TWI257927B - Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions - Google Patents

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TWI257927B
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Karl William Aston
David Louis Brown
Angela Deprow
Theresa Fletcher
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Description

1257927 玖、發明說明： 【潑^明所屬技^術^領域^ 發明領域 本發明屬於消炎藥劑領域，及特別有關用於、、八： 5化酶_2所調節的病症諸如發炎與發炎相關病症之=2%虱 組成物與方法。 3物、 【先前】 發明背景 10 15 則列腺素在發炎過程扮演一重要角色；而 素的製造作用，特別是湖2、簡2與赃2的製造^列脖 -直是消炎藥物研發工作之一共同標的。然而，具用 前列腺素所引發的疼痛及與發炎過程相_腫脹之、降低 非類固醇類消炎藥⑽細)，亦具有影響前列腺素所 與發炎過程無關的其他過程之活性。因此，使用高劑^之 取常見的非類固醇類消炎藥可能產生嚴重的副作用，勺括 具有致命危險的潰瘍，其等的治療潛力因而受限。替:非 颂口醇則炎藥之一方案係使用皮質類固醇，其具 更多的If重副作用，特別當涉及長期治療之情況。 已發現先前的非類固醇類消炎藥藉由人類花生四稀酸 :了腺素延徑中的酵素，包括環氧化酶⑽X)，而抑制前 都酸喜的衣W作用。最近所發現之—種與發炎相關的誘發 Π，，），、=作“環氧化秦2 (C〇X-2)T^ 提七、種可行的抑制標的，其更有效地減少發炎，及 產生較少與較不嚴重的副作用。 20 1257927 第6,034,256號美國專利述及一些適用於治療發炎病況 的苯并吡喃化合物。第6,077,850號美國專利進一步述及適 用於治療發炎病況的苯并咐*喃化合物。一些適用於治療發= 病況的其他苯并咕喃化合物亦述於第6,271，253號美國專 >利^ 5 【發明内容】 發明概要 在此所揭露之新穎苯并吡喃衍生物係安全與有效的消 - 炎藥劑。在此所揭露之被取代的苯并吡喃衍生物，較佳選 . 擇性地抑制環氧化酶-2而非環氧化酶q。 · 1〇 本發_化合物未曾被述為消炎性環氧化酶抑制劑。 提供下列說明部份，以協助嫻熟技藝者施行本發明。 即使如此，該詳細說明部份不應視作不相稱地限制本發 、 明，因一般技藝者可在此述的實施例中進行修飾或變化， · 而不偏離本案的發明性發現之精神或範_。 15 在此所引述的各參考文獻之内容，包括該等原始參考 文獻内所引述的參考文獻之内容，在此完整地併入本案以 為參考資料。 鲁 在本發明的眾多實施例中，提供具化學Si的一化合物 R1 0
7 20 1257927 5 10 15 或其藥學上可接受的鹽類，其中：騎'選自下列群中： 氫、烧基及-種藥學上可接受的陽離子；z係選自下列群 中：氧、硫與NH ;其中R〗、R2、r、r4各獨立地選自下列 群中：氫、烯基、烧氧基、綠錄基、料錢基烧基、 院基、燒基絲、錄縣、奴雜芳基、料雜基烧 基、院基硫代基、快基、胺絲基烧基、芳基、絲稀基、 祕絲基、絲錄、絲棘絲、祕炔基芳基 &基芳氧基、氰基、二院基胺基、_代基、函代烧氧基、 _代院基、雜総、雜祕找基、㈣基、經基及 故基院基，其巾位於任何位置之各絲，躺立地被丄至5 個選自下列群中的取代基取代：烧基、烧氧基、烧基胺基、 氰基、_代基、i代烷基、羥基及硝基。 本發明進一步提供一種藥學組成物，其包括具化學式1 的一化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中Z、X、Rl、R2、 R與R4各獨立地如上所述；及包括一種藥學上可接受的賦 形劑。 本發明進一步提供在需要該項治療或預防之一個體 rt> ，用於治療或預防環氧化酶-2所調節的一病症之一種方 去’其中該方法包括對於該個體投予一量之具化學式1的一 2〇 化"物或其藥學上可接受的鹽類，其中Z、X、R1、R2、R3 各獨立地如上所述；及其中該化合物的量係有效治療 或預防環氧化酶'2所調節的病症。 【貧施方式】 較佳實施例之詳細說明 1257927 5 10 15 此，^發明的化合物適用於治療一個體之發炎但不限於 溶相於轉環氧化酶_2所調節的其他病症，諸如作 :^疼痛與頭痛包括偏頭痛之止痛劑，或作為治療發燒 例如本發明的化合物適用於治療關節炎，包 骨的ΓΓ風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、 、全身性紅斑狼瘡及f少年型關節炎。本發明的 =合物將適用於治療氣喘、支氣管炎、月經痛性痙攣、 、肌腱炎、黏液囊炎、過敏性神經炎、細胞巨化病毒 病:生、細胞社包括HIV引發的細胞壯、腰痛、肝臟疾 外=肝炎、皮膚相關病況諸如牛皮癖、濕療、痤瘡、紫 療:°灼知及皮膚炎。本發明的化合物亦將適用於治 激:胃道病況’諸如發炎性腸道疾病、克羅恩氏(⑽η)病、 用=14腸逗徵候群及潰雜結腸炎。本發明的化合物將適 炎於冶療下列疾病巾的發炎現象··偏頭痛、結節性動脈周 Z甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何傑金氏(HGdgkin)病、 括更化症、風濕熱、第1型糖尿病、神經肌肉接合點疾病包 二症肌無力、白質疾病包括多發性硬化症、肉樣瘤病、 ^病破候群、貝切特氏(Beehet)徵候群、纽炎、牙報炎、 月炙超敏反應、手術後所發生的腫脹現象包括腦水腫、 “肌局部缺血等。本發明的化合物亦將適用於治療眼部疾 病，諸如視網膜炎、結膜炎、視網膜病（包括糖尿病性視網 膜病）、眼色素層炎、眼睛畏光、涉及眼内壓力升高之病況 (包括青光眼）、肉樣瘤病、黃斑部病變（包括濕型黃斑部病 變與乾型病變）、眼睛新血管生成、視網膜新血管生成（包括 20 1257927 受傷或感染後的新血官生成）、對於移植角膜之排斥作用、 晶狀體後纖維增生、眼部手術後的發炎現象（包括白内障手 術、視網膜剝離手術、晶狀體植入手術、角膜移植手術與 屈光手術）、瞼炎、眼内炎、鞏膜外層炎、角膜炎、角膜結 5膜炎、乾眼症、莫倫氏(Mooren)潰瘍、黃斑部水腫、手術 中的瞳孔縮小、眼睛疼痛及眼部組織的急性傷害。本發明 的化合物亦將適用於治療肺部發炎，諸如與病毒感染及囊 腫性纖維化相關聯者；及適用於治療骨質流失諸如與骨骼 疏鬆症相關聯者。 10 15 20 本發明的化合物亦將適用於治療中樞神經系統病症， 諸如皮質癡呆症包括阿茲海默氏(Alzheimer)症、早發性癡 呆、神經錢及源自中風、局部缺血與外傷之中樞㈣系 統損傷。“治療詞包括部份或完全地抑制癡呆症，包括 阿兹海默氏(A—)症、血管性癡呆症、多重梗塞性癡 呆症、老年期前之癡呆症、酒精性癡呆症及老年型療呆症。 本發_化合物適於料消炎_，諸如驗治療關 二f其具有副作用的傷害性顯著較低之附加優點。該 寻化合物亦將適用於治療過敏姓g * 内毒素休·候群及賴疾病。:明^窘迫徵候群、 於治瘃〇 < %树明的化合物亦將適用 自癌症的疼痛。 彳痛、肌肉疼痛及源 的體中治療與預防與發炎相關 吕病症。沒方法將適用於Λ 狀動脈疰，σ療與預防血管疾病；冠 病；血官瘤管排斥作用；動脈硬化症;動脈 10 1257927 粥樣硬化，包括心臟移植性動脈粥樣硬化；心肌梗塞；動 脈栓塞症；中風；血栓形成，包括靜脈血检形成；心絞痛， 包括不穩定型心絞痛；冠狀動脈斑塊發炎作用；細菌引發 的發炎作用，包括衣原體引發的發炎作用；病毒引發的發 5炎作用；及與手術程序相關聯的發炎作用，諸如血管接合 手術包括冠狀動脈繞道手術；血管重建手術包括血管造型 術、支架置放術'動脈内膜切除術，或其他涉及動脈、靜 脈與微血管之侵入性手術程序。 該化合物將適用於但不限於治療—個體中之與血管生 10成作用相關的病症。可如本發明將該化合物投藥至需要抑 制血管生成作用之-個體。該方法將適用於治療賛生物形 成作用，包括轉移作用；眼科病況包括角膜移植排斥作用、 眼睛新血管生成、視網膜新血管生成包括受傷或感染後的 新血管生成、糖尿病性視網膜病、黃斑部病變、晶狀體後 b纖維增生及新生血管性青光眼；潰癌性疾病諸如=潰^; 病理性但非惡性病況諸如血管瘤，包括嬰兒型血管瘤、鼻 咽的血管纖維瘤及骨骼的無血管型壞死；及女性生殖系統 病症諸如子宮内膜異位。 本發明的化合物將適用於預防或治療良性與惡性腫瘤 20 /贅生物形成，包括癌症諸如結腸直腸癌；腦癌；骨癌；表 皮細胞衍生的贅生物(上皮癌）諸如基細胞癌；腺癌；胃腸癌 諸如魯癌、口腔癌、食道癌、小腸癌與胃癌；結腸癌；肝 癌；癌；膀胱癌；胰癌；印巢癌；子宮頸癌；肺癌；乳癌 與皮膚癌，諸如鱗狀上皮細胞與基細胞癌；前列腺癌丨腎 11 1257927 細胞癌；及其他已知影響身體的上皮細胞之癌症。贅生物 形成作用較佳選自胃腸癌、巴瑞特(Barrett)氏食道癌、肝 癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、 乳癌與皮膚癌諸如鱗狀上皮細胞與基細胞癌癌。該化合物 5亦可用於治療因輻射療法而發生的纖維化。該方法亦可用 於治療具有腺瘤型習肉之個體，包括該等具有家族性腺瘤 型習肉病（FAP)者。此外，該方法可在具FAp風險的病患中， 用於預防習肉之形成。再者，本發明的化合物將適用於治 療或預防自腫瘤學相關療法諸如輕射治療或化學治療所引 10起的副作用。例如，本發明的化合物將適用於減輕因拓樸 異構酶（諸如依利諾泰侃(irin〇tecan))化學治療所引起的腹 瀉。 除了適用於治療人頬之外，該等化合物亦適合獸醫用 於治療寵物型動物、外國產的動物與農場動物，包括哺乳 15類動物、嚅齒類動物等。更佳的動物包括馬、狗與貓。 定義 ‘‘預防”一詞包括在個體中全面阻止臨床顯著的心血管 病症之肇始，或阻止心血管病症的前臨床顯著階段之肇 始。其包括對於該等具有發生諸如心血管病症、癌呆症或 20癌症的一疾病之風險者，進行預防性治療。 “治療有效”一詞，係意欲量化各藥劑本身在治療期間 達到改善病症嚴重程度與發病頻率的目標之各藥劑的量， 同時避免與替代療法相關聯之典型的嚴重副作用。 如用於此之“COX-2選擇性，，一詞，係指一化合物在一 12 1257927 體外分析中抑制cox_2之能力優於其抑制c〇x i。本發明 包括具C0X-2選擇性的化合物。具邮2選擇性的化合物 較佳具有低於約0.5微莫耳之體外c〇x_2心。C〇x_2選擇 性化合物對於C0X_2抑制作用優於COX]抑制作用之選擇 5性比值，較佳至少為2,較佳至少為5,更佳至少為1〇，更 佳至少為20,更佳至少為5〇，及更佳至少為⑽。c购選 擇性化合物甚至更佳具有大於約5微莫耳之⑽偈〇。該 f較佳的選擇性顯^其具有降低常見轉_義消炎 藥所引發之副作用的發生頻率之能力。 10 如用於此之“cow選擇性，，一詞，係指一化合物在一 體外分析中抑制COX]之能力優於其抑制c〇x_2。本發明 亦包括具選擇性的化合物。具cop選擇性的化合 15 物較佳具有低於約G.5微莫耳之體外COX] IC5。。c〇x_lit 擇性化合物對於C〇x_i抑制作用優於c〇x_2抑制作用之選 擇性比值，較佳至少為2，較佳至少為5，更佳至少為1〇, 更佳至少為20， 更仏至少為50 ’及更佳至少為。[〇χ_2 20 k擇性化合物甚至更佳具有大於約5微莫耳之 1=)。在COX__素產物產生不利於個體的效應之組織中， 该等較佳的選擇性將具有用途。 笨并吼喃，，與“色原稀，，等詞係以可互換方式使用。 除非另外提及，否則如用於此之“烧基，，、“稀基，，與“快 土系各為直鏈或分支烴基，本發明的烧基具有1至細碳 ^子’而稀基與炔基具有2至職碳原子，及因而分別指例 土乙基 '丙基、丁基、戊基或己基；乙稀基、丙稀 13 1257927 基、丁烯基、戊烯基或己烯基；及乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基或己炔基；及其異構物。 “芳基”係指完全不飽和的單環或多環碳環，包括但不 限於被取代或未被取代的苯基、萘基或蔥基。 5 “雜環”係指飽和或不飽和的單環或多環碳環，其中一 或多個碳原子可被氮、硫、磷或氧置換。其包括例如下列 結構：
或
Z Z 2 其中Z、Z1、Z2或Z3為碳、硫、磷、氧或氮，前提在於 10 Z、Z1、Z2或Z3中之一者並非碳；及當以一雙鍵連接至另一 Z原子時或當連接至另一氧或硫原子時，其並非氧或硫。再 者，據瞭解僅當各者為碳時，選擇性的取代基才連接至Z、 Z1、Z2 或 Z3。 “雜芳基”一詞係指完全不飽和的雜環。 15 在“雜環”或“雜芳基”中，與所探討分子的連接點可為 雜原子或為該環内的他處。 “羥基”一詞係指具有-OH結構之一基。 “鹵素”或“IS代基”一詞，係指氟代基、氯代基、溴代 基或峨代基。 20 “鹵代烷基”一詞係指被一或多個鹵素取代的烷基。 “環烷基”一詞係指一單環或多環碳環，其中各環含有3 至10個碳原子，及其中任一環可含有一或多個雙鍵或三 14 1257927 鍵。實例包括諸如環丙基、環丁美、瑷七复 丞％戊基、環己基、環 烯基及環庚基之自由基。“狀基，，附加地涵蓋螺系統，其 中環烧基狀-财㈣子與笨并錢英的7員雜環共用二 “氧代’’一詞係指一個雙鍵鍵結的氧。 〜 5 “環亞烧基”-詞係指-個單環❹環㈣，其中該環 結構中的-個碳與並雜麟環結_的—個奸雙鍵鍵 結。 又 “硝基”一詞係指具有化學式，〇2之一基。 “磺基”一詞係指一個磺酸基_8〇311或其鹽類。 10 “硫代基，，一詞係指具有化學式-SH之一基。 “磺烷基，，一詞係指與一個磺酸鹽基鍵結之一個烷基， 其中該烷基係與所探討的分子鍵結。 “胺基磺醯基，，一詞係指具有化學式-S〇2NH2之一基。 “烧基硫代基”-詞仙含有與—硫原子連接的一烧基 15自由基之-部份，諸如甲錢代基自由基。垸基硫代基部 份係於該烷基硫代基的硫原子位置與所探討的分子鍵結。 “芳氧基’，-詞係指含有與-氧原子連接的—烧基自由 基之:部份，諸如苯氧基自由基。芳氧基部份係於該芳氧 基的氧原子位置與所探討的分子鍵結。 20 “烯氧基，’―詞係指含有與-氧原子連接的-烯基自由 基之礼，4如3-丙烯氧基自由基。歸氧基部份係於該 烯氧基的氧原子位置與所探討的分子鍵結。 “芳基院基”-_缝綠取代之—㈣基自由基， 諸如节基。“院基芳基垸基”一詞係指—個芳基烧基自由 15 1257927 基，其在芳基上被一或多個烧基取代。 “胺基”一詞係指具有結構式-NH2之一基。選擇性地， 胺基可被例如一、二或三個取代基諸如烷基、烯基、炔基、 芳基等取代。 5 “氰基”一詞係指具有結構式-CN之一基。 “雜環基烷基”一詞係指被一或多個雜環基取代之一個 烧基自由基。 “雜芳基烷基”一詞係指被一或多個雜芳基取代之一個 烧基自由基。 10 “烷基雜芳基烷基”一詞係指被一或多個烷基取代之一 個雜芳基烧基自由基。 “烷氧基”一詞係指含有與一氧原子連接的一烷基自由 基之一部份，諸如甲氧基自由基。烷氧基部份係於該烷氧 基的氧原子位置與所探討的分子鍵結。該自由基的實例包 15 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及特-丁氧 基。 “羧基”一詞係指一個羧基-C02H或其鹽類。 “羰基”一詞係指與一氧原子雙鍵鍵結之一個碳原子。 “羧烷基”一詞係指被一或多個羧基取代之一個烷基自 20 由基。羧烷基自由基較佳為“低級羧烷基”自由基，其具有 與包含1至6個碳原子的一個烷基自由基連接之一或多個羧 基。 “羧雜環基”一詞係指被一或多個羧基取代之一個雜環 基自由基。 16 1257927 “魏雜芳基”一詞係指被一或多個竣基取代之一個雜芳 基自由基。 “羰烷氧基烷基”一詞係指被一或多個烷氧羰基取代之 一個烷基自由基。羰烷氧基烷基自由基較佳為“低級羰烷氧 5基烧基”自由基，其具有與包含1至6個碳原子的一個烧基自 由基連接之一或多個烷氧基羰基。 “叛烧基胺基”一詞係指被魏院基單取代或雙取代之一 個胺基自由基。羧烷基取代基較佳為“低級羧烷基，，自由 基，其中該羧基係與具有1至6個碳原子的一個烷基自由基 10 連接。 說明 在本發明的眾多實施例中，提供具化學式1的一化合 物： R1 〇
或其藥學上可接受的鹽類，其中：X係選自下列群中·· 氫、烧基及一種藥學上可接受的陽離子；Z係選自下列群 中：氧、硫與NH ;其中R1、R2、R3與R4各獨立地選自下列 群中：氫 '烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、 20烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺醯基烷 17 1257927 基、烧基硫代基、炔基、胺基麟錄、芳基、絲烯基、 芳基烧氧基、芳基烧基、芳基烧基胺基、芳基快基、芳基 魏基、芳氧基、氰基、二烧基胺基、_代基、_代炫氧基、 鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基羰基、羥基及 5羥基烷基；其中位於任何位置之各芳基，係獨立地被1至5 個選自下列群中的取代基取代：烷基、烷氧基、烷基胺基、 氰基、鹵代基、！|代烷基、羥基及硝基。 z較佳為氧。
R 、R2、R3與尺4較佳各獨立地選自下列君导中：氯、 10 (C2_ClG)-烯基、（CkCh))-烧氧基、（CVC4烧氧基-(CrCA 燒基、（Cl-C1G)-烧氧魏基·(CkChO-烧基、（CVCw)-烷基、 (CkCW-烧基胺基、（Ci_Ci士烷基羰基、（(：1-(：1())__烷基雜芳 基、（C1<：1())-烷基磺醯基_(Cl_c一-烷基' (CVCi(^烷基硫代 基、（C2_C10)-炔基、胺基羰基-(Cl_Cl0)_烷基、芳基、芳基 15 <C2-Cl0)-烯基'芳基-(CkChO-烧氧基、芳基-((：Κ：10)-烧基、 芳基-(Ci-CiG)-烷基胺基、芳基-(c2-c1())-炔基、芳基羰基、 芳氧基、氰基、二-(CkCw)·烷基胺基、i代基、i代基 一(ci-c10)_烷氧基、鹵代基_(Ci_Ci〇)_烷基、雜芳基、雜芳基 -(CrC10)-烷氧基、雜芳基羰基、羥基及羥基_(CVCi〇)_烷基； 20 其中位於任何位置之各芳基，係獨立地被1至5個選自下列 群中的取代基取代：（C1-C10)_烷基、（C1_C10)_烷氧基、 (C1-C10)-烷基胺基、氰基、_代基、鹵代-(Ci-Ci〇)_烷基、 羥基及硝基。 R1、R2、R3與R4更佳各獨立地選自下列群中：氫、 18 1257927 (C2-C1G)-稀基、（Q-d烧氧基、（Q-Ck))-燒基、（CrC10)-烧基胺基、（CVCk))-烷基幾基、（c^Cm)·烷基雜芳基、 (CrCu))-烷基磺醯基_(Cl_Ci())_烷基、（Ci_Ci+烷基硫代基、 (C2_C10)-炔基、芳基、芳基_(CrCi〇)·烧基、芳基_(C2_c‘ 5炔基、芳基羰基、芳氧基、二-(CVCnO-烷基胺基、_代基、 鹵代基-(CVCk))-烧乳基、雜芳基及雜芳基__(cle<c1())-烧氧 基，其中位於任何位置之各芳基，係獨立地被1至5個選自 下列群中的取代基取代：（CrC^)-烷基、（CVCi+烷氧基、 烷基胺基、氰基、卣代基、鹵代_(Ci_Cy_烷基、 10 羥基及硝基。 R、R、R3與R4甚至更佳地各獨立地選自下列群中： 氫、（C2-C10)-稀基、（Cl-Cl〇)^氧基、（Ci_Ci〇)成基、（Ci_Ci〇)_ 烷基胺基、（Cl_ClG)-烷基磺醯基-(CrQo)-烷基、（Ci-CiQ)_ 烷基硫代基、（C2_C1Q)-炔基、芳基、芳基-(C^Cw)-烷基、 15芳基-(C2-Cl〇h炔基、芳基羰基、二-((VCn))-烷基胺基、鹵 代基、i代基-(Cl-ClG)-烷氧基及雜芳基；其中位於任何位 置之各芳基，係獨立地被；[至5個選自下列群中的取代基取 代·（CVCh))-烧基、（CrCw)-烷氧基及鹵代基。 R、R、R與R4仍然更佳地各獨立地選自下列群中·· 2〇氫、（CrC1G)-烷氧基、（Cl_CiG)_烷基、（Ci_Cu))·烷基硫代基、 (c2-c1G)-炔基、芳基、芳基-(Ci_c一-烷基、芳基·(。名一― 炔基、芳基羰基、_代基及鹵代基-(cvcy-烷氧基；其中 位於任何位置之各芳基，係獨立地被個選自下列群中 的取代基取代：（CkC10)-烷基與鹵代基。 19 1257927 R、R、R與114進_步較佳地各獨立地選自下列群中： 風、（Cl_C8)_烧氧基、（CrC8)·烧基、（CVC8)-烧基續醯基 -(CrC8)-烧基、（CVC+垸基硫代基、（CVC8)·炔基、芳基、 芳基-(CVQ)•烧基、芳基瓜分快基、芳基幾基、卣代基 5及i代基-(CVQ)-院氧基；其中位於任何位置之各芳基，係 獨立地被1至5輯自下列群中的取代基取代：（Cl.C8)-炫基 與鹵代基。 R、R、R與R4甚至進一步較佳地各獨立地選自下列 鮮中：氫、（CrC5)_垸氧基、（Ci_c5)_烧基、甲基烧基績酿基 W _(CrC8)-烧基、（Cl-C5m基硫代基、（CVC5)_块基、芳基、 方基-(CVC5)-烧基、芳基瓜分快基、芳基幾基、_代基 及鹵代基-(CkC5)-烷氧基；其中位於任何位置之各芳基，係 獨立地被1至5個選自下列群中的取代基取代：（Ci_C5)_烷基 與鹵代基。 15 在本發明的一實施例中，該化合物在化學式1的2-碳位 置具有s-絕對構型、R-絕對構型或1與1絕對構型之一混 口物。该化合物較佳在2^炭位置具有心絕對構型。任擇地， 邊化合物在2-碳位置具有絕對構型。在另一任擇情況 下，該化合物在2_碳位置具有S-與R-絕對構型之一混合物。 〇在另一實施例中，該化合物為外消旋。 在另一實施例中，本發明提供具化學Si的一化合物， /、中X為氣。任擇地，X可為一種藥學上可接受的陽離子。 就非限制性的實例而言，X可為銨陽離子、烷基銨陽離子、 —烷基銨陽離子、三烷基銨陽離子、四烷基銨陽離子、鹼 20 1257927 金屬陽離子或驗土金屬陽離子。藥學上可接受的陽離子可 為一種驗金屬陽離子。驗金屬陽離子較佳選自下列群中·· 鈉與鉀。鹼金屬陽離子更佳為鈉。任擇地，鹼金屬陽離子 可為舒。 5 在另一實施例中，藥學上可接受的陽離子可為一種鹼 土金屬陽離子。例如，鹼土金屬陽離子可為鈣。在另一實 例中，驗土金屬陽離子為鎮。 該化合物較佳選自下列群中： (2R)-6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 10 6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； (2R)-7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 7- 丁氧基-6-氣-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； 15 7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸； 7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6,8-.一氣-7-(2-乙基丁氧基）-2-(二氣曱基）-2Η-色原細 -3-羧酸； 6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧 20 酸； 6-氯-7-(異丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-7-(2-乙基丁氧基）-8-曱基-2-(三氟甲基）-2Η-色原 烯-3-羧酸； 21 1257927 6- 氯-7-(異戊氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； 5 6,8-二氯-7-異丁氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸； 8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 7- 苄基-6-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 7-(仲-丁基硫代基>6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 10 酸； (2S)-6_乙基-8-甲基-2·(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6,8-二氯-5_曱基-2-(三氟甲基色原烯-3-羧酸； 6 -氣-8-(4 -氣-3-甲基苯基)-2_(二氣曱基)-2H-色原稀-3_ 羧酸； 15 8-乙基·6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； (2S)-6-氯-8-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； (2S)-8·乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸； 20 (2S)-6-氯·5,7-二甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸； 6-氣-8-(4-曱基苯基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6 -氣- 8-(3-氣-4-甲基苯基）-2-(二亂甲基)-2H-色原坤-3_ 羧酸； 22 1257927 8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H_色原烯_3-羧 酸； 5- 溴-6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯羧 酸； 5 6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸； 7- 苯甲醯基-6-氣-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-叛酸； 8- 戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟曱基)4H-色原烯 -3-羧酸； 6- 溴-5,7·二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧 10 酸； (2S)_6·氯-5-甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原稀-3-魏酸； 6_氯·7,8_二甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； (2S)_6_乙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯_3_羧酸； 6_氯_7-(3,3-二甲基丁基）-2-(三氟曱基)_2Η-色原烯-3-15 羧酸； 6-氯-8-(甲基硫代基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯-7-丙氧基·2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6,7-二氣-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3- 羧酸； 20 6_氯各甲基7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3- 羧酸； 氯-5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 8·(笨基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原 少市-3-竣酸； 23 1257927 6,8-二氣-5/7-二甲基_2兴三氟甲基)4H_色原烯_3-羧酸； 5- 氯_6,8_二曱基_2_(三氟曱基>2Η•色原烯羧酸； 7·苄基_5,6_二氯(三氟甲基>2H_色原烯_3_羧酸； 6- 氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯_3_羧酸； 5 6,8_二甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6_乙基_2_(三氟甲基)_2H_色原烯_3·羧酸；及 (2S)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基>2Η-色原烯-3-羧酸； 或其藥學上可接受的鹽類。 該化合物更佳選自下列群中： 10 (2R)_6_氯_7·異丁基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6- 氯-7-異丁基-2-(三氟曱基)_2Η·色原烯-3-羧酸； (2R)-71基-6-氯-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 7- 苄基-6-氯-2-(三氟甲基pH-色原烯-3-羧酸； 7-丁氧基-6·氣-8-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧 15 酸； 7·苄基_6_溴-2_(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 7_ 丁基氯·2_(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6,8_二氣-7-(2-乙基丁氧基）_2-(三氟甲基）-2Η-色原烯 -3-羧酸； 2〇 6_氯-心曱基-7-丙氧基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-7-(異丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-7_(2_乙基丁氧基)_8_甲基-2-(三氟曱基)-2Η-色原 24 1257927 炸-3-竣酸， 6- 氯-7-(異戊氧基)-8-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 5 酸； 6.8- 二氯-7-異丁氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧 酸； 8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 7- 苄基-6-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 10 7-(仲-丁基硫代基)-6-氯-2-(三氟曱基)·2Η-色原烯-3-羧 酸； (2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6.8- 二氣-5-曱基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-15 羧酸； 8- 乙基-6-(三氟曱氧基）-2-(三氟甲基）·2Η-色原烯-3-羧 酸； (2S)_6_氯_8_甲基-2_(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； (2S)-8-乙基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯 20 -3-羧酸； (2S)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-8-(4-曱基苯基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯1(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3- 25 1257927 羧酸； 8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； 5_>臭-6,7-二氣-8-甲乳基-2-(二氟i甲基)-2H-色原稀-3-竣 5 酸； 6-氣-8-(4-乙基苯基）-2-(二氣甲基）-2H-色原稀-3-魏 酸；及 (2S)-6,8-二甲基·2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 或其藥學上可接受的鹽類。 10 本發明進一步包括此述化合物的互變異構物。 在另一實施例中，本發明包括一藥學組成物，其包含 一治療有效量之具化學式1的一化合物及一種藥學上可接 受的賦形劑。該賦形劑例如可包括一載劑、一佐劑或一稀 釋劑。 15 本發明亦包括用於在一個體中治療環氧化酶-2所調節 的病症諸如發炎之一種方法，其中該方法包括以一治療有 效量之具化學式1的一化合物，治療已具有或易罹患該病症 之個體。 在具化學式1的化合物家族中，亦包括其立體異構物。 20 本發明的化合物可具有一或多個不對稱的碳原子，及因而 能以光學異構物形式及以其外消旋或非外消旋混合物形式 存在。因此，本發明的一些化合物能以外消旋混合物形式 存在，其亦涵蓋於本發明中。依據習知方法，可藉由外消 旋混合物的溶解作用而製得光學異構物；例如藉由光學活 26 1257927 性鹼的處理然後藉由結晶作用分離非對映立體異構物的混 合物，而形成非對映立體異構鹽類，接著自該等鹽類中釋 出光學活性鹼。鹼的適宜實例包括番木鱉鹼、馬錢子鹼、 去氫松香胺、奎寧、辛可尼丁（cinchonidine)、麻黃驗、α -5 甲基苄基胺、苯丙胺、氯黴素中間產物、2-胺基-1-丁醇及 1-(1-萘基）乙基胺。另一種不同的光學異構物分離方法，係 涉及使用一種手徵性色層分析管柱，其經最佳化選擇以最 大化對映異構物的分離作用。另一種可使用的方法涉及共 價非對映立體異構分子的合成作用。所合成的非對映立體 10 異構物可藉由習知方式諸如色層分析、蒸餾作用、結晶作 用或昇華作用加以分離，然後水解獲得在對映異構上純的 化合物。類似地，可藉由使用具光學活性的起始物質，而 製得具化學式1的光學活性化合物。該等異構物可為一種游 離酸、游離鹼、酯類或鹽類之形式。用於解析光學異構物 15 的其他方法，係嫻熟技藝者所知者。 在具化學式1的化合物家族中，亦包括受到保護的酸 類，諸如酯、羥基胺基衍生物、醯胺及磺醯胺。因而，一 級與二級胺可與具化學式1的色原烯-3-羧酸反應，以形成適 用作為藥物前體的醯胺。較佳的胺為雜環胺，包括選擇性 20 地被取代的胺基噻唑、選擇性地被取代的胺基異噁唑及選 擇性地被取代的胺基^比唆；苯胺衍生物；續酸胺；胺基魏 酸等。因此，1-醯基二氫喳啉可作用為1-二氫喳啉的藥物前 體。可藉由嫻熟技藝者所知的方法，自酸製備酯、羥基胺 基衍生物及續驢胺。 27 1257927 本發明的化合物可藉由促使該等化合物與其體内作用 位址接觸的任一方式投藥，較佳以口服方式投藥，而用於 預防或治療環氧化酶相關（如C0X-1相關或C0X-2相關）的 病症或病況。就上述病況的預防或治療而言，本發明的化 5 合物能以化合物本身之形式使用。藥學上可接受的鹽類特 別適用於醫學用途，因其等的水溶性大於母體化合物。該 等鹽類必須清楚地具有一種藥學上可接受的陰離子或陽離 子。具化學式1的化合物之適宜的藥學上可接受的酸加成鹽 類，可自一種無機酸或有機酸製備。該等無機酸的實例為 10 氫氯酸、氳溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適 宜的有機酸可選自脂肪酸、環脂肪酸、芳香族酸、芳香族 脂肪酸、羧酸與磺酸類型的有機酸，其實例為甲酸、乙酸、 丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒 石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順式丁烯二酸、 15 反式丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰 胺基苯甲酸、曱磺酸、水揚酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、 羥基苯乙酸、雙萘水揚酸(雙羥萘酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯 磺酸、泛酸、二羥基乙磺酸、曱苯磺酸、磺胺酸、環己基 胺基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、/5-羥基丁酸、半乳糖二酸與 20 半乳糖醛酸。具化學式1的化合物之適宜的藥學上可接受的 驗加成鹽類，包括金屬鹽類，諸如自紹、4弓、經、鎮、钟、 鈉與鋅所製得的鹽類；或自有機鹼所製得的鹽類，包括一 級、二級與三級胺、被取代的胺包括環胺，諸如咖啡因、 精胺酸、二乙基胺、N-乙基、p辰咬、組織胺酸、還原葡糖 28 1257927 胺、異丙基胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、嗫嗉、嗫啶、 三乙基胺、三甲基胺。可藉由習知方法，自本發明的對應 化合物製備所有的該等鹽類，例如藉由將適宜的酸或鹼與 具化學式1的化合物反應。 5 任擇地，藥學上可接受的鹽類可包括一種陰離子性平 衡離子，例如當該分子含有一個陽離子性官能基諸如銨基 時。當然，該陰離子亦必須為藥學上可接受者，及亦選自 上述清單中。 本發明之一些特別適用的化合物，係示於第1表中。 10 29 1257927 第1表 實例編號 結構 化合物名稱 第la例 0 Cl F 6,8·二氯_7·羥基_2·(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸 第lb例 0 \/ Cl F 6,8-二氣-7-(2-乙基丁乳基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第lc例 0 CI>vxSx<V^〇H P-9； —y-y a F 6,8-二氯-7-(環戊基曱氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第Id例 讀H y-/ ci F 6,8-二氯-7-(3,3-二甲基丁氧基)-2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第le例 0 6,8-二氯-7-異丁氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第If例 Ipodr Cr〇c, F 6,8-二氯-7-(環己基甲氧基)-2-(三 氟甲基)·2Η-色原烯各羧酸 第lg例 (X 7-(苄氧基)-6,8-二氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 30 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第lh例 0 ,Μ-ζ； —，Ci F 7-特-丁氧基-6,8-二氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第2a例 0 0¾¾ ΡνΦ NHj 7-(4-胺基-2-氣苯氧基)-6-氣-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第2b例 ^oo^r 6-氣-7-丙氧基-2-(二氣曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第2c例 〇 〜P^F 6-氣-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第2d例 C,pcir r. y F D 6_氯尽(環戊基曱氧基)冬(三氟甲 基j-2H-色原細-3-竣酸 第2e例 C,pcir -F 6-氯-7-(3,3-二甲基丁氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第2f例 c，P〇ir F 7_(节氧基)_6_氯_2_(三氟曱基)-2H-色原_-3-叛酸 31 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第在例 c，P〇if _/ F 7-特-丁氧基-6-氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第2h例 〇CC^H 6_氯-7-(2·甲氧基乙氧基)_2_(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第2i例 co^r F 6-氯-7-甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3a例 :祕 6-氯-7-曱氧基各甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3b例 6-氣-7-(2-乙基丁乳基)-8-甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3c例 6-氣-8-甲基-7-丙氧基-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3d例 。㈣H 6-氯-7-(環丙基甲氧基)-8-甲基 -2-(三氟甲基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第3e例 α)9^Γ 乂 6-氯-7-異丁氧基-8-甲基-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 32 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第3f例 严f 7-丁氧基-6-氯-8-曱基-2-(二氣曱 基)-2H-色原烯各羧酸 第3g例 。，祿 6-氯-8-曱基_7-(新戊氧基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3h例 试Γ \ 6·氯-7-(異戊氧基)-8-甲基_2_(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第3i例 c)?〇ir 6-氯-7-羥基-8-曱基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第4a例 0、 F F 7,8-二甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第4b例 F F 6-氯-7,8-二甲氧基-2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第5a例 O€〇4f 4 F o為 7_(2氟·4_石肖基苯氧基)-2-(二氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 33 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第5b例 7-特· 丁氧基-2-(二氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第5c例 7-曱氧基-8-甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第5d例 7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯各羧酸 第5e例 〇 7_(2_甲氧基乙氧基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原細-3-竣酸 第5f例 7-(2-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第5g例 Η°γ-〇^ΟθφΗ 0 F F 7-(魏基甲氧基)-2_(二氟曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第6例 6-氣-8-異丙基-5-甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7a例 F 6-氯-7-(乙基硫代基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7b例 F 6_氣_7_(異戊基硫代基)_2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 34 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第7c例 F 6-氣-7-(丙基硫代基)-2-(二氣曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7d例 6_氯_7_(異丁基硫代基)_2_(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7e例 α：χχ4Η 7-(苄基硫代基)-6-氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7f例 F 7-( 丁基硫代基)-6-氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第7g例 ^XciH F 7-(仲-丁基硫代基)-6-氯-2-(二氣 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第8a例 α^Ϊ^Γ^0Η 6-氣-7-(3,5-二甲基口辰啶-1-基)冬(三氟曱基)-2H-色原烯各羧 酸 第8b例 Oxc^ 6-氯-7-(3-甲基〇辰°定-1-基)-2·(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第8c例 Y：X)C^H 6-氯·7-[異丁基(曱基)胺基]-2-(三 氟甲基)_2H-色原烯各羧酸 第8d例 6-氯-7-(4-甲基口辰啶-1-基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 35 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第8e例 6-氯-7-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 第8酬 6-氮-7-[乙基(甲基)胺基]-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯各羧酸 第8g例 6-氯-7-[(環丙基甲基)(丙基)胺基]-2-(三氟曱基)·2Η·色原烯-3-羧酸 第8h例 」 f 7-[丁基（乙基)胺基]-6-氯-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第8i例 cr?0^ 7_[节基(甲基)胺基]各氯-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第8j例 7-氮雜壞丁二烤-1-基-6-氣-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第8k例 Q^OO^h 7-(苄基胺基>6-氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第81例 ;XC^H 6-氣-7-(二乙基胺基)-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯各羧酸 36 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第9a例 7-丁基-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第9b例 6-氯-7-(3，3-二甲基丁基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9c例 6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9d例 (2S)-6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9e例 xco1； (2R)-6-氣-7-異丁基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9f例 ^ooiH 6-氯-7-異丙基-2-(二氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9g例 4,6-二氯-7-異丙基-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第％例 ^ccCf 6-氣_7_丙基-2-(二氣曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第9i例 c/xcC；h 6-氯-7-(2-環己基乙基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 37 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第9j例 6-氯-7_[2-(4_氯苯基）乙基]_2_(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9k例 ccooCf 7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第91例 OXO^f (2R)-7-苄基-6-氣-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9m例 CCCCif (2S)-7-节基-6-氯-2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9n例 9〇〇cC?H Cl F F 6_氯-7-(2-氯节基）-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9〇例 αΌ00ζψΗ 6-氯-7-(4-氯苄基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9p例 αΝ9〇〇ζψ 6-氣-7-(4-氣-2-甲基节基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9q例 "cooo^ 6-氣-7-(4_曱氧基苄基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9r例 OXCC^f 6-氯-7-(3-氯-4-曱氧基f基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 38 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第9s例 6-氯-7-(2,4-二甲基节基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9t例 ψχχψ 6-氯-7-(5-氣-2,4-二曱基节基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9u例 6-氣-7-(3-氯-2,4-二曱基节基) 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9v例 ccooi-ν F 0 (2R)-7_苄基-6·氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸化合物與 (1R)-1-苯基乙月安(1:1) 第9w例 ^〇X)XCi；H 7_(3_甲氧基苄基）-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第奴例 XCC〇J；H 6-氯-7-(4-曱基苄基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9y例 6-氯-7-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9z例 xooodr 6-氯-7-(3,4-二氟苄基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第9aa例 Xux6 7-(3,4-二氟苄基）-2-(三氟曱 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 39 1257927 實例編號 :結構 化合物名稱 第9bb例 Xuxi: 7_(4_氟节基)_2_(三氟甲基)_2H-色 原烯-3-羧酸 第10例 0 F F 7-苯甲酿基-6-氯-2-(二氣曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第11例 0 F F 7-(吡啶-3-基羰基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第12例 cr^^r 7-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第13例 CC0cXf 7_苄基-5,6_二氯_2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸 第14a例 ocxpcC； 7-苄基-6-氯各曱基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第14b例 cu^x；： 7-苄基各甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第16例 7-[(丁酸基胺基）甲基]-6-氯-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第17a例 Cl 8-氣-6-乙氧基-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 40 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第17b例 CI 8-氯-6-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第17c例 丫丫^0H V"0 义％ CI 8-氯-6-(2,2,2-二氟乙氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第17d例 Cl 6-(节氧基)各氯_2·(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第17e例 —。