CZ367399A3

CZ367399A3 - Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Info

Publication number: CZ367399A3
Application number: CZ19993673A
Authority: CZ
Inventors: Jeffrey S. Carter; Mark G. Obukowicz; Balekudru Devadas; John J. Talley; David L. Brown; Matthew J. Graneto; Stephen R. Bertenshaw; Donald J. Rogier Jr.; Srinivasan R. Nagarajan; Canhleen E. Hanau; Susan J. Hartmann; Cindy L. Ludwig; Suzanne Metz
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1998-04-18
Filing date: 1998-04-18
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Popisuje se skupina benzopyranových derivátů pro použití při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako jsou zánět, artritida, bolest a horečka. Předmětem zvláštního zájmu jsou sloučeniny definované obecným vzorcem T, ve kterých X je kyslík, síra, skupina CRcRb nebo NRa, Rje karboxylová, aminokarbonylová, Cr Cóalkylsulfonylaminokarbonylová nebo Cr C6alkoxykarbonylová skupina, R" je H, fenyl, thienyl nebo C2-C6alkenylová skupina, R1 je C|-C3perfluoralkylová, Cr C6alkylthio, Ci-C6alkoxy-, nitro-, kyano-(C,-C3)alkylová skupina, nebo atom chloru, A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů CaN, přičemž alespoň 2 z atomů A1 až A4 jsou atomy C nebo R2 s kruhem A tvoří skupinu naftylovou, chinolynovou, isochinolylovou, chinolizinylovou, chinoxalinylovou nebo dibenzofurylovou a ostatní symboly

Description

Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Oblast techniky

Tento vynález patří do oblasti protizánětlivých farmaceutických prostředků a zejména se týká sloučenin, prostředků a způsobů pro léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako je zánět a poruchy vztahující se k zánětu.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny hrají důležitou úlohu při zánětlivém procesu a inhibice prostaglandinů, zejména inhibice tvorby PGG_z, PGH₂ a PGE₂, je společným cílem při objevování protizánětlivých léků. Avšak běžné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), které jsou účinné při snižování bolesti indukované prostaglandiny a otoků spojených se zánětlivým procesem, jsou též účinné při ovlivňování jiných procesů regulovaných prostaglandiny, které nesouvisí se zánětlivým procesem. Proto může použití vysokých dávek nejběžnějších NSAID vést k závažným vedlejším účinkům včetně vředů ohrožujících život, které omezují jejich terapeutické možnosti. Alternativou léčby NSAID je užívání steroidů, které mají ještě drastičtější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobém léčení .

Dříve známé NSAID brání tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v lidském organismu při metabolické cestě kyselina arachidonová/prostaglandin včetně enzymu cyklooxygenasy (COX). Nedávný objev indukovatelného enzymu zvaného cyklooxygenasa-2 (COX-2) nebo prostaglandin G/H synthasa II poskytuje reálný cíl inhibice, která účinněji snižuje zánět a vede k menšímu počtu drastických vedlejších účinků a k jejich zmenšení.

Odkazy poskytnuté níže, které popisují protizánětlivou účinnost, ukazují na pokračující snahy o nalezení účinného protizánětlivého prostředku. Nové benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty, které se zde popisují, jsou takovými bezpečnými a účinnými protizánětlivými prostředky, které dále podporují tyto snahy. Substituované benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty popisované zde přednostně selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-l.

U.S. patent č. 5 618 843 Fishera a kol. popisuje genericky kyselé substituované bicyklické zbytky jako antagonisty Ilb/IIIA. Publikace WO 94/13659 z 23. června 1994 popisuje kondenzované benzosloučeniny pro léčení poruch CNS. Manrao a kol. [J. Indián. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)] popisuje karboxykumarinimidové deriváty a jejich antimykotickou účinnost. U.S. patent č. 5 348 976 Shibaty a kol. popisuje amidové substituované benzopyrany jako antimykotika.

Publikace W096/40110 z 19. prosince 1996 popisuje benzopyranové deriváty jako tyrosinkinasové modulátory. Loiodice a kol. [Tetrahedron, £, 1001-11 (1995)] popisují přípravu 6-chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyrankarboxylových kyselin.

Clemence a kol. [J. Med. Chem., 31, 1453-62 (1988)] popisují 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozí látky pro přípravu protizánětlivých prostředků. Lazer a kol. [J. Med. Chem., 40. 980-89 (1997)] popisují benzothiopyranové karboxylaty jako výchozí látky pro přípravu protizánětlivých prostředků.

Byly popsány benzopyran-3-karboxylové kyseliny. Gupta a kol. [Indián J. Chem., 21B. 344-347 (1982)] popisuje kyselinu chromen-3-karboxylovou jako meziprodukt při přípravě centrálně působících svalových relaxačních prostředků. René a Royer [Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10. 72-78 (1975)] popisují přípravu kyseliny chromen-3-karboxylové.

U.S. patent č. 4 665 202 Rimbaulta a kol. popisuje

2-fenyl-substituované flaveny a thioflaveny jako inhibitory 5-lipoxygenasy. U.S. patent č. 5 250 547 Locheada a kol. popisuje benzopyranové deriváty jako inhibitory 5-lipoxygenasy. Satoh a kol. [J. Med. Chem., 36. 3580-94 (1993)] popisují substituované chromeny jako inhibitory 5-lipoxygenasy a konkrétněji kyselinu 6-benzyloxy-2H-benzopyran-3-karboxylovou jako meziprodukt.

Dosud však nebyly popsány sloučeniny podle tohoto vynálezu jako inhibitory cyklooxygenásy.

Podstata vynálezu

Skupina sloučenin použitelných při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 se definuje obecným vzorcem I'

(Γ ) ve kterém se

X volí z případů atom kyslíku, atom síry, skupina CR^cR^to a NR^a,

R^a se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenyl-(C -C alkylová skupina), alkylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, acyl- a karboxy-(C_x-C_e alkylová skupina),

R^b a R^G se nezávisle volí z případů atom vodíku, C -C₆ alkylová skupina, fenyl-(C_x~C₃ alkylová skupina), C_x-C₃ perfluoralkylová skupina, atom chloru,

C_x-C_e-alkylthioskupina, C_x-C_e alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_x-C₃ alkylová skupina),

CR^cR^to tvoří cyklopropylovy kruh,

R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbony5 lová skupina, C -C alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a C -C_g alkoxykarbonylová skupina,

R'' se volí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina a C₂-C_galkenylová skupina,

R¹ se volí z případů C -C perfluoralkylová skupina, atom chloru, C__L-C_g alkylthioskupina, C__L-C_g alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_i-C₃ alkylová skupina),

R² je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -C_g alkylová skupina, C₂~C_e alkenylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina, halo-(C₂-C_e alkinylová skupina), aryl-(C_i-C₃ alkylová skupina), aryl-(C₂-C_g alkinylová skupina), aryl-(C₂-C alkenylová skupina, C -C alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C -C alkylthioskupina, C_i-C_galkylsulfinylová skupina, skupina -O(CF₂) 0-, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, C -C alkoxy-(C_i-C_galkylová skupina), aryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), heteroaryl-(C_i-C_g alkyloxyskupina), aryl-(C_i-C_galkoxy) - (C_3L-C_g alkylová skupina), C -C haloalkylová skupina, C -C_g haloalkoxyskupina, C_x-C_g haloalkylthioskupina, C_x-C_g haloalkylsulfinylová skupina,

C -C haloalkylsulfonylová skupina, (C_i-C₃ haloalkyl) - (C_i-C₃ hydroxyalkylová skupina), C -C_g hydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(C -C_g alkylová skupina) , C__L-C_g alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl- (C_;L-C_g alkylaminoskupina) , heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(C -C alkylamínoskupina), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, C -C₆ alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(C_x-C₆ alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, aryl - (C^-C^. alkylsulfonylová skupina) , případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C -C_e haloalkylkarbonylová skupina a C__l-C₆ alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 2 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo

R² spolu s kruhem A tvoří skupinu zvolenou z případů naftylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolizinylová skupina, chinoxalinylová skupina a dibenzofurylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin

Příbuzná skupina sloučenin použitelných při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 se definuje obecným vzorcem I

(I) ve kterém

X se volí z případů atomu síry či kyslíku a skupina

NR^a,

R“ je alkylová skupina,

R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,

R¹ se volí z případů haloalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina případně substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů alkylthioskupina, nitroskupina a alkylsulfonylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, aralkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina heteroaralkyloxyskupina, haloalkylová skupina, haloalkoxyskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, heteroarylaminoskupina, heteroarylalkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aralkylaminosulfonylová skupina, heteroaralkylaminosulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aralkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbony1ová skupina a alkylkarbonylová skupina nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin

Sloučenina podle tohoto vynálezu může být použitelná, avšak bez omezení na tyto případy, při léčení zánětu některé osoby nebo při léčení jiné poruchy zprostředkované cyklooxygenasou-2, jako je analgetické použití při léčení bolesti anebo bolestí hlavy nebo při léčení horečky. Například lze sloučeninu podle tohoto vynálezu použít při léčení artritidy včetně, avšak bez omezení na tyto typy, revmatické artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systémového lupus erythematosus a juvenilní artritidy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít při léčení astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, při počátku předčasného porodu, při tendinitidě, bursitidě, chorobách jater včetně hepatitidy, při stavech kůže, jako je psoriasa, ekzem, popáleniny a dermatitida, a při pooperačních zánětech včetně případů po očních operacích, jako jsou operace katarakty a refrakčních vad. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, gastritida, dráždivý střevní syndrom a ulcerativní kolitida. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít při léčení zánětu při takových onemocněních, jako jsou migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleroedém, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění nervosvalového spojení včetně myasthenia gravis, onemocnění bílé hmoty mozkové včetně sclerosis multiplex, sarcoidosa, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositida, gingivitida, nefritida, reakce z přecitlivělosti, otoky po poraněních včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení očních onemocnění, jako je retinitida, konjunktivitida, retinopatie, uveitida, oční fotofobie a při akutním poranění oční tkáně. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení zánětů, jako jsou záněty doprovázející virové infekce a cystřekou fibrózu. Tuto sloučeninu lze použít při léčení určitých poruch centrální nervové soustavy, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, a poškození centrální nervové soustavy následkem mrtvice, ischemie a poranění. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít jako protizánětlivý prostředek, jako je tomu při léčbě artritidy, s další prospěšnou skutečností významně nižších škodlivých vedlejších účinků. Tuto sloučeninu lze též použít při léčbě alergické rýmy, syndromu dýchacích obtíží, endotoxinového šokového syndromu, a při onemocnění jater. Sloučeninu lze též použít při léčení bolesti, avšak bez omezení na pooperační bolesti, bolesti zubů, svalů a bolesti spojené s nádorovým onemocněním. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení demencí. Pojem léčení zahrnuje částečnou či úplnou inhibici demence, včetně Alzheimerovy choroby, vaskulární demence, multiinfarktové demence, pre-senilní demence, alkoholové de mence a senilní demence.

Způsob popsaný výše lze použít, bez omezení na vyjmenované případy, při léčení a prevenci kardiovaskulárních poruch určité osoby souvisejících se zánětem. Tento způsob lze použít při léčení a prevenci vaskulárních chorob, při onemocnění věnčitých tepen, při aneurysmatu, arteriosklerose, aterosklerose včetně kardiochirurgického léčení aterosklerosy, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombosy, včetně venózní trombosy, angíny pectoris včetně nestabilní angíny pectoris, zánětu koronárního plátu, bakteriálně indukovaného zánětu, včetně indukce Chlamydiemi, viry a včetně zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako je vaskulární implantace včetně chirurgického zavedení koronárního bypasu, revaskularizačnich způsobů včetně angioplastiky, zavedení stentu, endarterektomie, či dalších invasivních zákroků prováděných na tepnách, žilách a kapilárách.

Tuto sloučeninu lze též použít, avšak bez omezení na tyto případy, při léčení poruch souvisejících s angiogenesou u určité osoby. Podle tohoto vynálezu se sloučenina podává osobě, která potřebuje inhibici angiogenesy. Tento způsob lze použít pro léčení neoplasií včetně metastáz, oftalmologických stavů, jako je odmítnutí rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po poranění či infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentální fibroplasie a neovaskulárního glaukomu, ulcerativních chorob, jako je žaludeční vřed, patologických avšak nemaligních stavů, jako je hemangiom včetně infatilních hemaginomů, angiofibromu nosohltanu a vaskulární nekrózy kostí a poruch ženské reprodukční soustavy, jako je endometriosa.

Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít pro prevenci či léčbu neoplasie včetně rakoviny, jako je kolorektální nádor, nádory mozku, nádory kostí, epiteliální buněčná neoplasie (epiteliální karcinom), jako je basální buněčný karcinom, adenokarcinom, gastrointestinální rakovina, jako je nádor rtu, úst, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, žlučníku, slinivky, vaječníků, hrdla, plic, prsu a kůže, jako jsou skvamosně buněčné a bazálně buněčné nádory, nádory prostaty, ledvin a další známé nádory napadající buňky epitelu v celém těle. Přednostně se volí neoplasie z oblasti gastrointestinálních nádorů, nádorů jater, žlučníku, slinivky, vaječníků, prostaty, hrdla, plic, prsu a kůže, jako je skvamosně bazálně buněčný nádor. Tuto sloučeninu lze též použít pro léčení fibrosy vyskytující se při radiační terapii. Tento způsob lze též použít pro léčení osob s adenomatosními polypy včetně familiární adenomatosní polyposy (FAP). Navíc lze tento způsob použít pro prevenci polypů u pacientů s rizikem FAP.

Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze podávat buď samotnou nebo v kombinaci s přídavnými způsoby léčení známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, pro prevenci či léčení neoplasie. Alternativně lze sloučeninu, která se zde popisuje, použít při kombinované terapii. Například lze tuto sloučeninu podávat samotnou či ve spojení s jinými antineoplastickými prostředky či jinými prostředky pro inhibici růstu nebo s jinými léky či živinami.

Existuje velké množství antineoplastických prostředků komerčně užívaných, klinicky hodnocených a ve stavu preklinického vývoje, které lze zvolit pro léčení neoplasie kombinovanou lékovou chemoterapií. Tyto antineoplastické prostředky patří do několika velkých kategorií, jmenovitě mezi antibiotika, alkylační prostředky, antimetabolity, hormonální prostředky, imunologické prostředky, prostředky typu interferonu a do kategorie různých prostředků. Alternativně lze použít jiné antineoplastické prostředky, jako jsou metalomatricové proteasy (MMP), SOD-mimika či inhibitory .

První skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu zahrnuje antimetabolitové antineoplastické prostředky. Vhodné antimetabolitové antineoplastické prostředky lze zvolit ze skupiny zahrnující 5-FU-fibrinogen, kyselinu acanthilistovou, aminothiadiazol, brequinar sodný, karmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylcytosin, cytarabinfosfat-stearat, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosid, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck et Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfat, 5-fluoruracil,

N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norsperraidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plikamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, tyrosinkinasové inhibitory, tyrosinproteinkinasové inhibitory, Taiho UFT a uricytin.

Další skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje alkylační antineoplastické prostředky. Vhodné alkylační antineoplastické prostředky lze zvolit ze skupiny zahrnující Shionogi 254-S, aldofosfamidové analogy, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane,

Wakunaga CA-102, carboplatin, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, diplatinové cytostatikum, distamycinové deriváty ErBa, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfat sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKT-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SKetF- -101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.

Třetí skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje antineoplastické prostředky typu antibiotik. Vhodné antineoplastické prostředky typu antibiotik lze zvolit ze skupiny zahrnující Taiho 4181-A, aklarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysininový derivát, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomyciny, Nippon Soda, anthracyklin, azinomycin-A, bisukaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557,

Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfat, bryostatin-1,

Taiho C-1027, kalichemycin, chromoximycin, daktinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobak14 tin, gregatin-A, grinkamycin, herbimycin, idarubicin, illudiny, kazusamycin, kesarirhodiny, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenktin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.

Čtvrtá skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje různé antineoplastické prostředky zvolené ze skupiny obsahující alfa-karoten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsakrin, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidikolinglycinat, asparaginasu, Avarol, bakcharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, boron-10 Vestar, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemid, karmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warmer-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, klanfenur, klaviridenon, sloučeninu ICN 1259, slou15 ceninu ICN 4711, Kontrakan, Yakult Honsha CPT-11,krisnatol, kuraderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, maleat DABIS, dakarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin,

Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galliuranitrat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovinu, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck

LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, merokyaninové deriváty, methylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatron, Taisho NCU-190, nocodazolové deriváty, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid, Ono 0N0-112, ochizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707,

Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, kyselinu polypreovou, Efamolporfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, proteasu Invitron nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restriktin-P, retelliptin, kyselinu retinovou, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SKetF-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237,

Suntory SUN 2071, superoxiddismutasu, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfat, vinkristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.

Příklady radioprotektivních prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou AD-5, adchnon, aminfostinové analogy, detox, dimesna,

1-102, MM-159, N-acylované dehydroalaniny, TGF- Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, transdermální ketoprofen, nabumeton, superoxiddismutasa (Chiron) a superoxiddismutasa Enzon.

Kromě použitelnosti v humánním léčení lze tyto sloučeniny též použít při veterinárním léčení zvířat chovaných v domácnosti, exotických zvířat a zemědělských zvířat, včetně savců, hlodavců a podobně. Preferovanějšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.

Tyto sloučeniny lze též použít v souběžné terapii, částečně či úplně, místo jiných konvenčních protizánětlivých prostředků, například spolu se steroidy, NSAID, inhibitory iNOS, inhibitory 5-lipoxygenasy, antagonisty receptorů LTB₄a inhibitory hydrolasy LTA⁴.

Vhodné inhibitory hydrolasy LTA₄ zahrnují RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxymáselné (Scripps Res. Inst.), N-[2(R)-(cyklohexylmethyl) -3-(hydroxykarbamoyl)- propionyl]-L-alanin (Searly), kyselinu 7 -[4-(4-ureidobenzyl)fenyl]heptanovou (Rhone17

-Poulenc Rorer), a lithiovou sůl kyseliny 3-[3-(lE,3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl]benzoové (Searle).

Vhodní antagonisté receptorů LTB^ zahrnují mimo jiné ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, sloučeninu Ciba Geigy CGS-25019C, sloučeninu Leo Denmark ETH-615, sloučeninu Merck MAFP, sloučeninu Terumo TMK-688, sloučeninu T-0757, sloučeniny Lilly LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283, LY-293111, 264086 a 292728, sloučeniny ONO ONO-LB457, ONO-4057 a ONO-LB-448, sloučeninu Shionogi S-2474, kalcitrol, sloučeniny Lilly, sloučeniny Searle SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, sloučeninu Warner Lambert BPC 15, sloučeninu SmithKline Beecham SB-209247 a sloučeninu SKF-104493.. Přednostně se antagonista receptorů LTB₄ volí ze skupiny zahrnující kacitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, sloučeninu Ciba Geigy CGS-25019C, sloučeninu Leo Denmark ETH-615, sloučeninu Lilly LY-293111, sloučeninu Ono ONO-4057 a sloučeninu TMK-688.

Vhodné inhibitory 5-LO zahrnují mimo jiné sloučeniny Abbott A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprokol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastinhydrochlorid, enazadremfosfat a bunaprolast.

Tyto sloučeniny se mohou též používat v kombinaci s opioidy a jinými analgetiky včetně mimo jiné narkotických analgetik, antagonistů receptorů Mu, antagonistů receptorů Koppa, nenarkotických (to jest nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminů, prostředků regulujících ade18 nosin, derivátů kannabinoidu, antagonistů látky P, antagonistů receptorů neurokininu-l a blokátorů sodíkových kanálů. Preferovanější jsou kombinace se sloučeninami zvolenými ze seznamu morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oxykodon, methadon, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorfin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoxyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP63l, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, akadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorfin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99 994 a CP-99 994.

Tyto sloučeniny lze užít v kombinaci s l či více antihistaminiky, prostředky proti městnání, diuretiky, prostředky proti kašli či s jinými prostředky, které jsou podle předchozích znalostí účinné v kombinaci s protizánětlivými prostředky.

Pojem prevence zahrnuje buď bránění nástupu klinicky zřejmých kardiovaskulárních poruch vcelku nebo prevenci nástupu některého preklinicky zřejmého stadia kardiovaskulární poruchy u jednotlivých osob. To zahrnuje profylaktické ošetřování osob s rizikem rozvoje některé kardiovaskulární poruchy.

Pojem terapeuticky účinné slouží pro označení množství každého prostředku, které dosáhne cíle zlepšení závažnosti poruchy a frekvence výskytu v průběhu ošetřování každým jednotlivým prostředkem při předcházení nepříznivým vedlejším účinkům obvykle souvisejícím s alternativními způsoby léčení.

Tento vynález přednostně zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-1. Přednostně vykazují tyto sloučeniny IC_so pro cyklooxygenasu-2 méně než zhruba 0,5 μΜ a mají též poměr selektivity pro inhibici cyklooxygenásy-2 a cyklooxygenasy-1 alespoň 50 a ještě lépe alespoň 100. Dokonce ještě preferovanější jsou sloučeniny s IC___o pro cyklooxygenasu-1 vyšší než zhruba 5 μΜ. Taková preferovaná selektivita může ukazovat na schopnost snižovat výskyt běžných vedlejších účinků vyvolaných NSAID.

Preferovaná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X je atom kyslíku či síry,

R se zvolí jako karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina,

R¹ je nižší haloalkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina a fenylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených jako atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší haloalkoxyskupinu, nižší alkylaminosulfonylovou skupinu, pétičlennou Či šestičlennou heteroarylalkylaminosulfonylovou skupinu, nižší aralkylaminosulfonylovou skupinu, pětičlennou či šestičlennou nižší alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu, nižší aralkylkarbonylovou skupinu a nižší alkylkarbonylovou skupinu, nebo

R³ spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo její isomer či farmaceuticky přijatelná sůl.

Preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

X je atom kyslíku či síry,

R je karboxylová skupina,

R¹ je nižší haloalkylová skupina,

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu nižší alkylová skupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylalkylaminosulfonylová skupina, nižší aralakylaminosulfonylová skupina, nižší a1kylsulfonylová skupina, šestičlenná heterocyklosulfonylová skupina obsahující atom dusíku, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší alkylkarbony1ová skupina, nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu, nebo její isomer či farmaceuticky přijatelná sůl.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I, ve které

R je karboxylová skupina,

R¹ se volí jako fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, difluorethylová skupina, difluorpropylová skupina, dichlorethylová skupina, dichlorpropylová skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, terč.butyloxyskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, N,N-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina,

N-methy1aminosulfonylová skupina, N-ethylsulfonylová skupina, 2,2-dimethylethylaminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-(2-methylpropyl)aminosulfonylová skupina, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina, 2,2-dimethylpropylkarbonylová skupina, fenylacetylová skupina a fenylová skupina, nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R je karboxylová skupina,

R¹ je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová sku22 pina,

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, 2-methylpropylaminosulfonylová skupina, N-morfolinsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina a fenylová skupina nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.

Jedna preferovaná skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I¹, ve kterém

X je atom kyslíku, atom síry, skupina CR^cR^to nebo NR^a,

R^a se zvolí jako atom vodíku, C -C alkylová skupina (případně substituovaná fenyl)-(C -C₃ alkylová skupina), acylová skupina a karboxy-(C_i-C₆ alkylová skupina),

R^to a R^to se nezávisle zvolí jako atom vodíku, C^-C alkylová skupina, fenyl-(C_i-C₃ alkylová skupina), C -C₃ perfluoralkylová skupina, atom chloru, alkylthioskupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C -C alkylová skupina) ,

R se zvolí jako karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C_e alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a C_x-C_galkoxykarbonylová skupina,

R' se zvolí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina a C_z-C_g alkenylová skupina,

R^x se zvolí jako C -C perfluoroalkylová skupina, atom chloru, C -C alkylthioskupina, C_x-C_g alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C^-C^ alkylová skupina),

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C_x-C_g alkylová skupina, C₂-C_galkenylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina, halo-(C₂-C_galkinylová skupina), C_x-C_g alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C_x-C_g alkylthioskupina, C_x-C_g alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, (C_x~C_g alkoxy)-(C_x~C_g alkylová skupina), aryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), heteroaryl-(C_x-C_galkyloxyskupina), aryl-(C_x-C_g alkoxy)-(C_x-C_g alkylová skupina) , C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C_g haloalkoxyskupina,

C -C haloalkylthioskupina, C_x-C_g haloalkylsulfinylová skupina, C -C haloalkylsulfonylová skupina, (C_x-C₃ haloalkyl) -(C_x-C₃ hydroxyalkylová skupina), C_x-C_g hydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(C_x-C_g alkylová skupina), C_x-C_galkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(C_x-C_g alkylaminoskupina), heteroarylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, C_x-C_g alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aryl-(C_x-C_galkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(C_x-C_g alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, C_x-C_g alkylsulfonylová skupina, aryl-(C_x-C_g alkylsulfonylová skupina), případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylkarbonylová skupina) , heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C_=L-C_g alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C_;L-C_e haloalkylkarbonylová skupina a alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,

A¹, A² a A⁴ se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém se

X zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR^a, ve které

R^a se zvolí z případů atom vodíku, C_;l-C₃ alkylová skupina a (případně substituovaná fenyl)methylová skupina,

R' se zvolí z případů atom vodíku a C₂-C_g alkenylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R¹ se zvolí jako C -C perfluoralkylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C/-C₆ alkylová skupina, C₂-C_salkenylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina, halo-(C₂-C_s alkinylová skupina), fenyl-(C_x-C_g alkylová skupina, fenyl-(C₂-C_g alkinylová skupina, fenyl-(C₂~C_g alkenylová skupina, C -C alkoxyskupina, methylendioxyskupina, (Cý-C, alkoxy) - (C__l-C₃ alkylová skupina, C_x-C₃ alkyl thioskupina,

C -C alkylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, (C_x~C₃ haloalkyl)-(C_x-C₃hydroxyalkylová skupina, fenyl-(C -C alkyloxy)-(C₁-C₃ alkylová skupina), C -C haloalkylová skupina, C_i-C₃ haloalkoxyskupina, C -C haloalkylthioskupina, C_x-C hydroxylakylová skupina, (C_x-C₃ alkoxy)-(C -C alkylová) skupina, hydroxyimino-(C -C₃ alkylová skupina), C -C_g alkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C_x-C_g alkyl)aminosulfonylová skupina,

N-(heteroaryl-C -C_e alkyl)aminosulfonylová skupina, fenyl-(C_x-C₃ alkylsulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklylsulfonylová skupina, C_x~C_g alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná 5- až 9-členná heteroarylová skupina, fenyl-(C_x-C_galkylkarbonylová skupina), fenylkarbonylová skupina,

4-chlorfenylkarbonylová skupina, 4-hydroxyfenylkarbonylová skupina, 4-trifluormethylfenylkarbonylová skupina,

4-methoxyfenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a C_x-C_g alkylkarbonylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 atomy z A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem tvoří naftylovou skupinu, benzofurylfenylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl těchto slouče26 nin.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR^a, kde R^a se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R' se volí jako atom vodíku nebo ethenylová skupina,

R¹ se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí 1 či více skupin zvolených nezávisle z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, tri27 fluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, fluoru, bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná fenylkarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, formylovou skupinou a methylkarbonylovou skupinou, atomy kruhu A

A^x, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce 1' existuje podskupina chromenových sloučenin, ve kterých

X je atom kyslíku, kde

R je karboxylová skupina,

R'' se volí jako atom vodíku a C₂-C_g alkenylová skupina,

R¹ je C -C₃ perfluoralkylová skupina,

R² značí 1 či více skupin nezávisle volených z případů atom vodíku, atom halogenu, C_x~C₆ alkylová skupina, fenyl-(C_x-C_ealkylová skupina), fenyl-(C₂-C_g alkinylové skupina), fenyl-(C₂-C₆ alkenylová skupina), C -C alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-členná heteroaryloxyskupina, fenyl- (C -C₆ alkyloxyskupina) , 5- či 6-členná heteroaryl- (C -C alkyloxyskupina), C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C_ghaloalkoxyskupina, N-(C_x-C_g alkyl)aminoskupina, N,N-di-(C -C₆ alkyl)aminoskupina, N-fenylaminoskupina,

N- (fenyl~C -C alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-C_x-C_g alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-(C_x-C_ealkyl)aminosulfonylová skupina, N,N-di-(C_x-C_s alkyl)aminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C_x-C₆alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C_x-C_galkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, C -C₆ alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná

5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl-C_x-C_g alkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbo nylová skupina, aminokarbonylová skupina a C -C alkylkarbo nylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhliku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých

X je atom kyslíku,

R je karboxylová skupina,

R' ' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R^x se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, chloru, bromu, fluoru, jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-i-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina,

3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina pyridyloxyskupina, thi enyl oxy skupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)ami30 noskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulf onylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina,

N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z přípa dů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina a jeden z ato mů kmihu A

A^x, A², A³ a A⁴ je atom dusíku a další 3 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Další ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuji sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých

X je atom kyslíku,

R je karboxylová skupina,

R'’ se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluor ethylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridinoxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluormethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina,

N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylarainosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina, a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbony1ová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A

A^x, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce 1' existuje další podskupina benzothiopyranovych sloučenin, ve kterých

X je atom síry,

R je karboxylová skupina,

R¹ je C -C₃ perfluoralkylová skupina,

R² značí 1 či více skupin nezávisle volených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -C alkylová skupina, fenyl-(C -C_ealkylová skupina), fenyl-(C₂-C_e alkinylová skupina), fenyl-(C₂-C₆ alkenylová skupina), C_x-C alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-Členná heteroaryloxyskupina, fenyl-(C -C alkyloxyskupina), 5- či 6-členná heteroaryl- (C_x-C_e alkyloxyskupina), C_x-C_e haloalkylová skupina, C_x-C₆haloalkoxyskupina, C_x-C_s alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-C_x-C_g alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-C -C_e alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina,

N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová sku pina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C_x-C₆alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C_x-C_galkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná

5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl- (C_;L-C₆ alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C_i-C_e alkylkarbonylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém

X je atom síry,

R je karboxylová skupina,

R'' je trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí 1 či více skupin, které se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxy34 skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxytrifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethýlova skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,

N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina,

N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce 1' existuje třetí podskupina dihydrochinolinových sloučenin, ve kterých

X je skupina NR^a

R^a se volí z případů atom vodíku, C_x-C₃ alkylová skupina, fenyl-(C_x-C₃ alkylová skupina), acylová skupina a karboxy- (C_x-C₃ alkylová skupina),

R je karboxylová skupina,

R¹ je C_x-C₃ perfluoralkylová skupina,

R² značí 1 či více skupin nezávisle zvolených z příkladů atom vodíku, atom halogenu, C_x-C_g alkylová skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylová) skupina, fenyl-(C₂-C_g alkinylová) skupina, fenyl-(C₂-C_g alkenylová) skupina, C_x-C_g alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-členná heteroaryloxyskupina, fenyl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), 5- či 6-členná heteroaryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C_ghaloalkoxyskupina, C_x-C_g alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-C_x-C_g alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-C_x~C_g alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová sku pina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C_x-C_galkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C_x-C_galkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, C_x-C_g alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná 5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylkar bonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C_x-C_g alkylkar bonylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

X je skupina NR^a,

R^a se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, {4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R'' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxy- 37 skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxytrifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,

N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A

V rámci obecného vzorce 1' existuje čtvrtá podskupina sloučenin, ve kterých

X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR^&,

R^a se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, fenyl-C-C₃ alkylová skupina, acylová skupina a karboxy-(C -C alkylová) skupina,

R je karboxylová skupina,

R¹ je C -C₃ perfluoralkylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 atomy A^x, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku a

R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®·,

R® se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a (4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina, atomy kruhu A

A¹, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo

R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou nebo chinolylovou skupinu včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

v rámci obecného vzorce I též existuje vysoce zajímá vá podskupina sloučenin znázorněných obecným vzorcem II

(II) ve kterém

X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina

ΝΡΛ ,

R² je nižší haloalkylová skupina,

R³ se volí z případů atom vodíku a atom halogenu,

R⁴ se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulf onyl ová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, a 5- či 6-členný dusíkatý heterocyklosulfonylový kruh,

R⁵ se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina a arylová skupina,

R⁶ se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a arylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých

R² je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina,

R³ se volí z atomů vodíku, chloru a fluoru,

R⁴ se volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, trifluormethoxyskupina, methoxyskupina, benzylkarbonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, isopropylaminosulfonylová skupina, methylaminosulfonylová skupina, benzylaminosulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, methylpropylaminosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina a morfolinosulfonylová skupina,

R^s se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru, methoxyskupina, diethylaminoskupina a fenylová skupina a

R^e se volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, methylová skupina, ethylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce I též existuje podskupina vysoce zajímavých sloučenin znázorněných obecným vzorcem Ha

(Ha) ve kterém

R³ se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,

R⁴ se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či 6-členná dusí43 kata heterocyklosulfonylová skupina,

R^s se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a

R⁶ se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém

R³ se voli z případů atom vodíku a atom chloru,

R⁴ se volí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,

R⁵ se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru, a

R^g se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či ne44 substituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či ne substituovaná fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce I existuje vysoce zajímavá podskupina sloučenin znázorněná obecným vzorcem lib

(lib) ve kterém

R³ se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyaíkylová skupina, nižší alkoxyskupi na a atom halogenu,

R^4, se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, alkylthioskupina, nižší haloalkylc vá skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či

6-členná dusíkatá heterocyklosulfonylová skupina,

R⁵ se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a

R^e se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Zvláště zajímavá skupina zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce lib, ve kterém

R³ se volí z případů atom vodíku a atom chloru,

R^s se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a

R⁶ se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

V rámci obecného vzorce I existuje podskupina vysoce zajímavých sloučenin znázorněných obecným vzorcem líc

(líc) ve kterém

R^a se volí z případů atom vodíku a nižší aralkylová skupina,

R³ se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupi47 na a atom halogenu,

R⁴ se volí z případů atom vodíku, halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či 6-členná dusíkatá heterocyklosulfonylová skupina,

R^s se volí z případů atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin.

Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty slou48 ceniny obecného vzorce líc, ve kterých

R³ se volí z atomů vodíku a chloru,

R^e se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Zvláště zajímavá skupina sloučenin v rámci obecného vzorce I zahrnuje následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

6- chlor-2-trifluormethyl-2 -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- ethyl-2-trifluormethyl-2 -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- brom-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8- chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6- trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8- fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- bis(l,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8- ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

-chlor-8-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dibrom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyseliny,

6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

-chlor-6-methyl- 2- trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

-chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6,8-difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-6 -fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-5-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8- fluor-2 -trifluormethyl- 2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6- brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (Ν,Ν-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ [ (fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-aminosulfonyl- 2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,

6-[(l,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l

-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methylsulf onyl-2-trifluorme thyl-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylová kyselina,

8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[[(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ [(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-jod-2-trifluo rme thy1-2H-l-benz opyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

-brom- 6 - chlor- 2 - trif luormethyl - 2H-1 -benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,

6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina,

5.6- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2.6- bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5.8- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kysleina,

6- benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kysleina,

6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxyová kyselina,

8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina,

6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benz opyran-3 -karboxy1ová kyselina,

6-chlor-8-((4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-356

-karboxylová kyselina,

6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2- (trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6, 8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6.8- dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-358

-chinolinkarboxylová kysleina,

6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-1-methyl-2 -(trifluormethyl)-3-chinolin karboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-2H-naftho[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-3H-naftho[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

2- trifluormethyl-2H-naftho[2,3 -b]pyran-3-karboxylová kyselina,

5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano- [2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,

6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina,

3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.

Preferovaná skupina konkrétních zvláště zajímavých sloučenin v rámci obecných vzorců I a 1' zahrnuje následující sloučeniny:

(S)- 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) - 7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (S)- 8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8 -fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 7 -isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)- 8-fenyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8 -dimethy1-2-tri fluormethyl-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (S)-7-(1-methylethyl}-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-fenyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 61

-karboxylová kyselina, (S)- 6,8-dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8-chlor-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-difluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8~brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)- 8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-7-(N,N-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(dimethylamino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-aminosulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(1,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl -2 Η-1-benzopyran-3 -ka rboxy1ová kyselina, (S)-6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6- [ [(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6 - [fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6- [ [ (fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)63

-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-jod-2-tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl}-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,6,7-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7,8-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy)-2-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy] -2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)65

-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(1,l-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)

-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benz opyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl) -2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-cholorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-167

-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6-chlor-l, 2-dihyd.ro-2- (trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6,7-difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluor methyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy) fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-[4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S) -6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,

Pojem hydrido označuje jednotlivý atom vodíku (H) . Tato skupina hydrido může být například připojena k atomu kyslíku s vytvořením hydroxylové skupiny nebo mohou být dvě skupiny hydrido připojené k atomu uhlíku s vytvořením methylenové skupiny (-CH -). Pojem alkylová skupina použitý buď samotný nebo spolu s jinými pojmy, jako je haloalkylová skupina a alkylsulfonylová skupina, zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny mající jeden až zhruba dvacet atomů uhlíku nebo přednostně jeden až zhruba dvanáct atomů uhlíku. Preferovanějšími alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny mající jeden až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isoamylovou skupinu, hexylovou skupinu a podobně. Nejpreferovanější jsou nižší alkylové skupiny o jednom až třech atomech uhlíku. Pojem alkenylová skupina zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku o dvou až zhruba dvaceti atomech uhlíku nebo přednostně o dvou až zhruba dvanácti atomech uhlíku. Preferovanějšími alkenylovými skupinami jsou nižší alkenylové skupiny mající dva až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnuji ethenylovou, propenylovou skupinu, allylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu

ΊΟ a 4-methylbutenylovou skupinu. Pojem alkinylová skupina označuje lineární či rozvětvené skupiny mající dva až zhruba dvacet atomů uhlíku nebo přednostně dva až zhruba dvanáct atomů uhlíku. Preferovanějšími alkinylovými skupinami jsou nižší alkinylové skupiny mající dva až zhruba deset atomů uhlíku. Nejpreferovanější jsou nižší alkinylové skupiny mající dva až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují propargylovou skupinu, butinylovou skupinu a podobně. Pojmy alkenylová skupina a nižší alkenylová skupina zahrnují skupiny s orientací cis a trans nebo alternativně s orientací E a Z. Pojem atom halogenu znamená atomy halogenu jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Pojem haloalkylová skupina zahrnuje skupiny, ve kterých je jeden nebo více atomů uhlíku substituovaných atomem halogenu, jak se definuje výše. Specificky se zahrnují monohaloalkylové skupiny, dihaloalkylové skupiny a polyhaloalkylové skupiny. Monohaloalkýlová skupina, může například obsahovat jeden atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalo- a polyhaloalkylové skupiny mohou mít dva nebo více atomů halogenu nebo kombinaci různých atomů halogenu. Nižší haloalkylová skupiny zahrnují skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady haloalkylových skupin zahrnují fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, chlořmethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, trichlořmethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu, dichlorfluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu, difluorpropylovou skupinu, dichlorethylovou skupinu a dichlorpropylovou skupinu. Perfluoralkylová skupina znamená alkylové skupiny, ve kterých jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Příklady zahrnují trifluormethylovou skupinu a pentafluorethylovou skupinu. Pojem hydroxyalkylová skupina zahrnuje přímé či rozvětvené alkylové skupiny mající jeden až zhruba deset atomů uhlíku, z nichž kterýkoliv může být substituovaný jednou či více hydroxylovými skupinami. Preferovanější hydroxyalkylové skupiny jsou nižší hydroxyalkylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku a jeden či více hydroxylových skupin. Příklady těchto skupin zahrnují hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, hydroxypropylovou skupinu, hydroxybutylovou skupinu a hydroxyhexylovou skupinu. Pojem kyanoalkýlové skupiny zahrnuje přímé či rozvětvené alkylové skupiny o jednom až zhruba deseti atomech uhlíku, z nichž kterýkoliv může být substituovaný kyanoskupinami. Preferovanějšími kyanoalkylovými skupinami jsou nižší kyanoalkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku s jednou kyanoskupinou. Příklady těchto skupin zahrnují kyanomethylovou skupinu. Pojem alkoxyskupina zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny obsahující atom kyslíku mající alkylové části o jednom až deseti atomech uhlíku. Preferovanější alkoxyskupiny jsou nižší alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu. Alkoxyskupiny mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru či bromu, s obdržením haloalkoxyskupin. Příklady těchto skupin zahrnují fluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluorethoxyskupinu, fluorethoxyskupinu a fluorpropoxyskupinu. Pojem arylová skupina, samotný či v kombinaci, znamená karboxylový aromatický systém obsahující jeden či dva kruhy a tyto dva kruhy mohou být navzájem spojené vazbou nebo kondenzované. Pojem arylová skupina zahrnuje aromatické skupiny, jako je fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, indanová skupina a bifenylová skupina. Tato arylová skupina může mít jeden až tři substituenty, jako je nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, atom haloge72 nu, haloalkylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina a nižší alkylaminoskupina. Pojem heterocyklylová skupina zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené kruhové skupiny obsahující heteroatom, kde tyto heteroatomy mohou být zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických skupin zahrnují nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři atomy dusíku (jako je například pyrrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidinová skupina, piperazinylová skupina), nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku (jako je morfolinylová skupina), nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku (jako je thiazolidinylová skupina). Příklady částečně nasycených heterocyklických skupin zahrnují dihydrothiofenovou skupinu, dihydropyranovou skupinu, dihydrofuranovou skupinu a dihydrothiazolovou skupinu. Příklady nenasycených heterocyklických skupin též zvané heteroarylové skupiny zahrnují nenasycené pětičlenné až šestičlenné heteromonocyklylové skupiny obsahující jeden až čtyři atomy dusíku, například pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu (například 4H-1,2,4-triazolylovou skupinu, 1H-1,2,3-triazolylovou skupinu, 2H-1,2,3-triazolylovou skupinu), nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující jeden až pět atomů dusíku, například indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, tetrazolopyridazinylo73 vou skupinu (například tetrazolo[1,5-b]pyridazinylovou skupinu) , nenasycenou tříčlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, například pyranylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, atd,, nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry, například 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, atd., nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku, například oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu (například 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,

1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu) , nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku (například benzoxazolylovou skupinu, benzoxadiazolylovou skupinu), nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku, například thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu (například 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku (například benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu) a podobně. Tento pojem též zahrnuje skupiny, ve kterých jsou heterocyklické skupiny kondenzované s arylovými skupinami. Příklady těchto kondenzovaných bicyklických skupin zahrnují benzofuranovou skupinu, benzothiofenovou skupinu a podobně. Tato heterocyklylová skupina může mít jeden až tři substituenty, jako je nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, oxoskupina, aminoskupina a nižší alkylaminoskupina. Preferované heterocyklylové skupiny zahrnují pětičlenné až šestičlenné kondenzované či nekondenzované skupiny. Preferovanější příklady he74 teroarylových skupin zahrnují benzofurylovou skupinu,

2,3-dihydrobenzofurylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, indolylovou skupinu, dihydroindolylovou skupinu, chromanylovou skupinu, benzopyranovou skupinu, thiochromanylovou skupinu, benzothiopyranovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzodioxanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, furylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu. Pojem sulfonylová skupina, použitý samotný nebo ve spojení s jinými pojmy, jako je alkylsulfonylová skupina, značí příslušné bivalentní skupiny -SO -. Pojem alkylsulfonylová skupina zahrnuje alkylové skupiny připojené k sulfonylové skupině, kde alkylová skupina je podle definice popsané výše. Preferovanějšími alky 1 sulf ony lovými skupinami jsou nižší alkylsulfonylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších alkylsulfonylových skupin zahrnují methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu a propylsulfonylovou skupinu. Pojem haloalkylsulfonylová skupina zahrnuje haloalkylové skupiny připojené k sulfonylové skupině, ve kterých pojem haloalkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferovanější haloalkylsulfonylové skupiny jsou nižší haloalkylsulf onylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto haloalkylsulfonylových skupin zahrnují trifluormethylsulfonylovou skupinu. Pojem arylalkylsulfonylová skupina zahrnuje skupiny podle definice popsané výše připojené k alkylsulfonylové skupině. Příklady těchto skupin zahrnují benzylsulfonylovou skupinu a fenylethylsulfonylovou skupinu. Pojmy sulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a sulfonamidylová skupina použité samotné či spolu s pojmy, jako je N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N,N-dialkylaminosulfonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminosulfonylová skupina, značí sulfonylové skupiny substituované jednou aminoskupinou s tvorbou sulfonamidu (-SO₂NH₂). Pojem alkylaminosulfonylová skupina zahrnuje N-alkylaminosulfonylovou skupinu a N,N-dialkylaminosulfonylovou skupinu, kde sulfonylové skupiny jsou substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanějšími alkylaminosulf onylovými skupinami jsou nižší alkylaminosulfonylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších alkylaminosulfonylových skupin zahrnují N-methylaminosulfonylovou skupinu, N-ethylaminosulfonylovou skupinu a N-methyl-N-ethylaminosulfonylovou skupinu. Pojmy N-arylaminosulfonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminosulfonylová skupina značí sulfonylové Oskupiny substituované jednou arylovou skupinou respektive jednou alkylovou skupinou a jednou arylovou skupinou. Preferovanější N-alkyl-N-arylaminosulfonylové skupiny jsou nižší N-alkyl-N-arylsulfonylové skupiny mající alkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších N-alkyl-N-aryl-aminosulfonylových skupin zahrnují N-methyl-N-fenylaminosulfonylovou skupinu a N-ethyl-N-fenylaminosulfonylovou skupinu. Příklady těchto N-arylaminosulfonylových skupin zahrnují N-fenylaminosulfonylovou skupinu. Pojem arylalkylaminosulfonylová skupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k aminosulfonylové skupině. Pojem heterocyklylaminosulfony lová skupina zahrnuje heterocyklylové skupiny, jak se popi sují výše, připojené k aminosulfonylové skupině. Pojem kar boxyskupina nebo karboxylová skupina, použitý samotný či ve spojení s ostatními pojmy, jako je karboxyalkylová skupina, označuje skupinu -CO₂H. Pojem karboxyalkylová skupi na zahrnuje skupiny mající karboxylovou skupinu, jak se po pisuje výše, připojenou k alkylové skupině. Pojem karbonylová skupina použitý samotný či spolu s jinými pojmy, jako je alkylkarbonylová skupina označuje skupinu -(C=0)-. Po76 jem acyl označuje skupinu obdrženou jako zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z organické kyseliny. Příklady těchto acylových skupin zahrnují alkanoylové skupiny a aroylové skupiny. Příklady těchto alkanoylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu. Pojem aroylová skupina zahrnuje arylové skupiny s karbonylovou skupinou, jak se popisuje výše. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu a podobně a arylová skupina v této aroylové skupině může být navíc substituovaná. Pojem alkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou. Preferovanější alkylkarbonylové skupiny jsou nižší alkylkarbonylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methylkarbonylovou skupinu a ethylkarbonylovou skupinu. Pojem haloalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou haloalkylovou skupinou. Preferovanější haloalkylkarbonylové skupiny jsou nižší haloalkylkarbonylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují trifluormethylkarbonylovou skupinu. Pojem arylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Preferovanější arylkarbonylové skupiny zahrnují fenylkarbonylovou skupinu. Pojem heteroarylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou. Pojem arylalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou arylalkylovou skupinou. Preferovanější arylkarbonylové skupiny zahrnují benzylkarbonylovou skupinu. Pojem heteroarylalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou heteroarylalkylovou skupinou. Pojem alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu obsahující alkoxyskupinu, jak se definuje výše, připojenou prostřednictvím atomu kyslíku ke karbonylové skupině. Přednostně zahrnuje nižší alkoxykarbonylová skupina alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto nižších alkoxykarbonylových esterových skupin zahrnují substituované či nesubstituované methoxykarbonylove, ethoxykarbonylové, propoxykarbonylové, butoxykarbonylové a hexyloxykarbonylové skupiny. Pojem aminokarbonylová skupina používaný samotný či ve spojení s jinými pojmy, jako je aminokarbonylalkylová skupina, N-alkylaminokarbonylová skupina, N-arylaminokarbonylová skupina, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina, N-alkyl-N-arylaminokarbonylová skupina, N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylová skupina a N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylalkylová skupina označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH₂. Pojmy N-alkylaminokarbonylová skupina a Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina označují aminokarbonylové skupiny substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanější jsou nižší alkylaminokarbonylové skupiny mající nižší alkylové skupiny podle popisu výše připojené k aminokarbonylové skupině. Pojmy N-arylaminokarbonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminokarbonylová skupina označují aminokarbonylové skupiny substituované jednou arylovou skupinou nebo jednou alkylovou skupinou a jednou arylovou skupinou. Pojem N-cykloalkylaminokarbonylová skupina označuje aminokarbonylové skupiny substituované alespoň jednou cykloalkylovou skupinou. Preferovanější jsou nižší cykloalkylaminokarbonylové skupiny mající nižší cykloalkylové skupiny o třech až sedmi atomech uhlíku připojené k aminokarbonylové skupině. Pojem aminoalkýlová skupina zahrnuje alkylové skupiny substituované aminoskupinami. Pojem alkylaminoalky78 lová skupina zahrnuje aminoalkylové skupiny mající atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou. Pojem heterocyklylalkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny substituované heterocyklylovou skupinou. Preferovanější heterocyklylalkylové skupiny jsou pětičlenné či šestičlenné heteroarylalkylové skupiny mající alkylové části o jednom až šesti atomech uhlíku a pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu. Příklady zahrnují takové skupiny, jako je pyridylmethylová skupina a thienylmethylová skupina. Pojem aralkylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkylové skupiny. Preferované aralkylové skupiny jsou nižší aralyklové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkylovým skupinám o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují benzylovou skupinu, difenylmethylovou a fenylethylovou skupinu. Arylová skupina v této aralkylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou, Pojem arylalkenylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkenylové skupiny. Preferované arylalkenylové skupiny jsou nižší arylalkenylové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkenylovým skupinám o dvou až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenylethenylovou skupinu. Arylová skupina v této arylalkenylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou. Pojem arylalkinylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkínylové skupiny. Preferované arylalkinylové skupiny jsou nižší arylalkinylové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkinylovým skupinám o dvou až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenylethinylovou skupinu. Arylová skupina v popsané aralkylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou. Pojmy ben79 zylová skupina a fenylmethylová skupina se mohou navzájem zaměňovat. Pojem alkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojených k dvojvaznému atomu síry. Příkladem alkylthioskupiny je methylthioskupina, (CH₃-S-). Pojem haloalkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující haloalkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvaznému atomu síry. Příkladem haloalkylthioskupiny je trifluormethylthioskupina. Pojem alkylsulf iny lová skupina zahrnuje skupiny obsahující lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvazné skupině -S(=0)-. Pojem arylsulfinylová skupina zahrnuje skupiny obsahující arylovou skupinu připojenou k dvojvazné skupině -S{=0)-. Pojem haloalkylsulfinylová skupina zahrnuje skupiny obsahující haloalkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvazné skupině -S(=0)-. Pojem N-alkylaminoskupina a N,N-dialkylaminoskupina označuje aminoskupiny, které byly substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanějšími alkylaminoskupinami jsou nižší alkylaminoskupiny mající jednu či dvě alkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku připojené k atomu dusíku. Vhodná alkylaminoskupina může být monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, jako je

N-methylaminoskupina, N-ethylaminoskupina,

Ν,Ν-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina a podobně. Pojem arylaminoskupina označuje aminoskupinu substituovanou jednou či více arylovými skupinami, jako je

N-fenylaminoskupina. Arylaminoskupiny mohou být dále substituované na své arylové části. Pojem heteroarylaminoskupina označuje aminoskupiny, které byly substituované jednou či dvěma heteroarylovými skupinami, jako je

N-thienylaminoskupina. Heteroarylaminoskupiny mohou být dále substituované na svém heteroarylovém kruhu. Pojem aralkylaminoskupina označuje aminoskupiny substituované jednou či více aralkyl ovými skupinami, jako je

N-benzylaminoskupina. Aralkylaminoskupiny mohou být dále substituované na svém arylovém kruhu. Pojmy N-alkyl-N-arylaminoskupina a N-aralkyl-N-alkylaminoskupina označují aminoskupiny substituované jednou aralkylovou skupinou a jednou alkylovou skupinou nebo jednou arylovou skupinou a jednou alkylovou skupinou připojenou na aminoskupinu. Pojem arylthioskupina zahrnuje arylové skupiny o šesti až deseti atomech uhlíku připojené na dvojvazný atom síry. Příkladem arylthioskupiny je fenylthioskupina. Pojem aralkylthioskupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvaznému atomu síry. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina. Pojem aralkylsulfonylová skupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvazné sulfonylové skupině. Pojem heterocyklylsulfonylová skupina zahrnuje heterocyklylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvazné sulfonylové skupině. Pojem aryloxyskupina zahrnuje arylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k atomu kyslíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenoxyskupinu. Pojem aralkoxyskupina zahrnuje aralkylové skupiny obsahující atom kyslíku připojené atomem kyslíku k jiným skupinám. Preferovanějšími aralkoxyskupinami jsou nižší aralkoxyskupiny, které mají fenylové skupiny připojené k nižší alkoxyskupině, jak se popisuje výše.

Tento vynález zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantním prostředkem či zřeďovacím prostředkem .

Tento vynález též zahrnuje způsob ošetřování poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako je zánět u určitého subjektu a týká se léčení subjektu, který má tuto poruchu nebo je vůči ní citlivý, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I.

Do skupiny sloučenin obecného vzorce I patří též její stereoisomery. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a jsou proto schopné existence ve formě optických isomerů stejně tak jako ve formě jejich racemických či neracemických směsí. V souladu s tim některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být přítomné v racemických směsích, které se též zahrnují do tohoto vynálezu. Optické isomery lze obdržet rozdělením racemických směsí konvenčními způsoby, například vytvořením diastereoisomemích solí zpracováním opticky aktivní bází a poté separací směsí diastereisomerů krystalizací s následným uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Příklady příslušných bází jsou brucin, strychnin, dehydroabiethylamin, chinin, cinchonidin, efedrin, α-methylbenzylamin, amfetamin, deoxyefedrin, chloramfenikolový meziprodukt,

2-amino-1-butanol a 1-(1-naftyl)ethylamin. Jiný způsob oddělení optických isomerů zahrnuje užití chirální chromatografie na optimálně zvoleném sloupci pro maximalizaci rozdělení enantiomerů. Dalším dostupným způsobem je příprava kovalentních diastereoisomerních molekul. Syntetizované diastereoisomery lze oddělit konvenčními prostředky, jako je chromátografie, destilace, krystalizace či sublimace s následnou hydrolýzou pro obdržení enantiomerně čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I lze též obdržet použitím opticky aktivních výchozích látek. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru či soli.

Lze použít další způsoby pro rozdělení optických isomerů známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, například způsoby diskutované J. Jaquesem a kol. v Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Skupina sloučenin obecného vzorce I a 1' též zahrnuje kyseliny chráněné ve formě amidu. Tak lze provést reakci primárních a sekundárních aminů s chromen-3-karboxylovými kyselinami obecného vzorce I a 1' s vytvořením amidů, které lze použít jako prekurzory léků. Preferovanými aminy jsou heterocyklické aminy včetně případně substituovaných aminothiazolů, případně substituovaných aminoisoxazolů a případně substituovaných aminopyridinů, deriváty anilinu, sulfonamidy, aminokarboxylové kyseliny a podobně. Navíc se mohou 1-acyldihydrochinoliny chovat jako prekurzory lH-dihydrochinolinů.

Skupina sloučenin obecného vzorce I a 1' též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli. Pojem farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli obvykle užívané v formě solí alkalických kovů a adičních solí volných kyselin či volných bází. Povaha soli není kritická s podmínkou, že je tato sůl farmaceuticky přijatelnou. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Příslušné organické kyseliny se mohou zvolit z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, hetrocyklických, karboxylových a sulfonových skupin organických kyselin, jejichž příklady jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, anthranilová, methansulfonová, salicylová,

4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilinová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, alginová, β-hydroxymáselná, galaktarová a galakturonová. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými adičnimi solemi sloučenin obecného vzorce I nebo I' jsou kovové soli, jako jsou soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo soli organických bází včetně primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně cyklických aminů, jako je kofein, arginin, diethylamin, N-ethylpiperidin, histidin, glukamin, isopropylamin, lysin, morfolin, N-ethylmorfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethylamin. Všechny tyto soli se mohou připravit konvenčními způsoby z odpovídající sloučeniny podle tohoto vynálezu reakcí například příslušné kyseliny či báze se sloučeninou obecného vzorce I nebo I'.

Obecné syntetické způsoby

Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze připravit podle následujících způsobů schémat 1 až 16, ve kterých se substituenty R¹ až R⁶ definují pro vzorce I a II výše, pokud se dále nedefinují jinak.

Schéma 1

Syntetické schéma 1 ilustruje obecný způsob přípravy širokého rozmezí substituovaných 2H-1-benzopyranových derivátů 3 a 4. V kroku 1 kondenzuje příslušný derivát ortho-hydroxybenzaldehydu (salicylaldehydu) s derivátem akrylatu 2 za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s obdržením požadovaného 2H-l-benzopyranového esteru 3. Alternativní kombinace báze a rozpouštědla pro tuto kombinaci zahrnuje organickou bázi, jako je triethylamin a rozpouštědlo, jako je dimethylsulfoxid. V kroku 2 se ester hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, například zpracováním vodnou bází (hydroxi dem sodným) ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením po okyselení substituované 2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny 4.

Schéma 2

Ε, Ε' = halogen, acyl, sulfonyl

Schéma syntézy 2 ukazuje obecný způsob zavedení funkčních skupin zvolených 2H-l-benzopyranů. Zpracování 2H-l-benzopyrankarboxylové kyseliny 4 nebo esteru 3 elektrofilním činidlem poskytuje 2H-1-benzopyran substituovaný v poloze 6, 5. Široké rozmezí elektrofilních činidel reaguje selektivně s 2H-l-benzopyrany 4 v poloze 6 s poskytnutím nových analogů s vysokým výtěžkem. Elektrofilní činidla, jako je halogen (chrom nebo brom). poskytují 6-halogenové deriváty. Chlorsulfonová kyselina reaguje s obdržením sulfonylchloridu v poloze 6, který lze dále převést na sulfonamid či sulfon. Friedel-Craftsova acylace sloučeniny 4 poskytuje 2H-l-benzopyrany acylované v poloze 6 s dobrým až znamenitým výtěžkem. Lze použít řadu dalších elektrofilních činidel, které selektivně reagují s těmito 2H-l-benzopyrany podobným způsobem. 2H-1-Benzopyran substituovaný v poloze 6 může reagovat s elektrofilním činidlem v poloze 8 s použitím podobných chemických prostředků, jako se popisuje pro elektrofilní substituci polohy 6 a poskytuje 2H-l-benzopyran substituovaný v polohách 6 i 8.

Schéma 3

Schéma syntézy 3 znázorňuje druhou obecnou syntézu substituovaných 2H-l-benzopyran-3-karboxylových kyselin, která umožňuje substituci v poloze 4 2H-l-benzopyranu. V tomto případě se komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný orthohydroxyacetofenon 6 zpracuje jedním či více ekvivalenty silné báze, jako je lithum-bis(trimethylsilyDamid v rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran s následnou reakcí s diethylkarbonatem s obdržením beta-ketoesteru 7. Ester 7 kondenzuje s cloridem či anhydridem kyseliny za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je toluen, za zahříváním s obdržením 4-oxo-4H-l-benzopyranu 8. Redukce olefinu se může uskutečnit řadou činidel včetně natrium-borohydridu v rozpouštědlových směsích, jako je ethanol a tetrahydrofuran nebo použitím triethylsilanu v rozpouštědle, jako je kyselina trifluoroctová nebo katalytickou redukcí s použitím palladia na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením nového beta-ketoesteru 9 (jsou ukázané dvě tautomerní struktury). Acylace kyslíku ketonenolatu za přítomnosti báze, jako je 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin, acylačního činidla, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, poskytuje enoltriflat 10. Triflat 10 lze redukovat činidly, jako je tri-n-butylstannumhydrid, chlorid lithný a palladiový katalyzátor, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s obdržením 2H-l-benzopyranového esteru 11, kde R'' je atom vodíku. Ester 11 se může zmýdelnit bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve směsném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1) s obdržením žádané substituované 2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.

Pro inkorporaci uhlíkatého fragmentu lze zpracovat triflat 10 prostředky, o kterých je známo, že podléhají křížovému spojování, jako je tributylethylenylstannum, chlorid lithný a palladiový katalyzátor, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s obdržením 2H-i-benzopyranového esteru 11, kde R³ je vinylový zbytek. Ester 6 se může zmýdelnit bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného, ve směsném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1), s obdržením žádané 4-vinyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (12, R¹' = CH^CH-). Podobně se triflat 10 může převést za podobných podmínek s použitím sloučeniny tri-n-butylfenylstannum na 2H-l-benzopyran, kde R³ je feny88 lová skupina, a hydrolýzou esteru se obdrží karboxylová kyselina 12, kde R³ je fenylová skupina. Podobným způsobem mohou být substituenty inkorporované jako R³ substituované olefiny, substituované aromatické látky a substituované heteroarylové sloučeniny, acetyleny a substituované acetyleny.

Schéma 4

Syntetické schéma 4 ukazuje alternativní obecný způsob přípravy 4-oxo-4H-l-benzopyranu 8. Zpracováním ortho-fluorbenzoylchloridu příslušně substituovaným beta-ketoesterem 14 bází, jako je uhličitan draselný, v roz pouštědle, jako je toluen, poskytuje 4-oxo-4H-1-benzopyran 8. 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 lze převést na 2H-1-benzopyran 12, jak se popisuje ve schématu 3.

Schéma 5

Y = Br, I, CF3SO3

Schéma 5 ukazuje obecný způsob substituce aromatického kruhu 2H-l-benzopyranu. To lze provést křížovým spojováním zprostředkovaným organo-palladiem s použitím palladiového katalyzátoru pro připojení benzopyranu v poloze Y, kde Y je jodid, bromid nebo triflat s acetylenovým, olefinovým, nitrilovým či arylovým spojovacím prostředkem. Substituované acetyleny poskytnou jako spojovací prostředky odpovídající substituovaný acetylen. Substituované arylové zbytky lze inkorporovat s použitím arylboronových kyselin či esterů, nitrily lze inkorporovat s použitím kyanidu zinečnatého. Výsledným ester 16 lze převést na karboxylovou kyselinu 17, jak popisuje schéma 1.

Jiný přístup k substituci arylového zbytku benzopyranu 15 je převedení Y, kde Y je jodid nebo bromid, na perfluoralkylový zbytek. Příkladem této transformace je konverze 15 (Y = jodid) na 16 (R²' = pentafluorethyl) s použitím pentafluorpropionatu draselného a jodidu měďného v hexamethylfosforamidu. Výsledný ester 16 lze převést na karboxylovou kyselinu 15, jak popisuje schéma 1.

Podobný způsob přidává substituci aromatického kruhu v dihydrochinolin-3-karboxylatech. To lze uskutečnit organo90 palladiovým spojováním s aryljodidy, -bromidy či -triflaty a různými spojovacími prostředky (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academie Press 1985). Při použití vhodného palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis-(trifenylfosfin)palladium, poskytují spojovací prostředky, jako jsou alkiny, disubstituované alkiny, fenylboronové kyseliny, bifenylové sloučeniny a kyanidy arylkyanosloučeniny. Lze použít řadu dalších palladiových katalyzátorů a spojovacích prostředků pro selektivní reakci s příslušně substituovanými dihydrochinolin-3-karboxylaty podobným způsobem.

Schéma 6

Syntetické schéma 6 ukazuje obecný syntetický způsob konverze komerčně či synteticky dostupného fenolu na substituovaný salicylaldehyd. Několik různých způsobů používajících formaldehyd nebo chemicky ekvivalentní činidlo se popisuje podrobně níže.

Reakce příslušně substituovaného fenolu 18 v zásaditém prostředí s formaldehydem (nebo chemicky ekvivalentní látkou) poskytne odpovídající salicylaldehyd 1. Meziprodukt, ortho-hydroxymethylfenol 19, se za vhodných podmínek oxiduje na salicylaldehyd 1 in šitu. Reakce obvykle používá ethylmagnesiumbromid nebo magnesiummethoxid (jeden ekvivalent) jako bázi, toluen jako rozpouštědlo, paraformaldehyd (dva nebo více ekvivalentů) jako zdroj formaldehydu a hexamethylfosforamid nebo Ν,Ν,Ν',N’-tetramethylethylendiamin. [(Viz G. Casiraghi a kol., J. C. S. Perkin i., 318-321 (1978)].

Alternativně může reagovat příslušně substituovaný fenol 18 s formaldehydem za vhodných zásaditých podmínek s vytvořením substituovaného ortho-hydroxybenzylalkoholu 19 [Viz: a) J. Leroy a C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40. 23-32 (1988), b) A. A. Moshfegh a kol., Helv. Chim. Acta,

65. 1229-1232 (1982)]. Běžně užívané báze zahrnují vodný roztok hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného. Formalin (38% roztok formaldehydu ve vodě) se běžně používá jako zdroj formaldehydu. Výsledný ortho-benzylalkohol 19 lze převést na salicylaldehyd 1 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, [Viz R. G. Xie a kol., Synthetic Commun. 24. 53-58 (1994)] .

Vhodně substituovaný fenol 18 se může zpracovat v kyselém prostředí hexamethylentetraminem pro přípravu salicyl92 aldehydu 1 [Duffova reakce, viz Y. Suzuki a H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31. 1751-1753 (1983)]. Tato reakce běžně používá kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina boritá, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluormethansulfonová. Běžně užívaným zdrojem formaldehydu je hexamethylentetramin.

Schéma 7

Schéma syntézy 7 ukazuje Reimerovu-Tiemannovu reakci, při které se komerčně nebo synteticky dostupný příslušně substituovaný fenol 18 podrobí za bázických podmínek reakci s chloroformem s poskytnutím substituovaného salicylaldehydu 1 (Viz E. J. Cragoe, Ε. M. Schultz, U.S. patent č.

794 734, 1974) .

Schéma 8

Schéma syntézy 8 ukazuje převedeni komerčně nebo synteticky dostupné příslušně substituované salicylové kyseliny 21 na její příslušný salicylaldehyd 1 přes meziproduct 2-hydroxybenzylalkohol 19. Redukce kyseliny salicylové 21 se uskuteční hydridovým redukčním činidlem, jako je boran, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Zpracování meziproduktu 2-hydroxybenzylalkoholu 19 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, poskytuje salicylaldehyd 1.

Schéma 9

Schéma 9 znázorňuje obecný syntetický způsob pro přípravu širokého rozmezí substituovaných 2-(trifluor-. methyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin 25.

V kroku 1 se příslušný komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný thiofenol 22 metaluje v poloze ortho bází, jako je n-butyllithium, s použitím TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamínu) s následným zpracováním dimethylforma midem s obdržením 2-merkaptobenzaldehydu 23. Kondenzace 2-merkaptobenzaldehydu 23 s akrylatem 2 za přítomnosti báze poskytuje ester 24, který se může zmýdelnit za přítomnosti vodné báze s obdržením substituovaných 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin 25.

Schéma 10

Schéma syntézy 10 ukazuje způsob přípravy substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu z příslušného komerčně či syn tetický dostupného substituovaného salicylaldehydu. V kroku l se hydroxylová skupina salicylaldehydu l převede na odpovídající O-arylthiokarbamat 26 acylací s příslušně substitu ováným thiokarbamoylchloridem, jako je N,N-dimethylthiokarbamoylchlorid v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s použitím báze, jako je triethylamin. V kroku 2 se provede přesmyk O-arylthiokarbamatu 26 na S-arylthiokarbamat 27 dos tatečným zahříváním na teplotu, jako je 200 °C, buď bez pou žití rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je N,N-dimethyl anilin [viz A. Levai a P. Sebok, Synth. Commun., 22. 1735-1750 (1992)]. Hydrolýza S-arylthiokarbamatu 27 bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol, poskytuje substituo váný 2-merkaptobenzaldehyd 23, který se může převést na sub stituovanou 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylovou kyselinu 25, jak popisuje schéma 9.

