CN1768050A - 用于治疗炎症的苯并吡喃化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于治疗环氧化酶－2所介导的病症相关的病况的方法与化合物。特别涉及的化合物是由结构式1所界定的苯并吡喃及其类似物。其中Z、X、R1、R2、R3与R4如说明书所述。

Description

用于治疗炎症的苯并吡喃化合物
技术领域
本发明属于消炎药剂领域，并特别涉及用于治疗环氧化酶-2所介导的病症(诸如发炎和与发炎相关病症)的化合物、组合物与方法。
背景技术
前列腺素在发炎过程中具有重要作用；抑制前列腺素的产生，特别是PGG2、PGH2与PGE2的产生，一直是消炎药物研发工作的共同目标。然而，具有降低前列腺素所引发的疼痛及与发炎过程相关的肿胀的活性的普通非类固醇类消炎药(NSAID)，亦具有影响其他前列腺素所调节的与发炎过程无关的过程的活性。因此，使用高剂量的最常见的非类固醇类消炎药可能产生严重的副作用，包括具有致命危险的溃疡，它们的治疗潜力因而受限。替代非类固醇类消炎药的方案是使用皮质类固醇，其具有甚至更多的严重副作用，特别当涉及长期治疗的情况。
已发现先前的非类固醇类消炎药是通过抑制人类花生四烯酸/前列腺素途径中的酶，包括环氧化酶(COX)，而抑制前列腺素的产生。最近所发现的一种与发炎相关的诱导酶(称为“环氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”)，提供了一种可行的抑制目标，其更有效地减少发炎，并产生较少与较不严重的副作用。
第6,034,256号美国专利述及一些适用于治疗发炎病况的苯并吡喃化合物。第6,077,850号美国专利进一步述及适用于治疗发炎病况的苯并吡喃化合物。一些适用于治疗发炎病况的其他苯并吡喃化合物亦述于第6,271,253号美国专利。
发明内容
新的苯并吡喃衍生物是安全与有效的消炎药剂。在此所公开的被取代的苯并吡喃衍生物，更好地选择性地抑制环氧化酶-2而非环氧化酶-1。
本发明的化合物从未曾被描述为消炎性环氧化酶抑制剂。
提供下列说明部分，以协助本领域技术人员施行本发明。即使如此，该详细说明部分不应视作为相称地限制本发明，因为一般本领域技术人员可在这里所述的实施方案中进行修饰或变化，而不偏离本案的发明发现的精神或范畴。
在此所引述的各参考文献的内容，包括它们的原始参考文献内所引述的参考文献的内容，在此完整地并入本案以供参考资料。
在本发明的众多实施方案中，提供了具有结构式1的化合物或其药学上可接受的盐类，
其中：X选自下列组中：氢、烷基及一种药学上可接受的阳离子；Z选自下列组中：氧、硫与NH；其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基杂芳基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、炔基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷基氨基、芳基炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二烷基氨基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：烷基、烷氧基、烷基氨基、氰基、卤代基、卤代烷基、羟基及硝基。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包括具有结构式1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中Z、X、R1、R2、R3与R4各独立地如上所述；并且包括一种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步提供在需要该项治疗或预防的患者中，用于治疗或预防环氧化酶-2所介导的病症的一种方法，其中该方法包括对于该患者施用一定量的具有结构式1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中Z、X、R1、R2、R3与R4各独立地如上所述；并且其中该化合物的量是有效治疗或预防环氧化酶-2所介导的病症。
本发明的化合物适用于治疗患者的发炎但不限于此，其适用于治疗环氧化酶-2所介导的其他病症，诸如作为治疗疼痛与头痛包括偏头痛的止痛剂，或作为治疗发烧的解热剂。例如，本发明的化合物适用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及青少年型关节炎。本发明的这些化合物将适用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛性痉孪、早产、肌腱炎、粘液囊炎、过敏性神经炎、细胞巨化病毒侵染性、细胞凋亡包括HIV引发的细胞凋亡、腰痛、肝脏疾病包括肝炎、皮肤相关病况诸如牛皮癣、湿疹、痤疮、紫外线伤害、灼伤及皮肤炎。本发明的化合物亦将适用于治疗肠胃道病况，诸如炎性肠疾病、克罗恩氏(Crohn)病、胃炎，肠易激综合征及溃疡性结肠炎。本发明的化合物将适用于治疗下列疾病中的发炎现象：偏头痛、结节性动脉周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏(Hodgkin)病、皮硬化症、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接合点疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化症、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特氏(Bechet)综合征、多肌炎、牙龈炎、肾炎、超敏反应、手术后所发生的肿胀现象包括脑水肿、心肌局部缺血等。本发明的化合物亦将适用于治疗眼部疾病，诸如视网膜炎、结膜炎、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、眼色素层炎、眼睛畏光、涉及眼内压力升高的病况(包括青光眼)、肉样瘤病、黄斑变性(包括湿型黄斑变性与干型变性)、眼睛新血管生成、视网膜新血管生成(包括受伤或感染后的新血管生成)、对于移植角膜的排斥作用、晶状体后纤维增生、眼部手术后的发炎现象(包括白内障手术、视网膜剥离手术、晶状体植入手术、角膜移植手术与屈光手术)、眼睑炎、眼内炎、巩膜外层炎、角膜炎、角膜结膜炎、干眼症、莫伦氏(Mooren)溃疡、黄斑部水肿、手术中的瞳孔缩小、眼睛疼痛及眼部组织的急性伤害。本发明的化合物亦将适用于治疗肺部发炎，诸如与病毒感染及囊肿性纤维化相关联的疾病；及适用于治疗骨吸收诸如与骨质疏松症相关联的疾病。
本发明的化合物亦将适用于治疗中枢神经系统病症，诸如皮质痴呆症包括阿尔兹海默氏(Alzheimer)症、精神分裂症、神经变性及源自中风、局部缺血与外伤的中枢神经系统损伤。“治疗”一词包括部份或完全地抑制痴呆症，包括阿尔兹海默氏(Alzheimer)症、血管性痴呆症、多重梗塞性疾呆症、早老性痴呆症、酒精性痴呆症及老年型痴呆症。
本发明的化合物适于作为消炎药剂，诸如用于治疗关节炎，并其具有副作用的伤害性显著较低的附加优点。这些化合物亦将适用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征及肝脏疾病。本发明的化合物亦将适用于治疗疼痛，但不限于手术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛及源自癌症的疼痛。
上述方法亦将适于在患者中治疗与预防与发炎相关的心血管病症。该方法将适用于治疗与预防血管疾病；冠状动脉疾病；血管瘤；血管排斥作用；动脉硬化症；动脉粥样硬化，包括心脏移植性动脉粥样硬化；心肌梗塞；动脉栓塞症；中风；血栓形成，包括静脉血栓形成；心绞痛，包括不稳定型心绞痛；冠状动脉斑发炎作用；细菌引发的发炎作用，包括引发的发炎；病毒引发的发炎；及与手术程序相关联的发炎作用，诸如血管接合手术包括冠状动脉旁路手术；血管重建手术包括血管造型术、支架置放术、动脉内膜切除术，或其他涉及动脉、静脉与毛细血管的侵入性手术程序。
该化合物将适用于但不限于治疗患者中的与血管生成作用相关的病症。可如本发明将该化合物投药至需要抑制血管生成作用的患者。该方法将适用于治疗肿瘤形成作用，包括转移作用；眼科病况包括角膜移植排斥作用、眼睛新血管生成、视网膜新血管生成包括受伤或感染后的新血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维增生及新生血管性青光眼；溃疡性疾病诸如胃溃疡；病理性但非恶性病况诸如血管瘤，包括婴儿型血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨骼的无血管型坏死；及女性生殖系统病症诸如子宫内膜异位。
本发明的化合物将适用于预防或治疗良性与恶性肿瘤/肿瘤形成，包括癌症诸如结肠直肠癌；脑癌；骨癌；表皮细胞衍生的肿瘤(上皮癌)诸如基底细胞癌；腺癌；胃肠癌诸如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌与胃癌；结肠癌；肝癌；膀胱癌；胰癌；卵巢癌；子宫颈癌；肺癌；乳腺癌与皮肤癌，诸如鳞状上皮细胞与基底细胞癌；前列腺癌；肾细胞癌；及其他已知影响身体的上皮细胞的癌症。螯生物形成作用优选选自胃肠癌、巴瑞特(Barrett)氏食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳癌与皮肤癌诸如鳞状上皮细胞与基底细胞癌。该化合物亦可用于治疗因放射疗法而发生的纤维化。该方法亦可用于治疗具有腺瘤型息肉的患者，包括那些具有家族性腺瘤型息肉病(FAP)者。此外，该方法可在具FAP风险的病患中预防息肉。进一步地，本发明化合物可以用于治疗或预防自肿瘤学相关疗法诸如放射治疗或化学治疗所引起的副作用。例如，本发明的化合物将适用于减轻因拓扑异构酶(诸如伊立替康(irinotecan))的化学治疗所引起的腹泻。
除了适用于治疗人类之外，这些化合物亦适合兽医用于治疗宠物型动物、外国产的动物与农场动物，包括哺乳类动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗与猫。
定义
“预防”一词包括在患者中全面阻止临床显著的心血管病症的启始，或阻止心血管病症的前临床显著阶段的启始。其包括对于这些具有发生诸如心血管病症、痴呆症或癌症的疾病的风险者，进行预防性治疗。
“治疗有效”一词，是意欲量化各药剂本身在治疗期间达到改善病症严重程度与发病频率的目标的各药剂的量，同时避免与替代疗法相关联的典型的严重副作用。
这里所用的“COX-2选择性”一词，是指一化合物在一体外分析中抑制COX-2的能力优于其抑制COX-1。本发明包括具COX-2选择性的化合物。具COX-2选择性的化合物优选具有低于约0.5微摩尔的体外COX-2 IC50。COX-2选择性化合物对于COX-2抑制作用优于COX-1抑制作用的选择性比值，优选至少为2，优选至少为5，更佳至少为10，更佳至少为20，更佳至少为50，并更佳至少为100。COX-2选择性化合物甚至更佳具有大于约5微摩尔的COX-1 IC50。这些优选的选择性显示，其具有降低常见的非类固醇类消炎药所引发的副作用的发生频率的能力。
如用于此的“COX-1选择性”一词，是指一化合物在一体外分析中抑制COX-1的能力优于其抑制COX-2。本发明亦包括具COX-1选择性的化合物。具COX-1选择性的化合物优选具有低于约0.5微摩尔的体外COX-1 IC50。COX-1选择性化合物对于COX-1抑制作用优于COX-2抑制作用的选择性比值，优选至少为2，优选至少为5，更佳至少为10，更佳至少为20，更佳至少为50，并更佳至少为100。COX-1选择性化合的甚至更佳具有大于约5微摩尔的COX-2IC50。在COX-1酶产物产生不利于患者的效应的组织中，这些优选的选择性将具有用途。
“苯并吡喃”与“色烯”等词是以可互换方式使用。
除非另外提及，否则如用于此的“烷基”、“烯基”与“炔基”是各为直链或分支烃基，本发明的烷基具有1至20个碳原子，而烯基与炔基具有2至20个碳原子，并因而分别指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；及乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；及其异构体。
“芳基”是指完全不饱和的单环或多环碳环，包括但不限于取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。“杂环”是指饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中一或多个碳原子可被氮、硫、磷或氧置换。其包括例如下列结构：
Figure A20048000893900431
或
其中Z、Z1、Z2或Z3为碳、硫、磷、氧或氮，前提在于Z、Z1、Z2或Z3中之一者并非碳；及当以一双键连接至另一Z原子时或当连接至另一氧或硫原子时，其并非氧或硫。再者，据了解仅当各自为碳时，选择性的取代基才连接至Z、Z1、Z2或Z3。
“杂芳基”一词是指完全不饱和的杂环。
在“杂环”或“杂芳基”中，与所探讨分子的连接点可为杂原子或为该环内的他处。
“羟基”一词是指具有-OH结构的基团。
“卤素”或“卤代基”一词，是指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
“卤代烷基”一词是指被一或多个卤素取代的烷基。
“环烷基”一词是指一单环或多环碳环，其中各环含有3至10个碳原子，并其中任一环可含有一或多个双键或三键。实施例包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烯基及环庚基的自由基。“环烷基”附加地涵盖螺系统，其中环烷基环的一个碳环原子与苯并噻庚因的7员杂环共用。
“氧代”一词是指一个双键键结的氧。
“环亚烷基”一词是指一个单环或多环碳环，其中该环结构中的一个碳与并非位于该环结构内的一个原子双键键结。
“硝基”一词是指具有结构式-NO2的基团。
“磺基”一词是指一个磺酸基-SO3H或其盐类。
“硫代基”一词是指具有结构式-SH的基团。
“磺基烷基”一词是指与一个磺酸盐基键结的一个烷基，其中该烷基是与所探讨的分子键结。
“氨基磺酰基”一词是指具有结构式-SO2NH2的基团。
“烷硫基”一词是指含有与一硫原子连接一烷基自由的一部分，诸如甲硫基自由基。烷硫基部分是于该烷硫基的硫原子位置与所探讨的分子键结。
“芳氧基”一词是指含有与一氧原子连接一芳基自由基的一部分，诸如苯氧基自由基。芳氧基部分是于该芳氧基的氧原子位置与所探讨的分子键结。
“烯氧基”一词是指含有与一氧原子连接一烯基自由基的一部分，诸如3-丙烯氧基自由基。烯氧基部分是于该烯氧基的氧原子位置与所探讨的分子键结。
“芳基烷基”一词是指被芳基取代的一个烷基自由基，诸如苄基。“烷基芳基烷基”一词是指一个芳基烷基自由基，其在芳基上被一或多个烷基取代。
“氨基”一词是指具有结构式-NH2的基团。选择性地，氨基可被例如一、二或三个取代基诸如烷基、烯基、炔基、芳基等取代。
“氰基”一词是指具有结构式-CN的基团。
“杂环基烷基”一词是指被一或多个杂环基取代的一个烷基自由基。
“杂芳基烷基”一词是指被一或多个烷基取代的一个烷基自由基。
“烷基杂芳基烷基”一词是指被一或多个杂芳基取代的一个杂芳基烷基自由基。
“烷氧基”一词是指含有与一氧原子连接的烷基自由基的一部分，诸如甲氧基自由基。烷氧基部分是于该烷氧基的氧原子位置与所探讨的分子键结。该自由基的实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基及叔-丁氧基。
“羧基”一词是指一个羧基-CO2H或其盐类。
“羰基”一词无论单用还是与其他术语联用，例如“烷氧基羰基”，表示-(C＝O)-。
“烷酰基”表示-C(＝O)H基团，这类烷酰基自由基的实施例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、和从琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、扁桃酸、泛酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸生成的自由基。
“羧烷基”一词是指被一或多个羧基取代的一个烷基自由基。羧烷基自由基优选为“低级羧烷基”自由基，其具有与包含1至6个碳原子的一个烷基自由基连接的一或多个羧基。
“羧杂环基”一词是指被一或多个羧基取代的一个杂环基自由基。
“羧杂芳基”一词是指被一或多个羧基取代的一个杂芳基自由基。
“烷酯基烷基”一词是指被一或多个烷氧羰基取代的一个烷基自由基。烷酯基烷基自由基优选为“低级烷酯基烷基”自由基，其具有与包含1至6个碳原子的一个烷基自由基连接的一或多个烷氧基羰基。
“羧烷基氨基”一词是指被羧烷基单取代或双取代的一个氨基自由基。羧烷基取代基优选为“低级羧烷基”自由基，其中该羧基是与具有1至6个碳原子的一个烷基自由基连接。
当组合使用时，例如“烷基芳基”或“芳基烷基”，上列各术语具有上述含义。
说明
在本发明的众多实施例中，提供具有结构式1的化合物：
或其药学上可接受的盐类，其中：X选自下列组中：氢、烷基及一种药学上可接受的阳离子；Z选自下列组中：氧、硫与NH；其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基杂芳基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、炔基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷基氨基、芳基炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二烷基氨基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：烷基、烷氧基、烷基氨基、氰基、卤代基、卤代烷基、羟基及硝基。
Z优选为氧。
R1、R2、R3与R4优选各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基羰基、(C1-C10)-烷基杂芳基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、氨基羰基-(C1-C10)-烷基、芳基、芳基-(C2-C10)-烯基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C1-C10)-烷基氨基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基、卤代-(C1-C10)-烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C10)-烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基-(C1-C10)-烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基氨基、氰基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷基、羟基及硝基。
R1、R2、R3与R4更佳各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基羰基、(C1-C10)-烷基杂芳基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、芳氧基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基、杂芳基及杂芳基-(C1-C10)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基氨基、氰基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷基、羟基及硝基。
R1、R2、R3与R4甚至更佳地各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基及杂芳基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的以代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基及卤代基。
R1、R2、R3与R4仍然更佳地各独立地选自下列组中：氢、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C10)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基与卤代基。
R1、R2、R3与R4进一步优选地各独立地选自下列组中：氢、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷基磺酰基-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷硫基、(C2-C8)-炔基、芳基、芳基-(C1-C8)-烷基、芳基-(C2-C8)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C8)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C8)-烷基与卤代基。
R1、R2、R3与R4甚至进一步优选地各独立地选自下列组中：氢、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-烷基、甲基烷基磺酰基-(C1-C8)-烷基、(C1-C5)-烷硫基、(C2-C5)-炔基、芳基、芳基-(C1-C5)-烷基、芳基-(C2-C5)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C5)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C5)-烷基与卤代基。
在本发明的一实施例中，该化合物在结构式1的2-碳位置具有S-绝对构型、R-绝对构型或S-与R-绝对构型的混合物。该化合物优选在2-碳位置具有S-绝对构型。任择地，该化合物在2-碳位置具有R-绝对构型。在另一任择情况下，该化合物在2-碳位置具有S-与R-绝对构型的混合物。在另一实施例中，该化合物为外消旋。
在另一实施例中，本发明提供具有结构式1的化合物，其中X为氢。任择地，X可为一种药学上可接受的阳离子。就非限制性的实施例而言，X可为铵阳离子、烷基铵阳离子、二烷基铵阳离子、三烷基铵阳离子、四烷基铵阳离子、碱金属阳离子或碱土金属阳离子。药学上可接受的阳离子可为一种碱金属阳离子。碱金属阳离子优选选自下列组中：钠与钾。碱金属阳离子更佳为钠。任择地，碱金属阳离子可为钾。
在另一实施例中，药学上可接受的阳离子可为一种碱土金属阳离子。例如，碱土金属阳离子可为钙。在另一实例中，碱土金属阳离子为镁。
该化合物优选选自下列组中：
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；及
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
或其异构体和药学上可接受的盐类。
在更优选的实施方式中，本发明化合物选自下列组中：
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；及
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
或其异构体和药学上可接受的盐类。
在一种实施方式中，该化合物选自下组：
7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(吡啶-3-基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄氧基)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-叔戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(二丙氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-叔丁基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲基噻吩-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1H-吲哚-6-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(1H-吲哚-5-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙酰基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-烯丙基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-甲基丁-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-叔丁基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2，4-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-丁基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-乙酰基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，4-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-异丁基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-[4-(二甲氨基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-呋喃基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-呋喃基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-异丙基苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-氯苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙炔基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙酰基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-2-三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5，7，8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-异丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
8-(2-苯基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苄氧基)-5-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6，7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁氧基-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6，7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1S)-1-苯基乙胺(1∶1)；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)；
5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(仲丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(S)-8-乙基-2-(三氟甲基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-8-苯乙基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(丙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[乙基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[丁基(乙基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[苄基(甲基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(二乙氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
4，6-二氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)；
6，8-二溴-2-(三氟-甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(_氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-5-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-碘-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-5-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-氟-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-异丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(_氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙氧基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-5-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-{[异丙基(甲基)氨基]甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
6-氯-7-[(二异丙氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
6-氯-7-{[乙基(甲基)氨基]甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
(2R)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(4-氰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸；
8-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(2R)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(丁基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲丁基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-3-氯-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-7-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(羟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苄基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苯基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(2-羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-异丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-氯-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(羟甲基)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(羟甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-氟-4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-8-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(乙氧基甲基)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-双(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
和(2R)-6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
或其异构体和药学上可接受的盐类。
本发明进一步包括所述化合物的互变异构体。
在另一实施例中，本发明包括一药物组合物，其包含一治疗有效量的具有结构式1的化合物及一种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂例如可包括载体、辅剂或稀释剂。
本发明亦包括用于在患者中治疗环氧化酶-2所介导的病症诸如发炎的一种方法，其中该方法包括以治疗有效量的具有结构式1的化合物治疗已具有或易患该病症的患者。
在具有结构式1的化合物家族中，亦包括其立体异构体。本发明的化合物可具有一或多个不对称的碳原子，并因而能以光学异构体形式及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。因此，本发明的一些化合物能以外消旋混合物形式存在，其亦涵盖于本发明。依据已知方法，可通过外消旋混合物的拆分作用而制得光学异构体；例如通过光学活性碱的处理然后通过结晶作用分离非对映立体异构体的混合物，而形成非对映立体异构盐类，接着自这些盐类中释出光学活性碱。碱的适宜实例包括番木鳖碱、马钱子碱、去氢松香胺、奎宁、辛可尼丁(cinchonidine)、麻黄碱、α-甲基苄基胺、苯丙胺、去氧麻黄碱氯霉素中间产物、2-氨基-1-丁醇及1-(1-萘基)乙基胺。另一种不同的光学异构体分离方法，是涉及使用一种手性色谱分析管柱，其经最佳化选择以最大化对映异构体的分离作用。另一种可使用的方法涉及共价非对映立体异构分子的合成作用。所合成的非对映立体异构体可通过已知方式诸如色谱分析、蒸馏作用、结晶作用或升华作用加以分离，然后水解获得在对映异构上纯的化合物。类似地，可通过使用具光学活性的起始物质，而制得具有结构式1的光学恬性化合物。这些异构体可为一种游离酸、游离碱、酯类或盐类的形式。用于拆分光学异构体的其他方法，是本领域技术人员所熟知的。
在具有结构式1的化合物家族中，亦包括受到保护的酸类，诸如酯、羟基氨基衍生物、酰胺及磺酰胺。因而，一元与二元胺可与具有结构式1的色烯-3-羧酸反应，以形成适用作为药物前体的酰胺。优选的胺为杂环胺，包括选择性地被取代的氨基噻唑、选择性地被取代的氨基异噁唑及选择性地被取代的氨基吡啶；苯胺衍生物；磺酰胺；氨基羧酸等。另外，1-酰基二氢喹啉可作用为1-二氢喹啉的药物前体。可通过本领域技术人员所知的方法，自酸制备酯、羟基氨基衍生物及磺酰胺。
本发明的化合物可通过促使这些化合物与其体内作用位地址接触的任一方式投药，优选以口服方式投药，而用于预防或治疗环氧化酶相关(如COX-1相关或COX-2相关)的病症或病况。就上述病况的预防或治疗而言，本发明的化合物能以化合物本身的形式使用。药学上可接受的盐类特别适用于医学用途，因为它们的水溶性大于母体化合物。这些盐类必须清楚地具有药学上可接受的阴离子或阳离子。式1化合物的适合的一种药学上可接受的酸加成盐类，可自一种无机酸或有机酸制备。这些无机酸的实例为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。适宜的有机酸可选自脂肪酸、环脂肪酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、杂环族羧酸与磺酸类型的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、顺式丁烯二酸、反式丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、麸氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、羟基苯乙酸、双萘水杨酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸与半乳糖醛酸。具有结构式1的化合物的适宜的药学上可接受的碱加成盐类，包括金属盐类，诸如自铝、钙、锂、镁、钾、钠与锌所制得的盐类；或自有机碱所制得的盐类，包括一元、二元与三元胺、被取代的胺包括环胺，诸如咖啡因、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙基胺、三甲基胺。可通过已知方法，自本发明的对应化合物制备所有的这些盐类，例如通过将适宜的酸或碱与具有结构式1的化合物反应。
任择地，药学上可接受的盐类可包括一种阴离子性平衡离子，例如当该分子含有一个阳离子性官能基诸如铵基时。当然，该阴离子亦必须为药学上可接受者，并亦选自上述清单中。
本发明的化合物能以纯的化合物本身投药至患者。任选地，本发明的化合物可与一或多种药学上可接受的赋形剂一起以药物组合物的形式呈现。适用的赋形剂例如可为载体。当然，该载体在与组成份的其他成份相容方面必须可被接受，并必须不损及服用者。该载体可为固体或液体或为二者，并优选与该化合物配方成为一种单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。亦可存在其他的药学活性物质，包括本发明的其他化合物。可通过熟知的制药技术制备本发明的药物组合物，其实质上包括掺合这些组份。
这些化合物可通过适合与药物共用的任一已知方式投药，其可作为个别的治疗化合物，或作为治疗化合物的组合物。
达成所欲的生物效应所需的化合物量，当然将依数项因素而定，诸如所选择的特定化合物、其预定用途、投药模式及服用者的临床情况。
一般而言，每日剂量是介于约0.01至约100毫克/公斤体重/日的范围，优选约0.05毫克至约50毫克/公斤体重/日，更佳约0.01毫克至约20毫克/公斤体重/日。甚至更佳约0.01毫克至约10毫克/公斤体重/日。该每日总剂量能以单一剂量或以成比例的多个亚剂量投药至病患。亚剂量可每日投药2至6次。剂量可为有效获致所欲结果的持续释出形式。
可口服投药的单位剂量配方，诸如片剂或胶囊，可含有例如约0.1毫克至约1000毫克的化合物，优选约1.0毫克至约500毫克的化合物，更佳约2.0毫克至约400.0毫克的化合物，甚至更佳约2.0毫克至约200.0毫克的化合物，进一步优选约2.0毫克至约100.0毫克的化合物，甚至进一步优选约2.0毫克至约50.0毫克的化合物。在药学上可接受的盐类的情况下，上述重量是指自该盐类所导出的离子重量。
如本领域技术人员所熟知的，本发明的化合物的口服输送作用可涵盖配方，以通过任一数目的机制提供运送药物至胃肠道的延长或持续性输送作用。它们包括但不限于自基于小肠pH值变化的的剂型的pH值敏感性释出作用；片剂或胶囊的缓慢溶蚀作用；基于该配方的物理性质而在胃中留置；该剂型与小肠粘膜层之间生物粘着作用；或自该剂型的活性药物的酶性释出作用。通过操控该剂型，将预定效应延长超过该活性药物分子输送至作用位置的期间。因而，包有肠溶涂层的配方与包有肠溶涂层的控制释出型配方，是涵盖于本发明的范畴之内。适宜的肠溶涂层包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲基酯之阴离子性聚合物。
当以静脉内方式投药，每日剂量例如可介于约0.1毫克/公斤体重至约20毫克/公斤体重的范围，优选约0.25毫克/公斤体重至约10毫克/公斤体重，更佳约0.4毫克/公斤体重至约5毫克/公斤体重。可方便地以每分钟约10纳克/公斤体重至约2000纳克/公斤体重的输注作用，施用该剂量。适用于该用途输注液例如可含有每毫升约0.1萘克至约10毫克，优选每毫升约1纳克至约200毫克。单位剂量例如可含有约1毫克至约200克的本发明化合物。因此，注射用的安瓿瓶例如可含有约1毫克至约200毫克。
如本发明的药物组合物可包括这些适用于口服、直肠、颊(如舌下)及非经肠(如皮下、肌内、皮内或静脉内)投药作用者，虽然任一病例的最适宜途径将依所治疗病况的性质与严重性以及所用特定化合物的性质而定。对于大部分的病例而言，口服为优选的投药途径。
适用于局部投药至眼睛的配方亦包括眼睛滴液，其中活性成份是溶于或悬浮于适宜载体中，特别是用于该活性成份的一种含水溶剂。消炎性活性成份优选以0.1至25％，有利地以0.5至10％及特别约1.5％重量/重量的浓度存在于这些配方中。
适用于口服投药的药物组合物能以分开的单元呈现，诸如胶囊、扁囊剂、脆性硬糖或片剂，各含有预定量的本发明的至少一种化合物；如粉末或颗粒；如位于水或非水液体中的溶液或悬浮液；或如水包油或油包水的乳化液。如所示，这些组合物可通过任一适宜的制药方法制备，其包括使活性化合物与载体(其可构成一或多种必需成份)结合的步骤。一般而言，该组合物的制备是通过均一地及紧密地掺合活性化合物与一液体或细微分散的固态载体或二者，若需要则接续进行该产物的造型化。例如，可通过该化合物的粉末或颗粒的压制或模制作用，并选择性地与一或多种必需成份，而制备片剂。可通过在一适宜机器中，压制自由流动形式诸如粉末或颗粒形式的该化合物，选择性地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂及/或表面活性/分散剂混合，而制备压制型片剂。可通过在适宜机器中，模制经惰性液态稀释剂润湿的粉末状化合物，而制备模制型片剂。
适用于颊(舌下)投药的药物组合物包括脆性硬糖，其包含位于通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄耆胶的一种经调味的基料中的本发明化合物；及包括软片剂，其包含位于一种惰性基料诸如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶中的化合物。
适用于非经肠投药的药物组合物，便利地包括本发明的化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选以静脉内方式投药，虽然亦可通过皮下、肌内或皮内注射方式投药。可便利地通过掺合该化合物与水，并将所得的溶液消毒及使之与血液等渗压，而制备这些制剂。如本发明的可注射式组合物。一般含有0.1至5％重量/重量的在此所公开的化合物。
适用于直肠投药的药物组合物，优选以单位剂量栓剂的形式呈现。它们可通过掺合本发明的化合物与一或多种已知的固态载体例如可可豆脂，然后将所得的混合物加以造型而制备。
适用于局部施用至皮肤的药物组合物，优选为软膏、霜剂、洗剂、糊剂类凝胶、喷剂、气雾剂或油的形式。适用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类及其二或多种的组合物。活性化合物一般以0.1至15％重量/重量的浓度存在，例如自0.5至2％。
亦可能进行透皮投药。适用于透皮投药的药物组合物，能以个别的贴片形式呈现，其可与使用者的表皮维持长时间的紧密接触。这些贴片适宜地含有位于选择性地经缓冲的水溶液中的本发明的化合物，该溶液溶于及/或分散于一黏着剂中或者分散于一聚合物中。活性化合物的适宜浓度约为1％至35％，优选约为3％至15％。就另一特别的可能性而言，可通过电输送作用或离子电渗疗法而自该贴片输送该化合物，如Pharmaceutical Research第3(6)期第318页(1986年)一文所述。
在任一情况下，可与载体物质混合以制出投药用的单一剂型的活性成份量，将依所治疗的宿主及特定的投药模式而定。
用于口服投药的固体剂型包括上述的胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒，其包括本发明的一或多种化合物及掺合至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖、乳糖或淀粉。依一般惯例，这些剂型亦可包括惰性稀释剂以外的附加物质，如润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊、片剂与丸剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。片剂与丸剂可附加地制备具有肠溶涂层。
用于口服投药的液体剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、稠浆液及酏剂，其含有技术中常用的惰性稀释剂诸如水。这些组合物亦可包括辅剂，诸如润湿剂、乳化与悬浮剂及增甜、调味与芳香剂。
可依据已知技术，使用适宜的分散或凝结剂及悬浮剂，制备可注射式制剂，例如无菌的可注射式含水或含油悬浮液。无菌的可注射式制剂亦可为位于一种非经肠上可接受的无毒稀释剂或溶剂中的一种无菌的可注射式溶液或悬浮液，例如位于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体与溶剂中，可使用水、林格氏(Ringer)溶液及等渗压的氯化钠溶液。此外，已知使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮基质。就该目的而言，可使用任一温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸适用于制备可注射物。
药学上可接受的载体涵盖前述所有者及其类似者。
治疗方式
使用本发明的化合物及/或组合物以预防、纾解或改善疾病状况的剂量方式，是依据多项因素而加以选择。它们包括病患的类型、年龄、体重、性别、饮食及医学状况；疾病的严重程度；投药途径；药物学考量诸如所用特定化合物的活性、效力、药物动力学与毒性作用方式；是否使用药物输送系统；以及是否该化合物以作为一种药物组合物的一部分的方式投药。因此，实际所用的剂量方式将具有广泛的差异，并因而不同于上述的优选剂量方式。
对于罹患一治疗病况的病患的最初治疗，可从上述的剂量开始。治疗一般应视需要持续数星期至数个月至数年的期间，直至疾病状况受到控制或消除为止。以在此所公开的的化合物或组合物进行治疗的病患，应进行例行性监测，例如采用技术中所熟知的任一方法量测血清胆固醇水平，以测定该项治疗的效用。对于这些数据的持续分析，将可容许在治疗期间修正治疗方式，借此可在任一时点施用最佳有效量的本发明化合物，并借此可决定治疗期间。依此方式，可在治疗期间合理地修正治疗方式/剂量疗程，借此施用具有令人满意的效用的最少量的本发明化合物，并借此仅在成功治疗该病况所需的情况下继续投药。
本发明的化合物可单独投药，或与娴熟预防或治疗肿瘤技术者所知的其他疗法并用。任择地，所述的化合物可用于结合疗法中。举例而言，这些化合物可单独投药，或与其他抗肿瘤药剂或其他生长抑制药剂或其他药物或营养素共同投药。
在商业应用、临床评估或临床前研发中，可取得多种的抗肿瘤药剂，它们可采用组合型药物化学疗法而被选择用于治疗肿瘤形成。这些抗肿瘤药剂可分为数个主要类型，即抗生素型药剂、烷基化剂、抗代谢物药剂、荷尔蒙药剂、免疫药剂、干扰素型药剂及其他药剂。任择地，可使用其他抗肿瘤药剂，诸如金属基质蛋白酶(MMP)、SOD模拟物或αv-β3抑制剂。
可与本发明的化合物组合使用的第一个抗肿瘤药剂家族，包括抗代谢物类型的抗肿瘤药剂。适宜的抗代谢物抗肿瘤药剂可选自下列组中：5-FU-纤维蛋白原、阿卡西费酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布鲁奎拿(brequinar)钠、卡默弗(carmofur)、汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司的CGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸盐硬脂酸盐、阿糖胞苷缀合物、礼来(Lilly)公司的DATHF、梅洛道氏(Merrel Dow)公司的DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、二脱氧胞苷、二脱氧鸟嘌呤核苷、狄达克斯(didox)、Yoshitomi公司的DMDC、去氧氟律定(dexifluridine)、威康(Wellcome)公司的EHNA、默克(Merck&Co.)公司的EX-015、法札拉宾(fazarabine)、floxuridine氟达拉宾(fludarabine)磷酸盐、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、第一制药(Daiichi Seiyaku)公司的FO-152、异丙基吡咯嗪、礼来(Lilly)公司的LY-188011、礼来(Lilly)公司的LY-264618、莫班明(methobenzaprim)、氨甲碟呤(methotrexate)、威康(Wellcome)公司的MZPES、降亚精胺、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCINSC-39661、NCI NSC-612567、华纳-兰伯特(Warner-Lambert)公司的PALA、戊咪二氮_、皮利崔辛(piritrexim)、普利卡霉素(plcamycin)、朝日(Asahi)化学公司的PL-AC、武田(Takeda)公司的TAC-788、硫代鸟嘌呤、泰唑福林(tiazofurin)、尔柏蒙特(Erbamont)公司的TIF、氨基三甲基叶酸、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白质激酶抑制剂、大宝(Taiho)公司的UFT及尤利西汀(uricytin)。
可与本发明的化合物组合使用的第二个抗肿瘤药剂家族，包括烷基化类型的抗肿瘤药剂。适宜的烷基化类型抗肿瘤药剂可选自下列组中：盐野义(Shionogi)公司的254-S、醛-磷酰胺类似物、阿垂胺(altreamine)、安纳昔洛(anaxirone)、宝灵曼(BoehringerMannheim)公司的BBR-2207、优布希(bestrabucil)、布度钛(budotitane)、Wakunaga公司的CA-102、碳化氯氨铂(carboplatin)、亚硝脲氮芥、勤诺因(Chinoin)-139、勤诺因(Chinoin)-153、苯丁酸氮芥、顺氯氨铂、环磷酰胺、美国氰胺(American Cyanamid)公司的CL-286558、圣诺菲(Sanofi)公司的CY-233、西布雷(cyplatate)、德固萨(Degussa)公司的D-19-384、住友(Sumimoto)公司的DACHP(Myr)2、二苯基螺氮芥、二铂细胞抑制剂、阿尔巴(Erba)公司的偏端霉素衍生物、中外(Chugai)公司的DWA-2114R、ITI E09、爱尔氮芥(elmustine)、尔柏蒙特(Erbamont)公司的FCE-24517、雌二醇氮芥磷酸钠、费特氮芥(fotemustine)、优尼美德(Unimed)公司的G-6-M、勤诺因(Chinoin)公司的GYKI-17230、庚胺磺酰(hepsulfam)、异环磷酰胺、异丙氯氨铂、罗氮芥(lomustine)、吗环磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、日本化药(NipponKayaku)公司的NK-121、NCI公司的NSC-264395、NCI公司的NSC-342215、草酸氯氨铂、厄普强(Upjohn)公司的PCNU、松龙苯芥(prednimustine)、普罗特(Proter)公司的PTT-119、雷尼氮芥(ranimustine)、赛氮芥(semustine)、史美克占(SmithKline)公司的SK & F-101772、养乐多(Yakult Honsha)公司的SN-22、螺旋氮芥、田边制药(Tanabe Seiyaku)公司的TA-077、牛磺氮芥(tauromustine)、泰盟卓洛买(temozolomide)、环氧三嗪酮、四氯氨铂及三甲蜜胺醇。
可与本发明的化合物组合使用的第三个抗肿瘤药剂家族，包括抗生素类型的抗肿瘤药剂。适宜的抗生素类型抗肿瘤药剂可选自下列组中：大宝(Taiho)公司的4181-A、爱克拉柔红霉素(aclarubicin)、放线菌素D、幅动菌酮、尔柏蒙特(Erbamont)公司的ADR-456、气普辛(aeroplysinin)衍生物、味的素(Ajinomoto)公司的AN-201-II、Ajinomoto AN-3日本苏打(Nippon Soda)公司的茴香霉素、蒽环素、连氮基-霉素-A、庇沙卡林(bisucaberin)、必治妥(Bristol-Myers)公司的BL-6859、必治妥公司的BMY-25067、必治妥公司的BMY-25551、必治妥公司的BMY-26605、必治妥公司的BMY-27557、必治妥公司的BMY-28438、博莱霉素硫酸盐、布利欧抑素(bryostatin)-1、大宝(Taiho)公司的C-1027、卡利许霉素、克洛默辛霉素(chromoximycin)、达克霉素、柔毛霉素、协和发酵(Kyowa Hakko)公司的DC-102、协和发酵公司的DC-79、协和发酵公司的DC-88A、协和发酵公司的DC89-A1、协和发酵公司的DC92-B、地沙辛B(ditrisarubicin B)、盐野义(Shionogi)公司的DOB-41、阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、艾莎霉素(elsamicin-A)、表柔红霉素、尔柏抑素(erbstatin)、内柔红霉素、艾斯普霉素-A1(esperamicin-A1)、艾斯普霉素-Alb(esperamicin-A1b)、尔柏蒙特(Erbamont)公司的FCE-21954、藤泽(Fujisawa)公司的FK-973、弗斯霉素(fostriecin)、藤泽(Fujisawa)公司的FR-900482、格利多霉素(glidobactin)、葛瑞格霉素-A(gregatin-A)、格林卡霉素(grincamycin)、草霉素、伊达柔红霉素(idarubicin)、隐陡头菌素、卡族萨霉素(kuzasamycin)、克沙菏汀(kesarirhodins)、Kyowa Hakko KM-5539，Kirin BreweryKRN-8602，Kyowa Hakko KT-5432，协和发酵(Kyowa Hakko)公司的KT-5594、协和发酵公司的KT-6149、美国氰胺(American Cyanamid)公司的LL-D49194、明治生化(Meiji Seika)公司的ME 2303、美落立尔(menogaril)、丝裂霉素、米托杉特罗(mitoxantrone)、史美克占(SmithKline)公司的M-TAG、新尹纳辛(neoenactin)、日本化药(Nippon Kayaku)公司的NK-313、日本化药公司的NKT-01、SRI国际公司的NSC-357704、恶溶菌素、氧乌诺霉素(oxaunomycin)、派罗霉素(peplomycin)、皮拉定(pilatin)、皮拉柔红霉素(pirarubicin)、波罗斯拉霉素(porothramycin)、庇达霉素A(pyrindamycin A)、东菱(Tobishi)公司的RA-I、雷帕霉素(rapamycin)、荚卓辛(rhizoxin)、罗多柔红霉素(rodorubicin)、西巴诺霉素(sibanomicin)、昔温霉素(siwenmycin)、住友(sumitomo)公司的SW-5887、雪印(Snow Brand)公司的SN-706、雪印公司的SN-07、堆囊菌素-A、稀疏霉素、SS药学公司的SS-21020、SS药学公司的SS-7313B、SS药学公司的SS-9816B、斯堡霉素B、大宝(Taiho)公司的4181-2、太利苏霉素、武田(Takeda)公司的TAN-868A、萜霉素(terpentecin)、索辛(thrazine)、三克灵(tricrozarin)、厄普强(Upjohn)公司的U-73975、协和发酵(KyowaHakko)公司的Ucn-10028A、藤泽(Fujisawa)公司的WF-3405、Yoshitomi公司的Y-25024及苯甲酰腙柔红霉素。
可与本发明的化合物组合使用的第四个抗肿瘤药剂家族，包括选自下列组中的一个杂项的抗肿瘤药剂家族：α-胡萝卜烯、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A(acitretin)、生物科技(Biotec)公司的AD-5、杏林(Kyorin)公司的AHC-52、鸭脚木碱、氨萘非特(amonafide)、安福息宁(amphethinile)、安吖啶(amsacrine)、血管抑制素(angiostat)、安基诺霉素(ankinomycin)、抗肿瘤制剂(antineoplaston)A-10-antineoplaston A2，A3，A5，AS2-1、汉高(Henkel)公司的APD、蚜肠霉素(aphidicolin)甘氨酸盐、天冬酰氨酶、阿法洛(avarol)、酒神菊素、贝化西林(betracylin)、班弗隆(benfluron)、氯苯甲酰基色氨酸(benzotript)、伊普森-彪弗(Ipsen-Beaufour)公司的BIM-23015、比生群(bisantrene)、必治妥(Bristol-Myers)公司的BMY-40481、维士塔(Vestar)公司的硼-10、溴化环磷酰胺、威康(Wellcome)公司的BW-502、威康公司的BW-773、卡拉克酰胺(caracemide)、卡美唑(carmethizole)盐酸盐、味之素(Ajinomoto)公司的CDAF、氯硫喹喔酮、坎米斯(Chemes)公司的CHX-2053、坎麦斯(Chemex)公司的CHX-100、华纳-兰伯特(Warner-Lambert)公司的CI-921、华纳-兰伯特公司的CI-937、华纳-兰伯特公司的CI-941、华纳-兰伯特公司的CI-958、克兰氟脲(clanfenur)、克列维汀酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康崔坎(Contracan)、养乐多(Yakult Honsha)公司的CPT-11、克纳妥(crisnatol)、苦拉德姆(curaderm)、细胞松弛素(cytochalasin)B、阿糖胞苷、宝托汀(cytocytin)、梅咨(Merz)公司的D-609、DABIS顺式丁烯二酸盐、甲氮咪唑胺(dacarbazine)、得依利铵(datelliptinium)，海鞘素-B(didemnin-B)、二血紫质醚、二氢连本酮(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素、东洋(Toyo)药学公司的DM-341、东洋医学公司的DM-75、第一制药(Daiichi Seiyaku)公司的DN-9693、伊利普并(elliprabin)、依利醋铵(elliptinium acetate)、津村(Tsumura)公司的EPMTC、麦角胺、鬼臼乙叉苷(etoposide)、阿维A酯(etretinate)、芬维A胺(fenretinide)、藤泽(Fujisawa)公司的FR-57704、硝酸镓、芫花素(genkwadaphnin)、中外(Chugai)公司的GLA-43、葛兰素(Glaxo)公司的GR-63178、无菇多醣(grifolan)NMF-5N、十六烷基磷酸胆碱、绿十字(Green Gross)公司的HO-221、高三尖杉酯碱、羟基尿素、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、异谷氨酰胺、视黄酸、大冢(Otsuka)公司的JI-36、雷默特(Ramot)公司的K-477、大冢(Otsuka)公司的K-76COONa、吴羽(Kureha)化学公司的K-AM、(MECT Corp)公司的KI-8110、美国氰胺(American Cyanamid)公司的L-623、白血球调节素(leukoregulin)、氯尼达明(lonidamine)、隆贝克(Lundbeck)公司的LU-23-112、礼来(Lilly)公司的LY-186641、美国NCI公司的MAP、玛丽辛(marycin)、梅洛道氏(Merrel Dow)公司的MDL-27048、麦德寇(Medco)公司的MEDR-340、莫本隆(merbarone)、部花青衍生物、甲基苯胺并吖啶、分子遗传(MolecularGenetics)公司的MGI-136、米那克维(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫皮达莫(mopidamol)、莫特提尼(motretinide)、Zenyaku Kogyo公司的MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、日清(Nisshin)面粉研磨公司的N-021、N-酰基化去氢丙氨酸、萘氧唑酮、大正(Taisho)公司的NCU-190、噻胺酯哒唑衍生物、挪默森(Normosang)、NCI公司的NSC-145813、NCI公司的NSC-361456、NCI公司的NSC-604782、NCI公司的NSC-95580、体抑素胜肽(octreotide)、小野(Ono)公司的ONO-112、欧喹扎诺(oquizanocine)、Azko公司的Org-10172、泛抑素(pancratistatin)、帕扎普汀(pazelliptine)、华纳-兰伯特(Warner-Lambert)公司的PD-111707、华纳-兰伯特公司的PD-115934、华纳-兰伯特公司的PD-131141、皮耶法柏(Pierre Fabre)公司的PE-1001、ICRT公司的肽D、吡罗蒽醌(piroxantrone)、聚血紫质、聚普酸(polypreic acid)、伊法默(Efamol)公司的紫质、普并美(probimane)、甲基苄肼(procarbazine)、丙谷酰胺、英维壮(Invitron)公司的蛋白酶尼辛(nexin)I、东菱(Tobishi)公司的RA-700、丙亚胺、札幌(Sapporo)酿造公司的RBS、限制素(restrictin)-P、瑞提普汀(retelliptine)、视黄酸、罗纳普朗克(Rhone-Poulenc)公司的RP-49532、罗纳普朗克公司的RP-56976、克美克占(SmithKline)公司的SK&F-104864、住友(sumitomo)公司的SM-108、可乐丽(Kuraray)公司的SMANCS、海洋药学(SeaPharm)公司的SP-10094、史巴托(spatol)、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、优尼梅德(Unimed)SS药学公司的SS-554、史提普汀酮(strypoldinone)、史堤波帝酮(Stypoldione)、三得利(Suntory)公司的SUN 0237、三得利公司的SUN 2071、超氧物歧化酶、富山(Toyama)公司的T-506、富山公司的T-680、紫杉醇、帝人(Teijin)公司的TEI-0303、鬼臼噻吩甙、泰利普汀(thaliblastine)、伊士曼柯达(Eastman Kodak)公司的TJB-29、生育三烯酚、拓朴斯汀(topostin)、拓扑异构酶抑制剂(包括依利诺泰侃(irinotecan)与拓朴泰侃(topotecan))、帝人(Teijin)公司的TT-82、协和发酵(Kyowa Hakko)公司的UCN-01、协和发酵公司的UCN-1028、白屈菜素(ukrain)、伊士曼柯达(Eastman Kodak)公司的USB-006、长春碱硫酸盐、醛基长春碱、长春碱酰胺、长春特拉酰胺(vinestramide)、温诺平(vinorelbine)、长春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)、睡茄平(withanolides)及山的内(Yamanouchi)公司的YM-534。
可与本发明的化合物组合使用的辐射防护剂的实例为AD-5、阿得柯(adchnon)、阿米福汀(amifostine)类似物、狄托斯(detox)、达门斯纳(dimesna)、1-102、MM-159、N-酰基化去氢丙氨酸、TGF-Genentech、地普提莫(tiprotimod)、阿米弗汀(amifostine)、WR-151327、FUT-187、酮苯丙酸、纳布曼酮(nabumetone)、超氧物歧化酶(Chiron公司)与超氧物歧化酶(Enzon公司)。
本发明的化合物亦适于与用于治疗肿瘤包括恶性肿瘤的放射疗法组合使用。
本发明的化合物亦可用于部分或完全的共同疗法中，除了其他的消炎剂之外，亦可与下列各者并用：类固醇、非类固醇类消炎药(NSAID)、氧化氮合成酶抑制剂(NOS抑制剂包括iNOS抑制剂)、激酶抑制剂(包括IKK抑制剂与MK-2抑制剂)、p-38抑制剂、TNF抑制剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、LTB4受体拮抗剂与LTA4水解酶抑制剂。适宜的LTA4水解酶抑制剂包括RP-64966、(S，S)-3-氨基-4-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丁酸苄基酯(史苦利普(Scripps)研究机构)、N-(2R)-(环己基甲基)-3-(羟基氨基甲酰基)丙酰基)-L-丙氨酸(西尔列(Searle)公司)、7-(4-(4-脲基苄基)苯基)庚酸(罗纳普朗克罗勒(Rhone-Poulenc Rorer)公司)及3-(3-(1E，3E-十四碳二烯基)-2-氧杂环丙烷基)苯甲酸锂盐(西尔列(Searle)公司)。适宜的LTB4-受体拮抗剂包括依布硒(ebselen)；林纳佐拉(linazolast)、安他佐拉(ontazolast)；拜耳(Bayer)公司的Bay-x-1005；汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司的化合物CGS-25019C；奥丹麦(Leo Denmark)公司的化合物ETH-615；默克(Merck)公司的化合物MAFP；泰尔茂(Terumo)公司的化合物TMK-688；边(Tanabe)公司的化合物T-0757；礼来(Lilly)公司的化合物LY-213024、LY-210073、LY223982、LY233469及LY255283、LY-293111、264086与292728；小野(Ono)公司的化合物ONO-KB457、ONO-4057及ONO-LB-448；盐野义(Shionogi)公司的化合物S-2474；骨化三醇(calcitrol)；礼来(Lilly)公司的化合物西尔列(Searle)公司的化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605与SC-51146；华纳-兰伯特(Warner-Lambert)公司的化合物BPC-15；史美克占毕克汉(SmithKline Beecham)公司的化合物SB-209247；及SK&F公司的化合物SKF-104493。LTB4受体拮抗剂优选选自骨化三醇、依布硒、拜耳(Bayer)公司的Bay-x-1005、汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司的化合物CGS-25019C、里奥丹麦(Leo Denmark)公司的化合物ETH-615、礼来(Lilly)公司的化合物LY-293111、小野(Ono)公司的化合物ONO-4057及泰尔茂(Terumo)公司的化合物TMK-688。适宜的5-LO抑制剂包括亚培(Abbott)公司的化合物A-76745、78773与ABT761；拜耳(Bayer)公司的Bay-x-1005；塞托美德(Cytomed)公司的CMI-392；卫采(Eisai)公司的E-3040；斯科西亚(Scotia)药学公司的EF-40；Fujirebio公司的F-1322；默可(Merckle)公司的ML-3000；普渡菲德列克(Purdue Frederick)公司的RF-5901；3M药学公司的R-840；瑞洛比(rilopirox)；弗布芬(flobufen)；林纳佐拉；隆那波林(lonapolene)；马索洛酚(masoprocol)；安他佐拉；替尼达普(tenidap)；济鲁顿(zileuton)；普蓝虚卡斯特(pranlukast)；泰波济林(tepoxalin)；rilopirox费扎列汀(flezelastine)盐酸盐；伊那扎姆(enazadrem)磷酸盐；及布那普列斯(bunaprolast)。
本发明的化合物亦可用于具有类鸦片及其他止痛剂的组合疗法中，这些止痛剂包括麻醉性止痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(亦即非上瘾性)止痛剂、单胺摄取抑制剂、腺嘌呤核苷调节剂、类大麻苷衍生物、物质P拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂及钠管道阻断剂等。更佳者将为具有选自下列组中的化合物的组合：吗啡、辰替啶、可待因、戊唑星、叔丁啡、环丁甲二羟吗喃、迪唑星(dezocine)、美普他酚(meptazinol)、二氢可待因酮、氧可待因酮、美沙酮、反胺苯环醇(Tramadol)[(+)对映异构体]、DuP 747、戴诺芬(Dynophine)A、恩纳多林(Enadoline)、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、乙酰米诺酚(acetominophen)(4-乙酰氨基酚)、丙氧吩、环丁甲羟氢吗啡、E-4018、非林那朵(filenadol)、美芬他林(mirfentranil)、阿米替林(amitriptyline)、DuP 631、反胺苯环醇(Tramadol)[(-)对映异构体]、GP-531、阿卡迪星(acadesine)、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、反胺苯环醇外消旋物、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3及CP-99，994。
本发明的化合物亦可用于具有降脂质药物的治疗性组合物中，这些降脂质药物包括HMG Co-A还原酶抑制剂(包括普拉凡抑素(pravastatin)、凡西马凡抑素(simvastatin)、罗凡抑素(loavastatin)、ZD4522、阿托凡抑素(cerivastatin)及弗凡抑素(fluvastatin))、胆酸螯合剂(包括消胆胺与胆固普(cholestepol))、于碱酸衍生物(包括于碱酸)、苯氧异丁酸衍生物(包括对氯苯氧异丁酸、吉菲罗济(gemfibrozil)、苯氧苯丁酯、环丙苯丁酯、苄苯丁酯)、MTP抑制剂、ACAT抑制剂及CETP抑制剂。
这些化合物亦适用具有抗草毒碱药剂的治疗性组合物中，以控制泌尿病况及与草毒碱受体相关的其他病况，抗草毒碱药剂诸如托特罗丁(tolterodine)、硫代甲胺二氮_、异丙基二氮_、辰二氮_吡、高颠茄碱，茛菪胺及颠茄碱。
这些化合物亦适用具有性类固醇的治疗性组合物中，以用于治疗或预防月经痛性痉孪。
这些化合物亦可单独使用或与其他治疗剂组合使用，以治疗或预防偏头痛。这些组合疗法包括咖啡因、一种麦角生物碱(诸如麦角胺或二氢麦角胺)、一种5H1B/1D受体拮抗剂(诸如苏马初普田(sumatriptan))及一种GABA-类似物(诸如卡普片汀(gabopentin))。
这些化合物可在共同疗法中取代其他消炎剂，并与一或多种抗组织胺药、减充血剂、利尿剂、止咳剂组合使用，或与先前已知可与消炎剂有效组合使用的其他药剂组合使用。
通用的合成程序
本发明的化合物可依据下列第1至16流程图的程序加以合成，其中R1-R6取代基是如上述结构式I与II所界定，除非另外说明。
第1流程图
第1合成流程图说明用于制备广泛种类的被取代的2H-1-苯并吡喃衍生物3与4的通用方法。在第1步骤中，在碱诸如碳酸钾的存在下，一种代表性的邻-羟基苯甲醛(水杨醛)衍生物1在一溶剂诸如二甲基甲酰胺中，与一种丙烯酸酯衍生物2缩合，获得所欲的2H-1-苯并吡喃酯3。用于该缩合作用的任择的碱-溶剂组合物，包括一种有机碱诸如三乙基胺、重氮基二环壬烷，并具有或不具有一溶剂诸如二甲基亚砜。亦可使用不同化学计量的有机与无机碱的混合物，其具有或不具有所添加的溶剂。在第2步骤中，将该酯水解为对应的酸，诸如在一适宜溶剂诸如乙醇或THF-醇混合物中，采用含水碱(氢氧化钠)的处理，而在酸化作用后制得被取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸4。
第2流程图
Figure A20048000893900951
E，E’＝卤素、酰基、磺酰基
第2合成流程图显示用于将所选择的2H-1-苯并吡喃官能化的通用方法。以一种亲电子剂处理2H-1-苯并吡喃-3-羧酸4或2H-1-苯并吡喃酯3，而制得6-被取代的2H-1-苯并吡喃5。广泛种类的亲电子剂选择性地在第6位置与2H-1-苯并吡喃4反应，而以高产量提供新颖的类似物。亲电子剂诸如卤素(氯或溴)可产生6-卤代衍生物。氯磺酸反应而得第6位置的磺酰氯，其可进一步转化为一种磺酰胺或砜。化合物4的弗理德尔-克拉夫咨(Friedel-Crafts)酰化作用，以良好至极佳的高产量提供6-酰化的2H-1-苯并吡喃。可使用其他数种的亲电子剂，以一类似方式与这些2H-1-苯并吡喃进行选择性反应。使用与第6位置的亲电子性取代作用类似的化学作用，第6位置被取代的2H-1-苯并吡喃可与一种亲电子试剂在第8位置反应。其产生同时在第6与8位置被取代的一种2H-1-苯并吡喃。
若R2是将芳基活化朝向亲电子性取代作用的一部分，该取代作用可发生在苯并吡喃核的第5、6、7或8位置。因而，一种6-甲氧基取代基可导引位于第5或7位置的亲电子性取代作用。位于苯并吡喃的第5、6、7或8位置的不同位置的邻/对导子，当可能时可活化邻或对的位置(相对于该取代基而言)朝向取代作用。
第3流程图
Figure A20048000893900961
第3合成流程图说明被取代的2H-1-苯并吡喃衍生物-3-羧酸的第二种通用的合成作用，其容许在2H-1-苯并吡喃的第4位置进行取代作用。在该情况下，在一溶剂诸如四氢呋喃(THF)中，一种商品取得或合成取得的被取代的邻-羟基乙酰苯6与二或更多当量的强碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂反应，接着采用与碳酸二乙基酯的反应，获得β-酮酯7。在一种碱诸如碳酸钾的存在下，酯7在一溶剂诸如甲苯中及在加热下，与一种酰基氯或酸酐缩合而得4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。可采用多种试剂包括位于溶剂混合物诸如乙醇与四氢呋喃中的硼氢化钠(NaBH4)，或采用使用位于一溶剂诸如三氟乙酸中的三乙基硅烷，完成烯族烃的还原作用；或采用使用位于一溶剂诸如乙醇中的炭上钯和氢气的催化性还原作用，获得β-酮酯9(显示二种互变异构结构)。在诸如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的一种碱及诸如三氟甲磺酸酐的一种酰化剂的存在下，并使用一溶剂诸如二氯甲烷，进行酮-烯醇化物中的氧的酰化作用，而产生烯醇-三氟甲基磺酸酯10。三氟甲基磺酸酯10可在一溶剂诸如四氢呋喃中，以试剂诸如氢化三-正-丁基锡、氯化锂及一种钯(O)催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)，获得2H-1-苯并吡喃酯11，其中R”为氢。酯11可在一混合溶剂诸如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)中，以一种碱诸如2.5N氢氧化钠加以皂化，获得所欲的被取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
为纳入一个碳片段R3，可在一溶剂诸如四氢呋喃中，使用已知进行“交联”化学的试剂诸如三丁基乙烯基锡、氯化锂及一种钯(O)催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)，处理三氟甲基磺酸酯10，获得2H-1-苯并吡喃酯11，其中R3为一个乙烯基部分。酯6可在一混合溶剂诸如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)中，以一种碱诸如2.5N氢氧化钠加以皂化，获得所欲的4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(12，R”-CH2CH-)。类似地，可在类似的条件下，使用三-正-丁基苯基锡而将三氟甲基磺酸酯10转化为2H-1-苯并吡喃，其中R3为苯基；及采用该酯的水解作用而转化为羧酸12，其中R3为苯基。使用一种类似的策略，被纳入作为取代基R3的取代基可为被取代的烯族烃、被取代的芳香族、被取代的杂芳基、乙炔基及被取代的乙炔基。
若结构式8中的R1为氢，则采用CF3Si(CH3)3(或类似的CF3甲硅烷基试剂)及伴随着氟化物(F-)的处理，可产生结构式9，其中R1为CF3。
第4流程图
Figure A20048000893900971
第4合成流程图显示用于制备4-氧代-4H-1-苯并吡喃8的一种另类的通用程序。在一溶剂诸如甲苯中，以一种碱诸如碳酸钾处理具有一适宜地被取代的β-酮酯14的邻-氟苯甲酰氯，获得4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。如第3流程图所述，可将4-氧代-4H-1-苯并吡喃8转化为2H-1-苯并吡喃。
第5流程图
Y＝Br，I，CF3SO3
第5合成流程图显示用于取代2H-1-苯并吡喃的芳香族环的一种通用的方法。其是采用有机钯调节的“交联”化学作用完成，其使用一种钯(O)催化剂，以将苯并吡喃15的位置Y(其中Y为碘化物、溴化物、代硼酸及酯、被取代的硼烷、锌物种、镁物种或三氟甲基磺酸酯)与一种烷基、乙炔基、烯族烃、腈(氰化物)或芳基偶合剂偶合。适宜的偶合剂可包括被硼烷、代硼酸、二羧基硼酸酯、锌、锡、铜或镁物种取代的官能化烷基、烯基、芳基。亦可进行使用醇、苯酚、苯胺或胺的钯偶合策略，以在苯并吡喃15的位置Y偶合。再有，使用酰基氯或适宜的偶合剂及一氧化碳，可产生对应的酮类。使用适宜的金属与反应性有机前体，可在原地产生这些适宜的偶合剂中的一部分。作为偶合剂的被取代的乙炔，将产生所对应的被取代的乙炔。采用使用芳基代硼酸或酯类，可纳入被取代的芳基部分；采用使用氰化锌(II)，可纳入腈类。如第1流程图所述，可将所产生的酯16转化为羧酸17。
用于取代苯并吡喃15的芳基部分的另一方面，是将Y(其中Y为碘化物或溴化物)转化为一个全氟烷基部分。该转化作用的实例是在六甲基磷酰胺(HMPA)中使用五氟丙酸钾与碘化铜(I)，而将15(Y为碘化物)转化为16(R2’为五氟乙基)。如第1流程图所述，可将所产生的酯16转化为羧酸15。
一种类似的方法是在二氢喹啉-3-羧酸酯中添加芳香族环的取代作用。其可采用有机钯与芳基碘化物、溴化物或三氟甲基磺酸酯及各种的偶合剂(R.F.Heck的“有机合成作用中的钯试剂”一书(AcademicPress公司于1985年出版))偶合而完成。当在该反应中使用一种适宜的钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)时，偶合剂诸如炔类提供被二取代的炔类，苯基代硼酸提供联苯基化合物，并氰化物产生芳基氰基化合物。可使用其他多种的钯催化剂与偶合剂，而以一类式方式与被适宜取代的二氢喹啉-3-羧酸酯选择性地进行反应。
第6流程图
第6合成流程图显示用于将一种商品取得或合成取得的被取代的苯酚转化为一种被取代的水杨醛的通用的合成途径。使用甲醛或一种在化学上相当的试剂的数种不同的方法，是详述于后。
在碱性基质中，适宜地被取代的苯酚18与甲醛(或化学相当物)的反应，将产生对应的水杨醛1。在适宜的反应条件下，中间产物邻-羟基甲基苯酚19将在原地被氧化为水杨醛1。该反应一般使用溴化乙基镁或甲醇镁(1当量)作为碱，使用甲苯作为溶剂，使用低聚甲醛(2当量以上)作为甲醛来源，并使用六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(见Casiraghi，G.等人于J.C.S.Perkin I(1978年)第318-321页一文)。一种相关的方法是使用氯化镁与甲醛(或化学相当物)及苯酚18，以产生水杨醛1。
任择地，在含水的碱性条件下，一种适宜地被取代的苯酚18可与甲醛反应，以形成被取代的邻-羟基苄基醇19(见(a)J.Leroy与C.Waselman于J.Fluorine Chem.第40期第23-32页(1988年)一文；(b)A.A.Moshfegh等人于Helv.Chim.Acta.第65期第1229-1232页(1982年)一文)。常用的碱包括含水的氢氧化钾或氢氧化钠。通常使用福尔马林(Formalin)(位于水中的38％甲醛)作为甲醛来源。在一溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中，可采用一种氧化剂诸如二氧化锰(IV)，而将所产生的邻-羟基苄基醇19转化为水杨醛1(见R-GXie等人于Synthetic Commun.第24期第53-58页(1994年)一文)。
可在酸性条件下，以六亚甲基四胺(HMTA)处理一种适宜地被取代的苯酚18，以制备水杨醛1(达夫(Duff)反应；见Y.Suzuki与H.Takahashi于Chem.Pharm.Bull.第31期第1751-1753页(1983年)一文)。该反应一般所使用的酸诸如乙酸、硼酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。常用的甲醛来源为六亚甲基四胺。一种相关的程序使用氯化镁(无水)与低聚甲醛与适宜地被取代的苯酚18，以制备水杨醛1。
第7流程图
Figure A20048000893901001
第7合成流程图显示雷默-帝曼(Reimer-Tiemann)反应，其中在碱性条件下，一种商品取得或合成取得的适宜地被取代的苯酚18与氯仿反应，而产生一种被取代的水杨醛1(见Gragoe，E.J.；Schultz，E.M.的第3,794,734号美国专利(1974年))。
第8流程图
Figure A20048000893901011
第8合成流程图显示一转化作用，其将一种商品取得或合成取得的适宜地被取代的水杨酸21，经由一中间产物2-羟基苄基醇19，而转化为其对应的水杨醛1。可采用在一溶剂诸如四氢呋喃中，使用一种氢化物还原剂诸如硼烷，而完成水杨酸21的还原作用。在一溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中，以一种氧化剂诸如氧化锰(IV)处理中间产物2-羟基苄基醇19，而制得水杨醛1。
第9流程图
第9合成流程图说明用于制备广泛种类的被取代的2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸(25)的通用方法。在第1步骤中，使用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)，以一种碱诸如正-丁基锂进行一种商品取得或合成取得的被取代的苯硫酚22的邻位金属取代作用，接着以二甲基甲酰胺处理，获得2-巯基苯甲醛23。在一种碱的存在下，2-巯基苯甲醛23与一种丙烯酸酯2的缩合作用产生酯24，其可在一种含水的碱的存在下进行皂化，获得被取代的2H-1-苯并噻喃-3-羧酸25。
第10流程图
Figure A20048000893901021
第10合成流程图显示用于自一种适宜的商品取得或合成取得的被取代的水杨醛，制备一种被取代的2-巯基苯甲醛的通用方法。在第1步骤中，采用在一溶剂诸如二甲基甲酰胺中使用一种碱诸如三乙基胺，以一种适宜地被取代的硫代氨基甲酰氯诸如N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯进行酰化作用，而将水杨醛1的苯酚式羟基转化为对应的O-芳基硫代氨基甲酸酯26。在第2步骤中，在未使用溶剂或使用一溶剂诸如N，N-二甲基苯胺的情况下，当O-芳基硫代氨基甲酸酯26被充分加热时，诸如加热至200℃，则分子重排成为S-芳基硫代氨基甲酸酯27(见A.Levai与P.Sebok于Synth.Commun.第22期第1735-1750页(1992年)一文)。在一溶剂混合物诸如四氢呋喃与乙醇中，以一碱诸如2.5N氢氧化钠水解S-芳基硫代氨基甲酸酯27，而产生被取代的2-巯基苯甲醛23，如第9流程图所述，其可转化为被取代的2H-1-苯并噻喃-3-羧酸25。
第11流程图
Figure A20048000893901031
第11合成流程图说明用于制备广泛种类的二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的通用方法。R2代表商品取得或合成取得的2-氨基苯甲醛28的芳香族取代作用。在碱诸如碳酸钾、三乙基胺或二氮杂二环[2.2.2.]十一碳-7-烯的存在下及在溶剂诸如二甲基甲酰胺中，其中R2代表各种取代作用的2-氨基苯甲醛衍生物28与一种丙烯酸酯衍生物2缩合，获得二氢喹啉-3-羧酸酯29。该酯29可在一适宜溶剂混合物诸如乙醇中，以含水的无机碱诸如2.5N氢氧化钠的处理，而皂化成为对应的酸；及在酸化作用后制得所欲的二氢喹啉-3-羧酸30。
第12流程图
第12合成流程图说明用于自2-氨基苯甲酸31制备二氢喹啉-3-羧酸30的通用方法。R2代表商品取得或合成取得的2-氨基苯甲酸31的芳香族取代作用。将代表性的2-氨基苯甲酸31还原成为所欲的2-氨基苄基醇32的还原作用，是在一溶剂诸如四氢呋喃中，以一种氢化物还原剂诸如硼烷加以完成。在一溶剂诸如二氯甲烷中，以一种氧化剂诸如氧化锰(IV)处理所欲的2-氨基苄基醇32，而产生代表性的2-氨基苯甲醛28(见C.T.Alabaster等人于J.Med.Chem.第31期第2048-2056页(1988年)一文)。如第11流程图所述，将2-氨基苯甲醛28转化为所欲的二氢喹啉-3-羧酸30。
第13流程图
Figure A20048000893901042
第13合成流程图说明用于自靛红33制备广泛种类的二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的通用方法。R2代表商品取得或合成取得的靛红33的芳香族取代作用。以自过氧化氢与一碱诸如氢氧化钠所产生的碱性过氧化物处理一种代表性靛红33，而产生所欲的代表性2-氨基苯甲酸31(见M.S.Newman与M.W.Lougue于J.Org.Chem.第36期第1398-1401页(1971年)一文)。之后如第12流程图所述，将2-氨基苯甲酸31转化为所欲的二氢喹啉-3-羧酸衍生物30。
第14流程图
Figure A20048000893901051
第14合成流程图是用于制备二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的另一种通用方法。在第1步骤中，一种适宜的商品取得或合成取得的被取代的苯胺34可采用一种酰化剂诸如新戊酰氯加以处理，获得一种酰胺35。在低温中，采用位于四氢呋喃中的有机锂碱诸如正-丁基锂或叔丁基锂处理酰胺35，而制备酰胺35的邻-双阴离子。该双阴离子以二甲基甲酰胺加以骤冷，获得酰化-2-氨基-苯甲醛36(见J.Turner于J.Org.Chem。第48期第3401-3408页(1983年)一文)。这些醛类在碱诸如氢化锂的存在下与一种丙烯酸酯反应，接着采用含水的无机碱的处理及水解作用，诸如在一适宜溶剂诸如乙醇中采用含水的碱(氢氧化钠)的处理，而在酸化作用后制得二氢喹啉-3-羧酸30。
第15流程图
Figure A20048000893901061
第15合成流程图显示用于烷基化二氢喹啉-3-羧酸酯衍生物29的氮的一种通用方法。该步骤涉及在一溶剂诸如二氯甲烷中，在相转移催化剂诸如碘化四丁基铵及一碱诸如苛性碱(50％含水的氢氧化钠)的存在下，以卤代烷诸如碘乙烷处理二氢喹啉-3-羧酸酯衍生物29。这些条件产生N-烷基化二氢喹啉-3-羧酸酯37。以含水的碱皂化该化合物37，获得N-烷基化-二氢喹啉-3-羧酸衍生物38。
第16流程图
第16合成流程图显示用于制备5或7-醚(Z1为氧)、硫醚(Z1为硫)或胺(Z1为NH或NR)被取代的苯并吡喃-3-羧酸酯的一种通用方法。在高于室温的温度诸如100℃，在一溶剂诸如二甲基亚砜中，在使用一碱诸如碳酸钾的碱性条件之下，一种适宜地被取代的苯酚、苯硫酚、羟基-杂环、巯基杂环、醇类、烷基硫醇、胺(被单取代或二取代者)可与一种适宜地被取代的7-氟苯并吡喃衍生物30缩合，而产生对应的醚或硫醚。在一溶剂混合物诸如四氢呋喃-乙醇-水中，该酯类与一种含水的碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠的水解作用产生酸40。当适宜时，在酯类水解作用之前或之后，可采用一种氧化剂诸如OXONE_或m-CPBA将一种硫醚(Z2为硫)氧化为亚砜(Z2为SO)或砜(Z2为SO2)。在该化学作用中，Rd可包括芳基、杂芳基、杂环基、脂环基、分支或直链脂肪族、分支或直链全氟脂肪族部分。
第17流程图显示用于制备水杨醛前体的一种另类方法。一种苯酚21以一种适宜的保护基(P)加以O-烷基化，该保护基可包括任一邻位导向的保护基(DoM)。这些基可包括甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基(THP)或其他醚类。能以一种适宜的碱诸如包括丁基锂的烷基锂，或以酰氨基化锂诸如二异丙酰氨基化锂或双(三甲基甲硅烷基)酰氨基化锂，进行这些被保护的苯酚的C-去质子化作用。该阴离子能以甲酰化剂诸如DMF(二甲基甲酰胺)直接甲酰化。苯酚的处理与去保护作用产生水杨醛1。所述的苯酚烷基醚的去保护作用，可在酸性条件下完成。任择地，所产生的邻-阴离子可与反应性亲电子试剂(Re)反应。它们可包括卤代烷基、烷基或芳基酯、烷基或芳基醛、卤代甲硅烷基或卤化试剂。在适宜的情况下，所得的被保护(附加地被取代)的苯酚可再度进行去质子化，并采用DMF或其他甲酰化剂加以甲酰化。苯酚的处理与去保护作用产生被取代的水杨醛44。
第17流程图
前述的化学作用可适用于如第18流程图所示的固相方法中。该策略的一实例为羧酸与一聚合物(45)的共价连接。该化合物可经由一个酯链结而加以连接，但不限于该官能基。该树脂的X官能性可为一卤化烷基、一醇或其他官能基。在该连接作用之后，可完成附加的化学转化作用，以置换取代基而形成一个以不同方式取代的产物46，或添加附加的官能度而形成产物48。产物46与产物48的个别的裂解作用分别产生游离羧酸47与49。该裂解作用可采用采用酸、碱、路易士酸或路易士碱、亲核剂及溶剂分解作用的多种条件而完成。
第18流程图
Figure A20048000893901091
具体实施方式
详细的制备方法
采用下列缩写或表达：
α-alpha
ACN：乙腈
BBr3：三溴化硼
Acetone：丙酮
Calc.for：计算值
Found：实测值
High resolution：高分辨率
Purity：纯度
Minor peak：小峰
Enantiomer：对映体
Non-equivalence with：非等价于
Mixture of the(R)and(S)enantiomer：(R)与(S)对映体的混合物
(1-naphthyl)ethylamine：(1-萘基)乙基胺
negative：负
9-BBN：9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
Br2：溴
n-BuLi：正-丁基锂
(BzO)2：过氧化苯甲酰基
Calc’d：经计算
CH2Cl2或DCM：亚甲基氯或二氯甲烷
CD：圆形二色性
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘化甲醇
Cl2：氯气
CCl4：四氯化碳
con.、conc..concd或conc’d：经浓缩的
CuI：碘化铜(I)
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DPPP：1，3-双-二苯膦基丙烷
Et2O：二乙基醚
EtAOc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Et3SiH：三乙基硅烷
ESHRMS：电喷雾高解析质谱
h：小时
HBr：氢溴酸
HCl：氢氯酸
HF：氟化氢
HMPA：六甲基磷酸三酰胺
HMTA：六亚甲基四胺，环六亚甲基四胺
H2O：水
HOAc：乙酸
IPA：异丙醇
KCN：氰化钾
K2CO3：碳酸钾
KHSO4：硫酸钾
K3PO4：磷酸钾
LCMS：液相色谱分析质谱
LiOH：氢氧化锂
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
MTBE：甲基叔丁基醚
M+H：M+1
M-H：M-1
m/z：质量/电荷
NaBH4：硼氢化钠
NBS：N-溴化琥珀酰亚胺
NaHCO3：碳酸氢钠
NH4Cl：氯化铵
NH4F：氟化铵
NaN3：叠氮化钠
NaOH：氢氧化钠
NaOD：氘化氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
OXONE：过氧单硫酸钾
Pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯
PdCl2(PPh3)2：氯化双(三苯基膦)钯(II)
Pd(dppf)C·CH2Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯钯配合物与二氯甲烷
Pd(PPh3)4：四-三苯基膦钯
[(t-Bu3P)PdBr]2：三叔丁基膦溴化钯(I)二聚物
PPh3：三苯基膦
P2O5：五氧化磷
psi：每平方英寸的磅数
RPHPLC：逆相高压液相色谱分析
Sat.或sat’d或satd：饱和的
TBAF：氟化四丁基铵
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TiCl4：氯化锡(IV)
TMAF：氟化四甲基铵
TMEDA：四甲基乙二胺
TMSCF3：三甲基(三氟甲基)硅烷
Tfp：三呋喃基膦
μ：微(例如μL或μM)
Zn：锌粉
(ZnCl2：氯化锌)
在下列实施例中，NMR化学位移数移(δ)是示为以ppm为单位的自TMS的高磁场位移。
在下列实施例中，指定给每一化合物的特定数字，没有意义，它们仅仅是由发明人所指定的数字。顺序中的空隙不暗示任意实施例尚未被公开。
实施例1a
6，8-二氯-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
将2，4-二羟基苯甲醛(20.0克，0.145摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(36.58克，0.217摩尔)溶于无水DMF(40毫升)中。将该溶液加温至60℃，以无水碳酸钾(40.0克，0.290摩尔)处理，并于80℃维持48小时。将反应冷却至室温，以3N盐酸稀释，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗混合后的萃取物，以无水硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得一油状物。该油通过氧化硅塞，并以位于己烷中的20％乙酸乙酯清洗该塞，获得黄色固体物(13.22克，31.6％)：
                                       LCMS m/z 311.05(M+Na).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.67(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，6.46(m，2H)，5.67(q，1H，J＝6Hz)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：乙基6，8-二氯-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将来自第1步骤的酯(2.1克，7.29毫摩尔)于乙酸(30毫升)中的溶液，于10℃搅拌。将预先制备的氯气于乙酸(31毫升，8.7毫摩尔)中的溶液，添加至上述溶液中。搅拌该混合物2小时。在氯气被吹散后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌该混合物10分钟。将锌盐除去，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的20％乙酸乙酯洗提的正相氧化硅色谱分析加以纯化，获得二氯化合物形式的白色固体物(0.22克，8％)：
                                                    LCMS m/z 356.95(M+H).1HNMR(CDCl3/400MHz)7.60(s，1H)，7.16(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第3步骤：6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自第2步骤的酯(0.20克，0.56毫摩尔)的溶液，溶于3毫升的1/1/1的甲醇/乙腈/水混合物中，以氢氧化锂(81毫克，3.36毫摩尔)处理，并于室温中搅拌2天。以1.0N盐酸将反应混合物酸化至pH值为1，并以乙酸乙酯萃取。以水清洗有机层，以无水硫酸镁干燥并加以过滤。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得黄色固体形式的标题化合物(0.11克，60％)：ESHRMS m/z 326.9438(M-H，C11H4O4F3Cl2计算值为326.9433)。              1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.46(s，1H)，6.00(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例1b
Figure A20048000893901141
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
将聚合物结合型三苯基膦悬浮于THF中达15分钟。在上述稠浆中添加来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0克，6.94毫摩尔)与2-乙基-1-丁醇(1.3毫升，10.35毫摩尔)，并于室温中搅拌该混合物15分钟。在上述混合物中逐滴添加偶氮二羧酸乙基酯(1.6毫升，10.35毫摩尔)，并于室温中搅拌该混合物过液。LCMS显示产物的形成，并尚存在微量的起始物质。聚合物经由硅藻土垫而滤出，并以乙醚清洁该垫。将滤液浓缩，并将产物混合物悬浮于己烷中。将悬浮液过滤，将滤液蒸发及在真空中干燥，获得黄色油(2.37克，92％)：LCMS m/z 394.95(M+Na)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在来自第1步骤的酯(1.2克，3.2毫摩尔)于乙酸(40毫升)中的溶液中，添加乙酸钠(1.0克，12.1毫摩尔)。在上述溶液中通入氯气，直至观察到沉淀物为止。搅拌该混合物2小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌30分钟。过滤除去锌盐，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的10％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析加以纯化，获得一澄清的油(0.77克，49％)，采用NMR分析得知其含有二氯化合物(84％)与单氯化合物(16％)的混合物。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第3步骤：6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
将来自第2步骤的酯(0.75克，1.70毫摩尔)溶于4毫升甲醇与4毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(1.6毫升，4毫摩尔)，并于室温中搅拌该溶液5小时。以1.5N盐酸将反应混合物酸化至pH值为1。以乙酸乙酯将该化合物萃取出。以水清洗有机层，以无水硫酸镁干燥并加以过滤。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得粗制的黄色固体物(0.61克，85％)。该固体物采用RPHPLC纯化，获得白色固体形式的标题化合物(0.16克，28.4％)：ESHRMS m/z 411.0343(M-H，C14H16O4F3Cl2计算值为411.0372)。1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，4.01(d，1H，J＝5.6Hz)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.53(m，2H)，0.971(t，6H，J＝7.2Hz).
实施例1c
Figure A20048000893901151
6，8-二氯-7-(环戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6，8-二氯-7-(环戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 409.0187(M-H，C17H14O4F3Cl2计算值为409.0216)。
         1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H) 7.60(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，3.96(d，1H，J＝5.6Hz)，2.45(m，1H)，1.85(m，2H)，1.(m，2H)，1.84(m，3H)，1.57(m，3H).
实施例1d
Figure A20048000893901161
6，8-二氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与第1b例中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6，8-二氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 411.0414(M-H，C17H16O4F3Cl2计算值为411.0372)。
         1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，6.13(q，1H，J＝7.0Hz)，4.19(t，1H，J＝5.6Hz)，1.89(t，2H)，1.05(s，9H).
实施例1e
Figure A20048000893901162
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 383.0016(M-H，C15H12O4F3Cl2计算值为383.0059)。
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，5.97(q，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝6.4Hz)，2.15(m，1H)，1.07(d， 6H，J＝6.4Hz).
实施例1f
Figure A20048000893901171
6，8-二氯-7-(环己基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6，8-二氯-7-(环己基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 423.0324(M-H，C18H16O4F3Cl2计算值为423.0372)。
         1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.61(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，3.88(d，2H，J＝5.6Hz)，1.77(m，3H)，1.68(m，3H)，1.29(m，2H)，1.22(m，3H).
实施例1g
Figure A20048000893901172
7-(苄氧基)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备7-(苄氧基)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 416.9899(M-H，C18H10O4F3Cl2计算值为416.9903)。1H
NMR(acetone-d6/400MHz)7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(m，2H)，7.40(m，3H)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)，5.14(s，2H).
实施例1h
Figure A20048000893901181
7-叔丁氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在室温及在环己烷中，以叔丁基三氯乙酰亚胺(acetaimidate)处理来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0克，6.94毫摩尔)。在添加催化量的三氟化硼合乙醚(139微升)之后，该混合物(橘色固体物沉淀)在室温中搅拌过液。在混合物中添加固态碳酸氢钠(2.33克，27.76毫摩尔)。该混合物通过氧化硅塞，并以位于己烷中的6％乙酸乙酯清洗。将含有产物的滤液蒸发，获得纯度高于90％的黄色油(1.34克，56％)：LCMS m/z 367.00(M+Na)。
                                1H NMR(CDCl3/400MHz)7.70(s，1H)，7.121(m，1H)，6.63(s，1H)，6.61(m，1H)，5.68(q，1H，J＝7.2Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基7-叔丁氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在来自第1步骤的酯(0.60克，1.74毫摩尔)于乙酸(30毫升)中的溶液中，添加乙酸钠(0.71克，8.72毫摩尔)。将氯气通入上述溶液中，直至形成沉淀物为止。搅拌该混合物2小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌该混合物15分钟。过滤除去锌盐，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的10％乙酸乙酯洗提的Biotage氧化硅色谱分析加以纯化，获得一澄清的油(0.12克)，其为单氯与二氯产物的混合物，其中的一部分不具有叔丁基。
第3步骤：7-叔丁氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
将来自第2步骤的单氯与二氯酯(0.11克，0.28毫摩尔)，溶于0.75毫升甲醇与0.75毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(0.3毫升，0.75毫摩尔)，并于室温中搅拌过液。以1.5N盐酸将反应混合物酸化至pH值为2。以乙酸乙酯将该化合物萃取出。以水清洗有机层，并以无水硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得一黄色固体物。采用RPHPLC纯化该混合物，获得白色固体形式的6，8-二氯产物(29毫克，约28％产量)。ESHRMS m/z 383.0082(M-H，C15H126O4F3Cl2计算值为383.0059)。                                        1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.60(s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.8Hz)，1.51(s，9H).此外，制得29毫克白色固体形式的6-单氯产物(约28％产量)。
实施例2a
Figure A20048000893901191
7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
将来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.50克，1.73毫摩尔)、1，2-二氟-4-硝基苯(0.30克，1.91毫摩尔)与碳酸铯(0.62克，1.91毫摩尔)于DMF(2毫升)中混合。在上述混合物中添加三氟甲磺酸铜(I)苯配合物(5毫克)。将混合物加热至90℃达6小时。LCMS显示产物的形成，并并无起始物质存在。以碳酸氢钠(饱和)将该反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层，并以无水硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得一褐色油，其采用以位于己烷中的20％乙酸乙酯洗提的Biotage氧化硅色谱分析加以纯化，获得一淡黄色油(0.62克，84％)：LCMS m/z 449.65(M+Na)。
                                                           1H NMR(CDCl3/400MHz)8.05(m，2H)，7.70(s，1H)，7.24(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝8.8，8Hz)，6.66(m，1H)，665(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：乙基7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
将来自第1步骤的酯(0.5克，1.17毫摩尔)于乙酸中的溶液于10℃搅拌。将预先制备的氯气于乙酸(10毫升，4.0毫摩尔)中的溶液，添加至上述溶液中。搅拌该混合物2小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌30分钟。过滤除去锌盐，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的20％乙酸乙酯洗提的正相氧化硅色谱分析加以纯化，获得黄色油状的酯，其在静置后固化(0.43克，85％)：LCMS m/z 431.75(M+H)。
     1H NMR(CDCl3/400MHz)7.61(s，1H)，7.27(s，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.4Hz)，6.50(dd，1H，J＝12，2.4Hz)，6.42(m，1H)，5.61(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第3步骤：7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
将来自第2步骤的酯(0.10克，0.23毫摩尔)溶于0.5毫升甲醇与0.5毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(0.2毫升，0.46毫摩尔)，并于室温中搅拌过液。以0.5N盐酸将反应混合物酸化。以乙酸乙酯将该化合物萃取出。以水清洗有机层，以无水硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得黄色固体形式的标题化合物(0.07克，75％)：LCMS m/z 402.85(M+H)。
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝10.8，2.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝10，1.6Hz)，7.47(m，1H)，5.81(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例2b
Figure A20048000893901211
6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例1b第1步骤中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备乙基7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。LCMS m/z 331.05(M+H)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
将来自第1步骤的酯(0.4克，1.2毫摩尔)于乙酸(10毫升)中的溶液，以位于乙酸中的氯气溶液(预先制备0.5M)(7.3毫升，3.6毫摩尔)加以处理。搅拌该混合物3小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(3当量)，并搅拌30分钟。过滤除去锌盐，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的10％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析加以纯化，获得澄清的油(0.33克，69％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第3步骤：6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 335.0334(M-H，C14H11O4F3Cl计算值为335.0292)。                                1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，6.78(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.05(q，3H，J＝7.0Hz).
实施例2c
Figure A20048000893901221
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 423.0585(M-H+2Na，C17H17O4F3ClNa2计算值为423.0557)。
        1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.83(s，1H)，7.53(s，1H)，6.84(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.2Hz)，4.08(m，2H)，1.72(m，1H)，1.53(m，4H)，0.95(t，6H，J＝6.8Hz).
实施例2d
Figure A20048000893901222
6-氯-7-(环戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1c中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6-氯-7-(环戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 375.0595(M-H，C17H17O4F3Cl计算值为375.0605)。
       1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.83(s，1H)，7.53(s，1H)，6.81(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.2Hz)，4.08(d，2H，J＝6.8Hz)，2.42(m，1H)，1.67(m，2H)，1.63(m，2H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H).
实施例2e
Figure A20048000893901231
6-氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1d中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备6-氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 377.0750(M-H，C17H17O4F3Cl计算值为377.0762)。
        1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，6.92(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.24(t，1H，J＝5.6Hz)，4.30(m，2H)，1.89(t，2H)，1.05(s，9H).
实施例2f
Figure A20048000893901232
7-(苄氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1g中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备7-(苄氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 383.0277(M-H，C18H11O4F3Cl计算值为383.0292)。1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，2H)，7.46(m，3H)，6.98(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，5.37(s，2H).
实施例2g
7-叔丁氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1h中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备7-叔丁氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMSm/z 349.0480(M-H，C15H13O4F3Cl计算值为349.0449)。                            1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.56(s，1H)，6.89(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.8Hz)，1.46(s，9H).
实施例2h
6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
采用与实施例1b中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备甲基7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。残余物采用以位于己烷中的10-30％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析(硅胶)加以纯化，获得澄清的油(2.0克，83％)。LCMS m/z333.10(M+H)。该酯具有适宜的纯度，无需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
将来自第1步骤的酯(1.0克，3.0毫摩尔)于乙酸(100毫升)中的溶液，以位于乙酸中的氯气溶液(预先制备0.5M)(8.0毫升，4.0毫摩尔)加以处理。搅拌该混合物18小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(3当量)，并搅拌30分钟。将锌盐除去，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的10-15％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析(硅胶)加以纯化，获得一白色固体物(0.82克，75％)。LCMSm/z 367.00(M+H)。该酯具有适宜的纯度，无需进一步纯化即可使用。
第3步骤：6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z351.0280(M-H，C14H11O5F3Cl计算值为351.0242)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.73(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，4.20(m，2H)，3.82(m，2H)，3.48(s，3H).
实施例2i
Figure A20048000893901251
6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-骤酸酯的制备
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(50.1克，329毫摩尔)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(58.7毫升，394毫摩尔)与碳酸钾(49.9克，361毫摩尔)于DMF(155毫升)中的混合物，在氮气环境下及在80℃搅拌2小时。添加水，并以乙酸乙酯萃取该混合物。采用过滤通过一个硅胶塞而纯化该粗制产物，并再结晶而得一黄色晶质固体物：ESHRMS m/z302.0748(M+，C14H13ClF3O4计算值为302.0766)。
第2步骤：乙基6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
将来自第1步骤的酯(5.04克，16.7毫摩尔)于冰醋酸中的溶液中，缓慢地添加氯气3分钟。在放置8分钟之后，添加粉末状锌(2.25克，34.4毫摩尔)，并该混合物略微地升温。搅拌该混合物，直至GCMS显示多氯化副产物的被移除为止。添加水，并以乙酸乙酯萃取该混合物。该萃取物以碳酸氢钠水溶液、水、氯化铵水溶液清洗，于真空中干燥及浓缩。粗制产物采用氧化硅色谱分析(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)加以纯化，获得不纯混合物形式的产物，其可进行后续步骤而毋需进一步纯化：ESHRMS m/z 336.0376(M+，C14H12ClF3O4计算值为336.0376)。
第3步骤：6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自第2步骤的酯(4克，12毫摩尔)的溶液，溶于四氢呋喃∶甲醇∶水的混合物中，添加氢氧化锂水合物(4克，95毫摩尔)，并于室温中搅拌该混合物2小时，然后在真空中浓缩。以10％盐酸将混合物酸化，并以乙酸乙酯萃取。以水、氯化铵水溶液清洗乙酸乙酯层二次，以无水硫酸钠干燥，并于真空中干燥而得1.3克(36％产量)的产物：              1H NMR(CDCl3/300MHz)7.48(s，1)，7.09(s，1H)，6.47(s，1H)，5.56(q，1H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H)；
ESHRMS m/z 307.0012(M-H，C12H7ClF3O4计算值为306.9985)。
实施例3a
Figure A20048000893901271
6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4-甲氧基-3-甲基苯甲醛的制备
将2，4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛(3.75克，20.8毫摩尔)与氯化铍(5.0克，62.5毫摩尔)于无水甲苯(50毫升)中的混合物，加热至回流达3.5小时。在减压下蒸发除去溶剂，获得一橘色残余物，并以2N盐酸处理。以二氯甲烷萃取该化合物，有机层以硫酸镁干燥。将滤液蒸发及在真空中干燥，获得一橘色固体物(3.4克，99％)：LCMS m/z168.05(M+H)。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.45(s，1H)，9.72(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.7Hz)，6.57(d，1H，J＝8.7Hz)，3.92(s，3H)，2.10(s，3H).
第2步骤：乙基7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
将来自第1步骤的苯甲醛(3.0克，18.07毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(4.5克，27.11毫摩尔)的混合物溶于无水DMF(20毫升)中，加温至60℃，并以无水碳酸钾(4.99克，36.14毫摩尔)处理。该溶液于90℃维持24小时。LCMS分析显示反应完成。在该反应冷却至室温之后，以乙酸乙酯萃取该溶液。以盐水清洗混合物的萃取物，以无水硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得褐色固体物，将其溶于甲醇(40毫升)中，并在添加13毫升的水之际沉淀出。将悬浮液过滤及于真空中干燥，获得一淡褐色晶质固体物(4.37克，76.6％)：LCMS m/z 339.10(M+Na)。                                              1HNMR(CDCl3/400MHz)7.68(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.50(d，1H，J＝8.7Hz)，5.70(q，1H，J＝6Hz)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，2.09(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第3步骤：乙基6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在来自第2步骤的酯(0.50克，1.58毫摩尔)于乙酸(30毫升)中的溶液中，添加乙酸钠(0.65克，7.9毫摩尔)。在上述溶液中通入氯气，直至观察到沉淀物为止。搅拌该混合物0.5小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌30分钟。过滤除去锌盐，并将滤液蒸发至干，获得一褐色油(0.54克，97％)：
                     1H NMR(CDCl3/300MHz)7.64(s，1H)，7.13(s，1H)，5.75(q，1H，J＝6Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.86(s，3H)，2.22(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).
第4步骤：6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
将来自第3步骤的酯(0.50克，1.43毫摩尔)溶于3.5毫升甲醇与4毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(1.7毫升，4.28毫摩尔)，并于室温中搅拌过夜。以1.5N盐酸将反应混合物酸化。以乙酸乙酯将萃取该化合物。以水清洗有机层，以无水硫酸镁干燥，并加以过滤。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得淡褐色固体物(0.4克，87％)，其含有约20％的6-单氯化合物。该混合物采用RPHPLC纯化，获得白色固体形式的标题化合物(0.16克，28.4％)：ESHRMS m/z321.0129(M-H，C13H9C4F3Cl计算值为321.0136)。                                1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.83(s，1H)，7.43(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)，3.83(s，3H)，2.18(s，3H).
实施例3b
Figure A20048000893901281
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：甲基7-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
将来自实施例3a第2步骤的乙基7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(3.0克，9.49毫摩尔)溶于二氯甲烷(120毫升)中。将该溶液冷却至-78℃，并在上述溶液中缓慢地添加三溴化硼(94.9毫升，于中的1M溶液)。将反应缓慢地加温至室温，并搅拌过夜。将反应冷却至-78℃，并添加甲醇(30毫升)。之后，该溶液在室温中搅拌2小时，将反应蒸发至干，获得纯度约90％的带褐色的固体物使粗产物通过氧化硅塞进一步纯化，得到黄色固体(2.7克，80％)：LCMS m/z 311.05(M+Na)。
           1H NMR(acetone-d6/400MHz)9.11(s，1H)，7.75(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，5.78(q，1H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，2.09(s，3H).
