14H11Cl3F3O4, 계산치 369.9986).
단계 2. 7,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 340.9567(M-H, C12H6C12F304, 계산치 340.9590). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.45(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.07(q, 1H, J=7.1Hz), 3.87(s, 3H);
실시예 20a
Figure 112005055179129-PCT00123
5,7,8-트라이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5,7,8-트라이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
미국 특허 제 6,271,253 B1 호, 실시예 40(0.500g, 1.49mmole)에서 제조된 빙 아세트산(25mL)중 에틸 8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액을 Cl2 기체로 포화시켰다. 밤새도록 실온에서 방치한 후, 용매를 진공에 제거하고 남아있는 아세트산을 헥산과 공비화합하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(9:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제한 후, 헥산으로부터 결정화하여 생성물 0.244g(41% 수율)을 무색의 침상물로 수득하였다: EIHRMS m/z 403.9564(M+, C14H1OC13F304, 계산치 403.9597).
단계 2. 5,7,8-트라이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17a, 단계 5에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 374.9178(M-H, C12H5F304Cl3, 계산치 374.9200). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.86(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 6.28(q, 1H, J=7.1Hz) 3.86(s, 3H).
실시예 21a
Figure 112005055179129-PCT00124
8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-3-요오도-5-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드의 제조.
무수 DMF(50mL)중 2-하이드록시-5-(트라이플루오로메톡시) 벤즈알데하이드(5.09g, 24.7mmole) 및 N-요오도석신이미드(13.9g, 61.8mmole)의 혼합물을 실온에서 2일동안 무수 N2 대기 하에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해하고, 0.5N HCl(200mL), H20(200mL), 수성 나트륨 싸이오설페이트(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 고체를 수득하였다. 진공하에서 85℃에서 승화에 의해 정제하여 생성물 7.97g(97% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 331.9159(M+, C8H8F3I04, 계산치 331.9157).
단계 2. 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1에서 제조된 2-하이드록시-3-요오도-5-(트라이플루오로메톡시) 벤즈알데하이드(60.0g, 181mmole), 에틸 4,4,4-트라이플루오크로토네이트(108mL, 723mmole) 및 TEA(50.4mL, 361mmole)의 혼합물을 85℃로 66시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고 생성물을 EtOH·H2O로부터 재결정하여 생성물 78.0g(90% 수율)을 밝은 황색의 침상물로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 7.95(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=2.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.8Hz), 6.17(q, 1H, J=7.0Hz), 4.18-4.34(m, 2H), 1.26(t, 3H, J=7.0Hz).
단계 3. 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 60℃에서 가수분해하여 생성물을 밝은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 452.9012(M-H, C12H4F604, 계산치 452.9053). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.51(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84 (1, 1H, J=2.2Hz), 7.76(d, 1H, J=1.8Hz), 6.10(q, 1H, J=7.1Hz).
실시예 21b
Figure 112005055179129-PCT00125
8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
10% 수성 다이옥세인(2.5mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.500g, 1.04mmole), 트라이메틸보록신(145μL, 1.04mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.084mg, 0.104mmole) 및 Cs2CO3(1.01g, 3.11mmole)의 혼합물을 110℃로 무수 N2 대기 하에서 6시간동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(100mL)에 쏟아붓고, 염수(2 x 50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일성 황색의 고체를 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.320g(83% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 370.0650(M+, C15H12F6O4, 계산치 370.0640).
단계 2. 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9z, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 341.0268(M-H, C13H7F604, 계산치 341.0243). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.20(s, 3H).
실시예 21c
Figure 112005055179129-PCT00126
8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole), 페닐아세틸렌(0.455mL, 4.15mmole), CuI(39.5mg, 0.207mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(169mg, 0.207mmole) 및 TEA(0.867mL, 6.22mmole)의 혼합물을 실온에서 18.5시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.802g(85% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 456.0781(M+, C14H14F6O4, 계산치 456.0796).
단계 2. 8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 427.0375(M-H, C20H9F604, 계산치 427.0400). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.53(brs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.44-7.87(m, 7H), 6.15(q, 1H, J=7.1Hz).
실시예 21d
Figure 112005055179129-PCT00127
8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.500g, 1.04mmole), CuI(20mg, 0.104mmole), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(84.5mg, 0.104mmole) 및 TEA(434μL, 3.11mmole)의 혼합물을 함유하는 파르 병에 -78℃에서 프로핀(2mL)을 첨가하고 병을 밀봉하였다. 23시간동안 실온에서 교반한 후, 추가의 프로핀(5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 23시간동안 실온에서 교반하였다. 추가의 PdCl2(dppf)2 CH2Cl2(120mg, 0.147mmole)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 24시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.363g(89% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 394.0644(M+, C17H12F604, 계산치 394.0640).
단계 2. 8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 정량적인 수율의 생성물을 황갈색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 365.0275(M-H, C15H7F604, 계산치 365.0243). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.49(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=2.2Hz), 6.09(q, 1H, J=7.2Hz), 2.08(s, 3H).
실시예 21e
Figure 112005055179129-PCT00128
8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(5mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.500g, 1.04mmole), 1-펜틴(0.205mL, 2.08mmole), CuI(20mg, 0.104mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(84.5mg, 0.104mmole) 및 TEA(0.434mL, 3.11mmole)의 혼합물을 실온에서 23시간동안 교반하였다. 이어서, 추가의 1-펜틴(2.0mL, 20.3mmole)을 첨가하고 혼합물을 추가로 24시간동안 교반하였다. 추가의 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(120mg, 0.147mmole)를 첨가하고 혼합물을 추가 24시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래 피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.41g(93% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 422.0946(M+, C19H16F604, 계산치 422.0953).
단계 2. 8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 가수분해하여 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 생성물을 수득하였다: ESHRMS m/z 393.0566(M-H, C17H11F6O4, 계산치 393.0556). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.48(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(d, 1H, J=2.4Hz), 6.06(q, 1H, J=7.0Hz), 2.43(1, 2H, J=6.9Hz), 1.48-1.90(m, 2H), 0.99(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 21f
Figure 112005055179129-PCT00129
8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-[(트라이메틸실릴)에틴일]-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(200mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(25.0g, 51.9mmole), 에틴일(트라이메틸)실레인(36.6mL, 256mmole), CuI(0.988g, 5.19mmole), Pd(PPh3)4(5.99g, 5.19mmole) 및 TEA(21.7mL, 156mmole)의 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 추가의 CuI(0.99g, 5.19mmole)를 첨가하고 교반을 추가 1일동안 지속하였다. 반복해서, CuI(2.0g, 10.5mmole)를 첨가하고 교반을 추가 3일동안 지속하였다. 이어서, 혼합물을 염수(500mL)에 쏟아붓고 EtOAc(500mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgS04 상에서 건조하고 실리카 겔(95:5 헥산:EtOAc)의 플러그를 통하여 여과하여 생성물(정량적 수율) 24g을 황갈색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 452.0853(M+, C19H18F604Si, 계산치 452.0879).
단계 2. 에틸 8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 CH2Cl2(200mL)중 단계 1에서 제조된 에틸 6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-[(트라이메틸실릴)에틴일]-2H-크로멘-3-카복실레이트(22.8g, 50.3mmole)의 용액에 TBAF(62.9mL-1.0M THF중, 62.9mmole)의 용액을 무수 N2 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반한 후 포화 NH4Cl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(500mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 갈색의 오일 40g을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(98:2 헥산:CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 13.9g(73% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 380.0505(M+, C5H10F604, 계산치 380.0483).
단계 3. 8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 오일로서 수득하였다: ESHRMS m/z 351.0110(M-H, C14H5F604, 계산치 351.0087). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.52(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54(s, 1H, J=2.6Hz), 6.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.57(s, 1H).
실시예 21g
Figure 112005055179129-PCT00130
8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 EtOH(250mL)중 실시예 21f, 단계 2에서 제조된 에틸 8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(12.2g, 32.0mmole) 및 10% Pd/C(1.22g)의 혼합물을 30psi에서 3시간동안 가수분해하였다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 진공에서 농축하여 추정되는 정량적 수율로 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다. 고체를 추가의 정제 없이 사용 하였다: EIHRMS m/z 384.0759(M+, C16H14F604, 계산치 384.0796).
단계 2. 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘 3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 밝은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 355.0389(M-H, C14H9F604, 계산치 355.0400). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.2Hz), 7.28(d, 1H, J=2.4Hz), 6.00(q, 1H, J=7.3Hz), 2.54-2.68(m, 2H), 1.12(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 21h
Figure 112005055179129-PCT00131
8-아이소뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
아이소뷰틸렌을 9-BBN(3.32mL-0.5M THF중, 1.66mmole)의 용액에서 0℃에서 15분동안 발포화하고 혼합물을 15분동안 교반하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 아이소뷰틸렌을 다시 15분동안 용액으로 발포화하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교 반하였다. 혼합물에 용액으로서 무수 THF(3.0mL), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(33.9mg, 0.0415mmole) 및 K3P04 용액(0.934mL-2.0M, 1.87mmole)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.400g, 0.830mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하고, 포화 NaHC03(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(100mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 1N HCl(100mL), 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제한 후 역상 크로마트그래피(아세토나이트릴:0.5% TFA-H20)하여 생성물 110mg(32% 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 411.1109(M+, C18H18F604, 계산치 411.1140).
단계 2. 8-아이소뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 383.0710(M-H, C16H13F6O4, 계산치 383.0713). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.37(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.4Hz), 7.24(d, 1H, J=2.4Hz), 5.98(q, 1H, J=7.1Hz), 2.36-2.58(m, 2H), 1.84-1.93(m, 1H), 0.85(d, 3H, J=3.2Hz), 0.83(d, 3H, J=3.0Hz).
실시예 21i
Figure 112005055179129-PCT00132
8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
파르 병에 실시예 21d, 단계 2에서 제조된 8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(150mg, 0.409mmole), 10% Pd/C(75mg) 및 무수 EtOH(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30psi에서 2시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에 제거하고 생성된 오일성 고체를 헥산으로 적정하여 생성물 76mg(50% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 369.0559(M-H, C15H11F604, 계산치 369.0556). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.38(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.51-2.66(m, 2H), 1.48-1.60(m, 2H), 0.86(t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 21j
Figure 112005055179129-PCT00133
8-펜틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21e, 단계 2에서 제조된 8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 21i, 단계 1에서 기술된 바와 같이 수소화하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴:0.5% TFA-H20)에 의해 정제하여 생성물을 갈색의 오일로서 수득하였다: ESHRMS m/z 397.0846(M-H, C17H15F604, 계산치 397.0869). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=2.2Hz), 7.25(s, 1H, J=2.4Hz), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz), 2.46-2.65(m, 2H), 1.47-1.57(m, 2H), 1.21-1.33(m, 4H), 0.83(t, 3H, J=6.8Hz).
실시예 21k
Figure 112005055179129-PCT00134
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21g, 단계 2에서 제조된라세미 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(10.1g)을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하고 지체 시간 5.03분으로 피크 1로서 254에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 4.65g(46% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 357.1(M+H, C14H11F604, 계산치 357.1). 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) 13.39(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=2.4Hz), 7.27(d, 1H, J=2.7Hz), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.50-2.67(m, 2H), 1.11(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 21l
Figure 112005055179129-PCT00135
(2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21g, 단계 2에서 제조된 라세미 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(10.1g)을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하면서 지체 시간 5.55분으로 피크 2로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분석에 의해 분석하여 생성물 4.41g(44% 수율)을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 357.2(M+H, C14H11F6O4, 계산치 357.1). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.2Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4Hz), 6.00(q, 1H, J=7.3Hz), 2.54-2.67(m, 2H), 1.12(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 21m
Figure 112005055179129-PCT00136
(2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물
실시예 21k에서 제조된 (S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(17.8mg, 0.0500mmole) 및 (1R)-1-페닐에테인아민(12.7μL, 0.0500mmole)을 아이소프로판올에 몇 방울로 첨가하였다. 이어서, 헵테인(0.30mL)을 첨가하고 느슨하게 캡핑된 바이엘로부터 용매를 천천히 증발시켰다. 실온에서 1일동안 방치한 후, 용액에서 결정을 형성하였다. X-선 결정 구조 분석으로 표제 화합물이 (S)-거울상이성질체임을 확인하였다.
실시예 21n
Figure 112005055179129-PCT00137
6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-(트라이플루오로메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(50mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole) 및 Pd(PPh3)4(0.239g, 0.207mmole)의 혼합물에 무수 N2 대기 하에서 트라이뷰틸바이닐틴(0.665mL, 2.28mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 추가 2 시간동안 환류한 후, 18시간동안 교 반하였다. 추가 21시간동안 환류한 후, 포화 NH4F 용액(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(95:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.510g(64% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 382.0620(M+, C16H12F604, 계산치 382.0640).
단계 2. 6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 353.0246(M-H, C14H7F303, 계산치 353.0243). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.45(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=2.7Hz), 7.54(2, 1H), 6.84(dd, 1H, J=11.3, 18.0Hz), 6.04(q, 1H, J=7.0Hz), 6.03(d, 1H, J=17.2Hz), 5.47(d, 1H, J=11.7Hz).
실시예 21o
Figure 112005055179129-PCT00138
8-(2-페닐에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21c, 단계 2에서 제조된 8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 21j에서 기술된 것과 유사한 방법으로 수소화하여 생성물을 밝은 황갈색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 431.0698(M-H, C20H13F6O4, 계산치 431.0713). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.41(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 7.23-7.28(m, 2H), 7.14-7.18(m, 4H), 6.04(q, 1H, J=7.3Hz), 2.80-2.96(m, 4H).
실시예 21p
Figure 112005055179129-PCT00139
8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
무수 THF(5.0mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.00g, 4.15mmole), CuI(158mg, 0.830mmole), KCN(1.08g, 16.6mmole) 및 Pd(PPh3)4(480mg, 0.415mmole)의 혼합물을 무수 N2 대기 하에서 2.5일동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고, EtOAc(100mL)로 추출하고, MgS04 상에서 건조하고 진 공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후 EtOAc-헥산로부터 결정화하여 생성물 1.30g(82% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 399.0812(M+NH4, C15H9NO4F6NH4, 계산치 399.0774).
단계 2. 8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 조질의 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.69(brs, 1H), 8.05(d, 1H, J=2.2Hz), 7.99(d, 1H, J=2.0Hz), 6.29(q, 1H, J=7.0Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 1.56(d, 3H, J=7.3Hz); ESHRMS m/z 352.0048(M-H, C13H4F604, 계산치 352.0039).
실시예 21q
Figure 112005055179129-PCT00140
8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라 이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole), CuI(39mg, 0.207mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(167mg, 0.207mmole) 및 TEA(867μL, 6.22mmole)의 혼합물을 함유하는 파르 병에 -78℃에서 1-뷰틴(5mL)을 첨가하고 병을 밀봉하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 추가의 CuI(390mg, 2.07mmole) 및 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(1.67g, 2.07mmole)를 첨가하고 용기를 재밀봉하였다. 2.5일동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고 추가의 CuI(200mg, 1.05mmole) 및 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.500g, 0.613mmole), 무수 톨루엔(10mL) 및 1-뷰틴(5mL)을 첨가하고 용기를 재밀봉하였다. 실온에서 4일 후, 추가의 CuI(390mg, 2.07mmole) 및 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.500g, 0.613mmole)를 첨가하고 용기를 재밀봉하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(95:5 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 생성물을 결정질 고체로서로서 수득하였다: EIHRMS m/z 408.0773(M+, C18H14F604, 계산치 408.0796).
단계 2. 8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으 로 가수분해하여 조질의 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.48(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(d, 1H, J=2.4Hz), 6.08(q, 1H, J=7.0Hz), 2.45(q, 2H, J=7.5Hz), 1.16(t, 3H, J=7.5Hz); ESHRMS m/z 379.0389(M-H, C16H9F604, 계산치 379.0400).
실시예 21r
Figure 112005055179129-PCT00141
8-뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8- 뷰틸 -6-( 트라이플루오로메톡시 )-2-( 트라이플루오로메틸 )-2H- 크로멘 -3-카복실레이트의 제조.
무수 에탄올중 실시예 21q, 단계 1에서 제조된 에틸 8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(450mg, 1.10mmole) 및 10% Pd/C(45mg)의 혼합물을 30psi에서 1.5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공에서 제거하여 생성물 310mg(68% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 412.1099(M+, C18H18F604, 계산치 412.1109).
단계 2. 8-뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 조질의 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=2.3Hz), 7.26(d, 1H, J=2.4Hz), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.49-2.68(m, 2H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.21-1.33(m, 2H), 0.86(t, 3H, J=7.5Hz); ESHRMS m/z 383.0742(M-H, C16H13F604, 계산치 383.0713).
실시예 21s
Figure 112005055179129-PCT00142
8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(50mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole) 및 Pd(PPh3)4(0.239g, 0.207mmole)의 혼합물에 무수 N2 대기 하에서 트라이뷰틸알릴틴(0.707mL, 2.28mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하고 16시간동안 및 20% NH4F 용액(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.770g(94% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 396.0769(M+, C17H14F604, 계산치 396.0796).
단계 2. 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 9x, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴: 0.5% TFA-H20)에 의해 정제하여 생성물 439.mg(68% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.43(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.86-6.05(m, 2H), 5.02-5.08(m, 2H), 3.29-3.45(m, 2H); ESHRMS m/z 367.0437(M-H, C15H9F6O3, 계산치 367.0400).
실시예 21t
Figure 112005055179129-PCT00143
(2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
미국 특허 제 6,271, 253 B1 호, 실시예 38에서 제조된 라세미 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(10.0g)을 EtOH/헵테인 /TFA=5/95/0.1으로 용리하고 지체 시간 6.05분으로 피크 1로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 4.94g(49% 수율)을 고체로서 수득하였다. X-선 결정 구조 분석으로 표제 화합물이 (S)-거울상이성질체임을 확인하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.36(brs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.7Hz), 7.33(d, 1H, J=2.0Hz), 5.95(q, 1H, J=7.3Hz), 2.16(s, 3H); ESLRMS m/z 293(M+H, C12H9Cl1F3O3, 계산치 293).
실시예 21u
Figure 112005055179129-PCT00144
(2R)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
미국 특허 제 6,271, 253 B1 호, 실시예 38에서 제조된 라세미 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(10.0g)을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1으로 용리하고 지체 시간 7.68분으로 피크 2로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 3.99g(40% 수율)을 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 293(M+H, C12H9F3O3, 계산치 293).
실시예 22
Figure 112005055179129-PCT00145
6,8-다이클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-4-요오도벤즈알데하이드.
시판되는 3-요오도페놀을 실시예 9f, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 포르밀화하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 10.95(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.33(m, 3H), 4.31(m, 1H).
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
살리실알데하이드(단계 1)(6.05g, 24.4mmole)를 실시예 4b, 단계 1(3.91g, 51%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 11.55(s, 1H), 9.84(s, 1H), 7.6(s, 1H).
단계 3. 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조 .
에스터(단계 2)(3.85g, 12.1mmole)를 실시예 4a, 단계 1(2.83g, 50%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 축합하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(CDCl3-/300MHz) 7.64(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=9.2Hz), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 4.32-4.40(m, 2H), 1.36-1.57(m, 3H).
단계 4. 6,8-다이클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 3)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: 1H NMR(CDCl3-d6/300MHz) 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.05(q, 1H, J=7.1Hz).
실시예 23a
Figure 112005055179129-PCT00146
5-클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 2,3-다이하이드록시 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1a, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 과정으로 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: LCMS m/z 289.15(M+H). 1H NMR(CDCl3 1 400MHz) 7.72(s, 1H), 6.98(dd, 1H, J=1.6, 8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.79(dd, 1H, J=1.6,7.6Hz), 5.76(q, 1H, J=6Hz), 4.29(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 5-클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
출발 물질로서 단계 1 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘 -3-카복실레이트를 사용하여 5-클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 335.0253(M-H, C14H11O4F3, 계산치 335.0292). 1H NMR(아세톤-d6/400 MHz) 8.02(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz), 7.10(d, 1H, J=8.8Hz), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 4.03(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.07(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 23b
Figure 112005055179129-PCT00147
5-클로로-8-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
5-클로로-8-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 23a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 377.0761(M-H, C17H17O4F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.02(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz), 7.10(d, 1H, J=8.8Hz), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 4.03(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.49(m, 4H), 0.93(t, 6H, J=7.2Hz).
실시예 23c
Figure 112005055179129-PCT00148
8-(벤질옥시)-5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-(벤질옥시)-5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 23a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 383.0326(M-H, C18H1104F3Cl, 계산치 383.0303). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.17(s, 1H), 7.34(m, 5H), 6.92(d, 1H, J=8.8Hz), 6.92(d, 1H, J=8.8Hz), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 5.16(d, 1H, J=12Hz), 5.14(d, 1H, J=12Hz).
실시예 23d
Figure 112005055179129-PCT00149
5-클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메톡시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(3.05g, 20mmol)를 DMSO(9mL)에 용해하였다. TEA(4.09g, 40mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(6.93g, 40mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 실행할 때까지 TLC 및 GCMS에 의해 검사하였다. 10% HCl로 반응을 중단하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하고 NH4Cl. 유기물을 MgS04 상에서 건조하였다. 농축한 후, 조질의 화합물을 헥세인중 20% EtOAc 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 5-클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
5-클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2b, 단계 2, 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 307.0006(M-H, C12H704F3Cl, 계산치 306.9979). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.17(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.7Hz), 6.91(d, 1H, J=8.7Hz), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz), 3.89(s, 3H). C12H5ClF304에 대한 분석 계산치. C, 46.70; H, 2.61. 실측치: C, 46.40; H, 2.71.
실시예 23e
Figure 112005055179129-PCT00150
5,6-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23d, 단계 1로부터 에틸 8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1b, 단계 2, 3에서 기술된 방 법과 유사한 과정으로 5,6-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 340.9600(M-H, C12H604F3C2, 계산치 340.9590). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.93(s, 1H), 6.92(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.0Hz), 3.78(s, 3H).
실시예 23f
Figure 112005055179129-PCT00151
5,7-다이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 2b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 5,7-다이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 368.9950(M-H, C14H10O4F3Cl2, 계산치 368.9903). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.02(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 4.03(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.07(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 24a
Figure 112005055179129-PCT00152
5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 23d, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.98(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.7Hz), 6.83(d, 1H, J=8.7Hz), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.39(m, 2H), 1.37(m, 3H).
단계 2. 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 350.9495(M-H, C12H804F3Br, 계산치 350.9474). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=8.8Hz), 6.71(d, 1H, J=8.8Hz), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 3.75(s, 3H).
실시예 24b
Figure 112005055179129-PCT00153
5-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에스터(실시예 28d, 단계 2)를 실시예 41, 단계 1(76%)에서 기술된 유사한 방법에 의해 브롬화하였다: EIHRMS m/z 394.0028(M-H, C15H14ClF3O4, 계산치 393.9979).
단계 2. 5-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)을 실시예 4a, 단계 2, (99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 카복실산을 형성하였다. 1H NMR(CDCl3-d6/400MHz), 8.13(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.6Hz), 6.86(d, 1H, J=8.6Hz), 5.77(q, 1H, J=7.1Hz), 4.07-4.14(m, 2H), 1.41-1.46(m, 3H)
실시예 25a
Figure 112005055179129-PCT00154
8-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 5a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 8-(2-플루오로-4-나이트로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 398.0264(M-H, C17H8O6F4N, 계산치 398.0282). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.85(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 8.07(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.21(t, 1H, J=8.0), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz) 5.84(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 25b
Figure 112005055179129-PCT00155
8-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 2a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 368.0560(M-H, C17H1004F4N, 계산치 368.0540). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.98(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.62(m, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 25c
Figure 112005055179129-PCT00156
8-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 2a에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(TFA 염)을 제조하였다: ESHRMS m/z 402.0158(M-H, C17H9O4F4NCl, 계산치 402.0151). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.75(dd, 1H,. J=8.0, 1.0Hz), 7.59(dd, 1H, J=10.6, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.3, 1.5), 7.37(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.10(m, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 25d
Figure 112005055179129-PCT00157
8-(4-아미노-3,5-다이클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 실시예 25b로부터 8-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 염소화에 의해 8-(4-아미노-3,5-다이클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 436.9560(M-H, C17H705F4Cl2, 계산치 436.9601). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=7.2, 1.2Hz), 7.21(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.08(m, 2H), 7.05(m, 2H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 25e
Figure 112005055179129-PCT00158
8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 5e에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 301.0691(M-H, C14H1204F3, 계산치 301.0682). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.89(s, 1H), 6.98(m, 3H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.05(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.08(t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 25f
Figure 112005055179129-PCT00159
8-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 5e에서 기술된 방법과 유 사한 과정으로 8-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 315.0815(M-H, C15H1404F3, 계산치 368.0540). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.85(s, 1H), 6.98(m, 3H), 5.76(q, 1H, J=7.0Hz), 4.06(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.50(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 25g
Figure 112005055179129-PCT00160
8-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 5e에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 349.0710(M-H, C19H1204F3, 계산치 349.0682). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.34(m, 5H), 7.00(m, 1H), 6.89(m, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 5.22(d, 1H, J=12.3Hz), 5.19(d, 1H, J=12.3Hz).
실시예 25h
Figure 112005055179129-PCT00161
8-(3-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 5e에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(3-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 339.0510(M-H, C16H10O5F3, 계산치 339.0457). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.48(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 5.07(q, 1H, J=11.7Hz), 5.01(q, 1H, J=11.7Hz).
실시예 26
Figure 112005055179129-PCT00162
6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 5-브로모-3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
브롬(2.295g, 15.95mmol)을 3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드(5.30g, 31.9mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 30% HBr/HOAc중에 용해하였다. 용액을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. H20로 반응을 중단하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과물을 여고하면서 진공에서 농축하고 5% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물의 수율 1.56g(20%)을 무색의 오일로서 수득하였다: ESHRMS m/z 242.9657(M-H, C9H9O3Br, 계산치 242.9662).
단계 2. 에틸 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 단계 1로부터 알데하이드를 사용하여 실시예 23d, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: GCMS m/z 394.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.63(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.34(m, 2H), 4.11(m, 2H), 1.45(m, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 3. 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 364.9637(M-H, C13H9O4F3Br, 계산치 364.9631). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.74(q, 1H, J=7.0Hz), 4.10(m, 2H, J=7.0Hz), 1.43(q, 3H, J=7.0Hz).
실시예 27
Figure 112005055179129-PCT00163
6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 실시예 26, 단계 2로부터 에틸 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1h, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: GCMS m/z 464.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.03(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.34(m, 2H), 4.10(m, 2H), 1.42(m, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 2. 6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 432.8829(M-H, C13H704F3BrCl2, 계산치 432.8851). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.18(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.12(m, 2H), 1.43(m, 3H).
실시예 28a
Figure 112005055179129-PCT00164
5,6,7-트라이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 5,6,7-트라이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 실시예 2b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 402.9490(M-H, C14H9O4F3Cl3, 계산치 402.9513). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.19(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 4.02(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.07(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 28b
Figure 112005055179129-PCT00165
8-뷰톡시-5,6,7-트라이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
출발 물질로서 실시예 23a, 단계 1로부터 에틸 8-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 2b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-뷰톡시-5,6,7-트라이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 416.9670(M-H, C15H11O4F3Cl3, 계산치 416.9649). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.04(s, 1H), 6.06(q, 1H, J=6.8Hz), 4.10(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.54(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 28d
Figure 112005055179129-PCT00166
5,6,7-트라이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
시판되는 3-에톡시살리실알데하이드(15g, 90.26mmole)를 실시예 4a, 단계 1(18g, 64%)에서 기술된 것과 유사한 과정으로 축합하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: EIHRMS m/z 316.0887 (MH, C15H15ClF304, 계산치 316.0922).
단계 2. 에틸 5,6,7-트라이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에스터(단계 1)를 실시예 4b, 단계 1(98%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. EIHRMS m/z 417.9753(M-H, C15H12Cl3F3O4, 계산치 417.9785).
단계 3. 5,6,7-트라이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에스터(단계 3)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다. (99%): ESHRMS m/z 388.9384(M-H, C13H7Cl3F304, 계산치 388.9357). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.89(brs, 1H), 7.84(s, 1H), 6.20(q, 1H, J=7.1Hz), 4.07-4.14(m, 2H), 1.41-1.46(m, 3H).
실시예 29
Figure 112005055179129-PCT00167
6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 24a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.98(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.7Hz), 6.83(d, 1H,. J=8.7Hz), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.39(m, 2H), 1.37(m, 3H).
단계 2. 에틸 5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 1H, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 8.02(s, 1H), 7.25(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.34(m, 2H), 3.91(s, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 3. 에틸 6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
Pd(PPh3)4(0.13g, 0.85mmol), K2CO3(0.34g, 0.85mmol) 및 트라이메틸보록신(0.14g, 0.85mmol)을 교반된 1,4-다이옥세인중 용해된 에틸 5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 0.85mmol)의 용액에 첨가하고 24시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 생성된 용액을 진공에서 축합하고 10% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.18g(56%)을 비결정질의 고체로서 수득하였다: GCMS m/z 384.0(M+). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.92(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.35(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.36(m, 3H).
단계 4. 6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 354.9782(M-H, C13H804F3Cl2, 계산치 354.9746). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.08(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.90(s, 3H), 2.49(s, 3H).
실시예 30
Figure 112005055179129-PCT00168
5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 1a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 5-브로모-8-메 톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.98(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.7Hz), 6.83(d, 1H, J=8.7Hz), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.39(m, 2H), 1.37(m, 3H).
단계 2. 에틸 5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 1H, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 8.02(s, 1H), 7.25(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.34(m, 2H), 3.91(s, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 3. 5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 420.8657(M-H, C12H5O4F3Cl2Br, 계산치 420.8672). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.87(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.0Hz), 3.77(s, 3H).
실시예 31
Figure 112005055179129-PCT00169
8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 26, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: GCMS m/z 394.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.63(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.34(m, 2H), 4.11(m, 2H), 1.45(m, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 2. 에틸 8-에톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 29, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 8-에톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.66(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.65(s, 1H), 5.74(q, 1H, J=7.0Hz), 4.31(m, 2H), 4.11(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.42(m, 3H), 1.34(m, 3H).
단계 3. 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 301.0667(M-H, C14H1204F3, 계산치 301.0682): 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.80(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.73(q, 1H, J=7.0Hz), 4.11(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.43(m, 3H).
실시예 32a
Figure 112005055179129-PCT00170
6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-3,5-다이메틸벤즈알데하이드의 제조.
0℃에서 무수 톨루엔(75mL)중 2,4-다이메틸페놀(24.9g, 204mmole)의 용액에 HMPA(35mL)를 첨가한 후 에틸마그네슘 브로마이드(61mL-3M 에틸 에터중, 0.183mmole)의 용액을 온도가 10℃ 미만으로 유지하였다. 파라-포름알데하이드(13g, 0.43mole)를 첨가하고 냉각한 것을 제거하였다. 에틸 에터를 증류하여 제거하고 혼합물을 환류하였다. 혼합물을 10% HCl로 반응을 중단하고 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc 용액을 H20로 2회, 수성 NH4Cl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(98:2 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 17.9g(59% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: ESHRMS m/z 147.0619(M-H, C9H902, 계산치 147.0603).
단계 2. 에틸 6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 1에서 제조된 2-하이드록시-3,5-다이메틸벤즈알데하이드(6.16g, 0.411mole),에틸 4,4,4-트라이플루오크로토네이트(13.4g, 0.970mole) 및 DMSO(10mL)중 TEA(8.3g, 0.82mole)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 느린 반응율을 GCMS에 의해 관찰하였다. 이어서, K2CO3를 첨가하고 반응이 거의 완료될 때, 10% HCl 다음에 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고 EtOAc 층을 H2O로 2회 수성 NH4Cl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 5.47g(44% 수율)을 수득하였다: EIHRMS m/z 300.0938(M+, C15H15F3O3, 계산치 300.0973).
단계 3. 6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2로부터 에스터 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로를 가수분해하여 생성물을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.79(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=6.9Hz), 2.24(s, 3H), 2.20(s, 3H); ESHRMS m/z 271.0575(M-H, C13H10F3O3, 계산치 271.0582).
실시예 32b
Figure 112005055179129-PCT00171
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1으로 용리하고 지체 시간 6.36분으로 피크 2로서 254nm에 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 실시예 32a로부터 라세미 6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 키랄 분리에 의해 분석하였다: 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.09(s, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 1H). [α]25 589 +3.2o(MeOH) 및 [α]25 436=+37.8o(MeOH).
실시예 32c
Figure 112005055179129-PCT00172
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1으로 용리하고 지체 시간 4.38분으로 피크 1로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 실시예 32a로부터 라세미 6,8-다이메틸-2-(트라이 플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 키랄 분리에 의해 분석하였다: 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.09(s, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 1H). [α]25 589 =-7.6o(MeOH) 및 [α]25 436=-40.4o(MeOH).
실시예 32d
Figure 112005055179129-PCT00173
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1S)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)
실시예 32c(138.5mg, 0.51mmole)로부터 (2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 에틸 아세테이트(2mL) 및 IPA(2mL)중에 용해하였다. (S)-(+)-α-메틸벤질아민(61.6mg, 0.51mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 헥세인(12mL)을 상기 용액에 첨가하고 이때 이를 교반하였다. 결정이 나타날 때까지 용액을 방치하였다. 착체의 절대 배열을 소 분자 x-선 회절에 의해 결정하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.76(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=7.2Hz), 7.27(t, 2H, J=7.2Hz), 7.17(t, 1H, J=6.8Hz), 7.06(s, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 1H).
실시예 32e
Figure 112005055179129-PCT00174
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)
(2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)을 실시예 32d에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.76(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=7.2Hz), 7.27(t, 2H, J=7.2Hz), 7.17(t, 1H, J=6.8Hz), 7.06(s, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 1H).
실시예 32f
Figure 112005055179129-PCT00175
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과(1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)
(2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1)을 실시예 32d에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.76(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=7.2Hz), 7.27(t, 2H, J=7.2Hz), 7.17(t, 1H, J=6.8Hz), 7.06(s, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 1H).
실시예 33
Figure 112005055179129-PCT00176
5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에스터(실시예 32a, 단계 2)를 실시예 4b, 단계 1(91%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(클로로포름-d6/400MHz), 8.09(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.1Hz), 4.28-4.35(m, 2H), 2.27(s 3H), 2.17(s, 3H), 1.33-1.37(m, 3H).
단계 2. 5-클로로-6,8-다이메틸(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다. (132mg, 99%): ESHRMS m/z 305.0171(M-H, C13H9ClF303, 계산치 305.0187). 1H NMR(클로로포름-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 6.83(s, 1H), 5.49(q, 1H, J=7.1Hz), 2.06(s, 3H), 1.96(s, 3H).
실시예 34a
Figure 112005055179129-PCT00177
6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트의 제조.
상단 기계 교반기, 축합기, 열전지/가열 덮개 및 질소 입구가 장착된 3-목 플라스크를 살리실알데하이드(56.03g, 4581.81mmole) 및 DMF(200mL)로 채웠다. 교반하면서, K2CO3(63.41g, 458.81mmol)을 첨가하여 황색의 현탁액을 수득하였다. 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트를 가온하면서 첨가하였다. 초기 온도가 106℃로 상승한 후 90℃에서 20시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 분리용 깔대기로 옮겼다. 이 혼합물을 Et2O로 추출하고 유기 상을 합하였다. 에터 상을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 투명한 갈색의 오일을 수득하였다: 비등점 116℃, 약 2mm. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.89(s, 1H), 7.52-7.38(m, 2H), 7.09(dt, J=1.0, 7.7Hz), 7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 5.84(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39-4.23(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.0Hz). GCMS m/z 272(M+).
단계 2: 에틸 6-아세틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
500mL 3-목 환저 플라스크는 교반 막대, 열전기 및 가열 덮개, 축합기 및 질소 입구를 갖추고 있고, 다이클로로메테인(150mL), 에틸 2-트라이플루오로메틸-2H- 크로멘-3-카복실레이트(14.94g, 54.882mmole) 및 AlCl3(18.29g, 137.21mmole)로 채웠다. 교반하면서, 반응물을 0℃로 냉각한 다음 아세틸 클로라이드(5.85mL, 6.46g, 82.32mmole)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일동안 교반한 후 6일동안 환류하였다. 반응물을 얼음에 쏟아붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 헥산으로 적정하여 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 진공 여과하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다. (11.78g, 68.3%): 융점 101 내지 103℃. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.14(s, 1H), 8.04(d d, 1H, J=8.7, 2.2Hz), 7.98(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.6Hz), 5.95(q, 1H, J=6.8Hz), 4.38-4.23(m, 2 H), 2.57(s, 3H), 1.33(t, 3H, J=7.0Hz). GCMS m/z 314(M+).
단계 3: 에틸 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
50mL들이 단일-목 환저 플라스크를 에틸 6-아세틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.465g, 4.662mmole), 다이클로로메테인(4mL) 및 트라이에틸 실레인(1.71mL, 1.25g, 10.72mmole)으로 채우고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 조질의 반응물을 물에 쏟아붓고 다이클로로메테인으로 수회 추출하였다. 합한 유기물을 물 다음에 10% 탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 무색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 크로마토그래피(9 헥세인: 1 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 한 무색의 오일(1.25g, 89%)로서 수득하였다: 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=2.0Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.3Hz), 5.79(q, 1H, J=7.3Hz), 4.37-4.24(m, 2H), 2.60(q, 2H, J=7.6Hz), 1.32(t, 3H, J=7.3Hz), 1.20(t, 3H, J=7.6Hz). GCMS m/z 300(M+).
단계 4: 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
15mL들이 단일-목 환저 플라스크를 에틸 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.238g, 0.932mmole), THF:EtOH:H20(부피 7:2:1, 3mL), 수성 NaOH(2.5N 수용액 0.41mL, 1.026mmole)로 채웠다. 반응물을 실온에서 질소 하에서 3일동안 교반하고 진공(고진공)에서 농축하여 반-고체를 수득하였다. 반-고체를 H20중에 용해하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 온화하게 가온하면서 질소를 살포하였다. 생성된 유기 용매가 없는 수성 상을 교반하면서 진한 HCl로 산성화하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 진공으로 여과하여 백색의 고체를 수득하였다. 고체를 고진공 상에서 건조하고 표제 화합물을 백색의 분말(0.178g, 70%)로서 수득하였다: 융점 145 내지 149℃. LCMS m/z 273.15(M+H). HRMS m/z 271.0600(M-H, C13H10F3O, 계산치 271.0577). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=2.0Hz), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz), 2.61(q, 2H, J=7.5Hz), 1.21(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 34b
Figure 112005055179129-PCT00178
(2S)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2S) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 34a로부터 라세미 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하고 지체 시간 6.50분으로 피크 2로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=2.0Hz), 7.24(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 2.59(q, 2H, J=7.6Hz), 1.19(t, 3H, J=7.6Hz). [α]25 589=+32.3 MeOH중 및 [α]25 436=+146.5 MeOH중.
실시예 34c
Figure 112005055179129-PCT00179
(2R)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
EtOH/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하고 지체 시간 5.16분으로 피크로서 254nm에서 검출하는 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 실시예 34a로부터 라세미 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 키랄 분리에 의해 (2R) 6-에틸-2-(트라 이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 분석하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=2.0Hz), 7.24(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 2.59(q, 2H, J=7.6Hz), 1.19(t, 3H, J=7.6Hz). [α]25 589=-33.9o(MeOH) 및 [α]25 436=-134.9o(MeOH).
실시예 34d
Figure 112005055179129-PCT00180
6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
질소 입구, 열전지/가열 덮개 및 정지 장치가 장착된 15mL들이 3-목 환저 플라스크를 실시예 34a, 단계 2로부터 에틸 6-아세틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.997g, 3.173mmole) 및 데옥소플루오르(상표명)(2mL, 2.4g, 10.8mmole)으로 채우고 65℃에서 24시간동안 다음에 75℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 에틸 아세테이트 상을 2N HCl 용액, 물 및 10% 탄산 나트륨 용액, 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 용액을 진공에서 농축하여 갈색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트; 9:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 오일성 백색의 결정성 고체(0.410g, 38%)로서 수득하였다: 융점 48 내지 51℃. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.95(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.5Hz), 7.13(d, 1H, J=8.5Hz), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 4.41-4.2(m, 2H), 1.96(t, 3H, J=18.4Hz), 1.33(t, 1H, J=7.1Hz). GCMS m/z 336(M+).
단계 2: 6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
500mL 환저 플라스크를 단계 1(0.385g, 1.145mmole)로부터 에틸 6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트, THF:EtOH:H20(7:2:1 부피 비, 3mL) 및 수성 NaOH(0.55mL, 1.374mmole)로 채우고 실온에서 2일동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 반-고체를 수득하였다. 반-고체를 물에 용해하고 다이에틸 에터로 세척하고, 생성된 수성 상을 가온하면서 질소로 살포하였다. 생성된 유기 용매가 없는 수성 수성 상을 진한 HCl 용액(pH 1로)으로 산성화하여 점착성의 고체를 수득하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 아이소옥테인으로 희석하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 방치하여, 오일을 백색의 결정성 분말(0.159g, 45%)로 수득하였다: 융점 156 내지 158℃(w/분해). LCMS m/z 309(M+H). HRMS m/z 307.0408(M-H, C13H8F503, 계산치 307.0388). 1H NMR(아세톤- d6/300MHz) 12.2-11.2(br s, 약 0.5H(1H exch), 7.97(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d d, 1H, J=8.5, 2.2Hz), 7.13(d, 1H, J=8.7Hz), 5.89(q, 1H, J=7.0Hz), 1.97(t, 3H, J=18.3Hz).
실시예 34e
Figure 112005055179129-PCT00181
6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-포르밀-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트의 제조.
50mL들이 환저 플라스크를 5-포르밀살리실알데하이드(3.21g, 21.39mmol), 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(3.50mL, 3.96g, 23.53mmol), 다이메틸포름아마이드(15mL) 및 탄산 칼륨(2.95g, 21.39mmol)으로 채우고 60℃로 12시간동안 가열하였다. 추가의 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(3.50mL, 3.96g, 23.53mmol)를 첨가하고 반응물을 16시간동안 75℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 H20와 다이에틸 에터 사이에서 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHC03 용액, KHS04 용액(0.25M), 염수로 세척하고, 탈색된 탄소(온화하게 가온됨)로 처리하였다. 생성된 흑색의 현탁액을 MgS04 상에서 건조하고, 규조토를 통하여 진공 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색의 결정성 질량을 수득하였다. 이 물질을 고온의 헥산으로부터 재결정화하여 에스터(1.51g, 24%)를 오렌지색의 결정으 로서 수득하였다: 융점 84.3 내지 86.2℃. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 9.96(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=2Hz), 8.02(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.5Hz), 5.99(q, 1H, J=7.1Hz), 4.43-4.25(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 301(M+H). EIHRMS m/z 300.0605(M+, 계산치 300.0609). C14H11F3O4에 대한 분석 계산치: C, 56.01; H, 3.69. 실측치: C, 56.11; H, 3.73.
단계 2. 에틸 6-(1-하이드록시-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트의 제조.
단계 1로부터 알데하이드(0.89g, 3.0mmol)를 0℃로 냉각하고 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실레인(8.4mL, 4.2mmol)의 0.5M 용액으로 처리하고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 1.OM 용액 4방울을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 21.1시간동안 교반하였다. 3N HCl로 반응을 중단하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색의 오일(1.02g)을 수득하였다. 이 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 오일(0.77g, 58%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.72(d, 1H, J=3.4Hz), 7.34(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.5Hz), 5.71(q, 1H, J=6.8Hz), 4.83(q, 1H, J=6.4Hz), 4.33(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 0.11(s, 9H). FABLRMS m/z 443(M+H).
단계 3. 에틸 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1H-이미다졸-1-일카보싸이오일)옥시]에틸 }-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 2로부터 알콜(1g, 2.7mmol)을 CH2Cl2중에 용해하였다. 싸이오카보닐다이이미다졸(0.72g, 4.05mmol)을 상기 용액에 첨가한 다음에 DMAP(105mg, 0.86mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 통과시키고 플러그를 헥세인중 15% 내지 30% EtOAc로 세척하고 약간 황색의 오일(2.5g, 59%)을 수득하였다. LCMS m/z 481.05(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.37(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=6.4Hz), 7.65(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 6.66(m, 1H), 5.71(q, 1H, J=6.8Hz), 4.33(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 4. 에틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
단계 3(2.4g, 5mmol)으로부터 에스터를 톨루엔(15mL)에 용해하였다. Et3SiH (30mL, 0.18mol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 톨루엔(15mL)중 벤조일 퍼옥사이드(1.21g, 5mmol)를 15분 간격으로 4회 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 통과시키고 플러그를 헥세인중 10% 내지 20% EtOAc로 세척하고 약간 황색의 오일을 수득하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5. 6-(2,2,2-트라이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 1a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 325.0294(M-H, C13H7F603, 계산치 325.0251). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=5.6Hz), 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 3.54(t, 2H, J=11.2Hz).
실시예 35
Figure 112005055179129-PCT00182
6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 5-t-뷰틸-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
출발 물질로서 5-t-뷰틸-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 5-t-뷰틸-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이데르트-뷰틸-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 제조하였다. 이 알데하이드는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
출발 물질로서 단계 1로부터 5-t-뷰틸-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 에틸 6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
출발 물질로서 단계 2로부터 에틸 6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1a, 단계 3에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. ESHRMS m/z 333.0485(M-H, C15H1303F3Cl, 계산치 333.0500). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.52(m, 2H), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 1.33(s, 9H).
실시예 36
Figure 112005055179129-PCT00183
6-클로로-8-(3-메틸뷰트-3-엔-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-8-(3-메틸뷰트-3-엔-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
미국 특허 제 6,271,253 B 1 호 실시예 73, 단계 2에서 제조된 탈기된 무수 톨루엔중 에틸 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이 트의 용액(0.342g, 0.790mmole)에 Pd(PPh3)4(54mg, 0.47mmole), CuI(15mg, 0.079mmole), TEA(0.275mg, 2.72mmole) 및 2-메틸 뷰트-1-엔-3-인(0.247g, 3.74mmole)를 첨가하고 혼합물을 N2 대기 하에서 교반하였다. GCMS에 의해 반응이 완료됨을 결정한 후, H20 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. EtOAc 층을 10% HCl로, H2O로 2회, 수성 NH4Cl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(95:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 155mg(53% 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.62(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=2.4Hz), 7.14(d, 1H, J=2.4Hz), 5.80(q, 1H, J=6.6Hz), 5.44(m, 1H), 5.35-5.36(m, 1H), 4.31-4.34(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.36(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 2. 6-클로로-8-(3-메틸뷰트-3-엔-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터(96.4mg, 0.260mmole)를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하고 고온의 헥산으로부터 결정화하여 생성물을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400 MHz 7.76(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=2.4Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4Hz), 5.79(q, 1H, J=6.6Hz), 2.00(s, 3H); ESHRMS m/z 341.0197(M-H, C16H9ClF303, 계산치 341.0187).
실시예 37a
Figure 112005055179129-PCT00184
7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 페닐(3-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)메테인온의 제조.
무수 THF(300mL)중 (3-하이드록시페닐)(페닐) 메테인온 (30.0g, 151mmole)의 용액에 0℃에서 칼륨-t-뷰톡사이드(200mL-1M THF중, 0.200mmole)의 용액, 다음에 [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실레인(32.1mL, 182mmole)을 천천히 첨가하고 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공에 제거하고 잔류물을 H20(200mL) 및 EtOAc(200mL)의 혼합물중에 재용해하였다. 추가로, 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(200mL), 0.1N HCl(500mL), 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산에 재용해시키고 실리카-겔 플러그을 통하여 여과하여 생성물을 불순한 엷은 황색의 오일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: ESHRMS m/z 329.1586(M+H, C19H25O3Si, 계산치 329.1567).
단계 2: 3-(1-페닐바이닐)페놀의 제조.
무수 CH2Cl2(100mL)중 TiCl4(4.01mL, 36.5mmole)의 용액에 무수 N2 대기 하에 서 메틸알루미늄(36.5mL-2.0M 톨루엔중, 73.0mmole)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고, -40 내지 -500℃로 냉각하고 무수 CH2Cl2(20mL)중 페닐 (3-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)메테인온의 용액(13.33 g-75중량%, 30.4mmole)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고 H20를 적가하였다. 1H HCl로 pH 1이 되도록 산성화하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 300mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물 4.22g(71% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 196.0894(M+, C14H120, 계산치 196.0888).
단계 3. 2-하이드록시-4-(1-페닐바이닐)벤즈알데하이드의 제조.
단계 2로부터 페놀(4.15g, 21.1mmole), MgCl2(3.02g, 31.7mmole), TEA(11.1mL, 79.3mmole) 및 무수 아세토나이트릴(100mL)중 파라포름알데하이드(4.29g, 143mmole)의 혼합물을 17시간동안 환류하였다. 이어서, 추가의 MgCl2(1.5g, 15.8mmole), TEA(5.6mL, 40mmole) 및 파라포름알데하이드(2.23g, 74mmole)를 첨가하고 환류를 2시간동안 지속하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카-겔 플러그(9:1 헥산:EtOAc)를 통하여 여과에 의해 정제하고 생성물 4.28g(91% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 224.0837(M+, C15H1202, 계산치 224.0837).
단계 4. 에틸 7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(20mL)중 단계 3에서 제조된 2-하이드록시-4-(1-페닐바이닐) 벤즈알데하이드(4.17g, 18.6mmole), K2CO3(2.57g, 18.6mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(3.34mL, 22.3mmole)의 혼합물을 85℃로 16.5시간동안 무수 N2 대기 하에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1N HCl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(3:1 CH2Cl2:헥산)에 의해 정제하여 생성물 2.33g(33% 수율)을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 374.1120(M+, C21H17F303, 계산치 374.1130).
단계 5. 7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 4로부터 에스터를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.26(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.46(d, 1H, J=2.9Hz), 7.34-7.40(m, 3H), 7.25-7.28(m, 2H), 6.96(dd, 1H, J=1.6, 7.9Hz), 6.89(s, 1H), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 5.63(s, 1H), 5.51(s, 1H); ESHRMS m/z 345.0722(M-H, C19H12F3O3, 계산치 345.0733).
실시예 37b
Figure 112005055179129-PCT00185
7-(1-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(1-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 EtOH(30mL)중 실시예 50a, 단계 4의 에틸 7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.13g, 5.69mmole) 및 10% Pd/C(150mg)의 혼합물을 30psi에서 3시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(92:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.62g(75% 수율)을 무색의 오일로서 수득하였다: EIHRMS m/z 376.1279(M+, C21H19F3O3, 계산치 376.1286).
단계 2. 7-(1-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 18a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 조질의 생성물을 고체로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴: 0.5% TFA-H20)에 의해 정제하여 생성물을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.20(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.28-7.30(m, 4H), 7.16-7.23(m, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 5.87(q, 1H, J=7.3Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 1.56(d, 3H, J=7.3Hz); ESHRMS m/z 347.0864(M-H, C19H14F3O3, 계산치 347.0890).
실시예 38a
Figure 112005055179129-PCT00186
6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-[아이소뷰틸 (메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 8a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 391.0(M+). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.61(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 4.30(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.93(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.33(m, 3H), 0.96(m, 6H).
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 1a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 425.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.57(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.21(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.32(m, 3H), 0.96(m, 6H).
단계 3. 6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 8a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 396.0371(M+H, C16H17O3F3Cl2N, 계산치 396.0376). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.02(m, 2H), 2.86(m, 3H), 1.82(m, 1H), 0.90(m, 6H).
실시예 38b
Figure 112005055179129-PCT00187
6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 실시예 8a, 단계 1에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 391.0(M+). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.61(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 4.30(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.93(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.33(m, 3H), 0.96(m, 6H).
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 1b, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. GCMS m/z 425.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.57(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.21(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 8a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 339.9777(M+H, C12H9O3F3Cl2N, 계산치 339.9750). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.41(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.0Hz), 3.25(m, 3H).
실시예 38c
Figure 112005055179129-PCT00188
6,8-다이클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6,8-다이클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 38b에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 382.0242(M+H, C15H15O3F3Cl2N, 계산치 382.0219). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.91(q, 1H, J=7.0Hz), 3.45(m, 2H), 1.86(m, 1H), 0.95(m, 6H).
실시예 39a
Figure 112005055179129-PCT00189
8-[4-(아미노설폰일)페닐]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
클로로설폰산(5mL)을 -20℃로 냉각하고 미국 특허 제 6,271,253 B1 호 실시예 129, 단계 2에서 제조된 6-클로로-8-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(61.7mg, 0.174mmole)을 고체로서 첨가하였다. 이어서, 밝은 오렌지색의 혼합물을 냉각된 수산화 암모늄 용액에 첨가하고, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고, H2O, 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고 헥산으로 적정하여 생성물을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 7.95(d, 2H, J=8.6Hz), 7.81(s, 1H), 7.66(d, 2H, J=8.6Hz), 7.46(d, 1H, J=2.6Hz), 7.42(d, 1H, J=2.6Hz), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz); ESHRMS m/z 431.9945(M-H, C17H10ClF3NO5S, 계산치 431.9915).
실시예 39b
Figure 112005055179129-PCT00190
8-{[4-(아미노설폰일)페닐]에틴일}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 4-[(트라이메틸실릴)에틴일]벤젠설폰아마이드의 제조
톨루엔(900mL)중 4-브로모벤젠설폰아마이드(4.51g, 19.1mmole)의 용액에 75℃에서 에틴일(트라이메틸)실레인(4g, 40mmole), Pd(PPh3)4(1.3g, 1.1mmole), CuI(0.46g, 2.42mmole) 및 TEA(5.7g, 56mmole)를 첨가하고 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 추가의 Pd(PPh3)4(1g, 0.9mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에 서 교반하였다. 5일 후, 에틸 에터를 첨가하고 혼합물을 10% HCl, H20, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 생성물 2.93g(61% 수율)을 수득하였다: ESHRMS m/z 271.0935(M+NH4, C11H15NO2SSiNH4 계산치 271.0937).
단계 2. 4-에틴일벤젠설폰아마이드의 제조.
무수 THF중 단계 1에서 제조된 4-[(트라이메틸실릴)에틴일] 벤젠설폰아마이드(1.69g, 3.13mmole)의 용액에 N2 대기 하에서 TBAF(10mL-1.0M THF중, 10mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실리카 TLC(1:1 헥산:EtOAc)가 반응이 완료됨을 나타낼 때, 10% HCl 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, H20, 수성 NH4Cl 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 생성물 0.748g(62% 수율)을 수득하였다: ESHRMS m/z 199.0506(M+NH4, C8H7N02SNH4, 계산치 199.0541).
단계 3. 에틸 8-{[4-(아미노설폰일)페닐]에틴일}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
미국 특허 제 6,271,253 B1 호 실시예 73, 단계 2에서 제조된 에틸 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 단계 2에서 제조된 4-에틴일벤젠 설폰아마이드와 실시예 21f, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다: ESHRMS m/z 503.0686(M+NH4, C21H15ClF305SNH4, 계산치 503.0655).
단계 4. 8-{[4-(아미노설폰일)페닐]에틴일}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 3으로부터 에스터를 실시예 17d, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 제조하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 7.88(d, 2H, J=8.6Hz), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=2.4Hz), 7.26(d, 1H, J=2.6Hz), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz); ESHRMS m/z 455.9885(M-H, C19H10ClF3NO5S, 계산치 455.9915).
실시예 40a
Figure 112005055179129-PCT00191
나트륨 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 1b로부터 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 소량의 EtOH에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산에 비해 1 당량)을 상기 용액에 뷰렛으로 적가하였다. 용액을 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 잔류물을 고 진공 하에서 건조하고 나트륨 염을 수득하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.20(q, 1H, J=7.0Hz), 3.95(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.51(m, 4H), 0.971(m, 6H).
실시예 40b
Figure 112005055179129-PCT00192
나트륨 6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
NaOH(0.5006N)을 EtOH(무수) 10mL중 산의 교반된 용액(실시예 9c, 단계 3)에 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 나트륨 염(99%)을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.5(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.51(d, 2H, J=6.7Hz), 1.85-1.89(m, 1H), 0.843(m, 6H).
실시예 40c
Figure 112005055179129-PCT00193
나트륨 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 31로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 1H NMR(D2O/300MHz) 7.26(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=1.2Hz), 6.68(d, 1H, J=1.2Hz), 5.67(q, 1H, J=7.2Hz), 4.02(q, 2H, J=6.9Hz), 2.13(s, 3H), 1.24(t, 3H, J=7.0Hz).
실시예 40d
Figure 112005055179129-PCT00194
나트륨 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 3b로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.54(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.18(q, 1H, J=7.0Hz), 3.78(m, 2H), 2.07(s, 3H), 1.61(m, 5H), 1.51(m, 4H), 0.971(m, 6H).
실시예 40e
Figure 112005055179129-PCT00195
나트륨 (2S) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 34b로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 (2S) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 실시예 40a 에서 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.54(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.94(d, 1H, J=1.6Hz), 6.73(d, 1H, J=8.4Hz), 5.95(q, 1H, J=7.0Hz), 2.46(q, 2H, J=7.6Hz), 1.10(t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 40f
Figure 112005055179129-PCT00196
나트륨 (2R) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 34c로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40a 에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 (2R) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.54(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.94(d, 1H, J=1.6Hz), 6.73(d, 1H, J=8.4Hz), 5.95(q, 1H, J=7.0Hz), 2.46(q, 2H, J=7.6Hz), 1.10(t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 40g
Figure 112005055179129-PCT00197
나트륨 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
EtOH중 실시예 21g, 단계 2(85mg, 0.239mmole)에서 제조된 카복실산의 용액 에 수성 NaOH(0.5017N 용액 0.4756mL, 0.239mmole)를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물 81.5mg(90% 수율)을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 357.1(M+H, C14H10F604, 계산치 357.1).
실시예 40h
Figure 112005055179129-PCT00198
나트륨 (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 32b 카복실산을 사용하여 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(D20/300MHz) 7.18(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.60(q, 1H, J=7.5Hz), 2.07(s, 3H), 2.03(s, 3H).
실시예 40i
Figure 112005055179129-PCT00199
나트륨 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
출발 물질로서 실시예 9x로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)- 2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(D20/300MHz) 7.09(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.66(m, 4H), 6.36(s, 1H), 5.53(q, 1H, J=6.3Hz), 3.47(q, 2H, J=14Hz), 1.87(s, 3H).
실시예 40j
Figure 112005055179129-PCT00200
나트륨 7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 7g)으로부터 실시예 40a에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 나트륨 7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: ESHRMS m/z 365.0221(M-H, C15H14F3O3ClS, 계산치 365.0222). 1H NMR(CD30D/400MHz) 7.34(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 3.36(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.30(m, 3H), 1.03(m, 3H).
실시예 40k
Figure 112005055179129-PCT00201
나트륨 8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 21i로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40g에서 기술된 것과 유사한 방법으로 나트륨 8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하고 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 371.0(M+H, C15H12F604, 계산치 371.1).
실시예 40l
Figure 112005055179129-PCT00202
나트륨 (2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 21k로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40g에서 기술된 것과 유사한 방법으로 나트륨 (2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하여 생성물을 백색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 357.1(M+H, C14H10F6O4, 계산치 357.1).
실시예 40m
Figure 112005055179129-PCT00203
나트륨 (2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
(2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 17i) 실시예 40a에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 나트륨 (2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: ESHRMS m/z 307.0004(M-H, C12H7F304Cl, 계산치 306.9979). 1H NMR(D20/300MHz) 7.16(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 3.64(s, 3H).
실시예 40n
Figure 112005055179129-PCT00204
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 7d)으로부터 실시예 40a에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 2.83(m, 2H), 1.94(m, 1H), 0.84(m, 6H).
실시예 40o
Figure 112005055179129-PCT00205
나트륨 6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 8e)으로부터 실시예 40a에서 기술된 방법에 유사한 과정을 사용하여 나트륨 6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1-(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(D20/400MHz) 7.18(m, 2H), 6.69(s, 1H), 5.68(m, 3H), 3.36(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.13(m, 2H).
실시예 40p
Figure 112005055179129-PCT00206
나트륨 6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 8g)으로부터 실시예 40a에서 기술된 방법과 유사한 과정을 사용하여 나트륨 6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다: ESHRMS m/z 390.1066(M+H, C18H19F303ClN, 계산치 390.1078). 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.38(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.70(s, 1H), 5.73(q, 1H, J=7.0Hz), 3.18(m, 2H), 2.97(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.00(m, 4H), 0.45,(m, 2H), 0.10(m, 2H).
실시예 40q
Figure 112005055179129-PCT00207
나트륨 8-(2-페닐에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
EtOH(1.0mL)중 실시예 21o에서 제조된 카복실산의 용액(43.2mg, 0.0999mmole)에 수성 NaOH(199.6μL-0.5006N, 0.0999mmole)를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O에 재용해하고 동결건조하여 생성물 40.3mg(89% 수율)을 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 433.3(M+H, C20H14F604, 계산치 433.1).
실시예 40r
Figure 112005055179129-PCT00208
나트륨 6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 3c로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(D20/400MHz) 7.12(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.2Hz), 3.70(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.65(m, 2H), 0.86(t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 40s
Figure 112005055179129-PCT00209
나트륨 6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 3g로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 나트륨 6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(D2O/400MHz) 7.11(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.60(q, 1H, J=7.2Hz), 3.27(s, 2H), 1.88(s, 3H), 0.83(s, 9H).
실시예 40t
Figure 112005055179129-PCT00210
나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
출발 물질로서 실시예 21t로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40g에서 기술 된 것과 유사한 방법으로 나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하고 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 293.0(M+H, Cl2HgF303, 계산치 293.0).
실시예 40v
Figure 112005055179129-PCT00211
나트륨 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
출발 물질로서 실시예 21s, 단계 2로부터 카복실산을 사용하여 실시예 40g에서 기술된 것과 유사한 방법으로 나트륨 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하고 생성물을 회백색의 고체로서 제조하였다: ESLRMS m/z 369.4(M+H, C15H11F604, 계산치 369.1).
실시예 41
Figure 112005055179129-PCT00212
7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 9k, 단계 1)를 아세트산(빙)(20mL)중에 용해하고, Br2를 첨가하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 물(50mL)을 잔류물에 첨가한 후 반응물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 브로모 에스터(93%)를 제조하였다. ESLRMS m/z 441(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 410.9841(M-H, C18H11BrF303, 계산치 410.9838). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.34(brs, 1H), 7.91(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.28-7.39(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 42a
Figure 112005055179129-PCT00213
7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 41, 단계 1)(1.0g, 2.2mmole)를 교반된 DMF(15mL)의 용액에 첨가하였다. 트라이메틸보록세인(0.316mL, 2.2mmole)을 Pd(PPh3)4(0.261g, 10mole%) 다음에 K2C03과 함께 첨가하였다. 용액을 100℃로 8시간동안 가열하였다. 용액을 물(50mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고 1N HCl(2 x 50mL) 다음에 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 에스터(67%)를 제조하였다. ESLRMS m/z 377(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-메틸(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 347.0896(M-H, Cl9H14F303, 계산치 347.0890). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.19(brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.11-7.27(m, 6H), 6.74(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.11(s, 3H).
실시예 42b
Figure 112005055179129-PCT00214
7-벤질-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(실시예 41, 단계 1)(1.0g, 2.2mmole)를 트라이에틸보레인(4.53mL, 4.5mmole)을 함유하는 THF(20mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.092g, 5mole%) 다음에 K3PO4(수성), 2M(2.49mL, 4.9mmole)을 첨가하였다. 용액을 70℃로 4시간동안 가열하였다. 용액을 물(50mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고 1N HCl(2 x 50mL) 다음에 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)를 적용하고, 목적 분획을 수집하고 합하고, 진공에서 농축하여 에스터(325mg, 37%)를 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 391(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다. ESHRMSN m/z 361.1056(M-H, C20H16F303, 계산치 361.1046). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.18(brs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.10-7.28(m, 6H), 6.73(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 2.61(m, 2H), 1.03(t, 3H, J=7.1Hz).