Schéma 11

Schéma syntézy 11 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého rozmezí derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30. R² představuje aromatickou substituci komerčně a synteticky dostupných 2-aminobenzaldehydů 28. 2-Aminobenzaldehydový derivát 28, kde R² představuje různé substituenty, se kondenzuje s akrylatovým derivátem 2 za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo diazabicyklo[2.2.2]undec-7-en v rozpouštědlech, jako je dimethylf ormamid, s obdržením dihydrochinolin-3-karboxylových esterů 29. Ester se může zmýdelnit na odpovídající kyselinu například zpracováním vodnou anorganickou bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením po okyselení žádané dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30.

Schéma 12

Schéma syntézy 12 znázorňuje přípravu dihydrochínolin-3-karboxylové kyseliny z 2-aminobenzoové kyseliny 31.

R² představuje aromatický substituent komerčně a synteticky dostupné 2-aminobenzoové kyseliny 31. Redukce reprezentativní 2-aminobenzoové kyseliny 31 na požadovaný 2-aminobenzylalkohol 32 se uskuteční hydridovým redukčním činidlem, jako je boran, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Zpracování požadovaného 2-aminobenzylalkoholu 32 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, poskytuje reprezentativní 2-aminobenzaldehydy 28 [C. T. Alabaster, a kol., J. Med. Chem., 31. 2048-2056 (1988)] . 2-Aminobenzaldehydy se převádějí na žádanou dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30, jak se popisuje ve Schématu 11.

Schéma 13

K₂O₂

Báze

Schéma syntézy 13 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého rozmezí derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny z isatinů 33. R² představuje aromatickou substituci komerčně a synteticky dostupných isatinů 33. Reprezentativní isatin 33 se zpracuje zásaditým peroxidem vytvořeným z peroxidu vodíku a báze, jako je hydroxid sodný, s obdržením žá98 daných reprezentativních 2-aminobenzoových kyselin 31 (M. S. Newman a M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36. 1398-1401 (1971)] . 2-Aminobenzoové kyseliny 31 se následně převedou na požadované deriváty dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, jak se popisuje v schématu syntézy 12.

Schéma 14

Schéma syntézy 14 je dalším obecným způsobem přípravy derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30. V kroku 1 lze komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný anilin 34 zpracovat acylačním činidlem, jako je pivaloylchlorid, s obdržením amidu 35. Ortho-dianion amidu 35 se připraví zpracováním amidu 35 organolithiovou bází, jako je n-butyllithium nebo terč.butyllithium v tetrahydrofuranu při nízké teplotě. K dianiontu se přidá dimethylformamid pro získání acylovaných 2-amidobenzaldehydů 36. [J. Turner, J.

Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)]. Reakce těchto aldehydů za přítomnosti bází, jako je hydrid lithný, s akrylatem s následným zpracováním vodnými anorganickými bázemi a hydrolýzou, jako je zpracování vodnou bází (hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, poskytuje po dalším okyselení dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30.

or·

Schéma syntézy 15 ukazuje obecný způsob alkylace dusíku dihydrochinolin-3-karboxylatesterových derivátů 29. Tento krok zahrnuje zpracování dihydrochinolin-3-karboxylatesterových derivátů 29 alkylhalidy, jako je jodethan, za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jako je tetrabutylamoniumjodid a báze, jako je louh (50% vodný roztok hydroxidu sodného) v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Tyto podmínky poskytují N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxy100 latové estery 37. Zmýdelnění 37 vodnou bází poskytuje deriváty N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 38.

Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů přípravy sloučenin obecných vzorců I a II. Tyto podrobné popisy spadají do rámce tohoto vynálezu a slouží jako příklady výše popsaných obecných syntetických způsobů, které tvoří součást tohoto vynálezu. Tyto podrobné popisy se uvádějí pouze pro znázornění a nezamýšlejí se jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Veškeré podíly jsou hmotnostní podíly a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud se neuvádí jinak. Veškeré sloučeniny vykazují spektra NMR konzistentní s jejich strukturami.

Používají se následující zkratky:

HCl - kyselina chlorovodíková

MgSO₄ - síran hořečnatý

Na₂SO₄ - síran sodný

DMF - dimethylformamid

THF - tetrahydrofuran

NaOH - hydroxid sodný

EtOH - ethanol

K₂CO₃ - uhličitan draselný

CDC1₃ - deuterovaný chloroform

CD₃OD - deuterovaný methanol

Et^O - diethylether

EtOAc - ethylacetat

NaHCO_s - hydrogenuhličitan sodný KHSO₄ - hydrogensíran draselný NaBH₄ - natrium-borohydrid TMEDA - tetramethylethylendiamin HMTA - hexamethylentetramín

101

DMSO - dimethylsulfoxid

HMPA - triamid kyseliny hexamethylfosforečné

Příklad 1

6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1.

Příprava ethylesteru 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs 5-chlorsalicylaldehydu (20,02 g, 0,128 mol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (23,68 g, 0,14 mol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu, zahřeje na teplotu 60 °C a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (17,75 g, 0,128 mol). Roztok se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 20 h, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se vodou. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením 54,32 g olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v 250 ml methanolu a 100 ml vody a vytvořená bílá tuhá látka se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu s

102 obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (24,31 g, 62 %) o teplotě tání 62 až 64 °C.

^XH NMR (CDCl₃/90 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m,

2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q,

2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Krok 2

Příprava 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Roztok esteru z kroku 1 (13,02 g, 42 mmol) se rozpustí v 200 ml methanolu a 20 ml vody, zpracuje hydroxidem lithným (5,36 g, 0,128 mol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se okyselí 1,2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vytvoří tuhá látka, která se oddělí filtrací. Tato tuhá látka se promyje 200 ml vody a 200 ml hexanu a vysuší se ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (10,00 g, 85 %) o teplotě tání 181 až 184 °C.

Příklad 2

CO₂H

O CH

103

6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 5-(methylthio)salicylaldehydu

Ethylmagnesiumbromid (38 ml 3,0 M roztoku v diethyletheru, 113,8 mmol) se vychladí v ledové vodní lázni.

K vychlazenému roztoku se přidá roztok 4-(methylthio)fenolu (15,95 g, 113,8 mmol) v diethyletheru (30 ml) v průběhu 0,15 h a během této doby se vyvíjí plyn. Reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h, při teplotě místnosti po dobu 0,5 h a nálevka pro přidávání se zamění destilační hlavou. Mimo reakční zařízení se destiluje toluen (250 ml) a diethylether. Reakční směs se ochladí, přidá se toluen (250 ml) a hexamethylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 0,25 h. Destilační hlava se zamění chladičem a přidá se paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se vyčistí chromatografií na silikagelu (směsí hexan-ethylacetat 5:1) s obdržením salicylaldehydu jako žluté krystalické látky (6,01 g) o vhodné čistotě pro použití v další reakci bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H104

-1-benz opyran-3 -karboxy1ové kyseliny

5-Methylthiosalicylaldehyd (krok 1) (2,516 g, 14,96 mmol) se přidá k dimethylformamidu (3,5 ml), uhličitanu draselnému (2,27 g, 16,45 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do vody (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 75 ml). Spojené etherové fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vodným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují, zředí isooktanem a částečně se odpaří ve vakuu s vysrážením ethylesteru (2,863 g, 60 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání 87,8 až 89,6 °C. Tento ester má vhodnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.

Krok 3

Příprava 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester (krok 2) se hydrolyzuje s obdržením kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2, o teplotě tání 166,3 až 167,9 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,87 (s, ÍH), 7,43 (d,

ÍH, J = 2,2 Hz), 7,33 (dd, ÍH, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d,

ÍH, J = 8,5 Hz), 5,79 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 291 (M+H),

ESHRMS m/z 289,0152 (M-H, výpočet 389,0146).

105

Elementární analýza: výpočet pro ^C-L2^H9^F3^S1 (¾) ^c49,66, H 3,13, S 11,05, nalezeno (%) - C 49,57, H 3,02, S 11,37.

Příklad 3 h₃g cf₃

7-Methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-Methylfenol se přivede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, a její teplota tání je 202,1 až 203,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,84 (s, ÍH), 7,12 (d, ÍH, J = 8,3 Hz), 6,82 (m, 2H), 5,65 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 259 (M+H), FABHRMS m/z 259,0576 (M+H, výpočet 259,0582).

Elementární analýza: výpočet pro C-_L2 ^H9^F3^S3 W - C 55,82, H 3,51, nalezeno (%) - C 55,93, H 3,59.

Příklad 4

106

CO₂H f₃'

CF3

2,7-bis(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-(Trifluormethyl)fenol se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 190,3 až 193,5 °C.

^ΧΗ NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,98 (s, ÍH), 7,73 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, ÍH), 5,93 (q, ÍH, J = 7,1 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 313 (M+H), FABHRMS m/z 313,0267 (M+H, výpočet 313,0299).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H₆F₆S₃ (%) - C 46,17, H 1,94, nalezeno (%) - C 46,25, H 2,00.

Příklad 5

7-Brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-Bromfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu

107 způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 198,4 až 199,5 °C.

¹H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,43 (d,

1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz),

5,84 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 323 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H_gBrF₃O₃ (%) - C

40,90, H 1,87, nalezeno (%) - C 41,00, H 1,85.

Příklad 6

H·

6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Chlor-3-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 207,5 až 209,3 °C.

^ΧΗ NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (S, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 292 (M+H), FABHRMS m/z 299,0287 (M+Li, výpočet 299,0274).

108

Elementární analýza: výpočet pro C__l2H₈C1F₃O₃ (%) - C 49,25, H 2,76, Cl 12,11, nalezeno (%) - C 49,37, H 2,82, Cl 12,17.

Příklad 7

6-(4-Methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-(4-Methoxyfenyl)fenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a její teplota tání je 181,7 až 182,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,11 (m,

1H), 7,02 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 5,81 <q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 365 (M-H), FABHRMS m/z 367,0809 (M+H, výpočet 367,0793).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_i3F₃O_s {%) - C 59,02, Η 3,58, nalezeno (%) - C 59,10, Η 3,61.

Příklad 8

109

o cf₃

6-Chlor-7-(1, l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 4-terč.butylsalicylaldehydu

Pětilitrová tříhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená shora míchadlem a chladičem se naplní kyselinou trifluoroctovou (2,4 litrů). Směs 3-terc.butylfenolu (412 g, 2,8 mol) a hexamethylentetraminu (424 g, 3,0 mol) se přidává po kapkách se vznikem exothermní reakce. Chlazením se teplota udržuje pod 80 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 h, poté se ochladí a přidá se voda (2 litry). Po 0,5 h se přidá další voda (4 litry) a směs se extrahuje ethylacetátem (6 litrů). Organický extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Výsledná organická fáze se rozdělí na objemy po 2 litrech a každý se zředí vodou (1 litrem) a přidává se hydrogenuhličitan sodný do neutralizace směsi. Organické fáze se oddělí a spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se destiluje při 95 °C (0,8 mm) s obdržením žádaného salicylaldehydu jako olejovité kapaliny (272,9 g, 56 %) , který má dostatečnou čistotu pro

110 použití bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava ethylesteru 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyseliny

Do jednolitrové tříhrdlé baňky se naplní 4-terc.butylsalicylaldehyd (krok 1) (100,0 g, 0,56 mol), dimethylformamid (110 ml) a uhličitan draselný (79,9 g, 0,58 mol), což způsobí vzrůst teploty na 40 °C. Přidá se ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (118,0 g, 0,70 mol) v dimethylf ormamidu (110 ml) a směs se zahřeje na 60 °C, přičemž reakční teplota vzrůstá na 70 °C. Reakční směs se ochladí na 60 °C, udržuje se na 60 °C (s přídavným zahříváním) po dobu

8,5 h a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetat (600 ml) a 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (600 ml), směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí. Spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného s vodou (1:1), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením polotuhé látky. Přidá se hexan (600 ml) za míchání a směs se zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v horkém ethanolu (600 ml). Přidá se voda (190 ml), což způsobí krystalizaci. Filtrace směsi a vysušení produktu poskytuje žádaný ester ve formě krystalické tuhé látky (131,3 g, 71 %) o teplotě tání 91,0 až 94,9 °C. Tato látka má vhodnou čistotu pro použití v následných krocích bez dalšího čištění.

Krok 3

111

Příprava ethylesteru 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Jednolitrová tříhrdlá baňka vybavená mechanickým míchadlem a trubičkou pro přívod plynu se naplní esterem (krok 2) (100 g, 0,3 mol) a kyselinou octovou (300 ml) . Při ochlazení (na vodní lázni) se do reakční směsi přidává plynný chlor (37,6 g, 0,53 mol), což způsobuje vzrůst teploty na 48 °C. Po míchání po dobu 2 h se reakční směs ochladí na ledové vodní lázni na 15 °C. Přidá se práškový zinek (19,5 g, 0,3 mol) v jednom podílu, což způsobí vzrůst teploty na 72 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá další práškový zinek (5,0 g, 0,08 mol) a směs se míchá dále po dobu 0,5 h. Surová směs se zfiltruje infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se rozpustí v ethylacetátu (700 ml), promyje roztokem chloridu sodného s vodou (1:1, 1 litr) a roztokem chloridu sodného (0,5 litru). Výsledná vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (700 ml). Tato ethylacetatová fáze se promyje roztokem chloridu sodného s vodou (1:1, 1 litr) a roztokem chloridu sodného (0,5 litru). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté olejovité kapaliny (116 g, 106 %). Tato látka, která obsahuje určité množství zachyceného ethylacetátu, má dostatečnou čistotu k použití v následných krocích bez dalšího čištění.

Krok 4

Příprava 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

112

K roztoku esteru (krok 3) (116 g, 0,3 mol) v ethanolu (500 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) v jednolitrové baňce se přidává vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 N, 240 ml, 0,6 mol). Po míchání přes noc se pH roztoku upraví na 1 koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetatová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v horkém ethanolu (500 ml). Voda (500 ml) se přidává za chlazení na teplotu místnosti a přitom se vytvoří krystaly, které se oddělí vakuovou filtrací. Krystaly se promyjí směsí ethanol-voda (3:7, 3 x 200 ml) a vysuší s obdržením kyseliny podle nadpisu ve formě krystalické tuhé látky (91,6 g, 91 %) o teplotě tání 194,9 až 196,5 °C.

^H NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,52 (s,

1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_x4C1F₃O₃ (%) - C 53,83, H 4,22, Cl 10,59, nalezeno (%) - C 53,92, H 4,24, Cl 10,50.

Příklad 9

113

6-(3-Chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

K míchanému roztoku chloru v kyselině octové (3,5 ml 0,24 M roztoku, 0,84 mmol) se přidá 6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (0,31 g, 0,85 mmol) (příklad 7). Po 1 h se přidá další chlor v kyselině octové (1,5 ml 0,24 M roztoku, 0,36 mmol). Po třech dalších hodinách se přidá další chlor v kyselině octové (0,25 ml 0,25 M roztoku, 0,06 mmol) . Po 2,5 h se reakce ukončí přídavkem 10% vodného roztoku bisulfitu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v minimálním množství hexanu, což vyvolá krystalizací. Vakuová filtrace směsi poskytne sloučeninu podle nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,18 g, 53 %) o teplotě tání 205 až 207 °C.

NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,89 (s, 1H) , 6,97-7,18 (m, 6H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 400 (M+),

FABHRMS m/z 399,0249 (M-H, výpočet 399,0247).

Elementární analýza: výpočet pro ^C1S^H12C1F₃O_S (%)

- C 53,95, H 3,02, Cl 8,85, nalezeno (%) - C 53,78, H 3,08, Cl 8,98.

Příklad 10

114

2-Trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester se připraví ze salicylaldehydu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 1, a jeho teplota tání je 107 °C, 2 mm.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,52-7,38 € (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H), ESHRMS m/z 273,0720 (M+H, výpočet 273,0739).

Krok 2

115

Příprava 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Kyselina se připraví z ethylesteru (krok 1) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 152,2 az 153,3 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 5,81 (q„__F, 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 245,0422 (M+H), výpočet 245,0426) .

Elementární analýza: výpočet pro C H F O (%)

- C 54,11, H 2,89, nalezeno (%) - C 54,22, H 2,97.

Přiklad 11

6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Příprava 3,5-dichlor-4-methvlsalicylaldehydu

Krok 1

116

2,4-Dichlor-3-methylfenol (25,0 g, 141,2 mmol) se přidá ke kyselině methansulfonové (100 ml). Za míchání se přidává po částech hexamethylentetramín (39,8 g, 282,4 mmol) a další kyselina methansulfonová (100 ml) a při tomto přidávání začne reakční směs pěnit a vyvíjí se teplo. Výsledná směs se zahřívá po dobu 3 h na teplotu 100 °C. Surová okrově zbarvená suspenze se ochladí na 50 °C a vylije se na mechanicky míchanou směs ledu a vody (2 litry). Vytvoří se žlutá sraženina, která se oddělí vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se čistí mžikovou chromatografií (silikagel) směsí hexan-methylenchlorid (9:10) s obdržením salicylaldehydu jako bledě žlutého prášku (6,17 g, 21 %, teplota tání 94,0 až 95,1 °C) o dostatečné čistotě pro použití bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava ethylesteru 6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu (krok 1) (5,94 g, 29,0 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (7,67 g, 45,6 mmol) rozpuštěné v bezvodém di methylsulfoxidu (10 ml) se zpracuje triethylaminem (5,88 g,

58,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 49 h, poté se ochladí v ledu a zfiltruje se s obdržením oranžové tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylace tátu (100 ml), promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 50 ml) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky (8,63 g, 84 %) o teplotě tání 117,1 až 119,5 °C.

117 ’-Η NMR (CDC1₃/3OO MHz): 7,63 (s, ÍH) , 7,17 (s, ÍH) , 5,80 (q, ÍH, J = 6,6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Krok 3

Příprava 6,8-dichlor-7-methyl-2-{trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 2 (8,39 g, 23,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (20 ml), zpracuje se

2,5 N roztokem hydroxidu sodného (20 ml, 50 mmol) a mícha se při teplotě místnosti po dobu 3,5 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanol/voda s obdržením žluté tuhé látky (6,0 g, 78 %) o teplotě tání 229,9 až 230,9 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,58 (s,

ÍH), 6,00 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 325 (M-H), FABHRMS m/z 324,9636 (M-H, výpočet 324,9646).

Elementární analýza: výpočet pro 0_χ2Η₇Ρ₃Ο₃ (%)

- C 44,07, H 2,16, Cl 21,68, nalezeno (%) - C 44,06, H 2,21, Cl 21,74.

Příklad 12

118

7-(1,ι-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Ethylester 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 8, krok 2) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a obdržená látka má teplotu tání 165,6 až 166,8 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 Hz a J = 7,8 Hz), 7,05 (široký s, 1H), 5,79 (q 1H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s,

9H) .

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 301,1033 (M+H, výpočet 301,1051).

Elementární analýza: výpočet pro G__l5H__lsF₃O₃ (%)

- C 60,00, H 5,04, nalezeno (%) - C 59,80, H 5,10.

Příklad 13

119 xoý

6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

5-Bromsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a obdržená látka má teplotu tání 189,6 až 190,9 °C.

X NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d,

1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz a J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,86 (q 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 322,9519 (M+H, výpočet 322,9531).

Elementární analýza: výpočet pro C_xiH_gBrF₃O₃ (%)

- C 40,90, H 1,87, Br 24,73, nalezeno (%) - C 40,87, H 1,92 Br 24,80.

Příklad 14

120

O

OH

Cl

8-Chlor-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Chlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a obdržená sloučenina má teplotu tání 224,5 až 225,6 °C.

’-Η NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,91 (s, 1H) , 7,49 <m, 2H) , 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,96 (q _hj?,, 1H, J = 7,2 Hz)

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 279,0027 (M+H, výpočet 279,0036).

Elementární analýza: výpočet pro C_xiH_gClF₃O₃ (%)

- C 47,42, H 2,17, nalezeno (%) - C 47,33, H 2,17.

Příklad 15

O

OH

Br

121

8-Brom-6 - chlor-2 -trifluormethyl- 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Brom-4-chlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 227,8 až 228,9 °C.

hi NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,90 (s, 1H) , 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (q _{h ρ}, 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, výpočet 356,9141).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^BrClF^O^ (%)

- C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,05, H 1,33.

Příklad 16

6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 118,4 až

119,5 °C.

122 ³Η NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,95 (s, ÍH), 7,54 (d, ÍH, J = 2,1 Hz), 7,39 (dd, ÍH, J = 2,4 Hz a J = 9,0 Hz), 7,02 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 5,88 (q _H__p, ÍH, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 329,0228 (M+H, výpočet 329,0249).

Elementární analýza: výpočet pro C H F 0 (%)

- C 43,92, H 1,84, nalezeno (%) - C 43,84, H 1,87.

Příklad 17

8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-Fluorsalicylaldehyd se přivede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 197,7 až 210,1 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, ÍH), 5,93 (q ÍH, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 263,0341 (M+H, C₁₁H₆ ^F4°₃ výpočet 263,0331).

123

Elementární analýza: výpočet pro C_ixH_sF₄O₃ (%) - C 50,40, H 2,31, nalezeno (%) - C 50,48, H 2,25.

Příklad 18

5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4,6-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 190,1 až 191,2 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 8,01 (s, ÍH), 7,3 (široký s, ÍH), 7,16 (široký s, ÍH), 5,94 (q ÍH, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 312,9636 (M+H, výpočet 312,9646).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH_sCl₂F₃O₃ (i)

- C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,27, H 1,56.

Příklad 19

124

Cl

ΌΗ

C!

Ο CF3

7,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3,4-Dichlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 219,5 až 220,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (q _{H p}., 1H J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 318,9728 (M+Li,

C_tiH₅C1₂F₃O₃ výpočet 318,9728).

Elementární analýza: výpočet pro C H Cl F O₃ (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,15, H 1,68.

Příklad 20

ΌΗ '0'

125

7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2,4-Dihydroxybenzaldehyd se alkyluje pro přípravu

4-(1-methylethyloxy)salicylaldehydu. Tento salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 161 až 163 °C.

¹H NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 301,0688 (M-H*, C_1;LH₁₂F₃O₄ výpočet 301,0687).

Elementární analýza: výpočet pro ^C-L-L^H-L3^F3°₄ (¾)

- C 55,63, H 4,34, nalezeno (%) - C 55,72, H 4,34.

Příklad 21

8-Fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

126

2-Fenylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 171,6 až 175,0 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,46 <m, 7H), 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,81 (q 1H, J = 7,2 Hz)

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 327,0816 (M+Li, výpočet 327,0820).

Elementární analýza: výpočet pro (%)

- C 63,76, H 3,46, nalezeno (%} - C 63,52, H 3,55.

Příklad 22

7,8-Dimethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2,3-Dimethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané látky je 245,2 až 247,3 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,82 (q _H__p, 1H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

127

Elementární analýza: výpočet (2_ΐ3Η_χιΡ₃0₃ + 1,56 % H^O - C 56,46, H 4,18, nalezeno (%) - C 56,46, H 4,15.

Příklad 23

6,8-bis(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3,5-Di-terč.butylsalicylaldehyd se převede na slouče ninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 171,6 až 175,0 °C.

¹H NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,34 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,15 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 6,02 (q _κ ÍH, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 363,1743 (M+Li, výpočet 363,1759).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H₂₃BrF₃O₃ (%)

- C 64,03, H 6,50, nalezeno (%) - C 64,13, H 6,49.

128

Příklad 24

6-Jod-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzylalkoholu

Roztok kyseliny 5-jodsalicylové (25,0 g, 94,6 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se ochladí na 0 °C. Za energického míchání se po kapkách přidává komplex boran-methylsulfid (15,1 ml 10 M roztoku, 151,0 mmol) v průběhu 0,25 h. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. V průběhu varu pod zpětným chladičem se vytvoří bílá sraženina. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidává se 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) v průběhu 15 min a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Sraženina se rozpustí a roztok se odpaří ve vakuu na objem zhruba 200 ml. Roztok se nalije do ethylacetátu (300 ml) a promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (2

129 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpa ří ve vakuu. 2-Hydroxy-5-jodbenzylalkohol se izoluje jako bílá tuhá látka (21,3 g, 85,2 mmol) z hexanu s výtěžkem 90 % a jeho teplota tání je 105 až 110 °C.

N NMR (CDCl_a/300 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,97 (široký s, 1H), 4,62 (s 2H) .

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 249,9492 (M+, výpočet 363,1759).

Krok 2

Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu

K míchanému roztoku 2-hydroxy-5-jodbenzylalkoholu (43,5 g, 174,0 mmol) v acetonu (700 ml) se přidá 85% aktivo váný oxid manganičitý (5 gm, 50 g, 494,0 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Oxid manganičitý se odstraní filtrací infusoriovou hlinkou a filtrát se odpa ří ve vakuu. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (0 až 20% směsí ethylacetátu v hexanu). 2-Hydroxy-5-jodbenzaldehyd se obdrží jako zelenožlutá tuhá látka (24,3 g, 58 %). Malé množství 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu se překrystaluje ze směsi methanol/voda s obdržením analytického vzorku a zbytek sloučeniny se použije bez dalšího čištění. Její teplota tání je 99 až 101 °C.

^•H NMR (CDCl₃/300 MHz): 9,83 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz).

130

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS 246,9229 (M-H, výpočet 246,9256).

Krok 3

Příprava ethylesteru 6-jod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny

Směs 5-jodsalicylaldehydu (16,2 g, 65,3 mmol), ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (22,4 g, 133 mmol) a triethylaminu (50 ml, 395 mmol) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 8 h a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 h. Roztok se vylije do ethylacetátu (300 ml) a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 200 ml). Vodné vrstvy se spojí a extrahují ethylacetátem (1 x 100 ml). Spojené ethylacetatové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tmavě červené olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií směsí ethylacetat-hexan (3:7) s obdržením červené olejovité kapaliny. Krystalizace této olejovité kapaliny z hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě světle červených krystalů (8,3 g, 31 %) o teplotě tání 105 až 106 °C.

¹H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,63 (s, ÍH), 7,58 (dd, 2H, J = 8,6, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, ÍH, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,70 (q, ÍH, J = 6,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS 415,9926 (M+NH^ý, výpočet 396,9746).

Krok 4

131

Příprava 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Hydrolýza esteru (krok 3) s použitím způsobu podobnému způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 poskytuje karboxylovou kyselinu o teplotě tání 168 až 170 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J =

8,5 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 368,9222 - výpočet pro M-H 368,9235) .

Elementární analýza: výpočet pro C H F IO₃ (%)

- C 35,70, H 1,63, nalezeno (%) - C 35,67, H 1,63.

Příklad 25

7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-(1-Methylethyl)fenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a

132 získaná sloučenina má teplotu tání 158,3 až 159,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,37 (d,

1H, J = 7,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H),

5,78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 287 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i4H_i3F₃O₃ (%)

- C 58,74, H 4,58, nalezeno (¾) - C 57,37, H 4,49.

Příklad 26

-Fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-Fenylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání této sloučeniny je 209,4 až 211,7 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (m,

2H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 321 (M+H).

133

Elementární analýza: výpočet pro C _?H _;l ^f30₃ (¾) - C 63,76, H 3,46, nalezeno (%) - C 64,17, H 3,61.

Příklad 27

OH

-Chlor-7 -ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Chlor-3-ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 170,7 až 172,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,73 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro (¾)

- C 50,92, H 3,29, nalezeno (%) - C 51,00, H 3,33.

Příklad 28

134

8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 185,4 až 186,0 °C.

^H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,85 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1H, J 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_x3H_xxF₃O₃ {%)

- C 57,36, H 4,07, nalezeno (%) - C 57,15, H 4,11.

Příklad 29

Cl

135

6-Chlor-8-ethyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

8-Ethyl-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 28) (0,68 g, 2,5 mmol) se rozpustí v trimethylfosfatu (5 ml) a zpracuje se sulfurylchloridem (0,35 g, 2,62 mmol) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 45 min a při teplotě místnosti po dobu 1 h se reakční směs zředí chladnou vodou (15 ml). Výsledná olej ovitá směs se extrahuje směsí hexan-ethylacetat. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky (0,9 g, 117 %) o teplotě tání 197,2 až 199,l °C.

^•H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d,

1H, J = 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H C1F₃O₃ (%)

- C 50,92, H 3,29, nalezeno (%) - C 51,00, H 3,23.

Příklad 30

O

XDH

CF₃

'0

136

6-Chlor-7 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

7-Fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (přiklad 26) se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29 a teplota tání získané sloučeniny je 185,3 až 187,8 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,94 (s, IH), 7,68 (s,

IH), 7,47 (m, 5H), 7,06 (s, IH), 5,87 (q, IH, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro ^c1v^hioC1F₃0₃ (%)

- C 57,56, H 2,84, nalezeno (%) - C 58,27, H 3,11.

Příklad 31

6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3,4-Dichlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota získané sloučeniny je 196,1 až 198,3 °C.

137

-H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,74 (s, ÍH), 7,30 (s, ÍH), 5,88 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 314 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_x H Cl F O₃ (¾)

- C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,31, H 1,65.

Příklad 32

6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3,5-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 212,8 až 216,8 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,41 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,82 (q, ÍH, J = 6,7 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312,9644 (M+H, výpočet 312,9646).

138

Elementární analýza: výpočet pro C__liH₅F₃C1₂0₃ (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,50, H 1,71.

Příklad 33

6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

3,5-Dibromsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a jeho teplota tání je 225 až 226 °C.

Příklad 34

6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová

139 kyselina

4,6-Dimethoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a jeho teplota tání je 215 až 217 °C.

’-Η NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,95 (s, ÍH) , 6,18-6,20 (m,

2H), 5,65 (q ÍH, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, ÍH), 3,81 (s,

1H) .

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 303,0497 (M-H)*, výpočet 303,0380).

Elementární analýza: výpočet pro C_;l3H_;liF₃O_s {%)

- C 51,33, H 3,64, nalezeno (%) - C 51,19, H 3,71.

Příklad 35

Ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo140 pyran-3-karboxylové kyseliny

Směs 5-nitrosalicylaldehydu (4,80 g, 28,7 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (6,6 g, 39,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se ohřeje na 60 °C a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (3,90 g, 28,9 mmol). Roztok se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 20 h, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v diethyletheru (5 ml). Přidává se hexan až do zakalení roztoku. Stáním při teplotě místnosti přes noc se obdrží ester jako žluté krystaly (0,856 g, výtěžek 7 %). Tato látka má dostatečnou čistotu pro použití v následných krocích bez dalšího čištění.

H NMR (CDCl^/300 MHz) : 8,15-8,19 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,9 MHz), 5,81 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,29-4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,0 Hz).

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3-karboxylové kyseliny

Ester (krok 1) (0,345 g, 1,08 mmol) se míchá v ethanolu (10,0 ml) s 10% palladiem na aktivním uhlí (15 mg) proudem vodíku při tlaku 101,3 kPa (1 atm) po dobu 1 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě oranžově žluté tuhé látky (0,298 g, 95 %) o teplotě tání 111 až 115 °C.

141 ^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,69 (s, ÍH), 6,66-6,74 (m, 3H), 5,65 (q ÍH, J = 7,2 Hz), 4,26-4,37 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 288,0860 (M-H‘, C_i3H_x3F₃NO₃ vyžaduje 288,0847).

Elementární analýza: výpočet pro C_x3H_x2F₃NO₃ (%)

- C 54,36, H 4,21, N 4,88, nalezeno (%) - C 54,46, H 4,27, N 4,83.

Příklad 36

6-Amino-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Ethylester 6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 35, krok 2) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (sloučenina podle nadpisu) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a obdržená látka má teplotu tání 126 až 133 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 6,81-6,90 (m, 3H), 5,66 (q

142 , 1Η, J = 7,2 Hz).

H+f' '

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 260,0535 (M+H), ^Cii^H9^F3^NOs vyžaduje 260,0534).

Příklad 37 cf₃

6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Ethylester 6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 35, krok 1) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (sloučenina podle nadpisu) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2, a její teplota tání je 187 až 189 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 8,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz),

8,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H,

J = 8,7 Hz), 5,81 (q 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 289,0177 (výpočet 289,0198)

Elementární analýza: výpočet pro C_ixH_gF₃NO_s (%)

- C 45,69, H 2,09, N 4,84, nalezeno (%) - C 45,71, H 2,08, N

4,75.

143

Příklad 38

6-Chlor-8-methyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Chlor-2-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 231,9 až 233,2 °C.

¹H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,19 (d, 1H,

J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,24 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃/282 MHz): 79,2 (d, J=

6,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 299 (M+Li), FABHRMS m/z 293,0196 (M+H, výpočet 293,0192).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₈C1F₃O₃ (%)

- C 49,25, H 2,76, nalezeno (%) - C 49,37, H 2,86.

Příklad 39

144

8-Chlor-6-methyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Chlor-4-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 226,4 až 227,4 °C.

^H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,79 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,29 (s, 3H), ¹⁹F NMR (CDCl_a/282 MHz): 79,1 (d, J =

7,3 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 291 (M-H), EIHRMS m/z 292,0118 (M+, C_x2H_eClF₃O₃, výpočet 292,0114).

Příklad 40

Cl

145

8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

2-Chlor-4-methoxyfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 204,5 až 206,9 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 326 (M+NH^), EIHRMS m/z 308,0053 (M+ výpočet 308,0063).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_eClF₃O₄ (%) - C 46,70, H 2,61, nalezeno (%) - C 46,60, H 2,68.

Příklad 41

6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2,4-Difluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 207 až 211 °C.

146

-H NMR (CDC1₃) : 7,63 (s, 1H) , 6,89-6,72 (m, 2H) , 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz) .

Elementární analýza: výpočet pro ^ci;lH_sC₃F₌ (%) - C 47,16, H 1,80, nalezeno (%) - C 47,28, H 1,87.

Příklad 42

Br·

O CFa

Cl

6-Brom-8-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Brom-2-chlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 220,7 až 221,7 °C.

NMR (CDC1₃): 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro 0_ιχΗ O₃F₃BrCl (%)

- C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,03, H 1,44.

Příklad 43

147

O CFa

Br

COOH

8-Brom-6 - fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Brom-4-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je vyšší než 300 °C.

’-Η NMR (CDClj: 7,58 <s, 1H) , 7,22 (dd, 1H, J = 6,3, 3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 6,1, 3,1 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz) .

Elementární analýza: výpočet pro C H C O F Br (%)

- C 38,74, H 1,48, nalezeno (%) - C 38,82, H 1,56.

Příklad 44

Br

148

8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Brom-4-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 237 až 238 °C.

’Ή NMR (CDC1₃): 7,59 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3H).