第2步骤：甲基7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
将聚合物结合型三苯基膦悬浮于THF中达15分钟。在上述稠浆中添加来自第1步骤的甲基7-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.5克，5.21毫摩尔)与2-乙基丁醇(0.96毫升，7.81毫摩尔)，并搅拌15分钟。在上述混合物中逐滴添加偶氮二羧酸乙基酯(1.23毫升，7.81毫摩尔)，并该混合物于室温中搅拌过夜。LCMS显示产物的形成，并并无起始物质存在。聚合物经由硅藻土垫而滤出，并以乙醚清洁该垫。该滤液浓缩，并将产物混合物悬浮于己烷中。过滤除去不溶的固体物，将滤液蒸发及在真空中干燥，获得黄色固体物(1.76克，98％)：LCMS m/z 395.15(M+Na)。
                              1H NMR(CDCl3/400MHz)7.68(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(d，1H，J＝8.4Hz)，5.68(q，1H，J＝7.2Hz)，3.89(m，2H)，3.82(s，3H)，2.09(s，3H)，1.72(m，1H)，1.53(m，4H)，0.95(m，6H).
该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化可使用。
第3步骤：甲基6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在来自第2步骤的酯(1.2克，3.22毫摩尔)于乙酸(100毫升)中的溶液中，添加乙酸钠(2.1克，25.8毫摩尔)。在上述溶液中通入氯气，直至观察到沉淀物为止。搅拌该混合物1小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌30分钟。过滤除除站盐，并将滤液蒸发至干。残余物采用以位于己烷中的10％乙酸乙酯洗提的Biotage氧化硅色谱分析加以纯化，获得一澄清的油(0.60克，49％)：LCMS m/z 407.15(M+H)。
                       1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，7.08(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，3.80(m，2H)，2.17(s，3H)，1.68(m，1H)，1.53(m，4H)，0.95(m，6H).
第4步骤：6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
将来自第3步骤的酯(0.55克，1.35毫摩尔)溶于3.5毫升甲醇与3.5毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(1.6毫升，4毫摩尔)，并于室温中搅拌过夜。以1.5N盐酸将反应混合物酸化。以乙酸乙酯将萃取该化合物。以水清洁有机层，以无水硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥，在以乙醇与水进行的再结晶作用之后，制得一黄色固体物(0.31克，59％)：ESHRMS m/z 391.0884(M-H，C18H19O4F3Cl计算值为391.0918)。                               1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.92(m，2H)，2.17(s，3H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.53(m，2H)，0.971(t，6H，J＝7.2Hz).
实施例3c
Figure A20048000893901301
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 349.0477(M-H，C15H13O4F3Cl计算值为349.0449)。                                1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.92(m，2H)，2.21(s，3H)，1.84(m，2H)，1.07(t，6H，J＝7.2Hz).
实施例3d
6-氯-7-(环丙基甲氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(环丙基甲氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z361.0455(M-H，C16H13O4F3Cl计算值为361.0449)。                             1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.86(m，2H)，2.21(s，3H)，1.31(m，1H)，0.59(m，2H)，0.35(m，2H).
实施例3e
6-氯-7-异丁氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-异丁氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 363.0636(M-H，C16H15O4F3Cl计算值为363.0605)。                               1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.75(m，2H)，2.21(s，3H)，2.13(m，1H)，1.08(d，6H，J＝6.9Hz).
实施例3f
Figure A20048000893901321
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 363.0631(M-H，C16H15O4F3Cl计算值为363.0605)。                               1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.75(m，2H)，2.21(s，3H)，1.86(m，2H)，1.58(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例3g
Figure A20048000893901322
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 377.0758(M-H，C17H17O4F3Cl计算值为377.0762)。
                                                        1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.65(d，1H，J＝8.3Hz)，3.61(d，1H，J＝8.3Hz)，2.21(s，3H)，1.12(s，9H).
实施例3h
Figure A20048000893901331
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 377.0765(M-H，C17H17O4F3Cl计算值为377.0762)。                            1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.75(m，2H)，1.12(s，6H，J＝6.3Hz).
实施例3i
6-氯-7-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例3b中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 306.9996(M-H，C12H7O4F3Cl计算值为306.9979)。                   1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，2.21(s，3H).
实施例4a
Figure A20048000893901341
7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
在3，4二-甲氧基水杨醛(5克，27毫摩尔)于DMF(50毫升)中的溶液中，添加碳酸钾(3.79克，27.5毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(5.08克，30毫摩尔)。将该混合物加热至65℃达4小时。将反应冷却至室温，倒入水(150毫升)中，并以乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。混合的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、3N盐酸水溶液(2×50毫升)及盐水(2×50毫升)加以清洗，以无水硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得琥珀色油形式的乙基酯(6.3克，70％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
                                                                     1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.6Hz)，5.95(q，1H，J＝7.1Hz)，4.23(m，2H，J＝3.4Hz)，3.81(s，3H)，3.67(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz).
第2步骤：7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在该酯(第1步骤)中添加四氢呋喃(7)∶乙醇(2)∶水(1)，接着添加氢氧化锂(1.5当量)，并加热至40℃达4小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩，并乙盐酸酸化至pH值为1过滤固体，使固体经过制备型反相色谱处理，得到标题化合物(350毫克，99％)：ESHRMSm/z 303.0435(M-H，C13H10F3O5计算值为303.0475)。
                                                     1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.23(s，1H)，7.86(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.6Hz)，5.95(q，1H，J＝7.1Hz)，3.81(s，3H)，3.67(s，3H)，1.24.
实施例4b
Figure A20048000893901351
6-氯-7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
将实施例4a第1步骤的酯(365毫克，1毫摩尔)溶于乙酸(25毫升)中。在该溶液中通入氯气15分钟。让该溶液于室温中静置30分钟。将反应冷却至室温，倒入水(150毫升)，并以乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。混合后的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、3N盐酸水溶液(2×50毫升)及盐水(2×150毫升)加以清洗，以无水硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得琥珀色油形式的乙基酯(385毫克，95％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESHRMSm/z 367(M-H)。
第2步骤：6-氯-7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将该酯(第1步骤)水解而形成羧酸(317毫克，99％)：ESHRMS m/z 337.0037(M-H，C13H9ClF3O5计算值为337.0055)。                   1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.33(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.44(s，1H)，6.00(q，1H，J＝7.1Hz)，3.80(s，3H)，3.70(s，3H).
实施例5a
Figure A20048000893901352
7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，采用来自实施例2a第1步骤的乙基7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的水解作用，而制备7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 398.0242(M-H，C17H18F4O6N计算值为398.0282)。
              1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.20(m，1H)，8.16(m，1H)，7.89(s，1H)，7.45(m，1H)，7.31(m，1H)，6.81(m，2H)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz).
实施例5b
7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1h第3步骤中所述方法类似的程序，采用来自实施例1h第1步骤的乙基7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的水解作用，而制备7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 315.0840(M-H，C15H14O4F3计算值为315.0839)。1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.62(d，J＝2 1H)，5.75(q，1H，J＝6.8Hz)，1.39(s，9H).
实施例5c
7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1h第3步骤中所述方法类似的程序，采用来自实施例3a第2步骤的乙基7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的水解作用，而制备7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 287.0502(M-H，C13H10O4F3计算值为287.0526)。
                                                                         1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.82(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，5.80(q，1H，J＝6.8Hz)，3.90(s，3H)，2.08(s，3H).
实施例5d
Figure A20048000893901371
7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1h第3步骤中所述方法类似的程序，采用来自实施例3b第2步骤的甲基7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的水解作用，而制备7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 357.1325(M-H，C18H20O4F3计算值为357.1308)。
             1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，5.80(q，1H，J＝6.8Hz)，3.99(m，2H)，2.09(s，3H)，1.07(m，1H)，1.51(m，4H)，0.94(t，6H，J＝6.8Hz).
实施全5e
7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
采用与实施例1b第1步骤中所述方法类似的程序，使用来自实施例1a第1步骤的乙基7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备乙基7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。残余物采用以位于己烷中的10-30％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析(硅胶)加以纯化，获得澄清的油(2.0克，83％)。LCMSm/z 333.1(M+H)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 317.0648(M-H，C14H12F3O4计算值为317.0631)。                          1H NMR(CDCl3/400MHz)7.78(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(m，2H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，4.12(m，2H)，3.74(m，2H)，3.44(s，3H).
实施例5f
Figure A20048000893901381
7-(2-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，制备7-(2-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 339.0461(M-H，C16H10P3O5计算值为339.0475)。                       1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(s，1H)，7.45(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.64(m，2H)，6.42(m，2H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，5.02(m，2H).
实施例5g
Figure A20048000893901391
7-(羧基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，制备7-(羧基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 317.0247(M-H，C13H8F3O6计算值为317.0267)。                                1H NMR(DMSO/300MHz)13.05(brs，2H)，7.79(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(m，2H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，4.73(s，2H).
实施例6
Figure A20048000893901392
6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-氯-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲醛的制备
在4-氯-2-异丙基-5-甲基苯酚(5.00克，27.08毫摩尔)于无水乙腈(150毫升)中的溶液中，添加氯化镁(3.87克，40.61毫摩尔)、TEA(10.28毫升，101.55毫摩尔)及低聚甲醛(5.48克，182.79毫摩尔)，所得的混合物在干燥的氮气环境下进行回流18小时。然后将混合物冷却，以2.4N盐酸酸化，并以乙酸乙酯(2×250毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得深橘色油，其进行闪蒸色谱分析(硅胶)及以25％己烷/二氯甲烷洗提，获得5.8克(99％产量)淡黄色油形式的产物。GCMS m/z 212.0(M+)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将如第1步骤所制备的3-氯-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲醛(5.21克，24.56毫摩尔)、碳酸钾(6.78克，49.12毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(6.19克，36.84毫摩尔)于无水DMF(30.0毫升)中的混合物，在干燥的氮气环境下加热至90℃达18小时。然后将混合物冷却，倒入1.2N盐酸(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得深橘色油，其进行闪蒸色谱分析(硅胶)及以50％己烷/二氯甲烷洗提，获得3.94克(44％)橘色油形式的产物。GCMS m/z 362.0(M+)。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.98(s，1H)，7.26(s，1H)，5.75(q，1H，J＝7.0Hz)，4.36(m，2H)，3.28(m，1H)，2.45(s，3H)，1.39(m，3H)，1.23(m，6H).
第3步骤：6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 333.0538(M-H，C15H13F3O3Cl计算值为333.0500)                                       1H NMR(CDCl3/400MHz)8.08(s，1H)，7.34(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，3.28(m，1H)，2.46(s，3H)，1.22(m，6H).
实施例7a
Figure A20048000893901401
6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：5-氯-4-氟-2-羟基苯甲醛的制备
在4-氯-3-氟苯酚(25克，171毫摩尔)中，添加甲磺酸(130毫升)，并于室温中搅拌该混合物。利用冰水浴，将搅拌着的反应混合物的温度冷却至10℃。以一勺3克的方式分次添加环六亚甲基四胺(47.8克，341毫摩尔)，让固体物溶解，并将温度维持于40℃以下。在90分钟后添加完成。留意：若添加过快，该固体物将以放热方式与酸反应及分解。将混合物加热至100℃。在70℃时，观察到反应混合物颜色的变化及一固体物的形成。一旦温度达到100℃，将加热套移开，并让混合物冷却至室温。将反应混合物倒入1公升的冰水中，并以二氯甲烷萃取3次。将混合后的萃取物过滤通过一个氧化硅塞(4.5×9公分)，以附加的二氯甲烷清洗，并浓缩而得粗制的黄色固体物。进行库格罗(Kugelrohr)蒸馏作用(100毫托，60℃)，获得18.06克(60.6％)的白色固体物。NMR显示纯度高于95％。
1H NMR(CDCl3)6.79(d，1H，J＝10.3Hz)，7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，9.80(s，1H)，11.23(d，1H，J＝1.5Hz).
第2步骤：乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在位于DMF(25毫升)中的来自第1步骤的醛(17.46克，100毫摩尔)中，添加碳酸钾(15.2克，110毫摩尔)。搅拌该混合物，加热至70℃，并以乙基-三氟巴豆酸酯(22.4毫升，150毫摩尔)处理。在2小时之后，将混合物加热至95℃。在总共4小时之后，添加附加的16毫升巴豆酸酯，该混合物于95℃搅拌4小时及于室温中搅拌12小时。采用LCMS显示反应完成。以300毫升的1N盐酸处理该混合物，并以乙酸乙酯萃取4次。将混合后的萃取物过滤通过一个氧化硅塞(4.5×6公分)，以附加的二氯甲烷清洗氧化硅塞。将萃取物浓缩，以冷的甲醇研制粗制产物，收集固体物及风干而得19.1克的黄褐色固体物。将母液浓缩，将其溶于二氯甲烷，并依循上述的相同程序过滤通过一个新的氧化硅塞，获得第二批的4.1克的固体物。以水稀释母液，并收集固体物而得第三批的3.16克的固体物。总产量为26.36克(81.2％)。采用1H NMR分析显示：第一与第二批产物的纯度高于95％，而第三批产物的纯度高于90％。
1HNMR(CDCl3)1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，4.33(m，2H)，5.71(q，1H，J＝6.7Hz)，6.82(d，1H，J＝9.4hz)，7.28(d，1H，7.9Hz)，7.63(s，1H).19FNMR(CDCl3)-78.9(d，3F，J＝6.7Hz)，-106.7(t，1F，J＝8.7Hz).13CNMR(CDCl3)14.2，61.7，70.9(q，C2，J＝33.3Hz)，105.5(d，C8，J＝25.5Hz)，114.9(d，J＝18.7Hz)，116.4，117.1，123.1(q，CF3，J＝287.2Hz)，130.4(d，J＝1.5Hz)，134.9(d，J＝1.9Hz)，152.9(d，J＝11.4Hz)，160.1(d，C7，J＝255.2Hz)，163.4(C＝O)
第3步骤：乙基6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(第2步骤)(0.5克，1.54毫摩尔)与乙硫醇(0.1克，1.54毫摩尔)的混合物溶于无水DMF(5毫升)中，加温至90℃，并以碳酸钾(0.25克，1.84毫摩尔)处理。将溶液维持于90℃达48小时，将其冷却至室温，过滤通过硅藻土及浓缩成为一黏性油。该油以位于己烷中的10-40％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析(硅胶)加以纯化，获得淡黄色固体物(0.24克，43％)：GCMS 366.00(M+)。
                                1H NMR(CDCl3/400MHz)7.60(s，1H)，7.27(s，1H)，6.77(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.0Hz)，4.29(m，2H)，2.96(m，2H)，1.40(m，3H)，1.35(m，3H).
第4步骤：6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
采用与实施例1h第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 336.9866(M-H，C13H9O3F3CIS计算值为336.9908)。
                                                           1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，6.98(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，3.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例7b
Figure A20048000893901431
6-氯-7-(异戊硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(异戊硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 390.0420(M-H，C16H15O3F3CIS计算值为379.0377)。                                1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.85(s，1H)，7.52(s，1H)，6.99(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，3.10(t，2H，J＝8.0Hz)，1.84(m，1H)，1.64(m，2H)，1.59(m，3H)，0.93(m，3H).
实施例7c
Figure A20048000893901432
6-氯-7-(丙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(丙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 351.0076(M-H，C14H11O3-F3CIS计算值为351.0064)。
                                                            1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，6.99(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，3.09(t，2H，J＝8.0Hz)，1.76(m，2H)，1.12(m，3H).
实施例7d
Figure A20048000893901441
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。LCMS 367.10(M+H).
                   1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，6.99(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，2.99(m，2H)，1.99(m，1H)，1.10(m，6H).
实施例7e
7-(苄硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备7-(苄硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 399.0036(M-H，C18H11O3F3CIS计算值为399.0064)
                                                    1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.54(m，3H)，7.32(m，3H)，7.08(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40(s，2H).
实施例7f
Figure A20048000893901451
7-(丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备7-(丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 365.0208(M-H，C15H13O3F3CIS计算值为365.0221)。1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.53(s，1H)，6.98(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，3.10(m，2H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，0.96(m，3H).
实施例7g
Figure A20048000893901452
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例7a中所述方法类似的程序，制备7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 365.0226(M-H，C15H13O3F3CIS计算值为365.0221)。
                                                           1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.04(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，3.57(m，1H)，1.72(m，2H)，1.37(m，3H)，1.05(m，3H).
实施例8a
Figure A20048000893901461
6-氯-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-氯-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(来自实施例7a第2步骤)(0.5克，1.54毫摩尔)与3，5-二甲基哌啶(0.17克，1.54毫摩尔)的混合物溶于无水DMF(5毫升)中，加温至90℃，并以碳酸钾(0.25克，1.84毫摩尔)处理。将溶液维持于90℃达48小时，将其冷却至室温，过滤通过硅藻土及浓缩成为一黏性油。该油以位于己烷中的30％二氯甲烷洗提的Biotage硅胶色谱分析加以纯化，获得淡黄色油(0.6克，93％)：GCMS 417.00(M+)。
                                                              1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(s，1H)，7.18(s，1H)，6.60(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.0Hz)，4.67(m，2H)，3.40(m，2H)，2.18(m，2H)，1.86(m，2H)，1.31(m，3H)，1.04(m，1H)，0.90(m，6H)，0.68(m，1H).
第2步骤：6-氯-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMSm/z 390.1048(M+H，C18H20O3F3CIN计算值为390.1078)。                             1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.80(s，1H)，7.47(s，1H)，6.71(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，3.38(m，2H)，2.27(m，2H)，1.84(m，2H)，1.04(m，1H)，0.92(m，6H)，0.76(m，1H).
实施例8b
Figure A20048000893901471
6-氯-7-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 376.0931(M+H，C17H18O3F3CIN计算值为376.0922)。1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.48(s，1H)，6.71(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，3.41(m，2H)，2.38(m，1H)，1.75(m，5H)，1.10(m，1H)，0.93(m，3H).
实施例8c
Figure A20048000893901472
6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 364.0897(M+H，C16H18O3F3CIN计算值为364.0922)。                               1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.46(s，1H)，6.76(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，3.04(m，2H)，2.95(s，3H)，1.96(m，1H)，0.96(m，6H).
实施例8d
Figure A20048000893901481
6-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。EsHRMS m/z 376.0924(M+H，C17H18O3F3CIN计算值为376.0922)。
                                                                1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.81(s，1H)，7.48(s，1H)，6.72(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，3.48(m，2H)，2.72(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，1H)，1.38(m，2H)，0.98(m，3H).
实施例8e
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z360.0592(M+H，C16H14O3F3CIN计算值为360.0609)。                                1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.49(s，1H)，6.74(s，1H)，5.79(m，3H)，3.68(m，2H)，3.39(m，1H)，3.22(m，1H)，2.30(m，2H).
实施例8f
Figure A20048000893901491
6-氯-7-[乙基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-[乙基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 336.0574(M+H，C14H14O3F3ClN计算值为336.0609)。
                                                                1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.46(s，1H)，6.71(s，1H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，3.21(m，2H)，2.84(s，3H)，0.96(m，3H).
实施例8g
Figure A20048000893901492
6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z390.1040(M+H，C13H20O3F3ClN计算值为390.1078)。                               1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.83(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，3.33(m，2H)，3.11(m，2H)，1.53(m，2H)，1.00(m，1H)，0.90(m，3H)，0.45，(m，2H)，0.10(m，2H).
实施例8h
Figure A20048000893901501
7-[丁基(乙基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备7-[丁基(乙基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 378.1058(M+H，C17H20O3F3ClN计算值为378.1078)。                              1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.83(s，1H)，7.49(s，1H)，6.79(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，3.24(m，4H)，1.51(m，2H)，1.31(m，2H)，1.10(m，3H)，0.91(m，3H).
实施例8i
Figure A20048000893901502
7-[苄基(甲基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备7-[苄基(甲基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 398.0788(M+H，C19H16O3F3ClN计算值为398.0765)。                              1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(m，5H)，6.77(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，4.36(m，2H)，2.77(s，3H).
实施例8j
7-氮杂环丁烷-1-基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备7-氮杂环丁烷-1-基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 334.0441(M+H，C14H12O3F3ClN计算值为334.0452)。                              1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.75(s，1H)，7.28(s，1H)，6.09(s，1H)，5.72(q，1H，J＝7.0Hz)，4.23(m，4H)，
                             2.35(m，2H).
实施例8k
Figure A20048000893901512
7-(苄基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例8a中所述方法类似的程序，制备7-(苄基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 384.0583(M+H，C18H14O3F3ClN计算值为384.0609)。                               1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.73(s，1H)，7.40(m，6H)，6.28(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，4.58(m，2H).
实施例8l
Figure A20048000893901521
6-氯-7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-U酸 酯的制备
采用与实施例1a第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 343.0(M+)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6-氯-7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
采用与实施例1h第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6-氯-7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z377.0(M+)。
                                1H NMR(CDCl3/400MHz)7.59(s，1H)，7.17(s，1H)，6.59(s，1H)，5.65(q，1H，J＝70Hz)，4.28(m，2H)，3.19(m，4H)，1.32(m，3H)，1.09(m，6H).
具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第3步骤：6-氯-7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-氯-7-(二乙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 350.0774(M+H，C15H16O3F3ClN计算值为350.0765)。                             1H NMR(CDCl3/400MHz)7.73(s，1H)，7.20(s，1H)，6.59(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，3.23(m，4H)，1.10(m，6H).
实施例9a
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4-碘苯甲醛的制备
在可商品取得的2-碘苯酚(30克，136毫摩尔)于乙腈中的冷却溶液中，分次添加氯化镁(19.5克，204毫摩尔)同时将温度维持于10℃以下，接着采用低聚甲醛(28.6克，954毫摩尔)与TEA(76毫升，545摩尔)而产生15℃的散热量。将溶液加热至72℃达2小时。将反应冷却至室温，并倒入饱和含水氯化铵(500毫升)中，并以乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。混合后的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)、1N盐酸水溶液(2×150毫升)及盐水(2×150毫升)加以清洗，以无水硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物进行闪蒸色谱分析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶剂，获得黄色固体形式的乙基酯(27克，79％)。该水杨醛具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)10.95(s，1H)，10.19(s，1H)，7.33(m，3H)，4.31(m，1H).
第2步骤：乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例4a第1步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的醛(25克，114毫摩尔)缩合。(15克，52％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESHRMS m/z 361.1040(M+H，C13H9IF3O3计算值为361.1046)。
第3步骤：乙基7-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在位于四氢呋喃(6.53毫升，6.5毫摩尔)中的9-BBN中，通入1-丁烯15分钟，所得的溶液在室温中搅拌过夜。在该溶液中添加溶于四氢呋喃(25毫升)中的酯(第2步骤)(2.0克，5毫摩尔)、Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133克，5毫摩尔％)、磷酸钾水溶液(3.5毫升，7.1毫摩尔)。将该反应加热至60℃达4小时。将反应冷却至室温，倒入水(150毫升)中，并以乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。混合后的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、3N盐酸水溶液(2×50毫升)及盐水(2×50毫升)加以清洗，以无水硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物进行闪蒸色谱分析(硅胶，2％乙酸乙酯/己烷)。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶剂，获得琥珀色油形式的乙基酯(600毫克，56％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 329(M+H)。
第4步骤：乙基7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
经由与实施例4b第1步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯氯化(91％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
    1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，7.88(s，1H)，7.60(s，1H)，7.02(s，1H)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，2.62(m，2H)，1.49(m，2H)，1.25(m，2H)，0.866(t，3H，J＝7.3Hz).
第5步骤：7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第4步骤)水解形成标题羧酸(99％)。ESHRMS m/z 333.0497(M-H，C15H13ClF3O3计算值为333.0500)。                       1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.50(m，2H)，1.30(m，2H)，0.860(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例9b
Figure A20048000893901541
6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在9-BBN位于四氢呋喃(6.53毫升，6.5毫摩尔)中的溶液中，通入新己烯，所得的溶液在室温中搅拌过夜。在该溶液中添加溶于四氢呋喃(25毫升)中的实施例9a第2步骤的酯(2.0克，5毫摩尔)、Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133克，5毫摩尔％)、磷酸钾水溶液(3.5毫升，7.1毫摩尔)。将该反应加热至60℃达4小时。依据实施例9a第1步骤进行该反应的处理与纯化，而产生琥珀色油形式的乙基酯(720毫克，62％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMSm/z 357(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(87％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMSm/z 376(M+H)。
第3步骤：6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 361.0801(M-H，C17H17ClF3O3计算值为361.1813)。                     1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.23(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.01(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.30(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，1.31-1.37(m，2H)，0.91(s，9H).
实施例9c
Figure A20048000893901551
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9a第3步骤中所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的异丁烯取代作用而产生琥珀色油形式的乙基酯(720毫克，58％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMSm/z 328(M+)。
第2步骤：乙基6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由与实施例4b第1步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(92％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMSm/z 363(M+H)。                        1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.61(s，1H)，5.96(q，1H，J＝7.1Hz)，4.18-4.27(m，2H)，2.51-2.53(d，2H，J＝7.2Hz)，1.84-1.91(m，2H)，1.240(t，1H，J＝7.1Hz)，0.842(m，6H).
第3步骤：6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 333.0496(M-H，C15H13ClF3O3计算值为333.0500)。                          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.31(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.5(s，1H)，6.97(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.7Hz)，1.85-1.89(m，1H)，0.843(m，6H).
实施例9d
(2S)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性色谱分析法，将实施例9c第3步骤中所制备的化合物的外消旋混合物解析，而在254nm检测到第一尖峰，其滞留时间为6.60分钟。ESHRMS m/z 333.0496(M-H，C15H13ClF3O3计算值为333.0500)。                                                             1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.31(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.5(s，1H)，6.97(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.7Hz)，1.85-1.89(m，1H)，0.843(m，6H).
实施例9e
Figure A20048000893901571
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性分离作用，将实施例9c第3步骤中所制备的化合物的外消旋混合物解析，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为9.77分钟。ESHRMS m/z 333.0496(M-H，C15H13ClF3O3计算值为333.0500)。
                                                         1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.31(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.5(s，1H)，6.97(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.7Hz)，1.85-1.89(m，1H)，0.843(m，6H).
实施例9f
Figure A20048000893901572
6-氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4-异丙基苯甲醛的制备
在可商品取得的3-异丙基苯酚(5克，36.7毫摩尔)于乙腈中的冷却溶液中，分次添加氯化镁(5.24克，55毫摩尔)同时将温度维持于10℃C以下，接着采用低聚甲醛(7.72克，257毫摩尔)与TEA(20.47毫升，146摩尔)而产生15℃的散热量。将溶液加热至72℃达2小时。将反应冷却至室温，并倒入饱和含水氯化铵(200毫升)中，并以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。混合后的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、1N盐酸水溶液(2×50毫升)及盐水(2×50毫升)加以清洗，以无水硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物进行闪蒸色谱分析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶剂，获得黄色固体形式的乙基酯(4.6克，76％)。该水杨醛具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMS m/z 164(M+)。
第2步骤：乙基7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4a第1步骤类似的方法，将水杨醛(第1步骤)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯缩合，而产生黄色固体形式的乙基醋(8.21克，84％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z315(M+H)。
第3步骤：乙基6-氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第2步骤)氯化(82％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z349(M+H)。
第4步骤：(2R)-6-氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第3步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 319.0309(M-H，C14H11ClF3O3计算值为319.0343)。                         1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.26(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.57(s，1H)，7.01(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)，3.29(m，1H)，1.14-1.17(m，6H).
实施例9g
Figure A20048000893901591
4，6-二氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基4，6-二氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(实施例9f第3步骤)氯化(29％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 383(M+H)。
第2步骤：4，6-二氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 352.9934(M-H，C14H10Cl2F3O3计算值为352.9954)。         1HNMR(DMSO-d6/400MHz)14.1(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.11(s，1H)，6.15(q，1H，J＝7.1Hz)，3.27(m，1H)，1.175(m，6H).
实施例9h
6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9a第3步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的丙烯取代作用，而产生琥珀色油形式的乙基酯(1.24克，78％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z315(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 349(M+H)。
第3步骤：6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 319.0326(M-H，C14H11ClF3O3计算值为319.0343)。                           1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.35(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.59(m，2H)，1.52(m，2H)，0.873(m，3H).
实施例9i
Figure A20048000893901601
6-氯-7-(2-环己基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-环己基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9a第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的丙烯取代作用，而产生黄褐色固体形式的乙基酯(1.21克，63％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z383(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-(2-环己基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(85％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z417(M+H)。
第3步骤：6-氯-7-(2-环己基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 387.0969(M-H，C19H19ClF3O3计算值为387.0996)。
                                    1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.20(brs 1H)，7.77(s，1H)，7.54(s，1H)，6.98(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.1Hz)，2.61(m，2H)，1.55-1.70(m，5H)，1.38(m，2H)，1.09-1.20(m，4H)，0.860-0.917(m，2H).
实施例9j
Figure A20048000893901611
6-氯-7-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9a第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的对-氯苯乙烯取代作用，而产生黄色固体形式的乙基酯(1.15克，55％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 397(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(82％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z431(M+H)。
第3步骤：6-氯-7-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 415.0110(M-H，C19H12Cl2F3O3计算值为415.0098)。                             1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.25(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.3)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例9k
Figure A20048000893901621
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在β-苄基9-BBN(20毫升，10毫摩尔)位于四氢呋喃(20毫升)中的溶液中，添加溶于四氢呋喃(25毫升)中的实施例9a第3步骤的酯、Pd(dppf)Cl·CH2Cl2(0.133克，5毫摩尔％)、磷酸钾水溶液(3.5毫升，7.1毫摩尔)。将该反应加热至60℃达4小时。依据实施例9a第1步骤进行该反应的处理与纯化，而产生淡黄色固体形式的乙基酯(1.4克，76％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 363(M+H)。
第2步骤：乙基7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(80％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z397(M+H)。
第3步骤：7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 367.0343(M-H，C18H11ClF3O3计算值为367.0329)。                          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.34(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例9l
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用实施例9d第1步骤的相同方法，以手性方式解析实施例9k第3步骤中所制备的化合物的外消旋混合物为第二尖峰，其滞留时间为5.76分钟。ESHRMS m/z 367.0343(M-H，C18H11ClF3O3计算值为367.0329)。                                                                1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.34(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).[□]25 589＝+2.0 inMeOH.
实施例9m
Figure A20048000893901632
(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用实施例9d第1步骤的相同方法，以手性方式解析实施例9k第3步骤中所制备的化合物的外消旋混合物为第一尖峰，其滞留时间为4.27分钟。ESHRMS m/z 367.0343(M-H，C18H11ClF3O3计算值为367.0329)。                                                                1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.34(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).[a]25 589＝-1.4 degrees(in MeOH).
实施例9n
6-氯-7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在实施例9a第2步骤的酯(2.0克，5毫摩尔)溶于四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，添加Pd(dba)2(58毫克，2毫摩尔％)、三呋喃基膦(47毫克，4毫摩尔％)，接着以注射筒添加氯化2-氯苄基锌。将该反应加热至65℃达6小时。依据实施例9a第1步骤进行该反应的处理与纯化，而产生黄色固体形式的乙基酯(1.4克，70％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 397(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(78％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z431(M+H)。
                                              1HNMR(DMSO-d6/400MHz)1.98(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.47(m，1H)，7.29(m，2H)，7.11(m，1H)，6.68(s，！H)，5.95(q，1H，J＝7.1Hz)，4.23(m，2H)，4.11(d，2H，J＝6.3Hz)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz).
第3步骤：6-氯-7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 400.9984(M-H，C18H10Cl2F3O3计算值为400.9954)。                 1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.34(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(m，2H)，7.11(m，1H)，6.66(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.1Hz)，4.1(d，2H，J＝6.3Hz).
实施例9o
6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
该化合物是经由与实施例9n第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的氯化4-氯苄基锌取代作用，而产生黄色固体形式的乙基酯(1.4克，70％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 397(M+H)/
第2步骤：乙基6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(81％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMS m/z430(M+)。
第3步骤：6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 400.9993(M-H，C18H10Cl2F3O3计算值为400.9954)。                         1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.21(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例9p
Figure A20048000893901661
6-氯-7-(4-氯-2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(4-氯-2-甲基苄基)(3-甲氧基苯基)甲酮的制备
在3-甲氧基苯甲酰氯(5.0克，29.3毫摩尔)于丙酮/水(3∶1)中的冷却搅拌溶液中，添加4-氯-2-甲基苯基代硼酸(5.0克，29.3毫摩尔)，接着添加氯化钯(0.259克，5毫摩尔％)与碳酸钠(23.87毫升，47毫摩尔)。让该溶液于室温中搅拌过夜。依据实施例9a第1步骤进行该反应的处理与纯化，而产生标题化合物(5.8克，76％)该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 261.1(M+H)。
第2步骤：3-(4-氯-2-甲基苄基)苯基甲基醚的制备
在第1步骤的甲基醚(5.8克，22毫摩尔)于二氯甲烷(15毫升)中的溶液中，添加三乙基硅烷(14.2毫升，88.9毫摩尔)，接着添加TFA(25.36毫升，222毫摩尔)。该溶液于室温中搅拌过夜。该反应于饱和的氯化铵水溶液中骤冷，并以二氯甲烷(2×150毫升)萃取。混合后的有机层以碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、3N盐酸水溶液(2×50毫升)及盐水(2×50毫升)加以清洗，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物进行闪蒸色谱分析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶剂，获得澄清油形式的标题化合物(4.5克，82％)。该甲基醚具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 274.1(M+H)。
第3步骤：3-(4-氯-2-甲基苄基)苯酚的制备
在第2步骤的甲基醚(3.01克，12毫摩尔)的冷却(-20℃)搅拌溶液中，添加位于二氯甲烷中的1M三溴化硼(121.99毫升，121毫摩尔)。将该反应冷却(-20℃)，并经由注射筒添加甲醇。在真空中除去溶剂，粗制产物进行闪蒸色谱分析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶剂，获得澄清油形式的标题化合物(2.18克，77％)。该甲基醚具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMS m/z 232(M+)。
第4步骤：4-(4-氯-2-甲基苄基)-2-羟基苯甲醛的制备
经由与实施例9f第1步骤所述类似的方法，而将苯酚(第3步骤)甲酰化。ESLRMS m/z 261.1(M+H)。
第5步骤：乙基7-(4-氯-2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
经由与实施例4a第1步骤所述类似的方法，将醛(第4步骤)缩合。该醛具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESHRMS m/z409.0862(M-H，C19H13ClF3O3计算值为409.0813)。
第6步骤：乙基6-氯-7-(4-氯-2-甲基苄基)-2-(三氯甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第5步骤)氯化(68％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z445.2(M+H)。
第7步骤：6-氯-7-(4-氯-2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第6步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 415.0119(M-H，C19H12Cl2F3O3计算值为415.0110)。                          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.35(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(d，1H，J＝10.4Hz)，6.9(d，1H，J＝10.4Hz)，6.65(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.1Hz)，3.96(m，2H)，2.17(s，3H).
实施例9q
6-氟-7-(4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9n第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的氯化4-氯-2-甲基苄基锌取代作用，而产生黄色固体形式的乙基酯(2.95克，81％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 393.2(M+H)。
第2步骤：乙基6-氯-7-(4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(62％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z427(M+H)。
第3步骤：6-氯-7-(4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 397.0452(M-H，C19H13ClF3O4计算值为397.0449)。                       1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.29(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(m，2H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，3.83(s，2H)，3.67(s，3H).
实施例9r
Figure A20048000893901681
6-氯-7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(实施例9q第2步骤)氯化(23％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 461(M+H)。
第2步骤：6-氯-7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 431.0079(M-H，C19H12Cl2F3O4计算值为431.0059)。                         1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.32(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.12(d，1H，J＝2.0Hz)，7.10(d，1H，J＝2.0Hz)，7.04(t，1H，J＝8.0Hz)，5.86(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H).
实施例9s
Figure A20048000893901691
6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(2，4-二甲基苄基)(3-甲氧基苯基)甲酮的制备
经由与实施例9p第1步骤所述类似的方法，而偶合该标题化合物(89％)。该酮具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z241(M+H)。
第2步骤：3-(2，4-二甲基苄基)苯基甲基醚的制备
经由与实施例9p第2步骤所述类似的方法，将该酮(第1步骤)还原(92％)。该甲基醚具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMS m/z 226(M+)。
第3步骤：3-(2，4-二甲基苄基)苯酚的制备
经由与实施例9p第3步骤所述类似的方法，将该甲基醚(第2步骤)去保护(98％)。该苯酚具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。EILRMS m/z 212(M+)。
第4步骤：4-(2，4-二甲基苄基)-2-羟基苯甲醛的制备
经由与实施例9f第1步骤所述类似的方法，将苯酚(第3步骤)甲酰化(78％)。该醛具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMSm/z 241(M+H)。
第5步骤：乙基7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
经由与经实施例4a第1步骤所述类似的方法，将醛(第4步骤)缩合。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 391(M+H)。
第6步骤：乙基6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(第5步骤)氯化(83％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z425(M+H)。
第7步骤：6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原稀 -3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第6步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 395.0676(M-H，C20H15ClF3O3计算值为395.0656)。1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.25(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝7.7Hz)，6.53(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H).
实施例9t
6-氯-7-(5-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(5-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(实施例9s第4步骤)氯化(18％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 459(M+H)。
第2步骤：6-氯-7-(5-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 429.0290(M-H，C20H14Cl2F3O4计算值为429.0267)。                            1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.25(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66(s，1H)，7.17(s，1H)，6.91(s，1H)，6.64(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.93(s，2H)，2.23(s，3H)，2.10(s，3H).
实施例9u
Figure A20048000893901711
6-氯-7-(3-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(3-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将酯(实施例9s第4步骤)氯化(23％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 459(M+H)。
第2步骤：6-氯-7-(3-氯-2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 429.0259(M-H，C20H14Cl2F3O4计算值为429.0267)。
                                      1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.39(sbrs，1H)，7.82(s，1H)，7.66(s，1H)，7.17(s，1H)，6.91(s，1H)，6.94(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.1Hz)，3.98(s，2H)，2.23(s，1H)，2.10(s，1H).
实施例9v
Figure A20048000893901721
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-苯基乙胺(1∶1)
将来自实施例91的(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(50毫克，0.135毫摩尔)溶于1％乙酸乙酯/己烷(2毫升)中。添加(R)-(+)-α-甲基苄基胺(0.017毫升，0.135毫摩尔)，让该溶液在室温中放置1星期直至结晶出现为止。采用小分子X-射线衍射，测定绝对构型。
实施例9w
Figure A20048000893901722
7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
该化合物是经由与实施例9n第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的氯化3-甲氧基苄基锌取代作用，而产生黄色固体形式的乙基酯(2.95克，81％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 393(M+H)。
第2步骤：7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 363.0827(M-H，C19H14F3O4计算值为363.0839)。
                                      1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.17(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.7Hz)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz)，6.89(m，2H)，6.74(m，3H)，(q，1H，J＝7.1Hz)，3.86(s，2H)，3.68(s，3H).
实施例9x
Figure A20048000893901731
6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(4-甲基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在一个银制的容器(sterling bomb)中，将来自实施例9a第2步骤的乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(3.0克，7.53毫摩尔)、4-甲基苯基代硼酸(1.11克，8.26毫摩尔)、碳酸钾(3.12克，22.59毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(159毫克，0.225毫摩尔)于二噁烷(30毫升)中混合。通入一氧化碳至40psi。将该反应加热至80℃达5小时。在过滤之后，以氯化铵将反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取。清洗有机层，并以硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥，获得黄色固体物(1.2克，41％)。LCMS m/z 391.10(M+H)。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.75(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.36(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25(8，1H)，5.78(q，1H，J＝6Hz)，4.33(m，2H)，2.43(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：乙基7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
将来自第1步骤的酯溶于TFA(18毫升)中。在室温中逐滴添加三乙基硅烷。该反应在室温中搅拌过夜。该反应以碳酸氢钠骤冷，并以乙醚萃取。以硫酸镁干燥有机层。将滤液浓缩而得黄色油，其采用以位于己烷中的3-5％乙酸乙酯洗提的Biotage色谱分析加以纯化，获得一澄清的油。LCMS m/z 377.15(M+H)。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.68(s，1H)，7.08(m，4H)，6.79(d，1H，J＝6.4Hz)，5.68(q，1H，J＝7.2Hz)，4.29(m，2H)，3.89(s，2H)，2.31(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
第3步骤：乙基6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在来自第2步骤的酯(0.95克，2.53毫摩尔)的乙酸(30毫升)溶液中加入乙酸钠(1.03克，12.6毫摩尔)。在上述溶液中通入氯气，直至观察到沉淀物为止。搅拌该混合物2小时。在氯气被吹散之后，在混合物中添加锌粉(5当量)，并搅拌30分钟。除去锌盐，并将滤液蒸发而得黄色油(1.0克，97％)：单氯C21H18O3F3Cl的LCMS为409.10(M+H)，双氯C21H17O3F3Cl2的LCMS为443.05(M+H)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第4步骤：6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
将来自第3步骤的酯(1.0克，2.44毫摩尔)溶于4.0毫升甲醇与4.0毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(2.4毫升，6.1毫摩尔)，并于50℃搅拌6小时。采用以水中的60％乙腈洗提的RPHPLC纯化粗制产物，获得一灰白色固体物(0.324克，35％)：ESHRMSm/z 391.0474(M-H，C19H13F3O3Cl计算值为381.0500)。
                                   1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.13(m 4H)，6.91(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.07(d，1H，J＝14.7Hz)，4.01(d，1H，J＝14.7Hz)，2.27(s，3H).
实施例9y
Figure A20048000893901751
6-氯-7-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例9p第4步骤相同的程序，制备6-氯-7-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 415.0087(M-H，C19H12O3F3Cl2计算值为415.0110)。
                                                      1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.28(m 2H)，7.13(m，1H)，6.99(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，4.08(m，2H)，2.30(s，3H).
实施例9z
Figure A20048000893901752
6-氯-7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
Pd(dba)2(57.5毫克，0.100毫摩尔)与三呋喃基膦(46.7毫克，0.21毫摩尔)于无水四氢呋喃(10.0毫升)中的溶液，在室温中搅拌20分钟，然后冷却至0℃。以固体形式添加如实施例9a第2步骤所制备的乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.00克，5.02毫摩尔)，接着以5分钟的期间逐滴添加溴化3，4-二氟苄基锌于无水四氢呋喃(20.0毫升-0.5M，0.100毫摩尔)中的溶液。该混合物于0℃C搅拌0.5小时，然后在室温中搅拌24小时，然后倒入饱和的氯化铵(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。以盐水(50毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得3.45克的橘色油。粗制产物采用氧化硅色谱分析法(以92.5∶7.5的己烷∶乙酸乙酯洗提)加以纯化，获得1.81克(91％产量)的黄色油形式的产物：ESHRMS m/z 398.0955(M+，C20H15F5O3计算值为398.0941)。
第2步骤：乙基6-氯-7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
在来自第1步骤的酯(0.920克，2.31毫摩尔)于冰醋酸(50毫升)中的溶液中，缓慢地添加氯气1分钟。在室温中放置25分钟之后，在真空中除去溶剂，并将残余物重新溶于冰醋酸(50毫升)中。添加粉末状锌(0.250克，3.82毫摩尔)，并搅拌该混合物20分钟。采用过滤移除固体物，滤液于真空中浓缩而得一晶质固体物。粗制产物自乙酸乙酯-己烷中再结晶，获得0.95克(95％产量)无色针状产物：ESHRMS m/z 432.0573(M+，C20H14ClF5O3计算值为432.0552)。
第3步骤：6-氯-7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
在来自第2步骤的酯(0.84克，1.94毫摩尔)于7∶2∶1的四氢呋喃∶乙醇∶水中的溶液中，添加氢氧化锂水合物(0.122克，2.91毫摩尔)，该混合物于50℃搅拌75分钟，并于真空中除去溶剂。将残余物再溶于水中，加以过滤及以1N盐酸酸化的，将所产生的固体物滤出，以水清洗及于真空中干燥，获得763毫克(97％产量)灰白色固体产物：
              1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.40(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，5.92(q，1H，J＝7.3Hz)，4.01(s，2H)；ESHRMS m/z 403.0140(M-H，C18H9ClF5O3，Calc’d 403.0155).
实施例9aa
Figure A20048000893901771
7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，使用来自实施例9z第1步骤的酯作为起始物质，而制得黄色固体形式的7-(3，4-二氟苄基)-2-(三氟四基)-2H-色烯-3-羧酸。
            1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.18(brs，1H)，7.28-7.80(m，3H)，7.06-7.10(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，5.85(q，1H，J＝7.3Hz)，3.91(s，1H)；ESHRMS m/z369.0545(M-H，C18H10F5O3，Calc’d 369.0516).
实施例9bb
Figure A20048000893901772
7-(4-氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(4-氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
Pd(dba)2(53.7毫克，0.0934毫摩尔)与三呋喃基膦(43.3毫克，0.187毫摩尔)于无水四氢呋喃(8.0毫升)中的溶液，在室温中搅拌5分钟，然后冷却至0℃。以位于无水四氢呋喃(7.0毫升)中的溶液形式添加如实施例9a第2步骤所制备的乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.86克，4.67毫摩尔)，接着添加氯化4-氟苄基锌于无水四氢呋喃(14.0毫升-0.5M，0.700毫摩尔)中的溶液。让该混合物回温至室温。在搅拌17.5小时之后，在室温中添加附加的氯化4-氟苄基锌(10.0毫升-0.5M/THF，0.500毫摩尔)，并继续搅拌45分钟。在室温中添加附加的氯化4-氟苄基锌(5.0毫升-0.5M/THF，0.250毫摩尔)，并继续搅拌直至起始物质消失为止。然后将混合物倒入饱和的氯化铵(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。以盐水(50毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得2.41克的红褐色油。粗制产物采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)加以纯化，获得1.58克(89％产量)的黄色油形式的产物：ESHRMS m/z 380.0999(M+，C20H16F4O3计算值为380.1036)。
第2步骤：7-(4-氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例9x第3步骤中所述类似的方法，将第1步骤的酯水解，获得白色晶质固体形式的产物。
                                                                      1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.18(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.37(d，1H，J＝7.7Hz)，7.24-7.29(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，5.85(q，1H，J＝7.3Hz)，3.91(s，1H)；ESHRMS m/z 351.0623(M-H，C18H11F4O3，Calc’d 351.0639).
实施例10
Figure A20048000893901781
7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自实施例9k第3步骤的酸(100毫克，0.271毫摩尔)溶于醋酸(冰醋酸)(10毫升)中。添加固态的铬酐(5当量)。将反应加热至90℃达1小时，将反应冷却至0℃及以水(100毫升)稀释，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取的，将有机层混合及依序以盐水(2×25毫升)及碳酸氢钠(2×50毫升)清洗。以硫酸钠干燥有机物，加以过滤并于真空中浓缩。以乙腈/水(梯度5至95乙腈)洗提的逆相色谱分析处理该固体物。收集所欲的分液及加以混合，在真空中浓缩而得苄基酮(22毫克，21％)：ESHRMS m/z 381.0138(M-H，C18H19ClF3O4计算值为381.0136)。
实施例11
Figure A20048000893901791
7-(吡啶-3基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(吡啶-3-基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在一个可靠的高压容器中，将来自实施例9a第2步骤的乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.0克，2.51毫摩尔)、吡啶-3-基代硼酸(0.34克，2.76毫摩尔)、碳酸钾(1.04克，7.53毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(53毫克，0.075毫摩尔)于二噁烷(10毫升)中混合。在反应器中装入一氧化碳(40psi)。将该反应加热至80℃达6小时，然后在室温中过夜。在过滤之后，以氯化铵将反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取。清洗有机层，并以硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥而得粗制产物，其采用以水中的50至95％乙腈洗提的RPHPLC纯化，获得黄色固体物(39毫克，4％)。LCMS m/z 378.10(M+H)。
                           1H NMR(CDCl3/400MHz)9.08(s，1H)，8.97(d，1H，J＝5.2Hz)，8.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.6，5.2Hz)，7.75(s，1H)，7.40(m，3H)，5.76(q，1H，J＝6Hz)，4.34(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：7-(吡啶-3-基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
将来自第1步骤的酯(38毫克，0.08毫摩尔)溶于0.5毫升甲醇与0.5毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(0.2毫升，0.5毫摩尔)，并于50℃搅拌4小时。采用以水中的45％乙腈洗提的RPHPLC纯化粗制产物，获得一白色固体物(15毫克，41％)：LCMS m/z350.05(M+H)。                                                        1H NMR(DMSO-d6/400MHz)8.87(s，1H)，8.83(d，1H，J＝6.8Hz)，8.11(d，1H，J＝10.4Hz)，7.94(s，1H)，7.69(d，1H，J＝14Hz)，7.60(m，1H)，7.42(d，1H，J＝10.4Hz)，7.34(s，1H)，6.03(q，1H，J＝9.6Hz).
实施例12
7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在一个可靠的高压容器中，将来自实施倒9a第2步骤的7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0克，5.02毫摩尔)、2-呋喃基二羧基硼酸(0.62克，5.52毫摩尔)、碳酸钾(2.08克，15.06毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(106毫克，0.15毫摩尔)于二噁烷(20毫升)中混合。通入一氧化碳至40psi。将该反应加热至80℃达12小时，在过滤之后，以氯化铵将反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取。清洗有机层，并以硫酸镁干燥。将滤液蒸发及于真空中干燥而得粗制产物，其采用以己烷的10-20％乙腈乙酯洗提的Biotage色谱分析法加以纯化，获得黄色固体物(350毫克，21％)。LCMS m/z 339.05(M+H)。                          1HNMR(CDCl3/300MHz)7.74(s，1H)，7.51(s，1H)，8.97(m，3H)，6.76(d，1H，J＝3.3Hz)，6.51(m，1H)，5.73(q，1H，J＝6.9Hz)，4.34(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自第1步骤的酯(340毫克，1.0毫摩尔)溶于2.5毫升甲醇与2.5毫升四氢呋喃中。在上述溶液中添加氢氧化钠(2.5N)(1.0毫升，2.5毫摩尔)，并于50℃搅拌4小时。采用以水中的45％乙腈洗提的RPHPLC纯化粗制产物，获得一白色固体物(293毫克，95％)：ESHRMSm/z 309.0320(M-H，C15H8F4C3N计算值为309.0369)。
                          1H NMR(DMSO-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.69(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.0，1.3Hz)，7.34(s，1H)，7.05(d，1H，J＝2.4Hz)，6.59(m，1H)，7.34(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.2Hz).
实施例13
7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
经由与实施例4b实施例1步骤所述类似的方法，将该酯(实施例9k第2步骤)氯化(18％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 431(M+H)。
第2步骤：7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESHRMS m/z 400.9947(M-H，C18H10Cl2F3O3计算值为400.9954)。
                                1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.12(brs 1H)，7.67(s，1H)，7.25(m，2H)，7.18(m，3H)，7.09(s，1H)，6.14(q，1H，J＝7.1Hz)，4.04(s，2H).
实施例14a
Figure A20048000893901812
7-苄基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-苯甲酰基-2-甲基苯基乙酸酯的制备
将3-(氯羰基)-2-甲基苯基乙酸酯(10.0克，47.0毫摩尔)、氯化钯(83.4毫克，0.470毫摩尔)、碳酸钠(8.13克，76.77毫摩尔)与苯基代硼酸(6.02克，49.4毫摩尔)于3∶1的丙酮/水混合物中的混合物，在室温中搅拌5天。在真空中除去丙酮，并以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取该含水的混合物。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以无水硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得7.68克(64％产量)白色晶质固体形式的产物。ESHRMS m/z 254.0939(M+，C16H14O3计算值为254.0943)。
第2步骤：(3-羟基-2-甲基苯基)(苯基)甲酮的制备
将实施例1所制备的3-苯甲酰基-2-甲基苯基乙酸酯(6.85克，26.9毫摩尔)与氢氧化钾(15.0克，267毫摩尔)于水(100毫升)中的混合物，在室温中搅拌18小时。然后以乙基醚(3×200毫升)清洗该含水的混合物，冷却至0℃，并以浓盐酸加以酸化。将所产生的固体物滤出，以水清洗及于真空中干燥，获得0.99克(17％产量)灰白色晶质固体形式的产物。ESHRMS m/z 212.0829(M+，C14H12O2计算值为212.0837)。
第3步骤：3-苄基-2-甲基苯酚的制备
将第2步骤所制备的(3-羧基-2-甲基苯基)(苯基)甲酮(1.60克，7.54毫摩尔)于无水二氯甲烷(70毫升)中的溶液冷却至0℃。在0℃，以3天的期间分次添加三乙基硅烷(32.5毫升，203毫摩尔)及TFA(52.3毫升，679毫摩尔)，并在各次添加之后让该混合物回复至回流状态。在3天后，将混合物冷却，倒入饱和氯化铵(200毫升)中，并以二氯甲烷(3×200毫升)萃取。以水(200毫升)和盐水(100ml)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得一黄色油。采用氧化硅色谱分析法(以95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得1.19克(80％产量)的淡黄色油形式的产物：ESHRMSm/z 198.1072(M+，C14H14O计算值为198.1045)。
第4步骤：4-苄基-2-羟基-3-甲基苯甲醛的制备
将第3步骤所制备的3-苄基-2-甲基苯酚(1.06克，5.36毫摩尔)于无水乙腈(25毫升)中的溶液中，添加氯化镁(0.776克，8.04毫摩尔)、TEA(2.80毫升，20.1毫摩尔)及低聚甲醛(1.09克，36.2毫摩尔)，所得的混合物在干燥的氮气环境下进行回流3小时。然后将混合物冷却，以1N盐酸酸化，并以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取后，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得1.10克(91％产量)淡黄色油形式的产物：ESHRMSm/z 226.1008(M+，C15H14O2计算值为226.0994)。
第5步骤：乙基7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
将如第4步骤所制备的4-苄基-2-羟基-3-甲基苯甲醛(1.07克，4.73毫摩尔)、碳酸钾(0.654克，4.73毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(484微升，5.67毫摩尔)于无水DMF(5.0毫升)中的混合物，在干燥的氮气环境下加热至85℃达2.75小时。然后将混合物冷却，倒入1N盐酸(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得1.86克的黄色油。采用氧化硅色谱分析法(以95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得1.04克(59％产量)的淡黄色油形式的产物。ESHRMS m/z 376.1310(M+，C21H19F3O3计算值为376.1268)。
第6步骤：乙基7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由与实施例9z第2步骤所述类似的方法，将第5步骤所制备的酯氯化，获得淡黄色晶质固体形式的产物。ESHRMS m/z 410.0928(M+，C15H14O2计算值为410.0897)。
第7步骤：7-苄基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将第6步骤所制备的酯水解，获得一白色固体物。自异丙醇-乙醇-二氯甲烷-己烷再结晶，获得淡黄色固体形式的产物。ESHRMS m/z 381.0545(M-H，C19H13Cl2F3O3计算值为381.0500)。
                                                          1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.35(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.57(s，1H)，7.14-7.28(m，3H)，7.02-7.04(m，2H)，5.96(q，1H，J＝7.3Hz)，4.17(m，2H)，2.10(s，3H).
实施例14b
7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将实施例14a第5步骤所制备的乙基7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯水解，获得灰白色固体形式的产物。ESHRMS m/z 347.0879(M-H，C19H14F3O2计算值为347.0890)。                         1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.15(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.29(m，6H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，5.89(q，1H，J＝7.3Hz)，3.97(s，2H)，2.07(s，3H).
实施例16
Figure A20048000893901842
7-[(丁酰基氨基)甲基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将2-羟基-4-甲基苯甲醛(50.0克，0.367摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(308.8克，1.84摩尔)的混合物溶于无水DMF(10毫升)与三乙基胺(20毫升)中。加温至60℃，并以无水碳酸钾(81克，0.58摩尔)处理。该溶液于90℃维持2小时。LCMS分析显示60％已转化。在混合物中添加附加的三乙基胺(10毫升)，并再加热该反应2小时。将反应冷却至室温，并以水稀释。以乙酸乙酯萃取该溶液。以盐水清洗混合后的萃取物，以无水硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得一褐色油，其在静置后固化。收集晶质固体物，以己烷清洗及干燥而得40.2克的灰白色晶质固体物。将母液浓缩而得粗制产物，其自乙醇与水中再结晶而得48.5克的灰白色固体物(总产量84％)LCMS m/z 287.15(M+H)。
                 1H NMR(CDCl3/300MHz)7.70(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(m，2H)，5.67(q，1H，J＝6Hz)，4.29(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：乙基6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
采用与实施例1a第2步骤中所述类似的程序，制备的乙基6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。自乙醇中再结晶而得白色晶质化合物(3.6克，80％)：ESHRMS m/z 321.25(M+H)
             1H NMR(CDCl3/400MHz)7.62(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(s，1H)，5.67(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第3步骤：乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
将来自第2步骤的酯(2.0克，6.24毫摩尔)溶于四氯化碳(10毫升)，并加热该溶液。在上述加温的溶液中添加NBS与(BzO)2，并将反应加热至回流过夜，将反应冷却，并将固体物滤出。以碳酸氢钠与盐水清洗滤液。以硫酸镁干燥有机层，并蒸发至干。采用己烷中的10％乙酸乙酯洗提的闪蒸色谱分析法纯化粗制产物，获得白色固体物(2.11克，85％)：LCMS m/z 397.05(M+H)。
             1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.62(s，1H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，4.47(m，2H)，4.31(m，2H)，1.34(m，3H).
第4步骤：乙基7-(叠氮甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2-H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将来自第3步骤的酯(2.2克，5.5毫摩尔)与叠氮化钠(1.79克，27.5毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中。在氮气下，该混合物于50℃加热过夜。将固体物滤出及以乙酸乙酯清洗。以水清洗有机层，并以硫酸镁干燥。在浓缩后，该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第5步骤：乙基7-(氨基甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2-H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将来自第4步骤的酯(0.93克，2.57毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)中。在以氮气冲洗之后，在溶液中添加10％钯-碳(0.11克，11重量％)。该混合物在氢气环境下搅拌过夜。将Pd滤出，将滤液浓缩而得黄色油(0.9克，100％)：LCMS m/z 336.05(M+H)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第6步骤：乙基7-[(丁酰基氨基)甲基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在室温中，将来自第4步骤的胺(0.9克，2.68毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并在上述溶液中添加丁酰氯(0.39毫升，3.76毫摩尔)。在该溶液中添加三乙基胺(0.52毫升，7.08毫摩尔)之后，将其在室温中搅拌过夜。以氯化铵将反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取该化合物。以盐水清洗有机层，并以硫酸镁干燥。采用以己烷的20至30％乙酸乙酯洗提的Biotage氧化硅闪蒸色谱分析法纯化粗制产物，获得黄色固体物(0.70克，64.5％)。LCMS m/z 406.10(M+H)。
1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.62(s，1H)，7.25(s，1H)，6.98(s，1H)，5.83(bs，1H)，5.68(q，1H，J＝6.6Hz)，4.47(m，2H)，4.31(m，2H)，2.20(m，2H)，1.68(m，2H)，1.32(m，3H)，0.97(m，3H).
第7步骤：7-[(丁酰基氨基)甲基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
采用与实施例1a第3步中所述方法类似的程序，制备7-[(丁酰基氨基)甲基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z376.0598(M-H，C16H14F3O4ClN计算值为376.0558)。                                  1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.66(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.04(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，4.45(m，2H)，2.28(t，2H，J＝7.3Hz)1.67(m，2H)，0.931(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例17a
8-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-氯-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备
在氮气环境下，在2-氯-4-甲氧基苯酚(25.0克，158毫摩尔)于无水乙腈(625毫升)中的溶液中，添加氯化镁(22.5克，236毫摩尔)及TEA(82.3毫升，591毫摩尔)。当添加氯化镁时，该混合物略微升温。然后添加低聚甲醛(32.0克，1.06摩尔)，该混合物进行回流4.5小时，并让其在室温中静置过夜。添加附加的低聚甲醛(14.2克，474毫摩尔)，并恢复回流状态。在4小时后，将混合物冷却，添加附加的低聚甲醛(32.0克，1.06摩尔)，并再度进行回流2.5小时。然后将混合物冷却至室温，以1N盐酸酸化，并以乙基醚(4×500毫升)萃取。以盐水(250毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得30.3克的黄色晶质固体物。自异丙醇-水中再结晶而得11.9克(41％产量)黄色晶质固体形式的产物。
                                1H NMR(dmso-d6/300MHz)10.47(brs，1H，10.11(s，1H)，7.36(d，1H，J＝3.0Hz)，7.19(d，1H，J＝3.0Hz)，3.73(s，3H).
第2步骤：乙基8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在干燥的氮气环境下，将如第1步骤所制备的3-氯-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(9.00克，48.2毫摩尔)、碳酸钾(6.67克，48.2毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(8.65毫升，57.9毫摩尔)于无水DMF(20毫升)中的混合物，于室温中搅拌30分钟并加热至85℃达3小时。然后添加附加的乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(3.00毫升，20.1毫摩尔)，该混合物于85℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，倒入1N盐酸(200毫升)中。在以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取之后，以0.25N氢氧化钠清洗混合后的萃取物直至清洗液为碱性为止，以盐水清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物自乙醇再结晶，获得11.0克(68％产量)的黄色晶质固体形式的产物。
                                                                    1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.92(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.8Hz)，7.13(d，1H，J＝2.8Hz)，6.05(q，1H，J＝7.3Hz)，4.21-4.29(m，2H)，3.73(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz).
第3步骤：乙基8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
将第2步骤所制备的乙基8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.41克，4.19毫摩尔)于无水二氯甲烷(80毫升)中的溶液冷却至-78℃，并在干燥的氮气环境下，在上述溶液中逐滴添加三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(42毫升-1.0M，42.0毫摩尔)。将干冰浴移开，让该混合物回温至室温。在3小时之后，将混合物冷却至-78℃，并采用添加无水甲醇(20毫升)而加以骤冷。在真空中除去溶剂，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取残余物。以盐水清洗萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩而得一淡褐色固体物。采用氧化硅色谱分析法(以98∶2的二氯甲烷：甲醇洗提)进行纯化，获得1.10克(82％产量)的深黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 322.0215(M+，C13H10ClF3O4计算值为322.0220)。
                                                                    1H NMR(dmso-d6/300MHz)9.79(s，1H)，7.89(s，1H)，6.78-6.91(m，2H)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，4.17-4.32(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.05Hz)；
第4步骤：乙基8-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在干燥的氮气环境下，在第3步骤所制备的乙基8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.55毫摩尔)于无水DMF(5.0毫升)中的溶液中，添加碘化钾(26毫克，0.155毫摩尔)、碳酸钾(0.643克，4.65毫摩尔)及乙基碘(272微升，4.65毫摩尔)。在室温中搅拌过夜之后，将混合物倒入水(150毫升)中以固态氯化钠加以饱和的，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。以盐水(2×200毫升)清洗萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得量化产量的黄褐色固体形式的产物：ESHRMS m/z 350.0564(M+，C15H14ClF3O4计算值为350.0533)。
                                                                  1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.18(d，1H，J＝3.0Hz)，7.13(d，1H，J＝2.8Hz)，6.06(q，1H，J＝7.3Hz)，4.23-4.31(m，2H)，4.01(q，2H，7.0Hz)，1.29(q，6H，J＝7.0Hz).
第5步骤：8-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在来自第4步骤的酯(250毫克，0.713毫摩尔)于7∶2∶1的四氢呋喃∶乙醇∶水混合物(10毫升)中的溶液中，添加氢氧化锂水合物(44.9毫克，1.07毫摩尔)，该混合物于室温中搅拌15分钟，然后于50℃搅拌75分钟。在静置于室温中2.75天之后，在真空中除去溶剂。将残余物再溶于水(20毫升)中，并以乙基醚(20毫升)清洗。将含水层的体积浓缩至5毫升，并以1N盐酸酸化。将所产生的固体物滤出，以水清洗及于真空中干燥，获得216毫克(94％产量)黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 321.0135(M-H，C13H9ClF3O4计算值为321.0136)。1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.45(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.02(q，1H，J＝7.3Hz)，4.03(q，2H，J＝6.9Hz)，1.32(t，3H，J＝6.9Hz).
实施例17b
Figure A20048000893901901
8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
经由与实施例17a第5步骤中所述类似的方法，将来自实施例17a第3步骤的酯水解，获得一黄色晶质固体形式的产物。ESHRMS m/z292.9848(M-H，C15H5ClF3O3计算值为292.9823)。
                                                            1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.40(brs，1H)，9.80(s，1H)，7.86(s，1H)，6.90-6.92(m，2H)，5.97(q，1H，J＝7.2Hz).
实施例17c
Figure A20048000893901902
8-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，在实施例17a第3步骤所制备的乙基8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.55毫摩尔)于无水DMF(5.0毫升)中的溶液中，添加碘化钾(26毫克，0.155毫摩尔)、碳酸钾(0.321克，2.33毫摩尔)及2，2，2-三氟乙基碘(0.458毫升，4.65毫摩尔)，该混合物于室温中搅拌1小时，然后于40℃搅拌1小时。在该混合物中添加附加的碳酸钾(0.467克，4.65毫摩尔)与2，2，2-三氟乙基碘(0.458毫升，4.65毫摩尔)之后，将温度升高于50℃过夜。添加附加的2，2，2-三氟乙基碘(0.458毫升，4.65毫摩尔)之后，将温度升高至85℃达18.5小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。然后以盐水(2×200毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一褐色油。采用氧化硅色谱分析法(以6∶1的己烷：乙烷乙酯洗提)纯化精制产物，获得0.237克(41％产量)淡黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 404.0246(M+，C15H11ClF6O4计算值为404.0250)。
第2步骤：8-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得一黄色晶质固体形式的产物。ESHRMS m/z 374.9855(M-H，C13H6ClF6O4计算值为374.9853)。                          1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.54(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.7Hz)，7.32(d，1H，J＝2.8Hz)，6.09(q，1H，J＝7.1Hz)，4.81(q，2H，J＝8.9Hz).
实施例17d
Figure A20048000893901911
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在实施例17a第3步骤所制备的乙基8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，3.10毫摩尔)于无水DMF(10.0毫升)中的溶液中，添加碘化钾(51.5毫克，0.310毫摩尔)、碳酸钾(1.29克，9.3毫摩尔)及苄基溴(1.11毫升，9.30毫摩尔)。该悬浮液于室温中搅拌2小时，并倒入水(150毫升)中，并以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。以盐水(2×100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一黄色油。采用氧化硅色谱分析法(以6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)加以纯化，获得1.12克(87.5％产量)黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 412.0689(M+，C20H16ClF3O4计算值为412.0680)。
第2步骤：6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得一黏性固体形式的粗制产物。添加盐水，并以乙酸乙酯(20毫升)萃取该混合物。以硫酸镁干燥该乙酸乙酯溶液，加以过滤并于真空中浓缩，获得量化产量的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMSm/z 383.0311(M-H，C18H11ClF3O4计算值为383.0292)。                           1HNMR(dmso-d6/300MHz)13.49(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.34-7.50(m，5H)，7.27(s，2H)，6.05(q，1H，J＝7.2Hz)，5.12(s，2H).
实施例17e
Figure A20048000893901921
8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
该酯是经由与实施例17d第1步骤所述类似的方法加以制备。采用氧化硅色谱分析法(以6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得黄色油形式的产物：ESHRMS m/z 404.1147(M+，C19H22ClF3O4计算值为404.1159)。
第2步骤：8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得一黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 377.0771(M-H，C17H17ClF3O4计算值为377.0762)。
                                1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.47(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.15-7.18(m，2H)，6.04(q，1H，J＝7.25Hz)，3.98(t，2H，J＝6.2Hz)，1.69-1.74(m，2H)，1.32-1.43(m，6H)，0.89-0.91(m，3H).
实施例17f
8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
该酯是经由实施例17d第1步骤所述类似的方法加以制备。粗制产物自乙酸乙酯-己烷再结晶，获得黄褐色固体形式的产物：ESHRMSm/z 364.0711(M+，C16H16ClF3O4计算值为364.0689)。
第2步骤：8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，来自第1步骤的酯于70℃水解，获得一黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 335.0263(M-H，C14H11ClF3O4计算值为335.0292)。
                                                   1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.48(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.16-7.18(m，2H)，6.04(q，1H，J＝7.3Hz)，3.95(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.78(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例17g
Figure A20048000893901941
8-氯-6-(环己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-(环己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在实施例17a第3步骤所制备的乙基8-氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，3.10毫摩尔)于无水DMF(10.0毫升)中的溶液中，添加碘化钾(51.5毫克，0.310毫摩尔)、碳酸钾(1.29克，9.3毫摩尔)及环己基碘(1.20毫升，9.30毫摩尔)。该悬浮液于50℃加热17小时，然后将温度缓慢地升高至80℃及搅拌过夜。添加附加的环己基碘(1.20毫升，9.30毫摩尔)，将温度维持于100-120℃达3天。然后将混合物冷却，并倒入以固态氯化钠饱和的水(200毫升)中。在以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取之后，以盐水(3×100毫升)清洗混合后的萃取物，并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以6∶1的己烷：乙酸乙酯洗提)加以纯化，获得45毫克(3.5％产量)的产物：ESHRMS m/z 404.0999(M+，C19H20ClF3O4计算值为404.1002)。
第2步骤：8-氯-6-(环己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得一黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 375.0642(M-H，C18H11ClF3O4计算值为375.0605)。                          1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.15(d，1H，J＝2.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.8Hz)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)，4.20-4.35(m，1H)，1.14-1.87(m，10H).
实施例17h
Figure A20048000893901951
(2R)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以5/95/0.1的乙醇/庚烷/TFA洗提的ChialPak AD管柱，采用来自第6,271,253B1号美国专利实施例40的外消旋8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2R)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到第一尖峰，其滞留时间为8.55分钟。ESHRMS m/z 306.9953(M-H，C12H8F3O4Cl计算值为306.9979)。
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.08(m，2H)，5.87(q，1H，J＝7.0hz)，3.82(s，3H).
实施例17i
Figure A20048000893901952
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以5/95/0.1的乙醇/庚烷/TFA洗提的ChialPak AD管柱，采用来自第6,271,253 B1号美国专利实施例40的外消旋8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为10.58分钟。ESHRMS m/z 306.9953(M-H，C12H7F3O4Cl计算值为306.9979)。
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.08(m，2H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，3.82(s，3H).
实施例18a
Figure A20048000893901961
5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在第6,271,253 B1号美国专利实施例40所制备的乙基8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.32克，6.89毫摩尔)于冰醋酸(100毫升)中的溶液中，添加氯气0.5分钟。在放置20分钟之后，在真空中除去溶剂，剩余的醋酸与己烷共沸，获得含有配向异构体混合物的晶质固体物。该粗制产物自乙酸乙酯-己烷再结晶，获得189毫克(7.4％产量)无色针状形式的产物：ESHRMS m/z 369.9986(M+，C14H11Cl2F3O4计算值为369.9986)。
第2步骤：5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
将来自第1步骤的酯(0.174克，0.469毫摩尔)溶于7∶2∶1四氢呋喃∶乙醇；水的混合物(10毫升)中，添加氢氧化锂水合物(29.5毫克，0.704毫摩尔)。该混合物于室温中搅拌过夜，并于真空中除去溶剂。将残余物溶于水中，加以过滤(0.45，PTFE)，并以1N盐酸酸化。将所产生的固体物滤出，以水清洗，并于真空中干燥而得134毫克(83％产量)黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 340.9607(M-H，C12H6Cl-2F3O4计算值为340.9590)。
              1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.70(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.41(s，1H)，6.10(q，1H，J＝7.1Hz)，3.86(s，3H).
实施例19
Figure A20048000893901971
7，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
该酯是如实施例18a第1步骤所述制备，并采用自乙酸乙酯-己烷再结晶，接着采用氧化硅色谱分析法(以3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)，获得0.292克(11％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z369.9986(M+，C14H11Cl2F3O4计算值为369.9986)。
第2步骤：7，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得淡黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 340.9567(M-H，C12H6Cl2F3O4计算值为340.9590)。1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.45(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.42(s，1H)，6.07(q，1H，J＝7.1Hz)，3.87(s，3H)；
实施例20a
5，7，8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5，7，8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
如第6,271,253B1号美国专利实施例40所制备的乙基8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.49毫摩尔)于冰醋酸(25毫升)中的溶液，以氯气加以饱和。在室温中放置过夜之后，在真空中除去溶剂，剩余的醋酸与己烷共沸。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的乙酸乙酯∶己烷洗提)纯化粗制产物，接着自己烷再结晶，获得0.244克(41％产量)的无色针状产物：ESHRMS m/z403.9564(M+，C14H10Cl3F3O4计算值为403.9597)。
第2步骤：5，7，8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例17a第5步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得白色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 374.9178(M-H，C12H5F3O4Cl3计算值为374.9200)。1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.86(brs，1H)，7.90(s，1H)，6.28(q，1H，J＝7.1Hz)3.86(s，3H).
实施例21a
8-碘6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备
在干燥的氮气环境下，2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(5.09克，24.7毫摩尔)与N-碘代琥珀酰亚胺(13.9克，61.8毫摩尔)于无水DMF(50毫升)中的混合物，于室温中搅拌2天。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200毫升)中，以0.5N盐酸(200毫升)、水(200毫升)、硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一黄色固体物。在真空中，采用85℃的升华作用加以纯化，获得7.97克(97％产量)白色固体形式的产物。ESHRMS m/z 331.9159(M+，C8H8F3IO4计算值为331.9157)。
第2步骤：乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将第1步骤所制备的2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(60.0克，181毫摩尔)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(108毫升，723毫摩尔)与TEA(50.4毫升，361毫摩尔)的混合物，加热至85℃达66小时。该混合物于真空中浓缩，并产物自乙醇-水中结晶，获得78.0克(90％产量)的淡黄色针状产物。
                            1H NMR(dmso-d6，300MHz)7.95(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.70(d，1H，J＝1.8Hz)，6.17(q，1H，J＝7.0Hz)，4.18-4.34(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz).
第3步骤：8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，来自第2步骤的酯于60℃水解，获得一淡黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z452.9012(M-H，C12H14F6O4计算值为452.9053)。1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.51(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.84(1，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，1H，J＝1.8Hz)，6.10(q，1H，J＝7.1Hz).
实施例21b
Figure A20048000893901991
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.04毫摩尔)、三甲基环硼氧烷(145微升，1.04毫摩尔)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.087毫克，0.104毫摩尔)及碳酸铯(1.01克，3.11毫摩尔)于10％二噁烷水溶液(2.5毫升)中的混合物，加热至110℃达6小时。将混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)中，以盐水(2×50毫升)中清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一油质黄色固体物。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化，获得0.320克(83％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 370.0650(M+，C15H1F6O4计算值为370.0640)。
第2步骤：8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例9z第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得白色固体形式的产物：ESHRMS m/z 341.0268(M-H，C13H7F6O4计算值为341.0243)。1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.40(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.43(s，1H)，7.31(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.20(s，3H).
实施例21c
Figure A20048000893902001
8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)、苯基乙炔(0.445毫升，4.15毫摩尔)、碘化钢(39.5毫克，0.207毫摩尔)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(169毫克，0.207毫摩尔)及TEA(0.867毫克，6.22毫摩尔)于无水甲苯(10毫升)中的混合物，于室温中搅拌18.5小时。然后将混合物倒入盐水(100毫升)中，并以乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分离，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得0.802克(85％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z456.0781(M+，C14H14F6O4计算值为456.0796)。
第2步骤：8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色固体形式的产物：ESHRMS m/z 427.0350(M-H，C20H9F6O4计算值为427.0400)。
1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.53(brs，1H)，7.92(s，1H)，7.44-7.87(m，7H)，6.15(q，1H，J＝7.1Hz).
实施例21d
Figure A20048000893902011
8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-丙-1炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在Parr瓶中，将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.04毫摩尔)、碘化铜(20毫克，0.104毫摩尔)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2(84.5毫克，0.104毫摩尔)及TEA(434微升，3.11毫摩尔)于无水甲苯(10毫升)中的混合物，于-78℃添加丙炔(2毫升)，并将该瓶密封。在室温中搅拌23小时之后，添加附加的丙炔(5毫升)，并该混合物于室温中再搅拌23小时。添加附加的PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(120毫克，0.147毫摩尔)，并该混合物于室温中再搅拌24小时。然后将混合物倒入盐水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。将乙酸乙酯层分离，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得0.363克(89％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 394.0644(M+，C17H12F6O4计算值为394.0640)。
第2步骤：8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄褐色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 365.0275(M-H，C15H7F6O4计算值为365.0243)。                               1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.49(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.59(s，1H)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，6.09(q，1H，J＝7.2Hz)，2.08(s，3H).
实施例21e
Figure A20048000893902021
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500克，1.04毫摩尔)、1-戊炔(0.205毫升，2.08毫摩尔)、碘化铜(20毫克，0.104毫摩尔)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(84.5毫克，0.104毫摩尔)及TEA(0.434毫升，3.11毫摩尔)于无水甲苯(5毫升)中的混合物，于室温中搅拌23小时，然后添加附加的1-戊炔(2.0毫升，20.3毫摩尔)，并该混合物于室温中再搅拌24小时。然后附加附加的PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(120毫克，0.147毫摩尔)，并该混合物于室温中再搅拌24小时。然后将混合物倒入盐水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。将乙酸乙酯层分离，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得0.41克(93％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 422.0946(M+，C19H16F6O4计算值为422.0953)。
第2步骤：8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得该产物：ESHRMS m/z 393.0566(M-H，C17H11F6O4计算值为393.0556)。1HNMR(dmso-d6，300MHz)13.48(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，1H，J-2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.06(q，1H，J＝7.0Hz)，2.43(1，2H，J＝6.9Hz)，1.48-1.90(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例21f
Figure A20048000893902031
8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-[(三甲基甲 硅烷基)乙炔基]-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(25.0克，51.9毫摩尔)、乙炔(三甲基)硅烷(36.6毫升，256毫摩尔)、碘化铜(0.988克，5.19毫摩尔)、Pd(PPh3)4(5.99克，5.19毫摩尔)及TEA(21.7毫升，156毫摩尔)于无水甲苯(200毫升)中的混合物，于室温中搅拌2天。添加附加的碘化铜(0.99克，5.19毫摩尔)，并再继续搅拌1天。再度添加附加的碘化铜(2.0克，10.5毫摩尔)，并再继续搅拌3天。然后将混合物倒入盐水(500毫升)中，并以乙酸乙酯(500毫升)萃取。将乙酸乙酯层分离，以硫酸镁干燥，并过滤通过一个硅胶塞(以95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗提)，获得24克(量化产量)的黄褐色固体形式的产物：ESHRMS m/z 452.0853(M+，C19H18F6O4Si计算值为452.0879)。
第2步骤：乙基8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，在第1步骤中所制备的乙基6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2H-色烯-3-羧酸酯(22.8克，50.3毫摩尔)于无水二氯甲烷(200毫升)中的溶液中，添加一TBAF溶液(32.9毫升，位于THF中的1.0M溶液，62.9毫摩尔)。将混合物搅拌10分钟，然后倒入饱和的氯化铵(200毫升)中，并以乙酸乙酯(500毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗乙酸乙酯萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得40克的淡褐色油。采用氧化硅色谱分析法(以98∶2的己烷∶二氯甲烷洗提)纯化粗制产物，获得13.9克(79％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 380.0505(M+，C16H10F6O4计算值为380.0483)。
第3步骤：8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第2步骤的酯水解，获得黄色油形式的产物：ESHRMS m/z 351.0110(M-H，C14H5F6O4计算值为351.0087)。
                1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.52(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(s，1H，J＝2.6Hz)，6.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.57(s，1H).
实施例21g
Figure A20048000893902051
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
将实施例21f第2步骤所制备的乙基8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(12.2克，32.0毫摩尔)与10％钯-碳(1.22克)于绝对乙醇(250毫升)中的混合物，于30psi氢化3小时。然后过滤除去催化剂，并于真空中浓缩该溶液，获得理论量化产量的灰白色固体形式的产物。该固体物毋需进一步纯化即可使用：ESHRMS m/z 348.0759(M+，C16H14F6O4计算值为348.0796)。
第2步骤：8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得淡黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 355.0389(M-H，C14H9F6O4计算值为355.0400)。               1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，6.00(q，1H，J＝7.3Hz)，2.54-2.68(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例21h
Figure A20048000893902061
8-异丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-异丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在0℃，在9-BBN溶液(3.32毫升，位于THF中的1.0M溶液，1.66毫摩尔)中通入异丁烯15分钟，并搅拌该混合物15分钟，将温度维持于0℃。再度在该溶液中通入异丁烯15分钟，并该混合物于室温中搅拌1小时。在该混合物中添加实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.400克，0.830毫摩尔)于无水THF(3.0毫升)中的溶液、PdCl2(dPPf)2·CH2Cl2(33.9毫克，0.0415毫摩尔)及磷酸钾溶液(0.943毫升，2.0M，1.87毫摩尔)。所产生的混合物于室温中搅拌45分钟，倒入饱和的碳酸氢钠(100毫升)中，并以乙酸乙酯(100毫升)萃取。以1N盐酸(100毫升)、盐水(50毫升)清洗乙酸乙酯溶液，以硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化，接着采用逆相色谱分析法(以乙腈：0.5％TFA-水洗提)纯化，获得110毫克(32％产量)的白色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z411.1109(M+，C18H18F6O4计算值为411.1140)。
第2步骤：8-异丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 383.0710(M-H，C17H11F6O4计算值为383.0713)。                    1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.37(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，5.98(q，1H，J＝7.1Hz)，2.36-2.58(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，0.85(d，3H，J＝3.2Hz)，0.83(d，3H，J＝3.0Hz).
实施例21i
Figure A20048000893902071
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在一个帕尔(Paar)瓶中，添加实施例21d第2步骤所制备的8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(150毫克，0.409毫摩尔)、10％钯/碳(75毫克)及绝对乙醇(10毫升)。该混合物于30psi氢化2小时。将催化剂滤出，在真空中除去溶剂，所产生的油质固体物以己烷研制，获得76毫克(50％产量)的灰白色固体形式的产物：ESHRMS m/z 369.0559(M-H，C15H11F6O4计算值为369.0556)。                                                                     1HNMR(dmso-d6，300MHz)13.38(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.51-2.66(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例21j
8-戊基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
如实施例21i第1步骤所述，将实施例21e第2步骤所制备的8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸氢化。采用相色谱分析法(以乙腈：0.5％TFA-水洗提)纯化，获得褐色油形式的产物：ESHRMS m/z 397.0846(M-H，C17H15F6O4计算值为397.0869)。
             1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，7.25(s，1H，J＝2.4Hz)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)，2.46-2.65(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.21-1.33(m，4H)，0.83(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例21k
Figure A20048000893902081
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性分离作用，将实施例21g第2步骤所制备的外消旋8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(10.1克)解析，而在254nm检测到第一尖峰，其滞留时间为5.03分钟，获得4.65克(46％产量)的灰白色固体形式的产物。ESHRMS m/z357.1(M+H，C14H11F6O4计算值为357.1)。                                       1HNMR(dmso-d6，400MHz)13.39(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝2.7Hz)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.50-2.67(m，2H)，1.11(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例21l
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性分离作用，将实施例21g第2步骤所制备的外消旋8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(10.1克)解析，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为5.55分钟，获得4.41克(44％产量)的淡黄色固体形式的产物。ESHRMS m/z357.1(M+H，C14H11F6O4计算值为357.1)。                                        1HNMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.4Hz)，6.00(q，1H，J＝7.3Hz)，2.54-2.67(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例21m
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺
在实施例21k所制备的(S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(17.8毫克，0.0500毫摩尔)与(1R)-1-苯基乙胺(12.7微升，0.0500毫摩尔)中，添加数滴的异丙醇。然后添加庚烷(0.30毫升)，并让溶剂自松散加盖的管形瓶中缓慢地蒸发。在静置于室温中1天之后，在溶液中形成结晶。采用X-射线晶体结构分析，证实标题化合物为(S)-对映异构体。
实施例21n
Figure A20048000893902092
6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，在实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)与Pd(PPh3)4(0.239克，0.207毫摩尔)于无水甲苯(50毫升)中的混合物中，添加三丁基乙烯基锡(0.665毫升，2.28毫摩尔)。该混合物进行回流3小时，并于室温中搅拌18小时。在另外进行回流21小时之后，添加饱和的氟化铵溶液(50毫升)，搅拌该混合物30分钟，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。以盐水(50毫升)清洗萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化，获得0.510克(64％产量)的晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 382.0620(M+，C16H12F6O4Si计算值为382.0640)。
第2步骤：6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 353.0246(M-H，C14H7F3O3计算值为353.0243)。
                                               1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.45(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.7Hz)，7.54(2，1H)，6.84(dd，1H，J＝11.3，18.0Hz)，6.04(q，1H，J＝7.0Hz)，6.03(d，1H，J＝17.2Hz)，5.47(d，1H，J＝11.7Hz).
实施例21o
8-(2-苯基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
经由与实施例21j所述类似的方法，将实施例21c第2步骤所制备的8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸氢化，获得淡黄褐色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z431.0698(M-H，C20H13F6O4计算值为431.0713)。1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.41(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.23-7.28(m，2H)，7.14-7.18(m，4H)，6.04(q，1H，J＝7.3Hz)，2.80-2.96(m，4H).
实施例21p
Figure A20048000893902111
8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
将实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.00克，4.15毫摩尔)、碘化铜(158毫克，0.830毫摩尔)、氰化钾(1.08克，16.6毫摩尔)及Pd(PPh3)4(480毫克，0.415毫摩尔)于THF(5.0毫升)中的混合物，在干燥的氮气环境下进行回流2.5天。将混合物倒入盐水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(100毫升)萃取，以硫酸镁干燥，并于真空中浓缩。依序采用氧化硅色谱分析法及息乙酸乙酯-己烷再结晶而加以纯化，获得1.30克(82％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z399.0812(M+HH4，C15H9NO4F6NH4计算值为399.0774)。
第2步骤：8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得灰白色固体形式的粗制产物：
                                                          1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.69(brs，1H)，8.05(d，1H，J＝2.2Hz)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，6.29(q，1H，J＝7.0Hz)，4.16(q，1H，J＝7.3Hz)，1.56(d，3H，J＝7.3Hz)；ESHRMS m/z 352.0048(M-H，C13H4F6O4，Calc’d 352.0039).
实施例21q
Figure A20048000893902121
8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在含在实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)、碘化铜(39毫克，0.207毫摩尔)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(167毫克，0.207毫摩尔)及TEA(867微升，6.22毫摩尔)于无水甲苯(10毫升)中的混合物的一个帕尔(Paar)瓶中，添加-78℃的1-丁炔(5毫升)，并将该瓶密封。在室温中搅拌过夜之后，添加附加的碘化铜(390毫克，2.07毫摩尔)与PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(1.67克，2.07毫摩尔)，并再度将该容器密封。在搅拌2.5天之后，将混合物冷却至-78℃，添加附加的碘化铜(200毫克，1.05毫摩尔)与PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.500克，0.613毫摩尔)、无水甲苯(10毫升)与1-丁炔(5毫升)，并再度将该容器密封。在室温中搅拌4天之后，添加附加的碘化铜(390毫克，2.07毫摩尔)与PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.500克，0.613毫摩尔)，再度将该容器密封，并在室温中搅拌过夜。将混合物倒入盐水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。以硫酸镁干燥萃取物，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以95∶5的乙酸乙酯∶己烷洗提)纯化，获得晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 408.0773(M+，C18H14F6O4计算值为408.0796)。
第2步骤：8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色固体形式的粗制产物：1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.48(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.08(q，1H，J＝7.0Hz)，2.45(q，2H，J＝7.5Hz)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)；ESHRMS m/z379.0389(M-H，C16H9F6O4，Calc’d 379.0400).
实施例21r
Figure A20048000893902131
8-丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
将实施例21q第1步骤所制备的乙基8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(450毫克，1.10毫摩尔)与10％钯/碳(45毫克)及绝对乙醇中的混合物，于30psi氢化1.5小时。过滤除去催化剂，并在真空中除去溶剂，获得310毫克(68％产量)的黄色晶质固体形式的产物：ESHRMS m/z 412.1099(M+，C18H18F6O4计算值为412.1109)。
第2步骤：8-丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色固体形式的粗制产物：
                                                            1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.49-2.68(m，2H)，1.45-1.55(m，2H)，1.21-1.33(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz)；ESHRMS m/z 383.0742(M-H，C16H13F6O4，Calc’d 383.0713).
实施例21s
Figure A20048000893902141
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，在实施例21a第2步骤所制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)与Pd(PPh3)4(0.239克，0.207毫摩尔)于无水甲苯(50毫升)中的混合物中，添加三丁基烯丙基锡(0.707毫升，2.28毫摩尔)。该混合物进行回流16小时，并添加20％氟化铵溶液(50毫升)。搅拌该混合物1小时，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗萃取物，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化，获得0.770克(94％产量)的黄色油形式的产物：ESHRMS m/z 396.0769(M+，C17H14F6O4计算值为396.0796)。
第2步骤：8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例9x第3步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，获得黄色晶质回体形式的产物。采用逆相色谱分析法(以乙腈：0.5％TFA-水洗提)纯化，获得439mg(68％产量)灰白色固体形式的产物：
                        1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.43(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.50(s，1H)，7.27(s，1H)，5.86-6.05(m，2H)，5.02-5.08(m，2H)，3.29-3.45(m，2H)；ESHRMS m/z 367.0437(M-H，C15H9F6O3，Calc’d 367.0400).
实施例21t
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性分离作用，将第6,271,253 B1号美国专利实施例38所制备的外消旋6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(10.0克)解析，而在254nm检测到第一尖峰，其滞留时间为6.05分钟，获得4.94克(49％产量)的固体形式的产物。采用X-射线晶体结构分析，证实标题化合物为(S)-对映异构件。                                  1HNMR(dmso-d6，300MHz)13.36(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.0Hz)，5.95(q，1H，J＝7.3Hz)，2.16(s，3H)；ESLRMS m/z 293(M+H，C12H9Cl1F3O3，Calc’d 293).
实施例21u
Figure A20048000893902152
(2R)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用使用一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱及以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的手性分离作用，将第6,271,253 B1号美国专利实施例38所制备外消旋6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(10.0克)解析如，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为7.68分钟，获得3.99克(40％产量)的固体形式的产物：ESHRMS m/z 293(M+H，C12H9ClF3O3计算值为293)。
实施例22
Figure A20048000893902161
6，8-二氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4-碘苯甲醛的制备
经由与实施例9f第1步骤所述类似的方法，进行商品取得的3-碘苯酚的甲酰化作用：1HNMR(DMSO-d6/300MHz)10.95(s，1H)，10.19(s，1H)，7.33(m，3H)，4.31(m，1H).
第2步骤：乙基6，8-二氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由与实施例4b第1步骤所述类似的方法，将水杨醛(第1步骤)(6.05克，24.4毫摩尔)氯化(3.91克，51％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。1HNMR(CDCl3/300MHz)11.55(s，1H)，9.84(s，1H)，7.6(s，1H).
第3步骤：乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例4a第1步骤所述类似的方法，将酯(第2步骤)(3.85克，12.1毫摩尔)缩合(2.83克，50％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
                             1HNMR(CDCl3-/300MHz)7.64(s，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2Hz)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，4.32-4.40(m，2H)，1.36-1.57(m，3H).
第4步骤：6，8-二氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第3步骤)水解形成羧酸(99％)。1HNMR(CDCl3-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，6.05(q，1H，J＝7.1Hz).
实施例23a
Figure A20048000893902171
5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例1a第1步骤中所述类似的程序，使用2，3-二羟基苯甲醛作为起始物质，而制备乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：LCMS m/z 289.15(M+H)。                                          1H NMR(CDCl3/400MHz)7.72(s，1H)，6.98(dd，1H，J＝1.6，8.0Hz)，6.88(m，1H)，6.79(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，5.76(q，1H，J＝6Hz)，4.29(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
采用与实施例2b中所述类似的程序，使用第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 335.0253(M-H，C14H11O4F3计算值为335.0292)。1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.02(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，4.03(m，2H)，1.78(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例23b
Figure A20048000893902181
5-氯-8-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例23a中所述方法类似的程序，制备5-氯-8-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 377.0761(M-H，C17H17O4F3Cl计算值为377.0762)。
                                                         1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.02(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，4.03(m，2H)，1.66(m，1H)，1.49(m，4H)，0.93(t，6H，J＝7.2Hz).
实施例23c
8-(苄氧基)-5-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例23a中所述方法类似的程序，制备8-(苄氧基)-5-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 383.0326(M-H，C18H11O4F3Cl计算值为383.0303)。
                                                1H NMR(CDCl3/300MHz)8.17(s，1H)，7.34(m，5H)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，5.16(d，1H，J＝12Hz)，5.14(d，1H，J＝12Hz).
实施例23d
5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.05克，20毫摩尔)溶于DMSO(9毫升)中。在上述溶液中添加TEA(4.09克，40毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(6.93克，40毫摩尔)。将反应加热至70℃，并采用TLC与GCMS监测直至完成为止。该反应以10％盐酸骤冷。以乙酸乙酯萃取该化合物，以水与氯化铵清洗。以硫酸镁干燥有机物。在浓缩之后，采用以位于己烷中的20％乙酸乙酯洗提的闪蒸管柱纯化粗制产物。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例2b第2与3步骤中所述方法类似的程序，制备5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 307.0006(M-H，C12H7O4F3Cl计算值为306.9979)。                                      1H NMR(CDCl3/300MHz)8.17(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝8.7Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，3.89(s，3H)C12H8ClF3O4经计算分析为：碳46.70；氢2.61。测得：碳46.40；氢2.71。
实施例23e
Figure A20048000893902192
5，6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例1b第2步骤中所述方法类似的程序，使用实施例23d第1步骤的乙基8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备5，6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 340.9600(M-H，C12H6O4F3Cl2计算值为340.9590)。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.93(s，1H)，6.92(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.0Hz)，3.78(s，3H).
实施例23f
Figure A20048000893902201
5，7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2b中所述方法类似的程序，使用实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备5，7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z368.9950(M-H，C14H10O4F3Cl2计算值为368.9903)。                              1HNMR(acetone-d6/400MHz)8.02(s，1H)，7.30(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，4.03(m，2H)，1.78(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例24a
Figure A20048000893902202
5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由与实施例23d第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                                   1HNMR(CDCl3/300MHz)7.98(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.39(m，2H)，1.37(m，3H).
第2步骤：5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 350.9495(M-H，C12H8O4F3Br计算值为350.9474)。                                   1H NMR(CDCl3/300MHz)7.85(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，3.75(s，3H).
实施例24b
5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
经由与实施例41第1步骤中所述类似的方法，将酯(实施例28d第2步骤)溴化(76％)。ESHRMS m/z 394.0028(M-H，C15H14ClF3O4计算值为393.9979)。
第2步骤：5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)：                                   1HNMR(CDCl3-d6/400MHz)，8.13(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，5.77(q，1H，J＝7.1Hz)，4.07-4.14(m，2H)，1.41-1.46(m，3H)
实施例25a
Figure A20048000893902221
8-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5a中所述类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 398.0264(M-H，C17H8O6F4N计算值为398.0282)。1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.85(dd，1H，J＝10.8，2.8Hz)，8.07(m，1H)，7.96(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0)，7.02(t，1H，J＝8.0Hz)5.84(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例25b
8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2a中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 368.0560(M-H，C17H10O4F4N计算值为368.0540)。
       1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.98(s，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，7.05(m，2H)，6.87(m，1H)，6.62(m，1H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例25c
Figure A20048000893902231
8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-4-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2a中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-4-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(TFA盐)：ESHRMS m/z 402.0158(M-H，C17H9O4F4NCL计算值为402.0151)。1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.75(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝10.6，2.3Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.3，1.5)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例25d
8-(4-氨基-3，5-二氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2a第2步骤中所述方法类似的程序，采用来自实施例25b的8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的氯化作用，制备8-(4-氨基-3，5-二氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 436.9560(M-H，C17H7O5F4Cl2计算值为436.9601)。                        1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝7.2，1.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.08(m，2H)，7.05(m，2H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例25e
8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z301.0691(M-H，C14H12O4F3计算值为301.0682)。                               1H NMR(CDCl3/300MHz)7.89(s，1H)，6.98(m，3H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.05(m，2H)，1.88(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.4Hz).
