NL1028309C2 - Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. - Google Patents

Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028309C2
NL1028309C2 NL1028309A NL1028309A NL1028309C2 NL 1028309 C2 NL1028309 C2 NL 1028309C2 NL 1028309 A NL1028309 A NL 1028309A NL 1028309 A NL1028309 A NL 1028309A NL 1028309 C2 NL1028309 C2 NL 1028309C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
chloro
chromen
chromene
Prior art date
Application number
NL1028309A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028309A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
John T Talley
Bruce Cameron Hamper
Li Xing
Lijuan Jane Wang
Jeffery Steven Carter
Karl William Aston
E Ann Hallinan
Francis Koszyk
Subo Liao
David Christopher Limburg
Cindy Ludwig
John Michael Mccall
John Robert Springer
Yi Yu
Angela M Deprow
Theresa R Fletcher
Renee M Huff
James Richard Kiefer Jr
Steven W Kramer
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1028309A1 publication Critical patent/NL1028309A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028309C2 publication Critical patent/NL1028309C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

• '' 1
Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen 5 ...
Gebied van de uitvinding
Deze uitvinding is op het gebied van farmaceutische anti-onts.tekingsmiddelen en betreft specifiek verbindin-10 gen/ preparaten en werkwijzen voor het.behandelen van cy-clooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontste-kings- en ontsteking-gerelateerde aandoeningen..
Achtergrond van de uitvinding .15
Prostaglandinen spelen een belangrijke rol in het ontstekingsproces en de remming van prostaglandineproduc-tie, in het bijzonder productie van PGG2, PGH2 en PGE2 is een gemeenschappelijk doel geweest van anti-ontstekings-20 geneesmiddelontdekking. Gebruikelijke niet-steroïdale an-ti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) die actief zijn bij het verminderen van de prostaglandine-geïnduceerde pijn en zwelling verbonden met het ontstekingsproces zijn echter . ook actief bij het beïnvloeden van andere prostaglandine- 25 geregelde processen niet verbonden met het ontstekingsproces. Derhalve, kan toepassing van hoge doses van zeer ge- . bruikelijke NSAIDs ernstige bijwerkingen produceren, waar-r onder levensbedreigende zweren, die hun therapeutisch potentieel beperken. Een alternatief voor NSAIDs is de toe-30 passing van corticosteroïden, welke zelfs drastischer bijwerkingen hebben, in het bijzonder als langdurige therapie erbij betrokken is.
Er is gevonden dat eerdere NSAIDs de productie van prostaglandinen voorkomen door remmen van enzymen in het 35 menselijke arachidonzuur/prostaglandinepad, waaronder het . enzym cycloöxygenase (COX). De recente ontdekking van een induceerbaar enzym verbonden met ontsteking (genaamd "cy- 1028300 2 ' · , ' clopxygenase-2 (COX-2)" of "prostagïandine G/H synthase II") verschaft een te verwezenlijken doel van remming dat. ••'meer effectief ontsteking vermindert en minder en minder drastische bijwerking produceert.
5 Beschrijving van de sommige benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandóeningen wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift nr. t'. 6.034.256. Amerikaans octrooischrift nr. 6.077.850 ver schaft verdere beschrijving van benzopyranverbindingen , '. 10 toepasbaar bij het behandelen van ontstekingsaandóeningen. Sommige verdere benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandóeningen worden beschreven· in Amerikaans octrooischrift nr. 6.271.253.
15 BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De hierin beschreven nieuwe benzopyranderivaten zijn veilige en effectieve anti-ontstekingsmiddeien. De.hierin beschreven gesubstitueerde benzopyranderivaten remmen bij 20 voorkeur selectief cyclooxygenase-2 ten opzichte van cy-clooxygenasë-1. .
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn niet beschreven als anti-ontstekingscyclooxygenaseremmers.
De volgende beschrijving wordt verschaft om de vakman 25. te helpen bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding. Desalniettemin dient deze gedetailleerde beschrijving niet te worden, geconstrueerd om de'onderhavige uitvinding onnodig te beperken omdat, modificaties en variaties in de hierin besproken uitvoeringsvormen door de vakman kan wór- .
30 den gemaakt zonder af te wijken van de geest of omvang van de onderhavige inventieve ontdekking.
De inhoud van elk van de hierin aangehaalde referenties, waaronder de inhoud van de referenties aangehaald . binnen deze primaire referenties, wordt door verwijzing in 35. zijn geheel hierin opgenomen.
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 1 028 31)9 '· ·' : . 3 .
: Ri . ? i . *'
.7;· . .3L
1 Ri^^y ' ^ xf3 .· R4 10 of een farmaceutisch-aanvaardbaar zout daarvan, waarbij : X wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de 1,5 groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, 20 aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylaminoy arylalkyriyl, arylcarbonyl, aryloxy, . cyano, dialkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-, ' roarylalkoxy., heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; . waarbij elk van. aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk.' 25. is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten .gekozen . uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule : 30 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven beschreven; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipi-ent.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een werk-35 wijze vöor dè behandeling of preventie van een COX-2 geme-dieerde aandoening bij een patiënt die een dergelijke behandeling of preventie nodig heeft, waarbij de werkwijze 1028309 omvat het toedienen aan de patiënt yan een.hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar. zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierbovèn. beschreven; en waarbij .5 de hoeveelheid van de verbinding effectief is voor de behandeling of preventie van de COX-2 gemedieerde aandoening.
. GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
i° .·'’,·
Verbindingen volgens. de onderhavige uitvinding zijn nuttig · voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van ontsteking bij een patiënt; en voor behandeling van andere cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals, een 15 analgeticum bij de behandeling van pijn en hoofdpijnen,, waaronder migrainehoofdpijnen, of. als een antipyreticum voor de behandeling van koorts. Bijvoorbeeld zijn verbindingen volgens, de uitvinding nuttig, om artritis te behandelen, waaronder maar niet beperkt tot reumatoïde artri-20 tis, · spondyloartrópathieën, jichtige artritis, osteoartri— tis, systemische lupus, èrythematosus en jeugdartritis. Dergelijke verbindingen volgens de uitvinding zullen nut- . tig zijn bij de behandeling van astma, bronchitis, men-struatiekrampen, weeën voor een bevalling, tendonit'is, 25 bursitis, allergische neuritus, cytomegalovirusinfëctivi-te.it, apöptose waaronder HlV-gelnduceerde apoptose, spit, . leverziekte waaronder hepatitis,' huid-gerelateerde aandoe-' ningen zoals psoriasis, eczeem, acne, UV-schade, verbran- dingen en dermatitis. Verbindingen volgens de uitvinding .· 30 zullen ook nuttig zijn om maag- en darmaandoeningen te behandelen zoals ontstekingsdarmziekte, ziekte van . Crohn, gastritis^ irriterend darmsyndroom en zwerende colitis. Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij het behandelen van ontsteking bij zulke ziekten· als mi-35 grainehoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroïditis, .aplastische .anemie, ziekte van Hodgkin, sclerodoma, reuma-·.
. tische koorts,- type- I diabetes, zenuwspierverbindingsziek- 1028309 5 ' · ' . te waaronder myasthenia gravis, wittè-materieziekte waaronder. multiple sclerose, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behcet, polymyositis, gingivitis, nefritis, overgevoeligheid, zwellen, optreden na letsel· waaronder 5 hersenoedeem, myocardiale ischemie, en dergelijke. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van oogziekten, zoals retiniti.s, conjunctivitis, retinopathie-en (waaronder diabetische retinöpathie), uveïtis, oogfoto- · . fobie, aandoeningen betreffende verhoogde inwendige oog-10. druk (waaronder glaucoom), sarcoïdose, gevlekte degeneratie (waaronder, nat-type gevlekte degeneratie en droog-type degeneratie), oogneovascularisatie, retinale neovasculari-satie (waaronder . neovascularisatie volgend op letsel of . infectie), höprnvliestransplantaatafstoting,· retrolentale .15 . fibroplasieën, post-oogchirurgie-ontsteking (waaronder cataract chirurgie, retinale loslatingchirurgie, lensimplan-tatiechirurgie, hoornvliestransplantatiechirurgie en bre-kingschirurgie), blefaritis, endoftalmitis, episcleritis, keratitis, keratoconjuctivitis, keratoconjuctivitis sicca, 20 zweer van Mooren, gevlekt oedeem/ intra-operatieve miose, . oogpijn en van acuut letsel aan het oogweefsel. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van longontsteking, zoals die verbonden met virale infecties en taaislijmziekte, en bij bötresorptie zoals gebonden met 25 osteoporose.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de behandeling van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën waaronder ziekte van Alzheimer, schizofrenie, neurodegeneratie én schade :aan .
30 het centrale zenuwstelsel resulterend uit beroerte, ischemie en trauma. De term "behandeling" omvat gedeeltelijke of totale remming van dé dementie, waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarctdementie, pré-sehiele dementie, alcoholische, dementie, en· seniele 35 dementie. .
. De verbindingen, volgens de uitvinding zijn nuttig als anti-ontstekingsmiddelen, . zoals voor de behandeling van 1 0 28 3 ü 9 ..
! ' - · 6 . .
artritis, met het additionele voordeel, aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen te hebben. Deze verbindingen zul-.
. lén ook nuttig zijn bij de behandeling,van allergische ri- .
. nitis, ademhalingsnoodsyndroom, endotoxineshocksyndroom, 5 en leverziekte. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van pijn, maar niet beperkt tot postoperatieve pijn, tandpijn, spierpijn en pijn resulterend uit i . . kanker.
'De bovenstaande werkwijze zal nuttig zijn voor, maar . 10· ’ niet beperkt tot, behandeling en preventie van ontsteking-gerelateerde cardiovasculaire .aandoeningen bij een patiënt. De werkwijze zal. nuttig· zijn voor behandeling en preventie van vasculaire ziekten, coronaire slagaderziekte,.. aneurysma, vasculaire afstoting, arteriosclerose, 15 atherósclerose waaronder harttransplantaatatherosclerose, myocardiaal infarct, embolie, beroerte, trombose, waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele angina, hartplaqueontsteking, bacterieel-geïnduceerde ontsteking . waaronder chlamydia-geïnduceerde ontstéking, viraal geïn-20 duceerde ontsteking, en ontsteking verbonden met chirurgische procedures zoals vasculair enten waaronder coronaire slagaderbypasschirurgie, revascularisatieprocedures waaronder angioplastie, stentplaatsing, ehdarterectomie, of andere invasieve procedures betreffende slagaderen., aderen 25 en capillairen.
De verbindingen zullen nuttig zijn voor, maar niet ·· beperkt tot, de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen bij een patiënt. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen worden toegediend aan een .
30 patiënt die angiogenèseremming nodig heeft. De werkwijze zal nuttig zijn voor behandeling van neoplasie, waaronder metastase; oogheelkundige aandoeningen zoals hoornvlie-stransplantaatafstoting, oogneovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder neovascularisatie volgend op 35 letsel of infectie, diabetische retinopathie, gevlekte degeneratie, retrolentale fibroplasie en neovasculair glaucoom; zwerende ziekten zoals maagzweer; pathologische maar.
1028309 ' niet-kwaadaardige··, aandoeningen 2oals hemangiomen, waaronder infantiele hernaginomen, angiofibroom van de nasofaryn'x en avasculaire necrose. van bot; en aandoeningen van het vrpuwelijk reproduc.tiesysteem zoals, endometriose.
5 Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn voor de preventie of behandeling van goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie waaronder kanker, zoals, colorec-tale kanker, hersenkanker, botkanker, epitheelcel-afgelei- | de neoplasie (epitheelcarcinoom) zoals basale celcarci-10 nooxn, adenocarcinoom, maag- en darmkanker zoals lipkanker, mondkanker, esofaguskanker, dunnedarmkanker en maagkanker., colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreas kaak ér, ei-.· • leiderkanker, cervixkanker, longkanker, borstkanker en huidkanker,' zoals geschubde-cel- en basale-celkankers, 15 prostaatkanker, niercelcarcinoom, en andere bekende kan-·, kers die epitheelcellen door het gehele lichaam aantasten.
Bij voorkeur wordt neoplasie gekozen, uit.'maag- en darmkanker, esofagus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pan-. cre.askanker, eileiderkanker, prostaatkanker, cervixkanker,' 20 longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschubdecel- . en basale-celkankers. De verbindingen kunnen ook worden toegepast om de fibrose te behandelen die optreedt met be-stralingstherapie. De. werkwijze kan worden toegepast om patiënten met ‘adenomateuze poliepen te behandelen, waaron-25 der die met familiaire adenomateuze polypose (FAP).. Boven-, dien kan de werkwijze worden toegepast om te voorkomen dat poliepen zich vórmen bij patiënten met risico van FAP..
Verder zullen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig zijn voor behandeling of preventie van bij-3Ö werkingen van oncologie-gerelateerde therapieën zoals be-stralingstherapie of chemotherapie. Bijvoorbeeld zullen dè onderhavige verbindingen nuttig zijn om diarree te verlichten veroorzaakt door chemotherapie het topoïsomerases (zoals irinotecan). .
. 35 Behalve nuttig te · zijn voor behandeling van mensen, ·' zijn deze verbindingen ook nuttig voor Veterinaire behandeling van gezelschapsdieren,, exotische dieren en boerde- 1028309 ; ' · 8 rijdieren, .waaronder zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren, met meer voorkeur omvatten paarden, honden en katten.
5 Definities
De term "preventie" omvat hetzij het voorkomen van * het begin van klinisch duidelijk.cardiovasculaire aandoe- .
ningen in het geheel of het voorkomen van het begin van 10 een voorklinisch duidelijk stadium van cardiovasculaire aandoening bij individuen. Dit omvat profylactische behan-·'deling van die.met risico op het ontwikkelen van een ziekte, zoals een cardiovasculaire aandoening, dementie of kanker, bijvoorbeeld.
15 De zin "therapeutisch effectief" is bedoeld om de hoeveelheid van elk middel të kwalificeren dat het doel . van verbetering, in ernst van aandoening.zal bereiken en de frequentie van voorkomen ten opzichte van behandeling van elk middel op zichzelf, onder het vermijden van nadelige 20 bijwerkingen in het algemeen verbonden mfet alternatieve therapieën.
De term "COX-2 selectief" zoals hierin gebruikt betekent het vermogen van. een verbinding om COX-2 meer te rem- -men dan‘dit COX-1 remt in een in vit'ro . assay. De onderha-25 vige uitvinding omvat verbindingen welke COX-2 selectiëf zijn. Bij voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingèii een in vitro COX-2 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 micromo-lair. De COX-2 selectieve verbindingen hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX-2 remming ten opzich- : 30 te van COX-1 remming van ten. minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer. voorkeur ten minste 20, met meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs met meer voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een COX-1 IC50 35 groter dan ongeveer 5 micromolair. Dergelijke vöorkeursse-lectiviteit. zal een vermogen aangeven om het optreden van
1 028 3 U
9 ·' . j ... gebruikelijke NSAID-geïnduceerde bijwerkingen te yerminde-. ren.
Dè term "COX-1 selectief" zoals hierin gebruikt betékent het vermogen van ëen verbinding om. COX-1 meer te rem-, 5 men dan het COX-2 remt in een in vitro assay. De onderhavige uitvinding omvat ook verbindingen'welke COX'-l sel.ec-tief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbin— . dingen een in vitro COX-1 IC5o kleiner dan ongeveer 0,5 mi-cromolair.. De COX-1 selectieve verbindingen hebben bij.-" 10 voorbeeld een selectiviteitsverhouding van COX-1 remming ten opzichte van COX-2 remming van ten minste 2, bij voor-, keur ten minste 5,- met meer voorkeur, ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met nog* meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs 15 met meer voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een COX-2 IC50. groter. dan ongeveer 5. micromolair. Een der-, gelijke voorkeursselectiviteit zal nut hebben bijvoorbeeld, bij weefsels waarin COX-1 ënzymproducten een schadelijk effect voor de patiënt produceren.
20 De termen'· "benzopyran" en "chromeen" worden uitwis-’ selbaar gebruikt.
"Alkyl", "alkenyl" en . "alkynyl" zijn tenzij anderszins opgemerkt elk rechtketenige of vertaktketenige koolwaterstoffen met éên tot twintig . koolstofatomen voor alkyl 25 of twee tot twintig koolstofatomen voor alkenyl en alkynyl' .bij de onderhavige uitvinding en betekenen derhalve bij-· .
. voorbeeld respectievelijk methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl of hexyl en ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl of hexen'yl en. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl of hexynyl ; 30 en isomeren daarvan.
"Aryl" betekent een volledig onverzadigde mono- of multi-ring carbocyclus, waaronder, maar niet beperkt tot, gesubstitueerd.of .ongesubstitueerd fenyl, naftyl of antra-cenyl., 35 "Heterocyclus" betekent een verzadigde'of onverzadig de ·mono- of multi-ring. carbocyclus waarbij één of meer 1028309 ' ' .: ' 10 koolstofatomen kunnen zijn vervangen' door N, S, P of O. Dit omvat bijvoorbeeld: de volgende structuren:, 5 rr \( )/ °f V Jli ZVT^'Z: Z £ z 10 waarbij Z, Z1, Z2 of Z3 C, S, P, O of N is, met dien verstande dat een van Z, Z1, Z2 of Z3 anders'is dan koolstof, maar geen 0 of S is indien.bevestigd aan een ander Z-atoom door een dubbele binding of indien bevestigd.aan een ander 0- of S-atoom. Verder wordt begrepen dat de .eventuele sub- 15 stituenten zijn bevestigd aan Z, Z1, Z2 of Z3 alleen als elk .C is.
De term "heteroaryl" betekent een -volledig onverza- . digde heterocyclus.
In hetzij ''heterocyclus" hetzij "heteroaryl" kan het . · 20 punt van bevestiging aan het molecuul van belang op het heteroatoom of elders binnen de ring zijn.,
De term "hydroxy";betekent een groep met de structuur ~0H·''
De term. "halogeen" of "halo" betekent een fluor-, . 25 chloor-, broom- of'joodgroep.
De term "halogeenalkyl" betekent alkyl gesubstitueerd . . met één of meer halogeenatomen.
Dé' term "cycloalkyl" betekent een mono- of multi-^ ringige carbocyclus waarbij elke ring drie tot tien kool- .
30 stofatomen bevat, en waarbij elke ring één of meer dubbele of drievoudige bindingen kan bevatten. Voorbeelden omvatten resten zoals.cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloalkenyl en cycloheptyl. De . term "cyclo-alkyl" omvat bovendien spiro-systemen waarbij de cyclo-. 35 alkylring een . koolstofringatoom gemeenschappelijk heeft met de zevenledige heterocyclische ring van het benzothie-pine.
. 1028 309 . ïi . . . · · ·. .,1
De term "oxo" betekent een dubbel gebonden zuurstof.
De term "cycloalkylideen" betekent een mono- of mul- , ti-ringigè carbocyclus waarbij een koolstofatoom binnen de ringstructuur dubbel is gebonden aan een atoom dat niet 5 binnen de ringstructurën is.
De term "nitro" betekent een groep met de formule —N°2« '· ,De term "sulfo" betekent een sulfogroep, -SOj H, of zouten ervan. · .
10 De term "thiö" betekent een groep met de formule -SH.
De term "sulfoalkyi" betekent een alkylgroep waaraan een sulfonaatgroep is gebonden, waarbij genoemde alkylgroep is gebonden aan het molecuul van belang.
De term "aminosulfonyl." betekent een groep met' de 15 formule -SO2NH2.
De term "alkylthio" betekent een deel dat een alkyl-rest bevat dat is bevestigd aan een zwavelatoom, zoals een methylthiorest. Het alkythiodeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zwavelatoom van de alkylthio.
20 De-term "arylóxy" betekent een deel dat een arylrest bevat welke is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een fenoxyrest. Het aryloxydeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zuurstofatoom van de aryloxy.
De term "alkenyloxy" betekent een deel dat een alke-' . 25 nylrest bevat 'dat is bevestigd aan een zuurstofatoom, zo-.. als eén 3-prop.enyloxyrest. Hêt alkenyloxydeel is gebonden aan het mplecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkenyloxy.
De term "arylalkyl" betekent een aryl-gesubstitueerde . 3Ó alkylrest zoals benzyl. De term "alkylarylalkyl" betekent een arylalkylrest die is gesubstitueerd op de arylgroep met één of meer alkylgroepen.
De term "amino" betekent een groep met de structuur -NH2. Eventueel kan. de aminogroep zijn gesubstitueerd bij- 35 voorbeeld met één, twee of drie groepen zoals aïkyl, alke-nyl, alkynyl, aryl, en dergelijke.
:1028309 , 12
De term "cyano" betekent een groep met de structuur -CN of "H
De term "heterocyclylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heterocyclische’ 5 groepen.
De term "heteroarylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heteroarylgroepen^ 1 De term "alkylheteroarylalkyl" betekent een heteroa- rylalkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkylr • 10 groepen.
De term "alkoxy" betekent een deel dat een alkylrest • bevat dat is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een methoxyrest. Het alkoxydeel is gebonden aan het molecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkoxy. Voor- . .15 beelden van dergelijke resten omvatten, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy en tert-butoxy.
De term "carboxy" betekent de carboxygroep, -COj H, of. zouten ervan.
De term "carbonyl" betekent een koolstofatoom dubbel· 20 gebonden aan een zuurstofatoom.
• De term "carboxyalkyl" betekent, een alkylrest .die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen. Carboxy-alkylgroeperi die de voorkeur hebben zijn "lagere carboxy-alkyl"resten met één of meer carboxygroepen bevestigd aan 25 een alkylrest met één tot zés koolsbofatomen. .
De term "carboxyheterocyclus" betekent, een heterocyclische rest die is gesubstituèerd met één of meer carboxygroepen.
De term ''carboxyheteróaryl" beteként een heteroaryl- .· 30 rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboalkoxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer. alkoxycarbonylgroepen. Carboalkoxyalkylresten die de voorkeur hebben zijn "lagere carboalkoxyalkyl,,resten met één of meer alkoxycarbonyl-35 groepen bevestigd aan een alkylrest met. één tot zes koolstof atomen. .
.. 1028 3 09: '·· .’ . 13
De term.' "carboxyalkylamino" betekent een aminorest die mono- of di-gesubstitueerd is met carboxyalkyl. Bij voorkeur is de carboxyalkylsubstituent een "lagere car-. boxyalkyl"rest waarbij de carboxygroep is bevestigd aan 5 . een alkylrest met één tot zes koolstofatomen.
Indien toegepast in combinatie, bijvoorbeeld-"alkyla-ryl" of "arylalkyl", hebben de afzonderlijke hierboven ·. vermelde termen de hierboven aangegeven betekenis.
10 Beschrijving
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan, verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule. 1 ; 15 ' ’\ ri .· o. γ · · 20 . ' ' 25 ' of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande uit.· H, alkyl, en een farmaceutisch.aanvaardbaar kation;. Z wordt gekozen uit de groep bestaande uit O, S én NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 . . elk onafhankelijk worden' gekozen uit de groep bestaande .
30 uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl,. alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, . arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyapo, dialkylamino, 35 halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-roary.lalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij.· elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 1028309 14 .
•is gésubstitueerd met één tot vijf .substituenten gekozen uit de groep bestaande, uit.alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en. nitro.
Bij voorkeur is ZO.
5 Bij voorkeur worden R1, R2, R3 en.R4 élk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande . uit H, (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkoxy- (Ci-Cib)-alkyl, (C1-C10)-alk-· oxycarbonyl-(Ci-Cio)-alkyl, (C1-C10)-alkyl, (C1.-C10)-a’lkyl-amino, (C1-C10)-alkylcarbonyl, (C1-C10)-alkylheteroaryl, 1.0 (Ci-Cao)-alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, . (C1-C10)-alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aminocarbonyl-(C1-C10) -alkyl, aryl, aryl-(C2-C10)-alkënyly . . aryl- (Ci-Cio)-alkoxy, aryl- (C1-C10) -alkyl> aryl-(C1-C10)-alkylamino, aryl- (;C2-Ci0)-alkynyl, arylcarbo-nyl, aryloxy, cyano, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, ha-15 . logeen-(C1-C10)-alkoxy, halogeen-(C1-C10)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(C1-C10)-alkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxy-(C1-C10)-alkyl; waarbij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met .één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-20 alkyl, (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkyl, hydroxy èn nitro.
Met meer voorkeur worden R^R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, . (C1-C10)-alkyl, (Cx-Cm) -alkylamino, (€χ- 25 Cio)-alkylcarbonyl, (C1-C10Ï-alkylheteroaryl, (Cx-Cxo) -alkyl- sulfohyl-(Cx-Cio)-alkyl, . (Cj-Cjo) -alkylthio,. (C2-Ci0) -alky- .
nyl, aryl, aryl-MCx-C10)-alkyl, aryl-(C2-Cxö)-alkynyl, aryl- · carbonyl, aryloxy, di- (Cx-Cxo)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C19) -alkoxy, heteroaryl en heteroaryl-(C1-C10) - .
30 . alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf. substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(Cx-·’·.·. C10) -alkyl, hydroxy en nitro.
35 Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk on afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, .. (Ca-C10) -alkyl, (Cj-Cio) -alkyl- f028309 15 amino, (Ci-Cio)-alkylsulfonyl-(Ci-C10)-alkyl,. (Ci-CxnJ^allcyl-thio, (C2-C10).-alkynyl, aryl,. aryl- (Cj-Cjo) -alkyl, aryl-(C2-* Cio)-alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy .en heteroaryl; waarbij 5 elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl, (C1-C10)-alkoxy en halo-* geen.
Met nog meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onaf-10 hankelijk gekozen, uit de groep bestaande uit H, (Cj-Cjo)-alkoxy, (Ci-Ci0)-alkyl; (Ci-Cio)-alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aryl, aryl-(C1-C10)-alkyl, aryl- (C2-Cio)-alkynyl, arylcafbo-nyl, halogeen en halogeen-(Cx-Cio)-alkoxy; waarbij elk van . aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitü-15 eerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C10) -alkyl en halogeen.
Verder worden bij voorkeur R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit. de groep bestaande uit H, (Cj-Ca)-alkoxy, (Ci-C8j-alkyl, (Ci—C8) -alkylsulfonyl- (Ci-Ce) -alkyl, 20 (Gi-Cb)-alkylthio,—^-(C2^C8-)--alkynyl, aryl, aryl-(Ci-C8)-alkyl, aryl-(C2-C8)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen' en halogeen- (Ci~C8) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf . substituenten gekozen uit de. groep bestaande uit . (Ci-Ce)-• 25 alkyl en halogeen.
Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk. onafhankelijk gekozen uit.de groep bestaande uit H, (C1-C5.).-. alkoxy, (C1-C5)-alkyl, methylal.kylsulfonyl, (Cj-C8) -alkyl, (Ci-Cs)-alkylthio,; (C2-C5)-alkynyl, aryl, aryl- (C1-C5.) - ; 30 alkyl, aryl- (C2-C5) -alkynyl,. arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (C1-C5)-alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (CitCs)-alkyl en halogeen.
.35 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft de verbinding een S-absolute configuratie, een R-. absolute configuratie, of een mengsel van S- en R-absolute 1 028.3 09 16 · · configuratie aan het· 2-koolstofatoom van Formule 1. Bij voorkeur heeft de verbinding een S-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. Alternatief heeft de verbinding een R-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. . In 5 een ander alternatief omvat de, .verbinding een mengsel van S- en R-absolute configuratie aan.het 2-koolstofatoom. In een verdere uitvoeringsvorm is de verbinding racemisch.
In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1, waarbij X H
1.0- is. Alternatief kan X een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on zijn. Bij wijze van niet-beperkend voorbeeld kan X een ammoniumkation, een alkylammoniumkation, een dialkylammo-niumkation, een trialkylammoniumkation, een tetraalkylam- · moniumkation, een alkalimetaalkation of een aardalkalime- 15 taalkation zijn. Het farmaceutisch aanvaardbare kation kan een alkalimetaalkation zijn. Bij voorkeur wórdt het alkalimetaalkation gekozen uit de groep bestaande uit natrium en kalium. Met meer voorkeur is het alkalimetaalkation natrium. Alternatief kan het alkalimetaalkation kalium zijn. .
20 .In nog een andere uitvoeringsvorm is het farmaceu tisch aanvaardbare kation een aardalkalimetaalkation. Bijvoorbeeld kan het aardalkalimetaalkation calcium zijn. In ' een ander voorbeeld'is het aardalkalimetaalkation magnesium.
25 ' Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluorroethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 30 carbonzuur; {2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(triflUormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028309 17 7-bénzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; . 7-'butyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3**· carbonzuur; ' .
5 . 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloorT8-methyl-7-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- .10 . chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-mèthyl-2-(trifluor-methy.1)-2h-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(triflüor“ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; '15 , 8-methyl-6- (trifluorinethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-- chromeen-3-carbohzuur; .6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; . 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
20 carbonzuur; 7- benzyl-.6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-· 3-carbonzuur; 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluor- 30 .methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6r(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; · .·· · 35 (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethóxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; .
;1 028309 ' • . . . '#· - ' · 18 :(2S)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2-(trifluo3trmethyl) -2H-. chromeen-3-carbonzuur; 6-chlOor-8-(4-méthylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; • 5 6-chlóor-8-(3-fluor-4-methylpentyl)-2-(trifluor- : methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-' . chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur;.
6- chloor-8-(4-ethylf.enyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur·; 7- benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen’-3-earbonzuur; •15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzüur;.
6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeén-r3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbpnzuur; 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-.carbonzuur; 25· 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur; 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2r-(trifluor-methyl)-2H-chr omeen-3-carbonzuur ; 35 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1 η?8309 19 ' : ., 8-(fenyléthynyl.)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6, 8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; . 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- .
3-carbonzuur; 6~chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur; 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)--2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en · ·· 15 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Met meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de ..groep bestaande, uit: 20 --(2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuuf; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chlbor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35. chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur; ' 1 028 3ü 9 20 6-chloor-7-(isobutylthi.o) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; ; .
.5 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-;(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluprmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; .
8-chloor-6-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3r carbonzuur; .
15 7-(sec-butylthio)~6-chlo.or-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbpnzuur; (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-r (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbpnzuur; _ 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeèn- 20. 3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; .
' 25 . {2S) -6-chloor.-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-èthyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylferiyl)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-flüor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluprmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028309 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyi)-2-(trifïuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 5 .(2S)-6, 8-dimethyl·“2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; ·'*.·· of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding omvat verder tautomeren van de hierin beschreven verbindingen.
1Ö In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een . farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 en een farmaceutisch aanvaardbaar.excipiënt. Bijvoorbeeld kan het excipiënt een drager, .een adjuvant of' 15 ' een verdunningsmiddel omvatten.
De onderhavige uitvinding omvat ook een werkwijze · voor het behandelen van cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontsteking, bij een. patiënt, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de patiënt met of ge-20 voelig voor een dergelijke aandoening met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formu- · •ie 1.
Ook omvat in de . familie van verbindingen met Formule 1 zijn de sterèo-isomeren daarvan. Verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen één of meer asymmetrische, koolstofatomen bezitten en zijn derhalve in staat tot voorkomen in de vorm van optische isomeren alsmede, ih de vorm van racemische of niet-racemische mengsels daarvan. Dienovereenkomstig kunnen sommige van de verbindingen vol-30 gens deze uitvinding aanwezig zijn in racemische mengsels welke ook worden omvat binnen deze uitvinding. De optische isomeren kunnen worden verkregen door resolutie van de racemische mengsels volgens, conventionele werkwijzen, bijvoorbeeld door vorming van diastereo-isomere zouten; door 35 behandeling met een optisch actieve base en vervolgens .scheiding van- het mengsel van diastereo-isomeren door kristallisatie, gevolgd door vrijmaken van de optisch ac- 1028309 22 tieve basen van deze zouten. Voorbeelden van geschikte basén.· zijn brucine,· strychnine, dehydroabietylamine, kinine, chindronidine, 'efedrine, alfa-methylbenzylamine, amfetami- ' ne, deoxyfedrine, chlooramfenicoltussenproduct, 2-amino-l-5 butanol, en 1- (1-naftyl) ethylamine.· Een 'andere werkwijze voor scheiding van optische isomeren houdt in .de toepassing van.een chirale chromatografiekolom optimaal gekozen ' om.de· scheiding van de enantiomeren te maximaliseren. Nog een andere beschikbare werkwijze houdt in synthese van colt) valente diastereo-isomere moleculen. De gesynthetiseerde diastereo-isomeren kunnen worden gescheiden met behulp van conventionele middelen, zpals. chromatografie, destillatie, kristallisatie of sublimatie, en vervolgens gehydrolyseerd om enantiomeer-zuivere verbinding af te leveren. De op-15. tisch actieve verbindingen met Formule. 1 kunnen evenzo worden; verkregen dooi optisch actieve uitgangsmaterialen te benutten. Deze isomeren kunnen in de vorm zijn van een vrij zuur, een vrije base, een ester óf een zout. Additionele werkwijzer» voor het oplossen van optische isomeren 20, zijn'.de vakman bekend.
Ook omvat 'binnen de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de beschermde zuren daarvan, zoals de esters, . hydroxyaminoderivaten, amiden en sulfonamiden. Derhalve kunnen primaire en secundaire aminen in reactie worden gè-25 bracht met de chromeen-3-carbonzuren met Formule 1 om am'i-;den te vormen welke.nuttig kunnen zijn als prodrugs. Ami-. neh die de. voorkeur hebben zijn heterocyclische aminen, waaronder eventueel gesubstitueerde aminothiazolen, even-.' tueel gesubstitueerde amino-isoxazolen en eventueelgesub-30 stitueerde aminopyridinen; anilinederivaten; sulfonamide; aminocarbonzüren; en dergelijke. Bovendien kunnen '1-acyldihy.drochinolinen zich gedragen als prodrugs voor de lH-dihydrochinolinen. De esters, hydroxyaminoderivaten en sulfonamiden. kunnen worden bereid uit de zuren met behulp 35 van de vakman bekende werkwijzen.
De. verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend voor de profylaxe en behandeling 1028309 ·· - 23 van cyclooxygenase gerelateerde (b.v. COX-1 gerelateerde of COX-2 gerelateerde) ziekten of aandoeningen met behulp, van élk middel, bij voorkeur oraal, dat 'contact van deze verbindingen met hun plaats van werking in het lichaam 5 produceren. Voor de profylaxe of behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast als de verbinding op zichzelf. Farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bijzonder geschikt voor medische toepassingen vanwege 10 hun grotere wateroplosbaarheid ten opzichte van oorspronkelijke verbinding. Dergelijke zouten moeten duidelijk een farmaceutisch aanvaardbaar anion of kation hebben. Ge-, schikte farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met Formule 1 kunnen worden bereid uit een 15 anorganisch, zuur of uit een organisch zuur. Voorbeelden van dergelijke anorganische zuren zijn chloorwaterstof-, broomwaterstof-·, joodwaterstof-, salpeter-, kool-, zwavelen fosforzuur. Geschikte organische zuren kunnen- worden gekozen uit alifatische, cycloalifatische, aromatische, 20 aralifatische, heterocyclische, carbon- en sulfoncatego-rieën van organische zuren, waarvan voorbeelden zijn mieren-, azijn-, propion-, barnsteen-, ' glycol-, glucon-, . melk-, appel-, wijnsteen-, citroen-, ascorbine-, glu;curon-, , maleïne-,· fumaar-, druiven-, asparagine-, glutamine- 2.5 benzoë-, antranil-, 'me.syl-, salicyl-, salicyl-, 4-hydroxy-benzoë-, fenylazi jn-,· amandel-, embon-, (pamoïne-), me--thaansulfon-, ethaansulfon-, benzeensulfön-, pantotheen-, 2-hydroxyethaansulfon-, tolueensulfon-, sulfanil, cycló-hexylaminosulfon-, stearine-, algenine-, bèta-hydroxy- ; 30 boter-, salicyl-, galactarine- en galacturonzuur. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten van verbindingen met Formule 1 omvatten metallische zouten, zoals zouten gemaakt van aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium,.natrium en zink, of zouten gemaakt van organische 35 basen waaronder primaire, secundaire en tertiaire aminen, gesubstitueerde aminen waaronder cyclische aminen, zoals cafeïne, arginine, diethylamine, N-ethylpiperidine, histi- 1028309 ··'·'·. 24 dine, glucamine, isopropylamine, ly'sine, morfoline, N-ethylmorfoline, piperazine,· piperidine, triethylamine, . ' trimethylamihe. Al deze .zouten· kunnen worden bereid met behulp, van conventionele middelen . uit de overeenkomstige.
5 verbinding volgens de uitvinding door bijvoorbeeld een geschikt zuur of geschikte base te laten reageren met de verbinding met Formule 1.
! Alternatief· kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten een anionisch tegenion omvatten, bijvoorbeeld waar het mo-10 lecuul een kationische functionele groep bevat zoals een / ammoniumgroep. De .anionen zijn vanzelfsprekend vereist farmaceutisch aanvaardbaar te zijn en worden ook gekozen uit de bovenstaande lijst.
Sommige verbindingen volgens de onderhavige uitvin-. 15 ding welke bijzonder nuttig zijn worden getoond in Tabel 1.
i028309 ' . Tabel 1 .
' Voorbeeld Structuur \ Verbindingsnaam/namen • nr.___·_, , - . ·. _
Voorbeeld Q 6,B-dichloor-7-hydroxy-2- la oh (trifluormethyl)-2H- J; jl· f' ' chromeen-3-carbohzuur HO Y O^r
Cl F
• Voorbeeld Q 6,8-dichloor-7-(2- lb· ethylbutoxy)-2- : /γ^'0/<Υρ (trifluormethyl) -2H-
Cl F : chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cr j? 6,8-dichloór-7- lc T Γτ f°H (cyclopentylmethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- j- pj . r ' I \” · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld c, fl 6,8-dichloor-7-(3,3- --ld·--.·- dimethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- Γ ' 'a F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 · 6,8“dichloor-7-isobutoxy- le . 2-(trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3-carbonzuur
y_/°I TF
Voorbeeld ‘ o 6,8-dichloor-7- lf (cyclohexylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-Cl F chromeen-3-carbonzuur 1028309 26
Voorbeeld ' . Structuur : Verbindingsnaam/namen ’ · . . nr. ' _:_ - . . . ' ·_' . _ .
Voorbeeld' ci j? ' 7-(benzyloxy)-6,8- lg ' . dichloor-2= (trifluormethyl) -2H- .
Cl F chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld o 7-tert-butoxy-6,8- lh dichloor-2- · (trifluormethyl)-2H-
I 0 I u r'F
—r Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-(4-amino-2“ 2a fluorfenoxy)-6-chloor-2- .il· (trifluormethyl)-2H^- O O ιΓ^ρ · p^^ F r chromeen-3-carbohzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-propoxy-2- 2b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ; : V Voorbeeld Q 6-chloor-7-(2- 2c ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2Η^-
—\ o 1 F
y—s r. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 2d γγγ%™ (cyclopentylmethoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- U r * —chromeen-3-carbonzuur 1028309 • ; ' 27
Voorbeeld Structuur Verbindihgsnaam/namen.
.. nr.__ ’ · ' _· · ___’__
Voorbeeld Cl j? 6-chloór-7- (3,3- 2e ΥΎΤ7™ .· ^im.ethylb’ütoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- -F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7- (benzyloxy)-6-chloor-.2- 2f * (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur : --0^ ’ ^
Voorbeeld O 7-tert-butóxy-6-chloor-2- 2g C,'Y^5V^5V^oh (tri fJLuormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur , ; -r ^ / ;
Voorbeeld 0 6-chloor-7=(2- ---2h . C,'V^5:Vx%r^ methoxyethoxy) -2- X ^ (trifluormethyl)-2H-u ^ 'o'v'^ ρΊ chromeen-3-carbonzuur
' 'F
Voorbeeld 9 6-chlóor-7-methoxy-2- 2i (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ' _ . F _._ - ·
Voorbeeld ci ? 6-chloor-7-methoxy-8- ... 3a methyl-?- JNs'p'vOxj^p (trifluormethyl) -2H- - __/__ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7-(2- 3b ethylbutoxy)-8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H- _ Vs>^ ^_. F chromeen-3-carbonzuur /10 28 30 9 28
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/hamen .
nr.___r_"__: _
Voorbeeld CJ O 6-.chloor-8-methyl-7- 3c propoxy-2- ··’.' - (trifluormethyl.) -2H- ; F F chromeen-3-carbonzuur _ ·." , ' · ' Voorbeeld cl ff · 6-chloör-7- 3d (cyclopropylmethoxy) -8- . oY^Ö^j^F ' methyl-2-• f F (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld α .ff 6-chloor-7-isobutoxy-8- 3e methyl-2- 0/J^O'^CF (trifluormethyl) -2H- F chromeen-3-carbonzuur . ; · : o 1 ~ “ · ' : .
Voorbeeld Cl. - JL 7-butoxy-6-chloor-8- 3f Iij, Jt F methyl-2- f"f (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld c, ·. .· ff 6-chloor-8-methyl-7- 3g (nèopentyloxy) -2- £^V^O'^jCp (trifluormethyl)-2H- ( F chromeen-3-carbonzuur •Voorbeeld ff 6-chloor-7- α ^ * JLru.
3h ' H F (isopentyloxy)-8-metyl-2- O'^Kc (trifluormethyl) -2H- O I p ^ 1 . chroxneen-3-carbonzuur 1028309 29
Voorbeeld Structuur . Verbindingsnaam/namen nr. _;__;_._
Voorbeeld · 9 6-.chloor-7-hydroxy-8- 3i .methyl-2-:
HoY^F (trifluormethyl) -2H- ____;_^ chromeen-3-carbonzuur ! Voorbeeld ··;· 9 7,8-dimethoxy-2- 4a . ^ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
-' " · l * F
Voorbeeld CJ 9 6-chloor-7·, 8-dimethoxy-2- 4b (trif luormethyl) -2H- 0 chromeen-3-carbonzuur ·' - '· °s ff · - ..
Voorbeeld. · : 9 7-(2-fluor-4- 5a jf pH nitrofenoxy)-2-
o/^ox'^fCp' (trifluormethyl)-2H-F J F
chromeen-3-carbonzuur __ : " Xn __ - · - ___ "
Voorbeeld q 7-tert-butoxy-2- 1 5b (trif luormethyl) -2H-
Jchromeeri-3-carbonzüur °r
Voorbeeld 9 7-methoxy-8-methyl-2- 5c (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur y I F F -
Voorbeeld 9 7-(2-ethylbutoxy)-8- 5d methyl-2- -^1 Jy 0·|(ρ (trifluormethyl) -2H- __r_F ' chromeen-3-carbon'zuur 1 0.28 309 30
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _;__'___· . Voorbeeld j? 7-.{2-inethoxyethoxy)-2- 5e (trifluormethyl)-2H- O Q'sf' chromeeri“3-carbon2uur • ff
Voorbeeld 9 7-(2-furylmethoxy)-2- 5f (trifluormethyl)-2H- € Ij chromeen-3-carbonzuur _ -V , __ . Voorbeeld 9 7-(carboxymethoxy)-2- 5g oh (trifluormethyl)-2Ή-
. j^q If 1 I
chromeen-3-carbonzuur . __ 0 'ff /
Voorbeeld . I O 6-chloor-8-isopropyl-5- 6 methyl-2- (trifluormethyl) -2H-- FF chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(ethylthio)-2- 7a C,NT#i?Svjt^Y^OH (trifluormethyl)-2H-.
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8= 7b αγγγ^οΗ (isopentylthiio)-2- (trifluormethyl)-2H- • ; ' F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 6-chloor-7-(propylthio)- 7c νγ!ί>ν^^ chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ff 6-chloor-*7- 7d α'ΥίΥϊνΛ'0Η (isobutylthio) -2- (trifluormethyl) -2H- * _F chromeen-3-carbonzuur_ 1028309 31
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ____._._ -
Voorbeeld . Cl J? 7-;(benzylthió)-6-chloor- 7e 2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
. F
! Voorbeeld O 7-(b.utylthio)-6-chloor-2- 7f (trifluormethyl)-2H- ✓Pp chromeen-3-carbpnzuur . __F____
Voorbeeld . j? 7-(sec-butylthio)-6- 7.g I chloor-2- (trifluormethyl) -2H- ____ F . chromeen-3~carbonzuur__
Voorbeeld j? S-chloor-?-(3,5- 8a ανΤίί:''1Γ^Τ^ dimethy1P1Peridin"1-y1) - 2- (trifluormethyl) -2H-* F chrómeeri-3-carbonzuur'
Voorbeeld C( j? 6-chloor-7-(3- 8b YYV^OH methylpiperidin-l-yl)-2- (trifluormethyl)-2H-F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ü 6-chloor-8- '8c °H [isobutyl (methyl) amino] - 2-(trifluormethyl)-2H- .
' ^ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ^ j? 6-chloor-7-(4- 8d methylpipéridin-l-yl)-2- (trifluormethyl) -2H- F. chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld . qj I? 6-chloor-7-(3,6- 8e dihydropyridih-l (2H)-yl)- OJ^SAoA^F 2-(trif luormethyl) -2H- ___ F__chromeen-3-carbonzuur 1028309 32 · ;
Voorbeeld Structuur .Verbindingsnaam/namën . . nr. . _ : ’___________·___ .
Voorbeeld C| f 6-.chloor-7- 8f · JL °H [ethyl(methyl)amino]-2- • 0<^^-F (trifluormethyl)-2H- .___ F . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O ; 6-chloor-7- 8g ^ (cyclopropylme- thyl)(propyl)amino]-2-^J (trifluormethyl)-2H- \/ . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ‘ > · 9 7-[butyl(ethyl)amino]-6- 8h · >Τ:::ίΝΐΓ^Τ^0Η chloor“2“ . (trifluormethyl)-2H= '__—J __ F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci ' N ' 7- [benzyl (methyl) amino] - 8i (trifluormethyl) -2H- , . F chromeen-3-carbonzuur_ , Voorbeeld Q 7-azetidin-l-yl-6-chloor- 8j ClvVj!rvV'7^^ . 2- (trifluormethyl) -2H- rN/^/^o/S^.FF chromeen-3-carbonzuur □ v .
: Voorbeeld cf 9 7-(benzylamino)-6-chloor- 8k . · 2-(trifluórmethyl)--2H- chromeen-3-carbonzuur
H V
Voorbeeld , A 6-chloor-7- 81 (diethylamirio)-2- / (trifluormethyl) -2H- .___F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-butyl-6-chloor-2- 9a CIVT!i^ir/^ïJ^OH (trifluormethyl) ~2H- chromeen-3-carbonzuur ; 1 . Λ 1 . __ 1028309 33
Voorbeeld· Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . '__··-..' __
Voorbeeld ' cj · ft ’’ 6-chloor-7-(3, !3-9b YYV^OH dimethylbUtyl) -2- (trifluormethyl)-2H- • '__' _ F F ; chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ft 6-chloor-7-isobutyl-2- 9c iH (trifluormethyl) -2H- · chromeen-S-carbonzuur
~ f F
Voorbeeld ft (2S)-6-chloor-7-isobutyl- 9d: 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-S-carbonzuur '_____._-—F F__' ·_ " ·
Voorbeeld ·, '. II (2R.)-6-chloor-7-isobutyl- 9e ‘ I 2- (trifluormethyl)-2H- '‘••S* chromeen-S-carbonzuur . ·, h · ·;" - '
Voorbeeld ft 6-chloor-7-isopropyl-2- 9f C'VY/TOH (trifluormethyl)-2H- chromeen-S-carbonzuur
Voorbeeld 91 ft 4,6-dichloor-7-i.sopropyl- 9g OH · 2- (trifluormethyl) -2H- chrómeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-chloor-7-propyl-2-
ck -s. ^ JL
9h (trifluormethyl)-2H- chromeen-S-carbonzuur ~ ", ' , f.f ··"..···
Voorbeeld cj ft 6-chloor-7-(2- 9i ΎίΓί0Η cycl°bexylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _i _ F F chromeen-3-carbonzuur 1028309 34 .
' Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ·
Voorbeeld . φ . 6-chloor-7-[2-(4- . .
9j chloorfenyl) ethyl] -2- (trifluormethyl) -2H-
Qir^* F chromeen-3-carbonzuur | · .. ’ " Q 1
Voorbeeld C| jï 7-benzyl-6-chloor-2- 9k CjL (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carborizuur
F F
Voorbeeld 9 (2R) -7-benzyl-6-chloor-2*- 91 (trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur ' . . - ;·.·· . -F F . · ;·. . ·.· . ·
Voorbeeld n . (2S)-7-benzylr6-chloor-2-.
9m (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur : . · , ' ' ‘ F / ····'?":·· · .
Voorbeeld Cj J? 6-chloor-'7-(2- 9n chloörbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-
Cl r F
• . ·, . . · r chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 6-chloor^-7-(4- , 9o C''vTii:iVV^:ï|,^0H chloorben'zyl).-2- (trifluormethylj-2Hr F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ^ Q 6-chloor-7-(4-chloor-2- 9P ^ methylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H- _____F F chromeeh-3-carbonzuur
Voorbeeld O 6-chloor-7-(4- 9g methoxybenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _·.’·· . . · ~ ' ·_F F chromeen-3-carbonzuur, 1028309 35
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. __________
Voorbeeld 0 . O 6-chloor-7-(3-chloor-4- 9r T I Jr methoxybenzyl) -2- 0>\sF (trifluormethyl)-2H” _ . _ F F chromeen-3-carbonzuur_; * Voorbeeld 9 6-chloor-7- (2,4-r 9s C1 ^f^h c^rnet*iy-*-kenzyi) ‘ (trifluormethyl)-2H- . ___ ' _F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl O 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 9t 'Ss^s clv1«^sN^ÏÏ5v^'OH dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H- · I ; F F chromeen-3-carbonzuur :
Voorbeeld .9 6-chloor-7- (3-chloor-2,4— 9u C'YYt °H dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ·.'.·. . . _F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- .
9v fS;aYYTF0H h ' . (trifluormethyl) -2H- V -----NH* chromeen-3-carbonzuur- F · 0 : verbinding met (1R)-1- fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld '9 7-(3-methoxybenzyl)-2- 9w (trifluormethyl) -2H-
r ll Γ 1 1 ,F
L jl chromeen-3-carbonzuur , f F ..
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9x 1<ίί7^νΤΓ^5:ϊϊΊΓ^ methylbenzyl)-2- (trifluormethyl) -2H- F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7- (3-chlbor-4- 9y methylbenzyl)-2- \XJ^0KCF. (trifluormethyl) -2H-' -__'. _F F chromeen-3-carbonzuür_ ' 'l;ü-28öü9· 36
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.__. · '_____ '·’·
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,4- 9z p di.f luorbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H“ F o cf3 chromeen-3-carbonzuur .--;—:- O--:-----— .
Voorbeeld Jl· 7-(3,4-difluorbenzyl)-2- 9aa T 1 1 X JL (trifluormethyl)-2H- F 3 chromeen-3-carbonzuur • --— o--:-
Voorbeeld l-1 (4-fluorbenzyl) -2-
9bb °H
CFa chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld u 7-benzoyl-6-chloor-2- 10 ί<?ί:Γ^*,|| ]Τ^ϊϊϊ^Γ<^ρ>Η (trifluormethyl)-2H-· · chromeeii-3-carbonzuur l F F , ;
Voorbeeld .0 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)- 11 (^ïl 2- (trifluormethyl) -2H- JL II I p · chromeen-3-carbonzuur _ · 0 , · 'F F ' „· ·· ' ' . '
Voorbeeld j? 7-(2-furyl)-2- 12 f^Y^V^OH (trifluormethyl) -2H- ^V’****4-'^ chromeen-3-carbonzuur Λ-ο f F ____
Voorbeeld 9* 9 7-benzyl-5,6-dichloor-2- 13 fsiitf:Vv|i C,'v^ïS?^ |r^ï!55ï|^^^ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur • - . · . A· , ·' . ' · - -
Voorbeeld j? 7-benzyl-6-chloor-8- 14a ClvY^V>[ 0H methyl-2- (trifluormethyl)-2H- _______'_chrömeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 7-benzyl-8-methyl-2- 14b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028309 37 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _' _^__: . _.
Voorbeeld C| . J? 7-.[ (butyrylamino)methyl]- 16 H 6-chloor-2- .
(trifluormethyl) -2H- • . _O ' F chromeen-3-carbdnzuur_
Voorbeeld ' f 8-chloor-6-ethoxy-2- 17a OH (trifluormethyl)-2H- VNj^-0'^NvCF3 chromeen-3-carbonzuur
Cl . '_· _.
Voorbeeld 9 8-chloor-6-hydroxy-2- HO l] 17b γγν-ΟΗ· (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld pp O 8-chloor-6-(2,2,2- 17c p-^^®OH trifluorethyl)-2- · (trifluormethyl) -2H- __-_ci chromeen-3-carbonzuur_ ·· , Voorbeeld o 6-(benzyloxy)-8-chloor-2- 17d (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur '_'·' : ' Cl .__ - - - ·· ' ' '
Voorbeeld 9 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- ; 17e (‘triiluorine'thyl)-2H- iv^!>o'^s‘CFi chromeen-3-carbonzuur Cl
Voorbeeld 9 8-chloor-6-propoxy-2- . 17f . (trifluormethyl)-2H- ^^o^CFj chromeen-3-carbonzuur Cl
Voorbeeld · ' j? 8-chloor-6- 17g li* ΥΥΤ^ΟΗ (cyclohexyloxy)-2- ^V^O^CFj (trifluormethyl) -2H-' __Cl chromeen-3-carbonzuur_ 1 028309 , 38 ;.
•Voorbeeld ' Structuur. . Verbindingsnaam/namen nr.__' ' __ _’_
Voorbeeld· o j? (2R) -8-chloor-6-methoxy- 17h 2- (trifluormethyl) -2H- ? chromeen-3-carbonzuur
Cl F F
i λ ,
Voorbeeld y (2S)-8~chloor-6-methoxy- 17i 2-(trifluormethyl)-2H-r chromeen-3-carbonzuur • · · .· Cl F F ___y
Voorbeeld . 9' 9 5,8-dichloor-6-methoxy-2- 18a ' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ci - · ~ ····..·· . · ;
Voorbeeld n · ' 7,8-dichloor-6-methoxy-2- 19 ^VWV (trifluormethyl)-2H- ci'^^f^o^CFj, ; chromeen-3-carbonzuur . · Cl . ; -
Voorbeeld ? O ' 5', 7,8-trichloor-6- 20a: : n'ethoxy-2-.· , crN*^ o^cf (trifluormethyl) -2H-
Cl : . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ·' 9 8-jood-6- 21a Fsc^ 'Y^V’^V'^oh (trifluormethoxy)-2- CFS (trifluormethyl) -2H- 1 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 8-methyl-6- 21b (trifluormethoxy) -2- >sjSi^s>0'^Cp (trifluormethyl)-2H- ._ ‘___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 8- (fenylethynyl) -6- 21c Fac^ (trifluormethoxy)-2- ^p^O^CFj (trifluormethyl) -2H- jj chromeen-3-carbonzuur - I; 6- - L- --1 1028309 . 39 ' . Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr__· · ' · _- _’_^____:
Voorbeeld 0 J/ . 8-prop-l-ynyl-6- 21d F3C (trifluormethoxy)-2- ... V^O CF3 (trifluormethyl)-2H- • || chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' ' J? 8-pent-l-ynyl-6- 21e . FjC (trifluormethoxy) -2- . CF, (trifluormethyl) -2H- .· || chromeen-3-carbonzuur
\ . y . / V
Voorbeeld S 8-ethynyl-6- 21f (trifluormethoxy) =2- ' (trifluormethyl)-2Hr .· __ |j chromeen-3-carbonzuur '
Voorbeeld 9 8-ethyl-6- 2lg . (trifluormethoxy) -2- ^vjï^o^cf, (trifluormethyl) -2H- . yS ' ._ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? · 8-isobutyl=6- 21h- F . (trifluormethoxy)-2- γ^ο CF, (trifluormethyl)-2H- V' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-propyl-6- 21i f3c/°n|^V^::V^ (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o j? 8-pentyl-6- 21j 3° (trifluormethoxy)-2- jj' o CF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1.028309 ; • 40
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ~ nr. _' __' _‘
Voorbeeld X (2.S)-8-ethyl-6- 21k (trifluorinethoxy)-2- lNii?^o‘^CF3 (trifluormethyl)-2H- _ __chromeen-3-carbonzuur .
* . Voorbeeld o {2R)-8-ethyl-6- 211 (trifluorinethoxy)-2- '' cf, (trifluormethyl)-2H- _ ^_ chromeen-3-carbonzuur_:
Voorbeeld o (2S)-8-ethyl-6- 21m F*C^ Τ"ΪΥ<5![0Η (trifluorinethoxy)-2- CFa (trifluormethyl) -28- chromeen-3-carbonzuur-NH, verbinding met (IR)-.l- • fentiethaanamine __
Voorbeeld 9 6- (trifluorinethoxy)-2- •21η ν^°ΊΓΥ,χ<0Η : (trifluormethyl) -2H- 0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld .o 8-(2-fenylethyl)-6- 21ο (trifluormethoxy) -2- cf8 (trifluormethyl)-2H- ··’·.. p chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 1 o 8-cyano-6- 21p f3C'°V^Y^V^oh (trifluorinethoxy)-2-
Sp^o^cF, (trifluormethyl)-2H- U . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ff 8-but-l-ynyl-6- 21q F,c Y)TOH (trifluormethoxy)-2- J 0 CF> (trifluormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur 1028309 ./ .41
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . . __
Voorbeeld p ft 8-butyl-6- . · 21r f^C (trifluormethoxy)-2- /^f (trifluormethyl)-2H- Γ chromeen-3-carborizuur ' Voorbeeld fi .· 8-allyl-6- 21s · (trifluormethoxy)-2- y*5 CF> (trifluormethyl) -2H- . Jj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld L (2S)-6-chloor-8-methyl-2- 21t (trifluormethyl)-2H- 0 ifF chromeen-3-carbonzuur .
o (2R)-6-chloor-8-methyl-2- voorbeeld oh (trifluormethyl) -2H- J·: . .
21u >· t ° γ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7-jood-2- 22 αΥΤΐ ? (trifluormethyl)-2H- • chromeen-3-carbonzuur
α f F
Voorbeeld o ' 5-chloor-8-propoxy-2- 23a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
o F
j . ;
Voorbeeld _ 5-chloor-8-(2-
CI O
23b ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-_>° F chromeen-3-carbonzuur rr 1028309 42
Voorbeeld Structuur - Verb.indingsnaam/namen nr. . · _____' _.__ ·'
Voorbeeld 8-(benzyloxy)-5-chloor-2~ 23c 1 _ ü (trifluormethyl)-2H= · i ιΤίΓ °π LI 1 / chromeen-3-carborizuur
J O
^ F
Voorbeeld ? U 5-chloor-8-methoxy-2- 23d ^ - (trifluormethyl)-2H- ΊΓ··0 chromeen-3'-carbonzuur
F
Voorbeeld <?' δ . 5,6-dichloor- 8-methoxy-2.~ 23e C'TYi (trifluormethyl) -2H-.
T^0 /V chromeen-3-carbonzuur J> 'F - '
Voorbeeld ci o 5,7-dichloor-8-prppoxy-2- 23f . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
cr y o rv o F
• Voorbeeld Br p 5-broom-8-methoxy-2- 24a oh (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
• __ : J fF
Voorbeeld Br. o 5-broom-8-ethoxy-2- 24b (trifluormethyl)-2H- ^y^o‘^'V’F chromeen-3-carbonzuur : ; ! fT * 1 ; ; / : 1 Ö 2 8 3 0 9 43
Voorbeeld Structuur ' Verbindingsnaam/namen • . nr.________ '__,' _;_..
Voorbeeld 0 . 8-(2-fluor-4- 25a nitrofenoxy) -2- (trifluormethyl)-2Hr <( chromeen-3-carbonzuur
_-nL
o o ___
Voorbeeld 9 8-(4-amino-2- 25b ' (li X_/F f luorf enoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-o NH, ___
Voorbeeld <? 9 . 8- (4-amino-2- 25c fluorfenoxy) -2- · ('trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur ' NH,
Voorbeeld 9 8-(4-amino-3, 5-dichloor- .
25d (T^L XL_/F 2-fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ' o ' chromeen-3-carbonzuur
OH
Voorbeeld 8-propoxy-2- 25e. A η (trifluormethyl)-2H- \ ΙιίΓ^0^ L JL JL p chromeen-3-carbonZuur | / · | 1028309 44 . Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr. _;_. . ' _ ' Voorbeeld o 8-butoxy-2- 25f " (trifluormethyi) -2H- .
chromeen-3-carbonzuur ,'v,·.; J° .· ·
Voorbeeld 9 8-(3-furylmethoxy)-2- 25g .·(trifluormethyi) -2H- chromeen-3-carbonzuur
cS F
Voorbeeld o·· 8- (3-furylmethoxy) -2- 25h (trifluormethyi)-2H- kV^o'>^-F ; . chromeen-3-carbonzuur r° I..
;· ; ^ 6 . ! .
Voorbeeld o j 6-broom-8-ethoxy-2- 26 (trifluormethyi) -2H-
chromeen-3-ca-rbonzuur f F
Voorbeeld α o 6-broom-5, l-dichloor-S·^ 27 ethoxy-2- a^sV^'o'^V’F (trifluormethyi)-2H-
0 f F
I ~ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld α o 5,6,7-trichloor-8- 28a CIV^^V^oh propoxy-2- cr5l!p‘o'^s^-F (trifluormethyi) -2H- . ' F chromeen-3-carbonzuur 1078309 .· . 45
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen . nr. _' . _. _. ·.
Voorbeeld ~ α 0 8-butoxy-5,6,7-trichloor- 28b VWy 2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ' F F , . ; ; : : ; : ” Voorbeeld 5,6,7-trichloor-8-ethoxy- 28d JL^-s^X · 2-(trifluormethyl)-2H-
Ij OH
JL JL JL ,f ichromeen-3-carbonzuur
αΛτ o'Y
. · . __ Γ° ;·· . · ; . Voorbeeld i 9 6,7-dichloor-8-methoxy-5- 29 methyl-2- (trifluormethyl)-2H-
' O · F F
^_ chromeen-3-carbonzuur_ .
Voorbeeld Br o 5-broom-6,7-dichloor-8- 30 ’ αγγγ'ο« . methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- ' F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 8-ethoxy-6-methyl-2- 31 . (trifluormethyl) -2H- " · chromeen-3-carbonzuur
r°; FF
Voorbeeld . 0 . . 6,8-dimethyl-2- . 32a (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2S)-6,8-dimethyl-2- 32b (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6,8-dimethyl;-2-.
32c ~^Γί!ί'Τ^Τ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- tsV^cr"<:-fF chromeen-3-carbonzuur ' 1028309 46
Voorbeeld Structuur Verbincfingsnaam/namen • nr. ; ___· '· ·;'_._.
Voorbeeld . . (2R)6,8-dimethyl-2- 32d ·. _ . X (trifluorméthyl)-2H- YW'oh · ij η L JL J f HjNv chromeen-3-carbonzuur- I F «| verbinding- met (1S)-1- •__- ____fenylethaanamine -(1:1)-
Voorbeeld (2R)-6,8-dimethyl-2- 32e X /5¾¾ (trifluorméthyl) -2H-
[|J
I H 1 ' f chromeen-3-.carbonzuur-
γ^ο ·*^*ρ H*Y
I F 1 verbinding met (IR)-1- _____ fenylethaanamine (1;1)
Voorbeeld . (2S)-6,e-dimethyl-è- 32f 1 (trifluorméthyl) -2H- .
—|| I "· , (,χ X* . η*νchromeen-3-carbonzuur- T · f Η verbinding met (1¾)-1- _fenylethaanamine (1;1) • Voorbeeld ci o 5-chloor-6,8-dimethyl-2- 33 W (trifluorméthyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o ~ 6-ethyl-2- 34a ' (trifluorméthyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur F f
Voorbeeld o (2S)-6-ethyl-2- 34b oh (trifluorméthyl) -2H- l*^oxS< chromeen-3-carbonzuur
IF
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-2- 34c (trifluorméthyl)-2H- V chromeen-3-carbonzuur f f
Voorbeeld ff X 6-(1,1-difluorethyl)-2- 34d '[Yl™ (trifluorméthyl)-2H- 0 Λρ chromeen-3-carbonzuur f F .
1028309 47 • . · Voorbeeld 'Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _|__^ _. _
Voorbeeld 0 6-(2,2,2-trifluorethyl)- 34e f c/NT^iY^ïY^0H 2-.(tr-ifluormethyl)-2H- 3 . <1 Arc chromeen-3-carbonzuur v · o CFs
Voorbeeld o 6-tert-butyl-8-chloor-2- * 35 f0” (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-methylbut- 36 3-en-l-ynyl) -2- (trifluormethyl)-2H-Γ ’ .. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^— o . I . 7-(1-fenylvinyl)-2- .
37a °H . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1-fenylethyl)-2- 37b (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 38a [isobutyl (methyl) amino)- ^ 2-(trifluormethyl)-2H*-, ; ' _ , ° chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 6,8-dichloor-7- 38b °ΥΥΤ oh (methylamino) -2- (trifluormethyl)-2H-
1 a' F
__ . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 1 6,8-dichloor-7- 38c (isobutylamino)-2- Λ? ’ (trifluormethyl)-2H- ________· _ chromeen-3-carbonzuur 1028309 •" 48
Voorbeeld . Structuur . Verbindingsnaam/namen nr. _."_____, ' __
Voorbeeld' 8-[4- 39a |Γ JL (aminosulfonyl)fenyl)-6- ® CF3 I chloor-2- lil ' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuuf ________SQ2NH2_
Voorbeeld 8-{ [4- o 39b r. (aminosulfonyl) fenyl]- ip oh l5s'^oAv^fF ethynyl}-6-chloor-2- ψ- F (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
HjN~s=0 o'
Voorbeeld o . ; natrium-6,8-dichloor-7- 40a ; (2-ethybutoxy) -2- • . CF* (trifluormethyl) -2H- . '· —_ - _ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld .'·—‘ o natrium-6-chloor-7-.
40b isobutyl-2- -cfs (trifluormethyl)-2H- "'·.· _ chromeeri-3-carboxylaat
Voorbeeld . O; natrium-8-ethoxy-6- 40c Y^V^f'O-Na-i· methyl-2- (trifluormethyl)-2H- ] O CF3 ·*·'.· chromeen-3-carboxylaat ' r '
Voorbeeld ‘ o natrium-6-chloor-7-(2- 40d ethylbutoxy)-8-methyl-2- cf» (trifluormethyl) -2H- /~\ chromeen-3-carboxylaat 1028309 49
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr, _ ' _- _.
Voorbeeld 0. natrium-(2S)-6-ethyl-2-.
4 0e (trifluormethyl) -2H- .
~ chromeen-3-carboxyiaat
Voorbeeld. q~ ; natrium-(2R)-6-ethyl-2-,: 4 Of Na+ (trifluormethyl) -2H- [I JL__ chromeen-3-carboxylaat cf3 ' ·. Voorbeeld ’ ' natrium-8-ethyl-βτ .
" Q 00 |^g 4 0g F3C" 2 (trifluormethoxy) -2- . CFS· (trifluormethyl) -2H- . .
chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6,8- 4 Oh VWo-Na, dimethyl-2- .
^Nji2^Q>^CF3 (trifluormethyl) -2H- 1 · chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- .
40i D'Y^V<!V^‘c>-Na+ methylbenzyl)-2- —/rX-y^^'o cf, (trifluormethyl)-2H- _ . - _· chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — 0 natrium-7-(sec- 40j ci'y^v^V^>'o-n * butylthio)-6-chloor-2- OLsAA0lcr; (trifluormethyl)-2H- -__chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ^^OY^y^cOjNa natxium-8-propyl-6- .
40k 3 (l ΓΙ J (trifluormethoxy)-2- J^° CFa (trifluormethyl)-2H- : j chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld natrium-(2S)-8-ethyl-6- 401 3 (I JL I (trifluormethoxy)-2-
CFS
I (trifluormethyl)-2H- ' _ chromeen-3-carboxylaat 1028309 50 ' . ... ..:
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. ' · ';_’_;__'__.
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6-chloor-6- 4 Om ' methoxy-r2- -CFj (trifluormethyl)^2H- . ·__Cl _ chromeen-3-carboxylaat ! Voorbeeld o natrium-6-chlóor-7- . 4 On αγΥ| (isobutylthio)-2-' (trifluormethyl) -2H- . ____ chromeen-3-carboxylaat.
Voorbeeld § . natrium-6-chloor-7-(3,6- 40o cl'N|j^Y^5V^vo-Ns+ . dihydropyridin-1(2H)-yl)-
Qv^^o' of3 2-(trifluormethyl)-2H- · __ —I chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld · o. .[ natrium-6-chloor-7- 4Op αΥΥ'ν^ ' [ (cyclopropylmethyl) (pr.o- ] . . | pyl)amino] -2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carboxylaat .
Voorbeeld c r-04Na natrium-8-(2-fenylethyl)-rs . τι I I
4Öq ^f^o^cFa 6-(trifluormethoxy-2- / (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld O natrium-6-chloor-8- 40r methyl-.7-propoxy-2- . (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8- 40s methyl-7-(neopentyloxy) - 2-(trifluormethyl)-2H-'SJ!y chromeen-3-carbonzuur . 1028309 51
Voorbeeld · Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . . ··,.-_'_____' _'
Voorbeeld CI\r^ï^>^^^C02Na natrium-(2S) .-6-chloor-8- 4 0t I 'T T . : methyl-2- Y^o CF3 (trifluormethyl) -2H- -__ chromeen-3-carboxylaat ! Voorbeeld 0 co2Na natrium-8-allyl-6- 40v FaC -[f jT T (trif luormethoxy) -2- J^° CF3 . (trifluormethyl) -2H-|| · chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ·' o 7-benzyl-6-broom-2- 41 ί^Β,ΥΥΐ>ΟΗ (trif luormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur />
Voorbeeld 0 7-benzyl-6-methyl-2- 42a (trifluormethyl) -2H-· ..... 'Cf3 chromeen-3-c.arbonzuur
Voorbeeld T” i 'S . ·. 7-benzyl-6-ethyl-2- 42b '1^' ïYi ^ (trifluormethyl)-2H- σ3 . . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-benzyl-6-i-propyl-2- 42c k . J? (trifluormethyl)-2H- Γ °H chromeen-3-carbonzuur ° A, ·
Voorbeeld 7-benzyl-6-butyl-2- 42d l. o (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
OuOCi 1 028 3 0 9 52 . Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. · _ '. ' -__' - _ · · .
Voorbeeld 6-chloor-8-(methylthio)- 44 2-(trifluormethyl)-2H-
ηΡ OH
W^0A>F chromeen-3-carbonzuur >s F .
3, " .
Voorbeeld . o 6,8-dibroom-2-(trifluor- ' 45 ΒΓν]ί!ίίγ,:!!γ^ΟΗ methyl )-1,2- ^sVJs'nx^<F dihydrochinoline-3-
Br F carbonzuur
Voorbeeld Q 8-broom-6-methyl-2- 46 (trifluormethyl) -1,2° dihydrochinpline-3-, .
Br r. carbonzuur .______
Voorbeeld . 6-chloor-8-methy1-2- 47 j? f : (trifluormethyl) -1,2-
Ti 7 f dihydrochinoline-3- | fF carbonzuur .
Voorbeeld 6- (4-f luorfenyl) -2-.
48 (trifluormethyl)-l,2- • JT jT :. OFI . dihydrochinoline-3- * ή CFs carbonzuur
Voorbeeld ch, 6-chloor-5,7-dimethyl-2- 100 (trifluormethyl)-2H- • chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld -- (2R)-6-chloor-5,7- 101 dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H- _____._f___chromeen-3-carbonzuur 1028309 53 j . . Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__^_ _____;___
Voorbeeld . o (2S)-6-chloor-5,7-· 102 . ° °'H dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H- ___ ' F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7,8-dimethyl-2- 103 (trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld i 9 6-chloor-5,7r8-trimethyl- α 104 °ννγθΗ 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ; . o. 6-chloor-5,8-dimethyl-2- 105 clv^Y^V^oH (trifluormethyl) -2H- • chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-tert-pentyl-2- .
106 (trifluormethyl)-2H-
Γ ίι OH
ν>^χΑ5>Α0Α>>’Ρ chromeen-3-carbonzuur .
• Λ ._'.
Voorbeeld o 6-chloor-7-tert-pentyl-2- 107 (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylbutyl)-2- 108 · |«ί«!:Νγ^ΑθΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 109 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1.0 28 309, 54
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr. .__. _ .·__ · - '_
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(1,1- 110 dimethylpèntyl)-2- • (trifluormethyl)-2H- : _- · _ ψ f_chromeen-3-carbonzuur ' Voorbeeld ’ 0 6-chloor-7-(1,1- 111 dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl) -2H- '
F F
. _, __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-tert-butyl-6-methoxy-2- 112 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' f :‘
Voorbeeld o· 6-chloor-7-isopropenyl-2- .
113 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld o 7-(1,l-dimethyl-2- 114 oxoethyl) -2- (trifluormethyl) -2H— " '__· _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 1 7-(1-carboxy-l- 115 ‘ α'Υ!ί^Υ^ί!^ΐΙ^^Η -6-chloor-2-: • (trifluormethyl) -2H- 0 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy- .
116 σ>γ5ί:νν^ν^0Η = 1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- •___ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci 'o 7-tert-butyl-5-chloor-6- 117-1 —°'>^γ^γνθΗ methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- ___ _f__chromeen-3-carbonzuur 1028309 55
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .. nr._____;__‘_________ '
Voorbeeld’ α Q 7-tert-butyl-5,8- 117-2 . “ΟγΑ^γγΑ^ dichloor-6-methoxy-2-.
F (trifluormethyl)-2H- ______._α F F _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1-cyano-l- .118 αΥϊΤ “ methylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- - . -__._ · ;_chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld — . ‘ o 9-chloor-6-‘ 119 (trifluormethyl)-6H- [1, 3]dioxolo[4, 5- :. F g]chromeen-7-carbozuur :
Voorbeeld 1-{2-[(tert- o 120 ^ ^ A butoxycarbonyl)amino]-
. o fYY OH
Α 1, l-dimethylethyl}-2- *1 D $γί f · (trifluormethyl)-2H- . _. · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ’ . 7-[1,l-dimethyl-2- 121 (propylamino)ethyl]-2- γ j| nf OH·' ^n'V^o'tF (trifluormethyl) -2H-H · I F chromeen-3-
’ HQ
carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld ft 6-chloor-7-[1,1-dimethyl- 122 2-(propylamino)ethyl]-2- (trifluormethyl)-2H- • · ··.· hq . ___chromeeh-3-carbonzuur .
Voorbeeld —:-——~ cooei Ethyl- (2S)-6-chloor-7- 123 a (1,1-dimethylpentyl)-2- CFs (trifluormethyl)-2H- _’ _chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld --oiv^AA^cooa Ethyl- (2R)-6-chloör-7- 124 w X Jl J (1,1-dimethylpentyl)-2- "CF s <\ (trifluormethyl)-2H- . . _·.' _ chromeen-3-carboxylaat / 1 0 2 8 3 0 9 : •56 . '
Voorbeeld Structuur Verbiridingsnaam/namen nr o__:___·______ ·
Voorbeeld (2R)-6-chloor-7- (1,1- 125 -JL, · dimethylpentyl) -2- χ\ ° CPa (trifluormethyl) -2H- _.__ 1 chromeen-3-.carbonzuur
Voorbeeld -6-chloor-7- (lr 1° 1 126 jrl J.,t dimethylpentyl) -2- /\ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o | 6-chloor-7-(2-hydroxy- 127 lf 1-dimethylethyl) -2- ^ (trifluormethyl) -2H-1- ... . . ' F —1 benzopyran-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6-chloor-7-(2- 128. hydroxy-1,1- \J^jL0A.^F ·: dimethylethyl)-2- .
HOn^i f F (trifluormethyl) -2H-3-' __· ’ · '_ -__ carbonzuur_ .
Voorbeeld P (2S)-6-chloor-7-(2— 129 ciVt<!^Y^AOH hydroxy-1, 1- . v · dimethylethyl)-2-
HQ „ v N
F (trifluormethyl)-2H-3- carbonzuur _· ~
Voorbeeld 9 6-chloor-7-{2-[(4- 130 chloorbenzoyl) amino] -1,1- dimethylethyl}-2- “ ' (trifluormethyl)-2H- _. -__’’ _ chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld ch8 o 6,8-dichloor-5-methyl-2- 131 αΥΤΐ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- 0 CF» chromeën-3-carbonzuur .Cl 1028309 57 ' Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____ - __·_._'
Voorbeeld O 6,7-dimethoxy-2- 132 chsP>y^y/^<^oh (trifluormethyl)-2H- chromieen-3-carbonzuur CH30 O CFa
Voorbeeld Cl o 5,8-dichloor-6,7- 133 dimethoxy-2- CHaO^y^o^CFa (trif luormethyl) -2H- . Cl_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl O 5-chloor-6,7-dimethoxy-2— 134 (trif luormethyl) -2H- J. 1 chromeen-3-carbonzuur CH30'’^> O cf3
Voorbeeld 9 8-chloor.-6, 7-dimethoxy-2- 135 C^ luormethyl) -2H- CH30'^Vsfi^v0^l>'CF3 chromeen-3-carbonzuur ' ' . . · . Cl __·. ______
Voorbeeld 6-chloor-5-methyl-2- 136 (trifluormethyl)-2H-
ij OH
chromeen^3-carbonzuur ° C^8 , .
Voorbeeld """- . o 5-methyl-2- 137 llT^L 08 (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' __F . _.
Voorbeeld (2S)-6-chloor-5-methyl-2- ch. o 138 ανΑ^%ΑοΗ (trif luormethyl)-2H- ^JLoAcf chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ck, o (2R)-6-chloor-5-methyl-2- 139 clvyi^Y^r^oH (trif luormethyl)-2H- kA0ACFj chromeen-3-carbonzuur V 1:028 309 . | ' 58 . / : '//.
Voorbeeld Structuur. · Verbindingsnaam/namen ; nr.___ ' ___'
Voorbeeld 1 · 7-pyrrolidin-l-yl-2- 140 (trifluormethyl) -2H- o . cfs chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-^dichloor-7- 141 pyrrolidin-2- ^ (trifluormethyl)-2H- 01 ,_ chromeen-3-oarbonzuur
Voorbeeld p 6-chloor-7-pyrrolidin-l- 142 ^γγΥ'οΗ yl-2-(trifluormethyl)-2H= chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld p 6-chloor-7-piperidin-l- 143 yl-2- (trifluormethyl) -2H~ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 ’ 6-chloor— 7- 144 : : (dipropylamino) -2- cf, (trifluormethyl) -2H- __ chromeen-3-carbonzuur 'Voorbeeld o 6-chloor-8-(2-fenylethyl) 145 . ανγ^τ^γ^0Εΐ .-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-cyclopropyl-2- 146 ι/γγοπ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld :· ft 6-chloor-7-cyclopropyl-2- . . . 147 (trifluormethyl)-2H- ______·___ ° p _ chromeen-"3-carbonzuur 1028309 59 · · !
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__' _;_^_ .
Voorbeeld , o 6,8-dichloor-5,7- 148 ' ’ ' C'^Tl^L dimethylT-2- (trifluormethyl)-2H- _ α· _ chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld. ~o 5,7-dimethyl-2- 149 Λρ/o'H, (trifluormethyl)-2H- : chromeen-3-carbonzuur pp
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methyl-2- 150 . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 ,(2S) -6-ethyl-8-methyl-2- 151 : (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur .. Voorbeeld ' o (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- 152 dh (trifluormethyl) -2H- · chromeen-3-carbonziiur
Voorbeeld o 6-ethyl-7-methyl-2- 153 /γγγ^οΗ. (trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld X 6-ethyl-8-propyl-2- 154 \ JL Ί _ (trifluormethyl)-2H- I Γτ chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld 0 6-isopropyl-2- 155 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur· 1028309 ! .., . . .
60
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen - nr. _ __
Voorbeeld . o . . 6-isopropyl-7-methyl-2- 156 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-.
. 157 cl'v|^!V^r^0H imidazól-i-yl)methyl]-2- {trifluormethyl)-2H-s chromeen-3- ' Ha carbonzuurhydrochloride.
Voorbeeld — o 6-chloor--7“ (IH-imidazol- 158 /=\ 1-ylmethy1)-2- (trif luormethyl) -2H-F . chromeen-3-
HCI
' ·—— , · ·_ carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld -ft 6-chloor~7-[(2-methyl-lH- 159 /=\ of | T e imidazol-l-yl)methyl]-2- • ‘ j. pp (trifluormethyl)-2H- f . ' chromeen-3- o^j^f HCI carbonzuurtrifluor- ; _ oh · _ acetaathydrochloride_
Voorbeeld p . 6-chloor-7-[(2-isopropyl-' 160 — α'ΐΓ^Υ^1>ΟΗ lH-imidazol-l-yl)methyl]- 2- (trifluormethyl) -2H-. chromeen-3- . HCI__carbonzuurhydrochloride .
• Voorbeeld 7-(lH-benzimidazol-1- 161 a-v^s^wcoïH ylmethyl)-6-chloor-2- Γ'ν (trifluormethyl)-2H- N^/ 1 . .
HC) chromeen-3- ' __- - ·_ carbonzuurhydrochloride 1028309 .··. 61 ·
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen.
' . nr.__'_._..__ __
Voorbeeld π 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- 162-a imidazol-2-yl)-2- (trif luorxnethyl) -2H-' chromeen-3- ‘ HCI carbonzuurhydrochloride .j. — τ
Voorbeeld .n. 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH- 162-b · · n-^ imidazol-l-yl)methyl]-2- a^JL^w^oH (trif luorxnethyl)-2H- chromeen-3- f F carbonzuurhydrochloride
HCI
Voorbeeld, 6-chloor-7-[(4,5- 163a . j? dichloor-lH-imidazol-1- N_ “yVy'oh yCjJoV yl)methyl)-2- ' a -f-f (trifluormethyl)-2H- hci chromeen-3- ____.__ - ca-r-bonzuurhydrochloride
Voorbeeld .. α 6-chloor-5-[(4,5- 163b. ci-^^ dichloor-lH-imidazol-1- Q yl) methyl] -2- aV^^V^0H (trifluormethyl) -2H- • chromeen-3-carbonzuur Λ
Voorbeeld p 6-chloor-7- ' °H (fenoxymethyl) -2- \^0ν\Λ0,'Υ|: (trifluormethyl)-2H- _. _F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7- 165 (ethoxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _______ F F chromeen-3-carbonzuur_ , 1 078309 ·. .
. : ' " 62 '
Voorbeeld Structuur Verbihdingsnaam/namen nr.__· ._. __._;_.
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methoxy-2- 166 (trifluormethyl)-2H- y^so''S<F chromeen-3-carbon:zuur
Voorbeeld 6-chloor-8-[(2- 167a j? oxopyridin-1(2H)- OJOCC- yl) methyl]-2- ° (trifluormethyl) -2H- ,_ . . _ chrorneen-3-carbo.nzuur .
• Voorbeeld 0=^55^ 6-chloor-5-[(2- 167b o oxopyridin-1 (2H) - °ΥΐΓ^Τ^0Η ‘i y1 >methyl3 -2- (trifluormethylj-2H- -__ F_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld — o 6-chloor-7-(.lH-pyrazol-1- 168a -ylmethyl )-2- (trifluormethyl)-2H- .
__· -F" chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld /T\\ 6-chloor-5- (ΙΗ-pyrazol-l- 168b n-» ylmethyl)-2- . ci^ X X (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ' ° Λ , _· . ' '
Voorbeeld 6-chloor-7-[(5-chloor-2~ 169 f y oxopyridin-1(2H)- ·.*··· jM ^ yl.) methyl]'-2- | V 0 (trifluormethyl)-2H- • __chrpmeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(thien-2- 170 ylmethyl)-2- (trifluormethyl) -2H-
5 f F
_|. . _ | chromeen-3-carbonzuur_ 1028309 63
Voorbeeld t. Structuur , . Verbindingsnaam/namen nr. _- ' _·_ . ____' '
Voorbeeld o 8-tert-butyl-6-ethyl-2- 171 ^ (trifluormethyl) -2H- ' ΛΓ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-diethyl-2- 172 ί!ί'ΐΓ^Γ °n (trifluormethyl)-2H- , . . chrome.en-3-carbonzuur
Voorbeeld 7,7-dimethyl-2- 173 (trifluormethyl)- 7,8, 9,10-tetrahydro-2H-' yF benzo[h]chromeen-3- " __|_____ carbonzuur _;_. ; . Voorbeeld 6-chloor-7,7-dimethyl-2- 174 cu x. X ,h (trifluormethyl)- γγν o . jy^Sf^oJL P 7,8,9,10-t'etrahydro-2H- , l ; ' F F benzo[h]chromeen-3- .·_· · ·· _' _ carbonzuur ___ : Voorbeeld 1 ! 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH- 175 /==\ 0H . imidazol-l-yl)methyl]-2- V 0 yy (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3- '__HCI__carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld _ 8-chloor-6-jood-2- 201 (trifluormethyl) -2H- WX0Xs/F chromeen-3-carbonzuur
_ ά F F
Voorbeeld «V 6-(3,5- 202 m|. bis (trifluormethyl) fenyl] CF’ ΎΥΎ -2- (trifluormethyl) -2H- '___0 CF*__chromeen-3-carbonzuur 1028309 64
Voorbeeld Structuur - Verbindingsnaam/namen nr. __- ___. _ ..
Voorbeeld 6-(4-mehtoxyfenyl)-2- 203 °Ύ^'Ίΐ JL (trifluormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur.
° ί
Voorbeeld p 6-thien-3-yl-2- 204 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur Λ
Voorbeeld 0 6-(2-furyl)-2- 205 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-caxbonzuur
Voorbeeld 0 6- (3-aminofenyl) -2- 206 <trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' : ‘
Voorbeeld \ 6-(4-methylthien-2-yl) ~ 207 2-(trifluormethyl)-2H- s II ΊΓ
JlN^o>ls.P chromeen-3-carbonzuur - .''·.·, ···' A .
Voorbeeld 9 6- (3-nitrófenyl) -2- 208 (trifluormethyl)-2H- o" . chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld. ' o 6- (1,3-benzodioxol-5-yl) - 209 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
. F F
Voorbeeld o 6-(4-methylfenyl)-2- 210 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
1028309 65
Voorbeeld Structuur - Verbindingsnaam/hamen nr„ _· _. ____
Voorbeeld o 6-pyridin-4-yl-2- .
211 >^γγγ^0Η- (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-c‘arbortzuur F f ! Voorbeeld 0 6-(3-isopropylfenyl)-2- •212 (trifluormethyl) -2H- * ^#^vo^Sf^F chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld 6-(6-methoxypyridin-3- 213 ^ o yl) -2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
° F F
Voorbeeld o 6- (2-naftyl)-2- 214 (trifluormethyl)-2H- .
. chromeen-3-carbonz.uur
Voorbeeld . 6-[4-(methylthio)fenyl]- 215 sys. o 2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 0 >f ;
Voorbeeld o , 6-pyridin-3-yl-2- 216 (trifluormethyl) -2H- >U-o^VF chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld o. 6-(lH-indol-6-yl)-2- 217 (trifluormethyl)-2H- H ‘LAo^v’1 chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld p 6-chinolin-8-yl-2- 218 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
. 1028309 .
66
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ·'·.__._. .''_
Voorbeeld 6-(3, 4-dimethoxyferiyl)-2- 219 9 : (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
* F
Voorbeeld · | - 6-(2,4- 220 D dimethoxypyrimidin-5-yl)- N^ii^T^ÏSïïr ^°π 2-(trifluormethyl)-2H- u p4 chromeen-3-carbonzuur
r F
Voorbeeld ff 2-(trifluormethyl)-6-[4- 221 | (trifluormethyl) fenyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur ° /f
Voorbeeld o 2- (trifluormethyl) -6- [3- ·.
222 · (trifluormethyl) fenyl)-
I 7j | OH
F 2H-chrdmeen-.3-carbonz.uur .
4 , , . . '
Voorbeeld p 8-chloor-6-fenyl-2- 223 (trifluormethyl) -2H- • y^o"^cFg chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld1 o 8-chloor-6- (4- 224 chloorfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ·.' · - ' ._ o_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld P 8-chloor-6-(2- 225 chloorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _______α chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Ρ'Τ*ίί''|) ° 8-chloor-6-(4- 226 fluorfenyl)-2- ^Y"o'xfj (trifluormethyl)-2H-
Cl --------- - Ichromeen-3-carbonzuur 1028309 67
Voorbeeld Structuur Ver'bindingsnaam/namen nr. : , _ _ .
Voorbeeld o 8-chloor-.6-thien-3-yl-2- i 227 (trifluormethyl) -2H- y^o'^ciy · chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld jr~o . o 8-chloor-6-(2-furyl)-2- 228 (trifluormethyl) -2H- yO^ciF, chromeen-3-carbonzuur a
Voorbeeld o 6-(3-aminofenyl)-8- 229 JL chloor-2-
HjN - II I
(trifluormethyl)'-2H- • ’ ’ ' ' ’ α_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6-(3- : 230 nitrofenyl)-2- (trifluormethyl)-^2H- _ chromeén-3-carbonzuur
Voorbeeld f , 6-(1,3-be'nzodioxol-5^yl).- .231 · . -' 8~chloor-2- y^o^cFg (trifluormethyl) -2H- α chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · .8-chloor^6-(4- 232 : methoxyfenyl)-2- °n (trifluormethyl)-2H- • · CF.'.' α chromeen-3-carbonzv|ur
Voorbeeld 0 8-chloor-6-(4- 233 methylfenyl-2- (trifluormethyl)-2H- - -_ α _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o S-chloor-6- (3- 234 w isopropylfenyl) -2- y^o · cfs (trifluormethyl)-2H- α__chromeen-3-carbonzuur_ 1028309 68 .
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen nr o___________ _^;_
Voorbeeld · . ' . 8-chloor^6-(6- 235 °ys J? methoxypyridin-3-yl)-2- (trifluormethyl) -2H- • ·^8 chromeen-3-carbonzuur σ l
Voorbeeld . 8-chloor-6-(2-naftyl)-2- 236 8 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur CF8 α
Voorbeeld · 8-chlóor-6-[4- . 237 ; SsT^sl ? <methylthio) fenyl] -2- . (trifluormethyl) -2H- · chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld 0 8-chloor-6-pyridin-3-yl- 238 2- (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur .
v . α
Voorbeeld ft 0 8-chloor—6- (lH-indol-5- ·* .; 239 yl)-2-(trifluormethyl) - 7|T xr OH · 2H-chromeen-3-carbonzuur T o CFa .···.'· · α
Voorbeeld . 8-chloor-6-chinolih-8-yl- , 240 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur T^O^CF,
Cl
Voorbeeld ^ ^ 8-chloor-6-(3,4- 241 °Y|| 0 dimethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- . ^V^o^cf, chromeen-3-carbonzuur d __;_;__ 10283U9 69 : Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/nameri nr.__'__ ._' _
Voorbeeld | 8-phloor-6-(2,4- • 242 °γΝγ ^ o dimethoxypyrimidin-5-yl)- 2- (trifluormethyl)-2H- . o chromeen-3-carbonzuur i α
Voorbeeld 0 8-chloor-2- 243 (trifluormethyl)-6- [4- (trifluormethyl) fenyl] - .a 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' g 8-chloor-2- 244 „(trifluormethyl)-6-[3-CF* Τι T ] w >jtf^o^cFa (trifluormethyl) fenyl] - . ,_ α__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . o-^ 0 8-chloorr6-(3-furyl)-2- 245 (trifluormethyl) -2H- - II * I I ™ chromeen-3-carbonzuur _ α
Voorbeeld: ' 8-chloor-6- (3- .246 o methoxyfenyl) -2~ (trifluormethyl) -2H- Y^O^cf, chromeen-3-carbonzuur , α
Voorbeeld 9. 8-chloor-6-ethyl-2- 247 ^ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
ά F
Voorbeeld o 6-butyl-2- 248 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
A
Voorbeeld 'o 6-butyl-8-chloor-2- 249 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
ci F F
1028309 70 .
Voorbeeld Structuur , Verbindingsnaam/narnen nr._______________j_____
Voorbeeld .o 8-chloor-6-ethynyl-2- 250 . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur o
Voorbeeld o 8-chloor-2- 251 /γνγ^οΗ (trifluormethyl)-6-vinyl- 2H-chromeen-3-carbonzuur ·.:·'· α
Voorbeeld 8-chloor-6- 252 9 (fenylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H- .
T s chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld Λ 8-chloor-6-cyanb-2-
hU V
253 ' ^TYY^oh (trifluormethyl)-2H- /n^ct^cf chromeen-3-carbonzüur .
α *
Voorbeeld o o · 6-acetyl-8-chloor-2- 254 (trifluormethyl) -2H- ^^pró^cFj chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld P 6-allyl-8-chloor-2- * 255 (trifluormethyl)-2H-
Sf^o^cFs chromeen-3-carbonzuur .
'· α
Voorbeeld o 8-chloor-6-prop-l-ynyl-2- 256 (trifluormethyl)-2H- ^A-o^cf, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld 0 6-[(IE)-3-amino-3- 257 oxoprop-l-^enyl]-8-chloor- 2- (trifluormethyl) -2H- ______ Cl _chromeen-3-carbonzuur 1 028309
; 71 · ' I
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ___. _
Voorbeeld 8-chloor-6-[(IE)-oct-1- .258 χ^-v ^f^o^cFs enyl]-2-(trifluormethyl)- . ' _ α —__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o8-chloor-6-[(IE)-2-(4-
i I ·] , COOH
259 methöxyfenyl) ethenyl] -2- o CF* (trifluormethyl) -2H- α ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld * 8-chloor-6-· [ (E)-2-(1H- 260 . imidazol-l-yl) ethenyl] -2- i^^cr^cF, (trifluormethyl)-2H- ° chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6-(3-oxobutyl) - . 261 /VVVV ; · 2- (trifluormethyl)-2H- X*3 chromeen-3-carbonzuur • · , . α
Voorbeeld o . 6-chloor-8=[(4- 262 ; methylfenyl)ethynyl]-2- " ^Y^o^cFg (trifluormethyl)-2H- || ;· chromeen-3-carbonzuur ; v :" · Γ:
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-hydroxybut- 263 σΥΥΐ 'm' l-ynyl)-2- yt> cfs (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur r
OH
Voorbeeld n 6-chloor-8-[(1- 264 αΥΎ] °" hydroxycyclopentyl)- yo cf, ethynyl]-2- II (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1O283Ü0 .
' . . . 72 . Voorbeeld ' Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__; ' ' _ · ’. _- ·
Voorbeeld ' 9. 6-chloor-8-[3- 265 CITTr°H (dimethylamino)prop-l- |“ ynyl]-2- (trifluormethyl)- Π 2H-chromeen-3-carbonzuur
V
i
Voorbeeld o . 6-chloor-8-[3- 266 ‘ (methylamino)prop-X- ynyl)-2-(trifluormethyl)-|| 2H-chromeen-3-carbonzuur ' \ H_C'
Voorbeeld o 8-(3-amino-3-ethylpent-X- ' 267 · αΤ*Τΐ ^ ynyl)-6-chloor-2- σ>· (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3- ƒ H~ Cl
HjW' carbonzuurhydrochloride • \
Voorbeeld o ~ 8-((4- 268 αΥΥτ 08 aminofenyl) ethynyl]-6- chloör-2- || (trifluormethyl).-2H- o - .
pS . chromeen-3- ?*% ; carbonzuurtrifluoracetaat . NH, . .
Voorbeeld α ïï 6-chloor-8=[(3- 269 09 methoxyfenyl) ethynyl] -2- 0 . (trifluormethyl)-2H- 11 chromeen-3-carbonzuur
1 . cX- I
! 028309 73
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _______ · - _._
Voorbeeld j? 6-chloor-8-(3- 270 . ^ hydroxypröp-l-ynyl) -2- T ° ***' (trifluormethyl)-2H-
II
" chromeen-3-carbonzuur
^OH
Voorbeeld 9 8-(3-aminoprop-l-ynyl)-6- 271 - aSÜCC^“ chloor-2- . 0 . (trifluormethyl)--2H- H ..· chromeen-3- k H—a _ **3 _carbonzuurhydróchloride
Voorbeeld 9 6-chloot-8,-[ (3- 272 σ<'γ,,!!ϊΤ^^^0Η hydroxyfenyl)ethynyl]-2- . .<*·'. (trifluormethyl)-2H- 1 chromeen-3-carbonzuur kAoH-
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 273 °'ΥΥ<ν^0Η hydroxypent-l-ynyl)-2= .
. Y^o^cf3 (trifluormethyl)-2H- • || chromeen-3-carbonzuur V ..
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- # 274 ' methoxyprop-l-ynyl)-2- cf> (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur - r '' : ' ;
Voorbeeld o 8-(carboxyethynyl)-6- 275 chloor-2- σι ' (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur o o
'I
H
1028309 74 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _______:_' · '
Voorbeeld : _· ' 6-chloorr8-(3-methylbut- 276 l-y.nyl)-2- ' T A 'JU«r (trifluormethyl)-2H- o'/·! ...
II chromeen-3-carbonzuür 1 ' A 7
Voorbeeld ïï 6*-chlöor-8-[ (3- 277 | jT T methylfenyl)ethynyl]-2- ° h s (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carb.onzuur ^ : Λ. ·.: - : ..
•Voorbeeld o 6-chloor-2- 278 : αν^γ^Α·0Η · (trifluormethyl)-8-{ [3- (trifluormethyl) fenyl)-· . ., ... .H ’ * || . ethynyl}-2H-chromeén-3- af carbonzuur . ·' ' ·. .·7 -
Voorbeeld 8—[( 279 aminofenyl j ethynyl]-6- l[ A Are chloor-2- || H (trifluormethyl)-2H- chromeeh-3-· carbonzuurhydrochloride hWj.
Voorbeeld 9 ö-chloor-8-(3- 280 t A JL W cyclopentylprop-l-ynyl) - 2-(trifluormethyl)-2H“ lil chromeen-3-carbonzuur _ · _' ___!___ 1028309 75
Voorbeeld . Structuur . Verbindingsnaam/namen nr..__ _ ,. ' _·___
Voorbeeld j? · " 6-chloor-8-(4-fenylbut-l- - 281 · ^ . ynyl)-2-(trifluorxnethyl.)- I 0 h 8 2H-chromeen-3-carbön2Uur II .
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fenoxyprop- 282 ^ l“ynyl) -2- ° h ffl.. (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur ’ 1 ·
Voorbeeld 9 ! 6-chloor-8^-(3-hydroxy-3- .283 ’ methylpent-4-en-l-ynyl) - 2-(trifluormethyl)-2H-|| . chromeen-3-carbonzuur
^--OH
Voorbeeld o 6-chloor^8- (pyridin-2- ·..:·· 284 ylethynyl) “2- (trifluormethyl) -2H- ···“' H ...