Elementární analýza: -výpočet pro C_i2H_sC₃O₃F₃Br (%)

- C 42,76, H 2,39, nalezeno (%) - C 43,34, H 2,56.

Příklad 45

F

8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Brom-5-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 221,7 až 223,3 °C.

^XH NMR (CDC1₃): 7.81 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 7,3, 5,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz)

149

Elementární analýza: výpočet pro C_i;LH_sO₃F₄Br {%) - C 38,74, H 1,48, nalezeno (%) - C 38,70, H 1.54.

Příklad 46

6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Chlor-2-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 190,8 až 193,0 °C.

^XH NMR <CDCl₃/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 a 9,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J =

6,7 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M-H), EIHRMS m/z 295,9876 (M+ výpočet 295,9863).

Elementární analýza: výpočet pro C H^CIF^O (%) - C 44,54, H 1,70, nalezeno (%) - C 44,36, H 1,85.

Příklad 47

150

8-Brom-8-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Brom-2-methoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání s rozkladem získané sloučeniny je 244 °C.

NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,71 (s, ÍH), 7,18 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,77 (q 1H, J =

7,2 Hz) , 3,84 (s, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 351 (M-H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H₈C1F₃O_s (%) - C 40,82, H 2,28, nalezeno (%) - C 40,83, H 2,30.

Příklad 48

151

7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-(N,N-Diethylamino)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 214,4 až 215,4 °C.

¹H NMR (CD_aOD/300 Hz): 7,67 (s, IH), 7,06 (d, IH,

J = 8,6 Hz), 6,34 (dd, IH, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (q _hf,

IH, J = 7,2 Hz), 3,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6H,

J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 316 (M+H),

FABHRMS m/z 316,1145 (M+H*, výpočet 316,1161).

Elementární analýza: výpočet pro CHF N0₃ (%) - C 57,14, H 5,11, N 4,44, nalezeno (%) - C 57,14, H 5,08, N

4,44 .

Příklad 49

152

- ([(Fenylmethyl) amino]sulfonyl]-2-trif luormethyl-2H¹·!-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlorsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Kyselina chlorsulfonová (50,0 ml) se ochladí na 15 °C a přidá se ethylester 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 10, krok 2) (6,21 g, 22,83 mmol). Po míchání při teplotě -15 °C po dobu 1 h se roztok zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Roztok se po kapkách převede na led (500 ml) za energického míchání a extrahuje se diethyletherem (2 x 250 ml). Etherové vrstvy se spojí, promyjí vodou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 250 ml). Přidá se hexan (50 ml) a roztok se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (7,41 g, 87 %) o teplotě tání 97,2 až 98,4 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,82 (q , 1H, J = 7,2 Hz), 4,28 až 4,39 (m, ří — F

153

2H), 1,35 (t, 3Η, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 376 (M+Li*).

Krok 2

Příprava ethylesteru kyseliny 6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové

Sulfonylchlorid z kroku 1 (451,0 mg, 1,22 mmol) a benzylamin (600 mg, 5,62 mmol) se míchají v diethyletheru (25 ml) po dobu 1 h při teplotě místnosti. Roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml). Roztok se vysuší síranem sodným a dále se vysuší ve vakuu. Aminosulfonylová sloučenina se obdrží krystalizaci z hexanu s výtěžkem (431 mg, 84%) a její teplota tání je 128,2 až 131,9 °C.

	^ΧΗ	NMR	(cdci₃,	300 MHz):	7,76 (dd, ÍH, J = 8,4, 2,2
Hz) ,	7,70	(d,	ÍH, J =	2,2 Hz),	7,67 (s, ÍH), 7,12-7,30 <m,
5H) ,	7,05	(d,	ÍH, J =	8,4 Hz),	5,78 (q ÍH, J = 7,2 Hz)
4,68	(m,	2H) ,	4,19-4,	32 (m, 2H)	, 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 442 (M+H*) , FABHRMS m/z 442,0936 (M + H*, C_2OH₁₉F₃N0_sS výpočet 442,0916).

Krok 3

Příprava 6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyi]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

154

Kyselina se získá převedením z esteru (krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 223,3 až 224,4 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,31-7,80 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q 1H, J = 7,2

Hz), 4,11 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 420 (M+Li*), FABHRMS m/z 414,0589 (Μ + H* výpočet 414,0623).

Elementární analýza: výpočet pro ^cie^H-_L4 ^F3^N0_s ^s (¾) - C 52,30, H 3,41, N 3,39, nalezeno (%) - C 5,16, H 3,44,

N 3,32.

Příklad 50

6- [ (Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 201,2 až 202,5 °C.

155 ^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,91 (q , 1H, J = 7,2 Hz), 2,70 (s, 6H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 352 (M+H*), FABHRMS m/z 352,0466 (Μ + H* výpočet 352,0467) .

Elementární analýza: výpočet pro ^<7_;l3H_;l2F₃NO_sS (%)

- C 44,45, H 3,44, N 3,99, nalezeno (%) - C 4,42, H 3,45,

N 3,96.

Příklad 51

6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 187,9 až 189,8 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,58-7,88 (m,

3H), 7,12 (d, J =8,3 Hz), 5,87 (q , 1H, J = 7,2 Hz) .

156

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 324 (M+H*), FABHRMS m/z 324,0156 (Μ + H* výpočet 324,0154).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH_eF₃NO_sS.0,74 H₂0 (%) - C 39,26, H 2,84, N 4,16, nalezeno (%) - C 39,33, H 2,82, N 4,11 .

Příklad 52

6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 207,6 až 208,6 °C.

^XH NMR <CD₃OD/300 MHz): 7,83-7,97 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,91 (q „ , 1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 3H)

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 338 (Μ + Η*), FABHRMS m/z 338,0331 (M+H* výpočet 338,0310).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_xxF₃NO_sS (%)

157

- C 42,73, Η 2,99, Ν 4,15, nalezeno (%) - C 42,91, Η 3,06, Ν 4,04.

Příklad 53

6- [ (4-Morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 215,2 až 219,3 °C.

NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,81 <d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (q 1H,

J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 4H), 2,94-2,97 (m, 4H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 394 (M+HU , FABHRMS 394,0567 (Μ + H*, C_isH_isF₃NO_eS výpočet 394,0572).

Příklad 54

158

6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 229,3 až

233,5 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,82-7,87 (m, 3H), 7,12 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,87 (q _hf, ÍH, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 9H)

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 380 (M+H*).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_xeF₃NO_sS {%) - C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,95,

H 4,48, N 3,55.

Příklad 55

159

6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 190,6-192,4 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,77-7,84 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,86 (q _hf, 1H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6H, J = 6,6 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 380 (M+H*).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_xgF₃NO₅S (%)

- C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,61, H 3,34,

N 3,55.

Příklad 56

6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

160

Příprava 6-chlorsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ke chlorsulfonové kyselině (50,0 ml) vychlazené na -15 °C se přidá 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (4,0 g, 16,7 mmol). Po míchání při -15 °C po dobu 1 h se roztok ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Výsledný roztok se přidává po kapkách na led (100 ml) a extrahuje se dvakrát diethyletherem (2 x 75 ml). Diethyletherové vrstvy se spojí, promyjí vodou (2 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 75 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledné tuhé látky se triturují směsí hexan-ethylacetat (9:1, 100 ml). 6-Chlorsulfonyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se oddělí jako bílá tuhá látka o teplotě tání 169 až 174 °C.

NMR (CD₃OD/300 MHz): 8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz),

8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 6,6 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 324,9977 (M+, výpočet 324,9994).

Krok 2

Příprava 6-methylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Suspenze chlorsulfonylového meziproduktu (příklad 49, krok 1) (493 mg, 1,44 mmol), hydrogenuhliČitanu sodného (362 mg, 4,32 mmol) a bisulfitu sodného (181 mg, 1,44 mmol)

161 ve vodě (1,5 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 1,5 h s následným přídavkem kyseliny bromoctové (212 mg, 1,55 mmol). Výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem s následným přídavkem roztoku hydroxidu sodného (50% roztok hydroxidu sodného, 0,10 ml) a vody (3,0 ml). Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 h, ochladí se na teplotu místnosti a okyselí na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené ethylacetatové vrstvy se promyjí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu jako bělavé látky (231 mg, výtěžek 50 %) o teplotě tání 208,3 až 212,4 °C.

^XH NMR (CD_a0D, 300 MHz): 7,97 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q

1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie HRLRMS m/z 321 (Μ - Η), FABLRMS m/z 321 (Μ - H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H_gF₃O_sS.0,61 H₂0 (%) - C 43,26, H 3,09, nalezeno (%) - C 43,24, H 3,09.

Příklad 57

Cl

162

8-Chlor-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 167,0 až 173,8 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1H) , 7,15-7,23 (m, 5H), 6,01 (q 1H, J = 7,2 Hz), 4,08-4,15 (m, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 454 (M + Li*).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_x3C1F₃NO_sS (%) - C 48,28, H 2,93, N 3,13, nalezeno (%) - C xx, H xx,

N, xx.

Příklad 58

6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina

163

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 238 až 240 °C.

¹H NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,88 (s, ÍH), 7,85 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,79 {dd, ÍH, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14 (d, ÍH, J =

8,5 Hz), 5,88 (q , ÍH, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 2H, J = 7,3

Hz) , 1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 380,0763 (M+H*, výpočet 380,0780).

Elementární analýza: výpočet pro ^C1S^H-_LS ^F3^NO4^S (¾)

- C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,62, H 4,30, N, 3,72.

Příklad 59

6-Fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-J2H-1164

-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (1,32 g, 4,85 mmol) se ochladí na 0 °C v dichlormethanu (50 ml). Přidá se chlorid hlinitý (2,58 g,

19,5 mmol) a vznikne tmavě červený roztok. Po kapkách se přidává roztok fenylacetylchloridu (1,8 g, 12,1 mmol) v dichlormethanu (10,0 ml) v průběhu 40 min. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Dále se roztok převede na led (200 ml) a extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Diethyletherové vrstvy se spojí, extrahují vodou (1 x 100 ml), 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml). Přidá se hexan (20 ml) a roztok se extrahuje roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový ester se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (ethylacetatem jako elučním činidlem) s obdržením esteru, který krystaluje ze směsi diethylether/hexan (830 mg, 44 %) a jeho teplota tání je 136,2 až 138,0 °C.

^XH	NMR
Hz), 7,90	(d,
5H), 7,02	(d,
4,25-4,40	(m,

(CDCl₃/300 MHz): 7,98 (dd, 2H, J = 8,4, 2,0 1H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (q 1H, J = 7,2 Hz),

2H), 4,21 (s, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 391 (M+H) .

Krok 2

Příprava 6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

165

Kyselina se připraví převedením z esteru (krok 1) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 159,0 až 164,0 °C.

NMR (CD^OD/300 MHz): 8,04-8,16 (m, 3H), 7,87 (s, ÍH) , 7,05-7,30 (m, 5H) , 5,86 (q „ , ÍH, J = 7,2 Hz), 4,31 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 363 (Μ + H*).

Elementární analýza: výpočet pro C_igH_i3F₃O₄.0,29 H₂O (%) - C 62,08, H = 3,73, nalezeno (%) - C 62,04, H 4,03.

Příklad 60

6-(2,2-Dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 59 a její teplota tání je 198 až 200 °C.

^H NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,98-8,06 (m, 2H) , 7,88 (s, ÍH), 7,07 (d, ÍH, J = 8,9 Hz), 5,86 (q _h__f, ÍH, J = 7,2 Hz),

166

2,88 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 343,1175 (M + H⁺, C_i7H_xeF₃O₄ vyžaduje 343,1157).

Elementární analýza: výpočet pro ^C3L7^H-_L7 ^F3°₄ (%)

- C 59,65, H 5,01, nalezeno (%) - C 59,70, H 4,97.

Příklad 61

6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-karboxylové kyseliny

4-Methoxysalicylaldehyd (2,38 g, 15,64 mmol), uhličitan draselný (2,16 g, 15,64 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h, zředí se vodou a extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdr167 žením olejovité kapaliny. Triturace hexanem vyvolává krystalizaci. Oddělení tuhé látky vakuovou filtrací poskytuje ester ve formě světle hnědé krystalické látky (1,80 g, 38 %) o teplotě tání 78 až 80 °C.

¹H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,69 (s, IH), 7,14 (d, IH,

J = 8,1 Hz), 6,59-6,50 (m, 2H), 5,68 (q, IH, J = 7,1 Hz), 4,39-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 303 (M+H,

FABHRMS m/z 303,0849 (M+H, výpočet 303,0844).

Elementární analýza: výpočet pro C_x7,H_x7F₃O₄ (%)

- C 55,63, H 4,34, nalezeno (%) - C 55,47, H 4,31.

Krok 2

Příprava ethylesteru 6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethylben z opyran-2H-3-karboxy1ové kyseliny

Plynný chlor (přebytek) se zavádí do míchaného roztoku esteru (krok 1) (1,35 g, 4,47 mmol) v kyselině octové (30 ml) tak dlouho, až přetrvává žluté zbarvení. Po 20 min se do reakční směsi přivádí proud dusíku a tím směs získá slámovou barvu. Zinek (0,86 g, 13,40 mmol) se přidává k tomuto roztoku za energického míchání. Po 45 min se přidá další zinek (0,86 g, 13,40 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Surová směs se zředí ethanolem a zfiltruje infusoriovou hlinkou. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením krystalické hmoty. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se roz168 pustí v minimálním množství isooktanu indukujícím krystalizaci. Vakuová filtrace suspenze poskytuje hnědé jehličky (1,078 g) , které se překrystaluji z isooktanu s obdržením dichloresteru ve formě hnědých krystalů (0,71 g, 43 %) o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku a o teplotě tání 113,3 až 115,1 °C.

	^XH	NMR	(aceton-d_g/300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,63	(S,
1H) ,	6,02	(q,	1H,	J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,93	(s,
3H) ,	1,31	(t,	3H,	J = 7,1 Hz), ¹⁹F NMR (aceton-d_g/282	MHz)
80,00	(d,	j =	7,2	Hz) .
Krok	3

Příprava 6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-benzopyran-2H-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku dichloresteru z kroku 2 (0,686 g, 1,848 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (3 ml) se přidá v jedné dávce hydroxid sodný (0,81 ml 2,5 M vodného roztoku, 2,03 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs částečně odpaří, zředí vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku a okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztok se zakalí. Filtrace této suspenze poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku (0,559 g, 88 %) o teplotě tání 195,6 až

199,1 °C.

^H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,90 (S, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 6,01 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H), ¹⁹F NMR (CDCl₃/282 MHz) : 79,63 (d, J = 7,1 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 349 (M+Li,

169

EIHRMS m/z 341,9681 (M+, výpočet 341,9673).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H_vC1₂F₃O₄ (%) C 42,01, H 2,06, nalezeno (%) - C 41,76, H 2,14.

Příklad 62

2-Trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 2-trifluormethyl-3H-naftopyranarboxylové kyseliny

Směs 2-hydroxy-l-naftaldehydu (8,6 g, 0,050 mol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (9,2 g,

0,055 mol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (13,8 g, 0,100 mol). Roztok se udržuje při teplotě místnosti po dobu 50 h a zředí se vodou. Extrahuje se ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením 4,8 g olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí vy170 sokovýkonnou kapalinovou chromatografií elucí směsí hexan:ethylacetat (30:1). Příslušné frakce se odpaří s obdr žením 1,6 g (10 %) naftopyranového esteru ve formě žluté tu hé látky.

Krok 2

Příprava 2-trifluormethyl-3H-naftopyrankarboxylové kyseliny

Roztok esteru z kroku 1 (0,8 g, 2,5 mmol) se rozpust ve 40 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu, zpracuje hydroxidem sodným (2,5 N, 10 ml, 25 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se okyselí 1,0 N rozto kem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vytvoří tuhá látka, která se oddělí filtrací. Tato tuhá látka se promyje 20 ml vody s obdržením 0,7 g (95 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 245,9 až 248,6 °C.

^ΧΗ NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 9,0), 5,96 (g 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 295,0561 (M+H, výpočet 295,0582).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_gO₃F₃ + 3,31 % H₂O (%) - C 59,21, H 3,35, nalezeno (%) - C 59,17, H 3,07.

Příklad 63

171

2-Trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina

2-Hydroxy-nafto-l-aldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané látky je 244,7 až 249,8 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz),

7,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz), ^X9F NMR (CDCl₃/282 MHz): 79,56 (d, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+H), FABHRMS m/z 295,0560 (M+H, -výpočet 295,0582).

Elementární analýza: výpočet pro ύ₁₅ ^Η£,^ρ3θ₃ (¾)

- C 61,23, H 3,08, nalezeno (%) - C 60,85, H 3,12.

Příklad 64

172

2-Trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina

Kyselina 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová se převede na 3-hydroxynaftalen-2-karboxaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 24, kroky 1 a 2. 3-Hydroxynaftalen-2-karboxaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina taje s rozkladem při teplotě vyšší než 300 °C.

% NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H),

5,77 (q, 1H, J = 6,6 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 294,0474 (M+, výpočet 294,0504).

Příklad 65

173

6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 5-chlor-thiosalicylaldehydu

Tetramethylethylendiamin (10,44 ml, 8,035 g, 69,15 mmol) se přidává injekční stříkačkou k n-butyllithiu (43,22 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 69,15 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Za míchání se přidává v průběhu 1 h roztok 4-chlorthiofenolu (5,00 g, 34,57 mmol) v cyklohexanu (25 ml). Výsledná hnědá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a injekční stříkačkou se přidává dimethylformamid (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mmol) v průběhu 2 min. Výsledná lepivá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 h s obdržením práškovité suspenze. Přidává se směs 2 N HCl a ledu k reakční směsi do dosažení kyselé reakce (pH = 1) . V průběhu tohoto přidávání se směs ohřívá a nejprve se zbarví červeně a poté bledě žlutě. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením čiré červenohnědé olej ovité kapalíny. Tato olej ovitá kapalina se zpracuje hexanem s obdržením červenohnědé polotuhé látky. Tato po174 lotuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí hexan:dichlormethan 1:1 s obdržením

5-chlorthiosalicylaldehydu (0,858 g, 14 %) ve formě intenzivně žluté tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění .

Krok 2

Příprava ethylesteru kyseliny 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-1-thiopyran-2 -H-3 -karboxy1ové

5-Chlor-thiosalicylaldehyd (krok 1) (0,84 g, 4,86 mmol) se přidá k dimethylformamidu (3 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (1,10 ml, 1,22 g). Za míchání se přidává uhličitan draselný (0,67 g, 4,86 mmol) a reakční směs se zbarví tmavočerveně. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí diethyletherem a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 Μ) , roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se čistí mžikovou chromatografií (směsí hexan:ethylacetat 5:1) a odpařením se získá ethylester 6-chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran-2-H-3-karboxylové kyseliny jako jasně oranžová tuhá látka (0,492 g, 31 %) o teplotě tání 94,6 až 97,4 °C.

^XH NMR (aceton d_s/300 MHz): 8,01 (s, ÍH), 7,71 (d,

ÍH, J = 2,2 Hz), 7,50 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, ÍH,

J = 2,3, 8,3 Hz), 5,07 (q, ÍH, J = 8,5 Hz), 4,42-4,23 (m,

2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 329 (M+Li).

175

Krok 3

Příprava 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-l-thiopyran-2-H-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku esteru z kroku 2 (0,413 g, 1,280 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml) se přidává za míchání roztok hydroxidu sodného (0,56 ml 2,5 N roztoku, 1,408 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouš tědel, zředí se vodou a promyje několika podíly diethylethe ru. Okyselení míchané vodné fáze koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou způsobí srážení vločkovité žluté sraženiny. Vakuová filtrace suspenze poskytuje 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-l-thiopyran-2H-3-karboxylovou kyselinu ve formě žlutého prášku (0,25 g, 66 %) o teplotě tání 188,8 až 198,7 °C.

^XH NMR (aceton d_g/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,71 (d,

1H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 1H,

J = 2,2, 8,5 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz), ¹⁹F NMR (aceton d_g/282 MHz): 75,22 (d, J = 8,7 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M+Li), ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).

Příklad 66

'0'

176 (S) - 6 -Chlor-2 -1rifluormethyl-2Η-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

K roztoku 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 1, krok 2) (12,00 g, 43,07 mmol) a (S)(-)-a-methylbenzylaminu (2,61 g, 21,54 mmol) v methyl-terč.butyletheru (30 ml) se pomalu přidává n-heptan (200 ml) do zakalení směsi. Směs se zahřívá (na parní lázni) k varu a odstaví se na dobu 24 h a v průběhu této doby se vytvoří krystaly. Filtrace suspenze poskytuje krystalický produkt (5,5 g), který se překrystaluje z methyl-terč.butyletheru (30 ml) a n-heptanu (200 ml) a filtrací se obdrží bílá tuhá látka (3,1 g). Tato tuhá lát ka se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a roztokem chloridu sod ného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky. Překrystalování této tuhé látky ze směsi methyl-terč.butylether/n-heptan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě vysoce obohaceného isomeru, bílé tuhé látky (2,7 g, 45 %) o teplotě tání 126,7 až 128,9 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,3 až 7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH₆O₃F₃C1 (%)

- C 47,42, H 2,17, N 0,0, nalezeno (%) - C 47,53, H 2,14,

N 0,0.

Podle výsledku stanovení má tato sloučenina vysokou optickou čistotu, vyšší než 90 % ee.

177

Způsob stanovení optické čistoty

K roztoku volné kyseliny (sloučenina podle nadpisu) (0,005 g, 0,017 mmol) v ethylacetátu (1,5 ml) ve zkumavce se přidá (trimethylsilyl)diazomethan (30 μΐ 2,0 N roztoku v hexanu, 60 mmol). Výsledný žlutý roztok se zahřívá do mírného varu a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odstaví se na dobu 0,08 h. Za energického míchání se k roztoku přidá vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml). Vrstvy se oddělí a vzorek ethylacetatové frakce (0,3 ml) se převede do nádobky, odpaří pod proudem dusíku, zředí hexanem (celkem 1 ml) a vzorek (10 μΐ) se analyzuje chirální chromatografií. Vysokovýkonná kapalinová chromatografie používá sloupec Daicel ChiralPak AD, eluci 10% směsí isopropanol-hexan při rychlosti 0,5 ml/min a detektor UV nastavený na 254 nm.

Příklad 67 ‘OH o cf₃ (S)- 6-Trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina

K roztoku 6-trifluormethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 16) (17,72 g,

54,00 mmol) a (-)-cinchonidinu (7,95 g, 27,04 mmol)

178 v methyl-terč.butyletheru (100 ml) zahřívanému na parní lázni se přidá n-heptan (200 ml). Směs se ohřeje na parní lázni k varu a ponechá se chladnout po dobu 4 h a v průběhu této doby se vytvářejí krystaly. Filtrace suspenze poskytuje krystalickou tuhou látku (18,7 g) . Tato tuhá látka se rozpustí v 2-butanonu (30 ml) s následným přídavkem n-heptanu (500 ml). Po stání po dobu 16 h se výsledná suspenze zfiltruje s obdržením bílé tuhé látky (10,3 g). Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (150 ml), promyje l N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením viskózní žluté olejovité kapaliny (5,2 g, 59 %) .

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,16 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,64 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,2 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_sO₄F_g (%)

- C 43,92, H 1,84, N 0,0, nalezeno (%) - C 43,79, H 1,83,

N 0,0.

Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Chirální čistota se určuje tak, jak se popisuje v příkladu 66.

Příklad 68

179

(S)-6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

K roztoku 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (přiklad 8) (11,4 g, 34,1 mmol) a (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu (2,57 g, 17,00 mmol) se přidá n-heptan (200 ml) a směs se odstaví na dobu 16 h. Výsledná suspenze se zfiltruje s obdržením tuhé látky (3,8 g). Tato tuhá látka se překrystaluje z 2-butanonu (20 ml) a n-heptanu (200 ml) a filtrací se získá bílá tuhá látka (3,0 g). Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje z n-heptanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu o vysoké optické čistotě jako krystalické tuhé látky (1,7 g, 30 %) o teplotě tání 175,4 až 176,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,86 (s, ÍH) , 7,52 (s,

ÍH), 7,12 (s, ÍH) , 5,83 <q, ÍH, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H) .

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_x4O₃F₃C1 (%·)

- C 53,83, H 4,22, N 0,0, Cl 10,59, nalezeno (%) - C 53,78,

H 4,20, N 0,0, Cl 10,65.

Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Chirální čistota se stanoví tak, jak se popisuje v příkladu 66.

Příklad 69

ΌΗ

180

O

6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podob ným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 170 až 173 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,66-7,76 (m,

2H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,00-7,08 (m, 1H) , 6,12-6,18 (tn, 1H) , 6,02-6,06 (m, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,13 (s, 2H) .

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 403,0332 (M~, výpočet 403,0337).

Příklad 70

ΌΗ '0'

6-[(Fenylmethyl)]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 56 a její teplota tání je 172 až 176 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,43-7,56 (m 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,20-7,21 (m, 3H), 5,88 (q, 1H, J 7,0 Hz), 4,83 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 398,0399 (M+, výpočet 398,0436) .

Příklad 71

6-[[(Fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota táni je 187 až 190 °C.

182 ^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,82 (s, ÍH), 7,74-7,90 (m, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H) , 5,89 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72 (t, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 427,0675 (M+, výpočet 427,0701).

Příklad 72

7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Chlorsalicylová kyselina se převede na 3-chlorsalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkla du 24, kroky 1 a 2. 3-Chlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu l a teplota tání získané sloučeniny je 175,2 až 177,6 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H) , 5,86 <q _hb., ÍH, J = 7,2 Hz)

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 285,0114 (M+Li, výpočet 285,0118).

183

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH_eClF₃O₃ (%) - C 47,42, H 2,17, Cl 12,72, nalezeno (%) - C 47,54, H 2,37, Cl 12,85.

Příklad 73

6-Chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok l

Příprava 3 -j od-5 -chlorsalicylaldehydu

N-Jodsukcinimid (144,0 g, 0,641 mol) se přidá k roztoku 5-chlorsalicylaldehydu (100 g, 0,638 mol) v dimethylformamidu (400 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou d při teplotě místnosti. Přidá se další N-jodsukcinimid (20 g, 0,089 mol) a míchání pokračuje po dobu dalších dvou d. Reakční směs se zředí ethylacetátem (1 litr), promyje kyselinou chlorovodíkovou (300 ml, 0,1 N), vodou (300 ml), roztokem thiosíranu sodného (300 ml, 5%) a roztokem chloridu sodného (300 ml). Vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha s obdržením žádaného aldehydu ve formě bledě žluté tuhé látky (162 g, 90 %) o teplotě tání 84,8 až 86,7 °C.

184 ^ΧΗ NMR (CDC1₃/3OO MHz): 11,67 (s, ÍH), 9,71 (s, ÍH), 7,92 (d, ÍH, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, ÍH, J = 2,6 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 281,0 (M-H), ESHRMS m/z 280,8851 (M-H, výpočet 280,88630).

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

5-Chlor-3-jodsalicylaldehyd (20 g, 70,8 mmol), ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (17,85 g, 106 mmol) a triethylamin (14,33 g, 142 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu tří d. Reakční směs se vylije do ethylacetátu (800 ml). Extrahuje se 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Ethylacetátová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením hnědé tuhé látky. Poté se provede chromatografie na silikagelu směsi ethylacetat-hexan (1:20). Rozpouštědlo se odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje z hexanu s obdržením esteru ve formě bílé tuhé látky (19,61 g, 64 %) o teplotě tání 92,1 až 93,9 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃/300 MHz): 7,71 (d, ÍH, J = 2,2 Hz),

7,56 (S, ÍH), 7,20 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,81 (q, ÍH, J =

6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 431,9 (M-H), EIHRMS m/z 431,9269 (M-H, výpočet 431,9237).

185

Krok 3

Příprava 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester (krok 2) se převede na kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání získané sloučeniny je 220 až 223 °C.

¹H NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz),

7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,87 (q, 1H, J =

7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 403,8893 (M-H, výpočet 403,8924).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^CIF^IC^ (%) - C 32,66, H 1,25, nalezeno (%) - C 33,13, H 1,29.

Příklad 74

8-Brom-6 -chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

186

Příprava ethylesteru 8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (1,9 g, 4,2 mmol), uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (0,79 g, 4,7 mmol) se míchá v N,N-dimethylformamidu (5 ml) při teplotě 95 °C po dobu 18 h. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí hydroxidem sodným (10 ml) a vodou (2 x 50 ml). Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření se směs zfiltruje silikagelem a eluuje směsí ethylacetat-hexan (1:4). Eluát se odpaří a světle žlutá tuhá látka se překrystaluje z chladného hexanu (0,43 g,

%) a její teplota tání je 101,0 až 102,2 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, H,

J = 2,4 Hz), 7,61 (d, H, J = 2,4 Hz), 6,03 (q _hk, 1H, J =

6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 384,9435 (M-H, výpočet 384,9454).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H_sjBrClF₃O₃ (%) - C 40,50, H 2,35, nalezeno (%) - C 40,61, H 2,40.

Krok 2

Příprava 8-brom-6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,3 g), ethanol (15 ml),

187 tetrahydrofuran (10 ml) a roztok hydroxidu sodného (10 ml,

2,5 N) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosazení kyselé reakce na indikátorový papírek. Přídavek vody (50 ml) způsobí tvorbu sraženiny, která se oddělí filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,2 g, 72 %) o teplotě tání 227,8 až 228,9 °C.

’-Η NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,90 (s, 1H) , 7,65 (dd,

2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (q _{h f}., 1H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, výpočet 356,9141).

Elementární analýza: výpočet pro C__L__LH₅BrClF₃0₃ (%) - C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,05, H 1,33.

Příklad 75

XlX, co₂h

6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

188

Příprava ethylesteru 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Do baňky s kulatým hrdlem o obsahu 50 ml se přidá 5-formylsalicylaldehyd (3,21 g, 21,39 mmol), ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), dimethylformamid (15 ml) a uhličitan draselný (2,95 g, 21,39 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 12 h. Přidá se další ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) a reakční směs se zahřívá po dobu 16 h na teplotu 75 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 Μ) , roztokem chloridu sodného a vyčistí se aktivním uhlíkem pro odbarvení (za podmínek mírného varu). Výsledná černá suspenze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje za odsávání infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením oranžové krystalické hmoty. Tato látka se překrystaluje z horkého hexanu s obdržením esteru (1,51 g, 24 %) ve formě oranžových krystalů o teplotě tání 84,3 až 86,2 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 9,96 (s, 1H), 8,06 (d,

1H, J = 2 Hz), 8,02 (S, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz),

4,43-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M+H),

EIHRMS m/z 300,0605 (M+, výpočet 300,0609).

Elementární analýza: výpočet pro (%) - C

56,01, H 3,69, nalezeno (%) - C 56,11, H 3,73.

189

Krok 2

Příprava 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester (krok 1) se převede na kyselinu způsobem podob nýra způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání této kyseliny je 211,3 až 215,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 9,97 (s, ÍH), 8,07 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 8,03 (s, ÍH), 8,00 (dd, ÍH, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H), EIHRMS m/z 272,0266 (M+, výpočet 272,0296).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^F^O^ (%) - C 52,95, H 2,59, nalezeno (%) - C 52,62, H 2,58.

Příklad 76

6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

190

Krok 1

Příprava 4-chlor-2,6-bis(hydroxymethyl)fenolu

Hydroxid draselný (84,82 g, 1,30 mol) se rozpustí ve vodě (200 ml) ve dvoulitrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem a zátkou. Za míchání se přidává 4-chlorfenol (128,56 g, 1,0 mol) se současným ochlazováním na ledové lázni a v průběhu tohoto přidávání stoupne teplota na 26 °C. Po dílech se přidává formalin (230 ml 37% vodného roztoku, 2,83 mol) s udržováním teploty pod 25 °C. Reakční směs se zahřívá na 35 °C po dobu 48 h. K tomuto roztoku se přidá vodný roztok kyseliny octové (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 mol v 800 ml vody) a přitom dojde k zakalení roztoku. Vakuová filtrace suspenze poskytne hnědou tuhou látku. Tuhá látka se míchá s acetonem (100 ml) a nerozpustný produkt se oddělí vakuovou filtrací. Roztok se zředí hexanem s obdržením několika podílů diolu ve formě hnědých jehliček (35,0 g, 19 %) o teplotě tání 160,6 až 163,3 °C.

¹H NMR (aceton-d₆, NaOD, D₂0/300 MHz): 6,69 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 206 (M+NH^ý), ESHRMS m/z 187,0131 (M-H, výpočet 187,0162).

Krok 2

Příprava 5-chlor-3-formyl-salicylaldehydu

191

K míchané suspenzi diolu (krok 1) (33,0 g, 0,18 mol) v chloroformu (1,5 litru) v baňce s kulatým dnem o obsahu 2 litry se přidá oxid manganičitý (139 g, 1,60 mol) a výsledná suspenze se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 10 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti, zfiltruje infusoriovou hlinkou, odpaří ve vakuu, sorbuje na silikagelu a čistí mžikovou chromatografi: (směsí hexan/ethylacetat) s obdržením hořčicově zbarveného práškového dialdehydu (22,42 g, 67 %) o teplotě tání 120,7 až 122,8 °C. Tato tuhá látka má vhodnou čistotu pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 3

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylové kyseliny

Míchaný roztok dialdehydu (krok 2) (1,13 g, 6,14 mmol), dimethylsulfoxidu (6 ml), ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (1,37 ml, 1,55 g, 9,21 mmol) a triethylaminu (1,71 ml, 1,24 g, 12,28 mmol) v baňce s kulatým hrdlem opatřené chladičem se zahřívá na 80 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí diethyletherem (100 ml) a výsledná směs se promyje vodným roz tokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 75 ml), 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 70 ml) a roztokem chloridu sod ného (1 x 75 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědého prášku. Tento prášek se vyjme horkou směsí hexan-ethylacetat a zfiltruje pro odstranění nerozpustných látek. Při ochlazení filtrátu poskyt ne krystalizace s následnou vakuovou filtrací žádaný ester ve formě hnědých krystalů (0,726 g, 35 %) o teplotě tání

118,1 až 119,7 °C. Tato látka má dostatečnou čistotu pro

192 použití bez dalšího čištění.