实施例25f
Figure A20048000893902242
8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z315.0815(M-H，C15H14O4F3计算值为368.0540)。
                                                                1H NMR(CDCl3/300MHz)7.85(s，1H)，6.98(m，3H)，5.76(q，1H，J＝7.0Hz)，4.06(m，2H)，1.82(m，2H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz).
实施例25g
8-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z349.0710(M-H，C18H12O4F3计算值为349.0682)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.86(s，1H)，7.34(m，5H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，5.22(d，1H，J＝12.3Hz)，5.19(d，1H，J＝12.3Hz).
实施例25h
8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例5e中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 339.0510(M-H，C16H10O5F3计算值为339.0457)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.85(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(m，1H)，7.02(m，1H)，6.90(m，2H)，6.48(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，5.07(q，1H，J＝11.7Hz)，5.01(q，1H，J＝11.7Hz).
实施例26
6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：5-溴-3-乙氧基2-羟基苯甲醛的制备
在乙氧基-2-羟基苯甲醛(5.30克，31.9毫摩尔)溶于30％氢溴酸/乙酸中的搅拌中的溶液中，添加溴(2.95克，15.95毫摩尔)。该溶液于室温中搅拌1.5小时。以水将该反应骤冷，并以乙酸乙酯萃取。以饱和的氯化铵清洗有机层，并以无水的硫酸钠干燥。在过滤之际，在真空中浓缩滤液，并采用以5％乙酸乙酯/己烷洗提的闪蒸色谱分析法(硅胶)纯化，获得1.56克(20％)无色油形式的标题化合物。ESHRMSm/z 242.9657(M-H，C9H9O3Br计算值为242.9662)。
第2步骤：乙基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
采用与实施例23d第1步骤中所述方法类似的程序，使用来自第1步骤的醛作为起始物质，制备乙基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 394.0(M+)。                            1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，7.06(s，1H)，6.99(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.34(m，2H)，4.11(m，2H)，1.45(m，3H)，1.37(m，3H).
第3步骤：6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例2a第3步骤中所述类似的程序，制备6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 364.9637(M-H，C13H9O4F3Br计算值为334.9631)。                                      1H NMR(CDCl3/400MHz)7.74(s，1H)，7.07(s，1H)，7.00(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.0Hz)，4.10(m，2H，J＝7.0Hz)，1.43(q，3H，J＝7.0Hz).
实施例27
Figure A20048000893902271
6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
采用与实施例1h第2步骤中所述方法类似的程序，使用来自实施例26第2步骤的乙基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备乙基6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 464.0(M+)。1HNMR(CDCl3/400MHz)8.03(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.34(m，2H)，4.10(m，2H)，1.42(m，3H)，1.37(m，3H).
第2步骤：6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
经由与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z432.8829(M-H，C13H7O4F3BrCl2计算值为432.8851)。                      1H NMR(CDCl3/400MHz)8.18(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.12(m，2H)，1.43(m，3H).
实施例28a
Figure A20048000893902281
5，6，7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2b中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备5，6，7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 402.9490(M-H，C14H19O4F3Cl3计算值为402.9513)。                  1HNMR(CDCl3/300MHz)8.19(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，4.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例28b
8-丁氧基-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
采用与实施例2b中所述方法类似的程序，使用来自实施例23a第1步骤的乙基8-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备8-丁氧基-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 416.9670(M-H，C15H11O4F3Cl3计算值为416.9649)。                   1HNMR(acetone-d6/400MHz)8.04(s，1H)，6.06(q，1H，J＝6.8Hz)，4.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.54(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例28d
Figure A20048000893902291
5，6，7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
以实施例4a第1步骤中所述类似的方法，将商品取得的3-乙氧基水杨醛缩合(15g，90.26mmol)(18克，64％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESHRMS m/z 316.0887(M-H，C15H15ClF3O4计算值为316.0922)。
第2步骤：乙基5，6，7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
经由与实施例4b第1步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)氯化(98％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。ESHRMSm/z 417.9753(M-H，C15H12Cl3F3O4计算值为417.9785)。
第3步骤：5，6，7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第2步骤)水解形成羧酸(99％)：ESHRMS m/z 388.9384(M-H，C13H7Cl3F3O4计算值为388.9357)。                 1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.89(brs，1H)，7.84(s，1H)，6.20(q，1H，J＝7.1Hz)，4.07-4.14(m，2H)，1.41-1.46(m，3H).
实施例29
Figure A20048000893902292
6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
采用实施例24a第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                                     1HNMR(CDCl3/300MHz)7.98(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.39(m，2H)，1.37(m，3H).
第2步骤：乙基5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
采用与实施例1h第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                   1HNMR(CD3OD/300MHz)8.02(s，1H)，7.25(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.34(m，2H)，3.91(s，3H)，1.37(m，3H).
第3步骤：乙基6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在乙基5-溴-6，7-二氯-8-甲氯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38克，0.85毫摩尔)溶于1，4-二噁烷的搅拌中的溶液中，添加Pd(PPh3)4(0.13克，0.85毫摩尔)、碳酸钾(0.34克，0.85毫摩尔)及三甲基环硼氧烷(0.14克，0.85毫摩尔)，并加热至回流达24小时。让其冷却至室温，过滤通过硅藻土，并以乙酸乙酯清洗。所产生的溶液于真空中浓缩，并采用以10％乙酸乙酯/己烷洗提的闪蒸色谱分析法(硅胶)纯化，获得0.18克(56％)非晶质固体形式的标题化合物。GCMS m/z 384.0(M+)。                                       1H NMR(CDCl3/300MHz)7.92(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.35(m，2H)，3.89(s，3H)，2.47(s，3H)，1.36(m，3H).
第4步骤：6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z354.9782(M-H，C13H8O4F3Cl2计算值为354.9746)。          1H NMR(CDCl3/300MHz)8.08(s，1H)，5.78(q，1H，Y＝7.0Hz)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H).
实施例30
Figure A20048000893902311
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
采用实施例1a第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                                 1HNMR(CDCl3/300MHz)7.98(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，5.78(q，1H，Y＝7.0Hz)，4.39(m，2H)，1.37(m，3H).
第2步骤：乙基5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
采用与实施例1h第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                  1HNMR(CD3OD/300MHz)8.02(s，1H)，7.25(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.34(m，2H)，3.91(s，3H)，1.37(m，3H).
第3步骤：5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z420.8657(M-H，C12H5O4F3Cl2Br计算值为402.8672)。         1H NMR(CDCl3/300MHz)7.87(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.0Hz)，3.77(s，3H).
实施例31
Figure A20048000893902321
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
采用实施例26第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：GCMS m/z 394.0(M+)。
                      1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，7.06(s，1H)，6.99(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.34(m，2H)，4.11(m，2H)，1.45(m，3H)，1.37(m，3H).
第2步骤：乙基8-乙氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
采用与实施例29第3步骤中所述方法类似的程序，制备乙基8-乙氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯：                              1HNMR(CDCl3/300MHz)7.66(s，1H)，6.78(s，1H)，6.65(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.0Hz)，4.31(m，2H)，4.11(m，2H)，2.27(s，3H)，1.42(m，3H)，1.34(m，3H).
第3步骤：8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
采用与实施例2a第3步骤中所述方法类似的程序，制备8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 301.0667(M-H，C14H12O4F3计算值为301.0682)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.80(s，1H)，6.81(s，1H)，6.68(s，1H)，5.73(q，1H，J＝7.0Hz)，4.11(m，2H)，2.28(s，3H)，1.43(m，3H).
实施例32a
6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-3，5-二甲基苯甲醛的制备
在0℃，在2.4-二甲基苯酚(24.9克，204毫摩尔)于无水甲苯(75毫升)中的溶液中，添加HMPA(35毫升)，然后添加溴化乙基镁溶液(61毫升，位于乙基醚中的3M溶液，0.183毫摩尔)，并将温度维持于10℃以下。然后添加低聚甲醛(13克，0.43摩尔)，并将冷却作用移除。蒸馏除去乙基醚，该混合物进行回流。该混合物以10％盐酸骤冷，并添加乙酸乙酯。该乙酸乙酯溶液以水清洗2次，以氯化铵水溶液清洗2次，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以98∶2的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化，获得17.9克(59％产量)黄色油形式的产物。ESHRMS m/z 147.0619(M-H，C9H9O2计算值为147.0603)。
第2步骤：乙基6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
将第1步骤所制备的2-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(6.16克，0.411摩尔)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(13.4克，0.970摩尔)及TEA(8.3克，0.82摩尔)于DMSO(10毫升)中的混合物，于90℃加热。依GCMS显示反应速率缓慢。然后添加碳酸钾，当反应大部分完成时，添加10％盐酸，接着添加乙酸乙酯。各层分离，乙酸乙酯层以水清洗2次，以氯化铵水溶液清洗2次，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩，获得一橘色油。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得5.47克(44％产量)的产物。ESHRMS m/z 330.0938(M+，C15H15F3O3计算值为300.0973)。
第3 步骤：6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第2步骤的酯水解，获得该产物：                1H NMR(CDCl3/400MHz)7.79(s，1H)，7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，5.68(q，1H，J＝6.9Hz)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)；ESHRMS m/z 271.0575(M-H，C13H10F3O3，Calc’d 271.0582).
实施例32b
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱，采用来自实施例32a的外消旋6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为6.36分钟：
1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.81(s，1H)，7.09(s，2H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.25(s，3H)，2.21(s，1H).[a]25 589＝+3.2 degrees(MeOH)and[a]25 436＝+37.8 degrees(MeOH).
实施例32c
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以乙醇/庚烷/TFA-5/95/0.1洗提的一个开维塞尔(Chiracel)OJ管柱，采用来自实施例32a的外消旋6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到第一尖峰，其滞留时间为4.38分钟：
1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.81(s，1H)，7.09(s，2H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.25(s，3H)，2.21(s，1H).[a]25 589＝-7.6 degrees(MeOH)and[a]25 436＝40.4 degrees(MeOH).
实施例32d
Figure A20048000893902351
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1S)-1-苯基乙胺(1∶1)
将来自实施例32c的(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(138.5毫克，0.51毫摩尔)溶于乙酸乙酯(2毫升)与IPA(2毫升)中。在该溶液中添加(S)-(+)-α-甲基苄基胺(61.6毫克，0.51毫摩尔)中。在上述溶液搅拌之际，添加己烷(12毫升)。让未加盖的溶液静置，直至结晶出现为止。采用小分子X-射线衍射，测定配合物的绝对构型。                                  1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.76(s，1H)，7.39(d，2H，J＝7.2Hz)，7.27(t，2H，J＝7.2Hz)，7.17(t，1H，J＝6.8Hz)，7.06(s，2H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，1H).
实施例32e
Figure A20048000893902361
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)
采用与实施例32d中所述方法类似的程序，制备(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)：                                       1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.76(s，1H)，7.39(d，2H，J＝7.2Hz)，7.27(t，2H，J＝7.2Hz)，7.17(t，1H，J＝6.8Hz)，7.06(s，2H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，1H).
实施例32f
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)
采用与实施例32d中所述方法类似的程序，制备(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)：
                                       1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.76(s，1H)，7.39(d，2H，J＝7.2Hz)，7.27(t，2H，J＝7.2Hz)，7.17(t，1H，J＝6.8Hz)，7.06(s，2H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，1H).
实施例33
Figure A20048000893902371
5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
以实施例4b第1步骤中所述类似的方法，将酯(实施例32a第2步骤)氯化(91％)。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
                1H NMR(Chloroform-d6/400MHz)，8.09(s，1H)，7.02(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.1Hz)，4.28-4.35(m，2H)，2.27(s 3H)，2.17(s，3H)，1.33-1.37(m，3H).
第2步骤：5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(132毫克，99％)：ESHRMS m/z 305.0171(M-H，C13H9ClF3O3计算值为305.0187)。                    1HNMR(Chloroform-d6/400MHz)7.86(s，1H)，6.83(s，1H)，5.49(q，1H，J＝7.1Hz)，2.06(s，3H)，1.96(s，3H).
实施例34a
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸酯的制备
在一个配备有吊式机械搅拌器、冷凝器、热电偶/加热套及氮气入口的三颈烧瓶中，装入水杨醛(56.03克，4581.81毫摩尔)与DMF(200毫升)。在搅拌之下，添加碳酸钾(63.41克，458.81毫摩尔)而产生一黄色悬浮液。在加温之下，添加乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯。温度最初升至106℃，然后采用加热而维持于90℃达20小时。让反应冷却至室温，以水稀释，并转移至一分液漏斗中。以二乙基醚萃取该混合物，并将有机层混合。以水、饱和的碳酸氢钠、盐水清洗乙醚层，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一澄清的褐色油：沸点116℃，约2mm。
1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.09(dt，1J＝1.0，7.7Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，4.39-4.23(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz).GCMS m/z 272(M+).
第2步骤：乙基6-乙酰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在一个配备有搅拌棒、热电偶与加热套、冷凝器及氮气入口的500毫升的三颈圆底烧瓶中，装入二氯甲烷(150毫升)、乙基2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸酯(14.94克，54.882毫摩尔)及氯化铝(18.29克，137.21毫摩尔)。在搅拌之下，将反应冷却至0℃，接着添加乙酰氯(5.85毫升，6.46克，82.32毫摩尔)。反应于室温中搅拌3天，然后进行回流6天。将反应倒在冰上，并以二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥有机层，加以过滤并于真空中浓缩，获得一固体物。以己烷研制该固体物，获得一个浆。稠浆进行真空过滤，获得白色固体形式的标题化合物(11.78克，68.3％)：熔点101-103℃。
                              1H NMR(acetone-d6/300MHz)8.14(s，1H)，8.04(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，7.98(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，5.95(q，1H，J＝6.8Hz)，4.38-4.23(m，2H)，2.57(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz).GCMS m/z 314(M+).
第3步骤：乙基6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在一个50毫升的单颈圆底烧瓶中，装入乙基6-乙酰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.465克，4.662毫摩尔)、二氯甲烷(4毫升)及三乙基硅烷(1.71毫升，1.25克，10.72毫摩尔)，并于室温中搅拌过夜。将粗反应倒入水中，并以二氯甲烷萃取数次。混合后的有机物依序以水、10％碳酸钠水溶液清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一无色油。采用氧化硅色谱分析法(以9己烷∶1乙酸乙酯洗提)纯化该油，获得澄清、无色油形式的标题化合物(1.25克，89％)：
                                                1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，5.79(q，1H，J＝7.3Hz)，4.37-4.24(m，2H)，2.60(q，2H，J＝7.6Hz)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz).GCMS m/z 300(M+).
第4步骤：6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在一个15毫升的单颈圆底烧瓶中，装入乙基6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.238克，0.932毫摩尔)、四氢呋喃∶乙醇∶水(体积7∶2∶1，3毫升)及氢氧化钠水溶液(0.41毫升的2.5N水溶液，1.026毫摩尔)。在氮气下，该反应于室温中搅拌3天，并于真空(高度真空)中浓缩而得半固体物。将半固体物溶于水中，以二乙基醚清洗，通入氮气及温和地加热。在搅拌作用之下，所产生不含有机溶剂的水层以以浓盐酸加以酸化，同时搅拌而得一稠浆。稠浆进行真空过滤，获得一白色固体物。该固体物在高度真空中干燥，获得白色粉末形式的标题化合物(0.178克，70％)：熔点145-149℃。HRMS m/z271.0600(M-H，C13H10F3O计算值为271.0577)。                                1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，2.61(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例34b
Figure A20048000893902401
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以乙醇/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗提的开维塞尔(Chiracel)OJ管柱，采用来自实施例34a的外消旋6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到第二尖峰，其滞留时间为6.50分钟：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.29(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz).
[α]25 589＝+32.3度于甲醇中及[α]25 436＝+146.5度于甲醇中。
实施例34c
(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用以乙醇/庚烷/TFA-5/95/0.1洗提的开维塞尔(Chiracel)OJ管柱，采用来自实施例34a的外消旋6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的手性分离作用，将(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸解析，而在254nm检测到尖峰，其滞留时间为5.16分钟：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.29(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz).
[α]25 589＝-33.9度(甲醇)及[α]25 436＝-134.9度(甲醇)。
实施例34d
Figure A20048000893902411
6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在一个配制有氮气入口、热电偶与加热套及瓶塞的15毫升的三颈圆底烧瓶中，装入来自实施例34a第2步骤的乙基6-乙酰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.997克，3.173毫摩尔)与deoxoflur_(2毫升，2.4克，10.8毫摩尔)，于65℃搅拌24小时，然后于75℃搅拌5小时，让反应冷却至室温，以乙酸乙酯加以稀释，并以水清洗。所产生的乙酸乙酯层以2N盐酸溶液、水、10％碳酸钠溶液及盐水清洗，以硫酸镁干燥。将所产生的悬浮液过滤，该溶液于真空中浓缩，获得一褐色油。采用氧化硅色谱分析法(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化该油，获得油质、白色晶质固体形式的标题产物(0.410克，38％)：熔点48-51℃。                                                 1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.41-4.2(m，2H)，1.96(t，3H，J＝18.4Hz)，1.33(t，1H，J＝7.1Hz).GCMS m/z 336(M+).
第2步骤：6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
在一个500毫升的圆底烧瓶中，装入来自第1步骤的乙基6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.385克，1.145毫摩尔)THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1体积比，3ml)及氢氧化钠水溶液(0.55毫升，1.374毫摩尔)，并于室温中搅拌2天。该反应于真空中浓缩，获得半固体物。将半固体物溶于水中，以二乙基醚清洗，在所产生的水层中通入氮气及予以加温。所产生的不含有机溶剂的水层以浓盐酸加以酸化(至pH值为1)，获得一胶状固体物。以乙酸乙酯萃取该混合物。以硫酸镁干燥混合后的有机物，以异辛烷稀释，并于真空中浓缩而得一油状物。在静置之后，该由形成-白色粉末(0.159克，45％)：熔点156-158℃(w/分解)。LCMS m/z 309(M+H)。HRMS m/z 307.0408(M-H，C13H8F5O3计算值为307.0388)。                                           1HNMR(acetone-d6/300MHz)12.2-11.2(br s，～0.5H(1H exch)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz)，5.89(q，1H，J＝7.0Hz)，1.97(t，3H，J＝18.3Hz).
实施例34e
Figure A20048000893902421
6-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸酯 的制备
在一个50毫升的圆底烧瓶中，装入5-甲酰基水杨醛(3.21克，21.39毫摩尔)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(3.50毫升，3.96克，23.53毫摩尔)、二甲基甲酰胺(15毫升)及碳酸钾(2.95克，21.39毫摩尔)，并加热至60℃达12小时。添加附加的乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(3.50毫升，3.96克，23.53毫摩尔)。及该反应于75℃加热达16小时。在冷却至室温之后，将反应分溶于水与二乙基醚之间。以饱和的碳酸氢钠溶液、硫酸氢钾溶液(0.25M)、盐水清洗有机层，以脱色碳处理(及温和地加温)。所得的黑色悬浮液以硫酸镁干燥，真空过滤通过硅藻土，并于真空中浓缩而得一橘色结晶物质。该物质自热的己烷中再结晶，获得橘色结晶形式的酯(1.51克，24％)：溶点84.3-86.2℃。1H NMR(acetone-d6/300MHz)9.96(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.02(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz).
FABLRMS m/z 301(M+H)。EIHRMS m/z 300.0605(M+，计算值为300.0609)C14H11F3O4经计算分析为：碳56.01；氢3.69。测得：碳56.11；氢3.77)。
第2步骤：乙基6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1- 苯并吡喃-3-羧酸酯的制备
将来自第1步骤的醛(0.89克，3.0毫摩尔)冷却至0℃，以三甲基(三氟甲基)硅烷的0.5M溶液(8.4毫升，4.2毫摩尔)加以处理，并添加4滴氟化四丁基胺的1.0M溶液。让反应回温至室温，并搅拌21.1小时。以3N盐酸将反应骤冷，以乙酸乙酯萃取，以水、盐水清洗，以硫酸镁干燥并于真空中浓缩，获得一褐色油(1.02克)。采用以10％乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶上的闪蒸色谱分析法纯化该油，获得一褐色油(0.77克，58％)：
               1H NMR(CDCl3/300MHz)7.72(d，1H，J＝3.4Hz)，7.34(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，4.83(q，1H，J＝6.4Hz)，4.33(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，0.11(s，9H).FABLRMS m/z 443(M+H).
第3步骤：乙基6-{2，2，2-三氟-1-[(1H-咪唑-1-碳硫酰基)氧]乙 基}-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸酯的制备
将来自第2步骤的醇(1克，2.7毫摩尔)溶于二氯甲烷中。在上述溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.72克，4.05毫摩尔)，接着添加DMAP(105毫克，0.86毫摩尔)。该混合物于室温中搅拌2小时。将混合物过滤通过氧化硅塞，以位于己烷中的15至30％乙酸乙酯清洗该氧化硅塞，获得淡黄色油(2.5克，59％)。LCMS m/z 418.05(M+H)。
                                                      1H NMR(CDCl3/400MHz)8.37(s，1H)，7.72(d，1H，J＝6.4Hz)，7.65(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.66(m，1H)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，4.33(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz).
第4步骤：乙基6-(2，2，2-三氟乙基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自第3步骤的酯(2.4克，5毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)中。在上述溶液中添加三乙基硅烷(30毫升，0.18毫摩尔)。将混合物加热至回流状态。间隔15分钟分四次添加位于甲苯(15毫升)中的过氧化苯酰(1.21克，5毫摩尔)。将混合物加热至回流状态达2小时。混合物过滤通过氧化硅塞，以位于己烷中的10至20％乙酸乙酯清洗该氧化硅塞，获得淡黄色油。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第5步骤：6-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
采用与实施例1a第3步骤中所述方法类似的程序，制备6-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z325.0294(M-H，C13H7F6O3计算值为325.0251)。1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，3.54(t，2H，J＝11.2Hz).
实施例35
Figure A20048000893902441
6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：5-叔丁基-3-氯-2-羟基苯甲醛的制备
采用与实施例1a第2步骤中所述方法类似的程序，使用5-叔丁基-2-羟基苯甲醛作为起始物质，制备5-叔丁基-3-氯-2-羟基苯甲醛。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第2步骤：乙基6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
采用与实施例1a第1步骤中所述方法类似的程序，使用来自第1步骤的5-叔丁基-3-氯-2-羟基苯甲醛作为起始物质，制备乙基6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。该酯具有适宜的纯度，毋需进一步纯化即可使用。
第3步骤：6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例1a第3步骤中所述方法类似的程序，使用来自第2步骤的乙基6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，制备6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 333.0485(M-H，C15H13O3F3Cl计算值为333.0500)。
         1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.52(m，2H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，1.33(s，9H).
实施例36
Figure A20048000893902451
6-氯-8-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在如第6,271,253 B1号美国专利第73第2步骤所制备的乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.342克，0.790毫摩尔)于脱气的无水甲苯中的溶液中，添加Pd(PPh3)3(54毫克，0.47毫摩尔)、碘化铜(15毫克，0.079毫摩尔)、TEA(0.275毫克，2.72毫摩尔)及2-甲基丁-1-烯-3-炔(0.247克，3.74毫摩尔)，并该混合物在干燥的氮气环境下搅拌。当采用GCMS判定反应完成之后，添加水与乙酸乙酯，并各层分离。乙酸乙酯层以10％盐酸清洗，以水清洗二次及以氯化铵水溶液清洗二次，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得155毫克(53％产量)的白色晶质固体形式的产物：
           1H NMR(CDCl3/300MHz)7.62(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，5.80(q，1H，J＝6.6Hz)，5.44(m，1H)，5.35-5.36(m，1H)，4.31-4.34(m，2H)，1.99(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz).
第2步骤：6-氯-8-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解，并自热的己烷中再结晶而得产物：
       1H NMR(CDCl3/400MHz 7.76(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)，5.79(q，1H，J＝6.6Hz)，2.00(s，3H)；ESHRMS m/z 341.0197(M-H，C16H9ClF3O3，Calc’d 341.0187).
实施例37a
7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯3-羧酸
第1步骤：苯基(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基) 甲酮的制备
在0℃，在(3-羟基苯基)(苯基)甲酮(30.0克，151毫摩尔)于无水四氢呋喃(300毫升)中的溶液中，缓慢地添加叔-丁醇钾溶液(200毫升的位于四氢呋喃中的1M溶液，0.200毫摩尔)，接着缓慢地添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(32.1毫升，182毫摩尔)。将混合物搅拌2小时之后，在真空中除去溶剂，将残余物溶于水(200毫升)与乙酸乙酯(200毫升)的混合物中。进一步以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取水层。以水(200毫升)、0.1N盐酸(500毫升)与盐水(100毫升)清洗混合物的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得一橘色油。将粗制产物再溶于己烷中，并过滤通过一个硅胶塞，获得不纯的淡黄色油形式的产物，其未经进一步纯化即供后续使用。ESHRMS m/z 329.1586(M+H，C19H25O3Si计算值为329.1567)。
第2步骤：3-(1-苯基乙烯基)苯酚的制备
在干燥的氮气环境下，在氯化钛(4.01毫升，36.5毫摩尔)于无水二氯甲烷(100毫升)中的溶液中，添加三甲基铝的0℃溶液(36.5毫升的位于甲苯中的2.0M溶液，73.0毫摩尔)。搅拌该混合物30分钟，冷却至-40至-50℃，添加苯基(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)甲酮(13.33克-75重量％，36.5毫摩尔)于无水二氯甲烷(20毫升)中的溶液，在搅拌过夜之际，让该混合物回温至室温。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴添加水。接着以1N盐酸酸化至pH值为1，并以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取该混合物。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得4.22克(71％产量)的黄色油形式的产物：EIHRMS m/z 196.0894(M+，C14H12O计算值为196.0888)。
第3步骤：2-羟基-4-(1-苯基乙烯基)苯甲醛的制备
将来自第2步骤的苯酚(4.15克，21.1毫摩尔)、氯化镁(3.02克，31.7毫摩尔)、TEA(11.1毫升，79.3毫摩尔)及低聚甲醛(4.29克，143毫摩尔)于无水乙腈(100毫升)中的混合物，进行回流17小时。然后添加附加的氯化镁(1.5克，15.8毫摩尔)、TEA(5.6毫升，40毫摩尔)及低聚甲醛(2.23克，74毫摩尔)，并继续进行回流2小时。然后将混合物冷却，以1N盐酸加以酸化，并以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。以盐水(100毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用过通过一个硅胶塞(以9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)而将粗制产物纯化，获得4.28克(91％产量)黄色油形式的产物。EIHRMS m/z 224.0837(M-H，C15H12O2计算值为224.0837)。
第4步骤：乙基7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在干燥的氮气环境下，将第3步骤所制备的2-羟基-4-(1-苯基乙烯基)苯甲醛(4.17克，18.6毫摩尔)、碳酸钾(2.57克，18.6毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(3.34毫升，22.3毫摩尔)于无水DMF(20毫升)中的混合物，加热至85℃达16.5小时。然后将混合物冷却，倒入1N盐酸(100毫升)中，并以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。以盐水(50毫升)清洗混合后的萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩。采用氧化硅色谱分析法(以3∶1的二氯甲烷∶己烷洗提)纯化粗制产物，获得2.33克(33％产量)淡黄色油形式的产物。EIHRMS m/z 374.1120(M+，C21H17F3O3计算值为374.1130)。
第5步骤：7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将来自第4步骤的酯水解，获得白色晶质固体形式的该产物：
                                                         1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.26(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.9Hz)，7.34-7.40(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，6.96(dd，1H，J＝1.6，7.9Hz)，6.89(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，5.63(s，1H)，5.51(s，1H)；
ESHRMS m/z 345.0722(M-H，C19H12F3O2计算值为345.0733)。
实施例37b
Figure A20048000893902481
7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
将实施例50第4步骤所制备的乙基7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.13克，5.69毫摩尔)与10％钯/碳(150毫克)于无水乙醇(30毫升)中的混合物，于30psi氢化3小时。过滤除去催化剂，滤液于真空中浓缩。粗制产物采用氧化硅色谱分析法(以92.5的己烷：乙酸乙酯洗提)纯化，获得1.62克(75％产量)无色油形式的产物：EIHRMS m/z 376.1279(M+，C21H19F3O2计算值为376.1286)。
第2步骤：7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
经由与实施例18a第2步骤中所述类似的方法，将来自第1步骤的酯水解。采用逆相色谱分析法(以乙腈：0.5％TFA-水洗提)纯化，获得灰白色晶质固体形式的产物：
1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.20(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.28-7.30(m，4H)，7.16-7.23(m，1H)，6.92-7.00(m，2H)，5.87(q，1H，J＝7.3Hz)，4.16(q，1H，J＝7.3Hz)，1.56(d，3H，J＝7.3Hz)；
ESHRMS m/z 347.0864(M-H，C19H14F3O3计算值为347.0890)。
实施例38a
Figure A20048000893902491
6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤；乙基6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例8a第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMSm/z 391.0(M+)。
                                              1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.61(s，1H)，7.19(s，1H)，6.60(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，4.30(m，2H)，2.96(m，2H)，2.93(s，3H)，1.96(m，1H)，1.33(m，3H)，0.96(m，6H).
第2步骤：乙基6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例1a第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 425.0(M+)。
                                              1H NMR(CDCl3/400MHz)7.57(s，1H)，7.06(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.38(m，2H)，3.21(s，3H)，1.85(m，1H)，1.32(m，3H)，0.96(m，6H).
第3步骤：6，8-二氯-7-[异丁基(甲诺)氨基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例8a第2步骤中所述方法类似的程序，制备6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMSm/z 396.0371(M+H，C16H17O3F3Cl2N计算值为396.0376)。1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.53(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，3.02(m，2H)，2.86(m，3H)，1.82(m，1H)，0.90(m，6H).
实施例38b
Figure A20048000893902501
6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
采用与实施例8a第1步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMSm/z 391.0(M+)。
                                           1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.61(s，1H)，7.19(s，1H)，6.60(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，4.30(m，2H)，2.96(m，2H)，2.93(s，3H)，1.96(m，1H)，1.33(m，3H)，0.96(m，6H).
第2步骤：乙基6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
采用与实施例1b第2步骤中所述方法类似的程序，制备乙基6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。GCMS m/z425.0(M+)。
                                        1H NMR(CDCl3/400MHz)7.57(s，1H)，7.06(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.21(s，3H)，1.32(m，3H).
第3步骤：6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
经由与实施例8a第2步骤中所述方法类似的程序，制备6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z339.9777(M+H，C12H9O3F3Cl2N计算值为339.9750)。                        1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.80(s，1H)，7.41(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.0Hz)，3.25(m，3H).
实施例38c
6，8-二氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
经由与实施例38b中所述方法类似的程序，制备6，8-二氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 382.0242(M+H，C15H15O3Cl2N计算值为382.0219)。                               1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.45(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.0Hz)，3.45(m，2H)，1.86(m，1H)，0.95(m，6H).
实施例39a
Figure A20048000893902512
8-[4-(氨基磺酰基)苯基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将氯磺酸(5毫升)冷却至-20℃，并以固体形式添加如第6,271,253B1号美国专利第129第2步骤所制备的6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(61.7毫克，0.174毫摩尔)。然后将亮橘色的混合物逐滴添加至冷的氢氧化铵溶液中，添加乙酸乙酯，并搅拌该混合物1小时。将乙酸乙酯层分离，以水、氯化铵水溶液清洗二次，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩，并以己烷研制而得该产物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)7.95(d，2H，J＝8.6Hz)，7.81(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H，J＝2.6Hz)，7.42(d，1H，J＝2.6Hz)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)；ESHRMS m/z 431.9945(M-H，C17H10ClF3NO5S计算值为431.9915)。
实施例39b
8-{[4-(氨基磺酰基)苯基]乙炔基}-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯磺酰胺的制备
在4-溴苯磺酰胺(4.51克，19.1毫摩尔)于甲苯(900毫升)中的75℃溶液中，添加乙炔基(三甲基)硅烷(4克，40毫摩尔)、Pd(PPh3)4(1.3克，1.1毫摩尔)、碘化铜(0.46克，2.42毫摩尔)及TEA(5.7克，56毫摩尔)，并在搅拌之下，让该混合物冷却至室温。添加附加的Pd(PPh3)4(1克，0.9毫摩尔)，并于室温中搅拌该混合物。5天之后，添加乙基醚，该混合物以10％盐酸、水及饱和的氯化铵水溶液清洗，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩，获得2.93克(61％产量)的产物：ESHRMS m/z 271.0935(M+NH4，C11H15NO2SSiNH4计算值为271.0937)。
第2步骤：4-乙炔基苯磺酰胺的制备
在干燥的氮气环境下，在第1步骤所制备的4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯磺酰胺(1.69克，3.13毫摩尔)于无水四氢呋喃中的溶液中，添加TBAF(10毫升的位于四氢呋喃中的1.0M溶液，10毫摩尔)，所产生的混合物于室温中搅拌。当氧化硅TLC(以1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提)显示反应完成时，添加10％盐酸与乙酸乙酯。将乙酸乙酯层分离，以水及氯化铵水溶液清洗二次，以硫酸钠干燥并于真空中浓缩，获得0.748克(62％产量)的产物：ESHRMS m/z 199.0506(M+NH4，C8H7NO2SNH4计算值为199.0541)。
第3步骤：乙基8-{[4-(氨基磺酰基)苯基]乙炔基}-6-氯-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例21f第1步骤中所述类似的方法，将如第6,271,253B1号美国专利实施例73第2步骤所制备的乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与第2步骤所制备的4-乙炔基苯磺酰胺反应，而制得产物：ESHRMS m/z 503.0686(M+NH4，C21H15ClF3O5SNH4计算值为503.0655)。
第4步骤：8-{[4-(氨基磺酰基)苯基]乙炔基}-6-氯-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例17d第2步骤中所述类似的方法，将来自第3步骤的酯水解，而制得产物：                      1H NMR(CD3OD/400MHz)7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(s，1H)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(d，1H，J＝2.6Hz)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)；
ESHRMS m/z 455.9885(M-H，C19H10ClF3O5S计算值为455.9915)。
实施例40a
Figure A20048000893902531
6.8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例1b的6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于最少量的乙醇中。经由一滴定管，在上述溶液中逐滴添加氢氧化钠(来自Aldrich公司的0.5016N)(相对于游离酸为1当量)。在真空中除去溶剂，将所产生的固体物再溶于水中。在真空中除去溶剂，残余物在高度真空中干燥，获得钠盐。
                               1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.58(s，1H)，7.10(s，1H)，6.20(q，1H，J＝7.0Hz)，3.95(m，2H)，1.65(m，1H)，1.51(m，4H)，0.971(m，6H).
实施例40b
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
在酸(实施例9c第3步骤)于10毫升乙醇(无水)中的经搅拌的溶液中，添加氢氧化钠(0.5006N)。所得的溶液在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂，获得钠盐(99％)。
                                                             1H NMR(DMSO-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.5(s，1H)，6.97(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.7Hz)，1.85-1.89(m，1H)，0.843(m，6H).
实施例40c
Figure A20048000893902542
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例31的羧酸，而制备8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                             1H NMR(D2O/300MHz)7.26(s，1H)，6.83(d，1H，J＝1.2Hz)，6.68(d，1H，J＝1.2Hz)，5.67(q，1H，J＝7.2Hz)，4.02(q，2H，J＝6.9Hz，2.13(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.0Hz).
实施例40d
Figure A20048000893902551
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例3b的羧酸，而制备6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                          1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.54(s，1H)，7.01(s，1H)，6.18(q，1H，J＝7.0Hz)，3.78(m，2H)，2.07(s，3H)，1.61(m，5H)，1.51(m，4H)，0.971(m，6H).
实施例40e
Figure A20048000893902552
(2s)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例34b的羧酸，而制备(2S)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                   1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.54(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝1.6Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，5.95(q，1H，J＝7.0Hz)，2.46(q，2H，J＝7.6Hz)，1.10(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例40f
Figure A20048000893902561
(2R)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例34c的羧酸，而制备(2R)6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                   1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.54(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝1.6Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，5.95(q，1H，J＝7.0Hz)，2.46(q，2H，J＝7.6Hz)，1.10(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例40g
Figure A20048000893902562
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
在实施例21g第2步骤所制备的羧酸(85毫克，0.239毫摩尔)于乙醇中的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(0.4756毫升的0.5017N溶液，0.239毫摩尔)。在真空中除去溶剂，获得81.5毫克(90％产量)的灰白色晶质固体形式的产物。ESLRMS m/z357.1(M+H，C14H10F6O4计算值为357.1)。
实施例40h
Figure A20048000893902563
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例32b的羧酸，而制备(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                1H NMR(D2O/300MHz)7.18(s，1H)，6.87(8，1H)，6.78(s，1H)，5.60(q，1H，J＝7.5Hz)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H).
实施例40i
Figure A20048000893902571
6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例9x的羧酸作为起始物质，而制备6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                                    1H NMR(D2O/300MHz)7.09(s，1H)，6.88(s，1H)，6.66(m，4H)，6.36(s，1H)，5.53(q，1H，J＝6.3Hz)，3.47(q，2H，J＝14Hz)，1.87(s，3H).
实施例40j
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述方法类似的程序，自7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例7g)，制备7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：
                ESHRMS m/z 365.0221(M-H，C15H14F3O3ClS，Calc’d365.0222).1H NMR(CD3OD/400MHz)7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，6.90(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，3.36(m，1H)，1.65(m，2H)，1.30(m，3H)，1.03(m，3H).
实施例40k
Figure A20048000893902581
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40g中所述类似的方法，使用来自实施例21i的羧酸，而制备灰白色固体形式的产物8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。ESLRMS m/z 371.0(M+N，C15H12F6O4计算值为371.1)。
实施例40l
Figure A20048000893902582
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40g中所述类似的方法，使用来自实施例21k的羧酸，而制备白色固体形式的产物(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：ESLRMS m/z 357.1(M+H，C14H10F6O4计算值为357.1)。
实施例40m
Figure A20048000893902583
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述方法类似的程序，自(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例17i)，制备(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：ESHRMS m/z307.0004(M-H，C12H7F3O4Cl计算值为306.9979)。                            1H NMR(D2O/300MHz)7.16(s，1H)，6.83(s，1H)，6.68(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，3.64(s，3H).
实施例40n
Figure A20048000893902591
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述方法类似的程序，自6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例7d)，制备6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：
          1H NMR(CD3OD/300MHz)7.33(s，1H)，7.22(s，1H)，6.82(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，2.83(m，2H)，1.94(m，1H)，0.84(m，6H).
实施例40o
Figure A20048000893902592
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述方法类似的程序，自6-氯-7-(3，6-二氯吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例8e)，制备6-氯-7-(3，6-二氯吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：
                                 1H NMR(D2O/400MHz)7.18(m，2H)，6.69(s，1H)，5.68(m，3H)，3.36(m，2H)，3.04(m，2H)，2.13(m，2H).
实施例40p
Figure A20048000893902601
6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述方法类似的程序，自6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例8g)，制备6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：ESHRMS m/z 390.1066(M+H，C18H19F3O3ClN计算值为390.1078)。
                                1H NMR(CD3OD/300MHz)7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，6.70(s，1H)，5.73(q，1H，J＝7.0Hz)，3.18(m，2H)，2.97(m，2H)，1.47(m，2H)，1.00(m，4H)，0.45，(m，2H)，0.10(m，2H).
实施例40q
8-(2-苯基乙基)-6-(三氟甲氧基)氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
在实施例21o所制备的羧酸(43.2毫克，0.0999毫摩尔)于乙醇(1.0毫升)中的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(199.6微升的0.5006N溶液，0.0999毫摩尔)。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水中，并冷冻干燥而得40.3毫克(89％产量)的固体形式产物：ESLRMS m/z 433.3(M+h，C20H14F6O4计算值为433.1)。
实施例40r
Figure A20048000893902611
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
采用与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例3c的羧酸，制备6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                1H NMR(D2O/400MHz)7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.2Hz)，3.70(m，2H)，1.94(s，3H)，1.65(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例40s
Figure A20048000893902612
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40a中所述类似的程序，使用来自实施例3g的羧酸，制备6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                           1H NMR(D2O/400MHz)7.11(s，1H)，6.89(s，1H)，5.60(q，1H，J＝7.2Hz)，3.27(s，2H)，1.88(s，3H)，0.83(s，9H).
实施例40t
Figure A20048000893902621
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40g中所述类似的方法，使用来自实施例21t的羧酸作为起始物质，而制备淡黄色固体形式的产物(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：ESLRMS m/z 293.0(M+H，C12H9F3O3计算值为293.0)。
实施例40v
Figure A20048000893902622
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
通过与实施例40g中所述类似的方法，使用来自实施例21s第2步的羧酸作为起始物质，而制备灰白色固体形式的产物8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠：ESLRMS m/z 369.4(M+H，C15H11F6O4计算值为369.1)。
实施例41
Figure A20048000893902623
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
将酯(实施例9k第1步骤)溶于醋酸(冰醋酸)(20毫升)中。添加溴，并该溶液于室温中搅拌1小时。该反应于真空中浓缩。在残余物中添加水(50毫升)，然后以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取该反应。将有机层混合及以盐水(2×50毫升)清洗，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得溴酯(93％)：ESLRMS m/z 441(M+H)。
第2步骤：7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)：ESLRMS m/z 410.9841(M+H，C18H11GBrF3O3计算值为410.9838)。
                           1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.34(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例42a
Figure A20048000893902631
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在经搅拌的DMF溶液(15毫升)中，添加酯(实施例41第1步骤)(1.0克，2.2毫摩尔)。添加三甲基硼氧烷(0.316毫升，2.2毫摩尔)以及Pd(PPh3)4(0.261克，10摩尔％)，接着添加碳酸钾。将该溶液加热至100℃达8小时。将溶液倒入水(50毫升)中，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，将有机层混合及依序以1N盐酸(2×50毫升)与盐水(2×50毫升)清洗。以硫酸钠干燥有机层，加以过滤并于真空中浓缩，获得该酯(67％)：
ESLRMS m/z377(M+H)。
第2步骤：7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)：ESLRMS m/z 347.0896(M-H，C19H14F3O3计算值为347.0890)。
                        1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.19(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.11-7.27(m，6H)，6.74(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.11(s，3H).
实施例42b
7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐 的制备
在含有三乙基硼烷(4.53毫升，4.5毫摩尔)的经搅拌的THF溶液(20毫升)中，添加酯(实施例41第1步骤)(1.0克，2.2毫摩尔)。添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.092克，5摩尔％)，接着添加2M磷酸钾水溶液(2.49毫升，4.9毫摩尔)。将该溶液加热至70℃达4小时。将溶液倒入水(50毫升)中，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，将有机层混合及依序以1N盐酸(2×50毫升)与盐水(2×50毫升)清洗。以硫酸钠干燥有机层，加以过滤并于真空中浓缩。粗制产物进行闪蒸色谱分析(氧化硅，乙酸乙酯/己烷)，收集与混合所欲的分液，于真空中浓缩而得该酯(325毫克，37％)。该酯具有适宜的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 391(M+H)。
第2步骤：7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸。ESLRMS m/z 361.1056(M-H，C20H16F3O3计算值为361.1046)。
             1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.18(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.10-7.28(m，6H)，6.73(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，2.61(m，2H)，1.03(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例42c
Figure A20048000893902651
7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
该化合物是经由与实施例9a第3步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的丙烯取代作用，而产生该酯(425毫克，45％)。该酯具有适宜的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 405(M+H)。
第2步骤：7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸(99％)。ESLRMS m/z 375.1195(M-H，C21H18F3O3计算值为375.1203)。
                                 1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.15(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.10-7.28(m，6H)，6.72(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，2.38-2.44(m，2H)，1.32-1.44(m，2H)，0.835(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例42d
Figure A20048000893902652
7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
该化合物是经由与实施例42b第1步骤所述类似的方法加以制备与纯化，以适宜的三丁基硼烷取代作用，而产生该酯(423毫克，45％)。ESLRMSm/z 419(M+H)。
第2步骤：7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例4a第2步骤中所述类似的方法，将酯(第1步骤)水解形成羧酸。ESLRMS m/z 389.1372(M+H，C22H20F3O3计算值为389.1359)。
                 1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.14(s，1H)，7.77(s，1H)，7.09-7.28(m，6H)，6.73(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，2.61(t，2H，J＝7.0Hz)，1.20-1.29(m，2H)，1.30-1.37(m，2H)，0.810(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例44
Figure A20048000893902661
6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将5-氯水杨醛(20.02克，0.128摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(23.68克，0.14摩尔)溶于无水DMF中，加温至60℃，并以无水碳酸钾(17.75克，0.128摩尔)处理。将溶液在60℃下维持20小时，冷却至室温，用水稀释。以乙酸乙酯萃取该溶液。以盐水清洗混合后的萃取物，以无水硫酸镁干燥，另以过滤并于真空中浓缩而得54.32克的油。将该油溶于250毫升的甲醇与100毫升的水中，此时形成一白色固体物，通过过滤而将其分离。以水清洗所产生的固体物，并于真空中干燥而得一黄色固体物(24.31克，62％)：溶点62-64℃。
                                                              1H NMR(CDCl3/90MHz)7.64(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96(d，1H，J＝Hz)，5.70(q，1H，J＝Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
第2步骤：乙基6-氯-8-(氯磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在冰冷、经搅拌的氯磺酸(15毫升)中，分次添加乙基6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸酯(第1步骤，2.0克，6.5毫摩尔)，让其回温至室温及搅拌60小时。将所产生的深褐色均质溶液逐滴添加至经搅拌的冰/水(200毫升)中，以形成悬浮液。通过真空过滤作用，收集所产生的沉淀物。通过氧化硅色谱分析法纯化该产物。将所得的混合物溶于乙酸乙酯中，以碳酸氢钠溶液与盐水清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤并于真空中浓缩，获得固体形式的标题化合物。该固体物的纯度足以用于后续步骤。
第3步骤：乙基6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在苯(溶剂)中，添加6-氟-8-(氯磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(第2步骤，0.68克，1.68毫摩尔)、碘(0.11克，0.84毫摩尔)与三苯基膦(4.41克，1.68毫摩尔)，将所产生的混合物加热至回流状态达4小时，让其冷却至室温并静置48小时。在该粗反应中添加Et3N(0.58毫升，0.424克，4.20毫摩尔)与甲基碘(0.06毫升，0.13克，0.92毫摩尔)。在萃取处理并氧化硅色谱分析之后，制得黄色晶质固体形式的标题化合物(0.215克，36％)。
                                      1HNMR(CDCl3-d6/300MHz)7.59(s，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)，4.20-4.40(m，3H)，2.42(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz).
第4步骤：6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
在乙基6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(第3步骤，0.203克，0.575毫摩尔)于四氢呋喃∶乙醇∶水(7∶2∶1，5毫升)中的经搅拌的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(0.63毫摩尔，0。25毫升的2.5N溶液)，并搅拌2天。所得的添清的黄色溶液于真空中浓缩，以水(35毫升)稀释，以浓盐酸酸化，而形成一黄色悬浮液。进行该悬浮液的真空过滤作用，获得黄色粉末形式的标题化合物(0.132克，71％)。
                           1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，5.93(q，1H，J＝7.05Hz)，2.53(s，3H).LRMS m/z323(M-H)；
ESHRMS m/z 322.9782(M-H，C12H7F3O3ClS计算值为322.9757)。C12H8F3O3ClS经计算分析为：碳44.39；氢2.48。测得：碳44.63；氢2.52。
实施例45
Figure A20048000893902681
6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸
第1步骤：乙基6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯的制 备
将2-氨基-3，5-二溴苯甲醛(6.50克，23.3克摩尔)、三乙基胺(6.96克，69.9毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(7.85克，46.6摩尔)于90℃的二甲基亚砜(12.0毫升)中混合48小时。将溶液冷却至室温，并将溶液倒入乙酸乙酯(100毫升)中。以饱和的氯化铵水溶液(2×100毫升)萃取该溶液，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。通过闪蒸氧化硅色谱分析法，分离出黄色固体(43％产量)形式的乙基6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(4.3克，10.0毫摩尔)：MS m/z428(M-H，计算值为428)。
第2步骤：6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸的制备
将乙基6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(732.0毫克，1.70毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(5毫升，7∶2∶1)中。添加氢氧化锂(214毫克，5.108毫摩尔)，将混合物温和地加热至回流状态达2小时。将反应冷却至室温，并添加1N盐酸水溶液直至pH值为1。在真空中除去有机溶剂，获得一粗制黄色固体物的悬浮液。添加二乙基醚(50毫升)，以水(2×50毫升)、饱和的氯化铵(2×50毫升)清洗该溶液，以硫酸钠干燥并加以过滤。滤液于真空中浓缩，获得黄色固体(89％产量)形成的6，8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(633.0毫克，1.52毫摩尔)：
                    1H NMR(CD3OD3，300MHz)7.07(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，5.26(m，1H).
C11H6Br2F3NO3经计算分析为：碳32.95；氢1.51；氮3.49。测得：碳32.88；氢1.51；氮3.46。
实施例46
Figure A20048000893902691
8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸
第1步骤：(2-氨基-3-溴-5-甲基苯基)甲醇的制备
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(20.0克，86.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)中，并冷却至0℃。将硼烷二甲基硫化物配合物(15.6毫升，156.0毫摩尔)的溶液溶于四氢呋喃(40毫升)中，并逐渐添加。该溶液继续维持于0℃达30分钟，加温至室温达2小时，并最后进行回流16小时。将溶液冷却至室温，并缓慢地添加甲醇(10毫升)，以控制气体的释出。该溶液在室温中搅拌30分钟，并添加1N盐酸。搅拌该溶液3小时，并除去溶剂直至体积约为100毫升。添加水(200毫升)，并以二乙基醚(200毫升)萃取该溶液。收集水层，以1N氢氧化钠将pH值调整至12，而在溶液中形成一个固体物。收集该固体物，溶于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸钠干燥，并于减压下除去溶剂。制得灰白色固体(51％产量)形式的(2-氨基-3-溴-5-甲基苯基)甲醇(9.5克，43.9毫摩尔)：HRMS m/z 216.0047；而M+X计算值为216.0024。
第2步骤：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲醛的制备
将(2-氨基-3-溴-5-甲基苯基)甲醇(7.80克，36.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中。添加二氯甲烷(50毫升)以及活性碳(16.3克)。添加二氧化锰(9.40克，108毫摩尔)，并该溶液于40℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温，并真空过滤通过硅藻土。在减压下除去溶剂，通过自二乙基醚/己烷(1∶10，100毫升)再结晶，获得到2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲醛(6.10克，28.5毫摩尔)(78％产量)：溶点99.6-101.2℃。1H NMR(300MHz，CDCL3)9.77(s，1H)，7.46(s，1H)，7.26(s，1H)，6.48(bs，2H)，2.76(s，3H).HRMS m/z 213.9902；
而M+H计算值为213.9962。
第3步骤：乙基8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯 的制备
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲醛(5.60克，26.2毫摩尔)、二氮双环[2.2.2]十一碳-7-烯(9.2克，61.3毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(10.9克，65.4摩尔)于60℃的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.0毫升)中混合8小时。将溶液冷却至室温。并将溶液倒入乙酸乙酯-己烷(1∶1，100毫升)中。以2.5N盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的氯化铵水溶液(2×50毫升)萃取该溶液，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。将所产生的深黄色油溶于己烷(30毫升)中，并在静置后形成黄色粉末晶体。通过真空过滤作用(75％产量)而收集乙基8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(7.2克，19.9毫摩尔)。溶点122.2-123.6℃。HRMS m/z 364.0142；而M+H计算值为364.0155。
第4步骤：8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸的 制备
将乙基8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(1.8克，4.95毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(20毫升，7∶2∶1)中。添加氢氧化锂(414毫克，9.88毫摩尔)，将混合物温和地加热至回流状态达2小时。将反应冷却至室温，并添加1N盐酸水溶液直至pH值为1。在真空中除去有机溶剂，获得一粗制黄色固体物的悬浮液。添加二乙基醚(50毫升)，以水(2×50毫升)、饱和的硫酸铵(2×50毫升)清洗该溶液，以硫酸钠干燥并加以过滤。滤液于真空中浓缩，获得黄色固体(82％产量)形式的8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(1.3克，4.05毫摩尔)：
                      1H NMR(300MHz，CDCL3)7.78(s，1H)，7.82(s，1H)，6.59(s，1H)，5.20(m，2H)，5.13(bs，1H)，2.34(s，1H).HRMS m/z 334.9763；(M+，C12H9BrF3NO2calcd 334.9769).
实施例47
Figure A20048000893902711
6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸
第1步骤：2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(25.0克，0.13毫摩尔)、氢氧化钾(8.4克，0.15毫摩尔)及30％过氧化氢(21.6克，0.18毫摩尔)在0℃的甲醇(300毫升)中混合2小时，接着在室温中混合16小时。将溶液倒入乙酸乙酯(500毫升)中，并依序以1N盐酸(3×200毫升)与盐水(1×50毫升)萃取。以硫酸钠干燥该溶液，并于减压下除去溶剂。分离出黄色固体(75％产量)形式的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(18.0克，0.10毫摩尔)：HRMS m/z 185.0238；计算值为185.0244。
第2步骤：(2-氨基-5-氯-3-甲基苯基)甲醇的制备
将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(15.6克，84.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)中，并冷却至0℃。将硼烷二甲基硫化物配合物(16.8毫升，16.8毫摩尔)的溶液溶于四氢呋喃(40毫升)中，并逐滴添加。该溶液继续维持于0℃达另外30分钟，加温至室温达2小时，并最后进行回流16小时。将溶液冷却至室温，并缓慢地添加甲醇(10毫升)，以控制气体的释出。该溶液在室温中搅拌30分钟。并添加1N盐酸。搅拌该溶液3小时，并除去溶剂直至体积约为100毫升。添加水(200毫升)，并以二乙基醚(200毫升)萃取该溶液。收集水层，以1N氢氧化钠将pH值调整至12，而在溶液中形成一固体物。收集该固体物，溶于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸钠干燥，并于减压下除去溶剂。制得淡黄色固体(75％产量)形式的(2-氨基-5-氯-3-甲基苯基)甲醇(10.8克，63.1毫摩尔)：HRMS m/z 172.0544；而M+X计算值为172.0524。
第3步骤：2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲醛的制备
将(2-氨基-5-氯-3-甲基苯基)甲醇(10.8克，63.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中。添加二氯甲烷(50毫升)以及活性碳(16.3克)。添加二氧化锰(16.8克，189毫摩尔)，并该溶液于40℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温，并真空过滤通过硅藻土。在减压下除去溶剂，通过自二乙基醚/己烷(1∶10，100毫升)再结晶，获得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲醛(7.90克，46.0毫摩尔)。HRMS m/z 169.0280；而M+H计算值为169.0294。
第4步骤：乙基6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯 的制备
2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酫(5.60克，33.1毫摩尔)、二氮双环[2.2.2]十一碳-7-烯(12.1克，82.0毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(13.9克，82.7摩尔)于60℃的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.0毫升)中混合8小时。将溶液冷却至室温，并将溶液倒入乙酸乙酯-己烷(1∶1，100毫升)中。以2.5N盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的氯化铵水溶液(2×50毫升)萃取该溶液，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。将所产生的深黄色油溶于己烷(30毫升)中，并在静置后形成黄色粉末晶体。通过真空过滤作用(60％产量)而收集乙基6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(6.6克，20.7毫摩尔)。熔点154-155℃。HRMS m/z 216.0047；而M+H计算值为216.0024。
第5步骤，6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸的制备
将乙基6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(4.5克，0.51毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(50毫升，7∶2∶1)中。添加氢氧化锂(1.70克，42.3毫摩尔)，将混合物温和地加热至回流状态能达2小时。将反应冷却至室温，并添加1N盐酸水溶液直至pH值为1。在真空中除去有机溶剂，获得粗制的黄色固体物的悬浮液。添加二乙基醚(200毫升)，以水(2×200毫升)、饱和的硫酸铵(2×200毫升)清洗该溶液，以硫酸钠干燥并加以过滤。滤液于真空中浓缩，获得黄色固体(95％产量)形成的6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3.8克，13.4毫摩尔)：
                    (CDCl3，300MHz)7.56(s，1H)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，5.11(q，1H，J＝7.2Hz)，4.78(bs，1H)，2.08(s，3H).HRMS m/z 291.0286(M+，C12H9ClF3NO2，calcd 291.0274).
实施例48
Figure A20048000893902731
6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸
第1步骤：乙基6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸酯的制备
使用前述文献程序(Alabaster于C.J.Med.Chem.(1988年)第10期第2018-2056页一文)，自商品取得的5-碘-2-氨基苯甲酸制备5-碘-2-氨基苯甲醛。5-碘-2-氨基苯甲醛(24.0克，96.7毫摩尔)、二氮双环[2.2.2]十一碳-7-烯(32.2克，212.0毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(37.5克，212.0摩尔)于60℃的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(48毫升)中混合8小时。将溶液冷却至室温，并将溶液倒入乙酸乙酯-己烷(1∶1，500毫升)中。以2.5N盐酸水溶液(2×200毫升)、饱和的氯化铵水溶液(2×200毫升)萃取该溶液，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。将所产生的深黄色油溶于己烷(100毫升)中，并在静置后形成黄色粉末晶体。通过真空过滤作用(50％产量)而收集乙基6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸酯(19.3克，48.8毫摩尔)。熔点137-138℃。
          1H NMR(CDCl3，300MHz)7.62(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz)，5.36(brs，1H)，5.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz).HRMS m/z 395.9716；Calcd for M-H，395.9708.
第2步骤：乙基6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸 酯的制备
乙基6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(700毫克，1.76毫摩尔)、对-氟苯基代硼酸(257毫克，1.85毫摩尔)、乙酸钯I I(3.48毫克，0.015毫摩尔)、三苯基膦(12.2毫克，0.045毫摩尔)及碳酸氢钠(222毫克，2.11毫摩尔)在正-丙醇/水(5.0毫升，9∶1)中进行回流1小时。将该溶液倒入乙酸乙酯(50毫升)中，并以水(2×25毫升)、1N盐酸(2×25毫升)及饱和的氯化铵水溶液(2×25毫升)萃取。以硫酸钠干燥有机层，在减压下除去溶剂，并通过闪蒸氧化硅色谱分析法(以位于己烷中的0-25％乙酸乙酯洗提)分离该酯。自己烷研制而得黄色固体(26％产量)形式的乙基6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(243毫克，0.66毫摩尔)。HRMS m/z 364.0989；而M-H计算为394.0960。
第3步骤：6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸的制 备
将乙基6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯(189毫克，0.51毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(10毫升，7∶2∶1)中。添加氢氧化锂(42毫克，0.1.53毫摩尔)，将混合物混和地加热至回流状态达2小时。将反应冷却至室温，并添加1N盐酸水溶液直至pH值为1。在真空中除去有机溶剂，获得粗制的黄色固体物的悬浮液。添加二乙基醚(20毫升)，以水(2×20毫升)、饱和的硫酸铵(2×20毫升)清洗该溶液，以硫酸钠干燥并加以过滤。滤液于真空中浓缩，获得黄色固体(88％产量)形成的6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(152毫克，0.45毫摩尔)：
                                 1H NMR(CD3OD3，300MHz)7.81(s，1H)，7.40-7.56(m，4H)，7.10(t，1H，J＝9.1Hz)，6.78(d，1H，J＝8.3Mz)，5.12(m，1H).HRMS m/z337.0732；calcd 337.0726.
实施例100
6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-氯-6-羟基-2，4-二甲基苯甲醛的制备
在4-氯-3，5-二甲基-苯酚(10.0克，63.9毫摩尔)于400毫升乙腈中的溶液中，添加氯化镁(9.12克，95.8毫摩尔)、TEA(23.9克，32.9毫升，236毫摩尔)及(CH2O)n(13.4克，304毫摩尔)。该反应在回流状态加热4小时。在冷却至室温之后，添加2N盐酸，直至反应的pH值为3为止。以300毫升的二乙基醚萃取水层二次。将有机层过滤，滤液以饱和盐水清洗一次，接着以硫酸镁干燥，并于真空中浓缩。将所欲的粗制产物(12.6克)分离。在闪蒸色谱分析条件下，分离出6.9克(59％)的纯化合物。
第2步骤：乙基6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
在3-氯-6-羟基-2，4-二甲基苯甲醛(6.9克，37.4毫摩尔)于80毫升DMF中的溶液中，添加干燥细微粉末状的碳酸钾(11.36克，82.2毫摩尔)。在机械搅拌作用下，将反应加热至65℃。在该悬浮液中逐滴添加乙基三氟巴豆酸酯(7.54克，44.9摩尔)。搅拌中的反应于90℃加热1.5小时。将碳酸钾自冷却后的反应中滤出。在真空下，自该反应除去DMF。将所得的残余物溶于400毫升的乙酸乙酯中。该有机溶液以100毫升的1M硫酸氢钾、70毫升的饱和碳酸氢钾、100毫升的盐水清洗，接着以硫酸镁干燥，并于真空中浓缩。将所欲的粗制产物(13.8克)分离。在采用闪蒸色谱分析条件之后，分离出(9.8克，78％)的纯化合物，并通过NMR与LC-MS确认其结构。
第3步骤：6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
在乙基6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(4.00克，11.9毫摩尔)于40毫升乙醇中的悬浮液中，添加氢氧化钠(1.2克，30毫摩尔)于18毫升的水中的溶液。该反应于回流状态加热1.5小时。一旦冷却之后，以2N盐酸中和该反应。将自该溶液沉淀的产物滤出，并以水清洗。在50℃的真空烘箱中干燥之后，分离出淡黄色固体形式的6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(3.46克，95％)：
1H NMR(MeOH-d4)7.93(s，1H)，6.76(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.15Hz)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H).DSC 203.59℃.
实施例101
(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
通过使用开罗塞而(Chiracel)AS或AD的手性色谱分析法，分离6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的异构体。(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸具有负的比旋光度。在Chirobiotic T管柱(以甲醇/水/乙酸/TEA洗提)上的手性HPLC分析显示，(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(3氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的滞留时间为6.03分钟。
实施例102
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的分离
见实施例101。(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸具有正的比旋光度。在Chirobiotic T管柱(以甲醇/水/乙酸/TEA洗提)上的手性HPLC分析显示，(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的滞留时间为8.02分钟。
实施例103
6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-3，4-二甲基苯甲醛的制备
除了起始物质为2，3-二甲基苯酚之外，通过实施例100第1步骤所述的相同方式，制备2-羟基-3，4-二甲基苯甲醛。
第2步骤：乙基7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
除了起始物质为6-羟基-2，4-二甲基苯甲醛之外，通过实施例100第2步骤所述的相同方式，制备乙基7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第3步骤：乙基6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
在乙基7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(4.0克，13.3毫摩尔)于75毫升乙酸中的溶液中添加氯气，直至通过溶剂上方的绿色氯云显示溶剂饱和为止。在2小时之后，该反应以氮气冲洗，接着以过量的锌粉处理1.5小时。将反应混合物与锌倾析分离，并于真空中浓缩。将所得的残余物溶于300毫升的乙酸乙酯中，以100毫升的1M硫酸氢钾与100毫升的盐水清洗。以硫酸镁干燥有机层，加以过滤并于真空中浓缩。乙基6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的产量为5.2克。
第4步骤：6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了起始物质为乙基6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例100第3步骤所述的相同方式，制备6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1HNMR(MeOH-d4)7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.08Hz)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H).DSC 216.32℃。
实施例104
Figure A20048000893902781
6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛的制备
在2，3，5-三甲基苯酚(11.2克，82.0毫摩尔)于400毫升乙腈中的溶液中，添加低聚甲醛(17.2克，574毫摩尔)、无水氯化镁(11.7克，123毫摩尔)与TEA(43毫升，31克，308毫摩尔)。在搅拌作用下，该混合物进行回流6小时。在冷却之后，将混合物部份浓缩，添加水，并以稀的盐酸水溶液酸化该混合物。以二乙基醚萃取该混合物三次，以盐水清洗混合后的萃取物，以硫酸钠干燥，加以过滤及浓缩。在使用DCM作为洗提液的硅胶上进行残余物的色谱分析，获得8.8克油形式的6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛。
第2步骤：乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛(2.77克，17.1毫摩尔)于50毫升无水DMF中的溶液中，添加无水碳酸钾(5.19克，37.6毫摩尔)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(3.16克，18.8摩尔)。该混合物在100℃的干燥管中快速搅拌3小时。在冷却之后，以DMF稀释该混合物，加以过滤及蒸发。在使用DCM作为洗提液的硅胶上进行残余物的色谱分析。而得3.75克油形式的乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第3步骤：乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于50毫升乙酸中的溶液中，通过一氯气流，直至在溶液上方观察到氯气的持续出现为止。将混合物搅拌1小时，之后通入氮气，以将过量的氯气驱除。添加锌粉(731毫克，11.2毫克-atm)，将混合物搅拌30分钟，并加以蒸发。在使用DCM作为洗提液的硅胶上进行残余物的色谱分析，获得3.01克油形式的乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第4步骤：6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依实施例100第3步骤所述相同方式，处理3.01克的乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(8.62毫摩尔)的溶液。制得2.52克的白色固体形式的6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(acetone-d6)8.07(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2，24(s，3H).
实施例105
Figure A20048000893902791
6-氟-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-羟基-2，5-二甲基苯甲醛的制备
除了使用2，5-二甲基苯酚作为起始苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法，制备6-羟基-2，5-二甲基苯甲醛。
第2步骤：乙基5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
除了使用6-羟基-2，5-二甲基苯甲醛以取代6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛之外，通过实施例104第2步骤的方法，制备乙基5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第3步骤：乙基6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
除了使用乙基5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第3步骤的方法，制备乙基6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第4步骤：6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基6-氯5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法。制备6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1HNMR(acetone-d6)8.06(s，1H)，7.34(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.2Hz)，2.48(s，3H)，2.23(s，3H).
实施例106
7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈的制备
在190毫升的DMSO中，添加55毫升的50％氢氧化钠水溶液，形成一种可搅拌的糊状物质。在搅拌作用下，缓慢地添加3-甲氧基苯基乙腈(25.0克，270毫摩尔)于25毫升DMSO中的溶液。在数分钟之后，添加32毫升的碘代甲烷，而造成一放热现象。添加另一部份的碘代甲烷，继续搅拌直至该混合物冷却为止，并将混合物维持于室温。添加冰，并以数份的二乙基醚萃取该混合物。以水清洗混合后的有机萃取二次，以盐水清洗一次，以硫酸钠干燥，加以过滤及蒸发，获得27.7克油形式的标题化合物。
第2步骤：2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛的制备
在2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(27.7克，158毫摩尔)于250毫升THF中的溶液中，逐滴添加位于庚烷中的氢化二异丁基铝(202毫升，1.0M溶液)。让该混合物于过夜期间回温至室温。在冷却之后，小心地以少量添加硫酸(21.5毫升)于85毫升的水中的溶液。将所得的溶液分溶于二乙基醚与水之间，进一步萃取水层，以硫酸钠干燥混合后的有机萃取物，加以过滤及蒸发而得21.7克油形式的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛。
第3步骤：1-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-3-甲氧基苯的制备
通过将经己烷清洗的位于矿物油中的60％氢化钠(4.89克，122毫摩尔)溶于120毫升DMCO中并加热至60℃，而制备二甲磺酸钠溶液。在40毫升的该溶液中，添加固体形式的溴化甲基三苯基鏻(14.5克，40.7毫摩尔)，而形成浓稠的糊状物。添加2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(5.00克，28.1毫摩尔)于6毫升DMSO中的溶液，将混合物搅拌过夜。将混合物分溶于二乙基醚与水之间，进一步以二乙基醚萃取水层。以水与盐水清洗混合后的萃取物，以硫酸钠干燥，加以过滤及蒸发。在使用DCM作为洗提液的硅胶上进行残余物的色谱分析，获得4.25克油形式的1-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-3-甲氧基苯。
第4步骤：1-甲氧基-3-新-戊基苯的制备
在5psi氢气下，使用5％披钯碳进行1-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-3-甲氧基苯的氢化作用，获得3.27克的1-甲氧基-3-新-戊基苯。
第5步骤：3-新-戊基苯酚的制备
在-78℃浴中搅拌下，在1-甲氧基3-新-戊基苯(3.22克，18.1毫摩尔)于100毫升DCM中的溶液中，逐滴添加2.14毫升(5.68克)的三溴化硼。搅拌该混合物，同时回温至室温。3小时之后，添加冰，将有机层分离，以硫酸钠干燥，加以过滤及蒸发，获得2.77克油形式的3-新-戊基苯酚。
第6步骤：2-羟基-4-新-戊基苯甲醛的制备
除了使用3-新-戊基苯酚以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法，制备2-羟基-4-新-戊基苯甲醛。
第7步骤：乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
除了使用2-羟基-4-新-戊基苯甲醛以取代6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛之外，通过实施例104第2步骤的方法，制备乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第8步骤：7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第3步骤的方法，制备7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(acetone-d6)7.98(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，J＝8.0Hz，J＝1.8Hz)，7.01(d，J＝1.8Hz)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，1.68(q，2H，J＝5.5Hz)，1.30(s，6H)，0.69(t，3H，J＝5.5Hz).
实施例107
6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
除了使用乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第3步骤的方法，制备乙基6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第2步骤：6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法，制备6-氯-7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(CDCl3)7.76(s，1H)，7.23(s，1H)，7.02(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.2Hz)，2.00(m，1H)，1.94(m，1H)，1.42(s，3H)，1.41(S，3h)，0.66(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例108
Figure A20048000893902831
7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-[(2Z)-1，1-二甲基丁-2-烯基]苯基甲基醚的制备
除了使用溴化乙基三苯基鏻以取代溴化甲基三苯基鏻之外，通过实施例106第3步骤的方法，制备3-[1，1-二甲基丁-2-烯基]苯基甲基醚。
第2步骤：3-(1，1-二甲基丁基)苯基甲基醚的制备
除了使用3-[1，1-二甲基丁-2-烯基]苯基甲基醚以取代1-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-3-甲氧基苯之外，通过实施例106第4步骤的方法，制备3-(1，1-二甲基丁基)苯基甲基醚。
第3步骤：3-(1，1-二甲基丁基)苯酚的制备
除了使用3-(1，1-二甲基丁基)苯基甲基醚以取代1-甲氧基-3-新-戊基苯之外，通过实施例106第5步骤的方法，制3-(1，1-二甲基丁基)苯酚。
第4步骤：4-(1，1-二甲基丁基)-2-羟基苯甲醛的制备
除了使用3-(1，1-二甲基丁基)苯酚以取代3-新-戊基苯酚之外，通过实施例106第6步骤的方法，制备标题苯甲醛。
第5步骤：乙基7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
除了使用4-(1，1-二甲基丁基)-2-羟基苯甲醛以取代2-羟基-4-新-戊基苯甲醛之外，通过实施例106第7步骤的方法，制备乙基7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第6步骤：7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例106第8步骤的方法，制备7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(acetone-d6)7.85(s，1H)，7.39(2H，J＝8Hz)，7.06(dd，J＝8Hz，J＝1.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，5.79(q，1H，J＝7.2Hz)，1.61(m，2H)，1.30(s，6H)，1.08(m，2H)，0.83(t，3H，J＝5.5Hz).
实施例109
Figure A20048000893902841
7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：1-[(2Z)-1，1-二甲基戊-2-烯基]-3-甲氧基苯的制备
除了使用溴化丙基三苯基鏻以取代溴化甲基三苯基鏻之外，通过实施例106第3步骤的方法，制备标题化合物。
第2步骤：1-(1，1-二甲基戊基)-3-甲氧基苯的制备
除了使用1-[(2Z)-1，1-二甲基戊-2-烯基]-3-甲氧基苯以取代1-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-3-甲氧基苯之外，通过实施例106第4步骤的方法，制备标题化合物。
第3步骤：3-(1，1-二甲基戊基)苯酚的制备
除了使用1-(1，1-二甲基戊基)-3-甲氧基苯以取代1-甲氧基-3-新-戊基苯之外，通过实施例106第5步骤的方法，制备3-(1，1-二甲基戊基)苯酚。
第4步骤：4-(1，1-二甲基戊基)-2-羟基苯甲醛的制备
除了使用3-(1，1-二甲基戊基)苯酚以取代3-新-戊基苯酚之外，通过实施例106第6步骤的方法，制备4-(1，1-二甲基戊基)-2-羟基苯甲醛。
第5步骤：乙基7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
除了使用4-(1，1-二甲基戊基)-2-羟基苯甲醛以取代2-羟基-4-新-戊基苯甲醛之外，通过实施例106第7步骤的方法，制备乙基7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第6步骤：7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基7-新-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例106第8步骤的方法，制备7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(acetone-d6)7.88(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8Hz)，7.11(dd，J＝8Hz，J＝1.8Hz)，7.01(d，1H，J＝1.8Hz)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，1.65(m，2H)，1.31(s，6H)，1.23(m，2H)，1.07(m，2H)，0.83(t，J＝5.5Hz).LCMSm/z＝343.2(M+H)
实施例110
6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第3步骤的方法，制备乙基6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第2步骤：6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
除了使用乙基6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法，制备6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(acetone-d6)7.87(s，1H)，7.51(s，1H)，7.07(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，1.95(m，2H)，1.46(s，6H)，1.25(m，2H)，1.02(m，2H)，0.83(t，3H，J＝5.5Hz).
实施例111
6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第3步骤的方法，制备乙基6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第2步骤：6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
除了使用乙基6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法，制备6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(acetone-d6)7.83(s，1H)，7.47(s，1H)，7.03(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，1.92(m，2H)，1.41(s，6H)，0.99(m，2H)，0.80(t，3H，J＝5.5Hz).
实施例112
Figure A20048000893902871
7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：4-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备
除了使用3-叔丁基-4-甲氧基苯酚以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法，制备4-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛。
第2步骤：乙基7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
除了使用4-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛以取代6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛之外，通过实施例104第2步骤的方法，制备乙基7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第3步骤：7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法，制作7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
实施例113
Figure A20048000893902872
6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙醛的制备
在2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(20.0克，112毫摩尔)于90毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，添加苯硫酚(11.5毫升，112毫摩尔)与无水碳酸钾(1.55克，11.2毫摩尔)。该混合物于210-215℃搅拌3小时。在冷却之后，将混合物分溶于二乙基醚与5％氢氧化钠水溶液之间。以稀盐酸酸化水层，并以DCM萃取。以硫酸钠干燥混合后的萃取物，加以过滤及蒸发。使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得10.3克淡黄色油形式的标题化合物。
第2步骤：4-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-羟基苯甲醛的制备
除了使用2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙醛以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法，制备4-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-羟基苯甲醛。
第3步骤：乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
除了使用4-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-羟基苯甲醛以取代6-羟基-2，4，5-三甲基苯甲醛之外，通过实施例104第2步骤的方法，制备乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
第4步骤：乙基6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，采用实施例104第3步骤的方法制备标题化合物。
第5步骤：6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，采用实施例104第4步骤的方法制备标题化合物。
1H NMR(acetone-d6)，7.82(s，1H)，7.50(s，1H)，6.87(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.2Hz)，5.23(br s，1H)，4.94(br s，1H)，2.02(br s，3H).
实施例114
Figure A20048000893902891
7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
除了使用乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法，制备7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(CDCl3)9.50(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，6.94(br s，1H)，6.91(dd，J＝8.0Hz，J＝7.2Hz)，5.70(q，1H，J＝7.2Hz)，1.46(s，6H).
实施例115
Figure A20048000893902892
7-(1-羧基-1-甲基乙基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-[3-(乙氧基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-7-基]-2-甲基 丙酸的制备
在乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(500毫克，1.46毫摩尔)于20毫升二噁烷中的溶液中，添加位于5毫升水中的80％NaClO2(707毫克，(582毫克)，6.43毫摩尔)溶液。所得的混合物于90℃油浴中搅拌1.5小时，并加以冷却。将混合物分溶于DCM与水之间，进一步萃取，以硫酸钠干燥混合后的萃取物，加以过滤及蒸发。使用30％乙酸乙酯-己烷-1％乙酸作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得400毫克的油形式标题化合物。
第2步骤：7-(1-1-羧基-1-甲基乙基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸制备
在实施例115第1步骤的标题产物(400毫克，1.12毫摩尔)于20毫升乙酸中的溶液中通入氯气，同时保护该混合物避免光照。3分钟之后，搅拌该混合物30分钟，短暂地通入氮气，添加锌粉(500毫克，7.6毫克-atm)，并搅拌该混合物30分钟。在以30％乙酸乙酯-己烷-1％乙酸作为洗提液进行残余物的色谱分析之后，将适宜的分液混合，并蒸发而得氯化产物与起始物质的混合物。再度如上述处理残余物，之后进行色谱分析，获得产物与起始物质的85∶15混合物241毫克，将其用于下一步骤。
241毫克的上述混合物(0.613毫摩尔)于15毫升乙醇中的溶液，以366毫克的50％含水氢氧化钠位于3毫升水中的溶液加以处理。该混合物进行回流，并加以冷却。在以稀盐酸水溶液酸化至pH值为1之后，将该混合物部份浓缩而产生一纯白固体物，其通过过滤作用分离，如以清洗及干燥，获得氯化与未氯化二酸的85∶15混合物，将其用于下一步骤。
将上述的酸(85∶15)溶于10毫升的乙酸中，并通入氯气。将所得的混合物搅拌5小时，并短暂地通入氮气。添加锌粉(200毫克，3.1毫克-atm)，并搅拌该混合物1小时，并加以浓缩。以1％乙酸-乙酸乙酯作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得125毫克白色晶质固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1H)，7.07(s，1H)，5.69(q，1H，J＝7.2Hz)，1.66(s，6H).
实施例116
6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在置于冰浴中搅拌的乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯3-3羧酸酯(6.90克，20.2毫摩尔)于200毫升甲醇中的溶液中，分次添加固体形式的NaBH4(763毫克，20.2毫摩尔)。25分钟后，小心地添加乙酸，并浓缩该溶液。将残余物分溶于DCM与水之间，以硫酸钠干燥有机萃取物，加以过滤及蒸发。使用0-10％乙酸乙酯-DCM作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得5.4克的非常淡的黄色油形式的标题化合物。
第2步骤：乙基6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
如实施例115第2步骤，以氯气单次处理乙基7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(5.4克，16毫摩尔)。使用0-10％乙酸乙酯-DCM作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得3.7克的近乎无色油形式的标题化合物。
第3步骤：乙基6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在乙基6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(205毫克，0.584毫摩尔)于8毫升无水DMF中的溶液中，添加86毫克的60％氢化钠及0.5毫升的碘代甲烷。该混合物于室温中搅拌过夜。添加水，以DCM萃取该混合物，以硫酸钠干燥混合后的有机萃取物，加以过滤及蒸发。使用DCM作为洗提液进行残余物的色谱分析，获得49毫克的油形式标题化合物。
第4步骤：6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
除了使用乙基6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例104第4步骤的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.64(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05(s.1H)，5.64(q，1H，J＝7.2Hz)，3.97(d，1H，J＝9Hz)，3.56(d，1H，J＝9Hz)，3.35(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H).
实施例117
Figure A20048000893902921
7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸及7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯及乙基7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
如实施例115所述，进行乙基7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(500毫克，1.40毫摩尔)的单次氯化作用。使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗提液，进行残余物的色谱分析，获得单氯与二氯产物的混合物，将其用于下一反应中。
第2步骤：7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氯甲基)-2H-色烯-3- 羧酸及7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
如实施例104第4步骤所述，将乙基7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与乙基7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的混合物(330mg)水解。在使用40％乙酸乙酯-己烷-1％乙酸作为洗提液的硅胶上，进行残余物的的色谱分析，获得白色固体形式的标题化合物。
异构体117-1：(7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸)：16毫克：
1H NMR(acetone-d6)8.02(s，1H)，6.94(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，3.89(s，3H)，1.37(s，9H).LCMS m/z＝365(M+H)
异构体117-2：(7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸)：18毫克；
1H NMR(acetone-d6)8.07(s，1H)，6.02(q，1H，J＝7.2Hz)，3.78(s，3H)，1.66(s，9H).LCMS m/z＝399，400，401(M，M+H，M+2H)
实施例118
6-氯-7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙腈的制备
在一干燥管之下，实施例106第1步骤的标题产物(520毫克，2.97毫摩尔)与盐酸吡啶鎓(2克，17.3毫摩尔)的混合物于200-220℃的油浴中搅拌，并依此方式维持3小时。在冷却之后，将混合物分溶于DCM与水之间，进一步萃取，以硫酸钠干燥混合后的萃取物，加以过滤及蒸发，获得416毫克的褐色油形式标题化合物。
第2步骤：2-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-甲基丙腈的制备
除了使用实施例118第1步骤的苯酚以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法，制备标题苯甲醛。
第3步骤：乙基7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
除了使用来自实施例118第2步骤的标题产物以取代实施例104a的标题产物之外，通过实施例104第2步骤的方法制备标题苯并吡喃。
第4步骤：乙基6-氯-7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
以第115第2步骤所述的方式，单次处理实施例118第3步骤的标题产物。在使用DCM作为洗提液的硅胶上，进行残余物的色谱分析，获得标题化合物与起始物质的3∶1混合物，将其用于下一反应中。
第5步骤：6-氯-7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
在8毫升甲醇中，将实施例118第4步骤所述的混合物(111毫克)与位于0.5毫升水中的127毫克50％含氢氧化钠，于室温中搅拌4小时。该混合物以盐酸水溶液酸化，并以DCM萃取二次。以硫酸钠干燥混合后的萃取物，加以过滤及蒸发。将残余物溶于己烷-乙酸乙酯中，并让其结晶。通过过滤作用分离而得44毫克的纯白色晶质固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.77(s，1H)，7.35(s，1H)，7.13(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.2Hz)，1.87(s，6H).LCMS m/z＝346.0(M+H).
实施例119
9-氯-6-(三氟甲基)-6H-[1，3]二噁茂并[4，5-g]色烯-7-羧酸
第1步骤：6-羟基-1，3-苯并二噁茂-5-羰醛的制备
除了使用芝麻酚以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤的方法制备标题化合物。
第2步骤：乙基6-(三氟甲基)-6H-[1，3]二噁茂并[4，5-g]色烯-7-羧酸 酯的制备
除了使用实施例119第1步骤的标题苯甲醛以取代实施例104第1步骤的标题苯甲醛之外，通过实施例104第2步骤的方法制备标题苯并吡喃。
第3步骤：乙基9-氯-6-(三氟甲基)-6H-[1，3]-二噁茂并[4，5-g]色烯 -7-羧酸酯的制备
在乙基6-(三氟甲基)-6H-[1，3]-二噁茂并[4，5-g]-7-羧酸酯(500毫克，1.58毫摩尔)于6毫升TFA中的溶液中，添加氯气于TFA中的溶液(6毫升，0.28M)。30分钟之后，再添加6毫升的氯气溶液，并继续搅拌。添加锌粉(1.00克，15.3毫克-atm)，并搅拌过夜。在浓缩之后，在以20％乙酸乙酯-己烷作为洗提液的硅胶上，进行残余物的色谱分析，获得460毫克黄色固体形式的标题化合物。
第4步骤：9-氯-6-(三氟甲基)-6H-[1，3]二噁茂并[4，5-g]色烯-7-羧 酸的制备
除了使用实施例119第3步骤的标题产物以取第104第3步骤的产物之外，通过实施例104第4步骤的方法制备标题化合物。该标题化合物为黄色固体。
1H NMR(acetone-d6)7.98(s，1H)，6.73(s，1H)，6.24(s，2H)6.02(q，1H，J＝7.2Hz).LCMS m/z＝323.0，325.0(M+H，M+2H)).
实施例120
Figure A20048000893902951
7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚的制备
在室温及60psi氢气下，使用PtO2催化剂，在乙酸中进行实施例118第1步骤的标题产物(19.9克，121毫摩尔)的还原作用24小时。在过滤之后，将溶液浓缩，将所得的标题化合物用于下一反应。
第2步骤：叔丁基2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙基氨基甲酸酯的制备
在实施例120第1步骤的产物(约121毫摩尔)、碳酸氢钠(37克，440毫摩尔)于250毫升的乙酸乙酯与250毫升的水中的溶液中，添加二-叔丁基二碳酸酯(33克，151毫摩尔)。快速地搅拌该混合物3天。将有机层分离，以硫酸钠干燥，加以过滤及蒸发，获得36克褐色油形式的标题化合物。
第3步骤：叔丁基2-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-甲基丙基氨基甲酸酯的 制备
除了使用实施例120第2步骤的标题产物以取代2，3，5-三甲基苯酚之外，通过实施例104第1步骤方法制备标题苯甲醛。
第4步骤：乙基7-{2[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
除了使用实施例120第3步骤的标题产物以取代实施例104第2步骤的标题产物以外，通过实施例104第2步骤的方法制备标题苯并吡喃。
第5步骤：7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
除了使用实施例120第4步骤的标题产物以取代实施例104第3步骤的标题产物之外，通过实施例104第4步骤的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3-DMSO-d6)7.69(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.95(br s，1H)，5.72(q，1H，J＝7.2Hz)，4.67(t，1H，J＝6.0Hz)，3.28(d，2H，J＝6.0Hz)，1.39(s，9H)，1.29(s，6H).LCMS m/z＝360，361(M+H，M+2H)
实施例121
7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
第1步骤：乙基7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在实施例113第3步骤的标题产物(198毫克，0.579毫摩尔)于8毫升甲醇与1毫升乙酸中的溶液中，添加正-丙基胺(68毫克，1.2毫摩尔)、0.9毫升的位于THF中的1M氰基硼氢化钠溶液及1克活化的4埃分子筛。所得的混合物于室温中搅拌过夜。以甲醇稀释该混合物，过滤通过硅藻土，加以浓缩，与甲苯共沸蒸馏。在以10％甲醇-DCM洗提的硅胶土，进行残余物的色谱分析，获得220毫克无色油形式的标题化合物。
第2步骤：7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
在实施例121第1步骤的标题产物(88毫克，0.23毫摩尔)于5毫升甲醇的溶液中，添加243毫克的50％含水氢氧化钠于1毫升水中的溶液。该混合物进行回流1小时，加以冷却，并酸化至pH值为1。将反应浓缩，并将剩余的溶剂冷冻干燥。以水研制所产生的白色固体物，通过过滤作用分离固体物。以水清洗，并干燥而得23毫克白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)7.74(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝8Hz，J＝1.6Hz)，7.10(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，3.13(dd，2H，J＝13Hz，J＝6Hz)，2.73(dd，2H，J＝8Hz)，J＝8Hz)，1.58(m，2H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)，0.83(t，3H，J＝8Hz).
实施例122
6-氯-7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
第1步骤：乙基6-氯-7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
除了使用实施例121第1步骤的标题产物以取代实施例104第2步骤的标题产物之外，通过实施例104第3步骤的方法制备标题化合物。
第2步骤：6-氯-7-[1，1-二甲基-2-(丙基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸盐酸盐的制备
除了使用实施例122第1步骤的标题产物以取代实施例121第1步骤的标题产物以外，通过实施例121第2步骤的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，7.01(s，1H)，5.92(q，1H，J＝7.2Hz)，2.78(m，2H)，2.51(m，2H)，1.58(m，2H)，1.50(s，6H)，0.84(t，3H，J＝5.5Hz).LCMS m/z＝392.0，394.0(M+H).
实施例123
Figure A20048000893902981
乙基(2S)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基(2S)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在使用2∶98的异丙醇-庚烷作为洗提液的Chiral Pak AD管柱上，采用手性制备级色谱分析而将实施例110第1步骤的标题产物分离成S与R对映异构物，获得实施例123与实施例124的标题化合物。
实施例124
乙基(2R)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
见实施例123。
实施例125
Figure A20048000893902983
(2S)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
第1步骤：(2S)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸的制备
在实施例123的标题化合物(123毫克，0.304毫摩尔)于8毫升甲醇中的溶液中，添加163毫克的50％含水氢氧化钠于1.5毫升水中的溶液。在搅拌4小时之后，以稀盐酸水溶液酸化该混合物，并以DCM萃取之。以硫酸钠干燥混合后的有机萃取物，加以过滤及蒸发而得99毫克淡黄色固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.2Hz)，1.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)，1.25(m，2H)，0.98(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.0Hz).
实施例126
(2R)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(2R)-6-氯-7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
除了使用实施例124的标题化合物以取代实施例123的标题产物以外，通过实施例125第1步骤的方法制备标题产物。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.2Hz)，1.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)，1.25(m，2H)，0.98(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.0Hz).
实施例127
Figure A20048000893902992
6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
第1步骤：6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸的制备
除了使用实施例116第2步骤的标题产物以取代实施例104第3步骤的标题产物之外，通过实施例104第4步骤的方法制备一外消旋混合物形式的标题化合物。
实施例128
Figure A20048000893903001
(2R)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(2R)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
在使用20∶80∶1的异丙醇-庚烷-TFA作为洗提液的Chiral Pak AD管柱上，通过手性制备型色谱分析而将实施例127的标题化合物分离成其对映异构体。以单一异构体形式制得实施例128的标题产物。
1H NMR(CDCl3)7.61(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.2Hz)，4.23(d，1H，J＝11Hz)，3.87(d，1H，J＝11Hz)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H).
实施例129
Figure A20048000893903002
(2S)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(2S)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸的制备
自手性色谱分析制得羟基化合物与三氟乙酸酯的混合物。在113毫克的该混合物于5毫升甲醇的溶液中，添加0.5毫升的三乙基胺，所得的混合物于室温中搅拌过夜。在浓缩之后，将混合物溶于DCM中，以盐酸水溶液清洗，以硫酸钠干燥，加以过滤与蒸发而得59毫克灰白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.61(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.2Hz)，4.23(d，1H，J＝11Hz)，3.87(d，1H，J＝11Hz)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H).
实施例130
6-氯-7-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-{2-[氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯盐酸盐的制备
在实施例120第4步骤的标题产物(3.47克，7.83毫摩尔)于50毫升的乙酸中的溶液中，通过氯气。4小时之后，通入氮气，添加锌粉(2.1克，32.1毫克-atm)，并搅拌该混合物1小时。将混合物浓缩。残余物在以10％甲醇-DCM作为洗提液的硅胶上进行色谱分析，获得3.61克白色泡沫体形式的标题化合物。
第2步骤：乙基6-氯-7-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在实施例130第1步骤的标题产物(150毫克，0.397毫摩尔)于5毫升吡啶中的溶液中，添加4-氯苯甲酰氯(90毫克，0.51毫摩尔)于1毫升DCM中的溶液。搅拌该混合物2小时，并添加750毫克的三羟甲基氨基甲烷(Tris)胺树脂。在搅拌过夜之后，将混合物过滤及浓缩而得标题化合物，将其用于下一步骤。
第3步骤：6-氯-7-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三 氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将实施例130第2步骤的标题化合物溶于5毫升甲醇中，并添加244毫克的50％含水氢氧化钠于1毫升水中的溶液。在搅拌2小时之后，将混合物酸化，以DCM萃取，以硫酸钠干燥混合后的有机萃取物，加以过滤及蒸发。在以25％乙酸乙酯-庚烷-1％乙酸洗提的硅胶上，进行残余物的色谱分析，获得65毫克纯白色晶质固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)8.34(t，1H，J＝4.6Hz)，7.86(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(s，1H)，5.93(q，1H，J＝7.2Hz)，3.78(m，2H)，1.44(s，6H).LCMS m/z＝488.0.
实施例131
Figure A20048000893903021
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：3-氯-2-羟基-6-甲基苯甲醛的制备
通过实施例100第1步骤的方法，自2-氯-5-甲基苯酚(2.85克，20毫摩尔)制备3-氯-6-甲基水杨醛(0.96克，5.6毫摩尔)。该产物的结构与1H及13C NMR分析相符。
第2步骤：乙基8-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
通过实施例100第2步骤的方法，自实施例131第1步骤的水杨醛(0.86克，5毫摩尔)制备乙基8-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.47克，1.46毫摩尔)。该产物的结构与1H及13C NMR分析相符。
第3步骤：乙基6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在实施例131第2步骤的单氯酯(0.47克，1.46毫摩尔)于10毫升的乙酸中的溶液中，通入氯气约12分钟直至观察到持续性的绿黄色为止，并于室温中搅拌1小时。以数份的锌粉处理该混合物，直至锌持续存在于反应中超过10分钟。该混合物于室温中搅拌过夜。将未反应的锌滤出，固体物以乙酸乙酯清洗。滤液于真空中浓缩，与庚烷以共沸方式再度浓缩。而留下0.63克灰白色(粗制)固体物，依据1H、19F及13C NMR分析，其与所欲的二氯酯相符。
第4步骤：6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自乙基6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.61克，1.46毫摩尔)，制备实施例131第4步骤的标题产物(0.12g，0.37mmol)。
1H NMR(MeOH-d4)8.00(s，1H)，7.50(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.1Hz)，2.45(s，3H)，19F NMR(MeOH-d4)-78.49.
实施例132
Figure A20048000893903031
6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛制备
通过实施例100第3步骤的方法，自3，4-二甲氧基苯酚(7.71克，50毫摩尔)。制备2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(5.72g，31.8mmol)该产物的结构与1H及13C NMR分析相符。
第2步骤：乙基6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
通过实施例100第2步骤的方法，自2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(5.50克，30.2毫摩尔)制备乙基6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(8.32克，25.0毫摩尔)。该产物的结构与1H及19F NMR分析相符。
第 3步骤：6，7-二甲基氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自实施例132第2步骤的酯(2.0克。6毫摩尔)制备标题化合物(1.73克，5.7毫摩尔)。
1H NMR(MeOH-d4)7.74(s，1H)，6.87(s，1H)，6.63(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.0Hz)，3.88(s，3H)，8.83(s，3H)19F NMR(MeOH-d4)-78.34.
实施例133
Figure A20048000893903041
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
通过实施例131第3步骤的方法，自乙基6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0克，6毫摩尔)制备乙基5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.48克，1.19毫摩尔)，接着进行色谱分析式纯化作用。该产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯烯-3-羧酸 的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自乙基5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.48克，1.2毫摩尔)制备5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.36克，0.95毫摩尔)。
1H NMR(MeOH-d4)8.00(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)，3.99(s，3H)，3.87(s，3H).19FNMR(MeOH-d4)-78.55.
实施例134
Figure A20048000893903051
5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 与8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.67，2毫摩尔)溶于4毫升的TFA中，并冷却至0℃，接着以总共13毫升的位于TFA中的饱和氯气溶液(0.28M)处理。在0℃搅拌15分钟之后，于室温中再搅拌45分钟。分数次缓慢地添加锌粉，直至固体持续存在10分钟。将混合物搅拌过夜。过滤该混合物，于真空中浓缩，以MTBE稀释，以稀盐水清洗二次，接着以饱和盐水清洗，并加以干燥。在除去溶剂之后，残余物进行色谱分析，而产生乙基5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.35克，1.03毫摩尔)与乙基8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.09克，0.26毫摩尔)。这些产物的结构皆与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：5-氯-6，7-二甲基氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
通过实施例100第3步骤的方法，自第134第1步骤的5-氯酯(0.30克，0.82毫摩尔)制备5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.24克，0.71毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)8.03(s，1H)，6.53(s，1H)，5.68(q，1H，J＝6.9Hz)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)19F NMR(CDCl3)-77.24.M+1，2：339，340
实施例135
Figure A20048000893903061
8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自实施例134第1步骤的8-氯酯(0.09克，0.27毫摩尔)制备标题色烯(0.08克，0.24毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)7.69(s，1H)，6.73(s，1H)，5.76(q，1H，J＝6.8Hz)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)19F NMR(CDCl3)-77.32.LCMS m/z＝339，340
实施例136
6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-6-甲基苯甲醛的制备
通过Noguchi，Satoshi等人于Biosci.Biotechnol.Biochem.(1997年)第61期第1546-1547页一文的方法，制备2-羟基-6-甲基苯甲醛。
第2步骤：乙基5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
通过实施例100第2步骤的方法，自实施例136第1步骤的苯甲醛(1.56克，6.9毫摩尔)制备乙基5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.28克，4.47毫摩尔)。该产物的结构与1H及19F NMR分析相符。
第3步骤：乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
通过实施例103第3步骤的方法，自乙基5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.26克，4.4毫摩尔)制备乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.94克，2.9毫摩尔)。该产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第4步骤：6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.60克，1.9毫摩尔)制备6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(MeOH-d4)8.02(s，1H)，7.37(d，1H J＝8.6Hz)，6.85(d，1H J＝8.6Hz)5.74(q，1H，J＝7.1Hz)，2.43(s，3H).19F NMR(MeOH-d4)-78.36.