. || chromeen-3-carbonzuur
... O
Voorbeeld o 5-chloor-8-[(4- 285 fluorfenyl)ethynyl]-2- T^° u (trifluormethyl)-2H- .Tl || chromeen-3-carbonzuur
F
1028309 i' 76 . .
Voorbeeld Structuur . Verbindingsnaam/namen nr. ___.· _:
Voorbeeld jl 6-chloor-8-[ (2- 2'86 chloorfenyl)ethynyl]-2- . - •0hcf* (trifluormethyl) -2H- N chromeen-3-carbonzuur σα :
Voorbeeld o 8-^ [ (4-broom-2- 287 cyW^ fluorfenyl) ethynyl]-6- Y>°tcFs chloor-2- II (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o I 6-chloór-2- 288 α>τ^ν^ν^0Η (trifluormethyl) 8= [ (1,3, 5-trimethyl-lH= || ··. pyrazol-4-yl) ethynyl] -2H- chromeen-3-carbonzuur n-n I . · ‘
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-cyanopent- 289 ci-yw^oh 1-ynyl) -2- N^o'T'CF (trifluormethyl)-2H- || chrömeen-3-carbonzuur
; C
Voorbeeld o 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- 290 . ,α>|Ύΐ °” (trifluormethyl)-2H- q ° o1» chromeen-3-carbonzuur ii 1028309 77
Voorbeeld. Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . _.__·___ - -
Voorbeeld o 8-but-l-ynyl-6-chloor-2- 291 clNpv^V^oH (trifluormethyl)-2H~ . ·.’ chromeen-3-carbonzuur • . · H '
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(2- .
JL
292 fluorfenyl)ethynyl) -2- (trif luormethyl) -2H- . | chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(3- 293 a’S^sr^ïïY^0H fluorfenyl) ethynyl) -2- . ^j^o^cF . (trifluormethyl) -2H-|| · chromeen-3-carbonzuur a, j.f
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-8- 294 CI'V^T^5ïV^O'^>s' (fenylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H-' . ^Y^O^CFs chromeen-3-carboxylaat \ll j;; - : o - ^ ^ : y:
Voorbeeld o . Ethyl-6-chloor-8- [ (4- 295 ανγ^ϊ:γ^!5ί[1νθ/ν' methylfenyl) ethynyl] -2- -°1 (trif luormethyl) -2H- || chromeen-3-carboxylaat 1028309 78
Voorbeeld·.. Structuur Verbindingsnaam/namen. . ·.
rir.__' _·_ .. _'
Voorbeeld Ethyl-6-chloor-8-[(4- o 296 αγγν^ίΛ fluorfenyl) ethynyl] -2- .
Xs^LqXcf (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carboxylaat ' . φ :
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-8-(3- 297 methylbut-l-ynyl)-2- cf3 (trifluormethyl )—2H— II chrömeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o- 6-chloor-8“ (.4- 298 , aTYY>m fluorfenyl)-2- .
y^o^cFj (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-chloór-4- 299 . α·Ν^!!;γ^!γ^νθΗ fluorfenyl) -2- cfs (trifluormethyl)-2H- £ chromeen-3-carbonzuur F ‘ _.__I ___________
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3,5- 300 CI'Y^Vx?V^“oh dichloorfenyl) -2- CF, (trifluormethyl)-2H” p(| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · J? . 6-chloor-8-(3,4- 301 ΥΥΥ'0” dichloorfenyl)-2-' σ* (trifluormethyl)-2H- .
Γ l chromeen-3-carbonzuur y^ci •_;__Cl____"· ____ 1 028 30 9 79 ·,· ... Voorbeeld Structuur. . Verbindingsnaam/namen ·. · · nr.__'_ '· . · _ ·'·'
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 302 ' CI'Y^T^Sj^0H fluorfenyl) -2- ' cf, (trifluormethyl)-2H- chromèen-3-carbonzuur .·.
Voorbeeld Ö 6-chloor-8-(3- . 303 ^ chloorfenyl)-2- jT^0 σ» (trifluormethyl)-2H- | |l chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld p 6-chloor-8-(2- 304 °ΥΥΐ 011 methylfenyl)-2- y^o^cF, (trifluormethyl)-2H-1 .
j^jj^ ch r ome en - 3 -ca rbon zuur
Voorbeeld · o 6-chlpor-8-(3- 305 'Ύ^]^Ύ^οη methylfenyl)-2- . cfs (trifluormethyl)-2H-.
. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 306 methylfenyl)-2- N|^0'^s‘cf8 (trifluormethyl) -2H- chromeen^3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-2- o 307 λ JL (trifluormethyl)-8-[3-
Yyy °h \Α0Λσ (trifluormethyl) fenyl)- 1028309 2H-chromeen-3-carbonzuur .
.. 80
Voorbeeld ' Structuur· . Verbindingsnaam/namen . nr.__' __________
Voorbeeld P 6-chloor-2- 308 (trifluormethyl)-8-[4- (trifluormethyl) fenyl] -2- . (trifluormethyl)-2H- ! chromeen-3-carbonzuur CF, -
Voorbeeld o 6-chloor-8~ (4- 309 ethoxyfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' 9 6-chloor-8-[3-
Uv Vv Ji , 310 \ jCjL ^ (.trifluormethoxy) fènyl] - 2- (trifluormethyl) -2H-jTJ) chromeen-3-carbonzuur p .
F 'F
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- . 311 aTry^°H cyanofenyl)-2- V^o σ, (trifluormethyl) -2H- fji chromeen--3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 312 ' ci'y^W/S^oh formylfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o —— I * 1 028309; ·. ... si
Voorbeeld · Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _._. _'_·__
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 313 ethoxyfenyl) -2- j cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2- 314 aVV!5i!fOH ‘ ethoxyfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbpnzuur
Voorbeeld Q 6-chloor-8-(4- 315 w formylfenyl)-2- cf, (trifluormethyl) -2H-’ |Yj) chromeen-3-carbonzuur h ° ·
Voorbeeld 9 8-[3,5- 316 bis (trifluormethyl) fenyl) , ' jY° -6-chloor-2- jYj] (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld. o. 6-chloor-8-pyridin-4-yl- 317 2-(trifluormethyl)-2H- S^o^cf, chromeen-3-carbonzuur
..- %T
Voorbeeld o 6-chloor-2- 318 . (trifluormethyl)-8-[2- cf, (trifluormethyl)fenyl]- 2H-chromèen-3-carbo'nzuur · 1 0 28 3 09 82
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__- ' . _. _;_'
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- · 319 C(. ^ Jl (ethylthio) fenyl] ^2- T/^i OH · · (I JL 1 (trifluormethyl)-2H- >'j O cf3 JL chromeen-.3-carbonzuur
... - ' ; "V
Voorbeeld o 6-chloor-8-[2- 320 (methylthió) fenyl] -2- y^cr'CF, (trifluormethyl) -2H- (^jTSV chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- .321 cyanofenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3~.c.arborizuur
CN
Voorbeeld 6-chloor-8--pyridin-3-yl·^ 322 αγ/ν^τΛ0Η 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur J O CF,
Voorbeeld ‘ O 6-chloor-8-(3,5- 323 σΎΎΤ °” difluorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-fjl chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-(3-carboxyfenyl)-6- 324 αγ5ϊΪ^Ι °” chloor-2- ‘ (trifluormethyl) -2H- fi chromeen-3-carbonzuur o 1028309 83
Voorbeeld Structuur ' Verbindingsnaam/namen ' nr. " ' " _ - - _^_'
Voorbeeld 6-chloor-8-(3,5- 325 X dimethylfenyl)-2- ^ (trifluormethyl)-2H- . ΊΜ ^ chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 326 CIvY^j^Y^oh isopropylfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-tert-butylfenyl)-6- 327 α'ν^;ν^!γ^0Η chloor-2- V^o jcf8 (trifluormethyl)-2H- j^jj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ; 6-chloor-8-(2,4- 328 : dimethylfenyl)-2- jl |T Un (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methyl-3- 329 cw nitrofenyl) -2- ’^Y^o^CFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Sp>NOï 1028309 84 'Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/namen nr.__' ' . · ·_|__' '_._ -
Voorbeeld 8-(l,.l'-bifenyl-4-yl)-6- o 330. II · chloor-2-: T TY w (trifluormethyl)-2H-^L * . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-(4-butylfenyl)-6- 331 :·.. °ΥΥΐ chloor-2- J^0 (trifluormethyl) -2H- J\jj. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 6-chloor-8-(5-chloór-2- 332 . C( 1 ..methoxyfenyl·.)^- ' (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld. o 8-(4-acetylfenyl)-6- .
333 αΥΥΤ°Η chloor-2- (trifluormethyl) -2H-^jj chromeen-3-carbqnzuur
Voorbeeld P 6-chloor-8-(4- 334 Y’Y^%ysÓH ethylfenyl) -2- V^° (trifluormethyl) -2H- r*J chromeen-3-carbonzuur 1028309 85 . : . Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' · nr. . ' · , . ' .____._._
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-fluor-4- 335 · methylfenyl)-2- y^o cf, (trifluormethyl)-2H-.
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld .o 8-(3-amino-4- . 336 αγνΥ'ΟΗ ° methylfenyl)-6-chloor-2-.
cf^oh (trifluormethyl)-2H-• Jv. chromeen-3- * Λγ^ΝΗ, carbonzuurtrifluoracetaat: .
Voorbeeld ... 6-chloor-8-[4- 337 cin^y^V^ch (methoxycarbonyl) fenyl] - I JL, X 2-(trifluormethyl)-2H- T o CF,.
, chromeen-3-carbonzuur o .
Voorbeeld o . - 6-chloor-8-(3,4- 33.8 c,'Y*yXS!y^oH dimethyl fenyl) -2- '^y^cr'CF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-[3-amino-4- 339 ciV^V^V^oh oh (methoxycarbonyl) fenyl) - VNJcf, σ>-Λ0 6-chloor-2-tX. (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- 0'° carbonzuurtrifluoracetaat \ : ί028300 ' ' - 86 ·.
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr.__' · · ' _;__ __ :
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4- 34 0 tijTjl 09 (hydroxymethyl)fenyl)-2- .. Y"° · σ3 (trifluormethyl)-2H- . (Γ jj chromeen-3-carbpnzuur var
Voorbeeld 1 1 8-[4-(aminomethyl)fenyl]- - 341 ' . 6-chloor-2- Y'0 σ* (trifluormethyl)-2H- chromeen-3~ carbonzuurtriflüoracetaat NH.
OH
Voorbeeld .9 6-chloor-8-(4- 342 · hydroxyfenyl)-2- 2*° OV (trifluormethyl) -2H- [chromeen-3-carbpnzuur 'C»i _ . — I II 1.^^— ——- '«/ 1 ^^f
Voorbeeld 9 6-chloor-8-{4-[(IE)-3- 343 · Y T 'j °* methoxy-3-oxoprop-l- ' Y'3 ^ enyl]fenyl}-2- Q (trifluormethyl)-2H- T chromeen-3-carbonzuur vo o
Voorbeeld O 6-chloor-8-[4- 344 CIYV] OH (cyanomethyl) fenyl) -2- YY. cf3 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1028309 8*7
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr.__' ' ' '__. _.__ • Voorbeeld ft 6-chloor-8- (3-formyl-4- 345 I I 1 methoxyfenyl)-2- . Ύ^° T3 (trifluormethyl)-2H- Γ | u chromeen-3-carbonzuur /> 0
Voorbeeld o 6-chloor.-8-(4-chloor-3- 34 6 methylfenyl)-2-
Sp^o^cFj (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld o 8—{3—[(E)-2- 347 carb0XYetheny1) -6-chloor- y^o cf, 2-,(trifluormethyl) -2H- Λ chromeen-3-carbonzuur o _
Voorbeeld 9 8-(4-carboxyfenyl)-6- 348 CV^VJLpH chloor-2- (trifluormethyl) -2H-(f^j) · chromeen-S-carbonzuur·
HO
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-fluor-3- 349 methylfenyl)-2- y^o^cF, (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-;carbonzuur
F
1028309 · ' .
88 ,
Voorbeeld . . Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. · ___ ________'
Voorbeeld . 9 6-chloor-2- 350 C'TYl °" (trifluormethyl)-8- (3, 4,5-trimethoxyfényl) -' \ fjl 2H-chromeen-3-carbonzuur o · ·
Voorbeeld ft ' 8-[ 3-(acetylamino).fenyl]-
c|vv^s^Sï^A-0H
351 -TT T 6-chloor-2- T/° (trifluormethyl) -2H- Γ ]) » ' chromeen-3-carbonzuur : -VT* ·
Voorbeeld o . < 6-chloor-8-[4- 352 · (trifluormethoxy) fenyl) - ^s^-o^cFj . i 2-(trifluormethyl).-2H- ‘ chromeen-3-carbonzuur V - F F ·
Voorbeeld o 8-[4-(2- 353 ckr^ï^^ÏSTAoH carboxyethyl)fenyl]-6- XAo^cf,. chloor-2- : Js. (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuür ö oh
Voorbeeld o 8-(3-acetylfenyl)6- 354 01^ΐΓ\chloor-2- Y^O^cf (trifluormethyl)-2H- j^s chromeen-3-carbonzuur o 1028309 89 . Voorbeeld . . Structuur Verbindingsnaam/namén nr. ' ... _. _. ' ' .
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fluor-4- . ' •Cis.
355 . | Ύ Ύ methoxyfehyl)-2- ^ . (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 'Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4-methoxy-3- 356 methylfenyl) -2- :jT^° (trifluormethyl)-2H- (\jl chfomeen-3-carbonzuur ; . s?'
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4- 357 isobutylfenyl)-2- ' (trifluormethyl)-2H-v chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld v o · 6-chloor-8-{4- . ei. ' Ji 358 Υγγ^ΟΗ [(methylsulfonyl)amino]- . YV'Ny, fenyl}-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o, .w >% ;
Voorbeeld o 6-chloor-8-[3- 359 (ethoxycarbonyl) fenyl]-2- ^N^o^cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Uy°v/ o 1 028 309 .
90 . · Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen hr.__'__.___
Voorbeeld o 8-[4-(acetylamino)fenyl]- 360 6-chloor-2- -CFj (trifluorinethyl H2H- chromeen-3-carbonzuur o
Voorbeeld α o· 6-chloor-8-(4- 361 · ' YYV'oh fenoxyfenyl) -2- o- (trifluorinethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ; ; d : "
Voorbeeld o. 6-chloor-8-(4-methóxy- 362 : 3,5-dimethylfenyl) -2- . ‘: cfï . (trifluorinethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur °\ .... ; . ·' . ' ·' .
Voorbeeld Q 8-(4-aminofenyl)-6- 363 chloor-2- · •Y·0 ^8 (trifluorinethyl)-2H- chromeen-3- L carbonzuurtrifluoracetaat w,
°Y^F
-__OH_ . _
Voorbeeld o 6-chloor-8-thien-3-yl-2- 364 “ΥΤί'οη (trifluorinethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Vs ' 1028309 91
Voorbeeld . Structuur Verbinding.snaam/.namen nr. : _.__' _
Voorbeeld _ 6-chloor-8-(3- 365 nitrofenyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
; CXro, . 0 — : | ; Voorbeeld Ck JT 8-(3-aminofenyl)-6- ΤΥΤ OH „ 366. >k chloor-2- JL 3 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- F. carbonzuurtrif luoracetaat _______oh ____ _;_ '· ’· ' '
Voorbeeld o < · 6-chloor-8-[4- 367 (dimethy.lamino) fenyl]-2- ,cfs (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld " ?\ 6-chloor-8-[4-
Cl λ.
: 368 ΎΎΎ oh (ethoxycarbonyl)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o >
Voorbeeld π 8-[3-amino-5- 369 αγΥΤ oh (methoxycafbonyl) fenyl] - CFs . 6^chloor-2- l J<Y f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- __~ · _ ^__carbonzuurtrif luoracetaat , 1 078309. ' 92
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen.
. nr. _______' _._-
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4,5- 370. 'VS αΥΥν°Η dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2M- .
. ._·__α ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3, 5- 371 dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _ . _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4^ 372 ssClsYxï;Y^%Y/QH (methylthio) fenoxy] -2- &» (trifluormethyl)-2H-.
_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-· (4-chloorr2- o :· 373 '• ciyVVvoh methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-. , O w ^8- • i c^romeenr3rcarbonzuür’.
α !
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4-dichloor-
Cl -v ¢) Jl 374 3-methylfenoxy)-2r- 'Y*vo/Jv^o cf3 (trifluormethyl)-2H- ci • chromeen-3-carbonzuur Voorbeeld 6-chloor-2-, .
375 (trifluormethyl)-7- JIJ^JL^ (2,3,6-trimethylf enoxy )- * 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,4- 376 I S dimethylfenoxy)-2-
Tl. JLJL. JL (trifluormethyl) -2H- 0 s chromeen-3-carbonzuur 1 028 3 ü 9 93
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen . nr. ' ___' . ' ·_. ;
Voorbeeld 6-chloor-7-(3-
! O
377 mefhylfenoxy) -2- C5JlL0jlsi#i'0'^CF (trifluormethyl) -2H- _- ' · ' ' . __ chromeen-3-carbonzuur ·
Voorbeeld. o 6-chloor-7-(2,4- 378 011 dimethylfenoxy) -2- .cf, (trifluormethyl)-2H- fV' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2- 379 «γγν^οΗ methylf enoxy) -2- q'^^o cf, (trifluormethyl) -2H- rV chromeen-3-:carbonzuur
Voorbeeld 7-[4- '380 9 1 (aminocarbonyl) fenoxy]-6- chioor-2- 0 ° ·σ* (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[(7-chloor- 381 2,3-dihydro-lH-inden-4-
ll ii ηΓ OH
•Μο^οΛτ,' yl) oxy) -2- (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld p 6-chloor-7-(5,6,7, 8- 382 CI'Y^V^sr^0H tetrahydronaftalen-2- J^o-^cf, yloxy) -2- (trifluormethyl)-2H- _' _______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Ci j? 6-chloor-7-(mesityloxy)- 383 YYV'DH 2- (trifluormethyl) -2H- ° chromeen-3-carbonzuur 1028309 94 . .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr."·' ~ ____· _
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4-dichloor- 384 C'TTl 0(1 6-methylfenoxy) -2- o^o cfs (trifluormethyl)-:2H- ' chroxneen-3-carbonzuur • Cl
Voorbeeld p 6-chloor-2- 385 (trifluormethyl) -7- (3, 4,5-trimethylfenoxy) - ____ 2H-chromeen-3-carbonzuuf
Voorbeeld O 6-chloor-2= 386 (trifluormethyl)-7- 9'Λχ^° σ3 (2,3,5-trimethylfenoxy)-
XjX 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld I 7-(3-tert-butylfenoxy)-6- 387 I η _ · X chloor-2-rï\ YVr °π (trifluormethyl)-2H- _ ·· ; .- . ' · 8' chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-(2-broom-4- 388 methylfenoxy)-6-chloor-2-
II j 'f uH
o*A^A0 App (trifluormethyl)-2H- jj^XpBr chrome.en-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-isopropyl- 389 3-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- _- · 1 _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2,3-dihydro- 390 n lH-inden-5-yloxy)-2-
VL civY^ï^v^0H
XX TT X (trifluormethyl)-2H- ___°_° 8 chromeen-3-carbonzuur_ Ί028309 95 * r'
Voorbeeld Structuur ' Verbindingsnaam/namen nr. . _ ·___- . · _^_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o .
391 F. cl Jl fluorfenoxy)-2-
Ίτ il ιΓ ih OH
(trifluormethyl) -2H- ' ' · ~ ·_______ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4- 392 0,4 methylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- - ___' _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[ (2** 393. ciV>5V^V^'oh methychionolin-4-yl)oxy] - 2-(trifluormethyl)-2H-· - chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . ' 6-chloor-7-[(5- 394 ch.loorpyridin-2-yl)pxy]- cf3 2-(trifluormethyl)-2H- • _·___chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld ' ·. 6-chloor-7-(4- 3.95 ethoxyfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _·_ chromeen-.3~carbonzuur "
Voorbeeld 6-chloór-7~[(6- 396 methylpyridin-2-yl)oxy] - 2-(trifluormethyl)-2H- - . ! . · ; ' ' _ chromeen-3-carbonzuur :
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2- 397 CI'Y^X^SSJNoH methylpyridin-3-yl) oxy] - nYA'0A^0'^cfs 2- (trifluormethyl)-2H- - ·__·_ · · - __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-(4-butoxyfenoxy)-6- 398 αχϊ*Τ^Γ^0Η chloor_2“ (trifluormethyl) -2H- ,_ ~_· _ chromeen-3-carbonzuur 1 028309 96
Voorbeeld. Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . · ' ' '' - _;_______
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(3- ' 399 ^ fluorfenoky)-2- &s (trifluormethyl)-2H- . - _chromeen-3-carbonzuur ! Voorbeeld . 7-(1,3-benzodioxol-5~ 400 yloxy)-6-chloor-2- ^oXJ^o^s^o'^cfs {trif luormethylj -2H- · ' · ._; _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ~ S 6-chloor-7-(2- 401 . fluorfenoxy)-2- cfs (trifluormethyl) -2H- .
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,4- 402 X° Y^Ü Clvli^Y^V OH dimethoxyfenoxy) -2- |ΛΛ0λΛ0ι cfs (trif luormethyl) -2H- : ·. , · ·· ,_ chromeen-3-carbonzuur_ .
Voorbeeld ^ o 7"M“(benzyloxy)fenoxy]- 403 6-chloor.-2- (trifluormethyl)-2H- . · : _____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j o 6-chioor-7-(2-chloor-4- 4 04 < methoxyfenoxy)-2- cfs (trifluormethyl) -2H- α___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chioor-7.-.(4-fluor-3- o 405 methylfenoxy)-2-
j| ij ^|f ^if OH
(trif luormethyl) -2H- __ ’ ; _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld | X 6-chloor-7-[(4-methoxy-l- 4 06 naftyl) oxy) -2- . (J° ° (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ï028309 ; 97
Voorbeeld' Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ._. ' ' _'_·
Voorbeeld ' 6-chloor-7-(4-chloor-3- 40? aethylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- _. ' chromeen-3-carbonzuur .
* Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-chloor-3- 408 methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- . · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-.7-(4-fluor-2- 409 ανγ^ϊγ^,5γ^,'οΗ methylfenoxy)-2-
Sr (trifluormethyl) -2H- ____- . ' _ chromeen-3~carbon2uur
Voorbeeld o · 7-[(2-bróompyridin-3-.
410 CI>lPY^T °H yl) oxy]-6-chloor-2~ Ν'Υ^ο'^Νίίίί^ο'^οΡ8 " (trifluormethyl) -2H-
Dr _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-chloor-7-(2,4- 411 ^ difluorfenoxy)-2- J? ° ** (trifluormethyl)-2H- f| chromeen-3-carbonzuur ----- F ----:-----:---:--
Voorbeeld ___ Q 6-chloör-7- (4-chloor-3,5- 412 dimethylfenoxy)-2- ^0IA^cfs (trifluormethyl) -2H- . ; __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 413 cl'vlx5sstl^s>I^oH dichloorfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur aXJ .. .
1028309 98 . Voorbeeld Structuur . ' VerMndingsnaam/namen nr. .__·_ ' '__·_' '
Voorbeeld ci 6-chloor-7-{2-chloor-5- 414 )VVF [4-chloor-l-methyl-5- • / ? (trifluormethyl) -1H- pyrazol-3-yi]-4- \ l^o’ ' ° fluorfenoxy}-2- .
Cl (trifluormethyl)-2H- -__' · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4- 415 dibroomfenoxy) -2- cf, (trifluormethyl) -2H- (ΤγΒΓ chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld ft 7-(2-broomfenoxy)6- 416 chloor-2- 9 ^ 0 . cf, ; (trifluormethyl)-2H- V^yBr i fi Ύ ; chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4,5- 417 trichloorfenoxy)-2- ox*VNii!il''o''"CFJ (trifluormethyl)-2H- ipV'01 chromeen-3-carbohzuur cAf1
Cl
Voorbeeld · . o 6-chloor-7-(3,4- 418' ci^Js. dichloorfénoxy)-2- I^^0A^AcAcf, (trifluormethyl) -2H- • .__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[(l-broom-2- 419 naftyl)öxy]-6-chloor-2- ^^Y^o'^^o'^cf, (trifluormethyl)-2H- _ — Bf _chromeen-3-carborizuur_ 1028309 99
Voorbeeld'. Structuur Verbindingsnaam/namen ’ nr.__. . ____' _ '__
Voorbeeld o . 7-£2-broom-4- .
420 CI'Y^5jr^JNoH :fluorfenoxy)-6-chloor-2~ ! (trifluormethyl)-2H- ^L^Br i.'J chromeen-3-carbonzuur
. F
Voorbeeld f .9 7-(2-broom-5- 421 f luorfenoxy)-6-chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H- ._.-···'* _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-(2-broom-4,5- 222 difluorfenoxy)-6-chloor- 2- (trifluormethyl)-2H- ______Bf__ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7“(3,5-dichloor- 423 \ JC ™ Λ ll· 4-methylferiöxy) -2- r ί ΥΥίγ oh „ΛΑ ΛΑ JL (trifluormethyl) -2H- ci o v O CF, —_ . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ’ o. 6-chloor-7-(4-cyano-2- 424 ^sV'Sï!!| a'T<ïT^S5|^0” methoxyfenoxy)-2- ..
y^o^^o^CF, (trifluormethyl)-2H- . - · ^ ' ' ·_ chromëen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3-chloor-4- n ‘ ? o 425 ck^. cyanofenoxy)-2- • Π Ί II T| '^r (trifluormethyl) -2H- ' _ *.· . chromeen-3-carbonzuur_ ·
Voorbeeld o 6-chloor-7-(chinolin-2- 426 α yloxy) -2- ^^n'^o'^^o'^cf, (trifluormethyl)-2H- _- · ·__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-[(4- 427 methylchinolin-2-yl) oxy] - 1 ^ 2-(trifluormethyl)-2H- ________chromeen-3-carbonzuur_ 1028309 100
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. · _' _ ·.
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-jood-6- 428 ΥλΛοη methylpyridin-3-yl) oxyj - o'^ro cfs 2- (trifluörmethyl)-2H- r'Y' chromeen~3-carbohzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(isochinolin-.
: 429 3-yloxy) -2- W,(trifluörmethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7- [ (5- 430 cjM chloorpyridin-3-yl)oxy]- cfs 2- (trifluörmethyl )-2H- .
—— _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[(2-broompyridin-3- 431 °Ι'ν|Γ^Τ^Τ^ΟΗ yl) oxy]-6-chloor-2- ' .· /Νν|Λο/^'ρ/^ο;, . . (trifluörmethyl) -2H- ef . _ . chromeen-3-carbonzüur__
Voorbeeld . .Q 6-chloor-2- 432 αΥΥ] W (trifluörmethyl)-7-{[8- .
9/^° cf8; . (trifluörmethyl) chinolin- ffh 4-yl]oxy)-2H-chromeen-3- ^ j carbonzuur " ' ·' ··- ' ':Fr ' -· ·' · . . · '. .
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 433 aYTT " fluorfenoxy)-2- ct^'^o^cf, (trifluörmethyl)-2H- 115^01 chromeen-3-carbonzuur
F · _ I
1028309 . . 3.01
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. __’_:___
Voorbeeld o 6-chloor-7-(5-isopropyl- 434 2-methylfénoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 435 Ν>//νχα j? propylfenoxy) -2- • (trifluormethyl) -2H- ____ 0 chromeen-3-carbonzuur ·
Voorbeeld F_1_F o · 6-chloor-7"[2-chloor-5- 436 Js. σ'νΛ!ν^ι OH (trifluormethyl)fenoxy]- : 2-(trifluormethyl)-2H-' α chromeen-3-carbonzuur.
Voorbeeld o 6-chloor*-7“ (4-chlo6r-2“ 437 fluorfenoxy)-2- . (trifluormethyl)-2H- F , , -_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(2,5- 438 difluorfenoxy)-2- cy, (trifluormethyl)-2H-.
. . F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld F_i_F o 6-chloor-7-[2—fluor-5- 439 i^C1YVS^OH (trifluormethyl)fenoxy]- 2-(trifluormethyl.)-2H- F _ chromèen-^3-carbonzuur_·.
Voorbeeld . o 6-chloor-7-(2-fluor-5- 440 lil°09 methylfenoxy) -2- y^o'^^o'^CF, (trifluormethyl) -2H- ___·. · - .__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o · 441 civ^-v ethylfenoxy)-2-
jr || ]| OH
· (trifluormethyl)-2H- .· · ___ I chromeen-3-carbonzuur | .10283Ü9 .
102
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaara/namen' nr. _ .__________
Voorbeeld j ff 6-chloor-7-(5-chloor-2= 442 methylfenoxy) -2- ’/· · 0 (trifluormethyl)-2H- J T chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(4- ó 443 ci ^ _ JL ethylfenoxy)-2- \ Jl JL 1 (trifluormethyl) -2H- l^/^O^O CF, __. · ' ·· ._chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld F 6-chloor-7-(5-fluor-2- 444 _ ji methylfenoxy)-2- H I YYt oh (trifluormethyl) -2H- ,_ _3 chromeén-3-carbonzuur
Voorbeeld ff 6-chloor-7-[2-chloor-4- 445 'Ï^T^T^0H (trifluormethyl) fenoxyj- " ff" ' Q “v 2-(trifluormethyl)-2H- . rj . chromeen-3-carbonzuur .
' ' F--F
F
Voorbeeld 0 7-(4-benzylfenoxy)-6- 446 , α,γ^γ^γ^0Η chloor-2- (trifluormethyl) -2H- . . ·' : chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld o 6-chloor-7-((3-chloor- 447 / 1,1' -bifenyl-4-yl) oxy] -2= k^o'^^o'^'CFj (trifluormethyl) -2H- 01 _ chromeen-3-carbonzuur ;
Voorbeeld I 6-chloor-7-[4-(2- O,. Q ' 44 8 Ί ci JL methoxyethyl) fenoxy]-2- (Yj)^^ (trifluormethyl)-2H- ' __° ° σ*__chroineen-3-carbonzuur 1028309 ' . 103
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr. _' ' " _' . Voorbeeld ' o 6-chloor-7-(4-jood-2- 449 · 'Y1C,YYT 0H methylfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- ·;_.__^_ chromeen-3-earbonzuur ’ 1 Voorbeeld j? . 7- (4-broom-2- ' 450 °H' chloorfenoxy)-6-chloor-2- ? ' ° (trifluormethyl)-2H- . ' chromeen-3-carbonzuur .
Br
Voorbeeld p 6-chloor-2-' .451. αγνν^οΗ (trifluormethyl)-7- pAss^0ACFj (2,4,5-trimethylfenoxy) - .
2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o. 7-(4-broom-2- .
452. C,YYY^ methylfenoxy)-6-chloor-2- «P^^o^cf, (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chlöor-4- 4 53 α'ΊΓ^Τ^%Τ^°Η methylfenoxy)-2- y^o'^^o'^cF, (trifluormethyl) -2H- - α _chromeen-3-carbonzuur :
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 454 ^^IT^T^i'oh dimethylfénoxy)-2- o'^^o'^cy, (trifluormethyl)-2H- . χγ chromeen-3-carbonzuur 1028309 104
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____ ' · ~ ·__' _' '
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(1-methyl- 455 1-fenylethyl)fenoxy]-2- (trifluormethyl) -2Η- . ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-f (4' -chloor- 456 1,1' -bifenyl-4-yl) oxy] -2- • cf, (trifluormethyl) -2H- ’__ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld P 6-chloor-7-(4- ’ 457 V\y*%sCl γνγ^οΗ cyclopentylfenoxy) -2= (trifluormethyl)-2H~ ' __ chromeen-3-carbonzuur_;
Voorbeeld 6-chloor-7-{2-methoxy-4~ 458 \ rj ï [ (lE)-prop-l- IJL IJL A .enyl ] fenoxy}-2- 0 ° ^8 (trifluormethyl) -2H- ' ' .· ' -_' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4- 459 Aa ciV^V^V^oh isopropylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- '_ _^__chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld . o 6-chloor-7-(2-methoxy-4- 460 °ν](^!%γχ,ϊ!γ^0Η methylfenoxy)-2- ^''Γ 0 ''o cfs (trifluormethyl)-2H- ^ _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(2- 461 ^ ^ X hydroxyethyl)fenoxy]-2-jT ί YW^oh JL^nk. X (trifluormethyl) “2H- . ^ o v o ff, .
_._chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-(4-sec-butylfenoxy)-6- 4 62 chloor-2- (trifluormethyl) -2H- . —· ·· __chromeen-3-carbonzuur__ 1n?8309; . 3.05 .
Voorbeeld Structuur · Verbindingsnaam/namen.
. . nr. _' __._, _· '
Voorbeeld 7- (4-tert-butyl-*2- 463 n Jl methylfenöxy)-6-chloor-2- YVt'oh . ··;
Jl Jl· Js^ (tnfluormethyl)-2H- o*^s^^o · cfs • .1^, ‘ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld .·· .' o 7-(4-allyl-2- 46-4 . methoxyfenoxy) -6-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H- 0s*· ·_- - chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-carboxy-2- 465 chloorfenoxy)-6-chloor-2- JI^sLqJv^ (trifluormethyl) -2H- ^L^ci . · chromeen-3-carbonzuur .
HO - o
Voorbeeld· 7-(4-broomfenoxy)-6- 466 chloor-2- (trifluor- l^^Jl· Jl^Jl· Jl· methyl)-2H-chromeen-3- • . ._ 8 carbonzuur _
Voorbeeld 6-chloor-^7-[4^- 467 j? (rnethoxymethyl)fenoxy]-2- Ν°Ύ1αΤΤΐ '“ (trifluormethyl) -2H- * chromeen-3-carbonzuur ..
Voorbeeld Q 6-chloor-7-[4- 468 ho^v^, Cl'V^V^V^oh (hydroxymethyl) fenoxy] -2- ^o^'o^cf (trifluormethyl)-2H- •_'__' _ chromeen-3-carbonzuur_|
Voorbeeld 0 o 7-[4-(2-carboxyethyl)- 4 69 H-0A^y\ fenoxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ·.. ________'__chromeen-3-carbon zuur_ 1028309 1°6 . ..' Voorbeeld · Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _'__________'
Voorbeeld ' o Q 6-chloor-7-[4-(3-methoxy- . 470 . 3-oxopropyl) fenoxy] -2- (trifluormethyl)-2H- -- chromeen-3-carbonzuur i · : : : " : ”
Voorbeeld 0 5,6-dichloor-7-(3-chloor- 471 c1'v^vx^t'oh 4-ethoxyfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- cx ° 8 _chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld civ^^^s^cooH 6-chloor-7-(2-chloor-4- 472 V cfs ethylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-fluor-4- 473 methylfenoxy)-2- il oh ··» · A.__ (trifluormethyl)-2H- V O CFg ^ΥΨ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethyl-2- 474 fluorfenoxy) -2- o'^s^vo -cFj (trifluormethyl)-2H- ^YF . · ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2,5-difluor- 475 "rrV1- 4-methylfenoxy)-2- ov'Wi^cr'cFs (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028309 ' 107·
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__ .· _'· • : Voorbeeld 9 ’ 7-..(4-butyl-2- 476 σ'ν|^5:γ<<5ίϊ|^ΟΗ methylfenoxy)-6-chloor-2- 9 ^ 0 ^ ‘ (trifluormethyl)-2H- J^jj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-ethyl-2- 477 Clv^5s^^ JL methylfenoxy)-2- γ y oh o'^^o'^'cF (trifluormethyl)-2H- 3 chromeen-3-*carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-ethynyl-2- ' 478 methylfénoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
T
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethynyl- 479 2,5-difluorfenoxy)-2- 9 ^ 0 (trifluormethyl) -2H-- jTr* chromeen-3-carbonzuur i 1028309 108 •Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen- nr .__' _. ___; .
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-methyl-4- o 480 clV>i^r‘0H vinylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-chloor-4“ 481 ci J? vinylfe-noxy )-2-
Jl J ;] (trifluormethyl) -2H- 9 " ' • -'1,a chromeen-3-carbonz.uur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2,5-difluor- 482 ·· . j? ; 4-vinylfenoxy.)'-2·- YYy°H ' (trifluormethyl)-2H- .
P' cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · 6-chloor-7-(4-cyano-2- 483 jf JL T methylfenoxy)-2- rSJs (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
CN
Voorbeeld 7-methoxy-6-fenyl-2- 484 .(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur O v O CF,
Voorbeeld s 7-methoxy-6-thien-3-yl-2- 485 (trifluormethyl) -2H- ll ΊΓ ίΓ oh chromeen-3-carbonzuur o v o CF, 1028309 • 109
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _;__· ____·· .'·· _
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(4- 486 9 methoxyfenyl) -2- . (trifluormethyl) -2H- _0 0 · chromeen-3-carbonzuur . Voorbeeld | 7-methoxy-6-(6- 487 9 methoxypyridin-3-yl)-2- (trifluormethyl)-2H- ° ° cp> chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . t 7-methoxy-6-[4- 488 'X methylthio) fenyl] -2- (trifluormethyl) -2H- _0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-methoxy-2- ' , 489 (trifluormethyl)-6-[4- · (trifluormethyl)fenyl]- _ 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ?Fa 7-methoxy-2- 490 fjL (trifluormethyl)-6-[3- (trifluormethyl) fenyl ]- . 0_0 CF* ' 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ,°-n 9 6-(3-furyl)-7-methoxy-2- 491 ^YVY^oh .(trifluormethyl) ^2Η- cfs chromeeh-3-carbonzuur
Voorbeeld ó' 7-methoxy.-6·-(3- 492 · · . o· methoxyfenyl) -2- · (trifluormethyl)-2H- ' _ chrómeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-(2-furyl-7-methoxy-2- 4 93 (trifluormethyl)-2H- ___ 0 CF» chromeen-3-carbonzuur_.
1 0283 110
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _' ____ -
Voorbeeld nh, 6- ^3-aminofenyl) -7- 494 fji o methoxy-2- >v,^VY^5V^Y^soh (trifluormethyl)-2ïi- ' " ___0 cf, chromeen-3-carbonzuur . ' ' .
! Voorbeeld 7-methoxy-6^-(3- 495 ï°s nitrofenyl) -2- ijl ^ _ JL (trifluormethyl)-2H- • J1 JL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 496 . ( JL 1ΛΛΪ· 7-methoxy-2- v. (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur·
Voorbeeld 7-methoxy-6-(4- 497 "VLil ’ _ JL methylfenyl)-2- II Jl· 1 (trifluormethyl) -2H- _ ' _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-(3-isopropylfenyl)-7- 4 98 methoxy-2- I ^oJLsA-0'^<cfs (trifluormethyl)-2H- • . · ... chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld P ' 7-methoxy-6- (2-naftyl) -2- 499 (trifluormethyl) -2H- ''o'^^o^cFj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 7-methoxy-.6-pyridin-3-yl- 500 f Ίΐ X 2- (trifluormethyl) -2H- .
11 JL 1 chromeen-3-carbonzuur -cf,
Voorbeeld j 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- 501 °yV o . methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- . cf, chromeen-3-carbonzuur_ 1028309 111 i
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _' __L____.
Voorbeeld · ' -6-(2,4-..
.502. °y-Y'0^ 9 . dimethoxypyrimidin-5-yl)- Νντ]Γλ ^ 7-methoxy-2-. >0-^^° CF* . (trifluormethyl)-2H- : _· · __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-(3- 503 \\ § (hydroxymethyl)fenyl]-7- OH · methoxy-2- _ cf, (trifluormethyl) -2H- - - _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld r^jj 7-methoxy-6-chinolin-8- 504 S yl-2-(trifluormethyl)-2H- 08 chromeen-3-carbonzuur . ___ . Voorbeeld __ 6-(4-chloorfenyl)-7- . 505' j? methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- . _______ ° · 8 . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(2-chloorfenyl)-7- 506 fV 9 methoxy-2- W°H. (trifluormethyl)-2H- , / ° · 0 CF»_ chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld 6-(4-fluorfenyl)-7- '507 X methoxy-2- ^ (trifluormethyl) -2H- — 0 8_chromeen-3-carbonzuur ^
Voorbeeld 6-jood-7-methoxy-2- 508 X- JL (trifluormethyl)-2H- ^ . 0 CF* chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-ethyl-7-methoxy-2- 509 . ^τργ^γε00Η (trifluormethyl)-2H- ^^^o'^cf, chromeeh-3-carbonzuur . 1028309 112
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • ' nr.__·'___;_. .
. Voorbeeld 7-methoxy-6-methyl-2- 510 (trifluormethyl)-2H- ' · chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ~ Q 7-methoxy-2- .
511 · \(trifluormethyl)-6-vinyl- . ___2H-chromeen3-carbonzuur
Voorbeeld H 6-ethynyl-7-methoxy-2- . 512 (t.rifluormethyl) -2H- _ o chromeen-3-carbonzuur ·
Voorbeeld . 0 t 6-acetyl-7-methoxy-2- 513 (trifluormethyl) -2H- . . ***'__chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld . · 0 ' 7-methoxy-.6-prop-l-ynyl- 514 ; 2- (trifluormethyl) -2H- · · ' ^o^ss#^0 cf, chromeen-3-carbonzuur '
Voorbeeld 7-methoxy-6- 515 JP (fenylethynyl)-2- - (trifluormethyl) -2H- ° * chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-hydroxy-6-jood-2- 516 *'ΊΡίρ,%!Τ^'ΟΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cooh. _ 6-ethyl-7-hydroxy-2- 517 X— (trifluormethyl)-2H-
ho o CFS
._'___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 'ïï 7-ethoxy-6-ethyl-2- 518 08 (trifluormethyl) -2H- _._ ____chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld o 7-(cyclopentylmethoxy)-6- 519 ethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1028309 . 113· ·
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr. , ’ ·_.____ __
Voorbeeld N 7-(cyclobutylmethoxy)-6- .
520 ethyl-2- (trifluormethyl) - . ’ · .QO ^ 0 CF» 2H-chromeen-3-.carbonzuur .
* Voprbeeld j? 6-ethyl-7-(pyridin-3- 521 ylmethoxy) -2- fY"° ° (trifluormethyl)-2H- -_ . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-ethyl-7- (pyridin-4- 522 AW. ylmethoxy)-2- o CF, (trifluormethyl) -2H- . " ' ~ _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld - f 6-ethyl-7-propoxy-2- 523 ·' (trifluormethyl) -2H- __CFa chromeen-3-carbonzuur_' • Voorbeeld 6-ethyl-7- (2- 524 · CF ' ethylbutóxy) 2--- .· * ’ (trifluormethyl)-2H- " ' ^____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld cooh 6-ethyl-7-[(4- 525 'XXX- méthylbenzyl) oxy]-2-
Yj* ° σ3 (trifluormethyl)-2H- • ^JTX chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-ethyl-7-{[2- 526 °H (methylthio)pyrimidin-4- .
O'^^O'^CF, .. , _ i yl]oxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ' · · ,__._s . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^^s^cooh 8-jood-7-methoxy-2- .
527 XX X (trifluormethyl)-2H- -θΎ^Ο CF,· _____ 1 chromeen-3-carbonzuur_ 1028300 114
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen .
• nr. _ .' ·_;__· ___ · . Voorbeeld . 5-chloor^6-ethyl-7- ci 528 . - ’ hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H- ' _·_* chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld α 5,8-dichloor-6-ethyl-7- I ^ ^COOH ^ 529 hydroxy-2- ' (trifluormethyl)-2H- • ,- : ' .α _chromeen-3-carbonzuur ·
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7“ 530 ^VV^CGCM. hydroxy-2- HO'^syvo cf8 (trifluormethyl)-2H- α . chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld / __ 8-chloor-6-ethyl-7- 531; ‘ methoxy-2- f *** (trifluormethyl)-2H- . ' . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 5,7-dichloor-6-ethoxy-2- 532 (trifluormethyl)-2H- ·,. . JLJL X chromeen-3-carbonzuur.
cr^^-o cf3
Voorbeeld 91 5,7-dichloor-6-mehtoxy-2-
/°vVvCOOH
533 Ύ-Τ (trifluormethyl)-2H- α 0 CF* · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld jj 6-(allyloxy)-5,7- 534 -1 X dichloor-2- (trifluormethyl)-2H- . ci-^Vsi^o^CF, ' . . _________chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld "γ-' α 0 5,7-dichloor-6- 535 isopropoxy-2- ·· a^^^o^cF, (trifluormethyl)-2H- . ' _____ chromeen-3-carbonzuur_ t n?8309 . *15
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen· nr. _·_;______' . · ___ ·
Voorbeeld 6-chloor-5-fenoxy-2- 536 o (trifluormethyl)-2H- α^Α^Λοπ chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ~ 0 natrium-8-chloor-6- 537 ethynyl-2- y^'o'^'cF, (trifluormethyl) -2H- __.__chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld Q natrium-8-but-l-ynyl~6- 538 C1rrr°· chloor-2-, ^ 0 (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carboxylaat \
No*
Voorbeeld natrium-6-chloor-8-[(2- 539 . fluorfenyl)ethynyl]-2- 0 . (trifluormethyl)-2H- 1 ° . ' s chromeen-3-carboxylaat II' :
trF
Na*
Voorbeeld o . natrium-6-chloor-8-(3- 540 αΥΥΤ0* fluor-4-methyl fenyl) -2- 1*3 cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
Na* 1028309 . . 116
Voorbeeld Structuur. Verbindin.gsnaam/namen : nr.__ ··'·__ _'
Voorbeeld o natrium-6'-chloo.r-8-(4- 541 i ethylfenyl)-2- j (trifluormethyl)-2H-. j chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4-.
542 °" NS* chloor-3-methylfenyl)-2-
Sp cr^.CF,, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat α '
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- '543 Cl 0- Na* methoxy-3-methylferiyl)-2- ^Y^o^CFj (trifluormethyl)-2H- ’ . chromeen-3-carboxylaat’ o * ·' • . /
Voorbeeld . 0 ' natrium-6-chloor-7-(4- 544 No* ethylfenoxy)-2- . (trifluormethyl)-2H- ' _ _ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld F o natrium-6-chloor-7-(5- 545 ll fluor-2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld ü natrium-6-chloor-7-(2,5- 546 σ'ΊΓ<:%Τ^Γ^0 dimethylfenoxy) -2- ? ^ 0 (trifluormethyl)-2H-
Na* chromeen-3-carboxylaat 1 028 309 :--117 . Voorbeeld Structuur. Ver-bindingsnaam/namen . nr. _ . __ ._-
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- 547 °‘ Na* ethoxyfenöxy) -2- . ^ 0 CF» (trifluormethyl)-2H- . . '__chromeen-3-carboxylaat ' Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(2- 548 σ'ν|ί^ϊ:ϊτ^:νΛ' o" Na* chloor-4-ethylfenoxy) -2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld -- natrium-6-chloor-7-(4- . 549 Na’ ethyl-2-fluorfenoxy)-2- pA>^0^CF) ’ (trifluormethyl)-2H- ^Y"f chromeen-3-carboxyiaat
Voorbeeld o rïatrium-6-chloor-7-(4- 550 ethynyl-2,5- or^^O cf, difluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 · natrium-6-chloor-7-(4- 551 CI'X^Cvk'° ^ cyano-2-methylfenoxy)-2-.
? ’ 0 CF> (trifluormethyl) -2H-
Ljj chromeen-3-carboxylaat _;__CN_;_ - ___|'
Voorbeeld 0 natrium-6-ethyl-7- 552 Na* methoxy-2- o'^^o'^'cf, (trifluormethyl)-2H- I · _____[ chromeen-3-carboxylaat |.
T 028309 .. 118. ' ' ’ Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaara/namen nr. _·________· ' ' _
Voorbeeld j^\ natrium-6-chloor-5- 553 0 ’ fenoxy-2-' °ΐγίγ^Λ0- Na (trifluormethyl) ^2H-l*5i^crSs<:;-rF chromeen-3-carboxylaat
F
1028309·.
' ·..·../ .119 .
De verbinding volgens, de onderhavige uitvinding kan aan de patiënt worden toegediend. als. de pure verbinding .alleen. Alternatief kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gepresenteerd met één of meer 5 farmaceutisch aanvaardbare excipiënten in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Een nuttig éxcipiënt kan bijvoorbeeld een drager zijn. De drager moet vanzelfsprekend aan- ' * vaardbaar zijn in de zin van verenigbaar zijn met de ande re ·ingrediënten van.het preparaat en moet niet schadelijk 10 zijn voor de ontvanger. De drager kan een vaste stof of : een vloeistof of beide zijn en wordt bij voorkeur geformuleerd met de verbinding als een eenheidsdosispreparaat, bijvoorbeeld een tablet/ welke 0,05 % tot 95 gew.% van de actieve verbinding kan bevatten. Andere farmacologisch ac-15 tieve-, substanties kunnen ook aanwezig zijn, waaronder an-, dere verbindingen volgens de onderhavige, uitvinding. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid met * behulp van elk van de algemeen bekende technieken van farmacie, in hoofdzaak .bestaande uit het. '20 mengen van de bestanddelen.
Deze verbindingen kunnen worden toegediend met behulp van elk conventioneel middel verkrijgbaar voor toepassing samen· met farmaceutica, hetzij als-afzonderlijke therapeutische verbindingen hetzij als een combinatie van thera-25 peutische verbindingen.
De hoeveelheid verbinding die. vereist is öm het ge-wenstè biologische effect te bereiken zal, vanzelfspre-. kend,. afhangen van een aantal factoren zoals de specifieke gekozen verbinding, de toepassing waarvoor deze is be- ;. 30 doeld, de wijze van toediening, en de klinische conditie van de ontvanger.
In het algemeen kan een dagelijkse dosis in het traject zijn van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag, bij voorkeur van ongeveer 0,Ö5 mg tot 35 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag, met meer voorkeur van onge veer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg. lichaamsgewicht/dag. Met. zelfs meer voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg/kg 1 020309;:.
120 lichaamsgewicht/dag. Deze totale dagelijkse dosis kan- aan., de patiënt worden toegediend in een enkelvoudige dosis, of in evenredige meervoudige subdoses. Subdoses kunnen 2 tot 6 maal per dag worden toegediend. .Doses kunnen in onder-5 houden-afgiftevorm zijn effectief om gewenste resultaten te verkrijgen. .
Oraal toedienbare èenheidsdoseringsformuleringen, zoals tabletten of capsules, kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000,0 mg van de verbinding bevatten, 10 bij voorkeur ongeveer 1,0 mg tot ongeveer 500 mg verbinding, met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 400,0 mg verbinding, zelfs met meer voorkeur ongeveer .2,0 mg tot ongeveer 200,0 mg verbinding, met verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 100,0 ftg verbinding, zelfs met 15 verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 50,0 mg verbinding. In het geval van farmaceutisch aanvaardbare zouten betreffen de hierboven aangegeven gewichten het ge- .
. wicht yan het ion afgeleid van het zout..
Orale aflevering van de verbinding volgens de onder-20 havige uitvinding kan formuleringen omvatten, ;zoals alge-..' meen bekend zijn in de techniek,' om langdurige of onderhouden aflevering van het geneesmiddel aan het maagdarmika- · naai te verschaffen met behulp van elk aantal mechanismen. ·. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pH-gevoelige 25 afgifte van de.doseringsvorm gebaseerd op de veranderende. pH van de dunne darm, langzame erosie van een tablet· of capsule, retentie in de maag gebaseerd op de fysische eigenschappen van de formulering, biohechting van de dose-ringsvorm aan de . slijmvliesvoering van het darmkanaal, of . 30. enzymatische afgifte van het actieve geneesmiddel uit de doseringsvorm. Het bedoelde effect is om de tijdsperiode ·. waarover het actieve geneesmiddelmolecuul wordt afgeleverd aan de plaats van werking te verlengen voor manipulatie van de doseringsvorm.. Derhalve zijn enterisch-beklede.·en . 35 enterisch-beklede geregelde-afgifteformuleringen. binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. Geschikte enterische bekledingen omvatten celluloseacetaatftalaat, polyvinyla- 1028309 : 121 : . . .. ...
. · . . . · ·· ' '. cetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulos.eftalaat en an- • iönische polymeren van methacrylzuur. en methacrylzuürme-thylester.
Indieri intraveneus toegediend,. kan de dagelijkse do-5 sis bijvoorbeeld in het traject zijn van ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer .20 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht, met meer > voorkeur van ongeveer 0,4 mg/kg lichaamsgewicht tot onge- .
10 veer 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze dosis kan geschikt worden toegediend als een infusie van ongeveer 10 ng/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 2.000 mg/kg lichaamsgewicht per minuut. Infusievloeistoffen geschikt voor dit doel kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ng tot ongeveer; 10 mg, bij voor-15 keur van ongeveer .1 ng tot ongeveer 200 mg per milliliter bevatten. Eenheidsdoses. kunnen bijvoorbeeld ongeveer Ί mg ‘ tot ongeveer 200 g van de verbinding, volgens de onderhavige uitvinding bevatten. Derhalve kunnen ampullen voor injectie bijvoorbeeld 1 mg tot ongeveer 200 mg bevatten·.
20 Farmaceutische . samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten die geschikt voor orale, rectale, tó-pische, buccale (b.v. sublinguale) en parenterale (b.v. subcutane,. intram'usculaire, intraderniale. of intraveneuze) . toediening, alhoewel de meest geschikte route in elk gege-25 ven geval zal afhangen van de aard en ernst van de aandoening die wordt behandeld . en van de aard van de. bepaalde verbinding . die wordt toegepast. In de meeste gevallen is de voorkeursroute van toediening oraal..
Formuleringen geschikt voor topische toediening aan : 30 het oog omvatten ook oogdruppels waarin de actieve ingrediënten zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte drager,, in het bijzonder een waterig oplosmiddel voor de actieve ingrediënten. De anti-ontstekings-actieve ingrediënten zijn bijvoorbeeld in dërgelijke formuleringen-aanwezig 35 in een concentratie van 0,1 tot 25 %, met voordeel 0,5 tot 10'%.en in.het bijzonder ongeveer 1,5 gew.%.
1 0 '2 8 3 0 9 .
122 'Farmaceutische preparaten geschikt voor orale toediening .kunnen worden gepresenteerd in discrete eenheden, zo-• als capsules, cachets, zuigtabletten of . tabletten, die elk· een vooraf. bepaalde hoeveelheid van., ten minste één. verbin- .
5 ding volgens de onderhavige uitvinding bevatten; als een poeder, of granules; als een oplossing of een suspensie in een waterige of niet-waterige vloeistof; of als een olie-i in-water- of water-in-olie-emulsie. Zoals aangegeven kun-..
nen dergelijke preparaten worden bereid met behulp van el-10 ke geschikte werkwijze van farmacie welke de stap inhoudt van het in verbinding brengen van de actieve verbin-, ding(en), en de drager (welke één of meer hulpingrediënten kan vormen). In het algemeen worden de preparaten bereid, 'door het gelijkmatig en innig' mengen van de actieve ver-15 biriding met de vloeistof of fijn verdeelde vaste drager, .of beide, en vervolgens, indien rioodzakelijk, vormen van het product. Bijvoorbeeld kan èen tablet worden bereid door samendrukken of. vormen van èen poeder of granules van de verbinding, eventuele met. één of meer van ingrediënten.
20. Samengeperste tabletten kunnén worden bereid, door,· in een geschikte machine, de verbinding in een vrij vloeiende vorm, zoals een poeder .of granules eventueel gemengd met een bindmiddel, smeermiddel, inert verdunningsmiddel ep/of .'· oppervlakteactieve/dispergerendë . middel (en) samen te per-25 sen. Gevormde.tabletten kunnen worden' gemaakt door in een geschikte machine de gepoederde verbinding, bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel te vormen.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor buccale (sub-linguale) toediening omvatten zuigtabletten omvatten- ..
.30 de een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in een van smaak voorziene basis, gewoohlijk sucrose en acacia óf tragacant, en pastilles die- de verbindingen omvatten in een inerte basis,zoals gelatine en glycerine of sucrose en acacia.
35 Farmaceutische preparaten geschikt voor parenterale .toediening omvatten geschikt steriele waterige preparaten van eèn verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Deze .
' 1028309 123 preparaten worden bij voorkeur intraveneus toegediend, alhoewel toediening ook-kan worden bewerkstelligd met subcu- . -tane, intramusculaire of intradermale injectie. Dergelijke preparaten kunnen geschikt worden bereid door de. verbin-5 ding te mengen met water en de resulterende oplossing ste-; riel en isotoon met het bloed te maken. Injecteerbare preparaten volgens de uitvinding zullen in het algemeen 0,1 i tot 5 gew.% van eèn hierin beschreven verbinding bevatten.
Farmaceutische preparaten' geschikt voor rectale toe-10 diening worden bij voorkeur gepresenteerd als eenheidsdo-.seringszetpillen. Deze kunnen worden bereid door een verbinding volgens de onderhavige uitvinding te. mengen metéén of meer conventionele vaste dragers, bijvoorbeeld cacaoboter, èn vervolgens het resulterende mengsel te vor-15. men.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor topische toediening aan de huid nemen bij voorkeur de. vorm aan van een zout, crème, lotion, paste, gel, spray, aërosol of olie. Dragers die kunnen worden toegepast omvatten vaseli-2Ó ne, _lanoline, polyethyleenglycolen, alcoholen, en combinaties van twee of meer daarvan. De actieve, verbinding is in het algemeen aanwezig in een concentratie van 0,1 tot 15 gew.% van de samenstelling, bijvoorbeeld van 0,5 tot 2 %.
. Transdermale toediening, is ook mogelijk. Farmaceuti-.25' sche· samenstellingen geschikt voor transdermale toediening ·.. kunnen, worden gepresenteerd als afzonderlijke pleisters. . .aangepast om in innig contact met de epidermis van de ontvanger. te blijven gedurende, een langdurige tijdsperiode., . Dergelijke pleisters bevatten geschikt een verbinding vol- . 30: gens de onderhavige uitvinding in een eventuele gebuffer de, waterige oplossing, opgelost en/of gedispergèerd in . een kleefstof, of gedispergeerd in een polymeer. Eén geschikte concentratie van de actieve verbinding is ongeveer 1 % tot 35 %, bij voorkeur ongeveer 3 % tot 15 %.· Als één . 35 bepaalde mogelijkheid kan de verbinding worden afgeleverd uit het .pleister door elektrotransport of iontoforese, ' · " V . . . ·.. · 1028309 . 124 bijvoorbeeld zoals' beschreven in Pharmaceütical. Research,. 3(6) , 318 (198«) . .
In elk geval zal de hoeveelheid actief ingrediënt die . kan worden gecombineerd met dragermaterialen om een enkel-5 voudige dosering.svorm te produceren die moet worden toegediend variëren afhankelijk van de behandelde gastheer en. de bepaalde wijze van toediening.
De vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en granulaten ... 10 hierboven opgemerkt omvatten één of meer verbinding volgens de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals sucrose, lactose of zetmeel. Dergelijke doseringsvormen kunnen ook, zoals in normale praktijk, additionele substanties bevatten anders dan in-15 er.te verdunningmiddelen, b.y. smeermiddelén zoals magnesi-umstearaat. In het geval van capsules, tabletten en pillen, kunnen de doseringsvormen ook buffermiddelen omvatten. Tabletten en pillen kunnen bovendien worden bereid met ente-rische bekledingen.
20 Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening kun nen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers bevatten . die inerte verdun-, ningsmiddeïen gewoonlijk toegepast in de techniek bevatten, zoals water. Dergelijke samenstellingen kunnen ook 25 adjüvanten omvatten, zoals bevochtigingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, en zoet-, . smaak- en parfume-ringsmiddelen.
Injecteerbare preparaten, bijvoorbeeld steriele injecteerbare waterige of olieachtige suspensies kunnen wor- .
30 den geformuleerd volgens bekende techniek met behulp van geschikte dispérgeer- of zetmiddelen en suspendeermidde-' len. Het steriele injecteerbare preparaat kan ook een ste- · riele injecteerbare oplossing of suspensie in een niet-toxisch parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of op-35 losmiddel . zijn, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn water, Ringer7s oplos- 1028309 ·'·' 125 sing, en isotone natriumchlorideoplossing. Bovendien worden steriele, vaste oliën geschikt toegepast als een· .oplosmiddel', of suspendeermedium. Voor dit doel.kan elke neutrale vaste olie worden toegepast , waaronder synthetische .
5 mono- of diglyceriden. Bovendien vinden· vetzuren zoals oliezuur toepassing bij de bereiding van ihjecteerbaren.
Farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten alle " . voorgaande en dergelijke.
"10 · Behandelinqsreqiem
Het doseringsregiem om een ziekteaandoening te ••voorkomen, verlichting te geven daarvan, of de.ze te verlichten met de verbindingen en/of preparaten volgens de onderhavi- 15.. ge uitvinding. wordt gekozen volgens een vérscheidenheid. aan factoren. Déze omvatten het type, de· leeftijd, het gewicht, het geslacht/ het dieet en de medische conditie van. ’de patiënt, . de ernst van de ziekte,, de route van toedie- .. hing, farmacologische overwegingen zoals· de 'activiteit, .20 werkzaamheid, farmacokinetiek en :toxicologieprofielen van de bepaalde toegepaste verbinding, of een geneesmiddelaf-leveringssysteem wordt toegepast, en of. de verbinding.
;wordt toegediend als deel van een geneesmiddelcombinatie. Derhalve kan het toegepaste doseringsregiem feitelijk ruim 25 variëren en derhalve afwijken van het hierboven gegeven voorkeursdoseringsregiem.
Aanvankelijke behandeling van een patiënt lijdend aan . een therapeutische aandoening kan beginnen .met de hierboven aangegeven doseringen. Behandeling dient in het alge- . 30 meen te worden voortgezet zoals noodzakelijke gedurende een periode van diverse weken tót verscheidene maanden of jaren totdat de. ziekteaandoening is beperkt of geëlimineerd. Patiënten die behandeling ondergaan met de hierin beschreven verbindingen of preparaten kunnen routinematig 35 worden gecontroleerd door, bijvoorbeeld, meten van serum-cholesterolnivea.us met behulp van elk van de in de techniek algemeen bekende werkwijzen, om de effectiviteit van 1028309 : 126 therapie, te bepalen. Continue analyse van dergelijke gegevens maakt modificatie mogelijk van het behandelingsregiem tijdens- therapie zodat optimale effectieve hoeveelheden van verbindingen volgens de onderhavige' uitvinding worden.
5 toegediend op. elk tijdstip, en zodanig dat de duur van de . behandeling, ook kan worden bepaald. Op deze wijze kan het behahdelingsregiem/doseringsschema rationeel worden gemo-i dificeerd over het verloop van therapie zodat de laagste hoeveelheid van de verbinding volgens de onderhavige uit-10 vinding "welkè bevredigende effectiviteit vertoont wordt toegediend, en zodat toediening wordt voortgezet slechts zolang noodzakelijk is om de aandoening met succes te behandelen.
De toediening van verbindingen volgens de onderhavige 15 uitvinding kan alleen worden toegepast of samen met additionele therapieën de vakman bekend bij de preventie of behandeling van neoplasie. Alternatief kunnen de hierin beschreven verbindingen worden toegepast in conjünctieve therapie; Bij wijze van voorbeeld kunnen de verbindingen 20 „alleen worden toegepast of samen met andere antineoplastische middelen of andere groei remmende middelen of andere geneesmiddelen of nutriënten.
Er zijn grote aantallen neoplastische middelen verkrijgbaar in commercieel, gebruik, in klinische evaluatie 25 en in preklinische ontwikkeling, welke zouden kunnen wórden gekozen voor „behandeling van. neoplasie door combina-tiegeneesm.iddelchemotherapie. Dergelijke antineoplastische' middelen vallen in diverse hoofdcategorieën, namelijk an-, . tibiotisch-type middelen,· alkylerende middelen, antimeta- .
. 30 bolietmiddelen, hormonale- middelen, immunologische middelen, interferon-^type middelen en een categorie van gevarieerde middelen. Alternatief kunnen andere antineoplastische middelen, zoals metallömatrixproteasen (MMP), SOD-nabootsers of alfavbeta3-remmers worden toegepast.
35 Een eerste familie van antineoplastische middelen welke kunnen worden.toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antime- 1.028 309 127 tab.oliet-type antineoplastische middelen. Geschikte anti- . metaboliet antineoplastische' middelen.kunnen worden gekozen uit de.groep bestaande uit 5-FU-fibrinogeen, acanthi-'foliumzuur, aminothiadiazooï, brequinarnatrium, carmofur, 5 Ciba-Geigy CGP-30694, cyclpentylcytosine,· cytarabinefos-faatstearaat, cytarabineconjugaten, Lilly DATHF,' Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoxycytidine, dideoxygüanosine, . didox., Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome.EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabinefosfaat, 10 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi
Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizine, 'Lilly Ly-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexaat,· Wellcome MZPES, norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880,. NCI NSC-39661, NCI NSC-612567,: Warner-Lambert PALA, pentosta-15 tine, ..piritrexim, plicamycine, Asahi Chemical PL-AC, Take-da TAC-788/ thioguanine, tiazofurin, Erbamont TIF, trime-terxaat, tyrosinekinaseremmers, tyrosineproteïnëkinaserein-mers, Taiho UFT en uricytine.
Een -tweede ..familie van antineoplastische middelen '.20·. welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindin-, gen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit alkyle-ring-type antineoplastische middelen. Geschikte alkyle-ring-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaainde uit Shionogi 254- (S, aldö-25 fosfamideanalogen, altre.tamine, anaxiron, Boehringer Mann-heim BBR-2207, bestrabucil, budotitaan, . Wakunaga CA-102, carboplatina, . carmustine, Chinoïne-139, Chinoïne-153, chloorambucil, cisplatina, cyclofosfamide, American Cya-namid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-Ï9-..
30 384, Sumimbto DACHP(Myr)2, difenylspiromus.tine, diplatina- cyto.staticum, Erba distamycinederivaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustinefos-? faatnatrium, fotemustine, ünimed G-6-M, Chinoïne-GYKI- 17230.. hepsul-fam, ifosfamide, iproplatina, lomustine, ma-35 fosfamide, mitolactol Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC- 264395.. . NCI NSC-34221.5, oxaliplatina, Upjohn PCNU, predni-mustine, Proter PTT-119, ranimustine, semüstine, SmithKli- 102&309 ' ·. ' 128 ne SK&F-101772, .Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe · Seiyaku TA-077, tauromustine, temozol.omide, teroxiron, te-- traplatina en trimelamol·.
Een derde familie antineoplastische middelen welke 5 kan worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antibiotisch-type antineoplastische middelen. Geschikte antibiotisch-f type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit ..
de. groep /bestaande uit Taiho 4181-A, aclarubicine, acti-• 10 nomycine D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinine-derivaat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda . anisomycineh, antracycline, azino-mycine-A, bisucaberine, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers .BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers 15 BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinesulfaat, bryostatine-I/ Taiho. C-1027, caliehemycine, chronioxiinyci-ne, dactinomyucine, daunorubicine, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-Al, Kyowa. Hakko DC92-B, ditrisarubicine B, Shionogi DÖB-20 41, doxorubicine,.. doxorubicine-.fibrinogeen.,.__elsamicineTA/ epirubicine, erbstatine, esorubicine, esperamicine-Al, es-peramicine-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecine, Fujisawa FR-9Ö0482, glidobactine,. gregatine-A, . grincamycine, herbimycine, idarubicine, illudins, ka-25 zusamycine, kesarirhodinen, Kyowa . Hakko KM-5539, Kirin . Brewery KRN-86.02, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT·’-' 5594, Kyowa Hakko KT-6149,. American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, ménogaril, mitomycine, -mitoxanthron, •’ : SmithKline M-TAG,. neoenactine, Nippon Kayaku NK-313, Nip- .
30 pon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysi-ne, oxaunomycine, peplomycine, pilatine, pirarubicine, . porothramycine, pyrindamycine A, Tobishi RA-I, rapamycine, . rhizoxine, rodorubicine, sibanomi.cine, siwenmycine, Sumi-moto SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soran-35 ,gicine-A, sparomycine, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B., SS Pharmaceutical SS-9816B, stef-fimycine B, Taiho 4181-2,. talisomycine,. Takeda TAN-868A, 1028309 ·'"· ' ·' ' -129 terpentecine, thrazine,’ tricrozarine A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF--3405, Yoshitomi Y-,. · 25024 en zorubicine.
Een vierde' familie van antineoplastische middelen 5.. welke kan. worden toegepast in combinatie -met verbindingen .. volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit. een gevarieerde familie van antineoplastische 'middelen gekozen uit i de groep bestaande uit alfa-caroteen,.alfa-difluormethyl- arginine, acitretine, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstoni-10 ne, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, anki-nomycine, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antine-oplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Hen-kel APD, afidicolineglycinaat, asparaginase, Avarol, bac- · .
. charine, batracylin, benfl.uron, benzotript, Ipsen-Beaufour .15 BIM-23015., bisantrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar j boron-10, broomfosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizoolhydrochloride,. Ajinomoto CD- · · AF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, · Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert · CI-937, Warner-20 Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clahfenur, claviri-denon, ICN verbinding 1259., ICN verbinding 4711, Contra-can, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cyto-chalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS male-. aat, dacarbazine, datelliptinium, didemnine-B, dihaema- -25 toporfyrineether, dihydrolenperón, dinaline,' distamycine,
Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyakü . DN-9693, elliprabine, elliptiniumacetaat, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposidè, etretinaat, fenretinide, Fujisawa. FR-57704, galliumnitraat, genkwadafnin,. Chugai GLA-43, : 30 Glaxo GR-è3178, · gifolan NMF-5N, hexadecylfosföcholine, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxyureum, BTG ICRF-187, ilnofosine, isoglutamine, isotretinoïne, Otsuka JI-36, Ramot.K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemica K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregul.in, 35 lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) ' MAP, marycin, Merrel.Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merba-rone,. merocyaninederivaten, methylanilinoacridine, Molecu- 1 028309 . 130 lar Genetics .MGI-1.36, minactivine, mitonafide, mitoquidon, .. mopidaiiaol, motretinide, Zenyaku . Kogyo MST-16, N-(retino-yl)aminozuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-geacyleerde dehydroalaninen, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazoolde-5 rivaat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI .. NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oqui-zanocine,:Akzo Organisch-10172, pancratistatine, pa2ellip-tine, Warner-Lambert-PD-11707, Warner-Lambert PD-115934> Warner-Lambert PD-131141, Pierre. Farbe PE-1001, ICRT pep-10 tide D., piroxantron, pólyhaematoporfyrine,polypreïnezuur, Efamol porfyrine, probimane, procarbazine> proglumide, In-vitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictine-P, retelliptine, retinoïnezuur, 'Rhonë-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline 15 SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- • 10094, spatol, spirocyclopropaanderivaten, spirogermanium,
Unimid, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldi-on, Suntory SUN 0237,.Suntory SUN 2071, superoxidedismuta-se, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, 20 teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, to- cotrienol, Topostin,. .Topoisomeraseremmers (waaronder iri-... notecan eh topotecan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakku UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vin— blastinesulfaat, vincristine, Vindesine, vinestramide, vi-. 25 norelbine, vintriptol, vinzolidine,: withanoliden en Yama-nouchi YM-534; .
Voorbeelden van stralings-beschermende middelen welke kunnen.. worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn AD-5, adchnon, ami- . 30 fostineanalogen, detox, dimesna,. 1-102, MM-159, N- geacyleerde dehydroalaninen,. TGF-Genentechn, tiprotimod, amifostine, ' WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermaal, nabumeton, superoxidedismutase (Chiron) en superoxidedismutase Enzon.
35 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig zijn in combinatie met stralingstherapie voor behandeling van neo-plasieën waaronder kwaadaardige tumoren.
1028309 . · . · . . ι 131. '|
De onderhavige verbindingen kunnèn ook worden toege- . j past in co-therapieën, gedeeltelijk of volledig, behalve andere anti-ontstekingsmiddelén, zoals samen met steroï-: |
den, NSAÏDs, stikstofoxidèsynthas.eremmers (NOS-remmers, J
5 waaronder iNOS-remmers), kinaseremmers '{waaronder IKK-remmers en MK-2-remmers) , p-38-remmers, TNF-remmërs, 5-lipoxygenaseremmers, . LTB4-receptorantagonisten en LTA*-hydrolaseremmers. Geschikte LTA^-hydrolaseremmers omvatten RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxy- 10 boterzuurbenzylester (Scripps. Res; Inst.), N-(2-(R)-(cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyi)propionyl)-L-ala-nine (Searle), .7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptaanzupr ..
(Rhone-Poulenc .Rorer), en 3- (3- (lE,.3E-tetradecadienyl).-2-oxiranyl)benzoëzuurlithiumzout. (Searle). Geschikte LTB*-15 réceptorantagonisten omvatten,, onder andere, ebselen, lin-zolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbin-r ding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615,. Merck verbinding MAFP, Terumo verbinding TMK-688, Tanabe verbin-. ding T-0757, Lilly verbindingen LY-213024, LY-210073, 20. LY223982, LY233469 en LY255283,· LY-2931U, 264086 en' .292728, 0N0 verbindingen ONO-LB457, ONO-4057 en ONO-LB- .448, Shionogi verbinding S-2474, calcitrol, Lilly verbindingen Searle verbindingen SC-53228, SC-41930, SC-50605 en SC-51146, Warner Lambert verbinding BPC 15, SmitKline Bee-25 cham verbinding SB-209247 en SK&F verbinding SKF-104493.
Bij voorkeur worden de LTBi-receptorantagonisten gekozen uit calcitrol,. ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding.ETH-615, Lilly verbinding LY-293111, Ono verbinding ONO-4057, en Terumo 30 verbinding TMK-688, Geschikte 5-LO-remmers omvatten, onder andere, Abbott verbinding A-76745, 78773 en ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-3.92, Eisai E-304.0, Scotia Pharma- · ceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, 35. flobufen, linasolast, lonapoleen,. masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, fle-zelast'inehydrochloridè, enazadremfosfaat en bunaprolast.
. 1 0 2 8 309 " 132 Dé onderhavige verbindingen kunnen ook worde.n toegepast in combinatietherapieën met opioïden en andere anal--getica, waaronder narcotische analgetica, Mu-receptor-antagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische 5 (d.w.z. niet-verslavende) analgetica, monoamineopnamè- remmers, adenosine regulerende middelen, 'cannabinoïde-, • derivaten, substantie P-antagonisten, neurokinine-1-* receptorantagonisten en natriumkanaalblokkers, onder ande- .. re. Meer voorkeur zullen combinaties hebben met verbindin-10 gen gekozen uit morfine, meperidine, codeïne, pentazocine, buprenorfine, butorfanol, dezocine, metapzinol, hydroco-don, oxycodon, methadon, Tramadol[(+)enantiomeer], DuP 747, . Dynorfine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeen (paracetamol), propoxyfeen, nal-.15 büfine, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptyline, . DuP63.1, Tramadol [(-)enantiomeer], GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadolracemaat, Dynorfine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-Ï294, ;ICI- 204448, CT-3, CP-99.994, en CP-99.994.
20 De onderhavige verbindingen 2ullen ook nuttig zijn in therapeutische combinaties met lipide-verlagende geneesmiddelen waaronder HMG Co-A-reductaseremmers (waaronder praVastatine, simvastatine, lovastatine, ZD4522, ator-vastatine, cerivastatine en fluvastatine) , galzuurse-25 questranten (waaronder chole.styramine en cholestepol), ni-cotinezuurderivaten: (waaronder niacine),. fibrinezuurderi- - . · . vaten (waaronder clo.fibraat, gemfibrozil, fenofibraat, ci- profibraat en bezafibraat), MTP-remmers, ACAT-remmers en CETP-remmers.
30 De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de be strijding van urineaandoeningen en andere muscarinischie receptor-gerelateerde aandoeningen in therapeutische combinatie met een antimuscarinisch middel zoals tolterodine, tiotropium, ipratropium, pirenzepine, homatropine, scopo-35 lamine en atropine.
1078309 133
De verbindingen zullen ook nuttig zijn in·therapeuti-. · sche combinatie met een geslachtssteroïde voor de behande- ' . j • ling of preventie van menstxuatiekrampen.
Dé verbindingen zullen ook nuttig zijn alleen of in 5 combinatie met andere, therapeutische middelen voor de behandeling. of preventie van migraine.hoofdpijnen. Dergelijke combinatietherapieën omvatten cafeïne, een ergotalkaloïde ! (zoals ergotamine of dihydroergotamine), een 5-HTib/iD“ receptorantagonist (zoals sumatriptan), en een GABA-10 analoog (zoals gabopentine).
De verbindingen kunnen worden .toegepast· in co-therapieën, in plaats van- andere conventionele anti-· • · ontstekingsmiddelen, in combinatie met één of meer anti-, histaminen, decongestiva, diuretica, antihoestmiddelen of 15 met andere middelen eerder bekend effectief . te zijn in • combinatie met anti-ontstekingsmiddelen. ..
Algemene synthetische procedures 20 De -verbindingen volgens de uitvinding -kunnen worden, gesynthetiseerd volgens de vólgende procedures van Sche- ma's 1-16, waarbij de Rl-R6-substituenten zijn zoals gede-. finieerd voor Formules I-II, hierboven, behalve waar verder opgemerkt.
25 · · • SCHEMA I · /c?2r' Base - PC, * J - —&X- 1“ px 4 1028309 134
Synthetisch Schema 1 illustreert' de algemene methode·, voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan gesubstitueerde 2H-l-benzopyranderivaten 3 ert '4. In Stap .1 .. wordt een ...representatief ortho'-hydroxybenzaldehyde (sali-5 cylaldehyde). derivaat 1 ' gecondenseerd met- een 'acrylaatde-. rivaat 2 in aanwezigheid van base, zoals 'kaliumcarbonaat •in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, om de gewenste • 2H-l-benzopyranester 3 te levéren. Alternatieve base-op-losmiddelcombinatie voor deze condensatie omvatten een or-•10· ganische base zoals triethylamine,.diazobicyclononaan, met · of zonder een . oplossing zoals dimethylsulfoxide. Mengsels van organische en anorganische base in diverse stoïchiome-. t'rie, met· of.zonder een toegevoegd oplosmiddel, kunnen ook . worden toegepast. In Stap 2 wordt de ester gehydrolyseerd 15 naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met waterige base (natriumhydroxide) in geschikte oplosmiddelen zoals, ethanol of. THF-alcoholmengsels om na aanzurën ·. het gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur 4 te le-veren.
20 SCHEMA 2 25 R' . . . .4 * · 30 E, E' o halogéen, acyl, sulfonyl
Synthetisch Schema 2 toont de algemene methode voor hét functionaliseren van gekozen 2H-l-benzopyranen. Behandeling van· het 2H-l-benzopyrancarbonzuur 4 of ester 3 met 35 een elektrofiel middel maakt een 6-gesubstitueerd 2H-1-b.ènzopyran 5.. Een ruime verscheidenheid aan elektrofiele middelen reageert selectief met 2H-l-benzopyranen 4 in de 1028309 135 6- positie om nieuwe ..analogen in hoge opbrengst té verschaffen. Elektrofiele reagentia zoals, halogeen (chloor of.
* broom) geven de 6-halogeenderivaten. Chloorsulfonzuur rea-.. geert om het 6-positie sulfonylchloride te leveren dat 5 verder kan worden omgezet in een sulfonamide of sulfon.. Friedel^-Crafts acylering van 4 verschaft 6-geacyleerde 2H-1-bénzopyranen in goede tot uitstekende opbrengst. Een * aantal andere elektrofielen kan worden toegepast om selec tief te reageren met deze 2H-l-benzoyrahen op een verge-10 lijkbare wijze. Een 6-positie gesubstitueerd 2H-1- benzopyran kan reageren met een elektrofiel reagens op· de 8-positie met behulp van vergelijkbare chemieën met die beschreven voor elektrofiele substitutie van de 6-positie. Dit levert een 2H-l-bèhzopyran dat is gesubstitueerd op 15 zowel de 6- als 8-posities.
Als R2 een deel is dat arylen activeert naar elektrofiele substitutie, kan dit optreden op de benzopyrankern. in de 5-, 6-^, 7- 'of 8-posities. Derhalve kan een · 6-methoxysubstituent elektrofiele substitutie richten naar 20 de 5- of 7-posities. :Vergelijkbaar kunnen ortho/para-rich-ters op verschillende posities rond de benzopyran 5-, 6-, 7- óf 8-posities de ortho- of paraposities activeren (relatief ten opzichte van die substituent) naar substitutie waar mogelijk.
1028309 136 . SCHEMA 3' 9 : o ·. 'o · ifl CHa γ*γ^002*' r,coci : R2 0H r2 0H (R’COfcO pST^O^R^ 6 .. 7 ·· ,.· .8 ··.; i! Reductie 0S02CF3. ..... " OH ö " io nrVC0;R' icf3S0;)°
« 2,6-di-l-butyl- ' ‘ L- Jl· Ί L l[ I
r2 O R 4-melhylpyridine P2V'C) R1 -rJr^O ' R1
IK R
L · ·.··.
Pd(0) . 9 R” R-
15 I ... V
r2 0 R1 . R^^° r1 ··... 11 12 20 Synthetisch Schema 3 illustreert een tweede algemene, synthese van’ gesubstitueerde .2H-l-.benzopyran-.3-carbonzuren welke substitutie mogelijk maakt op positie 4 van het 2H-1-benzopyran. In dit geval wordt, een commercieel of synthetisch verkrijgbaar .gesubstitueerd ortho-hydroxyaceto-25 fenon 6 behandeld met twee of meer equivalenten van een' sterkte base zoals lithiumbis(trimethylsilyl)amide in een oplosmiddel.zoals ·tetrahydrofuran (THF), gevolgd door reactie met diethylcarbonaat om de beta-keto-ester 7 te leveren. Ester 7 wordt gecondenseerd met een zuurchloride of 30 anhydride in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-, naat in een oplosmiddel zoals tolueen met warmte om 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 te leveren. Reductie van hét olefine kan Worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan middelen waaronder natriumboorhydride (NaBH*) in op-35 losmiddelmèngsels zoals ethanol en tetrahy.drpfuran (THF), of door toepassing van triethylsilaan in een oplosmiddel zoals trifluorazijnzuur, of door katalytische reductie met 1028309 137 · behulp van palladium op kool en waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethanol om de nieuwe beta-kéto-ester 9 te leveren (2 tautomere structuren getoond), Acylering van de zuurstof van het ketonenolaat in aanwezigheid van een base 5 zoals 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridinè, .een acylerings-middel zoals trifluormethaansulfonzuuranhydride, 'en met behulp van' een oplosmiddel zoals methyleenchloride geeft het enol-triflaat 10. Triflaat 10 kan .worden gereduceerd met reagentia zoals tri-n-butyltinhydride,. lithiumchloride 10 en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfos-fine)palladium(0) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyran.ester 11 te leveren waarbij R" waterstof is. De ester 11.kan worden verzeept met .een base zoals 2,5 N natriumhydroxidé in een gemengd Oplosmiddel zoals 'te-.. 15 trahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om. het gewenste gesubstitueerde 2H-l-behzopyran~3-carbonzuur.te leveren.
Om een koolstof fragment R3 op te nemen kan· men. triflaat .10 behandelen met. reagentia bekend om "kruis-koppelings"chemieën te ondergaan zoals een tributylethyle-20 nyltin, lithiumchloride en een palladium(O)katalysator zoals tetrakis(trifenylfosfiné)palladium(Oj in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R3 een vinyldeél is. De ester 6 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in eèn 25 gemengd oplosmiddel zoals tetrahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om hèt gewenste 4-vienyl-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (12, R" - CH2CH-) te leveren. Vergelijkbaar kan triflaat 10 onder.vergelijkbare omstandigheden worden omgezet met behulp van tri-n-butylfenyltin in 2H-l-benzo- : 30 pyran waarbij R3 * fenyl en door hydrolysè van dé ester omgezet naar het carbonzuur 12 waarbij R2 = fenyl. Met behulp van een vergelijkbare strategie kunnen substituenten die kunnen worden opgenomen als substituent R3 gesubstitueerde olefinen, gesubstitueerde aromaten, .gesubstitueerd 35 heteroaryl, acetyleen en gesubstitueerde acetylenen zijn.
Als R1 = H in structuur 8, kan behandeling met CF3Si.(CH3)3 (of vergelijkbaar CF3silylreagens) vergezeld .1028309 138 : door fluoride (F") structuur 9 verschaffen waarbij R1 « cf3: .
. SCHEMA 4 5 O o W A o /sJVC0*R'
|^jf 01 * 1 -—:—- fff X
' ; ^R’ ^kSA’ K C02R' 10 13 14 ' . 8
Synthetisch Schema 4 toont een alternatieve algemene 15 procedure voor de bereiding .van 4-oxo-4H-l-be,nzopyran 8. .
Behandeling van een ortho-fluorbenzoylchloride met; een. geschikte gesubstitueerde beta-keto-ester 14 met een base zoals kaliumcarbonaat . in een oplosmiddel zoals tolueen •verschaft 4-oxo-4H-l-b’enzopyran 8. 4-Oxo-4H-l-benzopyran 8 . . .
20 .. kan worden omgezet in 2H-l-benzop.yran 12 zoals beschreven in Schema 3.
SCHEMA 5 ' .25
1 rn Rl λ ..COjH
/ X ' * ,7 .
16 30 15 Y.s Br, I. CF3SO3 35 Synthetisch Schema 5 toont een algemene méthode voor substitutie van de aromatische, ring van het 2H-1-benzopyran. Dit kan worden bewerkstelligd door organo- 1028309 .· .139 palladium gemedieerde "kruis-koppelirig"ch.emie met behulp van een palladium(O)katalysator om benzopyran 15 op positie Y te koppelen, waarbij Y jodide, bromide, chloride, •borönzuren en esters, gesubstitueerde boranen, zinkverbin-5 dingen, magnesiumverbindingen of .triflaat is, met een alkyl, acetyleen, olefinisch, nitril . (cyanide) . of aryl koppelingsmiddel. Geschikte koppelingsmiddelen kunnen ge-i . .functionaliseerde alkyl-, alkenyl-, arylgroepen omvatten gesubstitueerd met boranen, boronzuren, boronesters, zink, 10 tin, koper of magnesiumverbindingen. Palladiumkoppelings-strategieën met behulp van alcoholen, fenolen, anilinen of aminen om benzopyran. 15 op positie Y te koppelen kunnen . ook worden uitgevoerd. Verder kan toepassing van zuurchlo-. riden. of geschikte koppelingsmiddelen met koolmonoxide de 15 overeenkomstige Jcetonen leveren. ' Sommige van deze geschifte koppelingsmiddelen kunnen in situ worden gegenereerd 'met behulp van de geschikte metalen en reactieve organische voorlopers. Gesubstitueerde acetylenen als het koppelingsmiddel zullen, het . overeenkomstige gesubstitueerde •20 acetyleen leveren. Gesubstitueerde aryldelen kunnen worden opgenomen met behulp van arylboronzuren of esters; nitril-len kunnen worden .opgenomen door toepassing van zink(IIjcyanide* De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbönzuur 17 zoals beschreven in Schema 1.
25 Een andere benadering voor substitutie van het aryl- .
deel van het benzopyran 15 is om Y,. waarbij Y jodide of bromide is,, om te zetten in een perfluoralkyldeel. · Illustrerend voor deze transformatie is de omzetting van 15 (Y = jodide) in 16 (R2* s pentafluorethyl) met behulp van een . 30 kaliumpentafluorpropionaat en koper (I) jodide in hexame-. thylfosforamide (HMPA). De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbönzuur 15 zoals beschreven in Schema 1.
Een vergelijkbare methode voegt substitutie toe van de aromatische, ring in. dihydrochinoline-3-carboxylaten.
35 Dit kan worden bewerkstelligd met behulp van organopalla-diumkoppelingen met aryljodiden, -bromiden of -triflaten en diverse koppelingsmiddelen (R.F. Heek, Palladium Re- 1028309 140 agent.s in Organic Synthesis. Academie Press 1985).. Bij het toepassen van een geschikte palladiumkatalysator zoals te-trakis (trifenylfo.sfine)palladium(0) bij deze reactie verschaffen . k.oppelingsmiddelen zoals alkynen digesubstitueer-5 de alkynen, léveren fenylboronzuren bifenylverbindingen, en produceren cyaniden arylcyarioverbindingen. Een aantal andere palladiumkatalysatoren en koppelingsreagentia zou. kunnen worden toegepast om selectief te reageren met ge- ·'. schikt gesubstitueerde dihydrochinoline-3-carboxylaten op 10 een vergelijkbare wijze.
SCHEMA 6
. O
15 HjCÖ-bron I -:-| I ü/ A .
b8Se 0f 2UUr. r2"^OH
. 18 L 19 J 1 ' * * ;
' 20 V
Synthetisch Schema 6 toont een algemene synthetische, .route voor omzetting van een commercieel of synthetisch : verkrijgbaar gesubstitueerd fenol in één gesubstitueerd salicylaldehyde. Diverse verschillende methoden die·, for-25 . maldéhyde of een chemisch equivalent reagens benutten worden- in. detail hieronder beschreven.
Reactie van een geschikt gesubstitueerd fenol 18 in basische media met formaldehyde (of chemisch equivalent) . .. . zal het. overeenkomstige salicylaldehyde 1 geven. Het tus- .
30 senproduct, ortho-hydroxymethylfenol ' 19, zal onder geschikte reactieomstandigheden in situ worden geoxideerd tot' het . salicylaldehyde 1. De reactie past gewoonlijk ethylmagnesiumbromide of magnesiummethoxide (één equivalent) toe als de base, tolueen als het oplosmiddel, para^-35 .formaldehyde (twee of meer equivalenten) als de bron. van formaldehyde, en past hexamethylformamide (HMPA) of N, N, N', N'-tetramethylethyleendiamine (TMEDA).. toe.. (Zie: 10283°9 141 . Casiraghi, G. c.s., J.C.S. Perkin .1, 1978, .318-321). Een. verwante methode.is de toepassing van.MgCl2 en formaldehyde (of chemisch equivalent) met. het fenol 18 om het sali-cylaldehyde 1 te produceren.
5 .Alternatief kan een geschikt gesubstitueerd fenol 18 'reageren met formaldehyde.onder waterige basische 'omstandigheden om de gesubstitueerde ortho-hydroxybenzylalcohol 19 te vormen (Zie: a) J. Leroy en G. Wakselman, J. Fluori-ne Chem., 40, 23-32 (1988), b) A.A. Mostifegh, C;S., Helv.
'. 10 Chim., Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Gewoonlijk gebruikte basen omvatten waterig kaliumhydroxide of natriumhydroxi- ·". . de. Formaline (38 % formaldehyde in water) wordt gebruike- · lijk toegepast als de bron van formaldehyde. De resulte- · rende ortho-hydroxybenzylalcohol 19 kan worden omgezet in .15 het salicylaldehyde 1 met behulp van een. oxidatiemiddel zoals mangaan(IV)dioxide in .een oplosmiddel zoals methy-leenchloride of chloroform (Zie: R-G. Xie, c.s., Synthetic . Commun. 24, 53-58 (1994)),
Een geschikt gesubstitueerd fenol . 18 kan onder zure 20 omstandigheden worden behandeld met hexamethyleentetramine .(HMTA) om het salicylaldehyde 1 te bereiden (Duff-reactie; . zie: Y. Suzuki en H. Takahashi, Chem. Pharm. Buil., -31, 1751-1753 (1983)). Deze reactie past gewoonlijk· zuren toe;. zoals azijnzuur, boorzuur, methaansulfonzuur of trifluor-.
. 25 methaansulfonzuur. De gebruikelijk toegepaste" bron van'.
' , . formaldehyde is hexamethyleentetramine. Een verwante pro-; cedure benut MgCli (Watervrij). ert paraformaldehyde en· het 'geschikt gesubstitueerde fenol 18 om het salicylaldehyde 1 te bereiden.
1028309.
· 142 SCHEMA' 7 Γ . ci. - η 9 "9 . Π . CHC^-*- C^c' —i^ CCM ' , JfAoH . Ba“ R^OH fy™" ' . ‘ ' L '20 '1 ·.· 18 10 ” ·
Synthetisch Schema 7 toont·, de Reimer-Tiemann-reactie waarbij een commercieel of synthetisch, verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd fenol 18 onder basische omstandighe-. .
15 den zal reageren met chloroform öm een gesubstitueerd sa-licylaldehyde . 1, te. gevén (Zie: Cragoe, E.J.; Schültz, E.M., Amerikaans octrooischrift 3.794.734/. 1974) . .
. SCHEMA 8 25 · 21 19' 1.
Synthetisch Schema 8 toont de omzetting van een com- 30 mercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd salicylzuur 21 in het respectievelijke . s.alicylaldehy-. de 1. ervan via een tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol; . 19.. Reductie van het salicylzuur 21 kan worden bewerkstelligd met' een hydride reductiemiddel zoals boraan in een, 35 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran.. Behandeling van het tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19 met een oxidatie- 1 0283.09 143 middel zoals, mangaan(IV)oxide, in een oplosmiddel zoals me- . ! thyleenchloride of chloroform verschaft- salicylaldehyde.1. . i SCHEMA 9 5 · ' ;·· • . o ·...- 1. n-B.uLi /C0’R. .
P I ™EDA i| ηΓ ,H + J| 2. DMF R’< 10 22 ' 23 . 2
Base 15 25 24
Synthetisch Schema 9 illustreert.een algemene synthe-. tische methode voor bereiding van een: r.uimë verscheiden-20 heid aan gesubstitueerd ·.·2- (trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonzuren (25). In Stap 1.wordt een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitu-eerd thiofenol 2 ge-ortho-metalleerd met een base zoals n-butyllithium met behulp van. TMEDA. (Ν,Ν,Ν/,N'-tetramethyl-25 ethyl-eeridiamine)’ gevolgd door behandeling' met. dimethylfor-· .. mamide om . het 2-mercaptobenzaldehydë 23 .te verschaffen. Condensatie van het.' 2-mercaptobenzaldehyde 23. met een. acrylaat ' 2 in aanwezigheid van. base verschaft ester 24 welke kan wórden verzeept in aanwezigheid van waterige ba- .
30 ;se om\de gesubstitueerde 2H-l-benzothiopyran-3~carbonzuren .25 te. leveren. . ..
1 0 28 3 0 9 ' ./ '· 144 SCHEMA 10 , ' o 5 · ij .
ν^Γ^Η CICS-NRd2 Π I
Li · --—:· VSi b3n r2 jl «> i R s-^NRd2 10;"\ / ''/''V. - / |i ,·.· ' ' /, o 6 _!!!!__ |Γν^Η
L X
V; is , /^sri X
• 23 ' ;·; 27 .
20 Synthetisch Schema 10 toont- een werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerd, 2-mercaptobenzaldehyde uit een geschikt commercieel of synthetisch, verkrijgbaar ge- substitueerd salicylaldehyde. In Stap 1 wordt de fenoli-sche hydroxyl van salicylaldehyde 1 omgezet in het over- 25 eënkomstigè O-arylthiocarbamaat 26 door acylering met een • geschikt gesubstitueerd thipcarbamoylchloride zoals N,N-dimethylthiocarbamoylchloride in een oplosmiddel zoals' di-methylformamide met behulp van een base zoals triethylami-ne. In Stap 2 legt O-arylthiocarbamaat 25 om naar S- .
30 arylthiocarbamaat 27 indien voldoende verwarmd zoals tot 200°C met behulp van hetzij geen oplosmiddel hetzij een . oplosmiddel zoals N>N-dimethylaniline (Zie: A. Levai, en P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolyse ·. van S-arylthiocarbamaat 27 met een base zoals 2,5‘N natri- 35 umhydroxide in. een oplosmiddelmengsels zoal tetrahydrofu-· · ran en ethanol geeft het gesubstitueerde 2-mercaptobenz-. aldehyde 23 dat kan. worden omgezet in de.gesubstitueerde .1 028 300.; ·· '··'· · 145 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 'zoals. beschreven in • Schema 9. . .
SCHEMA 11
, ^ : ^ O
_a * r2 H
* oo 2 ' R 29 10 - -28-
pï H ' R
' .. 15· ' 29·. . 30' . .
Synthetisch' Schema 11 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-20 drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30. R2 stelt de aromatische substitutie van commercieel en. synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzaldehyden 28 voor. Het 2-amino-benzaldehydederivaat 28, waarbij R2 diverse substituties voorstelt, wordt gecondenseerd met een acrylaatderivaat 2 25 iri aanwezigheid van base zoals kaliumcarbonaat, triethylar- mine,. of diazabicyclo[2.2.2]undec-7-een in Oplosmiddelen . zoals dimethylformamide om de dihydrochinoline-3-carboxy-laatèsters 29 te leveren. De ester 29 kan worden verzeept naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met .
30 waterige anorganische base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol om na aanzuren het . gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 te leveren.' .1078 309 • .146 ' .· . .·" • * % ' SCHEMA 12 . . 0 ' BHa ίί^Γ^0Η ·' Μη02. .>^γ^Η :
ITJl i!/Jk —- 13/JL
31 32 28
> : ρί· — W
. /v^nh2. Ra » R .
28 30.
15 '
Synthetisch Schema 12 illustreert, de bereiding van.
' dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 uit 2-an^.nobenzoë zuren 31. R2 stelt de aromatische substitutie voor van eommerci- : eel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzoëzüren 31. Re-20 ductie van het representatieve 2.-aminobenz.oëzuur 31 naar de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 werd bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een oplos-, middel zoals tetrahydrofuran. Behandeling , van de . gewenste . 2-aminobenzylalcohol 32 met een Oxidatiemiddel zoals man·*· 25 gaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride ' verschaft.de representatieve 2-aminobenzaldehyde 28. (C.T.
. Alabaster, c.s., J. Me.d. Chem. 31* 2048-2056 (1988)). De 2-aminobenzaldehyden werden omgezet in het gewenste dihy-drochiholine-3-carbonzuur 30 zoals beschreven in Schema .
- ' 30 ' 11. . ...
1028309 · 147' . . SCHEMA 13. . .
. Base J § R.
33· 31 : . 30 · 10
Synthetisch Schema 13 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-drochinolineT3-carbonzuurderivaten 30 uit isatinen 33. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en 15 synthetisch verkrijgbare isatinen 33. Een representatief isatinè 33 werd behandeld met basisch peroxide gegenereerd uit waterstofperoxide en een basé zoals, natriumhydroxide om de gewenste representatieve 2-ami.nobenzoëzuren 31 te leveren (M.S.. Newman en M.W. Lougue, J. Órg. Chem., 36, 20 1398-1401 (1971)). De 2-aminobenzoëzuren 31 worden vervol gens omgezet in de gewenste . dihydrochinoline-3-carbonzuurderivatèn 30 zoals beschrèven in synthetisch . Schema 12.
.' · 1 n?83.09 148' ' SCHEMA 14 .
. ,Λ h2 K R .
;·.:· 35 36 .34· ...
• io · o .
1) rL=/Sr* 2) hydrolyse . : ' . . ; · ·.
’ 15 Q
V : > ; '· '30- 20 · i
Synthetisch Schema 14 is een andere algemene methode voor de .bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuurderi- ..