试: C! 8_氯各(己氧基)_2_(二氟甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第17f例 〜。被Η Cl 8-氣-6-丙氧基-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第17g例 α0^： a 8-氯-6-(環己氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第17h例 (2R)-8·氯-6-曱氧基-2-(三氟甲 基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第17i例 ，。被 (2S)-S-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第18a例 /。奴Γ Cl 5,8-二氯-6-曱氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 41 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第19例 0 丫丫丫1 c丨人〆人cf3 Cl 7,8-二氣-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第20a例 Cl 5,7,8-三氯-6-甲氧基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21a例 \ 8_碘-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21b例 S-甲基各(三氟曱氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21c例 1 ζ ! 8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21d例 F^°X 1 xi: 1 8-丙基-1-快基-6-(二氣甲氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21e例 ^c^〇X 1 r I 8-丙戍基-1-快基-6-(二氣甲氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 42 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第2糊 ^°όγχ1;η II 3 8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21g例 0 y^3 8-乙基-6-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21h例 0 f3c，〇Y^Y^Y^〇h 8-異丁基-6-(二氟甲氧基)-2-(二氟^ 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21i例 foir 8-丙基-6-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21j例 0 F3C〆0 丫丫丫 V"〇acf3 S-戊基各(三氟曱氧基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21k例 (2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第211例 ，扣Γ (2R)-8-乙基-6-(三氟曱氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 43 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第21m例 (2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸化合物 與(1R)-1-苯基乙胺(1:1) 第21η例 6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色原烯-3-羧酸 第21〇例 0 Γ 8·(2_苯基乙基）-6-(三氟甲氧 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧 酸 第21ρ例 0 F3C〆0 丫丫、^〇Η Υ人 Ν 8_氰基各(三氟甲氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21q例 II 3 8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21r例 8_ 丁基_6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第21s例 〇 巳c，〇Y^Y^Y^〇H 8-細丙基-6-(二氟甲氧基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 44 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第21t例 (2S)-6-氯各甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第21u例 喊Η (2R)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第22例 Cl F F 6,8-二氯-7-碘·2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第23a例 Wr 0 F J 5-氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第23b例 ΦοίΓ 0 F rT 5-氣-8-(2-乙基丁氧基)-2-(二氣甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第23c例 〇 〇 ό° 8-(节氧基)-5-氯_2_(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第23d例 /。 F F 5-氯-8-曱氧基-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第23e例 /〇 F F 5,6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 45 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第23f例 〇 F 5,7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第24a例 秘Η /〇 F F 5_溴各甲氧基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第24b例 祕 r° FF 5_溴各乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第25a例 9〇ir 〇 0^0 8_(2-氟·4·石肖基苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第25b例 0 F nh2 8-(4-胺基_2-氟苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第25c例 卜设 0 F Fi nh2 8-(4-胺基-2-氟苯氧基)-4-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 46 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第25d例 OH 8-(4-胺基-3,5-二氯-2-氣苯氧基） _2_(三氟甲基)-2H_色原烯各羧酸 第25e例 / F 8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第25f例 j。F 8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第25g例 ό° 8_(节氧基)_2_(三氟甲基)-2H-色原 細-3-竣酸 第25h例 ί° 〇j 8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第26例 \/〇 f F 6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 47 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第27例 :祕 r° FF 6-溴-5,7-二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第28a例 ι^ςάΗ / F 5,6,7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第28b例 ::¾广 F F 8- 丁氧基-5,6,7-三氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第28d例 I^0H r° FF 5,6,7-三氯-8-乙氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第29例 ::射广 /0 F F 6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第30例 /〇 ^F 5-、;臭-6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第31例 r° FF 8-乙氧基-6-曱基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第32a例 6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原 細-3-竣酸 48 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第32b例 (2S)-6,8-二甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第32c例 (2R)-6,8-二甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第32d例 (2R)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸化合物與(1S)-1-苯 基乙胺(1:1) 第32e例 (2R)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3·羧酸化合物與(1R)-1-苯 基乙胺(1:1) 第32f例 (2S)-6,8-二曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸化合物與(1R)-1-苯 基乙胺(1:1) 第33例 X〇i；H 5_氣_6,8_二曱基_2_(三氣曱基)_況_ 色原烯-3-羧酸 第34a例 ^ος^Η 6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸 第34b例 "ΧΧ<；Η (2S)-6-乙基-2-(二氣甲基)-2H-色 原嫌-3-羧酸 第34c例 ^00^Η F F (2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色 原嫌-3-魏酸 49 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第34d例 6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第34e例 ό-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第35例 〆 Wr Cl F 6-特-丁基-8-氣-2-(三氟甲基)-2H-色扁稀-3-叛酸 第36例 cijc6h 6-氣-8-(3-甲基丁 -3-細-1-快基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第37a例 7-(1-苯基乙稀基)-2-(三氟甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第37b例 Ογ€ζΧΐ： 7-(1-苯基乙基)-2-(二氟甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第38a例 1 1 Cl F 6,8_二氯_7_[異丁基(甲基)胺基]_2_ (三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第38b例 1 ϊί F 6,8-二氣-7-(甲基胺基)-2-(二氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第38c例 1 Cl F 6,8-二氣-7-(異丁基胺基)-2-(二氣 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 50 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第39a例 C1 C〇2 Η W〇F3 so2nh2 8-[4-(胺基橫SE基）苯基]-6-氯 冬(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第39b例 clwiH h2n4=〇 8-{[4-(胺基磺醯基）苯基]乙炔 基}-6-氯-2-(二氣甲基)-2H-色原細 -3-羧酸 第40a例 〇 αΥΎ^Τ^αΝ3+ 6,8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40b例 6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H- 色原烯-3-羧酸納 第40c例 r° 8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40d例 6-氣-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40e例 "coir (2S)-6-乙基-2-(三氟曱基)-2H-色 原嫌-3-羧酸鈉 51 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第40f例 (2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色 原細-3 -竣酸納 第40g例 F3c-〇Y^Yc〇2Na CF3 8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40h例 〇 Y^〇^cf3 淡)-6,8-二甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40i例 0 。丨丫丫丫\-Na+ 6-氯-7-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40j例 ^xcoir 7-(仲-丁基硫代基)-6-氯-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40k例 p3craT^T^Tc〇2Na y^〇^cF3 8-丙基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第401例 ^^0 人 cf3 (2S)_8_乙基各(三氟甲氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40m例 Cl (2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40η例 0 Cl 丫丫丫、伽 人 cf3 6_氣_7·(異丁基硫代基)_2_(三氟甲 基)-2Η_色原烯-3-羧酸鈉 52 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第40〇例 0 α"Τ^Τ^Τ^0·Ν3+ 人 CF3 6-氣-7-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)_2_(三氟曱基)-2H-色原烯各羧 酸鈉 第40p例 0 αΎΥ"Τ^0·Ν3+ 人 cf3 6_氯-7-[(環丙基甲基)（丙基）胺 基]_2_(三|L甲基)-況-色原烯各羧 酸鈉 第40q例 F3C"〇v|^Y^^C〇r +Na 人 cf3 0 8-(2-苯基乙基）-6-(三氟甲氧 基)_2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧 酸鈉 第40r例 6-氣-8-甲基-7-丙氧基-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40s例 〇x»ira+ v Y 6-氯各甲基_7_(新戊氧基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第40t例 FT:: (2S)-6-氣-8-曱基-2-(二氣甲基)-H-色原烯-3-羧酸鈉 第40v例 F，产： 8-烯丙基各(三氟甲氧基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 53 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第41例 oooc<f 7-苄基各溴-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第42a例 oxcir 7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第42b例 ούοοί： 7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第42c例 7-苄基-6-丙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第42d例 aiocd： 7-苄基-6-丁基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第44例 /S F F 6-氯各（甲基硫代基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第45例 Br F r 6,8-二溴-2-(三氟曱基)-1，2-二氫喳 啉-3-羧酸 第46例 被 8-溴-6-曱基-2-(三氟曱基)4,2-二 氫令林-3身酸 第47例 6-氯-8-甲基-2-(三氟曱基)-1，2·二 氫。奎琳-3-羧酸 54 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第48例 6-(4-氟苯基)-2-(二氣甲基)-l，2-二 氫喧琳-3-叛酸 第100例 ch3 C1nAs^-C〇〇H ChPCC^3 6_氯_5,7—二甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第101例 c,^i〇^r F (2R)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第102例 C,^0c4r F (2S)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第103例 c,^cCr 6-氯-7,8-二甲基-2-(二氣曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第104例 c^cC：h 6-氯-5,7,8-三甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第105例 6-氣-·5,8-二甲基-2-(二氣曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第106例 〇<c〇ir 7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第107例 ^oc^f F F 6-氯-7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原坤-3-竣酸 55 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第108例 7-(l，l·二甲基丁基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第109例 7-(1，1-二曱基戊基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第110例 F F 6-氯-7-(l，l-二甲基戍基)-2-(二氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第111例 6-氯-7-(l，l-二甲基丁基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第112例 7-特-丁基-6-甲氧基-2-(三敗曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第113例 6-氯-7異丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯·3-羧酸 第114例 〇ν^Η 7-(1，1-二甲基-2-氧代乙基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第Π5例 〇 7-(1-叛基-1-甲基乙基)-6-氣-2-(二 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第116例 6-氣-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙 基)_2_(三氟曱基)·2Η-色原烯各羧酸 56 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第117-1例 对Γ 7-特-丁基-5-氯-6-甲氧基-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第117-2例 射 7-特-丁基-5,8-二氣-6-甲氧基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第118例 6-獻r7-(l-亂基-1·甲基乙基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第119例 F 9-氯-6-(三氟甲基)-6Η-[1，3]二噁茂 并[4,5-g]色原烯-7-羧酸 第120例 〇 ο ί^γ^γ^ΟΗ 7-{2-[(特-丁氧基羰基)胺基]-1,1-二甲基乙基}-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第121例 0 ΓΓτ^ ho 7-[1，1·二曱基_2_(丙基胺基）乙 基]-2-(三氟曱基)_2H-色原烯-3-羧 酸鹽酸鹽 第122例 hq 6-氯-7-[l，l-二甲基-2-(丙基胺基） 乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸鹽酸鹽 第123例 C 丨 Vy^^^COOEt 义 cf3 (2S)-6-氣-7_(1，1-二曱基戍基)_2_ (三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸乙 基酯 第124例 C1 C 〇〇 Et 人 cf3 (2R)-6-氯-7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸乙 基酯 57 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第125例 义 cf3 (2R)-6-氣-7-(1,1-二甲基戍基)-2_ (三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第126例 人cf3 (2S)-6-氯-7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第127例 6-氣-7-(2-經基-1，1-二甲基乙 基)-2-(三氟甲基)-2Η-1-苯并吡喃 -3-羧酸 第128例 (2R)-6-氣-7-(2-¾ 基-1，1-二甲基乙 基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第129例 (2S)-6-氣-7-(2-經基-1，1-二甲基乙 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第130例 6-氯-7-{2-[(4-氯苯甲酿基)月$基]_ 1,1-二甲墓乙表卜2-(二氟_基)-2H-色原烯-3-羧酸 第131例 ch3 0 c,^bi；H Cl 6,8-二氯-5-曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第132例 〇 ch3o 丫丫丫i〇H ch3ct^^o 人 cf3 6,7-二曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色 原嫦-3-魏酸 第133例 Cl 0 ch3cx^^A〇h CHsO^^j^O 人 CF3 Cl 5,8·二氯·6,7-二甲氧基-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 58 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第134例 CI 0 Μ3〇γ4^Λ〇Η 人 cf3 5-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第135例 〇 CH3〇^Y^A〇H ch3o 人|^"〇人。「3 Cl 8-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第136例 CH3 0 c,^oir 6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第137例 0〇5h F 5-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 各羧酸 第138例 CH, 0 (2S)-6-氣-5-甲基-2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第139例 ch3 0 C1wi: (2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第140例 0 入 cf3 7-吡咯烷小基-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 第141例 αχχ^Λ〇Η 入 CF3 6,8-二氯-7·吡咯烷-1-基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第142例 人 cf3 6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 59 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第143例 QXCir 6-氯-7-n辰啶-1-基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第144例 ^xcd： 6_·氯_7·(二丙基胺基)-2_(二氣甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第145例 c^lr 6-氮-8-(2-苯基乙基)-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第146例 7-環丙基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第147例 6-氯-7-¾丙基-2-(二氣甲基)-2Η_ 色原烯-3-羧酸 第148例 Cl F 6,8-二氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲 基)·2Η-色原烯各羧酸 第149例 F ^ 5,7-二甲基冬(三氟甲基)-2Η-色原 烯-3-羧酸 第150例 6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 60 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第151例 (2S)-6-乙基-8-甲基-2-(二氣曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第152例 (2R)-6-乙基-8-甲基-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第153例 F F 6-乙基-7-甲基-2-(三氟曱基)-2Η· 色原烯-3-羧酸 第154例 6-乙基-8-丙基-2-(二氣甲基)-2Η_ 色原烯-3-羧酸 第155例 F ^ 6-異丙基-2-(三氟甲基)-2Η-色原 烯-3-羧酸 第157例 r7 FF 1 HCI 6-氯-7-[(2-丙基-1Η-咪唑-1-基）甲 基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯各羧 酸鹽酸鹽 第158例 0 /=\ αγγ^γ^〇Η n^n^AsA〇A.f F F HCI 6-氯-7-(1Η-咪唑-1-基甲基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽 第159例 yXO^f HCI OH 6-氯-7-[(2-甲基-1H-咪唑小基）甲 基]-2-(三氟曱基)-2H_色原烯-3-羧 酸三氟乙酸鹽酸鹽 61 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第160例 /=\ Λ F F HCI 6-氯-7-[(2-異丙基-1H-咪唑-1-基） 曱基]-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3- 羧酸鹽酸鹽 第161例 Sxcc HCI 7-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基)-6-氣 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 鹽酸鹽 第162-a例 HCI 6-氯-7-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸鹽酸鹽 第162-b例 A。 c,^〇C°h F F HCI 6-氯-5-[(2_乙基-1H-咪唑小基)曱 基]_2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧 酸鹽酸鹽 第163a例 HCI 6_氯_7-[(4,5-二氯-1H·咪唑小基） 曱基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸鹽酸鹽 第163b例 Cl F F 6-氯-5-[(4,5-二氯-1H-咪唑小基） 甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸 第164例 F F 6-氯-7-(苯氧甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 62 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第165例 F F 6-氯-7-(乙氧甲基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第166例 F F 6-乙基-8-曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第167a例 0 F F 6-氯-7-[(2-氧代吡啶-1(2H>基）甲 基]_2-(三氟甲基)-2H-色原稀各羧酸 第167b例 c,^OH F F 6-氯-5-[(2-氧代吡啶-1(2Η>基）甲 基]-2-(三氟甲基)_2Η_色原稀-3-羧酸 第168a例 φΧ〇^；Η 6-氯-7-(1Η-吡唑小基甲基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第168b例 <1。 F F 6-氯-5-(1Η-吡唑-1-基甲基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第169例 0 F F 6-氯-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)曱基]_2_(三氟甲基)_2H-色原烯 -3-羧酸 第170例 〇Χ〇ί?Η F F 6-氯-7-(嘴吩-2-基甲基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 63 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第171例 f 8-特-丁基-6-乙基-2-(二氣曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第172例 6,8-二乙基-2-(三氟甲基)-2Η-色原 烯-3-羧酸 第173例 7,7-二甲基_2_(三氟甲基)-7,8, 9,10-四氫-2Η-苯并[h]色原烯-3-羧 酸 第174例 6-氯-7,7-二甲基-2-(三氟曱基)-7,8,9，10-四氫-2H-苯并[h]色原烯 -3-羧酸 第175例 ο^〇〇ί；Η 0 : 6-氯-7-[(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲 基]-2-(三氟曱基>2H-色原烯-3-羧 酸鹽酸鹽 第201例 Cl F F 8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第202例 cf3 Axe 6-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]_2_(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第203例 6-(4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 64 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第204例 saC〇^H F F 6-噻吩各基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第205例 6-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-色 原細-3-竣酸 第206例 6-(3-胺基苯基)-2-(二氣甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第207例 6-(4-甲基噻吩-2-基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第208例 6-(3-石肖基苯基)-2_(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第209例 <；αχχψΗ 6-(1，3-苯弁二°惡茂-5-基)-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第210例 6_(4_甲基苯基)_2_(三氣曱基)_2H_ 色原烯-3-羧酸 第211例 6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 65 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第212例 6-(3-異丙基苯基)-2-(二氣甲基)-2H-色原烯各羧酸 第213例 XXCC^H 6-(6•甲氧吡啶-3-基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第214例 F F 6-(2-萘基)-2-(三氟曱基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第215例 6-[4-(甲基硫代基)苯基]-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第216例 Nacq^ 6-吡啶-3-基-2-(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第217例 ^CC^H 6-(1Η-吲哚-6-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第218例 6_喳啉各基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第219例 、;cSx^ 6-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 66 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第220例 V、 。 F F 6-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第221例 2-(二氟甲基)-6-[4-(二氟甲基)苯 基]-2H-色原烯-3-羧酸 第222例 F F 2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟i甲基)苯 基]-2H-色原烯-3-羧酸 第223例 Cl 8-氯-6-苯基_2-(三氟甲基)-2H-色 原細-3-竣酸 第224例 Cl 8-氣-6-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第225例 o^: Cl 8-氯-6-(2-氯苯基)-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第226例 Cl 8-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)_ 2H-色原烯各羧酸 第227例 Cl 8-氣各噻吩各基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 67 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第228例 CI 8-氣-6-(2-咬喃基)-2-(三氟甲基)_ 2H_色原烯-3-羧酸 第229例 C( 6-(3-胺基苯基)-8-氯-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第230例 Cl 8-氯-6-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第231例 Cl 6-(1，3-苯弁二°惡戊-5-基)-8-氯 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第232例 Cl 8-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第233例 Cl 8-氣-6-(4-曱基苯基)-2-(三氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第234例 Cl 8-氣-6-(3-異丙基苯基)-2-(二亂甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第235例 x\^: Cl 8-氣-6-(6-甲氧基°比咬-3-基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 68 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第236例 CI 8-氯-6-(2-萘基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第237例 Cl 8-氯-6-[4-(甲基硫代基）苯基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第238例 α^:Η Cl 8-氯-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第239例 〇a^r Cl 8-氯-6-(1Η-吲嵘-5-基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第240例 Cl 8-氯各喳啉-8-基-2-(三氟甲基)· 2H-色原烯-3-羧酸 第241例 a 8-氯各(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第242例 Vi。、 | Cl 8-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 69 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第243例 Μ Cl S-氯-2-(三氟曱基)各[4-(三氟曱 基)苯基]-2H-色原烯-3-羧酸 第244例 C) 8-氯-2-(三氟甲基)-6-[3-(三氟曱 基)苯基]-2H-色原烯-3-羧酸 第245例 Cl 8-氣-6-(3-呋喃基)_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第246例 Cl 8-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第247例 Cl F F 8-氯各乙基-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第248例 6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸 第249例 Cl F F 6- 丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯各羧酸 第250例 Cl 8-氣-6-乙快基-2-(二氣甲基)-2Η· 色原烯-3-羧酸 70 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第251例 CI 8-氣-2-(二氣甲基)-6-乙細基-2H_ 色原烯-3-羧酸 第252例 Cl 8-氯-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第253例 Cl 8·氣-6-氰基-2-(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸 第254例 Cl 6-乙酿基-8-氣-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第255例 Cl 6-稀丙基-8-氣-2-(二氣甲基)-2H~ 色原烯-3-羧酸 第256例 Cl 8-氣-6-丙-1-快基-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第257例 ηΛ^9Χη Cl 6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-烯 基]各氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸 第258例 CpQCC \ a 8-氯-6-[(1E)-辛-1-烯基]-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第259例 xx^cc Cl 8-氯-6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯 基]-2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 71 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第260例 V^CF3 C1 8-氣-6-[(E)-2-(lH-咪唑-1-基）乙烯 基]_2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第261例 ^Ί?χ: Cl 8-氯-6-(3-氧代丁基)-2-(二貌甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第262例 Ύ 1 S 〇 ,0 人 cf3 1 ) 6-氣-8-[(4-曱基苯基）乙快基]_ 2_(三氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第263例 Ύ 1 oC 0 YV^OH 人CF3 1 6-氣-8-(4-經基丁-1-快基)-2-(三氣 甲基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第264例 αχ 1 C 0 ^Y^V^OH f人3 1 〉。H 6_氯各[(1-羥基環戊基）乙炔基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第265例 C，X 1 Y 〇 "V^V^OH P〇^cf3 1 6-氯-8-[3-(二曱基胺基）丙-1-快 基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯各羧酸 72 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第266例 V o II 〆 η—a 6-氣-8-[3-(甲基胺基）丙-1-快 基]冬(三氟甲基)-2H-色原烯各羧 酸鹽酸鹽 第267例 c，t h2n^ 0 Ά〇人 cf3 II /^ H—Cl \ 8-(3-胺基-3-乙基戊-1-快基)-6-氯 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 鹽酸鹽 第268例 cs9〇dr II 〇 φ NHj 8-[(4_胺基苯基）乙炔基]-6-氯 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 三氟乙酸鹽 第269例 C，X 1 〇 人 cf3 I 6-氯-8-[(3-甲氧基苯基）乙快基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第270例 ατ I 〇 r^O^CF3 1 、OH 6-氯-8-(3-羥基丙-1-炔基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第271例 II oi: H—Cl ^h2 8-(3-胺基丙-1-炔基)-6-氯-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽 73 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第272例 αχ 1 0 乂〇 义 cf3 1 Xh 6-氯-8-[(3-羥基苯基）乙炔基]-2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第273例 C，X 1 〇 ,0 丄 CF3 1 6-氯-8-(4-羥基戊-1-炔基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第274例 Ύ 1 ?J 1 6-鼠-8-(3-甲乳基丙-1-快基)-2-(二 氟曱基)·2Η_色原烯各羧酸 第275例 αχ 1 / ? H 1 8-(羧乙炔基)各氣-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第276例 Ύ I / 0 A〇+cf3 H 1 6-氣-8-(3-甲基丁-1-炔基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 74 1257927
