NL1028305C2 - Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. - Google Patents

Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028305C2
NL1028305C2 NL1028305A NL1028305A NL1028305C2 NL 1028305 C2 NL1028305 C2 NL 1028305C2 NL 1028305 A NL1028305 A NL 1028305A NL 1028305 A NL1028305 A NL 1028305A NL 1028305 C2 NL1028305 C2 NL 1028305C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
chloro
chromen
chromene
Prior art date
Application number
NL1028305A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028305A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
John T Talley
Bruce Cameron Hamper
Li Xing
Lijuan Jane Wang
Jeffery Steven Carter
Karl William Aston
E Ann Hallinan
Francis Koszyk
Subo Liao
David Christopher Limburg
Cindy Ludwig
John Michael Mccall
John Robert Springer
Yi Yu
Angela M Deprow
Theresa R Fletcher
Renee M Huff
James Richard Kiefer Jr
Steven W Kramer
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1028305A1 publication Critical patent/NL1028305A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028305C2 publication Critical patent/NL1028305C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

’ 5
Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen t
Gebied van de uitvinding
Deze uitvinding is op het gebied van farmaceutische anti-ontstekingsmiddelen en betreft specifiek verbindin-10 gen, preparaten en werkwijzen voor het behandelen van cy-clooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontste-kings- en ontsteking-gerelateerde aandoeningen.
Achtergrond van de uitvinding 15
Prostaglandinen spelen een belangrijke rol in het ontstekingsproces en de remming van prostaglandineproduc-tie, in het bijzonder productie van PGG2, PGH2 en PGE2 is een gemeenschappelijk doel geweest van anti-ontstekings-20 geneesmiddelontdekking. Gebruikelijke niet-steroïdale an-ti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) die actief zijn bij het verminderen van de prostaglandine-geïnduceerde pijn en zwelling verbonden met het ontstekingsproces zijn echter ook actief bij het beïnvloeden van andere prostaglandine-25 geregelde processen niet verbonden met het ontstekingsproces. Derhalve kan toepassing van hoge doses van zeer gebruikelijke NSAIDs ernstige bijwerkingen produceren, waaronder levensbedreigende zweren, die hun therapeutisch potentieel beperken. Een alternatief voor NSAIDs is de toe-30 passing van corticosteroïden, welke zelfs drastischer bijwerkingen hebben, in het bijzonder als langdurige therapie erbij betrokken is.
Er is gevonden dat eerdere NSAIDs de productie van prostaglandinen voorkomen door remmen van enzymen in het 35 menselijke arachidonzuur/prostaglandinepad, waaronder het enzym cyclooxygenase (COX). De recente ontdekking van een induceerbaar enzym verbonden met ontsteking (genaamd "cy- 1028305 2 clooxygenase-2 (COX-2)" of "prostaglandine G/H synthase II") verschaft een te verwezenlijken doel van remming dat meer effectief ontsteking vermindert en minder en minder drastische bijwerking produceert.
5 Beschrijving van de sommige benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256. Amerikaans octrooischrift nr. 6.077.850 verschaft verdere beschrijving van benzopyranverbindingen 10 toepasbaar bij het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Sommige verdere benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.271'.253.
15 BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De hierin beschreven nieuwe benzopyranderivaten zijn veilige en effectieve anti-ontstekingsmiddelen. De hierin beschreven gesubstitueerde benzopyranderivaten remmen bij 20 voorkeur selectief cyclooxygenase-2 ten opzichte van cy-clooxygenase-1.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn niet beschreven als anti-ontstekingscyclooxygenaseremmers.
De volgende beschrijving wordt verschaft om de vakman 25 te helpen bij het uitvoeren van de onderhavige! uitvinding. Desalniettemin dient deze gedetailleerde beschrijving niet . te worden geconstrueerd om de'onderhavige uitvinding onnodig te beperken omdat modificaties en variaties in de hierin besproken uitvoeringsvormen door de vakman kan wor-30 den gemaakt zonder af te wijken van de geest of omvang van de onderhavige inventieve ontdekking.
De inhoud van elk van de hierin aangehaalde referenties, waaronder de inhoud van de referenties aangehaald binnen deze primaire referenties, wordt door verwijzing in 35 zijn geheel hierin opgenomen.
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 1028305 3
Ri £ 1
7 g Jl· . 2I
^ ^"CF3 R4 10 of een farmaceutisch· aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de 15 groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, 20 aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkyrtyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-' roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij, elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 25 is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule 30 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven beschreven; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipi-ent.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een werk-35 wijze voor de behandeling of preventie van een COX-2 geme-dieerde aandoening bij een patiënt die een dergelijke behandeling of preventie nodig heeft, waarbij de werkwijze 1028305 4 omvat het toedienen aan de patiënt van een hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven, beschreven; en waarbij ,5 de hoeveelheid van de verbinding effectief is voor de behandeling of preventie van de COX-2 geme.dieerdë aandoening.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
10
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn nuttig · voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van ontsteking bij een patiënt, en voor behandeling van andere cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals, een 15 analgeticum bij de behandeling van pijn en hoofdpijnen, waaronder migrainehoofdpijnen, of als een antipyreticum voor de behandeling van koorts. Bijvoorbeeld zijn verbindingen volgens de uitvinding nuttig om artritis te behandelen, waaronder maar niet beperkt tot reumatoïde artri-20 tis, spondyloartropathieën, jichtige artritis, osteoartri-tis, systemische lupus erythematosus en jeugdartritis. Dergelijke verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij de behandeling van astma, bronchitis, men-struatiekrampen, weeën voor een bevalling, tendonitis, 25 bursitis, allergische neuritus, cytomegalovirusinfectivi-teit, apoptose waaronder HlV-geïnduceerde apoptose, spit, leverziekte waaronder hepatitis, huid-gerelateerde aandoe-' ningen zoals psoriasis, eczeem, acne, UV-schade, verbrandingen en dermatitis. Verbindingen volgens de uitvinding ; 30 zullen ook nuttig zijn om maag- en darmaandoeningen te behandelen zoals ontstekingsdarmziekte, ziekte van Crohn, gastritis, irriterend darmsyndroom en zwerende colitis. Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij het behandelen van ontsteking bij zulke ziekten· als mi-35 grainehoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroïditis, aplastische anemie, ziekte van Hodgkin, sclerodoma, reumatische koorts, type I diabetes, zenuwspierverbindingsziek- 10283U5 5 te waaronder myasthenia gravis, wittè-materieziekte waaronder multiple sclerose, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behcet, polymyositis, gingivitis, nefritis, overgevoeligheid, zwellen optreden na letsel· waaronder 5 hersenoedeem, myocardiale ischemie, en dergelijke. De ver- \ bindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van oogziekten, zoals retinitis, conjunctivitis, retinopathie-en (waaronder diabetische retinopathie), uveïtis, oogfoto-fobie, aandoeningen betreffende verhoogde inwendige oog- 10. druk (waaronder glaucoom), sarcoïdose, gevlekte degenera- tie (waaronder nat-type gevlekte degeneratie en droog-type degeneratie), oogneovascularisatie, retinale neovasculari-satie (waaronder neovascularisatie volgend op letsel of infectie), hoornvliestransplantaatafstoting, retrolentale 15 fibroplasieën, post-oogchirurgie-ontsteking (waaronder cataract chirurgie, retinale loslatingchirurgie, lensimplan-tatiechirurgie, hoornvliestransplantatiechirurgie en bre-kingschirurgie), blefaritis, endoftalmitis, episcleritis, keratitis, keratoconjuctivitis, keratoconjuctivitis sicca, 20 zweer van Mooren, gevlekt oedeem, intra-operatieve miose, oogpijn en van acuut letsel aan het oogweefsel. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van longontsteking, zoals die verbonden met virale infecties en taaislijmziekte, en bij botresorptie zoals gebonden met 25 osteoporose.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de behandeling van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën waaronder ziekte van Alzheimer, schizofrenie, neurodegeneratie en schade aan : 30 het centrale zenuwstelsel resulterend uit beroerte, ischemie en trauma. De term "behandeling" omvat gedeeltelijke of totale remming van de dementie, waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarctdementie, pre-seniele dementie, alcoholische dementie, en· seniele 35 dementie.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig als . anti-ontstekingsmiddelen, zoals voor de behandeling van 1028305 6 artritis, met het additionele voordeel aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen te hebben. Deze verbindingen zul-, len ook nuttig zijn bij de behandeling,van allergische ri- . nitis, ademhalingsnoodsyndroom, endotoxineshocksyndroom, 5 en leverziekte. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van pijn, maar niet beperkt tot postoperatieve pijn, tandpijn, spierpijn en pijn resulterend uit kanker.
De bovenstaande werkwijze zal nuttig zijn voor, maar 10 niet beperkt tot, behandeling en preventie van ontsteking-gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen bij een patiënt. De werkwijze zal. nuttig· zijn voor behandeling en preventie van vasculaire ziekten, coronaire slagaderziekte, aneurysma, vasculaire afstoting, arteriosclerose, 15 atherosclerose waaronder harttransplantaatatherosclerose, myocardiaal infarct, embolie, beroerte, trombose, waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele angina, hartplaqueontsteking, bacterieel-geïnduceerde ontsteking waaronder chlamydia-geïnduceerde ontsteking, viraal geïn-20 duceerde ontsteking, en ontsteking verbonden met chirurgi sche procedures zoals vasculair enten waaronder coronaire slagaderbypasschirurgie, revascularisatieprocedures waaronder angioplastie, stentplaatsing, endarterectomie, of' andere invasieve procedures betreffende slagaderen, aderen 25 en capillairen.
De verbindingen zullen, nuttig zijn voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen bij een patiënt. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen worden toegediend aan een '30 patiënt die angiogeneseremming nodig heeft. De werkwijze zal nuttig zijn voor behandeling van neoplasie, waaronder metastase; oogheelkundige aandoeningen zoals hoornvlie-stransplantaatafstoting, oogneovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder . neovascularisatie volgend op 35 letsel of infectie, diabetische retinopathie, gevlekte de generatie, retrolentale fibroplasie en neovasculair glaucoom; zwerende ziekten zoals maagzweer; pathologische·maar 1028305 7 niet-kwaadaardige, aandoeningen zoals hemangiomen, waaronder infantiele hemaginomen, angiofibroom van de nasofarynx en avasculaire necrose van bot; en aandoeningen van het vrouwelijk reproductiesysteem zoals, endómetriose.
1 5 Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn voor de preventie of behandeling van goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie waaronder kanker, zoals cölorec-tale kanker, hersenkanker, botkanker, epitheelcel-afgelei-de neoplasie (epitheelcarcinoom) zoals basale celcarci-10 noom, adenocarcinoom, maag- en darmkanker zoals lipkanker, mondkanker, esofaguskanker, dunnedarmkanker en maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, ei-leiderkanker, cervixkanker, longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschubde-cel- en basale-celkankers, 15 prostaatkanker, niercelcarcinoom, en andere bekende kan-kèrs die epitheelcellen door het gehele lichaam aantasten. Bij voorkeur wordt neoplasie gekozen uit. maag- en darmkanker, esofagus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eileiderkanker, prostaatkanker, cervixkanker, 20 longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschubdecel-en basale-celkankers. De verbindingen kunnen ook worden toegepast om de fibrose te behandelen die optreedt met be-stralingstherapie. De werkwijze kan worden toegepast om patiënten met adenomateuze poliepen te behandelen, waaron-25 der die met familiaire adenomateuze polypose (FAP). Bovendien kan de werkwijze worden toegepast om te voorkomen dat poliepen zich vormen bij patiënten met risico van FAP. Verder zullen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig zijn voor behandeling of preventie van bij-30 werkingen van oncologie-gerelateerde therapieën zoals be-stralingstherapie of chemotherapie. Bijvoorbeeld zullen de onderhavige verbindingen nuttig zijn om diarree te verlichten veroorzaakt door chemotherapie het topoïsomerases (zoals irinotecan).
35 Behalve nuttig te zijn voor behandeling van mensen, zijn deze verbindingen ook nuttig voor veterinaire behandeling van gezelschapsdieren, exotische dieren en boerde 1028305 8 rijdieren, waaronder zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren met meer voorkeur omvatten paarden, honden en katten.
5 Definities
De term "preventie" omvat hetzij het voorkomen van het begin van klinisch duidelijk. cardiovasculaire aandoe- . ningen in het geheel of het voorkomen van het begin van 10 een voorklinisch duidelijk stadium van cardiovasculaire aandoening bij individuen. Dit omvat profylactische behandeling van die.met risico op het ontwikkelen van een ziekte, zoals een cardiovasculaire aandoening, dementie of kanker, bijvoorbeeld.
15 De zin "therapeutisch effectief" is bedoeld om de hoeveelheid van elk middel te kwalificeren dat het doel van verbetering, in ernst van aandoening zal bereiken en de frequentie van voorkomen ten opzichte van behandeling van elk middel op zichzelf, onder het vermijden van nadelige 20 bijwerkingen in het algemeen verbonden met alternatieve therapieën.
De term "COX-2 selectief" zoals hierin gebruikt betekent het vermogen van een verbinding om COX-2 meer te remmen dan dit COX-1 remt in een in vitro assay. De onderha-25 vige uitvinding omvat verbindingen welke COX-2 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een in vitro COX-2 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 micromo-lair. De COX-2 selectieve verbindingen hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX-2 remming ten opzich-30 te van COX-1 remming van ten minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs met meer voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een COX-1 IC50 35 groter dan ongeveer 5 micromolair. Dergelijke voorkeursse-lectiviteit zal een vermogen aangeven om het optreden van 1028305 9 gebruikelijke NSAID-geïnduceerde bijwérkingen te verminderen.
De term "COX-1 selectief" zoals hierin gebruijct betekent het vermogen van ëen verbinding omi COX-1 meer te rem-5 men dan het COX-2 remt in een in vitro assay. De onderhavige uitvinding omvat ook verbindingen welke COX-1 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een in vitro COX-1 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 mi-cromolair. De COX-1 selectieve verbindingen hebben bij-10 voorbeeld een selectiviteitsverhouding van COX-1 remming ten opzichte van COX-2 remming van ten minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met nog meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs 15 met meer voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een COX-2 IC50 groter dan ongeveer 5 micromolair. Een dergelijke voorkeursselectiviteit zal nut hebben bijvoorbeeld bij weefsels waarin COX-1 enzymproducten een schadelijk effect voor de patiënt produceren.
20 De termen "benzopyran" en "chromeen" worden uitwis selbaar gebruikt.
"Alkyl", "alkenyl" en "alkynyl" zijn tenzij anderszins opgemerkt elk rechtketenige of vertaktketenige koolwaterstoffen met één tot twintig koolstofatomen voor alkyl 25 of twee tot twintig koolstofatomen voor alkenyl en alkynyl bij de onderhavige uitvinding en betekenën derhalve bijvoorbeeld respectievelijk methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl of hexyl en ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl of hexenyl en ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl of hexynyl 30 en isomeren daarvan.
"Aryl" betekent een volledig onverzadigde mono- of multi-ring carbocyclus, waaronder, maar niet beperkt tot, gesubstitueerd of ongesubstitueerd fenyl, naftyl of antra-cenyl.
35 "Heterocyclus" betekent een verzadigde of onverzadig de mono- of multi-ring carbocyclus waarbij één of meer 10283°^ 10 kool stof atomen kunnen zijn vervangen door N, S, P of O.
Dit omvat bijvoorbeeld de volgende structuren: M: Vz 10 waarbij Z, Z1, Z2 of Z3 C, S, P, O of N is, met dien verstande dat een van Z, Z1, Z2 of Z3 anders is dan koolstof, maar geen O of S is indien bevestigd aan een ander Z-atoom door een dubbele binding of indien bevestigd aan een ander 0- of S-atoom. Verder wordt begrepen dat de eventuele sub-15 stituenten zijn bevestigd aan Z, Z1, Z2 of Z3 alleen als elk .C is.
De term "heteroaryl" betekent een volledig onverzadigde heterocyclus.
In hetzij "heterocyclus" hetzij "heteroaryl" kan het · 20 punt van bevestiging aan het molecuul van belang op het heteroatoom of elders binnen de ring zijn.
De term "hydroxy"- betekent een groep met de structuur -OH.
De term "halogeen" of "halo" betekent een fluor-, 25 chloor-, broom- of joodgroep.
De term "halogeenalkyl" betekent alkyl gesubstitueerd met één of meer halogeénatomen.
Dé term "cycloalkyl" betekent een mono- of multi-ringige carbocyclus waarbij elke ring drie tot tien kool-30 stofatomen bevat, en waarbij elke ring één of meer dubbele of drievoudige bindingen kan bevatten. Voorbeelden omvatten resten zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloalkenyl en cycloheptyl. De term "cycloalkyl" omvat bovendien spiro-systemen waarbij de cyclo-35 alkylring een koolstofringatoom gemeenschappelijk heeft met de zevenledige heterocyclische ring van het benzothie-pine.
1 0 2 8 3» 11
De term "oxo" betekent een dubbel gebonden zuurstof.
De term "cycloalkylideen" betekent een mono- of mul-ti-ringige carbocyclus waarbij een koolstofatoom binnen de ringstructuur dubbel is gebonden aan een atoom dat niet ' 5 binnen de ringstructuren is.
i · _
De term "nitro" betekent een groep met dé formule -N02.
De term "sulfo" betekent een sulfogroep, -SO3 H, of zouten ervan.
10 De term "thio" betekent een groep met de formule -SH.
De term "sulfoalkyl" betekent een alkylgroep waaraan een sulfonaatgroep is. gebonden, waarbij genoemde alkyl-groep is gebonden aan het molecuul van belang.
De term "aminosulfonyl" betekent een groep met de 15 formule -SO2NH2.
De term "alkylthio" betekent een deel dat een alkyl-rest bevat dat is bevestigd aan een zwavelatoom, zoals een methylthiorest. Het alkythiodeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zwavelatoom van de alkylthio.
20 De term "aryloxy" betekent een deel dat een arylrest bevat welke is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een fenoxyrest. Het aryloxydeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zuurstofatoom van de aryloxy.
De term "alkenyloxy" betekent een deel dat een alke-25 nylrest bevat dat is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een 3-propenyloxyrest. Het alkenyloxydeel is gebonden aan het molecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkenyloxy.
De term "arylalkyl" betekent een aryl-gesubstitueerde 30 alkylrest zoals benzyl. De term "alkylarylalkyl" betekent een arylalkylrest die is gesubstitueerd op de arylgroep met één of meer alkylgroepen.
De. term "amino" betekent een groep met de structuur -NH2. Eventueel kan de aminogroep zijn gesubstitueerd bij-35 voorbeeld met één, twee of drie groepen zoals alkyl, alke-nyl, alkynyl, aryl, en dergelijke.
V028305 12
De term "cyano" betekent een groep met de structuur -CN of "H
De term "heterocyclylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heterocyclische 5 groepen.
De term "heteroarylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één .of meer heteroarylgroepen^
De term "alkylheteroarylalkyl" betekent een heteroa-rylalkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkyl-10 groepen.
De term "alkoxy" betekent een deel dat een alkylrest bevat dat is bevestigd .aan een zuurstofatoom, zoals een methoxyrest. Het alkoxydeel is gebonden aan het molecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkoxy. Voor-.15 beelden van dergelijke resten omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy en tert-butoxy.
De term "carboxy" betekent de carboxygroep, -CO2 H, of. zouten ervan.
De term "carbonyl" betekent een koolstofatoom dubbel 20 gebonden aan een zuurstofatoom.
De term "carboxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen. Carboxy-alkylgroepen die de voorkeur hebben zijn "lagere carboxy-alkyl"resten. met één of meer carboxygroepen bevestigd aan 25 een alkylrest met één tot zes koolstofatomen.
De term "carboxyheterocyclus" betekent een heterocyclische rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboxyheteroaryl" betekent een heteroaryl- : 30 rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboalkoxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkoxycarbonylgroepen. Carboalkoxyalkylresten die de voorkeur hebben zijn "lagere carboalkoxyalkyl,/resten met één of meer alkoxycarbonyl-35 groepen beve'stigd aan een alkylrest met één tot zes koolstof atomen.
1028305 13
De term "carboxyalkylamino" betekent een aminorest die mono- of di-gesubstitueerd is met carbpxyalkyl. Bij voorkeur is de carboxyalkylsubstituent een "lagere car-boxyalkyl"rest waarbij de carboxygroep is bevestigd aan 5 een alkylrest met één tot zes koolstofatomén.
Indien toegepast in combinatie, bijvoorbeeld "alkyla-ryl" of "arylalkyl", hebben de afzonderlijke hierboven vermelde termen de hierboven aangegeven betekenis.
10 Beschrijving
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 15 R, O 1
^2 JL 2I
^ R3 z xf3 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande 30 uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, 35 halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 1028305 14 is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro.
Bij voorkeur is Z 0.
5 Bij voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 élk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (Ci-Cio)-alkoxy, (Ci-Cio)-alkoxy- (Ci-Cio) -alkyl, (Ci-Ci0) -alk-oxycarbonyl-(Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Ci0)-alkyl, (Cj-Cio)-alkylamino, (Cx-Cio)-alkylcarbonyl, (Ci-Cio) -alkylheteroaryl, 10 (Ci-Cio)-alkylsulfonyl-(Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Cio)-alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aminocarbonyl- (Ci-Cxo) -alkyl, aryl, aryl-(C2-C10)-alkenyl., aryl-(C1-C10) -alkoxy, aryl- (C1-C10) -alkyl, aryl-(C1-C10)-alkylamino, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbo-nyl, aryloxy, cyano, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, ha-15 logeen-(C1-C10)-alkoxy, halogeen- (Cj-Cio) -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(C1-C10)-alkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxy-(Cj-Cio)-alkyl; waarbij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-20 alkyl, (C1-C10)-alkoxy, (Cj-Cio) -alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkyl, hydroxy èn nitro.
Met meer voorkeur worden R^R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit {C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkylamino, (Ca-25 C10)-alkyicarbonyl, (C1-C10) -alkylheteroaryl, (C1-C10) -alkyl sulfonyl- (Cj-Cio) -alkyl, (C1-G10)-alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, aryl, aryl- (C1-C10) -alkyl, aryl- (C2-C10) -alkynyl, aryl-carbonyl, aryloxy, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy, heteroaryl en heteroaryl- (Ci-Cioj -30 alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkoxy, (Ci-Cjo)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(Ci-C10)-alkyl, hydroxy en nitro.
35 Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk on afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkyl- 1028305 15 amino, (C1-C10) -alkylsulfonyl- (Cj-Cio) -alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C10) -alkyl, aryl-(C2-Cjo)-alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkoxy en heteroaryl; waarbij 5 elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkoxy en halogeen .
Met nog meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onaf-10 hankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-Cio)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C10)-alkyl, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbo-nyl, halogeen en halogeen-(C1-C10)-alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitu-15 eerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl en halogeen.
Verder worden bij voorkeur R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8) -alkyl, (Ci-C8) -alkylsulfonyl- (Ci-C8) -alkyl, 20 (Ci-Ce) -alkylthio, (C2-Ce)-alkynyl, aryl, aryl-(Cj-Ce)-alkyl, aryl-(C2-C8)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (Ci-C8) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C8)-25 alkyl en halogeen.
Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit.de groep bestaande uit H, (C1-C5)-. alkoxy, (C1-C5)-alkyl, methylalkylsulfonyl, (Ci-C8)-alkyl, (C1-C5)-alkylthio, (C2-C5)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C5)-30 alkyl, aryl-(C2-C5)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (C1-C5) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C5)-alkyl en halogeen.
35 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft de verbinding een S-absolute configuratie, een R-absolute configuratie, of een mengsel van S- en R-absolute n o R 3 0 5 16 configuratie aan het 2-koolstofatoom van Formule 1. Bij voorkeur heeft de verbinding een S-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. Alternatief heeft de verbinding een R-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. In .5 een ander alternatief omvat de verbinding een mengsel van S- en R-absolute configuratie aan.het 2-koolstofatoom. In een verdere uitvoeringsvorm is de verbinding racemisch.
In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1, waarbij X H 10 is. Alternatief kan X een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on zijn. Bij wijze van niet-beperkend voorbeeld kan X een ammoniumkation, een alkylammoniumkation, een dialkylammo-niumkation, een trialkylammoniumkation, een tetraalkylam-moniumkation, een alkalimetaalkation of een aardalkalime-15 taalkation zijn. Het farmaceutisch aanvaardbare kation. kan een alkalimetaalkation zijn. Bij voorkeur wordt het alkar* limetaalkation gekozen uit de groep bestaande uit natrium en kalium. Met meer voorkeur is het alkalimetaalkation natrium. Alternatief kan het alkalimetaalkation kalium zijn. 20 In nog een andere uitvoeringsvorm is het farmaceu tisch aanvaardbare kation een aardalkalimetaalkation. Bijvoorbeeld kan het aardalkalimetaalkation calcium zijn. In een ander voorbeeld is het aardalkalimetaalkation magnesium.
25 Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028305 17 7-benzyl-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^ carbonzuur; '5 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- i ' .
chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 20 carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluor- 30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 1028305 i · 18 .(2S) -6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluonnethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylpentyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6, 7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)^2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbpnzuur; 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3--carbonzuur; 25 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur; 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3“carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028305 19 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 5-chloor-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur; 6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -;2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en ·· 15 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Met meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 20 (2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3'carbonzuur; 1028305 20 6-chloor-7- (isobutylthio) -2- (trifluörmethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen~3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2^(trifluörmethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur;· 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluörmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; ..
6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen- 20 3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluörmethyl)-2H- 30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028305 21 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 5 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding omvat verder tautomeren van de hierin beschreven verbindingen.
10 In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. Bijvoorbeeld kan het excipiënt een drager, een adjuvant of 15 ' een verdunningsmiddel omvatten.
. De onderhavige uitvinding omvat ook een werkwijze voor het behandelen van cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontsteking, bij een patiënt, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de patiënt met of ge-20 voelig voor een dergelijke aandoening met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule 1.
Ook omvat in de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de stereo-isomeren daarvan. Verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen één of meer asymmetrische koolstofatomen bezitten en zijn derhalve in staat tot voorkomen in de vorm van optische isomeren alsmede in de vorm van racemische of niet-racemische mengsels daarvan. Dienovereenkomstig kunnen sommige van de verbindingen vol- . 30 gens deze uitvinding aanwezig zijn in racemische mengsels welke ook worden omvat binnen deze uitvinding. De optische isomeren kunnen worden verkregen door resolutie van de racemische mengsels volgens conventionele werkwijzen, bijvoorbeeld door vorming van diastereo-isomere zouten door 35 behandeling met een optisch actieve base en vervolgens scheiding van het mengsel van diastereo-isomeren door kristallisatie, gevolgd door vrijmaken van de optisch ac- 1.028 305 22 tieve basen van deze zouten. Voorbeelden van geschikte basen zijn brucine, strychnine, dehydroabietylamine, kinine, chindronidine, efedrine, alfa-methylbenzylamine, amfetamine, deoxyfedrine, chlooramfenicoltussenproduct, 2-amino-l-5 butanol, en 1-(1-naftyl)ethylamine. Een andere werkwijze voor scheiding van optische.isomeren houdt in de toepassing van een chirale chromatografiekolom optimaal gekozen om de scheiding van de enantiomeren te maximaliseren. Nog een andere beschikbare werkwijze houdt in synthese van co-10 valente diastereo-isomere moleculen. De gesynthetiseerde diastereo-isomeren kunnen worden gescheiden met behulp van conventionele middelen, zoals, chromatografie, destillatie, kristallisatie of sublimatie, en vervolgens gehydrolyseerd om enantiomeer-zuivere verbinding af te leveren. De op-15 tisch actieve verbindingen met Formule 1 kunnen evenzo worden verkregen door optisch actieve uitgangsmaterialen te benutten. Deze isomeren kunnen in de vorm zijn van een vrij zuur, een vrije base, een ester of een zout. Additionele werkwijzen voor het oplossen van optische isomeren 20, zijn de vakman bekend.
Ook omvat binnen de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de beschermde zuren daarvan, zoals de esters, hydroxyaminoderivaten, amiden en sulfonamiden. Derhalve kunnen primaire en secundaire aminen in reactie worden ge-25 . bracht met de chromeen-3-carbonzuren met Formule 1 óm amiden te vormen welke nuttig kunnen zijn als prodrugs. Aminen die de voorkeur hebben zijn heterocyclische aminen, waaronder eventueel gesubstitueerde aminothiazolen, eventueel gesubstitueerde amino-isoxazolen en eventueel gesub-30 stitueerde aminopyridinen; anilinederivaten; sulfonamide; aminocarbonzuren; en dergelijke. Bovendien kunnen '1-acyldihydrochinolinen zich gedragen als prodrugs voor de lH-dihydrochinolinen. De esters, hydroxyaminoderivaten en sulfonamiden kunnen worden bereid uit de zuren met behulp 35 van de vakman bekende werkwijzen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend voor de profylaxe en behandeling 1028305 23 van cyclooxygenase gerelateerde (b.v. COX-1 gerelateerde of COX-2 gerelateerde) ziekten of aandoeningen met behulp van élk middel, bij voorkeur oraal, dat contact van deze verbindingen met hun plaats van werking in het lichaam 5 produceren. Voor de profylaxe of behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast als de verbinding op zichzelf. Farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bijzonder geschikt voor medische .toepassingen vanwege 10 hun grotere wateroplosbaarheid ten opzichte van oorspronkelijke verbinding. Dergelijke zouten moeten duidelijk een farmaceutisch aanvaardbaar anion of kation hebben. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met Formule 1 kunnen worden bereid uit een 15 anorganisch zuur of uit een organisch zuur. Voorbeelden van dergelijke anorganische zuren zijn chloorwaterstof-, broomwaterstof-, joodwaterstof-, salpeter-, kool-, zwavelen fosforzuur. Geschikte organische zuren kunnen worden gekozen uit alifatische, cycloalifatische, aromatische, 20 aralifat.ische, heterocyclische, cairbon- en sulfoncatego-rieën van organische zuren, waarvan voorbeelden zijn mieren-, azijn-, propion-, barnsteen-, glycol-, glucon-, melk-, appel-, wijnsteen-, citroen-, ascorbine-, glu.curon-, maleïne-, fumaar-, druiven-, asparagine-, glutamine-25 benzoë-, antranil-, mesyl-, salicyl-, salicyl-, 4-hydroxy-benzoë-, fenylazijn-, amandel-, emboh-, (pamoïne-), me--thaansulfon-, ethaansulfon-, benzeensulfon-, pantotheen-, 2-hydroxyethaansulfon-, tolueensulfon-, sulfanil, cyclo-hexylaminosulfon-, stearine-, algenine-, bèta-hydroxy-30 boter-, salicyl-, galactarine- en galacturonzuur. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten van verbindingen met Formule 1 omvatten metallische zouten zoals zouten gemaakt van aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium, natrium en zink, of zouten gemaakt van organische 35 basen waaronder primaire, secundaire en tertiaire aminen, gesubstitueerde aminen waaronder cyclische aminen, zoals cafeïne, arginine, diethylamine, N-ethylpiperidine, histi- 1028305 24 dine, glucamine, isopropylamine, lysine, morfoline, N-ethylmorfoline, piperazine, piperidine, triethylamine, trimethylamine. Al deze zouten kunnen worden bereid met behulp van conventionele middelen , uit de overeenkomstige 5 verbinding Volgens de uitvinding door bijvoorbeeld een ger schikt zuur of geschikte base te laten reageren met de ' verbinding met Formule 1.
Alternatief kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten een anionisch tegenion omvatten, bijvoorbeeld waar het mo-10 lecuul een .kationische functionele groep bevat zoals een ammoniumgroep. De anionen zijn vanzelfsprekend vereist farmaceutisch aanvaardbaar te zijn en worden ook gekozen uit de bovenstaande lijst.
Sommige verbindingen volgens de onderhavige uitvin-15 ding welke bijzonder nuttig zijn worden getoond in Tabel 1.
« 1028305 25 • _Tabel ____
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___.____
Voorbeeld 0 · ' 6,.8-dichloor-7-hydroxy-2- la (trifluormethyl) -2H-
Jl 'X chromeen-3-carbonzuur
HO
Cl -F
Voorbeeld Q 6,8-dichloor-7-(2- lb· —ϊ5ϊ5>|>,,^^ΟΗ ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-
—\ O I 1 F
s Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C( 9 6,8-dichloor-7- lc (cyclopentylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- |~ y '' a F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld qi 9 6,8-dichloor-7-(3,3- ld dimethylbutoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-c* F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6,8-dichloor-7-isobutoxy- le 2-(trifluormethyl)-2H- —|C chromeen-3-carbonzuur
\ O I 1 F
)—' ci F
Voorbeeld ’ O 6,8-dichloor-7- lf (cyclohexylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-
/—_ 0 1 u I^F
{ T—' Cl F chromeen-3-carbonzuur 1028305 26
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.________
Voorbeeld ci 9 7-,(benzyloxy)-6,8- lg dichloor-2- °'x]Cp (trifluormethyl) -2H-' Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7^tert-butoxy-6,8- lh . dichloor-2- (trifluormethyl)-2H-
I O I υ J^F
—r Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-(4-amino-2- 2a fluorfenoxy) -6-chloor-2-
Ji JL^f (trifluormethyl) -2H- O 'O f^p.
p^J^ F r chromeen-3-carbonzuur NHj
Voorbeeld 9 6-chloor-7-propoxy-2- 2b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __/ ,r
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(2- 2c αΤΓντ^0Η e^hylbutoxy^2~ (trifluormethyl)-2H-—/ F. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 2d Υγγ'® (cyclopentylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- "" y ^ F chromeen-3-carbon'zuur 1028305 27
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____;__|_
Voorbeeld ci 9 6-chloór-7-(3,3- 2e dimethylb'utoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- -F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-(benzyloxy)-6-chloor-2- 2f * p (trifluormethyl)-2H- fC chromeen-3-carbonzuur er* ’ __
Voorbeeld O 7-tert-butoxy-6-chloor-2- 2g (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur -r ^___
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(2- 2h methoxyethoxy) -2- J' (trifluormethyl)-2H-
o 0'^\^F
ρΊ chromeen-3-carbonzuur
- F
Voorbeeld 9 6-chlöor-7-methoxy-2- 2i . CI'vrii#iVsj|^ïï^<^CW (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur ___F _. ___
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7-methoxy-8- 3a ΥΥΥ%°Η methyl-2- (trifluormethyl)-2H- U j p .
___^_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C| ’ 9 6-chloor-7-(2- 3b YVy'^. ethylbutoxy)-8-methyl-2- *"Ί q'j O fCp (trifluormethyl)-2H- __Sv^Ny_F chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 28
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._-__' _
Voorbeèld ci O . 6-chloor-8-methyl-7- 3c propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-J F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Clv j? 6-chloor-7- 3d {I (cyclopropylmethoxy )-8-.
. f^F methyl-2- ( F (trifluormethyl)-2H- _£-*·__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7-isobutoxy-8- 3e Jmethyl-2- (trifluormethyl) -2H-F chromeen-3-carbonzuur , : : : ö
Voorbeeld CL - fi 7-butoxy-6-chloor-8- 3f II ji f methyl-2- (trifluormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C1 j? 6-chloor-8-methyl-7- 3g (neopentyloxy) -2- (/y^O’^jCp (trifluormethyl) -2H-( F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-
CL
3h f (isopentyloxy)-8-metyl-2- (trifluormethyl) -2H- o I p _^ 1 chromeen-3-carbonzuur 1028305 29
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld 9 6-chloor-7-hydroxy-8- 3i .methyl-2- (trifluormethyl) -2H- HO f ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7,8-dimethoxy-2- 4a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _: ' ^ _
Voorbeeld C( 9 6-chloor-7,8-dimethoxy-2- 4b WV^OH (trifluormethyl)-2H- A A .F „ O y 0 y chromeen-3-carbonzuur ._ ff____
Voorbeeld 9^ 7-(2-fluor-4- 5a nitrofenoxy)-2- fCp' (trifluormethyl)-2H- vA chromeen-3-carbonzuur -----:-----
Voorbeeld 0 7-tert-butoxy-2- 1 5b r^V^ir^'OH (trifluormethyl)-2H- II 1/ . chromeen-3-carbonzuur __ ~r __
Voorbeeld 9 7-methoxy-8-methyl-2- 5c ipyy'OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur /° I >· _
Voorbeeld 9 7-(2-ethylbutoxy)-8- 5d methy1_2" -—| (trifluormethyl)-2H- _F chromeen-3-carbohzuur_ 1028305 30
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld j? 7-.(2-methoxyethoxy) -2- 5e iTV^r"°H . (trifluormethyl)-2H- O o χ' chromeen-3-carbonzuur • ff__, '
Voorbeeld 9 7-(2-furylmethoxy)-2- 5f 0 /V^y^OH (trifluormethyl)-2H- ^ | O chromeen-3-carbonzuur ______F>___
Voorbeeld 9 7-(carboxymethoxy)-2- 5g (trifluormethyl)-2H- ho. Jl J I _ „ ητ o chromeen-3-carbonzuur ___ 0 ff_
Voorbeeld I O 6-chloor-8-isopropyl-5- 6 Ίί^Υ^Ι^0'Η methyl-2- (trifluormethyl)-2H- F F__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(ethylthio)-2- 7a (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld 9 6-chloor-8- 7b ' . OH (isopentylthio)-2- (trifluormethyl)-2H- _F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(propylthio) - 7c νγγ^ΟΗ 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld Q 6-chloor-7- 7d ClvTii:?>V^::V^OH (isobutylthio)-2- (trifluormethyl) -2H- I_F chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 31
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld 9 7-(benzylthio)-6-chloor- 7e ^ 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ U F _
Voorbeeld O 7-(butylthio)-6-chloor-2- 7f (trifluormethyl)-2H- JLs^JL^ chromeen-3-carbonzuur F __
Voorbeeld 9 7-(sec-butylthio)-6- 7g I ClvTii:::Ssjj^^^OH chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ___F chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(3,5- 8a ’ dimethylpiperidin-l-yl) - . 2-(trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C1 j? 6-chloor-7-(3- 8b γγγ^ΟΗ methylpiperidin-l-yl)-2- (trifluormethyl) -2H-F chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld 11 6-chloor-8- 8c OU [isobutyl(methyl)amino]- 2-(trifluormethyl) -2H-‘ ' _F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci 9 6-chloor-7-(4- 8d jrmethylpiperidin-l-yl)-2- (trifluormethyl) -2H-F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7- (3,6- 8e dihydropyridin-1 (2H)-yl)- 2-(trifluormethyl)-2H- ___ F__chromeen-3-carbonzuur_ 10283Ü5 32
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____ _
Voorbeeld ci J? 6-chloor-7- 8f [ethyl(methyl)amino]-2- . ^ (trifluormethyl)-2H-
F
__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld O , 6-chloor-7- 8g [ (cyclopropylme- JL F thyl)(propyl)amino]-2-\ ° y (trifluormethyl)-2H- ___\/__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C) j? 7-[butyl(ethyl)amino]-6- 8h I* if^Y^OH chloor-2- (trifluormethyl) -2H- _F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci j[ 7-[benzyl (methyl) amino]- 8i . 6-TChloor-2- o^n^f (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-azetidin-l-yl-6-chloor- 8j 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
__ □ F
Voorbeeld C| j? 7-(benzylamino)-6-chloor- 8k 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 81 vY!i?Ss|j^ÏÏ!y^ oh (diethylamino)-2- (trifluormethyl)-2H- ___ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-butyl-6-chloor-2- 9a CIVTi:i^^ï:ï1l· °H [trifluormethyl)-2H- o'^fC chromeen-3-carbonzuur ___J_ f F __ 1028305 33
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__^__;_'
Voorbeeld Cl · ? ' ^-chloor-7-(3,3- 9b ΥΥγ^ΟΗ dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __F F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-isobutyl-2- 9c . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur . _F F __
Voorbeeld 9 (2S)-6-chloor-7-isobutyl- 9d c'—Τί!ί^^Π,^=:ϊ:ίΤ^^°H (trifluormethyl) -2H- xjv^Xiï^^v'o'^Ssv'F chromeen-3-carbonzuur _____JlL.:__:_!_
Voorbeeld II (2R)-6-chloor-7-isobutyl- 9e 1 I 2-(trifluormethyl)-2H- '''••y* chromeen-3-carbonzuur _ h
Voorbeeld 6-chloor-7-isopropyl-2- 9f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 9 4,6-dichloor-7-isopropyl- 9g PH 2-(trifluormethyl·)-2H- vn^'/^^vC>s^‘F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-propyl-2- 9h OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __ fF_____
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(2- 9i cyclohexyl€thy1)"2· (trifluormethyl)-2H- _ _F F chromeen-3-carbonzuur 1028305 34
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.
---D---
Voorbeeld C1 . 6-chloor-7-[2-(4- 9j chloorfenyl) ethyl]-2- (trifluormethyl)-2H-
J* F F
•_Cl __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^ 9 7-benzyl-6-chloor-2- 9k ll) YVV^H (trifluormethyl)-2H- O τς chromeen-3-carborizuur
F F
Voorbeeld ° (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- 91 (trifluormethyl)-2H- '-ν' . chromeen-3-carbonzuur ___l·. . _
Voorbeeld 9 (2S)-7-benzyl-r6-chloor-2- 9m * YYy^H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur F F ·' .
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7- (2- 9n LU °H chloorbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-
Cl ·_ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9o OH chloorbenzyl)-2- (trifluormethylj -2H- F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4-chloor-2-
CL CL II
9p i) iT^ ii iT^0H methylbenzyX)-2- (trifluormethyl) -2H- __F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- O Λ cl Λ Λ 11 9q r N| (| Τ||Ϊ5|^ΟΗ metk°xykenzyl)-2~ (trifluormethyl)-2H- _F F chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 35
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld n O 6-chloor-7-(3-chloor-4- 9r J j) ·ƒ IjjT'oh methoxybenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H- __F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? 6-chloor-7-(2,4- 9s '^νγίίί:ί^ι dimethylbenzyl) -2- ' (trifluormethyl)-2H- ___F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Cl O 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 9t cl'sN<i;i^s^ï!ïsY^U^OH dimethylbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- __ f F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(3-chloor-2,4- 9u '^riïiSrN^jj dimethylbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- . . . ' F F chromeen-3-carbonzuur_ .
Voorbeeld § (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- 9v f^jl.H (trifluormethyl) -2H- "yC *----nHj chromeen-3-carbonzuur-
F F
O: verbinding met (1R)-1-fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld 9 7-(3-methoxybenzyl)-2- 9w ^ (trifluormethyl)-2H- Γ ll \ \\ 1 / L JL chromeen-3-carbonzuur _ F ^ ;
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9x —~Τίϊ?^νϊ1 °Ι'νγίί:νΤ^;| methylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H- __^;_F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl 9 6-chloor-7-(3-chl'oor-4- 9y ει\Γίί?νγ^ϊΎ^'θΗ methylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-F F chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 36
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(3,4- 9z η Λ λ A difluorbenzyl)-2- oh T j] Jrt (trifluormethyl)-2H- F 0 CF, chromeen-3-carbonzuur --0--
Voorbeeld jl 7-(3,4-difluorbenzyl)-2- /vV 'oh 9aa T U JÖ JL JL· (trifluormethyD -2H- F w 1 chromeen-3-carbonzuur • ----0 --
Voorbeeld 7^ (4-fluorbenzyl)-2- 9bb ργ^| 0H (trifluormethyl)-2H- cf3 chromeen-3-carbonzuur_ · ·
Voorbeeld S 7-benzoyl-6-chloor-2- 10 C* |T Γ5Ϊ!:ϊ1Γ^^^>Η (trifluormethyl)-2H^ chromeen-3-carbonzuur l f F ._______
Voorbeeld p 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)- 11 ^j) 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur °. F* . :____
Voorbeeld 9 7-(2-furyl)-2- 12 (ίί:!:^ΐΓ^Ι^' OH (trifluormethyl)-2H- {^j****'^' crS^F chromeen-3-carbonzuur _ F _-
Voorbeeld ?* 9 7-benzyl-5,6-dichloor-2- 13 f^^j) C,vV?jf^5ï:>pvOH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur F F . __
Voorbeeld U 7-benzyl-6-chloor-8- 14a C*V|f^SST^,^r,,HV0H methyl-2- (trifluormethyl)-2H- _ _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld O 7-benzyl-8-methyl-2- 14b fYV^OH (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1 028 305 37
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld Cl· J? 7-.[ (butyrylamino) methyl ] - 16 H YYY^oh 6-chloor—2- (trifluormethyl)-2H- _·_O_'_F___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld '9 8-chloor-6-ethoxy-2- 17a (trifluormethyl)-2H-
Svj#ii^o^s'CF3 chromeen-3-carbonzuur _Cl___
Voorbeeld 9 8-chloor-6-hydroxy-2- HO /v 11 17b ^^τρΌΗ (trifluormethyl)-2H- ^^O^CFj chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld ff 9 · 8-chloor-6-(2,2,2- 17c oh trifluorethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ci__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-(benzyloxy)-8-chloor-2- 17d (trifluormethyl) -2H- \-i^0-^CF chromeen-3-carbonzuur '_______Cl __' _
Voorbeeld 9 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- 17e (trifluormethyl)-2H- ^'S^O^CFj chromeen-3-carbonzuur _ , Cl__
Voorbeeld 9 8-chloor-6-propoxy-2- . 17f (trifluormethyl) -2H- ^N^O^CFj chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld jj 8-chloor-6- 17g YYlW (cyclohexyloxy) -2- y^o^CFj (trifluormethyl) -2H- '_Cl__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 38
Voorbeeld ' Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld X (2R)-8-chloor-6-methoxy- 17h ^ ΟΠ 2- (trifluormethyl) -2H- J chromeen-3-carbonzuur
Cl F F
Voorbeeld 9 (2S)-8-chloor-6-methoxy- 17i /°'γ!ίίνΝ|Γ^ίΓ^0Η 2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl F F___
Voorbeeld ?' 9 5,8-dichloor-6-methoxy-2- 18a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ Cl_;___;
Voorbeeld .9 7,8-dichloor-6-methoxy-2- 19 (trifluormethyl)-2H- CI^t'^o'^CFj ; chromeen-3-carbonzuur _ Cl __. _
Voorbeeld . ' . 9* O ' 5,7,8-trichloor-6- 20a ^ methoxy-2- cr^Ni^Q^Q. (trifluormethyl)-2H- _O__chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld O X 8-j ood-6- 21a F3C< (trifluormethoxy)-2- ^y^O^CFj (trifluormethyl)-2H- 1 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld O 8-methyl-6- 21b (trifluormethoxy)-2- >^^0^CF (trifluormethyl)-2H- -____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld § 8-(fenylethynyl)-6- 21c FscX YYY"oh (trifluormethoxy)-2- CFS (trifluormethyl)-2H- |J chromeen-3-carbonzuur —-- 1028305 39
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr.__;__;_· .
Voorbeeld X 8-prop-l^ynyl-6- 21d F3C^ (trifluormethoxy)-2- CF3 (trifluorinethyl) -2H- t ' · || chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 ff 8-pent-l-ynyl-6- 21e . FjC^ (trifluormethoxy)-2- y^O CFa (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur __:_r_
Voorbeeld ji 8-ethynyl-6- 21f f3c^° °H luormethoxy) -2- ^Nji^^O^CFj (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ff 8-ethyl-6- 21g (trifluormethoxy)-2- \i^N>o'/^CFs (trifluormethyl)-2H- y) chromeen-3-carbonzüur_
Voorbeeld ff 8-isobutyl-6- 21h- (trifluormethoxy)-2- ^p^O^CFj (trifluormethyl) -2H- N/ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-propyl-6- 21i (trifluormethoxy)-2- >^''o'^s'CFi (trifluormethyl)-2H- J chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld n ff 8-pentyl-6- 21 j 3 Jl T jr 0H (trifluormethoxy)-2- y^o^cFj (trifluormethyl) -2H- p chromeen-3-carbonzuur 1028305 40
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______’
Voorbeeld J? (2S)-8-ethyl-6- 21k (trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- _/__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o (2R)-8-ethyl-6- 211 (trifluormethoxy)-2- *"CFj (trifluormethyl) -2H- _·___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o (2S)-8-ethyl-6- 21m F,C^.'|^V<%sJVoh (trifluormethoxy)-2- 0 CF> (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur-verbinding met (1R)-.1- ,_ fentlethaanamine_
Voorbeeld 9 6-(trifluormethoxy)-2- 21n (trifluormethyl) -2H-
Jj ° cfï chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ..o 8-(2-fenylethyl)-6- 21o FjC^°V^SsT^,sy>'OH (trifluormethoxy)-2- cf, (trif luormethyl) -2H- p chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-cyano-6- 21p FjC^^ij^Y^Y^OH (trifluormethoxy)-2- S^o^cf, (trifluormethyl)-2H- (J chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ff 8-but-l-ynyl-6- 21q F,c ΥΥχ"0Η (trifluormethoxy)-2- 0 CF’ (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur 1028305 41
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld ft 8-butyl-6- 21r f'K f°H (trifluormethoxy)-2- ° (trifluormethyl) -2H- j chromeen-3-carbohzuur
Voorbeeld ft 8-allyl-6- 21s (trifluormethoxy)-2- CF> (trifluormethyl)-2H- . jj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft (2S)-6-chloor-8-methyl-2- 21t (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur - o (2R)-6-chloor-8-methyl-2- voorbeeld VTStf:ST<!jkoH (trifluormethyl)-2H- A λ . .
21u T ° ' F chromeen-3-carbonzuur l ^
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7-jood-2- 22 “YYl “ (trifluormethyl) -2H- r^j^'o'^C chromeen-3-carbonzuur
ci f F
Voorbeeld . ci o 5-chloor-8-propoxy-2- 23a f^5^%1^0H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
o F F
)
Voorbeeld α o 5-chloor-8-(2- 23b ΓΑγ^Α·οΗ ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-_F chromeen-3-carbonzuur
yT
1028305 42
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___·__._
Voorbeeld 8-(benzyloxy)“5-chloor~2-
Cl o 23c ff (trifluormethyl)-2H- I π ' 1 jf chromeen-3-carborizuur τΤ o ^^-f 6 '
Voorbeeld ? S 5-chloor-8-methoxy-2- 23d · (trifluormethyl)-2H- ΊΓ 0 /v chromeen-3-carbonzuur f
Voorbeeld Q 9 5,6-dichloor-8-methoxy-2- 23e 'aTÏi F* (trifluormethyl)-2H- ΠΓ 0 Ac- chromeen-3-carbonzuur λ ·ρ
Voorbeeld _ 5,7-dichloor-8-propoxy-2- 23f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur er y o γ-f
O F
)
Voorbeeld Br o 5-broom-8-methoxy-2- 24a rsTV^p'OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur •____
Voorbeeld Br. 0 5-broom-8-ethoxy-2- 24b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1 r° 7f 1 1028305 43
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o . 8-(2-fluor-4- ' 25a nitrofenoxy)-2- F (trifluormethyl) -2H- o chromeen-3-carbonzuur __. · _
Voorbeeld 9 8-(4-amino-2-
OH
25 b ' Hl jl/F fluorfenoxy)-2- ο'-Γ*' (trifluormethyl)-2H- o ( I chromeen-3-carbonzuur ΝΗ, __
Voorbeeld o' 9 8-(4-amino-2- 25c fluorfenoxy)-2-
Sf^0<|rF (trifluormethyl) -2H- f chromeen-3-carbonzuur NH,
Voorbeeld . U 8-(4-amino-3,5-dichloor- 25d f jf JT f 2-fluorfenoxy)-2- 1 q/pF (trifluormethyl)-2H-
O
J chromeen-3-carbon2Uur lx^-a
OH
Voorbeeld 8-propoxy-2- o 25e A h (trifluormethyl)-2H- l· li ίΓ o' LI lr chromeen-3-carbonzuur
y· O'^^F
| / · [ I
102B305 44
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld 0 8-butoxy-2- 25f (trifluormethyi)-2H- chromeen-3-carbonzuur X _ ·
Voorbeeld o 8-(3-furylmethoxy)-2- 25g . ι^γ^ΧοΗ (trifluormethyi) -2H- W^cr^F chromeen-3-carbonzuur
' cS F
Voorbeeld o' 8-(3-furylmethoxy)-2- 25h j'^lj^V^OH (trifluormethyi)-2H- | . chromeen-3-carbonzuur S ' !
Voorbeeld o ƒ 6-broom-8-ethoxy-2- 26 F“ (trifluormethyi)-2H- chromeen-3-carbonzuur
v^O f F
Voorbeeld ci o 6-broom-5,7-dichloor-8- 27 Bf ethoxy-2- ci^S^o'(trifluormethyi)-2H- o F f |" chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld q 0 5,6,7-trichloor-8- 28a propoxy-2- ci^Y^oX^-f (trifluormethyi)-2H- . ^0 F chromeen-3-carbonzuur 1028305 45
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld — . ci o 8-butoxy-5,6,7-trichloor- 28b ' 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 5,6,7-trichloor-8-ethoxy- 28d 2- (trifluormethyl) -2H- JL. JL JL / 'Chromeen-3-carbonzuur __r° F F ______
Voorbeeld i o 6,7-dichloor-8-methoxy-5- 29 TT!?'" methyl-2- ci'^t^o^'V (trifluormethyl)-2H-
.o f F
___ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Br o 5-broom-6,7-dichloor-8- 30 methoxy-2- ci^Sp'o^v^F (trifluormethyl)-2H- _F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 8-ethoxy-6-methyl-2- 31 ' -η (trifluormethyl) -2H-
i ij Ί O
· chromeen-3-carbonzuur r°
Voorbeeld 0 6,8-dimethyl-2- 32a \>Γν^^Α°Μ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 (2S)-6,8-dimethyl-2- 32b (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6,8-dimethyl-2- 32c °H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028305 46
Voorbeeld Structuur Verbind'ingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld (2R)6,8-dimethyl-2- 32d . _ X (trifluormethyl)-2H- [^|Τ^Τ^ΟΗ (|| L JL JL f chromeen-3-carbonzuur- ° "‘f'p Ja I f " I verbinding met (IS)—1— __'_;__fenylethaanamine (1:1)_
Voorbeeld (2R)-6,8-dimethyl-2- 32e f /5¾¾ (trifluormethyl) -2H-
w l| J
I II 1 f chromeen-3-carbonzuur- h'1 | f 1 verbinding met (1R)-1- _______fenylethaanamine (1:1)_
Voorbeeld . (2S)-6,8-dimethyl-2- 32f 1 (trifluormethyl)-2H- VYy'oh (f i L II JL F chromeen-3-carbonzuur- H’1 \ f 1 verbinding met (1R)-1- __fenylethaanamine (1:1)_
Voorbeeld ci o . 5-chloor-6,8-dimethyl-2- 33 'νγίί^γ^:;γ^θΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o ~ 6-ethyl-2- 34a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld o (2S)-6-ethyl-2- 34b (trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-2- 34c (trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld ff 9 6-(1,1-difluorethyl)-2- 34d (trifluormethyl)-2H- 0 Λρ chromeen-3-carbonzuur f p 1028305 47
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._'
Voorbeeld o 6-(2,2,2-trifluorethyl)- 34e /v/wv^ou 2-(trifluormethyl)-2H- F3C |TT o*· ll chromeen-3-carbonzuur O CF3
Voorbeeld o 6-tert-butyl-8-chloor-2- 35 ^YYr f* (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
ci F
Voorbeeld ft 6-chloor-8-(3-methylbut- 36 ftn 3-en-l-ynyl)-2- 'j 0 (trifluormethyl) -2H- ’ . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld :— o. i 7-(1-fenylvinyl)-2- 37a (trifluormethyl)-2H- cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1-fenylethyl)-2- 37b (trifluormethyl) -2H- '^/Srsii^c>‘cF1 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 38a CVÏT °n [isobutyl (methyl) amino]- i*V^0”^'vfLF 2-(trifluormethyl)-2H-
1 1 α F
__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- - 38b CYYV°H (methylamino)-2- ny (trifluormethyl)-2H-
1 ci F
_____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ft 6,8-dichloor-7- 38c c1'Y^>s|j^ï;V^oh (isobutylamino)-2- (trifluormethyl)-2H-
' α F
__~~ |chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 48
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld' 8-¢4- 39a (aminosulfonyl)fenyl]-6- i O CF3 I chloor-2- \\\ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __SQ2NH2__.___
Voorbeeld 8-{ [4- o 39b (aminosulfonyl)fenyl]-
Li JL^fp ethynyl}-6-chloor-2- ψ- F (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur o'
Voorbeeld o . 1 natrium-6,8-dichloor-7- 40a clV^Y^j^o-Na+ ; (2-ethybutoxy) -2- CF3 (trifluormethyl) -2H- —_chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld — o natrium-6-chloor-7- 40b isobutyl-2- (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld . O natrium-8-ethoxy-6- 40c V^V^V^o.Na+ / methyl-2- (trifluormethyl)-2H- 7^ O ^F3 ' ‘ chromeen-3-carboxylaat r
Voorbeeld ’ o natrium-6-chloor-7-(2- cl ___ 11 40d ΥΥη o-nb+ ethylbutoxy)-8-methyl-2- o^^y'o CFs (trifluormethyl) -2H- /~j chromeen-3-carboxylaat 1028305 49
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·___
Voorbeeld O natrium-(2 S)-6-ethyl-2- 40e ‘ (trifluormethyl) -2H- ‘ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld q~ natrium-(2R)-6-ethyl-2- . 40f Na+ - (trifluormethyl) -2H- (I JL L chromeen-3-carboxylaat CF3
Voorbeeld natrium-8-ethyl-6- • ,0O2Na 40g F3C || (trifluormethoxy)-2- . CF3 (trifluormethyl)-2H- ___'S _ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium- (2S)-6,8- 4 Oh dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H- _ I __ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- 40i αΥΥ| methylbenzyl)-2- —CF» (trifluormethyl)-2H- ___ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — o natrium-7-(sec- 4 0 j butylthio) - 6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- 1 _._chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ~ r O,isia natrium-8-propyl-6-
FgC || ^|| * 4 0k ‘L^JL JL (trifluormethoxy)-2- J* 0 CF® (trifluormethyl)-2H- | chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld p natrium- (2S) -8-ethyl-6- 401 3 (I JL 1 (trifluormethoxy)-2- CF3 I (trifluormethyl)-2H- '___'__chromeen-3-carboxylaat 1028305 50
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.__
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6-chloor-6- 4 Om methoxy-2- \^>v0'^>!’CF3 (trifluormethyl) -2H- _ Cl_ chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld o natrium-6-chlóor-7- 4On α'γ^γ^γ^ο^Ν3+ (isobutylthio) -2- (trif luormethyl)-2H- ___chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(3,6- 40o CINj^5ï:Y^ï%y^o-Na+ dihydropyridin-1 (2H)-yl)- cf3 2-(trifluormethyl) -2H- ___ — chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o . | . natrium-6-chloor-7- 40p α^|ρ5γ/ΐϊ^τ^ο-Ν8+ j [ (cyclopropylmethyl) (pro- 'N^^N'^!#i>lvo'A'CF3 .j pyl) amino]-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld c +Ν° natrium-8-(2-fenylethyl) -
h Tl I
40q N^o'^cFs 6- (trifluormethoxy-2- J (trifluormethyl)-2H-
Jv. chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8- 40r C,'V^r/ï:ïït^^ methyl-7-propoxy-2- (trifluormethyl)-2H- I—^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 natrium-6-chloor-8-
ci JL
40s ‘ methyl-7-(neopentyloxy)- 0'^'sfv;Ox^'CF3 2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 10283U5 51
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______
Voorbeeld cI^Na natrium-(2S)-6-chloor-8- 40t Ij 'T T methyl-2- j^t) CF3 (trifluormethyl) -2H- __ chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld Q ^\^-s.co2Na natrium-8-allyl-6- 40v FaC 'T jT (trifluormethoxy) -2- CFs (trifluormethyl)-2H- j| chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o 7-benzyl-6-broom-2- 41 ΒΓ'γίίν|Γ<,ΐ!γ^'ΟΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
/ F
Voorbeeld o 7-benzyl-6-methyl-2- 42a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-c.arbonzuur
Voorbeeld i .Q 7-benzyl-6-ethyl-2- 42b ΠΠ °n (trifluormethyl)-2H- σ3 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-benzyl-6-propyl-2- 42c j? (trifluormethyl)-2H- Γ jf jT* chromeen-3-carbonzuur
° f F
Voorbeeld 7-benzyl-6-butyl-2- 42d l 0 (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur CLxXx 1028305 52'
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·___
Voorbeeld 6-chloor-8-(methylthio)-
O
44 2- (trifluórmethyl) -2H-
II ON
kyA.QAsxF chromeen-3-carbonzuur J h
Voorbeeld ‘ o 6,8-dibroom-2-(trifluor- 45 methyl)-1,2- dihydrochinoline-3- I h jPf carbonzuur .
Voorbeeld o 8-broom-6-methyl-2- 46 (trifluormethyl)-1,2- γ Jj d.ihydrochinoline-3- _ . ._;__carbonzuur____
Voorbeeld 6-chloor-8-methyl-2- 47 c( ^ f (trifluormethyl)-1,2- jT °H dihydrochinoline-3- | h ,|?f carbonzuur
Voorbeeld F\^\ 6- (4-fluorfenyl) -2- 48 (trifluormethyl)-1,2- T JT I °H dihydrochinoline-3- h CFs carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-5,7-dimethyl-2- 100 αΝγ4γ^γ-°οοΗ · (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ---(2R)-6-chloor-5, 7- 101 dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-Tf __p_chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 53
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld , o (2S)-6-chloor-5,7-· 102 ci -—H dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H- ___F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7,8-dimethyl-2- 103 av-j^s/5V^oH (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld i o 6-chloor-5,7,8-trimethyl- 0 104 σγΚτ/5γΛθΗ 2- (trifluormethyl)-2H- λ chromeen-3-carbonzuur
I F F
Voorbeeld ' . o. 6-chloor-5,8-dimethyl-2- 105 ειΝίί^γ^ρνοΗ (trifluormethyl)-2H- ι*!ν:^ο''χ·ρ chromeen-3-carbonzuur
I FF
Voorbeeld Q 7-tert-pentyl-2- 106 (trifluormethyl)-2H-
• · Γ jj ΠΓ OH
chromeen-3-carbonzuur . - ff _
Voorbeeld 0 6-chloor-7-tert-pentyl-2- 107 (trifluormethyl)-2H- . /vx^s^vo>^s/F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylbutyl)-2- 108 >ίίί>γ^|/^θΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 109 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028305 54
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld ' · 6-chloor-7-(1,Ι ο 110 dimethylpentyl)-2-
> · TT \j OM
(trifluormethyl) -2H- F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1,1- 111 dimethylbutyl)-2-
(trifluormethyl)-2H-f F
__'__chronieen-3-carbon zuur_
Voorbeeld 0 7-tert-butyl-6-methoxy-2- 112 ~°VtfSV^V^OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur '' f'f
Voorbeeld o 6-chloor-7-isopropenyl-2- 113 σνγ^ν^γ^θΗ (trifluormethyl) -2H- vY^ss^‘o'^v^-Ff chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 1-(1,l-dimethyl-2- 114 r*i?'V^5!!y>vOH oxoethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _,__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-(1-carboxy-l- 115 α'Τ*!!'Υ^ϊχΧρΗ methylethyl)-6-chloor-2- • ho^o^f (trifluormethyl) -2H- _°__ '__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy- 116 ci*^s:>Y^V^oh 1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci o 7-tert-butyl-5-chloor-6- 117-1 _°'ΤΐΓ^ι1νθΗ methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _[__chromeen-3-carbonzuur 1028305 55
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr ____
Voorbeeld C| ' 7-tert-butyl-5,8- 117-2 ~°V^V^V^oh dichloor-6-methoxy-2- •^>kyJL0J. p (trifluormethyl)-2H- __c| f F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1-cyano-l- 118 ·°γγΤ^ methylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur_.
Voorbeeld — α o 9-chloor-6- 119 o^k-^w^oH (trifluormethyl)-6H- ^oXsJLo-'Sf-V [1, 3]dioxolo [4,5- _F__g] chromeen-7-carbozuur
Voorbeeld 1-{2-[(tert- o 120 butoxycarbonyl)amino]- \ 1,1-dimethylethyl }-2- lD h f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-[1,l-dimethyl-2- o 121 (propylamino)ethyl]-2- ί' II ·ίΓ^ (trifluormethyl)-2H-H ' F chromeen-3- KCï -_| - ___carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld π 6-chloor-7-[1,1-dimethyl- 122 JLJC Jk'^ 2-(propylamino)ethyl]-2- (trifluormethyl)-2H- κα chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld --— cooEt Ethyl- (2S)-6-chloor-7- 123 xC (1,1-dimethylpentyl)-2- CFs (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld .-c, Cooei Ethyl-(2R)-6-chloör-7- 124 * T JT T (1,1-dimethylpentyl)-2- "CF 3 (trifluormethyl)-2H- '__chromeen-3-carboxylaat_ 1028305 56
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen hr.___
Voorbeeld CIs^^^^^COÓH (2R)-6-chloor-7-(1,1- 125 JlJ^ /L dimethylpentyl)-2- /\ 0 CFs (trifluormëthyl)-2H- _ ___1 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ~~ -(--R) ~i--Chloor-7- (_1, 1- ]26 II Λ J dimethylpentyl)-2- 'CF3 /\ (trifluormëthyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2-hydroxy- 127 1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormëthyl)-2H-1- HO^^j p J —benzopyran-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 (2R)-6-chloor-7-(2- 128 hydroxy-1,1- . Λ-^-f dimethylethyl)-2- .
HO ^ A'.
I F (trifluormëthyl)-2H-3-' ___ca rbon zuur_
Voorbeeld 0 (2S)-6-chloor-7~(2- 129 hydroxy-1,1- ^ dimethylethyl)-2- HO ^ ' • F (trifluormëthyl)-2H-3- _ ,__carbonzuur__
Voorbeeld ' 9 6-chloor-7-{2-[(4- 130 α α'Τ!?νΐΓ^1^°Η chloorbenzoyl) amino)-1,1- dimethylethyl}-2- ° (trifluormëthyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ch, o 6,8-dichloor-5-methyl-2- 131 aYiT °H (trifluormëthyl)-2H- 7^"° CF> chromeen-3-carbonzuur . α 1028305 57
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld O 6,7~dimethoxy-2- 132 ch3°y^y^n^oh (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur CH30 O CF3
Voorbeeld Cl 9 5,8-dichloor-6,7- 133 dimethoxy-2- CH30'^sY^0^CF3 (trifluormethyl) -2H- '_Cl_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl o 5-chloor-6,7-dimethoxy-2- 134 (trifluormethyl) -2H- 1 chromeen-3-carbonzuur O cf3
Voorbeeld 9 8-chloor.-6, 7-dimethoxy-2- 135 3 OH (trifluormethyl) -2H- ! CH30'^vjv'0^>vCF3 chromeen-3-carbon zuur . Cl .__. _
Voorbeeld 6-chloor-5-methyl-2-
ch, o J
136 ci'V#^^sV^oh (trifluormethyl)-2H- kyJL0A-CF chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld I o 5-methyl-2- 137 (trifluormethyl)-2H-
ü JL, JL
. o ^[CF chromeen-3-carbonzuur f ' _.
Voorbeeld (2S)-6-chloor-5-methyl-2-
CH Q
138 (trifluormethyl)-2H- L 1 chromeen-3-carbonzuur CF,
Voorbeeld CH 0 (2R)-6-chloor-5-methyl-2- 139 α>Ν<ί^ν^γ^οΗ (trifluormethyl)-2H- ksJ^0^"CF chromeen-3-carbonzuur .
1028305 58
Voorbeeld Structuur Vefbindingsnaam/namen nr.______._._’
Voorbeeld ff · 7-pyrrolidin-l-yl-2- 140 °H (trifluormethyl) -2H- o cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 141 pyrrolidin-2- -cf, (trifluormethyl)-2H- _°__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld · o 6-chloor-7-pyrrolidin-l- 142 yl-2- (trifluormethyl) -2H- CN<^i/^o'^s'cF, chromeen-3-carbonzuur J_____
Voorbeeld o 6-chloor-7-piperidin-l- 143 yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ’’ 9 6-chloor-7- 144 (dipropylamino)-2- cf, (trifluormethyl) -2H- [ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2-fenylethyl) 145 α'γ^γ^γ^'0Εΐ -.2- (trifluormethyl) -2H- ‘lsi#!^0-ovCPs chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-cyclopropyl-2- 146 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · ff 6-chloor-7-cyclopropyl-2- 147 T (trifluormethyl)-2H- _ 's/ ° chromeen-3-carbonzuur_ __1 028305 _____ _ 59
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld , o 6,8-dichloor-5,7- 14 8 ' dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H- _^__chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 5,7-dimethyl-2- 14 9 ITi^Tl °"H (trifluormethyl) -2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methyl-2- 150 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2- 151 (trifluormethyl)-2H-
II F
j 0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- 152 (trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur • T F P ___
Voorbeeld 0 6-ethyl-7-methyl-2- 153 (trifluormethyl) ^2H- /'Ls^qA.f chromeen-3-carbonzuur _ ___P____
Voorbeeld § 6-ethyl-8-propyl-2-
/VV^V^OH
154 ]1 J Ί (trifluormethyl) -2H- \ £ f chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-isopropyl-2- 155 (trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
1028305 60
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·__
Voorbeeld , o 6-isopropyl-7-methyl-2- 156 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbohzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-propyl-lH- 157 imidazol-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H- X ehromeen-3- __^__carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld — o 6-chloor-?-(lH-imidazol- 158 /=_^ 1-ylmethyl) -2- (trifluormethyl)-2H-F chromeen-3-
HCI
-- carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld § 6-chloor-7-[(2-methyl-lH- 159 /=\ ]| T T imidazol-l-yl)methyl]-2- | f F (trifluormethyl)-2H- f chromeen-3- HCI carbonzuurtrifluor- .
_oh _ acetaathydrochloride
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-isopropyl- 16Ό lH-imidazol-l-yl)methyl]- l=\ II A JL f 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- ___carbonzuurhydrochloride .
Voorbeeld 7-(lH-benzimidazol-1- 161 civy^^s^cOjH ylmethyl)-6-chloor-2- T'n (trifluormethyl) -2H-
Nis/ * HC( chromeen-3- ___carbonzuurhydrochloride 1028305 61
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen.
nr.___'_:___
Voorbeeld ff 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- 162-a /=\ imidazol-2-yl)-2- (trifluormethyl)-2H- ' ' chromeen-3- HC' carbonzuurhydrochloride 1 - ‘ ----- .-. ... I ' ---- . 11 —
Voorbeeld \____ n 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH- 162-b · N-» imidazol-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- f F carbonzuurhydrochloride
HCI
Voorbeeld. 6-chloor-7-[(4,5- 163a X' dichloor-lH-imidazol-1- yl)methyl)-2- ΐ . . . f F (trifluormethyl)-2H- hci chromeen-3- ____carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld α 6-chloor-5-[(4,5- 163b α·^ΛΝ dichloor-lH-imidazol-1- o yl)methyl] -2- (trifluormethyl)-2H-
j| |Γ OH
• ^s^s-0'^V'F chromeen-3-carbonzuur
F'F
Voorbeeld 0 6-chloor-7- . 164 f~\_ C'y^Yl'w (fenoxymethyl)-2- \^°'νΛΛ0>γf (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7- 165 ci'v<55^i^!V^oh (ethoxymethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __’___chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 62
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.__
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methoxy-2- 166 ^ΐ^γγ^οΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
°s F
Voorbeeld 6-chloor-8-[(2- 167a j? oxopyridin-1(2H)- OOOCX/ yl)methyl] -2- (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-5- [ (2- 167b . o óxopyridin-1(2H)- : yl)methyl] -2- (trifluormethyl)-2H- __’_^_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld — o 6-chloor-7-(lH-pyrazol-1- 168a .ylmethyl) -2- · ^n'N^/^5s/^0'^Sst(F (trifluormethyl) -2H- _ · · * chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld /T\\ 6-chloor-5-(lH-pyrazol-1- 168b n-J ylmethyl)-2- CL· jL JL (trifluormethyl) -2H- JL.f chromeen-3-carbonzuur _______° f F ___ '
Voorbeeld 6-chloor-7-[(5-chloor-2- 169 91 9 oxopyridin-1 (2H) - yl.)methyl]-2- T ^ ° /C (trifluormethyl) -2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(thien-2- 170 °'Τί?%ΐί^Ι^0Η ylmethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- '__._._ F__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 ! ι ! i ι 63 . Voorbeeld t Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____ _'_
Voorbeeld o 8-tert-butyl-6-ethyl-2- 171 (trifluormethyl)-2H- jT 0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-diethyl-2- 172 . (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7,7-dimethyl-2- 173 ff (trifluormethyl)·-.
(l ΤίΓ^ΟΗ 7,8,9,10-tetrahydro-2H-ff benzo[h]chromeen-3- ___^_ carbonzuur __
Voorbeeld 6-chloor-7,7-dimethyl-2- o 174 avr^s!Y^T^'0'H (trifluormethyl)- OU JL_F 7,8, 9,10-tetrahydro-2H- , F F benzo [h] chromeen-3- _____carbonzuur_
Voorbeeld 9 j 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH- 175 /==\ 'X"5ST<^X^0H imidazol-l-yl) methyl] -2- δΝ °/^f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-
Hei ,___carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld 0 8-chloor-6-jood-2- 201 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ______
Voorbeeld 9% 6-(3,5- 202 bis (trifluormethyl) fenyl]
.COOH
CF’ TTT -2-(trifluormethyl)-2H- __0 CF>__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 64
Voorbeeld Structuur - Verbindingsnaam/namen nr.__'_;_·____
Voorbeeld j. 6-.(4-mehtoxyfenyl)-2- 203 X (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur ° i
Voorbeeld 0 6-thien-3-yl-2- 204 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld 0 6- (2-furyl)-2- 205 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld Q 6-(3-aminofenyl)-2- 206 (trifluormethyl)-2H- ^^qAs^f chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld \ 6-(4-methylthien-2-yl) - 207 2-(trifluormethyl)-2H-S T I Ί * A^f ' chromeen-3-carbonzuur ___FT__ _
Voorbeeld o 6-(3-nitrofenyl)-2- 208 o* (trifluormethyl)-2H- °" ^sfK'o'?(' chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld ' o-^s^ o 6- (1,3-benzodioxol-5-yl) - 209 2-(trifluormethyl)-2H- ^Xo^y/F chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld o 6- (4-methylfenyl) -2- 210 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
1028305 65
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld .o 6-pyridin-4-yl-2- 211 (trifluormethyl)-2H- '^S!^o''S<F chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld D . 6-(3-isopropylfenyl)-2- 212 (trifluormethyl)-2H- • ^#!^vo^V'F chromeen-3-carbonzuur F f
Voorbeeld 6-(6-methoxypyridin-3- 213 o yl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur °vf
Voorbeeld o 6-(2-naftyl)-2- 214 (trifluormethyl) -2H- .
chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld 6-[4-(methylthio)fenyl]- 215 SV#:Vsl o 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
° F F
Voorbeeld o 6-pyridin-3-yl-2- 216 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
' . F F
Voorbeeld o. 6-(lH-indol-6-yl)-2- 217 0H (trifluormethyl)-2H- H chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld 0 6-chinolin-8-yl-2- 218 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur.
_FJ____ 'n^8 305 66
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____._
Voorbeeld 6-(3,4-dimethoxyferiyl)-2- 219 ' 9 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur °i
Voorbeeld | 6-(2,4-
ON
220 Ύ ^ 9 .dimethoxypyrimidin-5-yl)-
NlYYl ™ 2-(trifluormethyl)-2H- w -A chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld ff 2-(trifluormethyl)-6-[4- 221 F"^^s'j| 9 (trifluormethyl)fenyl]- ^ 2H-chromeen-3-carbonzuur • ; ° p f
Voorbeeld 2-(trifluormethyl)-6-[3- f Γ |) 9 222 FV^A^yvAOH (trifluormethyl)fenyl]- F 2H-chromeen-3-carbonzuur F f __
Voorbeeld 0 8-chloor-6-fenyl-2- 223 (trifluormethyl) -2H- ' y^o'XF, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld a>>^ o 8-chloor-6-(4- 224 chloorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- o chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 8-chloor-6-(2- 225 chloorfenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- _®___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ° 8-chloor-6- (4- 226 f luorfenyl)-2- y^o'xF, (trifluormethyl) -2H- ^__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 67
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·___
Voorbeeld 0 8-chloor-6-thien-3-yl-2- 227 ^ΑγγγΑ^ (trifluormethyl)-2H- y^o^cF, chromeen-3-carbonzuur ' Cl
Voorbeeld t-o o 8-chloor-6-(2-furyl)-2- 228 ' (trifluormethyl)-2H- y^^GF, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 6-(3-aminofenyl)-8- 229 chloor-2- η,ν τ Ίι | I . .
.cf, (trifluormethyl)-2H- _®__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 8-chloor-6-(3- 230 nitrofenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ' _ P1- ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld <°'T^ 0 . 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 231 0'^%Ανγ^γ^γΑΟΗ 8-chloor-2- yAoA^ (trifluormethyl)-2H- _®__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 8-chloor-6- (4- ' 232 methoxyfenyl)-2- A A °H (trifluormethyl)-2H- I °* CF» α chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6-(4- 233 AAstx^y^5vA0h methylfenyl-2- γΑ0Αερ^ (trifluormethyl)-2H- __°_ — chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld γν. o 8-chloor-6-(3- 234 YAAs/'y^y^'oh isopropylfenyl)-2- yA0ACFj (trifluormethyl)-2H- __®__chromeen-3-carbonzuur 1028305 68
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld ^ 8-chloor-6-(6- 235 °Y!iS X methoxypyridin-3-yl)-2- Ν^Χ|Γ,ίΤ^ί^0Η (trifluormethyl) -2H- 10 CF* chromeen-3-carbonzuur c>
Voorbeeld 8-chloor-6-(2-naftylJ-2- 236 Ti U (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld · 8-chloor-6-[4- 237 o (methylthio)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-Y^o^cf, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 8-chloor-6-pyridin-3-yl- 238 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur .
Cl
Voorbeeld ; 8-chloor-6-(lH-indol-5- ' 239 yl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur | ° CFi a
Voorbeeld 8-chloor-6-chinolin-8-yl- 240 \ï'N 0 2-(trifluormethyl)-2H- ι^ϊ-^γ^!γ^γΑ0Η chromeen-3-carbonzuur ’ T 1° "^F,
Cl
Voorbeeld ^ 0' 8-chloor-6-(3, 4- 241 °yk o dimethoxyfenyl)-2- W^Tjj^Y^Y^oH (trifluormethyl)-2H- ^Y^o^cFj chromeen-3-carbonzuur
Cl 1028305 69
Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/nameri nr.____
Voorbeeld j" 8-phloor-6-(2,4- 242 0νΓ>Ν']Γ°ν“ 9 dimethoxypyrimidin-5-yl) - Ν<4^|^5ίγχ;ϊ:γ^,νοΗ 2-(trifluormethyl)-2H- 0 CF> chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld CF,v'|^:'sj] o 8-chloor-2- 243 (trifluormethyl)-6- [4- Y^o^cf, (trifluormethyl) fenyl] - _ Cl__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 't^\ Q 8-chloor-2- 244 «/WvVV^OH (trifluormethyl)-6-[3-
“» Ti I
‘ (trifluormethyl)fenyl)-
Cl 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · 8-chloorr6-(3-furyl)-2- 245 (trifluormethyl) -2H- ki^0ACF. chromeen-3-carbonzuur _ ei
Voorbeeld Q' 8-chloor-6-(3- .246 o methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ^'s^o^uf, chromeen-3-carbonzuur . α
Voorbeeld o 8-chloor-6-ethyl-2- 247 °H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
α F F
Voorbeeld o 6-butyl-2- 248 ^^^γ^γ^ν^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld o 6-butyl-8-chloor-2- 249 /Ν-^γγνΛθΗ (trifluormethylj-2H- chromeen-3-carbonzuur α F f 1028305 70
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__· _;__._
Voorbeeld o 8-chloor-6-ethynyl-2- 250 . oh (trif luormethyl) -2H- ^'Y^ct'cf, chromeen—3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 8-chloor-2- 251 (trif luormethyl)-6-vinyl- . 2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 8-chloor-6- 252 X (fenylethynyl)-2- γγγ^ (trif luormethyl) -2H- .
i 0 0:5 chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld « 8-chloor-6-cyanó-2- j? 253 -^^Y^V^oh (trif luormethyl) -2H- . N^o^cf chromeen-3-carbonzuur ci *
Voorbeeld o o 6-acetyl-8-chloor-2- 254 (trifluormethyl)-2H- y^o^CF, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 6-allyl-8-chloor-2- - 255 (trifluormethyl)-2H- cf, chromeen-3-carbonzuur ci _
Voorbeeld o 8-chloor-6-prop-l-ynyl-2- 256 · (trifluormethyl) -2H- YYcf, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 6-[(IE)-3-amino-3- 257 oxoprop-l-enyl]-8-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H- '_®__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 71
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld 8-chloor-6-[(IE)-oct-1- 258 \ ^ o^^cf, enyl] -2- (trif luormethyl) - __α — 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8-chloor-6-[(IE)-2-(4-
I 1 ^ .COOH
259 jT methoxyfenyl)ethenyl]-2- γ o CF» (trifluormethyl) -2H- .__Cl _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld " /s^ 8-chloor-6- [ (E) -2- (1H- 260 ^^γγ-γεοΟΗ imidazol-l-yl)ethenyl]-2- (trifluormethyl)-2H- _°__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o >. 8-chloor-6-(3-oxobutyl)-
___ ^ ^COOH
261 ' 2-(trifluormethyl)-2H- l*3 chromeen-3-carbonzuur , α
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(4- 262 αν^ϊ*γ^γ^νθΗ methylfenyl)ethynyl]-2- / ^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur Φ
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-hydroxybut- 263 αΥΎ] “ 1-ynyl) -2- cf, (trifluormethyl)-2H- || ' chromeen-3-carbonzuur r
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(1- 264 σνΥ^Τ^ϊΤ^0Η hydroxycyclopentyl)- 1 '1028305 (trifluormethyl)-2H-
OH
chromeen-3-carbonzuur 72
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__________
Voorbeeld .9.' 6-chloor-8-[3- 265 YYj ™ (dimethylamino) prop-1- 0 ^ ynyl]-2-(trifluormethyl)- II 2H-chromeen-3-carbonzuur
V
i
Voorbeeld o . 6-chloor-8-[3- 266 σ·γ^γ^%γ^>'0Η (methylamino) prop-1- ynyl]-2-(trifluormethyl)-|| 2H-chromeen-3-carbonzuur n J h ci
N
H
Voorbeeld o 8-(3-amino-3-ethylpent-l- 267 ynyl)-6-chloor-2- ^| ° °ν (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3- / H_ci
HjN" carbonzuurhydrochloride \
Voorbeeld o — 8-[(4- 268 α'ν<!5ίτ^5ϊγ^>'0Η aminofenyl)ethynyl]-6- chloor-2- II (trifluormethyl)-2H- o chromeen-3- carbonzuurtrifluoracetaat NHj
Voorbeeld j? 6-chloor-8-[(3- 269 JL methoxyfenyl)ethynyl]-2- ° (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur 1 O, I_ '' "*8305 73 ·
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _
Voorbeeld 1. 6-chloor-8-(3- 270 ΥΥγ^ hydroxyprbp-l-ynyl) -2- 0 σ* (trifluormethyl)-2H- H chromeen-3-carbonzuur
^OH
Voorbeeld 9 8-(3-aminoprop-l-ynyl)-6- 271 TYX™ chloor-2- 0 (trifluormethyl)-2H- II u chromeen-3- ^ h—Cl __^__carbonzuurhydróchloride
Voorbeeld 9 6-chloor-8~[(3- 272 ^ hydroxyfenyl) ethynyl] -2- 0 &* (trifluormethyl)-2H- | chromeen-3-carbonzuur WAoh
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 273 cl'Nj^|^V^vOH hydroxypent-l-ynyl)-2- ^^o'^cf, (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur
V
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 274 C1YYl °n methoxyprop-l-ynyl)-2- cfs (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur o'
Voorbeeld o 8-(carboxyethynyl)-6- 275 αΤΥΤ °n chloor-2- (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur 0 0
H
1028305 74
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__'__._
Voorbeeld 6-chloor-8-(3-methylbut- 276 l-ynyl)-2- ' (trifluormethyl) -2H- O ' -s II H chromeen-3-carbonzuur
A
Voorbeeld . P 6-chloor-8-[(3- 277 || Ύ T methylfenyl)ethynyl]-2- 0 h * (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur _ Ok
Voorbeeld o 6-chloor-2- 278 (trifluormethyl)-8-{ (3- (trifluormethyl) fenyl] -
.H
|| . ethynyl}-2H-chromeén-3- a' carbonzuur
Voorbeeld 8 — [ (3— • o 279 P-V^xw^OH aminof enyl) ethynyl]-6- ILXL xUr-c chloor-2- || H (trifluormethyl) -2H- chromeen-3- a H 01 carbonzuurhydrochloride NHj .
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3- 280 'Vi|°π cyclopentylprop-l-ynyl)-
Sr 0 h5’ 2-(trifluormethyl)-2H-
Ji chromeen-3-carbonzuur 1028305
.75 I
Voorbeeld Structuur V.erbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4-fenylbut-l- 281 αΥΥΐ o” ynyl) -2-(trif luormethyl) - T ° h 2H-chromeen-3-carbonzuur
II
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fenoxyprop- 282 i~ynyi) -2- °hCF3 (trif luormethyl) -2H- II chromeen-3-carbonzuur /
O
/ _ ó .
Voorbeeld . o 1 6-chloor-^8-(3-hydroxy-3- 283 methylpent-4-en-l-ynyl) - ^s^o^cFj 2- (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur
^--OH
Voorbeeld. o 6-chloor-8-(pyridin-2- 284 ylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H-U chromeen-3-carbonzuur
O
Voorbeeld o 5-chloor-8-[(4- 285 f luorfenyl) ethynyl]-2- ^f^o^CF, (trifluormethyl)-2H-
H
|| chromeen-3-carbonzuur Φ
F
1028305 76
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____._.
Voorbeeld J? 6-chloor-8-[(2- 286 ^ chloorfenyl) ethynyl] -2- ° h CF* (trifluormethyl)-2H- ' II chromeen-3-carbonzuur ' ;__σ°
Voorbeeld o 8-[(4-broom-2- 287 εγγγ^0Η fluorfenyl)ethynyl]-6- y^o'T-CF, chloor-2- II (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o I 6-chloor-2- 288 : (trifluormethyl)8- yi^‘o'i^CFs [(1,3,5-trimethyl-lH- || pyrazol-4-yl)ethynyl]-2H- L·__' chromeen-3-carbonzuur
'tT
N-N
/
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-cyanopent- 289 1-ynyl) -2- (trifluormethyl) -2H- T o h * || chromeen-3-carbonzuur c
Voorbeeld o 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- 290 ' °ΥϊϊΤ:,^Τ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- cf, chromeen-3-carbonzuur
II
1028305 77
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·___
Voorbeeld 0 8-but-l-ynyl-6-chloor-2- 291 (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
. II
/
Voorbeeld o 6-chlöor-8-[(2- 292 fluorfenyl)ethynyl] -2- ° c,ri (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur . & ; :
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(3- 293 a'Y^sY^sV^oH fluorfenyl) ethynyl] -2- ; ^s^o^cf, (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur CL, :
Voorbeeld 0 ' ' Ethyl-6-chloor-8- 294 α>γ^%ν^ϊν^Ο'^ (fenylethynyl)-2- ll^jjl (trifluormethyl)-2H- Y^O^cf3 chromeen-3-carboxylaat o_____
Voorbeeld O Ethyl-6-chloor-8-[(4- 295 methylfenyl) ethynyl]-2- (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carboxylaat I Φ | 1 1®2S3®§ 78
Voorbeeld· Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___·_;_
Voorbeeld Ethyl-6-chloor-8-[(4- 296 fluorfenyl)ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H- T -O .CFj || chromeen-3-carboXylaat Φ
F
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-8-(3- 297 methylbut-l-ynyl)-2- (trifluormethyl)—2H-- || chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o' 6-chloor-8-(.4- 298 “γγγ^ο, fluorfenyl)-2- S^o^cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur F.
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-chloór-4- 299 αν^^|/5ϊγ^οΗ fluorfenyl)-2- ^y^o^CFj (trifluormethyl) -2H- /chromeen-3-carbonzuur
F
_________I __.
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3,5- ck ____ 11 300 ΤΥιΓΟη dichloorfenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- fl) chromeen-3-carbonzuur α·ΑΛα ·
Voorbeeld J? 6-chloor-8-(3,4- 301 dichloorfenyl)-2-' (trifluormethyl)-2H- I ! chromeen-3-carbonzuur _ci__·_. · 1028305 79
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__. _
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 302 . “ΥΥγ^οπ fluorfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld ft 6-chloor-8-(3- . 303 1'JC chloorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-\ (1 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2- 304 αΥΥτ °n methylfenyl)-2-
St^o'^cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-
Jl· 305 methylfenyl)-2- V^° (trifluormethyl) -2H- j) . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 306 civ^w^/^oH. methylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-2- o 307 cl 1 (trifluormethyl)-8-[3- Ύ Ί I °n (trifluormethyl)fenyl]-2H-chromeen-3-carbonzuur CFg . 80
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._______
Voorbeeld ö 6-chloor-2- 308 c,v^w^y^oh (trifluormethyl)-8- [4- ^s^o^.cf, . (trifluormethyl)fenyl]-2- jA|| (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
CFS
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 309 ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- ^j. chromeen-3-carbonzuur
V
Voorbeeld a j? 6-chloor-8-[3- 310 °n (trif luormethoxy) fenyl) - σ» 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur λ; .
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 311 cyanofenyl)-2- -cf, (trifluormethyl)-2H- r**!] . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 312 ' ci'y^V^sy^voh formylfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o 1028305 81
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__. __' _
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- .
313 ethoxyfenyl)-2- σϊ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(2- 314 clV^V^tr'oH ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-chloor-8-(4- 315 α>γ^ίγ^;ν^0Η formylfenyl)-2- ^3 . (trifluormethyl)-2H- ^j) chromeen-3-carbonzuur >=o
H
Voorbeeld j? 8 —[3,5— 316 °ΤΠ °n bis(trifluormethyl)fenyl] j^° 0=3 -6-chloor-2- jfjl (trifluormethyl)-2H- ^3 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-8-pyridin-4-yl- 317 2-(trifluormethyl)-2H- y^o^cF, chromeen-3-carbonzuur >r .
Voorbeeld o 6-chloor-2- 318 . QnV^!V',V^oh (trifluormethyl)-8-[2- y^tr^cF, · (trifluormethyl)fenyl]- 2H-chromeen-3-carbonzuur 82
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- o 319 cu 1 (ethylthio)fenyl]-2- πίΓίΓ °π IA X (trifluormethyl)-2H- o CF, JL chromeen-3-carbonzuur _______
Voorbeeld o 6-chloor-8-[2- 320 (methylthio) fenyl] -2- ^sj^o^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(4- 321 cl>^ïV^5iV^'oH cyanofenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur cn
Voorbeeld 6-chloor-8-pyridin-3-yl- o 322 . 2-(trifluormethyl)-2H-
ηΓ OH
k^k^Js. chromeen-3-carbonzuur | O CF,
ks^N
Voorbeeld ‘o 6-chloor-8-(3,5- 323 aTY] °n difluorfenyl) -2- cpj (trifluormethyl)-2H- fl) chromeen-3-carbonzuur
F^F
Voorbeeld 9 8-(3-carboxyfenyl)-6- 324 ^ chloor-2- (trifluormethyl) -2H- \\ chromeen-3-carbonzuur U^/k^OH .
o 1028305 83
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;_.__._
Voorbeeld 6-chloor-8-(3,5- 325 § dimethylfenyl)-2- |f (trifluormethyl) -2H- ; T° σ> chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 326 aYVr oh isopropylfenyl)-2- . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-tert-butylfenyl)-6- 327 αΥΥΐ “ chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor*-8-(2,4- 328 dimethylfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methyl-3- 329 oh nitrofenyl) -2- y" o^^CFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ^V^NOj 84
Voorbeeld - Structuur Verbindingsnaam/name.n nr.__·_______
Voorbeeld 8-(1,1'-bifenyl-4-yl)-6- o 330 chloor-2-1YY oh J. (trifluormethyl) -2H- I 0 ^3 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-(4-butylfenyl)-6- 331 C chloor-2- J^0 (trifluormethyl)-2H- {^J) chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-chloor-2- 332 j? methoxyfenyl)-2- YYy^OH (trifluormethyl)-2H- ^3 chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 8-(4-acetylfenyl)-6- 333 αΝ1ί^ΥΧϊίΤνοΗ chloor-2- j*3 cf, (trifluormethyl)-2H- rjj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 334 YV'V'oh ethylfenyl)-2- jT^0 σ3 (trifluormethyl)-2H- Γj chromeen-3-carbonzuur 1028305 85
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.____
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-fluor-4- 335 αΤΤΤ oh methylfenyl)-2- cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(3-amino-4- 336 OH o methylfenyl)-6-chloor-2- cFj-^oh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuurtrifluoracetaat
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- o 337 ci*v^ix^v^>'oh (methoxycarbonyl)fenyl]- 2-(trifluormethyl)-2H-JL chromeen-3-carbonzuur /=° o \
Voorbeeld o . 6-chloor-8-(3, 4- 33.8 dimethylfenyl)-2- \j^o^cF, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 8-[3-amino-4- 339 aVx:V^rx^oH oh (methoxycarbonyl)fenyl]- Y^o^cf, cf,^0 6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- Y0 carbonzuurtrif luoracetaat \ 86
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___.
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4-
Cl 340 Jl jL °H (hydroxymethyl) fenyl]-2- ^3 (trifluormethyl)-2H- (Γ J chromeen-3-carbonzuur
KT
Voorbeeld » . 8-[4-(aminomethyl)fenyl]- 341 C'XY?a'0H 6-chloor-2- Υ"0 ^3 (trifluormethyl)-2H- J ' chromeen-3- carbonzuurtrifluoracetaat
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 342 CIvY'ïV'!V^oh hydroxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-rjj chromeen-3-carbonzuur
OH
Voorbeeld 9 6-chloor-8-{4-[(IE)-3- 343 · TT.T °n methoxy-3-oxoprop-l- enyl]fenyl}-2- (f^j) (trifluormethyl)-2H- Ύ chromeen-3-carbonzuur vo o
Voorbeeld O 6-chloor-8-[4- 344 OH (cyanomethyl)fenyl]-2-
Cfr3 (trifluormethyl)-2H- (^j) chromeen-3-carbonzuur 1028305 87
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______·__
Voorbeeld y 6-chloor-8-(3-formyl-4- αν/ν/νΛ'θΗ 345 j T I methoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-\ ö. u chromeen-3-carbonzuur o o /
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-chloor-3- 346 α'γ^γ^γ’^'θΗ methylfenyl)-2- y^o'^CF, (trifluormethyl)-2H- |^S chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld o 8—{3—[(E)—2— 34 7 C,W|OH carboxyethenyl}-6-chloor- cf, 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur V^oh o
Voorbeeld 9 8-(4-carboxyfenyl)-6- 34 8 CIYj^V^OH chloor-2- (trifluormethyl)-2H-r^j) chromeen-3-carbonzuur )=o
HO
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-fluor-3- 349 a\ps^^sY^-oH methylfenyl)-2- y'^o'^cF, (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
F
88
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld 9 6-chloor-2- 350 Yll0" (trifluormethyl)-8- J^° CFs (3, 4,5-trimethoxyfenyl) - x II 2H-chromeen-3-carbonzuur ο- Ι
Voorbeeld n 8-[3-(acetylamino).fenyl]- 351 Ύ T T 6-chloor-2- ^3 (trifluormethyl) -2H- I II η ' chromeen-3-carbonzuur ___H___
Voorbeeld o ! 6-chloor-8-[4- 352 j (trifluormethoxy)fenyl]- I 2-(trifluormethyl).-2H- chromeen-3-carbonzuur % :
Voorbeeld 0 8 — [ 4 — (2— 353 civ^^xw^-OH carboxyethyl) fenyl]-6- chloor-2-
Jv. (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
o OH
Voorbeeld 0 8-(3-acetylfenyl)6- 354 chloor-2- Y^o^cf (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur o 1028305 89
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__. _
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fluor-4- 355 methoxyfenyl)-2- | 0 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ? 6-chloor-8-(4-methoxy-3- 356 TTT methylfenyl)-2- P (trifluormethyl)-2H- (Γ Jl chfomeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4 - 357 0'ν]ΓΐΥ^ΧΛ~οΗ isobutylfenyl)-2- ^8 (trifluormethyl)-2H- j\j) chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld o 6-chloor-8-{4- ol 358 |T [ (methylsulfonyl) amino]- jcT^cf, fenyl}-2- m| (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur “V"
/ O
Voorbeeld o 6-chloor-8-[3- 359 (ethoxycarbonyl) fenyl] -2- ^ίτ'ορ, (trifluormethyl)-2H- i^Si chromeen-3-carbonzuur 1Ο1γ0^ o 90
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld o 8-[4-(acetylamino)fenyl]- 360 6-chloor-2- ' cf, (trifluormethyl)-2H- χΛν. chromeen-3-carbonzuur V" o
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 361 fenoxyfenyl) -2- °^cf3 (trifluormethyl) -2H- r^j] chromeen-3-carbonzuur o ___ó
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methóxy- 362 · avWLw 3,5-dimethylfenyl)-2- CF, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' °' · ·
Voorbeeld \ 8-(4-aminofenyl)-6- 363 ΎΤΤ- chloor-2- .
j^° ‘f» (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- X carbonzuurtrifluoracetaat NHj
oy^F
____OH_______
Voorbeeld o 6-chloor-8-thien-3-yl-2- 364 αΥΥτ °n (trifluormethyl)-2H- cf, chromeen-3-carbonzuur
Cs 1028305 91
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld · 6-chloor-8-(3- 365 nitrofenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur CX* . o |
Voorbeeld Ji 8-(3-aminofenyl)-6- lf ίΓ ίγ °h 366 chloor-2-I °‘cf.
Jv (trifluormethyl)-2H- 'ssJL chromeen-3- NH, p carbonzuurtrifluoracetaat
Vf __oh _|__;_"
Voorbeeld o ' · ; 6-chloor-8-[4- 367 (dimethylamino) fenyl] -2- o cf, (trifluormethyl)-2H- ^jj chromeen-3-carbonzuur A_ ''
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4-
Cl Ji 368 YYy ^ (ethoxycarbonyl)fenyl]-2- ° (trifluormethyl)-2H- (f"j) chromeen-3-carbonzuur )=o o >
Voorbeeld ° 8-[3-amino-5- CL· λ.
369 0H (methoxycarbonyl)fenyl]- CFa 6-chloor-2- ^ f (trifluormethyl) -2H- chromeen-3- __™__carbonzuurtrif luoracetaat 92
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr._____
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4,5- 370. —ίι^Ί dimethylfenoxy)-2- ^Y^o'^^o^cFj (trifluormethyl)-2H- _®__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,5- 371 Jv dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ___chroraeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4- 372 CIY,VpOH (methylthio)fenoxy]-2- (trifluormethyl)-2H- _ ·__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' . . 6-chloor—.7-(4-chloor.-2- 373 methyl fenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- O O wr 2 A/ . chromeen-3-carbonzuur v s ci
Voorbeeld o . i. 6-chloor-7-(2,4-dichloor-
Cl Q| Ι]· 374 Sjjl 3-methylfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- ci _____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-2- 375 c,V^r^V^OH (trifluormethyl)-7- 0JJL0Acf (2,3,6-trimethylfenoxy)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,4- 376 Ir j? dimethylfenoxy)-2- T (trif luormethyl)-2H- ° ° 5 chromeen-3-carbonzuur 1028305 93
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___._
Voorbeeld 6-chloor-7-(3- ! o 377 Xc'wV^m methylfenoxy)-2- C JL jlJL (trifluormethyl)-2H- , o o cf, •__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld. o 6-chloor-7-(2,4- 378 ClNirYjk°H dimethylfenoxy)-2- o'^^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2- 379 σΥΥΐ o” methylfenoxy)-2- o^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7- [4- 380 9 1 (aminocarbonyl)fenoxy]-6- chloor-2_ ^ o cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[ (7-chl.oor- o 381 cu^^ 2,3-dihydro-lH-inden-4-
i) Ti OH
/JyVJ^o^CF, yl) oxy] -2- '—' (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(5,6,7,8- 382 αν^ν^ν^0Η tetrahydronaftalen-2- 1-AA0JU10^cf, yloxy) -2- (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? 6-chloor-7-(mesityloxy)- 383 Y)T" 2- (trifluormethyl)-2H- j 0 ^3 chromeen-3-carbonzuur 94
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4-dichloor- 384 0H 6-methylfenoxy)-2- cf3 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur • Cl
Voorbeeld 0 6-chloor-2- 385 syl oh (trifluormethyl)-7- (3, 4,5-trimethylfenoxy) - _ 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-2- 386 CYYY. (trifluormethyl)-7- 9^^° (2,3,5-trimethylfenoxy) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-(3-tert-butylfenoxy)-6- -- o : 387 o 1 chloor-2- Γ*ι) YVr * (trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' 7-(2-broom-4- 388 CIV^V^V^oh methylfenoxy)-6-chloor-2- 0JL^?L X · (trifluormethyl)-2H- I W ^3 <pw-Br chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 6-chloor-7-(4-isopropyl- 389 3-methylfenoxy)-2- \A0A^0^CFj (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(2, 3-dihydro- 390 Ol ïï lH-inden-5-yloxy).-2-
Vj) ΥΧΤ°Η (trifluormethyl) -2H- _°_0 ^ .__chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 95 r · *
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____*
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o 391 FClV^V^V^oh fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- __·_____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4- 392 methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld D 6-chloor—7—[(2- 393 clV^sr^r'OH methychionolin-4-yl)oxy]- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 6-chloor-7-[(5- 394 c,vr^sSl^öT^oH chloorpyridin-2-yl) oxy] -
XnJL03L^.0'^cfj 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 3.95 civ^V^V^oh ethoxyfenoxy)-2- ^^o'^^o^cF, (trifluormethyl)-2H- ' _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-[(6- 396 1 methylpyridin-2-yl)oxy]- r N ïi πΓ ίΓ um LJL 2-. (trifluormethyl)-2H- ^ O w • _____·_'___chromeen-3-carbonzuur ;
Voorbeeld o 6-chloor-7-{(2- 397 methylpyridin-3-yl)oxy] - Y^o'^^o cFj 2-(trifluormethyl)-2H- _________chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-(4-butoxyfenoxy)-6- 398 Sn^^°T^CI'T^T"!!Y^0H ch-'Loor~2_ ^ cf, (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_ 96
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(3- 399 fluorfenoxy)-2- (trif luormethyl) -2H- __ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-(1,3-benzodioxol-5- 400 o yloxy) -6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(2- 401 °Ι%Ίί/,5!γ,,:ϊΤ/^'ΟΗ fluorfenoxy)-2- o^o cf3 (trif luormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,4- 402 Y^ll C'v|^Yr^ï[ OH dimethoxyfenoxy)-2- CF, (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ^ 0 7-[4-(benzyloxy)fenoxy]- 403 6-chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H- _ - __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 404 °γ^ . methoxyfenoxy)-2- ^Y^o'^^'o'^cf, (trif luormethyl)-2H-
Cl chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-fluor-3- o 405 c,N^V^V^oh methylfenoxy)-2- (trif luormethyl)-2H- •___chromeen-3-carbon zuur_
Voorbeeld | j? 6-chloor-7-[ (4-methoxy-l- 406 0>[j^|Cnaftyl) oxy]-2- ° 0 CFj (trif luormethyl)-2H- _'__chromeen-3-carbonzuur 1028305 97
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;____
Voorbeeld . 6-chloor-7-(4-chloor-3- 407 ci^X ethylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- . Q ^ · O Cr j __—__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-chloor-3- 408 ανγ^γ^ϊγ^οΗ methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-fluor-2- 409 C,'Y<ïY^V^>‘0h methylfenoxy)-2- y^‘o'>i^o'^cFs (trifluormethyl)-2H- ,_, __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-[(2-broompyridin-3- 410 yl) oxy] -6-chloor-2- ^'spvo^N^^'o^'CFJ (trifluormethyl)-2H-
Br__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld y 6-chloor-7-(2,4- 411 jf difluorfenoxy)-2- ? ρ ° CTs (trifluormethyl)-2H- (Γ nf chromeen-3-carbonzuur _____ F .--
Voorbeeld __ 0 6-chloor-7-(4-chloor-3,5- 412 c,'v^s^!V^0H dimethylfenoxy) -2- '^JL0JLj!^'ox^'cfs (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2,5- . 413 dichloorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 98
Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/namen nr. .__
Voorbeeld ci 6-chloor-7-{2-chloor-5- \ F p 414 /Vf [4-chloor-l-methyl-5- 9 (trifluormethyl) -ΊΗ- YS pyrazol-3-yl]-4- l^0 ^ o CF, fluorfenoxy}-2-Cl (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4- 415 αγγνΛ'0Η dibroomfenoxy) -2- cf, (trifluormethyl) -2H- fVBr chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 7-(2-broomfenoxy)6- 416 . ΟΥΥΥ^0Η chloor-2- 9 0 cfj ; (trifluormethyl)-2H- | chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4,5- 417 "γγγΝ* trichloorf enoxy) -2- o'^^o'^CF, (trifluormethyl)-2H- ip'V'01 chromeen-3-carbohzuur
Cl
Voorbeeld ó 6-chloor-7-(3,4- 418 dichloorfenoxy) -2-
UssJ^o^s^o'^'cf, (trifluormethyl)-2H- '__chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 7-[(l-broom-2- 419 ίΎΐαΥΥΐ “ naftyl) oxy)-6-chloor-2- li^y^o'Js^'o'^CF3 (trifluormethyl)-2H- _— r___chromeen-3-carbonzuur__ 1028305 99
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld o : 7-(2-broom-4- 420 CIVW°H ; fluorfenoxy)-6-chloor-2- CF3 j (trifluormethyl) -2H-[jVjf' chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld p o 7-(2-broom-5- 421 fluorfenoxy)-6-chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H-
Br _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-(2-broom-4,5- 222 f^Jv. difluorfenoxy)-6-chloor- WJL0JIS^L0ACF^ 2-(trifluormethyl)-2H- _Br_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,5-dichloor- ci o 423 ^ 1 o _ _ J1 4-methylfenoxy) -2- ιΓί YYt oh JI.JL JL (trifluormethyl) -2H-
cr^^o^^o^-CF, J
— _ chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o. 6-chloor-7-(4-cyano-2- 424 'ΊΓ^Ι CI'T^T^Ï!!|'0H n'ethoxyfenoxy)-2- y^o'^^o'^CF, (trifluormethyl)-2H- _____ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(3-chloor-4- N ci o 425 cx ^ ^ 1 cyanofenoxy)-2- II ί YT T w (trifluormethyl)-2H- _ * chromeen-3-carbonzuur_ .
Voorbeeld o 6-chloor-7-(chinolin-2- 426 yloxy) -2- 1^n^o'J>^o^cf, (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-[(4- 427 cK^s^^ïï^oh methylchinolin-2-yl) oxy]- cf, 2-(trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_ 100
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__^__._
Voorbeeld , o 6-chloor-7-[ (2-jood-6- 428 αΥΥΐ °n methylpyridin-3-yl) oxy] - 0^0 cf, 2- (trifluórmethyl) -2H- fY chromeen-3-carbohzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(isochinolin- 429 CX 3-yloxy) -2- U. (trifluórmethyl) -2H- NO O W'j —____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(5- 430 i! chloorpyridin-3-yl)oxy]- ^J5sJL0JLi!^0'^'ciis 2-(trifluórmethyl)-2H- —-_·__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[(2-broompyridin-3- 431 (T^l α'Ύ^γ^|'0Η yl)oxy]-6-chloor-2- N'Y^o^siii^'o'^vCFs (trifluórmethyl)-2H- ’ Bf_. chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-2- 432 αγΎΊ^0Η (trifluórmethyl) -7-{ [8- 0^0 cf, (trifluórmethyl) chinolin- 4-yl]oxy}-2H-chromeen-3-carbonzuur . ___
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 433 C'TYl °h fluorfenoxy)-2- o^^o^cf, (trifluórmethyl)-2H- jpVc' chromeen-3-carbonzuur
F
1028305 101
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(5-isopropyl- 434 2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur sA/
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 435 ci J? propylfenoxy)-2- 'CjL °H (trifluormethyl) -2H- ___J. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld F_1_F o 6-chloor-7-[2-chloor-5- 436 OH (trifluormethyl)fenoxy]- L · : 2-(trifluormethyl)-2H- _'O__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-chloor-2- 437 —Sa!sT^U^OH luorfenoxy) -2- ^V^o'^^o^cF, (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(2,5- 438 CI'T^T^5J^OH difluorfenoxy)-2- ^V^o^^o^cF, (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld f-4-f o 6-chloor-7-[2-fluor-5- 439 i^^ c,V^V^V^oh (trifluormethyl)fenoxy]- ^^o'^^o'^'CF, 2-(trifluormethyl)-2H- F__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 6-chloor-7-(2-fluor~5- 440 ^“ΤΥΊ ^ methylfenoxy) -2- ^Y'^o'^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- _ F __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o 441 ethylfenoxy)-2-
|| Jl ΊΓ *1 OH
k%^QA>::iA0ACF (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_ 1Ö2$3©§ 102
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____.__
Voorbeeld q J? 6-chloor-7-(5-chloor-2- 4 42 methylfenoxy)-2- ” X. 0 CF* . (trifluormethyl)-2H- ^jT^jT chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(4- o 443 c, _ . 1 ethylfenoxy)-2-
YyY^oh ^—fl I JL JL (trifluormethyl) -2H- — o ^CF, _. _··_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld c 6-chloor-7-(5-fluor-2- i ° 444 (rSCl'Y^VV^oh methylfenoxy)-2- , X.X JXX X (trifluormethyl)-2H- T u o CF, '___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ff 6-chloor-7-[2-chloor-4- 445 (trifluormethyl) fenoxy] - 9 ' ° σ· 2-(trifluormethyl)-2H- ζ'Ύ' . chromeen-3-carbonzuur F—F· '
F
Voorbeeld 0 7-(4-benzylfenoxy)-6- 446 ci^y^5S^y^0H chloor-2-
Ka? WJ^o'^^o'^'cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ^ss o 6-chloor-7-[(3-chloor- 447 1,1' -bifenyl-4-yl) oxy)-2- ^^'o'^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- ___Cl__chromeen-3-carbonzuur_ .·.
Voorbeeld I 6-chloor-7-[4-(2- o o 4 48 [ · ij methoxyethyl) fenoxy]-2-
Tfl j[T X (trifluormethyl)-2H- _° ° __chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 103
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-joód-2- 449 · ’Υ^αγ:ΥΤ'0Η methylfenöxy)-2- ^γ^ο^^ο cf3 (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? . 7-(4-broom-2- 450 ΥΥλ°Η chloorfenoxy)-6-chloor-2- o o cf3 (trifluormethyl) -2H- [I T chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld 0 6-chloor-2-' 451 c,'Y^5V^!S!Y^oh (trifluormethyl)-7- (2,4,5-trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o; 7-(4-broom-2- 452 αΥΥ5%!Τ OH methylfenöxy)-6-chloor-2- o^^o^cf, (trifluormethyl) -2H- ifV chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 453 αγϊγϊγΑ°Η methylfenöxy)-2- (trifluormethyl) -2H-
Cl__ chromeen-3-carbonzuur__ :
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 454 dimethylfenoxy)-2- CF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 104
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(1-methyl- 4 55 enylethyl) fenoxy] -2- ζ~/ (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld CI'Vi>sj] 0 6-chloor-7-[ (4' -chloor- 456 1/1' -bifenyl-4-yl) oxy] -2- • cf, (trifluormethyl)-2H- __’__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4- 457 cyclopentylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ____chromeen-3-carbonzuur_;
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-methoxy-4- 458 Ίΐ η 1 [ (IE)-prop-1-
Wt oh „ (IJ Jl J .enyl] fenoxy} -2- o o cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' : . 6-chloor-7-(4- 459 CIV';:Sx;5V^oh isopropylfenoxy)-2- . . (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur__ .
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy-4- 4 60 ΎΥΥΥΤ °H methylfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- ___^__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(2- o 4 61 cl ^ ^ ü hydroxyethyl) fenoxy]-2- ll Ί h °h ll^GA^k0ACf: (trifluormethyl)-2H- __3 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-(4-sec-butylfenoxy)-6- 4 62 αγ/ίγ/ν^οΗ chloor-2- (trifluormethyl)-2H- _ —_chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 -- 105
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 7-(4-tert-butyl-2- o 463 II methylfenoxy)-6-chloor-2-
YVV'OH
II J I (trif luormethyl) -2H- 0^=^0 'CF, 1 . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-allyl-2- 464 roethoxyfenoxy) -6-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H- ' _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-(4-carboxy-2- o 465 c,'V^i^!V^oh chloorfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- O . O wr j ^L^ci chromeen-3-carbonzuur
HO^O
Voorbeeld 7-(4-broomfenoxy)-6- 466 chloor-2- (trif luor- JIJ ^ methyl)-2H-chromeen-3- '_ 3 carbonzuur __
Voorbeeld 6-chloor-7-[4- 467 J? (methoxymethyl)fenoxy]-2- (trif luormethyl) -2H- . _°_0 ^ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' 0 6-chloor-7-[4- 468 ho^N^SaV^V^V^oH (hydroxymethyl) fenoxy]-2- ^o^^o^GF (trifluormethyl) -2H- _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 0 7-[4-(2-carboxyethyl)- 4 69 fenoxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbon zuur_ 10233Φ5 106
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4-(3-methoxy- 470 αγ,'Τ^Τ^'0Η 3_oxppropy1^ fenoxy] -2- (trifluormethyl) -2H- _-_._chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld · 0 5,6-dichloor-7-(3-chloor- 471 v^o_5^v. 4-ethoxyfenoxy)-2- J^JLpJLs^o-^cF, (trifluormethyl) -2H- _____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld a'v''!V''ÏSÏiT'COOH 6-chloor-7-(2-chloor-4- 472 o^^o^cf, ethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-fluor-4- o 473 cV*V^V^oh methylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- V ij Cr j chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethyl-2- 474 ανγ<!ίγ^ρ'ρΗ fluorfenoxy)-2- . o^^o^xf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5-difluor- 475 4-methylfenoxy)-2- o'^c^o'^'cf (trifluormethyl)-2H- f^yF chromeen-3-carbonzuur
F-V
1028305 107
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____'__
Voorbeeld 9 7-.(4-butyl-2- 476 methyl fenöxy)-6-chloor-2- o^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-ethyl-2- o 477 methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-ethynyl-2- 478 methylfenoxy)-2- o'^^o^'cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethynyl- 479 2,5-difluorfenoxy)-2- f ^ ° cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
108 •Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__'_·_.__
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-methyl-4- o 480 vinylfenoxy) -2- XI X„ (trifluormethyl)-2H- Q O Cr s chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-chloor-4- 481 «,^1 vinylfenoxy) -2- Χ0Γ X °H (trifluormethyl)-2H- CF.
JL^ci chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2,5-difluor- 4 82 j? ; 4-vinylfenoxy.)-2- ΥΥχ'08 : (trifluormethyl)-2H- ° CF’ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . _ _· COoh 6-chloor-7-(4-cyano-2- 483 Jr JL 1 methylfenoxy)-2- o-^o Cf, rSJiK (trifluormethyl)-2H- ‘xJI . chromeen-3-carbonzuur
CN
Voorbeeld 7-methoxy-6-fenyl-2- 4 84 .(trifluormethyl) -2H- ^XjX_Jv_c chromeen-3-carbonzuur O v O CFj
Voorbeeld s 7-methoxy-6-thien-3-yl-2- 485 (trifluormethyl) -2H- II ίΓ ίΓ oh chromeen-3-carbonzuur 1028305 109
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(4- 486 °Y^ji 9 methoxyferiyl) -2- (trifluormethyl)-2H- _ 0_° chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(6-
O
487 y' j] 9 methoxypyridin-3-yl)-2- (trifluormethyl)-2H- _~_° __chroineen-3-carbonzuur_
Voorbeeld | 7-methoxy-6-[4- 488 t methylthio) fenyl] -2- (trifluormethyl) -2H- _°_0 CF‘__chromeen-3-carbonzuur_;
Voorbeeld 0 7-methoxy-2- 489 (trifluormethyl)-6- [4-^o'^'^o'^cf, (trifluormethyl) fenyl] - _ 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cfs 7-methoxy-2- 490 \X JL (trifluormethyl)-6-[3- (trifluormethyl) fenyl] - _°_0 CF* 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld P-n U 6-(3-furyl)-7-methoxy-2- 491 (trifluormethyl) -2H- ' \ ' ,_CF»_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(3- 492 o methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- __ cf,_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld /"n 9 6-(2-furyl-7-methoxy-2- 493 (trifluormethyl)-2H- _° CF»__chromeen-3-carbonzuur_ 110
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____;__|__
Voorbeeld . nh, 6-.i3-aminofenyl)-7- 494 Γ^ι o méthoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _0 ^ o^CFj__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(3- 495 Jj^ nitrofenyl)-2- ijl - JL (trifluormethyl)-2H- J1 JL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 496 K JL I Λ ^ X 7-methoxy-2- . XX X (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(4- 497 Tl . . 11 methylfenyl)-2- ...
Ji JL X (trifluormethyl)-2H- _____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-(3-isopropylfenyl)-7- 4 98 methoxy-2- I ^X^X-cj cf, (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o ' 7-methoxy-6-(2-naftyl)-2-.
4 99 (trifluormethyl)-2H- ^qX^XcXcf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-.6-pyridin-3-yl- 500 f ll S 2-(.trifluormethyl)-2H- 11 \ 1 chromeen-3-carbonzuur ^o>v^o^cf1
Voorbeeld | 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- 501 °V?'S| U methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-cf3__chromeen-3-carbonzuur 1028305 111
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____ __
Voorbeeld ^ 6-(2,4- 502 J? dimethoxypyrimidin-5-yl) - 7-methoxy-2- so^° CF> . (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld <0H 6—[3— 503 \\ 9 (hydroxymethyl)fenyl]-7- methoxy-2- N'o"'lv^x> cf, (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld r^jj 7-methoxy-6-chinolin-8- 504 fY" 9 yl-2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbohzuur
Voorbeeld _ 6-(4-chloorfenyl)-7- 505 9 methoxy-2- “ (trifluormethyl) -2H-
^ O^CF
° . * . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-(2-chloorfenyl)-7- 506 fY 9 methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _0 0 CF» chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(4-fluorfenyl)-7- ' 507 T I 11 methoxy-2- ^ Tl Jk (trifluormethyl)-2H- __ 0 * chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld 6-jood-7-methoxy-2- 508 Y JL jC (trifluormethyl)-2H- ‘j’ 0 CFj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-ethyl-7-methoxy-2- 509 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1®283®§ ----------- 112
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____·__
Voorbeeld ’N.v^}^s5tf^c0?H 7-methoxy-6-methyl-2- 510 (trifluormethyl) -2H- .
__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld “ ° 7-methoxy-2- 511 (trifluormethyl)-6-vinyl- &3 . 2H-chromeen3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-ethynyl-7-methoxy-2- 512 W (trifluormethyl)-2H- __0 __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 9 6-acetyl~7-methoxy-2- 513 ^ (trifluormethyl)-2H- o° 3 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 7-methoxy-.6-prop-l-ynyl- 514 2-(trifluormethyl)-2H- _cpj chromeen-3-carbonzuur_ ' .
Voorbeeld 7-methoxy-6- 515 9 (fenylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H- —o o . cf, chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-hydroxy-6-jood-2- 516 i'N|^Sst^<5V^'oh (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur F '
Voorbeeld ^^^_τχ)0Η ~ 6-ethyl-7-hydroxy-2- 517 OlX X^c (trifluormethyl)-2H- ho v o CF, _____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-ethoxy-6-ethyl-2- 518 °H (trifluormethyl)-2H- __° CF*__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-(cyclopentylmethoxy)-6- 519 ethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1028305 113
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _
Voorbeeld i? 7-(cyclobutylmethoxy) -6- 520 ethyl-2-(trifluormethyl)- [jf^° ^ 0 CF« 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 6-ethyl-7-(pyridin-3- 521 ylmethoxy) -2- (T0^° "· (trifluormethyl) -2H- -__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-ethyl-7-(pyridin-4- 522 '^ΥγνΛ°Η ylmethoxy)—2- ^ 0 CF>. (trifluormethyl)-2H- ·_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld - 6-ethyl-7-propoxy-2- 523 ·' (trifluormethyl)-2H- __^__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-ethyl-7- (2- 524 o^^oicF ethylbutoxy) 2- * (trifluormethyl)-2H- • s*___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld COOH 6-ethyl-7-[ (4- 525 methylbenzyl) oxy] -2- ° ' (trifluormethyl)-2H- ji Tj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-ethyl-7-{ [2- 526 ^°H (methylthio)pyrimidin-4- O'^^O^CF, / yl]oxy)-2- C 1 (trifluormethyl)-2H- __.__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld _^-_^cooh 8-jood-7-methoxy-2- 527 XjC X (trifluormethyl)-2H- ^o o CF, __i _ chromeen-3-carbonzuur_ 114
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
• nr.___
Voorbeeld 5-chloor-6-ethyl-7- ci 528 ^X^^cooh ' hydroxy-2- ΧΧ,Χ X (trifluormethyl)-2H- ho-^^o CT, __. _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci 5,8-dichloor-6-ethyl-7- _ X ^ xooh , 529 hydroxy-2- ho'] ° ct3 (trif luormethyl) -2H- C1 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7- 530 hydroxy-2- ho'^^o cf, (trifluormethyl)-2H- α . _.__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7- —s/VV00* 531 jj T I methoxy-2- /'ΐχ0 (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . 5,7-dichloor-6-ethoxy-2- > α 9 532 A X (trifluormethyl)-2H-
OH
,. X X X chromeen-3-carbonzuur O CF,
Voorbeeld ? „_u 5,7-dichloor-6-mehtoxy-2-
/°X/V
533 TT X (trifluormethyl)-2H- _®_0 CF>__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld || 6-(allyloxy)-5,7- 534 J? ff dichloor-2- 0H (trifluormethyl) -2H- _®_ 8__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld νγ' α o 5,7-dichloor-6- 535 °ηρίγ^γ^θΗ isopropoxy-2- ci^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_ 1028305 115
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen· nr.___'____,
Voorbeeld 6-chloor-^5-fenoxy-2- 536 ^-^0 0 (trifluormethyl)-2H- «^Λοπ chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ~ 0 natrium-8-chloor-6- 537 ethynyl-2- (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-8-but-l-ynyl-6- 538 C'TYl °" chloor-2- 0 (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carboxylaat
Ne*
Voorbeeld natrium-6-chloor-8-[(2- 539 ï fluorfenyl)ethynyl]-2- aV/V/,%1r O’ T| ] I (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
II
&
Na
Voorbeeld π natrium-6-chloor-8-(3- 540 αΤΥΐ °' fluor-4-methylfenyl) -2- j^o cf, (trifluormethyl)-2H- 0^ chromeen-3-carboxylaat
Na’ 116
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___·__
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 541 ClNrfT°" ! etkylfeny3·) “2- ^s^o^cf, I (trifluormethyl)-2H- |^S ! chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 542 Na* chloor-3-methylfenyl)-2-
Sp o cf, (trifluormethyl)-2H- • chromeen-3-carboxylaat .Cl
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 543 α'Τ^νΤ^Τν°~ Ns* methoxy-3-methylfehyl)-2- ^V^o^cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat o / .
Voorbeeld . o * natrium-6-chloor-7-(4- 54 4 /s^fVs Na'· ethylfenoxy)-2- (trif luormethyl)-2H- •_____chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld f 0 natrium-6-chloor-7-(5- 545 . Cl'T<!5%T^r^0" fluor-2-methylfenoxy)-2- y^o^^o^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(2, 5- 54 6 dimethylfenoxy)-2- 9 / 0 CF) (trifluormethyl)-2H-
Na* chromeen-3-carboxylaat 1028305 117
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- 547 °" '*** ethoxyfenöxy) -2- ^o'^'AAf, (trif luormethyl) -2H- __.___chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(2- 548 Na* chloor-4-ethylfenoxy)-2- cA-^o cf, (trifluormethyl) -2H- /ssSV'cl chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld -- natrium-6-chloor-7-(4- 549 Na* ethyl-2-fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat et
Voorbeeld o riatrium-6-chloor-7-(4- 550 Na* ethynyl-2,5- o^^O cf, difluorfenoxy)-2- fF (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat _ ' , - ^
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(4- 551 a'DL^C^^irL'0 ^ cyano-2-methylfenoxy)-2- ? 0 CF> (trifluormethyl) -2H-
Lj- chromeen-3-carboxylaat _ CN_____
Voorbeeld o natrium-6-ethyl-7- 552 zNa* methoxy-2-
(trif luormethyl) -2H-I
__^_ |chromeen-3-carboxylaat 1©283§§ 118
Voorbeeld Structuur Verb>indingsnaam/namen nr.__'_ ·__
Voorbeeld fefi\ natrium-6-chloor-5- 553 ^^0 0 fenoxy-2- nb (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
F
1028305 119
De verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan aan de patiënt worden toegediend ala de pure verbinding alleen. Alternatief kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gepresenteerd met één of meer •5 farmaceutisch aanvaardbare excipiënten in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Een nuttig excipiënt kan bijvoorbeeld een drager zijn. De drager moet vanzelfsprekend aanvaardbaar zijn in de zin van verenigbaar zijn met de andere ingrediënten van het preparaat en moet niet schadelijk 10 zijn voor de ontvanger. De drager kan een vaste stof of een vloeistof of beide zijn en wordt bij voorkeur geformuleerd met de verbinding als een eenheidsdosispreparaat, bijvoorbeeld een tablet, welke 0,05 % tot 95 gew.% van de actieve verbinding kan bevatten. Andere farmacologisch ac-15 tieve- substanties kunnen ook aanwezig zijn, waaronder andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid met behulp van elk van de algemeen bekende technieken van farmacie, in hoofdzaak bestaande uit het.
20 mengen van de bestanddelen.
Deze verbindingen kunnen worden toegediend met behulp van elk conventioneel middel verkrijgbaar voor toepassing samen met farmaceutica, hetzij als afzonderlijke therapeutische verbindingen hetzij als een combinatie van thera-25 peutische verbindingen.
De hoeveelheid verbinding die vereist is om het gewenste biologische effect te bereiken zal, vanzelfsprekend, afhangen van een aantal factoren zoals de specifieke gekozen verbinding, de toepassing waarvoor deze is be- .
30 doeld, de wijze van toediening, en de klinische conditie van de ontvanger.
In het algemeen kan een dagelijkse dosis in het traject zijn van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg/kg li-chaamsgewicht/dag, bij voorkeur van ongeveer 0,05 mg tot 35 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag, met meer voorkeur van onge veer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Met zelfs meer voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg/kg 1®2§3®§ 120 lichaamsgewicht/dag. Deze totale dagelijkse dosis kan aian de patiënt worden toegediend in een enkelvoudige dosis, of in evenredige meervoudige subdoses. Subdoses kunnen 2 tot 6 maal per dag worden toegediend. .Doses kunnen in onder-5 houden-afgiftevorm zijn effectief om gewenste resultaten te verkrijgen. .
Oraal toedienbare éenheidsdoseringsformuleringen, zoals tabletten of capsules, kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000,0 mg van de verbinding bevatten, 10 bij voorkeur ongeveer 1,0 mg tot ongeveer 500 mg verbinding, met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 400,0 mg verbinding, zelfs met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 200,0 mg verbinding, met verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 100,0 mg verbinding, zelfs met 15 verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 50,0 mg verbinding. In het geval van farmaceutisch aanvaardbare zouten betreffen de hierboven aangegeven gewichten het gewicht yan het ion afgeleid van het zout.
Orale aflevering van de verbinding volgens de onder-20 havige uitvinding kan formuleringen omvatten, zoals algemeen bekend zijn in de techniek, om langdurige of onderhouden aflevering van het geneesmiddel aan het maagdarmka-naal te verschaffen met behulp van elk aantal mechanismen. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pH-gevoelige 25 afgifte van de doseringsvorm gebaseerd op de veranderende pH van de dunne darm, langzame erosie van een tablet of capsule, retentie in de maag gebaseerd op de fysische eigenschappen van de formulering, biohechting van de doseringsvorm aan de slijmvliesvoering van het darmkanaal, of . 30 enzymatische afgifte van het actieve geneesmiddel uit de doseringsvorm. Het bedoelde effect is om de tijdsperiode waarover het actieve geneesmiddelmolecuul wordt afgeleverd aan de plaats van werking te verlengen voor manipulatie van de doseringsvorm. Derhalve zijn enterisch-beklede en 35 enterisch-beklede geregelde-afgifteformüleringen binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. Geschikte enterische bekledingen omvatten celluloseacetaatftalaat, polyvinyla- 1028305 121 .
' cetaatftalaat, hydroxypropylmethylceliuloseftalaat en an-ionische polymeren van methacryl2uur. en methacrylzuu.rme-thylester.
Indien intraveneus toegediend,., kan de dagelijkse do-5 sis bijvoorbeeld in het traject zijn van ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht, met meer > voorkeur van ongeveer 0,4 mg/kg lichaamsgewicht tot onge-10 veer 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze dosis kan geschikt worden toegediend als een infusie van ongeveer 10 ng/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 2.000 mg/kg lichaamsgewicht per minuut. Infusievloeistoffen geschikt voor dit doel kunnen, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ng tot ongeveer 10 mg, bij voor-15 keur van ongeveer 1 ng tot ongeveer 200 mg per milliliter bevatten. Eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 g van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevatten. Derhalve kunnen ampullen voor injectie bijvoorbeeld 1 mg tot ongeveer 200 mg bevatten.
20 Farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten die geschikt voor orale, rectale, to-pische, buccale (b.v. sublinguale) en parenterale (b.v. subcutane, intramusculaire, intradermale of intraveneuze) toediening, alhoewel de meest geschikte route in elk gege-25 ven geval zal afhangen van de aard en ernst van de aandoening die wordt behandeld en van de aard van de bepaalde verbinding die wordt toegepast. In de meeste gevallen is de voorkeursroute van toediening oraal.
Formuleringen geschikt voor topische toediening aan 30 het oog omvatten ook oogdruppels waarin de actieve ingrediënten zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte drager, in het bijzonder een waterig oplosmiddel voor de actieve ingrediënten. De anti-ontstekings-actieve ingrediënten zijn bijvoorbeeld in dergelijke formuleringenaanwezig 35 in een concentratie van 0,1 tot 25 %, met voordeel 0,5 tot ' 10 % en in het bijzonder ongeveer 1,5 gew.%.
' 122
Farmaceutische preparaten geschikt voor orale toediening kunnen worden gepresenteerd in discrete eenheden, zoals capsules, cachets, zuigtabletten of tabletten, die elk een vooraf bepaalde hoeveelheid van., ten minste één verbin-.5 ding volgens de onderhavige uitvinding bevatten; als een poeder of granules; als een oplossing of een suspensie in een waterige of niet-waterige vloeistof; of als een olie-in-water- of water-in-olie-emulsie. Zoals aangegeven kunnen dergelijke preparaten worden bereid met behulp van el-10 ke geschikte werkwijze van farmacie welke de stap inhoudt van het in verbinding brengen van de actieve verbindingen) en de drager (welke één of meer hulpingrediënten kan vormen). In het algemeen worden de preparaten bereid, door het gelijkmatig en innig mengen van de actieve ver-15 binding met de vloeistof of fijn verdeelde vaste drager, of beide, en vervolgens, indien noodzakelijk, vormen van het product. Bijvoorbeeld kan een tablet worden bereid door samendrukken of vormen van een poeder of granules van de verbinding, eventuele met één of meer van ingrediënten. 20 Samengeperste tabletten kunnen worden bereid, door, in een geschikte machine, de verbinding in een vrij vloeiende vorm, zoals een poeder of granules eventueel gemengd met een bindmiddel, smeermiddel, inert verdunningsmiddel en/of oppervlakteactieve/dispergerende middel(en) samen te per-25 sen. Gevormde tabletten kunnen worden gemaakt door in een geschikte machine de gepoederde verbinding bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel te vormen.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor buccale (sub-linguale) toediening omvatten zuigtabletten omvatten- : 30 de een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in een van smaak voorziene basis, gewoonlijk sucrose en acacia of tragacant, en pastilles die de verbindingen omvatten in een inerte basis zoals gelatine en glycerine of sucrose en acacia.
35 Farmaceutische preparaten geschikt voor parenterale toediening omvatten geschikt steriele waterige preparaten van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Deze 1028305 123 preparaten worden bij voorkeur intraveneus toegediend, alhoewel toediening ook kan worden bewerkstelligd met subcu-tane, intramusculaire of intradermale injectie. Dergelijke preparaten kunnen geschikt worden bereid door de verbin-5 ding te mengen met water en de resulterende oplossing steriel en isotoon met het bloed te maken. Injecteerbare preparaten volgens de uitvinding zullen in het algemeen 0,1 tot 5 gew.% van een hierin beschreven verbinding bevatten.
Farmaceutische preparaten geschikt voor rectale toe-10 diening worden bij voorkeur gepresenteerd als eenheidsdo-seringszetpillen. Deze kunnen worden bereid door een verbinding volgens de onderhavige uitvinding te. mengen met één of meer conventionele vaste dragers, bijvoorbeeld cacaoboter, en vervolgens het resulterende mengsel te vor-15 men.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor topische toediening aan de huid nemen bij voorkeur de vorm aan van een zout, crème, lotion, paste, gel, spray, aërosol of olie. Dragers die kunnen worden toegepast omvatten vaseli-20 ne, lanoline, polyethyleenglycolen., alcoholen, eh combinaties van twee of meer daarvan. De actieve verbinding is in het algemeen aanwezig in een concentratie van 0,1 tot 15 gew.% van de samenstelling, bijvoorbeeld van 0,5 tot 2 %.
Transdermale toediening is ook mogelijk. Farmaceuti-25 sche samenstellingen geschikt voor transdermale toediening kunnen worden gepresenteerd als afzonderlijke pleisters aangepast om in innig contact met de epidermis van de ontvanger te blijven gedurende een langdurige tijdsperiode. Dergelijke pleisters bevatten geschikt een verbinding vol-30 gens de onderhavige uitvinding in een eventuele gebufferde, waterige oplossing, opgelost en/of gedispergeerd in een kleefstof, of gedispergeerd in een polymeer. Een geschikte concentratie van de actieve verbinding is ongeveer 1 % tot 35 %, bij voorkeur ongeveer 3 % tot 15 %.· Als één 35 bepaalde mogelijkheid kan de verbinding worden afgeleverd uit het pleister door elektrotransport of iontoforese, 124 bijvoorbeeld zoals beschreven in Pharma.ceutical Research, 3(6), 318 (1986).
In elk geval zal de hoeveelheid actief ingrediënt die kan worden gecombineerd met dragermaterialen om een enkel-, 5 voudige doseringsvorm te produceren die moet worden toegediend variëren afhankelijk van de behandelde gastheer en de bepaalde wijze van toediening.
De vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en granulaten 10 hierboven opgemerkt omvatten één of meer verbinding volgens de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals sucrose, lactose of zetmeel. Dergelijke doseringsvormen kunnen ook, zoals in normale praktijk, additionele substanties bevatten anders dan in-15 erte verdunningmiddelen, b.v. smeermiddelen zoals magnesi-umstearaat. In het geval van capsules, tabletten en pillen, kunnen de doseringsvormen ook buffermiddelen omvatten. Tabletten en pillen kunnen bovendien worden bereid met ente-rische bekledingen.
20 Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening kun nen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers bevatten die inerte verdun-ningsmiddelen gewoonlijk toegepast in de techniek bevatten, zoals water. Dergelijke samenstellingen kunnen ook 25 adjuvanten omvatten, zoals bevochtigingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, en zoet-, . smaak- en parfume-ringsmiddelen.
Injecteerbare preparaten, bijvoorbeeld steriele injecteerbare waterige of olieachtige suspensies kunnen wor- . 30 den geformuleerd volgens bekende techniek met behulp van geschikte dispergeer- of zetmiddelen en suspendeermiddelen. Het steriele injecteerbare preparaat kan ook een steriele injecteerbare oplossing of suspensie in een niet-toxisch parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of op-35 losmiddel zijn, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn water, Ringer's oplos- 1028305 125 sing, en isotone natriumchlorideoplossing. Bovendien worden steriele, vaste oliën geschikt toegepast als een oplosmiddel of suspendeermedium. Voor dit doel.kan elke neutrale vaste olie worden toegepast waaronder synthetische ,5 mono- of diglyceriden. Bovendien vinden vetzuren zoals oliezuur toepassing bij de bereiding van injeeteerbaren.
Farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten alle voorgaande en dergelijke.
10 Behandelingsregiem
Het doseringsregiem om een ziekteaandoening te voorkomen, verlichting te geven daarvan, of deze te verlichten met de verbindingen en/of preparaten volgens de onderhavi-15 ge uitvinding wordt gekozen volgens een verscheidenheid aan factoren. Deze omvatten het type, de leeftijd, het gewicht, het geslacht, het dieet en de medische conditie van dé patiënt, de ernst van de ziekte, de route van toediening, farmacologische overwegingen zoals de activiteit, 20 werkzaamheid, farmacokinetiek en toxicologieprofielen van de bepaalde toegepaste verbinding, of een geneesmiddelaf-leveringssysteem wordt toegepast, en of de verbinding wordt toegediend als deel van een geneesmiddelcombinatie. Derhalve kan het toegepaste doseringsregiem feitelijk ruim 25 variëren en derhalve afwijken van het hierboven gegeven voorkeursdoseringsregiem.
Aanvankelijke behandeling van een patiënt lijdend aan een therapeutische aandoening kan beginnen met de hierboven aangegeven doseringen. Behandeling dient in het alge-30 meen te worden voortgezet zoals noodzakelijke gedurende een periode van diverse weken tot verscheidene maanden of jaren totdat de ziekteaandoening is beperkt of geëlimineerd. Patiënten die behandeling ondergaan met de hierin beschreven verbindingen of preparaten kunnen routinematig 35 worden gecontroleerd door, bijvoorbeeld, meten van serum-cholesterolniveaus met behulp van elk van de in de techniek algemeen bekende . werkwij zen, om de effectiviteit van 1028305 126 therapie te bepalen. Continue analyse van dergelijke gegevens maakt modificatie mogelijk van het behandelingsregiem tijdens therapie zodat optimale effectieve hoeveelheden van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden 5 toegediend op elk tijdstip, en zodanig dat de duur van de behandeling ook kan worden bepaald. Op deze wijze kan het behandelingsregiem/doseringsschema rationeel worden gemodificeerd over het verloop van therapie zodat de laagste hoeveelheid van de verbinding volgens de onderhavige uit-10 vinding ' welke bevredigende effectiviteit vertoont wordt toegediend, en zodat toediening wordt voortgezet slechts zolang noodzakelijk is om de aandoening met -succes te behandelen.
De toediening van verbindingen volgens de onderhavige 15 uitvinding kan alleen worden toegepast of samen met additionele therapieën de vakman bekend bij de preventie of behandeling van neoplasie. Alternatief kunnen de hierin beschreven verbindingen worden toegepast in conjunctieve therapie. Bij wijze van voorbeeld kunnen de verbindingen 20 alleen worden toegepast of samen met andere antineoplasti-sche middelen of andere groei remmende middelen of andere geneesmiddelen of nutriënten.
Er zijn grote aantallen neoplastische middelen verkrijgbaar in commercieel gebruik, in klinische evaluatie 25 en in preklinische ontwikkeling, welke zouden kunnen worden gekozen voor behandeling van neoplasie door combina-tiegeneesmiddelchemotherapie. Dergelijke antineoplastische middelen vallen in diverse hoofdcategorieën, namelijk an-. tibiötisch-type middelen, alkylerende middelen, antimeta- . 30 bolietmiddelen, hormonale middelen, immunologische middelen, interferon-type middelen en een categorie van gevarieerde middelen. Alternatief kunnen andere antineoplastische middelen, zoals metallomatrixproteasen (MMP), SOD-nabootsers of alfavbeta3-remmers worden toegepast.
35 Een eerste familie van antineoplastische middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antime- 1028305 127 taboliet-type antineoplastische middelen. Geschikte . anti-metaboliet antineoplastische middelen.kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit 5-FU-fibrinogeen, acanthi-foliumzuur, aminothiadiazool, brequinarnatrium, carmofur, 5 Ciba-Geigy CGP-30694, cyclpentylcytosine/ cytarabinefos-faatstearaat, cytarabineconjugaten, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoxycytidine, dideoxyguanosine, didox., Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabinefosfaat, 10 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizine, Lilly Ly-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexa.at/ Wellcome MZPES, norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentosta-15 tine, piritrexim, plicamycine, Asahi Chemical PL-AC, Take-da TAC-788, thioguanine, tiazofurin, Erbamont TIF, trime-terxaat, tyrosinekinaseremmers, tyrosineproteïnekinaserem-mers, Taiho UFT en uricytine.
Een tweede familie van antineoplastische middelen 20 welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit alkyle-ring-type antineoplastische middelen. Geschikte alkyle-ring-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Shionogi 254-(S, aldo-25 fosfamideanalogen, altretamine, anaxiron, Boehringer Mann-heim BBR-2207, bestrabucil, budotitaan, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustine, Chinoïne-139, Chinoïne-153, chloorambucil, cisplatina, cyclofosfamide, American Cya-namid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19- : 30 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatina- cytostaticum, Erba distamycinederivaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustinefos-faatnatrium, fotemustine, ünimed G-6-M, Chinoine-GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatina, lomustine, ma-35 fosfamide, mitolactol Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, predni-mustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKli- 128 ne SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxiron, te-traplatina en trimelamol.
Een derde familie antineoplastische middelen welke , , 5 kan worden toegepast in combinatie met verbindingen vol gens de onderhavige uitvinding bestaat uit antibiotisch-type antineoplastische middelen. Geschikte antibiotisch-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Taiho 4181-A, aclarubicine, acti-10 nomycine D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinine-derivaat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycinen, antracycline, azino-mycine-A, bisucaberine, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers 15 BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinesulfaat, bryostatine-I, Taiho C-1027, calichemycine, chromoximyci-ne, dactinomyucine, daunorubicine, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicine B, Shionogi DOB-20 41, doxorubicine, doxorubicine-fibrinogeen, elsamicine-A, epirubicine, erbstatine, esorubicine, esperamicine-Al, es-peramicine-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecine, Fujisawa FR-900482, glidobactine, gregatine-A, grincamycine, herbimycine, idarubicine, illudins, ka-25 zusamycine, kesarirhodinen, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycine, mitoxanthron, SmithKline M-TAG, neoenactine, Nippon Kayaku NK-313, Nip- . 30 pon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysi-ne, oxaunomycine, peplomycine, pilatine, pirarubicine, porothramycine, pyrindamycine A, Tobishi RA-I, rapamycine, rhizoxine, rodorubicine, sibanomicine, siwenmycine, Sumi-moto SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soran-35 gicine-A, sparomycine, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stef-fimycine. B, Taiho 4181-2, talisomycine, Takeda TAN-868A, 1028305 129 terpentecine, thrazine, tricrozarine A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 en zorubicine.
Een vierde familie van antineoplastische middelen ' 5 welke kan worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit. een gevarieerde familie van antineoplastische 'middelen gekozen uit de groep bestaande uit alfa-caroteen, alfa-difluormethyl-arginine, acitretiiie, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstoni-10 ne, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, anki- nomycine, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antine-oplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Hen-kel APD, afidicolineglycinaat, asparaginase, Avarol, bac-charine, batracylin, benfl.uron, benzotript, Ipsen-Beaufour 15 BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, broomfosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizodlhydrochloride, Ajinomoto CD-AF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert · CI-937, Warner-20 Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviri- denon, ICN verbinding 1259, ICN verbinding 4711, Contra-can, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cyto-chalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS male-aat, dacarbazine, datelliptinium, didemnine-B, dihaema-25 toporfyrineether, dihydrolenperon, dinaline, distamycine,
Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9 693, elliprabine, elliptiniumacetaat, Tsiamura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinaat, fenretinide, Fujisawa FR-57704, galliumnitraat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, 30 Glaxo GR-63178, gifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholine,
Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxyureum, BTG ICRF-187, ilnofosine, isoglutamine, isotretinoïne, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemica K-AM, MECT Corp KI-8110, /American Cyanamid L-623, leukoregulin, 35 lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-18664Ï, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merba-rone, merocyaninederivaten, methylanilinoacridine, Molecu-
102830S
130 lar Genetics MGI-136, minactivine, mit'onafide, mitoquidon, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retino-yl)aminozuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-geacyleerde dehydroalaninen, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazoolde-5 rivaat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oqui-zanocine, Akzo Organisch-10172, pancratistatine, pazellip-tine, Warner-Lambert-PD-11707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre. Farbe PE-1001, ICRT pep-10 tide D, piroxantron, polyhaematoporfyrine, polypreïnezuur, Efamol porfyrine, probimane, procarbazine, proglumide, In-vitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictine-P, retelliptine, retinoïnezuur, •Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline 15 SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- 10094, spatol, spirocyclopropaanderivaten, spirogermanium, Unimid, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldi-on, Suntory SUN 0237,.Suntory SUN 2071, superoxidedismuta-se, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijiri TEI-0303, 20 teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, to-cotrienol, Topostin, Topoisomeraseremmers (waaronder iri-notecan en topotecan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakku UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-0Ö6, vin-blastinesulfaat, vincristine, vindesine, vinestramide, vi-25 norelbine, vintriptol, vinzolidine, withanoliden en Yama-nouchi YM-534.
Voorbeelden van stralings-beschermende middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn AD-5, adchnon, ami- . 30 fostineanalogen, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N- geacyleerde dehydroalaninen, TGF-Genentechn, tiprotimod, amifostine, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermaal, nabumeton, superoxidedismutase (Chiron) en supèroxidedis-mutase Enzon.
35 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig zijn in combinatie met stralingstherapie voor behandeling van neo-plasieën waaronder kwaadaardige tumoren.
1028305 131
De onderhavige verbindingen kunnèn ook worden toegepast in co-therapieën, gedeeltelijk of volledig, behalve andere anti-ontstekingsmiddelen, zoals samen met steroï-den, NSAIDs, stikstofoxidesynthas.eremmers (NOS-remmers, '5 waaronder iNOS-remmers), kinaseremmers (waaronder IKK-remmers en MK-2-remmers), p-38-remmers, TNF-remmers, 5-lipoxygenaseremmers, LTB^-receptorantagonisten en LTA4-hydrolaseremmers. Geschikte LTA4-hydrolaseremmers omvatten RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxy- 10 boterzuurbenzylester (Scripps. Res. Inst.), N-(2-(R)-(cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-ala-nine (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptaanzuyr . . (Rhone-Poulenc Rorer), en 3-(3-(IE,3E-tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoëzuurlithiumzout (Searle). Geschikte LTB4-15 receptorantagonisten omvatten, onder andere, ebselen, lin-zol'ast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Merck verbinding MAFP, .· Terumo verbinding TMK-688, Tanabe verbinding T-0757, Lilly verbindingen LY-213024, LY-210073, 20 LY223982, LY233469 en LY255283, LY-293111, 264086 en 292728, ONO verbindingen ONO-LB457, ONO-4057 en ONO-LB-448, Shionogi verbinding S-2474, calcitrol, Lilly verbindingen Searle verbindingen SC-53228, SC-41930, SC-50605 en SC-51146, Warner Lambert verbinding BPC 15, SmitKline Bee-25 cham verbinding SB-209247 en SK&F verbinding SKF-104493.
Bij voorkeur worden de LTB^-receptorantagonisten gekozen uit calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Lilly verbinding LY-293111, Ono verbinding ONO-4057, en Terumo : 30 verbinding TMK-688. Geschikte 5-LO-remmers omvatten, onder andere, Abbott verbinding A-76745, 78773 en ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharma-ceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, 35 flobufen, linasolast, lonapoleen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, fle-zelastinehydrochloridë, enazadremfosfaat en bunaprolast.
1©2$3®§ 132
De onderhavige verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatietherapieën met opioïden en andere analgetica, waaronder narcotische analgetica, Mu-receptor-antagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische 5 (d.w.z. niet-verslavende) analgetica, monoamineopname- remmers, adenosine regulerende middelen, 'cannabinoïde-derivaten, substantie P-antagonisten, neurokinine-1-receptorantagonisten en natriumkanaalblokkers, onder andere. Meer voorkeur zullen combinaties hebben met verbindin-10 gen gekozen uit morfine, meperidine, codeïne, pentazocine, buprenorfine, butorfanol, dezocine, metapzinol, hydroco-don, oxycodon, methadon, Tramadol[(+)enantiomeer], DuP 747, Dynorfine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeen (paracetamol), propoxyfeen, nal-15 bufine, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptyline,
DuP631, Tramadol [(-)enantiomeer], GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadolracemaat, Dynorfine A, E-2078, AXC37-42, SNX-111, ADL2-1294, ICI- 204448, CT-3, CP-99.994, en CP-99.994.
20 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinaties met lipide-verlagende geneesmiddelen waaronder HMG Co-A-reductaseremmers (waaronder pravastatiné, simvastatine, lovastatine, ZD4522, ator-vastatine, cerivastatine en fluvastatine), galzuurse-25 questranten (waaronder cholestyramine en cholestepol), ni-cotinezuurderivaten (waaronder niacine), fibrinezuurderi-vaten (waaronder clofibraat, gemfibrozil, fenofibraat, ci-profibraat en bezafibraat), MTP-remmers, ACAT-remmers en CETP-remmers.
30 De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de be strijding van urineaandoeningen en andere muscarinische receptor-gerelateerde aandoeningen in therapeutische combinatie met een antimuscarinisch middel zoals tolterodine, tiotropium, ipratropium, pirenzepine, homatropine, scopo-35 lamine en atropine.
1028305 133
De verbindingen zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinatie met een geslachtssteroïde voor de behandeling of preventie van menstruatiekrampen.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn alleen of in 5 combinatie met andere therapeutische middelen voor de behandeling of preventie van migrainehoofdpijnen. Dergelijke combinatietherapieën omvatten cafeïne, een ergotalkaloïde (zoals ergotamine of dihydroergotamine), een 5-HTib/io“ receptorantagonist (zoals sumatriptan), en een GABA- 10 analoog (zoals gabopentine).
De verbindingen kunnen worden toegepast in co-therapieën, in plaats van andere conventionele anti-ontstekingsmiddelen, in combinatie met één of meer anti-histaminen, decongestiva, diuretica, antihoestmiddelen. of 15 met andere middelen eerder bekend effectief . te zijn in combinatie met anti-ontstekingsmiddelen.
Algemene synthetische procedures 20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd volgens de volgende procedures van Schema' s 1-16, waarbij de Rl-R6-substituenten zijn zoals gede-. finieerd voor Formules I-II, hierboven, behalve waar verder opgemerkt.
25
SCHEMA I
nCH0 * jr—oof" 30 >A>h r’^ rVoA«’ 2 3 1 OH' ^ χο2ή · r^O^R1 4 35 134
Synthetisch Schema 1 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan gesubstitueerde 2H-l-benzopyranderivaten 3 en 4. In Stap 1 wordt een representatief ortho-hyd.roxybenzaldehyde (sali-,5 cylaldehyde) derivaat 1'gecondenseerd met een acrylaatde-rivaat 2 in aanwezigheid van base, zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, om de gewenste 2H-l-benzopyranester 3 te leveren. Alternatieve base-op-losmiddelcombinatie voor deze condensatie omvatten een or-•10 ganische base zoals triethylamine,.diazobicyclononaan, met of zonder een oplossing zoals dimethylsulfoxide. Mengsels van organische en anorganische base in diverse stoïchiome-trie, met of zonder een toegevoegd oplosmiddel, kunnen ook worden toegepast. In Stap 2 wordt de ester gehydrolyseerd 15 naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met waterige base (natriumhydroxide) in geschikte oplosmiddelen zoals, ethanol of THF-alcoholmengsels om na aanzuren het gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur 4 te leveren.
20 SCHEMA 2
25 „ YYY°’H
< .· * · 30 E, E' ° halogeen, acyl, sulfonyl
Synthetisch Schema 2 toont de algemene methode voor het functionaliseren van gekozen 2H-l-benzopyranen. Behandeling van het 2H-l-benzopyrancarbonzuur 4 of ester 3 met 35 een elektrofiel middel maakt een 6-gesubstitueerd 2H-1-benzopyran 5. Een ruime verscheidenheid aan elektrofiele middelen reageert selectief met 2H-l-benzopyranen 4 in de 1028305 135 6- positie om nieuwe analogen in hoge opbrengst te verschaffen. Elektrofiele reagentia zoals, halogeen (chloor of broom) geven de 6-halogeenderivaten. Chloorsulfonzuur reageert om het 6-positie sulfonylchloride te leveren dat ' 5 verder kan worden omgezet in een sulfonamide of sulfon.
t .
Friedel-Crafts acylering van 4 verschaft 6-geacyleerde 2H-1-benzopyranen in goede tot uitstekende opbrengst. Een aantal andere elektrofielen kan worden toegepast om selectief te reageren met deze 2H-l-benzoyranen op een verge-10 lijkbare wijze. Een 6-positie gesubstitueerd 2H-1- benzopyran kan reageren met een elektrofiel reagens op de 8-positie met behulp van vergelijkbare chemieën met die beschreven voor elektrofiele substitutie van de 6-positie. Dit levert een 2H-l-benzopyran dat is gesubstitueerd op 15 zowel de 6- als 8-posities.
Als R2 een deel is dat arylen activeert naar elektrofiele substitutie, kan dit optreden op de benzopyrankern in de 5-, 6-, 7- of 8-posities. Derhalve kan een 6-methoxysubstituent elektrofiele substitutie richten naar 20 de 5- of 7-posities. Vergelijkbaar kunnen ortho/para-rich-ters op verschillende posities rond de benzopyran 5-, 6-, 7- of 8-posities de ortho- of paraposities activeren (relatief ten opzichte van die substituent) naar substitutie waar mogelijk.