.·' 25 vaten 3.0. In ' Stap . 1 kan een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar:.'.gesubstitueerd aniline 34 worden behandeld met een acyleringsreagens zoals pivaloylchloride , en geeft een amide 35. Het ortho-dianion van amide 35 wordt 'bereid door amide 35 te behandelen met organó- .· 30 lithiumbasen zoals n-butyllithium of tert-butyllithium in tetrahydrofuran bij . lage temperatuur. Hét dianion wordt. .
. geblust met dimethylformamide en levert de geacyleerde 2-amino-benzoaldehyden 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reactie van deze aldehyden in aanwezig-35 heid van basen zoals lithiumhydride. met een. acrylaat gevolgd door opwerken met waterige anorganische, basen en hy-drolyse, zoals door behandeling met waterige base (natri- 1028309 .·. 149 umhydrpxide) in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, levert, na aanzuren, een dihydrochinollne-3-carbonzuur 30.
. SCHEMA 15 .
5 ’·····' o U 1) r8x/ptc ' i (////[ 0K' 2; OH* W/Av ' R* 1« R3 H . „ 10 , 37 I . ; is - . i· 38
Synthetisch Schema 15 toont een algemene methode,voor 20 het alkyleren van . de stikstof -van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29. De stap houdt behandeling in. ·, van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29 met alkylhalogeniden zoals joodethaan in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator zoals tetrabutylammoniumjodide, 25 en een base zoals natronloog ‘ (50 % waterig natriumhydroxi-de) in een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Deze omstan- .. digheden;leveren de N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-car-boxylaatesters 37. Verzeping van 37 met waterige base verschaft N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-carbonzuurderiva- .
30 ten 38.
1028309 SCHEMA- 16'. ' 150 j^/^^COOR'·· ' 1. Base.DMSO' " ó2 .
5 r2tTT -- Rd λΐ I; fA^v0Ar1 R^H -R* 2. OH· ' __ 40 39 F . '*S* ' I 1. Base, DMSO |
10 ^2f^Y^YCOOR· , RdrZ1H p2j^Y^YC00H
.2.'OH* 41 ' 42 ' 15
Synthetisch Schema 16 toont een algemene methode voor de bereiding van een 5- of 7-ether (Z1 = O)., thioether (Z1 = S), of amine (Z1 = NH of NR), gesubstitueerd’ benzopyran-3-carbonzuurester.. Een geschikt gesubstitueerd fenol, thi-20 ofenol, hydroxy-heterocyclus, mercaptoheterocyclus, alcohol, alkylthio, amine (mono- of di-gesubstitueerd) kan onder basische omstandigheden worden gecondenseerd met behulp van een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide, bij een temperatuur boven kamer-25 temperatuur, zoals 100°C, met een geschikt gesubstitueerd 7-fluorbenzopyranderivaat 30 om de overeenkomstige ether of thioether te leveren. Hydrolyse van dé ester met een waterige base zoals lithiumhydroxide of natriumhydroxide in een oplosmiddelmengsel. zoals tetrahydrofuran-ethanol- .
30 water levert zuur 40. Indien geschikt, kan een thioether (Z2 = S) worden geoxideerd naar het sulfoxide (Z2 β SO) of. sulfon (Z2 = SOs) met een oxidatiemiddel zoals OXONE® of m-' CPBA. hetzij, voorafgaande aan-hetzij na esterhydrolyse. Bij deze chemie kan Rd aryl, heteroaryl, heterocyclisch, al’i-35 cyclisch, vertakte of lineaire alifatische, vertakte of lineair perfluor-alifatisch deel omvatten.
1028309 151 Eén alternatieve benadering voor het bereiden van de salicylaldehydevoorlopers. wordt getoond in Schema 17. .Een· .fenol 21 wordt O-g.ealkyleerd met een geschikte beschermende groep (P) welke kan bestaan uit elke ortho-richtende 5 beschermende, groep (DoM). Groepen kunnen 'de methyl-, me-thoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, tetrahydrbpyranyl' (THP) of. andere ethers omvatten. Deze beschermde fenolen i . . kunnen C-gedeprotoneerd worden met een geschikte base zo als een alkyllithium waaronder butyllithium, of met lithi-10 umamiden zoals lithiumdiisópropylamide of lithium-bis(trimethylsilyl)amide. Dit anion kan direct worden ge-formyleerd met formyleringsmiddelen zoals. DMF (dimethyl-formamide) . Opw.erking en ontscherming van het fenol verschaft, het salicylaldehyde 1. Ontscherming van de beschre-15 ven fenolalkylethers kan worden bewerkstelligd onder zure omstandigheden. .Alternatief kan het' resulterende ortho-anion in reactie worden gebracht met reactieve elektrofie-le reagentia' (Re) . Deze kunnen alkylhalogeniden, alkyl- .of aryl.esters, alkyl- of arylaldehyden,: silylhalogeniden, of 20 halogenerende reagentia omvatten. In geschikte gevallen kan het resulterende beschermde (additioneel gesubstitu- . eerde) fenol wederom worden.gedeprotoneerd:en geformyleerd door reactie met DMF of ander formyleringsmiddel. Opwerken en ontscherming van het fenol verschaft hét gesubstitueer-25 de salicylaldehyde 44.
1 028 3Ό9 . . ' 152 . . SCHEMA 17 ...
a ' 1. bescherm fenol . --»· ^*2-f Ύ 3. CHO-LV ' OH 4. ontscherm fenol . .· :: ' 21 ·· . -1 ··..·’ - - * j · * ' 10 1 1.' bescherm fenol · (DoM-groep) . 2. RU " 3. elektrofiel ... (Re-X> ...
15 · · : · ; D2^1 ^ïs^cho ·' K \ 1. bescherm fenol ^ fj
Sv^no 2. RLi w. R—ΪΓ T . -57 -h-ÓO-Lv-^ 20 (^® 4.ontscherm fenol · | · OM- • 43 .· .’· r® . ·'·:.
De hiervoor genoemde chemieën kunnen toepasbaar zijn 25 ..voor een yaste-fasebenadering zoals getoond in Schema 18.
Een voorbeeld van een dergelijke strategie is de covalente bevestiging van het carbonzuur aan een polymeer (45). De bevestiging van. de verbinding kan door een esterbinding zijn, maar is niet beperkt tot die functionele groep. De 30 X-functionaliteit van de hars kan:een alkylhalogenide, een alcohol of andere functionele groepen zijn. Volgend op de- · ze: bevestiging, .kunnen additionele chemische omzettingen worden bewerkstelligd om substituenten te vervangen om een verschillend gesubstitueerd product 46 te vormen of addi- .
35 tionele functionaliteit toegevoegd om product 4.8 te vormen. Respectievelijke afsplitsing van het product 46 en 48 levert de vrije carbonzuren 47 en 49. Deze afsplitsing kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan omstandigheden onder toepassing van zuur, basischè, 40 lewiszuren of lewisbasen, nucleofielen, en solvolyse.
. 1.028 30 9 :SCHEMA 18 .
' 153 5 . Κ<)0ΓΗ "i - 0 RV R2—ii-
SsiixrvR1 4 . ' . 45 10 " ' Ο: ^ · "Ö 15 - r^0^R’" 46 - · . ‘ 48 . V 9 J .. Ο .' *3Οια ΟΗ «ΜίΎι 0,1 /^'o' -R’ „a'-^'O'^R’ i .,
47 49 I
• . · * 25 ‘ .
Gedetailleerde preparaitieve methode 30 De volgende afkortingen worden gebruikt: ACN - acetonitril BBr3 - boortribromide . 9-BBN-9-boorabicyclo[3.3.1]nonaan Br2 - broom .
35 n-BuLi -.n-butyllithium (BzO)2 - benzoylperoxide Calc'd - berekend 1028309 ; · 154 CH2CI2 of DCM - methyleehchloride of- dichloormethaan.
CDCI3 - gedeutereerd chloroform CD3OD - gedeutereerd methanol.
CI2 - chloorgas 5 CC14 - koolstoftetrachloride con., conc, concd, of cohc'd - geconcentreerd Cul - kojper (I) jodide ! DMAP N,N-dimethylaminopyridine DM F - dimethylformamide 10 DMSO - dimethylsulfoxide Et20 - diethylether EtOAc - diethylacetaat EtOH - ethanol EtaSiH - triethylsilaan 15 :ESHRMS - electronspray hoge resolutie massa .
h - uur HBr - broomwaterstofzuur HC1 - chloorwaterstofzuur ·.
HF - waterstoffluoride 20 HMPA - hexamethylfosfortriamide .
HMTA- hexamethyleentetramine, metheenamine H2O - water HÖAc - azijnzuur IPA - isopropanol 25 KCN - kaliumcyanide K2CO3 - kaliumcarbonaat KHSO4 - kaliumsulfaat K3PO4 - kalixunfosfaat LCMS - vloeistofchromatografie massa ...
30 LiOH - lithiumhydroxide MeOH - methanol
MgS04 - magnesiumsulfaat ‘ M+H - M+l· . M-H - M-l 35 m/z - massa/lading
NaBH4 - natriumboorhydride NBS - N-broomsuccinimide . 1 0 28 3 0 9 155 . . ; . NaHC03. - natriumbicarbonaat ' .
NH<C1 - ammoniumchloride . ...
-NH«F_- ammoniumfluoride
NaN3 - natriumazide , .5 NaOH - natriumhydroxide
NaOD - gedeutereerd natriumhydroxide Na2SO< - natriumsulfaat * . OXONE - kaliumperoxymonosulfaat
Pd(dba)2 - bis(dibenzyllideenaceton)palladium 10 PdCl2(PPh3)2 - bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride
Pd(dppf)Cl’CH2Cl2 - [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]- chloorpalladiumcomplex met dichloormethaan"
Pd(PPh3)< - tetra-trifenylfosfinepalladium PPh3 - trifenylfosfine 15 Ρ205 - fosforpentoxide : psi - pond per vierkante inch .
RPHPLC - omgekeerde fase hoge druk vlöeistofchromatogr^fie sat. of satr d. of satd - verzadigd ; TBAF - tetrabutylammoniumfluoridé 20 TEA - triethylamine TFA - trifluorazijnzuur . THF - tetrahydrofuran TiCli - tin(IV)chloride TMAF - tetramethylammoniumflüoride· 25 TMEDA - tetramethylethyleendiamine TMS.CF3 trimethyl (trifluormethyl) silaan Tfp - trifurylfosfine .
Zn - zink.
... In dé volgende voorbeelden worden NMR chemische ver-· . 30. schuivingswaarden voorgesteld in ppm-verschuiving veldop-waarts vanaf TMS . (δ).
Ί 0283Ό9 • VOORBEELD la ' : 156
O
5
j| OH
ei 10 .
6, 8-dichloor-7-hydroxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur . '
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2., 4-dihydroxybenzaldehyde (20,0 g, 0,145 mol) en. ethyl-4,4,4-trifluorcrotbnaat (36,58 g* 0,217 mol) werd opgelost in watervrlj DMF (40 rol). De op-20 lossing, werd verwarmd., .tot 60°C, behandeld met watervrij . K2C03 (40, Ó g, 0, 290 mol) en 48 uur op 80°C gehouden. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 3 .
N HC1, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerdé extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven water-25 vrij MgSCV, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en . leverden een olie. De olie werd door de silicaprop gevoerd en de prop. werd gewassen met 20 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (13,22 g, 31,6 %) : LCMS m/z .311,05 (M+Na)...
^H NMR (CDCI3)/400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,09 (d, lH, J = 8,8 / 30 Hz), 6,46 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J - 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
. Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-hydroxy--2- (tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat , 35
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (2,1 g, 7,29 mmol) in azijnzuur (30 ml) werd.bij 10°C geroerd. De voor- 1028309 '·'·' 157 .
af bereide oplossing van Cl2 (gas) in azijnzuur . (31 ml,.
8,7 .mmol) werd toegèvoegd .aan bovenstaande oplossing. Het mengsel werd 2 uur ‘geroerd. Nadat Cia (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 5. het mengsel werd 10 .min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van normale fase èilicachromatografie elüerend met 20 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (0,22 g, 8 %) als de dichloorverbinding: LCMS m/.z 356, 96 . .10 (M+H) . 1H NMR. (CDCl3/400 MHz) 7,60 (s,; 1H),: 7,16 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,8. Hz), 4,30 (q, . 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 .chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van de ester uit Stap 2. (0,20 g, 0,56 mmol) werd opgelost in 3 ml mengsel van MeOH/ACN/H20 = 1/1/1, behandeld met lithiumhydroxide (81. mg, 3.,36 mmol) 20 en 2 dagen ^bij‘ kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd aangezuurd met 1,0 N HC1 tot pH = 1 én werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij MgSO^, en gefiltreerd. Het. : , . filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en.le- 25 verde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,11 g, 60 %: ESHRMS m/z 326,9438 (M-H, CnH404F5Cl2, berekend 326,9433) . JH NMR (aceton-deAoO MHz) 7,82 (s, 1H), 7,46.
(s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
.1028309 . VOORBEELD 1b ···..'· ; 158 ·*-..··’· . o .
5 'aYYT°H: . · ' C,: ' io 6, 8-dichlbor-7- (2-ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- · ’ . chromeen-3-carbonzüur , Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor-.15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het polymeer gebonden PPhs werd 15'min in THF gësus-: pendeerd. Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la,.stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) • 20. .en.. 2-ethyl-l-b.iitan.ol . (1,3 ml, 10,-35 mmol) Werden aan .bo venstaande suspensie toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethylazodicarboxylaat (1,6 ml, 10,35 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand·mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij 25 kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan. dat er een sporenhoéveelheid uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd afgef iltreerd door een • laag celite en de laag werd. gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd ge- , 30 suspendeerd in hexaan. De suspensie’ werd gefiltreerd en het. filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een gele olie,· (2,37 g, 92 %) : LCMS m/z 394,95 (M+Na). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 1 028 3Ό9 . 159
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(2-ethylbut-r . oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (1,0 g, 12,1 mmol) werd toegevöegd aan .
5. een oplossing van de ester uit Stap 1 (1,2 g, 3,2 mmol) in azijnzuur (40 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande, oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) · aan het mengsel toegevoegd en 10 30 min geroerd. De . Zn-zouten werden verwijderd door fil tratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd ge-.
’zuiverd mét behulp van fla.shchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,77 g, 49 %) die een mengsel van dichlqorverbinding (84 %) en een 15 . monochloorverbinding (16 %) bevatte volgens NMR. Dit es-· termengsel had een geschikte zuiverheid om zonder -verdere zuivering.te gebruiken.
Stap 3. Bereiding van 6,8-di'chloor-7- (2-ethylbutoxy)-2-.2.0 _(_t_r.i-f-l_uormethyl) -2H-.chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,75 g, 1,70 mmol) werd opgelost in 4 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide. (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege-25 voegd en de oplossing werd: 5 uur bij kamertemperatuur · geroerd. Het reactiemengsel . werd aangezuurd met 1,5 'N HC1’ tot pH = 1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd. gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO* en gefiltreerd. Het filtraat werd droogge- . 30 dampt en onder vacuüm gedroogd en levérde een ruwe gele vasté stof (0, 6 g, 85 %) . Deze vaste stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 411,0343 (Μ Η, Ci7H:604F3Cl2, berekend 411,0372). ^H NMR (aceton-d6/400 35 MHz) 7,89 (s, lH), 7,62 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz),, (d, . 1H, J = 5,6 Hz) , 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, . 2H), 0, 971 (t, 6H, J = 7,2 Hz) .
1028309 . ' VOORBEELD lc . ' ; .
• . 160 . .
. o.
5 CkX
ΊΙ <r 0H
10 6, 8-dichloor-7- (cyclopentylmethoxy.) -2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6>8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . werd bereid met behulp van een procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-ftrifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld . 20 la, -stap 1-als-het-uitgangsmateriaali ESHRMS m/z 409,0187 (M-H, · CnHi404F3Cl2, berekend. 409, 0216) . *H NMR (aceton-d6/400MHz) 7,87 (s, 1H)', 7,60 (s, 1H), 5,98 (1, 1H, J. - 7,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J - 5,6 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1, (m, ,2H) , 1,84 (m, 3H),. 1,57 (m, 3H) .
25 _ : 1028309
· I
. 161' VOORBEELD ld o ·' ' j 5 ·. ·.
' Cl i .
10 . · 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het . 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor-, 15' methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp •van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschre- · ven in Voorbeeld lb " met · behulp van ethyl-7-hydroxy“2-(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat uit · Voorbeeld ' la,' stap 1 als hét uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 411,0414 · - 20 -- (M-H, CnHi604F3Cl2, berekend 411,03772) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,92 <s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H). .
1028309 .VOORBEELD le · .
162 ·'/ ’ · ·
O
5 · °!νγγ"°Η . ' .10 ' . 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur, , ·
Het, . 6, 8-dichloor--7-isob.utoxy-2- (trifluormethyl) -2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een pro~‘ cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1-b met behulp van 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0016 (M-H, 383.0016: 20 G15H12O4F3CI2, berekend 383,0059) . *H NMR (acetön-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, ÏH, J = .7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz) , 2,15 (m, 1H), 1,07 (d, 6H,‘ J = 6,4 • HZ) .
1028309 . 163 '•VOORBEELD lf ' ·. · · 'o·; 10 6,8-dichloor.-7- (cyclohexylmethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chrpmeen-3-carbon.zuu.r ·· ·.·'' Het 6, 8-dichloor-7-(cyclohexylmethpxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chrpmeen-3-carbpnzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de :wërkwijze beschre- . .
ven in Voorbeeld 1b met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)'-2H-chromeen-3-carbóxylaat , uit Vdorbeeld la, '.stap. 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423/0324 20 (M-H,. Ci8H1604F3Cl2, .berekend 423,0372). *Η. NMR (aceton- d^/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,77 (m, 3H), 1,68 (m; 3H), 1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H).
1 0 28 3 Ü 9 VOORBEELD lg 164 ' . · . O .
5 c'TYi 0H
cf3 , , - UT C' · 10 ' 7- (benzyloxy)-6, 8-dichloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 ; chromeen-3;-carbonzuur werd· bereid met behulp van een pro= cedure vergelijkbaar met dè werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la,: stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMis m/z 416/9899 (M-H, -20 GieH10O4F3Cl2, berekend—416,9903). NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,14 (s, 2H).
. .9 .'·’ · 1n?8309 • VOORBEELD lh : J.
.165 < . ♦
'·· ' · · · O
5 · ci^yV^oh o^Y^o^cf3 - ! : “A ci 10 / 7-tert-butoxy-6, 8-,dichloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-. 3-carboaz.uur.
• . - Stap 1. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-2^(trifluor- ' 15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2>0 g, 6,94 mmo'1) werd 'behandeld met. t-butyltrichlooracetoimidaat in cyclohexaan ; 20 bij- kamertemperatuur. Na- toevoeging van een- katalytische hoeveelheid boortrifluoride-etheraat (139 μΐ) werd het· mengsel (oranje vaste stof precipiteerde) gedurende de nacht, bij kamertemperatuur .geroerd. Vast natriumbicarbonaat (2,33 g, 27,76 mmol) werd in het mengsel toegevoegd.
25 Het . mengsel werd door de silicaprop. gevoerd en werd gewassen met- & % ethylacetaat in hexaan. Het filtraat dat het product bevatte werd drooggedampt en gaf een gele olie (1,34 g, 56 %) met > 90 % zuiverheid:. LCMS m/z 367,00 (M+Na) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) :7,70 (s, 1HÏ, 7,12 (m, 1H), ..
30 .6, 63 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 7,2 Hz). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere 'zuivering te gebruiken.
’ . r 0^8 309 166
Stap 2., Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,71 g, 8,72.. mmol). werd toegevoegd 5 aan . een oplossing van de ester uit Stap 1, 0,60 g, 1,74 mmol in azijnzuur (30 ml). Cis (gas) werd in de boven staande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cis (gas)· •was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel 10 . toegevoegd en 15 min geroerd. De Zn-zouten werden verwij derd door filtratie ·. en het filtraat. werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van'Biotage silica.chroma.to-. grafie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (0,12 g). als een mengsel van mono- en dichloorproducteh,. 15 waarvan sommige geen tert-butylgroep bezaten. '
Stap 3. Bereiding van ‘ 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028309 - De mono- en dichloorester uit Stap 2 (0,11 g, 0,28 2 . mmol) werd opgelost in 0,75 ml methanol en 0,75 ml THF.
3
Natriumhydroxide. (2,5 N) (.0,3 ml, 0,75 mmol) werd .aan 'bo-, 4 vens.taande oplossing toegevoegd en gedurende; de. nacht bij ' 5 kamertemperatuur, geroerd. Het reactiemengsel werd aange- ' 6 zuurci met 1,5 N HCl tot pH =. 2. De verbinding werd uitge- 7 extraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met 8 water en gedroogd. boven watervrij MgSQj. Het filtraat werd.
9 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een ..gele 10 vaste stof. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPH- , 11 PLC en. gaf het gewenste 6,8-dichloorpro.duct als een witte 12 vaste stof (29 mg, ongeveer 28 % opbrengst). ESHRMS m/z 13
383, 0082.. (M-H, Ci5Hi2604F3Cl2, berekend 383,0059) . 1H .NMR
14 (aceton-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 5, 97' (q, 15 1H, J = 6,8 Hz), 1,51 (s, 9H). Bovendien werd het 6- 16 mbnochloorproduct verkregen als een witte vaste stof, 29 mg (ongeveer 28 % opbrengst): 167 ' VOORBEELD 2a .....
· O
.5 c,TYt^°h h2n^f 10 7- (4-amino)-2-fluorfenoxy-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1. Bereiding, van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat · . Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat uit Voorbeeld . la, stap 1 .{0,50 g, 1,73 mmol), ...20 '...1., 2_-difluor-4-.nitrobenzeen. ..(0,.30 g,...1,91.''.mmol.) .en _cesium-carbonaat. (0,62 g, 1,91 mmol) werden gemengd in DMF (2 ml) . Koper (I) trifluormethaansulfonaat-be.nzeencomplex (5 mg) werd. aan bovenstaand mengsel toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur tot 90°C verwarmd. LCMS gaf productvorming- aan .25 en' er was geen.uitgangsmateriaal aanwezig. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (verzadigd), en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel’ en gedroogd boven watervrij MgSOfl. Het filtraat werd drooggedampt.en ónder vacuüm gedroogd en leverde een brui- .
30 ne olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage sili-. cachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan. en ver-, schafte een lichtgele olie. (.0,62 g, 84 %) : LCMS m/z 449,65 (M+Na) . NMR (CDCl3/400 MHz) 8,05 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), · 7,24 (m, 1H), 7,17- (dd, 1H, J = 8,8,. 8 Hz), 6, 66 · (m, 1H), 35 6, 65. (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J - 6,8 Hz),. 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J =7,2 Hz) .
1028309 168.
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,5 g, 1,17 5 mmol) in azijnzuur werd bij 10°C geroerd. De vooraf bereide oplossing van CI2 (gas) in azijnzuur (10 ml, 4,0 iranol) werd aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur.geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min ge-10 roerd. De Zp-zóuten werden verwijderd door filtratie en . het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met normalé fase silicachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en gaf. de ester als een gele olie, welke stolde bij staan (0,43 g, 85 .%): LCMS m/z 431,75 (M+H). *H NMR (CD-15 Cl3/400 MHz) 7/61 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J r* 8,4 Hz), 6,50. (dd, 1H, J = 12,' 2,4 Hz), 6,42.(m, 1H), 5,61 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,30 ' (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, • 3H, J = 7,2 Hz).
20 . Stap 3. Bereiding van 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,10 g, 0,23 mmoi) werd opgelost in 0, 5 ml ..methanol en 0,5 . ml THF. . Natriumhydroxide (2,5 N)" 25 (0,2 ml, 0,46 mmol) werd aart bovenstaande oplossing toege- voegd en gedurende de nacht bij kamertèmperatuur geroerd.
. ’ Het reactiemengsel werd aangezuurd met 0,5. N HC1. De ver binding werd uitgeëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water èn gedroogd boven watervrij MgSO*.
.30 Het filtraat werd drooggedampt en gedroogd onder vacuüm en leverde de. titelverbinding als een gele vaste stof (0,07 . g, 75 %) : LCMS m/z 402,-85 (M+H) . *Η NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 10, 1,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 5,81 (q, 35 1H, J =7,0 Hz).
1 02 8.30 9..: ' VOORBEELD 2b ' .· 169 10 .· .
6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur
Stap 1. Bereiding van' ' ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyij -15 . · 2H-chromeen-3-carboxylaat .
Het ethyl-7-prppoxy-2-(trifluormethyl)—2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure ver-gelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb> · 20 stap 1 met-behulp van ethyl-7-hydroxy-2^ (trifluormethyl)-'2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het • uitgangsmateriaal. LCMS·. m/z 331,05 (M+H). Deze ester , had een geschikte. zuiverheid. om zonder verdere· zuivering, te ' gebruiken.
25
Stap::, 2 . ’ Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propoxy-2~ (tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
De eister uit Stap .1 (0, 4 g, 1,2 mmol) in azijnzuur .
3.0 (10 ml) werd behandeld met CI2 (gas) iri HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M)· (7,3 ml, 3,6 mmol). Het mengsel werd 3 uur geroerd.. Nadat Cl2 (gas) was. weggeblazen, werd Zn-poeder (3 eq) aan het menigsel toegevoegd en 30 min· ge-. roerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en 35 het fil.traat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethy.lacetaat in hexaan en gaf heldere olie. (0,33 g, 69 %) . Deze ester had 1 0 283 09 , 170 een' geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. . . '
Stap ' 3. ' Bereiding' van 6-chloor-7-propbxy-2-(trifluor- · 5 · methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' ·
Het 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-*..· . meen-3-carbonzuur' werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, 10 stap 3: ESHRMS m/z 335/0334 (M-H, CnHuO^Cl, berekend 335,0292). *H NHR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,UD (ju, 2H), 1,85 (m, 2H)-, 1,05 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
15 VOORBEELD 2c ...-· ; ·.··" ’ O ’ .; : · ... 20 ^o^So^cp,..
25 .. 6-chloor-7- (2-ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-· 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-e.thylbutoxy)-2-(trifluormethyl),-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp , van een., pro- .
"30 cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1b .met behulp van ethyl-7-hydroxy- (2-ethylbutoxy) -2<-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0585 . (M+H+2Na, G17Hn04F3ClNa2, berekend 423,0557). lH NMR (ace- 35 ton-d6/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), .4,08 (m, 2H), 1,72 (m, 1H) 1,53 .
(m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = 6,8 Hz) ..
\ . ‘ .
1028309 ··· ,· '171. . " .VOORBEELD' 2d. ·..·'· · .
• ·· . O
y0^^o^CF3 10 ' 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6-chloor-7-{cyclopentylmethoxyj-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid mét behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschre-..ven in Voorbeeld lc met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat’.
. 20 uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS . . m/z . 375, 0595 (M-H, C^HisOiFsCl, berekend 375,0605). JH NMR
(aceton-dg/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,81 (s, : 1H) , 5,79 (q, 1H> , J = 7,2 Hz),. 4,08 (d, 2H, J - 6,8 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 25 1,47 (m, 2H)..
: 1 0 28 309 • . : . . · ' . ' ' · . 172 VOORBEELD 2e ' . O ‘ 1 " 5 . · 10 . ·’ : 6-chloor-7- (3,3-dimethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- i chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3., 3-dimethylbutoxy) -2- (trifluor- .
15 ‘ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp
van een procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in" Voorbeeld ld met , behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxyiaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal; ESHRMS
20 m/z 377, 0750 -(M-H, CnH.n04F3Cl,7 berekend 377,0762). ;.1H. NMR (aceton-dg/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7', 59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H)> 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,24 (t, 1H, .J - 5,6. Hz), 4,30 (m, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, ?H).
1028309 ' 1 ··· 173 '.VOORBEELD 2f
* * ‘ \ ' · .J
O ··' qfV
' 10 7- (benzyloxy) -6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- .15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van .een pro—' cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lg met behulp van ethyl-7-hy.droxy-(2-ethylbutoxy) -2^ . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyla'at uit Voorbeeld, la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0277 20 (M-H, ; Ci8Hia04F-3Cl., berekend 383,0292). *Η NMR (aceton-d6/40Ó MHz.) 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 3H) , · 6,98 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 5,37 (s, 2H) .
. . » 1 0?8 3 0 9 • 174 ; voorbeeld 2q . .
• O
5 . ^OH
i / " ' . ' ’ . ; · . ; .10 7-tert-butoxy-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-. carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2Ή- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-beeld lh met behulp van etbiyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-:2H-chromeen-3-carboxylaat - uit Voorbeeld . la> stap. 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 349, 048.0 20 . (M-H, Ci5Hi304F3C1, berekend 349, 0449) . ^H NMR .(aceton-de/400 .
MHz). 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5, 80 (q, .
1H, J =6,8 Hz), 1,46 (s, 9H).
1 028309. .
. . · " 1.75 ' •VOORBEELD 2h ' . ' ' " ‘ . b 10 6,-chloor-7- (2-methoxyethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- .. chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur . \ ' .. . 15
Tiet methyl-7- (2-methoxyethoxy) -2- (trif luormethyl)-2H-. 'chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procédure vergelijkbaar met dé'werkwijze .beschreven in Voor-. . beeld lb, stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-20 ethylbutoxy).i-2-ltrif luormethyl) -2H-jchromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld .la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 83 %) : LCMS m/z 33,10 (M+H).. Deze ester 25 had een geschikte zuiverheid om zonder vérdere zuivering te gebruiken..
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
30
De ester uit stap 1 (1,0 g, 3,0 mmol) in azijnzuur (100 ml) werd behandeld met Cl2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (8,0 ml, 4,0 mmol). Het mengsel werd 18 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn- 3.5 poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd. en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flash- 1028309 17.6 · chromatografie (silicagel) met 10-15 .% ethylacetaat in. .· ' • . hëxaan 'en gaf· een witte vaste stof . (0,82 g, 75 %) : LCMS , m/z 367, 00 (M+H). Deze.ester had een.geschikte zuiverheid om zonder verdere- zuivering té gebruiken.
5 . Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxyettioxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuur
Het 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluorméthyï)- * 10 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2.a, stap 3: E.SHRMS. m/z 351,0280 (M-H, C14H11O5F3CI, berekend 351,0242). aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,73.
(s, 1H) , 7,25 (s, 1H), 6,60 · (s, 1H) , .5,65 (q, 1H, J = 7,0 15 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (s, -38), . VOORBEELD 2i . ’ o ' - . · 25 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluorméthyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
30 Bereiding van ethyl-7-methoxy-2-(trifluorméthyï)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (50,1 : g, 329 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (58,7- ml, 394.
35 mmol) én K2CO3 (49,9 g, . 0,361 mmol) in DMF (155 ml) werd 2 uur onder een N2-atmosfeer bij 80°C geroerd. H20 werd toe-gevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het ,·;· 1 028309 177 ' ruwé product werd gezuiverd door filtratie . door een. prop silicagel en omgekristalliseerd en . gaf. het product als .een. ‘gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z. 302,0748 (M+,
Ci4Hi3ClF304, berekend 302,0766). .
.5
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxv-'2-(tri- .
.f luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat i'· '··' . ' ’ . . " . . '·.·'· ;.
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap .1 10 (5,04 g, 16/7 mmol) in ijsazijn werd langzaam Cl2-gas ge- . durende .3 minuten toegevoegd. Na 8 minuten staan werd ge-· poederd zink (2,.25 g, 34,4 mmol) toegevoegd waarbij' het mengsel enigszins.warm werd. Het mengsel werd geroerd tótdat, GCMS toonde dat polygechloreerde bijproducten waren 15 .. verwijderd. H20. werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met. EtOAc. Het extract werd gewassen met waterig -NaHC03, H20, waterig NH4C1, gedroogd en onder vacuüm gecon- . centreèrd.. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van sili'cachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc.) en gaf het pro-20 · duet als een onzuiver mengsel dat· werd voort gevoerd zon-.
. der verdere zuivering: EIHRMS m/z 336,0376 (M+/ CHH12CIF3O4, berekend 336,0376) .
•Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (4 g, 12 mmol) werd opgelost in een mengsel -van THF:Me0H:H20 en Li0H*H20 (4 g, 95 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertempe- , 30 ratuur geroerd èn Vervolgens onder vacuüm geconcentreerd.
Het . mengsel werd aangezuurd met. 10 % HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met ,H20; waterige NH4Cl-oplossing, gedroogd boven Na2SO* onder vacü-um geconcentreerd en gaf 1,3 g. (36 % opbrengst)· van het 35 product: .JH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,48 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,56 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H) ; . ESHRMS m/z 307,0012 (M-H, Ci2H7Clf304,. berekend 306, 9985).' 1028309 178 .
. 5 .
VOORBEELD 3a· • ; ' .· · ‘ : · O ; .
10 · ; 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbónzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-methoxy-3-methylbenz-15 aldehyde · ' ' .
Een mengsel van 2,4-dimethoxy-3-methylbenzaldehyde (3,75 g, 20,8 mmol) en berylliumchloride . (5,0 g, 62,5 . mmo.1) in watervrije tolueen (50 ml) werd 3,5 uur verwarmd 20 tot koken onder, terugvloèikoeling. Het oplosmiddel werd' • onder verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje rest, welke werd behandeld met 2 N HC1.. De verbinding werd. geëxtraheerd met methyleenchloride en. de organische laag werd gedroogd boven watervrij. MgSÓij. Het filtraat werd . 25 drooggedampt én onder vacuüm gedroogd en gaf een oranje: vaste stof (3,4 g, 99 %.); LCMS.m/z 168,05 (M+H) . *H NMR (CDCI3/3OO MHz) '11,45 (s, 1H), 9,72, (s> 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (d, 1Ή, J = 8,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) . ...
30 . Stap 2. Bereiding van ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van bënzaldehyde uit Stap 1 (3,0g, 18,07 35 inmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (4,5 g, 27,11 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (20 ml), verwarmd tot 60°C en behandeld met watervrij K2CO3 (4,99. g,, 36,14 mmol). De 1 0 28:309 179 .;'.· .
oplossing werd 24 uur op 90°C gehouden.. LCMS-analyse. gaf . aan dat.de reactie volledig was. Nadat de reactie was.af-· gekoeld tot' kamertemperatuur, werd de oplossing geëxtraheerd, met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden.
5 gewassen met pekel, gedroogd boven, watervrij MgS04, gefiltreerd . en onder . vacuüm geconcentreerd en leverde bruine .
; vaste stof,. die werd opgelost in MeOH (40 ml) en werd gé-precipiteerd na toevoegen van 13 ml water*. De suspensie, werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf een 10 lichtbruine vaste stof: LCMS m/z. 339,10 (M+Na). *H NMR
(CDC13/400 MHz ) 7,68 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), .5,70 (q,. 1H,. J = 6 Hz), , 4,29. (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J =7,2 Hz).
15 ·_
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-mëthoxy-8-methyl-2-(tri-fluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ,
Natriumacetaat (0,65 g, 7,9 mmol) werd toegevoegd aan 20 .een--oplossing va-n-de— ester uit Stap-2 (0,50 g, 1,58 mmol) in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld·totdat een precipitaat werd opgemerkt. .
Het mengsel werd 0,5 uur geroerd. Nadat CI2. (gas) was. weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd 25 en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt en gaf een.· bruine olie (0,54 g, 97 %) : ΛΗ NMR (GpC.l3/300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,75 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H) , 2,22 (s., 3H), 1,37 (t, 3H, J = , 30 7,2 Hz.) .
Stap 4. · Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 . De ester uit Stap 3 (0,50 g, 1,43 mmol) werd opgelost in 3,5 ml methanol en 4 ml TH F. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,7 ml, 4,28 mmol) werd aan bovenstaande oplossing, toege- 1 02 8 3 0 9 180 .
voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5' N HC1. De: ver-r . • binding . werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd, boven watervrij MgSOa,
5 en gefiltreerd. Het .filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een lichtbruine vaste stof. (0., 4 .g, 87 %), welke ongeveer 20 % van de 6-mono-Cl-verbinding ' . bevatte. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPHPLC
en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 10 g, 28,4 %): ESHRMSm/z 321,0129 (M-H, Ci3H90«F3C1, berekend 321,0136). !H NMR (aceton-de/4 00 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, IR), .5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) .
.15 VOORBEELD 3b ' '0/ o
V'^V^V'oH
' 20 . -25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(tri-’r 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3a, stap 2 (3,0 g, 9,4.9 mmol) werd. opgelost in methyleenchloride (120 ml). De .35 . oplossing werd afgekoeld tot -78°C en BBr3 (94,9 ml, 1 M oplossing in CH2CI2) werd langzaam aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd langzaam verwarmd tot 1028309 181 .kamertemperatuur en gedurende, de nacht geroerd. De reactie, werd afgekoeld tot -78°C en MeOH (30 jnl) ingevoegd.. Nadat ; de oplossing 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd de. reactie drooggedampt en gaf een bruinachtige vaste stof 5 met ongeveer 90 $ zuiverheid. Het ruwe product werd verder gezuiverd door te voeren door een silicaprop om. een· gele . vaste stof te geven (2,7 g, 80 %): LCMS m/z 311,05 .(M+Na). i *H NMR aceton-d6/400'MHz) 9,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11 . (d,. 1H, J = 8,4 .Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz)) 5,78 (q, 10. 1H, J= 6 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van mëthyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 · Polymeer gebonden PPh3 werd 15 min gesuspendeerd in THF. Methyl-7-hydroxy-8-méthyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat uit Stap 1' (1,5 g, 5>21 mmol) eri 2-ethylbutanol (0,96 ml, 7,81 mmol) werden aan de· bovenstaande suspensie toegevoegd en 15 min geroerd. Ethylazo-2Ó dicarboxylaat (1,23 ml, 7,81 mmol) werd aan bovenstaand .. mengsel druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS. gaf . ' productvorming aan en. gaf aan dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd afgefiltr.eerd door een 25 laag. celite én de laag werd gewassen met ether.· Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd ige-suspendeerd in hexaan. De niet-opgeloste. vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd droogge-. dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof . 30 (1, 76 g, . 98 %) : LCMS m/z 395,15 (M+Na) . 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,68 (q, 1H, J = 7,2 .Hz), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). Deze ester had.een geschikte zuiverheid om zonder . 35 verdere zuivering te gebruiken.
f1 028300 182
Stap 3. Bereiding van methyl-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8- ...
methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat .(2,1 g,‘ 25,8 mmol) werd toegevoegd aan .
.5 een oplossing van de ester uit Stap 2 (1,2 g, 3,22 mmol). in azijnzuur (100 ml) . C*2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing totdat, het precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 1 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen; werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min 10 geroerd. - Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biota-ge silicachromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan; en gaf een heldere olie (0,60 g, 49 %) : LCMS m/z 407,15 (M+H). *H NMR (CDCI3/400 MHz) 7,63 (s, 1Ή), 7,08 (s, 1H), 15 5,70 (q, 1H, J7,2 Hz), 3,84 (s,3H), 3,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0, 95 (m, 6H) .
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(2-ethylbutoxv)-8-methyl- .
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. .
.20 ; . '
De ester uit Stap 3 (0,55 g, 1,35 mmol) werd opgelost in .3,5 ml methanol en 3,5 ml.THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en gedurende de nacht ' bij kamertemperatuur geroerd.
.25 Het reactiemengsel werd aangezuurd met .1,5 N HC1., De verbinding werd gèëxtraheerd met EtOAc. De .organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO«.
Het filtraat werd verdampt en onder va.cüüm gedroogd,. na omkristallisatie met EtOH en water en. leverde een gele .· 30 vaste stof (0,31 g, 59 %):. ESHRMS m/z 391,0884 (M-H, . C18H19O4F3CI., berekend 391,0918).. 1H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) , 1,71 (m, 1H), · 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,971 (t, 6H, J - 7,2 Hz) 1 028 30 9, ... 35 .
"· ' Λ’· ;'· 183 ' j ' VOORBEELD 3c * . . j . ~ - . #. * ’ . .* j 5 ' ^ cf3 io 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-• ' chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met. behulp van de procedure vergelijkbaar met. dé werkwijze -beschreven in
Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 349,0447 (M-H, C15H13O4F3CI, bere^- .
kend 349, 044.9) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,85 (s, 1H) 7, 45 (s, . 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,92 (ro, 2H), 2,21 20' (s,. 3H), 1,84 (m, 2H), 1,07 (t, 1H, J =· 7,2 Hz) .
- ’ ' . · > VOORBEELD 3d.
c, ? 25 ΐΥ'γ'ΟΗ : V .· 30 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chrómeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp vah de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- . 1028309 . 184 schreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 361,0455 (M-H,.
C16Ha304F3Clf berekend 361, 0449) . *H NMR (acéton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,86 . (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,31 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,35. 5 (m, 2H).. ' VOORBEELD 3e.
° . . ïb is . ·· * ... · 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6-chloor~7-isobutoxy-8-inéthyl-2*-(triflüormethyl) - .
2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 363,0636 (M-H, C16H15O4F3CI, berekend 363,0605) . :H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 25 7, 45 (s, 1H),' 5,88 (q, 1Ή, J = 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 1,08 (d, 6H, J « 6,9· Hz).
.'1 028309 • 185 .
VOORBEELD..3f · ' .
; · o *; ' · ;··.
5 .. ; ; 10 7-butoxy-6-chloor-8-m'ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen^3-carbonzuUr. werd bereid met behulp van dé.procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor— beeld 3b. ESHRMS m/z 363, 063Ï (M-H, 016Η150«Γ301,. berekènd ' ,363,0605) . . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 20 3H), .1,86 (m, 2Hj; 1, 58 (m, 2H), Q,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 3g .
' : . . O .
25 .
V: :;; .· 30 ' 6-chloor-8-methyl-7-(neópentyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 . Het , 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2.-(trifluor methyl)-2H-chromeen“3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure, vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1028309 ' 186 in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0758 '(M-H,. Ci7H170«F3Cl, be-. rekend 377,0762),.*H NMR (aceton-d6/30J0 MHz) 7,84 (s, 1H), .7,45 (s, . 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65 (d, 1H, 8,3 Hz) ,. 3,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz)', 2,21 (s, 3H), 1,12 (s, -5 ,9H) .
VOORBEELD 3h : .
i · . : ‘ ’
. O
10 c,V^y^V^°h • 15· 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur 20.
Het · 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschrevén in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377, 0765 (M-H, Ci7Hi704F3C1, be- .
25 rekend 377,0762) . ,/Η NMR (aceton-d6/3Ö0 MHz) 7,8.4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 .(q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,62 (t, 2H, J - 6,6 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H)·, 1,75 (xn, 2H), 1,12 (s, 6H, J * 6,3 Hz) . ' ' .
; 1 0 28309 ' 187.
VOORBEELD 3i .
. ' . ' ’ o j . · ho^N^o^^f3 .
i '
1° ’ · V
6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-•chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-15 2H“Chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar, met de werkwijze beschreven in· Voorbeeld 3b.. ESHRMS m/z 3.06, 9996 (M-H, Ci2H704F3Cl, bère- ' kend 306,9979). aH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,21 (s, 3H). V 20 .· · · VOORBEELD 4a . ' · O ' . 25 o o xf3 .· /° .. ^ 30 . 7, 8-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chroméen-3-carbonzuur . .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dimethoxy-2-(trlfluor-’ methyl') -2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een.oplossing van 3,4-dimethoxysalicylaldehyde (5 g, 27 mmol) in DMF (50 ml) werd kaliumcarbonaat (3,79, 1028309 •188 27,5 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (5,08 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd ; 4 uur tot 65eC verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in H2O (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 5 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden.gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N.
. HCl-oplossing ' (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml)·, gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd , ; en produceerde de ethylester (6,3 g, 70 %) als een bruine .10 olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,23 (d, LH, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H, J = 3,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J := 7,1 Hz) .
: ' 15
Stap 2. 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Aan de ester (stap 1) werd THF(7) :EtOH(2) :H20(1) toe-20 gevoegd gevolgd door LiOH (1,5 eq) en deze werd 4 uur tot 40°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd, aangezuurd met HC1 tot pH 1, vaste stof gefiltreerd en vaste stof onderworpen., aan . preparatieve omgekeerde fase chromatografie om de titel-25 verbinding te produceren (350 ..mg, 99/·'%):. ESHRMS m/z- '. : 303,0435 (M-H,.. Ca3Hio05F3, berekend 303, 0475) , XH NMR (DMS0-. . d6/40.0 MHz) 13,23 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,23 (d,‘. 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H,. J.= 8,6 Hz), 5,95 (q, ÏH, J ^'7,1 Hz), 3,81 (s, 3H),. 3,67 (s, 3H), 1,24.
30 1028309 VOORBEELD', ,4b. .
189
O
s - C,YYT0H
> , : .... ' ... 10 . 6-chloor-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethoxy-2-.15 (trif l'uormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester Voorbeeld 4a, “stap 1 (365 mg, 1 inmol) werd opgelost in azijnzuur (25 ml) . Chloorgas werd door deze oplossing geborreld . gedurende 15 min. De oplossing liet ' 20 men 30 minuten bij kamertemperatuur staan. ,De reactie· werd afgekoeld . tot kamertemperatuur, in HjO. (150 . ml) gegoten, en geëxtraheerd met e.thylacetaat (2 x 150 ml). De. gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaH-C03-oplossing (2 x. 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 2'5 50 ml), en pekel (2.x 50 ml), gedroogd· boven NaaSO^, gefil- . treerd en onder vacuüm geconcentreerd en •.produceerde de' • ethylester (385 mg, 95.%) als een bruine olie. Deze ester . had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 367 (M-H). . . ( 30
Stap 2. Bereiding 7,8-dimethoxy-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·.
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-35 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld. 4a, stap 2. (31? mg, 99 %) : ESHRMS
m/z 337,0037 (M-H, C13H9CFI3O5, berekend 337,0055) . JH NMR
1 0 2 8 ós 190 (DMSO-d6/400. MHz) 13,33 (brs, 1H), 7,^79 (s, 1H), .7,44 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,80 (&, 3H),. 3,70 (s, 3H).
VOORBEELD 5a 5 ’ .''
O
. 10 O2 N · .
• 15 7- (2~fluor-4-nltrofenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chforoeen-.., 3-carbonzuur '· . Het 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-2Ó chromeen-3-carbonzuur werd bereid dóór hydrolyse van . ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2a, stap 1 met behulp . van de procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap. 3: ESHRMS m/z 398,0242 (M-H, . 25. Ci7H8F406N, berekend 398,0282). *H NMR taceton-d6/4 00 MHz) 8> 20 (m, 1H); 8,16: (m, 1H), 7,89 (s, ÏH), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1Η), 6,81 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J «= 6,8 Hz), > 1028309 3.91 ' j VOORBEELD.5b. ; / · . j
• * * * . - · · . . * . . ' . I
° : 5 /TT0" o-a^'0^cf3 .
• Λ 10 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur • ‘ ‘ · . t _ .
Het 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl.)-2H-chromeen-3-' carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7-te'rt-15 .butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carboxylaat . uit· ..
Voorbeeld lh, . stap 1 met behulp, van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H), stap 3): ESHRMS m/z 31.5, 0840. (M-H, CisHi^Fs, berekend.
315,0839). ,lH- NMR (aceton-d6/4 00 MHz) . 7,84 (s, 1H), 7,35 •20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, 8,4, 2,4 Hz), 6,62 (d, J - 2, 1H), 5,75 (q,: 1H, J=6,8Hz), 1,39 (s, 9H) .
VOORBEELD 5c ...
V 25 . . - O
30 7-methoxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-^chromeen-3-carbonzuur .
Het 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van èthyl-7- 1 0 28 3 0 9 35 192 metho.xy-8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carboxy-laat uit Voorbeeld 3a,. stap. 2 met behulp van de procedure . . vergelijkbaar niet de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 287,0502 (M-H, C13H10O4F3, berekend 5 2 87, 0526). aH NMR (aceton-d6/300. MHz) 7,82 (s, 1H)., 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J ® 6,8 Hz) , 3,90 (s, 3H), 2,08 (s,3H).
i . .
VOORBEELD 5d
10 O
Ο-^γ'0-^'CF, 15 20 7- (2-eth.ylbutoxy) -8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- .. chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse ven me- .. 25 thyl-7-(2-e.thylbutoxy)-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3b,. stap 2 met behulp van.de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven, in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 357,1325 (M-H,
CieHzoOiFa, berekend 357,1308) . ’lH. NMR (aceton-d6/400 MHz)·. 30 7,81 (s, 1H), .7,26 (d„ 1H, J *= 8,4 Hz), 71 (d, 1H, : J - 8,4
Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,99 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1/07 (m, 1H), 51 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H, J .» 6,8 Hz).
T028309 ;· · .. 193' · ;.· . · . · . VOORBEELD 5e . - . , ' * . · . p · ...
; .0 5 o IYx°" i . . ’ ·' 10 ·.
: .7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding .van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(2-methóxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-r chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven ih Voor-20 beeld lb, stap .1 met behulp., van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest.werd gezuiverd. met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 25 83 %) :. LCMS. m/z 33,1 (M-H). Deze ester had geschikte zui- verheid om zonder verdere zuivering te gebruiken..
Stap 2. Bereiding, van 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 •Het 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld- 2a, stap. 3: ESHRMS. m/z 317,0648 (M-H, C14H12F3O5, be-35 rekend 317,0631). *HNMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,14 .
(d, 1H, J = .8,4 Hz), 6,52 (m, 2H), 5,63 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,12 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H), .3,44 (s, 3H) . .
;1n?e309.
··:.·.·. 194 · VOORBEELD 5f O . ·
5 fYY^OH
10 7- (2-furylmethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· .
• carbonzuur 15' Het 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven . in Voorbeeld . 5e: ESHRMS m/z 339,0461 (M-H, C16HioF3Q5, berekend 339,0475) . lH . NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,82 (s, 1H), 7,45 (5, 1H), 7,14 (d, 20 1H, J = 8,4 Hz) , 6,64 (m, 2H), 6,.42 (m, 2H), 5,65 (q, 1H, .
J - 7,0 Hz), 5,02 (m, 2H).
VOORBEELD 5g ·. , 25 . ' o Π°>ΛηΛΑΛΛ . fl 0 ^o^cf3 o 30 .7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
35 V
Het 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl.)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure 1028309 .. . · : ' .· ' ·:· .195' .
vergelijkbaar met· de werkwijze beschreven .in-Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 7.,.0247 (M-H, C13H8F306, berekend 317, 0267), lH·. NMR (DMS.0/300 MHz) 13,05 (brs, . 2H), ' 7, 79 (s,. 1H), .7,39 (d,i 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 ..(m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5 4,73 (S, 2H).
VOORBEELD 6 10. 'Ύ^Ύ^ι^'0η ^J^O^CF3 15 .. 6-chloor-8-isopropyl-5-methyi-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur ' .
20 Stap 1. Bereiding van 3-chloorr6-hydrpxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chlqor-2-isopropyl-5-methyl-fenol (5,00 g, 27,08 mmol) in watervrij acetonitril (150 25 ml) werd MgCl2 (.3,87 g, 40,61 mmol), TEA (10,28 ml,' 101,55 mmol) en paraformaldéhyde (5,48' g,. 182,79 mmol) ..toege-• vóegd, en. het resulterende mengsel werd 18 uur onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoéling gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 2,4 N 30 HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 κ 250 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven donker oranje olie welke werd onderworpen aan.flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 25 % 35 hexaan/CH2Cl2 om 5,8 g (99 %) opbrengst van het product te. geven als een vaal gele olie. GCMS m/z 212,0 (M+) . Deze 1 028309 : 19.6 .
ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken..
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chIoor-8-isopropyl-5-methyl- .
5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel ' van 3-chloor-.6-hydroxy-5-isopropyl-2-i· methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 1: (5,21 g, 24,56 mmol), K2CO3 (6,78 g, '49,12 mmol) en ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (6,19 g, 36,84 mmol) in watervrij' DMF (30,0 ml) werd 18; uur onder een droge stikstofatmosfeer tot 90°C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, gegoten in 1,2 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml)‘. De gecombineerde' extracten werden gewassen met 15 pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04> gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een donkeroranje olie, welke werd onderworpen, aan flashchromatografie (silicagel)’ en geëluéerd met 50 % hexaan/CH2Cl2 en 3; 94 g (44 ft) van het product gaf als een oranje olie: GCMS m/z 362,0 (M+) . *H 20 NMR (CpCl3/4ÓÖ-'"MHz)1.Ij 98- (8, -IH)', 7,26 Js,/ 1H), 5/75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, ’2H),-3,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,39 (m, 3H), 1,23 (m,6H).
. Stap 2. Bereiding van 6^chloor-8-isopropyl-5-methyl-2- · .25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo •Het 6-chloor-8-isopropyl-5-methyi-2-trifluormethyl-... 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met. behulp van. een. procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in /·.
. 3.0 Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 333,058 (M-H, C15H13O3F3CI,: berekend 333, 0500) 1H NMR (CDCl3/400 MHz)' 8,08 (s, 1H), .
7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J » 7,0 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,46 .· (s, 3H), 1,22 (m, 6H) .
1028309 ; · 197. .
VOORBEELD 7a , ‘ " , ... » , ,
; ' O
*:·. 'Y^Y'V’^oh . ’ ' ^ 0 cf3 i · ·····.:·..·.'. .
10 6-chloor-7-ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.. carbónzuur
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxybenz-. 15 aldehyde
Aan 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 iranol). werd het · methaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd én het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een :ijs-waterbad werd toege-20 past öm.de temperatuur van het·mengsel op 10°C te brengen. Metheenaniine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs toege-voegd in schepjes van 3 <3 om de vaste stof té laten oplosr sen en de. temperatuur onder 40°C te houden. Toevoeging was •volledig „na 90 minuten. - WAARSCHUWING: als. de toevoeging .= 25 te .snel wordt uitgevoèrd, zal de vaste stof exotherm met het zuur reageren en ontleden. Het mengsel werd verwarmd • tot 100°C. Bij 70°C. werd een verandering in de kleur van . het reactiemengsel opgemerkt en werd een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur van 100°C eenmaal was bereikt, 30 werd het verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot .kamertemperatuur. Het reactiemèngsel werd in 1 1 ijswater gegoten en 3x geëxtraheerd met CH2CI2.
De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een prop silica (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 .35 en geconcentreerd en gaf een ruwe gele. vaste stof. Kugel-rohr-destillatié (100 millitorr, 60°C) gaf 18,0 6 g (60,6 %j van een witte vaste stof: 1H NMR vertoont > 95 % zui- 1028309 198 verheid: *Η NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
. . Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit Stap 1 in DMF (25 ml) werd K2C03 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met : 10 ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95°C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 1.6 ml crotonaat. toegevoégd ·. en men liet het mengsel 4 uur roeren bij 95eC en een additionele 12 uur bij kamertemperatuur. De reactie was volledig vol-15 gens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met. 300 ml 1 N HC1 en 4x geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica (4,5 x 6 cm), en de silica-prop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten' werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude me-20 thanol, de vaste stof öpgevangen ..en aan de lucht gedroogd om 19>l.g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, opgelost in ,CH2C12 en gefiltreerd door een. nieuwe silicaprop volgens dezelfde benade- : ring als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste 25 stof.te geven. De moederlogen werden verdund met H20 en'de vasté stof öpgevangen om een.derde oogst van 3,16 g vaste stof te geven.' Totale opbrengst was 2.6,36 g (81,2 %) . De eerste en tweede oogst waren > 95 %. volgens *H NMR. De derde oogst was > 90 .% zuiver: NMR (CDC13) 1,35 (t, 3H, 30 . J - 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H), 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H), 19FNRM (CDC13) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J ' - 8,7 Hz) . 13CNMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J- 33,3 Hz), 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J = 18,7 Hz)., 35 116, 4, 117,1, 123, 1 (q, CF3, J = 287,2 Hz), 130,4 (d, J = '1,5 Hz), 134,9 (d, J =1,9. Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz), .160,1 ('d, Cl, J = 255,2 Hz),. 163,4 (C=O).
1 028309 199 ·
Stap 3. Bereiding van.ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(tri-' ,fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
. .5 Een' mengsel van’ ethyl-6-chlóor-7-fluor-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en ethaanthiol (0,1 g, 1,54 mmol) werd opgelost in. i ·' watervrije DM F (5. ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met .
K2CÖ3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing wérd 48. uur op 90eC 10 gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd .door celite en geconcentreerd tot een visceuze olie. 'De olie. werd gezuiverd .met behulp van flashchromatografie (silica-gel) met 10-40 % ethylacetaat in'hexaan en gaf lichtgele, vaste, "stof (0,24 g, 43 %) : GCMS 366,00 (M+j. *Η NMR . (CD-15 CI3/4OO MHz) 7,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H) ,·.
5,67 (q, 1H, J - .7,0 Hz),' 4,29 (m, 2H), 2,96 (m, 2E), .1,40 (m, 3H), 1,35 (m,3H).
. · · ' ‘ · r ,
Stap 4. Bereiding . van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-. 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het ethyl-6-chloor-7- (ethylthio) -2- (trifluormethyl).- .
: 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven, in' 25 Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 336,9886 (M-H,' ' .Ci3H903F3ClS,; berekend 336, 9908). XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H)., (q, 1H, J = 7,0
Hz), 3,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H,. J = 7,2 Hz).
1028309 200 VOORBEELD 7b ’ o 5 · CFj 10 6-chloor-7-(isopentylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(isopentylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-, beeld 7a. ESHRMS m/z 379,0420 (M-H, Ci6H15F303ClS, berekend 379, 0377) . !H. NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J — 7,0 Hz), 3,10 {t, 20 2H, J = 8,0 Hz),! ï, 84 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,59 (m, 3H);, 0,93 (m, 3H).. · VOORBEELD 7c 25 . . · 9 c,TTt OH ' 30 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur.
35
Het 6-chloor-7-,(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuür werd bereid met behulp van de proce- .
1098309 ·'. 201 ·- · '·. · dure vergelijkbaar .met de werkwijze beschreven .in Voorbeeld 7a. ESHRMS: m/z 351,0076 (M-H, C14H11F3O3CIS, berekend 351,0064). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7, 86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6, 99 (s, :1H) , .5,83 (q, 1H), 7,0 Hz) , 3,09 (t, 2H, 5 J 8,0 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,12 (m, 3H) . ·; ' . VOORBEELD 7d ' 10 ''τχύ1^ · cf* 15 6-chiloor-7- (isöbutylthio) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- ; 3-carbonzuur 1 1028309
Het 6-chl6or-7-(isobütylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chrömeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-. beeld 7a. LCMS 367,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) .
7,86 (s, 1H), 7,54 (s, ÏHJ, 6,99 (s, 1H), 5,8.3 (q, 1H, J - .
25 7,0 Hz) , 2,99 (m, 2H),. 1,99 (m, 1H) , 1,10 (m, 6H) .
I -—-------- .'202 . .VOORBEELD 7e . . · .. .
····· · * . * . · ’
s c'TTi 0H
|^j^s-^Si^0^CF3 j i ·. ·. · ; . . ’ ·. ' ' 10 •7- (benzylthio)-6-chlóor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Het .·. 7-(benzylthio)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-.
15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-, beeld 7a. ESHRMS m/z . 399,0036 (M-H, CieHuFsOsClS, berekend 399, 0064) . °Ή ·.NHR. (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,32 (m,.3H), 7,08 (s, 1H), 5,83 (q,. 1H, J = 7,0 20. : Hz) 4,40 (s, 2H). , V VOORBEELD: 7f
O
30 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur .35 Het .7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1028309 ·'·" 203 . beeld 7a.. ESHRMS m/z. 365, 0208 (M-H, C15H13F3O3CIS, .berekend . · | 365.0221) .. ^H.NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,85 (s, 1H), 7,53 · . . (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J=7,0Hz), 3,10 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), .1,53 (m, 2H), 0,96 (m, 3H) 5 ·'. ' ; VOORBEELD 7g i o : ^X'XXx0H : 15 . ' 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-' 3-carbonzuur
Het 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-.
20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voor-·: beeld 7a. . ESHRMS. · m/z 226 (M-H, C15Hi3F303ClS, berekend 365.0221) . *H NMR (acëton-d6/ 7,54 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), .
5,82 (q, 1H, ;J - 7,0 Hz), 3,57 (m, 1H), 3H), 1,05 (m,3H).
25 1028309 . 204 VOORBEELD 8a ‘ .
.·. ·' O ’ · V · 5 ^ ,K ,·, 10 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7- (3, 5-dimethyl- . 15 piperidin-l-yl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur
Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- .(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat /(uit Voorbeeld 20 7a, stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en 3,5-dimethylpiperidine (0,17 g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (5 ml), . verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90eC gehouden, afge- , koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en ge-25 condenseerd tot een visceuze .olie* De olie werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachromatografie met 30 % me- . thyleenchloride in hexaan om lichtgele olie te geven (0,6 g, 93 %) . GCMS m/z 417,00 (M+) . :Η NMR (CDCl3/36o MHz 7,61 : (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,60 (s, 1H)., 5,67 (g, 1H, J«7,0 .
30 Hz), 4,67 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,31 (m, 3H) ,1,04 (m, 1H) , 0, 90 (m, 6H), 0,68 (m, 1H) .
10283°9 205
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3,51dimethylpiperidin-l-. . ,ylj-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid· met be-hulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven. in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z .390/ 1048 (M+H, C18H20F3O3CIN, berekend 390, 1078). *H NMR (aceton-' d6/.400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 10 (q, 1H, J —.7,0 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,27 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,04 (m, 1H) , 0,92. (m, 6H), 0,76 (m, 1H)..
VOORBEELD 8b ' - 15 ' . O : αΎΤ^0Η CF3 ' 20 . ' '· 6-chlopr-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-, chromeen-3-carbonzuur .
25 "'.··.
Het ,.6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluor- . methyl)-2H-chiromeen-3-carbonzuur. werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven, in Voorbeeld 8a. . ESHRMS m/z 376, 0931 (M+H, Ci7Hi8F303ClN be- , 30 rekend 376, 0922) . NMR (aceton-d6/4O0 MHz) 7, 82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,41 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,93 (m, 3H) .
.1028309 .
' ' ’· . 206·· '· ·\ VOORBEELD 8c ·. ; ' . o' . _ · " . ' α'ΐττγ1ι"°Η ' 10 · ·' 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen^3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS- m/z 364,0897 (Μ+Ή, C16HieF303ClN, berekend 364,0922). :H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H) ,. 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,7.8 (q, 1H), 7,0 Hz), •20 3,04 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,96 .(m, 1H>, 0,96 (m, 6H) .
VOORBEELD 8d
O
30 .
6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H- ' ’· U chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2·^ (trifluor methyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1028309 207 · . 'in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376,0924 (M+H, Ci7Hi8F303C1N, ! berekend 376, 0922). :H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,81-. (s, | ' 1H), .7,48 (s, 1H),. 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3, 48 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58’ (m, 1H)., .
5 1,38 (ra, 2H), 0,98 (ra, 3H).
VOORBEELD.8e ° : io c,rrr°H .
i5 , 6-chloor-7-(3, 6-dihydropryridiri-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur : 20 · Het 6-chloor-7-(3,6-dihy.dropryridin-l(2H)-yl)-?2-(trir- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 360,0592 (M+H,
Ci6Hi4F303C1N, berekend .360,0609). *H NMR (aceton-d6/40Ö MHz) 25 7,81 (s, ÏH), 7,49 (s, 1H), 6,74 (s,. 1H), .5,79 (m, 3H), 3,68 (ra, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (ra, 1H) , 2,30 (ra, 2H) 1 0.28 30 9 • 208 .
VOORBEELD 8f: .
, . '· O ’ ·. · .· '/·.
5 c^3 ..; . · I : · · '··'; -..·· ' 10 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluor- . : 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbqnzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven ·.
' in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 336,0574 (M+H, CHH14F3O3CIN, berekend 336,0609) . ;1H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H),..5,77 (q, 1H, J =. 7,0 Hz), 20 3,21 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,96 (m, 3H)/ VOORBEELD 8g
' ,· O
25 : αΊτΥλ"ΟΗ 30 .6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2-(trifluor-methylj-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met •behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 1028309 209.
schreven· , in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 390-, 1040 (M+H, C16H2oF303C1N,' berekend 390, 1078). !H NMR (aceton-de/SOO MHz) • 7,83 Cs, 1H), 7,4.8 (s, 1H), .6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,11: (m, 2H.), . 1,5.3 (m, 2H)> Ι,πιΟ.0. 5 (m, 1H), 0,90 (m, 3H), 0,45 (m, 2H), 0,10 (m> 2H) .
VOORBEELD. 8h · i . . · ·.. '.· · . · · ' -
• O
ίο αΎ^Γ0Η · CF3 ; /· .
1.5 7-[butyl(ethyl) amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 1028309;
Het · 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor-2-{trifluor 2 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met. behulp 3 van dé procedüre vergelijkbaar met.de werkwijze beschreven 4 in Voorbeeld 8aï ESHRMS m/z 378,1058 (M+H, C17H20F3O3CIN, 5 berekend 378, 1078). *H NMR (aceton-d*/ (s, 1H), 7,49 (s, 6 1H), 6,79 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,24 (m, 4H), 1, 51 (m, 2H), 1, 31 (m, 2H), 1,10 (m, 3H), 0,91. (m, 3H) ' · 210 VOORBEELD 8i ' · .
. ' ·.'·· o αΎΎΎ^0Η s crr^°”·:: 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-[benzyl(methyl)amino)-6-chloor-2-(trifluor- 15 : methyl).-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp, van de procedure vergelijkbaar met. .de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS· m/z 398,0788 (M+H, C1SH16F3O3CIN, berekend 398,0765). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7;84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, .5H), 6,77 (s, 1H), 5,79 (q, ' 20 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 2,7.7 (s, 3H) 0 VOORBEELD 8j . ·. - - - . · " _ ‘ 1 .
.; · ._· o . cf> '
LJ
30.
. 7-azetidin-l-yl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het . 7-azetidin-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar, met de werkwijze beschreven in Voor- ; 1028309 .211 '····_.
. . · beeld 8a.· ESHRMS m/z 334,0441 (M+H, .C14H12F3O3CIN, .berekend 334,0452) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,75 (s, 1H), 1,2% . (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,23 (m, ..
4H), 2,35 (m, 2H).
• 5 " ·; * VOORBEELD 8k · . . .0 ·. 10 ..
7- (benzylamino) -6-chloór-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3’-carbonzuur ·' '·
Het 7-,(benzylamino)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid.met behulp van de próce- . duré vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-beeld 8a. ESHRMS m/z 384,0583 (M+H, C18H14F3O3CIN, berekend : 384,0609) . :H NMR; (aceton-de/400 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,40 (m, 6H) , 6,28 (s,; 1H),' 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,58 (m/· 25 2H).
. 1028309 VOORBEELD 81 212 .
ö ' ·-. .
0,Νγ<^ΐΓ^ι1ν 0H
; · · , io _·’·' 6-chloor-7- (diethylamino) -2-trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap .1, Bereiding van ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(diethylamino)-2-trif.luormethyl).-2H-chro-meen-3-carboxylaat.werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, .
20 stap 1.. GCMS m/z 343, 0 (M+) . Deze., ester had een geschikte, zuiverheid om zonder.verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chioor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. : 25 . ··. .. .. '·
Het ethyl^-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carb6xylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 2. GCMS m/z 377,0 (M+). XH NMR (CD^ .
30 Cl3/400 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz);, 4,28 (m, 2H), 3,19 (m,. 4H), 1,32 (m, 3H), 1,09 (m, 6H) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
1028309
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7- (diethylamino)-2- trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . ; . 213 5 Het 6-chloor-7- (diethylamino)-2-tri.f luormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce- . dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3.. ESHRMS m/z 350,0774 (M+H, C15Hi603F3ClN, berekend 384,0609). JH NMR (CDCl3/400 MHz), 7,73 (s, 1H), 10. 7,20 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,63 (q, 1H#' J <=7,0 Hz), 3,23 (m, 4H), 1,10 (m, 6H).
VOORBEELD 9a
.15 O
" · ' 20 . .
. 7-butyl-6-chloor-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 25 . Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joódbenzaldehyde .
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 2-joodfenol (30 g, 136 mmol) in ACN werd MgCl2 (19,5 30 g, 204 mmol) portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur, onder 10°C, gevolgd door. paraformalde-hyde (28,6 g, 954 mmol) en TEA (76 ml, 545 mmol) hetgeen een exotherm van 15°C produceerde. De oplossing werd 2 uur verwarmd ,tot 12°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertem-·. 35 . peratuur en gegoten in verzadigde waterige ammoniumchlori-de (500 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml) .
De gecombineerde organische fasen werden gewassen met wa- 1028309 214 .
' terige ‘NaHC03-oplossing (2 χ 150 ml), waterige 1 N HC1- . oplossing (2 x 150 ml), en pekel (2 .x 150 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatogra.-!· . 5 fie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester produceerde (27 g, 79.
• . %) als een gele vaste stof. Dit salicylaldehyde had ge- . schikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebrui-10 ken. aH NMR (DMSO-d6/4ÓO MHz) 10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m,lH).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ,·ΐ·5‘' ...
Het aldehyde uit stap 1 (25 g, 114 mmol) werd gecondenseerd met een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (15 g, 52 %) . Deze. ester had.
geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te ge-20 bruiken^ ESHRMS m/z 361,1040 (M-H, C13H9IF3O3, berekend .361,1046)
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-butyl-2-(trifluonnethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 25 1-Buteèn werd geborreld’ door 9-BBN in THF (6,53 ml, . 6,5 mmol) gedurende 15 minuten, de resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd de ester (stap 2) toegevoegd (2,0 g, 5 30 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl*CH2Cl2 (0,133 g, 5 mól%), K3PO4(sq> (3,5 ml, 7,1 mmol). De reactie werd 4 uur tot 60°C verwarmd. De reactie werd afgékoeld.tot kamertemperatuur, gegoten in . H20 (150 ml), en. geëxtraheerd met éthylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fa-35 sen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 mij, 'gedroogd boven Na2S04,. gefiltreerd en onder vacuüm , 1028 30 9 .
--215-. - · geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd- onderworpen aan flashchromatografie (silica, 2 % ethylacetaat/hexaan)..:Ge-.. .wenste fracties werden .opgevangen en gecombineerd,' oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester pro-, 5 duceerde (600 mg, 56 '%) als een bruine olie. Deze ester ·.' had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te . gebruiken. ESLRMS m/z 329 (M+H). i " · '.
Stap 4. Bereiding van ethy-7-butyl-6-chloor-2- (triflu'or-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 werd gechloreerd via een werkwij.-· ze vergelijkbaar, met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap.
.1 (91 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder 15 verdere zuivering te gebruiken. XH NMR. (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,02 ,{s, 1H), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,866·' (t, 3H, J = 7,3 Hz).
20 . Stap 5. Bereiding van 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 4) werd gehydrolyseerd om het titel-·· carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 25 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) . ESHRMS. m/z 333,0497 (M-H, Ca5Hi3ClF303, berekend 333,0500). *H NMR (DM-, S0-d6/400 MHz), 13,13 (s, 1H), 7,79.(s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7.,'5 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,860 (t, 3H, J = 7,3 ; 30 Hz) .
1028309 216 VOORBEELD 9b P ·
5 oH
1° 6-chloor-7-(3, 3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ...
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,3-diméthylbutyl)-2-(tri-15 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Neohéxeeh werd toegevoegd aan een oplossing van 9-BBN in THE (6,53 ml, 6,5 mmol) resulterende oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplos-20 sing werd de estèr Voorbeeld 9a, · stap 2 (2,0. g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%), K3PO4(aq> (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie -werd 4 uur verwarmd tot 60°C. De reactieopwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en 25 produceerde de ethylester (720 mg, 62 %) als een bruine olie..Déze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering.te gebruiken. ESLRMS m/z 357 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,3-dimethyl-30 butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld , stap 1 (87 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere 35 zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 376 (M+H).
1078309
Stap 3’. Bereiding van 6-chloor-7-(3,3-dime.thylbutyl) -2° . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 217 . .
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd öm het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS. m/z 361,0801 (M-H, berekend 361,0813. *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) .13,23 (brs, 1H), 7,8.0 (s, 1H), 7,55 (s,.lH), 7,01 (s,.lH), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,30 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 2H), 10 1,31 - 1,37 (m, 2H), 0,91 (s, 9H) .
VOORBEELD 9c ·. '
O
20 . 6-chlöor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .25 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd béreid en gezuiverd via een. werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 30 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van isobuteen het geen de ethylester produceert (720 mg, 58 %) als een bruine olie. Déze ester had geschikte zuiverheid om zónder verdere zuivering te gebruiken. RMS m/z 328 (M+). .
1028309 ' 218' . ;
Stap '2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isobutyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 .(92 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid .om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 363 (M+H). *H NMR
i .(DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5, 96 (q, 1H, J -7,1 Hz), 4,18-4,27 (m, 2H), 2,51-2,53 (d, 2H, j = 7,2 10 Hz), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,240 (t, 1H, j = 7,1 Hz), 0,842 (m, 6H) . ;
Stap 3. Bereiding van .6-chloor-7-isobutvl-2-(trifluor-methyl)-2H-chrömeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 333, 0496 (M-H, Ci5Hi3ClF303, berekend 333,0500) . 1H NMR (DM- . 20 S0-d6/400 MHz) 13,31 (brs, 1H), 7>\31 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), .2,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H)..
·* Ί " 1028309 219 ! .·· . . VOORBEELD 9d ' ! ' ' , . · , . t ... O.
/k><W^o - CFj . ' 10 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur . Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in .15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale chromato-grafiei met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 mri als piek 1 met rëtenti.etijd 6, 60 min. ESHRMS. m/z 333,.0496 (M-. H, C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) • 20 13,31 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5.89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85- .
1.89 (m, 1H), 0,843 (m,6H).
1028309 VOORBEELD 9e . .
220 . ,
O
5 ' I ανγ^||Χ^γ^0Η ^cf3‘ i. ' '·' / · . ' . ' 10 • (2R)-6-chloor->7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· carbonzuur -
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15. Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale scheiding· met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend .met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 25.4 nm als piek 2 met retentietijd 9,77 min. .. ESHRMS. m/z (C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). *Η NMR . (DMSO-d6/400 MHz). 13,31 ( 1H), .
. 20 7,5 (s, 1H), 6,97 (s,_lH), 5,89 (g, 1H, J7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 9 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
1028309 VOORBEELD 9f 2.21 '.· ' .· · O ; 5 αΥΥΎ^0Η i · ' . · 10 • 6-chloor-7-isopropyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ....
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-isopropylbenzaldehyde 2.5 '. · ·-' ·
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 3-isopropylfenol (5 g, 36,7 mmol) in ANC werd MgClj (5,24 g, 55 mmolj portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10 °C, gevolgd door para-, 20 formaldehyde (7,72 g, 257 inmol) ..en TEA (20,47, ml, 146 mmol) hetgeen een 15°C exotherm produceerde. De oplossing ' .werd verwarmd tot. 72°C gedurende 2 uur. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gegoten in· verzadigde waterige ammoniumchloride (200 ml), geëxtraheerd met 25 ethylacetaat (2 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2.x "50 ml) , waterige 1 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2SO<f gefiltreerd en onder vacuüm : geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan . 30 flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen dé ethylester (4,6 g, 76 %) produceerde als een gele vaste stof. Dit sali-cylaldehy.de had. geschikte zuiverheid om zonder· verdere 35 zuivering té gebruiken: EILRMS m/z 164 (M+).
.1 n ^ 8 3 0.9 · ·'
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-isopropyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
222
Dit salicylaldehyde (stap 1) werd. gecondenseerd met.
5 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat via een vergelijkbare werkwijze met die van Voorbeeld 4a, stap 1 hetgeen de ethyles-ter (8,21 g, 84 %) produceerde als gele vaste stof. Deze ester had voldoende zuiverheid · om zonder verdere zuivering ' . te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H). io ; .
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropyl-2-(tr-ifluoxmethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2)' werd gechloreerd via een werkwijze.
.15 vergelijkbaar met. die beschreven, in Voorbeeld 4b, stap 1 :(82-%). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 4. Bereiding van (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-. 20 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3.) werd gehydrolyseerd om het carbon- · zuur te vormen via een werkwijze·vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a^ stap. 2 (99 %): ESHRMSr m/z . 25 319,0309 (M-H, .C14H11CIF3O3,. 'berekend 319·, 0343) . XH NMR (DM- .
SO-de/400 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,90 (g, 1H, J.= 7,1 Hz), 3,29 (m, 1H), 1,14-1,17 (m, 6H) .
1028309 223 . VOORBEELD 9g · ‘
Cl o 5
• | T ] 0H
1° 4 , .6-dichloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carbonzuur .Stap. 1. Bereiding van ethyl-4,6-dichloor-7-isopropyl-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9f, stap; 3) werd gechloreerd'via een werkwijze vergelijkbaar met. die beschreven in Voor-: . .beeld 4b, stap 1 (2.9 %). Deze ester, had .geschikte zuiver-, 20 heid om- zonder verdere zuivering te. gebruiken; ESLCMS m/z · .· · 383 (M+H). .
Stap 2. bereiding van 4, 6-dichloor-7-isopropyl-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat -:. -.25 ' ‘ .
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS, m/z .352,9934 (M-H, C14H10CI2F3O3, berekend 353,9952). XH NMR (DM- .
30 SO-de/400 MHz) 14,1 (brs, 1H), 7,64 (s, 1HJ, 7,11 (s, 1H), 6,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,27 (m, 1H), 1,175 (m, 6H) .
. 1 028 30 9. .
224 .
; VOORBEELD..9h· ‘ ’ - .0 ' · - . ' · 5 .
i . · , · . . · 10 6-chloor-7-propyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur· · ·., Stap 1. Bereiding van ëthyl-7-propyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbéeld 9a, stap 3 met dé geschikte· substitutie v^n propeen het- .
20 geen de ethylester (1,24, g, 78 %) produceerde als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder :verdere zuivering te gebruikén: ESLRMS m/z 315 (M+H).
Stap 2, Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propyl-2-(tri-'25 -f luormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat . .
De ester .(stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze, vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1.
Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-30 vering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 3. . Bereiding van 6-chloor-7-propyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd. om het carbon- : zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z .
1 n ° 8.3 0 9 / :. 225 319,0326 (M-H, Ci4HhC1F303, berekend. 319,0343) . *Η NMR (DM-. S0-d6/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,8Q (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 :(s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1Hz), 2,59 (m, '2H)., .1,52 (m, 2H), 0,873 (m, 3H).
··’...· .5 ·· " ' ;· ' VOORBEELD 9i
• .0'. . · ' ! c,rirroH
10 CF3.
15 · 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap' 1. Bereiding van ethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(tri-20 fluormethyl) -2Hr-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een , werkwijze vergelijkbaar met die..beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met.de geschikte substitutie van propeen en 25 produceerde de ethylester (1,21, g, 63 %) als een bruine vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 383 (M+H).
. . Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-cyclohexyl- , 30 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1). werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar, met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (85 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-35 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 417 (M+H).
1028309 226.:
Stap .3. Bereiding' van 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(triflu'ormethy.1) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 'zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 $) ; ESHRMS m/z .387,096.9' (M-H,.. Ci9HisC1F303, berekend 387,0996). *H NMR (PM-S0-d6/400 MHz.) 13,20 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (s,..
1H), 6,98 (s, 1H), 5,88 1, 1H, J = 7,1 Hz), 2,61 (m, 2Hj, 10 1,55-1,70 (m, 5H) , 1,3,8 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 4H), 0,860- 0,917 (m, 2H).
. VOORBEELD 9j ...
° .
αΥΤτ ÖH
20 ; 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur " 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een , 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van p-chlo.orstyreen hetgeen de ethylester (1,15, g, 55 %) produceerde als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: 35 ESLRMS m/z 397 (M+H). .
1 02830.9 " .'227 j . Stap ·’ 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[2-(4-chloor- fenyl) ethyl] -2-) (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .De estèr.'(stap 1) werd gechloreerd.via een werkwijze .5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (82 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gébruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H).
i ' . · . · ' ' '
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-10 2-) (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) . werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- . schreven in Voorbeeld 4a, stap 2'. (99 %) : ESHRMS. m/z 15 .415,0110 (M-H,. CI2F3O3, berekend 415, 0098) . *H NMR (DMSO- ; d6/400 MHz) 13,25 (brs, 1H), 7,82 (s, (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H),.
5,91 (q, 1H, J = ) 4,00 (s, 2H) .
20 VOORBEELD. 9k ..
O' .'· 25 , . 30. 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' 35 „
Aan een oplossing van p-benzyl-9-BBN (20 ml, 10 mmol) in THF (20 ml) werd de ester van Voorbeeld. 9a, stap 3 op- 1 078309 .228 gelost in THF (.25 ml), Pd.(dppf) Cl· CH2Ci2 (0,133 g, 5 mol%), K3P04(aq) (3,5.ral, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur· verwarmd tot. 60eC. De reactieopwerking en zuivering : werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en produceer-5 de de ethylestèr (1,4 g, 76 %) als een vaal gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 363 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze, vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 .(80 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-15 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H). .
Stap 3. Bereiding van 7-benzyl-6'-chloor-2-(trifluor~ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 1 2 3 4 5 6 1028309 'De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- 2 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be 3 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 '.(99··%): ÉSHRMS m/z 4 367,0343 (M-H,. CieHuClFaOs, berekend 367,0329) . lH NMR (DM- 5 SO-de/400 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 6 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 3H)f. 6,99 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7, l Hz), (s, 2H) .
' ' 229 .
Voorbeeld 91 ': ' " 10 .
(2R) -7-benzyl-6-chloor-2^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbon zuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in. · 15 Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van · hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9.d, stap 1 als piek" 2 met retentietijd 5,76 min: ESHRMS m/z 367,0343 (MrH, C20HUCIF3O3, berekend . 367,0329) . ^ NMR (DMSO-d6/40.0. MHz) 13,34 (brs, ÏH), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, ÏH)* 7,25-7,29 (m, '.20 2H) , 7,17-7,19 (m, 3H), -6, 99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H), [a]25589 - + 2,0 in MeOH, ... · VOORBEELD 9m 25 ; V o '
Γ11 ciYYt 0H
30.
(2S)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur 35
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van 1028309 230 hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, s'tap 1 als piek 1 met retentietijd 4,27 min: ESHRMS· m/z 367,0343 (M-H, • C18HnClF303, berekend 367,0329) . >H NMR (DMSO-d6/400 MHz) · 13,34 (brs,lH), 7,81 (s,lH), 7,61 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 5 2H), 7,17-7,19 (ra, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H), [α]*55β9 = -1,4 graden (in MeOH)-.
* VOORBEELD 9n 10 o
Oiïïï1™
Cl 15 : 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-r3-carbonzuur 2Ö
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester .Voorbeeld 9a, stap 2 25 (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml) werd Pd(dba)a (58 mg, 2 mól%j tfp (47 mg, 4 mol%) toegevoegd gevolgd door de .. toevoeging, met een injectiespuit . van 2-chloorbenzylzink-. chloride. De reactie werd 6 uur verwarmd tot 65°C. De reactie opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voor- , 30 beeld 9a, stap 1 en produceerde de ethylester (1,4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028309 .
.. _ ί • 231 .
Stap, 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2- .
(trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-carboxylaat · . ' ·
De ester (stap. 1) werd gechloreerd, via een werkwijze 5 'vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (78 %). Deze ester had'geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te .gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H). ^ NMR ' (DMSO-d6/400 MHz) 1, 98 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 . (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,68 (s, 10 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H), 4,11 (d, 2H, J. - 6,3 Hz), 1,24 (t,. 3H, J 7,1 Hz) . .
• Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7'-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 400, 9984 (M-H, Ci8H10Cl2F3O3, berekend .4 00, 9954) . :H NMR .(DM- .
20 S0-d6/_400 MHz) 13,34 (brs, 1H), .7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,1 (d/ 2H, J ·»· 6,3 Hz).
.1 026 3 09 232 ' VOORBEELD 9o . ’ 10 6-chIoor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-chloorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-20 benzylzinkchloride en produceerde .de ethylester (1/4 g, 70.
. %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zondèr verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS
m/z 397 (M+H) .
25 Stap· 2. Bereiding van éthvl-6-chloor-7-.(4-chlöorbenzyl)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . ·
De ester (stap 1) werd gechloreerd via. èen werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 . 30 (81 %j. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 430 (M+).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . .
35
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- ! 028308 233 ··.....··.· schreven in Voorbeeld 4a, stap. 2 (99 %): ESHRMS m/z . 400, 9993 .(M-H,..;Ci8HioCl2F303, berekend 400, 9954) . *H NMR {.DM-.
S0-d6/400 MHz) 13,21 (brs, 1H)7,82 (s, 1H), 7,61 (s, ' · 1H), 7,33 (d, 2H, . J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J » 8,3 Hz)',' 5 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H). '
Voorbeeld 9p
' O
10 c,riiclrY^oH
15 ·· : 6-chl’oor-7- (4-chloor-2-methylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 Stap 1. Bereiding van (4-chioor-2-methylfenyl)(3-methoxy-fenyi)methanon
Aan één gekoeld geroerde oplossing van 3-mèthoxy-benzoylchloride (5,0 g> 29,3 mmol) in aceton/water (3:1) 25 werd. 4-chloor-2-methyifenylboronzuur . (5;0 g, 29,3 inmolj toegevoegd gevolgd door PdCl2 (0,259 g, 5 moll) en natri-umcarbonaat (23,87 ml, 47 mmol). Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur roèren. De reactie-opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 30 9a, stap 1 en produceérde de titelverbinding (5,8 g, 76 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om' zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
1 028309 234
Stap 2. Bereiding .van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenyl-methylether .Aan een oplossing van de methylether, stap 1 (5,8 g, . 5 22 mmol), in dichloormethaan (15 ml) werd triethylsilaan (14,2 ml, 88,9 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging ' van TFA (25,36 ml, 222 mmol). Dë oplossing liet men gedu-i . rende de . nacht, bij kamertemperatuur roeren. De reactie werd geblüst in verzadigde HN4C1 (aq), en vervolgens geëx-10 traheerd· met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHCC>3-‘ oplossing (.2 x.50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. „Het ruwe materiaal.
15 werd onderworpen aan flashchromatografie (silica^ 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen, en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en produceerde de titelverbinding (4,5 g, 82 .%.) als een hel-, dere' olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 20 zonder verdere' zuivering te: gebruiken: ESLRMS m/z 241,1 . . (M+H) .
Stap 3. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenol 25 Aan een gekoelde (-20°C) geroerde oplossing van de methylether, stap 2 (3,01 g, 12 mmol) werd BBr3 1 M in CH2CI2 (121,99 ml, . 121 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing liet men gedurende de nacht ,opwarmen tot kamertemperatuur en roeren* De reactie wordt gekoeld (-20°C) en 30 methanol werd via. een injectiespuit toegevoegd. Oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en .het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 10 % ' ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd het-35 geen de titelverbinding (2,18. g, 77 %) produceerde als een heldere olie.. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 1028309 235 .
zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 232 .
(m+). - ,· .
Stap 4. Bereiding , van 4-(4-chlOor-2-methylbenzyl)-2-5 hydroxybenzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9ff stap • 1: ESLRMS'm/z 261,1 (M+H).
10 ;
Stap 5. Bereiding van 7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . Het ..aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een 15 werkwijze .vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld·. 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zon-der verdere zuivering te gebruiken:. ESHRMS m/z .409,0862 . (M-H-, C19H13CIF3Ó3, berekend 409,0813) .; 20 Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 5) werd gechloreerd via.een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 . 25 . (.68 %)'.· Deze ester, had geschikte zuiverheid om zonder ver- . dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 445,2 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 ...
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze- vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z.
415,0119 (M-H, C19H12CI2F3O3, berekend 415,0110) :H NMR (DM-35 SO-de/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 6,9 (d, 1H, 1028309 : 236 . J = 10,4 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J > 7,1 Hz), 3,96 '(m, 2H), 2,17 (s, 3H) .
VOORBEELD. 9q ; 5 .„· ..·'·
V
10 · ,· · · . · .
6-chloor-7·^ ('4-methoxybenzylj -2- (trifluormethyl) -2H- 15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. . Bereiding van ethyl-7-(4-methoxybènzyl)-2-(tri- .. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Deze verbinding werd bereid en gezuiverd, via een werkwijze .vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-2-methylbenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had ge-\ 25 schikte zuiverheid om zonder verdere zuivering, té gebruir . ken: 'ESLRMS m/z 393,2 ' (M+Hj .·' * ' Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)- ,.
. 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat • 30
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (62 %)·. Deze ester had geschikte zuiverheid; om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 427 (M+H).
35 1028309 237 : Λ . j
Stap 3. Bereiding' van 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
.. De ester (stap 2) werd gehydrplyséerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die.be.-' schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS- m/z 397,0452 . (M-H, ; C19H:3C1F304, berekend 397, 0449) *H NMR (DM-« S0-d6/400 MHz) 13,16 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H,.
: J ? 7,6 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,03 10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89 (m, 2H),5,83 (q, 1H, J« 7,1
Hz), 3,83 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
VOORBEELD 9r 15 O c!s/vr\j,'' .20 . /. ·· . . 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 .-··
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-4-meth-' ·' oxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9q, stap 2) werd gechloreerd via .
30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiver- ., heid om zonder verdere zuivering té gebruiken: ESLRMS. m/z 461 (M+H).
1 0 2.8309
Stap. 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-4-meth,oxy- •benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenT3-carbonzuur . '238 ·
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen, via een werkwijze vergelijkbaar met .die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 431, 0079 (M-H, CisH^Cl^FaO*, berekend 431, 0059) *H NMR (DM- SO-de/400 MHz) 13,32 ’ (brs, 1H), 7,81 (s, 1H) > 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,12 (d, 1H,‘ . .10 J = 2,0.Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04 (t,. 1H, J = 8,0 Hz), 5,86 (q, 1H) , 7,1 Hz), 3,94 .(s, 2H) , 3,78 (s, . 1 3H) .
VOORBEELD 9s '. 15 O . ..··.
c,rrr^- 20 6-chloor-7-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding Van (2,4-dimethylfenyl)(3-methoxyfenyl)-methanon 30 . De titelverbinding werd gèkoppeld via een vergelijk bare werkwijze met. die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 1 (89 %) . Dit keton had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
1028309 239
Stap 2. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenylmethyl-ester .
Het keton (stap 2) werd gereduceerd via een werkwijze ' 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 2 . ' (92 %). Deze methylether had geschikte zuiverheid bm zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 226 (M+).
Stap 3. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenol 1° .
De methylether (stap 1). werd ontschermd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap.3 (98 %). Dit fenol had geschikte zuiverhéid om zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 212 (M+).
15 ·
Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-dimethylbenzyl)-2-hydroxy-. benzaldehyde · . . .
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwij-20 _ze vergelijkbaar met die .beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1 (78 %)'. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
Stap.5. Bereiding van ethyl-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(tri-.25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zon-30 der verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 391 (M+H).
Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl )-3,8a-dihydro-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 , 1028309 240 .(83%). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 425 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carbpnzuur :
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om .het carbon-i ziiür te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 10 395, 0676 (M-H, C20H15CIF3O3, berekend 395,0656. NMR (DM- SO-d6/400 MHz) 13,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,91. (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
15 . VOORBEELD 9t • Cl O ·'.
' 25 6-chloor-7-(5-chloór-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ëthyl-6-chloor-7-(5-chloor-2,4- .
3.0 dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-laat
De ester (Voorbeeld 9s,\ stap 4) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voor-35 beeld 4a, stap 1 (18 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
1098309
Stap 2. Bereiding van 6-chIoor-7-(5-chloor-2,4-dimethyl- * benzyl) -2- (triflüormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 241 · 5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- " zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z « 429,0290 (M-H, C20H14CI2F3P3, berekend 429,0267. *H NMR (DM- S0-d6/400 MHz) 13,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), . 10 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 3,93 (s, 2H), (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 9u ; .15' ; o ..
20 . v 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluor-• methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-2,4-di-méthylbenzyl)-2-(trifïuormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat
De estér (Voorbeeld 9s, stap 4) werd. gechloreerd via . 30 een werkwijze vergelijkbaar met .dié beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H). ' 1 028 3 ü 9
Stap 2.· Bereiding van 6-chloor-7- (3-ch.ioor-2, 4-dimethyl- benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur . 242
De ester (stap 1). werd gehydrolyseerd om het carbon-.5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z . 429, 0259 (M-H, C20H14CI2F3O3, berekend 429, 0267). JH NMR (DM- SO-d6/400 MHz). 13,39 (sbrs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, ÏH), 6,91 (s, 1H), . 6,94 (s, 1H), 5,88 (g, 10 1H, J= 7,1.Hz), 3,98 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,10 (s, 1H).
VOORBEELD 9v 15 · ’V/CF3 H .
“=4-N
20 0 v -25 ... . .
(2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur verbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-30 meen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 91 (50 mg, 0,135 mmol) werd opgelost in 1 % ethylacetaat/hexaari (2 ml). (R) — (+) — a-methylbenzylamine (0,017 ml, 0,135 mmol) werd toegevoegd en dé; oplossing liet men 1 week bij kamertemperatuur staan totdat kristallen verschenen. Absolute configuratie werd 35 bepaald met behulp van klein molecuul röhtgendiffractie.
1028309 . 243 ' :, ’ ;· VOORBEELD ?W; .
; 5 . v 10 7-(3-methoxybenzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3-methoxybenzyi)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd. bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven · in Voorbeeld 9n, stap 1 met .de. geschikte substitutie van 3- .20 methoxybenzylzinkchloride en .produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393 (M+Hj. .
25 · Stap, 2. Bereiding van 7-(3-methoxybenzyl)-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester, (stap 2) werd gehydrolyseerd. om het carbon·* zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-30 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 363, 0827 (M-H, Ci9HhF303, berekend 363,0839. XH NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,17. (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9.Hz), 6,89 (m, 2H), 6,74 . (m, 3H), (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
35 .
1028309 ' 244 . VOORBEELD 9x .
o ; 10 6-chloor-7- (,4-methylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-cafbonzuur-
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzoyl) -2- (tri-.
15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . . Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
. carboxylaat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (3,0 g, 7, 53.mmol), .4-methylfenylboronzuur . (1,11 g, 8,26 mmol), K2CO3 (3jl2 gr 20 22,59 mmol), en PdCl2(BPh3)2 (159-mg, 0,225 .mmol) werden gemengd in dioxaan (30 ml) in een sterling bom. Koolmonoxide borrelde tot 40 psi. De reactie.werd 5 uur verwarmd tót 80°C. Na filtratie werd de reactie geblust met NH^Cl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewas-: 25 sen en gedroogd boven MgSO*. Het filtraat . werd droogge-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof (1,2 g, 41 %): LCMS ni/z 391,10 (M+H) . JH NMR (CDC13/400 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J =.8,0 Hz), 7,28 : 30 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33. (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzyl)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 3.5
De ester uit Stap 1 werd opgelost in TFA (18 ml).,.
, EtsSiH werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur toege- 1028309 245 , voegd. De reactie· werd gedurende de .nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met NaHC03 en.geëxtraheerd met ether.. De organische, laag'werd gedroogd boven MgSO*. Hét filtraat werd geconcentreerd en gaf een ge-.5 lé olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage mét 3-5 % EtOAc in hexaan om een hoeveelheid heldere olie·te geven:.. LCMS m/z 377,15 (M+H) . 'JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J - 7,2 Hz) , 4,29 (m, 2H), -3,89 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 10 1,35 (t, 3H, J - 7,2 Hz) .
Stap 3: Bereiding . van ethyl-6-chloor-7-.(4-methyihanzyl)-2° (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 15 Natriumacétaat (1,03 g, 12,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de . ester uit Stap 2 (0,95 g, 2,53 ; mmol) in azijnzuur (30 ml). Cl2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing tot het precipitaat werd gezien. Het mengsel, werd 2 uur geroerd. Nadat C02 (gas) was weggebla-20 zen werd Zn (5 eq) aan het mengsel, toegevoegd en 30 miri gevoegd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt en gaf gele olie (1,0 g, 97 %): LCMS voor mo-no-Cl C21H18O3F3CI, 409, 10 (M+H) en voor di-Cl C121H1703F3C12, ' (M+H) 443,05. Deze ester.had geschikte zuiverheid om zon-25 der vérdere zuivering te gebruiken.
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen- 3- carbonzuur 30 De ester uit Stap 3 (1,0 g, 2,44 mmol) werd opgelost in 4,0 ml methanol en 4,0 ml THF. Natriumhydroxide (2,5.N) (2,4 ml, 6,1 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 6 uur bij 50°C geroerd. De ruwe stof werd gezuiverd met behulp van RPKPLC met 60 % ACN in water en lever-35. de een gebroken-witte vaste stof (0, 324 g, 35 %): ESHRMS m/z 391,0474 (M-H, CisH1303F3C1, berekend 381,0500) . *H NMR.
: (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,13 (m, 1028309 • ’ '··. ' 246 . 4H)., 6, 91 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7', 0 Hz) , 4,07 {d, 1H, J = 14,7. Hz), ,4,01 (d, ΓΗ, J = 14,7 Hz), 2,27 (s, 3H) . , VOORBEELD 9y 5 ,
Cl 0
i ' jl. Y^V^VOH
1° .· _ 6-chloor-7- (3-chloor-4-methylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbon2Uur
Het 6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluor- . methyl)-2H-^chromeén-3-carbonzuur werd bereid met behulp van dezelfde procedure als Voorbeeld 9p, . stap 4: ESHRMS
20. m/z 415, 0087 (M-H, C19Hi203F3Cl2, berekend 415,0110) . *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,57 (s^ 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J - 7,0 Hz), '·; 4,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) .
1028309 '. . ' 247' VOORBEELD 9z . ’ • C!\^^<5^C02H .
t '·'". . · :'·.
10 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr-3-carbonzuur
Stap, 1. Bereiding van ethyl-7-(3,4-diflüorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .. .
Een oplossing van Pd(dba)2 (57,5 mg, 0,100 mmol) en tfp (46,7 mg, 0,201 mmol) in watervrije THF (10,0 ml) werd 20 minuten bij -kamertemperatuur geroerd en vervolgens af-20 gekoeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (2,00 g, 5;02 mmol) werd toegevoegd als een vaste stof, gevolgd door een oplossing van 3,4-difluorbenzylzink-bromide iri watervrij THF (20,0 ml - 0,5 (M, 0,100 mmol) . .25 druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur bij 0°C geroerd, vervolgens · 24 uur bij kamer-· . temperatuur en wérd vervolgens gegoten in verzadigde NH4CI (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml), ge- ·.
30 dröogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 3,45 g van een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (92,5:7,5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,81 g (91 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z -398, 0955 35 (M+, C20H15F5O3, berekend 398,0941).