实施例137
Figure A20048000893903071
5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，自实施例136第2步骤所述的酯，制备标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)7.74(s，1H)，7.12(t，1H J＝7.9Hz)，6.82(d，1H J＝7.6Hz)，6.75(d，1H J＝8.1Hz)，5.80(q，1H，J＝7.4Hz)，2.41(s，3H).
实施例138
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的手性 分离作用
通过使用Chiral Pak AD载体的手性色谱分析，而分离来自实施例136第3步骤的酯异构体。以2.5℃/分钟的175至215℃温度程序-氦气载体，在Restek Rt-BDEX_sm管柱(30公尺，内径0.32毫米，薄膜0.25微米)进行手性GC分析，获得下列滞留时间：第一异构体：7.19分钟；第二异构体：7.35分钟。
第2步骤：(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，将实施例138第1步骤的第一异构体(0.10克，0.32毫摩尔)转化为对应的酸(0.09克，0.31毫摩尔)。第138第2步骤具有正的比旋度。在Chirobiotic T管柱(以甲醇/水/乙酸/TEA洗提)上进行手性HPLC分析，获得滞留时间为5.76分钟。
1H NMR(CDCl3)8.11(s，1H)，7.33(d，1H J＝8.6Hz)，6.83(d，1H J＝8.6Hz)，5.65(q，1H，J＝7.1Hz)，2.47(s，3H).19F NMR(CDCl3)-76.83.
实施例139
(2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤的方法，将实施例138第1步骤的第二异构体(1.03克，3.2毫摩尔)转化为对应的酸(0.89克，3.04毫摩尔)。实施例139具有负的比旋度。在Chirobiotic T管柱(以甲醇/水/乙酸/TEA洗提)上进行手性HPLC分析，获得滞留时间为5.33分钟。
1H NMR(CDCl3)8.11(s，1H)，7.33(d，1H J＝8.6Hz)，6.83(d，1H J＝8.6Hz)，5.65(q，1H，J＝7.1Hz)，2.47(s，3H).19F NMR(CDCl3)-76.82.
实施例140
Figure A20048000893903082
7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在一个以氩气冲洗的密封管中，将乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.40克，1.0毫摩尔)溶于3毫升甲苯中，接着添加Pd(OAc)2(23毫克)、位于己烷中的10重量％的P(t-Bu)3(0.21克)、碳酸铯(0.56克，1.7毫摩尔)及吡咯烷(0.10克，1.4毫摩尔)，剧烈搅拌并同时加热至75℃达21小时。将反应冷却，加以过滤及提溶，而留下深红桔色的油，其通过闪蒸色谱分析加以纯化，获得黄色固体形式的乙基7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.27克，0.79毫摩尔)。该产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤，自实施例138第1步骤的酯(0.21克，0.60毫摩尔)，制备7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(MeOH-d4)7.68(s，1H)，7.1(d，1H J＝8.2Hz)，6.22(dd，1H J＝8.2，2.1Hz)，6.11(d，1H J＝2.1Hz)，5.61(q，1H，J＝7.2Hz)，3.31(m，4H)，2.01(m，4H).
19F NMR(MeOH-d4)-78.66.
实施例141
Figure A20048000893903091
6，8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯与乙基6，8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
依据实施例103第3步骤的方法，以氯气处理实施例140第1步骤的酯(0.35克，1.0毫摩尔)，之后进行色谱分析式分离作用，获得快速洗提的6，8-二氯酯(0.11克，0.27毫摩尔)以及6-氯酯衍生物(0.14克，0.37毫摩尔)。这些产物的结构皆与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：6，8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
通过实施例100第3步骤，将实施例141第1步骤6，8-二氯酯(0.10克，0.25毫摩尔)转化为6，8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.09克，0.24毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)7.64(s，1H)，7.15(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，3.33-3.68(m，4H)，1.95-1.99(m，4H)，19F NMR(CDCl3)-73.35.LCMS m/z＝383，384(M+H，M+2H).
实施例142
Figure A20048000893903101
6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
通过实施例100第3步骤，将实施例141第2步骤的6-氯酯(0.13克，0.35毫摩尔)转化为6-氯-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.11克，0.32毫摩尔)。
1H NMR(MeOH-d4)7.66(s，1H)，7.22(s，1H)，6.42(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.1Hz)，3.58(m，4H)，1.99(m，4H)，19F NMR(MeOH-d4)-78.60.LCMS m/z＝348，349(M+H，M+2H).
实施例143
Figure A20048000893903102
6-氯-7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酯的制备
依据实施例138第1步骤的方法，将乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.60克，1.5毫摩尔)转化为乙基7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38克，1.06毫摩尔)。产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：乙基6-氯-7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
依据实施例103第3步骤的方法，以氯气处理实施例143第1步骤的酯(0.38克，1.06毫摩尔)，获得乙基6-氯-7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.16克，0.41毫摩尔)。产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第3步骤：6-氯-7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤，将实施例143第2步骤的6-氯酯(0.16克，0.41毫摩尔)转化为6-氯-7-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.13克，0.36毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)7.74(s，1H)，7.21(s，1H)，6.61(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.9Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.00-3.05(m，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.59-1.64(m，2H)，
19F NMR(CDCl3)-77.14.LCMS m/z＝362，363(M+H，M+2H).
实施例144
6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
依据实施例140第1步骤的方法，将乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.60克，1.5毫摩尔)转化为乙基7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38克，1.06毫摩尔)。产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：乙基6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
依据实施例131第3步骤的方法，以氯气处理乙基7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38克，1.06毫摩尔)，获得乙基6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.16克，0.41毫摩尔)。产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第3步骤：6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
通过实施例100第3步骤，将乙基6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.16克，0.40毫摩尔)转化为6-氯-7-(二丙基氨基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.13克，0.35毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)7.74(s，1H)，7.20(s，1H)，6.60(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.9Hz)，3.11-3.19(m，4H)，1.25-1.58(m，4H)，0.85-0.89(m，6H)19F NMR(CDCl3)-77.08.LCMSm/z＝378，379(M+H，M+2H)：
实施例145
Figure A20048000893903121
6-氯-8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
将乙基6-氯-8-(2-苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.30克，0.74毫摩尔)溶于乙醇中，与Pt2O催化剂混合。并在室温与20psi氢气环境下进行还原作用4小时。将混合物过滤，加以提溶及通过硅胶上的闪蒸色谱分析加以纯化，获得乙基6-氯-8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.21克，0.51毫摩尔)。产物的结构与1H、19F及13C NMR分析相符。
第2步骤：6-氯-8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
通过实施例100第3步骤，将实施例145第1步骤的6-氯酯(0.20克，0.49毫摩尔)转化为6-氯8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.16克，0.42毫摩尔)。
1H NMR(CDCl3)7.17-7.32(m，5H)，7.11(d，1H，J＝2.5Hz)，7.08(d，1H，J＝2.5Hz)5.76(q，1H，J＝6.8Hz)，2.83-2.97(m，4H).19F NMR(CDCl3)-76.97.LCMS m/z＝384，385(M+H，M+2H).
实施例146
Figure A20048000893903131
7-环丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.50克，3.9毫摩尔)于5毫升乙醇中的悬浮液中，添加位于2.5毫升水中的氢氧化钠(0.46克，11.6毫摩尔)。在加热1.5小时之后，在真空中除去溶剂。所得的钠盐立即加以使用。
第2步骤：7-环丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在(9-BBN)2(1.96克，8.7毫摩尔)于10毫升THF中的悬浮液中，添加炔丙基溴(0.53克，4.4毫摩尔)。在加热2小时并冷却至室温之后，添加位于4.3毫升水中的氢氧化钠(0.52克，13毫摩尔)，并搅拌该反应1小时。在另一个烧瓶中，在氩气下添加位于5毫升THF中的实施例146第1步骤的标题产物以及Pd(PPh3)4。经由套管将原始烧瓶中的反应转移至第二个烧瓶中。在进行回流18小时并冷却至室温之后，添加25毫升的水。在真空中，自反应中除去有机溶剂。以70毫升乙酸乙酯萃取水层三次。混合后的有机萃取物以50毫升的1N盐酸清洗一次，并以50毫升的饱和盐水清洗一次。在以硫酸钠干燥及在真空中浓缩之后，在甲醇/水中的YMC ODS-AQ上，通过闪蒸管柱色谱分析与逆相色谱分析纯化该产物，获得所欲产物(0.40克，40％)。
实施例147
Figure A20048000893903141
6-氯-7-环丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-氯-7-环丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在实施例146第2步骤的产物(0.28克，1.0毫摩尔)于5毫升乙酸中的溶液中，添加位于乙酸中的氯气(3.0毫升，约1.5毫摩尔)。在0.75小时之后，该反应以锌粉处理1.5小时。将反应混合物与锌倾析分离，并于真空中浓缩。所得的残余物以水研制，加以过滤及以水清洗。在50℃的真空烘箱中干燥过夜之后，6-氯-7-环丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量为0.26克(82％)。
1H NMR(MeOH-d4)7.74(s，1H)，6.57(s，1H)，5.73(q，1H，J＝7.06Hz)，2.21(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，0.75(m，2H).
实施例148
Figure A20048000893903142
6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-4，6-二甲基苯甲醛的制备
通过实施例100第1步骤所述相同方式，自3，5-二甲基苯酚起始，而制备实施例148第1步骤的标题产物。
第2步骤：乙基5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
通过实施例100第2步骤所述的相同方式，自实施例148第1步骤的标题产物起始，而制备实施例148第2步骤的标题产物。
第3步骤：乙基6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
通过实施例100第3步骤所述的相同方式，自乙基5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯起始，而制备实施例148第3步骤的标题产物。
第4步骤：6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
通过实施例100第3步骤所述的相同方式，自乙基6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯起始，而制备6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。1H NMR(MeOH-d4)7.93(s，1H)，5.81(q，1H，J＝6.98Hz)，2.49(s，3H)，2.43(s，3H)
实施例149
Figure A20048000893903151
5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
通过实施例100第3步骤所述的相同方式，自乙基5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯起始，而制备5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(MeOH-d4)7.95(s，1H)，6.72(bs，1H)，6.65(s，1H)，5.67(q，1H，J＝7.18Hz)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)
实施例150
Figure A20048000893903161
6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：4-乙基-2-甲基苯酚的制备
将3-甲基-4-羟基乙酰苯(12.0克，79.9毫摩尔)、位于乙酸中的20％氢氧化钯/碳的混合物，在25℃与60psi进行氢化作用。在16小时之后，自该反应中过滤除去催化剂。将滤液浓缩。该产物在高度真空中干燥18小时，获得一澄清的油(10.1克，93％)。
第2步骤：5-乙基-2-羟基-3-甲基苯甲醛的制备
在实施例150第1步骤的苯酚(5.0克，36.7毫摩尔)于200毫升乙腈中的溶液中，添加氯化镁(5.25克，55.1毫摩尔)、TEA(13.9克，19.2毫升，137.6毫摩尔)及低聚甲醛(8.3克，280毫摩尔)。该溶液加热至回流状态达3小时。在冷却之后，以乙酸乙酯稀释该反应(500毫升)，并以2N盐酸水溶液加以酸化直至该反应的pH值为4。以300毫升的水稀释该反应。以水、盐水清洗有机层，以硫酸镁干燥，并加以浓缩。通过闪蒸色谱分析(在二氧化硅上，以94/6的己烷/乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得3.2克(53％)澄清的油形式的所欲产物。
第3步骤：乙基6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在实施例150第2步骤的苯甲醛(1.8克，11.0毫摩尔)与细微粉末状碳酸钾(3.34克，24.2毫摩尔)于DMF(20毫升)中的溶液中，添加乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(2.2克，13.2摩尔)。将反应加热至85℃。2小时之后，将反应冷却至25℃，并以乙酸乙酯(200毫升)与水(200毫升)稀释。以饱和的碳酸氢钠(150毫升)、水(100毫升)与盐水(150毫升)清洗有机层，以硫酸镁干燥，加以过滤及于减压下浓缩，获得一褐色残余物。该残余物于高度真空中干燥，获得2.7克(78％)的褐色晶质固体物。
第4步骤：6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在乙基6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.6克，8.3毫摩尔)于乙醇(90毫升)中的溶液中，添加1N氢氧化钠(24.8毫升，24.8毫摩尔)。该反应于25℃搅拌18小时。在减压下，自反应中除去乙醇。以2N盐酸酸化残余物。将产物萃取至乙酸乙酯(300毫升)中，然后以盐水(100毫升)清洗，以硫酸镁干燥，加以过滤及浓缩。将粗制产物溶于20毫升的乙酸乙酯中，然后以150毫升己烷稀释。将所得的溶液于0℃冷却30分钟。过滤收集自溶液中沉淀出的产物。以1.6克(68％)的量分离出灰白色固体形式的所欲产物。
1H NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H，J＝7.56Hz)，2.16(s，3H)，2.51(q，2H，J＝7.6Hz)，5.89(q，1H，J＝7.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝2.1Hz)，7.79(s，1H).
实施例151
Figure A20048000893903171
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(+)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
在使用异丙醇/庚烷/TFA(5/95/0.1)作为移动相的Chiral Pak AD管柱上，通过手性色谱分析而将实施例150第4步骤的产物(异构体)分离。实施例151第1步骤的产物的滞留时间为5.58分钟，并具有正的比旋度。
1H NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H，J＝7.56Hz)，2.16(s，3H)，2.51(q，2H，J＝7.6Hz)，5.89(q，1H，J＝7.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝2.1Hz)，7.79(s，1H).
实施例152
Figure A20048000893903181
(2R)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：(-)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
见实施例151第1步骤。实施例152的滞留时间为45.58分钟，并具有负的比旋度。
1H NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H，J＝7.56Hz)，2.16(s，3H)，2.51(q，2H，J＝7.6Hz)，5.89(q，1H，J＝7.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝2.1Hz)，7.79(s，1H).
实施例153
Figure A20048000893903182
6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
通过实施例150程序所述的相同方式，使用2-甲基-4-羟基乙酰苯作为起始物质，而合成6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H，J＝7.5Hz)，2.25(s，3H)，2.51(q，2H，J＝7.5Hz)，5.83(dd，1H，J＝7.4Hz)，6.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.80(s，1H).
实施例154
Figure A20048000893903191
6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
通过实施例150程序所述的相同方式，使用3’-烯丙基-4’-羟基乙酰苯作为起始物质，而合成6-乙基-8丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(MeOH-d4)0.93(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)，1.60(hextet，2H，J＝7.5Hz)，2.45-2.65(m，4H)，5.73(q，1H，J＝7.2Hz).6.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.03(d，1H，J＝2.1Hz).7.73(s，1H).
实施例155
Figure A20048000893903192
6-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-5-异丙基苯甲醛的制备
依据实施例150第2步骤所述的相同方式，使用4-异丙基苯酚(5.0克，36.7毫摩尔)进行甲酰化反应。以5.2克(86％)的量分离出金黄色油形式的净化产物。
第2步骤：乙基6-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
依据实施例150第3步骤所述的相同方式，使用实施例155第1步骤的产物(3.0克，18.3毫摩尔)进行环化反应。通过闪蒸色谱分析(以9/1的己烷/乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，而以4.54克(79％)的量制得一净化产物。
第3步骤：6-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依据实施例150第4步骤所述的相同方式，将实施例155第2步骤的产物(2.1克，6.7毫摩尔)转化为酸。以1.6克(68％)的量分离出灰白色固体形式的产物。
1H NMR(DMSO-d6)1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，2.79-2.88(m，1H)，5.86(q，1H，J＝7.3Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝2.2Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2)，7.83(s，1H).
实施例156
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
通过实施例155程序所述的相同方式，自4-异丙基-3-甲基苯酚起始，而合成6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.26(s，1H)，2.95-3.06(m，1H)，5.81(q，1H，J＝7.5Hz)，6.76(s，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H).
实施例157
6-氯-7-[(2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
第1步骤：5-氯-2-羟基-4-甲基苯甲醛的制备
使用实施例150第2步骤所述的程序，将4-氯-3-甲基苯酚(10.0克，70.1毫摩尔)转化为醛。以8.8克(74％)的量分离出淡黄色固体形式的所欲产物。
第2步骤：乙基6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
使用实施例150第3步骤所述的程序，将实施例157第1步骤的产物(8.9克，52.2毫摩尔)转化为色烯。以9.9克(59％)的量分离出黄色固体形式的所欲产物。
第3步骤：乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在实施例157第2步骤的产物(4.0克，12.5毫摩尔)、N-溴化琥珀酰亚胺(2.3克，13.1毫摩尔)与21毫升苯的混合物中，添加过氧化苯酰(145毫克，0.6毫摩尔)。将反应加热至84℃。5小时之后，将反应冷却至25℃，并存放过夜。过滤除去该反应中的固体物，并以4毫升的苯清洗。在滤液中添加N-溴化琥珀酰亚胺(1.0克，5.7毫摩尔)与过氧化苯酰(145毫克，0.6毫摩尔)。将反应加热至84℃。2.5小时之后，将反应冷却至25℃。过滤除去该反应中的固体物，并将滤液浓缩。通过闪蒸色谱分析(以9/1的甲苯/乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得3.9克的黄色固体物，其具有适宜的纯度，勿需进一步纯化即可使用。
第4步骤：乙基6-氯-7-[(2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三 氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在氩气下，将2-丙基咪唑(76毫克，0.69毫摩尔)于1毫升DMF中的溶液，添加至0℃的氢化钠混合物(32毫克，0.81毫摩尔，位于矿物油中的60％悬浮液)中。20分钟后，在0℃添加实施例157第3步骤的产物(250毫克，0.62毫摩尔)于2毫升DMF中的溶液。将反应加温至25℃。1.5小时之后，将该反应过滤通过一硅藻土垫(1英寸)，并以乙酸乙酯(20毫升)清洗。将滤液浓缩，获得0.21克(80％)的淡褐色油。
第 5步骤：6-氯-7-[(2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依据实施例150第4步骤的程序，将实施例157第4步骤的产物(0.21克，0.5毫摩尔)转化为酸。通过使用水-乙腈梯度(条件：在30分钟内乙腈-水10-50％)的HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)纯化粗产物，获得净化产物。灰白色固体物的产量为66毫克(30％)。
1H NMR(MeOH-d4)0.99(t，3H，J＝7.41Hz)，1.73(hextet，2H，J＝7.8Hz)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，5.51(s，2H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.86(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.1Hz)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.81(s，1H)，7.89(s，1H).
实施例158
6-氯-7-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
依据实施例157中所述的程序，使用咪唑作为起始的胺，而合成6-氯-7-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。158：1H NMR(MeOH-d4)5.44-5.52(m，2H)，5.76(q，1H，J＝6.94Hz)，7.02(s，1H)，7.53(s，1H)，7.56(s，1H)，7.73(s，1H)，9.00(s，1H).
实施例159
Figure A20048000893903222
6-氯-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐盐酸盐
依据实施例157中所述的程序，使用2-甲基咪唑作为起始的胺，而合成6-氯-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐盐酸盐。1HNMR(MeOH-d4)2.66(s，3H)，5.41-5.51(m，2H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.90(s，1H)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(s，1H)，7.81(s，1H).
实施例160
Figure A20048000893903231
6-氯-7-[(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
依据实施例157中所述的程序，使用2-异丙基咪唑作为起始的胺，而合成6-氯-7-[(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。1H NMR(MeOH-d4)1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，5.54(s，2H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.82(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(d，1H，J＝2.1Hz)，7.59(s，1H)，7.80(s，1H).
实施例161
Figure A20048000893903232
7-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
依据实施例157中所述的程序，使用苯并咪唑作为起始的胺，而合成7-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)5.80(s，2H)，5.98(q，1H，J＝7.1Hz)，7.05(s，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)，7.88-7.90(m，2H).
实施例162a与162b
6-氯-7-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐与6-氯-5-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。
第1步骤：5-氯-2-羟基-4-甲基苯甲醛与5-氯-2-羟基-6-甲基苯 甲醛的制备
使用实施例150第2步骤所述的程序，将4-氯-3-甲基苯酚(10.0克，70.1毫摩尔)转化为醛。通过闪蒸色谱分析(以9/1的己烷/乙酸乙酯洗提)除去杂质。制得配向异构性醛的94∶6的混合物，并以8.8克(74％)的量分离出淡黄色固体物。
第2步骤：乙基6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯与乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
使用实施例150第3步骤所述的程序，将实施例162第1步骤的产物(8.9克，52.2毫摩尔)转化为色烯。通过闪蒸色谱分析(以8/2的庚烷/乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，而以9.9克(59％)的量制得黄色固体形式之色烯混合物。
第3步骤：乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯与乙基5-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
使用实施例157第3步骤所述的程序，将实施例162第2步骤的产物(4.0克，12.5毫摩尔)转化为溴化物。通过闪蒸色谱分析(以9/1的甲苯/乙酸乙酯洗提)纯化残余物，获得黄色固体形式的产物混合物(3.9克，78％)。
第4步骤：乙基6-氯-7-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三 氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与乙基6-氯-5-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基) 甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
使用实施例157第4步骤所述的程序，将实施例162第3步骤的产物(300毫克，0.75毫摩尔)转化为2-乙基咪唑。该产物为淡褐色油(320毫克，70％)。
第5步骤：6-氯-7-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸与6-氯-5-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依据实施例150第4步骤的程序，将实施例162第4步骤的产物转化为它们的酸。通过使用水-乙腈梯度(条件：在30分钟内乙腈-水-10-50％)的逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)纯化粗制产物，获得净化产物。以100毫克的量分离出淡黄色固体形式的产物162-1。以15毫克的量分离出淡黄以固体形式的产物162-2。
162-1 1H NMR(MeOH-d4)1.37(t，2H，J＝7.4Hz)，3.08(q，2H，J＝7.6Hz)，5.48-5.56(m，2H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，6.90(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(d，1H，J＝2.1Hz)，7.62(s，1H)，7.85(s，1H).
162-2 1H NMR(MeOH-d4)1.44(t，2H，J＝7.5Hz)，3.17(q，2H，J＝7.7Hz)，5.68-5.74(m，2H)，5.89(q，1H，J＝7.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.1Hz)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝2.1Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(s，1H).
实施例163a与163b
6-氯-7-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐与6-氯-5-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：6-氯-7-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三 氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐与6-氯-5-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1- 基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-羧酸盐酸盐的制备
依据实施例162所述的相同方式，在烷基化反应中使用4，5-二氯咪唑，而合成6-氯-7-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐与6-氯-5-[(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。
163-1 1H NMR(DMSO-d6)5.27-5.37(m，2H)，5.97(q，1H，J＝7.2Hz)，6.55(s，1H)，7.75(s，1H)，7.87(s，1H)，7.93(s，1H).
163-2 1H NMR(DMSO-d6)5.47-5.56(m，2H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)，7.16(d，1H，J＝8.83Hz)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，8.07(s，1H).
实施例164
Figure A20048000893903262
6-氯-7-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在氩气下，将苯酚(117毫克，0.69毫摩尔)于1毫升DMF中的溶液，添加至0℃的位于1毫升DMF中的氢化钠混合物(30毫克，0.75毫摩尔)中。30分钟后，逐滴添加实施例157第3步骤所述的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(250毫克，0.62毫摩尔)于2毫升DMF中的溶液。将反应加温至25℃。18小时之后，将该反应过滤通过一硅藻土垫(1英寸)，并以乙酸乙酯(20毫升)清洗。将滤液浓缩，获得230毫克的淡黄色固体物。
第2步骤：6-氯-7-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
依据实施例150第4步骤的程序，将实施例164第1步骤的产物(0.22克，0.53毫摩尔)转化为酸，并通过使用30分钟内乙腈-水梯度10-50％的逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)加以纯化，获得80毫克(40％)的淡黄色固体物。
1H NMR(DMSO-d6)5.12(s，2H)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)，6.98(t，1H，J＝7.4Hz)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(s，1H)，7.32(dt，2H，J＝2.0Hz，J＝7.4Hz)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H).
实施例165
Figure A20048000893903271
6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在氩气下，将吡咯(55毫克，0.75毫摩尔)于1.5毫升DMF中的溶液，添加至0℃的位于1毫升DMF中的氢化钠混合物(38毫克，0.83毫摩尔)中。该混合物于0℃搅拌10分钟，然后加温至25℃。30分钟后，逐滴添加来自实施例162第3步骤的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(300毫克，0.75毫摩尔)于2.5毫升DMF中的溶液。3小时之后，将该反应过滤通过一硅藻土垫(1英寸)，并以乙酸乙酯(10毫升)清洗。将滤液浓缩，获得350毫克(100％)的褐色油。
第2步骤：6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
依据实施例150d的程序，将实施例165a的产物(350毫克，0.75毫摩尔)转化为酸，并使用30分钟内的乙腈-水梯度10-50％的逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)加以纯化，获得60毫克淡褐色固体形式的标题产物。
1H NMR(MeOH-d4)1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，3.63(q，2H，J＝7.0Hz)，4.54(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，7.12(s，1H) 7.39(s，1H)，7.77(s，1H).
实施例166
Figure A20048000893903281
6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
将乙基愈创木酚(10克，65毫摩尔)溶于100毫升的乙酸乙酯中，并在该溶液中添加8.9毫升3，4-二氢-2H-吡喃(97.5毫摩尔，8.2克)，接着添加催化量的4.0M盐酸/二噁烷溶液。该反应于25℃搅拌过夜。次日，该溶液以1N氢氧化钠水溶液清洗，并蒸发至干。将粗制的混合物再溶于乙醚中，然后与1N氢氧化钠水溶液一起搅拌一短暂时期，停止搅拌及让其静置过夜。分成二层，有机层以水与盐水加以清洗。将所得的溶液干燥(硫酸钠)。将溶液过滤及蒸发至干，获得9.9克的无色油(64％)。该物质未经进一步纯化即加以使用。
第2步骤：5-乙基-3-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯甲醛 的制备
将来自实施例166第1步骤的产物(1.0克，4.2毫摩尔)于7.0毫升己烷与0.70毫升TMEDA(4.6毫摩尔，543.2毫克)中的溶液冷却至-78℃，并添加正-丁基锂(2.9毫升，位于己烷中的1.6M溶液)。在添加之后，将反应加温至25℃。5小时之后，添加位于3毫升己烷中的DMF(0.5毫升)。该反应以水骤冷，所得的溶液以水加以清洗。以硫酸镁干燥有机萃取物，加以过滤及蒸发而得1.1克金黄色油(100％)，其通过1H NMR判定具有适宜的纯度，勿需进一步纯化即可使用。
第3步骤：5-乙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的制备
在实施例166第2步骤的标题产物(1.1克，4.1毫摩尔)溶于10毫升甲醇中，并在该溶液中添加10毫升的2N盐酸。该反应于25℃搅拌过夜。以25毫升乙酸乙酯稀释该反应，并以饱和的碳酸氢钠水溶液清洗。以硫酸镁干燥有机萃取物，加以过滤及在减压下浓缩，获得660毫克(85％)的经1H NMR判定为高度净化的产物，其勿需进一步纯化即可使用。
第4步骤：乙基6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在溶于4.1毫升的无水DMF中的实施例166第3步骤的产物(410毫克，2.27毫摩尔)中，添加无水碳酸钾(658.8毫克，4.76毫摩尔)与80毫克粉末状的4埃分子筛，接着添加乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(450.5毫克，0.40毫升，2.68摩尔)。将反应加热至80-85℃达2小时。添加另一个份的乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(0.17毫升)，将所得的溶液加热过夜。次日，以乙酸乙酯(200毫升)与水(200毫升)稀释该反应。添加更多的乙酸乙酯，直至可分辨出各层。以饱和的碳酸氢钠(50毫升)、水(100毫升)与盐水(50毫升)清洗有机层，以硫酸镁干燥，加以过滤及于减压下蒸发，获得一深褐色油，其通过闪蒸色谱分析(以25％乙酸乙酯/己烷洗提)加以纯化，获得450毫克(38％)的所欲产物，其在静置后结晶。
第5步骤：6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
依据实施例150第4步骤的程序，将来自实施例166第4步骤的产物(167.1毫克，0.50毫摩尔)转化为酸，获得137毫克(90％)黄色固体形式的6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(MeOH-d4)7.75(s，1H)，6.94(d，1H，J＝1.8Hz)，6.79(d，1H，J＝1.9Hz)，5.77(q，1H，J＝7.1Hz)，3.87(s，3H)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，1.25(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例167a与167b
6-氯-7-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸与6-氯-5-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与乙基6-氯-5-[(2-氧代吡啶-1(2H) -基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-2-羧酸酯的制备
使用2-羟基吡啶(140.3毫克，1.4毫摩尔)与来自实施例157第3步骤的溴化物(592.3毫克，1.4毫摩尔)，以实施例157第4步骤所述的相同方式进行反应。通过闪蒸色谱分析(以10/90至50/50的甲苯-乙酸乙酯洗提)纯化粗制产物，获得209毫克(35％)的黄色油。
第2步骤：6-氯-7-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸与6-氯-5-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依据实施例150第4步骤的程序，将来自实施例167第1步骤的酯转化为酸。通过使用30分钟内的水-乙腈梯度90/10至50/50的逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)纯化粗制产物，获得两种产物167-1与167-2。
1H NMR 167-1：(DMSO-d6)7.90(s，1H)，7.75(d，d，1H，J＝6.8Hz，1.9Hz)7.72(s，1H)，7.52(d，d，d，1H，J＝9.1Hz，7.4Hz，2.2Hz)，6.47(d，1H，J＝9.2Hz)，6.38(s，1H)，6.32(t，d，1H，J＝6.6Hz，1.3Hz)，5.94(q，1H，J＝7.2Hz)，5.16(d，1H，J＝15.9Hz)，5.10(d，1H，J＝16.0Hz).
167-2(DMSO-d6)8.16(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(d，d，d，1H，J＝9.0Hz，6.7Hz，2.0Hz)，7.33(d，d，1H，J＝6.8Hz，1.7Hz)，7.15(d，1H，J＝8.8Hz)，6.39(d，1H，J＝8.8Hz)，619(t，d，1H，J＝6.6Hz，1.3Hz)5.95(q，1H，J＝7.2Hz)5.39(d，1H，J＝15.0Hz)5.24(d，1H，J＝15.0Hz).
实施例168a与168b
Figure A20048000893903311
Figure A20048000893903312
6-氯-7-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸与6-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯与乙基6-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
使用吡唑(76.0毫克，1.11毫摩尔)与来自实施例157第3步骤的溴化物(592.3毫克，1.4毫摩尔)，以实施例157第4步骤所述的相同方式进行反应。通过闪蒸色谱分析(以90/10甲苯-乙酸乙酯洗提)纯化粗制的油产物，获得144毫克(33％)的所欲物质。
第2步骤：6-氯-7(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)2H-色 烯-3-羧酸与6-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸的制备
依据实施例166第5步骤的程序，将来自实施例168第1步骤的酯(106毫克)转化为酸，获得两种产物168-1与168-2。
1H NMR(MeOH-d4)7.79(2H)，7.62(d，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，6.42(t，1H，J＝2.1Hz)，6.36(s，1H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，5.52(d，1H，J＝16.8Hz)，5.46(d，1H，J＝16.8Hz).
1H NMR(MeOH-d4)8.22(s，1H)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51-7.48(3H)，7.07(d，d，1H，J＝8.2Hz，0.6Hz)，6.30(t，1H，J＝2.1Hz)，5.80(q，1H，J＝7.1Hz)，5.66(d，1H，J＝15.3Hz)，5.63(d，1H，J＝15.2Hz).
实施例169
6-氯-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
依据实施例157第4步骤所述的程序，自97毫克的5-氯-2-吡啶酚、20.7毫克的氢化钠(位于矿物油中的60％分散体)与300毫克来自实施例157第3步骤的溴化物起始，进行酯类形成作用。该化合物通过依序以25％EA/己烷及50％EA/己烷洗提的FLashMaster_色谱分析系统加以纯化，获得128毫克(38％)的所欲化合物。
第2步骤：6-氯-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
依据实施例150的程序，将来自实施例169第1步骤的酯转化为酸，获得75毫克(60％)的所欲的酸169。1H NMR(DMSO-d6)8.05(d，1H，J＝2.8Hz)，7.87(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，d，1H，J＝9.7Hz，2.9Hz)，6.53(d，1H，J＝9.8Hz)，6.47(s，1H)，5.95(q，1H，J＝7.2Hz)，5.12(d，1H，J＝16.0Hz)，5.07(d，1H，J＝16.2Hz).
实施例170
6-氯-7-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
来自实施例157c的溴化物的粗制物(1.6克，4.0毫摩尔)溶于9毫升的无水DMSO中，并在该溶液中添加固态碳酸氢钠(383.4毫克，4.5毫摩尔)。将该溶液加热至100℃达1.5小时。将该反应自热源移开，在25℃下放置过夜。第二天，将反应倒入300mL盐水中，并以乙酸乙酯(3×200毫升)清洗。以盐水清洗有机萃取物，以硫酸镁干燥，并加以过滤而得一褐色固体物，其通过闪蒸色谱分析(以97/3的甲苯-乙酸乙酯洗提)纯化。收集含有所欲产物的所有分液，获得一黄色固体物。以己烷清洗该固体物，获得382毫克的所欲产物。
第2步骤：乙基6-氯-7-[羟基(噻吩-2-基)甲基]-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例170第1步骤的标题产物(100毫克，0.31毫摩尔)溶于1.0毫升的二乙基醚中，并冷却至-30℃。在该溶液中添加0.31毫升的溴化噻吩-2-基镁(于THF中的1.0M溶液)。10分钟之后，将反应混合物吸移至冰上，并以乙醚与稀硫酸溶液稀释。以饱和的碳酸氢钠溶液清洗有机萃取物，以硫酸镁干燥，加以过滤及在减压下蒸发至干，获得112毫克的黄色油。该油未经进一步纯化即加以使用。
第3步骤：乙基6-氯-7-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例170第2步骤的粗制油溶于1毫升DCM中。在该溶液中添加三乙基硅烷(41微升，0.26毫摩尔)与20微升TFA，并于25℃搅拌。24小时之后，该溶液与固态碳酸氢钠及水一起剧烈搅拌，而将反应骤冷。5分钟之后停止搅拌，并让溶液分层。在处理之前，让溶液于该状态静置1天。以硫酸镁干燥有机层，加以过滤及于减压下蒸发，获得一橘色油。通过闪蒸色谱分析纯化粗制产物，获得具合理纯度的化合物。
第4步骤：6-氯-7-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
依据实施例150第4步骤的程序，将来自实施例170第3步骤的酸转化为酸。该产物(20毫克)含有高达14％的显著量的杂质，其经测定为7-甲基-6-氯色烯，其可通过使用水-乙腈梯度(条件：30分钟内自90/10至50/50)的逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300×50毫米I.D.，C18，15μM)加以移除，获得纯的产物。
1H NMR(MeOH-d4)7.54(s，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，1H，J＝4.3Hz)，6.76-6.73(3H)，5.55(q，1H，J＝6.9Hz)，4.15(d，1H，J＝16.7Hz)，4.05(d，1H，J＝16.1Hz).
实施例171
Figure A20048000893903341
8-叔丁基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
通过实施例155所述的相同程序，使用2-叔丁基-4-乙基苯酚作为起始物质，而合成8-叔丁基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H，J＝7.6Hz)，1.34(s，9H)，2.54(q，2H，J＝7.6Hz)，5.96(q，1H，J＝7，4Hz)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(s，1H).
实施例172
Figure A20048000893903351
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
通过实施例150所述的程序，使用5-乙基-2-羟基乙酰苯作为起始物质，而合成6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)1.20(t，3H，J＝7.5Hz)，1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.54-2.66(m，4H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1)，7.84(s，1H).
实施例173
7，7-二甲基-2-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-2H-苯并[h]色烯-3-羧酸
通过实施例100所述的程序，使用5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚作为起始物质，而合成实施例173的标题化合物。
1H NMR
(MeOH-d4)7.75(s，1H)，7.10(q，2H，J＝8.1Hz)，5.77(q，1H，J＝7.2Hz)，2.66(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例174
Figure A20048000893903361
6-氯-7，7-二甲基-2-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-2H-苯并[h]色烯-3-羧酸
除了起始物质为173例标题化合物制备中的中间产物乙基7，7-二甲基-2-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-2H-苯并[h]色烯-3-羧酸酯之外，通过实施例103第3与第4步骤所述的相同方式，制备实施例174的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)7.63(s，1H)，7.13(s，1H)，5.72(q，1H，J＝7.1Hz)，2.61(m，2H)，1.67(m，2H)，1.62(m，2H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H).
实施例175
6-氯-7-[(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐
通过实施例157所述的程序，使用2-苯基咪唑，而合成6-氯-7-[(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)5.47-5.56(m，2H)，5.98(q，1H，J＝7.2Hz)，6.84(s，1H)，7.60-7.71(m，6H)，7.83-7.87(m，3H).
第1表
  实施例编号   式   理论值   测定值
  实施例100   C13H10ClF3O3·0.15H2O   C，50.47，H，3.29   C，50.25，H，3.12
  实施例101   C13H10ClF3O3   C，50.92，H，3.29   C，50.85，H，3.40
  实施例102   C13H10ClF3O3   C，50.92，H，3.29   C，50.92，H，3.29
  实施例103   C13H10ClF3O3   C，50.92，H，3.29Cl，11.56   C，50.81，H，3.10Cl，11.86
  实施例104   C14H12ClF3O3   C，52.43，H，3.77   C，52.59，H，3.80
  实施例105   C13H10ClF3O3   C，50.92，H，3.29   C，50.85，H，3.20
  实施例106   C16H17F3O3   C，61.14，H，5.45   C，61.11，H，5.45
  实施例107   C16H16ClF3O3   C，55.10，H，4.62   C，55.05，H，4.64
  实施例108   C17H19F3O3   C，62.19，H，5.83   C，62.11，H，5.68
  实施例110   C18H20ClF3O3   C，57.38，H，5.35.   C，57.44，H，5.12.
  实施例111   C17H18ClF3O3·0.25H2O   C，55.59，H，4.94   C，55.20，H，4.86
  实施例112   C16H17ClF3O4   C，58.16，H，5.19   C，58.06，H，4.93
  实施例114   C15H13F3O4·0.25H2O   C，56.52，H，4.11   C，56.40，H，4.68
  实施例115   C15H12ClF3O5·2H2O   C，44.96，H，3.94   C，44.96H，3.02
  实施例编号   式   理论值   测定值
  实施例116   C16H16ClF3O4   C，52.69，H，4.42   C，52.31，H，4.68
  实施例121   C18H22F3NO4·HCl   C，54.90，H，5.89，N，3.56   C，54.61，H，6.49，N，3.20
  实施例125   C18H20ClF3O3   C，57.38，H，5.35   C，56.98，H，5.62
  实施例126   C18H20ClF3O3·0.25H2O   C，56.70，H，5.29   C，56.63，H，5.49
  实施例128   C15H14ClF3O4·0.125H2O   C，51.04，H，4.00   C，50.64，H，4.40
  实施例129   C15H14ClF3O4·0.75H2O   C，49.46，H，3.87   C，49.46，H，4.32
  实施例132   C13H11F3O5   C 51.33％，H 3.64％   C 51.11％，H 3.63％
  实施例133   C13H9Cl2F3O5   C 41.85％，H 2.43％，Cl 19.00％   C 41.92％，H 2.34％，Cl 18.96％
  实施例136   C12H8ClF3O3   C 49.25％，H 2.76％，Cl 12.11％   C 48.91％，H 2.61％，Cl 11.94％
  实施例138   C12H8ClF3O3·0.3H2O   C 48.36％，H 2.91％   C 48.38％，H 2.99％
  实施例139   C12H8ClF3O3   C 49.25％，H 2.76％，Cl 12.11％   C 49.03％，H 2.99％，Cl 12.44％
  实施例140   C15H14F3NO3   C 57.51％，H 4.50％，N 4.47％   C 57.47％，H 4.70％，N 4.39％
  实施例   C14H11lF3O3·0.25   C，58.24   C，58.55
  实施例编号   式   理论值   测定值
  146   H2O   H，4.01   H，4.08
  实施例147   C14H10ClF3O3·0.25H2O   C，52.03H，3.27   C，51.32H，3.47
  实施例148   C13H9Cl2F3O3   C，45.77；H，2.66；Cl，20.79.   C，45.95；H，2.53；Cl，20.27.
  实施例149   C13H11F3O3   C，57.36％，H，4.07％   C，57.23％，H，3.95％
  实施例150 C14H13O3F3   C，58.74；H，4.58   C，58.75；H，4.45.
  实施例153   C14H13O3F3   C，58.74；H，4.58.   C，58.50；H，4.62.
  实施例154   C16H17O3F3   C，61.14；H，5.45.   C，61.09；H，5.61.
  实施例155 C14H13O3F3   C，58.74；H，4.58.   C，58.65；H，4.88.
  实施例156   C15H15O3F3·1.1H2O   C，56.28；H，5.42.   C，56.13；H，5.07.
  实施例157   C18H16N2O3ClF3·HCl.   C，48.45；H，4.07；N，6.28.   C，48.18；H，4.19；N，6.19.
  实施例158   C15H10N2O3ClF3·1.0HCl.   C，45.59；H，2.81；N，7.81.   C，45.39；H，2.95；N，6.98.
  实施例159   C16H12N2O3ClF3·1.5HCl·0.5CF3COOH   C，42.15；H，2.91；N，5.78.   C，42.36；H，2.95；N，5.34.
  实施例   C18H16N2O3ClF3·   C，46.57；   C，46.87；
  实施例编号   式   理论值   测定值
  160   HCl·1.5H2O   H，4.34；N，6.03.   H，4.49；N，6.19.
  实施例161   C19H12N2O3ClF3·1.5HCl   C，49.24；H，2.94；N，6.04.   C，49.34；H，3.32；N，5.87.
  实施例162-1   C17H14N2O3ClF3·1.5HCl·0.25H2O   C，45.79；H，3.62；N，6.28.   C，45.90；H，4.05；N，6.32
  实施例162-2   C17H14N2O3ClF31.75HCl   C，45.32；H，3.52；N，6.22.   C，45.11；H，3.81；N，6.19.
  实施例163-1   C15H8N2O3ClF3·0.25HCl   C，41.26；H，1.90；N，6.41.   C，41.40；H，2.03；N，6.32.
  实施例163-2   C15H8N2O3ClF3·H2O   C，40.43；H，2.26；N，6.29.   C，40.99；H，2.76；N，5.96.
  实施例164   C18H12O4ClF3   C，56.19；H，3.14.   C，55.96；H，3.23.
  实施例165   C14H12O4ClF3·0.2H2O   C，49.41；H，3.67.   C，49.11；H，3.74.
  实施例166   C14H13O4F3   C，55.63；H，4.34.   C，55.60；H，4.79.
  实施例167-1   C17H11NO4ClF3·0.5H2O   C，51.94；H，3.03；N，3.48.   C，51.73；H，3.06；N，3.55.
  实施例167-2   C17H11NO4ClF3·0.5H2O·0.5TFA   C，47.86；H，2.79；N，3.10.   C，47.69；H，2.75；N，3.08.
  实施例编号   式   理论值   测定值
  实施例168-1   C15H10N2O3ClF3·0.5HCl·0.6TFA   C，40.38；H，2.53；N，5.81.   C，40.05；H，2.30；N，6.00.
  实施例168-2   C15H10N2O3ClF3·1.5HCl   C，43.58；H，2.80；N，6.78.   C，43.34；H，2.78；N，7.58.
  实施例169   C17H10NO4Cl2F3·0.2H2O   C，48.31；H，2.61；N，3.24   C，48.39；H，2.56；N，3.12
  实施例170   C16H10O3ClF3S·0.9H2O   C，49.15；H，3.04.   C，49.13；H，2.79.
  实施例171   C17H19O3F3   C，62.19；H，5.83.   C，62.08；H，6.06.
  实施例172   C15H15O3F3   C，60.00；H，5.04.   C，59.82；H，5.20.
  实施例173   C17H17O3F3   C，62.57；H，5.25.   C，62.56；H，5.50.
  实施例174   C17H16ClO3F3   C，56.60；H，4.47，Cl，9.83.   C，56.50；H，4.39，Cl，10.07
  实施例175   C21H14N2O3ClF3·HCl   C，52.52；H，3.36；N，5.83..   C，52.24；H，3.72，N，5.63
平行式化学概述
使用一个C18管柱(内径2.1毫米×30毫米)及流速为1毫米/分钟的线性梯度(在4.5分钟内自位于0.1％TFA/水中的5％乙腈至位于0.1％TFA/水中的95％乙腈)，进行分析性LCMS逆相色谱分析。将洗提液组合物在含有95％乙腈的0.1％TFA/水中维持4.5分钟至5分钟。LCMS配备有一个二极体阵列检测器、一个质谱检测器(MSD)及一个蒸发光散射检测器。在紫外线二极体阵列检测器之后连接一个分流器，以容许至质谱检测器(MSD)与ELS的流动。使用电喷雾正模式的安捷伦(Agilent)MSD，而获得质量光谱。使用一个内径41.4毫米的C18管柱及其长度为50毫米100毫米或300毫米，进行制备级逆相色谱分析。
通过平行式合成方式所制备的化合物记录于适当的表中，并通过测定纯度、确认分子量、测定分析性HPLC的滞留时间(LC，分钟)及以重量分析方式测定产量，而进行特性分析。使用分析性LCMS逆相分析而测定HPLC滞留时间，并其代表在化合物具有所欲的分子离子的情况下所得的时间。滞留时间是基于在紫外色谱中所观察到的时间。表中所列的分子离子为基线(100％)尖峰，除非另外说明。通过检测所欲分子离子的尖峰及通过在250nm紫外线或通过ELS所检测的对应尖峰的积分，而测定平行式合成法的制备的化合物纯度。纯度是以百分比示的，是所感兴趣的尖峰相较于色谱中所有尖峰的总面积的比值。百分比产生是以最终产物在适宜的纯化作用后的重量测定为基础。
具有6-与8-位置取代作用的化合物库的平行式合成作用
Figure A20048000893903421
X＝氢或氯
R＝如所述
(中间产物与实施例201-261的制备)
乙基6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893903431
第1步骤：2-羟基5-碘代苯甲醛的制备
在20克(91毫摩尔)4-碘代苯酚与25.1克(264毫摩尔)无水二氯化镁于455毫升无水乙腈中的混合物中，添加三乙基胺与低聚甲醛。将混合物加热至回流状态达4小时，让其冷却至室温，并以500毫升的50％盐酸处理。以乙酸乙酯萃取该溶液三次。以盐水清洗混合后的有机萃取物三次，并以无水硫酸镁干燥。将干燥过的有机溶液蒸发，获得一油，其通过以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗提的氧化硅色谱分析加以纯化。将所欲的分液浓缩，获得15克(66％)黄色固体物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
第2步骤：乙基6-碘-2(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在6.0克(24毫摩尔)2-羟基5-碘代苯甲醛与5毫升(33.3毫摩尔)乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯于20毫升无水DMF中的60℃溶液中，一次添加碳酸钾。该混合物于60℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，将固体物滤出，并以乙酸乙酯洗涤。通过添加300毫升的乙酸乙酯而将混合后的溶液稀释，并以盐水清洗。以无水硫酸镁干燥有机层，并蒸发而得一油，其通过以乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗提的氧化硅色谱分析进一步纯化。将所欲的分液浓缩，获得4.7克(49％)淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65-7.55(m，3H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(q，J＝6.6Hz，1H)，4.34(m，2H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)398.9(M+H，100).
乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893903441
第1步骤：3-氯-2羟基-5-碘代苯甲醛的制备
在位于320毫升的乙酸中的24克(96.8毫摩尔)5-碘代水杨醛中，添加过量的氯气。在添加约10克的氯气之后，在溶液中出现白色固体物。将混合物加热至70℃，并搅拌3小时。加热后的溶液是一均质溶液，其在冷却至室温后亦维持如此。将混合物添加至1200毫升的水中，并搅拌1小时。过滤收集所产生的固体物，以水清洗，加以过滤及让其风干而得27.3克的黄色固体物。通过将该物质溶于250毫升的热甲醇中，并添加80毫升的水，而进行该固体物的再结晶作用。在静置过夜之后，收集该晶质固体物及风干而得23.0克(74.2％)的黄色固体物。该产物含有少量的杂质(通过1H NMR测定约为9％)，并未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.78(d，1H，J＝2.1Hz)，7.88(d，1H，J＝1.8Hz)，9.83(s，1H)，11.40(s，1H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)79.5，122.8，123.7，140.3，144.4，156.9，194.8；MS(ESI+)283(M+1，100)；HRMS(EI)m/z calcd for(C7H4O2ICl)281.8945，found 281.8899.
第2步骤：乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在位于16毫升的DMF中的18克(63.7毫摩尔)3-氯-2-羟基-5-碘代苯甲醛中，添加14.3毫升(16.1克，95.6毫摩尔)的乙基三氟巴豆酸酯及9.69克(70毫摩尔)的碳酸钾。将该混合物加热至100℃达2小时。让该混合物冷却，以300毫升的水处理，并以二乙基醚萃取三次。以水清洗混合后的萃取物，并过滤通过一个氧化硅塞(4.5×6公分)。以二氯甲烷清洗该氧化硅塞，将混合后的滤液浓缩，获得10.39克的黄色固体物。自己烷中再结晶而得6.64克(24.1％)这一晶质黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，4.33(m，2H)，5.81(q，1H，J＝6.6Hz)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.0(d，3F，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)13.1，60.8，70.4(q，J＝33.7Hz)，82.6(C-I)，117.7，121.2，121.8，121.9(q，J＝287.2Hz)，133.6，134.9，139.9，147.9，162.0；MS(ESI+)433(M+1，100)；HRMS(EI)m/z计算值(C13H9O3IClF3)431.9237，测定值431.9221.
乙基6-溴-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备。以类似于乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备第2步骤的方式，自5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛制备乙基6-溴-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯。
实施例201
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在180毫克(0.42毫摩尔)的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加100毫克的氢氧化锂-水及5毫升的THF/甲醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物。将该混合物加热至回流状态达30分钟，并让其冷却至室温。在静置过夜之后，该混合物于真空中浓缩，以20毫升的1N盐酸加以处理，并加以搅拌。以二乙基醚萃取该混合物三次，将混合后的萃取物干燥并于真空中浓缩，获得150毫克(88.3％)的灰白色固体物：                                       1H NMR(CDCl3/d6-acetone/400MHz)5.86(q，1H，J＝6.7Hz)，7.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)；19F NMR(CDCl3/d6-acetone/400MHz)-79.2(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)405(M+1，100，one Cl pattern)；HRMS(ES-)m/z计算值(C11H4O3IClF3)402.8840，测定值402.8850.
6-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893903461
X1＝I，Br
X2＝H，Cl
实施例202
6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在氮气环境下，在0.3克(0.75毫摩尔)的乙基6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于10毫升的二甲基乙酰胺中的溶液中，添加87毫克(0.0075毫摩尔)的四(三苯基膦)、0.29克(1.13毫摩尔)的3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸及1.0毫升的2.0M碳酸钠水溶液。在混合物中通入氮气2分钟，之后加热至95℃过夜。在冷却至室温之后，添加50毫升的乙酸乙酯/甲醇的4∶1混合物。在所得的混合物中添加50毫升盐水。以乙酸乙酯萃取产物三次。以盐水清洗混合后的有机层，并以无水硫酸镁干燥。在除去发挥性物质之后，残余物在以乙酯乙酯/己烷(1∶9)洗提的氧化硅管柱上纯化而得0.20克(56％)的淡灰色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.94(s，2H)，7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.46(s，J＝2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(q，J＝6.4Hz，1H)，4.32(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz).MS(ES+)485.0(M+1，100).HRMS(EI)m/z计算值(C21H13F9O3)484.0721，found 484.0687.
第2步骤：6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
在150毫克(0.31毫摩尔)乙基6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于5毫升四氢呋喃中的溶液中，添加51毫克(1.24毫摩尔)氢氧化锂(LiOH·2H2O)于5毫升水中的溶液。将所产生的混合物加热至回流状态达1小时。在冷却至室温之后，除去发挥性物质。以水稀释该残余物，然后在0℃以稀盐酸酸化至pH值为1.5。然后以乙基醚萃取该产物。以无水硫酸镁干燥混合后的萃取物。将干燥后的有机溶液蒸发，获得0.13克(92％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.89(s，2H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(m，1H).MS(ES+)457.0(M+1，100).
通过平行式合成法进行的6-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-2-羧 酸的制备
实施例203
Figure A20048000893903471
6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸酯的制备
所有反应皆在一个铝反应器区(美国密苏里州圣路易J-Kem公司的普列(Prep)反应器)中进行，其配备有一个冷凝器、惰性气体环境及供放置24个容器的空间。0.20克(0.5毫摩尔)的乙基6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于3毫升的无水二甲基乙酰胺中的溶液，是于一个配备有一个中隔螺旋盖的50毫升玻璃离心管中制备。通过在混合物中通过氮气10分钟，而将该溶液脱气。以0.11毫升(0.75毫摩尔)的4-甲氧基苯代硼酸、58毫克(0.1当量，0.05毫摩尔)的四(三苯基膦)-钯(0)及2.0毫升的经脱气的2.0M碳酸钠水溶液(4.0当量，2.0毫摩尔)处理该溶液。以氮气冲洗该溶液，加盖，在配备有一个冷凝器的一个铝反应器区中加热至95℃达16小时，并置于氮气环境下。在冷却至室温之后，添加盐水，并以乙酸乙酯萃取四次。以硫酸钠干燥有机层，加以过滤及在氮气流下干燥。该产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
第2步骤：6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
将第1步骤的产物溶于5毫升乙醇与1毫升THF的混合物中。制备165毫克的氢气化锂单水合物于6毫升水中的溶液，并添加至该酯溶液中。将容器加盖，并加热至80℃达1小时。在冷却至室温之后，使用氮气流将该混合物浓缩。该碱性溶液以3N盐酸酸化至pH值为2，并以乙基醚萃取四次。将有机层混合，以硫酸钠干燥，加以过滤与浓缩。该样品通过逆相色谱分析系统纯化，获得63.2毫克(36％)的黄色固体物：
1H NMR(CDCl3，CD3OD/400MHz)3.78(s，3H)，5.64(q，1H，J＝6.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(s，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.72(s，1H)；MS(ES+)351(M+1，100)；LC-MS purity 100％(UV and ELSD)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C18H12O4F3)349.0682，found 349.0678.
通过平行式合成法进行的6-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸的制备
如上述6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部分所述的，使用平行式合成装置，以乙基6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯或乙基8-氯-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯作为起始物质，而制备第2表中的下列实施例。
第2表：通过平行式合成法1所制备的6-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
第2表
Figure A20048000893903491
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  X2＝H
  204   3.004   327   99   33
  205   2.849   311   99   39
  206   1.838   336   95   48
  207   3.213   341   97   43
  208   3.039   365   99   44
  209   2.971   365   99   37
  203   3.024   351   99   36
  210   3.273   335   99   36
  211   1.537   322   95   19
  212   3.554   363   97   35
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  213   2.657   352   97   39
  214   3.431   371   95   46
  215   3.241   366   95   46
  216   1.470   322   99   29
  217   2.776   360   95   57
  218   2.114   372   99   43
  219   2.786   381   95   43
  220   2.745   383   95   23
  221   3.379   389   95   38
  222   3.368   389   95   32
  X2＝Cl
  223   3.278   355   99   65
  224   3.502   390   99   41
  225   3.353   390   100   42
  226   3.272   373   100   67
  227   3.129   361   99   66
  228   3.059   345   97   73
  229   2.119   370   95   53
  230   3.138   400   95   52
  231   3.132   399   88   62
  232   3.208   385   100   75
  233   3.448   369   99   74
  234   3.734   397   100   74
  235   2.928   386   100   35
  236   3.593   405   100   53
  237   3.437   401   95   77
  238   1.840   356   95   10
  239   2.996   394   95   53
  240   2.502   406   100   7
  241   3.007   415   100   37
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  242   2.740   417   95   44
  243   3.651   423   100   75
  244   3.323   423   100   77
  245   2.983   345   98   75
  246   3.256   385   95   77
1参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC表示色谱分析滞留时间，以分钟计。％纯度是用UV在254nm下测定的。
实施例232
Figure A20048000893903511
8-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
自平行式合成法所制得的试样，通过逆相色谱分析系统加以纯化，获得150.6毫克(75％)的黄色固体物：            1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)3.87(s，3H)，5.85(q，1H，J＝6.3Hz)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(s，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES+)385(M+1，100)
6-烷基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
X1＝碘、溴
X2＝氢、氯
实施例247
Figure A20048000893903521
8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
在500毫克(1.16毫摩尔)的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于3毫升无水DMF中的溶液中，添加0.481克(3.48毫摩尔，3.0当量)的碳酸钾、0.134毫克(0.116毫摩尔，0.1当量)的四(三苯基膦)-钯(O)及1.74毫升(1.75毫摩尔，1.5当量)位于THF中的1M三乙基硼烷溶液。在氮气环境下，将容器加热至110℃达5小时。在冷却至室温之后，以水处理该混合物，并以乙酸乙酯萃取。有机层以水清洗4次及以盐水清洗2次，以硫酸钠干燥，加以过滤并于真空中浓缩。该产物未经进一步纯化即进行下一步骤。
第2步骤：8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自第1步骤的酯溶于5毫升乙醇与1毫升TFH中。制备165毫克的氢氧化锂单水化合物于6毫升水中的溶液，并添加至该酯溶液中。将容器加盖，并加热至80℃达1小时。在冷却至室温之后，使用氮气流将乙醇与四氢呋喃除去。然后，以3N盐酸将该碱性溶液酸化至pH值为2，再以乙酸乙酯萃取四次。将有机层混合，在硫酸钠干燥，加以过滤与除去溶剂。该试样通过逆相色谱分析系统纯化，获得153毫克(70％)的淡褐色固体物：         1H NMR(CDCl3，CD3OD/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.58(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)，6.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.70(s，1H)；MS(ES+)307(M+1，50)；LC-MS purity 95％at 3.026min.(UV)，100％(ELSD)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C13H9O3ClF3)305.0187，found 305.0210.
实施例248
6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用如8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部分所述的方法，制得一褐色固体物(10.2毫克，12％)：1H NMR(CDCl3，CD3OD/400MHz)0.85(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26(m，2H)，1.49(m，2H)，2.47(t，2H，J＝7.6Hz)，5.58(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.95(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，7.65(s，1H)；MS(ES+)301(M+1，100)；LC-MS purity 100％(ELSD)，95％(UV)at 3.263min.
实施例249
Figure A20048000893903532
6-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用如8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部分所述的方法，制得一黄褐色固体物(232.9毫克，50％)：1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.37(m，2H)，1.59(m，2H)，2.53(t，2H，J＝7.8Hz)，5.29(q，1H，J＝6.9Hz)，6.95(d，1H，J＝2.1Hz)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.71(s，1H)；MS(ES+)335(M+1，100)；LC-MS purity 95％ at 3.430min.(UV)，100％(ELSD)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C15H13O3ClF3)333.0500，found 333.0491.
6-被取代的2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893903533
实施例250
Figure A20048000893903541
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在0.86克(2.0毫摩尔)的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加46毫克(0.040毫摩尔)的四(三苯基膦)-钯(0)、6毫升的脱气甲苯及0.64毫升(0.69克，2.2毫摩尔)的三丁基(乙炔基)锡。将经搅拌的混合物加热至回流状态达3小时。让反应冷却之后，该混合物以20％氟化铵水溶液清洗，并以二乙基醚萃取水层三次。将混合后的萃取物过滤通过氧化硅，并以二乙基醚清洗该氧化硅，有机分液于真空中浓缩。通过色谱分析的纯化作用(70克氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)，获得一固体物，其经己烷研制而得0.50克(75.6％)的晶质固体物：1HNMR(d6-acetone/400MHz)1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，3.73(s，1H)，4.32(m，2H)，6.04(q，1H，J＝6.9Hz)，7.60(m，2H)，7.90(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)331(M+1，100，one Cl pattern).
第2步骤：8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
在450毫克(0.36毫摩尔)的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加9毫升的THF/甲醇(7∶2)的溶剂混合物，接着添加位于1毫升水中的172毫克的氢氧化锂-水。该混合物在室温中搅拌30分钟。将混合物浓缩，以10毫升的水处理，并以浓盐酸(约0.4毫升)酸化。该产物自溶液中排油产生，并以二乙基醚萃取三次。将混合后的萃取物干燥及浓缩，获得0.32克的粗制黄色固体物。进行色谱分析(C18，吉尔森(Gilson)10×4公分，每次50毫克及共注入7次)，获得0.18克(43.7％)的白色固体物：
1H NMR(d6-acetone/400MHz)3.74(s，1H)，6.03(q，1H，6.8Hz)，7.61(m，2H)，7.92(s，1H)；13C NMR(d6-acetone/400MHz)72.0(q，J＝33.2Hz)，80.0，81.6，118.3，119.6，121.7，121.8(q，J＝0.7Hz)，124.2(q，J＝286.6Hz)，132.5，136.1，136.7，149.9，164.6；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)303(M+1，27)，291(65)，289(51)，235(100)，233(79)；MS(ES-)301(M-1，100)，303(35)；HRMS(EI-)m/z calcd for(C13H5O3ClF3)300.9874，found 300.9837.
通过平行式合成法进行的8-氯-6-被取代的-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
如上所述乙基8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯部分所述，使用平行式合成装置及各反应以1.0毫摩尔的规模进行，而制备第3表中的下列实施例。
第3表：通过平行式合成法1的制备的8-氯-6-被取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
第3表
Figure A20048000893903551
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  251   3.54   305   98.7   23
  252   4.20   379   ＞99   13.4
  253   2.91   304   77.4   -
  254   3.09   321   ＞99   12.4
  255   3.69/3.772   319   ＞99   3.1
  256   3.65   317   ＞99   28.9
1：参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC表示色谱分析滞留时间，以分钟计。％纯度是用UV在254nm下测定的。
2：得到E与Z异构物的1∶1混合物(根据HNMR与LCMS测定)，混合收率为3.1％。
6-被取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893903561
实施例257
Figure A20048000893903562
6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2- (三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在氮气环境下，在0.4克(1.0毫摩尔)乙基6-溴-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、45毫克(0.2毫摩尔)乙酸钯、122毫克(0.4毫摩尔)三-邻甲苯基膦、451毫克(5.5毫摩尔)乙酸钠的混合物中，添加6毫升的无水二甲基甲酰胺，接着添加107毫克(1.5毫摩尔)丙烯酰胺。所得的混合物在110℃振荡85小时。LC-MS显示反应已完成。在反应中添加50毫克的乙酸乙酯。以盐水清洗所产生的有机溶液，以无水硫酸镁干燥。在除去发挥性物质之后，通过逆相色谱分析纯化残余物，获得0.23克灰白色固体物，其继续用于下一步骤。
第2步骤：6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自第1步骤的产物溶于3毫升THF中，并以位于3毫升水中的0.13克(2.55毫摩尔)氢氧化锂水合物处理。以3毫升乙醇处理该混合物，并加热至80℃达2小时。除去发挥性物质；在0℃，以稀盐酸将该残余物酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取该产物，以盐水清洗及以无水硫酸镁干燥。将有机分液浓缩，获得0.169克(48.6％)的灰白色固体物：
1H NMR(DMSO/300MHz)7.87(s，1H)，7.70(d，J＝2.1HZ，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，6.63(d，J＝15.9，1H)，5.96(q，J＝6.6Hz，1H).MS(ESI+)348.0(M+1，100).MS(ES-)346.0(M-1，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C14H8ClF3NO4)：346.0088，found 346.0078.
实施例258
Figure A20048000893903571
8-氯-6-[(1E)-辛-1-烯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
8-氯-6-[(1E)-辛-1-烯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的 制备
通过6-[(1E)--3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备的方法，制备该实施例。制得55毫克黄色固体物，产量为14.1％，而纯度为100％。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.70(s，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98(s，J＝1.8Hz，1H)，6.16-5.98(m，2H)，5.65(q，J＝6.6Hz，1H，)，2.06(m，2H)，1.34-1.16(m，8H)，0.76(m，3H).MS(ESI+)389.1(M+1，100).MS(ES-)387.1(m-1，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C19H19ClF3O3)：387.0969，found387.0963.
实施例259
Figure A20048000893903581
8-氯-6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
8-氯-6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
通过用于6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备的方法，制备该实施例。制得140毫克黄色固体物，产量为34.1％，而纯度为100％。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.73(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.23(s，1H)，6.98-6.77(m，4H)，5.79(q，J＝6.6Hz，1H)，3.82(s，3H).MS(ESI+)411.0(M+1，100).MS(ES-)409.0(M-1)，HRMS(ES-)m/zcalcd for(M-H；C20H13ClF3O4)：409.0449，found 409.0428.
实施例260
8-氯-6-[(E)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
8-氯-6-[(E)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
通过用于6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备的方法，制备该实施例。制得130毫克白色固体物，产量为35％，而纯度为94％。
1H NMR(CD3OD/300MHz)8.84(s，1H)，7.61(s，2H)，7.52-7.22(m，4H)，7.21(s，1H)，6.93(d，J＝14.7Hz 1H)，5.70(q，J＝6.6Hz，1H).MS(ESI+)371.0(M+1，100).
实施例261
Figure A20048000893903591
8-氯-6-(3-氧代-丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
8-氯-6-(3-氧代-丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
通过用于6-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备的方法，制备该实施例。制得130毫克灰白色固体物，产量为37.3％，而纯度为95％。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.84(s，1H)，7.28(s，1H)，7.05(s，1H)，5.81(q，J＝6.6Hz，1H)，2.83(m，4H)，2.20(s，3H).MS(ESI+)291.0(M-58，100)，371.0(M+23，52)，349.0(M+1，40).MS(ES-)347.0(M-1，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C15H11ClF3O4)：347.0292，found 347.0296.
具有6-与8-位置取代作用的化合物库的平行式合成作用
R＝如所述
(中间产物与实施例262-356的制备)
通过Sonagashira偶合作用进行6-氯-8-炔基-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893903601
实施例262
6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在0.150克(0.347毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加20毫克(0.017毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、6.6毫克(0.035毫摩尔)的碘化铜(I)、3毫升的脱气甲苯、0.15毫升(1.041毫摩尔)的脱气TEA及0.066毫升(0.521毫摩尔)的4-乙炔基甲苯。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，将所得的油过滤通过氧化硅。以己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷清洗该氧化硅，将净化分液混合，获得0.114克的晶质固体物：MS(ES+)421(M+1，100)。
第2步骤：6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸的制备
在0.114克(0.271毫摩尔)的乙基6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加1.5毫升的THS/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加22毫克(0.524毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物在室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，以2毫升的水处理，并以0.5N盐酸酸化。该产物自溶液中沉淀出，并以清洗三次。将所产生的固体物干燥，获得0.103克(二步骤产量76％)的粗制绿色固体物：
1H NMR(d4-DMF/400MHz)2.36(s，3H)，6.11(q，1H，J＝7.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.66(d，1H，J＝2.4Hz)，7.74(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(s，1H)；MS(ES+)393(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C20H12O3ClF3)391.0343，found 391.0294.
计算值为391.0343，测定值为391.0294。
通过并行方法进行6-氯-8-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备如6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置及视需要采用过滤作用、萃取作用或逆相色谱分析加以纯化，而制备第4表中的下列实施例。
第4表：采用平行式合成法1所制备的6-氯-8-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
                         第4表
Figure A20048000893903621
  实施例   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  262   4.160   393   391.0294   100   76
  263   2.832   347   345.0132   100   50
  264   3.323   387   385.0454   100   23
  265   2.260   360   360.06452   97   43
  266   2.242   346   346.04962   100   25
  267   2.597   388   371.06667   100   38
  268   3.110   394   412.05903   100   16
  269   3.956   409   407.0303   100   66
  270   2.725   333   330.9957   99   67
  271   2.133   332   332.03242   736   72
  272   3.419   395   393.0154   97   38
  273   2.970   361   359.0311   98   70
  274   3.266   347   345.0139   99   25
  275   2.732   347   344.9741   ＞95   17
  276   2.5414   345   343.0314   100   70
  277   2.9604   393   391.0338   100   40
  278   3.0944   447   445.0100   100   54
  279   1.5854   394   394.04382   100   53
  280   3.1954   385   383.0675   100   66
  281   2.7844   407   405.0526   100   76
  282   2.4764   409   407.0296   100   72
  283   1.7644   373   371.0281   100   8
  284   1.6714   380   380.02912   96   50
  实施例   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  285   2.7214   397   395.0100   100   43
  286   2.8404   413   410.9804   100   58
  287   3.1384   475   474.9208   100   22
  288   1.9364   411   411.0736   100   13
  289   1.8624   370   387.06885   100   24
1：参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC表示色谱分析滞留时间，以分钟计。HRMS是指采用电子喷雾负模式的高解析质量光谱所观察到的分子离子(M-H)。％纯度是采用ELS检测法测定。
2：电子喷雾正模式，M+1离子。
3：电子喷雾正模式，M+H+H2O离子。
4：以自0分钟的位于0.1％TFA/水中的40％乙腈至4.5分钟的95％乙烯的线性梯度，测定滞留时间。
5：电子喷雾正模式，M+NH4离子。
6：采用254nm紫外线测得100％的纯度。
7：电子喷雾正模式，M-NH3离子。
实施例290
Figure A20048000893903631
6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
将0.50克(1.160毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、67毫克(0.058毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、22毫克(0.116毫摩尔)的碘化铜(I)、10毫升的脱气甲苯及0.484毫升(3.48毫摩尔)的脱气TEA的混合物，冷却至-78℃，并以过量的缩合气态丙炔处理。该混合物于-78℃搅拌30分钟，并让其回温至室温。然后将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将所得的油过滤通过氧化硅。以己烷与二氯甲烷清洗该氧化硅，将净化分液混合，获得0.320克(80％)的晶质固体物：1H NMR(CDCl3/400MHz)1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，2.09(s，3H)，4.27-4.35(m，2H)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，7.10(d，1H J＝2.4Hz)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.59(s，1H)；MS(ES+)345(M+1，100).
第2步骤：6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
在0.320克(1.01毫摩尔)的乙基6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加5毫升的THF/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加64毫克(1.52毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物于60℃中搅拌2小时。将混合物浓缩，以水处理及以0.5N盐酸酸化。该产物自溶液中沉淀出，并以水清洗三次。将所产生的固体物干燥，获得0.050克(16％)的褐色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.83(s，3H)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，6.89(d，1H J＝2.4Hz)，7.03(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(s，1H)；MS(ES-)315(M-1，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(C14H8O3ClF3)315.0030，found315.0048.
计算值为315.0030，测定值为315.0048。
实施例285
Figure A20048000893903641
6-氯-8-[(4-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-[(4-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在0.350克(0.809毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加47毫克(0.040毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、15毫克(0.081毫摩尔)的碘化铜(I)、5毫升的脱气甲苯、0.338毫升(2.43毫摩尔)的脱气TEA及0.139毫升(1.21毫摩尔)的1-乙炔基-4-氟苯。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得一晶质固体物：MS(ES+)425(M+1，100)
第2步骤：6-氯-8-[(4-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
在0.344克(0.809毫摩尔)的乙基6-氯-8-[(4-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加5.0毫升的THF/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加51毫克(1.21毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物于60℃中搅拌2小时。将混合物浓缩，以水稀释及以0.5N盐酸酸化。采用逆相色谱分析纯化粗制物质，获得0.138克的黄色晶质固体物(2步骤产量43％)：1H NMR(d4-DMF/400MHz)6.11(q，1H，J＝7.2Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.64-7.69(m，3H)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(s，1H)；MS(ES-)395(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H9O3ClF4)395.0093，found395.0100.
计算值为395.0093，测定值为395.0100。
实施例291
Figure A20048000893903651
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
将1.00克(2.31毫摩尔)乙烯6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、134毫克(0.116毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、44毫克(0.231毫摩尔)的碘化铜(I)、20毫升的脱气甲苯及0.965毫升(6.94毫摩尔)的脱气TEA的混合物，冷却至-78℃，并以过量的缩合气态1-丁炔处理。该混合物于-78℃搅拌30分钟，并让其回温至室温及搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得0.768克(93％)的晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，2.45(q，2H，J＝7.6Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz)，7.59(s，1H)；MS(ES+)359(M+1，100).
第2步骤：8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
在0.768克(2.14毫摩尔)的乙基8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加11毫升的THF/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加135毫克(3.22毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物于60℃中搅拌2小时。将混合物浓缩，以水处理及以0.5N盐酸酸化。采用逆相色谱分析纯化粗制物质，获得0.575克(81％)的黄色晶质固体物：1H NMR(CDCl3/400MHz)1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，2.46(q，2H，J＝7.6Hz)，5.74(q，1H J＝6.8Hz)，7.16(d，1H，J＝2.8Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，7.81(s，1H)；MS(ES+)331(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C15H10O3ClF3)329.0187，found329.0202.
计算值为329.0187，测定值为329.0202。
实施例292
Figure A20048000893903671
6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在0.502克(1.161毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加67毫克(0.060毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、22毫克(0.116毫摩尔)的碘化铜(I)、10毫升的脱气甲苯、0.484毫升(3.48毫摩尔)的脱气TEA及0.199毫升(1.74毫摩尔)的2-氯苯基乙炔。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得0.440克(89％)晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，4.26-4.38(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.8Hz)，7.08-7.15(m，2H)，7.18(d，1H J＝2.4Hz)，7.31-7.37(m，1H)，7.45(d，1H，J＝2.4Hz)，7.49-7.53(m，1H)，7.63(s，1H)；(ES+)425(M+1，100).
第2步骤：6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
在0.387克(0.911毫摩尔)的乙基6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加5.0毫升的THF/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加57毫克(1.37毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物于60℃中搅拌2小时。将混合物浓缩，以水稀释及以0.5N盐酸酸化。采用逆相色谱分析纯化粗制物质，获得0.289克(80％)的黄色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)5.80(q，1H，J＝6.4Hz)，7.09-7.16(m，2H)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.32-7.38(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.83(s，1H)；MS(ES+)397(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H9O3ClF4)395.0093，found 395.0094.
计算值为395.0093，测定值为395.0094。
实施例293
6-氯-8-[(3-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第一步骤：乙基6-氯-8-[(3-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在0.502克(1.161毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加67毫克(0.060毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、22毫克(0.116毫摩尔)的碘化铜(I)、10毫升的脱气甲苯、0.484毫升(3.48毫摩尔)的脱气TEA及0.199毫升(1.74毫摩尔)的3-氟苯基乙炔。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得0.440克(89％)晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，4.28-4.37(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.8Hz)，7.04-7.09(m，1H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，7.20-7.23(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.44(d，1H，J＝2.8Hz)，7.63(s，1H)；MS(ES+)425(M+1，100).
第2步骤：6-氯-8-[(3-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
在0.440克(1.036毫摩尔)的乙基6-氯-8-[(3-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加5.2毫升的THF/乙醇/水(7∶2∶1)的溶剂混合物，接着添加65毫克(1.55毫摩尔)的氢氧化锂-水。该混合物于60℃中搅拌2小时。将混合物浓缩，以水稀释及以0.5N盐酸酸化。采用逆相色谱分析纯化粗制物质，获得0.387克(94％)的黄色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)5.79(q，1H，J＝6.4Hz)，7.04-7.09(m，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.50(d，1H，J＝2.4Hz)，7.84(s，1H)；MS(ES+)397(M+1，100)；HRMS (ES-)m/z calcd for(C19H9O3ClF4)395.0093，found 395.0092.
计算值为395.0093，测定值为395.0092。
实施例294
Figure A20048000893903691
乙基6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
在2.000克(4.624毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加267毫克(0.231毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、88毫克(0.462毫摩尔)的碘化铜(I)、40毫升的脱气甲苯、1.930毫升(13.87毫摩尔)的脱气TEA及0.762毫升(6.94毫摩尔)的苯基乙炔。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得1.648克(88％)的黄色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.4Hz)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34-7.37(m，3H)，7.45(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.63(s，1H)；MS(ES+)407(M+1，100)；MS(EI)406(M+，39)，337(100)，309(45).
实施例295
乙基6-氯-8-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
在2.000克(4.624毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加267毫克(0.231毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、88毫克(0.462毫摩尔)的碘化铜(I)、40毫升的脱气甲苯、1.930毫升(13.87毫摩尔)的脱气TEA及0.880毫升(6.94毫摩尔)的4-乙炔基甲苯。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得1.193克(61％)的黄色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，2.36(s，3H)，4.28-4.37(m，2H)，5.82(q，1H，J＝6.8Hz)，7.14-7.17(m，3H)，7.41-7.43(m，3H)，7.62(s，1H)；MS(ES+)421(M+1，100)；MS(EI)420(M+，42)，351(100)，323(49).
实施例296
Figure A20048000893903702
乙基6-氯-8-[(4-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
在2.000克(4.624毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加267毫克(0.231毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、88毫克(0.462毫摩尔)的碘化铜(I)、40毫升的脱气甲苯、1.930毫升(13.87)的脱气TEA及0.833克(6.94毫摩尔)的1-乙炔基-4-氟苯。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得1.804克(92％)的黄褐色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.82(q，1H，J＝6.8Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.63(s，1H)；MS(ES+)425(M+1，100)；MS(EI)424(M+，34)，355(100)，327(55).
实施例297
Figure A20048000893903711
乙基6-氯-8-(3-甲基丁-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
在2.000克(4.624毫摩尔)乙基6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加267毫克(0.231毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、88毫克(0.462毫摩尔)的碘化铜(I)、40毫升的脱气甲苯、1.930毫升(13.87毫摩尔)的脱气TEA及0.473克(6.94毫摩尔)的3-甲基-1-丁炔。该混合物于室温中搅拌过夜。将混合物浓缩，所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得1.573克(91％)的黄色晶质固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.26(d，6H，J＝6.8Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，2.80(septet，1H，J＝6.8Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.59(s，1H)；MS(ES+)373(M+1，100)；MS(EI)372(M+，22)，303(100)，275(35).
王氏(Wang)树脂6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的 制备
Figure A20048000893903721
在53克(63.6毫摩尔)溴代-王氏(Wang)树脂(4-(溴甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯，NovaBiochem公司型录#01-64-0186，1.20meq/克)于1公升无水二甲基乙酰胺中的稠浆中，添加31.1克(95.5毫摩尔)碳酸铯与38.62克(95.5毫摩尔)6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。该稠浆于室温中搅拌过夜。过滤该混合物，该树脂各以DMF、甲醇及二氯甲烷清洗三次。将所收集的树脂风干，获得73.75克的黄白色树脂。以1.00毫升的六甲基二硅氧烷于CDCl3/TFA(1∶1)中的5.85M溶液处理73.4毫克的树脂，而采用直接解离NMR测定树脂吸附量。1小时之后，收集滤液，并以量少量的CDCl3清洗树脂三次。采用NMR分析混合后的滤液，以提供吸附量及树脂分析：直接解离1H NMR loading＝1.071meq/g；
1H NMR(CDCl3+TFA/400MHz)5.79(q，1H，J＝6.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(m，2H).
采用铃木(Suzuki)偶合作用进行6-氯-8-芳基-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
实施例298
Figure A20048000893903732
6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在0.400克(0.428毫摩尔)的王氏(Wang)树脂6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加50毫克(0.043毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、0.180克(1.285毫摩尔)的4-氟苯基代硼酸、0.857毫升的碳酸钾(脱气的2M溶液)及4毫升的脱气DMF。将反应混合物加热至100℃达18小时。将反应混合物转移，并依下列方式清洗：DMF(5次)、水(5次)、甲醇(5次)及二氯甲烷(5次)。该树脂以2毫升的1∶1的TFA∶二氯甲烷处理30分钟。收集滤液，并重复该项处理。以二氯甲烷清洗树脂(2次)，将所有滤液混合及加以浓缩。所得的油采用逆相色谱分析加以纯化，获得0.055克(34％)的黄色晶质固体物：1H NMR(CDCl3/400MHz)5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，7.10-7.15(m，2H)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42-7.47(m，2H)，7.90(s，1H)；MS(ES+)373(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C17H9O3ClF4)371.0093，found 371.0067.
采用平行式合成法进行的6-氯-8-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
如上述6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置及视需要采用逆相色谱分析加以纯化，而制备第5表中的下列实施例。
第5表：采用平行式合成法所制备的6-氯-8-芳基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
                         第5表
Figure A20048000893903741
  实施例   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  298   2.391   373   371.0067   100   34
  299   2.705   407   404.9710   100   25
  300   3.055   423   420.9372   100   44
  301   2.960   423   420.9399   100   38
  302   2.389   373   371.0084   100   34
  303   2.631   389   386.9831   100   37
  304   2.478   369   367.0361   100   36
  305   2.594   369   367.0321   100   38
  306   2.604   369   367.0303   100   33
  307   2.674   423   421.0025   100   40
  308   2.742   423   421.0016   100   43
  309   2.582   399   397.0485   100   18
  310   2.809   439   437.0014   100   37
  311   2.070   380   378.0154   100   24
  312   2.051   383   381.0119   100   14
  313   2.585   399   397.0439   100   4
  314   3.3552   399   397.0470   100   11
  315   2.040   383   381.0160   100   15
  316   3.059   491   489.0095   100   32
  317   2.1682   356   354.0106   100   6
  318   2.448   423   421.0026   100   11
  319   2.860   415   -   100   22
  320   2.389   401   399.0082   100   19
  321   2.100   380   378.0138   100   23
  322   1.215   356   354.0174   100   18
  323   2.501   391   388.9970   100   39
  324   1.718   399   397.0072   99   3
  325   2.860   383   381.0519   100   28
  326   3.030   397   395.0640   100   15
  327   3.239   411   409.0766   100   38
  实施例   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  328   3.5822   383   381.0549   100   38
  329   3.3292   414   412.0220   100   43
  330   3.808   431   429.0453   100   36
  331   4.0552   411   409.0775   100   41
  332   3.382   419   416.9866   100   20
  333   3.0062   397   395.0312   100   34
  334   3.6612   383   381.0509   100   42
  335   3.519   387   385.0288   100   38
  336   2.3272   384   384.06433   100   20
  337   3.2102   413   411.0242   100   18
  338   3.6192   383   381.0498   100   40
  339   2.5292   428   428.04973   100   13
  340   2.6402   385   383.0324   100   17
  341   1.295   384   384.06433   92   5
  342   1.7552   371   369.0152   100   4
  343   2.461   439   437.0397   100   22
  344   2.0072   394   392.0304   100   1
  345   3.0832   413   411.0199   100   30
  346   3.9032   403   400.9926   100   39
  347   2.8582   425   423.0201   100   9
  348   2.6562   399   397.0095   100   4
  349   3.6432   387   382.0242   100   31
  350   3.0992   445   443.0473   100   4
  351   2.6092   412   412.05533   100   12
  352   3.7992   439   436.9999   100   4
  353   2.8242   427   425.0346   100   5
  354   3.0692   397   395.0280   100   11
  355   3.3222   403   -   100   27
  356   3.6232   399   397.0442   99   58
  357   4.2292   411   409.0797   100   35
  实施例   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  358   2.6702   448   465.04914   100   13
  359   3.4952   427   425.0360   100   33
  360   2.5902   412   425.0588   100   18
  361   3.9712   447   445.0463   100   18
  362   3.6712   413   411.0573   100   23
  363   1.8952   370   368.0321   100   15
  364   3.2682   361   358.9743   100   3
  365   3.2602   400   398.0000   100   39
  366   1.9422   370   370.04623   100   25
  367   2.4932   398   398.08033   100   34
  368   3.5532   427   425.0385   100   30
  369   2.4882   428   428.05303   100   16
1：参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC是指以自0分钟的位于0.1％TFA/水中的40％乙腈至4.5分钟的95％乙腈的线性梯度，所测定的色谱分析滞留时间。HRMS是指采用电子喷雾负模式的高解析质量光谱所观察到的分子离子(M-H)。％纯度是采用ELS检测法测定。
2：LC是指以自0分钟的位于0.1％TFA/水中的5％乙腈至4.5分钟的95％乙腈的线性梯度，所测定的色谱分析滞留时间。
3：电子喷雾正模式，M+1离子。
4：电子喷雾正模式，M+NH4离子。
实施例319
6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。采用平行式合成法制得的试样，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.039克(22％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，3.00(q，2H，J＝7.2Hz)，5.68(q，1H，J＝6.8Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34-7.41(m，5H)，7.81(s，1H)；MS(ES+)415(M+1，100).
实施例323
Figure A20048000893903782
6-氯-8-(3，5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(3，5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。自平行式合成法所制得的试样，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.066克(39％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，6.82-6.87(m，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.8Hz)，7.91(s，1H)；MS(ES-)389(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C17H8O3ClF5)388.9998，found 388.9970.
实施例335
Figure A20048000893903791
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。自平行式合成法所制得的试样(0.536毫摩尔的规模)，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.079克(38％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)2.32(d，3H，J＝1.6Hz)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，7.13-7.16(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.89(s，1H)；MS(ES+)387(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C18H11O3ClF4)385.0249，found 385.0288.
计算值为385.0249，测定值为385.0288。
实施例334
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。自平行式合成法所制得的试样(0.536毫摩尔的规模)，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.087克(42％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.28(t，3H，J＝7.6Hz)，2.70(q，2H，J＝7.6Hz)，5.68(q，1H，J＝6.8Hz)，7.21(d，1H，J＝2.8Hz)，7.27-7.29(m，2H)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39-7.41(m，2H)，7.82(s，1H)；MS(ES+)383(M+1，100)；HRMS(ES-)m/zcalcd for(C19H14O3ClF3)381.0500，found 381.0509.
计算值为381.0500，测定值为381.0509。
实施例346
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。自平行式合成法所制得的试样(0.536毫摩尔的规模)，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.085克(39％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.36(s，3H)，5.73(q，1H，J＝6.8Hz)，7.21-7.23(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.32-7.35(m，3H)，7.75(s，1H)；MS(ES-)401(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C18H11O3Cl3F3)400.9954，found400.9926.
计算值为400.9954，测定值为400.9926。
实施例356
Figure A20048000893903802
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备。自平行式合成法所制得的试样(0.536毫摩尔的规模)，使用逆相色谱分析加以纯化，获得0.124克(58％)的黄色晶质固体物。
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.20(s，3H)，3.84(s，3H)，5.74(q，1H，J＝6.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25-7.29(m，4H)，7.76(s，1H)；MS(ES+)399(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H14O4ClF3)397.0449，found397.0442.
计算值为397.0449，测定值为397.0442。
具有6-与7-位置取代作用的化合物库的平行式合成作用
X＝氢或氯
R＝如所述
(中间产物的制备与实施例370-483的合成)
乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893903812
第1步骤：5-氯-4-氟-2-羟基苯甲醛的制备
在4-氯-3-氟苯酚(25克，171毫摩尔)中，添加甲磺酸(130毫升)，并该混合物于室温中搅拌。使用冰水浴，以将搅拌后的混合物温度降至10℃。以一勺3克的方式分次添加环六亚甲基四胺(47.8克，341毫摩尔)，让固体物溶解，并将温度维持于40℃以下。在90分钟后添加完成。留意：若添加过快，该固体物将以放热方式与酸反应及分解。将混合物加热至100℃。在70℃时，观察到反应混合物颜色的变化及一个固体的形成。一旦温度达到100℃，将加热套移开，并让混合物冷却至室温。将反应混合物倒入1公升的冰水中，并以二氯甲烷萃取3次。将混合后的萃取物过滤通过一个氧化硅塞(4.5×9公分)，以附加的二氯甲烷清洗，并浓缩而得粗制的黄色固体物。进行库格罗(Kugelrohr)蒸馏作用(100毫托，60℃)，获得18.06克(60.6％)的白色固体    1H NMR(CDCl3)6.79(d，1H，J＝10.3Hz)，7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，9.80(s，1H)，11.23(d，1H，J＝1.5Hz).
第2步骤：乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在位于25毫升DMF中的来自第1步骤的醛(17.46克，100毫摩尔)中，添加碳酸钾(15.2克，110毫摩尔)。搅拌该混合物，加热至70℃，并以乙基-三氟巴豆酸酯(22.4毫升，150毫摩尔)处理。在2小时之后，将混合物加热至95℃。在总共4小时之后，添加附加的16毫升乙基三氟巴豆酸酯，该混合物于95℃搅拌4小时及于室温中搅拌12小时。采用LCMS显示反应完成。以300毫升的1N盐酸处理该混合物，并以乙酸乙酯萃取4次。将混合后的萃取物过滤通过一个氧化硅塞(4.5×6公分)，以附加的二氯甲烷清洗氧化硅塞。将萃取物浓缩，以冷的甲醇研制粗制产物，收集固体物及风干而得19.1克的黄褐色固体物。将母液浓缩，将其溶于二氯甲烷，并依循上述的相同程序过滤通过一个新的氧化硅塞，获得第二批的4.1克的固体物。以水稀释母液，并收集固体物而得第三批的3.16克的固体物。总产量为26.36克(81.2％)。采用1H NMR分析显示：第一与第二批产物的纯度高于95％，而第三批产物的纯度高于90％。
1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，4.33(m，2H)，5.71(q，1H，J＝6.7Hz)，6.82(d，1H，J＝9.4Hz)，7.28(d，1H，7.9Hz)，7.63(s，1H).19FNMR(CDCl3)-78.9(d，3F，J＝6.7Hz)，-106.7(t，1F，J＝8.7Hz).13CNMR(CDCl3)14.2，61.7，70.9(q，C2，J＝33.3Hz)，105.5(d，C8，J＝25.5Hz)，114.9(d，J＝18.7Hz)，116.4，117.1，123.1(q，CF3，J＝287.2Hz)，130.4(d，J＝1.5Hz)，134.9(d，J＝1.9Hz)，152.9(d，J＝11.4Hz)，160.1(d，C7，J＝255.2Hz)，163.4(C＝O)；MS(ES+)325(M+1，100).
6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893903831
实施例370
Figure A20048000893903832
6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在位于2.5毫升DMF中的325毫克(1.0毫摩尔)乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加172毫克(1.1毫摩尔)的2-氯-4，5-二甲基苯酚与193.5毫克(1.4毫摩尔)碳酸钾。该悬浮液在一个加盖的管形瓶中制备，并置于一个配备有振荡器的铝加热区中。将铝加热区加热至110℃达16小时。在管形瓶冷却之后，该混合物以10毫升的水与2毫升的二乙基醚处理。将有机层除去，并以二乙基醚萃取水层2次。将混合后的有机萃取物过滤通过5克氧化硅，以10毫升的二乙基醚清洗氧化硅。在氮气流下浓缩滤液，获得灰白色固体物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3/300MHz)1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，2.25，(s，3H)，2.27(s，3H)，4.32(m，2H)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，6.27(s，1H)，6.93(2，1H)，7.25(s，1H)，7.33(s，1H)，7.66(s，1H)；19F NMR(CDCl3/300MHz)-78.9(d，3F，J＝6.2Hz).
第2步骤：6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
在位于一适宜管形瓶中的第1步骤的浓缩产物中，添加400毫升(毫摩尔)的氢氧化锂单水合物、1毫升水、2毫升甲醇及7毫升THF。将管形瓶加盖及置于一个铝加热区中，将铝加热区加热至100℃达30分钟。在管形瓶冷却至室温之后，该混合物以5毫升的1N盐酸与2毫升的二乙基醚处理。采用在氮气流下蒸发除去溶剂，而将混合后的有机萃取物浓缩，接着在真空中浓缩，获得150毫克(34.6％)黄色固体物：
1H
NMR(CDCl3/300MHz)2.26(s，3H)，5.64(q，1H，J＝6.8Hz)，6.27(s，1H)，6.94(s，1H)，7.26(s，1H)，7.3H(s，1H)，11.28(hs，1H)；MS(ES-)431(M-1，100)；HRMS(ES-)m/zcalcd for(M-H；C19H12Cl2F3O4)431.0059，found 431.0048.
计算值为431.0059，测定值为431.0048。
采用平行式合成法进行的6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
如上述-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置及各反应以1.0或0.5毫摩尔的规模进行，而制备第6表中的下列实施例。产物视需要采用逆相色谱分析(C18管柱，40毫米内径×100毫米，梯度位于水中的乙腈/0.1％TFA)加以纯化。
第6表：采用平行式合成法1所制备的6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度、质量光谱数据及HPLC滞留时间。
第6表
Figure A20048000893903851
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  370   4.304   433   95   34.6
  371   3.581   399   89   76.1
  372   3.377   417   99   79.1
  373   3.636   419   99   78.0
  374   3.793   453   99   79.1
  375   3.704   413   83   71.7
  376   3.555   399   95   82.5
  377   3.38   385   99   80.2
  378   3.587   399   94   77.2
  379   3.363   385   99   68.8
  380   2.295   414   94   68.7
  381   3.888   445   99   40.3
  382   3.837   425   94   82.1
  383   3.768   413   91   81.9
  384   3.748   4532   85   62.2
  385   3.712   413   94   70.1
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  386   3.736   413   94   82.6
  387   3.829   427   94   75.9
  388   3.525   4633   99   76.9
  389   3.868   427   96   85.1
  390   3.666   411   96   76.3
  391   3.111   389   99   67.0
  392   3.347   385   94   70.5
  393   2.216   436   99   13.1
  394   2.996   406   91   49.8
  395   3.305   415   99   68.3
  396   2.801   386   93   45.8
  397   1.895   386   99   48.7
  398   3.812   443   99   68.6
  399   3.151   389   97   60.6
  400   2.964   415   99   64.3
  401   3.024   389   99   62.1
  402   2.811   431   99   63.0
  403   3.669   477   99   58.6
  404   3.227   435   99   61.1
  405   3.376   403   99   69.9
  406   3.558   451   97   54.6
  407   3.825   433   92   72.5
  408   3.631   419   95   66.7
  409   3.345   403   95   68.3
  410   2.717   4503   99   52.4
  411   3.099   407   99   67.9
  412   3.893   433   99   70.4
  413   3.501   439   99   62.2
  414   3.956   6052   99   67.8
  415   3.691   5274   93   71.1
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  416   3.25   4493   99   61.3
  417   3.809   475   99   53.6
  418   3.651   439   99   64.3
  419   3.71   4993   99   59.5
  420   3.328   4673   99   70.2
  421   3.317   4673   99   53.9
  422   3.317   4853   91   74.6
  423   3.587   4532   99   0.0
  424   2.78   426   99   0.0
  425   3.069   430   99   0.0
  426   3.893   422   77   2.7
  427   3.878   436   74   1.7
  428   3.506   512   95   7.4
  429   3.319   421   91   2.0
  430   2.838   406   89   17.3
  431   3.312   4503   95   16.0
  432   3.836   490   92   4.8
  433   3.33   423   99   36.9
  434   3.993   427   99   21.6
  435   3.885   413   99   27.2
  436   3.516   473   74   27.0
  437   3.469   423   99   33.6
  438   3.136   407   99   41.7
  439   3.445   457   99   40.7
  440   3.334   403   99   34.5
  441   3.651   399   99   28.5
  442   3.674   419   99   23.6
  443   3.582   4673   99   37.7
  444   3.433   403   99   36.1
  445   3.74   473   99   18.4
  实施例   LC(滞留时间)   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  446   3.858   461   99   31.5
  447   3.957   481   99   28.7
  448   3.151   4295   99   33.6
  449   3.88   511   99   31.5
  450   3.739   4836   99   38.6
  451   3.837   413   99   21.1
  452   3.981   4633   99   38.3
  453   3.778   419   99   35.1
  454   3.86   399   99   31.7
  455   4.379   489   99   37.9
  456   4.308   481   99   33.0
  457   4.37   439   99   30.5
  458   3.817   441   99   27.8
  459   4.056   413   99   38.1
  460   3.54   415   99   26.8
  461   2.815   415   99   37.4
  462   4.267   427   99   26.9
  463   4.379   441   99   33.7
  464   3.772   441   99   31.7
  465   2.97   449   99   31.1
  466   3.606   4493   99   40.8
  467   3.151   3837   99   41.7
  468   2.516   3838   99   29.6
1.参见通用实验一节关于所记录数据的说明。％纯度是采用254nm的紫外线测定。
2.所列离子是一个Cl3群的M+1；(M+1，100；M+3，97)。
3.所列离子是一个ClBr群的M+1；(M+1，77；M+3，100)。
4.所列离子是一个ClBr2群的M+1；(M+1，44；M+3，100)。
5.429(M+1，65)；197(100)。
6.所列离子是一个Cl2Br群的M+1；(M+1，61；M+3，100)。
7.383(M-OCH3，100)，采用ES-、1H NMR及HRMS(见后述)获得详细的特征分析。
8.383(M-OH，100)，采用ES-、1H NMR及HRMS(见后述)获得详细的特征分析。
实施例395
6-氯-7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得141.8毫克(68.3％)的灰白色固体物。1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，4.06(q，2H，J＝7.0Hz)，5.77(q，1H，J＝7.1Hz)，6.38(s，1H)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，7.09(d，2H，J＝6.8Hz)，7.64(s，1H)，7.85(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.4(d，3F，J＝7.7Hz)；13C NMR(d6-acetone/100MHz)15.0，64.4，71.5(q，J＝32.7Hz)，105.3，115.5，116.6，117.5，122.2，124.5(q，J＝287.1Hz)，131.6，136.1，148.8，153.7，157.5，158.6，163.3；MS(ES-)413(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H13ClF3O5)413.0398，found 413.0396.