136 SCHEMA 3 ·
. 9 O O
i^Y^C°2R R1COCI (^Ύ^Υ'00^’ 5 -V%H — UI ~-τ— {, 1 χ R2 0H R2 0H {R'COfeO pA^^O^R1 6 7 a | Reductie 0S02CF3 · “ OH Ö “ 10 f^Y^V00^' (CF3S°2)0 ^co^^JLco2r:
Jx . 2,6-di-t-butyl- ‘ L JL JL L jT T
r2 O R 4-methylpyridine o2^ O R1 24^N'0'^R1
·» R
10 L . .
Pd(0) g is f ψ ^cAr;· ^AAr, 11 12 20 Synthetisch Schema 3 illustreert een tweede algemene synthese van gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuren welke substitutie mogelijk maakt op positie 4 van het 2H-1-benzopyran. In dit geval wordt een commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd ortho-hydroxyaceto-25 fenon 6 behandeld met twee of meer equivalenten van een sterkte base zoals lithiumbis (trimethylsilyl).amide in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran (THF), gevolgd door reactie met diethylcarbonaat om de beta-keto-ester 7 te leveren. Ester 7 wordt gecondenseerd met een zuurchloride of 30 anhydride in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-naat in een oplosmiddel zoals tolueen met warmte om 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 te leveren. Reductie van het olefine kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan middelen waaronder natriumboorhydride (NaBH*) in op-35 losmiddelmengsels zoals ethanol en tetrahydrofuran (THF), of door toepassing van triethylsilaan in een oplosmiddel zoals trifluorazijnzuur, of door katalytische reductie met 1028305 137 behulp van palladium op kool en waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethanol om de nieuwe beta-keto-ester 9 te leveren (2 tautomere structuren getoond). Acylering van de zuurstof van het ketonenolaat in aanwezigheid van een base 5 zoals 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, een acylerings-middel zoals trifluormethaansulfonzuuranhydride, en met behulp van een oplosmiddel zoals methyleenchloride geeft het enol-triflaat 10. Triflaat 10 kan worden gereduceerd met reagentia zoals tri-n-butyltinhydride, lithiumchloride 10 en een palladium(O)katalysator zoals tetrakis(trifenylfos-. fine)palladium(0) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R" waterstof is. De ester 11 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een gemengd oplosmiddel zoals te-15 trahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur te leveren.
Om een koolstoffragment R3 op te nemen kan men triflaat 10 behandelen met reagentia bekend om "kruis-koppelings"chemieën te ondergaan zoals een tributylethyle-20 nyltin, lithiumchloride en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R3 een vinyldeel is. De ester 6 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een 25 gemengd oplosmiddel zoals tetrahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste 4-vienyl-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (12, R" = CH2CH~) te leveren. Vergelijkbaar kan triflaat 10 onder vergelijkbare omstandigheden worden omgezet met behulp van tri-n-hutylfenyltin in 2H-l-benzo- . 30 pyran waarbij R3 = fenyl en door hydrolys'e van de ester omgezet naar het carbonzuur 12 waarbij R2 - fenyl. Met behulp van een vergelijkbare strategie kunnen substituenten die kunnen worden opgenomen als substituent R3 gesubstitueerde olefinen, gesubstitueerde aromaten, gesubstitueerd 35 heteroaryl, acetyleen en gesubstitueerdè acetylenen zijn.
Als R1 = H in structuur 8, kan behandeling met CF3Si(CH3)3 (of vergelijkbaar CFssilylreagens) vergezeld
102S3ÖS
138 door fluoride (F") structuur 9 verschaffen waarbij R1 = CF3.
SCHEMA 4 . 5 0 O · fi°* x, —- ncx r R . r^oar' K C02R' 10 13 14 ®
Synthetisch Schema 4 toont een alternatieve algemene 15 procedure voor de bereiding van 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. .
Behandeling van een ortho-fluorbenzoylchloride met een geschikte gesubstitueerde beta-keto-ester 14 met een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals tolueen •verschaft 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. 4-Oxo-4H-l-benzopyran 8 20 kan worden omgezet in 2H-l-benzopyran 12 zoals beschreven in Schema 3.
SCHEMA 5 xXX* $XX*' i7· x r’ r! R 17 16 30 15 Y = Br, I, CF3SO3 35 Synthetisch Schema 5 toont een algemene methode voor substitutie van de aromatische ring van het 2H-1-benzopyran. Dit kan worden bewerkstelligd door organo- 1028305 139 palladium gemedieerde "kruis-koppelirig"chemie met behulp van een palladium (O) katalysator om benzopyran 15 op positie Y te koppelen, waarbij Y jodide, bromide, chloride, boronzuren en esters, gesubstitueerde boranen, zinkverbin-5 dingen, magnesiumverbindingen of triflaat ..is, met een alkyl, acetyleen, olefinisch, nitril .· (cyanide) óf aryl koppelingsmiddel. Geschikte koppelingsmiddelen kunnen ge-functionaliseerde alkyl-, alkenyl-, arylgroepen omvatten gesubstitueerd met boranen, boronzuren, boronesters, zink, 10 tin, koper of magnesiumverbindingen. Palladiumkoppelings-strategieën met behulp van alcoholen, fenolen, anilinen of aminen om benzopyran 15 op positie Y te koppelen kunnen ook worden uitgevoerd. Verder kan toepassing van zuurchlo-riden. of geschikte koppelingsmiddelen met koolmonoxide de 15 overeenkomstige ketonen leveren. Sommige van deze geschikte koppelingsmiddelen kunnen in situ worden gegenereerd met behulp van de geschikte metalen en reactieve organische voorlopers. Gesubstitueerde acetylenen als het koppelingsmiddel zullen het overeenkomstige gesubstitueerde .20 acetyleen leveren. Gesubstitueerde aryldelen kunnen worden opgenomen met behulp van arylboronzuren of esters; nitril-len kunnen worden opgenomen door toepassing van zink(II)cyanide. De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 17 zoals beschreven in Schema 1.
25 Een andere benadering voor substitutie van het aryl- deel van het benzopyran 15 is om Y, waarbij Y jodide of bromide is, om te zetten in een perfluoralkyldeel. Illustrerend voor deze transformatie is de omzetting van 15 (Y = jodide) in 16 (R2* = pentafluorethyl) met behulp van een 30 kaliumpentafluorpropionaat en koper(I)jodide in hexame-thylfosforamide (HMPA). De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 15 zoals beschreven in Schema 1.
Een vergelijkbare methode voegt substitutie toe van de aromatische ring in dihydrochinoline-3-carboxylaten.
35 Dit kan worden bewerkstelligd met behulp van organopalla-diumkoppelingen met aryljodiden, -bromiden of -triflaten . en diverse koppelingsmiddelen (R.F. Heek, Palladium Re- 140 agents in Organic Synthesis. Academie Press 1985). Bij het toepassen van een geschikte palladiumkatalysator zoals te-trakis(trifenylfosfine)palladium(0) bij deze reactie verschaffen koppelingsmiddelen zoals alkynen digesubstitueer-5 de alkynen, leveren fenylboronzuren bifenylverbindingen, en produceren cyaniden arylcyanoverbindingen. Een aantal andere palladiumkatalysatoren en koppelingsreagentia zou kunnen worden toegepast om selectief te reageren met geschikt gesubstitueerde dihydrochinoline-3-carboxylaten op 10 een vergelijkbare wijze.
SCHEMA 6
O
15 jp*] HjCÖ-bron RW\)H b8Se °£ Rf^OH _ ^ .18 - L 1Q J 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028305 2
Synthetisch Schema 6 toont een algemene synthetische 3 ..route voor omzetting van een commercieel of synthetisch 4 verkrijgbaar gesubstitueerd fenol in een gesubstitueerd 5 salicylaldehyde. Diverse verschillende methoden die for- 6 . maldehyde of een chemisch equivalent reagens benutten wor 7 den in detail hieronder beschreven.
8
Reactie van een geschikt gesubstitueerd fenol 18 in 9 basische media met formaldehyde (of chemisch equivalent) 10 zal het overeenkomstige salicylaldehyde 1 geven. Het tus- .
11 senproduct, ortho-hydroxymethylfenol 19, zal onder ge 12 schikte reactieomstandigheden in situ worden geoxideerd 13 tot het salicylaldehyde 1. De reactie past gewoonlijk 14 ethylmagnesiumbromide of magnesiummethoxide (één equiva 15 lent) toe als de base, tolueen als het oplosmiddel, para- 16 formaldehyde (twee of meer equivalenten) als de bron van formaldehyde, en past hexamethylformamide (HMPA) of N,N,N',N'-tetramethylethyleendiamine (TMEDA) toe. (Zie: 141
Casiraghi, G. c.s., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321). Een verwante methode is de toepassing van .MgCl2 en formaldehyde (of chemisch equivalent) met het fenol 18 om het sali-cylaldehyde 1 te produceren.
'5 Alternatief kan een geschikt gesubstitueerd fenol 18 i. .
reageren met formaldehyde onder waterige basische omstandigheden om de gesubstitueerde ortho-hydroxybenzylalcohol 19 te vormen (Zie: a) J. Leroy en G. Wakselman, J. Fluori-ne Chem., 40, 23-32 (1988), b) A.A. Moshfegh, c.s., Helv. 10 .Chim. Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Gewoonlijk gebruikte basen omvatten waterig kaliumhydroxide of natriumhydroxide. Formaline (38 % formaldehyde in water) wordt gebruikelijk toegepast als de bron van formaldehyde. De resulterende ortho-hydroxybenzylalcohol 19 kan worden omgezet in 15 het salicylaldehyde 1 met behulp van een oxidatiemiddel zoals mangaan(IV)dioxide in .een oplosmiddel zoals methy-leenchloride of chloroform (Zie: R-G. Xie, c.s., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Een geschikt gesubstitueerd fenol 18 kan onder zure 20 omstandigheden worden behandeld met hexamethyleentetramine (HMTA) om het salicylaldehyde 1 te bereiden (Duff-reactie; zie: Y. Suzuki en H. Takahashi, Chem. Pharm. Buil., 31, 1751-1753 (1983)). Deze reactie past gewoonlijk zuren toe zoals azijnzuur, boorzuur, methaansulfonzuur of trifluor-25 methaansulfonzuur. De gebruikelijk toegepasté bron van formaldehyde is hexamethyleentetramine. Een verwante procedure benut MgCl2 (watervrij) en paraformaldehyde en het ‘ geschikt gesubstitueerde fenol 18 om het salicylaldehyde 1 te bereiden.
SCHEMA 7 142
Cl, -| 9 π chci-^ (V"a
“fA0H B3Se R^-OH R2^°H
20 J 1 18 10
Synthetisch Schema 7 toont·, de Reimer-Tiemann-reactie waarbij een commercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd fenol 18 onder basische omstandighe-15 den zal reageren met chloroform om een gesubstitueerd sa-licylaldehyde 1 te geven (Zie: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., Amerikaans octrooischrift 3.794.734, 1974).
SCHEMA 8 • . 20 . o ! fYc0;H bhs .¾. q^h :
Rf^"OH r2s^V°h 25 '19 ”1.
Synthetisch Schema 8 toont de omzetting van een com-30 mercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd salicylzuur 21 in het respectievelijke salicylaldehy-de 1 ervan via een tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19. Reductie van het salicylzuur 21 kan worden bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een 35 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Behandeling van het tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19 met een oxidatie- 1028305 143 middel zoals mangaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals me-thyleenchloride of chloroform verschaft salicylaldehydel.
SCHEMA 9 5
O
1. n-Buü . >C02R
ί Y JMEOA H + j „V^Sh 2.DMF ^A.Sh R'^ 10 22 'R 23 , 2 I Base οη~ rry*"- 15 25 24
Synthetisch Schema 9 illustreert een algemene synthetische methode voor bereiding van een ruime verscheiden- 20 heid aan gesubstitueerd 2-(trifluormethyl)-2H-1- benzothiopyran-3-carbonzuren (25). In Stap 1 wordt een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd thiofenol 2 ge-ortho-metalleerd met een base zoals n-butyllithium met behulp van. TMEDA (N,N,N',N'-tetramethyl- 25 . ethyleendiamine)' gevolgd door behandeling met dimethylfor-mamide om het 2-mercaptobenzaldehyde 23 te verschaffen. Condensatie van het 2-mercaptobenzaldehyde 23 met een acrylaat 2 in aanwezigheid van base verschaft ester 24 welke kan worden verzeept in aanwezigheid van waterige ba- .
30 se om de gesubstitueerde 2H-rl-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 te leveren.
SCHEMA 10 · 144
O
; 5 o .^1
ClCS-NRd2 ί T
hl ----- y-^o
Et3N R2 T
R2 g^NRd2 26 10 ' I*
O
° 11 ^wJLh Base lil'”
| I ·* %AS
/^SH ^ 0^NR‘a 23 27 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028305
Synthetisch Schema 10 toont: een werkwijze voor het 2 bereiden van een gesubstitueerd 2-mercaptobenzaldehyde uit 3 een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar ge 4 substitueerd salicylaldehyde. In Stap 1 wordt de fenoli- 5 sche hydroxyl van salicylaldehyde 1 omgezet in het over- 6 eenkomstige O-arylthio.carbamaat 26 door acylering met een 7 geschikt gesubstitueerd thiocarbamoylchloride zoals N,N- 8 dimethylthiocarbamoylchloride in een oplosmiddel zoals’ di- 9 methylformamide met behulp van een base zoals triethylami- 10 ne. In Stap 2 legt O-arylthiocarbamaat 25 om naar $- 11 arylthiocarbamaat 27 indien voldoende verwarmd zoals tot 12 200°C met behulp van hetzij geen oplosmiddel hetzij een 13 oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylaniline (Zie: A. Levai, en 14 P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolyse 15 van S-arylthiocarbamaat 27 met een base zoals 2,5 N natri- 16 umhydroxide in een oplosmiddelmengsels zoal tetrahydrofu-ran en ethanol geeft het gesubstitueerde 2-mercaptobenzaldehyde 23 dat kan worden omgezet in de gesubstitueerde 145 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 'zoals beschreven in Schema 9. .
SCHEMA 11 .
5 - * 0 Λ /C02R' /v -C02R' PC ·/ ' p2 . R^ ** .
R 2 R 29 10 28 PX — p?r ’·
Jj2 H R · 15 29 30'
Synthetisch Schema 11 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-20 drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30. R2 stelt de aromatische substitutie van commercieel en. synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzaldehyden 28 voor. Het 2-amino- benzaldehydederivaat 28, waarbij R2 diverse substituties voorstelt, wordt gecondenseerd met een acrylaatderivaat 2 25 in aanwezigheid van base zoals kaliumcarbonaat, triethyla-mine, of diazabicyclo[2.2.2]undec-7-een in oplosmiddelen zoals dimethylformamide om de dihydrochinoline-3-carboxy-laatesters 29 te leveren. De ester 29 kan worden verzeept naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met 30 waterige anorganische base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol om na aanzuren het gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 te leveren.
0 .146 SCHEMA 12 irvco2H bhs r*T"°H - μπο2 y^A» (A* — yA., — Ά,, - R R . .. r2 · 3 31 32 28
“ — COC
A^mh2 r2 h R2 28 30 15
Synthetisch Schema 12 illustreert, de bereiding van dihydrochinoline-3-carbortzuur 30 uit 2-ai^Lnobenzoë zuren 31. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzoëzuren 31. Re-20 duet ie van het representatieve 2.-aminobenzoëzuur 31 naar de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 werd bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Behandéling van de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32. met een oxidatiemiddel zoals man-^ 25 gaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride verschaft de representatieve 2-aminobenzaldehyde 28. (C.T.
Alabaster, c.s., J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). De 2-aminobenzaldehyden werden omgezet in het gewenste dihy-drochinoline-3-carbonzuur 30 zoals beschreven in Schema 30 11.
1028305 SCHEMA 13 147 ;:· φ, of·- coc 33 $1 30 10
Synthetisch Schema 13 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30 uit isatinen 33. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en 15 synthetisch verkrijgbare isatinen 33. Een representatief isatine 33 werd behandeld met basisch peroxide gegenereerd uit waterstofperoxide . en een base zoals natriumhydroxide om de gewenste representatieve 2-aminobenzoëzuren 31 te leveren (M.S.. Newman en M.W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 20 1398-1401 (1971)). De 2-aminobenzoëzuren 31 worden vervol gens omgezet in de gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuurderivaten 30 zoals beschreven in synthetisch Schema 12.
1©2B3®§ 148 SCHEMA 14
5 ° I
o *Λΐ1 Cl i i.*u Wv ' 10 o 1) rL=/^or' 2) hydrolyse ’’ 15 0.
R2 H . .
30 " ! 20 !
Synthetisch Schema 14 is een andere algemene methode voor de bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuurderi-25 vaten 30. In Stap 1 kan een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd aniline 34 worden behandeld met een acyleringsreagens zoals pivaloylchloride en geeft een amide 35. Het ortho-dianion van amide 35 wordt bereid door amide 35 te behandelen met organo-30 lithiumbasen zoals n-butyllithium of tert-butyllithium in tetrahydrofuran bij lage temperatuur. Het dianion wordt geblust met dimethylformamide en levert de geacyleerde 2-amino-benzoaldehyden 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reactie van deze aldehyden in aanwezig-35 heid van basen zoals lithiumhydride met een acrylaat gevolgd door opwerken met waterige anorganische basen en hydrolyse, zoals door behandeling met waterige base (natri- 1028305 149 umhydroxide) in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, levert, na aanzuren, een dihydröchinoline-3-carbonzuur 30.
SCHEMA 15
5 " ' O
11 1) R8X/PTC
k2 i* R -7 10 , 37 29 7 0 15 R2 R“ 38
Synthetisch Schema 15 toont een algemene methode.voor 20 het alkyleren van de stikstof van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29. De stap houdt behandeling in van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29 met alkylhalogeniden zoals joodethaan in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator zoals tetrabutylammoniumjodide, 25 . en een base zoals natronloog (50 % waterig natriumhydroxide) in een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Deze omstandigheden leveren de N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-car-boxylaatesters 37. Verzeping van 37 met waterige base verschaft N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-carbonzuurderiva- . 30 ten 38.
' 150 SCHEMA 16 ^^X^^COOR* 1. Base, DMSO r>2 5 R I T Ύ -*" Rd -RA.JL , FA^k0ARl Rd-Z1H RnZ2'^s^SOx^R1 2. OH* 39 . 40
Rd F · . ^Z2
I 1. Base. DMSO I
10 ^k^s^COOR* rö.2ih ^k^^COOH
r2 k jp r2 t' ^^O^R1 J2. OH* 41 42 15
Synthetisch Schema 16 toont een algemene methode voor de bereiding van een 5- of 7-ether (Zl = O), thioether (Z1 1 “ = S), of aiune (Z = NH of NR), gesubstitueerd benzopyran-3-carbonzuurester. Een geschikt gesubstitueerd fenol, thi-20 ofenol, hydroxy-heterocyclus, mercaptoheterocyclus, alcohol, alkylthio, amine (mono- of di-gesubstitueerd) kan onder basische omstandigheden worden gecondenseerd met behulp van een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide, bij een temperatuur boven kamer-25 temperatuur, zoals 100°C, met een geschikt gesubstitueerd 7-fluorbenzopyranderivaat 30 om de overeenkomstige ether of thioether te leveren. Hydrolyse van de ester met een waterige base zoals lithiumhydroxide of natriumhydroxide in een oplosmiddelmengsel zoals tetrahydrofuran-ethanol- . 30 water levert zuur 40. Indien geschikt, kan een thioether (Z2 = S) worden geoxideerd naar het sulfoxide (Z2 = SO) of sulfon (Z2 = SO2) met een oxidatiemiddel zoals OXONE® of m-CPBA hetzij voorafgaande aan hetzij na esterhydrolyse. Bij deze chemie kan Rd aryl, heteroaryl, heterocyclisch, ali-35 cyclisch, vertakte of lineaire alifatische, vertakte of lineair perfluor-alifatisch deel omvatten.
1028305 151
Een alternatieve benadering voor het bereiden van de salicylaldehydevoorlopers wordt getoond in Schema 17. Een fenol 21 wordt O-gealkyleerd met een geschikte beschermende groep (P) welke kan bestaan uit elke ortho-richtende 5 beschermende groep (DoM). Groepen kunnen de methyl-, me-thoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, tetrahydropyranyl (THP) of andere ethers omvatten. Deze beschermde fenolen kunnen C-gedeprotoneerd worden met een geschikte base zoals een alkyllithium waaronder butyllithium, of met lithi-10 umamiden zoals lithiumdiisopropylamide of lithium-bis(trimethylsilyl)amide. Dit anion kan direct worden ge-formyleerd met formyleringsmiddelen zoals DMF (dimethyl-formamide). Opwerking en ontscherming van het fenol verschaft het salicylaldehyde 1. Ontscherming van de beschre-15 ven fenolalkylethers kan worden bewerkstelligd onder zure omstandigheden. Alternatief kan het resulterende ortho-anion in reactie worden gebracht met reactieve elektrofiele reagentia (Re) . Deze kunnen alkylhalogeniden, alkyl- of arylesters, alkyl- of arylaldehyden, silylhalogeniden, of 20 halogenerende reagentia omvatten; In geschikte gevallen kan het resulterende beschermde (additioneel gesubstitueerde) fenol wederom worden gedeprotoneerd en geformyleerd door reactie met DMF of ander formyleringsmiddel. Opwerken en ontscherming van het fenol verschaft het gesubstitueer-25 de salicylaldehyde 44.
SCHEMA 17 152' al. bescherm fenol o„ ::r-„ ----Ος
Un 4. ontscherm fenol . '-/ΓΙ 21 1 ·.
10 >1. bescherm fenol (OoM-groep) . 2. RLi 3. elektrofiel (R“-X) 15 D2jLl K jj I · 1. bescherm fenol « ft vr 2. RLi ^ R ΓΓ I -5TTK16-Lv-^
20 pe <·ontscherm fenol . OH
43 Re 44
De hiervoor genoemde chemieën kunnen toepasbaar zijn 25 voor een vaste-fasebenadering zoals getoond in Schema 18. Een voorbeeld van een dergelijke strategie is de covalente bevestiging van het carbonzuur aan een polymeer (45). De bevestiging van de verbinding kan door een esterbinding zijn, maar is niet beperkt tot die functionele groep. De 30 X-functionaliteit van de hars kan een alkylhalogenide, een alcohol of andere functionele groepen zijn. Volgend op deze bevestiging, kunnen additionele chemische omzettingen worden bewerkstelligd om substituenten te vervangen om een verschillend gesubstitueerd product 46 te vormen of addi- . 35 tionele functionaliteit toegevoegd om product 48 te vormen. Respectievelijke afsplitsing van het product 46 en.48 levert de vrije carbonzuren 47 en 49. Deze afsplitsing kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan omstandigheden onder toepassing van zuur, basische, 40 lewiszuren of lewisbasen, nucleofielen, en solvolyse.
1028305 153 SCHEMA 18 5 ^^/C02H ^ y 9 ! °~x i
^\rv : * r24 i T
4 , 45 10
0 M
r3ίΤΓ1^ r2-CCC^° ” 15 ^\>Ar' r^^V^R1 46 48 1 O | O .
20 RijfY^j OH 0H
R’ r3/'jA0AR’ I
47 49 I
25
Gedetailleerde preparatieve methode 30 De volgende afkortingen worden gebruikt: ACN - acetonitril BBr3 - boortribromide 9“BBN-9-boorabicyclo[3.3.1]nonaan Br2 - broom 35 ' n-BuLi - n-butyllithium (BzO)2 - benzoylperoxide Calc'd - berekend 154 CH2CI2 of DCM methyleenchloride of dichloormethaan CDCI3 - gedeutereerd chloroform · CD3OD - gedeutereerd methanol.
CI2 - chloorgas 5 CC1< ~ koolstoftetrachloride con., conc, concd, of conc'd - geconcentreerd Cul - koper(I)jodide DMAP N,N-dimethylaminopyridine DMF - dimethylformamide 10 DMSO - dimethylsulfoxide Et20 - diethylether EtOAc - dièthylacetaat EtOH - ethanol EtsSiH - triethylsilaan 15 ESHRMS - electronspray hoge resolutie massa h - uur HBr - broomwaterstofzuur HC1 - chloorwaterstofzuur HF - waterstof fluoride.
20 HMPA - hexamethylfosfortriamide HMTA - hexamethyleentetramine, metheenamine H2O - water HOAc - azijnzuur IPA - isopropanol 25 KCN - kaliumcyanide K2CO3 - kaliumcarbonaat KHSO< - kaliumsulfaat . K3PO< - kaliumfosfaat LCMS - vloeistofchromatografie massa 30 LiOH - lithiumhydroxide
MeOH - methanol
MgS04 - magnesiiimsulfaat M+H - M+l M-H - M-l 35 m/z - massa/lading
NaBH^ - natriumboorhydride NBS - N-broomsuccinimide 1028305 155
NaHC(>3 - natriumbicarbonaat NH4C1 - ammoniumchloride NH4F - ammoniumfluoride NaN3 - natriumazide 5 NaOH - natriumhydroxide
NaOD - gedeutereerd natriumhydroxide .
Na2SOfl - natriumsulfaat OXONE - kaliumperoxymonosulfaat Pd(dba)2 - bis(dibenzyllideenaceton)palladium 10 PdCl2(PPh3)2 - bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride
Pd(dppf)C1‘CH2C12 - [1, 1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]- chloorpalladiumcomplex. met dichlooxmethaan Pd(PPh3)4 - tetra-trifenylfosfinepalladium PPh3 - trifenylfosfine 15 P2Os - fosforpentoxide psi - pond per vierkante inch RPHPLC - omgekeerde fase hoge druk vloeistofchromatografie sat. of sat'd. of satd - verzadigd TBAF - tetrabutylammoniumfluoride 20 TEA - triethylamine TFA - trifluorazijnzuur THF - tetrahydrofuran TiCl4 - tin(IV)chloride TMAF - tetramethylammoniumfluoride 25 TMEDA - tetramethylethyleendiamine TMSCF3 - trimethyl(trifluormethyl)silaan Tfp - trifurylfosfine Zn - zink.
In de volgende voorbeelden worden NMR chemische ver- . 30 schuivingswaarden voorgesteld in ppm-verschuiving veldop-waarts vanaf TMS (δ) .
1®2S3Ö§ '
O
VOORBEELD la 156
5 X
TTl· 0H
H0'X^p'"0'^CF3
Cl 10 6, 8-dichloor-7-hydroxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2,4-dihydroxybenzaldehyde (20,0 g, 0,145 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (36,58 g, 0,217 mol) werd opgelost in watervrij DMF (40 ml). De op-20 lossing werd verwarmd tot 60 °C, behandeld met watervrij K2CO3 (40,0 g, 0,290 mol) en 48 uur op 80°C gehouden. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 3 N HC1, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven water-25 vrij MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en . leverden een olie. De olie werd door de silicaprop gevoerd en de prop werd gewassen met 20 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (13,22 g, 31,6 %): LCMS m/z 311,05 (M+Na). aH NMR (CDCl3)/400 MHz) 7,67 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H, J = 8,8
30 Hz), 6,46 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J - 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J
=7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (2,1 g, 7,29 mmol) in azijnzuur (30 ml) werd bij 10°C geroerd. De voor- 1028305 157 'af bereide oplossing van CI2 (gas) in azijnzuur. (31 ml, 8,7 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing. Het j mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 5 het mengsel werd 10 min igeroerd. De Zn-zouten werden ver- wijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van normale fase silicachromatografie eluerend met 20 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (0,22 g, 8 %) als de dichloorverbinding: LCMS m/z 356,96 10 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,60 (s,. 1H) , 7,16 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,20 g, 0,56 mmol) werd opgelost in 3 ml mengsel van MeOH/ACN/H20 = 1/1/1, behandeld met lithiumhydroxide (81 mg,. 3,36 mmol) 20 en 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd aangezuurd met 1,0 N HC1 tot pH = 1 en werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij MgS04, en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en.le-25 verde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,11 g, 60 %: ESHRMS m/z 326, 9438 (M-H, CnH404F3Cl2, . berekend 326, 9433). :H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,46.
(s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
. VOORBEELD lb
O
158
5 CISiTl °H
/\Χτ"° CF’ J c' 1.0 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbohzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het polymeer gebondén PPh3 werd 15 min in THF gesuspendeerd. Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) 20 en 2-ethyl-l-butanol (1,3 ml, 10,35 mmol) werden aan bovenstaande suspensie toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethylazodicaiboxylaat (1,6 ml, 10,35 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij 25 kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er een sporenhoeveelheid uitgangsmateriaal, aanwezig was. Het polymeer werd afgefiltreerd door een laag celite en de laag werd gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd ge-30 suspendeerd in hexaan. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een gele olie, (2,37 g, 92 %) : LCMS m/z 394,95 (M+Na). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 1028305 159
Stap. 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(2-ethylbut-oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (1,0 g, 12,1 mmol) werd toegevoegd aan 5 een oplossing van de ester uit Stap 1 (1,2 g, 3,2 mmol) in azijnzuur (40 ml) . CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 10 30 min geroerd. De Zn-zouteh werden verwijderd door fil tratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd ge-’zuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,77 g, 49 %) die een mengsel van dichloorverbinding (84 %) en een 15 monochloorverbinding (16 %) bevatte volgens NMR. Dit es-termengsel had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 3. Bereiding van 6,8-dlchloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,75 g, 1,70 mmol) werd opgelost in 4 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege-25 voegd en de oplossing werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 ‘N HC1 tot pH = 1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgS04 en gefiltreerd. Het filtraat werd droogge-30 dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een ruwe gele vasté stof (0,6 g, 85 %) . Deze vaste stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 g, 28,4 %) : ESHRMS m/z 411,-0343 (ΜΗ, Ci7H1604F3Cl2, berekend 411,0372). JH NMR (aceton-d6/400 35 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1Ή), 5,98 (q, 1H, J - 7,0 Hz), (d, 1H, J = 5,6 Hz), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,971 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD lc ...
160 :0
Won α/οΜΛρ.
\J C> 10 6, 8-dichloor-7- (cyclopentylmethoxy.) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur . werd bereid met behulp van een procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 20 la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 409,0187 (M-H, C17H14O4F3CI2, berekend 409, 0216) . *H NMR (aceton- de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,98 (1, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1, (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,57 (m, 3H).
25 1028305 ,5 VOORBEELD ld
O
161 ' Cl 10 6,8-dichloor-7-(3, 3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 411,0414 20 (M-H, CnHi604F3Cl2, berekend 411,03772). lH NMR (aceton- d6/400 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,13 (q, 1H, J -· , . _ 7,0 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H) .
VOORBEELD le
O
162
5 ' αΥΥη 0H
oAA/cf,
Cl 10 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon zuur, ···.'
Het 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur' werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1-b met behulp van 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0016 (M-H, 383.0016 20 C15H12O4F3CI2, berekend 383,0059). *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 5,97 (q, 1H, J = .7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,15 (rii, 1H), 1,07 (d, 6H,' J = 6,4 • Hz).
1028305 VOORBEELD lf .
O
163 5 αΎΎΎ^0Η ο^οΛτ°CFs 10 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2-(trifluor- r , 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0324 20 (M-H, C1BH16O4F3CI2, berekend 423/0372) . *H NMR (aceton- d6/4 00 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,98. (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88. (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,77 (m, 3H),' 1,68 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H).
102fl3®§
O
VOORBEELD lg 164
5 c,rrr°H
10 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 . chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de wèrkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9899 (M-H, 20 Ci8Hio04F3C12, berekend 416, 9903) . aH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,99 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 5,14 (s, 2H).
. *> 1028305
O
VOORBEELD lh 165 ' ClvY^VXÏV^OH —7\ c 10 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-car-boxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmöl) werd behandeld met t-butyltrichlooracetoimidaat in cyclohexaan 20 bij kamertemperatuur. Na toevoeging van een katalytische hoeveelheid boortrifluoride-etheraat (139 μΐ) werd het mengsel (oranje vaste stof precipiteerde) gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Vast natriumbicarbonaat (2,33 g, 27,76 mmol) werd in het mengsel toegevoegd. 25 Het mengsel werd door de silicaprop gevoerd en werd gewassen met· & % ethylacetaat in hexaan. Het filtraat dat het product bevatte werd drooggedampt en gaf een gele olie (1,34 g, 56 %) met > 90 % zuiverheid: LCMS m/z 367,00 (M+Na) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,70 (s, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 30 6,63 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Deze ester. had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
102S3ÖS
166
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,71 g, 8,72 smmol) werd toegevoegd 5 aan een oplossing van de ester uit Stap 1, 0,60 g, 1,74 mmol in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder {5 eq) aan het mengsel 10 toegevoegd en 15 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachromato-grafie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (0,12 g) als een mengsel van mono- en dichloorproducten, 15 waarvan sommige geen tert-butylgroep bezaten.
Stap 3. Bereiding van ’ 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028305
De mono- en dichloörester uit Stap 2 (0,11 g, 0,28 2 . mmol) werd opgelos't in 0,75 ml methanol en 0,75 ml THF.
3
Natriumhydroxide (2,5 N) (0,3 ml, 0,75 mmol) werd aan bo 4 venstaande oplossing toegevoegd en gedurende de nacht bij 5 kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aange- 6 zuurd met 1,5 N HC1 tot pH «* 2. De verbinding werd uit ge 7 ëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met 8 water en gedroogd boven watervrij MgSOi. Het filtraat werd 9 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een.gele 10 vaste stof. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPH- : 11 PLC en gaf het gewenste 6,8-dichloorproduct als een witte 12 vaste stof (29 mg, ongeveer 28 % opbrengst) . ESHRMS m/z 13
383,0082 (M-H, Ci5Hi260<F3Cl2, berekend 383,0059). NMR
14 (aceton-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, 15 1H, J = 6,8 Hz), 1,51 (s, 9H) . Bovendien werd het 6- 16 monochloorproduct verkregen als een witte vaste stof, 29 mg (ongeveer 28 % opbrengst) :
O
VOORBEELD 2a · ... .
167
5 c,TTv0H
h2n^^^f 10 7-(4-amino)-2-fluorfenoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat uit Voorbeeld . la, stap 1 (0,50 g, 1,73 inmol), 20 · 1,2-difluor-4-nitrobenzeen. (0,30 g, 1,91 mmol) en cesium-carbonaat (0,62 g, 1,91 mmol) werden gemengd in DMF (2 ml). Koper(I)trifluormethaansulfonaat-benzeencomplex (5 mg) werd aan bovenstaand mengsel toegevoegd. Het mengsel werd,6 uur tot 90eC verwarmd. LCMS gaf productvorming aan 25 en er was geen uitgangsmateriaal aanwezig. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (verzadigd) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij MgSO«. Het filtraat werd droóggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een brui- . 30 ne olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage sili-cachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en verschafte een lichtgele olie (0,62 g, 84 %): LCMS m/z 449,65 (M+Na) . NMR (CDCl3/400 MHz) 8,05 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 8,8, 8 Hz), 6,66 (m, 1H) , 35 6,65 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
102830S ' 168.
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,5 g, 1,17 5 mmol) in azijnzuur werd bij 10°C geroerd. De vooraf berei de oplossing van Cl2 (gas) in azijnzuur (10 ml, 4,0 mmol) werd aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min ge-10 roerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met normale fase silicachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en gaf de ester als een gele olie, welke stolde bij staan (0,43 g, 85.%): LCMS m/z 431,75 (M+H) . *H NMR (CD- 15 Cl3/400 MHz) 7,61 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 12, 2,4 Hz), 6,42 (m, 1H), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = .7,2' Hz) .
20 . Stap 3. Bereiding van 7-(4-amino^-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,10 g, 0,23 mmol) werd opgelost in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 25 (0,2 ml, 0,46 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege voegd en gedurende de nacht, bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 0,5.N HC1. De verbinding werd uitgeëxtraheerd met EtOAc. De organische.laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO^. 30 Het filtraat werd drooggedampt en gedroogd onder vacuüm en leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,07 g, 75 %): LCMS m/z 402,85 (M+H). :Η NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 7/53 (dd, 1H, J = 10, 1,6 Hz), 7,47 (m, 1H),5,81 (q, 35 1H, J “ 7,0 Hz) .
1028305 .169 VOORBEELD 2b
O I
5 αΤΥΎ^0Η CF3 10 6-chloor-7-propoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, 20 stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. LCMS m/z 331,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
25
Stap 2. , Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 (0,4 g, 1,2 mmol) in azijnzuur : 30 (10 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (7,3 ml, 3,6 mmol). Het mengsel werd 3 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was. weggeblazen, werd Zn-poeder (3 eq) aan hét mengsel toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en 35 het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in .
hexaan en gaf heldere olie (0,33 g, 69 %). Deze ester had 170 een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. . .
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·: i _ ·
Het 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, 10 stap 3: ESHRMS m/z 335,0334 (M-H, C14H11O4F3CI, berekend 335, 0292). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J= 7,0 Hz), '4,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,05 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
15 VOORBEELD 2c
O
YW^OH
20 . -^__^0A^0^CF, 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-' 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een pro- 30 cedure vergelijkbaar mét de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0585 (M+H+2Na, Cl7Hi70«F3ClNa2, berekend 423,0557). JH NMR (ace- 35 ton-de/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,08 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H) , 0,95 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
1028305 5 VOORBEELD 2d 171
O
ΎΎΎ 0H
O^^o^CFa 10 6-chloor-7- (cyclopentylmethoxy) -2- (tnifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld lc met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(triflUormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 375, 0595 (M-H, C17H15O4F3CI, berekend 375,0605). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,81 (s, . 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,42 (m, 1H), 1, 67 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 25 1,47 (m, 2H)_.
1®283©§ VOORBEELD 2e 172 O · 1 ' '
C,^ïx^T^i^0H
: .5 0XA0>-cf, 10 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van eeh procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld ld met .behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboXylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS 20 m/z 377,0750 (M-H, CnH1704F3Cl, berekend 377,0762) . *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,30 (m, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H).
t 1028305 VOORBEELD 2f
O
173
5 CYW°H
Q_yO'K^0 CF»'·· 10 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lg met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0277 20 (M-H, C1BH11O4F3CI, berekend 383,0292). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) . 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), · 6,98 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J.» 7,0 Hz), 5,37 (s, 2H) .
O
. 174 VOORBEELD 2q
5 CITT^OH
.10 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een pro-^ cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 349,0480 20 (M-H, C15H13O4F3CI, berekend 349,0449). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J =6,8 Hz), 1,46 (s, 9H).
1028305 VOORBEELD 2h . .
175
O
5 /0'n<^o^Ss^vo^cf3 10 6-chloor-7- (2-methoxyethoxy) -2- (trif luormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Het methyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-20 ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 83 %): LCMS m/z 33,10 (M+H). Deze ester 25 had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Dé ester uit stap 1 (1,0 g, 3,0 mmol) in azijnzuur (100 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (8,0 ml, 4,0 mmol). Het mengsel werd 18 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-35 poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flash- 1®2§3®§ 176 . chromatografie (silicagel) met 10-15 % ethylacetaat in.
hexaan en gaf een witte vaste stof CO, 82 g, 75 %) : LCMS m/z 367,00 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid .om zonder verdere zuivering tè gebruiken.
. 5
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-10 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2.a, stap 3: ESHRMS. m/z 351,0280 (M-H, C14HUO5F3CI, berekend 351,0242). :H NMR (CDC13/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,60. (s, 1H) , 5,65 (q, 1H, J = 7,0 15 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 Cs, 3H).
VOORBEELD 2i
O
20 clTVYil'0H
· cf3 25 · 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Bereiding van_ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (50,1 g, 329 inmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (58,7· ml, 394 35 mmol) én K2CO3 (49,9 g, 0,361 mmol) in DMF (155 ml) werd 2 uur onder een ^-atmosfeer bij 80°C geroerd. H2O werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het 1028305 177 ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een prop silicagel en omgekristalliseerd en gaf. het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 302,0748 (M+, C14H13CIF3O4, berekend 302,0766).
' ,'5 '
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 10 (5,04 g, 16,7 mmol) in ijsazijn werd langzaam Cl2-gas ge durende .3 minuten toegevoegd. Na 8 minuten staan werd gepoederd zink (2,25 g, 34,4 mmol) toegevoegd waarbij het mengsel enigszins warm werd. Het mengsel werd geroerd totdat GCMS toonde dat polygechloreerde bijproducten waren 15 verwijderd. H2O werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het extract werd gewassen met waterig NaHCC>3, H2O, waterig NH4C1, gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf het pro-20 duet als een onzuiver mengsel dat werd voort gevoerd zonder verdere zuivering: EIHRMS m/z 336,0376 (M+, C14H12CIF3O4, berekend 336,0376).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 2 (4 g, 12 mmol) werd opgelost in een mengsel van THF:Me0H:H20 en LiOH-foO (4 g, 95 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertempe-30 ratuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het mengsel werd aangezuurd met 10 % HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met H20, waterige NH4Cl-oplossing, gedroogd boven Na2S04 onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,3 g (36 % opbrengst)· van het 35 product: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,48 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H), 5,56 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 307,0012 (M-H, Ci2H7Clf304, berekend 306,9985).
1Ö283®§ VOORBEELD 3a .
178
O
5 O^pö^CF, 10 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-methoxy-3-methylbenz-15 aldehyde
Een mengsel van 2,4-dimethoxy-3-methylbenzaldehyde (3,75 g, 20,8 mmol) en berylliumchloride (5,0 g, 62,5 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd 3,5 uur verwarmd 20 tot koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje rest, welke werd behandeld met 2 N HC1.. De verbinding werd geëxtraheerd met methyleenchloride en. de organische laag werd gedroogd boven watervrij MgSO^. Het filtraat werd 25 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en gaf een oranje vaste stof (3,4 g, 99 %): LCMS m/z 168,05 (M+H) . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 11,45 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,37 (d, lH, J = 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J * 8,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van benzaldehyde uit Stap 1 (3,0 g, 18,07 35 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (4,5 g, 27,11 mmol) werd opgelost in watervrij DM F (20 ml), verwarmd tot 60°C en behandeld met watervrij K2CO3 (4,99 g, 36,14 mmol). De 1028305 179 oplossing werd 24 uur op 90°C gehouden. LCMS-analyse gaf aan dat de reactie volledig was. Nadat de reactie was afgekoeld tot kamertemperatuur, werd de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden 5 gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgS04, gefil- t
treerd . en onder vacuüm geconcentreerd en leverde bruine vaste stof, die werd opgelost in MeOH (40 ml) en werd geprecipiteerd na toevoegen van 13 ml water. De suspensie werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf een 10 lichtbruine vaste stof: LCMS m/z 339,10 (M+Na). XH NMR
(CDCl3/400 MHz ) 7,68 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,70 (q, 1H, . J = 6 Hz),,4,29. (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
15
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,65 g, 7,9 mmol) werd toegevoegd aan 20 een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,50 g, 1,58 mmol) in azijnzuur (30 ml) . CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd opgemerkt. Het mengsel werd .0,5 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd 25 en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt ën gaf een · bruine olie (0,54 g, 97 %) : lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7, 64 <s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,75 (q, 1H, J - 6 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, J = 30 7,2 Hz).
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur 35 De ester uit Stap 3 (0,50 g, 1,43 mmol) werd opgelost in 3,5 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,7 ml, 4,28 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- 180 voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd, boven watervrij MgSO«, 5 en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een lichtbruine vaste stof (0,4 g, 87 %), welke ongeveer 20 % van de 6-mono-Cl-verbinding bevatte. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 10 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 321,0129 (M-H, Ci3H904F3C1, berekend 321,0136). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,43 (.s, 1H), 5,85 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H),2,18 (s, 3H) .
15 VOORBEELD 3b
O
20 o^Y^o^cf3 ή 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-' chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(tri- ;' 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Het ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3a, stap 2 (3,0 g, 9,49 mmol) werd opgelost in methyleenchloride (120 ml). De 35 oplossing werd af gekoeld tot -78°C en BBr3 (94,9 ml, 1 M oplossing in CH2CI2) werd langzaam aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd langzaam verwarmd tot 1028305 181 kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactie werd afgekoeld tot -78°C en MeOH {30 /nl) ingevoegd. Nadat de oplossing 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd de reactie drooggedampt en gaf een bruinachtige vaste stof 5 met ongeveer 90 % zuiverheid. Het ruwe product werd verder gezuiverd door te voeren door een silicaprop om een gele vaste stof te geven (2,7 g, 80 %): LCMS m/z 311,05 (M+Na). *H NMR aceton-de/400 MHz) 9,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,78 (q, 10. 1H, J * 6 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Stap 2..Bereiding van methyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(tr'ifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 · Polymeer gebonden PPh3 werd 15 min gesuspendeerd in THF. Methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat uit Stap 1 (1,5 g, 5>21 mmol) en 2- ethylbutanol (0,96 ml, 7,81 mmol) werden aan de bovenstaande suspensie toegevoegd en 15 min geroerd. Ethylazo-20 dicarboxylaat (1/23 ml, 7,81 mmol) werd aan bovenstaand mengsel druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd afgefiltreerd door een 25 laag celite en de laag werd gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd gesuspendeerd in hexaan. De niet-opgeloste vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof . 30 (1,76 g, 98 %) : LCMS m/z 395,15 (M+Na). NMR (CDC13/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder 35 verdere zuivering te gebruiken.
10283ÖS
VOORBEELD 3c 183
O
CL ^ ^ 'JL
5 ΎΎι0Η 10 .
6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 349,0447 (M-H, C15H1304F3C1,. berekend 349, 044.9). 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J =.7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,21 20 (s, 3H), 1,84 (m, 2H) , 1,07 (t, 1H, J> 7,2 Hz).
VOORBEELD 3d 1 CK J? 25 Οη^'0-^'CFi tr 30 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 182
Stap 3. Bereiding van methyl-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (2,1 g, 25,8 mmol) werd toegevoegd aan ; 5 een oplossing van de ester uit Stap 2 (1,2 g, 3,22 mmol) in azijnzuur (100 ml). CI2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing totdat het precipitaat werd. gezien. Het mengsel werd 1 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn (5 eq) aan het mengsel toègevoegd en 30 min 10 geroerd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biota-ge silicachromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,60 g, 49 %) : LCMS m/z 407,15 (M+H) . *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 15 5,70 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,17 (5, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H).
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .20
De ester uit Stap 3 (0,55 g, 1,35 mmol) werd opgelost in .3,5 ml methanol en 3,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. 25 Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO<. Het filtraat werd verdampt en onder vacuüm gedroogd, na omkristallisatie met EtOH en water en leverde een gele .
30 vaste stof (0,31 g, 59 %):. ESHRMS m/z 391,0884 (M-H, C18H19O4F3CI, berekend 391,0918) . *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 3,92. (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 0,971 (t, 6H, J -'7,2 Hz).
35 10283Φ5 184 schreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 361,0455 (M-H, C16H13O4F3CI, berekend 361, 0449). 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,86 . (m, 2H), 2,21 (s, 3H) , 1,31 (m, 1H), 0,59 (m, 2H) , 0,35 5 (m, 2H) .
VOORBEELD 3e O .
V T
15 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2- (trifluorxnethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 1028305
Het 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)- 2 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 3 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 4
Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 363,0636 (M-H, C16H15O4F3CI, bere 5 kend 363, 0605). JH NMR (aceton-de/300 MHz) 7, 84 (s, 1H), 6 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J =7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,08 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
VOORBEELD 3f 185 o
c,y^i/Y^OH
5 cA^</~CF3 .
^ : 10 .
7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-. beeld 3b. · ESHRMS m/z 363,0631 (M-H, CieHjsO^Cl, berekend 363,0605) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, lHj , 7, 45 • (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 20 3H) , 1,86 (m, 2H) ; 1,58 (m, 2H) , Q,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 3g 0 25 Υγγ^°Η cf3
. VT
30 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur -< 35 Het 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy) -2- (trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1028305 186 in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377, 0758 Ca7Hi704F3Cl, be rekend 377,0762). ^H NMR (aceton-d6/30D MHz) 7,.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz)', .2,21 (s, 3H), 1,12 (s, .
5 9H) .
i · » . * VOORBEELD 3h
O
10 0Μ0Λρ3 15 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .20
Het 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0765 (M-H, Ca7H1704F3Cl, be-25 rekend 377, 0762). XH NMR (a.ceton-d6/300 MHz) 7, 84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,12 (s, 6H, J = 6,3 Hz).
1028305 5 VOORBEELD 3i 187 o : .
CL JJ
HO^'y^Cr CF3 10 6-chloor-7-hydroxy.-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 306,9996 (M-H, C12H7O4F3CI, berekend 306, 9979) . 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s,lH), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,21 (s, 3H).
20 VOORBEELD 4a
O
25 o Ύ o cf3 /O , 30 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethylj -2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van 3,4-dimethoxysalicylaldehyde (5 g, 27 mmol) in DMF (50 ml) werd kaliumcarbonaat (3,79, 1Ö283Ö5 188 27,5 inmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (5,08 g, 30 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur tot 65°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in H2O (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 5 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml)·, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ethylester (6,3 g, 70 %) als een bruine 10 olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,-23 (d, LH, J - 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J - 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H, J = 3,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , 1,24 (t, 3H, J-» '7,1 Hz).
15
Stap 2. 7, 8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Aan de ester (stap 1) werd THF(7):EtOH(2):H20(1) toe-20 gevoegd gevolgd door LiOH (1,5 eq) én deze werd 4 uur tot 40°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd, aangezuurd met HCl tot pH 1, vaste stof gefiltreerd en vaste stof onderworpen, aan preparatieve omgekeerde fase chromatografie om de titel-25 verbinding te produceren (350 mg, 99 %): ESHRMS m/z 303,0435 (M-H, C13Hio05F3, berekend 303,0475). *H NMR (DMSO-. de/400 MHz) 13,23 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,23 (d,’ 1H, J - 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J -1,1 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,24.
30 1028305 VOORBEELD 4b
O
189 /° 10 6-chloor-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethoxy-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester Voorbeeld 4a, stap 1 (365 mg, 1 xrnnol) werd opgelost in azijnzuur (25 ml). Chloorgas werd door deze oplossing geborreld gedurende 15 min. De oplossing, liet · 20 men 30 minuten bij kamertemperatuur staan. De reactie werd a.fgekoeld tot kamertemperatuur, in H2O (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaH-C03-oplossing (2 x. 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 25 50 ml), en pekel (2.x 50 ml), gedroogd boven Na2S0<, gefil treerd en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ethylester (385 mg, 95 %) als een bruine olie. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 367 (M-H).
30
Stap 2. Bereiding 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-35 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. (317 mg, 99 %) : ESHRMS
m/z 337,0037 (M-H, Ci3H9CF1305, berekend 337,0055). NMR
1Ö283©§ 190 (DMSO-ds/400 MHz) 13,33 (brs, 1H) , 7,79 (s, 1H),.7,44 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,80 (s., 3H), 3,70 (s, 3H) .
VOORBEELD 5a 5
O
ÖH
10 JL^F
o2hr^v 15 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(triflüormethyl)-2H- 2Ó chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2a, stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 398,0242 (M-H, 25 Ci7H8F406N, berekend 398, 0282). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 8,20 (m, 1H), 8,16 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,45 (m, . 1H), 7,31 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz).. · 1028305 VOORBEELD 5b 0 191
,s rrv^H
10 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur /
Het 7-tert-butoxy-2- (trifluormethyl.) -2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7-tert-15 butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit
Voorbeeld lh, stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H), stap 3): ESHRMS m/z 315,0840 (M-H, Ci5Hi«0«F3, berekend 315,0839). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,35 20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,62 (d, 'J - 2', 1H), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 1,39 (s, 9H) .
VOORBEELD 5c .
25 O
0V^O^CF3 30 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7- 192 methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 3a,. stap.2 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 287,0502 (M-H, C13H10O4F3, berekend 5 287,0526). XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz),-5‘,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
VOORBEELD 5d
10 O
CF> 20 7- (2-eth.ylbutoxy) -8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van me-25 thyl-7-(2-e.thylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3b, stap 2 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 357,1325 (M-H, C1BH20O4F3, berekend 357,1308). ΧΗ NMR (aceton-d6/400 MHz) 30 7,81 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 71 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,99 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,07 (m, 1H), 51 (m,. 4H), 0,94 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
1028305
O
VOORBEELD 5e 193 o rxY1'0" 10 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(2-methóxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-20 beeld lb, stap 1 met behulp, van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 25 83 %).: LCMS m/z 33,1 (M-H). Deze ester had geschikte zui verheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 317,0648 (M-H, Ci«Hi2F305, be-35 rekend 317,0631). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (m, 2H), 5,63 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
VOORBEELD 5f ,
O
194 5 ΓΥΎ^0" '{ΓοΛΑ°^ ίο 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbonzuur 15' Het 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld. 5e: · ESHRMS m/z 339,0461 (M-H, Ci6HioF305, berekend 339,0475) .
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,82 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), .7,14 (d, 20 1H, J = 8,4 Hz), 6,64 (m, 2H), 6,..42 (m, 2H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,02 (m, 2H) .
VOORBEELD 5g ' 25 0
O H
ΗΟν^ηΛΛΛΛ ' II 0 o 30 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure 1028305 195 vergelijkbaar met· de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 7,0247 (M-H, Ci3H8F306, berekend 317, 0267). XH NMR (DMSO/300 MHz) 13,05 (brs, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (d,, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J =7,0 Hz), 5 4,73 (s, 2H).
VOORBEELD 6
1° T J' 0H
JO^CF3 15 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-2-isopropyl-5-methyl-fenol (5,00 g, 27,08 mmol) in watervrij acetonitril (150 25 ml) werd MgCl2 (3,87 g, 40,61 mmol), TEA (10,28 ml, 101,55 mmol) en paraformaldehyde (5,48: g, 182,79 mmol) .toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 18 uur onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 2,4 N 30 HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 250 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven donker oranje olie welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd roet 25 % 35 hexaan/CH2Cl2 om 5,8 g (99 %) opbrengst van het product te geven als een vaal gele olie. GCMS m/z 212,0 (M+) . Deze 196 ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-isopropyl-5-methyl- .
' , 5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat t · *
Een mengsel van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (5,21 g, 24,56 mmol), K2CO3 (6,78 g, 49,12 mmol) en ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (6,19 g, 36,84 mmol) in watervrij· DMF (30,0 ml) werd 18 uur onder een droge stikstofatmosfeer tot 90°C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, gegoten in 1,2 N HCl (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met 15 pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een donkeroranje olie, welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 50 % hexaan/CH2Cl2 en 3,94 g (44 %) van het product gaf als een oranje olie: GCMS m/z 362,0 (M+) . *H . 20 NMR (CDCI3/400 MHz) 7,98 (s, lH)r 7,26 (s, 1H) , 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,39 (m, 3H), 1,23 <m,6H). ;
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-.8-isopropyl-5-methyl-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo .
Het 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 30 Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 333,058 (M-H, CisHisOsFsCl, berekend 333,0500) *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,22 (m, 6H).
1028305
O
5 VOORBEELD 7a 197 10 6-chloor-7-ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxybenz-. 15 aldehyde
Aan 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 iranol) werd het mëthaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toege-20 past om de temperatuur van het ·mengsel op 10°C te brengen. Metheenamine (47,8 g,' 341 mmol) werd portiegewijs toegevoegd in schepjes van 3 g om de vaste stof te laten oplossen en de temperatuur onder 40°C te houden. Toevoeging was •volledig na 90 minuten. - WAARSCHUWING: als de toevoeging 25 te .snel wordt uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm met hét zuur reageren en ontleden. Het mengsel werd verwarmd tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en werd een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur van 100°C eenmaal was bereikt, 30 werd het verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 1 1 ijswater gegoten en 3x geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een prop silica (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele Cfi2Cl2 35 en geconcentreerd en gaf een ruwe gele vaste stof. Kugel-rohr-destillatie (100 millitorr, 60°C) gaf 18,0 6 g (80,8 %) van een witte vaste stof: *Η NMR vertoont > 95 % zui- 198 verheid: *H NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit Stap 1 in DMF (25 ml) werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met 10 ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95°C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml crotonaat toegevoegd en men liet het mengsel 4 uur roeren bij 95eC en een additionele 12 uur bij kamertemperatuur. De reactie was volledig vol-15 gens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml 1 N HC1 en 4x geëxtraheerd met CH2C12. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica (4,5 x 6 cm) en de silica-prop gewassen met additionele CH2C12. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude me-20 thanol, de vaste stof opgevangen -en aan de lucht gedroogd om 19,l.g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, opgelost in CH2C12 en gefiltreerd door een nieuwe silicaprop volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste 25 stof te geven. De moederlogen werden verdund met H20 en de vaste stof opgevangen om een derde oogst van 3,16 g vaste stof te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2 %). De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens XH NMR. De derde oogst was > 90 % zuiver: 1H NMR (CDCI3) 1,35 (t, 3H, 30 J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H) , 5,71 (q, 1H, J = 6,7. Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H) , 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H) , 1SFNRM (CDCI3) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz). 13CNMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J = 33,3 Hz), 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J = 18,7 Hz), 35 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J .= 287,2 Hz), 130,4 (d, J = '1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz), 160,1 (d, C7, J= 255,2 Hz), 163,4 (C=0).
1028305 199
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-r (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en ethaanthiol (0,1 g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrije DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90eC 10 gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en geconcentreerd tot een visceuze olie. De olie werd gezuiverd met behulp van flashchroraatografie (silica-gel) met 10-40 % ethylacetaat in hexaan en gaf lichtgele vaste stof (0,24 g, 43 %) : GCMS 366,00 (M+) . *H NMR (CD-15 CI3/400 MHz) 7,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H),^ 5,67 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,29 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,35 (m, 3H).
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 336,9886 (M-H, C13H9O3F3CIS, berekend 336, 9908). XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,12 (q, 2H, J * 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
.
VOORBEELD 7b
O
200
i CIvtPV^T^0H
10 6-chloor-7-(isopéntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(isopéntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd . bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 379,0420 (M-H, C16Hi5F303ClS, berekend 379, 0377). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (t, 20 2H, J = 8,0 Hz), :i,84 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 0,93 (m, 3H).
VOORBEELD 7c 25 9
CIV%Y0H
30 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35
Het 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce- 1028305 201 dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 351,0076 (M-H, C14H11F3O3CIS, berekend 351,0064). :H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H).., 7,0 Hz), 3,09 <t, 2H, '5 J = 8,0 Hz), 1,76 (m, 2H) , 1,12 (m, 3H) .
VOORBEELD 7d
10 Clv^^r^]^OH
3.5 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 20 Het 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. LCMS 367,10 (M+H). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J - 25 7,0 Hz), 2,99 (m, 2H), 1,99 (m,' 1H) , 1,10 (m, 6H) .
1®2$3Ö5
O
VOORBEELD 7e . 202
5 clyYi °H
CFs 10 7- (benzylthio) -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeeii-3- caxbonzuur
Het 7-(benzylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 399,0036 (M-H, C18H11F3O3CIS, berekend 399,0064). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,83 (g, 1H, J = 7,0 20 Hz), 4,40 (s, 2H) .
VOORBEELD 7f j
O
25 30 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35 Het 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1028305 .
203 beeld 7a. ESHRMS m/z 365,0208 (M-H, Ci5H13F303C1S, berekend 365.0221) . 1H .NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,85 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (m, 2H), 1,72 <m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (m, 3H).
’ · 5 .
VOORBEELD 7g
O
10 s o cf3 15 .
7-(sec-butylthio) -6-chloor-2-^ (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de. procedure vergelijkbaar met de -werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS · m/z 226 (M-H, Ci5Hi3F303C1S, berekend 365.0221) . *H NMR (aceton-d6/ 7,54 (s, ÏH) , 7,04 (s, 1H) , 5,82 (q, 1H, J--7,0 Hz), 3,57 (m, 1H), 3H), 1,05 (m, 3H).
25 1©283®§ 0 VOORBEELD 8a 204
CITYT0H
5 ' 10 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,5-dimethyl-15 piperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (uit Voorbeeld 20 7a, stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en 3,5-dimethylpiperidine (0,17 g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CC>3 (0,25 g, 1,84 mmol) . De oplossing werd 48 uur op 90 °C gehouden, af gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en ge-25 condenseerd tot een visceuze olie. De olie werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachromatografie met 30 % me-thyleenchloride in hexaan om lichtgele olie te geven (0,6 g, 93 %) . GCMS m/z 417,00 (M+) . *H NMR (CDCl3/300 .MHz 7,61 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J=7,0 30 Hz), 4,67 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H), 1,31 (m, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,90 (m, 6H), 0, 68 (m, 1H).
1028305 205
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 390,1048 (M+H, C18H20F3O3CIN, berekend 390, 1078). *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,27 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,04 (m, 1H), 0,92 (m, 6H), 0,76 (m, 1H).
VOORBEELD 8b 15 j?
c'TTr 0H
20 6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Het 6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376, 0931 (M+H, C17H18F3O3CIN be-30 rekend 376,0922). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,71 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,41 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 1,75 (m, 5H) , 1,10 <m, 1H) , 0,93 (m, 3H) .
VOORBEELD 8c 206 O' ciyyV1oh 5 >sY^N">^0'^CF3 10 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 364,0897 (M+H, Ci6Hi8F303ClN, berekend 364,0922). *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 5,7.8 (g, 1H), 7,0 Hz) , 20 3,04 (m, 2H), 2,95 (s, 3H) , 1,96 .(m, 1H) , 0,96 (m, 6H) .
VOORBEELD 8d .
O
25 ciYYt 0H
xy ° "· ' 30 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1028305 207 in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376, 0924 (M+H, C17H18F3O3CIN, berekend 376,0922). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,48 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 5 1,38 (m, 2H), 0,98 (m, 3H).
VOORBEELD 8e
O
10 TYr 0H
15 6-chloor-7-(3,6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
20 Het 6-chloor-7-(3,6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met' behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 360,0592 (M+H,
Ci6H14F303ClN, berekend 360, 0609). *H NMR (aceton-d$/400 MHz) 25 7,81 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,79 (m, 3H) ,3,68 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,30 (m, 2H). · .
1Ö2S3ÖS
VOORBEELD 8f
O
208 ! 10 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(triflüormethyj)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven . in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 336,0574 (M+H, CnHnFaOaClN, berekend 336,0609). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, ' 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), .5,77 (q, 1H, J -· 7,0 Hz), 20 3,21 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,96 (m, 3H).
VOORBEELD 8g
O
25 . , C'TYl 0H
V : 30 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür 35 Het 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 1028305 . 209 . . . ' · schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 390,1040 (M+H, .
CieH2oF303ClN, berekend 390, 1078). :H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), l,m00 5 (m, 1H), 0,90 (m, 3H), 0,45 (m, 2H), 0,10 <m, 2H).
VOORBEELD 8h
• O
ίο 15 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 7-[butyl(ethyl)amino)-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procediire vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 378,1058 (M+H, C17H20F3O3CIN, berekend 378,1078). XH NMR (aceton-de/ (s, 1H), 7,49 (s, 25 1H), 6,79 (s, 1H) , 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,24 (m, 4H) , 1,51 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) , 1,10 (m, 3H), 0,91 (m, 3H).
102§3®5 VOORBEELD 8i
O
210
C,W^0H
CF3 10 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 398,0788 (M+H, C19H16F3O3CIN, berekend 398,0765). JH NMR (aceton-d«/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,79 (q, ' 20 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H) , 2,7.7 (s, 3H) ; VOORBEELD 8j
O
25 nl - u.
30.
7-azetidin-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 7-azetidin-iL-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1028305 i 211 beeld 8a. ESHRMS m/z 334,0441 (M+H, C14H12F3O3CIN, berekend 334,0452). *H NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,23 (m, 4H), 2,35 (m, 2H).
5 ' VOORBEELD'8k·
O
yWSH
10 cf, 15 7-(benzylamino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(benzylamino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 384,0583 (M+H, C18H14F3O3CIN, berekend 384,0609). lH NMR . (aceton-d6/400 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 6,28 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J * 7,0 Hz), 4,58 (m, 25 2H).
102S3ÖS
O
VOORBEELD 81 212
W°H
' S - 10 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, 20 stap 1. GCMS m/z 343,0 (M+). Deze. ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Het ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voorbeeld lh, stap 2. GCMS m/z 377,0 (M+) . XH NMR (CD-30 Cl3/400 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,28 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,32 (m, 3H), 1,09 (m, 6H) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
1028305
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(diethylamino)-2- trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 213 •5 Het 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 350,0774 (M+H, C15Hi603F3C1N, berekend 384,0609). *H NMR (CDCl3/400 MHz), 7,73 (s, 1H), 10 7,20 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,23 *> (m, 4H), 1,10 (m, 6H) .
VOORBEELD 9a
15 O
20 7-butyl-6-chloor-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 2-joodferiol (30 g, 136 mmol) in ACN werd MgClj (19,5 30 g, 204 mmol) portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10 °C, gevolgd door paraformalde-hyde (28,6 g, 954 mmol) en TEA (76 ml, 545 mmol) hetgeen een exotherm van 15°C produceerde. De oplossing werd 2 uur verwarmd tot 72°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertem-35 . peratuur en gegoten in verzadigde waterige ammoniumchlori-de (500 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met wa- 214 terige NaHC03-oplossing (2 x 150 ml) , waterige 1 N HC1-oplossing (2 x 150 ml), en pekel (2 .x 150 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatogra-5 fie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester produceerde (27 g, 79 %) als een gele vaste stof. Dit salicylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebrui-10 ken. *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 10, 95 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het aldehyde uit stap 1 (25 g, 114 mmol) werd gecondenseerd met een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (15 g, 52 %) . Deze. éster had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te ge-20 bruiken. ESHRMS m/z 361,1040 (M-H, C13H9IF3O3, berekend 361,1046).
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 1-Buteen werd geborreld' door 9-BBN in THF (6,53 ml, 6,5 mmol) gedurende 15 minuten, de resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd de ester (stap 2) toegevoegd (2,0 g, 5 30 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl*CH2Cl2 (0,133 g, 5 mol%), K3PO4(eqj (3,5 ml, 7,1 mmol). De reactie werd 4 uur tot 60°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gegoten in Η20 (150 ml), en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fa-35 sen werden gewassen met. waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm 1028305 215 geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 2 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester pro-5 duceerde (600 mg, 56 '%) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 329 (M+H).
Stap 4. Bereiding van ethy-7-butyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 werd gechloreerd via een Werkwij.--ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder 15 verdere zuivering te gebruiken. *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,92 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 2,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,866 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
20 Stap 5. Bereiding van 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 4) werd gehydrolyseerd om het titel-carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 25 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 333,0497 (M-H, Ci5Hi3C1F303, berekend 333,0500) . *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz), 13,13 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,860 (t, 3H, J = 7,3 30 Hz).
1Ö28305 VOORBEELD 9b 216 °
5 C1YYT^OH
10 6-chlóor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-.3-carbpnzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Neohexeen werd toegevoegd aan een oplossing van 9-BBN in THF (6/53 ml, 6,5 mmol) resulterende oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplos-20 sing werd de ester Voorbeeld 9a, stap 2 (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd (dppf) Cl · CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%) , K3PO4(aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur verwarmd tot 60 °C. De reactieopwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en 25 produceerde de ethylester (720 mg, 62 %) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 357 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,3-dimethyl-30 butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven iri Voorbeeld , stap 1 (87 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere 35 zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 376 (M+H).
1028305
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 217
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-. ' schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 361,0801 (M-H, berekend 361,0813. lH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,23 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,30 (m, 2H), 2,56-2, 60 (m, 2H), 10 1,31-1,37 (m, 2H), 0,91 (s, 9H).
VOORBEELD 9c
O
15 20 6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .25 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)- ' 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 30 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van isobuteen het geen de ethylester produceert (720 mg, 58 %) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. RMS m/z 328 (M+).
1Ö2830S
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isobutyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 218
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (92 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 363 (M+H). *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,18-4,27 (m, 2H), 2,51-2,53 (d, 2H, J = 7,2 10 Hz), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,240 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 0,842 (m, 6H) .
Stap 3. Bereiding van .6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 333, 0496 (M-H, C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). *H NMR (DM-20 SO-de/400 MHz) 13,31 (brs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
1028305 VOORBEELD 9d 219 O.
10 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in .15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale chromato-grafie met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA. = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 run als piek 1 met retentietijd 6,60 min. ESHRMS m/z 333,0496 (ΜΗ, C15H13C1F303, berekend 333,0500) . *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 20 13,31 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 5.89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 51 (d, 2H, J * 6,7 Hz), 1,85- 1.89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H) .
1©2830S
VOORBEELD 9e 220 o 5 . c,vyii>Y<ÏÏÏY^ 10 (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· carbonzuur .
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale scheiding met behulp van een Chiralcel 0J kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 25.4 nm als piek 2 met retentietijd 9,77 min. ESHRMS m/z (C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). *H NMR . (DMSO-d6/400 MHz) 13,31 ( 1H), 20 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 9 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
1028305 VOORBEELD 9f 5 0 221 10 ,6-chloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-isopropylbenzaldehyde 15
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 3-isopropylfenol (5 g, 36,7 mmol) in ANC werd MgCl2 (5,24 g, 55 mmol) portiëgewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10 °C, gevolgd door para-20 formaldehyde (7,72 g, 257 mmol) en TEA (20,47, ml, 146 mmol) hetgeen een 15°C exotherm produceerde. De oplossing .werd verwarmd tot 72°C gedurende 2 uur. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gegoten in· verzadigde waterige ammoniumchloride (200 ml) , geëxtraheerd met 25 ethylacetaat (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 1 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan 30 flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen de ethylester (4,6 g, 76 %) produceerde als een gele vaste stof. Dit sali-cylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder- verdere 35 zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 164 (M+).
1©2!3®5
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-isopropyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 222
Dit salicylaldehyde (stap 1) werd gecondenseerd met 5 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat via een vergelijkbare werkwijze met die van Voorbeeld 4a, stap 1 hetgeen de ethyles-ter (8,21 g, 84 %) produceerde als gele vaste stof. Deze ester had voldoende zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H).
10
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropyl-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2)' werd gechloreerd via een werkwijze 15 vergelijkbaar met die beschreven, in Voorbeeld 4b; stap 1 (82 %)k Deze ester -had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 4. Bereiding van (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon- · zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z . 25 319, 0309 (M-H, C14H11CIF3O3, berekend 319, 0343) . 1H NMR (DM- S0-d6/400 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,29 (m, 1H), 1,14-1,17 (m, 6H) .
1028305 VOORBEELD 9g 223
Cl O
:';5 .. VtY'0- \ 10 4, .6-dichloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-4,6-dichloor-7-isopropyl-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9f, stap 3) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met . die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (29 %). Deze ester had geschikte zuiver-20 heid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLCMS m/z 383 (M+H) ..
Stap 2. bereiding van 4,6-dichloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 25
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z .352,9934 (M-H, CHH10CI2F3O3, berekend 353,9952). XH NMR (DM-30 SO-de/400 MHz) 14,1 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,15 (q, 1H, J « 7,1 Hz), 3,27 (m, 1H), 1,175 (m, 6H).
1©283©5 VOORBEELD 9h · 224
O
5 οι'γ^γ'<ϊν^0Η 10 6-chloor-7-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen het-20 geen de ethylester (1,24, g, 78. %) produceerde als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propyl-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-30 vering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 1028305 225 319,0326 (M-H, C14HhC1F303, berekend 319,0343). ;H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,8Q (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,873 <m, 3H).
5 VOORBEELD 9i • O'
c'Yïi 0H
10 CF3 15 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van propeen en 25 produceerde de ethylester (1,21, g, 63 %) als een bruine vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-cyclohexyl- . 30 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (85 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-35 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 417 (M+Hj.
1®283®5
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 226
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- , schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 387,0969 (M-H, C19Hi9C1F303, berekend 387,0996). XH NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,20 (brs, ÏH), 7,77 (s, ÏH), 7,54 (s, ÏH), 6,98 (s, ÏH), 5,88 1, ÏH, J = 7,1 Hz), 2,61 (m, 2H), 10 1,55-1,70 (m, 5H), 1,3.8 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 4H), 0,860- 0,917 (m, 2H).
VOORBEELD 9j O .
C1YYT ÖH
20 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van p-chloorstyreen hetgeen de ethylester (1,15, g, 55 %) produceerde als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: 35 ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028305
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[2-(4-chloor- fenyl)ethyl]-2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 227
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (82 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-10 2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 15 415,0110 (M-H, C12F303, berekend 415,0098). *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,25 (brs, 1H), 7,82 (s, (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H) ,· 5,91 (q, 1H, J - ) 4,00 (s, 2H).
20 VOORBEELD 9k O .
25 30. 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van P~benzyl-9-BBN (20 ml, 10 mmol) in THF (20 ml) werd de ester van Voorbeeld 9a, stap 3 op-
1U2830S
228 gelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·CH2Cl2 (0,133 g, 5 mol%) , K3P04(aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur verwarmd tot 60°C. De reactieopwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en produceer-.5 de de ethylester (1,4 g, 76 %) als een vaal gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 363 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (80 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-15 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 1 2 3 4 5 6 1028305 ' De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- 2 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be 3 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 4 367,0343 (M-H, CieHiiClF303, berekend 367,0329) . *H NMR (DM- 5 S0-d6/400 MHz) 13,36 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 6 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), (s, 2H).
229
Voorbeeld 91
O
5 η αΥΤΎ^°Η 1° (2R) -7-benzyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, stap 1 als piek 2 met retentietijd 5,76 min: ESHRMS m/z 367,0343 (M-H, C20H11CIF3O3, berekend 367,0329). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7/25-7,29 (m, 20 2H), 7,17-7,19 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H), [α]25589 - + 2,0 in MeOH.
VOORBEELD 9m 25 o O CF 3 30 (2S)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met. behulp van
ld)2S3©S
230 hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, stap 1 als piek 1 met retentietijd 4,27 min: ESHRMS. m/z .367,0343 (M-H, C18H11CIF3O3, berekend 367,0329). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,61. (s, 1H), 7,25-7,29 (nw 5 2H), 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H), [α] 25589 e -1,4 graden (in MeOH) .
VOORBEELD 9n
10 O
QVv^on
Cl 15 6-chloór-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-chloorbenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester Voorbeeld 9a, stap 2 25 - (2,0 g, 5 iranol) opgelost in THF (25 ml) werd Pd(dba)a (58 mg, 2 mol%) tfp (47 mg, 4 mol%) toegevoegd gevolgd door de toevoeging met een injectiespuit van 2-chloorbenzylzink-chloride. De reactie werd 6 uur verwarmd tot 65°C. De reactie opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voor- . 30 beeld 9a, stap 1 en produceerde de ethylester (1,4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering, te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028305
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7- (2-chloorbenzyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat· 231
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (78 %). Deze ester had'geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te .gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H). ΧΗ NMR (DMSO-de/400 MHz) 1,98 (brs, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,68 (s, 10 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H), 4,11 (d, 2H, J - 6,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 400, 9984 (M-H, C18H10CI2F3O3, berekend 400,9954). *H NMR (DM-20 SO-de/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,1 (d, 2H, J = 6,3 Hz).
232 VOORBEELD 9o
O
5 Ck Λ
: jt ll 0H
10 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-chloorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n; stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-20 benzylzinkchloride en produceerde.de ethylester (1/4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
25 Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 30 (81 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 430 (M+).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- 1028305 233 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 400, 9993 (M-H, C18H10CI2F3O3, berekend 400, 9954). lH NMR (DM-S0-d«/400 MHz) 13,21 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J - 8,3 Hz), ,5 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J« 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H) .
i ‘
Voorbeeld 9p
O
10 clY^iCl ΥΎΎ^οη O CF3 15 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 ' Stap 1. Bereiding van (4-chloor-2-methylfenyl)(3-methoxy-fenyl)methanon
Aan een gekoeld geroerde oplossing van 3-methoxy-benzoylchloride (5,0 g, 29,3 inmol) in aceton/water (3:1) 25 werd 4-chloor-2-methylfenylboronzuur (5,0 g, 29,3 iranol) toegevoegd gevolgd door PdCl2 (0,259 g, 5 mol%) en natri-umcarbonaat (23,87 ml, 47 mmol). Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie-opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld .
30 9a, stap 1 en produceerde de titelverbinding (5,8 g, 76 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
i 1028305 | _ ___ _*_____ — ! 234
Stap 2. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenyl-methylether
Aan een oplossing van de methylether, stap 1 (5,8 g, .5 22 mmol), in dichloormethaan (15 ml) werd triethylsilaan (14,2 ml, 88,9 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging van TFA (25,36 ml, 222 mmol). Dé oplossing liet men gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie werd geblust in verzadigde HN4C1 (aq), en vervolgens geëx-10 traheerd met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03~ oplossing (2 x 50 ml) , waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) , en pekel (2 x 50 ml) , gedroogd boven NaaSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal 15 werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fractiés werden opgevangen, en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en produceerde, de titelverbinding (4,5 g, 82 .%) als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 20 zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 247,1 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenol 25 Aan een gekoelde (-20°C) geroerde oplossing van de methylether, stap .2 (3,01 g, 12 mmol) werd BBr3 1 M in CH2C12 (121,99 ml, 121 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing liet men gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur en roeren. De reactie wordt gekoeld (-20°C) en 30 methanol werd via een injectiespuit toegevoegd. Oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 10 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd het-35 geen de titelverbinding (2,18 g, 77 %) produceerde als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 1028305 235 zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 232 (M+). . .
Stap 4. Bereiding van 4-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-, 5 hydroxybenzaldehyde t
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
10
Stap 5. Bereiding van 7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(tri-f luormet-hyl j -2H-chromeen-3-carboxylaat .Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een 15 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESHRMS m/z 409,0862 (M-H', C19H13CIF3O3, berekend 409, 0813) .
20 Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 25 (.68 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 445,2 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 415,0119 (M-H,. C19H12CI2F3O3, berekend 415,0110) *H NMR (DM-35 SO-de/400 MHz) 13,35 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 6,9 (d, 1H, 1®2§3®§ 236 J = 10,4 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,96 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). · .
VOORBEELD 9q 5
O
l ü ΊΙ lT oh 10 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Deze verbinding werd bereid en gezuivérd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-2-methylbenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had ge-25 schikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393,2 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat • 30
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (62 %).. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 427 (M+H).·· 35 1028305
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 237
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 397,0452 (M-H, · Ci9H13C1F30«, berekend 397,0449) *H NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,16 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, ÏH, J ψ 7,6 Hz), 7,29 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H, J = '8,3 Hz), 7,03 10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 3,83 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
VOORBEELD 9r
15 O
T J jT ]| OH
20 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-4-meth-oxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9q, stap 2) werd gechloreerd via 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 461 (M+H).
1#2§3©§
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxy- benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenT3-carbonzuur 238
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 431,0079 (M-H, Ca9Hi2Cl2F304, berekend 431, 0059) *H NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,32 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,61. (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,12 (d, 1H, 10 J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04 (t,. 1H, J = 8,0 Hz), 5,86 (q, 1H) , 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) .