75 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第282例
6-氯-8-(3-苯氧基丙-1-快基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第283例 〇
6-氯-8-(3-¾基-3-甲基戊~4稀·_1-快 基)-2-(三氟曱基)JH-色原烯-3-羧酸 第284例 〇
0 6-氯各基乙快基)-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第285例
6-氣-8-[(4-氟苯基）乙炔基]-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 〇
6-氣氣苯基）乙快基]~2-(二 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 76 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第287例 C'X 0 fo 士 cf3 I 3r 8-[(4-溴-2-氟苯基）乙炔基]-6-氯 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第288例 Ύ 1 Ν· 〇 人士 cf3 1 r 6_氯_2_(三氟甲基)各[(1，3,5-三甲 基-1H-吡唑-4-基）乙炔基]-2H-色 原烯-3-羧酸 第289例 C1X 1 C 〇 r°icF3 1 6-氯-8-(5·氮基戍-1-快基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第290例 Ύ 1 pi: 1 6-氯-8-丙小炔基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第291例 Ύ ! / 0 V^V^OH 人人cf3 1 8- 丁 -1-快基-6-氣-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 77 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第292例 C，1 〇 人cf3 II X &氯各[(2-氟苯基）乙炔基]_2·(三 氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第293例 〇 ^Y^V^OH y 0 i；cp3 li aF 6-氣-8-[(3-氣苯基）乙快基]-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第294例 II C x?Cr ) 6-氣-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸乙基酯 第295例 II ) 6-氯各[(4-甲基苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 乙基酯 78 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第296例 1 ) 氯-δ-[(4-1苯基)乙快基]-2_(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸乙基酯 第297例 0 、人。人 丨丨 ? F 6-氯-8-(3-曱基丁-1-炔基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸乙基酯 第298例 c,^r F 6-氯-8-(4-氟苯基)-2-(三敦曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第299例 F 6-氯-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二亂甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第300例 C'^；H 6-氯各(3,5-二氯苯基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 79 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第301例 C，V^：H CI 6-氯-8-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第302例 c,wir dF 6-氯-8-(3-氟苯基)-2-(二氟甲基)» 2H-色原烯-3-羧酸 第303例 c,w!r ά. 6-氮-8-(3-氣苯基)-2-(二氣曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第304例 。尹。H 6-氯-8-(2-曱基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第305例 。穿r 6-氯-8-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲 基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第306例 c,^r 6-氯-8-(4-甲基苯基)-2_(三氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 80 1257927
81 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第313例 C1^cir 6-氣-8-(3-乙氧基苯基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第314例 c,wi；H 6-氣-8-(2-乙氧基苯基)-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第315例 ir H广 6-氣-8-(4-甲酿基苯基)-2-(二氣曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第316例 c,wl: 〇F3ACF3 8-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-6-氯 -2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第317例 c,wl: 6-氯各吡啶-4-基-2-(三氟曱 基)-2H-色原細-3-竣酸 第318例 cV^:h 6-氯-2-(三氟曱基)各[2-(三氟甲 基)苯基]-2H-色原烯-3-羧酸 82 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第319例 。尹。H S 6-氣-8-[4-(乙基硫代基）苯基]_ 2·(三氟曱基)-2H-色原烯_3_羧酸 第320例 cV^r 6-氣-8-[2-(甲基硫代基）苯基]_ 2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第321例 c,^r CN 6-氣-8-(4-氰基苯基)-2-(三氟曱 基)-2H-色肩細-3-竣酸 第322例 c,xxir 6 6-鼠-8- 0比σ定基-3-基-2-(二氣曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第323例 c，Wl： Λ 6-氯-8-(3,5-二氟苯基)-2-(三氟曱 基)_2H-色原烯-3-羧酸 第324例 c,^r UyOH 〇 8-(3-魏基苯基)-6-氯-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 83 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第325例 A 6-氣_8-(3,5-二甲基苯基)-2-(二亂 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第326例 δ, 6-氯-8-(3-異丙基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第327例 c,^r 8-(4-特-丁基苯基)-6-氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第328例 6-氯各(2,4-二甲基苯基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第329例 cV^:h 6-氣-8-(4-甲基-3-石肖基苯基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第330例 c,^: 8-(1，1’_聯苯基-4-基)-6-氣-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯各羧酸 84 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第331例 。产: 8-(4- 丁基苯基)-6-氣-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第332例 石、 6-氯-8-(5-氣-2-甲氧基苯基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第333例 Cl^r 8-(4-乙酿基苯基)-6-氣-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第334例 c,^r 6-氣-8-(4-乙基苯基)-2-(二亂甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第335例 6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第336例 丄 8-(3-胺基-4-甲基苯基)-6-氯-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸三氟乙 酸鹽 85 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第337例 CI^r °ν 〇 6-氯-8-[4-(甲氧基魏基）苯基]_ 2_(三氟曱基)-2Η-色原烯各羧酸 第338例 C,^r 6-氯-8-(3,4-二甲基苯基)-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第339例 ο 〇，Υνν^ΟΗ 〇Η ν〇Χ〇, ο,Λ A 0\ 〇 8-[3-月安基-4-(甲氧基罗炭基)苯基]-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧 酸三氟乙酸鹽 第340例 。尹Η ΗΟ夕 6-氯-8-[4-(經基曱基)苯基]-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第341例 C，Wi；H 、νη2 ΟΗ 8-[4-(胺基甲基)苯基]-6-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸三氟乙 酸鹽 86 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第342例 C,^r OH 6-氯-8-(4-羥基苯基)-2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第343例 C,^r 0 6-氯各{4-[(正)各曱氧基各氧代 丙-1-烯墓]苯基}_2_(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第344例 α产Η 6-氯-8-[4-(氰基甲基)苯基]-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯_3·羧酸 第345例 〇 ^cc /° ° 6-氯-8-(3-甲醯基-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第346例 〇 。丨丫丫^T^0H ^人3 Cl 6-氯-8-(4-氯-3-曱基苯基)- 2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 87 1257927
88 1257927
89 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第357例 〇 ^P〇^cf3 6-氯-8-(4-異丁基苯基)-2-(二氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第358例 0 >^0^cf3 〇 nh Ao 6-氯-8-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯 基}-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3- 羧酸 第359例 0 α^γ^γ^γ^ΟΗ Y^〇^cf3 〇 6-氯各[3-(乙氧基羰基）苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第360例 〇 ym 8-[4_(乙醯基胺基）苯基]-6-氯 _2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第361例 C,^r 0 ό 6-氯-8-(4-苯氧基苯基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 90 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第362例 c,wir A °x 6-氣-8-(4-甲氧基-3^-二甲基苯 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第363例 歹r m2 OH 8-(4-胺基苯基)各氯-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸三氟乙酸鹽 第364例 C'^r 6 6-氯-8-噻吩-3-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第365例 6-氣-8-(3-石肖基苯基)-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第366例 OH 8-(3-胺基苯基)-6-氣-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸三氟乙酸鹽 91 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第367例 C,^r 氣-8-[4_(二曱基胺基）苯基]_ 孓(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第368例 c,^r 0 ) 6-氯-8-[4-(乙氧基魏基）苯基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第369例 c,w!;h OH 8_[3_胺基-5-(甲氧基羰基)苯基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸三氟乙酸鹽 第370例 Cl 6-氣-7-(2-氣-4,5-二甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第371例 Axcdr 6-氣-7-(3,5-二甲基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第372例 ^cocct 6-氯-7-[4-(甲基硫代基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
92 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第373例 xcir φτ Cl 6-氯-7-(4-氯-2-曱基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第374例 ：w!r 6-氯-7-(2,4-二氯-3-甲基苯氧基)· 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第375例 6-氯-2-(三氟甲基)-7-(2,3,6-三甲 基苯氧基)-2H-色原烯-3-羧酸 第376例 欢 6-氯-7-(3,4-二甲基苯乳基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第377例 6xct 6-氯-7-(3,4-二甲基苯氧基）-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第378例 0oxc!:h 6-氯-7-(3-甲基苯乳基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第379例 cy 6-氯-7-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第380例 ΗίΝΐ〇Χ〇ΐ: 6_氯-7·(2·甲基苯氧基)_2_(三氟甲 基)-2Η-色原烯各羧酸 93 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第381例 ei^o〇ot 7-[4-(胺基羰基）苯氧基]-6-氯 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第382例 coxcir 6-氣-7-[(7-氯-2,3·二氫-1H-茚-4-基)氧]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸 第383例 :xxir 6-氣-7-(5，6,7,8-四鼠秦-2-基氧)_ 2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第384例 Cl 6-氣-7-(系基氧)-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯各羧酸 第385例 6-氣-7-(2,4_二氣-6-曱基苯氧基)** 2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第386例 Λ 6-氯-2-(三氟甲基)-7-(3,4,5-三甲 基苯氧基)-2H-色原烯；羧酸 第387例 o：OTlr 6-氯-2-(三氟甲基)-7-(2,3,5-三曱 基苯氧基)-2H-色原烯-3-羧酸 94 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第388例 ：^ccir 7_(3_特-丁基苯氧基)_6_氯_2_(三氟 曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第389例 7-(2->臭-4-曱基苯氧基)-6-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第390例 6-氣-7-(2,3-二氮-1H-印-5-基氧)_ 2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 第391例 xocoir 6-氯-7-(4-氟苯氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第392例 6-氯-7-(4-甲基苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第393例 j6o 6-氯-7-[(2-甲基峻琳-4-基）氧]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第394例 xcxxx!r 6_氣-7-[(5-氣吡啶-2_基)氧]-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第395例 、°xx：ccdDH 6-氣-7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第396例 όοος^Γ 6-鼠-7-[(6-甲基〇比°定-2-基）氧]_ 2_(三氟曱基)-2H-色原烯_3·羧酸 95 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第397例 6-氣-7-[(2-甲基^比°定-3-基）乳]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第398例 一 7-(4-丁氧基苯氧基)_6_氯-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第399例 όοχ^Γ 6-氣-7-(3-氟苯氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第400例 〈x〇cc6 7-(1，3-苯弁二°惡戊-5-基氧)-6•氯 -2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 第401例 0rF 6-氣-7-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第402例 occcodr 1 6-氯-7-(3，4-二甲氧基苯氧基)_ 2-(三氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第403例 °^c〇xt 7_[4_(节氧基)苯氧基]_6_氯_2_(三 氟甲基)-2H_色原烯各羧酸 第404例 Cl 6-氯-7-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第405例 6-氯-7-(4-氟-3·甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 96 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第406例 6-氣-7-[(4-甲氧基-1-秦基）氧] -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第407例 c,^wir 6-氣-7-(4-氣-3-乙基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第408例 6-氯-7-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第409例 6-氣·7·(4·氟_2_甲基苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第410例 ςοος^Γ Br 7-[(2-溴吡啶-3-基)氧]-6-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第411例 pccir F 6-氯-7-(2,4-二氟苯氧基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第412例 6-氯-7-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第413例 6-氯-7-(2,5-二氯苯氧基)-2-(二氟 甲基)-2H_色原烯各羧酸 97 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第414例 CI CI 6-氯-7-{2-氯-5-[本氯-1-曱基-5>(三氟 甲基)-1Η-吡唑-3-基]4-氟苯氧 基卜2-(三氟甲基)-2H-色原嫦-3-羧酸 第415例 Br 6-氯-7-(2,4-二、/臭苯氧基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第416例 ：TOl： 6Br 7-(2-溴苯氧基)-6-氣-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第417例 Cl 6-氯-7-(2,4,5-三氣苯氧基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第418例 a^〇c〇c!: 6-氯-7-(3,4-二氯苯氧基)-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第419例 cpcco!: Br 7_[(1·漠冬萘基)氧]各氯_2_(三氟 甲基)-2H-色原晞-3-羧酸 第420例 xcir F 7_(2·溴冬氟苯氧基)各氯_2_(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 98 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第421例 Φ：χχχ1；Η Br 7-(2溴-5-氟苯氧基)_6-氯-2-(三氟 甲基)-2Η·色原烯各羧酸 第422例 Br 7-(2-溴-4,5-二氟苯氧基)各氯 2_(三|L曱基)-2H_色原烯各羧酸 第423例 6-氣-7-(3,5-二氯-4-甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第424例 N"pC〇〇d: /〇 6-氯-7-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第425例 6-鼠-7-(3-裁τ4-鼠基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第426例 ococoi: 6-氯-7-(喳啉-2-基氧)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第427例 oiocc^r 6-氯-7-[(4-甲基哇琳-2-基）氧]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第428例 ：χχχ1: tV 6-氯-7-[(2-碘各甲基吡啶-3-基） 氧]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第429例 6_氯尽(異喳啉！基氧)-2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 99 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第430例 6-氯-7-[(5-氯吡啶-3-基)氧]-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第431例 i?cccdr Br 7-[(2-溴吡啶-3-基)氧]_6_氯-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第432例 ：wl；H to 6_氯_2_(三氟甲基)尽{[8-(三氟甲基） 喧淋~4_基]氧}_2迅色原烯各羧酸 第433例 ：χχί； φία F 6-氯-7-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-(二氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第434例 xod: y(y 6-氣-7-(5-異丙基-2-甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第435例 6-氣-7-(4-丙基苯氧基)-2-(二氣甲 基j-2H-色原細酸 第436例 F Cl 6-氯-7-P-氯-5-(三氟甲基)-苯氧 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-叛酸
100 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第437例 F 6-氯-7-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第438例 F 6-氯-7-(2,5-二氟苯氧基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第439例 F F 6-氯-7-[2-氟-5-(二氟甲基)-苯氧 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第440例 ^0〇cC:H F 6-氯-7-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第441例 6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第442例 6-氯-7-(5-氯-2-甲基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第443例 6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第444例 6-氯-7-(5-氟-2-曱基苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸
101 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第445例 立’ F 6-氣-7-[2-氯-4-(三氟甲基）苯氧 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第446例 7-(4-节基苯氧基)-6-氯-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第447例 Cl 6-氯-7-[(3-氯-1，1’-聯苯基-4-基） 氧]_2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第448例 1 Vocoir 6-氯-7-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第449例 6-氣-7-(4-埃-2-曱基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第450例 Br 7-(4· >臭-2-氯苯氧基)-6·氯-2-(二氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第451例 A 6-氣-2-(三氟甲基)-7-(2,4,5-三甲 基苯氧基)-2H-色原烯-3-羧酸
102 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第452例 pcot Br 7-(4-漠-2-曱基苯氧基)-6-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第453例 ^oocdr Cl 6-氣-7-(2'氯-4_甲基苯氧基)-2-(三 氟甲基)·2Η-色原烯各羧酸 第454例 xodr jir 6-氣-7-(2,5-二甲基苯乳基)-2-(二 氟甲基)_2H-色原烯各羧酸 第455例 6-氯-7-[4-(l-甲基-1-苯基乙基)苯 氧基]_2-(三氟曱基)-2H-色原烯各 羧酸 第456例 6_氯尽[(4，-氯4，1，-聯苯基冰基） 氧]_2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第457例 °OCXXi； 6-氣-7-(4-環戊基苯氧基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第458例 Vxct /〇 6_氣_7_{2-甲氧基-4_[(1E)-丙小烯 基]苯氧基]_2_(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第459例 ^cccir 6-氯-7-(4-異丙基苯氧基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯各羧酸
103 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第460例 χίχχί： 6-氯-7-(2-曱氧基-4-曱基苯乳基)_ 2-(三氟甲基)-2Η·色原烯各羧酸 第461例 6-氯-7-[4-(2-經基乙基)苯氧基]_ 2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第462例 7-(4_仲-丁基苯氧基)_6_氯_2_(二氟 曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第463例 :w!r — 7-(4-特-丁基-2-甲基苯乳基)-6-氣 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第464例 ^?ccct 7-(4-烯丙基-2-曱氧基苯氧基)-6-氣 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第465例 xci: 6C, HO入。 7_(4_魏基_2_氯苯氧基)-6_氣_2_(二 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第466例 xoxir 7-(4- >臭苯氧基)-6-氯-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第467例 、x〇xC°h 6-氯-7-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 104 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第468例 H°XCC〇!r 6-氯-7-[4-(每基甲基）苯氧基]_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第469例 7-[4-(2-羧基乙基：)苯氧基]-6-氯 -2-(三氟曱基)_2Η-色原烯-3-羧酸 第470例 6-氯-7-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基） 苯氧基]-2-(三氟甲基)-2Η_色原烯 -3-羧酸 第471例 〜:χχώ^Γ 5,6-二氣-7-(3-氯-4-乙氧基苯氧 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第472例 ClX^^X^COOH 〇人>^〇 丄 cf3 &a 6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第473例 ：p^： 6-氯-7-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2•(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第474例 ;破 drF 6_氯-7-(4-乙基_2-氟苯氧基)~2-(二 氟曱基)-況-色原烯；羧酸 第475例 ;：cc6 々F 6-氯-7-(2,5-二氟-4-甲基苯氧基)-2_(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 105 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第476例 peci: 7-(4- 丁基-2-曱基苯氧基)-6-氣 -2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第477例 6-氣-7-(4-乙基-2-甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第478例 6-载τ7-(4-乙快基-2-曱基苯乳基)_ 2-(三氟甲基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第479例 个 6-氯-7-(4-乙炔基-23-二氟苯氧 基)-2•(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第480例 6-氯-7-(2-甲基-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
106 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第481例 cl：C〇^H 人CF3 6-氣-7-(2-氣-4-乙細基苯乳基) 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第482例 c，^C〇^OH 6-氯-7-(2,5-二氣~4_乙細基苯氧 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第483例 丄 cf3 ότ 6-氣·7·(4-亂基-2-甲基苯氧基)_ 2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 y 第484例 °^xi： 7-曱氧基-6-苯基-2-(二氟甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第485例 7-甲氧基-6·噻吩-3-基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第486例 、。人A〇^CF3 7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)*2-(二 氟甲基)-況-色原烯各羧酸 第487例 ΑχχττΛ 、〇人乂〇 人 CF3 7-甲氧基-6-(6-甲氧基。比。定-3-基)_ 2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
107 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第488例 ^codr 7_甲氧基各[4-(曱基硫代基）苯 基]_2_(三氟曱基)-2H-色原烯各羧酸 第489例 "XVrr1- 、。人人)人邙3 7_曱氧基·2_(三氟甲基)-6-[4-(三氟 甲基)苯基]-2Η-色原烯-3-羧酸 第490例 、。人乂。人 cf3 7_甲氧基_2_(三氟甲基)各[3_(三氟 曱基)苯基]-2Η-色原烯-3-羧酸 第491例 、。人^0人％ 6_(3·呋喃基)-7_甲氧基_2_(三氟甲 基)-2Η-色原烯各羧酸 第492例 〇/ ύγγ^Λ〇Η 、〇人认〇人CF3 7-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第493例 Μ； 6_(2_呋喃基)-7_甲氧基_2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第494例 νη2 、〇人乂。人％ 6-(3-胺基苯基)-7-甲氧基-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第495例 ν〇2 、。人/(Λ% 7-甲氧基_6-(3_硝基苯基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第496例 <c°XXrrYl0H 6-(1，3-苯弁二°惡茂-5-基)-7-曱氧基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 108 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第497例 、。人/〇人％ 7-甲氧基-6-(4•曱基苯基)-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯各羧酸 第498例 6-(3-異丙基苯基)-7-甲氧基-2-(二 氟甲基)_2Η·色原烯各羧酸 第499例 7-甲氧基-6-(2-萘基)-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 第500例 7-甲氧基-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第501例 、。人人 CF3 6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基 -2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第502例 0 丫 Νγ0、 0 ν^ΥΥΥ^οη 、。人Ά〇 人 cf3 6-(2,4-二甲氧基嘧唆-5-基)-7-曱氧 基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 .OH 第503例 ^γγγ^οΗ 、。人人 〇% 6-[3-(經基甲基）苯基]-7-甲氧基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第504例 、。人人 CF3 7-甲氧基-6-喳啉-8-基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第505例 6-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸
109 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第506例 ΟΟγ^ΛοΗ 、〇人^〇 人 cf3 6-(2_氯苯基)_7_甲氧基_2_(三氟曱 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第507例 6-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第508例 ?W〇F3 6-埃-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第509例 C〇〇H 人 6-乙基-7-曱氧基-2-(二氟曱基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第510例 \XCC3 7-甲氧基-6-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第511例 〇 、。人^cAcf3 7-甲氧基-2-(二氟甲基)-6-乙稀基 -2H-色原烯-3-羧酸 第512例 6-乙炔基-7-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第513例 0 〇 、〇人^〇 人 cf3 6-乙醯基-7-甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第514例 〜〇人“"〇丄cf3 7-曱氧基-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第515例 入 cf3 7_甲氧基各(苯基乙炔基)-2_(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