实施例432
6-氯-2-(三氟甲基)-7-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧}-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得11.7毫克(4.8％)的灰白色固体物。
1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.93(q，1H，J＝7.0Hz)，6.86(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，1H)，7.82(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.4Hz)，8.25(d，1H，J＝7.2Hz)，8.65(d，1H，J＝8.5Hz)，8.88(d，1H，J＝5.1Hz)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-60.9(s，3F)，-79.3(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES-)488(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C21H9ClF6NO4)488.0119，found 488.0112.
实施例443
6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-烯酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得56.8毫克(28.5％)的灰白色固体物。
1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.45(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(s，1H)，7.88(s，1H)；MS(ES-)397(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H13ClF3O4)397.0449，found 397.0484.
实施例444
Figure A20048000893903902
6-氯-7-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得72.7毫克(36.1％)的灰白色固体物。1H NMR(d6-acetone/300MHz)2.22(s，3H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)，6.53(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.02(dt，1H)，7.43(t，1H)，7.75(s，1H)，7.94(s，1H)；MS(ES-)401(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C18H10ClF4O4)401.0198，found 401.0187.
计算值为401.0198，测定值为401.0187。
实施例454
6-氯-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得63.2毫克(31.7％)的灰白色固体物。1H NMR(CD3OD/300MHz)2.13(s，3H)，2.35(s，3H)，5.73(q，1H，J＝7.0Hz)，6.18(s，1H)，6.83(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.7Hz)，7.54(s，1H)，7.79(s，1H)；MS(ES-)397(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H13ClF3O4)397.0449，found 397.0419.
计算值为397.0449，测定值为397.0419。
实施例467
Figure A20048000893903912
6-氯-7-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得86.3毫克(41.7％)的灰白色固体物。
1H NMR(d6-acetone/300MHz)3.39(s，3H)，4.49(s，2H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，6.57(s，1H)，7.14(d，2H，J＝6.6Hz)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H)；MS(ES-)413(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C19H13ClF3O5)413.0398，found 413.0443.
计算值为413.0398，测定值为413.0443。
实施例468
Figure A20048000893903921
6-氯-7-[4-(羟基甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将平行式合成法所制得的试样(第2表)浓缩，获得59.2毫克(29.6％)的灰白色固体物。1H NMR(d6-acetone/300MHz)2.67(s，1H)，4.71(s，2H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.52(s，1H)，7.13(d，2H，J＝6.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)；MS(ES-)399(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C18H11ClF3O5)399.0242，found 399.0267.
计算值为399.0242，测定值为399.0267。
实施例469
Figure A20048000893903922
7-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用二步骤的平行式合成途径，自乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与甲基3-(4-羟基苯基)丙酸酯而制得由二组份组成的混合物。采用逆相色谱分析(C18管柱，4公分内径×10公分，5％至95％梯度乙腈/水/0.1％TFA)将该二产物分离。滞留时间较短的组份(分析LC滞留时间为3.40分钟，ELS纯度大于99％)于真空中浓缩，获得61.1毫克(27.6％)白色固体物。1HNMR(d6-acetone/400MHz)2.59(t，2H，J＝7.6Hz)，2.92(t，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(s，1H)，7.82(s，1H)；19FNMR(d6-acetone/100MHz)-79.2(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)443(75％，M+1)，465(100％，M+Na)；MS(ES-)441(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C20H13O6ClF3)441.0347，found 441.0347.
计算值为441.0347，测定值为441.0347。
实施例470
6-氯-7-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用二步骤的平行式合成途径，自乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与甲基3-(4-羟基苯基)丙酸酯而制得由二组份组成的组合物。采用逆相色谱分析(C18管柱，4公分内径×10公分，5％至95％梯度乙腈/水/0.1％TFA)将该二产物分离。滞留时间较长的组份(分析LC滞留时间为3.83分钟，ELS纯度大于99％)于真空中浓缩，获得66.0毫克(29.0％)的白色固体物。
1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.94(t，2H，J＝7.6Hz)，3.82(s，3H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.6Hz)，7.67(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/100MHz)-79.5(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)457(M+1，100)；MS(ES-)455(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C21H16O6ClF3)455.0504，found 455.0490.
计算值为455.0504，测定值为455.0490。
实施例471
Figure A20048000893903941
5，6-二氯-7-(3-氯-4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在位于3毫升冰醋酸中的135毫克(0.32毫摩尔)6-氯-7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸中，添加过量(约1克)的氯气。在搅拌过夜之后，将混合物添加至20毫升水中。以二乙基醚萃取该反应混合物三次，加以干燥及浓缩。进行制备级逆相色谱分析，获得38毫克(24％)的灰白色固体物。1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.41(t，3H，J＝7.0Hz)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，5.44(q，1H，J＝6.6Hz)，6.50(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝3.0Hz，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝9.0Hz，7.21(d，1H，J＝2.8Hz)，7.66(s，1H)；13C NMR(d6-acetone/100MHz)14.9，65.8，77.7(q，J＝31.5Hz)，106.6，115.5，117.1，118.3，120.1，122.5，123.3(q，J＝283.6Hz)，124.0，131.6，149.4，151.6，152.8，155.7，164.4；MS(ES+)483(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H13O6Cl3F3)498.9724，found 498.9712(M-H+H2O).
计算值为498.9724，测定值为498.9712(M-H+H2O)。
乙基6-氯-7-(2-氯-4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
在1.5克(4.61毫摩尔)乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、1.04克(6.44毫摩尔)的2-氯-4-溴苯酚及0.89克(8.76毫摩尔)碳酸钾的混合物中，添加10毫升的无水DMF。将所得的混合物加热至110℃达5小时。在冷却至室温之后，该反应以150毫升的乙酸乙酯加以处理。有机层以饱和的碳酸氢钠清洗三次，以盐水清洗三次，以及无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，残余物在以乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗提的硅胶管柱上纯化，获得1.8克(76.3％)的淡黄色固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.69(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.37(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.70(q，1H，J＝6.6Hz)，4.35(m，2H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ESI+)511(M+1，60)，513(M+3，100)；HRMS(EI)m/z calcd for(C19H12BrCl2F3O4)509.9248，found 509.9274.
计算值为509.9248，测定值为509.9274。
乙基6-氯-7-(2-氯-4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
依据用于乙基6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的通用程序，制得79％产量的黄色固体形式的所欲化合物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，7.39(dd，J＝2.4Hz，10Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.65(q，J＝6.8Hz，1H)，4.30(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ES+)496.9(+2，100)，494.9(M+1，73)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C19H12ClBrF4O4)493.9544，found 493.9551.
计算值为493.9544，测定值为493.9551。
乙基6-氯-7-(2-甲基-4-碘苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
Figure A20048000893903952
依据用于乙基6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的通用程序，制得56％产量的淡黄色固体形式的所欲化合物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.63(q，J＝7.2Hz，1H)，4.30(m，2H)，2.15(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ES+)538.9(M+1，100).HRMS(EI)m/z calcd for(C20H15ClF3IO4)537.9656，found 537.9634.
计算值为537.9656，测定值为537.9634。
乙基6-氯-7-(2，5-二氟-4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
Figure A20048000893903961
依据用于乙基6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的通用程序，制得56％产量的淡黄色固体形式的所欲化合物。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.44(dd，J＝9.6Hz，J＝6.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.88(dd，J＝8Hz，J＝6.8Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.66(q，J＝6.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H).
采用钯偶合反应进行6-氯-7-(被取代的)苯氧基-2-(三氯甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
X＝碘、溴
R1、R3＝氢、氟、氯、甲基
实施例472
Figure A20048000893903971
6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸酯的制备
在氮气下，在0.3克(0.59毫摩尔，1.0当量)的乙基6-氯-7-(2-氯-4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、0.32克(2.3毫摩尔)碳酸钾、68毫克(0.059毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)及2.5毫升无水DMF的混合物中，添加0.83毫升(0.83毫摩尔，位于THF中的1.0M溶液)的三乙基硼烷。将混合物加热至110℃，并振荡5小时。LC-MS显示反应已完成。在冷却至室温之后，将该反应添加至50毫升的乙酸乙酯中。所产生的有机层以盐水清洗三次，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，残余物在以1∶9的乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶管柱上纯化，获得0.23克(84.7％)的淡黄色固体物。该产物直接用于下一步骤。
第2步骤：6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-羧酸的制备
将所分离出的淡黄色固体物(230毫克，0.5毫摩尔)溶于3毫升的四氢呋喃中。在所得的溶液中添加104毫克(2.5毫摩尔)的氢氧化锂(LiOH·2H2O)于3毫升水中的溶液，接着添加3毫升乙醇。所得的溶液于80℃加热1小时。LC-MS显示反应已完成。将挥发性物质除去，以水稀释含水残余物，然后在0℃以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取该产物，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质的后，采用逆相HPLC纯化残余物，获得90毫克(41％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.83(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.65(m，1H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ES+)433.0(M+1，100).MS(ES-)431.0(M-1，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C19H12Cl2F3O4)：431.0059，found：431.0022.
计算值为431.0059，测定值为431.0022。
采用平行式合成法进行的6-氯-7-(被取代的)苯氧基-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸的制备
如上述6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置，而制备第7表中的下列实施例。
第7表：采用平行式合成法1所制备的6-氯-7-(被取代的)苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度及质量光谱数据。
                     第7表
Figure A20048000893903981
  实施例   LC   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  473   3.375   403   100   64
  474   3.553   417   98   28
  475   3.420   421   95   56
  476   4.173   441   95   8
  477   3.783   413   100   49
1.参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC是指以分钟为单位的色谱分析滞留时间。％纯度是采用254nm的紫外检测法测定的。
实施例474
Figure A20048000893903991
6-氯-7-(4-乙基-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用的平行式合成法，制备该产物。该试样采用吉尔森(Gilson)逆相色谱分析系统加以纯化，获得18.7毫克(28％)的淡黄色固体物。
1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)1.16(t，3H，J＝7.5Hz)，2.57(q，2H，J＝7.5Hz)，5.46(m，1H)，6.24(s，1H)，6.93(m，2H)，7.22(d，1H，J＝1.5Hz)，7.30(s，1H)，7.56(s，1H)；MS(ES+)417(M+1，100)；
LC-MS纯度99％于3.353分钟(紫外线)，100％ELSD；HRMS(ES-)m/z(M-1；C19H12O4ClF4)计算值为415.0355，测定值为415.0376。
实施例477
Figure A20048000893903992
6-氯-7-(4-乙基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用的平行式合成法，制备该产物。采用逆相色谱分析加以纯化，获得67.5毫克(49％)的淡黄色固体物。
1H NMR(CDCl3，CD3OD/400MHz)1.26(t，3H，J＝7.6Hz，2.15(s，1H)，2.65(q，2H，J＝7.6Hz)，5.62(q，1H，J＝3.2Hz)，6.25(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，7.19(s，1H)，7.35(s，1H)，7.67(s，1H)；MS(ES+)413(M+1，100)；
LC-MS纯度100％于3.779分钟(紫外线与ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1；C20H15ClF3O4)计算值为411.0605，测定值为411.0584。
采用斯帝尔(Stille)反应进行6-氯-7-(被取代的)苯氧基-2-(三 氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例478
6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在0.28克(0.52毫摩尔)乙基6-氯-7-(2-甲基-4-碘苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与12毫克(0.0104毫摩尔)四(三苯基膦)-钯于3.5毫升的无水甲苯中的溶液中，添加168微升(0.586毫摩尔)的三丁基(乙炔基)锡。将所产生的溶液加热至110℃，并振荡3小时。LC-MS显示反应已完成。在冷却至室温之后，采用添加20％氟化铵水溶液而将该反应骤冷。以乙酸乙酯萃取该产物。将有机层分离，以盐水清洗，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，在以乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗提的硅胶管柱上纯化残余物。该产物继续用于下一步骤。
第2步骤：6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
将第1步骤的产物(230毫克，0.53毫摩尔)溶于3毫升的四氢呋喃中。在所得的溶液中添加氢氧化锂(111毫克，2.6毫摩尔)于3毫升水中的溶液，接着添加3毫升乙醇。所得的溶液于80℃加热1小时。LC-MS显示反应已完成。将挥发性物质除去。以水稀释残余物，然后在0℃以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取该产物，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用逆相HPLC纯化残余物。制得70毫克(28.8％)淡黄然固体形式的产物：
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(s，1H)，5.66(q，J＝6.9Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.23(s，3H).MS(ESI+)409.0(M+1，100).MS(ES-)407.0(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C20H11ClF3O4)：407.0292，found：407.0317
计算值为407.0292，测定值为407.0317。
实施例479
Figure A20048000893904011
6-氯-7-(4-乙炔基-2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用方法，制得35.8％产量淡黄色固体形式的产物。
1H NMR(CD3OD/300MHz)7.70(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.80(t，J＝8.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.69(q，J＝6.3Hz，1H)，3.38(s，1H)；MS(ES+)430.9(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1：C19H7ClF5O4)428.9948，found 428.9902.
计算值为428.9948，测定值为428.9902。
实施例480
Figure A20048000893904021
6-氯-7-(2-甲基-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用方法，制得161.7毫克(31％)淡黄色固体的产物。1H NMR(CD3OD/300MHz)2.21(s，3H)，5.27(d，1H，J＝11.1Hz)，5.77(m，2H)，6.28(s，1H)，6.77(dd，1H，J＝11.1Hz，17.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝0.9Hz，8.1Hz)，7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，7.80(s，1H)；MS(ES+)411(M+1，100)；
LC-MS纯度100％于3.605分钟(紫外线与ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1：C20H13O4ClF3)计算值为409.0449，测定值为409.0447。
实施例481
Figure A20048000893904022
6-氯-7-(2-氯-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用方法，制得157.5毫克(27％)淡黄色固体形式的产物。
1H NMR(CD3OD/300MHz)5.35(d，1H，J＝10.8Hz)，5.74(q，1H，J＝6.9Hz)，5.84(d，1H，J＝17.7Hz)，6.33(s，1H)，6.75(dd，1H，J＝11.1Hz，17.7Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.1Hz，6.3Hz)，7.54(s，1H)，7.65(d，1H，J＝2.1Hz)，7.79(s，1H)；MS(ES+)432(M+1，100)；
LC-MS纯度100％于3.539分钟(紫外线与ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1：C19H10O4Cl2F3)计算值为428.9903，测定值为428.9895。
实施例482
Figure A20048000893904031
6-氯-7-(2，5-二氟-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的通用方法，制得190.5毫克(37％)淡黄色固体形式的产物。
1H NMR(CD3OD/300MHz)5.48(d，1H，，J＝11.1Hz)，5.81(m，1H)，5.94(d，1H，，J＝17.7Hz)，6.65(s，1H)，6.89(dd，1H，，J＝5.7Hz，9Hz)，7.13(dd，1H，，J＝7.2Hz，9Hz)，7.61(s，1H)，7.71(dd，1H，，J＝6.3Hz，9.9Hz)，7.83(s，1H)；MS(ES+)433(M+1，100)；
LC-MS纯度100％于3.493分钟(紫外线与ELSD)；DRMS(ES-)m/z(M-1：C19H9O4ClF5)计算值为431.0104，测定值为431.0099。
实施例483
6-氯-7-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H色烯-3-羧酸
6-氯-7-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
在0.34克(0.63毫摩尔)乙基6-氯-7-(2-甲基-4-碘苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与68毫克(0.76毫摩尔)氰化铜(I)于4毫升的无水二甲基甲酰胺中的溶液，于130℃搅拌过夜。LC-MS显示反应已完成。在冷却至室温之后，将反应倒入100毫升乙酸乙酯中。然后以30％乙二胺水溶液清洗有机层三次以除去铜，然后以盐水清洗，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，在以1∶9的乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶管柱上纯化残余物。将所制得的化合物(0.14克，0.32毫摩尔)溶于3毫升的四氢呋喃中。在所得的溶液中添加67.2毫克(1.6毫摩尔)氢氧化锂(LiOH·2H2O)于3毫升水中的溶液，接着添加3毫升乙醇。所得的溶液于50℃加热1小时，然后置于室温中1小时。将挥发性物质除去。以水稀释残余物，然后在0℃以稀盐酸酸化至pH值为1，并以乙酸乙酯萃取该产物。以盐水清洗混合后的有机萃取物，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用逆相HPLC纯化残余物。制得70毫克、纯度100％及产量27％的白色固体形式的产物。
1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.66(s，1H)，7.56(d，1H)，7.46(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.66(q，J＝6.9Hz，1H)，2.31(s，3H)；MS(ES+)410(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C19H10ClF3NO4)408.0245，found 408.0227.
计算值为408.0245，测定值为408.0227。
6-被取代的-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
R＝如所述
(中间产物与实施例484-515的合成作用)
乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893904052
在8克(26.5毫摩尔)的乙基7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于60毫升乙醇中的溶液中，添加2.8克(11.2毫摩尔)的碘，接着添加9.0克(39.5毫摩尔)高碘酸于25毫升水中的溶液。所得的溶液加热至70℃达5小时。在冷却至室温之后，将挥发性物质除去，将残余物溶于乙酸乙酯中，有机层以饱和的亚硫酸钠水溶液与饱和的盐水清洗。所得的溶液以无水硫酸镁干燥，并除去挥发性物质。残余物采用以己烷/乙酸乙酯混合物洗提的硅胶色谱分析加以纯化，获得9.8克(70％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.62(s，1H)，7.60(s，1H)，6.49(s，1H)，5.69(q，J＝6.9Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.89(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)428.9(M+1，100).HRMS(EI)m/z calcd for(C14H12F3IO4)427.9732，found 427.9741.
计算值为427.9732，测定值为427.9741。
采用铃木(Suzuki)偶合作用进行7-甲氧基-6-被取代的-2-(三氟甲 基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904053
实施例484
7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
制备0.20克(0.47毫摩尔)的乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于3毫升的无水DMA中的溶液，并进入氮气10分钟。该溶液以86毫克(0.70毫摩尔)的苯基代硼酸、54毫克(0.1当量，0.0467毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)及1.2毫升的经脱气的2M碳酸钠水溶液(4.8当量，2.24毫摩尔)加以处理。该溶液以氮气冲洗，加盖并加热至95℃达16小时。在冷却至室温之后，添加盐水，并以乙酸乙酯萃取该混合物4次。以硫酸钠干燥有机层，加以过滤及在氮气流下浓缩。该产物的纯度足以直接用于下一步骤中。
第2步骤：7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
采用将该试样溶于5毫升乙醇与1毫升四氢呋喃中，而将第1步骤所制得的酯水解成酸。制备165毫克氢氧化锂于6毫升水中的溶液，并添加至该有机溶液中。将容器加盖，并加热至80℃达1小时。在冷却至室温之后，使用氮气流而将该溶液浓缩。该碱性溶液以3N盐酸酸化，直至pH值为2，并以乙酸乙酯萃取4次。将有机层混合，以硫酸钠干燥，加以过滤及除去溶剂。采用逆相色谱分析纯化该试样，获得107.8毫克(66％)的淡黄色固体物：1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)3.77(s，3H)，5.61-5.68(m，1H)，6.56(s，1H)，7.09(s，1H)，7.24-7.39(m，5H)，7.68(s，1H)；MS(ES+)351(M+1，100)LC-MS purity 100％at 2.978min.(UVand ELSD)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C18H12O4F3)349.0682，found 349.0663.
计算值为349.0682，测定值为349.0663。
采用平行式合成法进行的7-甲氧基-6-被取代的-2-(三氟甲基)-2H- 色烯-3-羧酸的制备
如上述7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置，而制备第8表中的下列实施例。
第8表：采用平行式合成法1所制备的7-甲氧基-6-被取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
                             第8表
  实施例   LC   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  485   2.968   357   99   89
  486   2.959   381   99   67
  487   2.568   382   99   48
  488   3.198   397   98   72
  489   3.361   419   98   101
  490   3.325   419   98   90
  491   2.818   341   98   77
  492   2.957   381   98   39
  493   2.890   341   95   63
  494   1.855   366   98   25
  495   2.974   396   95   86
  496   2.891   395   95   33
  497   3.116   365   100   63
  498   3.469   393   99   72
  499   3.323   401   95   59
  500   1.639   352   95   90
  501   2.725   411   95   17
  实施例   LC   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  502   2.393   413   100   49
  503   2.428   381   99   43
  504   1.930   402   100   20
  484   2.978   351   100   66
  505   3.262   385   96   59
  506   3.025   385   95   48
  507   3.027   369   100   73
1.参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC是指以分钟为单位的色谱分析滞留时间。％纯度是采用254nm的紫外检测法测定的。
实施例508
Figure A20048000893904081
6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在3.0克(7.0毫摩尔)乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于50毫升四氢呋喃中的溶液中，添加1.2克(28毫摩尔)氢氧化锂水合物于55毫升水中的溶液。将所得的溶液加热至回流状态达4小时。及除去挥发性物质。以水稀释残余物。所得的溶液于0℃液以稀盐酸酸化至pH值为1.5。以乙酸乙酯萃取该产物。以无水硫酸镁干燥有机层，加以过滤及浓缩，获得2.5克(81％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.56(s，1H)，7.52(s，1H)，6.42(s，1H)，5.60(q，J＝6.8Hz，1H)，3.81(s，3H).MS(ESI+)400.9(M+1，100).MS(ES-)398.9(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(C12H7F3IO4)M-H：398.9336，found 398.9359.
计算值为398.9336，测定值为398.9356。
6-被取代的-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例509
Figure A20048000893904092
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：王氏(wang)树脂6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧酸酯的制备
在208毫克(0.64毫摩尔)碳酸铯与516毫克(1.28毫摩尔)的6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的混合物中，添加5毫升甲醇。在搅拌30分钟之后，该混合物变成澄清的淡黄色溶液，并在该期间观察到冒泡现象。将溶液浓缩，残余物在真空中干燥3小时而得铯盐。依序以二氯甲烷与无水DMF清洗溴代-王氏(Wang)树脂(4-(溴甲基)苯氧甲基聚苯乙烯，NovaBiochem公司型录#01-64-0186，1.20meq/克)，加以过滤及以铯盐于2毫升DMF中的溶液处理。将所产生的树脂稠浆加热至60℃及振荡2小时。在冷却至室温之后，将过量的试剂排除，树脂各以DMF/水(1∶1)、DMF、DCM及无水DMF清洗3次。采用1H NMR(以HMDS作为内部标准)测定树脂吸附量为0.40毫摩尔/克。该树脂直接用于下一步骤。
第2步骤：6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在来自第1步骤的树脂中，添加343毫克(2.48毫摩尔)碳酸钾、78毫克(0.067毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)、2毫升无水DMF及1.92毫升(位于THF中的1.0M溶液，1.91毫摩尔)三乙基硼烷。混合物于110℃振荡15小时。在冷却至室温之后，添加3毫升水。将反应器振荡5分钟，将过量的试剂与溶剂排除。树脂以DMF/水(1∶1)清洗5次，以DMF清洗5次及以DCM清洗3次。树脂以95％TFA/DCM(2×5毫升)处理45分钟。收集滤液，并以DCM清洗该树脂。将混合后的滤液浓缩，并采用氧化硅色谱分析(以3∶7的乙酸乙酯/己烷洗拉)加以纯化，获得52毫克(81％)的淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.83(s，1H)，7.00(s，1H)，6.50(s，1H)，5.66(q，J＝6.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H，)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI+)303.1(M+1，100).MS(SE-)301.1(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(C14H12F3O4)M-H：301.0682，found 301.0649.
计算值为301.0682，测定值为301.0649。
实施例510
Figure A20048000893904101
6-甲基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备所用的相同程序，制备该化合物。制得48毫克、产量65％及纯度95％的淡黄色固体物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.80(s，1H)，7.00(s，1H)，6.49(s，1H)，5.65(q，J＝6.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.13(s，3H).MS(ES+)289(M+1，100)；LC-MS(ES-)287(M-H，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C13H11F3O4)287.0458，found 287.0450.
计算值为287.0458，测定值为287.0450。
采用斯帝尔(Stille)偶合作用进行7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-被 取代的-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例511
Figure A20048000893904112
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在氮气环境下，在0.3克(0.7毫摩尔)乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与16毫克(0.0139毫摩尔)四(三苯基膦)-钯于4.2毫升的无水甲苯中的溶液中，添加228微升(0.785毫摩尔)的三丁基(乙炔基)锡。将所产生的溶液加热至115℃达3小时。在冷却后的反应混合物中，添加20毫升的20％氟化铵。在搅拌15分钟之后，以乙酸乙酯萃取该产物3次。以20％氟化铵清洗混合后的有机萃取物2次，以盐水清洗，并以无水硫酸镁干燥。采用以乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗提的氧化硅色谱分析，纯化粗制产物，并直接用于下一步骤。
第2步骤：7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸的制 备
将第1步骤所分离的中间产物(150毫克，0.46毫摩尔)溶于3毫升的四氢呋喃中。在所得的溶液中添加氢氧化锂(2.3毫摩尔)于3毫升水中的溶液。在所得的混合物中添加3毫升乙醇。将所得的溶液加热至80℃达3小时。该混合物于真空中浓缩，残余物以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取该产物。以盐水清洗混合后的有机萃取物，并以无水硫酸镁干燥。该溶液于真空中浓缩，得110毫克(52％)的最终产物：
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.80(s，1H)，7.48(s，1H)，6.98-6.88(dd，J＝17.7Hz，11.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.80-5.69(m，2H)，5.20(d，J＝11.4Hz，1H)，3.90(s，3H).MS(ESI+)301.1(M+1，100).MS(ES-)299.1(M-H，100).HRMS(ES-)m/zcalcd for(C14H10F3O4)M-H：299.0526，found 299.0500.
计算值为299.0526，测定值为299.0500。
实施例512
Figure A20048000893904121
6-乙炔基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
该实施例是使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸制备的通用方法制备，获得93毫克(44.6％)的淡黄色固体物。
1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(s，1H)，7.44(s，1H)，6.71(s，1H)，5.80(q，J＝6.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，1H).MS(ESI+)299.1(M+1，100).
实施例513
6-乙酰基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
该实施例是使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸制备的相同程序制备，获得40毫克(62.9％)的黄色固体物。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.62(s，1H)，7.61(s，1H)，6.49(s，1H)，5.61(q，J＝6.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.46(s，3H).MS(ESI+)317.0(M+1，100).
实施例514
Figure A20048000893904131
7-甲氧基-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
该实施例是使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸制备的相同程序制备，获得50毫克(22.9％)的黄色固体物。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.26(s，1H)，6.53(s，1H)，5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.11(s，3H).MS(ESI+)313.0(M+1，100).
实施例515
Figure A20048000893904132
7-甲氧基-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
该实施例是使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸制备的相同程序制备，获得56毫克(21.4％)的黄色固体物。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.73(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.39-7.29(m，4H)，6.58(s，1H)，5.73(q，J＝6.9Hz，1H)，3.96(s，3H).MS(ESI+)749.1(2M+1，100)，375.1(M+1，88).MS(ES-)373.1(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C20H12F3O4)：373.0682，found 373.0701.
计算值为373.0682，测定值为373.0701。
6-被取代的-7-被取代的氧-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904133
R1、R2＝如所述
(中间产物与实施例516-526的合成作用)
实施例516
7-羟基-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
该实施例是使用6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸制备的相同程序制备。自乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯起始，获得2.2克(81％)的黄色固体物。
1H NMR(CD3OD/400MHz)7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，6.45(s，1H)，5.69(q，J＝6.8Hz，1H).MS(ES-)386.9(M+H，100).
6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904142
实施例517
Figure A20048000893904143
6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
在13.2克(30.9毫摩尔)乙基6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯、3.6克(3.1毫摩尔)的四(三苯基膦)钯(0)及12.8克(93毫摩尔)碳酸钾于83毫升无水DMF中的混合物中，添加43.3毫升(位于THF中的1.0M溶液，43.3毫摩尔)的三乙基硼烷。将所得的混合物加热至110℃(油浴)及搅拌7小时。在冷却至室温之后，将反应物添加至700毫升的乙酸乙酯。然后以盐水清洗有机层，以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用以乙酸乙酯/己烷洗提的氧化硅色谱分析，纯化残余物，获得6.9克(68％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.68(s，1H)，6.96(s，1H)，6.48(s，1H)，5.67(q，1H)，4.30(m，2H)，3.03(s，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)，1.15(t，J＝7.6HZ，3H).MS(ESI+)331.1(M+1，100).HRMS(EI)m/z calcd for(C16H17F3O4)330.1079，found 330.1063.
计算值为330.1079，测定值为330.1063。
第2步骤：乙基-6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在位于干冰/丙酮浴中的6.8克(20.6毫摩尔)乙基6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于30毫升的无水DMF中的-78℃溶液中，逐滴添加206毫升(位于DCM中的1.0M溶液，206毫摩尔)三溴化硼溶液。在添加完成之后，将干冰/丙酮浴移除。该反应于室温中搅拌过夜。该反应再度于干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并以250毫升的甲醇逐滴处理。让该反应回温至室温，并接着于真空中浓缩。采用以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗提的氧化硅色谱分析，纯化残余物。将所收集的分液浓缩，并直接用于第3步骤。
第3步骤：6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在第2步骤的产物中，添加80毫升的乙醇，接着添加3.5克(83毫摩尔)的氢氧化锂水合物于80毫升水中的溶液。将所得溶液加热至回流达3小时。将混合物浓缩，残余物以50毫升的水处理，所得的溶液以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取产物。以盐水清洗混合后的有机萃取物，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用以位于乙酸乙酯/己烷(2∶8)中的1％乙酸洗提的氧化硅色谱分析，进一步纯化残余物，获得5.6克(94％)的黄绿色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.80(s，1H)，7.01(s，1H)，6.43(s，1H)，5.62(q，J＝6.8Hz，1H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI+)289.1(M+1，100).MS(ES-)287.1(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C13H10F3O4)：287.0526，found 287.0504.
计算值为287.0526，测定值为287.0504。
王氏(Wang)树脂6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
Figure A20048000893904161
将以商品取得的4-(溴甲基)苯氧甲基聚苯乙烯(13克，NovaBiovchem公司型录#01-64-0186，100-200目，1.20meq/克)置于无水DMF中膨胀1.5小时。该树脂以无水DMF清洗2次，接着以180毫升的无水DMF、4克(13.9毫摩尔)的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸及7.6克(23.1毫摩尔)碳酸铯处理。在室温中，该树脂以吊式搅拌器搅拌2小时。将稠浆过滤，并以4.0克的酸与7.6克的碳酸铯处理该树脂。在室温中搅拌18小时之后，将树脂滤出，以50％DMF/水、DMF、甲醇与DCM各清洗3次。采用以50％TFA/DCM处理30分钟，而将一小部份(约100毫克)的树脂裂解。以DCM清洗树脂2次，所收集的滤液于真空中浓缩，获得所释出的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：1H NMR(CDCl3，TFA/400MHz)1.23(t，3H，J＝7.6)，2.58(q，2H，J＝7.6Hz)，5.61(q，1H，J＝6.8Hz)，6.49(s，1H)，7.07(s，1H)，7.92(s，1H)；
LC-MS纯度84％(紫外线)，95％(ELSD)。
7-烷氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例518
Figure A20048000893904172
7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在一个固相反应聚丙烯管中，制备100毫克(0.096毫摩尔)的王氏(Wang)树脂6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于DCM中的稠浆，并让其静置2小时。将树脂滤出，以无水THF清洗2次，接着以1毫升THF、126毫克(0.483毫摩尔，5当量)的PPh3、28微升(0.483毫摩尔，5当量)乙醇及77微升(0.483毫摩尔，5当量)的DEAD处理。然后在氮气下，该树脂于室温中振荡过夜。28小时之后，将树脂倾倒出，以THF、DMF、甲醇与DCM各清洗4次。采用以50％TFA/DCM处理30分钟，而将树脂(约100毫克)裂解。以DCM清洗树脂3次，将所收集的滤液过滤通过氧化硅，并于真空中浓缩滤液，获得24.8毫克(26％)的黄色固体物：
1HNMR(d6-acetone/300MHz)1.20(t，3H，J＝7.5Hz)，1.46(t，3H，J＝6.9Hz)，2.60(q，2H，J＝7.8Hz)，4.16-4.20(m，2H)，5.78(q，1H，J＝7.2Hz)，6.64(s，1H)，7.24(s，1H)，7.84(s，1H)；MS(ES+)317(M+1，100)
LC-MS纯度72％(紫外线)于3.163分钟，100％(ELSD)。HRMS(ES-)m/z(M-1；C15H14O4F3)计算值为315.0839，测定值为315.0832。
采用平行式合成法进行的7-烷氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯 -3-烯酸的制备
如上述7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述，使用平行式合成装置，而制备第9表中的下列实施例。
第9表：采用平行式合成法1所制备的7-烷氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的产量、纯度与质量光谱数据。
                         第9表
Figure A20048000893904181
  实施例   LC   MS(ES+)   ％纯度   ％产量
  519   3.849   371   95   8.5
  520   3.656   357   95   3.4
  521   1.961   380   95   6.5
  522   1.879   380   95   15
  518   3.163   317   72   26
  523   3.389   331   94   7.9
1.参见通用实验一节关于所记录数据的说明。LC是指以分钟为单位的色谱分析滞留时间。％纯度是由254nm的紫外检测法测定的。
实施例524
6-乙基-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
依据7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的方法，制得该产物。采用以位于乙酸乙酯/己烷(2∶8)中的1％TFA洗提的氧化硅色谱分析，纯化粗制产物，获得60毫克(24.2％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.83(s，1H)，7.00(s，1H)，6.50(s，1H)，5.66(q，J＝6.8Hz，1H)，3.93-3.85(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)，1.69(m，1H)，1.54-1.43(m，4H)，1.19-1.15(m，3H)，0.97-0.93(m，6H).MS(ES+)373.1(M+1，100).
实施例525
Figure A20048000893904191
6-乙基-7-[(4-甲基苄基)氧]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
依据7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸部份所述的方法，制得该产物。将滤液浓缩，获得13毫克的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，7.14-7.09(m，4H)，6.95(s，1H)，5.70(q，J＝7.2Hz，1H)，4.00(m，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES+)393.1(M+1，100).
6-乙基-7-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸的制备
Figure A20048000893904201
实施例526
Figure A20048000893904202
6-乙基-7-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在0.3克(1.04毫摩尔)的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于5毫升的无水二甲基甲酰胺中的溶液中，一次添加255毫克(0.78毫摩尔)碳酸铯，接着添加103微升(1.7毫摩尔)的乙基溴。该反应于室温中搅拌过夜。将反应添加至100毫升的乙酸乙酯中。以盐水清洗有机层三次，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用以乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗提的氧化硅色谱分析，纯化残余物，获得0.21克(67％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.68(s，1H)，7.00(s，1H)，6.42(s，1H)，5.63(q，J＝7.2Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.28(m，2H)，2.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，MS(ESI+)317(M+1，100).
第2步骤：乙基6-乙基-7-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧}-2-(三氟 甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在172毫克(0.54毫摩尔)乙基6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯与320毫克(1.95毫摩尔)碳酸酸钾于3毫升的无水二甲基甲酰胺中的混合物中，添加270微升(2.3毫摩尔)的4-氯-2-甲硫基嘧啶。该混合物于130℃加热半小时。在冷却至室温之后，将反应倒入50毫升的盐水中，并以乙酸乙酯萃取该产物。以盐水清洗混合后的有机层，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用以1∶9的乙酸乙酯/己烷洗提的氧化硅色谱分析，纯化残余物，获得102毫克(43％)的黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)8.35(d，5.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.13(s，1H)，6.74(s，1H)，6.54(d，J＝5.6Hz，1H)，5.66(q，J＝6.8Hz，1H)，4.30(m，2H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI+)441(M+1，100).
第3步骤：6-乙基-7-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧}-2-(三氟甲基) -2H-色烯-3-羧酸的制备
在第2步骤所分离的100毫克(0.23毫摩尔)中间产物于1.5毫升四氢呋喃中的溶液中，添加48毫克(1.2毫摩尔)氢氧化锂于2.5毫升水中的溶液，接着添加2.5毫升的乙醇。然后将反应加热至回流状态达1小时。在冷却至室温之后，将挥发性物质除去，以水稀释残余物，然后于0℃以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取产物。以盐水清洗混合后的有机层，并以无水硫酸镁干燥并于真空中浓缩，获得50毫克(53％)的黄色固体物；
1H NMR(CDCl3/400MHz)8.40(d，J＝6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.17(s，1H)，6.78(s，1H，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，5.66(q，J＝7.2Hz，1H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ES+)413(M+1，100)，HRMS(EI)m/z calcd for(C18H16F3N2O4S)413.0777，found 413.0768.
计算值为413.0777，测定值为413.0768。
8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904221
实施例527
8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：2-羟基-3-碘-4-甲氧基苯甲醛的制备
在4.0克(26.3毫摩尔)的2-羟基-4-甲氧基苯甲醛于30毫升乙醇中的溶液中，添加1.87克(7.4毫摩尔)的碘，接着添加6克(26.3毫摩尔)高碘酸于10毫升水中的溶液。将所得的暗黄色溶液加热至68℃达2小时。在冷却至室温之后，将反应添加至300毫升的乙酸乙酯中。所产生的有机溶液以饱和的亚硫酸钠水溶液清洗，以盐水清洗及以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用硅胶色谱分析纯化粗制产物，获得1.8克(49％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz，)12.18(s，1H)，9.63(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，3H).13C NMR(CDCl3/400MHz)194.2，165.3，163.0，136.3，116.1，103.6，57.2.MS(ESI+)278.9(M+1，100).
第2步骤：乙基8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在1.5克(5.4毫摩尔)的2-羟基-3-碘-4-甲氧基苯甲醛、3.1毫升(20.6毫摩尔)乙基三氟甲基巴豆酸酯及4.2克(12.9毫摩尔)碳酸铯的混合物中，添加8毫升的无水N，N-二甲基甲酰胺。将该混合物加热至90℃过夜。在冷却至室温之后，在该反应中添加150毫升的乙酸乙酯。将有机溶液过滤，以盐水清洗，并以无水硫酸镁干燥。在除去挥发性物质之后，采用以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗提的氧化硅色谱分析，纯化残余物，获得0.3克(14％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.65(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(q，J＝6.8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.92(s，3H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI+)429.0(M+1，100).HRMS(EI+)m/z calcd for(C14H12F3IO4)427.9732，found 427.9715
计算值为427.9732，测定值为427.9715。
第3步骤：8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在0.4克(0.93毫摩尔)乙基8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于8毫升的四氢呋喃中的溶液中，添加155毫克(3.7毫摩尔)的氢氧化锂水合物(LiOH·H2O)于15毫升水中的溶液。将所得的溶液加热至回流状态达1小时。在冷却至室温之后，将挥发性物质除去，残余物在0℃以稀盐酸酸化至pH值为1.5。以乙酸乙酯萃取产物。以盐水清洗混合后的有机萃取物，并以无水硫酸镁干燥并于真空中浓缩，获得0.30克(81％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.67(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78(q，J＝6.8Hz，1H)，3.92(s，3H).MS(ESI+)400.9(M+1，100).MS(ES-)398.9(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C12H7F3IO4)：398.9336，found 398.9368.
计算值为398.9336，测定值为398.9368。
6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的氯化作用与衍生作 用
实施例528-531
Figure A20048000893904241
实施例528
5-氯-6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在100毫克(0.35毫摩尔)的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于5毫升无水二氯甲烷中的混合物中，逐滴添加0.42毫升(于二氯甲烷中的1.0M溶液，0.42毫摩尔)的硫酰氯。所得的溶液于室温中搅拌1小时。将该试样浓缩，在以乙酸乙酯/己烷/乙酸洗提的硅胶管柱上纯化残余物，获得60毫克(52％)的淡黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.71(s，1H)，6.71(s，1H)，5.99(s，1H)，5.65(q，J＝6.0Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.06(m，1H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI+)323.0(M+1，100)；LCMS(ES-)321(M-H，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C13H9ClF3O4)321.0136，found 321.0118.
计算值为321.0136，测定值为321.0118。
实施例529
Figure A20048000893904251
5，8-二氯-6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在1.5克(5.2毫摩尔)的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于45毫升无水二氯甲烷中的悬浮液中，逐滴添加1.0M硫酰氯溶液(22.75毫摩尔，4.4当量)。所得的悬浮液于室温中搅拌12小时，该反应变成澄清的黄色溶液。将试样浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯，以盐水清洗及以无水硫酸镁干燥。以乙酸乙酯/己烷/乙醇作为洗提液进行氧化硅色谱分析，获得0.12克(21.5％)的白色固体物：
1HNMR(CDCl3/400MHz)7.72(s，1H)，6.68(s，1H)，5.79(q，J＝5.6Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.11(m，1H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI+)357.0(M+1，100).MS(ES-)355.0(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(C13H8Cl2F3O4)M-H：354.9746，found：354.9724.
计算值为354.9746，测定值为354.9724。
实施例530
Figure A20048000893904261
8-氯-6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在1.0克(3.4毫摩尔)的6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于无水二氯甲烷(30毫升)中的混合物中，逐滴添加4.2毫升(于DCM中的1.0M溶液，22毫摩尔)的硫酰氯。所得的混合物于室温中搅拌24小时，将试样浓缩，将残余物溶于30毫升的乙酸中，接着添加0.5克的颗粒状锌。混合物于室温中搅拌3小时，加以过滤及将滤液蒸发。采用色谱分析纯化残余物，获得0.20克(18％)的白色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.79(s，1H)，7.26(s，1H)，5.77(q，J＝6.8Hz，1H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI+)323.0(M+1，100).
实施例531
Figure A20048000893904262
8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：甲基8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3- 羧酸酯的制备
在0.16克(0.5毫摩尔)的8-氯-6-乙基-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸与49微升(2.4毫摩尔)甲醇于3毫升的无水四氢呋喃中的溶液中，添加0.31克(1.2毫摩尔)的三苯基膦与474微升(1.5毫摩尔)的二乙基氮杂二羧酸酯。所产生的黄色溶液在室温中搅拌1小时。将挥发性物质除去，在以乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶管柱上纯化残余物，获得162毫克(92.4％)的白色固体物：
1HNMR(CDCl3/300MHz)7.66(s，1H)，6.96(s，1H)，5.76(q，J＝6.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.8Hz，3H).MS(ES+)351.0(M+1，100).
第2步骤：8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 的制备
在0.14克(0.4毫摩尔)的甲基8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于5毫升的四氢呋喃中的溶液中，添加82毫克(1.95毫摩尔)氢氧化锂于8毫升水中的溶液，接着添加3毫升乙醇。将所得的溶液加热至回流状态达2小时。该混合物于真空中浓缩。以水稀释残余物，并以稀盐酸酸化至pH值为1.0。以乙酸乙酯萃取产物，并以无水硫酸镁干燥混合后的有机萃取物。在真空中浓缩，获得86毫克(64％)白色固体形式的产物。
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.80(s，1H)，7.01(s，1H)，5.77(q，J＝6.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)337.0(M+1，100).MS(ES-)335.0(M-H，100)，HRMS(ES-)m/z calcd for(C14H11ClF3O4)M-H：335.0292，found 335.0297.
计算值为335.0292，测定值为335.0297。
6，8-二氯-7-被取代的氧-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904271
R＝如所述
(中间产物与实施例532-535的使成作用)
乙基5，7-二氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893904281
第1步骤：乙基6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将10克(72.5毫摩尔)的2，4-羟基苯甲醛、15.3毫升(101.4毫摩尔)乙基4-三氟甲基巴豆酸酯及20克(145毫摩尔)碳酸钾于25毫升的无水二甲基甲酰胺中的混合物，加热到90℃达3小时。在冷却至室温之后，将该反应添加至500毫升的乙酸乙酯中。以盐水清洗有机层三次，以无水硫酸镁干燥并于真空中浓缩。采用以乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗提的氧化硅色谱分析，获得19.0克(98％)的黄色固体物：
1H NMR(CDCl3/400MHz)7.63(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，5.63(q，J＝6.8Hz，1H)，4.31(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)289.1(M+1，100).
第2步骤：乙基5，7-二氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸 酯的制备
在1.0克(3.5毫摩尔)乙基6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于10毫升的无水二氯甲烷中的溶液中，添加1.5毫升(30毫摩尔)的氯化碘于5毫升无水二氯甲烷中的溶液。将所得褐色溶液在室温下搅拌一小时。将该反应添加至50毫升的乙酸乙酯中。有机层以饱和的亚硫酸钠溶液清洗三次，以盐水清洗三次，并以无水硫酸镁干燥。在真空中浓缩，获得0.8克(64％)的黄色固体物：
1H NMR(CDC3/300MHz)8.00(s，1H)，7.01(s，1H)，5.81(s，1H)，5.70(q，J＝6.6Hz，1H)，4.38(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI+)357.0(M+1，100).
5，7-二氯-6-烷氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904291
实施例532
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：乙基5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧 酸酯的制备
在0.10克(0.28毫摩尔)的乙基5，7-二氯-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯于2毫升的无水DMF中的溶液中，添加77毫克(0.56毫摩尔)碳酸钾与23微升(0.31毫摩尔)的乙基溴。
所得的溶液于室温中搅拌18小时。将溶液倒入乙酸乙酯中，并以盐水清洗三次。以硫酸钠干燥有机层，加以过滤并于真空中浓缩。粗制的酯未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
第2步骤：5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制 备
将第1步骤的产物溶于5毫升THF与1毫升乙醇中。在该有机溶液中，添加61毫克氢氧化锂单水合物于6毫升水中的溶液。将容器加盖，并加热至80℃达1小时。在冷却至室温之后，使用氮气流而将该试样浓缩。然后以3N盐酸将该碱性溶液酸化至pH值为2，并以乙酸乙酯萃取四次。将有机层混合，以硫酸钠干燥，加以过滤及除去溶剂。采用逆相色谱分析纯化该试样，获得72.6毫克(70％)的褐色固体物：
1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)1.46(t，3H，J＝6.6Hz)，4.08(q，2H，J＝7.2Hz)，5.71(q，2H，J＝6.9Hz)，7.01(s，1H)，8.08(s，1H)；MS(ES+)357(M+1，100)，359(M+3，68)；
纯度100％于3.166分钟(紫外线与ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1；C13H8O4Cl2F3)计算值为354.9746，测定值为354.9744。
实施例533
Figure A20048000893904301
5，7-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用针对5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸所研发出的方法，制备该化合物。在除去挥发性物质之后，采用逆相HPLC纯化残余物，获得60毫克(41％)的白色固体物：
1HNMR(CDCl3/300MHz)8.19(s，1H)，7.06(s，1H)，5.71(q，J＝6.9Hz，1H)，3.92(s，3H).MS(ESI+)343.0.0(M+1，100).
实施例534
Figure A20048000893904302
6-(烯丙氧基)-5，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用针对5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸所研发出的方法，制备该化合物。在除去挥发性物质之后，采用逆相HPLC纯化残余物，获得79.6毫克(73％)的乳白色固体物：
1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)4.46(d，2H，J＝6Hz)，5.24(dd，1H，J＝0.9Hz，10.2Hz)，5.37(dd，1H，J＝1.5Hz，17.1Hz)，5.63(q，1H，J＝6.6Hz)，6.02-6.07(m，1H)，6.94(s，1H)，7.97(s，1H)；MS(ES+)369(M+1，100)，371(M+3，64)；
LC-MS纯度95％于3.212分钟(紫外线，100％(ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1；C14H8O4Cl2F3)计算值为366.9746，测定值为366.9753。
实施例535
Figure A20048000893904311
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
使用针对5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸所研发出的方法，制备该化合物。在除去挥发性物质之后，采用逆相HPLC纯化残余物，获得67.2毫克(70％)的乳白色固体物：
1H NMR(CDCl3，CD3OD/300MHz)1.37(m，6H)，4.55(m，1H)，5.69(m，1H)，7.00(s，1H)，8.05(s，1H)；MS(ES+)371(M+1，100)，373(M+3，65)；
纯度100％于3.321分钟(紫外线与ELSD)；HRMS(ES-)m/z(M-1；C14H10O4Cl2F3)计算值为368.9903，测定值为368.9926。
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893904321
实施例536
Figure A20048000893904322
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
第1步骤：1-氯-2-氟(甲氧基甲氧基)苯的制备
在氮气下，制备51.3克(350毫摩尔)的3-氟-4-氯苯酚于700毫升二氯甲烷中的溶液，并冷却至5℃。搅拌后的混合物以35.3毫升(37.5克，465毫摩尔)氯甲基甲基醚处理。该反应器配备有一个热电偶与一个添加漏斗。在搅拌后的混合物中，逐滴添加61毫升的DIEA(45.2克，350毫摩尔)，借此温度不超过10℃。30分钟之后，逐滴添加附加的30毫升DIEA。在总共1小时之后，添加附加的30毫升DIEA。让混合物静置过夜。以900毫升的1N盐酸清洗该溶液，以二乙基醚萃取水层三次。以硫酸镁干燥混合后的萃取物，小心地在78-81℃及9托(torr)的真空中浓缩与蒸馏，获得62.5克(93.7％)的澄清的无色液体：
1H NMR(CDCl3/400MHz)3.46(s，3H)，5.13(s，2H)，6.77(ddd，J＝1H，8.9Hz，2.8Hz，1.3Hz)，6.87(dd，1H，J＝10.7Hz，2.8Hz)，7.26(t，1H，J＝8.7Hz)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-113.5(t，1F，J＝9.7Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)56.1，94.6，105.2(d，J＝24.2Hz)，112.8(d，J＝3.4Hz)，130.5(d，J＝1.1Hz)，156.9(d，J＝9.7Hz)，158.3(d，J＝248.1Hz)；MS(EI+)190(M+，12)，129(8)，117(8)，45(100)；HRMS(EI)m/z calcd for(C8H8O2ClF)190.0197，found190.0175.
计算值为190.0197，测定值为190.0175。
第2步骤：3-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的制备
将4.39毫升(3.38克，29.1毫摩尔)的TMEDA于40毫升THF中的溶液冷却至-78℃，之后以22.4毫升(29.1毫摩尔)的位于环己烷中的1.3M仲-丁基锂处理。在搅拌混合物15分钟之后，该溶液以3.7克(19.4毫摩尔)的1-氯-2-氟(甲氧基甲氧基)苯处理，并搅拌30分钟。接着以2.25毫升(29.1毫摩尔)的DMF处理该反应混合物，将冰浴移除，并搅拌该反应30分钟。依序以4.0毫升的乙酸与100毫升的水处理该反应。以二乙基醚萃取该混合物三次，以盐水清洗混合物后的萃取物，加以干燥与浓缩，获得4.26克(100％)的澄清的黄色油，其在静置后固化：熔点为44-49℃；
1H NMR(CDCl3/400MHz)3.52(s，3H)，5.29(s，2H)，7.01(dd，1H，J＝9.0Hz，1.5Hz)，7.51(dd，J＝1H，9.0Hz，8.0Hz)，10.42(d，1H，J＝1.3Hz)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-116.5(d，1F，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)56.7，95.2，111.5(d，J＝4.5Hz)，114.7(d，J＝17.7Hz)，115.8(d，J＝9.0Hz)，135.7(d，J＝2.3Hz)，157.9(d，J＝264.6Hz)，158.2(d，J＝4.4Hz)，186.3(d，J＝2.1Hz)；MS(ESI+)187(M-OCH3，100).
第3步骤：3-氯-2-氟-6-羟基苯甲醛的制备
在3.25克(14.9毫摩尔)的3-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛中，添加30毫升THF、39毫升2-丙醇、15毫升的水与15毫升的浓盐酸。将混合物搅拌过夜，并于真空中浓缩而得一含水的稠浆物。以二乙基醚萃取该稠浆物三次，以盐水清洗，并浓缩而得2.56克一黄色固体物。将该试样溶于40毫升的甲醇中，以40毫升的水处理，并让其冷却。加以过滤及风干，获得1.22克(35.8％)的黄色晶质固体物：熔点为78-79℃；
1H NMR(CDCl3/400MHz)6.76(d，1H，J＝9.1Hz)，7.51(t，1H，J＝8.7Hz)，10.27(s，1H)，11.39(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-123.5(d，1F，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)110.6(d，J＝17.0Hz)，111.1(d，J＝11.1Hz)，114.6(d，J＝4.4Hz)，138.4(d，J＝2.7Hz)，159.6(d，J＝260.2Hz)，161.3(d，J＝2.9Hz)，191.7(d，J＝9.0Hz)；MS(EI)174(M，100)，176(M+2，30).Anal.Calc’d for C7H4ClFO2：C，48.16；H，2.31.Found：C，48.34；H，2.45.
经计算分析为：碳48.16，氢2.31；测得：碳48.34，氢2.45。
第4步骤：乙基6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制 备
在位于2毫升DMF中的1.1克(6.7毫摩尔)的3-氯-2-氟-6-羟基苯甲醛中，添加1.0克(7.2毫摩尔)碳酸钾与3埃分子筛。将搅拌后的混合物加热至70℃，并以1.5毫升(1.69克，10.0毫摩尔)的乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯处理。1小时之后，该混合物以附加的1.5毫升乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯处理，并让其反应过夜。在冷却后的混合物中添加1N盐酸，以二氯甲烷萃取该混合物三次，将混合后的有机分液干燥与浓缩。将所得的油溶于乙醚中，以水清洗三次，并浓缩而得一油状物。进行色谱分析(氧化硅，以5-10％乙酸乙酯/怀烷洗提)，获得0.76克(35％)的澄清的黄色油：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，4.34(m，2H)，5.72(q，1H，J＝6.8Hz)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(t，1H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.7(d，3F，J＝6.8Hz)，-119.6(d，1F，J＝7.7Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)14.2，61.9，70.8(q，J＝33.4Hz)，110.0(d，J＝18.1Hz)，112.6(d，J＝4.0Hz)，114.4(d，J＝17.3Hz)，118.2(J＝2.3Hz)，123.2(q，J＝287.3Hz)，129.2(d，J＝4.6Hz)，133.2(d，J＝1.3Hz)，152.2(d，J＝4.4Hz)，154.9(d，J＝256.4Hz)，163.3；MS(ESI+)325(M+1，100)；MS(EI)324(M+，21)，255(100)，227(83)；HRMS(EI)m/z calcd for(C13H9O3ClF4)324.0176，found 324.0171.
计算值为324.0176，测定值为324.0171。
第5步骤：乙基6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯 的制备
在162.3克(0.5毫摩尔)的乙基6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯中，添加位于1.5毫升DMF中的75毫克(0.80毫摩尔)苯酚与120毫克(0.87毫摩尔)碳酸钾。将混合物加热至110℃，并搅拌过夜。在冷却之后，以水稀释该混合物，并以二乙基醚萃取三次。以水清洗混合后的有机分液，加以干燥及浓缩而得一粗制油。进行制备级逆相色谱分析(C18，4.0公分×10公分管柱，梯度50％-100％乙腈)而得50毫克(25.1％)的澄清的无色油：
1H NMR(CDCl3/400MHz)1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，4.26(m，2H)，5.70(q，1H，J＝6.7Hz)，6.82(d，2H，J＝7.9Hz)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.06(t，1H，J＝7.4Hz)，7.31(t，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.7(d，3F，6.8Hz)；MS(ESI+)399(M+1，100)；MS(EI)398(M+，50)，329(100)，283(79)，231(32)；HRMS(EI)m/z calcd for(C19H14O4ClF3)398.0533，found 398.0538.
计算值为398.0533，测定值为398.0538。
第6步骤：6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在第5步骤所制得的试样中，添加3.5毫升THF、1毫升甲醇及0.5毫升的100毫克氢氧化锂单水合物于水中的溶液。搅拌该混合物，并加热至100℃达30分钟。在室温中搅拌过夜之后，以1N盐酸稀释该混合物，并以二乙基醚萃取三次。将混合后的萃取物干燥并于真空中浓缩，获得49.5毫克(量化)的黄色固体物：
1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.89(q，1H，J＝7.0Hz)，6.88(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06-7.12(m，2H)，7.37(t，2H，J＝8.1Hz)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz)，7.77(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝6.7Hz)；13C NMR(d6-acetone/100MHz)71.2(q，J＝33.0Hz)，115.1，115.8，116.6(q，J＝1.1Hz)，119.3(q，J＝0.8Hz)，122.0，123.8，124.5(q，J＝286.9Hz)，130.9，131.2，134.7，148.7，153.6，158.8，164.4；MS(ES+)283(M+1，100)；MS(ES-)369(M-H，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C17H9O4ClF3)369.0136，found 369.0159.
计算值为369.0136，测定值为369.0159。
用于形成钠盐的通用程序
实施例537
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
56.5毫克(0.187毫摩尔)的8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于1.5毫升乙醇中的溶液，以1.85毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得59毫克(量化)的灰白色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)5.97(q，1H，J＝7.0Hz)，7.31(d，1H，J＝1.7Hz)，7.39(s，1H)，7.41(d，1H，J＝1.9Hz)，
炔属质子在碱性条件下交换；MS(ES+)303(M+1，100)。
实施例538
Figure A20048000893904371
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
75.8毫克(0.229毫摩尔)的8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以2.274毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得量化产量的黄色固体物
1H NMR(CD3OD/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.44(q，2H，J＝7.6Hz)，5.88(q，1H J＝7.2Hz)，7.17-7.19(m，2H)，7.32(s，1H).
实施例539
Figure A20048000893904372
6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
84.3毫克(0.213毫摩尔)的6-氯-8-[(2-氟苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以2.108毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得量化产量的黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)5.97(q，1H，J＝7.2Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.51-7.54(m，1H).
实施例540
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
52.0毫克(0.135毫摩尔)的6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以1.334毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得理化产量的黄色固体物。
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.29(d，3H，J＝1.6Hz)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，7.40(s，1H).
实施例541
Figure A20048000893904382
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
51.9毫克(0.136毫摩尔)的6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以1.345毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得量化产量的黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)1.25(t，3H，J＝7.6Hz)，2.67(q，2H，J＝7.6Hz)，5.82(q，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.25(m，4H)，7.38-7.40(m，3H).
实施例542
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
31.5毫克(0.078毫摩尔)的6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以0.775毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得量化产量的黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.39(s，3H)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，7.25-7.28(m，1H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37-7.40(m，3H)，7.79(s，1H).
实施例543
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
46.6毫克(0.117毫摩尔)的6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于2.0毫升乙醇中的溶液，以1.160毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得量化产量的黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.20(s，3H)，3.85(s，3H)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26-7.32(m，4H)，7.78(s，1H).
实施例544
6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
47.6毫克(0.119毫摩尔)的6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于1.5毫升乙酸中的溶液，以1.18毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得51毫克(量化)的灰白色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)1.25(t，3H，J＝7.7Hz)，2.68(q，2H，J＝7.7Hz)，5.79(q，1H，J＝7.2Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.37(m，2H)；MS(ES+)399(M+1，100).
实施例545
Figure A20048000893904402
6-氯-7-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据钠盐形成作用的通用程序，制得一灰白色固体物：
1H NMR(CD3OD/300MHz)2.22(s，3H)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，6.38(s，1H)，6.64(dd，1H)，6.92(m，1H)，7.34(m，1H)，7.42(s，1H)，7.45(s，1H).
实施例546
6-氯-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于实施例545的通用程序，制得一灰白色固体：
1H NMR(CD3OD/300MHz)2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，6.18(s，1H)，6.79(s，1H)，7.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(s，2H).
实施例547
6-氯-7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于实施例545的通用程序，制得一灰白色固体物：
1H NMR(CD3OD/300MHz)1.43(t，3H，J＝6.9Hz)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，5.81(q，1H，J＝7.1Hz)，6.32(q，1H)，7.00(s，4H)，7.39(s，1H)，7.40(s，1H).
实施例548
Figure A20048000893904413
6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于钠盐形成作用的通用程序，制得一灰白色固体物。
LC-MS(ES-)431(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C19H12Cl2F3O4)431.0059，found 431.0025.
计算值为431.0059，测定值为431.0025。
实施例549
6-氯-7-(2-氟-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于钠盐形成作用的通用程序，制得一乳白色固体物：
1H NMR(CD3OD/300MHz)1.45(t，3H，J＝5.7Hz)，2.90(q，2H，J＝5.4Hz)，5.90(q，1H，J＝4.8Hz)，6.46(s，1H)，7.29(d，2H，J＝3.9Hz)，7.36(d，1H，J＝9Hz)，7.70(s，1H)，7.94(s，1H)；MS(ES+)417(M+1，100)；
LC-MS纯度99％于3.515分钟(紫外线，100％(ELSD)。
实施例550
Figure A20048000893904422
6-氯-7-(4-乙炔基-2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于钠盐形成作用的通用程序，制得一淡黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/300MHz)7.49-7.44(m，3H)，6.85(dd，J＝6.6Hz，9.5Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.89(q，J＝7.2Hz，1H)，
炔属质子在碱性条件下交换。
实施例551
6-氯-7-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
依据用于钠盐形成作用的通用程序，制得一淡黄色固体物：
1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.59-7.56(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.45(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.99(d，J＝7.2Hz，1H)，2.39(s，3H).
实施例552
Figure A20048000893904432
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
在0.785克(2.51毫摩尔)的6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸于20毫升乙醇中的溶液中，添加24.9毫升的0.1008N氢氧化钠水溶液。所得的溶液于室温中搅拌半小时。将挥发性物质除去。将残余物溶于20毫升的水中。将所得的溶液冷冻及冷冻干燥，获得一淡黄色固体物：
LC-MS(ES-)301(M-H，100).HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C14H12F3O4)301.0790，found 301.0810.
计算值为301.0790，测定值为301.0810。
实施例553
Figure A20048000893904441
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
110毫克(0.297毫摩尔)的6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠于3.0毫升乙醇中的溶液，以2.94毫升的0.1008N氢氧化钠处理。将所得的混合物冷冻干燥，获得116毫克(量化)的灰白色固体物：
1H NMR(CD3OD/400MHz)5.90(q，1H，J＝7.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.9Hz)7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，7.32(t，2H，J＝8.6Hz)，7.42(d，1H，J＝8.9H)，7.56(s，1H)；MS(ES+)371(M+1，100).
实施例601a
(2R)6，8-二氯-7-(环己基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例1f中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗脱，在254nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为3.29min：
ESHRMS m/z423.0344(M-H，C18H16O4F3Cl2，Calc’d 423.0372).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.61(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，3.88(d，2H，J＝5.6Hz)，1.77(m，3H)，1.68(m，3H)，1.29(m，2H)，1.22(m，3H).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/400MHz)-78.14(d，3F，J＝7.8Hz，S-enantiomer)，-78.26(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例601b
Figure A20048000893904451
(2S)6，8-二氯-7-(环己基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例1f中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗脱，在254nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为6.56min：
ESHRMS m/z 423.0392(M-H，C18H16O4F3Cl2，Calc’d 423.0372).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.61(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，3.88(d，2H，J＝5.6Hz)，1.77(m，3H)，1.68(m，3H)，1.29(m，2H)，1.22(m，3H).19F NMR(d6-benzene；6 eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/400MHz)-78.14(d，3F，J＝7.8Hz，S-enantiomer)，-78.26(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例601c
Figure A20048000893904452
(2R)6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸借助手性分离作用拆分在实施例1e中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝10/90/0.1洗脱，在254nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为3.99min：
ESHRMS m/z 383.0016(M-H，C15H12O4F3Cl2，Calc’d 383.0059).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，5.97(q，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝6.4Hz)，2.15(m，1H)，1.07(d，6H，J＝6.4Hz).19F NMR(d6-benzene；6 eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/400MHz)78.17(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer，)，-78.30(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer).
实施例601d
Figure A20048000893904461
(2S)6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例1e中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝10/90/0.1洗脱，在254nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为4.80min：
ESHRMS m/z 383.0016(M-H，C15H12O4F3Cl2，Calc’d 383.0059)，1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，5.97(q，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝6.4Hz)，2.15(m，1H)，1.07(d，6H，J＝6.4Hz).19F NMR(d6-benzene；6 eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/400MHz)-78.17(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer，)，-78.30(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer).
实施例602a
6-氯-7-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
步骤1.乙基6-氯-7-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例16步骤3的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(01597/1PR)(1.0g，2.5mmol)溶于DMF(5mL)。将溶液在冰浴氮下冷却，向溶液加入异丙基(甲基)胺(0.26mL，2.5mmol)，继之以加入碳酸钾(0.345g，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时后，LCMS表明有产物生成。用水猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-氯-7-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将来自步骤1的酯溶于10mL MeOH/THF＝1/1混合物，用氢氧化钠(2.5N，2.5mL)处理，在室温下搅拌过夜。反应混合物用1.0N HCl酸化至pH＝1。化合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩滤液，经过RPHPLC纯化，用含有0.05％TFA的40％-95％ACN的水溶液洗脱，得到0.5g灰白色固体(2步收率57％)：
ESHRMS m/z 364.0922(M+H，C16H18O3F3NCl，Calc’d 364.0959).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，5.82(q，1H，J＝6.8Hz)，4.56(s，2H)，3.85(m，1H)，2.86(s，3H)，1.50(d，6H，J＝6.8Hz).
实施例602b
Figure A20048000893904471
6-氯-7-[(二异丙基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例602a所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(二异丙氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为白色泡沫(2步收率37％)：
ESHRMS m/z 392.1266(M+H，C18H22O3F3ClN，Calc’d 392.1235).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.71(s，2H)，4.10(m，2H)，1.57(d，12H，J＝6.4Hz).
实施例602c
Figure A20048000893904481
6-氯-7-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例602a所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为黄色泡沫(2步收率38％)：ESHRMS m/z404.1242(M+H，C19H22O3F3ClN，Calc’d 404.1235).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.71(d，1H，J＝4.0Hz)，7.50(d，1H，J＝13Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，4.62(d，2H，J＝13Hz)，3.5(m，2H)，2.86(m，2H)，2.4(m，1H)，1.8(m，2H)，1.6(m，1H)，0.96(m，6H).
实施例602d
6-氯-7-[(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例602a所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为黄色的油(2步收率23.6％)：
ESHRMS m/z390.1085(M+H，C18H20O3F3ClN，Calc’d 390.1078).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.89(m，1H)，7.71(m，2H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.72(s，2H)，3.91(m，2H)，2.40(m，2H)，1.9(m，2H)，1.40(m，6H).
实施例602e
Figure A20048000893904491
6-氯-7-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例602a所述方法相似的工艺制备6-氯-7-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为灰白色泡沫(2步收率18％)：
ESHRMS m/z350.0792(M+H，C15H16O3F3ClN，Calc’d 350.0765).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.59(s，1H)，7.34(s，1H)，7.07(s，1H)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，4.35(m，1H)，4.10(m，1H)，3.16(m，2H)，2.66(s，3H)，1.22(m，3H，J＝6.8Hz).
实施例603a
(2R)6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例3h中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD-spring柱，用iPA/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗脱，在254nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为4.74min：
ESHRMS m/z 377.0777(M-H，C17H17O4F3Cl，Calc’d 377.0762).1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.75(m，2H)，1.12(s，6H，J＝6.3Hz).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/300MHz)-78.20(d，3F，J＝7.8Hz，S-enantiomer，)，-78.35(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例603b
Figure A20048000893904501
(2S)6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例3h中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD-spring柱，用iPA/庚烷/TFA＝5/95/0.1洗脱，在254nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为6.61min：
ESHRMS m/z 377.0765(M-H，C17H17O4F3Cl，Calc’d 377.0762).H NMR(acetone-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.75(m，2H)，1.12(s，6H，J＝6.3Hz).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/300MHz)-78.20(d，3F，J＝7.8Hz，S-enantiomer，)，-78.35(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例604a
6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
步骤1.乙基6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在氮下将溴代(5-甲基吡啶-2-基)镁(10.4mL，2.6mmol)用5mLTHF稀释，将溶液冷却至-78℃。向上述溶液加入ZnCl2(340mg，2.5mmol)，将混合物搅拌0.5小时。向上述混合物加入来自实施例16步骤3的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(01597/1PR)(1.0g，2.5mmol)，继之以PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)。将混合物加温至室温，加热至50℃达3小时。LCMS表明有大约15％产物生成。滤出固体，浓缩滤液，得到粗混合物，经过RPHPLC纯化，用含有0.05％TFA的10至95％ACN的水溶液洗脱，得到150mg所需产物，为褐色的油(收率15％)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为褐色的油(收率29％)：
ESHRMS m/z384.0608(M+H，C18H14O3F3ClN，Calc’d 384.0609).1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.73(m，1H)，8.27(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.88(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(s，1H)，7.20(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，4.58(d，2H，J＝3.2Hz)，2.53(s，3H).
实施例604b
Figure A20048000893904511
6-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
步骤1.乙基6-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将溴代(4-甲基吡啶-2-基)镁(10.4mL，2.6mmol)用5mL THF稀释，将溶液冷却至-78℃。向上述溶液加入ZnCl2(340mg，2.5mmol)，将混合物缓慢加温至室温，加热至50℃达3小时。再次将混合物冷却至-78℃，向上述混合物加入来自实施例16步骤3的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.0g，2.5mmol)，继之以PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)。将混合物加温至50℃达3小时。LCMS表明有大约40％产物生成。用1N HCl猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩滤液，得到粗产物，经过RPHPLC纯化，用含有0.05％TFA的10至95％ACN的水溶液洗脱，得到50mg所需产物，为褐色的油(收率5％)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
借助与实施例604a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为白色固体(收率45％)：    ESHRMS m/z384.0628(M+H，C18H14O3F3ClN，Calc’d 384.0609).
实施例604c
6-氯-7-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例604b所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为黄色固体(2步收率4.2％)：
ESHRMS m/z384.0628(M+H，C18H14O3F3ClN，Calc’d 384.0609).1H NMR(acetone-d6/300MHz)8.11(t，1H，J＝7.0Hz)，7.88(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.0Hz)，7.33(d，1H，J＝7.0Hz)，7.15(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，4.53(d，2H，J＝3.2Hz)，2.73(s，3H).
实施例604d
6-氯-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例604b所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为黄色固体(2步收率5.3％)：ESHRMS m/z400.0565(M+H，C18H14O6F3ClN，Calc’d 400.0558).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz)，7.55(s，1H)，7.08(s，1H)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，6.60(d，1H，J＝7.2Hz)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，4.15(s，2H)，3.80(s，3H).
实施例604e
Figure A20048000893904532
(2R)6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例9x中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝20/80/0.1洗脱，在254nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为4.90min：
ESHRMS m/z381.0536(M-H，C19H13O3F3Cl，Calc’d 381.0500).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.13(m 4H)，6.91(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.07(d，1H，J＝14.7Hz)，4.01(d，1H，J＝14.7Hz)，2.27(s，3H).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/300MHz)-78.20(d，3F，J＝7.5Hz，S-enantiomer)，-78.35(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例604f
Figure A20048000893904541
(2S)6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例9x中制备的化合物的外消旋混合物，使用Chiralpak AD柱，用iPA/庚烷/TFA＝20/80/0.1洗脱，在254nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为6.61min：
ESHRMS m/z381.0540(M-H，C19H13O3F3Cl，Calc’d 381.0500).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.13(m 4H)，6.91(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.07(d，1H，J＝14.7Hz)，4.01(d，1H，J＝14.7Hz)，2.27(s，3H).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine/300MHz)-78.20(d，3F，J＝7.5Hz，S-enantiomer)，-78.35(d，3F，J＝7.5Hz，R-enantiomer).
实施例604g
6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例16步骤3的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0g，5.0mmol)与Pd(PPh3)4(174mg，0.15mmol)混合在DME(50mL)中，将混合物在50℃下加热10分钟。向上述混合物加入4-甲酰基苯基代硼酸(1.12g，7.5mmol)的EtOH/DME(1∶1，4mL)溶液，继之以加入2M Na2CO3(5mL，10mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。用水猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，经过Biotage色谱纯化，用5至10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1g所需产物，为黄色固体(47％)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例2a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为白色固体(44％收率)：
ESHRMS m/z 395.0327(M-H，C19H11O4F3Cl，Calc’d395.0292).1H NMR(acetone-d6/400MHz)10.00(s，1H)，7.88(s，1H)，7.87(d，2H，J＝7.6Hz)，7.59(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.6Hz)，7.04(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.2Hz)，4.23(d，2H，J＝4.4Hz).
实施例604h
Figure A20048000893904551
7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苄基}-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苄基}-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为黄色固体(步骤1收率76％，步骤2收率54％)：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.34(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，4.04(m，2H)，1.46(s，9H).
实施例604i
7-(4-氨基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
将7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苄基}-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(300mg，0.62mmol)在3mL二噁烷与0.62mL HCl(4M)中搅拌6小时。1H NMR表明反应混合物是1∶1的原料：产物。向上述混合物加入另外0.3mL 12N HCl的2mL水溶液。将混合物搅拌过夜后，加入0.3mL12N HCl。另外搅拌过夜后，向上述混合物加入3mL 12N HCl在3mL MeOH与3mL水中的溶液，将混合物搅拌6小时。混合物经过RPHPLC纯化，用含有0.1％TFA的20至65％ACN的水溶液洗脱，得到所需产物，为白色固体，纯度＞95％：ESHRMS m/z384.0594(M+H，C18H14O3F3ClN，Calc’d 384.0609).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.2Hz)，4.15(m，2H).
实施例604j
Figure A20048000893904562
6-氯-7-[4-(羟甲基)苄基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸将6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(实施例604g)(210mg，0.49mmol)溶于MeOH∶THF(1∶1)(3mL)。向上述溶液分批加入NaBH4(20mg，0.49mmol)。搅拌15分钟后，终止反应。用饱和NH4Cl猝灭反应，将有机层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，为油，放置后固化，为白色固体200mg(95％收率)：ESHRMS m/z397.0457(M-H，C19H13O4F3Cl，Calc’d 397.0449).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.31(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，6.92(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，4.59(s，2H)，4.09(d，2H，J＝4.3Hz).
实施例604k
Figure A20048000893904571
7-(4-乙酰基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备7-(4-乙酰基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为白色固体(2步收率40％)：
ESHRMS m/z 409，0432(M-H，C20H13O4F3Cl，Calc’d409.0449).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，4.19(d，2H，J＝3.6Hz)，2.55(s，3H).
实施例604l
6-氯-7-(4-氰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(4-氰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为灰白色固体(步骤1收率49％，步骤2收率99％)：
ESHRMS m/z 392.0289(M-H，C19H10O3F3ClN，Calc’d 392.0296).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，4.22(d，2H，J＝3.6Hz).
实施例604m
7-(4-羧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备7-(4-羧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为白色固体(2步收率6％)：
ESHRMS m/z 411.0207(M-H，C19H11O5F3Cl，Calc’d 411.0242).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，4.20(d，2H，J＝3.6Hz).
实施例604n
Figure A20048000893904582
6-氯-7-[4-(二甲氨基)苄基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[4-(二甲氨基)苄基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐，为黄色的油(2步收率6.5％)：ESHRMS m/z 412.0948(M+H，C20H18O3F3ClN，Calc’d 412.0922).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.56(s，1H)，7.27(m，4H)，6.95(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，4.07(m，2H)，3.11(s，6H).
实施例604o
Figure A20048000893904591
6-氯-7-(嘧啶-5-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸二盐酸盐
借助与实施例604h所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(嘧啶-5-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸二盐酸盐，为黄色半固体(2步收率13.1％)：ESHRMS m/z371.0438(M+H，C16H11O3F3ClN2，Calc’d 371.0405).H NMR(acetone-d6/400MHz)9.02(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60(s，1H)，7.15(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，4.18(d，2H，J＝2.4Hz).
实施例604p
Figure A20048000893904592
7-(4-氨基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
步骤1.乙基7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苄基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例604h步骤1的酯(100mg，0.195mmol)溶于THF。向上述溶液加入1％Pd/CaCO3，将混合物在25psi和25℃下氢化3小时。LCMS表明有＞94％所需产物和＜6％过度还原产物。滤出固体，浓缩滤液，得到灰白色固体，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.7-(4-氨基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
将来自步骤1的酯溶于0.3mL HCl的THF/H2O＝1/1溶液。将混合物在室温下搅拌2天。向上述溶液加入另外2mL TFA，将溶液搅拌2天。LCMS表明有少于10％的产物。将混合物在50℃下加热4小时。纯化后，合并去Boc酯，重新溶于THF/MeOH＝2/1和NaOH(2.5N，2.5eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。混合物经过RPHPLC纯化，得到标题化合物，为无定形固体：
ESHRMS m/z 350.0994(M+H，C18H15O3F3N，Calc’d 350.0999).1HNMR(acetone-d6/300MHz)7.38(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，5.78(q，1H，J＝7.2Hz)，4.04(s，2H).
实施例604q
Figure A20048000893904601
6-氯-7-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例16步骤3的乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.0g，5.0mmol)溶于DME(10.8mL)。向上述溶液加入噻吩-3-基代硼酸(127.96mg，5.0mmol)，继之以加入Pd(PPh3)4(40mg)。加入2M Na2CO3(5.0mL)后，将反应加热至60-70℃。反应的颜色从黄色变为红色，又变回黄色。将溶液加热至回流达2小时。向上述混合物加入另外107mg噻吩-3-基代硼酸和Pd(PPh3)4(8mg)。2小时后，将反应用5mL水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到标题酯。该酯(深色的油)经过色谱纯化，用5至10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到620mg，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-氯-7-(噻吩-3-基甲基！-2-(三氟甲基！-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例2a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.2Hz)，4.0900(d，2H，J＝4.4Hz).
实施例605a
Figure A20048000893904611
8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将2-羟基-5-甲基-1，3-苯二醛(5.0g，30.46mmol)、K2CO3(8.41g，60.92mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(7.68g，45.69mmol)在无水DMF(40.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至80℃达18小时。然后将混合物冷却，倒入1.2N HCl(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深红色油，受到快速色谱处理(硅胶)，用50％CH2Cl2/己烷洗脱，得到浅黄色固体(2.2g，23％)：
GCMS m/z314.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)10.42(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.26(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.33(m，2H)，2.32(s，3H)，1.35(m，3H).
步骤2.8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
LCMSm/z 287.3，309.2(M+H，M+23).1H NMR(acetone-d6/400MHz)10.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，2.35(s，3H).
实施例605b
8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例605a步骤1的乙基8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.32g，1.02mmol)溶于THF(1.5mL)与乙醇(1.5mL)的混合物，将溶液冷却至0℃(冰浴)。向上述溶液分批加入硼氢化钠(0.04g，1.02mmol)，将混合物搅拌1小时。用0.5N HCl(5mL)猝灭反应，用CH2Cl2萃取(2×10mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油(0.3g，93％)：
GCMS m/z 316.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.78(s，1H)，7.11(s，1H)，6.96(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，4.67(m，2H)，4.30(m，2H)，2.27(s，3H)，1.33(m，3H).
步骤2.8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 287.0520(M-H，C13H10O4F3，Calc’d 287.0526).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)7.77(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，5.18(brs，1H)，4.46(s，2H)，2.23(s，3H).
实施例605c
Figure A20048000893904622
6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将聚合物-键合的三苯膦(1.2g，3.6mmol)悬浮在无水THF(10mL)中，将混合物搅拌15分钟。向上述混合物加入在实施例605b步骤1中制备的乙基8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38g，1.20mmol)、苯酚(0.17g，1.80mmol)和DEAD(0.31g，1.80mmol)，搅拌18小时。将所得混合物通过C盐塞过滤，在真空中浓缩，得到灰白色固体(0.47g，98％)。没有进行进一步纯化。GCMS m/z392.0(M+).
步骤2.6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMSm/z363.0831(M-H，C19H14O4F3，Calc’d 363.0839).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，7.26(m，4H)，6.97(m，3H)，5.86(q，1H，J＝7.0Hz)，5.12(s，2H)，2.30(s，3H).
实施例605d
Figure A20048000893904631
6-甲基-8-[(苯硫基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-(苯硫基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将聚合物-键合的三苯膦(1.2g，3.6mmol)悬浮在无水THF(10mL)中，将混合物搅拌15分钟。向上述混合物加入在实施例605b步骤1中制备的乙基8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.38g，1.20mmol)、苯硫酚(0.20g，1.80mmol)和DEAD(0.31g，1.80mmol)，搅拌18小时。将所得混合物通过C盐塞过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油(0.49g，98％)。没有进行进一步纯化。GCMS m/z408.0(M+).
步骤2.6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲基-8-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMSm/z379.0585(M-H，C19H14O3F3S，Calc’d 379.0610).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.82(s，1H)，7.29(m，5H)，7.20(s，1H)，6.95(s，1H)，5.72(q，1H，J＝7.0Hz)，4.11(s，2H)，2.21(s，3H).
实施例605e
Figure A20048000893904641
8-(苯氨甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(碘甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将聚合物-键合的三苯膦(0.29g，0.88mmol)的无水CH2Cl2(5mL)悬液冷却至0℃(冰浴)，搅拌15分钟。向上述悬液加入在实施例605b步骤1中制备的乙基8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.20g，0.63mmol)、咪唑(0.06g，0.88mmol)和碘(0.19g，0.76mmol)，在0℃下搅拌15分钟。将混合物加温至室温，搅拌另外3小时。将所得混合物通过C盐塞过滤，在真空中浓缩，得到油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用50％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.14g，79％)：GCMS m/z426.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.64(s，1H)，7.11(s，1H)，6.94(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，4.44(m，2H)，4.31(m，2H)，2.24(s，3H)，1.33(m，3H).
步骤2.乙基8-(苯氨甲基)-6-甲基-2-(′三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基8-(碘甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.14g，0.32mmol)与苯胺(0.03mL，0.32mmol)的混合物溶于无水DMF(2mL)，将溶液加温至90℃，用K2CO3(0.05g，0.39mmol)处理。将反应维持在90℃达24小时，冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液，得到油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用70％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.11g，88％)：
GCMS m/z 391.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.70(s，1H)，7.19(m，3H)，6.94(s，1H)，6.74(m，1H)，6.65(m，2H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，4.33(m，4H)，4.18(brs，1H)，2.25(s，3H)，1.36(m，3H).
步骤3.8-(苯氨甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(苯氨甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z362.0989(M-H，C19H15O3F3N，Calc’d 362.0999).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.28(s，1H)，7.15(s，1H)，7.07(m，2H)，6.62(m，2H)，6.58(m，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，4.35(m，2H)，2.21(s，3H).
实施例605f
Figure A20048000893904651
8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例605e步骤2中制备的乙基8-(碘甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.47mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将溶液冷却至0℃(冰浴)。向上述溶液滴加甲醇钠(0.32mL，1.41mmol)，在0℃下搅拌2小时。将溶液加温至室温，搅拌另外2小时。在真空中浓缩反应，得到黄色的油(0.15g，98％)。没有进行进一步纯化：GCMSm/z  330.00(M+).
步骤2.8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z301.0664(M-H，C14H12O4F3，Calc’d 301.0682).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.83(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，4.45(m，2H)，3.36(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例605g
Figure A20048000893904661
8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例605e步骤2中制备的乙基8-(碘甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.47mmol)溶于甲醇(5mL)，将溶液冷却至0℃(冰浴)。向上述溶液滴加乙醇钠(0.10g，1.41mmol)，在0℃下搅拌2小时。将溶液加温至室温，搅拌另外2小时。在真空中浓缩反应，得到黄色的油(0.16g，98％)。没有进行进一步纯化：GCMSm/z 344.00(M+).
步骤2.8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z315.0852(M-H，C15H14O4F3，Calc’d 315.0839).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.29(s，1H)，7.18(s，1H)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，4.49(m，2H)，3.53(m，2H)，2.24(s，3H)，1.18(s，3H).
实施例605h
Figure A20048000893904671
6-甲基-8-[(甲硫基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-8-[(甲硫基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例605e步骤2中制备的乙基8-(碘甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.47mmol)溶于甲醇(4mL)，冷却至0℃(冰浴)。滴加硫代甲醇钠(0.04g，0.52mmol)，在0℃下搅拌2小时。将溶液温热至室温，搅拌另外2小时。在真空中浓缩反应，得到黄色的油(0.16g，98％)。没有进行进一步纯化：GCMS m/z 346.00(M+).
步骤2.8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z317.0466(M-H，C14H12O3F3S，Calc’d 317.0454).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，3.68(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例605i
6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸
步骤1.二乙基6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸酯的制备
将乙基3-甲酰基-2-羟基-5-甲基苯甲酸酯(6.18g，29.69mmol)、K2CO3(8.19g，59.38mmol)、三乙胺(11.99g，118.75mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(19.95g，118.75mmol)在无水DMSO(40.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达5小时。然后将混合物冷却，在室温下搅拌15小时。将反应倒入1.2N HCl(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深红色油，受到快速色谱处理(硅胶)，用100％CH2Cl2洗脱，得到浅橙色固体(4.5g，42％)：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.84(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.0Hz)，4.30(m，4H)，2.31(s，3H)，1.33(m，6H).
步骤2.6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸：
ESHRMS m/z301.0329(M-H，C13H8O5F3，Calc’d 301.0318).1H NMR(acetone-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，2.34(s，3H).
实施例605j
Figure A20048000893904691
8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例605a步骤1中制备的乙基8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.45g，1.43mmol)溶于无水THF(5mL)，将溶液冷却至-78℃(干冰/丙酮)。向上述溶液滴加溴化苯基镁(1.58mL，1.58mmol)，搅拌4小时。用饱和氯化铵(20mL)猝灭反应，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到橙色的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用100％CH2Cl2洗脱，得到浅黄色油(0.3g，54％)：
GCMS m/z 392.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.62(s，1H)，7.32(m，6H)，6.95(s，1H)，6.10(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，2.28(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤2.乙基8-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基8-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.28g，0.70mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。向上述溶液滴加三乙基硅烷(0.24g，2.10mmol)，搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠(15mL)猝灭反应，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，放置后皂化(0.3g，98％)：GCMS m/z 376.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.67(s，1H)，7.25(m，3H)，7.20(m，2H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，4.299(m，2H)，3.94(m，2H)，2.22(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤3.8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 347.0859(M-H，C19H14O3F3，Calc’d 347.0890).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(s，1H)，7.28(m，3H)，7.24(m，2H)，6.97(s，1H)，6.92(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，3.94(m，2H)，2.23(s，3H).
实施例605k
Figure A20048000893904701
6-甲基-8-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例605a步骤1的醛(2.0g，6.37mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，用98％三甲基(三氟甲基)硅烷(1.18g，8.28mmol)和15mg氟化四甲基铵处理。使反应升温至室温，搅拌过夜。向反应加入HF(48％，0.24mL)，将反应搅拌6小时。LCMS表明在反应中没有原料后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色半固体(2.84g)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.6-甲基-8-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例2a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲基-8-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为黄色固体(78％收率)：
ESHRMS m/z355.0393(M-H，C14H9O4F6，Calc’d 355.0400).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.2Hz)，5.55(m，1H)，2.31(s，3H).
实施例605l
Figure A20048000893904711
8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例605a步骤1中制备的乙基8-甲酰基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00g，3.18mmol)溶于无水THF(10mL)，将溶液冷却至-78℃(干冰/丙酮)。向上述溶液滴加溴化甲基镁(1.16mL，3.50mmol)，搅拌2小时。用饱和氯化铵(20mL)猝灭反应，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到浅黄色油(0.3g，54％)：
GCMS m/z 330.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.67(s，1H)，7.26(s，1H)，6.94(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，5.11(m，1H)，4.30(m，2H)，2.28(s，3H)，1.47(m，3H)，1.34(m，3H).
步骤2.8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 301.0681(M-H，C14H12O4F3，Calc’d 301.0682).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.45(s，1H)，7.12(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，5.12(m，1H)，3.94(m，2H)，2.29(s，3H)1.35(m，3H).
实施例605m
6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-8-{2，2，2-三氟-1-[(1H-咪唑-1-基碳硫酰基)氧基]乙基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例605k步骤1的醇(2.20g，5.73mmol)溶于CH2Cl2(40mL)。向上述溶液加入硫代羰基二咪唑(1.70g，8.59mmol)，继之以DMAP(89.6mg，0.73mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向上述溶液加入另外硫代羰基二咪唑(0.2g，0.11mmol)，将反应在室温下搅拌4小时。将混合物通过二氧化硅塞，用30％EtOAc的己烷溶液洗涤塞子，得到浅黄色油(2.16g，76％)：LCMS m/z 495.05(M+H)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.乙基6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自步骤1的酯(2.1g，4.25mmol)溶于甲苯(15mL)。向上述溶液加入Et3SiH(30mL，0.18mol)。将混合物加热至回流。间隔15分钟分4批加入过氧化苯甲酰(1.03g，4.25mmol)的甲苯(15mL)溶液。将混合物加热至回流达2小时，在室温下搅拌过夜。将混合物通过二氧化硅塞，用5％-10％EtOAc的己烷溶液洗涤塞子，得到粗产物：LCMS m/z369.15(M+H)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤3.6-甲基-8-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例2a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲基-8-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为灰白色固体：
ESHRMS m/z 339.0467(M-H，C14H9O3F6，Calc’d339.0450).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，3.59(m，2H)，2.31(s，3H).
实施例605n
8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例6051步骤1中制备的乙基8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.30g，0.91mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。向上述溶液滴加三乙基硅烷(0.32g，2.73mmol)，搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠(15mL)猝灭反应，用Et2O萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到黄色的油，放置后固化(0.28g，98％)：
GCMS m/z 314.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.66(s，1H)，6.98(s，1H)，6.85(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，4.30(m，2H)，2.61(m，2H)，2.25(s，3H)，1.32(m，3H)，1.15(m，3H).
步骤2.8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 285.0752(M-H，C14H12O3F3，Calc’d 285.0733).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(s，1H)，7.02(s，1H)，6.89(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，1.18(m，3H).
实施例605o
8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的制备
将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(10.0g，65.79mmol)的乙酸(50mL)溶液冷却至0℃(冰浴)。向上述溶液滴加溴(12.55g，78.95mmol)，搅拌2小时。使反应升温至室温，用水(100mL)稀释。有浅褐色沉淀生成。将固体过滤，用水(50mL)洗涤。将滤液在高真空下干燥，得到浅褐色固体(12.2g，80.0％)：GCMS m/z231.0(m+).1HNMR(CDCl3/400MHz)10.97(s，1H)，9.82(s，1H)，7.29(s，1H)，7.15(s，1H)，3.89(m，3H).
步骤2.乙基6-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.44g，14.89mmol)、K2CO3(4.10g，29.78mmol)、三乙胺(6.02g，59.57mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(10.00g，59.57mmol)在无水DMSO(5.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。将内容物倒入2.4N HCl(50mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水洗涤(100mL)，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深黄色油，受到快速色谱处理(硅胶)，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到浅黄色油，放置后固化(3.5g，63％)：GCMS m/z380.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.59(s，1H)，7.02(s，1H)，6.97(s，1H)，5.73(q，1H，J＝7.0Hz)，4.29(m，2H)，3.86(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤3.乙基8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.40g，1.05mmol)、三甲基环硼氧烷(0.33g，2.63mmol)、Pd(PPh3)4(0.13g，0.11mmol)与K2CO3(0.58g，4.20mmol)在无水DMF(5.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。将内容物倒入2.4N HCl(20mL)中，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到快速色谱处理(硅胶)，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到浅黄色油(0.23g，70％)：
GCMS m/z 316.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.64(s，1H)，6.74(s，1H)，6.63(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.85(s，3H)，2.26(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤4.8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z287.0546(M-H，C13H10O4F3，Calc’d 287.0526).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(s，1H)，7.02(s，1H)，6.89(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，1.18(m，3H).
实施例606a
6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.3-氯-6-羟基-2-异丙基-5-甲基苯甲醛的制备
将4-氯-5-异丙基-2-甲基苯酚(5.0g，27.08mmol)与氯化镁(3.87g，40.61mmol)混合在乙腈(150mL)中，将混合物冷却至0℃(冰浴)。向上述混合物加入三乙胺(10.28g，101.55mmol)，继之以低聚甲醛(5.48g，182.79mmol)，在0℃下搅拌1小时。将混合物加温至室温，然后加热至90℃达1周。将内容物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到灰白色固体，受到快速色谱处理(硅胶)，用100％CH2Cl2洗脱，得到灰白色固体(1.83g，32％)：GCMS m/z 212.0(M+).
步骤2.乙基6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将3-氯-6-羟基-2-异丙基-5-甲基苯甲醛(1.83g，8.6mmol)、K2CO3(2.38g，17.3mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(2.17g，12.9mmol)在无水DMF(10.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。然后将混合物冷却，倒入0.5N HCl(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深色的油，受到快速色谱处理(硅胶)，用50％CH2Cl2/己烷洗脱，得到黄色的油(2.1g，68％)：
GCMS m/z 362.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)8.07(s，1H)，7.02(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，4.23(m，2H)，3.39(s，3H)，3.23(m，1H)，1.26(m，3H)，1.12(m，6H).
步骤3.6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 333.0501(M-H，C15H13O3F3Cl，Calc’d 333.0500).1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.20(s，1H)，7.31(s，2H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，3.73(s，1H)，2.20(s，3H)，1.41(m，6H).
实施例606b
(2R)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例6中制备的化合物的外消旋混合物，使用Kromasil 10CHI-DMB柱，用含有0.2％乙酸的20％MTBE的庚烷溶液洗脱，在280nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为7.95分钟：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，3.08(m，1H)，2.22(s，3H)，1.01(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.95(d，3F，J＝10.4Hz，S-enantiomer)，-78.00(d，3F，J＝10.4Hz，R-enantiomer).
实施例606c
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例6中制备的化合物的外消旋混合物，使用Kromasil 10CHI-DMB柱，用含有0.2％乙酸的20％MTBE的庚烷溶液洗脱，在280nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为10.26分钟：
1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，3.08(m，1H)，2.22(s，3H)，1.01(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.95(d，3F，J＝10.4Hz，S-enantiomer)，-78.00(d，3F，J＝10.4Hz，R-enantiomer).