VOORBEELD 9s 15
O
v-, ciY^y°h.
20 .
6-chloor-7-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van (2,4-dimethylfenyl)(3-methoxyfenyl)^ methanon 30 De titelverbinding werd gekoppeld via een vergelijk bare werkwijze met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 1 (89 %) . Dit keton had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
1028305 239
Stap 2. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenylmethyl-ester
Het keton (stap 2) werd gereduceerd via een werkwijze ,5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 2 (92 %) . Deze methylether had geschikte zuiverheid öm zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 226 (M+).
Stap 3. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenol 10
De methylether (stap 1) werd ontschermd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 3 (98 %) . Dit fenol had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering té gebruiken: EILRMS m/z 212 (M+).
. 15
Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-dimethylbenzyl)-2-hydroxy-. benzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwij-20 ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1 (78 %) . Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zon-30 der verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 391 (M+H).
Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl) -3, 8a-dihydro-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1
1Ö2B30S
240 (83 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 425 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(2, 4-dimethylbenzyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbpnzuur
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 10 395, 0676 (M-H, C20H15CIF3O3, berekend 395,0656. *H NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,25 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) .
15 VOORBEELD 9t
Cl O
25 6-chloor-7-(5-chloor-2, 4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 3.0 dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-laat
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voor-35 beeld 4a, stap 1 (18 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
1028305
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimethyl- benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 241 5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 429, 0290 (M-H, C2oHhC12F303, berekend 429, 0267. *H NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H), 10 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,93. (s, 2H), (s, 3H), 2,10 (s, 3H) .
VOORBEELD 9u
15 O
- cf3 20 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluor-• methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
Stap 2.· Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethyl- benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur 242
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-, schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 429,0259 (M-H, C20H14CI2F3O3, berekend 429, 0267). XH NMR ' (DM-SO-de/400 MHz) 13,39 (sbrs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,88 (q, 10 1H, J = 7,1 Hz), 3,98 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,10 (s, 1H).
VOORBEELD 9v . 15 O V/cf3 η 4-n 20 .
25 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur verbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-30 meen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 91 (50 mg, 0,135 mmol) werd opgelost in 1 % ethylacetaat/hexaan (2 ml).. (R)-( + )- a-methylbenzylamine (0,017 ml, 0,135 mmol) werd toegevoegd en de oplossing liet men 1 week bij kamertemperatuur staan totdat kristallen verschenen. Absolute configuratie werd 35 bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie.
1028305 VOORBEELD 9w 243 O'
5 x XX nr^°H
1.0 7-(3-methoxybenzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3-methoxybenzyl)-2-(tri-15 f luormethyl) -2H-chroineen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 3-20 methoxybenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393 (M+H). .
25 Stap 2. Bereiding van 7-(3-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd géhydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-30 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 363,0827 (M-H, C19H14F3O3, berekend 363,0839. NMR (DMSO- d6/400 MHz) 13,17 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,89 (m, 2H) , 6,74 (m, 3H), (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
35 . VOORBEELD 9x 244 ° 5 ΥΥΥ^ΟΗ W^o^cf3 10 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzoyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (3,0 g, 7,53 mmol), 4-methylfenylboronzuur (1,11 g, 8,26 mmol), K2CO3 (3,12 g, 20 22,59 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (159. mg, 0,225 mmol) werden • gemengd in dioxaan (30 ml) in een sterling bom. Koolmo noxide borrelde tot 40 psi. De 'reactie.werd 5 uur verwarmd tot 80°C. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewas-. 25 sen en gedroogd boven MgS04. Het filtraat wérd droogge- dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof (1,2 g, 41 %): LCMS m/z 391,10 (M+H). lH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H,' J.- 8,0 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J- ' 8,0 Hz), 7,28 30 (d, 2H, j = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
De ester uit Stap 1 werd opgelost in TFA (18 ml) . Et3SiH werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur toege- 1028305 245 voegd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met NaHC03 en geëxtraheerd met ether. De organische laag werd gedroogd boven MgS04. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een ge-5 le olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage met 3-5 % EtOAc in hexaan om een hoeveelheid heldere olie te geven: LCMS m/z 377,15 (M+H). aH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,08 (m, 4H) , 6,79 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 10 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Natriumacetaat (1,03 g, 12,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,95 g,' 2,53 mmol) in azijnzuur (30 ml). Cl2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing tot het precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat C02 (gas) was weggebla-20 zen werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min gevoegd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt en gaf gele olie (1,0 g, 97 %) : LCMS voor mo-no-Cl C2iHi803F3C1, 409, 10 (M+H) en voor di-Cl Ci21Hi703F3Cl2, (M+H) 443,05. Deze ester.had geschikte zuiverheid om zon-25 der vérdere zuivering te gebruiken.
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(t'ri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 De ester uit Stap 3 (1,0 g, 2,44 mmol) werd opgelost
in 4,0 ml methanol en 4,0 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (2,4 ml, 6,1 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 6 uur bij 50°C geroerd. De ruwe stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 60 % ACN in water en lever-35 de een gebroken-witte vaste stof (0, 324 g, 35 %) : ESHRMS m/z 391, 0474 (M-H, Ci9Hi303F3C1, berekend 381,0500). :H NMR
(aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,13 (m,
1®2§3ÖS
246 4H), 6,91 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7', 0 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,01 (d, 1Ή, J = 14,7 Hz), 2,27 (s, 3H).
VOORBEELD 9y 5
Cl ° o cf3 10 .
6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3-chioor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van dezelfde procedure als Voorbeeld 9p, stap 4: ESHRMS 20 m/z 415,0087 (M-H, C19H12O3F3CI2, berekend 415,0110) . ΧΗ NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, lH, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
/ 1028305 VOORBEELD 9z 247 «j 10 6-chloor-7-(3y 4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (57,5 mg, 0,100 mmolj en tfp (46,7 mg, 0,201 mmol) in watervrije THF (10,0 ml) werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens af-20 gekoeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (2,00 g, 5,02 mmol) werd toegevoegd als een vaste stof, gevolgd door een oplossing van 3,4-difluorbenzylzink-bromide in watervrij THF (20,0 ml - 0,5 (M, 0,.100 mmol) 25 druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur bij 0°C geroerd, vervolgens 24 uur bij kamer-temperatuur en werd vervolgens gegoten in verzadigde NH«C1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml), ge- . 30 droogd bóven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 3,45 g van een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (92,5:7,5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,81 g (91 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z -398,0955 35 (M+, C2oHi5F503, berekend 398,0941).
102830S
248
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,4-difluor-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 5 (0,920 g, 2,31 mmol) in ijsazijn (50 ml) werd 1 minuut
Cl2_gas toegevoegd. Na 25 minuten staan bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd de rest opnieuw opgelost in ijsazijn (50 ml). Gepoederd zink (0,250 g, 3,82 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 10 werd 20 minuten geroerd. De vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een kristallijne vaste stof. Het ruwe product werd gezuiverd door omkristallisatie uit EtOAc-hexanen en gaf 0,95 g (95 % opbrengst) van het product als 15 kleurloze naalden: EIHRMS m/z 432,0573 (M+, C20H14CIF5O3, berekend 432,0552).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 2 (0,84, .1,94 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd LiOH’HjO (0,122 g, 2,91 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 75 minuten bij 50eC geroerd en het oplosmid-25 del werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd opnieuw opgelost in H2O, gefiltreerd en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 763 mg (97 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 30 (DMSO-de/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 5,92 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 2H); . ESHRMS m/z 403,0140 (M-H, C18H9CIF5O3, berekend 403, 0155) .
1028305 VOORBEELD 9aa - ' 249 ' :ojco?.
10 .
7-(3,4-difluorben2yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof met behulp van de ester uit Voorbeeld 9z, stap 1 als het uitgangsmateriaal: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,28-7,80 20 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,91-6, 93 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,91 (s, 1H) ; ESHRMS m/z 369,0545 (M-H, Ci8H19F503, berekend 369,0516).
VOORBEELD 9bb 250 VV |^vc°2H ' 10 7-(4-fluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-, zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (53,7 mg, 0,0934 mmol) en tfp (43,3 mg, 0,187 mmol) in watervrije THF (8,0 ml) werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afge-20 koeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (1,86 g, 4,67 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in watervrij THF (7,0 ml), gevolgd door een oplossing van 4-difluorbenzylzinkchloride in watervrije THF (14,0 ml - 0,5 25 (M, 0,700 mmol). Men liet het mengsel opwarmen tot kamer temperatuur. Na 17,5 uur roeren werd additioneel . 4-difluorbenzylzinkchloride (10,Ó ml - 0,5 (M/THF, 0,500 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd 45 minuten voortgezet. Additioneel 4-difluorbenzylzink-30 chloride (5,0 ml - 0,5 M/THF, 0,250 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd voortgezet tot verdwijning van uitgangsmateriaal. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NH4C1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden 35 gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 2,41 g van een roodbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met 1028305 251 behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 1,58 g (89 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 380,0999 (M+, C2oHi6F403, berekend 380,1036).
' 5 Stap 2. Bereiding van 7-(4-difluorbenzyl)-2-(trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 10 9x, stap 3 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 2H) , 5,85. (q, 1H, J= 7,3 Hz), 3,91 (s, 1H); ESHRMS m/z 351,0623 (M-H, C18HuF403, be-15 rekend 351,0639).
VOORBEELD 10
O
20 n o 25 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het zuur (100 mg, 0,271 mmol) van Voorbeeld 9k, stap 3 werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (10 ml) .· Chroom-35 zuuranhydride (s) (5 eq) werd toegevoegd. De reactie werd 1 uur tot 90°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot 0°C en verdund met water (100 ml), geëxtraheerd met ethylace-
1®2830S
252 taat (2 x 50 ιηϊ), gecombineerd en de organische laag gewassen met pekel (2 x 25 ml) gevolgd, door NaHC03 (2 x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven NaaSO*, gefil- , treerd en onder vacuüm geconcentreerd. De vaste stof werd . 5 onderworpen aan omgekeerde fase chromatografie eluerend met ACN/water (gradiënt 5 tot 95 ACN). Gewenste fracties opgevangen en gecombineerd, geconcentreerd onder vacuüm produceerde het benzylketon (22 mg, 21 %) : ESHRMS m/z 381,0138 (M-H, Ci8H9ClF304, berekend 381,0136).
10 VOORBEELD 11
O
15 £ Λ 1 o 20 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 7-j.ood-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (1,0 g, 2,51 mmolj, pyridin-3-ylboronzuur (0,34 g, 2,76 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,53 30 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,075 mmol) werden gemengd in dioxaan (10 ml) in een sterling bom. De reactor werd geladen mét koolstofmonoxide (40 psi) . De reactie werd 6 uur tot 80 °C verwarmd, vervolgens kamertemperatuur gedurende de nacht. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI 35 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgSOi. Het filtraat werd droogge-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde ruw materiaal 1028305 253 dat werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 50 tot 95 % ACN in water en gaf gele vaste stof (39 mg, 4 %) : LCMS m/z
378,10 (M+H). lH NMR (CDC13/400 MHz) 9,08 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,81 dd, 1H, J
5 = 7,6, 5,2 Hz), 7,75 (s, 1H) , 7,40. (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J
= 6 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
De ester uit stap 1 (38 mg, 0,08 mmol) werd opgelost in 0,5 ml .methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (0,2 ml, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 4 uur bij 50°C geroerd. Het ruwe materiaal werd . 15 gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste stof (15 mg, 41 %) : LCMS m/z 350,05 (M+H). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 8,87 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J 20 = 10,4 Hz) , 7,34 (s, 1H) , 6,03 (q, lH, J = 9,6 Hz.) .
0 VOORBEELD 12 254
O
10 7-(2-furyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-furyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2 (2,0 g, 5,02 mmol), 2-furyl- . boronzuur (0,62 g, 5,52 mmol), K2CO3 (2,08 g, 15,06' mmol), en PdCl2(PPh3)2 (106 mg, .0,15 mmol) -werden gemengd in diox-20 aan (20 ml) in een sterling bom. Koolstofmonoxide borrelde tot 40 psi. De reactie werd verwarmd tot 80°C gedurende 12 uur. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgSO*. Het filtraat werd drooggedampt en 25 onder vacuüm gedroogd om ruw materiaal te leveren dat werd gezuiverd met behulp van Biotage chromatografie met 10 tot 20 % ethylacetaat in hexaan om gele vaste stof te geven (350 mg, 21 %) : LCMS m/z 339,05 (M+H) . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,97 (m, 3H), 6,76 (d, 30 1H, J = 3,3 Hz), 6,51 (m, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester uit Stap 1 (340 mg, 1,0 mmol) werd opgelost in 2,5 ml methanol en 2,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 1028305 255 •(1,0 ml, 2,5 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en geroerd bij 50°C gedurende 4 uur. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste, stof (293 mg, 95 %) : : ' . 5 ESHRMS m/z 309.0320 (M-H, Ci5H804F3N, berekend 309.0369). *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 7,44 dd, 1H, J = 8,0 1,3 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J 7,2 Hz).
10 VOORBEELD 13
Cl o 15 -Cl 20 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-5,6-dichloor-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9k, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (18 %) . Deze ester had geschikte zuiver-30 heid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met. die be-
102S3ÖS
256 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (9 %): ESHRMS m/z 400, 9947 (M-H, CibHioC12F303, berekend 400,9954). XH NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,12 (brs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 5 4,04 (s, 2H).
VOORBEELD 14a 10 15 7-benzyl-6-chloor-8-methyj-2-(trifluormethyl)-2H-chromieen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat
Een . mengsel van 3-(chloorcarbonyl)-2-methylfenylace-taat (10,0 g, 47,0 inmol). PdCl2 (83,4 mg, 0,470 mmol), Na2C03 (8,13 g, 76,7 mmol) en fenylboronzuur (6,02 g, 4 9,4 25 mmol) in een 3:1 aceton:H20 mengsel (300 ml) werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. De aceton werd onder vacuüm verwijderd en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS0<, gefil- . 30 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 7,68 g (64 %) opbrengst van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 254,0939 (M+, Ca6Hn03, berekend 254,0934).
1028305 257
Stap 2. Bereiding van (3-hydroxy-2-methylfenyl)(fenyl)-methanon
Een mengsel van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat bereid 5 zoals in Stap 1 (6,85 g, 26,9 inmol) en KOH (15,0 g, 267 mmol) in H20 (100 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het waterige mengsel werd vervolgens gewassen met ethylether (3 x 200 ml), afgekoeld tot 0°C en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De resulterende vaste stof werd 10 gefiltreerd, gewassen het H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 0,99 g (17 % opbrengst) van het product als een gebro-ken-witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 2.12,0829 (M+, Ci4Hu02, berekend 212,0837).
15 Stap 3. Bereiding van 3-benzyl-2-methylfenol
Een oplossing van (3-hydroxy-2-methylfenyl)(fenyl)-methanon bereid zoals in Stap 2 (1,60 g, 7,54 mmol) in wa- tervrije CH2C12 (70 ml) werd afgekoeld tot 0eC. Triethylsi- 20 laan (32,5 ml, 203 mmol) en TFA (52,3 ml, 679 mmol) werden in porties bij 0°C toegevoegd gedurende een periode van 3 dagen waarbij het mengsel werd teruggebracht tot koken onder terugvloeikoeling na elke toevoeging. Na 3 dagen werd het mengsel afgekoeld, gegoten in verzadigde NH«C1 (200 25 ml) en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met H20 (200 ml)., pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 30 hexanen:EtOAc) en gaf 1,19 g (80 %) opbrengst van het product als een vaal gele olie: EIHRMS m/z 198,1072 (M+, CnHnO, berekend 198,1045).
1Ö283ÖS
258
Stap 4. Bereiding van 4-benzyl-2-hydroxy-3-methylbenz-aldehyde .
Aan een oplossing van 3-benzyl-2-methylfenol bereid '5 zoals in Stap 3 (1,06 g, 5,36 mmol) in watervrije acetoni-1 tril (25 ml) werd MgCl2 (0,776 g, 8,04 mmol), TEA (2,80 ml, 20,1 mmol) en paraformaldehyde (1,09 g, 36,2 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 3 uur onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. 10 Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSOfl, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,10 g (91 % opbrengst) van het product als 15 een vaal gele olie: EIHRMS m/z 226,1008 (M+, C15HUO2, berekend 226,0994).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . .
20
Een mengsel van 4-benzyl-3-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 4 (1,07 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0,654 g, 4,73 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (484 μΐ, 5,67 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml) werd 2,75 uur onder een droge 25. ^-atmosfeer verwarmd tot 85°C. Het mengsel werd vervol- ' gens afgekoeld, gegoten in 1 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 1,86 g 30 van een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,04 g (59 % opbrengst) van het product als een lichtgele olie: ÈIHRMS m/z 376,1310 (M+, C21H19F3O3, ' berekend 376,1286) .
35 1028305 259
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester bereid in Stap 5 werd gechloreerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9,z, stap 2 en gaf het product als een vaal gele kristal-lijne vaste stof: EIHRMS m/z 410, 0928 (M+, C15H14O2, bere kend 410,0897).
10 Stap 7. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 6 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeel9z, 15 stap 3 en gaf het ruwe product als een witte Vaste stof. Zuivering door omkristallisatie uit IPA-EtOH-CHjClz-hexanen gaf het product als een vaal gele vaste stof: ESHRMS m/z 381, 0545 (M-H, C19H13CIF3O3, berekend 381,0500). lH NMR (DM-SO-de/300 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 20 1H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,02-7,04. (m, 2H), 5,96 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 14b 30 7-benzyl-8-methyl-2- (trifluormethyl ).-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 14a, stap 5 260 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap .2 en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS m/z 347,0879 (ΜΗ, C19H14F3O3, berekend 347,0890). *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) : .5 13,15 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10-7,-29 (m, 6H.), 6,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,97- (s, 2H) , 2,07 (s, 3H) .
VOORBEELD 16 10
O
YVföH .
O r^'cT'.CF,
HN
IS
20 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-l-methyl-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde (50,0 g, 0,367 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3.08,8 g, 1,84 mol) werd opgelost in watervrije DMF (10 ml) en Et3N 30 (20 ml) opgewarmd tot 60°C en behandeld met watervrije K2CO3 (81 g, 0,58 mol). De oplossing werd 2 uur op 90°C gehouden. LCMS gaf 60 % omzetting aan. Additioneel Et3N (10 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de reactie werd nog eens 2 uur verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamer-35 temperatuur, en verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgS04, 1028305 261 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een bruine olie, die stolde bij staan. De kristallijne vaste stof werd opgevangen en gewassen met hexaan en gedroogd en gaf 40,2 g gebroken-witte kristallijne vaste stof. De moe-'5 derloog werd geconcentreerd en gaf ruw materiaal, dat werd : ' omgekristalliseerd uit EtOH en water om 48,5 g gebroken-witte vaste stof te geven (totale opbrengst 84 %) : LCMS m/z 287,15 (M+H). *H NMR (CDCl3/300 MHz).7,70 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 6,80 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 10 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- f luormethyl) -2H-chr.omeen-3-carboxylaat 15 Het ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la, stap 2. Na omkristallisatie in EtOH om witte kristallijne verbinding te geven (3,6 g, 80 %): LCMS m/z 321,25 (M+H). 20 :H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J - 7,2 Hz) .
Stap 3. Bereiding van ethy-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 2 (2,0 g, 6,24 mmol) werd opgelost in CCl* (10 ml) en de oplossing werd verwarmd. NBS en (BzO)2 werden aan de bovenstaande warme oplossing toege-30 voegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld en vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met NaHC03 en pekel. Be organische laag werd gedroogd boven watervrij MgSO^ en drooggedampt. De ruwe verbinding 35 werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (2,11 g, 85 %) : LCMS m/z 397,05 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H) , 1©283©§ 262 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (q, ÏH, J = 7,0 Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (m, 3H). .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(azidomethyl)-6-chloor-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester uit Stap 3 (2,2 g, 5,5 iranol) en natriumazide (1,79 g, 27,5 mmol) werden opgelost in DMF (15 ml). Het mengsel werd gedurende de nacht onder stikstof verwarmd 10 tot 50°C. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven MgSO«. Na concentreren had de ester geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
15 Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(aminomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 4 (0,93 g, 2,57 mmol) werd opgelost in EtOH (30 ml) . .10 % Pd-C (0,11 g, 11 gew.%) werd aan de 20 oplossing toegevoegd na spoelen met- stikstof. Het mengsel werd gedurende de nacht in een waterstofatmosfeer geroerd. Pd werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en’ gaf gele olie (0,9 g, 100 %): LCMS m/z 336,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-25 vering te gebruiken.
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 3Ó Het amine uit Stap 4 (0,9 g, 2,68 mmol) werd opgelost in DMF (10 ml) bij kamertemperatuur, het butyrylchloride (0,39 ml, 3,76 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Nadat Et3N (0,52 ml, 7,08 mmol) aan de oplossing was toegevoegd, werd deze gedurende de nacht bij kamertem-35 peratuur geroerd. De reactie werd geblust met NH4C1 en de verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven MgSO^. De ruwe 1028305 263 verbinding werd gezuiverd met behulp' van Biotage silica flashchromatografie met behulp van 2Q tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (0,70 g, 64,5 %): LCMS m/z 406,10 (M+H). 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,25 5 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,83 (bs, 1H), 5,68 (q, 1H, J - 6,6
Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), i;68 (m, 2H), 1,32 (m, 3H), 0,97 (m, 3H).
Stap 7. Bereiding van 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het. 7-[ (butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluor-r methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 15 in Voorbeeld la, stap 3: ESHRMS m/z· 376,0598 (M-H, C16H14F3O4CIN, berekend 376, 0558) . XH NMR (aceton-d$/.300 MHz) 7,85 (s, 1H) , 7,66 (bs, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,45 (m, 2H), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,67 (m, 2H), 0,931 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
20 1®283®§ 264 VOORBEELD 17a· ·.' yO"XF3
Cl 10 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap !♦ Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz- 15 aldehyde
Aan een oplossing van 2-chloor-4-methoxyfenyl (25,0 g, 158 mmol) in watervrije acetonitril (625 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer MgCls (22,5 g, 236 mmol) en TEA . 20 (82,3 ml, 591 mmol) toegevoegd. .Het mengsel warmde enigszins op als dé MgCla werd toegevoegd. Paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mol) werd vervolgens toegevoegd, het mengsel werd 4,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt en men liet · dit bij kamertemperatuur gedurende de nacht staan. Additi-25. oneel paraformaldehyde (14,2 g, 474 mmol) werd toegevoegd en. koken onder terugvloeikoeling werd hervat. Na 4 uur werd het mengsel afgekoeld, werd additioneel paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mmol toegevoegd en werd koken onder terugvloeikoeling hervat gedurende nog eens 2,25 uur. Het 30 mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylether (4 x 500 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (250 ml), gedroogd boven MgSOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 30,3 g van een gele kris-35 tallijne vaste stof. Omkristallisatie uit isproponal-H20 gaf 11,9 g (41 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 10,47.
1028305 265 (brs, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,73 (s, 3H) . .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat i .
Een mengsel van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-aldehyde bereid zoals in Stap 1 (9,00 g, 48,2 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,2 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (8,65 10 ml, 57,9 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens 3 uur verwarmd tot 85°C.- Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,00 ml, 20,1 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gedurende de 15 nacht bij 85°C geroerd, het mengsel werd vervolgens afgekoeld en in 1 N HC1 (200 ml) gegoten. Volgend op extractie met EtOAc (3 x 200 ml) werden de gecombineerde extracten gewassen met 0,25 N NaOH totdat de wasvloeistoffen basisch waren, pekel, gedroogd boven MgSOi, gefiltreerd en onder 20 vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kristallisatie uit ethanol en gaf 11,0 g (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-de/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,05 (q, 1H, J = 7,3 25 Hz), .4,21-4,29 (m, 2H)/ 3,73 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, 7,1
Hz) .
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Stap 2 (1,41 g, 4,19 mmol) in watervrije CH2CI2 (80 ml) werd afgekoeld tot -78°C en een oplossing van· BBr3 in 35 CH2CI2 (42 ml - 1,0 M 42,0 mmol) werd druppelsgewijs onder een droge ^-atmosfeer toegevoegd. Het' droogijsbad werd verwijderd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertem- 266 peratuur. Na 3 uur werd het mengsel afgekoeld tot -78eC en geblust door de toevoeging van water.vrije MeOH (20 ml) .
Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen 5 met pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een lichtbruine vasté stof. Zuivering met behulp van silicachromatografie (98:2 CH2C12-MeOH) gaf 1,10 g (82 % opbrengst) van het product als een donkergele vaste stof: EIHRMS m/z 322,0215 (M+, 10 C13H10CIF3O4, berekend 322,0220). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 9,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,78-6,91 (m, 2H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17-4,32 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,05 Hz) .
15 Stap 4. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in 20 Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml), werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 0,155 mmol), K2C03 (0, 643 g, 4,65 mmol) en ethyljodide (282 μΐ, 4,65 .
mmol) toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het mengsel in H20 (150 ml) gegoten, ver-•25 zadigd met vast NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) .
Het extract werd vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 -ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 350,0564 30 (M+, C15HHCIF3O4, berekend 350,0533). NMR (dmso-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J « 2,8 Hz), 6,06 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, 7,0 Hz), 1,29 (q, 6H, J = 7,0 Hz).
1028305 267 i . ί
Stap 5. Bereiding van 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van de ester uit Stap 4 (250 mg, 5 0,713 inmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd Li0H*H20 (44,9 mg, 1,07 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 75 minuten bij 50°C. Na 2,75 dagen staan bij kamertemperatuur . werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd.· De rest werd 10 opnieuw opgelost in H2O (20 ml) en gewassen met ethylether (20 ml) . De waterige laag werd geconcentreerd tot een volume van 5 ml en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 216 mg (94 %) opbrengst van het 15 product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 321,0135 (M-H, Ci3H9C1F304, berekend 321,0136) . *H NMR (dm-so-d6/300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,9
Hz), 1,32 (t, 3H, J =6,9 Hz).
20 VOORBEELD 17b
HO>^V^r^C02H
25
Cl 30 8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 17a, stap 3 werd gehydroly-35 seerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 292,9848 (M-H,
1®2830S
268 C11H5CIF3O4, berekend 292,9823). lH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
5 VOORBEELD 17c
F3CvOw^^WC02H
Cl 15 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(2,2,2-trifluor-e,thoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 20 ,
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml) - werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 25 0,155 mmol), K2CO3 (0,321 g, 2,33 .mmol) en 2,2,2- trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) toegevoegd en het. mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 1 uur bij 40°C. Additioneel K2CO3 (0,647 g, 4,65 mmol) en 2,2,2-trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) 30 werden aan het mengsel toegevoegd en de temperatuur werd verhoogd tot 50°C gedurende de nacht. Additioneel 2,2,2-trifluorethyljodide (0,485 ml, 4,65 mmol) werd toegevoegd en de temperatuur werd 18,5 uur verhoogd tót 85°C. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NaHC03 (100· ml) ge-35 goten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . Dè gecombineerde extracten werden vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm 1028305 269 geconcentreerd en gaven een bruine olie. Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,237 g (41 % opbrengst) van het product als een lichtgele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 5 404,0246 (M+, CwHuClFeO*, berekend 404,0250) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 ën gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9855 (M-H, Ci3H6C1F604, berekend 292, 9823). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,54 (brs, ÏH), 7,88 15 (s, ÏH), 7,37 (d,. 1H, J = 2,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J - 2,8
Hz), 6,09 (q, ÏH, J = 7,1 Hz), 4,81 (q, 2H, J = 8,9 Hz).
VOORBEELD 17d 20
Cl 25 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in
Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DM F (10,0 ml) werd KI (51,5 mg, 0,310 mmol), K2CO3 (1,29 g, 1®283®§ 270 9,30 mmol) en benzylbromide (1,11 ml', 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 2 uur bij Jcamertemperatuur geroerd en in H2O (150 ml) gegoten en geëxtraheerd mèt EtOAc (3 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen 5 met pekel (2 x 100 ml), gedroogd boven MgS04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 1,12 g (87,5 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,0689 (M+, 10 C2oHi6C1F304, berekend 412,0680).
Stap 2. 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het ruwe product als een kleverige vaste stof. Pekel werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (20 ml). De EtOAc-oplossing werd gedroogd 20 boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof in kwantitatieve opbrengst: ESHRMS m/z 383,0311 (M-H, C18H11CIF3O4, berekend 383,0292) . *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,27 (s, 25 2H), 6,05 (q, 1H, J = 7,2 Hz)., 5,12 (s, 2H) .
1028305 .VOORBEELD 17e 271 . ' Cl 10 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 20 (6:1 hexanen:EtOAc) en gaf het product als een gele olie: EIHRMS m/z 404,1147 (M+, Ci9H22C1F30«, berekend 404,1159).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS m/z 377,0771 (M-H, CnHnClF304, berekend 377,0762). *H NMR 30 (dmso-de/300 MHz) 13,47 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 7,25 Hz), 3,98 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1, 69-1,74 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 6H), 0,89-0,91 (m, 3H) .
VOORBEELD 17f 272 5 -cf3
Cl 10 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-propoxy-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe product werd omgekristalliseerd' uit EtOAc-hexanen en gaf het 20 . product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 364,0711 (M+, C16H16CIF3O4, berekend 364,0689) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur.
25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd bij 70°C via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste . stof: ESHRMS m/z 335, 0263 (M-H, C14H11.CIF3O4, berekend . 30 335,0292) . XH .NMR. (dmso-d6/300 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J= 7,3 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
1028305 VOORBEELD 17g 273 .'^VVVGQ2H'
Cl 10 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-. 3-caxbonzuur
Stap 1. Bereiding van etyl-8-chloor-6-(cyclohexy.loxy)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-hydroxy-2-(tri.fluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DMF
20 (10,0 ml) werd KI (51,5 mg, 3,10 mmol), K2C03 (1,29 g, 9,30 mmol) en cyclohexyljodide (1,20 ml, 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 17 uur tot 50°C verwarmd en vervolgens werd de temperatuur langzaam verhoogd tot 80°C en gedurende de nacht geroerd. Additioneel cyclohexyljodide (1*20 25 ml, 9,30 mmol) werd toegevöegd en de temperatuur werd 3 dagen op 100-120°C gehouden. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld en in H20 (200 ml) gegoten, dat werd verzadigd met vast NaCl. Volgend op extractie met EtOAc (2 x 100 ml), werden de gecombineerde extracten gewassen met pekel 30 (3 x 100 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexaneh:EtOAc) gaf 45 mg (3,5 % opbrengst van het product: EIHRMS m/z 404,0999 (M+, Ci9H2oC1F304, berekend 404,1002) .
10283®5 274
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk- 5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, , stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 375, 0642 (M-H, Cj7HiSClF308/ berekend 375,0605). ^ NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,8 10 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,20-4,35 (m, 1H) , 1,14- 1,87 (m, 10H).
VOORBEELD 17h
O
15 O ^ ^ X
' 0H
Y^o^,(/cf3
Cl l .
20 (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Het (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 30 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD ko
lom eluerend met EtOH/heptaan/TFA =5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 8,55 min: ESHRMS m/z 306, 9953 (M-H, Ci2H8F304C1, berekend 306, 9979). lH NMR
(aceton-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1Η), 7,08 (m, 2H), -5,87 (q, 35 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H).
1028305 VOORBEELD 17i 275
O
^vW>0H
y^O^CF3
Cl 10 (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2 S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA =5/95/0,1 en detecteren 20 bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 10,58 min: ESHRMS m/z 306, 9963 (M-H, C12H7F304C1, berekend 306,9979). lH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H),. 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H).
1®283®§ 276 VOORBEELD 18a'
I I
Cl
5 ^iVrC02H
. y^O^CF3 ci 10 5, 8-dichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,8-dlchloor-6-methoxy-2-.15 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-methoxy-2-(.trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Amerikaans octrooi-schrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 (2,32 g, 6,89 mmol) in 20 ijsazijn (100 ml) werd gedurende ,0,5 minuten Cl2-gas toegevoegd. Na 20 min staan werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het overblijvende azijnzuur geazeotro-peerd met hexanen om een kristallijne vaste stof te geven die een mengsel van regio-isomeren bevatte. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd door omkristallisatie uit ethylace-taat-hexanen en gaf 189 mg (7,4 opbrengst) van het product als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 369,9986. (M+, C14H11C2IF3Ö4, berekend 369,9986).
30 Stap 2. Bereiding van 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan. een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,174 g, 0, 469 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd 35 Li0H*H20 (29,5 mg, 0,704 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd 1028305 277 opgelost in H20, gefiltreerd (0,45 μ PTFE) en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof wérd gefiltreerd, gewassen met H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 134 mg (83 % opbrengst) van het product als een gele vaste stof: '.5 ESHRMS m/z 340, 9607 (M-H, Ci2H6C12F304, berekend 340, 9590).
NMR (dmso-de/300 MHz) 13,70 (brs, ÏH), 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, ÏH), 6,10 (q, ÏH, J = ,1 Hz), 3,86 (s, 3H).
VOORBEELD 19 10
Cl^y^O^CFa
Cl 15 7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dichloor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De ester werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 18a, stap 1 en gezuiverd met behulp van omkristallisatie uit EtOAc-hexanen, gevolgd door silicachromatografie (3:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,929 g (11 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 30 369,9986 (M+, ChHuC21F30<i, berekend 369,9986).
Stap 2. Bereiding van 7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een vaal gele vaste stof: 1®283®§ 278 ESHRMSm/z 340,9567 (M-H, C12H6CI2F3O4,'berekend 340, 9590). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs,.lH), 7,89 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 3,87 (s,. 3H) .
5 VOORBEELD 20a
Cl /0γΙγ^0’Η 10 Cl 15 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7;8-trichloor-6-methoxy-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 40 (0,500 g, 1,49 mmol) in ijsazijn (25 ml) werd verzadigd met CI2-25 gas. Na staan gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het .overblijvende azijnzuur geazeotropeerd met hexanen. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 ethylacetaat:hexanen) , gevolgd door kristallisatie . 30 uit hexanen om 0,244 g (41 % opbrengst) van het product te geven als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 403,9564 (M+, C14H10CI3F3O4, ber.ekend 403,9597).
1028305 279
Stap 2. Bereiding van 5,7,8-trichlóor-6-methoxy-2- (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9178 (M-H, C12H5F3O4CI3, berekend 374,9200). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,86 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 3H).
10 VOORBEELD 21a ^°γγγθθ2Η 15 y^O^CF3 I · 20 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hiydroxy-3-jood-5-(trifluor-25 methoxy)benzaldehyde
Een mengsel van 2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyde (5,09 g, 24,7 mmol) en N-joodsuccinimide 13,9 g, 61,8 mmol) in watervrije DMF (50 ml) werd 2 dagen onder . 30 een droge ^-atmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd opgelost in EtOAc (200 ml), gewassen met 0,5 N HC1 (200 ml), H2O (200 ml), waterig natriumthiosulfaat (100 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd -en onder 35 vacuüm geconcentreerd en gaf een gele vaste stof. Zuivering door sublimatie onder vacuüm bij 85°C gaf 7,97 g (97
1©283ÖS
280 % opbrengst) van het product als een witte vaste stof: EIHRMS m/z 331,9159 (M+, C8HBF3I04, berekend 331,9157).
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-, 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat t ·
Een mengsel van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluormethoxy)-benzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (60,0 g, 181 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (108 ml, 723 mmol) en TEA 10 (50,4 ml, 361 mmol) werd 66 uur tot 85°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het product werd gekristalliseerd uit EtOH-H2Ü en gaf 78,0 g (90 % opbrengst) van het product als lichtgele naalden: ESHRMS m/z 374, 9178 (M-H, Ci2H5F304Cl3, berekend 374,9200). *H NMR (dm-15 so-de/300 MHz) 7,95 (s, = 1H), 7,86 (d, 1H), j- 2,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J * 1,8 Hz), 6,17 (q, 1H, J - 7,0 Hz),· 4,18- 4,34 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Stap 3. Bereiding van 8-1ood-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd bij 60 °C via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een lichtgele 25 kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 452,9012 (M-H, C12H4F604, berekend 452,9053). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,84 1, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,10 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
1028305 281 VOORBEELD 21b
F3C'0Y^WCOjH
.5 Jx.
\ cps 10 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-methyl-6- (trifluormethoxy) -15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), trimethylboór-20 oxine (145 μΐ, 1,04 mmol), PdCl2.(dppf )2-CH2Cl2 (0,084 mg, 0,104 mmol) en Cs2C03 (1,01 g, 3,11 mmol) in 10 % waterige dioxaan (2,5 ml) werd 6 uur onder een droge N2-atmosfeer verwarmd tot 110QC. Het mengsel werd in EtOAc (100 ml) gegoten, gewassen met pekel (2 x 50 ml) , gedroogd boven Mg-25 SO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een olieachtige gele vaste stof. Zuivering met behulp van si-licachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,320 g (83 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 370,0650 (M+, Ci5Hi2F604, berekend 30 370,0640).
Stap 2. Bereiding van 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk
wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een witte vaste stof: ESHRMS
282
m/z 341,0268 (M-H, . C13H7F6O4, berekend 341,0243). *H NMR
(dmso-de/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,43 (s,· 1H), 7,31 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,20 (s, 3H).
5 VOORBEELD 21c ίο
II
o 15 8-(fenylethynylj-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2. (1,00 g, 2,07 mmol), fenylace.tyleen (0,455 ml, 4,15 mmol), Cul (39,5 mg, 0,207 mmol), Pd- CI2 (dppf )2'CH2Cl2 (169 mg, 0,207 mmol) en TEA (0, 867 ml, 30 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) werd 18,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De
EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De res.t werd gezui-35 verd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-nen:EtOAc) en gaf 0,802 g (85 % opbrengst) van het product 1028305 283 als een gele kristallijne vaste stof:- EIHRMS m/z 456,0781 (M+, C14H14F604, berekend 456,0796).
Stap 2. Bereiding van 8-(fenylethynyl)-6-(trifluor- ,5 ïïiethoxy)-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ! -
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS 10 m/z 427,0375 (M-H, C2oH9F604, berekend 427,0400) . *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44-7,87 (m, 7H), 6,15 (q, 1H, J » 7,1 Hz.).
VOORBEELD 21d 15 Ρ3ε'0ΥΎΎεο·Η ky'o'^'cF3 ;ll 25 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-prop-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 35 1,04 mmol), Cul (20 mg, 0,104 mmol), PdCl2 (dppf) 2-CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (434 μΐ, 3,11 mmol) in water-vrij tolueen (10 ml) bevatte werd bij -78°C propyn (2 ml) 284 toegevoegd en de fles werd afgesloten. Na 23 uur roeren bij kamertemperatuur werd additioneel propyn (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd een additionele 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel PdCls (dppf) z · CH2CI2 5 (120 mg,. 0,147 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm ge-10 concentreèrd. De rest werd gezuiverd met behulp van sili-cachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,363 g (89 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 394,0644 (M+, C17H12F6O4, berekend 394,0640).
15
Stap 2. Bereiding van 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-20 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine kristallijn vaste stof: ESHRMS m/z 365,0275 (M-H, C15H7F6O4, berekend 365, 0243). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,49 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, 25 1H, J =2,2 Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H).
1028305 285 VOORBEELD 21e
F C'°V^VC°iH
5 FsC I X X
S^O'XFa
II
r .
15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-pent-l-ynyl-6-(trifluor-inethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), 1-pentyn (0,205 ml, 2,08 mmol), Cul (20 mg, 0,104 mmol), Pd- 25 Cl2 (pddf)2-CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (0,434 ml, 3,11 mmol) in watervrije tolueen (5 ml) werd. 23 uur. bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel 1-pentyn (2,0 ml, 20,3 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur geroerd. Additionele Pd- 30 Cl2 (dppf )2-CH2Cl2 (120 mg, 0,147 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,41 g (93 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne
1Ö2830S
286 vaste stof: EIHRMS m/z 422/0946 (M+/ C19H16F6O4, berekend 422,0953).
Stap 2. Bereiding van 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product: ESHRMS m/z 393,0566 (M-H, 10 C17H11F6O4, berekend 393,0556). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H),J - 2,2
Hz),7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz),. 6,06 (q, 1H, J = 7,0 Hz.),, 2,43 (1, 2H, J = 6,9 Hz), 1,48-1,90 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
15 VOORBEELD 21f
p c'°v'V'Vc°2H
Τι T JL
20 VV^CF,
II
25 . 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-30 fluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in 35 Voorbeeld 21a, stap 2 (25,0 g, 51,9 mmol), ethynyl (tri-methylsilaan) (36,6 ml, 256 mmol), Cul (0, 988 g, 5,19 mmol), Pd(PPh3)4 (5,99 g, 5,19 mmol) en TEA (21,7 ml, 156 1028305 287 inmol), in watervrije tolueen (200 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel .Cul (0,99 g, 5,19 mmol) werd toegevoegd en roeren werd nog 1 dag voortgezet. Wederom werd additioneel Cul (2,0 g, 10,5 mmol) toegevoegd ' .5 en roeren werd nog eens 3 dagen voortgezet. Het mengsel werd vervolgens in pekel (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml) . De EtOAc-laag werd gescheiden, gedroogd boven MgSO* en gefiltreerd door een prop silicagel (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 24 g van het product (kwanti-10 tatieve opbrengst) als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 452,0853 (M+, Ci9Hi8F604Si, berekend 452,0879).
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- 2- (trif luormethyl)'-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl)-2H-chromeen- 3- carboxylaat bereid zoals in Stap 1 (22,8 g, 50,3 mmol)
in watervrije CH2CI2 (200 ml) werd een oplossing van TBAF
20 (62,9 ml - 1,0 M in THF), (62,9 mmol) toegevoegd onder een droge N2-atmosfeerd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervolgens in verzadigde NH«C1 (200 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml). Het EtOAc-extract werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSOfl, gefil-25 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 40 g van een donkerbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:CH2C12) en gaf 13,9 g (73 % opbrengst) van het product als een gele kristallijn vaste stof: EIHRMS m/z 380,0505 (M+, C16H10F6O4, be-30 rekend 380,0483).
Stap 3. Bereiding van 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele olie: ESHRMS m/z 1©283®§ 288 .
351,0110 (M-H, .ChH5F604, berekend 351,0087). aH NMR (dmso-de/300 MHz) 13,52 (brs, 1H), 7,90 (s,. 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H, J = 2,6 Hz), 6,11 (g, 1H, J = 7,1 Hz), 4,57 (S, 1H) .
5 VOORBEELD 21g.
F3C"°YWc°2H
10 J 0 cf3 15 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'
Een mengsel van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21f, stap 2 (12,2 g, 32,0 mmol) en 10 % Pd/C 25 (1,22 g) in absolute Et OH (250 ml) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd vervolgens door filtratie verwijderd en. de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en gaf het product in veronderstelde kwantitatieve opbrengst als een gebroken-witte vaste stof. De vaste stof 30 werd zonder verdere zuivering doorgevoerd: EIHRMS m/z .
384,0759 (M+, Ci6H14F604, berekend 384,0796) .
Stap 2. Bereiding van 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 1028305 289 stap 2 en gaf het product als een lichtgele kristallijne vaste stof: ESHRMS .m/z 355, 0389. (M-H, C14H9F6O4, berekend 355, 0400). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz)., 7,28 (d, 1H, J = 2,4 5 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,3Hz), 2,54-2,68 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
VOORBEELD 21h Ρ3°'ΡΤ!ΓΧε0ίΗ 15 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chrö-20 meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-isobutyl-6-(trifluor-methoxy)-2- (trlfluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Isobuteen werd in een oplossing van 9-BBN (3,32 ml - 0,5 M in THF, 1,66 inmol) geborreld bij 0°O gedurende 15 minuten en het mengsel werd 15 minuten geroerd, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehouden. Isobuteen werd wederom in de oplossing geborreld gedurende 15 min en het mengsel 30 werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,400 g, 0,830 mmol) als een oplossing in water-vrije THF (3,0 ml), PdCl2 (dppf) 2 · CH2C12 (33,9 mg> 0,0415 35 mmol) en een K3P04-oplossing (0,934 ml - 2,0 M, 1,87 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in verzadigde NaHC03 (100 ml) 1Ö2$3®§ 29.0 gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (100 ml) . De EtOAc-oplossing werd gewassen met 1 N HC1 .(100 ml), pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO* en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-5 nen:EtOAc) gevolgd door omgekeerde fase chromatografie (acetonitril: 0,5 % TFA-H20) gaf 110 mg (32 % opbrengst) van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 411,1109 (M+, CieHieFeOi, berekend 411,1140).
10 Stap 2. Bereiding van 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 15 stap 2 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 383,0710 (M-H, CieH^FeOo, berekend 383, 0713). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,37 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45 dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,36-2,58 (m, 2H), 1,84- 20 1,93 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J = 3,2 Hz), 0,83 (d, 3H, J = 3,0 Hz).
VOORBEELD 21i
25 f3c YyY
VV^CF3 30 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 35
Aan een Parr-fles werd 8-prop-l-ynyl-6-(trifluor methoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur be- 1028305 291 reid zoals in Voorbeeld 21(d, stap 2 (150 mg, 0,409 mmol), 10 % Pd/C (75 mg) en absolute EtOH (IQ ml) toegevoëgd. Het mengsel werd 2 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, het oplosmiddel werd onder vacuüm 5 verwijderd en de resulterende olieachtige vaste stof gewreven met hexanen en gaf 76 mg (50 % opbrengst) van het. product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS' m/z 369, 0559 (M-H, Ci5HnF604, berekend 369,0556). lH NMR (dmso-de/300 MHz) 13,38 (brs, 1H) , 7,87 (s, 1H), 7,43 ,(8,. 1H), 10 7,26 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 2,51-2,66 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
VOORBEELD 21j 15 20 \ 25 8-pentyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 8-Pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21e, 30 stap 2 werd gehydrogeneerd zoals beschreven in Voorbeeld 21i, stap 1. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril:0,5 % TFA-H20) gaf het product als een bruine olie: ESHRMS m/z 397,0846 (M-H, C17H15F6O4, berekend 397,0869). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,-39 (brs, 35 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,25 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,46-2,65 (m, 2H), 1®283©§ 292 1,47-1,57 (m, 2H), 1,21-1,33 (m, 4H), '0,83 (t, 3H, J = 6,8 Hz) . .
VOORBEELD 21k ; . 5 .
FjC'YWc°!H
10 (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g) werd opgelost met behulp van chirale 20 scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA =5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 5,03 min en gaf 4,65 g (46 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, CnHuFeO*, berekend 357,1). l-H 25 NMR (dmso-de/4 00 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,50-2, 67 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz) . .
1028305 VOORBEELD 211 293
ν-°γ·-·>,· :-C0=H
: ' '· *0* "··>·, 10 (2R)-8-ethyl-6-(trifluormeihoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur 15 Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g). werd opgelost met behulp van chirale scheiding met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA . = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als 20 piek 2 met retentietijd 5,55 min en gaf 4,41 g (44 % opbrengst) van het product als een lichtgele vaste stof; ESLRMS m/z 357,2 (M+H, CnHiiFeO^, berekend 357,1). lH NMR
(dmso-de/300 MHz) 13,39 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 5,0.0 (q, 1H, J 25 = 7,3 Hz), 2,54-2,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
i
1®2§3®S
VOORBEELD 2 lm 294 n NH2 JO^CF3 10 (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uurverbindinq met (IR)-1-fenylethaan-. amine 15 (S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21k (17,8 mg, 0,0500 mmol) en (IR)-1-fenylethaanamine (12,7 μΐ, 0,0500-mmol) werden toegevoegd aan enkele druppels is-opropanol. Heptaan (0,30 ml) werd vervolgens toegevoegd en 20 het oplosmiddel liet men langzaam verdampen uit het van een losse deksel voorzien flesje. Kristallen waren gevormd in de oplossing na staan bij kamertemperatuur gedurende 1 dag. Röntgenkristalstructuuranalyse bevestigde dat de ti-telverbinding het (S)-enantiomeer was.
' 25 1028305 5 VOORBEELD 21η 295
F’c'°wVbjH
10 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ..
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en Pd(PPh3)4 .20 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd onder een droge Nj-atmosfeer tributylvinyltin (0,665 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder, terug-vloeikoeling gekookt en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende een addi-25 tionele 21 uur werd verzadigde NH4F-oplossing (50 ml) toegevoegd, werd het mengsel 30 minuten geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silica-30 chromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 0,510 g (64 S opbrengst) van het product als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 382,0620 (M+, C16H12F604, berekend 382,0640).
. Stap 2. Bereiding van 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 296
De ester uit Stap 1'werd gehydrolyseerd via een werk-, 5 .wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 353,0246 (M-H, CHH7F3O3, berekend 353,0243). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7, 89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,54 2, 1H), 6,84 dd, 10 1H, J = 11,3, 18,0 Hz), 6,04 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,03 d ' • 1H, J = 17,2 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 11,7 Hz).
VOORBEELD 2lo r3C T| I 1 '25 8-(2-fenylethyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-. 2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8-(Fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21c, stap 2 werd gehydrogeneerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 21 j en gaf het product als een lichtbruine kristallijne vaste stof: 35 ESHRMS m/z 431,0698 (M-H, C2oHi3F604, berekend 431,0713). :Η NMR (dmso-de/300 MHz) 13,41 (brs, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,44 1028305 297 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,23-7,28 (m, 2H)', 7,14-7,18 (m, 4H), 6,04 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,80-2,96 (m, 4H) . .
VOORBEELD 21p : ' . 5
, O
y^O^CF3
10 N
15 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy) -2H-chromeen-3-:carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (2,00 g, 4,15 mmol), Cul (158 mg, 25 0, 830 mmol), KCN (1,08 g, 16,6 mmol) en P(PPh3)< (480 mg, 0,415 mmol) in watervrije THF (5,0 ml) werd 2,5 dagen onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens in pekel (10Ö ml) gegoten, geëxtraheerd met EtOAc (100 ml), gedroogd boven MgSO* 30 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie gevolgd door kristallisatie uit EtOAc-hexanen gaf 1,30 g (82 %opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 399,0812 (M+NH«, Ci5H9N04F6NH4, berekend 399,0774).
35
Stap 2. Bereiding van 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 298
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een gebroken-witte vaste stof: aH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,69 (brs, 1H) , 8,05 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 7,99 (d, 1H), J » 2,0 Hz), 6,29 (q, 1H), J = 7,0 Hz), 4,16 (q, 1H), J = 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H) , J = 10 7,3 Hz); ESHRMS m/z 352,0048 (M-H, Ci3H«F604, berekend 352,0039).
VOORBEELD 21q 15
F3C'°'V^Y^Y'COJH
II
20 25 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuüf
Stap 1, Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor- 30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een mengsel van 8-jood-6- · (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 35 mmol), Cul (39 mg, 0,207 mmol) , PdCl2 (dppf) 2’ CH2CI2 (167 mg, 0,0207 mmol) en TEA (867 μΐ, 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) bevatte werd bij -78°C 1-butyn (5 ml) 1028305 299 toegevoegd en de fles werd afgesloten.' Na roeren gedurende . \de nacht bij kamertemperatuur werden additioneel Cul (390 mg, 2,07 mmol) en PdCl2 (dppf) 2 *CH2CI2 (1,67 g, 2,07 mmol)' toegevoégd en werd het vat opnieuw afgesloten. Na .2,5 ,5 dagen roeren werd het mengsel afgekoeld tot -78eC en ' additioneel Cul (200 mg, 1,05 mmol) en PdCl2 (dppf) 2 · CH2C12 (0,500 g, 0,613 mmol), watervrij tolueen (10 ml) en 1-butyn (5 ml) toegevoegd en het vat werd opnieuw afgesloten. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 4 10 dagen werd additioneel Cul (.93 mg, 2,07 mmol) en PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (0, 500 g, 0,613 mmol) toegevoegd en .werd het vat opnieuw afgesloten en gedurende.de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) .
15 Het extract werd gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd 'en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (95:5 EtOAc:hexanen) gaf het product . als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 408,0773 (M+, C18H14F6O4, berekend 408,0796) .
20
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe. product als een gele vasté stof : *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H,’ J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 ; 30 (t, 3H, J - 7,5 Hz); ESHRMS m/z 379,0389 (M-H, C^FeO,, berekend 379,0400).
10283Θ5 VOORBEELD 21r 300
5 F3C'°v|jX^VX5;:ï^C02H
10 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van éthyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-butyl-l-yhyl-6-(trifluor-20 methoxy)-2-(trif luormethyl)-2H-chr.omeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21q, stap 1 (450 mg, 1,10 mmol) en 10 % Pd/C (45 mg) in absolute ethanol werd 1,5 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd verwijderd via filtratie en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd .25 en gaf 310 mg (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,1099 (M+,
CieHieFgO^, berekend 412,1109).
Stap 2. Bereiding van 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergélijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe product als een gele vaiste 35 stof: ,1!! NMR (dmso-d6), 300 MHz) 13,39 (brs. 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,99 (q, 1H, J= 7,3 Hz), 2,49-2, 68 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1028305 > * i 301 2H), 1,21-1,33 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, 'J = 7,5 Hz').; ESHRMS m/z 383, 0742 (M-H, Ci6Hi3F60«, berekend 383,0713).
• .
VOORBEELD 21s 5 Ρ30'°'ν'ΐγ^γΟΟ,Η J'j'CF, 10 · ft 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)- 2 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals 3 in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 iranol) en 4
PdCl2(PPh3)4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen 5 (50 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer tributylallyltin 6 (0,707 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur 7 onder terugvloeikoeling gekookt en 20 % NH4F-oplossing (50 8 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en 9 geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen 10 met pekel (100 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en 11 onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,770 g (94 $ opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 396, 0769 (M+, Ci7H14F604, berekend 396, 0796) .
Stap 2. Bereiding van 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 302
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 5 · werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9x, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijn vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril: 0,5 % TFA-H20) gaf 439 mg (68 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste 10 stof: *H NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 13,43 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,86-6,05 (m, 2H), 5,02- 5,08 (m., 2H) , 3,29-3, 45 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 367,0437 (M-H, Ci5H9F603, berekend 367,0400).
15 VOORBEELD 21t
ciVVVC02H
20 ’ T °^CFs 25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 30 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgelost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met reténtietijd 6,05 min en gaf 4,94 g (49 % opbrengst) van 35 het product als een vaste stof. Röntgenkristalstructuur-analyse bevestigde dat de titelverbinding het (S)-enantio-meer was: NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,82 1028305 303 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J =2,0 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,16.(s, 3H); ESLRMS m/z . 293 (M+H,· C12H9CI1F3O3/ berekend 393) .
'. 5 VOORBEELD 21u 1 . .
c\^^^c°2h '#/CF4
10 I
15 (2R)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 20 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgélost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel .OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 7,68 min’ en gaf 3,99 g (40 % opbrengst) vah 25 het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 293 (M+H, C12H9F3O3, berekend 393) .
1®283®5 VOORBEELD. 22 304
O
. 5 W, ·
Cl.
10 6,8-dichloor-7-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde 15
Het commercieel verkrijgbare 3-joodfenol werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven Voorbeeld 9f, stap 1: *H NMR (DMSO-de/300 MHz) 10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
20
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-jood-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het. salicylaldehyde (stap 1) (6,05 g, 24,4 mmol) werd 25 gechloreerd via . een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (3,91 g, 51 %) . Deze estèr had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 11,55 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
30
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2) (3,85 g, 12,1 mmol) werd 35 geconcentreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (2,83 g, 50 %.) Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere 1028305 305 zuivering te gebruiken. 1H NMR (CDCI3-/3OO MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,32-4,40 (m, 2H), 1,36-1,57 (m, 3H). · 5 Stap 4. Bereiding van 6,8-dichloor-7-iood-2-(trifluor-inethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die 10 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : *H NMR (CDC13_ d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 6,05 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 23a 15 '
Cl o Λτ^Λοη
20 O
25 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van_ethyl-8-hydroxy-2- (trifluor- 30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la·, stap 1 35 door 2,3-dihydroxybenzaldehyde toe te passen als uitgangsmaterialen: LCMS m/z 289, 15 (M+H) . XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,88 (m, 10283Φ5 306 1Η), 6,79 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6, Hz), 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J- 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b 10 met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 335,0253 (Μ—H, C14H11O4F3, berekend 335,0292) . *H NMR (aceton-dé/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H„ J = 8,8 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 15 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 23b ci 9 20 ° 25 1/ 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-30 3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de . procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 35 Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 377, 0761 (M-H, ΟπΗ^Ο^Οΐ, berekend 377,0762). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 1028305 307 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03 (m, 2H)', 1,66 (m, 1H), 1,49 (m, 4H) , 0,93 (t, 6H, J - 7,2 Hz). .
VOORBEELD 23c
5 Cl O
rw^°H
kj^Q^CFa
O
10 )
XJ
15 8- (benzyloxy) -5-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chronieen-3-carbonzuur
Het 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid, met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld. 23a: ESHRMS m/z 383,0326 (M-H, C18Hu04F3C1, berekend 383, 0303). :H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1Η) , 7,34 (m, 5H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 25 8, 8 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12 Hz).
VOORBEELD 23d 308
Cl O
5 Λγ^γλ°η o •Ι- ίο '5-chloor-8-methoxy-2-(trjfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van_ethyl-8-methoxy-2- (trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (3,05 g, 20 mmol) werd opgelost in DMSO (9 ml). TEA (4,09 g, 40 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (6,93 g, 40 mmol) werden aan 20 bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 70°C en gevolgd met behulp van TLC en GCMS tot voltooid. De reactie werd geblust met 10 % HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc en gewassen met water en NH4C1. De organische laag werd gedroogd boven 25 MgSÖ4. Na concentratie werd de ruwe verbinding gezuiverd met behulp van flashkolom met 20 % EtOAc in hexaan. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure 35 vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b, stap 2, 3: ESHRMS m/z 307,0006 (M-H, Ci2H704F3C1, berekend 306,9979). JH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,02. (d, 1028305 309 1H, J = 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H) . Analyse berekend voor Ci3H8GlF304. C, 46,70; H), 2,61. Gevonden: C, 46,40; H), 2,71.
5 VOORBEELD 23e .
t - ·
Cl o yvv^oh io 0 15 5, 6-dichloor-8-niethoxy-2- (trifluormêthyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormêthyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven· in Voorbeeld lb, . stap 2, 3 met behulp van ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Voorbeeld 23d, stap 1 als uitgangsmateriaal: XH NMR. (CDCI3/3OO MHz ( 7, 93 25 (s, 1H), 6,92 (s,. 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H). · · VOORBEELD 23f 310
ci o i rfV^OH
Cl '/y^o cf:3
O
f -.:-.1. v . ; 10 ; • 5., 7-diGhloor-8-propoxy-2- (trlfluormethyl) -2H-chromeen-3-•carbonzuur ' ; 15 , , ‘
Het 5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd . bereid met behulp, van de '· ..-.procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in ',· Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2- 20. .. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car.boxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 ais uitgangsmateriaal: ESHRMS m/.z 368,9950 (ΜΗ, C1.4H10O4F3CI2, berekend 368, 9903) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 8/02 (s, 1H), 7,30 (s, ÏH.)', 5,90 (q, 1H,. J =7,0 Hz).> 4,03 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , .1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
25' 1028305 VOORBEELD 24a 311
Br O
5.' ^λο·^0Ρ3 : · /0 . : ’
* I
10 , 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri- 15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5rbroom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een • procedure ' ver.gelij kbaar met de werkwijze beschreven in 20 Voorbeeld 23d, stap 1: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18. (d, .1H, .J - 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van 5-broom-8-methoxy-2-(trifluor- .. 25 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ;
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen- . 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, '30 stap 3. ESHRMS m/z. 350, 9495 (M-Η, Ci2H804F3Br, berekend 350,9474) . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,85 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,65 (q, 1H,. J · - 7,0 Hz), 3,75 (s, 3H).
1®2§3©5 VOORBEELD 24b 312
Br O .
s r°fF
10 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-ethoxy-2-(tri-15 . fluormethyl)-2H-chroroeen-3-parboxylaat
De ester (Voorbeeld 28d, stap 2) werd gebromeerd via een vergelijkbare werkwijze met die beschreven in Voorbeeld 41, stap 1 (76 %) EIHRMS m/z 394,0028 (M-H, 20 . CisHi^ClFsO^Br, berekend 393,9979).
Stap. 2. Bereiding van_5-broom-8-ethoxy-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het
.carbonzüur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2, (99 %) . NMR
(CDCl3-d6/400 MHz), 8,13 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H,.· J - 8,6 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 4,07- . 30 4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H) .
1028305 VOORBEELD 25a 313 o ··'' : 5 p no2 15 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 20 procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 5a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS. m/z 398,0264 (M-H, C^HeOeF^N, : berekend 398,0282). NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (dd, 25 1H, J =10,8, 2,8 Hz), 8,07 (m/ 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0, 7,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
VOORBEELD 25b
O
314 5 VjA0^-CF3 o io' 15 8-(4-amino-2-fluorfénoxy)-2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormëthyl)-2H^ chromeen-3-carhonzuur werd bereid met behulp van de 20 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld 2a met behulp van . ethyl-8-hydroxy-2-(trif luormethyl.)-2H-chromeen-3-carböxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,0560 (ΜΗ, Ci,H10O4F4N, berekend 368,0540). *H NMR . (aceton-d6/400 25 MHz) 7,98; (s, 1H) , 7,37 (m, 1H),. 7,25 .(m, 1H) , 7,14 (m, 1H.), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,62 (m, 1 1H), 5,84 (q, 1H, J =7,0 Hz).
1028305 VOORBEELD 25c < 315
Cl O
Γγ^Υί^οη ' >5 ^T'B^'CFs o 10 nh2 15 8- (4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chroineen-3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur (TFA-zout) werd bereid 20 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,0158 (ΜΗ, Ci7H904F4NC1, berekend 402,0151). ’lJi NMR (aceton-d6/400 25 MHz) 7,75 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,3 Hz) , 7,39 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1®2S3®§
O
' 316 VOORBEELD 25d 1^οΛ·0ρ3 ^
O
10 αίγ'α nh2 15 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbohzuur
Het 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(tri- .
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door 20 chlorering van 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 25b met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 2: ESHRMS m/z 436,9560 (M-H, C17H7O5F4CI2, berekend 436,9601). *H NMR (aceton-de/300 25 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (m, lH), 7,05 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1028305 VOORBEELD 25e
I
317 o
5 fj^V^p'OH
10 8-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het .8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- bonzuur werd bereid met behulp van de . procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld '5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 301,0691 (M-H, C14H12O4F4, berekend 301,0682). lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,89 (s, 1H)., 6,98 (m, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,05 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t,. 3H, J = 7,4 Hz) .
1Ö283ÖS
VOORBEELD 25f 318 O " ' 5 : .r : ;: V. .· :: 10 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur j 15 Het 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-.8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit. Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal:
20 ESHRMS m/z 315, 0815 (M-H, CisHnO^Fj, berekend 368,0540). ,lH
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,85 (s,.lH), 6,98 (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,06 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J - 7,4 Hz).
1028305 VOORBEELD 25g
O
319
rr^V^PH
5 ΙΙχΛ. V-TF
γΌCF3 o .
:. '-6: 8-(benzyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven.in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a/ stap 1 .als. 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z' 349,0710 (M-H, Ci8Hi20«F3, berekend 349,0682). XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,00 .(m, 1H), 6, 89 (m, 1H), 5,80 (q, 1H, J = . 7,0 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,19 (d, 1H, J - 12,3 Hz) .
25
O
VOORBEELD 25h 320 5 o ό 8- (3-furylmethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car-bonzuur 15
Het 8-(4-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de. procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 339,0510 (M-H, C16H10O5F3, berekend 339,0457) . NMR (CDCl3/300 MHz) .7,85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,02 (m, 1H),. .6,90· (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, . J = 7,0 Hz), 5,07 (q, 1H, J = 25 11,7 Hz), 5,01 (q, 1H> J = 11,7 Hz).
1028305 VOORBEELD 26 0 321 5 ΒΓ y^O^CF3 r 10 . 6-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-- zuur
Stap 1. Bereiding van 5-broom-3-ethoxy~2-hydroxybenz-15 aldehyde
Broom (2,95 g, 15,95 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde (5,30 g, 31,·9 mmol) , welke werd opgelost in 30 % HBr/HOAc. 20 De oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met HzO en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde ammoniumchloride en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Na filtratie werd het filtraat onder 25 vacuüm geconcentreerd en gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 5 ft EtOAc/hexanen en gaf. 1,56 g (20 %) van de titelverbinding als een kleurloze olie: ESHRMS m/z 242,9657 (M-H, CgHsOaBr, berekend 242/9662).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(tri-f luormethyl) -2H-chromeen-3--carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- 35 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 23d, stap 1 met behulp van aldehyde uit Stap 1 -1®2§3©§ 322
als . uitgangsmateriaal: GCMS m/z 394,0 (M+) . XH NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
5 > Stap 3. Bereiding van 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 364,9637 (M-H, CiaHgC^FaBr, berekend • 364,9631). XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,74 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H, 15 J = 7,0 Hz), 1,43 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
VOORBEELD 27
Cl π 20 ΒΓ-γ^γ^γ^0Η CI'^vr'0'A'CF3 .
25 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H) , stap 2 met behulp van ethyl- 1028305 323 6-broom-8-ethoxy-2-.(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 26, stap 2 als uitgangsmateriaal: GCMS m/z 464,0 (M+). XH NMR (CDCl3/400 MHz) 8,03 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, -2H), 4,10 (m, 2H), 1,42 (m, 5 3H), 1,37 {m, 3H).
Stap 2. Bereiding van 6-broom-5,7-dichioor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 Het 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met. de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 432,8829 (M-H,
Ci3H-j04F3BrCl2, berekend 432,8851). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 15 8,18 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,12 (m, 2H), 1,43 . (m, 3H).
VOORBEELD 28a 20 Cl O j
Ck '
Ir oh cl^f^°^CF3 ” .1 30 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur ·
Het 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp · van de . 35 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1©28305 324 • 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,9490 (M-H,· C14H9O4F3CI3, berekend 402, 9513). *H NMR. (CDCl3/300 MHz) 8,19 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
5 VOORBEELD 28b
Cl O i 10 c,'^Y^0^cf3 Ό ‘v i: ; . · , 20 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 25. procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9670 (ΜΗ, C15H11O4F3CI3, berekend 416, 9649). XH NMR (aceton-d6/400 30 MHz) 8,04 (s, lHj, 6,06 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
1028305 VOORBEELD 28d 325
Cl o'
C,TTT 0H
5 ci-^y^O^CFa ; r° 10 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het commercieel verkrijgbare 3-ethoxysalicylaldehyde , " (15 g, 90,26 inmol) werd geconcentreerd in een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1.
20 (18 g, 64 %) Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 316,0887 (M-H, Ci5Hi5ClF304, berekend 316, 0922).
• Stap 2. Bereiding van ethyl-5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (98 %). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder .
30 verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 417,9753 (M-H, Ci5Hi2Cl3F304, berekend 417,9785).
. Stap 3. Bereiding van 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die 102§3®§ 326 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
388, 9384 (M-H, C13H7CI3F3O4, berekend. 388,9357) . *H NMR
(DMSO-de/400 MHz) 13, 89 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J - .7,1 Hz), 4,07-4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H) .
5 VOORBEELD 29-
I O
A ·
M 1^1 0H
10 15 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri- 20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-cairboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 25 24a, stap 1: :H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, "J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8- 30 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, 35 Stap 2: JH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H) .
1028305
Stap 3. Bereiding van ethyl-6,7-dichloor-8-methoxy-5- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 327 5 Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,85 iranol), K2CO3 (0,34 g, 0,85 mmol) en. trimethylboroxine (0,14 g, 0,85 inmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-5-broom- 6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 0,85 mmol) opgelost in 1,4-dioxaan en 10 24 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, gefiltreerd, door celite. en gewassen met EtOAc. De resulterende .oplossing werd onder vacuüm gecondenseerd en gezuiverd met behulp-van flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 10 % 15 EtOAc/hexanen en gaf 0,18 g (56 %) van de titelverbinding als een amorfe vaste stof: GCMS m/z 384, Q (M+). *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,92 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 (m, 3H).
20 Stap 4. Bereiding van 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-cariponzuur werd bereid met behulp . 25 van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 354,9782 (M-H, Ci3Hb04F3C12, berekend 354,9746). *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) .
30 VOORBEELD 30 328 *
Br 9 cf3 ./:' >0 10 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri-15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met. de werkwijze beschreven in 20 Voorbeeld la, stap 1: XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0.Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8-25 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)“2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 30 Voorbeeld lh, stap 2: XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 . (s, 3H), 1,37 (m, 3H) .
1028305
Stap 3. Bereiding van 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 329
Het 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluor- ' ,5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld '2a, stap 3: ESHRMS m/z 420,8657 (M-H, Ci2H504F3Cl2Br, berekend 420, 8672). XH NMR (CDCi3/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J=7,0Hz), 3,77 (s, 3H).
10 VOORBEELD 31
O
15 ia x CF3 r° : 20 ^ 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom^8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een
30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 26, stap 2: GCMS m/z 394,0 (M+) . *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,78(q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
35
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
330
Het ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschréven in Voorbeeld 29, stap 3: lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6, 65 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J= 7,0 Hz) , 4,31 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,42 '(m, 3H), 1,34 10 (m, 3H) .
Stap 3. Bereiding van 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 301,0667 (M-H, Ci4Hi204F3, berekend .
301,0682). :H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 6,81 (s, 20 1H), 6,68 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 4,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
1028305 VOORBEELD 32a 331
O
5 νγγ\>Η 10 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 15 Aan een oplossing van 2,4-dimethylfenol (24,9 g, 204 iranol) in watervrije tolueen (75 ml) werd bij 0°C HMPA (35 ml) en vervolgens een oplossing van ethylmagnesiumbromide (61 ml 3 M in ethylether, 0,183 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur < 10eC werd gehouden. Vervólgens werd 20 paraforma.ldehyde (13 g, 0,43 mol.) toegevoegd en werd de koeling verwijderd. De ethylether werd verwijderd door . destillatie en het mengsel . werd onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd geblust met 10 % HOI en EtOAc werd töegevoegd. De EtOAc-oplossing werd tweemaal gewassen 25 met H2O, tweemaal met waterige NH4C1, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:EtOAc) gaf 17,9 g (59 % opbrengst) van het product als een gele olie: ESHRMS m/z 147,0619 (M-H, C9H902, berekend 147,0603).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 35 bereid zoals in Stap 1 (6,16 g, 0,411 mol), ethyl 4,4,4-trifluorcrotonaat (13,4 g, 0,970 mol) en TEA (8,3 g, 0,82 mol) in DMSO (10 ml) werd verwarmd tot 90°C. Een langzame 1®2§3®§ 332 reactiesnelheid werd gezien volgens GCMS. K2CO3 werd vervolgens toegevoegd en toen de reactie vrijwel volledig was, werd 10 % HC1 toegevoegd* gevolgd door EtOAc. De lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag werd tweemaal 5 gewassen met H2O, tweemaal met waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 5,47 g (44 % opbrengst) van het product: EIHRMS m/z 10 300,0938 (M+, C15H15F3O3, berekend 300, 0973).
Stap 3. Bereiding van 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 om het product te geven: XH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ; 20 ESHRMS m/z 271,0575 (M-H, C13H10F3OJ, berekend 271,0582) .
VOORBEELD 32b
O
25 30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35 Het (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1028305 333 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,36 min: *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,09 (s, 2H) , 5 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H)> 2,21 (s, 1H), [a] 25589 = +3,2 graden (MeOH) en [ a ] 25436 - +37,8 graden (MeOH).
VOORBEELD 32c 10
O
15 ' (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-20 zuur
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch .6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 25 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA . — 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 4,38 min: aH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,09 (s, 2H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H) , .
30 [a] 255B9 - “7,6 graden (MeOH) en [ a ] 25436 s -40,4 graden (MeOH) ..
VOORBEELD 32d 334 O · 5 0H °'H2NvjC^ ^A0>‘'/cf3 Ηη 10 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverbindinq met (IS)-1-fenylethaanamine (1:1)
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur uit Voorbeeld 32 c (138,5 mg, 0,51 inmol) werd opgelost in ethylacetaat (2 ml) en IPA (2 ml). (S)-( + )-a-methylbenzylamine (61,6 mg, 0,51 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd. Hexaan (12 ml) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd terwijl deze werd geroerd. De 20 oplossing liet men staan zonder deksel totdat kristallen verschenen, De absolute configuratie van het complex werd bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 25 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J » 7,2 Hz), 2,23 (s,’3H), 2,19 (s, 1H).
1028305 VOORBEELD 32e 335
O
s · YY] °η·ηλ n ‘'OF3 10 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverb'indinq met (IR)-l-*fenylethaanamine (1:1)
De (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1). werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H,. J = 7,2 Hz), 7,27-(t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 20 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 1H).
VOORBEELD 32f 25 X ^ 1LX0^cf3 πη 30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverbindinq met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) 35 De (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met 1®283®§ 336 de werkwijze beschreven in Voorbeeld '32d: *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J - 7,2 Hz), 7,27' (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 2H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23.(s, 3H), 2,19 (s, 1H) .
5 ‘ VOORBEELD 33
C! O
10 Γ 11 I
15 5-chloor-6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-chloor-6,8-dimethyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 32a, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had een geschikte 25 zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
NMR (chloroform-d6/400 MHz) 8,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J — 7,1 Hz), 4,28-4,35 (m, 2H), 2,27 (s,3H), 2,17 <s, 3H), 1,33-1,37 (m, 3H).
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 35 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. (132 mg, 99 %); ESHRMS m/z 305,0171 (M-H, C13H9CIF3O3, berekend 305,0187).
1028305 337 XH NMR (chloroform-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H)6,83 (s, 1H) , 5,49 (q, 1H, J 7,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
VOORBEELD 34a ' i 5 t · 10 • 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Een driehalskolf uitgerust met mechanische boven-20 roerder, koeler, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stik-stofinlaat werd geladen met salicylaldehyde (56,03 g, 4581,81 inmol) en DMF (200 ml). Onder roeren werd K2C03 (63,41 g, 458,81 mmol) toegevoegd hetgeen een gele suspensie gaf. Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat werd onder 25 verwarmen toegevoegd. Aanvankelijk steeg de temperatuur tot 106°C, en werd vervolgens onder verwarmen 20 uur op 90°C gehouden. Men liet de reactie af koelen tot kamertemperatuur, deze werd verdund met water, en werd overgebracht naar een scheidtrechter. Dit mengsel werd 30 . geëxtraheerd met Et20 en de organische fasen gecombineerd. De etherische fase werd gewassen met water, verzadigde NaHC03, pekel en gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd en leverde een heldere, bruine olie: kookpunt 116°C, ~2mm. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,89 (s, 35 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J-1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z 272 (M+).
1®2S3®S
338
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml werd uitgerust met" roerstaaf, thermokoppel en ve-rwarmingsmantel, koeler '✓V· ..
en stikstofinlaat en geladen met dichloormethaan (150 ml), ethyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat (14,94 g, 54,882 mmol), en A1C13 (18,29 g, 137,21 mmol). Onder 10 roeren werd de reactie af gekoeld tot 0°C gevolgd door toevoeging van acetylchloride (5,85 ml, 6,46 g, 82,32 mmol). De reactie werd drie dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens zes dagen gekookt onder terugvloeikoeling. De reactie werd over ijs gegoten en 15 werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een vaste stof. Deze vaste s.tof werd gewreven met hexanen en léverde een suspensie. Vacuümf'iltratie van de suspensie gaf de titelverbinding 20 als een witte vaste stof. *H NMR . (aceton-de/300 MHz) 8,14 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz) , 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95- (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38- 4,23 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z 314 (M+).
25
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een eenhalsrondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 30 ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat (1,465 g, 4,662 mmol), dichloormethaan (4 ml), en triethylsilaan (1,71 ml, 1,25 g, 10,72 mmol) en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ruwe reactie werd in water gegoten en diverse malen geëxtraheerd met 35 dichloormethaan, De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, vervolgens met waterige 10 % natrium-carbonaatoplossing, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en 1028305 339 ·
onder vacuüm geconcentreerd en leverde een kleurloze olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatogra-fie (9 hexaan:l ethylacetaat) en gaf de titelverbinding als een heldere, kleurloze olie. (1,25 g, 89 %) : *H NMR
5 (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,37-4,24 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, 3H, J =7,6 Hz). GCMS m/z 300 (M+).
10
Stap 4. Bereiding van 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een eenhalsrondbodemkolf van 15 ml werd geladen met 15 ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,238 g, 0, 932 mmol), THF:Et0H:H20 (7:2:1 op volumebasis,· 3 ml), en waterige NaOH (0,41 ml 2,5 N aq oplossing, 1,026 mmol). De reactie werd 3 dagen onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en werd onder vacuüm (hoogvacuüm) 20 geconcentreerd en leverde een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in H20, gewassen met diethylether en geborreld met stikstof onder voorzichtig verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 onder roeren en 25 verschafte een suspensie. De suspensie werd vacuüm gefiltreerd en gaf een witte vaste stof. De vaste stof werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf de titelverbinding als een wit poeder (0,178 g, 70 %) : smeltpunt 145-149°C. LCMS m/z 273,15 (M+H) . HRMS m/z 217,0600 (M-H, Ci3Hi0F3O, .
30 berekend 271,0577), JH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (d, 1Η, J = 8,3 Hz), 6,94 (d,. 1H, J = 8,3 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,61 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
1Ö2830S
VOORBEELD 34b 34°
O
,5 ^ΎΥιοη 10 (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2 S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van 15 racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA. = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,50 min: XH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 20 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a]25589 = +32, 3 in MeOH en [a]25«6 = +14 6,5 in MeOH.
25 VOORBEELD 34c
O
/YV^V^OH
30 ' .
(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carbonzuur 35
Het (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van 1028305 341 racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 5,16 min: lH NMR 5 (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J » 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a] 25589 = -33, 9 graden (MeOH) en [a] 25436 = -134,9 graden (MeOH).