Krok 4

Příprava 6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku esteru (krok 3) (0,284 g, 0,849 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 5 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,41 ml, 2,5 M, 1,02 mmol). Po míchání po dobu 40 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředí vodou, promyje diethyletherem, zpracovává rychlým proudem dusíku pro odstranění stop diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením suspenze. Vakuová filtrace suspenze poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bledě žlutého prášku (0,160 g, 23 %) o teplotě tání 243,3 až 252,4 °C.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 10,39 (S, 1H), 7,98 (s,

1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz),

6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 304,9839 (M-H, výpočet 304,9828).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H_gCl_iF O (%) - C 47,01, H 1,97, nalezeno - C 46,64, H 1,86.

Příklad 77

193

6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina

7-(1,l-Dimethylethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina (příklad 12) (0,6 g, 2 mmol), chloroform (50 ml), železné piliny (0,01 g, 0,2 mmol) a brom (0,48 g, 3,00 mmol) se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Směs se ponechá ochladit a promyje se roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml). Po sušení síranem hořečnatým se směs zfiltruje, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,5 g, 66 %) o teplotě tání 198,6 až 199,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 9H) .

Elementární analýza: výpočet pro C _SH₁₄O F Br (%)

- C 47,52, H 3,72, N 21, 07, nalezeno (%) - C 47,42,

H 3,68, N 21,15.

Příklad 78

194

5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

5, 6-Dichlorsalicylaldehyd se připraví způsobem popsaným v E. J. Cragoe, E. M. Schultz, U.S. patent č.

794 734, 1974. Tento salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 211,5 až

213,5 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,63 (d,

1H, J = 8,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 311 (M-H), EIHRMS m/z 311,9583 (M+, výpočet 311,9568).

Elementární analýza: výpočet pro C_xiH_sC1₂F₃O₃ (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno - C 42,33, H 1,67.

Příklad 79

195

cf₃ co₂h

6-Kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml se naplní hydroxylaminhydrochlorid (0,255 g, 3,67 mmol), ethylester 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1) (1,00 g, 3,34 mmol), octan sodný (0,301 g, 3,67 mmol), ethanol (10 ml) a voda (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h, poté se zředí vodou a diethyletherem. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením oranžové polokrystalické hmoty. Rekrystalizače této tuhé látky z horkého ethylacetátu a isooktanu poskytuje oxim (0,578 g, 55 %) o teplotě tání 113,0 až 116,2 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 10,46 (s, zhr. 1 vým.), 8,11 (s, 2H), 7,92 (s, IH), 7,72 (d, IH, J = 2 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, IH, J = 8,5 Hz), 5,89 (q, IH, J = 7,1 Hz), 4,43-4,22 (m, 2H), 1,34 9t, 3H, J = 7,3 Hz) .

196

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 316 (M+H), EIHRMS m/z 315,0719 (M+, výpočet 315,0733).

Elementární analýza: výpočet pro C_x4H_x2F₃N_x0₄ (%) - C 53,34, H 3,84, N 4,44, nalezeno - C 53,85, H 3,90, N 4,19.

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku oximu (krok 1) (0,264 g, 0,840 mmol) v dioxanu (4,5 ml) v hruškovité baňce se přidá trifluoracetanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 h a poté se zahřívá se na 85 °C po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml,

N) a výsledná směs se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatová fáze se promyje ochlazeným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 N), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje, odpaří ve vakuu a poskytuje světle žlutou olej ovitou kapalinu. Tato olej ovitá kapalina se opět podrobí podobným reakčním podmínkám. Po rozpuštění bledě žluté olejovité kapaliny v dioxanu (4,5 ml) se přidá trifluoracetanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Po míchání po dobu 3 h při teplotě místnosti se přidá další triethylamin (0,50 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml, 1 N) a výsledná směs se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatová fáze se pro197 myje vychlazeným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 Ν), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením bledé žluté olej ovité kapaliny. Přídavek hexanu vyvolává krystalizací a následná vakuová filtrace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,101 g, 40 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání

101,6 až 106,1 °C.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), €

7,95 (S, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 298 (M+H), EIHRMS m/z 297,0575 (M+, výpočet 297,0613).

Krok 3

Příprava 6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku esteru (krok 2) (0,077 g, 0,259 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 2 ml) v hruškovité baňce o obsahu 5 ml se přidá v jedné dávce vodný roztok hydroxidu sodného (0,13 ml, 2,5 N). Po míchání po dobu 6 h při teplotě místnosti se roztok částečně odpaří ve vakuu pro odstranění většiny tetrahydrofuranu a ethanolu. Výsledný roztok se zředí vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění diethyletheru a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením lepivé suspenze. Suspenze se extrahuje diethyletherem a ether se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením bledě žluté

198 olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se překrystaluje ze směsi methylenchlorid-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,041 g, 59 %) ve formě hnědého prášku o teplotě tání 185,1 až 186,1 °C.

¹H NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,99-7,94 (m, 2H) , 7,83 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 270 (M+H),

EIHRMS m/z 269,0316 (M+, výpočet 269,0300).

Příklad 80

HO •o^.C0₂H

Ό CF₃

6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy lová kyselina

K míchanému roztoku 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny vychlazenému na vodní lázni (příklad 75, krok 2) (0,133 g, 0,489 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) v baňce s kulatým hrdlem o obsahu 10 ml se přidá ve dvou dílech natrium-borohydrid (0,020 g, 0,528 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se natrium-borohydrid (0,050 g, 1,322 mmol). Celková reakční doba je 3 h. Reakce se ukončí přídavkem vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje

199 chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením pěnovité látky. Ten to surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel 60, eluce směsí hexan-ethylacetat 1:1 s 2 % kyseliny octové). Produkt získaný z chromatografie se překrystaluje z hexanu a ethylacetátu a vakuová filtrace poskytne sloučeninu podle nadpisu (0,042 g, 31 %) ve formě bledě žlutého prášku o teplotě tání 177,5 až 180,8 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 275 (M+H), EIHRMS m/z 274,0417 (M+, -výpočet 274,0453).

Elementární analýza: -výpočet pro C^H^F^O^ (%) - C 52,57, H 3,31, nalezeno C 52,43, H 3,34.

Příklad 81

6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)200

-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 6-formyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1) (1,672 g,

5,569 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidává k methylenchloridu (1,5 ml) a diethylaminosulfurtrifluoridu (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmol) v průběhu 0,07 h injekční stříkačkou. Po míchání po dobu 20 h se reakční směs nalije do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2,0 N) a směs se extrahuje diethyletherem. Etherová fáze se promyje zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,0 N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením čiré olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel 60, eluce směsí hexan:ethylacetat 5:1) s obdržením ethylesteru 6-difluormethyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,96 g, 54 %) ve formě olejovité kapaliny, která v průběhu stání tuhne. Tento produkt má dostatečnou čistotu pro použití v dalším stupni bez dalšího čištění.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,97 (s, ÍH), 7,74 (s, ÍH) , 7,65 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 6,90 (t, ÍH, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Krok 2

Příprava 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Vodný roztok hydroxidu sodného (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 M) se přidává v jedné dávce k esteru (krok 1) (0,880 g,

201

2,731 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 60 h. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel a zředí se vodou. Výsledný vodný roztok se promyje diethyletherem, zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop etheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná olej ovitá suspenze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,483 g, 60 %) ve formě olejovité kapaliny, která tuhne se vznikem bílé krystalické hmoty. Teplota tání produktu je 134,7 až 136,2 °C.

^ΧΗ NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,97 (s, 1H) , 7,73 (s,

1H), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H), EIHRMS m/z 293,0235 (M-H, výpočet 293,0237).

Elementární analýza: -výpočet pro C_x_,H₇F_sO₃ (%) - C 49,00, H 2,40, nalezeno (%) - C 48,78, H 2,21.

Příklad 82

202

2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluoracetoctové (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmol) v toluenu (100 ml) se po dílech přidává hydrid sodný (0,971 g, 60% činidla v olejové disperzi, 22,07 mmol), což způsobuje vyvíjení plynu. Poté, co vyvíjení plynu ustalo, se přidá 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (5,00 g, 22,07 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se zahřívá na teplotu 105 °C po dobu 24 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí diethyletherem a výsledný roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením slabě lepivé bílé sloučeniny. Tato sloučenina se trituruje hexanem s obdržením žádaného esteru (3,05 g, 39 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 116 až

120,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 8,52 (d, 2H, J = 1,6 Hz),

8,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i4H_gF_eO₄ (%)

- C 47,45, H 2,28, nalezeno (%) - C 47,59, H 2,43.

203

Krok 2

Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxodihydrobenzopyran-3-karboxylové kyseliny

Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se naplní ethylester 2,6-bis(trifluormethyl)-benzopyran-4-on-3-karboxylové kyseliny (krok 1) (2,307 g, 6,513 mmol) a tetrahydrofuran (20 ml) s obdržením bledě žlutého roztoku. Přidá se ethanol (20 ml) a reakční směs se ochladí na ledové lázni obsahující sůl. Při udržování teploty pod 9 °C se přidá ve dvou dílech natrium-borohydrid (0,246 g, 6,513 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Surová reakční směs se vylije do energicky míchané směsi ledu (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12 N, 5 ml) s obdržením sraženiny. Vakuová filtrace výsledné suspenze poskytuje žádaný ketoester (2,204 g, 87 %) ve formě světle růžového prášku o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění a o teplotě tání 71,8 až 76,9 °C.

¹H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 12,71 (široký s, ÍH vým.), 8,01 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, ÍH, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, ÍH, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 6,6 Hz), 4,51-4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M-H),

ESHRMS m/z 355,0394 (M-H, výpočet 355,0405).

Elementární analýza: výpočet pro ^₁₄ ^Η1θ^ρ6θ₄ (¾)

- C 47,21, H 2,83, nalezeno (%) - C 47,31, H 2,97.

Krok 3

204

Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-trifluormethansulf onat-2H-l-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny

Tříhrdlá Mortonova baňka o obsahu 50 ml opatřená nálevkou pro přidávání a 2 zátkami se naplní 2,6-di-terč.butylpyridinem (1,576 g, 1,50 mmol), methylenchloridem (12 ml) a poté se injekční stříkačkou přidává anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmol).

K tomuto roztoku se po kapkách přidává roztok ketoesteru (krok 2) (1,822 g, 5,115 mmol) v methylenchloridu (10 ml) v průběhu 0,33 h a reakční směs se míchá po dobu 48 h. Výsledná bělavá suspenze se převede do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml a odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v diethyletheru (50 ml) a soli se odstraní vakuovou filtrací. Filtrát se dále zředí diethyletherem (50 ml) a promyje ledově chladným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 N) , roztokem chloridu sodného a vysuší se uhličitanem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žádaného triflatu (1,64 g, 66 %) jako hnědého shlukujícího se prášku o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 4

Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Do hruškovité baňky o obsahu 25 ml se přidá chlorid lithný (0,136 g, 3,219 mmol), baňka se připojí k vysokovakuovému potrubí a zahřívá se horkovzdušnou pistolí pro odstranění povrchové vody. Baňka se ponechá vychladit na teplotu místnosti a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,124 g, 0,107 mmol) a tetrahydrofuran (2 ml). Baňka se

205 opatří zpětným chladičem a aparatura se promývá proudem dusíku. Postupně se z injekční stříkačky přidává roztok triflatu (krok 3) (0,524 g, 1,073 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a tri-n-butylstannumhydrid (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmol). Výsledný světle oranžový roztok se zahřívá na 50 °C za míchání po dobu 1 h, na 60 °C po dobu 1 h a na 65 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a nalije se do 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, míchá a extrahuje hexanem. Hexanová fáze se suší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením světle hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v hexanu a promyje vodným roztokem fluoridu amonného. Výsledná hexanová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tmavě žluté olej ovité tuhé látky, která tuhne jako vločkovitý prášek (0,443 g). Tato tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (směs hexan-methylenchlorid 4:1) s obdržením ethylesteru 2,6-di-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,069 g, 19 %) ve formě bílé krystalické tuhé látky o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku.

Krok 5

Příprava 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku esteru (krok 4) (0,065 g, 0,191 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 1 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,084 ml, 0,210 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti a směs se míchá přes noc. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu s obdržením světle žluté čiré sirupovité kapaliny. Ta se zředí vodou (5 ml) a roztokem chloridu sodného (1 ml) a promyje diethyletherem

206 (3 x 5 ml). Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop etheru. Za míchání se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková k vodné fázi s vytvořením velice jemné bílé sraženiny. Tato suspenze se extrahuje diethyletherem a ether se vysuší síranem sodným, zfiltruje a pomalu odpaří při atmosférickém tlaku. Výsledný produkt se překrystaluje z hexanu a ethylacetátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,038 g, 64 %) ve formě jemného hnědého prášku o teplotě tání 143,5 až 145,2 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 11,97-11,67 (široký s,

1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz),

7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H),

ESHRMS m/z 311,0107 (M-H, výpočet 311,0143).

Příklad 83

5,6,7-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3,4,5-Trichlorfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1. 4,5,6-trichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeni

207 nu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získaného produktu je 236,2 až 239,3 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 345 (M-H),

ESHRMS m/z 344,9113 (M-H, výpočet 344,9100).

Elementární analýza: výpočet pro ^CX1^H4C1₃F₃O₃ +

0.89 hmot. % vody - C 37,68, H 1,25, Cl 30,33, nalezeno (%) - C 37,48, H 1,25, Cl 30,33.

Příklad 84

6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina

2,3,4-Trichlorfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1. 3,4,5-trichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeni nu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získaného produktu je 222,0 až 225,3 °C.

208 ^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,94 (s, ÍH) , 7,78 (s, ÍH), 6,07 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 345 (M-H),

EIHRMS m/z 344,9117 (M-H, výpočet 344,9100).

Elementární analýza: výpočet pro C H C1₃F₃O₃ +

1,56 hmot. % vody - C 37,43, H 1,32, Cl 30,13, nalezeno (%) - C 37,79, H 0,93, Cl 29,55.

Příklad 85

o cf₃

-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

3-Ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání této sloučeniny je 167,0 až 168,6 °C.

H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,84 (s, ÍH), 7,15 (d, ÍH, J = 7,5 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,66 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz).

209

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H_i;lF₃O₃ (%) - C 57,36, H 4,07, nalezeno (%) C - 57,25, H 4,10.

Příklad 86

6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ové kyseliny

Ethylester 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 2, krok 2) (1,014 g, 3,18 mmol) v methylenchloridu se ochladí na -50 °C (směs suchého ledu a acetonu). Za míchání se přidá meta-chlorbenzoová kyselina (0,91 g 60% činidla, 3,18 mmol) a reakce se nechá pokračovat po dobu 3 h. Do reakční směsi se nalije vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (40 ml 0,25 M). Přidá se další methylenchlorid, vrstvy se promísí a poté oddělí. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se

210 síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se zředí isooktanem (2 ml) a odpaří s obdržením olejovité kapaliny, která stáním krystaluje. Přidá se hexan, roztok se zahřeje a přidává se methylenchlorid až do částečného rozpuštění. Po ochlazení a stání přes noc se suspenze podrobí vakuové filtraci s obdržením ethylesteru substituovaného sulfoxidem (0,753 g,

71%) ve formě bílých jehliček o teplotě tání 92,2 až 98,4 °C. Tento ester má dostatečnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava 6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku esteru (krok 1) (0,683 g, 2,043 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 4 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,98 ml, 2,5 M, 2,45 mmol). Po míchání po dobu 12 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se zředí vodou, promyje diethyletherem, zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením olejovité suspenze. Tato suspenze se extrahuje diethyletherem a výsledná organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zředí hexanem. Při odpaření ve vakuu se obdrží kyselina podle nadpisu ve formě lepivého bílého prášku (0,425 g, 68 %) o teplotě tání 148,3 až 151,0 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,82 (s,

1H) , 7,78-7,68 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 HZ), 2,73 (s, 3H).

211

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H), ESHRMS m/z 305,0098 (M-H, výpočet 305,0095).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₉F₃O₄S_x (%)

- C 47,06, H 2,96, S 10,47, nalezeno (%) - C 46,69, H 2,86, S 10,45.

Příklad 87

5,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2,5-Dichlorfenol se převede na 3,6-dichlorsalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok 1. 3,6-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 205,7 až 207,1 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,53 (d,

1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

212

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H), ESHRMS m/z 310,9506 (M-H, výpočet 310,9490).

Elementární analýza: výpočet pro C_i;lH_sC1₂F₃O₃ + 0,63 hmot. % vody - C 41,94, H 1,67, nalezeno (%) - C 41,54, H 1,27.

Příklad 88

F₃CF₂C

O co₂h •CF₃

6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Pentafluorpropionat draselný (0,476 g, 2,35 mmol) se rozpustí v toluenu (6 ml) a dimethylformamidu (6 ml). Nádoba se opatří destilační hlavou a přidá se jodid měďný (0,471 g, 2,474 mmol) za míchání. Reakční směs se zahřívá na 120 °C a

213 toluen se odstraňuje destilací. Ethylester 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad

72, krok 3) (0,469 g, 1,178 mmol) se přidá a reakční směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se vyčistí mžikovou chromatografii (silikagel 60, směs rozpouštědel hexan-ethylacetat 8:1) s obdržením po odpaření roztoku žádaného esteru (0,096 g, 21 %) ve formě hnědé tuhé látky o čistotě dostatečné pro použití bez dalšího čištění.

¹H NMR (aceton-d_s/300 MHz): 8,04 (s, IH), 7,91 (d,

IH, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, IH, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,00 (q,

IH, J = 7,1 Hz), 4,42-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .

Krok 2

Příprava 6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku ethylesteru (krok l) (0,090 g, 0,231 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1) (4 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,11 ml,

2,5 M). Po míchání po dobu 16 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředí se vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje diethyletherem, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografii (silikagel, směs hexan-ethylacetat 3:1 s 5 % kyseliny octové). Tento způsob

214 poskytuje kyselinu podle nadpisu (0,020 g, 24 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 162,3 až 164,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 361 (M-H), ESHRMS m/z 361,0111 (M-H, výpočet 361,0094).

Příklad 89

ΌΗ

6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-terč.Butylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 170,6 až 173,2 °C.

¹H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,89 (s, 1H) , 7,5-7,4 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H).

215

Elementární analýza: výpočet pro C^H^C^F^ (%) - C 60,00, H 5,04, nalezeno (%) - C 59,93, H 5,12.

Příklad 90

5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina

3-Hydroxymethyl-5-methyl-4-formylpyridin se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je

76,1 až 80,1 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 8,15 (s, 2H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H), 5,30 (široký s, 1H), 4,79 (široký S, 1H), 2,41 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 288,0485 (M+H, výpočet 288,0483).

216

Příklad 91

2-(Trifluormethyl-6-[(trifluormethyl)thio]-2N-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-(Trifluormethoxy)fenol se převede na 5-(trifluormethoxy)salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok 1. 5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získaného produktu je 139,1 až 143,2 °C.

H NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,88 (d,

2H, J = 2,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 5,91 (q, 1H, J = 6,9 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_gO₃F₃S (%) - C 41,87, H 1,76, nalezeno (%) - C 41,94, H 1,84.

Příklad 92

217

6-(Trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina

4-terc.Butylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získaného produktu je 245,8 až 247,8 °C.

’Ή NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 0,90 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C ₂H₇O F₃ (%)

- C 50,01, H 2,45, nalezeno (%) - C 50,02, H 2,50.

Příklad 93

218

8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Ethoxyfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1.

3-Ethoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpi su způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplo ta tání získaného produktu je 159,4 až 160,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 6,97-7,14 (m, 3H), 5,83 (q _hf, 1H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 289,0656 (M+H, výpočet 289,0686).

Elementární analýza: výpočet pro C ₃H F O (%)

- C 54,17, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,06, H 3,83.

Příklad 94

6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

219

4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenol se převede na slouče ninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11 a teplota táni získané sloučeniny je 180,9 až 182,4 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (S, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 345 (M-H). FABHRMS m/z 344,9767 (M-H, výpočet 344,9753).

Spektrální analýza: výpočet pro C_x2H_sC1F₄O₃ (%) - C

41,58, H 1,45, Cl 10,23, nalezeno (%) C 41,57, H 1,50, Cl 10,33.

Příklad 95

5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

6-Methoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 204,5 až 206,7 °C.

220 ^H NMR (aceton-d₆/300 MHz): 8,08 (s, 1H) , 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 8,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M-H). EIHRMS m/z 274,0444 (M+, výpočet 274,0453).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H_gF₃O₄ (%)

- C 52,57, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,47, H 3,34.

Příklad 96

6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 10, krok 1) (1,59 g, 5,8 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (3 ml) a přidá se k suspenzi chloridu hlinitého (2,59 g, 19,4 mmol) v 1,2-di chlorethanu (3 ml) o teplotě 0 °C. Přidá se roztok benzoyl

221 chloridu (1,01 g, 7,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) a reakční směs se ohřívá na 80 °C a míchá po dobu 4 h. Roztok se vylije do 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové s ledem a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstvy se spojí, promy j i 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový ester se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu (směsí ethylacetat/hexan 1:9) s obdržením esteru ve formě krystalické tuhé látky (0,26 g, 12 %) o teplotě tání 114,7 až

116,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,82 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,76 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,09 (d, 1H,

J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .

Krok 2

Příprava 6-benzoyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny

Ester z kroku 1 (0,24 g, 0,64 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracuje 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 3,8 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,3 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a získá se tuhá látka. Ta se oddělí filtrací a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením bílé tuhé látky (0,14 g, 64 %) o teplotě tání 269,8 až 270,8 °C.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,99 (d,

1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,79 (m,

222

2H) , 7,68 (m, 1Η) , 7,57 (m, ÍH) , 7,23 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 347 (M-H), ESHRMS m/z 347,0560 (M-H, výpočet 347,0531).

Elementární analýza: výpočet pro C H F 0^ (%) - C 62,08, H 3,18, nalezeno (%) - C 61,48, H 3,22.

Příklad 97

6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 96 a její teplota tání je 268,3 až 269,4 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 8,03 (s, ÍH), 7,99 (d,

ÍH, J = 2,0 Hz), 7,89 (dd, ÍH, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, ÍH,

J = 8,5 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 381 (M-H),

ESHRMS m/z 381,0135 (M-H, výpočet 381,0141).

223

Elementární analýza: výpočet pro C_i8H_xoC1F₃0₄ (%) - C

56,49, H 2,63, Cl 9,26, nalezeno (%) - C 56,35, H 2,66, Cl 9,34.

Příklad 98

6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 96 a její teplota tání je 234,0 až 239,5 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H,

J = 8,7 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 363,0471 (M-H, výpočet 363,0480).

Příklad 99

224

6-Fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Fenoxyfenol se převede na 5-fenoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok l.

5-Fenoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpi su způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 2 až 3 a teplota tání získané sloučeniny je 184,9 až 186,4 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 335 (M-H), FABHRMS m/z 337,0663 (M+H, výpočet 337,0687).

Elementární analýza: výpočet pro ^C17^H11F₃O₄ (%)

- C 60,72, H 3,30, nalezeno (%) - C 60,62, H 3,29.

Příklad 100

225

8-Chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 5-fenoxysalicylaldehydu

Ethylmagnesiumbromid (67,5 ml zhruba 3,0 M roztoku v diethyletheru, 202,5 mmol) se přidá k toluenu (50 ml). Přidá se roztok 4-fenoxyfenolu (25,00 g, 134,26 mmol) v diethyletheru (35 ml), což způsobí vyvíjení plynu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C, což vede k odstranění diethyletheru destilací. Přidá se toluen (300 ml), hexamethyl fosfamid (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mmol) a paraformaldehyd (10,07 g, 335,65 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 h. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vznikající vrstvy se oddělí a organická fáze se odebere. Promyj se roztokem chloridu sodného. Spojené vodné fáze se extrahu jí methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žlu té olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí hexan-ethylacetat (95:5). Odpaření žádaných frakcí ve vakuu poskytuje

226 salicylaldehyd ve formě světle žlutého prášku (12,0 g, 42 %) o vhodné čistotě pro použití v následných krocích.

Krok 2

Příprava 3-chlor-5-(4-chlorfenoxy)salicylaldehydu

K míchanému roztoku salicylaldehydu (krok 1) (0,981 g, 4,58 mmol) v kyselině octové (20 ml) se přidává trubičkou plynný chlor tak dlouho, až přetrvává žluté zbarveni chloru. Po míchání po dobu 4 h při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje rychlým proudem dusíku a zředí vodou (50 ml). Výsledná olej ovitá suspenze se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se promyje roztokem natrium-bisulfitu, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením dichlorovaného salicylaldehydu ve formě žluté olejovité kapaliny (0,66 g, 51 %) o vhodné čistotě pro použití v dalších krocích bez dalšího čištění.

Krok 3

Příprava ethylesteru 8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs dichlorovaného salicylaldehydu (krok 2) (0,66 g,

2,3 mmol), triethylaminu (0,49 g, 4,8 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (0,59 g, 3,5 mmol) v dimethylsulf oxidu (5 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3,5 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (50 ml). Výsledná směs se promyje 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ve vodném roztoku uhličitanu draselného (10 hmotn. %, 2 x 30 ml) a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečná227 tým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směsí rozpouštědel hexan-ethylacetat, 9:1) s obdržením substituovaného 2H-l-benzopyránu (0,39 g, 39 %) o vhodné čistotě pro použití v dalších krocích bez dalšího čištění.

Krok 4

Příprava 8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K roztoku substituovaného 2H-l-benzopyranového ethylesteru (krok 3) (0.37 g, 0,85 mmol) ve směsi ethanol-tetrahydrofuran (4 ml, 1:1) se přidá roztok hydroxidu sodného (2 ml, 2,5 N, 5 mmol). Po míchání po dobu 6 h se směs odpaří ve vakuu. Okyselení směsi 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuje tuhou látku, která se oddělí vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,134 g, 38 %) o teplotě tání 227,8 až 228,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,42 (d,

2H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,9 Hz),

5,97 (g, 1H, J = 7,1 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 403 (M-H), FABHRMS m/z 405,9790 (M+H, výpočet 405,9801).

Elementární analýza: výpočet pro C_i7H_gCl₂F₃0₄ (%) + 2,33 % H_s0 - C 49,22, H 2,45, nalezeno (%) - C 49,19,

H 2,27.

228

Příklad 101

2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-(4-Trifluormethylfenyl)fenol se převede na 5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd způsobem podobným způso bu popsanému v příkladu 2, krok 1. 5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11 kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 153,5 až 154,4 °C.

% NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 403 (M-H), ESHRMS m/z 403,0399 (M-H, výpočet 403,0405).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_ioF_g0₄ (%)

- C 53,48, H 2,49, nalezeno (%) - C 53,52, H 2,55.

229

Příklad 102

8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karbo xylová kyselina

4-(4-Methoxyfenyl)fenol se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a získaná sloučenina má teplotu tání 210,5 až 211,5 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H,

J = 7,7 Hz), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept. 1H, J =

7,1 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 7,1 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C_i4H_x3F₃O₃ (%)

- C 58,74, H 4,58, nalezeno (%) - C 58,65, H 4,60.

Příklad 103

230

6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

8-(1-Methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 6) se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9. Teplota tání získané sloučeniny je 185,4 až 189,2 °C.

¹H NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,38 (d,

1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,31 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro ^C1S^H14C1F₃O₃ (%)

- C 52,43, H 3,77, Cl 11,05, nalezeno (%) - C 52,58,

H 3,79, Cl, 10,96.

Příklad 104

231

6-(4-Chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví z 6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 99) jako výchozí látky způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9 a teplota tání této látky je 140,5 až 142,5 °C.

^H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,39 (d,

2H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 7,01-7,15 (m,

4H) , 5,85 (q, ÍH, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 370 (M+), ESHRMS m/z 369,0130 (M-H, výpočet pro 369,0141).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^CIF^^C^ + 0,96 % H₂O (%) - C 54,55, H 2,80, nalezeno (%) - C 54,38, H 2,90.

Příklad 105

232

8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví s použitím 2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 101) jako výchozí látky způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 100 a teplota tání získané látky je 223,7 až 226,0 °C.

^ΧΗ NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (d,

2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz),

6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 437 (M-H),

ESHRMS m/z 437,0000 (M-H, výpočet pro 437,0015).

Elementární analýza: výpočet pro C_ieH_gClF_eO₄ (%)

- C 49,28, H 2,07, Cl 8,08, nalezeno (%) - C 49,42, H 2,12,

Cl 8,17.

Příklad 106

233

3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina

2-Hydroxydibenzofuran se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 253,5 až 254,6 °C.

^XH NMR (aceton-d₆/300 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 333 (M-H), ESHRMS m/z 333,0401 (M-H, výpočet pro 333,0375).

Elementární analýza: výpočet pro C_x7H_gF₃O₄ (%)

- C 61,09, H 2,71, nalezeno (%) - C 60,95, H 2,80.

Příklad 107

234

6-Chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Hydroxylaminhydrochlorid (1,30 g, 18,7 mmol), octan sodný (1,50 g, 19,4 mmol) a směs ethanol-voda (80:20, 15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,4 h. Aldehyd (příklad 76, krok 3 (3,07 g, 9,0 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol-voda (4:1, 25 ml) a přidá k této směsi a získaná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 h. Reakční směs se zfiltruje za horka a filtrát se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Oranžová tuhá látka krystalizující z filtrátu se odděluje vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledná tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením oximu ve formě hnědého tuhého prášku (1,50 g, 47 %) o teplotě tání 186,6 až 187,6 °C.

^:1-H NMR (aceton-d (300 MHz): 10,87 (s, 1H) , 8,34 (s, ¢5

235

1H) , 7,90 (S, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,02 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-kyano-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Oxim z kroku 1 (0,61 g, 1,7 mmol) a acetanhydrid (6 ml) se mícha při teplotě 140 °C po dobu 6,3 h. Reakční směs se vylije do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny (1,09 g). Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií (směsí hexan-ethylacetat 10:1) s obdržením po odpaření sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,51 g, 88 %) o teplotě tání 114,6 až 115,6 °C.

’Ή NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, 1H,

J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,5 Hz).

Krok 3

Příprava 6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 2 (0,51 g, 1,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracuje se

2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,2 ml, 3,0 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Reakční směs se odpaří

236 ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetatem, promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a překrystaluje se ze směsi diethylether/hexan s obdržením bílého prášku (0,10 g, 21 %) o teplotě tání 238,1 až 239,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,97 (s, 1H) , 7,92 (d,

1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1H,

J = 6,6 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 302 (M-H),

ESHRMS m/z 301,9819 (M-H, výpočet pro 301,9832).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₅C1F₃NO₃ (%)

- C 47,47, H 1,66, N 4,61, nalezeno (%) - C 47,41, H 1,70,

N 4,55.

Příklad 108

6-Chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví z ethylesteru (příklad 107, krok 2) způsobem podobným

237 způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání získané sloučeniny je 246,9 až 247,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 10,90 (široký s, 1H),

8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 320 (M-H),

ESHRMS m/z 319,9959 (M-H, výpočet pro 319,9937).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₇C1F₃NO₄ (%)

- C 44,81, H 2,19, N 4,35, nalezeno (%) - C 44,92, H 2,25,

N 4,26.

Příklad 109

6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 80 s použitím karboxylové kyseliny (příklad 76, krok 4) jako výchozí látky. Teplota tání získané sloučeniny je 174,6 až 178,9 °C.

238 ¹H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,90 (s, IH), 7,57 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,47 (d, IH, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, IH, J = 7,0 Hz), 4,70 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 309 (M+H), ESHRMS m/z 306,9981 (M-H, výpočet 306,9985).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₈C1F₃O₃ (3,81 hmotn. % H₂O) (%) - C 47,37, H 3,08, nalezeno (%)

- C 47,33, H 2,82.

Příklad 110

8-(lH-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Roztok aldehydu (příklad 76, krok 3) (0,33 g, 0,99 mmol) a 1,2-fenylendiaminu (0,11 g, 1,02 mmol) v nitrobenze

239 nu (20 ml) se zahřívá na 150 °C po dobu 1,8 h. Reakční směs se extrahuje ethylacetaten, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směsí ethylacetat/hexan 1:9) s obdržením esteru jako hnědé tuhé látky (0,18 g,

%), která se užívá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava 8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku l (0,18 g, 1,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracuje se

2,5 N roztokem hydroxidu sodného (2,6 ml, 6,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,7 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením hnědé tuhé látky (0,09 g, 52 %) o teplotě tání nad 300 °C.

^ΧΗ NMR (aceton-d_s/300 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,67 (široký s,

2H), 7,28 (m, 2H), 6,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 395 (M-H {³⁷C1}), ESHRMS m/z 393,0262 (M-H, výpočet pro 393,0254).

Elementární analýza: výpočet pro ^cie^HloClF₃N₂0₃ (2,88 hmot. % H₂O (%) - C 53,19, H 2,80, N 6,89, nalezeno (%) - C 53,22, H 2,90, N 6,80.

Příklad 111

240

7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 3-hydroxy-4,4,5,5,5-pentafluorpentanové kyseliny

Roztok ethylesteru 4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxo-pentanové kyseliny (41,32 g, 0,18 mol) v diethyletheru (70 ml) se ochladí na O °C a zpracuje natrium-borohydridem (7,09 g, 0,19 mol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h a poté se přidá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu s obdržením hydroxyesteru ve formě čiré olej ovité kapaliny (46,40 g) , která se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 2

241

Příprava ethylesteru 4,4,5,5,5-pentafluor-2-pentanové kyseliny

Hydroxyester z kroku 1 (46,40 g, 0,18 mol) se míchá při teplotě 120 °C s oxidem fosforečným (25,59 g, 0,09 mol) po dobu 2,6 h a poté se provede vakuová destilace (12,6 kPa, 45 až 64 °C) s obdržením esteru jako čiré olej ovité kapaliny (13,70 g, 35 %).

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 6,78 (m, 1H), 6,57 (dt, 1H,

J = 15,9 Hz 2,0 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H,

J = 7,1 Hz).

Krok 3

Příprava ethylesteru 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs 4-terc.butylsalicylaldehydu z příkladu 8, krok 1 (1,15 g, 6,4 mmol) a ethylesteru z kroku 2 (1,59 g, 7,3 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (4 ml). Za míchání se přidá uhličitan draselný (1,10 g, 9,0 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 100 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu, elucí 10% směsí ethylacetat/hexan s obdržením žluté olejovité kapaliny (1,72 g, 70 %).

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,14 (d, 1H,

242

J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz), 6,94 (s,

1H) , 5,92 (dd, 1H, J = 22,4 Hz 3,0 Hz), 4,32 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30 (s, 9H).