实施例607a
Figure A20048000893904772
6-氯-7-(异丁基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(异丁基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7d)(0.47g，1.19mmol)溶于丙酮(10mL)与水(10mL)的混合物，冷却至0℃(冰浴)。将反应用过硫酸氢钾试剂oxone(0.73g，1.19mmol)处理，在0℃下搅拌10分钟，继之以加温至室温达4小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色固体，受到HPLC(反相)处理，用含有0.05％TFA的50-95％ACN/水洗脱，得到黄色固体(0.4g，82％)：
LCMS m/z 411.0(M+H).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.65(s，1H)，7.54(s，1H)，7.24(s，1H)，5.73(q，1H，J＝7.0Hz)，4.30(m，2H)，2.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，1.33(m，3H)，1.20(m，3H)，1.07(m，3H).
步骤2.6-氯-7-(异丁基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(异丁基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z381.0142(M-H，C15H13O4F3ClS，Calc’d 381.0170).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)，2.98(m，1H)，2.64(m，1H) 2.27(m，1H)，1.18(m，3H)，1.06(m，3H).
实施例607b
Figure A20048000893904781
6-氯-7-(异丁基磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(异丁基磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7d步骤2)(0.44g，1.12mmol)溶于丙酮(5mL)与水(5mL)的混合物，冷却至0℃(冰浴)。将反应用过硫酸氢钾试剂oxone(2.06g，3.35mmol)处理，在0℃下搅拌10分钟，继之以加温至室温达18小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色固体，为氧化产物的混合物。混合物没有进一步纯化，直接进行下一步：GCMS m/z 426.0(M+).
步骤2.6-氯-7-(异丁基磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(异丁基磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z397.0092(M-H，C15H13O5F3ClS，Calc’d 397.0119).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)，3.41(m，2H)，2.21(m，1H)，1.06(m，6H).
实施例607c
Figure A20048000893904791
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例7d中制备的化合物的外消旋混合物，使用Daicel Chiral Pak AD柱，用30％乙醇的庚烷溶液洗脱，在244nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为6.86分钟：
ESHRMS m/z 365.0270(M-H，C15H13F3O3ClS，Calc’d 365.0226).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，6.74(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，2.72(m，2H)，1.78(m，1H)，0.90(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.81(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer)，-78.01(d，3F，J＝8.4Hz，R-enantiomer).
实施例607d
Figure A20048000893904801
(2S)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例7d中制备的化合物的外消旋混合物，使用Daicel Chiral Pak AD柱，用30％乙醇的庚烷溶液洗脱，在244nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为8.76分钟：
ESHRMS m/z 365.0255(M-H，C15H13F3O3ClS，Calc’d 365.0226).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，6.74(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，2.72(m，2H)，1.78(m，1H)，0.90(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.81(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer)，-78.01(d，3F，J＝8.4Hz，R-enantiomer).
实施例608a
Figure A20048000893904802
6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a，步骤2)(0.5g，1.54mmol)与丙胺(0.13mL，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用40％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.44g，79％)：
GCMS m/z363.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.57(s，1H)，7.08(s，1H)，6.23(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，4.73(brs，1H)，4.26(m，2H)，3.14(m，2H)，1.66(m，2H)，1.31(m，3H)，1.01(m，3H).
步骤2.6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z334.0488(M-H，C14H12O3F3ClN，Calc’d 334.0452).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.37(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，3.27(m，2H)，1.68(m，2H)，0.98(m，3H).
实施例608b
Figure A20048000893904811
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与异丁胺(0.15mL，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用40％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.44g，76％)：
GCMS m/z 377.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.57(s，1H)，7.09(s，1H)，6.30(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，4.27(m，2H)，3.00(m，2H)，1.95(m，1H)，1.31(m，3H)，1.00(m，6H).
步骤2.6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z348.0604(M-H，C15H14O3F3ClN，Calc’d 348.0609).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.37(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，3.31(m，2H)，2.00(m，1H)，0.98(m，6H).
实施例608c
6-氯-7-(丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与丁胺(0.15mL，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用40％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.46g，79％)：
GCMS m/z 377.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.58(s，1H)，7.08(s，1H)，6.23(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，4.70(brs，1H)，4.27(m，2H)，3.17(m，2H)，1.63(m，2H)，1.43(m，2H)，1.31(m，3H)，0.98(m，3H).
步骤2.6-氯-7-(丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z348.0599(M-H，C15H14O3F3ClN，Calc’d 348.0609).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.37(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，3.30(m，2H)，1.66(m，2H)，1.44(m，2H)，0.95(m，3H).
实施例608d
Figure A20048000893904831
6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与异戊胺(0.18mL，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用40％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.49g，82％)：
GCMS m/z 393.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.58(s，1H)，7.09(s，1H)，6.31(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，4.27(m，2H)，3.19(m，2H)，1.71(m，1H)，1.57(m，2H)，1.31(m，3H)，0.96(m，6H).
步骤2.6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 362.0732(M-H，C6H16O3F3ClN，Calc’d 362.0765).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.37(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，3.32(m，2H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，0.96(m，6H).
实施例608e
Figure A20048000893904841
6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与3，3-二甲基丁胺(0.21mL，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油。该油经过快速色谱纯化(硅胶)，用40％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到浅黄色油(0.54g，87％)：
GCMS m/z 405.00(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.58(s，1H)，7.08(s，1H)，6.22(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，4.26(m，2H)，3.16(m，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，3H)，0.98(s，9H).
步骤2.6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 376.0885(M-H，C17H18O3F3ClN，Calc’d 376.0922).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.37(s，1H)，5.71(q，1H，J＝7.0Hz)，3.32(m，2H)，1.61(m，2H)，0.99(s，9H).
实施例608f
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例8c中制备的化合物01598/IPR的外消旋混合物，使用ChiralPak AD柱，用含有0.1％TFA的10％异丙醇的庚烷溶液洗脱，在280nm下检测，得到R-对映体，为峰1，保留时间为4.44分钟：ESHRMS m/z 364.0944(M+H，C16H18F3O4ClN，Calc’d 364.0922).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.21(s，1H)，7.12(s，1H)，6.62(s，1H)，5.61(q，1H，J＝7.0Hz)，2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，1.71(m，1H)，0.68(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.86(d，3F，J＝8.4Hz，S-enantiomer)，-78.05(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer).
实施例608g
Figure A20048000893904852
(2S)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性色谱拆分在实施例8c中制备的化合物01598/IPR的外消旋混合物，使用ChiralPak AD柱，用含有0.1％TFA的10％异丙醇的庚烷溶液洗脱，在280nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为9.24分钟：ESHRMS m/z 364.0927(M+H，C16H18F3O4ClN，Calc’d364.0922).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.21(s，1H)，7.12(s，1H)6.62(s，1H)，5.61(q，1H，J＝7.0Hz)，2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，1.71(m，1H)，0.68(m，6H).19F NMR(benzene-d6/400MHz；6eq.of(R)-(+)-(1-naphthyl)ethylamine)-77.86(d，3F，J＝8.4Hz，S-enantiomer)，-78.05(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer).
实施例608h
Figure A20048000893904861
6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与新戊胺(0.13g，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油(0.6g，98％)。没有进行进一步纯化：GCMS m/z 391.00(M+).
步骤2.6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z 362.0728(M-H，C16H16O3F3ClN，Calc’d 362.0765).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.71(s，1H)，7.13(s，1H)，6.28(s，1H)，5.62(q，1H，J＝7.0Hz)，2.98(m，2H)，1.03(s，9H).
实施例608i
6-氯-7-(仲丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(仲丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例7a步骤2)(0.5g，1.54mmol)与仲丁胺(0.11g，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物在90℃下维持24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油(0.58g，98％)。没有进行进一步纯化：GCMS m/z 377.00(M+).
步骤2.6-氯-7-(仲丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-(仲丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z348.0624(M-H，C15H14O3F3ClN，Calc’d 348.0609).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.73(s，1H)，7.12(s，1H)，6.25(s，1H)，5.62(q，1H，J＝7.0Hz)，3.48(m，1H)，1.62(m，2H)，1.26(m，3H)，1.00(m，3H).
实施例609a
Figure A20048000893904871
7-苄基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向来自实施例9k步骤1的酯加入THF(7)∶EtOH(2)∶H2O(1)，继之以LiOH(1.5eq)，加热至40℃达4小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩。用浓HCl酸化至pH1，过滤固体，使固体受到制备型反相色谱处理，得到标题化合物(95％)：
ESHRMS m/z 333.0751(m-H，C18H12O3F3 Calc’d 333.0733).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13-7.26(m，5H)，6.84-6.88(m，2H)，5.81(q，1H，J＝7.1Hz)，3.27(s，2H).
实施例609b
Figure A20048000893904881
7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化来自实施例9n步骤1的酯，生成该羧酸(99％)：ESHRMSm/z 367.0323(M-H，C18H11ClF3O3Calc’d 367.0343).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.23-7.43(m，5H)，6.83-6.85(m，1H)，6.80(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，4.04(s，2H).
实施例609c
Figure A20048000893904882
7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化来自实施例9o步骤1的酯，生成该羧酸(99％)：ESHRMSm/z 367.0368(M-H，C18H11ClF3O3 Calc’d 367.0343).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)13.15(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.21-7.24(m，2H)，6.87(m，2H)，5.82(q，1H，J＝7.1Hz)，3.88(s，2H).
实施例609d
Figure A20048000893904883
7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向来自实施例9s步骤5的酯加入THF(7)∶EtOH(2)∶H2O(1)，继之以LiOH(1.5eq)，加热至40℃达4小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩。用浓HCl酸化至pH1，过滤固体，使固体受到制备型反相色谱处理，得到标题化合物(93％)：
ESHRMS m/z361.1062(M-H，C20H16O3F3Calc’d 361.1046).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.19(s，1H)，7.77(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.00(m，3H)，6.77(d，1H，J＝7.7Hz)，6.70(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.1Hz)，3.87(s，2H)，2.2(s，3H)，2.10(s，3H).
实施例609e
Figure A20048000893904891
(2S)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例9a步骤5中制备的化合物的外消旋混合物，使用ChiralPak AD-spring柱，用含有iPA/庚烷TFA＝5/95/0.1洗脱，在254nm下检测，得到S-对映体，为峰2，保留时间为7.83min。ESHRMS m/z333.0519(M-H，C15H13ClF3O3 Calc’d 333.0500).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.50(m，2H)，1.30(m，2H)，0.860(t，3H，J＝7.3Hz)：19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.82(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer).
实施例609f
(2R)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609e步骤1相同的方案手性拆分在实施例9a步骤5中制备的化合物的外消旋混合物，鉴别到R-对映体，为峰1，保留时间为5.38min。ESHRMS m/z 333.0489(M-H，C15H13ClF3O3Calc’d 333.0500).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.50(m，2H)，1.30(m，2H)，0.860(t，3H，J＝7.3Hz).19FNMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.82(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer)，-77.78(d，3F，J＝6.8Hz，S-enantiomer).
实施例609g
Figure A20048000893904901
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609e步骤1相同的方案手性拆分在实施例9b步骤3中制备的化合物的外消旋混合物，鉴别到R-对映体，为峰1，保留时间为4.26min。ESHRMS m/z 361.0797(M-H，C17H17ClF3O3Calc’d 361.0813).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)13.23(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.01(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.30(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，1.31-1.37(m，2H)，0.91(s，9H).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.80(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer)，-77.77(d，3F，J＝6.8Hz，S-enantiomer).
实施例609h
(2S)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609e步骤1相同的方案手性拆分在实施例9b步骤3中制备的化合物的外消旋混合物，鉴别到S-对映体，为峰2，保留时间为10.35min。
ESHRMS m/z 361.0848(M-H，C17H17ClF3O3Calc’d 361.0813).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)13.23(brs，1H0，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.01(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.30(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，1.31-1.37(m，2H)，0.91(s，9H).19FNMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.80(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer)，-77.77(d，3F，J＝6.8Hz，S-enantiomer).
实施例609i
6-氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向来自实施例9a步骤2的酯(3.0g，7.53mmol)的THF(25mL)溶液加入Pd(dba)2(138mg，2mol％)、tfp(69mg，4mol％)，继之以氯化环己基甲基锌(30mL，15mmol)的注射器加入。将反应加热至65℃达6小时。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×50mL)、1NHCl水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到快速色谱处理(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)。收集合并所需部分，在真空中除去溶剂，得到乙基酯(2.10g，75％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z369.2(M+H).
步骤2.乙基6-氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例609m步骤1所述相似的方法氯化该酯(步骤1)(85％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z403.1(M+H).
步骤3.6-氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(99％)：
ESHRMS m/z 373.0832(M-H，C18H17ClF3O3Calc’d373.0813).1H NMR(DMSO-d6/400MHz)，13.28(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，6.93(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.48-2.54(m，2H)，1.50-1.58(m，6H)，1.02-1.11(m，3H)，0.91-.097(m，2H).
实施例609j
Figure A20048000893904921
7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化来自实施例609i的酯(步骤1)(99％)：
ESHRMS m/z 339.1227(M-H，C18H18O3F3Calc’d 339.1203).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，6.78-6.83(m，2H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，2.49(m，2H)，1.32-1.61(m，5H)，1.05-1.20(m，4H)，0.84-0.91(m，2H).
实施例609k
4，6-二氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基4，6-二氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
按照与实施例609m步骤1相同的氯化工艺进一步氯化来自实施例609i的酯(步骤2)(34％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 437.1(M+H).
步骤2.4，6-二氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：ESHRMS m/z407.0396(M-H，C18H16Cl2F3O3 Calc’d407.0923).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.05(s，1H)，6.10(q，1H，J＝7.1Hz)，2.50-2.61(m，2H)，1.50-1.59(m，7H)，1.07-1.11(m，4H).
实施例609l
6-氯-7-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用2-氯-5-甲基吡啶溴化锌进行适当的取代，经由与实施例609i步骤1所述相似的方法制备和纯化乙基7-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(85％)。ESLRMS m/z 398.1(M+H).
步骤2.乙基6-氯-7-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609m步骤1所述相同的方案氯化该酯(步骤1)(93％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z432.0(M+H).
步骤3.6-氯-7-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(99％)：ESHRMS m/z401.9936(M-H，C17H9Cl2O3F3N Calc’d401.9906).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2.1Hz)，7.81(s，1H)，7.62-7.65(m，2H)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.04(s，2H).
实施例609m
Figure A20048000893904941
6-氯-7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例9w的酯(步骤1)(1.00g，234mmol)溶于乙酸(25mL)。向该溶液通入氯气达15分钟。将溶液在室温下放置30分钟。将反应冷却至室温，倒入H2O(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×50mL)、3N HCl水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到7-(2-氯-3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(42％)、7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(35％)和标题化合物(158mg，17％)，为琥珀色油。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z 427.0(M+H).
步骤2.6-氯-7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)，生成羧酸(99％)：ESHRMS m/z 397.0460(M-H，C19H13ClF3O4 Calc’d 397.0449).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.6(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，6.98(s，1H)，6.73-6.76(m，3H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.97(s，2H)，3.68(s，3H).
实施例609n
Figure A20048000893904951
7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.甲基7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向冷却(-20℃)搅拌着的实施例9w酯(步骤1)(152mg，0.500mmol)溶液加入BBr3的1M CH2Cl2溶液(1.60mL，1.67mmol)。将所得溶液加温至室温，搅拌过夜。将反应冷却(-20℃)，经由注射器加入甲醇。在真空中除去溶剂，粗产物受到制备型反相色谱处理，得到标题化合物(146mg，83％)：ESLRMS m/z 365.0(M+H).
步骤2.7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方法水解和纯化该酯(步骤1)(97％)：ESHRMS m/z 349.0683(M-H，C18H12F3O4 Calc’d 349.0682).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，9.27(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(t，1H，J＝7.6Hz)，6.84-6.88(m，2H)，6.55-6.63(m，3H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，3.80(s，2H).
实施例609o
Figure A20048000893904952
6-氯-7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.甲基6-氯-7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
来自实施例609m步骤2的酸受到与609n步骤1所述相同的方案处理(77％)：ESLRMS m/z 399.1(M+H).
步骤2.6-氯-7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方法水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：ESHRMS m/z 383.0321(M-H，C18H11ClF3O4 Calc’d 383.0292).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，9.29(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，6.96(s，1H)，6.54-6.61(m，3H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H).
实施例609p
Figure A20048000893904961
7-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化实施例609l中的酯(步骤1)(99％)：
ESHRMS m/z 368.0302(M-H，C17H10ClF3NO3 Calc’d 368.0296).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.16(brs，1H)，8.83(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(s，1H)，7.69-7.79(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，6.91-6.93(m，2H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(m，2H).
实施例609r
Figure A20048000893904962
4，6-二氯-7-环己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-环己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用溴化环己基锌进行适当的取代，经由与实施例609i步骤1所述相似的方法制备和纯化乙基7-环己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(67％)：ESLRMS m/z 355.1(M+H).
步骤2.乙基4，6-二氯-7-环己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609m步骤1所述相同的方案氯化该酯(步骤1)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z 423.0(M+H).
步骤3.4，6-二氯-7-环己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(99％)：
ESHRMS m/z393.0258(M-H，C17H14Cl2F3O3 Calc’d393.0267).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.07(s，1H)，6.10(q，1H，J＝7.1Hz)，2.85(m，1H)，1.65-1.78(m，4H)，1.20-1.43(m，6H).
实施例609s
Figure A20048000893904971
7-(5-溴-3-氯-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用溴化2-甲氧基-5-溴苄基锌进行适当的取代，利用与实施例609i步骤1所述相似的方法制备和纯化乙基7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(71％)：ESLRMS m/z 471.0(M+H).
步骤2.乙基(5-溴-3-氯-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609m步骤1所述相同的方案氯化该酯(步骤1)(83％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z538.9(M+H).
步骤3.7-(5-溴-3-氯-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(93％)：ESHRMS m/z508.9182(M-H，C19H11BrCl2F3O4 Calc’d508.9164).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.16(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.65(m，2H)，7.13(m，2H)，6.88(m，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.04(m，2H)，3.66(s，3H).
实施例609t
Figure A20048000893904981
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化来自实施例609s步骤1的(91％)：ESHRMS m/z440.9972(M-H，C19H13BrF3O4 Calc’d 440.9944).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.31-7.36(m，3H)，6.82-6.93(m，3H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.84(s，2H)，3.73(s，3H).
实施例609u
Figure A20048000893904991
6-氯-7-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
使来自实施例609s步骤2的酯受到与611f步骤1所述相同的方案处理(87％)。该酯的纯度适合用于下一步：ESLRMS m/z 475.0(M+H).
步骤2.6-氯-7-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(92％)：ESHRMS m/z445.0246(M-H，C20H14Cl2F3O4 Calc’d445.0216).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.83(s，1H)，7.64(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2Hz)，6.78(m，2H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.60(s，2H)，2.17(m，3H).
实施例609v
Figure A20048000893904992
6-溴-7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用溴化2-溴苄基锌进行适当的取代，利用与实施例609i步骤1所述相似的方法制备和纯化该化合物，得到酯(87％)：ESLRMS m/z441.0(M+H).
步骤2.乙基6-溴-7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将该酯(步骤1)溶于(冰)乙酸(20mL)，加入Br2，将溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应。向残余物加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取反应(2×50mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×50mL)，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到溴代酯(88％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS m/z 518.9(M+H).
步骤3.6-溴-7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(93％)：ESHRMS m/z488.9010(M-H，C18H10Br2F3O3 Calc’d488.8943).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.05-7.33(m，4H)，6.60(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.08(s，2H).
实施例609w
6-氯-7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用3-甲基丁-1-烯进行适当的取代，利用与实施例611d步骤1所述相似的方案偶联来自实施例9a步骤2的酯(77％)：ESLRMS m/z 343.1(M+H).
步骤2.乙基6-氯-7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609m步骤1所述相同的方案氯化该酯(步骤1)(91％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z377.1(M+H).
步骤3.6-氯-7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(95％)：ESHRMS m/z347.0685(M-H，C16H15ClF3O3 Calc’d347.0656).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.56(s，1H)，7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.47-2.64(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，1.37-1.41(m，3H)，0.87-0.89(m，6H).7.00(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.47-2.64(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，1.37-1.41(m，3H)，0.87-0.89(m，6H).
实施例609x
Figure A20048000893905011
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609m步骤1所述相同的方案氯化来自实施例9a步骤2的酯(81％)。该酯具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用：ESLRMS m/z 432.9(M+H).
步骤2.乙基7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用2-氯-5-甲基吡啶溴化锌进行适当的取代，经由与实施例609i步骤1所述相似的方法偶联和纯化该酯(步骤1)(89％)：ESLRMS m/z504.9(M+H).
步骤3.7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(96％)：
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.83(s，1H)，7.40(m，1H)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，6.76(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.93(m，2H)，3.73(s，3H).
实施例610
6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-氯-7-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例8g)(0.45g，1.07mmol)溶于乙酸(50mL)。加入乙酸钠(0.7g，8.56mmol)，使溶解。向溶液通入氯气达3分钟，直至有白色沉淀开始生成。将溶液搅拌另外3小时。加入锌粉(0.35g，5.35mmol)，将溶液搅拌30分钟。将反应通过C盐塞过滤，浓缩至黄色悬液。使悬液在醚与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油(0.4g，94％)。没有进行进一步纯化：GCMS m/z 398.00(M+).
步骤2.6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸：
ESHRMS m/z368.0064(M-H，C14H11O3F3Cl2N，Calc’d 368.0063).1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，3.57(m，2H)，1.61(m，2H)，0.93(m，3H).
实施例611a
Figure A20048000893905031
(2R)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609e步骤1相同的方案手性拆分在实施例42a步骤2中制备的化合物的外消旋混合物，鉴别到R-对映体，为峰1，保留时间为5.45min：
ESHRMS m/z 347.0875(M-H，C19H14F3O3Calc’d 347.0890).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.19(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.11-7.27(m，6H)，6.74(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.11(s，3H).R-isomer：19FNMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.76(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer)，-77.74(d，3F，J＝6.8Hz，S-enantiomer).
实施例611b
Figure A20048000893905032
(2S)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与实施例609e步骤1相同的方案手性拆分在实施例42a步骤2中制备的化合物的外消旋混合物，鉴别到S-对映体，为峰2，保留时间为10.00min：ESHRMS m/z347.0894(M-H，C19H14F3O3Calc’d347.0890).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.19(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.11-7.27(m，7H)，6.74(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.11(s，3H).S-isomer：19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)d-77.76(d，3F，J＝6.8Hz，R-enantiomer)，-77.74(d，3F，J＝6.8Hz，S-enantiomer).
实施例611c
Figure A20048000893905041
6-(苄氧基)-7-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.4-(苄氧基)-3-溴苯酚的制备
在室温下，向MeOH(50mL)与K2CO3(49.36g，357mmol)的混合物滴加商业上可得到的2-溴苯-1，4-二酚(15g，79mmol)的MeOH(25mL)溶液，继之以苄基溴(14.93g，10.38mL)的注射器加入。将所得混合物回流8小时。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×150mL)、1N HCl水溶液(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到快速色谱处理(二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)。ESLRMSm/z 280.9(M+H).
步骤2.5-(苄氧基)-4-溴-2-羟基苯甲醛的制备
向冷却的苯酚(步骤1)(4.7g，16.8mmol)的ACN溶液分批加入MgCl2(1.92g，20mmol)，同时维持温度低于10℃，继之以低聚甲醛(2.52g，84mmol)和TEA(9.5mL，67mmol)，产生15℃的放热。将混合物加热至72℃达2小时。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×150mL)、1N HCl水溶液(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到快速色谱处理(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)。ESLRMS m/z 306.9(M+H).
步骤3.乙基6-(苄氧基)-7-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向醛(步骤2)(1.80g，5.86mmol)的DMF(50mL)溶液加入碳酸钾(1.21g，8.79mmol)和乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(1.97g，11.7mmol)。将混合物加热至65℃达4小时。将反应冷却至室温，倒入H2O(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×50mL)、3N HCl水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到乙基酯(2.4g，89％)。ESLRMS m/z 457.0(M+H).
步骤4.6-(苄氧基)-7-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方法水解和纯化该酯(步骤3)(99％)：
ESHRMS m/z 426.9835(M-H，C18H11BrF3O4Calc’d 426.9787).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32-7.46(m，7H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，5.11(s，2H).
实施例611d
Figure A20048000893905051
7-苄基-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向β-苄基9-BBN(11.58mL，5.78mmol)的THF(20mL)溶液加入来自实施例611c步骤3的酯(1.32mL，2.89mmol)的THF(25mL)溶液，将所得溶液在室温下搅拌15分钟。向该溶液加入Pd(dppf)Cl.CH2Cl2(0.118g，5mol％)和K3PO4(aq)(3.18mL，6.36mmol)。将反应加热至60℃达4小时。将反应冷却至室温，倒入H2O(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机相，用NaHCO3水溶液(2×50mL)、3N HCl水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到快速色谱处理(二氧化硅，2％乙酸乙酯/己烷)。收集所需部分，合并，在真空中除去溶剂，得到乙基酯(1.22g，90％)。ESLRMS m/z 469.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：
ESLRMS m/z439.1127(M-H，C25H18F3O4，Calc’d439.1152).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.14-7.35(m，11H)，6.82(s，1H)，5.80(q，1H，J＝7.1Hz)，5.03(s，2H)，3.8(m，2H).
实施例611e
Figure A20048000893905061
7-苄基-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.甲基7-苄基-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609n所述相同的方案去保护来自实施例611d的酯(步骤1)(98％)。ESLRMS m/z 365.0M+H.
步骤2.7-苄基-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：
ESHRMS m/z 349.0641(M-H，C18H12F3O4Calc’d349.0682).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)13.16(brs，1H)，9.41(s，1H)，7.73(s，1H)，
实施例611f
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例609v步骤2的酯(1.0g，1.92mmol)加入到搅拌着的DMF溶液(15mL)中。加入三甲基硼氧烷(0.672mL，4.80mmol)以及Pd(PPh3)4(0.222g，10mol％)，继之以K2CO3。将溶液加热至100℃达8小时。将溶液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机层，用1N HCl(2×50mL)、继之以盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到酯(90％)。该酯直接用于下一步。ESLRMS nez 391.1(M+H).
步骤2.6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(94％)：
ESHRMS m/z361.1074(M-H，C20H16F3O3Calc’d361.1046).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.24(s，1H)，7.06-7.17(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.37(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.1Hz)，3.85(s，2H)，2.45(s，3H)，2.12(s，3H).
实施例611g
Figure A20048000893905071
7-苄基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.甲基7-苄基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将碘代甲烷(106mg，0.684mmol)滴加到搅拌着的DMF(5mL)溶液中，其中含有来自实施例611e步骤2的酸(80mg，0.228mmol)和K2CO3(0.0946mg，0.68mmol)。将混合物加热至回流达8小时。将反应冷却至室温，倒入3N HCl(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤(2×150mL)，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到快速色谱处理(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)。该化合物具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。ESLRMS 379.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-甲氧基-2-(三氟甲基！-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：
ESHRMS m/z 363.0857(M-H，C19H14F3O4Calc’d363.0839).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.11-7.26(m，6H)，6.75(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.90(s，2H)，3.70(s，3H).
实施例611h
Figure A20048000893905081
7-苄基-6-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.丁基7-苄基-6-丁氧基-2-(三氟甲基！-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘丁烷进行适当的取代，使来自实施例611e步骤2的酸受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理。ESLRMS 463.2(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(92％)：
ESHRMS m/z 405.1329(M-H，C22H20F3O4Calc’d405.1308).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.16-7.25(m，5H)，7.08(s，1H)，6.80(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.89(m，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.33-1.38(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例611i
Figure A20048000893905091
7-苄基-6-(戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.戊基7-苄基-6-(戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘戊烷进行适当的取代，使来自实施例611e步骤2的酸受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理。ESLRMS 491.2(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(91％)：
ESHRMS m/z419.1501(M-H，C23H22F3O4Calc’d419.1465).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.15-7.23(m，5H)，7.07(s，1H)，6.80(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.88(m，2H)，3.85(m，2H)，1.66(brs，2H)，1.29-1.30.(m，4H)，0.84(t，3H，J＝4Hz).
实施例611j
7-苄基-6-己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-己烯进行适当的取代，利用与实施例611d步骤1所述相似的方案偶联和纯化来自实施例41步骤1的酯，得到该酯(71％)。ESLRMSm/z 447.2(M+H).
步骤2.7-苄基-6-己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(94％)：
ESHRMS m/z417.1638(M-H，C24H24F3O3Calc’d417.1672).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.09-7.27(m，5H)，6.73(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.93(s，2H)，2.41(s，2H)，1.32-1.37(m，2H)，1.18-1.23(m，6H)，0.80(t，3H，J＝6Hz).
实施例611k
Figure A20048000893905101
7-苄基-6-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-戊烯进行适当的取代，利用与实施例611d步骤1所述相似的方案偶联和纯化来自实施例41步骤1的酯(87％)。ESLRMS m/z 432.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(94％)：
ESHRMS m/z403.1512(M-H，C23H22F3O3Calc’d403.1516).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.09-7.28(m，6H)，6.73(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，2.41(m，2H)，1.32-1.36(m，2H)，1.18-1.22(m，4H)，0.77-0.81(m，3H).
实施例611l
Figure A20048000893905111
7-苄基-6-(4-氰基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-(4-氰基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用戊-4-烯腈进行适当的取代，利用与实施例611d步骤1所述相似的方案偶联和纯化来自实施例41步骤1的酯(51％)。ESLRMS m/z443.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(4-氰基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(96％)：
ESHRMS m/z414.1311(M-H，C23H19F3NO3Calc’d414.1312).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.25-7.28(m，3H)，7.17-7.19(d，1H，J＝7.3Hz)，7.12(d，2H，J＝7.1Hz)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.94(s，2H)，2.42(m，2H)，1.51(brs，4H).
实施例611m
Figure A20048000893905112
7-苄基-6-(4-氧代丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-(4-氧代丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用4，4-二乙氧基丁-1-烯进行适当的取代，利用与实施例611d步骤1所述相似的方案偶联和纯化来自实施例41步骤1的酯(62％)。ESLRMS m/z 433.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(4-氧代丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(91％)：
ESHRMS m/z403.1190(M-H，C22H18F3O4Calc’d403.1152).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，9.59(s，1H)，7.78(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.10-7.18(m，3H)，6.73(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.96(s，2H)，3.23-3.28(m，2H)，2.29-2.43(m，2H)，1.63-1.67(m，2H).
实施例611n
Figure A20048000893905121
6-(5-氨基-5-氧代戊基)-7-苄基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将来自实施例6111步骤2的酸(500mg，1.12mmol)加入到KOH(0.189g，3.30mL)的t-BuOH(20mL)溶液中。将溶液回流24小时。将反应冷却至室温，倒入3N HCl水溶液(25mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并有机相，用盐水洗涤(2×50mL)，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物受到制备型反相色谱处理，得到标题化合物(99％)。
ESHRMS m/z 432.1423(M-H，C23H21F3NO4Calc’d 432.1455).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.08-7.16(m，3H)，6.69(s，1H)，6.62(brs，2H)，5.80(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.70(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.35-1.46(m，4H).
实施例611o
Figure A20048000893905131
7-苄基-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.丙基7-苄基-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘丙烷进行适当的取代，使来自实施例611e步骤2的酸受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理(98％)。ESLRMS 435.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(97％)：
ESHRMS m/z 391.1135(M-H，C21H18F3O4Calc’d391.1152).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.12-7.26(m，5H)，7.07(s，1H)，6.80(s，1H)，5.76(q，1H，J＝7.1Hz)，3.83(m，4H)，1.67(m，2H).0.91(m，3H).
实施例611p
7-苄基-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-苄基-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘乙烷进行适当的取代，使来自实施例611e步骤2的酸受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理(97％)。ESLRMS 407.1(M+H).
步骤2.7-苄基-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(99％)：
ESHRMS m/z 377.1033(M-H，C20H16F3O4Calc’d377.0995).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.12-7.26(m，5H)，7.07(s，1H)，5.76(q，1H，J＝7.1Hz)，3.97(m，2H)，3.88(m，2H)，1.30(m，3H).
实施例611q
Figure A20048000893905141
7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.甲基7-溴-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与实施例609n所述相同的方案去保护来自实施例611c的酯(步骤3)(95％)。ESLRMS m/z 352.9(M+H).
步骤2.甲基7-溴-6-甲氧基-2-((三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘甲烷进行适当的取代，使该酯(步骤1)受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理(92％)。ESLRMS 366.9(M+H).
步骤3.7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤2)(96％)：
ESHRMS m/z 350.9449(M-H，C12H7BrF3O4Calc’d350.9474).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.46(t，3H，J＝30Hz).
实施例611r
Figure A20048000893905151
7-苄基-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.己基7-苄基-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
用1-碘己烷进行适当的取代，使来自实施例611e步骤2的酸受到与实施例611g步骤1所述相似的方案处理(95％)。ESLRMS 519.2(M+H).
步骤2.7-苄基-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与实施例609d所述相同的方案水解和纯化该酯(步骤1)(92％)：
ESHRMS m/z433.1630(M-H，C24H24F3O4Calc’d433.1621).1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，13.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.11-7.24(m，5H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.80(m，2H)，3.79(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.20-1.33(m，4H)，0.84(t，3H，J＝7Hz).
实施例612a
Figure A20048000893905152
7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.2-羟基-4-氟苯甲醛的制备
向3-氟苯酚(10mL，102mmol)、无水氯化镁(28.2g，744.6mmol)在500mL无水乙腈中的混合物加入无水三乙胺(67mL，382.5mmol)和低聚甲醛(22.3g，744.6mmol)。然后将混合物加热至回流达5小时。冷却至室温后，加入500mL 5％盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取产物。合并有机萃取液，用5％盐酸(x3)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物为浅粉红色固体。11g，收率72％。
M.P：67.5-69.0℃.ESHRMS m/z139.0211(M-H，C7H4FO2calc’d 139.0201).1H NMR(CDCl3/300MHz)11.40(s，1H)，9.86(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.79-6.67(m，2H).13C(CDCl3/300MH)195.4，168.3(d，J＝258Hz)，164.4(d，J＝14.9Hz)，136.3(d，J＝12.6Hz)，118.2(d，J＝2.0Hz)，108.5(d，J＝23.3Hz)，104.9(d，J＝24.4Hz).19F(CDCl3/400MHz)-97.9(m).
步骤2.乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将2-羟基-4-氟苯甲醛(10g，71.4mmol)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(15mL，100mmol)与无水碳酸钾(14.8g，107.1mmol)在40mL无水二甲基甲酰胺中的混合物加热至90℃达5小时。LC-MS表明反应完成。冷却至室温后，向反应加入500mL乙酸乙酯。将有机相用盐水洗涤(x3)，然后经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶18 EtOAc∶己烷洗脱。得到12.5g(60％)浅黄色油。
LCMS(ES+)291.0(M+1，100)，EIHRMS m/z 290.0586(M-H，C13H9F4O3calc’d 290.0566).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.73(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.76(q，1H，J＝6.9Hz)，4.38(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).13C(CDCl3/300MH)167.2，164.0，163.9，155.0(d，J＝13.0Hz)，136.3(d，J＝1.28Hz)，131.0(d，J＝10.4Hz)，123.5(q，J＝287.5Hz)，115.0(dd，J＝2.4，7.3Hz)，110(d，J＝22.5Hz)，104.4(d，J＝26.0Hz)，71.0(q，J＝33.2Hz)，61.7(d，J＝10.4Hz)，14.4.19F(CDCl3/300MHz)-79.0(d，J＝6.5Hz)，-104.8m).
步骤3.乙基7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.45g，1.54mmol)与异丁胺(0.11g，1.54mmol)的混合物溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物维持在90℃达24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油(0.53g，98％)。没有进行进一步纯化。LCMS m/z 344.00(M+H).
步骤4.7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将乙基7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.53g，1.54mmol)溶于THF(5.0mL)与乙醇(5.0mL)的混合物。加入2.5N氢氧化钠(1.54mL)，将反应加热至55℃(油浴)达3小时。将反应冷却至室温，搅拌18小时。在真空中浓缩反应，得到黄色的油。将该油重新溶于水(20mL)，用2.4N HCl酸化至pH约1，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到制备型HPLC(反相)处理，用含有0.05％TFA的50-95％ACN/水洗脱，得到黄色固体(0.1g，21％)。
ESHRMSm/z314.1023(M-H，C15H15O3F3N，Calc’d 314.0999).1HNMR(CDCl3/400MHz)7.78(s，1H)，7.01(s，1H)，6.24(s，2H)，5.60(q，1H，J＝7.0Hz)，2.97(m，2H)，1.91(m，1H)，0.98(m，6H).
实施例612b
7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
步骤1.乙基7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例612a，步骤2)(0.45g，1.54mmol)与3，3-二甲基丁基胺(0.13g，1.54mmol)溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物维持在90℃达24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油(0.55g，98％)。没有进行进一步纯化。LCMSm/z358.00(M+H).
步骤2.7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例612a步骤2所述方法相似的工艺制备7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z328.1121(M-H，C16H17O3F3N，Calc’d 328.1155).1HNMR(CDCl3/400MHz)7.71(s，1H)，6.99(s，1H)，6.28(s，1H)，5.60(q，1H，J＝7.0Hz)，2.93(m，2H)，0.98(s，9H).
实施例612c
7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(实施例612a，步骤2)(0.45g，1.54mmol)与3，3-二甲基丁基胺(0.13g，1.54mmol)溶于无水DMF(5mL)，加温至90℃，用K2CO3(0.25g，1.84mmol)处理。将混合物维持在90℃达24小时，冷却至室温，通过C盐过滤，浓缩至粘性的油(0.55g，98％)。没有进行进一步纯化。LCMSm/z358.00(M+H).
步骤2.7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例612a步骤2所述方法相似的工艺制备7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z328.1112(M-H，C16H17o3F3N，Calc’d 328.1155).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.78(s，1H)，7.03(s，1H)，6.29(m，1H)，6.23(s，1H)，5.62(q，1H，J＝7.0Hz)，3.17(m，2H)，3.03(s，3H)，2.05(m，1H)，0.93(s，6H).
实施例613a
6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛的制备
将2-羟基-3-甲基苯甲醛(1.0g，7.35mmol)的乙酸(6mL)溶液冷却至0℃(冰浴)。滴加溴(1.36g，8.52mmol)，搅拌2小时。使反应升温至室温，用水(100mL)稀释，得到浅橙色沉淀。将固体过滤，用水(10mL)洗涤。在高真空下干燥，得到浅褐色固体(1.4g，88.6％)。
1HNMR(CDCl3/400MHz)11.16(s，1H)，9.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，2.23(s，3H).
步骤2.乙基6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.40g，6.51mmol)、K2CO3(1.80g，13.02mmol)、三乙胺(2.63g，26.05mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(4.38g，26.05mmol)在无水DMSO(5.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。将内容物倒入2.4N HCl(50mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深黄色油，受到快速色谱处理(硅胶)，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(1.6g，68％)。
                               GCMSm/z364.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.59(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，4.29(m，2H)，2.19(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤3.6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z334.9526(M-H，C12H7O3F3Br，Calc’d 334.9525).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.75(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，5.70(q，1H，J＝7.0Hz)，2.27(s，3H).
实施例613b
Figure A20048000893905201
6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将三环己基膦(0.08g，0.28mmol)与Pd(dba)2(0.07g，0.12mmol)的无水二噁烷(20mL)悬液搅拌15分钟，得到红色溶液。加入在实施例613a步骤2中制备的乙基6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.43g，3.92mmol)、乙酸钾(0.58g，5.88mmol)和双(频哪醇代)二硼(1.09g，4.31mmol)，将所得混合物加热至80℃(油浴)达18小时。将内容物倒入水(20mL)中，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深绿色油(1.62g，98％)。没有进行进一步纯化。GCMSm/z412.0(M+).LCMSm/z413.0(M+H).
步骤2.乙基6-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.62g，3.92mmol)溶于THF(25mL)，冷却至0℃(冰浴)。滴加过氧化氢(0.67g，5.88mmol)，继之以2.5N氢氧化钠(1.57mL)，将所得溶液搅拌3小时。将内容物倒入水(40mL)中，用2.4N HCl酸化至pH约1，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到快速色谱处理(硅胶)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体(0.84g，71％)。
                                               GCMSm/z302.0(M+).LCMS m/z303.0(M+H).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.59(s，1H)，6.60(s，1H)，6.51(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，2.17(s，3H)，1.31(m，3H).
步骤3.乙基6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.66mmol)和K2CO3(0.48g，3.44mmol)悬浮在丙酮(7.5mL)中。加入碘代甲烷(0.93g，6.60mmol)，加热至55℃达3小时。将内容物通过C盐塞过滤，用丙酮洗涤。在真空中浓缩溶液，得到黄色固体(0.22g，98％)。
                                            GCMSm/z316.0(M+).LCMSm/z317.0(M+H).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.64(s，1H)，6.72(s，1H)，6.55(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.73(s，3H)，2.20(s，3H)，1.32(m，3H)。
步骤4.6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z287.0529(M-H，C13H10O4F3，Calc’d287.0526).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，6.76(s，1H)，6.58(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，3.74(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例613c
6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例613b步骤2中制备的乙基6-羟基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.66mmol)和K2CO3(0.48g，3.44mmol)悬浮在丙酮(7.5mL)中。加入碘代乙烷(1.03g，6.60mmol)，加热至55℃达3小时。将内容物通过C盐塞过滤，用丙酮洗涤。在真空中浓缩溶液，得到橙色固体(0.22g，98％)。
GCMSm/z330.0(M+).LCMSm/z331.0(M+H).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.62(s，1H)，6.71(s，1H)，6.55(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.93(m，2H)，2.19(s，3H)，1.33(m，6H).
步骤2.6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z301.0706(M-H，C14H12O4F3，Calc’d301.0682).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，6.76(s，1H)，6.56(s，1H)，5.63(q，1H，J＝7.0Hz)，3.94(m，2H)，2.21(s，3H)1.36(m，3H).
实施例614a
Figure A20048000893905221
7-[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例8c中制备的乙基6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.50g，1.28mmol)、三甲基环硼氧烷(0.38g，2.75mmol)、[(tBu3P)PdBr]2(0.01g)与Cs2CO3(0.75g，2.31mmol)在无水二甘醇二甲醚(10.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至115℃达18小时。将内容物倒入水(40mL)中，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到HPLC(反相)处理，用含有0.05％TFA的50-85％ACN/水洗脱，得到黄色固体(0.21g，45％)。没有进行进一步纯化。GCMSm/z371.0(M+).LCMSm/z372.0(M+H).
步骤2.7-[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备7-[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z342.1333(M-H，C17H19O3F3N，Calc’d342.1312).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(s，1H)，7.02(s，1H)，6.67(s，1H)，5.62(q，1H，J＝7.0Hz)，2.95(m，2H)，2.85(s，3H)，2.29(m，3H)1.85(m，1H)，0.89(m，6H).
实施例614b
Figure A20048000893905231
7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例608b步骤1中制备的乙基6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.10g，5.57mmol)、三甲基环硼氧烷(1.58mL，12.66mmol)、[(tBu 3P)PdBr]2(0.04g)与Cs2CO3(3.17g，9.74mmol)在无水二甘醇二甲醚(10.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至115℃达18小时。将内容物倒入水(40mL)中，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到HPLC(反相)处理，用0-15％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色的油(0.5g，25％)。没有进行进一步纯化。GCMSm/z357.0(M+).LCMSm/z358.0(M+H).
步骤2.7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z330.1310(M+H，C16H19O3F3N，Calc’d330.1312).1HNMR(CDCl3/300MHz)7.72(s，1H)，6.87(s，1H) 6.23(s，1H)，5.58(q，1H，J＝7.0Hz)，2.99(m，2H)，2.06(m，3H)1.95(m，1H)，0.98(m，6H).
实施例615
7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例8步骤2的乙基7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1g，2.75mmol)溶于二甘醇二甲醚(20mL)。向上述溶液加入Cs2CO3(1.5g，3.07mmol)、三甲基环硼氧烷(0.75mL，5.36mmol)和[(t-Bu3P)PdBr]2(20mg)。将混合物在氮下加热至115℃达15小时。LCMS表明有50％转化。将反应冷却下来，加入水以猝灭反应。将产物用EtOAc萃取，用水洗涤。粗产物经过RPHPLC纯化，得到所需产物360mg，为油(38％收率)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例2a步骤2所述方法相似的工艺制备7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为黄色固体(93％)：
                      ESHRMSm/z313.1056(M-H，C16H16O3F3，Calc’d313.1046)。1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.78(s，1H)，7.17(s，1H)，6.98(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.2Hz)，2.47(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例616
6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将三环己基膦(0.01g，0.04mmol)与Pd(dba)2(0.01g，0.02mmol)的无水二噁烷(3mL)悬液搅拌15分钟，得到红色溶液。加入在实施例605o步骤2中制备的乙基6-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.52mmol)、乙酸钾(0.78g，0.78mmol)和双(频哪醇代)二硼(0.19g，0.57mmol)，将所得混合物加热至80℃(油浴)达18小时。将内容物倒入水(10mL)中，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深绿色油(0.21g，95％)。没有进行进一步纯化。GCMSm/z428.0(M+).LCMSm/z429.0(M+H).
步骤2.乙基6-羟基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基8-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.21g，0.49mmol)溶于THF(3mL)，冷却至0℃(冰浴)。滴加过氧化氢(0.25g，.074mmol)，继之以2.5N氢氧化钠(0.20mL)，将所得溶液搅拌3小时。将内容物倒入水(20mL)中，用2.4N HCl酸化至pH约1，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到快速色谱处理(硅胶)，用0-35％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体(0.1g，65％)。
                                       LCMSm/z319.0(M+H).1HNMR(CDCl3/400MHz)7.58(s，1H)，6.50(s，1H)，6.29(s，1H)，5.66(q，1H，J＝7.0Hz)，4.29(m，2H)，3.86(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤3.乙基6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-羟基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.1g，0.31mmol)和K2CO3(0.23g，1.64mmol)悬浮在丙酮(5.0mL)中。加入碘代甲烷(0.44g，3.1mmol)，加热至55℃达3小时。将内容物通过C盐塞过滤，用丙酮洗涤。在真空中浓缩溶液，得到黄色固体(0.05g，50％)。
                                           GCMSm/z332.0(M+).LCMSm/z333.0(M+H).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.64(s，1H)，6.54(8，1H)，6.32(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，4.28(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤4.6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
ESHRMSm/z303.0448(M-H，C13H10O5F3，Calc’d303.0475).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，6.57(s，1H)，6.34(s，1H)，5.68(q，1H，J＝7.0Hz)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例617
6-(羟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.4-羟基-5-甲基间苯二甲醛的制备
将4-羟基-3-甲基苯甲醛(7.0g，51.41mmol)和氯化镁(7.3g，77.12mmol)混合在乙腈(100mL)中，冷却至0℃(冰浴)。向上述混合物加入三乙胺(19.51g，192.79mmol)，继之以低聚甲醛(10.41g，347mmol)，搅拌1小时。将混合物加温至室温，然后加热至90℃达18小时。将内容物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到灰白色固体，受到快速色谱处理(硅胶)，用100％CH2Cl2洗脱，得到灰白色固体(2.2g，26％)。GCMSm/z164.0(M+).
1H NMR(CDCl3/400MHz)11.82(s，1H)，9.96(s，1H)，9.89(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，2.32(s，3H).
步骤2.乙基6-甲酰基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将4-羟基-5-甲基间苯二甲醛(2.2g，13.41mmol)、K2CO3(3.70g，26.82mmol)、三乙胺(5.42g，53.66mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(9.01g，53.66mmol)在无水DMSO(5.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。然后将混合物冷却，倒入1.2N HCl(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油，受到快速色谱处理(硅胶)，用80％CH2Cl2/己烷洗脱，得到黄色固体(1.9g，45％)。
                                      GCMSm/z314.0(M+).1H NMR(CDCl3/400MHz)9.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，4.33(m，2H)，2.31(s，3H)，1.32(m，3H).
步骤3.乙基6-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将乙基6-甲酰基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.9g，6.05mmol)溶于THF(10ml)与乙醇(10ml)的混合物中的溶液冷却至0℃(冰浴)。在30分钟的时间内分次向上述溶液中加入硼氢化钠(0.11g，3.00mmol)。将混合物倾入1.2N的HCl(10ml)并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(20ml)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物(1.9g，98％)。不进行进一步纯化。GCMSm/z316.0(M+)。
步骤4.6-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸。
LCMSm/z289.0(M+H).Anal.Calcd.forC13H11O4F3：C，54.2；H，3.8；F，19.8.Found：C，54.0；H，4.1；F，19.7.1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.86(s，1H)，7.26(s，2H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，4.55(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例618
8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，6-二羧酸
步骤1.3-甲酰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸的制备
将4-羟基-3-甲基苯甲酸(10.1g，66.38mmol)悬浮在甲磺酸(50mL)中，冷却至0℃(冰浴)。历经1小时分批加入六亚甲基四胺(18.6g，132.75mmol)。使反应升温至室温，继之以加热至90℃(油浴)达5小时。将反应冷却至室温，搅拌18小时。将内容物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到灰白色固体(9.0g，75％)。
         1H NMR(DMSO/400MHz)12.84(brs，1H)，11.40(s，1H)，10.09(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，2.21(s，3H).
步骤2.3-(乙氧基羰基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-6-羧酸的制备
将3-甲酰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸(8.8g，48.89mmol)、K2CO3(13.49g，97.78mmol)、三乙胺(19.79g，195.56mmol)与乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(32.85g，195.56mmol)在无水DMSO(20.0mL)中的混合物在干燥N2气氛下加热至90℃达18小时。然后将混合物冷却，倒入2.0N HCl(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油性固体。重新溶于丙酮，得到白色沉淀，过滤，在高真空下干燥(7.2g，51％)。
GCMSm/z330.0(M+).1H NMR(DMSO/400MHz)12.99(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(s，1H)，6.19(q，1H，J＝7.0Hz)，4.35(m，2H)，2.31(s，3H)，1.36(m，3H).
步骤3.8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，6-二羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，6-二羧酸。
ESHRMSm/z301.0328(M-H，C13H8O5F3，Calc’d301.0318).1H NMR(DMSO/400MHz)7.92(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，6.02(q，1H，J＝7.0HHz)，2.20(s，3H)。
实施例619a
Figure A20048000893905291
6，8-二氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将来自实施例34(WO00/23433)的5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(150mg，0.49mmol)的乙酸(1.0mL)溶液在10℃下搅拌。向上述溶液加入预先制备的Cl2(气体)的乙酸溶液(1.1mL，0.64mmol)。将混合物搅拌2小时。吹去Cl2(气体)后，向混合物加入Zn粉(5eq)，将混合物搅拌30分钟。过滤除去Zn盐，蒸发滤液至干。残余物经过RPHPLC纯化，用含有0.05％TFA的30至85％ACN的水溶液洗脱。合并第2峰部分，得到所需化合物45mg(24.6％)，为二氯化合物：
                             LCMSm/z372.95(M+H)at 5.878min.ESHRMSm/z370.9743(M-H，C13H8O5F3Cl2，Calc’d 370.9695).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.93(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.8Hz)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H).
实施例619b
Figure A20048000893905292
6-氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将来自实施例34(WO00/23433)的5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(150mg，0.49mmol)的乙酸(1.0mL)溶液在10℃下搅拌。向上述溶液加入预先制备的Cl2(气体)的乙酸溶液(1.1mL，0.64mmol)。将混合物搅拌2小时。吹去Cl2(气体)后，向混合物加入Zn粉(5eq)，将混合物搅拌30分钟。过滤除去Zn盐，蒸发滤液至干。残余物经过RPHPLC纯化，用含有0.05％TFA的30至85％ACN的水溶液洗脱。合并第1峰部分，得到所需化合物28.6mg(17.2％)，为一氯化合物：
                              LCMSm/z339.05(M+H)at 5.474min.ESHRMSm/z337.0112(M-H，C13H9O5F3Cl，Calc’d337.0085).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.90(s，1H)，6.67(s，1H)，5.82(q，1H，J＝6.8Hz)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H).
实施例620
Figure A20048000893905301
6-氟-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(溴甲基)-6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例3a步骤3的乙基6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(3.3g，9.4mmol)溶于CCl4(30mL)，将该溶液加热至60℃。向上述温热的溶液加入NBS(1.84g，10.3mmol)和Bzo2O(100mg)，将反应加热至回流过夜。向上述温热的溶液加入另外NBS(1.84g，10.3mmol)和Bzo2O(100mg)，将反应加热2小时。LCMS表明有＞95％产物生成。将反应冷却下来，滤出固体。将滤液用NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，蒸发至干。粗产物直接使用(1H NMR表明原料/产物之比为40/60)。
步骤2.甲基6-氯-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将粗的8-(溴甲基)色烯酯(4.1g，9.5mmol)溶于MeOH(40mL)。向上述溶液加入NaOMe(25％)(6.15g，28.5mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。LCMS表明有四种新的主峰生成，没有原料存在。混合物经过Biotage色谱纯化，得到0.49g标题化合物，为黄色的油(2步收率14％)。LCMSm/z389.05(M+Na).
步骤3.6-氯-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为黄色固体(收率64％)：
                                  ESHRMSm/z351.0254(M-H，C14H11O5F3Cl，Calc’d351.0242).1HNMR(acetone-d6/400MHz)7.87(s，1H)，7.61(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.2Hz)，4.49(d，2H，J＝2.8Hz)，3.91(s，3H)，3.34(s，3H).
实施例621a
Figure A20048000893905311
8-苄基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-苄基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在室温下，向β-苄基9-BBN(4.12mL，0.5M THF溶液，2.06mmol)与Pd(dPPf)Cl-CH2Cl2(58.8mg，0.0721mmol)在无水THF(6mL)中的混合物加入在实施例21a步骤2中制备的8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(01597/1PR)(500mg，1.03mmol)，继之以K3PO4水溶液(1.16mL，2.0M，2.32mmol)。所得混合物在30秒内变为黑色，回流1.5小时。然后将混合物倒入HCl水溶液(100mL，1.0N)中，用EtOAc(200mL)萃取。分离各层，将EtOAc层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到褐色的油。经过二氧化硅色谱纯化(9∶1己烷∶EtOAc)，以假定定量收率得到不纯的产物，为黄色结晶性固体：EIHRMSm/z446.0933(M+，C21H16F6O4，计算值446.0953).
步骤2.8-苄基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向在步骤1中制备的酯(480mg，1.08mmol)在7∶2∶1THF∶EtOH∶H2O混合物(10mL)中的溶液加入LiOH-H2O(67.7mg，1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残余物重新溶于H2O，用1N HCl酸化，用EtOAc(200mL)萃取。将EtOAc萃取液经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到440mg粗产物。经过反相色谱纯化(含有0.05％TFA的乙腈∶H2O)，得到327mg(73％收率)产物，为淡黄色结晶性固体：
EIHRMSm/z418.0618(M+，C19H12F6O4，Calc’d418.0640).1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.40(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.13(m，6H)，5.98(q，J＝7.3Hz，1H)，3.93(s，2H).
实施例621b
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.41g，5.00mmol)、正丁炔基乙烯基醚(3.22mL，25.0mmol)、Pd(OAc)2(33.4mg，0.150mmol)、DPPP(136mg，0.330mmol)与K2CO3(0.830g，6.00mmol)在DMF(12.5mL)与H2O(1.5mL)中的混合物在100℃下搅拌17小时。将混合物冷却至室温后，加入1N HCl(20mL)，将混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用H2O(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到粗产物，为深褐色油。经过二氧化硅色谱纯化(含有1％HOAc的20％EtOAc的己烷溶液)，得到0.940g(47％收率)产物，为黄褐色结晶性固体：
                      EIHRMSm/z370.0258(M+，C14H8F6O5，Calc’d370.0276)1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.59(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝4.0，2.2Hz)，6.19(q，1H，J＝7.0Hz)，2.58(s，3H).
实施例621c
Figure A20048000893905331
8-苯基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-苯基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.500g，1.04mmol)、苯基代硼酸(133mg，1.09mmol)、Pd(OAc)2(7.00mg，0.031mmol)、三苯膦(24.4mg，0.093mmol)与NaHCO3(132mg，1.25mmol)在甲苯(25mL)与H2O(5mL)中的混合物在室温下搅拌21小时，然后回流1小时。加入Pd(PPh3)4(120mg，0.104mmol)，将混合物回流1.5小时。LCMS表明产物略有增加。向上述混合物加入另外Pd(PPh3)4(120mg，0.104mmol)、NaHCO3(132mg，1.25mmol)和苯基代硼酸(133mg，1.09mmol)，和EtOH(10mL)，将混合物回流过夜。冷却后，将混合物倒在盐水(100mL)上，用EtOAc(100mL)萃取。分离EtOAc层，经MgSO4干燥，过滤。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0-10％EtOAc-己烷)，得到336mg(85％收率)产物，为灰白色固体：EIHRMSm/z432.0807(M+，C20H14F6O4，计算值432.0796).
步骤2.8-苯基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向在步骤1中制备的酯(327mg，0.756mmol)在7∶2∶1THF∶EtOH∶H2O混合物(10mL)中的溶液加入LiOH-H2O(47.6mg，1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。在真空中除去溶剂，将残余物重新溶于H2O，过滤，用1N HCl酸化。将所得结晶性固体过滤，用H2O洗涤，在真空中干燥，得到292mg(95％收率)产物，为白色固体：
                                EIHRMSm/z404.0506(M+，C18H10F6O4，Calc’d404.0483).1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.48(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50-7.38(m，6H)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)。
实施例621d
(2R)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例21b步骤2中制备的外消旋8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(130mg)，使用Chiral Pak AD柱，用IPA/庚烷/TFA(5/95/0.1)洗脱，在230nm下检测，为峰1，保留时间为3.28分钟，得到59mg(47％收率)产物，为R-对映体：
                     EIHRMSm/z342.0356(M+，C13H8F6O4，Calc’d342.0327)；1H NMR(dmso-d6，400MHz)13.42(brs，1H)，7.85(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31(m，1H)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.20(s，3H).19F NMR(d6-benzene；6eq(of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-58.33(s，3F)，-78.23(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer)，-58.34(s，3F)，-78.21(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer).
实施例621e
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例21b步骤2中制备的外消旋8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(130mg)，使用Chiral Pak AD柱，用IPA/庚烷/TFA(5/95/0.1)洗脱，在230nm下检测，为峰2，保留时间为3.97分钟，得到57.1mg(45％收率)产物，为S-对映体：
                   EIHRMSm/z342.0315(M+，C13H8F6O4，Calc’d342.0327)；1H NMR(dmso-d6，400MHz)13.41(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31(m，1H)，5.99(q，J＝7.3Hz，1H)，2.20(s，3H).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-58.33(s，3F)，-78.23(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer)，-58.34(s，3F)，-78.21(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer)。
实施例621f
Figure A20048000893905351
8-(氨甲基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
将在实施例21p步骤2中制备的8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(445mg，1.26mmol)与10％Pd/C(100mg)在冰乙酸(20mL)中的混合物在20psi下氢化1小时，释放压力。放置过夜后，过滤催化剂，在真空中除去溶剂。经过反相色谱纯化(含有0.05％TFA的乙腈∶H2O)，得到200mg(57％收率)产物：
                                 ESHRMSm/z358.0510(M+H，C13H10F6O4，Calc’d 358.0509)；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.8(brs，1H)，8.29(brs，3H)，7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，6.08(q，1H，J＝7.1Hz)，4.11(dd，2H，J＝17.7，5.84Hz).
实施例621g
(2R)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例21i中制备的外消旋8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(1.56g)，使用Chiral Pak AD柱，用IPA/庚烷/TFA(2/98/0.1)洗脱，在280nm下检测，为峰1，保留时间为6.10分钟，得到658mg(42％收率)产物，为浅黄色固体，为R-对映体：
                      ESHRMSm/z 369.0562(M-H，C15H11F6O4，Calc’d369.0567)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.33(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.65-2.47(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-58.33(s，3F)，-77.98(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer)，-58.35(s，3F)，-77.96(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer).
实施例621h
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助手性分离作用拆分在实施例21i中制备的外消旋8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(1.56g)，使用Chiral Pak AD柱，用IPA/庚烷/TFA(2/98/0.1)洗脱，在280nm下检测，为峰2，保留时间为7.15分钟，得到735mg(47％收率)产物，为浅黄色固体，为S-对映体：
                     ESHRMSm/z369.0549(M-H，C15H12F6O4，Calc’d369.0567)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.35(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，2.65-2.47(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-58.33(s，3F)，-77.98(d，3F，J＝7.2Hz，R-enantiomer)，-58.35(s，3F)，-77.96(d，3F，J＝7.2Hz，S-enantiomer).
实施例621i
8-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在0℃ N2气氛下，向在实施例621b中制备的8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.980g，2.65mmol)在THF(25mL)与绝对EtOH(25mL)混合物中的溶液分批加入NaBH4(0.100g，2.65mmol)。15分钟后除去冰浴，将混合物在室温下搅拌2.75小时。然后将混合物倒入冰水(100mL)中，用NaCl饱和，用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，为淡黄色固体。经过二氧化硅色谱纯化(0％-25％EtOAc：己烷梯度)，得到粗产物，进一步从乙腈中结晶纯化，得到516mg(52％收率)产物，为灰白色结晶性固体：
                                             ESHRMSm/z371.0378(M-H，C14H9F6O5，Calc’d 371.0354)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.42(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.93(d，1H，J＝2.6Hz)，7.42(s，1H)，6.42(q，1H，J＝7.3Hz)，5.41(m，1H)，4.96(d，1H，J＝3.4Hz)，1.29(d，3H，J＝6.2Hz).
实施例621j
Figure A20048000893905381
8-(吡啶-2-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(吡啶-2-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00g，2.07mmol)、2-吡啶基乙炔(419μL，4.15mmol)、CuI(39mg，0.207mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(169mg，0.207mmol)与TEA(0.866mL，6.21mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在室温N2气氛下搅拌5天。然后将混合物用己烷稀释，经过二氧化硅色谱纯化(0％-75％EtOAc∶己烷梯度)，得到0.73g(77％收率)标题产物，为淡黄色结晶性固体：ESHRMSm/z458.0849(M+H，C21H14F6NO4，计算值458.0822).
步骤2.8-(吡啶-2-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，在酸化步骤中使用HOAc，得到产物，为淡黄色固体：
          ESHRMSm/z430.0507(M+H，C19H10F6NO4，Calc’d 430.0509)；1H NMR(drnso-d6，300MHz)13.55(brs，1H)，8.62(d，1H，J＝4.2Hz)，7.93(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.73-7.62(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，6.18(q，1H，J＝7.1Hz).
实施例621k
Figure A20048000893905391
8-(吡啶-3-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(吡啶-3-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00g，2.07mmol)、3-吡啶基乙炔(419μL，4.15mmol)、CuI(39mg，0.207mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(169mg，0.207mmol)与TEA(0.866mL，6.21mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在室温N2气氛下搅拌5天。然后将混合物用己烷稀释，经过二氧化硅色谱纯化(0％-75％EtOAc：己烷梯度)，得到0.68g(72％收率)产物，为淡黄色结晶性固体：ESHRMSm/z458.0827(M+H，C21H14F6NO4，计算值458.0822).
步骤2.8-(吡啶-3-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，在酸化步骤中使用HOAc，得到产物，为淡黄色固体：
         ESHRMSm/z430.0527(M+H，C19H10F6NO4，Calc’d430.0509)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.57(brs，1H)，8.73(d，1H，J＝1.2Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，7.97-7.93(m，2H)，7.72(m，1H)，7.67(m，1H)，7.49(dd，1H，J＝7.9，5.0Hz)，6.17(q，1H，J＝7.0Hz).
实施例621l
Figure A20048000893905401
8-(吡啶-4-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(吡啶-4-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.00g，2.07mmol)、4-吡啶基乙炔(419μL，4.15mmol)、CuI(39mg，0.207mmol)、PdCl2(dPPf)2-CH2Cl2(169mg，0.207mmol)与TEA(0.866mL，6.21mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在室温N2气氛下搅拌5天。然后将混合物用己烷稀释，经过二氧化硅色谱纯化(0％-75％EtOAc∶己烷梯度)，得到0.34g(36％收率)产物，为淡黄色结晶性固体：ESHRMSm/z458.0822(M+H，C21H14F6NO4，计算值458.0822).
步骤2.8-(吡啶-4-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，在酸化步骤中使用HOAc，得到产物，为淡黄色固体：
         ESHRMSm/z430.0531(M+H，C19H10F6NO4，Calc’d 430.0509)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)14.5(brs，1H)，8.64(d，2H，J＝5.7Hz)，7.58-7.48(m，5H)，6.08(q，1H，J＝7.3Hz).
实施例621m
8-(2-吡啶-2-基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将在实施例621j步骤2中制备的8-(吡啶-2-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(684mg，1.59mmol)与10％Pd/C(100mg)在冰乙酸(20mL)中的混合物在20psi下氢化2.5小时。过滤催化剂，在真空中除去溶剂，与己烷共沸除去剩余HOAc，得到粗产物，为黄褐色固体。将该固体用乙腈研制，得到362mg(53％收率)产物，为灰白色固体：
   ESHRMSm/z434.0834(M+H，C19H14F6NO4，Calc’d 434.0822)；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.43(brs，1H)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(s，1H)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，7.46(s，1H)，7.26-7.17(m，3H)，6.06(q，1H，J＝7.3Hz)，3.32-3.01(m，4H).
实施例621n
Figure A20048000893905412
8-(3-吡啶-2-基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将在实施例621k步骤2中制备的8-(吡啶-3-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(455mg，1.06mmol)与10％Pd/C(100mg)在冰乙酸(20mL)中的混合物在20psi下氢化3.5小时。加入另外10％Pd/C(200mg)，将混合物在20psi下氢化1小时。然后过滤催化剂，在真空中除去溶剂，与己烷共沸除去剩余HOAc，得到粗产物，为固体。将该固体悬浮在MeOH中，加入乙腈。搅拌该悬液，过滤固体，用乙腈洗涤，在真空中干燥，得到308mg(68％收率)产物，为灰白色固体：
           ESHRMSm/z434.0835(M+H，C19H14F6NO4，Calc’d 434.0822)；1HNMR(dmso-d6/300MHz)13.40(brs，1H)，8.38-8.34(m，2H)，7.88(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(d，2H，J＝2.2Hz)，7.29-7.25(m，1H)，7.16(d，1H，J＝2.2Hz)，6.04(q，1H，J＝7.3Hz)，2.96-2.85(m，4H).
实施例621o
Figure A20048000893905421
8-(4-吡啶-2-基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
将在实施例6211步骤2中制备的8-(吡啶-4-基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(241mg，0.562mmol)与10％Pd/C(500mg)在冰乙酸(10mL)中的混合物在20psi下氢化8.5小时。加入另外10％Pd/C(200mg)，将混合物在20psi下氢化1小时。加入另外10％Pd/C(100mg)，将混合物在20psi下氢化23小时。加入另外10％Pd/C(200mg)，将混合物在20psi下氢化1小时。然后过滤催化剂，在真空中除去溶剂，与己烷共沸除去剩余HOAc，得到粗产物，为黄色的油。经过反相色谱纯化(乙腈∶0.05％TFA-H2O)，得到82mg(34％收率)产物，为黄褐色泡沫：
                                                     ESHRMSm/z434.0844(M+H，C19H14F6NO4，Calc’d 434.0822)；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.48(brs，1H)，8.71(s，2H)，7.92(s，1H)，7.66(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.28(s，1H)，6.06(q，1H，J＝7.3Hz)，3.18-2.99(m，4H).
实施例621p
Figure A20048000893905431
8-[({2-[3-羧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-8-基]乙基}氨基)甲基]-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐
将在实施例21p步骤2中制备的8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(445mg，1.26mmol)与10％Pd/C(100mg)在冰乙酸(20mL)中的混合物在20psi下氢化1小时，释放压力。放置过夜后，过滤催化剂，在真空中除去溶剂。经过反相色谱纯化(乙腈∶0.5％TFA-H2O)，得到140mg(32％收率)产物：
                        ESHRMSm/z698.0694(M+H，C26H16F12NO8，Calc’d698.0679)；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.6(brs，1H)，13.1(brs，1H)，9.39(brs，2H)，9.39(brs，2H)，7.95-7.93(m，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，6.00-5.91(m，2H)，4.29-4.17(m，4H).
实施例621q
Figure A20048000893905441
8-(1，2-二羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(1，2-二羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向在实施例21n步骤1中制备的乙基6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸酯(2.00g，5.23mmol)在丙酮(40mL)与H2O(6mL)混合物中的溶液加入4-甲基吗啉-N-氧化物(1.23g，10.5mmol)，继之以OsO4(0.655mL，2.5wt％异丁醇溶液，0.0523mmol)，将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后加入Na2SO3(3.55g，20.4mmol)的H2O(10mL)溶液，混合物用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。从EtOAc-己烷中结晶，得到0.510g(27％收率)产物A，为结晶性固体：ESHRMSm/z415.0616(M-H，C16H13F6O6，计算值415.0592)。在真空中浓缩滤液，残余物经过二氧化硅色谱纯化(0％-75％EtOAc-己烷梯度)，得到1.51g(69％收率)产物B，为无色固体：ESHRMSm/z415.0616(M-H，C16H13F6O6，计算值415.0592)。产物A和B具有不同的非对映体比例。
步骤2.8-(1，2-二羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621a步骤2所述相似的方法，将来自步骤1产物B的酯在50℃下水解1小时，得到产物(非对映体的7∶3混合物)，为灰白色固体：
                          ESHRMSm/z387.0259(M-H，C14H9F6O6，Calc’d387.0303)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.40(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.49(d，1H，J＝2.7Hz))，7.40(s，1H)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)，5.56(brs，0.7Hz)，5.48(brs，0.3H)，4.85(brs，1.4H)，4.79(brs，0.6H)，3.56-3.48(m，1H)，3.31-3.26(m，1H).
实施例621r
Figure A20048000893905451
8-(1，2-二羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
经由与实施例621a步骤2所述相似的方法，将来自实施例621q步骤1产物A的酯在50℃下水解1小时，得到产物(非对映体的1∶9混合物)，为灰白色固体：
                                     ESHRMSm/z387.0281(M-H，C14H9F6O6，Calc’d 387.0303)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.41(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.48(d，1H，J＝2.6Hz))，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，6.01(q，1H，J＝7.3H)，5.55(brs，0.1H)，5.48(brs，0.9H)，4.84(brs，2H)，3.57-3.53(m，1H)，3.31-3.25(m，1H).
实施例621s
Figure A20048000893905452
8-(羧基甲基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.三丁基(乙氧基乙炔基)锡烷的制备
将正丁基锂溶液(18.7mL，1.6M己烷溶液，30.0mmol)加入到无水乙醚(20mL)中，然后将所得混合物冷却至-30至-40℃。然后历经10分钟滴加乙氧基乙炔(5.00g，40％己烷溶液，28.5mmo1)的乙醚(10mL)溶液。将所得悬液加温至室温，历经10分钟滴加氯化三丁基锡(9.29g，28.5mmol)，将混合物搅拌2小时。将混合物通过C盐垫过滤，用乙醚洗涤，在真空中浓缩，得到假定定量收率的粗产物，为红色的油：
                                       1H NMR(dmso-d6/300MHz)4.04(q，2H，J＝7.05Hz)，1.54-1.44(m，6H)，1.34-1.21(m，12H)，0.96-0.78(m，15H)。
步骤2.乙基8-(乙氧基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(01597/1PR)(10.6g，21.9mmol)、在步骤1中制备的粗的三丁基(乙氧基乙炔基)锡烷(10.4g，假定28.5mmol)、氯化三乙基铵(3.63g，21.9mmol)与Pd(PPh3)2(0.769g，1.10mmol)在DMF(140mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用H2O稀释，用乙醚萃取(2×200mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经过二氧化硅色谱纯化(5％-6.5％EtOAc：己烷梯度)，得到4.06g(44％收率)产物，为黄色结晶性固体：
                                  1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.55(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2Hz)，6.11(q，1H，J＝7.3Hz)，4.32-4.20(m，4H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤3.乙基8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在步骤2中制备的乙基8-(乙氧基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.73g，4.08mmo1)在丙酮(32mL)与H2O(8mL)混合物中的溶液用H2SO4(0.800g，8.15mmol)处理，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。然后加入饱和NaHCO3(200mL)，然后加入固体K2CO3，产物用EtOAc(300mL)萃取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0％-15％EtOAc-己烷梯度)，得到1.47g(82％收率)产物，为黄色结晶性固体：EIHRMS m/z 442.0880(M+，C18H16F6O6，计算值442.0851).
步骤4.8-(羧基甲基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621a步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，得到产物，为淡黄色固体：
                                                   ESHRMSm/z385.0143(M-H，C14H7F6O6，Calc’d 385.0152)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.3(brs，1H)，12.6(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.53(d，1H，J＝24Hz)，7.38(d，1H，J＝2.2Hz)，5.98(q，1H，J＝7.2Hz)，3.67-3.55(m，2H)。
实施例621t
8-(2-羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.8-(乙氧基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621a步骤2所述相似的方法水解来自实施例21s步骤2的酯，在酸化步骤中使用HOAc，得到产物，为黄色固体：ESLRMSm/z397.0(M+H，C16H10F6O5，计算值396.0).
步骤2.8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向来自步骤1的粗产物(2.13g)在丙酮(80mL)与H2O(10mL)混合物中的溶液加入H2SO4(0.250g，2.55mmo1)，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。加入盐水(200mL)，混合物用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2.10g粗产物，为黄色的油：ESLRMSm/z414.0(M+H，C16H12F6O6，计算值415.0).
步骤3.8-(2-羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向在实施例621s步骤2中制备的粗的乙基8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.10g)的1∶1THF-乙醇(100mL)溶液加入NaBH4(3.00g，79.3mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入另外NaBH4(3.00g，79.3mmol)，将混合物搅拌4小时。然后加入另外NaBH4(3.00g，79.3mmol)，将混合物搅拌3小时。加入H2O(50mL)，将混合物搅拌30分钟。加入盐水(100mL)，将混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(25％EtOAc/1％HOAc的己烷溶液至100％EtOAc/1％HOAc的己烷溶液)，得到灰白色结晶性固体。从EtOAc-己烷中重结晶，得到427mg(23％收率)产物，为灰白色结晶性固体：
                                                                ESHRMSm/z371.0334(M-H，C14H9F6O5，Calc’d 371.0354)；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.40(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，5.99(q，1H，J＝7.3Hz)，4.70(s，1H)，3.57(s，2H)，2.77-2.71(m，2H).
实施例621u
Figure A20048000893905481
8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(9.64g，20.0mmo1)、正丁炔基乙烯基醚(12.9mL，100mmol)、Pd(OAc)2(135mg，0.600mmol)、DPPP(544mg，1.32mmol)与K2CO3(3.32g，24.0mmol)在DMF(50mL)与H2O(6mL)混合物中的混合物在100℃下搅拌46小时。将混合物冷却至室温后，加入1N HCl(100mL)，混合物用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用H2O(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂，粗产物经过二氧化硅色谱纯化(含有1％HOAc的20％EtOAc的己烷溶液)，得到2.12g(29％收率)在实施例21b中制备的8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸以及1.44g(18％收率)标题化合物，为黄色结晶性固体：ESHRMSm/z399.0654(M+H，C16H13F6O5，计算值399.0662).
步骤2.乙基8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯
在-78℃干燥N2气氛下，历经5分钟向在步骤1中制备的乙基8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.35g，3.39mmol)的无水THF(40mL)溶液滴加溴化甲基镁(1.30mL，3.0M乙醚溶液，3.90mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后历经1小时加温至室温，然后用饱和NH4Cl(20mL)猝灭。搅拌过夜后，加入盐水(100mL)，混合物用EtOAc萃取(2×200mL)。合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0％-20％EtOAc的己烷溶液)，得到700mg(50％收率)产物，为黄色结晶性固体：EIHRMSm/z414.0895(M-H，C17H16F6O5，计算值414.0902).
步骤3.8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤2的酯，得到产物，为灰白色固体：
                                                     ESHRMSm/z385.0498(M-H，C15H11F6O5，Calc’d 385.0511)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.40(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.58(d，1H)，J＝2.6Hz)，7.47(d，1H，J＝2.6Hz)，6.05(q，1H，J＝7.3Hz)，5.39(s，1H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H).
实施例621v
8-异丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向在实施例621u步骤3中制备的8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(200mg，0.518mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液加入三乙基硅烷(414μL，2.59mmol)，将混合物搅拌5分钟。然后加入TFA(400μL，5.18mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。然后加入另外三乙基硅烷(8.18mL，51.8mmol)，将混合物搅拌2小时。加入另外TFA(4.00mL，51.8mmol)，将混合物在室温下搅拌6天。在真空中浓缩混合物，粗产物经过反相色谱纯化(乙腈：0.05％TFA-H2O)，得到150mg(78％收率)产物，为白色结晶性固体：
                                               ESHRMSm/z369.0526(M-H，C15H11F6O4，Calc’d 369.0562；1H NMR(dmso-d6/300MHz)13.39(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，1H，J＝2.6Hz)，6.01(q，1H，J＝7.3Hz)，3.24-3.17(m，1H)，1.18(d，3H，J＝7.0Hz)，1.16(d，3H，J＝6.9Hz).
实施例621w
Figure A20048000893905502
8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例21a步骤2中制备的乙基8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.01g，4.16mmol)、频哪醇硼烷(1.81mL，12.5mmol)、Pd(dPPf)Cl-CH2Cl2(170mg，0.208mmol)与TEA(2.32mL，16.6mmol)的无水二噁烷(10.0mL)溶液加热至80℃达2天。加入另外频哪醇硼烷(1.81mL，12.5mmol)和Pd(dPPf)Cl-CH2Cl2(170mg，0.208mmol)，将混合物如上加热20小时。将混合物倒入盐水(100mL)中，用EtOAc(200mL)萃取。将萃取液经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0％-60％EtOAc的己烷溶液)，得到1.18g(59％收率)产物，为黄色的油：
      1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.6Hz)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，6.00(q，1H，J＝7.3Hz)，4.29-4.19(m，2H)，1.27-1.23(m，15H)。
步骤2.乙基8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在0℃下，向在步骤1中制备的乙基8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(600mg，1.24mmol)的THF(20mL)溶液加入30％H2O2(192μL，1.86mmol)和NaOH水溶液(500μL，2.5N，1.25mmol)，将混合物加温至室温。搅拌3.5小时后，将混合物用1N HCl酸化，加入盐水(50mL)，混合物用EtOAc(200mL)萃取。将萃取液经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色结晶性固体。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0％-25％EtOAc的己烷溶液)，得到422mg(91％收率)产物，为灰白色固体：EIHRMSm/z372.0421(M+，C14H10F6O5，计算值372.0432).
步骤3.8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤2的酯，得到产物，为灰白色固体：
                                                ESHRMSm/z343.0047(M-H，C12H5F6O5，Calc’d 343.0036)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.39(brs，1H)，10.33(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.02(d，1H，J＝1.8Hz)，6.84(d，1H，J＝2.0Hz)，5.90(q，1H，J＝7.3Hz).
实施例621x
8-甲氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将在实施例621w步骤2中制备的乙基8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(165mg，0.442mmol)、碘代甲烷(82.8μL，1.33mmol)、KI(7.34mg，0.0442mmol)、K2CO3(184mg，1.33mmol)在无水DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物倒入盐水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄褐色固体。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(0％-25％EtOAc的己烷溶液)，得到假定定量收率的产物，为灰白色结晶性固体：EIHRMSm/z386.0593(M+，C15H12F6O5，计算值386.0589).
步骤2.8-甲氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，得到产物，为灰白色固体：
                                                   ESHRMSm/z397.0217(M-H，C13H7F6O5，Calc’d 357.0192).1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.53(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.18(s，7H)，7.15(d，1H，J＝2.2Hz)，5.98(q，1H，J＝7.3Hz)，3.83(s，3H).
实施例621y
Figure A20048000893905531
8-乙氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-乙氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
经由与实施例621x步骤1相似的方法制备标题化合物，得到产物，为灰白色固体：EI HRMSm/z400.0723(M+，C16H14F6O5，计算值400.0745).
步骤2.8-乙氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
经由与实施例621c步骤2所述相似的方法水解来自步骤1的酯，得到产物，为灰白色固体：
                                                    ESHRMSm/z371.0306(M-H，C14H9F6O5，Calc’d 371.0349)；1H NMR(dmso-d6，300MHz)13.41(brs，1H)，7.85(s，1H)，7.17(s，1H).7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.00(q，1H，J＝7.3Hz)，4.17-4.02(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例622
Figure A20048000893905532
6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将来自实施例24a步骤1的乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.3g，6.037mmol)、三甲基环硼氧烷(0.84mL，6.04mmol)、PdCl2(dPPf)2.CH2Cl2(0.487g，0.604mmol)和Cs2CO3(5.9g，18.11mmol)混合在含有10％水的二噁烷(15mL)中。将混合物加热至11℃达6小时，在室温下过夜。将混合物用EtOAc稀释，有机层用水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩滤液，经过Biotage色谱纯化，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.41g黄色固体(74％)：LCMSm/z317.15(M+H)，6.225min.
步骤2.乙基6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
借助与实施例619b步骤1所述方法相似的工艺制备乙基6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯，为黄色的油(100％)，具有适合的纯度，无需进一步纯化即可使用。
步骤3.6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
借助与实施例602a步骤2所述方法相似的工艺制备6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸，为白色固体(收率20.5％)：
                                 ESHRMSm/z321.0163(M-H，C13H9O4F3Cl，Calc’d 321.0136).1H NMR(acetone-d6/400MHz)8.01(s，1H)，7.16(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H).
实施例623a
Figure A20048000893905541
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
向在实施例17d步骤2中制备的羧酸(332.8mg，0.8650mmol)的EtOH(10mL)溶液加入NaOH水溶液(1.728mL，0.5006N，0.8650mmol)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水，过滤除去浑浊物。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥所得固体，得到293mg(86％收率)产物，为黄色结晶性固体：
                    1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.44-7.29(m，5H)，7.20s，1H)，6.99(s，2H)，5.91(q，J＝7.5Hz，1H)，5.04(s，2H).
实施例623b
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例21b步骤2的羧酸，经由与实施例623a所述相似的方法制备8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠，得到产物，为灰白色固体：
                                                                   1HNMR(dmso-d6/300MHz)7.23(s，1H)，7.17(m，1H)，7.09(m，1H)，5.93(q，J＝7.5Hz，1H)，2.16(s，3H).
实施例623c
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例91的(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
                                                          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例623d
Figure A20048000893905561
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例34a的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                        1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.21(s，1H)，7.08(d，1H，J＝1.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，2.51(q，2H，J＝7.5Hz)，1.14(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例623e
Figure A20048000893905562
6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例9s步骤7的6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝7.7Hz)，6.53(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.1Hz)，3.91(s，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H).
实施例623f
Figure A20048000893905571
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例211的羧酸，借助与实施例623a所述相似的方法制备(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠，得到产物，为灰白色固体：
1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.25(s，1H)，7.18(m，1H)，7.07(m，1H)，5.94(q，J＝7.6Hz，1H)，2.68-2.51(m，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz).
实施例623g
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例7d的羧酸(01598/1PR)，借助与实施例623a所述相似的工艺制备6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                   CASE01598/1PR.1H NMR(D2O/400MHz)7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，6.62(s，1H)，5.61(q，1H，J＝7.0Hz)，3.08(m，2H)，2.63(m，1H)，0.97(m，6H).
实施例623h
Figure A20048000893905581
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例608b的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                     1H NMR(D2O/400MHz)7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.25(s，1H)，5.60(q，1H，J＝7.0Hz)，2.86(m，2H)，1.78(m，1H)，0.80(m，6H)。
实施例623i
Figure A20048000893905582
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例621b的羧酸，经由与实施例623a所述相似的方法制备8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠，得到产物，为黄褐色固体：
                                                      1HNMR(dmso-d6/300MHz)7.65(d，1H，J＝2.8Hz)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.37(s，1H)，6.10(q，1H，J＝7.5Hz)，2.57(s，3H).
实施例623j
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例621e的羧酸，经由与实施例623a所述相似的方法制备(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠，得到产物，为灰白色固体：ESLRMSm/z343.0(M+H，C13H9F6O4，计算值343.0).
实施例63k
Figure A20048000893905591
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例608f的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                               1H NMR(D2O/400MHz)7.21(s，1H)，7.12(s，1H)，6.62(s，1H)，5.61(q，1H，J＝7.0Hz)，2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，1.71(m，1H)，0.68(m，6H)。
实施例623l
Figure A20048000893905592
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例609g的(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.01(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，3.30(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，1.31-1.37(m，2H)，0.91(s，9H).
实施例623m
Figure A20048000893905601
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例621h的羧酸，经由与实施例623a所述相似的方法制备(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠，得到产物，为灰白色固体：
1H NMR(dmso-d6/300MHz)7.26(s，1H)，7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，5.95(q，1H，J＝7.5Hz)，2.79-2.44(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例623n
Figure A20048000893905602
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例606c的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                             1H NMR(D2O/400MHz)7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，5.64(q，1H，J＝7.0Hz)，3.08(m，1H)，2.22(s，3H)，1.01(m，6H)。
实施例623o
Figure A20048000893905611
6-氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例609i的6-氯-7-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
                     1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，6.93(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.48-2.54(m，2H)，1.50-1.58(m，6H)，1.02-1.11(m，3H)，0.91-.097(m，2H).
实施例623p
Figure A20048000893905612
6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例604g的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备6-氯-7-(4-甲酰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                    1H NMR(acetone-d6/400MHz)10.00(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(s，1H)，6.76(s，1H)，6.00(q，1H，J＝7.2Hz)，4.08(m，2H，J＝5.7Hz).
实施例623q
Figure A20048000893905613
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例604e的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                                    1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.42(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(m，4H)，6.69(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.6Hz)，3.96(m，2H)，2.25(s，3H).
实施例623r
Figure A20048000893905621
(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例603b的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                                 1H NMR(acetone-d6/400MHz)7.51(s，1H)，6.96(s，1H)，6.06(q，1H，J＝7.2Hz)，3.85(m，2H)，1.89(m，1H)，1.62(m，2H)，0.95(d，6H，J＝6.4Hz).
实施例623s
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例611f步骤3的6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的leq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
 1HNMR(DMSO-d6/400MHz)，7.74(s，1H)，7.24(s，1H)，7.06-7.17(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.37(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.1Hz)，3.85(s，2H)，2.45(s，3H)，2.12(s，3H).
实施例623t
Figure A20048000893905631
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
使用来自实施例607c的羧酸，借助与实施例623a所述相似的工艺制备(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠。
                                     1H NMR(D2O/400MHz)7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，6.74(s，1H)，5.65(q，1H，J＝7.0Hz)，2.72(m，2H)，1.78(m，1H)，0.90(m，6H)。
实施例623u
(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例9m的(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，3H)，6.99(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)4.00(s，2H).
实施例623v
Figure A20048000893905641
6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例9o步骤3的6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.82(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.00(s，2H).
实施例623w
Figure A20048000893905642
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例133步骤2的5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
1HNMR(Methanol-d4/400MHz)8.00(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)，3.99(s，3H)，3.78(s，3H).
实施例623x
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例156的(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
                                                           1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.58(s，1H)，7.24(s，1H)，6.76(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.5Hz)，2.95-3.06(m，1H)，2.26(s，1H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H).
实施例623z
Figure A20048000893905652
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将来自实施例9e的(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸溶于少量EtOH。通过滴定管向上述溶液滴加NaOH(0.5016N，Aldrich)(游离酸的1eq)。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于水。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到钠盐。
                                                                  1HNMR(DMSO-d6/400MHz)7.81(s，1H)，7.5(s，1H)，6.97(s，1H)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.7Hz)，1.85-1.89(m，1H)0.843(m，6H).
6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
平行合成法制备6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905661
步骤1.乙基6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向325mg(1.0mmol)乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的2.5mL DMF溶液加入172mg(1.1mmol)2-氯-4，5-二甲基苯酚和193.5mg(1.4mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌装置的铝加热区中。将铝区加热至110℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用10mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步：
                                                                        1HNMR(CDCl3/300MHz)1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，2.25，(s，3H)，2.27(s，3H)，4.32(m，2H)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，6.27(s，1H)，6.93(2，1H)，7.25(s，1H)，7.33(s，1H)，7.66(s，1H)；19F NMR(CDCl3/300MHz)-78.9(d，3F，J＝6.2Hz).
步骤2.6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1产物加入400mg氢氧化锂-水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中干燥，得到150mg(34.6％)黄色固体：
             1H NMR(CDCl3/300MHz)2.26(s，3H)，5.64(q，1H，J＝6.8hz)，6.27(s，1H)，6.94(s，1H)，7.26(s，1H)，7.3H(s，1H)，11.28(hs，1H)；MS(ES-)431(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H；C19H12Cl2F3O4)431.0059，found 431.0048.
6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的平行方法制备
借助该通用方法制备下表10中的实施例，利用平行合成仪器，每-反应在0.5mmo1规模上进行。产物根据需要经过反相色谱纯化(Cl8柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
表10：借助平行合成方法制备的6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
表10
Figure A20048000893905671
  实施例#   LC (分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  700   3.248   429   427.0191   99   24
  701   3.976   399   397.0449   99   24
  702   3.499   401   399.0242   99   29
  703   3.533   431   429.0347   99   27
  704   3.491   413   411.0242   99   23
  705   3.367   431   429.0347   99   22
  706   3.545   4772   476.91693   99   6
  707   4.15   413   411.0605   99   23
  708   3.302   399   397.0085   99   22
  709   3.432   443   441.0347   99   30
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2所列举的离子是ClBr簇的M+1(M+1，77；M+3，100)。
3电子喷雾负性模式(M+2-1)离子。
7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893905681
步骤1.2-羟基-4-氟苯甲醛的制备
向3-氟苯酚(10mL，102mmol)、无水氯化镁(28.2g，744.6mmol)在500mL无水乙腈中的混合物加入无水三乙胺(67mL，382.5mmol)和低聚甲醛(22.3g，744.6mmol)。然后将混合物加热至回流达5小时。冷却至室温后，加入500mL 5％盐酸水溶液。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用5％盐酸、盐水洗涤三次，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，得到产物，为浅粉红色固体，11g，收率72％。一小部分进一步经过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，供进一步分析鉴别，得到白色固体。
         M.P.＝67.5-69.0C.1H NMR(CDCl3/300MHz)11.40(s，1H)，9.86(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.79-6.67(m，2H).13C(CDCl3/300MH)195.4，168.3(d，J＝258Hz)，164.4(d，J＝14.9Hz)，136.3(d，J＝12.6Hz)，118.2(d，J＝2.0Hz)，108.5(d，J＝23.3Hz)，104.9(d，J＝24.4Hz).19F(CDCl3/400MHz)-97.9(m).LC-MS couldn't observe the desiredpeak.HRMS(ES-)m/zcalcd for(C7H5FO2)139.0201(M-H)，found 139.0211(M-H)..
步骤2.乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将2-羟基-4-氟苯甲醛(10g，71.4mmol)、乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(15mL，100mmol)与无水碳酸钾(14.8g，107.1mmol)在40mL无水二甲基甲酰胺中的混合物加热至90℃达5小时。LC-MS表明反应完成。冷却至室温后，向反应加入500mL乙酸乙酯。将有机相用盐水洗涤(x3)，然后经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶18EtOAc/己烷洗脱。得到12.5g(60％)产物，为浅黄色油。
            1H NMR(CDCl3/300MHz)7.73(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.76(q，J＝6.9Hz，1H)，4.38(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).13C(CDCl3/300MH)167.2，164.0，163.9，155.0(d，J＝13.0Hz)，136.3(d，J＝1.28Hz)，131.0(d，J＝10.4Hz)，123.5(q，J＝287.5Hz)，115.9(dd，J＝2.4，7.3Hz)，110.2(d，J＝22.5Hz)，104.4(d，J＝26.0Hz)，71.0(q，J＝33.2Hz)，61.7(d，J＝10.4Hz)，14.4.19F(CDCl3/300MHz)-79.0(d，J＝6.5Hz)，-104.8(m).LC-MS(ES+)291.0(M+1，100)，HRMS(EI+)m/z calcd for(C13H10F4O3)290.0566(M+)，found 290.0586.
实施例713
Figure A20048000893905691
7-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.29g，1.0mmol)与碳酸钾(0.21g，1.4mmol)的混合物加入4-丙基苯酚(0.153mL，1.1mmol)和3mL无水DMF。将所得混合物在110℃下加热15小时。LC-MS表明反应完成。向反应加入15mL EtOAc。将所得有机相用盐水洗涤，除去挥发物。向残余物加入3mL THF和氢氧化锂水合物(105mg，2.5mmol)的3mL水溶液。然后向所得混合物加入3mL乙醇。将所得溶液在80℃下加热5小时。LC-MS表明反应完成。除去挥发物，将残余物用水稀释，在0℃下用稀HCl酸化至pH＝1.0，将产物用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，得到浅黄色油。残余物经过反相HPLC纯化。得到产物，为浅黄色固体，80mg(21％)。
                                M.P.＝143.5-146.5℃.1H(CDCl3/300Mhz)7.80(s，1H)，7.18-7.13(m，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59-6.52(m，2H)，5.62(q，1H，J＝6.9Hz)，2.57(t，2H，J＝6.9Hz，)，1.67-1.57(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(CDCl3/300MHz)169.5，163.6，155.5，153.0，139.7(d，J＝13.0Hz)，131.4，130.2(d，J＝5.3Hz)，123.7(q，J＝287.6Hz)，120.6，119.8，113.7，112.8，112.0，105.0，70.7(q，J＝33.5Hz)，73.6，24.9，14.1.
19F(CDCl3/300MHz)-78.96(d，J＝6.9Hz).LC-MS(EI+)379.1(M+1，100).HRMS(EI+)m/zcalcd for(C20H17F3O4)378.1079(M+)，found 378.1061.
平行合成法制备7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905701
实施例714
Figure A20048000893905702
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在容器中，向0.200g(0.689mmol)乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的2.5mL DMF溶液加入0.118g(0.946mmol)2，5-二甲基苯酚，继之以0.131g(0.946mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有振荡器、冷凝器和氮气氛的J-KEM加热区中。将加热区加热至110℃达20小时。就处理而言，向混合物加入10mL H2O和5mL醚。分离有机层，水层然后用醚萃取3次。然后将产物通过预包装的硅胶塞(20mL，5g容量)，二氧化硅柱用4×5mL醚洗涤。浓缩溶液，得到产物，无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤2.7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
将步骤1产物溶于4mL EtOH和2mL THF。制备0.116g LiOH的4mL水溶液，加入到该有机溶液中。将反应密封，加热至90℃达1小时。冷却至室温后，加入6mL 1N HCl和3mL醚。分离有机层，水层用二乙醚萃取两次。在氮气流下浓缩醚层，经过反相色谱纯化，得到116mg(46％)浅黄色固体：
         1H NMR(CD3OD/400MHz)2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，6.35(d，1H，J＝2.0Hz)，6.47(dd，1H，J＝2Hz，8.0Hz)，6.80(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(s，1H)；MS(ES+)365(M+1，100)；LC-MS purity＞95％(UV and ELSD)at 3.432min.on UV spectra；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-1；C19H14O4F3)364.0922，found 364.0904.