10 VOORBEELD 34d
R F
2H
15 A
O^CRs i 20 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur ··
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(1,1-difluorethyl)-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . .
Een driehalsrondbodemkolf van 15 ml uitgerust met stikstofinlaat, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stoppen werd geladen met ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 34a, stap 2 (0> 997 g, 3,173 mmol) en deoxofluor™ (2, ml, 2,4 g, 10,8 mmol) en 24 uur bij 65°C, vervolgens 5 uur bij 75°C geroerd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, werd verdund met ethylacetaat, en werd gewassen met water. De 35 resulterende ethylacetaatfase werd gewassen met 2 N HC1-oplossing, water en 10 % natriumcarbonaatoplossing, pekel, en gedroogd boven .MgSO*. De resulterende suspensie werd
10283ÖS
342 gefiltreerd en de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (hexanen:ethylacetaat; 9:1) en gaf het titelproduct als een olieachtige, witte I 5 kristallijne vaste stof (0-,410 g, 38 %) : smeltpunt 48- 51°C. lH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, . 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J - 8,5 Hz), 7,13 - (d, 1H, J= 8,5 Hz), 5,91 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,41-4,2 (m, 2H) , 1,96 (t, 3H, J - 18,4 Hz), 1,33 (t, 1H, J - 7,1 Hz). GCMS m/z 336 (M+)..
10
Stap 2. Bereiding van 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een rondbodemkolf van 500 ml werd geladen met ethyl-15 6- (1,1-difluorethyl) -2-.(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carboxylaat uit Stap 1 (0,385 g, 1,145 mmol) , THF:EtOH:H20 (7:2:1 volumeverhoyding, 3 ml), en waterige NaOH (0,55 ml, 1,374 mmol) en werd twee dagen bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd onder vacuüm geconcentreerd en 20 gaf een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in water gewassen met diethylether en de resulterende waterige fase geborreld met stikstof onder verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezuurd met geconcentreerde HCl-oplossing (tot 25 pHl) en gaf een gomachtige vaste stof. Dit mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd, verdund met iso-octaan, en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een olie. Na staan vormde de olie een wit kristallijn 30 poeder (0,159 g, 45 %): smeltpunt 156-158°C (w/ontl.).
LCMS m/z 309 (M+H) . HRMS m/z 307,0408 (M-H, C13H8F5O3, berekend 307,0388). *H NMR (aceton-de/300 MHz) 12,2-11,2 (brs, ~0,5H (1H uitw. ), 7,97 (s, 1H), '7,72 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J - 8,5, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,89 35 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 1,97 (t, 3H, J = 18,3 Hz).
1028305 VOORBEELD 34e 343
• ... I
O
5 .w oh ; ' ^S^cf3 10 ·.
6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-l-benzopyran-3-carboxylaat
Een rondbbdemkolf van 50 ml werd geladen met 5- formylsalicylaldehyde (3,21 g, 21,39 mmol), ethyl-4,4,4- trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), 20 dimethyl formamide (15 ml) en kaliumcarbonaat (2,95 g, 21,39 mmol) en 12 uur verwarmd tot 60°C. Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) werd toegevoegd en de reactie 16 uur verwarmd tot 75°C. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de reactie 25 verdeeld tussen H2O en diethylether. De organische fase
werd gewassen met verzadigde NaHC03~oplossing, KHSO4-oplossing (0,25 M) , pekel, behandeld met ontkleurende kool (voorzichtig verwarmen). De resulterende zwarte suspensie werd gedroogd boven MgSOi, onder vacuüm gefiltreerd door 30 diatomeeënaarde, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje kristallijne massa. Dit materiaal werd omgekristalliseerd uit hete hexanen en gaf de ester (1,51 g, 24 %) als oranje kristallen: smeltpunt 84,3-86,2°C. *H NMR
(aceton-de/300 MHz) 9,96 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J= 2 Hz), 35 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J= 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (g, 1H, J - 7,1 Hz),.4,43-4,25 (m, 2H),
1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H) . EIHRMS
-- -:- - 344 .
m/z 300,0605 (M+, berekend 300,0609. Analyse berekend voor C14H11F3O4: C, 56,01; H, 3,69. Gevonden:. C, 56,11; H, 3,73.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluor-5 ethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3.-carboxylaat
Het aldehyde uit Stap 1 (0,89 g, 3,0 inmol) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met een 0,5 M oplossing van 'trimethyl(trifluormethyl)silaan (8,4 ml, 4,2 mmol) en vier 10 druppels van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammonium-.fluoride werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd- 21,1 uur geroerd. De reactie werd geblust met 3 N HC1, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water, pekel, gedroogd boven MgSO*, en onder 15 vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie (1,02 g) . De2e olie werd gezuiverd met behulp van flashchromatogra-fie over silicagel, eluerend met 10 % ethylacetaat/hexanen en leverde een bruine olie (0,77 g, 58 %): *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz) , 7,34 (m, 2H), 20 6, 99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J ·= 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H).
Stap 3. Bereiding van ethyl-{2,2,2-trifluor-l-[(1H-25 'imidazol-l-ylcarbonthioyl)oxy]ethyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat
De alcohol uit Stap 2 (1 g, 2,7 mmol) werd opgelost in CH2CI2. Het thiocarbonyldiimidazool (0,72 g, 4,05 mmol) 30 werd aan bovenstaande oplossing toëgevoegd, gevolgd door DMAP (105 mg, 0,86 mmol). Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door de silicaprop gevoerd en de prop werd gewassen met 15 % tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf een licht gele olie (2,5 g, 59 35 %). LCMS m/z 481,05 (M+H). :H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6, 66 1028305 345 (m, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J - 7,1 Hz).
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 3 (2,4 g, 5 mmol) werd oplost in tolueen (15 ml). De EtaSiH (30 ml, 0,18 mol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het · mengsel werd 10 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het benzoyl-peroxide (1,21 g, 5 mmol) in tolueen (15 ml) werd in 4 porties met tussenpozen van 15 min toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd door een silicaprop gevoerd en de prop werd 15 gewassen met 10 % tot 20 % EtOAc in hexaan en gaf een licht gele olie. Déze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 5. Bereiding van 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(tri-.20 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonz.uur
Het 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld la, stap 3. ESHRMS m/z 325,0294 (M-H, C13H7F6O3, berekend 325,0251). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J * 5,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 11,2 Hz).
30 1Ö28305 346 VOORBEELD 35 • ' . > 5 Y^cr'CFs
Cl 10 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxy-15 benzaldehyde
Het 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehydert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 20 beschreven in Voorbeeld·la, stap 2 met behulp van 5-tert- butyl-2-hydroxybenzaldehyde uit uitgangsmateriaal. Dit aldehyde had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
25 Stap ,2 . Bereiding van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld la, stap 1 met behulp van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde uit Stap 1 als uitgangsmateriaal. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 1028305 347
Stap 3. Bereiding van 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-'5 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeèld la, stap 3 met behulp van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 2 als uitgangsmateriaal. ESHRMS m/z 333,04 85 (M-H, C15H13O3F3CI, 10 berekend 333, 0500). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,90 (q, 1H, J_- 7,0 Hz), 1,33 (s, 9H) .
VOORBEELD 36 11 ·
20 X
25 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 (0,342 g, 0,790 mmol) in ontgaste watervrije· tolueen 35 werd Pd(PPh3)< (54 mg, 0,47 mmol), Cul (15 mg, 0,079 mmol), TEA (0,275 mg, 2,72 mmol) en 2-methylbut-l-en-3-yn (0,247 g, 3,74 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder een N2- 348 atmosfeer geroerd. Nadat was bepaald dat de reactie volledig was. volgens GCMS, werden H2O.et EtOAc toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De EtOAc-laag werd gewassen met 10 % HC1, tweemaal met H20, tweemaal met waterig NH4C1, 5 gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 155 mg (53 % opbrengst) van het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 1,31 (d, 10 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 5,44 (m, 1H), 5,35-5,36 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-15 ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 (96,4 mg, 0,260 mmol) wérd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gekristalliseerd . 20 uit hete hexanen en gaf het product: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,76 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 341,0197 (M-H, C16H9CIF3O3, berekend 341,0187) .
1028305 VOORBEELD 37a 349 10 7- (1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van fenyl(3—{[2-(trimethylsilyl)-15 ethoxy]methoxy}fenyl)methanon j.
Aan een oplossing van (3-hydroxyfenyl)(fenyljmethanon (30,0 g, 151 mmol) in watervrije THF (300 ml) werd bij 0°C langzaam een oplossing van kalium-5-butoxide (200 ml - 1 M 20 in THF, 0,200 mmol) toegevoegd, gevolgd door een langzame toevoeging van [2-(chloormethoxy)ethyl](trimethyl)silaan (32,1 ml, 182 mmol). Na 2 uur roeren van het mengsel werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en de rest opnieuw opgelost in een mengsel van H2O (200 ml) en EtOAc (200 25 ml). De waterige laag werd verder geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met H20 (200 ml), 0,1 N HC1 (500 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgSÓ4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product 30 werd opnieuw opgelost in hexanen en gefiltreerd door een silicagelprop en gaf het product als een onzuivere vaal gele olie welke wordt verder gevoerd zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z 329, 1586 (M+H, Cig^sCbSi, berekend 329, 1567) .
35 t 350
Stap 2. Bereiding van 3-(1-fenylvinyl)fenol
Aan een oplossing van TiCl4 (4,01 ml, 36,5 mmol) in watervrije CH2CI2 (100 ml) werd onder een droge N2-5 atmosfeer een oplossing van trimethylaluminium (36,5 ml - 2,0 M in tolueen, 73,0 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, afgekoeld tot -40 tot -50°C en een oplossing van fenyl(3-{[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]methoxy)fenyl)methanon (13,33 g - 75 gew.%, 30,4 10 mmol) in watervrije CH2CI2 (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur onder roeren gedurende de nacht. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld tot 0°C en H2O werd druppelsgewijs toegevoegd. Volgend op aanzuren tot pH 1 niet 1 N HCl werd het mengsel 15 geëxtraheerd met EtOAc (2 x 300 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 4,22 g (71 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 196, 0894 (M+, CnHi20, berekend 196,0888).
20
Stap 3. Bereiding van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz-aldehyde
Een mengsel van het fenol uit stap 2 (4,15 g, 21,1 25 mmol), MgCl2 (3,02 g, 31,7 mmol), TEA (11,1 ml, .79,3 mmol) en paraformaldehyde (4,29 g, 143 mmol) in watervrije acetonitril (100 mij werd 17 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Additionele MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol), TEA (5,6 ml, 40 mmol) en paraformaldehyde (2,23 g, 74 mmol) werden 30 vervolgens toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd 2 uur voortgezet. Het. mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een silicagel-prop (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 4,28 g (91 % opbrengst) 1028305 351 van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 224,0837 (M+, C15H12O2, berekend 224,0837).
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz-aldehyde bereid zoals in Stap 3 (4,17 g, 18,6 mmol)-, K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,34 10 ml, 22,3 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd verwarmd tot 85°C onder een droge N2-atmosfeer gedurende 16,5 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, in 1 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml), 15 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (3:1 CH2Cl2:hexanen) en gaf 2,33 g (33 % opbrengst) van het product als een licht gele olie: EIHRMS m/z 374,1120 (M+, C2iHi7F303, berekend 374,1130).
20
Stap 5. Bereiding van 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 4 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-de, 300 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,25-7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,6, 7,9 Hz), 6,89 30 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,63 (s, 1H), 5,51 (s, 1H); ESHRMS m/z 345,0722 (M-H, Ci9Hi2F303, berekend· 345,0733).
.352 VOORBEELD 37b
5 A
j O^CF3 10 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylethyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 50a, stap 4 (2,13 g, 5,69 mmol) en 10 % Pd/C
20 (150 mg) in absolute EtOH (30 ml.) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (92,5 hexanen:EtOAc) gaf 1,62 g 25 (75 % opbrengst) van het product als een kleurloze olie: EIHRMS m/z 376, 1279 (M+, C2iHi9F3p3, berekend 376,1286) .
Stap 2. Bereiding van 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie 35 (acetonitril: 0,5 % TFA-H2O) gaf het product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,20 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 1028305 353 .
7,28-7,30 (m, 4H) , 7,16-7,23 (m, 1H), 6, 92-7,00 (m, 2H) , 5,87 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,3 Hz); ESHRMS m/z 347, 0864 (M-H, C19Hi4F303, berekend 347,0890).
.5 , ' VOORBEELD 38a 0 I I ]a 15 6, 8-dichloor-7- [isobutyl (methyl) antino] -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van_ethyl-6-chloor-7-[isobutyl- 20 (methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met 25 behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z 391, 0 (M+) . JH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 (m, 30 6H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl- (methyl)amino-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 1©2§3®§ 354 beschreven in Voorbeeld la, stap 2. GCMS m/z 425, 0 (M+) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,57 (s, 1H), 7r06 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 0,96 (m, 6H).
5
Stap 3. Bereiding van 6, 8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino)-2-(tri- 10 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de Werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/z 396,0371 (M+H, C16H17O3F3CI2N, berekend 396,0376). *H NMR (aceton- d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 15 7,0 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,90 (m, 6H) .
VOORBEELD 38b 20 9 ·
c'YVfON
Ν'Ύ'ο' cf3 H Cl 25 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- [isobutyl- (methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat 35 Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 1028305 355 beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z 391,0 (M+) .
lH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,61 (s, 1H)., 7,19 (s, 1H) , 6, 60 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H) , 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H) , 0,96 (m, 5 6H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(methyl- amino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Het ethyl-6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluor-
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp, van de procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, stap 2. GCMS m/z 425,0 (M+) . *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,57, (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, 15 J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H),3,21 (s, 3H), 1,32 (m, 3H).
Stap 3. 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/z 339,9777 (M+H, C12H9O3F3CI2N, ‘berekend 339,9750). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 25 7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,25 (m, 3H).
10283®§ VOORBEELD 38c 0 356 «ΥΥνΛη 5 V^jfT^O'^CF, 1 Cl 10 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de methode beschreven in Voorbeeld 38b. ESHRMS m/z 382,0242 (M+H, Ci5Hi503F3Cl2N, berekend 382,0219). NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,45 (m, 2H), 20 1,86 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
1028305 VOORBEELD 39a i 357 C,YYV°2* 5 J*O^CF3 SO?NH2 10 8-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Chloorsulfonzuur (5 ml) werd afgekoeld tot -20°C en 6-chloor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^carbon-zuur bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 129, stap 2 (61,7 mg, 0,174 mmol) werd 20 toegevoegd als een vaste stof. Het helder oranje mengsel werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een koude ammoniumhydroxideoplossing, EtOAc werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gewassen met H2O, watérige NH4CI, gedroogd 25 boven Na2S0«, onder vacuüm geconcentreerd en gewreven met hexanen om het product te geven: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,66 (d, 2H, J = 8,6. Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J - 2,6 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRMS m/z 431,9945 (M-H, 30 C17H1003C1F3N05S, berekend 431,9915).
VOORBEELD 39b 358 0Ι.γ^γνΟΟ2Η S^O^CF3 5 II .
10 so2nh2 15 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyl}-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van , 4-[(trimethylsilyl)ethynyl]- benzeensulfonamide 20 ·
Aan een oplossing van 4-broombenzeensulfonamide (4,51 g, 19,1 mmol) in tolueen (900 ml) werd bij 75°C
ethynyl (trimethyl)silaan (4 g, 40 mmol), Pd(.PPh3)« (1,3 g, 1,1 mmol), Cul (0,46 g, 2,42 mmol) en TEA (5,7 g, 56 mmol) 25 toegevoegd en het mengsel liet men af koelen tot. 'kamertemperatuur onder roeren. Additioneel Pd(PPh3)4 (1 g, 0,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 5 dagen werd ethylether toegevoegd en werd het mengsel gewassen met 10 % HC1, H20, 30 verzadigde waterige NH4C1, gedroogd boven Na2SC>4 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 2,93 g (61 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 271,0935 (M+NH4, CuHi5N02SSiNH4, berekend 271,0937).
1028305 ---! 359
Stap 2. Bereiding van 4-ethynylbenzeënsulfonamide
Aan een oplossing van 4-[(trimethylsilyl)ethynyl-benzeensulfonamide bereid zoals in Stap 1 (1,69 g, 3,13 5 mmol) in watervrije THF onder een N2-atmosfeer werd TBAF (10 ml - 1,0 M in THF, 10 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd.
Toen silica TLC (1:1 hexanen:EtOAc) aangaf dat de reactie voltooid was, werd 10 % HC1 en EtOAc toegevoegd. De EtOAc-10 laag werd afgescheiden, tweemaal gewassen . met H20, waterige NH4C1, gedroogd boven Na2SO< en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 0, 748 g (62 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 199,0506 (M+NH4, C8H7N02SNH4, berekend 199,0541).
15
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-([4-(aminosulfonyl)fenyl]-ethynyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat 20 Ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 werd in reactie gebracht met 4-ethynylbenzeensulfonamide bereid zoals in Stap 2 via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in 25 Voorbeeld 21f, staip 1. om het product te geven: ESHRMS m/z 503.0686 (M+NH4, C21H15CIF3O5SNH4, berekend 503,0655).
Stap 4 . Bereiding_van 8-{ [4-(aminosulfonyl) fenyl]- ethynyl}-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur
De ester uit Stap 3 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 om het product te geven: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 35 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,6 1®2830§ 360
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRM'S m/z 455, 9885 (M-H, C19H10CIF3NO5S, .berekend 455,9915). .
VOORBEELD 40a
5 O
CL ^___ Jl 0-Na+ O^T°^cr‘ 10 natrium-6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbëeld lb werd opgelost in een minimale hoeveelheid EtOH. NaOH (0,5016 N 20 van Aldrich)- (1 equivalent relatief ten opzichte van het vrije zuur) werd druppelsgewijs aan de bovenstaande oplossing via een buret toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resulterende vaste stof werd opnieuw opgelost in water. Het oplosmiddel werd onder 25 vacuüm verwijderd en de rest onder hoogvaCuüm gedroogd om het natriumzout te produceren. 2H NMR. (aceton-de/400 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, 6H).
1028305 VOORBEELD 40b
O
361 iclrr^°-Na+ 10 natrium-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
NaOH. (0,5006 N) werd toegevoegd aan een geroerde 15 oplossing van het zuur (voorbeeld 9c, stap 3) in 10 ml Et OH (abs). De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en produceerde het natriumzout (99 %). aH NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 20 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J ·= 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7
Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
VOORBEELD 40c
O
362 r° : 10 -natxi.um-8-ethoxy-6-inethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-8-ethoxy-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carboxylaat werd bereid mèt behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 31. *H NMR (D20/300 MHz) 7,26 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J =1,2 Hz), (d, 20 1H, J = 1,2 Hz), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,02 (q, 2H, J
= 6,9 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
1028305 VOORBEELD 40d 363
O
U
10 natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit 20 Voorbeeld 3b. lH NMR (aceton-d6/30Q MHz) 7,54 (s, 1H), 7,01 w, 1H), 6,18 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,07 (s, 3H) , 1,61 (m, 5H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, (6H).
1®283®§ VOORBEELD 40e 364 o 5 'U^-'cr'CF=> - 10 natrium- (2S) -6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chron\een-3-, carboxylaat
Het natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 34b. *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J ® 8,0, 2,0 Hz), "6,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 20 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
VOORBEELD 40f
25 ' . - . O
^5^0'^=’CF3 30 natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2R)-6-ethyl-2-, (trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure 1028305 365 .
vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 34c. XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,54 (s, 1H) , 6,99 (dd, 1H, J - 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J' - 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 5 Hz), 5,95 (q, 1H, J - '7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J - 7,6 Hz).
VOORBEELD 40g 10
^3C 11 T T
15 natrium-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Aan een oplossing van hét carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (85 mg, 0,239 inmol) in EtOH werd waterige NaOH (0,4756 ml van 0,5017 N oplossing, 0,239 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 25 verwijderd en gaf 81,5 mg (90 % opbrengst) van het product. als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, CnHioFeO*, berekend 357,1).
1Ö283ÖS
'5 .
O
366 VOORBEELD 4 Oh 10 natrium-(2S)-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-'3-carboxylaat
Het. natrium-(2 S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit. Voorbeeld 32b. *H NMR {D20/300 MHz) 7,18 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) .
20 VOORBEELD 40i
O
25 '..-£)-ΛΑο^,\ .
*»·.· 30 natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzvl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 1028305 367 9x als uitgangsmateriaal: *H NMR (D20/300 MHz) 7,09 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,53 (q, 1H, J = 6,3 Hz),' 3,47 (q, 2H, J - 14 Hz), 1,87 (s, 3H) .
5 VOORBEELD 40j
O
i clsTr^^fx^!!i^0"Ne+ 10 v^sAiAo'^CF3 15 natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit 7-(sec-20 butylthio)-6~chloor-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3- carbonzuur (Voorbeeld 7g) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 365,0221 (M-H, Ci5Hi4F303C1S, berekend 365, 0222). lH NMR (CD3OD/400 MHz) 7,34 (s, ÏH) , 7,25 (s, 25 1H), 6,90 (s, 1H), 5,82 (q, ÏH, J = 7,0 Hz), 3,36 (m, , 'lH), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,03 (m, 3H).
102830S
VOORBEELD 40k 368
r3U Tl T T
1 ;5 y^o^cF3 10 natrium-8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een. werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21i en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 20 371,0 (M+H, Ci5Hi2F604, berekend 371,1).
VOORBEELD 401 ) · · .
25 F3C'°\j^Y^%j^C02Na 30 natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld 40 1028305 369 g met behulp van het carbonzuur uit 'Voorbeeld 21k en gaf het product als een witte vaste stcxf: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, Ci4HioF604, berekend 357,1).
5 VOORBEELD 4Om t .
O
10 J^O^CFg
Cl 15 natrium-(2 S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-‘ chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat '20
Natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 17i) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 25 40a: ESHRMS m/z 307,0004 (M-H, ' Ci2H-7F304Cl, berekend 306, 9979). *H NMR (D20/300 MHz) 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H),. 5,66' (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,64 (s, 3H) .
102830S
VOORBEELD 40η
O
370 NHïV^>|kvO-Na+ τ'··.··' 10 natrlum-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chx-omeen-3-carboxylaat
natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 7d) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: *H NMR
. (CD3OD/300 MHz) 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 20 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 2,83 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,84 (m, 6H) .
VOORBEELD 4Oo
O
25 Cl^ ^ ^ X
. °-Na+
J
30 natrium-6-chloor-7-(3, 6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 1028305 371 .
6-chloor-7-(3, 6-dihydropyridin-l (2H)-y'1)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (.Voorbeeld 8e) met behulp van .de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a. *H NMR (D20/400 MHz) 7,18 (m, 2H) , 6,69 .
5 (s, 1H), 5,68 (m, 3H) , 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H).
VOORBEELD 4Op
O
10 CL Λ. Ji ΤΥί °*Na+ V.
15 20 natrium-,6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 25 bereid uit 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 8g) met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 390,1066 (M+H, C18Hi9F303C1N, berekend 390,1078). xH NMR (CD3OD/300 ·.
30 MHz) 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J » 7,0 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 <m, 2H), 1,00 (m, 4H), 0,45 (m, 2H), 0,10 (m, 2H) .
1®283®§ VOORBEELD 40q 372 +Na
FsC' γγτ 5 S^C/XF, 10 natrium-8-(2-fenylethyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeeh-3-carboxylaat 15
Aan een oplossing van het carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21o (43,2 mg, 0,0999 mmol) in EtOH (1,0 ml) werd waterige NaOH (199,6 μΐ - 0,5006 N, 0,0999 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd' onder vacuüm verwijderd, 20 de rest opnieuw opgelost in H2O en gelyofiliseerd en gaf 40,3 mg (89 % opbrengst) van het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 433,3 (M+H, C2oHi4F604, berekend 433, 1) .
1028305 VOORBEELD 40r 373 O * c Η Ί r °'Na+ 10 natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (tri-fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 3c. *H NMR (D20/400 MHz) 7,12 (s, 1H), 6, 98 (s, 1H), 5,63 . 20 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,70 (m, 2H),1,94.' (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
O
VOORBEELD 40s 374
Cl\^\ o Y^Y^V^O-Na+
O
v T
10 natrium-6-chloo-r-8-methyl-7- (neopentyloxy) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 3g. NMR (D20/400 MHz) 7,11 (s, 1H), 6,89 (s, 20 1H) , 5,60 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,27 (s, 2H), 1,88 (s, 3H), 0,83 (s, 9H).
VOORBEELD 40t ' 25 C,Vr^^r^5Y^C°2Na
NfS^CFs 30 natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeèn-3-carboxylaat werd bereid via een 1028305 375 .
werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40g met behulp van carbonzuur uit. Voorbeeld 21t als . uitgangsmateriaal om het product te geven als een vaal gele vaste stof: ESLRMS m/z 293,0 (M+H, Ci2H9F303, berekend 1 5 293,0) .
i VOORBEELD 40v , c.°>^sv^r'C02Na
10 Fa 1 X JL
• 15 natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-2 0 chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy-2-(trifluor methyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 25 40g met behulp van carbonzuur uit Voorbeeld 21s, stap 2 als uitgangsmateriaal om het product te geven als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 369,4 (M+H, C15HuF60«, berekend 369,1).
l®283ffi§ VOORBEELD 41
O
376
nBrrrY"oH
10 7-benzyl-6-broom-2- (trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-broom-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaat
De ester (voorbeeld 9k, stap 1) werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (20 ml), Brz werd toegevoegd en de oplossing 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 20 werd onder vacuüm geconcentreerd.' Water (50 ml) werd aan de rest toegevoegd, vervolgens werd de reactie geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml) . De organische lagen werden gecombineerd en gewassen met pekel . (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm
25 geconcentreerd en produceerde de broomester (93 %). ESLRMS
m/z 441 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-broom-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
30
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd én vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
410, 9841 (M-H, CieHuBrF303, berekend 410, 9838).· *H NMR
35 (DMSO-d6/4 00 MHz) 13,34 (brs, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H) , 7,28-7,39 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H).
1028305
O
377 VOORBEELD 42a .
10 7-benzyl-6-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chrpmeext-3-c.arbbn-zuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeedd 21, stap 1) (1,0 g, 2,2 inmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van DMF <15 20 ml). Trimethylboroxaan (0,316 ml, 2,2 mmol) werd toegevoegd samen met Pd(PPh3)4 (0,261 g, 10 itiol%) gevolgd door K2CO3. De oplossing werd 8 uur verwarmd tot 100°C. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden 25 gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 ml) gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S0<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ester (67 %). ESLRMS m/z 377 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die 35 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 347, 0896 (M-H, C:9H14F303, berekend 347, 0890). XH NMR (DMSO- 378 d6/400 MHz) 13,19 (brs, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,11-7,27 (m, 6H), 6,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,11 (s, 3H)„ VOORBEELD 42b 5
O
CF3 - .15 7-benzyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(tri-20 f luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy.laat
De ester (voorbeeld 41, stap 1) (1,0 g, 2,2 inmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van THF (20 ml) die triethylboraan (4,53 ml, 4,5 mmol) bevatte. 25 Pd (d'ppf) Cla·CH2CI2 (0,092 g, 5 mol%), gevolgd door K3PO4 (aq), 2 M (2,49 ml, 4,9 mmol). De oplossing werd 4 uur tot - 70°C verwarmd. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 3Ö ml), gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan f lashchromatografie (silicagel, 5 % ethylacetaat/hexaan)·, opgevangen en gewenste fracties gecombineerd, onder vacuüm 35 geconcentreerd om de ester (325 mg, 37 %) te produceren. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 391 (M+H)..
1028305
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-r6-ethyl-2- (trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 379 •5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. ESHRMS m/z 361,1056 (M-H, ‘ C20H16F3O3, berekend 361,1046)..¾ NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 10 6H), 6,73 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 42c ' . 0 cf3 20 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-propyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen, en produceerde de ester (325 mg, 45 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 405 (M+H).
35 10283Ö5
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 380
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHftMS m/z 375, 1195 (M-H, C21H18F3O3, berekend 375, 1203). JH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,15 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 10 2,38-2,44 (m, 2H) , 1, 32-1,44 (m, 2H), 0,835 (t, 3H, J - 7,2 Hz) .
VOORBEELD 42d 15 20 25 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-butyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 42b, stap 1, met de geschikte substitutie van tributyl-boraan hetgeen de ester produceerde (423 mg, 45 %)·. ESLRMS 35 m/z 419 (M+H).
1028305
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 381
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2: ESHRMS m/z 389,1372 (M-H, C22H20F3O3, berekend 389,1359). lH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,14. (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,09-7,28. (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H) , 2,61 (t, . 10 2H, J - .7,0 Hz), 1,20-1,29 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H) , 0,810 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 44 15 °Ιγγγ0Ο2Η
• /S
20 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5-Chloorsallicylaldehyde (20,02 g, 0,128 mol) en 30 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (23,68 g, 0,14 mol) werden opgelost in watervrije DMF, opgewarmd tot 60°C en behandeld met watervrije K2CO3 (17,75 g, 0,128 mol). De oplossing werd 20 uur op 60 °C gehouden, af gekoeld tot kamertemperatuur, en verdund met water. De oplossing werd 35 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 1Ö28305 382 54,32 g van een olie. De olie werd opgelost in 250 ml methanol en 100 ml water, waarop een witte vaste stof werd gevormd die door filtratie werd geïsoleerd. De resulterende vaste stof werd gewassen met water en onder .5 vacuüm gedroogd, en leverde de ester als een gele vaste stof (24,31 g, 62 %) : smeltpunt 62-64°C. *H NMR (CDCl3/90 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J - Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t,.3H, J = 7,2 Hz).
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan met ijs gekoeld, geroerd chloorsulfonzuur (15 ml) 15 werd ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carboxylaat (stap 1, 2,0 g, 6,5 mmol) portiegewijs toegevoegd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en 60 uur roeren. De resulterende donkerbruine homogene oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd 20 ijs/water (200 ml) hetgeen een suspensie vormde. Het resulterende precipitaat werd opgevangen door vacuüm-filtratie. Dit product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie. Het resulterende mengsel werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met NaHC03~oplossing en 25 pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een vaste stof. Deze vaste stof had voldoende zuiverheid om in de volgende stap te gebruiken.
30 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan benzeen (oplosmiddel) werd ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-35 laat (stap 2, 0,68 g, 1,68 mmol), jodium (0,11 g, 0,84 mmol) en trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel 4 uur verwarmd tot koken onder 1028305 383 terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur en 4 8 uur staan. Aan deze ruwe reactie werd Et3N (0,58 ml, 0, 424 g, 4,20 mmol) en methyljodide (0,06. ml, 0,13 g, 0,92 mmol) toegevoegd. Na extractieve 5 opwerking en silicachromatografie werd de titelverbinding verkregen als een gele, kristallijne massa (0,215 g, 36 %). *H NMR (CDCl3-d6/300 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J - 2,4 Hz), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,20-4,40 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J= 7,3 10 Hz) .
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-8-(methylthlo)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan een geroerde oplossing van ethyl-6-chloor-8- (methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 3, 0,203 g, 0,575 .mmol) in THF:Et0H:H20 (7:2:1,5 ml) werd waterige natriumhydroxide (0,63 mmol, 0,25 ml van 2,5 N oplossing) toegevoegd en men liet deze 2 dagen roeren.
20 De resulterende heldere, gele oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, werd verdund met water (35 ml), en werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 resulterend in vorming van een gele suspensie. Vacuümfiltratie van de suspensie gaf de titelverbinding als een geel poeder (0,132 g, 71 25 %). JH NMR (eceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,93 (g, 1H, J = 7,05 Hz), 2,53 (s, 3H). LRMS m/z 323 (M-H); ESHRMS. m/z 322,9782 (M-H, C12H7F3O3CIS, berekend 322,9757). Analyse gevonden voor Ci2H8F303ClS: C, 44,39; H, 2,48. Gevonden: C, 44,63; H,. 2,52).
30 · 384 VOORBEELD 45
Br. ^ . ff 5 I H 0=3 1 Br 10 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluor- 15 methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-3, 5-dibroombenzaldehyde (6/50 g, 23,3’ mmol)·, triethylamine (6,96 g, 69,9 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (7,85 g, 4 6,'6 mmol) werden 48 uur bij 20 90°C in dimethylsulfoxide (12,0 ml) gemengd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat (100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 100 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en 25 onder vacuüm geconcentreerd. Het; ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (4,3 g, 10,0 mmol) werd geïsoleerd als een gele vaste stof met behulp van flashsilicachromatografie (43 % opbrengst): MS m/z 428 (M-H, berekend 428).
30
Stap 2. Bereiding van 6,8-dlbroom-2-(trifluormethyl)- 1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-35 chinoline-3-carboxylaat (732,0 mg, 1,70 mmol) werd gesuspendeerd in metbanol-tetrahydrofuran-water (5 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (214 mg, 5,108 mmol) werd 1028305 385 toegevoegd en het mengsel werd 2 uur 'voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling.. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwater-stofzuur toegevoegd tot pH 1. Het organische oplossing / 5 werd onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van . i ..
een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met water (2. x 50 ml), verzadigde ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6,8-dibroom-2-. (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (633,0 mg, 1,52 mmol) als een gele vaste stof (89 %opbrengst): *H NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,07 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), .5,26 (m, 1H) . Analyse 15 berekend voor CnH6Br2F3N03: C, .32,95; H, 1,51; N, 3,49.
Gevonden: C, 32,88; H, 1,51; N, 3,46.
VOORBEELD 46 O ·’’ 20 T Ij | ΌΗ I H cp3
Br 25 8-Broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)-methanol
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzoëzuur (20,0 g, 86,0 35 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-fidecomplex (15,6 ml, 156,0 mmol) werd opgelost in tetra- 386 hydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele 30 minuten, 2 uur verwarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 5 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 10 een volume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgëvangen, bijgesteld tot pH = 12 met 1 N natriumhydroxide welke een vaste stof in de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 15 opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogd boven natrium-sulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (9,5 g, 43,9 mmol) werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof (51 % opbrengst): HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 20 216,0024.
Stap 2: Bereiding van_2-amino-3-broom-5-methylbenz- aldehyde 25 Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (7,80 g, 36,1 mmol) werd opgelóst in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met actieve kool (16,3 g) . Mangaandioxide (9,4 g, 108 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De 30 oplossing werd afgekoeld . tot kamertemperatuur 'en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel werd verwijderd bij verminderde druk en het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (6,10 g, 28,5 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10,-100 ml) 35 (78 % opbrengst): smeltpunt 99,6-101,2°C. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 9,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,48 (bs, 1028305 387
2H), 2,76 (s, 3H) . HRMS m/z 213,9902; berekend voor M+H
213,9962.
Stap 3: Bereiding van ethyl-8-broom-6-methyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (5,60 g, 26,2 mmol), diazabicyclo[2.2.2]-undec-7-een (9,2 g, 61,3 mmol) en ethyl-4,4, 4-trifluorcrotonaat (10,9 g, 65,4 mmol) 10 werden 8 uur bij 60 °C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 ml). De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met.
2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigd 15 waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven . natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl-1,2-20 dihydrochinoline-3-carboxylaat .(7.-,2 g, 19,9 mmol) werd opgevangen door vacuümfiltratie (75 % opbrengst).
smeltpunt 122,2-123,6°C. HRMS m/z 364,0142; berekend voor M+H 364,0155.
25 Stap 4: Bereiding van 8-broom-6-methyl-2-(trifluor- methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinoline-3-carboxylaat (1,8 g, 4,95 mmol) werd 30 gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (20 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (414 mg, 9,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur 35 toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd 388 toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2.x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 8-broom-6-methyl-2-5 (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (1,3 g, 4,05 mmol) als een gele vaste stof (82 % opbrengst). XH NMR (.300 MHz, CDC13) 7,78 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 5,20 (m, 2H) , 5,13 (bs, 1H) , 2,34 (s, 1H) . HRMS m/z 334,9763; (M+, Ci2H9BrF3N02 berekend 334,9769) .
10 VOORBEELD 47
O
Ck II
YYVï» 15 k X. Λ ‘N r>p
I H
20 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-aminó-5-chloor-3-methylbenzoë- 25 zuur
Het 5-chloor-7-methyl-lH-indool“2,3-dion (25,0 g, 0,13 mol), kaliumhydroxide (8,4 g, 0,15 mmolj en 30 % waterstofperoxide (21,6 g, . 0,18 mol) werden met elkaar s 30 gemengd in methanol (300 ml) bij 0°C gedurende 2 uur gevolgd door 16 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd in ethylacetaat (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met 1 N chloorwaterstofzuur (3 x 200 ml) gevolgd door pekel (1 x 50 ml). De oplossing werd gedroogd boven natriumsulfaat 35 en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (18,0 g, 0,10 mmol) werd 1028305 389 geïsoleerd als een gele vaste stof (75 % opbrengst). HRMS m/z 185,0238; berekend 185,0244. .
Stap 2: Bereiding van (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)- 5 methanol t *
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (15,6 g, 84,3 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-10 fidecomplex (16,8' ml, 16,8 mmol) werd opgelost in. tetrahydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele 30 minuten en 2 uur opgewarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 15 oplossing werd afgekoéld tot kamertemperatuur en methanol. (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 20 een volume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH = 12 met IN natriumhydroxide hetgeen een vaste stof in de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 25 opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogde boven natriumsulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. (2-Amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd verkregen als een licht gele vaste stof (75 % opbrengst). HRMS m/z 172,0544; berekend voor M+H .. 30 172,0524.
Stap 3: Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenz- aldehyde 35 Het (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met actieve 1©283©§ 390 kool (16,3 g) . Geactiveerd mangaandioxide (16,8 g, 189 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel 5 werd onder verminderde druk verwijderd en het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (7,90 g, 46,0 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml). HRMS m/z 169,0280; berekend 169,0294.
10 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri- fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (5,60 g, 33,1 mmol), diazabicyclo[2.2.2]-undec-7-een (12,1 g, 82,0 15 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (13,9 g, 82,7 mmol) werden 8 uur bij 60 °C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 ml). De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat-hexanen (1:1> 100 ml) gegoten. De oplossing 20 werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen 25 werden gevormd na staan. Het ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (6, 6 g, 20,7 mmol) opgevangen door vacuümfiltratie (60 % opbrengst). smeltpunt 154-155°C. HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 216,0024.
30
Stap. 5: Bereiding van 6-chloor-8-methyl-2-(trifluor methyl) -1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-35 hydrochinoline-3-carboxylaat (4,5, 0,51 mmol) werd gesus pendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (50 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (1,70 g, 42,3 mmol) werd toegevoegd, en 1028305 391 het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie .werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 5 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (200 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 200 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2 x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-chloor-8-methyl- 2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbönzuur (3,8 g, 13,4 irimol) als een gele vaste stof (95 % opbrengst).. (CDClg, 300 MHz) 7,56 (s, 1H), 6,93 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (bs, 1H) , 2,08 (s, 3H) .
15 HRMS m/z 291, 0286 (M+, C12HsC1F3N02, berekend 291,0274).
VOORBEELD 48 20 T II J OH . ^ H CF3 25 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3- carbonzuur.
30 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-jood-l,2-dihydro-2-(tri- fluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat
Het 5-jood-2-aminobenzaldehyde werd bereid uit het commercieel verkrijgbare 5-jood-2-aminobenzbëzuur met 35 behulp van een eerder beschreven literatuurprocedure (Alabaster, C. J. Med. Chem., 1988, 10, 2048-2056). Het 5-jood-2-aminobenzaldehyde (24,0 g, 96,7 mmol), diazabi- 392 cyclo[2.2.2]-undec-7-een (32,2 g, 212,0 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (35,7 g, 212,0 rranol) werden 8 uur bij 60°C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)— pyrimidinon (48 ml). De oplossing werd afgekoeld tot 5 kamertemperatuur en de oplossing gegoten in ethylacetaat-hexanen (1:1, 500 ml). De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 200 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-10 treerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (100 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-6-jood-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat (19,3 g, 48,8 mmol) werd opgevangen met behulp van vacuümfiltratie (50 % opbrengst). smeltpunt 15 137-138°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,36-7,48 (m, 2H), 5,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz). HRMS m/z 395,9716; berekend voor M-H), 395,9708.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-^6- (4-fluorfenyl) -2- (tri- fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (700 mg, 1,76 mmol), para-25 fluorfenylboronzuur (257 mg, 1,85 mmol), palladium II acetaat (3,48 mg, 0,015 mmol), trifenylfosfine. (12,2 mg, 0,045 mmol) en natriumbicarbonaat (222 mg, 2,11 mmol) werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt in N-propanol/water (5,0 ml 9:1). De oplossing werd in ethylacetaat (50 ml) 30 gegoten, geëxtraheerd met water (2 x 25 ml), 1 N chloorwaterstof zuur (2 x 25 ml), en verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 25 ml). De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, oplosmiddel bij verdunningsmiddel verwijderd, en de ester geïsoleerd met behulp van flash-35 silicachromatografie (0-25 % ethylacetaat in hexanen). Het ethyl-6- (4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-chinoline-3-carboxylaat (243 mg, 0,66 mmol) werd gewreven 1028305 393 uit hexanen als een gele vaste stof (26 % opbrengst). HRMS m/z 364,0989; berekend voor M-H 394,0960.
Stap 3: 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro- 5 chinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinoline-3-carboxylaat (189 mg, 0,51 mmol) werd ge- · suspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (10 ml, 10 7:2:1). Lithiumhydroxide (42 mg, 0,153 mmol) werd toege voegd, en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. . De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 15 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (20 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 20 ml), verzadigde ammoniumsulfaat (2 x 20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 20 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-(4-fluorfenyl)-2-(trif luormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzu'ur (152 mg, 0,45 mmol) als een gele vaste stof (88 % opbrengst). >H NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,40-7,56 (m, 4«), 7,10 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,12 25 (m, 1H). HRMS m/z337,0732; berekend 337,0726. ' 1®283®5 394 VOORBEELD 100 I 0 '
5 "TM °H
10 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-dimethyl- 15 benzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-3,5-dimethylfenol (10,0 g, 63,9 mmol) in 400 ml CH3CN werd MgCla (9,12 g, 95,8 mmol), TEA (23,9 g, 32,9 ml, 236 mmol) en (CH20)n 20 (13,4 g, 304 mmol) toegevoegd. , De reactie werd .4 uur •verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 2 N HC1 toegevoègd totdat de reactie pH 2 was. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml Et20. De organische laag werd 25 gefiltreerd en het filtraat werd eenmaal gewassen met verzadigde pekel, gevolgd door drogen boven MgS04, en geconcentreerd onder vacuüm. Gewenste ruw materiaal (12,6 g) werd geïsoleerd. Onder flashchromatografieomstandig-heden werd 6,9 g (59 %) zuivere verbinding geïsoleerd.
30
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-di-35 methylbenzaldehyde (6,9 g, 37,4 mmol) in 80 ml DMF werd gedroogd fijn gepoederd K2CO3 (11,36 g, 82,2 mmol) toegevoegd. Onder mechanisch roeren werd de reactie 1028305 395 verwarmd tot 65°C. Aan de suspensie werd druppelsgewijs ethyltrifluorcrotonaat (7,54 g, 44,9 mmol) toegevoegd. De geroerde reactie werd tot 90°C. verwarmd gedurende 1,5 uur. K2CO3 werd uit de afgekoelde reactie afgefiltreerd. Uit de •5 reactie werd onder vacuüm DMF verwijderd. De resulterende rest werd opgelost in 400 ml EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met 100 ml I N KHSO4, 70 ml verzadigde KHCO3, 100 ml pekel, gevolgd door drogen boven MgSO«, en concentreren onder vacuüm. Het ruwe gewenste 10 product (13,8 g) werd geïsoleerd. Na toepassen van flashchromatografieomstandigheden werd zuivere verbinding (9,8 g, 78 %) geïsoleerd en de structuur ervan bevestigd met behulp van NMR en LC-MS.
15 Stap 3: Bereiding van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(tri-'fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,00 g, 11,9 mmol) 20 in 400 ml EtOH werd een oplossing van NaOH (1,2 g, 30 mmol) in 18 ml H2O toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Eenmaal afgekoeld werd de reactie geneutraliseerd met 2 N HC1. Het product dat uit oplossing precipiteerde werd gefiltreerd 25 en gewassen met H20. Na drogen in de vacuümoven bij 50°C werd eèn vaal gele vaste stof, 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (3,46 g, 95 %) geïsoleerd.
lti NMR (MeOH-d«) 7,93 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J 30 * 7,15 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). DSC 203,59eC.
1®283®§ VOORBEELD 101- 396 ΐΓ lT 0H' 5 . . ^X^0'^‘',/CF3 .
10 (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Isomeren van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie met behulp van Chiralcel 20 AS of AD. (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 6,03 min voor (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 bonzuur.
1028305 397 VOORBEELD 102 I O .
5 Cl nV"°H
10 · (2 S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Isolatie van_(2S) -6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 101.' (2S)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur had een positieve' specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T 20 (Me0H/H20/H0Ac/TEA) gaf een retentietijd van 8,02 min voor (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
* .
1®283®§ VOORBEELD 103 398 .
O
5 'II l^>OH
^Υ^οΑορ3 10 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde 15 2-Hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 behalve dat het uitgangsmateriaal 2,3-dimethylfenol was.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 25 100 stap 2 behalve dat het uitgangsmateriaal 6-hydroxy- 2, 4-dimethylb'enzaldehyde was.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-7,8-dimethyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,0 g, 13,3 mmol) in 75 ml HOAc werd CI2 toegevoegd totdat het oplosmiddel verzadigd was zoals aangegeven door de groenachtige 35 chloorwolk boven het oplosmiddel. Na 2 uur werd de reactie gespoeld met N2 en vervolgens behandeld met overmaat Zn-stof gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecan- 1028305 399 teerd van het Zn en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd opgelost in 300 ml EtOAc en gewassen met 100 ml 1 N KHSO4 en 100 ml pekel. De organische laag werd. gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en onder vacuüm' 5 geconcentreerd, De opbrengst aan ethyl-^6-chloor-7,8-di-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat was 5,2 g.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluor- 10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chlo.or-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 100 stap 3 maar het uitgangsmateriaal was ethyl-6-chloor-15 7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1H NMR (MeOH-d4) 7,68 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H, J = 7,08 Hz) , 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). DSC216,32°C.
VOORBEELD 104 * 20
ckJ^wCOOH
25 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- aldehyde 35 Aan een oplossing van 2,3,5-trimethylfenol (11,2 g, 82,0 mmol) in 400 ml acetonitril werd paraformaldehyde (17,2 g, 574 mmol), watervrije MgCl2 (11,7 g, 123 mmol) en 400 TEA (43 ml, 31 g, 308 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd, werd water toegevoegd, en werd het., mengsel aangezuurd met ,5 verdunde waterige HC1. Het mengsel werd driemaal geëxtra-' heerd met Et20, de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0«, gefiltreerd .en geconcentreerd. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp, van DCM als eluent gaf 6-hydroxy-2,4,5-tri-10 methylbenzaldehyde, 8,8 g, als een olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Aan een oplossing van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- aldehyde (2,77 g, 17,1 mmol) in 50 ml droge DMF werd watervrij K2CO3 (5,19 g, 37,6 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrötonaat (3,16 g, 18,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 100°C snel geroerd onder een 20 droogbuis. Na afkoelen werd het mengsel verdund met DMF, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat, 3,75 g, als een olie.
25
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
In een oplossing van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(fluor-30 methyl)-2H^chromeen-3-carboxylaat in 50 ml HOAc werd een stroom Cl2~gas geborreld totdat een aanhoudend verschijnen van CI2 boven de oplossing zichtbaar was. Het mengsel werd 1 uur geroerd, waarna N2-gas werd doorgeborreld om overmaat CI2 uit te stoten. Zn-stof (731 mg, 11,2· mg-atm) 35 werd toegevoegd, het mengsel werd 30 min geroerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl-6-chloor-5,7,8- 1028305 401 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeèn-3-carboxylaat, 3,01 g als een olie.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(tri- •5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur i ' ' ·'
Een oplossing van 3,01 g (8,62 mmol) ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxy-laat werd behandeld op een vergelijkbare wijze gevonden in 10 Voorbeeld 100 stap 3. Dit leverde 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, 2,52 g, als een witte vaste stof. *H NMR (aceton-d6) 8,07 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)J 15 VOORBEELD 105
Cl \|Αγ^γΟΟΟΗ 20 y^Ór^CF, 25 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde 30 6-Hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 2,5-dimethylfenol werd toegepast als het uitgangs-fenol.
35 1®283®§ 402
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,8-dimethvl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 6-hydroxy-2,5-di-methylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
10 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de· 15 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-triméthyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
20 Stap 4; Bereiding van 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd verkregen als een zeer vale, geelachtige 25 vaste stof met behulp van de werkwijze' van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (aceton-d6) 8,06 30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) .
1028305 VOORBEELD 106 403 10 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding_van 2- (3-methoxyfenyl) -2-methyl- . propaannitril 15
Aan 190 ml DMSO werd 55 ml 50 % waterige NaOH
toegevoegd, en vormde een roerbare pasta-achtige massa. Een oplossing van 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 270 mmol) in 25 ml DMSO werd langzaam onder roeren toegevoegd. 20 Na enkele minuten werd 32 ml joodmethaan toegevoegd, en produceerde een exotherm. Een verder portie joodmethaan werd toegevoegd, roeren voortgezet totdat het mengsel afkoelde, en het mengsel werd op kamertemperatuur gehoudën. IJs werd toegevoegd, en het mengsel geëxtraheerd 25 met diverse porties Et20. De gecombineerd organische éxtracten werden tweemaal gewassen met water, eenmaal met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding (27,7 g) als een olie.
30 Stap 2: Bereiding_van_2- (3-methoxyfenyl) -2-methyl- propanal
Aan een ijskoude geroerde oplossing van 2-(3-methoxyfenyl) -2-methylpropaannitril (27,7 g, 158 mmol) in 250 ml 35 THF werd druppelsgewijs diisobutylaluminiumhydride in heptaan (202 ml, 1,0 M oplossing) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur.
1028305 404
Na afkoelen werd een oplossing van geconcentreerd H2SO4 (21,5 ml) in 85 ml water langzaam, in kleine porties toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, de waterige laag verder geëxtraheerd, en de 5 gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2S0«, gefiltreerd en drooggedampt en gaven 2-(3-methoxyfényl)-2-methylpropanal, 21,7 g, als een olie.
Stap 3: Bereiding van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- 10 methoxybenzeen
Een oplossing van natriumdimsylaat werd bereid door hexaan gewassen 60 % NaH (4,89 g, 122 mmol) in minerale olie op te lossen in 120 ml DMSO onder verwarmen.tot 60°C. 15 Aan 40 ml van deze oplossing werd methyltrifenylfosfonium-bromide (14,5 g, 40,7 mmol) toegevoegd als een vaste stof, hetgeen een dikke pasta vormde. Een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal (5,00 g, 28,1 mmol) in 6 ml DMSO werd toegevoegd, en het mengsel werd gedurende de 20 nacht geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, en de waterige laag verder geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel 25 ' met behulp van DCM . als eluent gaf 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxybenzeen, 4,25 g, als een olie.
Stap 4: Bereiding van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen 30 Hydrogenering van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- methoxybenzeen met behulp van 5% palladium op kool in ethanol onder 5 psi waterstofgas gaf l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen, 3,27 g.
1028305 1 405
Stap 5: Bereiding van 3-tert-pentylfenol
Aan een oplossing van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen (3,22 g, 18,1 iranol) in 100 ml DCM roerend in een bad bij 5 -78°C werd druppelsgewijs 2,14 ml (5,68 g) BBr3 toegevoegd. Het mengsel werd geroerd onder opwarmen tot kamer-, temperatuur. Na 3 uur werd ijs toegevoegd, en de organische laag afgescheiden, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en leverde 3-tert-pentylfenol, 2,77 10 g, als een olie.
Stap 6: Bereiding van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenz- aldehyde 15 2-Hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 3-tert-pentylfenol werd toegepast in plaats van 2,3,5-. trimethylfenol.
20 Stap 7: Bereiding van ethyl-7-tert-pentyl-2-(triflüor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van 25 Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 8: Bereiding van 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)- 30 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-tert-Pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-tert-pentyl-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (aceton-d6) 7,98 (s, 1H), 406 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, J = 8,0 Hz), J = 1,8 Hz), 7,01 (d, J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,68 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 1,30 (s, 6H), 0,69 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
5 VOORBEELD 107
Cl V^V^r^COOH · cf3 10 /x 15 6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-'tert-pentyl-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-25 tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd to.egepast in plaats van ethyl-5,7,8^trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-tert-pentyl-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-tert-pentyl“2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-ohloor-7-35 tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-tri-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1028305 407 *H NMR (CDC13) 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,00 (m, 1H)., 1,94 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,66 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
5 VOORBEELD 108 t · .
10 15 7-(1,1-dimêthylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-[(2Z)-1,l-dimethylbut-2-enyl]- fenylmethylether 20 3-[1,l-Dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat ethyltrifenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van. methyltrifenylfosfoniumbromide.
25
Stap 2: 3-(1,1-dimethylbutyl)fenylmethylether 3- (1,1-Dimethylbutyl)fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve 30 dat 3-[1,l-dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd toegepast in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen.
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylbutyl)fenol· 35 .3-(1,1-Dimethylbutyl)fenyl werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 3-(1,1- 1®2&30§ 408 dimethylbutyl)fenylmethylether werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-hydroxy- 5 benzaldehyde
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,1- dimethylbutyl)fenyl werd toegepast in plaats van 3-tert- 10 pentylfenol.
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chroineen-3-carboxylaat 15 Ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7. behalve dat 4-(1,1- dimethylbutyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
20
Stap 6, Bereiding van 7-(i, 1-dimethylbutyl)-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur 7-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1^ ·
Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat werd toegepast in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (ace-30 ton-d6) 7,85 (s, 1H) , 7,39 2H, J - 8 Hz), 7,06 (dd, J - 1,8 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
1028305 VOORBEELD 109 409 IPY^cooh 10 7-(ly1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 1-[(2Z)-1/l-dimethylpent-2-enyl]— 15 .3-methoxybenzeen
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat propyltri-fenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van methyl-20 trifenylfosfoniumbromide.
Stap 2: Bereiding van 1-(1,1-dimethylpentyl)-3-methoxy benzeen 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve.dat 1-[(2Z)- 1,l-dimethylpent-2-enyl]-3-methoxybenzeen werd toegepast in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen.
3Ό
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol 3-(1,1-Dimethylpentyl)fenol werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 1-35 (1,1-dimethylpentyl)-3-methoxybenzeen werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
410
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylpentyl)-2-hydroxy- benzaldehyde .
4-(1,1-Dimethylpentyi)-2-hydroxybenzaldehyde werd be-5 reid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol werd toegepast in plaats van 3-tert-pentylfenol.
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7 behalve dat 4-(1,1-15 dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
Stap 6: Bereiding van 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 7-.(1,1-Dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-di-methylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 werd toegepast in plaats van 'ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxylaat. *H NMR (ace-ton-de) 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, J = 8, Hz, J - 1,8 Hz) , 7,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 5,80 (q, 1H, J = 1,2 Hz), 1,65 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,23 (m, 2H), . 30 1,07 (m, 2H), 0,83 (t, J = 5,5 Hz). LCMS m/z = 343,2 (M+H).
1028305 VOORBEELD 110 411
' I
cy^ooon .
5 /^^y\£^o^cF3 10 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 15 pentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-<trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze . van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat 20 ethyl-7-(l,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-• meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25 Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(i,l-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · werd bereid met behulp van de 30 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(1, l.-dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. :H NMR (aceton-dö) 7,87 (s, 1H), 7,51(s, 1H), 35 7,07 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,95 (m, 2H) , 1,46 (s, 6H), 1,25 (m, 2H) , 1,02 (m, 2H), 0,83 (t, 3h, J = 5,5 Hz) .
VOORBEELD 111 412 ΟΙν^^γ^ΟΟΗ 10 6- chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluoxmethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- butyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1., 1-dimethylbutyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp 20 van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeèn-3-carbonzuur werd bereid mét behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor- 7- (1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-35 laat. aH NMR (aceton-de) 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,99 (m, 2H) , 0,80 (t, 3H, J = 5,5 Hz) .
1028305 VOORBEELD 112 .
413 ΜβΟ-^^^^γτ^ΟΟΗ 10 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxy- benzaldehyde 4-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd' bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 . 20 behalve dat 3-t-butyl-4-methoxyfenol werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-.
(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat 25
Ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd toegepast in 30 plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 3: Bereiding van 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 7-t-Butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-tert-butyl-6- 10283Φ5 414 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-tri-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
5 VOORBEELD 113 i cityycooh xf3 .
10 15 6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropa- nal 20
Aan een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-propanal (20,0 g, 112 mmol) in 90 ml N-methylpyrrolidinon werd thiofenol (11,5 ml, 112 mmol) en watervrij K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 210-25 215°C geroerd. Na afkoelen, werd het mengsel verdeeld tussen Et20 en 5 % waterige NaOH. De waterige laat werd aangezuurd met verdunde HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de 30 rest met behulp van 25 % EtOAc-hexaan als eluent gaf de titelverbinding, 10,3 g, als een vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van 4-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- hydroxybenzaldehyde 35 4-(1,l-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 1028305 415 stap 1 behalve dat 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)- 5 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(.1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-(1,1-10 ..dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' 15
De titelverbinding .werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7-8-20 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-isopropenyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carboxylaat. NMR (aceton-dg) 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 2,02 (br s, 3H).
VOORBEELD .114 .
416 ι ^^j^^oooh
ohc. IA A
5 X P cp3 10 7-(1, l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)- . 15 2H-chromeen-3-carbonz'uur 7-(1,l-Dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de -werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-20 (1, l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-! 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- I laat. *H NMR (CDC13) 9,50 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), .6,94 (br s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0 Hz, J 25 =7,2 Hz), 5,70 (q, 1H, J 7,2 Hz), 1,46 (s, 6H).
1028305 VOORBEELD 115 43.7 ι * . ' '
c>VV-Yco°H
5 HOO&JLAo^cp, 10 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(trifluor- 15 methyl) -2H-chromeen-7-yl]-2-methylpropaanzuur
Aan een oplossing van ethyl-7-(l,l-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-(trifluormethylj-2H-chromeen~3-carboxylaat (500 mg, 1,46 mmol) in 20 ml dioxaan werd een oplossing van 80 20 % NaC102 (727 mg, (582 mg), 6,43 mmol) in 5 ml water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij 90°C in een oliebad geroerd, en afgekoeld. Het mengsel werd verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SO<, 25 gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel 'met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent gaf de titelverbinding, 400 mg, als een olie.
Stap 2: Bereiding van 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6- 30 chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl2-gas werd door een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 115 stap 1 (400 mg, 1,12 mmol) in 20 ml HOAc geborreld onder beschermen van het mengsel van licht. Na 3 35 min werd het mengsel 30 min geroerd, N2 kort doorgeborreld, Zn-stof (500 mg, 7,6 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 30 min geroerd. Na chromatografie van de rest over 1®2§3©§ 418 silicagel met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent werden de geschikte fracties gecombineerd en : drooggedampt en gaven.een mengsel van gechloreerd product en uitgangsmateriaal. De rest werd opnieuw behandeld zoals 5 hierboven beschreven, en volgend op chromatografie werd een 85:15 mengsel van product en uitgangsmateriaal verkregen, 241 mg, dat zoals het is voor de volgende stap j werd gebruikt.
Een oplossing van 241 mg (0,613 mmol) van het 10 bovenstaande mengsel in 15 ml ethanol werd behandeld met een oplossing van 366 mg 50 % waterige NaOH in 3 ml water. Het mengsel werd tot koken onder terugvloeikoeling gebracht en afgekoeld.. Volgend op. aanzuren tot pH 1 met verdunde waterige HC1 werd het mengsel gedeeltelijk 15 geconcentreerd en produceerde een zuivere witte vaste stof, welke werd geïsoleerd door filtratie, gewassen en gedroogd en een 85:15 mengsel van .gechloreerde en ongechloreerde dizuren gaf, dat zoals het is werd gebruikt voor de volgende stap.
20 Het bovenstaande zuur (85:15) werd opgelost in 10 ml HOAc, en Cl2-gas doorgeborreld. Het resulterende mengsel werd 5 uur geroerd, en N2 kort doorgeborreld. Zn-stof (200 mg, 3,1 mg-atm) werd toegevoegd, het mengsel 1 uur geroerd en geconcentreerd. Chromatografie van de rest met behulp 25 van 1 % HOAc-EtOAc als eluent gaf de titelverbinding, 125 mg, als een witte kristallijhe vaste stof. *Η NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,66 (s, 6H) .
1028305 419 .
VOORBEELD 116
ciyYYCOOH
5 MeO—v. Jl X 1 10 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap.1: Bereiding van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl- 15 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-7-(l,l-dimethyl-2-oxo-ëthyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (6,90 g, 20,2 mmol) in 200 ml MeOH roerend in een ijsbad werd 20 portiegewijs NaBH« (763 mg, 20,2 mmol) als een vaste stof toegevoegd. Na 25 min werd HOAc. voorzichtig .toegevoegd, en. de oplossing geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen DCM en water,, en het organische extract gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, en drooggedampt. Chromatografie van de 25 rest over silicagel met behulp van een gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als eluent gaf de titelverbinding, 5,4 g, als een zeer vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l, 1- 30 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een enkelvoudigè behandeling van ethyl-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-35 xylaat (5,4 g, 16 mmol) met Cl2 werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest met behulp van een gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als 420 eluent gaf de titelverbinding, 3,7 g, als een vrijwel kleurloze olie. .
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- 5 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
Aan een oplossing Van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-10 xylaat (205 mg, 0,584 inmol) in 8 ml droge DMF werd 86 mg. 60 % NaH, en 0,5 ml joodmethaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende .. de nacht bij kamertemperatuur geroerd. 'Water werd toegevoegd, het mengsel geëxtraheerd met DCM, 'de gecombineerde. organische extracten gedroogd boven 15 Na2SO<, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van. de. rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf de titelverbinding, 49 mg, als een olie·.
Stap 4; Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-di-20 methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H,-chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-ö-chloor-?- (2-methoxy-l, 1-dimethylethyl) -2- (trif luormethyl) -25 2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van 'ethyl-6-chloor-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbpxylaat. *H NMR (CDCI3) 7,64 (s,. 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,97 (d, 1H, J B 9 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,47 (s, 30 3H), 1,46 (s, 3H).
1028305 421 VOORBEELD 117
Cl Cl.
MeOv^i^^v^s^COOH ' . MeO^^^^v^COOH
5 CFS X/^p^O^CFs 117’i 117-2 1° 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur en .
7-tert-butyl-5, 8-dichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-5-chloor-6- methoxy.-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat , en ethyl-7-tert-butyl-5, 8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-20 methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ,
Een enkelvoudige chlorering op ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 mg, 1,40 mmol) werd uitgevoerd zoals beschrevën in 25 Voorbeeld 115. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 25 % EtOAc-hexaan gaf een mengsel van monochloor- en dichloorproducten, welke als zodanig voor de volgende reactie werden gebruikt.
30 Stap 2: Bereiding van 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur’ en 7-tert-butyl- 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Een mengsel van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- 1©2§3©5 422 meen-3-carboxylaat (330 mg) werd gehydrolyseerd zoals beschreven in Voorbeeld 104.stap 4. Radiale chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 40 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent gaf de titelverbindingen . als 5 witte vaste stoffen.
Isomeer 117-1: (7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(tri-
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 16 mg; *H NMR
(aceton-d6) 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s,.3H), 1,37 (s, 9H). LCMS m/z = 365 (M+H) 10 Isomeer 117-2: (7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 18 mg; 1H NMR
(aceton-d6) 8,07 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H), 1,66 (s, 9H) . LCMS m/z = 399, 400, 401 ((M, M+H, M+2H).
15 VOORBEELD 118
cW>rC00H
20 NC^JL^o^CFa 25 . 6-chloor-7-M-cyano-l-methylethylj -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: . Bereiding van , 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpro- 30 paannitril
Een mengsel van het titelproduct van Voorbeeld 106 stap 1 (520 mg, 2,97 mmol) en pyridiniumhydrochloride (2 g, 17,3 mmol) werd bij 200-220°C geroerd in een· oliebad 35 onder een droogbuis en aldus 3 uur gehouden. Na afkoelen werd het mengsel verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten 1028305 423 gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, en drooggedampt om de titelverbinding te geven, 416 mg, als een bruinachtige' olie.
5 Stap 2: Bereiding van 2-(4-formyl-3-hydroxyfenyl)-2- methylpropaannitril
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de •werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het fenol 10 van Voorbeeld 118 stap 1 werd gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 3: , Bereiding van ethyl-7-(1-cyano-l-methylethyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 2 werd toegepast in plaats van, het titelproduct van Voorbeeld 104a.
20
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1-cyano-l- methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chronteen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 3 werd een 25 enkelvoudige maal behandeld op de wijze beschreven in Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf een 3:1 mengsel van de titelverbinding en uitgangsmateriaal, dat als zodanig voor de volgende reactie werd gebruikt.
30 -
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-(1-cyano-l-methyl- ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het mengsel beschreven in Voorbeeld 118 stap 4 (111 35 mg) en 127 mg 50 % waterige NaOH in 0,5 ml water in 8 ml MeOH werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd met waterige HCl en tweemaal geëxtraheerd 424 met DCM. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. De rest werd opgelost , in hexaan-EtOAc en men liet dit kristalliseren. De titelverbinding, 44 mg, werd geïsoleerd door filtratie als 5 een zuivere witte kristallijne vaste stof. XH NMR (CDCI3) 7,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,87 (s, 6H). LCMS m/z « 346,0 (M+H).
VOORBEELD 119 10
Cl
Λ .COOH
< XjCC , 0^s^n0^cf3 15 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxolo[4,5-q]chro- · 20 meen-7-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-l,3~benzodioxool-5-carb- aldehyde 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat sesamol werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-{trifluormethyl)-6H-[1,3]- 30 dioxolo]4,5-q]chromeen-7-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 119 stap 1 werd toegepast in 35 plaats van het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 104 stap 1.
1028305 425
Stap 3: Bereiding van ethyl-9-chloor-6-(trifluormethyl)- 6H-[1,3] dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H-5 [1,3]dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat (500 mg, 1,58 mmol). in 6 ml TFA werd een oplossing van CI2 (6 ml, 0,28 M) in TFA toegevoegd. Na 30 min werd nog eens 6 ml CI2- · oplossing toegevoegd en roeren voortgezet. Zn-stof (1,00 g, 15,3 mg-atm) werd toegevoegd, en gedurende de nacht 10 geroerd. Na concentratie werd de rest gechromatografeerd' over silicagel met behulp van 20 % EtOAc-hexaan als eluent en gaf de titelverbinding,, 4 60 mg, als een gele vaste „stof.
15 Stap 4: Bereiding van 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H- [1,3)dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het 20 titelproduct van Voorbeeld 119 stap 3 werd toegepast in plaats van Voorbeeld 104 stap 3. De titelverbinding was een gele vaste stof. XH NMR (aceton-dö) 7,98 (s, 1H),. 6,73 (s, 1H), 6,24 (s, 2H) , 6,02 (q, 1H, J = 7,2 Hz). LCMS m/z = 323,0, 325,0 (M+H, M+2H).
25 1©283®§ VOORBEELD 120 426 ^^^>ΟΟΟΗ 5 BocHN^'^^^CT'CFj 10 7 —{2—[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-(2-amino-l,1-dimethylethyl)fenol 15
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 1 (19,9 g·, 121 mmol) werd gereduceerd met behulp van Pt02 als katalysator in HOAc gedurende 24 uur onder 60 psi waterstof bij' kamertemperatuur. Na filtratie .werd de oplossing geconcen- -20 treerd, ën de titelverbinding als.zodanig voor de volgende reactie gebruikt.
Stap 2: Bereiding van tert-butyl(2-(3-hydroxyfenyl)-2- methylpropylcarbamaat 25 . 7
Aan een mengsel van het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 1 (ongeveer 121 mmol), NaHC03 (37 g, 440 mmol) in 250 ml EtOAc, en 250 ml water werd di-tert-butyldicarbo-naat (33 g, 151 mmol)'toegevoegd. Het mengsel werd 3 dagen 30 snel geroerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en gaf de titelverbinding, 36 g, als een bruine olie.
1028305 427
Stap 3: Bereiding van tert-butyl-2-(4-formyl-3-hydroxy- fenyl)-2-methylpropylcarbamaat . .
Het titel-benzaldehyde werd bereid, met behulp van de 5 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het titelproduct . van Voorbeeld 120 stap 2 werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 4: Bereiding van ethyl-7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)- 10 amino]-l,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het 15 .titelproduct van Voorbeeld 120 stap 3 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap.2.
Stap 5: Bereiding van 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- Ί,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-20 bonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4 werd toegepast in 25 plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3. *H NMR (CDCla-DMSO-de) 7,69 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 6,95 (br s, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,28 (d, 2H, J * 6,0 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). LCMS m/z = 360, 361 (M+H, 30 M+2H) 428 VOORBEELD 121 · ,ι.. - .
5 ' 'X^K0>\^0^CF3 10 7- [1, l-dimethyl-2- (propylamino) ethyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuu,rhydrochloride
Stap 1; Bereiding van ethyl-7-[1,l-dimethyl-2-(propyl-' 15 amino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van het titelprodüct van Voorbeeld 113.stap 3 (198 mg, .0,579 mmol) in 8 ml MeOH en 1 ml HOAc werd n-propylamine (68 mg, 1,2 mmol), 0,9 ml 1. M 20 natriumcyanoboorhydride in THF en 1 g geactiveerde 4 A moleculaire zeven toegevoegd. Het 'resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met MeOH, gefiltreerd door celite, geconcentreerd, azeotropisch gedestilleerd met' tolueen. 25 Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 10 % MeOH-DCM gaf de titelverbinding, 220’ mg, als een kleurloze olie.
Stap 2: Bereiding van 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)- 30 ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het titelprodüct van Voorbeeld 121 stap 1 (88 mg, 0,23 mmol) in 5 ml MeOH werd een oplossing van 243 mg 50 % waterige NaOH in 1 ml water 35 toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld en aangezuurd tot pH 1. De reactie werd geconcentreerd, en het overblijvende oplosmiddel gelyo- 1028305 429 filiseerd. De resulterende witte, vaste stof werd gewreven met water, de vaste stof geïsoleerd door filtratie, gewassen met water, en gedroogd en leverde de titelverbinding, 23 mg, als'een witte vaste stof. 1H NMR 5 (DMSO-de) 7,74 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H, J = B Hz), 7,12 (dd, 1H, J o 8.Hz, J = 1,6 Hz), 7,10 (br s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz, 3,13 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 6 Hz), 2,73 (dd, 2H,. J = 8 Hz, J = 8 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,83 (t, 3H, J = 8 Hz).
10 -VOORBEELD 122
Vrv00H
15 - 20 6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-Phloor-7-[1,l-dimethyl-2- 25 (propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H^chromeen-3-car-boxylaat
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat het .
30 titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 2.
430
Stap 2: Bereiding_van_6-chloór-7- [1, l-dimethyl-2- (propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)r2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 5 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 121 stap 2 behalve dat het . titelproduct van Voorbeeld 122 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1. aH NMR (DMSO-dc) 7,68 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 10 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 5,5 Hz). LCMS m/z: 392,0, 394,0 (M+H) .
VOORBEELD 123 15 c,'Vx^t^V'C00Et 20
Ethyl-(2 S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Stap 1; Bereiding van ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl) -2-trif luormethy.1) -2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het titelproduct van Voorbeeld 110 stap 1 werd gescheiden in de S- en R-enantiomeren ervan door chirale preparatieve chromatografie op een ChiralPak AD kolom met behulp van 2:98 isopropanol-heptaan als eluént, en gaf de titelverbindingen van Voorbeelden 123 en 124.
35 1028305 431 VOORBEELD 124 ι CI>Y^V^r^COOEt 10
Ethyl-(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluor-methyl)-2ü-ehromeen-3-carboxylaat
Zie Voorbeeld 123.
15 VOORBEELD 125
C,>^V^C00H
25 (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 30 pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het titelpröduct van Voorbeeld 123 (123 mg, 0,304 mmol) in 8 ml MeOH werd een oplossing van 163 mg 50 % waterige NaOH in 1,5 ml water toegevoegd. 35 Na 4 uur roeren werd het mengsel aangezuurd met verdunde waterige HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefil- 4 32 treerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding, 99 mg, als een vaal gele vaste stof. *H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H,J = 7,2Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H) , 1,.42 (s, 3H) , 1,25 5 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0, 83 (t, 3H, J -.7,.0 Hz) .
t VOORBEELD 126
C,'^^^COOH
1° ITT
15 . .
(2R) -6-chloor-7^- (1,1-dimethylpentyl) -2-trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 125 stap 1 behalve dat het de 25 titelverbinding van Voorbeeld 124 ,’werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 123. NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 . Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H)', 1,42 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
30 1028305 i 433 VOORBEELD 127
C,Y>"VC00H
:';5 Ho-y^A0XCF3 • l .
10 • 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethvlethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur ·
Stap 1: Bereiding van_6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid als een racemisch mengsel met.behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 116 stap. 2 20 werd toegepast in plaats van. het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3.
1©283®§ VOORBEELD 128 .434 ' . αγ<*ν^<^θθθΗ 5 '"/of3 \ 10 (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 127 werd gescheiden inde enantiomeren ervan met behulp van chirale preparatieve chromatografie op een ChiralPak AD kolom met behulp van 20 20:80:0,1 isopropahol-heptaan-TFA.· als eluent. Het titel product van Voorbeeld 128 werd verkregen als een enkelvoudig isomeer. *H NMR (CDCl3) 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J «= 7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J =11 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 25 3.H) .
1028305 435 VOORBEELD 129 c,N^V<V'Cooh 5 HOr,^/^Vsi^>>vo'^!>CF3 10 (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur.,
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Uit de chirale chromatografie werd een mengsel van hydroxyverbinding en trifluoracetaatester verkregen. Aan een oplossing van 113 mg van het mengsel in 5 ml MeOH werd .20 0,5 ml . triethylamine toegèvoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na concentratie werd het mengsel opgenomen in DCM, gewassen met Waterige HC1, gedroogd boven Na^SO*, gefiltreerd, en drooggedampt en gaf de titelverbinding, 59 25 mg, als een gebroken-witte vaste stof. *H NMR (CDCl3)‘7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) , 5,66 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
1®283®S
436 .
... VOORBEELD 130 9 C'YVYC00« . ci'r^.
10 6-chloor-7-{2- [ (4-chloorbenzoyl)amino]-l,l-diméthylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeD-3-carbonzuur .
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[amino]-1,1- 15 dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laathydrochloride ïn een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4-(3,47 g, 7,83 mmol) in 50 ml HOAc werd Cl2-gas 20 geborreld. Na 4 uur werd Nj-gas. doorgeborreld, werd Zn-stof (2,1 g, 32,1 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 1 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, en de rest gechromatografeerd over silicagel met. behulp van 10 %
MeOH-DCM als eluent en gaf de titelvèrbinding, 3,61 g, als • 25 een wit schuim.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[(4-chloor- benzoyl)amino]-1, l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 130 stap 1 (150 mg, 0,397 mmol) in 5 ml pyridine werd een oplossing van 4-chloorberizoylchloride (90 mg, 0,51 mmol) in 1 ml DCM toegevoegd. Het. mengsel werd 2 uur geroerd,, en 35 750 mg Tris-aminehars werd toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel gefiltreerd en geconcentreerd en 1028305 . · 437 gaf de titelverbinding, welke als zodanig voor de volgende stap werd gebruikt.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-{2-[(4-chioorbenzoyl)- , 5 arnino]-!,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-1 3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 130. stap 2 werd opgelost in 5 ml MeOH, en een oplossing van 244 mg 50 % 10 waterige NaOH in 1 ml water werd .toegevoegd. Na 2 uur roeren werd het mengsel aangezuurd, geëxtraheerd met DCM, de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2S0<, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 25 % EtOAc-heptaan-1 %
15 HOAc gaf de titelverbinding, 65 mg, als een zuiver witte kristallijne vaste stof. lH NMR (DMSO-de) 8,34 (t, 1H, J
,4,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz)/. 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (m, 2H), 1,44 (s, 6H). LCMS m/z = 488,0.
20 1©283®§ * ' · 438 VOORBEELD 131 5 CYV^ 4° CF’ 10 6, 8-Dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-6-methylbenz- 15 aldehyde 3-Chloor-6-methylsalicylaldehyde (0,96 g, 5,6 mmol) werd bereid uit 2-chloor-5-methylfenol (2,85 g, 20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 1. De 20 product structuur was iii overeenstemming met zowel als 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(tri- .
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat (0,47 g, 1,46 mmol) werd bereid uit salicylaldehyde Voorbeeld 131 stap 1 (0,86 g, 5 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De 30 productstructuur was in overeenstemming met zowel XH als 19F NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Cl2-gas werd geborreld door een oplossing van monochloorester Voorbeeld 131 stap 2 (0,47 g, 1,46 mmol) 1028305 439 in 10 ml HOAc gedurende ongeveer 12 minuten totdat een · aanhoudende groengele kleur werd waargenomen, 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd behandeld met diverse porties Zn-stof tot · Zn meer dan 10 minuten in de 5 reactiestand hield. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het ongereageerde Zn werd afgefiltreerd en de vaste stof gewassen met EtOAc, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, opnieuw azeo-tropisch geconcentreerd met heptaan, en liet 0,63 g gebro-10 ken-witte (ruwe) vaste stof achter welke in overeenstemming waren met de gewenste dichloorester volgens lH, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 131 stap 4 (0,12 g, 0,37 mmol) werd bereid uit ethyl-6,8-dichloor-5-methyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,61 g, 1,46 20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
*H NMR (MeOH-d«) 8,00 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 5,88 (q, . 1H, J . = 7,1 Hz) , 2, 45 (s, 3H), 1SF NMR (MeOH-d.) -78,49.