.1 028 30 9 248
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,4-difluor-benzyl) -2- (trifluormet'hyl) -2H-chromeenr3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 5 (0, 920 g, 2,31 mmol) in ijsazijn (50 ml.) werd 1 minuut
Cl2-gas toegevoegd. Na 25 minuten staan bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd de rest opnieuw .opgelost in ijsazijn (50 ml). Gepoederd zink (0,250 g, 3,82 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 10 werd 20 minuten geroerd. De vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en ;gaf een kristallijhe vaste stof. Het ruwe product werd gezuiverd door omkristallisatie uit EtOAc-hexanen en gaf 0,95 g (95 % opbrengst) van het product als 15. kleurloze naalden: EIHRMS m/z 432,0573 (M+, C2oHi«ClF503f . berekend 432,0552).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur..
20
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in .Stap 2 . (0,84, .1,94 mmol). in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd LiOH-H2Q (0,122 g, 2,91 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 75 minuten , bij 50°C geroerd en het oplosmid-25 del werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd opnieuw opgelost in H20, gefiltreerd en aangezuürd met 1 N HCl. .De resulterende vaste stof. ‘werd gefiltreerd, gewassen met H20. en ónder vacuüm gedroogd en gaf 763 mg (97 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste stof: 1H NMR 30 (DMSO-d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,.80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,39 (m,2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 5,92 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, . 2H); . ESHRMS m/z · 403, 0140 (M-H,
CisHgClFsOa, berekend 403,0155).
1 02830-9 249 VOORBEELD: 9aa ''· ‘ " * ' ·* · 5 . . .
10 ·..·. ; ' 7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-: 'carbonzuur
Het 7-(3, 4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrb-15 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze •vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof met behulp, van de ester uit Voorbeeld 9z, stap 1 als het uitgangsmateri-. aal; NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,18 (brs; 1H), 7,28-7,80 20 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 1H), .6, 91-6, 93 (m, -2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz) , 3, 91 (s, 1H) / ESHRMS m/z 369,0545 (M-H, C18H19F5O3, berekend 369,0516) .
1028309 250 . VOORBEELD ?bb 5 j| (j ^|| ^V^V^cf3 i '.··' '.. ' · . .
io : ..·''.···· 7-(4-fluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carbon-. zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-difluorbenzyl)-2-(tri- , •15 , fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (53,7 mg/ 0, 0934 : mmol) en tfp (43,3 mg, 0,187 mmól) in watervrije THF (8,0 ml) werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd én vervolgens afge- ' 20 koeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-.(trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (1,86 g, 4,67 mmol) werd tbegevoegd als een oplossing in watervrij .THF (7,0 ml), gevolgd door een oplossing van 4-, difluorbenzylzinkchloride. in watervrije THF (14,0 ml - 0,5 25 (M, 0,700 mmol). Men liet het mengsel opwarmen tot kamer- V; temperatuur. Na 17,5 uur roeren, werd additioneel. 4-difluorbenzylzinkchloride (1.0,0 ml - 0,5, (M/THF, 0,500 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd 45 minuten voortgezet. Additioneel 4-difluorbenzylzink-30 chloride (5,0 ml - 0,5 M/THF,.0,250 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoégd en roeren werd voortgezet tot verdwijning van uitgangsmateriaal. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NH4CI (100 ml) gegoten ën geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200.ml). De gecombineerde extracten werden 35 gewassen met pekel' (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 2,41 g van . een roodbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met 1028309 ’ 251 behulp van silicachroma’tografie (9:1 Hexanen:EtOAc) en gaf 1,58 g (89 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS ;m/z .380, 0999 (M+, C2oHi6F4.03, berekend 380,1036) .
5 Stap 2. Bereiding van 7-(4-difluorbenzyl)-2-(trifluor-. , methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld . ' 10 9x, stap 3 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,88-6,91 (m; . 2H), 5,85. (q, 1H, J = 7,3 Hz)', 3,91: (s, 1H); ESHRMS m/z 351,0623 (M-H, CieHnF^, be- . 15 rekend 351,0639). . .
VOORBEELD 10 ; O . ·
20 ^CIYYT^0H
0 25 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van 7-ben2oyl-6-chloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het zuur (100 mg, 0,271 mmol) van Voorbeeld 9k, stap 3 werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (10 ml).· Chroom-35 zuuranhydride (s) (5 eq) werd. toegevoegd. De reactie werd 1 üur tot 90°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot 0eC en' verdund met water (100 ml), geëxtraheerd met ethylace-.
; 1 ητ8 3'·0 9 252 taat (2 x 50 mï), gecombineerd en de' organische laag gewassen met pekel (2 x 25 ml) gevolgd, door NaHCOa (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefil- . treerd en onder vacuüm geconcentreerd.· De vaste stof werd .5 onderworpen aan omgekeerde fase chromatögrafie eluerend met ACN/water (gradiënt 5 tot 95 ACN). Gewenste fracties opgevangen en gecombineerd, geconcentreerd onder vacuüm * . produceerde het ben2ylketon (22 mg, 21 %) : ESHRMS m/z 381,0138 (M-H, Ci8H9C1F304, berekend 381,0136).
10 . VOORBEELD 11.
° 15i ° · '; .· ··; ·.·.··· .·' 20 ".
7- (pyridin-3-ylcarbonyl) -2- (trifluormethyl) -2H^-chromeen-3-. carbonzuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carboxylaat .
Het 7-j.ood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-. laat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (1,0 g, 2,51 mmolj, pyridin-. 3-ylboronzuur (0,34 g, 2,76 mmol), K2CO3 (1,04 g,1 7,53 .
30 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,075 mmol) werden gemengd in dioxaan (10 ml) in een sterling bom. De reactor werd geladen met koolstofmonoxide (40 psi). De reactie werd 6 uur tot 80°C verwarmd,, vervolgens kamertemperatuur gedurende de nacht. Na. filtratie werd de ' reactie geblust met NH4CI .35 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgS04. Het filtraat. werd 'drooggé-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde ruw materiaal.
1098309 253 ; . . . · ' · · · ί . . dat werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 50 tot 95 % ACN in water en gaf gele vaste stof (39 mg, 4 %): LCMS m/z '378,10 (M+H). 1H·. NMR (CDCl3/400 MHz) 9,08 (s, 1H), 8,97 (d,
1H, J = 5,2 Hz), . 8,48. (d, 1H, J = ..8,0 Hz), 7,81 dd, 1H, J
5 = 7,6, 5,2 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,40. (m, 3H), 5,76 (q, 1H, ;J
. = 6 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = .7,2 Hz).
' . Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(tri- fluormethyl)~2H-chromeen-3-carbonzuur ïo-;
De ester uit stap 1 (38 mg, . 0, 08. mmol). werd opgelost . . in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (0,2 ml, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan.bovenstaande oplossing en 4 uur bij 50°C geroerd. Het ruwe ^materiaal werd , 15 gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste stof (15 mg, 41 %) : LCMS m/z 350, 05 (M+H) . 1H... NMR (DMSO-d6/4 00 MHz) 8,87 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 8,11 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J =. 14. Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J 20 = 10,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,03 (q, 1H,-J = 9^6 Hz) .
1 0^8.309.
. 254 VOORBEELD 12.
- ’ / \ O
5' ..
o 10 7- (2-furyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap. 1. Bereiding van ethyl-7- (2-füryl-2-(trifluormethyl) -• 2H-chromeen-3-carboxylaat '.15 '
Het ethyl-7-joód-2-(trifluormethyl.) -2H-.chromeen-3- carbóxylaat uit Voorbeeld 2 (2,0 g, 5,02 mmo.1), 2-furyl- .
.boronzuur (0,62 g, 5,52 mmol), K2CO3 (2,08 g, 15,06 mmol), . en PdCl2(PPh3)2 (106 mg, 0;, 15 mmol). werden gemengd in diox-20 aan (20 ml) in een sterling bom. Koolstofmonoxide borrelde tot 40 psi.„ De. reactie werd verwarmd tot 80°C gedurende 12 uur. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en.
.gedroogd boven MgSO^. Het filtraat werd drooggedampt en 25 ónder vacuüm gedroogd om .ruw materiaal te leveren dat werd gezuiverd met behulp van Biotage chromatografie met .10 tot · 20 % ethylacetaat in hexaan om gele vaste stof te geven (350 mg, 21 %) : LCMS m/z 339,05 (M+H) . *H NMR’ (CDCl3/300 MHz) 7,74 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,97 (m, 3H), 6,76 (d, \ 30 1H, J - 3,3 Hz), 6,51 (m, 1H), 5,73 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 4,34 (m,2H), 1,36 (t, 3H, J =7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 '
De ester uit .Stap.1 (340 mg, 1,0 mmol) werd opgelost in 2,5 ml methanol en 2,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 1028309 ···*··· . » ...
255 .
• (1, O .ml, 2,5 mmol) werd toegevoegd aari bovenstaande oplos- ., •sing'en geroerd bij 50°C gedurende 4 uur. Het ruwe materi-.. aal werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in. water én leverde een witte vaste, stof (293 mg, 95 %): : 5 ESHRMS m/z 309.0320, (Ü?-H, C15H804F3N, berekend 309.0369).
NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, j = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H,. J = 8,0 Hz), 7,44 dd, 1H, J = 8,0 1,3 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), . 7,34 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz). .
10 · VOORBEELD 13
Cl o 15 : 20 . · 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
.. Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-5,6-dichloor-2-(tri-.25. f luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9k, stap 2) - werd gechloreerd via een werkwijze, vergelijkbaar met die beschreven in Voordbeeld 4b, stap 1 (18 %). Deze ester had geschikte zuiver- , 30 heid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z . 431. (M+H) ...
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluor-inethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-, zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- 10283°9 256 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (9 %): ESHRMS m/z 400, 9947 (M-H, C18H10CI2F3O3, berekend 400, 9954)XH NMR (DM-' · · S0-d6/400 MHz) 13,12 (brs, 1H), 7,6? (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz), . 5 4,04 (s, 2H) .
VOORBEELD 14a ' 15 ; '··· . . .
7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- · 3-carbonzuur . . 20 Stap 1. Bereiding van 3-benzoyl-2-rnethylfenylacetaat • Een mengsel van 3-(chloorcarbonyl)-2-methylfenylace-taat (10,0 g, 47,0. mmol). PdCl2 . (83, 4 mg, 0,470 mmol), Na2C03 (8,13 g, 76,7 mmol) en fenylboronzuur (6,02 g, .49,4 25 mmol) in een 3:1 aceton:H20 mengsel (30Ö ml) werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. De aceton werd onder vacuüm verwijderd en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml)..De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml),, gedroogd boven MgS04, gefil- ., 3.0 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 7,68 g (64 %) opbrengst van het product als een.witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 254,0939 (M+, Ci6Hi403, berekend 254,0934).
1028309 . . . . 257
Stap 2. Bereiding van (3-hydro.xy-2-methylfenyl)(fenyl)-methanon ·
Een mengsel van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat bereid i 5 zoals in Stap 1 {6,85 g, 26,9 mmol) en. KOH (15,0 g, 267 mmol) in H20 (100 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het waterige mengsel werd vervolgens gewassen met ' ethylether (3 x 200 ml), afgekoeld tot 0°C en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De resulterende vaste stof werd 10 'gefiltreerd, gewassen het H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 0,99 g (17.% opbrengst) van het product als een gebro-ken-witte" kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 2.12,0829 (M+, Ci4Hu02, berekend .212,0837) .
15 Stap 3. Bereiding van 3-benzyl-2-methylfenol
Een oplossing van (3-hydroxy-2-méthylfenyl)(fenyl)- . .
methanon bereid zoals in Stap 2 (1,60 g, .7,54 mmol)' in wa-tèrvrije CH2Cl2 (70. ml) werd afgekoeld tot 0°C. Triethylsi-20 laan (32,5 ml, 203 mmol) en TFA (52,3 ml,- 679 mmol) werden in porties bij 0eC toegevoegd gedurende een periode van 3 dagen waarbij -het mengsel werd teruggebracht tot koken onder terugvloeikoeling na elke toevoeging. Na 3 dagen werd het mengsel . af gekoeld, gegoten in verzadigde NH4CI (200 25’ ml) en geëxtraheerd met CH2Cl2 (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met H20 (200 ml)., pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd, met behulp van silicachromatografie (95:5 30 hexanen:EtOAc) en gaf 1,19 g (80 %) opbrengst van het product als een vaal gele olie: EIHRMS m/z. 198,1072 (M+, C14H14O, berekend 198,1045) .
in ?8 3 0 .
.258
Stap 4. Bereiding van 4-benzyl-2-hydroxy-3-methylbenz- . . aldehyde ...
Aan een :oplossing van 3-benzyl-27methyifenol bereid 5 zoals in Stap 3 (1,06 g, 5,36 mmol) in wateryrije acetoni-tril (25 ml) werd MgCla (0,776 g, 8,04 inmol), TEA (2,80 ml, 20,1 mmol) - en paraformaldehyde (1,09 g, 36,2 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 3 uur onder een droge N2-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt.
10 Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met . pekél (100 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder yacuüm geconcentreerd en gaf 1,10 g .(91 % opbrengst) van het product als 15 'een vaal. gele olie: EIHRMS m/z 226, 1008 (M+, CisHi^Oa, bereikend 226, 0994).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(tri-.. fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
20 . . .· · ·
Een mengsel van 4-benzyl-3-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 4 (1,07 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0,654 g, 4,73 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (484 μΐ, 5,67 mmol) in watervrijé DMF (5,0 ml) werd 2,75 uur onder een droge 25. N2-atmosfeer verwarmd tot 85"C. Het mengsel werd vervol- ' gens afgekoeld, gegoten in 1 N HC1 (100 ml) en geëxtra-. heerd met EtOAc (2 x 100 rol). De .gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder yacuüm geconcentreerd en gaven .1,86 g .
30 van eèn gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,04 g (59 % opbrengst) van het product als. een lichtgele olie: EIHRMS m/z 376,1310 (M+, C21H19F3O3, ' berekend 376,1286) .
35 1 n?8 30 9 259
Stap · 6. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-.
(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester bereid in Stap 5 werd gechloreerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld • 9.z, stap 2 en gaf het product, als een vaal gele. kristal-lijne vaste stof: EIHRMS m/z 410,0928 (M+, C15H14O2, bere- '' . kend 410, 0897): .
10. Stap 7. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 6 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeel9z, 15 stap 3 en gaf het. ruwe product als een witte vaste stof. Zuivering door omkristallisatie uit IPA-EtOH-CH2Cl2“hexanen • gaf het product als een vaal.gele vaste stof: ESHRMS m/z 381,0545 (M-H, C19Ha3ClF303, berekend 381,0500). XH NMR (DM-S0-d6/300 MHz) 13,35 (brs, 1H), .7, 84 (s, 1H), 7,57 (s, 20 : 1H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,02-7,04, (m, 2H), 5,96 (q, 1H, J .
» 7,3 Hz), 4,17 (m, . 2H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 14b 25 3° . . 7-benzyl-8-methyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur ;· 35 ;
Ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(triflüormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 14a, stap 5 1028309 j I 260 ! werd gehydrolyseerd ..via een werkwijze vergelijkbaar met • die beschreven in Voorbeeld 18a, stap .2 en gaf het product als een gebroken-witte· vaste stof: ESHRMS m/z 347,0879 (ΜΗ, C19HhF303,-berekend 347,0890) . NMR (DMSO-d6/300 MHz) 5 13,15 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10-7,29 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,97 (s, 2H), 2,07 (s, 3H) .
' VOORBEELD 16 ' 1° o
YYV^OH
y-HN
••15 · . r<J
. 20,- . ··.
7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-l-methyl-2-(trifluormethyl)-; 25 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methylberizaldehyde (50,0 g, 0,367 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3.08,8 g, 1,84 mol) werd opgelost in watervrije DMF (10 ml) en Et3N .
30 (20 ml) opgewarmd tot 60°C en behandeld met watervrije K2C03 (81 g, 0,58 mol). De oplossing werd 2 uur op 90°C ge-hoüden. LCMS gaf 60 % omzetting aan. Additioneel Et3N (10 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de reactie werd nog ééns .2 uur verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamer- 35 temperatuurden verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd. met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen, met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO<, 1028309 261 gefiltreerd en onder vacuüm' geconcentreerd' en leverde, een ' .bruine olie, die stolde bij staari. De kristallijne vaste, stof werd opgevangen en gewassen met h.exaan eh gedroogd en gaf 40,2 g gebroken-witte kristallijne,vaste stof. De moe-5 derloog wérd geconcentreerd en gaf ruw materiaal, dat werd omgekristalliseerd uit EtOH en water om 48,5 g gebroken-witte vaste stof te geven . (totale opbrengst 84 %) : LCMS m/z 287,15 (M+H) . JH NMR .(CDCl3/300 MHz) 7,70 (s, 1H),7,11 (d, 1H, J- 8,1 Hz), 6,80 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 10 .4/29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J« 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor'-7-methyl-2-(tri- fluormethyl) -2H-chr.omeen-3-carboxylaat ·.
15 Het ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werk-wijzè vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la, stap 2. Na omkristallisatie in EtOH om witte kristallijnè verbinding te geven (3,6 g, 80 %): LCMS m/z 321,25 (M+H).
20 :H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,62 (s, 1H>, 7,18 (s, 1H),.6,8β (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J. - 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz),.
1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
: Stap 3. Bereiding van ethy-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(tri- 25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester üit Stap 2 (2,0 g, 6,24 mmpl) werd opgelost in CCI4 (10 ml) en de oplossing werd verwarmd. NBS en (BzO)2 werden aan de bovenstaande warme oplossing toege-.. ; 30 voegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot .
koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld en vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewas- · sen met; NaHCÜ3 en pekel. De organische laag werd gedroogd boven watervrij MgS04 en drooggedampt. De ruwe verbinding 35 werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 %
EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof. (2,11 g, 85 %) : LCMS m/z 397,05 (M+H) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H), 1 02 8 3 Ü 9 • · 262 .7,25 (s> 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (q, ÏH, J « 7,0 Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (m, 3H) .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7- (azidomethyl)-6-chloor-2- . . 5 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ·
De ester uit Stap 3 (2,2 g, 5,5 inmol) en natriumazide i . · · · (1,79 g, 27,5 mmol) werden opgelost in DMF (15 ml).. Het mengsel werd gedurende de nacht onder stikstof verwarmd 10 .tot 50eC. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De organische laag werd gewassen met .water .en gedroogd boven ,MgSC>4. Na concentreren had de ester geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
15 Stap 5. , Bereiding van ethyl-7-(aminomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 4 (0,93 g, 2,57 mmol) werd ópgelost in EtOH (30 ml).10 % Pd-C (0,11 g, 11 gew.S) werd aan de . .
20 oplossing .toegevoegd na spoelen met- stikstof . Het mengsel werd gedurende de nacht in een waterstofa.tmosfeer geroerd.
Pd werd afgefiltreerd.. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf gele. olie. (0,9 g, 100 %): LCMS m/z 336,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-25 vering te gebruiken.
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Hét amine uit Stap 4 (0,9 g, 2,68 mmol) werd opgelost in DMF (10 ml) bij kamertemperatuur, het butyrylchloride (0,39 ml, 3,76 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toe-gevóegd. Nadat Et3N (0,52 ml, 7,08 mmol) aan de oplossing was toegevoegd, werd deze gedurende de nacht bij kamertem-35 . peratuur geroerd. De reactie werd geblust met NH4C1 en de verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, en gedroogd boven MgSOfl. De ruwe 1028309 ---Γ : j 263'.
verbinding werd gezuiverd met behulp' van Biotage silica . •flashchromatografië met .behulp van 2Q tót. 30 % EtOAc in •hexaan en gaf gele vaste stof (0,70 g, 64,5 %): LCMS m/z 406,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,25 5 (s, 1H) V 6,98 (s, 1H), 5,83 (bs, 1H), 5, 68 (q, 1H, J = 6,6
Hz), 4,47 . (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 3H), 0,97 (m, 3H).
* ; ' - ' . Stap 7. Bereiding van 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het. 7-[ (butyrylamino)methyl)-6-chloor-2-(trifluor-r methylj-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 15 in Voorbeeld la, stap 3: ESHRMS m/z’ 376,0598 (M-H, ; Ci6HhF304C1N, . berèkend 376,0558) .. *H NMR (aceton-d6/.300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,45 (m, ,2H), 2,28 (t, 2H, J. = 7,'3. Hz) #..af 67' :(m, 2H), 0, 931 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
20 · 1028309 ; ' : 264 VOORBEELD 17a . Y^O^CFs ,. Cl 10 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- , . carbonzuur
Stap . 1. - Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-15 aldehyde . . Aan een oplossing van 2-chloor-4-methoxyfenyl (25,0 g, 158 mmol) in watervrije acetonitril (625 ml) werd onder een .droge N2-atmosfeer MgCla (22,5 g, 236 mmol) en TÈA 20 (82,3 ml, 591 mmol) toegevoégd. .Het mengsel warmde enigs zins op als de MgCla werd toegevoegd. Paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mol) werd vervolgens toegevoégd, het mengsel, werd 4,5 uur: onder terugvloeikoeling -gekookt en men liet dit bij kamertemperatuur gedurende de nacht· staan. Additi- . 25 . oneel paraformaldehyde (14,2 g, 47.4 mmol) werd toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd hervat. Na 4 uur . werd het mengsel afgekoeld, werd additioneel paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mmol toegevoegd en werd koken onder terugvloeikoeling hervat gedurende nog eens 2,25 uur. Het 30 mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylether (4 x 500 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met jpekel (250 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 30,3 g van’een gele kris-35 tallijne vaste stof. Omkristallisatie uit isproponal-H20 gaf 11,9 g (41 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 10,47 1 0 2 8 3 o 9 \ 265 (brs,. 1H), 10,11 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,19 . (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,73 (s, 3H). .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluor- · 5 methyl) -2H-chroiheen-3-carboxylaat.
Een mengsel van . 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-aldehyde bereid zoals in Stap 1 (9,00 g, 48,2 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,2 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (8,65 10 ml, 57,9 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd onder een droge ^-atmosfeer 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens 3 uur verwarmd tot 85eC.· Additioneel · ,ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,00 ml, 20,1 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gédurehde de · .. 15 nacht bij 85°C geroerd, het mengsel werd vervolgens afge-koeld en.in 1 N HCl (200 ml) gegoten. Volgend op extractie met EtOAc (3 x 200 ml) werden de gecombineerde extracten gewassen met 0,25 N NaOH tótdat de wasvloeistoffen basisch waren, pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder 20 vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product wérd gezuiverd met behulp van kristallisatie uit ethanol en gaf 11,0 g (.6.8 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: JH NMR (dmso-d6/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,05 (q, 1H, J=7,3 25 Hz),. 4,21-4,29 (m, 2H),' 3,73 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 30
Een oplossing van ethyl-8-chloór-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Stap 2 (1,41 g, 4,19 mmol) in watervrije CH2CI2 (80 ml) werd afgekoeld tot -78°C en een oplossing van· BBrs in 35 CH2CI2 (42 ml - 1,0 M 42,0 mmol) werd druppelsgewijs onder .
een droge ^-atmosfeer toegevoegd. Het' droogijsbad werd • · verwijderd en het mengsel liet men opwarmen tot. kamertem- 1028309 " 2.66 ; . .
peratuur. Na 3 uur werd het mengsel afgekoeld tot -7.8°C en geblust door de toevoeging van water.vrije MeOH (20 ml). .Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen .5 met pekel, gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder va-' cuüm geconcentreerd, en gaf een lichtbruine vasté stof. Zuivering met behulp van siiicachromatografie (98:2 CH2CI2-t MeOH) gaf 1,10 g (82 % opbrengst) van het product als een donkergele vaste stof: EIHRMS m/z 322,0215 (M+, 10 Ci3HioClF304, berekend 322,0220). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 9, 79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,78-6,91 (m, 2H), 5,99 (q, 1H, J.= 7,3 Hz) , ' 4,17-4,32; (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J= 7,05 . Hz·)·. ;· 15 Stap 4. Bereiding van ëthyl-8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-· . methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethy.l-8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals, in' 20 Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmöl) in watervrije DMF (5,0 ml), werd onder een droge ^-atmosfeer KI (26 mg, .0,155 mmol), K2C03 (0, 643. g, 4,65 mmol) en ethyljodide (282 μΐ, 4,65 ·. mmol) toegeyoëgd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het mengsel· in H2O (150.ml) gegoten, ver-•25 zadigd met vast NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml).
Het extract werd vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 •ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm ge-, concentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine vaste stof: , EIHRMS m/z 350,0564 30 (M+, C15H:4C1F304, berekend' 350,0533) . NMR (dmso-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,13. (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 6,06 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, 7,0 Hz), 1,29 (q, 6H, J - 7,0 Hz).
1028309 :· 267
Stap 5. Bereiding van 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van de ester uit Stap 4 (250 mg, 5 0,713 mmol) in een 7:2:1 THF:EtOH:H20 mengsel (10 ral) werd
LiOH·H20 (44,9 mg, 1,07 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 75 minuten bij 50°C. Na 2,75 dagen staan bij kamertemperatuur . werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd.· De rest werd 10 opnieuw opgelost in H20 (20 ml) en gewassen met ethylether (20 ml). De waterige laag werd geconcentreerd tot een vo-.lumé van 5 ml en aangezuurd met 1 N HCl. De resulterende vaste stof werd af gefiltreerd, gewassen met H20 en onder . vacuüm gedroogd en gaf 216 mg (94 %) opbrengst van het 15 product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z· 321,0135 (M^H, ' C13H9CIF3O4, berekend 321,0136) . rH NMR (dm- so-de/300 MHz) 13, 45 (brs, 1H), 7,88; (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02 (q, ÏH, J - 7,3 Hz), 4,03. (q, 2H, J = 6,9
Hz), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz) .
20 ' . .· \ VOORBEELD 17b ' » .
25
Cl 30 8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 17a, stap 3 werd gehydroly-35 seerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 292,9848 (M-H, 1078309 . 268 C.11H5CIF3O4berekend .292, 9823). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 6, 90-6,92 > (m, • 2H), 5,97. (q, 1H, 'J = 7,2 Hz) . .: ; 5. VOORBEELD 17c
' FSC^OYYYC02H
10 I
'·.··· Cl 15 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-..chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(2,2,2-triflüor-e/thoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20' ' .... . ..·· '·. :
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydrp.xy-2-(trifluorme.thyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (0,5Ö0 g, 1,55 nrniol) in watervrijè DMF (5,0 ml)' werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 25 . 0,155 mmol), K2CO3 (0,321 g, 2,33 mmo.1) en 2,2,2-,. triflupre.thyljodide (0, 458 ml, 4,65 rnmol), toegevoegd en het . mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en . vervolgens 1 uur bij 40°C. Additioneel K2CO3 (0,647 g, 4,65 mmol) en 2,2,2-trifluorëthyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) : 30 werden aan het mengsel toegevoegd en de temperatuur werd . verhoogd tot 50°C. gedurende de nacht. Additioneel 2,2,2-trifiuorethyljodide (0,485 ml, 4,65 mmol) werd toegevoegd en de temperatuur werd. 18,5 uur verhoogd tot 85°C. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NaHCC>3 (100· ml) ge-. 35 goten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). Dè gecombineerde extracten werden vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gédroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm 10?8309'· 269 geconcentreerd en gaven een bruine olie. Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (6:1 ':hexanen: EtOAc) 'gaf- 0,237 g (41 % opbrengst) van het product als een lichtgele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 5 404,0246. (M+, Ci5HuClF604, berekend 404,0250).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-! .. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur '10 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9855 (M-H, C13H6C1F60«, berekend 292, 9823) . 1H. NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,54. (brs, 1H), 7,88 15 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,8
Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,81 (q, 2H, J = 8,9 Hz).
VOORBEELD 17d '
Cl 25 . ' 6- (benzyloxy) -8-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-. carbonzuur 30 ·
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van' ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap. 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DM F (10,0 ml) werd. KI (51,5 mg, 0,310 mmol), K2CO3 (1,29 g, ·.. s 0ZO ·:< y' ·.
270 9,30 mmol) en benzylbromide (1,11 ml’, 9,30 inmol) toegevoegd. De suspensie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en in H20 (150 ml) gegoten en geëxtraheerd mèt EtOAc (3 x. 100. ml). De gecombineerde extracten werden gewassen 5 met pekel (2 x 100 ml), gedroogd boven MgSO* en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Zuivering met . behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf .
' 1,12 g (87,5 % opbrengst) van het product als een gele . . kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z .412,0689 (M+, .10., C2oHi6ClF304, berekend 412,0680).
Stap 2. 6-(benzyloxy)-8-ohloor-2-(trifluormethyl)-2H-chró- meen-3-carbonzuur ' 15 De ester uit Stap 1 werd gehydrglyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld !9z, stap 3 en gaf het ruwe product als een kleverige. vaste stof. Pekel werd toegevoegd en het'mengsel werd geëxtra-heerd met EtOAc (20 ml) . De EtOAc-oplossing werd gedroogd , 20 boven MgSO^, gefiltreerd en onder :vacuüm geconcentreerd en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof in kwantitatieve opbrengst: ESHRMS m/z . 383,0311 (M-H, C18H11CIF3O4, berekend 383,0292). 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,27 (s, 25 . 2H), 6,05 (q, IH, J *= 7,2 Hz), 5,12 (s, ,2Hj.
1028309 .VOORBEELD 17e 271 / ’ Cl 10 . · 1 8-chloor-6r- (hexyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chlóor-6-(hexyloxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester.werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 20 (6:1 hexanen:EtOAc) en gaf het product als een gele olie: ' EIHRMS m/z 404,1147 (M+, CisH22ClF304f berekend 404,1159).
. Stap 2. Bereiding van 8-chloór-6-(hexyloxy)-2-(trifluor- :: methyl)-2H-chrömeen-3-carbonzuur 25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergëlijkbaar. met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS m/z 377,0771 (M-H, C^HnClFsO*, berekend 377,0762). *H NMR 30 (dmso-d6/300 MHz) 13,47 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15-7,18 .
(m, 2H), 6,04.(q, 1H, J = 7,25 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 6,2 .· Hz)., 1, 69-1,74 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 6H), 0,89-0,91 (m, .
3H) .
,1028309 ; 272 .-···· VOORBEELD 17 f ^°ν^νν0·θ2Η ·’ · 5. ·. ' , .
Cl i . · ' . · ·’ . '.·· 10 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-propoxy-2-(tri- .
15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
De ester , werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe pro-. duet werd omgekristalliseerd uit EtOAc-hexanen en gaf het 20 product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 364,0711 (M+, Ci6Hx6ClF304, berekend 364,0689).
.Stap 2. Bereiding van 8-chlóor-6-propoxy-2-(trifluor- :methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd bij 70°C via een 'werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als. een gele vaste' . stof: ESHRMS : m/z 335, 0263 (M-H, Ci4HnClF304, berekend 30 335,0292), *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J » 7,3 Hz), .3,95 (t, 2H, J = 6,4- Hz) , 1,71-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
1028309 . VOORBEELD 17g . ..
273 . ' · "· ·.: * j
Cl · 10 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ...
Stap 1. Bereiding van etyl-8~chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-hydr.oxy-2-(trifluor-niethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap .3. (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DMF 20 (10,0 ml·) werd. KI (51,5 mg, 3,10 mmol), K2C03 (1,29 g, 9,30 mmol) en cyclohexyljodide (1,20 ml, 9,30 mniol) toegevoegd.
De suspensie werd 17 uur tot 50°C verwarmd en vervolgens . werd de temperatuur langzaam verhoogd tot 80°C en gedurende de nacht geroerd. Additioneel cyclohexyljodide. (1,20 . 25 ml, 9, 30. mmol) werd toegevóegd en de temperatuur werd 3 dagen op 100-120°C gehouden. Het mengsel werd vervolgens afgékoeld en in H20 (200 ml) gegoten, dat werd verzadigd met vast NaCl. Volgend op extractie met EtOAc (2 x 100 ml), werden de gecombineerde extracten gewassen met pekel 30 (3 x 1Ó0 ml) en onder vacuüm geconcentrèerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexaneh:ÈtOAc) gaf 45 mg (3*5. % opbrengst van het product: EIHRMS m/z 404,0999 (M+, C19H20CIF3O4, berekend 404,1002).
1028309 274 '' ^ .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vasté stof: ESHRMS m/z 375,0642 (M-H, CnHi5ClF30e, berekend 375, 0605). JH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,1Ó (d, 1H, J = 2,8 10 Hz), 5,98 (g, 1H, J - 7,3 Hz), 4,20-4,35 (m, 1H), 1,14- 1,87 (m, 10H).
VOORBEELD 17h
O
15 ' 0< JL .
^ 0H
{^f^cr','CF3
Cl l ·. . - ’ 20 . ' (2R) -8-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- ; ... carbonzuur 25
Het (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2K-chromeen-3-carbonzuUr werd. opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 30 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD ko lom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek . 1 met rétentietijd. 8,55 min: ESHRMS m/z 306, 9953 (M-H, C12H8F304C1,. berekend .306, 9979). *H NMR (aceton-de/400. MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,08 . (m, 2H), -5,8.7 (q, 35 IR, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H) .
1098 30 o ; · - . 275 VOORBEELD l?i .
; · . '· Λ'·..; ’" · o ·.·.. .
5 · /0tyV^°h
Cl .. ;10 (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür
Het (2 S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-
15 chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding . van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amérikaans octróoischrift • 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD kolom eluerend.met. EtOH/heptaan/.TFA * 5/95/0,1 en detecteren 20 bij . 254 nm als piek 2 met - retentietijd- 10,58 min: ESHRMS m/z 306, 9963 (M-H, C12H7F3Ö4C1, berekend 306,9979) . XH NMR
(aceton-dg/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,87 {q, 1H, J > 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H) .
1028309 276 VOORBEELD 18a' ‘ , • i , . . .
Cl ··''·":··
5 . .- ^°Y^y^YC°2H
Cl 10 5, 8-dichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- .
carbonzuur ^. ..
· ..· ·*<*.·'··· ·.
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,8-dichloof-6-methoxy-2° 15 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van .8-chloor-6-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Amerikaans octrooi-schrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 (2,32 g, 6,89 mmol) in 20 ijsazijn (100 ml) werd. gedurende ,0,5 minuten Clj-gas toè-gèvoegd. Na 20 min staan.werd het oplosmiddel onder vacuüm' verwijderd en werd het. overblijvende azijnzuur geazeotro-peerd met hexanen om een kristallijne vaste stof te geven., die een mengsel van regio-isomeren bevatte. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd door omkristallisatie uit ethylace-taat-hexanen en.gaf 189 mg (7,4 opbrengst) van het product als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 369,9986. (M+, C14H11C2IF3Ö4, berekend 369, 9986) .
30 Stap 2. Bereiding van 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan. een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,174 g, 0,469 mmol) in een 7:2:1 THF:EtOH:H20 mengsel (10 -ml) werd .35 Li0H'.H20 (29,5 mg, 0,704 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd. onder vacuüm verwijderd. De rest werd 1028309 277 " opgelost in H20, gefiltreerd (0,45 μ PTFE) en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof wérd gefiltreerd,, gewassen .met H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 134 mg' (83 % opbrengst) van het product als eengele vaste stof: 5 ESHRMS m/z 340,9607 (M-H, C12H6C12F304, berekend 340, 9590). lH NMR .(dmso-d6/300 MHz) 13,70 (brs, . 1H) , .7,90 (έ, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,10 (q, 1Ή, J = , 1 Hz), 3,86 (s, 3H) .
VOORBEELD 19 10
/0\r^W%r-C°2H
Cl^f^O^CFa
Cl.
15 · /' 7,8-dichloor-6-methoxy-2-· (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
20 carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dichloor--6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)r2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De ester werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld I · 18a, stap 1 en gezuiverd met behulp, van omkristallisatiè uit EtOAc-hexanen, gevolgd door silicachromatografie (3:1 : hexanen:EtOAc) en gaf 0, 929 g (11. % opbrengst) van het product, als een gele kristallijne vasté stof: EIHRMS m/z 30 369, 9986 (M+, ChHuC21F30<, berekend 369,9986).
Stap 2. Bereiding van 7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld.18a, stap 2 en gaf het . product als een vaal gele vaste stof: 1028309 278 · ESHRMS m/z 340, 9567 (M-H, . C^HeC^C^,/. berekend 340, 9590).
/h NMR (dmso-d6/300. MHz) 13,45 (brs, . 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,07; (q, 1H,' J = 7,1 Hz), 3,87 (s,-3H).
5 VOORBEELD 2Öa ·.
Cl θ'λ/ν°°2Η · n O CF3
10 . · . I
Cl 15 5, 7,8-trichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur /Stap' 1. Bereiding van èthyl-5,7;8-ΐΓΪ^16θΓ-6-ιη6ί}Ίθχν-2-·.:·. (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
/' 20 Eén oplossing van ethylr8-chloor-6-methoxy-2-(tr.i-flüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 40 (0,500 g, 1,49 mmol) in ijsazijn (25 ml) werd verzadigd met Cl2-25 gas. Na staan gedurende de nacht bij'kamertemperatuur werd. het' oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het over-blij.vende azijnzuur geazeotropeerd met hexanen. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 ethylacetaat:hexanen), gevolgd door kristallisatie 30 uit hexanen om 0,244 g (41 % opbrengst) van; het product te geven als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 403,9564 (M+,
CnHioCl3F30i, berekend 403,9597).
. t .1 028 30 9 279
Stap 2. Bereiding van 5,7,8-trichlóor-6-methoxy-2-(tri- . ' fluormethyl) -2,H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap I werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld. 17a,.
, stap 5 en gaf het product als een witte kristallijrie vaste stof: ESHRMS m/.z 374,9178 (M-H, . C12H5F304Cl3, berekend:'' i 374,9200)'. aH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,86· (brs, 1H), 7,90.
(s, 1H), 6,28 (g, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s,3H).
10 VOORBEELD52la
f^°YYYCOjH
15 ' · CF3 ·.' · · I .. · ' 20 . ·1 . — - - · - - - ' ... . ,· ' 8-jood-6-(trifiüormethöxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur ·' stap 1. . Bereiding van 2-hydroxy-3-1ood-5- (trifluor-25 methoxy)benzaldehyde
Een mengsel van 2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyde (5,09 g, 24,7 mmol) en N-joodsuccinimide 13,9 g, 61,8 mmol) in watervrije DMF (50 ml) werd 2 dagen onder .
30 een droge. N2-atmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het · oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd opgelost in EtOAc (200 ml), gewassen met 0,5 N HCl (200 ml):, H20 (200 ml), waterig natriumthiosulfaat (100 ml), pekel (100 ml), . gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder 35 vacuüm geconcentreerd en gaf een gele vaste. stof. Zuivering door sublimatie onder vacuüm bij 85°C gaf 7,97 g.(97 1 0 9 8 3 0 9 280 ·.·.' % opbrengst) van het product als een witte vaste stof: • EIHRMS m/z 331, 9159 (M+, C8H8F3lOi, berekend 331,9157).
Stap 2. Bereiding van . ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-.5 (triflüórmethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat"
Een mengsel van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluormethoxy)-benzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (60,0 g, 181 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (108 ml, 723 mmolj en TEA . 10 (50,4 ml, 361 mmol) werd 66 uur tot 85eC verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm, geconcentreerd en het product werd gekristalliseerd uit Et0H-H20. en gaf 7.8,0 g (90 % op-' brengst) van het product als lichtgele naalden; ESHRMS m/z 374,9178 (M_tH·,. Ci2H5F3b4Cl3, berekend 374,9200) . lH NMR (dm-·" 15 so-ds/300 MHz) Ί, 95 (s,;lH), 7,86 (d, . 1H), j- 2,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,17 (q, 1H, J - 7,0 Hz) 4,18- 4,34 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
. Stap 3. Bereiding van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd bij 60eC via een werkwijze, vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een lichtgele 25 kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 452,9012 (M-H,
Ci2H4F604, berekend 452,9053) . JH NMR . (dmso-d6/300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 1, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J - 1,8 Hz), ' 6,10 (q, 1H, J7,1 Hz) .
1 078-^09 . . 281.
VOORBEELD 21b ... / , • . · · ’ » '% . '
; F3r0YW^. I
5 Js ·. O^^CFa ' . . . X ' ' 10 8-methyl-6-- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carbonzuur .
·.·' Stap 1'. Bereiding van ethyl-8-methyl-6-(trifluormethoxy) -15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'bereid zoals in·.
. Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), trimethylboor-20 oxi-ne (145 pi, 1,04 . mmol), PdCl2 (dppf )2-CH2Cl2 (0,084 mg, 0,104 mmol) en Cs2C03 (1,01 g,. 3,11 mmol) in 10 % waterige-dioxaan (2,5 ml) werd 6 uur onder een droge N2-atmosfeer verwarmd tot 110°C. Het mengsel werd in EtOAc (100 ml) gegoten, gewassen met pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Mg-25 SO<, gefiltreerd en onder .vacuüm geconcentreerd en gaf een olieachtige gele vaste stof. Zuivering met behulp van si-licachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,320 g (83 % opbrengst). van het product als een gele kristaliijne vaste stof: . EIHRMS m/z 370,0650 (M+,. CisH^FeO*, berekend , 30 370,0640) . " ; '
Stap 2. Bereiding van . 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd. gehydrolyseerd via een werk-,
wijze, vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een witte vaste stof: ESHRMS
1028309 282
. m/z 341,0268 (Μ-Η, . C13H7F6O4, berekend 341,0243) . *Η NMR
(dmso-d6/.300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H)., 7,43 (s,· . ΊΗ), 7,31 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,20 (s,. 3H) .
5. VOORBEELD 21c ·" ' : .
ίο cf3' 11
: Ó: , : V
15 ·-.
. 8-(fenylethynyl·)-6-(trifluofmethoxy)~2-(trifluormethyl)- . 2Ö 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Eeri mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- ' (trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2, (1,00 g, 2,07 mraol), fénylacetyleen (0, 455 ml, 4,15 mmol), Cul (39,5 mg, 0,207 mmoi) ·, Pd-. Cl2 (dppf )2*CH2Cl2 (169 mg, 0, 207 mmol) en TEA (0,867 ml, 30 6,22 mmol) in. watervrije tolueen (10 ml) werd 18,5 uur bij ' kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezui·^ 35 verd met behulp van. silicachromatografie (9:1 hexa-nen:EtOAc) en gaf .0,802 g (85 % opbrengst) van het product , 1 028309 .283 ’ ...
als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 456,0781 (M+, Ci4Ha4F604, berekend 456, 0796) . . .
Stap 2. 'Bereiding van 8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-.5 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1'werd gehydrolyseerd via een werk-' . wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS 10 m/z 427,0375 (M-H, C2oHsF604, berekend 427,0400). *H NMR (dmso-d6/.300 MHz) 13,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,.44-:7,87 (m, 7H), 6,15 (q, . 1H, J = '7,1 Hz).
VOORBEELD 2ld 15
F3C'°TYYCOiH
Y'VSf, ' »";v v-\ / = \ • ····,·.·· ...
25 / 8-prop-l-ynyl-6- (trif luormethoxy) -2- (trif luormethyl) -2H.-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. .Bereiding van ethyl-8-prop-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy.) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fies.die een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in. Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 35 1,04 mmolj, Cul (20 mg, 0,104 mmolj, PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (434 pi, 3,11 mmol) in water-, vrij tolueen (10 mij bevatte werd bij -78°C propyn (2 ml) 1 0 98 3 0 9 ; ··, 284 toegevoegd en de fles werd afgesloten. Na 23 uur roeren bij · kamertemperatuur werd additioneel propyn (5 ml) toege-..voegd en het mengsel werd een additionele 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. . Additioneel PdCla (dppf Jz’CHjCla . 5 (120 mg, 0,14? mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëx-i 'traheerd met EtOAc (200. ml). De EtÖAc-laag werd. afgeschei den, gedroogd, boven MgSOie, gefiltreerd' en onder vacuüm ge-10 concentreërd. De rest werd gezuiverd met behulp van sili-cachromatografie (9:1 hexahen:EtOAc) en gaf 0,363 g (89 %. opbrengst.) van het product als een gele kristallijne vaste ,.stof: .EIHRMS m/z 394,0644 . (M+, Ci7Hi.2F604, berekend 394,0640).
15
Stap 2. Bereiding van 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-20 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17.'d, stap 2 en gaf een kwantitatieve opbrengstvan het product als een bruine kristallijn vaste stof: ESHRMS m/z 365,0275 (M-H, Ci5H7F604, berekend 365,0243). *Η NMR (dmso-de/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, . 25 1H, J = 2,2 Hz), 6,09 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H).
1028309 ·''·>'/···'· 285 . / VOORBEELD 21e' ' • ---: ii : - -y. r , 15 8-pent-l-ynyl-6- (trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-• chromeen-3-carbonzuur '
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-pent-^l-ynyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . ·.
20 --· —
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap. 2 (0, 500 g, 1,04 -mmol), 1-pentyn (0,205 ml,· 2,08 mmol), Cul (20 mg, 0,104 inmol), Pd-25 .Cl2(pddf)2-CH2ci2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (0,434 ml, ' 3,11 mmol) in watervrije tolueen (5 ml) werd 23 uur.· bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel 1-pentyn (2,0 ml, 20,3 mmol) werd vervolgens toegevoegd en. het· mengsel werd een. .additionele .24 uur geroerd. Additionele Pd- , 30 CI2 (dppf.) 2’ CH2CI2 (120 mg, 0,147 mmol) werd vervolgens toegevoegd. en het mengsel werd een additionele 24 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gego-ten en. geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd -en onder 35. vacuüm geconcentreerd. De rest . werd gezuiverd 'met behulp van silicachroniatografie .(9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,41 g.
(93 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne 1 028309 ;.
286 ' vaste stof: EIHRMS m/z 422,0946 (M+, vCi^HieFeO*, berekend 422,0953) .. . .
Stap 2. Bereiding van 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2- . .
5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur -
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2. .en gaf het product: ESHRMS m/z .393,0566 (M-H, • 10 C17HuF604, berekend 393, 0556). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,88. (s, 1H), 7,59 (d, 1H) ,J = 2,2 ..Hz),7,41 (d, .1H, J = 2,4 Hz),· 6,06 (g, 1H, J » 7,0 Hz.)., 2,43 (1, 2H, J = 6,9'.Hz)', 1,48-1,90 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J - 7,5 Hz).
is · .·; VOORBEELD 2lf
Fs II T
20 : ii '.·; ; . 25 · · - ·.
8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-30 fluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carboxylaat /
Een mengsel van. ethyl-8-jood-6!- (trifluormethoxy) -2-.
(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat bereid zoals in 35 Voorbeeld 21a, stap 2 (25,0 g, 51,9 mmol), ethynyl(tri-methylsilaan) (36,6 ml, 256 mmol), Cul (0, 988 g, 5,19 mmol), Pd (PPh3) 4 (5,99 g, 5,19.mmol) en TEA (21,7 ml, 156 1 028.309 .../· ' ' 287 ·' mmol), in watervrije tolueen. (200 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel .Cul (0,99 g, 5,19 · mmol) werd toegevoegd en roeren werd nog 1 dag voortgezet. Wederom werd additioneel Cul (2,0 g, 10,5 mmol) toegevoegd 5 en roeren werd nog eens 3 dagen voortgezet. Het mengsel werd vervolgens in pekel (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 mij. De EtOAc-laag werd gescheiden, gedroogd boven . MgS04 en gefiltreerd door een prop silicagel (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 24 g van het product (kwanti-10 tatievë opbrengst) als een bruine vaste stof: EIHRMS. m/z 452,0853 (M+, Ci9H18F604Si, berekend 452,0879) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ", 15
Aan een oplossing vanethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeenr
3- carboxylaat bereid zoals in Stap 1 (22,8 g, 50,3 mmol) in watervrije.CH2C12 (200 mi) werd een oplossing van TBAF
20 (62, 9 ml - 1,0 M in THF), (62,9 mmol) toeg.evoegd onder een droge N2-atmosfeerd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervolgens in verzadigde NH4C1 .(200 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml) . Het EtOAc-extract werd. gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO«, gefil-25 treerd en onder .vacuüm geconcentreerd en gaf. 40 g van een donkerbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met be-. hulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:CH2C12) en gaf 13,9 g (73 % opbrengst) van het product als een gele kristallijn vaste stof: EIHRMS· m/z 380,0505 (M+, C16H10F6O4, be-. 30. rekend 380,0483).
Stap 3. Bereiding van 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuuf 35 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele olie: ESHRMS m/z 1028309 288 .
351,0110 (M-H, .CuH5F60«, berekend 351,0087). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,52 (brs, 1H), 7,90 (s>. 1H), 7,.68 (s, 1H), - 7,54· (s, 1H, J.= 2,6 Hz), 6,11 (q, 1H, .J = 7,1 Hz), 4,57 ' (s, 1H)·. · .·' :5 ’’ VOORBEELD 21g .
i ’ .
F^°Y^rrc°2H
10 ν\ΛΛ I 0 cp3 .
15 ·.:·"· ·8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(triflüormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur . . Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethyl-6- (trifluormethoxy) -2-20 (triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'
Een mengsel van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-. 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21f, stap 2 (12,2 g, 32,0 mmol) en 10 % Pd/C 25 (1,22 g) in absolute. E-tOH . (250 iril) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De, katalysator werd vervolgens door filtratie verwijderd en 'de oplossing onder vacuüm gèconcen-. treerd en gaf het product in veronderstelde kwantitatieve opbrengst als een gebroken-witte vaste stof. De vaste stof 30 werd zonder verdere zuivering doorgevoerd: EIHRMS m/z .
384,0759 (M+, Ci6H14F604, berekend 384,0796) .
Stap 2. Beréidinq van 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-flüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester, uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 1028309 289; ; stap 2 en gaf.het product als een lichtgele kristallijne vaste 'stof:. ESHRMS m/z 3.55, 0389.' (M-H, CnHsFiO*, berekend . •355,0400). :Η NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 • 5 Hz), 6,00 (q, 1H,. J = 7,3 Hz), 2,54-2, 68 (m,· 2H), 1,12 (t, 3H, J = .7,5 Hz) .
« .. VOORBEELD 21h
10 F3C'°TYYc°2H
15. ' ' .·'·' 8-isobutyl-.6- (trifluormethoxy) -2- (trifluorinethyl) -2H-chrd- ' 20 meen-3-carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-8-isobutyl-6-(trifluor-methoxy)-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeert-3-carboxylaat 25 Isobuteen werd in een oplossing van 9-BBN (3,32 ml - 0,5 M. in THF, 1,66 mmol) geborreld' bij 0°C gedurende. 15 minuten en het mengsel werd 15 minuten geroerd, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehouden. Isobuteen werd wederom in de oplossing geborreld gedurende 15 min en het mengsel .
30 werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel · werd. ' ethyl-8-jood-6- (trifluormethoxy).-2- (trifluormethyl) -. 2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0, 400 g, 0,830 mmol) als een oplossing in water-vrijè THF (3,0 ml), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (33,9 mg> 0,0415 35 mmol) en een K3PC>4-oplossing (0, 934 ml - 2,O M,. 1,87 mmol) toegevoegd. Het resulterende 'mengsel werd 45 minuten bij. kamertemperatuur . geroerd,, in verzadigde NaHC03 (100 ml) 1028309 , 290- . .
gegoten en geëxtraheerd met E'tOAc (100 ml), De EtOAc-oplossing werd gewassen met 1 N. HC1'..(100 ml), pekel (50 ml),, gedroogd bóven MgSO< en onder vacuüm.geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-5 nen:EtOAc) gevolgd door 'omgekeerde fase chromatografie .(acetonitril: Ö,5 % TFA-H20) gaf .110 mg (32 S opbrengst) ·. van· het product als een witte kristallijne vaste' stof:·' .. EIHRMS ,'m/z 411,1109 (M+, Ci8Hi8F604, berekend 411,1140), · 10 Stap 2. Bereiding ' van 8-isobutyl-6-(trifiuormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ;'
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d,.
15 stap 2 en gaf het product. als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 383,0710 (M-H, CieHjaFeO*, berekend 383, 0713) , *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,37 (brs, 1H), 7,88 ' (s, 1H), 7,45 dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4
Hz), .5,98 (q, 1H> . J = 7,1 Hz), 2,36-2,58 (m, 2H), 1,84- 20 1,93 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J = 3,2 Hz), 0,83 (d, 3H, J = . 3,0 Hz) . VOORBEELD- 211 „CL : 25 . F3C/ : .
.SAo^CFs, - 30 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbohzuur · 35
Aan een Parr-fles . werd 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2-( trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur be- 1028309 . ... - i • 291 ··.'·' reid zoals in Voorbeeld 21(d, stap 2 (150 mg, 0,409 iranol), 10 % Pd/C (75 mg) en absolute EtOH (IQ ml) toegevoegd. Het -mengsel werd 2 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. 'De katalysa-. . tor werd afgefiltreerd, het oplosmiddel werd onder vacuüm 5 verwijderd en de resulterende olieachtige vaste stof ge-, wreven met hexanen en gaf 76 mg (50 % opbrengst) Van het product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS' m/z • 369, 0559. (M-H, CisHnFeO*, berekend 369,0556) . NMR (dmso- dg/300 MHz) 13,38 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H) „ 7,43 (s,, 1H), 10 7,26 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,.3 Hz), 2,51-2,66 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H) ,· 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
VOORBEELD 21j y*»N:F3 25 8-pentyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluorméthyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur ..
8-Pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21e, 3Ö stap 2 werd gehydrogeneerd zoals beschreven in Voorbeeld 21i, stap .1. Zuivering met behulp van omgekeerde fase ' . chromatografie (acetonitril: 0, 5.. % TFA-HjO) gaf het product als een bruine olie: ESHRMS m/z 397,0846 (M-H, C17H15F6O4, berekend 397,0869). NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,-39 (brs, .35. 1H), 7,8.7 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,25 (s, 1H, j; = 2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz),. 2,46-2,65. (m, 2H),.
.1098309 .
292 " ·-. · 1,47-1,57 (m, 2H), 1,21-1,33 (m, 4H), Ό,83 (t, 3H,. J = 6,8 .·. " Hz) . ; VOORBEELD 2 Ik 5. . '·' ' ^''S^O^CFa.' 10 (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- , 15 chromeen-3-carbonzuur
Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)r2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g:, stap 2 (10,1 g) werd opgelost met behulp van chirale.
20 scheiding met behulp van een Chiralcel ÓJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd ' 5,03 min en, gaf 4,65 g (46 % opbrengst) van het product als éen gebroken.-witte vasté stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, Ca4HuF604, berekend 357, 1) . lH 25 NMR (dmso-d6/4 00 MHz.) 13,39 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7/43 . (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,99 (q, .
1H, J .= .7,3 Hz), 2,50-2,67 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J := 7,5
Hz) .
1078309 • ' 293 .
VOORBEELD 211 ‘ Ρ3^°Χ|Ργ-γ002Η : ' 0^""CF3 . ' . 10 - .
• (2R) -8-e.thyl-6- (trifluorme.thoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur 15 Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-· methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. bereid zoals in Voorbeeld 21 g, . stap 2 (10,1 g). werd opgelost met behulp van chirale . scheiding met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met ‘ EtOH/heptaan/TFA . - 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als 20 piek 2 met rétentietijd 5,55 min .en gaf 4,41 g (44 % opbrengst) van het product als een. lichtgele vaste stof; ESLRMS m/z 357,2 . (M+H, CnHuFèO*, berekend 357,1)· NMR , (dmso-d6/300 MHz). 13,3? (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), .7,44 (d, · 1H, J = 2,2 Hz),: 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,0.0 (q, 1H, J 25 =.:7,3 Hz) , 2,54-2, 67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz) .
1028309 294 VOORBEELD 2 lm
, . I
nh2
5. f3C' ]fyK
j^O^GF3 I ·' '. . . . ' · 10 (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromëen-3-carbon2Uurverbindinq met ' (IR)-1-fenylethaan-. amine .
15 (S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chiromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21k (17,8 mg, 0,0500 mmol) en (IR)-1-fenylethaanamine (12,7 μ1, 0,0500 mmol) werden toegevoegd aan enkele druppels is-opropariol. Heptaan (0,30 ml) werd vervolgens toegevoegd én 20 het oplosmiddel liet men langzaam verdampen uit 'het van een losse deksel voorzien flesje. Kristallen waren gevormd in de oplossing na staan bij kamertemperatuur gedurende 1 dag. Röntgenkristalstructuuranalyse bevestigde dat de ti-. telverbinding het (S)-enantiomeer was.: .
25 1098309 295 ·' · ·', • ' VOORBEELD 21η · ·' ' Ρ3θ'°γγνώίΗ 5 i .·. ' ' · .
• · 10 6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap !♦ Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals .in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en Pd(PPh3>4 .-20 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd onder een droge Na-atmosfeej: tributylvinyltin . (0,665 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder.terug-vloeikoeling gekookt en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende een addi- · 25. tiónele 21 uur .wérd verzadigde NH4F-oplossing (50 ml) 'toegevoegd, werd het mengsel 30 minuten geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silica-30 chromatografie (95:5 hexanèn:EtOAcj gaf 0,510 g (64 % opbrengst) van het product als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 382,0620 (M+, CieH^FeO^, berekend 382,0640).
1 n 78'3 0.9 . Stap 2.· Bereiding van 6- (trifIuormethoxy) -2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 296
De ester uit Stap 1*werd gehydrolyseerd via een werk- · 5 . wijze vergelijkbaar met die beschreven . in Voorbeeld 17d, stap 2 en: gaf het product als een gele kristallijne vaste ; stof: ' ESHRMS m/z 353,0246 (M-H, C14H7F3O3, berekend 353,024 3). . 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 7,54 2, 1H), 6,84 dd, 10 1H, J =11,3, 18,0 Hz), 6,04 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,03 d • 1H, J = 17,2 Hz), 5,47 (d, 1H, J » 11,7 Hz).
.VOORBEELD .210
. 15 F
Γ30 T| I J
25 .. _ ' 8-(2-fenylethyl)-6-(trifiuormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 .8-(Fenylethynyl)-6-(trifIuormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21c, stap 2 werd gehydrogeneerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 21 j en gaf het product als een lichtbruine kristallijne vaste stof: 35 ESHRMS m/z 431,0698 (M-H, C2oHi3F604, berekend 431,0713)·. *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13, 41 (brs, 1H)., 7,89 (s, 1H) , 7,44 1028309 .
297 (d,: 1H, J = 2,4 Hz), .7,23-7,28 (m, 2Hj, 7,14-7,18 . (m, 4Η), ; 6,04. (q, 1H, J> 7,3 Hz) , 2-,80-2, 96 (m, 4H) . .
VOORBEELD 21p... ^ ’ 5 ' · ". ·.···· ° > ; - "····· -
10 N
; is ‘ . ·· ··'_ 8-cyano-6-.(trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chro- · i meeri-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-20 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-. (trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-rcarboxylaat bereid zoals.
'in Voorbeeld 21a, stap 2 (2,00 g, 4,15 mmol), Cul (158 mg, 25 0, 830 mmol), KCN (1,08 g, 16,6 mmol) en P(PPha)$ (480 mg, . .. 0,415 mmolj in watervrije THF (5,0 ml), werd 2,5 dagen ön- .
der een droge N2-atmosfeer onder terugvloeikoeling ge.-^ . kookt. Het mengsel werd vervolgens in pekel (10Ö ml), gegoten, geëxtraheerd met EtOAc (100 ml), gedroogd boven MgSO* 30 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering me.t behulp van silicachromatografie gevolgd door kristallisatie uit EtOAc-hexanen gaf l,30.g (82 Sopbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 399,0812 (M+NH«, Ci5H9N04F6NH4, berekend 399,0774).
35 • 1 028309 . .
—_. . 1
Stap 2. Bereiding van 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 298
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5. wijze, vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een.gebroken-witte vaste stof: :H NMR (dmso-d6/30.0 MHz) 13,69 (brs, 1H), 8,Ö5 (d, i 1H), J - 2,2 Hz), 7,99 (d, 1H), J = 2,0 Hz), 6,29 (q, 1H), J » 7,0 Hz), 4,16 (q, 1H), J= 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H), J .= 10 7,3 Hz); ESHRMS' m/z. 352, 0048 (M-H, Ci3H4F60«, berekend ' . 352,0039) . · .· VOORBEELD 2lq 3 ii . ; 20 - • s . .. ' .
25 ·.. 8-but-l-ynyl-6- ('trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Stap 1. Bereiding , van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor- .
30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een. mengsel van 8-jood-6- ·· (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap. 2 (1,00 g, 2,07.
.35 mmol), Cul (39 mg, 0,207 mmol), PdCl2 (dppf)2*CH2CI2 (167 mg, 0,0207 mmol) en TEA (867 μΐ, 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) bevatte werd. bij -78°C ,1-butyn (5 ml) Ί028309 299 toegevoegd en de fles werd afgesloten.' Na. roeren gedurende . > de nacht bij kamertemperatuur werden additioneel Cul (390 mg, 2,07 mmól) en PdCl2 (dppf )2* CH2CI2 (1, 67 g, 2,07 mmol)' toegevoégd en werd het vat opnieuw afgesloten. Na .2,5 5 dagen roeren werd het mengsel afgekoeld tot. -78°C en additioneel Cul (200 mg, 1,05 mmol) en PdCl2 (dppf V2 (Ó, 500 g, 0,613 mmol), watervrij tolueen (10 ml) en 1-butyn (5 ml) toegevoegd en het. vót werd opniéuw afgesloten. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 4, 10 dagen werd additioneel Cul (.93 mg, 2,07 mmol) en
PdCl2(dppf)2*CH2Cl2 (0, 500 g, 0,613 mmol) toegevoegd en .werd het vat opnieuw afgesloten en gedurende de nacht bij . kamertemperatuur :geroerd. Het mengsel. werd vervolgens in pekel (100 mij gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml).
15 Het extract werd gedroogd boven MgSO<ï, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van siiicachromatografie (95:5 EtOAc:hexanen) gaf het product . als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 408,0773 (M+, CieHuFeO*, berekend 408,0796) .
2.0 •.Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een .25. werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld · 17d, stap 2 eh gaf het ruwe. product als een gele vaste .stof: 1H. NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,08 (q, 1H,. J β 7,0 Hz) ,2,45 (q, 2H, J « 7,5 Hz), 1,16 ; 30 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 379,0389 (M-H, Ci6H9F604, berekend 379,0400).
1028309 " /·; 300 VOORBEELD. 21r '*· ' · . ·*·.··· 9 ' ·. · yxr'cFg ·" ίο . ·..
' 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·- 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluor- : methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluor- 20 methoxy) -2-r (trifluormethyl) *-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21q, stap 1 (450 mg, 1,10 mmol) . en 10 % Pd/C (45 mg) in absolute ethanol werd 1,5 uur bij 30 psi gehydrogeneerd'. De katalysator werd verwijderd via..
. filtratie en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd .25 en gaf 310 mg (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,1099 (M+,
CieHa8F604, berekend 412,1109) ..
Stap 2. Bereiding van 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2- 30 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur.'
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe product als een gele vaste . 35 stof: ,lH NMR (dmso-d6), 300 MHz) 13,39 (brs. 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (d,. 1H, J = 2,4 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,49-2, 68 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, . 1078309 ’'··· * > " ' 301·' • 2H) , 1,21-1,33 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,5 Hz').; ESHRMS m/z 383,0742 (M-H, C16H13F604, berekend 383,07.13) VOORBEELD 2ls 5 · ·' '··' .· .
... ;f3c'?'Y%j^y-cosh ' /'.· J^O-^CFj 10;; :.· f ' 8-allyj-6- (trlfluormethoxy).-2- (trifluorméthyl)-2H- .
15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan een. mengsel van e,thyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en PdCl? (Pi’hs) 4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd onder een droge ^-atmosfeer tributylallyltin 25 · (0, 707 ml, .2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur' onder terugvloeikoeling' gekookt en 20 % NHaF-oplossing (50 ml) werd toegevoegd. Het 'mengsel werd ï uur geroerd en : · geëxtraheerd met EtOAc. (200 ml). Het extract werd gewassen met pekel (100 ml)., gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en .
30 onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,770 g (94 $ Opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 396,0769 (M+, CnHuFeO*, berekend 396,0796).
1 02 8 30 9 . Stap 2.. Bereiding . van 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 302
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een . . 5 · werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9x, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijn vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril:0,5 % TFA-H20) gaf 439 mg (68 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste 10 stof: lti NMR (dmso-d6, .300 MHz) 13,43 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,86-6,05 (m, 2H), 5,02- 5,08 (uw 2H), 3,29-3,45 (m, 2H); ESHRMS m/z 36.7, 0437 . (M-H, C15H9F6O3, berekend 367,0400).
.15 VOORBEELD 21t .
d\^^^co2H
N^O^CF3 20 · | .· 3 ; 25 · (2S)-6-óhloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur berèid zoals in Amerikaans .
30 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd. opgelost, met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met reténtietijd 6,05 min en gaf 4,94 g (49 % opbrengst) van 35 het product als een vaste stof. Röntgenkristalstructuur-analyse bevestigde dat de titelverbinding het (S)-enantio-meer was: *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,36 (brs, 1H) , 7,82 10283U9 . 303 : (s, 1H), 7,44 (d,. 1H, J = 2,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 . Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,16.(s, 3H); ESLRMSsm/z, 293 .(M+H,. C12H9CI1F3O3,. berekend 393). ' 5 VOORBEELD 21u
ci^V-Vc°2H
. 10· ’ ·· ' I .
15.· (2R) -6-chloor-8-iTiethyl-?2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur .
Racemisch : 6-chloor-8-methyl-2-r (trifluormethyl) -2H- ,chrómeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 20 'octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 ή) werd opgelost met behulp van chirale scheidirig met behulp van ·.·.·· een Chiralcel ,OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 : en detecteren bij 254 nm. als piek 2 met retentietijd 7,68 min en gaf 3,99 g. (40 % opbrengst) vah 25 het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 293 (M+H, C12H9F3O3,.. berekend 393).
1028309 ... . *··' .·· " . 304 · • VOORBEELD. 22 ; . .
··.'.· . ο ' :5 ΥΓΝ]ί^Υ^0Η ' '··..'····’ Cl.
( . .. · · · ;. 10 6,8-dichloor-7-j ood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde .
' 15 . ' /.
Het commercieel verkrijgbare 3-joodfenol . werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven Voorbeeld 9f, stap 1: ΧΗ NMR (DMSO-de/300 MHz) 10,95 (s, 1H),/ 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
20
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichlóor-7-1ood-2-(tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat "
Het., salicylaldehyde (stap 1) (6,05 g, 24,4 mmol) werd.
25- gechloreerd via .een werkwijze vergelijkbaar met die . beschreven in Voorbeeld 4b,· stap 1 (3,91 g, 51 %). Deze ester had · een geschikte zuiverheid om zonder verdere . zuivering te gebruiken. JH NMR (DMSO-de/300 MHz) 11,55 (s,, 1H):,= 9,84 (s, 1H), 7,6 (s, 1H) . , .30.
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2) (3,85 g, 12,1 mmol) werd • 35 geconcentreerd via· een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap. 1. (2,83 g, 50 %.) Deze ester had. een geschikte zuiverheid om zonder verdere 1028309 305 .
zuivering te gebruiken. .*H NMR (CDCr3-/300 MHz) 7,64. (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J « .9,2 Hz), 5,83 (q, 1H, J - 7,1 Hz), • 4,32-4,40 (m, 2H), 1,36-1,57 (m, 3H) .
5 Stap 4. Bereiding' van 6,8-dichloor-7-jc>od-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur * De ester . (stap 3) werd gehydrolyseerd .en vormde hét carbónzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die, • 10 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : *H NMR (CDCI3-
d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,05 (q, 1H, J
7,1 Hz) . - VOORBEELD 23a , . .
.15 ' ·. " α o V^O^~CF?
20 \ O
25 ·· : 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3- , . carbónzuur
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-8-hydroxy-2-(trifluor-.
30 methyl) -2H-ch’romeen-3-carboxylaat
Het ethyl-8-hydroxy-2-(t.rif luormethyl)-2H-chromeen-3-carbóxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met' die béschreven in Voorbeeld la·, stap 1 35 door 2,3-dihydroxybenzaldehyde toe te passen als uitgangsmaterialen: LCMS m/z 289, 15. (M+H) . aH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J. = 1,6, 8,0 Hz), 6,88 (m, 1028309 306 • . 1H), 6,79 (dd,. 1Η, J. = .1,6, 7,6 Hz), 5,76 (q, 1H, J =6, '
Hz), 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-propoxy-2- (trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b 10 met behulp van . ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 335,0253 (M-H, CuHuÖ4F3, berekend 335,0292) . XH NMR (aceton-dé/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J ® 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J « 8,8 Hz), 5,90 (q/ 1H, J = 7,0 Hz), 15 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J»7,2 Hz). .
VOORBEELD 23b * · .
ci 9 20 l^O^CF3 , ' o 25 · 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-30 3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in .35 .Voorbeeld 23 a: ESHRMS m/z 377, 0761 (M-H, CnHi70«FsCl, berekend 377,0762). 1.H NMR (aceton-de/400 MHz) 8,02 (s, 1H) , .7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1028309 • . 307, / / 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz)., 4,03 (m, 2H)\, 1,66 (m, 1H) , 1,49 (m, . 4H), 0,93 .(t, 6H, J = 7,2 Hz). ï: VOORBEELD 23c .
5 ci o ·.· 1 · y-0^cF3
O
. 10 ." J
15 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Het 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid, met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in ' Voorbeeld. 23a: ESHRMS m/z 383,0326 (M-H, C18H11O4F3CI, berekend .383, 0303) „ 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,17 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J > 8,8 Hz) , 6,92 (d, 1H, J - '25 8,8. Hz), 5,79 (q, 1H, J 7,0 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 12 H-z) , 5,14 (d, 1H, J = 12 Hz).
. 1.0 28 30 9 VOORBEELD 23d '308'. ;· · ; .
C| O
O
I · · . · . '·· .
10 .
5-chloor-8-methoxy-2- (tr'ifluormethyl) -2H-chroméen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding . van ethyl-8‘-methoxy-2- (trifluor-15 méthyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 2-hydrpxy-3“inethoxybenzaldehyde (3,05 g, 20 mmol) werd opgelost in DMSO (9 ml). TEA (4,09 g, 40 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluercrotonaat (6,93 g, 40 mmol) werden aan 20 bovenstaande, oplossing., toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 70°C en gevolgd met behulp van TLC en GCMS tot voltooid. De reactie werd geblust met 10 % HCl. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc en gewassen met water en NH4CI.. De organische laag werd gedroogd bóven 25 MgSOï. Na concentratie werd de ruwe verbinding gezuiverd . met behulp van ;flashkolom met 20 %. EtOAc in hexaan. Deze' ester had een gèschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-meth6xy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure 35 vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b, . stap 2, 3: ESHRMS m/z 307,0006 (M-H,. C12H7O4F3CI, berekend 306, 9979). aH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,02 (d, 1 D?8 30 9 " ' --309 1H, J - 8,.7. Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7' Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H). Analysé berekend voor Ci3H$C1F304.
- C,. 46,70; H), :2,61. Gevonden: C, 46,40; H), 2,71.
5 VOORBEELD 23e .
Cl · O.
ïo ·· o ' ·, I ' 15 ' - 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur , ;
Het 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeên-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure ., vergelijkbaar met de werkwijze beschreven · in Voorbeeld 1b, .stap 2, 3 met behulp van ethyl-8-methoxy-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Voorbeeld 23d, . stap 1, als uitgangsmateriaal: :H NMR (CDCl3/300 MHz( 7,93 25 *(.s, 1H), 6,92 (s,, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H) .
- - 102830© . 310 . · VOORBEELD 23f . · ....
' · ..· Cl. O : i .
·. 5. ' '. ..Λ · · . .
’ · '· O ‘ · ·,. / ·,.
• 10 ' · : " 5., 7-dichloor-8-propoxy-2- (trifluomvethyl)-2H~chromeen~3-.... : 'carbonzuur ..
1;5 ” ' ' '· ; ·' ‘ ;
Het . 5>7-dichioor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)t2H- .'chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp: ,van. de "· .... .procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2- 20. ... (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld ••.23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,9950 (ΜΗ, C14H10O4F3CI2,. betekend ’ 368,9903). NMR (aceton-d«/400.
MHz) 8, 02 (s, 1H), 7,30 (s^ 1H.), 5,90 (q, 1H„ J - 7,0 Hz)* .
4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), .1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ..
' 25·'· 1o?8309 ··· ·',· 311 . ·· · ·. .·· ‘ ' '· j ' VOORBEELD 24a ' '·
Br O
Sv ; ’ ^j^O^CF, 'Ï' . . -v : i: .. .· '· ' ·. ; .
1° ···'; 5-broom-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-' zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri-, ' 15...’ fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ·
Het . ethyl-5rbrpom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een '-procedure 'vergelijkbaar met 'de werkwijze beschreven in'· 20 Voorbeeld 23d, stap 1: >H NMR (CDC:13/3QÖ .MHz) 7,98 (s, 1H), \ 7,18 (d, .1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H) , 1,37 (ni, 3H) . · . Stap 2. Bereiding van 5-broomi-8-methoxy-2-(trifluor- . . 25 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur'
Het 5-broora-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroimeén-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure .. vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, 30 stap 3. ESHRMS m/z. 350,9495 (M-H, Ci2HeC>4F3Br, berekend 350,94.74) . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,85 (s, .. 1H), 7,05 (d, • 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,65 (q, 1H,. J · - =7,0 Hz), 3,75 (s, 3H).
1028309 312 VOORBEELD 24b ''
V Br O
V’s;': λ v:r ' 1° ..
5-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-’ carbónzuur 1 ··: "Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-ethoxy-2-(tri— . 15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
; De ester (Voorbeeld 28d, stap 2) .werd gebromeerd via een vergelijkbare werkwijze met die beschreven ih Voorbeeld 41, stap 1 (76 %) -EIHRMS m/z 394,0028 (M-H, 20 . CxsH^ClFaO.jBr, berekend 393,9979). .· ·
Stap. 2. Bereiding van 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluor- - methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het
.carbonzüür te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld 4a, stap 2, (99 %) . *Η NMR
(CDG13-CJ6/400 MHz), 8,13 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J « 8,6 Hz), 5,77 (q, 1H, J » 7,1 Hz), 4,07- . 30 - 4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H)-.
1028309 • . VOORBEELD 25a : ' ' ' . .
313 .
'· O .'· 5 ' ·.' · · : · O · · .
;N02 : 15· 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbónzuur
Het 8-(2-fluor-4-nitrofenox.y)-2-(trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur werd bereid . met behulp · van de 20 procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 5a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromee'n-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, - stap 1 als. uitgangsmateriaal: ESHRMS. m/z 398,0264 (M-H, Ci7HsOgF4N,· berekend 398,0282) . *Η NMR (acetori-d6/400 MHz) 7,85 (dd, · 25 1H, J =10,8, . 2,8 Hz) , 8,07 (m, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,50 (dd, ÏH, ,J = 8,0, 1,6 Hz), 7,40 (dd, 1H-, J = 8,0, 1,6 Hz),· ·.
7,21 (t, 1H, J - 8,0, 7,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,84 (q, 1H, J. - 7,0 Hz) „ 1028309 VOORBEELD 25b • 314 ν' .',···'··
5 II JL JLrP
. ··' O ' V
15 8- (4-amino-2-fluorfënoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- - 3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-fluörfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carb.onzuur werd bereid met behulp van de 20 procedure vergelijkbaar, met de .werkwijze beschreven in
Voorbeeld 2a met behulp van ethylr8-hydroxy-2-(trifluormethyl.)-2H-chromeen~3-carbóxylaat. uit' Voorbeeld . 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal : ESHRMS. m/z 368,0560 · (ΜΗ, ,C17HioO,F4N, berete^ 368,0540). NMR . (aceton-d6/400 25 MHz) 7,98. (s, 1H), 7,37 (m,. 1HJ,. 7,25 ,<m, 1H), 7,14 (m, 1H) ,. 7/05 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6;, 62 (m, lH), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
τη 78 30 9 VOORBEELD:25c 315
Cl O
5 IJL, J^rp ' ' '·
Ch3 , . ' : -¾ 15 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het . 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloór-2-(trifluor-.....
.methyl)-2H-chroméen-3-carbonzuur (TFA-zout) werd bereid 20 met bèhulp van de procedure vergelijkbaar, met dé werkwijze . beschreven in Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,0158 (ΜΗ, C17H9O4F4NCI, ' berekend 4.02,0151) . *H NMR (aceton-d6/400 25 MHz) 7,75 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,3· Hz), 7,39 (dd, 1H, J· « 8,3, 1,5), 7,3.7 : (m, 1H), 7,25 (m, 1H),: 7>10 (m, 1H), 5,98 (q, lHr J = 7,0 Hz)., .
• ... 1 ' 1 028 309.
.VOORBEELD 25d .
• '·' 316.. ' • · 5 1 ' F <? ' 10 ' . nh2 15 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- .
2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-3, 5-dichloor-2-fluorferioxy)-2-(tri- fluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door .20 chlorering van 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluor- methyi)-2H-chrömeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 25b met behulp van de procedure vergelijkbaar . met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 2: ESHRMS m/z 436,9560 (M-H, Cj7H705F4Cl2, berekend 436,9601). *H NMR . (aceton-de/300 25 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, *J «. '7,2, 1,2 Hz) , 7,21 (dd, 1H, j = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J* 7,0 Hz)..
1028309 . VOORBEELD. 25e. '·.' 317 / ' V · . ·.· o
Sf^O^CF3 ' ’ · . 1° 8-pr.opoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-?carbonzuur 15 Het .. 8-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car.- bonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e’ met behulp .'van éthyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-^S-carboxylaat. uit Voorbeeld 23a/ stap 1 als 20 uitgangsmateriaal: -ESHRMS m/z 301,0691 (M-H, C^H^O^F*, berekend 301,0682). ΛΗ NMR (CDCl3/300 MHz) 7,89 (s, .ÏH), 6,98 (m, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,05 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7,4 Hz). .
1028309 [ VOORBEELD 25f '* · 318 5 .S^o^CFs 1° ’ .
8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-cbromeen-3-carbonzuur ,15- Het 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- . zuur werd bereid mét behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met bëhulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit. Voorbeeld 23a, .stap 1- als uitgangsmateriaal: 20 ESHRMS m/z 315,0815 (M-H, C15Hi404F3r berekend 368,0540).
NMR (CDCI3/3.OO MHz) 7,85 (s,.lH), 6,98 (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J* 7,0 Hz) , 4,06 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,5.0 (m,. 2H) *· . 0,97 (t, 3H,· J = 7,4 Hz) .
1D?8309 319 VOORBEELD 25g .
• , ·: 'O · * ' 5 O cf3 , 'o ·';' \ ' . . · ,8- (bënzyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.
carbonzuur werd bereid met behulp, van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven.in Voorbeeld 5e met behulp .van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- chrómeen-?3-carbpxylaat' uit Voorbeeld 23a, stap 1 . als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z' 34 9/ 071.0 JM-H, C18H12O4F3,· berekend 349, 0682). ^.H NMR . (CDCÏ3/300 MHz) 7,86 (s, 1H),
. . 7,34 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,89 <m, 1H), 5,80 (q, 1H, J
7,0 Hz) , 5,22 (d, 1H, J «=12,3 Hz), 5,19 (d, 1H, J «12,3 Hz) .
25 . .
1028309 ' 32° .
. VOORBEELD . 2 5h ' .'· : ' ·' ;··' O '·..;> 5 · '
/ “ : : - ' W
. 8-(3-furylmethoxy)-2- (trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-car- bonzuur 15 .··.; '
Het 8-(4-furylmethoxy)-2-(trifluormëthyl)-2H-chro-, . meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure ; vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e .met behulp van ; ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormëthyl)-2H-20 . .chromeen-3-carboxylaat uit_ Voorbeeld__23a, stap Γ als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z .339, 0510 (M-H, C16H10O5F3, .
berekend 339,0457) . 1H NMR (CDCl3/300 MHz) .7,85 (s, 1H), 7,47 (s, lH), 7,41 (m, · 1H), 7,02 (m, 1H),;6,90 (m, 2H), 6, 48 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, . J = 7,0 Hz) , 5,07 (q, 1H, J » . .25 11, 7 Hz); .5,01 (q, 1H, J =' 11,7 Hz) . ' 1078309 321; VOORBEELD 26 ' . '·, . o.
5 BrTnA°H
' ; T°'; ' - --:: .· 10··' . : · ' . 6-brooin-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-*·. zuur
Stap 1. Bereiding van 5-broom-3-ethoxy-2-hydroxybenz-15 aldehyde
Broom (2,95 g,. 15,95 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldéhyde (5,30 g, 31,9 mmol), welke werd opgelost in 30 %. HBr/HOAc. ...
20 De oplossing werd.1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie, werd geblust met H20 en. geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde ammoniumchloride en gedroogd boven watervrij . natriumsulfaat. Na filtratie werd het filtraat onder..
25 . vacuüm geconcentreerd en gezuiverd met behulp van .flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 5 %
EtOAc/hexanen en gaf. 1,56 g (20 %) van de titelverbinding als. een kleurloze olie: ESHRMS m/z 242, 96.57- (M-H, CgHgOaBr, ..berekend!. 242,9662) .
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2~(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.
35 chromeen-.3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in .Voorbeeld 2-3d,· stap 1 met behulp van aldehyde uit Stap. 1 ·.
1028309 322
als .-uitgangsmateriaal.: GCMS m/z 394,0 (M+). 1H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,45 .
(m, 3H), 1,37 (m, 3H) . , '5
Stap 3. . Bereiding van_6-broom-8-ethoxy-2-(trifluor- . .
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-broom-8-ethoxy-2“(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a,. stap 3: ESHRMS m/z 364,9637 (M-H,' C13H90<F3Br, berekend 364,9631) . 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,07 (s, 1H),. 7,00 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H, 15. J = 7,0 Η·ζ), 1,43 (q, 3H, J = 7,0 Hz). ; VOORBEELD 27 ·····.. ···.' , er . o . ; 20 - .V.
25 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van_ethyl-6-broom-5,7-dichlOor-8- ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp . · van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H), stap 2 met behulp van ethyl- 1028309 ' '323 .
6-b'room-8-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H'-chrömeen-3-carboxy-laat.. uit Voorbeeld 26, stap 2 als uitgangsmateriaal: GCMS m/z .464,0 (M+) .· '-1H NMR (CDCl3/40'0 MHz) ' 8,03 (s, 1H), 5,80 ' (q, 1H,. J = 7,0'Hz), 4,34 (m, :2H),. 4,10 (m, 2H), 1,42 (m, 5 3H), 1,37 (m, 3H) . ....
.Stap 2. Bereiding van 6-broom-5,7-dichioor-8-ethoxy-2-1 .; (trifluormethyl) -2.H-chromeen-3-carbonzuur ' .10 · Het 6Lbroom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur wer.d bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met. de werkwijze beschreven in Voorbeeld· 2a, stap 3: ESHRMS m/z ,432, 8829 (M-H, .Ci3H70«F3BrCl2, . berekend 432,8851). ^ NMR (CDCl3/400 MHz) 15 8,18.. (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 .Hz)., 4,12 (m, 2H), 1,43 / ' (m, 3H). _·.'· VOORBEELD 28a .
20 : ' ci O i
' CI-^o^CFa O
: : .'v VV ; ..:;/ .· ér: 30 5, 6,.7-trichlóor-8-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het · 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur werd bereid met behulp· van de. 35 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in . Voorbeeld 2b met behulp van. ethyl-8-hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-.3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap . 1 n?8309. . . ..
324 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS . m/z 402,9490 (M-H,; . C-n-HsAFaCla, berekend 402, 9513). 1H' NMR. (CDCl3/300 MHz) 8,T9 (s,. 1H), 5,?9 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,0'7 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
5 . _·/·,. ·· · VOORBEELD 28b.
Cl o ίο Υτίοη C!^Y^O^CF3 ··'· o 20 ,8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur . werd bereid met behulp van de 25 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in.
..Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2- (trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylciat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9670 (M-.. H, C15H11O4F3CI3, berekend 416, 9649) . 1H NMR (aceton-de/400 .
30 MHz) 8,04 (s, 1H), 6,06 (q, 1H, J 6,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1, 54 (m, 2H), 0, 96 (t,. 3H, . J - 7,6 Hz) .
1n?8309 VOORBEELD 28d " , ' · 325 ' c,yWoh: cf3
- : : : iO
5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-.15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het commercieel verkrijgbare 3-ethoxysalicylaldehyde (15 g, 90/26 mmolj werd geconcentreerd in een werkwijze . vergelijkbaar met' die beschreven in Voorbeeld 4a, stap ,1.
20 (18 g, 64 %) Deze ester had een geschikte zuiverheid om · zonder verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z .316/0887 . (M-H, C15H15CIF3O4/ berekend 316/0922) ? .
Stap 2. Bereiding van ethyl-5y6,7-trichloor-8-ethoxy-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat \
De estér (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4bf stap 1 •(98·'%)·. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder .
30 · verdere zuivering te .gébruiken. EIHRMS m/z 417,9753 (M-H, Ci5Hi2C13F304, berekend 417,9785), , Stap 3. Bereiding van 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 . ·
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuür te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die 1028309 ·.·.· 326 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z .
388, 9384 (M-H, Ci3H7Cl3F304/ berekend. 388,9357). .½ .NMR
. (DMSO-de/4 00 MHz) 13,89 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07-4,14 (m' 2H), 1,41-1,46 (m, 3H)..
· .5 ·;.· : . VOORBEELD 29- ' · ' * "rW-on ίο οι/γΛο cf3 /° . ; . ' 15 · . '·' . ; 6,7-dichloor-8-methoxy-5-mëthyl-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeén-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-bfoom-8-methoxy-2- (tri- • 20 fluormethyl)^2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van : een procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven, in- Voorbeeld . 25 24a, stap 1: *H NMR. (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 Cd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d,· 1H, J = 8,7 Hz),.. 5,78 (q, 1H, J . =7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding. van ethyl-5-broóm-6,7-dichloor-8-30 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeeri-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, 35 stap .2: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,37 ; . (m, 3H).
1000309 327
Stap 3. · Bereiding van ethyl-6,7-dichloor-8-methoxy-5- .
*methyl-2-(trifiuorrriethyl)-2H-chroméen-3-carboxylaat .
5 Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,85 mmol), K2C03 (0,34 g, 0,85 mmol). en. . trimethylboróxine (0,14 g, 0,85 inmol) ’ werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-5-broom-t 6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
ca.rboxylaat (0,38 g, 0,85 mmol) opgelost in 1,4-dioxaan en .10 24 uut verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, gefiltreerd.’ door celite. en gewassen met EtOAc. De resulterende .oplossing werd onder vacuüm gecondenseerd en gezuiverd met behulp-van flashchromatografie. (silicagel) en geëlueerd met 10 % 15 EtOAc/hexanen en gaf 0,18 g (56 %) van de titelverbinding
als een amorfe vaste stof: GCMS m/z 384,Q (M+) . NMR
;(CDCl3/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , · ' 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 (m, 3H).
20 Stap 4 . Bereiding van 6,7-dichlöor-8-methoxy-5-methyl-2- .
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp.
25 van een procedure . vergelijkbaar met' de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS. m/z 354,9782 (M-H, Ci3HeO<F3Cl2, berekend 354., 974 6) . 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,0.8 · (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) .
30 ^ · t 028 3np VOORBEELD 30 . . V. . ·· ., 328 *
Br o
Cl 0\^χ^°' P^3.\ , ·". ··;:"/ . V _ · 10 5-broom-6,7-dichloor-8-inethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Stap 1.- Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri-, · 15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeeii-3-carboxylaat werd bereid met: behulp van een procedure vergelijkbaar met .de werkwijze beschreven in . ' 20 Voorbeeld la, stap 1: *H NMR :.(CDCl3/300 MHz) 7,^98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J * 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J-« 8,7 Hz), 5,78' (q, 1H, J= 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8-25 methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het . ethyi-5-broom~8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-car-boxylaat werd bereid met behulp van een ..procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in . 30 Voorbeeld lh, stap 2: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J- 7,0 Hz)., 4,34 (m, 2H)., 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
1028309 . 329''
Stap'3. Bereiding van 5-broom-6,7-dichloor-8-roethoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluor- 5. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp .
. van een. procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld '2a, stap 3: ESHRMS- m/z 420,8657. (M-H, Ci2H504F3Cl2Br, berekend .420, 8672) . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,77'(s, 3H).
10
VpORBEELD 31
· O
vr° . ; ; ; - 20 .. ’ '' ... > 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-brooro-8-ethoxy-2- (tri- ·.' fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het . ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een
30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 26, stap 2: GCMS m/z 394,0 (M+) . *H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),.
5,78(q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,34 (m, 2H),.4,11 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
. 35 .
1028309 · _'·· . " · · '330.' .
... Stap 2; Bereiding van ethyl-8-ethoxy-5-ntethyl-2-{tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. .
* v · '
Het. ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 5- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met :behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschrèven in Voorbeeld 29, stap 3: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,66 (s, 1H), i 6,78 (s, 1H)6,65 (s, 1H).; 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,31 (m, 2H) , ' 4,11 (m, 2H) , 2,27 (s, ; 3H), 1,42 (m, 3H), 1,34.
10 (m, 3H) .
• Stap 3. Bereiding .van 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-ethoxy-6-methyl-2- (trifluormethyl.) -2H-chromeen- 3-carbonzuür werd bereid met behulp' van een procedure . vergelijkbaar met dè werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, •stap 3. ESHRMS.m/z 301,0667 (M-H, Cl4Hi204F3, berekend . .
301,0682). 2Η NMR (CDCl3/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 6,81 (s, 20 1H), 6,68 (s, 1Η),_5^73 (q, 1H, J = 7,0 Hz)) 4,11 (m, 2H) > 2,28 Cs/. 3H) ,-1,43 (m, 3H) .
1028309 331 ··. · , . ; ' .-VOO.RBEELD 32a . . « .
·· · ! , o y^O-^-cFj . . .. io ·.·..' 6, 8-dimethyl-2- (t.rifluormethyl) -2H-chromeen-3^-carbonzuur • Stap 1. Bëreiding van 2-hydroxy-3,5-dimethyibenzaldehyde 15 Aan een oplossing van 2,4-dimethylfenol .(24,9 g, 204 inmol) in watervrije tolueen (75 ml), 'werd'bij 0eC HMPA (35. ml) en vervolgens een oplossing van ·ethylmagnesiumbromide (61 ml 3 M in ethylether, 0,I83 mmol) toegevoegd* waarbij de temperatuur < 10°C werd gehóuden.. Vervolgens werd'.
. 20 para formaldehyde- (I3 g, 0,43. mol.) toegevoegd en werd de koeling verwijderd. De . ethylether werd verwijderd door . destillatie en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd geblust met 10 % HC1 en EtOAc werd t'oegevoegd. De EtOAc-oplossing werd'tweemaal gewassen 25 met H2Ó,.tweemaal met waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04 . en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van . silicachromatografie‘(98:2 hexanen:EtOAc) gaf 17,9 g (59 % opbrengst) van het product als een gele. olie: ESHRMS. m/z 14.7,0619 (M-H, C9H902, berekend 147,0605), .
30
Stap 2. Bereiding . van ethyl-6,8-dimethyl-2~(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 2-hydroxy-3,. 5-dimethylbenzaldehyde 35 bereid zoals in Stap 1 (6,16 g, 0,411 mol), ethyl 4,4,4-trifluorcrotonaat (13,4 g, 0,970 mol) en TEA (8,3.g, 0,82 mol) in DMSO (10 ml) werd verwarmd tot 90°C. Een langzame . 1028309 332 reactiesnelheid werd gezien volgens GCMS. K2CO3 werd. vervolgens toegevoegd en toen dé reactie vrijwel volledig was, werd 10 % HC1 toegevoegd, gevolgd door EtOAc. De' lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag werd tweemaal 5. gewassen met H2O, twéémaal met waterige NH4C1, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd.en gaf een oranje'olie. Het ruwe,product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1' hexanen:EtOAc) en gaf· .5,47 g . (44 % opbrengst) van ' het product: EIHRMS m/z 10 300,0938 (M+, Ca5Hi5F303, berekend 300,0973).
Stap 3. Bereiding van 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuur 15 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in . Voorbeeld 17d, stap 2 om het product te geven: ^ NMR . (CDC13/400 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H)., 6,88 (s, 1H),.
5,68 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ; '20 ESHRMS m/z 271,0575 (M-H, Ci3H10F3O3, berekend 271,0582) .
VOORBEELD 32b
O
25 - · l^jA0^'CF3 . . . ’ · * 30 · . . (2S) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-· zuur 35 Het (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 6,8-dimetbyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- : 1098309 333' · carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom eiuerénd met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 . en 'detecteren .bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,36 . min: yH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,81 (s, 1HJ, 7,09 (s, 2H), 5 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H)> 2,21 (s, 1H), [a)25589 s +3,2 graden (MeOH) en [a]25^ = · +37,-8 graden (MeOH).
i - .·:.· · ' . ’ VOORBEELD 32c . 10
O
Y^ff^CFa 15 .
(2R) -6,8-diinethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-20 zuur .
Het (2R)-6,-8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromëen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van' . racemisch .6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ
kolom . eiuerénd met EtOH/heptaan/TFA . = 5/95/0,1 en .
detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 4,38 min: *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7, Q9 (s, 2H), 5,80 (q, lH, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H)., 2,21 (s, 1H), .
30 [a]25589 = -7, 6 graden (MeOH) en [a]2$«36 = -40, 4· graden . . ; (MeOH). . .
1028309 : ' . ‘i * * · .
334 . VOORBEELD 32d ·
O
5 ° H2NnJ|v^) W^O- 'CF3 H\ .10 • (2R) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon- . zuurverbinding met (IS)-1-fenylethaanamine (1:1) .
Het... (2R)-6, 8-dimethyl-2- (trifluorinethyl) -2H-chromeen~ 15 ,, 3-carbonzuur uit Voorbeeld 32 c (138,5 mg, .0,51 mmol) werd opgelost in ethyiacetaat. (2 ml) en IPA (2 ml). (S)-(+)-a-methy.lbenzylamine (61,6 mg,. 0,51 mmol) werd aan . de.
. oplossing toegevoegd. Hexaan (12 ml) werd ;aan bovenstaande .
oplossing toegevoegd terwijl deze werd geroerd. De 20 oplossing liet .men staan zonder deksel totdat kristallen' verschenen.. De absolute configuratie van het complex werd bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz), . 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 25 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q., 1H, J = 7,2 Hz), 2,23 (s,‘ 3H), . 2,19 (s, 1H).
1028309 335 ...-.
VOORBEELD 32e • » . ·»· . * .! . ' * ' # * · 5 'ΥΥ^0Η*ηλ J3 "'CFg H' 10 (2R) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon° zuurverb'indinq met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1)
De (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-: 15 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1)· werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met dè werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR(aceton-d6/40Ö MHz) 7,76 (s, 1H), 1,39 (d, 2H,.. J «7,2 Hz), 7,27 .
(t, 2H, J. = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 20 2H), 5,80 (q,. 1H/ j/= 7,2 Hz), 2,2.3 (s,_3H), 2,1_9 (s, 1H) . ' VOORBEELD 32f ' · · ' · * * · .
. 25 jf 1L^X0Xcf3 30 (2$)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverbindinq met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) . 35 De (2S)-6, 8-diméthyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-'carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine. (1:1) werd bereid mét behulp van de. procedure vergelijkbaar met 1028309 • · . ' .336' de werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: NMR' (aceton- de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2R, J.'- 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23:(s, 3H), 2,19 (S, 1H). .
5 : " ' · ' VOORBEELD.33
' Cl O
10 Li x 15 5-chloor-6, 8-dimethyl-2-: (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
:carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-cnioor-6,8-dimethyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-ehromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 32a,· stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar . met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had een geschikte 25 zuiverheid om zonder verdere zuivering te .gebruiken. XH ., NMR . (chloroform-deAOO MHz) 8,09 (s, 1H)., 7,02 (s, 1H) , 5,71. (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,28-4,35 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 is, 3H), 1,33-1,37 (m, 3H). ; 30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester . (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 35 die beschreven in Voorbeeld. 4a, stap 2, (132 mg, 99 %); ESHRMS m/z 305, 0171 (M-H, C13H9C1F303, berekend 305,0187).
1 028 30 9 . : 337 - *H NMR (chlorof.orm-d6/400 MHz) 7,86 (s', 1H), , 6,83 (s, 1H), .5,49 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) .
VOORBEELD 34a . .
• λ·;;:’ 10 • 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ' 15 ; Stap. 1. Bereiding van ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een .'driehalskolf uitgerust .: met mechanische boven-20 roerder, koeler, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stik-stofinlaat werd geladen met salicylaldehyde (56,03 g, 4581, 81 mmoi) en DMF (200 ml). Onder roeren werd K2CO3 (63,41 g, 458,81 mmol) toegevoegd hetgeen een gele suspensie gaf. Ethyi-4,4,4-trifluorcrotonaat werd ortder 25 verwarmen toègevoegd;' Aanvankelijk steeg de temperatuur tot -.'106*0, en werd vervolgens onder verwarmen 20 uur op 90°C gehouden. Men liet de reactie afkoelen tot kamèrtemperatuur, deze werd verdund met water, en werd overgebracht naar een scheidtrechter. Dit mengsel werd 30 . geëxtraheerd met Et20 en de organische fasen gecombineerd.
De etherische fase werd gewassen met water, verzadigde NaHCOa, pekel en gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd en leverde . een heldere, bruine olie: kookpunt 116°C, ~2mm. NMR (aceton-de/30O MHz) -7,89 (s, 35 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J= 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3-Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z 272· (M+).
1028309 338.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-3cetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chrbmeen-3-carboxylaat 5 * Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml' werd' uitgerust met" r'oerstaaf, thermokoppel en verwarmingsmantel,; koeler yv. λ ' en stikstofinlaat en geladen met dichloormethaan (150 ml), ethyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat (14,94 g, 54,882 mmol), en AICI3 (18,29. g, 137,21 mmol). Onder · 10 roeren werd de reactie afgekoeld tot. 0°C gevolgd door toevoeging van acetylchloride (5,85 ml, 6,46 g, 82,32 mmol). · De reactie . werd drie dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens zés dagen gekookt onder .. terugvloeikoeling. De reactie werd over ijs gegoten en 15 werd, geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder, vacuüm ..geconcentreerd en leverde een vaste stof. Deze vaste s.tpf werd gewreven met hexanen en leverde een suspensie. Vacuümfiltratie van de suspensie gaf de titelverbinding 20 als. een witte vaste stof. \Η NMR (acetoiv-d6/300 MHz) 8,14 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J - 8,6 Hz), 5,95. (q, 1H, J » 6,8 Hz), 4,38- 4,23 (m,2H), 2,57 (s, 3H), 1,33. (t, 3H, J - 7,0 Hz).. GCMS m/z 314 (M+).