110 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第516例 ΗχςφΗ F卜 7-羥基-6-碘-2-(三氟曱基)-2H-色 原細-3-竣酸 第517例 HO 人A〇^CF3 6-乙基-7-經基-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第518例 7-乙乳基-6-乙基-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第519例 0 CP。人〆。人cf3 7-(環戊基甲氧基)-6-乙基-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯各羧酸 第520例 〇 OOCX^°H 人〆o人cf3 7-(環丁基甲氧基)-6-乙基-2-(二氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第521例 0 人人人cf3 6-乙基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯_3·羧酸 第522例 0 ί^γ^〇 人/。人％ 6-乙基-7-(σΐ^σ定-4-基甲乳基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第523例 〇 \^0 人A。人 CF3 6-乙基-7-丙氧基-2-(二亂甲基)_ 2H-色原烯各羧酸 第524例 ^Y^Y^COOH 〇 人:ί^ο 人 cf3 y 6-乙基-7-(2-乙基丁氧基)-2-(二氣 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
111 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第525例 〇人人人cf3 6_乙基-7_[(4-甲基f基)氧]_2_(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第526例 〇 〇 人5^。人 cf3 Ν'/ 6-乙基-7-{[2-(甲基硫代基)嘧啶 斗基]氧}-2_(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸 第527例 、。^0^ 1 8-碳-7-曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第528例 Cl ,^jj^Y^YC00H HO人人丄C' 5-氣-6-乙基-7-經基-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第529例 Cl HO 人j^O 人 CF3 Cl 5,8-二氯-6-乙基-7-羥基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第530例 HO 人j^O 人 CF3 Cl 8-氣-6-乙基-7-經基-2-(二氣甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第531例 1 a 8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第532例 ^ C) 0 cto；： 5,7-二氯-6-乙氧基-2-(二氟甲基)_ 2H-色原烯-3-羧酸 第533例 C&x: 5,7-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
112 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第534例 % C, 0 入 cf3 6-(細丙氧基)-5,7-二氯-2-(三敗甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第535例 Cl 0 入 cf3 5,7-二氯-6-異丙氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸 第536例 〇。。 a^cCr F 6-氯-5-苯氧基-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸 第537例 Cl 8-氣-6-乙快基-2-(二氣甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸鈉 第538例 CIY 1 0 广〇人A 1 Na 8- 丁 -1-快基_6·氣_2·(二氣甲基)_ 2Η-色原烯-3-羧酸鈉 第539例 Ύ 1 ζ 〇 γν^ο*" 人 cf3 1 J Na 6-氣-8-[(2-氣苯基）乙快基]-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸納 第540例 ί Na 6_氯-s-(3-氟冰甲基苯基)冬(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 113 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第541例 。产。· Na 6-氣-8-(4-乙基苯基)-2-(二氣甲 基)_2H-色原烯-3-羧酸鈉 第542例 0 αΥΎν^0' Na+ 人 CP3 Cl 6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(二氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第543例 Cl 6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸鈉 第544例 "XCC〇ira‘ 6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(二氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第545例 Φ：ΧΧ^Γ Na 6-氯-7_(5-氟Γ2-曱基苯氧基)-2_(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸納 第546例 〇 αγγν^ο*· 〇人乂 〇人cf3 6-氣-7-(2,5-二曱基苯氧基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 第547例 6_氯尽(4·乙氧基苯氧基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 114 1257927 實例編號 結構 化合物名稱 第548例 &ct 6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸納 第549例 6-氯-7-(4-乙基-2-敗苯氧基)-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯各羧酸鈉 第550例 ♦ 6-氣-7-(4-乙快基-2,5-二氣苯氧 基)-2-(三1甲基)·2Η·色原烯各羧 酸鈉 第551例 CN 6-氣-7-(4-氣基-2-甲基苯乳 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸鈉 第552例 1 6-乙基-7-甲氧基)-2-(二氣曱基)-2H-色原細-3-竣酸納 第553例 a Q 〇 〇 F 6-氣-5-苯氧基-2-(二氟甲基)-2H_ 色雇婦-3-羧酸鈉
115 1257927 本發明的化合物能以純的化合物本身投藥至個體。任 擇地，本發明的化合物可與一或多種藥學上可接受的賦形 劑一起以一藥學組成物的形式呈現。適用的賦形劑例如 為載劑。當然，該載劑在與組成份的其他成份相容方面必 5須可被接受，及必須不損及服用者。該载劑可為—固體或 一液體或為二者，及較佳與該化合物配方成為一種單位劑 量組成物，例如一錠劑，其可含有〇·〇5重量％至95重量％的 活性化合物。亦可存在其他的藥學活性物質，包括本發明 的其他化合物。可藉由熟知的製藥技術製備本發明的藥學 10 組成物，其實質上包括摻合該等組份。 〆 該等化合物可藉由適合與藥物共用的任一習知方弋於 藥，其可作為個別的治療化合物，或作為治療化合物之: 組合物。 達成所欲的生物效應所需之化合物量，當然將依數項 15因子而定，諸如所選擇的特定化合物、其預定用途、投藥 模式及服用者的臨床情況。 -般而言，每日劑量係介於·G1至約i⑻毫克/公斤體 重/曰之範圍，較佳約G.05毫克至約戰克/公斤體重/日，更 佳約0.01毫克至約20毫克/公斤體重/日。甚 克至約10毫克/公斤體重/日。該每日總劑量能以單二劑量= 以成比例的多個亞劑量投藥至病患。亞劑量可每日投:至 6次。劑量可為有效獲致所欲結果的持續釋出形式 可口服投藥的單位劑量配方，諸如錠劑或膠囊，可人 有例如約ο·1毫克至約_毫克的化合物，較佳約10毫克^ 116 1257927 約500毫克的化合物，更佳約2.0毫克至約400.0毫克的化合 物，甚至更佳約2.0毫克至約200.0毫克的化合物，進一步較 佳約2.0毫克至約100.0毫克的化合物，甚至進一步較佳約 2.0毫克至約50.0毫克的化合物。在藥學上可接受的鹽類之 5 情況下，上述重量係指自該鹽類所導出的離子重量。 如技藝中所熟知者，本發明的化合物之口服輸送作用 可涵蓋配方，以藉由任一數目的機制提供運送藥物至胃腸 道之延長或持續性輸送作用。其等包括但不限於自基於小 腸pH值變化的劑型之pH值敏感性釋出作用；一錠劑或膠囊 10 的緩慢溶蝕作用；基於該配方的物理性質而在胃中留置； 該劑型與小腸黏膜層之生物黏著作用；或自該劑型之活性 藥物的酵素性釋出作用。藉由操控該劑型，將預定效應延 長超過該活性藥物分子輸送至作用位址之期間。因而，包 有腸溶塗層的配方與包有腸溶塗層的控制釋出型配方，係 15 涵蓋於本發明的範疇之内。適宜的腸溶塗層包括纖維素乙 酸酯苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯苯二甲酸酯、羥基丙基 甲基纖維素苯二曱酸酯及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸曱基酯 之陰離子性聚合物。 當以靜脈内方式投藥，每曰劑量例如可介於約0.1毫克 20 /公斤體重至約20毫克/公斤體重之範圍，較佳約0.25毫克/ 公斤體重至約10毫克/公斤體重，更佳約0.4毫克/公斤體重 至約5毫克/公斤體重。甚至更佳約0.01毫克至約10毫克/公 斤體重/日。可方便地以每分鐘約10奈克/公斤體重至約2000 奈克/公斤體重之灌輸作用，投予該劑量。適用於該用途之 117 1257927 灌輸液例如可含有每毫升約〇·1奈克至約1〇毫克，較佳每毫 升約1奈克至約200毫克。單位劑量例如可含有約丄毫克至約 200克的本發明化合物。因此，注射用的安瓿瓶例如可含有 約1宅克至約200毫克。 5 如本發明的藥學組成物可包括該等適用於口服、直 腸、頰（如舌下）及非經腸(如皮下、肌内、皮内或靜脈内）投 藥作用者，雖然任一案例的最適宜途徑將依所治療病況的 性貝與嚴重性以及所用特定化合物的性質而定。對於大部 分的案例而言，口服為較佳的投藥途徑。 10 適用於局部投藥至眼睛的配方亦包括眼睛滴液，其中 活性成份係溶於或懸浮於適宜載劑中，特別是用於該活性 成份的一種含水溶劑。消炎性活性成份較佳以Q1s25%， 有利地以0·5至10%及特別約]^%重量/重量之濃度存在於 該等配方中。 15 適用於口服投藥的藥學組成物能以分開的單元呈現， 者如膠囊、扁囊劑、跪性硬糖或I定劑，各含有一預定量之 本發明的至少一種化合物；如粉末或顆粒；如位於水或非 水液體中之一溶液或一懸浮液；或如一種油於水中形式戈 水於油中形式的乳化液。如所示，該等組成物可藉由任一 L且的製藥方法製備，其包括使活性化合物與载劑（其可構 成—或多種必需成份)結合之步驟。一般而言，該組成物之 製備係藉由均一地及緊密地摻合活性化合物與一液體或細 铽分散的固態載劑或二者，若需要則接續進行該產物的造 I化。例如，可藉由該化合物的一粉末或顆粒之壓製戈模 118 1257927 製作用’及選擇性地與-或多種必需成份，而製備—旋劑。 可藉由在-適宜機器中，壓製自由流動形式諸如粉末^顆 粒形式的該化合物，選擇性地與—黏合劑'潤滑劑、产性 稀釋劑及/絲面活性/分散劑混合，而製備壓製型旋劑:可 错由在-適錢n中，模製經—惰性液態稀釋劑潤濕的粉 末狀化合物，而製備模製型錠劑。 、1 10 15 適用於頰（舌下)投藥㈣學組成物包括脆性硬糖，其包 含位於通常為蔗糖及阿拉伯膠或西黃耆膠之—種經調味= 基料中之本發明化合物；及包括軟錠劑，其包含位於—種 惰性基料諸如明膠與甘油或餘與阿拉伯膠中之化人物 適用於非經腸投藥的藥學組成物，便利地包括本發明 的一化合物之錢含水製劑。該等製劑較佳以靜脈内方式 投藥，雖然亦可藉由皮下'肌内或皮内注射方式投藥。; 便利地錯由掺合該化合物與水，及將所得的溶液消毒及使 之與血液等滲壓，而製備該等製劑。如本發明的可注射式 組成物，-般含有(U至5%重量/重量之在此賴露的_;匕 合物。 適用於直腸投藥的藥學組成物，較佳以單位劑量栓劑 的形式主現。其等可藉由摻合本發明的一化合物與_或多 20種習知的固態載劑例如可可豆脂，然後將所得的混合物加 以造塑而製備之。 適用於局部施用至皮膚的藥學組成物，較佳為油膏、 乳霜、礼液、糊劑、;疑膠、喷劑、氣霧劑或油之形式。適 用的載劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及其二或 119 1257927 多種的組合物。活性化合物一般以〇1至i5%重 度存在’例如自0.5至2%。 I之濃 亦可能進行透皮投藥。刺於透皮㈣的藥 物，能以個別的貼片形式呈現，其可與使用者的表=成 5長時間的緊密接觸。該等貼片適宜地含有位於選擇^持 緩衝的水溶液中之本發明的一化合物，該溶液溶於及： 散於-黏著劑中或者分散於一聚合物中。活性化合物之: 適宜漢度約為1%至35%，較佳約為效至娜。就另—特別 的可能性而言，可藉由電輸送作用或離子電渗療法而自該 10貼片輸迗該化合物，如Pharmaceutical Research第3(6)期第 318頁（1986年）乙文所述者。 在任一情況下，可與載劑物質混合以製出投藥用的單 一劑型之活性成份量，將依所治療的宿主及特定的投藥模 式而定。 I5 用於口服#又樂的固體劑型包括上述的勝囊、疑劑、丸 劑、粉末及顆粒’其包括本發明的一或多種化合物及摻合 至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉。依一般慣 例，該等劑型亦可包括惰性稀釋劑以外的附加物質，如潤 滑劑諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑與丸劑的情況下，該劑 20 型亦可包括緩衝劑。錠劑與丸劑可附加地製備具有腸溶塗 層。 用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳化 液、溶液、懸浮液、稠漿液及酏劑，其含有技藝中常用的 惰性稀釋劑諸如水。該等組成物亦可包括佐劑，諸如潤濕 120 1257927 劑、乳化與懸浮劑及增甜、調味與芳香劑。 可依據已知技藝，使用適宜的分散或凝結劑及懸浮 劑，製備可注射式製劑，例如無菌的可注射式含水或含油 懸浮液。無菌的可注射式製劑亦可為位於一種非經腸上可 5 接受的無毒稀釋劑或溶劑中之一種無菌的可注射式溶液或 懸浮液，例如位於1，3-丁二醇中之一溶液。在可接受的載劑 與溶劑中，可使用水、林格氏(Ringer)溶液及等滲壓的氯化 納溶液。此外，習知使用無菌的定性油作為溶劑或懸浮基 質。就該目的而言，可使用任一溫和的定性油，包括合成 10 的單甘油S旨或二甘油自旨。此外，脂肪酸諸如油酸適用於製 備可注射物。 藥學上可接受的載劑涵蓋前述所有者及其類似者。 治療方式 使用本發明的化合物及/或組成物以預防、纾解或改善 15 一疾病狀況之劑量方式，係依據多項因子而加以選擇。其 等包括病患的類型、年齡、體重、性別、飲食及醫學狀況； 疾病的嚴重程度；投藥途徑；藥物學考量諸如所用特定化 合物的活性、效力、藥物動力學與毒性廓型；是否使用一 藥物輸送系統；以及是否該化合物以作為一種藥物組合物 20 的一部份知方式投藥。因此，實際所用的劑量方式將具有 廣泛的差異，及因而不同於上述的較佳劑量方式。 對於罹患一治療病況的一病患之最初治療，可從上述 的劑量開始。治療一般應視需要持續數星期至數個月至數 年的期間，直至疾病狀況受到控制或消除為止。以在此所 121 1257927 揭露的的化合物或組成物進行治療之病患，應進行例行性 監測，例如藉由技藝中所熟知的任一方法量測血清膽固醇 水平，以測定該項治療的效用。對於f轉數據的持續分析， 將可容許在治療期間修正治療方式，藉此可在任一時點产 5予最佳有效量的本發明化合物，及藉此可決定治療期間^ 依此方式，可在治療顧合理地修正钟料量療程， 藉此投予具有令人滿意的效用之最少量的本發明化合物， 及藉此僅在成功治療該病況所需的情況下繼續投藥。 本發明的化合物可單獨投藥，或與嫻熟預防或治療贊 10生物技藝者所知的其他療法併用。任擇地，此述的化合物 可用於結合療法中。舉例而言，該等化合物可單獨投藥， 或與其他抗贅生物藥劑或其他生長抑制藥劑或其㈣物或 營養素共同投藥。 一 在商業應用、臨床評估或臨床前研發中，可取得多種 15的抗贅生物藥劑，其等可藉由組合型藥物化學療法而被選 擇用於治療贅生物形成。該等抗贅生物藥劑可分為數個主 要類型，即抗生素型藥劑、烧基化劑、抗代謝物藥劑、荷 爾蒙藥劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及其他藥劑。任擇地， 可使用其他抗贅生物藥劑，諸如金屬基質蛋白酶(MMP)、 20 SOD模擬物或a v-/3 3抑制劑。 可與本發明的化合物組合使用之第一個抗贅生物藥劑 家族，包括抗代謝物類型的抗贅生物藥劑。適宜的抗代謝 物抗贅生物藥劑可選自下列群中：5_FU_纖維蛋白原、阿卡 西弗酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布魯奎拿(brequinar) 122 1257927 納、卡默弗（carmofur)、汽巴嘉基（Ciba-Geigy)公司的 CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糠胞苷磷酸鹽硬脂酸鹽、阿 糖胞苷綴合物、禮來(Lilly)公司的DATHF、梅洛道氏(Merrel Dow)公司的DDFC、地扎脈寧（dezaguanine)、二脫氧胞苷、 5 二脫氧鳥嘌呤核苷、狄達克斯（didox)、Yoshitomi公司的 DMDC、去氧氟律定(dexifluridine)、威康(Wellcome)公司的 EHNA、默克（Merck & Co·)公司的EX-015、法札拉賓 (fazarabine)、氟達拉賓（fludarabine)碗酸鹽、5-氟尿嘴咬、 N-(2’-咬喃基)-5-氟尿。密唆、第一（Daiichi Seiyaku)公司的 10 FO-152、異丙基吡咯嗉、禮來(Lilly)公司的LY-188011、禮 來（Lilly)公司的LY-264618、莫班明（methobenzaprim)、胺甲 蝶呤(methotrexate)、威康(Wellcome)公司的MZPES、降亞 精胺、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661 、NCI NSC-612567 、華納-蘭伯特 15 (Warner-Lambert)公司的PALA、戊咪二氮箪、皮利崔辛 (piritrexim)、普利卡黴素(plicamycin)、朝日（Asahi)化學公 司的PL-AC、武田（Takeda)公司的TAC-788、硫代鳥嘌呤、 泰唑福林(tiazofurin)、爾柏蒙特(Erbamont)公司的TIF、胺 基三甲基葉酸、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白質激酶抑 2〇制劑、大寶（Taiho)公司的UFT及尤利西、;丁 (uricytin)。 可與本發明的化合物組合使用之第二個抗贅生物藥劑 家族，包括烷基化類型的抗贅生物藥劑。適宜的烷基化類 型抗贅生物藥劑可遂自下列群中：鹽野義（；5hi〇n0gi)公司的 254-S、酸-填醯胺類似物、阿垂胺（aitreamine)、安納昔洛 123 1257927 (anaxirone)、寶靈曼（Boehringer Mannheim)公司的 BBR_22〇7、優布希（bestrabucil)、布度鈦（budotitane)、 Wakunaga公司的CA-102、碳化氣氨鉑（carb〇platin)、亞硝脲 氮务、勤諾因（Chinoin)-l39、勤諾因（Chinoin)-153、苯丁酸 5 氮务、順氣氨翻、環填酿胺、美國氰胺(American Cyanamid) 公司的CL-286558、賽諾菲（Sanofi)公司的CY-233、西布雷 (cyplatate)、德固薩（Degussa)公司的 D-19-384、住友 (Sumimoto)公司的DACHP(Myr)、聯苯基螺氮芥、二鉑細胞 抑制劑、阿爾巴(Erba)公司的偏端黴素衍生物、中外(Chugai) 10 公司的DWA-2114R、ITI E09、愛爾氮芥(elmustine)、爾柏 蒙特(Erbamont)公司的FCE-24517、雌二醇氮芥鱗酸鈉、弗 特氮芥(fotemustine)、優尼美德(Unimed)公司的G-6-M、勤 諾因（Chinoin)公司的 GYKI-17230、庚胺磺醯(hepsulfam)、 異環填醯胺、異丙氯氨翻、羅氮芥(lomustine)、嗎環填醯胺 15 (mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、曰本化藥（Nippon Kayaku)公司的 NK-121、NCI公司的 NSC-264395、NCI公司 的NSC-342215、草酸氯氨翻、厄普強（Upjohn)公司的 PCNU、松龍苯芬（prednimustine)、普羅特（Proter)公司的 PTT-119、雷尼氮芥(ranimustine)、赛氮芥(semustine)、史 2〇 美克占（SmithKline)公司的 SK&F-101772、養樂多（Yakult Honsha)公司的SN-22、螺旋氮芥、田邊(Tanabe Seiyaku)公 司的TA-077、牛磺氮芥（tauromustine)、泰盟卓洛買 (temozolomide)、環氧三嗉酮、四氯氨鉑及三甲蜜胺醇。 可與本發明的化合物組合使用之第三個抗贅生物藥劑 124 1257927 家族’包括抗生素類型的抗贅生物藥劑。適宜的抗生素類 型抗贅生物藥劑可選自下列群中：大寶（Taiho)公司的 4181-A、愛克拉柔紅黴素(aciarubicin)、放線素素d、幅動 菌酮、爾柏蒙特（Erbamont)公司的ADR-456、氣普辛 5 (aeroplysinin)衍生物、味之素（Ajinomoto)公司的 AN-201-II、日本蘇打(Nipp〇nS〇da)公司的茴香黴素、蔥環 素、連氮基·黴素-A、庇沙卡林（bisucaberin)、必治妥 (Bristol-Myers)公司的BL-6859、必治妥公司的 BMY-25067、必治妥公司的BMY-25551、必治妥公司的 10 BMY-26605、必治妥公司的BMY-27557、必治妥公司的 BMY-28438、博萊黴素硫酸鹽、布利歐抑素(bry0Statin)_i、 大寶（Taiho)公司的C_1027、卡利許黴素、克洛默辛黴素 (diromoximycin)、達克黴素、柔毛黴素、協和發酵(Ky〇wa Hakko)公司的DC-102、協和發酵公司的DC-79、協和發酵 15 公司的DC_88A、協和發酵公司的DC89-A1、協和發酵公司 的DC92-B、地沙辛B (ditrisarubicin B)、鹽野義（Shionogi) 公司的DOB-41、阿黴素、阿黴素-纖維蛋白原、艾莎黴素 (elsamicin-A)、表柔紅黴素、爾柏抑素(erbstatin)、内柔紅 黴素、艾斯晋Μ素-A1 (esperamicin-A1)、艾斯普黴素-Aib 20 (esPeramicin_Alb)、爾柏蒙特（Erbamont)公司的 FCE_ 21954、藤澤（Fujisawa)公司的FK-973、弗斯黴素 (fostriecin)、藤澤(Fujisawa)公司的FR-900482、格利多黴素 (glidobactin)、葛瑞格黴素_A (gregat心A)、格林卡黴素 (gdncamycin)、草黴素、伊達柔紅黴素(|—咖）、隱陡頭 125 1257927 囷素、卡族薩黴素(kuzasamycin)、克沙荷汀(kesarirhodins)、 協和發酵(Kyowa Hakko)公司的KT-5594、協和發酵公司的 KT-6149、美國氰胺（American Cyanamid)公司的 LL-D49194、明治（Meiji Seika)公司的ME 2303、美落立爾 5 (men〇garil)、絲裂黴素、米托杉特羅（mitoxantrone)、史美 克占（SmithKline)公司的 M-TAG、新尹納辛（neoenactin)、曰 本化藥（Nippon Kay aku)公司的NK-313、日本化藥公司的 NKT-01、SRI國際公司的NSC-357704、惡溶菌素、氧烏諾 黴素（oxaunomycin)、派羅黴素（peplomycin)、皮拉定 10 (pilatin)、皮拉柔紅黴素（pirarubicin)、波羅斯拉徽素 (porothramycin)、庇達黴素 A (pyrindamycin A)、東菱 (Tobishi)公司的RA-I、雷帕黴素（rapamycin)、萊卓辛 (rhizoxin)、羅多柔紅黴素（rodorubicin)、西巴諾黴素 (sibanomicin)、昔溫黴素（siwenmycin)、住友（sumitomo)公 15 司的SW-5887、雪印（Snow Brand)公司的SN-706、雪印公司 的SN-07、堆囊菌素-A、稀疏黴素、SS藥學公司的SS-21020、 SS藥學公司的SS-7313B、SS藥學公司的SS-9816B、斯堡黴 素6、大寶〇^11〇)公司的4181-2、太利蘇黴素、武田〇]^(1&) 公司的TAN-868A、萜黴素(terpentecin)、索辛（thrazine)、三 20 克靈（tricrozarin)、厄普強（Upjohn)公司的U _73975、協和發 酵(Kyowa Hakko)公司的Ucn-10028A、藤澤(Fujisawa)公司 的WF-3405、Yoshitomi公司的Y-25024及苯甲醯腙柔紅黴 素0 可與本發明的化合物組合使用之第四個抗贅生物藥劑 126 1257927 家族，包括選自下列群中之一個雜項的抗贅生物藥劑家 族：α-胡蘿蔔烯、α·二氟甲基-精胺酸、阿維A(acitretin)、 生物科技（Biotec)公司的AD-5、杏林（Kyorin)公司的 AHC-52、鴨腳木驗、氨萘非特（amonafide)、安福息寧 5 (amphethinile)、安吖咬(amsacrine)、血管抑止素(angiostat)、 安基諾黴素（ankinomycin)、抗贅生物製劑（antineoplaston) A-10、漢高（Henkel)公司的APD、财腸黴素(aphidicolin)甘 胺酸鹽、天冬酸胺酶、阿法洛(avarol)、酒神菊素、貝他西 林（betracylin)、班弗隆（benfluron)、氣苯甲醯基色胺酸 10 (benzotript)、伊普森-彪弗（IpSen-Beaufour)公司的 BIM_23〇15、比生群(bisantrene)、必治妥（Bristol-Myers)公 司的BMY-40481、維士塔(Vestar)公司的蝴-10、溴化環石粦醯 胺、威康(Wellcome)公司的BW-502、威康公司的BW-773、 卡拉克醯胺(caracemide)、卡美唾(carmethizole)鹽酸鹽、味 15 之素(Ajinomoto)公司的CDAF、氯硫喳喔酮、坎米斯(Chemes) 公司的CHX-2053、坎麥斯(Chemex)公司的CHX-100、華納 -蘭伯特(Warner-Lambert)公司的CI-921、華納-蘭伯特公司 的CI-937、華納-蘭伯特公司的CI-941、華納-蘭伯特公司的 CI-958、克細氟脈(clanfenur)、克列維丁酮（claviridenone)、 20 ICN化合物1259、ICN化合物4711、康崔坎(Contracan)、養 樂多（Yakult Honsha)公司的CPT-11、克納妥(crisnat〇l)、苦 拉德姆(curaderm)、細胞鬆弛素(cytochalasin) B、阿糖胞苷、 賽托汀（cytocytin)、梅咨（Merz)公司的D-609、DABIS順式 丁烯二酸鹽、甲氮咪唑胺（dacarbazine)、得依利銨 127 1257927 (datelliptinium)，海鞘素-B (didemnin-B)、二血紫質醚、二 氳連本S同（dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端黴素、 東洋(Toyo)藥學公司的DM-341、東洋藥學公司的DM-75、 第一（Daiichi Seiyaku)公司的 DN-9693、伊利普並 5 (elliprabin)、依利醋錄(elliptinium acetate)、津村(Tsumura) 公司的EPMTC、麥角胺、鬼臼乙叉苷（etoposide)、阿維A酯 (etretinate)、芬維A胺（fenretinide)、藤澤（Fujisawa)公司的 FR-57704、石肖酸鎵、笼花素(genkwadaphnin)、中外(Chugai) 公司的GLA-43、葛蘭素(Glaxo)公司的GR-63178、舞菇多醣 10 (grifolan) NMF-5N、十六烧基鱗酸膽驗、綠十字（Green Cross) 公司的HO-221、高三尖杉酯鹼、羥基尿素、BTG ICRF-187、 伊莫福新(ilmofosine)、異穀胺醯胺、視黃酸、大塚(Otsuka) 公司的JI-36、雷默特（Ramot)公司的K-477、大塚（Otsuka) 公司的K-76COONa、吳羽（Kureha)化學公司的K-AM、 15 (MECT Corp)公司的 KI-8110、美國氰胺(American Cyanamid) 公司的L-623、白血球調節素（leukoregulin)、氯尼達明 (lonidamine)、隆貝克（Lundbeck)公司的 LU-23-112、禮來 (Lilly)公司的LY-186641、美國NCI公司的MAP、瑪麗辛 (marycin)、梅洛道氏(Merrel Dow)公司的 MDL-27048、麥德 20 寇(Medco)公司的MEDR-340、莫本隆(merbarone)、部花青 衍生物、甲基苯胺并4 17定、分子遺傳(Molecular Genetics) 公司的MGI-136、米那克維（minactivin)、米托萘胺 (mitonafide)、米托 口奎酮（mitoquidone)、莫皮達莫 (mopidamol)、莫特提尼(motretinide)、Zenyaku Kogyo公司 128 1257927 的MST-16、N-(視黃醯基）胺基酸、日清(Nisshin)麵粉研磨 公司的N-021、N-醯基化去氫丙胺酸、萘氧唾酮、大正(Taish〇) 公司的NCU-190、σ塞胺S旨璉峻衍生物、挪默森(Normosang)、 NCI公司的 NSC-145813、NCI公司的 NSC-361456、NCI公司 5 的NSC-604782、NCI公司的NSC-95580、體抑素胜肽 (octreotide)、小野（Ono)公司的ONO-l 12、歐π奎札諾 (oquizanocine)、Azko 公司的 Org-10172、泛抑素 (pancratistatin)、帕扎普汀（pazelliptine)、華納-蘭伯特 (Warner-Lambert)公司的PD-111707、華納-蘭伯特公司的 10 PD-115934、華納-蘭伯特公司的PD-131141、皮耶法柏 (Pierre Fabre)公司的PE-1001、ICRT公司的肽D、吡羅蒽醌 (piroxantrone)、聚血紫質、聚普酸(p〇lypreic acid)、伊法默 (Efamol)公司的紫質、普併美（probimane)、甲基苄肼 (procarbazine)、丙穀醯胺、英維壯（Invitron)公司的蛋白酶 15 尼辛（nexin) I、東菱(Tobishi)公司的RA-700、丙亞胺、札幌 (Sapporo)釀造公司的RBS、限制素(restrictin)-P、瑞提普、;丁 (retelliptine)、視黃酸、羅納普朗克（Rhone-Poulenc)公司的 RP-49532、羅納普朗克公司的rp-56976、史美克占 (SmithKline)公司的 SK&F-104864、住友（sumitomo)公司的 20 SM-108、可樂麗（Kuraray)公司的SMANCS、海洋藥學 (SeaPharm)公司的SP-10094、史巴托（spatol)、螺環丙烷衍 生物、螺旋鍺、優尼梅德(Unimed) SS藥學公司的SS-554、 史提普汀酮（strypoldinone)、史堤波帝酮（Stypoldione)、三 得利（Suntory)公司的SUN 0237、三得利公司的SUN 2071、 129 1257927 超氧物歧化酶、富山（Toyama)公司的T-506、富山公司的 Τ-680、紫杉醇、帝人(Teijin)公司的ΤΕΙ-0303、鬼臼噻吩甙、 泰利普汀(thaliblastine)、伊士 曼柯達(Eastman Kodak)公司 的TJB-29、生育三浠驗、拓樸斯、;丁 (t〇p〇stin)、拓樸異構酶 5 抑制劑（包括依利諾泰侃（irinotecan)與拓樸泰侃 (topotecan))、帝人(Teijin)公司的TT-82、協和發酵（Kyowa Hakko)公司的UCN-01、協和發酵公司的UCN-1028、白屈 菜素（ukrain)、伊士曼柯達（Eastman Kodak)公司的 USB-006、長春驗硫酸鹽、酸基長春驗、長春驗酿胺、長春 10 特拉醯胺（vinestramide)、溫諾平（vinorelbine)、長春曲醇 (vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡茄素(withanolide)及 山之内（Yamanouchi)公司的 YM-534。 可與本發明的化合物組合使用之輻射防護劑的實例為 AD-5、阿得柯（adchnon)、阿米福汀(amifostine)類似物、狄 15 托斯（detox)、達門斯納（dimesna)、1-102、MM-159、N_醯 基化去氫丙胺酸、TGF-基因（Genentech)公司、地普提莫 (tiprotimod)、阿米弗汀（amifostine)、WR-151327、FUT-187、 酮苯丙酸、納布曼酮(nabumetone)、超氧物歧化酶(Chiron 公司）與超氧物歧化酶(Enzon公司）。 20 本發明的化合物亦適於與用於治療贅生物包括惡性腫 瘤的輻射療法組合使用。 本發明的化合物亦可用於部份或完全的共同療法中， 除了其他的消炎劑之外，亦可與下列各者併用··類固醇、 非類固醇類消炎藥（NSAID)、氧化氮合成酶抑制劑(N〇S抑 130 1257927 丨匕括iNOS抑制劑）、激酶抑制劑（包括ικκ抑制劑與 Μ=2抑制劑）、卜38抑制劑、聊抑制劑、5_脂肪氧化酶抑 制劑、咖4受器拮抗劑與LTA冰解酶抑制劑。適宜的LTA4 水解酶抑制劑包括rp_64966、（s，s)_3，基_4·㈣氧基苯 5基）_2_羥基丁酸节基酿（史苦利普（Scripps)研究機構）、 N (2R)-(%己基甲基)各(經基胺基曱醯基）丙醯基)_L_丙胺 西爾列(Searle)公司）、7_(4_(4_脲基节基)苯基)庚酸(羅納 、曰'朗克羅勒（Rhone-Poixlenc Rorer)公司）及3-(3·(ιε，3Ε-十四 烷二烯基)_2_氧雜環丙烷基）苯甲醯（西爾列（Searle)公司）。 10適且的LTB4受器拮抗劑包括依布碼（ebseien);林納佐拉 (linazolast)、安他佐拉（ontazolast);拜耳（Bayer)公司的 Bay-x-l〇〇5 ;汽巴嘉基（ciba-Geigy)公司的化合物 CGS-25019C;里奥丹麥(Leo Denmark)公司的化合物ΕΤΗ-615 ;默克(Merck)公司的化合物MAFP ;泰爾茂(Terumo)公 15 司的化合物TMK-688 ;田邊(Tanabe)公司的化合物T-0757 ; 禮來（Lilly)公司的化合物 LY-213024、LY-210073、 LY223982、LY233469及LY255283、LY-293111、264086與 292728 ;小野（Ono)公司的化合物ONO-KB457、ONO-4057 及ONO-LB-448 ;鹽野義（Shionogi)公司的化合物S-2474 ; 20 骨化三醇(calcitrol);禮來(Lilly)公司的化合物西爾列（Searle) 公司的化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605與SC-51146 ; 華納-蘭伯特(Warner-Lambert)公司的化合物BPC-15 ;史美 克占畢克漢（SmithKline Beecham)公司的化合物 SB-209247 ;及SK&F公司的化合物SKF-104493。LTB4受器 131 1257927 拮抗劑較佳選自骨化三醇、依布硒、拜耳（Bayer)公司的 Bay-x-1005、汽巴嘉基（Ciba-Geigy)公司的化合物 CGS-25019C、里奥丹麥(Leo Denmark)公司的化合物ETH-615、禮來(Lilly)公司的化合物LY-293111、小野(〇no)公司 5 的化合物ONO-4057及泰爾茂（Terumo)公司的化合物 TMK-688。適宜的5-LO抑制劑包括亞培(Abbott)公司的化合 物 A-76745、78773 與 ABT761 ;拜耳（Bayer)公司的 Bay-x-1005;塞托美德(Cytomed)公司的 CMI-392;衛采(Eisai) 公司的E-3040 ;斯科西亞（Scotia)藥學公司的EF-40 ; 10 Fujirebio公司的F-1322 ;默可（Merckle)公司的ML-3000 ;普 渡菲德列克(Purdue Frederick)公司的RF-5901; 3M藥學公司 的R_84〇 ;瑞洛比(rilopirox);弗布芬(flobufen);林納佐拉； 隆那波林(lonapolene);馬索洛紛(masoprocol);安他佐拉； 替尼達普（tenidap);濟魯頓（zileuton);普藍盧卡斯特 15 (Pranlukast);泰波濟林(tepoxalin) ·，費扎列汀(flezelastine) 鹽酸鹽；伊那扎姆（enazadrem)磷酸鹽；及布那普列斯 (bunaprolast) ° 本發明的化合物亦可用於具有類鴉片及其他止痛劑之 組合療法中，該等止痛劑包括麻醉性止痛劑、Mu受器拮抗 20 劑、KaPPa受器拮抗劑、非麻醉性（亦即非上瘾性)止痛劑、 單胺攝取抑制劑、腺嘌呤核苷調節劑、類大麻苷衍生物、 物質P拮抗劑、神經激肽-1受器拮抗劑及鈉管道阻斷劑等。 更仏者將為具有選自下列群中的化合物之組合··嗎啡、。辰 替°疋、可待因、戊嗤星、叔丁啡、環丁甲二經嗎喃、迪唾 132 1257927 星(dezocine)、美普他驗(meptazinol)、二氫可待因酮、氧可 待因酮、美沙酮、反胺苯環醇(Tramadol)[(+)對映異構物]、 DuP 747、戴諾芬(Dynophine) A、恩納多林(Enadoline)、 RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、乙醯米諾酚 5 (acetominophen)(4-乙醯胺基酚）、丙氧吩、環丁甲羥氫嗎 啡、E-4018、非林那朵（filenadol)、美芬他林(mirfentranil)、 阿米替林(amitriptyline)、DuP 631、反胺苯環醇(Tramadol)[㈠ 對映異構物]、GP-531、阿卡迪星（acadesine)、AKI-1、 AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、反胺苯環醇外消旋 10 物、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3 及 CP-99,994。 本發明的化合物亦可用於具有降脂質藥物的治療性組 合物中，該等降脂質藥物包括HMG Co-A還原酶抑制劑（包 括普拉凡抑素(pravastatin)、凡西馬凡抑素(simvastatin)、羅 15 凡抑素（l〇avastatin)、ZD4522、阿托凡抑素（cerivastatin)及 弗凡抑素(fluvastatin))、膽酸螯合劑（包括消膽胺與膽固普 (cholestepol))、菸鹼酸衍生物（包括菸鹼酸）、苯氧異丁酸衍 生物（包括對氯苯氧異丁酸、吉菲羅濟(gemfibrozil)、苯氧 苯丁酯、環丙苯丁酯、苄苯丁酯）、MTP抑制劑、ACat抑 20 制劑及CETP抑制劑。 该專化合物亦適用具有抗蕈毒驗藥劑的治療性組合物 中，以控制泌尿病況及與蕈毒鹼受器相關的其他病況，抗 蕈毒驗藥劑諸如托特羅丁 (t〇lterodine)、硫代甲胺二氮革、 異丙基二氮革、嗫二氮萆吡、高顛茄鹼、莨菪胺及顛茄鹼。 133 1257927 該等化合物亦適用具有性類固醇的治療性組合物中， 以用於治療或預防月經痛性痙攣。 該等化合物亦可單獨使用或與其他治療劑組合使用， 以治療或預防偏頭痛。該等組合療法包括咖啡因、一種麥 5 角生物鹼(諸如麥角胺或二氫麥角胺）、一種5H1B/1D受器拮抗 劑（諸如蘇馬初普田（sumatriptan))及一種GABA-類似物（諸 如卡普片 丁 (gabopentin))。 該等化合物可在共同療法中取代其他消炎劑，及與一 或多種抗組織胺藥、減充血劑、利尿劑、止咳劑組合使用， 10 或與先前已知可與消炎劑有效組合使用的其他藥劑組合使 用。 通用的合成程序 本發明的化合物可依據下列第1至6流程圖的程序加以 合成，其中R1-R6取代基係如上述化學式I與II所界定，，除 15 非另外說明之。 第1流程圖
4 第1合成流程圖說明用於製備廣泛種類之被取代的 134 1257927 2H小苯并咐喃衍生物3與4之通用方法。在第i步驟中，在 鹼諸如碳酸鉀的存纟下’-種代表性的鄰_經基苯甲㈣水楊 搭)衍生物1在-溶劑諸如二f基甲醯胺中，與___ 醋衍生物2縮合’而得所欲的2H小苯并呢喃_3。用於铺 5合作用之㈣躲_溶合物’包括—種有機驗諸如^乙 基胺、重氮基二環壬院，及具有或不具有一溶劑諸如二甲 基亞礙。亦可使用不同化學計量的有機與無機驗之混合 物，其具有或不具有所添加的一溶劑。在第2步驟中，將該 a旨水解為對應的酸，諸如在-適宜溶劑諸如乙醇或thf.醇 10混合物中，藉由含水鹼（氫氧化鈉）的處理，而在酸化作用後 製得被取代的2H-1-苯并ϋ比喃-3-魏酸4。 第2流程圖
Ε，Ε’=鹵素、醯基、石黃醯基 15 第2合成流程圖顯示用於將所選擇的2Η-1-苯并吡喃官 能化之通用方法。以一種親電子劑處理]^^苯并吡喃-3_ 紐4或況小笨并„比摘3,而製得卜被取代的纽小苯并〇比 喃5。廣泛種類的親電子劑選擇性地在第6位置與2η小苯并 吡喃4反應，而以高產量提供新穎的類似物。親電子劑諸如 函素（氯或漠）可產生6_函代衍生物。氯續酸反應而得第6位 置的續醯氯，其可進-步轉化為一種磺酿胺或礙。化合物4 的弗理德爾-克拉夫咨（Friedel_Crafts)醯化作用，以良好至 135 1257927 極佳的高產量提供6-醯化的2H-1-苯并吡喃。可使用其他數 種的親電子劑，以一類似方式與該等211_^苯并吡喃進行選 擇性反應。使用與第6位置的親電子性取代作用類似之化學 作用，第6位置被取代的2H-1-苯并吡喃可與一種親電子試 5劑在第8位置反應。其產生同時在第6與8位置被取代的一種 苯并吡喃。 若R2係將芳基活化朝向親電子性取代作用之一部份， 忒取代作用可發生在苯并吡喃核的第5、ό、7或8位置。因 而，一種6-甲氧基取代基可導引位於第5或7位置的親電子 ^生取代作用。位於苯并吡喃的第5、6、7或8位置之不同位 置的鄰/對導子，當可能時可活化鄰或對的位置(相對於該取 代基而言）朝向取代作用。 第3流程圖
第3合成流程圖說明被取代的2Η-1-苯并吡喃衍生物各 136 1257927 叛酸之第二種通用的合成作用，其容許在2H-1-苯并吡喃的 第4位置進行取代作用。在該情況下，在一溶劑諸如四氫呋 喃（THF)中，一種商品取得或合成取得之被取代的鄰羥基 乙醢苯6與二或更多當量的一強鹼諸如雙(三甲基曱矽烷基) 5酿胺链反應，接著藉由與石炭酸二乙基醋的反應，而得点, 酯7。在一種鹼諸如碳酸鉀的存在下，酯7在一溶劑諸如甲 苯中及在加熱下，與一種醯基氯縮合而得4氧代-苯并 吼喃8。可藉由多種試劑包括位於溶劑混合物諸如乙醇與四 氫呋喃中的硼氳化鈉(NaBH4)，或藉由使用位於一溶劑諸如 10二氟乙酸中的三乙基石夕炫，完成稀族烴的還原作用；或藉 由使用位於-溶劑諸如乙醇中的炭上把或氯氣之催化性還 原作用’而得/5 -酮酯9(顯示二種互變異構結構）。在諸如2,6_ 二-特-丁基_4_甲基„比咬的一種驗及諸如三氣甲績酸肝的一 種醯化劑之存在下，及使用-溶劑諸如二氯甲院，進行嗣_ 15烯醇化物中的氧之醯化作用，而產生__三氟甲基續酸醋 10。二氟甲基續酸醋10可在-溶劑諸如四氫吱喃中，以試 劑諸如氫化三-正-丁基錫、氣化鐘及—種神)催化劑諸如 四（三苯基膦）!巴⑼，而得2H-1-苯并吼喃醋u，其中R”為 氯。mi可在-混合溶劑諸如四氫吱喃_乙醇_水(7 : 2 : ^ 20中，以-種驗諸如2.5N氫氧化鈉加以息化，而得所欲之被 取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。 為納入一個石炭片段R3，可A —、、^ 在，各劑诸如四氫吱喃中， 使用已知進行“交聯”化學的試劑唑 飞釗啫如二丁基乙基胺、氯化 鋰及一種鈀（0)催化劑諸如四/ 本基膦）鈀(〇)，處理三氟曱 137 1257927 基只s欠自曰ι〇，而得2Η-1-苯并吡喃酯打，其中R3為一個乙烤 自曰6可在一混合溶劑諸如四氫吱喃_乙醇-水(7 : 2 : 1) 中以種鹼諸如2.5N氫氧化鈉加以皂化，而得所欲的4_ 乙烯基-2H-1-苯并吡喃_3-羧酸(12，R，，=cH2CH_)。類似地， 5可在類似的條件下，使用三-正丁基苯基錫而將三氟甲基確 酉夂酉曰10轉化為2H小苯并呢喃，其中R3為苯基；及藉由該醋 的水解作用而轉化為幾酸12，其中R3為苯基。使用一種類
似的策略，被納入作為取代基R3的取代基可為被取代的烯 族烴、被取代的芳香族、被取代的雜芳基、乙炔基及被取 10 代的乙炔基。 右結構式8中的Rl為氫，則藉由CF3Si(CH3)3(或類似的 CF3甲魏基試劑)及伴隨著i化物(F_)之處^里，可產生結構 式9，其中R1為CF3。 第4流程圖 Ο
8 CI 0
+ Λι 一 C02r， 14 第4合成流程圖顯示用於製備‘氧代-4H-1-笨并吡喃8 之-種另類的通用程序。在一溶劍諸如甲苯中，以一種驗 諸如碳酸鉀處理具有—適宜地被取代的沒-酮酯14之鄰-氟 苯二氯甲烧，而得氧代-4H小苯并口比喃8。如第3流程圖所 2〇述，可將4-氧代-4H七笨并吡喃8轉化為2H小苯并吡喃。 138 1257927 第5流程圖
5 10 15 第5合成流程圖顯示用於取代2 Η -1 -笨并吡喃的芳香族 環之一種通用的方法。其係藉由有機鈀調節的，，交聯”化學 作用完成，其使用一種鈀(〇)催化劑，以將苯并吡喃15的位 置Υ(其中Υ為碘化物、溴化物、二羥基硼酸及酯、被取代的 硼烷、鋅物種、鎂物種或三氟曱基磺酸酯）與一種烷基、乙 炔基、烯族烴、腈（氰化物）或芳基偶合劑偶合。適宜的偶合 劑可包括被硼烷、二羥基硼酸、二羥基硼酸酯、鋅、錫、 銅或鎂物種取代之官能化烷基、烯基、芳基。亦可進行使 用醇、苯酚、苯胺或胺之鈀偶合策略，以在苯并吡喃15的 位置Υ偶合。再者，使用醯基氯或適宜的偶合劑及一氧化 碳，可產生對應的S同類。使用適宜的金屬與反應性有機先 夤’可在原地產生该荨適宜的偶合劑中之一部份。作為偶 合劑之被取代的乙炔，將產生所對應之被取代的乙炔。藉 由使用芳基二羥基硼酸或酯類，可納入被取代的芳基部 份；藉由使用氰化鋅(II)，可納入腈類。如第2流程圖所述， 可將所產生的酯16轉化為羧酸17。 2〇 用於取代苯并吡喃15的芳基部份之另一方法，係將 Υ(其中Υ為碘化物或溴化物)轉化為一個全氟烷基部份。該 轉化作用之實例係在六甲基磷醯胺（ΗΜΡΑ)中使用五氟丙 139 1257927 峻鉀與碘化銅⑴，而將15(Υ為碘化物）轉化為16(R2,為五氟 乙基）。如第1流程圖所述，可將所產生的酯16轉化為羧酸 15 〇 一種類似的方法係在二氫喳啉-3-羧酸酯中添加芳香族 5環之取代作用。其可藉由有機鈀與芳基碘化物、溴化物或 三氟甲基磺酸酯及各種的偶合劑(R· F· Heck之“有機合成作 用中的鈀試劑，，乙書(Academic Press公司於1985年出版))偶 合而完成之。當在該反應中使用一種適宜的鈀催化劑諸如 1〇四（二苯基膦）鈀(0)時，偶合劑諸如炔類提供被二取代的炔 麵，苯基二羥基硼酸提供聯苯基化合物，及氰化物產生芳 基氰基化合物。可使用其他多種的鈀催化劑與偶合劑，而 ^一類式方式與被適宜取代的二氫喳啉-3-羧酸酯選擇性地 進行反應。 第6流程圖
、第6合成流程圖顯示用於將一種商品取得或合成取得 、、取代的苯®^轉化為-種被取代的水揚酸之-通用的合 成途技。梯用田， ^ T黾或一種在化學上相當的試劑之數種不同 的方法，係詳述於後。 a在鹼丨生基貝中，適宜地被取代的苯酚18與甲醛（或化學 物）之反應，將產生對應的水楊醛1。在適宜的反應條 件下中間產物鄰-羥基甲基苯酚19將在原地被氧化為水楊 140 1257927 醛1。該反應一般使用溴化乙基鎂或甲醇鎂（1當量)作為驗， 使用甲苯作為溶劑，使用多聚甲醛(2當量以上)作為甲醛來 源，及使用六甲基磷醯胺(HMPA)、况四甲基乙烯 二胺（TMEDA)(見Casiraghi，G·等人於J.C.S· Perkin I (1978 5 年）第318-321頁乙文）。一種相關的方法係使用氯化鎂與甲 醛（或化學相當物）及苯酚18,以產生水楊醛1。 任擇地，在含水的驗性條件下，一種適宜地被取代的 苯酚18可與甲醛反應，以形成被取代的鄰-羥基节基醇19(見 (a) J· Leroy 與 C· Waselman於 J· Fluorine Chem·第 40期第 10 23-32頁（1988年）乙文；（b)A· A. Moshfegh等人於Helv. Chim.