1©283§5 VOORBEELD 132 440
O
CH3°S^^A
J - ίΓ 0H
5 ch3o"As^p^cf3 10 6,7-Dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,5-dimethoxylbenz- .
aldehyde 15 2-Hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,72 g, 31,8 mmol) werd bereid uit 3,4-dimethoxyfenol (7,71 g, 50 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. De productstructuur was in overeenstemming met zowel XH als 20 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6,7-dimethoxy-,2- (trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Ethyl-6, 7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chrorrieen-3- carboxylaat (8,32 g, 25,0 mmol) werd bereid uit 2-hydroxy- 4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,50 g, 30,2 mmol) met.behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel XH als" 30 19F NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van 6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding (1,73 g, 5,7 mmol) werd bereid uit ester Voorbeeld 132 stap 2 (2,0 g, 6 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028305 441 αΗ NMR (MeOH-d<) 7,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
5,67 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 8,83 (s, 3H), 19F
NMR (MeOH-d<) -78,34. ' 5 VOORBEELD 133
Cl O '
ΟΗ30'''^ίίΌ · CFS
10 Cl 15 . 5,8-dichloor-6, 7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,19 xnmol) werd bereid uit ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,0 g, 6, mmol) met behulp van de werkwijze 25 van Voorbeeld 131 stap 3, gevolgd door chromatografische zuivering. De productstructuur was in overeenstemming met % 1SF en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5,'8-Dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,36 g, 0,95 mmol) werd bereid uit ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,2 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1®283®§ 442 *H NMR (MeOH-d<) 8,00 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = .7,1 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) . 19F NMR (MeOH-d<) -78,55.
VOORBEELD 134 : 5 · .
Cl o
. Ύ 0H
CH30'^s^i!^o'^sCF3 10 · (5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-8- chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-car-20 boxylaat
Ethyl-6, 7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,67 g, 2 inmol) werd opgelost in 4 ml TFA en afgekoeld tot 0°C, vervolgens behandeld met een totaal van 25 13 ml van een verzadigde oplossing van Clz in TFA (0,28 M) . Na· 15 min roeren .bij 0°C, bij kamertemperatuur gedurende een additionele 45 min, werd Zn-stof langzaam in, diverse porties toegevoegd totdat vaste stof stand hield gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gedurende de nacht 30 geroerd. Dit mengsel werd afgefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd, verdund met MTBE, tweemaal gewassen met verdunde pekel, gevolgd door verzadigde pekel, .en gedroogd. Na strippen van het oplosmiddel werd de rest gechromatografeerd en gaf ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,35 g, 1,03 mmol) en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,09 g, 0,26 mmol). De product- 1028305 443 structuren waren beide in overeenstemming met *11, 19F en 13C NMR-analyses ·
Stap 2: Bereiding van 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- .. 5 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur i
Chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethy.1)-2H-chromeen- ' 3-carbonzuur (0,24 g, 0,71 mmol) werd bereid uit de 5-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,30 g, 0,82 mmol).
10 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. - ' lH NMR (CDCls) 8,03 (s, 1H), 6,53 (s, 1H) , 5,68 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,91 (s, 3H) r 3,82 (s, 3H) 1SF NMR (CDC13) -77,24. M+1,2: 339, 340.
15 VOORBEELD 135
O
CH,0. _ JJ
' CH30"^sf^o^CF3 .
20 ’ Cl '25 8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- • carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het titel-chromeen (0,08 g, 0,24 mmol) werd bereid uit de 8-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,09 g, 0,27 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
35 aH NMR (CDCls) 7,69 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 5,76 (q, 1H, J - 6,8 Hz) , 3, 93 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) -77,32.
LCMS m/z = 339, 340.
102830S
VOORBEELD 136 5 444
ll 0H
• Sn^o'^cf3 1° 6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromee,n-3-carbon-zuur 15 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-6-methylben2aldehyde 2-Hydroxy-6-methylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Noguchi, Satoshi c.s., Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997, 61 1546-1547.
20 '
Stap 2: Bereiding van ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)- •2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl'-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 boxylaat (1,28 g, 4,47 mmol) werd bereid uit het benz-aldehyde van Voorbeeld 136 stap· 1 (1,56 g, 6,9 mmol) met behulp van- de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel als 19.F NMR-analyses 30
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-35 meen-3-carboxylaat (0,94 g, 2,9 mmol) werd bereid uit ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat (1,26 g, 4,4 mmol) met behulp van de werkwijze van 1028305 445
Voorbeeld 103 stap 3. De productstructuur was in overeenstemming met *H, 19F en 13C NMR-analyses.
t - Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5-methyl-2-(trifluor- 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,9 10 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
*H NMR, (MeOH-d<) 8,02 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H) . 19F NMR (MeOH-d<) -78,36.
15 VOORBEELD 137 iyV^oh 20 0 CF3 25 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 30
De titelverbinding werd bereid uit de ester beschreven in Voorbeeld 136 stap 2 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. :H NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 6,75 35 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 2,41 (s, 3H) .
VOORBEELD -138 446 .
»
I O
'5 · cf3 : . . ‘ ·;.
10 (2 S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. ·Chirale scheiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De esterisomeren van Voorbeeld 136 stap 3 ..werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie met · behulp van Chiralpak AD dragermateriaal. Chiral GC-analyse 20 op Restek Rt-BDEX_sm kolom (30 (m, ID 0,32 mm, film 0,25.
μιη), temperatuur programma: 175 tot 215°C Θ 2,5°C/min
He-dragergas gaf de volgende retentietijden: 1® isomeer - 7,19 min, 2® isomeer - 7,35 min.
25 Stap 2. Bereiding van (2S)-6-chloo'r-5-mèthyl-2~ (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het eerste isomeer van Voorbeeld 138 stap 1 (0,10 g, 0,32 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur (0,09 30 g, 0,31 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld 138 stap 2 had positieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 5,76 min.
XH NMR (CDCla) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 3H) . 19F NMR (CDC13) -76, 83.
1028305 VOORBEELD'139 447 ->IDF3 10 (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het tweede isomeer van Voorbeeld .138 stap 1 (1,03 g,.
3,2 inmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur ervan (0,89 g, 3,04 mmol) met behulp van. de werkwijze van 20 Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld 139 had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (MeOH/H2O/H0Ac/TEA) gaf een retentietijd van 5,33 min.
*H NMR (CDC13) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz),. 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, ,J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 25 3H) : 19F NMR (CDCI3) -76,82.
.VOORBEELD 140 448 ' O ’
jfYY^OH
o ·°Λ“· 10
7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-ZUUX
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-i2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,40 g, 1,0 mmol), werd opgelost in 3 ml tolueen, gevolgd door de toevoeging van Pd(OAc)2 (23 mg), P(t-Bu)3, 20 10 gew.% in hexaan (0,21 g), CS2CO3 (0,56 g, 1,7 mmol) en pyrrolidine (0,10 g, 1,4 mmol) in een afgesloten buis gespoeld met argon, en 21 uur heftig geroerd onder verwarmen tot 75°C. De reactie werd afgekoeld, gefiltreerd en gestript, en liet een dónker rood-oranje olie achter, 25 welke werd gezuiverd met behulp, van flashchromatografie, hetgeen ethyl-7-pyrrolidin-l-^yl-2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat (0,27 g, 0,79 mmol) gaf als een gele vaste stof. De productstructuur was in overeenstemming met XH, 19F en 13C NMR-analyses.
30
Stap 2: Bereiding van 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-Pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-35 carbonzuur werd bereid uit ester Voorbeeld 138 stap .1 (0,21 g, 0,60 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028305 449 -½ NMR (MeOH-d«) 7,68 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 6,22 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), .. 5,61 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,31 (m, 4H), 2,01 (m, 4H) . 19F . NMR (MeOH-d4) -78,66.
5 VOORBEELD 141
O
Oi Λγ· 15 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl- 20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6,8- dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'
De ester van Voorbeeld 140 stap 1 (0,35 g, 1,0 mol) 25 werd behandeld met Clz volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3, waarna chromatografische scheiding' zowel de sneller eluerende 6,8-dichloorester (0,11 g, 0,27 mmol) alsmede het 6-chlooresterderivaat (0,14 g, 0,37 mmol) gaf. De productstructuren waren beide in 30 overeenstemming met aH, *9F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De 6,8-dichloorester van Voorbeeld 141 stap 1 (0,10 g, 0,25 mmol) werd omgezet in6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,09 g, 450 0,24 inmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap. 3. · .
*H NMR (CDCla) 7,64 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = ·.
7,0 Hz), 3, 33-3, 68 (m, 4H) , 1.95-1, 99 (m, 4H), 19F NMR 5 (CDC13) -73,35. LCMS m/z =383, 384 (M+H, M+2H).
VOORBEELD 142
- O
io 15 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1028305
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri- 2 • fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 3 i 4
De 6-chloorester van Voorbeeld 141 stap 2 (0,13 g, 5 0,35 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- 6 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,11 g, 0,32 7 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 8 3. : · 9 NMR (MeOH-di) 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 10
5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,58 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 19F
11 NMR (MeOH-d4) -78,60. LCMS m/z = 348, 349 (M+H, M+2H) .
VOORBEELD 143 .
451 Ö 5 α'Ι^ΠΛ°Η j^N^^^O^CFa 10 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur '··.
Stap 1: Bereiding van ethyl-7~piperidin-l-yl-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,60 g, 1,5 itunol) werd omgezet in ethyl-7-piperidin-l-^yl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-20 laat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 138 stap 1. De productstructuur was in overeenstemming met *Η, 1SF en 13C NMR-analyses.
Stap 2. . Bereiding van ethyl-6-chloor-7-piperidin^l-yl-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3Tcarboxylaat
De ester van Voorbeeld 143 stap 1 (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld met CI2 volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-30 yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met *Η, 19F en 13C NMR-analyses.
452
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-plperidin-l-yl-2-(tri-/fluormethyl)-2H-chromëen-3-carbonzuur .
De 6-chloorester van Voorbeeld 143 stap 2 (0,16 g, '5 0,41 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- 1 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,36 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
*H NMR (CDC13) 7,74 (s·, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 10 5,65 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,59-1,64 (m, 2H), 19F NMR (CDC13) -77,14. LCMS m/z =362, 363 (M+H, M+2H).
VOORBEELD 144 15 - 0 ‘
C,WV^0H
20 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30- Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo- xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7- . (dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 140 stap 1. De productstructuur· was in 35 overeenstemming met ΧΗ, 19F en 13C NMR-analyses.
1028305 ' 453
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)- l-yl-2-(trifluorme'thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld t , met Cl2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 131 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met ΧΗ, 19F en 13C 10 NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van .6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (Q,16 g, 0,40 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,35 mmol) met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
20 lH NMR (CDCla) 7,74 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 6, 60 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,11-3,19 (m, 4H), '1,25-1,58 (m, 4H), 0,85-0,89 (m, 6H) 19F NMR (CDC13) -77,08 . LCMS m/z = .
378, 379 (M+H, M+2H)'.
1®2§3®§ VOORBEELD 145 . 454 O .
5 Y^°ACF3 10 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-8-(2T-.fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carboxylaat (0,30 g> . 0,74 mmol) werd opge-. lost in ethanol, gemengd met Pt20-katalysator en 4 uur bij kamertemperatuur gereduceerd onder een waterstofatmosfeër bij 20 psi. Het mengsel werd gefiltreerd, gestript en gezuiverd met behulp van flashchromatografie over silica-25 gel en gaf ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,21 g, 0,51 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met *Η, 19F en 13C NMR-analyses.
30 Stap 2: 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 145 stap 1 (0,20 g, 0,49 mmol) werd omgezet in 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,16 g, 0,42 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028305 455 *H NMR (CDC13) 7,17-7,32 (m, 5H), 7,ll'(d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,S Hz), 2,83- 2,97 (m, 4H) . 19F NMR (CDC13) -76, 97. LCMS m/z = 384, 385 (M+H, M+2H).
: ’ .5 VOORBEELD 146
O
i° jOOl OH
15 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 7-jood-2-(trifludrmeth'yl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur 20 '
Aan een suspensie van ethyl-7-jood-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (1,50 g, 3,9 inmol) in 5 ml EtOH werd NaOH (0,46 g, 11,6 inmol) in 2,5 ml H2O toegevoegd. Na 1,5 uur verwarmen werd reactieoplosmiddel 25 onder vacuüm verwijderd; Het resulterende natriumzout werd' onmiddellijk gebruikt., , · Stap 2: Bereiding van 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Aan een suspensie van (9-BNN)2 (lf96 g, 8,7 mmol) in 10 ml THF werd propargylbromide (0,53 g, 4,4 mmol) toegevoegd. Na 2 uur verwarmen en afkoelen tot kamertemperatuur werd NaOH (0,52 g, 13 mmol) in 4,3 ml H2O 35 toegevoegd en de reactie werd 1 uur geroerd. In een afzonderlijke kolf onder argon werd het titelproduct van Voorbeeld 14 6 stap 1 in 5 ml THF en Pd(PPh3)4 toegevoegd.
10283®§ ---------'---....__:_________ __ 456
De reactie uit de oorspronkelijke kolf werd overgebracht naar de tweede kolf via een canule. Na 18 uur koken onder terugvloeikoeling en afkoelen tot kamertemperatuur werd 25 ml H20 toegevoegd. Het organische oplosmiddel werd uit de 5 reactie onder vacuüm verwijderd. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met 70 ml EtOAc. De gecombineerde organische extracties werden eenmaal gewassen met 50 ml 1 . N HC1 en eenmaal met 50 ml verzadigde pekel. Volgend op drogen boven MgSO* en concentreren onder vacuüm werd het • 10 product gezuiverd met behulp van flashchromatografie en omgekeerde fase chromatografie op YMC ODS-AQ in Me0H/H20 en ga-f gewenst product (0,40 g, 40 %) .
VOORBEELD 147 15 · ^VVV^on f3 20 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 . Aan een oplossing van het product van Voorbeeld 14 6 stap 2 (0,28 g, 1,0 mmol) in 5 ml HOAc werd CI2 in HOAc (3,0 ml, -1,5 mmol) toegevoegd. Na 0,75 uur werd de reactie behandeld met Zn-stof gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecanteerd van het Zn en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd gewreven met H20, gefiltreerd, en gewassen met H20. De opbrengst aan 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1028305 • · . .. 457 .
carbonzuur was 0,26 (82 .%) na drogen gedurende de nacht in. een vacuümoven bij 50eC. . .
*H NMR (MeOH-di) 7,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H) , 5,73 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 7,06 Hz), 2,21 (dd, 2H, J=2,0, 8,5 Hz), 5 0,75 (m, 2H).
VOORBEELD 148 ί 0 ίο -cf3
Cl 15 6, 8-dichloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chroineen-3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyde
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld .100 stap 1 uitgaande van 3,5-dimethylfenol.
• 25
Stap 2: Bereiding - van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 2 werd bereid 30 op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 2 uitgaande van het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 3 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stap 3 458 .
uitgaande van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-6,8-10 dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. aH NMR (MeOH-d<) 7,93 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J . = 6,98 Hz), 2,49 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H).
VOORBEELD 149 15 I ,°
(Tl^Tr OH
20 5, 7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .25 ·
Stap 1: .Bereiding van 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 5,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande vanethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (MeOH-d<) 7,95 (s, 1H), 6,72 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,18 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
35 1028305 VOORBEELD 15.0 459 °
5 ^frV^oH
J^cr'cF,·' 10 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1: Bereiding van 4-ethyl-2-methylfenol • 15
Een mengsel van 3-methyl-4-hydroxyacetofenon (12,0 g, 79,9 mmol), 20 % Pd(OHJ2/C in HOAc. werd onderworpen aan hydrogeneringsomstandigheden bij 25°C onder 60 psi. Na 16 uur werd de katalysator uit de reactie verwijderd door 20 filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd. Het product werd .18 uur onder hoogvacuto gedroogd en gaf een heldere olie (10,0 g, 93 %) .
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methylbenz- 25 aldehyde
Aan een oplossing van het fenol van Voorbeeld 150 · stap 1 (5,0 g, 36,7 mmol) in 200 ml CH3CN werd MgClj (5,25 g, 55,1 mmol), TEA (13,9 g, 19,2 ml, 137,6 inmol) en (CHO)n 30 (8,3 g, 280 mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de reactie verdund met EtOAc (500 ml) en aangezuurd met waterige 2 N HC1 totdat de reactie pH 4 was. De reactie werd verdund met 300 ml Η20. De organische laag 35 werd gewassen met H20, met pekel, gedroogd boven MgS04, en geconcentreerd. Dë rest werd gezuiverd door flashchroma- 1®283Ö§ 460 tografie (op S1O2, hexaan/EtOAc = 94/6) en- gaf 3,2 g (53 %) van het gewenste product als een heldere olie.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het benzaldehyde van Voorbeeld 150 stap 2 (1,8 g, 11,0 mmol) en fijn gepoederde K2C03 (3,34 g, 24,2 mmol) in DMF (20 ml) werd ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (2,2 g, 13,2 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 85°C. Na 2 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C, en verdund met EtOAc (200 ml) en Η20 (200 ml). De organische laag werd vervolgens gewassen met verzadigde NaHCC>3 (150 ml), H20 (100 ml), pekel (150 ml), 15 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en gaf een bruine rest. De rest werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf 2,7 g (78 %) van een bruine kristallijne vaste stof.
20 Stap 4: Bereiding van . 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van ethyl-6-ethyl-8-methyl-2-(trir fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,6 g, 8,3 mmol) 25 in EtOH (90 ml) werd 1 N NaOH (24,8 ml, 24,8 mmol) toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij 25°C . geroerd. De ethanol werd uit de reactie onder verminderde druk verwijderd. De rest werd aangezuurd met 2 N HC1. Het product werd geëxtraheerd in EtOAc (300 ml), vervolgens 30 gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost in 20 ml EtOAc en vervolgens verdund met 150 ml hexaan. De resulterende oplossing werd 30 min afgekoeld tot 0°C. Het product, dat uit de oplossing precipiteerde, 35 werd opgevangen door filtratie. Het gewenste product werd geïsoleerd als een gebroken-witte vaste stof in hoeveelheden van 1,6 g (68 %) . *H NMR (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H, J = 1028305 461 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,6 Hz), .5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1. Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
5 VOORBEELD 151
O
10 ' 15 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (+)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 . Producten (is.omeren) van Voorbeeld 150 stap 4 werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie op een
ChiralPak AD kolom met behulp, van iPrOH/heptaan/TFA
(5/95/0,1) als de mobiele fase. Het product van Voorbeeld 25 151 stap 1 had een retentietijd van 5,58min en een positieve specifieke rotatie. aH NMR (DMSO-de) 1,15 (t, 3H,· J = 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz)', 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
30
1O2830S
VOORBEELD 152 ' 462
O
5 S^O^CFa i ’ 10 (2R)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (-)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 151 stap 1. Voorbeeld 152 had een retentietijd van 4,58 min en een negatieve specifieke rotatie. *H NMR (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 20 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, . J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1Ή, J = 7,4
Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz)', 7,14 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
1028305 VOORBEELD 153 463
O
5 OGX^oh 10 6-ethyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zu.ur
Stap 1: Bereiding van 6-ethyl-7-methyl-2-(trlfluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Ethyl-7-methyl-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 20 met behulp van 2-methyl-4-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. 1H NMR (DMSO-de) 1,14 (t, 3H, J * 7,5 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5,83 (dd, 1H, J = 7,4 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,24 {s, 1H), 7,80 (s, 1H) .
1®283®S
464 VOORBEELD 154
O
5 ^ΎΥΥ^οη ; j o cf3 10 6-ethyl-8-propyl-2-(txifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 6-Ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 met behulp van 3'-allyl-4'-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. *H NMR (MeOH-d«) 0,93 (t, 3H, J = 7,3 20 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,60 (hextet, 2H, J = 7,5 Hz), 2,4 5-2, 65 (m, 4H), 5,73 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,73 (S, 1H).
1028305 . 465 VOORBEELD 155
;\5 l^OC^OH
0 CF3 · 10 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1:' Bereiding van 2-hydroxy-5-isoprop.ylbenzaldehyde •15 De formyleringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 2 met behulp van 4-isopropylfenol (5,0 g, 36,7 mmol). Het heldere product, dat een gouden olie is, werd geïsoleerd in hoeveelheden . van 5,2 g (86 I).
20
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-isopropyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
De cycliseringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde 25 wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 3 met behulp van het product van Voorbeeld 155 stap 1 (3,0 g, 18,3 mmol). Het -ruwe product werd gezuiverd met behulp van flash-chromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1) en gaf een helder product in hoeveelheden van 4,54g(79%): 30
Stap 3: Bereiding van 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 155 stap 2 (2,1 g, 6,7 35 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het product, dat een gebroken-witte vaste stof is, werd geïsoleerd in hoeveelheden van 1,6 g
10283ÖS
466 (68 %) . αΗ NMR (DMSO-cU) 1,17 (s, 3H),‘ 1,19 (5, 3H) , 2,79- 2,88 (m, 1H), 5,86 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 6,94 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J = 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,83 (s, 1H).
5 VOORBEELD.156 10 '^^‘Cr'CFz 15 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluor- 20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde ' wijze met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld .155 25 uitgaande van 4-isopropyl-3-methylfeno.1. 1H NMR (DMSO-de) 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,26 <s, 1H) , 2,95-3, 06 (m, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
1028305 VOORBEELD 157 467 5 I^^Cr^CFa 10 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imida2ol-l-yl)methyl]-2-trifluor-methyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde 4-Chloor-3-methylfenol (10,0 . g, 70,1 mmol) werd 20 omgezet in het aldehyde met behulp van de procedure beschreven in Voorbeeld 150 stap 2. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %) .
25 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het product van Voorbeeld 157 stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werd omgezet rin het chromeen met behulp van de 30 procedure van voorbeeld 150 stap 3. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 9,9 g (59 %).
10283§S
468
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het product van Voorbeeld 157 .5 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol), N-broomsuccinimide (2,3 g, 13,1 > mmol) en 21 ml benzeen werd benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 84'C. Na 5 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C en gedurende de nacht bewaard. Vaste stof werd uit de reactie verwijderd 10 door filtratie, en gewassen met 4 ml benzeen. Aan het filtraat werd N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,7 mmol) en benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd, . De reactie . . werd verwarmd tot 84°C. Na 2,5 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C. De vaste stof werd uit de reactie 15 verwijderd door filtratie en het filtraat werd geconcentreerd. De rest werd . gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc = 9/1) en gaf 3,9 g van .
een gele vaste stof redelijk zuiver materiaal, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.
20
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-propyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-car-boxylaat 25 Een oplossing van 2-propylimidazool (76 mg, 0,69 mmol) in 1 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (32 mg, 0,81 mol, 60 % dispersie in minerale olie) bij 0°C onder argon. Na 20 min werd een oplossing van het product van Voorbeeld 157 stap 3 (250 mg, 0,62 mol) in 2 ml DME 30 bij 0°C toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 1,5 uur werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1"), en gewassen met EtOAc (20 ml). Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal bruine olie in 0,21 g (80 %). · 35 ' 1028305 469
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imida2ol- -1-yl)methyl]-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbon2uur
Het product van Voorbeeld 157 stap 4 (0,21 g, 0,5 5 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van . ' Voorbeeld 150 stap 4. Het schone product werd verkregen door het ruwe product te zuiveren met behulp van HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 10 % in 30 min) . De opbrengst van een gebroken-witte vaste stof was 66 mg (30 %) . *H NMR (MeOH-d«) (t, 3H, J - 7,41 Hz), 1,73 (hextet,. 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 5,51 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (5, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,81 15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
VOORBEELD 158 20 o
NT
25 6-chloor-7-(lH-imidazöl-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 30 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri- fluormethyl-2H-chromèen-3-carbonzuurrifluoracetaat werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van imidazool als het uitgangs-amine. 158: XH NMR (MeOH-d<) 5, 44-5, 52 (m, 2H), 5,76 (q, 35 1H, J = 6,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
VOORBEELD 159 470 5 CF3
“O
NT
10 6-chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluor-methyl,-2H-chxomeen-3-carbon2uurrifluoracetaathydrochloride 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri-15 fluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurtrifluoracetaathydro-chloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-methyl-i'midazool als het uitgangsamine.. *H NMR (MeOH-d<) 2,66 (s, 3H), 5,41-5,51 (m, 2H), 5,83 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 6,90 (s, 20 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49 <d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) · 1028305 i 471
Voorbeeld 160 ΟΙν^^^5^ρο2Η ' v >-i> 10 6-chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 .
6-Chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-isopropylimidazool 20. als het uitgangsamine. aH NMR (MeOH-d«) 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 1H) , 5,54 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = ' 7,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
1Ö28305
Voorbeeld 161 472 CO- 10 7- (lH-benzimidazol-l-ylmethyl)-6-chloor-2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 7-(lH-Benzimidazol-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 uitgaande van benzimidazool.
20 lH NMR (DMS0-d6) 5,80 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,88- 7,90 (m, 2H).
1028305
Voorbeeld 162 a en 162 b 473 • . i ! 'bö; ογγγ*» α·γ4γ^^-οο2Η Γ^Ο cf3 ^^O^CFa x .0- . ' 15 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluor- ' methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 20
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde en 5-chloor-2-hydroxy-6-methylben2aldehyde 4-Chloor-3-methylfenyl (10,0 g, 70,1 mmol) werd omge-25 zet in de aldehyden met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 2. Verontreinigingen werden verwijderd met . behulp van flashchromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1). Een mengsel van regio isomere aldehyden werd verkregen in een t 94:6 verhouding en. gevonden een vaal gele vaste stof te 30 zijn welke werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-35 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1028305 474
De producten van Voorbeeld 162 stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werden omgezet in de chromenen met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 3. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van flashchromatografie (hep-5 taan/EtOAc = 8/2) en gaven het mengsel van chromenen als een gele vaste stof in hoeveelheden van 9,9 g (59 %) .
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-5-10 (broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De producten van Voorbeeld 162 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol) werden omgezet in de bromiden met behulp van de pro-15 cedure van Voorbeeld 157 stap 3. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc = 9/1) en gaf het mengsel van producten als een gele vaste stof (3,9 g, 78 %).
20 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- imidazol-l-yl)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imdazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De producten van Voorbeeld 162 stap 3 (300 mg, 0,75 mmol) werden omgezet in de 2-ethylimidazplen met behulp van de procedure van Voorbeeld 157 stap 4. Het product was een vaal bruine olie <320 mg, 70 %).
30 Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazol- .
l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydro-chloride 35
De producten van Voorbeeld 162 stap 4 werden omgezet in hun zuren volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4.
1028305 475
De zuivere producten werden verkregen door het ruwe product te zuiveren met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 ',5 % in 30 min). Het product, 162-1, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van 100 mg. Het product, 162-2, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van 15 mg.
162-1 *H NMR (MeOH-d,) 1,37 (t, 2H), J = 7,4 Hz), 3,08 (q, 10 2H), J - 7,6 Hz), 5,48-5,56 (m, 2H), 5,88 <q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,90 (S, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,8.5 (s, 1H) .
162-2 *H NMR (MeOH-dfl) 1,44 (t, 2H) , J = 7,5 Hz), 3,17 (q, 2H), J = 7,7 Hz), 5, 68-5,74 (m, 2H), 5,89 (q, 1H, J = 7,0 15 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 '· (s, 1H).
Voorbeeld 163 a en 163 b 20 »-
-;.N
0~α
25 teac02H
- ^^o^cf3 a N^ci 30 6-chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride· 35 en 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 476
Stap 1: Bereiding_van_6-chloor-*7- [ (4,5-dich'loor-lH- imidazol-l-ypinethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-5 imidazol-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 6-Chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 10 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werden gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 162 en met behulp van 4,5-dichloorimidazool in de alkyleringsreactie.
15 163-1 :H NMR (DMSO-d6) 5, 27-2,37 (m, 2H) , 5,97 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
163-2 aH NMR (DMSO-d6) 5, 47-5,56 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 20 1H, J = 8,8 Hz), 8,07 (s, 1H).
1028305
Voorbeeld 164 477 t
CI^^^-COaH
5 I^^O^CFa .
(y 10 , 6-chlo-or-7- (fenoxymethyl) -2- (trlfluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van fenol (117 rag, 0,69 mmol) in 1 ml DMF werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (30 rag, 0,75 20 mmol) in 1 ml DMF bij 0°C onder argon. Na 30 min werd een oplossing van etyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (250 mg, 0,62 mmol) in 2 ml DMF beschreven in Voorbeeld 157 stap 3 druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 18 uur 25 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen met EtOAc (20 ml). Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal gele vaste stof in 230 mg.
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 164 stap 1 (0,22 g, 0,53 mmol) werd omgezet in het zuur volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4, en gezuiverd met behulp van 35 omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D. C18, 15 mM), met behulp van C^CN-HjO-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf een vaal gele vaste stof in 80 mg (40 %).
478 *H NMR (DMSO-d6) 5,12 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 H2), 6,98 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H), J = 7,8 Hz),. 7,26 (s, 1H), 7,32 (dt, 2H) , J = 2,0 Hz, J = 7,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
5
Voorbeeld 165 ci^^wCÖ2h 10 15 6-chloor-7-(ethóxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethóxymethyl)-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing Van pyrrool (55 mg, 0,75 mmol) in 1,5 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (38 mg, 0,83 mmol) in 1 ml DME bij' 0°C onder argon. Het mengsel 25 werd 10 min bij 0eC geroerd en vervolgens verwarmd tot 25 °C. Na 30 min werd een oplossing van ethyl-7-broom-ethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat (300 mg, 0,75 mmol), uit Voorbeeld 162 stap 3, opgelost in 2,5 ml DME druppelsgewijs toegevoegd. Na 3 uur 30 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite · (1") en gewassen met EtOAc (10 ml). . Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een bruine olie in 350 mg (100 %)..
1028305 r 479
Stap 2: Bereiding^ van 6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het product van Voorbeeld 165a (350 mg, 0,75 mmol) 5 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van 150d, en gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp van CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf het titelproduct als een vaal bruine vaste stof in 60 mg. *H 10 NMR (MeOH-d*) 1,27 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 3,63 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 4,54 (s, 1H), 5,78 1, 1H, J = 7,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
Voorbeeld 166 15
/yyyCOjH · CFS
20 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-(4-ethyl-2-methoxyfenoxy)tetra-hydro-2H-pyran 30 Ethylguiacol (10 g, 65 mmol) werd opgelost in 100 ml
EtOAc . en aan deze oplossing werd 8,9 ml 3,4-dihydro-2H-pyran (97,5 mmol, 8,2 g) toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid van een 4,0 M oplossing van HCl/dioxaan. De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C 35 geroerd. De volgende dag werd- de oplossing gewassen met waterige 1. N NaOH en drooggedampt. Het ruwe mengsel werd opnieuw opgelost in ether vervolgens geroerd met waterige 1®283®§ 480 1 N NaOH gedurende een korte tijdsperiode, gestopt en men liet deze gedurende de nacht staan. De twee fasen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met H20 en pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd (Na2S0<) . De ' 5 oplossing werd gefiltreerd en drooggedampt en verschafte . 9,9 g kleurloze olie (64 %). Dit materiaal werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-3-methoxy-2-(tetrahydro- 10 2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
Aan een oplossing, afgekoeLd. tot -.78 °C, van het product van Voorbeeld 166 stap 1 (1,0 g, 4,2 mmol) in 7,0 ml hexaan, en 0,70 ml TMEDA (4,6 mmol, 543,2 mg) werd n- 15 BuLi (2,9 ml, 1,6 M in hexaan) toegevoegd. Na de toevoeging werd de reactie verwarmd tot 25°C. Na 5 uur werd DM F (0,5 ml) in 3 ml hexaan toegevoegd. De reactie werd geblust met H20 en de resulterende oplossing werd gewassen met H20. De organische extracten werden gedroogd 20 boven MgSO*, gefiltreerd, en drooggedampt en gaven 1,1 g gouden olie (100 %), welke redelijk zuiver was zoals beoordeeld met behulp van *H NMR, en als zodanig zonder, verdere zuivering werd gebruikt.
25 Stap 3: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methoxybenz- aldehyde
Het titelproduct uit Voorbeeld 166 stap 2 (1,1 g, 4,1 mmol) werd opgelost in 10 ml CH3OH en aan deze oplossing 30 werd 10 ml 2 N HC1 toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd. De reactie werd verdund met 25 ml EtOAc en gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03. De organische extracten werden gedroogd boven MgS0<, gefiltreerd en onder verminderde druk 35 geconcentreerd en gaven 660 mg (85 %) van een zeer zuiver product zoals beoordeeld met behulp van *H NMR en als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
1028305 481
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methoxy-2-(tri- fluórmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ,5 Aan het product uit Voorbeeld 166 stap 3 (410 mg, 2,27 mmol) opgelost in . 4,1 ml watervrije PMF werd watervrije K2CO3 (658,8.mg, 4,76 mmol) en 80 mg gepoederde 4 A moleculaire zeven toegevoegd gevolgd door de toevoeging van ethyl-4,4,4-trilfuorcrotonaat (450,5 mg, 10 0,40 ml, 2,68 mmol). De reactie werd 2 uur verwarmd tót 80-85°C. Nog een portie ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (0,17 ml) werd toegevoegd en de resulterende oplossing werd gedurende de nacht verwarmd. De volgende dag werd de reactie verdund met EtOAc (200 ml) en H2O (200 ml) . Meer 15 EtOAc werd toegevoegd tot de lagen konden worden onderscheiden. De organische extracten werden gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03 (50 ml), H2O (100 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt om een 20 donkerbruine olie te geven welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (25 % EtOAc/hexaan) om 450 mg (38 %) gewenst product te geven dat kristalliseerde na staan.
Stap 5: Bereiding van 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluor- 25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 166 stap 4 (167,1 mg, 0,50 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4 en gaf 137 mg (90 %) 6-ethyl-8-30 methoxy-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, een gele vaste stof. *H NMR (MeOH-d<) 7,75 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 3,87 (s, 3H) , 2,61 (q, 2H), J = 7,6 Hz) , 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
35 1©283®5
Voorbeeld 167 a en 167 b 482 O 0 F F ^Ύ'ΐ^ΐ'ρ08
D F F
10 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l- (2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat en ethyl-6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl-20 2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van 2-hydroxypyridine (140,3 mg, 1,4 mmol) en het bromide uit 25 Voorbeeld 157 stap 3 (592,3 mg, 1,4 mmol). Het ruwe productmengsel werd gezuiverd met behulp van flashchromatpgrafie (10/90-50/50 tolueen-EtOAc) en gaf 209 mg (35 %) gele olie.
3Q Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)- ypmethyl]-2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5- [ (2-oxopyridin-l- (2H) -ypmethyl] -2-. (trifluormëthyl)-2H~chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Voorbeeld 167 stap 1 werd omgezet in zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 1028305 483 HPLC (kolom: Delta Pak 300·x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt 90/1D-50/50 gedurende 30 min, en gaf twee producten 167-1 en -2. XH NMR 167- l:(DMSO-d6) 7,90 (s, 1H), 7,76 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,9 5 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d,d,d, 1H, J =,9,1 Hz, 7,4 Hz, 2,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,32' (t, d, 1H, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
167-2 (DMSO-de) 8,16 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), : 10 7,39 (d, d, d, 1H, J = 9,0 Hz, 6,7 Hz, 2,0 Hz). 7,33 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 6,19 (t,d,. 1H, J = 6,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J.= .7,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J =15,0 Hz), 5,24· (d, 1H, J = 15,0 Hz).
15 .
Voorbeelden 168a en 168b 484 ' o .
5 αΧ!1..
r=\ I I 1 || YY oh V^0 CF, ^cAcf, 10 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding_van_6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylroethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van pyrazool (76,0 mg, 1,11. mmol) en het bromide (592, 3 mg, 1,4 mmol) 25 uit Voorbeeld 157 stap 3. Het ruwe product, een olie, werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (90/10 tolueen-EtOAc) en gaf 144 mg (33 %) van het gewenste materiaal.
30 Stap 2: Bereiding_van 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (106 mg) van Voorbeeld 168 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 166 stap 5 en gaf twee producten 168-1 en 168-2. :H NMR (MeOH- 1028305 485 d4) 7,79 (2H), 7,62 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,42 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,36 (s, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 16,8 Hz) .
5 *H NMR (MeOH-dfl) 8,22 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J-- 2,0 Hz), 7,51-7,48 (3H), 7,07 (d,d, 1H, J - 8,2 Hz, 0,6 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J » 7,1 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,63 (d, 1H, J * 15,2 Hz).
10 Voorbeeld 169
Cl O
fS c,mA°H
15 TN ^ °^CF3
O
20 6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxo- pyridin-1-(2H)-yl)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carboxylaat
De vorming van de ester werd uitgevoerd volgens de procedure geschetst in Voorbeeld 157 stap 4 uitgaande van 97 mg 5-chloor-2-pyridinol, 20,7 mg natriumhydride (60 % 30 dispersie in minerale olie) en 300 mg van het bromide uit Voorbeeld 157 stap 3. De verbinding werd gezuiverd op het FlashMaster® chromatografiesysteem eluerend met 25 % EA/hexaan vervolgens 50 % EA/hexaan en gaf 128 mg (38 %) van de gewenste verbinding.
35 1028305 486
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(5-chloór-2-oxopyri- din-1- (2H) -yl).methyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 5 De ester van Voorbeeld 169 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 en gaf 75 mg (60 %) van het gewenste zuur, 169. *H NMR (DMSO-de) 8,05 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,87 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,59 (d,d, 1H, J = 9,7 Hz, 2,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J * 9,8 Hz), 10 6, 47 (s, 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
Voorbeeld 170 15 - O.
jf Γ0H
20 ..
6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-25 meen-3-carbonzuur.
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-formyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Een ruw preparaat van het bromide (1,6 g, 4,0 mmol) uit Voorbeeld 157c werd opgelost in 9 ml wate.rvrije DMSO en aan deze oplossing werd vast NaHC03 (383, 4 mg, 4,5 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur verwarmd tot 100°C. De reactie werd verwijderd van de warmte en men 35 liet deze gedurende de nacht bij 25°C staan. De volgende dat werd de reactie in 300 ml pekel gegoten en gewassen met 3 x 200 ml EtOAc. De organische extracten werden 1028305 487 gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04, en gefiltreerd en gaven een bruine vaste stof welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (97/3 tolueen-EtOAc). Alle fracties die gewenst product bevatten werden opgevangen en 5 gaven een gele vaste stof. De vaste stof werd gewassen met hexaan en gaf 382 mg van het gewenste product.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[hydroxy(thien-2- yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10
Het titelproduct uit Voorbeeld 170 stap 1 (100 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in 1,0 ml Et20 en afgekoeld tot -30°C. Aan deze oplossing werd 0,31 ml thiofen-2-ylmagnesiumbromideoplossing (1,0 M in THF) toegevoegd. Na 15 10 minuten werd het reactiemengsel gepipetteerd over ijs en verdund met ether en een verdunde oplossing van H2SO4.
De organische extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van NaHCC>3, gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd, en verminderde druk drooggedampt en verschaften 112 mg van 20 een gele olie. Deze olie werd aLs zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(thien-2-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
De ruwe olie uit Voorbeeld 170 stap 2 werd .opgelost in 1 ml DCM. Aan deze oplossing werd triethylsilaan (41 μΐ, 0,26 mmol) en 20 μΐ TFA toegevoegd en geroerd bij 25°C. Na 24 uur werd de oplossing heftig geroerd met vast 30 NaHC03 en H20, hetgeen de reactie bluste. Roeren werd gestopt na 5 min, en de oplossing liet men in twee lagen scheiden. Het reactiemengsel stond in deze toestand gedurende één dag voorafgaande aan opwerken. De organische laag werd gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd, en onder 35 verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie en gaf redelijk zuivere verbinding.
_.......__________ ____ 488
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chronteen-3-carbonzuur 5 De ester verkregen uit Voorbeeld 170 stap 3 werd , omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 5. Het product (20 mg) bevatte een grootste verontreiniging welke 14 % bedroeg, welke werd bepaald het 7- methylr6-chloorchromeen te zijn, dat kan worden 10 verwijderd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom:
Delta Pak 300 x 50 mm I.D. C18, 5 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: 90/10-50/50 over 30 minuten) hetgeen zuiver product gaf. *H NM|R (MeOH-d*) 7,54 (s, 1H), 7,14 (s,, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,76-6,73 15 (3H) 5,55 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 16,1 Hz) .
Voorbeeld 171 20 & 25 8- tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8-tert-Butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd met behulp van dezelfde procedures beschreven in Voorbeeld 155 met behulp van 2-tert-butyl4-ethylfenol als het uitgangsmateriaal. 2H NMR 35 (DMSO-d6) 1,16 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 1,34 (s, 9H), 2,54 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (s, 1H).
1028305
Voorbeeld 172 . .
489 0
5 -vw\>H
J^O^CFg 10 6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-15 zuur werd gesynthetiseerd met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 150 met 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. *H NMR (DMSO-d6) 1,20 (t, 3H), J = 7,5 Hz), 1,22 (t, 3H), J - 7,6 Hz), 2,54-2,66 (m, 4H), 5,70 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 6,92 (d, 1H, 20 J» 2,1 Hz), 7,06 (d, l.H, J = 2,1.Hz), 7,84 (s, 1H) .
Voorbeeld 173
O
25 · 30 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding van Voorbeeld 173 werd bereid met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 100 uitgaande van 5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l- 1®283©§ J · 4 90 ol. *H NMR (MeOH-d4) 7,75 (s, 1H) , 7,10 (q, 2H) , J = 8,1 Hz), 5,77 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 6,18 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
5 Voorbeeld 174
O
'CFs 10 15 6-chloor-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetra-hydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding van Voorbeeld 174 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stappen 3 20 en 4 behalve dat het uitgangsmateriaal ethyl-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chro-meen-3-carboxylaat was, een tussenproduct bij de bereiding van de titelverbinding- van Voorbeeld 173. XH NMR (MeOH-d«) . 7,63, (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 25 2, 61 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,44 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
1028305
Voorbeeld 175 491 5 r^° CFs
Us"3 \r 10 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chroroeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 6-Chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-fenylimidazool:' *H NMR (DMSO-de) 5,47-5, 56 (m, 2H),.5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 20 6,84 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 6H) , 7,83-7,87 (m, 3H)..
492
Tabel 2
Voorbeeld Formule Theorie . Gevonden nummer_____
Voorbeeld C13H10CIF3O3· 0,15 H20 C, 50, 47, C, 50,25, 100 __' _H, 3,29 H, 3,12_
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50, 85, 101 __H, 3,29 H, 3,40
Voorbeeld C13HioC1F303 C, 50, 92, C, 50, 92, 102 ____ H, 3,29 H, 3,29
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50,81, 103 __H, 3,29 H, 3,10
Voorbeeld C14H12CIF3O3 C, 52,43, C, 52,59, 104 ___ H, 377_H, 3,80
Voorbeeld C13H10CIF3O3 . C, 50, 92, C, 50, 85, 105 ___ H, 3,29 H, 3,20
Voorbeeld ; C16H17F3O3 C, 61,14, C, 61,11, 106 _____ H, 5,45 H, 5,45
Voorbeeld C16H16CIF3O3 C, 55,10, C, 55,05, . 107__H, 4,62 H, 4,64
Voorbeeld C17H1SF3O3 C, 62,19, C, 62,11, 108__H, 5,83 H, 5,68
Voorbeeld C18H2oC1F303 C, 57,38, C, 57,44, 110 ___H, 5,35 H, 5,12
Voorbeeld C17H18CIF3O3· 0,25 H20 C, 55,59, C, 55,20, 111 _ '· . H, 4,94 H, 4,86
Voorbeeld C16H17CIF3O4 C, 58,16, C, 58,06, 112 ___ H, 5,19 H, 4,93
Voorbeeld C15H13F3O4 · 0,25 H20 C, 56,52, C, 56, 40, 114 __. _ H, 4,11 H, 4,68
Voorbeeld C15H12CIF3O4 · 2 H20 C, 44,96, C, 44,96, 115 _______ H, 3,94 H, 3,02
Voorbeeld. Ci6Hi6C1F304 C, 52, 69, C, 52,31, 116 __H, 4,42 H, 4,68
Voorbeeld Ci8H22F3N04 · HC1 C, 54,90, C, 54,61, 121 H, 5,89, N, H, 6,49, N, ___1 3,56_ [3,20 _ 1028305 493 :
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer________
Voorbeeld Ci8H20C1F3NO3 C, 57,38, C, 56, 98, 125__H, 5,35 H, 5,62 .
Voorbeeld- Ci8H20F3O3· 0,25 H2O C, 56,70, C, 56,63, . ' _126__H, 5,29 H, 5,49
Voorbeeld Ci5HuC1F304 · 0,125 H20 C, 51,04, C, 50, 64, 128 __H, 4,00 H, 4,40
Voorbeeld C15HhC1F304 · 0,75 H20 C, 4 9, 4 6, C, 4 9, 4 6, 129 __H, 3,87 H, 4,32
Voorbeeld Ci3HuF305 C 51, 33 %, C 51,11 %, 132 _____H, 3,64 % H, 3,63 %
Voorbeeld Ci3H9Cl2F305 C, 41,85 %, C 41,92 %, 133 H, 2,43 %, H 2,34 %, -_____ Cl 19,00 % Cl 18,96 %
Voorbeeld Ci2H8C1F303 C 49,25 %, C 48,91 %, 136 H, 2,76 %, H, 2,61 %, ^ ____Cl 12,11 % Cl 11,94 % ’
Voorbeeld ^2Η8^303· 0,3 H20 C 48,36 %, C 48,38 %, 138 ___H, 2,91 % . H, 2,99 %
Voorbeeld Ci2H8C1F303 C 49,25 %, C 49,03 %, 139 H, 2,76 %, H, 2,99 S, __Cl 12,11 % Cl 12,44 %
Voorbeeld Ci5HnF3N03 C 57,51 %, C 57,47 %, 140 H 4,50 %, H 4,70 %, _________ N, 4,47 % N, 4,39 %
Voorbeeld Ci4HnlF303· 0,25 H20 C, 58,24 C, 58,55 146 ___H, 4,01 H, 4,08
Voorbeeld ChHi0C1F3O3· 0,25 H20 C, 52, 03 C, 51,32 147 ____ H, 3,27 H 3,47__
Voorbeeld Ci3H9C12F303 C, 45,77; C, 45, 95; 148 H, 2,66; H, 2,53; ___Cl, 20, 79. Cl, 20,27.
Voorbeeld Ci3HnF303 C, 57,36 %, C, 57,23 %, 149 __H, 4,07 % H, 3,95 %
Voorbeeld CnHi303F3 C, 58,74; C, 58,75; 150 _L____ H,. 4,58. H, 4,45.
1®283®§ 494
Voorbeeld Formule . Theorie Gevonden nummer___._;__
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; ‘ C, 58,50; 153 __H, 4,58. . H, 4, 62.
Voorbeeld. Ci6H1703F3 C, 61,14; C, 61,09; 154 ____H, 5,45. H, 5,61.
| Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; C, 58, 65; 155 ___H, 4,58. H, 4,88.
Voorbeeld C15H15O3F3· 1,1 H20 C, 56,28; C, 56,13; 156 _H, 5,42. H, 5,07
Voorbeeld C18H16N2O3CIF3·HC1 C, 4 8,45; C, 48,18; 157 H, 4,07; H, 4,19; __________N, 6,28. N, 6,19.
Voorbeeld C15Hio.N203C1F3· 1,0 HCl C, 45, 59; C, 45, 39; 158 H, 2,81; H, 2,95; _________N, 7,81. N, 6,98
Voorbeeld Ci6HiiN203ClF3· 1, 5 C, 42,15; C, 42,36; 159 HCl-0,5 CF3COOH H, 2,91; H, 2,95; ___^_N, 5,78. N, 5,34.
Voorbeeld C18Hi6N203C1F3· HCl· 1, 5 C, 46,57; C, 46, 87; 160 H20 H, 4,34; H, 4,49; ___ - _ N, 6,03. N, 6,19.
Voorbeeld CiSHi2N203C1F3· 1,5 HCl C, 49,24; C, 49,34; 161 H, 2,94; H, 3,32; ___ _ N, 6,04. N, 5,87.
Voorbeeld Ci7Hi4N203ClF3· 1,5 . C, 45,79; C, 45, 90; 162-1 HCl-0,25 H20 H, 3,62; H, 4,05; ________ N, 6,28. N, 6,32.
Voorbeeld Ci7Ha4N203ClF3" 1,75 HCl C, 45,32; C, 45,11; 162- 2 H, 3,52; H, 3,18; . ' _ N, 6,22. N, 6,19.
Voorbeeld Ci5H8N203ClF3· 0,25 HCl C, 41,26; C, 41,40; 163- 1 H, 1,90; H, 2,03; ___ N, 6,41. N, 6,32.
Voorbeeld Ci5H8N203C1F3-H20 C, 40,43; C, 40,99; .
163-2 Η, 2,26; Η, 2,76; __N, 6,29. [N, 5,96.
1028305 495
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer______.__
Voorbeeld Ci8Hi204ClF3 C, 56,19; C, 55, 96; 164 ·___ H, 3,15. H, 3,23.
Voorbeeld Ci4Hi204C1F3· 0,2 H20 C, 49,41; C, 49,11; 165 __H, 3,67. H, 3,'74.
Voorbeeld Ci4Hi204F3 C, 55, 63; C, 55, 60; 166 _H, 4,34. H, 4,79.
Voorbeeld C17HuN04C1F3· 0, 5 H20 C, 51,94; C, 51,73; 167-1 H, 3,03; H, 3,06; ___N, 3,48. N, 3,55.
Voorbeeld Ci7HuN04C1F3· 0,5 C, 47,86; C, 47,69; 167- 2 H20·0,5 TFA H, 2,79; H, 2,75; ____ N, 3,10. N, 3,08.
Voorbeeld Ci5HioN203ClF3* 0, 5 C, 40, 38; C, 40,05; 168- 1 H20·0,6 TFA H, 2,53; H, 2,30; __. _ N, 5,81. N, 6,00.
Voorbeeld Ci5H10N2O3C1F3· 1,5 HCl C, 43, 58; C, 43, 34 ; 163-2 H, 2,80; H, 2,78;' __________ N, 6,78. N, 7,58
Voorbeeld Ci7Hi0NO4C12F3· 0,2 H20 C, 48„31; C, 48,39; 169 H, 2,61; H, 2,56; _____ N, 3,24 N, 3,12
Voorbeeld C16Hio03C1F3S· 0, 9 H20 C, 49,15; C, 49,13; 170 __ H, 3,04. H, 2,79.
Voorbeeld Ci7Hig03F3 C, 62,19; C, 62,08 171 __._ H, 5, 83. H, 6, 06.
Voorbeeld CisHi503F3 C, 60,00; C, 59, 82; 172 ____ H, 5,04. H, 5,20. .
Voorbeeld Ci7H1703F3 C, 62, 57; C, 62,56; 173 ___ H, 5,25. H, 5,50.
Voorbeeld Ci7Hi6Cl03F3 C, 56, 60; C, 56, 60; 174 H, 4,47, H, 4,39; ________;_ Cl, 9,83. Cl 10,07.
Voorbeeld C2iH14N203C1F3·HCl C, 52,52; C, 52,24; 175 H, 3,36; H, 3,72, ___ N, 5,83. N, 5,63 496
Parallelle chemie algemeen:
Analytische LCMS omgekeerde fase chromatografie werd 5 uitgevoerd met behulp van een C18-kolom 2,1 mm i.d. x 30 mm en een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water tot 95 % acetonitril in 0,1 % TFA/water gedurende 4,5 min met een debiet van 1 ml/min. De eluentsamenstelling werd op 95 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water gehouden van 4,5 min tot 5 min. De LCMS was uitgerust met een diode-arraydetector, een massaspectrale detector (MSD) en een verdampende lichtverstrooiingsdetector. Een stroomsplitser werd bevestigd na de UV-diode-arraydetector om stroom naar een 15 massaspectrale detector (MSD) en de ELS mogelijk te maken. De massaspectra werden verkregen met behulp van een Agilent MSD in elektrospray positieve mode. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie werd uitgevoerd met behulp van een C18-kolom 41,4 mm i.d. van 50 mm, 100 mm of 300 mm 20 lengte.
Verbindingen bereid met behulp van parallelle synthesemethoden worden vastgelegd in de geschikte tabellen en gekenmerkt door bepaling van zuiverheid, bevestiging van molecuulgewicht, analytische HPLC 25 retentietijd (LC, min) en gravimetrische bepaling van opbrengst. De HPLC retentietijd werd bepaald met behulp van analytische LCMS omgekeerde faseanalyse en stelt de tijd voor verkregen voor de verbinding met hét gewenste moleculaire ion. De retentietijd is gebaseerd op de 30 waargenomen tijd in het UV-chroma-togram. Het moleculaire ion vermeld in de tabel is de basislijn (100 %) piek, tenzij anderszins opgemerkt. Zuiverheid van de verbindingen bereid met behulp van parallelle synthese werd bepaald door detectie van de piek van het gewenste 35 moleculaire ion en integratie van de overeenkomstige piek gedetecteerd hetzij via ÜV bij 254 nm hetzij bij ELS.
Zuiverheid wordt beschreven als percentage en is een 1028305 497 verhouding van het oppervlak van de gewenste piek ten opzichte van het totale oppervlak van alle pieken in het chromatogram. Het percentage opbrengst is 'gebaseerd op . gravimetrische bepaling van het eindproduct na geschikte 5 zuivering.
. Parallelle synthese van een verbindinqsbibliotheek met 6-en 8-positie substituties
10 D
yO^CF3
X
15 X = H of Cl R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en Voorbeelden 201-261) 20 Bere^dinq van ethyl-6-jood-2-(triflu.ormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat C02Et —/ o 'Y^l ichA | :'y^ycho 25 , MgCI2l CH3CN . ^^OH K2C03, DMF CF3
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-5-joodbenzaldehyde
Aan het mengsel van 20 g (91 inmol) van 4-joodfenol en 25,1 g (264 mmol) watervrij magnesiumdichloride in 455 ml 30 watervrij acetonitril werd triethylamine en paraformaldehyde . toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, en het werd behandeld mét 500 ml 5 % HC1. De oplossing werd driemaal geëxtraheerd 35 met EtOAc. De gecombineerde organische extracten, werden gewassen met pekel (3x) en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De gedroogde organische 'oplossing werd 498 drooggedampt en leverde een olie, welke werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met. EtOAc/hexaan (2:8). Concentratie van de gewenste fracties leverde 15 g (66 %) van een gele vaste stof, welke direct zonder verdere 5 zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
t
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Aan een oplossing van 6,0 g (24 mmol) 2-hydroxy-5- joodbenzalde.hyde en 5 ml (33,3 mmol) ethyl-4,4,4-trifluor-crotonaat in 20- ml droge DM F werd bij 60 °C kaliumcarbónaat in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 60°C geroerd. Naafkoelen tot kamertemperatuur 15 werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De gecombineerde filtraten werden verdund door toevoeging met 300 ml EtOAc en gewassen met pekel. De organische fase werd ' gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt en léverde een olie, welke verder werd 20 gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). 'Concentratie van de gewenste fracties leverde 4,7 g (49 %) van een licht gele vaste, stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,65-7,55 (m, 3h, 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (t, J = 25 6,9 Hz, 3H). MS (ES+) 398,9 (M+H, 100).
1028305 499
Bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' .
. 5 _/cPzEt 0
Cl2l CH3COOH . 'v^YCH0 f3c. ^
Aqh ^ K2C03.DMF ί^Λ0Α0ρ3 ...
Cl Cl 10
Stap 1. Bereiding . van 3-chloor-2-hvdroxy-5-joodbenz-aldehyde 15 Aan 24 g (96,8 mmol) 5-joodsalicylaldehyde in 320 ml azijnzuur werd een overmaat gasvormig chloor toegevoegd.
Na toevoeging van ongeveer 10 g Cl2 verscheen een witte vaste stof in de oplossing. Het mengsel werd verwarmd tot 70°C en men liet dit 3 uur roeren. De verwarmde oplossing 20 was homogeen en bleef zo na afkoelen tot kamertemperatuur.
Aan het mengsel werd 1200 ml water toegevoegd en men liet dit 1 uur roeren. De resulterende vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met water, gefiltreerd en men liet dit aan de lucht drogen en dit leverde 27,3 g 25 van een vele vaste stof. De vasté stof werd omgekristalliseerd door . het materiaal op te lossen in 250 ml hete methanol en 80 ml H2O toe te voegen. Na staan gedurende de nacht werd de kristallijne vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd en leverde 20,3 g 30 (74,2 %) van een gele vaste stof. Het product bevatte een geringe verontreiniging (ongeveer 9 % volgens *H NMR) en werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (d, 1H, j - .2,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,83 (s, 1H), 11,40 (s,· 1H) ; 13C 35 NMR (CDCI3/100 MHz) 79,5, 122,8, 123,7, 140, 3, 144,4, 156, 9, . 194,8; MS (ESI+) 283 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C7H402IC1) 281,8945, gevonden 281,8899.
1®2S3®§ 500
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-iood-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Aan 18 g (63,7 mmol) 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- aldehyde in 16 ml DMF werd 14,3 ml (16,1 g, 95,6 mmol) ethyltrif luorcrotonaat en 9, 69 g (70 mmol) K2CO3 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur tot 100°C verwarmd. Men liet het mengsel afkoelen, dit werd behandeld met 300 ml 10 H20 en driemaal geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en gefiltreerd door een silicaprop (4,5 x.6 cm). De silica werd gewassen met methyleenchloride en gecombineerde filtraten geconcentreerd om 10,39 g van een gele vaste stof te 15 geven. Omkristallisatie in hexanen gaf 6,64 g (24,1 %) van een kristallijne, gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H) , 5,81 (q, 1H, J - 6,6 Hz) , 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 2, Oo Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -79,0 (d, 3F, J -20 6, 8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 13,1, 60,8, 70.,4 (q, J = 33,7 Hz), 82,6 (C-I) , 117,7, 121,2, 121,8, 121,9 (q, J = 287,2 Hz), 133, 6, 134,9, 139, 9, 147,9, 162,0; MS (ESI+) 433 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci3H902IC1F3) 431,9237, gevonden 431,9221.
25 '
Bereiding van ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 30 chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 5-broom-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde op een analoge wijze aan stap 2, bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1028305 501
Voorbeeld 201 5 ^^Cr'CFa
Cl 10 8-Chloor-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Aan 180 mg (0,42 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-caroxylaat werd 100 mg LiOH-HjO en 5 ml van een oplosmiddelmengsel van TMF/MeOH/H20 (7:2:1) toegevoegd. Het mengsel werd 30 min verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur. Na staan gedurende de nacht werd het 20 mengsel onder vacuüm geconcentreerd, behandeld met 20 ml 1 N HC1 en men liet dit roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met EtjO, de gecombineerde extracten gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd om 150 mg (88,3 %) van een gebroken-witte vaste stof te geven:*H NMR (CDCls/d6-25 aceton/400 MHz) 5,86 (q, 1H, J - 6,7 Hz), 7,60 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) ; 19F NMR (CDCl3/d6-aceton/400 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ESI+) 405 (M+l, 100, één Cl-patroon) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (C11H4O3ICIF3) 402,8840, gevonden 402,8850.
30 502
Bereiding van 6-aryl~2-(trifluormethyl) -2H-chroroeen-3-car·" bonzuren · 5 y l)R-B(OH)2sPd(PPh3)4> .
ΐΤΎ0000 2MNa2C°3sDMA
X 2)ϋ0ΗΈι0ΗΗ20 J
*2 X
10 X] =I,Br χ2=Η,α
Voorbeeld 202 15 cf3 20 0 , CF3 25 ' 6- [3,.5-bis (trifluormethyl)fenyl] -2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur '
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan de oplossing van 0,3 g (0,75 mmol) ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 ml dimethylaceetamide onder stikstofatmosfeer werd 87 mg (0,0075 mmol) tetrakistrifenylfosfine, 0,29 g (1,13 mmol) 35 3,5-ditrifluormethylfenylboorzuur en 1,0 ml 2,0 M waterige natriuracarbonaatoplossing toegevoegd. Het mengsel werd geborreld met stikstofgas gedurende twee min, en 1028305 503 vervolgens verwarmd tot 95°C gedurende de nacht. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 5Q ml 4:1 EtOAc/MeOH-mengsel toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 50 ml pekel toegevoegd. Het product werd driemaal 5 -geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op een .
silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 0,20 g 10 (56 %) van een licht grijze vaste stof: *H NMR (CDCI3MOO
MHz) -7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4Hz, 1H), 7,46 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz). MS (ES+) 485,0 (M+l, 15 100, één Cl-patroon); HRMS (EI) m/z berekend voor (C21H13F3O3) 484,0721, gevonden 484,0687.
Stap 2. Bereiding van 6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Aan de oplossing van 150 mg (0,31 mmol) ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén- 3- carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 51 mg (1,24 mmol) lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 5 ml 25 water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd één uur verwarmd' tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd. De rest werd verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH 30 = 1,5. Het product werd vervolgens geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Verdamping van de gedroogde oplossing leverde 0,13 g (92 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,89 (s, 2H), 7,78 35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J - 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), .
7,41 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,69 (m, 1H). MS (ES+) 457,0 (M+l, 100).
10283®5 504
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuren met behulp van een parallelle methode 5 Voorbeeld 203 i 10 15 6- (4-methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car- bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Alle reacties werden üitgevoerd in een aluminium reactorblok uitgerust met een koeler, inerte atmosfeer en ruimte voor 24 vaten (Prep Reactor, J-Kem, St. Louis, MO). Een oplossing van 0,20 g (0,5 inmol) ethyl-6-jood-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij dimethylaceetamide werd bereid in een 50 ml glazen centrifugebuis uitgerust met een septumschroefdrop. De oplossing werd ontgast door stikstof door het mengsel te borrelen gedurende 10 min. De oplossing werd behandeld 30 met 0,11 ml (0,75 mmol) 4-methoxybenzeenboronzuur, 58 mg (0,1 eq, 0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) en 2,0 ml ontgaste 2 M waterige Na2C03 (4,0 eq, 2,0 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, verwarmd tot 95°C gedurende 16 uur in een aluminium 35 reactorblok uitgerust met een koeler en onder stikstofatmosfeer gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel 4 1028305 505 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en gedroogd onder een stroom stikstof. Het product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
• ,5 ‘ Stap 2. Bereiding van 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in een mengsel 10 van 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de oplossing van de ester. Het vat werd afgesloten en verwarmd tot 80°C gedurende 1 uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 15 geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het monster werd gezuiverd 20 met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en . . leverde 63,2 mg (36 %) van een gele vaste stof:1H NMR
(CDC13, CD3OD/4OO MHz), 3,78 (S, 3H) , 5,64 (q, 1H, J * 6,8 Hz), 6,89 (d, 2H), J - 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,72 (s, 1H); ). MS (ES+)
25 341 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % (UV en ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; C18H11O4F3) 349,0682, gevonden 349,0678.'
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-30 bonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van 35 parallelle syntheseapparaat en hetzij ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl.)-2H-chromeen-3-carboxylaat hetzij ethyl-8- 506 chloor-6-broom-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-laat als het uitgangsmateriaal.
Tabel 3: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens 5 voor 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1
Tabel 3
10 R\r^W^v^C°OH
Y*St''cf3 . x2 15
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid 3 opbrengst X2 = H__- ' -___.
204 3, 004__327_99___33__ . _2l3i5_2> 849 311 99_839_ 206 1,838 336___95_ 48 207 _ 3,213 341 97 __43_ 208 3,039 365 99 44__ 209 2, 971 . 365 99 __ 31_ 203_ 3, 024_ 351_ 99 36 210 3,273_ 335 99__36_ 211 1,537_ 322_ 95 19 _ 212 3,554 363 97_35 · 213 _ 2, 657 352_ 97 39 _ 214 _3,431 ·__371__^5_ 46 215 _3,241_ 366 95__46____ 216 _ 1,470__322__99___29_ 217 _ 2,776 360_ 95 _57 ' 218 2,114_ 312__99__ 219 _ 2, 786 . 381_ 95 4 3 220 12,745 [383 95 23 1028305 507
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES-I-) % zuiverheid % opbrengst 221 _3,379__3£9_ 95 ._38 222 _ 3, 368_ 389 95_ 32 '_ X2= Cl__.___,___ 223 3, 278__355__99_ ' 65_ 224 _ 3, 502__390__99_41 _ 225 _ 3, 353_J390_ ΠΚ)_ 42 _ 226 _ 3,272_3T3__1O°_ 67 227 _ 3,129 361__99_ 66_ 228 _ 3,059__345__97_T3_ 229 _2,119__370_ 95 53_ 230 3,138__400__95__52_ 231 _3,132_ 399 88_ 62___ 232 _ 3,208 385_100_ 75_ 233 _ 3,448 369_99 _ 74 234 _ 3,734 _ 391_ 100 14__ 235 - 2,928_ 386 100_ 35 236 3,593 405_100 53_ 237 _ 3,437__401_ 95 77_ 238 _ 1,840 ' 356 95 _10__ 239 2,996, 394__95__53_ 240 2,502_ 406_ 100_7 _ 241 3, 007_4JL5_ 100 37_ 242 , 2,740 _ 417 95_ 44 _ 243 3,651 423 100 _. 75 __ 244 3, 523__423__1£C)_ 77_..
245 2,983__345__96_75 246 3,256 38 5 195 177 ‘Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV bij 254 nm.
5 508
Voorbeeld 232 5 ΧΧ^γ-γΟΟΟΗ y^O^CF3
Cl 10 8-Chloor-6- (4-methoxyf enyl) -2- (trifluormethyl.) -2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 150,6 mg (75 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3, CD3OD/3OO MHz) 3,87 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 20 7,36 (‘s, 1H), 7,48 (d, 2H),' J =. 8,7 Hz), 7,58 <s, 1H) , 7,82 (s, 1H); (MS). (ES+) 385 (M+l, 100).
1028305 509
Bereiding van 6-alkyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 5 .1) B(R)3> Pd(PPh3)4> . _ .
•Χιγγ-γΟΟΟΕΙ K2C03, DMF ! °
jl 3 . 2) LiOH/EtOH/H20 X
10 X, = I, Br .
χ2=Η,α
Voorbeeld 247 15 J^CT^Cfs .
Cl 20 8-Chlóor-6-ethyl-2- (trifluorméthyl) -2H-chromeen-3-carbon-25 zuur
Stap 1. Bereiding van. ethyl-8-chloor-6-ethyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 500 mg (1,16 mmol) ethyl-8- chloor-6-jood-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrije DMF werd 0,481 g (3,48 mmol, 3,0 eq) kaliumcarbonaat, 0,134 g (0,116 mmol, 0,1 eq) tetrakis- (trifenylfosfine)palladium(0) en 1,74 ml (1,74 mmol, 1,5 35 eq) 1 M triethylboraan in THF toegevoegd. Het vat word 5 uur onder een stikstofatmosfeer verwarmd tot 110°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld 510 met water en geëxtraheerd met ethylac'etaat. De organische laag werd 4 maal gewassen met water en 2 maal met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder'vacuüm geconcentreerd. Het product werd zonder verdere zuivering 5 naar de volgende stap gevoerd.
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluor-methyl') -2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester verkregen uit stap 1 werd opgelost in 5 ml ethanol en 1 . ml THF. Een oplossing van 165 mg lxthiumhydroxidemonohydraat in . 6 ml water werd. bereid en toegevoegd aan de esteroplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur tot 80°C verwarmd. Na afkoelen tot 15 kamertemperatuur werden de ethanol en tetrahydrofuran verwijderd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2, vervolgens 4 'maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven 20 natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem -en leverde 153 mg (70 %) van een licht bruine vaste stof: 1H' NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz), 1,22 (t, 3H), J = 7,6 Hz), 2,58 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,78 25 (q, 1Ή, J = 6,8 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 1Ή), 7,70 (s, 1H); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,026 min. (UV) , 100 % (ELSD) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci3H9C>3ClF3) 305, 0187, gevonden 305,0210.
1028305 511
Voorbeeld 248 ‘ ^O'XFs 10 6-Butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd
15 een bruine vaste stof (1.0,2 mg, 12 %) verkregen: *H NMR
(CDC13, CD3OD/4OO MHz) 0,85 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H) , 2,47 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 5,58 (m,
1H), 6, 80 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,65 (s, 1H); MS (ES+) 301 (M+l, 100); LC-MS
20 zuiverheid 100 % (ELSD), 95 % (ÜV). bij 3,263 min.
Voorbeeld 249 25 " >^O^CF3
Cl 30 6-Butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35 Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-
6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd een bruine vaste stof (232,9 mg, 50 %) verkregen: XH NMR
512 (CDC13, CD3OD/3OO MHz) O,93 (t, 3H), J' = 7,2 Hz), 1,37 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,53 (t, 2H)*, J = 7., 8 Hz), 5,29 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J * 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,71 (s, 1H); MS (ES+) 335 (M+l, .100); LC-MS
5 zuiverheid 95 % bij 3,430 min (UV), 100 % (ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; CX5H13O3CIF3) .333,0500, gevonden 333,0491.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuren
( ff 1) RSn(n-Bu)3l Pd(PF*h3)4 X
>vTï''<5:VX,^iX^OEt ' tolueen, 110'C ' | 0 CF3 2) LiOH J O CF3
Cl Cl 20 Voorbeeld 250 25 T^°AcF3
Cl ..
30 8-Chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
35
Aan 0,86 g (2,0 mmol) ethyl-8-chloór-6-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd 46 mg (0,40 1028305 513 iranol) tetrakis (trifenylfosfine)palladiüm(O), 6 ml ontgaste tolueen en 0,64 ml (0,69 g, 2,2 mmol) .tributyl(ethynyl)tin toegevoegd. Het geroerde mengsel werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Nadat men de reactie liet 5 afkoelen werd het mengsel gewassen met 20 % waterig ammoniumfluoride en de waterige laag driemaal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica, de silica gewassen met diethylether en de organische fracties onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografische zuivering (70 g silica, 5 % ethylacetaat/ hexanen) leverde een vaste stof welke werd gewreven met hexanen om 0,50 g (75,6 %) van een kristallijne vaste stof te geven: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,32 (t, 3H), J «= 7,2 Hz), 3,73 (s, 1H), 4,32 (m, 1.5 2H), 6,04 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H) ;
19F NMR d6-aceton/4 00 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS
(ESI+) 331 (M+l, 100, één Cl-patroon).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluor-2 0 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 450 mg (1,36 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 9 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/MeOH (7:2) toegevoegd gevolgd 25 door 172 mg Li0H-H20 in 1 ml HzO. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met 10 ml water en aangezuurd met geconcentreerd HC1 (ongeveer 0,4 ml). Het product oliede uit oplossing en werd driemaal geëxtraheerd met 30 diethylether. Gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en leverden 0,32 g van een ruwe gele vasté stof. Chromatografie (Cl8, Gilson 10, x 4 cm, 7 injecties van 50 mg elk) leverde 0,18 g (43,7 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 3,74 (s, 1H), -6,03 (q, 35 1H), 6,8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,92 (s, 1H); 13C NMR (d6- aceton/400 MHz) 72,0 (q, J = 33,2 Hz), 80,0, 81,6, 118,3, 119,6, 121,7, 121,8 (q, J = 0,7 Hz), 124,2 (q, J = 286,6
10283ÖS
514
Hz), 132,5, 136,1, 136,7, 149, 9, 164,6; 19F NMR (d6- aceton/400 MHz) -79,6 (d, 3F, J *' 6,5 Hz); MS (ES-) 301 (M-1, 100), 303 (35); HRMS (EI-) m/z berekend voor (C13H503C1F3) 300, 9874, gevonden 300, 9837.
5
Bereiding van 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluor-methyl).-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 10 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid als eerder beschreven voor ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op 1,0 mmol schaal.
15
Tabel 4: Opbrengst, .zuiverheid en massaspectrale gegevens voor · 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 20 1028305 515
Tabel 4
RyVvCOOH
5 yO'XF3 ci 10 ' ____
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 251 _3,54 305 98,7_23_ 252 4,20_ 379_> 99 13,4_ 253 _ 2,91 304 77,4_-_ 254 3,09 321 >99 12,4 255 3, 69/3,772 319 >99_3_l1__ 356 3,65 317 >99 28,9
* H 1 ‘ . I .1 I !.. . .... .......J..I III I ·Ί- I II I I .1 I
Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft ' de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald via ELS. 2Een 1:1 mengsel van E- en Z-isomeren (zoals bepaald 15 met behulp van H NMR en LCMS) werd verkregen in een gecombineerde opbrengst van 3,1 %.
1®2$3®5 516
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
' i 1) olefine, Pd (II)acetaat q
5 jj P(o-tol)3, CH3C02Na, R . H
dmf,no°c_^ °H
O^CF3 2) LiOH TT CF3
Cl Cl 10
Voorbeeld 257
15 O
yxrYF3
Cl 20 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8rchloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat 30 Aan het mengsel van 0,4 g (1,0 mmol) ethyl-6-broom-8- chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 45 mg (0,2 mmol) palladiumacetaat, 122 mg (0,4 .mmol) tri-O- tolylfosfine, 451 mg (5,5 mmol) natriumacetaat onder stikstofatmosfeer werd 6 ml. watervrij dimethylformamide 35 toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 107 mg (1,5 mmol) acrylamide. Het resulterende mengsel werd 85 uur bij 110°C geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie klaar was. Aan de 1028305 517 reactie werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd. De resulterende organische oplossing werd gewassen met. pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en * Γ leverde 0,23 g gebrokeh-witte vaste stof, welke haar de volgende stap werd gevoerd.
Stap 2. Bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-10 8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 wend opgelost in 3 ml THF en . behandeld met een oplossing van 0,13 g (2,55 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 3 ml water. Het mengsel werd 15 behandeld met 3 ml ethanol en 2 uur verwarmd tot 80°C. De vluchtige stoffen ' werden verwijderd, de rest werd aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven 20 watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie van de organische fractie leverde 0,169 g (48,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, . J = 2,1 Hzr 1H) , 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 15,9, 1H) , 5,96 (q, J - 6,6 HZ, 25 1H), MS (ESI+) 348,0 (M+l, 100). MS (ES-) 346,0 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; Ci4H8C1F3N04) : 346,0088, gevonden 346,0078.
Voorbeeld 258 51.8 cooh 5 V Y^Ö^cf3 10 8-chloox-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 55 mg, opbrengst = 14, %,. zuiverheid = 100 %. *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 (s, J = 1,8 Hz, 1H), 6,16-5,98 (m, 2H), 5,65 (q, J » 6,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 8H), 0,76 (m, 25 3H) . MS (ESI+) 389,1 (M+l, 100) . MS (ES-j 387,1 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C19H19CIF3O3); 387,0969, gevonden 387,0963.
1028305 519
Voorbeeld 259 o^cf3
Cl 10 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dè werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 140 mg, opbrengst 34,1 %, zuiverheid = 100 %, -1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42- 7,40 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,98-6,77 (m, 4H), 5,79 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,82 (d, 3H) . MS (ESI+) 411,0 (M+l, 100). 25 MS (ES-) 409,0 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C20H13CIF3O4) : 409,0449, gevonden 409,0428.
Voorbeeld 260 520 <χ_.
; ' . ^lO^CF3
Cl 10 8-chloor-6- [ (E) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethenyl] -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(IH-imidazol-l-yl)ethenyl] -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding.van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H’-chromeen-3-carbonzuur. Witte vaste stof> 130 mg, opbrengst s 35 %, zuiverheid = 94 %, 1H NHR (CD3OD/3OO MHz) 8,84 (s,lH), 7,61 (s, 2H) , 7,52- 7,22 (m, 4H), 7,21 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H). MS (ESI+) 371,0.(M+1, 100).
25 1028305 521
Voorbeeld 261
O
J^Q^CFi
Cl 10 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-ènyl]^8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carbonzuür.
20 Gebroken-witte vaste stof, 130 mg, opbrengst = 37,3 %, zuiverheid = 95 %, 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,81 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI+) 291,0 (M-58, 100), 371,0 (M+23, 52), 349,0 (M+l, 40). MS (ES-) 347,0 (M-l, 100) ; 25 HRMS (ES") m/z berekend voor (M-H; CisHuClFaO*) : 347,0292, gevonden 347,0296.
5 522
Parallelle synthese van een verbindinqsbibliotheek met 6- . en, 8-positie substituties > c,tyycooh [Cr^CF,
10 R
R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en Voorbeelden 262-356) 15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren via Sonagashira koppelingen 1) Pd (PPh3) Cul,
20 tolueen, EtjN, Cl\ ^,COOH
. c'v^wP°2Et r-c=c-h γγγ 2) LiOH, THF, EtÖH, CF3 T 3 H=° ii :
25 R
1028305
Voorbeeld 262 523
CI^W^COOH
5 Sf^Sy'CFs : 11 10 6-Chloor-8-[(4-methylfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,150 g (0,347 mmol) ethyl-e-chloor^e-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 20 ing (0,017 mmol) tetrakis (trifenylfosfine)palladium(O) 6,6 mg (0,035 mmol) koper(jodide), 3 ml ontgaste tolueen, 0,15 ml (1,041 mmol) ontgaste TEA en 0,066 ml (0,521 mmol) 4-‘ 25 ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en dé resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met hexanen, ethylacetaat, en dichloormethaan en zuivere fracties 30 werden gecombineerd en leverde 0,114 g van een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 421 (M+l, 100).