• 25 ; . · · •Stap 3. Bereiding van ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een eenhalsrondbodemkolf van 50 ml wérd geladen met 30 ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat (1,465 g, 4,662 mmol), dichloormethaan (4 ml), en triethylsilaan (1,71 ml, 1,25 g, 10,72 mmol) en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ruwe reactie werd in water gegoten, en diverse malen geëxtraheerd met .35 dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, vervolgens met waterige 10 % natrium-carbonaatoplossing, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en Λ 1028309 339 onder vacuüm geconcentreerd en leverde' een kleurloze olie. · Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatogra-*fie (9 hexaan:1 ethylacetaat) en gaf de titelverbinding als een helderë, kleurloze olie (1,25 g, 69 %): *H NMR 5 (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J «2,0
Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, j - 8,3 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,37-4,24 ;(m, 2H), 2,60 (q,
1 · 2H, J - 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 H2), 1,20 .(t, 3H, J
= 7,6 Hz). GCMS m/z 300 (M+), 10
Stap 4. Bereiding van 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^-3-carbonzuur
Een ëenhalsrondbodemkolf van 15 ml werd geladen met 15 ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3“carboxylaat..
, (0,238 g, 0,932 mmol), THF:Et0H:H20 (7:2:1 op volumebasis,· 3 ml), en waterige NaOH (0,41 ml 2,5 N aq oplossing, 1,026 . mmol). De reactie werd 3 dagen onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd: en werd onder vacuüm (hoogvacuüm) 20 geconcentreerd en leverde .een halfvaste.stof. De halfvaste stof werd opgelost in H20, gewassen met diethylether en geborreld mét stikstof onder ;voorzichtig verwarmen. De. resulterende organisch, oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezüurd met geqoncentreerd HC1 onder roeren en 25 verschafte- een suspensie. De suspensie werd: vacuüm gefiltreerd en gaf een witte vaste : stof, De vaste stof . werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf de titelverbindiiig als een wit poeder (0,178 g, 70 %): smeltpunt 145-149°C. LCMS m/z 273,15 (Μ+Ή) . HRMS m/z 217,0600 (M-H, C13Hi0F3O, .
30 berekend 271,0577), :H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,94. (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,77 (q, lH, J = 7,0 Hz), 2,61 (q, 1H, J = 7,5. Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
ι η ·? 8 3 9 . -340 '· '·.
VOORBEELD 34b ; · . o 5 ''~ΤΎι'°η · ' :^^-0 .cf3 ίο;.
(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Het (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door. chirale scheiding van 15 racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)“2H-chromeen-3-carbon- , zuur uit Vporbeeld: 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254. nm als piek . 2 met retentietijd 6,50 min: *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84, (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 20 Hz) , 7,24 (dd, 1H, J = .8,4, 2,4 Hz) , 6,92 (d, 1H, J - 8,4 . Hz), 5,90 (q, 1H, ,J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J- 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J - 7,6 Hz). [a]25589 = +32, 3 .in MeOH en. · . [a)25«36 “ .+146,5 in MeOH.
25 VOORBEELD 34c . O .
'30 (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het (2R)-6-ethyl-2’- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd opgelost door. chirale scheiding van t n98 3-0 9/ 341 : racemisch 6-ethyl.-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend. met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0/1 en detecteren bij 254 nm als piek 1. met retentietijd 5,16 min: *H NMR 5 (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H> J.·« 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a]25589 = -33, 9 graden (MeOH) en [a]25436 = -134,9 graden (MeOH) . io . VOORBEELD 34d
F. F
Α/γγ^Η.
. · 15 ' . /^^^O^CFa -20 - ' ’ · . 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- • carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(1,1-difluorethyl)-2-(tri-25 fluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een driehalsrondbodemkolf van 15 ml uitgerust met stikstofinlaat, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stoppen werd geladen met ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H- .
30 chromeen-3-carborizuur uit Voorbeeld 34a, stap 2 (0>997 g, 3,173 mmol) en deoxofluor™. (2, ml, 2,4 g, 10,8 mmol) en 24 uur bij 65°C, vervolgens 5 uur bij 759C geroerd. De reactie werd.afgekoeld tot kamertemperatuur, werd verdund met ethylacetaat, en werd gewassen met water. De 35 resulterende ethylac.etaatfase werd gewassen met 2 N HC1-oplossing, water en 10 % hatriumcarbonaatoplossing, pekel, en gedroogd boven MgSOi. De resulterende suspensie werd 10283Ü9 · 342 . gefiltreerd en de oplossing onder vacuüm geconcentreerd·en gaf een bruine, olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (hexanen:ethylacetaat; 9:1) en . gaf hét titelproduct . als een olieachtige, witte 5 kristallijne vaste stof (0,410 g, 38 .%)··: smeltpunt 48- 51°C. . 1H. NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, . 1H), 1,12 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13 . (d, 1H, J = 8, 5 Hz),
* 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,41-4,2 (m, 2H), 1,96 (t, 3H, J
= 18,4 Hz), 1,33 (t, 1H, J= 7,1 Hz). GCMS m/z 336 (M+)..
10 '
Stap 2. Bereiding van 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur * Een rondbodemkolf van 500 ml werd geladen met ethyl- 15 6- (1* 1-dif luorethyl) -2-.(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- : carboxylaat uit Stap 1 (0,385 g, 1,145 mmol), THFtEtOHiHaO (7:2:1 volumeverhouding, 3 ml), en waterige NaOH (0,55 ml, 1,374 mmol) en werd twee dagen bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd onder vacuüm geconcentreerd en 20 gaf een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in‘ water, gewassen met diethylether en. de resulterende waterige . fase geborreld met stikstof onder verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrijè waterige fase werd .aangezuurd met geconcentreerde HCl-oplossing (tot 25 . pHl ) en gaf een gomachtige vaste . stof. . . Dit mengsel werd : geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische, lagen werden gedroogd boven MgSOi, gefiltreerd, verdund · met iso-octaan, en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een olie. Na staan vormde de olie een wit kristallijn . 30 poeder (0,159 g, 45 %): smeltpunt 156-158eC (w/ontl.).
LCMS m/z 309 (M+H) . HRMS m/z 307,0408 (M-H, C13H8F5Ö3, berekend 307,0388). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,2-11,2 (brs, -0,5H (1H uitw.), 7,97 (s, ÏH), '7,72 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J =8,7 Hz), 5^89 35 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 1,97. (t, 3H, J = 18,3 Hz).
1028309 · ' ' 343 \ . ’ · VOORBEELD 34e . · O ' ·' .. .
5 0H * i . ’ ' ·.
10 ·.
6-(2,2, 2-trifluorethyl)-2-(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-l-bënzopyran-3-carboxylaat
Een . rondbodemkolf.· van 50 .ml .werd geladen met 5-formylsali.cylaldehyde (3,21 g, 21,39' mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat .--(3,50 ml, 3,96 · g, 23,53 mmol), -20'—di-methylformamide - (-15 ml)- en -kaliumcarbonaat (2,95 g,; 21,39 mmol) en 12 uur verwarmd tot 60eC. Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, ,3,96 g, 23,53 mmol) werd toegevoegd en de reactie 16 uur verwarmd tot 7 50C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie 25 verdeeld tussen H26 en diethylether. De: organische fase werd gewassen met verzadigde NaHCOs-oplossing, KHSO4-. oplossing (0,25 M), pekel, behandeld met ontkleurende kool (voorzichtig verwarmen). De resulterende zwarte suspensie werd gedroogd boven MgSO*, onder vacuüm gefiltrèerdi door .
30 diatomeeënaarde, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje kristallijne massa. Dit materiaal werd omgekristal- .· liseerd uit hete hexanen en gaf de ester (1,51 g, 24 %) als oranje kristallen: smeltpunt 84,3-86,2°C. *H NMR
(aceton-de/300 MHz) 9,96 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J 2 Hz), 35 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J= 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2H),
1>34 (t, 3H, J = .7,3 Hz). FABLRMS. m/z 301 (M+H) . EIHRMS
.1028309 344 .
m/z 300,0605 (M+, berekend. 300,0609. Analyse berekend voor. Ca4HuF304: C, 56,01; H, 3,69. Gevonden:. C, 56,11; H, 3,73.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6- (l-hydroxy-2,2,2-trifluor·-5 ethyl)-2-(trifluormethyl)-SH-l-benzopyran-S-carboxylaat
Het aldehyde uit Stap 1 (0,89 g, 3,0 mmol) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met een 0,5.M oplossing van 'trimethyl(trifluormethyl)silaan (8,4 ml, 4,2 mmol) en vier 10 druppels van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammonium-* fluoride werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd. 21,1 uur geroerd. De reactie . werd . geblust met 3 N HC1, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water, pekel, gedroogd boven MgSO«, en onder 15 vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie (1,02 g). Deze olie werd gezuiverd met behulp van flashchromatogra-fie over silicagel, eluerend .met 10 % ethylacetaat/hexanen. en leverde een bruine olie (0,77 g, 58 %) : 'lH NMR· (CDCl3/300 MHz) 7,72 (d, 1H, J ^ 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 20 6, 99 (d, 1H,· J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33- (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = .7,1 Hz), 0,11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H).
Stap 3. Bereiding van ethyl-{2,2,2-trifluor-l-[(1H-25 'imidazol-l-ylcarbonthioyl)oxy]ethyl}-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat ' . ·
De alcohol uit Stap 2 (1 g, 2,7 mmol) werd opgelost in CH2CI2. Het thiocarbonyldiimidazool (0,72 g, 4,05 mmol) . 30 werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd, gevolgd door DMAP (105 mg, 0,86 mmol). Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door de silicapróp gevoerd en dé prop werd gewassen met 15 % tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf een licht gele olie (2,5 g, 59 35 %). LCMS. m/z 481, 05 (M+H). αΗ NMR (CDCI3/4OO MHz) 8,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J « 6,4 Hz), 7,65 (s, lH), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, . J - 8,4 Hz), 6,66 .
1028309 345·. · ’ . (m, 1H),' 5, 71 (q, 1H,' J = ,6,8 . Hz)., 4/33 (m, 2H), .1,35 (t,. - · | ·' 3H, J = 7,1 Hz) . ·
Stap 4. Bereiding van .ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-5 (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 3 (2,4 g, 5 mmol) werd oplost in tolueen (15 ml). De EtsSiH (30 ml, 0,18 mol) werd' aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het · mengsel werd 10 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling.. Het benzoyl-peroxide (1,21 g, 5 mmol) in tolueen (15 ml) werd in 4 porties met tussenpozen van 15 min toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd door. een silicaprop gevoerd' en de prop werd 15 gewassen met 10 % tot 20 % EtOAc in hexaan en gaf een licht' gele olie. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 5. Bereiding van 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(tri-20 f luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonz.uur
Het '6-'(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeep-3-carbonzuur werd bereid met behulp van dé procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld la, stap 3. ESHRMS m/z 325, 0294 (M-H, C13H7F6O3., .
berekend 325,0251). JH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,88 (s, . 1H)> 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J. = 5,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 11,2 Hz).
30 1028309 · -346 · . . VOORBEELD 35 . .
YYv 0H
Cl . ; . : ,/ ; --/ ; ·>·'/ · 10 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxy- . .15 benzaldehyde ^
Het 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehydert-: butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid . met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze ...20 beschreven in Voorbeeld· la, stap 2 mét behulp van 5-tert- butyl-2-hydroxybenzaldehyde uit uitgangsmateriaal. Dit aldehyde had een geschikte zuiverheid óm zonder verdere zuivering te gebruiken.
25 Stap.2’. Bereiding van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6*-tert-butyl-8-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld la, stap .1 met behulp van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde. uit Stap 1 als uitgangsmateriaal. Deze ester had een geschikte zuiverheid om. zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 1028309 347 .
Stap 3. Bereiding van 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluor- methyl) -2H-chroroeen-3-carbonzuur
Het 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl) -2H-chró-5 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, stap 3 met behulp van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 2 als uitgangsmateriaal. ESHRMS m/z 333, 0485 (M-H, C15H13O3F3CI, 10 berekend 333,0500). *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,90 (q, 1H,; J = 7,0 Hz), 1,33 (s, 9H) , VOORBEELD 36 cc·;, C ' C/ 2° . A* . ' 25 ^-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)- -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' 30
Aan een oplossing van ethyl-6-chloor“8-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in. Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI 'Voorbeeld 73, stap 2 (0,342. g, 0,790 mmol) in ontgaste watervrije· tolueen 35 werd Pd(PPh3)< (54 mg, 0,47 mmol), Cu! (15 mg, 0,079 mmol), TEA (0,275 mg, 2,72 mmol) en 2-methylbut-l-en-3-yn (0,247 g, 3,74 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder een N2- 1 028309.
348 .
atmosfeer geroerd. Nadat was bepaald dat de reactie volledig was. volgens GCMS, werden H20. et .EtOAc toegevoegd • en werden de lagen gescheiden. De EtOAc-laag werd gewassen met 10 % HC1, .tweemaal met H20, tweemaal met waterig NH«C1, 5 gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm- geconcentreerd.
Zuivering, van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 155 mg (53 % ' '·, opbrengst) van het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, 1H), 7,37 (d,
10 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J
=6,6 Hz), 5,44 (m, 1H), 5,35-5,36 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) i 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-15 ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 (96,4 mg, 0,260 mmol) werd gehydrolyseerd via een. werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gekristalliseerd 20 uit hete hexanen 'en _gaf_ het product: _ΧΗ NMR (CpCl3/4.00_MHzj 7,76 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 341,0197 (M-H, C16H9CIF3O3, berekend 341,0187).
1n?8309 ;·. "349 : v .-VOORBEELD 37a i . · · ’ . .· ·.'·--' 10 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur . Stap 1. . Bereiding van fenyl(3—{[2-(trimethylsilyl)-15 ethoxy]methoxy}fenyl)methanon j ·
Aan een. oplossing van (3-hydroxyfenyl)(fenyl)methanon (30,0 g, 151 mmol) in watervrije THF (300 mij werd bij :0°C langzaam een oplossing van kalium-5-butoxide (200 ml - 1 M 20 in THF, 0,200 mmol) toegevoegd, gevolgd door een langzame toevoeging van [2-(chloormethoxy)ethyl](trimethyljsilaan (32,1 ml, 182 mmol) . Na 2 uur roeren van het mengsel werd \ 'het. oplosmiddel ónder vacuüm verwijderd, en de rest opnieuw opgelost in een mengsel . van ..H2O (200 ml) en EtOAc (200 25 ml). De waterige laag werd verder geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen 9 .met H20 (200 ml), 0,1 N HC1 (500 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgSÓ*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product .
30 werd opnieuw opgelost in hexanen en gefiltreerd door een süicagelprop en gaf het product als een onzuivere vaal gele olie welke, wordt verder gevoerd zonder verdere zuivering:, ESHRMS m/z 329,1586 (M+H, CisHisCbSi, berekend 329,1567) . - 35 1028308 ' 350
Stap, 2. Bereiding van 3-(1-fenylvinyl) fenol
Aan een oplossing van TiCl4 (4,01 ml, 36,5 mmol) in watervrije CH2CI2 . (100 ml) werd onder een droge N2-5 atmosfeer een oplossing van trimethylalumïnium (36,5 ml - 2,0 M in tolueen, 73,0 mmol) bij 0°C .toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd,, afgekoéld tot -40 tot . . -50°C en een oplossing vanfenyl(3-{l2-(trimethylsilyl)-. ethoxy)methoxy}fenyl)methanon (13,33 g - 15 gew.%, 30,4 10 · mmol) in watervrije CH2CI2 (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur onder roeren gedurende de nacht. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld tot 0°C en H20 werd druppelsgewijs toegevoegd.
• Volgend op aanzuren tot pH 1 met 1 N HC1 werd het mengsel 15 geëxtraheerd met EtOAc (2 x 300 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en. onder vacuüm geconcentreerd en gaven 4,22 g (71 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 196,0894 (M+, C14Hi20, berekend 196,0888) .
20'.
Stap 3. Bereiding van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz-aldehyde
Een mengsel van het fenol uit stap 2 (4,15 g, 21,1 25 mmol), MgCl2 (3,02 g, 31,7 mmol),. TEA (11,1 ml,. -79,3 mmol) en paraformaldehyde. (4,29 g, 143 mmol) in watervrije acetonitril (100 ml) werd 17 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Additionele MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol), TEA (5,6 ml, 40 mmol) en paraformaldehyde (2,23 g, 74 mmol) werden 30 vervolgens toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling wérd 2 uur voortgezet. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2. x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een silicagel-prop (9:1 hexanen:EtOAc) én gaf 4,28 g (91 % opbrengst) 1028309 351. ' ' van het product als een gele olie: ÉiHRMS m/z 224,0837 (M+, C15H12O2, berekend 224,0837).
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat • · ' · - ' 1 "
Een mengsel . van 2-hydroxy-4-(l-fenylvinyl)benz-aldehyde bereid zoals in Stap 3 (4,17 g, 18,6 inmol), K2CO3 .
(2,57 g, 18,6 mmol) en ethyl^4,4,4-trifluorcrotonaat (3,34 10 ml, 22,3 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd verwarmd tot 85eC onder een droge N2-atmosfeer gedurende 16,5 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, in 1 N HCl (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met ÉtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten wérden gewassen met pekel (50 ml), 15 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm . geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (3:1 CH2Cl2:hexanen) en gaf 2,33 g (33 % opbrengst) van het product als een licht gele olie: ÈIHRMS .m/z 374,1120 (M+, C2iHa7F303f berekend 374,1130) . .
20 · ; · · · -.
Stap 5. Bereiding van_7-(1-fenylvihyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 4 werd gehydrolyseerd via een 25. werkwijze, vergelijkbaar mét die beschreven in Voorbeeld . , 18a,. stap 2 en gaf het product als een witte kristallijne vasté stof: *H NMR (dmsö-d6, 300 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,6, 7,9 Hz), 6,89 30 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J «= 7,3 Hz), 5,63 (s, 1H)> 5,51 (s, 1H); ESHRMS m/z 345, 0722 ,· (M-H, CJ9H12F3O3, berekend · 345, 0733) . · Ί028309 . VOORBEELD 37b 352.
rrYC02H
5 ^^Y^s^Sso^cf3 .
10 7- (1-fenylethyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur : Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylethyl)-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals : in
Voorbeeld 50a, stap 4 (2,13 g, 5,69 mmol) en 10 % Pd/C
20 :(150 mg) in... absolute Et OH (30 mij Werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd . door filtratie verwijderd en het filtraat werd. onder vacuüm geconcentreerd. 'Zuivering van het ruwe product met behulp . van. silicachromatografie (92,5 hexanen:EtOAc) gaf 1,62 g 25 (75 % opbrengst) van het product · als een kleurloze olie; EIHRMS m/z 376,1279 (M+, C21H19F3O3, berekend 376,1286).
Stap 2. Bereiding van 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluor- .
. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie . 35 (acetonitril: 0,5 % TFA-H2O) gaf het product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,20 (brs, 1H), 7, 81 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 1028309 ' -353 .' · ' , : 7,28-7,30 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, ÏH)). 6, 92-7,00. (m, 2H), 5,87 (q, :1H, J = 7, 3 Hz)., 4,16 (q, 1H,' J = .7,3 Hz), 1,56 /(d,· 3H, . J = 7,3 .Hz) ; ESHRMS m/z 347,-0864. (M-H, Ci9Hi4F303, ' berekend 347,0890).
5 VOORBEELD 38a i . . o
c,YTrOH
10 V^N"T"0^CP3 . τ I l 15 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van_ethyl-6-chloor-7-[isobutyl- 20. (methyl) amino] -2- (trifluormethyl) -:2H-chromeen-3-carboxy- ' laat
Het ethyl^6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid . met.
25 behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8ai, stap 1. GCMS m/z 391, 0 (M+) .
JH NMR (acetori-d6/4O0 MHz) 7,61 <s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6, 60 (s, 1H), 4,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), .0,96 (m, .30 6H).
Stap 2. Bereiding van ëthyl-6,8-dichloor-7- fisobutyl-(methyl)amino-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het. ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar . met de werkwijze 1028309 ---- '354 beschreven in Voorbeeld, la, stap 2. GCMS m/z 425,0 (M+) ; !H· NMR (CDCI3/400 MHz) 7,57 (s, 1H), 7r06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 0,96 (m, 6H).
5.
Stap 3. Bereiding van 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino)-2-(tri-10 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met. behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/.z 396,0371 ;(M+H, Ci6Hn03F3Cl2N, berekend 396,0376). XH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J « 15 7,0 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 1,82 <m, 1H), 0, 90 (m, 6H) .
VOORBEELD 38b 20 ; ; o
c,ïiO^°H
H 01 ·.’.· 25'' ' 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-' chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[isobutyl-(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat ...
35 Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid, met .behulp van de procedure vergelijkbaar, met de werkwijze 1 028 309 ,. .
355 beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z 391,0 (M+) . · 1H· NMR [aceton-d6/400 MHz) 7,61 (s, 1HL 7,19 (s, 1H), 6, 60 . (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m/ 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H); .1, 33 (m> . 3H), 0,96 (m, . 5 6H). . r
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(methyl-i amino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Het ethyl-6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp. . .van de proceduré vergelijkbaar met de wexkwijze beschreven in Voorbeeld 1b, stap 2. GCMS m/z 425,,0 (M+) . JH NMR (CDCI3/4.OO MHz) 7,57, (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, 15 J - 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H),3,21 (s, 3H), 1,32 (m, 3H).
. Stap 3. 6,8-dichloor-7-(methvlamino)-2-(trifluormethyl)'-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 · Het 6, 8-dichloor-7- (methylaminö) -2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8 a, stap 2. ESHRMS ra/z 339,9777 (M+H, C12H9O3F3CI2N, berekend 339,9750). 'H NMR (aceton-de/400 MHz) 25 .7, 80 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H|, 5, 89 (q, 1H,... J - 7,0 H1)., 3,25 . (m, 3H).
’l 0 28 3 0 9 · . ·' ' . VOORBEELD 38c 356 • · O ' cittV^oh ' ' io ' ' 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluormethyl)-2H- ..
, chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluorr.
15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp·, van een procedure vergelijkbaar met de methode beschreven in Voorbeeld 38b.. ESHRMS m/z 382,0242 /(M+H, .C15H15O3F3CI2N, berekend 382,0219). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7; 82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 (q, ΊΗ, J =. 7,0 Hz) , 3,45 (m, 2H), . , 20 1, 86_. (m,_ 1H), 0,95 (m, 6H) . v 'f028309 VOORBEELD 39a· 357.
# ···..' # · . · »· i .
5 ^^O^CFs : ; SO2NH2 10 ’ .
8-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-.chrömeen-3-carbonzuur 15
Chloorsulfonzuur <5 ml) werd afgekoeld tot -20eC en 6-chloor-8-fenyl-2“(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon~ zuur bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbèeld 129, stap 2 (61,7 mg, 0,174 mmol) werd 20 toegevoegd.als een vaste stof. Het helder oranje mengsel, werd vervolgens druppelsgewijs toegèvoegd aan een koude ammoniumhydroxideoplossing,. EtOAc werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gewassen, met H2O, watérige NH<C1, gedroogd. 25 boven Na2S04, onder vacuüm geconcentreerd en· gewreven met hexanen om het product te geven: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,6.Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRMS m/z 431,9945 (M-H, 30 C17H10O3CIF3NO5S,. berekend 431, 9915) . · 102 8 3 0 9 • '358.
VOORBEELD 39b °QX, ·· .5 * · . - ··-. ·· ii ..··' 10 SÓ2NH2 15 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyl}-6-chloox-2-(trifluor- · methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van 4-[ (trimethylsilyl) ethynyl] - .benzeensulfonamide 20 ‘
Aan een oplossing van 4-broombenzeerisulfonamide (4,51 g, 19,1 inmol) in tolueen (900 ml) werd bij 75°C ethynyl (trimethyl)silaan. (4 g, 40 inmol), Pd(PPh3)4· (1,3 g, 1,1 mmolj, Cul (0,46 g, 2,42 mmol) en TEA (5,7 g, 56 mmol) .25 toégevoègd en het mengsel l.iet men. afkoeleh tot 'kamertemperatuur onder roeren. Additioneel Pd(PPh3)« (1 g, 0,9 mmol) werd toegévoegd en het mengsel werd bij ..kamertemperatuur geroerd. Na 5 dagen werd ethylether toegevoegd en werd het mengsel gewassen met 10 % HC1, H2O, 30 verzadigde waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 2,93 g (61 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 271,0935 (M+NH<, CuHjsNC^SSiNH*, berekend 271,0937).
1028309 359
Stap 2. Bereiding van 4-ethynylbenzeënsulfonamide • Aan een oplossing van 4-[(trimethylsilyl)ethynyl- benzeensulfonamide bereid zoals in Stap 1 (1,69 g, 3,13 5 mmol) in watervrije THF onder een N2-atmosfeer werd TBAF (10 ml - 1,0 M in THF, 10 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd.
<· Toen silica TLC (1:1 hexahen:EtOAc) aangaf dat de reactie voltooid was, werd 10 % HC1 en EtOAc toegevoegd. De EtOAc-10 laag werd afgescheiden., tweemaal gewassen . met H20, waterige NH4C1, gedroogd boven Na2SO« en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 0,748 g (62 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 19.9,0506 (M+NH«, C8H7N02SNH4, berekend 199,0541). ' 15.
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]-ethynyl}-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat 20 Ethyl-.6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 werd in reactie gebracht met 4-ethynylbenzeensulfonamide bereid zoals·, in Stap 2 via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in 25 Voorbeeld 21f, stap.·! om het product te geven: ESHRMS m/z.
5 Ó3.0686 (M+NH4, C2iHi5C1F305SNH4,. berekend 503,0655). .
Stap 4. . Bereiding van_8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]- .efhynyl}-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboh-' . 30 zuur
De ester uit Stap 3 werd gehydrolyseerd via een werkwijze" vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld· . . 17d, stap 2 om het product te geven: :H NMR (CD3OD/4OO MHz.) . 35 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J - 8,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 1,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,26 (d, 1H, J = 2,6 ., 1 028 30 9 360
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRM'S m/z 455, 9885 (M-H, ' C19H10CIF3NO5S, berekend 4 55, 9915) . . ; • VOORBEELD 40a : 5 / o.
01 V^Y^?]^Ö-Na+: : : 10 , . natrium-β,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)- . 15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .uit Voorbeeld lb werd opgelost in een minimale hoeveelheid EtOH. NaOH (0,5016 N 20 „van Aldrich).· _(1 equivalent relatief ten opzichte van het vrije zuur) werd druppelsgewijs aan de bovenstaande oplossing via een buret toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resulterende vaste stof werd opnieuw opgelost in water. Het oplosmiddel werd onder 25 vacuüm verwijderd en de rest onder hoogvacuüm gedroogd om hét natriumzout tè produceren. . :H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,971.(m, 6H) .
1028309 . . VOORBEELD 40b . ." ·; 36i
0 / I
ιαϊΎτ°·Ν3+ 10 natrium-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
NaOH {0,5006 N) werd toegevoegd aan een geroerde.
15 oplossing van het zuur (voorbeeld 9c, stap 3) in 10 ml EtOH (abs) . De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder .. vacuüm verwijderd en produceerde' het natriumzout (99 %) .
:H NMR .(DMSO-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), '7,5 (s, 1H) * 6,97 20 (s,_lH), 5,89 (q, 1H, .J - 7,1 Hz), .2,51 (d, 2H, J ~ .6,7 . Hz), 1,85-1, 89. (m, 1H), 0, 843 .'(m, 6H).. .
1028309 V" 362' ·' . VOORBEELD 40c '
: * O
5 . ' r-j y 10 .-patxi.um-8-ethoxy-6-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-. 3-carboxylaat ~ 15 Het. . natrium-8-ethoxy-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid mèt: behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4 0a met behulp van het carborizuur uit'Voorbeeld 31* *H NMR (D20/300 MHz) 7,26 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J - 1,2 Hz),, (d, 20 1H, J = 1,2 Hz), 5,67 (q, 1H, J <=* 7,2 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
1028309 ··, · .363 . VOORBEELD 40d ° ·' . ..
10.
natriuïïi-6-chloor-7- (2-ethylbutoxy) -8-methyl-2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3.-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met 'dié beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit 20 Voorbeeld 3b. ^.H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,54 (s, 1H)., 7,01 w, 1H), 6,18 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,07 (s, .
3H), 1,61 (m, 5H),. 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, (6H) .
1 π o β 3 0 9 ___ __ ' 364 VOORBEELD 40e ·' ' O ‘ 5 λ 10 natrium- (2S) -6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
Het natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluörmêthyl)-2H-chro-15 meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure . : vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met ' behulp van het carbönzuur uit Voorbeeld' 34b. *H “NMR (aceton^de/400. MHz) 7,54 (s, 1H),' 6,99 (dd, 1H, J =8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, :J = 8,4 20 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, j = 7,6 Hz), 1,10 ' (t, 3H, J = 7,6 Hz).
VOORBEELD 4Of .
' 25 '/ o " . ; .
30 ' ' · ' natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluörmêthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluörmêthyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure 1078309 365' vergelijkbaar met die . beschreven iii Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuür uit' Voorbeeld 34c. *H . NMR (aceton-d6/.400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H,· J .= 1,6Hz), 6,73 (d, 1H, J - 8,4 5 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J - 7,6 Hz),. .1,10 (t, 3H> J - 7,6 Hz). · ’ ·. ' VOORBEELD 4Og 10
• F3C ij T T
15 . . .·'· .
natrium-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 ..
Aan een oplossing van het carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (85 mg, 0,239 mmol) in EtOH werd waterige NaOH (0,4756 ml van 0,5017 N oplossing, 0,239 mmoï). toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 25 verwijderd en gaf 81,5 mg (90 % opbrengst) van het .product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H,. C14H10F6O4, berekend 357,1).
1028309 ' VOORBEELD 4 Oh 366 • ·. · ' ' ; . o " 5 · i. · .····· '·'··/ ' ' ' 10 natrium- (2S)-6, 8-dimethyl-2- (trifluorinethyl) -2H-chromeen-'3-carboxylaat
Het. natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-. 15 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 32b. lH NMR <D20/300 MHz) 7,18 (s, 1H), 6, 87 (s, . 1H), 6,78 (s, ' 1H), 5, 60 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 3H),.2,03 (s, 3H).
20 : VOORBEELD 4Oi . ' o ; " 25 Ά A 1 —f —CFj·. .
* 7 - .
30 natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
Het natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van. de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld ' * 1 ‘ ^ Ji, . ' " 367;.
9x 'als uitgangsmateriaal: -1H NMR (D20/300 MHz) 7/09 (s, ' 1H)·,. 6,88 (s, 1H), 6,66 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5:, 53... (q, • 1H, J = 6,3 Hz),‘ 3,47 (q, 2H, J = 14 Hz), 1,87 (s, 3H).
.5..' VOORBEELD 40j.
0 ! αΥΎτ °'Na+ 10 ^^-s'^^o'A'cf3 . .15 ..natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carb.oxylaat
Natrium-7-(sec-butylthiöj-6-chloor-2-(trifluor-v methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·werd bereid uit 7-(sec-:_20 „butylthio)-6-chloor-2-{trifluormethylj-2H-crhomeen-3- carbonzuur (Voorbeeld 7g) met behulp, van de procedure, vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 365,0221 (M-H, Ci5HhF303.C1S/ berekend ..: · ' 365, 0222) . :H. NMR.; (CD3OD/400 MHz) 7,34 (s, 1H), 7,25 (s, 25 ..1H), .6,90 (s, 1H),· 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,36 (m,, ' 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,03 (m, 3H) , 1 U 2.8.3 U § 368· ' · / .. ' VOORBEELD 4Ok . ’
h3° ll T T
5 . t A A · .. · Y o/ncf3 10 .
nat:rium-8-propyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaat ...
15 Het natrium-8-propyi-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via .een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4 0g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21i en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 20 371,0 (M+H, C15H12F6O4,. berekend 371,1). ; . ' VOORBEELD 401 25 F^0Y^rYC02Na 30 natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 35 . Het natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd.bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40 1028309 .'·· . 369 g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 2 Ik eri gaf het product als een witte vaste staf: ESLRMS m/z 357,1 . .
(M+H, Ci4HioF604, berekend 357,1)· . 5 VOORBEELD 4Om.
O ' 10 , · lsyV0^sCF3
Cl 15. ' natrium- (2S) -8^-chlóor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- ...
‘ chromeëh-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat ' '20 · .
Natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl).-2H-chromèen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 17i) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de. werkwijze beschreven in Voorbeeld ' 25 40a: ESHRMS m/z 307,0004 (M-H, C12H7F3O4CI, berekend . 306,99.79) . NMR (D20/300 MHz) 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), .
6,68 (s, 1H),. 5, 66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,64 (s, 3H) .
1028309 .'•VOORBEELD 4 0η 370'·' .· ··..- O ..
- · ‘ . 10 : natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chxoirieen-3-carboxylaat.
natrium-6-chloor-7“·(isobutylthio.)'-2- (trifluormethyl) - 15 2H-chromeen-3-carbo.xylaat werd bereid pit 6-chloor-7= (isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ’ (Voorbeeld 7d) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: . ^ NMR . , (CD3OD/3OO MHz) 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 20 5, 79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,83 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), .0,84 (m, 6H) . .
VOORBEELD 4 Oo O . " 25 Cl^ ^ Jl 30 natrium-6~chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35; natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit , 1 0 2 8 3 ü ' -371 ..
·'6-chloor-7-(3, 6-dihydropyridin-l (2H)-yl)-2“ (trifluor-methyl)-2H-chromeen-.3-carbonzuur CVoorb.e.eld 8e) met behulp. van.de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in .Voorbeeld 4Öa. *H NMR (D20/4 00 MHz) 7,18 (m, 2H), 6, 69 .
5 (s, 1H), 5,68 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,13 (m, 2H).
VOORBEELD 4Op ·...·' ,
O . . V
ιό ci< /v λ I
°'Na+ ' CF3 - .
15 20 natrium-6-chl-oor-7- [ (cyclopropylmethyl) (propyl) amino]-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-6-.chloor-7-[ (cyclopropylmethyl) (propyl)-.. . amino]-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd .25 bereid uit 6-chloor-7-[ (cyclopropylmethyl):(propyl) amino]-' .. . 2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 8g) · .
met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 390,1066. (M+H, CieHisFaOaCIN, berekend 390,1078) . *H NMR (CD3OD/300 ·..
30. MHz) 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 0,45 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). . · 1028309 ·' ' 372 · VOORBEELD 40q . :: .
f>c'°irx^COr +Ne;.
5 ^^O'XFa 10 natrium-8- (2-fenyl.ethyl) -6- (trifluormethoxy) -2- (trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' is
Aan een oplossing, van het carbönzuur bereid zoals in Voorbeeld 21o (43,2 mg, 0,0999 mmol) in EtOH (1,0 ml) werd waterige 'NaOH (199,6 μΐ - 0,5006 N, 0,0999 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd' onder vacuüm verwijderd, 20 de rest-opnieuw-opgelost in.--H.2O en gelyofiliseerd en gaf 40,3 mg (89 % opbrengst) van , het product als een. vaste stof: ESLRMS m/z 433,3 (M+H, C2oHi4F6Ó4, berëkend 433,1)·.
1028309 . 37.3 ; VOORBEELD 40r · ·/.' 0 * ;······.·"'·.
5 ; ·'· . .. · · ' ‘ 10 natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (tri-fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 . Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluor-· .
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp , .van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in . . Voorbeeld 40a met behulp .'van het carbonzuür uit Voorbeeld 3c. αΗ· NMR (D20/400 MHz) 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5, 63 20. (q, 1H, J = 7,2 Hz) ,--3,70 (m, 2^) ,-1,94: (S, -3H), 1,65 (m, . 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
. 1028309 374 ’ VOORBEELD 4Os .. . . .
O
'V^V^p^O-Na-i·.
V T ; .10 natrium-6.-c.fcLl.oor-8-methyl-7- (neopentyloxy) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15. Hét natrium-6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2- ' .(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar' met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 3g.. 1H- NMR (D20/400 MHz) .7,11 ;(s, 1H), 6,89 (s, 20 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,27 (s, 2H), 1,88 (s, ,3H), .0,83 (s, 9H) .
VOORBEELD 40t ·.·' .25 ' ' · ' ' 30 natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .35 Hét natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd. bereid via een
1 028 3 U
375.
.werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40g . met behulp van carbonzuur uit. Voorbeeld 21t als j uitgangsmateriaal om 'het· product te geven’ als een vaal gele vaste stof: ESLRMS m/z 293,0 (M+H, C12H9F3O3, berekend 5 293,0).
VOORBEELD 40v p c'°N^V^Vc°2Na 10 p3c y T 1 cf3 • 15 · ’ ’ ·· natrium-8-allyl-6- ftrifluormethoxy) -2- (trifliiormethyl) -2H-20 chromeen-3-carboxylaat--.
Het natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy-2-(trifluor- ' methyl)-2H-chrpmëen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 25 40g met behulp van carbonzuur uit Voorbeeld 21s, stap 2 als uitgangsmateriaal om het product te geven als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 369,4 (M+H, C15H11F6O4, berekend 369,1).
1028309 3.76 VOORBEELD 41 . : . . , O _ n Brw^r °h 10 7-benzyi-6-broom-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur ' .
Stap 1, Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-broom-2-(tri- .15, fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld 9k, stap 1) wérd .opgelóst in azijnzuur (ijsazijn) (20 ml), Brs werd toégevoegd en de oplossing1 uür bij kamertemperatuur geroerd. De reactiè 20· werd onder vacuüm geconcentreerd.- Water (50 ml)_ werd aan de rest tóegevoegd, vervolgens werd de reactie . geëxtraheerd met ethylacetaat (2.x 50 ml) . Dé organische lagen werden gecombineerd en gewassen met pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd én onder vacuüm . 25 geconcentreerd en produceerde de brbomester (93 %). ESLRMS m/z 441.(M+H).’
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-broom-2-(trifluor- mëthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·. 30 " '·.-'··'··'
De ester (stap 1). werd gehydrolyseerd en vormde het .carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a> stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
410,9841 (M-H, Ci6HnBrF303, . .berekend 410, 9838).· JH NMR
. 35 , (DMSO-d6/400 MHz) 13,34. (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, lHj, 7,42-7,54 (m, 2H) , 7,28-7,39 (m, 3H)., 6,99 (s, 1H1, 5, 89 (q, 1H, J = 7., 1 Hz) , 4,00 (s, 2H) .
1 098 309 . VOORBEELD 42a .- . 3*77 ; .-··''· - O- i · · · · .....
io ·..;· 7-benzyl-.6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chrom.een-3-carbori-zuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ·'
De ester (voorbeeld 21, stap 1) (1,0 g, 2,2 mmolj werd toegevoegd aan een. geroerde oplossing, van DMF (15. .
20 ml). Trimethylboroxaan' -1 (0,316 . ml, 2,2 ; mmol) werd' toegevoegd .samen met Pd(PPh3)V (0,261 g, 10 mol%) gevolgd door K2CO3. De oplossing, werd .8 uur verwarmd tot 100°C. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ' ethylacetaat (2 x -50 ml), de organische lagen werden ' 25 'gécombineerd en gewassen.met 1 N HC1 (2 x 50 ml) gevolgd door pekel .(2 x 50 ml) . De organische. laag werd gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ester (67 .% ) . ESLRMS m/z 377 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester, (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die .35 beschreven in. Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 347,0896 (M-H, Ci9H14F3p3, berekend 34.7,0890). aH NMR (DMSO- 1 028309 ·. 378 d6/4 00 · MHz) 13,19 (brs, 1H),. 7,74 (s,‘ 1H) ,'' 7,11-7,27 (m, 6H), 6,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 3,91 (s, 2H)., 2,11 (s, 3H) .
VOORBEELD 42b • 5 · . ...··.
O
· CF3 · 15 . / ; '.-.··· . , 7-benzyl-6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-' zuur
Stap 1. Bereiding .van ethyl-7^benzyl~6-ethyl-2-(tri-'20 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. ,·;
De ester (voorbeeld 41, stap 1) . (1,0 g, 2,2 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van THF (20 ml), .die triethylboraan; (4,53 ml, 4,5 mmol) .bevatte.
25 Pd (dppf) CI2 ·. CH2CI2 (0, 092 g, 5 mol%), gevolgd door K3PO4 "(aq),. 2 M . (2, 49 ml, 4,9 mmol). De oplossing werd 4 uur tot 7Ö°C verwarmd. De oplossing werd in watèr . (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 mij, de organische lagen werden.gecombineerd en gewassen met I N HC1 (2 x 50 30 ml),, .gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De .organische laag werd. gedroogd boven NaïSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd.. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel, '5 % ethylaeetaat/hexaan)-, opgevangen en gewenste fracties gecombineerd, onder vacuüm ,35 geconcentreerd om de ester (325 mg, 37 %) te produceren.
. Deze ester had een geschikte zuiverheid óm zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 391 (M+H).
' 10283U9 ' 379
Stsp 2. Bereiding van 7-benzyl-:6-ethyl-2- (tr.ifluor- .
‘methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . .
5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het .carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar, met die beschreven in. Voorbeeld 4a, stap 2. ESHRtoS m/z ’ 3.61,1056 (M-H,. C2oHi6F303,. berekend 361,1046) . Λη NMR . (DMSO- d6/400 MHz) 13,18. (brs, 1H),.7,79 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 10 6H), 6,73 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J= 7,1 Hz), .3,9.4 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz). .
. VOORBEELD 42c .20 - · 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur : · · - 25 . Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-propyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een..
30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie. van propeen, en produceerde de ester (325 mg, 45 %). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 405 (M+H).
35 1098309 —— _ __.___.__
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor- methyl) -2H-chromeen-3'-carbonzuur 380 Dè ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde hét 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 375, 1195 (M-H, C2iH18F303, berekend 375,1203). 1H NMR (DMSO- ' de/400 MHz) 13,15 (brs, .1H), 7,77 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, .
6H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 10 2,38-2,44 (m, 2H), 1,32-1,44 (m, 2H), 0,835 (t, 3H, · J « 7,2 Hz) .
' VOORBEELD 42d 15 ' ' ^ νγΥ'0»: 20 .
25. , 7-benzyl-6-butyl-2- (trifluormethyl) -2H-chrome.en^3-carbon-' zuur .
.Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-butyl-2-(trifluormethyl ) -2H-chroTneen-3-carboxylaat 30
Deze verbinding · werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 42b, stap 1, met de geschikte substitutie van tributyl- ... boraan hetgeen de ester produceerde (42*3 mg, 45 %)·. ESLRMS 35 m/z 41.9 (M+H) .
1028309
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluor-.
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · 381
De. ester (stap. 1) werd gehydrolyseerd. .en vormde het 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die·, beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2: ESHRHS m/z 389,1372 (M-H, C22H20F3O3, berekend 389,1359). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,14. (s, 1H) , 7,77 (s,: 1H), 7,09-7,28 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 5,80. (q, 1H, J.= 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,61 (t, . 10 2H, J = .7,0 Hz), 1,20-1,29 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 0,810 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
... VOORBEELD 44. .'
15 Ci\^s^Y'C02H
20 - V ; 7— 6-chloor-8-(mëthylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ...
25\
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5-Ghloorsallicylaldehyde (20,02 g, 0,128 mol) en . 30 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (23,68 g, 0,14 mol) werden opgelost, in watervrije DMF, . opgewarmd tot 60PC en behandeld met watervrije K2CO3 (17,75 g, 0,128 mol). De oplossing werd 20 uur op 60PC gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund met water. De oplossing werd 35 geëxtraheerd met ethylacetaat. Dé gecombineerde extracten werdengewassen met. pekel,. gèdroogd boven watervrij MgS0<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden' 1 0 2 8 :i( U 9.
' 382 54,32. .g. van een olie. De olie werd opgelost in 250 ml. methanol en 100 ml water, waarop een witte vaste stof werd gevormd die door filtratie werd geïsoleerd. De resulterende vaste stof werd gewassen met water en onder .5 vacuüm gedroogd, en leverde de ester, als- een gele vaste stof (24,31 g, 62 %) : smeltpunt 62-64eC. *H NMR (CDCl3/90 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = ! ' Hz), 5,70.(q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J * 7,2 Hz), 1,35.
(t, 3H, J = 7,2 Hz).
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-.. 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan met ijs gekoeld, geroerd chloorsulfonzuur (15 ml) 15 werd ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carboxylaat (stap 1, 2,0 g, 6,5 mmol) portiegewijs toegevoegd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en 60 uur roeren. De resulterende donkerbruine homogene. oplossing werd; druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd 20 ijs/water (200 ml') hetgeen een- suspensie vormde. Het resulterende precipitaat werd opgevangen door vacuüm-filtratie. Dit product werd gezuiverd met behulp van . silicachromatografiei Het resulterende mengsel werdv opgelost in ethylacetaat, gewassen .met NaHCOa-oplossing en 25 pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een vaste stof. Deze vaste stof had . voldoende zuiverheid om in de volgende stap te gebruiken.
.30 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-Chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan . benzeen (oplosmiddel) werd ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-35 laat (stap 2, 0,68 g, 1,68 mmol), jodium (0,11 g, 0,84 mmol) en trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel 4 uur verwarmd tot koken onder 028 309 : - 383 terugvloeiko.e'ling . en men liet 'dit . afkoelen tot kamertemperatuur- en 48 . uur staan.· Aan deze ruwe reactie Verd Et3N, (0,58 ml, 0, 424 g, .4,20 mmol) en methyl jodide (0,06 ml,.. 0,13 g, 0,92 mmol)· toegevoegd. 'Na extractieve 5 opwerking . en . silicachromatografie werd de' titelverbinding. verkregen als een gele, kristallijne massa (0,215' g, 36 %). NMR (CDCl3-de7300 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J = ! 2,4 Hz) , 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,78 (q, 1H, J = 6,8 . '
Hz), 4,20-4,40 (m, 3H)., 2,42 (s, 3H) , 1,33 (t, 3H, J=7,3 10 HZ) ..
Stap 4. Bereiding van '6-chloor-8-(methylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 15 Aan een geroerde oplossing van ethyl-6-chloor-8- (methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . (stap 3, 0,203 g, 0, 575 mmol) in TH F: Et OH: H20 (7:2:1,5 ml) werd waterige natriumhydroxide (0,63 mmol, 0,25 ml. van 2,5 N oplossing) toegevoegd en men liet deze 2 dagen roeren.
20 De resulterende heldere, gele oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, werd verdund met water (35 ml), en werd ' aangezuurd met geconcentreerd HC1 resulterend in vorming- van een gele suspensie. Vacuümfiltratie van de suspensie gaf de titelverbinding als een geel- poeder (0,132 g, 71 25 %) . JH NMR (aceton-d6/3.00 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,93 (q, ÏH, J = 7,05 Hz), 2>53 (s, 3H) . LRMS. m/z 323 (M-H); ESHRMS m/z 322, 9782 (M-H, Ci2H7F303CiS, berekend 322, 9757) .. Analyse gevonden voor Ci2HeF303ClS: C, 44,39; H, 2,48.. Gevonden: C, 44,63; H,. 2,52).
30 · 1028309 384 VOORBEELD 45 ' ' SN ’ 8 .
.Yrvw.-v.
5 ' Λ
X H
Br • .10 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3T carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluor-.15 methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat.
Het 2-amino-3,5-dibroombenzaldehyde ' (6,50 g, .23,3: mmol) ', triethylaminè (6,96 g, 69,9 mmol) en ethyl-4,4,4- ' trifluorcrotonaat (7,85 g, 46,6 mmol) werden 48 uur bij 20 90°C in dimethylsulfoxide (12,0 ml) gemengd. De oplossing werd' afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat (100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met verzadigde waterige ammoniumohloride. (2 x 100 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en /25 onder vacuüm geconcentreerd. Het ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (4,3 g, 10,0 mmol) werd geïsoleerd als een gele vaste stof. met", behulp van flashsilicachromatografie (43 % opbrengst): MS m/z 428 (M-H, berekend 428).
30
Stap 2. Bereiding van 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)- . 1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6, 8-dibroom-2- (trifluormethyl)-1,2-dihydro- ·.
35 ch.inoline-3-carboxylaat (732,0 mg, 1,70. mmol) werd· gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (5 ml,. 7:2:1). Lithiumhydroxide (214 mg, . 5,108 mmol) werd 1028309 385 toegevoegd en. het mengsel werd 2 üur voorzichtig verwarmd -tot koken onder terugvloeikoeling.. De. reactie werd afgekoeld tót kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwater-stofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplossing 5. werd onder vacuüm ·'verwijderd en leverde een suspensie van ' een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50. ml) werd .. toegevoegd en de oplossing werd gewassen met water (2.x. 50 ml), verzadigde ammoniumchloride (2 x '50 ml), gedroogd .
boven 'natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd .
10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6,.8-dibroom-2-. (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (633,0 mg, · 1,52 mmol) als een gele vaste stof (89 % opbrengst): *H NMR (CD3OD3, 300 MHz) .7,07 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J * 2,0
Hz), 7,39.. (d, 1H, J - 2,0 Hz), .5,26 (m, 1H). Analysé 15 berekend voor CnHeBraFsNOa: C, 32,95; H, 1,51; N, 3,49..
Gevonden; C, 32, 88; H,' 1,51,* N, 3,46.
VOORBEELD 46 : ' o ., · 20 I ll I OH I H cp3
Br 25 8-Broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van (2-amino-3^broöm-5-methylfenyl)-methanol
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzoëzuur (20,0· g, 86,0 35 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld· tot 0°C. Een oplossing van horaandimethylsul-fidecomplex (15,6 ml, 156,0 mmol) werd opgelost in tetra- 1028309 . 386 , . . hydrpfuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing -Werd op 0°G gehouden gedurende een additionele . .30 minuten, 2 uur verwarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 uur .onder terugvloèikoeling gekookt. De 5 . oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd om de .gasontwikkeling te , regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd én oplosmiddel verwijderd tot. . 10 een volume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (2.00 ml) . De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot . . pH = 12 met 1 N natriumhydroxide welke een vaste stof in.
de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen,
15 opgelost, in ethylacetaat (100 ml), gedroogd boven na'trium-sulfaat en Oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (9,5 g, 43,9 . mmol) wérd verkregen als een gebroken-witte vaste stof (51 ·. % opbrengst): HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H
20 .....216, 0024. — . - : ' ;
Stap 2: Bereiding_van_2-amino-3-broom-5-methylbenz- aldehyde .
25: Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (7,80. g; .
.36,1 mmol),·.” werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml).
. . Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met actieve kool (16,3 g) . Mangaandioxide (9,4 g, 108 mmol) werd. toegèvoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De . 30 oplossing, werd afgekoeld tot. kamertemperatuur 'en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het . oplosmiddel. werd verwijderd bij verminderde druk en het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (6,10 g, .28,5 mmol) verkregen door omkristallisatie. uit diethylether/hexanen (1:10, · 100 ml) 35 (78 % opbrengst): smeltpunt 99,6-101,2°C. NMR (300 MHz, CDCI3) 9,77 (s, lH), 7,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,48 (bs, 1028309 387 2H),. 2,76 (s, 3H) . HRMS m/z 213,9902; berekend voor M+H . . 213, 9962.. . .
Stap 3: Bereiding van ethyl-8-broóm-6-mëthyl-2-(tri- .5 fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat . .
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (5,60 g, 26,2 inmol), di'azabicyclo [2.2.2] -undec-7-een (9,2 g, .61,3. mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (10,9 g, 65,4 inmol) 10 werden 8 uur bij 60 °C gemengd in 1,3~dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 ml). De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in ethyiacetaat-hexanen (1:1,. 100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met..
2,5 N waterig chloorwaterstofzuur' (2. x 50 ml), verzadigd 15 waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven: .
, natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl-1,2-20 dihydrpchinoline-3-carböxylaat (7,2 g, 19,9 - mmol) - werd ; opgevangen. door vacuümfiltratie (75 % opbrengst), smeltpunt 122,-2-123, 6°C. HRMS m/z 364,0142; berekend voor M+H: 364,0155.
25 Stap 4: Bereiding van 8-broom-6-methyl-2-(trifluor-· methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinoline-3-carboxylaat (1,8' g, 4,95 imnol) werd _ 30 gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (20 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (414 mg, 9,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld . tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur .35 toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd onder vacuüm-verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd 1028309 388 · toegevoegd, en dè oplossing werd gewassen, met water. (2 ,x 50 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2. x 50. ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 8-bröom-6-methyl-2-• 5 ·’. (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (1,3 g, 4,05 mmol) als een gele vaste stof (82 % opbrengst).
NMR (.300 MHz, CDC13) -7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 5,13 (bs, 1H), 2,34 (s, 1H) . HRMSm/.z 334,9763; (M+, Ci2H9BrF3N02 berekend 334,9769).
10 •VOORBEELD 47
O
Τ'y ίγ'οη
15. A
-N 'pc I H cp3 20 . ^ -7 : ' ·. ' ' '· 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-aminb-5-chloor-3-methylbenzoë-25 zuuir.
Het 5-chloor-7-methyl-lH-indool-2,3-dion (25,0 g, 0,13 mol), kaliumhydroxide (8,4 g, 0,15 mmolj en 30 % waterstofperoxide (21,6 g, 0,18 mol) werden met elkaar . 30 gemengd in methanol (30.0 ml) bij 0°C gedurende . 2 uur gevolgd, door 16 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd in ethylacetaat . (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met 1 N chloorwaterstofzuur (3 x 200 ml) gevolgd door pekel (1 x 50 ml) . Dë oplossing werd gedroogd boven'natriumsulfaat 35 ën oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (18,0 g, 0,10 mmol) werd ; 1028309 .
389 ; geïsoleerd als. een gele vaste stof .(75 % opbrengst) . HRMS .. m/z 185,0238;. berekend 185, 0244. . .
Stap 2: Bereiding van (2-cmino-5;-chloor-3-methylfenyl) - 5 methanol
Het 2-aminO“5-chloor-3-methylbenzoëzuur (15,6 g, 84,3 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran. (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-10 fidecomplex (16,8' ml, 16,8 mmol) werd opgelost in.
tetrahydrofuran . (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De . oplossing werd öp 0°C gehouden gedurende . een additionele 30 minuten en .2 uur. opgewarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 · uur onder terugvloeikoe.ling gekookt. De' 15 oplossing, werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd .. om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij' kamertemperatuur geroerd en i N : chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd'3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 20 een volume , .van ongeveer 100 ml··. Water (20.0 ml)' werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diesthylether .
(200 mi). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH =12 met 1 N natriumhydroxide hetgeen een vaste stof in de oplossing vórmde. De vaste stof werd opgevangen, 25 opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogde boven natriumsulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk · verwijderd. (2-Amino-5-chl.oor-3-methylfenyl)’methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd verkregen als een licht, gele vaste stof (75 % opbrengst)., HRMS m/z 172, 0544; berekend voor M+H , 30 172,0524.
Stap 3: Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenz- aldehyde 35 Het (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, . . . 63,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd.samen met actieve .
1028309 '390.
kool (16,3 g) . Geactiveerd mangaandioxide .{26, 8 g, 189 . . mmol) werd töegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C
geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur . .· en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel 5 werd onder verminderde druk 'verwijderd en. het 2-amino-5“ chloor-3-methylbenzaldehyde (7,90 g, 46,0 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml). HRMS m/z 169,0280; berekend 169,0294.
• v .
10 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri- flüormethyl) -1,2-.dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (5,60 g, 33,1 mmol), diazabicyclo[2.2.2]-undec-7-een (12,1 g, 82,0 15 mmol) en ethyl-4, 4,4-trifluorcrotonaat (13, 9. g, 82,7 mmol) werden 8 uur bij 60eC gemengd . in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-'2 (1H) -pyrimidinon (12,0 ml).· De . oplossing werd 'af gekoeld, tot kamertemperatuur en de oplossing in. ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing 20 werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chlóorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigde waterige ammoniumch.loride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en Onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie' .· werd opgenomen,in hexanen .{30 ml) en gele poederkristall.en 25 werden, gevormd na staan. Het ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(triflüormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (6,6 g, 20,7 mmol) opgèvangeri door· vacuümfiltratie (60 % . opbrengst). smeltpunt 154-155eC. HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 216,0024.
30
Stap 5:. Bereiding van 6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-35 hydrochiholine-3~carboxylaat (4,5, 0,51 mmol) werd gesus-. pendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (50 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (1,70 g, 42,3 mmol) werd toegevoegd, en 1028309 391 ... ' het mengsel' werd 2 ·.. uur . voorzichtig · verwarmd tot ' koken .... onder terugvloeikoeling. De reactie .werd ·afgekoeld -.tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur. toegevoegd tot . pH. = 1. Het organische oplosmiddel werd 5 onder vacuüm.verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (200 ml) werd . toegevoegd, eh de oplossing werd gewassen met water (2 x 200 ml), verzadigd ammoniümsulfaat (2 x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfa.at en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-chloor-8-methyl- 2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (3,8 g, 13,4.mmól) als een gele 'vaste stof (95 % opbrengst).
(CDCla, 300 MHz) 7,56 (S,.1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (bs, 1H), 2,08 (s, 3H) .
15 HRMS m/z 291,0286 (M+, C12H9C1F3N02, berekend 291,0274) .
VOORBEELD 48 20 - · ·: .....- - ·
l .. Μ Γ OH
····;.. · H CF3 25 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-.
3- carbonzuur 30 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-iood-l,2-dihydro-2-(tri- ... fluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat
Het .5-jobd-2-ami.noben.zaldehyde werd. bereid uit het commercieel verkrijgbare 5-jood-2-aminobenzoëzuur met 35 behulp . van een eerder beschreven literatuurp.rocedure (Alabaster, C. J. Med. Chem., 1988, 10, 2048-2056). Het 5-jood-2-aminobenzaldehyde (24,0 g, 96,7 mmol), diazabi- ; 1 Q2'&3iiS; .
. 392 cyclo[2.2.2]-undec-7-een .(32,2 g, 212,0 mmol) en ethyl-4, 4,4-trifluorcrotonaat (35,7 g, 212,0 mmol) werden 8 uur 'bij 60°C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)~ pyrimidinon (48 ml). De oplossing werd afgekoeld tot 5 kamertemperatuur en de oplossing gegoten in ethylacetaat- .. hexanen (1:1, 500 ml). De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwatërstofzuur (2 x 200 ml), verzadigde .
* waterige ammoniumchloride (2 x ' 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen- .
10 treerd. De resulterende, donkergele olie werd opgenomen in hexanen (1Ó0 ml) en' gele poederkristallen werden gevormd '.
. na staan. Het et.hyl-6.-jood-l,'2-dihydro-2-(trifluormethyl).- 3-chinolinecarboxylaat (19,3 g, 48,8 mmol) werd opgevangen • 'met behulp van vacuümfiltratie (50 % opbrengst), smeltpunt ; 15 137r,138°c. *H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,36-7,48' (m, 2H), 5,43 (d, J .= 8,2 Hz), 5,36 (brs·, 1H) , 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H) , 1,34 (t,' 3H, . J = 7,0 · ' . ' Hz). HRMS m/z 395,9716; berekend voor M-H), 395,9708.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(tri- fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het .ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (700 mg, 1^76 mmol), para-25 fluorfenylboronzuur (257 mg, 1,85 mmol), palladium II acetaat (3,48 mg, 0,015 mmol), trifenylfosfine. (12,2 mg, 0,045 mmol) en natriumbicarbonaat (222 mg, 2,11 mmol) werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt in N-propanol/water (5,0. ral 9:1). De oplossing werd in ethylacetaat (50 ml) 30 gegoten, geëxtraheerd met water (2 x 25 ml), 1 N chloor-waterstofzuur (2 x 25 ml), en verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 25 ml). De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, oplosmiddel bij verdunningsmiddel verwijderd, en de ester geïsoleerd met behulp van flash-35 silicachromatografie (0-25 % ethylacetaat in hexanen). Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-chinoline-3-carboxylaat (243. mg, 0,66 mmol) werd gewreven ." 1 028309 , .
393 uit hexanen als een gele vaste stof (26 % opbrengst). HRMS m/z '364,0989; berekend voor M-H 394,0960.
Stap 3: . 6- (4-fluorfenyl)-2-(triflu.ormethyl )-?!, 2-dihydro- .5 chinoline-3-carbonzuur ·' . Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di- !.. hydrochinoline-3-carboxylaat (189 mg, 0,51 mmol) werd ge suspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (10 ml, 10 7:2:1) . Lithiumhydroxide (42 mg, 0,153 mmol) werd toege voegd, en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling..De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur .toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 15 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van eén . ruwe gele vaste stof. . Diethylethet (20 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 20 ml), verzadigde ammoniumsulfaat (2 x 20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat' en gefiltreerd. Het filtraat werd 20 onder-vacuüm geconcentreerd en levérde 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuür (152 mg, 0,45 mmol) als een gele vaste stof (88 % opbrengst).
' NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7, 81 (s, 1H) , 7/40-7,56 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J«= 8,3 Hz), 5,12 25 (m, 1H). HRMS m/z337,0732; berekend 337,0726.
1:0 28 3 0 9.
VOORBEELD 100 ' 394 * I o 5 CIVW°H· •^S^O^CFs · : .
10 . 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-dimethyl- 15 benzaldehyde
Aan . een oplossing van 4-chloor-3,5-dimethyifenol (10,0 g, 63,9 .mmol) in 400 ml CH3CN werd MgCl2 (9,12 g, 95,8 mmol), TEA (23,9 g, 32, 9 ml, 236 iranol) en (CH20)n 20 (13,4 g, 304 mmol) toegevoegd. . De_ reactie werd 4 uur •verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 2 N HC1 toegevoègd totdat de reactie pH 2 was. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml Et20. De organische laag werd 25 gefiltreerd ' en het filtraat werd eenmaal gewasseh mét verzadigde, pekel, gevolgd door drogen boven .MgSO*, en geconcentreerd onder vacuüm. Gewenste ruw materiaal (12,6 g). werd geïsoleerd. Onder flashchromatografieomstanöig-heden. werd 6,9 g (59.%) zuivere verbinding geïsoleerd.
; 30 '
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor~5,7-dimethyl-2- .
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-di-35 methylbenzaldehyde (6,9 g, 37,4 mmol) in 80. ml DMF werd .gedroogd, fijn gepoederd Κ2003 (11,36 g, 82,2 mmol) toegevoegd. Onder mechanisch roeren werd de reactie 1028309 ·' 395 ..verwarmd tot 65 °C.' Aan de suspensie ' werd druppelsgewijs· ethyltr.ifluorcrotonaat (.7,54 g,. .44,9 ijunol) toegevoegd.. De geroerde reactie werd tot 90°C..verwarmd gedurende 1,5 uur. .K2CO3 werd -uit de afgekoelde. reactie afgefiltreerd. Uit de 5 'reactie werd onder, vacuüm DMF verwijderd. De resulterende rest werd opgelost in 400 ml EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met 100 ml 1 N KHSO4, 70 ml f verzadigde KHC03, 100 ml pekel, gevolgd, door drogen boven
MgSO^, en concentreren onder vacuüm. Het ruwe gewenste 10 product (13,8 g) werd geïsoleerd. Na toepassen van flashchromatografieomstandigheden werd zuivere verbinding (9,8 g, 78 %) geïsoleerd en de structuur ervan bevestigd met behulp van NMR en LC-MS. . .
15 Stap 3: Bereiding van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- - methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie, van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(tri-'fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,00 g, 11,9 mmol) 20 in -400 ml EtOH -werd een oplossing -van- NaOH . (1,2 g, 30 mm.ol) iri 18 ml H2O toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur ..verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Eenmaal afgekoeld werd dè reactie geneutraliseerd met 2 N HC1. Het product dat uit .oplossing precipiteerde werd gefiltreerd . 25 en gewassen . .met H20. Na drogen in de vacuümoven bij 50°C werd een vaal gele vaste stof, 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trif lu.ormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur (3,46 g, 95 %) geïsoleerd.
aH NMR (MeOH-d4) 7,93 (s, 1H),;6,76 (s, 1H), 5,65 (q, ÏH, J 30 =7,15 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). DSC 203,59°C.
1028309 ; 5..
VOORBEELD 101.
; 396
Cl hVt™' 10 .
(2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- . 3-carbonzuur .· . (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen° 15 3-carbonzuur
Isomeren van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werden gescheiden . met behulp van chi.rale. .chromatografie met behulp van Chiralcel 20 AS of AD. (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 2.H-chromeen-3-carbonzuur had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (MeOH/HaO/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 6,03 min voor (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car^ 25 bonzuur.
1028309 VOORBEELD. 102 397. '· , '5: : . r^^Ö^CFj .
10 · '·.
(2S) -6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- . 3-carbonzuur ...
Isolatie van_(2S) -6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluor- . 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zié Voorbeeld 101.' (2S)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur had een positieve' specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse : op Chirobiotic T 20 ;(MeOH/H20/HOAc/-TEA) gaf een retentietijd van 8,02 min voor (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
1028309 398·' · VOORBEELD 103 · .
O · · o cf3 i ... ' . . · , - · " . 10 6-chloór-7,8-dlmethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- · carbonzuur .
Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde • 15 ·’ . 2-Hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde werd bereid óp dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 behalve .dat het uitgangsmateriaal 2,3-dimethylfenol·was.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-7y8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat *
Ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 25 100 stap 2 behalve dat het uitgangsmateriaal 6-hydroxy- 2, 4-dimethylbenzaldehyde was. ·
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7/8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-7,8-dimethyl-2-(tri-fluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,0 g, 13,3 iranol) in 75 ml HOAc werd CI2 toegevoegd totdat het oplosmiddel verzadigd was zoals aangegeven door de groenachtige 35 chloorwolk boven het oplosmiddel. Na 2 uur werd de reactie, gespoeld , met N2 en vervolgens behandeld met overmaat . Zn-stof gedurende .1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecan- 1028309 399 · . ·· teerd van het; Zn en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd opgeiost in 300 ml £tOAc en gewassen met 100 ml 1 N KHSO*. en . 100 ml pekel. De organische'laag werd . gedroogd boven MgSO<> gefiltreerd en onder vacuüm; 5 geconcentreerd. . De opbrengst aan . ethyl-6-chloor-7,8-di-. methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat was 5/2 g.
Stap 4; Bereiding van 6-chloor-7,8-dimëthyl-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
£-ChJLaor-7, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-'3-carbonzuur· werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 100 stap .3 maar het .uitgangsmateriaal was ethyl-6-chloor-15 7, 8-dimethyl-2-.(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
,lH" NMR (MeOH-d<)_ 7, 68 (s, ___1Η) , 7,20 (s, 1H)·, 5,78 (q, 1H, J = 7,08 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). DSC 216,32eC.
VOORBEELD .104 , 20 . · ' ·' -
r. L ,COOH
c Tlljf ' . 25. ' ··.'' · 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz-aldehyde 35 Aan een oplossing van 2,3,5-trimethylfenol (11,2 g, 82,0 mmol) in 400 ml acetonitril werd paraformaldehyde (17,2 g, 574 mmol), watervrije MgCl2 (11,7 g, 123 mmol) en 1 028 3 0 9 \ · · 400 'TEA (43 ml, 31 g, 308 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Na. . afkoelen werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd, . werd water toegevoegd, en werd het.mengsel aangezuurd met 5 verdunde waterige HC1. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd .en geconcentreerd. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp, van DCM als eluent gaf 6-hydroxy-2,4,5-tri-.10 methylbenzaldehyde, 8,8 g, als een olie. . .
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 . Aan een oplossing van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbehz- aldehyde (2,77 g, 17,1 mmol) in 50 ml droge DM F werd . watervrij K2CO3 (5,19 g, 37,6 mmol) .en ethyl-4,4,4- · trifluorcrötonaat (3,16 g, 1.8,8 mmol) toegevoegd. Het. mengsel werd 3 uur bij 100°C snel geroerd onder een 20 -droogbuis. Na- afkoelen werd. het mengsel verdund met DMF, . _. gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van.de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl-5, 7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat, 3,75 g, als een olie.
25 '
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- · (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
In een oplossing van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(fluor-30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml HOAc werd een stroom Cl2-gas geborreld totdat een aanhoudend verschijnen van CI2 boven de oplossing zichtbaar was. Het mengsel werd 1 uur geroerd, waarna N2-gas werd doorgeborreld om overmaat CI2 uit te stoten. Zn-stof (731 mg, 11,2· mg-atm) 35 werd toegévoègd, het mengsel werd 30 min geroerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest .over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl-6-chloor-5,7,8- 1 0 2830 9 — 1 401 ' .
trimethyl-2-,(trifluormethyl) -2H-chrc>méèn-3-carboxylaat, 3,01 g als een olie. .. .
. Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(tri-, .
5 f1uormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 3,01 g (8,62 mmol) ethyl-6-chloor-.
5, 7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxy-laat werd behandeld op een vergelijkbare wijze gevonden in 10 Voorbeeld 100 stap 3. Dit leverde 6-chloor-5, 7,8-trimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-ca.rbonzuür, 2,52 g,. als een witte vaste stof. . 1H NMR (aceton-de) 8, 07 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), .2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
15 ; VOORBEELD 105 20 ----' - · - .
25 . ' . 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . . carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde 30 6-Hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd bereid mét behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 2,5-dimethylfenol werd toegepast als het uitgangs-fenol/ 35- 1 028 30 9 . ' · ' 402
Stap 2:. Bereiding van ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluor methyl ) -2H-chr.omeen-3-carboxylaat ..
Ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 . carboxylaat werd, bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 6-hydroxy-'2, 5-di-methylbenzaldehyde werd. toegepast in. plaats van 6-hydroxy-1 ·. 2, 4,5-trimethylbenzaldehyde.
10 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carboxylaait werd bereid met behulp van de· 15 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-5,8- .. dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd -toegepast in plaatsvanethyl-6-chloor-5,7,8-triméthyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen’-3-carboxylaat.
20 Stap 4; Bereiding van 6-chloor-5,8-dimethyl-?2-(trifluor- methylj-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5,8-dimethyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur werd verkregen, als een zeer vale, geeiachtige 25 vaste stof met behulp van de werkwijze.' van Voorbèeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. NMR (aceton-dö) 8,06 30 (s, 1H), 7,34 is, 1H), 5,87 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1028309 VOORBEELD 106 • 4°3 ^^χοοπ- : 5 . .
10 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1:. Bereiding_van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl- . propaannitril.
.15 .V .
Aan ,190. ml DMSO . werd 55 ml 50 % waterige NaOH
toegevoegd, en . vormde een roerbare pasta-achtige massa. .
Een oplossing van 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 270 mmoi) in 25 ml DMSO .werd langzaam onder roeren toegevoegd.
20. Na- enkele minuten werd-32 ml joodmethaan -toegevoegd, en produceerde een exotherm. Een verder portie joodmethaan : . werd toegevoegd, roeren voortgezet totdat het mengsel afkoeide, en .het mengsel werd op kamertemperatuur . géhoudën.. IJs werd toegeyoegd, en het mengsel geëxtraheerd 25 ; met diversé' porties. Et20. De gecombineerd .organische éxtracten werden tweemaal gewassen, met water, eenmaal met . pekel, gedroogd. boven NajSO^, gefiltreerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding {21,1 g) als een olie.
30. Stap 2: Bereiding van 2-(3-methóxyfenyl)-2-methyl- propanal .
Aan een ijskoudé geroerde oplossing van 2-(3-methoxy-. fenyl)-2-methylpropaannitril (27,7 g, 158 mmol) in 250 ml 35 THF werd -druppelsgewijs diisobutylaluminiumhydride in heptaan (202 ml, 1,0 M oplossing) toegevoegd. Men liet het. mengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur.
; 1 028309 . 404 ... Na afkoelen werd een oplossing van 'geconcentreerd H2SO4 · (21,5 ml) in 85 ml water langzaam, in kleine porties ’ toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verdeeld tussen · Et20 .en water, de waterige laag verder, geëxtraheerd, en .de .5 gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SCV, gefiltreerd en drooggedampt en gaven ^-(S-methoxyfeny^^- methylpropanal, 21,7 g, als een olie.
i . ' . · · '
Stap 3: Bereiding' van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- 10 methoxybënzeen
Een oplossing van .natriumdimsylaat werd bereid door hexaan gewassen 60 % NaH (4,89 g, 122 mmol) in minerale olie op te lossen in 120 ml DMSO onder verwarmen, tot 60eC., 15 Aan 40 ml van deze oplossing werd methyltrifenylfosfonium-. bromide (14,5 g, .40,7 mmol) toegevoegd als een vaste stof, hetgeen een dikke pasta vormde. Een oplossing van 2-(3-. methoxyfenyl)-2-methylpropanal (5,00 g, 28,1 mmol) in 6 ml DMSO werd toegevoegd, en het mengsel werd gedurende .de 20 nacht- geroerd.-Het—mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, en de waterige laag verder geëxtraheerd met Et20.
De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en pekel, .gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel 25 met behulp van DCM als . eluent gaf 1-(ï, l-dimethylprop-2- . enyl)-3-methoxybenzeen, 4,25 g, als een olie.
Stap 4; Bereiding van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen 3.0 Hydrogenering van 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3- methoxybenzeen met behulp van 5% palladium op kool . in ethanol onder 5 psi waterstofgas, gaf l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen, 3,27 g.
. 1028309 405.
Stap 5: · Bereiding van 3-tert-pentylfénol . · ' Aan een oplossing van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen (3,22 g, 18,1. mmolj in .100 ml DCM 'roerend in een bad bij • '5 -78°C werd druppelsgewijs 2,14 ml (5,68 g) ΒΒΓ3 toegevoegd. Het mengsel werd geroerd onder opwarmen tot kamer-. temperatuur. Na 3 uur werd ijs toegevoegd, en de organische laag afgescheiden, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd én drooggedampt en leverde 3-tert-pentylfenol, 2,77 10 g, als een olie.
Stap 6: . Bereiding van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenz-aldehyde 15 2-Hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd bereid, met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat , 3-t'ert;-pen.tylfenol werd toegépast in 'plaats yan 2,3,5- . trimethylfenol.
20 Stap 7: Bereiding van - ethyl-7-tert^pentyl-2-.(-triflUor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Ethyl-7-tert-pentyl-2-.(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid mét behulp van de werkwijze van :25 Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy-2, 4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 8: Bereiding van 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)- .
30 2H-chromeen-3^carbonzuur 7-tért-Pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur werd bereid met behulp, van de werkwijze van Voorbeeld· 104 stap. 3 behalve dat ethyl-,7-tert-pentyl-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carboxylaat werd toegepast . in plaats .van ethyl-5, 7,8-trimethyl-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-carboxylaat· NMR (aceton-de) 7,98 (s, 1H),
1 02 8 3 U
406 7,41 (d, 1H, J V 8,0 Hz), 7,11 (dd, J = 8,0 Hz), J =1,8. Hz), 7,01 (d, ,J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,68 (q, 2H, J = 5,5 Hz) , 1,30 (s, 6H), 0,69 (t, 3H, J = 5,5 ··'*·'·; ' Hz) .
5 VOORBEELD 107
•clv^v^vCOOH
/N^^o cf3 io ' 15 6-chloor-7-tert-peÏityl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen~3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van . ethyl-6-chloor-7-'tert-pentyl-2- 20 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Èthyl-6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-c.arboxylaat . werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-.25 tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3--carboxylaat werd: toegepast in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-tért-pentyl-2-(tri- ; .30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid.met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-Ghloor-7-.35. tërt-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carboxylaat.
werd toegepast in plaats van ethyi-6-chloor-5,.7,8-tri-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
10283U9 ' . . 407 1H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,67 (q, ÏH, J =7,2 Hz), 2,00 (m, 1H)., 1,94 (m, 1H), 1,.42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,66 (t, 3H, J » 7,5 Hz).
5 VOORBEELD 108 ·..
' . 00H
10 15 7- (1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-[(2Z)-1,l-dimethylbut-2-enyl]- , fenylmethylether 20 ----- · - · ' 3-[1,l-Dimethylbüt-2-enyl]fenylmethylether werd bereid. met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 . behalve dat ethyltrifenylfosfoniumbromide werd .toegepast ,in plaats van methyltrif enylfosfoniumbrond.de.
25
Stap 2; 3-(1,1-dimethylbutyl)fenylmethylether , 3- (1,1-Dimethylbutyl).fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van. Voorbeeld 106 stap 4 behalve .
30 dat 3-[1,l-dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd toegepast in plaats van 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen. ;
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylbutyl)fenol· 35 3-(1,1-Dimethylbutyl)fenyl werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 3-(1,1- 1Ó 28 3 0 9 408 ' dimethylbutyl)fenylmethylether werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen. .
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-hydroxy- ,5. benzaldehyde
Het titel-benzaldehyde werd bereid, niet 'behulp van de * werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat. 3-(l>l- dimethylbutyl)fenyl werd toegepast in plaats van 3-tert-10. pentylfenol.
. Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-Σι trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
15 Ethy.l-7- (l, 1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met .behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7· behalve dat 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-h.ydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldëhyde.
• 20 - -·· '
Stap 6. Bereiding van 7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluor- . · methyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur 7-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzüur werd. bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1- · Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat werd toegepast in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-; (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. ^.H NMR (acer .
30 ton-d6) 7,85 (s, 1H), 7,39 2H, J - 8 Hz), 7,06 (dd, J = . 1,8 Hz), 5,79 (q, 1H, J. = 7,2 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6Hj, 1,08 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J= 5,5 Hz).
1 028 3 VOORBEELD 109 . .
409 ! ’ · 10 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 1-[(22)-1,l-dimethylpent-2-enyl]— 15 .3-methoxybenzeen
De tltelverbindirig werd bereid, met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat propyltri-fenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van methyl-: 20 trifenylfosfoniumbromide. - r ----------------.
. Stap 2: Bereiding van 1-(1,1-dimethylpentyl)-3-methoxy- .benzeen 25. De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve dat 1-[(2Z)-1, l-dimethylpent-2.-enyl]-3-methoxybenzeen werd toegepast in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-.. benzeen. · . . ·.
30
Stap 3: Bereiding van 3-(1/1-dimethylpentyl)fenol 3-(1,1-Dimethylpentyl)· fenol werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 1-35 (1,1-dimèthylpentyl)-3-methoxybenzeen werd toegepest in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
1028309 . 410
Stap 4: Bereiding van .4-(1,1-dimethylpentyl)-2-hydroxy- .
benzaldehyde . . ...
4-(1,1-Dimethylpentyl)-2-hydroj?ybenzaldehyde werd be-5 reid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol werd toegepast in • plaats van 3-tert-pentylfenol.
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-.. chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7 behalve dat 4-(1,1-15 dimethylperityl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-peritylbenzaldehyde.
Stap 6: Bereiding vari 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 V‘;· ‘ : 7-(1,1-Dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro= meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 .stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl) -2—(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 werd toegepast, -in plaats van 'ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxylaat. 2H NMR (ace- . . ; ton-d6) 7,88 .(s, lHj , 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, J - 8, Hz, J= 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J..- 7,2 Hz), 1,65 (m, 2H) , 1>31 (s, 6H), 1,23 (m, 2H), . 30 1,07 (m, 2H), 0,83 (t, J = 5,5 Hz). LCMS m/z = 343,2 (M+H).
1028309 VOORBEELD 110 411 .
. * · I ' ·
Vrvp0H
10 · . 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbanzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 15 . pentyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3^-.carboxylaat
Ethyl-6-chloör-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chroméen-3-carboxylaat werd bereid ’ met behulp van de werkwijze, van Voorbeeld 104 stap 3 behalve, dat 20 ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-• meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats vari ethyl- 5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25 Stap 2: Bereiding van 6-chloór-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de . 30 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(1, l.-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. 1H NMR (aceton-d6) 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 35 7,07 (s, lH), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,95 (m,‘2H), 1,46 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,83 (t, 3h, J = 5,5 Hz) .
1028309 412 ' VOORBEELD 111 ,.
Clv^^YC00H • --^S^S^O^CFa 10 6- chloor-7-(1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(lyl-dimethyl° . butyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboXylaat werd bereid met behulp 20 van de werkwijze van Voorbeeld 104' stap 3 behalve dat . ethyl-7-(1, l-dimethylbutyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-chro.-· meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboXy-laat..
. 25 · '
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,l-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
€-Chl9or-7-(1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-30 chromeen-3-^carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor- 7- (1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 35 laat . NMR (aceton-d6) 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 . (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,92 (m, 2H) , 1,41 (s, ·. 6H) , 0,99 (m, 2H), 0,80 (t, 3H, J = 5,5 Hz) .
1028309 - 413 ·' VOORBEELD 112 ΜβΟγ^γ^γΟΟΟΗ ^ ^V^0^cf3 10 7-tert-butyl-6-methoxy-2- (trifluormethyl1) -2H-chrómeen-3-carbonzuur / 15 Stap 1: Bereiding van 4-tert-b.utyl-2-hydroxy-5-methoxy-?' benzaldehyde 4-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybénzaldehyde werd· bereid . met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 . 20 behalve dat 3-t-butyl-4-methoxyfenol werd toegèpast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2- (tr'if luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat 25. ·
Ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyïaatxylaat' werd bereid met behulp van. de wèrkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd toegepast in. , 30 plaats'van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 3: Bereiding van . 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur .
35 7-t-Butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbonzuur werd bereid met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl^7-tert-butyl-6- 1028309 ;414 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat ..werd toegepast. in. plaats van ethyl-6-chioor-5,7,8-tri-methyl-^2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
· · S · ' ' ' t ‘ , 5 VOORBEELD 113 ....
,· C,YYYC0ÓH ' 10 15 6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropa- nal 20 . ' ·.'''.· ; · Aan een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-raethyl-propanal (20,0 g, 112 nunol) in 90 ml N-methylpyrrolidinon werd thiofenol (11,5 ml, 112 mmol) en watervrij K2CO3 (1,55 g, 11,2 ramol) toegevoegd. Het mengsel werd .3 uur bij 210-25 215°C geroerd. Na afkoelen, werd het mengsel verdeeld tussen Et2Ö en 5 % waterige NaOH. De waterige laat werd aangezuurd met verdunde HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de · 30 rest met. behulp van 25 % EtOAc-hexaan als .eluent gaf de titelverbinding, 10,3 g, als een vaal gele olie.
Stap 2 : Bereiding van 4-(1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- hydroxybenzaldehyde 35 ' 4—(1,i-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydröxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 1028309 . 415 ·' ... stap 1 : behalve dat. 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal werd toegepast in .plaats van 2, 3,5-trimethylfenol.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethylj- 5. '2- (trifluormethyl) -2H-chromeen^3-carboxylaat r Ethyl7.-(.1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)- . 2H-chromeen-3-carboxylaat ·. werd bereid met behulp van de. . » werkwijze van Voorbeeld. 104 stap 2 behalve dat .4.-(1,1- ' 10 ..dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' ’ • 15
De titelverbinding . ..werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7- (1, l-dimiethyl-2-oxoethyi) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- • ' 3-carboxylaat werd. toegepast in plaats van' ethyl-5,7-8- ' 20 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeni-3-.carboxylaat.
Stap,5: Bereiding van 6-chloor-7-isopropenyl-2-(tri- ·.
'f luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25 ' . De titelverbinding . werd .bereid met behulp van de .
' werkwijze van Voörbe.eld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6- : chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5, 7', 8-trimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-30 carboxylaat. .NMR (aceton-de) 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), • .6,87 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 2,02 (br s, 3H).
1028309 ' VOORBEELD 114 .
416 ' . ^%^5^-COOH . ' OHC. Jl XI -X ' 5 ?\~^° CF* .
10 ... , ’ 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- : 3-carbonzuur
Stap 1: 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)- 15 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-(1, l-Dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluqrmethyl).-2H-chromeenr3-carbonzuur werd bereid met behulp van de · . werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve.dat ethyl-7-20 (l,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast: in plaats van ethyl-6-chlóor-5, 7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat. 1H NMR (CDC13) 9,50 (s, 1H), 7,83 (S, 1H), 7,25 (d, .
1H, J «. 8,0 Hz), 6,94 (br s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0 Hz, J 25 « 7,2 Hz), 5,70 (q,. 1H, J «= 7,2 Hz) 1,46 (s, 6H) .
1028309 \ 417 .VOORBEELD.115 " 5 hock:^Ls^0^CF3 10 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2Η-^Γοπβ6η^3-ε3^οηζύϋΓ . · ‘
Stap 1: Bereiding van 2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(trifluor-v 15 methyl) -2H-chromeen-7-yl ] -2-methylpropaanzüur
Aan een oplossing van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxo- . I
ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 I
mg, 1,46 mmol) in 20 ml dioxaan werd een. oplossing van 80 20. % NaClÓ2 (727 mg, (582 mg), 6/43 mmol) in 5 ml water toegevoëgd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij 90®C .in een oliebad geroerd, en afgekoeld. Het mengsel· werd verdeeld tussen DCM én water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SO<, .25 gefiltreerd, en drooggedampt. Chromatografie· van de rest over silicagel met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc·. als eluent gaf de titelverbinding, 400 mg, als een olie.
Stap 2: Bereiding van 7-(l-carboxy-l-methylethyl)-^6- 30 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl2-gas werd door een oplossing van .het titelproduct van Voorbeeld 115 stap 1 (400 mg, 1,12 mmol) in 20 ml HOAc geborreld onder beschermen van het mengsel van licht. Na 3 35. min werd hèt mengsel 30. min geroerd, N2 kort' doorgebor-reld, Zn-stof (500 mg, 7,6/mg-atm) toegevoegd, en. het mengsel 30 min geroerd. Na chromatografie van de rest over.
10283u9 418 silicagel met behulp .van 30 % EtOAc-hexaan-1 % .HOAc als eluent werden . de geschikte fracties gecombineerd en drooggedampt en gaven.een. mengsel van gechloreerd product en uitgangsmateriaal. De rest werd opnieuw behandeld zoals .
,5 hierboven beschreven, .en volgend op chrömatografie werd .een 85:15 mengsel · van product en uitgangsmateriaal, i verkregen, 241 mg, dat zoals het is voor de volgende stap werd .gebruikt;.
Een oplossing van 241 mg (0,613 mmol) van het. io bovenstaande mengsel in 15 ml ethanol werd behandeld met een oplossing van 366 mg 50 % waterige NaOH in 3 ml water. Het mengsel, werd tot koken onder terugvloeikoeling •gebracht en afgekoeld.. Volgend op. aanzuren tot pH 1 met verdunde waterige HCl werd het mengsel gedeeltelijk 15 geconcentreerd en produceerde een zuivere witte vaste stof, welke werd geïsoleerd door filtratie, gewassen en gedroogd en een 85:15 mengsel van .gechloreerde en ongechl.oreerde dizuren gaf, dat zoals het is werd gebruikt voor de volgende stap.
20 Het bovenstaande zuur (85:15) werd opgelost iri 10 ml HOAc,; én Cls-gas doorgeborreld. Het resulterende mengsel werd 5 uur geroerd, en Na kort doorgeborreld. Zn-stof (200 . mg, 3,1 mg-atm) werd toegevoegd, het mengsel 1 uut geroerd en geconcentreerd. Chromatografie van dé rest met behulp 25 van 1 % HOAc-EtOAq als eluent gaf. de titelyerbinding, 125 . mg, als een witte kristallijne vaste stof. *H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,69. (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,66 (s> 6H) .
1028309 . ' " ' 419 · VOORBEELD.116 ciyVVCOOH: 5 MeO—v Jl Jl JL '· yv^o^cFj.· 10 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur • Stap.1: Bereiding van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl- 15 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een .oplossing van ethyl-7-(1,i-dimethyl-2-oxo-. ‘ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (6/90, g, 20,2 mmol) in .200 ml MeOH roerend in een ijsbad werd 20 portiegewijs NaBH4 (763. mg, 20,2 mmol)- als een vaste stof toegevoegd. Na 25 min werd HOAc. voorzichtig .toegevoegd, en. de oplossing geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen : DCM en water,, en het organische extract gedroogd boven . Na2S04, gefiltreerd, en drooggedampt.. Chrbmatografie van de 25 rest over silicagel met behulp van een gradiënt van 6-10.% EtOAc-DCM als . eluent gaf de titelverbinding, 5,4 g, als een zeer vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- .. 30 dimethylethyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een enkelvoudige behandeling van ethyl-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-35 xylaat (5,4 g, 16 mmol) met Cl2 werd uitgevoerd zoals beschreven, in Voorbeeld 115 stap 2. C.hromatografie van de .rest met behulp van een gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als : : 1078 3 0 9 420 eluent gaf dé titelverbinding, 3,7 g, als een vrijwel kleurloze olie.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- 5 dimethylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H~chromeen-3-carboxy-laat 1 Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-10 xylaat (205 mg, 0,584 mmol) in 8 ml droge DMF werd 86 mg. 60 % NaH, en 0,5 ml joodméthaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende .. de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Water werd toegevoegd, het mengsel geëxtraheerd met DCM, 'de gecombineerde organische extracten gedroogd boven 15 Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van. de rest over silicagel .met behulp van DCM als eluent gaf de titelverbinding, 49 mg, als een olie·.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-di- ..20 . methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-carbon2uur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chioox-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbpxylaat. XH NMR (CDCI3) 7,64 (s, 1H), 7,20 (S, 1H) i 7,05 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,97 (d, 1H, J »' 9 Hz) , .3,56 (d, 1H, j = 9 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,47 (s, 30 3H), 1,46 (s, 3H).
1026309 . VOORBEELD 117· . . . .
421 ., · ' .' . Cl Cl .
MeOv^ï:i^?^COOH . MeO^^jj^v^COOH
5 V^^O^CFa VVf^O^CFs .
' . ·Λ\ C) . 117*1 ’ 117-2 i · '..·· ' . . .· · · io ···.' .
7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.
chr ome en-3.- carbon zuur en 7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-, 15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-5-rchloor~6- • .methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat - en ethyl-7-tert-butyl-5, 8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor- ...
20 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat -
Een enkelvoudige chlorering op ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . (500 .mg, 1,40 mmpl) werd uitgevoerd zoals beschrevën in 25 Voorbeeld 115. Chromatografie van de rest over silicagel. met behulp van 25’..%· EtOAc-hexaan gaf . een mengsel van monochloor- en dichloorproducten, welke Sis zodanig voor . de volgende reactie werden gebruikt.
30 Stap 2: Bereiding van 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy~2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur en 7-tert-butyl- 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- · · • carbonzuur 35 Een mengsel van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri- fl.uormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en . ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- 1 0 2 8 3 U 9 . .422.·' · -· meen-3-carboxylaat . (330 mg), werd gehydrolyseerd zoals, .beschreven in Voorbeeld 104.stap 4. Radiale chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 40. % ÈtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent gaf de titelverbindingen · als 5 . witte vaste stoffen. · /
Isomeer 117-1: (7-tert-butyl-5-chloor-.6-methoxy-'2-.(tri-
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur) 16 .mg; *H ' NMR
j (aceton-de) 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J « I 7,2 Hz), 3,89 (s,.3H), 1,37 (s, 9H). LCMS m/z = 365 (M+H) .. 10 Isomeer 117-2: . (7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur) : 18 mg; -lH. NMR
(aceton-d6) 8,07 (s, 1H), 6,02. (q, 1H, J 7,2 Hz), 3,78 ,(s,. 3H), 1,66 (s, .9H). LCMS m/z = 399, 400, 401 ((M, M+H, ' M+2H) 15 . .·.·.· '· VOORBEELD 118 20 NCJ^^O^CF3 25 · > · · ' · ... · . 6-chloor-7- (•1-cyano-l-methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: . Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpro- 30 paannitril
Een mengsel van het titelproduct van Voorbeeld 106 stap 1 (520 mg, 2,97 mmol) en pyridiniumhydrochloride (2 g, 17,3 mmol) werd bij 200-220°C geroerd in een oliebaid .
35 onder een droogbuis en aldus 3 uur gehouden. Na afkoelen werd. het mengsel verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten 1028309 ' 423 gedroogd: boven Na2S0<, gefiltreerd/ en drooggedampt om de -titelverbinding te geven, 416 mg, als een bruinachtige' . ... olie.. · . · 5 Stap 2: Bereiding van 2-t (4-formyl-3-hydroxyfenyl)-2° methylpropaannitril
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van ‘de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het fenol 10 van Voorbeeld 118 stap 1 werd. gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
‘ . Stap 3:· Bereiding van ethyl-7- (1-cyano-l-methylethylj- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 .=''. '·_'·
Het titel-benzopyran werd bereid met. behulp van de . werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titelproduct' van Voorbeeld 118 stap 2 werd toegepast ·in. . ‘plaats van, het titelproduct van Voorbeeld 104a.
' ' 20 ' .. ' ’ .
Stap 4: Bëreiding van , ethyl-6-chloor-7-(l-cyano-l- . methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 3 werd een 25 enkelvoudige maal behandeld op.de wijze . beschreven in. Voorbeeld 115 stap 2. Chr.omatografie van 'de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf eeh 3;1 mengsel van de titelverbinding en uitgangsmateriaal, dat . als zodanig voor de volgende reactie werd gebruikt.
30 ' .Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-(1-cyano-l-methyl- ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het mengsel beschreven in Voorbeeld 118 stap 4 {111 .35 mg) én 127 mg 50 % waterige NaOH in 0,5 ml water in 8 ml MeOH werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd.met waterige HC1 en tweemaal geëxtraheerd '. .1 n.98 3 0.9 ^ 424 · ' .
metDCM. De gecombineerde 'extracten werden gedroogd boven NaaSO*, gefiltreerd en drooggedampt. De rest werd opgelost, in hexaan-EtOAc en men · liet dit kristalliseren. De titelverbinding, 44 mg, werd geïsoleerd door filtratie als 5 een zuivere witte kristallijne vaste stof. *H NMR (CDCla) 7,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,87 (s, 6H). LCMS m/z = 346,0 (M+H). .
i · ' . " ' . . · VOORBEELD 119 10
Cl ο1^εοοΗ • ' 15 . ‘ ·'·.·.' . - ' ' .; ' 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxolo[4,5-q]chro- · : 20 meen-7-carbonzuur _______
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-l,3-benzodioxool-5-carb- .
aldehyde 25 ' De titelverbinding. werd. bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat sesamöl werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6- (trifluormethyl)-6H- [1, 3]-".
30 dioxolo]4,5-g]chromeen-7-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titel-benzaldehyde: van Voorbeeld 119 stap 1 werd toegepast in 35 plaats van het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 104 stap 1.
1028309 425
Stap 3:· Bereiding van ethyl-9-chloor-6-(trifluormethyl)- . ' 6H- [1,3]-dioxólo [4,5-g] chromeen-7-carboxylaat ·
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethyl) —6H-5 [1,3]dioxoio[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat - (500 mg, 1,58 mmol) in 6 ml TFA werd een oplossing van CI2 (6 ml, 0,28 M) in TFA toegevoegd. Na 30 min werd nog eens 6 ml CI2- · * . oplossing toegevoegd en roeren voortgèzet. Zn-stof (1,00.
g, 15,3 mg-atm) werd toegevoegd, en. gedurende de nacht 10 . geroerd. Na concentratie werd de rest gechromatografeerd over silicagei met behulp van 20 % EtOAc-hexaan als elueiit en gaf de titelverbinding,. 4 60 mg, als een g«le vaste ...stof, . 15 Stap 4: Bereiding van 9-chloor>-6- (trifluormethyl)-6H° [1, 3] dioxolo [4,5-q] chromeen-7-carbon2uur .
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het 20 titelproduct van-Voorbeeld--119 stap 3. werd toegepast in. plaats van Voorbeeld 104 stap 3. De . titelverbinding was een gele vaste stof. XH NMR (aceton-de) 7,98 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 6,02 (q, 1H, J * 7,2 Hz) . LCMS m/z =323,0, 325,0 (M+H, M+2H).
v 25. :·.· .
1078309 VOORBEELD 120 ' 426 ^S^ï^COOH ’ 5 BocHN^X^^p^a3 : , ! ..
10 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,1-dimethylethyl)-Σι tri fluormethyl) ~2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1: Bereiding van 3-(2-amino-l,1-dimethylethyl)fenol · 15 ·'
Het titelproduct. van Voorbeeld 118 stap 1 '(19,9 g> • 121 mmol) werd gereduceerd met behulp'van PtOa al,s kataly sator in HOAc gedurende. 24 uur onder 60 psi waterstof bij kamertemperatuur. Na filtratie werd de oplossing' geconcen-20 treerd, en de titelverbinding als-zodanig voor de volgende reactie gebruikt.
Stap 2: Bereiding van tert-bütyl(2-(3-hydroxyfenyl)-2- methylpropylcarbamaat 25 . ' ‘ ;
Aan een menigsel van het titelproduct. van Voorbeeld 120 stap 1 (ongeveer 121 mmol), NaHCC>3 (37 g, 440 iranol) in 250 ml EtOAc, en 250 ml water werd di-tert-butyldicarbo-naat.(33 g, 151 mmol)'toegevoegd; Het mengsel werd 3 dagen 30 snel geroerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven NaaSÓ*, gefiltreerd en drooggedampt en gaf de titelverbinding, 36 g, als een bruine olie.
10P8309 427.
Stap 3: Bereiding van tert-butyl-2-(4-formyl-3-hydroxy- ' ‘ fenyl)-2-methylpropylcarbamaat . .
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de 5 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het titel-. product. van Voorbeeld. 120 stap 2 werd toegepast in" plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
i . "· ' · ·
Stap 4: Bereiding van ethyl-7-{2-[(tert-butoxycarbonyl) - 10 'aminoj-1, 1-diméthylethyl}-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104. stap 2 behalve ; dat het 15 titelproduct. van Voorbeeld 120 stap 3 werd. toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap.2.
Stap 5: Bereiding van 7-{2-[(tert-butoxycarbonyllamlno}- ' 1/1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-20 ·-bonzuur . —
De titelverbinding werd bereid met behulp van de. werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4 werd toegepast in 25 plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3. JH . NMR (CDCl3-DMSO-d6) 7,69 .(s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,95 ,(br' s, 1H), 5,72 (q., 1H, J.
= 7,2 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,28 (d, 2H, J = 6,0 Hz) , 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 6H)'. LCMS m/z = 360, 361 (M+H, • 30 M+2H) V 'Ï 028 3 ü VOORBEELD 121 5 . , 428 ·
fi^T^Si^COOH
' ' . . .. ' · · ' . , ·'·.-10 '· 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)° 2H-chromeen-3-carbon2uurhydrochloride ' .
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-* [1, l-dimethyl-2- (própyl- 15 amino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carboxylaat
Aan. een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 113. stap ;3 (198 mg, .0,579 mmol). in 8 ml MeOH en 1 ml HÖAc werd n-propylamine (68 mg, 1,2 mmol), 0,9 ml 1. M .
20 natriumcyanobborhydride in THF en 1 g geactiveerde 4 A moleculaire zeven toegévoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd verdund met MeOH, gefiltreerd door celite, geconcentreerd, azeotropisch gedestilleerd 'met tolueen.
25 Chromatografie: van de ' rest over silicagel met behulp van' .10. % MeOH-DCM gaf de titelverbinding, 220' mg, als een kleurloze olie..
Stap 2: Bereiding van 7-[1, l-dimethyl-2-(propylamino)- 30 ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur'
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 (88 mg, 0,23 mmol) in 5 ml MeOH werd een oplossing van 243 mg 50 % waterige NaOH in 1 ml water 35 toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt,, afgekoeld en aangezuurd tot pH 1. De reactie werd geconcentreerd,, en het overblijvende oplosmiddel gelyo- 1028309 , * 429 filiseerd. De resulterende witte, vaste stof werd .gewreven met water, de vaste stof geïsoleerd door filtratie, gewassen met . water, en gedroogd en leverde de titelverbinding, 23· mg, als ' een . witte vaste stof. *H ‘ NMR 5 (DMSO-d«) 7,74 (s, 1H)., 7,42 (d, 1H, J = * Hz), 7,12 (dd, .