Acta·第65期第1229-1232頁（1982年）乙文）。常用的鹼包括含 水的氫氧化鉀或氫氧化鈉。通常使用福爾馬林(F〇rmalin)(位 於水中的38%甲醛)作為甲醛來源。在一溶劑諸如二氯甲烷 或氣仿中，可藉由一種氧化劑諸如二氧化錳(IV)，而將所產 15生的鄰-羥基苄基醇19轉化為水揚醛1(見R-G Xie等人於
Synthetic Commun·第 24期第 53·58頁（1994年）乙文）。 可在酸性條件下，以六亞甲基四胺(ΗΜΤΑ)處理一種適 宜地被取代的苯酚18，以製備水楊醛丨(達夫(Duff)反應；見 Y· Suzuki 與 H· Takahashi於 Chem. Pham· Bull·第 31 期第 20 I751-1753頁（1983年）乙文）。該反應一般所使用的酸諸如乙 酸、硼酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。常用的曱醛來源為六亞 曱基四胺。一種相關的程序使用氣化鎮（無水)與多聚曱酸與 適宜地被取代的笨酚18，以製備水楊醛1。 141 1257927 第7流程圖
弟一 、L程圖顯示雷默-帝曼（Reimer_Tiemann)反 應其中在驗J1條件下，一種商品取得或合成取得之適宜 5地被取代的苯紛1S與氯仿反應，而產生一種被取代的水揚 备1(見Gragoe, E· J· ; schuitz，Ε· M·之第 3,794,734號美國專 利（1974 年)）。 弟8流程圖
1〇 第8合成流程圖顯示一轉化作用，其將一種商品取得或 合成取得之適宜地被取代的水楊酸21，經由一中間產物2-羥基苄基醇19，而轉化為其對應的水楊醛1。玎藉由在一溶 劑諸如四氫呋喃中，使用一種氫化物還原劑諸如硼烷，而 完成水楊酸21的還原作用。在一溶劑諸如二氯甲烧或氯仿 15中，以一種氧化劑諸如氧化錳(IV)處理中間產物2—羥基苄基 醇19，而製得水揚醛1。 142 1257927 第9流程圖
第9合成流程圖說明用於製備廣泛種類之被取代的 2-(三氟甲基)-2Η-1-苯并硫代吡喃-3·羧酸(25)之通用方法。
5 在第1步驟中，使用四甲基乙烯二胺）， 以一種鹼諸如正-丁基鋰進行一種商品取得或合成取得之 被取代的硫代苯酚22之鄰位金屬取代作用，接著以二甲基 曱醯胺處理，而得2-巯基苯甲醛23。在一種鹼的存在下， 2-毓基苯曱醛23與一種丙烯酸酯2的縮合作用產生酯24，其 10 可在一種含水的驗之存在下進行皂化，而得被取代的2H-1-苯并硫代吡喃-3-羧酸25。 143 1257927 弟10流程圖
第10合成流程圖顯示用於自一種適宜的商品取得或合 成取得之被取代的水楊酸’製備一種被取代的2-巯基苯甲 5 醛之通用方法。在第1步驟中，藉由在一溶劑諸如二曱基甲 酿胺中使用一種驗諸如二乙基胺，以一種適宜地被取代的 硫代胺基甲醯氣諸如Ν，Ν-二甲基硫代甲醯氯進行醯化作 用，而將水楊醛1的苯酚式羥基轉化為對應的0-芳基硫代胺 基甲酸S旨26。在第2步驟中’在未使用溶劑或使用一溶劑諸 10如Ν，Ν-二甲基苯胺之情況下，當〇-芳基硫代胺基甲酸酯26 被充分加熱時，諸如加熱至200它，則分子重排成為^芳基 硫代胺基甲酸西旨27(見A. Levai與p. Seb〇^Symh c〇mmun 第22期第1735_1750頁（1992年）乙文在一溶劑混合物諸如 四氫咬喃與乙醇中，以-驗諸如2.5Ν氫氧化鈉水解s_芳基 硫代胺基曱酸S旨27，而產生被取代的2省基苯甲路η，二 第9流程圖所述者，其可轉化為被取代_小笨并疏代： 144 15 1257927 喃-3-羧酸25。 第11流程圖
0H-
第11合成流程圖說明用於製備廣泛種類之二氫喳啉-3-5 羧酸衍生物30之通用方法。R2代表商品取得或合成取得之 2-胺基苯甲醛28之芳香族取代作用。在鹼諸如碳酸鉀、三 乙基胺或重氮二環[2.2.2]^ 碳-7-稀之存在下及在溶劑諸
如二甲基曱醯胺中，其中R2代表各種取代作用的2-胺基笨 甲醛衍生物28與一種丙烯酸酯衍生物2縮合，而得二氫喳啉 10 -3-羧酸酯29。該酯29可在一適宜溶劑混合物諸如乙醇中， 以含水的無機鹼諸如2.5N氫氧化鈉之處理，而皂化成為對 應的酸；及在酸化作用後製得所欲的二氫喳啉-3-羧酸30。 145 1257927 第12流程圖
28
30
弟丄2合成流程圖說明用於自 5 喳啉-3-羧酸30之通用方法。 土本甲酸31製備二 2-胺基苯甲酸31之芳香族取代仙表或合成取得 =還原成域欲的2,基彻32之還：： 10
諸如四虱吱喃中’以—種氫化物還原劑諸如蝴燒加 完成。在一溶劑諸如二氯甲烷中，以_種氧化劑諸如氧 錳(IV)處理所欲的2-胺基苄基醇32,而產生代表性的孓胺: 笨甲盤28(見 C· T· Alabaster等人於J· Med· Chem.第 31期> 2048-2056頁（1988年）乙文）。如第11流程圓所述，將2·胺基 本甲盤28轉化為所欲的二氫峻琳_3-幾酸3〇。 第13流程圖
h202
146 1257927 第13合成流程圖說明用於自靛紅33製備廣泛種類的二 氫喳啉-3-羧酸衍生物30之通用方法。R2代表商品取得或合 成取得的靛紅33之芳香族取代作用。以自過氧化氫與一驗 諸如氫氧化鈉所產生的鹼性過氧化物處理一種代表性散紅 5 33,而產生所欲的2-胺基苯甲酸31(見M· S· Newman與M. W. L〇ugue於 J. Org· Chem·第 36期第 1398-1401 頁（1971 年）乙 文）。之後如第12流程圖所述，將2-胺基苯甲酸31轉化為所 欲的二氫唆琳-3-魏酸衍生物30。 第14流程圖
30 第14合成流程圖係用於製備二氫唆琳-3-叛酸衍生物30 之另一種通用方法。在第1步驟中，一種適宜的商品取得或 合成取得之被取代的苯胺34可藉由一種醯化劑諸如特戊醯 氯加以處理，而得一種醯胺35。在低溫中，藉由位於四氫 夫。南中之有機鋰鹼諸如正-丁基鋰或特-丁基鋰處理醯胺 147 1257927 35 ’而製備醯胺35的鄰-雙陰離子。該雙陰離子以二甲基甲 酿胺加以驟冷，而得醯化胺基_苯甲醛36(見J TurnerKj·
Org· Chem·第48期第3401-3408頁（1983年）乙文）。該等醛類 在鹼諸如氫化鐘的存在下與一種丙烯酸酯反應，接著藉由 5 含水的無機鹼之處理及水解作用，諸如在一適宜溶劑諸如 乙醇中藉由含水的鹼（氫氧化鈉）之處理，而在酸化作用後製 得二氫喳啉-3-羧酸30。 第15流程圖
0 第15合成流程圖顯示用於烧基化二氫σ奎Π林-3-觀酸醋衍 生物29的氮之一種通用方法。該步驟涉及在一溶劑諸如二 氯曱烧中，在相轉移催化劑諸如峨化四丁基銨及一驗諸如 苛性驗(50%含水的氫氧化鈉）之存在下，以_代烧諸如峨乙 燒處理二氫ϋ奎琳-3-魏酸酯衍生物29。該等條件產生Ν-烧基 15化二氳林各魏酸酯37。以含水的驗皂化該化合物37，而 得Ν-烧基化-二氫σ查琳-3-魏酸衍生物38。 148 1257927 第16流程圖
第16合成流程圖顯示用於製備5或7-醚(Z1為氧）、硫醚 (Z1為硫）或胺(Z1為NH或NR)被取代的苯并吡喃-3-羧酸酯之 5 一種通用方法。在高於室溫的溫度諸如100°C，在一溶劑諸 如二甲基亞礙中，在使用一驗諸如碳酸鉀之驗性條件之 下，一種適宜地被取代的苯酚、硫代苯酚、羥基-雜環、魏 基雜環、醇類、烷基硫醇、胺(被單取代或二取代者）可與一 種適宜地被取代的7-氟苯并吡喃衍生物30縮合，而產生對 10 應的醚或硫醚。在一溶劑混合物諸如四氫呋喃_乙醇-水中， 該酯類與一種含水的鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之水解作 用產生酸40。當適宜時，在酯類水解作用之前或之後，可 藉由一種氧化劑諸如OXONE®或m-CPBA將一種硫醚(Z2為 硫）氧化為亞颯(Z2為SO)或颯(Z2為S02)。在該化學作用中， 15 Rd可包括芳基、雜芳基、雜環基、脂環基、分支或直鏈脂 肪族、分支或直鏈全氟脂肪族部份。 第17流程圖顯示用於製備水揚醛先質之一種另類方 法。一種苯酚21以一種適宜的保護基(P)加以0-烷基化，該 149 1257927 保護基可包括任-鄰位導向的保護基(d〇m)。該等基可包括 甲基甲氧基曱基、曱氧基乙氧基甲基、四氮口比喃基(THP) 或其他醚類。能以一種適宜的鹼諸如包括丁基鋰之烷基 鐘，或以醯胺基化鐘諸如二異丙酿胺基化鋰或雙(三曱纂甲 5石浅基)醯胺基化鐘，進行該等被保護的苯驗之〔去保護作 用。该陰離子能以甲醯化劑諸wDMF(二曱基曱醯胺）直接 曱醯化。苯酚的處理與去保護作用產生水楊醛i。所述的苯 酚烷基醚的去保護作用，可在酸性條件下完成。任擇地， 所產生的鄰-陰離子可與反應性親電子試劑（Re)反應。其等 10可包括ώ代烷基、烷基或芳基酯、烷基或芳基醛、鹵代甲 矽烷基或鹵化試劑。在適宜的情況下，所得之被保護（附加 地被取代）的苯酚可再度進行去質子化，及藉由DMF或其他 甲醯化劑加以甲醯化。苯酚的處理與去保護作用產生被取 代的水楊醛44 ° 15 150 1257927 第17流程圖
1. 保護苯酚 2. Rli 21 3. CH0-LV 4. 去保護苯酚 R2
CHO 0H 1·保護苯酚(DoM基) 2. RLi 3. 親電子劑(Re-X)
1. 保護的苯酚 2. RLi OP 3.CHO-Lv 4.去保護苯酚 CHO >R2-
44
前述的化學作用可適用於如第18流程圖所示之固相方 法中。該策略之一實例為羧酸與一聚合物(45)之共價連接。
5 該化合物可經由一個酯鏈結而加以連接，但不限於該官能 基。該樹脂的X官能性可為一鹵化烷基、一醇或其他官能 基。在該連接作用之後，可完成附加的化學轉化作用，以 置換取代基而形成一個以不同方式取代的產物46,或添加 附加的官能度而形成產物48。產物46與產物48之個別的切 10 開作用分別產生游離羧酸47與49。該切開作用可藉由採用 酸、驗、路易士酸或路易士驗、親核劑及溶劑分解作用之 多種條件而完成之。 151 1257927
152 1257927 詳細的製備方法 採用下列縮寫： ACN :乙腈 BBr3 :三溴化硼 5 9-BBN : 9-硼雙環[3.3.1]壬烷
Br2 :臭 n-BuLi ·正-丁基 (BzO)2 :苯甲醯基過氧化物
Calc’d :經計算 10 CH2C12或DCM :甲叉二氯或二氯甲;)：完 CDC13 :氘化氯仿 CD3OD :氛4匕甲醇 Cl2 :氯氣 CC14 ··四氯化碳 15 con·、cone·、coned或conc’d :經濃縮的
Cul :碘化銅⑴ DMAP : N，N-二甲基胺基乙醯苯肼 DMF :二甲基甲醯胺 DMSO :二甲基亞石風 20 Et20 :二乙基醚
EtOAc :乙酸乙酉旨 EtOH :乙醇 Et3SiH :三乙基矽烷 ESHRMS:電噴霧高解析質譜儀 153 1257927 h :小時 HBr :氳溴酸 HC1 :氫氯酸 HF :氟化氫 5 HMPA:六甲基膦三醯胺 HMTA :六亞曱基四胺，環六亞甲基四胺 H20 :水 HOAc :乙酸 IPA :異丙醇 10 KCN :氰化鉀 K2C〇3 ··碳酸_ khso4 :硫酸鉀 Κ3Ρ04 :磷酸鉀 LCMS :液相色層分析質譜儀 15 LiOH :氫氧化鋰
MeOH :甲醇 MgS04 :硫酸鎂 M+H ： M+1 M-H ： M-1 20 m/z :質量/電荷
NaBH4 :石朋氫化鈉 NBS ··，溴化琥珀醯亞胺 NaHC〇3 · 酸鼠納 NH4C1 :氯化銨 154 1257927 nh4f :氟化銨 NaN3 :疊氮化鈉 NaOH :氫氧化鈉 NaOD :氘化氫氧化鈉 5 Na2S04 :硫酸鈉 OXONE :過氧單硫酸鉀 Pd(dba)2:雙（二苯亞甲基丙酮)鈀 PdCl2(PPh3)2:氯化雙(三苯基膦）鈀(II)
Pd(dppf)a · CH2C12 : [1，Γ-雙（聯苯基膦基)二茂鐵]氯 10 鈀錯合物與二氯甲烷
Pd(PPh3)4:四-三苯基膦鈀 PPh3 :三苯基膦 P205 :五氧化亞磷 psi :每平方英吋之磅數 15 RPHPLC :逆相高壓液相色層分析
Sat.或sat’d或satd :飽和的 TBAF ··氟化四丁基銨 TEA :三乙基胺 TFA :三氟乙酸 20 THF :四氫呋喃
TiCl4 :氯化錫（IV) TMAF :氟化四甲基銨 TMEDA:四甲基乙烯二胺 TMSCF3 :三甲基(三氟甲基)石夕：!：完 155 1257927
Tfp :三呋喃基膦 Zn :辞 在下列實例中，NMR化學位移數值（d)係示為以ppm 為單位之自TMS的高磁場位移。 5 第la例 〇
6,8-二氣-7-羥基-2-(三氟曱基)_2H-色原烯-3-羧酸 乙基7-羥基_2彳三氯甲基V2H-色原嬌-3-#酸酯之 製備作用 10 將2,4_二羥基笨曱醛(2〇·〇克，0.145莫耳）與乙基4,4,4- 二氟丁浠酸酯（36.58克，0.217莫耳）溶於無水DMF(40毫升） 中。將該溶液加溫至6〇°C，以無水碳酸鉀(40.0克，0.290莫 耳)處理，及於80°C維持48小時。將反應冷卻至室溫，以3N 鹽酸稀釋，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗混合後的萃 15 取物，以無水硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮而得 一油。該油通過氧化矽塞，及以位於己烷中的20%乙酸乙 酉旨清洗該塞，而得黃色固體物（13·22克，31.6%): LCMSm/z 311.05 (M+Na)。if! NMR (CDCl3/400 MHz) 7.67 (s，1H)， 7.09 (d，1H，/=8.8 Hz)，6.46 (m，2H)，5.67(q，1H，Hz)， 20 4.29 (q，2H，J=7.2 Hz)，1.33 (t，3H，/=7.2 Hz)。 蓋:乙基羥基-2-(三氟甲基V2H-_烯-3· 156 1257927 7·29毫莫耳)於乙酸(30毫升)
至乾。殘餘物藉由以位於己烷中的2〇% 乙酸乙酯洗提之正 將來自第1步驟的酯（2.1克， 中之一溶液，於io°c攪拌。將子| 常相氧化石夕色層分析加以純化，而得二氯化合物形式的白 色固體物（0.22克，8%) : LCMS m/z 356.95 (M+H)。NMR 10 (CDCW400 MHz) 7.60 (s，1H)，7·16 (S，1H)，5·80 ⑻ m， /=6.8 Hz)，4.30 (q，2H,扣7.2 Hz)，1.33 (t，3H，J=7 2 Hz)。 差3步驟· 6·氣-2-(三氟甲基)_2HH締―3·羧酸之寧】傳作同 將來自第2步驟的酯（0.20克，0.56毫莫耳）之一溶液， 溶於3毫升之1/1/1的甲醇/乙腈/水混合物中，以氫氧化鋰(μ 15毫克，3.36毫莫耳）處理，及於室溫中攪拌2天。以N鹽 酸將反應混合物酸化至pH值為1，及以乙酸乙g旨萃取之。以 水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥及加以過濾。將濾液蒸 發及於真空中乾燥，而得黃色固體形式的標題化合物(0.11 克，60%) ·· ESHRMS m/z 326.9438 (M-H， 20 計算為 326.9433)。NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7·82 (s， 1Η)，7·46 (s，1Η)，6.00 (q，1Η，/=7·0 Hz)。 第lb例 1257927 〇
6,8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-(2-乙基丁氧基）-2-(三氟甲基V2H-色原烯 -3-羧酸酯之製備作用 5 將聚合物結合型三苯基膦懸浮於THF中達15分鐘。在 上述稠漿中添加來自第la例第1步驟的乙基7-羥基-2_(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（2.0克，6.94毫莫耳)與2-乙基-1-丁醇（1.3毫升，10.35毫莫耳），及於室溫中攪拌該混合物15 分鐘。在上述混合物中逐滴添加偶氮二羧酸乙基酯（1.6毫 10 升，10.35毫莫耳），及於室溫中攪拌該混合物過夜。LCMS 顯示產物之形成，及尚存在微量的起始物質。聚合物經由 石夕藻土墊而濾、出，及以乙醚清洗該墊。將濾液濃縮，及將 產物混合物懸浮於己烷中。將懸浮液過濾，將濾液蒸發及 在真空中乾燥，而得黃色油（2.37克，92%): LCMS m/z 394.95 15 (M+Na)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 第2步驟：乙基6,8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在來自第1步驟的酯（1·2克，3.2毫莫耳)於乙酸(40毫升) 中之一溶液中，添加乙酸鈉（1.0克，12.1毫莫耳）。在上述溶 20 液中通入氯氣，直至觀察到沈澱物為止。攪拌該混合物2小 時。在氯氣被吹散之後，在混合物中添加鋅粉(5當量），及 158 1257927 攪拌3〇分鐘。過濾除去鋅鹽，及將濾液蒸發至乾。殘餘物 藉由以位於己力完中的10%乙酸乙醋洗提之閃蒸色層分析加 、、屯化而得澄清的油(〇·77克，49%)，藉由NMR分析得 知其含有二氣化合物（84%)與單氯化合物（16%)之一混合 5物。該酉旨具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 羧酸之製備 將來自第2步驟的酯（〇·75克，17〇毫莫耳)溶於4毫升甲 醇與4毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 1〇 (2·5Ν)(1·6毫升，4毫莫耳），及於室溫中攪拌該溶液5小時。 以1·5 Ν鹽酸將反應混合物酸化至pH值為以乙酸乙酯將 為化合物萃取出。以水清洗有機層，以無水硫酸鎮乾燥及 加以過濾。將濾液蒸發及於真空中乾燥，而得粗製的黃色 固體物（0.61克，85%)。該固體物藉由rpHPLC純化，而得 15白色固體形式的標題化合物(0.16克，28.4%) : ESHRMS m/z 411.0343 (M-H，C17H16〇4F3C1l#計算為 411.0372)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 1.71 (m，1H)，1.61 (m，2H)，1·53 (m， 2H)，0·971 (t，6H，J=7.2Hz)。 第lc例 〇 II CIYT 丫Sdh 20 Cr^ )火 cf3 6,8-二氯-7-(環戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 159 1257927 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7_羥基_2-(三氟甲基)·2Η-色原烯j竣 酸酯作為起始物質，而製備6,8-二氯-7-(環戊基甲氧 基）-2·(三氟甲基）_2Η·色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 5 409.0187 (M-H，C17H1404F3C12經計算為 409.0216)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.87 (s，1H)，7.60 (s，1H)，5.98 (q，1H， /=7.0 Hz)，3.96 (d，1H，/=5.6 Hz)，2·45 (m，1H)，1.85 (m， 2H)，1· (m，2H)，1.84 (m，3H)，1.57 (m，3H)。
第Id例 〇
6,8-二氯-7-(3,3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸
藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3 -羧 15 酸酯作為起始物質，而製備6,8-二氯-7-(3,3-二曱基丁氧 基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 411.0414 (M-H，C17H1604F3C12經計算為 411.0372)。4 NMR (丙酮_d6/400 MHz) 7·92 (s，1H)，7.66 (s，1H)，6·13 (q，1H， «7=7.0 Hz)，4.19 (t，1Η，/=5.6 Hz)，1·89 (t，2Η)，1·05 (s，9Η)。 20 第le例 160 1257927 〇
6,8-二氯-7-異丁氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 5 酸酯作為起始物質，而製備6,8-二氯-7-異丁氧基-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 383.0016 (Μ·Η， C15H1204F3C12經計算為 383.0059)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.87 (s，1H)，7.60 (s，1Η)，5.97 (q，1H，/=7.2 Hz)，4·86 (d，1H，/=6.4 Hz)，2.15 (m，1H)，1.07 (d，6H，/=6.4 Hz)。 10 第If例 〇
6,8-二氣-7-(環己基甲氧基)-2-(三氟甲基色原烯-3-羧酸 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 15 酸酯作為起始物質，而製備6,8-二氯-7-(環己基曱氧 基）-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 423.0324 (M-H，C18H1604F3C12經計算為423.0372)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.89 (s，1H)，7.61 (s，1H)，5.98 (q，1H， 161 1257927 /=7.0 Hz)，3·88 (d，2H，/=5.6 Hz)，1.77 (m，3H)，1·68 (m， 3H)，1.29 (m，2H)，1.22 (m，3H)。 第lg例
7-(节氧基)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸酯作為起始物質，而製備7-(苄氧基)-6,8-二氯-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3·羧酸。ESHRMS m/z 416.9899 (M-H， 10 C18H10O4F3C1l#計算為 416.9903)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.90 (s，1H)，7·64 (s，1H)，7.57 (m，2H)，7·40 (m， 3H)，5·99 (q，1H，/=7.0 Hz)，5·14 (s，2H)。 第lh例
15 7-特-丁氧基-6,8-二氯-2-(三氟甲基色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-特-丁氧基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 酯之製備作用 在室溫及在環己烷中，以特-丁基三氯乙醯胺處理來自 162 1257927 第la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（2.0克’ 6·94毫莫耳）。在添加催化量的三氟化棚合乙 醚（139微升）之後，該混合物（橘色固體物沈澱)在室溫中攪 拌過夜。在混合物中添加固態竣酸氫鈉（2·33克’ 27·76毫莫 5 耳）。該混合物通過氧化矽塞，及以位於己炫中的6%乙酸乙 酯清洗。將含有產物的濾液蒸發，而得純度高於90%的黃 色油（1·34克，56%) ·· LCMS w/2： 367.00 (M+Na)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.70 (s，1H)，7·12 (m，1H)，6·63 (s，1H)， 6·61 (m，1Η)，5·68 (q，1Η，/=7.2 Hz)，4·30 (q，2Η，/=7.2 10 Hz)，1·33 (t，3Η，/=7·2 Hz)。該酯具有適宜的純度，毋需進 一步純化即可使用。 弟2步驟·乙基7-特-丁氣基-6,8-二氯-2-(三氟甲某）-2H-色原 烯-3-羧酸酯之Μ備作用 在來自第1步驟的酯（0.60克，1.74毫莫耳)於乙酸(3〇毫 15 升）中之一溶液中，添加乙酸鈉（0.71克，8.72毫莫耳）。將氯 氣通入上述溶液中，直至形成沈殿物為止。攪拌該混合物2 小日守。在氣氣被吹散之後，在混合物中添加鋅粉(5當量）， 及攪拌該混合物15分鐘。過濾除去鋅鹽，及將濾液蒸發至 乾。殘餘物藉由以位於己烷中的10%乙酸乙g旨洗提之 20 Bl0tage氧化矽色層分析加以純化，而得一澄清的油（〇12 克）’其為單氯與二氯產物之一混合物，其中的一部份不具 有特-丁基。 基-6,8-二氣-2-Γ三氟曱卷烯_3_ 舰之敦 163 1257927 將來自第2步驟的單氯與二氯S旨(0.11克，〇·28毫莫耳）， 溶於0.75毫升甲醇與〇·75毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添 加氫氧化鈉(2·5Ν)(0·3毫升，0.75毫莫耳），及於室溫中攪掉 過夜。以1·5 Ν鹽酸將反應混合物酸化至pH值為2。以乙酸 5 乙酯將該化合物萃取出。以水清洗有機層，及以無水硫酸 鎂乾燥。將濾液蒸發及於真空中乾燥，而得一黃色固體物。 藉由RPHPLC純化該混合物，而得白色固體形式的6,8-二氯 產物（29毫克，約28%產量）。ESHRMSm/z 383.0082 CM_H，
Cl5H126◦4F3Cl2經計算為383·0059)。1HNMR(丙g同-d6/400 10 MHz) 7·88 (s，1H) ’ 7·60 (s，1H)，5·97 (q，1H，/=6.8 Hz)，1.51 (s，1Η)。此外，製得29毫克白色固體形式的6_單氯產物（約 28%產量）。 第2a例
15 7-(4-胺基-2-氟本氧基)-6-氯-2-(三就曱基)-2Η-色原稀-3-魏酸 第1步驟：硝基苯氣基)-2-(三氟甲基V2H-色 原烯-3-羧酸酯之製備作用 將來自第la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原細-3-魏酸S曰（〇·5〇克’ 1.73¾莫耳）、ι，2-二氣-4-石肖基苯 20 (0.30克，1·91毫莫耳）與碳酸铯（〇·62克，1.91毫莫耳）於 164 1257927 DMF(2^升）中混合。在上述混合物中添加三氟甲磺酸銅⑴ 苯錯合物(5毫克）。將混合物加熱至90°C達6小時。LCMS顯 示產物之形成，及並無起始物質存在。以碳酸氫鈉（飽和） 將該反應驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗有機層， 5 及以無水硫酸鎂乾燥。將濾液蒸發及於真空中乾燥，而得 一褐色油，其藉由以位於己烷中的20%乙酸乙酯洗提之 Biotage氧化石夕色層分析加以純化，而得一淡黃色油（〇·62 克 ’ 84%) : LCMS m/z 449.65 (M+Na)。NMR (CDCl3/400 MHz) 8.05 (m，2H)，7·70 (s，1Η)，7·24 (m，1H)，7.17 (dd，1H， 10 J=8.8、8Hz)，6.66 (m，1H)，6.65 (s，1H)，5·69 (q，1H，/=6.8 Hz)，4.30 (q，2H，/=7.2 Hz)，1·33 (t，3H，/=7.2 Hz)。 基7-(4-胺基-2-氟笨氧卷J-6-氯-2_(三氟甲 烯-3-羧酸酯之製備作用 將來自第1步驟的酯（0.5克，1.17毫莫耳)於乙酸中之一 15 ’谷液於10 C攪拌。將預先製備之氣氣於乙酸（1〇毫升，4 〇 笔莫耳）中的溶液，添加至上述溶液中。授拌該混合物2小 時。在氯氣被吹散之後，在混合物中添加鋅粉(5當量），及 攪拌30分鐘。過濾除去鋅鹽，及將濾液蒸發至乾。殘餘物 藉由以位於己烷中的20%乙酸乙酯洗提之正常相氧化矽色 20層分析加以純化，而得黃色油狀的酯，其在靜置後皂化(〇·43 克，85%) : LCMS m/z 431.75 (M+H)。NMR (CDC13/ 400 MHz) 7·61 (s，1H)，7.27 (s，1H)，6·95 (dd，1H，J=8.4 Hz)， 6·50 (dd，1H，J=12、2.4 Hz)，6·42 (m，1H)，5.61 (q，1H， /=6.8 Hz)，4·30 (q，2H，/=7·2 Hz)，1.33 (t，3H，j=7.2 Hz)。 165 1257927
原嬌-3-羧酸之製備作用 將來自第2步驟的酯（0·10克，〇·23毫莫耳）溶於〇·5毫升 甲醇與0·5毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 5 (2·5Ν)(0·2φ升’ 046¾莫耳）’及於室溫中搜拌過夜。以〇·5 N鹽酸將反應混合物酸化。以乙酸乙酯將該化合物萃取出。 以水清洗有機層’以無水硫酸鑛乾燦。將據液蒸發及於直 空中乾燥，而得黃色固體形式的標題化合物（〇 〇7克， 75%)· LCMS m/z 402.85 (M+H)。4 NMR (丙 __d6/4〇〇 MHz) 10 7.89 (s，1H)，7·73 (s，1H)，7.67 (dd，1H，/=l〇 §、2 4 Hz)， 7·53 (dd，1H，/=10、1·6 Hz)，7.47 (m，1H)，5·81 (q，1H， /=7.0 Hz)。 第2b例
15 6-氣-7-丙氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-緩酸 第1步，驟：乙基7·丙氧基-2彳三氟曱基）-2H-^烯-3-魏酸酉旨 之製備作用 藉由與第lb例第1步驟中所述方法類似之一程序，使用 來自第la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基)_2沁色原稀 20 -3-羧酸酯作為起始物質，而製備乙基7_丙氧基_2-(三氟甲 基)-2H-色原稀-3-魏酸酯。LCMS m/z 331.05 (μ+H)。該酷 166 1257927 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 三氟曱某、2H-色原烯-3- 羧敗酯之製借作用 將來自第1步驟的酯（〇·4克，1.2毫莫耳)於乙酸(10毫升) 5中之一溶液，以位於乙酸中的氣氣溶液(預先製備0·5Μ)(7·3 毫升，3·6毫莫耳)加以處理。攪拌該混合物3小時。在氯氣 被吹散之後，在混合物中添加辞粉(3當量），及攪拌30分鐘。 過濾除去鋅鹽，及將濾液蒸發至乾。殘餘物藉由以位於己 烷中的10%乙酸乙酯洗提之閃蒸色層分析加以純化，而得 10澄清的油（0.33克，69%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。 立__3步驟：6_氯-7-丙氧j-K三氟曱基)_2Η·色原嫌-3-羧酸之 製備作用
藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 15 6_氯·7·丙氧基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 335.0334 (M，H，CwHuO^Cl經計算為335.0292)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.81 (s，1H)，7.51 (s，1H)，6·78 (s， 1Η)，5.80 (q，1Η，/=7·0 Hz)，4.12 (m，2Η)，1.85 (m，2Η)， 1·05 (q，3H，/=7.0 Hz)。 20 第2c例
167 1257927 6·氯·7_(2_乙基丁氧基)、2<三氟曱基)_2H_色原烯各魏酸 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2气三氟甲基)_2H_色原烯羧 酸酯作為起始物質，而製備6_氯_7兴2_乙基丁氧基)_2_(三氟 5 曱基）-2Η·色原烯-3-鲮酸。ESHR]V[S m/z 423.0585 (M-H+2Na，C17H1704F3ClNa2經計算為423.0557)。4 NMR (丙酮-d6/400 ΜΗζ) 7·83 (s，1H)，7.53 (s，1H)，6.84 (s，1H)， 5.79 (q，1Η，/=7.2 Hz)，4·08 (m，2Η)，1.72 (m，1Η)，1.53 (m, 4H)，1.95 (t，6H，7=6.8 Hz)。 10 第2d例
6-氯-7-(環戊基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸 藉由與第lc例中戶斤述方法類似之一程序’使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基_2_(三氟甲基）_2H_色原烯_3_羧 15酸酯作為起始物質，而製備6-氯_7_(環戊基甲氧基)-2-(二氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 375·0595 (M-H， C17H15〇4f3ci 經計算為 375.0605)。NMR (丙 iq-d6/400 MHz) 7.83 (s? 1H) 9 7.53 (s? 1H) ? 6.81 (s? 1H) ^ 5.79 (q? 1H? /=7.2 Hz)，4·08 (d，2H,丨二6·8 Hz)，2.42 (m，1H)，1.67 (m， 20 2H)，1.63 (m，2H)，1.59 (m，2H) ’ i·47 (m，2H)。 第2e例 168 1257927
6-氯-7-(3,3-二甲基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第Id例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基_2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧 5 酸酯作為起始物質，而製備6-氯-7-(3,3-二甲基丁氧基）· 2-(三氟甲基）-2H-色原烯 羧酸。eSHRMS m/z 377.0750 (M-H，C17H1704F3C1經計算為 377.0762)。巾 NMR (丙酉同 -d6/400 MHz) 7.87 (s，1H)，7·59 (s，1H)，6.92 (s，1H)，5·88 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4.24 (t，1Η，《/=5.6 Hz)，4·30 (m, 2Η)，1·89 10 (t，2H)，1·05 (s，9H)。 第2f例
7-(苄氧基)各氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lg例中所述方法類似之一程序，使用來自第 15 la例第1步驟的乙基7_羥基三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸酯作為起始物質’而製備7-(苄氧基）-6-氯_2-(三氟甲 基）·2Η-色原烯各羧酸。ESHRMS m/z 383.0277 (M-H， C18Hn〇4F3Cl 經計算為 383.0292)。NMR (丙酉同為/4〇〇 169 1257927 MHz) 7·89 (s，1H)，7·62 (s，1Η)，7·58 (m，2H)，7·46 (m， 3H)，6.98 (s，1H)，5.87 (q, 1H，/=7.0 Hz)，5.37 (s，2H)。 第2g例
5 7-特-丁氧基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lh例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸酯作為起始物質，而製備7-特-丁氧基-6-氯-2-(三氟甲 基）·2Η·色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 349.0480 (M-H， 10 C15H1304F3C1經計算為 349.0449)。屯 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.84 (s，1H)，7·56 (s，1H)，6.89 (s，1H)，5·80 (q，1H， /=6.8 Hz)，1·46 (s，9Η)。 第2h例
15 6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-(2-曱氧基乙氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯之製備作用 藉由與第lb例中所述方法類似之一程序，使用來自第 la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 170 1257927 酸酯作為起始物質，而製備曱基7-(2-甲氧基乙氧美）2(= 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯。殘餘物藉由以位於己烷中的 1〇-3〇%乙酸乙醋洗提之閃蒸色層分析（矽膠）加以純而 得澄清的油（2.0克’ 83%)。LCMS峻333.1〇 (M+H)。該酷 5 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 .第2步驟：乙棊_6二氯-7-(2-甲氧基氣甲基)_2H_ 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 將來自弟1步驟的酉曰（1.0克’ 3.0¾莫耳)於乙酸(1⑻毫升) 中之一浴液’以位於乙酸中的氣氣〉谷液（預先製備〇·5Μ)(8·0 10毫升，4.0毫莫耳)加以處理。攪拌該混合物18小時。在氯氣 被吹散之後’在混合物中添加辞粉(3當量），及授摔分鐘。 將鋅鹽除去，及將濾液蒸發至乾。殘餘物藉由以位於己烧 中的10-15%乙酸乙酷洗提之閃条色層分析（秒膠）加以純 化，而得一白色固體物（0·82克，75%)。LCMS m/z 367·0〇 15 (Μ+Η)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 第3步驟：6-氯-7-(2-甲氣基乙羞(三氟甲某 烯-3-羧酸之製借作用 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6-氯-7-(2-甲氧基乙氧基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-綾 20 酸。ESHRMS m/z 351.0280 (M-H，CuHuC^FsCl經計算為 351.0242)。屮 NMR (CDCl3/30〇 ΜΗζ) 7·73 (s，1H)，7.25 (s， 1Η)，6·60 (s，1Η)，5.65 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4.20 (m，2Η)， 3·82 (m，2H)，3·48 (s，3H)。 第2i例 171 1257927
6-氯曱氧基_2_(三氣甲基)_；2H-色原烯_3_魏酸 第1兔騍：乙羞·Ζ^氧基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-雜醅酷 之製備作用 5 將2_羥基-4-甲氧基苯甲醛(50.1克，329毫莫耳）、乙基 4’4,4-二氟丁細酸醋（58.7毫升，394毫莫耳）與碳酸钟（49.9 克，361毫莫耳)mDMF(155毫升）中之一混合物，在氮氣環 境下及在80。(：攪拌2小時。添加水，及以乙酸乙酯萃取該混 合物。藉由過濾通過一個矽膠塞而純化該粗製產物，及再 10 結晶而得一黃色晶質固體物：ESHRMSm/z 302.0748 (M+， C14H13C1F304經計算為 302.0766)。 差驟：乙基6·氯甲氧基·2_(三氤甲篡▲原稀Ί 羧酸酯之製備作用 在來自第1步驟的酯（5.04克，16.7毫莫耳)於冰醋酸中 15之一溶液中，緩慢地添加氣氣3分鐘。在放置8分鐘之後， 添加粉末狀鋅(2.25克’ 34.4毫莫耳），及該混合物略微地升 溫。攪拌該混合物，直至GCMS顯示多氣化副產物被移除為 止。添加水，及以乙酸乙酯萃取該混合物。該萃取物以碳 酸氫鈉水溶液、水、氯化銨水溶液清洗，於真空中乾燥及 20 〉辰縮。粗製產物藉由氧化石夕色層分析（以9 : 1的己烧：乙酸 乙®旨洗提)加以純化，而得不純混合物形式的產物，其可進 行後續步驟而毋需進—步純化：ESHRMS m/z 336.0376 172 1257927 (M+ ’ CUHUCIF3O4經計算為 336.0376)。 第3步驟· 6-氣-7-甲氧基-2-(三氣曱基)-2H-色原締-3-魏酸之 製備作用 將來自第2步驟的酯(4克，12毫莫耳)之一溶液，溶於四 5氫呋喃：甲醇；水之一混合物中，添加氫氧化鋰水合物(4 克，95毫莫耳），及於室溫中攪拌該混合物2小時，然後在 真空中濃縮。以10%鹽酸將混合物酸化，及以乙酸乙醋萃 取之。以水、氣化錢水溶液清洗乙酸乙S旨層二次，以無水 硫酸鈉乾燥，及於真空中乾燥而得丨.3克（36%產量）的產 10 物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.48 (s，1H)，7.09 (s，1H)， 6·47 (s，1H) ’ 5.56 (q，1H，/=6.9 Hz)，3.79 (s，3H) ; ESHRMS m/z 307.0012 (M-H，C12H7C1F304經計算為 306.9985)。 第3 a例 Ο