平行合成法制备7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表11中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在0.5mmo l规模上进行。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
表11：借助平行合成方法制备的7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
                                             表11
Figure A20048000893905721
  实施例#   LC (时间)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  715   3.07   395   393.058   99   11
  716   3.806   365   363.0839   99   18
  717   3.317   367   365.0631   99   29
  718   3.298   397.   395.0737   99   29
  719   3.301   379   377.0631   99   16
  720   3.175   397   395.0737   99   12
  721   3.982   379   377.0995   99   23
  722   3.117   365   363.0447   99   24
  723   4.166   393   391.1152   99   23
  724   3.301   409   407.0737   99   5
  725   3.492   385   384.03892   94   27
  726   3.379   365   364.09002   ＞95   11
  727   3.603   379   378.10732   ＞95   10
  728   3.245   383   382.04692   ＞95   23
  729   2.898   372   37.101502   ＞95   4
  730   3.638   365   364.09322   ＞95   16
  732   3.601   429   427.98572   ＞95   25
  733   3.656   365   364.09362   ＞95   24
  734   3.195   355   354.05202   ＞95   37
  735   3.245   373   372.04032   ＞95   30
  736   3.407   369   368.06672   ＞95   16
  737   3.145   372   371.01842   ＞95   4
  738   3.005   362   361.05592   ＞95   4
  740   3.447   351   350.07642   ＞95   30
  741   3.354   401   400.02942   ＞95   26
  742   3.401   381   380.08642   ＞95   28
  743   3.257   373   372.04012   ＞95   38
  744   3.542   399   397.0454   ＞95   48
  745   3.272   369   367.0568   ＞95   44
  746   3.269   433   430.9536   ＞95   33
  747   3.343   4533   448.9442   ＞95   31
  748   3.582   4953   490.8746   ＞95   20
  749   3.542   4513   446.9279   ＞95   24
  750   3.389   385   383.0273   ＞95   41
  751   3.282   4333   430.9543   ＞95   22
  752   3.241   389   387.0036   ＞95   53
  753   3.209   456   454.0491   ＞95   5
  754   3.663   477   474.9635   ＞95   29
  755   3.316   389   387.0067   ＞95   52
  756   3.374   433   430.9570   ＞95   43
  757   1.732   352   350.0617   ＞95   26
  758   3.151   381   379.0775   ＞95   37
  759   3.254   351   349.0640   ＞95   46
  760   3.610   379   377.0983   ＞95   34
  761   3.414   365   363.0821   ＞95   40
  762   3.282   351   349.0682   ＞95   37
  763   3.337   371   369.0131   ＞95   10
  764   3.831   371   369.0152   ＞95   47
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2HRMS分子离子电子撞击(EI)模式。
3MS(M+3)离子。
7-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
平行合成法制备7-芳硫氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905741
步骤1.乙基7-芳硫氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.5mmol乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯或乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的1.2mL DMF溶液加入0.55mmol硫醇(RSH)和97mg(0.7mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌器的铝加热区中。将铝区加热至110℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用5mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.7-芳硫氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1的浓缩产物加入200mg氢氧化锂一水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封，放置在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中浓缩。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
平行合成法制备7-芳硫氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表12中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在0.5mmol规模上进行。
表12：借助平行合成方法制备的7-芳硫氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
                                表12
Figure A20048000893905751
  实施例 #   LC(分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  765   3.896   387   385.2445   99   33
  766   3.842   367   365.0493   99   26
  767   3.619   383   381.0433   99   21
  768   3.819   367   365.0479   99   28
  769   3.886   387   385.2445   99   32
  770   3.63   353   351.0325   99   42
  771   4.044   401   399.0079   99   27
  772   4.038   401   399.0047   99   43
  773   4.069   421   418.9551   99   41
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
乙基5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
步骤1.1-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯的制备
在N2下制备22.4g(200mmol)3-氟苯酚的400mL CH2Cl2溶液，冷却至5℃。将搅拌着的混合物用23.1g(267mmol)氯甲基甲基醚处理。反应器配有热电偶和加液漏斗。向搅拌着的混合物滴加34.8mL DIEA(25.8g，200mmol)，以便温度不超过10℃。30分钟后，滴加另外18mLDIEA。总计1小时后，加入另外18mL DIEA。将混合物放置过夜。将溶液用500mL 1N HCl洗涤，水层用CH2Cl2萃取两次。合并萃取液，用MgSO4干燥，在61-68℃@15托真空中小心地浓缩和蒸馏，得到28.7g(75.3％)澄清无色液体
                                                       1HNMR(CDCl3/400MHz)3.46(s，3H)，5.14(s，2H)，6.70(tdd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz，0.8Hz)，6.75-6.82(m，2H)，7.21(q，1H，J＝7.7Hz)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-112.0(m，1F)；13C NMR(CDCl3/100MHz)56.1，94.5，104.1(d，J＝25.0Hz)，108.6(d，J＝21.3Hz)，111.9(d，J＝2.9Hz)，130.2(d，J＝9.9Hz)，158.6(d，J＝11.0Hz)，163.5(d，J＝245.3Hz).
步骤2.2-氟-6-羟基苯甲醛的制备
将22.6mL(17.4g，150mmol)TMEDA的200mL THF溶液冷却至-78℃，用115.4mL 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液处理。将混合物搅拌15分钟后，溶液用17.1g(110mmol)1-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯处理，搅拌30分钟。随后将反应混合物用12mL THF处理，除去冰浴，将反应搅拌1小时。将混合物加入到20mL乙酸的500mL水溶液中。溶液达到室温后，将混合物用二乙醚萃取三次，合并萃取液，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到23.1g粗油。将该油溶于150mL THF，用150mL 2-丙醇和75mL水处理。向搅拌着的溶液滴加75mL浓HCl，将混合物搅拌过夜。在大气压下用短柱蒸馏挥发性溶剂，得到产物的水性浆液。过滤该浆液，收集固体，用水洗涤。将固体风干2小时，得到8.89g(58％)灰白色固体：
(lit.mp 37.5-38.0℃)；1HNMR(CDCl3/400MHz)6.61(ddd，1H，J＝0.8Hz，J＝8.3Hz，J＝9.0Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dt，1H，J＝6.4Hz，J＝8.3Hz)，10.25(s，1H)，11.45(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-122.3(dd，1F，J＝6.8Hz，J＝10.6Hz)；13CNMR(CDCl3/100MHz)106.0(d，CH，J＝20.2Hz)，110.7(d，J＝11.4Hz)113.8(d，CH，J＝3.8Hz)，138.5(d，CH，J＝12.2Hz)，163.1(d，J＝3.6Hz)，164.9(d，J＝258.9Hz)，192.4(d，J＝9.5Hz).
[1170]   Lit.Reference：Krause，G.H.，et.A1.，Z.Naturforsch B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophy.Biol.27(1972)663-674.
步骤3.乙基5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
将8.7g(62mmol)2-氟-6-羟基苯甲醛、18.6mL(20.9g，124mmol)乙基三氟巴豆酸酯与17.3mL(12.6g，124mmol)三乙胺的混合物加热至回流。3小时后，加入另外18.6mL乙基三氟巴豆酸酯和2g碳酸钾，将混合物加热3天。将混合物冷却，在真空中浓缩，用1N HCl稀释，用二乙醚萃取三次。合并萃取液，用1N HCl、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到深色的油。Kuge lrohr蒸馏(0.2托，50℃)得到11.2g(62％)白色固体：mp 45.5-47.0℃；1H NMR(CDCl3/400MHz)1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，4.30(m，2H)，5.68(q，1H，J＝6.8Hz)，6.70(t，1H，J＝9.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(q，1H，J＝7.2Hz)，7.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.9(d，3F，J＝7.7Hz)，-118.9(m，1F)；13C NMR(CDCl3/100MHz)14.2，61.6，70.7(q，J＝33.2Hz)，108.7(d，J＝18.7Hz)，109.2(d，CH，J＝20.6Hz)，111.9(d，CH，J＝3.2Hz)，117.0，123.3(q，J＝287.5Hz)，129.9(d，CH，J＝5.0Hz)，133.2(d，CH，J＝10.3Hz)，153.9，158.5，162.3(d，J＝253.5Hz)；MS(ES+)291(M+1，100)；MS(EI)290(M+，13)，245(18)，221(100)，193(99)；HRMS(EI)m/z calcd for(C13H10O3F4)290.0566，found 290.0589.
实施例774
Figure A20048000893905771
5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向290mg(1.0mmol)乙基5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的7mL THF与2mL甲醇溶液加入85mg氢氧化锂一水合物的1.0mL水溶液。将混合物加热至回流达30分钟，冷却至室温。搅拌过夜后，将混合物用75mL 1N HCl处理，用二乙醚萃取三次。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到210g(80％)白色固体：                      1HNMR(d6-acetone/400MHz)5.86(q，1H，J＝7.1Hz)，6.88(m，2H)，7.44(q，1H，J＝6.7Hz)，7.93(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-120.9(t，1F，J＝7.7Hz)，-79.4(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)263(M+1，100)；MS(ES-)261(M-1，100)；HRMS(ES-) m/z calcdfor(C11H6F4O3)261.0175，found 261.0193.
平行合成法制备5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905781
步骤1.乙基5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.5mmol乙基5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的1.2mLDMF溶液加入0.55mmol酚(ROH)和97mg(0.7mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌器的铝加热区中。将铝区加热至110℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用5mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1的浓缩产物加入200mg氢氧化锂一水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封，放置在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中浓缩。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
平行法制备5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表13中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在1.0或0.5mmol规模上进行。
表13：借助平行合成方法制备的5-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
表13
  实施例#   LC (分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  775   3.181   365   363.0839   99   14.99
  776   3.446   337   335.0526   99   24.27
  777   3.851   385   383.0292   82   27.81
  778   3.619   351   349.0682   99   19.53
  779   3.654   383   381.0403   99   24.11
  780   3.664   351   349.0682   99   20.78
  781   3.95   399   397.0449   99   21.62
  782   3.661   371   369.0136   96   34.47
  783   3.839   365   363.0839   99   15.21
  784   3.82   365   363.0839   99   16.52
  785   3.855   365   363.0839   99   21.08
  786   3.659   351   349.0682   99   21.70
  787   3.471   355   353.0447   93   17.56
  788   3.672   371   369.0171   93   15.05
  789   3.855   405   402.9764   98   23.50
  790   3.789   387   386.07452   94   14.96
  791   3.784   387   386.07872   85   11.60
  792   3.391   381   379.0449   99   12.15
  793   3.437   367   365.0612   99   10.48
  794   3.996   379   377.0984   99   7.51
  795   4.06   399   397.0441   99   20.81
  796   3.606   3813   379.0795   86   10.25
  797   3.407   355   353.0459   90   25.57
  798   3.797   365   363.0856   84   8.45413
  799   4.06   379   377.1007   99   13.85
  800   3.305   3714   371.0318   99   13.70
  801   3.563   401   399.0235   86   19.86
  802   3.316   379   377.0619   93   7.40
  803   3.38   3675   365.061   92   12.34
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2HRMS EI模式，M+离子。
3381(M+1，50)，363(100)。
4电子喷雾负性模式M-1离子；371(M-1，60)，307(100)。
5367(M+1，40)，349(100)。
5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
平行合成法制备5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905811
步骤1.乙基5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.5mmol乙基5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯或乙基5-负-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的1.2mL DMF溶液加入0.55mmol硫醇(RSH)和97mg(0.7mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌器的铝加热区中。将铝区加热至110℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用5mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1的浓缩产物加入200mg氢氧化锂一水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封，放置在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中浓缩。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mmi.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
平行法制备5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表14中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在1.0或0.5mmol规模上进行。
表14：借助平行合成方法制备的5-芳硫基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
                            表14
  实施例 #   LC (分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  804   3.93   421   418.9549   99   47
  805   3.88   401   399.0099   99   30
  806   3.72   417   415.0038   99   46
  807   3.899   401   399.0049   99   28
  808   3.912   421   418.953   99   27
  809   3.723   387   385.2445   99   38
  810   3.712   387   385.2445   99   24
  811   3.75   367   365.0485   99   19
  812   3.565   3832   381.0402   99   17
  813   3.763   367   365.0468   99   22
  814   3.771   387   385.2445   99   26
  815   3.563   353   351.0302   99   30
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2383(M+1，40)，365(100)。
5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
乙基6，8-二氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
步骤1.3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯甲醛的制备
历经30分钟向20g(114.6mmol)3-氯-2-氟-6-羟基苯甲醛的250mL冰乙酸溶液加入27.8g Cl2气。将混合物搅拌，加热至60℃达2小时，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1L水稀释，用二乙醚萃取四次。合并萃取液，用水和饱和盐水洗涤，在真空中浓缩，得到浆液。加入250mL水，得到固体，过滤收集，风干8小时，得到20.42g(85％)黄色固体：
                                                  mp 58-62℃；1HNMR(CDCl3/400MHz)7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，10.26(s，1H)，11.88(s，1H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)111.2(d，J＝12.0Hz)，118.2(d，J＝4.6Hz)，127.8，137.6(C-H，d，J＝2.1Hz)，156.8(d，J＝3.0Hz)，158.3(d，J＝260.8Hz)，191.4(CHO，d，J＝8.8Hz)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-124.7(d，1F，J＝7.7Hz)；MS(EI) 208(M+，100)；207(91)；HRMS(EI)m/z calcd for(C7H3O2Cl2F)207.9494，found 207.9470.
Anal.Calc'd for C7H3O2Cl2F+0.3H2O：C，39.21；H，1.69.Found：C，39.04；H，1.53.
步骤2.乙基6，8-二氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向16.11g(77mmol)3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯甲醛加入23mL(25.9g，154mmol)乙基三氟巴豆酸酯，继之以缓慢加入21.5mL(15.6g，154mmol)三乙胺。将混合物加热至回流。1小时后，将混合物用另外23mL乙基三氟巴豆酸酯处理，继续加热24小时。根据1H NMR的测定，反应混合物含有1∶2的产物和原料。将混合物用另外23mL乙基三氟巴豆酸酯处理，加热另外48小时。使混合物冷却，用1N HCl稀释，用二氯甲烷萃取三次。合并萃取液，通过二氧化硅垫过滤，浓缩，得到19.0g粗的深褐色油。将该油用己烷处理，过滤除去固体杂质。将固体用己烷洗涤，合并滤液，浓缩，得到15g粗油。经过反相HPLC纯化(C18，4.2cm×25cm，10次注射)，得到8.08g(29.2％)结晶性固体：
                     mp 72-73℃；1H NMR(CDCl3/400MHz)1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，4.37(m，2H)，5.85(q，1H，J＝6.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.89(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-78.9(d，3F，J＝6.8Hz)，-120.8(d，1F，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3/100MHz)14.2，62.1，71.2(q，C2，J＝33.7Hz)，110.8(d，J＝19.8Hz)，114.7(d，J＝18.7Hz)，117.3(d，J＝4.0Hz)，119.1(d，J＝2.1Hz)，122.9(q，CF3，J＝287.1Hz)，128.6(d，C-H，J＝4.0Hz)，133.0(C-H)，147.8(d，J＝4.6Hz)，153.5(d，J＝256.6Hz)，162.8；MS(ES+)359(M+1，100，Cl2pattem)；MS(EI)358(M+，26，Cl2pattern)，289(100)，261(54)；HRM8(EI)m/z calcd for(C13H8O3Cl2F4)357.9787，found 357.9804.
Anal.Calc’d for C13H8O3Cl2F4：C，43.48；H，2.25.Found：C，43.47；H，2.28.
实施例816
Figure A20048000893905851
6，8-二氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向359mg(1.0mmol)乙基6，8-二氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的7mL THF与2mL甲醇溶液加入90mg氢氧化锂一水合物的1.0mL水溶液。将混合物加热至回流达60分钟，冷却至室温。搅拌过夜后，将混合物用75mL 1N HCl处理，用二乙醚萃取三次。合并萃取液，浓缩，经过反相色谱纯化，得到240mg不纯的白色固体。从乙腈中重结晶，得到51mg(15％)白色结晶性固体：
                       1H NMR(d6-acetone/400MHz)6.08(q，1H，J＝7.0Hz)，7.74(d，1H，J＝7.7Hz)，7.94(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-122.1(d，1F，J＝7.7Hz)，-79.4(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)331(M+1，100)，333(M+3，57)；MS(ES-)329(M-1,100)，331(79)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C11H4Cl2F4O3)328.9401，found328.9357.
平行合成法制备5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905852
步骤1.乙基5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.5mmol乙基5-氟-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的1.2mL DMF溶液加入0.55mmol酚(ROH)和97mg(0.7mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌器的铝加热区中。将铝区加热至55℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用5mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1的浓缩产物加入400mg氢氧化锂一水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封，放置在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中浓缩。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
平行法制备5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表15中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在1.0或0.5mmol规模上进行。
表15：借助平行合成方法制备的5-芳氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
表15
Figure A20048000893905871
  实施例 #   LC (分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  817   4.201   433   431.0068   99   34
  818   4.016   419   416.9919   99   37
  819   4.269   453   450.9524   99   39
  820   3.334   4172   432.9852   99   35
  821   4.141   453   450.9533   99   41
  822   4.062   457   454.9273   99   46
  823   4.073   437   434.9834   99   30
  824   2.698   420   417.984   99   28
  825   3.922   449   446.9977   99   34
  826   4.056   439   436.9362   99   42
  827   4.268   467   464.9675   99   33
  828   3.741   440   437.9318   99   12
  829   4.235   433   431.0038   99   25
  830   3.971   437   434.9832   99   47
  831   4.028   419   416.9911   99   44
  832   4.049   4393   436.93783   99   49
  833   4.196   433   431.0031   99   36
  834   4.029   451   448.9621   99   44
  835   4.022   449   446.9977   99   30
  836   4.041   419   416.9893   99   31
  837   3.663   430   427.9665   99   42
  838   3.832   440   437.9298   99   18
  839   4.199   433   431.0028   99   23
  840   3.995   469   466.9426   99   44
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2所观测的离子是M-18(H2O)的片段；417(M+1-18，100)。
3Cl3化合物的观测离子：439(M+1，80)，441(M+3，100)。
5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
平行合成法制备5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893905881
步骤1.乙基5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.5mmol乙基5-氟-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的1.2mL DMF溶液加入0.55mmol酚(ROH)和97mg(0.7mmol)碳酸钾。悬液是在密封小瓶中制备的，放置在配有磁搅拌器的铝加热区中。将铝区加热至55℃达16小时。使小瓶冷却后，将混合物用5mL水和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，通过5g二氧化硅过滤，二氧化硅用10mL二乙醚洗涤。在N2气流下浓缩滤液，得到灰白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在适合的小瓶中，向步骤1的浓缩产物加入400mg氢氧化锂一水合物、1mL水、2mL甲醇和7mL THF。将小瓶密封，放置在铝加热区中，加热至100℃达30分钟。使小瓶冷却至室温后，将混合物用5mL 1N HCl和2mL二乙醚处理。除去有机层，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，在N2气流下蒸发溶剂，继之以在真空中浓缩。产物根据需要经过反相色谱纯化(C18柱，40mm i.d.×100mm，梯度CH3CN/0.1％TFA的H2O溶液)。
平行法制备5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助该通用方法制备下表16中的实施例，利用平行合成仪器，每一反应在0.5mmol规模上进行。
表16：借助平行合成方法制备的5-芳氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
                        表16
Figure A20048000893905891
  实施例 #   LC (分钟)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  841   3.928   399   397.0441   99   27
  842   3.746   385   383.0278   99   40
  843   4.015   419   416.9879   99   40
  844   3.08   3832   399.0244   99   24
  845   3.888   419   416.9903   99   31
  846   3.822   423   420.962   99   37
  847   3.83   403   401.0176   99   36
  848   2.445   386   384.0266   99   24
  849   3.65   415   413.0393   99   35
  850   3.811   405   402.9745   99   41
  851   4.005   433   431.0035   99   33
  852   3.967   399   397.0433   99   35
  853   3.72   403   401.0204   99   42
  854   3.767   385   383.0285   99   39
  855   3.802   405   402.9772   99   41
  856   3.929   399   397.0417   99   34
  857   3.778   417   415.0017   99   35
  858   3.76   415   413.0399   99   43
  859   3.778   385   383.0305   99   35
  860   3.423   396   394.0072   99   22
  861   3.54   406   403.9716   99   9
  862   3.939   399   397.0473   99   37
  863   3.742   435   432.9858   99   37
1参见通用实验一节关于记录数据的说明。LC表明色谱保留时间，以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。
2所观测的离子是M-18(H2O)的片段；383(M+1-18，100)。
6-氯-7-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893905911
实施例864
Figure A20048000893905912
6-氯-7-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在0℃下，向乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(6g，18.5mmol)与2-(甲基磺酰基)乙醇(3.45g，27.7mmol)在125mL无水DMF中的混合物缓慢加入氢化钠(60％，2.22g，55.5mmol)。在0℃下搅拌45分钟后，LCMS表明大部分原料消失。使反应升温至室温，搅拌另外20分钟。将反应倒入稀盐酸/冰混合物中，同时剧烈搅拌。产物然后用EtOAc萃取。将所得有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用含有1％HOAc的1∶1EtOAc/己烷洗脱。得到所需产物，为绿黄色固体，1.0g(16.7％)。
                                                     M.P.＝118.0-125.0℃.1HNMR(CDCl3/400MHz)7.61(s，1H)，7.18(s，1H)，6.66(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).13C NMR(CDCl3/400MHz)164.1，155.2，153.8，136.0，129.3，123.5(q，J＝287.7Hz)115.1，114.1，113.6，104.5，71.0(q，J＝33.2Hz)，61.7，14.4.19F NMR(CDCl3/400Hz)-78.9(d，J＝6.8Hz).LC-MS(ES+)323.7(M+H，80％)，295.2(M-27，100％).HRMS(EI+)m/z calcd for(C13H10ClF3O4)322.0220，found322.0231.
步骤2.乙基6-氯-7-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向乙基6-氯-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.2g，0.62mmol)与碳酸钾(342mg，2.48mmol)在3mL无水DMF中的混合物加入2-氯-5-乙基嘧啶试剂(450μL，3.72mmol)。然后将反应在130℃下加热51小时。冷却至室温后，向反应加入150mL EtOAc。将所得有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过短硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到260mg褐色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3.6-氯-7-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向步骤2产物(0.26g，0.61mmol)的3mL THF溶液加入氢氧化锂水合物(102mg，2.44mmol)的3mL水溶液。向所得混合物加入3mL乙醇。将所得澄清溶液加热至70℃达5小时。LC-MS表明反应完成。然后除去挥发物。将残余物用水稀释。将所稀释的水溶液在0℃下用稀盐酸酸化，使产物沉淀出来。产物用EtOAc萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上除去挥发物。除去溶剂后，残余物经过反相HPLC纯化。得到110mg(45％)浅黄色固体。
              M.P.＝96.5-98.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.50(s，2H)，7.72(s，1H)，7.40(s，1H)，6.99(s，1H)，5.72(q，J＝6.9Hz，1H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(CDCl3/400MHz)167.3，162.7，159.3，153.1，152.5，136.9，132.6，130.8，123.4(q，J＝287.3Hz)，117.9，116.7，112.4，70.8(d，J＝33.5Hz)，22.9，15.2，2.2.19F(CDCl3/400MHz)-78.80(d，J＝5.6Hz).LC-MS(ES+)401.3(M+1，100).HRMS(ES+)m/z calcd for(C17H12ClF3N2O4)401.0510(M+H)，found 401.0530(M+H).
6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893905931
实施例865
Figure A20048000893905932
6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1：6-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
在0℃下，向乙基6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2g，6.2mmol)与2-甲基磺酰基乙醇(2.3g，18.5mmol)在40mL无水DMF中的混合物缓慢加入氢化钠(60％矿物油悬液，1.48g，37.2mmol)，同时搅拌。在此过程期间观察到冒泡。然后将所得黑色溶液在室温下搅拌3小时。LC-MS表明不再观察到原料。将反应倒入冰/氯化铵水溶液混合物中。将产物用乙酸乙酯萃取，所得有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用1：1EtOAc/己烷+1％HOAc洗脱。得到产物，为无色的油，0.8g。一部分产物进一步经过反相HPLC纯化，得到灰白色固体。
                                                                 LC-MS(ES+)295.2(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)8.11(s，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，5.75(q，J＝7.5Hz，1H)，.19F NMR(CDCl3/300MHz)-80.31(d，J＝7.1Hz).High resolution MS(ES-)：m/e calc.For C11H6ClFO4：292.9828(M-H)，found：292.9853.
步骤2：乙基6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向6-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.5g，1.7mmol)与碳酸铯(800mg，0.94mmol)在10mL DMF中的混合物加入乙基溴(0.80mL，6.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应加入150mL乙酸乙酯，将所得有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用EtOAc/已烷混合物洗脱。得到0.4g白色固体。一部分产物进一步经过反相HPLC纯化，供分析鉴别。
                                                  LC-MS(ES+)351.3(M+1，100)，19F NMR(CDCl3/400Hz)-78.782(d，J＝6.8Hz)；1H NMR(CDCl3/400Hz)7.94(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.66(q，J＝6.8Hz，1H)，4.32(m，2H)，4.10(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3/400Hz)163.8，153.2，152.6，133.5，132.0，123.5(q，J＝287.6Hz)，121.2，117.2，115.6，112.6，71.4，70.5(q，J＝33.2Hz)，61.8，15.5，14.4.High resolution MS(ES+)m/e calc.for C15H15ClF3O4：351.0605(M+H)，351.0641(M+H，observed).
步骤3：6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向乙基6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(300mg，0.93mmol)的3mL THF溶液加入氢氧化锂水合物(156mg，3.7mmol)的4mL水溶液，继之以加入3mL乙醇。将所得溶液加热至80℃达4小时。除去溶剂后，将残余物在0℃下用冰冷的稀盐酸酸化。产物用EtOAc萃取。除去溶剂后，残余物经过反相HPLC纯化。得到产物，为白色固体(120mg)。
                                                       LC-MS(ES+)323.2(M+1，100).1H NMR(CDCl3/400MHz)8.11(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(q，J＝6.8Hz，1H)，4.12(m，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.81(d，J＝6.8Hz).13CNMR(CDCl3/400MHz)169.5，153.5，152.8，134.9，134.3，123.4(q，J＝285.8Hz)，121.3，115.8，115.5，112.8，71.6，70.2(q，J＝33.4Hz)，15.5.HRMS(EI+)m/zcalc.For(C13H10ClF3O4)322.0220(M+)，found：322.0223.
5-芳基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例867
Figure A20048000893905952
6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-氯-5-叠氮基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向乙基6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.0g，3.1mmol)的20mL DMSO溶液加入叠氮化钠(1.0g，5mmol)在少量水中的溶液。然后将反应加热至85C达15小时。冷却至室温后，向反应加入200mL乙酸乙酯。然后将所得悬液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.8g黄色的油。一部分产物经过反相HPLC纯化，供进一步分析鉴别。得到粉红色固体。
                                                               LC-MS(ES+)348.3(M+1，70)，320.2(M-27，100).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.99(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.67(q，J＝6.8Hz，1H)，4.32(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(CDCl3/400Hz)-78.71(d，J＝6.8Hz).13C NMR(CDCl3/400Hz)163.7，152.7，134.4，133.9，131.9，123.3(q，J＝287.3Hz)，122.6，117.7，114.6，114.2，70.6(q，J＝33.3Hz)，61.9，14.4.HRSM(EI+)m/e calc.for(C13H9ClF3N3O3)347.0285(M+)，found：-347.0294(M+).
步骤2.乙基6-氯-5-氨基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在室温下，向氯化亚锡水合物(5.5g，24.1mmol)的150mL甲醇悬液一次性加入乙基6-氯-5-叠氮基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(5.6g，16.1mmol)。反应混合物逐渐变为黄色。在室温下搅拌约45分钟后，反应变为澄清黄色溶液。然后除去挥发物。将残余物溶于EtOAc，所得有机溶液用5％氢氧化钠溶液(x4)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用3∶7Et0Ac/己烷洗脱，得到3.2g黄色固体。小部分产物进一步经过反相HPLC纯化，得到黄色固体。
                                           LC-MS(ES+)322.2(M+1，100).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.80(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.65(q，J＝7.2Hz，1H)，4.31(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(CDCl3/400M Hz)-78.55(d，J＝7.4Hz).13CNMR(CDCl3/300Mhz)164.1，152.8，141.3，133.1，131.7，123.7(q，J＝287.7Hz)，115.2，113.4，107.2，106.6，70.3(q，J＝33.2Hz)，61.7，14.5.MS(ES+)322.1(M+1，75％)，HRMS(EI+)m/z calc for(C13H11ClF3NO3)：321.0380(M+)，found，321.0359(M+).
步骤3.乙基6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在35℃下，向47％HI水溶液(11mL，59mmol)的DMSO(11mL)溶液滴加乙基6-氯-5-氨基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(3.8g，11.8mmol)在11mL DMSO与亚硝酸钾(1.63g，23.6mmol)混合物中的溶液，同时搅拌。将所得混合物在35℃下搅拌15分钟，然后转移至150mL碳酸钾(10g)的冰水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸钠水溶液、5％亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/已烷洗脱。得到产物，为2.5g浅黄色固体。少量产物进一步经过反相HPLC纯化。得到灰白色固体。m.p＝117.0-119.0℃.LC-MS(ES+)：433.2(M+1，100)；1HNMR(CDCl3/400MHz)7.93(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(q，J＝6.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H).19F NMR(CDCl3/400Hz)-78.50(d，J＝6.8Hz)。13C NMR(CDCl3/400MHz)163.3，152.3，140.9，133.6，132.2，124.7，123.2(q，J＝287.7Hz)，119.4，117.6，104.5，70.3(q，J＝33.4Hz)，62.0，14.4.MS(EI+)432.0(M+，20)，363.0M-CF3，100).Highresolution MS(EI+) m/z calc.for Cl3H9ClF3IO3：431.9271(M+)，found：431.9238.
Rf.Baik，Woon Phil；Kim，Jung Min；Kim，Young Sam；Yoon，Cheol Hun；Kim，ShinJong；Lee，Seok Woo.WO 20002053545；Application No.WO 2001-KR1586
步骤4.6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向乙基6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(300mg，0.69mmol)、四(三苯膦)钯(0)(80mg，0.07mmol)与呋喃-2-代硼酸(112mg，1mmol)的9mL无水二甲基乙酰胺溶液加入1.7mL 2.0M碳酸钠水溶液。将所得混合物加热至95℃，振荡16小时。冷却至室温后，向反应烧瓶加入60mL EtOAc，将所得混合物用盐水洗涤(x3)。蒸发有机相后，向残余物加入THF(3mL)、EtOH(3mL)和氢氧化锂水合物溶液(116mg/3mL水)。将所得溶液加热至80℃达3小时。然后除去挥发物。将残余物用水稀释，在0℃下用冰冷的稀盐酸酸化。产物用EtOAc萃取。除去溶剂后，将残余物溶于乙腈，经过反相HPLC纯化。得到黄色固体。m.p.＝191.0-193.0℃(变为深褐色)。
                               .LC-MS(ES+)345.2(M+1,100).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(m，1H)，5.66(q，J＝6.8Hz，1H).19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.59(d，J＝6.8Hz)13C NMR(CDCl3/400MHz)169.2，152.7，147.2，144.0，138.2，134.3，130.0，127.5，123.4(q，J＝287.5Hz)，119.9，117.5，116.0，114.3，111.5，69.9(q，J＝33.7Hz).
MS(ES-)：342.9(M-H，100)，High resolution MS(ES-)：m/z calc.for C15H7ClF3O4：342.9985(M-H)，found：343.0005.
实施例868
Figure A20048000893905981
6-氯-5-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体，m.p.＝211.0-213.5℃(变为深褐色)。
                                              .LC-MS(ES+)361.2(M+1，100)，19F NMR(CDCl3/400MHz)-78.64d，J＝7.4Hz).1H NMR(CDCl3/400MHz)7.58(s，1H)，7.45(m，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(s，broad，1H)7.10(s，broad，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(q，J＝6.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3/400MHz)169.2，152.7，138.1，136.1，135.0，133.9，129.6，127.5，126.9，126.1，123.5(q，J＝287.7Hz)，120.0，116.7，115.9，69.9(q，J＝33.5Hz).MS(ES-) 358.9(M-H，100)；High resolution MS(ES-)：m/z calc.forC15H7ClF3O3S：358.9756(M-H)，found：358.9752
实施例869
Figure A20048000893905991
6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。灰白色固体
         m.p.＝218.0-220.0℃.LC-MS(ES+)：369.2(M+1，100)，1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.45-7.43(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，2.47(s，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-78.61(d，J＝6.9Hz).13CNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)167.0，152.6，140.9，138.7，136.9，133.4，132.4，130.9，129.9，129.5，129.2，127.2，123.7(q，J＝287.6Hz)，120.0，116.6，116.5，70.2(q，J＝33.3Hz)，21.6.MS(ES-)367.0(M-H，100)，High resolution MS(ES-)m/z calc.for C18H11ClF3O3：367.0349(M-H)，found 367.0325.
实施例870
6-氯-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。灰白色固体
         m.p.＝222.5-224.0℃.LC-MS(ES+)：369.2(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)7.51-6.90(m，7H)，5.79(q，J＝6.9Hz，1H)，2.44(s，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-80.10(d，J＝7.0Hz).13C NMR(CD3OD/300MHz)：165.2，152.3，140.7，138.4(d，J＝31.5Hz)，135.6(d，J＝3.2Hz)，134.5(d，J＝5.7Hz)，132.8，130.5(d，J＝49.2Hz)，29.2(d)，128.3(d)，127.1，126.7，123.9(q，J＝287.1Hz)，119.9(d)，117.9(d)，116.3(d)，70.2(q，J＝32.7Hz)，20.3.MS(ES-)：367.0(M-H，100).High resolution MS(ES-)m/zcalc.for C18H11C1F3O3：367.0349(M-H)，found 367.0325
实施例871
6-氯-5-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。灰白色固体
   m.p.＝184.0-186.5℃.LC-MS(ES+)397.3(M+1，100).1H NMR(CDCl3/300MHz)9.53(s，broad，1H)，7.52-7.04(m，5H)，7.04-6.96(m，2H)，[1202]  5.68(q，J＝6.6Hz，1H)，3.02(q，J＝6.6Hz，1H)，1.34(m，6H).19FNMR(CDCl3/300MHz)-78.62.13C NMR(CDCl3/300MHz)169.5，152.8，149.3(d)，141.4，138.3(d)，135.1，133.9，129.4，128.5(d)，128.4(d)，127.5，127.2(d)，127.1(d)，123.6(q，J＝287.7Hz)，119.8，116.6，115.8，69.9(q，J＝33.7Hz)，34.3，24.1.MS(ES-)395.0(M-H，100)，High resoluton MS(ES-)m/z calc.for C20H15ClF3O3：395.0662M-H)，found：395.0642。
实施例872
Figure A20048000893906002
6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体
         M.P.＝229.0-231.0℃.LC-MS(ES+)355.2(M+1，100)，1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.46-7.30(m，6H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，5.65(q，J＝6.6Hz，1H).19F NMR(CDCl3/CD3OD-/300MHz)-78.83.13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)169.8，156.4，144.5，139.5，139.4，137.0，134.8，133.9，132.7，132.6，132.3，130.9，127.6(q，J＝287.6Hz)，124.0，121.5，120.5，74.2(q，J＝33.2Hz).MS(ES-)353.0(M-H，100).High resoluton MS(ES-) m/z calc.for C17H9ClF3O3：353.0192(M-H)，found：353.0202.
实施例873
Figure A20048000893906011
6-氯-5-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
在氮下，向乙基6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.3g，0.7mmol)、碳酸钾(109mg，2.87mmol)与四(三苯膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)在3mL无水DMF中的混合物加入三乙基硼(1.0M/THF，1.05mL，1.05mmol)。将所得混合物加热至110℃达5小时。将反应冷却至室温，用100mL乙酸乙酯稀释。所得有机相用盐水洗涤。除去溶剂后，将残余物溶于3mL THF，继之以加入氢氧化锂水合物的3mL水溶液。向所得混合物进一步加入3mL乙醇。然后将所得溶液加热至80℃达3小时。然后除去挥发物。将残余物用水稀释，在冰/水浴中用稀盐酸酸化。产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过短硅胶纯化，用3∶7Et0Ac/己烷+1％HOAc洗脱，以除去极性杂质。浓缩所收集的部分后，残余物进一步经过反相HPLC纯化。得到75mg微黄色固体。
         M.P.＝171.5-172.5℃.1H NMR(CDCl3/400Mz)，8.07(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，5.65(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(m，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H).13CNMR(CDCl3/400MHz)169.5，152.8，141.5，136.5，134.1，127.7，123.4(q，J＝287.7Hz)，118.6，116.3，115.5，69.8(q，J＝33.4Hz)，23.1，14.7.19F NMR(CDCl3/400Mz)-78.72(d，J＝6.8Hz).MS(ES-)＝305.0(M-H，100).High resolution MS(ES-)，m/e calc.For C13H10ClF3O3：305.0198(M-H)，found：305.0157.
实施例874
Figure A20048000893906021
6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向乙基6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(1.1g，3.4mmol)的5mL THF溶液加入氢氧化锂水合物(0.72g，17mmol)的5mL水溶液。向所得混合物加入5mL乙醇。历经3小时将所得溶液加热至回流。反应变为红色。冷却至室温后，除去挥发物，残余物用水稀释。所得溶液在0℃下用冰冷的稀盐酸酸化。产物然后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过反相HPLC纯化。得到黄色固体(0.3g)。                   LC-MS(ES+)297.2(M+1，100).1H NMR(CDCl3/CD3OD/400MHz)7.85(s，1H)，7.24(m，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(q，J＝6.4Hz，1H).19F(CDCl3/CCD3OD/400MHz)-78.94(d，J＝6.8Hz)，-111.92(d，J＝7.5Hz).13C NMR(CDCl3/CD3OD/400MHz)165.4，155.0(d，J＝64.4Hz)，152.3，133.2，129.4，123.3(q，J＝287.3Hz)118.5114.2(d，J＝4.3Hz)，112.6，110.1(d，J＝4.7Hz)，70.9(q，J＝33.2Hz).HRSM((EI+)m/z calc.for(C11H5ClF4O3)：295.9863(M+)，found 295.9875(M+).
实施例875
Figure A20048000893906022
5-叠氮基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。                                              LC-MS(ES+)320.2(M+1，45)，292.1(M-27，100).1H NMR(CDC13/400MHz)8.15(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.65(q，J＝7.2Hz，1H).19FNMR(CDCl3/400MHz)-78.74(d，J＝6.8Hz).13C NMR(CDCl3/400Mhz)169.3，153.0，134.8，134.6，123.3(q，J＝287.6HZ)，122.7，116.4，114.4，114.2，106.5，70.3(q，J＝33.5Hz).HRMS(EI+)m/zcalc.for(C11H5ClF3N3O3)：318.9972(M+)，found：318.9973.
实施例876
Figure A20048000893906031
5-氨基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例，为黄色固体。
      m.p.＝208.5-210.0℃.LC-MS(ES+)：294.2(M+1，100).19FNMR(CD3OD/300MHz)-81.64(d，J＝7.1Hz).1H NMR(CD3OD/300MHz)8.13(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，H)，6.27(d，J＝8.7Hz，1H)，5.69(q，J＝7.5Hz，1H)，4.91(s，broad peak).13CNMR(CD3OD/300MHz)166.0，152.8，143.2，132.7，132.6，124.1(q，J＝287.2Hz)，114.3，112.4，106.5，104.4，70.1(q，J＝32.8Hz).HRMS(ES-)m/zcalc.for(C11H6C1F3NO3)：291.9988(M-H)，found：291.9966.
实施例877
Figure A20048000893906032
6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
         LC-MS(ES+)405.1(M+H，100).1H NMR(CDCl3/CD3OD/400Hz)8.04(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(q，J＝6.4Hz，1H).13C NMR(CDCl3/CD3OD/400Mhz)166.5，152.5，142.4，133.7，132.6，124.6，123.2(q，J＝287.1Hz)，118.7，117.7，104.7，70.5(q，J＝33.5Hz).19F(CDCl3/CD3OD/400Hz)：-78.55(d，J＝6.8Hz).Highresolution MS(ES-)：m/e calc.for C15H4ClF3O3I：402.8846(M-H)，observed：402.8857.
6-甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893906041
实施例878
Figure A20048000893906042
6-甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基6-溴-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在室温下，向乙基7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(5g，34mmol)的100mL四氯甲烷溶液滴加溴(10.5mL，204mmol)的20mL四氯甲烷溶液。将所得溶液搅拌24小时。向反应加入500mL乙酸乙酯。然后将所得有机相用硫代亚硫酸钠水溶液洗涤，以除去过量溴，再用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。得到5.6g产物。小部分产物进一步经过反相HPLC纯化，供分析鉴别。得到白色固体。
                                       m.p.＝98.5-100.0℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)7.67(s，1H)，7.46(d，J＝7.SHz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，5.74(q，J＝6.6Hz，1H)，4.36(m，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(CDCl3/300MHz)：-78.82(d，J＝6.5Hz)，-98.7(t，J＝7.9Hz).13C NMR(CDCl3/300MHz)：163.6，163.1，159.7，154.0(d，J＝11.5Hz)，135.1，133.4，123.4(q，J＝287.3Hz)，117.3，105.6(d，J＝26.7Hz)，102.2(d，J＝22.3Hz)，71.1(q，J＝33.3Hz)，61.9，14.4.LC-MS(ES+)：369.2(M+1，100).HRMS(EI+)：m/z calc.For C13H9BrF4O3：367.9671(M+)，found：367.9675.
步骤2.6-甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向乙基6-溴-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.2g，6mmol)、碳酸钾(3.22g，23.4mmo1)与四(三苯膦)钯(0)(700mg，0.6mmol)在18mL无水DMF中的混合物加入三甲基环硼氧烷(2.5mL，9mmo1)。将所得混合物在氮气氛下加热至110℃达15小时。冷却至室温后，向反应加入200mL乙酸乙酯，将所得有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过短硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱。然后蒸发所收集的部分至干。然后将300mg经过纯化的中间体溶于9mL 1∶1∶1THF/EtOH/水，继之以加入氢氧化锂水合物(102mg)。将所得溶液加热至80℃达1.5小时。然后除去挥发物，将残余物用水稀释，在0℃下用稀盐酸酸化。有大量沉淀生成。产物然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，粗产物经过反相HPLC纯化。浅黄色固体。
           1HNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.76(s，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝9.9Hz，1H)，5.65(q，J＝6.9Hz，1H)，2.20(s，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-78.93(d，J＝6.9Hz)，-107.11(t，J＝7.9Hz).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)168.0，165.8，162.3，153.2(d，J＝12.8Hz)，138.4，132.2，123.6(q，J＝287.5Hz)，119.8(d，J＝18.5Hz)，115.0(d，J＝43.2Hz)，104.1(d，J＝27.1hz)，70.7(q，J＝33.3Hz)，14.0(d，J＝3.2Hz).LC-MS(ES+)：277.2(M+1,100).Hight resolution mass(ES-)：m/z calc.For C12H8F4O3：275.0337M-H)，found：275.0341.
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
实施例879
Figure A20048000893906062
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向乙基6-溴-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.5g，1.36mmol)、碳酸钾(560mg，4.06mmol)与5mL无水DMF的混合物加入4-C1-2-甲基苯酚(466mg，3.23mmol)和0.32mL二异丙基乙胺，然后将所得混合物加热至90℃达8小时。冷却至室温后，向反应加入150mL乙酸乙酯，将所得有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过短硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱。得到400mg黄色固体。少量产物进一步经过反相HPLC纯化，供分析鉴别。得到浅黄色固体。
            1H NMR(CDCl3/300MHz)7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(d，J＝2.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.65(q，J＝6.6Hz，1H)，4.35(m，2H)，2.21(s，3H)，1.38(t，6.9Hz，3H).19F NMR(CDCl3/300MHz)-78.84(d，J＝6.5Hz).13C NMR(CDCl3/300MHz)163.9，157.9，154.1，151.6，135.5，133.8，132.3，131.9，130.9，127.8，123.5(q，J＝287.5Hz)，121.9，115.9，115.5，105.3，104.6，71.2(q，J＝33.3Hz)，61.8，16.2，14.4.LC-MS(ES+)：491.3(M+1，70)，493.3(M+2，100).HighresolutionMass(EI+)：m/z calc.For C20H15BrClF3O4：489.9794(M+)，found：489.9765.
步骤2.7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
利用与6-甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
               1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.76(s，1H)，7.29(m，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.62(q，J＝6.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-79.0(d，J＝6.5Hz).13CNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)167.3，159.9，153.3，152.2，138.1，132.1，132.0，131.7，130.1，127.7，123.7(q，J＝287.7Hz)，122.2，121.6，113.8，113.7，103.2，70.6(q，J＝33.1Hz)，16.2，15.6.LC-MS(ES+)：399.3(M+1，100).MS(ES-)：397.1(M-H，63)，333.1(M-65，100).Highresolution Mass(ES-)：m/z calc.For C19H13C1F3O4：397.0454(M-H)，found：397.0443.
6-甲基-7-取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893906081
实施例880
Figure A20048000893906082
6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基7-羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
在-78℃干冰/丙酮浴中，向乙基7-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(5.2g，16.4mmol)的30mL无水二氯甲烷溶液滴加1.0M三溴化硼溶液(164mL，164mmol)。结束加入后，除去干冰/丙酮浴。将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。滴加200mL乙醇。结束加入后，除去冷却浴。使反应升温至室温。LC-MS表明反应结束。在旋转蒸发器上除去挥发物。残余物然后经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。分离所需产物，为灰白色固体，
                                 m.p.＝151.0-153.0C.1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHZ)：7.68(s，1H)，6.97(s，1H)，6.43(s，1H)，5.65(q，J＝7.2Hz，1H)，4.31(m，2H)，2.17(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-79.03(d，J＝7.3Hz).13C(CDCl3/CD3OD/300Mhz)164.8，159.4，153.3，137.8，131.8，123.9(q，J＝287.9Hz)，119.4，112.5，111.8，102.6，70.9(q，J＝32.9Hz)，61.4，15.3，14.4.LC-MS(ES+)：303.1(M+1).MS(EI+)：302.0(M+，80)，233(M-69，100)；High resolution MS：m/zcalc.For C14H13F3O4：302.0766(M+，theoretical)，found：302.0763.
步骤2.乙基6-甲基-2-(三氟甲基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向乙基7-羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(2.5g，8.3mmoL)在无水DCM中的混合物一次性加入DIEA(2.79mL，16.6mmol)。然后将所得黄色溶液在冰浴中冷却至0℃，搅拌10分钟，然后滴加(TfO)2O(4.35mL，25mmol)。结束加入后可，除去冰浴，将反应在室温下搅拌2小时。然后加入20mL 0.5N稀HCl溶液，将混合物搅拌10分钟，然后向反应加入50mL DCM，分离水相，用DCM萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，除去挥发物，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。得到白色固体，3.3g。                                                                        1HNMR(CDCl3/300MHz)：7.69(s，1H)，7.18(s，1H)，6.94(s，1H)，5.74(q，J＝6.6Hz，1H)，4.35(m，2H)，2.32(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(CDCl3/300MHz)：-74.3，-78.92(d，J＝6.5Hz).13C NMR(CDCl3/300MHz)：163.6，152.3，150.3，135.4，132.2，123.4(q，J＝287.3Hz)，120.9，119.3，118.4，116.7，109.8，71.0(q，J＝33.3Hz)，61.9，15.7，14.2.LC-MS(ES+)：435.0(M+1，100).High resolution Mass(EI+)：m/z calc.For C12H12F6O6S：434.0259(M+)，found：434.0257.
步骤4.6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向乙基6-甲基-2-(三氟甲基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-色烯-3-羧酸酯(0.3g，0.7mmol)、碳酸钾(0.378g，2.73mmol)、四(三苯膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)与3mL无水DMF的混合物加入三甲基环硼氧烷(292μL，2.1mmol)。将所得混合物加热至110℃，在110℃下搅拌2小时。LC-MS表明反应完成。向反应加入100mL EtOAc，将所得有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。得到白色固体，约180mg。将经过纯化的白色固体溶于3mL THF，向所得溶液加入氢氧化锂水合物(118mg，2.8mmol)、3mL水和3mL乙醇，将所得溶液加热至80℃，搅拌45分钟。冷却至室温后，在旋转蒸发器上除去挥发物，将残余物用水稀释，在冰浴中用冰冷的稀盐酸酸化。有大量白色沉淀生成。过滤固体，用水洗涤，在真空中干燥。粗产物然后经过反相HPLC纯化。得到白色固体，70mg。
          1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，6.97(s，1H)，6.79(s，1H)，5.65(q，J＝6.6Hz)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)167.0，151.8，143.2，138.3，131.0，130.4，123.9(q，J＝287.9Hz)，117.1，116.9，115.2，70.7(q，J＝32.7Hz)，20.5，18.9.19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-78.97(d，J＝6.5Hz).LC-MS(ES+)：273.2(M+1，100)。Highresolution Mass(ES-)：m/z calc.For C13H10F3O3：271.0582(M-H)，found：271.0563.
实施例881
Figure A20048000893906101
7-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。黄色固体。
    LC-MS(ES+)：287.2(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，7.06(s，lH)，6.79(s，1H)，5.69(q，J＝7.2Hz，1H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.8Hz，3H).19FNMR(CD3OD/300MHz)-80.35(d，J＝7.1Hz).13C NMR(CD3OD/300MHz)166.0，151.9，148.5，137.1，130.6，130.1，124.1(q，J＝287.4Hz)，116.9，115.8，114.8，70.7(q，J＝32.5Hz)，26.2，17.1，13.2.High resolution Mass(ESS-)：m/z calc.For C14H12F3O3：285.0739(M-H)，found：285.0708.
实施例882
Figure A20048000893906111
7-丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
LC-MS(ES+)：315.1(M+1，100).1H NMR(CDCl3/300MHz)7.86(s，1H)，7.04(s，1H)，6.84(s，1H)，5.69(q，J＝6.9Hz，1H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.63-1.58(m，2H)，1.48-1.41(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).13F NMR(CDCl3/300MHz)-78.90(d，J＝7.1Hz)13C NMR(CDCl3/300MHz)170.1，152.2，148.6，140.1，131.1，130.6，121.8(q，J＝287.9Hz)，116.6，116.3，114.2，70.5(q，J＝33.0Hz)，33.7，32.1，22.9，18.6，14.2.Highresolution MS(ES-)：m/z calc.For C16H16F3O3：313.1052(M-H)，found：313.1024.
实施例883
Figure A20048000893906112
7-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向乙基6-甲基-2-(三氟甲基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-色烯-3-羧酸酯(0.3g，0.7mmol)、四(三苯膦)钯(0)(4.5mg，0.035mmol)、粉碎的磷酸钾(222mg，1.05mmol)与2，3-二甲基苯基代硼酸(106mg，0.84mmol)的混合物加入5mL无水二噁烷。将所得混合物加热至85℃，搅拌6小时。冷却至室温后，向反应加入100mL乙酸乙酯。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。蒸发所收集的部分至干，将残余物溶于6mL 1∶1THF/乙醇，向所得溶液加入氢氧化锂水合物(117mg，2.8mmol)，继之以加入3mL水。将所得混合物加热至80℃，搅拌1.5小时。除去挥发物后，将残余物在0℃下用冰冷的稀HC1酸化。产物然后用EtOAc萃取。除去挥发物后，残余物经过反相HPLC纯化。得到39mg浅黄色固体产物。
         1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.85(s，1H)，7.21-7.14(m，3H)，6.96(dd，J＝6.9Hz，15.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.71(q，J＝7.2Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.00(s，6H).19FNMR(CDCl3/300MHz)-78.81.13CNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)167.3，151.5，148.1，140.6(d，J＝4.8Hz)，138.5，137.3，134.1(d.J＝13.7Hz)，130.7，129.4，126.8，126.6，125.6，123.9(q，J＝287.9Hz)，118.0，117.2，115.9，70.8(q，J＝32，9Hz)，20.7，19.1，16.6.LC-MS(ES+)：363.2(M+1，100).High resolution MS(ES-)：m/z calc.For C20H16F3O3：361.1052(M-H)，found：361.1036.
实施例884
Figure A20048000893906121
7-异丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与7-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。白色固体。
                            1H NMR(CDCl3/300MHz)7.86(s，1H) 7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，5.69(q，J＝6.9Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.27(s，3H)，1.92(m，1H)，0.97(dd，J＝0.9Hz，6.9Hz，6H).19F NMR(CDCl3/300MHz)-78.89(d，J＝7.3Hz).13C NMR(CDCl3/300MHz)170.0，151.9，147.5，140.1，131.2，130.9，123.8(q，J＝287.9Hz)，117.3，116.7，114.3，70.5(q，J＝33.2Hz)，43.1，29.2，22.9，18.9.LC-MS(ES+)：315.1(M+1，100)；High resolution MS(ES-)：m/z calc.For C16H16F3O3：313.1052(M-H)，found：313.1006.
实施例885
Figure A20048000893906131
7-(4-乙基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与7-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
                                   1H NMR(CDCl3/CD3OD/400MHz)7.82(s，1H)，7.23(s，4H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，5.68(q，J＝6.8Hz，1H)2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H，)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H).19F NMR(CDCl3/300MHz)-78.77(d，J＝6.8Hz).13CNMR(CDCl3/300MHz)151.7，147.6，143.9，138.8，138.1，131.4，130.0，129.0，128.0，125.8，123.8(q，J＝287.9Hz)，117.9，117.4，1156，70.8(q，J＝33.2Hz)，28.8，19.9，15.7..LC-MS(ES+)：363.2(M+1，100).High resolution MS(ES-)：m/z calc.for C20H16F3O3：361.1052(M-H)，Found：361.1046.
实施例886
Figure A20048000893906132
7-(4-乙基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向乙基6-甲基-2-(三氟甲基)-7-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧基}-2H-色烯-3-羧酸酯(0.3g，0.7mmol)、粉碎的磷酸钾(297mg，1.4mmol)、乙酸钯(15.7mg，0.07mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(31.3mg，0.105mmol)与4-乙基苯酚(103mg，0.84mmol)的混合物加入4mL无水甲苯。将所得混合物加热至110℃，在110℃下搅拌4小时。LC-MS表明反应完成。冷却至室温后可，向反应加入100mL EtOAc。然后将有机相用盐水萃取三次，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶18EtOAc/己烷洗脱。将所收集的产物溶于THF(3mL)，向所得溶液加入乙醇(3mL)和水(3mL)，继之以加入氢氧化锂水合物(90mg)。将所得混合物加热至80℃，搅拌1.5小时。LC-MS表明反应完成。除去挥发物，将残余物用水稀释，在0℃下用冰冷的稀盐酸酸化。产物用EtOAc萃取。除去溶剂后，残余物经过反相HPLC纯化。分离产物，为浅黄色固体，100mg。                      LC-MS(ES+)：379.2(M+1，100).1H NMR(CDCl3/CD3CD/300MHz)7.86(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(s，1H)，5.64(q，J＝6.6Hz，1H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.3o(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)170.0，161.2，153.5，153.4，140.9，139.8，132.2，129.6，123.7(q，J＝287.9Hz)，122.9，120.1，113.5，112.7，104.2，70.6(q，J＝33.3Hz)，28.5，15.9，15.7.High resolution MS(ES-)：m/z cacl.ForC20H16F3O4：377.1001(M-H)，found：377.0987.
实施例887
Figure A20048000893906141
7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与7-(4-乙基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
                       1H NMR(CDCl3/300MHz)：7.85(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.63(q，J＝6.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.35(s，3H).13C NMR(CDCl3/300MHz)169.7，160.9，157.5，153.6，144.3，139.7，132.2，127.6，123.7(q，J＝287.7Hz)，123.6，122.0，116.2，114.3，113.3，122.6，102.3，70.7(q，J＝33.2Hz)，56.1，15.7.LC-MS(ES+)：415.1(M+1，100).High resolutionMS(ES-)：m/z cacl.For C19H13F3O5：413.0404(M-H)，found：413.0374.
实施例888
7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与7-(4-乙基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备所述相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
                   7.77(s，1H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.93(m，2H)，6.14(s，1H)，5.62(q，J＝6.9Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H).19F NMR(CDCl3/300MHz)-79.02(d，J＝6.5Hz)，-118.52(m).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)167.6，160.6，159.9(d，J＝243.5Hz)，153.4，149.2，138.4，132.5(d，J＝8.1Hz)，132.0，123.7(q，J＝286.8Hz)，122.3，122.1，121.8，118.4(d，J＝23.0Hz)，114.2(d，J＝23.4Hz)，113.3(d，J＝7.3Hz)，102.4，70.8(q，J＝33.0Hz)，16.4，15.6.LC-MS(ES+)：383.1(M+1).高分辨率：MS(ES-)m/z计算值：C19H13F4O4：381.0750(M-H)，实测值：381.0754.
经由芳基氟置换作用制备8-甲基-7-取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
乙基8-甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893906152
步骤1.2-(3-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
在-35℃下，向75g(669mmol)3-氟苯酚加入79g(928mmol)3，4-二氢-2H-吡喃。除去冰浴，加入1.0mL浓HCl。使温度升温至室温，用HPLC监测反应进程。向反应加入500mL二乙醚和500mL 1M NaHCO3。有机层用NaHCO3(2x)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色的油，经过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶9)洗脱。浓缩所需部分，得到102.1g(78％)白色固体：
                                         1H NMR(CDCl3/400MHz)1.56-2.03(m，6H)，3.58-3.63(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，5.39(t，1H，J＝3.2Hz)，6.65-6.70(m，1H)6.78-6.84(m，2H)，7.21(dd，1H，J＝8.2，15.o Hz)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C11H13FO2)196.0900，found 196.0890.
步骤2.2-(3-氟-2-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
向冷却(-78℃)的9.33g(47.55mmol)2-(3-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃的150mL THF溶液加入38mL(95.1mmol)n-BuLi(2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，经由注射器缓慢加入11.9mL(190.2mmol)甲基碘。使反应升温至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵猝灭反应，转移至圆底烧瓶中。在真空中除去挥发物，使混合物在EtOAc与水之间分配。分离各层，有机层用水(x2)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到9.01g(90％)黄色的油：
          1H NMR(CDCl3/400MHz)1.46-2.09(m，6H)，2.21(d，3H，J＝2.0Hz)，3.60-3.65(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，5.44(t，1H，J＝3.2Hz)，6.70(t，1H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.0，15.2Hz)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C12H15FO2)210.1056，found 210.1070.
步骤3.3-氟-2-甲基苯酚的制备
将5.0g(23.78mmol)2-(3-氟-2-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃溶于120mL甲醇，继之以加入3.21g(35.67mmol)草酸。将混合物加热至60℃达2小时。在真空中除去挥发物，同时维持浴温＜29℃，得到油，经过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(9∶1)洗脱。浓缩所需部分，得到2.19g(73％)淡黄色油，后来放置后固化：
                                                        1HNMR(CDCl3/400MHz)2.16(d，3H，J＝2.0Hz)，5.17(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，6.64(t，1H，J＝8.8hz)，7.00(dd，1H，J＝8.4，14.8Hz)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C7H7FO)126.0481，found 126.0470.
步骤4.4-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛的制备
向2.19g(17.36mmol)3-氟-2-甲基苯酚的87mL无水乙腈溶液分批加入12.1g(126.73mmol)MgCl2，继之以加入9.0mL(64.93mmol)TEA，得到粉红色反应混合物。向该混合物加入3.8g(126.73mmol)低聚甲醛，将所得黄色混合物加热至回流达4小时。冷却至室温后，向混合物缓慢加入5％HCl。将反应用EtOAc萃取(3x)，用饱和NaCl洗涤(3x)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到油，经过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶9)洗脱，得到2.02g(75％)淡黄褐色油，后来固化：
                1H NMR(CDCl3/400MHz)2.14(d，3H，J＝1.6Hz)，6.68(t，1H，J＝8.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝6.4，8.4Hz)，9.78(s，1H)，11.59(d，1H，J＝2.0Hz)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C8H7FO2)154.0430，found 154.0428.
步骤5.乙基7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向1.0g(6.49mmol)4-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛的1.6mL无水DMF溶液加入1.79g(12.98mmol)K2CO3，继之以加入1.64g(9.74mmol)乙基-4，4，4-三氟巴豆酸酯。将反应混合物加热至70℃过夜。第二天，用LC/MS监测反应，LCMS表明有原料(-40％)剩余。加入另外1.79g(12.98mmol)K2CO3和另外1.64g(9.74mmol)乙基-4，4，4-三氟巴豆酸酯，将混合物加热至90℃达3小时。3小时后，LCMS表明有＜10％原料剩余。粗产物经过Gilson反相色谱纯化(50-99％CH3CN梯度)，得到2.58g(65％)淡黄褐色固体：
                                                       1H NMR(CDCl3/400MHz)1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，2.15(d，3H，J＝2.0Hz)，4.26-4.34(m，2H)，5.73(q，1H，J＝6.8Hz)，6.68(t，1H，J＝8.8Hz)，7.03(dd，1H，J＝6.4，8.4Hz)，7.67(s，1H)；MS(ES+)305.2(M+H，100)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C14H12F4O3)304.0723，found 304.0720.
实施例889
Figure A20048000893906181
7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向0.150g(0.490mmol)乙基8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H色烯-3-羧酸酯在2.5mL THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1)中的溶液加入0.031g(0.735mmol)LiOH。将混合物在60℃下加热2小时。在真空中除去挥发物，用HCl(10％)、CH3CN和DHF稀释，经过反相色谱纯化，得到0.083g(61％)灰白色固体：                                         1HNMR(CH3OD/400MHz)2.13(d，3H，J＝2.0Hz)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，6.76(t，1H，J＝8.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝6.4，8.4Hz)，7.75(s，1H)；MS(ES+)377(M+H，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C12H8F4O3)275.0331，found 275.0283.
制备8-甲基-7-取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的通用方法
Figure A20048000893906182
实施例890
Figure A20048000893906183
8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
步骤1.乙基8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向0.304g(1.00mmol)乙基7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的5.0mL DMF溶液加入0.194g K2CO3(1.40mmol)和0.105mL(1.20mmol)苯酚。将混合物加热至90℃，LC/MS表明剩余有原料。然后将混合物加热至110℃过夜，LC/MS仍然表明有原料剩余。加入另外0.194g K2CO3(1.40mmol)和0.105mL(1.20mmol)苯酚。加热过夜，经过Gilson反相色谱纯化，得到0.107g(28％)淡黄色固体：
                                                               1HNMR(CH3OD/400MHz)1.32(t，3H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，4.24-4.33(m，2H)，5.82(q，1H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94-6.97(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.75(s，1H)；MS(ES+)379.3(M+H，100)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C20H17F3O4)378.1079，found 378.1062.
步骤2.8-甲基-7苯氧基-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向0.090g(0.24mmol)乙基8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯在5mL THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1)中的溶液加入0.015g(0.36mmol)LiOH。将混合物在60℃下加热2小时。在真空中除去挥发物，用HCl(10％)、CH3CN和DMF稀释，经过反相色谱纯化，得到0.046g(55％)淡黄色固体：                          1HNMR(CH3OD/400MHz)2.15(s，3H)，5.79(q，1H，J＝7.2Hz)，6.43(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94-6.96(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.74(s，1H)；MS(ES+)351.2(M+H，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C18H13F3O4)349.0688，found 349.0681.
经由芳基氟置换作用平行法制备8-甲基-7-取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用平行合成仪器，如前关于8-甲基-7-苯氧基-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸所述制备下表17中的实施例，经过反相色谱纯化。
表17：借助平行合成方法制备的8-甲基-7-取代的-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的收率、纯度和质谱数据
表17
  实施例 #   LC (min)   MS(ES+)   HRMS   ％纯度   ％产量
  891   3.686   387   385.0470   100   14
  892   3.656   387   385.0479   100   6
  893   3.928   385   383.0298   100   7
  894   3.934   385   383.0292   100   25
  895   3.619   381   379.0780   100   11
  896   4.015   399   397.0478   100   19
  897   3.855   397   395.0584   100   22
  898   3.870   365   363.0831   100   15
  899   4.086   379   377.0989   100   16
  900   3.889   365   363.0850   100   10
  901   4.065   379   377.0958   100   10
  902   4.222   393   391.1128   100   6
  903   4.011   379   377.0959   100   9
  904   4.233   393   391.1157   100   5
  905   4.131   4192   416.9892   100   13
  906   3.669   369   367.0559   100   31
  907   3.602   369   367.0591   100   11
  908   4.279   393   391.1126   100   13
  909   3.729   395   393.0923   100   28
  910   3.827   395   393.0948   100   15
  911   2.219   366   364.0815   100   32
  912   3.912   403   401.0213   100   3
  913   3.969   4473   444.9734   100   4
  914   4.154   413   411.0570   100   22
  915   3.848   403   401.0198   100   7
  916   3.813   383   381.0707   100   10
  917   3.877   4494   444.9666   100   3
  918   4.108   399   397.0452   100   14
  919   4.020   401   399.0805   100   23
1基于1mmol规模的2步反应总分离收率。色谱保留时间以分钟计。HRMS表明借助高分辨率质谱技术以电子喷雾负性模式观测到的分子离子(M-H)。％纯度是用ELC测定的。HPLC保留时间是用线性梯度测定的，从0min的5％乙腈的0.1％TFA/水溶液至4.5min的95％乙腈。
2MS显示Cl2簇：419(M+1，100)，421(M+3，61)。
3MS显示Br1簇：447(M+1，100)，449(M+3，93)。
4所列举的离子为Br1簇的M+3：447(M+1，87)，449(M+3，100)。
8-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
Figure A20048000893906211
实施例920
Figure A20048000893906212
8-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
向冷却的0.031g(0.054mmol)双(二亚苄基丙酮)钯(0)与0.025g(0.107mmo1)三-2-呋喃基膦的5mL脱气THF溶液加入0.500g(0.535mmol)Wang树脂-6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯，继之以加入3.21mL(1.605mmol)0.5M溴化苄基锌溶液。将反应混合物加热至60℃过夜。如下转移和洗涤反应混合物：THF(x5)，NH4Cl水溶液(x5)，H20(x5)，MeOH(x5)和CH2Cl2(x5)。将树脂用2mL(TFA∶CH2Cl2，1∶1)处理30分钟。收集滤液，反复处理。将树脂用CH2Cl2洗涤(x2)，合并全部滤液，浓缩。所得油用反相色谱纯化，得到0.024g(12％)白色结晶性固体：
                                                                      1HNMR(CDCl3/400MHz)4.00(s，2H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，7.20(m，1H)，7.27(m，5H)，7.41(d，1H，J＝2.5Hz)，7.87(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)369(M+1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(M-H：C18H11O3ClF3)367.0343，found367.0333.
3-取代的-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸和1-取代的-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-8-羧酸的制备
Figure A20048000893906221
乙基6-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
Figure A20048000893906222
将乙基6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.0g，3.47mmol)、2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基溴(0.96g，3.47mmol)与碳酸钾(0.96g，6.94mmol)在4mL无水DMF中的混合物加热至70℃，振荡2小时，然后在室温下过夜。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过硅胶柱纯化，用1∶9EtOAc/己烷洗脱。得到0.65g浅黄色固体(38.6％)。
M.P.＝130.5-131.5℃.1H NMR(CDCl3/400MHz)7.86(m，1H)，7.83(m，1H)7.65(m，1H)，7.63-7.62(m，2H)，6.89-6.88(m，2H)，6.77(m，1H)，5.64(q，J＝6.8Hz，1H，)，5.16(s，2H)，4.33-4.26(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(CDCl3/300MHz)，193.8，163.9，153.3，148.2，136.8，133.3，132.5，129.9，129.5，123.6(q，J＝287.9Hz)，119.9，119.8，117.8，117.1，115.1，71.8，70.8(q，J＝32.8Hz)，61.7，14.4.19F(CDCl3/400MHz)-78.72(d，J＝6.8Hz).LC-MS：484.9(M+1，100)，486.9(M+3，100).Purity＝95％.HRMS(ES+)m/zcalcd for(C21H16BrFO5)502.0471(M+NH4)，504.0454(M+NH4+2)，found 502.0484，504.0492.
乙基6-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与乙基6-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备相同的工艺制备本实施例。得到3.5g(87.2％)灰白色固体。
                                    1HNMR(CDCl3/300MHz)7.68(s，1H)，6.91(s，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.34(m，2H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(s，9H).19F(CDCl3/400MHz)-78.73(d，J＝6.9Hz)..LC-MS(ES+)：387.4(M+1，100).HRMS(ES+)m/z calcd for(C19H21F3O5)404.1679(M+NH4)，found 404.1666.
实施例921
Figure A20048000893906232
3-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸
步骤1：乙基3-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基1-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸酯的制备
将乙基6-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(1.0g，2.1mmol)、TsOH(1.0g，5.3mmol)与10mL二甲苯的混合物在氮下加热至回流。利用LC-MS监测反应直至结束。历时约5小时。冷却至室温后，将反应倒入100mL乙酸乙酯中。将有机相用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到褐色的油。粗产物进一步经过反相HPLC纯化。得到所需中间体，为浅黄色固体，100mg，10％。
                                                                       1HNMR(CDCl3/300MHz)ppm 7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，5.75(q，J＝6.9Hz，1H)，4.40-4.36(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).13CNMR(CDCl3/300MHz)164.1，151.5，149.8，144.6，137.6，132.5，130.3，130.2，129.1，123.8(q，J＝288.1Hz)，122.2，122.1，117.5，117.2，112.2，106.7，71.0(q，J＝32.7Hz)，61.7，14.5.LC-MS(ES+)466.7(M+1，100)，468.7(M+3，100).
步骤2：向步骤1所得中间体(100mg，0.21mmol)的3mL THF溶液加入氢氧化锂水合物(90mg，2.1mmol)的3mL水溶液，继之以加入3mL乙醇。将所得溶液加热至80℃达2小时。除去挥发物。将残余物用水稀释，在0℃下用稀盐酸酸化。产物用EtOAc萃取。所得有机溶液经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到60mg所需产物，为黄色固体(65.2％)。
                                                         M.P.＞250℃.1HNMR(CDCl3/drops ofCD3OD/300MHz)ppm 7.83(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)7.46-7.42(m，2H)，7.38(s，1H)，7.31(s，1H)，5.67(q，J＝6.9Hz，1H).19F NMR(CDCl3/dropsofCD3OD/400MHz)78.51(d，J＝6.9Hz)。13C NMR(CDCl3/CD3OD/400MHz)166.0，151.5，149.8，144.6，138.0，132.4，130.3，130.2，129.1，123.8(q，J＝287.8Hz)，122.1，122.0，117.4，117.1，112.2，106.6，70.9(q，J＝32.7Hz).LC-MS(ES+)438.9(M+1，100)，440.7(M+3，100).HRMS(EI)(EI)m/zca1cd for(C19H10BrF3O4)437.9715，found 437.9730.
实施例922
Figure A20048000893906251
1-对-溴苯基-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-8-羧酸
利用与3-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。黄色固体。
M.P.＞250℃.1HNMR(CDCl3/drops of CD3OD/300MHz)ppm 7.86(s，1H)，7.67-7.63(m，3H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，5.73(q，J＝7.2Hz，1H).LC-MS(ES+)：438.7(M+1，100)，440.7(M+3，100).MS(ES-) 438.9(M-1，100)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C19H10BrF3O4)437.9715(M+)，found 437.9738.
实施例923
Figure A20048000893906252
1-叔丁基-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-8-羧酸
利用与3-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。黄色固体，60mg(16.3％)。该化合物在220℃下分解。
                                                         1HNMR(CDCl3/300MHz)ppm 8.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，5.68(q，J＝7.2Hz，1H)，1.47(s，9H).19F NMR(CDCl3/drops ofCD3OD/400MHz)78.65(d，J＝7.9Hz).LC-MS(ES+)341.1(M+1，100).MS(ES-)339.1(M-1，100)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C17H15F3O4)：340.0992(M+)，found 340.0879..
实施例924
Figure A20048000893906261
3-叔丁基-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸
利用与3-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2，3-g]色烯-7-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。黄灰色固体。该化合物在250℃下分解。                                                1H NMR(CDCl3/300MHz)ppm7.86(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，5.70(q，J＝6.9Hz，1H)，1.41(s，9H).19FNMR(CDCl3/drops ofCD3OD/400MHz)78.55(d，J＝6.9Hz).LC-MS(ES+)341.1(M+1，100).MS(ES-) 339.1(M-1，100)；HRMS(EI+)m/z calcd for(C17H15F3O4)：340.0992，found340.0933.
2-取代的-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸和丙烯酸类似物的制备
Figure A20048000893906262
乙基6-碘-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
利用与乙基7-羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备相同的工艺制备本实施例。黄色固体。
LC-MS(ES+)：415.1(M+1，100).1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：7.62(s，1H)，7.54(s，1H)，6.53(s，1H)，5.64(q，J＝6.6Hz，1H)，4.29(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，1H).19FNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：-79.01(d，J＝7.2Hz).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：164.4，160.3，155.3，139.4，136.4，123.6(q，J＝287.5Hz)，114.2，113.7，102.9，76.1，71.0(q，J＝33.1Hz)，61.1，14.4.High resolution MS(ES-)：m/e calc.for(C13H10F3IO4)：412.9498(M-H)，found：412.9486.
实施例925
Figure A20048000893906272
2-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸
向乙基6-碘-7-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯(0.3g，0.72mmol)、间-甲苯基乙炔(420mg，3.6mmol)的10mL无水乙腈溶液加入Cu(I)I(33mg，0.173mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(I I)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(25mg，0.043mmol)和三乙胺(2mL)。加入三乙胺后，将反应在氮下加热至55℃达72小时。LC-MS表明反应完成，然后将反应用100mL EtOAc稀释。将所得有机溶液用氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去挥发物后，残余物经过短硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，蒸发所收集的部分，以除去挥发物，然后向残余物加入3mL THF、3mL乙醇、100mg氢氧化锂水合物和3mL水。将所得混合物加热至80℃达1小时，然后除去有机溶剂，将残余物用水稀释，在0℃下用冰冷的稀盐酸酸化。所分离的产物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，残余物经过反相HPLC纯化。得到黄色固体，92mg。               1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：7.72(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(dd，J＝7.5Hz，1H)，7.040(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，5.58(q，J＝6.9Hz，1H)，2.29(s，3H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)-79.058(d，J＝6.5Hz).13C NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)170.3，161.5，161.1，155.5，142.7，142.1，133.9，133.7，132.9，129.4，128.9，127.8(q，J＝287.6Hz)，126.0，125.6，120.0，119.9，104.9，103.4，74.9(q，J＝32.7Hz)，25.4。LC-MS(ES+)：375.1(M+1，100).Highresolution MS(ES-)：m/e calc.for(C20H13F3O4)：373.0688(M-H)，found：373.0692.
实施例926
Figure A20048000893906281
2-(2-苯基乙基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸
利用与2-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。浅黄色固体。
         1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.87(s，1H)，7.34-7.21(m，6H)，7.08(s，1H)，6.30(s，1H)，5.71(q，J＝7.2Hz，1H)，3.06(s，4H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：-78.65(d，J＝7.2Hz).LC-MS(ES+)：389.1(M+1，100).High resolution MS(ES-)：m/e calc.for(C21H14F3O4)：387.0844(M-H)，found：387.0811.
实施例927
Figure A20048000893906282
2-(环戊基甲基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸利用与2-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。黄色固体。
  1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，7.05(s，1H)，6.31(s，1H)，5.70(q，J＝6.9Hz，1H)，2.73(s，1H)，2.71(s，1H)，2.28(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.32-1.21(m，2H).19F NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：-79.8(d，J＝5.8Hz).13CNMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)：167.2，160.6，157.5，151.0，139.3，124.7，123.9(q，J＝287.9Hz)，121.2，115.4，115.0，102.1，99.4，70.8(q，J＝32.9Hz)，38.7，34.6，32.7，25.4，25.3.LC-MS(ES+)：367.1(M+1，100).High resolution MS(ES-)：m/e calc.for(C19H16F3O4)：365.1001(M-H)，found：365.1017.
实施例928
Figure A20048000893906291
7-羟基-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
利用与2-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-羧酸的制备相同的工艺制备本实施例。黄色固体。
 1H NMR(CD3OD/300MHz)7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.11(s，1H)，6.76(s，1H)，5.76(q，J＝6.9Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.42(s，3H).19F NMR(CD3OD/300MHz)：-80.06(d，J＝6.5Hz).13C NMR(CD3OD/300MHz)：165.9，157.8，155.5，151.7，137.6，124.0(q，J＝287.2Hz)，123.8，122.1，116.2，116.1，105.7，88.9，70.8(q，J＝32.6Hz)，66.3，57.2.LC-MS(ES+)：329.0，(M+1，35)，297.0(M-31，100).High resolution MS(ES-)：m/e calc.for(C15H10F3O5)：327.0480(M-H)，found：327.0472.
绝对构型的描述
借助在CD光谱中可观察到的π-π*跃迁分析，测定取代的2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的绝对构型。由于在光谱275-300nm区域中的苯乙烯发色团，手性色烯环系已知表现卡滕效应。阳性卡滕效应表明扭转的苯乙烯发色团形成左手螺旋，相当于2-三氟甲基-色烯-3-羧酸的(S)-对映体。测量该系列化合物确认了这种相互关系，这在以前已经用X-射线晶体照相法测定过。
一些取代的2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的对映体纯度和绝对构型可以借助19F NMR测定，观察在手性溶剂化剂(CSA)的存在下所诱发的化学漂移不等价性。观察了6-、7-与8-取代的色烯的19F NMR不等价性，不等价性的意义与以前借助X-射线和CD光谱测定的绝对构型描述相关。不过，5-取代的色烯显示很少或没有不等价性，19F NMR方法没有用于5-取代的实施例的绝对构型的描述。
描述取代的2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的绝对构型的通用方法
在1英钱小瓶中小心称量4mg外消旋物与4mg对映体的混合物，得到对映体的1∶3混合物。将该混合物用1.0mL d6-苯和25μL(26.5mg，155μmo1)(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺处理。以平常方式得到19F和1HNMR，分析各共振不等价性的程度和意义。基于针对该系列所观察的(R，R)非对映体溶剂化物的不等价性意义，把19F NMR中的上移信号描述为R对映体。
实施例929
Figure A20048000893906301
(2R)-(+)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行280mg外消旋8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷：2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到100.4mg(72％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee；使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(R)与(S)对映体的混合物：19F NMR(d6-苯；3.6eq(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺)-78.36(d，3F，J＝6.8Hz，次峰，S-对映体)，-78.44(d，3F，J＝6.8Hz，主峰，R-对映体)；CD(MeOH)210([θ]＝-7500)，250([θ]＝-8100)，294([θ]＝8500)；[a]22 D＝+46.8(EtOH，c＝5.0)；1H NMR(d6-丙酮/400MHz)3.74(s，1H)，6.03(q，1H，6.8Hz)，7.61(m，2H)，7.92(s，1H)；MS(ES+)303(M+1，100).
实施例930
Figure A20048000893906311
(2S)-(-)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行280mg外消旋8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷：2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到100.9mg(72％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee；
                           HPLC；[a]22 D＝-46.0(EtOH，c＝5.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)3.74(s，1H)，6.03(q，1H，6.8Hz)，7.61(m，2H)，7.92(s，1H)；MS(ES+)303(M+1，100).
6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
Figure A20048000893906312
步骤1.乙基6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的制备
向4.05g(12.5mmol)乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯的30mL DMF溶液加入1.86g(15.2mmol)4-乙基苯酚和2.42g(17.5mmol)碳酸钾。将搅拌着的混合物加热至100℃达8小时，冷却，用100mL水处理。将混合物用二乙醚萃取三次，合并滤液，通过30g二氧化硅过滤，在真空中浓缩滤液，得到粗产物。从甲醇-水中重结晶，得到4.43g(83％)黄色结晶性固体：              mp109-110℃；1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.5Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，4.28(m，2H)，5.81(q，1H，J＝7.0Hz)，6.44(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.6Hz)，7.67(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；13C NMR(d6-acetone/100MHz)13.8，15.4，61.3，70.8(q，J＝32.8Hz)，105.5，115.2，115.9，117.5，119.9，123.8(q，J＝287.1Hz)，129.8，131.2，135.5，141.5，153.1，153.2，157.4，163.4；MS(ES+)427(M+1，100)；HRMS(ES+)m/z calcd for(C21H18O4ClF3)427.0918，found 427.0921.
Anal.Calc’d for C21H18O4ClF3：C，59.09；H，4.25.Found：C，59.21；H，4.24.
步骤2.6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的制备
向4.43g(10.4mmol)步骤1产物的70mL THF与20mL甲醇溶液加入1.0g氢氧化锂一水合物的10mL水溶液。将混合物加热至回流达30分钟，冷却至室温。搅拌过夜后，将混合物用75mL 1N HCl处理，用二乙醚萃取三次。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到4.02g(97％)黄色固体：             mp 195.5-196.5℃；1HNMR(d6-acetone/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.5Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.45(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.87(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.4(d，3F，J＝7.7Hz)；13C NMR(d6-acetone/100MHz)15.4，28.1，70.9(q，J＝32.7Hz)，105.6，115.3，116.0，117.5，119.9，123.9(q，J＝286.8Hz)，129.8，131.1，135.7，141.5，153.1，153.3，157.3，164.3；MS(ES-)397(M-1，100)；HRMS(ES-)m/z calcd for(C19H13ClF3O4)397.0449，found 397.0484.
实施例931
Figure A20048000893906321
(2R)-(-)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralcel OJ)进行3.3g外消旋6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶三氟乙酸(60∶40∶0.1)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到1.48g(90％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。使样品在己烷-二乙醚中重结晶，得到白色固体：
                                 mp 130-131℃；[a]22 D＝-28.5(EtOH，c＝1.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.5Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.45(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.87(s，1H)；MS(ES+)399(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 3∶1mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；5eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.96(d，3F，J＝6.8Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.20(d，3F，J＝6.8Hz，major peak，R-enantiomer)；CD(MeOH)214([theta]＝+14700)，296([theta]＝-10500).
实施例939
(2S)-(+)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralcel OJ)进行3.3g外消旋6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶三氟乙酸(60∶40∶0.1)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到1.16g(70％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                             mp 90-95℃；[a]22 D＝+30.5(EtOH，c＝1.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.5Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.45(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.87(s，1H)；MS(ES+)399(M+1，100).
实施例940
Figure A20048000893906341
(2R)-(-)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行176.9mg外消旋6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到62.3mg(70％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-22.5(EtOH，c＝3.1)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.21(s，3H)，5.79(q，1H，J＝7.1Hz)，6.43(s，1H)，7.03(d，1F，J＝8.6Hz)，7.3(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，7.41(d，1H，J＝2.7Hz)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)419(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 1：3mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；10 eq of(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺)-77.99(d，3F，J＝7.7Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.19(d，3F，J＝6.8Hz，minor peak，R-enantiomer).
实施例941
(2S)-(+)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行176.9mg外消旋6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到64.1mg(72％)黄色固体：根据分析型HPLC为95.3％ee。
                                                              [a]22 D＝+21.4(EtOH，c＝3.2)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.21(s，3H)，5.79(q，1H，J＝7.1Hz)，6.43(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，7.3(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，7.41(d，1H，J＝2.7Hz)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)419(M+1，100).
实施例942
Figure A20048000893906351
(2R)-(-)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行128.3mg外消旋6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到32.2mg(50％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                             [a]22 D＝-40.1(EtOH，c＝1.6)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.12(s，3H)，2.32(s，3H)，5.76(q，1H，J＝7.1Hz)，6.24(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.85(s，1H)；19FNMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)399(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 1∶3mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；8eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.00(d，3F，J＝6.8Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.19(d，3F，J＝7.7Hz，minor peak，R-enantiomer).
实施例943
(2S)-(+)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行128.3mg外消旋6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到23.1mg(36％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
[a]22 D＝+34.7(EtOH，c＝1.2)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.12(s，3H)，2.32(s，3H)，5.76(q，1H，J＝7.1Hz)，6.24(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.85(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)399(M+1，100).
实施例944
Figure A20048000893906361
(2S)-(+)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行78.4mg外消旋6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到26.1mg(67％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝+26.1(EtOH，c＝1.3)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.41(s，3H)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.18(s，1H)，7.45(s，2H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)453(M+1，90)，455(M+3，100)；NMRnon-equivalence withCSA and a 3∶1mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；9eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.11(d，3F，J＝7.7Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.26(d，3F，J＝7.7Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例945
Figure A20048000893906371
(2R)-(-)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行78.4mg外消旋6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到24.5mg(63％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-29.6(EtOH，c＝1.2)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.41(s，3H)，5.78(q，1H，J＝7.1Hz)，6.18(s，1H)，7.45(s，2H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)453(M+1，90)，455(M+3，100).
实施例946
(2R)-(-)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行204.4mg外消旋6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到76.9mg(75％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-26.0(EtOH，c＝3.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.38(s，3H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，6.31(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.5Hz)，7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(s，1H)，7.87(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)419(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 1∶3mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；9eq of(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺)-78.02(d，3F，J＝7.7Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.21(d，3F，J＝7.7Hz，minor peak，R-enantiomer).
实施例947
Figure A20048000893906381
(2S)-(+)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行204.4mg外消旋6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到67.6mg(66％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                             [a]22 D＝+26.4(EtOH，c＝3.4)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.38(s，3H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)，6.31(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，7.26dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.5Hz)，7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(s，1H)，7.87(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)419(M+1，100).
实施例948
(2R)-(-)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行261.8mg外消旋2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到127.8mg(98％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                             [a]22 D＝-69.6(EtOH，c＝6.4)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.02(s，3H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.90(brs，1H)，5.76(q，1H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.72(s，1H)，6.92(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)379(M+1，100)；NMRnon-equivalence with CSA and a 1∶2mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；9eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.09(d，3F，J＝6.8Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.16(d，3F，J＝6.8Hz，minor peak，R-enantiomer).
实施例949
(2S)-(+)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行261.8mg外消旋2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到122.4mg(94％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。
                                                            [a]22 D＝+71.7(EtOH，c＝6.1)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.02(s，3H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.90(brs，1H)，5.76(q，1H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.72(s，1H)，6.92(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)379(M+1，100)；CD(MeOH)214([theta]＝-16400)，250([theta]＝-8100)；294([theta]＝+8500).
实施例950
Figure A20048000893906401
(2R)-(-)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行290.6mg外消旋7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到136.1mg(94％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                               [a]22 D＝-74.4(EtOH，c＝6.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.85(brs，1H)，5.77(q，1H，J＝7.1Hz)，6.44(d，1H，J＝2.3Hz)，6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.87(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.84(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)365(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 1：2mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.10(d，3F，J＝6.8Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.17(d，3F，J＝6.8Hz，minor peak，R-enantiomer).
实施例951
Figure A20048000893906402
(2S)-(+)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行290.6mg外消旋7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到135.2mg(93％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。
                                                             [a]22 D＝+72.1(EtOH，c＝6.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.85(brs，1H)，5.77(q，1H，J＝7.1Hz)，6.44(d，1H，J＝2.3Hz)，6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.87(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(d.1H，J＝8.5Hz)，7.84(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.6(d，3F，J＝6.8Hz)；MS(ES+)365(M+1，100)；CD(MeOH)212([theta]＝-18800)，250([theta]＝-7900)；294([theta]＝+9000).
实施例952
(2R)-(-)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行314mg外消旋7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到151.6mg(97％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
[a]22 D＝-73.4(EtOH，c＝7.6)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.21(s，3H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.2Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(t，1H，J＝6.8Hz)，7.31-7.41(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)351(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 2：1mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.02(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.11(d，3F，J＝7.2Hz，majorpeak，R-enantiomer).
实施例953
(2S)-(+)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行314mg外消旋7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到151.5mg(97％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                    [a]22 D＝+70.0(EtOH，c＝7.6)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.21(s，3H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)，6.50(d，1H，J＝2.2Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(t，1H，J＝6.8Hz)，7.31-7.41(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)351(M+1，100).
实施例954
Figure A20048000893906421
(2R)-(-)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行488.5mg外消旋7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到222.6mg(91％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                            [a]22 D＝-55.9(EtOH，c＝11.1)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.23(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.57(d，1H，J＝2.3Hz)，6.64(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.6Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，7.91(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+）385(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 2∶1mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.02(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.09(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例955
(2S)-(+)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行488.5mg外消旋7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到220.7mg(90％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                            [a]22 D＝+56.0(EtOH，c＝11.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.23(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.57(d，1H，J＝2.3Hz)，6.64(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，.J＝2.6Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz).7.91(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)385(M+1，100).
实施例956
(2R)-(-)-6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行150.0mg外消旋6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到54.8mg(73％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-29.2(EtOH，c＝2.7)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，5.83(q，1H，J＝6.8Hz)，6.34(s，1H)，7.14(s，1H)，7.41(s，1H)，7.74(s，1H)，7.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)433(M+1，100)，435(M+3，65)；NMR non-equivalence with CSA and a 2∶1mixture of the(R)and(S)enantiomers：19FNMR(d6-benzene；23eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.91(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.08(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例957
Figure A20048000893906441
(2S)-(+)-6-氟-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行150.0mg外消旋6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到48.6mg(65％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                            [a]22 D＝+29.2(EtOH，c＝2.4)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，5.83(q，1H，J＝6.8Hz)，6.34(s，1h)，7.14(s，1H)，7.41(s，1H)，7.74(s，1H)，7.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)433(M+1，100)，435(M+3，65).
 实施例958a
Figure A20048000893906442
(2R)-(-)-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行179.2mg外消旋7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(85∶15∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到61.5mg(69％)黄色固体：根据分析型HPLC为98.2％ee。
                                                            [a]22 D＝-22.3(EtOH，c＝3.1)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.84(q，1H，J＝6.8Hz)，6.13(s，2H)，6.52(s，1H)，6.66(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.5Hz)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.69(s，1H)，7.90(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d6，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)415(M+1，100)；NMRnon-equivalence with CSA and a 2∶1 mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；18eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.84(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.03(d，3F，J＝7.2Hz，majorpeak，R-enantiomer).
实施例958b
(2S)-(+)-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行179.2mg外消旋7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(85∶15∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到63.5mg(71％)黄色固体：根据分析型HPLC为97.2％ee。
                                                           [a]22 D＝+20.5(EtOH，c＝3.2)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.84(q，1H，J＝6.8Hz)，6.13(s，2H)，6.52(s，1H)，6.66(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.5Hz)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.69(s，1H)，7.90(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)415(M+1，100).
实施例959
Figure A20048000893906461
(2R)-(-)-6-氯-7-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak OJ)进行147.3mg外消旋6-氯-7-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(70∶30∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到50.7mg(69％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-21.3(EtOH，c＝2.5)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.56(s，3H)，5.87(q，1H，J＝6.6Hz)，6.58(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.43(d，2H，J＝8.9Hz)，7.69(s，1H)，7.85(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.3(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)417(M+1，100)，419(M+3，45)；NMR non-equivalence with CSA and a 4：1mixture of the(R)and(S)enantiomers：19FNMR(d6-benzene；26eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.80(d，3F，J＝6.5Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-77.96(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例960
Figure A20048000893906462
(2S)-(+)-6-氯-7-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak OJ)进行147.3mg外消旋6-氯-7-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(70∶30∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到23.9mg(32％)黄色固体：根据分析型HPLC为98.6％ee。
                                                          [a]22 D＝+20.9(EtOH，c＝1.2)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.56(s，3H)，5.87(q，1H，J＝6.6Hz)，6.58(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.43(d，2H，J＝8.9Hz)，7.69(s，1H)，7.85(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.3(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)417(M+1，100)，419(M+3，45).
实施例961
Figure A20048000893906471
(2R)-(-)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行217.7mg外消旋6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到80.4mg(74％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                            [a]22 D＝-28.7(EtOH，c＝4.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.40(s，3H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，6.49(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)385(M+1，100)；NMRnon-equivalence with CSA and a 2：1mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；16eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.85(d，3F，J＝6.5Hz，minorpeaks，S-enantiomer)，-78.05(d，3F，J＝6.5Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例962
Figure A20048000893906481
(2S)-(+)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行217.7mg外消旋6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到70.5mg(65％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                       [a]22 D＝+29.0(EtOH，c＝3.5)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.40(s，3H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，6.49(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)385(M+1，100).
实施例963
Figure A20048000893906482
(2R)-(-)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AS)进行180.7mg外消旋6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(90∶10∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到85.3mg(94％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-37.0(EtOH，c＝4，3)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.24(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.43(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.0Hz)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33-7.44(m，2H)，7.44(s，1H)，7.93(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)385(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 2：1mixture of the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；14eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.89(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.09(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例964
Figure A20048000893906491
(2S)-(+)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AS)进行180.7mg外消旋6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(90∶10∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到85.3mg(94％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                            [a]22 D＝+36.5(EtOH，c＝4.3)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.24(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.43(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.0Hz)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33-7.44(m，2H)，7.44(s，1H)，7.93(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)385(M+1，100).
实施例965
Figure A20048000893906492
(2R)-(-)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行223.3mg外消旋6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到95.3mg(85％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                             [a]22 D＝-24.4(EtOH，c＝4.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)3.93(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.31(s，1H)，7.08(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.9Hz)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.73(s，1H)，7.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)435(M+1，100)，437(M+3，65)；NMR non-equivalence with CSA and a 2∶1mixtureof the(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；13eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.92(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.10(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例966
(2S)-(+)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行223.3mg外消旋6-氟-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到95.8mg(86％)黄色固体：根据分析型HPLC为95-8％ee。
                                                            [a]22 D＝+21.9(EtOH，c＝4.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)3.93(s，3H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，6.31(s，1H)，7.08(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.9Hz)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.73(s，1H)，7.92(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)；MS(ES+)435(M+1，100)，437(M+3，65).
实施例967
Figure A20048000893906511
(2R)-(-)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak OJ)进行216mg外消旋6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶乙酸(75∶25∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到96.5mg(89％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                      [a]22 D＝-35.6(EtOH，c＝4.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.24(s，3H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，6.36(s，1H)，7.11-7.24(m，3H)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝6.5Hz)，-117.9(m，1F)；MS(ES+)403(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a2∶1mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；14eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.87(d，3F，J＝6.5Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-78.04(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例968
Figure A20048000893906512
(2S)-(+)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak OJ)进行216mg外消旋6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶乙酸(75∶25∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到91mg(84％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.3％ee。
                                                             [a]22 D＝+34.3(EtOH，c＝4.6)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.24(s，3H)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)，6.36(s，1H)，7.11-7.24(m，3H)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.4(d，3F，J＝6.5Hz)，-117.9(m，1F)；MS(ES+)403(M+1，100).
实施例969
Figure A20048000893906521
(2R)-(-)-6-氯-7-(2-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行267mg外消旋6-氯-7-(2-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到109mg(82％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                       [a]22 D＝-28.6(EtOH，c＝5.5)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，6.24(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(m，2H)，7.67(s，1H)，7.90(s，1H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)415(M+1，100)；NMR non-equivalence with CSA and a 2∶1mixture ofthe(R)and(S)enantiomers：19F NMR(d6-benzene；12eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.90(d，3F，J＝7.2Hz，minorpeaks，S-enantiomer)，-78.09(d，3F，J＝7.2Hz，major peak，R-enantiomer).
实施例970
Figure A20048000893906531
(2S)-(+)-6-氯-7-(2-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行267mg外消旋6-氯-7-(2-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶乙酸(97∶2.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到87.2mg(65％)黄色固体：根据分析型HPLC为97.7％ee。
                                                          [a]22 D＝+26.5(EtOH，c＝4.4)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，5.80(q，1H，J＝7.0Hz)，6.24(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(m，2H)，7.67(s，1H)，7.90(s，1H)；19FNMR(CDCl3/400MHz)-79.5(d，3F，J＝6.5Hz)；MS(ES+)415(M+1，100).
实施例971
(2S)-(+)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak ADH)进行181.1mg外消旋5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶乙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到76.5mg(84％)黄色固体：根据分析型HPLC为98.8％ee。
                                  [a]22 D＝+46.1(EtOH，c＝3.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，1H，J＝8.3Hz)，6.80(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d，2H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝7.4Hz)，7.36(t，1H，J＝8.3Hz)，7.44(m，2H)，8.06(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)337(M+1，100).
实施例972
Figure A20048000893906541
(2R)-(-)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak ADH)进行181.1mg外消旋5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶乙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到76.7mg(84％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。
                                  [a]22 D＝-43.7(EtOH，c＝3.8)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，1H，J＝8.3Hz)，6.80(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d.2H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝7.4Hz)，7.36(t，1H，J＝83Hz)，7.44(m，2H)，8.06(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)337(M+1，100)；CD(MeOH)214([theta]＝+26600)，276([theta]＝-15000).