1H, J = 8 Hz, J> 1,6 Hz), 7,10 (br s, 1H), 5,88 (q', 1H, J « 7,2 Hz,' 3,13 (dd, 2H, J - 13 Hz, J = 6.Hz), 2,73 (dd, 2H, J = 8 Hz,. J - 8 Hz), 1,58 (m,2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 . (s, 3H), 0,83 (t, 3H,. J - 8 Hz) . ;· io VOORBEELD 122 α'γ^Ι^γ.0°οΗ 15 20 6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-fchloor-7-[1,l-dimethyl-2- 25 (propylaminoTethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- boxylaat
De titelverbinding werd bereid mèt behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104. stap 3 behalve dat het .
30 titelpróduct van Voorbeeld 12Ï stap 1 werd toegepast in plaats van het titelpróduct van Voorbeeld 104 stap 2.
1028309 ' ' -430 .
Stap 2: Bereiding van. 6-chloór-7-[1,l-dimethyl-2- .
(propylamino)ethyl)-2-(trifluormethyl)r2H-chromeen-3-• carbonzuurhydrochloride 5. De. titel verbinding werd bereid met· behulp van de werkwijze van Voorbeeld 121 stap 2 behalve dat het. titelproduct van Voorbeeld 122 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1. lH NMR (DMSO-de) 7,68 (S, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 10. 5,92 (q, 1H, J - 7,2 Hz),. 2,78 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,58 , (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 5,5 Hz). LCMS m/z;.
392,0, 394,0 (M+H).
VOORBEELD 123 is c,vv^v^T^C0OEt 20 · ' ·'·;' ' · .·.·:
Ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-dlmethylpentyl)-2-trifluor-25 methyl)^2H-chromeen-3-carboxvlaat
Stap 1; Bereiding . van ethyl-(2S)-6-chloor-7-(l,l-di-methylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het titelproduct van Voorbeeld 110 stap i werd gescheiden in de S- en R-enantiomeren ervan door chirale · preparatieve chromatografie op een ChiralPak AD kolom met behulp van 2:98 isopropanol-heptaan als eluént, en gaf de titelverbïndingen van Voorbeelden 123 en. 124.
• 35 ·.
1028309 .··.. ' 431·' VOORBEELD 124 ; * * · · · , 10 ' . ·
Ethyl1(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluor- · methyl) -2B-c}iromeen-3-carboxvlaat
Zie Voorbeeld 123. · ·. · 15 ” ; / ’’ VOORBEELD 125! βΙνΛ/νί:0·0Η 25 . '· (2S)-6-chlo6r-7- (1, 1-dimethylpentyl) -2-trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (25)-6-chloor-7^(1,1-dimethyl- 30 pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing'van het titelpróduct van Voorbeeld 123 (123 mg, 0,304 mmol) in 8 ml MeOH werd een oplossing van 163 mg 50 % waterige NaOH in 1,5 ml water toegevoegd.
35 Na 4 uur roeren werd het mengsel aangezuurd met verdunde .
. waterige HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische, extracten werden gedroogd boven NaaSOfl, gefil- 1028309 432 treerd.en drooggedampt en gaven de titelverbinding, 99 mg, als een vaal gele vaste stof. 3H NMR (CDCls) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1, 99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,25 5 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), .0, 83 (t, 3H,’j .-7,0 Hz)'..
VOORBEELD 126 ' c,N^V^V'cooh 15 · . ’ · . (2R) -6^chloor-7·^ (1,1-dlmethylpentyl) -2-trifluormethyl)-2H° chromeen-3-carbonzuur 20 Stap. 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(l,l-dimethyl- pentyl)-2-trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 125 stap 1 behalve dat het de 25 . titelverbinding .van Voorbeeld 124 werd .toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 123. *H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 . Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42-(8,..
3H), 1,25 (m, 2H), 0,98.(m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,0 Hz). . 30 · ; '· 1028309 ·'':·· .433 ' · · ; VOORBEELD 127 ’ ' . ’ \ ‘ ^ ^ * - \ · ‘ · *
C,WVC00H
5 ηοΧ^οΛρ3 . . 10 · -• 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyX)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di-.
• 15 .methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ·. titelverbinding werd bereid als een rapemisch ·' mengsel met ,behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104' stap · ' 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 116 stap 2 20 werd toegepast in plaats van-, het . titelproduct’. van . Voorbeeld 104 stap 3.
1028309 • 434 '·.· VOORBEELD 128 .
• 10 (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-2-(tyifluor- . methyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,l-di° 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het ..titëlproduct. van Voorbeeld 127 werd gescheiden in de enantiomeren ervan met behulp van chirale preparatieve chromatografie. op een ChiralPak AD kolom met behulp van 20 20:80:0,1 isopropanol-heptaan-TFA als eluent. Het titel- product van Voorbeeld 128 werd verkregen als een enkel-··.. voudig isomeer. *H NMR (CDCI3) 7*61 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), . 5, 66' (q, 1H, J = .7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J -11 Hz) , 3,87 (d, 1H, J « 11. Hz), 1,48 (s, 3H) , 1,4? (s,. 25 3H) o 1028309 .··.· . 435 : . ·.
VOORBEELD 129 .' ·' 10 (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur..
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uur
Uit de chiralé chromatografie werd een mengsel van hydroxyverbinding en trifluoracetaatester verkregen. Aan een oplossing van 113 mg van hèt mengsel in 5 ml MeOH werd 20 .0,5 ml triethylamine toegevóegd, en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na concentratie werd het mengsel opgenomen in DCM, gewassen met waterige HC1, gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd, en drooggedampt en gaf de titelvérbinding, 59 25 . mg, als éen gebroken-witte vaste stof. lH NMR (CDCI3) ’ 7,61 (s, 1H) , 7,23 (s, 1Ή) ,' 7,09 (s, 1H); 5,66 (q, 1H, .J - 7,2 H2) , 4,23 (d, 1H, J11 Hz) , 3,87 (d, 1H, J - 11 H2), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
1028309 ' 436 . · ' v.· VOORBEELD 130 Λ Ck * ‘ 5 A_A.
&AJ «A. Ow* i . .·'"·_ ' .'··... '.···.' . ·_'.
10 .. . 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)amino]-!,1-diméthylethyl}-2- (trifl.uormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzu.ur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[amino]-1,1° 15 dimethylethyl}-2^ (trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-carboxy-laathydrochloride ïn een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4-.(3,.47- g, 7,83 inmol) in 50 ml HOAc werd Cla-gas ; 20 geborreld. Na 4 uur werd N2-gas doorgeborrèld, werd Zn-stof (2,1 g, 32,1 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 1 uur geroerd. Hét mengsel werd geconcentreerd, en .de rest gechromatografeerd over silicagel met. behulp van 10 % .'MeOH-DCM als elue.nt en gaf de titelvèrbinding, 3,61 g, als 25 een wit schuim.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chlodr-7-{2-[(4-chloor benzoyl) amino)-!,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat -30
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 130 stap 1 (150 mg, 0,397 mmol) in 5 ml pyridine werd een oplossing vari 4-chloorbenzoylchloride (90 mg, 0,51 mmol) in 1 ml DCM toegevoegd. Het. mengsel werd 2 uur geroerd,, en 35 750 mg Tris-aminehars werd toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel gefiltreerd en geconcentreerd en 1028309 • . · 437' gaf de titelverbinding, welke als zodanig voor de volgende stap werd gebruikt.
·. ‘ Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-{2-{(4-chloorbenzoyl)- 5 amino]-1,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur . * * ' . . · .
! · . Het titelpröduct van Voorbeeld .130. stap 2 werd opgelost in 5 ml MeOH, en een oplossing van 244 mg 50 % 10 waterige NaOH in 1 ml water werd .toegevoegd. Na 2 uur roeren werd het mengsel aangezuurd, geëxtraheerd met DCM, de gecombineerde organische extracten gedroogd boven . Na2S0«, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de . rest over silicagel met behulp van 25 % EtOAC-heptaan-1 % .15 HOAc gaf de titelverbinding, 65 mg, als een zuiver witte· kristallijne vaste stof. λΗ. NMR .(DMSO-de) 8,34 (t, 1H, J = , 4,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03. (s, : 1H), 5,93 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 3,78 (m, 2H), 1,44 (s, 6H). LCMS m/z = 488,0.
2° ; 1028309 ·♦-· : · . ·· .438 . - ·." VOORBEELD' 131 ’ • · '· . . ·*'*'' * * T^^CF, '
Cl '· · . · 10 \ 6, 8-Diohloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chlÖor-2-hvdroxy-6-methyl_benz~ 15 aldehyde 3-Chloor-6-methylsalicylaldehyde (0/96 g, .5./6 mmol) · werd bereid uit 2-chlobr-5-methylfenol (2,85 g, 20 inmol) .
. met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 1. De 20 productstructuurwas iri overeenstemming met zowel lH als ~ 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-8-chloor-5-methyi-2-(tri- .
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ...
' 25 \
Ethyl-8-chlQor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-ehro-meen-3-carboxylaat (0,47 gr 1,46 . mmol) werd bereid uit salicylaldehyde Voorbeeld 131 stap 1 (0,86 g, 5 mmol) met behulp van de . .werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De . 30 productstructuur was in overeenstemming met zowel .¾ als 19F NMR-analyses. .
Stap 3: Bereiding, van ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2- (trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
Cl2-gas werd geborreld door een oplossing van .monochlóorester Voorbeeld 131 stap 2 (0,47 g, 1,46 mmol) 1 028 3U 9 35 439 in 10 ..ml HOAc gedurende ongeveer 12 minuten totdat een aanhoudende groengele kleur werd waargenomen, 1 uur ..bij ... j kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel, werd behandeld met diverse porties Zn-stof tot · Zn meer dan 10 minuten in de 5 reactiestand hield. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het ongereagëerde 2n werd afgéfiltreerd en de vaste stof gewassen met EtOAc, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, opnieuw azeo-tropisch geconcentreerd met heptaan, en liet 0,63 g gebro-10 ken-witte (ruwe) vasté stof achter welke in overeenstemming waren met de gewenste dichloorester volgens *H, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het. titelpröduct van Voorbeeld -131; stap '4 (0,12 g, 0,37 mmol) werd bereid uit ethyl-6,8-dichloor-5-mëthyi-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . (0,61 g, '1,46 20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. · · ·'' ' lU NMR (MeOH-d4) 8,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,88 (q, lHf.J . · • = 7,1 Hz), 2,45 (s, 3H), 1SF NMR (MeOH-d«) -7.8,49.
1028309 . ' 440 VOORBEELD 132;/ O · / *
. · . ιΤΤ OH
5 ’ : . ' · 'CHsO'^^p^CFa i .·· . · " 10 6/ 7-Dimethoxy-2- (tri'fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-4,5-dimethoxylbenz-aldehyde 15 . " ; 2-Hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde {5,12 g, 31,8 . mrriolj werd bereid uit 3, 4-dimethoxyfenol: (7,71 g, 50 mmol) . met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. De productstructuur was in overeenstemming met zowel als 20 13C NMR-analyses. ' , ' ’ ·
Stap 2: Bereiding van ethyl-6, 7-dimethoxy-.2- (trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25. Etftyl-6,.7-dimethoxy-2-(trifluOrmethyl)-2H-chromeen-3- . carboxylaat (8, 32. g,. 25, 0 mmol) werd bereid 'uit 2-hydröxy- 4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,50 gv 30,2 mmol) mét. behulp van die werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in .overeenstemming met zowel 1H als· .
30 19F NMR-analyses.
Stap 3; Bereiding van 6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
35 De titelverbinding (1,73 g, 5,7 mmol) werd bereid uit ester Voorbeeld 132 stap 2 (2,0 g, 6 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
. 1028309 441 · i . αΗ NMR (MeOH-di) 7,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz)3, 88 (s, 3H), 8,83 (s, 3H),. l9F .
. ’.NMR (MeOH-d«) -78,34.
• 5 VOORBEELD 133 _ · · .
· Cl O · ·
1 -vW°H
CH30*Asp^0 · CF3 10 Cl 15 . 5,8-dichloor-6,7-dirnethoxy-2- (trifluormethyl.) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; .Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 7
Ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)~ 2H-chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,19 inmol) werd bereid uit ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- : carboxylaat (2,0 g, 6, mmol) met behulp van· de werkwijze , 25 van Voorbeeld 131 stap 3, -gevolgd door chromatografische zuivering. De productstructuur was in overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- 30 fluormetHyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 5,8-Dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,36 g, 0,95 mmol) werd bereid uit ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carbpxylaat (0,48 g, 1,2 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
' '1 028 30 9.' 442 *H NMR (MeOH-d4) 8,00 (s, 1H), 5,90 (q,. 1H,. J - 7,1 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) . l9F NMR (MaOH-cU) -78,55. ' VOORBEELD 134 ..5-:. . ' ·. : |: "
Cl o
CH^nA^A ‘ ï T ΊΓ OH
CHsO^N^O -CFS ' 10 (5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van èthyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carboxylaat en’ ethyl-8-chloQr-6, 7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-20 boxylaat
Ethyl-β,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen“3- . carboxylaat (0,67 g, 2 mmol) werd opgelost in 4 ml TFA en afgekoeld tot.OeC, vervolgens behandeld met een totaal van 25 13 ml van een verzadigde oplossing van Cl? in TFA (0,28 ‘ · M) , Na 15 min roeren .bij 0°C,. bij kamertemperatuur, gedurende een additionele 45 min, werd Zn-stof langzaam in. diverse porties toegevoegd totdat vaste stof stand hield gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gedurende de nacht .
30 geroerd. Dit mengsel werd afgefiltreèrd, onder vacuüm .geconcentreerd, verdund met MTBE, tweemaal. . gewassen met verdunde pekel, gevolgd door verzadigde pekel, .en gedroogd. Na strippen van het oplosmiddel, werd de rest gechromatografeerd en gaf ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2-35. (trifluormethyl)-2H-chfomeen-3-carboxylaat (0,35 g, 1,03 mmol) en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-^2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0,09 g, 0,26 mmol). De product- 1028309 . . “
443 ; V
structuren waren beide in overeenstemming met l9F en 13C .· NMR-analyses .... .
Stap 2: Bereiding van. 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- .5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Chloor-6, 7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chrómeen-1 . 3-carbonzuur (0,24 g, 0,71 mmol) werd bereid uit de 5- chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,30 g, 0,82 mmol).
10 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. . ' . 1H NMR (CDC13) 8,03 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,91 (s, 3H) T 3,82 (s, 3H) 19F NMR . (CDC13) .-77,24.
M+1,2: 339, 340.
15 VOORBEELD 135 ' ' ’ O .
TT τ 0H
*c.
20, " Cl . > 25 8-chioor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur ··_/'.
Stap 1: Bereiding van 8-chloor-6,7-dimethoxv-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het. titelr-chromeen (0,08 g, 0>24 mmol) werd bereid , uit de 8-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,09 g, 0,27 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
35 *H NMR (CDC13) 7,69 (s, 1H), 6,7.3 (s, 1H), 5, 76 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) -77, 32.
LCMS m/z « 339, 340.
: 1028309 —-——:— ’---— ' _ · -444 ' . VOORBEELD 136 , .
^ 5 aYW'°H
^^O^CFs 10 · ' 6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-cafbon-zuur 15 Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-6-methylbenzaldehyde 2-Hydroxy-6-methylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Noguchi, Satóshi c.s,, Biosci. Biotechnól. Biochem. 1997, 61 1546-1547.
20
Stap 2: Bereiding van ethyl-5-mëthyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat '' - . Ethyl'-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- .25 boxylaat- --(1,28 . g, v4,47 mmol) werd bereid uit het · benz-aldehyde van Voorbeeld 136 stap: 1 (1,56 g, 6,9 mmol) mét behulp van· de werkwijze van Voorbeeld 1Ö0 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel *H als 19F NMR-analyses.
30
Stap 3: / Bereiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-35 meen-3-carboxylaat (0,94 g, 2,9 mmol) werd bereid uit ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat (1,26 g, 4,4 mmol) met behulp van de werkwijze van 1028309 445
Voorbeeld .103 .stap 3. De productstructuur ..was. in., overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-ajialyses. .
- Stap 4: Bereiding van 6-chioor-5-methyl-2-(trifluor- ’ 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloór-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · werd bereid uit ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,9 10 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap .’· 3. · .
lH NMR. (MeOH-d4) 8,02 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), -.
6,85 (d, 1H, J =· 8,6 Hz), 5,74 (q, 1H, J> 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H). 19F NMR (MeOH-d<) -78,36.
15 · . ..
VOORBEELD 137
fTV^OH
20 · ... 0 cf3 • 25 ’ ..· 5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 5-methyl-2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 30
De titelverbinding werd bereid uit de. ester beschreven in Voorbeeld. 136 stap 2 met behulp van de werkwijze van. Voorbeeld 100 stap 3. *H NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 6,75 35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 2,41 (s, 3H) .
. 1028 309 446 .
VOORBEELD 138 ' O ‘ 5’ * ‘'^NjrV^v^ön' ··· • S^O^CFs i - ' _ ..· 1° (2S) -6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbonzuur
Stap 1. ·Chirale scheiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
De esterisomeren van Voorbeeld 136· stap .3 /.werden gescheiden met behulp . van chirale chromatografie met’ behulp van Chiralpak AD dragermateriaal. Chiral GC-analyse . . 20 op Restek Rt-BDEX_sm kolom (30 (m, ID 0,32 mm, film 0,25. pm), temperatuur programma: 175 tot 215eC 0 2,5°C/min -
He-dragergas gaf de volgende retentiétijden: 1® isomeer 7,19 min, 2® isomeer - 7*35 min.
25 Stap 2. Bereiding van (2S)-6-chloo'r-5-mèthyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het eerste isomeer van Voorbeeld 138 stap 1 (0,10 g, 0,32 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur (0,09 30 g, 0,31 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld * 1Ö0 stap 3. Voorbeeld 138 stap 2 had positieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiótic T (MeOH/HgO/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 5,76 min.
*H NMR (CDCI3) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H,. J = 8,6 Hz), 6,83 35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65. (q, 1H, J --7,1 Hz), 2,47 (s, 3H) . 19.P NMR (CDCI3) -76, 83.
1028309 ' . · ''··. . . .· 447 -·· VOORBEELD'139 .
YYq °H
5 N^O^'''CF3 . * . , . . * 10 (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van . (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(tri-15 fluormethylj -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het.tweede isomeer van Voorbeeld .138 stap 1. (1,03 g,.
3,2 iranol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur ervan. (0,89 g, 3,04 mmol) met behulp van de werkwijze van 20 Voorbeeld. 100 stap 3. Voorbeeld: 139 had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op· Chirobiotic T • (MeOH/H20/HOAc./TEA) gaf een retentietijd van 5,33 min.
. .lH' NMR (CDGI3). 8,11 (s, 1H) , 7,33 (d, lH, J = 8,6 Hz) , 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65: (q, 1H, . J = 7,1 Hz), 2,47 (s, . 25 3H) : 19F NMR (CDCI3) -76,82.
1’ 028309 448'· ' : .VOORBEELD 140 : '·" \ . O ' ' ' '· 5. v 0^V^CF, . ·: ιό 7-pyrrolidin-l-yl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon° • 2uur . ..
Stap 1. Bereiding van I ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri-.15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,40 g, 1,0 mmol), werd opgelost in 3 ml tolueen, gevolgd door de toevoeging van Pd(OAc)a (23 mg), P(t-Bu)3,.
20 10 gew.% in hexaan (0,21 g), CS2CO3 (0,56 g, 1,7 mmol) en pyrrolidine (0,10 g, 1,4 mmol) in een afgesloten, buis gespoeld met argon, en 21 uur heftig geroerd onder verwarmen tot 75°C. Dë reactie werd afgekoeld, gefiltreerd ·· en gestript, en liet een donker rood-oranje olie achter, 25 welke werd gezuiverd met behulp, van flashchromatografie, hetgeen ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2- (t’rif luormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat (0,27 g, 0,79 mmol) gaf als een gele vaste stof. De productstructuur was in: overeenstemming met 1H, 19P en 13C NMR-analyses.
30
Stap 2: Bereiding van 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluor- mèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-Pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-35 carbonzuur werd bereid uit ester Voorbeeld 138 stap 1 (0,21 g, 0,60 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
'1 0283 0 9 449 ·.
NMR (MeÖH-d4) 7,.68 (s, 1H), 7,1. (d, 1H, =-J -» 8,2 Hz), / 6,22 (dd, 1H, J - 8,2, 2,1 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), ..
. 5,61 (q, 1H, J = 7,2 Hz),. 3,31 (m, 4H), 2,01 (m, 4H). 19P .
NMR (MeOH-d4) -78,66.
5 VOORBEELD 141 - '
O ' V
10 . ο'Ύ'0 cf> : •15 . · ' 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- ' . chromeen-3-carbonzuur
Stap i; Bereiding van. ethyl-6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. en ethyl-6,8- dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen° 3-carboxylaat' .
De ester van Voorbeeld 140 stap 1 (0,35 g, 1,0 mol) 25 werd behandeld met Cl* volgens door de werkwijze van. Voorbeeld 103 stap 3, waarna chromatografische scheiding' zowel de sneller eluerende 6,8-dichloorester (0,11 g, 0,27 mmol) alsmede het 6-chlooresterderivaat (0,14 g, 0,37 mmol) gaf. De prodiictstructuren waren beide Vin 30 overeenstemming met 2H, 1SF en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35. De 6,8-dichloorester van Voorbeeld 141 stap 1 (0,10 g, 0,25 mmol) werd omgezet in 6y8-dichlpor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,09 g, .1 028309 450 0,24 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld. 100 stap. 3. ·;'·.
.. **H NMR. (CDC13) 7,64 (s, . 1H), 7,15 (s, 1H), 5,78 (q,. 1H, J =
7,0 H-z),' 3, 33-3, 68 ,(m, 4H), 1.95-1,99 (m, 4H), . 19F NMR
5 (CDCI3) -73,35. LCMS m/z 383, 384 (M+H, M+2H).
• VOORBEELD 142 . '· O .. ·.··''·· 10 C,WT^ ; . 15 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri- • fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · »
De ,6-chloorester van Voorbeeld .141 stap 2 (.0,13 g,' 0,35 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- .
25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,11 g, 0,32 mmol) niet behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap ' 3 o " · ; . · *H NMR (MeOH-d<) 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,58 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1SF,.
30 NMR (MeOH-d4) -78,60. LCMS m/z = 348, 349 (M+H, M+2H).
1028309 451 ; VOORBEELD 143 .· ό· ''·. . . ' 5 C'Y^YT 0Η £^'As^o*^cf3 10 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Stapl: Bereiding van ethyl-7-piperidin-l-yl°2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbó-xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7-piperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-20 laat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 13.8 stap 1. De productstructuür was in overeenstemming met ^H, 19F en i3C NMR-analyses.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-yl-2-.25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3rcarböxylaat .
De ester van Voorbeeld 143 stap 1 (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld met Cis volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3 en gaf ethyl-6-chlöor-7-piperidin-l-30 yl-2-(trifluormethyl)-2H-chiromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuu.r was in overeenstemming met *H, 19F én 13C NMR-analyses.
1028309 ' . 452 '
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2-(tri-, ,f luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
' De 6-chloorester. van Voorbeeld. 143 stap 2 (0,16 g, 5 0,.41 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 -g, 0,36 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 1 \ 3. ' ' - *H NMR (CDCI3) 7,74 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H), 6, 61 (s, 1H), 10 5,65 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H) , 1,71-1,76 (m, 4H),' 1,59-1, 64' (m, 2H), 19F NMR (CDC13) .-77,14. LCMS m/z « 362, 363 (M+H, M+2H).., ' VOORBEELD .144 .
/../.. 15 ' o
σΎ^Ί 0H
. -/20/. · '· : 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- ‘ 25 chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
30 Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carbo- xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7- . (dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 140 stap 1. De product structuur· was in 35 overeenstemming met αΗ, 19F en 13C NMR-analyses.
./ 1028309 453 . Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino) —. ' l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1,06 mmol> Werd behandeld met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 131 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming mét 1H, 19F en 13C 10 NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-(diprppylamino)-l-yl-2- .··.·. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Ethyl~6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. (0.,16 g, 0,40 mmol) werd omgezet, in 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,35 mmol) mét. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
20 . *H NMR (CDC13) 7,74 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), .5,65 (q, 1H, J,= 6,9 Hz), 3,11-3,19 (m, 4H), 1,25-1,58 (m, .
4H), 0,85-0,8.9 (m, 6H) 19F NMR (CDCI3) -77,08. LCMS m/z ® .
378, 379 (M+H, M+2H) v .·· r 1078309 VOORBEELD 145 O . ·
A
5 xf, 10 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen° 3-carbonzuur 15 :
Stap ls Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)°2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-8-^.fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-. 20 . 2H-chromeen-.3-carboxylaat (0,30 g,..0,74 mmol) werd opge- . lost in ethanol, gemengd met Pt20-katalysator en 4 uur bij kamertemperatuur gereduceerd onder een waterstofatmosfeer ' bij 20 psi. Het mengsel, werd gefiltreerd, gestript en gezuiverd met behulp van flashchromatografie over silica-25 gel en gaf ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-.carboxylaat (0,21 g, 0,51 mmol). De. productstructuur was in overeenstemming met aH, 19F en 13C NHR-analyses.
30 Stap 2; 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trlfluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 145 stap 1 (0,20 g, 0,49 mmol) werd omgezet in 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,16 g, 0,42 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028309 * ' i ' . ‘ . 1 '·.··. 455.'.
. NMR (CDC13) .7,17-7,32 (m, 5H)., 7,lï*('d, 1H, J = 2,5 Hz), · 7,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,76 (q, 1H/ J = 6 > 8 Hz), 2,83-.. 2,97 (m, 4H). 19F. NMR (CDCI3) -76, 97. LCMS -m/z = 384, 385 · .(M+H, M+2H). ' v '· 5 .· . .
VOORBEELD .146 : .'·'· o 10 -JlXxw . . ‘ * ' 15 ·.;/··· ·. .. .
.7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1: Bereiding van 7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur ; .
20
Aan een suspensie van' ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (1,50 g, 3,9 mmol) in 5 , ml EtOH werd NaOH (-0,46 g, 11,6 mmol)- in 2,5 mi H2O toegevoegd. Na 1,5. uur. verwarmen werd reactieoplosmiddel 25 onder vacuüm verwijderd. Het resulterende natriumzout werd' .
onmiddellijk gebruikt.
^ . Stap 2: Bereiding van 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-caxbonzuur 30
Aan een suspensie van (9-BNNJ2 (1,96 g, 8,7 mmol) in 10 ml THF werd propargylbromide (0,53 g, 4,4 mmol) toegevoegd; Na 2 uur verwarmen en afkoelen tot kamertemperatuur werd NaOH (0,52 g, 13 mmol) in 4,3 ml H2O 35 toegevoegd èn de reactie werd 1 uur geroerd. In een afzonderlijke kolf onder argon werd het titelproduct van Voorbeeld 14 6 stap 1 in 5.ml THF en Pd(PPh3)4 toegevoegd.
1026309 .· ’ 456 '
De reactie uit de oorspronkelijke kolf werd overgebracht naar de tweede kolf via een canule.· Ns 18 uur koken onder - terugvloeikoel.ing en afkoelen tot kamertemperatuur werd 25 ml HjO toegevóegd. Het organische oplosmiddel werd uit de 5 reactie onder vacuüm verwijderd.. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met 70 ml EtOAc. De gecombineerde organische extracties werden eenmaal gewassen met 50 ml 1 * N HCl en eenmaal met 50 ml verzadigde pekel. Volgend op drogen boven MgS0< en concentreren onder vacuüm werd het •10 product gezuiverd met behulp van flashchromatografie en omgekeerde fase chromatografie op YMC ODS-AQ in MeOH/HaO . en gaf gewenst product (0,40 g, 40 %).
VOORBEELD 147 15 · ' .· o 20 . · · ; ' 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~ 25 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 . Aan een oplossing van het product van Voorbeeld 146 stap 2 (0,28 g, 1,0 mmol) in 5 ml HOAc werd Cla in HOAc (3,0 ml, -1,5 mmol) toegevoegd. Na 0,75 uur werd de reactie behandeld met Zn-stof gedurende 1,5 uur. Het . reactiemengsël werd gedecanteerd van het Zn en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd gewreven met Η2Ο,. gefiltreerd, en gewassen met H2O. De opbrengst aan 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1 028309 '457, carbonzuur was 0,.26 (82 %) na drogen gedurende de.nacht ineen vacuümoven bij 50 eC.
*H NMR (MeOH-d4) .7,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 (s, 1H) / 5,73 (q, 1H, J =7,06 Hz), 2,21 (dd, 2H, J =,2,0, 8,5 Hz), 5 0,75 (m, 2H)...
VOORBEELD 148 « . ' . .
i °
ïo , c,Yn0H
-cf3 α ',15'. , . 6, 8-dichioor-5, 7-dimethyl-2- (trifluorimethyl) -2H-chromeen- . 3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy^4,6-dimethylbenzaldehyde
Het titelproduct -van Voorbeeld 148 stap 1 werd bereid op dezelfde, wijze als beschreven in Voorbéeld .100 stap 1 uitgaande van 3,5-dimethylfenol.
• 25 · ;
Stap 2: Bereiding - van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluor° methyl)~2H-chromeen-3-carboxylaat .
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 2 werd bereid 30 op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 2 uitgaande van het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1.
'. · Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 3 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stap 3 1028309 458 .
, uitgaande, van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat.
Stap 4; Bereiding van 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-. meeh-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-6,8-10 dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. *H NMR (MeOH-d^) 7,93. <s, 1H), 5,81 (q, 1H, J - = 6,98 Hz), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) .
VOORBEELD 149 15 I . · . .
2° V,· : .· . · ’ 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 ; .' ' ·"'
Stap 1; .Bereiding van 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- .
2H-chromeen-3-carbonzuur .
5,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur wérd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *Η NMR (MeOH-d<ij 7,95 (s, lH), 6,72 (bs, 1H), 6, 65 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J= 7,18 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
35 1028309
. . / . 459 . ; ' ·ν · I
VOORBEELD 150 . ' |
• * · I
.. · ·;' · ·. ' . o .. ;· ' .. .. · ' ’ I
5 0H
'f^°-CF3 ίο · ·' . 6-ethylr8~methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap. 1.: Bereiding van 4-ethyl-2-methylfenol ; ' ' 15 : '
Een mengsel van 3-methyl-4-hydroxyacetofenon (12,Q g, 79,9 mmol),. 20 % Pd(OH)2/C in HOAc. werd onderworpen aan hydr.ogeneringsomstandigheden bij 25°C onder 60 psi. Na 16 uur werd de katalysator uit de reactie verwijderd door .20 filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd. Het product werd 18.uur onder hoogvacuüm gedroogd en gaf een heldere olie (10/0 g, 93 %)..
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methyibenz- .
25 aldehyde .
, Aan een oplossing van het', fenol van Voorbeeld 150 · .. stap 1 (5,0 g, 36,7 mmol) in 200 ml CH3CN werd MgClj (5,25 g, 55,1 mmol), TEA (13,9 g, 19,2 ml, 137,6 mmol) en (CHO)n 30 (8,3 g, 280 . mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de reactie verdund met EtOAc (500 ml) en aangezuurd met waterige 2 N HC1 totdat dé reactie pH 4 was. De reactie werd verdund met 300 ml H2O. De organische laag 35 werd gewassen met H20, met pekel, gedroogd boven MgS04, en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door flashchroma- r0283U9 460 tografie (op S1O2, hexaan/EtOAc = 94/6) en; gaf 3f2 g (53 %) van het gewenste product als een heldere olie.
Stap 3: Bereiding van ethyl-'6-ethyl-8-methyl-2-(tri- 5 f luorinethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het bènzaldehyde van Voorbeeld 150 stap 2 (1,8 g, 11,0 mmol) en fijn gepoederde K2CO3 (3,34 g, 24,2 mmol) in DM F (20 ml) werd ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (2,2 g, 13,2 mmol) toegevoégd. De reactie, werd verwarmd tot 85°C. Na 2 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C, en verdund met EtOAc (200 ml) en- HjO (200 ml). De organische laag werd vervolgens gewassen met verzadigde NaHCOi (150 ml), H2O. (100 ml), pekel (150 ml), 15 gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en gaf een brui.ne rest. De rest werd. onder hoogvacuüm gedroogd en gaf 2,7 g (78 %) van een bruine kristallijne vaste stof.
20 Stap 4: Bereiding , van 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- .
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van ethyl-6-ethyl-8-methyl-2=(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,6 g, 8,3 mmol).
.25 in EtOH (90 ml) werd 1 N NaOH (24,8 ml, 24,8 mmol) toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij 25°C. geroerd. De', ethanol werd uit de reactie onder verminderde druk verwijderd. De rest werd aangezuurd met 2 N HC1. Het product werd geëxtraheerd in EtOAc (300 ml), vervolgens 30 gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS0«, -gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost in 20 ml EtOAc en vervolgens verdund met 150 ml hexaan. De resulterende oplossing werd 30 min afgekoeld tot 0°C. Het product, dat uit de oplossing precipiteerde, 35 werd opgevangen door filtratie. Het gewenste product werd geïsoleerd als een gebroken-witte vaste stof in hoeveelheden van 1,6 g (68 %) . JH NMR (DMS0-d6) 1,15 (t, 3H, J .= 10283U9 • 461 . 7/56 Hz)., 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, j = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J,= 2,1. Hz), 7,14 (d, 1H> J «2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
5 VOORBEELD 151 . / v . o ' - .
N^O^CF3 10 15 (2S)-6-ethyl-8-methvl~2“(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (+)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeeii-3-carbonzuur .
-:-.-20 '·;·' . Producten (iaomeren) van Voorbeeld .150 stap 4 werden . gescheiden met behulp van chirale chromatografie op 'een ChiralPak AD kolom met behulp, van iPrÓH/heptaan/TFA (5/95/0,1) als de mobiele fase. Het product van Voorbeeld 25 151 stap 1 had een retentietijd van 5,58min en een positieve specifieke rotatie. *H NMR (DMSO-de) 1,15 (t, 3H,‘ J = 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J » 2,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
30 ·;·'. ' - v ... - 1028309 i —- 462 VOORBEELD 152 ‘ .
• ' . .·' O
5 1 , · ' ' . · , · .
10 (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van {-)-6-ethyl-8-methyl-2·-(trifluor- ···· . . 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür
Zie Voorbeeld 151 stap 1. Voorbeeld 15? had een . retentietijd 'van 4,58 min en een negatieve specifieke rotatie.. XH NMR (DMSO-de) /1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 20 (s, 3H) , 2,51 (q, 2H, . J = 7, 6 Hz), 5,89 (q,/lH,. J « 7,4
Hz) , 7,11 (d, 1H, J 2,1 Hz)', 7,14 (d,, 1H, J '·«= 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
1 028 3 u 9 463 VOORBEELD .153: .. . j 1° . . ’ . ' ; · " · - " · 6-ethyl-7-jnethyl-2~ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1: Bereiding van 6-ethyl-7-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Ethyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde - wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 : • 20 met. behulp van. 2-meth.yi“4-hydroxyacetofenon .als het ·' . . . uitgangsmateriaal. *H NMR - (DMS0-d«) 1,14 (t, 3H, J .*» 7,5
Hz), 2,25 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5, 83 . (dd, 1H,' J = 7,4 Hz), 6,84 , (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
1:028 309 i ·. 464 ! . VOORBEELD 154 10 : 6-ethyl-8-propyl-2-(tjcifluormethyl)-2H-chromeen-3- ; ^ carbonzuur 15 6-Ethyï-8-propyl-.2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3- carbonzuur werd' gesynthetiseerd op dezelfde wijze . beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 met behulp van 3'-allyl-4'-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. lU NMR (MeOH-d4) 0/93 (t, 3H, J = 7,3 ' 20 Hz), 1,20 (t, 3H, J- 7,6 Hz), 1*60 (hextet, 2fi, J = 7,5
Hz), 2,45-2,65 (m, 4H) , 5,73 (q, 1H, J =. 7,2 Hz), 6,96 (d, . 1H, J - .2,1 HZ) , 7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), ?, 73, (s, 1H) .
1028309 5 465. ' VOORBEELD 155 .
0 CFS · 10 6-isopropyl-2- (trlf luormethyl) -2H-chromeen-3--carbonzuur
Stap 1:' Bereiding van 2-hydroxy-5-isoprop.ylbenzaldehyde 15 De formyleringsreactie werd uitgevoerd op dëzelfde wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 2 met behulp van 4-isopropylfenol (5,0 g, 36,7 mmol). Het heldere product, dat een gouden olie is, werd geïsoleerd in hoeveelheden . van ·5,2 g (86 %) „ . . 20 .
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-isopropyl-2-(trifluor-.
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De cycliseringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde . 25 wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 3 met behulp van het product van Voorbeeld 155 stap 1 (3,0 ..g, 18,3 mmol).
Het -ruwe product werd gezuiverd met behulp van flash-chromatografie (hexaan/EtOAc .= 9/1) en gaf een helder product in hoeveelheden van 4,54 g (79 %j: 30
Stap 3: Bereiding van 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur .·
Het product van Voorbeeld 155 stap 2 (2,1 g, 6,7 35 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het product, dat een gebroken-witte vaste stof is, werd geïsoleerd in hoeveelheden van 1,6 g 1028309 466 ' (68 %) . · *H NMR (DMSO-de) 1,17 (s, 3H),1,19 (S, 3H), 2,79.-.
.2,88. (m, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 6,94 (d, 2H, J =’ '8,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 6,3. Hz, J » 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J 2,2 Hz), 7,83 (s, 1Ή). .
. ' 5 VOORBEELD 156.. lp 15.
6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluor- 20. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Isopropyl-7-methyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen- ' 3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde ' wijze met . behulp, van de procedures beschreven in Voorbeeld 155 25 uitgaande van 4-isopropyl-3-methylfenol. *H NMR (ÖMSQ-dg).
1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 2,95-3,06 (m,'.
• 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,-76 (s-, 1H), 7,24 (s, 1H) , - 7,58 (S, 1H).
« 1028309 _ . . .467' VOORBEELD 1.57 r ' · _ . Ι\Τ 10 .
6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)methyi)-2-trifluor-methyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride
IS
^ Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde 4-Chloor-3-mettiylfenol '.(10,0 g, 70,1 inmol.) werd 20 omgezet in het 'aldehyde met behulp van de procedure ' beschreven in Voorbeeld 150 stap 2. Het. gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden' van 8, 8 g (74 ft)·..
25 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor^7-:methyl-2-(tri-..
fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het product van Voorbeeld 157 stap 1 (8,9 g, 52,2 iranol) werd omgezet <in het chromeen met behulp van de 30 procedure van voorbeeld 150 stap 3. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 9,9 g (59ft). .
• 1028309 468 .
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2- (trifluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het product van Voorbeeld 167 5 stap.2 (4,0 g, 12,5 mmol), N-broomsuccinimide (2,3 g, 13,1 mmol) en 21 ml benzeen werd benzoylperoxide (145 ihg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 84eC. Na 5 * uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C en gedurende de nacht bewaard. Vaste stof werd uit dé reactie verwijderd 10 door filtratie, en gewassen met 4 ml benzeen. Aan het filtraat . werd N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,7 mmol) en benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd, . De reactie werd verwarmd tot 84°C. Na 2,5 uur werd de reactie afgekoeld tot 25eC. De vaste stof werd uit de reactie 15'. verwijderd door filtratie en het filtraat werd geconcentreerd. De rest werd . gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc.= 9/1) en gaf 3,9 g van . een gele vaste stof redelijk zuiver materiaal, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.
; 20.. ·. ·
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-própyl-lH- imidazol-l-yljmethyl]-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-car-boxylaat 25 Een oplossing, van 2-propylimidazool (76 mg, 0,69 . pmol) in 1 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (32 mg, 6,81 mol, 60 S dispersie in minerale olie) bij 0eC onder argon. Na 20 min werd een oplossing van het product van Voorbeeld 157 stap 3 (250 mg, 0,62 mol) in 2 ml DME 30 bij 0°C toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 1,5 uur werd ..de reactie gefiltreerd door een laag celite (1"), en gewassen met EtOAc (20 ml). Hét filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal bruine olie in 0,21 g (80 %). ' · 35 t 028 309 469
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazol- .
. 1-yl) methyl 3 -2-trifluorinethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 157 stap 4 (0,21 g, 0,5
5 inmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het schone product werd verkregen . door het ruwe product te zuiveren met behulp van HPLC
(kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 10 % in 30 min)''. De opbrengst van een gebroken-witte vaste stof was 66 mg (30'%).:*H NMR (MeOH-d4) (t, 3H, J = 7,41 Hz), 1,73 (hextet,. 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 5,51 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,81 .
15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H)..
VOORBEELD 158 CI>f^5Y^r^C02H : 20, .
O
Nr " 25 6-chloor-7-(ΙΗ-imidazol-i-ylmethyl)-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 30 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri- . fluormethyl-2H-chromeen-3“-carbonzuurrifluoracetaat werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van imidazool als het uitgangs-y amine. 158: JH NMR (MeOH-d4) 5,44-5,52 (m, 2H), 5,76 (q, 35 1H, J = 6,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,53. (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
' ' : . V
r<? fi ^ Θ O Π Q ' ' 470 · . VOORBEELD 159 · ciywcv 5. * . . . f^^o^cfs —i J) .. · : n · 10 6-chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluor:° methyl.-2H-chxomeen-3-.carbonzuurrif luoracetaathydrochloride 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri~ 15 fluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurtrifluc>racetaathydro- chloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures., beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-inethyl-imidazool als het uitgangsamine.· *H NMR (MeOH-d*) 2,66 (s, 3H)', 5,41-5,51 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J ® 7,0 Hz), 6,90 (s, 20 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J » 2,2 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) . ·· 1028309 471 | --η
Voorbeeld 160 f's^S‘O^CF3.. ' - : >-0 nt 10 6-chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyll-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 .'··:·· 6-Chloor-7-[(2-isoprdpyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschre-' ven in. Voorbeeld 157 met behulp van 2-isöpropylimidazool 20. als het uitgangsamine. -1H ,NMR {MeOH-di) 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = ' 7,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 7,44 (d,lH, J » 2,1 Hz),. 7,55 (d, 1H-, J · 2,1 Hz) , 7,59 (s, 1H), 7,80 (s,lH).
1028309 ' : ' Voorbeeld 161 ' 472 ' 5 α-γ^γεο*Η : CO:· - Λ 10 . ' 7- (lH-benzimidazol-l-ylmethyl) -6-chloor-2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride .· 15 . " ·· •7-(lH-Behzimidazbl-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor- methyl).-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochlöride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 uitgaande van benzimidazool.
•20 *H NMR (DMSO-de) 5,80 (s, 2H), 5,.98 (q, !H, J’ - 7,1 Hz) , · 7,05 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,88- 7,90 (m, 2H) . ; 1028309 .. ... · . 473 ·.···..;
Voorbeeld 162 a en 162 b ' . * · . * ’ · . . · " ♦ .
vs : '·χ>: r^O^CF,· . ‘^-o'^'CFs - · 15 ' 6-chloor-7- [(2-ethyl-lH-imidazol-l-yljmethyl]-2-(trifluor- .methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en .6-chloor-5- [ (2-ethyl-lH-i.inidazol-l-yl)mëthyl] -2- (trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride • 20 ·’.
Stap I: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylben2- _aldehyde en 5-chloor-2-hydroxy-6-methylben2aldehyde.
4-Chlbor-3-methylfenyl (10,0 g,. 70,1 mmol) werd omgèr-25 zet in de aldehyden met behulp van de procedure van Voorbeeld-150 stap 2. Verontreinigingen werden verwijderd met .
• behulp van :flashchromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1). Een mengsel van regio isomere aldehyden werd verkregen in een 94:6 verhouding en gevonden een vaal gele vaste stof te 30 zijn welke werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-35 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboXylaat 1028309 * * ’ · " * .
•474
De producten van Voorbeeld 162 stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werden omgezet in de chromenen. met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 3. De ruwe producten wérden gezuiverd met behulp van flashchromatografie (hep- 5.. taan/EtOAc = 8/2) en gaven het mengsel van chromenen als een gele vaste stof in hoeveelheden van 9,9 g (59
Stap 3: Bereiding van . ethyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2- · (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-5- · 10 (broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De producten .van Voorbeeld 162 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol) werden omgezet in de bromiden met behulp van de pro- 15 cedure van -Voorbeeld 157 stap 3. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc e 9/1) · en gaf het mengsel van producten als eén gele vaste stof (3,9 g, 78··«) .
20 Stap 4: Bereiding van ethylr6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor"5-[(2-ethyl-lH-imdazol-l-'yl')methyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat; 25 De producten van Voorbeeld 162 stap 3 (300 mg, 0,75 mmol) werden omgezet in de 2-ethylimidazoien met behulp van de procedure van Voorbeeld 157 stap 4. Het product was een vaal bruine olie <320 mg, 70 %).
30 Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazol- 1-yl)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochioride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carbonzuurhydro-chloride
De producten van Voorbeeld 162 stap 4 werden omgezet in hun zuren volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4.
7028309 35 · . 475.
De. 'zuivere producten werden verkregen do.or het ruwe . product te zuiveren met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300. x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 5 % in 30 min) . Het product, 162-1, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van . 100 mg. Het product, .162-2, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste ! . . stof in hoeveelheden van 15 mg.
162-1 *H NMR (MéOH-d«) 1,37 (t, 2H), J = 7,4. Hz), 3,08 (q, 10 2H), J = 7,6 Hz), 5,48-5,56 (m, 2H), 5,88 (q, lH, J =7,0 .
Hz), 6,90 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, .
. J « 2,1 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,8.5 (s, 1H) .
162-2 *H NMR (MeOH-d<) 1,44 (t, 2H), J = 7,5 Hz), 3,17 (q, 2H), J » 7,7 Hz), 5,68-5,74 (m, 2H), 5,89 (q, 1H, J = 7,0 15 . Hz), 6,98 (d, 1H, J « 2,1 Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (s, 1H) .
.. Voorbeeld 163 a en 163 b • 20 : -·;/·'· . " .·. ·· J^f~a . 25 c:XXYCOjH “yVV^ 0^° CFi ; if .
30 .
6-chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methvl3-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride· 35 en 6-chloor-5- [. (4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl3 -2- (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuuf 1028309 _ _ 476 ·'
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-*7-f (4> 5-dich'loor-lH- .
imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3" carbonzuurhydrochloride en 6-chloor-5-f(4,5-dichloor-lH- . 5 imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 6-Chloor-7-[ (4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 10 6-chloor-5- [ (4,5-dichloor-lH-imidazol-l^yl)methyl]-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werden gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 162 en. met behulp van 4,5-dichlooriroidazool in de alkyleringsreactie.
15 163-1 aH NMR (DMSO-d6) 5,27-2,37 (m, 2H).,. 5,97 (q, 1H, J - 7,2 Hz),. 6,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), : 7,87 (s, 1H), 7,93 ; (s, iH). . . : 163-2 *H NMR (DMSO-d6) 5,47-5, 56 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J - 8,83 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 20 1H," .J. - 8,8 Hz), 8,07 (s, 1H) .
1028309 477 '· ‘ '.
Voorbeéld 164 .
5 CF3. .. .
10 . 6-chl.o-Q.r-7- (fenoxymethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van fenol (117 mg, 0,69 inmol) in 1 ml DMF werd toegévoegd aan een mengsel van NaH (30 mg,. 0,75 20 mmol) in 1 ml DMF bij 0eC onder argon. Na 30 min werd een oplossing van etyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeeri-3~carboxylaat (250 mg, 0f62 mmol) in 2 ml DMF beschreven in Voorbeeld 157 stap 3 druppelsgewijs : toegevoegd* De reactie wérd verwarmd tot 25eC. Na 18 uur 25 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") 'en ..gewassen met EtOAc. (20 ml). Het .filtraat werd geconcentreerd én gaf een vaal gele vaste stof in .230 mg..
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuur . .
Het product van Voorbeeld 164 stap 1 (.0,22 g, 0,53 mmol) werd omgezet in het zuur volgens; procedure van Voorbeeld 150 stap. 4, en · gezuiverd met behulp van . 35 omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50.mm I.D. C18, 15 mM), met behulp van CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf een. vaal gele vaste stof in 80 mg (40 %) .
1028309 478 αΗ NMR (DMSO-d6) 5,12 (s, 2H), 5,98 ('q, 1H, J = .7,3 Hz), ,6,98 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H), J> 7,8 Hz),. 7,26.
. (s, 1H) , 7,32 (dt, 2H), J = 2,0 Hz, J « 7,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) .
5 .:· ' ·
Voorbeeld 165. ' i ci<y^s%»<^5!ï^c02h io • ,-15.
6"Chloor-7-(etboxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen° 3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing' van pyrrOol (55 mg, 0,75 nimol) in 1,5 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (38 mg, 0,83 mmol) in .1 ml DME bij' 0°C onder argon. Het mengsel 25 werd 10 min bij 0°C geroerd en vervolgens verwarmd tót 25°C. Na 30 min werd een oplossing van ethyl-7-broom-ethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-. . laat (300 mg, 0,75 mmol), uit Voorbeeld 162 stap 3, opgelost in 2,5 ml DME druppelsgewijs toegevoegd. Na 3 uur 30 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen mét EtOAc (10 ml). Het’ filtraat werd geconcentreerd en gaf een bruine olie in 350 mg (100 %).
1028309 *· ' . 4*79 ·.
' stap 2: Bereiding^ van 6-chloor-7-(éthoxymethyl)-2-.(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het product van Voorbeeld. 165a (350 mg, 0,75. mmol)· 5 werd omgezet in het zuur. volgens de procedure van 150d, en gezuiverd met behulp van omgekeerde, fase HPLC '(kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp van ’ - ,CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf het titelproduct als een. vaal bruine vaste stof in 60 mg. *H 10 (MeOH-d«) 1,27 (t, 3H), J = 7, 0 Hz), 3, 63 (g,. 2H), J = 7,0 Hz), 4,54 (s, 1H), 5,78 1, 1H, J =7,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) .
. Voorbeeld 166 . .
15 .
' . ·' . .
.' y^o^cFs 2o ; 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(4-ethyl-2-methoxyfenoxy)tetra- hydro-2H-pyran 30 Ethylguiacol (10 g, 65 mmol) werd opgelost in 100 ml
EtOAc en aan deze oplossing werd 8,9 ml.. 3,4-dihydro-2H-pyran (97,5.. · mmöl, .8,2. g) . toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid van een 4,0 M oplossing van HCl/dioxaan. . De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C . 35 geroerd. De volgende dag werd. de oplossing gewassen met waterigé 1 N NaOH en drooggedampt. Het ruwe mengsel werd opniéuw opgelost in ether vervolgens géroerd met waterige 1028309 480 IN NaOH gedurende een. korte tijdsperiode, gestopt en men. .liét deze gedurende de nacht staan. De twee fasen werden gescheiden en de organische.laag werd gewassen met H2O en pekel. De rësulterende oplossing werd gedroogd (NaaSO^). De 5 oplossing, werd gefiltreerd en drooggedampt en verschafte 9,9 g kleurloze, olie (64 %}. Dit materiaal werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 2; Bereiding van 5-ethyl-3-methoxy-2-(tetrahydro-10 2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
Aan een . Oplossing, afgekoeld. tot -.78 “C, van het product van Voorbeeld 166 stap 1 (1,0 g, 4,2 mmol) in 7,0 ml hexaan, en 0,70 ml TMEDA (4,6 mmol, 543,2 mg) werd n-15 BuLi (2,9 ml, 1,6 M in hexaan) toegevoegd. Na de. toevoeging werd dé reactie verwarmd tot 25°C. Na 5 uur werd DMF (0,5 ml) in 3 ml hexaan toegevoegd. De reactie werd geblust met HaO en de resulterende oplossing werd gewassen met H2O. De organische extracten werden gedroogd.
.20 boven MgS.O«, gefiltreerd, en drooggedampt en gaven 1,1 g gouden olie (100 %), welke redelijk zuiver was zoals beoordeeld met behulp · van *H NMR, en als zodanig zonder. . verdere zuivering werd gebruikt.
25' Stap 3: Bereiding van 5-ethvi-2-hydroxy-3-mëthoxybenz.- aldehyde
Het titelpróduct uit Voorbeeld 166 stap 2 (1,1 g, 4,1 mmol) werd opgelost in 10 ml CH3OH' en aan deze oplossing .30 werd 10 ml 2 N HCl toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij 25eC geroerd. De reactie werd verdund met 25 ml EtOAc en gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03. De organische extracten werden gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk 35 geconcentreerd en gaven 660 mg (85 %) van een zeer zuiver product, zoals beoordeeld met behulp van *H NMR en als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
T 028309 481
Stap 4: . Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methoxy-2-(t,ri-fluórmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Aan het product uit Voorbeeld 166 stap 3 (410 mg, 2,27 mmol) opgelost in 4,1 ml watervrije DMF werd watervrije K2CO3 (658,0.mg, 4,76 mmol) en 80 mg gepoederde 4 A' moleculaire zeven toegevoegd gevolgd door de toevoeging van ethyl-4,4,4-trilfuorcrotonaat (450,5 mg, 10 0,40 ml, 2,68 mmol). De reactie werd 2 uur verwarmd tot 80-85°C. Nog een portie ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (0,17 ml) werd toegevoegd en de resulterende oplossing werd gedurende de nacht verwarmd. De volgende dag werd cje reactie verdund met EtOAc (200 ml) en H2O (200 ml). Meer 15 EtOAc werd toegevoegd tot de lagen konden worden onderscheiden. De organische extracten werden gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03 (50 ml), H2O (100 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO*, .
gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt om een 20 donkerbruine olie te geven welke we.rd gezuiverd met 'behulp van flashchromatografie (2.5 % EtOAc/hexaan), om 450 mg (38 %) gewenst product te geven dat kristalliseerde na staan. ..
Stap 5; Bereiding van 6-ethyl-8-methóxy-2-(trifluor-25 methyl.) -2HTchromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 166 . stap 4 (167,1 mg, 0,50 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van: Voorbeeld 150 stap 4 en gaf 137 mg (90 %) 6-ethyl-8-30 methoxy-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur, een gele vaste stof. .*H NMR (MeOH-d^) 7,75 (s, 1H), 6,94 (d, . 1H, J =1,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,77 (q, 1H, J _ » 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H), .2,61 (q, 2H), j. = 7,6 Hz), 1,25 (t, 3H, J - 7,6 Hz) .
1 028309/ 35 482 , . '
Voorbeeld 167 a en 167 b 0=^' ' / · ' ; · ; . 10 6-chioor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-' methyl )-2H-chromeen-3.-carbonzuur en 6-chloor-5- [ (2-oxopyridin-l- (2H)-yl)methyl]-2- (trifluor-15 - methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-oxöpyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- ; laat en ethyl-6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-{2H)-yl)methyl-20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-oarboxylaat
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze ‘ beschreven in. Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van 2-hydroxypyridine (140,3 mg, 1,4 mmol) en het bromide uit 25 Voorbeeld 157 stap 3 . (592,3 mg, 1,4 mmol). Het ruwe productmengsel werd gezuiverd met behulp van flashchromatpgrafie (10/90-50/50 tolueen-EtOAc) en gaf 209 mg (35 %) gele olie.
. 30 Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)- • yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Voorbeeld 167 stap 1 werd 'omgezet in zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase .
1028309 483 ' j HPLC (kolom: Delta Pak 300: x. 50 mm I.Ï3., C18, 15 μΜ), met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt 90/1D—50/5Ö gedurende 30 min, en gaf twee producten 167-1 en -2. *H NMR 167-l:(DMSO-d6) .7,90 (s, 1H), 7,76 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,9 5 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d,d,d, 1H, J =.9,1 Hz, 7,4 Hz, 2,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,32" (t,d, 1H, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
167-2 (DMSO-de) 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 10 7,39 (d, d, d, 1H, J = 9,0 Hz, 6,7 Hz, 2,0 Hz). 7,33 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J * 8,8 Hz), .6,39 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 6,19 (t,d,. 1H, J = 6,6 Hz), 5,95 (qy • 1H, J = 7,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 15,0 Hz),.5,24 (d, 1H, J = 15,0 Hz).
15 · 484 ·
Voorbeelden 168a en 168b ’ O ^ 5 η αΧΧ^0Η αΎΎΎ^ΟΗ ·; V-AVn* ;y. . *UAFj ! i ' . ··..'' ‘ ' 10 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chrom.een-3-carbon2uur, en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- .
15 chromeen-3-carbon2uur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uur' en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl·)-2-(trifluormethyl)-2H-20 ,chromeen-3-carbonzuur
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 157 stap 4 met behulp vanpyrazool \ (76,0 rag, 1,11 mmol)' en het bromide (592,3 mg, 1,4 mmol) 25 uit Voorbeeld ’ 157;· stap :3.·'Hét'ruwe product, een olie, werd gezuiverd met behulp van flashchromatdgrafie (90/10 tolueen-EtOAc) en gaf 144 mg (33 .%) van het gewenste materiaal.
30 Stap 2: Bereiding van_6-chloor-7- (lH^pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (106 mg) van Voorbeeld 168 stap. 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 166 stap.5.en gaf twee producten 168-1 en 168-2. *H NMR (MeOH- 1028309 ·.' 485 cU) 7,79 (2H), 7,62 (d, 1H, J - 1,7 Hz), 7,49 .(s, 1H), 6,42 (t, 1H,· J = 2,1 Hz) , 6,36 (s,. 1H), 5,77 (q, 1H, J ·* 7,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J - 16,8 Hz), 5,46. (d, 1H, J« 16,8 Hz) . .
5 *H NMR (MeOH-d4) 8,22 (s, 1H), 7,56 (d, 1H,. J'= .2,0 Hz), 7,51-7,48 (3H), 7,07 (d,d, 1H, J = 8,2 Hz, 0,6 Hz), 6,30 , (t, 1H, J « 2,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 5,66 (d, ’ 1H, J = 15,3 Hz), 5,63 (d, 1H, J= 15,2 Hz).
10 Voorbeeld 169
Cl O
' ^ °^F3 o 20 6-chloor-7- [ (5-chloor-2-oxopyridin-l- (2H) -yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: . Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxo- : pyridin-1-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-25 3-carboxylaat
De vorming van de ester werd uitgévoerd volgens de procedure geschetst in Voorbeeld 157 stap 4 uitgaande van 97. mg 5-chloor-2-pyridihol, 20,7 mg natriumhydride (6Ó % 30 dispersie in minerale olie) en 300 mg van het bromide uit Voorbeeld 157 stap 3. De verbinding werd gezuiverd op het FlashMaster® chromatografiesysteem eluerend met 25 .% EA/hexaan vervolgens 50 % EA/hexaan en gaf 128 mg (38 %) van de gewenste verbinding.
35 · 1028309 486
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-f(5-chloór-2-oxopyri- din-1-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-, carbonzuur I ' ' " · 5 De ester van Voorbeeld 169 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 15Ó en gaf 75 rag (60 %) van het gewénste zuur, 169. *H NMR (DMSO-dg) 8,05 (d, 1H, J = 2, 8 Hz) , 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d,d, 1H, J = 9,7 Hz, 2,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J» 9,8 Hz), 10 6,4.7 (s, 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,12 (d, 1H, 'J - 16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
Voorbeeld 170 15 . ... . o.
" 20 · "· ·' 6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-· : . 25 meen-3-carbonzuur.
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7“formyi-2-(trifluormethyl )-2H-chromeén-3-carboxylaat 30 Een ruw preparaat van het bromide (1,6 g, 4,0 mmol) uit Voorbeeld 157c werd opgelost . in 9 ml wate.rvrije DMSO en aan deze oplossing werd vast NaHC03 (383, 4 mg, 4,5 .mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur verwarmd tot 100°C. De reactie werd verwijderd van de warmte en men ·. 35 liet deze gedurende de nacht bij 25°C staan. De volgende , dat werd. de reactie in 300 ml pekel gegoten en gewassen met 3 x 200 ml EtOAc. De organische extracten werden 1028309 487 . V. , j gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04, en gefiltreerd en gaven een. bruine vaste stof welke werd gezuiverd ..met behulp van flashchromatografie (97/3 tolueen-EtOAc). Alle . fracties die gewenst product bevatten werden opgevangen en 5 gaven een gele vaste stof. De vaste stof werd gewassen met hexaan en gaf 382 mg van het gewenste product.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[hydroxy(thien-2- yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat · 10 " ' .. ;
Het titelproduct uit Voorbeeld 170 stap 1 (100 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in 1,0 ml Et2<> en afgekoeld tot -30 °C. Aan deze oplossing werd 0,31 ml thiofén-2-, ylmagnesiumbromideoplossing (1,0 M in THF) toegevoegd. Na 15 10 minuten werd het reactiemengsel gepipetteerd over ijs en verdund mét ether en een verdunde oplossing van H2S04. .
De organische extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van NaHCC>3, gedroogd; boven MgS04, gefiltreerd, en verminderde druk drooggedampt en verschaften 112 mg van : 20 een gele .olie. Deze olie werd als zodanig zonder, verdere zuivering gebruikt.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(thien-2-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
De ruwe olie uit Voorbeeld 170 stap 2 werd opgelost in 1 ml DCM. Aan deze oplossing werd triethylsilaan (41 pi, 0,26 mmol) en 20 μΐ TFA toegevoegd en geroerd bij 25°C; Na 24 uur werd de oplossing heftig geroerd met vast 30 NaHCOa en H20, hetgeen de reactie bluste. Roeren werd gestopt na .5 min, en de oplossing liet men in twee lagen scheiden. Het reactiemengsel stond in deze toestand gedurende één dag voorafgaande aan opwerken. De organische laag werd gedroogd, boven MgS04, gefiltreerd, en onder 35 verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met . behulp van flashchromatografie en gaf redelijk.zuivere verbinding.
1028300 : ..488.
j Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 De ester verkregen uit Voorbeeld 170 stap 3 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 5. Het product (20 mg) bevatte een grootste ! verontreiniging welke 14 % bedroeg, welke werd bepaald het 7- methyl:-6-chloorchromeen te zijn, dat kan worden 10 verwijderd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom:
Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 5 μΜ) met behulp van een H2O-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: 90/10-50/50 over 30 minuten) hetgeen zuiver product gaf. *H NMR (MeOH-d^) 7/54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d,. 1H, J= 4,3 Hz), 6,76-6,73 15 (3H) 5,55 (q, 1H, J ·« 6,9 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 16,1 Hz).
Voorbeeld 171 20 .· ' ' . . .. ' S^o^CFs 25 8- tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur - • ··. '30 -:· 8-tert-Butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-. . 3-carbonzuur werd . gesynthetiseerd met behulp van dezelfde procedures beschreven in Voorbeeld 155 met behulp van 2-tert-butyl4-ethylfenol als het uitgangsmateriaal. *H NMR 35 (DMSO-de) l)l6'(t, 3H) , J = 7,6 Hz), 1,34 (s, 9H), 2,54 (q, 2H), J> 7,6 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = .2,2 Hz) , 7,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,78 (s, 1H) .
1028309 . · . 489- : ·. · ' · ;.·
Voorbeeld 172. ... ! ° y^O^CFg ' 10 6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-15- zuur werd gesynthetiseerd, met behulp van procedures ..beschreven · . in Voorbeeld . 150 met 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon als -het uitgangsmateriaal. 1H NMR (DMSO-d6) 1/20 (t, 3Hj, J = 7,5 Hz) , 1,22 (t, 3H), J = 7, 6 Hz)y.' 2,54-2,66 .(m, 4H), 5,70 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92 (d, 1H, 20 J = 2,1 Hz), 7,06 (d-, 1H, J = 2,1 ,Hz), 7,84 (s, 1H) .
Voorbeeld 173 o 30 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding van Voorbeeld 173 werd bereid met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 100 uitgaande van 5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-.
1028309 • J .
.490 ol. *H NMR (MeOH-d^) 7,75 (s, 1H), 7/10 (q, 2H), J = 8,1 .
Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,82 (in,.2H), 6,18 (m, 2H), .1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) .
5 Voorbeeld 174 CFs' 10 15 6-chloor-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetra- . hydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuür
De titelverbinding van Voorbeeld 174 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stappen 3 20 en 4 behalve dat het uitgangsmateriaal ethyl-7,7-dimethyl-.2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chro-meen-3-carboxylaat was, een tussenproduct bij de bereiding . van de titelverbinding· van Voorbeeld 173. XH NMR (MeOH-d<) . 7,63, (s, 1H) , 7,13 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 7,1 Hz)., 25 2, 61 (m, 2H), 1,67 (ui, 2H) , 1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (m, 3H) . .
1 098309 491
Voorbeeld 175 . ι 5 ^ , \ cx/j \r i . :. . \ ·. .· ·. ' · ' 10 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidazol-l-yI)methyl]-2-(trifluor-... methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride , 15 6-Chlpor-7-[(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen~3-carbonzuurhydröchloride werd / gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-fenylimidazoolAH NMR (DMSO-dg) 5,47-5, 56 (m, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz), '20 6,84 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 6H), 7,83-7,87 (m, 3H)..
1028309 492 ;
Tabel' 2
Voorbeeld Formule. Theorie Gevonden nummer__'_·· _____.
Voorbeeld. Ci3H10C1F3O3· 0,15 H20 C, 50,47, C, 50,25, 100 _H, 3,29 H, 3,12
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50,92, C,. 50,85, ; 101 . H, 3,29 H, 3,40
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50,92, • 102 _ H, 3,29 H, 3,29
Voorbeeld C13H10ClF3O3 C, 50,92, C, 50,81, 103 H, 3,29 H, 3,10
Voorbeeld C14H12CIF3O3 C, · 52,=43, C, . 52,59, 104 ___ H, 377_H, 3,80
Voorbeeld C13H10CIF3O3 . C,’ 50,92, C, 50,85, 105 ; H, 3,29 H, 3,20
Voorbeeld ..· C16H17F3O3 C, 61,14, C, 61,11, 106 _ H, 5,45 H, 5,'45
Voorbeeld C16H16CIF3O3 C, 55,10, C, 55,05, 107 __: ' H, 4,62 H, 4,64
Voorbeeld CnHi^CV C, 62,19, C, 62,11, 108 / _H, 5,83 H, 5,68
Voorbeeld C18H20CIF3O3 C, 57,38, C, . 57, 44, 110 " H, 5,35 H, 5,12 '
Voorbeeld CI7HieClF303-Ó, 25 H30 ·'' C, 55,59, C, 55, 20, 111 , · · : H, 4,94 H, 4,86 .
Voorbeeld C16H17CIF3O4 C, 58,16, C, 58,06, 112 __H, 5,19 H, 4,93
Voorbeeld C15Hi3F30«· 0,25 H20 C, 56,52, C, 56,40, 114 · · . ' _ H, 4,11 H, 4,68
Voorbeeld Ci5H12C1F304 · 2 H20 C, 44,96, C, 44,96, 115 H, .3,94 H, 3,02
Voorbeeld Ca6Hx6ClF304 C, 52,69, C, 52,31, 116 _;_ H, 4,42 H, 4,68
Voorbeeld C18H22F3N04·HC1 C, 54,90, C, 54,61, 121 H, 5,89, N, H, 6,49, N, . I ' . ; 3,56_[3,20_ 1028309 '493 . ·.
Voorbeeld Formule . Theoirie Gevonden nummer .__;_'__' . . '. ·· _.
Voorbeeld Ci8H2oClF3N03 C, 57,38, C, 56,98, 125 . . , · . , ,_H, 5,35 H, 5,62 ,
Voorbeeld- C18H20F3O3· 0,25 H20 C, 56; 70, C, 56,63, 126 __'_H, 5,29 H, 5,49
Voorbeeld Ci5Hi4C1F304 · 0,125 H20 C, 51,04, C, 50,64, 128 _ H, 4,00 H, 4,40
Voorbeeld Ci5Ha4ClF304· 0, 75 H20 C, 49, 46, C, 49,46, 129 __' _H, 3,87 H, 4,32
Voorbeeld C13H11F3O5 C 51, 33 %, C 51,11 S, ' 132 ·_H, 3,64 % H, 3,63 % . ·
Voorbeeld Ci3H9C12F305 C, .41,85 %, C 41,92 %, 133 H, 2,43 %, H 2,34 %, . . ·',· ' , _Cl 19, 00 % Cl 18,96 %
Voorbeeld; Ci2H8ClF303 C 49,25 %, C 48,91 %, 136 H, 2,76 %, H, 2,61 %, '' _ Cl 12,11 % Cl 11,94 % '
Voorbeeld . C12H8CIF3O3·0,3 H20 C 48,36 %, C 48,38 %, 138 __ ti, 2,91 % , H, 2,99 %
Voorbeeld C12H8C1F303 C 49,25 %, C 49,03 %, 139 H, 2,76 %, H> 2,99 '%, ' ‘ ' · ;_cl 12,11 % ci 12,44 %
Voorbeeld C15H14F3N03 ; ' C 57,51 %, C 57,47 %, 140 H 4,50·%,·. H 4,70 %, ; ; · - ': _N, 4,47 % . N, 4,39 %
Voorbeeld Ci4Hii1F3O3*0, 25 H20 C, 58,24 C, 58,55 14 6 _ H, 4,01 H, 4,08
Voorbeeld’ C14Hi0C1F3O3· 0,25 H20 C, 52,03 C, 51, 32 147 _ H, 3,27 H 3,47_
Voorbeeld C13H9C12F303 C, 45, 77; C, 45, 95; 148 H, 2,66; H, 2,53; • · _' _Cl, 20,79. Cl, 20,27.
Voorbeeld Ci3HnF303 C, 57,36 %, C, 57,23 %, 149 . _H, 4,07 % H, 3,95 %
Voorbeeld Ci4Hi303F3 C, 58,74; C, 58,75; 150 . I : _ H, 4,58. H, 4,45.
1028309 494
Voorbeeld . Formule . ; . Theorie Gevonden nummer _·_ -__-__' · - ·
Voorbeeld Ci4H13C>3F3. C, 58,74; ‘ C, 58,50; 153 __ H,. 4,58. . H, 4,62.
Voorbeeld. C16H17O3F3 C, 61,14,- C, 61,09; 154 __' _H, 5,45. H, 5,61.
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; C, 58, 65; . 155___;_ H, 4,58. H, 4,88.
Voorbeeld Ci5H1503F3" 1,1 H2O C, 56,28; C, 56,13; 156 H, 5, 42. H, 5,07
Voorbeeld CieHieNzOsClFs-HCl C, 48, 45; C, 48,18; 157 H, 4,07; H, 4,19; . . N, 6,28. N, 6,19.
Voorbeeld Ca5HioN203ClF3\l, 0 HC1 C, 45,59; C, 45,39; 158 H, 2,81; H, 2,95; ' ^ _______ N, 7,81. N, 6,98
Voorbeeld CieHnNaOaClFs» 1,5: C, 42,15; C, 42,36; 159 HC1" 0,5 CF3COOH H, 2,91; H, '2,95; · ·.__ . ' _ N, 5,78. N, 5,34.
Voorbeeld CieHieNaOsClFs- HCl» 1,5 C, 46, 57; C, 46,87; 160 H20 H, 4,34; H, 4,49; N, 6,03. . N, 6,19·.
I Voorbeeld CisHazNsO^ClFs» 1,5 HC1 C, .49, 24; C, 49,34;.
161 H, 2,94; H, 3,32; ' ; ; N, 6,04. ' N, 5,87.
Voorbeeld Ci7Hi4N203C1F3'.1,5 . C, 45,79; . C, 45,90; 162-1 HC1 "0,25 H20 H, 3,62; H, 4,05; .
. · _ N, 6,28. N, 6,32.
Voorbeeld C17HHN2O3GIF3· 1,75 HC1 C, 45, 32; C, 45,11; 162- 2 H, 3,52; H, 3,18; _________ N, 6,22. N, 6,19. , .
Voorbeeld C15HeN203ClF3· 0,25 HC1 C, 41,26; C, 41,40;.
163- 1 : H, 1,90; H, 2,03; . · ' __N, 6,41. N, 6,32.
Voorbeeld C15H8N2O3CIF3·H20 C, 40,43; . C, 40, 99; 163-2 H, 2,26; H, 2,76; __ 1 . . IN, 6,29. 1N, 5,96- 1028309 495
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer " __·.' .__' 'Voorbeeld C18H12O4CIF3 C, 56,19/ C, 55,9.6; 164 _ H,. 3,15. H, 3,23.
Voorbeeld ChH1204C1F3· 0,2 H20 C, 49,41/. C, 49,11; 165 _·_H, 3,67. H, 3,74. .
Voorbeeld C14H12O4F3 C, 55,63; C, 55,60; 166 H, 4,34. H, 4,79.
Voorbeeld Ci7HnN04ClF3· 0,5 H20 C, 51,94; C, 51,73; 167-1 H, 3,03; H, 3,06; __ · ._ N, 3,48. N, 3,55,
Voorbeeld C17HHNO4CIF3· 0,5 . . C, 47,86; C, 47, 69; .
167- 2 H20·0,5 TFA H, 2,79; H, 2,75; _________ N, 3,10. N, 3,08.
Voorbeeld CasHio^OsClFs* 0,5 C, 40,38; C, 40, 05; 168- 1 H20* 0,6 TFA H, 2,53; H, 2,30; N, 5,81. N, 6,00.
Voorbeeld Ci5HioN203C1F3· 1,5 HC1 C, 43,58; C, 43, 34; 163-2 · H, 2,80; H, 2,78;' ' _ . . N, 6/78. N, 7,58 - '
Voorbeeld Ci7HaoN04Cl2F3· 0,2 H20 C, 48>,31; C, 48, 39; .169 H, 2,61; H, 2,56; : N, 3,24 , :: N, 3,12
Voorbeeld C16H10O3CIF3S· 0,9 H20 C, 49,15;.. C, 49,13; 170 . ; H, 3,04. H, 2,79.
Voorbeeld . CnHigOsFs C, 62,19; C, 62,08 171 _ H, 5,83. H, 6,06. .
Voorbeeld C15H15O3F3 C, 60,00; C, 59,82; 172 H, 5,04. H, 5,20.
Voorbeeld C17H17O3F3 C, 62,5.7; C, 62,56; 173 __'. _H, 5,25. H, 5,50.
Voorbeeld Ci7H16Cl03F3 , C, 56, 60; C, 56, 60; ... 174 H, 4,47, H, 4,39;.
Cl, 9,83. : Cl IQ,07.
Voorbeeld. ¢2^4^(^^3-HC1 C, 52,52; C, 52,24; .175 ·: H, 3,36; H, 3,72, I_ 1 . __N, 5,83. [N, 5, 63 . [ 1028309 ---- . I * 496
Parallelle chemie algemeen: .
Analytische LCMS omgekeerde.fase chromatografie werd 5 · uitgevoerd met behulp van een CIB-kolom 2,1 mm i.d. x 30 . mm en een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water tot 95 % acetonitril in 0,1 % TFA/water gedurende 4,5 min met een debiet van 1 ml/min. De eluentsamenstelling werd op 95 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water gehouden van -4,5 min tot 5 min. De LCMS was uitgerust met een diode-arraydetector, een massaspectrale detector (MSD) en een verdampende lichtverstrooiingsdetector. Een stroomsplitser werd . bevestigd na de UV-diode-arraydetector om. stroom naar een 15 .massaspectralè detector (MSD) en de ELS mogelijk te maken.
De massaspectra werden verkregen met behulp van een Agilent MSD in elektrospray positieve mode., Preparatievè. omgekeerde fase chromatografie"werd üitgevoerd met· behulp · van een C.l’8-kolom 41,4 mm i.d.. van. 50 mm, 100 mm of 300 mm 20 lengte.
Verbindingen bereid met behulp', van parallelle . . synthesemethoden worden vastgelegd in de geschikte ’ tabellen en gekenmerkt door bepaling van zuiverheid,.
bevestiging van molecuulgewicht, analytische HPLC 25 retentietijd (LC, min) en gravimetrische bepaling van opbrengst. De HPLC retentietijd werd bepaald met behulp van analytische LCMS omgekeerde faseanalyse en stelt de tijd voor verkregen voor de verbinding met hét gewenste, moleculaire ion. De retentietijd is. gebaseerd op . de 30 waargenomen tijd in het UV-chroma-^togram. Hét moleculaire ion vermeld iri de tabel is de basislijn (100 %) piek, tenzij anderszins. opgemerkt. Zuiverheid van de verbindingen bereid- met behulp van parallelle synthese werd bepaald door detectiè van de piek van het gewenste 35 moleculaire ion en integratie van de overeenkomstige piek gedetecteerd hetzij via UV bij 254 nm hetzij bij ELS.
Zuiverheid, wordt beschreven als percentage en is een t 028309 497 verhouding van het oppervlak van . dê gewenste piek ten opzichte van het totale oppervlak van alle pieken in het chromatogram. Het percentage opbrengst is 'gebaseerd op . gravimetrische bepaling van het eindproduct na geschikte 5 zuivering.
't
Parallelle synthese van een verbindinqsbibliotheek met 6-en 8-positie substituties 10 q ' · -cf3
X
15 X = H of Cl H = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten..en Voorbeelden 201-261) • * 20 Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- .
' 3-carboxylaat _/ . *' CMt (CH2Ó)n ^ FaC r ΐΝΐΓ^Τ^|ΝΟΕΐ __ . >gCI2.CH3CN . K2C03. DMF ^^0^cF3 25 · i
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-5-joodbenzaldehyde
Aan het mengsel van 20 g (91 mmol) van 4-joodfenol en.
25,1 g (264 mmol) watervrij magnesiumdichloride in 455 ml 30 watervrij acetonitril werd triethylamine en paraformaldehydé toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, en het werd behandeld met 500 ml 5 % HC1. De oplossing werd driemaal geëxtraheerd 35 met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (3x) en gedroogd boven watervrij . magnesiumsulfaat. De gedroogde organische oplossing werd 1 02 8 3 0 .498" .
. droóggedampt en leverde èen.olie, welke werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (2:8) Concentratie van de gewenste fracties leverde 15 g (66 %) van een gele vaste stof, welke direct1 zonder verdere 5. zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
Stap 2. ..Bereiding van . ethyl-6-j ood-2- (trifluormethyl) -1 2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Aan een oplossing van 6,0 g (24 mmol) 2-hydroxy-5- joodbenzalde.hyde .en 5 ml (33,3 mmol) ethyl-4,4,4-trif luor-crotonaat in 20 ml droge DMF werd bij 60°C kaliumcarbónaat ..in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 60eC geroerd. Na 'afkoelen tot kamertemperatuur 15 werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De; gecombineerde filtraten werden verdund door toevoeging niet 300 ml EtOAc en gewassen met pekel. De organische fase werd ' gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt en leverde een olie, welke verder werd 20 gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). 'Concentratie van de gewenste fracties leverde .4,7 g (49 %) van een licht gele. vaste, stof: ^ NMR (CDCl3/300 MHz) '7* 65-7,55 - (m, 3h, 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72 (q, J » 6,6 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (t, J = 25 6,9 Hz, 3H). MS (ES+) 398,9 (M+H, 100).
1028309 499
Bereiding, van ethyl-8-chloor-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H° · chromeen~3-carboxylaat .
5 ' __/p2Et · o C|2. CH3COOH . f3(C~ 'N^ï^W^oEt .^oh. k2co3( dmf k^0ACFs - .
Cl ' Cl . 10
Stap 1. Bereiding . van 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz-aldehyde 15 Aan 24 g (96,8 mmol) 5-joodsalicylaldehyde in 320 ml azijnzuur werd een., overmaat gasvormig chloor toegevoegd.
Na toevoeging van ongeveer 10 g CI2 verscheen een witte., vaste stof in de oplossing. Het mengsel werd verwarmd tot · 70°C en men liet dit .3 uur roeren... De verwarmde oplossing 20 was homogeen en bleef zo na afkoelen tot kamertemperatuur.·
Aan het mengsel werd 1200 ml water toegevoegd en men liet dit. ï uur roeren. De. resulterende vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met water, gefiltreerd . en men liet dit aan de lucht drogen en dit leverde 27,3 g.
25 van een vele vaste stof. De vaste stóf werd omgekristalliseerd door. het materiaal óp. te lossen in. 250 ' ml hete methanol en 80 ml H20. toe te voegen. Na staan gedurende de. nacht werd de. kristallijne vaste stof opgèvangen en aan de lucht gedroogd en leverde 20,3 g 30 (74,2 %) van een gele. vaste stof. Het product bevatte een geringe verontreiniging (ongeveer 9 % volgens *Η NMR) en werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (d, 1H, J» 2,1. Hz), 7,88 (d, 1H, J- 1,8 Hz), 9,83 (s, 1H),. 11,40 (s, lH); 13C 35 NMR (CDCI3/IOO MHz) 79,5, 122,8, 123,7, 140,3, 144,4, 156, 9, 194,8; MS (ESI+) 283 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C2H402IC1) 281,8945, gevonden 281,8899.
1028309 50°
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .5 Aan 18 g (63,7 mmol) 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- .
aldehyde in 16 ml DMF werd 14,3 ml <16,1 g, 95,6 mmol) ethyltrif luorcrotonaa't en 9, . 69 g (70 mmol) K2CO3 i toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur tot 100°C verwarmd. Men liet het mengsel afkoelen, dit werd behandeld met 300 ml . 10 H2O en driemaal geëxtraheerd met EtaO. Dé gecombineerde extracten werden gewassen met water en gefiltreerd door ,een silicaprop (4,5 x.6 cm). De silica werd gewassen met . methyleenchloride en’. gecombineerde filtraten geconcentreerd om 10,39 g van een gele vaste stof te 15 geven. Omkristallisatie in hexanen gaf 6,64 g (24,1 %) van een kristallijne, gele · vaste stof: NMR (CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,81 (q, 1H, J = 6,6 Hzj,. 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 2, Oó Hz) ; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -79,0 (d, 3F, J = 20 6, 8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 13, 1, 60,8, 70,4 (q, J = 33,7 Hz), 82,6 (C-I), 117,7, 121,2, 121,8, 121,9 (q, J- 287,2 Hz), 133,6, 134,9, 139,9, 147,9, 162,0; MS (ESI+) 433 (M+l, 100); HRMS (EI) . m/z berekend voor (Ci3H902lClF3) 431,9237, gevonden 431,9221.
. · 25 " ·;
Bereiding van ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 30 chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 5-brpom-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde op een analoge wijze aan stap 2, bereiding van ethyl-8-chloor-6'-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
1028309 5.01 . : ;
Voorbeeld 201 ! 5 ^j^O^XFj, ! - - · ci . \. V.. '''·/ i i · . : · 10 8-Chloor-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbon-zuur
Aan .180 mg (0,42 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-caroxylaat werd 100 mg L1OH-H2O en 5 . ml van een . óplosmiddelmengsel van TMF/MeOH/H2Ö (7:2:1) toegevoegd. Het mengsel werd 30 min verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur. Na staan gedurende de nacht werd het 20. mengsel onder vacuüm, geconcentreerd, behandeld met 20 ml 1 N HCl en men liet dit roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde extracten gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd om 150 mg (88,3 %) van een gebroken-witte vaste stof te geven:aH NMjR (CDCls/d6-25 aceton/400 MHz) 5,86 (g, 1H,. J « 6,7 Hz), 7,60 (s, 1H), : 7,70 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/d6-aceton/400 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz) ; MS (ESI+) 405 (M+l, 100, één Cl-patroon) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (C11H4O3ICIF3) 402,8840, gevonden 402,8850..
30 1028309 502
Bereiding van 6-aryl~2- (trifluormethyi) ~2H-chromeen~3-car-bonzuren . ·
5 ' . 1)^0¾ Pd(PPh3)4> -V
2MNa2CQ3,DMA .
I 0=3 2)LiOH/EtOHH20
a2 X
10 X] =I,Br .
Χ2=%α
Voorbeeld 202 15 CF3 , * F3CXJyy^fCOOH .
20 kvii#i,SrxCF3 . .
25 ·. 6-[3, 5-bis (trifluormethyl)fenyl)-2- (trifluormethyi) -2H- · chromeen-3-carbonzuur *
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl]-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan de oplossing van 0,3 g (0,75 mmol) ethyl-6-jood- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 ml dimethylaceetamide onder stikstofatmosfeer werd 87 mg (0,0075 mmol) tetrakistrifenylfosfine, 0,29 g (1,13 mmol) 35, 3,5-ditrifluormethylfenylboorzuur en 1,0 ml 2,0 M waterige natriumcarbonaatoplossing toegevoegd. Het mengsel werd geborreld met stikstofgas gedurende , twee min, en 1028309 503 .; , . - ! vervolgens verwarmd tot 95eC gedurende de nacht. Na afkoelen tot .kamertemperatuur werd 5Q ml. 4:1 EtOAc/MeOH- mengsel toegevoegd. Aan het resulterende mengsel wérd 50 ml pekel toegevoegd. Het product werd driemaal 5 -geëxtraheerd met ethylacetaaf. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd boven . watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op een.
silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 0,20 g 10 .(56 %) van een licht grijze vaste stof: *H NMR (CDC13)400
MHz) -7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 (dd, J
= 2,4 Hz, 8,4Hz, 1H), 7,46 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (q, J - 6,4 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, J =7,2 Hz). MS (ES+) 485,0.(M+1, 15 100, één Cl-patroon); HRMS (EI) m/z berekend voor (C21H13F3O3) 484,0721, gevonden 484,0687.
Stap 2. Bereiding van 6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. ' 20 · '
Aan de oplossing van 150 mg (0,31 mmol) ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-, 3- carbóxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 51 mg (1,24 mmol) lithiumhydroxide (LÏ0H.2H20) in 5 ml 25 water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd één uur verwarmd ‘ tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd. De rest werd verdund met water, vervolgens aangezuurd bij. 0°C met verdund chloörwaterstofzuur tot pH 30 = 1,5. Het product werd vervolgens geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden . gedroogd.boven watervrij magnesiumsulfaat. Verdamping van de gedroogde oplossing leverde 0,13 g (92 %) van een licht gele vaste stof: JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,89 (s, 2H), 7,78 35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 8,4 Hz, 1H), .
7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), .5,69 (m, 1H). MS (ES+) 457,0 (M+l, 100).
1028309 . 504
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-' . bonzuren met behulp Van een parallelle methode 5 Voorbeeld 203 10 .
15 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- .
bonzuur ··
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl.) -2H-chromeën-3-,carboxylaat .
,20 . ·'·;··';
Alle reacties werden uitgevoerd in een aluminium reactorblok uitgerust met een koeler, inerte atmosfeer en ruimte voor 24 vaten (Prep Reactor, J-Kem, St. Louis, MO). Een oplossing van 0,20 g (0,5 mmol) ethyl-6-jood-2-25" (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in .3 ml watervrij dimethylaceëtamide' werd. bereid in een 50 ml • glazen .centrifugebuis üitgerust met een septumschroefdrop. De oplossing werd ontgast door stikstof door liet mengsel te borrelen gedurende 10 min. De oplossing werd behandeld 30 met 0,11 ml (0,75 mmol) 4-methoxybenzeenboronzuur, 58 mg (0,1 eq, 0,05 mmol) tetrakis (trifenylfosfine)palladium(O) en 2,0 ml ontgaste 2 M waterige Na2C03 (4,0 eq, 2,0 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, verwarmd tot. 95°C gedurende 16 uur in een aluminium 35 reactorblok uitgerust met een koeler en onder stikstofatmosfeer gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel 4 10283U9 505 maal geëxtraheerd .met ethylacetaat.'’ De organische laag werd gedroogd . boven . natriumsulfaat, gefiltreerd en gedroogd onder een stroom stikstof. Het product werd zonder verdere zuivering in de volgende, stap gebruikt.
.5 · Stap 2. Bereiding van 6- (4-methoxyfenyl) -2-(trifluor·»' methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur i · ·. ^ " ' · . ·
Het product van stap 1 werd opgelost in een mengsel . . . 10 van 5 ml ethanol en 1 ml . THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de oplossing Van de ester.. . Het vat werd afgesloten en verwarmd tot 80°C gedurende 1 uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 15 geconcentreerd, met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd·.aangezuurd met 3 N HC1 tot pH «= .2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. ...De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het monster werd gezuiverd 20 met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en - . leverde 63,2 mg (36 %) van een gele vaste stof^H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz), 3,78 (s, 3H), 5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,89 (d, 2H), J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,44 (mr 3H), 7,72 (s, 1H); ). MS (ES+)
25 341 (M+l, 100); LC-MS: zuiverheid 100 % (ÜV en ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; C18H11O4F3) 349,0682, gevonden 349>0678.' . Bereiding van .6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-30 bonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende. Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-(4-methoxyfenyl)-2-.. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van 35 parallelle syntheseapparaat en hetzij et.hyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chr.omeen-3-carboxylaat hetzij ethyl-8- 1 028309 . .
· 506 chloör-6-broom-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carb9xy-laat als het uitgangsmateriaal. . .
Tabel 3: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens 5 voor 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden;1
Tabel 3
10 R'vr^Sf-^5S>C°OH
:· Y^o^cFj . x2 ; 15
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst X2 - H __.__, " · ' 204 , 3, 004 327_ 99 33 205 : 2,849 · , 311 . 99_ 839__ .
206 1, 838 . 336 95 48___ 207 3,213 341 97 43 208 . 3,039 365 . 99 44 ' 209 2,971 365 99 37 203 3,.024 351_ 99 36 210 3,273 , 335 99_^_36_ 211 1,537 322 95 19 212 3,554 363 97 35 ' 213 2,657 352_ 97 39_ 214 3,431 _ 371 95 46 215 3,241 _ 366 95 46 _ 216 _ 1,470 322 99_ 29_ 217 2,776 360__95__JlL_ 218 _2,114_ 372 99 43 219 2,786_ 381 95 43 . _ 220 [2,745 [383 |95 , [23 1028309 507
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid S opbrengst . 221 3f379 389 95 . 38 ..
• 222 3,368 389 ' 95 32 X2*= Cl ___ 223 . 3,278 355_ 99 " ' ' 65 224 3; 502 390_ 99 41 _ 225 3,353 390 , 100 42 * . 226 3,272 373. 100 67 227 3,129 361_ 99 66__ 228 _ 3,059 345_97_ 73 229 / 2,119_ 370_ 95 53__; 230 . 3,138 _ 400, 95 __52___ .
•231 3,132 399 88 62 232 _ 3, 208_ 385 100_ 75_ 233 3,448 369 99 74 234 3,734 397 100 74_ 235 - 2,928 386 100 35 .
236 · 3,593 , 405_ 100 53 237 3,437 401 95 77 238 1,840 356 95 10 239 2,996 394 95 53 240 2,502 406 100 7_- 241 3,007_415_ 100 37 _ 242 . · 2,740_ 417 95 44 243 3,651 423_-· 100_ 75 244 3,523 423 100 77 245 2,983 345 98_ 75 246 13,256 385 95 77 •‘Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving· van ' vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. %. zuiverheid werd bepaald met . behulp van UV bij 254 nm.
' 5 1028309 •.‘ : 508 ·.'· Voorbeeld 232 . ..
.
. 5 ;
Cl 10 .· . 8-Chloor-6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyL) -2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Het. monster verkregen uit de parallelle synthesemèthode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 150,6 mg (75 S) van een gele vaste stof : 1H .NMR (CDCI3, CDaOD/300 MHz) 3,87 (s, • 3H), 5,85 (g, 1H, J 6,3 Hz) , 7,0 (d, 1H, J =‘8,1 Hz), 20 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, 2H)V J >. 8,7 Hz), 7,58 (s,.lH)> 7,82 (s, 1H); (MS) (ES+) 385 (M+l, 100).
1028309 ' 509 '
Bereiding , van 6-alkyl-2- (trifluormèthyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren .
5 ,1)Β(Ε)3,Ρ(ί{Ρ^3)4, r, ^ ^ rnnu ' ·-.
• · Xiv^Y>|^COOEt K2C03> DMF ^ VYVC00H · , u' 3 . 2) LlOH/EtOH/H20 .
10 Xj-i; Br . . X2eH, Cl
Voorbeeld 247 . . . / ..
15.
• Cl ' ' ' . . ·. .
20 · . _ . · 8-Chloor-6-ethyl-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbon-25 zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6~ethyl-2~(tri-f luormethyl) -2H-chronieen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 500 mg (1,16 mmol) ethyl-8- chloor-6-jood-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3“carboxylaat in 3 ml watervrije DMF werd 0,481 g (3,48 mmol, 3,0 eq) kaliumcarbonaat, 0,134 g (0,116 mmol, 0,1 eq) tetrakis-(trifenylfosfine)palladium(O) en 1,74 ml (1,74 mmol, 1,5 35 eq) 1 M triethylboraan in THF toegevoegd. Het vat werd 5 .uur ónder een stikstofatmosfeer verwarmd tot 110°C. Na afkoelen . tot kamertemperatuur' werd het mengsel behandeld 1028309 510 ' · ; met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd 4 maal gewassen met water en 2 maal met pekel, · gedroogd boven 'natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd zonder verdere zuivering 5 naar de volgende stap gevoerd.
Stap 2. Bereiding. Van 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluor-i methyl') -2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester verkregen uit stap 1 werd opgelost in 5 ml ethanol en 1 . ml THF. Een oplossing van 165 mg . lxthiumhydroxidemohohydraat in 6 ml water werd. bereid en . .toegevoegd aan de esteroplossing. Het vat werd afgesloten . en 1 Uur tot 80°C verwarmd, Na af koelen tot 15 kamertemperatuur werden de ethanol, en tetrahydrofuran verwijderd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N HC1 tot pH e 2, : vervolgens 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat.. De. organische . lagen werden gecombineerd, .gedroogd bpven . 20 natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het . monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem · en leverde 153 mg (70 %) van een licht bruine vaste stof: *H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz), 1,22 (t, 3H), J7,6 Hz), 2,58 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,78 25 (q, 1H> J = 6,8 Hz), 6,97 (s,: 1H), 7,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,026 min.. (UV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; G13H9O3CIF3) 305,0187, gevonden 305,02l0.
1028309 5ii . ·. .
Voorbeeld 248 . . ^^O^CFs 10 6-Butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 15 een bruine vaste stof (1.0,2 mg, 12 %) verkregen: XH NMR (CDC13, CD3OD/4OO MHz) 0,85 (t, 3H)‘, J - '7,2 Hz), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 5,58 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (s, 1H); MS (ES+) 301 (M+l, 100); LC-MS .
20 zuiverheid 100 % (ELSD) , 95 % (UV). bij 3,263 min.
Voorbeeld 249 25
Cl 30 6-Butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-" zuur- 35 Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor- 6-ethyl-2-(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carbonzuur werd
: een bruine vaste stof (232,9 mg, 50 %) verkregen: *H NMR
1028309 . 512 . .
(CDC13, CD3OD/3OO MHz) 0,93 (t, 3H)', J = 7,2 Hz), 1,37 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,53 (t, 2H)'f J = 7., 8 Hz), 5,29 (q, . 1H, ; , J -.6,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,71 (s, 1H); MS (ES+) 335 (M+l, 100); LC-MS
5 zuiverheid 95 % bij 3, 430 min (UV), 100 % (ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; C1SH13O3CIF3) 333,0500, gevonden 333,0491.
i ·.''·· .
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-.
10 chromeen-3-carbonzuren
. .-ff. 1)RSn(n-Bu)3,Pd(PFh3)4. X
• ' tolueen, 110eC ' X Q cf3 2) LiGH 0 CF3 .....ci._ . ei 20 Voorbeeld 250 . ' 25· · Ï^C^. ^ :
Cl ' · 30 8-Chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonziiur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-.fluorroethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 0,86. g (2,0 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd 46 mg (0,40 : 35 1028309 513 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(Oj, 6 ml ontgaste tolueen en 0,64 ml (0, 69 g, 2,2 mmol) .tributyl(ethynyl)tin . .toegevoegd. Het geroerde mengsel werd .3. uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Nadat men de reactie liet 5 afkoelen werd het mengsel gewassen met 20 % waterig ammoniumfluoride en de waterige laag driemaal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde extracten, werden i gefiltreerd door silica, de silica gewassen met.
diethylether en dë organische fracties onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografische zuivering (70 g silica, 5 % ethylacetaat/ hexanen) leverde een vaste stof welke werd gewreven met hexanen om 0,50 g (75,6 %) van een kristallijne vaste stof te geven: *H NMR (d6-aceton/400 .
MHz) 1,32 (t, 3H), J = 7,2 Hz) , 3,73 (s, 1H), 4,32 (m, 15 , 2H), 6,04 (q, 1H, 6,9 Hz) , 7,60 (m, 2H)/> 7,90 (s, 1H) ; 15F NMR d6-aceton/.400 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS.
(ESI+) 331 (M+l, 100, één Cl-patroon). .
Stap-2. Bereiding van 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluor-.
20 · methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 450 mg (1,36 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-fluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat werd 9 ml van eèn oplosmiddelmengsel van THF/MeOH (7:2) toegevoegd gevolgd 25: door 172 .mg LiOH-H2Q in 1 ml H20. Het mengsel werd 30 min . bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met 10 ml water· en aangezuurd' met geconcentreerd HC1 (ongeveer 0,4. mij. Het product oliede uit oplossing en werd driemaal geëxtraheerd met 30 diethylether. Gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en leverden 0,32 g van een ruwe gele vaste stof. Chromatografie (C18, Gilson 10, x 4 cm, 7 injecties van 50 mg elk) leverde 0,18 g (43,7 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 3,74 (s, 1H), -6,03 (q, 35. 1H), 6,8 Hz), 7,61 . (m, 2H), 7,92 (s, 1H); 13C NMR (d6-.
aceton/40.0: MHz) 72,0 (q, J = 33,2 Hz), 80,0, 81,6,.118,3, 119,6, 121,7, 121,8 (q, J = 0,7 Hz), 124,2 (q, J = 286,6 10?8 309 - - - - . · !
_ _ ___I
514 . .. Hz), 132,.5, ..136, 1, 136,7, 149, 9, 164, 6; 19F NMR (ds- aceton/400 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,5 Hz); MS (ES-) 301 (M-l, 100), 303 (35); HRMS . (EI-) m/z berekend voor (Ci3H503ClF3) .300, 9874, gevonden 300, 9837.
5- . · . Bereiding van 8^chloor-6-qesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren miet behulp van een parallelle methode 10 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid ais eerder beschreven voor ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op 1,0 mmol schaal.
15
Tabel 4: Opbrengst, .zuiverheid en massaspectrale gegevens voor · 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuren bereid met behulp, van parallelle synthesemethoden.1 20 1028309 ' 515 .. . .
• · ' Tabel 4 ' ·‘.
Rv^w'WC00H
5 . d 10 " _ . - · ; ' '
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 251 3,54 305 98,7 23_ .