실시예 42c
Figure 112005055179129-PCT00215
7-벤질-6-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 실시예 9a, 단계 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 프로펜의 적당한 치환으로 제조하고 정제하여, 에스터(425mg, 45%)를 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 405(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2(99%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 375.1195(M-H, C21H18F3O3, 계산치 375.1203). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.15(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.10-7.28(m, 6H), 6.72(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 2.38-2.44(m, 2H), 1.32-1.44(m, 2H), 0.835(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 42d
Figure 112005055179129-PCT00216
7-벤질-6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 실시예 42b, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 트라이뷰틸보레인 에스터(423mg, 45%)의 적당한 치환으로 제조하고 정제하였다. ESLRMS m/z 419(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 가수분해하여 실시예 4a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 389.1372(M-H, C22H20F303, 계산치 389.1359). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.14(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.09-7.28(m, 6H), 6.73(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 2.61(t, 2H, J=7.0Hz), 1.20-1.29(m, 2H), 1.30-1.37(m, 2H), 0.810(t, 3H, J=7.1Hz).
실시예 44
Figure 112005055179129-PCT00217
6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
5-클로로살리실알데하이드(20.02g, 0.128mole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(23.68g, 0.14mole)를 무수 DMF중에 용해하고, 60℃로 가온하고 무 수 K2CO3(17.75g, 0.128mole)으로 처리하였다. 용액을 60℃에서 20시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일 54.32g을 수득하였다. 오일을 250mL 메탄올 및 100mL 물중에 용해시키고, 그후에 여과에 의해 단리하여 백색의 고체를 형성하였다. 생성된 고체를 물로 세척하고 진공에서 건조하여, 에스터를 황색의 고체(24.31g, 62%)로서 수득하였다: 융점 62 내지 64℃. 1H NMR(CDCl3/90MHz) 7.64(s, 1H), 7.30-7.21(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=Hz), 5.70(q, 1H, J=Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 에틸 6-클로로-8-(클로로설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
얼음-냉각되고, 교반된 클로로설폰산(15mL)에 에틸 6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트(단계 1, 2.0g, 6.5mmol)을 조금씩 첨가하고 실온에서 가온하고 60분동안 교반하였다. 생성된 짙은 갈색의 균질한 용액을 교반된 얼음/물(200mL) 형성 현탁액에 적가하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 이 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해하고, NaHC03 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득 하였다. 이 고체는 충분한 순도이고 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 3. 에틸 6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
벤젠(용매)에 에틸 6-클로로-8-(클로로설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(단계 2, 0.68g, 1.68mmol), 요오드(0.11g, 0.84mmol) 및 트라이페닐 포스핀(4.41g, 16.8mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 가열하고 4시간동안 실온으로 냉각하고 48시간동안 방치하였다. 이 조질의 반응물에 Et3N(0.58mL, 0.424g, 4.20mmol) 및 메틸 요오다이드(0.06mL, 0.13g, 0.92mmol)를 첨가하였다. 추출 후처리 및 실리카 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 황색의 결정질 질량(0.215g, 36%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3-d6/300MHz) 7.59(s, 1H), 7.07(d, J=2.4Hz, 1H), 6.98(d, J=2.4Hz, 1H), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz), 4.20-4.40(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.33(t, 3H, J=7.3Hz).
단계 4. 6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
THF:EtOH:H20(7:2:1,5mL)중 에틸 6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(단계 3, 0.203g, 0.575mmol)의 교반된 용액에 수성 수산화 나트륨(0.63mmol, 2.5N 용액 0.25mL)을 첨가하고 2일동안 교반하였다. 생성된 투명한 황색의 용액을 진공에서 농축하고, 물(35mL)로 희석하고, 진한 HCl로 산성화하여 황색의 현탁액 형성을 초래하였다. 현탁액을 진공 여과하여 표제 화합물을 황색의 분말(0.132g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.34(d, J=2.2Hz, 1H), 7.25(d, J=2.2Hz, 1H), 5.93(q, 1H, J=7.05Hz), 2.53(s, 3H). LRMS m/z 323(M-H); ESHRMS m/z 322.9782(M-H, C12H7F3O3ClS, 계산치 322.9757). C12H8F3O3ClS에 대한 분석 계산치: C, 44.39; H, 2.48. 실측치: C, 44.63; H, 2.52.)
실시예 45
Figure 112005055179129-PCT00218
6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로-메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
단계 1. 에틸 6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조.
2-아미노-3,5-다이브로모벤즈알데하이드(6.50g, 23.3mmol), 트라이에틸아민(6.96g, 69.9mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(7.85g, 46.6mmol)를 다이메틸설폭사이드(12.0mL)중에 90℃에서 48시간동안 혼합하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 용액을 에틸 아세테이트(100mL)에 쏟아부었다. 용액을 포화 수성 염화 암모늄(2 x 100mL)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 에틸 6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(4.3g, 10.0mmol)를 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 황색의 고체(43% 수율)로서 단리하였다: MS m/z 428(M-H, 계산치 428).
단계 2. 6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 제조.
에틸 6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(732.0mg, 1.70mmol)를 메탄올-테트라하이드로퓨란-물(5mL, 7:2:1)중에 용해하였다. 수산화 리튬(214mg, 5.108mmol)을 첨가하고 혼합물을 온화하게 2시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N 수성 염산을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 조질의 현탁액을 황색의 고체로서 수득하였다. 다이에틸 에터(50mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 50mL), 포화 염화 암모늄(2 x 50mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(633.0mg, 1.52mmol)을 황색의 고체(89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR(CD30D3, 300MHz) 7.07(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=2.0Hz), 7.39(d, 1H, J=2.0Hz), 5.26(m, 1H). C11H6Br2F3NO3에 대한 분석 계산치: C, 32.95; H, 1.51; N, 3.49. 실측치: C, 32.88; H, 1.51; N, 3.46.
실시예 46
Figure 112005055179129-PCT00219
8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
단계 1. (2-아미노-3-브로모-5-메틸페닐)메탄올의 제조.
2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산(20.0g, 86.0mmol)을 테트라하이드로퓨란(200mL)중에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 보레인 다이메틸설파이드 착체(15.6mL, 156.0mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란(40mL)중에 용해하고 적가하였다. 용액을 0℃에서 추가 30분동안 유지하고 실온으로 2시간동안 가온하고 마지막으로 16시간동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 메탄올(10mL)을 천천히 첨가하여 기체 발생을 조절하였다. 용액을 30분동안 실온에서 교반하고 1N 염산을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 교반하고 용매를 약 100 mL의 부피로 진공에서 제거하였다. 물(200mL)을 첨가하고 용액을 다이에틸에터(200mL)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 용액중에 고체를 형성하는 1N 수산화 나트륨으로 pH가 12가 되도록 조정하였다. 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트(100mL)중에 용해시키고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 제거하였다. (2-아미노-3-브로모-5-메틸페닐)메탄올(9.5g, 43.9mmol)을 회-백색의 고체로서 수득하였다. (51% 수율): HRMS m/z 216.0047; 계산치 M+H 216.0024.
단계 2: 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤즈알데하이드의 제조
(2-아미노-3-브로모-5-메틸페닐)메탄올(7.80g, 36.1mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)중에 용해하였다. 다이클로로메테인(50mL)을 활성 탄소(16.3g)와 함께 첨가하였다. 이산화 마그네슘(9.4g, 108mmol)을 첨가하고 용액을 40℃에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통하여 진공 여과하였다. 용매를 감압에서 제거하고 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤즈알데하이드(6.10g, 28.5mmol)를 다이에틸 에터/헥산(1:10, 100mL)(78% 수율)으로부터 재결정화에 의해 수득하였다: 융점 99.6 내지 101.2℃. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 9.77(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.48(bs, 2H), 2.76(s, 3H). HRMS m/z 213.9902; M+H에 대한 계산치 213.9962.
단계 3: 에틸 8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸) 2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조.
2-아미노-3-브로모-5-메틸벤즈알데하이드(5.60g, 26.2mmol), 다이아즈바이사이클로 [2.2.2]-운데크-7-엔(9.2g, 61.3mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(10.9g, 65.4mmol)를 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.0mL)중에서 60℃에서 8시간동안 혼합하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 100mL)에 쏟아부었다. 용액을 2.5N 수성 염산(2 x 50mL), 포화 수성 염화 암모늄(2 x 50mL)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 짙은 황색의 오일을 헥산(30mL)중에 채우고 방치시 황색의 분말 결정을 형성하였다. 에틸 8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(7.2g, 19.90mmol)를 진공 여과에 의해 수집하였다. (75% 수율). 융점 122.2 내지 123.6℃. HRMS m/z 364.0142; M+H에 대한 계산치 364.0155.
단계 4: 8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 제조.
에틸 8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(1.8g, 4.95mmol)를 메탄올-테트라하이드로퓨란-물(20mL, 7:2:1)중에 현탁하였다. 수산화 리튬(414mg, 9.88mmol)을 첨가하고 혼합물을 온화하게 2시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 pH가 1이 될 때까지 1N 수성 염산을 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 조질의 황색의 고체의 현탁액을 수득하였다. 다이에틸 에터(50mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 50mL), 포화 황산 암모늄(2 x 50mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(1.3g, 4.05mmol)을 황색의 고체(82% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.78(s, 1H), 7.82(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.20(m, 2H), 5.13(bs, 1H), 2.34(s, 1H). HRMS m/z 334.9763;(M+, C12H9BrF3NO2 계산치 334.9769).
실시예 47
Figure 112005055179129-PCT00220
6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
단계 1: 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산의 제조.
5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2,3-다이온(25.0g, 0.13mol), 수산화 칼륨(8.4g, 0.15mmol) 및 30% 과산화 수소(21.6g, 0.18mol)를 메탄올(300mL)과 함께 0℃에서 2 시간동안 다음에 16동안 실온에서 혼합하였다. 용액을 에틸 아세테이트(500mL)에 쏟아붓고 1N 염산(3 x 200mL) 다음에 염수(1 x 50mL)로 추출하였다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 제거하였다. 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산(18.0g, 0.10mmol)을 황색의 고체(75% 수율)로서 단리하였다. HRMS m/z 185.0238; 계산치 185.0244.
단계 2: (2-아미노-5-클로로-3-메틸페닐)메탄올의 제조.
2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산(15.6g, 84.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(200mL)중에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 보레인 다이메틸설파이드 착체(16.8mL, 16.8mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란(40mL)중에 용해하고 적가하였다. 용액을 0℃에서 추가 30분동안 유지하고 실온으로 2시간동안 가온하고 마지막으로 16시간동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 메탄올(10mL)을 천천히 첨가하여 기체 발생을 조절하였다. 용액을 30분동안 실온에서 교반하고 1N 염산을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 교반하고 용매를 약 100mL의 부피로 제거하였다. 물(200mL)을 첨가하고 용액을 다이에틸에터(200mL)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 용액중에 고체를 형성하는 1N 수산화 나트륨으로 pH가 12가 되도록 조정하였다. 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트(100mL)중에 용해하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 제거하였다. (2-아미노-5-클로로-3메틸페닐)메탄올(10.8g, 63.1mmol)을 밝은 황색의 고체(75% 수율)로서 수득하였다. HRMS m/z 172.0544; M+H에 대한 계산치 172.0524.
단계 3: 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤즈알데하이드의 제조.
(2-아미노-5-클로로-3-메틸페닐)메탄올(10.8g, 63.1mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)중에 용해하였다. 다이클로로메테인(50mL)을 활성 탄소(16.3g)와 함께 첨가하였다. 활성화된 이산화 마그네슘(16.8g, 189mmol)을 첨가하고 용액을 40℃에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통하여 진공 여과하였다. 용매를 감압에서 제거하고 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤즈알데하이드(7.90g, 46.0mmol)를 다이에틸 에터/헥산(1:10, 100mL)으로부터 재결정에 의해 수득하였다. HRMS m/z 169.0280; 계산치 169.0294.
단계 4: 에틸 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조.
2-아미노-5-클로로-3-메틸벤즈알데하이드(5.60g, 33.1mmol), 다이아즈바이사이클로[2.2.2]-운데크-7-엔(12.1g, 82.0mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(13.9g, 82.7mmol)를 1,3-다이메틸-3,4,5,6테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.0mL)중에 60℃에서 8시간동안 혼합하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 용액을 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 100mL)에 쏟아부었다. 용액을 2.5N 수성 염산(2 x 50mL), 포화 수성 염화 암모늄(2 x 50mL)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 짙은 황색의 오일을 헥산(30mL)중에 채우고 방치시 황색의 분말 결정을 형성하였다. 에틸 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(6.6g, 20.7mmol)를 진공 여과에 의해 수집하였다(60% 수율). 융점 154 내지 155℃. HRMS m/z 216.0047; M+H에 대한 계산치 216.0024.
단계 5: 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 제조.
에틸 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(4.5, 0.51mmol)를 메탄올-테트라하이드로퓨란-물(50mL, 7:2:1)중에 현탁하였다. 수산화 리튬(1.70g, 42.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 온화하게 2시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N 수성 염산을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 조질의 황색의 고체의 현탁액을 첨가하였다. 다이에틸 에터(200mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 200mL), 포화 황산 암모늄(2 x 200mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(3.8g, 13.4mmol)을 황색의 고체(95% 수율)로서 수득하였다. (CDCl3, 300MHz) 7.56(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.11(q, 1H, J=7.2Hz), 4.78(bs, 1H), 2.08(s, 3H). HRMS m/z 291.0286(M+, C12H9ClF3NO2, 계산치 291.0274).
실시예 48
Figure 112005055179129-PCT00221
6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-요오도-1,2-다이하이드로-2-(트라이플루오로메틸)-3-퀴놀린카복실 레이트의 제조.
5-요오도-2-아미노벤즈알데하이드를 시판되는 5-요오도-2-아미노벤조산으로부터 이미 문헌([Alabaster, C. J. Med. Chem, 1988, 10, 2048-2056])에서 기술된 과정을 이용하여 제조하였다. 5-요오도-2-아미노벤즈알데하이드(24.0g, 96.7mmol), 다이아즈바이-사이클로[2.2.2]-운데크-7-엔(32.2g, 212.0mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(35.7g, 212.0mmol)를 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(48mL)중에 60℃에서 8시간동안 혼합하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 용액을 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 500mL)에 쏟아부었다. 용액을 2.5N 수성 염산(2 x 200mL), 포화 수성 염화 암모늄(2 x 200mL)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 짙은 황색의 오일을 헥산(100mL)중에 채우고 방치시 황색의 분말 결정을 형성하였다. 에틸 6-요오도-1,2-다이하이드로-2-(트라이플루오로메틸)-3-퀴놀린카복실레이트(19.3g, 48.8mmol)를 진공 여과에 의해 수집하였다(50% 수율). 융점 137 내지 138℃. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.62(s, 1H), 7.36-7.48(m, 2H), 6.43(d, J=8.2Hz), 5.36(brs, 1H), 5.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.25-4.35(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz). HRMS m/z 395.9716; M-H에 대한 계산치, 395.9708.
단계 2: 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린- 3-카복실레이트(700mg, 1.76mmol), 파라-플루오로페닐 보론산(257mg, 1.85mmol), 팔라듐 II 아세테이트(3.48mg, 0.015mmol), 트라이페닐포스핀(12.2mg, 0.045mmol) 및 중탄산 나트륨(222mg, 2.11mmol)을 n-프로판올/물(5.0mL 9:1)중에서 1시간동안 환류하였다. 용액을 에틸 아세테이트(50mL)에 쏟아붓고, 물(2 x 25mL), 1N 염산(2 x 25mL) 및 포화 수성 염화 암모늄(2 x 25mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 제거하고, 에스터를 플래쉬 실리카 크로마토그래피(헥산중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의해 단리하였다. 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(243mg, 0.66mmol)를 헥산으로부터 황색의 고체(26% 수율)로서 적정하였다. HRMS m/z 364.0989; M-H에 대한 계산치 394.0960.
단계 3: 6-(4-플루오로펜)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(189mg, 0.51mmol)를 메탄올-테트라하이드로퓨란-물(10mL, 7:2:1)중에 용해하였다. 수산화 리튬(42mg, 0.153mmol)을 첨가하고, 혼합물을 온화하게 2시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N 수성 염산을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 조질의 황색의 고체의 현탁액을 수득하였다. 다이에틸 에터(20mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 20mL), 포화 황산 암모늄(2 x 20mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이 하이드로퀴놀린-3-카복실산(152mg, 0.45mmol)을 황색의 고체(88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(CD30D3,300MHz) 7.81(s, 1H), 7.40-7.56(m, 4H), 7.10(t, 1H, J=9.1Hz), 6.78(d, 1H, J=8.3 Mz), 5.12(m, 1H). HRMS m/z 337.0732; 계산치 337.0726.
실시예 100
Figure 112005055179129-PCT00222
6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 3-클로로-6-하이드록시-24-다이메틸벤즈알데하이드의 제조
CH3CN 400mL중 4-클로로-3,5-다이메틸-페놀(10.0g, 63.9mmol)의 용액에 MgCl2(9.12g, 95.8mmol), TEA(23.9g, 32.9mL, 236mmol) 및 (CH2O)n(13.4g, 304mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 2N HCl를 반응물이 pH 3이 될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 Et2O 300mL로 2회 추출하였다. 유기 층을 여과하고 여과물을 포화 염수로 1회 세척한 후, MgS04 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 목적물(12.6g)을 단리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 조건 하에서, 순수한 화합물 6.9g(59%)을 단리하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMF 80mL중 3-클로로-6-하이드록시-2,4-다이메틸벤즈알데하이드(6.9g, 37.4mmol)의 용액에 건조 미세하게 분말화된 K2CO3(11.36g, 82.2mmol)를 첨가하였다. 기계적으로 교반하면서, 반응물을 65℃로 가열하였다. 현탁액에 에틸 트라이플루오로크로토네이트(7.54g, 44.9mmol)를 적가하였다. 교반된 반응물을 90℃에서 1.5시간동안 가열하였다. K2CO3을 냉각된 반응물로부터 여과하였다. 진공 하에서 반응물로부터, DMF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 400mL EtOAc중에 용해하였다. 유기 용액을 100mL 1M KHS04, 70mL 포화 KHC03, 100mL 염수으로 세척한 다음, MgS04 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 조질의 목적 생성물(13.8g)을 단리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 조건을 채택한 후, 순수한 화합물(9.8g, 78%)을 단리하고 그의 구조를 NMR 및 LC-MS에 의해 확인하였다.
단계 3: 6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
EtOH 40mL중 에틸 6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(4.00g, 11.9mmol)의 현탁액에 H20 18mL중 NaOH(1.2g, 30mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간동안 환류가열하였다. 냉각할 때, 반응물을 2N HCl로 중화하였다. 용액으로부터 침전된 여과하고 H20로 세척하였다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조한 후, 엷은 황색의 고체, 6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(3.46g, 95%)을 단리하였다
1H NMR(MeOH-d4) 7.93(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.15Hz), 2.39(s, 3H), 2.31(s, 3H). DSC 203.59℃.
실시예 101
Figure 112005055179129-PCT00223
(2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 이성질체를 키랄셀 AS 또는 AD를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. (2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산은 음성의 특정한 회전을 가졌다. (2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산은 키로바이오틱 T(MeOH/H2O/HOAc/TEA) 상에서 키랄 HPLC 분석할 때 지체 시간이 6.03분이었다.
실시예 102
Figure 112005055179129-PCT00224
(2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
(2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 단리
실시예 101을 참조하시오. (2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로 메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 양성의 특정한 회전을 가졌다. (2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산은 키로바이오틱 T(MeOH/H20/HOAc/TEA) 상에서 키랄 HPLC 분석할 때 지체 시간이 8.02분이였다.
실시예 103
Figure 112005055179129-PCT00225
6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-하이드록시-3,4-다이메틸벤즈알데하이드의 제조
출발 물질이 2,3-다이메틸페놀인 것을 제외하고 실시예 100 단계 1에서 기술된 바와 같이 동일한 방법으로 2-하이드록시-3,4-다이메틸벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 2: 에틸 7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
출발 물질이 6-하이드록시-2,4-다이메틸벤즈알데하이드인 것을 제외하고 실시예 100 단계 2와 동일한 방법으로 에틸 7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
HOAc 75mL중 에틸 7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실 레이트(4.0g, 13.3mmol)의 용액에 용매 위에 녹색을 띄는 염소 구름이 나타내는 것과 같이 용매가 포화될 때까지 Cl2를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 N2로 세정하고 이어서 과량의 Zn 더스트로 1.5시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Zn으로부터 옮기고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 300mL에 용해시키고 1M KHS04 100mL 및 염수 100mL로 세척하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 에틸 6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 수율은 5.2 g이었다.
단계 4: 6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
출발 물질만이 에틸 6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트인 실시예 100 단계 3과 유사한 방식으로 6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.68(s, 1H), 7.20(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.08Hz), 2.36(s, 3H), 2.23(s, 3H). DSC 216.32℃.
실시예 104
Figure 112005055179129-PCT00226
6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드의 제조
아세토나이트릴 400mL중 2,3,5-트라이메틸페놀(11.2g, 82.0mmoles)의 용액에 파라포름알데하이드(17.2g, 574mmoles), 무수 MgCl2(11.7g, 123mmoles) 및 TEA(43mL 31g, 308mmoles)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 6시간동안 환류하였다. 냉각한 후, 혼합물을 부분적으로 농축하고, 물을 첨가하고 혼합물을 묽은 수성 HCl로 산성화하였다. 혼합물을 Et20로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드 8.8g을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 DMF 50mL중 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드(2.77g, 17.1mmoles)의 용액에 무수 K2CO3(5.19g, 37.6mmoles) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(3.16g, 18.8mmoles)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간동안 건조 튜브하에서 신속하게 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM을 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 3.75g을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
HOAc 50mL중 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 용액에 Cl2의 지속적인 존재가 상기 용액에서 관찰가능할 때까지 Cl2 기체의 스트림을 발포화하였다. 과량의 Cl2를 배출함을 통해서 N2 기체를 발포화한 후 혼합물을 1시간동안 교반하였다. Zn 더스트(731mg, 11.2mg-atm)를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하고, 증발시켰다. 용리액으로서 DCM을 사용하여 잔류물을 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피하여 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 3.01g을 오일로서 수득하였다.
단계 4: 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 3.01g(8.62mmoles)의 용액을 실시예 100 단계 3에서 관찰된 유사한 방식으로 처리하였다. 이 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 2.52g을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 8.07(s, 1H), 5.85(q, 1H, J=7.2Hz), 2.50(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2,24(s, 3H).
실시예 105
Figure 112005055179129-PCT00227
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-하이드록시-2,5-다이메틸벤즈알데하이드의 제조
6-하이드록시-2,5-다이메틸벤즈알데하이드 2,5-다이메틸페놀을 출발 페놀로서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 1의 방법으로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
6-하이드록시-2,5-다이메틸벤즈알데하이드를 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 에틸 5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 3의 방법으로 에틸 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 4: 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 매우 엷은, 황색 을 띄는 고체로서 수득하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 8.06(s, 1H), 7.34(s, 1H), 5.87(q, 1H, J=7.2Hz), 2.48(s, 3H), 2.23(s, 3H).
실시예 106
Figure 112005055179129-PCT00228
7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인나이트릴의 제조.
DMSO 190mL에 50% 수성 NaOH 55mL를 첨가하고 교반가능한 덩어리 질량을 형성하였다. DMSO 25mL중 3-메톡시페닐아세토나이트릴(25.0g, 270mmoles)의 용액을 천천히 교반하여 첨가하였다. 몇 분 후, 요오도메탄 32mL를 첨가하고, 발열반응을 수행하였다. 요오도메테인의 추가의 분획을 첨가하고, 혼합물을 냉각하고 혼합물을 실온으로 유지할 때까지 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 Et2O의 추가의 분획으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 27.7g을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인알의 제조
THF 250mL중 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인나이트릴(27.7g, 158mmoles)의 빙냉 교반된 용액에 헵테인중 다이아이소뷰틸알루미늄 수소화물(202mL, 1.OM 용액)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 냉각한 후, 물 85mL중 진한 H2SO4(21.5mL)의 용액을 조심스럽게 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Et2O와 물 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인알 21.7g을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(1,1-다이메틸프로프-2-엔일)-3-메톡시벤젠의 제조
60℃로 가열하면서 DMSO 120mL의 광유중 세척된 60% NaH(4.89g, 122mmoles)로 세척된 헥세인을 용해시킴에 의해 나트륨 딤실레이트의 용액을 제조하였다. 이 용액 40mL에 고체로서 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(14.5g, 40.7mmoles)를 첨가하여 두꺼운 덩어리를 형성하였다. DMSO 6mL중 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인알(5.00g, 28.1mmoles)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 Et20와 물 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로서 DCM을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-(1,1-다이메틸프로프-2-엔일)-3-메톡시벤젠 4.25g을 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1-메톡시-3-t-펜틸벤젠의 제조
에탄올중 탄소 상에서 5% 팔라듐을 사용하여 수소 기체 5psi 하에서 1-(1,1-다이메틸프로프-2-엔일)-3-메톡시벤젠을 수소화하여 1-메톡시-3-t-펜틸벤젠 3.27 g을 수득하였다.
단계 5: 3-t-펜틸페놀의 제조
-78℃ 욕에서 교반하면서 DCM 100mL중 1-메톡시-3-t-펜틸벤젠(3.22g, 18.1mmoles)의 용액에 BBr3 2.14mL(5.68g). 혼합물을 실온으로 가온하는 동안 교반하였다. 3시간 후, 얼음을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 3-t-펜틸페놀 2.77g을 오일로서 수득하였다.
단계 6: 2-하이드록시-4-t-펜틸벤즈알데하이드의 제조
3-t-펜틸페놀을 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 1의 방법으로 2-하이드록시-4-t-펜틸벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 7: 에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
2-하이드록시-4-t-펜틸벤즈알데하이드를 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 8: 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 3의 방법으로 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.98(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=8.0Hz), 7.11(dd, J=8.0Hz, J=1.8Hz), 7.01(d, J=1.8Hz), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 1.68(q, 2H, J=5.5Hz), 1.30(s, 6H), 0.69(t, 3H, J=5.5Hz).
실시예 107
Figure 112005055179129-PCT00229
6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 3의 방법으로 에틸 6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 4의 방법으로 6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.76(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.2Hz), 2.00(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.41(s, 3h), 0.66(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 108
Figure 112005055179129-PCT00230
7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 3-[(2Z)-1,1-다이메틸뷰트-2-엔일]페닐 메틸 에터의 제조
에틸트라이페닐포스포늄 브로마이드를 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 3의 방법으로 3-[1,1-다이메틸뷰트-2-엔일] 페닐 메틸 에터를 제조하였다.
단계 2: 3-(1,1-다이메틸뷰틸)페닐 메틸 에터
3-[1,1-다이메틸뷰트-2-엔일] 페닐 메틸 에터를 1-(1,1-다이메틸프로프-2-엔일)-3-메톡시벤젠의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106, 단계 4의 방법으로 3-(1,1-다이메틸뷰틸)페닐 메틸 에터를 제조하였다.
단계 3: 3-(1,1-다이메틸뷰틸)페놀의 제조
3-(1,1-다이메틸뷰틸)페닐 메틸 에터를 1-메톡시-3-t-펜틸벤젠의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106, 단계 5의 방법으로 3-(1,1-다이메틸뷰틸)페놀을 제조하였다.
단계 4: 4-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
3-(1,1-다이메틸뷰틸)페놀을 3-t-펜틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 6의 방법으로 표제 벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 5: 에틸 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
4-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 2-하이드록시-4-t-펜틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106, 단계 7의 방법으로 에틸 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 6: 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 8의 방법으로 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.85(s, 1H), 7.39(2H, J=8Hz), 7.06(dd, J=8Hz, J=1.8Hz), 7.00(d, 1H, J=1.8Hz), 5.79(q, 1H, J=7.2Hz), 1.61(m, 2H), 1.30(s, 6H), 1.08(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=5.5Hz).
실시예 109
Figure 112005055179129-PCT00231
7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 1-[(2Z)-1,1-다이메틸펜트-2-엔일]-3-메톡시벤젠의 제조
프로필트라이페닐포스포늄 브로마이드를 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 3의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 1-(1,1-다이메틸펜틸)-3-메톡시벤젠의 제조
1-[(2Z)-1,1-다이메틸펜트-2-엔일]-3-메톡시벤젠을 1-(1,1-다이메틸프로프-2-엔일)-3-메톡시벤젠의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: 3-(1,1-다이메틸펜틸)페놀의 제조
1-(1,1-다이메틸펜틸)-3-메톡시벤젠을 1-메톡시-3-t-펜틸벤젠의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 5의 방법으로 3-(1,1-다이메틸펜틸)페놀을 제조하였다.
단계 4: 4-(1,1-다이메틸펜틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
3-(1,1-다이메틸펜틸)페놀을 3-t-펜틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 6의 방법으로 4-(1,1-다이메틸펜틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 5: 에틸 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
4-(1,1-다이메틸펜틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 2-하이드록시-4-t-펜틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 7의 방법으로 에틸 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 6: 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 106 단계 8의 방법으로 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.88(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8Hz), 7.11(dd, J=8Hz, J=1.8Hz), 7.01(d, 1H, J=1.8Hz), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 1.65(m, 2H), 1.31(s, 6H), 1.23(m, 2H), 1.07(m, 2H), 0.83(t, J=5.5Hz). LCMS m/z = 343.2(M + H)
실시예 110
Figure 112005055179129-PCT00232
6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 3의 방법으로 에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 6-클로로-7-(1,1-다이-메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카 복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 4의 방법으로 6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.87(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.2Hz), 1.95(m, 2H), 1.46(s, 6H), 1.25(m, 2H), 1.02(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=5.5Hz).
실시예 111
Figure 112005055179129-PCT00233
6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1 에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 3의 방법으로 에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 4의 방법으로 6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.83(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 1.92(m, 2H), 1.41(s, 6H), 0.99(m, 2H), 0.80(t, 3H, J=5.5Hz).
실시예 112
Figure 112005055179129-PCT00234
7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 4-t-뷰틸-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드의 제조
3-t-뷰틸-4-메톡시페놀을 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 1의 방법으로 4-t-뷰틸-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 2: 에틸 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
4-t-뷰틸-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 에틸 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 3: 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 4의 방법으로 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다.
실시예 113
Figure 112005055179129-PCT00235
6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로페인알의 제조
N-메틸피롤리돈 90mL중 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로페인알(20.0g, 112mmoles)의 용액에 싸이오페놀(11.5mL, 112mmoles) 및 무수 K2CO3(1.55g, 11.2mmoles)을 첨가하였다. 혼합물을 210 내지 215℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 Et2O와 5% 수성 NaOH 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 묽은 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하 고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로서 25% EtOAc-헥세인을 사용하면서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물10.3g을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로페인알을 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 1의 방법으로 4-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 3: 에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
4-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 6-하이드록시-2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다.
단계 4: 에틸 6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 3의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 5: 6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.82(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.2Hz), 5.23(br s, 1H), 4.94(br s, 1H), 2.02(br s, 3H).
실시예 114
Figure 112005055179129-PCT00236
7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 4의 방법으로 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3). 9.50(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(d, 1H, J=8.0Hz), 6.94(br s, 1H), 6.91(dd, J=8.0Hz, J=7.2Hz), 5.70(q, 1H, J=7.2Hz), 1.46(s, 6H).
실시예 115
Figure 112005055179129-PCT00237
7-(1-카복시-1-메틸에틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-[3-(에톡시카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-7-일]-2-메틸프로판산의 제조
다이옥세인 20mL중 에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(500mg, 1.46mmoles)의 용액에 물 5mL중 80% NaCl02(727mg, (582mg), 6.43mmoles)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일 욕중 90℃에서 1.5시간동안 교반하고, 냉각하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 추가로 추출하고 합한 유기 추추물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 30% EtOAc-헥세인-1% HOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 400mg을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 7-(1-카복시-1-메틸에틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
빛으로부터 혼합물을 보호하면서 실시예 115 단계 1(400mg, 1.12mmoles)의 HOAc 20mL중 표제 생성물의 용액을 통하여 Cl2 기체를 발포화하였다. 3분 후, 혼합물을 30분동안 교반하고, N2를 간단하게 발포화하고, Zn 더스트(500mg, 7.6mg-atm)를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 잔류물을 용리액으로서 30% EtOAc- 헥세인-1% HOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 적합한 분획을 합하고 증발시켜 염소화된 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 상기 기술된 바와 같이 재처리하고 크로마토그래피하여 생성물 및 출발 물질의 85:15 혼합물 241mg을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
에탄올 15mL중 상기 혼합물 241mg(0.613mmol)의 용액을 물 3mL중 50% 수성 NaOH 366mg의 용액을 처리하였다. 혼합물을 환류를 수행하고 냉각하였다. 묽은 수성 HCl로 pH 1로 산성화한 후, 혼합물을 부분적으로 농축하여 순수한 백색의 고체를 수득하고, 여과에 의해 단리하고, 세척하고, 건조하여 염소화된 이산 및 비염소화된 이산의 85:15 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
상기 산(85:15)을 HOAc 10mL에 용해시키고, Cl2 기체를 통과하여 발포화하였다. 생성된 혼합물을 5분동안 교반하고, N2를 통과하여 간단히 발포화하였다. Zn 더스트(200mg, 3.1mg-atm)를 첨가하고, 혼합물 1시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서1% HOAc-EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 125mg을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.76(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.69(q, 1H, J=7.2Hz), 1.66(s, 6H).
실시예 116
Figure 112005055179129-PCT00238
6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카 복실산
단계 1: 에틸 7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
빙욕에서 교반된 MeOH 200mL중 에틸 7-(1,1-다이메틸-2-옥소에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(6.90g, 20.2mmoles)의 용액에 NaBH4(763mg, 20.2mmoles)를 고체로서 적가하였다. 25분 후, HOAc를 조심스럽게 첨가하고, 용액 농축하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0 내지 10% EtOAc-DCM의 기울기를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.4g을 매우 엷은 황색의 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(5.4g 16mmoles)를 Cl2로 단일 처리는 실시예 115 단계 2에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 잔류물을 용리액으로서 0 내지 10% EtOAc-DCM의 기울기를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.7g을 거의 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 DMF 8mL중 에틸 6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(205mg, 0.584mmole)의 용액에 60% NaH 86mg 및 요오도메테인 0.5mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로서 DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 49mg을 오일로서 수득하였다.
단계 4: 6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.64(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05 (s. 1H), 5.64(q, 1H, J=7.2Hz), 3.97(d, 1H, J=9Hz), 3.56(d, 1H, J=9Hz), 3.35(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H).
실시예 117
Figure 112005055179129-PCT00239
7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 7- t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(500mg, 1.40mmoles) 상에 단일 염소화를 실시예 115에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 25% EtOAc-헥세인을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 모노클로로 및 다이클로로 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘 3-카복실산 및 7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(330mg)의 혼합물을 실시예 104 단계 4에서 기술된 바와 같이 가수분해하였다. 용리액으로서 40% EtOAc-헥세인-1% HOAc를 사용하여 방사상의 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
이성질체 117-1: (7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘- 3-카복실산): 16mg; 1H NMR(아세톤-d6) 8.02(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 3.89(s, 3H), 1.37(s, 9H). LCMS m/z = 365(M+H) 이성질체 117-2: (7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산): 18mg; 1H NMR(아세톤-d6) 8.07(s, 1H), 6.02(q, 1H, J=7.2Hz), 3.78(s, 3H), 1.66(s, 9H). LCMS m/z = 399,400, 401(m, M+H, M+2H)
실시예 118
Figure 112005055179129-PCT00240
6-클로로-7-(1-사이아노-1-메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로페인나이트릴의 제조
실시예 106 단계 1(520mg, 2.97mmoles)의 표제 생성물 및 피리디늄 하이드로클로라이드(2g, 17.3mmol)의 혼합물을 오일 욕중 200 내지 220℃에서 무수 튜브 하에서 교반하고 이렇게 3시간동안 유지하였다. 냉각한 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 416mg을 갈색을 띄는 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-포르밀-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로페인나이트릴의 제조
실시예 118 단계 1의 페놀 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제 외하고 실시예 104, 단계 1의 방법으로 표제 벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 3: 에틸 7-(1-사이아노-1-메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 118 단계 2의 표제 생성물을 실시예 104a의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 표제 벤조피란을 제조하였다.
단계 4: 에틸 6-클로로-7-(1-사이아노-1-메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 118 단계 3의 표제 생성물을 실시예 115 단계 2에서 기술된 방법으로 1회 처리하였다. 용리액으로서 DCM을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 및 출발 물질의 3:1 혼합물을 수득하고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 6-클로로-7-(1-사이아노-1-메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
MeOH 8mL중 실시예 118 단계 4(111mg)에서 기술된 혼합물 및 물 0.5mL중 50% 수성 NaOH 127mg을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥세인-EtOAc중에 용해시키고 결정화하였다. 표제 화합물 44mg을 여과에 의해 단리하여 순수한 백색의 결정성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.77(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.2Hz), 1.87(s, 6H). LCMS m/z = 346.0(M + H).
실시예 119
Figure 112005055179129-PCT00241
9-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]크로멘-7-카복실산
단계 1: 6-하이드록시-1,3-벤조다이옥솔-5-카브알데하이드의 제조
세사몰(sesamol)을 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 1의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]크로멘-7-카복실레이트의 제조
실시예 119 단계 1의 벤즈알데하이드를 실시예 104 단계 1의 표제 벤즈알데하이드의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 표제 벤조피란을 제조하였다.
단계 3: 에틸 9-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-6H-[l,3]다이옥솔로[4,5-g]크로멘-7-카복실레이트의 제조
TFA 6mL중 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]크로멘-7-카복실레이트(500mg, 1.58mmoles)의 용액에 TFA중 Cl2 6mL, 0.28M)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 추가의 Cl2 6mL 용액을 첨가하고 교반을 지속하였다. Zn 더스트 (1.00g, 15.3mg-atm)를 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 농축한 후, 용리액으로서 20% EtOAc-헥세인을 사용하여잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 460mg을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 4: 9-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]크로멘-7-카복실산의 제조
실시예 119 단계 3의 표제 생성물을 실시예 104 단계 3의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) 7.98(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.24(s, 2H), 6.02(q, 1H, J=7.2Hz). LCMS m/z = 323.0, 325.0(M + H,M + 2H)).
실시예 120
Figure 112005055179129-PCT00242
7-{2-[(t-뷰톡시카보닐)아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 3-(2-아미노-1,1-다이메틸에틸)페놀의 제조
실시예 118 단계 1(19.9g, 121mmoles)의 표제 생성물을 촉매로서 HOAc중 PtO2를 사용하여 24시간동안 수소의 60psi 하에 실온에서 환원하였다. 여과한 후, 용액을 농축하고, 표제 화합물을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: t-뷰틸 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로필카바메이트의 제조
EtOAc 250mL 및 물 250mL중 실시예 120 단계 1(약 121mmoles)의 표제 생성물, NaHC03(37g, 440mmol)의 혼합물에 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(33g, 151mmoles)를 첨가하였다. 혼합물을 3일동안 신속하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 36g을 갈색의 오일로서 수득하였다.
단계 3: t-뷰틸 2-(4-포르밀-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로필카바메이트의 제조
실시예 120 단계 2의 표제 생성물을 2,3,5-트라이메틸페놀의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 1의 방법으로 표제 벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 4: 에틸 7-2-{(t-뷰톡시카보닐)아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 120 단계 3의 표제 생성물을 실시예 104 단계 2의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104, 단계 2의 방법으로 표제 벤조피란을 제조하였다.
단계 5: 7-{2-[(t-뷰톡시카보닐)아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표제 생성물을 실시예 104 단계 3의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3- DMSO-d6) 7.69(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.0Hz), 6.99(d, 1H, J=8.0Hz), 6.95(br s, 1H), 5.72(q, 1H, J=7.2Hz), 4.67(t, 1H, J=6.0Hz), 3.28(d, 2H, J=6.0Hz), 1.39(s, 9H), 1.29(s, 6H). LCMS m/z = 360,361(M + H,M + 2H)
실시예 121
Figure 112005055179129-PCT00243
7-[1,1-다이메틸-2-(프로필아미노)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 7-[1,1-다이메틸-2-(프로필아미노)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
MeOH 8mL 및 HOAc 1mL중 실시예 113 단계 3(198mg, 0.579mmole)의 표제 생성물의 용액에 n-프로필아민(68mg, 1.2mmoles), THF중 1M 나트륨 사이아노보로하이드라이드 0.9mL 및 활성화된 4Å 분자체 1g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하고, 톨루엔으로 공비화합적으로 증류시켰다. 잔류물을 10% MeOH-DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 220mg을 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 2: 7-[l,1-다이메틸-2-(프로필아미노)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
MeOH 5mL중 실시예 121 단계 1(88mg, 0.23mmole)의 표제 생성물의 용액에 물 1mL중 50% 수성 NaOH의 용액 243mg을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류하고, 냉각하고 pH 1로 산성화하였다. 반응물을 농축하고,및 남은 용매를 동결건조하였다. 생성된 백색의 고체를 물로 적정하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 23mg을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 7.74(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8Hz), 7.12(dd, 1H, J=8Hz, J=1.6Hz), 7.10(br s, 1H), 5. 88(q, 1H, J=7.2Hz), 3.13(dd, 2H, J=13Hz, J=6Hz), 2.73(dd, 2H, J=8Hz), J=8Hz), 1.58(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 3H), 0.83(t, 3H, J=8Hz).
실시예 122
Figure 112005055179129-PCT00244
6-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(프로필아미노)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 6-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(프로필아미노)에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 121 단계 1의 표제 생성물을 실시예 104 단계 2의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 3의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 6-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(프로필아미노에틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
실시예 122 단계 1의 표제 생성물을 실시예 121 단계 1의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 121 단계 2의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 7.68(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.92(q, 1H, J=7.2Hz), 2.78(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.50(s, 6H), 0.84(t, 3H, J=5.5Hz). LCMS m/z = 392.0, 394.0(M+H).
실시예 123
Figure 112005055179129-PCT00245
에틸 (2S)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
단계 1: 에틸 (2S)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 110 단계 1의 표제 생성물을 용리액으로서 2:98 아이소프로판올-헵테인을 사용하여 키랄 팩 AD 칼럼 상에서 키랄 제조된 크로마토그래피에 의해 그의 S 및 R 거울상이성질체로 분리하여 실시예 123 및 124의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 124
Figure 112005055179129-PCT00246
에틸 (2R)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 123을 참조하시오.
실시예 125
Figure 112005055179129-PCT00247
(2S)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (2S)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
MeOH 8mL중 실시예 123(123mg, 0.304mmoles)의 표제 화합물의 용액에 물 1.5mL중 50% 수성 NaOH 163mg의 용액을 첨가하였다. 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 수성 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 99mg을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.76(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.2Hz), 1.99(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.25(m, 2H), 0.98(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=7.0Hz).
실시예 126
Figure 112005055179129-PCT00248
(2R)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실 산
단계 1: (2R)-6-클로로-7-(1,1-다이메틸펜틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 124 표제 화합물을 실시예 123의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 125 단계 1의 방법으로 표제 생성물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.76(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.2Hz), 1.99(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.25(m, 2H), 0.98(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=7.0Hz).
실시예 127
Figure 112005055179129-PCT00249
6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로 7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 116 단계 2의 표제 생성물을 실시예 104 단계 3의 표제 생성물의 위치에서 사용한 것을 제외하고 실시예 104 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 제조하였다.
실시예 128
Figure 112005055179129-PCT00250
(2R)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (2R)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 127의 표제 생성물을 용리액으로서 아이소프로판올-헵테인-TFA 20:80:0.1을 사용하여 키랄팩 AC 칼럼 상에서 키랄 준비된 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체를 분리하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.61(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.09(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.2Hz), 4.23(d, 1H, J=1 1Hz), 3.87(d, 1H ? J=1 1Hz), 1.48(s, 3H), 1.47(s, 3H).
실시예 129
Figure 112005055179129-PCT00251
(2S)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (2S)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
키랄 크로마토그래피로부터 하이드록시 화합물 및 트라이플루오로아세테이트 에스터의 혼합물을 수득하였다. MeOH 5mL중 혼합물 113mg의 용액에 트라이에틸아민 0.5mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 농축한 후, 혼합물을 DCM중에 채우고, 수성 HCl로 채우고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 59mg을 회-백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 7.61(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.09(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.2Hz), 4.23(d, 1H, J=11Hz), 3.87(d, 1H, J=11Hz), 1.48(s, 3H), 1.47(s, 3H).
실시예 130
Figure 112005055179129-PCT00252
6-클로로-7-2-[(4-클로로벤조일)아미노]-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-{2-[아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트하이드로클로라이드의 제조
HOAc 50mL중 실시예 120 단계 4(3.47g, 7.83mmoles)의 표제 생성물의 용액에 Cl2 기체를 발포화하였다. 4시간 후, N2 기체를 통하여 발포화하고, Zn 더스트(2.1g, 32.1mg-atm)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 10% MeOH-DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.61g을 백색의 발포체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-{2-[(4-클로로벤조일)아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라 이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
5mL 피리딘중 실시예 130 단계 1(150mg, 0.397mmole)의 표제 생성물의 용액에 1mL DCM중 4-클로로벤조일 클로라이드(90mg, 0.51mmole)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 트리스 아민 수지 750mg을 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6-클로로-7-{2-[(4-클로로벤조일)아미노]-1,1-다이메틸에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 130 단계 2의 표제 생성물을 MeOH 5mL중에 용해하고, 물 1mL중 50% 수성 NaOH 244mg의 용액을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 산성화하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 25% EtOAc-헵테인-1% HOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 65mg을 순수한 백색의 결정성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 8.34(t, 1H, J=4.6Hz), 7.86(s, 1H), 7.72(d, 2H, J=8.8Hz), 7.60(s, 1H), 7.48(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(s, 1H), 5.93(q, 1H, J=7.2Hz), 3.78(m, 2H), 1.44(s, 6H). LCMS m/z = 488.0.
실시예 131
Figure 112005055179129-PCT00253
6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 3-클로로-2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드의 제조
3-클로로-6-메틸살리실알데하이드(0.96g, 5.6mmol)를 실시예 100 단계 1의 방법으로 2-클로로-5-메틸페놀(2.85g, 20mmol)로부터 제조하였다. 생성물 구조를 1H 및 13C NMR 분석 둘다와 일치하였다.
단계 2: 에틸 8-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 131 단계 1(0.86g, 5mmol)의 살리실알데하이드로부터 실시예 100 단계 2의 방법으로 에틸 8-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.47g, 1.46mmol)를 제조하였다. 생성물 구조는 1H 및 19F NMR 분석 둘다에서 일치하였다.
단계 3: 에틸 6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Cl2 기체를 HOAc 10mL중 실시예 131 단계 2의 모노클로로에스터(0.47g, 1.46mmol)의 용액을 통하여 약 12분동안 발포화하고 지속적인 녹-황색의 색상이 관찰될 때까지 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 Zn이 10분 이상 반응을 지속할 때까지 Zn 더스트를 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 미반응한 Zn을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에 서 농축하고, 공비화합으로 헵테인으로 재농축하여, 1H, 19F 및 13C NMR 분석에 따라서 목적 다이클로로 에스터와 일치하는 회-백색의(조질의) 고체 0.63g이 남았다.
단계 4: 6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.61g, 1.46mmol)로부터 실시예 100 단계 3의 방법으로 실시예 131 단계 4(0.12g, 0.37mmol)의 표제 생성물을 제조하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 8.00(s, 1H), 7.50(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.1Hz), 2.45(s, 3H), 19F NMR(MeOH-d4)- 78.49.
실시예 132
Figure 112005055179129-PCT00254
6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-하이드록시-4,5-알데하이드의 제조
2-하이드록시-4,5-다이메톡실벤즈알데하이드(5.72g, 31.8mmol)를 3,4-다이메톡시페놀(7.71g, 50mmol)로부터 실시예 100 단계 3의 방법으로 제조하였다. 생성물 구조는 1H 및 13C NMR 분석 둘다와 일치하였다.
단계 2: 에틸 6,7-다이메톡시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
2-하이드록시-4,5-다이메톡실벤즈알데하이드(5.50g, 30.2mmol)로부터 실시예 100 단계 2의 방법으로 에틸 6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(8.32g, 25.0mmol)를 제조하였다. 생성물 구조는 1H 및 19F NMR 분석 둘다와 일치하였다.
단계 3: 6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 100 단계 3의 방법으로 실시예 132 단계 2의 에스터(2.0g, 6mmol)로부터 표제 화합물(1.73g, 5.7mmol)을 제조하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 7.74(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.0Hz), 3.88(s, 3H), 8.83(s, 3H), 19F NMR(MeOH-d4) -78.34.
실시예 133
Figure 112005055179129-PCT00255
5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 131 단계 3의 방법으로 에틸 6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.0g, 6mmol)로부터 에틸 5,8-다이클로로-6,7-다이메 톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.48g, 1.19mmol)를 제조한 다음, 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.36g, 0.95mmol)을 에틸 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.48g, 1.2mmol)로부터 실시예 100 단계 3의 방법으로 제조하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 8.00(s, 1H), 5.90(q, 1H, J=7.1Hz), 3.99(s, 3H), 3.87(s, 3H). 19F NMR(MeOH-d4) -78.55.
실시예 134
Figure 112005055179129-PCT00256
5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.67g, 2mmol)를 TFA 4mL중에 용해하고 0℃로 냉각한 후 TFA(0.28M)중 Cl2 총 13mL의 포화 용액으로 처리하였다. 15분동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 추가 45분동안 교반한 후, Zn 더스트를 고체가 10분동안 유지될 때까지 여러번씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, MTBE로 희석하고, 묽은 염수로 2회다음에 포화 염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래파하여 에틸 5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.35g, 1.03mmol) 및 에틸 8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.09g, 0.26mmol)를 수득하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석 모두에서 일치하였다.
단계 2: 5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.24g, 0.71mmol)을 실시예 100 단계 3의 방법으로 실시예 134 단계 1(0.30g, 0.82mmol)의 5-클로로에스터로부터 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) 8.03(s, 1H), 6.53(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=6.9Hz), 3.91(s, 3H), 3.82(s, 3H) 19F NMR(CDCl3)-77.24.M + 1,2: 339,340
실시예 135
Figure 112005055179129-PCT00257
8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표제 크로멘(0.08g, 0.24mmol)을 실시예 100 단계 3의 방법으로 실시예 134 단계 1의 8-클로로에스터(0.09g, 0.27mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) 7.69(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.76(q, 1H, J=6.8Hz), 3.93(s, 3H), 3.86(s, 3H) 19F NMR(CDCl3)-77.32. LCMS m/z = 339, 340
실시예 136
Figure 112005055179129-PCT00258
6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드의 제조
2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드를 문헌[Noguchi, Satoshi et al, Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997, 61 1546-1547]의 방법으로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.28g, 4.47mmol)를 실시예 136 단계 1의 벤즈알데하이드(1.56g, 6.9mmol)로부터 실시예 100 단계 2의 방법으로 제조하였다. 생성물 구조는 1H 및 19F NMR 분석과 일치하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에틸 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.94g, 2.9mmol)를 에틸 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.26g, 4.4mmol)로부터 실시예 103 단계 3의 방법에 의해 제조하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 4: 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 100 단계 3의 방법으로 에틸 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.60g, 1.9mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 8.02(s, 1H), 7.37(d, 1H J=8.6Hz), 6.85(d, 1H J=8.6Hz) 5.74(q, 1H, J=7.1Hz), 2.43(s, 3H). 19F NMR(MeOH-d4) -78.36.
실시예 137
Figure 112005055179129-PCT00259
5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표제 화합물을 실시예 136 단계 2에서 기술된 에스터로부터 실시예 100 단계 3의 방법으로 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.74(s, 1H), 7.12(t, 1H J=7.9Hz), 6.82(d, 1H J=7.6Hz), 6.75(d, 1H J=8.1Hz), 5.80(q, 1H, J=7.4Hz), 2.41(s, 3H).
실시예 138
Figure 112005055179129-PCT00260
(2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 키랄 분리
실시예 136 단계 3의 에스터 이성질체를 키랄팩 AD 지지체를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 레스테크(Restek) Rt-BDEX_sm 칼럼(30m, ID 0.32mm, 필름 0.25m), 온도 프로그램 상에서 키랄 GC 분석: 2.5℃/분에서 175 내지 215℃-He 담체 기체는 다음 지체 시간을 제공하였다: 제 1 이성질체-7.19분, 제 2 이성질체-7.35분.
단계 2: (2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 138, 단계 1(0.10g, 0.32mmol)의 제 1 이성질체를 실시예 100, 단계 3의 방법으로 상응하는 산(0.09g, 0.31mmol)으로 전환시켰다. 실시예 138, 단계 2은 양성의 특정 회전을 가졌다. 키로바이오틱 T(MeOH/H20/HOAc/TEA) 상에서 키랄 HPLC 분석은 5.76분의 지체 시간을 제공하였다.
1H NMR(CDCl3) 8.11(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 6.83(d, 1H, J=8.6Hz), 5.65(q, 1H, J=7.1Hz), 2.47(s, 3H). 19F NMR(CDCl3) -76.83.
실시예 139
Figure 112005055179129-PCT00261
(2R)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (2R)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 138 단계 1(1.03g, 3.2mmol)의 두 번째 이성질체를 실시예 100 단계 3의 방법으로 그의 상응하는 산(0.89g, 3.04mmol)으로 전환하였다. 실시예 139는 음성의 특정 회전을 가졌다. 키로바이오틱 T(MeOH/H20/HOAc/TEA) 상에서 키랄 HPLC 분석은 5.33분의 지체 시간을 가졌다.
1H NMR(CDCl3) 8.11(s, 1H), 7.33(d, 1H J=8.6Hz), 6.83(d, 1H J=8.6Hz), 5.65(q, 1H, J=7.1Hz), 2.47(s, 3H). 19F NMR(CDCl3) -76.82.
실시예 140
Figure 112005055179129-PCT00262
7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.40g, 1.0mmol)를 톨루엔 3mL중에 용해한 다음, Pd(OAc)2(23mg), P(t-Bu)3, 헥세인(0.21g)중 10 중량%, Cs2CO3 (0.56g, 1.7mmol) 및 피롤리딘(0.10g, 1.4mmol)을 아르곤으로 세정된 밀봉된 튜브중에 첨가하고 21시간동안 75℃로 가열하면서 격렬하게 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 제거하고, 짙은 적-오렌지색의 오일을 남기고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.27g, 0.79mmol)를 황색의 고체로서 제조하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 100 단계 3의 방법으로 에스터 실시예 138 단계 1(0.21g, 0.60mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.68(s, 1H), 7.1(d, 1H J=8.2Hz), 6.22(dd, 1H J=8.2, 2.1Hz), 6.11(d, 1H J=2.1Hz), 5.61(q, 1H, J=7.2Hz), 3.31(m, 4H), 2.01(m, 4H).
19F NMR(MeOH-d4) -78.66.
실시예 141
Figure 112005055179129-PCT00263
68-다이클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 6,8-다이클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
크로마토그래피 분리는 6,8-다이클로로 에스터(0.11g, 0.27mmol) 뿐만 아니라 6-클로로 에스터 유도체(0.14g, 0.37mmol) 둘다를 보다 빨리 용리한 후, 실시예 140 단계 1(0.35g, 1.0mmol)의 에스터를 실시예 103 단계 3의 방법에 따라서 Cl2로 처리하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 6,8-다이클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 141 단계 1의 6,8-다이클로로 에스터(0.10g, 0.25mmol)를 실시예 100 단계 3의 방법으로 6,8-다이클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.09g, 0.24mmol)으로 전환하였다.
1H NMR(CDCl3) 7.64(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 3.33-3.68(m, 4H), 1.95-1.99(m, 4H), 19F NMR(CDCl3) -73.35. LCMS m/z=383, 384(M + H, M + 2H).
실시예 142
Figure 112005055179129-PCT00264
6-클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 141 단계 2의 6-클로로 에스터(0.13g, 0.35mmol)를 실시예 100 단계 3의 방법으로 6-클로로-7-피롤리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.11g, 0.32mmnol)으로 전환하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 7.66(s 1H), 7.22(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.1Hz), 3.58(m, 4H), 1.99(m, 4H), 19F NMR(MeOH-d4) -78.60. LCMS m/z = 348, 349(M + H,M + 2H).
실시예 143
Figure 112005055179129-PCT00265
6-클로로-7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.60g, 1.5mmol)를 실시예 138 단계 1의 방법으로 에틸 7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 1.06mmol)로 전환시켰다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 143 단계 1(0.38g, 1.06mmol)의 에스터를 실시예 103 단계 3 의 방법에 따라서 Cl2 로 처리하여 에틸 6-클로로-7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.16g, 0.41mmol)를 수득하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 3: 6-클로로-7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 143 단계 2(0.16g, 0.41mmol)의 6-클로로 에스터를 실시예 100 단계 3의 방법으로 6-클로로-7-피페리딘-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.13g, 0.36mmol)으로 전환시켰다.
1H NMR(CDCl3) 7.74(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.61(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=6.9Hz), 3.10-3.16(m, 2H), 3.00-3.05(m, 2H), 1.71-1.76(m, 4H), 1.59-1.64(m, 2H), 19F NMR(CDCl3)-77.14. LCMS m/z = 362,363(M + H, M + 2H).
실시예 144
Figure 112005055179129-PCT00266
6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.60g, 1.5mmol)를 실시예 140 단계 1의 방법으로 에틸 7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 1.06mmol)로 전환시켰다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 1.06mmol)를 실시예 131 단계 3의 방법에 따라서 Cl2로 처리하여 에틸 6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.16g, 0.41mmol)를 수득하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 3: 6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.16g, 0.40mmol)를 실시예 100 단계 3의 방법으로 6-클로로-7-(다이프로필아미노)-1-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.13g, 0.35mmol)으로 전환시켰다.
1H NMR(CDCl3) 7.74(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=6.9Hz), 3.11-3.19(m, 4H), 1.25-1.58(m, 4H), 0.85-0.89(m, 6H) 19F NMR(CDCl3)-77.08. LCMS m/z = 378, 379(M + H,M + 2H):
실시예 145
Figure 112005055179129-PCT00267
6-클로로-8-(2-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-8-(2-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
에틸 6-클로로-8-(2-페닐에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.30g, 0.74mmol)를 에탄올에 용해하고, Pt2O 촉매와 혼합하고 수소 대기 하에서 20psi에서 4시간동안 실온에서 환원시켰다. 혼합물을 여과하고, 스트리핑하고 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-8-(2-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.21g, 0.51mmol)를 수득하였다. 생성물 구조는 1H, 19F 및 13C NMR 분석과 일치하였다.
단계 2: 6-클로로-8-(2-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 145 단계 1(0.20g, 0.49mmol)의 6-클로로 에스터를 실시예 100 단계 3의 방법으로 6-클로로-8-(2-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.16g, 0.42mmol)으로 전환시켰다.
1H NMR(CDCl3) 7.17-7.32(m, 5H), 7.11(d, 1H, J=2.5Hz), 7.08(d, 1H, J=2.5Hz) 5.76(q, 1H, J=6.8Hz), 2.83-2.97(m, 4H). 19F NMR(CDCl3)-76.97. LCMS m/z = 384, 385(M+H, M+2H).
실시예 146
Figure 112005055179129-PCT00268
7-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
EtOH 5mL중 에틸 7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.50g, 3.9mmol)의 현탁액에 H2O 2.5mL중 NaOH(0.46g, 11.6mmol)를 첨가하였다. 1.5시간동안 가열한 후, 반응 용액을 진공 하에서 제거하였다. 생성된 나트륨 염 바로 사용하였다.
단계 2: 7-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
THF 10mL중 (9-BBN)2(1.96g, 8.7mmol)의 현탁액에 프로파길 브로마이드(0.53g, 4.4mmol)를 첨가하였다. 2시간동안 실온으로 냉각하고,H2O 4.3mL 중 NaOH(0.52g, 13mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간동안 교반하였다. 아르곤 하에서 분리된 플라스크에 THF 5mL 및 Pd(PPh3)4중 실시예 146 단계 1의 표제 생성물을 첨가하였다. 본래의 플라스크로부터 반응물을 캐뉼러에 의해 제 2 플라스크로 옮겼다. 18시간동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, H20 25mL를 첨가하였다. 유기 용 매를 반응물로부터 진공 하에서 제거하였다. 수성 층을 EtOAc 70mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl 50mL로 1회 및 포화 염수 50mL로 1회 세척하였다. MgS04 상에서 건조하 진공 하에서 농축한 후, 생성물을 ODS-AQ MeOH/H2O중 YMC 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(0.40g, 40%)을 수득하였다.
실시예 147
Figure 112005055179129-PCT00269
6-클로로-7-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로-7-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
HOAc 5mL중 실시예 146 단계 2의 생성물(0.28g, 1.0mmol)의 용액에 HOAc중 Cl2(3.0mL, 약 1.5mmol)를 첨가하였다. 0.75시간 후, 반응물을 Zn 더스트 1.5시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Zn으로부터 옮기고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O로 적정하고, 여과하고, H20로 세척하였다. 진공 오븐 50℃에서 밤새도록 건조한 후 6-클로로-7-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 수율은 0.26g(82%)이었다.
1H NMR(MeOH-d4) 7.74(s, 1H), 6.57(s, 1H), 5.73(q, 1H, J=7.06Hz), 2.21(dd, 2H, J=2.0, 8.5Hz), 0.75(m, 2H).
실시예 148
Figure 112005055179129-PCT00270
6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-하이드록시-4,6-다이메틸벤즈알데하이드의 제조
실시예 148 단계 1의 표제 생성물을 3,5-다이메틸-페놀에서 출발하여 실시예 100 단계 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 148 단계 2의 표제 생성물을 실시예 148 단계 1의 표제 생성물로 출발하여 실시예 100 단계 2에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 에틸 6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 148 단계 3의 표제 생성물을 에틸 5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트로 출발하여 실시예 103 단계 3에서 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 4: 6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 에틸 6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트로 출발하여 실시예 100 단계 3에서 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.93(s, 1H), 5.81(q, 1H, J=6.98Hz), 2.49(s, 3H), 2.43(s, 3H)
실시예 149
Figure 112005055179129-PCT00271
5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 에틸 5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트로 출발하여 실시예 100 단계 3에서 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.95(s, 1H), 6.72(bs, 1H), 6.65(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=7.18Hz), 2.39(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 150
Figure 112005055179129-PCT00272
6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 4-에틸-2-메틸페놀의 제조
3-메틸-4-하이드록시아세토페논(12.0g, 79.9mmol), HOAc중 20% Pd(OH)2/C의 혼합물을 수소화 조건에 25℃에서 60psi 하에서 적용하였다. 16시간 후, 촉매를 여과에 의해 반응물로부터 제거하였다. 여과물을 농축하였다. 생성물을 고진공 하에서 18시간동안 건조하고 투명한 오일(10.1g, 93%)을 수득하였다.