OH ：3 15 6_氯甲氧基-8-甲基-2-(三氟甲基)·2Η_色原烯羧酸 甲氣基-3-甲基笨甲醛之製借作用 將2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛(3.75克，20.8毫莫耳)與 乳化皱(5.0克，62·5毫莫耳)於無水甲苯(5〇毫升）中之一混合 物加熱至迴流達3·5小時。在減壓下蒸發除去溶劑，而得 2〇 一橘色殘餘物，及以2Ν鹽酸處理之。以二氯甲烷萃取該化 合物，有機層以硫酸鎂乾燥。將濾液蒸發及在真空中乾燥， 而知一橘色固體物（3·4克，99%): LCMS m/z 168.05 (Μ+Η)。 173 1257927 i；H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.45 (s，1H)，9.72 (s，1H)，7·37 (d，1H，/=8.7 Hz)，6.57 (d，1H，/=8.7 Hz)，3.92 (s，3H)，2.10 (s，3H) 〇 第2步驟：乙基7_曱氡基_8_曱基_2吖三争曱其V2H-氙埽坪' 5 羧酸酯之製備作用 將來自第1步驟的苯曱醛(3.0克，18.07毫莫耳）與乙基 4,4,4-二氣丁細酸自旨（4.5克’ 27.11宅莫耳）之一混合物溶於無 水DMF(20毫升）中，加溫至60°C，及以無水破酸钾(4.99克， 36.14毫莫耳)處理。該溶液於90°C維持24小時。LCMS分析 10 顯示反應完成。在該反應冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯萃 取該溶液。以鹽水清洗混合後的萃取物，以無水硫酸鎂乾 燥，加以過濾及於真空中濃縮而得褐色固體物，將其溶於 甲醇(40毫升）中，及在添加13毫升的水之際沈殿出。將懸浮 液過濾及於真空中乾燥，而得一淡褐色晶質固體物（4.37 15 克，76.6%): LCMS m/z 339.10 (M+Na)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.68 (s，1Η)，7·03 (d，1H，/=8.7 Hz)，6.50 (d，1Η，/=8·7 Hz)，5·70 (q，1H，/=6 Hz)，4.29 (q，2H，/=7.2 Hz)，3.84 (s， 3H)，2.09 (s，3H)，1.33 (t，3H，/=7.2 Hz)。 1 3步驟：6-氣-7-甲氧基各甲1-2彳三氟甲基)_2H-色原烯-3-20 羧酸酯之製備作用 在來自第2步驟的酯（0·50克，1·58毫莫耳)於乙酸(30毫 升）中之一溶液中，添加乙酸鈉（0.65克，7·9毫莫耳）。在上 述溶液中通入氯氣，直至觀察到沈澱物為止。攪拌該混合 物〇·5小時。在氯氣被吹散之後，在混合物中添加辞粉(5當 174 1257927 量），及攪拌30分鐘。過濾除去辞鹽，及將濾液蒸發至乾， 而得一褐色油（〇·54克，97%) : 4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.46 (s，1H)，7.13 (s，1H)，5.75 (q，1H，/=6 Hz)，4·33 (q，2H， /=7.2 Hz)，3.86 (s，3H)，2.22 (s，3H)，1.37 (t，3H，/=7·2 5 Hz) 〇 第4步驟：6-氣-7-甲氧基-8-甲基-2_(三氟甲某V2H-色原嬌-3- 羧酸之製備作用
將來自第3步驟的酯（0·50克，1.43毫莫耳）溶於3.5毫升 甲醇與4毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 10 (2·5Ν)(1·7毫升，4.28毫莫耳），及於室溫中授拌過夜。以ι·5
Ν鹽酸將反應混合物酸化。以乙酸乙酯將萃取該化合物。以 水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥，及加以過渡。將濾、液 蒸發及於真空中乾燥，而得淡褐色固體物(0.4克，87%)， 其含有約20%的6-單氯化合物。該混合物藉由rphplC純 15 化，而得白色固體形式的標題化合物（0.16克，28.4%): ESHRMS w/z 321.0129 (Μ-Η，C13H904F3C1 經計算為 321.0136)^11 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7·83 〇, 1H)，7.43 (s， 1Η)，5.85 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3.83 (s，3Η)，2.18 (s，3Η)。 第3b例 Ο
175 1257927 6-氣-7-(2-乙基丁氧基)-2-(二氟甲基)_2H-色原稀_3_羧酸 差!免發：_.尤基7-羥基-8-曱基:色原烯-3-羧酸酯之製備作用 將來自第3a例第2步驟之乙基7-甲氧基甲基(三氣 5甲基)-2H-色原細_3_魏酸酉旨（3·〇克，9 49毫莫耳)溶於二氣甲 烧（120毫升）中。將該溶液冷卻至_78t，及在上述溶液中緩 慢地添加三溴化硼（94·9毫升，於中21M溶液）。將反應緩 慢地加溫至室溫，及攪拌過夜。將反應冷卻至_78r，及添 加甲醇(30毫升）。之後，該溶液在室溫中攪拌2小時，將反 1〇應蒸發至乾，而得純度約90%之帶褐色的固體物（2·7克， 80%)： LCMS m/z 311.05 (M+Na)〇 NMR S^d6/4〇〇 MHz) 9·11 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.11 (d，1H，j=8.4 Hz)，6 59 (d，m， /=8.4 Hz)，5.78 (q，1H，J=6 Hz)，3·79 (s，3H)，2 〇9 (s，3H)。
15 羧酸酯之製備作闲 將聚合物結合型三苯基膦懸浮於THF中達15分鐘。在 上述稠漿中添加來自第i步驟的甲基7_羥基_8_甲基_2(三氟 曱基)-2H-色原烯_3_羧酸醋（1.5克，以毫莫耳)與2乙基-1 丁醇(0.96毫升，7.81毫莫耳），及授拌I5分鐘。在上述混合 2〇物中逐滴添加偶氮二動曼乙基_(123毫升，了別毫莫耳” 及該混合物於室溫中授拌過夜。[⑽顯示產物之形成，及 並無起始物質存在。聚合物經由石夕藻土塾而渡出，及以乙 醚清洗該墊。將濾液濃縮，及將產物混合物懸浮於己烷中。 過濾除去不溶的固體物，將濾液蒸發及在真空中乾燥，而 176 1257927 得黃色固體物（1.76克，98%) : LCMS m/z 395.15 (M+Na)。 4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7·68 (s，1H)，7·00 (d，1H，/=8.4 Hz)，6.48 (d，1H，/=8·4 Hz)，5.68 (q，1H，/=7.2 Hz)，3.89 (m， 2H)，3.82 (s，3H)，2·09 (s，3H)，1.72 (m，1H)，1.53 (m，4H)， 5 0·95 (m，6H)。該S旨具有適宜的純度，毋需進一步純化即可 使用。 复3步驟：甲基6-氯-7-(2-乙某丁氧基）-8-曱基-2彳三氟甲 美)-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在來自第2步驟的酯（1.2克，3.22毫莫耳)於乙酸(1〇〇毫 1〇 升）中之一溶液中，添加乙酸鈉（2.1克，25.8毫莫耳）。在上 迷溶液中通入氯氣，直至觀察到沈澱物為止。攪拌該混合 物1小時。在氯氣被吹散之後，在混合物中添加辞粉(5當 量），及攪拌30分鐘。過濾除去鋅鹽，及將濾液蒸發至乾。 殘餘物藉由以位於己烷中的10%乙酸乙酯洗提之Biotage氧 15 化矽色層分析加以純化，而得一澄清的油（0.60克，49%): LCMS mlz 407.15 (M+H)° XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s? 1H)，7·08 (s，1H)，5.70 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.84 (s，3H)，2.17 (s，3H)，1.68 (m，1H)，1.53 (m，4H)，0.95 (m，6H)。 驟：6-氣」Z-(2-乙基丁氡基V8_甲某-2_Γ三氟曱某V2H_ 2〇 皇遽烯-3-羧酸之製備作用 將來自第3步驟的酯（〇·55克，1.35毫莫耳)溶於3.5毫升 甲醇與3.5毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 (2·5Ν)(1·6毫升，4毫莫耳），及於室溫中攪拌過夜。以un 鹽酸將反應混合物酸化。以乙酸乙酯將萃取該化合物。以 177 1257927 水清洗有機層，以無水硫酸鎮乾燥。將濾液蒸發及於真空 中乾燥，在以乙醇與水進行的再結晶作用之後，製得一黃 色固體物（0.31 克，59%) : ESHRMS m/z 391.0884 (M-H， C18H1904F3C1 經計算為 391.0918)。4 NMR (丙酮-d6/400 5 MHz) 7.84 (s，1H)，7.45 (s，1H)，5·88 (q，1H，/=7·0 Hz)，3·92 (m，2H)，2.17 (s，3H)，1.71 (m，1H)，1.61 (m，2H)，1.53 (m， 2H)，0.971 (t，6H，J=7.2 Hz)。 第3c例
10 6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸
藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備6-氣-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 349.0477 (M-H，C15H1304F3C1 經計算為 349.0449)。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.85 (s，1H)，7.45 (s，1H)，5·88 (q， 15 1H，/=7.0 Hz)，3·92 (m，2H)，2.21 (s，3H)，1.84 (m，2H)， 1.07 (t，6H，/=7.2 Hz)。 第3d例 〇
178 1257927 6-氯-7-(環丙基甲氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-(環丙基甲氧基）-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原浠-3-羧 酸。ESHRMS m/z 361.0455 (M-H，C16H1304F3C1 經計算為 5 361.0449)^11 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7.45 (s， 1H)，5.88 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.86 (m，2H)，2.21 (s，3H)， 1·31 (m，1H)，0·59 (m，2H)，0.35 (m，2H)。 第3e例
〇
10 6-氯-7-異丁氧基-8-曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸
藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備6-氯-7-異丁氧基-8-甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 363.0636 (M，H，C16H1504F3C1經計算為 363.0605)。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·84 (s，1H)，7.45 (s， 15 1Η)，5.88 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3·75 (m，2Η)，2.21 (s，3Η)， 2.13 (m，1H)，1.08 (dt，6H，/=6.9 Hz)。 第3f例 〇
179 1257927 7-丁氧基-6-氯-8-甲基士(三氟曱基)、2H_色原烯各羧酸
藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備7-丁氧 基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基色原晞羧酸。ESHRMS m/z 363.0631 (M-H，Ci6Hi5〇4F3Cl經計算為363 〇6〇5)。ιΗ 5 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·84 (s5 坩），7·45 (s，1Η)，5·88 (q， 1H，/=7.0 Hz)，3·75 (m，2H)，2·21 & 3h)，i 86 加，2h)， 1.58 (m，2H)，0.98 (t，3H，/=7.2 只幻。 第3g例
10 15 6-氯-8-甲基_7_(新戊氧基三氟审 土色原歸魏酸 藉由與第3b例中所述方法類似 ^ 之—程序，製備6-氯-8-
甲基_7_(新戊氧基）士（二氣甲基）*色原烯j僅酸。 ESHRMS m/z 377.0758 (Μ-Η，Ci7h17〇4F3C1 經計算為 377.0762)。4 NMR (丙酮_d6/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7.45 (s， 1H)，5.88 (q，1H，·7=7·0 Hz)，3.65 (d，1H，/=8·3 Hz)，3.61 (d， 1H，/=8.3 Hz)，2.21 (s，3H)，1.12 (s，9H)。 第3h例 180 1257927
6-氯-7-(異戊氧基)-8-曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-(異戊氧基）-8-甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 5 ESHRMS m/z 377.0765 (M-H，C17H1704F3C1 經計算為 377.0762)^11 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7.45 (s， 1H)，5.88 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.62 (t，6H，/=6·6 Hz)，2.21 (s， 3H)，1.96 (m，1H)，1.75 (m，2H)，1.12 (s，6H，/=6.3 Hz)。 第3i例
6-氯-7-羥基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第3b例中所述方法類似之一程序，製備6-氯-7-羥基-8-甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 306.9996 (M-H，C12H704F3C1經計算為 306.9979)。4 15 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7·45 (s，1H)，5.88 (q， 1H，/=7.0 Hz)，2.21 (s，3H)。 第4a例 181 1257927
7,8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸 第1步驟··乙基氧基-2_(AAX^)_2HH締Ί跆 酸酯之製備作用 5 在3,4二-甲氧基水楊醛(5克，27毫莫耳)於DMF(50毫升） 中之一溶液中，添加碳酸钟（3·79克’ 27·5毫莫耳）與乙基 4,4,4-三氟丁烯酸酯（5·〇8克，30毫莫耳）。將該混合物加熱 至65°C達4小時。將反應冷卻至室溫，倒入水（150毫升）中， 及以乙酸乙酯萃取(2x150毫升）。混合後的有機層以碳酸氫 10鈉水溶液（2x50毫升）、3N鹽酸水溶液（2x50毫升）及鹽水 (2x:50毫升)加以清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真 空中濃縮，而得琥珀色油形式的乙基酯（6·3克，7〇%)。該 ㈣有適宜_1 ’《進-步純化即可制。lH NMR _S〇-d6/400 臟）7.86 (s，1H)，7 23 (d，m，j=8 6 Hz)， 15 6.75 (d，m，/=8.6 Hz)，5.95 (q，j=7 i Hz)，4 23 (m，2H， /=3.4 Hz)，3.81 (s，3H)，3.67 (s, 3h)，124 ⑴ 3H，J=71
Hz)。 第2步驟· _.2^二二曱氧基^基pHU烯各羧酸酯 之製備作用 20 在該_ (第1步驟）中添加四氫咬喃⑺：乙醇(2):水⑴， 接著添加氫氧化經(I·5當量），及加熱至桃達4小時。將反 182 1257927 應冷卻至室温，在真空中濃縮，及乙鹽酸酸化至pH值為 1(350毫克，99%) : ESHRMS m/z 303.0435 (M-H，C13H10F3〇5 經計算為 303.0475)。咕 NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13.23 (s， 1H)，7·86 (s，1H)，7.23 (d, 1H，/=8·6 Hz)，6·75 (d，1H，/=8.6 5 Hz)，5.95 (q，1H，/=7.1 Hz)，3·81 (s，3H)，3·67 (s，3H)，1.24 (t，3H，J=7.1 Hz)。 第4b例 〇
6-氯-7,8-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 1〇 第1步驟：乙基6-氯-7,8-二甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原締 -3-羧醢酯之製備作用 將第4a例第1步驟的酯（365毫克，1毫莫耳）溶於乙酸(25 毫升）中。在該溶液中通入氯氣15分鐘。讓該溶液於室溫中 靜置30分鐘。將反應冷卻至室溫，倒入水(150毫升）中，及 15 以乙酸乙酯萃取(2x150毫升）。混合後的有機層以碳酸氫鈉 水溶液(2x50毫升）、3N鹽酸水溶液(2x50毫升)及鹽水(2x150 毫升)加以清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過滤及於真空中 濃縮，而得琥珀色油形式的乙基酯（385毫克，95%)。該酯 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESHRMS m/z 20 367 (Μ-Η) 〇 第2步驟：6-氯-7,8-二甲氧基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧 183 1257927 酸之製備作用 經由與第4a例第1步驟中所述者類似之一方法，將該酯 (第1步驟）水解而形成羧酸(317毫克，99%) ·· ESHRMS m/z 337.0037 (M-H，C13H9ClF3〇5經計算為 337.0055)。4 NMR 5 (DMSO-d6/400 MHz) 13.33 (brs，1H)，7.79 (s，1H)，7.44 (s， 1H)，6.00 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.80 (s，3H)，3·70 (s，3H)。 第5a例 Ο
o2n 7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基>2H-色原烯-3-羧酸 10 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，藉由 來自第2a例第1步驟的7-(2-氟―4-硝基苯氧基）_2_(三氟曱 基)-2Η·色原烯-3-羧酸酯之水解作用’而製備7_(2_氟-4-硝基 苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯^羧酸。ESHRMS m/z 398.0242 (M-H，C17H18F406N經計算為398·〇282)。4 NMR 15 (丙酮-d6/400 MHz) 8.20 (m，’ 8·16 (m，1H)，7·89 (s， 1H)，7·45 (m，1H)，7·31 (m，1田 ’ 6·81 (m，2H)，5·69 (q，1H， /=6.8 Hz)。 第5b例 184 1257927
7_特-丁氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lh例第3步驟中所述方法類似之一程序，藉由 來自第lh例第1步驟的7-特-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 5 烯-3-羧酸酯之水解作用，而製備7-特-丁氧基-2-(三氟甲 基）-2H_ 色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 315.0840 (M，H， C15H1404F3經計算為 315.0839)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.84 (s，1H)，7.35 (d，1H，/=8.4 Hz)，7.35 (dd，1H，/=8.4、 2.4 Hz)，6.62 (d，J=2 1H)，5.75 (q，1H，/=6.8 Hz)，1·39 (s， 10 9H)。 第5c例
7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第lh例第3步驟中所述方法類似之一程序，藉由 15 來自第3a例第2步驟的7-甲氧基-8-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之水解作用，而製備7-甲氧基-8-甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 287.0502 (]Vl·H，C13H10O4F3經計算為287·0526)。1HNMR(丙酮-d6/300 MHz) 7.82 (s，1Η)，7·29 (d，1H，J=8.4 Hz)，6.72 (d，1H，J=8.4 185 1257927
Hz)，5.80 (q，1H，J=6.8 Hz)，3.90 (s，3H)，2.08 (s，3H)。 第5d例 Ο
7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3·羧酸 5 藉由與第lh例第3步驟中所述方法類似之一程序，藉由 來自第3b例第2步驟的7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯_3_羧酸酯之水解作用，而製備7-(2-乙基丁氧 基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 357·1325(Μ-Η，C18H2〇04F3經計算為357.1308)。4 NMR (丙 10 酮_(16/400 MHz) 7.81 (s，1H)，7.26 (d，1H，J=8.4 Hz)，6.71 (d， 1H，/=8.4 Hz)，5.80 (q，1H，/=6.8 Hz)，3·99 (m，2H)，2.09 (s， 3H)，1.07 (m，1H)，1·51 (m，4H)，0.94 (t，6H，/=6.8 Hz)。 第5e例
15 7-(2-曱氧基乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯 -3-羧酸酯之製備作用 藉由與第lb例第1步驟中所述方法類似之一程序，使用 186 1257927 來自第la例第1步驟的乙基7-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯作為起始物質，而製備乙基7-(2-甲氧基乙氧 基)-2-(三氟i甲基)-2H-色原浠-3-魏酸S旨。殘餘物藉由以位於 己烷中的10-30%乙酸乙酯洗提之閃蒸色層分析（矽膠)加以 5 純化，而得澄清的油（2.0克，83%)°LCMS m/z 333·1 (M+H)〇 該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 第2步驟：7彳2-曱氧基乙氣基V2-(三氟曱基色原烯-3· 羧酸之製備作用 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 10 7-(2-甲氧基乙氧基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS mjz 317.0648 (M-H，C14H12F304 經計算為 317.0631)。4 NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) 7·78 (s，1H)，7.14 (d， 1Η，/=8·4 Hz)，6.52 (m，2Η)，5·63 (q，1H，/=7.0 Hz)，4·12 (m， 2H)，3.74 (m，2H)，3·44 (s，3H)。 15 第5f例
7-(2-吱喃基曱氧基)_2-(三氟i甲基)-2H-色原稀-3_魏酸 藉由與第5e例中所述方法類似之一程序，製備7-(2-呋 喃基甲氧基）-2-(三氟甲基）_2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS 20 m/z 339.0461 (M-H，C16H10F3O5經計算為 339.0475)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·82 (s，1H)，7·45 (s，m)，7.14 (d，1H， 187 1257927 (5·48克，182.79¾莫耳），所得的混人 于旧此σ物在乾燥的氮氣環境 下進行迴流则、時。然㈣混合物冷卻，以2獨酸酸化， 及以乙酸乙醋（225〇毫升）萃取之。以鹽水(1〇〇毫升）清洗混 合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過遽及於真空中濃縮， 5而得深橘色油，其進行閃蒸色層分析(謂)及以25%己烧/ 二氯甲烧洗提，而得5.8克(99%產量）淡黃色油形式的產 物。GCMS m/z 212.0 (Μ+)。該醋具有適宜的純度，毋需進 一步純化即可使用。 J2盘驟：乙基6·氯·8_吴盈三氟甲某)_2Η•氙眉 1〇 烯-3-羧酸酯之製備作用 將如第1步驟所製備之3-氯_6_羥基異丙基_2_甲基苯 甲备(5·21克’ 24.56¾:莫耳）、碳酸钟(6·78克，49.12毫莫耳） 與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（6·19克，36.84毫莫耳）於無水 DMF(30.0毫升）中之一混合物，在乾燥的氮氣環境下加熱至 15 90°C達18小時。然後將混合物冷卻，倒入ι·2Ν鹽酸(100毫 升）中，及以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取之。以鹽水（1〇〇毫升） 清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空 中濃縮’而得深橘色油，其進行閃蒸色層分析（石夕膠）及以 50%己烷/二氣甲烷洗提，而得3.94克(44%)橘色油形式的產 20 物。GCMS m/z 362·0 (Μ+)。4 NMR (CDCW400 MHz) 7.98 (s，1H)，7.26 (s，1H)，5·75 (q，1H，/=7·0 Hz)，4.36 (m，2H)， 3.28 (m，1H)，2·45 (s，3H)，1·39 (m，3H)， 1·23 (m，6H)。 步驟·6-氣-8-異丙基-5 -曱基-2-(三氣甲基)-2H-色原細-3· 遂廢之製備作用 189 1257927 似之一程序，製備 色原細-3-魏酸。 藉由與第2 a例第3步驟中所述方法类員 6-氯-8-異丙基-5 -甲基-2-(三氟甲基 ESHRMS m/z 333.0538 (M-H，r v 15Wl3F3〇3Ci經計算為 333.0500) 〇'H NMR(CDCl3/400 MHz) 8.08 (s 1R) 5 1H)，5·87 (q，1H，/=7·0 Hz)，3.28 (m，1H、〇 . ^ ，W) ’ 2·46 (s，3H)， 1.22 (m，6H)。 第7a例
6-氯-H乙基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3脅酸 1〇第1#.驟：5_氯-4-氟-2-羥基笨甲醛之费^^ 在4'氣-3遗苯齡(25克，171毫莫耳）中，添加甲石黃酸⑽ 毫升），及於室溫中攪拌該混合物。以一勺3克的方式分4 添加環六亞甲基四胺(47.8克，341毫莫耳），讓固體物溶刀解二 及將溫度維持於4〇°C以下。在90分鐘後添加完成。留咅： 15 若添加過快，該固體物將以放熱方式與酸反應及分解。將 混合物加熱至loot。在70X：時，觀察到反應混合物顏色之 變化及一固體物之形成。一旦溫度達到100。(：，將加熱套移 開，及讓混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入2公升的冰 水中，及以二氯甲烷萃取3次。將混合後的萃取物過濾通過 20 一個氧化矽塞(4.5x9公分），以附加的二氯曱烷清洗，及濃 縮而得粗製的黃色固體物。進行庫格羅(Kugelrohr)蒸鶴作 用（1〇〇毫托，60。〇,而得18.06克（60.6%)的白色固體物。 190 1257927 NMR顯示純度高於95%。4 NMR (CDC13) 6.79 (d，1H， /=10.3 Hz)，7.62 (d，1H，J=7.97 Hz)，9.80 (s，1H)，11.23 (d， 1H，/=1.5 Hz)。 第2步驟：乙基6-氯-7-氟-2-(三惫.甲基)_2H_表原燦_3_羧 5 之製備作用 在位於DMF(25毫升）中之來自第1步驟的醛（17 46克， 100毫莫耳）中，添加碳酸鉀（15.2克，11〇毫莫耳）。攪拌該 混合物，加熱至70°C，及以乙基-三氟丁烯酸自旨（22.4毫升， 150毫莫耳)處理之。在2小時之後，將混合物加熱至95〇c。 10 在總共4小時之後’添加附加的16毫升丁稀酸g旨，該混合物 於95°C攪拌4小時及於室溫中攪拌12小時。藉由LCMS顯示 反應完成。以300毫升的1N鹽酸處理該混合物，及以乙酸乙 酉旨萃取4次。將混合後的萃取物過濾通過一個氧化石夕塞 (4.5x6公分），以附加的二氯甲烷清洗氧化矽塞。將萃取物 15濃縮，以冷的甲醇研製粗製產物，收集固體物及風乾而得 19.1克的黃褐色固體物。將母液濃縮，將其溶於二氯甲烷， 及依循上述的相同程序過濾通過一個新的氧化石夕塞，而得 第二批之4.1克的固體物。以水稀釋母液，及收集固體物而 得第三批之3.16克的固體物。總產量為26.36克(81.2%)。藉 20由1H NMR分析顯示：第一與第二批產物的純度高於95%， 而第三批產物的純度高於90%。4 NMR (；CDCld 1.35 (t，3H，
/=7.1 Hz) ’ 4·33 (m，2H) ’ 5·71 (q，1H，K7 Hz)，6·82 (d，1H， «7=9.4 Hz)，7.28 (d，1H，/=7.9 Hz)，7·63 (s，1H)。19F NMR (CDC13) -78.9 (d，3F，J=6.7 Hz)，-1〇6·7 (t，1F，/=8.7 Hz)。13C 191 1257927 NMR (CDC13) 14.2、61·7、70.9 (q，C2, 7=33.3 Hz)，105.5 (d， C8, /=25.5 Hz)，114·9 (d，J=18.7 Hz)，116 4、m i、i23 j (q, CF3? /,287.2 Hz) ^ 130.4 (d? /=1.5 Hz) , 134.9 (d5 7，1.9
Hz) 152.9 (d，J=ll.4 Hz) ’ 160·1 (d，C7, /=255.2 Hz)，163.4 5 (C=0)。 · 皇丄（乙基遗致基曱基V2H- ^ 製備作用 將乙基6、氯-7-氟-2-(三氟甲基）-2Η_色原烯·3_羧酸酯 (第2步驟)(〇·5克，！·54毫莫耳)與乙硫雖丄克，154毫莫耳) Π)之-混合物溶於無水DMF(5毫升）中，加溫至贼，及以碳 ϊ夂鉀(0.25克’⑽毫莫耳)處理之。將溶液維持於贼達狀 小時，將其冷卻至室溫，過濾通過矽藻土及濃縮成為一黏 性油。該油以位於己烷中的1〇-4〇%乙酸乙酯洗提之閃蒸色 層刀析(矽膠)加以純化，而得淡黃色固體物(〇·24克，43%): 15 GCMS 366.00 (M+) 〇 iH NMR (CDCl3/400 MHz) 7.60 (s? 1H) ’ 7·27 (s，1H)，6·77 (s，1H)，5·67 (q，1H，/=7.0 Hz)，4.29 (m，2H)，2·96 (m，2H)，1.40 (m，3H)，1.35 (m，3H)。 代基V2-r三氟甲基V2H-色原熵-3- 麵之 20 藉由與第1h例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6-氯-7-(乙基硫代基）_2_(三氟甲基）_2H_色原烯_3_羧酸。 ESHRMS w/z 336.9886 (Μ-Η，C13H903F3C1S 經計算為 336.9908)。4 NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.86 (s，1Η)，7·54 (s， 1Η) ’ 6·98 (s，iH)，5·84 (q，1H，J=7 〇 Ηζ)，3 12 (q，2Η，/=7.2 192 1257927
Hz)，1.39 (t，3Η，/=7·2 Η) 第7b例
10 6-氯-7-(異戊基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第7a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-(異戊基硫代基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 379.0420 (M-H，C16H1503F3C1S 經計算為 379.0377)。4 NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.85 (s，1H)，7.52 (s， 1H)，6.99 (s，1H)，5·82 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.10 (t，2H，/=8.0 Hz)，1.84 (m，1H)，1.64 (m，2H)，1.59 (m，3H)，0.93 (m， 3H)。 第7c例
^ Ό 6-氣-7-(丙基硫代基)-2-(二氣甲基)-2H-色原稀-3-竣酸 15 藉由與第7a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 _7-(丙基硫代基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 351.0076 (M_H，CwHuC^FsClS經計算為 351.0064)。4 NMR (丙酮d6/400 MHz) 7.86 (s，1H)，7.54 (s， 1Η)，6.99 (s，1H)，5.83 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.09 (t，2H，/=8.0 20 Hz)，1.76 (m，2H)，1.12 (m，3H)。 193 1257927 第7d例 〇 人 cf3
6-氯-7-(異丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第7a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 5 -7-(異丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。LCMS
(M+H)。巾 NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.86 (s，1H)，7.54 (s， 1H)，6·99 (s，1H)，5.83 (q，1H，/=7.0 Hz)，2.99 (m，1H)， 1.10 (m，6H)。 第7e例 〇
7-(苄基硫代基)-6-氣-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第7a例中所述方法類似之一程序，製備7-(苄基 硫代基）-6-氯-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 399.0036 (M-H，C18Hn03F3ClS經計算為 399.0064)。 15 NMR (丙酮-4/300 MHz) 7·86 (s，1Η)，7.54 (m，3Η)，7.32 (m， 3H)，7·08 (s，1H)，5.83 (q，1H，/=7.0 Hz)，4.40 (s，2H)。 第7f例 194 1257927
7_(丁基硫代基)-6-氯-2-(三氟曱基） 色原烯 藉由與第7a例中所述方法类員似之_。 、璦酸 硫代基)各氯-2-(三氣甲基)-2H、色；^ %序’製備7-(丁基 響 W 365侧8 (Μ·Η，C15H13〇3F3Cls#計算為奶皿^。1h 匪R (丙酮-似挪 MHz) 7.85 (s，1H)，7 53 (s，m)，6 98 (s， 1Η) ’ 5.82 (q，1H，/=7.0 Hz)，3·ΐ〇 (m，2H)，172 (m，2H)， 1.53 (m，2H)，0.96 (m，3H)。 第7g例
10 v、S，v、〇，、cf3 0 7-(仲-丁基硫代基)-6-氣-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第7a例中所述方法類似之一程序，製備7-(仲-丁基硫代基）-6-氯-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 365·0226 (M-Η，C15H1303F3C1S經計算為 15 365·0221)。NMR (丙酮‘/300 MHz) 7.86 (s，1H)，7·54 (s， 1Η)，7.04 (s，1Η)，5·82 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3.57 (m，1Η)， 1.72 (m，2H)，1.37 (m，3H)，1.05 (m，3H)。 第8a例 195 1257927 〇
6-氯-7-(3,5-二曱基嗫啶-1-基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3- 羧酸 第1步驟：6-氣-7-(3,5-二甲基嗫啶-1-基）-2-(三氟曱基)-2沁 5 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 將乙基6-氯-7-氟-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯 (來自第7a例第2步驟)(0.5克，1.54毫莫耳)與3,5-二甲基嗫啶 (0.17克，1.54毫莫耳)之一混合物溶於無水DMF(5毫升）中， 加溫至90°C，及以碳酸鉀(0.25克，1.84毫莫耳）處理之。將 10 溶液維持於90°c達48小時，將其冷卻至室溫，過濾通過矽 藻土及濃縮成為一黏性油。該油以位於己烷中的30%二氯 甲烧洗提之Biotage石夕膠色層分析加以純化，而得淡黃色油 (0.6克，93%) : GCMS 417.00 (M+)。4 NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.61 (s，1H)，7.18 (s，1H)，6.60 (s，1H)，5.67 (q，1H， 15 /=7.0 Hz)，4.67 (m，2H)，3.40 (m，2H)，2·18 (m，2H)，1·86 (m，2H)，1·31 (m，3H)，1.04 (m，1H)，0.90 (m，6H)，0·68 (m， 1H)。 弟2步驟· 6-氣_7_(3,5-二甲基口辰口定-1-基)-2-(二氣甲基)_2H_ 色原烯-3-羧酸之製備作用 20 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6_氯-7_(3,5-二甲基嗫啶-1-基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3- 196 1257927 羧酸。ESHRMS m/z 390.1048 (M+H，C18H20O3F3ClN經計算 為390.1078)。4 NMR (丙酮d6/400 MHz) 7·80 (s，1H)，7.47 (s，1H)，6.71 (s，1H)，5·78 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.38 (m，2H)， 2.27 (m，2H)，1.84 (m，2H)，1.04 (m，1H)，0.92 (m，6H)， 0.76 (m，1H)。 第8b例
6-氯-7-(3-曱基嗫啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 10 -7-(3-曱基嗫啶-1-基）-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 376.0931 (M+H，C17H1803F3C1N經計算為 376.0922)^11 NMR (丙酮-4/400 MHz) 7·82 (s，1H)，7.48 (s， 1Η)，6·71 (s，1Η)，5.78 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3·41 (m，2Η)， 2.38 (m，1H)，1.75 (m，5H)，1·10 (m，1H)，0.93 (m，3H)。 15 第8c例
6-氯-7-[異丁基（甲基)胺基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-[異丁基（甲基）胺基]-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 197 1257927 ESHRMS m/z 364.0897 (M+H，C16H1803F3C1N經計算為 364.0922)^11 NMR (丙酮d6/400 MHz) 7·81 (s, 1H)，7.46 (s， 1H)，6.76 (s，1H)，5.78 (q，1H，J=7.0 Hz)，3.04 (m，2H)， 2.95 (s，3H)，1·96 (m，1H)，0·96 (m，6H)。 5 第8d例
6-氯-7-(4-甲基嗫啶-1-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-(4-甲基嗫啶-1-基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 10 ESHRMS m/z 376.0924 (M+H，C17H1803F3C1N經計算為 376.0922)。4 NMR (丙酮d6/300 MHz) 7.81 (s，1H)，7.48 (s， 1Η)，6·72 (s, 1H)，5.79 (q，1H，《7=7.0 Hz)，3·48 (m，2H)， 2.72 (m，2H)，1.75 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1.38 (m，2H)， 0.98 (m，3H)。 15 第8e例
6-氯-7-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸 198 1257927 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氣 -7-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟曱基）-2Η·色原烯-3-羧 酸。ESHRMS m/z 360.0592 (Μ+Η，C16H1403F3C1N經計算為 360.0609)。4 NMR (丙酮d6/400 MHz) 7.81 (s，1H)，7.49 (s， 5 1H)，6·74 (s，1H)，5.79 (m，3H)，3·68 (m，2H)，3.39 (m，1H)， 3.22 (m，2H)，2·30 (m，2H)。 第8f例