实施例973
(2R)-(+)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak ADH)进行215mg外消旋6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到98.8mg(92％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。
                                   [a]22 D＝+12.6(EtOH，c＝4.9)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)371(M+1，100)，373(M+3，34).
实施例974
Figure A20048000893906551
(2S)-(-)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak ADH)进行215mg外消旋6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到98.3mg(91％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.0％ee。
                                  [a]22 D＝-12.6(EtOH，c＝4.9)；1HNMR(d6-acetone/400MHz)5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.7Hz)；MS(ES+)371(M+1，100)，373(M+3，34)；CD(MeOH)218([theta]＝-20400)，276([theta]＝+21200).
实施例975
(2R)-(+)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak ADH)进行286mg外消旋6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到139.8mg(98％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                             [a]22 D＝+20.4(EtOH，c＝7.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz)，6.94(t，1H，J＝2.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，7.14(dt，1H，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.74(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.0Hz)；MS(ES+)405(M+1，100)，407(M+3，80)；CD(MeOH)232([theta]＝+25200)，276([theta]＝-25000).
实施例976
Figure A20048000893906562
(2S)-(-)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak ADH)进行286mg外消旋6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(97.5∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到139.6mg(98％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。
                                                              [a]22 D＝-20.1(EtOH，c＝7.0)；1H NMR(d6-acetone/400MHz)5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz)，6.94(t，1H，J＝2.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，7.14(dt，1H，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.74(s，1H)；19F NMR(d6-acetone/400MHz)-79.3(d，3F，J＝7.0Hz)；MS(ES+)405(M+1，100)，407(M+3.80)；CD(MeOH)238([theta]＝-25200)，274([theta]＝+25000).
实施例977
(2S)-(+)-5，7-二氨-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行278mg外消旋5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(94.5∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到105.4mg(75.8％)灰白色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                 19F NMR(d6-benzene；9eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.06(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.89(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；CD(MeOH)226([theta]＝negative)，292([theta]＝positive).[a]22 D＝+11.7(EtOH，c＝5.1).LC-MS(ES+)：357.0(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)：8.02(S，1H)，7.13(s，1H)，5.85(q，J＝6.9Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例978
(2R)-(-)-5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chi ra 1pak AD)进行278mg外消旋5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(94.5∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到128.8mg(92.7％)灰白色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                   19F NMR(d6-benzene；9eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.06(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.89(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；[a]22 D＝-11.9(EtOH，c＝6.38).LC-MS(ES+)：357.0(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)：8.02(S，1H)，7.13(s，1H)，5.85(q，J＝6.9Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例979
Figure A20048000893906581
(2S)-(+)-6-(烯丙氧基)-5，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行270mg外消旋6-(烯丙氧基)-5，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(94.5∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到129.5mg(96％)灰白色固体：根据分析型HPLC为99.7％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                 19F NMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.11(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.93(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；CD(MeOH)226([theta]＝negative)，290([theta]＝positive).[a]22 D＝+12.9(EtOH，c＝6.4)；LC-MS(ES+)：369.0(M+1，100).1HNMR(CD3OD/300MHz)：7.98(s，1H)，7.10(s，1H)，6.22-6.09(m，1H)，5.82(q，J＝7.2Hz，1H)，5.44(dd，J＝1.2Hz，17.1Hz，1H)，5.30(dd，J＝1.2Hz，10.5Hz，1H)，4.54(d，J＝6Hz，2H).
实施例980
Figure A20048000893906591
(2R)-(-)-6-(烯丙氧基)-5，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行270mg外消旋6-(烯丙氧基)-5，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶2-丙醇∶乙酸(94.5∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到122.4mg(91％)灰白色固体：根据分析型HPLC为99.7％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                 19F NMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.11(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.93(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；[a]22 D＝-12.3(EtOH，c＝6.1)；LC-MS(ES+)：369.0(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)：7.98(s，1H)，7.10(s，1H)，6.22-6.09(m，1H)，5.82(q，J＝7.2Hz，1H)，5.44(dd，J＝1.2Hz，17.1Hz，1H)，5.30(dd，J＝1.2Hz，10.5Hz，1H)，4.54(d，J＝6Hz，2H).
实施例981
Figure A20048000893906592
(2S)-(+)-5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行251mg外消旋5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙酸(99.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到37.4mg(29.8％)灰白色固体：根据分析型HPLC为92.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                      19F NMR(d6-benzene；6.7eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)—78.07(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.89(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；CD(MeOH)226([theta]＝negative)，292([theta]＝positive)；[a]22 D＝+12.5(EtOH，c＝1.22)；LC-MS(ES+)：371.0(M+1，100).1HNMR(CD3OD/300MHz)：8.03(s，1H)，7.12(s，1H)，5.84(q，J＝7.2Hz，1H)，4.61(m，1H)，1.38(d，J＝6Hz，6H).
实施例982
Figure A20048000893906601
(2R)-(-)-5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行251mg外消旋5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙酸(99.5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到41.5mg(33.1％)灰白色固体：根据分析型HPLC为96.1％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                      19F NMR(d6-benzene；6.7eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)—78.07(d，3F，J＝6.5Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.89(d，3F，J＝6.5Hz，minor peak，R-enantiomer)；[a]22 D＝-7.4(EtOH，c＝1.89)；LC-MS(ES+)：371.0(M+1，100).1H NMR(CD3OD/300MHz)：8.03(s，1H)，7.12(s，1H)，5.84(q，J＝7.2Hz，1H)，4.61(m，1H)，1.38(d，J＝6Hz，6H).
实施例984
(2S)-(-)-6-氯-8-(甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行1.75g外消旋6-氯-8-(甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.1)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.920g(52％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                                             19FNMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.58(d，3F，J＝8.4Hz，majorpeaks，S-enantiomer)，-77.72(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝-6.51(EtOH，c＝0.049)；MS(ES+)369(M+1，100).
实施例985
(2R)-(+)-6-氯-8-(甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行1.75g外消旋6-氯-8-(甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用庚烷∶乙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.1)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到0.820g(47％)黄色固体：根据分析型HPLC为？？％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(R)与(S)对映体的2∶1混合物：
                                       19F NMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.59(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，S-enantiomer)，-77.75(d，3F，J＝7.2Hz，major peaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝+11.4(EtOH，c＝0.036)；1H NMR(CH3OD)/400MHz)2.35(s，3H)，5.72(q，1H，J＝6.8Hz)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(dd，2H，J＝2.8，8.0Hz)，7.33(d，2H，J＝7.6Hz)，7.75(s，1H)；MS(ES+)369(M+1，100).
实施例986
Figure A20048000893906621
(2S)-(-)-8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.331g外消旋8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(98∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.131g(79％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                 19F NMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-78.13(d，3F，J＝8.4Hz，major peaks，S-enantiomer)，-78.31(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝-67.84(EtOH，c＝0.054)；MS(ES+)331(M+1，100).
实施例987
Figure A20048000893906622
(2R)-(+)-8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.331g外消旋8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(98∶2∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到0.132g(80％)黄色固体：根据分析型HPLC为98.4％ee。
                           CD(MeOH)244(+24200)，286(-17000)；[a]22 D＝+64.8(EtOH，c＝0.056)；1H NMR(CH3OD/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.43(q，2H，J＝7.6Hz)，5.82(q，1H，J＝6.8Hz)，7.28-7.29(m，2H)，7.69(s，1H)；MS(ES+)331(M+1，100).
实施例988
Figure A20048000893906631
(2S)-(-)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chira1pak AD)进行0.246g外消旋6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.125g(102％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                                               19FNMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.65(d，3F，J＝7.2Hz，majorpeaks，S-enantiomer)，-77.77(d，3F，J＝6.8Hz，minor peaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝-9.18(EtOH，c＝0.052)；1HNMR(CH3OD/400MHz)2.29(d，3H，J＝1.6Hz)，5.79(q，1H，J＝6.8Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.37(dd，2H，J＝2.4，12.8Hz)，7.79(s，1H)；MS(ES+)387(M+1，100).
实施例989
Figure A20048000893906641
(2R)-(+)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.246g外消旋6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到0.124g(101％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.6％ee。[a]22 D＝+9.17(EtOH，c＝0.052)；MS(ES+)387(M+1，100).
实施例990
Figure A20048000893906642
(2S)-(-)-6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.137g外消旋6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.059g(86％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                                             19FNMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.57(d，3F，J＝7.2Hz，majorpeaks，S-enantiomer)，-77.69(d，3F，J＝7.2Hz，minor peaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝-35.37(EtOH，c＝0.020)；MS(ES+)415(M+1，100).
实施例991
(2R)-(+)-6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.137g外消旋6-氯-8-[4-(乙硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的笫二洗脱峰，得到0.058g(84％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                                       [a]22 D＝+36.43(EtOH，c＝0.020)；1HNMR(CH3OD/400MHz)1.31(t，3H，J＝7.6Hz)，2.99(q，2H，J＝7.6Hz)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)，7.35-7.37(m，4H)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(s，1H)；MS(ES+)415(M+1，100).
实施例992
Figure A20048000893906652
(2S)-(-)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.134g外消旋6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.056g(84％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：
                                 19F NMR(d6-benzene；3.6eq of(R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine)-77.55(d，3F，J＝8.4Hz，major peaks，S-enantiomer)，-77.68(d，3F，J＝8.0Hz，minorpeaks，R-enantiomer)；[a]22 D＝-9.64(EtOH，c＝0.018)；1H NMR(CH3OD/400MHz)1.25(t，3H，J＝7.6Hz)，2.68(q，2H，J＝7.6Hz)，5.76(q，1H，J＝7.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.34(dd，2H，J＝2.4，11.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.79(s，1H)；MS(ES+)383(M+1，100).
实施例993
(2R)-(+)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.134g外消旋6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第二洗脱峰，得到0.057g(85％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.8％ee。[a]22 D＝+9.54(EtOH，c＝0.018)；MS  (ES+)383(M+1，100).
实施例994
Figure A20048000893906671
(2S)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.159g外消旋6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.084g(106％)黄色固体：根据分析型HPLC为100％ee。使用CSA进行NMR不等价性分析，得到(S)与(R)对映体的2∶1混合物：19F NMR(d6-苯；3.6eq(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺)-77.49(d，3F，J＝8.4Hz，主峰，S-对映体)，-77.63(d，3F，J＝8.4Hz，次峰，R-对映体)；MS(ES+)399(M+1，100).
实施例995
(2R)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸
借助制备型色谱(Chiralpak AD)进行0.159g外消旋6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的拆分，使用己烷∶2-丙醇∶乙酸(95∶5∶0.5)作为移动相。合并来自多次色谱处理的第一洗脱峰，得到0.084g(106％)黄色固体：根据分析型HPLC为99.6％ee。
                                                       CD(MeOH)230(＝-32300)，258(＝+11800)，286(＝-17000)；1HNMR(CH3OD/400MHz)2.19(s，3H)，3.83(s，3H)，5.73(q，1H，J＝6.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.27(m，4H)，7.74(s，1H)；MS(ES+)399(M+1，100)。
制备2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠的通用方法
向2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.1-0.3mmol)的2.0mL EtOH溶液加入等摩尔量的0.1008N NaOH。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，在55℃氮气流下除去挥发性溶剂。将残余物溶于2.0mL H2O，冷冻干燥浓缩。得到产物，通常为干燥白色固体。
实施例996
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
向116mg 7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸(0.318mmol)的4mL乙醇与2mL THF溶液加入3.15mL(0.318mmol)0.1008N NaOH的水溶液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟。除去挥发物。向溶液加入2mL水，将所得悬液冷却至-78℃，固化，然后放置在高真空下冷冻干燥。乳白色固体被记录为PHA-807535A：
1H NMR(CD3OD/400MHz)2.08(s，3H)，2.28(s，3H)，5.77(q，1H，J＝7.6Hz)，6.31(d，1H，J＝2.0Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.78(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11-7.15(m，2H)，7.38(s，1H)；MS(ES+)365(M+1，100)；LC-MS purity 100％at 3.575min.(UV)，100％ELSD.
实施例997
Figure A20048000893906691
5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)385(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)2.22(s，3H)，5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，6.25(d，1H，J＝8.2Hz)，6.67(d，1H，J＝8.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.14(m，2H)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.0(d，3F，J＝6.8Hz).
实施例998a
Figure A20048000893906692
(2S)-(+)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将36.4mg(0.108mmol)(2S)-(+)-5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的1.5mL乙醇溶液用1.07mL0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到40.8mg(定量)灰白色固体：
                                    MS(ES+)337(M+1，100)；1HNMR(CD3OD/400MHz)5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，6.43(d，1H，J＝8.2Hz)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，6.99(d.2H，J＝7.7Hz)，7.12(t，1H，J＝7.4Hz)，7.17(t，1H，J＝8.2Hz)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz)，8.55(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.0(d，3F，J＝7.7Hz)。
实施例998b
Figure A20048000893906701
(2S)-(-)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将50.0mg(0.165mmol)(2S)-(-)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的1.5mL乙醇溶液用1.64mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到39.0mg(定量)黄色固体：
                   MS(ES+)303(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)5.95(q，1H，J＝7.1Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，7.37(s，1H)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)；19FNMR(CD3OD/400MHz)80.3(d，3F，J＝6.8Hz).
实施例999
(2R)-(-)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将53.8mg(0.148mmo 1)(2R)-(-)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的1.5mL乙醇溶液用1.47mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到55.6mg(97％)灰白色固体：
                      MS(ES+)365(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)2.09(s，3H)，2.28(s，3H)，5.77(q，1H，J＝7.3Hz)，6.31(d，1H，J＝2.4Hz)，6.41(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.3Hz)，6.78(s，1H)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.14(m，2H)，7.38(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.2(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1000
Figure A20048000893906711
(2R)-(-)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将38.1mg(0.101mmol)(2R)-(-)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸的1.5mL乙醇溶液用1.00mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到48.4mg(定量)灰白色固体：
                      MS(ES+)379(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)2.01(s，3H)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，5.76(q，1H，J＝7.4Hz)，6.28(d，1H，J＝2.4Hz)，6.38(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz)，6.63(s，1H)，6.87(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.2(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1001
7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)351(M+1,100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)2.17(s，3H)，5.79(q，1H，J＝7.3Hz)，6.34(d，1H，J＝2.1Hz)，6.44(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11-7.16(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.41(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.2(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1002
2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)379(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)2.02(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，5.78(q，1H，J＝7.3Hz)，6.30(d，1H，J＝2.3Hz)，6.40(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4，Hz)，6.64(s，1H)，6.88(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.2(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1003
Figure A20048000893906722
6-氯-7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)413(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.61(septet，2H，J＝7.5Hz)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，5.77(q，1H，J＝7.3Hz)，6.20(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝1.1Hz)，7.18(td，1H，J＝7.4Hz，J＝1.2Hz)，7.25(td，1H，J＝7.8Hz，J＝1.7Hz)，7.32(dd；1H，J＝7.4Hz，J＝1.7Hz)，7.37(s，1H)，7.38(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.1(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1004
Figure A20048000893906731
6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)405(M+1，100)，407(M+3，66)；1H NMR(CD3OD/400MHz)5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz)，6.80(t，1H，J＝2.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.9Hz)，7.05(m，1H)，7.27(t，1H，J＝8.2Hz)，7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.0(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1005
Figure A20048000893906732
5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)337(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，6.43(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，6.99(d，2H，J＝7.7Hz)，7.12(t，1H，J＝7.4Hz)，7.17(t，1H，J＝8.2Hz)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz)，8.55(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.0(d，3F，J＝7.7Hz).
实施例1006
Figure A20048000893906741
5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
利用通用方法得到钠盐，为灰白色固体：
MS(ES+)371(M+1，100)；1H NMR(CD3OD/400MHz)5.85(q，1H，J＝7.4Hz)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，6.79(d，1H，J＝8.2Hz)，6.90(m，1H)，6.98(t，1H，J＝2.1Hz)，7.11(m，1H)，7.25(t，1H，J＝8.3Hz)，7.32(t，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s，1H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)80.2(d，3F，J＝6.8Hz).
实施例1007
Figure A20048000893906742
(2S)-(-)-8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将98.9mg(0.299mmol)8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的2.0mL溶液用2.967mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到定量收率的黄色固体：
                               1H NMR(CD3OD/400MHz)1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，2.44(q，2H，J＝7.6Hz)，5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，7.17-7.19(m，2H)，7.32(s，1H).
实施例1008
Figure A20048000893906751
(2S)-(-)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将95.1mg(0.246mmo1)(2S)-(-)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的2.0mL溶液用2.439mL 0.1008NNaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到定量收率的黄色固体：
                             1H NMR(CD3OD/400MHz)2.29(d，3H，J＝1.6Hz)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，7.40(s，1H).
实施例1009
Figure A20048000893906752
(2S)-(-)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将31.8mg(0.083mmol)(2S)-(-)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的2.0mL溶液用0.824mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到定量收率的黄色固体：
             1H NMR(CD3OD/400MHz)1.25(t，3H，J＝7.6Hz)，2.67(q，2H，J＝7.6Hz)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.25(m，4H)，7.38-7.40(m，3H).
实施例1010
7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠
将40.3mg(0.107mmol)7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸的2.0mL溶液用1.057mL 0.1008N NaOH处理。将所得混合物冷冻干燥，得到定量收率的黄色固体：
        1H NMR(CD3OD/400MHz)1.21(t，3H，J＝7.6Hz)，2.12(s，3H)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，5.87(q，1H，J＝7.2Hz)，6.38(d，1H，J＝8.0Hz)，6.84(d，2H，J＝8.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(s，1H).
鉴于上述实施例，本领域技术人员可以制备下表18中的化合物：
表18
Figure A20048000893906781
Figure A20048000893906791
Figure A20048000893906801
Figure A20048000893906821
Figure A20048000893906831
Figure A20048000893906851
Figure A20048000893906861
Figure A20048000893906871
生物评估
有关生物评估所用方法的进一步说明，可见于第6077850号美国专利，其在此并入本案以为参考资料。第6034256号美国专利，也提供生物评价方法的说明。美国专利No.6,271,253提供这些方法的另外说明，其在此并入本案以为参考资料。
大鼠角叉菜胶脚掌水肿试验
可使用实质上如winter等人(Proc.Sco.Exp.Biol.Med.第111期第544页(1962年)一文)所述的材料、试剂与程序，进行角叉菜胶脚掌水肿试验。选择各组中的雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠，借此使得平均体重尽可能地相近。在试验之前，大鼠在可自由取得饮水的情况下，进行禁食超过16小时。大鼠以口服方式(1毫升)施用悬浮于含有0.5％甲基纤维素与0.025％表面活性剂的载体中的化合物，或仅施用载体本身。1小时之后，在脚底注射0.1毫升的角叉菜胶/无菌0.9％盐水的1％溶液，并采用与具有数位显示器的一个压力传感器连接的位移型器官充满度测量器，测量注射后的脚的体积。在注射角叉菜胶的3小时后，再度测量脚的体积。将经药物处理的动物组别中的平均脚膨胀作用，与经安慰剂处理的动物组别相比较，并测定水肿的抑制百分比(Otternes s与Bliven与“非类固醇类消炎药”一书(J.Lombardino编辑，1985年)中的“用于试验NSAID的实验模式”一文)。
体外评估COX-1与COX-2活性
本发明的化合物体外展现COX-2抑制作用。实施例中所示的本发明化合物的COX-2抑制活性，是采用下列方法测定的。
a.重组型COX杆状病毒的制备
如Gierse等人(J.Bi ochem.第305期第479-84页(1995年)一文)所述，制备重组型COX-1与COX-2。以类似于D.R.O′Reilly等人的方法(“杆状病毒表现载体：实验室手册”一书(1992年))的方式，将含有人类或鼠的COX-1或人类或鼠的COX-2的编码区域的一个2.0kb片段，克隆到杆状病毒转移载体pVL1393(Invitrogen公司)的BamH1位点，以产生用于COX-1与COX-2的杆状病毒转移载体。采用磷酸钙方法，将4微克的杆状病毒转移载体DNA以及200纳克的线性化杆状病毒质粒DNA转染进入SF9昆虫细胞(2×108)，而分离重组型杆状病毒。见M.D.Summers与G.E.Smith于德州农业实验站公报第1555页(1987年)的“用于杆状病毒载体与昆虫细胞培养程序的方法指南”一文。采用三回合的溶菌斑纯化作用而纯化重组型病毒，并制备高效价(107-108溶菌斑形成单元/毫升)的病毒储存液。就大规模的生产作用而言，在10公升的发酵槽中，以重组型杆状病毒储存液感染SF9昆虫细胞(0.5×106/毫升)，借此感染复数为0.1。在72小时之后，将细胞离心，在含有1％3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨合]-1-丙磺酸酯(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM：25％，pH值为8.0)中，将细胞沉淀物均质化。该均质物于10000xG离心30分钟，在分析COX活性之前，将所得的上清液储存于-80℃。
b.COX-1与COX-2活性的分析
采用ELISA侦测所释出的前列腺素，而以所形成的PGE2/微克蛋白质/时间的形式分析COX活性。在含有肾上腺素、苯酚与血红素及添加花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(50mM及pH值为8.0)中，培养含有适宜的COX酶的经CHAPS溶解的昆虫细胞膜。在添加花生四烯酸之前，化合物与酶预先培养10-20分钟。在37℃/室温中10分钟之后，采用将40微升的反应混合物移入160微升的ELISA缓冲液与25μM消炎痛(indomethacin)中，而终止花生四烯酸与酶之间的任一反应。采用标准ELISA技术(Cayman化学公司)，测量所形成的PEG2。结果示于第2表中。
c.COX-1与COX-2活性的改良型分析
采用ELISA检测所释出的前列腺素，而以所形成的PGE2/微克蛋白质/时间的形式分析COX活性。在添加20微升的100μM花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(0.05M磷酸钾、pH值为7.5、2μM苯酚、1μM血红素及300μM肾上腺素)中，培养含有适宜的COX酶的经CHAPS溶解的昆虫细胞膜。在添加花生四烯酸之前，化合物与酶于25℃预先培养10分钟。在37℃/室温中2分钟之后，采用将40微升的反应混合物移入160微升的ELISA缓冲液与25μM消炎痛(indomethacin)中，而终止花生四烯酸与酶之间的任一反应。采用标准ELISA技术(Cayman化学公司)，测量所形成的PGE2。结果示于第19表中。
                        第19表
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  1a   ＞500   ＞500   113   ＞500
  1b   5.73   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  1b   重复试验   5.56   0.0176   ＜0.137   0.021
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  1c   0.543   ＜0.00510   ＜0.137   ＜0.00510
  1c   重复试验   0.143   0.0122   ＜0.137   0.0076
  1d   49.2   11.9   5.17   0.173
  1e   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  1e   重复试验   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  1e   重复试验   ＜0.137   0.0383   ＜0.137   0.0295
  1e   重复试验   0.0024   0.0308   0.0025   0.0276
  1f   16.4   0.894   4.72   ＜0.137
  1f   重复试验   9.42   0.38   3.04   0.0336
  1g   21   58.4   5.34   1.06
  1h   ＜0.137   0.224   ＜0.137   0.0283
  1h   重复试验   ＜0.137   0.229   ＜0.137   ＜0.137
  2a   ＜0.137   0.64   ＜0.137   1.74
  2a   重复试验   0.347   1.71   0.122   0.398
  2a   重复试验   0.112   1.16   0.052   0.688
  2b   ＜0.686   0.205   ＜0.686   ＜0.137
  2b   重复试验   ＜0.137   0.111   ＜0.137   0.0573
  2b   重复试验   0.0836   0.139   ＜0.0457   0.0482
  2b   重复试验   ＞11.1   0.246   ＞11.1   0.0496
  2c   51.6   0.535   9.71   0.164
  2c   重复试验   51.6   0.381   8.31   0.229
  2d   44.3   0.121   0.448   0.131
  2e   68.8   9.17   4.86   0.564
  2f   ＞100   ＞100   72.4   0.167
  2g   ＞500   0.886   203   0.0684
  2g   重复试验   ＞100   1.09   ＞100   0.4
  2h   ＞100   ＞100   ＞100   5.91
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  2i   ＞100   ＞3.70   ＞500   ＞100
  3a   ＞100   ＞100   ＞100   1.17
  2i   187   ＞500   78.5   86.6
  3b   15.8   ＜0.137   1.94   ＜0.137
  3b   重复试验   6.7   0.0262   1.33   0.0224
  3c   2.3   0.0181   ＜0.0457   0.0157
  3d   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  3e   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  3f   7.09   ＜0.137   0.533   ＜0.137
  3f   重复试验   9.55   0.0123   0.635   0.0077
  3f   重复试验   9.09   0.0176   0.897   0.0112
  3g   74.4   0.167   5.69   0.185
  3g   重复试验   81.2   0.124   12.3   0.12
  3h   17   0.2   3.08   ＜0.137
  3h   重复试验   18.5   0.0275   3.92   0.0134
  3h   重复试验   18.4   0.0492   5.58   0.0178
  3i   ＞97.6   5.45   ＞97.6   6.58
  4a   ＞500   237   ＞500   131
  4a   重复试验   ＞500   241   ＞500   99.6
  4a   重复试验   ＞100   ＞100   ＞100   33.7
  4b   ＞500   0.964   230   1.19
  4b   重复试验   ＞500   3.24   44.4   1.43
  5a   ＞100   ＞100   90.1   11.2
  5a   重复试验   264   137   23.1   ＜0.137
  5a   重复试验   199   297   75.3   24.6
  5b   ＞500   3.45   ＞500   ＜0.137
  5b   重复试验   ＞100   68   ＞100   0.484
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  5c   ＞100   12.1   ＞100   4.75
  5c   重复试验   478   32.2   417   22.2
  5d   31.9   25.2   15   6.07
  5d   重复试验   17.2   21.5   10.5   5.69
  5e   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  5f   ＞100   ＞100   51   ＞100
  5g   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  6   ＞100   0.311   ＞100   0.327
  6   重复试验   188   0.238   93.5   0.19
  6   重复试验   194   0.185   60.7   0.095
  7a   ＞100   ＞100   ＞100   95.8
  7b   ＞100   59   50.8   0.27
  7c   ＞100   ＞100   31.1   ＜0.137
  7d   19.5   ＜0.137   1.76   ＜0.137
  7d   重复试验   19.1   0.0193   5.42   0.0175
  7e   ＞100   ＞100   58.7   48.3
  7f   70.8   17.9   23.3   ＜0.137
  7g   7.2   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  7g   重复试验   6.35   0.0434   ＜0.137   0.0348
  8a   ＞100   0.782   37.1   0.923
  8a   重复试验   57.2   1.43   ＜0.686   0.164
  8b   99   0.666   0.457   0.657
  8b   重复试验   189   1.19   35.2   0.121
  8c   ＞100   0.33   24.2   0.138
  8c   重复试验   78   0.208   15   0.0299
  8c   重复试验   46.8   0.194   6.75   0.0843
  8d   ＞100   2.88   33.3   1.71
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  8e   ＞100   0.858   0.875   0.183
  8e   重复试验   130   0.185   1.68   0.139
  8f   ＞100   8.37   55.5   0.472
  8g   ＞100   0.696   47.2   0.514
  8g   重复试验   194   0.498   66.1   0.347
  8h   ＞100   80.4   ＞100   0.425
  8i   14.1   21   1.02   2.75
  8j   ＞100   ＞100   ＞100   1.14
  8k   ＞100   ＞100   ＞100   1.67
  8l   180   0.294   ＜0.686   0.149
  8l   重复试验   ＞100   0.422   0.162   0.147
  8l   重复试验   ＞33.3   0.429   0.42   0.181
  8l   重复试验   ＞11.1   0.389   0.363   0.263
  9a   9.97   ＜0.0152   0.143   ＜0.0152
  9a   重复试验   5.11   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  9a   重复试验   9.72   ＜0.686   ＜0.686   ＜0.686
  9a   重复试验   5.97   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  9a   重复试验   8.31   ＜0.0457   ＜0.0457   ＜0.0457
  9a   重复试验   9.5   ＜0.0152   ＜0.0152   ＜0.0152
  9a   重复试验   ＞1.20   0.017   0.0305   0.0058
  9b   19   ＜0.137   1.27   ＜0.137
  9b   重复试验   17.9   0.0941   0.56   0.122
  9c   3.94   0.0328   ＜0.137   0.0357
  9c   重复试验   4.19   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  9c   重复试验   2   0.0075   ＜0.137   ＜0.137
  9c   重复试验   2.2   ＜0.137   ＜0.137
  9d   4.82   0.0046   0.0552   0.0074
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  9c   5.76   ＜0.137   2.27   ＜0.137
  9e   ＞100   90   ＞100   0.913
  9f   147   183   36.6   ＜0.686
  9f   重复试验   ＞100   ＞100   66.6   0.301
  9g   24.2   0.437   0.297   0.187
  9g   重复试验   25.1   1.03   1.63   0.164
  9h   7.94   13   ＜0.137   ＜0.137
  9i   12.7   0.289   6.77   ＜0.137
  9i   重复试验   12.5   0.858   6.25   0.168
  9j   11.4   35.9   5.46   2.95
  9j   重复试验   14   34.4   4.43   1.18
  9k   0.603   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  9k   重复试验   2.17   0.0113   ＜0.0457   0.0107
  9l   3.05   ＜0.137   0.15   ＜0.137
  9l   重复试验   2.38   0.0076   ＜0.137   0.0052
  9m   24.1   0.322   0.453   ＜0.137
  9n   0.425   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  9o   9.67   ＜0.137   4.67   ＜0.137
  9o   重复试验   12.1   0.0098   5.18   0.0077
  9p   1.51   ＜0.137   0.519   ＞100
  9q   99.9   ＞100   50.6   20
  9r   80.8   74.3   33.7   5.4
  9s   5.85   0.0137   0.912   ＜0.137
  9s   重复试验   5.72   ＜0.137
  9t   5.5   3.03   1.54   0.388
  9u   5.52   1.96   2.07   0.269
  9w   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  9x   5.59   0.0071   0.476   0.0057
  9x   重复试验   10.3   ＜0.137   3.34   ＜0.137
  9y   4.69   11.3   0.477   ＜0.137
  9z   27.4   30.5   8.73   ＜0.137
  9aa   ＞100   ＞100   51   46.9
  9bb   37.4   35.9   13.1   ＜0.137
  10   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  10   重复试验   ＜0.137   0.0798   ＜0.137   0.0821
  11   ＞100   ＞100   48.7   ＞100
  12   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  13   4.18   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  13   重复试验   2.79   0.132   ＜0.0457   0.0374
  14a   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  14b   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  16   ＞100   ＞100   ＞100   3.13
  17a   0.497   2.66   ＜0.137   0.996
  17a   重复试验   18.7   10.8   1.3   ＞11.1
  17b   ＞100   ＞100   43.6   0.973
  17b   重复试验   455   ＞500   127   28.8
  17c   3.58   ＞100   ＜0.137   41.5
  17c   重复试验   0.623   176   0.271   98.5
  17d   0.365   ＞100   ＜0.137   44
  17d   重复试验   ＜0.137   127   ＜0.137   63.2
  17e   ＜0.137   5.44   ＜0.137   3.58
  17e   重复试验   ＜0.137   3.88   ＜0.137   3.91
  17f   11.1   ＞100   ＜0.137   67.6
  17f   重复试验   11.8   172   ＜0.137   84
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  17g   0.5   5.35   ＜0.137   2.93
  17g   重复试验   0.392   6.87   0.252   1.52
  17h   ＞100   ＞100   62.1   13.1
  17i   81.1   0.154   0.455   0.171
  17i   重复试验   36.4   0.151   ＜0.686   0.0907
  18a   ＜0.137   1.13   ＜0.137   0.824
  18a   重复试验   ＜0.137   0.562   ＜0.137   0.548
  19   82.1   1.04   0.163   0.76
  19   重复试验   34.7   0.442   ＜0.137   0.485
  20a   ＜0.137   0.373   ＜0.137   ＜0.137
  20a   重复试验   ＜0.137   ＞1.20   ＜0.137   ＞1.20
  21a   10.5   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21a   重复试验   3.57   0.189   ＜0.137   ＜0.137
  21b   2.46   0.157   ＜0.137   ＜0.137
  21b   重复试验   1.05   0.0278   ＜0.137   0.0162
  21c   19.2   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21c   重复试验   9.68   0.127   ＜0.137   0.246
  21d   0.182   0.694   ＜0.137   0.5
  21e   6.52   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21e   重复试验   3.06   0.0846   0.363   0.131
  21f   ＜0.137   1.03   ＜0.137   0.433
  21f   重复试验   0.0312   0.435   0.0378   0.526
  21g   24.4   0.15   0.257   ＜0.137
  21g   重复试验   21.6   0.16   1.6   0.132
  21g   重复试验   9.14   0.0527   1.13   0.0417
  21g   重复试验   10.7   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21h   ＞100   0.738   70.5   0.253
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  21h   重复试验   217   0.399   126   0.288
  21i   20.5   ＜0.137   5.67   ＜0.137
  21i   重复试验   13.6   0.0723   8.64   0.0432
  21j   40.4   67.5   17.1   0.206
  21k   23.4   ＜0.137   0.6   ＜0.137
  21k   重复试验   27   0.0602   3.37   0.0669
  21k   重复试验   9.26   ＜0.137   0.528   ＜0.137
  21k   重复试验   11   ＜o.137   0.484   ＜0.137
  21l   ＞100   0.921   1.58   0.779
  21l   重复试验   115   0.756   6.8   0.656
  21l   重复试验   49.6   0.895   2.61   1.57
  21n   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21o   54.8   0.357   18.8   0.367
  21o   重复试验   68.2   0.435   22.8
  21p   39.2   6.05   1.67
  21q   5.71   0.208   0.204   0.327
  21r   83.8   4.99   30.1   0.42
  21s   ＞100   0.236   42.8   0.159
  21s   重复试验   119   0.176   58.3   0.152
  21t   32.3   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21t   重复试验   7.18   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  21t   重复试验   6.42   0.0548   0.194   0.0412
  21t   重复试验   8.06   ＜0.150   ＜0.150   ＜0.150
  21t   重复试验   18.4   ＜0.137   0.226   ＜0.137
  21u   ＞100   24.2   4.49   3.03
  21u   重复试验   ＞100   1.1   0.735   0.854
  21u   重复试验   ＞100   ＞100   3.44   ＞100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  22   ＞1.00   ＞1.00   ＞1.00   0.477
  22   重复试验   25.6   4   4.31   2.81
  22   重复试验   12.4   3.06
  23a   ＞100   ＞100   ＞100   23.5
  23a   重复试验   ＞500   ＞500   ＞500   111
  23b   159   430   33.7   ＜0.686
  23b   重复试验   ＞100   ＞100   40.1   0.273
  23c   48.4   ＞100   18   ＜0.137
  23c   重复试验   62.6   181   14.6   ＜0.686
  23d   ＞500   10.5   13.6   1.85
  23d   重复试验   ＞100   42.5   63.4   1.23
  23d   重复试验   ＞500   53.9   25.5   3.64
  23e   0.471   0.526   0.123   0.336
  23e   重复试验   ＜0.132   0.419   ＜0.132   0.457
  23f   ＞100   ＞100   ＞100   16.9
  23f   重复试验   ＞500   ＞500   395   199
  24a   ＞500   ＞100   ＞500   2.95
  24a   重复试验   ＞100   60.2   ＞100   2.45
  24b   ＞100   6.44   ＞100   0.39
  24b   重复试验   ＞500   ＞33.3   ＞500   16.3
  25a   ＞500   ＞500   311   ＞500
  25a   重复试验   ＞500   ＞100   292   ＞100
  25a   重复试验   ＞100   ＞33.3   ＞100   ＞33.3
  25b   重复试验   ＜0.686   3.36   ＜0.686   3.55
  25b   重复试验   ＜0.137   3.47   ＜0.137   2.98
  25b   重复试验   0.14   8.41   0.117   1.83
  25d   ＞100   14.8   ＞100   10.7
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  25d   重复试验   ＞500   ＞33.3   435   6.8
  25d   重复试验   ＞500   ＞33.3   417   6.39
  25e   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  25f   ＞100   ＞100   ＞100   3.05
  25g   ＞100   ＞100   13.5   ＜0.137
  25g   重复试验   80.7   139   ＜0.686   ＜0.686
  25h   ＞100   2.01   4.15   0.483
  25h   重复试验   72.3   7.43   ＜0.686   0.263
  26   ＞100   1.64   6.94   1.39
  27   ＞100   ＜0.137   73.8   ＜0.137
  27   重复试验   198   0.0864   58.9   0.0916
  28a   43.6   99.8   49   ＜0.137
  28a   重复试验   41.3   188   36.7   ＜0.686
  28b   41.7   ＞100   28.3   0.34
  28c28d   ＞100   19.7   42.4   ＜0.686
  29   ＞100   0.143   60.2   0.119
  29   重复试验   217   0.113   115   0.228
  30   193   0.0726   62.2   0.0578
  30   重复试验   ＞100   ＜0.137   40.5   ＜0.137
  31   ＞100   0.7   ＞100   1.55
  31   重复试验   ＞500   ＞33.3   ＞500   ＞33.3
  32a   ＞100   ＜0.137
  32a   重复试验   185   0.336
  32a   重复试验   204   0.397
  32a   重复试验   165   0.191
  32a   重复试验   128   0.221
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  32b   ＞100   0.289   2.12   0.265
  32c   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  33   8.28   0.301   ＜0.137   0.424
  33   重复试验   6.09   0.435   ＜0.137   0.513
  33   重复试验   43.4   0.213   ＜0.686   ＜0.137
  33   重复试验   18.5   0.131   ＜0.137   0.0993
  34a   45.3   ＜0.137   0.144   0.737
  34a   重复试验   67.1   0.628   ＜0.137   ＜0.137
  34a   重复试验   4.1   0.168   0.0406   0.316
  34a   重复试验   76.7   0.27   0.265   0.326
  34a   重复试验   23.4   0.536   ＜0.137   0.407
  34b   57.9   0.145   0.172   ＜0.137
  34b   重复试验   35.5   0.0929   ＜0.137   0.0913
  34c   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  34d   55.4   0.29   ＜0.137   1.4
  34d   重复试验   ＞100   1.15   ＜0.137   ＜0.137
  34d   重复试验   4.42   0.78   0.125   0.453
  34d   重复试验   41.1   2.89   ＜0.137   2.05
  34d   重复试验   87.8   0.56   ＜0.137   0.736
  34d   重复试验   ＜0.137   0.49
  35   2.87   78   ＜0.137   ＜0.686
  36   78.5   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  36   重复试验   52.3   0.231   0.405   0.133
  37a   69.4   71.3   38.6   37
  37b   ＞100   ＞100   66.3   53.1
  38a   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  38b   ＞100   ＞100   15.2   0.591
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  38c   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  39b   3.93   34   0.408   18.6
  41   14.6   ＜0.137   4.46   ＜0.137
  41   重复试验   12.9   0.0143   0.931   0.0121
  42a   28.7   ＜0.137   6.58   ＜0.137
  42a   重复试验   25.2   0.0562   18.3   0.0183
  42a   重复试验   14.7   0.0398   6.76   0.031
  42b   ＞100   ＞100   47.4   0.634
  42c   ＞100   12.3   18.5   6.84
  42d   58.3   1.92   8.64   1.86
  44   0.185   0.314   0.0768   0.308
  44   重复试验   0.12   0.11   0.0599   0.0704
  44   重复试验   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   0.158
  46   ＞100   2.42   14.7   1.25
  47   ＞100   15.7   37.4   1.4
  47   重复试验   ＞500   1.54
  48   42.7   ＞100   22.7   ＞100
  100   30.2   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  100   重复试验   29.4   0.135   ＜0.137   0.127
  101   ＞100   1.17   10.7   1.21
  101   重复试验   430   1.32   42.3   0.831
  101   重复试验   ＞100   2.29   24.4   2.26
  101   重复试验   ＞500   1.72   81   1.17
  102   42.4   0.0608   4.67   0.0657
  102   重复试验   32.7   ＜0.137   0.842   ＜0.137
  102   重复试验   28   0.0897   0.389   0.0589
  102   重复试验   24.6   ＜0.137   0.621   ＜0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  102   重复试验   38.2   ＜0.137   4.37   ＜0.137
  102   重复试验   31.4   ＜0.137   3.21   ＜0.137
  103   33   0.172   ＜0.137   0.231
  103   重复试验   39.9   0.0898   ＜0.137   0.129
  104   6.75   0.156   ＜0.137   0.189
  104   重复试验   12.1   0.125   ＜0.137   0.201
  105   3.32   0.261   ＜0.137   ＜0.137
  105   重复试验   2   0.177   ＜0.137   0.129
  106   ＞100   39.6   4.65   ＜0.137
  106   重复试验   93   ＞100   18   0.813
  107   8.85   0.206   ＜0.137   0.162
  107   重复试验   ＜0.137   0.479   ＜0.137   0.142
  108   ＞100   4.46   21.5   ＜0.137
  108   重复试验   169   4.06   87   0.349
  109   0.413   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  109   重复试验   ＜0.137   7.97   ＜0.137   1.07
  110   16.1   0.238   0.554   ＜0.137
  110   重复试验   13.1   ＜0.137   0.153
  111   9.16   0.188   ＜0.137   ＜0.137
  111   重复试验   9.17   ＜0.137   ＜0.137
  112   ＞100   ＞100   ＞100   4.03
  113   ＞100   ＞100   50.8   19.4
  114   63.9   62.5   12.6   14
  115   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  116   ＞100   18.9   90.9   3.13
  117   77   26.5   1.45   12
  117   重复试验   26.8   27.8   1.97   2.46
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  118   ＞100   5.48   5.4   4.05
  119   ＞100   0.827   ＞100   0.792
  119   重复试验   ＞500   0.902   365   0.0886
  120   ＞100   35   69.5   42.1
  121   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  122   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  125   25.3   ＜0.137   3.87   ＜0.137
  125   重复试验   19.3   0.0357   5.1   0.0201
  127   ＞100   19.9   ＞100   8.41
  127   重复试验   ＞100   9.52   ＞500
  127   重复试验   ＞500   40.6
  128   44.8   ＞100   11.5   11.4
  129   ＞100   17.9   83.6   20
  130   3.7   5.99   2.43   5.19
  131   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  131   重复试验   0.99   0.0466   ＜0.137   0.0901
  132   ＞100   74.3   89.6   53.1
  132   重复试验   ＞100   60.5   ＞100   27.2
  133   ＜0.137   ＞100   ＜0.137   3.4
  133   重复试验   0.0654   4.7   0.0697   3.77
  134   4.36   3.35   0.804   3.11
  135   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  136   44.4   0.176   8.04   ＜0.137
  136   重复试验   39.8   0.272   6.88   0.121
  137   ＞100   ＞100   ＞100   ＜0.137
  137   重复试验   ＞500   ＞500   ＞500   24.4
  138   23.8   0.0872   0.531   0.0692
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  139   36.6   0.324   0.291   0.279
  140   ＞500   ＞500   ＞500   343
  140   重复试验   ＞100   ＞100   ＞100   91.4
  141   2.96   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  141   重复试验   2.76   0.0957   ＜0.137   0.0881
  142   18.6   5.64   0.226   0.39
  143   1.23   1.51   ＜0.137   1.41
  144   ＞100   0.679   63.7   0.584
  144   重复试验   175   0.502   24.1   0.394
  147   ＞100   ＞100   37.5   4.1
  148   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  148   重复试验   ＜0.137   0.13   ＜0.137   0.108
  149   ＞100   0.331   ＞100   ＜0.137
  149   重复试验   ＞500   ＞3.70   ＞500   1.63
  149   重复试验   ＞100   3.75   ＞100   1.95
  150   6.21   0.268   ＜0.137   0.236
  150   重复试验   13.6   0.551   ＜0.137   0.321
  151   18.6   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  151   重复试验   12.7   0.0464   ＜0.686   0.0457
  152   ＞100   ＞100   71.7   ＞100
  153   66.8   85.3   0.429   ＞100
  154   ＞100   0.262   ＞100   0.263
  154   重复试验   287   0.347   144   0.377
  155   9.22   18   0.178   3.02
  156   ＜0.137   48.7   0.289   9.36
  157   ＞100   3.07   ＞100   1.95
  158   ＞100   10.5   ＞100   5.85
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  158   重复试验   ＞500   5.71   ＞500   4.11
  159   ＞100   ＞100   ＞100   15.5
  160   ＞100   4.31   39.2   4.93
  161   ＞100   ＞100   ＞100   3.07
  162-a   ＞100   6.58   ＞100   3.16
  162-b   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  163a   ＞100   ＞100   ＞100   69.7
  163b   ＞100   83.1   ＞100   1.61
  164   43.9   ＞100   23.6   11
  165   ＞100   ＞100   55.6   0.262
  166   27.9   5.89   2.45   3.85
  167a   13.5   4.96   0.982   4.17
  167b   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  168a   ＞100   3.97   ＞100   0.773
  168b   ＞100   ＞100   ＞100   6.68
  169   ＞100   ＞100   ＞100   2.25
  170   7.64   0.0145   0.184   0.0197
  170   重复试验   8.8   ＜0.137   0.311   ＜0.137
  170   重复试验   4.03   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  170   重复试验   3.49   0.0069   ＜0.137   0.006
  171   ＞100   21.6   ＞100   4.72
  172   95.6   0.168   1.52   0.168
  172   重复试验   78.4   0.165   3.58   0.161
  173   5.93   1.42   0.171   0.616
  173   重复试验   17.5   0.973   ＜0.137
  174   29.2   3.58   2.72   0.702
  175   ＞100   ＞100   ＞100   38.8
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  201   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  201   重复试验   0.0398   ＜0.0152   0.0402
  202   0.577   0.293   0.333
  202   重复试验   0.627   0.297   0.54
  203   2.31   13.1   1.74
  203   重复试验   2.61   20.3   2.14
  204   ＞100   3.84   22.3
  204   重复试验   ＞100   30.7   ＞100
  205   ＞100   28.6   32.2
  205   重复试验   ＞100   36.3   60.4
  206   16.9   0.821   3.7
  206   重复试验   15.4   1.37   12.2
  207   6.49   18.5   7.47
  207   重复试验   14.3   16.2   7.47
  208   3.89   0.242   3.48
  208   重复试验   2.47   0.381   2.86
  209   3.73   10.3   3.12
  209   重复试验   2.14   5.55   2.03
  203   92.8   2.31   13.1   1.74
  203   重复试验   ＞100   2.61   20.3   2.14
  210   ＞100   14.4   9.93   2.8
  211   ＞100   14.8   ＞100   19.2
  212   4.36   0.377   0.292   0.382
  213   ＞100   2.3   3.97   1.76
  213   重复试验   453   2.09   1.39   1.49
  214   17   3.59   ＜0.137   0.411
  214   重复试验   18   2.14   ＜0.137   0.18
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  215   61.4   3.12   1.92   1.11
  215   重复试验   41.1   0.982   0.925   0.205
  216   ＞100   ＞100   9.59   ＞100
  217   33.2   13   22.6   9.28
  218   ＞100   5.47   4.38   4.9
  218   重复试验   480   3.55   3.65   1.5
  219   3.77   5.45   2.88   5.99
  219   重复试验   3.03   ＞11.1   3.7   ＞11.1
  220   2.18   3.87   0.823   2.6
  220   重复试验   0.366   ＞11.1   2.11   4.49
  221   51.8   29.7   ＜0.137   0.998
  221   重复试验   17   ＞33.3   ＜0.137   2.42
  222   32.7   0.64   ＜0.137   0.608
  222   重复试验   2.67   0.322   ＜0.137   0.48
  223   9.67   ＞100   3.01   52.9
  224   9.28   3.24   1.39   2.28
  225   2.43   2.15   0.266   2.44
  226   23.7   23   4.68   16.3
  227   10.9   ＞100   4.73   37.3
  228   28.5   65.8   10.7   23.4
  229   0.626   2.43   12.1
  230   4.58   3.1   23.5
  231   22.4   7.9   23.3
  232   27   7.47   24.2
  233   17.3   2.53   8.82
  234   0.213   3.19   0.21   2.03
  235   74.7   19.8   2.09   7.52
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  236   2.39   5.15   ＜0.137   2.15
  237   7.16   2.68   0.649   1.23
  238   52   ＞100   3.2   ＞100
  239   17   4.7   6.5   3.11
  240   4.18   ＞100   1.82   31.6
  241   1.25   11.8   0.879   10.4
  242   3.25   ＞100   2.51   21.7
  243   9.97   0.764   0.288   0.675
  244   1.06   3.19   0.15   3.69
  245   72.3   38.4   19.8   31.8
  246   7.19   ＞100   0.159   ＞100
  247   ＞11.1   ＞3.70   ＞11.1   ＞3.70
  247   重复试验   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  247   重复试验   1.83   0.393   ＜0.137   0.893
  248   27.4   73.6   7.18   3.86
  248   重复试验   10.7   43.1   4.04   2.64
  249   5.19   ＞11.1   1.68   1.24
  249   重复试验   7.19   63   1.23
  250   36.3   0.164   ＜0.137   0.158
  250   重复试验   39.4   0.176   0.146   ＜0.137
  251   16.4   0.577   0.683   0.497
  251   重复试验   17.6   1.74   0.947   0.927
  252   ＜0.137   1.15   ＜0.137   1.17
  253   ＞100   31.5   10.8   25.9
  254   ＞100   6.61   88.4   5.67
  254   重复试验   ＞500   ＞11.1   194   5.03
  255   39.9   68.9   1.72   12.2
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)    hCox-1改良型IC50(uM)     hCox-2改良型IC50(uM)
 256     7.57     0.793     0.19     0.534
 256 重复试验     3.03     1.27     0.206
 257     ＞100     ＞100     ＞100     41.3
 258     0.282     0.38     ＜0.137     0.476
 259     0.289     32.8     0.187     5.97
 260     ＞100     ＞100     ＞100     17.2
 261     ＞100     ＞100     ＞100     63.2
 262     26.2     38.2     1.52     0.178
 263     5.02     3.7     1.39     4.59
 264     173     2.32     2.48     1.84
 265     169     27.5     164     13.5
 266     18.2     30     58.5     23.2
 267     28.2     36.2     ＜0.137     36.5
 268     2.9     2.81     1.21     1.84
 269     40.1     66.1     15.4     1.67
 270     7.03     47.4     3.36     38.5
 271     38.1     ＞100     31     ＞100
 272     5.08     1.17     ＜0.137     0.813
 273     ＞100     25.6     ＞100     33
 274     ＞100     1.13     1.71     0.301
 274 重复试验     209     1.82     4.49     1
 275     ＞500     ＞100     ＞500     ＞100
 275 重复试验     ＞100     95.9     32.7     93.3
 276     ＞100     0.548     ＞100     ＞100
 276 重复试验     ＞500     ＞3.70     366     0.242
 277     51.6     0.178     13.1     34.9
 277 重复试验     53.9     3.66     24.7     0.0623
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  278   34.8   4.48   6.86   31.4
  279   12   0.723   9.95   0.586
  280   ＞100   92.7   63.4   16.7
  281   ＞100   ＞100   85   12.6
  282   ＞100   ＞100   83.1   ＞100
  283   30.3   6.95   5.25   4.04
  284   42.6   4.22   8.27   3.41
  285   52.2   ＜0.137   12.5   ＜0.137
  285   重复试验   60.6   0.163   18.6   0.0438
  286   28.6   17.5   13.7   0.293
  287   26.3   28.3   12.2   5
  288   ＞100   5.81   67.2   6.53
  289   ＞100   0.858   19.9   0.964
  289   重复试验   ＞500   2.26   198   0.88
  290   ＜0.137   0.209   ＜0.137   ＜0.137
  290   重复试验   0.407   0.55   0.448   0.288
  291   168   0.341   1.78   0.276
  291   重复试验   ＞100   0.422   1.02   0.342
  292   36.8   ＜0.137   13.4   ＜0.137
  292   重复试验   36.7   0.0902   19.4   0.0531
  293   48.8   0.0586   1.32   0.0488
  293   重复试验   53.7   ＜0.137   17.2   ＜0.137
  294
  295
  296
  297
  298   0.737   ＞100   ＜0.137   ＞100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  299   46.2   ＜0.137   50.4   ＜0.137
  299   重复试验   42.7   0.392   36   0.148
  300   23.5   0.223   21   ＜0.137
  300   重复试验   39   ＞3.70   20.2   ＞3.70
  301   30.9   ＞100   30.6   ＞100
  302   79   ＞100   19.9   ＞100
  303   ＞100   17.7   57.7   0.52
  304   ＞100   29.1   36.8   2.76
  305   ＞100   53   42.6   0.494
  306   4.59   0.16   ＜0.137   ＜0.137
  306   重复试验   4.11   0.0658   ＜0.0457   0.0616
  307   60.3   ＞100   32.8   40.6
  308   33.8   0.623   1.43   0.586
  308   重复试验   0.271   0.289
  309   32.1   0.497   0.513   0.504
  309   重复试验   0.254   0.249
  310   69.1   94.7   43.9   30.6
  310   重复试验   72.6   85.4   35.8   36.7
  311   ＞100   3.07   ＞100   2.33
  312   411   1.75   59.6   0.991
  312   重复试验   ＞100   1.11   53.2   0.781
  313   123   56   32.5   9.88
  313   重复试验   ＞100   57.8   23.6   8.64
  314   11.3   40.6   6.15
  315   15   1.29   0.22   0.484
  316   40.4   45.6   15.5   27.9
  316   重复试验   27   69.8   24.4   23.1
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  317   1.18   10.3   0.676   6.05
  318   94.1   26   16.1   9.16
  319   88.7   0.292   20.7   0.21
  319   重复试验   63   0.192   39.7   0.161
  320   ＞100   71.3   27.7   5.34
  321   0.196   0.576   0.31   0.752
  322   ＞100   4.73   53.9   3.47
  323   110   0.333   47.6   0.87
  323   重复试验   97.9   0.359   47.4   0.174
  324   ＞100   ＞100   81   58.6
  325   92.7   ＞100   64.4   65.9
  326   84.5   83.8   38   48.5
  327   39.8   0.943   29.5   0.307
  327   重复试验   56.2   0.675   19.8   0.426
  328   ＞100   ＞100   82.1   4.93
  329   ＞100   1.25   65.9   0.232
  330   22.7   39.4   14.6   8.77
  331   25.2   10.3   16.6   1.15
  332   ＞100   40.2   61
  333   51.4   0.668   0.224   0.704
  333   重复试验   37.3   1.28   0.653   1.2
  334   17   ＜0.137   3.94   ＜0.137
  334   重复试验   18.4   0.0784   3.07   0.0707
  335   24.8   ＜0.137   6.02   ＜0.137
  335   重复试验   24.7   0.0659   4.89   0.0525
  336   11.4   1.08   8.62   1.1
  337   ＞100   1.5   46.2   1.3
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  338   ＞100   10.6   56.4   ＜0.137
  339   ＞100   19.4   36.7   21.7
  340   2.44   6.38   0.557   6.32
  341   26.6   ＞100   23.6   ＞100
  342   2.91   3.48   0.755   3.07
  343   ＞100   68.1   13.4   2.27
  344   0.423   2.24   0.281   0.974
  345   ＞100   31.8   ＞100   1.8
  346   73.8   0.269   55.2   0.144
  346   重复试验   69.2   0.0481   33.2   0.0661
  347   ＞100   ＞100   91.9   ＞100
  348   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  349   ＞100   96.6   ＞100   1.38
  350   ＞100   ＞100   ＞100   28.2
  351   ＞100   ＞100   ＞100   23
  352   46   ＜0.137   2.6   0.142
  352   重复试验   31.7   0.0833   2.78   0.129
  353   ＞100   11   ＞100   11.3
  354   ＞100   ＞100   ＞100   12
  355   13.6   0.164   ＜0.137   0.19
  355   重复试验   9.02   ＜0.137   ＜0.137   0.158
  356   ＞100   0.526   ＞100   0.356
  356   重复试验   221   0.152   60   0.216
  357   26.5   13.4   21.5   0.606
  358   ＞100   40.1   57   46.6
  359   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  360   ＞100   14.9   20.3   17.7
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  361   23.6   24.9   22.4   11.3
  362   ＞100   ＞100   ＞100   2.35
  363   1.39   1.82   0.498   1.73
  364   3.09   0.363   0.151   0.343
  365   ＞100   1.09   ＞100   0.809
  366   11.6   2.75   10.5   2.28
  367   1.84   0.468   0.229   0.466
  368   ＞100   25.3   64.8   0.476
  369   15.9   6   5.86   8.89
  370   9.01   0.151   1.75   ＜0.137
  370   重复试验   23.4   3.64   12.2   0.221
  371   35   68.8
  372   2.49   ＜0.0457   ＜0.137   ＜0.0457
  373   0.647   ＜0.0152   ＜0.137   ＜0.0152
  374   4.17   0.454   1.21   0.0185
  375   23.7   9.05   2.71   0.372
  376   17.8   5.11   7.29   ＜0.0457
  377   14.5   19.4   3.68   ＜0.137
  378   ＜0.137   0.055   ＜0.137   0.0346
  379   ＜0.0457   0.0664   ＜0.0457   0.0456
  380   188   59.9   72   3.7
  381   3.46   2.09
  382   33.6   27.5   13   4.62
  382   重复试验   20.2   22.5
  383   18   16.8
  384   14   0.475   2.27   0.199
  385   30.6   10.2
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  386   11.2   6.85
  387   32.7   19
  388   ＜0.137   0.0119   ＜0.137   ＜0.00510
  388   重复试验   0.351   0.03   ＜0.0152   0.0284
  389   28.1   9.88
  390   32.9   24.8   14   4.53
  390   重复试验   33.4   32
  391   2.58   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  391   重复试验   1.31   0.0454   ＜0.0457   0.0331
  392   1.22   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  392   重复试验   0.382   0.0285   ＜0.0457   0.0122
  393   92.8   28.4   18   0.727
  394   11.5   0.17   ＜0.137   ＜0.137
  394   重复试验   3.91   0.191   0.0551   0.108
  394   重复试验   13.3   0.133   ＜0.137   0.118
  394   重复试验   7.07   0.156   ＜0.137   ＜0.137
  395   82.3   0.292   30.8   ＜0.137
  395   重复试验   63.2   0.103   26.6   0.0132
  395   重复试验   ＞100   0.673   23.5   ＜0.137
  396   ＞100   ＞100   55.8   2.47
  397   2.84   1.69   ＜0.137   1.05
  398   55.6   38.7   28   11.5
  399   23.8   3.32   7.46   ＜0.137
  400   0.527   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  400   重复试验   ＜0.0457   0.125   ＜0.0457   0.0636
  401   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  401   重复试验   ＜0.0457   0.061   ＜0.0457   0.0668
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  402   ＞100   ＞100   ＞100   6.58
  403   ＞100   ＞100   ＞100   13.2
  404   0.586   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  404   重复试验   0.167   0.0453   ＜0.0457   0.0493
  405   37.2   73.6   15.3   61.1
  406   17.3   9.76   5.43   8.96
  407   20   17.9   11   14.4
  408   17.6   21.5   8.39   16.8
  409   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  410   39.4   61.8   49.2   29
  411   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  411   重复试验   ＜0.0457   0.0546   ＜0.0457   0.0551
  412   12.6   8.7   3.34   0.169
  413   17.3   10   2.42   ＜0.137
  414   8.3   9.25   3.34   0.632
  415   0.586   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  416   ＞100   29.5   ＜0.137   0.353
  417   ＞100   52.6   7.68   14.5
  418   59   13   4.99   ＜0.137
  419   20.3   2.06   4.64   0.227
  420   0.326   0.89   ＞100   ＜0.137
  421   25   0.157   ＞100   ＜0.137
  421   重复试验   24.5   0.268   12.1   0.0936
  422   34   0.146   18.4   ＜0.137
  423   6.97   0.362   ＜0.137   0.16
  424   ＞100   33.6   ＞100   1.23
  425   ＞100   94.4   71.2   4.2
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  426   35.7   19.6   17.8   1.17
  427   26.9   17.2   13   2.34
  428   26.3   4.88   6.8   0.545
  428   重复试验   25.8   5.98   8.1   0.702
  429   44.9   37.1   47.9   20.2
  430   99.9   58.9   31.6   0.385
  431   13.6   49.6   0.245   14.7
  432   47.4   0.195   9.5   ＜0.137
  432   重复试验   53.4   0.338   14.3   0.0919
  433   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  434   46.4   39.8   15   7.87
  435   38.4   33.6   17.2   5.57
  436   36.8   23.3   19.9   4.08
  437   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  438   13.3   ＜0.137   0.139   ＜0.137
  439   重复试验   18.7   0.0321   1.09   0.0285
  439   ＞100   88.3   39.6   15.2
  440   55.1   16.4   9.98   ＜0.137
  441   23   ＜0.137   3.61   ＜0.137
  441   重复试验   18.6   0.04   4.41   0.0105
  441   重复试验   16.2   0.0172   3.17   0.0081
  441   重复试验   15.8   ＜0.137   5.22   ＜0.137
  441   重复试验   18.6   0.0081   4.57   0.0054
  441   重复试验   15.1   ＜0.137   4.21   ＜0.137
  441   重复试验   21.1   0.0101   4.85   0.0091
  442   20.4   5.04   3.33   ＜0.137
  442   重复试验   15.3   10.8   6.16   0.105
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  443   0.727   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  444   26.1   ＜0.137   7.64   ＜0.137
  244   重复试验   20.6   0.0403   3.94   0.0629
  445   7.32   ＜0.137   1.55   ＜0.137
  446   19.1   44.9   11.3   15.6
  447   21.8   4.49   12.3   0.22
  448   ＞100   ＞100   55   ＞100
  449   2.1   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  450   1.21   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  451   25.3   8.38   3.37   0.623
  452   0.731   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  453   0.152   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  453   重复试验   0.645   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  454   10.1   0.321   2.5   ＜0.137
  454   重复试验   13.3   0.0985   2.95   0.148
  455   19.4   8.9   11.5   3.16
  456   ＞100   ＞100   12.6   1.64
  457   15.1   19.3   10.9   8.4
  458   72.3   3.24   28.7   0.23
  459   31.2   25.2   12.2   1.55
  460   46.7   0.588   1.96   0.576
  461   ＞100   ＞100   ＞100   0.974
  462   16.6   37.6   20.9   10.1
  463   12.9   17.4   17.7   3.79
  464   22.2   3.78   33.8   0.254
  465   ＞100   18.7   ＞100   9.9
  466   3.59   0.0049   0.0857   0.0077
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  466   重复试验   1.72   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  467   ＞100   ＞100   ＞100   2.33
  468   46.6   0.33   ＜0.686   0.261
  468   重复试验   64.3   1.58   1.44   0.561
  468   重复试验   ＞500   1.42   1.67   0.431
  469   5.81   1.02   0.602   0.915
  470   8.55   17.8   1.33   1.11
  471   295   21.8   117   4.16
  471   重复试验   ＞100   29.1   85.3   3.48
  472   3.08   0.0124   0.306   0.0127
  472   重复试验   5.85   ＜0.137   1.14   ＜0.137
  473   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  474   1.24   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  474   重复试验   1.51   0.005   0.0263   0.005
  475   1.02   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  475   重复试验   1.22   0.0085   ＜0.0152   0.007
  475   重复试验   3.62   ＞1.24   ＜0.0152   0.0275
  476   14.9   27.2   10.8   6.03
  477   9.58   ＜0.137   1.9   ＜0.137
  477   重复试验   7.93   0.0149   0.599   0.0166
  478   6.71   ＜0.137   1.05   ＜0.137
  478   重复试验   9.07   0.0089   2.39   0.009
  479   25.6   0.106   8.22   ＜0.0931
  479   重复试验   19.5   0.207   4.73   0.0268
  479   重复试验   ＞22.6   ＞2.52   7.79
  480   0.652   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  481   0.392   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC5o(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  482   10.3   ＜0.137   1.82   ＜0.137
  482   重复试验   11.7   0.0955   2.69   0.0102
  483   89.4   ＜0.137   19.5   ＜0.137
  483   重复试验   74.6   0.0854   33.3   0.0666
  484   9.52   ＞100   6.14
  485   ＞100   8.84   ＞100   10.1
  486   ＞100   21   ＞100   23.5
  487   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  488   ＞100   9   97.5   10.2
  489   ＞100   9.4   ＞100   9.43
  490   ＞100   8.79   87.2   7.99
  491   ＞100   8.83   ＞100   8.3
  492   ＞100   ＞100   ＞100   98.8
  493   ＞100   8.22   ＞100   6
  494   22.1   41.1   13   96.9
  495   ＞100   23   ＞100   18
  496   99   45.1   ＞100   32.1
  497   ＞100   15.3   ＞100   12.5
  498   ＞100   15.1   44   11.8
  499   ＞100   9.62   36.8   7.35
  500   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  501   ＞100   ＞100   79   ＞100
  502   ＞100   ＞100   42.4   ＞100
  503   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  504   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  505   4.08   55.1   2.47
  506   12   58.2   9.3
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  507   ＞100   13.5   ＞100   8.2
  508   ＞100   1.26   ＞100   0.835
  508   重复试验   ＞500   1.25   ＞500   1.03
  509   ＞100   0.153   ＞100   0.603
  509   重复试验   ＞500   1.25   166   1.48
  510   ＞100   1.87   ＞100   0.752
  510   重复试验   ＞500   ＞500
  511   ＞100   19.5   ＞100   7.22
  512   ＞100   ＞100   ＞100   11.7
  513   ＞100   59   ＞100   26.6
  514   ＞100   ＞100   ＞100   32.3
  515   ＞100   11.2   6.82   4.46
  516   ＞100   18.4   17.9   20.6
  516   重复试验   132   11.3   13.6   18.8
  517   ＞100   16.3   ＞100   12
  518   ＞100   18.3   ＞100   2.57
  519   ＞100   15.1   54.3   2.76
  520   ＞100   45.5   ＞100   6.12
  521   ＞100   92.3   ＞100   22.3
  522   ＞100   ＞100   ＞100   35.2
  523   ＞100   ＞100   94.3   0.691
  524   ＞100   5.39   36.8   1.64
  525   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
  526   ＞100   ＞100   ＞100   12.5
  527   ＞100   10.6   ＞100   5.56
  527   重复试验   ＞500   15.3   ＞500   11.2
  528   ＞100   ＞100   ＞100   56
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  529   57.7   75.9   3.98   9.51
  530   ＞100   ＞100   13.8   5.18
  531   ＞100   ＞100   18.6   7.93
  531   重复试验   76.5   24.2   18.9   3.23
  532   0.245   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  533   0.696   0.307   ＜0.137   0.376
  534   3.29   ＜0.137   ＜0.137   ＜0.137
  534   重复试验   1.59   0.492   ＜0.0457   0.0149
  535   23.1   0.727   0.153   1.17
  536   ＞100   0.626   22.1   0.656
  536   重复试验   118   0.924   71.7   0.426
  601a   31.6   7.96   14.7   0.137
  601a   重复试验   23.7   4.56   3.12   0.137
  601b   17.9   0.335   5.8   0.176
  601b   重复试验   2.92   0.171   1.07   0.113
  601c   0.137   0.137   0.137   0.137
  601d   0.137   0.137   0.137   0.137
  602a   100   100   49.1   91
  602b   100   100   100   57.3
  602c   100   62.2   100   15
  602d   100   96   12.4   37.3
  602e   100   21.3   51.6   12.3
  603a   14.4   0.823   4.02   0.137
  603b   71.7   0.354   13.3   0.0937
  603b   重复试验   45.9   0.137   15.1   0.206
  604a   100   0.149   5.35   0.358
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  604a   重复试验   283   0.203   25   0.136
  604b   100   100   7.65   64.3
  604c   100   83.1   4.89   1.39
  604d   100   15.4   25.7   1.54
  604e   10.8   0.137   1.86   0.0027
  604e   重复试验   6.21   0.0033   1.39   0.137
  604f   41.4   12.7   15.4   0.832
  604g   100   0.223   349   0.0601
  604g   重复试验   460   0.15
  604h   100   2.85
  604i   6.41   0.532   2.68   0.279
  604j   100   9.83   84.3   0.276
  604k   100   100   100   100
  6041   100   6.53   100   0.137
  604m   100   100   100   93.7
  604n   8.21   16.6   6.98   4.06
  604o   100   100   100   3.02
  604p   16.1   9.36   14.1   0.549
  604q   5.31   0.137   0.749   0.137
  604q   重复试验   6.18   0.0186   1.05   0.0151
  605a   100   1.12   9.24   0.931
  605b   100   30.5   100   16
  605c   100   100   100   26.3
  605d   84.4   100   49.5   40.4
  605e   100   100   100   3.89
  605f   100   7.03   100   3.43
  605g   100   100   100   100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  605h   100   100   100   69.8
  605i   100   100   100   100
  605j   100   100   72.1   97.4
  605k   100   9.31   41.9   14.7
  605l   100   100   100   100
  605m   100   100   100   100
  605n   100   0.72   75.2   0.137
  605o   100   3.54   9.62   3.33
  606a   100   100   80.4   0.284
  606b   100   100   100   29.7
  606b   重复试验   100   100   100   43.1
  606c   100   0.137   49.6   0.137
  606c   重复试验   121   0.0832   62.1   0.0702
  607a   1.26   6.67   0.908   3.5
  607b   0.516   0.526   0.287   0.448
  607c   15.4   0.137   2.86   0.137
  607c   重复试验   15.2   0.0104   4.68   0.0076
  607d   100   100   22.6   0.148
  608a   100   100   100   0.333
  608b   100   0.401   9.92   0.278
  608b   重复试验   99.7   0.27   24.1   0.349
  608c   100   100   100   0.197
  608d   100   1.12   100   0.387
  608e   100   100   100   2.67
  608f   54.3   0.356   14   0.137
  608f   重复试验   61.9   0.153   17.9   0.0848
  608g   100   1.01   100   0.875
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  608h   100   1.35   100   100
  608i   100   7.04   13.3   100
  609a   55   0.137   100   100
  609a   重复试验   58.8   0.726   28.7   0.0207
  609b   13.4   8.36   1.99   0.137
  609c   37.2   6.67   17.6   0.137
  609d   57.2   28.3   18.5   0.137
  609e   100   10.7   1.95   0.137
  609f   5.42   0.137   0.393   0.137
  609f   重复试验   3.75   0.008   0.494   0.0055
  609g   20.4   0.137   4.6   0.137
  609g   重复试验   14.9   0.0683   2.56   0.0635
  609g   重复试验   6.86   0.137   0.371   0.137
  609h   99.9   1.73   60.6   0.451
  609h   重复试验   66   0.743   28.5   0.525
  609i   14.9   0.137   1.67   100
  609i   重复试验   25.9   0.0196   18.8   0.0341
  609j   92.3   1.33   43.8   0.137
  609k   1.33   1.07   0.195   100
  609l   100   1.35   40.6   0.137
  609m   100   83.2   20.2   2.88
  609n   100   100   61   32.9
  609o   40.8   79   3.39   0325
  609p   100   100   100   100
  609r   0.313   2.74   0.2   0.357
  609s   7.38   4.5   0.757   0.61
  609t   83.1   24.7   24.1   2.8
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型1C50(uM)
  609t   重复试验   63.8   4.03   25.4   0.317
  609u   3.24   0.575   0.452   0.241
  609v   4.03   0.137   0.609   0.137
  609v   重复试验   5.84   0.0185   0.64   0.0134
  609w   5.2   0.0122   0.435   0.0099
  609w   重复试验   5   0.137   0.692   0.137
  609x   20.4   5.64   7.35   0.307
  610   0.137   0.137   0.137   0.137
  611a   15.8   0.147   5.23   0.137
  611a   重复试验   11.6   0.02   3.19   0.011
  611b   100   100   63.6   0.475
  611c   73.5   0.438   0.391   0.394
  611c   重复试验   52.4   0.419   7.79   0.273
  611d   43.7   4.46   6.66   4.17
  611e   5.42   3.3   0.397   0.157
  611f   3.5   0.137   0.137   0.137
  611f   重复试验   6.11   0.0324   0.686   0.0051
  611g   45.6   0.137   29.9   0.137
  611g   重复试验   194   1.37   58.4   0.0051
  611h   76.9   41.5   29.4   24.7
  611i   39.1   4.14   13.8   3.52
  611j   13.1   2.19   2.74   2.09
  611k   17.5   2.74   2.53   2.71
  611l   100   100   89.8   100
  611m   100   100   80.9   7.21
  611n   100   100   100   100
  611o   100   100   100   100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  611p   100   100   78.8   100
  611q   100   1.36   100   0.694
  611r   9.2   3.17   3.82   2.46
  612a   100   100   100   9.86
  612b   100   100   100   92.4
  612c   31.3   100   18.4   58
  613a   20.3   0.0507   2.22   0.0334
  613a   重复试验   16.2   0.137   0.137   0.137
  613b   100   0.489   2.23   0.546
  613c   79.3   0.655   1.23   0.851
  614a   100   0.137   74.4   0.293
  614b   100   100   100   5.67
  615   100   5.5   100   0.54
  616   100   6.84   24.4   5.89
  617   100   9.13   3.03   6.81
  618   72.4   100   41.1   80.2
  619a   100   1.57   100   4.74
  619a   重复试验   472   3.09   310   0.0051
  619b   100   100   100   28.3
  620   100   100   100   23.9
  621a   100   100   45.9   100
  621b   100   0.285   11.9   0.45
  621b   重复试验   500   0.367   59.5   0.245
  621c   0.351   0.149   0.137   0.161
  621d   62.7   100   14.6   100
  621d   重复试验   100   100   21.1   100
  621e   2.38   0.137   0.137   0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  621e   重复试验   2.99   0.0142   0.0457   0.0122
  621e   重复试验   0.492   0.137   0.137   0.137
  621f   100   16.2   8.99   6.55
  621g   100   1.7   22.2   1.34
  621g   重复试验   100   2.71   32.8   0.848
  621g   重复试验   56.4   0.137   15.7   0.137
  621h   79.3   0.137   20.9   0.137
  621h   重复试验   64.1   0.0419   18   0.038
  621h   重复试验   100   9.08   26.4   8.75
  621j   18.7   71.7   2.54   2.84
  621k   1.58   10.3   0.811   4.57
  621l   8.05   49.5   3.5   2.7
  621m   100   6.03   100   100
  621n   100   4   41.9   5.27
  621o   100   10.5   5.75   12.8
  621p   100   100   100   100
  621q   100   100   100   72.8
  621r   58.2   90.6   24.7   46.5
  621s   100   100   100   100
  621t   100   15.9   100   13.9
  621u   100   14.3   100   6.97
  621v   46.1   0.137   34.2   0.167
  621w   100   1.06   4.17   0.952
  621x   5.09   0.693   0.324   0.68
  621y   100   0.743   12.9   0.723
  622   3.5   0.871   0.478   0.775
  623m   56.2   0.137   23.8   0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  623n   100   0.21   80.1   0.137
  700   100   2.05   100   0.627
  700   重复试验   500   3.8   187   0.799
  701   16.2   0.137   1.75   0.137
  701   重复试验   12.3   0.137   1.22   0.137
  702   85.9   0.615   1.72   0.167
  702   重复试验   123   1.27   0.686   0.496
  703   61.7   0.405   4.52   0.15
  703   重复试验   93.3   2.09   0.686   0.495
  704   52.5   0.137   12.3   0.137
  704   重复试验   84.5   0.137   34.6   0.137
  705   100   23   100   9.36
  706   24.8   0.137   10.4   0.137
  706   重复试验   45.6   0.0873   14.9   0.0518
  707   12.3   0.137   4.96   0.137
  707   重复试验   12.7   0.1   4.83   0.0771
  708   81.3   0.137   31   0.137
  708   重复试验   500   0.45   401   0.135
  709   100   1.46   100   0.806
  713   23.2   48.7   9.25   26.8
  714   16.6   0.233   6.68   0.137
  714   重复试验   27.8   0.124   21.7   0.0711
  715   100   100   100   36.4
  716   31.9   31.4   11.8   0.137
  717   100   100   44.5   0.137
  718   100   100   33.8   100
  719   100   38   85.2   0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  720   100   100   39.1   72.3
  721   22.8   9.04   5.38   0.137
  722   100   100   45.5   0.137
  723   32.9   7.21   14.3   0.447
  724   100   100   100   47.9
  725   7.67   0.357   3.51   0.137
  725   重复试验   8.87   0.0152   3.34   0.0152
  725   重复试验   7.97   0.137   0.99   0.137
  725   重复试验   11.1   0.0152   0.639   0.0152
  725   重复试验   8.77   0.003   1.44   0.0023
  726   52   100   7.45   3.74
  727   48   90.7   18.8   31
  728   18.4   29.6   8.09   1.81
  729   100   100   100   100
  730   12.9   2.2   2.64   0.137
  732   8.51   8.69   1.67   0.412
  733   38.5   31   14.8   10.7
  734   4.22   0.43   0.137   0.137
  735   26.8   89.1   9.25   41.2
  736   64.7   59.8   30.3   52.8
  737   100   100   21.3   5.22
  739   100   100   100   29.4
  740   5.21   7.87   0.427   0.137
  741   9.11   9.92   1.79   0.137
  742   100   84.7   90.7   19.2
  743   2.62   0.164   0.137   0.137
  744   40.5   23.6   20   22.2
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  745   8.72   2.3   1.18   0.137
  746   21.7   100   11.3   62.4
  747   27.2   100   18.2   60.3
  748   6.59   0.849   2.25   0.192
  749   3.52   0.141   1.12   0.137
  751   9.01   13.6   1.56   4.82
  752   4.04   3.09   0.291   0.345
  753   100   100   100   100
  754   8.06   0.137   2.66   0.137
  754   重复试验   7.39   0.0051   3.59   0.0051
  755   1.64   0.137   0.137   0.137
  755   重复试验   1.45   0.0071   0.0586   0.0051
  756   2.32   0.137   0.34   0.137
  756   重复试验   2.09   0.0051   0.5   0.0051
  757   7.43   0.137   0.137   0.137
  757   重复试验   6.87   0.109   0.137   0.124
  758   100   100   13.5   0.137
  759   4.74   0.137   0.137   0.137
  759   重复试验   2.98   0.0084   0.137   0.0074
  760   30.3   0.15   6.8   0.137
  760   重复试验   33.2   0.0972   5.72   3.7
  761   2.54   2.51   0.137   0.137
  762   59.3   100   18.6   2.82
  763   3.93   0.22   0.585   0.137
  764   61.4   100   27.8   27.1
  765   24.7   12.4   7.17   4.12
  766   100   100   72   100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  767   100   100   64.3   56.1
  768   55.8   40.1   16.7   13.3
  769   64.7   79.9   28.8   41.2
  770   11   31   4.52   16.6
  771   15.5   33.6   8.28   12.8
  772   16.2   10.8   6.82   0.859
  773   44.4   50.4   18.8   8.52
  774   100   100   100   0.878
  775   63.9   3.24   49.3   3.91
  775   重复试验   54   1.03   20.5   1.13
  776   57.9   0.316   23.2   0.236
  776   重复试验   380   0.405   207   0.203
  777   23.2   0.331   11   0.456
  777   重复试验   170   1.01   114   0.424
  778   58   1.17   39.1   0.575
  779   14.2   0.769   2.22   0.794
  779   重复试验   21.2   0.898   2.27   0.667
  780   62   0.162   25   0.3
  780   重复试验   335   1.48   99.5   1.02
  780   重复试验   265   1.89   56.2   1.04
  781   28.1   0.473   12.5   1.94
  782   26.1   0.137   14   0.137
  782   重复试验   166   0.497   59   0.345
  782   重复试验   112   0.524   22.3   0.212
  783   26.4   0.265   14.6   0.405
  783   重复试验   277   2.57   108   1.52
  783   重复试验   158   4.24   77.2   2.6
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  784   48.5   0.814   30.2   2.79
  785   6.76   0.317   3.41   0.287
  786   41.6   0.419   3.63   0.427
  786   重复试验   207   1.48   50.8   1.03
  786   重复试验   121   1.77   14.5   1.2
  787   344   1.08   62.9   0.753
  787   重复试验   100   0.315   22   0.278
  788   126   0.849   15.9   0.9
  788   重复试验   41.6   0.261   5.17   0.26
  789   10.4   0.163   0.799   0.17
  790   14.3   0.851   1.51   3.05
  790   重复试验   41.6   2.57   0.569   0.861
  791   45   4.94   7.75   4.97
  792   192   2.28   36.8   2.88
  792   重复试验   82.8   0.672   13.5   0.972
  793   63   1.05   3.89   1.32
  794   41.7   19.8   8.48   7.87
  795   11   1.79   1.51   1.99
  796   100   3.96   49.8   4.1
  797   500   1.24   203   1.06
  797   重复试验   100   0.719   81.1   0.484
  798   100   11.2   99   4.91
  799   8.06   0.597   0.928   0.587
  800   100   2.49   100   1.34
  801   100   3.8   51.3   2.65
  802   100   17.8   100   7.68
  803   100   11.4   100   7.64
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  804   100   3.54   34.8   2.72
  805   100   7.24   100   5.6
  806   100   100   100   95.2
  807   100   100   100   42.7
  808   100   1.06   65.4   0.742
  808   重复试验   72.7   0.206   28.6   0.156
  809   100   0.786   66   0.731
  809   重复试验   132   0.214   36.2   0.174
  810   100   1.06   8.48   1.04
  811   169   0.741   79.8   0.377
  811   重复试验   100   0.631   36.5   0.202
  812   10.5   0.644   0.206   0.635
  813   40.7   0.473   2.39   0.426
  813   重复试验   18.4   0.196   0.604   0.21
  814   67.9   1.66   34.5   0.137
  815   292   0.817   146   0.254
  815   重复试验   100   0.693   69.7   0.154
  816   0.137   0.137   0.137   0.137
  817   56.2   100
  818   100   25
  819   100   100
  820   100   100
  821   100   100
  822   43.2   100
  823   100   100
  824   100   100
  825   100   100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  826   1.48   13.4
  827   100   100
  828   1.13   27
  829   100   100
  830   100   100
  831   18.9   100
  832   100   18.1
  833   100   100
  834   21.7   100
  835   9.35   100
  836   100   49.2
  837   14   100
  838   8.09   100
  839   7.6   100
  840   46.5   87.7
  841   100   69.7
  842   100   8.59
  843   100   37.8
  844   100   100
  845   100   18.9
  846   100   25.9
  847   100   29.4
  848   100   100
  849   100   100
  850   24.7   0.824
  851   62.1   5.07
  852   100   9.99
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  853   100   100
  854   100   5.32
  855   84.5   0.595   224   0.879
  855   重复试验   264   0.451
  856   100   18.1
  857   81.8   9.58
  858   64.3   100
  859   100   100
  860   15.9   6.1
  861   13.4   13.6
  862   77.6   7.54
  863   100   100
  864   100   0.951   100   0.595
  864   重复试验   500   0.873   46.6   0.634
  865   100   100   100   100
  867   100   46.3   100   0.427
  868   100   100   80.3   3.82
  869   27.5   1.9   0.375   1.98
  870   100   20.2   100   9.49
  871   56.8   81.1   45.3   7.81
  872   100   100   68.4   4.64
  873   100   100   66.7   28.8
  874   10.1   0.529   0.628   0.175
  875   100   64.6   100   1.01
  876   100   100   100   1.48
  877   100   100   100   0.213
  878   100   100   100   0.273
实施例编号No. 重复试验Test hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  879   4.53   0.137   0.475   0.137
  879   重复试验   4.27   0.022   0.419   0.019
  880   500   0.588   100   0.48
  880   重复试验   100   0.633   500   0.344
  881   100   100   100   57.2
  882   22   0.137   4.17   0.137
  883   0.137   0.137   0.137   0.137
  884   100   2.93   75.9   0.137
  885   61   42.6   29.7   9.88
  886   22.2   5.21   7.18   0.137
  887   8.72   0.137   1.55   0.137
  888   4.59   0.137   0.137   0.137
  889   100   100   100   100
  890   0.137   0.137   0.137   0.137
  891   0.137   0.137   0.137   0.137
  893   0.189   0.137   0.137   0.137
  894   8.73   13.9   3.34   0.137
  895   0.668   0.137   0.137   0.137
  896   0.137   0.137   0.137   0.137
  897   0.387   0.137   0.137   0.137
  898   0.137   0.137   0.137   0.137
  899   1.33   0.0037   0.67   0.0028
  899   重复试验   1.38   0.137   0.147   0.137
  900   0.137   0.137   0.137   0.137
  901   0.274   0.137   0.137   0.137
  902   3.9   1.29   53.5   100
  903   30.4   100   39.9   100
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  904   27.7   100   54.9   100
  905   8.12   13.5   59.5   100
  906   0.222   0.137   0.341   100
  907   0.137   0.137   0.137   100
  908   28.6   30.1   38.4   51.3
  909   25.5   2.59   75.2   31.3
  910   32.6   7.85   40.1   42.5
  911   44.7   4.36   7.29   96.7
  912   0.137   0.137   0.137   100
  913   0.215   0.137   0.137   100
  914   11.7   99.2   11.9   100
  915   0.137   0.137   0.137   0.761
  916   31.2   62.1
  917   28.2   100
  918   8.78   3.51
  919   8.86   4.15
  920   78.8   100   23.2   1.49
  921   52.6   100   20.1   100
  921   重复试验   48.7   100   10.9   100
  922   4.96   1.45   0.195   1.25
  923   100   100   100   1.71
  924   100   4.45   100   3
  925   40.3   100   18.4   99.9
  925   重复试验   100   100   53.6   100
  926   43.5   78.1   32.2   23.8
  926   重复试验   100   100   100   22.5
  927   87.3   53.6   56   17.4
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  927   重复试验   100   100   100   30.9
  928   100   100   100   100
  928   重复试验   100   100   100   100
  929   100   100   100   100
  930   21.5   0.137   0.137   0.137
  930   重复试验   7.62   0.0359   0.686   0.0265
  931   12.3   1.55   5.52   0.137
  931   重复试验   13.2   0.41   6.71   0.137
  931   重复试验   9.26   0.223   4.31   0.137
  931   重复试验   11.9   0.0152   2.79   0.0152
  931   重复试验   10.8   0.0124   2.14   0.0051
  931   重复试验   6.72   0.137   2.77   0.137
  931   重复试验   3.7   0.0062   1.91   0.0051
  939   64.2   100   49   100
  939   重复试验   73.5   100   44.3   83.4
  939   重复试验   47.3   100   31.3   35.1
  940   1.59   0.0082   0.0457   0.0086
  940   重复试验   0.474   0.137   0.137   0.137
  941   9.91   3.28   2.15   0.4
  942   0.735   0.0136   0.0152   0.0128
  942   重复试验   1.04   0.137   0.137   0.137
  943   11.6   3.08   1.95   0.31
  944   30.6   2.27   7.39   0.926
  945   13.4   0.2   1.65   0.162
  945   重复试验   9.75   0.207   0.955   0.192
  946   0.123   0.0065   0.0051   0.0082
  946   0.137   0.137   0.137   0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM)   hCox-1改良型IC50(uM)   hCox-2改良型IC50(uM)
  947   6.08   8.02   0.137   1.17
  948   38.1   0.137   18.2   0.137
  948   重复试验   37.3   0.0785   21.5   0.0638
  949   36.9   0.401   7.23   0.137
  949   重复试验   32.8   0.177   9.03   0.106
  950   3.77   0.137   2.28   0.137
  950   重复试验   8.65   0.0567   7.03   0.027
  951   51.1   1.56   22.8   0.147
  952   5.05   0.137   0.137   0.137
  952   重复试验   4.07   0.186   0.137   0.0051
  953   100   100   0.76.6   0.137
  954   8.9   0.137   3.33   0.137
  954   重复试验   8.67   0.15   3.83   0.0051
  955   52.4   17.3   19.7   0.137
  956   36.9   46.4   14.8   3.55
  957   31.5   1.74   12.7   0.253
  957   重复试验   11.1   2.26   11.1   0.211
  958a   0.21   0.0358   0.0152   0.0293
  958a   重复试验   0.775   0.137   0.137   0.137
  958b   41.7   100   0.587   21.6
  959   9.44   0.137   1.47   0.137
  959   重复试验   7.38   0.0469   1.89   0.0069
  960   92.4   100   22.5   2.01
  961   1.67   0.137   0.137   0.137
  961   重复试验   0.907   0.0117   0.137   0.0091
  962   16   53.4   0.204   0.706
  963   0.137   0.137   0.137   0.137
实施例编号 重复试验 hCox-1IC50(uM) hCox-2IC50(uM) hCox-1改良型IC50(uM) hCox-2改良型IC50(uM)
  964   29.3   62.8   0.137   0.218
  965   0.773   0.137   0.137   0.137
  966   9.4   0.266   0.137   0.137
  967   0.479   0.137   0.137   0.137
  968   22.1   10.3   0.137   0.26
  969   38.9   0.256   0.61   0.229
  969   重复试验   40.3   0.216   1.67   0.152
  970   100   61.6   59.3   0.336
  971   220   0.476   170   0.17
  971   重复试验   100   0.364   64.3   0.137
  972   100   72.1   100   16.5
  973   100   100   100   18
  974   90   0.466   67   0.204
  974   重复试验   78.1   0.321   13.5   0.235
  975   100   33.1   100   13.9
  976   68.3   0.412   56.2   0.242
  976   重复试验   72.9   0.513   24.4   0.374
  977   0.137   0.137   0.137   0.137
  977   重复试验   0.0301   0.0396   0.0098   0.0417
  977   重复试验   0.686   0.0392   0.686   0.0339
  978   71.6   100   34.8   100
  979   1.19   0.137   0.137   0.137
  979   重复试验   0.669   0.0315   0.0457   0.0334
  980   77.4   100   39.4   0.137
  981   7.55   0.137   0.168   100
  981   重复试验   6.22   0.0808   0.137   0.0982
  982   100   100   57.3   0.137

Claims (14)

1.一种具有结构式1的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自下列组中：氢、烷基及一种药学上可接受的阳离子；
Z选自下列组中：氧、硫与NH；
其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基杂芳基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、炔基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷基氨基、芳基炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二烷基氨基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：烷基、烷氧基、烷基氨基、氰基、卤代基、卤代烷基、羟基及硝基。
2.一种具有结构式1的化合物，其中Z为氧。
3.如权利要求2的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基羰基、(C1-C10)-烷基杂芳基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、氨基羰基-(C1-C10)-烷基、芳基、芳基-(C2-C10)-烯基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C1-C10)-烷基氨基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基、卤代-(C1-C10)-烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C10)-烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基-(C1-C10)-烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基氨基、氰基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷基、羟基及硝基。
4.如权利要求3的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基羰基、(C1-C10)-烷基杂芳基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、芳氧基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基、杂芳基及杂芳基-(C1-C10)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基氨基、氰基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷基、羟基及硝基。
5.如权利要求4的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C2-C10)-烯基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C10)-烷基磺酰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C2-C10)-炔基、芳基羰基、二-(C1-C10)-烷基氨基、卤代基、卤代-(C1-C10)-烷氧基及杂芳基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基及卤代基。
6.如权利要求5的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷硫基、(C2-C10)-炔基、芳基、芳基-(C1-C10)-烷基、芳基-(C1-C10)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C10)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C10)-烷基与卤代基。
7.如权利要求6的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷基磺酰基-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷硫基、(C2-C8)-炔基、芳基、芳基-(C1-C8)-烷基、芳基-(C2-C8)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C8)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C8)-烷基与卤代基。
8.如权利要求7的化合物，其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-烷基、甲基烷基磺酰基-(C1-C8)烷基、(C1-C5)烷硫基、(C2-C5)-炔基、芳基、芳基-(C1-C5)-烷基、芳基-(C2-C5)-炔基、芳基羰基、卤代基及卤代-(C1-C5)-烷氧基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：(C1-C5)-烷基与卤代基。
9.如权利要求7的化合物，选自下组：
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；和
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
或者它们的异构体及其药学上可接受的盐。
10.如权利要求7的化合物，选自下组：
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲-丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；和
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
或者它们的异构体及其药学上可接受的盐。
11、如权利要求1的化合物，选自下组：
7-苯甲酰基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(吡啶-3-基羰基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄氧基)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7，8-三甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-叔戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(1，1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-5，8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(二丙氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-叔丁基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲基噻吩-2-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1H-吲哚-6-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(1H-吲哚-5-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙酰基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-烯丙基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-甲基丁-1-炔基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2-乙氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，5-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-叔丁基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(2，4-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-丁基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(4-乙酰基苯基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3，4-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-2-(三氟甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-异丁基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-[4-(二甲氨基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-呋喃基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-呋喃基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3-异丙基苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-喹啉-8-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(2-氯苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙炔基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙酰基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5，7，8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-碘-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-异丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-戊基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色烯-3-羧酸；
8-(2-苯基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苄氧基)-5-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-5，7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6，7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-丁氧基-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，6，7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-溴-6，7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1S)-1-苯基乙胺(1∶1)；
(2R)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)；
5-氯-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-叔丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁氧基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(仲丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(S)-8-乙基-2-(三氟甲基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-8-苯乙基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(丙硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-(7-异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲丁硫基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[乙基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[丁基(乙基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[苄基(甲基)氨基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(苄基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(二乙氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
4，6-二氯-7-异丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸化合物与(1R)-1-苯基乙胺(1∶1)；
6，8-二溴-2-(三氟-甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(_氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-5-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-碘-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(3，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-5-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，3-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(3-异丙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-氟-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-碘-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-氟-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-异丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，6-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(_氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(4-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-乙氧基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-溴-2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-溴-5-氟苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲基-7-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2，4-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(3，5-二氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氨-7-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
5，7-二氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，5-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-7-(2，5-三甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
2-(三氟甲基)-7-(2，3，5-三甲基苯氧基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2-丙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
7-(4-乙基苯氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6，8-二氯-7-异丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
6-氯-7-[(二异丙氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
6-氯-7-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸三氟乙酸盐；
(2R)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(4-氰基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(羟甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3，8-二羧酸；
8-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-异丙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(丁基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(异戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(仲丁基氨基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-3-氯-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-7-(2-溴苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-7-(丙基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-7-溴-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-己基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-苄基-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(新戊基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-乙氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-[异丁基(甲基)氨基]-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-(异丁基氨基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
7-叔丁基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(羟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苄基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-苯基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(2-羟基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-异丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-羟基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-甲氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
8-乙氧基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(2，4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(异丁基氨基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
8-乙酰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-[异丁基(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-异丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2S)-6-氯-8-甲基-7-(3-甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-(异丁硫基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5，8-二氯-6，7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-异丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7-异丁基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
(2R)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2S)-6-氯-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
5-氯-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(羟甲基)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(羟甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(3-氟-4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-乙基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-乙基-8-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
(2R)-6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-7-(2-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
6-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5-(乙氧基甲基)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；
6-氯-5，7-双(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸；和
(2R)-6，8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸钠；
或者它们的异构体及其药学上可接受的盐。
12、如权利要求1的化合物，在式I的2-碳具有S-绝对构型。
13、如权利要求1的化合物，其中该药学上可接受的阳离子选自由铵阳离子、烷基铵阳离子、二烷基铵阳离子、三烷基铵阳离子、四烷基铵阳离子、碱金属阳离子和碱土金属阳离子组成的组。
14.一种药物组合物，包含具有结构式1的化合物：
Figure A2004800089390035C1
或其药学上可接受的盐类，
其中：
X选自下列组中：氢、烷基及一种药学上可接受的阳离子；
Z选自下列组中：氧、硫与NH；
其中R1、R2、R3与R4各独立地选自下列组中：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基杂芳基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、炔基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷基氨基、芳基炔基、芳基羰基、芳氧基、氰基、二烷基氨基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰基、羟基及羟基烷基；其中位于任何位置的各芳基，独立地被1至5个选自下列组中的取代基取代：烷基、烷氧基、烷基氨基、氰基、卤代基、卤代烷基、羟基及硝基；
及一种药学上可接受的赋形剂。
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