단계 2: 5-에틸-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드의 제조
CH3CN 200mL중 실시예 150 단계 1(5.0g, 36.7mmol)의 페놀의 용액에MgCl2(5.25g, 55.1mmol), TEA(13.9g, 19.2mL, 137.6mmol) 및 (CHO)n(8.3g, 280mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 EtOAc(500mL)로 희석하고 반응물이 pH 4가 될 때까지 수성 2N HCl로 산성화하였다. 반응물을 H20 300mL로 희석하였다. 유기 층을 H20, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si02 상에서, 헥세인/EtOAc=94/6)에 의해 정제하여 목적 생성물 3.2g(53%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 150 단계 2(1.8g, 11.0mmol)의 벤즈알데하이드 및 DMF(20mL)중 미세 하게 분말화된 K2CO3(3.34g, 24.2mmol)의 혼합물에 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(2.2g, 13.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 25℃로 냉각하고, EtOAc(200mL) 및 H20(200mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHC03(150mL), H20(100mL), 염수(150mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 갈색의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 갈색의 결정성 고체 2.7g(78%)를 수득하였다.
단계 4: 6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
EtOH(90mL)중 에틸 6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.6g, 8.3mmol)의 용액에 1N NaOH(24.8mL, 24.8mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에서 반응물로부터 제거하였다. 잔류물을 2N HCl로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc(300mL)로 세척한 후 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc 20mL에 용해시킨 후 헥세인 150mL로 희석하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분동안 냉각하였다. 용액으로부터 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 회-백색의 고체로서 1.6g(68%)의 양으로 단리하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.15(t, 3H, J=7.56Hz), 2.16(s, 3H), 2.51(q, 2H, J=7.6Hz), 5.89(q, 1H, J=7.4Hz), 7.11(d, 1H, J=2.1Hz), 7.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(s, 1H).
실시예 151
Figure 112005055179129-PCT00273
(2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (+)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 150 단계 4의 생성물(이성질체)을 이동 상으로서 iPrOH/헵테인/TFA(5/95/0.1)을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 151 단계 1의 생성물은 지체 시간 5.58분 및 양성의 특정 회전을 가졌다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.15(t, 3H, J=7.56Hz), 2.16(s, 3H), 2.51(q, 2H, J=7.6Hz), 5.89(q, 1H, J=7.4Hz), 7.11(d, 1H, J=2.1Hz), 7.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(s, 1H).
실시예 152
Figure 112005055179129-PCT00274
(2R)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: (-)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 151 단계 1을 참조하시오. 실시예 152는 지체 시간 4.58분 및 음성의 특정 회전을 가졌다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.15(t, 3H, J=7.56Hz), 2.16(s, 3H), 2.51(q, 2H, J=7.6Hz), 5.89(q, 1H, J=7.4Hz), 7.11(d, 1H, J=2.1Hz), 7.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(s, 1H).
실시예 153
Figure 112005055179129-PCT00275
6-에틸-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-에틸-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6-에틸-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 출발 물질로서 2메틸-4-하이드록시아세토페논을 사용하여 실시예 150의 과정을 사용하여 기술된 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.14(t, 3H, J=7.5Hz), 2.25(s, 3H), 2.51(q, 2H, J=7.5Hz), 5.83(dd, 1H, J=7.4Hz), 6.84(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 154
Figure 112005055179129-PCT00276
6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 출발 물질로서 3'-알릴-4'-하이드록시아세토페논을 사용하여 실시예 150의 과정을 사용하여 기술된 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 0.93(t, 3H, J=7.3Hz), 1.20(t, 3H, J=7.6Hz), 1.60(6중선, 2H, J=7.5Hz), 2.45-2.65(m, 4H), 5.73(q, 1H, J=7.2Hz). 6.96(d, 1H, J=2.1Hz), 7.03(d, 1H, J=2.1Hz). 7.73(s, 1H).
실시예 155
Figure 112005055179129-PCT00277
6-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-하이드록시-5-아이소프로필벤즈알데하이드의 제조
포르밀화 반응을 4-아이소프로필페놀(5.0g, 36.7mmol)을 사용하여 실시예 150 단계 2에서 기술된 동일한 방법으로 수행하였다. 황금색의 오일인 투명한 생성물을 5.2g(86%)의 양으로 단리하였다.
단계 2: 에틸 6-아이소프로필(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
결정화 반응을 실시예 155 단계 1(3.0g, 18.3mmol)의 생성물을 사용하여 실시예 150 단계 3에서 기술된 동일한 방법으로 수행하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥세인/EtOAc=9/1)에 의해 정제하여 투명한 생성물을 4.54g(79%)의 양으로 수득하였다.
단계 3: 6-아이소프로필(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 155 단계 2(2.1g, 6.7mmol)의 생성물을 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 산으로 전환시켰다. 회-백색의 고체인 생성물을 1.6g(68%)의 양으로 단리하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.17(s, 3H), 1.19(s, 3H), 2.79-2.88(m, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.3Hz), 6.94(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25(dd, 1H, J=6.3Hz, J=2.2Hz), 7.37(d, 1H, J=2.2), 7.83(s, 1H).
실시예 156
Figure 112005055179129-PCT00278
6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 4-아이소프로필-3-메틸페놀로 출발하여 실시예 155에서 기술된 과정을 사용하여 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.14(s, 3H), 1.16(s, 3H), 2.26(s, 1H), 2.95-3.06(m, 1H), 5.81(q, 1H, J=7.5Hz), 6.76(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.58(s, 1H).
실시예 157
Figure 112005055179129-PCT00279
6-클로로-7-[(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1: 5-클로로-2-하이드록시-4-메틸벤즈알데하이드의 제조
4-클로로-3-메틸페놀(10.0g, 70.1mmol)를 실시예 150 단계 2에서 기술된 과정을 사용하여 알데하이드로 전환시켰다. 엷은 황색의 고체로서 목적 생성물을 8.8g(74%)의 양으로 단리하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 157 단계 1의 생성물(8.9g, 52.2mmol)을 실시예 150 단계 3의 과정을 사용하여 크로멘으로 전환시켰다. 황색의 고체로서 목적 생성물을 9.9g(59%)의 양으로 단리하였다.
단계 3: 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 157 단계 2의 생성물(4.0g, 12.5mmol), N-브로모석신이미드(2.3g, 13.1mmol) 및 벤젠 21mL의 혼합물에 벤조일 퍼옥사이드(145mg. 0.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 84℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 25℃로 냉각하고 밤새도록 저장하였다. 고체를 여과에 의해 반응물로부터 제거하고 벤젠 4mL로 세척하였다. 여과물에 N-브로모석신이미드(1.0g, 5.7mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(145mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 84℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 반응물을 25℃로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/EtOAc=9/1)에 의해 정제하여 상당힌 순수한 물질의 황색의 고체 3.9g을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 6-클로로-7-[(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DME 1mL중 2-프로필이미다졸(76mg, 0.69mmol)의 용액을 NaH(32mg, 0.81mol, 광유중 60% 분산액)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 20분 후, DME 2mL중 실시예 157 단계 3(250mg, 0.62mol)의 생성물의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃로 냉각하였다. 1.5시간 후, 반응물을 셀라이트(1") 패드를 통하여 여과하고, EtOAc(20mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 엷은 갈색의 오일 0.21g(80%)을 수득하였다.
단계 5: 6-클로로-7-[(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 157 단계 4의 생성물(0.21g, 0.5mmol)을 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 산으로 전환시켰다. 조질의 생성물을 HPLC(칼럼: 델타 팩 300 x 50mm I.D., C18, 15μM)에 의해 정제하여 H20-CH3CN 기울기(조건: CH3CN-H20 30분내에 10 내지 50%)를 사용하여 투명한 생성물을 수득하였다. 회-백색의 고체의 수율은 66mg(30%)이었다. 1H NMR(MeOH-d4) 0.99(t, 3H, J=7.41Hz), 1.73 (6중선, 2H, J=7.8Hz), 3.00(t, 2H, J=7.8Hz), 5.51(s, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.86(s, 1H), 7.46(d, 1H, J=2.1Hz), 7.54(d, 1H, J=2.1Hz), 7.81(s, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 158
Figure 112005055179129-PCT00280
6-클로로-7-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
6-클로로-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트 하이드로클로라이드를 출발 아민으로서 이미다졸을 사용하고 실시예 157에서 기술된 과정을 사용하여 합성하였다.
158: 1H NMR(MeOH-d4) 5.44-5.52(m, 2H), 5.76(q, 1H, J=6.94Hz), 7.02(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.73(s, 1H), 9.00(s, 1H).
실시예 159
Figure 112005055179129-PCT00281
6-클로로-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트 하이드로클로라이드
6-클로로-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트 하이드로클로라이드를 출발 아민으로서 2-메틸이미다졸을 사용하고 실시예 157에서 기술된 과정을 사용하여 합성하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 2.66(s, 3H), 5.41-5.51(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.90(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=2.2Hz), 7.49(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59(s, 1H), 7.81(s, 1H).
실시예 160
Figure 112005055179129-PCT00282
6-클로로-7-[(2-아이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
6-클로로-7-[(2-아이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 출발 아민으로서 2-아이소프로필이미다졸을 사용하고 실시예 157에서 기술된 과정을 사용하여 합성하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 1.35(s, 3H), 1.37(s, 3H), 3.45-3.54(m, 1H), 5.54(s, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.82(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.1Hz), 7.55(d, 1H, J=2.1Hz), 7.59(s, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 161
Figure 112005055179129-PCT00283
7-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
7-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 벤즈이미다졸로 출발하여 실시예 157에서 기술된 과정을 사용하여 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6) 5.80(s, 2H), 5.98(q, 1H, J=7.1Hz), 7.05(s, 1H), 7.55-7.59(m, 2H), 7.77-7.80(m, 2H), 7.88-7.90(m, 2H).
실시예 162a 및 162b
Figure 112005055179129-PCT00284
6-클로로-7-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 6-클로로-5-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1: 5-클로로-2-하이드록시-4-메틸벤즈알데하이드 및 5-클로로-2-하이드로록시-6-메틸벤즈알데하이드의 제조
4-클로로-3-메틸페놀(10.0g, 70.1mmol)를 실시예 150 단계 2의 과정을 사용하여 알데하이드로 전환시켰다. 불순물을 플래쉬 크로마토그래피(헥세인/EtOAc=9/1)에 의해 제거하였다. 위치이성질체성 알데하이드의 혼합물을 94:6 비로 수득하고 8.8g(74%)의 양으로 단리된 엷은 황색의 고체를 관찰하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 162 단계 1(8.9g, 52.2mmol)의 생성물을 실시예 150 단계 3의 과정을 사용하여 크로멘으로 전환시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/EtOAc=8/2)에 의해 정제하여 크로멘의 혼합물을 황색의 고체로서 9.9g(59%)의 양으로 수득하였다.
단계 3: 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 5-(브로모메틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 162 단계 2(4.0g, 12.5mmol)의 생성물을 실시예 157 단계 3의 과정을 사용하여 브로마이드로 전환시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/EtOAc=9/1)에 의해 정제하여 생성물의 혼합물을 황색의 고체(3.9g, 78%)로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 6-클로로-7-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 6-클로로-5-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 162 단계 3(300mg, 0.75mmol)의 생성물을 실시예 157 단계 4의 과정을 사용하여 2-에틸-이미다졸로 전환시켰다. 생성물이 엷은 갈색의 오일(320mg, 70%)이었다.
단계 5: 6-클로로-7-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H- 크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 6-클로로-5-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
실시예 162 단계 4의 생성물을 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 이들의 산으로 전환시켰다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 델타 팩 300 x 50mm I. D., C18, 15μM)에 의해 H20-CH3CN 기울기(조건: CH3CN-H20 30분내에 10 내지 50%)를 사용하여 투명한 생성물을 수득하였다. 생성물 162-1을 100mg의 양으로 엷은 황색의 고체로서 단리하였다. 생성물 162-2을 15mg의 양으로 엷은 황색의 고체로서 단리하였다.
162-1 1H NMR(MeOH-d4) 1.37(t, 2H, J=7.4Hz), 3.08(q, 2H, J=7.6Hz), 5.48-5.56(m, 2H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 6.90(s, 1H), 7.47(d, 1H, J=2.1Hz), 7.55(d, 1H, J=2.1Hz), 7.62(s, 1H), 7.85(s, 1H).
162-2 H NMR(MeOH-d4) 1.44(t, 2H, J=7.5Hz), 3.17(q, 2H, J=7.7Hz), 5.68-5.74(m, 2H), 5.89(q, 1H, J=7.0Hz), 6.98(d, 1H, J=2.1Hz), 7.22(d, 1H, J=8.8Hz), 7.45(d, 1H, J=2.1Hz), 7.59(d, 1H, J=8.8Hz), 8.05(s, 1H).
실시예 163a 및 163b
Figure 112005055179129-PCT00285
6-클로로-7-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 6-클로로-5-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로-7-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 6-클로로-5-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
6-클로로-7-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 6-클로로-5-[(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 실시예 162에서 기술된 동일한 방법으로 알킬화 반응에서 4,5-다이클로로이미다졸을 사용하여 합성하였다.
163-1 1H NMR(DMSO-d6) 5.27-5.37(m, 2H), 5.97(q, 1H, J=7.2Hz), 6.55(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.93(s, 1H).
163-2 1H NMR(DMSO-d6) 5.47-5.56(m, 2H), 5.85(q, 1H, J=7.0Hz), 7.16(d, 1H, J=8.83Hz), 7.40(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.8Hz), 8.07(s, 1H).
실시예 164
Figure 112005055179129-PCT00286
6-클로로-7-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMF 1mL중 페놀(117mg, 0.69mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤 하에서 DMF 1mL중 NaH(30mg, 0.75mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 실시예 157 단계 3에서 기술된 DMF 2mL중 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(250mg, 0.62mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하였다. 18시간 후, 반응물을 셀라이트(1") 패드를 통하여 여과하고 EtOAc(20mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 엷은 황색의 고체 230mg을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 164 단계 1(0.22g, 0.53mmol)의 생성물을 실시예 150 단계 4에 따라서 산으로 전환시키고 역상 HPLC(칼럼: 델타 팩 300 x 50mm I.D., C18, 15μM)에 의해 CH3CN-H20 기울기 30분내에 10 내지 50%를 사용하여 엷은 황색의 고체 80mg(40%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) 5.12(s, 2H), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz), 6.98(t, 1H, J=7.4Hz), 7.04(d, 2H, J=7.8Hz), 7.26(s, 1H), 7.32(dt, 2H, J=2.0Hz, J=7.4Hz), 7.72(s, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 165
Figure 112005055179129-PCT00287
6-클로로-7-(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DME 1.5mL중 피롤(55mg, 0.75mmol)의 용액을 DME 1mL중 NaH(38mg, 0.83mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후 25℃로 가온하였다. 30분 후, 실시예 162 단계 3으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(300mg, 0.75mmol)의 용액을 DME 2.5mL중에 용해하고 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 셀라이트(1")의 패드를 통하여 여과하고 EtOAc(10mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 갈색의 오일 350mg(100%)을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 165a(350mg, 0.75mmol)의 생성물을 150d의 과정에 따라서 산으로 전환시키고 역상 HPLC(칼럼: 델타 팩 300 x 50 mm I. D., C18, 15μM)에 의해 CH3CN- H20 기울기 30분내에 10 내지 50%를 사용하여 표제 생성물을 엷은 갈색의 고체로서 60mg을 수득하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 1.27(t, 3H, J=7.0Hz), 3.63(q, 2H, J=7.0Hz), 4.54(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 7.12(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.77(s, 1H).
실시예 166
Figure 112005055179129-PCT00288
6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 2-(4-에틸-2-메톡시펜옥시)테트라하이드로-2H-피란의 제조
에틸 구이아콜(10g, 65mmol)을 EtOAc 100mL중에 용해하고 이 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(97.5mmol, 8.2g) 8.9mL를 첨가한 다음 HCl/다이옥세인의 4.0M 용액의 촉매량을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 다음 날 용액을 수성 1N NaOH로 세척하고 건조 증발시켰다. 조질의 혼합물을 에터중에 용해한 후 수성 1N NaOH로 짧은 시간동안 교반하고 중지하고 밤새도록 방치하였다. 2개의 상을 분리하고 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조하였다(Na2S04). 용액을 여과하고 건조 증발시켜 무색의 오일 9.9g(64%)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-에틸-3-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈알데하이드의 제조
-78℃로 냉각되고, 헥세인 7.0mL 및 TMEDA 0.70mL(4.6mmol, 543.2mg)중 실시예 166 단계 1(1.0g, 4.2mmol)로부터 생성물의 용액에 n-BuLi(2.9mL, 1.6M 헥세인중)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 25℃로 가온하였다. 5시간 후, 헥세인 3mL중 DMF(0.5mL)를 첨가하였다. H20로 반응을 중단하고 생성된 용액을 H20로 세척하였다. 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황금색의 오일 1.1g(100%)을 수득하고, 이는 1H NMR에 의해 분석한 바와 같이 상당한 순수하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-에틸-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드의 제조
실시예 166 단계 2(1.1g, 4.1mmol)로부터 표제 생성물을 CH30H 10mL중에 용해하고 이 용액에 2N HCl 10mL를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc 25mL로 희석하고 포화 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 1H NMR에 의해 분석한 바와 같이 매우 투명한 생성물 660mg(85%)을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 DMF 4.1mL중에 용해된 실시예 166 단계 3 (410mg, 2.27mmol)로부터의 생성물에 무수 K2C03(658.8mg, 4.76mmol) 및 분말화된 4Å 분자체 80mg을 첨가한 다음 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(450.5mg, 0.40mL, 2.68mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 내지 85℃로 2시간동안 가열하였다. 추가 부분의 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(0.17mL)를 첨가하고 생성된 용액을 밤새도록 가열하였다. 다음 날 반응물을 EtOAc(200mL) 및 H20(200mL)로 희석하였다. 보다 많은 EtOAc를 층이 구별될 때까지 첨가하였다. 유기 추출물을 포화 NaHC03의 수용액(50mL), H20(100mL) 및 염수(50mL)으로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 짙은 갈색의 오일을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 방치시 결정화되는 목적 생성물 450mg(38%)을 수득하였다.
단계 5: 6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 166 단계 4(167.1mg, 0.50mmol)로부터 에스터를 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 산으로 전환시켜 6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 137mg(90%)을 황색의 고체로 수득하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.75(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=1.8Hz), 6.79(d, 1H, J=1.9Hz), 5.77(q, 1H, J=7.1Hz), 3.87(s, 3H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 1.25(t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 167a 및 167b
Figure 112005055179129-PCT00289
6-클로로-7-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 6-클로로-5-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 에틸 6-클로로-5-[(2-옥소피리딘-1(2H))-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
2-하이드록시피리딘(140.3mg, 1.4mmol) 및 실시예 157 단계 3로부터 브로마이드(592.3mg, 1.4mmol)를 사용하여 실시예 157 단계 4에서 기술된 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 조질의 생성물 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(10/90-50/50 톨루엔-EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 오일 209mg(35%)을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 6-클로로-5-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 167 단계 1로부터 에스터를 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 산으로 전환시켰다. 조질의 생성물을 역상 HPLC(칼럼: 델타 팩 300 x 50mm I.D., C18, 15M)에 의해 30분동안 H2O-CH3CN 기울기 90/10 내지 50/50를 사용하여 정제하고 2개 의 생성물 167-1 및 -2를 수득하였다. 1H NMR 167-1: (DMSO-d6) 7.90(s, 1H), 7.75(d, d, 1H, J=6.8Hz, 1.9Hz) 7.72(s, 1H), 7.52(d, d, d, 1H, J=9.1Hz, 7.4Hz, 2.2Hz), 6.47(d, 1H, J=9.2Hz), 6.38(s, 1H), 6.32(t, d, 1H, J=6.6Hz, 1.3Hz), 5.94(q, 1H, J=7.2Hz), 5.16(d, 1H, J=15.9Hz), 5.10(d, 1H, J=16.0Hz).
167-2 (DMSO-d6) 8.16(s, 1H), 7.54(d, 1H, J=8.8Hz), 7.39(d, d, d, 1H, J=9.0Hz, 6.7Hz, 2.0Hz), 7.33(d, d, 1H, J=6.8Hz, 1.7Hz), 7.15(d, 1H, J=8.8Hz), 6.39(d, 1H, J=8.8Hz), 6.19(t, d, 1H, J=6.6Hz, 1.3Hz) 5.95(q, 1H, J=7.2Hz) 5.39(d, 1H, J=15.0Hz) 5.24(d, 1H, J=15.0Hz).
실시예 168a 및 168b
Figure 112005055179129-PCT00290
6-클로로-7-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로-7-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
피라졸(76.0mg, 1.11mmol) 및 실시예 157 단계 3으로부터 브로마이드 (592.3mg, 1.4mmol)를 사용하여 실시예 157 단계 4에 기술된 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 조질의 생성물, 오일을 플래쉬 크로마토그래피(90/10 톨루엔-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질 144mg(33%)을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-(IH-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 168 단계 1의 에스터(106mg)를 실시예 166 단계 5의 과정에 따라서 산으로 전환시켜 2개의 생성물 168-1 및 168-2를 수득하였다.
1H NMR(MeOH-d4) 7.79(2H), 7.62(d, 1H, J=1.7Hz), 7.49(s, 1H), 6.42(t, 1H, J=2.1Hz), 6.36(s, 1H), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz), 5.52(d, 1H, J=16.8Hz), 5.46(d, 1H, J=16.8Hz).
1H NMR(MeOH-d4) 8.22(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51-7.48(3H), 7.07(d, d, 1H, J=8.2Hz, 0.6Hz), 6.30(t, 1H, J=2.1Hz), 5.80(q, 1H, J=7.1Hz), 5.66(d, 1H, J=15.3Hz), 5.63(d, 1H, J=15.2Hz).
실시예 169
Figure 112005055179129-PCT00291
6-클로로-7-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H- 크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 157 단계 4에 개괄된 과정에 따라서 5-클로로-2-피리딘올 97mg, 수소화 나트륨(광유중 60% 분산액) 20.7mg 및 실시예 157 단계 3으로부터 브로마이드 300mg로 출발하여 에스터의 형성을 수행하였다. 화합물을 플래쉬마스터(FlashMaster, 등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서 25% EA/헥세인 다음에 50% EA/헥세인으로 용리하면서 정제하여 목적 화합물 128mg(38%)을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 169 단계 1의 에스터를 실시예 150의 과정에 따라서 산으로 전환시켜 목적 산 169 75mg(60%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 8.05(d, 1H, J=2.8Hz), 7.87(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59(d, d, 1H, J=9.7Hz, 2.9Hz), 6.53(d, 1H, J=9.8Hz), 6.47(s, 1H), 5.95(q, 1H, J=7.2Hz), 5.12(d, 1H, J=16.0Hz), 5.07(d, 1H, J=16.2Hz).
실시예 170
Figure 112005055179129-PCT00292
6-클로로-7-(싸이엔-2-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 에틸 6-클로로-7-포르밀-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 157c로부터 브로마이드(1.6g, 4.0mmol)의 제조한 조질물을 무수 DMSO 9mL중에 용해하고 이 용액에 고체 NaHC03(383.4mg, 4.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고 25℃에서 밤새도록 방치하였다. 다음날 반응물을 염수 300mL에 쏟아붓고 3 x 200mL EtOAc로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하여 플래쉬 크로마토그래피(97/3 톨루엔-EtOAc)에 의해 정제된 갈색의 고체를 수득하였다. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 수집하여 황색의 고체를 수득하였다. 고체를 헥세인으로 세척하여 목적 생성물 382mg을 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로-7-[하이드록시(싸이엔-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 170 단계 1로부터 표제 생성물(100mg, 0.31mmol)을 Et2O 1.0mL중에 용해시키고 -30℃로 냉각하였다. 이 용액에 싸이오펜-2-일 마그네슘 브로마이드 용액(1.0M THF중) 0.31mL를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 얼음 상에서 피펫으로 옮기고 에터로 및 H2S04의 묽은 용액으로 희석하였다. 유기 추출물을 NaHC03의 포화 용액으로 추출하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 건조 증발시켜 황색의 오일 112mg을 수득하였다. 이 오일을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 6-클로로-7-(싸이엔-2-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 170 단계 2로부터 조질의 오일을 DCM 1mL중에 용해하였다. 이 용액에 트라이에틸실란(41μL, 0.26mmol) 및 TFA 20μL를 첨가하고 25℃에서 교반하였다. 24시간 후, 용액을 격렬하게 고체 NaHC03 및 H20와 함께 교반하고, 반응을 중단하였다. 교반을 5분 후에 멈추고, 용액을 층으로 분리하였다. 반응 혼합물을 후처리 이전에 1일동안 이 상태로 방치하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 오렌지색의 오일을 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상당히 순수한 화합물을 수득하였다.
단계 4: 6-클로로-7-(싸이엔-2-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 170 단계 3로부터 수득된 에스터를 실시예 150 단계 4의 과정에 따라서 산으로 전환시켰다. 14% 양의 주요 불순물을 함유하는 생성물(20mg)을 7-메틸-6-클로로크로멘으로 결정하였고, 이를 역상 HPLC(칼럼: 델타 팩 300 x 50 mm I.D. C18, 15μM)에 의해 H20-CH3CN 기울기(조건: 90/10-50/50 30분동안)를 사용하여 제거하여 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.54(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.07(d, 1H, J=4.3Hz), 6.76-6.73(3H), 5.55(q, 1H, J=6.9Hz), 4.15(d, 1H, J=16.7Hz), 4.05(d, 1H, J=16.1Hz).
실시예 171
Figure 112005055179129-PCT00293
8-t-뷰틸-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-t-뷰틸-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 2-t-뷰틸-4-에틸페놀을 사용하여 실시예 155에서 기술된 동일한 과정으로 합성하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.16(t, 3H, J=7.6Hz), 1.34(s, 9H), 2.54(q, 2H, J=7.6Hz), 5.96(q, 1H, J=7.4Hz), 7.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.78(s, 1H).
실시예 172
Figure 112005055179129-PCT00294
6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 150에서 기술된 과정을 사용하여 출발 물질로서 5-에틸-2-하이드록시아세토페논으로 6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 합성하였다. 1H NMR(DMSO-d6) 1.20(t, 3H, J=7.5Hz), 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.54- 2.66(m, 4H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 6.92(d, 1H, J=2.1Hz), 7.06(d, 1H, J=2.1), 7.84(s, 1H).
실시예 173
Figure 112005055179129-PCT00295
7,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-2H-벤조[h]크로멘-3-카복실산
실시예 173의 표제 화합물을 실시예 100에서 기술된 과정을 사용하여 5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올로 출발하여 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.75(s, 1H), 7.10(q, 2H, J=8.1Hz), 5.77(q, 1H, J=7.2Hz), 2.66(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.30(s, 3H).
실시예 174
Figure 112005055179129-PCT00296
6-클로로-7,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-2H-벤조[h]크로멘-3-카복실산
출발 물질이 에틸 7,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-2H-벤조[h]크로멘-3-카복실레이트, 실시예 173의 표제 화합물의 제조에서 중간체인 것을 제외하고 실시예 103 단계 3에서 기술된 바와 동일한 방법으로 실시 예 174의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(MeOH-d4) 7.63(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.72(q, 1H, J=7.1Hz), 2.61(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 175
Figure 112005055179129-PCT00297
6-클로로-7-[(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드
6-클로로-7-[(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 2-페닐이미다졸을 사용하는 실시예 157에서 기술된 과정을 사용하여 합성하였다: 1H NMR(DMSO-d6) 5.47-5.56(m, 2H), 5.98(q, 1H, J=7.2Hz), 6.84(s, 1H), 7.60-7.71(m, 6H), 7.83-7.87(m, 3H).
Figure 112005055179129-PCT00298
Figure 112005055179129-PCT00299
Figure 112005055179129-PCT00300
Figure 112005055179129-PCT00301
Figure 112005055179129-PCT00302
일반적이 평행 화학: 분석 LCMS 역상 크로마토그래피를 C18 칼럼 2.1mm i.d. x 30 mm 및 4.5분 동안 유속 1mL/분에서 0.1% TFA/물 내지 95% 아세토나이트릴중 0.1% TFA/물중에서 5% 아세토나이트릴의 선형 기울기를 사용하여 수행하였다. 용리액 조성물은 4.5분 내지 5분으로 0.1% TFA/물중 95% 아세토나이트릴을 함유한다. LCMS는 다이오이드 배열 검출기, 질량 분광 검출기(MSD) 및 증발 광 산란 검출기를 장착하였다. 자외선 다이오드 배열 검출기 후에 흐름 세분기가 결합하여 질량 분광 검출기(MSD) 및 ELS로 흐르게한다. 질량 분광은 엘리언트(Agilent) MSD를 사용하여 전자분무 양성의 양식으로 수득하였다. 준비된 역상 크로마토그래피는 C18 칼럼 41.4mm i.d. 50mm, 100mm 또는 300mm 길이를 사용하여 수행하였다.
평행 합성 방법에 의해 제조된 화합물을 적당한 표로 기록하고 순도의 결정, 분자량의 확인, 분석적인 HPLC 지체 시간(LC, 분) 및 수율의 중량 결정에 의해 특징지어진다. HPLC 지체 시간을 분석적인 LCMS 역상 분석을 사용하여 결정하고 목적 분자 이온을 갖는 화합물에 대한 수득된 시간으로 표현하였다. 지체 시간은 자외선 크로마토그램에서 관찰된 시간을 기준으로 한다. 표에 기록된 분자 이온은 달리 표기되지 않는다면 기준선(100%) 피크이다. 평행 합성에 의해 제조된 화합물의 순도는 목적 분자 이온의 피크의 검출 및 자외선 254nm에서 또는 ELS에 의해 검출된 상응하는 피크의 융합에 의해 결정하였다. 순도는 %로서 기술되고 크로마토그램중 모든 피크의 총 구역에 대한 목적 피크의 구역의 비이다. % 수율은 적합한 정체 후 최종 생성물의 중량 결정을 기준으로 한다.
6 및 8-위치에서 치환된 화합물 라이브러리의 평행 합성.
Figure 112005055179129-PCT00303
(중간체의 제조 및 실시예 201 내지 261)
에틸 6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00304
단계 1. 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴 455mL중 4-요오도페놀 및 25.1g(264mmol) 무수 마그네슘 다이클로라이드 20g(91mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민 및 파라포름알데하이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 4시간동안, 실온으로 냉각하고 5% HCl 500mL로 처리하였다. 용액을 3회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3x)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 유기 용액을 증발시켜 오일을 수득하고, EtOAc/헥세인(2:8)으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 목적 분획을 농축하고 황색의 고체 15g(66%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 20mL중 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데하이드 6.0g(24mmol) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로네이트의 5mL(33.3mmol)의 용액에 60℃에서 탄산 칼륨을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 EtOAc 300mL을 첨가하여 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 오일을 수득하고, 추가로 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축하여 밝은 황색의 고체 4.7g(49%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.65-7.55(m, 3H), 6.78(d, J=8.4Hz, 1H), 5.72(q, J=6.6Hz, 1H), 4.34(m, 2H), 1.37(t, J=6.9Hz, 3H). MS(ES+) 398.9(M+H, 100).
에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00305
단계 1. 3-클로로-2-하이드록시-5-요오도벤즈알데하이드의 제조.
아세트산 320mL중 5-요오도살리실알데하이드 24g(96.8mmole)에 기체성 염소의 과량을 첨가였다. Cl2 약 10g을 첨가한 후, 백색의 고체가 용액에 나타났다. 혼합물을 70℃로 가열하고 3시간동안 교반하였다. 가열된 용액이 균질하고 실온으로 냉각한 후 잔류하였다. 혼합물을 물 1200mL에 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 여과하고 공기 건조하여 황색의 고체 27.3g을 수득하였다. 고체를 고온의 메탄올 250mL중에 물질을 용해하고 H2O 80mL를 첨가하여 재결정화하였다. 밤새도록 방치한 후, 결정성 고체를 수집하고 공기-건조하여 황색의 고체 20.3g(74.2%)을 수득하였다. 생성물이 소량의 불순물을 함유하고(1H NMR에 의해 약 9%) 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(d, 1H, J=2.1Hz), 7.88(d, 1H, J=1.8Hz), 9.83(s, 1H), 11.40(s, 1H); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 79.5, 122.8, 123.7, 140.3, 144.4, 156.9, 194.8; MS(ESI+) 283(M+1, 100); HRMS(EI) m/z (C7H402ICl) 281.8945에 대한 계산치, 실측치 281.8899.
단계 2. 에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 16mL중 3-클로로-2-하이드록시-5-요오도벤즈알데하이드 18g(63.7mmole)에 에틸 트라이플루오로크로토네이트 14.3mL(16.1g, 95.6mmole) 및 K2CO3 9.69g(70mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, H20 300mL로 처리하고 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 실리카 플러그(4.5 x 6cm)를 통하여 여과하였다. 실리카를 염화 메틸렌으로 세척하고 합한 여과물을 농축하여 황색의 고체 10.39g을 수득하였다. 헥산에서 재결정화하여 결정성, 황색의 고체 6.64g(24.1%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 4.33(m, 2H), 5.81(q, 1H, J=6.6Hz), 7.44(d, 1H, J=2.0Hz), 7.62(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=2.0Hz), 19F NMR(CDCl3/400MHz) 79.0(d, 3F, J=6.8Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 13.1, 60.8, 70.4(q, J=33.7Hz), 82.6(C-I), 117.7, 121.2, 121.8, 121.9(q, J=287.2Hz), 133.6, 134.9, 139.9, 147.9, 162.0; MS(ESI+) 433(M+1, 100); HRMS(EI) m/z (C13H9O3IClF3)에 대한 계산치 431.9237, 실측치 431.9221.
에틸 6-브로모-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-브로모-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하는 단계 2에 유사한 방법으로 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 201
Figure 112005055179129-PCT00306
8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 180mg(0.42mmole)에 LiOH-H2O 100mg 및 THF/MeOH/H20(7:2:1)의 5mL 용매 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 30분동안 및 실온으로 냉각하였다. 밤새도록 방치한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 1N HCl 20mL로 처리하고 교반하였다. 혼합물을 Et20로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축하여 회-백색의 고체 150mg(88.3%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/d6-아세톤/400MHz) 5.86(q, 1H, J=6.7Hz), 7.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.75(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/d6-아세톤/400MHz)-79.2(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ESI+) 405(M+1, 100, 하나의 C1 패턴); HRMS(ES-) m/z (C11H4O3IClF3)에 대한 계산치 402.8840, 실측치 402.8850.
6-아릴-2-트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00307
실시예 202
Figure 112005055179129-PCT00308
6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
다이메틸아세틸아마이드 10mL중 에틸 6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.3g(0.75mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 테트라키스트라이페닐포스핀 87mg(0.0075mmol), 3,5-다이트라이플루오로메틸페닐보론산 0.29g(1.13mmol) 및 2.0M 수성 탄산 나트륨 수용액 1.0mL을 첨가하였다. 혼합물을 질소 기체로 2분동안 발포화하고 이후에 95℃로 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 4:1 EtOAc/MeOH 50mL 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 염수 50mL를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 밝은 회색의 고체 0.20g(56%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.94(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.46(s, J=2.4Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 5.75(q, J=6.4Hz, 1H), 4.32(m, 2H), 1.35(t, J=7.2Hz). MS(ES+) 485.0(M+1, 100). HRMS(EI) m/z (C21H13F9O3)에 대한 계산치 484.0721, 실측치 484.0687.
단계 2. 6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
테트라하이드로퓨란 5mL중 에틸 6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 150mg(0.31mmol)의 용액에 물 5mL중 수산화 리튬(LiOH·2H20) 51mg(1.24mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석한 후, 0℃에서 묽은 염산으로 pH가 1.5가 되도록 산성화하였다. 이어서, 생성물을 에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 유기 용액을 증발시켜 밝은 황색의 고체 0.13g(92%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.89(s, 2H), 7.78(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.41(d, J=2.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 5.69(m, 1H). MS(ES+) 457.0(M+1, 100).
평행 방법에 의한 6-아릴-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
실시예 203
Figure 112005055179129-PCT00309
6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 의 제조.
모든 반응을 축합기, 불활성 대기 및 24개 용기를 위한 공간을 갖춘 알루미늄 반응기 블록에서 수행하였다(프렙 리엑터(Prep Reactor), 미국 미조리주 세인트 루이즈 제이-켐). 무수 다이메틸아세트아마이드 3mL중 에틸 6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.20g(0.5mmol)의 용액을 격벽 스크류 캡을 갖춘 50mL들이 유리 원심분리 튜브에서 제조하였다. 용액을 10분동안 혼합물을 통하여 질소를 발포에 의해 탈기하였다. 용액을 4-메톡시벤젠보론산 0.11mL(0.75mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 58mg(0.1당량, 0.05mmol) 및 탈기된 2M 수성 Na2C03(4.0당량, 2.0mmol) 2.0mL로 처리하였다. 용액을 질소로 세정하고, 캡핑하고, 축합기를 갖춘 알루미늄 반응기 블록에서 95℃로 16시간동안 가열하고 질소 대기 하에서 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 질소 스트림 하에서 건조하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1의 생성물을 에탄올 5mL 및 THF 1mL의 혼합물에 용해하였다. 물 6mL중 수산화 리튬 단일수화물 165mg의 용액을 제조하고 에스터의 용액에 첨가하였다. 용기를 캡핑하고 80℃로 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 질소 스트림을 사용하여 농축하였다. 염기성 용액을 3N HCl로 pH가 2가 되도록 산성화하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 시료를 역상 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 황색의 고체 63.2mg(36%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/400MHz) 3.78(s, 3H), 5.64(q, 1H, J=6.8Hz), 6.89(d, 2H, J=8.8Hz), 6.95(d, 1H, J=8.8Hz), 7.32(s, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.72(s, 1H); MS(ES+) 351(M+1, 100); LC-MS 순도 100% (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C18H1204F3)에 대한 계산치 349.0682, 실측치 349.0678.
평행 방법에 의한 6-아릴-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 2에서 다음 실시예를 평행 합성 기구 및 출발 물질로서 에틸 6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 또는 에틸 8-클로로-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 사용하여 6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
표 2: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 6-아릴-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분석 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00310
Figure 112005055179129-PCT00311
Figure 112005055179129-PCT00312
실시예 232
Figure 112005055179129-PCT00313
8-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료를 역상 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 황색의 고체 150.6mg(75%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 3.87(s, 3H), 5.85(q, 1H, J=6.3Hz), 7.0(d, 1H, J=8.1Hz), 7.36(s, 1H), 7.48(d, 2H, J=8.7Hz), 7.58(s, 1H), 7.82(s, 1H); MS(ES+) 385(M+1, 100)
6-알킬-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00314
실시예 247
Figure 112005055179129-PCT00315
8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 3mL중 에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 500mg(1.16mmol)의 용액에 탄산 칼륨 0.481g(3.48mmol, 3.0당량), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.134g(0.116mmol, 0.1당량) 및 THF중 1M 트라이에틸보레인 1.74mL(1.74mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 용기를 110℃로 5시간동안 질소 대기 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 4회 염수로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 수득된 에스터를 에탄올 5mL 및 THF 1mL중에 용해하였다. 물 6mL중 수산화 리튬 단일수화물 165mg의 용액을 제조하고 에스터 용액에 첨가하였다. 용기를 덮고 80℃로 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란을 질소 스트림을 사용하여 제거하였다. 이어서, 염기 용액을 3N HCl로 pH 2가 되도록 산성화한 후 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 시료를 역상 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 밝은 갈색의 고체 153mg(70%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.58(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz), 6.97(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.70(s, 1H); MS(ES+) 307(M+1, 50); LC-MS 3.026분에서 순도 95%. (자외선), 100%(ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C13H9O3ClF3)에 대한 계산치 305.0187, 실측치 305.0210.
실시예 248
Figure 112005055179129-PCT00316
6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 방법을 사용하여, 갈색의 고체(10.2mg, 12%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/400MHz) 0.85(t, 3H, J=7.2Hz), 1.26(m, 2H), 1.49(m, 2H), 2.47(t, 2H, J=7.6Hz), 5.58(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=8Hz), 6.95(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=8Hz), 7.65(s, 1H); MS(ES+) 301(M+1, 100); LC-MS 3.263분에서 순도 100%(ELSD), 95%(자외선).
실시예 249
Figure 112005055179129-PCT00317
6-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 방법을 사용하여, 황갈색의 고체(232.9mg, 50%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 0.93(t, 3H, J=7.2Hz), 1.37(m, 2H), 1.59(m, 2H), 2.53(t, 2H, J=7.8Hz), 5.29(q, 1H, J=6.9Hz), 6.95(d, 1H, J=2.1Hz), 7.19(d, 1H, J=1.8Hz), 7.71(s, 1H); MS(ES+) 335(M+1, 100); LC-MS 3.430분에서 순도 95%(자외선), 100%(ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C15H13O3ClF3)에 대한 계산치 333.0500, 실측치 333.0491.
6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00318
실시예 250
Figure 112005055179129-PCT00319
8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.86g(2.0mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 46mg(0.040mmole), 탈기된 톨루엔 6 mL 및 트라이뷰틸(에틴일)틴 0.64mL(0.69g, 2.2mmole)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각한 후, 혼합물을 20% 수성 암모늄 플루오라이드로 세척하고 수성 층을 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카를 통하여 여과하고, 실리카를 다이에틸 에터로 세척하고 유기물 분획을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제하여(70g 실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥산) 고체를 수득하고 헥산으로 정제하여 결정성 고체 0.50g(75.6%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.32(t, 3H, J=7.1Hz), 3.73(s, 1H), 4.32(m, 2H), 6.04(q, 1H, J=6.9Hz), 7.60(m, 2H), 7.90(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz)-79.6(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ESI+) 331(M+1, 100, 하나의 Cl 패턴).
단계 2. 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸 8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 450mg(1.36mmole)에 THF/MeOH(7:2)의 용매 혼합물 9mL 다음 H2O 1mL중 LiOH-H20 172 mg를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하형T다. 혼합물을 농축하고, 10mL 물로 처리하고 진한 HCl(약 0.4mL)로 산성화하였다. 용액 외로 오일을 생성하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 농축하여 조질의 황색의 고체 0.32g을 수득하였다. 크로마토그래피(C18, 길슨(Gilson) 10 x 4cm, 각각 50mg씩 7회 주입)하여 백색의 고체 0.18g(43.7%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 3.74(s, 1H), 6.03(q, 1H, 6.8Hz), 7.61(m, 2H), 7.92(s, 1H); 13C NMR(d6-아세톤/400MHz) 72.0(q, J=33.2Hz), 80.0, 81.6, 118.3, 119.6, 121.7, 121.8(q, J=0.7Hz), 124.2(q, J=286.6Hz), 132.5, 136.1, 136.7, 149.9, 164.6; 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.6(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 303(M+1, 27), 291(65), 289(51), 235(100), 233(79); MS(ES-) 301(M-1,100), 303(35); HRMS(EI-) m/z (C13H5O3ClF3)에 대한 계산치 300.9874, 실측치 300.9837.
평행 방법에 의해 8-클로로-6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 3에서 다음 실시예는 평행 합성 기구를 사용하여 1.0mmole 규모로 수행된 각각 반응으로 에틸 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트에 대해서 전술된 바와 같이 제조하였다.
표 3: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 8-클로로-6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분석 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00320
6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00321
실시예 257
Figure 112005055179129-PCT00322
6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-브로모-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.4g(1.0mmol), 팔라듐 아세테이트 45mg(0.2mmol), 트라이-o-톨릴포스핀 122mg(0.4mmol), 나트륨 아세테이트 451mg(5.5mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 무수 다이메틸포름아마이드 6mL를 첨가한 다음, 아크릴아마이드 107mg(1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 85시간동안 진탕하였다. LC-MS는 반응이 실행됨을 나타냈다. 반응물에 50mL 에틸아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 회-백색의 고체 0.23g을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1의 생성물을 THF 3mL중에 용해하고 물 3mL중 수산화 리튬 수화물 0.13g(2.55mmol)의 용액로 처리하였다. 혼합물을 3mL 에탄올로 처리하고 80℃로 2시간동안 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 0℃에서 pH가 1.0이 되도록 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 유기물 분획을 농축하여 회-백색의 고체 0.169g(48.6%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.70(d, J=2.1Hz, 1H), 7.55(d, J=2.1Hz, 1H), 7.48(d, J=15.9Hz, 1H), 6.63(d, J=15.9, 1H), 5.96(q, J=6.6Hz, 1H). MS(ESI+) 348.0(M+1, 100). MS(ES-) 346.0(M-1,100). HRMS(ES-) m/z(M-H; C14H8ClF3NO4)에 대한 계산치: 346.0088, 실측치 346.0078.
실시예 258
Figure 112005055179129-PCT00323
8-클로로-6-[(1E)-옥트-1-엔일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-[(1E)-옥트-1-엔일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조를 위한 방법을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체, 55mg, 수율=14.1%, 순도=100%. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.70(s, 1H), 7.26(d, J=1.8Hz, 1H), 6.98(s, J=1.8Hz, 1H), 6.16-5.98(m, 2H), 5.65(q, J=6.6Hz, 1H,), 2.06(m, 2H), 1.34-1.16(m, 8H), 0.76(m, 3H). MS(ESI+) 389.1(M+1, 100). MS(ES-) 387.1(M-1, 100). HRMS(ES-)/(M-H; C19H19ClF3O3)에 대한 계산치: 387.0969, 실측치 387.0963.
실시예 259
Figure 112005055179129-PCT00324
8-클로로-6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조를 위한 방법을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체, 140mg, 수율=34.1%, 순도=100%, 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.23(s, 1H), 6.98-6.77(m, 4H), 5.79(q, J=6.6Hz, 1H), 3.82(s, 3H). MS(ESI+) 411.0(M+1, 100). MS(ES-) 409.0(M-1), HRMS(ES-) m/z (M-H; C20H13ClF304)에 대한 계산치: 409.0449, 실측치 409.0428.
실시예 260
Figure 112005055179129-PCT00325
8-클로로-6-[(E)-2-(1H-이미다졸-1-일)에텐일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-[(E)-2-(1H-이미다졸-1-일)에텐일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조를 위한 방법을 사용하여 제조하였다. 백색의 고체, 130mg, 수율=35%, 순도=94%. 1H NMR(CD30D/300MHz) 8.84(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.52-7.22(m, 4H), 7.21(s, 1H), 6.93(d, J=14.7Hz 1H), 5.70(q, J=6.6Hz, 1H).
MS(ESI+) 371.0(M+1, 100).
실시예 261
Figure 112005055179129-PCT00326
8-클로로-6-(3-옥소-뷰테인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
8-클로로-6-(3-옥소-뷰테인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔일]-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조를 위한 방법을 사용하여 제조하였다. 회-백색의 고체, 130mg, 수율=37.3%, 순도=95%.
1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.81(q, J=6.6Hz, 1H), 2.83(m, 4H), 2.20(s, 3H). MS(ESI+) 291.0 (M-58,100), 371.0(M+23, 52), 349.0(M+1, 40). MS(ES-) 347.0(M-1,100). HRMS(ES-) m/z (M-H; C15H11ClF304)에 대한 계산치: 347.0292, 실측치 347.0296.
6 및 8-위치에서 치환을 갖는 화합물 라이브러리의 평행 합성.
Figure 112005055179129-PCT00327
(중간체 및 실시예 262 내지 356의 제조)
소나가시라(Sonagashira) 커플링에 의해 6-클로로-8-알킨일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00328
실시예 262
Figure 112005055179129-PCT00329
6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.150g(0.347mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg(0.017mmole), 구리(I) 요오다이드 6.6mg(0.035mmole), 탈기된 톨루엔 3mL, 탈기된 TEA 0.15mL(1.041mmole) 및 4-에틴일 톨루엔 0.066mL(0.521mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 실리카를 통하여 여과하였다. 실리카를 헥산, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메테인으로 세척하고 투명한 분획을 합하여 결정성 고체 0.114g을 수득하였다: MS(ES+) 421(M+1, 100).
단계 2. 6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.114g(0.271mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 1.5mL 다음에 LiOH-H2O 22mg(0.524mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 2mL를 처리하고 0.5N HCl로 산성화하였다. 생성물 용액 외로 침전하고 물로 3회 세척하였다. 생성된 고체를 건조하여 조질의 녹색의 고체 0.103g(76% 2-단계 수율)을 수득하였다: 1H NMR(d4-DMF/400MHz) 2.36(s, 3H), 6.11(q, 1H, J=7.2Hz), 7.30(d, 2H, J=8.4Hz), 7.48(d, 2H, J=8.0Hz), 7.66(d, 1H, J=2.4Hz), 7.74(d, 1H, J=2.4Hz), 7.98(s, 1H); MS(ES+) 393(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C20H1203ClF3)에 대한 계산치 391.0343, 실측치 391.0294.
평행 방법에 의한 6-클로로-8-알킨일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 4에서 다음 실시예를 평행 합성 기구를 사용하여 6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하고 여과, 추출 또는 역상 크로마토그래피에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
표 4: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 6-클로로-8-알킨일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00330
Figure 112005055179129-PCT00331
실시예 290
Figure 112005055179129-PCT00332
6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.50g(1.160mmole), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 67mg(0.058mmole), 구리(I)요오다이드 22mg(0.116mmole), 탈기된 톨루엔 10mL 및 탈기된 TEA 0.484mL(3.48mmole)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고 과량의 축합된 기체성 프로핀으로 처리하였다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하고 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 실리카를 통하여 여과하였다. 실리카를 헥산 및 다이클로로메테인으로 세척하고 투명한 분획을 합하여 결정성 고체 0.320g(80%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.33(t, 3H, J=7.2Hz), 2.09(s, 3H), 4.27-4.35(m, 2H), 5.77(q, 1H, J=6.8Hz), 7.10(d, 1H J=2.4Hz), 7.31(d, 1H, J=2.4Hz), 7.59(s, 1H); MS(ES+) 345(M+1, 100).
단계 2. 6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.320g(1.01mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 5mL를 다음에 LiOH-H20 64mg(1.52mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 처리하고 0.5N HCl로 산성화하였다. 생성물을 용액 외로 침전시키고 물로 3회 세척하였다. 생성된 고체를 건조하여 갈색의 고체 0.050g(16%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.83(s, 3H), 5.77(q, 1H, J=6.8Hz), 6.89(d, 1H J=2.4Hz), 7.03(d, 1H, J=2.4Hz), 7.35(s, 1H); MS(ES-) 315(M-1, 100). HRMS(ES-) m/z (C14H8O3ClF3)에 대한 계산치 315.0030, 실측치 315.0048.
실시예 285
Figure 112005055179129-PCT00333
6-클로로-8-[(4-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-[(4-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.350g(0.809mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 47mg(0.040mmole), 구리(I)요오다이드 15mg(0.081mmole), 탈기된 톨루엔 5mL, 탈기된 TEA 0.338mL(2.43mmole) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠 0.139mL(1.21mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 결정성 고체를 수득하였다. MS(ES+) 425(M+1, 100).
단계 2. 6-클로로-8-[(4-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-6-클로로-8-[(4-플루오로페닐)에티틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.344g(0.809mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 5.0mL 다음에 LiOH-H20 51mg(1.21mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 0.5N HCl로 산성화하였다. 조질의 물질을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체(43% 2-단계 수율) 0.138g을 수득하였다: 1H NMR(d4-DMF/400MHz) 6.11(q, 1H, J=7.2Hz), 7.31-7.36(m, 2H), 7.64-7.69(m, 3H), 7.75(d, 1H, J=2.4Hz), 7.98(s, 1H); MS(ES-) 395 (M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H9O3ClF4)에 대한 계산치 395.0093, 실측치 395.0100.
실시예 291
Figure 112005055179129-PCT00334
8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 134mg(0.116mmole), 구리(I)요오다이드 44mg(0.231mmole), 탈기된 톨루엔 20mL 및 탈기된 TEA 0.965mL(6.94mmole)의 혼합물 1.00g(2.31mmole)을 -78℃로 냉각하고 과량의 축합된 기체성 1-뷰틴으로 처리하였다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하고 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 결정성 고체 0.768g(93%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.24(t, 3H, J=7.2Hz), 1.34(t, 3H, J=7.2Hz), 2.45(q, 2H, J=7.6Hz), 4.27-4.35(m, 2H), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz), 7.10(d, 1H, J=2.4Hz), 7.32(d, 1H, J=2.4Hz), 7.59(s, 1H); MS(ES+) 359(M+1, 100).
단계 2. 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.768g(2.14mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 11mL 다음에 LiOH-H20 135mg(3.22mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 처리하고, 0.5N HCl로 산성화하였다. 조질의 고체를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 결정질 고체 0.575g(81%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.24(t, 3H, J=7.2Hz), 2.46(q, 2H, J=7.6Hz), 5.74(q, 1H J=6.8Hz), 7.16(d, 1H, J=2.8Hz), 7.39(d, 1H, J=2.4Hz), 7.81(s, 1H); MS(ES+) 331(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C15H1003ClF3)에 대한 계산치 329.0187, 실측치 329.0202.
실시예 292
Figure 112005055179129-PCT00335
6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.502g(1.161mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 67mg(0.060mmole), 구리(1)요오다이드 22mg(0.116mmole), 탈기된 톨루엔 10mL, 탈기된 TEA 0.484mL(3.48mmole) 및 2-플루오로페닐아세틸렌 0.199mL(1.74mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 결정성 고체 0.440g(89%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=6.8Hz), 4.26-4.38(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=6.8Hz), 7.08-7.15(m, 2H), 7.18(d, 1H J=2.4Hz), 7.31-7.37(m, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.4Hz), 7.49-7.53(m, 1H), 7.63(s, 1H); (ES+) 425(M+1, 100).
단계 2. 6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.387g(0.911mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 5.0mL 다음에 LiOH-H20 57mg(1.37mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 0.5N HCl로 산성화하였다. 조질의 물질을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.289g(80%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 5.80(q, 1H, J=6.4Hz), 7.09-7.16(m, 2H), 7.24(d, 1H, J=2.4Hz), 7.32-7.38(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.83(s, 1H); MS(ES+) 397(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H9O3ClF4)에 대한 계산치 395.0093, 실측치 395.0094.
실시예 293
Figure 112005055179129-PCT00336
6-클로로-8-[(3-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-[(3-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.502g(1.161mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 67mg(0.060mmole), 구리(1)요오다이드 22mg(0.116mmole), 탈기된 톨루엔 10mL, 탈기된 TEA 0.484mL(3.48mmole) 및 0.199mL(1.74mmole) 3-플루오로페닐아세틸렌을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 결정성 고체 0.440g(89%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=6.8Hz), 4.28-4.37(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=6.8Hz), 7.04-7.09(m, 1H), 7.18(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20-7.23(m, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.44(d, 1H, J=2.8Hz), 7.63(s, 1H); MS(ES+) 425(M+1, 100).
단계 2. 6-클로로-8-[(3-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸-6-클로로-8-[(3-플루오로페닐)에틴일] -2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.440g(1.036mmole)에 THF/EtOH/H20(7:2:1)의 용매 혼합물 5.2mL 다음에 LiOH-H20 65mg(1.55mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 0.5N HCl로 산성화하였다. 조질의 물질을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.387g(94%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 5.79(q, 1H, J=6.4Hz), 7.04-7.09(m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=2.4Hz), 7.84(s, 1H); MS(ES+) 397(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H9O3ClF4)에 대한 계산치 395.0093, 실측치 395.0092.
실시예 294
Figure 112005055179129-PCT00337
에틸 6-클로로-8-(페닐에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 2.000g(4.624mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)267mg(0.231mmole), 구리(I)요오다이드 88mg(0.462mmole), 탈기된 톨루엔 40mL, 탈기된 TEA 1.930mL(13.87mmole) 및페닐아세틸렌 0.762mL(6.94mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 황색의 결정질 고체 1.648g(88%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 4.27-4.39(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=6.4Hz), 7.17(d, 1H, J=2.4Hz), 7.34-7.37(m, 3H), 7.45(d, 1H, J=2.4Hz), 7.51-7.55(m, 2H), 7.63(s, 1H); MS(ES+) 407(M+1, 100); MS(EI) 406(M+, 39), 337(100), 309(45).
실시예 295
Figure 112005055179129-PCT00338
에틸 6-클로로-8-[(4-메틸페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 2.000g(4.624mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 267mg(0.231mmole), 구리(I)요오다이드 88mg(0.462mmole), 탈기된 톨루엔 40mL, 탈기된 TEA 1.930mL(13.87mmole) 및 4-에틴톨루엔 0.880mL(6.94mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 황색의 결정질 고체 1.193g(61%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 2.36(s, 3H), 4.28-4.37(m, 2H), 5.82(q, 1H, J=6.8Hz), 7.14-7.17(m, 3H), 7.41-7.43(m, 3H), 7.62(s, 1H); MS(ES+) 421(M+1, 100); MS(EI) 420(M+, 42), 351(100), 323(49).
실시예 296
Figure 112005055179129-PCT00339
에틸 6-클로로-8-[(4-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 2.000g(4.624mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 267mg(0.231mmole), 구리(I)요오다이드 88mg(0.462mmole), 탈기된 톨루엔 40mL, 탈기된 TEA 1.930mL(13.87mmole) 및 1-에틴-4-플루오로벤젠 0.833g(6.94mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 황갈색의 결정성 고체 1.804g(92%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 4.27-4.39(m, 2H), 5.82(q, 1H, J=6.8Hz), 7.02-7.08(m, 2H), 7.17(d, 1H, J=2.4Hz), 7.43(d, 1H, J=2.4Hz), 7.49-7.53(m, 2H), 7.63(s, 1H); MS(ES+) 425(M+1, 100); MS(EI) 424(M+, 34), 355(100), 327(55).
실시예 297
Figure 112005055179129-PCT00340
에틸 6-클로로-8-(3-메틸뷰트-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 2.000g(4.624mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 267mg(0.231mmole), 구리(I)요오다이드 88mg(0.462mmole), 탈기된 톨루엔 40mL, 탈기된 TEA 1.930mL(13.87mmole) 및 3-메틸-1-뷰틴 0.473g(6.94mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용해 정제하여 황색의 결정질 고체 1.573g(91%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.26(d, 6H, J=6.8Hz), 1.34(t, 3H, J=7.2Hz), 2.80(7중선, 1H, J=6.8Hz), 4.27-4.35(m, 2H), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz), 7.09(d, 1H, J=2.4Hz), 7.31(d, 1H, J=2.4Hz), 7.59(s, 1H); MS(ES+) 373(M+1, 100); MS(EI) 372(M+, 22), 303(100), 275(35).
왕(Wang) 수지 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
Figure 112005055179129-PCT00341
무수 다이메틸아세트아마이드 1L중 브로모-왕 수지(4-(브로모메틸)펜옥시메틸폴리스티렌, 노바바이오켐(NovaBiochem) 분류 번호; 01-64-0186, 1.20meq/g) 53g(63.6mmole)의 슬러리에 탄산 세슘 31.1g(95.5mmole) 및 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 38.62g(95.5mmole)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 각각 3회 DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 수집된 수지를 공기 건조하여 황색의-백색의 수지 73.75g을 수득하였다. 수지 부하는 수지 73.4mg을 CDCl3/TFA(1:1)중 헥사메틸다이실록세인 5.85M 용액 1.00mL로 처리하여 직접 분석 NMR에 의해 결정하였다. 1시간 후, 여과물을 수집하고 수지를 소량의 CDCl3로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 NMR에 의해 분석하여 수지의 부하 및 분석을 제공하였다: 직접 절단 1H NMR 부하= 1.071meq/g; 1H NMR(CDCl3 + TFA/400MHz) 5.79(q, 1H, J=6.6Hz), 7.27(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(m, 2H).
스즈키 커플링에 의해 6-클로로-8-ar트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00342
실시예 298
Figure 112005055179129-PCT00343
6-클로로-8-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 왕 수지 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.400g(0.428mmole)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 50mg(0.043mmole), 4-플루오로페닐보론산 0.180g(1.285mmole), K2C03(2M 용액 탈기된) 0.857mL 및 탈기된 DMF 4mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 옮기고 다음으로 세척하였다: DMF(x5), H20(x5), MeOH(x5) 및 CH2Cl2(x5). 수지 2mL(TFA:CH2Cl2, 1:1)를 30분동안 처리하였다. 여과물을 수집하고 처리를 반복하였다. 수지를 세척하고 CH2Cl2(x2) 모든 여과물을 수집하고 농축하였다. 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.055g(34%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 7.10-7.15(m, 2H), 7.26(d, 1H, J=2.4Hz), 7.37(d, 1H, J=2.4Hz), 7.42-7.47(m, 2H), 7.90(s, 1H); MS(ES+) 373(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C17H903ClF4)에 대한 계산치 371.0093, 실측치 371.0067.
평행 방법에 의해 6-클로로-8-아릴-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 5에서 다음 실시예는 평행 합성 기구를 사용하여 6-클로로-8-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하고 역상 크로마토그래피에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
표 5: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 6-클로로-8-아릴-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00344
Figure 112005055179129-PCT00345
Figure 112005055179129-PCT00346
Figure 112005055179129-PCT00347
실시예 319
Figure 112005055179129-PCT00348
6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.039g(22%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.36(t, 3H, J=7.2Hz), 3.00(q, 2H, J=7.2Hz), 5.68(q, 1H, J=6.8Hz), 7.22(d, 1H, J=2.4Hz), 7.34-7.41(m, 5H), 7.81(s, 1H); MS(ES+) 415(M+1, 100).
실시예 323
Figure 112005055179129-PCT00349
6-클로로-8-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-. 크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.066g(39%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 5.69(q, 1H, J=6.8Hz), 6.82-6.87(m, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.31(d, 1H, J=2.4Hz), 7.38(d, 1H, J=2.8Hz), 7.91(s, 1H); MS(ES-) 389(M-1,100); HRMS(ES-) m/z (C17H803ClF5)에 대한 계산치 388.9998, 실측치 388.9970.
실시예 335
Figure 112005055179129-PCT00350
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(0.536mmol 규모)를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.079g(38%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 2.32(d, 3H, J=1.6Hz), 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 7.13-7.16(m, 2H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=2.4Hz), 7.89(s, 1H); MS(ES+) 387(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C18H11O3ClF4)에 대한 계산치 385.0249, 실측치 385.0288.
실시예 334
Figure 112005055179129-PCT00351
6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(0.536mmole 규모)를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.087g(42%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.28(t, 3H, J=7.6Hz), 2.70(q, 2H, J=7.6Hz), 5.68(q, 1H, J=6.8Hz), 7.21(d, 1H, J=2.8Hz), 7.27-7.29(m, 2H), 7.36(d, 1H, J=2.4Hz), 7.39-7.41(m, 2H), 7.82(s, 1H); MS(ES+) 383(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H14O3ClF3)에 대한 계산치 381.0500, 실측치 381.0509.
실시예 346
Figure 112005055179129-PCT00352
6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(0.536mmole 규모)를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.085g(39%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.36(s, 3H), 5.73(q, 1H, J=6.8Hz), 7.21-7.23(m, 1H), 7.28-7.29(m, 1H), 7.32-7.35(m, 3H), 7.75(s, 1H); MS(ES-) 401(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C18H1103Cl2F3)에 대한 계산치 400.9954, 실측치 400.9926.
실시예 356
Figure 112005055179129-PCT00353
6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조. 평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(0.536mmole 규모)를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색의 결정질 고체 0.124g(58%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.20(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.74(q, 1H, J=6.8Hz), 6.92(d, 1H, J=8.0Hz), 7.25-7.29(m, 4H), 7.76(s, 1H); MS(ES+) 399(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (CH1404ClF3)에 대한 계산치 397.0449, 실측치 397.0442.
6 및 7-위치에서 치환된 화합물 라이브러리의 평행 합성.