6-氯-7-[乙基（曱基)胺基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-[乙基（曱基）胺基]-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 336.0574 (M+H，C14H1403F3C1N經計算為 336.0609)。4 NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.81 (s，1H)，7.46 (s， 1H)，6.71 (s，1H)，5.77 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.21 (m，2H)， 15 2.84 (s，3H)，0·96 (m，3H)。 第例
6-氯-7-[(環丙基甲基)(丙基)胺基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸 199 1257927
藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備6-氯 -7-[(環丙基甲基)（丙基）胺基]-2-(三氟甲基）·2Η-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 390.1040 (Μ+Η，C18H20O3F3ClN經計算 為 390.1078)。屮 NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.83 (s，1H)，7.48 5 (s，1H)，6·84 (s，1H)，5.79 (q，1H，/=7.0 Hz)，3·33 (m，2H)， 3·11 (m，2H)，1·53 (m，2H)，1·00 (m，1H)，0.90 (m，3H)， 0.45 (m，2H)，0.10 (m，2H)。 第8h例 〇
10 7-[丁基（乙基)胺基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備7_[丁基 (乙基）胺基]-6-氯-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸。
r ESHRMS m/z 378.1058 (M+H，C17H20O3F3ClN經計算為 378.1078)^11 NMR (丙酮d6/300 MHz) 7.83 (s，1H)，7.49 (s， 15 1H)，6·79 (s，1H)，5.79 (q，1H，/=7.0 Hz)，3·24 (m，4H)， 1·51 (m，2H)，1.31 (m，2H)，1·1〇 (m，3H)，〇·91 (m，3H)。 第8i例 〇
200 1257927 7-[苄基（曱基)胺基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備7-[苄基 (甲基）胺基]-6-氯-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 398.0788 (M+H，C19H1603F3C1N經計算為 5 398.0765)^11 NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7.53 (s， 1H)，7.36 (m，5H)，6.77 (s，1H)，5·79 (q，1H，/=7.0 Hz)， 4·36 (m，2H)，2.77 (s，3H)。 第8彳例
10 7-氮環丁二烯-1-基-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第8a例中所述方法類似之一程序，製備7-氮環 丁二烯-1-基-6-氯-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 334.0441 (M+H，C14H1203F3C1N經計算為 334.0452)。4 NMR (丙酮-A/300 ΜΗζ) 7·75 (s，1H)，7.28 (s， 15 1Η)，6·09 (s，1Η)，5.72 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4.23 (m，4Η)， 2.35 (m，2H)。 第8k例
7-(苄基胺基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 201 1257927 藉由與第8a例中所述方法類似之—程序，製備7·(节基 胺基)_6_氣-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3遷酸。eSHRMS m/z 384.0583 (M+H ’ C^HmC^FsCIN經計算為 384.0609)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.73 (s，1H)，7·4〇 (m，6H)，6·28 (s， 5 1H)，5.66 (q，1H，/=7·0 Hz)，4·58 (m，2H)。 第81例
6-氯-7-(二乙基胺基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3_魏酸 策1步驟：乙基？-(二乙基胺基)_2_(三氳^甲基)_2H_色原烯_3_ 10 羧酸酯之製備作用 藉由與第la例第1步驟中所述方法類似之一程序，製備 乙基7-(二乙基胺基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯_3_羧酸酯。 GCMS m/z 343.0 (M+)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步 純化即可使用。 15 第2步驟：乙基6-氣-7-(二乙基胺基V2:(三氟a曱基)_2H-色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 藉由與第lh例第2步驟中所述方法類似之一程序，製備 乙基6-氯-7-(二乙基胺基）-2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 酯。GCMS m/z 377.0 (M+)。該酯具有適宜的純度，毋需進 20 一步純化即可使用。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.59 (s， 1H)，7.17 (s，1H)，6·59 (s，1H)，5·65 (q，1H，J=7.0 Hz)，4.28 202 1257927 (m，2H)，3·19 (m，4H)，1.32 (m，3H)，1.09 (m，6H)。該酯 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 盖3步驟· 6-氯_1_(二乙基胺基)-2-(三氟甲基)-2m▲原埤-3二 羧酸酯之製備作用 5 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6-氯-7-(二乙基胺基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸。 ESHRMS m/z 350.0774 (M+H，C15H16F303C1N經計算為 350.0765)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.73 (s，1H)，7.20 (s， 1H)，6.59 (s，1H)，5.63 (q，1H，/=7.0 Hz)，3·23 (m5 4H)， 10 1·10 (m，6H)。 第9a例 〇
203 1 -丁基·6·氣_2_(三氟甲基)_2H-色原稀-3-魏酸 弟1步驟.2-經基-4-峨菜甲酸之製備作用 15 在可商品取得的2_碘苯酚(30克，136毫莫耳)於乙腈中 之一冷卻溶液中，分次添加氣化鎂（19·5克，2〇4毫莫耳）同 時將溫度維持於10°C以下，接著藉由多聚甲醛(28·6克，954 *莫耳)與ΤΕΑ(76毫升，545莫耳）而產生15°C的散熱量。將 溶液加熱至72°C達2小時。將反應冷卻至室溫，及倒入飽和 20的氯化銨(500毫升）中，及以乙酸乙酯（2x150毫升）萃取之。 混合後的有機層以碳酸氫鈉水溶液(2xi50毫升）、1N鹽酸水 浴液(2x150*升）及鹽水(2x150毫升）加以清洗，以無水硫酸 1257927 鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。粗製產物進行閃蒸色 層分析(矽膠，5%乙酸乙酯/己烷）。收集所欲的分液及加以 混合，在真空中除去溶劑，而得黃色固體形式的乙基酯（27 克’ 79%)。該水楊駿具有適宜的純度，毋需進一步純化即 5 可使用。1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 10.95 (s，1H)，10.19 (s，1H)，7.33 (m，3H)，4.31 (m，1H)。 盖乙基7-碘-2-(三氟甲基）-2H-色原嬌-3-鉍醯舷夕_ 備作用 藉由與第4a例第1步驟中所述者類似之一方法，將來自 1〇第1步驟的醛(25克，114毫莫耳)縮合。（15克，52%)。該酯 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESHRMS m/z 361.1040 (M+H，C13H9IF303經計算為 361.1046)。 盖基7-丁基-2-(三氟甲某V2H-色眉烯-3·#醢S旨之 製備作用 15 在位於四氫呋喃（6·53毫升，6.5毫莫耳)牛之9-BBN中， 通入1-丁烯15分鐘，所得的溶液在室溫中攪拌過夜。在該 洛液中添加溶於四氫呋喃（25毫升）中之酯（第2步驟）(2〇 克 ’ 5毫莫耳）、Pd(dppf)a · CH2C12(0.133克，5毫莫耳 ％)、 磷酸鉀水溶液(3.5毫升，毫莫耳）。將該反應加熱至⑽它 20達4小時。將反應冷卻至室溫，倒入水（150毫升）中，及以乙 酸乙酉旨萃取(MO毫升）。混合後的有機層以碳酸氯鈉水溶 液(2x50毫升）、3N鹽酸水溶液(2χ5〇毫升)及鹽水(2χ5〇毫升) 加以清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。 粗製產物進行閃蒸色層分析(石夕膠，Β乙酸乙酉旨/己烧）。收 204 1257927 集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶劑，而得琥珀 色油形式的乙基酯（600毫克，56%)。該酯具有適宜的純度， 毋需進一步純化即可使用。ESLRMSm/z 329 (M+H)。 農1免翌J乙基7-丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 5 II义製備作用 經由與第4b例第1步驟中所述者類似之一方法，將來自 第1步驟的酯氯化(91%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.88 (s， 1H)，7·60 (s，1H)，7·02 (s，1H)，5·92 (q，1H，/=7·1 Hz)，3·62 10 (m，2H)，1.49 (m，2H)，1.25 (m，2H)，0·866 (t，3H，/=7.3
Hz)。 第5步驟：7-丁基-6-氣-2-("三氟甲基)-2H-色原稀-3-魏酸之敗 備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第4步驟)水解形成標題羧酸(99%)。ESHRMSm/z 333·0497
(M-H，C15H13C1F303 經計算為 333.0500)。4 NMR (DMS〇-d6/ 400 MHz) 13.13 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.56 (s， 1H)，7.00 (s，1H)，5.89 (q，1H，·7=7·1 Hz)，2.62 (t，2H，J=7.5 Hz)，1.50 (m，2H)，1.30 〇, 2H)，0.860 (t，3H，/=7.3 Hz)。
20蓋迎姐 6-氯-M3,3-二甲基丁基)-2_(三氟甲基)-2H_色原烯羧酸 205 1257927 Α·^Α1-2Η-色原 :乙基2i(3,3-二甲基丁某 -3-魏酸5旨之製備作闬
在9-ΒΒΝ位於四氫㈣(6·53毫升，6 5毫莫耳）中之一溶 液中，通入新己稀，所得的溶液在室溫中授掉過夜。在該 5溶液中添加溶於四氫咬喃（25毫升）中之第％例第城驟之醋 (2.0克，5毫莫耳）、Pd(dppf)a · CH2Cl2(〇 133克，5毫莫耳 %)、鱗酸鉀水溶液(3.5毫升，7]毫莫耳）。將該反應加熱至 60 °C達4小時。㈣第9a例第！步驟進行該反應之處理與純 化，而產生琥珀色油形式的乙基酯（72〇毫克，62%)。該酯 10具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS/W/Z 357 (M+H)。 U步輝：乙基6-氣_7_(3,3-二甲基丁羞）_2_(三氟甲基）_2H_ 色原烯-3-羧酸酯之f借祚闲
經由與第4b例第1步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (弟1步驟）氯化(87%)。該S旨具有適宜的純度，毋需進一步純 化即可使用。ESLRMS m/z 376 (M+H)。 11#驟：6-氯-7-(3,3-二甲基丁基）-2•(三氟甲基V2H-色原烯 -3-羧酸之盤借作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 20 (第 2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 361.0801 (M-H，C17H17C1F303 經計算為 361.0813)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.23 (brs，1H)，7.80 (s, 1H)，7.55 (s， 1H)，7.01 (s，1H)，5·89 (q，1H，/=7.1 Hz)，3·30 (m，2H)， 2.56-2.60 (m，2H)，1.31-1.37 (m，2H)，0.91 (s，9H)。 206 1257927
異丁基-2-(三氟甲基)_2Η-色原烯-3-羧酸 5 10 基-2_(三氟曱基V2H-色原嬌-3-羧酸酯 亥化合物係經由與第9a例第3步驟中所述者類似之一 方套加以製備與純化，以適宜的異丁烯取代作用而產生琥 ί6色油形柄&基s旨(WO毫克 ，58%)。該酯具有適宜的純 度’毋需進一步純化即可使用。EILRMS m/z 328 (M+)。 基6-氣-7-異丁基-2-(三氟曱某V2H-色原烯-3-作用
15 經由與第4b例第1步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）氯化(92%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純 化即可使用0ESLRMSm/z 363 (M+H)。1HNMR(DMSO-d6/400 MHz) 7.88 (s，1H)，7·61 (s，1H)，5·96 (q，1H，/=7.1
Hz)，4.18-4.27 (m，2Η)，2·51-2·53 (d，2Η，/=7·2 Hz)， 1.84-1.91 (m，2H)，1.240 (t，H，/=7. Hz)，0.842 (m，6H)。 第3步驟：6-氣-7-異丁基f基)_2H—色原烯各氣藍左
製備作用 20 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS WZ 333·〇496 (Μ-Η，Ci5Hi3C1F3〇3 經計算為 Μ3·0500)。lH NMR 207 1257927 (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.31 (brs，1H)，7.81 (s，1H)，7.5 (s， 1H)，6.97 (s，1H)，5.89 (q，ih，/=7.1 Hz)，2.51 (d，2H，/=6.7
Hz)，1.85-1.89 (m，1H)，0.843 (m，6H)。 第9d例
(2S)-6·氯-7·異T基-2-(三氟甲基)_2Η-色原稀各魏酸
藉由使用一個開羅塞爾（ChimCel) Qj管柱及以乙醇/庚 炫/TFA=5/95/0.1洗提之手徵性色層分析法，將第％例第3步 驟中所製備之化合物的外消旋混合物解析，而在254疆偵 1〇測到第一尖峰，其滯留時間為6·6〇分鐘。腦RMS _ 333.0496 (M-H ^ C15H13C1F303^tf ^ ^ 333.0500) 〇 XH NMR (DMS〇-d6/4〇〇MHz)13.31(brs，1H)，78i(siH) 75(s， 1H)，6.97 (s，1H)，5·89 (q，1H，J=7J Hz)，2 5i ⑼ 2H，j=6 7
Hz)，1.85-1.89 (m，1H)，0.843 (m，6H)。
15 第9e例
(2R)-6-氯-7·異T基-2_(三氟曱基)规色原稀各羧酸 藉由使用—個開羅塞_(Chiraeel)叫柱及以乙醇/庚 續A.AU洗提之手徵性分離作用，將第9C例第3步驟 中所製備之化合物的外消旋混合物解析，而在Μ刪貞測 208 20 1257927 到第二尖峰’其滯留時間為9·77分鐘。ESHRMS m/z 333.0496 (M-H ’ C15H13ClF3〇3經計算為333.0500)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13·31 (brs，1Η)，7·81 (s，1H)，7.5 (s， 1H) ’ 6.97 (s，1H)，5.89 (q，1H，J=7.1 Hz)，2.51 (d，2H，/=6·7 5 Hz)，1·85-1·89 (m，1H)，0.843 (m，6H)。 第9f例
6·氯-7-異丙基·2_(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 第1#驟：H呈基異丙基茉甲醛之製備作用 10 在可商品取得的異丙基苯酚(5克，36.7毫莫耳)於乙 腈中之一冷卻溶液中，分次添加氣化鎂(5.24克，55毫莫耳) 同時將溫度維持於l〇°C以下，接著藉由多聚甲醛(7·72克，
257毫莫耳)與ΤΕΑ(20·47毫升，146莫耳）而產生15°C的散熱
量。將溶液加熱至72°C達2小時。將反應冷卻至室溫，及倒 15入飽和的氣化銨(200毫升）中，及以乙酸乙酯（2x50毫升）萃 取之。混合後的有機層以碳酸氫鈉水溶液(2χ5〇毫升）、1N 鹽酸水溶液(2x50毫升)及鹽水(2x50毫升)加以清洗，以無水 硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。粗製產物進行閃 蒸色層分析（矽膠，5%乙酸乙酯/己烷）。收集所欲的分液及 20加以混合，在真空中除去溶劑，而得黃色固體形式的乙基 Sl(4.6克，76%)。該水楊醛具有適宜的純度，毋需進一步 純化即可使用。EILRMS m/z 164 (M+)。 209 1257927 一第2步驟：乙基7_異丙基-2-(三氟甲基)-2H-色屑埤—3-羧酸酯 _之製備作用 經由與第4a例第1步驟類似之一方法，將水楊醛（第1步 驟)與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯縮合，而產生黃色固體形式的 5 乙基酯（8.21克，84%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步 純化即可使用。ESLRMS m/z 315 (M+H)。 居3步驟：乙基6-氣-7-異丙基-2-(二氟1甲基V2H-色原嫌-3 _ 致酸酯之Μ備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第2 10 步驟）氯化(82%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 349 (M+H) 〇 逢4步驟：（2RV6-氯-7-異丙基-2-(三氟曱基色原婦-3-氣酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第 3步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 319.0309 (M-η，CmHuCIFsOs 經計算為 319.0343)。4 NMR (DMS0-d6/ 400 MHz) 13.26 (brs，1H)，7.81 (s，1H)，7·57 (s， 1Η)，7·01 (s，1Η)，5·90 (q，1Η，/=7·1 Hz)，3·29 (m，1Η)， 1.14-1.17 (m，6H)。 20 第9晰 CI〇
4,6-二氯·7-異丙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 210 1257927 第1步驟：乙基4,6-二氣-7-異丙基-2-(三氟曱基 -3-羧酸酯之黎備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第 9f例第3步驟）氯化(29%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 5 步純化即可使用。ESLRMS m/z 383 (M+H)。 _第2步驟：4,6-二氯-7-異丙基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-鉍 酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 352.9934 10 (M-H，C14H1()C12F303 經計算為 352.9954)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 14.1 (brs，1H)，7.64 (s，1H)，7.11 (s， 1H)，6.15 (q，1H，/=7.1 Hz)，3·27 (m，1H)，1.175 (m，6H)。 第9h例 〇
15 6_氯丙基三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 差:乙基7-丙篡-2-(三氟曱基）-21·!-色原嬌-3-轉酸酯之
該化合物係經由與第9a例第3步驟所述者類似之一方 法加以製備與純化，以適宜的丙烯取代作用，而產生琥珀 20 色油形式的乙基酯（1.24克，78%)。該酯具有適宜的純度， 毋需進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 315 (M+H) 〇 差·氯-7-丙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 211 1257927 11^製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第i 步驟）氣化(82%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 349 (M+H)。 5 复1^^ : 6-氯-7-丙基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之製 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 319.0326 (M-H，CuHuClFsOs 經計算為 319.0343)。4 NMR 10 (DMSO-d6/ 400 ΜΗζ) 13·35 (brs，1H)，7.80 (s，1H)，7.56 (s， 1H) ’ 7·00 (s，1H)，5·89 (q，1H，/=7.1 Hz)，2.59 (m，1H)， 1.52 (m，2H)，0.873 (m，3H)。 第9i例 〇
15 6-氯-7-(2-環己基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7彳2-環己基乙基）-2-(三氟甲基V2H-色原烯 -3-魏酸酯之製備作用 該化合物係經由與第9a例第1步驟所述者類似之一方 法加以製備與純化，以適宜的丙烯取代作用，而產生黃褐 20 色固體形式的乙基酯（1.21克，63%)。該酯具有適宜的純 度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMSm/z 383 (M+H)。 212 1257927 第2步驟：乙基6-氣-7-(2-環乙基)-2-(三氟曱基)_2H_色 原烯-3-# S# 8¾之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第1 步驟）氯化(85%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 5 即可使用。ESLRMS m/z 417(M+H)。 第3步驟：6-氣-7_(2-環己基三I甲基)-2H_色ϋ 1羧酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 3810969 10 (Μ-Η，C19H19C1F303 經計算為 387·0996)。NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.20 (brs，1H)，7.77 (s，1H)，7.54 (s， 1H)，6.98 (s，1H)，5·89 (q，1H，/=7.1 Hz)，2·61 (m，2H)， 1.55-1.70 (m，5H)，1.38 (m，2H)，1.09-1.20 (m，4H)， 0.860-0.917 (m，2H)。 15 第9彳例
6-氯-7-[2-(4-氯苯基）乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_緩酸 弟1步驟·乙基7-[2-(4-氯苯基）乙基1-2-(三氟甲某)_2H- 趣羧酸酯之製備作用 20 該化合物係經由與第9a例第1步驟所述者類似之_方 法加以製備與純化，以適宜的對•氣苯乙烯取代作用，而產 213 1257927 生黃色固體形式的乙基酯（1.15克，55%)。該酯具有適宜的 純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 397 (M+H)。 :乙基6-氣-7-『2-(4-氣笨基）乙基l-2-ί三氟曱基V2H-iAM-3-羧酸酯之製備作用 5 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第1 步驟）氯化(82%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 431(M+H)。 氯_7-『2-(4-氣笨基）乙基1-2-(三氟曱基V2H-色原 煙/3-羧酸之製備作用 10 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯
(第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 415.0110 (M-H ’ 經計算為 415.0098)。NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.25 (brs，1Η)，7·82 (s，1Η)，7·61 (s， 1Η)，7·33 (d，2Η，/=8.3 Hz)，7·20 (d，2Η，/=8·3 Hz)，7·03 (s， 15 1H)，5.91 (q，1Η，/=7·1 Hz)，4·00 (s，2H)。 第9k例 〇
7-苄基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-叛酸 棊·7-苄基-2ϋ氟甲基)-2Η- 酸酯之 20 製備作用 在/5-节基9-BBN(20毫升，10毫莫耳)位於四氫呋喃(2〇 毫升）中之一溶液中，添加溶於四氫呋喃（25毫升）中之第％ 214 1257927 例第3步驟的酯、Pd(dppf)Cl · CH2C12 (0.133克，5毫莫耳％)、 磷酸鉀水溶液(3.5毫升，7.1毫莫耳將該反應加熱至⑻艺 達4小時。依據第9a例第1步驟進行該反應之處理與純化， 而產生淡黃色固體形式的乙基酯（1.4克，76%)。該酯具有 5 適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 363 (M+H) 0 多2步避基7-节基-6-氯-2-(三氟甲基V2H-色原烯各羧酸 之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第工 10 步驟）氯化(80%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 397(M+H)。 第3步驟· 7-节基-6·氣-2-(二氣曱基)-2H-色原婦-3-魏酸之製 備 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第 2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 367.0343 (M-H，QsHuClFsCb 經計算為 367.0329)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 ΜΗζ) 13·34 (brs，1H)，7.81 (s，1H)，7.61 (s， 1Η)，7.25-7.29 (m，2H)，7·17-7·19 (m，3H)，6·99 (s，1H)， 5.89 (q，1H，/=7.1 Hz)，4·00 (s，2H)。
20 第91包L 〇
(2R)-7·苄基-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 215 1257927 藉由使用第9d例第1步驟之相同方法，以手徵性方式解 析第9k例第3步驟中所製備之化合物的外消旋混合物為第 二尖峰，其滞留時間為5.76分鐘。ESHRMS w/z 367.0343 (M-H，C18HnClF303 經計算為 367.0329)。4 NMR 5 (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.34 (brs，1H)，7·81 (s，1H)，7.61 (s， 1Η)，7·25_7·29 (m，2Η)，7.17-7.19 (m，3Η)，6·99 (s，1Η)，5.89 (q，1H，J=7.1 Hz)，4.00 (s，2H)。[ α ]25589=+2·0於曱醇中。 第9m例
10 (25)-7-¥基_6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3·羧酸 藉由使用第9d例第1步驟之相同方法，以手徵性方式解 析第9k例第3步驟中所製備之化合物的外消旋混合物為第 一尖峰，其滯留時間為4.27分鐘。ESHRMS m/z 367.0343 (M-H，CuHnClFsOs 經計算為 367.0329)。4 NMR 15 (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.34 (brs，1H)，7.81 (s，1H)，7.61 (s， 1Η)，7·25-7·29 (m，2H)，7·17-7·19 (m，3H)，6.99 (s，1Η)， 5.89 (q，1H，/=7.1 Hz)，4·00 (s，2H)。[ a ]25589= -1.4度(於甲 醇中）。 第9n例 216 1257927 〇
6-氯-7-(2-氯节基)_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 H步驟：乙基7-(2-氣苄基V2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧 II酯之製備作用 5 在第9a例第2步驟的酯（2.0克，5毫莫耳）溶於四氫呋喃 (25毫升）中之一溶液中，添加Pd(dba)2 (58毫克，2毫莫耳 %)、三呋喃基膦(47毫克，4毫莫耳％)，接著以注射筒添加 氯化2-氯苄基辞。將該反應加熱至65°C達6小時。依據第9a 例第1步驟進行該反應之處理與純化，而產生黃色固體形式 10 的乙基酯（1.4克，70%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。ESLRMS zw/z 397 (M+H)。 篇2步驟：乙某6-氯-7-(2-氣窄基V2-(三氟甲某V2H-色原烯 l魏酸酯之敏備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第1 15 步驟）氣化(78%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS w/z 431(M+H)。4 NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1·98 (brs，1H)，7·91 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.47 (m， 1H)，7.29 (m，2H)，7.11 (m，1H)，6·88 (s，1H)，5·95 (q，1H， /=7.1 Hz)，4.23 (m，2H)，4.11 (d，2H，/=6.3 Hz)，1.23 (t，3H， 2〇 /=7.1 Hz)。 盖驟：6-氯-mAf基V2彳三色原烯-3-羧 1257927 酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS w/z 400.9984 (M-H，C18H1()C12F303 經計算為 400.9954)。4 NMR 5 (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.34 (brs，1H)，7.79 (s，1H)，7.64 (s， 1H)，7.27 (m，2H)，7.11 (m，m)，6·66 (s，1Η)，5.88 (q，1H， /=7.1 Hz)，4.1 (d，2H，/=6.3 Hz)。 第9〇例
w oi 3 10 6-氯-7-(4_氯节基)-2-(二氟i甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 第1步驟：乙基7-(4-氨节基三氟曱基V2H-表原嬌-3-羧 酸酯之製備作用 該化合物係經由與第9n例第1步驟所述者類似之一方 法加以製備與純化，以適宜的氯化4-氯苄基鋅取代作用， 15 而產生黃色固體形式的乙基酯（1·4克，70%)。該酯具有適 宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS w/z 397 (M+H)。 篱2步驟：乙基6-氣-7-(4-氯苄基）-2-(三氤甲某V2H-色原烯 -3-羧酸酯之製備作1 20 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第1 步驟）氯化(81%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。EILRMS m/z 430 (M+)。 1257927 蓋: 6-氯-7-(4-氣苄基V2彳三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 400.9993 5 (M-H，c18H10C12F3O3 經計算為 400.9954)。4 NMR (DMS〇-d6/ 400 ΜΗζ) 13·21 (brs，1H)，7.82 (s，1H)，7·61 (s， iH) ’ 7·33 (d，2H，/=8.3 Hz)，7·20 (d，2H，/=8·3 Hz)，7.03 (s， 1H)，5·91 (q，1H，/=7.1 Hz)，4.00 (s，2H)。 ^9p^j 〇
6-氯1(4-氯-2-甲基节基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 氯-2-甲基苄基)(3-甲氫某笨基）甲酮之製備作用 在3-甲氧基苯甲醯氯(5·〇克，29.3毫莫耳）於丙酮/水 (3: 1)中之一冷卻溶液中，添加4_氣_2_甲基苯基二羥基硼酸 15 (5·0克，29·3毫莫耳），接著添加氣化把(0.259克，5毫莫耳 %)與碳酸鈉(23.87毫升，47毫莫耳）。讓該溶液於室溫中攪 拌過夜。依據第9a例第1步驟進行該反應之處理與純化，而 產生標題化合物（5.8克，76%)。該酯具有適宜的純度，毋 需進一步純化即可使用。ESLRMS w/z 261.1 (M+H)。 20 氰基j基）苯基甲基醚之製備作用 在第1步驟的甲基醚(5.8克，22毫莫耳)於二氯甲烧(15 笔升）中之一溶液中，添加三乙基矽烷（14·2毫升，88·9毫莫 219 1257927 耳），接著添加TFA(25.36毫升，222毫莫耳）。該溶液於室溫 中攪拌過夜。該反應於飽和的氯化銨水溶液中驟冷，及以 二氯曱烷(2x150毫升）萃取之。混合後的有機層以碳酸氫鈉 水溶液(2x50毫升）、3N鹽酸水溶液(2x50毫升)及鹽水(2x5〇 5 毫升）加以清洗，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃 縮。粗製產物進行閃蒸色層分析（矽膠，5%乙酸乙酯/己 院）。收集所欲的分液及加以混合，在真空中除去溶劑，而 得澄清油形式的標題化合物（4.5克，82%)。該甲基醚具有 適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 274.1 10 (M+H) 〇 复Μ驟：3彳4_氯甲基苄基）茉酚之皁〗碑作用 在第2步驟的曱基醚(3.01克，12毫莫耳）之一冷卻（-20 C)溶液中，添加位於二氯甲烧中之1Μ三溴化硼（121.99毫 升，121毫莫耳）。將該反應冷卻（_20。〇，及經由注射筒添 15加曱醇。在真空中除去溶劑，粗製產物進行閃蒸色層分析 (矽膠，10%乙酸乙酯/己烷）。收集所欲的分液及加以混合， 在真空中除去溶劑，而得澄清油形式的標題化合物（2·18 克，77%)。該甲基醚具有適宜的純度，毋需進一步純化即 可使用。EILRMS m/z 232 (Μ+) 〇 20 : 4-(4-氯-2-甲基爷基）-2-羥基笨甲醛之臂偌祚用 經由與第9f例第1步驟所述者類似之一方法，而將苯酚 (第 3步驟）曱醯化。ESLRMS m/z 261.1 (M+H) 〇 策_5步驟：乙基7-(4-氯-2-甲基苄基)-2-(三氟甲1V2H-色原 稀_-3-羧酸酯之製備作用 220 1257927 經由與第4a例第1步驟所述者類似之一方法，將醛（第4 步驟)縮合。該醛具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使 用。ESLRMS m/z 409.0862 (M-H，C19H13C1F303經計算為 409.0813) 〇 5 第6步驟：乙基6-氯-7-(4-氣-2-曱基节基)-2-(三氣曱基)-2H_ 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第5 步驟）氯化(68%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 445·2(Μ+Η)。 10 第7步驟：6-氮-7-(4-氣-2-甲基苄基)-2-(三氟曱基）-2Η·色原 烯-3-羧酸之Μ備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第6步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 415.0119 (M-H，C19H12C12F303 經計算為 415·0110)。lfI NMR 15 (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.35 (brs，1H)，7·81 (s，1Η)，7.65 (s， 1Η)，7·27 (s，1Η)，7·17 (d，1H，/=1〇·4 Hz)，6.9 (d，1H，/=10.4 Hz)，6.65 (s，1H)，5·88 (q，1H，/=7·1 Hz)，3.96 (m，2H)， 2·17 (s，3H)。 %9〇Ά 〇
6-氯-7-(4-甲氧基苄基)_2-(三氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸 步驟：乙某7-(4-甲氧;氟甲基V2H-色及 221 1257927 製備作用 該化合物係經由與第9η例第1步驟所述者類似之一方 法加以製備與純化，以適宜的氯化4-氯-2-甲基苄基辞取代 作用，而產生黃色固體形式的乙基酯（2.95克，81%)。該酯 5 具有適寘的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 393.2 (M+H) 〇 星2步驟：乙基6-氮-7-(4-甲氣基苄基V2-(三氟甲基V2H-氡 1烯-3-羧酸酯之芻借作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第1 10 步驟）氯化(62%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 427 (M+H)。 第3步驟：6-氦-7彳4-甲氧基爷基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第 2步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 397.0452 (M-H，C19H13C1F304 經計算為 397.0449)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.16 (brs，1H)，7.78 (s，1H)，7·35 (d， 1Η，/=7.6 Hz)，7.29 (s，1Η)，7·15 (d，1Η，/=8·3 Hz)，7·03 (d， 1H, 7=8.3 Hz)，6.89 (m，2H)，5·83 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.83 (s， 20 2H)，3.67 (s，3H)。 第9r例 1257927 6-氣-7-(3-氣-4-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 盖丄步驟：乙基6-氣_7彳3-氣-4-甲氣基苄基V2-(三氟甲 Hi2H·色原烯-3-羧酸酯之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第 5 %例第2步驟）氯化(23%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。ESLRMSm/z461(M+H)。