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8- [ (4-methylfenyl) - ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,114 g (0,271 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl) ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 102ö©5 524 laat werd 1,5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door .22 mg (0,524 mmol) Li0H-H20. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.. Het mengsel werd geconcentreerd, 5 behandeld met 2 ml water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd . driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,103 g (76 % 2-stap opbrengst) van een ruwe groene vaste stof: 1H NMR (d4-DMF/400 MHz) 2,36 10 ((s, 3H), 6,11 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H), J = 8,4
Hz), 7,48 (d, 2H), J - 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES+) 393 (M+l, 100); HRMS (EI-) m/z berekend voor (C20H12O3CIF3) : 391,0343, gevonden 391,0294; I 15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 20 De volgende Voorbeelden in.· tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-[ (4-methylfenyl)'-ethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals noodzakelijk door filtratie, extractie of omgekeerde 25 fase chromatografie.
1028305
Tabel 5: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle 30 synthesemethoden.1 525
Tabel 5
c|vvv(?OOH
' 5 S^O-^CFa
II
R
10
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS . % zuiverheid % opbrengst beeld__________ 262 4,160 393 391,0294 100 76 263 2) 832- 347 345, 0132 100 50 264 3/323 387 385,0454 100 23 265 2/260 360 360,06452 . 97_43 , 266 2,242 346 346, 04962 100 25 267 2/597 388 371,06667 100_ 38 _ 268 3,110 394 412,05903 100 16_ 269 3f 956 409 407,0303 100__66_ 270 2,725 333 ~ 330, 9957 99 67 __ 271 2, 133 332 332,03242 736_72 _ 272 3, 419 395 393, 0154 97 38 _ 273 2, 970 361 359,0311 98_ 70_ 274 3,266 347 345,0139 99 25_ 275 2,132 347 344,9741 > 95__17_ 276 2, 541* 345 343,0314 100_10_ ~ 277 2,960* 393 391,0338 100 40 __ 278 3,0944 447 445, 0100 100__54_ 279 1,585* 394 394,04382 100 53__ 280 3, 195* 385 383, 0675 100__66^_ 281 2,784* . 407 405, 0526 100__76_ 282 2,476* 409 407,0296 100_ 12_ 283 1, 7644 373 371,0281 100 _ 8 284 1,6714 380 [380,02912 [96 [50 10283®§ 526
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld____.__ 285 2,721* 397 395, 0100 100__43_- 286 2,840* 413 410, 9804 100_58 287 3/138* 475 474,9208 100 22_ 288 1,936* 411 411,0736 100_ 13 _ 289 1,8624 [370 [387,06885 100 *· 124 1ZieAlgemeneexperimentelesectievoorbeschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd in min. aan. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan via hoge resolutie 5 massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2Elektrospray positieve mode, M+l ion. 3Elektrospray positieve mode, M+H+H20 ion. *HPLC-retentietijd bepaald met een lineaire gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water op tijd = 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 5Elektrospray positieve mode, M+NH* ion. 6Zuiverheid van 100 % volgens ÜV bij 254 nra. 7Elektrospray positieve mode, M-NH3 ion.
1028305
Voorbeeld 290 527 ; 5 C,'XXXC0° - y^O'A'CF3 il ' 10 6-Chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trïfluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 0,50 g (1,160 mmol) ethyl-6-chloor-8-20 jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 67 mg (0, 058 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(Ö), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen en 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA werd afgekoëld tot -78°C en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 25 propyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78 °C geroerd eri men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met 30 hexanen en dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd op 0,320 g (80 %) van een kristallijne vaste stof te leveren: *H NMR (CDC13/40Ö MHz) 1,33 (t, 3H), J = 7,2Hz, 2,09 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (d, 1H,. J = 2,4.
35 Hz), 7,59 (s, 1H) ; MS (ES+) 345- (M+l, 100).
528
Stap 2. Bereiding van .6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- (tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 0,320 g (1,01 mmol) ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat wed 5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toégevoegd gevolgd door 64 mg (1,52 mmol) LÏ0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 10 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,050 g (16 %) van een bruine vaste stof: >H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,83 (s, 3H), 5,77 (q, 1H,. J =6,8 Hz, 6,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 15 2,4 Hz), 7,35 (s, 1H) ; MS (ES-) 315 (M-l, 100). HRMS (ÉI-)·· m/z berekend voor (CnHB03ClF3) : 315,0030, gevonden 315,0048.
1028305
Voorbeeld 285 529
Cl C O 0 Η XX, '
; II
ι° φ
F
15 6-Chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Aan 0,350 g (0,809 inmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 47 mg (0,040 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 15 mg (0,081 mmol) koper(I)jodide, 5 ml ontgaste tolueen èn 25 0,338 ml (2,43 mmol) ontgaste TEA en 0,139 ml (1,21 mmol) l-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 30 leverde een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 425 (M+l, 100).
Stap 2 . Bereiding van_6-chloor-8- [ (4-fluorfenyl) - ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,344 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-fluor-fenyl)ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-
1®2§3®S
530 laat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ HjO (7:2:1) toegevoegd gevolgd door . 51 mg· (1,21 mmol) Li0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het. mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 5 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,138 g van een gele kristallijne vaste stof (43 % 2-staps opbrengst):. XH NMR (d4-DMF/400 MHz) 6,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 3H), 7,75 (d, 10 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (S, 1H); MS (ES-) 395 (M-l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (C19H9O3CIF4) : 395, 0093, - gevonden 395,0100.
Voorbeeld 291 3.5 TOo, II ; .
/ 25 8-But-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur . Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 1,00 g (2,31 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 134 mg (0,116 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 44 mg 35 (0,231 mmol) koper(I)jodide, 20 ml ontgaste tolueen en 0,965 ml (6,94 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 1- 1028305 531 butyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie gezμiverd met 5 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,768 g (93 %) van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CÖCI3/4OO MHz) 1,24 (t, 3H) , J - 7,2 Hz)·, 1,34 (t, 3H), J - 7,2 Hz), 2,45 (q, 2H),. J = 7,6 Hz), 4,27-4,35 (rti, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 10 2,4 Hz) 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 359 (M+l, 100). ·
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan 0,768 g (2,14 mmol) ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 11,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 135 mg (3,22 mmol) LiOH-HjO* Het mengsel Werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd 20 geconcentreerd, behandeld met water, en aangezuurd met 0,5 N HC1. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,575 g (81 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO
MHz) 1,24 (t, 3H) , J - 7,2 Hz), 2,46 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 25 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,39 (d, 1H), j = 2,4 Hz) , 7,81 (s, 1H) ; ' MS (ES+) 331 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (C15H10O3CIF3) : 329,0187, gevonden 329,0202.
Voorbeeld 292 532 CI^^^^COOH ' S^O'^CFj
, II
&" 6-Chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen^-3-carbonzuur
Stap 1. fiereidinq van ethyl-6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1028305
Aan 0,502 g (1,161 mmol) ethyl-6-chlqor-8-jood-2- 2 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg 3 (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 22 mg 4 .(0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 5 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 2- 6 fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 7 de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 8 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met 9 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 10
g (89 %) van een kristallijne vaste stof: 2H NMR (CDCI3/4OO
11 MHz) 1,35 (t, 3H), J - 6,8 Hz), 4,26-4,38 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 7,08-7,15 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 2,49-7,53 (m, 1H), 7,63 (s, 1H); (ES+) 425 (M+l, 100).
533
Stap 2. Bereiding_van_6-chloór-8- [ (2-fluorfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeep-3-carbonzuur
Aan 0,387 g (0,911 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/HaO (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 57 mg (1,37 mmol) LiOH-HjO. Het mengsel werd twee uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel werd
geconcentreerd, verdund met water, en aangezuurd met 0,5. N 10 HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,289 g (80 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CDCI3/4OO
MHz) 5,80 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 1H) , 7,50-7,54 (m, 2H), 15 7,83 (s, 1H) ; MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (CigH903ClF4) : 395, 0093, gevonden 395,0094.
Voorbeeld 293 534 c,mc°°H:
II
ά; ίο r 6-Chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 1028305
Aan 0,502 g (1,161 inmol) ethyl-6-chloor-8-jöod-2- 2 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg 3 (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 22 mg 4 (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 5 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 3- 6 fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 g (89 %) van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO • 3.0 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 6,8 Hz), 4,28-4,3? (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
535
Stap 2. Bereiding ,van_6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 0,440 g (1,036 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(3-fluor-5 fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromêen-3-carboxy-laat werd 5,2· ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 65 mg (1,55 mmol) LiOH-H2Ö. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 10 aangezuurd 'met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en( leverde 0,387 g (94 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,04-7,09 .(m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H) , 15 7,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,84 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (CisH903C1F<) : 395,0093, gevonden 395,0092.
Voorbeeld 294
20 ' · ' O
o 30
Ethyl-6-chloor-8·^ (fenylethynyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg
10283ÖS
536 (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,.762 ml (6,94 mmol) fenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,648 g (88 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCls/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10 7,34-7,37 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,51-7,55 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 407 (M+l, 100). MS (EI) 406 (M+, 39), 337 (100), 309 (45).
Voorbeeld 295 15
O
αΤΥΤο/χ ySD'XFa ; 20 ii 25
Ethyl-6-chloor-8-[(4-methoxyfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 35 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,880 ml (6,94 mmol) 4-ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 1028305 537
geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatogra.fie en leverde 1,193 g (61 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR
. (CDCls/400 MHz) l,35(t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,36 (s, 3H), : ' .5 4,28-4,37 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7, 62 (s, 1H); MS (ES+) 421 (M+l, 100). MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100), 343 (49).
Voorbeeld 296 10
O
Wo- ^f^O^CFa .
15 II
F
20
Ethyl-6-chloor-8-[(4 — fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 30 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,833 ml (6,94 mmol) 1-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 35 leverde 1,804 g (92 %) van een bruine kristallijne vaate stof: JH NMR (CDCl3/400 MHz) l,35(t, 3H) , J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,02-7,08 (m, 1028305 538 2H), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,49-7,53 (Μ, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100). MS (EI) 424 (M+, 34), 355 (100), 327 (55).
5 Voorbeeld 297
O
αΥΎΥ"°- 10
II
15
Ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028305
Aan 2,000 g (4, 624 mmol) . ethyl-6^-chloor-8-jood-2- 2 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg 3 (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg 4 (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 5 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,473 ml (6,94 mmol) 3- 6 methyl-l-butyn toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de 7 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 8 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met 9 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,573 10
g (91 %) van een gele kristallijne vaste stof: :H NMR
11
(CDCl3/400 MHz) 1,26 (d, 6H), J = 6,8 Hz), 1,34 (t, 3H), J
12 = 7,2 Hz), 2,80 (septet, 1H, J = 6,8 Hz), 4,27-4,35 (m, 13 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J » 2,4 Hz), .
14 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H)? MS (ES+) 373 (M+l, 15 100). MS (EI) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35).
16 539
Bereiding van_Wanq-hars-6-chloof-8-jood-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
5 O O
ck JL Q—Br ck ^ JL
[|Tj^0H _^ YYv°
y^Sr^CFs DMA, Cs2C03 •'^^o'XFs 1 I
10
Aan een suspensie van 53 g (63,6 mmol) broom-Wang-hars(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) in 11 watervrij 15 dimethylaceetamide werd 31,1 g (95.,5 mmol) cesiumcarbonaat en 38,62 g (95,5 mmol) 6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo.nzuur toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd gefiltreerd en de hars driemaal gewassen elk. 20 met DMF, MeOH . en CH2C12. De verzamelde hars werd' aan de lucht gedroogd en leverde 73,75 g van een geel-witte hars» Harsbelading werd bepaald met behulp van directe afsplitsing NMR door behandeling van 73,4 mg hars met 1,00 ml van een 5,85 M oplossing van hexamethyldisiloxaan in 25 CDCI3/TFA (1:1). Na 1 uur werd het filtraat opgevangen en de hars driemaal gewassen, met een minimale hoeveelheid CDCI3. De gecombineerde filtraten werden geanalyseerd met behulp van NMR en verschaften belading en analyse van de hars: directe splitsing *H NMR belading = 1,071 meq/g; *H 30 NMR (CDCI3 + TFA/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J =2,2 Hz), 7,31 (m, 2H).
1Ö2S3ÖS
540
Bereiding vari 6-cbloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van Suzuki koppelingen 5 O o
II m 1)R-B(OH)2,Pd(PPh3)4, CI.V^^A
ΥΎ^τ 0 k2c°3.dmf ji oh O^CF3 ' 2) TFA, CH2CI2 l^° CF3
I R
10
Voorbeeld 298
C,vYx^V^<COOH
15 · LX X
J o vcf3
20 , ; , F
6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur
Bereiding van 6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Aan 0,400 g (0,428 mmol) . Wang-hars-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr 30 3-carboxylaat werd 50 mg (0,043 mmol) tetrakis(trifenyl-fosfine)palladium(O), 0,180 g (1,285 mmol) 4-fluorfenyl- boronzuur, 0,857 ml K2C03 (2 M oplossing ontgast), en 4 ml ontgaste DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur tot 100 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd als volgt 35 overgebracht en gewassen: DMF (x5), H20 (x5), MeOH (x5) en CH2Cl2 (x5) . De hars werd behandeld met 2 ml (TFA:CH2C12, 1:1) gedurende 30 minuten. Het filtraat werd opgevangen en 1028305 541 .
behandeling werd herhaald. De hars werd gewassen met CH2C12 (x2) en alle filtraten werden. gecombineerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,055 , 5 g (34 %) van een. gele kristallijne vaste stof:1H NMR (CDCla/400 MHz) 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,90 (s, 1H); MS .(ES+) 373 (M+l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (CnHg03ClF<). 371,0093, 10 'gevonden 371,0067.
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 15 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-(4-fluorfényl)-2- .
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals ... noodzakelijk met. behulp van omgekeerde fase-20 chromatografie.
Tabel 6: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-aryl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car-; bonzuren bereid met behulp van. parallelle 25 synthésemethoden.
1Φ283Φ5 .
542
Tabel 6
O
5 XÏOl 0H
R ' '.
10 ___ _' _
Voor- LC (mln) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld_________ 298 2,391 373 371,0067 100 34_ 299 2,705 407 404,9710 100_25 300 3,055' 423 420, 9372 100____44_ 301 2,960 423 420, 9399 100 38 _ 302 2,389 373 371,0084 100 34 _ 303 2,631 389 386, 9831 100_ 37 · 304 2,478 369'' 367,0361 100 36 _ 305 2,594 369 367,0321 100_ 38_ .
306 2,604 369 367,0303 100 33_.
307 2,674 423 421,0025 100 40 _ 308 2,142 423 421, 0016 100_ 43 _ 309 2,582 399 397,0485 100_ 18 _ 310 2,809 439 437,0014 100 34 3,11 2,070 380 378,0154 100 24_ 312 2,051 383 381,0119 100 14_ 313 2,585 399 397,0439 100__4__ 314 3,3552 399 397,0470 100 11 : 315 2,040 383 381,0160 100 15 316 3,059 491 489, 0095 100____3£__ 317 2,1682 356 354,0106 100 6 318 2,448 423 421,0026 100 11 319 2,860 415 _ 100 22 320 2,389 401 399,0082 100__19_ 321 2,100 380 378,0138 100___23_ 322 1,215 [356 [354,0174 100 118 1028305 543
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid. % opbrengst beeld____' ___ 323 2,501 391 388,9970 100 . 39_ 324 1,718 399 397,0072 99__3_ : ' 325 2,860 383 381,0519 100 28_ 326 3, 030 . 397 395,0640 100_15 _ 327 3,239 411 409,0766 100_38 328 3, 5822 383 381,0549 100__38__ 329 3, 3292 ,414 412,0220 100 ~4 3_ 330 3, 808 431 429, 0453 100 36_ 331 4,0552 411 409, 0775 100__41_ 332 3, 382 419_ 416, 9866 100_20_ 333 3, 0062 397 395,0312 100_ 34 _ 334 3, 6612 383 381,0509 100_ 42__ 335 3, 519 387 385, 0288 100_38 _ 336 2, 3272 384 384,06433 100___20___ 337 3,2102 413_ 411, 0242 100 18 338 3, 6192 383 381,0498 100 40 .
339 2,5292 428 428,04973 100 13 340 2,6402 385 383, 0324 100__JL7__ 341 1,295 384 384,06433 92_5 342 1,7552 371 369,0152 100 4_.
343 2,461 439_ 437,0397 100_ 22 _ 344 2, 0072 394 392,0304 100_ 1_ 345 3, 0832 413 411,0199 100 30 346 3, 903? 403 400, 9926 100 _39 347 2,8582 ’ 425 423, 0201 100__9_ 348 2, 6562 399 397,0095 100__4_ 349 3, 6432 387 382, 0242 100 _31 _ 350 3, 0992 445 443,0473 100 _ 4 .
351 2, 6092 412 412,05533 100_12 _ 352 3, 7992 439 436, 9999 100_J_ 353 2, 8242 427 425, 0346 100_ 5 .
354 3, 0692 397 395, 0280 100__U__ 355 3, 3222 403 _ 100 27_ 356 3,6232 |399 [397,0442 [99 [58 544
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld_____. .___ 357 4,2292 411 409, 0797 100__35_ 358 2, 6702 448 465,04914 ' 1Ö0___13___ 359 3,4952 427 425,0360 100 , 33_ 360 2,5902 412 425,0588 100_18 361 3,9712 447 445, 0463 100_18 _ 362 3,6712 413 411, 0573 100__23_ 363 1,8952 370 368,0321 100_ 15 _ 364 3,2682 361 358, 9743 100__3_ 365 3,2602 400 398,0000 100 39_ 366 · 1,9422 370 370, 04623 100_25_ 367 2,4932 398_ 398,08033 100 34_ 368 3,5532 427_ 425, 0385 100__J[0__ 369 2,4882 428 [428,05303 [lOO. 16 ^Zie Algemeneexperimentelesectievoorbeschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met een lineair gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % RFA/water op tijd - 0 min tot 95 % 5 acetonitril bij 4,5 min. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan volgens hoge resolutie massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2LC ‘geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met 10 een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijd = 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 3Elektrospray positieve mode, M+l ion. ^Elektrospray positieve mode, M+NH* ion.
1028305 545
Voorbeeld 319 5 y*\r^CF3
S
15 6-Chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding - van 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carbonzuur. Het monster
20 verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0, 039 g (22 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H
NMR (CDCl3/400 MHz) 1,36 (t, 3H) , J = 7,2 Hz), 3,00 (q, 1H, J = 7,2 Hz), .5,68 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J 25 = 2,4 Hz), 7,34-7,41 (m, 5H) , 7,81 (s, 1H) ; MS (ES+) 415 (M+l, 100).
1®283®5
Voorbeeld 323 546.
Clv^/W^COOH
. . 5 . -CF3 10 6-Chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrO-meen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 20 0,066 g (39 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,91 (s, 1H); MS (ES-) 389 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (CnH803ClF5) 388,9998, 25 gevonden 388,9970.
1028305 547
Voorbeeld 335 ciyyycooh ' 5. °CF* 10 6-Chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 nunol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,079 , g (38 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) .2,32 (d, .
3H), J « 1,6 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (s, 1H); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 (C18H11O3CIF4) 385,024 9, gevonden 385,0288.
548
Voorbeeld 334
C|v^^^WC00H
5 yNr"CF3 10 6-Chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeenr3-ca.rbonzuur. Het monster verkregen , uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 20 leverde 0,087 g (42 %) van een gele kristallijne vaste stof: :H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,28 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 2,70 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,68 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) ; MS (ES+) 383 25 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi403ClF3) 381,0500, gevonden 381,0509.
1028305 549
Voorbeeld 346 αγ^οοο1 . yO^CFa · 10 . Cl .
6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode .(0,536 mmol · schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,085 . g (39 %) van een gele kristallijne vaste stof: ΧΗ NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,36 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,28- 7,29 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,75 (s, 1H); MS (ES—) 401 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C18HUO3CI2F3) 25 400,9954, gevonden 400,9926.
1Ö2§3©§ .
Voorbeeld 356 550 c,yyycooh : .5 ' ^^O^CFa /° 10 6-Chloor-8- (4-inethoxy-3-inethylfenvl) -2- (trifluormethyl) -2H-chroméen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesémethode (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0>124 · g (58 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 ‘(d, 1H, • J = 8,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,76 (s,lH); MS (ES+) 399 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi403C1F3) 25 397,0449, gevonden 397,0449. 1 1028305 ' · 5 551
Parallelle synthese van een verbiridinqsbibliotheek met 6-en 7-positie substituties .
.
• 10 X = H of Cl R <= zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en synthese van Voorbeelden 370-483) 15
Bereiding van ethyl-6-chloor-:7-f luor-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
_VC°2Et O
20 ÏSSSS1""· °YYCH0 ΕΙγγ^ΛοΕ.
fA^0hCh3sosh AA* - ·**"* · fVvS
25
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxvbenz- aldehyde
Aan het 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 mmol) werd 30 methaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toegepast om de temperatuur van het geroerde mengsel tot 10 °C te brengen. Metheenamine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs in scheppen van 3 g toegevoegd om de vaste 35 stof' te laten oplossen en de temperatuur onder. 40°C te houden. Toevoeging was volledig na 90 minuten.
VOORZICHTIG: Als de toevoeging te snel wordt uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm reageren met het zuur en 552 ontleden. Het mengsel werd verwarmd tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en . een vaste stof gevormd. Toen -de temperatuur van 10Ö°C eenmaal was bereikt, werd het • 5 verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel . afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 11 ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een silicaprop (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 en 10 geconcentreerd om een ruwe gele vaste stof te geven. Kugelrohr-destillatie (100 mtorr, 60°C) gaf 18,06 g (60,6 %) van een witte vaste stof: aH NMR (CDCI3) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,8(f (s, 1H), 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(tri-· fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit stap 1 in 25 20 ml DM F werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95°C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml ethyltrifluorcrotonaat 25 toegevoegd' en liet men het mengsel 4 uur. bij 95°C en een additionele .12 uur bij kamertemperatuur roeren. De reactie was volledig volgens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml 1 N HC1 en 4 maal geëxtraheerd, met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica 30 (4,5 x 6 cm) en de silicaprop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude methanol, de vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd om 19,1 g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, 35 opgelost in CH2CI2 . en gefiltrëerd . door een nieuwe silicaprop. Volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste stof te geven. De 1028305 553 moederlogen werden 'verdund met HjO en de vaste stof opgevangen om een derde oogst van 3,16 g vaste stof te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2'%): De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens *Η NMR. De derde oogst ' ,5 was > 90 % zuiver: *H NMR (CDC13) 1,3 (t, 3H), J - 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J =
9,4 Hz), 7,28 (d, 1H), 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H) . . 19F NMR
(CDC13) -78,9 (d, 3F, J - 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J - 8,7 Hz). 13C NMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q,C2, J = 33,3 Hz), 10 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J =18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J - 287,2 Hz), 130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Jiz), 160,1 (d, C7, J = 225,2 Hz), 163,4 (C=0); MS (ES+) 325 (M+l, 100) .
15 10283®§ .
554
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren 5 ... 9 σΧΡΓΎ°θ2Β 1)ROH,.K2C°3 CF3 2) LiOH ' 0'^^0^CF3
• R
10
Voorbeeld 370
15 c|vY^v^vCOOH
Cl 20 6-Chloor-7-(2-chloor-4, 5-dimethylfenoxy)-2-(trifluor-inethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4,5-di-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 325 mg (1,0 inmol) ethyl-6-chloor-7-flüor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 2,5 ml DMF werd 30 172 mg (1,1 mmol) 3-chloor-4,5-dimethylfenol en 193,5 mg (1,4 mmol) kaliumcarbonaat toegevoegd. De suspensie werd bereid in een afgesloten flesje en in een aluminium verwarmingsblok uitgerust met een schudder geplaatst. Het aluminium blok werd 16 uur verwarmd tot 110°C. Nadat men 35 het flesje liet afkoelen werd het mengsel behandeld met 10 ml water én 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met 1028305 555 diethylether. Gecombineerde organische extracten werden gefiltreerd door 5 g silica en silica gewassen met 10 ml diethylether. De filtraten werden geconcentreerd onder een stroom N2 en leverden een gebroken-witte vaste stof, welke 5 zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruik: *H NMR (CDC13/300 MHz) 1,36 (t, 3H) , J = l",2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 6.27 (s, 1H), 6,93 (2, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); 19F NMR (CDC13/300 MHz) -78,9 (d, 3F, J - 6,2 10 Hz).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan het geconcentreerd product van stap 1 in een geschikt flesje werd 400 mg (mmol) lithiumhydroxidemonohydraat, 1 ml water, 2 ml methanol en 7 ml THF toegevoegd. Het flesje werd afgesloten, in een aluminium verwarmingsblok en het blok 30 min verwarmd tot 20 100°C. Nadat men het flesje liet afkoelen tot
kamertemperatuur werd het mengsel behandeld met 5 ml N HC1 en 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met diethylether. Gecombineerde organische extracten werden 25 geconcentreerd door verdamping van oplosmiddel onder een stroom N2 gevolgd door concentratie onder vacuüm om 150 mg . (34,6 %) van een gele vaste stof te leveren: *H NMR
(CDCI3/3OO MHz) 2,26 (s, 3H) , 5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6.27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,3H (s, 1H), 30 11,28 (hs, 1H); MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS . (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi2Cl2F304) 431,0059, gevonden 431,0048.
1Ö283ÖS
556
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2- (trifl'uormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in tabel 2 werden bereid . zoals eerder beschreven voor 6-chloor-7^(2-chloor-4,5-di-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op hetzij 1,0 hetzij 0,5 mmol schaal. 10 Producten werden gezuiverd zoals noodzakelijk met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18-kolom, 40 mm i.d. x 100 mm, gradiënt CH3CN/0,1 % TFA en H2O) .
Tabel 7: Opbrengst, zuiverheid, massaspectrale gegevens en 15 HPLC retentietijd voor 6-chloOr-7-aryloxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden1
Tabel 7 RO'^Ji^O'A'CF3 25 .
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 370 _ 4,304 _ 433 95 34,6_ 371 _ 3, 581 399 89 76,1 372 _ 3,377 417 99 '79,1_ 373 _ 3, 636_ 419 99 78,0_ 374 3,793 453_99 79,1 375 _ 3,704_413__83_71;-7___ 376 _ 3,555 399__95_82, 5_ 377 _3,38 __385_99 ; 80,2_ 378 [3,587 [399 94 . [77,2 1028305 557
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 379 _ 3/ 363_ 385 99 . 68,8_ 380 _ 2,295__414__94__ 68,7__ 381 3, 888__445_99_ 40,3_ 382 _ 3, 837__425__94_ 82,1_ 383 _ 3,768 _413 91 _ 81,9_ 384 _ 3,748_ 4532__85_ 62,2_ 385 _3,712__413_ 94 70, 1__ 386 _ 3,736 413__94_82,6_ 387 _ 3, 829__427__94_ 75,9_ 388 3,525 4633 99 _76,9_ 389 _ 3, 868_ 427__96_ 85,1_ 390 _ 3, 666_411_96_ 76,3.
391 _3,111_ 389 99_ 67,0_ 392 3, 347 _ 385 · 94_ 70,5_] 393 _2,216_ 436 99 _ 13,1 394 2,996_ 406 91 · 49,8 395 3,305__4_15_ 99 68,3_ 396 2,801 386 93 45,8 397 1,895_ 386_ 99 - 48,7_ 398 3, 812__443_ 99 _ 68,6_ 399 3,151___3£9_ 97 60,6___ 400 2,964 415 99 64,3 _ 401 _ 3,024 389 99 62,1_ , 402 _2,811_ 431_ 99 63,0 403 _ 3, 669__477_ 99 58,6 404 _ 3,227 435 99_ 61,1_ 405 3,376'__403_99 ,_ 69,9 406 _ 3,558 451 97 _ 54,6 J7_ 3, 825 433 92_ 72,5 408 3, 631__419_ 95 66,7_ 409 _ 3,345_ 403 95_ 68,3_ 410 _ 2,717 4503__99_ 52, 4__ 411 3, 099 407 99_ 67,9 412 3,893 433 99_ 70,4__ 413 [3,501 [439 l99 162,2 558
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 414 3, 956 6052_ 99 . 67,8_ .
415 ' 3,691_ 5274 93_71,1 416 _ 3, 25 4493 99_ 61,3_ .
417 3,809 · 475 99 53,6_ 418 3, 651__439__99_ 64,3_ 419 _3, 71_ 4993__99_· 59,5_ 420 _ 3, 328 _ 4673__99_ 70,2_ 421 3, 317 4673__99_ 53, 9_ 422 _3,317_ 4853_ 91_74,6_ 423 _ 3, 587_ 4532__99__0i_0_ 424 2, 78_ 426 99 0,0__ 425 _ 3, 069 430__99__jM)_ 426 _. 3, 893 422_ TT__2/7_ 427 _ 3, 878_ 436_74 _1,7 4,28 3, 506__512_95_ 7,4 _ 429 _3,319_ 421 91 2,0 430 _ 2, 838_ 406 89_ 17,3__ 431 . - 3,312 _ 4503 95_ 16,0 432 3, 836 490_^92_ 4,8_' 433 _3,33_ 423 _99_ 36,9 434 _ 3, 993 427 99 21, 6_ 435 3, 885_ 413_99__27,2_ 436 3,516_ 473 74 _ 27,0_ 437 . 3, 469 423 99 33,6_ 438 3, 136 407 99_ 41,7 . 439_ 3,445__457_ 99_ 4 0,7_ 440 3,334___403__99_ 34,5_ 441 _ 3, 651_ 399__99_ 28,5 442 3, 674_ 419__99_23, 6 443 _ 3,582 4673__99_ 37,7 . 444_ 3,433 403_ 99 _ 36,1_ 445 _3,74_ 473_ 99 _18,4_ 446 3,858_ 4 61 99 , _31,5 447 _ 3, 957__481__99_28,7_ 448 13,151 142 95 [99 [33,6 1028305 559
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 449 3» 88_511_ 99 . _31,5_ 450 _ 3, 739_ 4836 99 38, 6_ 451 _ 3,837_ 413 99_ 21,1_ 452 · 3, 981 . 4633 99_ 38,3_ 453 3, 778_ 419 99_35,1_’ 454 _ 3,86_ 399__99_31,7_ 455 _ 4,379_ 489 99_ 37,9 456 _ 4,308_ 481 99_33,0 457 _4,37__439__99_30,5_ 458 _ 3,817 __441_ 99 27,8_ 459 _ 4,056 413 99 38,1_ 460 __3ii_ 415 . 99_26,8_ 461 _2,815 415__99_ 37,4_ 462 , 4,267__427_99 26,9 463 4,379 441__99__33,7_ 464 _ 3,772 _ 441 99 31,7_ 4 65_2,97_ 449 99 31, 1_ 466 3, 606_ 44 93 ' 99_40,8 467 _3,151_ 3837 99_41,7 .
468 12,516 1383s 99 129,6 | ' 1Zie Algemene experimentele secti.e voor beschrijving van vermelde gegevens. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV bij 254 nm·. 2Vermeld ion is het M+l van een CI3-cluster; (M+l, 100; M+3, 97). 3Vermeld ion is het M+l van 5 een ClBra-cluster; (M+l, 77; M+3, 100) ^Vermeld ion is het M+l van een ClBr2-cluster; (M+l, 44; M+3, 100). 5429 (M+l, 65) 397 (100). Vermeld ion is de M+l van een 012Βγ-cluster; (M+l, 61; M+3, 100). 7383 (M-OCH3, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van 10 ES-, *H NMR en HRMS (zie hieronder). 3383 (M-OH, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van ES-, *H NMR en HRMS (zie hieronder).
l(D2^3f)5
Voorbeeld 395 560 \
' r, v^COOH
· sJ^O'^A-O'^'CFj 10 6-Chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluorméthyl)-2H-chro-meen-3-carbon2uur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde.
141,8 mg (68,3 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H
NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,37 (t, 3H) , J - 7,0 Hz), 4,06 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,38 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H), J = 6,8 Hz), 20 7, 64 (s, 1H), 7,85. (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/400 MHz) - 79,4 (d, 3F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 15,0, 64,4, 71,5 (q, J = 32,7 Hz), 105,3, 115,5, 116,6, 117,5, 122,2, 124,5 (q, J = 287,1 Hz), 131,6, 136,1, 148,6, 153,7, 157,5, 158,6, 163,3; MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS. 25 (ES-) m/z berekend voor (C19H13CIF3O5) 413,0398,·. gevonden 413,0396.
1028305 561 . ' ·
Voorbeeld 432
5 O^^O' CFS
όφ cf3 10 .6-Chloor-2-(trifluormethyl)-7-{[8-(trifluormethyl)chino-15 lin-4-yl]oxy}-2H-chromeen-3-carbon2uur
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 11/7 mg (4,8 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 20 (d6-aceton/4.00 MHz) 5,93 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J - · 7,4 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), .8,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 19F. NMR (d6-aceton/400 MHz) -60,9 (s> 3F) , -79,3 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES.-) 488 .
25' (M+l, 100);· HRMS (ES-) m/z berekend voor (C2iH9C1F6N04)- .488,0119, gevonden 488,0112.
1®283®S
Voorbeeld 443 562 _ α^γΟΟΟΗ 10 6-Chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 56,8 mg (28,5 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,22 (t, 3H), J = 7,6. Hz), 2,66 (q, 2H) , J - 7,6 Hz) , 5,78 (q, 1H, J - 7,1 Hz) , 6,45 (s, 1H), .7,04 (d, 2H), J » 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H) , J = 8,5 Hz), 7,67 · ,20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H13CIF3O4) 397, 0449, gevonden 397,0484.
1028305
Voorbeeld 444 *·.··· 563
F
cx x,, 10 6-Chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 72,7 mg' (36,1 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,53 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,43 (t., 1H), 7,75 (s, 1H), 7,94 . (s, 1H) ; MS (ES-) 401 (M-l, 100); 20 HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-.1; Ci8H10C1F404) 401,0198, gevonden 401,0187.
Voorbeeld 454
25 c1^^yc00H
CF3 30 6-Chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 1©2§3®§ 564 63.2 mg (31,7 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (CD3OD/ 300 MHz) 2,13 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 5,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,05' (d, 1H, J *= 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, 5 1H) ; MS-(ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi3C1F304) 397,0449, gevonden 397,0419.
Voorbeeld 467 10 v°ticiiyïcooh 15 6-Chloor-7-[4-(methoxyfenyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde
86.3 mg (41,7 %) van een gebroken-witte vaste stof: XH NMR
(d6-aceton/300 MHz). 3,39 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,84 (q, 25 1H, J .« 7,0 Hz), .6,57 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,48 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H13C1F305) 413,0398, gevonden 413,0443.
1028305
Voorbeeld 468 565 ΗΟ-^γ^ ClvY^Y^^e00H l 10 6- Chloor-7- [4- (hydroxyfenyl) fenoxy] -2- (trifluöririethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 59,2 mg (29,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,52 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,51 (d,2H), J = 8,6 Hz), 7,72 (s, lH), -7,92 (s, 1H); MS 20 (ES-) 399 (M-l, 100); HRMS (ES-) . m/z berekend voor (M-l;
CibHuC1F305) 399, 0242, gevonden 399,0267.
Voorbeeld 469 . 25
CIvy^t^<C00H
30 7- [4-(2-Carboxyethyl)fenoxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 1028305 566 3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfènyl)propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen .verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18/ 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % 5 gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het meer achtergehouden : , bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,40 min, ELS-zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 61,1 mg (27,6.%) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 2,59 (t, 2H), J = 7,6 Hz) , 2,92 (t, 10 2H), J - 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ES+) 443 (75 %, M+l), 465 (100 %, M+Na);.MS (ES-) 441 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; 15 C20H13O3CIF3) 441,0347, gevonden 441,0347.
Voorbeeld 470 cf3 25 .6-Chloor-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)fenoxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 . Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase 35 chromatografie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het minder achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,83 min, ELS- 1028305 567 ..
zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 66,0 mg (29,0 %) van een witt.e vaste stof: XH NMR (d6-aceton/400 MHz) 2,64 ,(t, . 2H), J = .7,6 Hz),' 2,94 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0Hz), 5 7,04 (d, 2H), J = -8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), J- 8,6 Hz), 7,67 (s, 1H), -7,86 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,5 (d, 3F, J - 7,7 Hz); MS (ES+) 457 (M+l, 100); MS (ES-) 455 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C21Hi606C1F3) 455,0504, gevonden 455,0490.
10
Voorbeeld 471
Cl
Cl ^ ' 20 5,6-Dichloor-7-(3-chloor-4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 135 mg (0,32 mmol) 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-25 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' in 3 ml ijsazijn werd overmaat (ongeveer 1 g) gasvormig chloor· toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel toegevoegd aan 20 ml water. Het reactiemengsel werd driemaal
geëxtraheerd met Et20, gedroogd en geconcentreerd. 30 Preparatieve omgekeerde fase chromatografie leverde 38 mg (24 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,41 (t, 3H) , J = 7,0 Hz), 4,15 (q, 2H) , J
= 7,0 Hz), 5,44 (q, 1H, J « 6,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz, 35 7,21 ((d, 1H, J - 2,8 Hz), 7,66 (s, 1H); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 14,9, 65,8, 77,7 (q, J = 31,5 Hz), 106,6, 115,5, 117,1, 118,3, 120,1, 122,5, 123,3 (q, J = 283,6 568
Hz), 124,0, 131,6,. 149,4, 151,6, 152,8, 155,7, 164,4; MS
(ES+) 483 (M+l, 100); HRMS (ES-) . m/z berekend voor (C19H13O6CIF3) 498, 9724, gevonden 4 98,9712 (M-H+H20) .
5 Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxv)-2-, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
O
Biv Ck A
10 \ ll n 1^1 0Ei
Cl 15
Aan het mengsel van 1,5 g (4,61. mmol) ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 1,04 .
g (6,44 mmol) 2-chloor-4-broomfenol en 0,89 g (8,76 mmol) kali'umcarbonaat werd 10 ml watervrije DMF toegevoegd. Het 20 resulterende mengsel werd 5 uur tot 110°C verwarmd. Na .
afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie behandeld met 150 ml ethylacetaat. De organische fase. werd driemaal gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en driemaal met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 25 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op een silicagelkolom met ÉtOAc/hexaan (1:9) en leverde 1,8 g (76,3 %) van een licht gele vaste stof: 1H' ! NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,47 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,00 (d,· J = 8,7
Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J - 6,6 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), J = 7,2 Hz) . MS (ESI+) 511 (M+l, 60), 513 (M+3, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci9Hi2BrCl2F30<) 509, 9248, gevonden 509,9274.
1028305 569
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-fluor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
· 5 M
BrTT'Tïi 0Et
F
10 Dë algemene procedure voor ethyl-6-chloor-r7-aryloxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 79 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 15 als een gele vaste stof: XH NMR (CDCI3/4OO MH2) 7,63 (s; 1H), 7,39 (dd, J = 2,4 Hz, 10 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,00 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; LC-MS (ES+) 496,2 (+2, 100), 494,9 (M+l, 73); HRMS (EI+) m/z 20 berekend voor (CisH^ClBrF^i) 493, 9.544, gevonden 493,9551.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 O..
30
De algemene procedure voor. ethyl-6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 35 als een licht gele vaste stof: JH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J - 1,2 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H) , 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,28 570 (s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ES+) 538,9 (M+l, ' 100); HRMS (EI) m/.z(.berekend voor (C2oHi5ClF3IO«) 537/9656, gevonden 537,9634.
5
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2,5-difluor-4-broom-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
10 F O
-cl
F
3.5
De algemene procedure voor ethyl-6-chioor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst van de gewénste verbinding verkregen 20 als een licht gele vaste stof: *Η. NMR (CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 7,32, 1H), 6, 88 (dd, J = 8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,66. (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H) , 1,34 (t, J « 6,8 Hz, 3H) : 25 1028305 5 571
Bereiding van ethyl-6-chloor~7-(gesubstitueerde)fenyloxy- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboruren_door palladiumkoppelingsreacties R3 l)B(R2)3,Pd(PPh3)4, ï3
xySciYYYCC)OEt ^ R2yKjc,vvvcoOH
2) LiOH/EtOH/HjO Τ'3 Ö CF3 o Rn 10 'X-I.Br
Rh R3 = H, F, Cl, CH3
Voorbeeld 472 15 -
c,YV^ycooH
- cf3 ci ‘ 20 6-Chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor~4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 0,3 g (0,59 mmol, 1,0 eg) ethyl-30 6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 0,32 g (72,3 mmol) kaliumcarbonaat, 68 mg (0,059 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(0) en 2,5 ml watervrije DMF werd onder stikstof 0,83 ml (0,83 mmol, 1,0 M in THF) 35 triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110°C en vijf uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de
102830S
572 reactie toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De resulterende organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over , 5 silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan en leverde 0,23 g (84,7 %) van een licht gele vaste stof. Het product werd direct in de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-10 fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De geïsoleérde licht gele vaste stof (230 mg, 0,5 mmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran.- Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 104 mg (2,5 15 mmol) lithiümhydroxide (LÏOH-2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80°C. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. De vluchtige stóffen werden verwijderd, de waterige rest werd verdund 20 met water, en vervolgens aangezuurd bij 0°C tot pH ='1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd
geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC 25 en leverden 90 mg (41 %) van een licht gele vasbe 'stof: *H
NMR (CDCI3/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H) , 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS (ES+) 433,0 (M+l, 100) . . MS (ES-) 30 431,0 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H;
Ci9H12Cl2F304) : 431,0059, gevonden: 431,0022.
1028305 573
Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren. met behulp van een parallelle methode i · 5 De volgende Voorbeelden in Tabel X werden bereid ' zoals eerder beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van een parallelle syntheseapparaat.
10 Tabel 8: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(trifluor methyl) -2'H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 - 15 Tabel 8 R3 „
ί r, >~^wCOOH
x
Voorbeeld LC_MS , (ES+)~ % zuiverheid % opbrengst 473 _ 3,375_ 403 100_ 64 474 _ 3,553 . 417 98_ 28 475 3,420_ 421 95 ^6_ 476 4,173_ 441 95___8__ 477 13,783 Ul3 100 49 25 1ZieAlgemene experimentelesectievoorbeschrijving van vermelde. gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met ' behulp van UV-detectie bij 254 nm.
Voorbeeld 474 .574 5 ^J^0As^O^CF3
F
10 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carbon2Uur
Het product werd bereid met behulp van de algemene 15 parallelle synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Het monster werd gezuiverd met het Gilson omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 18,7 mg (28 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO· 20 MHz) 1,16 (t, 3H), J = 7,5 Hz), 2,57 (q, 2H)v J = 7,5 Hz), 5,46 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,30 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) ; MS (ES+) 417 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 99 % bij. 3,553 min. (UV), 100 % ELSD; HRMS .(ES-) m/z berekend voor (M-H; C19H12O4CIF4) :.
25 415,0355, gevonden: 415,0376.
1028305 575
Voorbeeld 477 ι
.·. 5 ^TliclYVrC00H
10 6-Chloor-7- (4-ethyl-2-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonz.uur.\
Het product 'werd bereid met behulp van de algemene 15 parallelle synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie leverde 67,5 mg (49 %) van een licht gele vaste stof: 1H NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 1,26 (t, 3H), J = 20 7, 6 Hz), 2,15 (s, 1H), 2,65 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,62 (q, 1H, J = 3,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H.), 7,35 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); MS (ES+) 413 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,779 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 ' (M-H; C20H15CIF3O4) : 411,0605, gevonden: 411,0584.
102830S
576
Bereiding van_6-chIoor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uren met behulp van 'Stille reacties 5 '·.·' Ψ 1)RSn(n-Bu)s.Pd{PPh,), · . R» α,γ^^!γ-ΟΟΟΕΐ tolueen, 110°C ^ Ο|'γ^γ^γ-ΟΟΟΗ
y^0'^ssS^S'0'^CF3 2) LiOH
R’ X-I.Br R’ 10 R,,R3 = H,F,C1,.CH3
Voorbeeld 478 15.
Cl^^ss-^/^^COOH
20 I
6-Chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-ethynyl-2~ · methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 0,28 g (0,52 mmol) ethyl-6- chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en - 12 mg (0,0104 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(0) in 3,5 ml watervrije tolueen werd 168 μΐ (0,586 mmol) tributyl(ethynyl)tin 35 toegevoegd. De resulterende oplossing werd verwarmd tot 110°C en drie uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de 1028305 577 reactie geblust met toevoeging van 20 % waterige ammoniumfluoride. Het product werd geëxtrahéerd met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 5 magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de resten gezuiverd met behulp .van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Het product werd voortgevoerd naar de volgende stap.
10 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 (230 mg, 0,53 mmol) werd . opgelost in 3 ml tetrahydrofuran. Aan de resulterende 15 oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (111 mg, 2,6 mmol) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80°C, LC-MS gaf aan 'dat de· reactie volledig was. De vluchtige stoffen werden 20 verwijderd. De rest werd verdund met water, en aangezuurd bij 0PC met verdund.chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd het ruwe product gezuiverd met 25 behulp van omgekeerde fase HPLC. Het product werd verkregen in 70 mg (28,8 %) van een licht gele vaste stof:.
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 <s, 1H), 7,42- 7,40 (m, 2H), 6,93 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,66 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,11 (s, 1H), 2,23 (s, 3H) . MS (ES-) . 30 407,0 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C20H11CIF3O4) : 407,0292, gevonden: 407,0317.
1®283®5
Voorbeeld 479 578
F
10 · 6-Chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. ·
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen in
35,8 % opbrengst als een licht gele vaste stof: XH NMR
(CD3OD/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,37-7.,32 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6, 56 (s, 1H), 5, 69 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 20 3,38 (s, 1H); MS (ES+) 430,9 (M+l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CX9H7CIF4O4) : 428,9948, gevonden: 428,9902.
1028305 579
Voorbeeld 480
c,^Y^v^rC00H
cf3 10 6-Chloor-7- (2-methyl-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chrome.en-3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als
161,7 mg (31 %) van een licht gele vaste stof: NMR
(CD3OD/300 MHz) 2,21 (s, 3H), 5,27 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,77 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 20 17,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 0,9
Hz, 8,1 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H); MS
(ES+) 411 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,605 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C2oHi304ClF«) : 409,0449, gevonden: 409,0447. ‘ 25
1Ö283ÖS
Voorbeeld 481 580
Cl^^^wCOOH
5 ^Yi ITT
γν^Ο CF|
Cl 10 6-Chloor-7- (2-chloor-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H^-chromeen-3-carbonzuur·
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 157,5 mg (27 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 5,35 (d, ,1H, J = 10,8 Hz(, 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,75 20 '(dd, 1H, J = 11,1 Hz, 17,7 Hz), 7,10 (D, 1H, J = 8,4 HZ), 7,46 (DD, 1H, J = 2,1 Hz, 6,3 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,79 (s, 1H) ; MS (ES+) 432 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,539 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9Hi0O4Cl2F3) : 428, 9903, 25 gevonden: 428,9895.
1028305
Voorbeeld 480 581
; F
10 6-Chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-.3-carbonzuur
Net behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyifenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 190,5 mg (37 .%) van een licht gele vaste stof: :H NMR (CD3OD/300 MHz) 5,48 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,81 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,65 (s, 1H),;6,89 (dd, 1H, J ·= 20. 5,7 Hz, 9 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 9,9 Hz), 7,83 (s, 1H); MS . (ES+) 433 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,493 min. (UV en ELSD) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9H904C1F5) : 431, 0104, gevonden: 431,0099.
25 ' '
Voorbeeld 483 582 ';5 . a^XJCsAcf,·· 10 6- Chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 6-chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy) -2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 0,34 g (0,63 mmol) ethyl-6-chloor- 7- (2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en €8 mg (0,76 mmol) koper(i)cyanide in 4 ml 20 watervrije dimethylformamide werd gedurende .de nacht geroerd op 130eC. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie in 100 ml ethylacetaat gegoten. De organische oplossing werd vervolgens driemaal gewassen met 30 % waterige
25 ethyieendiamineoplossing om koper te verwijderen, vervolgens gewassen met pekel, en gedroogd.boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan. De verkregen verbinding (0,14 g, 0,32 mmol) 30 werd opgelost in 3 ml -tetrahydrofuran. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 67,2 mg (1,6 mmol) lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 50°C, vervolgens op 35 kamertemperatuur gedurende één uur. De vluchtige stoffen werden verwijderd. De. rest werd verdund met water en aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH
1028305 583 = 1, en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel/ en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd op omgekeerde fase HPLC. Het product werd verkregen als witte vaste stof, 70 mg, zuiverheid = 100 %, opbrengst = 27 %. *H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,66 (q, 10 J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) ; MS (ES+) 410 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9HioC1F3N04) : 408,0245, gevonden: . 4Q.8,0227.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 20 ^O-^^O^-CFs R = zoals beschreven . 25 (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 484-515)
Bereiding van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
0 I
iPY^V^OEt H5'°6 _ ‘YYY^M
•^oA^A0ACF3 35
10283ÖS
584
Aan een oplossing van 8g (26,5 mmol) ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromèén-3-carboxylaatj in 60 ml ethanol werd 2,8 g (11,2 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 9,0 g (39,5 mmol) ' 5 perjoodzuur in 25.ml water. De resulterende oplossing werd . 5 uur verwarmd· tot 7Ö°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest opgelost in ethylacetaat en de organische fase gewassen met verzadigd natriumsulfiet en vérzadigde pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd boven watervrij • magnesiumsulfaat en de vluchtige stoffen werden- verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met hexaan/ethylacetaatmengsel en leverde 9,8 g (70 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCls/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), .6,49 (s, 1H),.
5,69 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI+) · 428, 9 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci4Hi2F3lO«) : 427,9732, gevonden: r 427,9741.
i 1028305 _ : ·5 585 .Bereiding van 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2- (trif luor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met, behulp van Suzuki koppelingen t · ; 9' 1)R-B(OH)2i Pd(PPh3)4> m
2M Na2CQ3, DMA RYY^TA°H
\0^^p^CF3 2) LiOH/EtOH/H20 10
Voorbeeld 484
15 Q
20 7-Methoxy-6-feny1-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 25
Stap 1, Bereiding van ethyl-7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 0,20 g (0,47 inmol) 6-jood-7-meth-30 oxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij DMA werd bereid en 10 min geborreld met stikstof. De oplossing werd behandeld met 86 mg (0,70 mmol) fenylboronzuur, 54 mg tetrakis (trifenylfosfine)palladium (0) (0,1 eq, 0,467 35 mmol.) en 1,2 ml 2 M waterig, ontgast Na2C03 (4,8 eq, 2,24 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, 16 uur verwarmd tot 95°C. Na afkoelen tot 1®283Ö§ 586 kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd én •geconcentreerd onder een stroom stikstof. Het product had 5 voldoende zuiverheid om direct in de volgende stap te worden gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
De ester verkregen uit stap 2 werd gehydrolyseerd tot zuur door het monster op te lossen ±n 5 ml ethanol en 1 ml tetrahydrofuran. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxide in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de organische 15 oplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80eC. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd . met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 totdat pH = 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 20 lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverde met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 107,8 mg (66 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCls, CD3OD/300 MHz) 3,77 (s, 3H) , 5,61-5,68 (m, 25 1H), 6,56 (s, · 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 7,68 (s, 1H); MS (ES+) 351 (M+l, 100) LC-MS zuiverheid 100 % bij 2,978 min. (UV en ELSD) ; HRMS (EI) m/z berekend voor (M-l, C18H12O4F3) : 349,0682, gevonden: 349, 0663.
30 Bereiding van 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid 35 zoals eerder beschreven voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
1028305 587
Tabel 9: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle 5 synthesemethoden.1
Tabel 9 R\/%j/%/cooh 15
Voorbeeld LC_MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 485 . 2, 968___357_99 _89 _ 486 2,959 381 99 67 __ 487 _ 2,568_ 382 99 __48__ 488 _ 3,198 _397__98__72_ 489 3, 361_ 419 98_ 101 _ 490 3, 325 419__98_ 90 491 2,818 341_ 98 _77 492 2, 957 381 98 39 __ 493 2,890 341 95 63_ 494 1,855 366 98 _25__ 495 _ 2, 974 396__95_ 86_ 496 _2,891_ 395 95 33 __: 497 _ 3,116 365_ 100 63_ 498 3, 469 393 , 99 _ 72 __ 499 3,323 401__95_59 500 1,639_ 352_95 _ 90_ 501 _ 2,725__411_95 _1T__ 502 _ 2,393_413__100_49 503 _ 2,428___99___43_ 504 _ 1,930 402 ] 100 |20 588
Voorbeeld LC_MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 484_ 2,978__35^_100 · · 66_ 505 _ 3,262_J385__96_59 506 _ 3,025_ 385_95 48 ' , 507_ 3,027 369 100 73 > JZie Algemene experimentelesectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 run.
5
Voorbeeld 508 10 ' · HaCO'^Ny'^CFs 15 6-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Aan de oplossing van 3,0 g (7,0 mmol) ethyl-6-jood-7-20 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 1,2 g (28 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 55 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd vier uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De vluchtige stoffen werden 25 verwijderd. De rest werd verdund met water. De resulterende oplossing werd aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstof zuur tot pH = 1,5. Het product wérd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 30 geconcentreerd en leverde 2,5 g (81 %) van een licht gele vaste stof: NMR (CDCl3/400 MHz) 7,56 (s, 1H), 7,52 (s,
1H), 6,42 (s, 1H), 5,60 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI+) 400,9 (M+l, 100) MS (ES-) 398,9 (M-H, 100). HRMS
1028305 589 (ES-) m/z berekend voor (C12H7F3IO4) M-H: 398,9336, gevonden 398,9359.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2- (trifluor- • ' t *’ ' 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 1 ” .
e 9/¾ DRjB.P^w’hjfc 0 f k^^sAdh SΎγν3 k3co3,dmf κγ,γ~γΝθΗ 10 0ΜΑ·α^ ^Ï^SAïF» 2)7TA >οΑΑΑ3=, 15 Voorbeeld 509 20 H3C0'/^V:i;^0'^S'CF3 25 6-Ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van Wanq-hars-6-iood-7-methóxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan het mengsel van 208 mg (0,64 mmol) cesiumcarbonaat en 516 mg (1,28 mmol) 6-jood-7-methoxy-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd 5 ml methanol toegevoegd. Na 30 min roeren veranderde het 35 mengsel in een heldere licht gele oplossing, waarbij borrelen intussen werd waargenomen. De oplossing werd. geconcentreerd en de rest onder vacuüm gedroogd gedurende * 590 drie uur en leverde het cesiumzout. Broom-Wang-hars-(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, . NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) werd achtereenvolgens gewassen met. CH2CI2 en watervrije DMF, gefiltreerd en behandeld met een 5 oplossing van het cesiumzout in 2. ml DMF. De resulterende harssuspensie werd verwarmd tot 60°C en twee uur geschud. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de overmaat reagentia afgetapt, werd de hars driemaal gewassen elk met DMF/H20 (1:1), DMF, DCM en watervrije DMF. De belading van 10 de hars werd bepaald met behulp van *H NMR (HMDS als inwendige standaard) en was 0,40 mmol/g. De hars werd direct in·de volgende stap gebruikt..
Stap 2. Bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan de hars uit stap 1 werd 343 mg (2,48 mmol) kaliumcarbonaat, 78 mg (0,067 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O), '2 ml watervrije DMF 20 en 1,92 ml (1,0 M in THF, 1,92 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd 15 uur bij 110eC geschud. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 3 ml water toegevoegd. De reactor werd 5 min geschud en de overmaat reagentia en oplosmiddelen werden afgetapt. De hars werd vijfmaal 25 gewassen met DMF/water (1:1), vijfmaal met· DMF, en driemaal met DCM. De hars werd behandeld met 95 % TFA/DCM . (2 x 5 ml) gedurende 45 min. De filtraten werden opgevangen en de hars werd gewassen met DCM. Gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp . 30 van silicachromatografie (ethylacetaat/ hexanen; 3:7) en leverden 52 mg (81 %) van een licht gele vaste, stof: aH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J - 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J « 6,7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 303,1 35 (M+l, 100) MS (ES-) 301,1 (M-H, 100). HRMS (ES') m/z berekend voor (C14H12F3O4) M-H.: 301,0682, gevonden 301,0649.
1028305
Voorbeeld 510 591 '* Η*αΑλ> CF3 ' .
10 6-Methyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
De verbinding werd ber.eid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 6-ethyl-^7-methoxy-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Licht gele vaste stof, 48 mg, opbrengst = 65 %, zuiverheid '= 95 %. lH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6,8'Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) . MS 20 (ES+) 289 (M+l, 100) LC-MS (ES-) 287 (M-H, 100); HRMS (ES- ) m/z berekend voor (M-l, C13H11F3O4) 287,0458, gevonden 287,0450.
1®283Ö5 592
Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren -met behulp van Stille koppeling o o
’ k ^ ^ 1 1)RSn(n-Bu)s, Pd(PPh3)4 ^ ^ JL
5 OEt tolueen, 110eC · "T ' j | ^ CF3 ^O^^So^CFa υ 3 2) LiOH 3 10 Voorbeeld 511 is H3CO‘^i:iiX»'^sCF3 20 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-7-methoxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Aan een oplossing van 0,3 g (0,7 mmol) ethyl-6-jood- 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 16 mg (0,0139 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) ; in 4,2.ml watervrije tolueen onder stikstofatmosfeer werd 228 μΐ (0,785 mmol) tributyl(vinyl)tin toegevoegd. De 30 resulterende oplossing werd drie uur tot 115eC verwarmd. Aan het afgekoelde reactiemengsel werd 20 ml 20 % ammoniumfluoride toegevoegd. Na 15 min roeren werd het product driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden tweemaal 35 gewassen met 20 % ammoniumfluoride, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 1028305 593 met EtOAc/hexaan (1:9) en direct in de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur
Het geïsoleerde tussenproduct uit stap 1 (150 mg, 0,4 6 mmol) werd opgelost in 3 ml THF. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van lithiiumhydroxide (2,3 10 mmol) in 3 ml water toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 3 ml ethanol toegevoegd. De resulterende oplossing . werd drie uur tot 80°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest aangezuurd tot pH =1,0 met verdund waterig chloorwaterstofzuur. Het 15 product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 100 mg (52 %) van het eindproduct: 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,80 20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 6, 98-6, 88.. (dd, J = 17,7 Hz, 11,2
Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5, 80-5,69 (m, 2H) , 5,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3, 90 (s, 3H) . MS (ES+) 301,1 (M+l, 100) . MS (ES-) 299,1 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C14H10F3CM M-H: 299, 0526, gevonden 299,0500.
25
Voorbeeld 512 594
5 A
H3eCJ^ 0 CFa 10 6-ethynyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Dit Voorbeeld werd verkregen met behulp van de 15 algemene werkwijze voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en gaf 93 mg (44,6 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3, 92 (s, 3H), 3,58 (s, 1H) . MS 20 (ESI+) 299,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 513
O
ΙΙ^ΧΟ,Η HaCO'^^0 CFa 30 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur 35 Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 40 mg (62,9 %) 1028305 595 van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, . 1H), 6,49 (s, 1H), 5,61.(q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100).
5 Voorbeeld 514 t .
10 CFs‘ 15 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)~2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-20 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 50 mg (22,9 %). van een gele vaste stof: aH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, J ='.6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100).
10283®§ 596
Voorbeeld 515
Ph.
5 Η I I
HsCO^^^O^CFa 10 7-methoxy-6-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 56 mg (21,4,9 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,73 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,73 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) . MS (ESI+) 749,1 20 (2M+1, 100), 375,1 (M+l, 88). MS· (ES-) 373,1 (M-H, 100); HRMS (ES") m/z berekend vopr (M-H; C2oHi2F304) : 373,0682, gevonden 373,0701.
1028305 5 597
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-qesubstitueerdeoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren
riyYYc00H
r2.0AAo-^cf3 10 Rif R2 = zoals beschreven (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 516-526)
Voorbeeld. 516 15 ηοΑΑ<Λορ3 20 7-hydroxy-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure als beschreven bij de bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
30 Uitgaande van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat gaf 2,2 g (81, %) van een gele vaste stof: NMR (CD3OD/4 00 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,69 (q, J = 6,8 Hz, 1H) . MS (ES-) 386,9 (M+H, 100).
35 598
Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2:- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ' 5 .9 1)Et3B,Pd(PPh3)4 9
K2CO3, DMF, 110 °C
N^^cAcF, 2) BBr3 HOf^^Sj^CFa 10
Voorbeeld 517
Cfr3 20 6- Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 13,2 g (30,9 inmol) ethyl-6-jood- 7- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3“carboxylaat, 30 3,6 g (3,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 12,8 g (93 mmol) kaliumcarbonaat in 83 ml watervrije DMF werd 43,3 ml (1,0 M/THF, 43,3 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verwarmd tot 110°C (oliepad) en zeven uur geroerd. Na afkoelen tot 35 kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 700 ml ethylacetaat. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 1028305 599 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silic^chromatografie met ethylacetaat/hexaan en leverde 6,9 g (68 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,68 (s, 1H), 6,96 5 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,67 (q, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H), 2,53 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J * 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 311,1 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C16H17F3O4) : 330,1079, gevonden 330,1063.
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 6,8 g (20,6 mmol) ethyl-6- 15 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat in 30 ml watervrije DCM bij -789C in een droogijs/acetonbad werd druppelsgewijs een Oplossing van 206 ml (1,0 M in DCM, 206 mmol) boortribromide toegevoegd. Na beëindigen van toevoeging werd het droogijs/acetonbad 20 verwijderd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd terug afgekoeld tot -78°C in droogijs/acetonbad en druppelsgewijs behandeld met 250 ml methanol. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd vervolgens 25 onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (2:8). De opgevangen fracties werden geconcentreerd en direct in stap 3 gebruikt.
30 Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-méthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het product van stap 2 werd 80 ml ethanol toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 35 3,5 g (83 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 80 ml water. De resulterende oplossing werd drie uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd geconcentreerd, 600 de rest behandeld met 50 ml water en de resulterende oplossing aangezuurd tot pH = . 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische éxtracten werden 5 gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest verder gezuiverd met behulp van
silicachromatografie met 1 % HOAc in EtOAc/hexaan (2:8) en leverde 5,6 g (94 %) van een groengele vaste stof: *H NMR
10 (CDCl3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,62 (q, J - 6,8 Hz, 1H) , 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,26 (t, J = 7,6 Hz 3H) . MS (ESI+) 289, 1 (M+l, 100) . MS (ES-) 287,1 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C13H10F3O4) : 287,0526, gevonden 287,0504.
15
Bereiding van Wanq-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 9 9 ~ HO^^O^CFs DMA.CsjCOa HO^^O^CFa 25
Commercieel verkrijgbaar 4-(broommethyl)fenoxymethyl-polystyreen (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 10Ö-200 mesh, 1,20 mmol/g) werd 1,5 uur gezwollen in watervrij DMF. De 30 hars werd tweemaal gewassen met watervrij e DMF en vervolgens behandeld met 180 ml watervrije DMF, 4 g (13,9 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 7,6 g (23,1 mmol) cesiumcarbonaat. De hars werd geroerd met een bovenroerder gedurende 2 · uur bij 35 kamertemperatuur. De suspensie werd gefiltreerd en de hars opnieuw behandeld met 4,0 g zuur en 7,6 g cesiumcarbonaat. Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur werd de hars 1028305 601 gefiltreerd en driemaal gewassen elk met 50 % DMF/H20, DMF, MeOH en DCM. Een geringe porti.e (ongeveer 100 mg) hars werd afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd tweemaal gewassen met DCM : ' . 5 en de verzamelde filtraten onder vacuüm geconcentreerd en leverden het vrijgemaakte 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur: *H NMR (CDCI3, TFA/400 MHz) 1,23 (t, 3H), J =7,6), 2,58 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,61 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 6,49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 10 7,92 (s, 1H); LC-MS zuiverheid 84 % (UV), 95 % (ELSD).
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-• meen-3-carbonzuren 15 O 1) ROH, PPh3, ï
DEAD.THF
HQ-A^O^CFa 2) 50% TFA/DCM RO^A"O^CF3 20
Voorbeeld 518
25 O
CF3 30 7-Ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35
Een suspensie van 100 mg (0,096 mmol) Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-
1®2§3©S
602 laat in DCM werd bereid in een vaste fase reactie polypropeenbuis en men liet dit 2 uur. staan. De hars werd gefiltreerd, tweemaal gewassen met watervrij THF en vervolgens behandeld met 1 ml THF., 126 mg (0,483 mmol, 5 5 eq) PPh3, 28 μΐ (0,483 mmol, 5 eq) ethanol en 77 μΐ (0,483 mmol, 5 eq) DEAD. De hars werd vervolgens gedurende de nacht onder stikstof bij kamertemperatuur geschud. Na 28 uur werd de hars afgetapt en viermaal gewassen elk met THF, DMF, MeOH en DCM. De hars (ongeveer 100 mg) werd 10 afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd 3 maal gewassen met DCM, de verzamelde filtraten gefiltreerd door silica en de fi.ltraten onder vacuüm geconcentreerd om 24,8 mg (26 %) van een gele vaste stof te leveren: XH NMR (d6-acetön/300 MHz) 1,20 (t, 3H), J 15 = 7,5 Hz), 1,46 (t, 3H), J = 6,9 Hz), 2,60 (q, 2H), J = 7,8 Hz), 4,16-4,20 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); MS. (ES+) 317 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 72 % (UV) bij 3,163 min,· 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci5H1404F3) : 20 315,0839, gevonden 315,0832.
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(triflUormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode · 25 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
30 Tabel 10: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 1028305 603 \
Tabel 10 5 ^ΧΤΥ^0Η i 10 __ ' _
Voorbeeld LC_MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 519 _ 3, 849 371_95 . 8,5 520 3, 656 357_95 _3j_4_ 521 _1, 961_21°__95__ g, 5 522 1,879 380_ 95 15_ 518_ 3, 163 317_72 _26 _ 523 13,389 331 194 17,9
TzieAlgemeneexperimentele sectievoorbeschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische xetentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 nm.: 15
Voorbeeld 524 r* v* 1 ti* 25 6-ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze 30 beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het ruwe product werd gezuiverd met 1®283®§ 604 behulp van silicachromatografie met 1 % TFA in .
ethylacetaat/hexanen (2:8) en leverde. 60 mg (24,2 %) van een licht gele vaste stof *H NMR (CDCI3/4OO MHz.) 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5, 66 (q, J= 6,8 Ήζ, 1H), 5 3,93-3,85 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,54- 1,43 (m, 4H), 1,19-1,15 (m, 3H), 0,97-0, 93 (m, 6H) . MS (ES+) 373,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 525 0AA0^cfs 15 ' ö 20 6-Ethyl-7-[(4-methylbenzyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur. Concentratie van· .de filtraten leverde 13 mg lichtgele vaste stof JH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS 30 (ES+) 393,1 (M+l, 100).
1028305 605 i
Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio) pyrimidin-4-yl] -oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ' ' ' 5 n i ' O O . ;
EiBr, Cs2C03 WCrs^p'''XF3 HO^^O^CFa 10 /=» > Q~> o
—S
K2C03>DMF t Oy^NiS#ii,^CrN‘CF3 2) LiOH J^N
kV . .
Voorbeeld 526 20
O
oxAvs^o''xf3
25 \^V
Sr · 30 6-Ethyl-7-([2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]oxy}-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van 0,3 g (1,04 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 102§3Ö§ 606
ml watervrij dimethylformamide werd 255 mg. (0,78 mmol) cesiumcarbonaat in één portie toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 103 μΐ (1,7 mmol) ethylbromide. De reactie werd gedurende ' de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De 5 reactie werd toegevoegd aan. 100 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen wérd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) en leverde 10 0,21 g (67 %) van een licht gele vaste stof: XH NMR
(CDCI3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (s, 1H) , 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H) > 4,28 (m, ~2H), 2.,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H), MS (ESI+) 317 (M+l, 100).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-{[2-(methylthio)-pyrimidin-4-yl]oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028305
Aan het mengsel van 172 mg (.0,54 mmol) ethyl-6-ethyl- 2 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en.
3 320 mg (1,95 mmol) kaliumcarbonaat in 3 ml watervrij 4 dimethylformamide werd 270 μΐ (2,3 mmol) 4-chloor-2- 5 methylthiopyrimidine toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd 6 tot 130'°C gedurende een half uur. Na afkoelen tot 7 kamertemperatuur werd de reactie in 50 ml pekel gegoten, 8 het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De 9 gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, 10 en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 11 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 12 gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1:9 13
EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 102 mg (43 %) van een gele 14 vaste stof: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 8,35 (d, 5,2 Hz, 1H), 15 7,72 (S, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,54 (d, J = 5,6 16
Hz, 1H), 5,66 (q, J - 6,8 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,6 HZ, 3h); MS (ESI+) 441 (M+l, 100).
607
Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimi-din-4-yl]oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 5 Aan de oplossing van 100 mg (0,23 inmol) tussenproduct : 1 geïsoleerd uit stap 2 in 1,5 ml tetrahydrofuran werd een · oplossing van 48 mg (1,2 mmol) lithiumhydroxide in 2,5 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 2,5 ml ethanol. De reactie werd vervolgens één uur verwarmd tot 10 koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde 15 organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd bovenwatervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 50 mg (53 %) van een gele vaste stof: :H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,40 (d, J = 6, Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 20 1H), 5,66 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,48 (q, J =.7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3Hj, 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+) 413 (M+l, 100), HRMS (EI), m/z berekend voor (C18H16F3N2O4S) : 413,0777, gevonden 413,0768.
W283ÖS
608
Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 5 'yych0 ^-CHO l2. H5106 (Γ 1 + jCC -- h3co^Tsoh h3co^oh h3co^^oh · I .
COOEt > ίο F,C Cs2C03,
y' DMF
^ XOOH
^ ^_COOEt LiOH ΙΓίΛ
π —--►- II JL JL
-,c HaCO^nr 0 CF? 15 H3CO^jj 0 CF3 . l
Voorbeeld 527 20
^>^C00H
H3CO'^T^° CFa I
25 8-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~carbon-30 zuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-iood-4-methoxybenz- · aldehyde 35 Aan een oplossing van 4,0 mg (26,3 mmol) 2-hydroxy-4- methoxybenzaldehyde in 30 ml ethanol werd 1,87 g (7,4 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een 1028305 609
oplossing van 6 g (26,3 mmol) perjoodzuur in 10 ml water. De resulterende donkergele oplossing werd twee uur verwarmd tot 68°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 300 ml ethylacetaat. De 5 resulterende organische oplossing werd . gewassen met verzadigde waterige oplossing van natriumsulfiet, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de ruwe producten gezuiverd met behulp van silicachromatografie en 10 leverden 1,8 g (49 %) van een licht gele vaste stof: *H
NMR (CDCl3/400 MHz), 12,18 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,53 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,56 <d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) : 13C NMR (CDCI3/4OO MHz) 194,2, 165,3, 163,0, 136,3, 116,1, 103,6, 57,2. MS (ESI+) 278,9 (M+l, 100).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-7-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het mengsel van 1,5 g (5,4 mmol) 2-hydroxy-3-20 jood-4-methoxybenzaldehyde, 3,1 ml (20,6 mmol) ethyltri-fluormethylcrotonaat en 4,2 g (12,9 mmol) cesiumcarbonaat werd 8 ml watervrij N,N-dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 909C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd aan de reactie 150 ml 25 ethylacetaat toegevoegd. De organische oplossing werd gefiltreerd, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de
vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met ethylacetaat/hexaan (2:8) en gaf 30 0,3 g (14 %) van een licht gele vaste stof: XH NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,65 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J - 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 429,0 (M+l, 100)> HRMS (EI+) m/z berekend voor 35 (ΟκΗ^ΙΟί): 427,9732, gevonden 427, 9715.
1©283®5 610
Stap 3. Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2- (trifluor^-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan de oplossing van 0,4 g (0,93 mmol) ethyl-8-jood-5 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 8 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 155 mg (3,7 inmol) lithiumhydroxidehydraat (Li0H-H20) in 15 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen 10 tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,5 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, . gedroogd boven 15 watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd, en leverden 0,30 g (81 %) van een licht gele vaste stof: :Η NMR (CDCl3/400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,18 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,78 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) .
20 1028305 611
Chlorerinq en derivatiserinq van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeelden 528-531 5 i
Cl ^ ^ΓΤΎ°°!Η SO;Cb ^YYY1*1 HOxkA0^CFs HO-^^O^CF, HO-^^O^CF, 10 Cl / 1) S02CI2 / 2) Zn, ch3co2\y
^ rOsH 1) MeOH, DEAD >'~xv^s^?^c02H
• | PPh3,THF ^ jj T T
' HO-'VVS*, 2)U0H.THF. H=C0'^T"° CFj lb Cl EtOH; H20 Cl 20 Voorbeeld 528
Cl 25 HO O CF3 30 5-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een mengsel van 100 mg (0,35 mmol) 6-ethyl-7-. hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 35 ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 0,42 ml (1,0 M in dichloormethaan, 0,42 mmol) sulfurylchloride toegevoegd. De resulterende 1028305 .612 oplossing werd één uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de rest gezuiverd op een silicagelkolom met ethylacetaat:hexaan:.azijnzuur en gaf 60 mg (52 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 5 MHz) 7,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,99 (s, 1H) , 5,65 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1Η)·,2,06 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI + ) 323,0 (M+l, 100); LCMS (ES-)' 321 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci3H9C1F304) : 321,0136, gevonden 321,0118.
10
Voorbeeld 529
Cl
. 1 ^/C02H
15 11 X JL
ΗΟ'Χη| 0 cp3
Cl 20 5,8-Dichloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 1,5 g (5,2 mmol) 6-ethyl-7-25 hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 45 ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 1,0 M sulfurylchloride (22,75 mmol, 4,4 eq) toegevoegd. De resulterende spspensie werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd; de reactie veranderde in een 30 helder gele oplossing. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.
Silicachromatógrafie met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur als het eluent leverde 0,12 g (21,5 %). van een witte vaste 35 stof: NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,79 (q, J= 5,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 0,85 (t, J - 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100); MS (ES-) 1028305 613 355,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) 'm/z berekend voor (Ci3H8C12F304) : 354,9746, gevonden 354,9.724.
Voorbeeld 530 5 HÖ/^| O CF3 10 c' 8-Chloor-6-ethylT7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 1,0 g (3,4 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in watervrije dichloormethaan (30 ml) werd 4,2 ml (1,0 M in 20 DCM, 22 mmol) sulfurylchloride druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in 30 ml azijnzuur, gévolgd door toevoeging van 0,5 g granulair Zn. Het mengsel werd 3 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het filtraat dróoggedampt. De rest werd gèzuiverd met behulp van chromatografie en leverde 0,20 g (18 %) van een witte vaste stof: JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 2, 63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 30 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100).
1©283®5 " 614
Voorbeeld 531 . 5 H3CO |
Cl I · 10 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-S-chloor^e-ethyl^-methoxy-15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,16 g (0,5 inmol) 8-chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur en 49 μΐ (2,4 mmol) methanol in 3 ml watervrije 20 tetrahydrofuran werd 0,31 g (l,2:mmol) trifenylfosfine en 474 μΐ (1,2 mmol) diethylazadicarboxylaat toegevoegd. De resulterende gele oplossing werd één uur bij kamertemperatuur' geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd en de rest gezuiverd op een silicagelkolóm met 25 ethylacetaat/hexaan en leverde 162 mg (92,4 %) van een witte vaste stof: lH NMR (CDCl3/300 MHz) '7,66 (s, 1H), 6, 96 (s, 1H), 5,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,19 (t, J= 7,8 Hz, 3H) .
MS (ES+) 351,0 (M+l, 100).
30
Stap 2. 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan een oplossing van 0,14 g (0,4 mmol) 8-ehloor-6-35 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 82 mg (1,95 mmol) lithiumhydroxide in 8 ml water toegevoegd, 1028305 615 gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd twee uur verwarmd, tot koken, onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdund met water en 5 aangezuurd pH = 1,0 met verdund chlporwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde 86 mg (64 %) van het product als witte vaste stof: 10 XH NMR (CDC13/400 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 5,77 (q, J * 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) , 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (E.SI + ) 337,0 (M+l, 100); MS (ES-) 335,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C14H11CIF3O4) M-H: 335,0292, gevonden 335,0297.
15 1Ö283Ö5 . ' 5 616
Bereiding van 6, 8-dichloor-7-qesubstltueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren
Cl
r^°vVvC00H
CF3 10 R = zoals beschreven
Synthese van. tussenproducten en Voorbeelden 532-535
Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat co2Et 9
Ho^^^Si^co2Et ici.cH2a2 hoyS^YC°2 ' 20 HO^CHO „ tXX --- aW^ ‘UAoh K2C03,DMF . cf3 25 Stapl. Bereiding van_ethyl-6-hydroxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 10 g (72,5 mmol) 2,4-dihydroxybenz-aldehyde, 15,3 ml (101,4 mmol) ethyl-4-trifluormethyl-30 crotonaat en 20 g (145 mmol) kaliumcarbonaat in 25 ml watervrij dimethylformamide werd drie uur tot 90 °C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 35 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd.
Silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) gaf 19,0 g (98 %) van een gele vaste stof: 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1028305 617 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (t, J - 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100).
! 5
Stap 2. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) ethyl-6-10 hydroxy-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroT meen-3-carboxylaat in 10 ml watervrij dichloormethaan werd een oplossing van 1,5 ml (30 mmol) joodmonochloride in 5 ml watervrij dichloormethaan toegevoegd.- De resulterende bruine oplossing werd één uur bij kamertemperatuur ‘15 geroerd. De reactie werd toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De organische oplossing werd driemaal gewassen met verzadigde natriumsulfietoplossing, driemaal gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde. 0,8 g 20 (64 %) van een gele vaste stof: XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,00 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H) , 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100).
102S30S
618
Bereiding van 5»7-dichloor~6-alkoxy~2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
5 HO 1 1)RX.KjC03, Cl
ITï' DMF'rt -OyCwcooH
CI^Af, 2) LÏOH, THF, Cl Aa.I.c .
. EtOH, H20 u lf3 10
Voorbeeld 532 15 Cl CI^^O^CFa.
20 5, 7-Pichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,10 g (0,28 inmol) 5,7-di-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-30 laat in 2 ml watervrije DMF werd 77 mg (0,56 mmol) kaliumcarbonaat en 23 μΐ (0,31 mmol) ethylbromide toegevoegd.