Figure 112005055179129-PCT00354
(중간체의 제조 및 실시예 370 내지 483의 합성)
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00355
단계 1. 5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
4-클로로-3-플루오로페놀(25g, 171mmole)에 메테인설폰산(130mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 빙-수 욕을 사용하여 교반된 혼합물의 온도를 10℃가 되게 하였다. 메텐아민(47.8g, 341mmole)을 3mg 국자로 조금씩 첨가하여 고체를 용해시키고 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 90분 후에 완료하였다. -주의: 첨가가 너무 빨리 수행된다면, 고체는 산과 발열적으로 반응해서 분해된다. 혼합물을 100℃로 가열하였다. 70℃에서, 반응 혼합물 색 변화를 관찰하였고 고체를 형성하였다. 온도가 100℃에 도달할 때, 가열 복합물을 제거하고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 1L 빙수에 쏟아붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카플러그(4.5 x 9cm)를 통하여 여과하고, 추가의 CH2Cl2로 세척하고 농축하여 조질의 황색의 고체를 수득하였다. 쿠겔로어 증류(100밀리토르, 60℃)하여 백색의 고체 18.06g(60.6%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) 6.79(d, 1H, J=10.3Hz), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 9.80(s, 1H), 11.23(d, 1H, J=1.5Hz).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 25mL중 단계 1로부터 알데하이드(17.46g, 100mmole)에 K2CO3(15.2g, 110mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 70℃로 가열하고 에틸 트라이플루오로크로토네이트(22.4mL, 150mmole)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 95℃로 가열하였다. 총 4시간 후, 추가로 에틸 트라이플루오로크로토네이트 16mL를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 95℃에서 및 추가로 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해서 완료하였다. 이 혼합물을 1N HCl 300mL로 처리하고 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 (4.5 x 6cm) 및 실리카 플러그를 통하여 여과하고 추가로 CH2Cl2로 세척하였다. 추출물을 농축하고, 조질의 고체를 냉각된 메탄올로 적정하고, 고체를 수집하고 공기 건조하여 황갈색의 고체 19.1g을 수득하였다. 모액을 농축하고, CH2Cl2중에 용해하고 신규한 실리카 플러그를 통하여 여과하고 상기와 같이 동일한 접근을 실행하여 고체 4.1g의 제 2 수확물을 수득하였다. 모액을 H20로 희석하고 고체를 수집하여 고체 3.16g의 제 3 수확물을 수득하였다. 총 수율은 26.36g(81.2%)이었다. 제 1 및 제 2 수확물은 1H NMR에 의해 95% 초과였다. 제 3 수확물은 1H NMR에 의해 90% 초과 순도였다: 1H NMR(CDCl3) 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 4.33(m, 2H), 5.71(q, 1H, J=6.7Hz), 6.82(d, 1H, J=9.4Hz), 7.28(d, 1H, 7.9Hz), 7.63(s, 1H). 19F NMR(CDCl3) -78.9(d, 3F, J=6.7Hz), -106.7(t, 1F, J=8.7Hz). 13C NMR(CDCl3) 14.2, 61.7, 70.9(q, C2, J=33.3Hz), 105.5(d, C8, J=25.5Hz), 114.9(d, J=18.7Hz), 116.4, 117.1, 123.1(q, CF3, J=287.2Hz), 130.4(d, J=1.5Hz), 134.9(d, J=1.9Hz), 152.9(d, J=11.4Hz), 160.1(d, C7, J=255.2Hz), 163.4(C=O); MS(ES+) 325(M+1, 100).
6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00356
실시예 370
Figure 112005055179129-PCT00357
6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 2.5mL중 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 325mg(1.0mmole)에 2-클로로-4,5-다이메틸페놀 172mg(1.1mmole) 및 탄산 칼륨 193.5mg(1.4mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 진탕기를 갖춘 알루미늄 가열 블록에 위치하였다. 알루미늄 블록을 110℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 10mL 물 및 2mL 다이에틸 에터로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g을 통하여 여과하고 실리카를 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 1.36(t, 3H, J=7.2Hz), 2.25,(s, 3H), 2.27(s, 3H), 4.32(m, 2H), 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 6.27(s, 1H), 6.93(2, 1H), 7.25(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.66(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.9(d, 3F, J=6.2Hz).
단계 2. 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 400mg(mmole), 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 알루미늄 가열 블록에서 캡핑하고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스트림 하에서 용매를 증발시켜 농축한 다음 진공에서 농축하여 황색의 고체 150mg(34.6%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 2.26(s, 3H), 5.64(q, 1H, J=6.8Hz), 6.27(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.3H(s, 1H), 11.28(hs, 1H); MS(ES-) 431(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-H; C19H12Cl2F304)에 대한 계산치 431.0059, 실측치 431.0048.
평행 방법에 의한 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 6에서 다음 실시예를 평행 합성 기구를 사용하여 각각의 반응을 1.0 또는 0.5mmole 규모 상에서 수행하면서 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
표 6: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도, 질량 분광 데이터 및 HPLC 지체 시간
Figure 112005055179129-PCT00358
Figure 112005055179129-PCT00359
Figure 112005055179129-PCT00360
Figure 112005055179129-PCT00361
실시예 395
Figure 112005055179129-PCT00362
6-클로로-7-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 141.8mg(68.3%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.37(t, 3H, J=7.0Hz), 4.06(q, 2H, J=7.0Hz), 5.77(q, 1H, J=7.1Hz), 6.38(s, 1H), 7.01(d, 2H, J=6.8Hz), 7.09(d, 2H, J=6.8Hz), 7.64(s, 1H), 7.85(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.7Hz); 13C NMR(d6-아세톤/100MHz) 15.0, 64.4, 71.5(q, J=32.7Hz), 105.3, 115.5, 116.6, 117.5, 122.2, 124.5(q, J=287.1Hz), 131.6, 136.1, 148.8, 153.7, 157.5, 158.6, 163.3; MS(ES-) 413(M-1,100); HRMS(ES-) m/z (C19H13ClF305)에 대한 계산치 413.0398, 실측치 413.0396.
실시예 432
Figure 112005055179129-PCT00363
6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-7-{[8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 11.7mg(4.8%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.93(q, 1H, J=7.0Hz), 6.86(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.98(d, 1H, J=7.4Hz), 8.25(d, 1H, J=7.2Hz), 8.65(d, 1H, J=8.5Hz), 8.88(d, 1H, J=5.1Hz); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz), -60.9(s, 3F), -79.3(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES-) 488(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C21H9ClF6N04)에 대한 계산치 488.0119, 실측치 488.0112.
실시예 443
Figure 112005055179129-PCT00364
6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 56.8mg(28.5%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.5Hz), 7.67(s, 1H), 7.88(s, 1H); MS(ES-) 397 (M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H13ClF304)에 대한 계산치 397.0449, 실측치 397.0484.
실시예 444
Figure 112005055179129-PCT00365
6-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 72.7mg(36.1%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/300MHz) 2.22(s, 3H), 5.85(q, 1H, J=7.0Hz), 6.53(s, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.02(dt, 1H), 7.43(t, 1H), 7.75(s, 1H), 7.94(s, 1H); MS(ES-) 401 (M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C18H10ClF404)에 대한 계산치 401.0198, 실측치 401.0187.
실시예 454
Figure 112005055179129-PCT00366
6-클로로-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 63.2mg(31.7%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 2.13(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.73(q, 1H, J=7.0Hz), 6.18(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=7.8Hz), 7.24(d, 1H, J=7.7Hz), 7.54(s, 1H), 7.79(s, 1H); MS(ES-) 397(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H13ClF304)에 대한 계산치 397.0449, 실측치 397.0419.
실시예 467
Figure 112005055179129-PCT00367
6-클로로-7-[4-(메톡시메틸)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 86.3mg(41.7%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/300MHz) 3.39(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 6.57(s, 1H), 7.14(d, 2H, J=6.6Hz), 7.48(d, 2H, J=8.6Hz), 7.72(s, 1H), 7.93(s, 1H); MS(ES-) 413(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H13ClF3O5)에 대한 계산치 413.0398, 실측치 413.0443.
실시예 468
Figure 112005055179129-PCT00368
6-클로로-7-[4-(하이드록시메틸)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
평행 합성 방법으로부터 수득된 시료(표 2)를 농축하여 회-백색의 고체 59.2mg(29.6%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/300MHz) 2.67(s, 1H), 4.71(s, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.52(s, 1H), 7.13(d, 2H, J=6.6Hz), 7.51(d, 2H, J=8.6Hz), 7.72(s, 1H), 7.92(s, 1H); MS(ES-) 399 (M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C18H11ClF305)에 대한 계산치 399.0242, 실측치 399.0267.
실시예 469
Figure 112005055179129-PCT00369
7-[4-(2-카복시에틸)펜옥시]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트로부터 2단계 평행 합성 경로를 사용하여 이 성분의 혼합물을 수득하였다. 2개의 생성물을 역상 크로마토그래피(C18, 4cm i.d. x 10cm, 5% 내지 95% 기울기 CH3CN/H20/0.1% TFA)에 의해 분리하였다. 보다 덜 유지된 성분(분석적인 LC 지체 시간=3.40분, ELS 순도 99% 초과)을 진공에서 농축하여 백색의 고체 61.1mg(27.6%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.59(t, 2H, J=7.6Hz), 2.92(t, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 7.04(d, 2H, J=8.6Hz), 7.36(d, 2H, J=8.6Hz), 7.66(s, 1H), 7.82(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/100MHz), -79.2(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 443(75%, M+1), 465 (100%, M+Na); MS(ES-) 441(M-1, 100); HRMS(ESL) m/z (M-1; C20H1306ClF3)에 대한 계산치 441.0347, 실측치 441.0347.
실시예 470
Figure 112005055179129-PCT00370
6-클로로-7-[4-(3-메톡시-3-옥소프로필)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트로부터 2단계 평행 합성 경로를 사용하여, 2성분 혼합물을 수득하였다. 2개의 생성물을 역상 크로마토그래피(C18, 4cm i.d. x 10cm, 5% 내지 95% 기울기 CH3CN/H20/0.1% TFA)에 의해 분리하였다. 보다 많이 유지된 성분(분석적인 LC 지체 시간=3.83분, ELS 순도 99% 초과)을 진공에서 농축하여 백색의 고체 66.0mg(29.0%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.64(t, 2H, J=7.6Hz), 2.94(t, 2H, J=7.6Hz), 3.82(s, 3H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 7.04(d, 2H, J=8.6Hz), 7.36(d, 2H, J=8.6Hz), 7.67(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/100MHz), -79.5(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 457(M+1, 100); MS(ES-) 455(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C21H1606ClF3)에 대한 계산치 455.0504, 실측치 455.0490.
실시예 471
Figure 112005055179129-PCT00371
5,6-다이클로로-7-(3-클로로-4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
빙 아세트산 3mL중 6-클로로-7-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 135mg(0.32mmole)에 과량의 기체성 염소(약 1g)를 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 20mL 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 w/Et20로 3회 추출하고, 건조하고 농축하였다. 준비된 역상 크로마토그래피하여 회-백색의 고체 38mg(24%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.41(t, 3H, J=7.0Hz), 4.15(q, 2H, J=7.0Hz), 5.44(q, 1H, J=6.6Hz), 6.50(s, 1H), 7.05(ddt 1H, J=3.0Hz, J=8.9Hz), 7.17(d, 1H, J=9.0Hz, 7.21(d, 1H, J=2.8Hz), 7.66(s, 1H); 13C NMR(d6-아세톤/100MHz) 14.9, 65.8, 77.7(q, J=31.5Hz), 106.6, 115.5, 117.1, 118.3, 120.1, 122.5, 123.3(q, J=283.6Hz), 124.0, 131.6, 149.4, 151.6, 152.8, 155.7, 164.4; MS(ES+) 483(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H1306Cl3F3)에 대한 계산치 498.9724, 실측치 498.9712(M-H+H2O).
에틸 6-클로로-7-(2-클로로-4-브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00372
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 1.5g(4.61mmol), 2-클로로-4-브로모페놀 1.04g(6.44mmol) 및 탄산 칼륨 0.89g(8.76mmol)의 혼합물에 무수 DMF 10mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응물을 에틸 아세테이트 150mL로 처리하였다. 유기 상을 세척하고 포화 중탄산 나트륨 3회 및 염수 3회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 밝은 황색의 고체 1.8g(76.3%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.69(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.7Hz), 7.37(s, 1H), 7.00(d, J=8.7Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=6.6Hz), 4.35(m, 2H), 1.38(t, 3H, J=7.2Hz). MS(ESI+) 511(M+1, 60), 513(M+3,100); HRMS(EI) m/z (C19H12BrCl2F304)에 대한 계산치 509.9248, 실측치 509.9274.
에틸 6-클로로-7-(2-플루오로-4-브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00373
에틸 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트에 대한 일반적인 과정에 따라서, 목적 화합물의 79% 수율을 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl2/400MHz) 7.63(s, 1H), 7.39(dd, J=2.4Hz, 1OHz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.00(t, J=8.4Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 5.65(q, J=6.8Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS(ES+) 496.9(+2,100), 494.9(M+1,73); HRMS(EI+) m/z (C19H12ClBrF404)에 대한 계산치 493.9544, 실측치 493.9551.
에틸 6-클로로-7-(2-메틸-4-요오도펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00374
에틸 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트에 대한 일반적인 과정에 따라서, 목적 화합물의 56% 수율을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.63(s, 1H), 7.61(d, J=1.2Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.6Hz, 8.8Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 5.63(q, J=7.2Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS(ES+) 538.9(M+1, 100). HRMS(EI) m/z (C20H15ClF3I04)에 대한 계산치 537.9656, 실측치 537.9634.
에틸 6-클로로-7-(2,5-다이플루오로-4-브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00375
에틸 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트에 대한 일반적인 과정에 따라서, 목적 화합물의 56% 수율을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.63(s, 1H), 7.44(dd, J=9.6Hz, J=6.2Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.88(dd, J=8Hz, J=6.8Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.66(q, J=6.4Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 1.34(t, J=6.8Hz, 3H).
팔라듐 커플링 반응에 의한 6-클로로-7-(치환된)페닐옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00376
실시예 472
Figure 112005055179129-PCT00377
6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시-1-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-(2-클로로-4-브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.3g(0.59mmol, 1.0당량), 탄산 칼륨 0.32g(2.3mmol), 테트라키스트라이페닐-포스핀팔라듐(0) 68mg(0.059mmol) 및 무수 DMF 2.5mL의 혼합물에 질소 하에서 트라이에틸보레인 0.83mL(0.83mmol, 1.0M THF중)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 5시간동안 진탕하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 50mL 에틸 아세테이트로 첨가하였다. 생성된 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 밝은 황색의 고체 0.23g(84.7%)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단리된 밝은 황색의 고체(230mg, 0.5mmol)를 테트라하이드로퓨란 3mL주에 용해하였다. 생성된 용액에 물 3mL중 수산화 리튬(LiOH·2H20) 104mg(2.5mmol)의 용액을 첨가한 다음에 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. LC-MS는 반응물이 완료됨을 나타냈다. 휘발물질을 제거하고, 수성 잔류물을 물로 희석한 후, 0℃에서 pH가 1.0이 되도록 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HLPC에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 90mg(41%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(d, J=8.1Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.65(m, 1H), 2.71(q, J=7.5Hz, 2H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H). MS(ES+) 433.0(M+1, 100). MS(ES-) 431.0(M-1, 100). HRMS(ES-) m/z (M-H; C19H12Cl2F3O4)에 대한 계산치: 431.0059, 실측치: 431.0022.
평행 방법에 의해 6-클로로-7-(치환된)페닐옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 7에서 다음 실시예를 평행 합성 기구를 사용하여 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
표 7: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 6-클로로-7-(치환된)페닐옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00378
실시예 474
Figure 112005055179129-PCT00379
6-클로로-7-(4-에틸-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
생성물을 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 일반적인 평행 합성 방법을 사용하여 제조하였다. 시료를 길슨 역상 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 18.7mg(28%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 1.16(t, 3H, J=7.5Hz), 2.57(q, 2H, J=7.5Hz), 5.46(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.93(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=1.5Hz), 7.30(s, 1H), 7.56(s, 1H); MS(ES+) 417(M+1, 100); LC-MS 3.553분에서순도 99%. (자외선), 100% ELSD; HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H12O4ClF4)에 대한 계산치 415.0355, 실측치 415.0376.
실시예 477
Figure 112005055179129-PCT00380
6-클로로-7-(4-에틸-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
생성물을 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 일반적인 평행 합성 방법을 사용하여 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 67.5mg(49%)을 수득하였다; 1H NMR(CDCl3, CD30D/400MHz) 1.26(t, 3H, J=7.6Hz), 2.15(s, 1H), 2.65(q, 2H, J=7.6Hz), 5.62(q, 1H, J=3.2Hz), 6.25(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.4Hz), 7.07(d, 1H, J=8Hz), 7.19(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.67(s, 1H); MS(ES+) 413(M+1, 100); LCMS 3.779분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C20H15ClF304)에 대한 계산치 411.0605, 실측치 411.0584.
스틸(Stille) 반응에 의한 6-클로로-7-(치환된)페닐옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00381
실시예 478
Figure 112005055179129-PCT00382
6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔 3.5mL중 에틸 6-클로로-7-(2-메틸-4-요오도펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.28g(0.52mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀-팔라듐 12mg(0.0104mmol)의 용액에 트라이뷰틸(에틴일)틴 168μL(0.586mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃로 가열하고 3시간동안 진탕하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 암모늄 플루오라이드를 첨가하여 반응을 중단하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고 세척하고 염수, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1(230mg, 0.53mmol)의 생성물 테트라하이드로퓨란 3mL중에 용해하였다. 생성된 용액에 물 3mL 중 수산화 리튬(111mg, 2.6mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 1시간동안 가열하고, LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 묽은 염산으로 pH가 1.0이 되도록 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 조질의 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 밝은 황색의 고체 70mg(28.8%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 6.93(d, J=8.1Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 5.66(q, J=6.9Hz, 1H), 3.11(s, 1H), 2.23(s, 3H). MS(ESI+) 409.0(M+1, 100). MS(ES-) 407.0(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (M-H; C20H11ClF304)에 대한 계산치: 407.0292, 실측치: 407.0317
실시예 479
Figure 112005055179129-PCT00383
6-클로로-7-(4-에틴일-2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해서 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 생성물을 35.8% 수율인 밝은 황색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.70(s, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 6.80(t, J=8.4Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.69(q, J=6.3Hz, 1H), 3.38(s, 1H); MS(ES+) 430.9(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1: C19H7ClF504)에 대한 계산치 428.9948, 실측치 428.9902.
실시예 480
Figure 112005055179129-PCT00384
6-클로로-7-(2-메틸-4-바이닐펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 생성물을 밝은 황색의 고체 161.7mg(31%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 2.21(s, 3H), 5.27(d, 1H, J=11.1Hz), 5.77(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.77(dd, 1H, J=11.1Hz, 17.7Hz), 6.94(d, 1H, J=8.4Hz), 7.38(dd, 1H, J=0.9Hz, 8.1Hz), 7.45(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.80(s, 1H); MS(ES+) 411(M+1, 100); LC-MS 3.605분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C20H1304ClF3)에 대한 계산치 409.0449, 실측치 409.0447.
실시예 481
Figure 112005055179129-PCT00385
6-클로로-7-(2-클로로-4-바이닐펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 생성물을 밝은 황색의 고체 157.5mg(27%)로서 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 5.35(d, 1H, J=10.8Hz), 5.74(q, 1H, J=6.9Hz), 5.84(d, 1H, J=17.7Hz), 6.33(s, 1H), 6.75(dd, 1H, J=11.1Hz, 17.7Hz), 7.10(d, 1H, J=8.4Hz), 7.46(dd, 1H, J=2.1Hz, 6.3Hz), 7.54(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(s, 1H); MS(ES+) 432(M+1, 100); LC-MS 3.539분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H10O4Cl2F3)에 대한 계산치 428.9903, 실측치 428.9895.
실시예 482
Figure 112005055179129-PCT00386
6-클로로-7-(2,5-다이플루오로-4-바이닐펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-에틴일-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 생성물을 밝은 황색의 고체 190.5mg(37%)로서 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 5.48(d, 1H, J=11.1Hz), 5.81(m, 1H), 5.94(d, 1H, J=17.7Hz), 6.65(s, 1H), 6.89(dd, 1H., J=5.7Hz, 9Hz), 7.13(dd, 1H,, J=7.2Hz, 9Hz), 7.61(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=6.3Hz, 9.9Hz), 7.83(s, 1H); MS(ES+) 433(M+1, 100); LC-MS 3.493분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H9O4ClF5)에 대한 계산치 431.0104, 실측치 431.0099.
실시예 483
Figure 112005055179129-PCT00387
6-클로로-7-(4-사이아노-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-사이아노-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
무수 다이메틸포름아마이드 4mL 중 에틸 6-클로로-7-(2-메틸-4-요오도펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.34g(0.63mmol) 및 구리(I)시아나이드 68mg(0.76mmol)의 용액을 130℃에서 밤새도록 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 100mL 에틸 아세테이트에 쏟아부었다. 이어서, 유기 용액을 30% 수성 에틸렌다이아민 용액으로 3회 세척하여 구리를 제거한 후, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 수득된 화합물(0.14g, 0.32mmol)을 테트라하이드로퓨란 3mL중에 용해하였다. 생성된 용액에 물 3mL중 중수산화 리튬(LiOH·2H20) 67.2mg(1.6mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃로 1시간동안 다음에 실온에서 1시간동안 가열하였다. 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 묽은 염산으로 pH가 1이 되도록 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 백색의 고체, 70mg, 순도=100%, 수율=27%로서 수득하였다. 1HNMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.66(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 5.66(q, J=6.9Hz, 1H), 2.31(s, 3H); MS(ES+) 410(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H10ClF3N04)에 대한 계산치 408.0245, 실측치 408.0227.
6-치환된-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00388
(중간체 및 실시예 484 내지 515의 합성)
에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00389
에탄올 60mL 중 에틸 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 8g(26.5mmol)의 용액에 요오드 2.8g(11.2mmol)을 첨가한 다음, 물 25mL중 페리오드산 9.0g(39.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃로 5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 유기 상을 포화 수성 아황산 나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 9.8g(70%)으로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.62(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.69(q, J=6.9Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 3.89(s, 3H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H). MS(ESI+) 428.9(M+1, 100). HRMS(EI) m/z (C14H12F3IO4)에 대한 계산치 427.9732, 실측치 427.9741.
스즈키 커플링에 의한 7-메톡시-6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00390
실시예 484
Figure 112005055179129-PCT00391
7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMA 3mL중 에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.20g(0.47mmol)의 용액을 제조하고 질소로 10분동안 발포화하였다. 용액을 페닐보론산 86mg(0.70mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.1당량, 0.0467mmol) 54mg 및 2M 수성 1.2mL, 탈기된 Na2C03(4.8당량, 2.24mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 세정하고, 캡핑하고, 95℃로 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 질소 스트림 하에서 농축하였다. 생성물은 충분한 순도이고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 수득된 에스터를 에탄올 5mL 및 테트라하이드로퓨란 1mL 중에 시료를 용해시킴에 의해 산으로 가수분해하였다. 물 6mL중 수산화 리튬 165mg의 용액을 제조하고 유기 용액에 첨가하였다. 용기를 캡핑하고 80℃로 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 질소 스트림을 사용하여 농축하였다. 염기성 용액을 pH가 2가 될 때까지 3N HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 시료를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 밝은 황색의 고체 107.8mg(66%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 3.77(s, 3H), 5.61-5.68(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.24-7.39(m, 5H), 7.68(s, 1H); MS(ES+) 351(M+1, 100) LC-MS 2.978분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C18H1204F3)에 대한 계산치 349.0682, 실측치 349.0663.
평행 방법에 의해 7-메톡시-6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 8에서 다음 실시예는 평행 합성 기구를 사용하여 7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
표 8: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 7-메톡시-6-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00392
Figure 112005055179129-PCT00393
실시예 508
Figure 112005055179129-PCT00394
6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란 50mL중 에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 3.0g(7.0mmol)의 용액에 물 55mL중 수산화 리튬 수화물 1.2g(28mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간동안 환류 가열하였다. 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 0℃에서 묽은 염산으로 pH가 1.5가 되도록 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 밝은 황색의 고체 2.5g(81%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.56(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.60(q, J=6.8Hz, 1H), 3.81(s, 3H). MS(ESI+) 400.9(M+1, 100). MS(ES-) 398.9(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (C12H7F3IO4)에 대한 계산치 M-H: 398.9336, 실측치 398.9359.
6-치환된-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00395
실시예 509
Figure 112005055179129-PCT00396
6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 왕 수지 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
탄산 세슘 208mg(0.64mmol) 및 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 516mg(1.28mmol)의 혼합물에 메탄올 5mL를 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 혼합물이 잠시동안 발포화가 관찰되는 투명한 밝은 황색의 용액으로 변하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 진공에서 3시간동안 건조하여 세슘 염을 수득하였다. 브로모-왕 수지(4-(브로모메틸)펜옥시메틸폴리스티렌, 노바바이오켐 분류 번호; 01-64-0186, 1.20meq/g)를 연속적으로 CH2Cl2 및 무수 DMF로 세척하고, 여과하고 DMF 2mL중 세슘 염의 용액을 처리하였다. 생성된 수지 슬러리를 60℃로 가열하고 2시간동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 과량의 시약을 소모시키고, 수지를 각각 DMF/H20(1:1), DMF, DCM 및 무수 DMF로 3회 세척하였다. 수지의 부하를 1H NMR(내부 표준으로서 HMDS)에 의해 0.40mmol/g인 것으로 결정하였다. 수지를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 수지에 탄산 칼륨 343mg(2.48mmol), 테트라키스트라이페닐포스피노팔라듐(0) 78mg(0.067mmol), 무수 DMF 2mL 및 트라이에틸보레인 1.92mL(1.0M THF중, 1.92mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 3mL를 첨가하였다. 반응기를 5분동안 진탕하고 과량의 시약 및 용매를 소모시켰다. 수지를 5회 DMF/물(1:1)로, 5회 DMF로 및 3회 DCM으로 세척하였다. 수지를 95% TFA/DCM(2x 5mL)으로 45분동안 처리하였다. 여과물을 수집하고 수지를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축하고 실리카 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산; 3:7)에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 52mg(81%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.50(s, 1H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.55(q, J=7.6Hz, 2H, ), 1.17(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI+) 303.1(M+1, 100). MS(SE-) 301.1(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (C14H12F304)에 대한 계산치 M-H: 301.0682, 실측치 301.0649.
실시예 510
Figure 112005055179129-PCT00397
6-메틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 화합물을 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조와 동일한 고정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체, 48mg, 수율=65%, 순도 =95%. 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.65(q, J=6.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.13(s, 3H). MS(ES+) 289(M+1, 100); LC-MS(ES-) 287(M-H, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C13H11F304)에 대한 계산치
287.0458, 실측치 287.0450.
스틸 커플링에 의해 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-치환된-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00398
실시예 511
Figure 112005055179129-PCT00399
7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔 4.2mL중 에에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.3g(0.7mmol) 및 테트라키스(트라이페닐-포스핀)-팔라듐(0) 16mg(0.0139mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 트라이뷰틸(바이닐)틴 228μL(0.785mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 115℃로 3시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 20% 암모늄 플루오라이드 20mL를 첨가하였다. 15분동안 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20% 암모늄 플루오라이드, 염수로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 단리된 중간체(150mg, 0.46mmol)를 THF 3mL중에 용해하였다. 생성된 용액에 물 3mL중 수산화 리튬(2.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 묽은 수성 염산으로 pH가 1.0이 되도록 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 진공에서 농축하여 최종 생성물 110mg(52%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.80(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.98-6.88(dd, J=17.7Hz, 11.2Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.80-5.69(m, 2H), 5.20(d, J=11.4Hz, 1H), 3.90(s, 3H). MS(ESI+) 301.1(M+1, 100). MS(ES-) 299.1(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (C14H10F304)에 대한 계산치 M-H: 299.0526, 실측치 299.0500.
실시예 512
Figure 112005055179129-PCT00400
6-에틴일-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예는 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법을 사용하여 제조하고 밝은 황색의 고체 93mg(44.6%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.80(q, J=6.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.58(s, 1H). MS(ESI+) 299.1(M+1, 100).
실시예 513
Figure 112005055179129-PCT00401
6-아세틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예는 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조와 동일한 과정을 사용하여 제조하고 황색의 고체 40mg(62.9%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.62(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.61(q, J=6.6Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.46(s, 3H). MS(ESI+) 317.0(M+1, 100).
실시예 514
Figure 112005055179129-PCT00402
7-메톡시-6-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예는 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조와 동일한 과정을 사용하여 제조하고 황색의 고체 50mg(22.9%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.69(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.53(s, 1H ), 5.68(q, J=6.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.11(s, 3H). MS(ESI+) 313.0(M+1, 100).
실시예 515
Figure 112005055179129-PCT00403
7-메톡시-6-(페닐에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예는 7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산의 제조와 동일한 과정을 사용하여 제조하고 황색의 고체 56mg(21.4%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.39-7.29(m, 4H), 6.58(s, 1H), 5.73(q, J=6.9Hz, 1H), 3.96(s, 3H). MS(ESI+) 749.1 (2M+1, 100), 375.1(M+1, 88). MS(ES-) 373.1(M-H, 100). HRMS(ES) m/z (MH; C20H12F3O4)에 대한 계산치: 373.0682, 실측치 373.0701.
6-치환된-7-치환된-옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00404
(중간체 및 실시예 516 내지 526의 합성)
실시예 516
Figure 112005055179129-PCT00405
7-하이드록시-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트로 출발하여 황색의 고체 2.2g(81%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 7.69(s, 1H), 7.63(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.69(q, J=6.8Hz, 1H). MS(ES-) 386.9(M+H, 100).
6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00406
실시예 517
Figure 112005055179129-PCT00407
6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 83mL중 에틸 6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 13.2g(30.9mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 3.6g(3.1mmol) 및 탄산 칼륨 12.8g(93mmol)의 혼합물에 트라이에틸보레인 43.3mL(1.0M/THF, 43.3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃(오일 욕)로 가열하고 7시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 700mL에 첨가하였다. 이어서, 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 6.9g(68%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.68(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.67(q, 1H), 4.30(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.53(q, J=7.6Hz, 2H), 1.33(t, J=6.8Hz, 3H), 1.15(t, J=7.6HZ, 3H). MS(ESI+) 331.1(M+1, 100). HRMS(EI) m/z (C16H17F304)에 대한 계산치 330.1079, 실측치 330.1063.
단계 2. 에틸 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DCM 30mL중 에틸 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 6.8g(20.6mmol)의 용액에 -78℃에서 드라이 아이스/아세톤 욕에서 보론 트라이브로마이드 206mL(1.0M DCM중, 206mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 드라이 아이스/아세톤 욕중 -78℃로 역 냉각하고 메탄올 250mL로 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 이후에 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥세인(2:8)으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고 단계 3에서 직접 사용하였다.
단계 3. 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2의 생성물에 에탄올 80mL를 첨가한 다음, 물 80mL중 수산화 리튬 수화물 3.5g(83mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 50mL로 처리하고 생성된 용액을 묽은 염산으로 pH 1이 되도록 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 추가로 EtOAc/헥세인(2:8)중 1% HOAc로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 녹-황색의 고체 5.6g(94%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.62(q, J=6.8Hz, 1H), 2.56(q, J=7.6Hz, 2H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI+) 289.1(M+1, 100). MS(ES-) 287.1(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (M-H; C13H10F304)에 대한 계산치: 287.0526, 실측치 287.0504.
왕 수지 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00408
시판되는 4-(브로모메틸)펜옥시메틸 폴리스티렌(13g, 노바바이오켐 분류 번호; 01-64-0186, 100-200메쉬, 1.20mmol/g)을 무수 DMF중에서 1.5시간동안 팽창시켰다. 수지를 무수 DMF로 2회 세척하고 이후에 무수 DMF 180mL, 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 4g(13.9mmol) 및 탄산 세슘 7.6g(23.1mmol)로 처리하였다. 수지를 2시간동안 실온에서 오버헤드(overhead) 교반기로 교반하였다. 슬러리를 여과하고 수지를 산 4.0g 및 탄산 세슘 7.6g으로 재처리하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후, 수지를 여과하고 각각 50% DMF/H20, DMF, MeOH 및 DCM으로 3회 세척하였다. 수지의 일부분(약 100mg)을 50% TFA/DCM로 30분동안 처리함에 의해 절단하였다. 수지를 DCM으로 2회 세척하고 수집된 여과물을 진공에서 농축하여 배출된 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, TFA/400MHz) 1.23(t, 3H, J=7.6), 2.58(q, 2H, J=7.6Hz), 5.61(q, 1H, J=6.8Hz), 6.49(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.92(s, 1H); LC-MS 순도 84% (자외선), 95% (ELSD).
7-알콕시-6-에틸(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00409
실시예 518
Figure 112005055179129-PCT00410
7-에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
DCM중 왕 수지 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 100mg(0.096mmol)의 슬러리를 고체 상 반응 폴리프로필렌 튜브에서 제조하고 2시간동안 방치하였다. 수지를 여과하고, 무수 THF로 2회 세척한 후에 THF 1mL, PPh3 126mg(0.483mmol, 5당량), 에탄올 28μL(0.483mmol, 5당량) 및 DEAD 77μL(0.483mmol, 5당량)로 처리하였다. 이어서, 수지를 실온에서 질소 하에서 밤새도록 진탕하였다. 28시간 후, 수지를 소모시키고 THF, DMF, MeOH 및 DCM로 각각 4회 세척하였다. 수지(약 100mg)을 50% TFA/DCM으로 30분동안 처리하여 절단하였다. 수지를 DCM으로 3회 세척하고, 수집된 여과물을 실리카를 통하여 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 황색의 고체 24.8mg(26%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/300MHz) 1.20(t, 3H, J=7.5Hz), 1.46(t, 3H, J=6.9Hz), 2.60(q, 2H, J=7.8Hz), 4.16-4.20(m, 2H), 5.78(q, 1H, J=7.2Hz), 6.64(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.84(s, 1H); MS(ES+) 317(M+1, 100) LC-MS 3.163분에서 순도 72%(자외선), 100%(ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C15H1404F3)에 대한 계산치 315.0839, 실측치 315.0832.
평행 방법에 의해 7-알콕시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸l-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 9에서 다음 실시예를 평행 합성 기구를 사용하여 7에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
표 9: 평행 합성 방법1에 의해 제조된 7-알콕시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00411
실시예 524
Figure 112005055179129-PCT00412
6-에틸-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
생성물을 7-에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 방법에 따라서 수득하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(2:8)중 1% TFA로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 60mg(24.2%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.50(s, 1H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H), 3.93-3.85(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.54-1.43(m, 4H), 1.19-1.15(m, 3H), 0.97-0.93(m, 6H). MS(ES+) 373.1(M+1, 100).
실시예 525
Figure 112005055179129-PCT00413
6-에틸-7-[(4-메틸벤질)옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
생성물을 7-에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 기술된 방법에 따라서 수득하였다. 여과물을 농축하여 밝은 황색의 고체 13mg을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.14-7.09(m, 4H), 6.95(s, 1H), 5.70(q, J=7.2Hz, 1H), 4.00(m, 2H), 2.51(q, J=7.6Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.19(t, J=7.2Hz, 3H). MS(ES+) 393.1(M+1, 100).
6-에틸-7-{[2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일]옥시}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00414
실시예 526
Figure 112005055179129-PCT00415
6-에틸-7-{[2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일]옥시}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이메틸포름아마이드 5mL중 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.3g(1.04mmol)의 용액에 탄산 세슘 255mg(0.78mmol)을 한꺼번에 첨가한 다음, 에틸 브로마이드 103μL(1.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 100mL에 첨가하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인(3:7)으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 0.21g(67%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.68(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.63(q, J=7.2Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 4.28(m, 2H), 2.54(q, J=7.2Hz, 2H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H), 1.20(t, J=7.6Hz, 3H), MS(ESI+) 317(M+1, 100).
단계 2. 에틸 6-에틸-7-{[2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일]옥시}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이메틸포름아마이드 3mL중 에틸 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 172mg(0.54mmol) 및 탄산 칼륨 320mg(1.95mmol)의 혼합물에 4-클로로-2-메틸싸이오피리미딘 270μL(2.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 30분동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 염수 50mL에 쏟아붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인(1:9)으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체 102mg(43%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.35(d, 5.2Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.54(d, J=5.6Hz, 1H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 2.45(q, J=7.6Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H), 1.12(t, J=7.6Hz, 3H); MS(ESI+) 441(M+1, 100).
단계 3. 6-에틸-7-{[2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일]옥시}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
테트라하이드로퓨란 1.5mL중 단계 2로부터 단리된 중간체 100mg(0.23mmol)의 용액에 물 2.5mL중 수산화 리튬 48mg(1.2mmol)의 용액을 첨가한 다음 에탄올 2.5mL를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 0℃에서 묽은 염산으로 pH가 1.0이 되도록 산성화하였다. 생성물을 에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색의 고체 50mg(53%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.40(d, J=6Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.78(s, 1H, 6.58(d, J=5.6Hz, 1H), 5.66(q, J=7.2Hz, 1H), 2.48(q, J=7.2Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.14(t, J=7.6Hz, 3H); MS(ES+) 413(M+1, 100), HRMS(EI) m/z (C18H16F3N204S)에 대한 계산치 413.0777, 실측치 413.0768.
8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00416
실시예 527
Figure 112005055179129-PCT00417
8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-3-요오도-4-메톡시벤즈알데하이드의 제조.
에탄올 30mL 중 2-하이드록실-4-메톡시벤즈알데하이드 4.0g(26.3mmol)의 용액에 요오드 1.87g(7.4mmol)을 첨가한 다음, 물 10mL중 페리오드산 6g(26.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 짙은 황색의 용액을 68℃로 2시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 300mL로 첨가하였다. 생성된 유기 용액을 아황산 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 1.8g(49%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 12.18(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.53(d, J=8.4Hz, 1H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 3.99(s, 3H). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 194.2, 165.3, 163.0, 136.3, 116.1, 103.6, 57.2. MS(ESI+) 278.9(M+1, 100).
단계 2. 에틸 8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
2-하이드록시-3-요오도-4-메톡시벤즈알데하이드 1.5g(5.4mmol), 에틸 트라이플루오로메틸크로토네이트 3.1mL(20.6mmol) 및 탄산 세슘 4.2g(12.9mmol)의 혼합물에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 8mL를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 150mL를 첨가하였다. 유기 용액을 여과하고, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인(2:8)으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 0.3g(14%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.65(s, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 6.50(d, J=8.4Hz, 1H), 5.80(q, J=6.8Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 3.92(s, 3H), 1.33(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI+) 429.0(M+1, 100). HRMS(EI+) m/z (C14H12F3IO4)에 대한 계산치 427.9732, 실측치 427.9715.
단계 3. 8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
테트라하이드로퓨란 8mL중 에틸 8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.4g(0.93mmol)의 용액에 물 15mL중 수산화 리튬 수화물(LiOH-H20) 155mg(3.7mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 0℃에서 pH가 1.5가 되도록 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 밝은 황색의 고체 0.30g(81%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.67(s, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 6.51(d, J=8.4Hz, 1H), 5.78(q, J=6.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H). MS(ESI+) 400.9(M+1, 100). MS(ES-) 398.9(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (M-H; C12H7F3I04)에 대한 계산치: 398.9336, 실측치 398.9368.
6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 염소화 및 유도체화
실시예 528 내지 531
Figure 112005055179129-PCT00418
실시예 528
Figure 112005055179129-PCT00419
5-클로로-6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
무수 다이클로로메테인 5mL중 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 100mg(0.35mmol)의 혼합물에 설퓨릴 클로라이드 0.42mL(1.0M 다이클로로메테인중, 0.42mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 시료를 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트:헥세인:아세트산으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 밝은 황색의 고체 60mg(52%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.71(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.99(s, 1H), 5.65(q, J=6.0Hz, 1H), 2.38(m, 1H), 2.06(m, 1H), 0.84(t, J=7.6Hz, 3H); MS(ESI+) 323.0(M+1, 100); LCMS(ES-) 321(M-H, 100); HRMS(ES-) m/z (M-1; C13H9ClF304)에 대한 계산치 321.0136, 실측치 321.0118.
실시예 529
Figure 112005055179129-PCT00420
5,8-다이클로로-6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
무수 다이클로로메테인 45mL중 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 1.5g(5.2mmol)의 현탁액에 1.0M 설퓨릴 클로라이드(22.75mmol, 4.4당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 12시간동안 교반하여 반응물이 투명한 황색의 용액으로 변하였다. 시료를 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해하고, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥세인:아세트산로서 실리카 크로마토그래피하여 백색의 고체 0.12g(21.5%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.72(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.79(q, J=5.6Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.11(m, 1H), 0.85(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI+) 357.0(M+1, 100). MS(ES-) 355.0(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (C13H8Cl2F3O4)에 대한 계산치 M-H: 354.9746, 실측치: 354.9724.
실시예 530
Figure 112005055179129-PCT00421
8-클로로-6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
무수 다이클로로메테인(30mL)중 6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 1.0g(3.4mmol)의 혼합물에 설퓨릴 클로라이드 4.2mL(1.0M DCM중, 22mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 시료를 농축하고 잔류물을 아세트산 30mL중에 용해한 다음, 과립성 Zn 0.5g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체 0.20g(18%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.79(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.77(q, J=6.8Hz, 1H), 2.63(q, J=7.6Hz, 2H), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI+) 323.0(M+1, 100).
실시예 531
Figure 112005055179129-PCT00422
8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 테트라하이드로퓨란 3mL중 8-클로로-6-에틸-7-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.16g(0.5mmol) 및 메탄올 49μL(2.4mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 0.31g(1.2mmol) 및 다이에틸아자다이카복실레이트 474μL(1.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 백색의 고체 162mg(92.4%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.66(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.76(q, J=6.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.60(q, J=7.5Hz, 2H), 1.19(t, J=7.8Hz, 3H). MS(ES+) 351.0(M+1, 100).
단계 2. 8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
테트라하이드로퓨란 5mL중 메틸 8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.14g(0.4mmol)의 용액에 물 8mL중 수산화 리튬 82mg(1.95mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에탄올 3mL을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 pH가 1.0이 되도록 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 생성물을 백색의 고체 86mg(64%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.77(q, J=6.8Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.62(q, J=7.6Hz, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H). MS(ESI+) 337.0(M+1, 100). MS(ES-) 335.0(M-H, 100), HRMS(ES-) m/z (C14H11ClF304)에 대한 계산치 M-H: 335.0292, 실측치 335.0297.
6,8-다이클로로-7-치환된 옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00423
중간체 및 실시예 532 내지 535의 합성
에틸 5,7-다이클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00424
단계 1: 에틸 6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이메틸포름아마이드 25mL중 2,4-다이하이드록시벤즈알데하이드 10g(72.5mmol), 에틸 4-트라이플루오로메틸크로토네이트 15.3mL(101.4mmol) 및 탄산 칼륨 20g(145mmol)의 혼합물을 90℃로 3시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 500mL에 첨가하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥세인(3:7)으로 실리카 크로마토그래피하여 황색의 고체 19.0g(98%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.63(s, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 6.70(d, J=2.8Hz, 1H), 5.63(q, J=6.8Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H). MS(ESI+) 289.1(M+1, 100).
단계 2. 에틸 5,7-다이클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 다이클로로메테인 10mL중 에틸 6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 1.0g(3.5mmol)의 용액에 무수 다이클로로메테인 5mL중 요오도모노클로라이드 1.5mL(30mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 50mL에 첨가하였다. 유기 용액을 포화 아황산 나트륨 용액으로 3회 세척하고, 염수로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 황색의 고체 0.8g(64%)을 수득하였다: 1H NMR(CDC3/300MHz) 8.00(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.70(q, J=6.6Hz, 1H), 4.38(m, 2H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H); MS(ESI+) 357.0(M+1, 100).
5,7-다이클로로-6-알콕시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00425
실시예 532
Figure 112005055179129-PCT00426
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 2mL중 에틸 5,7-다이클로로-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.10g(0.28mmol)의 용액에 탄산 칼륨 77mg(0.56mmol) 및 에틸 브로마이드 23μL(0.31mmol)를 첨가하였다.
생성된 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트에 쏟아붓고 염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 에스터를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2. 5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1의 생성물을 THF 5mL 및 에탄올 1mL중에 용해하였다. 물 6mL중 수산화 리튬 단일수화물 61mg의 용액을 유기 용액에 첨가하였다. 용기를 캡핑하고 80℃로 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 시료를 질소 스트림을 사용하여 농축하였다. 이어서, 염기성 용액을 pH가 2가 될 때까지 3N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 시료를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 고체 72.6mg(70%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 1.46(t, 3H, J=6.6Hz), 4.08(q, 2H, J=7.2Hz), 5.71(q, 2H, J=6.9Hz), 7.01(s, 1H), 8.08(s, 1H); MS(ES+) 357(M+1, 100), 359(M+3,68); LC-MS 3.166분에서 순도 100%. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C13H8O4Cl2F3)에 대한 계산치 354.9746, 실측치 354.9744.
실시예 533
Figure 112005055179129-PCT00427
5,7-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 개발 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HLPC에 의해 정제하여 백색의 고체 60mg(41%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.19(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.71(q, J=6.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H). MS(ESI+) 343.0(M+1, 100).
실시예 534
Figure 112005055179129-PCT00428
6-(알릴옥시)-5,7-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 개발 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HLPC에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 79.6mg(73%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 4.46(d, 2H, J=6Hz), 5.24(dd, 1H, J=0.9Hz, 10.2Hz), 5.37(dd, 1H, J=1.5Hz, 17.1Hz), 5.63(q, 1H, J=6.6Hz), 6.02-6.07(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.97(s, 1H); MS(ES+) 369(M+1, 100), 371(M+3,64); LC-MS 3.212분에서 순도 95%. (자외선), 100% (ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C14H8O4Cl2F3)에 대한 계산치 366.9746, 실측치 366.9753.
실시예 535
Figure 112005055179129-PCT00429
5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
5,7-다이클로로-6에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 개발 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HLPC에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 67.2mg(70%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, CD30D/300MHz) 1.37(m, 6H), 4.55(m, 1H), 5.69(m, 1H), 7.00(s, 1H), 8.05(s, 1H); MS(ES+) 371(M+1, 100), 373(M+3,65); 3.321분에서 LC-MS 100% 순도. (자외선 및 ELSD); HRMS(ES-) m/z (M-1; C14H1004Cl2F3)에 대한 계산치 368.9903, 실측치 386.9929.
6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00430
실시예 536
Figure 112005055179129-PCT00431
6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 1-클로로-2-플루오로(메톡시메톡시)벤젠의 제조.
CH2Cl2 700mL중 3-플루오로-4-클로로페놀 51.3g(350mmole)의 용액을 N2 하에서 제조하고 5℃로 냉각하였다. 교반된 혼합물을 클로로메틸 메틸 에터 35.3mL(37.5g, 465mmole)로 처리하였다. 반응기는 열전지 및 추가의 깔대기를 구비하였다. 교반된 혼합물에 DIEA(45.2g, 350mmole) 61mL를 첨가하고 이러한 온도는 10℃를 초과하지 않았다. 30분 후, 추가의 DIEA 30mL를 적가하였다. 총 1시간 후, 추가의 DIEA 30mL를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 방치하였다. 용액을 1N HCl 900mL로 세척하고 수성 층을 Et2O로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Mg2SO4로 건조하고, 조심스럽게 농축하고 진공 78 내지 81℃에서 9토르에서 증류시켜 투명한 무색의 액체 62.5g(93.7%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 3.46(s, 3H), 5.13(s, 2H), 6.77(ddd, J=1H, 8.9Hz, 2.8Hz, 1.3Hz), 6.87(dd, 1H, J=10.7Hz, 2.8Hz), 7.26(t, 1H, J=8.7Hz); 19F NMR(CDCl3/400MHz)-113.5(t, 1F, J=9.7Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 56.1, 94.6, 105.2(d, J=24.2Hz), 112.8(d, J=3.4Hz), 130.5(d, J=1.1Hz), 156.9(d, J=9.7Hz), 158.3(d, J=248.1Hz); MS(EI+) 190(M+, 12), 129(8), 117(8), 45(100); HRMS(EI) m/z (C8H802ClF)에 대한 계산치 190.0197, 실측치 190.0175.
단계 2. 3-클로로-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드의 제조.
THF 40mL중 TMEDA 4.39mL(3.38g, 29.1mmole)의 용액을 -78℃로 냉각하고 이후에 사이클로헥세인중 1.3M s-뷰틸리튬 22.4mL(29.1mmole)를 처리하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 후, 용액을 1-클로로-2-플루오로(메톡시메톡시)벤젠 3.7g(19.4mmole)으로 처리하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 DMF 2.25mL(29.1mmole)로 처리하고, 빙욕을 제거하고 반응물을 30분동안 교반하였다. 반응물을 4.0mL AcOH 다음에 100mL H2O로 처리하였다. 혼합물을 Et20로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 투명한 황색의 오일 4.26g(100%)을 수득하고 방치시 고화되었다: 융점 44 내지 49℃; 1H NMR(CDCl3/400MHz) 3.52(s, 3H), 5.29(s, 2H), 7.01(dd, 1H, J=9.0Hz, 1.5Hz), 7.51(dd, J=1H, 9.0Hz, 8.0Hz), 10.42(d, 1H, J=1.3Hz); 19F NMR(CDCl3/400MHz)-116.5(d, 1F, J=8.7Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 56.7, 95.2, 111.5(d, J=4.5Hz), 114.7(d, J=17.7Hz), 115.8(d, J=9.0Hz), 135.7(d, J=2.3Hz), 157.9(d, J=264.6Hz), 158.2(d, J=4.4Hz), 186.3(d, J=2.1Hz); MS(ESI+) 187 (M-OCH3,100).
단계 3. 3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
3-클로로-2-플루오로-6-(메톡시메톡시) 벤즈알데하이드 3.25g(14.9mmole)에 THF 30mL, 2-프로판올 30mL, H20 15mL 및 진한 HCl 15mL를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 진공에서 농축하여 수성 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 Et2O로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 농축하여 황색의 고체 2.56g을 수득하였다. 시료를 고온의 메탄올 40mL중에 용해하고, 물 40mL로 처리하고 냉각하였다. 여과하고 공기 건조하여 황색의 결정질 고체 1.22g(35.8%)을 수득하였다: 융점 78 내지 79℃; 1H NMR(CDCl3/400MHz) 6.76(d, 1H, J=9.1Hz), 7.51(t, 1H, J=8.7Hz), 10.27(s, 1H), 11.39(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -123.5(d, IF, J=6.8Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 110.6(d, J=17.0Hz), 111.1(d, J=11.1Hz), 114.6(d, J=4.4Hz), 138.4(d, J=2.7Hz), 159.6(d, J=260.2Hz), 161.3(d, J=2.9Hz), 191.7(d, J=9.0Hz); MS(EI) 174(m, 100), 176(M+2,30). C7H4ClFO2에 대한 분석 계산치: C, 48.16; H, 2.31. 실측치: C, 48.34; H, 2.45.
단계 4. 에틸 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 2mL중 3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 1.1g(6.7mmole)에 탄산 칼륨 1.0g(7.2mmole) 및 3Å 분자체를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 70℃로 가열하고 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트 1.5mL(1.69g, 10.0mmole)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 추가의 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트 1.5mL로 처리하고 밤새도록 반응시켰다. 냉각된 혼합물에 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 염화 메틸렌으로 3회 추출하고 합한 유기물 분획을 건조하고 농축하였다. 생성된 오일을 에터 중에 용해하고, 물로 3회 세척하고 농축하여 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(실리카, 5 내지 10% EtOAc/헥세인)하여 투명한 황색의 오일 0.76g(35%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.37(t, 3H, J=7.2Hz), 4.34(m, 2H), 5.72(q, 1H, J=6.8Hz), 6.77(d, 1H, J=8.8Hz), 7.32(t, 1H, J=8.5Hz), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.7(d, 3F, J=6.8Hz), -119.6(d, 1F, J=7.7Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 14.2, 61.9, 70.8(q, J=33.4Hz), 110.0(d, J=18.1Hz), 112.6(d, J=4.0Hz), 114.4(d, J=17.3Hz), 118.2(J=2.3Hz), 123.2(q, J=287.3Hz), 129.2(d, J=4.6Hz), 133.2(d, J=1.3Hz), 152.2(d, J=4.4Hz), 154.9(d, J=256.4Hz), 163.3; MS(ESI+) 325(M+1, 100); MS(EI) 324(M+, 21), 255(100), 227(83); HRMS(EI) m/z (C13H9O3ClF4)에 대한 계산치 324.0176, 실측치 324.0171.
단계 5. 에틸 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 162.3g(0.5mmole)에 페놀 75mg(0.80mmole) 및 DMF 1.5mL중 탄산 칼륨 120mg(0.87mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 밤새도록 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기물 분획을 물로 세척하고, 건조하고 농축하여 조질의 오일을 수득하였다. 준비된 역상 크로마토그래피(C18, 4.0cm x 25cm 칼럼, 기울기 50% 내지 100% CH3CN)하여 투명한 무색의 오일 50mg(25.1%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.28(t, 3H, J=7.1Hz), 4.26(m, 2H), 5.70(q, 1H, J=6.7Hz), 6.82(d, 2H, J=7.9Hz), 6.87(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(t, 1H, J=7.4Hz), 7.31(t, 2H, J=8.1Hz), 7.38(d, 1H, J=8.9Hz), 7.79(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz), -78.7(d, 3F, 6.8Hz); MS(ESI+) 399(M+1, 100); MS(EI) 398(M+, 50), 329(100), 283(79), 231(32); HRMS(EI) m/z (C19H14O4ClF3)에 대한 계산치 398.0533, 실측치 398.0538.
단계 6. 6-클로로-5-펜옥시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 5로부터 수득된 시료에 THF 3.5mL, 메탄올 1mL 및 H20중 LiOH-H20 100mg의 용액 0.5mL를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 100℃로 30분동안 가열하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 1N HCl로 희석하고 Et20로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 진공에서 농축하여 황색의 고체 49.5mg(양)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.89(q, 1H, J=7.0Hz), 6.88(d, 2H, J=7.8Hz), 7.06-7.12(m, 2H), 7.37(t, 2H, J=8.1Hz), 7.61(d, 1H, J=9.0Hz), 7.77(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz)-79.3(d, 3F, J=6.7Hz); 13C NMR(d6-아세톤/100MHz) 71.2(q, J=33.0Hz), 115.1, 115.8, 116.6(q, J=1.1Hz), 119.3(q, J=0.8Hz), 122.0, 123.8, 124.5(q, J=286.9Hz), 130.9, 131.2, 134.7, 148.7, 153.6, 158.8, 164.4; MS(ES+) 283(M+1, 100); MS(ES-) 369(M-H, 100); HRMS(ES-) m/z (C17H9O4ClF3)에 대한 계산치 369.0136, 실측치 369.0159.
나트륨 염의 형성에 대한 일반적인 과정
실시예 537
Figure 112005055179129-PCT00432
나트륨 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL 중 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 56.5mg(0.187mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.85mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여회-백색의 고체 59mg(양)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.97(q, 1H, J=7.0Hz), 7.31(d, 1H, J=1.7Hz), 7.39(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=1.9Hz), 아세틸렌성 양자가 염기성 조건 하에서 교환되었다; MS(ES+) 303(M+1, 100).
실시예 538
Figure 112005055179129-PCT00433
나트륨 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 75.8mg(0.229mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 2.274mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.44(q, 2H, J=7.6Hz), 5.88(q, 1H J=7.2Hz), 7.17-7.19(m, 2H), 7.32(s, 1H).
실시예 539
Figure 112005055179129-PCT00434
나트륨 6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-[(2-플루오로페닐)에틴일] -2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 84.3mg(0.213mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 2.108mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.97(q, 1H, J=7.2Hz), 7.14-7.20(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.51-7.54(m, 1H).
실시예 540
Figure 112005055179129-PCT00435
나트륨 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 52.0mg(0.135mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.334mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.29(d, 3H, J=1.6Hz), 5.84(q, 1H, J=7.2Hz), 7.17-7.20(m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.40(s, 1H).
실시예 541
Figure 112005055179129-PCT00436
나트륨 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 51.9mg(0.136mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.345mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.25(t, 3H, J=7.6Hz), 2.67(q, 2H, J=7.6Hz), 5.82(q, 1H, J=7.2Hz), 7.21-7.25(m, 4H), 7.38-7.40(m, 3H).
실시예 542
Figure 112005055179129-PCT00437
나트륨 6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 31.5mg(0.078mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 0.775mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.39(s, 3H), 5.77(q, 1H, J=6.8Hz), 7.25-7.28(m, 1H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz), 7.37-7.40(m, 3H), 7.79(s, 1H).
실시예 543
Figure 112005055179129-PCT00438
나트륨 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 46.6mg(0.117mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.160mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.20(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.77(q, 1H, J=6.8Hz), 6.93(d, 1H, J=8.0Hz), 7.26-7.32(m, 4H), 7.78(s, 1H).
실시예 544
Figure 112005055179129-PCT00439
나트륨 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL중 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 47.6mg(0.119mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.18mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 회-백색의 고체 51mg(양)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.25(t, 3H, J=7.7Hz), 2.68(q, 2H, J=7.7Hz), 5.79(q, 1H, J=7.2Hz), 6.92(d, 2H, J=8.6Hz), 7.25(d, 2H, J=8.6Hz), 7.37(m, 2H); MS(ES+) 399(M+1, 100).
실시예 545
Figure 112005055179129-PCT00440
나트륨 6-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 염 형성에 대한 일반적인 과정에 따라서, 회-백색의 고체를 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 2.22(s, 3H), 5.85(q, 1H, J=7.2Hz), 6.38(s, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.92(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.45(s, 1H).
실시예 546
Figure 112005055179129-PCT00441
나트륨 6-클로로-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 545에 대한 일반적인 과정에 따라서, 회-백색의 고체를 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 2.15(s, 3H), 2.34(s, 3H), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 6.18(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=7.6Hz), 7.22(d, 1H, J=7.8Hz), 7.40(s, 2H).
실시예 547
Figure 112005055179129-PCT00442
나트륨 6-클로로-7-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 545에 대한 일반적인 과정에 따라서, 회-백색의 고체를 수득하였다; 1H NMR(CD3OD/300MHz) 1.43(t, 3H, J=6.9Hz), 4.08(q, 2H, J=7.0Hz), 5.81(q, 1H, J=7.1Hz), 6.32(q, 1H), 7.00(s, 4H), 7.39(s, 1H), 7.40(s, 1H).
실시예 548
Figure 112005055179129-PCT00443
나트륨 6-클로로-7-(2-클로로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 염 형성에 대한 일반적인 과정에 따라서, 회-백색의 고체를 수득하였다. LC-MS(ES-) 431(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H12Cl2F304)에 대한 계산치 431.0059, 실측치 431.0025.
실시예 549
Figure 112005055179129-PCT00444
나트륨 6-클로로-7-(2-플루오로-4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 염 형성에 대한 일반적인 과정에 따라서, 아이보리색의 고체를 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 1.45(t, 3H, J=5.7Hz), 2.90(q, 2H, J=5.4Hz), 5.90(q, 1H, J=4.8Hz), 6.46(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=3.9Hz), 7.36(d, 1H, J=9Hz), 7.70(s, 1H), 7.94(s, 1H); MS(ES+) 417(M+1, 100); LC-MS 3.515분에서 99% 순도. (자외선), 100% ELSD.
실시예 550
Figure 112005055179129-PCT00445
나트륨 6-클로로-7-(4-에틴일-2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 염 형성에 대한 일반적인 과정에 따라서, 밝은 황색의 고체를 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.49-7.44(m, 3H), 6.85(dd, J=6.6Hz, 9.5Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.89(q, J=7.2Hz, 1H), 아세틸렌성 양자가 염기성 조건하에서 교환되었다.
실시예 551
Figure 112005055179129-PCT00446
나트륨 6-클로로-7-(4-사이아노-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로-메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 염 형성에 대한 일반적인 과정에 따라서, 밝은 황색의 고체를 수득하였다: 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.71(s, 1H), 7.59-7.56(dd, J=2.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.99(d, J=7.2Hz, 1H), 2.39(s, 3H).
실시예 552
Figure 112005055179129-PCT00447
나트륨 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 20mL중 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.785g(2.51 mm)의 용액에 0.1008N 수산화 나트륨 수용액 24.9mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 반시간동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물 20mL에 용해하였다. 생성된 용액을 동결하고 동결건조하여 밝은 황색의 고체를 수득하였다. LC-MS(ES-) 301(M-H, 100). HRMS(ES-) m/z (M-1; C14H12F304)에 대한 계산치 301.0790, 실측치 301.0810.
실시예 553
Figure 112005055179129-PCT00448
나트륨 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 3.0mL중 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 110mg(0.297mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 2.94mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 회-백색의 고체 116mg(양)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.90(q, 1H, J=7.2Hz), 6.81(d, 2H, J=8.3Hz), 6.93(d, 1H, J=8.9Hz) 7.05(t, 1H, J=7.5Hz), 7.32(t, 2H, J=8.6Hz), 7.42(d, 1H, J=8.9 H), 7.56(s, 1H); MS(ES+) 371(M+1, 100).
실시예 601a
Figure 112005055179129-PCT00449
(2R) 6,8-다이클로로-7-(사이클로헥실메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1f에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 254nm에서 검출하여 지체 시간 3.29분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 423.0344(M-H, C18H16O4F3Cl2, 계산치 423.0372). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 3.88(d, 2H, J=5.6Hz), 1.77(m, 3H), 1.68(m, 3H), 1.29(m, 2H), 1.22(m, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/400MHz) -78.14(d, 3F, J=7.8Hz, S-거울상이성질체), -78.26(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 601b
Figure 112005055179129-PCT00450
(2S) 6,8-다이클로로-7-(사이클로헥실메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1f에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 254nm에서 검출하여 지체 시간 6.56분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 423.0392(M-H, C18H16O4F3Cl2, 계산치 423.0372). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 3.88(d, 2H, J=5.6Hz), 1.77(m, 3H), 1.68(m, 3H), 1.29(m, 2H), 1.22(m, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/400MHz) -78.14(d, 3F, J=7.8Hz, S-거울상이성질체), -78.26(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 601c
Figure 112005055179129-PCT00451
(2R) 6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1e에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=10/90/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 254nm에서 검출하여 지체 시간 3.99분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 383.0016(M-H, C15H12O4F3Cl2, 계산치 383.0059). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.97(q, 1H, J=7.2Hz), 3.86(d, 1H, J=6.4Hz), 2.15(m, 1H), 1.07(d, 6H, J=6.4Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/400MHz) 78.17(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체), -78.30(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체).
실시예 601d
Figure 112005055179129-PCT00452
(2S) 6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 1e에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=10/90/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 254nm에서 검출하여 지체 시간 4.80분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 383.0016(M-H, C15H12O4F3Cl2, 계산치 383.0059). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.97(q, 1H, J=7.2Hz), 3.86(d, 1H, J=6.4Hz), 2.15(m, 1H), 1.07(d, 6H, J=6.4Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/400MHz) -78.17(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체), -78.30(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체).
실시예 602a
Figure 112005055179129-PCT00453
6-클로로-7-{[아이소프로필(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
단계 1. 에틸 6-클로로-7-{[아이소프로필(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 16, 단계 3으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(01597/1 PR)(1.0g, 2.5mmol)를 DMF(5mL)중에 용해하였다. 용액을 빙욕에서 질소 하에서 냉각하고 아이소프로필(메틸)-아민(0.26mL, 2.5mmole)을 용액에 첨가한 다음 탄산 칼륨(0.345g, 2.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, LCMS가 생성물을 형성함을 나타냈다. 물로 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-{[아이소프로필(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터의 용액을 MeOH/THF=1/1의 혼합물 10mL중에 용해하고, 수산화 나트륨(2.5N, 2.5mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0N HCl로 pH가 1이 되도록 산성화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고 물중 40% 내지 95% ACN로 0.05% TFA로 RPHPLC에 의해 정제하여 회-백색의 고체(2 단계 57% 수율) 0.5g을 수득하였다: ESHRMS m/z 364.0922(M+H, C16H1803F3NCl, 계산치 364.0959). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=6.8Hz), 4.56(s, 2H), 3.85(m, 1H), 2.86(s, 3H), 1.50(d, 6H, J=6.8Hz).