Krok 4

Příprava 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 3 (1,58 g, 4,20 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml), zpracuje se

2,5 N roztokem hydroxidu sodného (2 ml, 5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 23,3 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové s poskytnutím suspenze. Tuhá látka se oddělí filtrací a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením žluté tuhé látky (0,76 g, 52 %) o teplotě tání 171,0 až 173,5 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,39 (d,

1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 23,1 Hz 3,2 Hz), 1,32 (s, 9H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 351 (M+H),

EIHRMS m/z 350,0945 (M+, výpočet 350,0941).

Elementární analýza: výpočet pro ^c16^HlsF_sO₃ (%)

- C 54,86, H 4,32, nalezeno (%) - C 54,88, H 4,32.

Příklad 112

243

6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina

Krok l

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Suspenze aldehydu (příklad 75, krok l) (4,78 g, 14,3 mmol) se ochladí na 0 °C a zpracuje se natrium-borohydridem (0,33 g, 4,8 mmol). Roztok se míchá po dobu 10 min, poté se přidá 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce ethylacetátem, promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu s obdržením hnědé tuhé látky, která se zfiltruje silikagelem s obdržením alkoholu ve formě hnědé tuhé látky (3,60 g, 75 %).

¹H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,66 (s, ÍH), 7,41 (d, ÍH,

J = 2,4 Hz), 7,17 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 1,85 (Široký s, ÍH), 1,36 (t, 3H, J = 7,1).

Tato tuhá látka se používá v dalším kroku bez dalšího

244 čištění .

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Alkohol z kroku 1 (0,44 g, 1,3 mmol), triflat stříbrný (0,36 g, 1,4 mmol) a 2,6-di-terc.butylpyridin (0,37 g,

1,9 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml), ochladí na 0 °C a zpracují methyljodidem (0,40 g, 2,8 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4,6 h. Dále se zfiltruje infusoriovou hlinkou a filtrát se promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat-hexan s obdržením substituovaného 2H-l-benzopyranu (0,19 g, 41 %) jako bílé olejovité tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,63 (s, ÍH), 7,39 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 7,13 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 5,72 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,44 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,85 (široký s, ÍH) , 1,33 (t, 3H, J = 7,1) .

Krok 3

Příprava 6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 2 se hydrolyzuje způsobem podobným způ

245 sobu v příkladu 1, krok 3 a teplota tání získané sloučeniny je 166,7 až 168,0 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,50 (d,

ÍH, J = 2,6), 7,46 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,92 (q, ÍH, J = 7,1 Hz), 4,49 (S, 2H), 3,42 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 321 (M-H),

ESHRMS m/z 321,0141 (M-H, výpočet pro 321,0141).

Elementární analýza: výpočet pro C_x3H_xoC1F₃0₄ (%)

- C 48,39, Η 3,12, nalezeno (%) - C 48,45, H 3,11.

Příklad 113

6-Chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 112 a její teplota tání je 133,8 až 135,4 °C.

% NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,54 (d,

246

1H, J = 2,6), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,63 (s, 2H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 399 (M+H), ESHRMS m/z 397,0454 (M-H, výpočet pro 397,0461).

Elementární analýza: výpočet pro C_igH_i3ClF₃O₄ (%)

- C 57,23, H 3,54, Cl 8,89, nalezeno (%) - C 57,34, H 3,63, Cl 8,77.

Příklad 114

6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava esteru ethenyl-6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

V baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml se rozpustí ethylester 8-brom-6 - chlor-2 -trifluormethyl-2H-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny (příklad 74, krok 1) (2,21 g, 5,73 mmol) ve 30 ml bezvodého toluenu pod proudem dusíku. Přidá

247 se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,132 g, 0,115 ml) a poté tributylethylenstannan (2,0 g, 6,31 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Reakční směs se ponechá vychladit na teplotu místnosti, vylije se do 50 ml 20% roztoku fluoridu amonného a míchá se po dobu 1 h. Přidá se diethylether (100 ml) a směs se promyje vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií (0,5% směs ethylacetat-hexan) s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (0,86 g, 45 %) o teplotě tání 75,9 až 77,2 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H,

J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,92 (dd, 1H, J =

17,7 Hz, 11,3 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,76 (q, 1H,

J = 6,8 Hz), 5,41 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 4,36-4,29 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 350,1 (M+NH^*), ESHRMS m/z 350,0796 (M+NH^ý, výpočet 350,0771).

Elementární analýza: výpočet pro C H C1F O₃ + 4,07 % H₂0 (%) - C 51,95, H 3,94, nalezeno (%) - C 51,67, H 3,69.

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester (krok 1) (0,350 g, 1,05 mmol) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml) a zpracuje se hydroxidem sodným (0,46 ml, 1,05 mmol 2,5 N) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouš248 tědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,288 g, 90%) o teplotě tání 183,2 až 185,8 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, 1H,

J = 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 11,3, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q, 1H,

J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 303 (M-H),

ESHRMS m/z 303,0014 (M-H, výpočet 303,003582).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H_eClF₃O₃ + 1,58 % H₂0 (%) - C 50,44, H 2,78, nalezeno (%) - C 50,42, H 2,65.

Příklad 115

6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

249

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 186,2 až 189,0 °C.

H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J 7,0 Hz) , 4,02 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M-H), ESHRMS m/z 300,9875 (M-H, výpočet 300,9879).

Elementární analýza: výpočet pro C_i3H_gClF₃O₃ (%)

- C 51,59, H 2,00, Cl 11,71, nalezeno (%) - C 51,26,

H 2,06, Cl 11,40.

Příklad 116

6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 257,5 až 258,8 °C.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, či

250

1H, J = 2,4 Hz), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 359 (M-H), ESHRMS m/z 358,9747 (M-H, výpočet 358,9756).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_eClF₃O₃S (%)

- C 49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno (%) - C 50,26, H 2,45, Cl 9,72, S 9,00.

Přiklad 117

6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 171,5 až 173,3 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72-7,71 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .

251

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 343 (M-H),

ESHRMS m/z 342,9995 (M-H, výpočet 342,9985).

Elementární analýza: výpočet pro C_i5H_eClF₃O₄ + 1,31 % H^O (%) - C 51,59, H 2,46, Cl 10,15, nalezeno (%) - C 51,57,

H 2,33, Cl 10,14.

Příklad 118

6-Chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 6-chlor-8-jod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,50 g, 3,47 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,2 g, 0,174 mmol), jodid měďný (0,066 g, 0,347 mmol) a tri252 ethylamin (1,05 g, 10,4 mmol) se rozpustí v toluenu (50 ml) Přidá se 5-chlor-l-pentin (0,53 g, 5,20 mmol) injekční stříkačkou a směs se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem (50 ml), extrahuje se 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením oranžové olejovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií 2% směsí ethylacetat-hexan. Rekrystalizace z hexanu poskytuje ester ve formě bílé tuhé látky (0,96 g, 68 %) o teplotě tání 84,8 až 85,9 °C.

H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 424,1 (M+NH^*), ESHRMS m/z 424,0694 (M+NH^*, výpočet 424,0694).

Elementární analýza: výpočet pro ^cxe^H-_L5Cl₂F₃O₃ (%)

- C 53,09, H 3,71, Cl 17,41, nalezeno (%) - C 53,02,

H 3,90, Cl 17,63.

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ové kyseliny

Ester (krok 1) (0,500 g, 1,23 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 10 ml). Zpracuje se hydroxidem sodným (0,49 ml, 1,23 mmol 2,5 N roztoku)

253 a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,371 g, 80 %) o teplotě tání 154,4 až 156,4 °C.

¹H NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,88 (s, ÍH), 7,53 (d,

ÍH, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, ÍH, J =

7,1 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12-2,04 (m, 2H).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 377 (M-H),

ESHRMS m/z 376,9930 (M-H, výpočet 376,9959).

Elementární analýza: výpočet pro C_igH__LiCl₂F₃O₃ + 1,18 % H₂O (%) - C 50,08, H 3,02, Cl 18,48, nalezeno (%) - C 50,11, H 2,73, Cl 18,28.

Příklad 119

254

6-Chlor-8-(l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 168,1 až 171,2 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,75 (s, ÍH), 7,37 (d, ÍH,

J = 2,6 Hz), 7,15 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,77 (1, ÍH, J = 6,7 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,25 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 345 (M+H),

ESHRMS m/z 343,0373 (M-H, výpočet 343,0349).

Elementární analýza: výpočet pro C_i<_H__l.₂C1F₃O₃ + 0,69 % H₂O (%) - C 55,36, H 3,56, nalezeno {%) - C 55,21, H 3,62.

Příklad 120

255

6-Chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 190,1 až 192,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 4H) , 7,47-7,44 (m, 3H), 6,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 377 (M-H),

ESHRMS m/z 377,0167 (M-H, výpočet 377,0192).

Elementární analýza: výpočet pro ύ₁₃ ^Η1ού^1ρ3°₃ (¾)

- C 60,26, H 2,66, Cl 9,36, nalezeno (%) - C 60,09, H 2,73,

Cl 9,09.

Příklad 121

256

6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 218,3 až 222,4 °C.

¹H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,87 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, ÍH, J = 6,9 Hz) , 1,32 (s, 9H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 359 (M+H), ESHRMS m/z 357,0490 (M-H, výpočet 357,0505).

Elementární analýza: výpočet pro C_x7H_x4C1F₃O₃ (%)

- C 56,92, H 3,93, Cl 9,88, nalezeno (%) - C 56,63, H 3,94,

Cl 10,03.

Příklad 122

257

6-Chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 210,4 až 211,4 °C.

^•H NMR (CDCl^/300 MHz) : 7,75 (s, 1H) , 7,48-7,43 (m 3H) , 7,36 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz) 5,82 (q, 1H, J = 6,6 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 411 (M-H), ESHRMS m/z 410,9802 (M-H, výpočet 410,980259).

Elementární analýza: výpočet pro C_2aH_i2F₃O₃ (%)

- C 55,23, H 2,20, Cl 17,16, nalezeno (%) - C 55,22,

H 2,07, Cl 17,39.

Příklad 123

258

OCH₃

6-Chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxy1ová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 217,7 až 218,7 °C.

¹H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,75 (s, IH), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,18 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,82 (1, IH, J = 6,7 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 407 (M-H),

ESHRMS m/z 407,0293 (M-H, výpočet 407,0298).

Elementární analýza: výpočet pro C_2oH_x2C1F₃0₃ (%)

- C 58,77, H 2,96, Cl 8,67, nalezeno (%) - C 58,68,

H 2,85, Cl 9,15.

Příklad 124

259

6-Fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 240,1 až 241,3 °C.

% NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,70-7,69 (m, ÍH), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,10 (d, ÍH, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 343,0550 (M-H), výpočet 343,0582).

Elementární analýza: výpočet pro ^C-L9^HX1^F3O₃ (%)

- C 66,29, H 3,22, nalezeno (%) - C 66,26, H 3,29.

Příklad 125

260

6-Chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok l

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,3 g, 3,02 mmol), uhličitan draselný (1,25 g, 9,06 mmol),

4-chlorfenylboronová kyselina (0,52 g, 3,33 mmol) a tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0,174 g, 0,151 mmol) se přidá k toluenu (30 ml) a výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vylije do ethylacetátu (50 ml). Promyje se 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií

261 s použitím 1% roztoku ethylacetátu v hexanu a obdrží se bílá tuhá látka. Překrystalováním z hexanu se získá ester jako bílá tuhá látka (0,79 g, 64 %) o teplotě tání 114,2 až 115,9 °C.

HNMR (CDCl₃/300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 434 (M+NH^*), FABHRMS m/z 434,0574 (M+NH^*, výpočet 434,0538).

Elementární analýza: výpočet pro C_igH_;L3Cl₂F₃O₃ (%)

- C 54,70, H 3,14, Cl 17,00, nalezeno (%) - C 54,79, H 3,18,

Cl 16,65.

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 1 (0,500 g, 1,20 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml), zpracuje se hydroxidem sodným (0,48 ml, 1,20 mmol 2,5 N roztoku) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením bílé tuhé látky, která se překrystaluje ze směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve

262 formě bílé tuhé látky (0,40 g, 86 %) o teplotě tání 205,5 až 207,3 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (s, 1H) , 5,69 (q, 1H, J =

6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 387 (M-H),

ESHRMS m/z 386,9788 (M-H, výpočet 386,980259).

Elementární analýza: výpočet pro C__l_₇H_s>C1₂F₃O₃ (%)

- C 52,47, Η 2,33, Cl 18,22, nalezeno (%) - C 52,38,

H 2,47, Cl 18,20.

Příklad 126

6-Chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

263

V baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml se pod atmosférou dusíku rozpustí ethylester 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,00 g, 2,31 mmol) a 3-methoxyfenylboronová kyselina (0,369 g, 2,43 mmol) v 1-propanolu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h a tuhé látky se rozpustí. Výsledný roztok se zpracuje octanem palladnatým (0,016 g, 0,0693 mmol), trifenylfosfinem (0,055 g, 0,208 mmol), uhličitanem sodným (0,294 g, 2,77 mmol) a deionizovanou vodou (10 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs extrahuje ethylacetátem (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií v 0,5% směsi ethylacetátu s hexanem s obdržením bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje z hexanu s obdržením žádaného esteru jako bílé tuhé látky (0,60 g, 63 %) o teplotě tání

93,7 až 95,1 °C.

^XH NMR (CDCl_a/300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,34-4,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 413 (M+H),

ESHRMS m/z 413,0765 (M+H, výpočet 413,076747).

Elementární analýza: výpočet pro C_2qH__lsC1F₃O₄ (%)

- C 58,19, H 3,91, Cl 8,59, nalezeno (%) - C 58,33, H 4,10, Cl 8,61.

264

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 1 (0,300 g, 0,727 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2.1, 10 ml). Zpracuje se hydroxidem sodným (0,29 ml 2,5 N roztoku, 0,727 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se ether (10 ml) a poté několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 10 ml). Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,23 g, 81 %) o teplotě tání 173,1 až 177,4 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H) , 7,05-7,04 (m, 2H) , 6,97-6,94 (m, 1H), 5,71 (q, 1H,

J = 6,7 Hz), 3,85 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 383,0278 (M-H), výpočet 383,029796.

Elementární analýza: výpočet pro C H_i2C1F₃O₄ (%)

- C 56,20, H 3,14, Cl 9,21, nalezeno (%) - C 55,90, H 3,11,

Cl 9,48.

Příklad 127

265

6-Chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 a její teplota tání je 211,4-212,5 °C.

¹H NMR (aceton-d₆/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,57 (d,

1H, J = 2,6 Hz), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s,

3H) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 399,0051 (M-H), výpočet 399,0069.

Elementární analýza: výpočet pro ^<7_xeH_x2ClF₃O₃S (%)

- C 53,94, H 3,02, Cl 8,84, S 8,00, nalezeno (%) - C 53,86, H 2,82, Cl 8,91, S 8,21.

Příklad 128

266

6-Chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Oxon™ (1,44 g, 2,34 mmol) se rozpustí ve vodě (10 ml) a poté se ochladí na 5 °C. K reakční směsi se přidává roztok ethylesteru 6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 127, ethylester) (0,5 g, 1,17 mmol) v methanolu (20 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 h. Poté se methanol odpaří ve vakuu. Zbývající roztok se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje ve směsi ether-hexan s obdržením sulfonu ve formě bílé tuhé látky (0,46 g, 84 %) o teplotě, tání 139,2 až 146,2 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 8,03 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H, J - 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,71 (q,

267

1H, J - 6,9 Hz), 4,35-4,32 (m, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 1,35 (t,

3H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 467 (M+Li), ESHRMS m/z 478,0707 (M+NH^*, výpočet 478,070281.

Elementární analýza: výpočet pro C_2oH_isC1F₃0_sS (%)

- C 52,12, Η 3,50, Cl 7,69, nalezeno (%) - C 52,17, H 3,36, Cl 7,77.

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Sulfon z kroku 1 (0,300 g, 0,651 mmol) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml). Zpra cuje se hydroxidem sodným (0,26 ml, 0,651 mmol 2,5 N roztoku) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí končen trovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením bílé tuhé látky. Rekrystalizace této tuhé látky ve směsi ether-hexan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,20 g, 73 %) o teplotě tání 286,5 až 287,8 °C.

^XH NMR	(aceton-d /300 MHz):	8,07	(d,	2H, J =	6,7 Hz)
7,97 (s, ÍH),	7,84 (d, 2H, J = 6,7	Hz) ,	7,67	(d, ÍH,	J =
2,6 Hz), 7,55	(d, 1H, J = 2,6 Hz) ,	5,92	(<3»	ÍH, J =	7,1 Hz)

3,20 (s, 1H).

268

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 430,9947 (M-H, výpočet 430,996782).

Elementární analýza: výpočet pro C_isH_x2C1F₃O₅S (%)

- C 49,95, Η 2,80, Cl 8,19, nalezeno (%) - C 50,04, H 2,80, Cl 8,25.

Příklad 129

6-Chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Směs ethylesteru 6-chlor-8-brom-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 74, krok 1) (2,0 g, 5,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (2,15 g, 1,7 mmol), trifenylfosfinu (0,013 g, 0,05 mmol) a sloučeniny tributylfenylstannum (1,9 ml, 5,7 mmol) v toluenu (60 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3 d. Reakč269 ní směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se silikagelem s následnou elucí 25% směsí ethylacetat-hexan. Filtrát se odpaří ve vakuu a poté se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethyl- acetat-hexan 1:9). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu. Pro odstranění zbývajících nečistot cínu se směs vyjme tetrahydrofuranem (10 ml) a vodným roztokem fluoridu amonného (10 hmotnostních %, 20 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 h. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením esteru ve formě olej ovité kapaliny (1,30 g, 65 %).

	^XH NMR (CDCl_a/300 MHz):	7,67	(s,	1H), 7,47-7,36 (m,
5H) ,	7,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz) ,	7,18	(d,	1H, J = 2,4 Hz),
5,69	(q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30	(m,	2H) ,	1,33 (t, 3H, J =
7,1	Hz), ¹⁹FNMR (CDCl₃/282 MHz)	: d	-78,27 (d, J = 7,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 383 (M+H), ESHRMS m/z 400,0937 (M+NH^, výpočet 400,0927).

Krok 2

Příprava 6-chlor-8-fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Roztok esteru z kroku 1 (1,0 g, 2,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (5 ml) a zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (4,0 ml, 10,4 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme ethylacetatem a okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žlu270 té tuhé látky. Rekrystalizace ze směsi ethylacetat-hexan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bledě žluté tuhé látky (0,42 g, 46 %) o teplotě tání 196,3 až 197,7 °C.

^XH NMR (CDCl3/300 MHz): d 7,65 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,35 (široký s, 1H), ¹⁹F NMR (CDCl3/282 MHz): d -78,71 (d, J = 5,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H),

ESHRMS m/z 353,0198 (M-H, výpočet 353,0192).

Příklad 130

6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Brom-2-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 206 až 208 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H) , 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 339,9349, výpočet

271

339,9358).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH_sBrF₄O₃ (%) - C 38,74, H 1,48, nalezeno (¾) - C 38,97, H 1,60.

Příklad 131

6-(4-Fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 207 až 210 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,87 (s, 1H) , 7,54-7,64 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 338,0573, výpočet 338,0566) .

272

Elementární analýza: výpočet pro C H₆F₃IO₃ + 1,25 % H₂0 (%) - C 59,62, H 3,08, nalezeno (%) - C 59,61, H - 3,09

Příklad 132

6-Fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získaného produktu je 197 až 198 °C.

¹H NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,87 (s, ÍH) , 7,28-7,64 (m, 7H), 7,03 (d, ÍH, J = 6,8 Hz), 5,76 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 320,0604 (Μ-, výpočet 320,0660).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^F-^C^ (%)

- C 63,75, H 3,46, nalezeno (%) - C 63,56, H - 3,46.

Příklad 133

273

8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

2-Chlor-4-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získaného produktu je 240 až 241 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H,

J = 8,3, 2,9), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9), 5,87 (q, 1H,

J = 6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 295,9836 (výpočet 295,9863)

Elementární analýza: výpočet pro C_xiH_sC1F₄O₃ (%)

- c 44,54, H 1,70, nalezeno (%) - C 44,70, H - 1,73.

Příklad 134

- 274 -

6,8-Dijod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a její teplota tání je 243 až 244 °C.

¹H NMR (CD₃OD/300 MHz): 8,07 (d, IH, J = 2,0 Hz),

7,71 (s, IH), 7,70 (d, IH, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, IH, J = 6,8 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 494,8174 (výpočet pro M-H 494,8202) .

Elementární analýza: výpočet pro C_i;lH₅F₃I₂O₃ (%)

- C 26,64, H 1,02, nalezeno (%) - C 26,75, H - 1,06.

Příklad 135

275

6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsaného v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 72, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 205 až 206 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,83 (s, ÍH), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,14 (d, ÍH, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, ÍH, J = 8,86 Hz), 6,93 (d, ÍH, J = 4,0 Hz), 5,77 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 359,9810 (M+, výpočet 359,9835).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_eClF₃O₃S (%)

- C 49,94, H 2,24, nalezeno (%) - C 50,14, H - 2,29.

Příklad 136

276

6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 209 až 212 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 6,80-7,09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 325,0153 (výpočet pro M-H 325,0146).

Příklad 137

277

6-(4-Chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 212 až 213 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,56-7,66 <m,

4H) , 7,40-7,48 (m, 2H) , 7,04-7,10 (m, 1H) , 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 353,0190 (výpočet pro M-H 353,0192).

Elementární analýza: výpočet pro C_xvH_xoC1F₃0₃ (%) - C 57,56, H 2,84, nalezeno (%) - C 57,41, H 2,82.

Příklad 138

278

6-(4-Bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 215 až 216 °C.

NMR (CD^OD/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,06-7,71 (m, 6H) , 7,04-7,06 (m, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 396,9681 (výpočet pro M-H 396,9687).

Příklad 139

279

6-(Ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 198 až 200 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 267,0271 (výpočet pro M-H 267,0269) .

Elementární analýza: výpočet pro + 1,06 %

H_zO (%) - C 57,60, H 2,72, nalezeno (%) - C 57,59, H 2,62.

Příklad 140

280

6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

4-Methylsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 191,8 až 193,0 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,72-7,73 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_gO₃F₃ (%)

- C 55,82, H 3,51, nalezeno (%) - C 55,89, H 3,49.

Příklad 141

O.

281

6-Chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 a její teplota tání je 194,0 až 196,0 °C.

% NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,81 (s, ÍH), 7,44 (s, ÍH), 7,41 (s, ÍH), 7,34 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,21 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 6,99 (s, ÍH), 6,96 (s, ÍH), 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,86 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 402,2 (M+NH₄), ESHRMS m/z 383,0267 (M-H, výpočet 383,029796).

Elementární analýza: výpočet pro C_xeH_x2ClF₃O₄ (%)

- C 56,20, H 3,14, Cl 9,21, nalezeno (%) - C 56,08, H 3,11 Cl 9,13.

Příklad 142

6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

282

Krok 1

Příprava ethylesteru 3-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-oxo-propionové kyseliny

Roztok lithné soli hexamethyldisilazidu (800 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 800,0 mmol) se vychladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidává roztok

5-chlor-2-hydroxyacetofenonu (45,493 g, 266,67 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) v průběhu 0,5 h. Reakční směs se udržuje na teplotě -78 °C po dobu 1 h, poté se ponechá ohřát na -10 °C na 2 h, na 0 °C na 1 h a poté se ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se v jedné dávce přidá diethylkarbonat (35,54 ml, 34,65 g, 29,34 mmol). Teplota se udržuje na -78 °C po dobu 0,5 h, směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 0,5 h a poté se míchá po dobu 3 h. Surová reakční směs se pečlivě vylije na směs rychle míchaného ledu (1200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (222 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny, která začíná krystalizovat. Přidá se hexan (150 ml) a krystalizace pokračuje. Krystalický produkt se oddělí vakuovou filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu (29,04 g, 45 %) ve formě hnědých krystalických jehliček o teplotě tání 71,8 až 73,1 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz),

7,45 (dd, 1H, J = 8,9, 2,6), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7,3 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 249 (M+Li),

283

EIHRMS m/z 242,0346 (M+, výpočet 242,0346).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^ClCý (%) - C 54,45, H 4,57, nalezeno <%) - C 54,48, H 4,62.

Krok 2

Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ketoester (krok 1) (19,2 g, 79,1 mmol) se přidá k trifluoracetanhydridu (67,2 ml, 49,9 g, 475,8 mmol), uhličitanu draselnému (44 g, 318 mmol) a toluenu (400 ml). Tato suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 35 h a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze vylije na rychle míchanou (mechanickou míchačkou) směs ledu (300 ml) a vodné kyseliny chlorovodíkové (12 N, 50 ml). Výsledná organická fáze se oddělí z čiré směsi a promyje vodou (5 x 500 ml), chloridem sodným (1 x 500 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky, která se vysuší za podmínek vysokého vakua. Tento vzorek se částečně rozpustí ve směsi heptanu (100 ml) a ethylacetátu (12 ml) při zahřívání na parní lázni a zfiltruje se pro odstranění nerozpustné látky. Filtrát se ponechá ochladit na teplotu místnosti s obdržením žádaného 4-oxo-4H-l-benzopyranu ve formě lehké hnědé tuhé sloučeniny (14,17 g, 56 %) o teplotě tání 106,7 až 108,6 °C. Tato látka má vhodnou čistotu pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 3

Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-4-oxo-dihydro-l284

-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Míchaná směs ketonu (krok 2) (6,92 g, 21,58 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a ethanolu (50 ml) ochlazená na 0 °C se zpracuje po částech natrium-borohydridem (0,41 g, 10,79 mmol). Po 3 h se přidá další natrium-borohydrid (0,30 g, 7,93 mmol) v průběhu 1 h. Reakční směs se vylije do rych le míchaného chladného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (15 ml 12 N HC1 zředěných na 300 ml). Během tohoto při dávání se tvoří sraženina, která se odděluje vakuovou filtrací a suší ve vysokém vakuu s obdržením žádaného substituo váného 4-oxo-dihydro-l-benzopyranu ve formě bílého prášku (6,92 g, 99 %) o teplotě tání 80,2 až 84,9 °C.

^H NMR (CDCl₃/300 MHz): 12,60 (široký s, IH) , 7,69

(d,	IH, J	= 2,6 Hz),	7,34	(dd,	IH,	J = 2,6, 8,7	Hz), 6,93
(d,	IH, J	= 8,7 Hz),	5,59	(q,	IH,	6,6 Hz), 4,46	-4,23 (m,
2H)	, 1,35	(t, 3H, J	= 7,0	Hz) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 329 (M+Li), EIHRMS m/z 322,0213 (M+, výpočet 322,0220).

Elementární analýza: výpočet pro C H Cl F 0 s 3,57 % vody (%) - C 46,67, H 3,41, nalezeno (%)

- C 46,62, H 3,14.

Krok 4

Příprava ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Mortonova baňka o obsahu 50 ml opatřená přepážkami a nálevkou pro přidávání se naplní 2,6-di-terc.butylpyri285 dinem (1,782 g, 8,679 mmol), methylenchloridem (15 ml) a anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (1,22 ml,

2,04 g, 7,23 mmol) s následným přidáváním po kapkách chroman-4-onu (krok 3) (2,145 g, 5,786 mmol) v methylenchloridu (12 ml) v průběhu 0,33 h. Po míchání po dobu 16 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a zředí diethyletherem (50 ml) s obdržením suspenze. Tato suspenze se podrobí vakuové filtraci a filtrát se promyje chladným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žádaného triflatu ve formě světle žlutého prášku (1,45 g, 55 %) o vhodné čistotě pro použití bez dalšího Čištění a o teplotě tání 79,2 až 80,4 °C.

¹H NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,40 (9s, ÍH) , 7,37 (d, ÍH,

J = 2,4 Hz), 7,02-6,99 (m, ÍH), 5,92 (q, ÍH, J = 6,6 Hz),

4,47-4,32 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Krok 5

Příprava ethylesteru 6-chlor-4-ethenyl-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ethylester 6-chlor-4-trifluormethansulfoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (krok 4) (1,50 g, 3,30 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml pod atmosférou dusíku. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0,267 g, 0,231 mmol) a chlorid lithný (0,140 g, 3,3 mmol) a poté tributylethenylstannan (1,15 g, 3,6 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Analýza GCMS ukazuje spotřebu výchozí látky. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a vylije se do 20%

286 roztoku fluoridu amonného (50 ml). Po míchání po dobu 1 h se přidá diethylether (100 ml) a směs se promyje vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografii na sloupci (hexanem) s obdržením esteru ve formě žluté olejovité kapaliny, která stáním krystaluje (0,760 g, 69 %) a teplota tání získané látky je 51,9 až 53,2 °C.

^XH NMR (CDCl_a/300 MHz): 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32-4,26 (m, 2H), 1,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 333,2 (M+H), ESHRMS m/z 333,0510 (M+H, výpočet 333,050532).

Elementární analýza: výpočet pro ^C3LS^H-L2^C1F3°₃ (1/14 hmotn. % H₂O) (%) - C 53,53, H 3,72, Cl 10,53, nalezeno (%)

- C 53,46, H 3,42, Cl 10,70.

Krok 6

Příprava 6-chlor-4-ethenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 5 (0,300 g, 0,902 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (10 ml, 7:2.1) a zpracuje se hydroxidem sodným (0,360 ml, 0,902 mmol 2,5 N roztoku). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se

287 oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml) Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ze směsi diethylether-hexan s obdrže ním sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (163 g, 59 %) o teplotě tání 143,0 až 145,0 °C.

Ή	NMR	(CDCl₃/300 MHz): 7,49	(d,	1H,	J = 2,6	HZ) ,
7,33-7,17	(m,	2H), 6,99 (d, 1H, J =	8,5	Hz)	, 5,82-5,	72 (m,
2H), 5,42	(d,	1H, J = 17,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 303,00207 (M-H, výpočet 303,003582).

Elementární analýza: výpočet pro C₁₃H₃C1F₃O₃ (1,10 hmotnostních % H₂0) (%) - C 50,69, H 2,74, Cl 11,51, naleze no (%) - C 50,57, H 2,37, Cl 11,75.

Příklad 143

6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při288 praví z ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 142, krok 4) s použitím způsobu podobného způsobu popsanému v příkladu 142, kroky 5 až 6 a její teplota tání je 225,5 až 226,6 °C.

^XH NMR (DMSO-d_g/300 MHz): 7,46-7,39 (m, 4H) , 7,20-7,13 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 2,42 Hz), 6,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355,1 (M+H), ESHRMS m/z 353,0215 (M-H, výpočet pro 353,019232).

Elementární analýza: -výpočet pro C_x7H_ioC1F₃0₃ (%)

- C 57,56, H 2,84, Cl 10,17, nalezeno (%) - C 57,18,

H 2,66, Cl 10,17.

Příklad 144

6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví z ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2

289

-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 142, krok 4) s použitím způsobu podobného způsobu popsanému v příkladu 142, kroky 5 až 6 a její teplota tání je 200,8 až 206,7 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,52 (dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz)

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 378 (M+NH^).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_eClF₃O₃S (%)

- C 49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno (%) - C 50,02, Η 1,98, Cl 9,34, S 8,89.

Příklad 145

6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu

290

Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mmol) se přidává z injekční stříkačky k n-butyllithiu (33 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 82,5 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Přidává se roztok p-thiokresolu (4,53 g, 36,5 mmol) v cyklohexanu (40 ml) za míchání v průběhu 5 min. Výsledná hnědá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a přidává se dimethylformamid (4,0 ml, 3,77 g, 51,6 mmol) z injekční stříkačky v průběhu 2 min. Výsledná lepivá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,3 h. Reakční směs se přidá k 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat-hexan s obdržením 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu (4,47 g, 69 %) ve formě intenzivně žluté tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny

5-Methyl-2-merkaptobenzaldehyd (krok 1) (3,25 g,

21,3 mmol) se přidá k dimethylformamidu (5 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (4,32 g, 25,7 mmol). Za míchání se přidá uhličitan draselný (3,78 g, 27,3 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zředí ethylacetátem a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod291 ného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina krystaluje ze směsi diethylether-petrolether s obdržením ethylesteru 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté tuhé látky (4,47 g, 69 %) o teplotě tání

93,1 až 94,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,41 (s,

1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz),

4,96 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 309 (M+Li).

Krok 3

Příprava 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 2 (0,55 g, 1,8 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a ethanolu (1,5 ml), zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 3,8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 88 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi diethylether/petrolether s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,14 g, 28 %) o teplotě tání 180,8 až 184,2 °C.

^XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, €

1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz),

4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H) .

292

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 281 (M+Li), EIHRMS m/z 274,0250 (M+, výpočet 274,0275).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H₃F₃O₂S (%)

- C 52,55, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,54, H 3,35.

Příklad 146

6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání (s rozkladem) je 220 až 225 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 11,5 (široký s, ÍH),

7,94 (s, 1H), 7,26 (s, ÍH), 7,14 (s, ÍH), 4,98 (q, ÍH, J =

8,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+Li), EIHRMS m/z 288,0431 (M+, výpočet 288,0432).

Elementární analýza: výpočet pro C_n H ₁F₃O₂S (%)

- C 54,16, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,10, H 3,91.

293

Příklad 147

6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 183,8 až 184,6 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,04 (s, ÍH), 7,68 (d,

ÍH, J = 2,2 Hz), 7,46 (dd, ÍH, J = 8,3 Hz 2,2 Hz), 7,37 (d, ÍH, J = 8,3 Hz), 4,94 (q, ÍH, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 334 (M+NH^), ESHRMS m/z 334,1087 300 MHz).

7,52 (dd, ÍH, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, ÍH, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, ÍH, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 378 (M+NH^).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_eClF₃O₃S (%) - C

49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno C 50,02, H 1,98, Cl

294

9,34, S 8,89.

(M+NH₄, výpočet 334,1089).

Elementární analýza: výpočet pro C_xsH_xsF₃O₂S (%) - C 56,95, H 4,78, nalezeno (%) - C 57,03, H 4,83.

Příklad 148

7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 186,6 až 191,9 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz 2,82 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 273,0204 (M-H, výpočet 273,0197).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H_gF₃O₂S (3,32 hmotn. % H₂O) (%) - C 50,81, H 3,57, nalezeno (%) - C 50,97,

295

Η 3,44.

Příklad 149

6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karbo xylová kyselina

Tato 2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 235 až 237 °C.