De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing w«rd in 35 ethylacetaat gegoten en driemaal gewassen met pekel. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe ester 1028305 619 werd zonder verdere zuivering direct in de volgende stap gebruikt. .
Stap 2. Bereiding van 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in 5 ml THP en 1 ml ethanol^ Een oplossing van 61 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd aan de 10 organische oplossing toegevoegd. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80°C. Na afkoelen tot
kamertemperatuur werd het monster geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N 'HCl tot pH = 2 en 4 maal 15 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 72,6 mg (70 %) van een bruine vaste stof: *H NMR (CDCI3, 20 CD3OD/3OO MHz) 1,46 (t, 3H) , J = 6,6 Hz), 4,08 (q, 2H), J = 7,2 Hz), 5,71 (q, 2H) , J = 6,9 Hz), 7,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (ES+) 357 (M+l, 100), .359 (M+3, 68); LC-MS
zuiverheid 100 % bij 3,166 min (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C13H8O4CI2F3) 354,9746, gevonden 25 354,9744.
1Ö2830S
1..
620
Voorbeeld 533
Cl : 5 /°γ^^γθο2Η
Cr^^O^CFs 10 5,7-Dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze 15 ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 60 mg (41 %) van een witte vaste .stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,19 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 20 5,71 (q, J « 6,9 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H) . MS (ESI+) 343,0 . (M+l,,100).
Voorbeeld 534 25
? COOH
„AAo^cf,·, 30 6-(Allyloxy)-5> 7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 1028305 621 2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 79,6 mg (73 %) van een ivoren vaste stof: NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 4,46 (d, 2H), J = 6Hz), ‘5 5,24 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, 10,2 Hz), 5,37 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 17,1 Hz), 5,63 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,02-6,07 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H) ; MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 (M+3, 64); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,212 min (UV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C14H8O4CI2F3) 10 366,9746, gevonden 366,9753.
Voorbeeld 535
Cl 15 20 5,7-Dichloor-6-isopropoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 67,2 mg (70 %) van een ivoren vaste 30 stof: *H NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 1,37 (m, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,69 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 65); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,321 min (ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci4Hio04C12F3) 368,9903, gevonden 386, 9929.
35 622
Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
• V .
5 j 1 Ί - clvS -clvS _ci^^L.cho . 'CIoh \ 10 v.
1 ï F
Clïrr^_ci^k^cH° o cf3 ” α0 β cv /
Ck A ^ A ^ CK X ^COOH / ll ίΓ ίΓ 0 ^--jj 7 ^StAf3 X^o^cf3 / 1028305 623
Voorbeeld 536 : / - O, / ; : 10 6-Chloor-5-fenoxy-2- (trifluorme-thyl) -2E-chxomeen-3-carbon-zuur 15 Stap 1. Bereiding van l-chloor-2-fluor(methoxymethoxy)-benzeen
Een oplossing van 51,3 g (350 mmol) 3-fluor-4-chloor-fenol in 700 ml CH2CI2 werd onder N2 bereid en afgekoeld 20 tot 5°C. Het geroerde mengsel werd behandeld met 35,3 ml (37,5 g, 465 mmol) chloormethylmethylether. De reactor was uitgerust.met een thermokoppel en een toevoegtrechter. Aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijs 61 ml DIEA (45,2 g, 350 mmol) toegevoegd zodanig dat de temperatuur 10°C 25 niet overschreed. Na 30 min werd een additionele 30 ml DIEA druppelsgewijs toegevoegd, Na een totaal van 1 uur werd een additionele 30 ml DIEA toegevoegd. Men liet h,et mengsel gedurende de nacht staan. De oplossing werd gewassen met 900 ml 1 N HC1 en de waterige laag driemaal 30 geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten werden gedroogd met Mg2S04, voorzichtig geconcentreerd en onder vacuüm bij 78-81eC 6 9 torr gedestilleerd en leverden 62,5 g (93,7 %) van een heldere, kleurloze vloeistof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 3,46 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,77 (ddd, J = 35 1H) , 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, 2,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -113,5 (t, 1F, J = 9,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 56,1, 624 94,6, 105,2 (d, J = 24,2 Hz), 112,8 (d, J = 3,4 Hz), 130,5' (d, J = 1,1 Hz), 156,9 (d, J = 9,7 Hz,. 158,3 (d, J = 248,1 Hz); MS (EI+) 190 (M+, 12), 129 (8), 45 (100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C8HB02C1F) 190,0197, gevonden 190,0175.
5
Stap 2. Bereiding van ' 3-chloor-2-fluor-6-(methoxy-methoxy) benzaldehyde
Een oplossing van 4,39 ml (3,38 g, 29,1 mmol) TMEDA 10 in 40 ml THF werd afgekoeld tot -78°C en vervolgens behandeld met 22,4' ml (29,1 mmol) 1,3 M sec-butyllithium in cvclohexaan. Nadat men het mengsel 15 min liet roeren, werd de oplossing behandeld met 3,7 g (19,4 mmol) 1-chloor-.2f luor (methoxymethoxy) benzeen en men liet dit 30 15 min roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens behandeld met 2,25 ml (29,1 mmol) DMF, het ijsbad werd verwijderd en men liet de reactie 30 min roeren. De reactie w.erd behandeld met 4,0 ml AcOH gevolgd door 100 ml H2O. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et2Ü, de 20 gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd en leverden 4,26 g (100 %) van een heldere, gele olie welke stolde bij staan: smeltpunt 44-49°C; lH NMR (CDCl3/400 MHz) 3,52 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (dd, J = 1H), 9,0 25 Hz, 8,0 Hz), 10,42 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -116,5 (d, 1F, J = 8,7 Hz); 13C NMR (CDC13/100 MHz) .56,7, 95,2, 111,5 (d, J= 4,5 Hz), 114,7 (d, J= 17,7 Hz), 115,8 (d, J - 9,0 Hz), 135,7 (d, J - 2,3 Hz), 157,9 (d, J = 264,6 Hz), 158, 2 (d, J = 4,4 Hz), 186,3 (d, J = 2,1 30 Hz); MS (ESI+) 187 (M-OCH3,100) .
Stap 3. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz- aldehyde 35 Aan 3,25 g (14,9 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-(methoxy methoxy) benzaldehyde werd 30 ml THF, 30 ml 2-propanol, 15 ml H20 en 15 ml geconcentreerd HC1 toegevoegd. Het mengsel 1028305 625 ——j i liet men gedurende de nacht roeren en werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een waterige suspensie. De suspensie werd driemaal geëxtraheerd met EtjO, gewassen met pekel, geconcentreerd en gaf 2,56 g van een gele vaste stof. Het ·
5 monster werd opgelost in 40 ml hete methanol, behandeld met 40 ml water en men liet dit af koelen. Filtratie en drogen aan de lucht leverde 1,22 g (35,8 %) van een gele, kristallijne vaste stof: smeltpunt 78-79°C; JH NMR
(CDCl3/400 MHz) 6,76 (d,- 1H, J = 9,1 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 10 8,7 Hz), 10,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); . 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -123,5 (d, 1F, J = 6,8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 110,6 (d, J = 17,0 Hz), 111,1, (d, J = 11,1 Hz), 114,6 (d, J = 4,4 Hz), 138,4 (d, J - 2,7 Hz), 159,6 (d, J « 260,2
Hz), 161,3 (d, J ^ 2,9 Hz), 191,7 (d, J = 9,0 Hz); MS (EI) 15 174 (M, 100), 176 (M+2, 30); Analyse berekend voor C7H4CIFO2: C, 48,16; H, 2,31. Gevonden C, 48,34; H, 2,45.
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Aan 1,1 g (6,7 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz-aldehyde in 2 ml DMF werd (7,2 mmol) kaliumcarbonaat en 3A moleculaire zeven toegevoegd. Het geroerde mengsel werd verwarmd tot 70°Ο en behandeld met 1,5 ml (1,69 g, 10,0 25 mmol) ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat. Na 1 uur werd het mengsel behandeld met een additionele 1,5 ml ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat en men liet dit gedurende de nacht reageren. Aan het afgekoelde mengsel werd 1 N HC1 toegevoegd, het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met 30 methyleenchloride en de gecombineerde organische fracties gedroogd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in ether, driemaal gewassen met water en geconcentreerd en gaf een olie. Chromatografische zuivering (silica, 5-10 % EtOAc/hex) gaf 0,76 g (35 %) van 35 een heldere, gele. olie: *H NMR (CDCl3/400 MHz.) 1,37 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,34 (m, 2H), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92
1Ö283ÖS
626 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78,7 (d, 3F, J = 6, 8 Hz), -119,6 (d, 1F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (CDC13/100 MHz) 14,2, 61,9, 70,8 (q, J = 33,4 Hz), 110,0 (d, J = 18,1 Hz), 112,6 (d, J = 4,0 Hz), 114,4 (d, J - 17,3 Hz), 118,2 (J = 2,3 5 Hz), 123,2 (q, J - 287,3 Hz), 129,2 (d, J = 4,6 Hz), 133,2 (d, J = 1,3 Hz), 152,2 (d, J = 4,4 Hz), 154,9 (d, J = 256,4 Hz), 163,3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100); MS (EI) 324 (M+, 21), 255 (100), 227 (83); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci3H903C1F«) 324,0176, gevonden 324,0171.
10
Stap 5. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fenoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 162,3 g (0,5 mmol) ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 75 mg (0,80 mmol) fenol en 120 mg (0,87 mmol) kaliumcarbonaat in 1,5 ml DMF toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110eC en •men liet dit gedurende de nacht roeren. Na af koelen werd het mengsel verdund met water en driemaal geëxtraheerd met 20 diethylether. De gecombineerd organische fracties werden gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd en gaven een ruwe olie. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie (C18, 4,0 cm x 25 cm kolom, gradiënt 50 %-100 % CH3CN) leverde 50 mg (25,1 %) van een heldere kleurloze olie: XH 25 NMR (CDCl3/400 MHz) .1,28 (t, 3H),.J = 7,1 Hz), 4,26 (m, 2H), 5,70 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 2H), J = 7,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J » 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,31 (t, 2H) , J = 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8, 9 Hz) , 7,79 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -78,7 (d, 3F, 6,8 Hz); MS 30 (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 (100), 283 (79), 231 (32); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci9Hi404ClF3) 398,0533, gevonden 398,0538.
1028305 627
Stap 6. Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het monster verkregen uit Stap 5 werd 3,5 ml THF, , 5 1 ml methanol en 0,5 ml van een oplossing van 100 mg LiOH- - ' H2O in H2O toegevoegd. Het mengsel werd geroerd en 30 min verwarmd tot 100°C. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende de nacht werd het mengsel verdund met 1 N HC1 en driemaal geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten 10 werden gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 4 9,5 mg (kwant.) van een gele vaste stof: *H NMR (d6- aceton/400 MHz) 5,89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,88 (d, 2H), J = 7,8 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), J * 8,1 Hz) 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,77 (s, 1H); 19F NMR (d6- 15 aceton/400 MHz) -79,3 (d, 3F, J = 6,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 71,2 (q, J * 33,0 Hz), 115,1, 115,8, 116,6 (q, J = .1,1 Hz), 119,3 (q, J = 0,8 Hz), 122,0, 123,8, 124,5 (q, J = 286,9 Hz), 130,9, 131,2, 134,7, 148,7, 153,6, 158,8, 164,4; MS (ES+) 283 (M+l, 100); MS (ES-) 369 20 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C17H9O4CIF3) 369,0136, gevonden 369,0159.
628
Algemene procedure voor vorming van na'tfiumzouten Voorbeeld 537 5 x · « J^O^CFs
Cl 10
Natrium-8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 56,5 mg (0,187 mmol) 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,85 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 59. 20 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR
(CD3OD/400 MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), het acetylenische proton wisselt uit onder de basische omstandigheden; MS (ES+) 303 (M+l, 100).
25 ' 1028305
Voorbeeld 538 629 "γγν*^ 5 m°' 10 . '
Natriuin-8-but-l-ynyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 75,8 mg (0,229 mmol) 8-but-l-ynyl- -t-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,74 ml 0, 1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: *Η 20 NMR (CD3OD/4OO MHz) 1,22 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 2,44 (q, 2H) , J = 7,6 HZ), 5,88 (Q, 1H, J = 7,2 HZ), 7,17-7,19 (M, 2H), 7,32 (S, 1H).
1®2§3§§ 630
Voorbeeld 539 P3*
: II
& . 10
Natrium-6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 84,3 mg (0,213 mmol) 6-chloor-8-[ (2-fluorfanyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chrc>meen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,108 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 5,97 (q, 1H, J * 7,2 Hz), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,36-7,42 (m,.3H), 7,51-7,54 (m, 1H) .
1028305 i
Voorbeeld 540 631 clYYYc0™a' 5 CF 3 10
Natrium-6-chloor-8- (3-fluor-4-methylfenyl) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 52,0 mg (0,135 mmol) 6-chloor-8-(3- fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormeth.yl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,334 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst 20 van een gele vaste stof: *H NMR . (CD3OD/4OO MHz) 2,29 (d, 3H), J= 1,6 Hz), 5,84 (q, 1H, J =7,2 Hz), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).
632
Voorbeeld 541 CI'V^^Y^iV^C00"Na^ 5 ’^^CfXF3 · 10
Natrium-6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(tri-f luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 51,9 mg (0,136 irunol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,345 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyófiliseerd en 20 verschafte een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3H) , J = 7,6 Hz) 2,67 (q, 2H), J =7,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,38-7,40 (m, 3H).
1028305
Voorbeeld 542 633 ειγ%γ^γ'αοο'Ν3φ 5 y^aScF3
Cl 10
Natrium-6-chloor-8-(4-chloór-3-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeën-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methyl-fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 31,5 mg (0,078 inmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 0,775 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,39 (s, 3H), 5,7.7 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37-7,40 (m, 3H),; 7,79 (s, 1H) .
1®2S3®§ 634
Voorbeeld 543
Ck · 5 ^F* Λ 10
Natrium-6-chloor-8- (4-methoxv-3-methylfenyl) -2- (trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chlöor-8-(4-methoxy-3-methyl- fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 46,6 mg (0,117 minol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,160 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,78 (s, 1H).
1028305
Voorbeeld 544 635 cf3 10
Natrium-6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing 47,6 mg (0,119 mmol) 6-chloor-7-(4-15 ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,18 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 51 mg (kwant.) van een gebrokeh-witte vaste stof: *H NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3H), J = 7,7 Hz), 20 2, 68 (q, 2H) , J = 7,7 Hz), 5,79 (.q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 2H) , J = 8,6 Hz) , 7,25 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,37 (m, 2H); MS (ES+) 399 (M+l, 100).
636
Voorbeeld 545 F +.
1 n COO'Na ^u jT * 10
Natrium-6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-c.arboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend.
15 werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: XH NMR
(CD3OD/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7.,45 (s, 1H) .
20 Voorbeeld 546 A Cl^Y^j^Y^COO'Na* o^cf3 25 I 3 30 Natrium-6-chloor-7-(2, 5-dimethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA 758563A volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO 35 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,40 (s,· 2H) .
1028305 637.
5
Voorbeeld 547 c'\/WCOO'Nat 10
Natrium-6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA 758563A volgend werd 15 een gebroken-witte vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 1,43 (t, 3H), J = 6,9 Hz), 4,08 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,32 (q, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
20 Voorbeeld 548 -v-,Cl Na+ 25 Cl 30 Natrium-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: LC-MS (ES-) 35 431 (M-H, 100) . HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0025.
10283ÖS
Voorbeeld 549 638 CIv^^^COO’Na* 5 ^^O'^^O'^CFa .
F
i · ' .10
Natrium-6-chloor-7-(2-fluor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend 15 werd een ivoren vaste stof verkregen: aH NMR (CD3OD/3OO.
MHz) 1,45 (t, 3H), J = 5,7 Hz), 2,90 (q, 2H), J - 5,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), J -·.
3,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ; MS (ES+) 417 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 99 % bij 20 3, 515 min. (UV)., 100 % ELSD.-
Voorbeeld 550 25 NlCI'YYVC00'Na+
F
30
Natrium-6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: aH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,49-7,44 (m, 3H), 6,85 (dd, J - 6,6 Hz, 9,5 Hz, 1H), 1028305 639 6,68 (s, 1H), 5,89 (q, J = 7,2 Hz, 1H), het acetylenische proton wisselt uit onder de basische omstandigheden.
Voorbeeld 551 : · 5 Ί^Ίΐ aYY\C0C1,a‘ 10
Natrium-6-chloor-7-(4-cyanö-2-methylfenoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,71 (s, 1H), 7,59-7,56 (dd, J =2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 20 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
Voorbeeld 552 25 CF3 30
Natrium-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan de oplossing van 0,785 g (2,51 nunol) 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 20 1Φ28305 640 ml ethanol werd 24,9 ml 0,1008 N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd. De resulterende oplossing werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd opgelost 5 in 20 ml water. De resulterende oplossing werd bevroren en gelyofiliseerd en gaf een licht gele vaste stof; LC-MS (ES-) 301 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; ChHi2F304) 301,0790, gevonden 301,0810.
10 Voorbeeld 553
Ol0
Cl^^^wCOCTNa* 20
Natrium-6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 110 mg (0,297 mmol) 6-chloor-5-25 fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur in 3,0 ml ethanol werd behandeld met 2,94 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschaft 116 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: XH NMR
(CD3OD/400 MHz) 5,90 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,81 (d, 2H), J 30 =8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (t, 2H), J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100).
1028305 641
Biologische evaluatie
Verdere beschrijving van de werkwijzen voor biologische evaluatie worden gevonden . in Amerikaans 5 octrooischrift nr. 6.077.850, hierin door verwijzing opgenomen. Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256 (hierin door verwijzing opgenomen) verschaft ook beschrijving van biologische evaluatiemethoden. Additionele beschrijving van methoden wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift 10 nr. 6.271.253, hierin door verwijzing opgenomen.
.Ratten carraqeenan voetkussenoedeemtest
De carrageenan voetoedeemtest kan worden uitgevoerd 15 met materialen, reagentia en procedures in hoofdzaak zoals beschreven door Winter c.s. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Mannelijke Sprague-Dawley ratten worden, geselecteerd in elke groep zodanig dat het gemiddelde lichaamsgewicht zo dicht mogelijk bij elkaar is. Ratten 20 worden gevast met vrije toegang .tot water gedurende meer dan 16 uur voorafgaande aan de test. De ratten worden oraal gedoseerd (1 ml) met verbindingen gesuspendeerd in drager die 0,5 % methylcellulose en 0,025 % oppervlakteactieve stof bevatte, of met drager alleen. Eén 25 uur later wordt een subplantaire injectie van 0,1 ml 1 % oplossing van carrageenan/steriele 0,9 % zoutoplossing toegediend en wordt het volume van de geïnjecteerde voet gemeten met een verplaatsingsplethysmometer verbonden aan een druktransducer met een digitale indicator. Drie uur na 30 de injectie van de carrageenan wordt het volume van de voet wederom gemeten. De gemiddelde voetzwelling in een groep van met geneesmiddel behandelde dieren wordt vergeleken met die van een groep van met placebo behandelde dieren en het percentage remming van oedeem 35 wordt bepaald (Otterness en Bliven, Laboratory Models for Testing en NSAlDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, red. 1985)).
10283Ö5 642
Evaluatie van COX-1- en COX-2-activiteit in vitro
De verbindingen volgens deze uitvinding vertoonden remming in vitro van COX-2. De COX-2 remmende activiteit .5 van de verbindingen volgens deze uitvinding geïllustreerd in de Voorbeelden werden bepaald met behulp van de volgende methoden.
a. Bereiding van recombinante COX-baculovirussen 10
Recombinant COX-1 en COX-2 werden bereid zoals beschreven ..door Gierse c.s. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Een 2,0 kb fragment dat het coderende gebied van hetzij menselijke of muizen-COX-1 hetzij menselijke of 15 muizen COX-2 bevatte werd gekloneerd in een BamHl-plaats van de baculovirusoverdrachtsvector pVL3193 (Invitrogen) om de baculovirusoverdrachtsvectoren voor COX-1 en COX-2 te genereren op een wijze vergelijkbaar met de werkwijze van D.R. O'Reilly c.s. (Baculovirus Expression Vectors: A 20 Laboratory Manual (1992)). Recombinante baculovirussen werden geïsoleerd door 4 pg baculovirusoverdrachtsvector-DNA te transfecteren in SF9-insectencellen (2 x 108) samen met 200 ng gelineariseerd baculovirusplasmide-DNA met behulp van de; calciumfosfaatmethode. Zie M.D. Summers en 25 G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors. and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buil. 1555 (1987). Recombinante virussen werden' gezuiverd met behulp van drie ronden plaquezuivering en hoge titer (ΙΟ7—108 pfu/ml) voorraden virus werden bereid. 30 Voor grootschalige productie werden SF9-insectencellen geïnfecteerd in 10 liter fermentoren (0,5 x 106/ml) met het recombinante baculovirusmateriaal zodanig dat de multipliciteit van infectie 0,1 was. Na 72 uur werden de cellen, gecentrifugeerd en de celpellet gehomogeniseerd in 35. tris/sucrose (50 mM: 25 %, pH 8,0) dat 1 % 3—[ (3— cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propaansulfonaat (CHAPS) bevat. Het homogenaat werd 30 minuten bij 10.000 x 1028305 643 g gecentrifugeerd, en de resulterende bovenstaande vloeistof werd bewaard bij -80eC voor -te worden bepaald op COX-activiteit.
5 b. Assay voor CQX-1- en COX-2-activiteit COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte 10 insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (50 mM, pH 8,0) dat epinefrine, fenol en heem bevat met de toevoeging van arachidonzuur . (10 pM) . Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10-20 minuten 1.5 voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na 10 minuten bij 37 °C/kamertemperatuur door 40 pl reactiemengsel over te brengen in 160 pl ELISA-buffer en 25 pM indomethacine. Het gevormde PGE2 werd gemeten met 20 behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical). Resultaten worden getoond in Tabel 2.
c. Gemodificeerde assay voor COX-1- en COX-2-activiteit 25 COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg
proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplpsbaar gemaakte insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (0,05 M . 30 kaliumfosfaat, pH 7,5, 2 pM fenol, 1 pM heem, 300 pM
epinefrine) met de toevoeging van 20 pl 100 pM
arachidonzuur (10 pM). Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10 minuten bij 250C voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke 35 reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na twee minuten bij 37 °C/kamertemperatuur door 40 pl reactiemengsel over te brengen in 160 pl ELISA-buffer en
102830S
644 25 μΜ indomethacine. Het gevormde PGE2 werd gemeten met behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical)„ Resultaten worden getoond in Tabel 2.
t ..
1028305 645 _ Tabel 2 __ • hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- . beeld hCox-1 hCox-2 ficeêrd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IG50 (μΜ) IC50 (μΜ) la___> 500__> 500__113 > 500 lb___5,73 < 0,137 < 0,137 < 0,137 lb__herhaalde test__5, 56__0, 0176 < 0, 137 0,021 lc___0,543 < 0,00510 < 0,137 < 0,00510 lc__herhaalde test__0,143__0, 0122 < 0, 137 0,0076 ld___49,2 11,9 _5,17 _0,173 le____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 le__herhaalde test < 0,137__< 0,137__< 0,137__< 0,137 le herhaalde test < 0,137 0,0383 < 0,137 0,0295 ' le herhaalde test 0,0024__O, 0308__0,0025 0,0276 lf____16,4__0, 894__4,72 <0,137 lf herhaalde test 9,42__0, 38__' 3,04__0, 0336 lg__'__;_21__58, 4 5,34 1,06 lh____< 0, 137__0, 224 < 0,137 0, 0283 , lh herhaalde test < 0,137__ 0, 229 < 0,137 < 0,137 2a _'__< 0, 137__0,64 < 0,137__1,74 2a herhaalde test 0,347 1,71 0,122 0,398 2a herhaalde test__0,112__1,16 0, 052__0, 688 2b____ < 0,686 0,205 < 0,686 < 0,137 2b herhaalde test < 0,137 0,111 < 0,137 0,0573 2b herhaalde test 0,0836 0,139 <0,0457 0,0482 2b herhaalde test__> 11,1__ 0,246 > 11, 1 0,0496 2c____51, 6 _0,535 _ 9,71 _0,164 2c__herhaalde test__51, 6 0, 381__8,31 _0,229 2d___44,3 _0,121__0, 448 _0,131 2e___68,8 _9,17__4,86 _0,564 2f___> 100 _>100 72,4 0,167 2g__> 500 _0,886 203 . 0,0684 2g__herhaalde test__> 100__1,09__> 100__0, 4 2h____> 100__> 100 _> 100 _5, 91 2i___> 100__> 3, 70__> 500 . > 100 3a___> 100__> 100__> 100__1,17 64 6 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 2i____187 . > 500 . 78,5 _86, 6 3b___15,8 < 0,137__1,94 < 0,137 3b__herhaalde test__6, 7__0,0262__1,33__0, 0224 3c___2,3 0,0181 > 0,0457 0,0157 3d__;__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3e___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3f___7,09 < 0,137__ 0,533 < 0,137 3f herhaalde test__9,55 0,0123 _0,635 0,0077 3f herhaalde test 9,09 0,0176 ._0,897__0,0112 3g__74,4__0,167__5, 69 _0,185 3g__herhaalde test__81, 2__0,124__12,3__0,12 3h___17__0,2 _3,08 < 0, 137 3h herhaalde test _18,5__0,0275 3, 92 0,0134 3h herhaalde test__18,4__0, 0492__5, 58__0, 0178 3i____>97,6 _5,45 > 97,6 _6,58 4a____> 500 237__> 500 _131 4a herhaalde test _> 500__241__> 500__99, 6 4a herhaalde test > 100 > 100 > 100 33,7 4b__'__> 500__0, 964__230 _1,19 4b herhaalde test__> 500__3, 24__44,4__1,43 5a_____>100 > 100 _90,1 . 11,2 5a__herhaalde test__264__137__23,1__< 0,137 5a__herhaalde test__199__297__75,3__24,6 5b___> 500 3,45__> 500 < 0,137 5b herhaalde test > 100 68 > 100 0,484 5c______> 100 _ 12,1 > 100 4,75 5c__herhaalde test__ 478__32,2 417 _22, 2 5d ___31,9 _25,2 15 6,07 5d__herhaalde test__17,2__21,5 10,5 . _5, 69 5e__’__> 100 _> 100 _> 100 > 100 5f___>100 > 100 _ 51__> 100 5g___>100 > 100 _>100 > 100 6__> 100 ]_0, 311 _> 100 . 0,327 1028305 .647 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-l = hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 6__herhaalde test__188__0,238 93, 5__0,19 6 herhaalde test _194__0,185__60, 7 0,095 7a___> 100__> 100 _> 100 _95, 8 7b___> 100 _59__ 50,8 0,27 7c___> 100 > 100 _31,1__0,137 7d___19,5 < 0,137__1,76 < 0,137 7d herhaalde test__19,1__0, 0193 _5, 42__0,0175 7e__.__> 100 > 100 _58,7__48,3 7f___70, 8__17,9 23,3 < 0,137 7g__7,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 7g herhaalde test 6,35 0,0434 < 0,137 0,0348 8a_____> 100 0,782 37,1 0, 923 8a herhaalde test 57,2 _1,43 < 0, 686 0, 164 8b ____99__0,666 0,457__0,657 8b herhaalde test__189 1,19 35, 2 _0,121 8c _;__> 100 0,33 24,2__0,138 8c__herhaalde test__78__ 0,208__15 · 0,0299 8c herhaalde test 46,8 0,194 6,75 0,0843 8d__.__> 100__2, 88 _33,3 _1,71 8e____> 100 0, 858 0, 875 _0,183 8e herhaalde test ___130 0,185__1,68 _0,139 8f__ >100 _ 8,37 55,5__0,472 8g__> 100 0, 696 47,2__0,514 8g__herhaalde test__194__0, 498 _66,1 0,347 8h____> 100 _ 80,4 _> 100 0,425 8i______14J.__21__1,02 2,75 8 j___> 100 _>100 > 100 _1,14 8k____> 100 _>100 _> 100 _1,67 81________180__0,294 < 0,686 0,149 81 herhaalde test > 100 0,422 _0,162 0,147 81 herhaalde test > 33,3 0, 429 _0,42 _0,181 81 herhaalde test > 11,1 0,389 _0, 363__0, 263
Sa__;_1 S, 97 1 < 0, 0132 _0,153 | < 0,0152) hCox-l ge- hCox-2 ge- 648
Voor- · modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9a herhaalde test__5,11 _< 0,137 < 0,137 < 0, 137 ' 9a__herhaalde test__9,72 < 0, 686__< 0, 686 < 0, 686 • 9a__herhaalde test__5, 97__< 0,137__< 0,137__< 0,137 9a herhaalde test__8,31__< 0,0457__< 0,0457__< 0,0457 9a herhaalde test__9,5 < 0,0152 < 0,0152__< 0,0152 9a__herhaalde test__> 1,20__0,017 0,0305__0, 0058 9b__'__19 < 0,137 _1,27 < 0, 137 9b__herhaalde test__17,9__0,0941 0,56__0,122 9c___3, 94__0,0328 < 0,137__0, 0357 9c herhaalde test__4,19__< 0,137__< 0,137__< 0, 137 9c herhaalde test__2 0,0075__< 0,137__< 0,137 9c herhaalde test__2,2 < 0,137__< 0,137__ 9d__ 4,82__0,0046 0,0552__0,0074 , 9c__5,76 < 0,137 2,27 < 0,137 9e__> 100 90 _> 100 _.0, 913 9f ____147__183 _ 36, 6 ' < 0, 686 9f herhaalde test > 100__> 100__66, 6__0, 301 9g . _ 24,2__0, 437__0,297 0, 187 9g herhaalde test__25,1__1,03__1, 63__0,164 9h __7,94 13 < 0,137 < 0,137 .
9i__'__ 12,7 0, 289 6, 77 < 0,137 9i herhaalde test__12,5__0, 858__6, 25__0,168 9j 11,4__35,9 5,46 _2, 95 • 9j herhaalde test _14__34,4__4,43__1,18 9k__ 0,603 < 0,137 < 0,137 < 0,137 : 9k__herhaalde test 2,17 0,0113 < 0,0457 _0, 0107 91__'__3,05 < 0,137__0,15 < 0,137 91 herhaalde test__2,38 . 0,0076 < 0,137__0, 0052 9m__ 24,1__0,322 0,453 . <0,137 9n ___0, 425 , < 0,137 < 0,137 < 0,137 9o__9,67 < 0,137 4,67 < 0,137 9o herhaalde test__12,1__0,0098 _5,18__0, 0077 9p _ 1,51 <0, 137__0, 519 _> 100 1028305 649 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · ' modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9q___99,9 > 100 50,6 _20_ _9r__ 80,8 _74,3 _33,7 5,4 9s____5, 85 0,0137__0,912 < 0,137 9s herhaalde test _5, 72__< 0,137 9t___5,5 3,03 _1,54__0,388 9u___5,52 1, 96 _2, 07__0,269 9w___> 100 _> 100 _> 100__> 100 9x__.__5,59 0,0071__0, 476__0, 0057 9x herhaalde test__103__< 0,137__3, 34__< 0,137 9y___4,69 11,3 0,477 < 0,137 9z__27,4__30,5 8,73 < 0,137 9aa__> 100 _> 100 _51__4 6,9 9bb__ 37,4 _35, 9 _13,1 < 0,137 10___ <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 10 herhaalde test__< 0,137__0, 0798__< 0,137 _0, 0821 11 ____> 100 > 100 48,7__> 100 . 12___> 100__>100 . > 100 _> 100 13___4,18 < 0,137 < 0,137 < 0,137 13 herhaalde test__2,79__0,132 < 0,0457__0, 0374 14a___< 0,137 < 0,137 < 0,137 '· < 0,137 14b__ < 0,137 < 0,137 <0,137 < 0,137 16__> 100 , > 100 _> 100 _3,13 17a____0,497 2,66- < 0,137__0, 996 17a herhaalde test__18,7__10, 8__1,3 >11,1 17b__>100 > 100 _4 3, 6 _0, 973 17b herhaalde test__ 455__> 500__127__28, 8 17c__3,58__> 100 < 0,137 . 41,5 17c herhaalde test__0, 623 176 __0,271 _98, 5 17d___0, 365 _> 100 < 0,137 ._44_ 17d herhaalde test < 0,137 172 _< 0,137__63,2 17e___< 0,137__5,44 < 0, 137__3,58 17e herhaalde test < 0,137 3,88 < 0, 137 3,91 1©2§3®§ 17f___11,1__> 100 < 0,137__67, 6 650 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (pM) IC50 (pM) IC50 (pM) · 17f herhaalde test 11,8 172 < 0,137 84 17g___0,5 5,35 < 0,137 · 2,93 17g herhaalde test 0,392 6,87 0,252 1,52 17h__> 100__> 100 _62,1__13,1 17i___81,1__0,154__0,455 0,171 17i herhaalde test 36,4 0,151 > 0,686 0,0907 18a___< 0,137__1,13 < 0,137__0, 824 18a herhaalde test < 0,137 0,562 < 0,137 0,548 19___82, 1 1,04__0,163 _0,76 19 herhaalde test__34,7__0, 442 < 0,137__0, 485 20a___ < 0,137__0,373 < 0,137 < 0,137 20a herhaalde test < 0,137__> 1, 20__< 0,137 > 1,20 21a__10,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21a__herhaalde test__3, 57 _0,189__< 0,137 < 0,137 21b___ 2,46 0,157 < 0,137 < 0,137 21b herhaalde test 1,05__0,0278 < 0,137__0, 0162 21c___19,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21c herhaalde test__9, 68__0,127__< 0,137 0,246 21d __ 0,182__0, 694 < 0,137__0,5 21e___ 6,52 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21e herhaalde test 3,06 0,0846 0,363 0,131 21f__< 0,137 1,03 < 0,137__0,433 21f herhaalde'test 0,0312__0,435 0, 0378 _0,526 21g___24,4__0,15 0,257 < 0,137 21g herhaalde test__21, 6__0,16__1,6__0,132 21g herhaalde test__9,14__ 0,0527 . 1,13 0, 0417 21g herhaalde test__10,7 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21h__> 100 _0,738 _ 70,5 _0,253 21h herhaalde test , 217 0,399 _126 . 0,288 21i___20,5 < 0,137__5, 67 < 0,137 21i herhaalde test__13, 6__0, 0723 _8,64 0, 0432 21 j___40, 4 _67,5 _17,1__0,206 2'ik__23,4__< 0,137__0, 6 <0,137 1028305 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 651
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficee'rd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC5Ó (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 21k herhaalde test__27 0,0602 - 3,37__0,0669 . ' 21k herhaalde test__9, 26 < 0,137__0,528 < 0,137 21k herhaalde test__11 < 0,137__0,484 < 0,137 211___> 100 _0,921__1,58__0,779 211 herhaalde test___115__0, 756 _6i8__0, 656 211 herhaalde test__49,6 _0, 895__2, 61__1,57 21n____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21o_____54,8__0, 357__18,8__0, 367 21o herhaalde test__68,2__0, 435__22,8 _ 21p_____89,2__6,05 _1,67 _ 21q___5,71__0,208 0,204__0, 327 21r____83,8__4,99 _ 30,1 0,42 21s__> 100 . 0,236 42,8 _0,159 " 21s herhaalde test _119__0,17 6 _58,3__0,152 21t__.__32,3 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21t herhaalde test__7,18__< 0,137__< 0,137__< 0,137 21b herhaalde test _ 6,42__0, 0548__0,194__0, 0412 21t herhaalde test__8, 06 < 0,150__< 0,150__< 0,150 21t herhaalde test__18, 4__< 0, 137__0,226__< 0,137 2lu___> 100 24,2 4,49 3,03 21u herhaalde test__> 100__1,1__0, 735__0, 854 21u herhaalde test _> 100__> 100__3, 44__> 100 22____> 1,00 > 1,00 > 1,00 _0,477 22 herhaalde test__25, 6__4__4-, 31__2, 81 22 herhaalde test 12,4__3,06 _ 23a__ > 100__>100 > 100 _23,5- 23a herhaalde test__> 500__> 500__> 500__111 23b__159___430__33,7 < 0,686 23b herhaalde test__> 100__> 100__40,1 ._0, 273 23c ___48,4__> 100 _ljf__12,4 23c herhaalde test__62, 6 _181__14,6__< 0, 686 23d____> 500 10,5 13,6 _1,85 23d herhaalde test__> 100__42,5__65,4 _1,23 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 652
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) ‘ 23 herhaalde test__> 500__ 53,9 25,5__3, 64 23e___0,471__0,526 _0,123 0,336 23e herhaalde test > 0,132__0,419 < 0,132__0, 457 23f__>100 > 100 _> 100 _16, 9 23f__herhaalde test > 500__>500__395 _199 24a___> 500 _> 100__> 500 _2, 95 24a herhaalde test__> 100__60, 2__> 100__2,45 24b______> 100 _6,44 _> 100 _0,39 24b herhaalde test > 500 _> 33,3 > 500__16,3 25a__> 500 _> 500 _311__> 500 25a herhaalde test__> 500 > 100 292 > 100 25a herhaalde test >100 > 33,3 > 100 > 33,3 25b herhaalde test < 0, 686__3, 36__< 0,686__3, 55 25b herhaalde test ;_12, 4__3, 47__12,4__2, 98 25b__herhaalde test 0,14__8,41._^ 0,117__1,83 . 25d____>100 · 14,8__> 100__10,7 25d herhaalde test__> 500 >33,3 _435 _6, 8 25d . · herhaalde test _> 500__> 33, 3__4,17__6, 39 25e _;__>100 > 100 _> 100'_> 100 25f___ >100 > 100 _> 100 3,05 25g__.__> 100__> 100 13,5 < 0,137 ' 25g herhaalde test 80,7 _139__< 0, 686 < 0> 686 25h__.__> 100 _2, 01- 4,15 0,483 25h__herhaalde test__72,3__7,43__< 0, 686 0, 263 26 _ > 100 1, 64 6, 94 1,39 27 __> 100 < 0,137__73,8 < 0,137 27 herhaalde test__198 0, 0864__58,9 0,0916 28a_____43, 6 _99,8 . 49 < 0,137 28a herhaalde test__41,3__188 _36,7 . < 0,686 28b___41,7__> 100__28,3 0,34 28c > 100 19, 7 42,4 < 0, 686 28d______: 29__'_ > 100 1_0,143 1_60, 2__0,119 1028305 653 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) . IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 29 herhaalde test__217__0,113 115 _0,228 30 ___193 0,0726 _62,2 0,0578 30 herhaalde test__> 100 < 0, 137 40,5 < 0,137 31 ___> 100__0,7 >100 1,55 31__herhaalde test__> 500__> 33, 3__> 500__> 33, 3 32a _^__> 100 < 0,137___ 32a herhaalde test__185__0, 336___ 32a__herhaalde test__204__0, 397___ 32a herhaalde test _ 165 0,191 32a herhaalde test__128__0, 221___ 32b____> 100 _0,289 _2,12 _0,265 32c _ > 100 _> 100 _> 100 > 100 33_____8,28__0,301 < 0,137 _0,424 33 herhaalde test__6, 09__0,4 35__< 0,137__0, 513 33 herhaalde test 43,4 0,213 > 0,686 < 0,137 33 herhaalde test__18,5 0,131 < 0,137__0,0993 34a__45,3 < 0, 137 0, 144 _0,737 34a herhaalde test _67,1 _0, 628__< 0,137__< 0,137 34a__herhaalde test__4 ,1__0,168__0, 0406 _0, 316 34a herhaalde test _76,7 0,27 0,265 0,326 34a herhaalde test__23, 4__0, 536__< 0,137__0,407 34b,__57, 9 _0,145 _0,172 < 0,137 34b__herhaalde test__35, 5__0, 0929__< 0,137__0, 0913 34c.___> 100 > 100 > 100 > 100 34d__55,4__0,29 <0,137__1,4 34d herhaalde test > 100 1,15 _< 0,137__< 0,137 34de herhaalde test__4,42__0,78 0,125__0, 453 34d herhaalde test__41,1 2,89 < 0,137__2, 05 34d herhaalde test 87,8 0,56 _< 0,137 . 0,736 34d herhaalde test __·__< 0,137__0,49 35 __2,87__78 < 0,137 < 0,686 36 ___78,5 < 0,137 < 0, 137 < 0,137 36 herhaalde test__52, 3__0, 231__ 0, 405__0,133 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 654
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 37a___69,4__71,3 38, 6 _37_ ' 37b___> 100 _> 100 66,3 53,1 38a__'___< 0,137 < 0,137 <, 0,137 < 0,137 38b___> 100 _> 100 _15,2__0, 591 38c ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 39b____3,93 34__0,408 18,6 41___14,6 < 0,137__4, 46 < 0,137 41 herhaalde test 12, 9 0,0143__0, 931__0,0121 42a___ 28,7 <0,137__6,58 < 0,137 42a__herhaalde test__25, 2__0, 0562__18, 3__0, 0183 42 herhaalde test__14,7__0, 0398__6, 76 0, 031 4 2b____> 100__> 100__ 47, 4 0, 634 42c____> 100 _12,3__18,5 _6,84 42d _;__58,3 _1,92 _8,64 1,86 44___0,185 0,314__0,0768 0,308 44 herhaalde test _0,12__0,11__0, 0599__0, 0704 44 herhaalde test__< 0,137__< 0,137__< 0,137__0,158 46 _____> 100 _2,42__14,7__1,25 47 __._____> 100 _15,7__37,4__1,4 47 herhaalde test__> 500 _1,54_____ 48 ___42,7__> 100 _22,7 > 100 100 _ 30,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 100 herhaalde test 29,4__0,135__< 0,137__0,127 101 ___> 100 _1,17 10,7__1,21 101 herhaalde test__ 430__1,32 _42,3__0,831 101 herhaalde test__> 100 _2,29 _24,4 2,26 101 herhaalde test > 500 _1,72 _81 1,17 102 _____42,4__0, 0608__4, 67__0, 0657 102 herhaalde test 32,7 < 0,137__0,842 . < 0,137 102 herhaalde test__28__0, 0897__0,389 0,0589 102 herhaalde test__24,6__< 0,137__0, 621 < 0,137 102 herhaalde test__38,2 < 0, 137__4,37 < 0,137 102 herhaalde test |_'31,4__< 0, 137__3,21__< 0,137 1028305 655 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 103___33 _0, 172 <0,137__0,231 103 herhaalde test__39, 9 0, 0898 < 0,137 0,129 104 ___6,75 _0,156 < 0,137__0,189 104 herhaalde test ._12,1__0, 125 < 0,137__0,201 105 ___3,32__0,261 < 0,137 < 0,137 . 105 herhaalde test__2__0,177 < 0,137__0,129 106 __.__> 100 _39, 6__4,65 <0,137 106 herhaalde test__93__> 100 _18__0, 813 107 ___ 8,85 0,206 < 0,137__0,162 107 herhaalde test___0, 479__< 0,137__0,142 108 _ > 100 _4,46 _21,5 < 0,137 108 herhaalde test _169__4,06__87__0,34 9 109 __0,413 < 0,137 < 0,137 < 0,137 109 herha.alde test__< 0,137__7, 97__< 0,137__1, 07 110 ___16, 1 0,238__0,554 < 0,137 110 herhaalde test__13,1 < 0,137__0,153 __ 111 __9,16 _0,188 < 0,137 < 0,137 111 herhaalde test__9,17__< 0,137__< 0,137____ 112 ______> 100__> 100 >100__4,03 113 ___> 100 > 100 _50,8 19,4 114 63, 9 _62,5 _ 12,6 14 115 ___> 100 _> 100 _> 100__> 100 116 _____>100 18, 9 _90,9 _3,13 117 __, _77__26,5 _1,45 _12_ 117 __herhaalde test__· 26, 8__27,8__1, 97 _2,46 118 ___> 100 5,48 5, 4__4,05 119 __> 100 0,827__> 100 0,792 119 herhaalde test__> 500__0, 902__365__0, 0886 120 __>100 _35__69,5 . 42,1 121 ___> 100__>100 > 100__> 100 122___> 100__> 100 > 100 _> 100 125___25,3 < 0, 137 3, 87 < 0,137 125 herhaalde test.__19,3 0, 0357__5,1__0, 0201 656 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd • nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) r' 127 ___> 100 _19,9 > 100 _8,41 127 __herhaalde test > 100 9,52 > 500 J" 127 herhaalde test__> 500__40,6 128 __44,8__> 100 _11,5 11,4 129 ____> 100 _17, 9 _83, 6__20_ 130 ___3/7__5, 99 _2,43 _5,19 131 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 131 ’ herhaalde test _0, 99 0,0466 < 0,137 0,0901 132 ___> 100 ' 74,3 89, 6 _53,1 132 herhaalde test__> 100__60,5__> 100__27,2 133 ___< 0,137__> 100 < 0,137__3,4 . 133 herhaalde test 0, 0654__4,7 0,0697 3,77 134 __4,36 3,35 _0, 804__3,11 135 ___> 100 > 100 _> 100__> 100 . 136 _,__4,4__0,176 _8,04 < 0,137 136 herhaalde test__39, 8__ 0,272__ 6,88 0,121 137 ·__>100 > 100 _> 100 < 0,137 137 __herhaalde test . > 500__> 500 > 500 24,4 138 __;___ 23,8 0,0872 _0,531 0,0692 139 __' _ 36,6 0,324 0,291 _0,279 140 _ > 500 > 500 > 500 _343 140 herhaalde test _> 100 > 100 > 100 91,4 141 __2,96 < 0,137 < 0, 137 < 0,137 141 herhaalde test__2,76 0,0957 < 0, 137 0,0881 142 __18, 6 5,64__0,226 0, 39 143 __1,23 _1,51 < 0,137__1, 41 144 _______> 100 _0,679 63,7__0,584 14 4__herhaalde test__175 0,502 24,1 0,394 147 ___ >100 > 100 _37,5 ._4,1 148 ____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 148 herhaalde test < 0,137__0, 13 < 0, 137__0,108 149 ___;__> 100 _0,331 >100 < 0,137 14 9__herhaalde test__> 500__> 3,70 > 500 1,63 1028305
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) hCox-l ge- hCox-2 ge- 657 149 __herhaalde test__> 100__3,75 > 100__1, 95 150 ___5, 21__0,268 < 0, 137 0,236 150 herhaalde test 13,6 _0,551 < 0,137__0,321 151 ___18,6 < 0,137 < 0,137 < 0,137 151 herhaalde test__12,7__0, 0464 < 0, 686 0, 0457
152 ____> 100 _> 100 _71,7__> 1QQ
153 __;__66,8 85,3 _0,429 > 100 154 ___> 100__0,262 _> 100 _0,263 154 herhaalde test__ 287__0,347 _144__0,377 155 ___9,22 _18__0,178 _3,02 156 ____< 0,137__48,7 0,289 _9,36 157 ____> 100 _3, 07__> 100 _1, 95 158 _ > 100 _10,5 _> 100 _5,85 158 herhaalde test > 500 5,71 > 500 4,11 159 __>100 > 100 _> 100 15,5 160 __> 100__4,31 39,2__4,93 161 ___> 100 _> 100 _> 100 _3,07 162-a _ > 100 6,58__> 100 3,16 162- b__> 100 _> 100 _> 100 _> 100 163a___> 100 _>100 > 100 69,7 163- b _ >100 83,1__> 100 _1,61 164 _____43,9 > 100 _23,6 _ 11 165 ____> 100 _> 100 _55,6 0,262 166 _.__27,9 5,89 2, 45 3, 85 167 ____13,5 _4,96 _0,982 _4,17 167b _;__> 100 _> 100 _>100 - > 100 168a___> 100 _3, 97__> 100 _0,773 168b _.__> 100 _> 100 _> 100 _6, 68 169 ___> 100 _> 100 _> 100 . 2,25 170 ___7, 64__0,0145 0,184__0, 0197 170 . herhaalde test__8, 8__< 0,137__0,311__< 0,137 170__herhaalde test__4,03__< 0, 137__< 0,137__< 0,137 170 herhaalde test__3,49__0, 0069__< 0,137__0,006 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 658
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 171 ___> 100__21,6 > 100 _4,72 > 172__' _95, 6 _0, 168 1,52 0,168 172 __herhaalde test__78,4__0, 165 3,58 0,161 173 ___5, 93 1,42__0,171 0,616 173 __herhaalde test__17, 5__0, 973__< 0,137 174 __29,2__3,58__2,72 _0,702 175 ___> 100__>' 100__> 100 38,3 201__;_^__< 0, 137 < 0,137 < 0,137 201 __herhaalde test___0,0398 < 0,0152__0, 0402 202 ___'____0, 577__0,293__0,333 . 202 herhaalde test___0, 627 0,297__0, 54 203 _____2,31__13,1 1,74 203 herhaalde test __ 2,61 20,3 2,14 204 __' :__> 100 _3, 84__22,3 204 __herhaalde test__> 100__30,7 > 100 . 205 ____> 100 _28, 6 _32,2 205 herhaalde test___> 100__36, 3 _60, 4 206 ______ 16, 9 0,821__3,7 206 __herhaalde test__'__15, 4__1,37 12,2 207 __.___6,49 _18,5 7,47 207 herhaalde test 14,3 16,2 ' 7,47 208 3,89 0,242 3, 48 208 herhaalde test__2,47 0, 381 2, 86 209 _______3,73 _10,3 _3,12 209 herhaalde test 2,14 5,55 2,03 203___92,8__2,31__13,1 1,74 203 herhaalde test__> 100__2, 61__20, 3__2,14 210 __> 100 _14,4__9, 93 _2, 8 211 ___> 100__14,8 > 100 , 19,2 212 ___4,36 _0,377__0,292 _0,382 213 __> 100__2^_3__3, 97 _1,76 213 __herhaalde test__453__2,09__1,39 1,49 214 ___17__3, 59__< 0, 137__0,411 1028305 659 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ·ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 214 herhaalde test___18__2,14 < 0,137__0,18 215 __61,4__3,12 · 1,92 1,11 215 herhaalde test__41,1__0,982 0,925 _0,205 216 ___> 100__> 100 _9,59 > 100 217 ___33, 2__13__22, 6__9,28 218 ___> 100 _5,47__4,38__4,9 218 __herhaalde test__ 480__3, 55__3, 65__1,5 219 ___3/77__5,45 2,88__5, 99 219 herhaalde test__. 3,03 > 11,1__3,7 >11,1 220 ____2,16__3,87 0,823 _2, 6 220 herhaalde test 0,366 > 11,1__2,11__4,49 221 __51, 8__29,7 < 0,137__0, 998 221 herhaalde test__17 >33,3 < 0,137__2, 42 222 ___32, 7__0, 64 < 0,137__0, 608 222 herhaalde test 2, 67 0,322 <0,137__0,48 223 ___9,67 > 100__3,01__52, 9 224 ____9,28 . 3,24 " 1,39 _2,28 225 .____2, 43 _2,15 _0,266 _2, 44 226 23,7 23__4,68 16,3 227 ___10, 9 > 100 4,73 _ 37,3 228 ______ 28, 5 65,8__10, 7__23,4 229 ___ 0, 626 2,43 __12,1 230 _·__4,58__3,1 __23,5 231 ______22,4 _T19_____ 23,3 232 __:__ 27 7,47 _ 24,2 233 _____17,3 _ 2,53 _.__: 8, 82 234 __0,213 _3,19 0,21 2,03 235 __74,7__19,8 2,09 7,52 236 ___2,39 _5,15 < 0,137 ,_2,15 237 ____7,16 2, 68__ 0, 649 1, 23 238 ___52 _> 100 3,2 > 100 239 17 4,7 6, 5 _3, 11 240 ___ 4,18__> 100 1,82__31,6 1®2§3®§
Voor- · . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) hCox-1 ge- hCox-2 ge- 660 241 __1,25 _11, 8 .0,879 _10,4 242 __3,25 _> 100 _2,51 21,7 243 __.__9, 97 _0,764__0, 288__0, 675 244 ___1,06 _3,19 _0,15 _3, 69 245 ____72,3 _38,4 ' 19,8__31,8 246 ___7,19 > 100 _0, 159 _> 100 247 ___> 11,1 > 3,70 > 11,1__> 3,70 247 herhaalde test . < 0,Γ37 < 0,137 < 0,137 < 0,137 247 herhaalde test__1, 83__0, 393__< 0,137__0, 893 248 _ __27,4__73,6 _7,18__3,86 248 herhaalde test__10,7__43, 1 4,04 _2, 64 249 __5,19 > 11,1 _1,68__1,24 .
24 9 herhaalde test__7,19__63__1,23__ 250 ___36,3 _0,164 <0,137__0,158 250 herhaalde test__39, 4__0, 176 _0,146 < 0,137 251 _ · 16,4__ 0,577 _0, 683 _0,497 251 herhaalde test__17, 6__1,74__0, 947 0, 927 252 __.__< 0,137 _1,15. < 0,137 1,17 253 ______> 100 . 31,5 10,8 25,9 254 __> 100 6,61__88,4__5,67 254 herhaalde test__> 500__> 11,1__194 _5, 03 255 _____ 39, 9 _68,9 _ 1,72 _12,2 256 ___ 7, 57 0,793 _0,19 0,534 256 herhaalde test 3, 03 _1, 27__0, 206__ 257 ___> 100_> 100_> 100 _41,3 258 ____0,282 _0,38 < 0,137__0, 476 259 _____0,289 _32,8 _0,187__5, 97 260 _'__> 100 > 100_> 100 _17,2 261 ___>100 > 100 _> 100 ._63,2 262 ___26,2 _38,2 1,52 0,178 263 ___5,02 _3/7__1, 39 _4,59 264 ___T73__2,32 . 2, 48 1,84 265 ___169__27,5 ._164__13, 5 1028305 661 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 . ficeerd ficeerd . nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 266__;__18,2 _30 58,5 _23,2 . ' 267___28,2 _36,2 < 0,137 36,5 268 __;__2jJ__2,81__1,21 1,84 269 ___40,1 · 66,1__15,4__1, 67 270 ___7,03 _47, 4__3, 36 _38,5 271 __·__'38,1 > 100 _31__> 100 272 ___5, 08 _1,17 < 0,137__0, 813 213____> 100 _25, 6 _> 100__33_ 274__’___> 100 1,13 1,71__0,301 274 herhaalde test _209__1,82__4,49__1_ 275 ___> 500 _> 100 _> 500__> 100 275 herhaalde test__> 100 _95, 9 _32,7__. 93,3 276 __ > 100 _0, 548__> 100 _> 100 276 herhaalde test _> 500 > 3,70__366 0,242 277 __.__51, 6 _0,178 _13,1 34,9 277 __herhaalde test__53, 9__3, 66 24,7 0, 0623 278 __ 34,8 4,48 6, 86 _31, 4 279 __.__ 12 0,723 _9, 95 0,586 280 ____> 100 92,7__63,4__16,7 281 _.__> 100 _> 100 _ 85 _12,6 282 ____> 100__> 100 _83,1-_> 100 283 30,3 6, 95 _5,25 ,_4,04 284 ___42, 6 _4,22 8,27 3,41 285 ____52,5 < 0,137__12,5 < 0,137 285 __herhaalde test__60, 6__0,163__18,6__0, 0438 286 ___28,6 _17,5 13,7 0,293 287 __26,3 _28,3_12,2 5 288 ______> 100 _5, 81 _67,2 _6,53 289 ____> 100__0, 858 _19,9 . 0,964 289 herhaalde test > 500__2,26__198__0,88 290 __< 0,137__0,209 < 0,137 < 0,137.
290 ~ herhaalde test__0,407__0, 55__0, 448__0, 288 291 ___168 _0, 341 _ 1, 78 |_0,276 hCox-l ge- hCox-2 ge- 662
Voor- · modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 291 __herhaalde .test__> 100__0,422 1,02__0, 342 292 ___36,8 < 0,137 13,4 < 0,137 292 herhaalde test__36,7__0, 0902__19,4__0, 0531 293 ____48,8__0,0586 _1,32__0, 0488 293 herhaalde test__53,7 < 0,137__17,2 < 0,137 294 __.______ 295 __._____ 296 __:____ 297 ______;___ 298 ___ 0,737 >100 < 0,137 ' > 100 299 __·__46,2 < 0,137 50,4 < 0,137 299 herhaalde test _42,7 _0, 392__36__0,148 300 ____23,5 _0,223 _21 < 0,137 300 herhaalde test__39__> 3,70__20, 2__> 3,70 301 __’_ 30,9 > 100 30,6 > 100 302 ·. . _.__, 79 > 100 19, 9 _> 100 303 __> 100 _17,7 _57,7 0,52 304 _____> 100 _29,1__36, 8__2,76 305 ______> 100 _53__42,6 0, 494 306 ___ 4,59 0, 16 < 0,137 < 0,137 306 herhaalde test__4,11__0, 0658 < 0, 0457__0, 0616 307 _.___60,3 _> 100 _32, 8__40, 6 308 ____33,8__ 0, 623 _1, 43 0,586 308 herhaalde test__0, 271____0, 289 309 ____32,1__0,497 0,513 0,504 309 herhaalde test___0, 254___0,249 310 ____69,1 _94,7 43,9 30,6 ' 310 __herhaalde test__72, 6__85, 4__35,8__36, 7 311 ___> 100 _3, 07__>100 ._2,33 312 .__ 411__1,75 _59, 6 0,991 312 herhaalde test__> 100 _1,11__53, 2__0,781 313 __123 56 32,5 9,88 313 herhaalde test__> 100__57,6__25,6__S, 64 1028305
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) hCox-1 ge- hCox-2 ge- 663 314 ___11,3 40, 6 _6,15 315 ___15__1,29 _0,22 0,484 316 ___40, 4__45, 6 _15,5 27,96316 316 herhaalde test__27___69, 8__24,4 23,1 317 __1,16__10^3__0, 676 _6, 05 316___94,1__26__16,1__9,16 319__88,7__0,292 _20, 7 _0,21 319 herhaalde test 63__0,192 39,7 Q, 161 320 ____> 100 _71,3 _27,7__5,34 321 ___0,196 _0,576 0,31__0,752 322 ______> 100 _4,73 _53, 9 3,47 323 112._0,333 47,6 _0, 87 323 herhaalde test__97,9 0,359 _47, 4__0,174 324 __^__> 100 _> 100 _81__58, 6 325 __ 92,7 > 100 _ 64,4__65,9 326 ____84,5 ' 83,8 _ 38 48,5 327 __.__39,8 _0, 943 _29,5 0,307 327 __herhaalde test__56, 2__0, 675__19,8 _0, 426 328 ____>100 > 100 82, 1 _4,93 329 _·__> 100 _1,25 65,9 0,232 330 22,7 39,4__14,6 8,77 331 25,2 10,3 _16,6 _1,15 332 __·___> 100 40,2 61 333 51,4 0,668 0,224 0,704 333 __herhaalde test__37,3 _1,28 _0, 653__1,2 334 __;__17 < 0,137 _3,94 < 0,137 334 herhaalde test 18,4 0, 0784__3,7 0,0707 335 ___24,8 < 0,137 _6,02 < 0,137 335 __herhaalde test__24,7__0, 0659__4,89 . 0,0525 336 ___11,4 1,08__8, 62 _1,1 337 ____> 100 1,5 46,2 - 1,3 338 ___> 100 _10,6 56,4 < 0,137 339 _ > 1-00 I_19, 4| 36, l\_21,7 | 664 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) .
340______2,44__6,38 0,557 _6,32 . 341___26, 6 > 100 _23,6 > 100 342 ___2, 91__3, 48__0,755 3,07 343 ___> 100 68,1__13,4__2, 27 344 ___0, 423 _2,24__0,281 _0, 974 345 ___> 100 _31,8__> 100 _1,8 346 ____73, 8__0, 269 _55,2 0,144 346 herhaalde test 69,2 0, 0481 _33,2 0,0661 347 ___>100 > 100__91,9 > 100 348 __;_;__> 100 _> 100__> 100__> 100 349 __^__> 100 _96, 6 _> 100 1,38 350 __'__> 100__> 100__> 100__28,2 351 _______> 100 _> 100 _>100 . 23 352 ·_ '__46 < 0,137__2, 6 _0,142 352 herhaalde test__31, 7__0,0833 _2,78__0,129 353 ___> 100 11__> 100 11,3 354 '__> 100__> 100__> 100 _12 355 ________13,6 0,164 < 0,137__0,19 355 herhaalde test _9,02 < 0,137 < 0,137 0,158 356 __> 100 0,526 > 100__0,356 .
356 herhaalde test__221__0,152__ 60__0, 216 357 __·__26,5 13,4 _21,5 ' 0,606 358 _ > 100 _40,1__57__4 6,6 359 ___> 100__>100 > 100 > 100 360 __· "__> 100 _14,9 _20,3 _17,7 361 ____23,6 24, 9 22,4__11,3 362 __> 100 > 100 _> 100__2,35 363 ___1,39 1,82__0,498__1,73 364 _ 3,09 0,363 _0,151 . 0,343 365 __> 100 _1,09 > 100 _0, 809 . 366___11, 6__2,75__10, 5__2,28 367 __1,84__0, 468__0,229 0,466 365 1 _ > 100 f_25, 3 _64,8__0, 4 76 1028305 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 665
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 369 __15, 9 _6 5,86 _8, 89 370 _____9,01__0,151 _1,75 < 0,137 370 herhaalde test__23, 4__3, 64__12,2__0,221 371 __;__35__68, 8____ 372 ____2,4 9 < 0,0457 < 0,137 < 0,0457 373 ____0,647 < 0,0152 < 0,137 < 0,0152 74___4,17 _0, 454__1,21__0, 0185 31¾___23,7 _9,05 2,71__0,372 376 __17, 8__5,11__7,29 < 0, 0457 377 ___14,5 19,4__3,68 < 0,137 378 ___< 0,137__0, 055 < 0,137__0, 0346 379 ____< 0, 0457__0, 0664 < 0,0457 0, 0456 380 _____LÜ_59,9 72 _3,7 381 _ 3,46 _2,09 ___ 382 ____33, 6 _27,5 _13__4,62 382 herhaalde test__ 20,2 22,5 ___ 383 ____18__16,8 _ ·__ 384 ____14 0, 475 _2,27 0,199 385 _____30,6 10,2_______ 386 ______11,2__6, 85__ 387__32,7 19 __ 388__< 0,137__0,0119 < 0,137 < 0,00510 388 herhaalde test 0,351 . 0,03 < 0,0152__0, 0284 389 ____28,1__9,88___ 390 ___32, 9 _24,8 _14,__4,53 390 herhaalde test__33, 4 _ 32__;__ 391 ___2,58 < 0,137 < 0,137 < 0,137 391 herhaalde test 1,31__0,0454 < 0,0457 0,0331 392 __1,22 < 0,137 < 0,137 . < 0,137 392 herhaalde test__0, 382__0, 0285 < 0,0457__0, 0122 393 _ 92, 8 _28,4__18__0,727 394 __^__11,5__0,17 < 0,137 < 0,137 394 herhaalde test__3,91__0, 191__0, 0551__0,106 666 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 394 herhaalde test__13, 3__0,133 <0,137 _ 0,118 394 herhaalde test__7,07__Ó, 156 < 0,137 < 0, 137 395 ___82, 3 _0,292 _30, 8 < 0,137 395 herhaalde test__63,2 0,103 26,6 0,0132 395 herhaalde test__> 100__0, 673__23, 5 <0,137 396 __. > 100__> 100 55,8__2,4 7 397 __2,84__1,69 < 0,137__1,05 398 ____55, 6 _38,7__28__11,5 399 ___23,8__3,32 _7,46 < 0,137 400 __0,527 < 0,137 < 0,137 < 0,137 4 00__herhaalde test < Ó, 0457__0,125 < 0, 0457__0, 0636 4 01__._ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 401 herhaalde test < 0, 0457 _0, 061__< 0, 0457 0, 0668 4 02__'__> 100__> 100 _> 100 . 6,58 403 ___>100 >100 > 100 _13,2 404 __0,586 < 0,137 < 0,137 < 0,137 404 herhaalde test _0,167__0, 0453__< 0,0457__0, 0493 405 ____37,2 73,6 15,3 61,1 406 _______17,3 9,76 5,43 _. 8, 96 407 ___20 17, 9 11__14,4 408 __,__17, 6 _21,5 8,39 _16,8 409 ____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 410 ____39,4__61,8 49,2 29 411 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 411 herhaalde test < 0, 0457 0,0546 < 0,0457__0, 0551 412 __12, 6 _8,7 3, 34__0,169 413 _____17,3 _10___2,4.2 < 0,137 414 ___ 8,3 9,25 3,34 0,632 415 .___0,586 < 0,137 < 0,137 , < 0,137 416 __> 100 _29,5 < 0,137 _0,353 417 ____> 100 _ 52, 6 _7, 68__14,5 418 ____59__13__4,99 < 0,137 419 __20, 3__2,06__4,64__0, 227 1028305 667 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- .
beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 420 ___0, 326 _0,89 > 100 < 0,137 421 ___25__0,157__> 100 < 0,137 421 herhaalde test__24,5__0, 268__12,1 0, 0936 422 ___34__0,146 _18,4 < 0,137 423 _.__6, 97__0,362 < 0, 137 0,16 424 ___> 100 33,6 _> 100 _1,23 425 ___> 100 _94^4__71,2 _4,2 426 __35,7 ~ 19,6_17,8 _1,17 427 ____26, 9 _17,2 13__2,34 428 ___26, 3__4,88__6, Β__0,545 428 herhaalde test 25,8 _5, 98__8,1__0, 702 429 __;__44,9 _37,1 47, 9 20,2 430 __ 99,9 58,9 31,6 0,385 431 '__13, 6 _49,6 _0, 245 _14,7 432 · _47,4__0,195__9,5 < 0,137 432 · herhaalde test _53, 4__0, 338 _ 14,3__0, 0919 433 __'__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 434 __'__46, 4__39,8__15 7,87 435 _ 38, 4 33, 6 _17,2__5,57 436 ____36,8 _23,3 19.9 4,08 437 _ <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 438 _____13,3 < 0, 137 0,139 < 0,137 439 __herhaalde test__18,7__0,0321 1,09 _0, 0285 439 ___-__> 100 88,3 _39, 6 _ 15,2 440 _ '__55,1 16,4 9, 98 < 0,137 441 __.___23 < 0,137__3, 61 < 0,137 441 herhaalde test__18,6__0,04__4,41 0,0105 441 herhaalde test__16,2__0,0172 _3, 17 0,0081 441 herhaalde test__15, 8__< 0,137 _5,22. < 0,137 441 herhaalde test__18, 6__0, 0081__4,57__0, 0054 441 herhaalde test 15,1 _< 0,137__4,21__< 0,137 441 herhaalde test__21,1 0,0101 4,85 0,0091 442 20,4 5-,04- -j, - < 0,1 o7 1Ö233®§ 668 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC5D (μΜ) 442 __herhaalde test__15, 3__10,6 6,16__0,105 443 ___ 0,727 < 0,137 < 0,137 < 0,137 444 ___26,1 < 0,137 _7,64 < 0,137 244 herhaalde test__20,6 0,0403 _3,94 0,0629 445 ___7,32 < 0,137 , 1,55 < 0,137 446 ___19,1 44,9 _11,3 _15,6 447 _______21,8__4,49 _12,3 _0,22 448 _____>100 > 100 _55__> 100 449 ___2,1 < 0,137 < 0,137 < 0,137 450 ___1,21 < 0,137 < 0,137 < 0,137 4 51______25,3 _8,38 _3,37 _0, 623 452 _ 0,731 < 0,137 . < 0,137 < 0,137 453 ________0,152 . < 0,137 < 0,137 < 0,137 453. herhaalde test__0, 645 < 0,137 < 0,137 < 0,137 454 _ 10,1__0,321 2,5 < 0,137 4 54 herhaalde test__13, 3__0, 0985__2,95 0,148 455 ____19^4__8,9 11,5 . 3,16 456 ____ > 100 > 100 _12, 6 _1,64 457 _____15,1__19,3 _10, 9 _ 8,4 458 __72,3 3,24 28,7 0,23 459 ______ 31,2 25,2 12,2 1,55 460 _ 46,7__0, 588__1,96 0,576 -4 61__' '· · __> 100 _> 100 _>100 _0, 974 4 62__ 16,6 _37, 6 _20,9 10,1 463 . 12,9__17,4__17,7 _3,79 464 _____ 22,2 3,78 33,8 0,254 4 65__. >100 _18,7__> 100 _9, 9 466__ 3,59 0, 0049 0,0857__0,0077 466 herhaalde test 1,72__< 0,137 < 0,137 < 0,137 4 67 __>100 > 100 _> 100 2,33 468___46, 6__0,33 < 0, 686 0, 261 268 herhaalde test__64,3 _1,58 _1,44__0,561 4 6c herhaalde test__> 500__1,42__1, 67__0,431 1028305 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 669
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 4 69__5, 81__1,02 0, 602__0, 915 470 __8,55 _17, 8__1,33 ' 1,11 471 ___295__21, 8 _ 117__4,16 471 herhaalde test__> 100__29,1__85,3__3,4 8 472 __3,08__0,0124__0,306 0,0127 4 72__herhaalde test__5, 85__< 0,137__1,14__< 0,137 473 __^__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 ___1,24 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 herhaalde test__1,51 . 0, 005__0, 0263__0, 005 475 _______1,02 < 0,137 < 0,137 < 0,137 475 herhaalde test__1,22 0,0085 < 0,0152 , 0,007 475 herhaalde test__3, 62__> 1,24 < 0,0152 0,0275 476 _____14,9 27, 2 _10, 8__6, 03 477 _. 9,58 < 0,137__1,9 <0, 137 477 herhaalde test 7,93 0,0149 0,599 _0,0166 478 ___6,71 C 0, 137 1,05 < 0,137 478 herhaalde test 9,07__0,0089 _2,39 _0, 009 479 __ ·__25,6 0,106 _8,22 < 0,0931 479 herhaalde test _19,5__0, 207__4,73__0, 0268 479 herhaalde test__>22,6 >2,52 _7,79__ 480 0,652 <0,137 < 0,137 < 0,137 481 0,392 < 0,137 < 0,137 < 0,137 482 ___10,3 < 0,137 _1,82 < 0,137 482 herhaalde test _11,7__0,0955 2,69 0,0102 483 _;__89,4 < 0,137 _19,5 < 0, 137 : 483 __herhaalde test__74,6__0, 0854__33, 3__0, 0666 484 ______9,52 _> 100 _6,14 4 85__> 100 _8,84__> 100 _10,1 486 . '__> 100 _21 > 100 ._23,5 487 ___> 100 _> 100 _> 100 _> 100 488 ___> 100 9 _97,5 _10,2 489 __^__> 100__9^4__> 100 _9, 43 4 90___> 100__8, 79 _87,2 _7,99
1®2S3ÖS
670 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 491___> 100__8,83 > 100 _8j_3_ ' 4 92___> 100 _> 100__> 100 98,8 4 93 __> 100 _8,22__> 100 _6_ 494 ___22,1__41,1___13__96, 9 495 ___> 100__23 >100 18 496 ___99__45,1__> 100 _32,1 4 97___> 100 _15,3 _> 100 12,5 498 __.__> 100__15,1__44__11, 8.
499 ____> 100 _9,62__36, 8 _7,35 500 _____> 100 _> 100__> 100 _> 100 501 _ > 100 _> 100 _79__> 100 502 ___> 100 > 100 _42, 4__> 100 503 ____> 100 > 100 _> 100__> 100 504 _____> 100 _> 100 _> 100 _> 100 .
505 ___. . ·__4,08__55,1__2,47 506 ______12 _58,2__9^_3_ 507 __> 100 _13, 5__> 100__8,2 508 __> 100_1,26 > 100 _0,835 508 herhaalde test·__> 500 1,25__> 500 1,03 509 ____> 100 . 0,153 _> 100__0, 603 509 herhaalde test > 500__1,25 _166__1,48 510 __> 100 1,87 > ΓΟ0 . 0,752 510 __herhaalde test__> 500___> 500___ 511 ___> 100 _19,5_> 100 7,22 512 _____> 100 > 100 _> 100 11,7 513 ____> 100 59 _> 100 _26, 6 514 ______> 100 _> 100 _> 100 _32,3 515 ___>100 _11,2 _6, 82__4,46 516 ____>100 18,4__17,9 . 20,6 516 herhaalde test 132 11,3 13,6 18,8 517 ___> 100 16,3_> 100 _12_ 518 ___> 100 _18,3 > 100__2,57 519 __·__> 100 15,1__54,3__2,76 1028305 €71 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 520 __.__> 100 _45,5 > 100 _6,12 521 ____> 100 _92,3 _> 100 22,3 522 ____> 100 _>100 > 100 _35,2 523 ____> 100 _> 100 _94,3 _0, 691 524 __> 100__5, 39 _36, 8__1,64 525 ___> 100__> 100__> 100 _> 100 526 ___> 100__>100 > 100 _12,5 527 ___> 100__10,6 _> 100 5,56 527 herhaalde test > 500 ' 15,3 > 500 _11,2 528 ___> 100__> 100__> 100 _56: 529 ___57,7__. 75,9__3, 98__9,51 530 _____>100 > 100 13,8 , 5,18 531 __· _ > 100 >100 18, 6 _7, 93 531 herhaalde test 76,5__24,2 _18, 9 _3,23 532 ·__0,245__< 0,137 < 0,137 < 0,137 . 533__: _ 0,696 __ 0,307 < 0,137 0,376 534.____3, 29__< 0,137 < 0,137 <0,137 534 herhaalde test 1,59__0, 492 < 0,0457 0,0149 535 ____ 23,1 0,727__0,153 1,17 536 ___> 100 0, 626 22,1 0, 656 536 herhaalde test 118__0, 924__71,7__0, 426

Claims (2)

672
1. Verbinding met Formule 1 . Ri O io Jl· JL l 1¾ y· ll 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X is H; 20. is NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo-25 nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla- t mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy- .· 30 droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, 35 hydroxy en nitro. 1028305 67.3
2. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule 1 ?1 O : ' YYYS» 10 ^ of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: 15. is H; Z is NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al- 20 kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo- nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl,. arylalkyla-mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, 25 heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcairbonyl, hy- droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, . 30 alkoxy,. alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt.
NL1028305A 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. NL1028305C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921503P 2003-03-31 2003-03-31
US45921503 2003-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028305A1 NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
NL1028305C2 true NL1028305C2 (nl) 2005-11-16

Family

ID=33131871

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7259266B2 (nl)
EP (1) EP1615905A2 (nl)
JP (1) JP2006522098A (nl)
KR (1) KR20060015490A (nl)
CN (1) CN1768050A (nl)
AR (1) AR044207A1 (nl)
AU (1) AU2004226164A1 (nl)
BR (1) BRPI0408388A (nl)
CA (1) CA2520724A1 (nl)
EA (1) EA200501399A1 (nl)
EC (2) ECSP056063A (nl)
IS (1) IS7995A (nl)
MA (1) MA27725A1 (nl)
MX (1) MXPA05010630A (nl)
NL (9) NL1025843C2 (nl)
NO (1) NO20054121L (nl)
OA (1) OA13112A (nl)
PA (1) PA8599601A1 (nl)
PE (1) PE20050012A1 (nl)
RS (1) RS20050744A (nl)
TN (1) TNSN05249A1 (nl)
TW (1) TWI257927B (nl)
UY (1) UY28252A1 (nl)
WO (1) WO2004087686A2 (nl)
ZA (1) ZA200506551B (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
BRPI0512251A (pt) * 2004-07-23 2008-02-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc método enantioseletivo para separação de derivados do ácido 2-trifluormetil-2h-cromeno-3-carboxìlico substituìdo
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
EP2234486A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
US20110038835A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-17 The Scripps Research Institute Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN106102747A (zh) * 2014-01-14 2016-11-09 欧利瑟斯制药公司 释放no的硝基氧基‑色烯结合物
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1768050A (zh) 2006-05-03
WO2004087686A3 (en) 2004-12-16
ZA200506551B (en) 2006-11-29
US7259266B2 (en) 2007-08-21
NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
MXPA05010630A (es) 2005-12-12
EP1615905A2 (en) 2006-01-18
KR20060015490A (ko) 2006-02-17
NL1028303C2 (nl) 2005-11-16
TW200510365A (en) 2005-03-16
IS7995A (is) 2005-08-18
NL1028304C2 (nl) 2005-11-16
OA13112A (en) 2006-11-10
NL1028304A1 (nl) 2005-03-09
NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
RS20050744A (en) 2007-08-03
TWI257927B (en) 2006-07-11
MA27725A1 (fr) 2006-01-02
PA8599601A1 (es) 2005-05-24
WO2004087686A2 (en) 2004-10-14
CA2520724A1 (en) 2004-10-14
NL1028307A1 (nl) 2005-03-09
NL1025843A1 (nl) 2004-10-01
UY28252A1 (es) 2004-11-08
NL1028310C2 (nl) 2005-11-16
US20050148777A1 (en) 2005-07-07
ECSP056063A (es) 2006-01-27
NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
PE20050012A1 (es) 2005-03-12
JP2006522098A (ja) 2006-09-28
NL1028309C2 (nl) 2005-11-16
NL1028308C2 (nl) 2005-11-16
AR044207A1 (es) 2005-09-07
NL1028307C2 (nl) 2005-11-16
NL1028310A1 (nl) 2005-03-09
TNSN05249A1 (fr) 2007-06-11
NL1025843C2 (nl) 2005-03-01
NO20054121D0 (no) 2005-09-05
ECSP056064A (es) 2006-01-27
NL1028306C2 (nl) 2005-11-16
EA200501399A1 (ru) 2006-04-28
AU2004226164A1 (en) 2004-10-14
BRPI0408388A (pt) 2006-03-01
NO20054121L (no) 2005-12-20
NL1028306A1 (nl) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028305C2 (nl) Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
AP1149A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation.
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
NL1025844C2 (nl) Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
DE60016047T2 (de) Dihydrobenzopyrane, dihydrobenzothiopyrane und tetrahydrochinoline zur behandlung cox-2-abhängiger krankheiten
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050630

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081001