실시예 602b
Figure 112005055179129-PCT00454
6-클로로-7-[(다이아이소프로필아미노)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[(다이아이소프로필아미노)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 백색의 발포체(2단계 수율 37%)로서 실시예 602a에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 제조하였다: ESHRMS m/z 392.1266(M+H, C18H2203F3ClN, 계산치 392.1235). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.51(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 4.71(s, 2H), 4.10(m, 2H), 1.57(d, 12H, J=6.4Hz).
실시예 602c
Figure 112005055179129-PCT00455
6-클로로-7-[(2,6-다이메틸피페리딘-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[(2,6-다이메틸피페리딘-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 602a에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 발포체(2단계 수율 38%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 404.1242(M+H, C19H2203F3ClN, 계산치 404.1235). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=4.0Hz), 7.50(d, 1H, J=13Hz), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 4.62(d, 2H, J=13Hz), 3.5(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.4(m, 1H), 1.8(m, 2H), 1.6(m, 1H), 0.96(m, 6H).
실시예 602d
Figure 112005055179129-PCT00456
6-클로로-7-[(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 602a에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 오일(2 단계 수율 23.6%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 390.1085(M+H, C18H20O3F3C1N, 계산치 390.1078. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.89(m, 1H), 7.71(m, 2H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 4.72(s, 2H), 3.91(m, 2H), 2.40(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.40(m, 6H).
실시예 602e
Figure 112005055179129-PCT00457
6-클로로-7-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 602a에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 회-백색의 발포체(2단계 수율 18%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 350.0792(M+H, C15H16O3F3C1N, 계산치 350.0765). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.59(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 4.35(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.66(s, 3H), 1.22(m, 3H, J=6.8Hz).
실시예 603a
Figure 112005055179129-PCT00458
(2R) 6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 3h에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=10/90/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 분석하고 254nm에서 검출하여 지체 시간 4.74분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 377.0777(M-H, C17H1704F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.62(t, 2H, J=6.6Hz), 2.21(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.12(s, 6H, J=6.3Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/300MHz) -78.20(d, 3F, J=7.8Hz, S-거울상이성질체), -78.35(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 603b
Figure 112005055179129-PCT00459
(2S) 6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 3h에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 254nm에서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 지체 시간 6.61분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 377.0765(M-H, C17H1704F3Cl, 계산치 377.0762). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 3.62(t, 2H, J=6.6Hz), 2.21(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.12(s, 6H, J=6.3Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/300MHz) -78.20(d, 3F, J=7.8Hz, S-거울상이성질체), -78.35(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 604a
Figure 112005055179129-PCT00460
6-클로로-7-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
단계 1. 에틸 6-클로로-7-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
브로모 (5-메틸피리딘-2-일)마그네슘(10.4mL, 2.6mmole)을 질소 하에서 THF 5mL로 희석하고 용액을 -78℃로 냉각하였다. ZnCl2(340mg, 2.5mmole)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 실시예 16, 단계 3(01597/1PR)으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.0g, 2.5mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 다음 PdCl2(PPh3)2(18mg, 0.025mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 50℃로 3시간동안 가열하였다. LCMS는 생성물이 약 15% 형성됨을 나타냈다. 고체를 여거하고 여과물을 농축하여 조질의 혼합물을 수득하고, 이를 0.05% TFA를 갖는 물중 10 내지 95% ACN으로 용리하면서 RPHPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 150mg을 갈색의 오일(수율 15%)로서 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트의 제조.
6-클로로-7-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 갈색의 오일(수율 29%)로서 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 제조하였다: ESHRMS m/z 384.0608(M+H, C18H14O3F3ClN, 계산치 384.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.73(m, 1H), 8.27(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.88(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=8.5Hz), 7.63(s, 1H), 7.20(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.2Hz), 4.58(d, 2H, J=3.2Hz), 2.53(s, 3H).
실시예 604b
Figure 112005055179129-PCT00461
6-클로로-7-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
단계 1. 에틸 6-클로로-7-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
브로모 (4-메틸피리딘-2-일)마그네슘(10.4mL, 2.6mmole)을 THF 5mL로 희석하고 용액을 -78℃로 냉각하였다. ZnCl2(340mg, 2.5mmole)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 50℃로 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고 실시예 16, 단계 3으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.0g, 2.5mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 다음 PdCl2(PPh3)2(18mg, 0.025mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 3시간동안 가온하였다. LCMS가 약 40% 생성물을 형성함을 나타냈다. 1N HCl로 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 0.05% TFA를 갖는 물중 10 내지 95% ACN로 용리하면서 RPHPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 50mg을 갈색의 오일(수율 5%)로서 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트의 제조.
6-클로로-7-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 604a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 백색의 고체(수율 45%)로서 수득하였다: ESHRMS m/z 384.0628(M+H, C18H1403F3ClN, 계산치 384.0609).
실시예 604c
Figure 112005055179129-PCT00462
6-클로로-7-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 604b에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(2 단계 수율 4.2%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 384.0628(M+H, C18H14O3F3ClN, 계산치 384.0609). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.11(t, 1H, J=7.0Hz), 7.88(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=7.0Hz), 7.33(d, 1H, J=7.0Hz), 7.15(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.2Hz), 4.53(d, 2H, J=3.2Hz), 2.73(s, 3H).
실시예 604d
Figure 112005055179129-PCT00463
6-클로로-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 604b에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(2 단계 수율 5.3%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 400.0565(M+H, C18H14O6F3ClN, 계산치 400.0558). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.82(d, 1H, J=7.2Hz), 6.60(d, 1H, J=7.2Hz), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 4.15(s, 2H), 3.80(s, 3H).
실시예 604e
Figure 112005055179129-PCT00464
(2R) 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9x에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=20/80/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 254nm에서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 지체 시간 4.90분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 381.0536(M-H, C19H13O3F3Cl, 계산치 381.0500). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.13(m, 4H), 6.91(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.07(d, 1H, J=14.7Hz), 4.01(d, 1H, J=14.7Hz), 2.27(s, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/300MHz) -78.20(d, 3F, J=7.5Hz, S-거울상이성질체), -78.35(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 604f
Figure 112005055179129-PCT00465
(2S) 6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9x에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=20/80/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 254nm에서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 지체 시간 6.61분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 381.0540(M-H, C19H1303F3Cl, 계산치 381.0500). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.13(m, 4H), 6.91(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.07(d, 1H, J=14.7Hz), 4.01(d, 1H, J=14.7Hz), 2.27(s, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량/300MHz) -78.20(d, 3F, J=7.5Hz, S-거울상이성질체), -78.35(d, 3F, J=7.5Hz, R-거울상이성질체).
실시예 604g
Figure 112005055179129-PCT00466
6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
실시예 16, 단계 3으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.0g, 5.0mmol) 및 Pd(PPh3)4(174mg, 0.15mmole)를 DME(50mL)에서 혼합하고 혼합물을 50℃에서 10분동안 가열하였다. EtOH/DME(1:1, 4mL)중 4-포르밀페닐보론산(1.12g, 7.5mmole)의 용액을 상기 혼합물에 첨가한 다음 2M Na2C03(5mL, 10mmole)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃로 밤새도록 가열하였다. 물로 반응을 중지하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 헥세인중 5 내지 10% EtOAc로 용리하면서 바이오테그 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1g을 황색의 고체(47%)로서 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 백색의 고체(44% 수율)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 395.0327(M-H, C19H1104F3Cl, 계산치 395.0292). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 10.00(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.87(d, 2H, J=7.6Hz), 7.59(s, 1H), 7.48(d, 2H, J=7.6Hz), 7.04(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.2Hz), 4.23(d, 2H, J=4.4Hz).
실시예 604h
Figure 112005055179129-PCT00467
7-{4-[(t-뷰톡시카보닐)아미노]벤질}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
7-{4-[(t-뷰톡시카보닐)아미노] 벤질}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(단계 1 수율 76% 및 단계 2 수율 54%)로서 제조하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.34(bs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=8.4Hz), 7.17(d, 1H, J=8.4Hz), 6.61(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 4.04(m, 2H), 1.46(s, 9H).
실시예 604i
Figure 112005055179129-PCT00468
7-(4-아미노벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
7-{4-[(t-뷰톡시카보닐)아미노]벤질}-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(300mg, 0.62mmole)를 다이옥세인 3mL 및 다이옥세인중 HCl(4M) 0.62mL에서 6시간동안 교반하였다. 1H NMR은 반응 혼합물의 출발 물질:생성물 비가 1:1임을 나타냈다. 추가로 물 2mL중 12N HCl 0.3mL 를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 12N HCl 0.3mL를 첨가하였다. 또다시 밤새도록 교반한 후, MeOH 3mL 및 물 3mL중 12N HCl 3mL의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 0.1% TFA를 갖는 물중 20 내지 65% ACN으로 용리하면서 RPHPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색의 고체로서 95% 초과 순도로 수득하였다: ESHRMS m/z 384.0594(M+H, C18H14O3F3ClN, 계산치 384.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.4Hz), 7.22(d, 1H, J=8.4Hz), 6.02(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.2Hz), 4.15(m, 2H).
실시예 604j
Figure 112005055179129-PCT00469
6-클로로-7-[4-(하이드록시메틸)벤질]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(실시예 604g)(210mg, 0.49mmole)을 MeOH:THF(1:1)(3mL)중에 용해하였다. NaBH4(20mg, 0.49mmole)를 상기 용액에 조금씩 첨가하였다. 15분동안 교반한 후, 반응을 완료하였다. (포화)NH4Cl로 반응을 중단하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하고 MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 방치시 백색의 고체 200mg(95% 수율)으로서 고화되었다: ESHRMS m/z 397.0457(M-H, C19H13O4F3Cl, 계산치 397.0449). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.31(d, 2H, J=8.2Hz), 7.22(d, 2H, J=8.2Hz), 6.92(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 4.59(s, 2H), 4.09(d, 2H, J=4.3Hz).
실시예 604k
Figure 112005055179129-PCT00470
7-(4-아세틸벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
7-(4-아세틸벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 백색의 고체(2 단계 수율 40%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 409.0432(M-H, C20H13O4F3Cl, 계산치 409.0449). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.93(d, 2H, J=8.4Hz), 7.88(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=8.4Hz), 7.01(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.2Hz), 4.19(d, 2H, J=3.6Hz), 2.55(s, 3H).
실시예 604l
Figure 112005055179129-PCT00471
6-클로로-7-(4-사이아노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-7-(4-사이아노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 회-백색의 고체(단계 1 수율 49%, 단계 2 수율 99%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 392.0289(M-H, C19H10O3F3ClN, 계산치 392.0296). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.72(d, 2H, J=8.0Hz), 7.59(s, 1H), 7.47(d, 2H, J=8.0Hz), 7.06(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.2Hz), 4.22(d, 2H, J=3.6Hz).
실시예 604m
Figure 112005055179129-PCT00472
7-(4-카복시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
7-(4-카복시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 백색의 고체(2 단계 수율 6%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 411.0207(M-H, C19H11O5F3Cl, 계산치 411.0242). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.98(d, 2H, J=8.4Hz), 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=8.4Hz), 7.01(s, 1H), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 4.20(d, 2H, J=3.6Hz).
실시예 604n
Figure 112005055179129-PCT00473
6-클로로-7-[4-(다이메틸아미노) 벤질]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
6-클로로-7-[4-(다이메틸아미노)벤질]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 오일(2 단계 수율 6.5%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 412.0948(M+H, C20H1803F3ClN, 계산치 412.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.27(m, 4H), 6.95(s, 1H), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 4.07(m, 2H), 3.11(s, 6H).
실시예 604o
Figure 112005055179129-PCT00474
6-클로로-7-(피리미딘-5-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 다이하이드로클로라이드
6-클로로-7-(피리미딘-5-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 다이하이드로클로라이드를 실시예 604h에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 반-고체(2 단계 수율 13.1%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 371.0438(M+H, C16H11O3F3C1N2, 계산치 371.0405). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 9.02(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.84(q, 1H), J=7.2Hz), 4.18(d, 2H, J=2.4Hz).
실시예 604p
Figure 112005055179129-PCT00475
7-(4-아미노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
단계 1. 에틸 7-{4-[(t-뷰톡시카보닐)아미노]벤질}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 604h, 단계 1로부터 에스터(100mg, 0.195mmol)를 THF중에 용해하였다. 1% Pd/CaCO3을 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 25psi 및 25℃에서 3시간동안 수소화하였다. LCMS가 목적 생성물 94% 초과 및 과환원 생성물 6% 미만을 나타냈다. 고체를 여거하고 여과물을 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 7-(4-아미노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트의 제조.
단계 1로부터 에스터를 THF/H20=1/1중 HCl 0.3mL에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 추가의 TFA 2mL 상기 용액에 첨가하고 용액을 2일동안 교반하였다. LCMS는 10% 미만의 생성물이 존재함을 나타냈다. 혼합물을 50℃에서 4시간동안 가열하였다. 정제한 후, 합한 디보크(deBoc)-에스터를 THF/MeOH=2/1 및 NaOH(2.5N, 2.5당량)중에 재용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS/ 350.0994(M+H, C18H1503F3N, 계산치 350.0999). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.38(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(d, 1H, J=8.1Hz), 6.93(s, 1H), 6.71(d, 1H, J=8.1Hz), 5.78(q, 1H, J=7.2Hz), 4.04(s, 2H).
실시예 604q
Figure 112005055179129-PCT00476
6-클로로-7-(싸이엔-3-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(싸이엔-3-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 16, 단계 3으로부터 에틸 7-(브로모메틸)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.0g, 5.0mmole)를 DME(10.8mL)중에 용해하였다. 싸이엔-3-일보론산(127.96mg, 5.0mmole)을 상기 용액에 첨가한 다음 Pd(PPh3)4(40mg)를 첨가하였다. 2M Na2C03(5.0mL)을 첨가한 후, 반응물을 60 내지 70℃로 가열하였다. 반응물의 색이 황색에서 적색으로 변했고 다시 황색으로 변했다. 용액을 2시간동안 환류 가열하였다. 추가로 싸이엔-3-일보론산 107mg 및 Pd(PPh3)4(8mg)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 5mL로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 NaHC03(포화) 및 MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 에스터를 수득하였다. 에스터(짙은 오일)를 헥세인중 5 내지 10% EtOAc로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 620mg을 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-클로로-7-(싸이엔-3-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-7-(싸이엔-3-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.85(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=7.2Hz), 4.0900(d, 2H, J=4.4Hz).
실시예 605a
Figure 112005055179129-PCT00477
8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(40.0mL)중 2-하이드록시-5-메틸-1,3-벤젠다이카복시알데하이드(5.0g, 30.46mmole), K2CO3(8.41g, 60.92mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(7.68g, 45.69mmole)의 혼합물을 80℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1.2N HCl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 적색의 오일을 수득하고 50% CH2Cl2/헥세인로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 밝은 황색의 고체(2.2g, 23%)를 수득하였다: GCMS m/z 314.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 10.42(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.33(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.35(m, 3H).
단계 2. 8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: LCMS m/z 287.3, 309.2(M+H, M+23). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 10.42(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 2.35(s, 3H).
실시예 605b
Figure 112005055179129-PCT00478
8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605a, 단계 1로부터 에틸 8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.32g, 1.02mmole)를 THF(1.5mL) 및 에탄올(1.5mL)의 혼합물중에 용해하고 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.04g, 1.02mmole)를 조금씩 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 0.5N HCl(5mL)로 반응을 중단하고 CH2Cl2(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일(0.3g, 93%)을 수득하였다: GCMS m/z 316.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 4.67(m, 2H), 4.30(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.33(m, 3H).
단계 2. 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 287.0520(M-H, C13H10O4F3, 계산치 287.0526). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.77(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 5.18(brs, 1H), 4.46(s, 2H), 2.23(s, 3H).
실시예 605c
Figure 112005055179129-PCT00479
6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
트라이페닐포스핀(1.2g, 3.6mmole)에 결합한 중합체를 무수 THF(10mL)중에 현탁하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 실시예 605b, 단계 1에서 제조된 에틸 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 1.20mmole), 페놀(0.17g, 1.80mmole) 및 DEAD(0.31g, 1.80mmole)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 18시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 진공에서 축합하여 회-백색의 고체(0.47g, 98%)를 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 392.0(M+).
단계 2. 6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 363.0831(M-H, C19H1404F3, 계산치 363.0839). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.88(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.26(m, 4H), 6.97(m, 3H), 5.86(q, 1H, J=7.0Hz), 5.12(s, 2H), 2.30(s, 3H).
실시예 605d
Figure 112005055179129-PCT00480
6-메틸-8-[(페닐싸이오)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-8-[(페닐싸이오)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
트라이페닐포스핀(1.2g, 3.6mmole)을 결합한 중합체를 무수 THF(10mL)중에 현탁하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 실시예 605b, 단계 1에서 제조된 에틸 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.38g, 1.20mmole), 벤젠싸이올(0.20g, 1.80mmole) 및 DEAD(0.31g, 1.80mmole)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 18시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 진공에서 축합하여 황색의 오일(0.49g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 408.0(M+).
단계 2. 6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-메틸-8-(펜옥시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 379.0585(M-H, C19H1403F3S, 계산치 379.0610). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.29(m, 5H), 7.20(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.72(q, 1H, J=7.0Hz), 4.11(s, 2H), 2.21(s, 3H).
실시예 605e
Figure 112005055179129-PCT00481
8-(아닐리노메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(요오도메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 CH2Cl2(5mL)중 트라이페닐포스핀(0.29g, 0.88mmole)을 결합한 중합체의 현탁액을 0℃(빙욕)로 냉각하고 15분동안 교반하였다. 실시예 605b, 단계 1에서 제조된 에틸 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.20g, 0.63mmole), 이미다졸(0.06g, 0.88mmole) 및 요오드(0.19g, 0.76mmole)를 상기 현탁액에 첨가하고, 이를 15분동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 진공에서 축합하여 오일을 수득하였다. 오일을 헥세인중 50% 염화 메틸렌으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.14g, 79%)을 수득하였다: GCMS m/z 426.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.64(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 4.44(m, 2H), 4.31(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.33(m, 3H).
단계 2. 에틸 8-(아닐리노메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 8-(요오도메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.14g, 0.32mmole) 및 아닐린(0.03mL, 0.32mmole)의 혼합물을 무수 DMF(2mL)중에 용해하고, 용액을 90℃로 가온하고 K2CO3(0.05g, 0.39mmole)로 처리하였다. 반응물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 축합하여 오일을 수득하였다. 오일을 헥세인중 70% 염화 메틸렌으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.11g, 88%)을 수득하였다: GCMS m/z 391.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.70(s, 1H), 7.19(m, 3H), 6.94(s, 1H), 6.74(m, 1H), 6.65(m, 2H), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz), 4.33(m, 4H), 4.18(brs, 1H), 2.25(s, 3H), 1.36(m, 3H).
단계 3. 8-(아닐리노메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-(아닐리노메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 362.0989(M-H, C19H15O3F3N, 계산치 362.0999). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.07(m, 2H), 6.62(m, 2H), 6.58(m, 1H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 4.35(m, 2H), 2.21(s, 3H).
실시예 605f
Figure 112005055179129-PCT00482
8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605e, 단계 2에서 제조된 에틸 8-(요오도메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.47mmole)를 메탄올(5mL)중에 용해한 후 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 나트륨 메톡사이드(0.32mL, 1.41mmole)를 상기 용액에 적가하고, 이를 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고 추가 2시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 축합하여 황색의 오일(0.15g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다: GCMS m/z 330.00(M+).
단계 2. 8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 301.0664(M-H, C14H12O4F3, 계산치 301.0682). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.83(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 4.45(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 605g
Figure 112005055179129-PCT00483
8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(에톡시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605e, 단계 2에서 제조된 에틸 8-(요오도메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.47mmole)를 메탄올(5mL)중에 용해하고 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 나트륨 에톡사이드(0.10g, 1.41mmole)를 상기 용액에 적가하고, 이를 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고 추가 2시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 축합하여 황색의 오일(0.16g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다: GCMS m/z 344.00(M+).
단계 2. 8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 315.0852(M-H, C15H1404F3, 계산치 315.0839). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 4.49(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.18(s, 3H).
실시예 605h
Figure 112005055179129-PCT00484
6-메틸-8-[(메틸싸이오)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-8-[(메틸싸이오)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605e, 단계 2에서 제조된 에틸 8-(요오도메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.47mmole)를 메탄올(4mL)중에 용해하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 나트륨 싸이오메톡사이드(0.04g, 0.52mmole)를 적가하고 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고 추가 2시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 축합하여 황색의 오일(0.16g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다: GCMS/ 346.00(M+).
단계 2. 8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 317.0466(M-H, C14H12O3F3S, 계산치 317.0454). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 3.68(s, 3H), 2.27(s, 3H).
실시예 605i
Figure 112005055179129-PCT00485
6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,8-다이카복실산
단계 1. 다이에틸 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-38-다이카복실레이트의 제조.
무수 DMSO(40.0mL)중 에틸 3-포르밀-2-하이드록시-5-메틸벤조에이트(6.18g, 29.69mmole), K2C03(8.19g, 59.38mmole), 트라이에틸아민(11.99g, 118.75mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(19.95g, 118.75mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 5시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 실온에서 15시간동안 교반하였다. 반응물을 1.2N HCl(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 적색의 오일을 수득하고 이를 100% CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 밝은 오렌지색의 고체(4.5g, 42%)를 수득하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.84(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.46(s, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.0Hz), 4.30(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.33(m, 6H).
단계 2. 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,8-다이카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,8-다이카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 301.0329(M-H, C13H8O5F3, 계산치 301.0318). 1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.48(s, 1H), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 2.34(s, 3H).
실시예 605j
Figure 112005055179129-PCT00486
8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-[하이드록시(페닐)메틸]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605a, 단계 1(0.45g, 1.43mmole)에서 제조된 에틸 8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 무수 THF(5mL)중에 용해시키고 용액을 -78℃(드라이아이스/아세톤)로 냉각하였다. 페닐마그네슘 브로마이드(1.58mL, 1.58mmole)를 상기 용액에 적가하고, 이를 4시간동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄(20mL)로 반응을 중단하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일을 수득하였다. 오일을 100% CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.3g, 54%)을 수득하였다: GCMS m/z 392.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.62(s, 1H), 7.32(m, 6H), 6.95(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 2. 에틸 8-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 8-[하이드록시 (페닐)메틸]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.28g, 0.70mmole)를 트라이플루오로아세트산(5mL)중에 용해하였다. 트라이에틸실란(0.24g, 2.10mmole)을 상기 용액에 적가하고, 이를 18시간동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(15mL)으로 반응을 중단하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고, 이는 방치시 고화되었다(0.3g, 98%): GCMS m/z 376.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.67(s, 1H), 7.25(m, 3H), 7.20(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 4.29(m, 2H), 3.94(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 347.0859(M-H, C19H14O3F3, 계산치 347.0890). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.79(s, 1H), 7.28(m, 3H), 7.24(m, 2H), 6.97(s, 1H), 6.92(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 3.94(m, 2H), 2.23(s, 3H).
실시예 605k
Figure 112005055179129-PCT00487
6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로-메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605a, 단계 1로부터 THF중(20mL) 알데하이드(2.0g, 6.37mmol)를 0℃로 냉각하고 98% 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실레인(1.18g, 8.28mmol) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 15mg으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. HF(48%, 0.24mL)를 반응물에 첨가하고 반응물을 6시간동안 교반하였다. LCMS가 반응중 출발 물질이 없음을 나타낸 후, 물로 반응을 중단하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 염수, MgS04 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 황색의 반고체(2.84 g)를 수득하고, 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(78% 수율)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 355.0393(M-H, C14H9O4F6, 계산치 355.0400). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.33(s, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.2Hz), 5.55(m, 1H), 2.31(s, 3H).
실시예 605l
Figure 112005055179129-PCT00488
8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605a, 단계 1로부터 에틸 8-포르밀-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 3.18mmole)를 무수 THF(10mL)중에 용해하고 용액을 -78℃(드라이 아이스/아세톤)로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(1.16mL, 3.50mmole)를 상기 용액에 적가하고, 이를 2시간동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄(20mL)으로 반응을 중단하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하였다. 오일을 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.3g, 54%)을 수득하였다: GCMS m/z 330.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.67(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 5.11(m, 1H), 4.30(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.47(m, 3H), 1.34(m, 3H).
단계 2. 8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 301.0681(M-H, C14H1204F3, 계산치 301.0682). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 5.12(m, 1H), 3.94(m, 2H), 2.29(s, 3H) 1.35(m, 3H).
실시예 605m
Figure 112005055179129-PCT00489
6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-8-{2,2,2-트라이플루오로-1-[(1H-이미다졸-1-일카보노싸이오일)옥시]에틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605k, 단계 1로부터 알콜(2.20g, 5.73mmol)을 CH2Cl2(40mL)중에 용해하였다. 싸이오카보니다이이미다졸(1.70g, 8.59mmol)을 상기 용액에 첨가한 다음, DMAP(89.6mg, 0.73mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 추가의 싸이오카보니다이이미다졸(0.2g, 0.11mmol)을 상기 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 통과시키고 플러그를 헥세인중 30% EtOAc로 세척하고 약간 황색의 오일(2.16g, 76%)을 수득하였다: LCMS m/z 495.05(M+H). 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 에틸 6-메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터 단계 1로부터(2.1g, 4.25mmol) 톨루엔(15mL)중에 용해하였다. Et3SiH(30mL, 0.18mol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 톨루엔(15mL)중 벤조일 퍼옥사이드(1.03g, 4.25mmol)를 15분 간격으로 4회로 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 통과시키고 플러그를 헥세인중 5% 내지 10% EtOAc로 세척하고 조질의 생성물을 수득하였다: LCMS m/z 369.15(M+H). 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 회-백색의 고체로서 제조하였다: ESHRMS m/z 339.0467(M-H, C14H9O3F6, 계산치 339.0450). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.28(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=7.2Hz), 3.59(m, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 605n
Figure 112005055179129-PCT00490
8-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 605l, 단계 1에서 제조된 에틸 8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.30g, 0.91mmole)를 트라이이플루오로아세트산(5mL)중에 용해하였다. 트라이에틸실란(0.32g, 2.73mmole)을 상기 용액에 적가하고, 이를 18시간동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(15mL)으로 반응을 중단하고 Et2O(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 방치시 고화되었다(0.28g, 98%): GCMS m/z 314.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.66(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 4.30(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.32(m, 3H), 1.15(m, 3H).
단계 2. 8-에틸-6-메틸(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
8-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 285.0752(M-H, C14H1203F3, 계산치 285.0733), 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 2.64(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.18(m, 3H).
실시예 605o
Figure 112005055179129-PCT00491
8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드의 제조.
아세트산중(50mL) 2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(10.0g, 65.79mmole)의 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 브롬(12.55g, 78.95mmole)을 상기 용액에 적가하고, 이를 2시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 물(100mL)로 희석하였다. 밝은 갈색의 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물(50mL)로 세척하였다. 여과물을 고압 상에서 건조하여 밝은 갈색의 고체(12.2g, 80.0%)를 수득하였다: GCMS m/z 231.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 10.97(s, 1H), 9.82(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H), 3.89(m, 3H).
단계 2. 에틸 6-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMSO(5.0mL)중 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(3.44g, 14.89mmole), K2CO3(4.10g, 29.78mmole), 트라이에틸아민(6.02g, 59.57mmole) 및에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(10.00g, 59.57mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 내용물을 2.4N HCl(50mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 황색의 오일을 수득하고 이를 10% EtOAc/ 헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 밝은 황색의 오일을 수득하고 이는 방치시 고화되었다(3.5g, 63%): GCMS m/z 380.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.59(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.73(q, 1H, J=7.0Hz), 4.29(m, 2H), 3.86(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 에틸 8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(5.0mL)중 에틸 6-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.40g, 1.05mmole), 트라이메틸보록신(0.33g, 2.63mmole), Pd(PPh3)4(0.13g, 0.11mmole) 및 K2C03(0.58g, 4.20mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 내용물을 2.4N HCl(20mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 이를 10% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 밝은 황색의 오일(0.23g, 70%)을 수득하였다: GCMS m/z 316.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.64(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.85(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 4. 8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 287.0546(M-H, C13H1004F3, 계산치 287.0526). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 2.64(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.18(m, 3H).
실시예 606a
Figure 112005055179129-PCT00492
6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 3-클로로-6-하이드록시-2-아이소프로필-5-메틸벤즈알데하이드의 제조.
4-클로로-5-아이소프로필-2-메틸페놀(5.0g, 27.08mmole) 및 마그네슘 클로라이드(3.87g, 40.61mmole)를 아세토나이트릴(150mL)중에 혼합하고 혼합물을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 트라이에틸아민(10.28g, 101.55mmole) 다음에 파라포름알데하이드(5.48g, 182.79mmole)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 90℃로 1주일동안 가열하였다. 내용물을 물(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고 이를 100% CH2Cl2으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 회-백색의 고체(1.83g, 32%)를 수득하였다: GCMS m/z 212.0(M+).
단계 2. 에틸 6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF(10.0mL)중 3-클로로-6-하이드록시-2-아이소프로필-5-메틸벤즈알데하이드(1.83g, 8.6mmole), K2CO3(2.38g, 17.3mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(2.17g, 12.9mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 0.5N HCl(50mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 오일을 수득하고 이를 50% CH2Cl2/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 오일(2.1g, 68%)을 수득하였다: GCMS m/z 362.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.07(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 4.23(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.23(m, 1H), 1.26(m, 3H), 1.12(m, 6H).
단계 3. 6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 333.0501(M-H, C15H13O3F3Cl, 계산치 333.0500). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.20(s, 1H), 7.31(s, 2H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 3.73(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1. 41(m, 6H).
실시예 606b
Figure 112005055179129-PCT00493
(2R)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 6에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 0.2% 아세트산과 함께 헵테인중 20% MTBE으로 용리하면서 크로마실(Kromasil) 1OCHI-DMB 칼럼을 사용하고 280nm에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 7.95분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.54(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 3.08(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.01(m, 6H). 19F NMR(벤젠-d6/400 MHz; (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.95(d, 3F, J=10.4Hz, S-거울상이성질체), -78.00(d, 3F, J=10.4Hz, R-거울상이성질체).
실시예 606c
Figure 112005055179129-PCT00494
(2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 6에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 0.2% 아세트산과 함께 헵테인중 20% MTBE으로 용리하면서 크로마실(Kromasil) 1OCHI-DMB 칼럼을 사용하고 280nm에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 10.26분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.54(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 3.08(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.01(m, 6H). 19F NMR(벤젠-d6/400 MHz; (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.95(d, 3F,. J=10.4Hz, S-거울상이성질체), -78.00(d, 3F, J=10.4Hz, R-거울상이성질체).
실시예 607a
Figure 112005055179129-PCT00495
6-클로로-7-(아이소뷰틸설핀일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸설핀일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7d)(0.47g, 1.19mmole)를 아세톤(10mL) 및 물(10mL)의 혼합물중에 용해하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 반응물을 옥손(0.73g, 1.19mmole)으로 처리하고 0℃에서 10분동안 교반한 다음 실온으로 4시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 및 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 고체를 수득하고 이를 HPLC(역상)에 적용하고 0.05% TFA를 갖는 50 내지 95% ACN/물로 용리하여 황색의 고체(0.4g, 82%)를 수득하였다: LCMS m/z 411.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.65(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.73(q, 1H, J=7.0Hz), 4.30(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.33(m, 3H), 1.20(m, 3H), 1.07(m, 3H).
단계 2. 6-클로로-7-(아이소뷰틸설핀일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(아이소뷰틸설핀일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 381.0142(M-H, C15H13O4F3ClS, 계산치 381.0170). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.44(s, 1H), 5.94(q, 1H, J=7.0Hz), 2.98(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.18(m, 3H), 1.06(m, 3H).
실시예 607b
Figure 112005055179129-PCT00496
6-클로로-7-(아이소뷰틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7d, 단계 2)(0.44g, 1.12mmole)를 아세톤(5mL) 및 물(5mL)의 혼합물중에 용해하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 반응물을 옥손(2.06g, 3.35mmole)으로 처리하고 0℃에서 10분동안 교반한 다음 실온으로 18시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 고체를 산화된 생성물의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: GCMS m/z 426.0(M+).
단계 2. 6-클로로-7-(아이소뷰틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(아이소뷰틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 397.0092(M-H, C15H13O5F3ClS, 계산치 397.0119). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.97(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz), 3.41(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.06(m, 6H).
실시예 607c
Figure 112005055179129-PCT00497
(2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7d에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 헵테인중 30% 에탄올으로 용리하면서 다이셀(Daicel) 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 244mn에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 6.86분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 365.0270(M-H, C15H13F3O3ClS, 계산치 365.0226). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 2.72(m, 2H), 1.78(m, 1H), 0.90(m, 6H). 19F NMR(벤젠-d6/400 MHz; (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.81(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체), -78.01(d, 3F, J=8.4Hz, R-거울상이성질체).
실시예 607d
Figure 112005055179129-PCT00498
(2S)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 7d에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 헵테인중 30% 에탄올로 용리하면서 다이셀 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 244nm에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 8.76분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 365.0255(M-H, C15H13F303ClS, 계산치 365.0226). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 2.72(m, 2H), 1.78(m, 1H), 0.90(m, 6H). 19F NMR(벤젠-d6/400MHz; (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.81(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체), -78.01(d, 3F, J=8.4Hz, R-거울상이성질체).
실시예 608a
Figure 112005055179129-PCT00499
6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 프로필아민(0.13mL, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 이를 90℃로 가온하고 K2C03(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 40% 염화 메틸렌으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.44g, 79%)을 수득하였다: GCMS m/z 363.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.57(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 4.73(brs, 1H), 4.26(m, 2H), 3.14(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.31(m, 3H), 1.01(m, 3H).
단계 2. 6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 334.0488(M-H, C14H1203F3ClN, 계산치 334.0452). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 3.27(m, 2H), 1.68(m, 2H), 0.98(m, 3H).
실시예 608b
Figure 112005055179129-PCT00500
6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 아이소뷰틸아민(0.15mL, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 이를 90℃로 가온하고 K2C03(0.25g, 1.84mmole)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 40% 염화 메틸렌으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.44g, 76%)을 수득하였다: GCMS m/z 377.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.57(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 4.27(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.31(m, 3H), 1.00(m, 6H).
단계 2. 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 348.0604(M-H, C15H14O3F3ClN, 계산치 348.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 3.31(m, 2H), 2.00(m, 1H), 0.98(m, 6H).
실시예 608c
Figure 112005055179129-PCT00501
6-클로로-7-(뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 뷰틸아민(0.15mL, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 용액을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 40% 염화 메틸렌 헥세인중 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 오일(0.46g, 79%)을 수득하였다: GCMS m/z 377.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 4.70(brs, 1H), 4.27(m, 2H), 3.17(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.31(m, 3H), 0.98(m, 3H).
단계 2. 6-클로로-7-(뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 348.0599(M-H, C15H14O3F3ClN, 계산치 348.0609). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 3.30(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.44(m, 2H), 0.95(m, 3H).
실시예 608d
Figure 112005055179129-PCT00502
6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 아이소펜틸아민(0.18mL, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 40% 염화 메틸렌으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체(0.49g, 82%)를 수득하였다: GCMS m/z 393.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.31(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 4.27(m, 2H), 3.19(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.31(m, 3H), 0.96(m, 6H).
단계 2. 6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 362.0732(M-H, C16H16O3F3ClN, 계산치 362.0765). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 3.32(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.58(m, 2H), 0.96(m, 6H).
실시예 608e
Figure 112005055179129-PCT00503
6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 3,3-다이메틸뷰틸아민(0.21mL, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2C03(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일로 축합하였다. 오일을 헥세인중 40% 염화 메틸렌으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체(0.54g, 87%)를 수득하였다: GCMS m/z 405.00(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.22(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 4.26(m, 2H), 3.16(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.33(m, 3H), 0.98(s, 9H).
단계 2. 6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 376.0885(M-H, C17H18O3F3ClN, 계산치 376.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.74(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.71(q, 1H, J=7.0Hz), 3.32(m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.99(s, 9H).
실시예 608f
Figure 112005055179129-PCT00504
(2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8c, 01598/1PR에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 0.1% TFA을 갖는 헵테인중 10% 아이소프로판올로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 280nm에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 4.44분을 갖는 피크 1로서 R-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 364.0944(M+H, C16H18F304ClN, 계산치 364.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.21(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.61(q, 1H, J=7.0Hz), 2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.71(m, 1H), 0.68(m, 6H). 19F NMR(벤젠-d6/400 MHz; (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.86(d, 3F, J=8.4Hz, S-거울상이성질체), -78.05(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체).
실시예 608g
Figure 112005055179129-PCT00505
(2S)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 8c에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 0.1% TFA를 갖는 헵테인중 10% 아이소프로판올로 용리하면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 280nm에서 검출하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하여 지체 시간 9.24분을 갖는 S-거울상이성질체를 수득하였다: ESHRMS m/z 364.0927(M+H, C16H18F304CN, 계산치 364.0922). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.21(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.61(q, 1H, J=7.0Hz), 2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.71(m, 1H), 0.68(m, 6H). 19F NMR (벤젠-d6/400MHz); (R)-(+)-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -77.86(d, 3F, J=8.4Hz, S-거울상이성질체), -78.05(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체).
실시예 608h
Figure 112005055179129-PCT00506
6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘 3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 3,3-다이메틸뷰틸아민(0.13g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일(0.6g, 98%)로 축합하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다: GCMS m/z 391.00(M+).
단계 2. 6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 362.0728(M-H, C16H1603F3ClN, 계산치 362.0765). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.71(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.62(q, 1H, J=7.0Hz), 2.98(m, 2H), 1.03(s, 9H).
실시예 608i
Figure 112005055179129-PCT00507
6-클로로-7-(s-뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(s-뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 7a, 단계 2)(0.5g, 1.54mmole) 및 3,3-다이메틸뷰틸아민(0.11g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일(0.58g, 98%)로 축합하였다. 추가의 정제을 수행하지 않았다: GCMS m/z 377.00(M+).
단계 2. 6-클로로-7-(s-뷰틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-클로로-7-(s-뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 348.0624(M-H, C15H14O3F3ClN, 계산치 348.0609). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.73(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.62(q, 1H, J=7.0Hz), 3.48(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.26(m, 3H), 1.00(m, 3H).
실시예 609a
Figure 112005055179129-PCT00508
7-벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9k, 단계 1로부터 에스터를 THF(7):EtOH(2):H20(1) 다음에 LiOH(1.5당량)를 첨가하고 40℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 진한 HCl로 pH가 1이 되도록 산성화하고, 고체를 여과하고 고체를 준비된 역상 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물(95%)을 제조하였다: ESHRMS m/z 333.0751(M-H, C18H1203F3 계산치 333.0733). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.76(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.5Hz), 7.13-7.26(m, 5H), 6.84-6.88(m, 2H), 5.81(q, 1H, J=7.1Hz), 3.27(s, 2H).
실시예 609b
Figure 112005055179129-PCT00509
7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9n, 단계 1로부터 에스터를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 같이 동일한 방법을 사용하여 가수분해하고 정제하여 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 367.0323(M-H, C18H11ClF303 계산치 367.0343). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.23-7.43(m, 5H), 6.83-6.85(m, 1H), 6.80(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 4.04(s, 2H).
실시예 609c
Figure 112005055179129-PCT00510
7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9o, 단계 1로부터 에스터를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하여 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 367.0368(M-H, C18H11ClF303 계산치 367.0343). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.15(brs, 1H), 7.76(s, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 7.21-7.24(m, 2H), 6.87(m, 2H), 5.82(q, 1H, J=7.1Hz), 3.88(s, 2H).
실시예 609d
Figure 112005055179129-PCT00511
7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9s, 단계 5로부터 에스터에 THF(7):EtOH(2):H2O(1) 다음에 LiOH(1.5당량)를 첨가하고 40℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 진한 HCl로 pH가 1이 되도록 산성화하고, 고체를 여과하고 고체를 준비된 역상 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다: ESHRMS m/z 361.1062(M-H, C20H16O3F3 계산치 361.1046). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.19(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.6Hz), 7.00(m, 3H), 6.77(d, 1H, J=7.7Hz), 6.70(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.1Hz), 3.87(s, 2H), 2.2(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 609e
Figure 112005055179129-PCT00512
(2S)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9a, 단계 5에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 iPA/헵테인/TFA=5/95/0.1로 용리하면서 키랄팩 AD-스프링 칼럼을 사용하고 254nm에서 검축하는 키랄 분리에 의해 분석하여 지체 시간 7.83분을 갖는 피크 2로서 S-거울상이성질체를 수득하였다. ESHRMS m/z 333.0519(M-H, C15H13ClF3O3 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.62(t, 2H, J=7.5Hz), 1.50(m, 2H), 1.30(m, 2H), 0.860(t, 3H, J=7.3Hz): 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) d-77.82(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.78(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 609f
Figure 112005055179129-PCT00513
(2R)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9a, 단계 5에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 609e, 단계 1에서 와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 키랄 분석하여, R-거울상이성질체를 지체 시간 5.38분을 갖는 피크 1로서 확인하였다: ESHRMS m/z 333.0489(M-H, C15H13ClF3O3 계산치 333.0500). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.62(t, 2H, J=7.5Hz), 1.50(m, 2H), 1.30(m, 2H), 0.860(t, 3H, J=7.3Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량)d -77.82(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.78(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 609g
Figure 112005055179129-PCT00514
(2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9b, 단계 3에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 609e, 단계 1에서 와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 키랄 분석하여 R-거울상이성질체을 지체 시간 4.26분을 갖는 피크 1로서 확인하였다: ESHRMS m/z 361.0797(M-H, C17H17ClF303 계산치 361.0813). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.23(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.30(m, 2H), 2.56-2.60(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 0.91(s, 9H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) d -77.80(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.77(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 609h
Figure 112005055179129-PCT00515
(2S)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 9b, 단계 3에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 609e, 단계 1에서 와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 키랄 분석하여, S-거울상이성질체를 지체 시간 10.35분을 갖는 피크 2로서 확인하였다: ESHRMS m/z 361.0848(M-H, C17H17ClF303 계산치 361.0813). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.23(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.30(m, 2H), 2.56-2.60(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 0.91(s, 9H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) d -77.80(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.77(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 609i
Figure 112005055179129-PCT00516
6-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
THF(25mL)에 용해된 실시예 9a, 단계 2로부터 에스터(3.0g, 7.53mmole)의 용액에 Pd(dba)2(138mg, 2mole%), tfp(69mg, 4mole%)를 첨가한 다음에 사이클로헥실메틸아연 클로라이드(30mL, 15mmole)를 주사기에 의해 첨가하였다. 반응물을 65℃로 6시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(200mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 1N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 에틸 에스터(2.10g, 75%)를 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 369.2(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609m, 단계 1(85%)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 403.1(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 373.0832(M-H, C18H17ClF3O3 계산치 373.0813). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.28(brs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.48-2.54(m, 2H), 1.50-1.58(m, 6H), 1.02-1.11(m, 3H), 0.91-0.97(m, 2H).
실시예 609j
Figure 112005055179129-PCT00517
7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 609i(단계 1)로부터 에스터를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 339.1227(M-H, C18H1803F3 계산치 339.1203). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.7Hz), 6.78-6.83(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 2.49(m, 2H), 1.32-1.61(m, 5H), 1.05-1.20(m, 4H), 0.84-0.91(m, 2H).
실시예 609k
Figure 112005055179129-PCT00518
4,6-다이클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 4,6-다이클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 609i(단계 2)로부터 에스터를 실시예 609m, 단계 1(34%)과 같이 동일한 염소화 과정에 따라서 추가로 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 437.1(M+H).
단계 2. 4,6-다이클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 407.0396(M-H, C18H16Cl2F3O3 계산치 407.0923). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.62(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.10(q, 1H, J=7.1Hz), 2.50-2.61(m, 2H), 1.50-1.59(m, 7H), 1.07-1.11(m, 4H).
실시예 609l
Figure 112005055179129-PCT00519
6-클로로-7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 609i, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-5-메틸피리딘아연 브로마이드(85%)의 적당한 치환으로 제조하고 정제하였다. ESLRMS m/z 398.1(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609m, 단계 1(93%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 432.0(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 401.9936(M-H, C17H9Cl203F3N 계산치 401.9906). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=2.1Hz), 7.81(s, 1H), 7.62-7.65(m, 2H), 7.43(d, 1H, J=8.1Hz), 7.12(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.04(s, 2H).
실시예 609m
Figure 112005055179129-PCT00520
6-클로로-7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9w(단계 1)로부터 에스터(1.00g, 234mmole)를 아세트산(25mL)에 용해하였다. 염소 기체를 이 용액을 통하여 15분동안 발포화하였다. 용액을 실온에서 30분동안 방치하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H20에 쏟아붓고(150mL), 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 7-(2-클로로-3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(42%), 7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(35%) 및 표제 화합물(158mg, 17%)을 호박색의 오일로서 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 427.0(M+H).
단계 2. 6-클로로-7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하여 카복실산을 형성하였다: ESHRMS m/z 397.0460(M-H, C19H13ClF3O4 계산치 397.0449). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.73-6.76(m, 3H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.97(s, 2H), 3.68(s, 3H).
실시예 609n
Figure 112005055179129-PCT00521
7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9w(단계 1)의 에스터(152mg, 0.500mmole)의 냉각되고(-20℃) 교반된 용액에 CH2Cl2(1.60mL, 1.67mmole)중 1M BBr3을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 냉각하고(-20℃) 메탄올을 주사기에 의해 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질의 물질을 준비된 역상 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물(146mg, 83%)을 제조하였다: ESLRMS m/z 365.0(M+H).
단계 2. 7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 609d(97%)에서 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 349.0683(M-H, C18H12F304 계산치 349.0682). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 9.27(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.6Hz), 7.04(t, 1H, J=7.6Hz), 6.84-6.88(m, 2H), 6.55-6.63(m, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 3.80(s, 2H).
실시예 609o
Figure 112005055179129-PCT00522
6-클로로-7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 6-클로로-7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 609m, 단계 2로부터 산을 609n, 단계 1(77%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜에 적용하였다: ESLRMS m/z 399.1(M+H)
단계 2. 6-클로로-7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에스터(단계 1)를 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 383.0321(M-H, C18H11ClF3O4 계산치 383.0292). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 9.29(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.05(t, 1H, J=7.7Hz), 6.96(s, 1H), 6.54-6.61(m, 3H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H).
실시예 609p
Figure 112005055179129-PCT00523
7-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 609l(단계 1)에서 에스터를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 368.0302(M-H, C17H1OClF3NO3 계산치 368.0296). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.16(brs, 1H), 8.83(d, 1H, J=2.2Hz), 7.79(s, 1H), 7.69-7.79(m, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 6.91-6.93(m, 2H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(m, 2H).
실시예 609r
Figure 112005055179129-PCT00524
4,6-다이클로로-7-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 609i, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 사이클로헥실아연 브로마이드(67%)의 적당한 치환으로 제조하고 정제하였다: ESLRMS m/z 355.1(M+H).
단계 2. 에틸 4,6-다이클로로-7-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609m, 단계 1(91%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 423.0(M+H).
단계 3. 4,6-다이클로로-7-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(99%)에서 기술한 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 393.0258(M-H, C17H14Cl2F303 계산치 393.0267). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.63(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.10(q, 1H, J=7.1Hz), 2.85(m, 1H), 1.65-1.78(m, 4H), 1.20-1.43(m, 6H).
실시예 609s
Figure 112005055179129-PCT00525
7-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 609i, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-메톡시-5-브로모벤질아연 브로마이드(71%)의 적당한 치환으로 제조하고 정제하였다: ESLRMS m/z 471.0(M+H).
단계 2. 에틸 7-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609m, 단계 1(83%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 538.9(M+H).
단계 3. 7-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(93%)에서 기술된 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 508.9182(M-H, C19H11BrCl2F3O4 계산치 508.9164). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.16(brs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.64-7.65(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.88(m, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.04(m, 2H), 3.66(s, 3H).
실시예 609t
Figure 112005055179129-PCT00526
7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 609s, 단계 1로부터 이 에스터를 실시예 609d(91%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 440.9972(M-H, C19H13BrF3O4 계산치 440.9944). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.31-7.36(m, 3H), 6.82-6.93(m, 3H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.84(s, 2H), 3.73(s, 3H).
실시예 609u
Figure 112005055179129-PCT00527
6-클로로-7-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 609s, 단계 2로부터 에스터를 실시예 611f, 단계 1(87%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 적용하였다. 에스터는 적합한 순도이고 다음 단계에서 사용하였다: ESLRMS m/z 475.0(M+H).
단계 2. 6-클로로-7-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(92%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 445.0246(M-H, C20H14Cl2F304 계산치 445.0216). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.83(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=2Hz), 6.78(m, 2H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.60(s, 2H), 2.17(m, 3H).
실시예 609v
Figure 112005055179129-PCT00528
6-브로모-7-(2-브로모벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2-브로모벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
이 화합물을 실시예 609i, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-브로모벤질아연 브로마이드의 적당한 치환으로 제조하고 정제하여 에스터(87%)를 제조하였다: ESLRMS m/z 441.0(M+H).
단계 2. 에틸 6-브로모-7-(2-브로모벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 아세트산(빙)(20mL)에 용해하고, Br2를 첨가하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 물(50mL)를 잔류물에 첨가한 다음 반응물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 브로모 에스터(88%)를 제조하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS m/z 518.9(M+H).
단계 3. 6-브로모-7-(2-브로모벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(93%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 488.9010(M-H, C18H10Br2F3O3 계산치 488.8943). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.05-7.33(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.08(s, 2H).
실시예 609w
Figure 112005055179129-PCT00529
6-클로로-7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 2로부터 에스터를 실시예 611d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하고 3-메틸뷰트-1-엔(77%)의 적당한 치환을 사용하여 커플링하였다: ESLRMS m/z 343.1(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609m, 단계 1(91%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 377.1(M+H).
단계 3. 6-클로로-7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(95%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 347.0685(M-H, C16H15ClF303 계산치 347.0656). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.47-2.64(m, 2H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.37-1.41(m, 3H), 0.87-0.89(m, 6H). 7.00(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.47-2.64(m, 2H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.37-1.41(m, 3H), 0.87-0.89(m, 6H).
실시예 609x
Figure 112005055179129-PCT00530
7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 9a, 단계 2로부터 에스터를 실시예 609m, 단계 1(81%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 염소화하였다. 이 에스터는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다: ESLRMS m/z 432.9(M+H).
단계 2. 에틸 7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609i, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-5-메틸피리딘아연 브로마이드(89%)의 적당한 치환으로 커플링하고 정제하였다: ESLRMS m/z 504.9(M+H).
단계 3. 7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(96%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다: ESHRMS m/z 474.9587(M-H, C19H12BrClF304 계산치 474.9554). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.83(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.08(d, 1H, J=2.4Hz), 6.96(d, 1H, J=8.7Hz), 6.76(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.93(m, 2H), 3.73(s, 3H).
실시예 610
Figure 112005055179129-PCT00531
6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-7-[(사이클로프로필메틸)(프로필)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 8g)(0.45g, 1.07mmole)를 아세트산(50mL)중에 용해하였다. 나트륨 아세테이트(0.7g, 8.56mmole)를 첨가하고 용해하였다. 백색의 침전물이 형성하기 시작할 때까지 염소 기체를 용액을 통하여 3분동안 발포화하였다. 용액을 추가 3시간동안 교반하였다. 아연 분말(0.35g, 5.35mmole)을 첨가하고 용액을 30분동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 황색의 현탁액으로 축합하였다. 현탁액을 에터와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일(0.4g, 94%)을 수득하였다.
추가의 정제를 수행하지 않았다: GCMS m/z 398.00(M+).
단계 2. 6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다: ESHRMS m/z 368.0064(M-H, C14H1103F3Cl2N, 계산치368.0063). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 3.57(m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.93(m, 3H).
실시예 611a
Figure 112005055179129-PCT00532
(2R)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 42a, 단계 2 에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 609e, 단계 1에서와 동일한 프로토콜을 사용하여 키랄 분석하여, R-거울상이성질체를 지체 시간 5.45분을 갖는 피크 1로서 확인하였다: ESHRMS m/z 347.0875(M-H, C19H14F303 계산치 347.0890). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.19(brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.11-7.27(m, 6H), 6.74(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.11(s, 3H). R-이성질체: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) d -77.76(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.74(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 611b
Figure 112005055179129-PCT00533
(2S)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 42a, 단계 2에서 제조된 화합물의 라세미 혼합물을 실시예 609e, 단계 1에서와 동일한 프로토콜을 사용하여 키랄 분석하여, 지체 시간 10.00분을 갖는 피크 2로서 확인하였다. ESHRMS m/z 347.0894(M-H, C19H14F3O3 계산치 347.0890). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.19(brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.11-7.27(m, 7H), 6.74(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.11(s, 3H). S-이성질체: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량)d -77.76(d, 3F, J=6.8Hz, R-거울상이성질체), -77.74(d, 3F, J=6.8Hz, S-거울상이성질체).
실시예 611c
Figure 112005055179129-PCT00534
6-(벤질옥시)-7-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 4-(벤질옥시)-3-브로모페놀의 제조.
MeOH(50mL) 및 K2C03(49.36g, 357mmole)의 혼합물에 실온에서 시판되는 MeOH(25mL)중 2-브로모벤젠-1,4-다이올(15g, 79mmole)을 첨가한 다음에 벤질 브로마이드(14.93g, 10.38mL)를 주사기에 의해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간동안 환류하였다. 반응물을 실온에서 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(500mL)에 쏟아붓고 에틸 아세테이트(2 x 150)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 150mL), 1N HCl 수용액(2 x 150mL) 및 염수(2 x 150mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. ESLRMS m/z 280.9(M+H).
단계 2. 5-(벤질옥시)-4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
ACN중 페놀(단계 1)(4.7g, 16.8mmole)의 냉각된 용액에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 MgCl2(1.92g, 20mmole)를 조금씩 첨가한 다음 15℃ 발열을 생산하는 파라포름알데하이드(2.52g, 84mmole) 및 TEA(9.5mL, 67mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 72℃로 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(500mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 NaHC03 수용액(2 x 150mL), 1N HCl 수용액(2 x 150mL) 및 염수(2 x 150mL), Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. ESLRMS m/z 306.9(M+H).
단계 3. 에틸 6-(벤질옥시)-7-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMF(50mL)중 알데하이드(단계 2)(1.80g, 5.86mmole)의 용액에 탄산 칼륨(1.21g, 8.79mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(1.97g, 11.7mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H2O(150mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고 , Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 에스터(2.4g, 89%)를 제조하였다. ESLRMS m/z 457.0(M+H).
단계 4. 6-(벤질옥시)-7-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에스터(단계 3)를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 426.9835(M-H, C18H11BrF3O4 계산치 426.9787). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.32-7.46(m, 7H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 5.11(s, 2H).
실시예 611d
Figure 112005055179129-PCT00535
7-벤질-6-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
THF(20mL)중 8-벤질 9-BBN(11.58mL, 5.78mmole)의 용액에 실시예 611c, 단계 3으로부터 THF(25mL)중에 용해된 에스터(1.32mL, 2.89mmole)를 첨가하고, 생성된 용액 실온에서 15분동안 교반하였다. 이 용액에 Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.118g, 5mole%)m 및 K3PO4(수성)(3.18mL, 6.36mmole)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H20(150mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHC03 수용액(2 x 50mL), 3N HCl 수용액(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 2% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 에틸 에스터(1.22g, 90%)를 제조하였다. ESLRMS m/z 469.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESLRMS m/z 439.1127(M-H, C25H18F3O4 계산치 439.1152). 1H NMR(DMSO-d6/4OOMHz), 13.13(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.14-7.35(m, 11H), 6.82(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=7.1Hz), 5.03(s, 2H), 3.8(m, 2H).
실시예 611e
Figure 112005055179129-PCT00536
7-벤질-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 7-벤질-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611d(단계 1)로부터 에스터를 실시예 609n(98%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 탈보호하였다. ESLRMS m/z 365.0 M+H
단계 2. 7-벤질-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 349.0641(M-H, C18H12F304 계산치 349.0682). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 13.16(brs, 1H), 9.41(s, 1H), 7.73(s, 1H),
실시예 611f
Figure 112005055179129-PCT00537
6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 609v, 단계 2로부터 에스터(1.0g, 1.92mmole)를 DMF(15mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 트라이메틸보록세인(0.672mL, 4.80mmole)을 Pd(PPh3)4(0.222g, 10mole%) 다음에 K2C03와 함께 첨가하였다. 용액을 100℃로 8시간동안 가열하였다. 용액을 물(50mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고 1N HCl(2 x 50mL) 다음에 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 에스터(90%)를 제조하였다. 에스터를 다음 단계에서 사용하였다. ESLRMS m/z 391.1(M+H).
단계 2. 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(94%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 361.1074(M-H, C20H16F3O3 계산치 361.1046). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3H), 6.85(d, 1H, J=7.7Hz), 6.37(s, 1H), 5.74(q, 1H, J=7.1Hz), 3.85(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.12(s, 3H).
실시예 611g
Figure 112005055179129-PCT00538
7-벤질-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 7-벤질-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
요오도메테인(106mg, 0.684mmole)을 611e, 단계 2로부터 산(80mg, 0.228mmole) 및 K2CO3(0.0946mg, 0.68mmole)를 함유하는 DMF(5mL)의 교반된 용액에 적하하였다. 혼합물을 8시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 3N HCl(50mL)에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 150mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5% 에틸 아세테이트/헥세인)에 적용하였다. 이 화합물은 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다. ESLRMS 379.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 363.0857(M-H, C10H14F304 계산치 363.0839). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.11-7.26(m, 6H), 6.75(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.90(s, 2H), 3.70(s, 3H).
실시예 611h
Figure 112005055179129-PCT00539
7-벤질-6-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 뷰틸 7-벤질-6-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611e, 단계 2로부터 산을 ESLRMS 463.2(M+H)의 1-요오도뷰테인의 적당한 치환하는 실시예 611g, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다.
단계 2. 7-벤질-6-(뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(92%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 405.1329(M-H, C22H20F304 계산치 405.1308). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.16-7.25(m, 5H), 7.08(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.89(m, 2H), 1.62-1.66(m, 2H), 1.33-1.38(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.1Hz).
실시예 611i
Figure 112005055179129-PCT00540
7-벤질-6-(펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 펜틸 7-벤질-6-(펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611e, 단계 2로부터 산을 1-요오도펜테인의 적당한 치환을 갖는 실시예 611g, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다. (95%) ESLRMS 491.2(M+H)
단계 2. 7-벤질-6-(펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(91%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 419.1501(M-H, C23H22F304 계산치 419.1465). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.15-7.23(m, 5H), 7.07(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.88(m, 2H), 3.85(m, 2H), 1.66(brs, 2H), 1.29-1.30(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=4Hz).
실시예 611j
Figure 112005055179129-PCT00541
7-벤질-6-헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 41, 단계 1로부터 에스터를 실시예 611d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하고 1-헥센의 적당한 치환을 사용하여 커플링하고 정제하여 에스터(71%)를 제조하였다. ESLRMS m/z 447.2(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(94%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 417.1638(M-H, C24H24F303 계산치 417.1672). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.09-7.27(m, 5H), 6.73(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.93(s, 2H), 2.41(s, 2H), 1.32-1.37(m, 2H), 1.18-1.23(m, 6H), 0.80(t, 3H, J=6Hz).
실시예 611k
Figure 112005055179129-PCT00542
7-벤질-6-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 41, 단계 1로부터 에스터를 실시예 611d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하고 1-펜텐(87%)의 적당한 치환을 사용하여 커플링하고 정제하였다. ESLRMS m/z 432.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(94%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 403.1512(M-H, C23H22F303 계산치 403.1516). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.09-7.28(m, 6H), 6.73(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 2.41(m, 2H), 1.32-1.36(m, 2H), 1.18-1.22(m, 4H), 0.77-0.81(m, 3H).
실시예 611l
Figure 112005055179129-PCT00543
7-벤질-6-(4-사이아노뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-(4-사이아노뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 41, 단계 1로부터 에스터를 실시예 611d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하고 펜트-4-엔나이트릴(51%)의 적당한 치환을 사용하여 커플링하고 정제하였다. ESLRMS m/z 443.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-(4-사이아노뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(96%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 414.1311(M-H, C23H19F3NO3 계산치 414.1312). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.25-7.28(m, 3H), 7.17-7.19(d, 1H, J=7.3Hz), 7.12(d, 2H, J=7.1Hz), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.94(s, 2H), 2.42(m, 2H), 1.51(brs, 4H).
실시예 611m
Figure 112005055179129-PCT00544
7-벤질-6-(4-옥소뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-(4-옥소뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 41, 단계 1로부터 에스터를 실시예 611d, 단계 1에서 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하고 4,4-다이에톡시뷰트-1-엔(62%)의 적당한 치환을 사용하여 커플링하고 정제하였다. ESLRMS m/z 433.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-(4-옥소뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(91%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 403.1190(M-H, C22H18F304 계산치 403.1152). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 9.59(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.24-7.28(m, 3H), 7.10-7.18(m, 3H), 6.73(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.96(s, 2H), 3.23-3.28(m, 2H), 2.29-2.43(m, 2H), 1.63-1.67(m, 2H).
실시예 611n
Figure 112005055179129-PCT00545
6-(5-아미노-5-옥소펜틸)-7-벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 611l, 단계 2로부터 산(500mg, 1.12mmole)을 t-BuOH(20mL)중 KOH(0.189g, 3.30mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 24시간동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 3N HCl 수용액(25mL)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 고체로 준비된 역상 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다. ESHRMS m/z 432.1423(M-H, C23H21F3NO4 계산치 432.1455). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.75(s, 1H), 7.22-7.27(m, 3H), 7.08-7.16(m, 3H), 6.69(s, 1H), 6.62(brs, 2H), 5.80(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.70(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 1.35-1.46(m, 4H).
실시예 611o
Figure 112005055179129-PCT00546
7-벤질-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 프로필 7-벤질-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611e, 단계 2로부터 산을 1-요오도프로페인의 적당한 치환을 갖는 실시예 611g, 단계 1에 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다. (98%) ESLRMS 435.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(97%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 391.1135(M-H, C21H18F304 계산치 391.1152). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.12-7.26(m, 5H), 7.07(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.76(q, 1H, J=7.1Hz), 3.83(m, 4H), 1.67(m, 2H). 0.91(m, 3H).
실시예 611p
Figure 112005055179129-PCT00547
7-벤질-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-벤질-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611e, 단계 2로부터 산을 1-요오도에테인의 적당한 치환을 갖는 실시예 611g, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다. (97%) ESLRMS 407.1(M+H).
단계 2. 7-벤질-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(99%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 377.1033(M-H, C20H16F3O4 계산치 377.0995). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs 1H), 7.75(s, 1H), 7.12-7.26(m, 5H), 7.07(s, 1H), 5.76(q, 1H, J=7.1Hz), 3.97(m, 2H), 3.88(m, 2H), 1.30(m, 3H).
실시예 611q
Figure 112005055179129-PCT00548
7-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 메틸 7-브로모-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611c(단계 3)로부터 에스터를 실시예 609n(95%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 탈보호하였다. ESLRMS m/z 352.9(M+H).
단계 2. 메틸 7-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에스터(단계 1)를 1-요오도메테인의 적당한 치환을 갖는 실시예 611g, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다. (92%) ESLRMS 366.9(M+H)
단계 3. 7-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 2)를 실시예 609d(96%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 350.9449(M-H, C12H7BrF304 계산치 350.9474). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.46(t, 3H, J=30Hz).