¹H NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (S, 1H), 4,91 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+Li), EIHRMS m/z 288,0439 (M+, výpočet 288,0432).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^F^O^S (%)

- C 54,16, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,13, H 3,85.

Příklad 150

296

8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 224 až 225 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 11,60 (široký s, ÍH),

8,00 (ε, ÍH), 7,44 (d, ÍH, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, ÍH, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, ÍH), 5,05 (q, ÍH, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 292 (M+NH^), ESHRMS m/z 292,0591 (M+NH^, výpočet 292,0619).

Elementární analýza: -výpočet pro C_i2H₉F₃O₂S (%)

- C 52,55, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,63, H 3,38.

Příklad 151

297

2-(Trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 187 až 190 °C.

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 4,98 (q, 1H,

J = 8,7 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 259,0070 (M-H, výpočet 259,0041).

Elementární analýza: výpočet pro ^C1;L^H7^F3O₂ ^S(%) - C 50,77, H 2,71, nalezeno (%) - C 50,75, H 2,78.

Příklad 152

298

6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava N,N-dimethyl-O-(4-chlor-2-formyl-5-methylfenyl)thiokarbamatu

Směs 5-chlor-4-methylsalicylaldehydu (12,96 g, 76,0 mmol) a triethylaminu (11,58 g, 114,4 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (15 ml), zpracuje se N,N-dimethylthiokarbamoylchloridem (11,25 g, 91,0 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se zpracuje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a zfiltruje se s obdržením oranžové tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu s obdržením hnědé tuhé látky (16,79 g), která se překrystaluje ze směsi diethylether/hexan s obdržením O-arylthiokarbamatu ve formě hnědé tuhé látky (4,92 g, 25 %).

^XH NMR (aceton-d_s/300 MHz): 9,96 (s, 1H), 7,80 (s,

1H), 7,19 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

299

Krok 2

Příprava N,N-dimethyl-S-(4-chlor-2-formyl-4-methylfenyl)thiokarbamatu

O-Arylthiokarbamat (krok 1) (4,92 g, 19,1 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylanilinu (25 ml) a míchá se při teplotě 200 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do směsi 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ledu. Filtrace poskytuje hnědou polotuhou látku, která se rozpustí v ethylacetátu, promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením S-arylthiokarbamatu ve formě hnědé olejovité kapaliny (3,80 g, 77 %), která se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 3

Příprava ethylesteru 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny

S-Arylthiokarbamat (krok 2) (3,80 g, 14,7 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml), zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (16,5 ml, 34,2 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,9 h. Reakč ní směs se zředí diethyletherem a promyje 3 N roztokem kyše liny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením surového substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu ve formě hnědé olejovité kapaliny (2,82 g). Tato olejovitá kapalina

300 se přidá k dimethylformamidu (10 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,89 g, 23,1 mmol). Za míchání se přidá uhličitan draselný (3,23 g, 23,4 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14,5 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky (6,36 g), která se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok 4

Příprava 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 3 (2,02 g, 6,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) , zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (5,5 ml, 13,8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4,8 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením suspenze. Tuhá látka se oddělí filtrací a překrystaluje se ze směsi ethanol-voda s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,20 g, 11 %) o teplotě tání 240,5 až 241,7 °C.

^XH NMR (aceton-d_e/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,67 (s,

1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M-H,

FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, výpočet 306,9807).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₈C1F₃O₂S (%)

301

- C 46,69, Η 2,61, Cl 11,48, nalezeno (%) - C 46,78,

H 2,61, Cl 11,41.

Příklad 153

7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 225,7 až 227,3 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,63 (d,

1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz 2,0 Hz), 5,04 (q, 1H, J = 8,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 292,9646 (M-H, výpočet 292,9651).

Příklad 154

302

Cl

O

Cl

s 'cf₃ ‘OH

6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 262,5 až 263,5 °C.

/NMR (aceton-d_e/300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 326,9242 (M-H, výpočet 326,9261).

Příklad 155

s.

OH

303

2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 129,3 až 132,4 °C.

% NMR (aceton-d_g/300 MHz): 8,10 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, ÍH, J = 8,5 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 358,9630 (M-H, výpočet 358,9635).

Příklad 156

6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina

Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 217,9 až 220,3 °C.

304 ^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 12,50-11,20 (široký s, 1H výměna), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d,

1H, J = 2,2 Hz), 5,23 (q, 1H, J = 8,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 327 (M-H), ESHRMS m/z 326,9272 (M-H, výpočet 326,9261).

Přiklad 157

Cl

CO₂H

CF₃

6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Krok 1

Příprava 2 -amino-5-chlorbenzaldehydu

2-Amino-5-chlorbenzylalkohol (4,8 g, 30 mmol) a aktivovaný oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v chloroformu (100 ml) po dobu 1 h. Získaná směs se ponechá ochladit, zfiltruje se infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením 2-amino-5-chlorbenzaldehydu ve formě tmavé tuhé látky (4,14 g, 81 %) o teplotě tání 74 až

305 ^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 9,80 (s, 1H), 7,42 (s, ÍH), 7,23 (d, ÍH, J = 7,0 Hz), 6,60 (d, ÍH, J = 7,0 Hz).

Krok 2

Příprava ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylatu

2-Amino-5-chlorbenzaldehyd z kroku 1 (15,0 g, 96 mmol), bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (34 ml, 200 mmol) se smíchají s bezvodým dimethylformamidem (60 ml) a směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 7 h. Výsledná směs se ponechá ochladit a rozdělí se mezi ethylacetat (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 100 ml). Ethylacetatové extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného (l x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tmavé olejovité kapaliny, která stáním tuhne. Tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetat-hexan, 1:9). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (16,36 g, 56 %) o teplotě tání 132,6 až 134,2 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,61 (s, ÍH), 7,10 (m, 2H), 6,55 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, ÍH, J = 6,0 Hz), 4,55 (široký s, ÍH), 4,23 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 306,0468 (M+H*, výpočet 306,0509).

306

Elementární analýza: výpočet pro C_x3H_xxNO₂F₃C1 (%) C 51,08, H 3,63, N 4,58, nalezeno (%) - C 50,81, H 3,49, N 4,72.

Krok 3

Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ester z kroku 2 (1,7 g, 5,6 mmol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (4,4 ml, 11 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (25 ml), methanolu (10 ml) a vodě (25 ml). Po míchání přes noc se směs odpaří ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Zbývající vodný roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Výsledná vodná vrstva se okyselí 2 N roztokem HCl, čímž se oddělí olejovitá fáze. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu, elucí směsí ethylacetat-hexan (1:1). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje dichlormethanem a zfiltruje s obdržením 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (0,645 g, 41 %) o teplotě tání 187,8 až 188,8 °C.

¹H NMR (aceton-d₆, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz),

6,60 (široký s, 1H), 5,20 (m, 1Η).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 276,0040 (M-H, výpočet 276,0039).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH₇NO₂F₃Cl + 2,6 % H^O (%) - C 46,39, H 2,98, N 4,92, nalezeno (%)

307

- C 45,99, Η 2,54, N 4,85 .

Příklad 158

6,8-Dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157 a její teplota tání je 223,4 až 225,7 °C.

HNMR (aceton-d_s, 300 MHz): 7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,53 (široký s, 1H), 5,40 (m, 1H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, výpočet 309,9649).

Elementární analýza: výpočet pro C H₆NO₂F₃C1₂ (%)

- C 42,34, H 1,94, N 4,49, nalezeno (%) - C 42,20, H 1,74,

N 4,52.

Příklad 159

308

F· co₂h

N CF₃H

6,7-Difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157 a její teplota tání je 186,6 až 188,9 °C.

^XH NMR (aceton-d₆, 300 MHz): 7,79 (s, IH), 7,32 (m, IH), 6,71 (m, IH), 6,64 (široký s, IH), 5,21 (m, IH).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 278,0262 (M-H, výpočet 278,0240).

Elementární analýza: výpočet pro C_xxH₆NO₂F_s + 1,58 % H₂O (%) - c 46,58, H 2,31, N 4,94, nalezeno (%)

- C 46,20, H 2,07, N 4,54.

Příklad 160

309

6-Jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Směs 5-jod-2-aminobenzaldehydu (24,0 g, 96,7 mmol), diazabicyklo[2.2.2]undec-7-enu (32,2 g, 212,0 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (35,7 g, 212,0 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (48 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 8 h. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do směsi ethylacetat-hexan (1:1, 500 ml). Směs se extrahuje 2,5 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledná tmavě žlutá olejovitá kapalina se rozpustí v hexanu (100 ml) a stáním vznikají jemné žluté krystaly. Vakuová filtrace této suspenze poskytuje ethylester 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě jemných žlutých krystalů (19,3 g, výtěžek 50 %) o teplotě tání 137 až 138 °C.

310 ^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,62 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (široký s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, výpočet 395,9708).

Krok 2

Příprava 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Hydrolýza esteru (krok 1) se provede způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157, krok 3 s obdržením karboxylové kyseliny o teplotě tání 188 až 192 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,668 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 367,9401 (Μ, výpočet 367,9395).

Příklad 161

311

6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 160 a její teplota tání je 185 až 186 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 1H,

J = 2,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1H,

J = 8,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHHRMS m/z 319,9519 (M, výpočet 319,9534).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^BrF^NO,, (%)

- C 41,02, H 2,19, N 4,35, nalezeno (%) - C 41,27, H 2,23,

N 4,26.

Příklad 162

1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

312 Krok 1

Příprava kyseliny 2-amino-5(trifluormethoxy)benzoové

5-(Trifluormethoxy)isatin (15,0 g, 65 mmol) a pevný hydroxid draselný (4 g) se smísí ve vodě (35 ml) a vychladí na 0 °C. Za energického míchání se po kapkách přidává 30% vodný roztok peroxidu vodíku (11,7 g), pevný hydroxid draselný (5,8 g) a voda (80 ml) při udržování teploty pod 10 °C. Po míchání po dobu 1 h při teplotě 0 °C se přidá po kapkách ledová kyselina octová (22 ml) a přitom se tvoří pěna a sraženina. Směs se míchá přes noc a zfiltruje se s obdržením kyseliny 2-amino-5-trifluormethoxybenzoové ve formě jantarově zbarvené tuhé látky (12,5 g, 87 %). Malé množství se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením jantarových jehliček pro rozbor a zbývající sloučenina se použije bez dalšího čištění. Její teplota tání je 142,5 až 144,2 °C.

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,98 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,40 (široký s, 2H).

Elementární analýza: výpočet pro C_gH_eN0₃F₃ (%)

- C 43,45, H 2,73, N 6,33, nalezeno (%) - C 43,40, H 2,65,

N 6,35.

Krok 2

Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzylalkoholu

Kyselina 2-amino-5-trifluormethoxybenzoová (2,0 g,

9,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidává po kapkách ke komplexu boran-methylsulfid (1,5 ml, 15,0 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem

313 přes noc a ponechá se ochladit. Po kapkách se přidává 30% roztok vodného peroxidu vodíku (0,5 ml), 2,5 N roztok hydroxidu sodného (0,5 ml) a voda (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu 0,5 h. Po zředění diethyletherem (50 ml) se organická vrstva promyje 0,1 M vodným roztokem natrium-metabisulfitu (2 x 10 ml) a 2,5 N vodným roztokem hydroxidu (2 x 10 ml). Organická vrstva se dále zředí hexanem (50 ml) a promyje roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu s poskytnutím jantarově zbarvené olejovité kapaliny (1,9 g), která tuhne. Tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením 2-amino-5-trifluormethoxybenzylalkoholu ve formě světle jantarové tuhé látky (1,44 g, 77 %) o teplotě tání 75,9 až 77,6 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,00 (m, 2H), 6,65 (d, ÍH,

J = 8,0 Hz), 4,05 (S, 2H), 3,25 (široký s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 208,0592 (M+H*, výpočet 208,0585).

Elementární analýza: výpočet pro C_sH_eNO₂F₃ (%)

- C 46,39, H 3,89, N 6,76, nalezeno (%) - C 46,61, H 3,79, N 6,71.

Krok 3

Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehydu

2-Amino-5-trifluormethoxybenzylalkohol z kroku 2 (9,7 g, 47 mmol) a oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v chloroformu (200 ml) po dobu 1 h.

Směs se ponechá ochladit a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve

314 vakuu s obdržením jantarové olejovité kapaliny (8,2 g) , která tuhne. Tato olej ovitá kapalina se destiluje v baňkové aparatuře při 50 °C (0,1 mm) s obdržením žluté tuhé látky (7,2 g). Tuhá látka se překrystaluje z hexanu s obdržením žádaného 2-mino-5-(trifluormethoxy)benzaldehydu ve formě žlutých krystalů (4,4 g, 46 %) o teplotě tání 42 až 44 °C.

^XH NMR (CDCl_a, 300 MHz): 9,81 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 205,0328 (M*, výpočet 205,0350).

Krok 4

Příprava ethylesteru 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd z kroku 3 (5,3 g, 26 mmol), bezvodý uhličitan draselný (6,9 g, 50 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (7,7 ml, 50 mmol) se smísí s bezvodým dimethylformamidem (50 ml) a směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 6 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Ethylacetatové extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny (9,6 g). Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat-hexan (1:1). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením ethylesteru 1,2-dihydro-6315

-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (4,05 g, 32 %) o teplotě tání 123 až 125 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,65 (s, ÍH) , 7,02 (m, 2H) , 6,60 (m, ÍH), 5,10 (m, ÍH), 4,60 (široký s, ÍH), 4,28 (m,

2H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 356,0698 (M-H, výpočet 356,0721).

Elementární analýza: výpočet pro ^c14^H;L1^N03^Fe (¾) - ^c47,34, H 3,12, N 3,94, nalezeno (%) - C 47,37, H 3,04, N

3,93.

Krok 5

Příprava 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ethylester 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny z kroku 4 (880 mg, 2,5 mmol) a 2,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) se smíchají v methanolu (15 ml) a vodě (15 ml). Roztok se zahřívá na parní lázni po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem (50 ml). Vodná vrstva se okyselí (pH 1) 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetatové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina krystaluje z chladné směsi dichlormethan-hexan s obdržením 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-fluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žlu316 tých jehliček (0,727 g, 89 %) o teplotě tání 127,7 až 128,9 °C.

Ní NMR (CDCl_a, 300 MHz): 7,80 (s, ÍH) , 7,05 (τη, 2H) , 6,62 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 5,13 (m, ÍH), 4,62 (široký s, ÍH).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 326,0252 (M-H, výpočet 326,0252).

Elementární analýza: výpočet pro C_x2H₇N0₃F_g (%)

- C 44,05, H 2,16, N 4,28, nalezeno (%) - C 43,89, H 2,04,

N 4,24.

Příklad 163

6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolin karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu

Roztok dichlormethanu (200 ml), 4-aminobenzotrifluo317 ridu (32,0 g, 199 mmol) a triethylaminu (40 g, 396 mmol) se ochladí na 0 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po kapkách se přidává trimethylacetylchlorid (32,9 g, 273 mmol) v průběhu 2 h s udržováním teploty pod 10 °C. Po přidání se směs ponechá ohřát nad teplotu místnosti v průběhu 2 h. Reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky, N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu (48,0 g, 98 %) o teplotě tání 157 až 159 °C.

^XH NMR (CDC1₃/300 MHz): 7,61 (ab, 4H, J = 8,7, delta V = 28,6 Hz), 7,47 (široký s, 1H) , 1,33 (s, 9H) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 246,1123 (M+H*, výpočet 246,1106).

Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^F^NO (%) - C 58,77, H 5,75, N 5,71, nalezeno (%) C - 58,28, H 5,79, N 5,65.

Krok 2

Příprava N-[2-formyl-4-(trifluormethyl)fenyl]]-2,2-dimethylpropanamidu

Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavená vyrovnávací přidávací nálevkou, magnetickým míchadlem a zařízením pro sledování teploty se naplní N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidem (10,13 g, 41,4 mmol) a bezvodým tetrahydrofuranem (150 ml). Reakční směs se vychladí na -78 °C pod atmosférou dusíku s následným pomalým přidáváním n-butyllithia (50 ml, 2,5 M roztok v hexanu, 124

318 mmol) v průběhu 0,5 h tak, aby teplota reakční směsi nevystoupila nad 65 °C. Obsah se udržuje při teplotě -78 °C po dobu 1 h, při 0 °C po dobu 2 h a poté se ochladí zpět na -78 °C. Přidá se nadbytek N,N-dimethylformamidu (100 ml,

1,37 mol). Obsah se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Přidá se vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, 10 % ethylacetátu, 90 % hexanu) s obdržením při odpaření příslušných frakcí N-(2-formyl-4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu ve formě tuhé látky (7,36 g, 65 %) o teplotě tání 69 až 73 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 11,5 (široký s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz),

7,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 274,1060 (M+H^-, výpočet 274,1055).

Elementární analýza: výpočet pro C_x3H_x4F₃N0₂ (¾)

- C 57,14, H 5,16, N 5,13, nalezeno (%) - C 57,15, H 5,43,

N 5,01.

Krok 3

Příprava ethylesteru 6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

K suspenzi N-(2-formyl-4-(trifluormethylfenyl)-2,2319

-dimethylpropanamidu (krok 2) (921 mg, 3,7 mmol) a hydridu lithného (115 mg, 14,5 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se přidá ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (2,83 g, 16,8 mmol) a směs se ohřívá na teplotu 30 °C po dobu 4 h. Po přídavku ethylacetátu (50 ml) se reakční směs promyje vodou (2 x 30 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 30 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetat-hexan 1:9) s obdržením při zahuštění příslušných frakcí, ethylesteru 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky

(65 mg, 5 %) o	teplotě tání 138 až	139 °C.
^XH NMR (	CDCl₃/300 MHz): 7,67	(s, 1H),	7,26 (s, 1H),
7,04 (d, 1H, J	= 6,6 Hz), 6,62 (m,	1H), 5,14	(m, 1H), 4,60
(široký s, 1H),	4,32 (m, 2H), 1,35	(t, 3H, J	=7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 338,0592 (M-H výpočet 338,0616).

Elementární analýza: výpočet pro Ο_χ3Η_χχΡ₃ΝΟ₂ (%)

- C 49,57, H 3,27, N 4,13, nalezeno (%) - C 49,23, H 2,81,

N 3,93.

Krok 4

Příprava ethylesteru 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ethylester 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny z kroku 3 (45 mg, 0,13 mmol) se suspenduje ve směsi methanol-tetrahydrofuran320

-voda (10 ml, 7:2:1). Přidá se hydroxid lithný (24 mg, 0,52 mmol) a směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem síranu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (0,041 g, 0,132 mmol, 99 %) o teplotě tání 150 až 156 °C.

^XH NMR <CD₃OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 310,0307 (M-H výpočet 310,0303).

Příklad 164

6-Kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

321

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Z N,N-dimethylformamidu (5 ml) se odstraní vzduch promýváním proudem dusíku po dobu 30 min v tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené chladičem, zařízením pro sledování teploty, zařízením pro promývání proudem dusíku a zahřívacím pláštěm. Ethylester 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolin- karboxylové kyseliny (příklad 158) (0,522 g,

1,32 mmol) a kyanid zinečnatý (0,102 g, 0,792 mmol) se přidají k Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se energicky míchá po dobu 10 min. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,068 g, 0,53 mmol) a směs se jemně zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Přidá se ethylacetat (20 ml) a následuje extrakce vodným 2 N roztokem hydroxidu amonného (2 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 10 ml), vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tento produkt se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetat-hexan 3:1) s obdržením po odpaření příslušných frakcí ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (188 mg, 48 %) o teplotě tání 211 až 212 °C.

HNMR (CDCl₃/300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,22 (m, 1H), 4,98 (široký s,

1H), 1,30 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 314,1147 (M-NH₄*, výpočet 314,1116).

322

Elementární analýza: výpočet pro ^C14^H1-_L ^F3^N2^<3_;2- C 56,76, H 3,74, N 9,46, nalezeno (%) - C 56,44, H 4,03, N 9,29.

Krok 2

Příprava 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

K suspenzi ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylově kyseliny (140 mg, 0,45 mmol) ve směsi methanol-tetrahydrofuran-voda (10 ml, 7:2:1) se přidá hydroxid lithný (76 mg, 0,91 mmol) a směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Dále se směs ochladí na teplotu místnosti a přidává se vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem síranu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (116 mg, 95 %) o teplotě tání 238 až 240 °C.

^XH NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,75 (s, IH), 7,56 (m, IH), 7,43 (m, IH), 6,79 (d, IH, J = 8,5 Hz), 5,19 (q, IH, J =

7,1 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 267,0405 (M-H, výpočet 267,0381).

Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^(%)

- C 53,74, H 2,63, N 10,45, nalezeno (%) - C 53,99, H 2,89,

323

N 10,19.

Příklad 165

6-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trífluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ethylester 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (příklad 157, krok 2) (1,28 g, 4,21 mmol), tetrabutylamoniumjodid (0,36 g, 0,92 mmol) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 %, 2 ml) se energicky míchá v methylenchloridu (40 ml). Ke tmavě oranžové směsi se přidává dimethylsulfat (2,12 g, 16,84 mmol) injekční stříkačkou v průběhu 2 h. Přidá se hexan (5 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením surového esteru ve formě žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel) 50 g, směsí ethylacetat-hexan 1:19)

324 s obdržením při zahuštění příslušných frakcí ethylesteru 6-chlor-1,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,2 g, výtěžek 90 %) o teplotě tání 118 až 120 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,71 (s, ÍH), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,77-6,74 (m, ÍH), 5,12 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,44-4,22 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 320,0701 (M-H, výpočet 320,0665).

Elementární analýza: výpočet pro C_x4H_x3F₃NO₂C1 (%)

- C 52,60, H 4,10, N 4,38, nalezeno (%) - C 52,57, H 4,14,

N 4,32.

Krok 2

Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ethylester 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,21 g, 3,78 mmol) se suspenduje ve směsi methanol-tetrahydrofuran-voda (20 ml, 7:2:1). Přidá se hydroxid lithný (0,262 g, 6,24 mmol) a směs se jemně zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidává se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a výsledný roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením produktu ve formě

325 žluté tuhé látky, 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl) -3 -chinol inkarboxylové kyseliny (1,08 g, výtěžek 98 %) o teplotě tání 208 až 209 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,0), 3,16 (s, 3H).

Elementární analýza: výpočet pro C_i2H_gF₃NO₂Cl (%)

- C 49,42, H 3,11, N 4,80, Cl 12,16, nalezeno (%)

- C 49,88, H 3,29, N 4,59, Cl 12,42.

Příklad 166

6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl) fenyl] methyl] -3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 229 až 231 °C.

^ΧΗ NMR (CD₃OD/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 2H,

J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2K, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J =

326

2,4), 7,13 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,9

Hz), 5,27 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2H, J = 16,7 Hz, delta V = 95,2 Hz).

Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 434,0401 (výpočet pro M-H 434,0383).

Elementární analýza: výpočet pro C_xgH_x4F_eNO₂Cl (%)

- C 52,13, H 3,22, N 3,22, nalezeno (%) - C 52,36, H 2,91,

N 3,21.

Příklad 167

6-Chlor-l-t(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 250 až 253 °C.

^XH NMR (CD_aOD/300 MHz): 7,74 (s, 1H), 7,32-7,13 (m,

327

6H) , 6,76 (d, 1Η, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,81 (ab, 2H, J = 16,3 Hz, delta = 54,7 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 400,0105 (M-H, výpočet 400,0119).

Příklad 168

6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl] methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 196 až 197 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H) , 7,18-7,12 (m, 3H), 6,85-6,81 (m, 3H) , 5,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,69 (ab, 2H, J = 15,3 Hz, delta = 111,8 Hz), 3,73 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 396,0625 (M-H, výpočet 396,0614).

328

Elementární analýza: výpočet pro C H^F^O^Cl (%)

- C 52,13, H 3,22, N 3,22, nalezeno (%) - C 52,36, H 2,91, N 3,21.

Příklad 169

6-Chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 258 až 260 °C.

^XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,78 (s, ÍH), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, ÍH, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, ÍH, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, ÍH, J = 8,7 Hz), 5,31 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2H, J = 17,1, delta ί> =91,8 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 391,0443 (M-H,

329 výpočet 391,0461).

Elementární analýza: výpočet pro ^C-_L9 ^H12^F3^N2°₂ ^C1 + 0,53 % H₂O (%) - C 57,79, H 3,55, N 7,09, nalezeno (%)

- C 57,26, H 3,17, N 6,78.

Příklad 170

6-Chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina

Tto 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 225 až 228 °C.

^XH NMR (CD₃OD-3 % TFA/300 MHz): 8,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H,

J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,67 (d, 1H,

J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2H, J =

17,2 Hz, delta V = 95,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 411,0327 (M-H,

330 výpočet 411,0359) .

Přiklad 171

6-Chlor-l,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 201 až 202 °C.

H NMR (CD^OD/300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,81-3,71 (m, 1H) , 3,47-3,39 (m, 1H) , 1,20 <t, 3H, J = 7,2 Hz) .

Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 304,0360 (M-H, výpočet 304,0352).

Příklad 172

331

(S)-6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

K roztoku 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (příklad 157) (6,75 g, 24,3 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se přidá (S) - (-)-ce-methylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mmol). K výslednému roztoku se přidá hexan (50 ml) za míchání. Míchání se přeruší a reakce se ponechá probíhat za statických podmínek při teplotě místnosti po dobu 16 h a v průběhu této doby se vytvářejí žluté krystaly. Tyto krystaly se oddělí a promyjí směsí ethylacetat-hexan (100 ml, 1:2). Výsledná žlutá tuhá látka (932 mg) se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a extrahuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. (S)-6-Chlor-l, 2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina se obdrží jako žlutá tuhá látka (648 mg, výtěžek 10 %) o teplotě tání 173 až 176 °C.

^XH NMR (aceton-d₆, 300 MHz): 7,80 (s, ÍH), 7,35 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 6,60 (široký s, ÍH), 5,20 (m, 1H).

Elementární analýza: výpočet pro C_H_tNO_F_C1 (%)

332

- C 47,40, Η 2,54, Ν 5,40, nalezeno (%) - C 47,49, Η 2,60, Ν 4,98.

Tato sloučenina vykazuje optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Optická čistota se stanovuje pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, jak se popisuje v příkladu 66.

Příklad 173

6-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava ethylesteru 6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Aldehyd (příklad 75, krok 1) (0,89 g, 3,0 mmol) se ochladí na 0 °C a zpracuje 0,5 M roztokem trimethyl(trifluormethyl)silanu (8,4 ml, 4,2 mmol) a přidají se 4 kapky 1,0 M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu

333

21,1 h. Přidá se 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce ethylacetátem, promytí vodou, roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny (1,02 g) . Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat/hexan s obdržením hnědé olejovité kapaliny (0,77 g, 58 %).

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz),

7,34 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J =

6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t,

3H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H) .

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 443 (M+H).

Krok 2

Příprava 6-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 1 (0,15 g, 0,34 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracuje se 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18,6 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetatem, promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny, které se překrystaluje ze směsi ethylacetat/hexan s obdržením bílé tuhé látky (0,03 g, 25 %) o teplotě tání 114 až 120 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,65 (s,

1H), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J =

334

8,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 341 (M-H), ESHRMS m/z 341,0241 (M-H, výpočet 341,0249).

Příklad 174

Cl

N N ^CF₃

6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]napthyridin-3-karboxylová kyselina

Krok 1

Příprava N-[5-chlorpyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamidu

K 2-amino-5-chlorpyridinu (10,0 g, 0,078 mol) (Aldrich) a triethylaminu (12 ml, 0,086 mol) v methylenchlo ridu (200 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách trimethylacetylchloríd v methylenchloridu (15 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Výsledná směs se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Odpaření filtrá

335 tu ve vakuu poskytuje bezbarvou olejovitou kapalinu (19,2 g) . Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v hexanu a ochladí, čímž dojde k vysrážení tuhé látky. Tato tuhá látka se oddělí filtrací s obdržením amidu ve formě bílé tuhé látky (14,96 g, 90 %) o teplotě tání 51,4 až 53,4 °C.

^XH NMR (CDCl^/300 MHz): 8,25-8,15 (m, 2H) , 8,00 (široký s, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).

Elementární analýza: výpočet pro C^H^N^OCl (%) - C 56,47, H 6,16, N 13,17, nalezeno (%) - C 56,72, H 6,34, N 12,88.

Krok 2

Příprava N-[5-chlor-3-formylpyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamidu

K vychlazenému (-78 °C) míchanému roztoku amidu (krok 1) (5,0 g, 0,024 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidává po kapkách terč.butyllithium (1,7 M roztok v pentanu, 32,4 ml, 0,055 mol). Po kapkách se přidává dimethylformamid (2,3 ml, 0,03 mol) při teplotě -78 °C v průběhu 3 h a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se ledová voda (200 ml) a provede se extrakce ethylacetátem. Výsledná organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na objem 20 ml. Vysráží se bílá tuhá látka, která se oddělí filtrací s obdržením formylovaného produktu (3,24 g, 56 %) o teplotě tání 168,7 až 170,8 °C.

^-H NMR (CDCl₃/300 MHz): 10,60 (široký s, 1H) , 9,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).

336

Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^N^O^Cl (%) - C

54,89, H 5,44, N 11,64, nalezeno (%) - C 54,87, H 5,42, N 11,40.

Krok 3

Příprava 2 -amino-5 -chlor-3- formylpyridinu

Produkt z kroku 2 (2,7 g, 11 mmol) a 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu s obdržením světle žluté tuhé látky (2,1 g). Tato tuhá látka se rozdělí mezi ethylacetat a 2,5 N roztok hydroxidu sodného. Ethylacetatová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky (1,7 g). Tato tuhá látka se překrystaluje z ethylacetatu s obdržením žádaného substituovaného pyridinu ve formě žlutých jehliček (1,2 g, 68 %) o teplotě tání 176,1 až 177,3 °C.

^XH NMR (CDCl_a/300 MHz): 9,80 (s, ÍH), 8,21 (s, ÍH), 7,75 (s, ÍH), 6,75 (široký s, 2H).

Elementární analýza: výpočet pro C Η N OC1 (%)

5 2

- C 46,03, H 3,22, N 17,89, nalezeno (%) - C 45,90, H 3,24,

N 17,80.

Krok 4

Příprava ethylesteru 6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny

Substituovaný pyridin z kroku 3 (1,7 g, 11 mmol),

337 bezvodý uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,3 ml, 22 mmol) se smísí v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetatem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením voskovité jantarově zbarvené tuhé látky. Tato tuhá látka se trituruje diethyletherem s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (613 mg, 18 %). Malé množství se překrystaluje z ethylacetátu pro obdržení analytických údajů. Teplota tání je 180,1 až 181,9 °C.

^XH NMR (CDCl₃/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,00 (široký s, 1H), 5,33-5,20 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H) , 1,40-1,30 (m, 3H) .

Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^N^C^F^l (%)

- C 47,00, H 3,29, N 9,13, nalezeno (%) - C 46,83, H 3,03,

N 9,18.

Krok 5

Příprava 6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[l,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny

Ester z kroku 4 (1,3 g, 4,4 mmol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 9 mmol) se smísí s tetrahydrofuranem (25 ml), methanolem (10 ml) a vodou (25 ml). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4 h, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Výsledný vodný roztok se promyje

8 diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze se okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysráží se žlutá tuhá látka (1,1 g) . Tato tuhá látka se trituruje směsí ethanol-aceton a oddělí se filtrací za odsávání s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (276 mg, 23 %) o teplotě táni 287,4 až 288,4 °C.

^XH NMR (aceton-d_g/300 MHz): 11,50 (široký s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (široký s, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H).

Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 F Cl (%)

6 2 2 3

- C 43,11, H 2,17, N 10,05, nalezeno (%) - C 42,88, H 2,03, N 10,06.

Přiklad 175

(S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karbo xylová kyselina

6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 32) (300 g, 1,04 mol) se přidá k ethylacetátu (750 ml). Směs se míchá po dobu 5 min, zahřeje se na 70 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 5 min. Výsledný roztok se ochladí na 50 °C a přidá se (S)-(-)-«-methylbenzylamin (58 g, 0,48 mol). Přidá se heptan (1880 ml) a směs se míchá po dobu 0,5 h, poté se míchání přeruší. Reakční směs se ponechá ochladit na 22 °C a odstaví na dobu 8 h. V průběhu této doby vykrystaluje sůl, která se oddělí filtrací s odsáváním. Tuhá látka se promyje směsí ethylacetat-heptan (1:3, 2 x 50 ml). Obdržená tuhá látka se vysuší při 40 °C ve vakuu (20 mm) po dobu 24 h s obdržením soli (35 g, 16 %) .

Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o obsahu 2 litry se promyje proudem dusíku a plní se deionizovanou vodou (750 ml) a solí (103 g, 0,24 mol). Tato látka se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému výše. K výsledné míchané suspenzi se po kapkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 ml) v průběhu 0,5 h za dobrého míchání při teplotě pod 20 °C a přitom krystaluje karboxylová kyselina. Po míchání po dobu 2 h se suspenze oddělí filtrací s odsáváním a tuhá látka se promyje deionizovanou vodou (5 x 50 ml) do dosažení neutrální reakce promývacích podílů. Tuhá látka se vysuší s odsáváním při 40 °C (20 mm) v průběhu 12 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky (74 g, 100 %) o teplotě tání 166,0 až 168,4 °C.

Tl NMR (aceton-d^/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,60 (s,

2H), 6,04 (q, ÍH, J = 6,8 Hz).

Hmotnostní spektrometrie m/z 310,9489 (M-H, výpočet

340

310,9450).

Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Optická čistota se určuje způsobem popsaným v příkladu 66.

Biologické vyhodnocení

Zkouška s otokem chodidla u krys vyvolaným karrageenanem.

Zkouška s otokem chodidla u krys vyvolaným karrageenanem se provádí s látkami, činidly a způsoby, které v podstatě odpovídají popisu Wintera a kol. [Proč. Soc. Exp.