252 4,20 379_>99 13,4 253 2,91 304 77,4 - 254 3, 09 321 _>99 12,4 255 3/69/3,772 319 >99 . 3,1 , , 356 3,65 317 >99 28,9 . H *‘" 1 " 1 1 " ..... ‘,l‘ 1 — 1. 1 1 »
Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft' de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald via' ELS. 2Een 1:1 mengsel van E- en Z-isomeren (zoals bepaald 15 met behulp van H NMR en LCMS) werd verkregen in een gecombineerde opbrengst van.3,1 %.
1028309 516 .
Bereiding van . 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuren
. V
„ I . · 1) olèfine, Pd(II)acetaat 0 5 U P(o-tol)3, CH3C02Na, ώ . ‘ ^ ü ΒΓΎΎτ 0Et dmf»i,|ooc_^..
S^O CFS 2) UOH Cp3 * Cl . Cl 10
Voorbeeld 257 15 o ·; V-.· 'CF3
Cl .
20 . ____ ' 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl3-8-chloor~2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8rchloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- .. laat 30 Aan het mengsel van 0,4 g (1/0 inmol) ,ethyl-6-broom-8- chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-c.arboxylaat, 45 mg (0,2 mmol) palladiumacetaat., 122' mg (0,4 mmol) tri-O-tolylfosfine, 451 mg :(5,5 mmol) natriumacetaat onder stikstofatmosfeer werd. 6 ml watervrij dimethylformamide.
.35 toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 107 mg (1,5 mmol) acrylamide. Het resulterende mengsel werd 85 uur bij 110°C. .geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie klaar was. Aan de 1028309
517 . ' · - · · ·''' I
reactie werd 50 ml . ethylacetaat toegevoegd. . De resulterende organische oplossing werd gewassen met- pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na’ .
verwijderen van de vluchtige stoffen werd de' rest . 5 gezuiverd met behulp van omgekeerde fase ohromatografie en leverde 0,23 g gebroken-witte vaste stof, welke haar de volgende stap wérd gevoerd.
i . " . · '· ' ·
Stap 2. Bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]- 10 8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 wend opgelost in 3 ml THF en behandeld met een oplossing van 0,13 g (2,55 mmol) .lithiumhydroxidehydraat in 3 ml water. Het mengsel werd 15 behandeld met 3 ml ethanol en 2 uur verwarmd tot 80eC. De ‘vluchtige stoffen ' werden verwijderd, de rest werd aangezuurd bij - 0°C tot pH 1,0 met verdund ; chloorwaterstofzuurHet product werd geëxtraheerd '.met ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven 20 watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie van de organische . fractie leverde 0,169 g (48,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, , J = 2,1 Hz,. 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J . : 15,9 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 15,9, 1H), 5,96 (q, J = 6,6 HZ, . 25 1H) , MS (ESI+) 348,0 (M+l, 100) , MS (ES.-): 346,0 (M-l, ; 100); HRMS. (EI') m/z berekend voor (M-H; C14H8CIF3NO4) : 346r0088, gevonden 34.6,0078.
1028309 _' :__________-
Voorbeeld 258 518
5 \ ^-L
) . T^° CF3 10 8-chioor:-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Bereiding. van 8-chloor-6- [ (IE) -oct-l-enyl] -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp'van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 55 mg, opbrengst = 14, %,. zuiverheid = 100 %. JH NMR. (CDCl3/300 MHz) 7, 70 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 1,8 Hz., 1H), 6,98 (s, J = 1,8 Hz, 1H), 6,16-5,98 (τη, 2H), 5,65 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 8H), 0,76 (m,.
. 25 3H) . MS (ESI+) . 389,1 (M+l, 100) . MS (ES-) 387,1 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C19H19CIF3Ó3) s 387,0969, gevonden 387,0963= 1028309 ' 519 . . . .
.Voorbeeld 259 .
• y^cr^cFj
Cl .
i . . .. · ··- 10 · · ·. - 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl] 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H~chromeen-3-carbonzuur. Gele vasté stof, 140 mg, opbrengst 34,1 %, zuiverheid <= 100 %, -1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,73 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,42- 7,40 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6, 98-6,77 (m, 4H), 5,79 (q, J · = 6,6 Hz, 1H), 3,82 (d, 3H) . MS (ESI+) 411,0 (M+l, 100) * 25 MS (ES-) 409*0 (M-.l,. 100); HRMS (EI-) m/z berekend voor (M-H; CzoHiaClFaOo) : 409,0449, gevonden 409,0428.
1028309
Voorbeeld 260 . ’ . , 520 5 ^^j^V'^cooh :
Cl '.·.' 10 · 8-chloor-6- [ (E) -2- (IH-jmidazol-l-yl) ethenyl] -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
15 Bereiding van 8-chloor-6-[ (E)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethenyl] -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding .van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8- : 20 chlóor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Witte vaste stof> 130 mg, opbrengst = 35 %, zuiverheid *= .94' %, 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,84 (s, ,1H), 7, 61 (s, 2H), 7,52- 7,22 (m, 4H) ,· 7,21 (s, 1H), 6,93 (d, J -· 14,7 Hz,: 1H), 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H). MS (ESI+) 371,0(M+1, 100).
. 25 - ’ 1028309
Voorbeeld 261 .· . 521 . Ö 5' ; , J^O^CFa ' · Cl 10 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-(3-oxo-bütanyl)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Dit Voorbeeld Werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(lE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen“3-carbonzuur.
.20 Gebroken-witte vaste stof, 130 mg, opbrengst = 37,3 %, zuiverheid - 95 %, NMR (CDCl3/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,81 (q, J =6,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,20 (s, :3H) . MS (ESI + ) 291,0 (M-58, 100), 371,0 (M+23, 52) ,. 349,0 (M+l, 40) . MS (ES-j 347,0 (M-l, 100); . 25 HRMS (ES?) . m/z berekend voor (M-H; C15H11CIF3O4) : 347,0292, gevonden 347,0296, 1028309 ' . 522
Parallelle synthese van een verbindingsbibliotheek met 6-’en, 8-positie substituties .
5 i ciYYycooh j^o^cf3
1° R
R = zoals beschreven .
(Bereiding van tussenproducten en Voorbeelden 262-356) 15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren via Sonagashira koppelingen .1) Pd(PPh3)4, cel, . ..
20 tolueen, EtjN, clYTTc°2Et R-C5C-H - --.-¾ 2) LiOH, TH F, EtÖH, T . Uf*3 ! * H’° ; ||
25 . .·." R
1028309 ' · · ’ ·; ' ' 523 ' . ; ’ . ’ ·
Voorbeeld 262 ,: V ^QsA*.
ιι .:..:- ·'.
10 Λ .
. 6-Chloor-8-[(4-methylfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chrdmeen-3-carbonzuur
Stap 1. — Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[ (4-methylfenyl)- . ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrdmeen-3-carboxylaat 20 . Aan 0,150 g (0,347 mmol) , ethyl-6-chloorT8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 20 mg (0,017 mmol) tetrakis (trifenylfosfine)palladium(O), .6,6 mg (0,035 mmol) koper(jodide), 3 ml ontgaste tolueen, 0,15 ml .
(1,041 mmol) ontgaste TEA en 0,066 ml (0,521 mmol) 4-25 ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de ; · nacht bij. kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met hexanen, . ethylacetaat, en dichloormethaan en zuivere fracties 30 werden gecombineerd en leverde 0,114 g van een -kristallijne vaste stof: MS (ES+) 421 (M+l, 100).
Stap 2. Bereiding van_6-chloor-8- [ (4-methylfenyl) » ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35'
Aan 0,114 g (0,271 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-methyl-fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 1 0283.09 ,. . 524 laat . werd 1,5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door .22 mg (0,524 rnmöl) L1OH-H2Ó. Het mengsel werd gedurende de nacht bij' kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, 5 behandeld met 2 ml water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het . product precipiteerde uit oplossing en werd driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,103. g (76 % 2-stap opbrengst) van een ruwe groene vaste stof: *H NMR (d4-DMF/400 MHz) 2', 36 10 ((s, 3H) , 6,11 .(q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H), J - 8,4
Hz), 7,48 (d, 2H), J - 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,4. Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES+) 393 (M+l, 100); HRMS (EI-) m/z berekend voor (C20H12O3CIF3) : 391,0343, gevonden 391,0294.
15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuren met behulp van een parallelle-methode· 20 ... De volgende Voorbeelden in- tabel 1·.'werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-[(4-methylfènyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals noodzakelijk door filtratie, extractie of omgekeerde 25 fase chromatografie. .
. Tabel 5: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzurén bereid. . met behulp van parallelle • 30 synthesemethoden.1 1028309 • 525 . Tabel 5 .
5 S^O^CFs + · II "v
R
10 :' Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid - % opbrengst beeld __.__________ ' .
: 262 4,160 393 ' 391,0294 100 76 .
263 2, 832 347 345,0132 100 50 264 3, 323 387 385,0454: 100 23 265 2,260 360 360, 06452 97 43 2 6 6 2,2 4 2 : 3 4 6 3 4 6 , 0 4 9 62 1 0 0 2 5 __ 267 2/597 388 371,06667 100 38 268 3, 110 394 412,05903 100 16 269 3,956 409 407,0303 100 66 _ 270 2,725 333 " 330,9957 99 . 67 271 2,133 . 332 332,03242 736 72 272 3, 419 395 - 393, 0154 97 38 273 2, 970 361 359, 0311 98 70 274 3,266 347, 345, 0139 99 . 25_' 275 2,732 347 344,9741 > 95 __17_ 276 2,5414 345 343, 0314 100 70 277 2,960* 393 391, 0338 100 ‘ 40 _ 278 3, 094* 447 445, 0100 100 54 279 1,5854 394 394,04382 100 . -53 280 3,195* 385 383, 0675 100 66 __ 281 2,7844 . 407 405, 0526 100 76 282 2,4764 409 407,0296 100 72 .
283 1,764* 373 371,0281 100 8 ... 284 11,6714 ,380 · 380,02912 96__50_ 1028309 526
Voor-, LC (min).. MS (ES+) . HRMS .% zuiverheid % opbrengst bééld .__'_ · 285 2,7214 397 · 395, 0100 . 100 . 43_ ' 286 2, 840* 413 410, 9804 100 _58 287 3,138* 475 474,9208 100 . 22 .· 288 1, 9364 411 411,0736 100 13 289 11,862* [370 |387,06885 1100 ^24 * ^Zie Algemene expe rimente1e sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft. de chromatografische retentietijd in min aan. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan via hoge resolutie 5 massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. . % zuiverheid werd bepaald met behulp van ÉLS-detectie. 2Elektrospray positieve mode, M+l ion.· 3Elektrospray positieve mode, M+H+H20. ion. *HPLC-retentietijd bepaald met een lineaire gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 S 10 TFA/water. op tijd = ,0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 5Elektrospray positieve mode, M+NH* ion. 6Zuiverheid van 100 % volgens...UV bij 254 nm. ’Elektrospray positieve mode,. M-NH3 ion.
1028309 527 .Voorbeeld 290 . · I . 1 '
cl>^V^r"C00H
. II
10.
6-Chloor-8-prop-l-ynyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 .
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-.(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 0,50 g (1,160 mmol). ethyl-6-chloor-8-20 jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 67 mg (0,058 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(Ö), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen en > 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C · en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 25 propyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd eri men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur.' Het mengsel werd vervolgens. gedurende de nacht geroerd. Het .. reactiemengsel werd geconcentreerd èn de resultèrende olie . .. werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met 30 hexanen en dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd op.0,320 g (80 %) . van een kristallijne vaste stof te leveren: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,33 (t, 3H), J = 7,2Hz, 2,09 (s, 3H) , 4,27-4,35 (m, 2H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J »2,4 Hz), 7,31 (d, 1H,.J = 2,4 35 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 345- (M+l, 100) .
·. ' · ' · ; · · 1028309 • 528
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- (tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . ' ,
Aan 0,320 g (1,01 inmol) ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-. 5 2-.(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat wed 5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd'door 64 mg. (1,52 mmol) LÏ0H-H20. Het mengsel werd i . twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 10 N HCl. Het product precipiteerde uit oplossing en werd ' driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedrpogd en leverde 0, 050 g (16 %) van een bruine vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,83 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, :J- 6,8 Hz, .6,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 15 2,4 Hz), 7/35 (s, 1H); MS (ES-) 315 (M-l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (Ci4He03ClF3) : 315,0030, gevonden 315,0048. .
1028309 ·” ' 529
Voorbeeld 285 . .
.. v v- ' ΐ v 10,. φ
F
15 6-Chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur • Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 20 ' ; '
Aan 0,350 g (0,809 mmöl) ethyl-6-chloor-8-jood-2- ' (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 47 mg; (0,040 mmol). tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) , 15 mg (0,081 mmol) koper(I)jodide, 5 ml ontgaste tolueen en 25 0,338 ml .(2,43 mmol) ontgaste TEA en 0,139 nil (1,21 mmol) '.·..l-ethynyl-4-fïuorbenzeen .toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met. behulp van omgekeerde fase chromatografie en 30 leverde · een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 425 (M+l, 100) .
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8- [ (4-fluorfenyl) - ... ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,344 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy- 1028300 530 laat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmèngsel van THF/EtOH/ ' H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door . 51 mg (1,21 mmpl) LiOH-H20... Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het. mengsel werd . geconcentreerd, verdund met water, en 5 aangezuurd met 0,5. N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,138 g van een gele kristallijné vaste stof (43 % 2-staps opbrengst):. *H NMR (d4-DMF/400 MHz) 6,11 (q, 1H, J • = 7,2 Hz), 7,31-7,36 (m,2H), 7,64-7,69 (m, 3H), 7,75 (d, 10 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (S, 1H); MS (ES-) 395 (M-l, 100).
HRMS .(EI —) m/z berekend voor (ClsH903ClFe) : 395,0093, -gevonden 395,0JJD0.
Voorbeeld 291 ·' .15 ' ' ' '· _
c,"v>^^WC00H
: ,; . .20 : :..--11-. Λ.·'.-' / - 'λ .-.
"./ ·/ 2,5- · ! '8-But-l-ynyl-.6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-ehromeen-3-carbonzuur ·
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 1,00 g (2,31 mmol). ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 134 mg (0,116 mmol) tetrakis(triferiylfosfine)palladium(0), 44 mg 35 (0,231 mmol) koper(I)jodide, 20 ml ontgaste tolueen en 0,965 ml (6,94 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 1- 1028309 . . ’ ' . . :.. . ·, .. . 531 butyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en. men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en . het werd.· ., gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie . gezuiverd, met 5 behulp, van omgekeerde fase chromatografie en leverde.0,768’ g (93 %), van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz)·, 1,34 (t,3H), J = 7,2 Hz), .
2,45 (q, 2H),. J 7,6 Hz), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J 10 2,4 Hz) 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 359 (M+l, 100). ·
Stap 2. Bereiding van . 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan 0,768 g (2,14 mmol) ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 11,0 ml' van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 135 mg (3,22 mmol) LiOH-HaO» Het mengsel werd twee uur bij 60 PC geroèrd. Het mengsel werd 20 geconcentreerd, behandeld met water, en aangezuurd met 0,5 N .HC1. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,575 g (81 %) van een. gele kristaliijne vaste stof: ^ NMR (CDCI3/4OO
MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz) , 2,46 (q, 2H), J = 7, 6 Hz) , 25 5,74 (q, 1H,'. J = 6,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J ' 2,8 Hz), 7,39 (d, 1H), j * 2,4 Hz), 7,81 (s, 1H); MS (ES+) 331 (M+l, 100) . HRMS (EI-)· m/z berekend voor (Ci5HioÖ3C1F3) : 329,0187, gevonden 329,0202.
1028309 .. 532
Voorbeeld 292 s ;WoF;:- II' : ' σ’ ' . .. 6-Chloor-8- f (2-fluorfenyl)ethynyl]-2- (trifluormethyl) -2H- .. .· .15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1.· Bereiding van ethyl-6-chloof-8-[(2-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,502 g (1,161 .mmol) . ethyl-6-chioorr8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(Oj, 22 mg .(0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgasteitolueen, 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 2-•25 fluorfenylacetyleen· toegevoegd. Het mengsel werd gedurende, de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en dé resulterende olie werd gezuiverd met . behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 g (89 %) van een kristallijne vaste stof: NMR (CDCI3/4OO .
30 MHz) 1,35 (t, 3H) , J. - 6,8 Hz), 4,26-4,38 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, J > 6,8 Hz), 7, 08-7,15 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H, J * 2,4 Hz), 7,31-7,37 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 2,49-7,53 (m, 1H), 7,63 (s, 1H); (ES+) 425 (M+l, 100).
1Π98309 .533 ' . Stap 2. Bereiding_van 6-chloór-8-[(2-fluorfenyl)- , ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeep-3-carbönzuur
Aan 0, 387 g {Ó ,911 minol) ethyi-6-chloor-8-jood-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 57 mg (1,37 mmol) LÏ0H-H20. Het mengsel werd i twee uur bij 60eC geroerd. Het . mengsel werd
geconcentreerd, verdund met water, en aangezuurd met 0,5 N 10 HC1. Het ruwe materiaal .werd gezuiverd, met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde .0,289 g (80 %) van een gele krist.allijne vaste stof: aH NMR (CDCI3/4OO
MHz). 5,80 (q, 1H, J -.6,4 Hz), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J .- 2,4 Hz), . 7,32-7,38 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, ,2H), 15 7,83 (s, 1H); MS (ES+). 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (C19H9O3CI.F4) : 395,0093, gevonden 395,0094.
1028309 - 534 '· V,
Voorbeeld 293 .·'.·· · . c,O^^^c00H; . 5 S^O^CFa .
:···· :ll .
,· 6-Chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding , van. ethyl-6-chloór-8-[(3-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat ,20 Aan 0,502 g (1,161 fnmól) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 ml (3,48 mmol); ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 3- 25 fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende' de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd. gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie. en leverde 0,440 g (89 %) van een kristallijne vaste stof:. *H NMR (CDCI3/4OO ' · 30 MHz) 1,35 (t, 3H), J « 6,8 Hz) , 4,28-4,3.7 (m, 2H), 5,83 (<3,, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), ''7,18 (d, 1H, J •2,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H) , 7,44 (d, 1H, J « 2,8 Hz), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
1028309 ·. 535.'
Stap 2. Bereiding_van 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)- . ethynyl'3 -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 0,440 g (1,036 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(3-fluor-‘5 fenyl)ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carboxy-·. laat werd .5,2.-ml vaneen oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 65 mg (1,55 mmol) i LÏ0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund . met water, en 10 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe· materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en( leverdè 0,387 g (94 %) van een gele kristallijne vaste-. stof: lH NMR (CDCl3/400 MHz) 5,79 (q, 1H., J = 6,4 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 15 7,50 (d, 1H, J2,4:Hz), 7,84 (s, 1Ή); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (CisHsOsClF*) : 395,0093, gevonden 395,0092. . .
• \
Voorbeeld 294 ' 20 ' ; o _ 25 - | ; : v 6 : 30
Ethyl-6-chloor-8-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Aan 2,000 g (4,624. mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfinejpalladium(0), 88 mg 1028309 536 /..
(0,462 mmol). koper (I) jodide, 40 ml ont'gaste tolueen,. 1,930, ... ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,.762 ml (6,94 mmol) • fenylacetyleen tbegevoegd. Het mengsel werd gedurende de..
nacht bij · kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 geconcentreerd en 'de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1, 648 ·.
g (88 %.) van. een gele kristallijne vaste stof; 1H NMR
(CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz)4,27-4,39 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, . J. - 6,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10 7, 34-7,37 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 407 (M+l, 100). MS (EI) 406 . (M+, 39), 337 (10Ó), 309 ,(45).
‘ *
Voorbeeld 295 15 o '
20’;"· II
Ethyl-6-chloor-8-[(4-methoxyfenyl)ethynyl)-2-(trifluor-- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 ·
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg . (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 35 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,880 ml (6,9.4 mmol) 4-ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij' kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 1028309 · '537 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,193 i g (61 %). van een gele kristallijne vaste stof: *H. NMR ; (CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,36 (s, 3H), 5 4,28-4,37 (m, 2H), 5,82 .(q, 1H, J = 6,8 HZ), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H); MS (ES+) .421 (M+1, 100). MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100), 343 (49).
Voorbeeld 296 10 .·· o 1 15.. ·. II . ·." '.
F .'· ··' . '· 20 ' ' ' "·"·.
Ethyl-6-chloor-8- [ (4-fluorfenyl) ethynyl] -2- (trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 '·.·.·
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . werd 267 ; mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 .
30 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,833 ml (6,94 mmol) .1-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van.omgekeerde fase chromatografie en 35 leverde 1,804 g (92 %) van een bruine kristallijne vaste stof: /H NMR (CDCl3/400 MHz) l,35(t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz)., 7,02-7,08 (m, 1028309 538. '/· 2 Η).., 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,49-7,53 (Μ, 2H), 7,63 (s, 1H) ; MS (ES+) 425. (M+l, 100)..· MS (EI) 424 (M+, 34), 355 (100), 327 (55).
5 Voorbeeld 297
· ; :; II
15 .. .
Ethyi-6-chioor~8-(3-mëthylbut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl) -• 2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 2,000. g (4,'624 mmol). . ethyl-6-chloor-8-jood-2- r (trifluormethyl) -2H-chiromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis (trifenylfósfine)palladivim(O), 88 mg (0,462 mmol) kóper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,473 ml (6,94 mmol) 3- .
25 methyl-l-butyn. toegevoegd.. Het mengsel werd gedurende de. nacht bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van' omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,573 g (91 %). van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR 30 (CDCl3/400 MHz) 1,26 (d, 6H), J = 6,8 Hz) , 1,34 (t, 3H), J
= 7,2 Hz), '2,80 (septet, 1H, J = 6,8 Hz), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J « 6,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), .
7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 373 (M+l, .
100). MS (EI) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35).
35 1028309 "539 . ..
Bereiding van' ·· Wanq-hars-6-chloof-8-iood-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
5. O O
CIn. Q—Br . ci< . ’ y^O^CFj . DMA, Cs2C03 ->#^So· CF?' . ; I 1 .
10
Aan · een suspensie van 53 g (63,6 mmol) broom-Wang-hars(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, NovaBiochem cat # 01-64-0186/ 1,20 meq/g) in 1 1 watervrij 15 dimethylaceetamide werd 31,1 g (95,5 mmol) cesiumcarbonaat en 38,62 g (95,5 mmol) 6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)- .
_2H-chromêen-3-carbonzuur toegevoegd. Men liet de .suspensie gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. Het . mengsel.werd gefiltreerd en de hars driemaal gewassen elk 20 met DMF, MeOH en CH2CI2. De verzamelde hars wérd' aan de lucht gedroogd en:leverde 73,75 g van een geel-witte'hars.· Harsbelading werd bepaald met behulp van directe afsplitsing NMR door behandeling van 73,4'mg hars met 1,00 · ml van een 5/85 M oplossing van hexamethyldisiloxaatt in 25 CDCI3/TFA (1:1) . Na i uur werd het filtraat opgevangen en de hars driemaal gewassen met een minimale hoeveelheid CDCI3. De gecombineerde filtraten wérden geanalyseerd met béhulp van NMR en verschaften belading en analyse van de hars: directe splitsing XH NMR belading = 1,071 meq/g; *H 30 . NMR (CDCI3 + TFA/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J6,6 Hz), 7,27 (d, 1H,; J = 2,2 Hz), 7,31 (m, 2H).
1 028 30 9 540
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro° meen-3-carbonzuren met behulp van Suzuki koppelingen · .
5 o 9 V
n .„IJ 1)R-B(OH)2,Pd(PPh3)4, οκΧχΛηϋ
C k2C03,dmf ·... °H
. ' 2) TFA, CH2CI2 CFs '
I R
10
Voorbeeld 298 20 . ·· F ' .6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-.25 . 3-carbonzuur ....
Bereiding van 6-Chloor-8-(4-fluorfenyl).-2-v(trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Aan 0,400 g (0, 428 mmol) . Wang-hars-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-: 30 3-carboxylaat werd 50 mg (0,043 mmol) tetrakis(trifenyl-fosfine)palladium(0) ,. 0,180 g (1,285 mmol). 4-fluorfenyl- boronzuur, 0,857 ml K2C03 (2 M oplossing ontgast), en 4 ml ontgaste DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur tot 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd als volgt 35 overgebracht en gewassen: DMF (x5), H20 (x5), MeOH (x5) en CH2C12 (x5) . De hars. werd behandeld met 2 ml (TFA:CH2C12/ 1:1) gedurende 30 minuten. Het filtraat werd opgevangen en 1 0^8309 541 .
behandeling werd herhaald. De hars werd gewassen met CH2CI2 ' ' (x2) en . alle filtraten' werden. gecombineerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd' gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie eri· leverde. 0,055' 5 ‘g (34 %) van een. gele kristallijne vaste stof:^ NMR (CDCI3/4OO MHz) 5, 66 (g, 1H, J = 6,8 Hz), ' 7,10r-7·, 15 (m, .
2H), 7,26 (d, 1H, J*=2,4 Hz), 7,37 (d, . 1H, J = 2,4 Hz), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,90 (s, 1H); MS ,(ES+) 373 (M+l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (C^HsOsClF*). 371,0093,.
10 ·' gevonden 371,0067.
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 15 De volgende' Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-(4-flubrfényl)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden . gezuiverd zoals . noodzakelijk met. behulp van. omgekeerde fase-20 chromatografie.
Tabel 6: Opbrengst, zuiverheid en massaspéctrale gegevens voor 6-chlöor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-.. bonzuren bereid met behulp van parallelle 25. synthésemethodenv : 1028309 . , . · .542
Tabel 6
s clTTr°H
R
I · .· ·. 10 · - _'··'·'
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst ·. beeld '_______' _ __ 298 2,391 373 371,0067 100 . 34.
299 2,7 05 407 404,9710 10Q. 25 300 3,055· 423 420, 9372 100 '44_· 301 2,960 ' 423 420, 9399 100 3.8 302. 2,389 373 371,0084 100 34 303 2, 631 389 386, 9831 100 37 · 304 2,478 369·' ’ 367,0361 100 ' 36 _ 305 2,594 369 367,0321 100 38 .
306 2, 604 369 367,0303 100 ' 33 307 2,674 423 421,0025 100 -40 308 2,742' 423 421/0016 100 43 _ 309 2,582 399 397, 0485 100 18 310 2,809 439 , 437,0014 100 34_ • 311 2,070 380 378,0154 100 24 312 2,051 383 381/0119 100 14_ 313 2,585 399 . 397,0439 100 _4_ 314 3,3552 399 397,0470 100 11 _ 315 2,040 383 381,0160 100 15_ 316 3,059 491 489,0095 100 32 _ : 317 2,1682 356 354,0106 100 _6 .
318 2,448 423 421,0026 100. 11 319 2/860 415. - 100_ 22_ 320 2,389 401 399, 0082 100 19 _ 321 2,100 380 378,0138 . 100 23__ 322 11,215 |356 [354,0174 |100 18 1028309 543 ...
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid. S opbrengst beeld__· ·___ ,. 323 2, 501 391 388,9970 100 39 . 324 1,718 399 · . 397,0072 99 . 3_ 325 2,860 383 381,0519 100 28__ 326 3, 030 .397 395, 0640 100 . 15 _ 327 3, 239 411 409,0766 100 38 328 3, 5822 383 381,0549 100 38 __ 329 3, 3292 414 412,0220 100 43_ 330 3, 808 431 429,0453 100 :· · .36__ 331 4,0552 411 409, 0775 100 41 332 3,382 419 416, 9866 100 20___ 333 3, 0062 397 395, 0312 100 34 _ 334 3, 6612 383 381,0509 100 42 : 335 3, 519 387 385, 0288 100 38 336 2,3212 384 384,06433 100 20' 337 3,21O2 413 411,0242 100 18 .
338 . 3, 6192 383 381,0498 100 40_· 339 2,5292 428 428/04973 100 13 .340 2, 6402 385 383, 0324 100 ' 17 341 1,295 384 384,06433 92 5 342 1,7552 371 369, 0152 100 . 4_ .
343 2, 461 439 437, 0397 100 22 344 2, 0072 394 392, 0304 100 1 __ . 345 3,0832 413 411, 0199. 100 , 30 .___ . 346 3, 903? 403 400, 9926 100 _ 39 ' 347 2, 8582 " 425 423, 0201 100 9__ 348 2, 6562 399 397,0095 100 4___ 349 3, 6432 387 382,0242 100___31__ 350 3, 0992 445 443, 0473 100 4 .
351 2, 6092 412 412, 05533 100 12___ 352 3, 1992 439 436,9999 100 4 _ 353 . 2, 8242 427 425, 0346 100 5 ._ 354 3,0692 397 395, 0280 100 11__ 355 3,3222 403 _ 100 27 .
356 13,6232 399_ 397,0442 99_ 58_ 1028309 544 '··
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld . . · ___.· 357 4,2292 411 409, 0197 100 35 358 2, 67O2 448 465, 04914 ' 1Ó0 13 359 3/4952 427 425,0360 100 33___ 360 2, 5902 412 425,0588 100 16 361 3, 9712 447 445,0463 100 18_; i 362 3, 6712 ,413 411,0573 10O 23__ . : 363 1,8952 370 368,0321 100_ 15__ 364 3y 2682 361 358, 9743 100_3___ 365 3,2602 400 398,0000 100 ·, 39 .
366: 1,9422 370 370, 04623 100 25 _ 367 2,4932 398 398,08033 100 34____ 368 3, 5532 427 425,0385 100 30 369 2,4882 [428 |428,05303 |l00. 16 ^Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van. vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met een lineair gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % RFA/water op tijd *= 0 min tot 95 % .5 acetonitril bij 4,5 min. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan volgens hoge resolutie. · -massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met· behulp van ELS-detectie. 2LC Vgeeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met 10 ; een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijd «= 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. . 3Elektrospray positieve mode, M+lion.: ^Elektrospray· positieve mode, M+NH*.ion.
1028309
Voorbeeld 319 ' .
. · ι 545 CV^^CQ0H · 5 s · ·· · .’· .· · .
. · 10 ' . J
15 6-Chloor-8-[4-(ethylthio) fenyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur
Bereiding - van 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster 20 verkregen -uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde . 0,039 g (22 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H
NMR (CDCl3/400 MHz) 1,36 (t, 3H), J * 7,2 Hz), 3,00 <q, 1H, J =7,2 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J 25 = 2,4 Hz), 7,34-7,41 (m, 5H), 7,81 (s, 1H); MS . (ES+) 415 .
(M+l, 100).; 1028309
Voorbeeld 323 546. .
• 5 ... ^^O^CF3 · 10 .
6-Chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-ehloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster
verkregen, uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatógrafie en leverde 20 0,066 g (39 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH
NMR (CDCI3/400 MHz') 5,69 (q, 1H, " J = 6,8 Hz), 6,82-6,87 (m, 1H),· 6, 99-7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,91 (s, 1H)..; MS (ES-) 389 (M-1, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C17H8O3CIF5) 388,9998, 25 gevonden 388,9970.: 1028309 ' .··.- .547.· • Voorbeeld 335 · 5. S^O^CFa : 10 6-Chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' 15
Bereiding van 6-chlóor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol .
schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase.. . . 20 chromatografie en leverde 0,079 .g (38 %) van een gele kristallijne vaste stof:. 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 2,32 (d, .
3H), J = 1,6 Hz), 5,66 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 7,13-7,16 (m, : 2H),· 7,25-7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 2, 4 Hz) , 7, 89 (s, 1H); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS(ES-) m/z berekend voor 25 (Ci8Hu03C1F4) 385,0249,. gevonden 385,0288.
1^8309 - -- 548
Voorbeeld 334.·
c,S^^5v'C0QH
5 y^O^CFa 10 •6~Chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-... 3-carbonzuur .
15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluor- .. methyl)-2H“Chroméenr3-ca.rbonzuur. Het. monster -.verkregen, uit de parallelle synthesemethode (0,53.6 mmol .schaal) werd .gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chrómatografie en 20 leverde 0, 087 g (42·.%) van een gele kriètallijne vaste stof : *H NMR (CDC13/400 MHz) 1,28 (t, 3H), J = 7,6 Hz) , 2,70 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,68 (q, lH, J = 6,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,27-7,29· (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,39-7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) ; MS (ËS+) 383 25 (M+1, .100); HRMS (ES-) m/z berekend voor; (C19H14O3CIF3) 381,0500, gevonden 381,0509.’ .
1028309 i ; . 549 .'·
Voorbeeld 346 .
jO ' CF3 ·· ’ : I
' " Cl 10 .·.··.* .6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1-5· .
Bereiding van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbohzuur. Het monstër verkregen, uit dé parallelle syntheseme.thode (0,536 mmol · schaal) . werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chrómatografie en leverde 0,085 ,.g (39 %) van een gele kristallijne vaéte stof: 1H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,36 (s, 3H) , 5,73 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 7,21-7,23 (m, IR), 7,28-· 7,29 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H)., 7,75 (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, .100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C18H11O3CI2F3) 25 400, 9954, gevonden 400, 9926..
1028309 550 ' : .
Voorbeeld 356 C1 v^VC00H :· 5 N^O^CFs • >0 " 10 6-Chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-. ^H-chromeep-S^-carbonzuur .15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het . monster verkregen, uit de parallelle synthesé'methode (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,124'-, g (58 %) van een gele ·..' kristallijne vaste stof: *H NMR (CD3OD/.4OO MHz) .2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 ’(d, 1H, ‘ J = 8,0 Hz), 7,25-7,29 (m,4H), 7,76 (s, 1H); MS (ES+) 399 . (M+l, 100); HRMS (ES-)·' m/z berekend voor (C19H14O3CIF3) 25 397,0449, gevonden 397,0449.
1028309 ·'· 551 5
Parallelle synthese van een verbiridinqsbibliotheek met 6-en 7-positie substituties .
* .r^^O^CFj • 10 X = H of Cl R *= zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en synthese van Voorbeelden 370-483) is
Bereiding van ethyl-6-chloor-;7-fluor-2-(trifluorniethyl)-2H-chromeen~3-carboxylaat ; o 20 'cis^ Si^en' CyyCHO ^
F^^OH CH3S03H ρ-^λΟΗ K2C03i DMF p .· ^ 0 CFS
' 25 ...
Stap 1; Bereiding van 5-chloor-4-fiuor-2-hydroxyben2-aldehyde .
Aan het 4-chioor-3-fluorfenol (25 g, 111 mmol) werd 30 methaansulfonzuur. (130 ml) toegevoegd èn het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toegepast om de temperatuur van het geroerde mengsel tot 10°C te brengen. Meth.eenamine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs in scheppen van 3 g toegevoegd om de vaste 35 stof' te . laten . oplossen en de temperatuur . onder . 40°C te houden. Toevoeging was . volledig . na 90 minuten. . -VOORZICHTIG: Als.de toevoeging te snel wordt uitgevoerd, zal . de. vaste stof. exotherm reageren met het zuur en 1028309 552 ontledend Het mengsel, werd verwarmd tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur var) het reactiemengsel opgemerkt en, een vaste stof gevormd. Toen .de temperatuur van 100eC eenmaal was bereikt, werd het 5 verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet :men het mengsel, afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 11 ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met CH2C12.
De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een silicaprop (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 en .10 geconcentreerd om een ruwe gele vaste stof te geven. Kugelrohr-destillatie (100 mtorr, 60°C) gaf 18,06 g (60,6 , %) van. een witte ..vaste stof: JH NMR (CDCI3) 6,79 (d,. 1H, j = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,8p' (s, 1H), 11>23 . (d, 1H, J <= 1,5 Hz) .
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(tri-· fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan hef aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit stap 1 in 25 20 ml DMF werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het r\ · · mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70’C en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat ..(22,4 ml, 150 mmol) . .Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot ?5°C. Na .een totaal van 4 uur '' werd een additionele 16 ml ethyitrifluor.crotonaat 25 toegevoegd' en. liet men . het mengsel · 4 uur . bij 95°C en een-additionele 12 uur bij kamertemperatuur roeren. De reactie was volledig volgens. LCMS.· Dit mengsel, werd behandeld met 300 ml .1 N HC1 en. 4 maal geëxtraheerd mét 'CH2C12. De gecombinéerde , extracten werdén gefiltreerd door silica 30 (4,5 x 6 cm) en de silicaprop gewassen met additionele CH2C12. De extracten werden geconcentreerd, ' de ruwe vaste stof gewreven met koude methanol, de vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd, om 19,1 g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, 35 \ opgelost in CH2CI2.. en' gefiltreerd . door een nieuwe silicaprop. Volgens dezelfde benadering als hierboven 'om een. tweede oogst van 4,1 g vaste stof te geven. De 1028309 553 .
moederlogen werdén verdund met . ΗςΟ' en de vaste stof • opgevangen om een derde oogst van. 3,16 g vaste stof té •geven.. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2 %'). De eerste en tweede oogst .waren > 95 % volgens *H NMR. De derde oogst 5 was > 90 % zuiver: JHNMR (CDC13) 1,3 (t, 3H), J· = 7,1 Hz) , 4,33 (m, 2H), .5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz) , 6,82 (d, 1H, 'J «= .
9,4 Hz), 7,28 (d, 1H) , 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H) . . 19F NMR (CDCI3) -78,9 (d, 3F, J - 6,-7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = .8,7 Hz) . 13C NMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q,·’C2, J - 33,3 Hz), 10 105,5 (d, C8, J =25,5 Hz), 114,9 (d, J = 18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J = 287,2 Hz), 130,4 (d, J = .1,5 ; Hz), .134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Jiz), 160,1 (d, C7, J - 225,2 Hz), 163,4 (C=0); MS (ES+) 325 (M+l, 100).^ ...
. 15 . ·., 1028309 ·' 554 '
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
5. ' 0
,1rYYc°2Ei 1)R0H,K2C03 ^ CIV^Y^Y^OH
· CF3 2) LiOH .
10
Voorbeeld 370 15 .Jl Clv^^ CF^j
Cl ·' .···.· "'· 2° · .
. *»«, 6-Chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromëen-3-carbonzuur 25 : Stap 1.' Bereiding van ethyl-6-chloór-7-(2-chloor-4,5-di-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 325 mg (1,0 mmol) ethyl-6-chloor-7-flüor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat in 2,5 ml DMF werd 30 172 mg (1,1. mmol) 3-chloor-4,5-dimethylfenol en 193,5 mg (1,4 mmol) kaliumcarbonaat toegevoegd. Dé suspensie werd bereid in een afgesloten flesje en in . een aluminium verwarmingsblok. uitgerust met een schudder geplaatst. Het' aluminium blok werd 16 uur verwarmd tot 110°C. Nadat men 35 het flesje liet afkoelen werd het mengsel behandeld met 10 ml water en 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag. tweemaal geëxtraheerd met 1020309 555 · diethylether.. Gecombineerde organische extracten werden . .gefiltreerd door 5, g silica en silica gewassen met 10 ml .diethylether. .De filtraten werden geconcentreerd onder een stroom.N2 en leverden een gebroken-witte. vaste stof, welke.' 5- zonder verdere, zuivering in de volgende' stap werd gebruik: aH NMR (CDCI3/3OO MHz) 1,36 (t, 3H), J = l",2 Hz), 2,25 (s, 3H) , 2;27 (s, 3H),. 4,32 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J=6,8 Hz) , I . 6,27 (s, 1H), 6,93 (2, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), ·..·· 7,66 (s, 1H); 19F NMR (CDC13/30Ö MHz) -78,9: (d, 3F, J = 6,2 10 ' Hz).
: Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethyl- ' fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan het gecpncentr.eerd product van stap 1 in een.
geschikt flesje werd. 400 ' mg (inmol) lithiumhydroxidèmonohydraat, 1 ml water, 2 ml methanol en 7 ml THF toegevoegd. Het flesje werd afgesloten, in een aluminium verwarmingsblok en het blok 30 min verwarmd tot 20 100QC. Nadat, men het flesje liet: afkoelen tot.
kamertemperatuur, werd het mengsel behandeld met 5 ml N HCl en 2 ml diethylether. Dé organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met diethylether.. Gecombineerde organische extracten werden 25 geconcentreerd door verdamping van oplosmiddel onder, een.·, • stroom N2 gevólgd door concentratie onder vacuüm om 150 .mg (34,6 %) van een gele vaste stof te leveren: aH NMR..
(CDCI3/3OO MHz) 2,26 (s, 3H) , -5,64 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6,27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,3H (s, 1H), 30 11,28 (hs, 1H); MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (GlsHi2Cl2F304) 431,0059, gevonden 431, 0048..
1 0 283 0 Θ 556 V .
Bereiding, van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in tabel 2 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloörT7·!- (2-chloor-4,5-di-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl).-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op hetzij 1,0 hetzij 0,5 mmol schaal.-10 Producten werden gezuiverd zoals noodzakelijk met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18-kolom, 40 mm i.d. x 100 mm, gradiënt CH3CN/O,1 5 TFA en H2O) .
Tabel 7: Opbrengst, zuiverheid, massaspectrale gegevens en. 15 HPLC retentietijd vpor 6-chloör-7-aryloxy-2-(tri£luor-; methyl)-2H-chromeen-3-earbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden1
Tabel 7
20 C1 ^ -^.COOH
•25 .. ···'·.,
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 370 ; 4,304 . 433 95 . 34,6 ...
371 3,581 399 ' 89 76,1 372 . 3,377 417 99 79,1 373. 3,636 419 99 78,0 374 3,793_ 453 99 79,1 375 3,704_' 413 83. 71;7 376 3,555 399 95 . 82,5__.
377 3, 38,_J385_ 99 80,2 378 13,587 399 94 _ 77,2 1 02-8309 . ··557.
Voorbeeld ‘ LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst · 379 3, 363 385 , 99 , 68,8 380 2,295_414 94_ 68,7_..
381 3, 888' 445_ 99 40,3 382 . 3,837_ 425 94 · 82,1__ 383 _ 3, 768 _ 413 91 81,9 _ 384 3,748 4532 85 62,2 385 3,712 413 94 70,1 386 . 3, 736 413_ 94 82, 6_ 387 3, 829_ 427 94_ 75,9 388 3,525 4633 99 76,9 389 3,868 427 · . 96 85,1 390 3,666 411 96 76, 3._ .391 3,111 _ 389 99 67,0 392 3,347 385 · 94 70, 5_/, 393 2,216 436 ' - 99 . 13,1 394 2,996 406 91 49,8 395 , 3, 305 415 99 68, 3 _ .
396 2,801 386 93_ 45,8 397 1,895 386 99 - 48,7 398 3,812 443 99 - 68,6 399 · 3,151. . 389 . 97 . . 60,6 400 ' 2, 964 : 415 99 _ 64,3 401 3,024 389 99 62,1 402 2,811 431 99 63,0 : 403 ~ 3, 669 _ 477 99 58,6 _ 404 3,227 435_ 99 61,1 405 3,376' 403 99 69,9 .
406 3,558 451 97 54,6 47 3, 825 . 433 92 72,5 ' 408 3,631 419 95 66,7 409 3,345 : 403 95 .. 68,3 410 2,717 4503_ 99 52,4 411 3,099 407 99_67,9 412 3,893 _ 433 99 . 70,4 413 , 13,501 [439 . [99 [62,2 1028309.
^- . _ '558
Voorbeeld LC ..(ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 414 3y 956 · 6052_ 99 . 67,8 415 · 3,691 527* " 93 71,1 416 _ 3,25 4 493 99 _ 61,3_ .
417 3,809 · :· 475 99 53,6 : 418 3,651 439 99 64,3 419 3,71 4 993 99 59,5 1 . 420 3, 328 4 673 99 _70,2_ 421 3,317 _ 4 673 99 53, 9__ 422 _ 3,317 4 853 91_ 74,6_ 423 3,587 4532 . 99 0, 0__ 424 2, 78 __426_99 ·· 0,0_ .
425 3,069 430_ 99 0,0_ 426 . 3, 893 422 77 2,7__ .
427 3,878_ 436 74 1,7 4,28 3,506 512 95 7,4 ; 429 3,319 421 91 2,0 · 430 2,838 4Ó6 89 .17,3 431 · ·. 3,312 4503_ 95 16,0 , 432 3, 836 490 '92 4,8 _ 433 3,33 423 99 · 36,9 434 3, 993 _ 427 99 · 21,6 435 3,885 413 99 . 27,2__ 436 3,516 . 473 74 27,0 437 3,469 423 99 33,6 438 3,136 407 99 '.·: 41,7 439 3,445 457 99 40,7 44 0 3, 334 4 03 99 34,5 441 . 3,651 399 99 28,5 442 3, 674 419 99 _23,6_ 443 3, 582_ 4673 99 - 37,7 444 3, 433 403 99 36, 1_ 445 3, 74 473_ 99 18,4_ 446 "· 3,858 . 461 99 31,5_ 447 . 3, 957 ,481__99_ 28,7_ 448 [3,151 ; . 14295 [99 133,6 1028309 559 .
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid I opbrengst 449 3, 88_511 99 . _31,5__ . 450. 3,739 _ 483* 99 ~ 38,6 451 3,837 ' 413 99 21,1 452 3,981 . 4633 99_ 38,3 453 , 3,778 _ 419 99 35,1 454 3,86 399 99_ 31,7 455 _ 4,379 . 489_^9_ 37,9 456 4,308 481 99 _ 33,0 ' 457 4,37_ 439__99_ 30,5__ 458 3,817 ·__441_ 99 _ 27,8__ 459 _ 4,056 · 413 99 . 38,1 460 3,4_415 . 99_ 26,8 461 2,815 415 99 37,4 , 4 62 . 4,267 427_ 99 26,9 _ 463 - 4-,37-9 ------- 441 99 33,7 464 3,772 441 99 31,7 .
465 2,97 449 99 31,1 : . . 4 66 3,606_ 4493 ' 99 40,8 4 67 3, 151_ 3837 99 41,7. ..
.· 4 68 [2, 516 383b [99 · [29,6 1 : /Zie Algemeneexperimentelesectie voor beschrijving van vermelde gegevens. % zuiverheid werd · bepaald met behulp - van UV.bij 254. nm.: 2Vermeld ion is het M+l van een Ciscluster; (M+li 100; M+3, 97).. 3Vermeld ion is het M+l van , 5 een ClBri-clustër;. (M+l, 77; M+3., 100) ^Vermeld ion is het . M+l van een ClBr2~cluster; (M+l, 44; M+3,. 100) . 5429 (M+l, 65) 397 '(100). :6Vermeld ion is de M+l van een CiiBr-• . cluster; . (M+l, 61; M+3, 100) . 7383 (M-OCH3, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van 10 ES-,. 2H NMR. en HRMS (zie hieronder) . 3383 (M-OH,. 100), .
gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van ES-, 1H NMR'en HRMS (zie hieronder).
1026309 ' ;· 560
Voorbeeld 395 ' . ·. ‘ - ‘ i · O civ>«8Si^>c00H' i .·..·'· ’ · ' .... ' . . ·\ , V · 10 6-Chloor-7-(4-ethóxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur .
Het monster verkregen uit de parallelle 15. synthesemethodé (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde.
141,8 mg (68,3’ %j van een gebroken-witte vaste stof: . NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,37 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,06 (q, 2H) , J = 7,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 6,38 (s, .
1H), 7,01 (d, 2H), J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H), J = 6,8 Hz),.
20 7, 64 (s,. 1H),_7,_85. (s,_1H); _^F NMR (d6-aceton/400 MHz) - 79,4 (d, 3F, J - 7,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz.) 15,0, 64,4, 71,5 (q, J = 32,7 Hz), 105,3, 115,5, 116,6, 117,5, 122,2, 124,5 (q, J = 287,1 Hz), 131,6, 136,1, 148,8, 153,7, 157,5, 158,6, 163,3; MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS 25 (ES-) m/z- berekerid voor (C19H13CIF3O5) 413,0398,·. gevonden' 413,0396'. '· . ' 1028309 • 561
Voorbeeld 432
clv^V^VCOOH
5 .0A^V\*, .
v*9 cf3 10 6-Chloor-2- (trifluormethyl) -7-{ [8- (trifluormethyl) chinó- .
. 15 lin-4-yl] oxy}-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 11,7 mg (4,8 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 20 (d6-aceton/4.00 MHz) 5,93 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz) , 7,24 (s, 1H), 7, 82 (m, 2H), 7, 98 (d, 1H, J = •7,4 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J - 8,5 Hz), .8,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 19F NMR ,(d®-aceton/400 MHz) -60,9 (s> 3F), -79,3 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES.-) 48.8 25 (M+l, 100);· HRMS (ES-) m/z berekend voor ^ïHgClFgNO^ 488,0119, .gevonden 488,0112.
1028309
• -562 ' ' : . V
Voorbeeld 443., . .
av^r^fc°°H
CF3 10 . : . 6-Chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2aur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 56f’8 mg (28,5 %) van een gebroken-witte vaste stofï XH NMR (d6-aceton/400. MHz) 1,22 (t, 3H), J . 7,6 Hz), 2,66 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,45 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), J - 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H), J *= 8,5 Hz), 7,67 ’ 20 (s, 1H) , . 7,88 (s, 1H) ; MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-*) m/z berekend voor (CigHisClFsO^) 397,0.449, gevonden 397,0484 . ..
1028309
Voorbeeld 444 563 : F · . ; ·' .·
Js.’ 10 6-Chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) Werd geconcentreerd en leverde 72,7 mg (36,1 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,22‘‘(s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,53 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), .7,43 (t., .
1H), 7,75 (s, lH), 7,94 . (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); 20 HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CieHioClFiOe) 401,0198, gevonden 401,0187.
Voorbeeld 454
25 ^tocooH
30 .
6-Chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode. (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde : 1 0 28309 : | 564 63.2 mg (31,7 %) van een gebroken-'witte vaste stof: JH NMR (CD3OD/ 300 MHz). 2,13 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,73 (q, .1H, ;j - 7,0 Hz), 6,18.'· .{s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7, 05 ' (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, , 5 1H);. MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H13C1F304) 397,0449, gevonden 397,0419.
i Voorbeeld 467 .10 : ^-γΥΎγνε00Η 15 . 6-Chloor-7-[4-(methoxyfenyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)~2H^ chromeen-3-carbonzuur ' . 20 ·; . · ·'
Het monster verkregen uit de · parallelle, synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 86.3 mg (41,7 %) van een. gebroken'-witte vaste stof: aH NMR·. (d6-aceton/300 MHz) .3,39 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,84 (q, .25 1H, J = 7, 0 Hz) , 6,57 (s, 1H), 7,14 (d* 2H), J =6,6 Hz) , 7,48 (d, 2H), J > 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS. (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CisHi3C1F305): 413,0398, gevonden 413,0443.
1028309 5«
Voorbeeld 468 •· . · · · 5 H0 ΊΜ1 TT 1 · Γ i ·...·.'. _ 10 .6-Chloor-7-[4-(hydroxyfehyl)fenoxy]-2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen . uit . . de parallelle · 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 59,2 mg (29,6 .%) vari een gebroken-witte vaste stof: 1H' NMR (d6-aceton/300· MHz) 2, 67 (s, 1H), ' 4,71 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, j > 7,0 Hz)/. 6,52 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), J - 6> 6 Hz),.
7,51 (d, 2H)> 'J - 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), -7,92 <s, 1H); MS 20 (ESt) 399 (M-1,- 10.0)HRMS _(ES-) m/z berekend voor (M-l; CisHuCIFsOs) 399,0242, gevonden 399,0267.
Voorbeeld 469.
; 25 ·: . - CF3 30 ’ ’ · 7-[4-(2-Carboxyethyl)fenöxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ·. Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute .
van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 10283Ö9 : 35 566 3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyf'enyUpropionaat werd. een mengsel van twee bestanddelen .verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van.omgekeerde fase ..chromatograf ie (C18, 4 cm i.d. x 10 cmA 5 % tot 95 % 5. gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het meer .achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,40 min, ELS-zuiverheid < 99 %) werd onder . vacuüm geconcentreerd en . leverde .61,1 mg (27,6 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) .2,59 (t, 2H), J = 7, 6 Hz), 2,92 (t, 10 2H), J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, 2H), J - 8,6 Hz) , 7,36. (d, 2H), J - 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); 1SF NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,2 (d, 3F, J <= 6,8 .
Hz); MS (ES+). 443 (75 %, M+l), 465 (ÏÖO %, M+Na); ,MS (ES—) 441 (M-l, 100); HRMS. (ES-) m/.z berekend voor (M-l; 15 C20H13O3CIF3) 441,0347, gevonden 441, 0347.
Voorbeeld 470 ...
0 -CF3 25 ..
. 6-Chloor-7-[4-(3-methoxy-3-óxopropyl)fenoxy]-6-chloor-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute vaii ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionaat werd een mengsel van twee . bestanddelen verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase .35 chromatografie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het minder achtergehouden bestanddeel (analytische. LC retentietijd = 3,83. min, ELS- 1028309 . . : : ;Λ . , . 567 .
zuiverheid <99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 66,0 mg (29,0 %) van een wittje 'vaste stof: *H NMR * (de-aceton/400 MHz) 2,64 (t, 2H), J = 7,6 Hz),' 2,94 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 3,82.(s, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5 .7,04 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), J .= 8, 6 Hz) , 7,67 (s, 1H), -7,86 (s, 1H); 1SF NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,5 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES+) 457 (M+l, 100); MS (ES-) 455 ' (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C21H16O6CIF3) \ 455,0504, gevonden 455,0490..
10 . '
Voorbeeld 471 C\ CI YS^TCooh
Cl -cf3 .
20 · . .
5, 6-Dichloor-7-(3-chloor-4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluor-•methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 135 mg (0,32 mmo.1) 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2- 25 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur‘ in 3 ml ijsazijn . werd overmaat (ongeveer 1 g) gasvormig chloor toegevoegd.
Na róeren. gedurende de nacht werd het mengsel toegevoegd aan 20 ml water. Het reactiemengsel werd driemaal· geëxtraheerd met EtjO, gedroogd en geconcentreerd.
30 Preparatieve omgekeerde fase chromatografie leverde 38 mg (24 %) van een gebroken-witte vaste stof: JH NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,41 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,15. (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,44 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J - 9,0 Hz, 35 7,21 ( (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,66 (s, 1H); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 14,9, 65,8, 77,7 (q, J = 31,5 Hz), 106,6, .115,5, 117,1, 118,3, 120,1, 122,5, 123,3 (q, J = 283,6 1028309 568 .
Hz), 124 , Ö, 131, 6,. 149,4, 151,6, 152; 8, 155, 7, 164,4; MS . (ES+) 483 (M+l, 100); HRMS . (ES-).’ . m/z berekend voor ' (CiSHi306ClF3) .498,9724, gevonden '498,9712 (M-H+H20) ..
5 Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat - O ; '
Ck A
i° .
' ci ·;.· 15 ' . '·'.·'·.'
Aan het mengsel van 1,5 g (4,61 mmol)ethyl“6-chloor~ ,.7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat:, .1,04 . g (6,44 mmol) 2-chlqor-4-broomfenol en 0,89 g (.8,76 mmol) kaii'umcarbonaat · werd 10 ml watervrije- DMF toegevoegd. Het 20 resulterende mengsel werd 5 uur tot 110°C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie behandeld met 150 ml ethylacetaat. De organische fase. werd driemaal . gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en driemaal met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na • 25- verwijderen van de vluchtige stoffen werd de reist· gezuiverd op een silicagelkölom met EtOAc/hëxaan (1:9) en leverde 1,8 g (76,3 %) van een licht gele vaste stof: ! NMR (CDCl3/400 MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,68· (s, 1H), 7,47 (dd, ‘ 1H, J .= 2,4 Hz, 8,7 Hz), 7,37 (s, 1H) , 7,00 (d,·. J = 8,7
Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J= 6,6 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), J> 7,2 Hz). MS (ESI + ) 511 (M+l, 60),.
513 (M+3, 100); .. HRMS (EI) m/z berekend voor, . · (C19Hi2BrCl2F304) 509, 9248, gevonden 509, 9274. .
1028309 569
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-flüor-4-broomfehoxy)-2-. (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . '.··,· 5 5? ll W 0Et ·"'"·· F ' 10 "...
Dë algemene procedure voor ethyl-6-chloorT7-arylaxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carboxylaten volgend werd een 79 %. opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 15 .als een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s; 1H), 7,39 (dd, J - 2,4 Hz, 10 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H),
‘ 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5, 65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS
(ES+) 496,2 (+2,. 100), .494,9 (M+l, 73); HRMS (EI+) m/z 20 berekend voor (CigH^ClBrFiÖ*) 4 93, 9,544, gevonden . 493,9551.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .25..
O
'ΥΥ'ΎΥΥ^00 30 .
De algemene procedure voor ethyl-6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst- van. de gewenste verbinding verkregen 35 als een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H),. 7,52 (dd, J » 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,68 (d, J * 8,4 Hz, 1H), 6,28 1 02 8 3 D 9 . .570
As, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30. (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,33 (t,. J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ES+) 538,9 (M+l, ,100); HRMS (EI) m/.zv berekend voor (C2oHi5ClF3lO$) 537/9656, gevonden 537,9634.
5 · . · . Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7^ (2, 5-difluor-4-broom- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . .
i ' ·. ' · ' . ' . .
10 F O
Cl ,S^O^^O^CF3 '
'' .'-F
• is · ..·. . '
De algemene procedure voor ethyl-'6-chioor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrOmeen-3-carboxylaten volgend werd een' 56 % opbrengst, van de gewénste verbinding verkregen 20- als een licht gele·.vaste stof: ^H.NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 ... . (s, 1H), .7,44 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1Ή), 7,32, 1H), 6,88 (dd, J = 8 Hz, J = 6,8 Hz,. 1H), 6,47 (s, 1H), 5,66.
. (q, J = ./6,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,34 (t, J = '6,8 Hz, 3H) 25 · '· _ 1028309 · ' · · ' · 571 "'· · ’
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-, · 2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboguren_ door .palladiumkoppelingsreacties 5 · . Rs . l)B(R2)3,Pd(PPh3)4, ji3 xrS ciYYYcooEt . R2 Y1CIYYY"00” * . 2)Li0H/EtOH/H2O 0 · ® CF® . J l · R, . 10. . K1 'X-I.Br R,, R3 » H, F, d,CH3
Voorbeeld 472 15 - · cf3 . .
Cl '·,*' 2° . 6-Chloor-7- (2-chloor-4-ethylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- .· . chromeen-3-carbonzuur ' 25 .
Stap 1'. Bereiding van ' ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 0,3 g (0,59 mmol, 1,0 eq) . ethyl-30- 6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat,. 0,32 g (72,3 inmol) kaliumcarbonaat, 68 mg . (0,059 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(0) en 2,5 ml watervrije DMF werd onder stikstof 0,83 ml (0,83 mmol, 1,0 M in THF.) 35 triethylboraan toegevoegd. Het .mengsel wérd verwarmd tot 110°C en vijf uur geschud. LC-MS gaf aan . dat de reactie . volledig was. 'Na afkoelen 'tot kamertemperatuur werd de· 1028309 572 reactie toegevoegd aan 50 ml ethylacefaat. De resulterende organische fase' werd driemaal gewassen met pekel, en. gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest. gezuiverd over 5 silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan en leverde 0,23 g . (84,7 %) van een licht gele vasté stof. Het product werd direct in de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-· 10 fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dé geïsoleerde licht, gele vaste stof (230 mg, 0,5 mmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofurari.- Aan de : resulterende oplossing werd een oplossing van 104 mg (2,5 15 mmol) lithiümhydroxidé (Li0H-2H2O) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot ,8Ó°C. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. De vluchtige stoffen wérden verwijderd, de waterige rest- werd verdund -20 met water, en vervolgens aangezuurd bij 0eC tot pH = 1,0 met verdund. .chloorwaterstofzuur.· Het product . werd . geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC 25 en leverden 90 mg (41 %) van een licht gele vasté 'stof: *H
NMR (CDCI3/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s, .
' 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10' (d, J = 8,1 Hz,. 1H), 6,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ES+) 433, 0 (M+l, 100) . . MS (ES-) 30 431,0 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C19H12CI2F3O4) : 431,0059, gevonden: 431,0022.
1028309 .
573 . Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueérde) fenyloxy-2--(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren. met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in Tabel X werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-7- (2-chloor^4'-ethyl-fenoxy)>2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van een parallelle syntheseapparaat. .
10 Tabel 8: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-7~(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met. behulp van parallelle synthesemethoden.1 - 15 Tabél 8
Cl ,^/wCOOH
1^0Λ/·οΠίι 20 R, -
Voorbeeld LC . MS (ES+)' % zuiverheid % opbrengst 473 3,375 403 100 . 64 474 3, 553 417 _ 98 28_ 475 3,420 421 95 , 56_ 476- 4,173 441 95 · 8 477 13,783 [ 413 100 j 49_ 25 *zïe Algemene experimentelesectievoorbeschrijvingvan vermelde, gegevens./ LC geeft de chromatografische retentietijd. aan in min. % zuiverheid Werd bepaald met ' behulp van UV-detectie bij 254. nm.
1028309 j
Voorbeëld 474 • 574 ·'·/ :
' \ Cl^^y^^COOH
5 ^ ·.;·'··'· f ’ i . . · . .
• \ . .
10 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carbonzuur .Het product werd bereid met behulp van de algemene 15 parallelle synthesemethoöe beschreven· voor· 6-chloor-*7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Het monster werd gezuiverd met het Gilson omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 18,7 mg : (28 %) van., een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCla/300· 20 MHz) 1,16 (t, 3H), J =7,5 Hz), 2;57 (g, 2H), J = 7,5 Hz),.
. 5,46 (m, lH), 6,24 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J <= 1,5 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 417 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 99 %. bij 3,553 min. (UV),. 100 % ELSD;. HRMS (ES-) m/z berekend., voor (M-H; C19H12O4CIF4): .25 415,0355, gevonden: 415,0376.
1028309 575 .··
Voorbéeld 477 ..
5 ^nciTYYcooH
10 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Η-chromeen-3-caxbonzuur.. ·
Het product werd bereid met behulp van de algemene 15 parallelle^ synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-car-. bonzuur. Zuivering mét behulp van omgekeerde fase chromatografie leverde 67,5 mg (49 %) van een licht gele vaste stof: NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 1,26 (t, 3H), J - 20 7, 6 Hz), 2,15 (s, 1H) , 2,65 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,62 (q, 1H, J = 3,2 Hz), 6,25 (s, 1H) , 6,91 . (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07. (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,67 (s., 1H); MS (ES+) 413 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 100 % bij .3., 779 min.. (ÜV en. ELSD) / HRMS. (ES-). m/z berekend voor . 25 -(M-H; C2oHisC1F304) :. 411,0605, gevonden: 4ll> 0584.
i 0 28.30 9; • 576 . Bereiding van 6-chioor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van ..Stille reacties .5 .
R3 1)RSn(/)-Bu}3, Pd(PPh3)4 - ¾
Xvi^jJ CI”^|^!V^V'C00E, tolueen, 110oC ^ ClNY^!V^Ss!r'COOH
1 y^O'^N^O^CF3 2) LiOH
Ri R« X e 1> Br · 1 10 Rj, R3 β H, F, Q, ,CH3
Voorbeeld 478 15· 20 I ; . ' ; ; ·.
6-Chloor-7-(4-ethvnyi-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-ethynyl-2- · methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan eén oplossing van 0,28 g (0,52 iranol) ethyl-6- chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 12 mg (0,0104 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) in 3,5 ml watervrije tolueen werd 168 μΐ (0,586 iranol) tributyl(ethynyl)tin 35 toegevoegd. De resulterende oplossing werd verwarmd tot 110°C en drie uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie . . volledig was. Na afkoelen, tot kamertemperatuur werd . de f!?8 309 577 reactie geblust met toevoeging van·· 20 . % waterige ammoniumfluoride. Het product werd . geëxtrahéerd met ëthylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en • gewassen met . pekel, gedroogd .· boven watervrij .
5 , magnesiumsulfa.at. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de . resten gezuiverd met behulp ...van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Het i ·.-·.' · · . . . .·'.· product werd voortgevoerd naar de'volgende stap.
10. Stap 2. . Bereiding van 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het product van stap 1 (230 mg, 0-,53 .mmol) werd.
opgelost in 3 ml tetrahydrofuran'. Aan de resulterende.
15 oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (111. mg, 2,6 mmol) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd dóór toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één .uur verwarmd tot 80°C, LC-MS gaf aan dat de· reactie volledig was. .De vluchtige stoffen werden 20; verwijderd. De- rest werd: verdund -met .water, en aangezuurd bij 0°C met verdund.chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het . product werd geëxtraheerd, met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de . vluchtige stoffen werd het ruwe product gezuiverd mét 25 behulp van omgekeerde fase HPLC.· Het product werd verkregen in 70 mg (28,8 %).van een licht gele vaste stof:.
' !H' NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42- 7,40 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), :-6,36 (s, 1H), 5,66 (q, J - 6, 9 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,23 (s, 3H) . MS (ES-) .
30 407, 0 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C20H11CIF3O4) : 407,0292, gevonden: 407,0317.
'· (.)28309 ".
578 ..
Voorbeeld 479 .
.. .> ; · ν ^
F
10 · 6-Chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluor-inethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur;
Met, behulp van de algemene werkwijze beschreven voor . 15 6-chloor-7- (4-ethynyl-2-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) ·* · 2H-chromeén-3-carbónzuur werd het product verkregen in 35,8 %. opbrengst als een licht gele vaste stof; lH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,37-7.,32 (m, 2H), 6,80 (t, J = :.8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5, 69 (q,. J = 6, 3 Hz, 1H). 20 3/ 38 (s, 1H); MS (ES+) 430,9 (M+l,' 100) . HRMS (ES·*) m/z berekend voor. (M-l; C19H7CIF4O4) : 428,9948, gevonden: 428,9902.
1028309 .... ..... i , 579 ·
Voorbeeld 4 86 /y^c'wv00011 V-O^O'.CFs 10 6-Chloor-7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-.... chrome.en-3-carbonzuur '
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7—(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- . 2H’-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als
161,7 mg (31-.%) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CD3OD/3OO MHz) 2,21 (s,. 3H), 5,27 (d, 1H, J ® 11,1. Hz), .
5,77 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, . 20 17,7 Hz), 6,94 (d, 1H, :J. = 8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, 8,1 Hz) , 7,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1Ή); MS (ES+) 411 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,605 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C20H13O4CIF4): 409, 0449, gevonden: 409,0447. / .25 . ; : ^ 1028309 • . . ' 580 '
Voorbeeld 481 >
.1 v : ^c,TirïC00H
Cl 10 6-Chloor-7- (2-chloor-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormet'hyl)-2H>-chromeen^3-carbon.2uur·
Met behulp, van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl) 2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als
157,5 mg (27 %) van 'een licht gele vaste stof: *H NMR
(CDsOD/300 MHz) 5,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz (, 5,74 (q, 1H, J >6,9 Hz), 5,84 (d, 1H, J « 17,7 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,75 20 ; (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 17,7 Hz), 7.,10 (D, 1H, J = 8,4 HZ), • 7,46 (DD, 1H, J« 2,1 Hz, 6,3 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, •1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (S,1H); MS (ES+) 432 (M+l, 100);. LC-MS zuiverheid 100 % bij 3, 539 min. (ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CaSHio04Cl2F3) : 428,9903, 25 gevonden: 428,9895. ' .
1028309
Voorbeeld 480 581 :· ^γγΫ00" F . ·' ! ·. · · 1° .
6-Chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- . 2H-chromeen-.3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 190,5 mg (37-%) van een licht gele vaste stof: NMR· (CD3OD/300 MHz) 5,48 (d, 1H, J = 11,1 Hz); 5,81 (m,lH), 5,94 (d, 1H, J = 17,7· Hz) , 6,65 (s, 1H) >* 6, 89 (dd, 1H, J = 20. 5,7 Hz, 9 Hzj, -7,13 (dd,. 1H, J = ..7,2 Hz, 9 Hz), 7,61 (s,. .
1H), 7,71 (dd, 1H, J .= 6,3 Hz, 9,9 Hz), 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 433 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,493 min. (UV en ELSD); HRMS- (ES-) m/z berekend voor (M-l; CisHs04C1F5) : 431, 0104, gevonden: 431,0099.
- 25 . ‘ 1028309
Voorbeeld 483 • 582
civY^1^rcooH
5 Yl0Wcfs 10 6- Chloor-7-(4-cyano-2-mêthylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 6-chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van. 0,34 g~ (0,63 mmól) · ethyl^ö-chloor- 7- (2-methyl-4-joódfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~ 3-carboxylaat en: 68 mg (0,76 mmol) kopër(i)cyanide in 4 ml 20 watervrije dimethylformamide werd gedurende de nacht · geroerd op 130°.C. LC-MS gaf aan . dat de -reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd' de reactie in 100 ml .ethylacetaat gegoten. De organische oplossing werd. vervolgens driemaal gewassen met 30 % waterige 25 èthyieendiamineoplössing. ' om- koper ' te verwijderen,, vervolgens gewassen met pekel, en gedroogd.boven watervrij magne'siumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over silicagelkolöm met 1:9 EtOAc/hexaan. De verkregen verbinding (0,14 g, 0,32 mmol)
30 werd opgelost in 3 ml -tetrahydrofuran. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 67,2 mg (1,6 mmol). lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 50°C, vervolgens op 35 kamertemperatuur, gedurende één uur. De vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd verdund met water en aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH
1073309 -583.
= 1; eri het product werd geëxtraheerd met. ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met. -pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.' Na , verwijderen van de vluchtige stoffen, werd de rest 5 gezuiverd op omgekeerde fase. HPLC. Het product werd verkregen als witte vaste stof, 70 mg, zuiverheid. =· 100 %, . opbrengst = 27 %. JH NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7,66 (s, • , 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,5l· (s, 1H) , 5,66 (q,' 10 J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) ; MS (ES+) 410 (M+l, 100); HRMS. (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9HioQlF3N.04) : 408, 0245, gevonden: 40.8,0227·
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor- . 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren . : R = zoals beschreven 25 (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 484-515),
Bereiding van ethyl-6-iood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-' 2H-chromeen-3-carboxylaat 30 O ° l2, HslQ6 ^ 'ΥΥ^Λ00 35 1028309 ' V / '584
Aan een oplossing’ van 8g (26,5 mmol) ethyl-7-methoxy-.
2-(trifluormethyl)-2H-chromëén-3-carboxylaatj in 60 ml ethanol werd 2,8 g (11,2 mmol).jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 9,0 g (39,5 mmol) 5 perjoodzuur in 25.ml water. De resulterende oplossing werd 5 uur verwarmd· tot 70eC. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest opgelost in ethylacetaat en de organische fase gewassen met verzadigd natriumsulfiet en vérzadigde pekel. De 10 ' · . resulterende oplossing werd ^gedroogd boven watervrij
• magnesiumsulfaat en de vluchtige stoffen werden· verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met hexaan/ethylacetaatmengsel en leverde 9,8 g (70 %) van een licht gele vaste stof: NMR
(CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, 1H), 7, 60 (s, 1H) , .6,49 (s, 1H), .
; 5, 69 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,34 · (t, J -.7,2 Hz, 3H). MS (ESI+)428,9 (M+l, 100); HftMS (EI), m/z berekend voor (Ci4Hi2F3lO«) : 427,9732, gev.onden: r 427,97.41. " ' ’ ~ ' '•• V : V. ' ; · V.:. - 1028309 585 ' . .Bereiding van 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2-(trifluor-’ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met, behulp van Suzuki koppelingen 5 . 9' 1)R-B(0H)2, Pd(PPh3)4. 1
l\^Y^A0Et 2M..N82C03, DMA OH
^O^^'^Ó'XFg 2) Li0H/Et0H/H20 10
Voorbeeld 484
15 . O
VS^C^CF, :- 7-Methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbOn-zuur 25
Stap 1. Bereiding ' van. ethyl-7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl j -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 0,20 g (0,47 mrriol) 6-jood“7-meth-30 oxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij DMA werd bereid en 10 min geborreld met stikstof. De oplossing werd behandeld met '86 mg (0,70 inmol) fenylboronzuur, 54 mg tetrakis(trifenylfosfine)palladium (0) (0,1 eg, 0,467 35 mmol.) en 1,2 ml 2 M waterig, ontgast Na2C03 (4,8 eq, 2,24 . inmol) . De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, 16. uur verwarmd tot 95°C. Da . afkoelen tot 1 028 309
-" ' '"· ' ' ' '____L
586 · · · kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en. het mengsel 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. .De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd én •geconcentreerd onder een stroom stikstof. Het product had . 5 voldoende zuiverheid om direct in de volgende stap te worden gebruikt.
. Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 ' ;
De ester verkregen uit stap 2 werd gehydrolyseerd tot zuur door het monster op te lossen in 5 ml ethanol en 1· ml tetrahydrofuran. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxide in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan. de organische ' 15 oplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80eC. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd met behulp van · è.en stikstofstroom. · .De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 totdat pH = 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische .20 lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het 'monster werd gezuiverde met behulp van .omgekeerde fase chromatografie . en leverde 107,8 mg (66 %) van een licht gele vaste stof: 1H NMR (CDC13, CD3OD/3OO MHz) 3,77 (s, 3H), 5,61-5,68 (m, 25 1H), 6,56 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 7,68 (s, 1H); MS (ES+) 351 (M+1, 100) LC-MS zuiverheid 100 % bij 2, 978 min. (UV en ELSD); HRMS (EI) m/z berekend voor (M-l, C18H12O4F3) : 349,0682, gevonden: 349,0663.
30 Bereiding van 7-methoxy-6-gesübstitueerde-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode ': Dë volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid 35 zoals eerder beschreven voor 7-niethoxy-6-fenyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
; 1028309 587 ' . Tabel 9: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens - voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trif luorinethyl)-2H-chromeen-3- .
carbonzuren bereid. mét·' behulp . van·. parallelle '5 synthesemethoden.1
Tabel 9 i.·.. ' R>y^Y-Y'C°OH' 's0ASiA-o'AOF3 is. ; · · : · . Voorbeeld LC , MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 485 . 2,968 357 99 ; 89 486 2,959 381_ 99 : · 67 _ 487 2,568 : 382 : -99 48 488 3, 198 397 98 72 __ 489 3, 361 419 98 _ 101 ' 490 3,325 ' 419 98 90 491 2,818 '' 341 98 77_ 492 2,957 381 98 39 493 2,890 341 95 63 .
. 494_ 1,855 ~ 366 98 25 495 2,974 396 95 86 4 96 2, 891 . 395_ 95 33_ .
497 3, 116 365 100 __63__ 498 . 3, 469 393 , 99 72__ 499 3, 323 401_ 95 59 500 1, 639 352_ 95 90___ 501 _ 2, 725 411_ 95 _ 17~ _ . 502 . 2,393 413_100 _49_ 503 2,428 381 99 _43 504 11, 930. [402 [ 100 . 120 [ 1028309 . . 588
Voorbeeld LC MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 484 · 2,978 351 100 · 66 505 3,262 385 96 59 : 506 3, 025 . ' ' 385 ' 95 ' '48 507 [3,027 [369 100 · . 173 :ZieAlgemene' experimentele sectie .voor beschrijving van vermelde gegevens. LC. geeft 'de chromatografische retentietijd aan in min. %. zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 nm..
5
Voorbeeld 508 15 · 6-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Aan de oplossing van. 3,0 g (7,0 mmol) ethyl-6-jood-.7~ 20 methoxy-^2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50. ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 1,2 g (28 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 55 ml water toegevoegd. De -resulterende oplossing werd vier uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De vluchtige stoffen werden 25 verwijderd. Dë rest werd verdund , met water. De : resulterende oplossing werd aangezuurd bij 0°C met verdund chloörwaterstof zuur tot pH = 1,5. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat.. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 30 geconcentreerd en leverde 2,5 g (81 %) van een licht gele vaste stof : NMR (CDCl3/400 MHz) 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, ,1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,60 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) .
MS (ESI + ) 400, 9 (M+l, . 100) MS (ES-) 398,9 (M-H, 100). HRMS
. 1n?8309 . 589 (ES—) m/z. berekend voor (Ci2H7F3I04) M-fl: 398, 9336, gevonden . 398/9359.
Bereiding· van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trif luor-5' methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren . · ' o · 9 ·Λ\·'0Κ|Β.Μ(ΡηιΑ B ï .
O "Br ' KjCOj, DMF
10 dma.CsjCOj 'V^^O'XFs. · 2)TFA . >O^^V^CFs 15 Voorbeeld 509 .
20 ' H3CO"^^OV"CF3 25 .6-Ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur ’
Stap 1. " Bereiding van Wanq-hars-6-jood-7-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan het mengsel van 208 mg (0,64 mmol) cesiumcarbonaat en 516 mg (1,28 mmol) 6-joöd-7-methoxy-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd 5 ml methanol toegevoegd. Na 30 min roeren veranderde het .
35 mengsel in een heldere licht gele oplossing, waarbij borrelen intussen werd waargenomen. De. oplossing werd geconcentreerd en de rest onder vacuüm gèdroogd gedurende 1 028 30 9 ' -590 . drie uur en leverde hét cesiumzout Broom-Wang-hars-(4- (broommethyl) fenoxymethiylpolystyreen, . NbvaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) werd achtereenvolgens gewassen met..^ . CH2CI2 en watervrije DMF, gefiltreerd en behandeld met een 5 oplossing van het cesiumzout in 2 ml DMF.’ De resulterende harssuspensie werd verwarmd tot 60°C en twee uur geschud.
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de overmaat i reagentia afgetapt, werd de hars driemaal gewassen elk met DMF/H2O (1:1), DMF, DCM en watervrije DMF. De belading van 10 de. hars werd bepaald met behulp van NMR (HMDS als inwendige standaard) en was 0,40 mmol/g. De hars werd dire.ct in de volgende stap. gebruikt. , o
Stap 2. Bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan de hars uit stap 1 werd 343 mg (2,48 mmol) kaliumcarbonaat, 78 mg (0,067 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O), ’ 2 ml watervrije DMF 20 en 1,92. ml (1,0 M in THF, 1,92 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd 15 uur bij. 11.0eC geschud. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 3 ml water toegevoegd.
.De. reactor werd 5 min geschud en de overmaat. reagentia en oplosmiddelen .werden afgetapt.. De hars. werd vijfmaal 25 gewassen met · DMF/water (1:1), vijfmaal met" DMF, en driemaal met DCM. Dé hars werd behandeld: met 95 % TFA/DCM (2 x 5 ml), ' gedurende 45 . min. De. filtraten werden opgevangen en de hars werd gewassen met DCM. Gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp 30 van silicachromatografie (ethylacetaat/ hexanen; 3:7) en leverden 52 mg (81 %) van een licht gele .vaste stof: NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,0.0. (s, 1H) , 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J= 6,8 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 6,7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 303,1 35 (M+l, 100) MS (ES-) 301,1 (M-H, .100). HRMS (ES") m/z : berekend voor (C14HX2F304) M-H: 301,0682, gevonden 301,0649.
1028309 " 591'- ’ .
Voorbeeld 510 5 JLj^0^CF3 .
.-Hscor^. o ^3 ; 10 6-Methyl-7-met,hoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car-bonzuur
De verbinding werd bereid met. behulp van dezelfde 15. procedure voor bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(tri-. . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Licht gele vaste stof, 48 mg, opbrengst = 65 %, zuiverheid = 95 %. lH_ NMR (CDCI3/4OO MHz)· 7,80 (s, 1H),' 7,00 .-(8,- 1Ή), 6,49 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,13' .(s, 3H). MS 20 (ES+) 289 (M+l, 100) LC-MS (ES-).287 (M-H, 100); HRMS (ES- ) m/z berekend voor (M-l, Ci3HnF304) 287,0458, gevonden 287,0450. ' 1028309 592
Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuren met behulp van Stille koppeling t ' ·' ·φ . · * 1) RSnin-Bu.Jj.PdtPPha),· K/V/vXn .
5 || tolueen, 110°C |T
VvO'^s^nO'^sCF3 CF3
u u or3 Lj0H
i . .. ·.
10 Voorbeeld 511
V
15 CF3 20 7-methoxy-2- (trifluormèthyl) -2H-chromeen-3-carbónzuur ·
Stap 1. Bereiding van_ethyl-7-methoxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3“carboxylaat 25 Aan een oplossing van 0,3 g (0,7 mmol> ethyl-6-jood- ; . 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en . •16 mg (0,0139 mmol) . tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) . in 4,2.1'ml. watérvrije· tolueen onder stikstofatmosfeer werd 228 μΐ (0,785 mmol) tributyl(vinyl)tin . toegevoegd. De .
•30 resulterende oplossing' werd drie uur tot 115°C verwarmd.
Aan het afgekoelde reactiemengs.el werd 20 ml 20 %· ammoniumfluoride toegevoegd. Na 15 min roeren werd het . product driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De . gecombineerde' organische .. extracten werden -tweemaal 35 gewassen met 20 % ammoniumfluoride, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het ruwe product werd gezuiverd met.behulp van silicachromatografie 1028309 5·93 met' EtÖAc/hexaan (1:9) en direct in · de volgende stap gebruikt. ... ...
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur .
Het geïsoleerde tussenprodüct uit stap 1 (150 mg, i 0,46 mmol) werd opgelost in 3 ml ’THF. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van littiiumhydroxide (2,3 10 mmol) in 3 ml water toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 3 ml ethanol toegevoegd. De resulterende, oplossing werd drie uur tot 80°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest aangezuurd tot pH = 1,0 met verdund waterig chloorwaterstofzuur. Het 15 product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde .organische extracten werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De : oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 100 mg (52 %) van. het eindproduct: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,80 20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6, 98-6, 88= (dd, J = 17,7 Hz, 11,2
Hz, 1H), 6,66 (s, lH), 5,80-5, 69 (m, 2H), 5,20 (d, J * 11,4 Hz,· 1H), 3,90 (s, 3H).. MS (ES+) 301,1 (M+l, 100). MS . (ES-) 299,1 (M-H, 100);’ HRMS (ES-) m/z berekend voor, (C14H10F3O4) M-H: 299, 0526, gevonden 299,0500.
25 . . 1028309 . Voorbeeld 512. . . ' 594 -
Cp3 - 10 6-ethynyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car-bonzuur
Dit Voorbeeld werd verkregen met .behulp .van . de 15 algemene werkwijze voor bereiding van 7-methoxy-2- . (trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en 'gaf 93 mg (.44,6 %) van een licht gele vaste stof: lH NMR
(CD3OD/30(j MHz) .7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,80 (q, J = 6,9. Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s, 1H) . MS 20 (ESI+) 299,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 513 o
HaCO^^O CFS
30 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur 35 Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 40 mg (62,9 %) 1028309 .595 van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) .7,62 (s, 1H), 7,61 (s, . 1H), 6,49 (s, 1H), 5, 61. (q, J = 6, 6 Hz, 1H),.
3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100); .
5 Voorbeeld 514
^ ^^co2H
10 CF3' 15 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding.van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-20. 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en 'leverde 50 mg (22, 9 %) . van een gele vaste stof: JH NMR (CDCI3/3OÖ MHz) .7,.69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (q,: J - 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) . MS (ESI+) 317, 0- (M+l, 100) . ' 1028309
Voorbeeld 515 ' ï; ' 596 , V ;· ' Pil h3co^^o^cf3 i · · io 7-methoxy-6- (fénylethynyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-. 3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 7-methoxy.-2- (trifluormethyl) -· • 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur.en leverde 56 mg (21,4,9 . . .%) van een gele vaste stof: aH NMR (CDCI3/3.OO. MHz) 7,73 (s, 1H), 7,57-7,54 (m,2H), 7,39-7,29 (m, 4H) ^ 6,58 (s, 1H), .
5,73 (q, J = 6, 9 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) . MS (ESI+) 749,1 ; 20 (2M+1, 100), 375,1 (M+l, 88). MS· (ES-) 373,1 (M-H, 100); . HRMS (ES“) m/z berekend vopr (M-H; C20H12F3O4) : 373,0682, gevonden 373,0701.
•j 028 309 597
Bereiding van 6-gesubstitueerde-7-qesubstitueerdeoxy-2-·( trif luormethyl )'-2H-chromeen-3-carbonz.uren· '5 ' r2.0JLAcAcf3 .
10 Ri> R2 = zoals beschreven (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 516-526) · Voorbeeld 516 15 * CF3 : · . 20 7-hydroxy-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-25 carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procédure.als beschreven bij de bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
30. Uitgaande van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat gaf 2,2 g (81, ft) van een gele vaste stof: *H . NMR · (CD3OD/.4 00 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, ·' 1H), 6,45 (s, 1H), 5,69 (q, J = 6,8 Hz, 1H) . MS (ES-.) 386, 9 (M+H, 100) . .
35 1028309 598
Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2L(trifluormethyl)-2H-. chroroeen-3-carbonzuur · . .
5 9 1) Et3B, Pd(PPh3)4 V 9 , K2C03, DMF, 110 °C -^γ^^γ^οΗ 2)'BBr3 HcA^O CF3 10
Voorbeeld 517 15 .
V ' C{r3 20 6- Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carb6n-zuur.
25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-ehromeen-3-carboxylaat '
Aan een .mengsel van 13,2 g (30,9 mmol) ethyl-6-jood- 7- methoxy-2-(trifluormethyl)—2H-chromeen-3-carboxylaat, 30 3, 6 g (3,1 mmol): tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 12,8 g (93 mmol) kaliumcarbonaat in 83 ml watervrije DMF werd 43,3 ml (1,0 M/THF, 43,3 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het; resulterende mengsel werd verwarmd tot 110°C (oliepad) en zeven uur geroerd. Na afkoelen tot 35 kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 700 ml. ethylacetaat. De organische fase werd. vervolgens gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na- 1028309 . 599 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest . gezuiverd ’ met behulp . van silicachromatografie met .
• ethylacetaat/hexaan en.leverde 6,9 g (68 %) van een licht gele vaste.stof: *H NMR . (CDCl3/400 MHz) 7, 68 (s, 1H), 6,96 .
.5 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,67 (q, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,03 (s., 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+) 311,1 (M+l, 100); ' HRMS (EI)" m/z berekend voor {Ci^HnF3Ot) : 330,1079, gevonden 330,1063.
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 6,8 g .(20,6 mmol) ethyl-6- .
15 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3“Carboxy-laat in 30 ml watervrije DCM bij -78eC in een droogijs/acetonbad werd druppel.sgëwijs een oplossing van . 206 ml (1,0 M in DCM, 206 mmol) boortribromide toegevoegd.
Na beëindigen van toevoeging werd het droogijs/acetonbad 20 verwijderd.' Dè reactie werd gedurende de nacht, bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd terug afgekoeld tot -78 °C in droogijs/acetonbad en druppelsgewijs behandeld met 250 ml methanol. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd vervolgens 25 onder vacuüm geconcentreerd·. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (2:8). De opgevangen fracties werden geconcentreerd en direct in stap 3 gebruikt.
30 Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(triflüor-.methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het product van stap 2 werd 80 ml ethanol toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 35 3,5 g. (83 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 80 ml water. De resulterende oplossing werd drie uur. verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd geconcentreerd, 1028309 600 de rest behandeld met 50 ml water' en de resulterende. . oplossing aangezuurd tot pH = . 1,0 met verdund chloorwaters.tof zuur. Het product werd geëxtraheerd met ‘ ethylacetaat. De gecombineerde organische éxtracten werden 5 gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige'stoffen werd de rest verder gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1 % HOAc in EtOAc/hexaan (2:8) en leverde 5,6 g (94 %) van een groengele vaste stof: aH NMR 10 (CDCI3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) > 6,43 (s, 1H), 5,62 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100). MS (ES-) 287,1 (M-H, 100). ' HRMS (ÉS-) m/z berekend voor' (M-H; C13H10F3O4) : 287,0526, gevonden 287,0504, 15
Bereiding van Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-’ methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
20 η O
. DMA,Cs2C03 25 • -p ·
Commercieel verkrijgbaar 4-(broommethyl)fenoxymethyl-; . polystyreen (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 10Ö-200 mesh, l,20.mmol/g) werd 1,5 uur gezwollen in watervrij. DMF. De 30 hars werd tweemaal gewassen met watervrije DMF en vervolgens behandeld met 180 ml watervrije DMF, 4 g (13,9 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- · : carbonzuur en 7,6 g (23,1 mmol) cesiumcarbonaat. De hars werd geroerd met een bovenroerder gedurende 2 uur bij 35 . kamertemperatuur. De suspensie werd gefiltreerd en de hars opnieuw .behandeld met 4,0 g 2uur en 7,6 g cesiumcarbonaat.
. Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur .werd de hars 1 0 28 309 601 gefiltreerd en driemaal gewassen elk met 50 % DMF/H2O, DMF, MeOH en DCM.· Een geringe porti.e' (ongeveer 100 mg) ·.· 'hars' werd afgesplitst door' behandeling met .50 % T FA/DCM gedurende 30 min. De hars werd tweemaal gewassen met DCM 5 en de verzamelde filtraten onder vacuüm geconcentreerd en leverden het vrijgemaakte 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur: aH NMR (CDCI3, TFA/400 MHz) 1,23 (t, 3H), J=7,6), 2,58 (q, 2H) , J = 7,6. .
Hz), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,49 (s, 1H), 7,07* (s, 1H), 10 7, 92 (s, 1H); LC-MS zuiverheid 84 % (UV)., .95.% (ELSD) .
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chro-• meen-3-carbonzuren ' -15' _ . O 1) ROH, PPh3, ? .
DEAD.THF '
HO'^^O^GFa 2)50%TFA/DCM : RO
20
Voorbeeld 518 25 . 9 : ' cp3 . ' ' 30 7-Ethoxy-6-ethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur' 35
Een suspensie van 100 mg (0,096 mmol). Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 1028309 . 602.
laat iri . DCM werd bereid in een 'vaste fase reactie, polypropeenbuis en men liet dit 2 uur. staan. De hars werd gefiltreerd, tweemaal gewassen met watervrij THF en vervolgéns behandeld met 1 ml THF, 126 mg (0,483 mmol, 5 .5 eq) PPh3, 28 pl.(0,483 mmol, 5 eq) ethanol en 77 pi (0,483 mmol, 5 eq) DEAD. De hars werd vervolgens gedurende de . nacht onder stikstof bij kamertemperatuur geschud. Na 28 i uur werd de hars afgetapt en viermaal gewassen elk met THF, DMF, MeOH e.n DCM. De hars (ongeveer 100 mg) werd 10 afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd 3 maal gewassen met DCM, de verzamelde filtraten gefiltreerd door silica en de filtraten onder vacuüm geconcentreerd om 24,8 mg (26 %) van een gele vaste stof te leveren: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 1,20 <t, 3H), J 15 = 7,5 Hz), 1,46 (t, 3H), J - 6,9 Hz), 2,60 (q, 2H), J = 7,8 Hz) , 4,16-4,20 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, · J = 7,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ; MS (ES+) .317 (M+l, 100) . LC-MS zuiverheid 72 % (UV) bij .3,163 min, 100 % (ELSD); . HRMS (ES-) m/z berekend voor .(M-l; CisH«0«F3) : 20 · 315,0839, gevonden 315,0832.
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chro-. meen-3-rcarbonzuren met behulp van een parallelle methode ·· 25 . De··, volgende Voorbeelden in tabel 1. werden bereid zoals eerder beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
30 Tabel. 10: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor . 7-alkoxy-6-ethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeeh-3-carbonzurèn . bereid met. .. behulp van parallelle synthésemethoden.1 1028309 603
Tabel 10 . . .
• ' O
. s -'ΥΥγ'™ : RO^^So^CF, . ' ; ; i .
i· .· ' 10 ' · · · ' · _' - ’ " " _
Voorbeeld LC MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 519 3,849_ 371 95 8,5_ 520 3,656 357 95 3,4 521 1, 961 380 95 6,5 522 1,879 380 95 15._ - 518 3,163 317 72 26_ 523 [3,389 331 | 94 |7„9 | 1Zie Algemene experimentele sectievoor :beschrijvingvan vermelde gegevens. ...LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. ;:% zuiverheid werd bepaald met behulp van UV.-detectie bij:254 nm." . 15- '
Voorbeeld 524 20 v. .. /yv^cF,.
25 .. 6-ethyl-7- (2-ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- ' .
3-carbonzuur..
Het product werd verkregen volgens de werkwijze 30. -beschreven voor. 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carbonzuur. Het ruwe product werd gezuiverd met 1028309 604 behulp van silicachromatografie met. .1 % TFA in .
ethylacetaat/.hexanen (2:8) en leverde. 60 mg (24,2 %) van. een licht' gele vaste stof *H NMR (CDCI3/4OO .MHz.) 7,83 (s,. 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J = 6,8 Ήζ, 1H), 5 3,93-3,85 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,69 (ra, 1H), 1,54- 1,43 (m, 4H), 1,19-1,15. (m, 3H), 0,97-0, 93 (m,, 6H) . MS (ES+) 373,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 525 0AAcAcf3 20 6-Ethyl-7-[(4-mëthylbenzyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-: 25 chronveen-3-qarbonzuur. Concentratie ..van· -de filtraten. leverde 13 mg lichtgele vaste stof lH- NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), .7,25 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H) , 6,95 (s, 1H), 5,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,51 (q, J « 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS 30 (ES+) 393,1 (M+l, 100).
rj 0283U9 '605 .. Bereiding van 6-ethyl-7-{ [2- (methylthio)pyrimidin-4-yl]-oxy} -2- (trifluoririethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 5 \ . ' ' Q i • ÉiBr, CS3CO3 ^ * HO'^v^CTvCF3 HO^^^O'XFs > 'Q-01 9 —/ /γγγ%Η, K2C03,DMF '' cr^^O^OPa
2) LiOH
Voorbeeld 526 20 . : , ° 25 r^v 30 6-Ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]oxy}-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-.fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 . . Aan een oplossing van 0,3 g (1,04 mmol) 6-ethyl-7- hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3.-carbonzuur in 5' 1028309 606 ml watervrij dimethylformamide werd 255 mg. (0,78· mmol) cesiumcarbonaat in . één portie toegevoegd, gevolgd door ;toevoeging van 103 pl (1,7 mmol) ethylbromide. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De 5 reactie werd toegevoegd aan. 100 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen i van de .vluchtige stoffen wérd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) en leverde 10 0,21 g (67 %) van een licht gele vaste stof: 1H NMR .
(CDCl3/4 00 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H)4,28 (m, -2H), 2* 54
··. . (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J
= 7,6 Hz, 3H), MS (ESI+) 317 (M+l, 100).
15 ·
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-{(2-(methylthio)-pyrimidin-4-yl] oxy)-2- (trif luormethyl) -2'H-chromeen-3-car-.boxylaat 20 Aan het mengsel van 172 mg (0,54 mmpl)ethyl-6-ethyl- 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 320 mg (1,95 mmol) kaliumcarbonaat in 3 ml watervrij dimethyl formamide . werd 270 pl (2,3 mmol) 4-chloor-2-methylthiopyrimidine toegevoegd. Het, mengsel werd verwarmd .
25 tót 130-oC gedurende een half uur. Na afkoelen tot· kamertemperatuur werd de reactie in 50 ml pekel gegoten, het product ..werd. geëxtraheerd . met ethylacetaat. De. gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij, magnesiumsulfaat. Na .30 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1:9
EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 102 mg (43 %) van een gele ' vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,35 (d, 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H)„ 6,74 (s, 1H), 6,54 (d, J = 5,6 35 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), .1,12 (t, J = 7,6 HZ, 3h) ; MS (ESI+) 441 (M+.l, 100).
1028309 - —-_=^ l 6°7
Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-{ [2- (ihethylthio)pyrimi-din-4-yl]oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 Aan de oplossing van 100 mg (0,23 mmol) tussenproduct.
geïsoleerd uit stap 2 in 1,5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 48 mg (1,2 mmol) lithiumhydroxide in 2,5 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 2,5 ml ethanol. De reactie werd vervolgens één uur verwarmd tot 10 koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot .kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde 15 organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd bovenwatervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 50 mg (53 %) van een gele vaste. . stof:. NMR (CDCl3/400 MHz) 8,40 (d, J = 6, Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (d, J·,- 5,6 Hz, 20 1H), 5,66 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 (q, J := 7,2 Hz, 2H)·, 2,29 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+) 413 (M+l, .
100), HRMS (EI), m/z berekend voor (CisHieFaNiOflS) : 413,0777, gevonden 413,0768. - 1028309 608
Bereiding van 8-iood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- ' meen-3-carbonzuur . . · „ · • t 5. ^cho who; >2. H5I06 ' | T * ΑΛομ
(TT -H CO'T 0,1 H,CO^OH
h3co^oh h*CO T
COOEt > io 7=^ ·
FaC X CS2CO3,
DMF
XOOH
‘ ^^c^COOEt LiQH (r II
nc /C^n^CF H3CO^Si 0 CF? 15 H3CO^T 0 CFs . 'I. . · I .·.·' .
Voorbëeld 527 ...
20 '"· ' .H3CO‘^jV° CFa 25 ' 8-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeert-3-carbon-30 zuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-iood-4-methoxybenz-aldehyde 35 Aan een oplossing van 4,0 mg (26,3 mmol) 2-hydroxy-4- methoxybenzaldehyde in. 30 ml ethanol werd 1,87 g (7,4 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een 1028309 '609 oplossing van 6 g (26,3 mmol) perjood'zuur in 10 ml water. De resulterende donkergele oplossing, werd twee uur "verwarmd tot 68°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd • de reactie toegevoegd aan 300 ml ethylacetaat. De 5 resulterende, organische oplossing werd gewassen met verzadigde waterige oplossing van natriumsulfiet, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na ! . .verwijderen van .de. vluchtige stoffen werden de ruwe producten gezuiverd met behulp van silicachromatografie en ..10· leverden 1,8 g (4 9 %) van een licht gele vaste stof: :H NMR (CDCl3/400 MHz), 12,18 (s, 1H) , 9, 63 (s, 1H), 7,53 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J - 8,4 Hz,. 1H), 3,99 (s, 3H) : 13C NMR (CDCI3/4OO MHz) 194,2, 165,3, .163,0, 136,3, 116,1, 103,6, 57,2. MS (ESI+) 278,9 (M+l, 10.0).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-7-methoxy-2-(tri-; fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan . het mengsel van 1,5 g (5,4 mmol) 2-hydroxy-3“ 20 jood-4-methoxybenzaldehyde, 3,1 ml (20,6 .mmol) ethyltri-fluormethylcrotonaat en 4,2 g (12,9 mmol) cesiumcarbonaat . werd. 8 ml watervrij N, N-dimethylformamidè toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht.. verwarmd tot 90eC. Na', af koelen tot kamertemperatuur werd aan de reactie 150. ml 25 ethylacetaat toegevoegd. De organische oplossing werd gefiltreerd, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de' vluchtige stoffen, werd de rest gezuiverd met 'behulp van silicachromatografie met. ethylacetaat/hexaan (2:8) én gaf 30 0,3 g (14 %) van een licht gele vaste stof: :H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,65 (s, lH), 7,17 (d, J = 8,4 ΗζΛ 1H), 6,50 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 5,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3:,92-(8, 3H) , 1,33 (t, J - 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+) 429, 0 (M+l, 100), HRMS (EI+) m/z berekend voor.
35 . (Ca4Hi2F3I04) : 427, 9732, gevonden 427, 9715.