실시예 611r
Figure 112005055179129-PCT00549
7-벤질-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 헥실 7-벤질-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 611e, 단계 2로부터 산을 1-요오도헥세인의 적당한 치환을 갖는 실시예 611g, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 프로토콜에 적용하였다. (95%) ESLRMS 519.2(M+H)
단계 2. 7-벤질-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에스터(단계 1)를 실시예 609d(92%)에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 가수분해하고 정제하였다. ESHRMS m/z 433.1630(M-H, C24H24F304 계산치 433.1621). 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 13.13(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.11-7.24(m, 5H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.80(m, 2H), 3.79(m, 2H), 1.61-1.68(m, 2H), 1.20-1.33(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=7Hz).
실시예 612a
Figure 112005055179129-PCT00550
7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 2-하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴 500mL중 3-플루오로페놀(10mL, 102mmole), 무수 마그네슘 클로라이드(28.2g, 744.6mmole)의 혼합물에 무수 트라이에틸아민(67mL, 382.5mmole) 및 파라포름알데하이드(22.3g, 744.6mmole)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 5% 수성 염산 500mL를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 염산(x 3), 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 밝은 핑크색의 고체를 수득하였다. 11g, 수율 72%. 융점: 67.5 내지 69.0℃. ESHRMS m/z 139.0211(M-H, C7H4FO2 계산치 139.0201). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 11.40(s, 1H), 9.86(s, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 6.79-6.67(m, 2H). 13C (CDCl3/300MH) 195.4, 168.3(d, J=258Hz), 164.4(d, J=14.9Hz), 136.3(d, J=12.6Hz), 118.2(d, J=2.0Hz), 108.5(d, J=23.3Hz), 104.9(d, J=24.4Hz). 19F (CDCl3/400MHz)-97.9(m).
단계 2. 에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이메틸포름아마이드 40mL중 2-하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드(10g, 71.4mmole), 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(15mL, 100mmole) 및 무수 탄산 칼륨(14.8g, 107.1mmole)의 혼합물을 90℃로 5시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 500mL를 첨가하였다. 유기 상을 염수(x 3)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1:18 EtOAc:헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 이는 밝은 황색의 오일 12.5g(60%)을 수득하였다. LCMS(ES+) 291.0(M+1, 100), EIHRMS m/z 290.0586(M-H, C13H9F4O3 계산치 290.0566). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.79-6.73(m, 2H), 5.76(q, 1H, J=6.9Hz), 4.38(m, 2H), 1.37(t, 3H, J=7.2Hz). 13C (CDCl3/300MH) 167.2, 164.0, 163.9, 155.0(d, J=13.0Hz), 136.3(d, J=1.28Hz), 131.0(d, J=10. 4Hz), 123.5(q, J=287.5Hz), 115.0(dd, J=2.4, 7.3Hz), 110(d, J=22.5Hz), 104.4(d, J=26.0Hz), 71.0(q, J=33.2Hz), 61.7(d, J=10.4Hz), 14.4. 19F(CDCl3/300MHz), -79.0(d, J=6.5Hz), -104.8 m).
단계 3. 에틸 7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.45g, 1.54mmole) 및 아이소뷰틸아민(0.11g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일(0.53g, 98%)로 축합하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. LCMS m/z 344.00(M+H).
단계 4. 7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸 7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.53g, 1.54mmole)를 THF(5.0mL) 및 에탄올(5.0mL)의 혼합물중에 용해하였다. 2.5N 수산화 나트륨(1.54mL)을 첨가하고 반응물을 55℃(오일 욕)로 3시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 18시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 축합하여 황색의 오일을 수득하였다. 오일을 물(20mL)에 재용해하고, 2.4N HCl로 pH가 약 1이 되도록 산성화하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일를 수득하고 준비된 HPLC(역상)에 적용하고 0.05% TFA를 갖는 50 내지 95% ACN/물로 용리하여 황색의 고체(0.1g, 21%)를 수득하였다. ESHRMS m/z 314.1023(M-H, C15H15O3F3N, 계산치 314.0999). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.60(q, 1H, J=7.0Hz), 2.97(m, 2H), 1.91(m, 1H), 0.98(m, 6H).
실시예 612b
Figure 112005055179129-PCT00551
7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
단계 1. 에틸 7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 612a, 단계 2)(0.45g, 1.54mmole) 및 3,3-다이메틸뷰틸아민(0.13g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2CO3(0.25g, 1.84mmole)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일(0.55g, 98%)로 축합하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. LCMS m/z 358.00(M+H).
단계 2. 7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 612a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 328.1121(M-H, C16H17O3F3N, 계산치 328.1155). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.71(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.60(q, 1H, J=7.0Hz), 2.93(m, 2H), 0.98(s, 9H).
실시예 612c
Figure 112005055179129-PCT00552
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 [아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(실시예 612a, 단계 2)(0.45g, 1.54mmole) 및 3,3-다이메틸뷰틸아민(0.13g, 1.54mmole)의 혼합물을 무수 DMF(5mL)중에 용해하고, 90℃로 가온하고 K2C03(0.25g, 1.84mmole)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간동안 유지하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 점성의 오일(0.55g, 98%)로 축합하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. LCMS m/z 358.00(M+H).
단계 2. 7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 612a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 328.1112(M-H, C16H1703F3N, 계산치 328.1155). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.29(m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.62(q, 1H, J=7.0Hz), 3.17(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.05(m, 1H), 0.93(s, 6H).
실시예 613a
Figure 112005055179129-PCT00553
6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드의 제조.
아세트산(6mL)중 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(1.0g, 7.35mmole)의 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 브롬(1.36g, 8.52mmole)을 적가하고 2시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 물(100mL)로 희석하여 밝은 오렌지색의 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고 물(10mL) 세척하였다. 진공에서 건조하여 밝은 갈색의 고체(1.4g, 88.6%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/400MHz) 11.16(s, 1H), 9.79(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(s, 1H), 2.23(s, 3H).
단계 2. 에틸 6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMSO(5.0mL)중 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(1.40g, 6.51mmole), K2CO3(1.80g, 13.02mmole), 트라이에틸아민(2.63g, 26.05mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(4.38g, 26.05mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 내용물을 2.4N HCl(50mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 황색의 오일을 수득하고 헥산중 10% EtOAc로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 고체(1.6g, 68%)를 수득하였다. GCMS m/z 364.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.59(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 4.29(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 334.9526(M-H, C12H703F3Br, 계산치 334.9525). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.75(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.22(s, 1H), 5.70(q, 1H, J=7.0Hz), 2.27(s, 3H).
실시예 613b
Figure 112005055179129-PCT00554
6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이옥세인(20mL)중에 현탁된 트라이사이클로헥실포스핀(0.08g, 0.28mmole) 및Pd(dba)2(0.07g, 0.12mmole)을 15분동안 교반하여 적색의 착색된 용액을 생성하였다. 실시예 613a, 단계 2에서 제조된 에틸 6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.43g, 3.92mmole)를 칼륨 아세테이트(0.58g, 5.88mmole) 및 비스(피나콜라토)다이보론(1.09g, 4.31mmole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃(오일 욕)로 18시간동안 가열하였다. 내용물을 물(20mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 녹색의 오일(1.62g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 실행하지 않았다. GCMS m/z 412.0(M+). LCMS m/z 413.0(M+H).
단계 2. 에틸 6-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.62g, 3.92mmole)를 THF(25mL)중에 용해하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 과산화 수소(0.67g, 5.88mmole) 다음에 2.5N 수산화 나트륨(1.57mL)을 적가하고 생성된 용액을 3시간동안 교반하였다. 내용물을 물(40mL)에 쏟아붓고 2.4N HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화하고 EtOAc(2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 이를 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 고체(0.84g, 71%)를 수득하였다. GCMS m/z 302.0(M+). LCMS m/z 303.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.59(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.31(m, 3H).
단계 3. 에틸 6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.66mmole) 및 K2CO3(0.48g, 3.44mmole)을 아세톤(7.5mL)중에 현탁하였다. 요오도메테인(0.93g, 6.60mmole)을 첨가하고 55℃로 3시간동안 가열하였다. 내용물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색의 고체(0.22g, 98%)를 수득하였다. GCMS m/z 316.0(M+). LCMS m/z 317.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.64(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.73(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 4. 6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 287.0529(M-H, C13H1004F3, 계산치 287.0526). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.78(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 3.74(s, 3H), 2.21(s, 3H).
실시예 613c
Figure 112005055179129-PCT00555
6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 613b, 단계 2에서 제조된 에틸 6-하이드록시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.66mmole) 및 K2C03(0.48g, 3.44mmole)를 아세톤(7.5mL)중에 현탁하였다. 요오도에테인(1.03g, 6.60mmole)을 첨가하고 55℃로 3시간동안 가열하였다. 내용물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색의 고체(0.22g, 98%)를 수득하였다. GCMS m/z 330.0(M+). LCMS m/z 331.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.62(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.93(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.33(m, 6H).
단계 2. 6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 301.0706(M-H, C14H12O4F3, 계산치 301.0682). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.78(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.56(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=7.0Hz), 3.94(m, 2H), 2.21(s, 3H) 1.36(m, 3H).
실시예 614a
Figure 112005055179129-PCT00556
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 함산소연료(10.0mL)중 실시예 8c에서 제조된 에틸 6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.50g, 1.28mmole), 트라이메틸보록신(0.38g, 2.75mmole), [(tBu3P)PdBr]2(0.01g) 및 Cs2CO3(0.75g, 2.31mmole)의 혼합물을 115℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 내용물을 물에 쏟아붓고 (40mL) 및 EtOAc(2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 이를 HPLC(역상)에 적용하고 0.05% TFA를 갖는 50 내지 85% ACN/물로 용리하여 황색의 고체(0.21g, 45%)를 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 371.0(M+). LCMS m/z 372.0(M+H).
단계 2. 7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 342.1333(M-H, C17H19O3F3N, 계산치 342.1312). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.79(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.62(q, 1H, J=7.0Hz), 2.95(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.29(m, 3H) 1.85(m, 1H), 0.89(m, 6H).
실시예 614b
Figure 112005055179129-PCT00557
7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 함산소연료(10.0mL)중 실시예 608b, 단계 1에서 제조된 에틸 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.10g, 5.57mmole), 트라이메틸보록신(1.58mL, 12.66mmole), [(tBu3P)PdBr]2(0.04 g) 및 Cs2CO3(3.17g, 9.74mmole)의 혼합물을 115℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 내용물을 물(40mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일을 수득하고 0 내지 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 오일(0.5g, 25%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 357.0(M+). LCMS m/z 358.0(M+H).
단계 2. 7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 330.1310(M+H, C16H19O3F3N, 계산치 330.1312). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.72(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.58(q, 1H, J=7.0Hz), 2.99(m, 2H), 2.06(m, 3H) 1.95(m, 1H), 0.98(m, 6H).
실시예 615
Figure 112005055179129-PCT00558
7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 8, 단계 2로부터 에틸 7-t-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1g, 2.75mmole)를 함산소연료(20mL)중에 용해하였다. Cs2CO3(1.5g, 3.07mmole), 트라이메틸보록세인(0.75mL, 5.36mmole) 및 [(t-Bu3P)PdBr]2(20mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 115℃로 15시간동안 질소 하에서 가열하였다. LCMS가 50% 전환율임을 나타냈다. 반응물을 냉각하고 물을 첨가하여 반응을 중단하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 조질의 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 360mg을 오일로서(38% 수율) 수득하고, 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 2a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(93%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 313.1056(M-H, C16H1603F3, 계산치 313.1046). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.74(q, 1H, J=7.2Hz), 2.47(s, 3H), 1.38(s, 9H).
실시예 616
Figure 112005055179129-PCT00559
6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이옥세인(3mL)중에 현탁된 트라이사이클로헥실포스핀(0.01g, 0.04mmole) 및 Pd(dba)(0.01g, 0.02mmole)를 15분동안 교반하고 적색의 착색된 용액을 생성하였다. 실시예 605o, 단계 2에서 제조된 에틸 6-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.52mmole), 칼륨 아세테이트(0.78g, 0.78mmole) 및 비스(피노콜라토)다이보론(0.15g, 0.57mmole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃(오일 욕)로 18시간동안 가열하였다. 내용물을 물(10mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 녹색의 오일(0.21g, 95%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 428.0(M+). LCMS m/z 429.0(M+H).
단계 2. 에틸 6-하이드록시-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.21g, 0.49mmole)를 THF(3mL)중에 용해하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 과산화 수소(0.25g, .074mmole) 다음에 2.5N 수산화 나트륨(0.20mL)을 적가하고 생성된 용액을 3시간동안 교반하였다. 내용물을 물(20mL)에 쏟아붓고 2.4N HCl을 사용하여 pH가 약 1이 되도록 산성화하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 이를 0 내지 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 고체(0.1g, 65%)를 수득하였다. LCMS m/z 319.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.58(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.29(s, 1H), 5.66(q, 1H, J=7.0Hz), 4.29(m, 2H), 3.86(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 에틸 6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-하이드록시-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.1g, 0.31mmole) 및 K2CO3(0.23g, 1.64mmole)를 아세톤(5.0mL)중에 현탁하였다. 요오도메테인 (0.44g, 3.1mmole)을 첨가하고 55℃로 3시간동안 가열하였다. 내용물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색의 고체(0.05g, 50%)를 수득하였다. GCMS m/z 332.0(M+). LCMS 7m/z 333.0(M+H). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.64(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 4.28(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.75(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 4. 6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 303.0448(M-H, Cl3H1005F3, 계산치 303.0475). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.77(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.68(q, 1H, J=7.0Hz), 3.86(s, 3H), 3.76(s, 3H).
실시예 617
Figure 112005055179129-PCT00560
6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 4-하이드록시-5-메틸아이소프탈알데하이드의 제조.
4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(7.0g, 51.41mmole) 및 마그네슘 클로라이드(7.3g, 77.12mmole)를 아세토나이트릴(100mL)에서 혼합하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 트라이에틸아민(19.51g, 192.79mmole) 다음에 파라-포름알데하이드(10.41g, 347mmole)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 90℃로 18시간동안 가열하였다. 내용물을 물에 쏟아붓고 (100mL) 및 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고 100% CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 회-백색의 고체(2.2g, 26%)를 수득하였다. GCMS m/z 164.0(M+). 1N NMR(CDCl3/400MHz) 11.82(s, 1H), 9.96(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 2.32(s, 3H).
단계 2. 에틸 6-포르밀-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMSO(5.0mL)중 4-하이드록시-5-메틸아이소프탈알데하이드(2.2g, 13.41mmole), K2C03(3.70g, 26.82mmole), 트라이에틸아민(5.42g, 53.66mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오크로토네이트(9.01g, 53.66mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 1.2N HCl(50mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하고 이를 80% CH2Cl2/헥산으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 수행하여 황색의 고체(1.9g, 45%)를 수득하였다. GCMS m/z 314.0(M+). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 9.85(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 4.33(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.32(m, 3H).
단계 3. 에틸 6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-포르밀-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.9g, 6.05mmole)의 용액을 THF(10mL)의 혼합물중에 용해하고 에탄올(10mL)을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.11g, 3.00mmole)를 상기 용액에 30분동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1.2N HCl(10mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일(1.9g, 98%)을 수득하였다. 추가의 정제를 수행하지 않았다. GCMS m/z 316.0(M+).
단계 4. 6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. LCMS m/z 289.0(M+H). C13H1104F3에 대한 분석 계산치: C, 54.2; H, 3.8; F, 19.8. 실측치: C, 54.0; H, 4.1; F, 19.7. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.86(s, 1H), 7.26(s, 2H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 4.55(s, 2H), 2.24(s, 3H).
실시예 618
Figure 112005055179129-PCT00561
8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,6-다이카복실산
단계 1. 3-포르밀-4-하이드록시-5-메틸벤조산의 제조
4-하이드록시-3-메틸벤조산(10.1g, 66.38mmole)을 메테인설폰산(50mL)중에 현탁하고 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 헥사메틸렌테트라민(18.6g, 132.75mmole)을 조금씩 1시간동안 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음 90℃(오일 욕)로 5시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 18시간동안 교반하였다. 내용물을 물(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회-백색의 고체(9.0g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR(DMSO/400MHz) 12.84(brs, 1H), 11.40(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.98(s, 1H), 2.21(s, 3H).
단계 2. 3-(에톡시카보닐)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-6-카복실산의 제조.
무수 DMSO(20.0mL)중 3-포르밀-4-하이드록시-5-메틸벤조산(8.8g, 48.89mmole), K2C03(13.49g, 97.78mmole), 트라이에틸아민(19.79g, 195.56mmole) 및 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(32.85g, 195.56mmole)의 혼합물을 90℃로 무수 N2 대기 하에서 18시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 2.0N HCl(100mL)에 쏟아붓고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일성 고체를 수득하였다. 아세톤중에 재용해하여 백색의 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 고진공에서 건조하였다(7.2g, 51%). GCMS m/z 330.0(M+). 1H NMR(DMSO/400MHz) 12.99(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94(s, 1H), 6.19(4, 1H, J=7.0Hz), 4.35(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.36(m, 3H).
단계 3. 8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,6-다이카복실산의 제조.
8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,6-다이카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다. ESHRMS m/z 301.0328(M-H, C13H805F3, 계산치 301.0318). 1H NMR(DMSO/400MHz) 7.92(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.02(q, 1H, J=7.0Hz), 2.20(s, 3H).
실시예 619a
Figure 112005055179129-PCT00562
6,8-다이클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 34(제 WO 00/23433 호)로부터 아세트산(1.0mL)중 5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(150mg, 0.49mmole)의 용액을 10℃에서 교반하였다. 아세트산중 Cl2(기체)의 예비-제조된 용액(1.1mL, 0.64mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 0.05% TFA를 갖는 물중 30 내지 85% ACN으로 용리하면서 RPHPLC에 의해 정제하였다. 제 2 피크 분획을 합하고 목적 화합물 45mg(24.6%)을 다이-클로로 화합물로서 수득하였다: 5.878분에서 LCMS m/z 372.95(M+H). ESHRMS m/z 370.9743(M-H, C13H805F3Cl2, 계산치 370.9695). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.93(s, 1H), 6.00(q, 1H, J=6.8Hz), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H).
실시예 619b
Figure 112005055179129-PCT00563
6-클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 34(제 WO 00/23433 호)(150mg, 0.49mmole)로부터 아세트산(1.0mL)중 용액 5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 10℃에서 교반하였다. 아세트산(1.1mL, 0.64mmol)중 Cl2(기체)의 예비-제조된 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. Cl2(기체)를 제거한 후, Zn 분말(5당량)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. Zn 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하고 0.05% TFA를 갖는 물중 30 내지 85% ACN으로 용리하였다. 제 1 피크 분획을 합하여 목적 화합물 28.6mg(17.2%)을 모노-클로로 화합물로서 수득하였다: 5.474분에서 LCMS/ 339.05(M+H). ESHRMS m/z 337.0112(M-H, C13H9O5F3Cl, 계산치 337.0085). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.90(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.82(q, 1H, J=6.8Hz), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H).
실시예 620
Figure 112005055179129-PCT00564
6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(브로모메틸)-6-클로로-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 3a, 단계 3(3.3g, 9.4mmole)으로부터 에틸 6-클로로-7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 CCl4(30mL)중에 용해하고 용액을 60℃로 가열하였다. NBS(1.84g, 10.3mmole) 및 Bzo2O(100mg)을 상기 가온된 용액에 첨가하고 반응물을 밤새도록 환류 가열하였다. 추가의 NBS(1.84g, 10.3mmole) 및 Bzo2O(100mg)를 상기 가온된 용액에 첨가하고 반응물을 2시간동안 가열하였다. LCMS가 생성물 95% 초과로 형성함을 나타냈다. 반응물을 냉각하고 고체를 여거하였다. 여과물을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 조질의 화합물을 조질물로서 사용하였다(1H NMR은 출발 물질/생성물이 40/60의 비임을 나타냈다).
단계 2. 메틸 6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
조질의 8-(브로모메틸) 크로멘 에스터(4.1g, 9.5mmole)를 MeOH(40mL)중에 용해하였다. NaOMe(25%)(6.15g, 28.5mmole)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. LCMS가 4개의 신규한 주 피크 형성 및 출발물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 혼합물을 바이오테그 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.49g을 황색의 오일(2 단계 수율 14%)로서 수득하였다. LCMSN m/z 389.05(M+Na).
단계 3. 6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 고체(수율 64%)로서 제조하였다: ESHRMS m/z 351.0254(M-H, C14H11O5F3Cl, 계산치 351.0242). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.87(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.2Hz), 4.49(d, 2H, J=2.8Hz), 3.91(s, 3H), 3.34(s, 3H).
실시예 621a
Figure 112005055179129-PCT00565
8-벤질-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-벤질-트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 THF(6mL)중 α-벤질 9-BBN(4.12mL-0.5M THF중, 2.06mmole) 및 Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(58.8mg, 0.0721mmole)의 혼합물에 실온에서 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(01597/1PR)(500mg, 1.03mmole) 다음에 수성 K3PO4(1.16mL-2.0M, 2.32mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물이 30초내에 검정색이 되었고 1.5시간동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl 용액(100mL-1.0N)에 쏟아붓고, EtOAc(200mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 EtOAc 층을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색의 오일을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 추정된 정량적 수율로 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 446.0933(M+, C21H16F604, 계산치 446.0953).
단계 2. 8-벤질-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
7:2:1 THF:EtOH:H20 혼합물(10mL)중 단계 1로부터 에스터(480mg, 1.08mmole)의 용액에 LiOH·H20(67.7mg, 1.61mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H20중에 재용해하고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질의 생성물 440mg을 수득하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴:0.05% TFA를 갖는 H20)에 의해 정제하여 생성물 327mg(73% 수율)을 엷은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 418.0618(M+, C19H12F6O4, 계산치 418.0640). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.86(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.27-7.13(m, 6H), 5.98(q, J=7.3Hz, 1H), 3.93(s, 2H).
실시예 621b
Figure 112005055179129-PCT00566
8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
DMF(12.5mL) 및 H20(1.5mL)의 혼합물중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.41g, 5.00mmole), n-뷰티일바이닐 에터(3.22mL, 25.0mmole), Pd(OAc)2(33.4mg, 0.150mmole), DPPP(136mg, 0.330mmole) 및 K2CO3(0.830g, 6.00mmole)의 혼합물을 100℃에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl(20mL)을 첨가한 후 혼합물을 30분동안 교반한 후 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 H2O(200mL), 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 짙은 갈색의 오일로서 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(1% HOAc를 갖는 헥산중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 0.940g(47% 수율)을 황갈색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 370.0258(M+, C14H8F6O5, 계산치 370.0276). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.59(brs, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=2.8Hz), 7.58(dd, 1H, J=4.0, 2.2Hz), 6.19(q, 1H, J=7.0Hz), 2.58(s, 3H).
실시예 621c
Figure 112005055179129-PCT00567
8-페닐-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-페닐-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
톨루엔(25mL) 및 H20(5mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.500g, 1.04mmole), 페닐보론산(133mg, 1.09mmole), Pd(OAc)2(7.00mg, 0.031mmole), 트라이페닐 포스핀(24.4mg, 0.093mmole) 및 NaHCO3(132mg, 1.25mmole)의 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반한 후 1시간동안 환류하였다. Pd(PPh3)4(120mg, 0.104mmole)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 환류하였다. LCMS가 생성물이 약간 증가했음을 나타냈다. 추가의 Pd(PPh3)4(120mg, 0.104mmole), NaHC03(132mg, 1.25mmole) 및 페닐보론산(133mg, 1.09mmole) 및 EtOH(10mL)를 상기 혼합물에 및 혼합물을 밤새도록 환류하였다. 냉각한 후, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아부은 후 EtOAc(100mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 생성물 336mg(85%, 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 432.0807(M+, C20H14F604, 계산치 432.0796).
단계 2. 8-페닐-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
7:2:1 THF:EtOH:H20 혼합물(10mL)중 단계 1에서 제조된 에스터(327mg, 0.756mmole)의 용액에 LiOH·H2O(47.6mg, 1.13mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O중에 재용해하고, 여과하고 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 결정질 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 292mg(95% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 404.0506(M+, C18H10F604, 계산치 404.0483). 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.48(brs, 1H), 7.94(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=2.2Hz), 7.50-7.38(m, 6H), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz).
실시예 621d
Figure 112005055179129-PCT00568
(2R)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21b, 단계 2에서 제조된 라세미 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(130mg)을 IPA/헵테인/TFA(5/95/0.1)로 용리하면서 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 230nm에서 지체 시간 3.28분을 갖는 피크 1로서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 59mg(47% 수율)을 R-거울상이성질체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 342.0356(M+, C13H8F604, 계산치 342.0327); 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) 13.42(brs, 1H), 7.85(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.31(m, 1H), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.20(s, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -58.33(s, 3F), -78.23(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체), -58.34(s, 3F), -78.21(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체).
실시예 621e
Figure 112005055179129-PCT00569
(2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21b, 단계 2에서 제조된 라세미 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(130mg)을 IPA/헵테인/TFA(5/95/0.1)로 용리하는 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 230nm에서 지체 시간 3.97분을 갖는 피크 2로서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 57.1mg(45% 수율)을 S-거울상이성질체를 수득하였다: EIHRMS m/z 342.0315(M+, C13H8F604, 계산치 342.0327); 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) 13.41(brs, 1H), 7.86(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.31(m, 1H), 5.99(q, J=7.3Hz, 1H), 2.20(s, 3H). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -58.33(s, 3F), -78.23(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체), -58.34(s, 3F), -78.21(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체).
실시예 621f
Figure 112005055179129-PCT00570
8-(아미노메틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
빙 아세트산(20mL)중 실시예 21p, 단계 2에서 제조된 8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(445mg, 1.26mmole) 및 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 20psi에서 1시간동안 수소화하고 압력을 해제하였다. 밤새도록 방치한 후, 촉매를 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴:0.05% TFA를 갖는 H20)에 의해 정제하여 생성물 200mg(57% 수율)을 수득하였다: ESHRMS m/z 358.0510(M+H, C13H10F6O4, 계산치 358.0509); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.8(brs, 1H), 8.29(brs, 3H), 7.96(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.08(q, 1H, J=7.1Hz), 4.11(dd, 2H, J=17.7, 5.84Hz).
실시예 621g
Figure 112005055179129-PCT00571
(2R)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21i에서 제조된 라세미 8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(1.56g)을 IPA/헵테인/TFA(2/98/0.1)으로 용리하면서 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 280nm에서 지체 시간 6.10분을 갖는 피크 1로서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 658mg(42% 수율)을 밝은 황색의 고체인 R-거울상이성질체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 369.0562(M-H, C15H11F6O4, 계산치 369.0567); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.33(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.2Hz), 7.26(d, 1H, J=2.4Hz), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.65-2.47(m, 2H), 1.60-1.48(m, 2H), 0.86(t, 3H, J=7.3Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -58.33(s, 3F), -77.98(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체), -58.35(s, 3F), -77.96(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체).
실시예 621h
Figure 112005055179129-PCT00572
(2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 21i에서 제조된 라세미 8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(1.56g)을 IPA/헵테인/TFA(2/98/0.1)으로 용리하면서 키랄 팩 AD 칼럼을 사용하고 280nm에서 지체 시간 7.15분을 갖는 피크 2로서 검출하는 키랄 분리에 의해 분석하여 생성물 735mg(47% 수율)을 밝은 황색의 고체인 S-거울상이성질체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 369.0549(M-H, C15H12F604, 계산치 369.0567); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.35(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.2Hz), 7.26(d, 1H, J=2.4Hz), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 2.65-2.47(m, 2H), 1.60-1.48(m, 2H), 0.86(t, 3H, J=7.3Hz). 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -58.33(s, 3F), -77.98(d, 3F, J=7.2Hz, R-거울상이성질체), -58.35(s, 3F), -77.96(d, 3F, J=7.2Hz, S-거울상이성질체).
실시예 621i
Figure 112005055179129-PCT00573
8-(1-하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
THF(25mL) 및 무수 EtOH(25mL)의 혼합물중 실시예 621b에서 제조된 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.980g, 2.65mmole)의 용액에 0℃에서 NaBH4(0.100g, 2.65mmole)를 조금씩 N2 대기 하에서 첨가하였다. 빙욕을 15분 후에 제거하고 혼합물을 실온에서 2.75시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수(100mL)에 쏟아붓고, 이어서 NaC로 포화시키고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc:헥산 기울기)에 의해 정제하여 조질의 생성물을 생성하고, 추가로 아세토나이트릴로부터 결정화에 의해 정제하여 생성물 516mg(52% 수율)을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 371.0378(M-H, C14H9F605, 계산치 371.0354); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.42(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=2.6Hz), 7.42(s, 1H), 6.42(q, 1H, J=7.3Hz), 5.41(m, 1H), 4.96(d, 1H, J=3.4Hz), 1.29(d, 3H, J=6.2Hz).
실시예 621j
Figure 112005055179129-PCT00574
8-(피리딘-2-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(피리딘-2-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole), 2-피리딜아세틸렌(419μL, 4.15mmole), CuI(39mg, 0.207mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(169mg, 0.207mmole) 및 TEA(0.866mL, 6.21mmole)의 혼합물을 실온에서 5일동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 헥산으로 희석하고 실리카 크로마토그래피(0% 내지 75% EtOAc:헥산 기울기)에 의해 정제하여 표제 생성물 0.73g(77% 수율)을 엷은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 458.0849(M+H, C21H14F6NO4, 계산치 458.0822).
단계 2. 8-(피리딘-2-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 가수분해하여 산성화 단계에서 HOAc를 사용하여 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 430.0507(M+H, C19H10F6NO4, 계산치 430.0509); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.55(brs, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.2Hz), 7.93(s, 1H), 7.90-7.84(m, 1H), 7.73-7.62(m, 3H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.18(q, 1H, J=7.1Hz).
실시예 621k
Figure 112005055179129-PCT00575
8-(피리딘-3-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(피리딘-2-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole), 3-피리딜아세틸렌(419μL, 4.15mmole), CuI(39mg, 0.207mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(169mg, 0.207mmole) 및 TEA(0.866mL, 6.21mmole)의 혼합물을 실온에서 5일동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 헥산으로 희석하고 실리카 크로마토그래피(0% 내지 75% EtOAc:헥산 기울기)에 의해 정제하여 생성물 0.68g(72% 수율)을 엷은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 458.0827(M+H, C21H14F6NO4, 계산치 458.0822).
단계 2. 8-(피리딘-3-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
단계 1로부터 에스터를 가수분해하여 산성화 단계에서 HOAc를 사용하는 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 430.0527(M+H, C19H10F6N04, 계산치 430.0509); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.57(brs, 1H), 8.73(d, 1H, J=1.2Hz), 8.62(dd, 1H, J=4.8, 1.4Hz), 7.97-7.93(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.49(dd, 1H, J=7.9, 5.0Hz), 6.17(q, 1H, J=7.0Hz).
실시예 621l
Figure 112005055179129-PCT00576
8-(피리딘-4-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(피리딘-4-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 톨루엔(10mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.00g, 2.07mmole), 4-피리딜아세틸렌(419μL, 4.15mmole), CuI(39mg, 0.207mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(169mg, 0.207mmole) 및 TEA(0.866mL, 6.21mmole)의 혼합물을 실온에서 5일동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 헥산으로 희석하고 실리카 크로마토그래피(0% 내지 75% EtOAc:헥산 기울기)에 의해 정제하여 생성물 0.34g(36% 수율)을 엷은 황색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 458.0822(M+H, C21H14F6N04, 계산치 458.0822).
단계 2. 8-(피리딘-4-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 산성화 단계에서 HOAc를 사용하여 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 430.0531(M+H, C19H10F6NO4, 계산치 430.0509); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 14.5(brs, 1H), 8.64(d, 2H, J=5.7Hz), 7.58-7.48(m, 5H), 6.08(q, 1H, J=7.3Hz).
실시예 621m
Figure 112005055179129-PCT00577
8-(2-피리딘-2-일에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
빙 HOAc(20mL)중 실시예 621j, 단계 2에서 제조된 8-(피리딘-2-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(684mg, 1.59mmole) 및 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 20psi에서 2.5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에 제거하고 잔류하는 HOAc를 헥산으로 공비화합에 의해 제거하여 조질의 생성물을 황갈색의 고체로서 수득하였다. 고체를 아세토나이트릴로 적정하여 생성물 362mg(53% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 434.0834(M+H, C19H14F6NO4, 계산치 434.0822); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.43(brs, 1H), 8.50(d, 1H, J=4.8Hz), 7.90(s, 1H), 7.67(t, 1H, J=7.7Hz), 7.46(s, 1H), 7.26-7.17(m, 3H), 6.06(q, 1H, J=7.3Hz), 3.32-3.01(m, 4H).
실시예 621n
Figure 112005055179129-PCT00578
8-(3-피리딘-2-일에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
빙 HOAc(20mL)중 실시예 621k, 단계 2에서 제조된 8-(피리딘-3-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(455mg, 1.06mmole) 및 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 20psi에서 3.5시간동안 수소화하였다. 추가의 10% Pd/C(200mg)를 첨가하고 혼합물을 20psi에서 1시간동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공에 제거하고 잔류하는 HOAc를 헥산으로 공비화합에 의해 제거하여 조질의 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 MeOH에 현탁하고 아세토나이트릴을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 고체를 여과하고, 아세토나이트릴로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 308mg(68% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 434.0835(M+H, C19H14F6NO4, 계산치 434.0822); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.40(brs, 1H), 8.38-8.34(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=7.7Hz), 7.45(d, 2H, J=2.2Hz), 7.29-7.25(m, 1H), 7.16(d, 1H, J=2.2Hz), 6.04(q, 1H, J=7.3Hz), 2.96-2.85(m, 4H).
실시예 621o
Figure 112005055179129-PCT00579
8-(4-피리딘-2-일에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
빙 HOAc(10mL)중 실시예 6211, 단계 2에서 제조된 8-(피리딘-4-일에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(241mg, 0.562mmole) 및 10% Pd/C(500mg)의 혼합물을 20psi에서 8.5시간동안 수소화하였다. 추가의 10% Pd/C(200mg)를 첨가하고 혼합물을 20psi에서 1시간동안 수소화하였다. 추가의 10% Pd/C(100mg)를 첨가하고 혼합물을 20psi에서 23시간동안 수호화하였다. 추가의 10% Pd/C(200mg)를 첨가하고 혼합물을 20psi에서 1시간동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류하는 HOAc를 헥산과 공비화합하여 제거하여 조질의 생성물을 황색의 오일로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴: 0.05% TFA-H2O)에 의해 정제하여 생성물 82mg(34% 수율)을 황갈색의 발포체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 434.0844(M+H, C19H14F6NO4, 계산치 434.0822); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.48(brs, 1H), 8.71(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.66(d, J=4.8Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.06(q, 1H, J=7.3Hz), 3.18-2.99(m, 4H).
실시예 621p
Figure 112005055179129-PCT00580
8-[({2-[3-카복시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-8-일]에틸}아미노)메틸]-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트
빙 아세트산(20mL)중 실시예 21p, 단계 2에서 제조된 8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(445mg, 1.26mmole) 및 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 20psi에서 1시간동안 수소화하고 압력을 해제하였다. 밤새도록 방치한 후, 촉매를 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴: 0.5% TFA-H2O)에 의해 정제하여 생성물 140mg(32% 수율)을 수득하였다: ESHRMS m/z 698.0694(M+H, C26H16F12NO8, 계산치 698.0679); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.6(brs, 1H), 13.1(brs, 1H), 9.39(brs, 2H), 9.39(brs, 2H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.63-7.59(m, 2H), 6.00-5.91(m, 2H), 4.29-4.17(m, 4H).
실시예 621q
Figure 112005055179129-PCT00581
8-(1,2-다이하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(1,2-다이하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
아세톤(40mL) 및 H2O(6mL)의 혼합물중 실시예 21p, 단계 1에서 제조된 에틸 6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.00g, 5.23mmole)의 용액에 4-메틸몰폴린-N-옥사이드(1.23g, 10.5mmole) 다음에 Os04(0.655mL-아이소뷰탄올중 2.5중량%, 0.0523mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 이어서, H20(10mL)중 Na2SO3(3.55g, 20.4mmole)의 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 생성물 A 0.510g(27% 수율)를 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 415.0616(M-H, C16H13F606, 계산치 415.0592). 진공에서 여과물을 농축하고 실리카 크로마토그래피(0% 내지 75% EtOAc-헥산 기울기)에 의해서 정제하여 생성물 B 1.51g(69% 수율)를 무색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 415.0616(M-H, C6H13F606, 계산치 415.0592). 생성물 A 및 B는 부분입체이성질체의 상이한 비였다.
단계 2. 8-(1,2-다이하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1 생성물 B로부터 에스터를 실시예 621a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 50℃에서 1시간동안 가수분해하여 생성물(7:3 부분입체이성질체의 혼합물)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 387.0259(M-H, C14H9F6O6, 계산치 387.0303); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=2.7Hz), 7.40(s, 1H), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz), 5.56(brs, 0.7Hz), 5.48(brs, 0.3 H), 4.85(brs, 1.4 H), 4.79(brs, 0.6 H), 3.56-3.48(m, 1H), 3.31-3.26(m, 1H).
실시예 621r
Figure 112005055179129-PCT00582
8-(1,2-다이하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 621q, 단계 1 생성물 A로부터 에스터를 실시예 621a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 50℃에서 1시간동안 가수분해하여 생성물(1:9 부분입체이성질체의 혼합물)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 387.0281(M-H, C14H9F606, 계산치 387.0303); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.41(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.48(d, 1H, J=2.6Hz), 7.39(d, 1H, J=2.0Hz), 6.01(q, 1H, J=7.3H), 5.55(brs, 0.1H), 5.48(brs, 0.9H), 4.84(brs, 2H), 3.57-3.53(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H).
실시예 621s
Figure 112005055179129-PCT00583
8-(카복시메틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 트라이뷰틸(에톡신일)스타네인의 제조.
n-뷰틸리튬(18.7mL-1.6M 헥산중, 30.0mmole)의 용액을 무수 에틸 에터(20mL)에 첨가한 후 생성된 혼합물을 -30 내지 -40℃로 냉각하였다. 에틸 에터(10mL)중 에톡시 아세틸렌(5.00g-헥산중 40%, 28.5mmole)의 용액을 10분동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 트라이뷰틸틴 클로라이드(9.29g, 28.5mmole)를 10분동안 적가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에틸 에터로 세척하고 진공에서 농축하여 조질의 생성물의 추정된 정량의 수율을 적색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 4.04(q, 2H, J=7.05Hz), 1.54-1.44(m, 6H), 1.34-1.21(m, 12H), 0.96-0.78(m, 15H).
단계 2. 에틸 8-(에톡시에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF(140mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(01597/1 PR)(10.6g, 21.9mmole), 단계 1에서 제조된 조질의 트라이뷰틸(에톡시에틴일) 스타네인(10.4g, 28.5mmole 추정치), 트라이에틸염화 암모늄(3.63g, 21.9mmole) 및 Pd(PPh3)2(0.769g, 1.10mmole)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H20로 희석하고 에틸 에터(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(5% 내지 6.5% EtOAc:헥산 기울기)에 의해 정제하여 생성물 4.06g(44% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.95(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=2.0Hz), 7.37(d, 1H, J=2.2Hz), 6.11(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32-4.20(m, 4H), 1.39(t, 3H, J=7.1Hz), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3. 에틸 8-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
아세톤(32mL) 및 H20(8mL)의 혼합물중 단계 2에서 제조된 에틸 8-(에톡시에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.73g, 4.08mmole)의 용액을 H2S04(0.800g, 8.15mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 포화 NaHC03(200mL) 다음에 고체 K2CO3을 첨가한 후 생성물을 EtOAc(300mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(0% 내지 15% EtOAc-헥산 기울기)에 의해 정제하여 생성물 1.47g(82% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 442.0880(M+, C18H16F6O6, 계산치 442.0851).
단계 4. 8-(카복시메틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 621a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 385.0143(M-H, C14H7F606, 계산치 385.0152); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.3(brs, 1H), 12.6(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=2.4Hz), 7.38(d, 1H, J=2.2Hz), 5.98(q, 1H, J=7.2Hz), 3.67-3.55(m, 2H).
실시예 621t
Figure 112005055179129-PCT00584
8-(2-하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 8-(에톡시에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 21s, 단계 2로부터 에스터를 실시예 621a, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 산성화 단계에서 HOAc를 사용하여 가수분해하여 생성물을 황색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 397.0(M+H, C16H10F6O5, 계산치 396.0).
단계 2. 8-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
아세톤(80mL) 및 H2O(10mL)의 혼합물중 단계 1로부터 조질의 생성물(2.13 g)의 용액에 H2SO4(0.250g, 2.55mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 염수(200mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질의 생성물 2.10g을 황색의 오일로서 수득하였다: ESLRMS/ 414.0(M+H, C16H12F6O6, 계산치 415.0).
단계 3. 8-(2-하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
1:1 THF-에탄올(100mL)중 실시예 621s, 단계 2에서 제조된 조질의 에틸 8-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.10g)의 용액에 NaBH4(3.00g, 79.3mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4(3.00g, 79.3mmole)를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4(3.00g, 79.3mmole)를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. HO2(50mL)를 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 염수(100mL)를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산중 1% HOAc 내지 100% EtOAc/헥산중 1% HOAc)에 의해 정제하여 회-백색의 결정성 고체를 수득하였다. EtOAc-헥산으로부터 재결정하여 생성물 427mg(23% 수율)을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 371.0334(M-H, C14H9F6O5, 계산치 371.0354); 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.28(d, 1H, J=2.4Hz), 5.99(q, 1H, J=7.3Hz), 4.70(s, 1H), 3.57(s, 2H), 2.77-2.71(m, 2H).
실시예 621u
Figure 112005055179129-PCT00585
8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF(50mL) 및 H20(6mL)의 혼합물중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(9.64g, 20.0mmole), n-뷰틸바이닐 에터(12.9mL, 100mmole), Pd(OAc)2(135mg, 0.600mmole), DPPP(544mg, 1.32mmole) 및 K2CO3(3.32g, 24.0mmole)의 혼합물을 첨가하고, 100℃에서 46시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1N HCl(100mL)을 첨가한 후 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 H20(200mL), 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 용액을 진공에서 제거하고 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(1% HOAc를 갖는 헥산중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 21b에서 제조된 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 2.12g(29% 수율) 뿐만 아니라 표제 화합물 1.44g(18% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 399.0654(M+H, C16H13F6O5, 계산치 399.0662).
단계 2. 에틸 8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 THF(40mL)중 단계 1에서 제조된 에틸 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.35g, 3.39mmole)의 용액에 -78℃에서 무수 N2 대기 하에서 메틸마그네슘 브로마이드(1.30mL-3.0M 에터 에터중, 3.90mmole)를 5분동안 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고, 실온으로 1시간동안 가온한 후 포화 NH4Cl(20mL)로 반응을 중단하였다. 밤새도록 교반한 후, 염수(100mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 700mg(50% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/ 414.0895(M-H, C17H16F605, 계산치 414.0902).
단계 3. 8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 2로부터 에스터를 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 385.0498 (M-H, C15H11F605, 계산치 385.0511); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.40(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.58(d, 1H), J=2.6Hz), 7.47(d, 1H, J=2.6Hz), 6.05(q, 1H, J=7.3Hz), 5.39(s, 1H), 1.50(s, 3H), 1.46(s, 3H).
실시예 621v
Figure 112005055179129-PCT00586
8-아이소프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
무수 CH2Cl2(10mL)중 실시예 621u, 단계 3에서 제조된 8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(200mg, 0.518mmole)의 용액에 트라이에틸실란(414μL, 2.59mmole)을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 이어서, TFA(400μL, 5.18mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트라이에틸실란(8.18mL, 51.8mmole)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하고 추가의 TFA(4.00mL, 51.8mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 조질의 생성물을 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴: 0.05% TFA-H2O)에 의해 정제하여 생성물 150mg(78% 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 369.0526(M-H, C15H11F604, 계산치 369.0562; 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.39(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=1.8Hz), 7.27(d, 1H, J=2.6Hz), 6.01(q, 1H, J=7.3Hz), 3.24-3.17(m, 1H), 1.18(d, 3H, J=7.0Hz), 1.16(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 621w
Figure 112005055179129-PCT00587
8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 다이옥세인(10.0mL)중 실시예 21a, 단계 2에서 제조된 에틸 8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.01g, 4.16mmole), 피니콜보레인(1.81mL, 12.5mmole), Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(170mg, 0.208mmole) 및 TEA(2.32mL, 16.6mmole)의 혼합물을 80℃로 2일동안 가열하였다. 추가의 피니콜보레인(1.81mL, 12.5mmole) 및 Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(170mg, 0.208mmole)를 첨가하고 혼합물을 이전과 같이 20시간동안 가열하였다. 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 1.18g(59% 수율)을 황색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.95(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=2.6Hz), 7.42(d, 1H, J=2.2Hz), 6.00(q, 1H, J=7.3Hz), 4.29-4.19(m, 2H), 1.27-1.23(m, 15H).
단계 2. 에틸 8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
THF(20mL)중 에틸 단계 1에서 제조된 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(600mg, 1.24mmole)의 용액에 30% H202(192uL, 1.86mmole) 및 수성 NaOH(500μL-2.5N, 1.25mmole)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3.5시간동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 염수(50mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 결정질 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중 0% 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 422mg(91% 수율)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 372.0421(M+, C14H10F6O5, 계산치 372.0432).
단계 3. 8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
단계 2로부터 에스터를 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 343.0047(MH, C12H5F605, 계산치 343.0036); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.39(brs, 1H), 10.33(brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=1.8Hz), 6.84(d, 1H, J=2.0Hz), 5.90(q, 1H, J=7.3Hz).
실시예 621x
Figure 112005055179129-PCT00588
8-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 DMF(5.0mL)중 실시예 621w, 단계 2에서 제조된 에틸 8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(165mg, 0.442mmole), 요오도메테인(82.8μL, 1.33mmole), KI(7.34mg, 0.0442mmole), K2C03(184mg, 1.33mmole)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수(100mL)에 쏟아붓고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황갈색의 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중 0% 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 추정된 정량적 수율의 생성물을 회-백색의 결정성 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 386.0593(M+, C15H12F605, 계산치 386.0589).
단계 2. 8-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 가수분해하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 397.0217 (MH, C13H7F605, 계산치 357.0192). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.53(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.18(s, 7H), 7.15(d, 1H, J=2.2Hz), 5.98(q, 1H, J=7.3Hz), 3.83(s, 3H).
실시예 621y
Figure 112005055179129-PCT00589
8-에톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-에톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 621x, 단계 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: EIHRMS m/z 400.0723(M+, C16H14F605, 계산치 400.0745).
단계 2. 8-에톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1로부터 에스터를 실시예 621c, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 방법으로 가수분해하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESHRMS m/z 371.0306(MH, C14H9F6O5, 계산치 371.0349); 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 13.41(brs, 1H), 7.85(s, 1H), 7.17(s, 1H). 7.13(d, 1H, J=2.4Hz), 6.00(q, 1H, J=7.3Hz), 4.17-4.02(m, 2H), 1.30(t, 3H, J=7.1Hz).
실시예 622
Figure 112005055179129-PCT00590
6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
실시예 24a, 단계 1로부터 에틸 5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.3g, 6.037mmole), 트라이메틸보록신(0.84mL, 6.04mmole), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.487g, 0.604mmole) 및 Cs2CO3(5.9g, 18.11mmole)을 10% 물(15mL)과 함께 다이옥세인중에 혼합하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간동안 및 실온에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 용리하고, 유기 층을 물로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고 바이오테그 크로마토그래피에 의해 헥세인중 5% EtOAc로 정제하여 황색의 고체 1.41g(74%)을 수득하였다: LCMS 6.225분에서 m/z 317.15(M+H).
단계 2. 에틸 6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 619b, 단계 1에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 황색의 오일(100%)로서 제조하고 이는 적합한 순도이고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
실시예 602a, 단계 2에서 기술된 방법에 유사한 과정에 의해 백색의 고체(수율 20.5%)로서 6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하였다: ESHRMS m/z 321.0163(M-H, C13H9O4F3Cl, 계산치 321.0136). 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 8.01(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.2Hz), 3.88(s, 3H), 2.42(s, 3H).
실시예 623a
Figure 112005055179129-PCT00591
나트륨 6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
EtOH(10mL)중 실시예 17d, 단계 2에서 제조된 카복실산(332.8mg, 0.8650mmole)의 용액에 수성 NaOH(1.728mL-0.5006N, 0.8650mmole)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하고 여과하여 혼탁물(haziness)을 제거하였다. 용액을 진공에서 제거하고 생성된 고체를 고진공에서 건조하여 생성물 293mg(86% 수율)을 황색의 결정질 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.44-7.29(m, 5H), 7.20 s, 1H), 6.99(s, 2H), 5.91(q, J=7.5Hz, 1H), 5.04(s, 2H).
실시예 623b
Figure 112005055179129-PCT00592
나트륨 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 21b, 단계 2로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하여 생성물 회-백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.23(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.09(m, 1H), 5.93(q, J=7.5Hz, 1H), 2.16(s, 3H).
실시예 623c
Figure 112005055179129-PCT00593
나트륨 (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 91로부터 (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 623d
Figure 112005055179129-PCT00594
나트륨 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로실시예 34a로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.21(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=1.6Hz), 7.00(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 6.79(d, 1H, J=8.1Hz), 5.83(q, 1H, J=7.2Hz), 2.51(q, 2H, J=7.5Hz), 1.14(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 623e
Figure 112005055179129-PCT00595
나트륨 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 9s, 단계 7로부터 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.0Hz), 6.81(d, 1H, J=7.7Hz), 6.53(s, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.1Hz), 3.91(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 623f
Figure 112005055179129-PCT00596
나트륨 (2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 211로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 (2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 제조하고 생성물 회-백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.25(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.07(m, 1H), 5.94(q, J=7.6Hz, 1H), 2.68-2.51(m, 2H), 1.11(t, J=7.3Hz).
실시예 623g
Figure 112005055179129-PCT00597
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 7d, CASE 01598/1PR로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(D20/400MHz) 7.12(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.61(q, 1H, J=7.0Hz), 3.08(m, 2H), 2.63(m, 1H), 0.97(m, 6H).
실시예 623h
Figure 112005055179129-PCT00598
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 608b로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(D20/400MHz) 7.20(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.60(q, 1H, J=7.0Hz), 2.86(m, 2H), 1.78(m, 1H), 0.80(m, 6H).
실시예 623i
Figure 112005055179129-PCT00599
나트륨 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 621b로부터 카복실산을 사용하여 제조하여 생성물을 황갈색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.65(d, 1H, J=2.8Hz), 7.41(d, 1H, J=2.2Hz), 7.37(s, 1H), 6.10(q, 1H, J=7.5Hz), 2.57(s, 3H).
실시예 623j
Figure 112005055179129-PCT00600
나트륨 (2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 621e로부터 카복실산을 사용하여 나트륨 (2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 제조하고 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하였다: ESLRMS m/z 343.0(M+H, C13H9F6O4, 계산치 343.0).
실시예 623k
Figure 112005055179129-PCT00601
나트륨 (2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 (2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 608f로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(D20/400MHz) 7.21(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.61(q, 1H, J=7.0Hz), 2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.71(m, 1H), 0.68(m, 6H).
실시예 623l
Figure 112005055179129-PCT00602
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 609g로부터 (2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용매를 진공에 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 3.30(m, 2H), 2.56-2.60(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 0.91(s, 9H).
실시예 623m
Figure 112005055179129-PCT00603
나트륨 (2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
(2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 621h로부터 카복실산을 사용하여 생성물을 회-백색의 고체로서 수득하여다: 1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 7.26(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.95(q, 1H, J=7.5Hz), 2.79-2.44(m, 2H), 1.59-1.49(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 623n
Figure 112005055179129-PCT00604
나트륨 (2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 (2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 606c로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(D2O/400MHz) 7.54(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.64(q, 1H, J=7.0Hz), 3.08(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.01(m, 6H).
실시예 623o
Figure 112005055179129-PCT00605
나트륨 6-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 609i로부터 6-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 상기 용액에 뷰렛을 통하여 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.79(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.48-2.54(m, 2H), 1.50-1.58(m, 6H), 1.02-1.11(m, 3H), 0.91-0.97(m, 2H).
실시예 623p
Figure 112005055179129-PCT00606
나트륨 6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 6-클로로-7-(4-포르밀벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 604g로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 10.00(s, 1H), 7.84(d, 2H, J=8.1Hz), 7.58(s, 1H), 7.42(d, 2H, J=8.1Hz), 7.18(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.00(q, 1H, J=7.2Hz), 4.08(m, 2H, J=5.7Hz).
실시예 623q
Figure 112005055179129-PCT00607
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 604e로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.42(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.08(m, 4H), 6.69(s, 1H), 5.91(q, 1H, J=7.6Hz), 3.96(m, 2H), 2.25(s, 3H).
실시예 623r
Figure 112005055179129-PCT00608
나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 실시예 603b로부터 카복실산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6/400MHz) 7.51(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.06(q, 1H, J=7.2Hz), 3.85(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.62(m, 2H), 0.95(d, 6H, J=6.4Hz).
실시예 623s
Figure 112005055179129-PCT00609
나트륨 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 611f, 단계 3으로부터 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz), 7.74(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3H), 6.85(d, 1H, J=7.7Hz), 6.37(s, 1H), 5.74(q, 1H, J=7.1Hz), 3.85(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.12(s, 3H).
실시예 623t
Figure 112005055179129-PCT00610
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
나트륨 (2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트를 실시예 607c로부터 카복실산을 사용하여 실시예 623a에서 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 1H NMR(D2O/400MHz) 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=7.0Hz), 2.72(m, 2H), 1.78(m, 1H), 0.90(m, 6H).
실시예 623u
Figure 112005055179129-PCT00611
나트륨 (2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 9m으로부터 (2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 6.99(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 623v
Figure 112005055179129-PCT00612
나트륨 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 9o, 단계 3으로부터 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.33(d, 2H, J=8.3Hz), 7.20(d, 2H, J=8.3Hz), 7.03(s, 1H), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 4.00(s, 2H).
실시예 623w
Figure 112005055179129-PCT00613
나트륨 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 133, 단계 2로부터 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량)를 뷰렛을 통하여 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용매를 진공에 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4/400MHz) 8.00(s, 1H), 5.90(q, 1H, J=7.1Hz), 3.99(s, 3H), 3.78(s, 3H).
실시예 623x
Figure 112005055179129-PCT00614
나트륨 6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 156으로부터 (2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 EtOH에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량) 뷰렛을 통하여 상기 용매를 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.81(q, 1H, J=7.5Hz), 2.95-3.06(m, 1H), 2.26(s, 1H), 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H).
실시예 623z
Figure 112005055179129-PCT00615
나트륨 (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
실시예 9e로부터 (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 최소량의 EtOH중에 용해하였다. NaOH(알드리츠로부터 0.5016N)(유리 산 1당량) 뷰렛을 통하여 상기 용매를 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체를 물에 재용해하였다. 용액을 진공에서 제거하고 높은 진공에서 건조하여 나트륨 염을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6/400MHz) 7.81(s, 1H), 7.5(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 2.51(d, 2H, J=6.7Hz), 1.85-1.89(m, 1H), 0.843(m, 6H).
6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
평행 방법에 의해 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00616
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 2.5mL중 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 325mg(1.0mmole)에 2-클로로-4,5-다이메틸페놀 172mg(1.1mmole) 및 탄산 칼륨 193.5mg(1.4mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록중에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 110℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 10mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 을 통하여 여과하고 실리카 5g를 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 1.36(t, 3H, J=7.2Hz), 2.25,(s, 3H), 2.27(s, 3H), 4.32(m, 2H), 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 6.27(s, 1H), 6.93(2, 1H), 7.25(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.66(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.9(d, 3F, J=6.2Hz).
단계 2. 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 400mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 알루미늄 가열 블록에서 캡핑하고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2의 스트림 하에서 용매를 증발에 의해 농축한 다음 진공에서 건조하여 황색의 고체 150mg(34.6%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/300MHz) 2.26(s, 3H), 5.64(q, 1H, J=6.8Hz), 6.27(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.3H(s, 1H), 11.28(hs, 1H); MS(ES-) 431(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-H; C19H12Cl2F304)에 대한 계산치 431.0059, 실측치 431.0048.
평행 방법에 의해 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 10에서 다음 실시예는 평행 합성 기구를 사용하여 각각의 반응이 0.5mmole 규모 상에서 수행된 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H2O중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
표 10: 평행 합성 방법에 의해 제조된 6-클로로-7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00617
7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00618
단계 1. 2-하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴 500mL중 3-플루오로페놀(10mL, 102mmol), 무수 마그네슘 클로라이드(28.2g, 744.6mmol)의 혼합물에 무수 트라이에틸아민(67mL, 382.5mmol) 및 파라포름알데하이드(22.3g, 744.6mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 5% 수성 염산 500mL을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 염산, 염수로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 생성물을 약간 핑크색의 고체로서 수득하였다; 11g, 수율=72%. 작은 분획을 추가의 분석적인 특성에 대해서 추가로 EtOAc/헥세인 혼합물로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 백색의 고체을 수득하였다. 융점=67.5 내지 69.0℃. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 11.40(s, 1H), 9.86(s, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 6.79-6.67(m, 2H). 13C(CDCl3/300MH) 195.4, 168.3(d, J=258Hz), 164.4(d, J=14.9Hz), 136.3(d, J=12.6Hz), 118.2(d, J=2.0Hz), 108.5(d, J=23.3Hz), 104.9(d, J=24.4Hz). 19F (CDCl3/40OMHz) -97.9(m). LC-MS로 목적하는 피크를 관찰할 수 없었다. HRMS(ES-) m/z (C7H5FO2)에 대한 계산치 139.0201(M-H), 실측치 139.0211(M-H).
단계 2. 에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 다이메틸포름아마이드 40mL중 2-하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드(1Og, 71.4mmol), 에틸 4,4,4-트라이플루오로크로토네이트(15mL, 100mmol) 및 무수 탄산 칼륨(14.8g, 107.1mmol)의 혼합물을 90℃로 5시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 500mL를 첨가하였다. 유기 상을 염수(x 3)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1:18 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 이는 생성물 12.5g(60%)을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.79-6.73(m, 2H), 5.76(q, J=6.9Hz, 1H), 4.38(m, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H). 13C (CDCl3/300MH) 167.2, 164.0, 163.9, 155.0(d, J=13.0Hz), 136.3(d, J=1.28Hz), 131.0(d, J=10. 4Hz), 123.5(q, J=287.5Hz), 115.9(dd, J=2.4, 7.3Hz), 110.2(d, J=22.5Hz), 104.4(d, J=26.0Hz), 71.0(q, J=33.2Hz), 61.7(d, J=10. 4Hz), 14.4. 19F (CDCl3/300MHz), -79.0(d, J=6.5Hz), -104.8(m). LC-MS(ES+) 291.0(M+1, 100), HRMS(EI+) m/z (C13H10F4O3)에 대한 계산치 290.0566(M+), 실측치 290.0586.
실시예 713
Figure 112005055179129-PCT00619
7-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.29g, 1.0mmol) 및 탄산 칼륨(0.21g, 1.4mmol)의 혼합물에 4-프로필페놀(0.153mL, 1.1mmol) 및 무수 DMF 3mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 15시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타냈다. 반응물에 EtOAc 15mL를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 염수로 세척하고 휘발물질을 제거하였다. 잔류물에 THF 3mL 및 물 3mL중 수산화 리튬 수화물(105mg, 2.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 에탄올 3mL을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 묽은 HCl로 pH가 1.0이 되도록 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 이를 밝은 황색의 오일로서 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 밝은 황색의 고체, 80mg(21%)로서 수득하였다. 융점=143.5 내지 146.5℃. 1H(CDCl3/300Mhz) 7.80(s, 1H), 7.18-7.13(m, 3H), 6.96(d, J=8.4Hz, 2H), 6.59-6.52(m, 2H), 5.62(q, 1H, J=6.9Hz), 2.57(t, 2H, J=6.9Hz,), 1.67-1.57(m, 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 169.5, 163.6, 155.5, 153.0, 139.7(d, J=13.0Hz), 131.4, 130.2(d, J=5.3Hz), 123.7(q, J=287.6Hz), 120.6, 119.8, 113.7, 112.8, 112.0, 105.0, 70.7(q, J=33.5Hz), 73.6, 24.9, 14.1. 19F(CDCl3/300MHz), -78.96(d, J=6.9Hz). LC-MS(EI+) 379.1(M+1, 100). HRMS(EI+) m/z (C20H17F3O4)에 대한 계산치 378.1079(M+), 실측치 378.1061.
평행 합성 방법에 의한 7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법.
Figure 112005055179129-PCT00620
실시예 714
Figure 112005055179129-PCT00621
7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 2.5mL중 에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.200g(0.689mmole)에 용기중에 2,5-다이메틸 페놀 0.118g(0.946mmol)을 첨가한 다음 탄산 칼륨 0.131g(0.946mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 진탕기, 축합기 및 질소 대기를 갖춘 J-KEM 가열 블록에 위치시켰다. 블록을 20시간동안 110℃로 가열하였다. 후처리 동안, H20 10mL 및 에터 5mL를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후 수성 층을 에터로 2회 추출하였다. 이어서, 생성물을 예비-충진된 실리카 겔 플러그(20mL, 5g 용량)를 통하여 구동시키고 실리카 칼럼을 에터 4 x 5mL의 분취액으로 세척하였다. 용액을 농축하여 생성물을 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
단계 1의 생성물을 EtOH 4mL 및 THF 2mL중에 용해하였다. 물 4mL중 LiOH 0.116g의 용액을 제조하고 유기 용액에 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고 90℃로 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1N HCl 6mL 및 에터 3mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 에터 층을 질소의 흐름 하에서 농축하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체 116mg(46%)을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.08(s, 3H), 2.29(s, 3H), 5.69(q, 1H, J=6.8Hz), 6.35(d, 1H, J=2.0Hz), 6.47(dd, 1H, J=2Hz, 8.0Hz), 6.80(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=7.6Hz), 7.16(d, 1H, J=8.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 7.74(s, 1H); MS(ES+) 365(M+1, 100); LC-MS 3.432분에서 자외선 분광 상에 순도 95%(자외선 및 ELSD) 초과; HRMS(ES-) m/z (M-1; C19H1404F3)에 대한 계산치 364.0922, 실측치 364.0904.
평행 합성 방법에 의한 7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 11에서 다음 실시예를 0.5mmole 규모 상에서 수행된 각각의 반응을 갖는 평행 합성 기구를 사용하는 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
표 11: 평행 합성 방법에 의해 제조된 7-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00622
Figure 112005055179129-PCT00623
7-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
평행 방법에 의한 7-아릴싸이오옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법.
Figure 112005055179129-PCT00624
단계 1. 에틸 7-아릴싸이오옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 1.2mL중 에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 또는 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.5mmole에 싸이올(RSH) 0.55mmole 및 탄산 칼륨 97mg(0.7mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 110℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g를 통하여 여과하고 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 7-아릴싸이오옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 200mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 캡핑하고, 알루미늄 블록에 위치시키고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스트림 하에서 용매를 증발시켜 농축한 후 진공에서 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
평행 합성 방법에 의한 7-아릴싸이오옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 12에서 다음 실시예는 각각의 반응이 0.5mmole 상에서 수행하는 일반적인 방법 및 평행 합성 기구에 의해 제조하였다.
표 12: 평행 합성 방법에 의해 제조된 7-아릴싸이오옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00625
5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00626
단계 1. 1-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠의 제조.