Biol. Med., 111, 544 (1962)]. Do každé skupiny se vyberou krysí samci Sprague-Dawley tak, aby mezi nimi byly co nejmenší hmotnostní rozdíly. Krysy nedostávají potravu a mají volný příjem vody 16 h před zkouškou. Krysy dostávají perorálně (v objemu 1 ml) sloučeniny suspendované ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulósy a 0,025 % povrchově aktivní látky nebo samotné vehikulum. Po jedné hodině se podává subplantární injekce 0,1 ml 1% roztoku karrageenanu ve sterilním 0,9% roztoku chloridu sodného a objem nohy se měří plethysmometrem připojeným na tlakový převáděč s digitálním indikátorem. Tři h po injekci karrageenanu se opět změří objem nohy. Průměrný otok nohy ve skupině zvířat léčených lékem se srovnává s objemem u skupiny zvířat léčených placebo a stanoví se procentická inhibice otoku [Otterness a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, v: Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, (J. Lombardino, redakce 1985)]. Procentická inhibice ukazuje procento poklesu oproti objemu u kontrol stanovené tímto způsobem a údaje pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou shrnuty v tabulce I.

341

Tabulka I
Příklad	Otok krysí nohy % inhibice 30 mg/kg hmotnosti	Analgese % inhibice 30 mg/kg hmotnosti
1	57	58

Vyhodnocení aktivity COX-1 a COX-2 in vitro

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují ínhibici COX-2 in vitro. Inhibice aktivity COX-2 sloučeninami podle tohoto vynálezu popsanými v příkladech se stanoví následují čími způsoby.

a. Příprava rekombinantních bakulovirů COX

Rekombinantní COX-1 a COX-2 se připraví podle popisu Gierse a kol. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Fragment 2,0 kb obsahující kódovací oblast lidské či myší COX-1 nebo lidské či myší COX-2 se klonuje do místa BamHI vektoru přenosu bakuloviru pVL1393 (Invitrogen) pro vyvolání vektoru přenosu bakuloviru pro COX-1 a COX-2 způsobem podobným způsobu, který popisuje D. R. 0'Reilly a kol. [Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)]. Rekombinantní bakuloviry se izolují přenosem 4 μς DNA vektoru přenosu bakuloviru do hmyzích buněk SF9 (2xl0⁸) spolu s 200 ng linearizované DNA plazmidů bakuloviru způsobem používajícím fosforečnan vápenatý. Viz M. D. Summers a G. E. Smith, A Ma nual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantní viry se čistí trojnásobným čištěním

342 povlaku a připraví se materiály viru o vysokém titru (10⁷ až 10^s pfu/ml). Pro přípravu ve velkém měřítku se hmyzí buňky infikují ve fermentačních nádobách o obsahu 10 litrů (0,5 x 10^G/ml) materiálem rekombinantního bakuloviru, takže multiplicita infekce je 0,1. Po 72 h se buňky centrifugují a peleta buněk se homogenizuje v pufru Tris/sacharóza (50 mM: 25 %, pH 8,0), který obsahuje 1 % 3-[(cholamidopropyl)dimethylamonio]-1-propansulfonatu (CHPS). Homogenát se centrif ugu je při 10 000 g po dobu 30 min a výsledný supernatant se uloží při -80 °C do doby stanovení aktivity COX.

b. Stanovení aktivity COX-l a COX-2

Aktivita COX se stanoví jako množství vytvořeného PGE_z/^g proteinu/čas s použitím rozboru ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinů. Buněčné hmyzí membrány solubilizované prostředkem CHAPS obsahující příslušný enzym COX se inkubují v pufru na bázi fosforečnanu draselného (50 mM, pH 8,0) obsahujícím epinefrin, fenol a hem s přídavkem arachidonové kyseliny (10 μΜ). Sloučeniny se předem inkubují tímto enzymem po dobu 10 až 20 min před přídavkem arachidonové kyseliny. Reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se ukončí po 10 min při 37 °C/při teplotě místnosti přenosem 40 μΐ reakční směsi do pufru ELISA 160 μΐ s 25 μΜ indomethacinem. Vytvořený PGE₂ se měří standardním způsobem ELISA (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabulka II.

c. Rychlé stanovení aktivity COX-l a COX-2

Aktivita COX se stanoví jako množství vytvořeného PGE /μ9 proteinu/čas s použitím rozboru ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinů. Hmyzí buněčné membrány solubilizované CHAPS obsahující příslušný enzym COX se inkubují

343 v pufru na bázi fosforečnanu draselného (0,05 M fosforečnan draselný, pH 7,5, 2 μΜ fenol, 1 μΜ hem, 300 μΜ epinefrin) s přídavkem 20 μΐ 100 μΜ roztoku kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny se předem inkubují enzymem po dobu 10 min při teplotě 25 °C před přídavkem arachidonové kyseliny. Reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se přeruší po dvou min při 37 °C/teplotě místnosti přenosem 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ pufru ELISA s indomethacinem o koncentraci 25 μΜ. Vytvořený PGE_z se měří standardním rozborem ELISA (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabulka II.

Tabulka II

Příklad	COX-2* IC_so μΜ	COX-1* IC_so μΜ	COX-2 IC μΜ 5 0	COX-1 IC μΜ
1	0, 3	45
2	<0,1	78	<0,1	5,0
6	<0,1	>100
7	0,1	16	<0,1	1,0
8	<0,1	61	<0,1	21
9	<0,1	1,4	<0,1	<0,1
12	7	55
13	0,3	>100
14	>100	>100
15	>0,1	11	133,6	44
16	<0,1	24	1,4	51
18	12	>100
21	11	3,5
22	>100	>100
23	7	>100	24	>100
25	>100	78
26	>100	20

344

Pokračování

COX-2*	COX-1*	COX-2	COX-1
IC μΜ	IC μΜ 5 0 ~	IC μΜ 50	IC μΓ 5 0 ~
67	>100
<0,1	>100
<0,1	1,2	16	3,8
<0,1	94
0,3	31	0,3	0,7
<0,1	5,7	8,2	28
2,2	8,9	1,7	11
0,2	6,2	25,7	57
0,2	45	1,3	>100
<0,1	24	74	43
<0, 1	2,3	<0,1	11
99	85
0,3	72	21	>100
0,2	47	46	>100
0,2	24	74	43
1,9	31	1,7	>100
24	>100	31	>100
79	>100
20	>100
8	13	6	>100
19	>100
46	>100	53	>100
12	>100	29	>100
21	10	21	>100
43	>100
1,4	>100
<0,1	i,0
82	38	<0,1	16,9
<0,1	30	<0,1	6,7

345

Tabulka II Pokračování

Příklad	COX-2* IC_so μΜ	COX-1* IC_so μΜ	COX-2 IC μΜ	COX-1 IC μΜ
81	<0, 1	10,5	<0,1	1,6
82	<0, 1	16	<0, 1	5, 6
83	<0,1	9,6	<0,1	1,4
84	0,1	25	<0,1	2,8
88	<0, 1	12,4	<0,1	6,4
91	<0, 1	23	0,2	36
96	0,2	>100	0,3	100
97	0,2	78	0,1	25
98	2,0	>100	1,5	19
99	0,2	36	<0,1	23
101	<0,1	18	<0,1	16
103	36	61
104	<0,1	24	<0,1	8,2
105	0,3	4,5	0,2	0,1
106	0,2	21	<0,1	5,7
114	<0, 1	<0, 1	<0,1	<0,1
115	<0,1	<0,1	<0,1	<0,1
116	<0, 1	<0, 1	<0, 1	<0, 1
120	<0,1	98	<0,1	33
125	<0,1	0,2	<0,1	<0,1
129	0,2	2,6	<0,1	0,3
138	0,3	42,5	<0,1	11,1
152	<0,1	74	<0,1	10
154	0,5	68,5	<0,1	37
155	<0,1	1,6	<0,1	<0,1
156	<0,1	0,8	<0,1	0,1

* rychlé stanovení

346

Tento vynález též zahrnuje skupinu farmaceutických prostředků obsahujících aktivní sloučeninu obecného vzorce I spolu s jednou netoxickou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a/nebo zředbvacím prostředkem a/nebo adjuvantem (společně uváděnými zde jako nosiče) a v případě požadavku s dalšími účinnými složkami. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, přednostně ve formě farmaceutického prostředku přizpůsobeného k tomuto způsobu podávání a v dávce účinné pro zamýšlené léčení. Účinné sloučeniny a prostředky se mohou například podávat perorálně, intravaskulárně, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárně a lokálně.

Pojem kombinovaná léčba při definici použití prostředku inhibujícího cyklooxygenasu-2 a dalšího farmaceutického prostředku má význam zahrnující podávání každého prostředku postupně v dávkovacím režimu, který zajistí příznivé účinky kombinace léku a tento pojem též zahrnuje současné podávání těchto prostředků v podstatě současně, jako je tomu v jedné tobolce mající pevný poměr těchto aktivních složek nebo ve více oddělených tobolkách pro jednotlivé prostředky.

Pojem terapeuticky účinné znamená množství každého prostředku, které dosahuje cíle zlepšení závažnosti onemocnění a frekvence výskytu v průběhu léčby každým prostředkem samotným při předcházení nepříznivým vedlejším účinkům, které obvykle souvisí s alternativními způsoby léčení.

Pro perorální podávání může být farmaceutický prostředek například ve formě tablety, tobolky, suspenze či kapaliny. Farmaceutický prostředek se přednostně zhotovuje ve formě dávkové jednotky obsahující dané množství účinné složky. Příklady těchto dávkových jednotek jsou tablety či to347 bolky. Účinná složka se též může podávat injekcí jako prostředek, ve kterém lze například použít fyziologický roztok, dextrosu nebo vodu jako vhodný nosič.

Množství podávaných terapeuticky účinných složek a dávkovači režim pro léčení chorobného stavu sloučeninami a/nebo prostředky podle tohoto vynálezu závisí na řadě faktorů včetně stáří, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, na závažnosti onemocnění, cestě a frekvenci podávání a na dané použité látce, takže se může v širokém rozmezí měnit. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat účinné složky v rozmezí zhruba 0,1 až 2000 mg, přednostně v rozmezí zhruba 0,5 až 500 mg a nejlépe mezi zhruba 1 až 100 mg. Vhodná denní dávka může být mezi zhruba 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně mezi zhruba 0,5 a zhruba 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe mezi zhruba 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato denní dávka se může podávat v jedné nebo ve čtyřech dílčích dávkách denně.

V případě psoriázy a dalších kožních stavů může být vhodná aplikace lokálního přípravku těchto sloučenin podle tohoto vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.

Pro záněty očních a dalších vnějších tkání, například ústních a kožních, se prostředky přednostně aplikují jako lokální mast či krém nebo jako čípek obsahující účinné složky v celkovém množství například 0,075 až 30 hmotnostních procent, přednostně 0,2 až 20 hmotnostních procent a nejlépe 0,4 až 15 hmotnostních procent. Při přípravě masti lze použít účinné složky buď s parafinovým nebo vodným masťovým základem. Alternativně lze účinné složky připravit ve formě krému s krémovou bází oleje ve vodě. V případě požadavku mů348 že vodná fáze krémového základu zahrnovat například alespoň 30 hmotnostních procent polyolu, jako je propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Lokální přípravky mohou zahrnovat sloučeninu zvyšující absorpci či penetraci účinné složky kůží nebo dalšími zasaženými plochami. Příklady takových prostředků pro zvýšení dermální penetrace zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též podávat transdermálním zařízením. Preferuje se lokální podávání použitím náplasti buď typu zásobníku a porézní membrány nebo tuhé matrice. V každém případě se účinná složka dodává nepřetržitě ze zásobníku nebo mikrotobolek membránou do adhesiva permeabilního pro účinnou složku, které je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud se účinná složka absorbuje kůží, podává se příjemci řízený a předem určený přísun této účinné složky. V případě mikrotobolek může opouzdřovací prostředek rovněž působit jako membrána.

Olejovitá fáze emulzí podle tohoto vynálezu se může vytvářet ze známých složek známým způsobem. Tato fáze může obsahovat pouze emulgátor, avšak může též obsahovat směs alespoň jednoho emulgátoru s tukovou či olejovitou složkou nebo s oběma složkami, tukovou i olejovitou. Přednostně se používá hydrofilní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Také se preferuje použití obou složek, olejové a tukové. Spolu s emulgátorem (emulgátory), se stabilizátorem (stabilizátory) nebo bez nich se připraví tak zvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvoří tak zvaný emulgační masfový základ, který tvoří olejovitou dispergovanou fázi krémových prostředků. Emulgátory a emulgační stabilizační prostředky vhodné pro použití v přípravku podle tohoto vynálezu zahrnují Tween

349

60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearat a laurylsulfat sodný kromě jiných prostředků.

Volba vhodných olejů či tuků pro přípravek se zakládá na dosažení žádaných kosmetických vlastností, jelikož rozpustnost účinné složky ve většině olejů běžně užívaných ve farmaceutických emulzních prostředcích je velmi nízká. Proto by měl krém být přednostně nemastný, neměl by vytvářet skvrny a měl by umožňovat vymytí při vhodné konzistenci, která by bránila vytékání z tub či jiných nádobek. Lze použít jednosytné či vícesytné alkylestery s přímým či rozvětveným řetězcem, jako je di-isoadipat, isoacetylstearat, propylenglykolový diester kokosových mastných kyselin, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-ethylhexylpalmitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Mohou se použít samotné nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně lze použít lipidy o vysokém bodu tuhnutí, jako je bílý měkký parafin a/nebo kapalný parafin či jiné minerální oleje.

Přípravky vhodné pro lokální podávání do oka rovněž zahrnují oční kapky, ve kterých jsou aktivní účinné složky rozpuštěné či suspendované ve vhodném nosiči, zejména ve vodném rozpouštědle pro účinné složky. Protizánětlivé účinné složky jsou přednostně přítomné v takových prostředcích v koncentracích 0,5 až 20 %, s výhodou 0,5 až 10 % a zejména okolo 1,5 hmotnostních procent.

Pro terapeutické účely se účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obvykle kombinují s jedním či více adjuvanty vhodnými pro indikovaný způsob podávání. Při perorálním podávání se tyto sloučeniny mohou mísit s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, celulosovými estery alkanových kyše350 lin, celulosovými alkylestery, mastkem, kyselinou stearovou, stearatem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, akáciovou klovatinou, alginatem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem s následným tabletováním nebo uzavíráním do tobolek pro vhodný způsob podávání. Tyto tobolky či tablety mohou obsahovat prostředek s řízeným uvolňováním, který lze získat disperzí účinné látky v hydroxypropylmethylcelulose. Přípravky pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných či nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků či suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků či granulí s jedním či více nosiči či zřeďovacími látkami popsanými pro použití v prostředcích pro perorální podávání. Tyto sloučeniny se mohou rozpouštět ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlněných semen, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Ostatní adjuvantní látky a způsoby podávání jsou dobře a široce známé v oblasti farmacie .

Všechny zmíněné odkazy se zde zahrnují formou citace, tak, jako kdyby se zde popisovaly. Prioritní dokument, USSN 60/044 485 se rovněž zahrnuje formou citace.

I když se tento vynález popisuje vzhledem k jeho specifickým ztělesněním, netvoří podrobnosti těchto ztělesnění žádná omezení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce 1' ve kterém se

X volí z případů atom kyslíku, atom síry, skupina CR^cR^to a NR^a,

R^a se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenyl-(C_x-C₃ alkylová skupina) , alkylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, acyl- a karboxy-(C_x-C_e alkylová skupina),

R^to a R^c se nezávisle volí z případů atom vodíku, C_x-C₃ alkylová skupina, fenyl-(C_x~C₃ alkylová skupina), C -C₃perfluoralkylová skupina, atom chloru, C_i-C_g-alkylthioskupina, C_x-C_g alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_x-C₃ alkylová skupina),

R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, C_x-C_g alkylsulfonylaminokarbonylová

352 skupina a C_x-C_g alkoxykarbonylová skupina,

R' ' se volí z případů atomu vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina, a C₂-C_g alkenylová skupina,

R^x se volí z případů C_x-C₃ perfluoralkylová skupina, atom chloru, C_x-C_g alkylthioskupina, C₁~C alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_x-C₃ alkylová skupina),

R² je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C_x-C_g alkylová skupina, C_,-C_g alkenylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina, halo-(C₂-C_g alkinylová skupina), aryl-(C -C alkylová skupina), aryl-(C₂-C_g alkinylová skupina), aryl-(C₂-C_g alkenylová skupina, C_x-C_g alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C_x-C_g alkylthioskupina, C_x-C_g alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, C_x-C_galkoxy-(C_i~C_g alkylová skupina), aryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), heteroaryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), aryl-(C_i-C_g alkoxy)-(C_x-C_g alkylová skupina), C_x-C_ghaloalkylová skupina, C_x~C_g haloalkoxyskupina, C_x-C_ghaloalkyl- thioskupina, C_x-C_g haloalkylsulfinylová skupina, C_x-C_g haloalkylsulfonylová skupina, (C_x-C₃halo- alkyl)-(C_x-C₃ hydroxyalkylová skupina), C_x~C_ghydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(C -C alkylová skupina), C_x-C_g alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(C_x-C_g alkylaminoskupina), heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(C_x-C_g alkylaminoskupina), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, C_x-C_s alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová sku353 pina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, C_i-C₆ alkylsulfonylová skupina, aryl-(C -C_e alkylsulfonylová skupina), případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -C_g alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(C_i~C_e alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, Cý-Cý alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C₃-C_g haloalkylkarbonylová skupina a C -C_g alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,

A^x, A², A³ a A⁴ se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 2 z atomů A^x, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo

R² spolu s kruhem A tvoří skupinu zvolenou z případů naftylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolizinylová skupina, chinoxalinylová skupina a dibenzofurylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které

X se zvolí z příkladů atom kyslíku, atom síry, skupina CR^cR^to a skupina NR^a,

R^a se zvolí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenylová -(C -C alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy-(C -C -alkylová) skupina,

354

R^to a R^c se zvolí nezávisle na sobě z případů atom vodíku,

C -C₃ alkylová skupina, fenyl-(C_x-C₃ alkylová) skupina,

C -C₃ perf luoralkylová skupina, atom chloru, C/-C_ě alkylthioskupina, C_x-C_galkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_x-C₃ alkylová) skupina, R se zvolí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C -alkylsulf onylaminokarbonylová skupina a C_x-C_g-alkoxykarbonylová skupina,

R¹' se zvolí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina a C₂-C_g alkenylová skupina,

R^x se zvolí z případů C -C perfluoralkylová skupina, atom chloru, C_x-C_e alkylthioskupina, C_x-C_g alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C_x-C₃ alkylová) skupina,

R² je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C_x~C_g alkylová skupina, C₂-C_galkenylová skupina, (C₂-C_g alkinylová) skupina, halo-(C₂-C_galkinylová) skupina, aryl-(C_x-C₃ alkylová) skupina, aryl-(C₂-C_g alkinylová) skupina, aryl-(C₂-C_g alkenylová) skupina, C_x-C_g alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C -C alkylthioskupina, C_x~C_g alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, (C_x-C_g alkoxy)-(C_x-C_g alkylová) skupina, aryl-(C_x-C_g alkoxyskupina), heteroaryl-(C -C -alkyloxyskupina ), aryl-(C_x-C_g alkoxy)-(C_x-C_g alkylová) skupina, C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C haloalkoxyskupina,

C_x-C_g haloalkylthioskupina, C_x-C_g haloalkylsulfinylová skupina, C_x-C_g haloalkylsulfonylová skupina, (C_x~C₃ haloalkyl) -(C_x-C₃ hydroxyalkylová) skupina, C_x~C_g hydroxyalkylo vá skupina, hydroxyimino-(C_x~C_g alkylová) skupina, C_x-C_galkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(C_x-C_g alkyl355 amino) skupina, heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(C^-C*. alkylamino)skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, C -C₆ alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfo nylová skupina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová) skupina, heteroaryl-(C -C alkylaminosulfonylová) skupina, heterocyk lylsulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, aryl-(C -C alkylsulfonylová) skupina, případně substituova ná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(Cý-Cý alkylkarbonylová) skupina, heteroaryl-(C -C_g alkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C_i-C_ghaloalkylkarbonylová skupina a C -C alkylkarbonylová skupi na a atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem A vytvářej naftylovou nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které

X se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR^a, ve které

R^a se zvolí z případů atom vodíku, C -C₃ alkylová skupina a (případně substituovaná fenylmethylová skupina,

R je karboxylová skupina,

356

R'' se zvolí z případů atom vodíku a C₂-C₆ alkenylová skupina,

R¹ je C_x~C₃ perfluoralkylová skupina,

R² je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C_x-C_g alkylová skupina, C₂-C_galkenylová skupina, C₂-C_g alkinylová skupina, halo-(C₂-C_ealkinylová) skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylová) skupina, fenyl-(C₂-C_e alkinylová) skupina, fenyl-(C-C alkenylová) skupina, C^-C^ alkoxyskupina, methylendioxyskupina, (C_x-C₃alkoxy)-(C-C alkylová) skupina, C-C alkylthioskupina, C_x-C₃ alkylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, (C_x-C₃ haloalkyl)-(C_x-C₃hydroxyalkýlová skupina), fenyl-(C_x-C₃ alkoxy)-(C_x-C₃ alkylová) skupina, C_x-C₃ haloalkylová skupina, C_x-C₃ haloalkoxyskupina, C_x-C₃ haloalkylthioskupina, C_x-C₃ hydroxyalkylová skupina, (C_x-C₃ alkoxy)-(C_x~C₃ alkylová) skupina, hydroxyimino-(C_x-C₃ alkylová) skupina, C_x-C_g alkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina,

N-(fenyl-C_x-C_g alkyl)-aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C_x-C_e alkyl)aminosulfonylová skupina, fenyl-(C_x-C₃alkylsulfonylová) skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, C_x-C₆ alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná až devítičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(C_x-C₆ alkylkarbonylové) skupina, fenylkarbonylová skupina, 4-chlorfenylkarbonylová skupina, 4-hydroxyfenylkarbonylová skupina, 4-trifluormethylfenylkarbonylová skupina, 4-methoxyfenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a C_x-C_s alkylkarbonylová skupina,

357 atomy

A^x, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle zvolí jako atomy uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A², A³ a A⁴jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou, benzofurylfenylovou nebo chinolylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které

X se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®,

R^a se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a {4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R' ' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R^x se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² je jedna či více skupin zvolených nezávisle na sobě z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupí358 na, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, případně substituovaná fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A^x, A², A³ a A⁴jsou atomy uhlíku nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
5. Sloučenina podle nároku 4 zvolená z následujícího

359 souboru sloučenin a jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí
6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-(1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8- chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 360

-karboxylová kyselina,

8 - fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7-isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina,

7 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

7- (l-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6 -chlor-7-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8- ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6 -chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6 -chlor-7 -fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

361

6.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-nitro-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-amino-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny,

6 -chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8 - chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8 -chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6.8- difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8 -fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6- brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (Ν,Ν-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1362

-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ (4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(1,l-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ (2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benz opyran- 3 -karboxy1ová kyselina,

6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-N,N-diethylaminosulfonyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenylacetyl-2 -1 rifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ [ (2-furylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- [ (fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6 - [ [ (fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

363

6 -j od-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina,

5.6- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2.6- bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5.8- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3364

-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kysleina,

6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxyová kyselina,

8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

365

6- chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo366 pyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methylthío)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

367

6-chlor-2- (trifluormethyl) -4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová

368 kyselina,

6,8-dichlor-l, 2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6,7-difluor-l,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)- 3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-1,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

369

2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,

6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina,

3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.

6. Sloučenina podle nároku 2, ve které

X je atom kyslíku,

R je karboxylová skupina,

R’ ' se zvolí z případů atom vodíku a C₂-C_g alkenylová skupina,

R¹ se zvolí z C_x-C₃ perfluoralkylových skupin,

R² značí jednu či více skupin zvolených nezávisle z případů atom vodíku, atom halogenu, C_i-C_e alkylová skupina, fenyl- (C -C alkylová) skupina, fenyl-(C_,-C_s alkinylová) skupina, fenyl-(C -C₆ alkenylová) skupina, C_i~C_g alkoxyskupina, feny loxy skup ina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryloxyskupina, fenyl-(C-C₆ alkyloxy) skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryl-(C -C alkyloxyskupina), C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C_e haloalkoxyskupina, N-(C_x-C_e alkyl)aminoskupina, N,N-di-(C_x-C_g alkyl)aminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-C_x-C_g alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N- (heteroaryl)-(C_x-C_g alkylaminoskupina), nitroskupina,

370 aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-(C -C alkyl)aminosulf onylová skupina, N,N-di-(C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C_i-C_g alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, C -C_galkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(C -C alkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C -C_g alkylkarbonylová skupina, atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tří z atomů A¹, A², A³ a A⁴jsou atomy uhlíku, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny

7. Sloučenina podle nároku 6, ve které

X je atom kyslíku,

R je karboxylová skupina,

R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom

371 jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-1-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trífluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina,

N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina a jeden z atomů

A¹, A², A³ a A⁴ je atom dusíku a ostatní tři jsou atomy

372 uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
9. Sloučenina podle nároku 7, ve které

X je atom kyslíku,

R je karboxylová skupina,

R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí jednu nebo více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, triflurmethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, hydroxymethylová skupina, hydroxyimino373 methylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylo vá skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina,

N- (furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylo vá skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fe nylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami zvo lenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupí na, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylo vá skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbony lová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
10. Sloučenina podle nároku 9 zvolená z násleujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí

6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6 -chlor-7-methyl- 2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1374

-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-(1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyse1ina,

7- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6 -trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(difluormethyl)-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2,6-bis((trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

375

5,6,7 -trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy] -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6- [4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3376

-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-chlor-8-[4methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(4-bromfenyl) -2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina.
11. Sloučenina podle nároku 2, ve které

X je atom síry,

R je karboxylová skupina,

R¹ se zvolí z CýCý perfluoralkylových skupin,

377

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -C alkylová skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylová) skupina, fenyl-(C₂~C_g alkinylová) skupina, fenyl-(C₂-C_g alkenylová) skupina, C_x-C_g alkoxyskupina, fenyloxyskupina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryl oxyskupina, fenyl-(C_x-C₄ alkoxyskupina), pětičlenná či šestičlenná heteroaryl-(C_x-C_g alkyloxyskupina), C_x-C_g haloalky lová skupina, C_x-C_g haloalkoxyskupina, C_x-C_g alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-C_x~C_g alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl)-(C_x-C_g alkylaminoskupina) , nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina,

N-(fenyl)-(C_x-C_g alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl) -(C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, C_x-C_g alkylsulfonylová skupina případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná až šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylkarbonylová) skupina, heteroaryl karbony lová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C_x-C_g alkylkarbonylová skupina, atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
12. Sloučenina podle nároku 11, ve které

378

X je atom síry,

R je karboxylová skupina,

R’' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmet hoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupi na, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupi379 na, fenylová skupina, fenylová skupina subvstituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulf onylová skupina, benzimidazolylová skupina, theienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylovou skupinou, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy

A^x, A², A³ a A⁴ kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
13. Sloučenina podle nároku 12 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí

6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran- 3 -karboxylová kyselina,

7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová

380 kyselina,

6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,

2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina a

6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina.
14. Sloučenina podle nároku 2, ve které

X je NR”,

R^a se zvolí z případů atom vodíku, C_x-C₃ alkylová skupina, fenyl-(C -C alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy- (C -C alkylová) skupina,

R je karboxylová skupina,

R¹ se zvolí z C_x-C₃ perfluoralkylových skupin,

R² značí jednu či více skupin zvolených nezávisle na sobě z případů atom vodíku, atom halogenu, Cý-Cý alkylová skupina, fenyl-(C_x-C_g alkylová) skupina, fenyl-(C₂-C_s alkinylová) skupina, fenyl (C₂-C_g alkenylová) skupina, C_x-C_g alkoxyskupina, fenyloxyskupina, pěti či šestičlenná heteroaryloxysku pina, fenyl-(C_x-C_s alkyloxyskupina), heteroaryl-(C^-C^ alkyloxyskupina) s pětičlenným až šestičlenným heterocyklic

381 kým kruhem, C_x-C_g haloalkylová skupina, C_x-C₆ haloalkoxysku pina, C -C_g alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,

N-(fenyl)-(C_x-C_galkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl)-(C_x-C_g alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulf onylová skupina, N-(fenyl)-(C-C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl)-(C -C_g alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až šestičlenná heterocyklylsul fonylová skupina, C_x-C_g alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(C_x-C_galkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C-C alkylkarbonylová skupina, atomy

A^x, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku, nebe isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
15. Sloučenina podle nároku 14, ve které

X je skupina NR^a,

R^a se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,

382

R je karboxylová skupina,

R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R^x se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,

R² značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina,

1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyl oxy skupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou

383 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy

A¹, A², A³ a A⁴ kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
16. Sloučenina podle nároku 15 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

384

6-chlor-l,2-dihydro-1-methyl-2 -(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)methyl] -2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina,

6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina.
17. Sloučenina podle nároku 2, ve které

X se zvolí z případů atom kyslíku, arom síry a skupina NR“,

R“ se zvolí z případů atom vodíku, C-C alkylová skupina, fenyl-(C_x-C₃ alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy-(C-C alkylová) skupina,

R je karboxylová skupina,

R^x se zvolí z C_x~C₃ perfluoralkylových skupin, atomy

A^x, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A²

385

A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku a

R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
18. Sloučenina podle nároku 17, ve které

X se zvolí z příkladů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®,

R® se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a (4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,

R je karboxylová skupina,

R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,

R¹ se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina, atomy

A^x, A², A³ a A⁴ kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A¹, A², A³ a A⁴ jsou atomy uhlíku nebo

R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu,

386 nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
19. Sloučenina podle nároku 18 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů či farmaceuticky přijatelných solí

2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,

6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina a

3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.
20. Sloučenina obecného vzorce I ve které

387

X se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR^a,

R^a je alkylová skupina,

R se zvolí z případu karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylsulfonylamínokarbonylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,

R^x se zvolí z případů haloalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina případně substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů alkylthioskupina, nitroskupina a alkylsulfonylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, aralkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkyloxyskupina, haloalkylová skupina, haloalkoxyskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, heteroarylaminoskupina, heteroarylalkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aralkylaminosulfonylová skupina, heteroaralkylaminosulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aralkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a alkylkarbonylová skupina nebo R² spolu

388 s kruhem A tvoři naftylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které

X je atom kyslíku nebo atom síry,

R se zvolí z případů karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina,

R¹ se zvolí z případů nižší haloalkylová skupina, nižší alkylová skupina a fenylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulf onylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, heteroarylalkylaminosulfonylová skupina s pštičlenným až šestičlenným heterocyklickým kruhem, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku, nižší alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší alkylkarbonylová skupina nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
22. Sloučenina podle nároku 21,

389 ve které

X je atom kyslíku nebo atom síry,

R je karboxylová skupina,

R^x je nižší haloalkylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolené z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, heteroarylalkylaminosulfonylová skupina s pětičlenným či šestičlenným heterocyklickým kruhem, nižší aralakylaminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující dusík, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší karbonylová skupina nebo R² spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
23. Sloučenina podle nároku 22, ve které

R je karboxylová skupina,

R^x se zvolí z případů fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, difluorethylová skupina, difluorpropylová skupina, dichlor390 ethylová skupina, dichlorpropylová skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, terč.butyloxyskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, N,N-dimethylaminoskupina, Ν,Ν-diethylaminoskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-ethylsulfonylová skupina, 2,2-dimethylethylaminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-(2-methylpropyl)aminosulfonylová skupina, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina, 2,2-dimethylpropylkarbonylová skupina, fenylacetylová skupina a fenylová skupina nebo R² spolu s atomem kruhu A tvoří naftylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
24. Sloučenina podle nároku 23, ve které

R je karboxylová skupina,

R¹ je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová

391 skupina a

R² značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina,

N- (2-fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, 2-methylpropylaminosulfonylová skupi na, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupi na, benzylkarbonylová skupina a fenylová skupina nebo R²spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
25. Sloučenina podle nároku 24 zvolená z následujících sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí

6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,

6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina,

392

7- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- brom-2-trifluormethyl-2 Η-1-benzopyran-3 -karboxy1ová kyselina,

8- chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6 -trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- bis(dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,

6 -chlor-8-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy

393 lová kyselina,

8 -chlor-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina,

6-brom-8 -chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-6-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-brom-5-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(methylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,

6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,

6-[(1,l-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benz opyran-3-karboxylová kyselina,

6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

394

6 -fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

8-chlor-5,6-dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6.8- dichlor-(S)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-benzylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[[N-(2-furylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-[[N-(2-fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6- j od-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

7- (1,1-dimethylethyl)-2-pentafluorethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,

6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina.
26. Sloučenina obecného vzorce II

R· ,co₂h

R

R (II)

395 ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry,

R² je nižší haloalkylová skupina,

R³ se zvolí z případů atom vodíku a atom halogenu,

R⁴ se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, niž ší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylamino sulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina a pětičlenná až šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku,

R⁵ se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupi na, atom halogenu, nižší alkoxyskupina a arylová sku pina a

R⁶ se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a arylová skupina nebo isomer farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
27. Sloučenina obecného vzorce Ila

396 ve které

R³ se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,

R⁴ se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulf onylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenná či šestičlenná hetero397 cyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku,

R^s se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a

R^e se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
28. Sloučenina podle nároku 27, ve které

R³ se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,

R⁴ se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,

R^s se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a

R^s se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová

398 skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
29. Sloučenina obecného vzorce lib ve které

R³ se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,

R⁴ se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší halo399 alkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenné či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenné až šestičlenná heterocyklylsulfonylové skupina obsahující atom dusíku,

R⁵ se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a

R^e se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxylakylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
30. Sloučenina podle nároku 29, ve které

R³ se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,

R⁴ se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupí400 na, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,

R^s se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a

R⁶ se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
31. Sloučenina obecného vzorce líc ve které

R^a se zvolí z případů atom vodíku a nižší aralkylová skupina,

R³ se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší

401 alkoxyskupina a atom halogenu,

R⁴ se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkýlová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenná či šestičlenná heterocyklosulfonylová skupina obsahující atom dusíku,

R^s se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a

R^s se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

402
32. Sloučenina podle nároku 31, ve které

R^a je atom vodíku,

R³ se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,

R⁴ se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,

R⁵ se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a

R^s se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
33. Způsob léčení poruchy zprostředkované cyklooxygenasou-2, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení subjektu, který má tuto poruchu nebo je citlivý vůči této poruše, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároku l až 31 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.

ι Λ i

403
34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je zánět.
35. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je artritida.
36. Způsob podle ríároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je bolest.
37. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je horečka.
38. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin podle nároků 1 až 31 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.