1028309 63.0
Stap 3, Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2-(trifluor^-' methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . · ·
Aan de oplossing van 0,4 g (0,93-mmol) ethyl-8-jood-5 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3'-carboxylaat in 8 ml tetrahydrofuran werd een oplossing ’ van 155 mg (3,7 mmol) ,lithiumhydroxidehydraat (LiOH-HsO) in 15 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoelirig. Na afkoelen 10 tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,5 met. verdund chloorwaterstofzuur. Het product, werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven .15 watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm.geconcentreerd, en leverden 0,30. g (81 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7, 67 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3, 92 (s, 3H) .
20 1028309 .-611 ·
Chlorerinq.. en derivatisering van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-. fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeelden 528-531· 5
Cl f s«i, soa , -ïVrC0,H.
HO^S^O-^CF, HO-^^O-CF, Η0'Α^4Ό'λ·*3 10 ci / · , 1) so2ci2 / 2) Zn, CH3C02iy^
.. ^\^C02H 1)MeOH, DEAD ΥΥΎ PPh3,THF ^ X X X
c no^V"0 CFa 2) LiOH, thf; η3°ο'^ν|^° CFs 10 Cl EtOH; H20 C! 20 Voorbeeld 528 ’ ' ' : Cl . ' 25 HO · O .. CF3 30 5-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen- 13-carbonzuur
Aan een mengsel van 100 mg (0,35 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 .
35. ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 0,42 ml (1,0 M in dichloormethaan, 0,42 mmol) sulfurylchloride toegevoegd. De resulterende 1028309 612 oplossing werd één uur bij kamertemperatuur geroerd. Het. mengsel .werd. geconcentreerd en de rest gezuiverd op een silicagelkolom met ethylacetaat :hexaan:.azijnzuur en.gaf -60 mg (52 .%) van .een licht gele vaste stof: JH. NMR (CDCl3/400 , 5 . MHz) 7,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,’?9 (s, 1H)', 5,65 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1Η)·,2,06 (m, 1H), 0,84 (t, J «. 7,6 Hz, 3H); MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100); LCMS (ES-) 321 (M-H,. . * . 100) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; . Ci3H9ClF304) : 321,0136, gevonden 321,0118.
10
Voorbeeld 529
Cl /Ν/γγ i s 11 JL jl · · Cl 20 5, 8-Dichloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur
Aan een suspensie, van 1,5 g (5,2 mmol) 6-ethyl-7-25 hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 45 ml’ watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 1,0 M sulfurylcbiloride (22,75 mmol, 4,4 eq) toegevoegd. De resulterende suspensie werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd; de reactie veranderde in een 30 helder geie oplossing. Het monster werd geconcentreerd en ' de rest opgelost in éthylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.
Silicachromatografie met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur als het eluent leverde 0,12 g (21,5 %). van een witte vaste.
35 stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,79 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, .lH), 0,85 . (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100); MS (ES-) 1 028309 613 ---j . 355/0. (M-H, 100); HRMS (ES-) 'm/z berekend voor ! (C13HeCl2F304) : 354,9746, gevonden 354,9.724.
Voorbeeld 53Ó 5 '·· ' · /γγγ^Η CP3 .
10 . C1 8-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2- (trifluormëthyl) -2H-chromeen- 15 3-carbonzuur .
Aan een mengsel van 1,0 g (3,4 mmol) 6-ethyl-7-: hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3rcarbonzuur · iri - watervrlje dichloormethaan (30 ml) werd 4,2 ml (.1,0 M in 20 ' DCM, -22- mmol·)- -sulfurylchloride druppelsgewijs toègevoegd.
Het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in 30 ml. azijnzuur, gévolgd door toevoeging van 0,'5 g granulair Zn. Het mengsel werd 3 uur bij .
25 kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. De rest werd. gezuiverd met behulp van chroniatografie en leverde 0,20 g (18 %) van een witte vaste stof: ^ NMR .(CDCl3/400 MHz) 7,79 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 30 1,21 (t, J =7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100).
·. λ . ; 1028309 ! .... -- 614 -
Voorbeeld 531 .' · 5 . ^„As^cAcF5 .
5 . H3CO |
Cl 10 • 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-8-chloor-6-ethyl-7-methoxy-15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,16 g (0,5 mmol) 8-chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon--zuur en 49 μΐ (2,4 mmol) methanol in’. 3. ml watervrije 20 tetrahydrofuran werd 0,31 g· (1,2 .mmol) trifenylfosfine en . 474 μΐ (1,2 mmol) diethylazadicarboxylaat toegevoegd. De resulterende gele oplossing werd één uur bij kamertemperatuur* geroerd. De vluchtige 'stoffen werden : verwijderd en de rest gezuiverd op een..silicagelkolóm met 25 ethylacetaat/hexaan en leverde 162 mg (92,4 %) van een·· witte vaste stof: NMR' (CDCl3/300 MHz)'7,66 (s, 1H),.6,96 ’ (s, 1H) , .5,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, . 3H), 3, 84 (s, 3H) , 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J « 7,8 Hz, 3H) .
. MS (ES+) 351,0 (M+l, 100).
30
Stap 2. . 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van 0,14 g (0,4 mmol) 8-chloor-6-35 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat in 5 . ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 82 mg (1,95 mmol). lithiumhydroxide in 8 ml water toegevoegd, 1028309 615 gevólgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd twee . uur .verwarmd, tot koken . onder·. . terugvloei koeling'.' Het mengsel ; werd' onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdund met water en 5 aangezuurd pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat 'en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven t watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm ..leverde 86 mg (64 %) van het product als witte vaste stof: 10 aH NMR (CDCl3/4 0O MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 337,0 (M+l, 100) ; MS (ES-) 335,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C14H1.1CIF3O4) M-H: 335,0292, gevonden 335,0297.
15 1028309 .. 616
Bereiding van .6, 8-dichloor-7-gesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 5 ”
Cl I r^0yWcooh 10 R = zoals beschreven
Synthese van.· tussenproducten en Voorbeelden 532-535
Bereiding van . ethyl-5,7-dichloor~6-hydroxy-2-(trifluor-15 methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ·. . .
„ 1Λ. ICI, CH2Cla. . Η0Υ^ 2 20 HO-^CHO '(VY — Κ,ΟΟ,.ΟΜΓ >^0 CF, ...
' : ' .· .'·. : ", . ' '· . ' . ; ' "·.. .
25 Stap· 1. Bereiding_van ethyl-6-hydroxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 10 g (72,5 mmol) 2,4-dihydroxybenz-aldehyde, 15,3 ml (101,4 mmol) ethyl-4-trifluormethyl-30 crotonaat en 20 g (145 mmol) kaliumcarbonaat in 25 ml watervrij dimethylformamide werd drie uur tot 90°C verwarmd.' Na af koelen tot kamertemperatuur werd de reactiè toegevoegd aan 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 35 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) gaf 19, Ó g (98 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1028309 617 1H), 6,85 ,(d, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8
Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5.,63 (g, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), l,34.(t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+1, 100).
5 .
Stap 2. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) ethyl-6- '10 hydroxy-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chror . meen-3-carboxylaat in 10 ml watervrij dichloormethaan werd een oplossing van .1,5 ml (30 mmol) joodmonochloride in 5 ml watervrij. dichloormethaan toegevoegd.- De resulterende bruine oplossing . wérd één- uur bij 'kamertemperatuur .15.. geroerd. De reactie .. werd toegevoegd, aan 50 ml· ethylacetaat. . De. organische oplossing werd driemaal gewassen met verzadigde natriumsulfietoplossing, driemaal gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij . magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde. 0,8 g 20 . -(-64 %·) van een gele vaste stof: XH· NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,00 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 1H) , 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,38 (m, 2H), 1/40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESÏ+) 357,0 (M+1, 100) .
1028309 618
Berèidinq van 5, 7-dichloor-6-alkoxy~2-(trifluormethyl)~2H~ chromeen-3-carbón2uren ··.·'.
• 5 Hn T i)RX,k2co3, ,· ci ΤτΎ DMF,rl R0vVvcoc* : CI'^^O'^'CFj 2) LiOH, THF, . X. .
.'·: EtOH, H20 3 10
Voorbeeld 532 15 ψ cFj 20 . .
: 5,7-Dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeeh-3-carboxylaat'
Aan een oplossing van 0,10 g (0,28 mmol) 5,7-di-. chloor-6-hydroxy“2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-30 laat ih 2 ml watervrije DMF werd 77 mg (0,56 mmol). kaliumcarbonaat en 23 μΐ (0,31 mmol) ethylbromide toegevoegd.
De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. . De oplossing werd in 35 ethylacetaat gegoten en driemaal gewassen met pekel. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder .vacuüm geconcentreerd. De ruwe ester 1028309 619 werd zonder verdere zuivering . direct- in de volgende stap 'gebruikt. ...
'Stap 2. Bereiding van 5, 7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor- .
5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in 5 ml THF en 1 i ' . ml ethanol. Een oplossing van 61 mg lithiumhydroxidemonohydraat in. 6 ml water werd aaii de 10 organische oplossing toegevoegd. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot· 80°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het. monster geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. Dé basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N 'HCl. tot pH = 2 en 4 maal -15 geëxtraheerd met ethylacetaat..De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven nat.riumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd.- Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie. en leverde 72,6 mg (70 %) van een bruine vaste stof: 1H NMR (CDCI3, 20 CD3OD/3OO MHz) 1,46 (t,3H), J = .6,6 Hz), 4,08 (g, 2H), J = 7,2 Hz) , .5,71 (q, 2H), J » 6,9 Hz) , 7,01 (s, 1H), 8,08
; (s, 1H);. MS (ES+) 357 (M+l, 100), .359 (M+3, 68); LC-MS
. zuiverheid. 100 % bij 3,166 min (UV en ELSD); HRMS .(ES—) • m/z berekend voor (M-l; C13H8O4CI2F3) . 354,9746, gevonden . 25 354,9744 .
1028309 620
Voorbeeld 533 - * ♦ ’ .
Cl 5 /°γ4γ^γεθ2Η - cr^v'o'A'cF3 . 10 5,7-Dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur
De verbinding, werd bereid met behulp van de werkwijze 15 ontwikkeld voor .5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van vluchtige, stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 60 mg (41 %) van een witte vaste \ stof:; :H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,19 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), • 20 5,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) . MS (ESI+) 343,0 ; (M+l, .100) ....
Voorbeeld 534
? C°°H
,clA^cAcF3 30 6-(Allyloxy) -5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 · •De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5, 7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 1028309 621 2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van de vluchtige stoffen ' werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 79,6 mg (73 %) van een ivoren vaste, stof:/^H NMR (CDCl3, CD3OD/300 MHz) 4,46 (d, 2H) , J = 6Hz), 5 5,24 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, 10,2 Hz), 5,37 (dd, 1H, J= 1,5 Hz, 17,1 Hz), 5,63 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,02-6,07 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,97 (s, lH); MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 (M+3, 64); LC-MS zuiverheid. 95 % bij 3,212 min (UV), 100 % .
(ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci4He04Cl2F3) 10 366,9746, gevonden 366,9753.
Voorbeeld 535
Cl is v0v^v^Vcooh cf3 20 ..... ·.. . ' ... / .
5,7-Dichloor-6-isopropoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- . 3-carbonzuur .
25 De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde . fase HPLC én leverde 67,2 mg. (70 %) van een ivoren vaste 30 stof: *H NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 1,37 (m, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100)/ 373 (M+3, 65); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,321 min (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CnHio04Cl2F3) 368, 9903, gevonden 386, 9929.' 35 1028309 622 ... Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur . ·. /' -V . · : " . ' ' 5 i j f ---—i- r · Ck ^L_^cho
i ^'•OH
.10 · . ·. . ' v . .
1 ï F
CI|Yl 0</N -t C'V^Y'CH0 o . cf3 “ CX -.0,:, /
Ck A Jl ^ Ck ^ ,COOH . / I I I O X ~— -' π . ^'-^CT'CFa / 1028309 · '. ‘ ’.· · 623 ... - . l
Voorbeeld 536.
οι^Αγ^νθ°ΟΗ 10 6-Chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 15 Stap 1. Bereiding van l-chloor-2-fluor(methoxymethoxy)-benzeen · ·
Een oplossing van 51/3 g (350 imnol) S-fluor-i-^chlOor-fenol in 700 'ml CH2CI2 werd onder N* bereid en afgekoeld 20 tot 5°C. Het geroerde mengsel werd behandeld met 35/3 ml..
(37,5 g, .465 mmol) chloormethylmethylethér. De reactor was . uitgerust met een thermokoppel en een toevoegtrechter. Aan . het- geroerde mengsel werd druppelsgewijs 61 ml DIEA (45,2 . g, 350 mmol) toegevoegd, zodanig dat de temperatuur 10°C .' 25 niet overschreed. Na 30 min werd een additionele 30 ml DIEA druppelsgewijs toegevoegd, Na. een totaal van 1 .uur werd een additionele·. 30. ml DIEA toegevoegd. Men liet h,et mengsel gedurende de nacht staan. De oplossing werd gewassen met .900 ml 1 N HC1 en dé waterige laag driemaal 30 geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten werden gedroogd met Mg2SC>4, voorzichtig geconcentreerd en onder vacuüm bij 78-8l°C Θ 9 torr gedestilleerd en leverden 62,5 g (93,7 %). van een heldere, kleurloze vloeistof: .NMR.
(CDCI3/4OO MHz) 3,46 (s,. 3H), 5,13 (s, 2H), 6,77 (ddd, J = . 35 1H), 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, 2,8 Hz)., 7,26 (t, 1H, J - 8,7 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -113,5 (t, 1F, J = 9,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 56,1, : ''.1 028309.·.';' ·.
— _— ____' ' 624 : 94,:6,"105,2 (d, J = 24,2. Hz), 112,8 (d, J = 3,4 Hz), 130.,5' (d, J = 1,1 Hz), 156,9 (d, J =9,7 Hz,. 158,3 (d, J = '248,1 . Hz); MS (EI+) 190 (M+, 12), 129 (8), 45 (100); HRMS (EI), m/z berekend voor ' (CeH802ClF) 190, 0197, gevonden 190, 0175.
5 .
Stap 2. Bereiding . van_3-chloor-2-fluor-6- (methoxy- methoxy) benzaldehyde
Een oplossing van 4,39 ml (3,38 g, 29,1 mmol) TMÈDA 10 in 40 mi TH F werd afgekoeld tot -78 °C en vervolgens behandeld met 22,4 ral (29,1 mmol) 1,3 M sec-butyllithium. in cyclohexaan. Nadat men het mengsel 15 min liet roeren, werd. de oplossing behandeld met 3,7 g (19,4 mmol) 1-chloor-2fluor(methoxymethoxy)benzeen en men liet dit 30 . 15 min roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens behandeld met.2,25 ml (29,1 mmol) DMF, het ijsbad werd verwijderd en men liet de reactie 30 min roeren. De reactie werd behandeld met 4,0 ml AcOH gevolgd door .1.00 ml H20. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de 20 gecombineerde extracten werden gewassen met pekèi, gedroogd en geconcentreerd en leverden 4,26 g (100 S) van een heldere, gele olie welke, stolde bij staan: smeltpunt 44-4 9°C;. *K NMR (CDCl3/400 MHz) 3,52 (s,3H), 5,29 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (dd, J = 1H), 9,0 25 Hz, 8,0 Hz), 10,42 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 19F NMR (CDCI3/400 . .MHz) -116,5 (d, 1F, J = 8,7 Hz).; 13C NMR (CDC13/100 MHz) 56,7, 95,2, 111,5 (d, J= 4,5 Hz), 114,7 (d, J = 17,7 Hz), 11.5,8 (d, J = 9,0 Hz), 135,7 (d, J = 2,3. Hz), 157,9 (d, J = 264,6 Hz), 158, 2 (d, J = 4,4 Hz), 18.6,3 (d, J - 2,1 . 30 Hz); MS (ESI+) 187 (M-OCH3,100) .
Stap 3. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz- aldehyde 35 Aan 3,25. g (14,9 mmol) 3-chloor-2-fluor-.6-(methoxy- . methoxy)benzaldehyde werd 30 ml THF,' 30 ml 2-propanol, 15 ml. H20 en· 15 ml geconcentreerd HC1 toegevoegd. Het mengsel 1028309 625 liet mén gedurende de nacht roeren en werd onder vacuüm ' geconcentreerd en gaf een waterige suspensie. De suspensie .werd driemaal, geëxtraheerd met Et20, gewassen met pekel, geconcentreerd en gaf 2,56 g van een gele vaste stof. Het 5 monster werd opgelost, ih 40 ml hete methanol, behandeld
met 40 ml water en men liet dit afkoelen. Filtratie en drogen aan de lucht leverde 1,22 g (35,8 %j van een gele, i ' kristallijne vaste stof: smeltpunt 78-79°C; *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 6,76 (d,- 1H, J= 9,1 Hz), 7,51 (t, 1H, J = . 10 8,7 Hz), 10,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H) .; . 19F- NMR (CDCl3/400 MHz) -123,5 (d, 1F, J = 6,8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 110,6 (d, J = 17,0 Hz), 111,1, (d, J = 11,1Hz), 114,6 (d, J = 4,4 Hz), 138,4 (d, J - 2,7 Hz), 159,6 (d, J = 260,2
Hz), 161,3 (d, J * 2,9 Hz), 191,7 (d, J - 9,0 Hz); MS <EI) 15 174 (M, 100), 176 (M+2, 30); Analyse berekend voor • C7H4CIFO2: C, 48,16; H, 2,31. Gevonden C, 48,34; H, 2,45.
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-: . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat · 20
Aan 1,1 g (6,7 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz-aldehyde in 2 ml. DMF werd (.7,2 mmol) kaliumcarbonaat en 3A. moleculaire zeven toëgevoegd. Het geroerde mengsel werd verwarmd tot 70“C en behandeld met 1,5 ml (1,69 g, 10,0 .25 mmol) : ethyl-4,.4,4-trifluorcrotonaat. Na 1..: uur werd het mengsel behandeld met èen additionele 1,5 ml ethyl-4,4,4-: trifluorcrotonaat en mén liet dit gedurende de nacht reageren. Aan het afgekoélde mengsel, werd 1 N HC1 toegevoegd, het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met 30 methyleenchloride en de gecombineerde organische fracties gedroogd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in ether, driemaal gewassen met water en geconcentreerd en gaf een olie. Chromatografische zuivering (silica., 5-10 % EtOAc/hex) gaf 0,76 g (35 %) van.
35 een heldere, gele olie: NMR (CDCl3/400 MHz) 1,37 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,34 (m, 2H), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), .6,77. (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 1028309 626 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78,7 ' (d, 3F, J = 6,8 Hz), -119,6 (d, 1F, J = 7,7 Hz);.13C.NMR (CDCI3/IOO MHz) 14,2, : 61,9, 70,8 (q, J = 33,4 Hz) , 110,0 (d, J * 18,1 Hz), 112,6 (d, J = 4,0 Hz), .114,4 (d, ' J = 17,3 Hz), 118,2 (J = 2,3 · 5 Hz), 123,2 (q, J = 287,3 Hz), 129,2’ (d, Jf 4,6 Hz), 133,2 (d, J - 1,3 Hz) , 152,2 . (d, J = 4,4 Hz), 154,9. (d, J = 256,4 Hz), 163,3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100); MS (EI) 324 (M+, 21), 255 (100), 227 (83); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci3H903C1F4) 324,0176, gevonden 324,0171.
10 . Stap 5. Bereiding -van ethyl-6-chloor-.5-fenoxy-2-(tri-• fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 162,3 g (0,5 mmol) ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-, 15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 75 mg (0,80 mmol) fenol en 120 mg (0,87 mmol) kaliumcarbonaat in 1,5 ml DMF toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110eC en men liet dit gedurende de nacht roeren. Na afkoelen werd het mengsel verdund met water en driemaal geëxtraheerd met . 20 diethylether. De gecombineerd organische fracties werden·, gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd en gaven een ruwe olie. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie· (C18, 4,0 cm x 25 cm kolom, gradiënt 50 %-100 %' CH3CN)
leverde. 50 mg (25,1 %) van èen heldere kleurloze olie: lH
25 NMR (CDCI3/400 MHz) 1,28 ft, 3H), ; J· ·= 7,1 Hz), 4,26,(m,· 2H), 5, 70 (q, 1H, J - 6,7 Hz) , 6,82 (d, 2H), J = 7,9 Hz) ,· 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz) ,. 7,31 (t, 2H), J =8,1 Hz) , 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz)', 7,79 (s, 1H) ;. 19F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78,7 (d, 3F, 6,8 Hz); MS· 30 (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 (100), 283 (79), 231 (32); HRMS (EI) m/z berekend voor (CigHi^O^ClFs) 398,0533, gevonden 398,0538.
1 028309 ' ' ' 627 . Stap 6. Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluör- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan het monster verkregen uit Stap 5 werd 3,5 ml THF, 5 1 ml methanol en 0,5 ml van. een oplossing ..van 100 mg LiOH- ; H20 in H2Ó toegevoegd. Het.mengsel werd geroerd en: 30 min verwarmd tot 100°C. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende.de nacht werd het mengsel verdund met 1 N HC1 en .driemaal geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten ' .10 werden gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 49.5 mg (kwant.) van een gele vaste stof: *H NMR (d6- aceton/400 MHz) 5,89 (q, 1H, J «7,0 Hz), 6,88 (d, 2H), J = 7,8 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), J » 8,1 Hz) 7, 61 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,77 (s, 1H); 19F NMR (d6- 15 aceton/4 00 MHz) -7 9,3 (d, . 3F, J = 6,7 Hz); 13C' NMR (d6-aceton/100 MHz) 71,2 (q, J = 33,0 Hz), 115,1, 115,8, 116,6 (q, J = 1,1 Hz) , 119,3 (q, J = 0/8 Hz), 122,0, 123,8, 124.5 (q,. J « 286, 9 Hz), 130,9, 131,2, 134,7, 148,7, .
153,6, 158,8, 164,4; MS (ES+) 283 (M+l, 100); MS (ES-) 369 20 (M.-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend, voor (Ci7H9oiciF3) 369,0136, gevonden 369,0159.
1 028 3 0 9 ·.·'· 628
Algemene procedure voor vorming van natriumzouten Voorbeeld 537 5 ..
i . ·
Cl 1Ó
Natrium-8-chl6or-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 ' '
Een oplossing van 56,5 mg (0,187 mmol) 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,85 ml 0,1008 N NaOH. Het , resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 59..
20 mg (kwant.) van een .gebroken-witte. vaste stof: XH NMR
(CD3OD/4OO MHz) 5,97 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 7,31 (d, 1H,. J = 1,7 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), het .
acetylenische proton wisselt uit. onder de basische omstandigheden; MS (ES+) 303 (M+l, 100).
25 .
1028309
- I
• '·' ' 629 ' - . .
Voorbeeld 538 .
' 5 'V^CF, .· II ; ... : : V.
' .· / 10
Natrium-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 75,8 mg (0,229 mmol) 8-but-l-ynyl-.
-t-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,74 ml 0, 1008 N NaOH.
Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte, een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof': *H
20 NMR ,(GD3OD/400 MHz) 1,22 (t, 3H),. J <= 7,6 Hz) , 2,44 (q, 2H), J = 7,6 HZ), 5,88 (Q, 1H, J = 7,2 HZ), 7,17-7,19 (M, . 2H), 7,32 (S, 1H) .
1028309 ' 630.
Voorbeeld 539 ' 5 . Y^o^cf3 (jT '
Natrium-6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(triflüor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 84,3 mg (0,213 inmol) 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-. carbonzuur in 2, 0 ml ethanol werd' behandeld met 2,108 ml · 0,1008 N. NaOH. Het resulterende mengsel werd 20’ gelyofiliseerd en verschafte een .kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,14-7,20 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H) , " 7,36-7,42 (m, 3H), 7,51-7,54 (m, 1H) .
1028309 ····' -.631 ·
Voorbeeld 540 ; . .'*·'·. i ; ·.; clVVVco^ 5 . · CF3 10 .
Natrium-6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenvD-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
. . · * τ . 15 Een oplossing van 52,0 mg (0,135 mmol) 6-chloor-8-(3-, fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- . bonzuur in 2,0 ml ethanol; werd behandeld-.niet 1,334 ml. 0,1008 N . NaOH. Het. resulterende' mengsel- werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve · opbrengst 20 van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,29 (d, 3H)i J = 1,6 Hz), 5,84 (q, 1H,; J...» 7,2 Hz), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,40 (s, 1H). .
1028309
Voorbeeld 541 7 ' .
• 632 ' CIv^^^^/COO'Na* ; 5, S^CfXF3 ' .·. - 10
Natrium-6-chloor-8-(4-ethiylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-' chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-(4réthylfenyl)-2-<tri-. fluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 51,9. mg (0,136.mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met .1,345 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en 20 verschafte een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stóf : *H. NMR (CD3OD/4pO MHz) 1,25 (t, 3H), J = 7,6 Hz) 2,67 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21-7,25 :(m, 4H), 7,38-7,40 (m, 3H).
1028309 7 . 633·.
Voorbeeld 542
Clwvc«+ 5 , \ 0 Cp3
Cl 10
Natrium-6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een·, oplossing van . 6-chloor-8-(4-chloor-3-methyl-. · fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 31,5 mg (0, 078 inmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 0,775 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel . werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst, van een gele vaste stof: NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,39 (s, 3H) ,· 5,77 (q, 1H, J » 6,8 Hz), 7,25-7,28 .(m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37-7,40 (m, 3H),, 7,79 (s, 1H) .
1028309 634
Voorbeeld 543 ......^ >_· ’ ·. ·'.
'jj^l^Y'COO'Na* 5 .
V-0 10
Natrium-6-chloor-8- (4-methoxy-3-methylfenyl) -2- (triflüor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chlöor-8- (4-methoxy-3-ine.thyl- . fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 46,6 mg . (0,117 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,160 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende, mengsel werd.
20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: 1H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2>20 (s, :3H), 3,85. (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J =. 6, 8 · Hz), 6, 93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26-7,32 (m, 4H), -7,78 (s, 1H) .
1 0 28 3U 9 _ . 635 -
Voorbeeld 544
Cl'V^V^V"000 ^^ i .-.--. . ''. ' ' ' .
10 ‘ .· ' '
Natrium-6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Een oplossing 47,6 mg (0,119 mmol) 6-chloor-7-(4-15 . etbylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,18 ml 0,1008 N NaOH.. Het resulterende- mengsel werd gélyofiliseerd en verschafte 51 mg (kwant.) van een gebrókeh-witte vaste stof: ‘H .NMR (CD3ÖD/400 MHz) 1,25 (t, 3H), :J - 7,7 Hz), 20. 2, 68 '(q; 2H), J «7,-7 -Hz), 5,79 Cq, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 2H), J = 8,6 Hz) , 7,25 (d, 2H), J = 8,6 Hz) , 7,37 (m, 2H); MS (ES+) 399 (M+l, 100) j 02830®·;
Voorbeeld 545 .'636 1αγνγ“ον -..
10
Natrium-6-chloor-7-(5—fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluor-•methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
De algemene procedure, voor na.triumzoutvorming volgend. 15 werd een gebroken-witte vaste stof verkregen:1 *Η NMR· (CD3ob/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5, 85 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , .
6,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,92 (xn, 1H), 7,34 (m, 1H)., 7,42 (s, 1H) , 7.,45 (s, 1H) .
20 Voorbeeld 546 ril aYYVC00Na* 25 ·.· I 3 30 Natrium-6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
De algemene procedure voor PHA 758563A. volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: aH NMR (CD3OD/3OO 35 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,81 (q, 1H, 7,2 Hz), 6,18 {s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (s, 2H).
1028309 "
Voorbeeld 547 . ' 637.
cK^w^c00'Na* 5 . ^ XXoAAo^eF, 10. · tóatrium-6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA. 758563A volgend, werd 15 een gebroken-witté vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 1,43 (t, 3H), J = 6,9 Hz) , 4,08 (q, 2H), J - 7,0 Hz), 5,81 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 6,32 (q, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,39 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H)..
20 . Voorbeeld 548 t * c,YYyc°w .
25 . 01 .
30 Natrium-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutyorming volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: LC-MS (ES-) 35 431 (M-H, 100). HRMS (ES—) m/z berekend voor (M-l;
Ci9H12C12F30«) 431,0059, gevonden 431,0025.
1028309
Voorbeeld 549 .
638 5 , '·'.' F . . "·· ' i . .' .' ‘ ' ' " 10 '·'.
• Natrium-6-chloor-7-(2-fluor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming. yolgend 15 werd een ivoren vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO
MHz) 1,45 (t, 3H), J = 5,7 Hz), 2,90 (q, 2H), J. = 5, 4 . Hz|, 5,90 (q, 1H, J =4,8 Hz), 6,46 (s, 1H),.7,29. (d, 2H), J - 3,9 Hz), .7,36 (d, 1H, J. = 9 Hz), 7,70 (s,. 1H), 7,94 (s, . 1H); MS (ES+) 417 (M+l, .100) ; LC-MS zuiverheid 99.% bij 20 3,515 min. (UV)., 1.00 % ELSD. · . Voorbeeld'. 550
^ JT
. 25 Yiclyy\C00'Na4 30 . ·
Natrium-6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend ' werd een licht gele vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,49-7, 44 (m, 3H), 6, 85 (dd,. J = 6, 6 Hz, 9,5 Hz, 1H), 1028309 • 639 6,68 (s, 1H), 5,89 (q, J - 7,2 Hz, 1HJ, het acetylenische proton.wisselt uit. onder de basische omstandigheden.
Voorbeeld 551 ·. 5 '= ' C,>Y^V^Y:C00'Na+ 10 i
Natrium-6-chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(trifluor-. .15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: XH NMR (CD3OD/3OO ..MHz) 7,71 (s, 1H) > 7,59-7,56 (dd, J = 2,lHz, 8> 4 Hz, 1H), 20 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,83 :(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (s,.3H).
Voorbeeld 552 25
Na
HjCO^^O^CF, 30
Natrium-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 .
Aan de oplossing van 0,785 g (2,51 mmol) 6-ethyl-7-. methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. in 20 .102830® 640 .
; ml ethanol werd.24, 9 ml 0,1008 N waterige oplossing van '.·· natriumhydroxide toegevoegd. De' resulterende oplossing werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd. De . vluchtige stoffen werden verwijderd. De· rest werd opgelost . 5 in 20 ml water. De resulterende oplossing,werd bevroren en gelyofiliseerd en gaf een licht gele vaste stof'. LC-MS • (ES-) 301 (M-H, 100) . HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; .
C14H12F3O4) 301, 0790, gevonden 301,0810.
10 Voorbeeld 553 ; a, c,vvxW^V'co° Nat 20
Natrium-6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-:3-carboxylaat
Een oplossing van 110 mg (0,297 mmol) 6-chloor-5-25 fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 3,0 ml ethanol werd behandeld met 2,94 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschaft 116 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR
(CD3OD/400 MHz) 5,90 (q, 1H, J «= 7,2 Hz), 6,81 (d, 2H), J 30 = 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J - 8,9 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (t, 2H), J *= 8,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100).
1028309 641
Biologische evaluatie
Verdere beschrijving van de werkwijzen voor biologische evaluatie worden gevonden .in Amerikaans 5 octrooischrift nr. '6'. 077.850, hierin door verwijzing opgénomen. Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256 (hierin door verwijzing .opgenomen) verschaft ook beschrijving van * biologische evaluatiemethoden. Additionele beschrijving van methoden wordt, verschaft in Amerikaans octrooischrift 10 nr. 6.271.253, hierin door verwijzing opgenomen.
batten carraqeenah voetkussenoedeemtest
De carrageenan voetoedeemtest kan worden uitgevoerd 15 met materialen, reagentia en procedures in hoofdzaak zoals beschreven door Winter c.s· (Proc. Soc. Exp. Biol. Méd., 111, 544 (1962)).. Mannelijke Sprague-Dawley ratten worden , geselecteerd in. elke groep zodanig dat het gemiddelde lichaamsgewicht zo dicht mogelijk bij elkaar is. Ratten 20 worden gevast met vrije toegang tót water gedurende meer dan 16 uur voorafgaande aan de test. :De ratten worden oraal gedoseerd (1 ml) met verbindingen gesuspendeerd in drager die 0,5. % methylcellulose en 0,025 % oppervlakteactiéve stof bevatte, of met drager alleen. Eén' 25 uur later wordt een subplantaire injectie van 0,1 ml 1 % oplossing van carrageenan/steriele 0,9 % zoutoplossing toegediend en. wordt het volume van de geïnjecteerde voet gemeten met een verplaatsingsplethysmometer verbonden aan een druktransducer met ëen digitale indicator. Drie uur na 30 de. injectie van de carrageenan wordt het volume van de voet wederom gemeten. De gemiddelde voetzwelling in een.
. groep van met geneesmiddel behandelde dieren wordt vergeleken met die van een groep van met placebo behandelde dieren en het percentage remming, van oedeem 35' wordt bepaald (Otterness en Bliven, Lsrboratory Models for Testing en .NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, . (J. Lombardino, red.'. 1985)).
.1 0 2 8.3 0 9 ’ ‘ 642.
• Evaluatie van COX-1- en'COX-2-activite'it in vitro
De- 'verbindingen 'volgens deze uitvinding 'vertoonden . ; remming· in vitro van COX-2. De COX-2 remmende activiteit.
.5 van.de verbindingen volgens deze uitvinding geïllustreerd in . de Voorbeelden werden bepaald met behulp 'van de volgende methoden.
a. Bereiding van recombinante COX-baculovirussen 10
Recombinant COX-1 en COX-2 werden bereid zoals beschreven ..door Gierse c.s. [J. Biochem., 305, 479-84 ,(1995)]. Een 2,0 kb fragment dat het coderende gebied van hetzij menselijke of muizen-COX-1 hetzij menselijke of 15 muizen COX-2 bevatte werd gekloneerd in een BamHl-plaats van de , baculovirusoverdrachts'vector pVL3193 (Invitrogen). om de baculovirusoverdrachtsvectoren voor COX-1 en. COX-2 te genereren op een wijze vergelijkbaar met de. werkwijze van D.R. O'Reilly c.s. (Baculovirus Expression Vectors: A 20 Laboratory Manual (1992)). Recombinante baculovirussen werden geïsoleerd door 4 pg baculovirusoverdrachtsvector-’ DNA te transfecteren in SF9-insectencellen (2 x 10B) samen met 200 ng gelineariseerd baculovirusplasmide-DNA met behulp van de calciumfosfaatmethode. Zie M.D. Summers en 25 G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors.. and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. . Station Buil. 1555 (1987). Recombinante virussen werden gezuiverd met behulp van drie ronden piaquezuivering en hoge titer (107-108. pfu/ml) voorraden virus werden bereid., 30 Voor grootschalige productie werden .SF9-insectencellen geïnfecteerd in 10 liter fermentoren (0,5 x 106/ml) met het recombinante baculovïrusmateriaal zodanig dat de multipliciteit van infectie 0,1 was. Na 72 uur werden de cellen, gecentrifugeerd en de celpelletgehomogeniseerd in 35. tris/sucrose (50 mM: 25 %, pH 8,0) dat 1 % 3- [ (3-cholamidopropyl)dimethylammonio)-1-propaansulfonaat (CHAPS) bevat. Het homogenaat werd 30 minuten bij 10.000 x 1028309 643 g gecentrifugeerd, en de resulterende bovenstaande vloeistof werd bewaard bij -80eC voor .te worden bepaald op COX-activiteit.
5 b. Assay voor COX-1- en COX-2-activiteit COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg : proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte . prostaglandine te detécteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte 10 insectencelmembranen die het;geschikte COX-enzym bevatten werden . geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffe.r (50 mM, pH 8,0) dat epinefrine, fenol eh heem bevat met de toevoeging van arachidonzuur . (10 pM). Verbindingen werden voorgeïncubeèrd met het enzym gedurende 10-20 minuten 15 Voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na 10 minuten bij 37°C/kamertemperatuur door 40 pl reactiemengsel over te brengen in 160 pl ELISA-büffer en 25 pM . indomethacine. Het gevormde. PGE2 werd gemeten met 20 behulp van standaard . ELISA-technologie'. (Cayman Chemical).'. Resultaten worden getoond in Tabel 2.
c.. Gemodificeerde assay voor COX-1- en C0X-2-activiteit · 25 COX-activiteit werd bepaald als .PGE2 gevormd/pg
. proteïne/tijd. met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (0,05. M . 30 kaliumfosfaat, . pH 7,5, 2 pM fenol, : 1 pM heem, 300 pM
epinefrine) met de toevoeging van 20 pl 100 pM
arachidonzuur (10 pM). Verbindingen werden voor-geïncubeerd met. het enzym gedurende 10 minuten bij 25°C voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke 35 reactie tussen het arachidonzuur en' het enzym werd gestopt na twee minuten bij 37°C/kamertemperatuur door 40 pl reactiemengsel. over te brengen in 160 pl ELISA-buffer en 1 0 28309 •644' 25 μΜ indomethacine. Het· gevormde PÓE2 werd gemeten met behulp van standaard :ELI.SA-technologie (Cayman Chemical).
, Resultaten worden getoond in Tabel 2.
i ' · · · ' · " . .
I ’ 1028309 645 ' _ Tabel 2 . ___ .
• hCox-1 ge- hCox-2 ge- * Voor- modi- modi- , beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd · ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM). IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) . la '__' __> 500 _> 500__113 > 500 lb __5,73 < 0,137 < 0,137 < 0,137 * lb__herhaalde test__5,56__0,0176 < 0,137 0,021 lc . · _^__0,543 < 0,00510 < 0,137 < 0,00510 lc herhaalde test 0,143 0,0122 <0,137 0,0076 ld____49,2 11,9 5,17 0,173 le.__< 0,137 <0,137 < 0,137 < 0,137 le herhaalde test < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 . . . le herhaalde test < 0,137__0,0383__< 0,137' 0,0295 ..
' le herhaalde test 0,0024 0,0308 . 0,0025 0,0276 'lf - :__16, 4 0, 894 4,72__<0,137 lf herhaalde test :_9,42 0,38 _' 3, 04__0, 0336 : lg ‘ . ·_21 : . 58,4__5,34 1,06 lh_ < 0, 137 0,224 < 0,137 0,0283 lh herhaalde test < 0,137 ' 0,229 < 0,137 < 0,137 2a _ < 0,137__0,64 < 0,137 1,74 2a herhaalde test 0,347 . 1,71 0,122__0,398 ,2a herhaalde test__0, 112__ 1, 16 0,052__0, 688 . 2b__... < 0,686 . 0,205 < 0,686 < 0,137 2b herhaalde test. < 0,137 0,111 < 0,137__0,0573 2b herhaalde test 0,0836 0,139 < 0,0457 0,0482 2b herhaalde test > 11,1 0, 246__> 11,1__0, 0496 2c _ 51,6 _0,535 _9,71 0,164 2c herhaalde test 51,6 0,381 8,31 _0,229 2d__' __ 44,3 0, 121 0,448 _0,131 .
2e__ 68,8 9,17 4,86 0,564 . . 2f . >100 >100 _72,4__0,167 2g . .__> 500 0,886 _203 , 0,0684 2g herhaalde test . > 100__1,09 > 100 . 0,4 2h . . . . . > 100 >100 _> 100 5, 91 2i ___>100 >3,70 > 500 > 100 3a ___> 100 I > 100 _> 100 1,17 1 028 3 Ü 9 646 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld . hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 2i ' . '__187 . > 500 . 78, 5 86,6 ; 3b__' · . ·__15, 8 <0,137 1, 94 < 0,137 3b herhaalde test 6,7 0,0262 1,33 _0,0224 3c , - . 2,3 0,0181 > 0,0457 0,0157 3d__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3e '·'·.·__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3f_______7,09 < 0,137 0,533 < 0,137 3f herhaalde test__9, 55__0, 0123 _0, 635 _0, 0077 3f ' herhaalde test __9, 09__0,0176 ._0, 897__0, 0112 3g _ 74,4 _0,167 5,69 0,185 3g herhaalde test__81,2__0,124__12, 3 _'0,12 3h : ,__- 17__0,2 3,08 < 0,137 3h herhaalde test__18,5 0,0275 3, 92 0,0134 3h herhaalde test 18,4 0,0492 . 5,58 0,0178 3i _ > 97, 6 5, 45 > 97,6 6,58 4a _' .__> 500 '' 237__> 500 _131 '4a. herhaalde test > 500__241 > 500__99,6 4a herhaalde test _> 100 .._> 100__> 100 33,7 4b __> 500 0,964 230 _1,19 4b__herhaalde test > 500 . 3, 24__44,4 _1,43 5a . - >100 > 100 - . 90,1 _11,2 5a herhaalde test 264 137 23,1__< '0,137 5a. herhaalde test 199 . ·_297__75,3 24,6 5b __> 500 3, 45 > 500 .< 0,137 5b , herhaalde test__>100 ._68 > 100 0, 484 5c , >100 12,1 > 100 4,75 5c herhaalde test 478 32,2 417 _22,2 . , 5d , 31,9 ^ 25,2 15 6,07 5d__herhaalde test__17,2 _21,5 , , 10, 5 ._5, 69 5e___> 100 > 100 > 100 > 100 5f __>100 > 100 _51__> 100 . 5g.__>100 _>100 >100 > 100 • /6 ' · ' , __> 100 _0, 311 . . > 100 0,327 1028309 i ..647 hCox-l ge- hCox-2 ge-.
Voor- · ·'. modi- modi- beeld hCox-l. · hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 6__herhaalde test__188 _0, 238 93,5. 0,19 6__herhaalde test__19^4__0,185__60, 7__0, 095 7a __> 100 > 100 _> 100 95,8 < 7b __> 100 . 59 _50,8 0,27 7c . ____> 100__> 100 31,1 _0,137 7d__ ,__19, 5 <0, 137__1,76 < 0,137 7d herhaalde test 19,1 0,0193 5,42 0,0175 7e _ >100 _> 100 58,7 _48,3 7f _ 70,8 17,9 . 23,3 < 0,137 7g 7,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 7g__herhaalde test ___6, 35__0, 0434 < 0,137__ 0, 0348 8a >100 0,782 37,1 0,923 .
8a__herhaalde test__ 57,2 .1,43 < 0, 686 0,164 8b _·__ 99 0, 666 0,457__0,657 8b herhaalde test _189__1,19__ 35,2 0,121 8c _ > 100 . 0,33 . 24,2 0,138 8c__herhaalde test__78__0, 208 15 0, 0299 8c herhaalde test . 46,8__ 0, 194 6,75 0,0843 8d >100 _2,88 33,3 1,71 8e . . >100-_0,858 0,875 0,183 8e herhaalde test 130 _0, 185 1,68 _0,139 8f > 100 8,37 55,5 0,472 8g ; > 100 , 0, 696 . 47,2 _0,514 8g herhaalde test 194 0, 498__66,1__0,347 8h > 100 80,4- > 100 _0,425 8i___ 14,1 -21 1,02 _2,75 8j__ >100 . > 100 >100 _1,14- 8k__ >100 _> 100 _>100 1,67 81 180 . 0,294 < 0,686 0,149 81 herhaalde test >.100 0,422__0,162 _0,147 ei herhaalde test > 33,3 0,429 0,42 _0,181 81 herhaalde test > 11,1 0,389 . 0,363 _0,263 9a 1 9, 97 < 0., 0152 , 0,1531 < 0,0152 1028309 648 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (pM) ÏC50 (μΜ) , IC50 (μΜ) 9a herhaalde.test 5,11 < 0,137 . . < 0,137 < 0,137 9a herhaalde test 9,72. < 0,686 < 0, 686 < 0,686 9a__herhaalde test__5, 97__< 0,137 < 0,137 < 0,137 · 9a__herhaalde test__8,31 . < 0,0457 < 0,0457 < 0,0457 9a herhaalde test 9,5 < 0,0152 < 0,0152 < 0,0152 9a herhaalde test >1,20 0,017 0,0305 0,0058 9b ___19 < 0,137 · 1,27 < 0,137 9b herhaalde test ·. 17,9 0,0941 0,56 0,122 9c__ 3, 94 0,0328 < 0,137__0,0357 9c herhaalde test 4,19 < 0,137 · < 0,137 < 0,137 9c . herhaalde test 2 0,0075__< 0,137 < .0,137 9c herhaalde test 2,2 < 0,137 <0,137__ 9d 4,82 0,0046 0,0552 0,0074 9c 5,76 < 0,137 2,27 < 0,137 : .. 9e · '__> 100 _90 > 100 .0,913 9f___ 147 183 36, 6 ' < 0,686 9f__herhaalde test _> 100 _> 100 66, 6__0, 301 9g 24,2 0,437 0,297 0,187 9g herhaalde test 25,1 1,03 1,63__0,164 9h _ 7,94 : 13 < 0,137 < 0,137 .
9i - 12,7. 0, 289 6,77 <0,137 9i herhaalde test J_12, 5__ 0, 858__6,25__0,168 9j 11,4 35,9 5,46 2,95 9j herhaalde test __14__34,4__4,43__1,18 9k __ 0,603 < 0, 137 < 0,137 < 0,137 . 9k . herhaalde test 2,17 0,0113 < 0,0457__0,0107 91 ·__3,05 < 0,137 0,15 < 0,137 91 herhaalde test 2,38 0,0076 < 0,137 0,0052 9m ___24,1__0, 322__0,453 : < 0,137 9n · ·__ 0,425 . < 0,137 < 0,137 < 0,137 9o .__ 9,67 < 0,137- 4,67 < 0,137 9o herhaalde test 12,1 0,0098 5,18 _0,0077 9p . |_ 1, 51 < 0,137 I’ 0,519__> 100 1028309 - j 649 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- ·''· modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 . ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50.(pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9q_________99, 9 _> 100 50,6 _2£ '· 80, 8 74,3 33,7 '' 5,4 9s______5,85 0,0137 0,912 < 0,137 9s herhaalde test 5,72 < 0,137 9t _. . ^ 5,5 3,03 1,54 _0,388 9u__5,52 _1, 96 2,07 ' 0,269 9w . _____> 100__> 100 > 100 > 100 .
9x · 5,59 0,0071 0,476 0,0057 9x herhaalde test . 103__< 0,137 3,34__< 0,137 9y 4,69 11,3 0,477 < 0,137 9z 27,4 30,5 8,73 < 0,137 9aa , ' ·..__> 100 > 100 51__46,9 9bb . - .__ 37,4 35, 9 . 13,1 . < 0,137 · 10___' <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 10 herhaalde test < 0,137 0,0798 < 0,137 0,0821 ; .. 11 ___>100 > 100 48,7__> 100 12- __ . > 100 _> 100 . > 100 > 100 13__4,18 <0,137 <0,137 <0,137 13 herhaalde test__ 2,79 0,132 < 0,0457__0, 0374 14a__ <0,137 < 0,137 < 0,137 ' < 0,137 14b < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 .16 , > 100 >100 > 100 3,13 ; 17a__0, 497__2,66 < 0,137__0, 996 17a herhaalde test__18,7__10, 8 __1^_3__> 11,1 17b __> 100 _> 100 43,6 _0, 973 17b herhaalde test 455 > 500 127 _28,8 17c . . ’ . 3,58 _> 100 < 0, 137 41,5 17c herhaalde test'__0, 623 176 _0,271__98,5 17d__' ' ''__0,365__> 100 < 0,137 .._44_ 17d herhaalde test < 0,137__172 < 0,137__63,2 17e _____< 0,137 _5,44 < 0,137 _3,58 . 17e herhaalde test < 0,137 3, 88 < 0,137 _3,91 17f__| 11,1 1 . >100 < 0,137__67,6 ' 1 0 2 8 3 0 9 ·.
650 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)· . 17f herhaalde test__11,8 _172 < 0,137 _84 • 17g____0, 5 _5,35 · < 0,137 · 2,93 17g herhaalde test 0, 392 6,87 _0, 252__._1,52 ‘ 17h · . > 100 _> 100 62,1__13,1 17i___81,1__0,154 , 0,455 _0,171 17i herhaalde test 36,4 0, 151 _> 0, 686__0, 0907 18a__·__< 0,137 _1,13 < 0,137 0,824 ' 18a herhaalde test < 0,137__. 0,562 < 0,137 0,548 19 ' · . 82,1 1, 04 0,163 _0,76 19 herhaalde test 34,7_0, 4 42__< 0,137__0, 485 20a ' . <0,137 _0, 373 < 0,137 < 0,137 20a__herhaalde test · < 0,137 > 1,20 < 0,137__> 1,20 .
21a__ ·'_10,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21a herhaalde test 3,57 _0,189 <0,137__< 0,137 21b 2,46 0,157 "< 0,137 <0,137 .
21b herhaalde test __1,05 _0,0278 < 0,137 . 0,0162 21c __19,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21c herhaalde test 9,68 0,127 <0,137 0,246 21d __0,182__0, 694 < 0,137 0,5 21e__·· __6,52 < 0,137 . <0,137 < 0,137 21e herhaalde test__3, 06 0,0846__ 0,363 0,131 . . 21f . < 0,137 1,03 <0,137__0,433 21f . herhaalde test 0,0312 _0,435 0,0378 0,526 21g __24,4 0,15 0,257 < 0,137 21g herhaalde test__21, 6__0,16 1,6__0,132 21g herhaalde test 9,14 0,0527 1,13 0,0417 21g herhaalde test__10,7 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21h ____> 100 0,738 70,5 0,253 21h , herhaalde test . . 217__0, 399 · 126 , 0,288 21i__20,5 < 0, 137 5,67 < 0,137 21i__herhaalde test__13, 6__0, 0723__8, 64__0, 0432 21 j__;__40, 4 67,5 17,1__0,206 21k __23, 4 1 < 0, 137 . 0,6 < 0,137.
1028309 651 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- * beeld hCox-l .. hCox-2 ficee'rd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC5Ó (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 21k herhaalde test 27 0,0602 * .· 3,37 0,0669 21k herhaalde test__9,26 < 0, 137 0, 528 < 0,137 21k . herhaalde test__. 11 < 0, 137 0, 484 < 0,137 1 211 _ . > 100 0, 921 1,58__0,779 211 . herhaalde test _115 . 0, 756 _6^_0, 656 211 herhaalde test ' . 49,6 _0,895 2,61 1,57 21n__<0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21o ···.__54,8 0,357 18,8 _0,367 21o herhaalde test__68, 2__0, 435__22,8 _ 2lp __ 89,2 _6, 05 1, 67 21q : . 5,71__0,208 ’ 0,204__0,327 , _ 21r . - 83,8 _4, 99 30, 1__0,42 ' 21s _·.__> 100 . 0,236 42,8 _0,159 ~ 21s__herhaalde test__119__0, 176 . 58,3__0,152 21t , 32,3 <0,137 <0,137 <0,137 21t herhaalde test 7,18 < 0,137 <0,137 < 0,137 21t herhaalde test __6,42__0, 0548 . 0, 194__0, 0412 21t herhaalde test 8,06 <_0,150 < 0,150__< 0,150 21t herhaalde test 18,4 < 0, 137 0,226__< 0,137 21u >100 24,2 ’ 4,49 3,03 ... 21u herhaalde test > 100__ 1,1 0,735 _0,854 21u herhaalde test > 100 > 100 3,44 _> 100 22 _ > 1,00 > 1,00 > 1,00 0,477 •22 herhaalde test 25,6’_4____4·,31__2,81 22 herhaalde test _12, 4__ 3,06__ 23a . . >100 >100 >100 _23,5· 23a herhaalde test__> 500 > 500 _> 500__111 23b__ 159 430 33,7 < 0,686 .. 23b . herhaalde test > 100 > 100 40,1 ._0,273 23c__ 48,4 >100 _ 18 12,4 . 23c , herhaalde test 62,6 181__14,6 < 0,686 23d _ > 500 10,5 _13,6 _1,85 23d herhaalde test > 100 42,5 63,4 1,23 1028309 652 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 fïceerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 23 herhaalde test _> 500__53,9 25, 5__3, 64 23e___ 0, 471 0,526 0, 123 ' 0,.336 23e herhaalde test > 0,132__0,419 < 0,132__0,457 . 23f __> 100 >. 100__> 100 _16,9 23£ herhaalde test > 500 >500 ___395 199 24a__ ' '_ > 500 _> 100__> 500 _ 2,95 . 24a__herhaalde test__> 100__60, 2 > 100__2,45 24b ' > 100 6/44 >100 0,39 24b herhaalde test > 500 > 33,3 > 500 _16,3 25a__ > 500 _> 500 311 > 500 '25a herhaalde test__> 500__> 100 292__> 100 25a herhaalde test >100__> 33, 3 > 100 _> 33,3 25b herhaalde test < 0, 686__3, 36__< 0, 686__3, 55 25b herhaalde test 12,4__3, 47 12, 4 2,98 25b herhaalde test__0,14 .8,41._\ 0,117__1,83 25d __>100 · 14,8 >100 10,7 25d · herhaalde test > 500__>33,3 _.435 _6, 8 25d herhaalde test · > 500 _> 33,3 _ 4,17__6, 39 25e__. · >100 >100 > 100'_> 100 ' 25f . . >100 >100 > 100 3,05 25g >100 >100 13,5 <0,137 ' 25g herhaalde test _80,7 139 < 0, 686 < 0,686 25h . > 100 2,01· . 4,15__0,483 25h herhaalde test 72,3 7,43 < 0, 686__0,263 26 ·__> 100 1,64 6, 94__1,39 27 . >100 <0,137 73,8 <0,137 27__herhaalde test ___198 0, 0864 58,9__0, 0916 28a__' 43, 6 99,8 _49 <0,137 28a herhaalde test 41,3__188__36,7 < 0,686 28b _ 41,7 _> 100 28,3 _0,34 28c > 100 19,7 42,4 <0,686 10283U9 28d__·__, 29 , ' I > 100 1_0, 143 _60, 2__0,119 653 .
hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- . modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd . nr. . Herhaalde test IC50 fpM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 29 herhaalde test 217 0,113 ' 115 _0,228 30 _;__ 193 0, 0726 _62,2 0,0578 30 __herhaalde test__> 100__<0,137 40, 5__< 0,137 '31 ' ___> 100 _0,7 > 100 1,55 31 __herhaalde test__> 500 > 33,3 > 500 · > 33,3 32a _ >100 < 0,137__ 32a herhaalde test 185 0,336 32a herhaalde test__ 204 _0,397 __.
32a herhaalde test__165 _0,191____ .
32a herhaalde test 128 0,221 32b___ > 100 0,289 2, 12 0,265 32c .· - ' · > 100 , > 100 > 100 > 100 33 ___8,28 0, 301 <0,137__0,424 33 . herhaalde test 6,09__0, 435 , < 0,137__0,513 33 herhaalde test 43,4__0,213 > 0, 686 · < 0,137 33 herhaalde test__18,5__0,131__< 0,137__0, 0993 34 a_______45,3 < 0,137 0,144 0,737 . 34a herhaalde test 67,1 0,628 <0,137 <0,137 34a__herhaalde test _4,1 0, 168 0, 0406 _0., 316 34a herhaalde test 76,7 0, 27__0, 265__0, 326 34a herhaalde test 23,4 0,536 < 0,137 0,407 34b __ 57,9 0,145 0,172 < 0,137 .
34b herhaalde test 35,5__ 0, 0929 < 0,137__0, 0913 34c .__>100 > 100 · > 100 _> 100 34d 55,4__0,29 <0,137 1,4 34d herhaalde test__> 100__1,15 <0,137__< 0,137 34de . herhaalde test__4,42__0, 78 0, 125 0, 453 34d herhaalde test . 41,1__2,89 < 0,137 _2,05 34d__herhaalde test 87,8 0,56 < 0,137 0, 736 34d . herhaalde test ______. < 0,137__0,49 35 _____2, 87 _78 < 0,137 < 0,686 . 36__._ 78,5 <0, 137 < 0, 137 < 0,137 36 __herhaalde test _52, 3__0,231 0,405 0,133 : 1028 3 0 9 654 ’ , . .
hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor-, . modi- modi- beeld hCóx-1· hCox-2 ficeerd ficeerd nr' Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 37a__' .__69,4 71,3 38, 6 37 37b__ >100 > 100 66,3 53,1 38a < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I 38b__' · '__> 100 _> 100 15,2 0,591 38c · _ <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 39b__ : 3, 93 _ 34 0, 408 _18, 6 41__·__14,6 < 0, 137 4,46 < 0,137 41 herhaalde test _12,9__0,0143 0,931 0,0121 ; 42a’__ 28,7 < 0, 137 6,58 < 0,137 4 2a herhaalde test__25, 2__0, 0562 _18,3__0, 0183 ' 42__herhaalde test__14,7__0,0398 , 6,76 0,031 42b ______>100 > 100 · 47,4 _0, 634 '42c . . . " · -__> 100 12,3 18,5 6,84 : 42d : ___ 58,3 1,92 _8,64 _1,86 44 - :__ 0,185 0,314 0,0768 0,308 44 herhaalde test 0,12 0,11 0,0599 0,0704 44 hërhaalde test__< 0,137__< 0,137__< 0,137__0,158 '46- ' .__> 100 2,42 14,7 1,25 • 47 _ > 100 15,7 37,4__1,4 47 herhaalde test__> 500 __1,54 _'_ .
48' ' . - ' ;__42,7 > 100 22,7 > 100 100 30,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 .
100 herhaalde test . 29,4__0,135 <0,137__0,127 101 . . >100 1,17 10,7 1,21 101__herhaalde test 430 _1,32__42,3 0, 831 101 herhaalde test >100 2,29 24,4 2,26 101 herhaalde test > 500 _1,72 _81 1,17 102 . . _ 42,4 0,0608 4,67 0,0657 102__herhaalde test 32,7 < 0,137 0,842 . < 0,137 102 herhaalde test _28 0,0897 0,389 0,0589 102 herhaalde test 24,6 < 0,137 0,621 < 0,137 102 herhaalde test__38,2 < 0, 137 4,37 < 0,137 102' herhaalde test _31,4__< 0, 137 3,21 < 0,137 1028309
655 . I
hCox-1 ge- frCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd 'ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (pM) IC50 (pM) ' IC50 (pM) 103 33 0, 172 .· < 0,137 0,231 103 herhaalde test 39, 9__0, 0898__< 0,137 0,129 104 __ 6,75_0,156 < 0,137 _0,189 104 herhaalde test . 12,1 0,125 < 0,137__0,201 105 __3,32 0,261 < 0,137 < 0,137 . 105 herhaalde test__2__0,177 < 0,137 0,129 106 __ > 100 39, 6 4,65 < 0,137 106 ..herhaalde test 93 > 100 18 0,813 107 __ 8,85 0,206 , , < 0,137 0,162 107 herhaalde test 0,479 < 0,137 0,142 108 __> 100 4,46 . 21,5 < 0,137 108 herhaalde test__ 169 4,06 _8T_0,349 109. 0,413 < 0,137 <0,137 <0,137 109 herha.alde test < 0,137 7, 97 < 0,137 _1,07 110 . , 16,1 0,238 . 0,554 < 0,137 110 herhaalde test _13,1 < 0,137 0,153 111 _ __9, 16 0, 188 < 0,137 < 0,137 111 herhaalde test 9,17 < 0,137 < 0,137 __ · 112 . ' - ' .__>100 > 100 _> 100 _4,03 113 _._ > 100 > 100 50,8 19,4' 114 , 63, 9 62,5 12, 6 _14_ 115 >100 > 100 > 100 > 100 116 __> 100 _18,9 90,9 _ 3,13 117 - · '·· ·__ 77 26,5 . 1, 45 _12_ .
117 herhaalde test · 26, 8 . 27, 8 _1,97__2,46 118 V . ' ' '__> 100 . 5,48 _5j_4__4,05 119 . . > 100 0, 827 >100 _0,792 119 , herhaalde test > 500 0, 902 365 0, 0886 .. 120 .· > 100 _ 35 69,5 ._42,1 121 .______- > 100 > 100 > 100 _> 100 122__·,. >100 > 100 > 100 _>100 125 25,3 < 0,137 3,87 <0,137 125 herhaalde test · 19,3 0,0357__ 5, 1 0,0201 • :1028309 656 . hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd . nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ).
127 _ > 100 _19,9 > 100 _8,41 127 herhaalde test__> 100 . 9,52__> 500 _ J''.' 127. herhaalde test > 500 40,6 * . 128 ' . ' __44,8 _> 100 11,5 _11,4 129 __>100 17,9 _83, 6 _ 20 130 _____3/7___5, 99 2,43 5,19 131 ____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 131 f- herhaalde test 0,99' 0,0466 < 0,137 0,0901 132 ___>100 ' 74,3 89, 6 _53,1 .
132 herhaalde test > 100__60, 5__> 100 _27, 2 133 / ' '__< 0,137 >100 < 0,137 3,4 . 133 herhaalde test 0,0654 _ 4,7 0,0697 ,_3,77 134 : 4,36 3,35 0,804__3,11 - 135 _ > 100 > 100 >100 _> 100 136 4,4 0,176 8,04 < 0,137 136 herhaalde test__39, 8 0,272__ 6, 88 0, 121 . 137 . · __> 100 >100 _> 100 < 0,137 137 herhaalde test__> 500 >. 500 > 500__24,4 138 _23,8 0,0872 0,531 0,0692 139 ' _ 36, 6 0,324 0,291 0,279 140 .'··· > 500 . > 500 > 500 _343 14 0 herhaalde test__>100 > 100 > 100 ._91, 4 141 : _ 2,96 < 0,137 < 0,137 < 0,137 141 __herhaalde test__ 2,76 0, 0957 <0,137__0, 0881 142 18,6 5, 64 0,226 0,39 • 143 ___1,23 1,51 <0,137 1,41 144 ... > 100 0, 679 _63/7__0,584 14 4 herhaalde test 175 0,502__24,1__0,394 • 147 . 1 >100 _> 100 37,5 ._4,1 148 <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 148 herhaalde test < 0,137__0, 13 < 0,137__0,108 149 _ > 100 0,331__>100 < 0,137 149 . herhaalde test__> 500._> 3,70__> 500__1, 63 1028309 . t · . ' 657 ' '· . ; j hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . . modi- modi- beeld . hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) . IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 149 herhaalde test > 100 3,75 > 100 1,95 150 _ 5,21__ 0,268 < 0,137 0,236 • 150 herhaalde test 13,6 0,551 . < 0,137__0,321 * 151______18,6 < 0,137 < 0,137 < 0,137 151 herhaalde test 12,7 . 0,0464 < 0,686 0,0457 152 ___> 100 _> 100 _71,7 > 100 153 __-__ 66,8 85,3 0,429 _> 100 154 __> 100 0,262 > 100 0,263 .
154 herhaalde test__287 0, 347__144__0,377 155 _ 9,22 _18 0,178 3,02 156 __< 0,137__ 48,7 : 0,289 _9,36 157 __ >100 _3,07 > 100 _1,95 158 _ >100 10,5 > 100 5,85 158 herhaalde test__> 500__5, 71__> 500 _4,11 159 _ > 100 _>100 > 100 15,5 ~ . 160______> 100 4,31 , 39,2 4,93 , 161 . _'__>100 >100 > 100 3, 07 162-a > 100 6,58 >100 _ 3,16 162- b__> 100 >100 > 100 _> 100 .... 163a__'_ > 100 _> 100 . > 100 _69,7 163- b . .__> 100 83,1 > 100 1,61 164 43,9 >100 23,6 11 165 >100 > 100 . 55,6 0,262 .166 _ 27, 9 5,89 2,45 3,85 167 _ 13,5 _4,96 0, 982 4,17 167b__ >100 _> 100 >100 > 100 168a_______> 100 _3, 97 _> 100 _0,773 : 16.8b _ >100 >100 > 100 _6,68 169 __. >100 _> 100 > 100 ._2,25 170 __ 7, 64 . 0, 0145 . 0,184__0,0197 170 . herhaalde test . 8,8 < 0,137__0,311 < 0,137 170 herhaalde test 4,03 < 0,137 < 0,137 < 0,137 . 170. herhaalde test | 3,49__0,0069 < 0,137 0,006 1028309 658 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- ' modi- beeld . hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 171 ______> 100 _21,6 · > 100 4,72 172 _ 95,6 0,168__1,52 _0,168 172 herhaalde test 78,4 0,165 3,58 0,161 173 _______5,93 1,42 0,171__0, 616 173 __herhaalde test 17,5 __0, 973 < 0,137 174 ___ 29,2 . 3,58 _2,72 0,702 175 __'__> 100 _>100 >100 _ 38,3 201 __< 0,137 < 0,137 < 0,137 201 herhaalde test___, 0, 0398 < 0, 0152__0,0402 202 _______0,577 0,293 0,333 . 202 herhaalde test 0, 627 0,297__0,54 ..
203 __2,31 13,1 1,74 203 herhaalde test__2,61 20,3 2,14 204 _' ' ·,____> 100 3,84 22,3 204 herhaalde test __> 100 30,7 > 100 . 205 ' ___> 100 28,6 32,2 205 herhaalde test . _> 100 36, 3__60,4 206 __ 16,9 0,821 3,7 . 206 herhaalde test _’__15,4 _1,37__12,2 207 __.· " , __6, 49 18,5 7,47 . . 207 herhaalde test .14,3 ._16,2__7,47 208 .__ 3,89 0,242 3,48 208 herhaalde test 2,47 0,381 _2,86 209 __ 3,73 10,3 3,12 209 herhaalde test__- 2,14 5,55__2, 03 203 __92,8 _2,31 13,1__1,74 203 herhaalde test > 100 2,61 20,3 2,14 · 210 ____ >100 _14,4 _9, 93 2,8 . 211__>100 14,8 > 100 . 19,2 212 ____4,36 _0, 37,7 _0,292 _0,382 213 __. . __> 100 _2,3 3, 97__1,76 213 herhaalde test__ 453__2,09 1,39 _1,4 9 214 _I 17 I 3,591 < 0,137 1 0,411 1028309 hCox-1 ge-, hCox-2 ge-.
Voor- . . modi- modi- . beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd .' ·ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 214 herhaalde test 18 _2,14 < 0,137__0,18 215 __ 61,4__3,12 1,92 ' . 1,11 215 herhaalde test 41,1 0,982 0,925 0,205 216 · __>100 > 100 9,59 _> 100 217 _ 33,2 13 _22, 6 9,28 218 __ > 100 5,47 . 4,38 4,9 218 __herhaalde test 480 3,55__3, 65__1,5 219 _ 3,7? 5,45 ! 2, 88 5,99 219 herhaalde test__. 3, 03__>11,1 3,7 > 11,1 220 __ 2, 18 3,87 0, 823 2,6 220 herhaalde test 0,366 >11,1 ,2,11_4,49 221 _ 51,8 29,7 < 0,137 _0,998 221 herhaalde test 17 > 33,3__< 0,137__2,42 222 __32,7 _0,64 < 0, 137 0,608 222 herhaalde test 2,67 0,322 <0,137 0,48 223 _ 9, 67__' > 100 3,01 52,9 224 __9,28 3,24 * 1,39 2,28 225. 2,43 2,15 0,266 2,44 226 23,7 23 4,68 16,3 227 _;__10, 9 > 100 4,73 _37, 3 228 - 28,5 65,8 _10,7 23,4 229 __ 0, 626 2,43 __12,1 230 4,58 3,1 ___23,5 231 __22,4 7, 9 __· 23,3 232 _ 27 _7,47 : . 24,2 233 . 17,3 2,53 _ 8,82 234 __ 0,213 3,19 0,21 2,03 235 _'__74,7 _19,8 2, 09 . 7,52 .
236 _ 2,39 _5,15 < 0,137 . 2,15 237 _ · . '__7,16 2,68 0,649 _1,23 238 ______52 > 100 3,2 >100 .239 . 17 4,7 _6^5__3,11 240 I · ,| 4,18| > 100| 1,62) 31,6 1-028 8'ü-Ü \ . , · .660 hCox-1 ge- hCox-2 ge- . Voor- . modi- modi- bèeld hCox-1 hCOx-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 .(μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (pM) 241 ___ 1,25 11,8 .0,879 _10,4 242 ____ 3,25 _> 100 2,51 21,7 24 3 . 9,97 _0,764 0,288 _0,675 i 244 , __1,06 3,19 0,15 _3,69 245 __72,3 _38,4__19,8 _31,8 246 ____7,19 >100 _0,159 _> 100 . 247______> 11,1 > 3,70 > 11,1 > 3,70 247 herhaalde test < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 247 herhaalde test__1,83__0, 393__< 0,137__0, 893 24 8 ___27,4 73, 6 7, 18 _3,86 248 __herhaalde test__10, 7 . -43,1 4,04__2, 64 ' 24 9 __5,19 >11,1 1,68 _,1,24 249 herhaalde test -7,19__63 1,23__ 250 _ 36,3 _0,164 < 0,137 0,158 • 250 herhaalde test 39,4 0,176 0,146 <0,137 251 _ - - · 16,4 0,577 0, 683 _0,497 . 251 herhaalde test. 17, 6__ 1,74 0, 947__0,927 252 <0,137 1,15. <0,137 1,17 253 > 100 31,5 10,8 25,9 , 254 _, '' :__>100__ 6,61 88,4 5, 67 254 __herhaalde test > 500__> 11,1__194 _5, 03 ·.' 255 39,9 68,9 1,72 12,2 256 7,57 0,793 0,19 0,534 256 ·. herhaalde test__3, 03__1,27 _ 0, 206_______ 257 __ >100 > 100 > 100 41,3 258 __ 0,282 0,38 < 0,137 _0,476 259 __0,289 32,8 0,187 5,97 260 ' . . > 100 >100 > 100 _17,2 261 __> 100 > 100 _> 100 . 63,2 262 26,2 36,2 1,52 _0,178 263 5,02 3,7 1,39 4,59 . 264 ,__ 173 2,32 _2,48__1,84 265 _ I 165|_27,5 1 164__13,5 1028309 ' 661- hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . . . modi- modi- • beeld .hCox-l \ hCox-2 . ficeerd - ficeerd . nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 {μΜ) 266 _ 18,2 _30 58,5 23,2 267 _ 28,2 . 36,2 < 0,137 36,5 268 , 2, 9 2,81 1,21 1,84 ! 269 _ 40,1 66,1 15,4 _1,67 270 _______7,03 47,4 3,36 _38,5 271 __38,1 >100 _31 ‘ >. 100 272 __5,08 _1, 17 < 0,137 0,813 273 . > 100 _25,6 > 100 33 274 __ > 100 1,13 1,71 0,301 ; 274 herhaalde test , 209 _ 1,82 4,49 _1_ . 275 __> 500 > 100 > 500 > 100 275 __herhaalde test__> 100 95, 9__ 32,7 93,3 276 > 100 _0, 548 >100 > 100 276 herhaalde test__> 500 . > 3,70 366 . 0,242 277 _ 51,6 _0, 178 13, 1 34,9 277. herhaalde test ' 53,9 3,66 24,7 ' 0,0623 278 __34,8 4,4 8 6,86 _31,4 279 ; . 12 0,723._9,95 _0,586’ 280 _ > 100 92,7 63,4 16,7 281 . : >100 >100 85 12,6 282, >100 > 100 83,1- > 100 283 .30,3 6,95 5,25 . 4,04 ' 284 . _'__42, 6 4,22 8,27__3,41 285. __52,5 < 0,137 12,5- < 0,137 285 __herhaalde test__60, 6 _0,163 18,6 0,0438 286 __ -__28, 6 _17,5 13,7 0,293 , 287 _ . ' __26,3 _28,3 12,2__5 288 >100 _5,81 67,2 _6,53 289 _ > 100 0,858 . 19, 9 . 0,964 289 herhaalde test > 500 2,26 198 0,88 . 290 _ < 0,137 _0,209 < 0,137 < 0,137 290 herhaalde tëst__0,4 07 _ 0, 55 0, 448__0,288 291 _ 168 _0, 341 |_1,78__0,276
: 1 o:2®30S
662 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 291 herhaalde test . >100 _0,422 . 1,02 0,342 292 ____ 36,8 < 0,137__13, 4 <0,137 292 herhaalde test__36,7__0, 0902 19,4 0,0531 293 __ 48,8 0, 0586 1,32 0,0488 .
293 herhaalde test 53,7 < 0,137 17,2 < 0,137 294 __·___ .__. .
295 __; ' ' ______· ..
.296 __.______.
297 ______________________.
298 ' > 0,737__> 100 < 0,137__> 100 299 __46,2 < 0, 137 50,4 · < 0,137' 299 herhaalde test 42,7__0,392 36 _0,148 300 __23,5 _0,223 21 < 0,137 300 herhaalde test__39 > 3,70 20,2 > 3,70 301 30,9 > 100 30,6 _> 100 302 ·.· . , _, 79 ; > 100 19, 9 > 100 ' 303 _ >100 . 17,7 . 57,7__0,52 304 __ > 100 29,1__36,8__2,76’ 305 > 100 53 42, 6 0,494 . 306 : 4,59 _0,16 < 0,137 < 0,137 306 herhaalde test. . 4,11__0,0658 < 0,0457 0,0616 307 . . 60,3 _> 100 32,8 _40,6 308 . 33,8 0, 623 , 1,43 _0,586 308 herhaalde test . 0,271 0,289 309 __.____32, 1 0, 4 97 0,513 0,504 : 309 herhaalde test 0,254 _ 0,249 310 __ 69, 1 94,7 "" 43,9 30, 6 - 310 herhaalde test 72,6 _85,4 35,8 36,7 311 . >100 _3,07 > 100 , 2,33 312 __4U__1,75 _59, 6 0,991 312 herhaalde test > 100 _1, 11 53,2 0,781 -313 ; - __ 123 56 32,5 9,88 313 herhaalde test > 100 _57,8__23, 6__8, 64 1028309 663 ·' hCox-1 ge- h'Cox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 314 _ ' " -__11,3 · 40,6 6, 15 315 ____15 1,29 0,22 ' 0,484 316 _.__. 4 0,4__4 5,6 15,5 27,90316 316 herhaalde test 27__69,8 24,4 _23,1 317 _· '__1,18__10,3 0,676 _6,05 318 ____ 94,1 26 16,1 _9,16 319 ___88,7 0,292 _20,7 0,21 319 herhaalde test . · . 63 _0,192 39,7 ·_0,161 320 __> 100 _71,3 27,7__5,34 321 ___ 0,196 0,576 0,31 0,752 322 ___.___> 100 4,73 53,9 ,_3,47 323 - 110 0,333 _47,6 0,87 323 herhaalde test 97,9 0, 359 , 47, 4__0,174 324 >100 > 100' 81 58,6 325 . · 92,7 : >100 54,4 65,9 . 326 __84,5__ 83,8 38 48^5 327__ 39,8 0,943 29,5 0,307 327 herhaalde test 56,2 0, 675 19, 8 . 0, 426.
328 : >100 > 100 82,1 _4,93 329 > 100 1,25 _65,9 _0, 232 330 .__ 22,7 39,4 14,6 8,77 331 . 25,2 10,3 16,6 _1,15 332 __··'__> 100 40,2 _61 333 ' 51,4 0, 668 0,224__0,704 333 herhaalde test 37,3__1,28__0,653 1,2 334 __·'. ·.__17 < 0,137 3,94 < 0,137 334 herhaalde test__18,4 . 0,0784 3,7 _0,0707 335 __24,8 < 0,137 _6,02 < 0,137 . 335 herhaalde, test 24,7__0,0659 4,89 . 0,0525 336 __ 11,4 _1,08 8,62 _1,1 337 __' · ·__> 100 1,5 46,2 _. 1,3 338 _ > 100 10,6 56,4 < 0,137 339 _ > 100 19,4 36,7__21,7 1028309 664 .
hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd .
nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) .
340 _ 2,44__6,38 , 0, 557 _6,32 341 ______ 26, 6 > 100 23,6 > 100 342 __· ·__ 2, 91 3,48 0,755 . 3,07 j 343__ > 100 _68,1 13,4__2,27 344 _____0, 423 _2,24 0,281__0, 974 345 ____> 100 31,8 > 100 1,8 34 6 _.__73, 8__0,269 55,2 0,144 34 6 herhaalde test ._69, 2 0,04 81 33, 2__0, 0661 347 _ > 100 _> 100 _91,9 > 100 348 __>100 > 100 _> 100 > 100 349 __' : . >100 _96,6 > .100 1,38 350 _______>100 >100 > 100 _28,2 ‘ 351 __> 100__>100 > 100 _; 23 352 46 <0,137 '2,6 0,142 . 352 . herhaalde test__31,7 0,0833__2,78__0,129 353 _ >100 : 11 >100 · 11,3 354 >100 >100 > 100 12 355 13,6 0,164 < 0,137 0,19 . 355 herhaalde test 9,02 < 0,-137 < 0,137__0,158 356 __> 100 0,526 > 100 _0,356 .356 herhaalde test__ 221 0,152 60 0,216 357 ; ·__26,5 13,4 21,5 . 0,606 358 ’ . > 100 40, 1 57 _46,6 359 __-__> 100 _> 100 _> 100 _> 100 360 · : >100 _14,9 20,3 _17,7 : 361 ___ 23, 6 24,9 22,4__11,3 362 ’ > 100__> 100 > 100 2,35 363 _ 1,39 1,82 0,498__1,73 364 _.__3,09 _0, 363 _0,151 , 0,343 365 ____> 100 _1,09 > 1Q0 _0,809 . 366 ' 11,6 _2,75 10,5__2,28 367 __1^84__0,468 0,229 0,466 368 I_ > 100 25, 3 64,8__0, 476 1028309 '· 665 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd ' nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 369 , _'__· 15,9 _ 6 , 5,86 _8,89 370 __' __9,01 _0,151 1,75 < 0,137 370 herhaalde test 23,4 _3, 64__12,2__0, 221 ! 371 35 _68,8__' 372 _ 2,49 < 0,0457 < 0,137 < 0,0457 373 ___0,647 < 0,0152 < 0,137 < 0,0152 74__-__4,17 _0, 454 1,21 0,0185 : 375 __23,7 _9,05 2,71._0,372 376· ._ 17,8 _5,11 7,29 < 0,0457 . 377 . 14,5 _ 19,4 3, 68 < 0,137 378 _ . < 0, 137 . 0,055 < 0,137 0,0346 379 . _^__< 0,0457__0, 0664 < 0,0457 0,0456 . 380 · __188 _59,9 72 3,7 381 _ 3,46 2,09 ___ 382 33, 6 27,5 _13 4,62 382 herhaalde test__' 20,2 22,5 __^_’ 383 · _ . 18__1,6,8 _ . 384 ' 14 0,475 2,27 0,199 385 _ 30,6 10,2 __ 386 _ ' , .__11,2 _6, 85__|____ ' 387 : 32,7 _19__' 388__< 0,137 0,0119 <0,137 < 0,00510 388 herhaalde test 0,351__0,03 < 0,0152 0,0284 389 __28,1 9,88 __'_ 390 __- · __32,9 __ 24,8__14,__4,53 390 herhaalde test , 33, 4 32 _' 391 ____2,58 < 0,137 < 0,137 < 0,137 391 herhaalde test 1,31 0,0454 < 0,0457__0,0331 392 _ . 1,22 <0,137 < 0,137 ·.. < 0,137 392 herhaalde test 0,382__0,0285 < 0,045? 0,0122 393 ’ _ 92, 8 28,4 _18 0,727 . 394 . 11, 5 _0,17 .. < 0, 137 < 0,137 394 hsrhsalde test ' 3,91__0, 191__0, 0551 0,108 1028309 666 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 . ficeerd ficeerd nr, . Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (pM) 394 herhaalde test__13, 3 _0,133 · < 0,137__0,118 394 herhaalde test__7,07__0,156 .< 0,137 < 0,137 395 _ 82,3 . 0,292 _30,8 < 0,137 395 herhaalde test 63,2 0,103 26,6 0,0132 395 herhaalde test > 100 _0, 673 _23,5 < 0,137 396 __>100 >100 _55,8 _2,47 397 __2,84__1,69 < 0,137 _1,05 398 5-5,6 38,7 _28___11,5 399 23,8 3,32 7,46 <0,137 400 __ 0,527 <0,137 < 0,137 < 0,137 400 herhaalde test < 0,0457 0, 125 < 0,0457 0,0636 401 . < 0,137 < 0,137 < 0,137 <0,137 401 herhaalde test < 0,0457__0,061 < 0,0457 0,0668 402 __>100 >100 > 100 6,58 .
403 . > 100 > 100 _> 100 13,2 404 . 0,586 <0,137 <0,137 < 0,137 404 herhaalde test . 0,167__0,0453 < 0,0457 0^0493 405 37,2 73,6 15,3 61,1 406 _ : 17,3 9,76 _5,43 8, 96 407 __20 17,9 , .11 14,4 .
408 17, 6 21,5 8,39 _16,8 409 _ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 410 __39,4 61,8 49,2 29 ! 411 <0,137 < 0,137 < 0,137 <0,137 411 __herhaalde test < 0, 0457 0, 0546 < 0,0457 0,0551 412 ___ 12,6 8,7 3,34 , 0,169 413 ____17,3 10 2,4.2 < 0,137 414 __8^_3 9,25 3,34 0,632 415 0,586 . < 0,137 < 0,137 . < 0,137 . 416___> 100 _29,5 < 0,137 0,353 417 __> 100 52,6 7,68 14,5 418 . .__59 _13 . 4,99 < 0,137 419 I _'__20, 3 _2,06__4,64__0, 227 1028309 667 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 420 _ 0,326 0,89 . > 100 < 0,137 421 ____25__0,157__> 100 ;· < 0,137 421 herhaalde test__24,5 _0,268 12,1 0,0936 422 __'__34__0,146 18,4 < 0,137 423 _ 6,97 _0,362 < 0,137__0,16 424 __> 100 · 33,6 _> 100 1,23 425 __> 100 . 94,4__71,2 . 4,2 426 _ 35,7 " 19,6_17,8 . 1,17 427 __ 26,9 _17,2 13 ,2,34 428 _____26, 3 4,88 ' 6,8 0,545 428 herhaalde test 25,8 __5, 98 8,1 0,702 429 · ' 44,9 37,1 47,9 20,2 ,430__ 99, 9 58,9 . 31,6 _0,385 431 ' 13, 6 4 9,6 0,245 14,7 .
432 · 47,4 0,195 9,5 <0,137 432 · herhaalde test__53, 4__ 0, 338 14,3 _0, 0919 433 <0,137 <0,137 <0,137 <0,137 434 . 46, 4 39, 8 _15 7,87 435 38,4 33, 6 17,2 _5*, 57 ..
436 __. ' '__ 36,8 23,3 19.9 4,08 437. < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 438 13,3 < 0,137 0,139 < 0,137 439 herhaalde test__18,7 0, 0321 _1,09__0, 0285 . 439 . , > 100 88,3 39,6 _15,2 440 55, 1 16,4 9, 98 < 0,137 441 __ 23 < 0, 137 3,61 < 0,137 441 herhaalde test _18,6 _0, 04 4,41__Ó, 0105 441 herhaalde test__16,2 0,0172 3,17 0,0081 441 herhaalde test 15,8 _< 0, 137 5,22 < 0,137 441 herhaalde test 18, 6 0, 0081 _4,57__0,0054 441 herhaalde test 15,1 < 0,137 4,21 < 0,137 441 herhaalde test 21,1 0,0101 4,85 0,0091 442 . .20,4 5,04 3,33 < 0,137 T028309 668 hCox-1 ge-' hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 .ficéerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 442 herhaalde test 15,3 10,8 6,16__0,105 443 __ 0,727 < 0,137 < 0,137 ' < 0,137 444 _ 26,1 < 0,137__7,64 < 0,137 I 244 herhaalde test 20,6 0,0403 . 3, 94, 0,0629' ·.· 445 ___7,32 < 0,137 . 1,55 < 0,137 446 19,1 _44,9 11,3 15,6 447 21,8__4,49 12,3 _0,22 _ 448 _ > 100__> 100 _ 55 _> 100 449 __ ·'..· _2,1 < 0,137 < 0,137 < 0,137 450 __1,21 < 0,137 < 0,137 < 0,137 451 _ 25,3 8, 38 '3,37. 0,623 . 452 0,731 < 0,137 . <0,137 < 0,137.
453 ,__0,152 <0,137 <0,137 <0,137 453- herhaalde test 0,645__< 0,137__< 0,137__< 0,137 454 10,1 0,321 2,5 < 0,137 454 herhaalde test__ 13,3 0, 0985 2,95 _0,148 455 __ 19,4__8,9 11,5·. 3,16 456 _ ···’>' 100 > 100 ;_12, 6 _1, 64 457 __15,1__19,3 . 10,9 _8,4 , 458 " 72, 3 3,24- 28, 7 0,23 459 31,2 25,2 12,2 1,55 460. 46,7 0,588 1,96 0,576 -461 >100 > 100 > 100 0,974 462 16, 6 _37, 6 20,9 10,1 463 _ 12,9 17,4__17,7- 3,79 464 . 22,2 3,78__33,8 0,254 465 .__> 100 _18,7 >100 _9,9 4 66 3,59 0,0049 0,0857 0,0077 466 herhaalde test 1,72 <0,137. <0,137 , <0,137 4 67 > 100 . >100 _> 100 2,33 4 68 ___ 46,6 _0, 33 < 0, 686 _0,261 268 herhaalde test 64,3__1,58 _1,44__0, 561 468 herhaalde test > 500 1,42 1,67__0,431 1028309 . .669 hCox-1 ge- hCoxr2 ge-
Voor- . . modi- modi- • beeld . hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 469 ___5,81__1, 02 . 0,602 0, 915 470 _.__8,55 17,8 _1,33 1,11 ·' 471 __. 295 _21,8 _ 117__4,16 ! 471 herhaalde test > 1Ó0 29,1 85,3 3,48 472 ___3, 08 0, 0124__0,306 0,0127 , 472 herhaalde test 5,85 <0,137 1,14 <0,137 473 __ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 __1,24 < 0,137 < 0,137 < 0,137 . 474 herhaalde test _1,51 . 0,005__0, 0263__0, 005 475 _- 1,02 < 0,137 < 0,137 < 0,137 475 herhaalde test__1,22 0,0085 < 0,0152 , 0,007 475 herhaalde test 3, 62 __> 1,24 < 0, 0152__ 0, 0275 476 _ - ;_14,9 _27,2 10,8__6,03 477 9,58 < 0,137 1,9 < 0,137 477 herhaalde test 7,93 0,0149 0,599 0,0166 478 6,71 < 0, 137 1,05 < 0,137 .
478 herhaalde test 9,07 0,0089__2,39__Q, 009 479 · ' · · 25,6 _0,106 . 8,22 < 0,0931 479__herhaalde test__19,5 0,207 _4,73 0,0268 479 herhaalde test > 22,6__> 2,52 7,79 480 0,652 <0,137 < 0,137 < 0,137 481 0, 392 < 0,137 < 0,137 < 0,137 482 10,3 <0,137 1,82 < 0,137 482 herhaalde test. 11,7 . 0,0955 2,69 0,0102 483 89,4 < 0,137 19,5 < 0,137 ' 483 herhaalde test 74,6 0,0854 _33, 3__0, 0666 484 __'__9,52 > 100 6,14 485 ,_________> 100 8, 84 - '· > 100 _10,1 486 __> 100 21 > 100 , 23,5 487 · _ > 100_>100 > 100 _> 100 488 . > 100 _9 97,5 10,2 489 , >100 _9,4 > 100 _9,43 490 _'__> 100 8,75 S7,2__7, 95 1028309 670 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi-: beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 4 91__>100 _8,83 >100 _8,3 .
4 92 _____> 100 > 100 > 100 98,8 4 93__> 100 8,22 > 100 _ 6 4 94__'_ 22,1 41,1 13 96, 9 . .
495 ____> 100 23 _>100 18 496 ______ 99 45, 1 > 100 32,1 .
4 97__>100 15,3 . > 100 ' 12,5 498 . . ... ·> 100 15,1 44 . 11,8.
499 ______> 100 _ 9,62 36,8__7,35 ; 500_____ >100 >100 > 100 _> 100 501 __' . ' ;__> 100 _> 100 _79 > 100 502 _ >100 > 100 42,4 > 1Ό0 503 '__> 100 > 100 >100 > 100 504 __> 100 >100 > 100 _> 100 ·.
505 .'·'· 4,08 55,1 2,47 506 __ 12 58,2 9,3 .
507 __>100 13,5 > 100 . 8,2 508 > 100 1,26 > 100 0,835 508 herhaalde test' > 500 1,25 > 500 1,03 509 . > 100 0, 153__> 10.0 _0,603 '509 ' herhaalde test__> 500 1,25 166__1,48 ,510 - , > 100, 1,87 > 100 . 0,752 510 __herhaalde test__> 500__'__> 500 _ 511 :_ > 100 _19,5 > 100 7,22 • 512____>100 > 100 . > 100 _11,7 513 _____> 100 59 _> 100 26,6 .
514 __-__> 100 > 100 _> 100 _32,3 515 . __> 100 _11,2 6, 82 4,46 516 _ > 100 18,4 . 17,9 , 20,6 516 herhaalde test__132 11,3 13, 6 _18,8 517 __> 100 16,3 >100 12 518 __.__> 100 18,3 > 100 2,57 519 1 _ I >100__15, 1 54,3__2,76 1028309 671 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . . modi- modi- beeld. hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 520 __' - ' :__> 100 _45,5 -·. > 100 _6,12 521 __. > 100 92,3 > 100 22,3 522 __>100 > 100 > 100 _35,2 ! 523 __ >100 > 100 94,3 0,691 524 _ > 100 5, 39 _36, 8 _1, 64 525 __> 100 _>100 >100 > 100 526 __ >100__> 100 ' >100 12,5 527 _ >100__10,6 >100 _5,56 527 herhaalde test > 50Ó__15,3__> 500__11,2 528 ___ > 100 _> 100 > 100 56 529 __57,7 , 75, 9 3, 98 9,51 •530 >100 >100 13,8 . 5,18 531 > 100__> 100 18,6_7,93 531 herhaalde test ' 76,5 24,2 . 18, 9__3,23 . 532 0,245 . <0,137 <0,137- <0,137 -533 0,696 · , 0,307 < 0,137 0,376 534,, 3,29 < 0,137 < 0,137 < 0,137 534 herhaalde test__1,59__ 0, 492 < 0,0457._0, 0149 535 _ 23,1__0,727 0,153 1, 17 . 536 _ > 100 0,626 , 22,1 _0,656 I 536 herhaalde test 118 · | . 0,924 |_71,71 0, 4261 .
1 0283 ° 9

Claims (10)

  1. 672
    51. Verbinding met Formule 1 ? ~ 1 1 I?] jL Rs . 15 of een farmacéutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X is een farmaceutisch aanvaardbaar kation; 20. is O; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-kylamino,. alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo- 25 nylalkyl, alkylthio, alkynyl, arriinocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-,mino, arylalkynyl, arylcarbonyl,. aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy- . 30 droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, 35 hydroxy en nitro. 1028309 673
  2. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkoxy-(Cx-Cxo)-alkyl, (C1-C10) -alkoxycarbonyl- (Cx- .5 Cxo)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkylamino, (Cx- Cxo) -alkylcarbonyl, (Cx-Cxo)-alkylheteroaryl, (Cx-Cxo)~ alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aminocarbonyl- (Cj-Cio) -alkyl, aryl, aryl-(C2-C10)-alkenyl, aryl-(C1-C10)-alkoxy, aryl-(Cx-Cio)-10 alkyl, aryl-(C1-C10)-alkylamino, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10)-alkoxy, halogeen-(C1-C10)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(C1-C10)-alkoxy, hetero-arylcarbonyl, hydroxy en hydroxy-(C1-C10)-alkyl; waar-15. bij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhanke- . . lijk is gesubstitueerd met één tot vijf subst.ituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl, (Οχ-Cxo)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkylamino, cyano, halogèen, ha- . logeen-(Cx-Cxo)-alkyl, hydroxy en nitro. 20
  3. 3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit (C2-CX0)-alkenyl, (Cx-C10)-alkoxy, (Cx-C10)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkyla.mino, (Cx-C10) -alkylcarbonyl, (Cx~
    25 Cxo)-alkylheteroaryl, (Cx-Cxo)-alkylsulfonyl-(Cx-Cxo)- alkyl, (Cx-Cxo)-alkylthio, (C2-CX0) -alkynyl, aryl, aryl-(Cx-Cxo)-alkyl, aryl- (C2-C10) -alkynyl, arylcarbó-nyl, aryloxy, di-(Cx-Cio)-alkylamino, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkoxy, heteroaryl en heteroaryl-(Cx-30 Cxo)-alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cio)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(Cx-C10)-alkyl, hydroxy en 35 nitro. 10283U9 674
  4. 4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (Cx-Cxo) -alkoxy, (Cx-Cxo)-alkyl, (C1-C10)-alkylamino, (Cx-Cxo)-alkylsulfonyl- 5 (Ci-Cioj -alkyl, (Cx-C10)-alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, aryl, aryl-(Cx-C10)-alkyl, aryl- (C2-Cio) -alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkoxy en heteroaryl; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is ge- 10 substitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cio) -alkyl, (Cx-Cxo) -alkoxy en halogeen.
  5. 5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij R1, R2, R3 en
    15 R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be staande uit H, (Cx-Cxo) -alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (Cx-C10)-alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aryl, aryl-(Cx-Cxo) -alkyl, aryl-(C2-Cx0)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(Cx-Cxo)-alkoxy; waarbij elk van aryl waar 20 deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cxo)-alkyl en halogeen.
  6. 6. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij R1, R2, R3 en
    25 R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be staande uit H, (Cx-Ce) -alkoxy, (Cx-Ce)-alkyl, (Cx-C8)-alkylsulfonyl-r (Cx-Ce)-alkyl, (Cx-Ce)-alkylthio, (C2-C8)-alkynyl, aryl, aryl- (Cx-C8) -alkyl, aryl-(C2-C8)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(Cx-C8)- 30 alkoxy;. waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, on afhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-C8)-alkyl en halogeen.
  7. 7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit.de groep bestaande uit H, (Cx-C5)-alkoxy, (Ci-Cs)-alkyl, me- 1028309 675 thylalkylsulfonyl, (Ci-Ce) -alkyl, (C1-C5) -alkylthio, (C2-C5) -alkynyl, aryl, aryl- (C1-C5) -alkyl, aryl-(C2-C5)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(Ci-Cs)-alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt^ 5 onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub- . stituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C5)- . alkyl en halogeen.
  8. 8. Verbinding volgens conclusie 6, gekozen uit de groep 10 bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)- 20 2H-chromeen-3-carbonzuur; ' 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; . 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- 30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur,° 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor-. methylj-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 1028309 676 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-' chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeèn-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-. 20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonz'uur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyi)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylpentyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluor- 30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzoyl-6-chlöor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 1 0 28 30 9 677 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-. . chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur;- ,--------- 6- chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6rchloor-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-^carbonzuur; 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 5-chloor-6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -211- chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur ,- β, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2Hr-chromeen-3-carbonzuur; 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür; en .35 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 1028309 678
  9. 9= Verbinding volgens conclusie 6, gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 10 ; 7-benzyl-6-.chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur? 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur; 7- butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen= 3-carbonzuur; ; 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 20 6-chloör-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-. 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluór-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloór-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 6, 8-dichloor-7-isobutoxy-2-.(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 35 chromeen-3-carbonzuur; 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1028309 679 (2 S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(tri fluormethyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur ; , 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2 S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 25 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
  10. 10. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding · 30 met Formule 1 35 1028309 ; . 680 T u .: 1 -3nn^^ 5 iL Nf, i . . 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij X is een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z is O; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden 15 gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al- kóxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-..' . kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo-nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-2Ö mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cya.no, di- alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy-droxy en hydröxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, on-25 afhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub- .stituenten gèkozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, .cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitró; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. 1028309
NL1028309A 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. NL1028309C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921503P 2003-03-31 2003-03-31
US45921503 2003-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028309A1 NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
NL1028309C2 true NL1028309C2 (nl) 2005-11-16

Family

ID=33131871

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7259266B2 (nl)
EP (1) EP1615905A2 (nl)
JP (1) JP2006522098A (nl)
KR (1) KR20060015490A (nl)
CN (1) CN1768050A (nl)
AR (1) AR044207A1 (nl)
AU (1) AU2004226164A1 (nl)
BR (1) BRPI0408388A (nl)
CA (1) CA2520724A1 (nl)
EA (1) EA200501399A1 (nl)
EC (2) ECSP056063A (nl)
IS (1) IS7995A (nl)
MA (1) MA27725A1 (nl)
MX (1) MXPA05010630A (nl)
NL (9) NL1025843C2 (nl)
NO (1) NO20054121L (nl)
OA (1) OA13112A (nl)
PA (1) PA8599601A1 (nl)
PE (1) PE20050012A1 (nl)
RS (1) RS20050744A (nl)
TN (1) TNSN05249A1 (nl)
TW (1) TWI257927B (nl)
UY (1) UY28252A1 (nl)
WO (1) WO2004087686A2 (nl)
ZA (1) ZA200506551B (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
CA2574363A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective method for separating sustituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
EP2234487A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-07 Scripps Research Inst ANILIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF RHO KINASE
JP2011507850A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
EP2234618A4 (en) * 2007-12-21 2011-04-27 Scripps Research Inst BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
US9573921B2 (en) * 2013-09-30 2017-02-21 Polfarmex S.A. Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
WO2015109013A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Deuterated no-releasing nitrooxy-chromene conjugates
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
NL1028303C2 (nl) 2005-11-16
US20050148777A1 (en) 2005-07-07
US7259266B2 (en) 2007-08-21
NL1028308C2 (nl) 2005-11-16
CA2520724A1 (en) 2004-10-14
EP1615905A2 (en) 2006-01-18
CN1768050A (zh) 2006-05-03
AU2004226164A1 (en) 2004-10-14
ECSP056063A (es) 2006-01-27
ECSP056064A (es) 2006-01-27
KR20060015490A (ko) 2006-02-17
NL1028304A1 (nl) 2005-03-09
MXPA05010630A (es) 2005-12-12
NL1028306C2 (nl) 2005-11-16
WO2004087686A2 (en) 2004-10-14
BRPI0408388A (pt) 2006-03-01
NL1025843C2 (nl) 2005-03-01
MA27725A1 (fr) 2006-01-02
NO20054121L (no) 2005-12-20
NL1025843A1 (nl) 2004-10-01
IS7995A (is) 2005-08-18
PA8599601A1 (es) 2005-05-24
NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
ZA200506551B (en) 2006-11-29
TW200510365A (en) 2005-03-16
NL1028307A1 (nl) 2005-03-09
NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
OA13112A (en) 2006-11-10
NL1028306A1 (nl) 2005-03-09
NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
AR044207A1 (es) 2005-09-07
NO20054121D0 (no) 2005-09-05
NL1028305C2 (nl) 2005-11-16
NL1028310C2 (nl) 2005-11-16
NL1028310A1 (nl) 2005-03-09
NL1028307C2 (nl) 2005-11-16
NL1028304C2 (nl) 2005-11-16
TWI257927B (en) 2006-07-11
UY28252A1 (es) 2004-11-08
RS20050744A (en) 2007-08-03
TNSN05249A1 (fr) 2007-06-11
EA200501399A1 (ru) 2006-04-28
PE20050012A1 (es) 2005-03-12
JP2006522098A (ja) 2006-09-28
WO2004087686A3 (en) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028309C2 (nl) Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
KR100538258B1 (ko) 염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NL1025844C2 (nl) Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
US6822102B2 (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of COX-2 mediated disorders
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050630

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081001