CH2Cl2 400mL중 3-플루오로페놀 22.4g(200mmole)의 용액을 N2 하에서제조하고 5℃로 냉각하였다. 교반된 혼합물을 클로로메틸 메틸 에터 23.1g(267mmole)로 처리하였다. 반응기는 열전지 및 추가의 깔대기를 구비하였다. 교반된 혼합물에 DIEA 34.8mL(25.8g, 200mmole)로 적가하고, 이러한 온도는 10℃를 초과하지 않았다. 30분 후, 추가의 DIEA 18mL를 적가하였다. 총 1시간 후, 추가의 DIEA 18mL를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 방치하였다. 용액을 1N HCl 500mL로 세척하고 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Mg2S04로 건조하고, 조심스럽게 농축하고 진공에서 61 내지 68℃ 15토르에서 냉각하여 투명한 무색의 액체 28.7g(75.3%)을 수득하였다:(문헌 비등점 25 내지 26℃; 0.6토르); 1H NMR(CDCl3/400MHz) 3.46(s, 3H), 5.14(s, 2H), 6.70(tdd, 1H, J=8.3Hz, J=2.4Hz, 0.8Hz), 6.75-6.82(m, 2H), 7.21(q, 1H, J=7.7Hz); 19F NMR(CDCl3/400MHz)-112.0(m, 1F); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 56.1, 94.5, 104.1(d, J=25.0Hz), 108.6(d, J=21.3Hz), 111.9(d, J=2.9Hz), 130.2(d, J=9.9Hz), 158.6(d, J=11.0Hz), 163.5(d, J=245.3Hz).
C8H9FO2에 대한 분석 계산치: C, 61.53; H, 5.81. 실측치: C, 61.62; H, 5.87.
문헌[E. Marzi, F. Mongin, A. Spitaleri, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001,2911-2915] 참조.
단계 2. 2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
THF 200mL중 TMEDA 22.6mL(17.4g, 150mmole)의 용액을 -78℃로 냉각하고 사이클로헥세인중 1.3M s-뷰틸리튬 115.4mL으로 처리하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 후, 용액을 1-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠 17.1g(110mmole)으로 처리하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 DMF 12mL로 처리하고, 빙욕을 제거하고 반응물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 500mL중 아세트산 20mL의 용액에 처리하였다. 용액이 실온에 도달할 후, 혼합물을 다이에틸에터로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 조질의 오일 23.1g을 수득하였다. 오일을 THF 150mL중에 용해하고 2-프로판올 150mL 및 물 75mL로 처리하였다. 교반된 용액에 진한 HCl 75mL를 적가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 휘발 용매를 짧은 칼럼으로 증발에 의해 농축하여 생성물의 수성 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리를 여과하고 수집된 고체을 물로 세척하였다. 고체를 2시간동안 공기중에 건조하고 회 백색의 고체 8.89g(58%)을 수득하였다: 융점 36.0 내지 37.5℃(문헌 융점 37.5 내지 38.0℃); 1H NMR(CDCl3/400MHz) 6.61(ddd, 1H, J=0.8Hz, J=8.3Hz, J=9.0Hz), 6.74(d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(dt, 1H, J=6.4Hz, J=8.3Hz), 10.25(s, 1H), 11.45(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -122.3(dd, 1F, J=6.8Hz, J=10.6Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 106.0(d, CH, J=20.2Hz), 110.7(d, J=11.4Hz) 113.8(d, CH, J=3.8Hz), 138.5(d, CH, J=12.2Hz), 163.1(d, J=3.6Hz), 164.9(d, J=258.9Hz), 192.4(d, J=9.5Hz).
문헌: Krause, G. H. , et. Al., Z. Naturforsch B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochem. Biophy. Biol. 27 (1972) 663-674.
단계 3. 에틸 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 8.7g(62mmole), 에틸 트라이플루오로크로토네이트 18.6mL(20.9g, 124mmole) 및 트라이에틸아민 17.3mL(12.6g, 124mmole)의 혼합물을 환류 가열하였다. 3시간 후 추가의 에틸 트라이플루오로크로토네이트 18.6mL 및 탄산 칼륨 2g을 첨가하고 혼합물을 3일동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 1N HCl로 희석하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 짙은 오일을 수득하였다. 쿠겔로 증류(0.2토르, 50℃)하여 백색의 고체 11.2g(62%)을 수득하였다: 융점 45.5 내지 47.0℃; 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.33(t, 3H, J=7.1Hz), 4.30(m, 2H), 5.68(q, 1H, J=6.8Hz), 6.70(t, 1H, J=9.0Hz), 6.76(d, 1H, J=8.3Hz), 7.24(q, 1H, J=7.2Hz), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.9(d, 3F, J=7.7Hz), -118.9(m, 1F); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 14.2, 61.6, 70.7(q, J=33.2Hz), 108.7(d, J=18.7Hz), 109.2(d, CH, J=20. 6Hz), 111.9(d, CH, J=3.2Hz), 117.0, 123.3(q, J=287.5Hz), 129.9(d, CH, J=5.0Hz), 133.2(d, CH, J=10.3Hz), 153.9, 158.5, 162.3(d, J=253.5Hz); MS(ES+) 291(M+1, 100); MS(EI) 290(M+, 13), 245(18), 221(100), 193(99); HRMS(EI) m/z (C13H1003F4)에 대한 계산치 290.0566, 실측치 290.0589.
실시예 774
Figure 112005055179129-PCT00627
5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
THF 7 mL 및 메탄올 2mL중 에틸 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 290mg(1.0mmole)의 용액에 물 1.0mL중 수산화 리튬 단일수화물 85m의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 1N HCl 75mL로 처리하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하여 백색의 고체 210g(80%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.86(q, 1H, J=7.1Hz), 6.88(m, 2H), 7.44(q, 1H, J=6.7Hz), 7.93(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -120.9(t, 1F, J=7.7Hz), -79.4(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 263(M+1, 100); MS(ES-) 261(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C11H6F4O3)에 대한 계산치 261.0175, 실측치 261.0193.
평행 합성에 의한 5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00628
단계 1. 에틸 5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 1.2mL중 에틸 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.5mmole에 페놀(ROH) 0.55mmole 및 탄산 칼륨 97mg(0.7mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록중에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 110℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g를 통하여 여과하고 10mL 다이에틸 에터로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 200mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 캡핑하고, 알루미늄 블록에 위치시키고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스크림 하에서 용매의 증발에 의해 농축한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
평행 방법에 의한 5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 13에서 다음 실시예를 1.0 또는 0.5mmole 범위 상에서 수행되는 각각의 반응에서 평행 합성 기구를 사용하는 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
표 13: 평행 합성 방법에 의해 제조된 5-아릴옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00629
Figure 112005055179129-PCT00630
5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
평행 방법에 의한 5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00631
단계 1. 에틸 5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 1.2mL중 에틸 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 또는 에틸 5-플루오로-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.5mmole에 싸이올(RSH) 0.55mmole 및 탄산 칼륨 97mg(0.7mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 110℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g을 통하여 여과하고 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 200mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 캡핑하고, 알루미늄 가열 블록 중에 위치시키고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스크림 하에서 용매의 증발에 의해 농축한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
평행 방법에 의한 5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 14에서 다음 실시예를 각각의 반응이 1.0 또는 0.5mmole 규모 상에서 실행되는 평행 합성 기구를 사용하는 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
표 14: 평행 합성 방법에 의해 제조된 5-아릴싸이오-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00632
Figure 112005055179129-PCT00633
5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 6,8-다이클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00634
단계 1. 3,5-다이클로로-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드의 제조.
빙 아세트산 250mL중 3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 20g(114.6mmole)에 30분의 기간동안 Cl2 기체 27.8g를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 60℃로 2시간동안 가열하한 후 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1L로 희석하고 다이에틸 에터로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고 포화 염수 및 진공에서 농축하여 슬러리를 수득하였다. 물 250mL를 첨가하여 여과에 의해 수집된 고체를 수득하고 8시간동안 공기 건조하여 황색의 고체 20.42g(85%)을 수득하였다: 융점 58 내지 62℃; 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.65(d, 1H, J=7.5Hz), 10.26(s, 1H); 11.88(s, 1H); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 111.2(d, J=12.0Hz), 118.2(d, J=4.6Hz), 127.8, 137.6(C-H, d, J=2.1Hz), 156.8(d, J=3.0Hz), 158.3(d, J=260.8Hz), 191.4 (CHO, d, J=8.8Hz); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -124.7(d, 1F, J=7.7Hz); MS(EI) 208(M+, 100); 207(91); HRMS(EI) m/z (C7H302Cl2F)에 대한 계산치 207.9494, 실측치 207.9470. C7H302Cl2F + 0.3 H20에 대한 분석 계산치: C, 39.21; H, 1.69. 실측치: C, 39.04; H, 1.53.
단계 2. 에틸 6,8-다이클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
3,5-다이클로로-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 16.11g(77mmole)에 에틸 트라이플루오로크로토네이트 23mL(25.9g, 154mmole)를 첨가한 다음 트라이에틸아민 21.5mL(15.6g, 154mmole)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 추가의 에틸 트라이플루오로크로토네이트 23mL를 처리하고 24시간동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물은 1H NMR에 의해 결정되 바와 같이 생성물 대 출발 물질 1:2 비를 함유하였다. 혼합물을 48시간동안 추가로 가열된 에틸 트라이플루오로크로토네이트 23mL를 추가로 처리하였다. 혼합물을 냉각하고, 1N HCl로 희석하고 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 실리카의 패드를 통하여 여과하고 농축하여 조질의 짙은 갈색의 오일 19.0g을 수득하였다. 오일을 헥산으로 처리하고 고체 분순물을 여과에 의해 제거하고. 고체를 헥산으로 세척하고 합한 유기물을 농축하여 조질의 오일 15g을 수득하였다. 역상 HPLC(C18, 4.2cm x 25cm, 10회 주입)에 의해 정제하여 결정성 고체 8.08g(29.2%)을 수득하였다: 융점 72 내지 73℃; 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.38(t, 3H, J=7.1Hz), 4.37(m, 2H), 5.85(q, 1H, J=6.6Hz), 7.41(d, 1H, J=7.5Hz), 7.89(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.9(d, 3F, J=6.8Hz), -120.8(d, 1F, J=6.8Hz); 13C NMR(CDCl3/100MHz) 14.2, 62.1, 71.2(q, C2, J=33.7Hz), 110.8(d, J=19.8Hz), 114.7(d, J=18.7Hz), 117.3(d, J=4.0Hz), 119.1(d, J=2.1Hz), 122.9(q, CF3, J=287.1Hz), 128.6(d, C-H, J=4.0Hz), 133.0(C-H), 147.8(d, J=4.6Hz), 153.5(d, J=256.6Hz), 162.8; MS(ES+) 359(M+1, 100, Cl2 유형); MS(EI) 358(M+, 26, Cl2 패턴), 289(100), 261(54); HRMS(EI) m/z (C13H803Cl2F4)에 대한 계산치 357.9787, 실측치 357.9804. C13H803Cl2F4에 대한 분석 계산치: C, 43.48; H, 2.25. 실측치: C, 43.47; H, 2.28.
실시예 816
Figure 112005055179129-PCT00635
6,8-다이클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산.
THF 7mL 및 메탄올 2mL중 에틸 6,8-다이클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 359mg(1.0mmole)의 용액에 물 1.0mL중 수산화 리튬 단일수화물 90mg의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 60분동안 및 실온으로 냉각하였다. 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 1N HCl 75mL로 처리하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 백색의 고체 240mg을 수득하였다. 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 백색의, 결정성 고체 51mg(15%)을 수득하였다: 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 6.08(q, 1H, J=7.0Hz), 7.74(d, 1H, J=7.7Hz), 7.94(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -122.1(d, 1F, J=7.7Hz), -79.4(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 331(M+1, 100), 333(M+3, 57); MS(ES-) 329(M-1, 100), 331(79); HRMS(ES-) m/z (C11H4Cl2F403)에 대한 계산치 328.9401, 실측치 328.9357.
평행 합성에 의한 5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00636
단계 1. 에틸 5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 1.2mL중 에틸 5-플루오로-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.5mmole에 페놀(ROH) 0.55mmole 및 탄산 칼륨 97mg(0.7mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 55℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g을 통하여 여과하고 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 400mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL를 첨가하였다. 바이엘을 캡핑하고, 알루미늄 가열 블록중에 위치시키고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스크림 하에서 용매의 증발에 의해 농축한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
평행 방법에 의한 5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 15에서 다음 실시예는 각각의 방법이 1.0 또는 0.5mmole 규모 상에서 수행되는 평행 합성 기구을 사용하는 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
표 15: 평행 합성 방법에 의한 5-아릴옥시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00637
Figure 112005055179129-PCT00638
5-아릴옥시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
평행 방법에 의한 5-아릴-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00639
단계 1. 에틸 5-아릴옥시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 1.2mL중 에틸 5-플루오로-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.5mmole에 페놀(ROH) 0.55mmole 및 탄산 칼륨 97mg(0.7mmole)을 첨가하였다. 현탁액을 캡핑된 바이엘에서 제조하고 자석 교반기를 갖춘 알루미늄 가열 블록에 위치시켰다. 알루미늄 블록을 55℃로 16시간동안 가열하였다. 바이엘을 냉각한 후, 혼합물을 물 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 5g을 통하여 여과하고 다이에틸 에터 10mL로 세척하였다. 여과물을 N2 스트림 하에서 농축하여 회-백색의 고체를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 5-아릴옥시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
적합한 바이엘중 단계 1의 농축된 생성물에 수산화 리튬 단일수화물 400mg, 물 1mL, 메탄올 2mL 및 THF 7mL을 첨가하였다. 바이엘을 캡핑하고, 알루미늄 가열 블록에 위치시키고 블록을 100℃로 30분동안 가열하였다. 바이엘을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1N HCl 5mL 및 다이에틸 에터 2mL로 처리하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 N2 스크림 하에서 용매의 증발에 의해 농축한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 40mm i.d. x 100mm, H20중 CH3CN/0.1% TFA 기울기)에 의해 요구된 바와 같이 정제하였다.
평행 방법에 의한 5-아릴옥시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 16에서 다음 실시예를 각각의 반응이 0.5mmole상에서 실행되는 평행 합성 기구를 사용하는 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
표 16: 평행 합성 방법에 의해 제조된 5-아릴옥시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00640
Figure 112005055179129-PCT00641
6-클로로-7-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00642
실시예 864
Figure 112005055179129-PCT00643
6-클로로-7-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-7-하이드록시(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 125mL중 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(6g, 18.5mmol) 및 2-(메틸설폰일)에탄올(3.45g, 27.7mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화 나트륨(60%, 2.22g, 55.5mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 45분동안 교반한 후, LCMS가 출발 물질의 대부분이 사라짐을 나타냈다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 20분동안 교반하였다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 묽은 염산/얼음 혼합물에 쏟아부었다. 이어서, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1% HOAc를 함유하는 1:1 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 녹색의 황색을 띄는 고체, l.Og(16.7%)을 수득하였다. 융점=118.0 내지 125.0℃. 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.61(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 164.1, 155.2, 153.8, 136.0, 129.3, 123.5(q, J=287.7Hz), 115.1, 114.1, 113.6, 104.5, 71.0(q, J=33.2Hz), 61.7, 14.4. 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.9(d, J=6.8Hz). LC-MS(ES+) 323.7(M+H, 80%), 295.2(M-27,100%). HRMS(EI+) m/z (C13H10ClF304)에 대한 계산치 322.0220, 실측치 322.0231.
단계 2. 에틸 6-클로로-7-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 3mL중 에틸 6-클로로-7-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.2g, 0.62mmol) 및 탄산 칼륨(342mg, 2.48mmol)의 혼합물에 2-클로로-5-에틸피리미딘(450μL, 3.72mmol)의 시약을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 130℃에서 51시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 EtOAc 150mL를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인으로 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 갈색의 오일 260mg을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 6-클로로-7-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
THF 3mL중 단계 2의 생성물의 용액(0.26g, 0.61mmol)에 물 3mL중 수산화 리튬 수화물(102mg, 2.44mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 70℃로 5시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 이어서, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 묽은 수성 용액을 0℃에서 묽은 염산으로 산성화하고 생성물을 침전하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 로타베이퍼 상에서 제거하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 이는 밝은 황색의 고체 110mg(45%) 융점=96.5 내지 98.0℃를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.50(s, 2H), 7.72(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.72(q, J=6.9Hz, 1H), 2.69(q, J=7.5Hz, 2H), 1.33(t, J=7.5Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 167.3, 162.7, 159.3, 153.1, 152.5, 136.9, 132.6, 130.8, 123.4(q, J=287.3Hz), 117.9, 116.7, 112.4, 70.8(d, J=33.5Hz), 22.9, 15.2, 2.2. 19F (CDCl3/400MHz) -78.80(d, J=5.6Hz). LC-MS(ES+) 401.3(M+1, 100). HRMS(ES+) m/z (C17H12ClF3N204)에 대한 계산치 401.0510(M+H), 실측치 401.0530(M+H).
6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00644
실시예 865
Figure 112005055179129-PCT00645
6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1: 6-클로로-5-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
무수 DMF 40mL중 에틸 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2g, 6.2mmol) 및 2-메틸설폰일에탄올(2.3g, 18.5mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화 나트륨(60% 광유 분산액, 1.48g, 37.2mmol)을 천천히 교반하면서 첨가하였다. 발포화를 과정동안에 관찰하였다. 이어서 생성된 흑색의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. LC-MS가 더이상의 출발 물질이 관찰되지 않음을 나타냈다. 반응물을 얼음/수성 염화 암모늄 혼합물 상에 쏟아부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥세인+1% HOAc로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 무색의 오일, 0.8g로서 수득하였다. 생성물의 일부를 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하고 회-백색의 고체를 수득하였다. LC-MS(ES+) 295.2(M+1, 100). 1H NMR(CD3OD/300MHz) 8.11(s, 1H), 7.30(d, J=8.7Hz, 1H), 6.53(d, J=9.OHz, 1H), 5.75(q, J=7.5Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -80.31(d, J=7.1Hz). 고해상도 MS(ES-): m/e C11H6ClF304에 대한 계산치: 292.9828(M-H), 실측치: 292.9853.
단계 2: 에틸 6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMF 10mL중 6-클로로-5-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.5g, 1.7mmol) 및 탄산 세슘 (800mg, 0.94mmol)의 혼합물에 에틸 브로마이드(0.80mL, 6.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 150mL를 첨가하고, 생성된 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인 혼합물로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 이는 백색의 고체 0.4g를 수득하였다. 생성물의 일부분를 추가로 특성을 분석하기 위해 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LC-MS(ES+) 351.3(M+1, 100), 19F NMR(CDCl3/400Hz) -78.782(d, J=6.8Hz); 1H NMR(CDCl3/400Hz) 7.94(s, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H), 4.32(m, 2H), 4.10(m, 2H), 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3/400Hz) 163.8, 153.2, 152.6, 133.5, 132.0, 123.5(q, J=287.6Hz), 121.2, 117.2, 115.6, 112.6, 71.4, 70.5(q, J=33.2Hz), 61.8, 15.5, 14.4. 고해상도 MS(ES) m/e C15H15ClF304에 대한 계산치: 351.0605(M+H), 351.0641(M+H, 관찰됨).
단계 3: 6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
THF 3mL중 에틸 6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(300mg, 0.93mmol)의 용액에 물 4mL중 수산화 리튬 수화물(156mg, 3.7mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 4시간동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 0℃에서 얼음-냉각된 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(120mg)로서 수득하였다. LC-MS(ES+) 323.2(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.11(s, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 5.65(q, J=6.8Hz, 1H), 4.12(m, 2H), 1.44(t, J=7.2Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.81(d, J=6.8Hz). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 169.5, 153.5, 152.8, 134.9, 134.3, 123.4(q, J=285.8Hz), 121.3, 115.8, 115.5, 112.8, 71.6, 70.2(q, J=33.4Hz), 15.5. HRMS(EI+) m/z (C13H10ClF304)에 대한 계산치 322.0220(M+), 실측치: 322.0223.
5-아릴-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00646
실시예 867
Figure 112005055179129-PCT00647
6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-5-아자이도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMSO 20mL중 에틸 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.0g, 3.1mmol)의 용액에 소량의 물중 나트륨 아자이드(1.0g, 5mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 85℃로 15시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 200mL를 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 황색의 오일 0.8g을 수득하였다. 생성물의 일부를 추가로 특성을 분석하기 위하여 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 핑크색의 고체를 수득하였다. LC-MS(ES+) 348.3(M+1,70), 320.2(M-27, 100). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.99(s, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 5.67(q, J=6.8Hz, 1H), 4.32(m, 2H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/400Hz) -78.71(d, J=6.8Hz). 13C NMR(CDCl3/400Hz) 163.7, 152.7, 134.4, 133.9, 131.9, 123.3(q, J=287.3Hz), 122.6, 117.7, 114.6, 114.2, 70.6(q, J=33.3Hz), 61.9, 14.4. HRSM (EI+) m/e (C13H9ClF3N303)에 대한 계산치 347.0285(M+), 실측치: -347.0294(M+).
단계 2. 에틸 6-클로로-5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
메탄올 150mL중에 염화 주석 수화물의 현탁액(5.5g, 24.1mmol)에 실온에서 에틸 6-클로로-5-아자이도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(5.6g, 16.1mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물이 점차적으로 황색으로 변하였다. 실온에서 45분동안 교반한 후, 반응물이 투명한 황색의 용액으로 변하였다. 이어서, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc중에 용해하고, 생성된 유기 용액을 5% 수산화 나트륨 용액(x 4), 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 3:7 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 황색의 고체 3.2g을 수득하였다. 생성물의 작은 분획을 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하여, 황색의 고체를 수득하였다. LC-MS(ES+) 322.2(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.80(s, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 6.35(d, J=8.8Hz, 1H), 5.65(q, J=7.2Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 1.34(t,. J=7.2Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.55(d, J=7.4Hz). 13C NMR(CDCl3/300Mhz) 164.1, 152.8, 141.3, 133.1, 131.7, 123.7(q, J=287.7Hz), 115.2, 113.4, 107.2, 106.6, 70.3(q, J=33.2Hz), 61.7, 14.5. MS(ES+) 322.1(M+1,75%), HRMS(EI+) m/z (C13H11ClF3NO3)에 대한 계산치: 321.0380(M+), 실측치, 321.0359(M+).
단계 3. 에틸 6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
DMSO(11mL)에 용해된 47% 수성 HI(11mL, 59mmol)의 용액에 35℃에서 DMSO 11mL 및 아질산 칼륨(1.63g, 23.6mmol)의 혼합물중 에틸 6-클로로-5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(3.8g, 11.8mmol)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 15분동안 교반한 후 얼음 물중 탄산 칼륨(10 g)의 용액 150mL로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산 나트륨, 5% 수성 나트륨 하이드로설파이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 밝은 황색의 고체 2.5g으로서 수득하였다. 생성물 소량을 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 회-백색의 고체를 수득하였다. 융점=117.0 내지 119.0℃. LC-MS(ES+): 433.2(M+1, 100); 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.93(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 5.65(q, J=6.8Hz, 1H), 4.33(m, 2H), 1.36(t, J=6.8Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/400Hz) -78.50(d, J=6.8Hz). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 163.3, 152.3, 140.9, 133.6, 132.2, 124.7, 123.2(q, J=287.7Hz), 119.4, 117.6, 104.5, 70.3(q, J=33.4Hz), 62.0, 14.4. MS(EI+) 432.0(M+, 20), 363.0 (M-CF3, 100). 고해상도 MS(EI+) m/z C13H9ClF3IO3에 대한 계산치: 431.9271(M+), 실측치: 431.9238.
참조. 백운필(Baik, Woon Phil); 김정민(Kim, Jung Min); 김용삼(Kim, Young Sam); 윤철훈(Yoon, Cheol Hun); 김신종(Kim, Shin Jong); 이석우(Lee, Seok Woo). 제 WO 20002053545 호; 공개 제 WO 2001-KR1586 호.
단계 4. 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
무수 다이메틸아세트아마이드 9mL중 에틸 6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(300mg, 0.69mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀-팔라듐(0)(80mg, 0.07mmol) 및 퓨란-2-보론산(112mg, 1mmol)의 용액에 수성 탄산 나트륨 1.7mL 2.0M를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 16시간동안 가열하고 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc 60mL를 빈응 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 염수(x3)로 세척하였다. 유기 상을 증발시킨 후, 잔류물에 THF(3mL), EtOH(3mL) 및 수산화 리튬 수화물(116 mg/3mL 물)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 3시간동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 얼음-냉각된 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 아세토나이트릴중에 용해하고 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 이는 황색의 고체를 제공하였다. 융점: 191.0 내지 193.0℃(짙은 갈색으로 변함). LC-MS(ES+) 345.2(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.78(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=3.2Hz, 1H), 6.59(m, 1H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.59(d, J=6.8Hz) 13C NMR(CDCl3/400MHz) 169.2, 152.7, 147.2, 144.0, 138.2, 134.3, 130.0, 127.5, 123.4(q, J=287.5Hz), 119.9, 117.5, 116.0, 114.3, 111.5, 69.9(q, J=33.7Hz). MS(ES-): 342.9(M-H, 100), 고해상도 MS(ES-): m/z C15H7ClF304에 대한 계산치: 342.9985(M-H), 실측치: 343.0005.
실시예 868
Figure 112005055179129-PCT00648
6-클로로-5-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체, 융점=211.0 내지 213.5℃(짙은 갈색으로 변함). LC-MS(ES+) 361.2(M+1, 100), 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.64d, J=7.4Hz). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.58(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(s, 넓음, 1H) 7.10(s, 넓음, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 5.63(q, J=6.8Hz, 1H). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 169.2, 152.7, 138.1, 136.1, 135.0, 133.9, 129.6, 127.5, 126.9, 126.1, 123.5(q, J=287.7Hz), 120.0, 116.7, 115.9, 69.9(q, J=33.5Hz). MS(ES-) 358.9(M-H, 100); 고해상도 MS(ES-): m/z C15H7ClF303S에 대한 계산치: 358.9756(M-H), 실측치: 358.9752
실시예 869
Figure 112005055179129-PCT00649
6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 회-백색의 고체, 융점=218.0-220.0℃. LC-MS(ES+): 369.2(M+1, 100), 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.45-7.43(m, 2H), 7.33-7.26(m, 3H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.68(q, J=6.9Hz, 1H), 2.47(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) -78.61(d, J=6.9Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 167.0, 152.6, 140.9, 138.7, 136.9, 133.4, 132.4, 130.9, 129.9, 129.5, 129.2, 127.2, 123.7(q, J=287.6Hz), 120.0, 116.6, 116.5, 70.2(q, J=33.3Hz), 21.6. MS(ES-) 367.0(M-H, 100), 고해상도 MS(ES-) m/z C18H11ClF303에 대한 계산치: 367.0349(M-H), 실측치 367.0325.
실시예 870
Figure 112005055179129-PCT00650
6-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 회-백색의 고체, 융점=222.5 내지 224.0℃. LC-MS(ES+): 369.2(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.51-6.90(m, 7H), 5.79(q, J=6.9Hz, 1H), 2.44(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz) -80.10(d, J=7.0Hz). 13C NMR(CD30D/300MHz): 165.2, 152.3, 140.7, 138.4(d, J=31.5Hz), 135.6(d, J=3.2Hz), 134.5(d, J=5.7Hz), 132.8, 130.5(d, J=49.2Hz), 29.2(d), 128.3(d), 127.1, 126.7, 123.9(q, J=287.1Hz), 119.9(d), 117.9(d), 116.3(d), 70.2(q, J=32.7Hz), 20.3. MS(ES-): 367.0(M-H, 100). 고해상도 MS(ES-) m/z C18H11ClF303에 대한 계산치: 367.0349(M-H), 실측치 367.0325
실시예 871
Figure 112005055179129-PCT00651
6-클로로-5-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 회-백색, 융점=184.0 내지 186.5℃. LC-MS(ES+) 397.3(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 9.53(s, 넓음, 1H), 7.52-7.04(m, 5H), 7.04-6.96(m, 2H),
5.68(q, J=6.6Hz, 1H), 3.02(q, J=6.6Hz, 1H), 1.34(m, 6H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.62. 13C NMR(CDCl3/300MHz) 169.5, 152.8, 149.3(d), 141.4, 138.3(d), 135.1, 133.9, 129.4, 128.5(d), 128.4(d), 127.5, 127.2(d), 127.1(d), 123.6(q, J=287.7Hz), 119.8, 116.6, 115.8, 69.9(q, J=33.7Hz), 34.3, 24.1. MS(ES-) 395.0(M-H, 100), 고 해상도 MS(ES-) m/z C20H15ClF3O3에 대한 계산치: 395.0662(M-H), 실측치: 395.0642.
실시예 872
Figure 112005055179129-PCT00652
6-클로로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 약간 황색의 고체. 융점=229.0 내지 231.0℃. LC-MS(ES+) 355.2(M+1, 100), 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.46-7.30(m, 6H), 7.09(d, J=7.5Hz, 1H), 6.93(d, J=9Hz, 1H), 5.65(q, J=6.6Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/CD30D-/300MHz) -78.83. 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 169.8, 156.4, 144.5, 139.5, 139.4, 137.0, 134.8, 133.9, 132.7, 132.6, 132.3, 130.9, 127.6(q, J=287.6Hz), 124.0, 121.5, 120.5, 74.2(q, J=33.2Hz). MS(ES-) 353.0(M-H, 100). 고 해상도 MS(ES-) m/z C17H9ClF303에 대한 계산치: 353.0192(M-H), 실측치: 353.0202.
실시예 873
Figure 112005055179129-PCT00653
6-클로로-5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
무수 DMF 3mL중 에틸 6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.3g, 0.7mmol), 탄산 칼륨(109mg, 2.87mmol) 및 테트라키스트라이페닐-팔라듐(0)(81mg, 0.07mmol)의 혼합물에 트라이에틸보론(1.OM/THF, 1.05mL, 1.05mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 5시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석하였다. 생성된 유기 상을 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 THF 3mL에 용해한 다음, 물 3mL중 수산화 리튬 수화물의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 3mL을 추가로 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 80℃로 3시간동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 빙/수욕에서 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 3:7 EtOAc/헥세인+1% HOAc로 짧은 실리카 겔 상에서 정제하여 극성 불순물을 제거하였다. 수집된 분획을 농축한 후, 잔류물을 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 약간 황색의 고체 75mg. 융점=171.5 내지 172.5℃. 1H NMR(CDCl3/ 400Mz), 8.07(s, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 1H), 5.65(q, J=6.8Hz, 1H), 2.91(m, 2H), 1.18(t, J=7.6Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 169.5, 152.8, 141.5, 136.5, 134.1, 127.7, 123.4(q, J=287.7Hz), 118.6, 116.3, 115.5, 69.8(q, J=33.4Hz), 23.1, 14.7. 19F NMR(CDCl3/400Mz) -78.72(d, J=6.8Hz). MS(ES-) =305.0(M-H, 100). 고해상도 MS(ES-), m/e C13H10ClF303에 대한 계산치: 305.0198(M-H), 실측치: 305.0157.
실시예 874
Figure 112005055179129-PCT00654
6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
THF 5mL중 에틸 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(1.1g, 3.4mmol)의 용액에 물 5mL중 수산화 리튬 수화물(0.72g, 17mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 5mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응물이 적색으로 변하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 0℃에서 차가운 묽은 염산으로 산성화하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 황색의 고체(0.3g)를 수득하였다. LC-MS(ES) 297.2(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/CD3OD/400MHz) 7.85(s, 1H), 7.24(m, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 5.63(q, J=6.4Hz, 1H). 19F (CDCl3/CCD3OD/400MHz) -78.94(d, J=6.8Hz), -111.92(d, J=7.5Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/400MHz) 165.4, 155.0(d, J=64.4Hz), 152.3, 133.2, 129.4, 123.3(q, J=287.3Hz) 118.5 114.2(d, J=4.3Hz), 112.6, 110.1(d, J=4.7Hz), 70.9(q, J=33.2Hz). HRSM((Er+) m/z (C11H5ClF403)에 대한 계산치: 295.9863(M+), 실측치 295.9875(M+).
실시예 875
Figure 112005055179129-PCT00655
5-아자이도-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS(ES+) 320.2(M+1, 45), 292.1(M-27, 100). 1H NMR(CDCl3/400MHz) 8.15(s, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H), 5.65(q, J=7.2Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/400MHz) -78.84(d, J=6.8Hz). 13C NMR(CDCl3/400MHz) 169.3, 153.0, 134.8, 134.6, 123.3(q, J=287.6Hz), 122.7, 116.4, 114.4, 114.2, 106.5, 70.3(q, J=33.5Hz). HRMS(EI+) m/z (C11H5ClF3N3O3)에 대한 계산치: 318.9972(M+), 실측치: 318.9973.
실시예 876
Figure 112005055179129-PCT00656
5-아미노-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 황색의 고체로서 제조하였다. 융점=208.5 내지 210.0℃. LC-MS(ES+): 294.2(M+1, 100). 19F NMR(CD30D/300MHz) -81.64(d, J=7.1Hz). 1H NMR(CD30D/300MHz) 8.13(s, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 6.27(d, J=8.7Hz, 1H), 5.69(q, J=7.5Hz, 1H), 4.91(s, 넓은 피크). 13C NMR(CD30D/300MHz) 166.0, 152.8, 143.2, 132.7, 132.6, 124.1(q, J=287.2Hz), 114.3, 112.4, 106.5, 104.4, 70.1(q, J=32.8Hz). HRMS(ES-) m/z (C11H6ClF3NO3)에 대한 계산치: 291.9988(M-H), 실측치: 291.9966.
실시예 877
Figure 112005055179129-PCT00657
6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체. LC-MS(ES+) 405.1(M+H, 100). 1H NMR(CDCl3/CD3OD/400Hz) 8.04(s, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 5.65(q, J=6.4Hz, 1H). 13C NMR(CDCl3/CD30D/400MHz) 166.5, 152.5, 142.4, 133.7, 132.6, 124.6, 123.2(q, J=287.1Hz), 118.7, 117.7, 104.7, 70.5(q, J=33.5Hz). 19F (CDCl3/CD3OD/400Hz): -78.55(d, J=6.8Hz). 고해상도 MS(ES-): m/e C11H14ClF303I에 대한 계산치: 402.8846(M-H), 관측치: 402.8857.
6-메틸-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00658
실시예 878
Figure 112005055179129-PCT00659
6-메틸-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 6-브로모-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
테트라클로로메테인 100mL중 에틸 7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(5g, 34mmol)의 용액에 실온에서 테트라클로로메테인 20mL중 브롬(10.5mL, 204mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간동안 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 500mL를 첨가하였다. 이어서 생성된 유기 상을 수성 나트륨 싸이오설파이트로 세척하고 과량의 브롬 및 염수를 제거한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 5.6g을 수득하였다. 특성을 분석하기 위하여 생성물의 작은 분획을 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 백색의 고체를 수득하였다. 융점=98.5-100.0℃. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.67(s, 1H), 7.46(d, J=7.5Hz, 1H), 6.83(d, J=9Hz, 1H), 5.74(q, J=6.6Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/300MHz): -78.82(d, J=6.5Hz), -98.7(t, J=7.9Hz). 13C NMR(CDCl3/300MHz): 163.6, 163.1, 159.7, 154.0(d, J=11.5Hz), 135.1, 133.4, 123.4(q, J=287.3Hz), 117.3, 105.6(d, J=26.7Hz), 102.2(d, J=22.3Hz), 71.1(q, J=33.3Hz), 61.9, 14.4. LC-MS(ES+): 369.2(M+1, 100). HRMS(EI+): m/z C3H9BrF403에 대한 계산치: 367.9671(M+), 실측치: 367.9675.
단계 2. 6-메틸-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
무수 DMF 18mL중 에틸 6-브로모-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.2g, 6mmol), 탄산 칼륨(3.22g, 23.4mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(700mg, 0.6mmol)의 혼합물에 트라이메틸보록신(2.5mL, 9mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 질소 대기 하에서 15시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 200mL를 첨가하고, 생성된 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥세인/EtOAc 혼합물로 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 이어서, 수집한 분획을 건조 증발시켰다. 이어서, 정제된 중간체 300mg을 1:1:1 THF/EtOH/물 9mL중에 용해한 다음, 수산화 리튬 수화물(102mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 1.5시간동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 묽은 염산으로 산성화하였다. 많은 침전물을 형성하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 밝은 황색의 고체. 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.76(s, 1H), 7.07(d, J=8.1Hz, 1H), 6.68(d, J=9.9Hz, 1H), 5.65(q, J=6.9Hz, 1H), 2.20(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz) -78.93(d, J=6.9Hz), -107.11(t, J=7.9Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 168.0, 165.8, 162.3, 153.2(d, J=12.8Hz), 138.4, 132.2, 123.6(q, J=287.5Hz), 119.8(d, J=18.5Hz), 115.0(d, J=43.2Hz), 104.1(d, J=27.1Hz), 70.7(q, J=33.3Hz), 14.0(d, J=3.2Hz). LCMS(ES+): 277.2(M+1, 100). 고 해상도 질량(ES-): m/z C12H8F403에 대한 계산치: 275.0337(M-H), 실측치: 275.0341.
7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00660
실시예 879
Figure 112005055179129-PCT00661
7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
에틸 6-브로모-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.5g, 1.36mmol), 탄산 칼륨(560mg, 4.06mmol) 및 무수 DMF 5mL의 혼합물에 4-Cl-2-메틸페놀(466mg, 3.23mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 0.32mL를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃로 8시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 150mL를 첨가하고, 생성된 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥세인 혼합물로 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 황색의 고체 400mg을 수득하였다. 생성물의 소량을 특성 분석을 위해서 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 밝은 황색의 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.68(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.31(d, J=2.7Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.65(q, J=6.6Hz, 1H), 4.35(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.38(t, 6.9Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.84(d, J=6.5Hz). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 163.9, 157.9, 154.1, 151.6, 135.5, 133.8, 132.3, 131.9, 130.9, 127.8, 123.5(q, J=287.5Hz), 121.9, 115.9, 115.5, 105.3, 104.6, 71.2(q, J=33.3 Hz), 61.8, 16.2, 14.4. LC-MS(ES+): 491.3(M+1, 70), 493.3(M+2,100). 고해상도 질량(EI+): m/z C20H15BrClF304에 대한 계산치: 489.9794(M+), 실측치: 489.9765.
단계 2. 7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
이 실시예를 6-메틸-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체 NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.76(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.20(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.87(d, J=8.7Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.62(q, J=6.9Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.19(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) -79.0(d, J=6.5Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 167.3, 159.9, 153.3, 152.2, 138.1, 132.1, 132.0, 131.7, 130.1, 127.7, 123.7(q, J=287.7Hz), 122.2, 121.6, 113.8, 113.7, 103.2, 70.6(q, J=33.1Hz), 16.2, 15.6. LC-MS(ES+): 399.3(M+1, 100). MS(ES-): 397.1(M-H, 63), 333.1(M-65,100). 고해상도 질량(ES-): m/z C19H13ClF304에 대한 계산치: 397.0454(M-H); 실측치: 397.0443.
6-메틸-7-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00662
실시예 880
Figure 112005055179129-PCT00663
6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 7-하이드록시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 다이클로로메테인 30mL중 에틸 7-메톡실-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(5.2g, 16.4mmol)의 용액에 -78℃에서 드라이 아이스/아세톤 욕내에서 1.0M 보론 트라이브로마이드(164mL, 164mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완류한 후, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 드라이 아이스/아세톤 욕내에서 냉각하였다. 에탄올 200mL를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 휘발물질을 로타베이퍼 상에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 회-백색의 고체, 3.2g로서 단리하였다. 융점=151.0 내지 153.0℃. 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 7.68(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.65(q, J=7.2Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.36(t, J=6.9Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) -79.03(d, J=7.3Hz). 13C(CDCl3/CD3OD/300Mhz) 164.8, 159.4, 153.3, 137.8, 131.8, 123.9(q, J=287.9Hz), 119.4, 112.5, 111.8, 102.6, 70.9(q, J=32.9Hz), 61.4, 15.3, 14.4. LC-MS(ES+): 303.1(M+1). MS(EI+): 302.0(M+, 80), 233(M-69, 100); 고해상도 MS: m/z C14H13F304에 대한 계산치: 302.0766(M+, 이론적), 실측치: 302.0763.
단계 2. 에틸 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-{[(트라이플루오로메틸)설폰일-옥시}-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
무수 DCM중 에틸 7-하이드록시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(2.5g, 8.3mmol)의 혼합물에 DIEA(2.79mL, 16.6mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 생성된 황색의 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각하고 10분동안 교반한 후, (TfO)20(4.35mL, 25mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 0.5N 묽은 HCl 용액 20mL를 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반한 후, 반응물에 DCM 50mL를 첨가하고, 수성 상을 분리하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 백색의 고체, 3.3g를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz): 7.69(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.74(q, J=6.6Hz, 1H), 4.35(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/300MHz): -74.3, -78.92(d, J=6.5Hz). 13C NMR(CDCl3/300MHz): 163.6, 152.3, 150.3, 135.4, 132.2, 123.4(q, J=287.3Hz), 120.9, 119.3, 118.4, 116.7, 109.8, 71.0(q, J=33.3Hz), 61.9, 15.7, 14.2. LC-MS(ES+): 435.0(M+1, 100). 고해상도 질량(EI+): m/z C15H12F606S에 대한 계산치: 434.0259(M+), 실측치: 434.0257.
단계 4. 6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
에틸 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-{[(트라이플루오로메틸) 설폰일]-옥시}-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.3g, 0.7mmol), 탄산 칼륨(0.378g, 2.73mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(81mg, 0. 07mmol) 및 3mL 무수 DMF의 혼합물에 트라이메틸보락신(292μL, 2.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고 110℃에서 2시간동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타냈다. 반응물에 EtOAc 100mL를 첨가하고, 생성된 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 백색의 고체, 약 180mg을 수득하였다. 정제된 백색의 고체를 THF 3mL중에 용해하고, 생성된 용액에 수산화 리튬 수화물(118mg, 2.8mmol), 물 3mL 및 에탄올 3mL를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 가열하고 45분동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물질을 로타베이퍼 상에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 빙욕내에 얼음 냉각된 묽은 염산으로 산성화하였다. 많은 백색의 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 이어서, 조질의 생성물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 백색의 고체, 70mg을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.73(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.65(q, J=6.6Hz), 2.25(s, 3H), 2.19(s, 3H). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 167.0, 151.8, 143.2, 138.3, 131.0, 130.4, 123.9(q, J=287.9Hz), 117.1, 116.9, 115.2, 70.7(q, J=32.7Hz), 20.5, 18.9. 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) -78.97(d, J=6.5Hz). LC-MS(ES+): 273.2(M+1, 100). 고해상도 질량(ES-): m/z C13H10F303에 대한 계산치: 271.0582(M-H), 실측치: 271.0563.
실시예 881
Figure 112005055179129-PCT00664
7-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체. LC-MS(ES+): 287.2(M+1, 100). 1HNMR(CD30D/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.69(q, J=7.2Hz, 1H), 2.62(q, J=7.5Hz, 2H), 1.21(t, J=7.8Hz, 3H). 19F NMR(CD30D/300MHz) -80.35(d, J=7.1Hz). 13C NMR(CD30D/300MHz) 166.0, 151.9, 148.5, 137.1, 130.6, 130.1, 124.1(q, J=287.4Hz), 116.9, 115.8, 114.8, 70.7(q, J=32.5Hz), 26.2, 17.1, 13.2. 고해상도 질량(ES-): m/z C14H12F303에 대한 계산치: 285.0739(M-H), 실측치: 285.0708.
실시예 882
Figure 112005055179129-PCT00665
7-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체. LC-MS(ES+): 315.1(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.69(q, J=6.9Hz, 1H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.63-1.58(m, 2H), 1.48-1.41(m, 2H), 1.00(t, J=7.5Hz, 3H). 13F NMR(CDCl3/300MHz) -78.90(d, J=7.1Hz) 13C NMR(CDCl3/300MHz) 170.1, 152.2, 148.6, 140.1, 131.1, 130.6, 121.8(q, J=287.9Hz), 116.6, 116.3, 114.2, 70.5(q, J=33.0Hz), 33.7, 32.1, 22.9, 18.6, 14.2. 고해상도 MS(ES-): m/z C16H16F3O3에 대한 계산치: 313.1052(M-H), 실측치: 313.1024.
실시예 883
Figure 112005055179129-PCT00666
7-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-{[(트라이플루오로메틸)설폰일]-옥시}-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.3g, 0.7mmol), 테트라키스트라이페닐팔라듐(0)(4.5mg, 0.035mmol), 분말의 칼륨 포스페이트(222mg, 1.05mmol) 및 2,3-다이메틸페닐보론산(106mg, 0.84mmol)의 혼합물에 무수 다이옥세인 5mL을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 6시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 에틸 아세테이트 100mL를 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 수집한 분획을 건조 증발시켜, 잔류물을 1:1 THF/에탄올 6mL중에 용해하고, 생성된 용액에 수산화 리튬 수화물(117mg, 2.8mmol)을 첨가한 다음, 물 3mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 1.5시간동안 교반하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 0℃에서 얼음-냉각된 HCl으로 산성화하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 밝은 황색의 고체 생성물 39mg을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.21-7.14(m, 3H), 6.96(dd, J=6.9Hz, 15.6Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 5.71(q, J=7.2Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.00(s, 6H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.81. 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 167.3, 151.5, 148.1, 140.6(d, J=4.8Hz), 138.5, 137.3, 134.1(d, J=13.7Hz), 130.7, 129.4, 126.8, 126.6, 125.6, 123.9(q, J=287.9Hz), 118.0, 117.2, 115.9, 70.8(q, J=32.9Hz), 20.7, 19.1, 16.6. LC-MS(ES+): 363.2(M+1, 100). 고해상도 MS(ES-): m/z C20H16F303에 대한 계산치: 361.1052(M-H), 실측치: 361.1036.
실시예 884
Figure 112005055179129-PCT00667
7-아이소뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 7-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 백색의 고체. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.69(q, J=6.9Hz, 1H), 2.49(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.92(m, 1H), 0.97(dd, J=0.9Hz, 6.9Hz, 6H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.89(d, J=7.3Hz). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 170.0, 151.9, 147.5, 140.1, 131.2, 130.9, 123.8(q, J=287.9Hz), 117.3, 116.7, 114.3, 70.5(q, J=33.2Hz), 43.1, 29.2, 22.9, 18.9. LC-MS(ES+): 315.1(M+1, 100); 고해상도 MS(ES-): m/z C16H16F3O3에 대한 계산치: 313.1052(M-H), 실측치: 313.1006.
실시예 885
Figure 112005055179129-PCT00668
7-(4-에틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 7-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체. 1H NMR(CDCl3/CD30D/400MHz) 7.82(s, 1H), 7.23(s, 4H), 7.10(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.68(q, J=6.8Hz, 1H) 2.69(q, J=7.6Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.27(t, J=7.6Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -78.77(d, J=6.8Hz). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 151.7, 147.6, 143.9, 138.8, 138.1, 131.4, 130.0, 129.0, 128.0, 125.8, 123.8(q, J=287.9Hz), 117.9, 117.4, 115.6, 70.8(q, J=33.2Hz), 28.8, 19.9, 15.7. LCMS(ES+): 363.2(M+1, 100). 고해상도 MS(ES-): m/z C20H16F303에 대한 계산치: 361.1052(M-H), 실측치: 361.1046.
실시예 886
Figure 112005055179129-PCT00669
7-(4-에틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
에틸 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-{[(트라이플루오로메틸)-설폰일]-옥시}-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.3g, 0.7mmol), 분말의 칼륨 포스페이트(297mg, 1.4mmol), 팔라듐 아세테이트(15.7mg, 0.07mmol) 및 2-(다이-t-뷰틸 포스피노)바이페닐(31.3mg, 0.105mmol) 및 4-에틸-페놀(103mg, 0.84mmol)의 혼합물에 무수 톨루엔 4mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고 110℃에서 4시간동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 반응물에 EtOAc 100mL를 첨가하였다. 이어서, 유기 상을 염수로 3회 추출하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 1:18 EtOAc/헥세인으로 정제하였다. 수집된 생성물을 THF(3mL)중에 용해하고, 생성된 용액에 에탄올(3mL) 및 물(3mL)을 첨가한 다음, 수산화 리튬 수화물(90mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 1.5시간동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타냈다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 빙-냉각된 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 밝은 황색의 고체, 100mg로서 단리하였다. LC-MS(ES+): 379.2(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/CD3CD/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 5.64(q, J=6.6Hz, 1H), 2.70(q, J=7.5Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 170.0, 161.2, 153.5, 153.4, 140.9, 139.8, 132.2, 129.6, 123.7(q, J=287.9Hz), 122.9, 120.1, 113.5, 112.7, 104.2, 70.6(q, J=33.3Hz), 28.5, 15.9, 15.7. 고해상도 MS(ES-): m/z C20H16F304에 대한 계산치: 377.1001(M-H), 실측치: 377.0987.
실시예 887
Figure 112005055179129-PCT00670
7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 7-(4-에틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체. 1H NMR(CDCl3/300MHz): 7.85(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09(d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(d, J=2.7Hz, 1H), 6.90(dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.63(q, J=6.9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.35(s, 3H). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 169.7, 160.9, 157.5, 153.6, 144.3, 139.7, 132.2, 127.6, 123.7(q, J=287.7Hz), 123.6, 122.0, 116.2, 114.3, 113.3, 122.6, 102.3, 70.7(q, J=33.2Hz), 56.1, 15.7. LC-MS(ES+): 415.1(M+1, 100). 고해상도 MS(ES-): m/z C19H13F30에 대한 계산치: 413.0404(M-H), 실측치: 413.0374.
실시예 888
Figure 112005055179129-PCT00671
7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 7-(4-에틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체. 7.77(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95-6.93(m, 2H), 6.14(s, 1H), 5.62(q, J=6.9Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.18(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/300MHz) -79.02(d, J=6.5Hz), -118.52(m). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 167.6, 160.6, 159.9(d, J=243.5Hz), 153.4, 149.2, 138.4, 132.5(d, J=8.1Hz), 132.0, 123.7(q, J=286.8Hz), 122.3, 122.1, 121.8, 118.4(d, J=23.0Hz), 114.2(d, J=23.4Hz), 113.3(d, J=7.3Hz), 102.4, 70.8(q, J=33.0Hz), 16.4, 15.6. LC-MS(ES+): 383.1(M+1). 고해상도 MS(ES-) m/z C19H13F404에 대한 계산치: 381.0750(M-H), 실측치: 381.0754.
아릴 플루오라이드 치환에 의해 8-메틸-7-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
에틸 8-메틸-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00672
단계 1. 2-(3-플루오로펜옥시)테트라하이드로-2H-피란의 제조.
-35℃에서 3-플루오로페놀 75g(669mmol)에 3,4-다이하이드로-2H-피란 79g(928mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 진한 HCl 1.0mL를 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하고 반응 과정을 HPLC로 검사하였다. 다이에틸 에터 500mL 및 1M NaHC03 500mL를 반응물에 첨가하였다. 유기 층을 NaHC03(2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일을 수득하였다. 목적 분획을 농축하여 백색의 고체 102.1g(78%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.56-2.03(m, 6H), 3.58-3.63(m, 1H), 3.85-3.91(m, 1H), 5.39(t, 1H, J=3.2Hz), 6.65-6.70(m, 1H), 6.78-6.84(m, 2H), 7.21(dd, 1H, J=8.2, 15.0Hz); HRMS(EI+) m/z (C11H13FO2)에 대한 계산치 196.0900, 실측치 196.0890.
단계 2. 2-(3-플루오로-2-메틸펜옥시)테트라하이드로-2H-피란의 제조.
THF 150mL중 2-(3-플루오로펜옥시)-테트라하이드로-2H-피란 9.33g(47.55mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에 n-BuLi(헥산중 2.5M 용액) 38mL(95.1mmols)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분동안 교반하고 천천히 메틸 요오다이드 11.9mL(190.2mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 포화 염화 암모늄으로 반응을 중단하고 환저 플라스크로 옮겼다. 진공에서 휘발물질을 제거하고 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기물을 물(x2) 및 염수로 세척하였다. Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색의 오일 9.01g(90%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.46-2.09(m, 6H), 2.21(d, 3H, J=2.0Hz), 3.60-3.65(m, 1H), 3.86-3.92(m, 1H), 5.44(t, 1H, J=3.2Hz), 6.70(t, 1H, J=8.8Hz), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 7.08(dd, 1H, J=8.0, 15.2Hz); HRMS(EI+) m/z (C12H15FO2)에 대한 계산치 210.1056, 실측치 210.1070.
단계 3. 3-플루오로-2-메틸페놀의 제조.
2-(3-플루오로-2-메틸펜옥시)테트라하이드로-2H-피란 5.0g(23.78mmol)을 메탄올 120mL 중에 용해한 다음 옥살산 3.21g(35.67mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 2시간동안 가열하였다. 욕을 29℃ 미만의 온도로 유지하면서 휘발물질을 진공에서 제거하고 오일을 수득하고, EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축하여 엷은 황색의 오일 2.19g(73%)을 수득하고, 나중에 방치시 고화되었다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 2.16(d, 3H, J=2.0Hz), 5.17(s, 1H), 6.57(d, 1H, J=8.4Hz), 6.64(t, 1H, J=8.8Hz), 7.00(dd, 1H, J=8.4, 14.8Hz); HRMS(EI+) m/z (C7H7FO)에 대한 계산치 126.0481, 실측치 126.0470.
단계 4. 4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드의 제조.
무수 아세토나이트릴 87mL중 3-플루오로-2-메틸페놀 2.19g(17.36mmol)에 MgCl2 12.1g(126.73mmol) 조금씩 첨가한 다음, TEA 9.0mL(64.93mmol)를 첨가하여 핑크색을 띄는 반응 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물에 파라포름알데하이드 3.8g(126.73mmol)을 첨가하고 생성된 황색으로 착색된 혼합물을 4시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 5% HCl을 천천히 첨가하였다. 반응물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 로 세척하고 포화 NaCl(3x), MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하고, EtOAc/헥세인(1:9)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 나중에 고화되는 옅은 주황색의 오일 2.02g(75%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 2.14(d, 3H, J=1.6Hz), 6.68(t, 1H, J=8.8Hz), 7.37(dd, 1H, J=6.4, 8.4Hz), 9.78(s, 1H), 11.59(d, 1H, J=2.0Hz); HRMS(EI+) m/z (C8H7FO2)에 대한 계산치 154.0430, 실측치 154.0428.
단계 5. 에틸 7-플루오로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
무수 DMF 1.6mL중 4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드 1.0g(6.49mmol)에 K2C03 1.79g(12.98mmol)을 첨가한 다음 에틸-4, 4,4-트라이플루오로크로토네이트 1.64g(9.74mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 밤새도록 가열하였다. 다음 날 반응물을 LC/MS에 의해 검사하고 LCMS가 출발 물질(약 40%)이 잔류함을 나타냈다. 추가의 K2CO3 1.79g(12.98mmol) 및 추가의 에틸-4,4,4-트라이플루오로크로토네이트 1.64g(9.74mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 3시간동안 가열하였다. 3시간 후 LCMS가 출발 물질 10% 미만이 잔류함을 나타냈다. 조질의 물질을 길슨 역상 크로마토그래피(50 내지 99% CH3CN 기울기)에 의해 정제하여 엷은 황갈색의 고체 2.58g(65%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 1.33(t, 3H, J=7.2Hz), 2.15(d, 3H, J=2.0Hz), 4.26-4.34(m, 2H), 5.73(q, 1H, J=6.8Hz), 6.68(t, 1H, J=8.8Hz), 7.03(dd, 1H, J=6.4, 8.4Hz), 7.67(s, 1H); MS(ES+) 305.2(M+H, 100); HRMS(EI+) m/z (C14H12F403)에 대한 계산치 304.0723, 실측치 304.0720.
실시예 889
Figure 112005055179129-PCT00673
7-플루오로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
THF:EtOH:H20(7:2:1) 2.5mL중 에틸 8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.150g(0.490mmol)에 LiOH 0.031g(0.735mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 진공에서 휘발물질을 제거하고 HCl(10%), CH3CN 및 DMF로 희석하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 회 백색의 고체 0.083g(61%)을 수득하였다: 1H NMR(CH30D/400MHz) 2.13(d, 3H, J=2.0Hz), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 6.76(t, 1H, J=8.8Hz), 7.20(dd, 1H, J=6.4, 8.4Hz), 7.75(s, 1H); MS(ES+) 377(M+H, 100); HRMS(ES-) m/z (C12H8F403)에 대한 계산치 275.0331, 실측치 275.0283.
8-메틸-7-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조에 대한 일반적인 방법
Figure 112005055179129-PCT00674
실시예 890
Figure 112005055179129-PCT00675
8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
단계 1. 에틸 8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 5.0mL중 에틸 7-플루오로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.304g(1.00mmol)에 K2C03(1.40mmol) 0.194g 및 페놀 0.105mL(1.20mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 LC/MS가 잔류하는 출발 물질을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 110℃로 밤새도록 가열하고 LC/MS가 여전히 잔류하는 출발 물질을 나타냈다. 추가의 K2CO3(1.40mmol) 0.194g 및 페놀 0.105mL(1.20mmol)을 첨가하였다. 밤새도록 가열하고 길슨 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색의 고체 0.107g(28%)을 수득하였다: 1H NMR(CH30D/400MHz) 1.32(t, 3H, J=7.2Hz), 2.15(s, 3H), 4.24-4.33(m, 2H), 5.82(q, 1H, J=7.2Hz), 6.42(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94-6.97(m, 2H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.75(s, 1H); MS(ES+) 379.3(M+H, 100); HRMS(EI+) m/z (C20H17F304)에 대한 계산치 378.1079, 실측치 378.1062.
단계 2. 8-메틸-7-펜옥시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
THF:EtOH:H20(7:2:1) 5mL중 에틸 8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.090g(0.24mmol)에 LiOH 0.015g(0.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 진공에서 휘발물질을 제거하고 HCl(10%), CH3CN 및 DMF로 희석하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색의 고체 0.046g(55%)을 수득하였다: 1H NMR(CH30D/400MHz) 2.15(s, 3H), 5.79(q, 1H, J=7.2Hz), 6.43(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94-6.96(m, 2H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.74(s, 1H); MS(ES+) 351.2(M+H, 100); HRMS(ES-) m/z (C18H13F304)에 대한 계산치 349.0688, 실측치 349.0681.
평행 방법에 의한 아릴 플루오라이드 치환에 의해서 8-메틸-7-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
표 17에서 다음 실시예는 평행 합성 기구를 사용하여 8-메틸-7-펜옥시-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대해 전술된 바와 같이 제조하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
표 17: 평행 합성 방법에 의해 제조된 8-메틸-7-치환된-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산에 대한 수율, 순도 및 질량 분광 데이터.
Figure 112005055179129-PCT00676
8-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00677
실시예 920
Figure 112005055179129-PCT00678
8-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
탈기된 THF 5mL중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 0.031g(0.054mmole) 및 트라이-2-퓨릴포스핀 0.025g(0.107mmol)의 냉각된 용액에 왕 수지 6-클로로-8-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 0.500g(0.535mmol)을 첨가한 다음 0.5M 벤질아연 브로마이드 용액 3.21mL(1.605mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 옮기고 다음과 같이 세척하였다: THF(x5), 수성 NH4Cl(x5), H20(x5), MeOH(x5) 및 CH2Cl2(x5). 수지를 2mL(TFA:CH2Cl2, 1:1)로 30분동안 처리하였다. 여과물을 수집하고 처리를 반복하였다. 수지를 CH2Cl2(x2)로 세척하고 모든 여과물을 수집하고 농축하였다. 생성된 오일을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 백색의 결정성 고체 0.024g(12%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3/400MHz) 4.00(s, 2H), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 7.20(m, 1H), 7.27(m, 5H), 7.41(d, 1H, J=2.5Hz), 7.87(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 369(M+1, 100); HRMS(ES-) m/z (M-H: C18H11O3ClF3)에 대한 계산치 367.0343, 실측치 367.0333.
3-치환된-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산 및 1-치환된-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-f]크로멘-8-카복실산의 제조
Figure 112005055179129-PCT00679
에틸 6-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에톡시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00680
무수 DMF 4mL중 에틸 6-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(1.Og, 3.47mmol), 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 브로마이드(0.96g, 3.47mmol) 및 탄산 칼륨(0.96g, 6.94mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하고 2시간동안 다음에 실온에서 밤새도록 진탕하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥세인으로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 밝은 황색의 고체(38.6%) 0.65g을 수득하였다. 융점=130.5 내지 131.5℃. 1H NMR(CDCl3/400MHz) 7.86(m, 1H), 7.83(m, 1H) 7.65(m, 1H), 7.63-7.62(m, 2H), 6.89-6.88(m, 2H), 6.77(m, 1H), 5.64(q, J=6.8Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.33-4.26(m, 2H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/300MHz), 193.8, 163.9, 153.3, 148.2, 136.8, 133.3, 132.5, 129.9, 129.5, 123.6(q, J=287.9Hz), 119.9, 119.8, 117.8, 117.1, 115.1, 71.8, 70.8(q, J=32.8Hz), 61.7, 14.4. 19F (CDCl3/400MHz) -78.72(d, J=6.8Hz). LC-MS: 484.9(M+1, 100), 486.9(M+3,100). 순도=95%. HRMS(ES+) m/z (C21H16BrF305)에 대한 계산치 502.0471(M+NH4), 504.0454(M+NH4+2), 실측치 502.0484, 504.0492.
에틸 6-(3,3-다이메틸-2-옥소뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00681
이 실시예를 에틸 6-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에톡시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조에 대한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 회-백색의 고체 3.5g(87.2%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.68(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.90(d, J=2.7Hz, 1H), 6.77(d, J=2.4Hz, 1H), 5.68(q, J=6.9Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.34(m, 2H), 1.38(t, J=6.9Hz, 3H), 1.27(s, 9H). 19F(CDCl3/400MHz) -78.73(d, J=6.9Hz). LC-MS(ES+): 387.4(M+1, 100). HRMS(ES+) m/z (C19H21F3O5)에 대한 계산치 404.1679(M+NH4), 실측치 404.1666.
실시예 921
Figure 112005055179129-PCT00682
3-(4-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산
단계 1: 에틸 3-(4-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실레이트의 제조
에틸 6-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(l.Og, 2.1mmol), TsOH(l.Og, 5.3mmol) 및 자일렌 10mL의 혼합물을 질소 하에서 환류 가열하였다. LC-MS를 반응이 완료될 때까지 반응을 검사하는데 사용하였다. 약 5시간이 걸렸다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 100mL에 쏟아부었다. 유기 상을 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 갈색의 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 추가로 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 목적 중간체를 밝은 황색의 고체, 100mg로서 수득하였다. 10%. 1H NMR(CDCl3/300MHz) ppm 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.75(q, J=6.9Hz, 1H), 4.40-4.36(m, 2H), 1.41(t, J=7.2Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3/300MHz) 164.1, 151.5, 149.8, 144.6, 137.6, 132.5, 130.3, 130.2, 129.1, 123.8(q, J=288.1Hz), 122.2, 122.1, 117.5, 117.2, 112.2, 106.7, 71.0(q, J=32.7Hz), 61.7, 14.5. LC-MS(ES+) 466.7(M+1, 100), 468.7(M+3,100).
단계 2: 단계 1에서 수득된 THF 3mL중 중간체(100mg, 0. 21mmol)의 용액에 물 3mL중 수산화 리튬 수화물(90mg, 2.1mmol)의 용액을 첨가한 후, 에탄올 3mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 목적 생성물 60mg을 황색의 고체(65.2%)로서 수득하였다. 융점 250℃ 초과. 1H NMR(CDCl3/CD30D의 소적/300MHz) ppm 7.83(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.59-7.56(m, 2H) 7.46-7.42(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.67(q, J=6.9Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/CD30D 소적/400MHz) 78.51(d, J=6.9Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/400MHz) 166.0, 151.5, 149.8, 144.6, 138.0, 132.4, 130.3, 130.2, 129.1, 123.8(q, J=287.8Hz), 122.1, 122.0, 117.4, 117.1, 112.2, 106.6, 70.9(q, J=32.7Hz). LC-MS(ES+) 438.9(M+1, 100), 440.7(M+3, 100). HRMS(EI) m/z (C19H10BrF3O4)에 대한 계산치 437.9715, 실측치 437.9730.
실시예 922
Figure 112005055179129-PCT00683
1-파라-브로모페닐-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-f]크로멘-8-카복실산
이 실시예를 3-(4-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산의 제조에 대한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체. 융점 250℃ 초과. 1H NMR(CDCl3/CD3OD 소적/300MHz) ppm 7.86(s, 1H), 7.67-7.63(m, 3H), 7.50(d, J=9.0Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.02(d, J=8.7Hz, 1H), 5.73(q, J=7.2Hz, 1H). LC-MS(ES+): 438.7(M+1, 100), 440.7(M+3,100). MS(ES-) 438.9(M-1,100); HRMS(EI+) m/z (C19H10BrF304)에 대한 계산치 437.9715(M+), 실측치 437.9738.
실시예 923
Figure 112005055179129-PCT00684
1-t-뷰틸-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-f]크로멘-8-카복실산
이 실시예를 3-(4-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체, 60mg(16.3%). 화합물을 220℃에서 분해하였다. 1H NMR(CDCl3/300MHz) ppm 8.57(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, J=8.7Hz, 1H), 6.95(d, J=9Hz, 1H), 5.68(q, J=7.2Hz, 1H), 1.47(s, 9H). 19F NMR(CDCl3/CD30D의 소적/400MHz) 78.65(d, J=7.9Hz). LCMS(ES+) 341.1(M+1, 100). MS(ES-) 339.1(M-1,100); HRMS(EI+) m/z (C17H15F304)에 대한 계산치: 340.0992(M+), 실측치 340.0879.
실시예 924
Figure 112005055179129-PCT00685
3-t-뷰틸-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산
이 실시예를 3-(4-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-6H-퓨로[2,3-g]크로멘-7-카복실산의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 회색 고체. 250℃에서 화합물 분해. 1H NMR(CDCl3/300MHz) ppm 7.86(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.70(q, J=6.9Hz, 1H), 1.41(s, 9H). 19F NMR(CDCl3/CD30D의 소적/400MHz) 78.55(d, J=6.9Hz). LC-MS(ES+) 341.1(M+1, 100). MS(ES-) 339.1(M-1,100); HRMS(EI+) m/z (C17H15F3O4)에 대한 계산치: 340.0992, 실측치 340.0933.
2-치환된-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산 및 환식 유사체의 제조
Figure 112005055179129-PCT00686
에틸 6-요오도-7-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조
Figure 112005055179129-PCT00687
이 실시예를 에틸 7-하이드록시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체. LC-MS(ES+): 415.1(M+1, 100). 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 7.62(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.53(s, 1H), 5.64(q, J=6.6Hz, 1H), 4.29(m, 2H), 1.33(t, J=7.2Hz, 1H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): -79.01(d, J=7.2Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 164.4, 160.3, 155.3, 139.4, 136.4, 123.6(q, J=287.5Hz), 114.2, 113.7, 102.9, 76.1, 71.0(q, J=33.1Hz), 61.1, 14.4. 고해상도 MS(ES-): m/z (C13H10F3I04)에 대한 계산치: 412.9498(M-H), 실측치: 412.9486.
실시예 925
Figure 112005055179129-PCT00688
2-(2-메틸페닐)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3, 2-g]크로멘-6-카복실산
에틸 6-요오도-7-하이드록실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트(0.3g, 0.72mmol), m-톨리아세틸렌(420mg, 3.6mmol) 및 10mL 무수 아세토나이트릴의 용액에 Cu(I)I(33mg, 0.173mmol), 1,1'-비스(다이페닐-포스핀)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체와 다이클로로메테인의 혼합물 (1:1)(25mg, 0.043mmol) 및 트라이에틸아민(2mL)을 첨가하였다. 트라이에틸민을 첨가한 후, 반응물을 질소 하에서 55℃로 72시간동안 가열하였다. LC-MS가 반응이 실행됨을 나타낸 후, 반응물을 100mL EtOAc로 희석하였다. 생성된 유기 용액을 수성 염화 암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 헥세인/EtOAc 혼합물로 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고, 수집된 분획을 증발시켜 휘발물질을 제거한 후 잔류물에 THF 3mL 에탄올, 3mL, 수산화 리튬 수화물 100mg 및 물 3mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 1시간동안 가열하고, 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 물로 희석하고, 0℃에서 빙-냉각된 묽은 염산으로 산성화하였다. 단리된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 황색의 고체, 92mg을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 7.72(s, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.19(dd, J=7.5Hz, 1H), 7.040(d, J=7.5Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.58(q, J=6.9Hz, 1H), 2.29(s, 3H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) -79.058(d, J=6.5Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 170.3, 161.5, 161.1, 155.5, 142.7, 142.1, 133.9, 133.7, 132.9, 129.4, 128.9, 127.8(q, J=287.6Hz), 126.0, 125.6, 120.0, 119.9, 104.9, 103.4, 74.9(q, J=32.7Hz), 25.4. LC-MS(ES+): 375.1(M+1, 100). 고 해상도 MS(ES-): (C20H13F3O4)m/e 에 대한 계산치: 373.0688(M-H), 실측치: 373.0692.
실시예 926
Figure 112005055179129-PCT00689
2-(2-페닐에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산
이 실시예를 2-(2-메틸페닐)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 밝은 황색의 고체, 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.34-7.21(m, 6H), 7.08(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.71(q, J=7.2Hz, 1H), 3.06(s, 4H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): -78.65(d, J=7.2Hz). LC-MS(ES+): 389.1(M+1, 100). 고해상도 MS(ES-):m/e (C21H14F304)에 대한 계산치: 387.0844(M-H), 실측치: 387.0811.
실시예 927
Figure 112005055179129-PCT00690
2-(사이클로펜틸메틸)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산
이 실시예를 2-(2-메틸페닐)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체, 1H NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 7.88(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.31(s, 1H), 5.70(q, J=6.9Hz, 1H), 2.73(s, 1H), 2.71(s, 1H), 2.28(m, 1H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.69-1.55(m, 4H), 1.32-1.21(m, 2H). 19F NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): -79.8(d, J=5.8Hz). 13C NMR(CDCl3/CD30D/300MHz): 167.2, 160.6, 157.5, 151.0, 139.3, 124.7, 123.9(q, J=287.9Hz), 121.2, 115.4, 115.0, 102.1, 99.4, 70.8(q, J=32.9Hz), 38.7, 34.6, 32.7, 25.4, 25.3. LC-MS(ES+): 367.1(M+1, 100). 고해상도 MS(ES-): m/e (C19H16F304)에 대한 계산치: 365.1001(M-H), 실측치: 365.1017.
실시예 928
Figure 112005055179129-PCT00691
7-하이드록시-6-(3-메톡시프로프-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
이 실시예를 2-(2-메틸페닐)-7-(트라이플루오로메틸)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-6-카복실산의 제조에 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 황색의 고체. 1H NMR(CD30D/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.76(q, J=6.9Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.42(s, 3H). 19F NMR(CD30D/300MHz): -80.06(d, J=6.5Hz). 13C NMR(CD3OD/300MHz): 165.9, 157.8, 155.5, 151.7, 137.6, 124.0(q, J=287.2Hz), 123.8, 122.1, 116.2, 116.1, 105.7, 88.9, 70.8(q, J=32.6Hz), 66.3, 57.2. LC-MS(ES+): 329.0,(M+1, 35), 297.0(M-31, 100). 고해상도 MS(ES-): m/e (C15H10F3O5)에 대한 계산치: 327.0480(M-H), 실측치: 327.0472.
절대 배열의 지정
치환된 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 절대 배열을 CD 분광에서 관찰가능한 pi-pi* 변화의 분석에 의해 결정하였다. 키랄 크로멘 고리 시스템은 분광의 275 내지 300nm 영역에서 스티렌 발색단에 따른 코톤(Cotton) 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 양성 코톤 효과는 뒤틀린 스티렌 발색단이 2-트라이플루오로메틸-크로멘-3-카복실산에 대해 (S)-거울상이성질체에 상응하는 왼손 방향 나선을 형성하는 것을 나타낸다. 이 상관관계는 일련의 화합물의 측정에 의해 확인하고, x-선 결정학에 의해 이미 결정하였다.
일부의 치환된 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 거울상이성질체성 순도 및 절대 배열은 키랄 용매화 제제(CSA)의 존재하에서 유도된 화학 이동 비-등가의 관찰에 의해 19F NMR에 의해 결정하였다. 19F NMR 비-등가는 x-선 및 CD 분광기에 의해서 절대 배열의 이미 결정된 지정과 관련이 있는 6,7 및 8-치환된 크로멘 및 비-등가의 의미를 관찰하였다. 그러나, 5-치환된 크로멘은 거의 또는 전혀 비-등가를 나타내지 않고, 19F NMR 방법을 5-치환된 예의 절대 배열을 지정하는데 사용하지 않았다.
치환된 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 절대 배열의 지정하기 위한 일반적인 방법.
조심스럽게 계량된 라세메이트 혼합물 4mg 및 거울상이성질체중 하나 4mg을 1드램 바이엘에서 제조하여 거울상이성질체 1:3 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 d6-벤젠 1.0mL 및 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 25μL(26.5mg, 155μmol)로 처리하였다. 19F 및 1H NMR 분광을 통상적인 방식으로 수득하고 개별적인 이성질체의 정도 및 비-등가의 의미로 분석하였다. 19F NMR에서 상위 신호는 이 시리즈에 대한 (R,R) 부분입체이성질체성 용매화물에 대해 관찰된 비-등가의 의미를 기준으로 R 거울상이성질체로서 지정한다.
실시예 929
Figure 112005055179129-PCT00692
(2R)-(+)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 280mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 100.4mg(72%)을 수득하였다: HPLC 분석에 의해 100% ee; CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량) -78.36(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.44(d, 3F, J=6.8Hz, 주 피크, R-거울상이성질체); CD(MeOH) 210([θ] =-7500), 250([θ]=-8100), 294([θ]=8500); [α]22 D=+46.8(EtOH, c=5.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 3.74(s, 1H), 6.03(q, 1H, 6.8Hz), 7.61(m, 2H), 7.92(s, 1H); MS(ES+) 303(M+1, 100).
실시예 930
Figure 112005055179129-PCT00693
(2S)-(-)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 280mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 100.9mg(72%)를 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; [α]22 D=-46.0(EtOH, c=5.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 3.74(s, 1H), 6.03(q, 1H, 6.8Hz), 7.61(m, 2H), 7.92(s, 1H); MS(ES+) 303(M+1, 100).
6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
Figure 112005055179129-PCT00694
단계 1. 에틸 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조.
DMF 30mL중 에틸 6-클로로-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트 4.05g(12.5mmole)에 4-에틸페놀 1.86g(15.2mmole) 및 탄산 칼륨 2.42g(17.5mmole)을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 100℃로 8시간동안 가열하고, 냉각하고 물 100mL로 처리하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 3회 추출하고, 합한 여과물을 실리카 30g을 통하여 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 메탄올-물로부터 재결정화하여 황색의 결정질 고체 4.43g(83%)을 수득하였다: 융점 109 내지 110℃; 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 1.30(t, 3H, J=7.1Hz), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 4.28(m, 2H), 5.81(q, 1H, J=7.0Hz), 6.44(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.8Hz), 7.31(d, 2H, J=8.6Hz), 7.67(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.8Hz); 13C NMR(d6-아세톤/100MHz) 13.8, 15.4, 61.3, 70.8(q, J=32.8Hz), 105.5, 115.2, 115.9, 117.5, 119.9, 123.8(q, J=287.1Hz), 129.8, 131.2, 135.5, 141.5, 153.1, 153.2, 157.4, 163.4; MS(ES+) 427(M+1, 100); HRMS(ES+) m/z (C21H1804ClF3)에 대한 계산치 427.0918, 실측치 427.0921. C21H1804ClF3에 대한 분석 계산치: C, 59.09; H, 4.25. 실측치: C, 59.21; H, 4.24.
단계 2. 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 제조.
THF 70mL 및 메탄올 20mL중 단계 1의 생성물 4.43g(10.4mmole)의 용액에 물 10mL중 수산화 리튬 단일수화물 1.0g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 1N HCl 75mL로 처리하고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하여 황색의 고체 4.02g(97%)을 수득하였다: 융점 195.5 내지 196.5℃; 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.3Hz), 7.66(s, 1H), 7.87(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.7Hz); 13C NMR(d6-아세톤/100MHz) 15.4, 28.1, 70.9(q, J=32.7Hz), 105.6, 115.3, 116.0, 117.5, 119.9, 123.9(q, J=286.8Hz), 129.8, 131.1, 135.7, 141.5, 153.1, 153.3, 157.3, 164.3; MS(ES-) 397(M-1, 100); HRMS(ES-) m/z (C19H13ClF304)에 대한 계산치 397.0449, 실측치 397.0484.
실시예 931
Figure 112005055179129-PCT00695
(2R)-(-)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 3.3g의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:트라이플루오로아세트산(60:40:0.1)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄셀 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 1.48g(90%)을 수득하였다. 시료를 헥산-다이에틸 에터에서 재결정화하여 백색의 고체를 수득하였다: 융점 130 내지 131℃; [α]22 D=-28.5(EtOH, c=1.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.3Hz), 7.66(s, 1H), 7.87(s, 1H); MS(ES+) 399(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 3:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 5당량), -77.96(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.20(d, 3F, J=6.8Hz, 주 피크, R-거울상이성질체); CD(MeOH) 214([θ]=+14700), 296([θ]=-10500).
실시예 939
Figure 112005055179129-PCT00696
(2S)-(+)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 3.3g의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:트라이플루오로아세트산(60:40:0.1)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄셀 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 1.16g(70%)을 수득하였다: 융점 90 내지 95℃; [α]22 D=+30.5(EtOH, c=1.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.3Hz), 7.66(s, 1H), 7.87(s, 1H); MS(ES+) 399(M+1, 100).
실시예 940
Figure 112005055179129-PCT00697
(2R)-(-)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 176.9mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 62.3mg(70%)(분석 HPLC에 의해 100% ee)을 수득하였다: [α]22 D=-22.5(EtOH, c=3.1); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.21(s, 3H), 5.79(q, 1H, J=7.1Hz), 6.43(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.6Hz), 7.3(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.5Hz), 7.41(d, 1H, J=2.7Hz), 7.69(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 419(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 1:3 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 10당량) -77.99(d, 3F, J=7.7Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.19(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, R-거울상이성질체).
실시예 941
Figure 112005055179129-PCT00698
(2S)-(+)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 176.9mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 95.3% ee) 64.1mg(72%)을 수득하였다: [α]22 D=+21.4(EtOH, c=3.2); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.21(s, 3H), 5.79(q, 1H, J=7.1Hz), 6.43(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.6Hz), 7.3(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.5Hz), 7.41(d, 1H, J=2.7Hz), 7.69(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz)-79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 419(M+1, 100).
실시예 942
Figure 112005055179129-PCT00699
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 128.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 32.2mg(50%)을 수득하였다: [α]22 D=-40.1(EtOH, c=1.6); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.12(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.76(q, 1H, J=7.1Hz), 6.24(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 7.11(d, 2H, J=8.3Hz), 7.18(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.85(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 399(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 1:3 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 8당량), -78.00(d, 3F, J=6.8Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.19(d, 3F, J=7.7Hz, 부 피크, R-거울상이성질체).
실시예 943
Figure 112005055179129-PCT00700
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 128.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 23.1mg(36%)을 수득하였다: [α]22 D=+34.7(EtOH, c=1.2); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.12(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.76(q, 1H, J=7.1Hz), 6.24(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 7.11(d, 2H, J=8.3Hz), 7.18(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.85(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 399(M+1, 100).
실시예 944
Figure 112005055179129-PCT00701
(2S)-(+)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 78.4mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 26.1mg(67%)을 수득하였다: [α]22 D=+26.1(EtOH, c=1.3); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.41(s, 3H), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.18(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 453(M+1, 90), 455(M+3, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 3:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 9당량) -78.11(d, 3F, J=7.7Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.26(d, 3F, J=7.7Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 945
Figure 112005055179129-PCT00702
(2R)-(-)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 78.4mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 24.5mg(63%)을 수득하였다: [α]22 D=-29.6(EtOH, c=1.2); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.41(s, 3H), 5.78(q, 1H, J=7.1Hz), 6.18(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.86(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz)-79.5(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 453(M+1, 90), 455(M+3,100).
실시예 946
Figure 112005055179129-PCT00703
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 204.4mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 76.9mg(75%)을 수득하였다: [α]22 D=-26.0(EtOH, c=3.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.38(s, 3H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 6.31(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.3Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.3Hz, J=1.5Hz), 7.43(d, 1H, J=1.5Hz), 7.69(s, 1H), 7.87(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 419(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 1:3 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 9당량) -78.02(d, 3F, J=7.7Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.21(d, 3F, J=7.7Hz, 부 피크, R-거울상이성질체).
실시예 947
Figure 112005055179129-PCT00704
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 204.4mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 67.6mg(66%)을 수득하였다: [α]22 D=+26.4(EtOH, c=3.4); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.38(s, 3H), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz), 6.31(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.3Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.3Hz, J=1.5Hz), 7.43(d, 1H, J=1.5Hz), 7.69(s, 1H), 7.87(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 419(M+1, 100).
실시예 948
Figure 112005055179129-PCT00705
(2R)-(-)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산 261.8mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 127.8mg(98%)을 수득하였다: [α]22 D=-69.6(EtOH, c=6.4); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.02(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.90(brs, 1H), 5.76(q, 1H, J=7.2Hz), 6.42(d, 1H, J=2.1Hz), 6.53(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.4Hz), 6.72(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.5Hz), 7.83(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.6(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 379(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 1:2 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 9당량) -78.09(d, 3F, J=6.8Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.16(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, R-거울상이성질체).
실시예 949
Figure 112005055179129-PCT00706
(2S)-(+)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산 261.8mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.8% ee) 122.4mg(94%)을 수득하였다: [α]22 D= +71.7(EtOH, c=6.1); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.02(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.90(brs, 1H), 5.76(q, 1H, J=7.2Hz), 6.42(d, 1H, J=2.1Hz), 6.53(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.4Hz), 6.72(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.5Hz), 7.83(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.6(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 379(M+1, 100); CD(MeOH) 214([θ]=-16400), 250([θ]=-8100); 294([θ]=+8500).
실시예 950
Figure 112005055179129-PCT00707
(2R)-(-)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 290.6mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 136.1mg(94%)을 수득하였다: [α]22 D= -74.4(EtOH, c=6.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.10(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.85(brs, 1H), 5.77(q, 1H, J=7.1Hz), 6.44(d, 1H, J=2.3Hz), 6.55(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.5Hz), 6.87(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.3Hz), 7.21(d, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.5Hz), 7.84(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.6(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 365(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 1:2 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) -78.10(d, 3F, J=6.8Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.17(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, R-거울상이성질체).
실시예 951
Figure 112005055179129-PCT00708
(2S)-(+)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 290.6mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.8% ee) 135.2mg(93%)을 수득하였다: [α]22 D= +72.1(EtOH, c=6.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.10(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.85(brs, 1H), 5.77(q, 1H, J=7.1Hz), 6.44(d, 1H, J=2.3Hz), 6.55(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.5Hz), 6.87(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.3Hz), 7.21(d, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.5Hz), 7.84(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.6(d, 3F, J=6.8Hz); MS(ES+) 365(M+1, 100); CD(MeOH) 212([θ] =-18800), 250([θ]=-7900), 294([θ]=+9000).
실시예 952
Figure 112005055179129-PCT00709
(2R)-(-)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 314mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 151.6mg(97%)을 수득하였다: [α]22 D =-73.4(EtOH, c=7.6); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.21(s, 3H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 6.50(d, 1H, J=2.2Hz), 6.61(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.4Hz), 7.10(d, 1H, J=8.0Hz), 7.24(t, 1H, J=6.8Hz), 7.31-7.41(m, 2H), 7.47(d, 1H, J=8.5Hz), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 351(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량), -78.02(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.11(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 953
Figure 112005055179129-PCT00710
(2S)-(+)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 314mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 151.5mg(97%)을 수득하였다: [α]22 D= +70.0(EtOH, c=7.6); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.21(s, 3H), 5.82(q, 1H, J=7.0Hz), 6.50(d, 1H, J=2.2Hz), 6.61(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.4Hz), 7.10(d, 1H, J=8.0Hz), 7.24(t, 1H, J=6.8Hz), 7.31-7.41(m, 2H), 7.47(d, 1H, J=8.5Hz), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 351(M+1, 100).
실시예 954
Figure 112005055179129-PCT00711
(2R)-(-)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 488.5mg의 분석을 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 222.6mg(91%)을 수득하였다: [α]22 D= -55.9(EtOH, c=11.1); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.23(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.57(d, 1H, J=2.3Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.4Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.6Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 7.50(d, 1H, J=8.2Hz), 7.91(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6당량) -78.02(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.09(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 955
Figure 112005055179129-PCT00712
(2S)-(+)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 488.5mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 220.7mg(90%)을 수득하였다: [α]22 D= +56.0(EtOH, c=11.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.23(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.57(d, 1H, J=2.3Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.4Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.6Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 7.50(d, 1H, J=8.2Hz), 7.91(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100).
실시예 956
Figure 112005055179129-PCT00713
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 150.0mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 54.8mg(73%)를 수득하였다: [α]22 D=-29.2(EtOH, c=2.7); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=6.8Hz), 6.34(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 433(M+1, 100), 435(M+3, 65); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 23당량) -77.91(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.08(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 957
Figure 112005055179129-PCT00714
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 150.0mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 48.6mg(65%)을 수득하였다: [α]22 D=+29.2(EtOH, c=2.4); 1H NMR(d6-아세톤 /400MHz) 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=6.8Hz), 6.34(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 433(M+1, 100), 435(M+3, 65).
실시예 958a
Figure 112005055179129-PCT00715
(2R)-(-)-7-(1,3-벤조다이옥솔-5-일옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(1,3-벤조다이옥솔-5-일옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 179.2mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(85:15:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 98.2% ee) 61.5mg(69%)을 수득하였다: [α]22 D=-22.3(EtOH, c=3.1); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.84(q, 1H, J=6.8Hz), 6.13(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.66(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.0Hz), 6.80(d, 1H, J=2.5Hz), 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 7.69(s, 1H), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 415(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 18당량) -77.84(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.03(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 958b
Figure 112005055179129-PCT00716
(2S)-(+)-7-(1,3-벤조다이옥솔-5-일옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 7-(1,3-벤조다이옥솔-5-일옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 179.2mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(85:15:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 97.2% ee) 63.5mg(71%)을 수득하였다: [α]22 D= +20.5(EtOH, c=3.2); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.84(q, 1H, J=6.8Hz), 6.13(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.66(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.0Hz), 6.80(d, 1H, J=2.5Hz), 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 7.69(s, 1H), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 415(M+1, 100).
실시예 959
Figure 112005055179129-PCT00717
(2R)-(-)-6-클로로-7-[4-(메틸싸이오)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-[4-(메틸싸이오)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 147.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(70:30:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 50.7mg(69%)을 수득하였다: [α]22 D=-21.3(EtOH, c=2.5); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.56(s, 3H), 5.87(q, 1H, J=6.6Hz), 6.58(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.43(d, 2H, J=8.9Hz), 7.69(s, 1H), 7.85(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.3(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 417(M+1, 100), 419(M+3, 45); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 4:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 26당량) -77.80(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -77.96(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 960
Figure 112005055179129-PCT00718
(2S)-(+)-6-클로로-7-[4-(메틸싸이오)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-[4-(메틸싸이오)펜옥시]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 147.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(70:30:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 98.6% ee) 23.9mg(32%)을 수득하였다: [α]22 D=+20.9(EtOH, c=1.2); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.56(s, 3H), 5.87(q, 1H, J=6.6Hz), 6.58(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.43(d, 2H, J=8.9Hz), 7.69(s, 1H), 7.85(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.3(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 417(M+1, 100), 419(M+3, 45).
실시예 961
Figure 112005055179129-PCT00719
(2R)-(-)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 217.7mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 80.4mg(74%)을 수득하였다: [α]22 D= -28.7(EtOH, c=4.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.40(s, 3H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 6.49(s, 1H), 7.07(d, 2H, J=8.5Hz), 7.34(d, 2H, J=8.3Hz), 7.72(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 16당량) -77.85(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.05(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 962
Figure 112005055179129-PCT00720
(2S)-(+)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 217.7mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 70.5mg(65%)을 수득하였다: [α]22 D= +29.0(EtOH, c=3.5); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.40(s, 3H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 6.49(s, 1H), 7.07(d, 2H, J=8.5Hz), 7.34(d, 2H, J=8.3Hz), 7.72(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100).
실시예 963
Figure 112005055179129-PCT00721
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 180.7mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(90:10:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AS)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 85.3mg(94%)을 수득하였다: [α]22 D= -37.0(EtOH, c=4.3); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.24(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.43(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=7.0Hz), 7.26(t, 1H, J=7.5Hz), 7.33-7.44(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.93(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠;(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 14당량) -77.89(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.09(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 964
Figure 112005055179129-PCT00722
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 180.7mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(90:10:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AS)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 85.3mg(94%)을 수득하였다: [α]22 D= +36.5(EtOH, c=4.3); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.24(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.43(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=7.0Hz), 7.26(t, 1H, J=7.5Hz), 7.33-7.44(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.93(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 385(M+1, 100).
실시예 965
Figure 112005055179129-PCT00723
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 223.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 95.3mg(85%)을 수득하였다: [α]22 D=-24.4(EtOH, c=4.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 3.93(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.31(s, 1H), 7.08(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.9Hz), 7.22(d, 1H, J=2.8Hz), 7.32(d, 1H, J=8.9Hz), 7.73(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 435(M+1, 100), 437(M+3,65); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 13당량) -77.92(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.10(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 966
Figure 112005055179129-PCT00724
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 223.3mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 95.8% ee) 95.8mg(86%)을 수득하였다: [α]22 D=+21.9(EtOH, c=4.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 3.93(s, 3H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 6.31(s, 1H), 7.08(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.9Hz), 7.22(d, 1H, J=2.8Hz), 7.32(d, 1H, J=8.9Hz), 7.73(s, 1H), 7.92(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=7.2Hz); MS(ES+) 435(M+1, 100), 437(M+3,65).
실시예 967
Figure 112005055179129-PCT00725
(2R)-(-)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 216mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:아세트산(75:25:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 96.5mg(89%)을 수득하였다: [α]22 D=-35.6(EtOH, c=4.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.24(s, 3H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 6.36(s, 1H), 7.11-7.24(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.89(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=6.5Hz), -117.9(m, 1F); MS(ES+) 403(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 14당량) -77.87(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.04(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 968
Figure 112005055179129-PCT00726
(2S)-(+)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 216mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:아세트산(75:25:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 OJ)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.3% ee) 91mg(84%)을 수득하였다: [α]22 D=+34.3(EtOH, c=4.6); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.24(s, 3H), 5.84(q, 1H, J=7.0Hz), 6.36(s, 1H), 7.11-7.24(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.89(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.4(d, 3F, J=6.5Hz), -117.9(m, 1F); MS(ES+) 403(M+1, 100).
실시예 969
Figure 112005055179129-PCT00727
(2R)-(-)-6-클로로-7-(2-메톡시-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-메톡시-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 267mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AS)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 109mg(82%)을 수득하였다: [α]22 D=-28.6(EtOH, c=5.5); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.42(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 6.24(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.0Hz), 7.09(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 415(M+1, 100); CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 12당량) -77.90(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -78.09(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체).
실시예 970
Figure 112005055179129-PCT00728
(2S)-(+)-6-클로로-7-(2-메톡시-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-7-(2-메톡시-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 267mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:아세트산(97:2.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AS)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 97.7% ee) 87.2mg(65%)을 수득하였다: [α]22 D=+26.5(EtOH, c=4.4); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 2.42(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.80(q, 1H, J=7.0Hz), 6.24(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.0Hz), 7.09(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.90(s, 1H); 19F NMR(CDCl3/400MHz) -79.5(d, 3F, J=6.5Hz); MS(ES+) 415(M+1, 100).
실시예 971
Figure 112005055179129-PCT00729
(2S)-(+)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 181.1mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:에탄올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여를 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 98.8% ee) 76.5mg(84%)을 수득하였다: [α]22 D= +46.1(EtOH, c=3.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.85(q, 1H, J=7.2Hz), 6.50(d, 1H, J=8.3Hz), 6.80(d, 1H, J=8.3Hz), 7.10(d, 2H, J=7.6Hz), 7.21(t, 1H, J=7.4Hz), 7.36(t, 1H, J=8.3Hz), 7.44(m, 2H), 8.06(s, 1H), 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 337(M+1, 100).
실시예 972
Figure 112005055179129-PCT00730
(2R)-(-)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 181.1mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:에탄올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.8% ee) 76.7mg(84%)을 수득하였다: [α]22 D= -43.7(EtOH, c=3.8); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.85(q, 1H, J=7.2Hz), 6.50(d, 1H, J=8.3Hz), 6.80(d, 1H, J=8.3Hz), 7.10(d, 2H, J=7.6Hz), 7.21(t, 1H, J=7.4Hz), 7.36(t, 1H, J=8.3Hz), 7.44(m, 2H), 8.06(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 337(M+1, 100); CD(MeOH) 214([θ]=+26600), 276([θ]=-15000).
실시예 973
Figure 112005055179129-PCT00731
(2R)-(+)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 215mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.8% ee) 98.8mg(92%)을 수득하였다: [α]22 D= +12.6(EtOH, c=4.9); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 6.87(d, 2H, J=7.9Hz), 7.06(d, 1H, J=8.8Hz), 7.09(t, 1H, J=7.5Hz), 7.36(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.8Hz), 7.75(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 371(M+1, 100), 373(M+3, 34).
실시예 974
Figure 112005055179129-PCT00732
(2S)-(-)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 215mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 99.0% ee) 98.3mg(91%)을 수득하였다: [α]22 D= -12.6(EtOH, c=4.9); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 6.87(d, 2H, J=7.9Hz), 7.06(d, 1H, J=8.8Hz), 7.09(t, 1H, J=7.5Hz), 7.36(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.8Hz), 7.75(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.7Hz); MS(ES+) 371(M+1, 100), 373(M+3, 34); CD(MeOH) 218([θ]=-20400), 276([θ]=+21200).
실시예 975
Figure 112005055179129-PCT00733
(2R)-(+)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 286mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 139.8mg(98%)을 수득하였다: [α]22 D=+20.4(EtOH, c=7.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 6.85(dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.4Hz), 6.94(t, 1H, J=2.2Hz), 7.09(d, 1H, J=8.9Hz), 7.14(dt, 1H, J=8.0Hz, J=1.0Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.63(d, 1H, J=9.0Hz), 7.74(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.0Hz); MS(ES+) 405(M+1, 100), 407(M+3, 80); CD(MeOH) 232([θ]=+25200), 276([θ]=-25000).
실시예 976
Figure 112005055179129-PCT00734
(2S)-(-)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 286mg의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(97.5:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 ADH)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체(분석 HPLC에 의해 100% ee) 139.6mg(98%)을 수득하였다: [α]22 D=-20.1(EtOH, c=7.0); 1H NMR(d6-아세톤/400MHz) 5.90(q, 1H, J=7.0Hz), 6.85(dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.4Hz), 6.94(t, 1H, J=2.2Hz), 7.09(d, 1H, J=8.9Hz), 7.14(dt, 1H, J=8.0Hz, J=1.0Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.63(d, 1H, J=9.0Hz), 7.74(s, 1H); 19F NMR(d6-아세톤/400MHz) -79.3(d, 3F, J=7.0Hz); MS(ES+) 405(M+1, 100), 407(M+3, 80); CD(MeOH) 238([θ]=-25200), 274([θ] = +25000).
실시예 977
Figure 112005055179129-PCT00735
(2S)-(+)-5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 278mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(94.5:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 피크를 합하여 회-백색의 고체 105.4mg(75.8%)을 수득하였다. 분석 HPLC에 의해 99.8% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 9당량), -78.06(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.89(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); CD (MeOH) 226([θ]=음성), 292([θ]=양성). [α]22 D=+11.7(EtOH, c=5.1). LC-MS(ES+): 357.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 8.02(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.85(q, J=6.9Hz, 1H), 4.09(q, J=7.2Hz, 2H), 1.46(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 978
Figure 112005055179129-PCT00736
(2R)-(-)-5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 278mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(94.5:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 첫 번째 피크를 합하여 회-백색의 고체 128.8mg(92.7%)를 수득하였다. 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 9당량), -78.06(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.89(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-11.9(EtOH, c=6.38). LCMS(ES+): 357.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 8.02(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.85(q, J=6.9Hz, 1H), 4.09(q, J=7.2Hz, 2H), 1.46(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 979
Figure 112005055179129-PCT00737
(2S)-(+)-6-(알릴옥시)-5,7-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-(알릴옥시)-5,7-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 270mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(94.5:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피성 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 회-백색의 고체 129.5mg(96%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.7% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량), -78.11(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.93(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); CD(MeOH) 226([θ]=음성), 290([θ]=양성). [α]22 D=+12.9(EtOH, c=6.4); LC-MS(ES+): 369.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 7.98(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.22-6.09(m, 1H), 5.82(q, J=7.2Hz, 1H), 5.44(dd, J=1.2Hz, 17.1Hz, 1H), 5.30(dd, J=1.2Hz, 10.5Hz, 1H), 4.54(d, J=6Hz, 2H).
실시예 980
Figure 112005055179129-PCT00738
(2R)-(-)-6-(알릴옥시)-5,7-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-(알릴옥시)-5,7-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 270mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:2-프로판올:아세트산(94.5:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 회-백색의 고체 122.4mg(91%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(l나프틸)에틸아민 3.6당량), -78.11(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.93(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-12.3(EtOH, c=6.1); LCMS(ES+): 369.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 7.98(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.22-6.09(m, 1H), 5.82(q, J=7.2Hz, 1H), 5.44(dd, J=1.2Hz, 17.1Hz, 1H), 5.30(dd, J=1.2Hz, 10.5Hz, 1H), 4.54(d, J=6Hz, 2H).
실시예 981
Figure 112005055179129-PCT00739
(2S)-(+)-5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 251mg의 용액을 이동 상으로서 헵테인:아세트산(99.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 회-백색의 고체 37.4mg(29.8%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 92.8% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 6.7당량), -78.07(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.89(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); CD (MeOH) 226([θ]=음성), 292([θ]=양성); [α]22 D= +12.5(EtOH, c=1.22); LC-MS(ES+): 371.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 8.03(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.84(q, J=7.2Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 1.38(d, J=6Hz, 6H).
실시예 982
Figure 112005055179129-PCT00740
(2R)-(-)-5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 251mg의 분석은 이동 상으로서 헵테인:아세트산(99.5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 회-백색의 고체 41.5mg(33.1%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 96.1% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(l나프틸)에틸아민 6.7당량), -78.07(d, 3F, J=6.5Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.89(d, 3F, J=6.5Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-7.4(EtOH, c=1.89); LCMS(ES+): 371.0(M+1, 100). 1H NMR(CD30D/300MHz): 8.03(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.84(q, J=7.2Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 1.38(d, J=6Hz, 6H).
실시예 984
Figure 112005055179129-PCT00741
(2S)-(-)-6-클로로-8-(메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 1.75g의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:트라이플루오로아세트산(85:15:0.1)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.920g(52%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량) -77.58(d, 3F, J=8.4Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.72(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-6.51(EtOH, c=0. 049); MS(ES+) 369(M+1, 100).
실시예 985
Figure 112005055179129-PCT00742
(2R)-(+)-6-클로로-8-(메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 1.75g의 분석은 이동 상으로서 헵테인:에탄올:트라이플루오로아세트산(85:15:0.1)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.820g(47%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 % ee; CSA와 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-l-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량) -77.59(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, S-거울상이성질체), -77.75(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=+11.4(EtOH, c=0.036); 1H NMR(CH30D/400MHz) 2.35(s, 3H), 5.72(q, 1H, J=6.8Hz), 7.20(d, 2H, J=8.0Hz), 7.29(dd, 2H, J=2.8, 8.0Hz), 7.33(d, 2H, J=7.6Hz), 7.75(s, 1H); MS(ES+) 369(M+1, 100).
실시예 986
Figure 112005055179129-PCT00743
(2S)-(-)-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.331g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(98:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.131g(79%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.8% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량) -78.13(d, 3F, J=8.4Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -78.31(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-67.84(EtOH, c=0.054); MS(ES+) 331(M+1, 100).
실시예 987
Figure 112005055179129-PCT00744
(2R)-(+)-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.331g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(98:2:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.132g(80%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 98.4% ee; CD(MeOH) 244(+24200), 286(-17000); [α]22 D=+64.8(EtOH, c=0.056); 1H NMR(CH30D/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.43(q, 2H, J=7.6Hz), 5.82(q, 1H, J=6.8Hz), 7.28-7.29(m, 2H), 7.69(s, 1H); MS(ES+) 331(M+1, 100).
실시예 988
Figure 112005055179129-PCT00745
(2S)-(-)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.246g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.125g(102%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.8% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량), -77.65(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.77(d, 3F, J=6.8Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-9.18(EtOH, c=0.052); 1H NMR(CH3OD/400MHz) 12.29(d, 3H, J=1.6Hz), 5.79(q, 1H, J=6.8Hz), 7.17-7.20(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.37(dd, 2H, J=2.4, 12.8Hz), 7.79(s, 1H); MS(ES+) 387(M+1, 100).
실시예 989
Figure 112005055179129-PCT00746
(2R)-(+)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.246g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.124g(101%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.6% ee; [α]22 D=+9.17(EtOH, c=0.052); MS(ES+) 387(M+1, 100).
실시예 990
Figure 112005055179129-PCT00747
(2S)-(-)-6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.137g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.059g(86%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA 및 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량) -77.57(d, 3F, J=7.2Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.69(d, 3F, J=7.2Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-35.37(EtOH, c=0.020); MS(ES+) 415(M+1, 100).
실시예 991
Figure 112005055179129-PCT00748
(2R)-(+)-6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-[4-(에틸싸이오)페닐]-2-(트라이플루오로na에틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.137g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.058g(84%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.8% ee; [α]22 D = +36.43(EtOH, c=0.020); 1H NMR(CH30D/400MHz) 1.31(t, 3H, J=7.6Hz), 2.99(q, 2H, J=7.6Hz), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz), 7.35-7.37(m, 4H), 7.42(d, 2H, J=8.4Hz), 7.79(s, 1H); MS(ES+) 415(M+1, 100).
실시예 992
Figure 112005055179129-PCT00749
(2S)-(-)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.134g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.056g(84%)를 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량), -77.55(d, 3F, J=8.4Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.68(d, 3F, J=8.0Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); [α]22 D=-9.64(EtOH, c=0.018); 1H NMR(CH30D/400MHz) 1.25(t, 3H, J=7.6Hz), 2.68(q, 2H, J=7.6Hz), 5.76(q, 1H, J=7.2Hz), 7.25(d, 2H, J=8.0Hz), 7.34(dd, 2H, J=2.4, 11.2Hz), 7.39(d, 2H, J=8.0Hz), 7.79(s, 1H); MS(ES+) 383(M+1, 100).
실시예 993
Figure 112005055179129-PCT00750
(2R)-(+)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.134g 의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.057g(85%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.8% ee; [α]22 D= +9.54(EtOH, c=0.018); MS(ES+) 383(M+1, 100).
실시예 994
Figure 112005055179129-PCT00751
(2S)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.159g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 1 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.084g(106%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 100% ee; CSA와 (S) 및 (R) 거울상이성질체의 2:1 혼합물과 NMR 비-등가: 19F NMR(d6-벤젠; (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 3.6당량), -77.49(d, 3F, J=8.4Hz, 주 피크, S-거울상이성질체), -77.63(d, 3F, J=8.4Hz, 부 피크, R-거울상이성질체); MS(ES+) 399(M+1, 100).
실시예 995
Figure 112005055179129-PCT00752
(2R)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
라세미 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 0.159g의 분석은 이동 상으로서 헥세인:2-프로판올:아세트산(95:5:0.5)을 사용하여 준비된 크로마토그래피(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. 복합 크로마토그래피 흐름으로부터 제 2 용리된 피크를 합하여 황색의 고체 0.084g(106%)을 수득하였다: 분석 HPLC에 의해 99.6% ee; CD(MeOH) 230(=-32300), 258(=+11800), 286(=-17000); 1H NMR(CH30D/400MHz) 2.19(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.73(q, 1H, J=6.8Hz), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 7.24-7.27(m, 4H), 7.74(s, 1H); MS(ES+) 399(M+1, 100).
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트의 제조의 일반적인 방법
EtOH 2.0mL중 2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.1 내지 0.3mmole)의 용액에 동일 몰량의 0.1008N NaOH을 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분동안 교반하고 휘발성 용매를 55℃에 질소 스트림 하에서 제거하였다. 잔류물을 H20 2.0mL에 용해하고 동결 농축하였다. 생성물을 전형적으로 건조한 백색의 고체로서 수득하였다.
실시예 996
Figure 112005055179129-PCT00753
나트륨 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 4mL 및 THF 2mL중 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산(0.318mmol) 116mg의 용액에 물중 0.1008N NaOH 3.15mL(0.318mmol)용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하였다. 용액에 a물 2mL를 첨가하고 생성된 현탁액을 -78℃에서 냉각하고 고체화한 후 고 진공 상에서 동결건조하였다. 아이보리색의 고체를 PHA-807535A로 기록하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.08(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.77(q, 1H, J=7.6Hz), 6.31(d, 1H, J=2.0Hz), 6.41(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.78(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.11-7.15(m, 2H), 7.38(s, 1H); MS(ES+) 365(M+1, 100); LC-MS 3.575분에서 순도 100%. (자외선), 100% ELSD.
실시예 997
Figure 112005055179129-PCT00754
나트륨 5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 385(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.22(s, 3H), 5.84(q, 1H, J=7.3Hz), 6.25(d, 1H, J=8.2Hz), 6.67(d, 1H, J=8.2Hz), 6.80(d, 1H, J=8.7Hz), 7.14(m, 2H), 7.29(d, 1H, J=2.5Hz), 7.80(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.0(d, 3F, J=6.8Hz).
실시예 998a
Figure 112005055179129-PCT00755
나트륨 (2S)-(+)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL중 (2S)-(+)-5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 36.4mg(0.108mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.07mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 회-백색의 고체 40.8mg(양)을 수득하였다: MS(ES+) 337(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.84(q, 1H, J=7.3Hz), 6.43(d, 1H, J=8.2Hz), 6.70(d, 1H, J=8.2Hz), 6.99(d, 2H, J=7.7Hz), 7.12(t, 1H, J=7.4Hz), 7.17(t, 1H, J=8.2Hz), 7.35(t, 2H, J=8.0Hz), 8.55(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.0(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 998b
Figure 112005055179129-PCT00756
나트륨 (2S)-(-)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL중 (2S)-(-)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산의 용액 50.0mg(0.165mmole)을 0.1008N NaOH 1.64mL에 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체 39.0mg(양)을 수득하였다: MS(ES+) 303(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.95(q, 1H, J=7.1Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 7.37(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=1.8Hz); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.3(d, 3F, J=6.8Hz).
실시예 999
Figure 112005055179129-PCT00757
나트륨 (2R)-(-)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL중 (2R)-(-)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 53.8mg(0.148mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.47mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 회-백색의 고체 55.6mg(97%)을 수득하였다: MS(ES+) 365(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.09(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.77(q, 1H, J=7.3Hz), 6.31(d, 1H, J=2.4Hz), 6.41(dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.3Hz), 6.78(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=7.7Hz), 7.14(m, 2H), 7.38(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.2(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1000
Figure 112005055179129-PCT00758
나트륨 (2R)-(-)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 1.5mL중 (2R)-(-)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산 38.1mg(0.101mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.00mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 회-백색의 고체 48.4mg(양)을 수득하였다: MS(ES+) 379(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.01(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.26(s, 3H), 5.76(q, 1H, J=7.4Hz), 6.28(d, 1H, J=2.4Hz), 6.38(dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.4Hz), 6.63(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 7.38(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.2(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1001
Figure 112005055179129-PCT00759
나트륨 7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 351(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.17(s, 3H), 5.79(q, 1H, J=7.3Hz), 6.34(d, 1H, J=2.1Hz), 6.44(dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.3Hz), 6.96(d, 1H, J=8.0Hz), 7.11-7.16(m, 2H), 7.23 (td, 1H, J=7.8Hz, J=1.3Hz), 7.29(d, 1H, J=7.5Hz), 7.41(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.2(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1002
Figure 112005055179129-PCT00760
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 379(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.02(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.78(q, 1H, J=7.3Hz), 6.30(d, 1H, J=2.3Hz), 6.40(dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.4Hz), 6.64(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 7.40(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.2(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1003
Figure 112005055179129-PCT00761
나트륨 6-클로로-7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 413(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 0.90(t, 3H, J=7.4Hz), 1.61(7중선, 2H, J=7.5Hz), 2.54(t, 2H, J=7.6Hz), 5.77(q, 1H, J=7.3Hz), 6.20(s, 1H), 6.90(dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.1Hz), 7.18 (td, 1H, J=7.4Hz, J=1.2Hz), 7.25(td, 1H, J=7.8Hz, J=1.7Hz), 7.32(dd; 1H, J=7.4Hz, J=1.7Hz), 7.37(s, 1H), 7.38(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.1(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1004
Figure 112005055179129-PCT00762
나트륨 6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 405(M+1, 100), 407(M+3,66); 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.88(q, 1H, J=7.2Hz), 6.72(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.3Hz), 6.80(t, 1H, J=2.3Hz), 6.93(d, 1H, J=8.9Hz), 7.05(m, 1H), 7.27(t, 1H, J=8.2Hz), 7.41(d, 1H, J=8.7Hz), 7.49(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80. 0(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1005
Figure 112005055179129-PCT00763
나트륨 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 337(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.84(q, 1H, J=7.3Hz), 6.43(d, 1H, J=8.3Hz), 6.70(d, 1H, J=8.2Hz). 6.99(d, 2H, J=7.7Hz), 7.12(t, 1H, J=7.4Hz), 7.17(t, 1H, J=8.2Hz), 7.35(t, 2H, J=8.0Hz), 8.55(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.0(d, 3F, J=7.7Hz).
실시예 1006
Figure 112005055179129-PCT00764
나트륨 5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
일반적인 방법을 사용하여 나트륨 염을 회-백색의 고체로서 수득하였다: MS(ES+) 371(M+1, 100); 1H NMR(CD30D/400MHz) 5.85(q, 1H, J=7.4Hz), 6.54(d, 1H, J=8.3Hz), 6.79(d, 1H, J=8.2Hz), 6.90(m, 1H), 6.98(t, 1H, J=2.1Hz), 7.11(m, 1H), 7.25(t, 1H, J=8.3Hz), 7.32(t, 1H, J=8.1Hz), 7.70(s, 1H); 19F NMR(CD30D/400MHz) 80.2(d, 3F, J=6.8Hz).
실시예 1007
Figure 112005055179129-PCT00765
나트륨 (2S)-(-)-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL 중 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 98.9mg(0.299mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 2.967mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.22(t, 3H, J=7.6Hz), 2.44(q, 2H, J=7.6Hz), 5.88(q, 1H, J=7.2Hz), 7.17-7.19(m, 2H), 7.32(s, 1H).
실시예 1008
Figure 112005055179129-PCT00766
나트륨 (2S)-(-)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 95.1mg(0.246mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 2.439mL를 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 2.29(d, 3H, J=1.6Hz), 5.84(q, 1H, J=7.2Hz), 7.17-7.20(m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.40(s, 1H).
실시예 1009
Figure 112005055179129-PCT00767
나트륨 (2S)-(-)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 31.8mg(0.083mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 0.824mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.25(t, 3H, J=7.6Hz), 2.67(q, 2H, J=7.6Hz), 5.81(q, 1H, J=7.2Hz), 7.21-7.25(m, 4H), 7.38-7.40(m, 3H).
실시예 1010
Figure 112005055179129-PCT00768
나트륨 7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
에탄올 2.0mL중 7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 40.3mg(0.107mmole)의 용액을 0.1008N NaOH 1.057mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 황색의 고체의 정량적 수율을 수득하였다: 1H NMR(CD30D/400MHz) 1.21(t, 3H, J=7.6Hz), 2.12(s, 3H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 5.87(q, 1H, J=7.2Hz), 6.38(d, 1H, J=8.0Hz), 6.84(d, 2H, J=8.0Hz), 7.00(d, 1H, J=8.0Hz), 7.17(d, 2H, J=8.0Hz), 7.40(s, 1H).
상기 실시예의 양상에서, 표 18에서 다음 화합물을 당업자에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005055179129-PCT00769
Figure 112005055179129-PCT00770
Figure 112005055179129-PCT00771
Figure 112005055179129-PCT00772
Figure 112005055179129-PCT00773
Figure 112005055179129-PCT00774
Figure 112005055179129-PCT00775
Figure 112005055179129-PCT00776
Figure 112005055179129-PCT00777
Figure 112005055179129-PCT00778
Figure 112005055179129-PCT00779
생물학적 평가
생물학적 평가에 대한 방법의 추가의 기술은 본원에서 참조로써 혼입된 미국 특허 제 6,077,850 호에서 관찰된다. 미국 특허 제 6,034,256 호(본원에서 참조로써 혼입됨)는 또한 생물학적 평가 방법을 제공한다. 방법의 추가의 기술은 본원에서 참조로써 혼입된 미국 특허 제 6,271,253 호에서 제공한다.
래트 캐라게닌 발 패드 부종 시험
카라게닌 발 패드 부종 시험은 윈터(Winter) 등의 문헌[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)]에서 기술된 바와 같이 본래 물질, 시약 및 과정으로 수행할 수 있다. 수컷 스프라규-달리(Sprague-Dawley) 래트를 평균 체중량이 가능한 가까운 각각의 그룹으로 선별한다. 래트를 시험 이전 16시간동안 물에 자유롭게 접근하도록 고정한다. 래트를 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.025% 계면활성제를 함유하는 비히클중에 현탁된 화합물 또는 비히클 단독으로 경구적으로(1mL) 투여한다. 1시간 후 0.9% 식염수 카라게닌/멸균 용액 1% 0.1mL를 발바닥에 투여하고 주입된 발의 부피를 디지털 표시기를 갖춘 압력 변환기에 연결된 여과 체적변화유량계로 측정한다. 카라게닌을 주입한 후 3시간에, 발의 부피를 다시 측정하였다. 약물-처리 동물의 군에서 평균 발 부기를 플라시보-처리된 동물의 값과 비교하고 부종의 저해%를 결정하였다(문헌[Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs,(J. Lombardino, ed. 1985)]).
시험관내에서 COX-1 및 COX-2 활성의 평가
본 발명의 화합물은 COX-2의 시험관내 저해를 나타냈다. 실시예에서 예시된 본 발명의 화합물의 COX-2 저해 활성을 다음 방법에 의해 결정하였다.
a. 재조합 COX 바큘로바이러스의 제조
재조합 COX-1 및 COX-2를 기어스(Gierse)등의 문헌[J. Biochem., 305, 479-84(1995)]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 인간 또는 뮤린 COX-1 또는 인간 또는 뮤린 COX-2의 코딩 영역을 함유하는 2.0kb 단편을 바큘로바이러스 전달 벡터 pVL1393(인비트로젠(Invitrogen)) BamH1의 위치로 클로닝하여 디. 알. 오레일리(D. R. O'Reilly) 등의 문헌[Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual(1992)]의 방법에 유사한 방식으로 COX-1 및 COX-2에 대한 바큘로바이러스 전달 벡터를 초래하였다. 재조합 바큘로바이러스는 바큘로바이러스 전달 벡터 DNA 4μg을 SF9 곤충 세포(2x108)내로 선형의 바큘로바이러스 플라스미드 DNA 200ng과 함께 인산 칼슘 방법에 의해 형질감염하여 단리하였다. 엠. 디. 서머(M. D. Summers) 및 지. 이. 스미스(G. E. Smith)의 문헌[A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555(1987)] 참조하시오. 재조합 바이러스를 플라크 정제의 3라운드에 의해 정제하고 바이러스의 높은 역가(107 내지 108pfu/mL) 농축액(stock)을 제조하였다. 대규모 제조를 위해, SF9 곤충 세포를 10L들이 발효기(0.5 x 106/mL)에 재조합 바큘로바이러스 농축액과 함께 접종하고 이러한 접종의 다양성은 0.1이었다. 72시간 후 세포를 원심분리하여 세포 펠렛을 1% 3-[(3-콜라미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로페인설포네이트(CHAPS)를 함유하는 트리스/수크로스(50mM: 25%, pH 8.0)중에서 균질화하였다. 균질화물을 10,000 x G에서 30분동안 원심분리하고, COX 활성을 분석하기 전에 생성된 상청액을 -80℃에 저장하였다.
b. COX-1 및 COX-2 활성에 대한 분석
COX 활성을 ELISA를 사용하여 PGE2 형성/11g 단백질/시간으로서 분석하고 프로스타글라딘 방출을 검사하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS-가용화된 곤충 세포막을 에피네프린, 페놀 및 햄을 함유하는 인산 칼륨 완충액(50mm, pH 8.0)중에서 아리키돈산(10μM)을 첨가하여 배양하였다. 화합물을 아라키돈산을 첨가하기 이전에 10 내지 20분동안 효소로 전-배양하였다. 아라키돈산과 효소 사이에 임의의 반응을 37℃/실온에서 10분 후에 반응 혼합 40μL을 ELISA 완충액 160μL 및 인도메타신 25μM로 첨가함에 의해 중단하였다. 형성된 PGE2는 표준 ELISA 기법(케이맨 케미칼(Cayman Chemical))에 의해 측정하였다. 결과는 표 2에 제시한다.
c. COX-1 및 COX-2 활성에 대한 변형된 분석
COX 활성을 ELISA를 사용하여 PGE2 형성/11g 단백질/시간으로서 분석하고 프로스타글란딘 방출을 검출하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS-가용화된 곤충 세포막을 인산 칼륨 완충액(0.05M 인산 칼륨, pH 7.5, 2μM 페놀, 1μM 헴, 300μM 에피네프린)에 아라키돈산(10M) 20μL를 첨가하여 배양하였다. 화합물을 아라키돈산을 첨가하기 이전에 25℃에서 10분동안 효소를 전-배양하였다. 아라키돈산과 효소 사이에 임의의 반응을 37℃/실온에서 10분 후에 반응 혼합 40μL을 ELISA 완충액 160μL 및 인도메타신 25μM로 첨가함에 의해 중단하였다. 형성된 PGE2는 표준 ELISA 기법(케이맨 케미칼)에 의해 측정하였다. 결과는 표 19에 제시한다.
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Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005055179129-PCT00834
    상기 식에서,
    X는 H, 알킬 및 약학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 O, S 및 NH로 구성된 군에서 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬헤테로아릴, 알킬설폰일알킬, 알킬싸이오, 알킨일, 아미노카보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬아미노, 아릴알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
  2. Z가 O인 화학식 1의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알콕시-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)알콕시카보닐-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬카보닐, (C1-C10)-알킬헤테로아릴, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아미노카보닐-(C1-C10)-알킬, 아릴, 아릴-(C2-C10)-알켄일, 아릴-(C1-C10)-알콕시, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C1-C10)-알킬아미노, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시, 할로-(C1-C10)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10)-알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시 및 하이드록시-(C1-C10)-알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로-(C1-C10)-알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬카보닐, (C1-C10)-알킬헤테로아릴, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-(C1-C10)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로-(C1-C10)-알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C2-C10)-알켄일, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬아미노, (C1-C10)-알킬설폰일-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 다이-(C1-C10)-알킬아미노, 할로, 할로-(C1-C10)-알콕시 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C10)-알콕시, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알킬싸이오, (C2-C10)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C10)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C10)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬설폰일-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬싸이오, (C2-C8)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C8)-알킬, 아릴-(C2-C8)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C8)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C8)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알콕시, (C1-C5)-알킬, 메틸알킬설폰일-(C1-C8)-알킬, (C1-C5)-알킬싸이오, (C2-C5)-알킨일, 아릴, 아릴-(C1-C5)-알킬, 아릴-(C2-C5)-알킨일, 아릴카보닐, 할로 및 할로-(C1-C5)-알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 (C1-C5)-알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실 산;
    8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; (2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(메틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
    (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
    (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    7-벤조일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(피리딘-3-일카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
    7-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-5,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰톡시-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7,8-트라이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-t-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(1,1-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰틸-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰틸-5-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰틸-5,8-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(다이프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-t-뷰틸-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(4-메틸싸이엔-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-피리딘-4-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(1H-인돌-6-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(4-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(1H-인돌-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(3-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(3-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-(페닐에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-아세틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-알릴-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-메틸뷰트-1-인일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3,5-다이클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3,4-다이클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-클로로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(2-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-사이아노페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(2-에톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-피리딘-4-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-사이아노페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3,5-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(4-t-뷰틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(2,4-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메틸-3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(4-뷰틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(4-아세틸페닐)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3,4-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-하이드록시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-8-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-아이소뷰틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(4-메톡시-3,5-다이메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-[4-(다이메틸아미노)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3-퓨릴)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-(3-메톡시페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(2-퓨릴)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-(3-나이트로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3-아이소프로필페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-(2-나프틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-피리딘-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(3,4-다이메톡시페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-퀴놀린-8-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(2-클로로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-6-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틴일-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-아세틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-6-프로프-1-인일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-에톡시-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-요오도-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-클로로-6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-8-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-에틸-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    5,7,8-트라이클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-요오도-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(페닐에틴일)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-프로프-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-펜트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에틴일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-아이소뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-펜틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-8-바이닐-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(2-페닐에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-사이아노-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-뷰트-1-인일-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-뷰틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-클로로-8-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(벤질옥시)-5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,6-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-브로모-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(3-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-브로모-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-브로모-5,7-다이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,6,7-트라이클로로-8-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-뷰톡시-5,6,7-트라이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,6,7-트라이클로로-8-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,7-다이클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(벤질옥시)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰톡시-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-브로모-6,7-다이클로로-8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1S)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
    (2R)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
    5-클로로-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-t-뷰틸-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(1-페닐바이닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(1-페닐에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소뷰톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰톡시-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소펜틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6,8-다이클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-에톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R) 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (S)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-8-클로로-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-8-펜에틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    6-클로로-8-메틸-7-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6-클로로-8-메틸-7-(네오펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-알릴-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    7-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-에틸뷰톡시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-퓨릴메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(에틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소펜틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(프로필싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-(7-아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(s-뷰틸싸이오)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-[에틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-[뷰틸(에틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(벤질아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(다이에틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    4,6-다이클로로-7-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 화합물과 (1R)-1-페닐에테인아민의 혼합물(1:1);
    6,8-다이브로모-2-(트라이플루오로-메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    8-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2,3-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2,6-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,3-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,6-다이메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(5-아이소프로필-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 7-(2,6-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(메시틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-브로모-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-브로모-5-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-브로모-4,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이브로모펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-브로모-2-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-브로모-4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-요오도-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(3,4-다이클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(1-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    2-(트라이플루오로메틸)-5-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-클로로-3,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2,6-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2,5-다이플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5-(2-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3- 카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2,3-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(3-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-에톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(2-퓨릴)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(3-아이소프로필페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-플루오로-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,7-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-아이소뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에틸페닐)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-플루오로-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-7-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실 산;
    7-(2,5-다이플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(3-클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-메톡시펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,6-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(메시틸옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(3,4-다이클로로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-7-(4-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-에톡시펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-플루오로-5-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-브로모-5-플루오로펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메틸-7-(1-나프틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(4-에틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2,4-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(3,5-다이클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(2-메톡시-4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    5,7-다이클로로-6-아이소프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-(4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 5-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-8-클로로-6-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-7-(2,5-다이메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 7-(2-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 2-(트라이플루오로메틸)-7-(2,3,5-트라이메틸펜옥시)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(2-프로필펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 5-펜옥시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 5-(3-클로로펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-8-뷰트-1-인일-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6-클로로-8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6-클로로-8-(4-에틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 7-(4-에틸펜옥시)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    (2R)-6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6,8-다이클로로-7-아이소뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-{[아이소프로필(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
    6-클로로-7-[(다이아이소프로필아미노)메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
    6-클로로-7-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 트라이플루오로아세테이트;
    (2R)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(4-사이아노벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(메톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(에톡시메틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3,8-다이카복실산;
    8-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-메틸-8-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메톡시-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-아이소프로필-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(뷰틸아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(아이소펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-[(3,3-다이메틸뷰틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘)-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(s-뷰틸아미노)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-뷰틸-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3-하이드록시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-브로모-7-(2-브로모벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3-메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-7-(프로필아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-7-벤질-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(벤질옥시)-7-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-(벤질옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-뷰톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-(펜틸옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-헥실-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-펜틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-프로폭시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-에톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-벤질-6-(헥실옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(네오펜틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-브로모-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-메톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-에톡시-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-(아이소뷰틸아미노)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    7-t-뷰틸-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-메톡시-8-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-벤질-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-페닐-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복 실산;
    (2R)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(2-하이드록시에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-아이소프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    8-에톡시-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6-(벤질옥시)-8-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카 복실레이트;
    나트륨
    (2R)-7-벤질-6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(2,4-다이메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(아이소뷰틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 8-아세틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-8-메틸-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-6-클로로-7-[아이소뷰틸(메틸)아미노]-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-6-클로로-7-(3,3-다이메틸뷰틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-8-프로필-6-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6-클로로-8-아이소프로필-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-6-클로로-7-(4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2S)-6-클로로-8-메틸-7-(3-메틸뷰톡시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-6-클로로-7-(아이소뷰틸싸이오)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 5,8-다이클로로-6,7-다이메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 6-아이소프로필-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    나트륨 (2R)-6-클로로-7-아이소뷰틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    (2R)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2S)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 (2S)-6-클로로-7,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    5-클로로-6-에틸-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(에톡시메틸)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(하이드록시메틸)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(3-플루오로-4-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-7-(2-에틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6-클로로-7-(2-메틸벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    6-에틸-8-싸이엔-3-일-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    (2R)-6-에틸-8-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    나트륨 6-클로로-7-(2-메톡시벤질)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트;
    6-(4-메틸펜옥시)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5-(에톡시메틸)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
    6-클로로-5,7-비스(에톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
    나트륨 (2R)-6,8-다이에틸-2-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실레이트
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 2-위치 탄소에서 S-절대 배열을 갖는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 양이온이 암모늄 양이온, 알킬암모늄 양이온, 다이알킬암모늄 양이온, 트라이알킬암모늄 양이온, 테트라알킬암모늄 양이온, 알칼리 금속 양이온 및 알칼리 토 양이온으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112005055179129-PCT00835
    상기 식에서,
    X는 H, 알킬 및 약학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 O, S 및 NH로 구성된 군에서 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬헤테로아릴, 알킬설폰일알킬, 알킬싸이오, 알킨일, 아미노카보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬아미노, 아릴알킨일, 아릴카보닐, 아릴옥시, 사이아노, 다이알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때 상기 아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이아노, 할로, 할로알킬, 하이드록시 및 나이트로로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다.
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