蓋驟：6-氣-7-(3-氣-4-甲氫某苄基V2-(三氟曱基V2H-色 屋烯-3-羧酸之卷作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 10 (第 1步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 431.0079 (M-H，C19H12C12F304 經計算為 431.0059)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.32 (brs，1H)，7·81 (s，1H)，7.61 (s， 1Η)，7.39 (s，1Η)，7·24 (d，1Η，《/=2·0 Hz)，7·12 (d，1Η，J=2.0 Hz)，7.10 (d，1H，/=2.0 Hz)，7.04 (t，1H，/=8.0 Hz)，5.86 (q， 15 1H，/=7.1 Hz)，3.94 (s，2H)，3.78 (s，3H)。 第9s例
〇
6-氣-7-(2,4-二曱基苄基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 差驟：（2,4-二甲基苄基)(3·甲氣某茉基）甲酮之製備作用 經由與第9p例第1步驟所述者類似之一方法，而偶合該 標題化合物（89%)。該酮具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 241 (M+H) 〇 223 1257927 第2步驟：3-(2,4-二甲基笮基）茉基曱基醚之製備作用 經由與第9p例第2步驟所述者類似之一方法，將該酮 (第1步驟)還原（92%)。該曱基醚具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。EILRMS m/z 226 (M+)。 5 第3步驟：3-(2,4-二甲基爷某）笨酚之製備作用 經由與第9p例第3步驟所述者類似之一方法，將該甲基 醚（第2步驟)去保護(98%)。該苯酚具有適宜的純度，毋需進 一步純化即可使用。EILRMSm/2：212(M+)。 第4步驟：4-(2.4-二曱基节基)-2-羥基笨曱醛之製備作用 10 經由與第9f例第1步驟所述者類似之一方法，將苯酚（第 3步驟）甲醯化(78%)。該醛具有適宜的純度，毋需進一步純 4匕即可使用。ESLRMS m/z 241 (M+H)。 第5步驟：乙某7-(2,4-二甲基苄基)-2-(三氟曱基)·2Η-色原烯 -3-羧酸酯之芻備作用 15 經由與第4a例第1步驟所述者類似之一方法，將醛（第4 步驟)縮合。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使 用。ESLRMS m/z 391 (M+H)。 束6步驟：乙基6-氣-7-(2,4-二甲某节基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧醴酯之製備作用 20 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第5 步驟）氯化(83%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 425 (M+H) 〇 复驟：6-氯-7-(2,4-二甲基节基V2·(三氟甲基V2HH嫌 _3-羧酸之f備作用 1257927 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第6步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 395.0676 (M-H，C2〇H15C1F303 經計算為 395.0656)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.25 (s，1H)，7·81 (s，1H)，7.64 (s， 5 1Η)，7·00 (s，1Η)，6·92 (d，1Η，/=8.0 Hz)，6.81 (d，1Η，/=7.7
Hz)，6·53 (s，1H)，5.86 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.91 (s，2H)，2.22 (s，3H)，2.10 (s，3H)。 第9t例
10 6-氯-7-(5-氯·2,4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸 篱1步驟：乙基6-氣-7-(5-氣-2,4-二曱基苄基）-2-(三氟曱 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第 15 9s例第4步驟）氯化（18%)。該g旨具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。ESLRMS m/z 459 (M+H)。 篇2步驟：6-氣-7-(5-氯-2,4-二甲某苄基)-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 20 (第 1 步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 429.0290 (M-H，C20H14Cl2F3O4 經計算為 429.0267)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13·25 (s, 1H)，7·82 (s，1H)，7·66 (s， 1257927 1H)，7·17 (s，1H)，6·91 (s，1H)，6.64 (s，1H)，5.89 (q，1H， /=7.1 Hz)，3.93 (s，2H)，2.23 (s，3H)，2.10 (s，3H) ° 第9u例
5 6-氯-7-(3-氯-2,4-二甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸 第丄免驟：乙基6_氣-7-(3-氣-2,4-二曱基苄基）-2-(三氟曱 基)色原烯·3_羧酸g旨之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第 10 9s例第4步驟）氯化(23%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。ESLRMS m/z459 (M+H)。 第2步驟：6-氯-7彳3-氯-2,4-二甲基苄基）-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之芻備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第 1步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 429.0259 (M，H，C20H14Cl2F3O4 經計算為 429.0267)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.39 (brs，1H)，7.82 (s，1H)，7.66 (s， 1H)，7·17 (s，1H)，6.91 (s，1H)，6.94 (s，1H)，5.88 (q，1H， /=7.1 Hz)，3.98 (s，2H)，2.23 (s，3H)，2.10 (s，1H) °
20 % 9vM 1257927 〇
„ Ο (2R)-7-节基-6-氯-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯各緩酸化合物與 (1R)_苯基乙胺（1 : 1) /字來自第91例的（2R)-7-节基-6-氯-2_(三氟甲基)_2H_色 5原烯羧酸(50毫克，0·135毫莫耳）溶於1%乙酸乙酯/己烷(2 么升）中。添加（R)-(+)-a-甲基苄基胺(0.017毫升，〇·135毫 ，耳），讓該溶液在室溫中放置i星期直至結晶出現為止。 藉由小型分子X-射線繞射，測定絕對構型。
7 (3·甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3·•羧酸 10 氧基苄基氤甲基 。亥化合物係經由與第9η例第1步驟所述者類似之一方 '口以製備與純化，以適宜的氯化3-甲氧基苄基鋅取代作 而產生黃色固體形式的乙基酯（2·95克，81%)。該酯具 有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。ESLRMS 393 (Μ+Η) 〇 227 15 1257927 第2步驟：7彳3-甲氣基苄基上三氟甲基):2廷^色原烯-3-羧 酸之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 363.0827 5 (M-H，C19H14F304經計算為363.0839)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.17 (brs，1H)，7.78 (s，1H)，7·35 (d，1H，/=7.7 Hz)，7.17 (t，1Η，/=7.9 Hz)，6·89 (m，2Η)，6·74 (m，3Η)， (q，1H，/=7.1 Hz)，3.86 (s，2H)，3.68 (s，3H)。 第9x例
6-氯-7-(4-甲基节基)-2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙某7-Γ4-甲某笑甲醯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原埽 -3-羧酸酯之·借作闲 在一個可靠的高壓容器中，將來自第9a例第2步驟的7-15碘_2_(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（3.0克，7·53毫莫耳）、 4_甲基苯基二羥基硼酸(1.11克，8.26毫莫耳）、碳酸鉀(3.12 克，22·59毫莫耳)及毫克，〇·225毫莫耳)於 二噁烷(30毫升）中混合。通入一氧化碳至4〇 psi。將該反應 加熱至80°C達5小時。在過濾之後，以氣化銨將反應驟冷， 20及以乙酸乙酯萃取之。清洗有機層，及以硫酸鎂乾燥。將 濾液蒸發及於真空中乾燥，而得黃色固體物（1.2克，41%)。 LCMS m/z 391.10 (M+H)。iH NMR (CDCl3/ 4〇〇 MHz” 75 228 1257927 (s，1H)，7·69 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.39 (d，1H，J=8.〇 Hz)，7·36 (s，1H)，7·31 (d，1H，/=8·0 Hz)，7.28 (d，2H，八8·〇 Hz)，7·25 (s，1H)，5·78 (q，2H，/=6 Hz)，4.33 (m，2H)，2·43 (s，3H)， 1.35 (t，3H，/=7.2 Hz)。 5 第2步驟：乙基7-(4_甲基节基)-2-(三色原締j 羧酸酯之製備作用 將來自第1步驟的s旨溶於TFA (18毫升）中。在室溫中逐 滴添加三乙基矽烷。該反應在室溫中攪拌過夜。該反應以 碳酸氫納驟冷，及以乙崎萃取之。以硫酸鎮乾燥有機層。 10 將濾液濃縮而得黃色油，其藉由以位於己烷中的3_5%乙酸 乙酯洗提之Biotage色層分析加以純化，而得一澄清的油。 LCMS m/z 377.15 (Μ+Η)〇 αΗ NMR (CDCl3/4〇〇 MHz) 7.68 (s
1H)，7.08 (m，4H)，6.79 (d，1H，J=6.4 Hz)，5.68 (q，2H，/=7·2 Hz)，4·29 (m，2H)，3.89 (s，2H)，2·31 (s，3H)，1·35 (t，3H 15 /=7.2 Hz) 〇 簋^驟：乙基6-氯_7-上4-甲基辛基)-2-(三氟甲 择-3-_酸g旨之製備作用 在來自第2步驟的酯（0.95克，2.53毫莫耳)於乙酸(3〇毫 升）中之一溶液中，添加乙酸鈉（1.03克，12.6毫莫耳）。在上 20 述溶液中通入氯氣，直至觀察到沈澱物為止。攪拌該混合 物2小時。在氣氣被吹散之後，在混合物中添加鋅粉(5當 量），及攪拌30分鐘。除去鋅鹽，及將濾液蒸發而得黃色油 (1·0克，97%):單氯C21H18〇3F3Cl之LCMS為 409.10 (M+H)， 雙氯C21H1703F3Cl2iLCMS為443.05 (M+H)。該酯具有適宜 1257927 的純度，毋需進一步鈍化即可使用。 复氣-7-(4-甲基节某V2_(三氟甲基V2H-色原烯-3-備作用 將來自第3步驟的酯（1.0克，2.44毫莫耳)溶於4·〇毫升甲 5醇與4·0毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 (2·5Ν)(2·4毫升，6·1毫莫耳），及於50°C攪拌過夜。藉由以 水中的60%乙腈洗提之rphplC純化粗製產物，而得一灰白 色固體物（0.324克，35%) : ESHRMS m/z 391.0474 (M-H， Ci9H13F3〇3C1 經計算為 381.0500)。4 NMR (丙酮-d6/ 400 10 MHz) 7·81 (S，1H)，7·56 (s，1H)，7·13 (m，1H)，6·91 (s，1H)， 5.80 (q，1Η，/=7.1 Hz)，4.07 (d，1Η，/=14·7 Hz)，4·01 (d，1Η， /=14.7 Hz)，2.27 (s，3Η)。 第9y例
15 6_氯-7-(3-氯·4_甲基苄基>2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第9P例第4相同之一程序，製備6-氯-7-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸：ESHRMS m/z 415.0087 (M-H’C19H1203F 3(：12經計算為 415.0110)。4 NMR (丙酮-d6/ 400 ΜΗζ) 7·87 (s，1H)，7.57 (s，1H)，7·28 (m， 20 2Η)，7·13 (m，1Η)，6·99 (s，1Η)，5.83 (q，1Η，J=7.0 Hz)， 4.08 (m，2H)，2.30 (s，3H)。 第9z例 230 1257927
6-氯-7-(3,4-二氟苄基(三氟曱基)_2H_色原烯羧酸 氟苄基V2-(三氟曱基)-2H-色 5 卵叫（57·5毫克，0.100毫莫耳)與三吱喃基膦(46·7 宅克，〇·21宅莫耳)於無水四氯咬喃（1〇〇毫升）中之—溶液， 在室溫中攪拌20分鐘，然後冷卻至〇°C。以固體形式添加如 第9a例第2步驟所製備的乙基7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原稀 -3-羧酸酯（2.00克，5·〇2毫莫耳），接著以5分鐘的期間逐滴 10添加演化3,4-二氟苄基鋅於無水四氫呋喃（2〇 〇毫升一 0·5Μ ’ 0.100毫莫耳）中之一溶液。該混合物於〇。〇攪拌〇5 小時，然後在室溫中攪拌24小時，然後倒入飽和的氯化銨 (100毫升）中，及以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取之。以鹽水(5〇 毫升）清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於 15 真空中濃縮而得3.45克的橘色油。粗製產物藉由氧化石夕色 層分析法（以92.5 : 7.5的己烷：乙酸乙酯洗提)加以純化，而 得1.81克（91%產量）的黃色油形式之產物：ESHRMS m/z 398.0955 (M+，C2〇H15F503經計算為 398.0941)。 差2步邈··乙基卜—氪-7，(3土二氟苄基三顧里^)_2H-色原 20 烯-3-羧酸酯之製備作用 在來自第1步驟的酯（0.920克，2.31毫莫耳)於冰醋酸(5〇 毫升）中之一溶液中，緩慢地添加氯氣i分鐘。在室溫中放 置25分鐘之後’在真空中除去溶劑，及將殘餘物重新溶於 231 1257927 冰醋酸(50毫升）中。添加粉末狀辞(0.250克，3.82毫莫耳）， 及擾拌該混合物20分鐘。藉由過渡移除固體物，濾液於真 空中濃縮而得一晶質固體物。粗製產物自乙酸乙酯-己烧中 再結晶，而得0.95克(95%產量）無色針狀產物：EIHRMSm/z 5 432.0573 (M+，C2〇H14C1F503經計算為 432.0552)。 第3步鄉·· 氯_7-(3，—二氟苄基)_2_(三氟甲基V：2HH締 -3-羧酸之製備作用 在來自第2步驟的酯(0.84克，1·94毫莫耳)於7 : 2 : 1的 四氫呋喃：乙醇：水中之一溶液中，添加氫氧化鋰水合物 10 (0.122克，2.91毫莫耳），該混合物於5〇°C攪拌75分鐘，及於 真空中除去溶劑。將殘餘物再溶於水中，加以過濾及α1Ν 鹽酸酸化之，將所產生的固體物濾出，以水清洗及於真空 中乾燥’而得763毫克（97%產量）灰白色針狀的產物： NMR (DMSO-A/300 MHz) 13.40 (brs，1H)，7·80 (s，1H)， 15 7.62 (s，1Η) ’ 7.24-7.39 (m，2Η)，7.00-7.05 (m，2Η)，5·92 (q 1H? /=7.3 Hz) ^ 4.01 (s9 2H) ； ESHRMS m/z 403.0140 (M-H ^ C18H9C1F504經計算為403.0511)。 第9aa例
20 7-(3,4·二氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧酸 藉由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，使用來 自第9z例第1步驟的酯作為起始物質，而製得黃色固體形式 的7-(3,4-二氟苄基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯魏酸。4 232 1257927 NMR (DMSCM3/300 MHz) 13.18 (brs，1H)，7·28-7·8〇 〇, 3H)，7·06·7·10 (m，1H)，6.91-6.93 (m，2H)，5.85 (q，lH， /=7.3 Hz)，3.91 (s，1H) ; ESHRMS m/z 369.0545 (M-H， C18H1()F503經計算為 369.0516)。 5 第9bb例
C02H -cf3 7-(4-氟苄基)-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 第Ji」彈··乙基氟苄基V2·(三氟甲篡V2H-色原稀jjA 酸酯之製備作用 10 Pd(dba)2 (53·7毫克，〇·〇934毫莫耳)與三呋喃基膦(43·3 毫克，0.187毫莫耳)於無水四氫呋喃（8〇毫升）中之一溶液， 在室溫中攪拌5分鐘，然後冷卻至〇°c。以位於無水四氫吱 喃（7.0毫升）中的一溶液形式添加如第9a例第2步驟所製備 的乙基7-碘-2-(二氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸酯（1.86克，4.67 15毫莫耳），接著添加氯化4-氟苄基鋅於無水四氫呋喃（14.0毫 升0·5Μ’ 0.700¾莫耳）中之一溶液。讓該混合物回溫至室 溫。在擾拌17.5小時之後，在室溫中添加附加的氣化心氣节 基辞(10.0¾升-〇.5M/THF，〇5〇〇毫莫耳），及繼續撲掉衫 分鐘。在室溫中添加附加的氯化4•氣节基鋅(5()毫升— 2〇 0.5M/THF，〇·謂毫料），及繼續攪拌直至起始物質消失 為止。然後將混合物倒入飽和的氯化錄（1〇〇毫升）中，及以 乙酉夂乙S曰（2x200^升）萃取之。以鹽水⑼毫升）清洗混合後 的萃取物以石瓜酉夂鎂乾燥，加以過渡及於真空中濃縮而得 233 1257927 2·41克的紅褐色油。粗製產物藉由氧化石夕色層分析法（以9 : 1的己烧··乙酸乙酯洗提)加以純化，而得1.58克（89%產量） 的黃色油形式之產物·· EIHRMS m/z 380.0999 (Μ+， C20H16F4O3經計算為 380.1036)。 5 第2步#J 氟¥一碁)_2_(三氟甲基上立仏色原烯-3-羧酸之 製備作用 ' 經由與弟9x例弟3步驟中所述者類似之一方法，將第1 ** 步驟的酯水解，而得白色晶質固體形式之產物。iH nmr (DMSO-A/300 MHz) 13.18 (brs，1H)，7.80 (s，1H)，7·37 (d 修 10 1H，/=7·7 Hz)，7·24-7·29 (m，2H)，7·〇7-7·14 (m，2H)， 6.88-6.91 (m，2H)，5.85 (q，1H，/=7.3 Hz)，3·91 (s，ih); ESHRMS m/z 351·0623 (M-H，（：181^4〇3 經計算為 351.0639)。 第10例
7-苯甲醯基-6-氯-2-(三氟甲基y2H_色原烯-3·羧酸 复这驟：7_苯甲趣基-H^A^blH-色原烯-3!^ &皇備作用 將來自弟9k例弟3步驟的酸(1〇〇毫克，0.271毫莫耳）、、容 2〇於醋酸(冰醋酸)(10毫升）中。添加固態的鉻酐(5當量）。將反 應加熱至9(TC達1小時，將反應冷卻至οχ：及以水（1〇〇毫升) 稀釋，以乙酸乙酉旨〇5〇亳升）萃取之，將有機層混合及依序 234 1257927 以鹽水(2x25^:升)及破酸氫納(2x50毫升）清洗。以硫酸納乾 燥有機物，加以過濾及於真空中濃縮。以乙腈/水(梯度5至 95乙腈）洗提之逆相色層分析處理該固體物。收集所欲的分 液及加以混合，在真空中濃縮而得苄基酮(22毫克，21%): 5 ESHRMS m/z 381.0138 (M，H，C18H19C1F304 經計算為 381.0136)。 第11例 〇
7-(吡啶-3基羰基)_2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 10 发I步驟：乙某7彳吡啶-3基羰基）-2-(三氟曱基^烯 -3-羧酸酯之·備作用
在一個可靠的高壓容器中，將來自第9a例第2步驟的7-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸酯（1.0克，2·51毫莫耳）、 吡啶-3-基二羥基硼酸(0.34克，2.76毫莫耳）、碳酸鉀（1.04 15 克，7.53毫莫耳)及PdCl2(PPh3)2(53毫克，0.075毫莫耳)於二 σ惡烧(10毫升）中混合。在反應器中裝入一氧化碳(40 psi)。 將該反應加熱至80°C達6小時，然後在室溫中過夜。在過濾 之後，以氣化銨將反應驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。清洗 有機層，及以硫酸鎂乾燥。將濾液蒸發及於真空中乾燥而 20 得粗製產物，其藉由以水中的50至95%乙腈洗提之RPHPLC 純化，而得黃色固體物（39宅克’ 4%)。LCMS ζπ/ζ 378· 10 235 1257927 (M+H)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 9.08 (s，1H)，8.97 (d，1Η， «7=5.2 Hz)，8.48 (d，1H, /=8.0 Hz)，7.81 (dd，1H，J=7.6、5.2 Hz)，7.75 (s，1H)，7.40 (m，3H)，5.76 (q，1H，J=6 Hz)，4.34 (m，2H)，1.36 (t，3H，/=7.2 Hz)。 5 第2步驟：7-(吡啶-3基羰基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧 酸之製備作用 將來自第1步驟的酯（38毫克，0.08毫莫耳)溶於0.5毫升 甲醇與0.5毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 (2·5Ν)(0·2毫升，0.5毫莫耳），及於50°C攪拌4小時。藉由以 10 水中的45%乙腈洗提之RPHPLC純化粗製產物，而得一白色 固體物（15毫克，41%) : LCMSm/z 350.05 (M+H)。iHNMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 8.87 (s，1Η)，8·83 (d，1H，/=6.8 Hz)， 8.11 (d，1H，/=10.4 Hz)，7.94 (s，1H)，7·69 (d，1H，/=14 Hz)，7·60 (m，1H)，7.42 (d，1H，/=10.4 Hz)，7.34 (s，1H)， 15 6.03 (q，1H，/=9.6 Hz)。 第12例
7-(2·呋喃基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-(2-呋喃基三氟甲基V2H-色原烯-3-羧 20 酸酯之製備作用 在一個可靠的高壓容器中，將來自第9a例第2步驟的7-碘-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（2·0克，5.02毫莫耳）、 236 1257927 2-吱喃基二羥基硼酸(0·62克，5·52毫莫耳）、碳酸钾(2 〇8克， 15.〇6毫莫耳）及PdCl2(PPh3)2(l〇6毫克，（us毫莫耳）於二嗔 烧(20毫升）中混合。通入一氧化碳至40 psi。將該反應加熱 至80 C達12小日守。在過遽之後’以氣化錢將反應驟冷，及 5 以乙酸乙酯萃取之。清洗有機層，及以硫酸鎂乾燥。將濾、 液療發及於真空中乾燦而得粗製產物，其藉由以己烧的10 至20%乙酸乙酯洗提之Biotage色層分析法加以純化，而得 黃色固體物（350毫克，21%)。LCMSm/z 339.〇5 CM+H)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·74 (s，1H)，7.51 (s，1H)，8·97 (m， 10 3Η)，6·76 (d，1Η，/=3.3 Hz)，6·51 (m，1Η)，5·73 (q，1Η，/=6·9 Hz)，4.34 (m，2H)，1·36 (t，3H，/=7.2 Hz)。 弟2步驟·· 7-(2-吱喃基）-2-(三氟曱基）·2Η-色原、締-3-魏酸之 製備作用 將來自第1步驟的酯（340毫克，1.0毫莫耳)溶於2.5毫升 15甲醇與2.5毫升四氫呋喃中。在上述溶液中添加氫氧化鈉 (2·5Ν)(1·0毫升，2.5毫莫耳），及於50°C攪拌4小時。藉由以 水中的45%乙腈洗提之RPHPLC純化粗製產物，而得一白色 固體物（293毫克，95%) : ESHRMS m/z 309.0320 (M-H， C15H8F403N經計算為 309.0369)。4 NMR (DMS0-d6/ 400 20 MHz) 7·88 (s，1Η)，7·69 (d，1H，J=1.6 Ηζ)，7·50 (d，1Η，/=8·0 Hz)，7·44 (dd，1H，/=8.0、1·3 Hz)，7.34 (s5 1H)，7·05 (d，1H， /=2.4 Hz)，6.59 (m，1H)，7.34 (s，1H)，5·82 (q，1H，/=7.2 Hz) 〇 第13例 237 1257927 ci 〇
^ΊιCl yS^T^0H 7-苄基-5,6-二氯-2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-苄基-5,6-二氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 5 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將該酯
(第9k例第2步）氯化（18%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一 步純化即可使用。ESLRMSm/z431(M+H)。 第2步驟：7-苄基-5,6-二氯-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 10 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯
(第1步驟）水解形成羧酸（99%)。ESHRMS m/z 400.9947 (M-H，（318Η1()0：12Ρ3Ο3 經計算為 400.9954)。4 NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13.12 (brs，1Η)，7·67 (s，1Η)，7·25 (m， 2Η)，7·18 (m，3Η)，7·09 (s，1Η)，6.14 (q，1Η，/=7.1 Hz)， 15 4·04 (s，2H)。 第14a例
C02H cf3 7-苄基-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第1步驟：3-笨曱醯基-2-曱基笨基乙酸酯之製備作用 20 將3-(氯羰基)-2-甲基苯基乙酸酯（10.0克，47.0毫莫耳) 238 1257927 氣化鈀(83·4毫克，0·47〇毫莫耳）、碳酸鈉(8.13克，76·77毫 莫耳)與苯基二羥基硼酸(6·02克，49.4毫莫耳)於3 : 1的丙酮 /水混合物中之一混合物，在室溫中攪拌5天。在真空中除 去丙酮，及以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取該含水的混合物。 5 以鹽水（100毫升）清洗混合後的萃取物，以無水硫酸鎂乾 燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得7.68克(64%產量）白色 晶質固體形式之產物。EIHRMS m/z 254.0939 (M+，C16H1403 經計算為254.0943)。 簠2步驟：（3-羥基-2-曱基笨基V茉基）甲酮之製備作用 1〇 將第1例所製備的3 -苯甲醯基-2 -曱基苯基乙酸酯（6 · 8 5 克，26·9毫莫耳）與氫氧化鉀（15.0克，267毫莫耳)於水(100 毫升）中之一混合物，在室溫中攪拌18小時。然後以乙基醚 (3x200毫升）清洗該含水的混合物，冷卻至〇°c，及以濃鹽酸 加以酸化。將所產生的固體物濾出，以水清洗及於真空中 15 乾燥，而得〇·99克（17%產量）灰白色晶質固體形式之產物。 EIHRMS m/z 212.0829 (M+，C14H1202經計算為 212.0837)。 蓋3步驟：3_苄基-2-甲某茉酚之製備作用 將第2步驟所製備的（3-經基-2-曱基苯基)(苯基）甲酮 (1.60克，7.54毫莫耳)於無水二氯曱烷(70毫升）中之一溶液 20冷卻至0°C。在〇°C，以3天的期間分次添加三乙基矽烷(32 5 毫升，203毫莫耳)及TFA(52.3毫升，679毫莫耳），及在各次 添加之後讓該混合物回復至迴流狀態。在3天後，將混合物 冷卻，倒入飽和的氣化銨(200毫升）中，及以二氯甲烷(3 χ2〇〇 耄升）卒取之。以水(2〇〇毫升）清洗混合後的萃取物，以硫酸 1257927 鎮乾燥，加以過濾及於真空中濃縮而得一黃色油。藉由氧 化矽色層分析法（以95 : 5的己烷：乙酸乙酯洗提)純化粗製 產物’而得1.19克（80%產量）的淡黃色油形式之產物： EIHRMS m/z 198.1072 (M+，C14H140經計算為 198.1045)。 5 篇4步驟：4-苄某-2-韃某-3-甲基笨甲醛之製備作用 將第3步驟所製備的3-苄基-2-甲基苯酚(1.06克，5.36毫 莫耳)於無水乙腈（25毫升）中之一溶液中，添加氣化鎂（0.776 克，8.04毫莫耳）、ΤΕΑ(2·80毫升，20.1毫莫耳)及多聚甲醛 (1.09克，36·2毫莫耳），所得的混合物在乾燥的氮氣環境下 10 進行迴流3小時。然後將混合物冷卻，以1Ν鹽酸酸化，及以 乙酸乙酯（2x100毫升）萃取之。以鹽水（100毫升）清洗混合後 的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮，而 得1.10克（91%產量）淡黃色油形式的產物：EIHRMS w/z 226.1008 (M+，C15H1402經計算為 226.0994)。 15 第5步驟：乙基7-爷某-8-甲基-2-(三_氟^^)-211-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 將如第4步驟所製備之4-苄基-2-羥基_3_甲基苯曱醛 (1.07克，4.73毫莫耳）、碳酸鉀(0.654克，4.73毫莫耳)與乙 基4,4,4-三氟丁烯酸酯（484微升’ 5.67毫莫耳）於無水 20 DMF(5.0毫升）中之一混合物，在乾燥的氮氣環境下加熱至 85°C達2.75小時。然後將混合物冷卻，倒入1N鹽酸(100毫 升）中，及以乙酸乙酯（2xl〇〇毫升）萃取之。以鹽水（100毫升） 清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空 中濃縮，而得1·86克的黃色油。藉由氧化矽色層分析法（以 1257927 95 : 5的己烷：乙酸乙酯洗提）純化粗製產物，而得1·〇4克 (59%產量）的淡黃色油形式之產物。EIHRMS m/z 376.1310 (M+，C21H19F303經計算為 376.1268)。 第6步驟：乙基7-苄基-8-甲基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-5 羧酸酯之製備作用 經由與第9z例第5步驟所述者類似之一方法，將第5步 驟所製備的酯氣化，而得淡黃色晶質固體形式的產物。 EIHRMS m/z 410.0928 (M+，<^5Ηΐ4〇2經計算為 410.0897)。 第7步驟：7-苄基-6-氯-8-甲基三氟甲基V2H_色原烯_3_ 10 羧酸之製備作用 經由與第9ζ例第3步驟中所述者類似之一方法，將第6 步驟所製備的酯水解，而得一白色固體物。自異丙醇-乙醇 -二氯曱烷-己烷再結晶，而得淡黃色固體形式的產物。 ESHRMS m/z 381.0545 (Μ-Η，C19H13C1F303 經計算為 15 381.0500)。4 NMR (DMSO-d6/3〇〇 MHz) 13.35 (brs，1H)， 7.84 (s，1Η)，7.57 (s，1H)，7.14-7.28 (m，3H)，7·02-7·04 (m， 2H)，5.96 (q，1H，J=7.3 Hz)，4.17 (m，2H)，2.10 (s，3H)。 第14b例
20 7-苄基-8-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法，將第 14a例第5步驟所製備的7-苄基-8-甲基_2-(三氟甲基)-2H-色 241 1257927
原烯-3-羧酸酯水解，而得灰白色固體形式的產物。ESHRMS m/z 347.0879 (M_H’C19H14F3〇3經計算為 347.0890)。4 NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.15 (brs，1Η)，7·80 (s，1H)，7.10-7.29 (m，6H) ’ 6.85 (d，1H，/=7.7 Hz)，5.89 (q，1H，/=7.3 Hz)，3·97 5 (s，2H)，2.07 (s，3H)。 第16例
H(丁醯基胺基）甲基]-6_氯-2_(三氟甲基)_2H_色原稀3紐 10 15 製備作用 將2-經基-4-甲基苯甲酸(5〇〇克，〇 367莫耳声乙基 水卿⑽毫升)與三乙基華毫升）中加溫至贼及以 無水碳酸鉀(_，G.58莫權理。贿液㈣。c維持 時。LCMS分析顯示6〇%已轉化。錢合物中添加附加的三 乙基胺⑼毫升），及再加熱該反應2小時。將反應冷卻至室 溫，及以水稀釋之。以乙酸乙S旨萃取該溶液。以鹽水清洗 混合後的萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空 中濃縮而得-褐色油，其在靜置後固化。_晶質固體物二 以己烧清洗及乾㈣得㈣克岐白色晶質㈣物。將母 液濃縮而得粗製產物1自乙醇與水中再結晶而得奶克 242 20 1257927 的灰白色固體物（總產量84%) : LCMS m/z 287.15 (M+H)。 XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.70 (s? 1H) ^ 7.11 (d? 1H? J=8.1 Hz)，6.80 (m，2H)，5.76 (q，1H，/=6 Hz)，4.29 (m，2H)，1·33 (t，3H，/=7.2 Hz)。 5 弟2步驟：乙基6-氯-7-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-轉酸 酯之製備作用 藉由與第la例第2步驟中所述者類似之一程序，製備的 乙基6·氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯。自乙 醇中再結晶而得白色晶質化合物（3.6克，80%) : LCMS m/z 10 321.25 (M+H)〇 XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7.62 (s? 1H)^ 7.18 (s，1H)，6·85 (s，1H)，5.67 (q，1H，/=6.8 Hz)，4.30 (q，2H， 7=7.2 Hz)，1.33 (t，3H，/=7.2 Hz) 〇 驟：乙基7-(溴甲基V6_氯-2：^氟曱基氕原烯_3_ ^1蔓酯之製備作用 15 將來自第2步驟的酯（2·0克，6.24毫莫耳)溶於四氯化碳 (ίο毫升）中，及加熱該溶液。在上述加溫的溶液中添加nbs 與(BzO)2，及將反應加熱至迴流過夜。將反應冷卻，及將 固體物濾出。以碳酸氫鈉與鹽水清洗濾液。以硫酸鎂乾燥 有機層，及蒸發至乾。藉由以己燒中的乙酸乙酯洗提 20之閃蒸色層分析法純化粗製產物，而得白色固體物（211 克 ’ 85%) : LCMS m/z 397.05 (M+H)。【h NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.62 (s，1Η)，7.25 (s，1Η)，7.06 (s，1Η)，5.66 (q，1Η，
Hz)，4·47 (m，2H)，4.31 (m，2H)，134 (m，3H)。 虔驟：乙蓦71疊氮甲基基)_2H_直原烯 243 1257927 之製備作用 將來自第3步驟的醋（2.2克，5·5毫莫耳）與疊氮化鈉 (1.79克，27.5毫莫耳)溶於DMF(15毫升）中。在氮氣下，該 混合物於5(TC加熱過夜。將固體物濾出及以乙酸乙酯清 5洗。以水清洗有機層，及以硫酸鎂乾燥。在濃縮後，該酯 具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。
dAElL之製備作用 將來自第4步驟的酯（0.93克，2.57毫莫耳）溶於乙醇(3〇 10耄升）中。在以氮氣沖洗之後，在溶液中添加1〇%鈀-碳⑺·n 克，11重量％)。該混合物在氫氣環境下攪拌過夜。將鈀濾 出’將濾液濃縮而得黃色油（0.9克，1〇〇%): LCMS m/z 336.05 (M+H)。違g旨具有適宜的純度’毋需進一步純化即可使用。 丨(丁醯基胺基)甲某1_6_氣-2-Γ三惫甲基V2H-15 色原沐-3-魏酸醋之製備作用 在室溫中，將來自第4步驟的胺(〇·9克，2.68毫莫耳)溶 於DMF(l〇毫升）中，及在上述溶液中添加丁醯氣（〇·39毫 升’ 3·76毫莫耳）。在該溶液中添加三乙基胺(〇·52毫升，7 〇8 毫莫耳)之後，將其在室溫中攪拌過夜。以氯化銨將反應驟 20 冷，及以乙酸乙酯萃取該化合物。以鹽水清洗有機層，及 以硫酸鎂乾燥。藉由以己烷的210至30%乙酸乙酯洗提之 Biotage氧化矽閃蒸色層分析法純化粗製產物，而得黃色固 體物（0.70克，64.5%)。LCMS m/z406.10 (Μ+Η)。NMR (丙 酮d6/300 MHz)7.62(s，1Η)，7·25 (s，lH)，6.98(s，1Η)，5·83 244 1257927 (bs，1H)，5.68 (q，1H，/=6.6 Hz)，4.47 (m，2H)，4·31 (m， 2H)，2.20 (m，2H)，1.68 (m，2H)，1.32 (m，3H)，0.97 (m， 3H)。 第7步驟：7_K丁醯基胺基）甲基氯-2_(三氟曱基V2H-氙眉 5 烯-3-羧酸之製備作用 藉由與第la例第3步中所述方法類似之一程序，製備 7-[(丁醢基胺基）甲基]氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-缓 酸：ESHRMS m/z 376.0598 (M，H，C16H14F304C1N經計算為 376.0558)。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.85 (s，1H)，7·66 10 (bs，1Η)，7.53 (s，1Η)，7·04 (s，1Η)，5.84 (q，1Η，《7=7.0 Hz)， 4.45 (m，2H)，2·28 (t，2H，/=7.3 Hz)，1.67 (m，2H)，0.93 (t 3H,/=7.3 Hz)。 第17a例
15 8-氯乙氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原稀-3-魏酸 -第1#驟：3-氯-2-經某-5-曱氧基笨甲盤之製備作用 在氮氣環境下，在2-氯-4-甲氧基苯酚(25.0克，158亳莫 耳）於無水乙腈（625毫升）中之一溶液中，添加氯化鎂（22.5 克，236毫莫耳)及ΤΕΑ(82·3毫升，591毫莫耳）。當添加氣化 20鎂時，该混合物略微升溫。然後添加多聚甲醛(32.0克，1 〇6 莫耳），該混合物進行迴流4·5小時，及讓其在室溫中靜置過 夜。添加附加的多聚甲醛（14.2克，474毫莫耳），及恢復迴 1257927 流狀悲。在4小時後，將混合物冷卻，添加附加的多聚甲醛 (32.0克’ 1·06莫耳），及再度進行迴流2·5小時。然後將混合 物冷卻至室溫，以1Ν鹽酸酸化，及以乙基醚(4x500毫升） 萃取之。以鹽水(250毫升）清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂 5乾燥’加以過濾及於真空中濃縮，而得30.3克的黃色晶質 固體物。自異丙醇_水中再結晶而得119克(41%產量）黃色晶 質固體形式的產物。Nmr (DMSCM6/300 MHz) 10.47 (brs，1H)，iO.ll (s，1H)，7.36 (d，1H，/=3.0 Hz)，7·19 (d，1H， /=3.0 Hz)，3.73 (s，3H)。 10 差基心氣甲氮某-2-(三氟甲基V2H-色原烯各 羧職酯ϋ備作用 在乾燥的氮氣環境下，將如第1步驟所製備之3-氯-2-羥基-5-甲氧基苯曱醛(9 〇〇克，48.2毫莫耳）、碳酸鉀(6.67 克’ 48·2毫莫耳)與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（8·65毫升，57.9 15 毫莫耳)於無水DMF(20毫升）中之一混合物，於室溫中攪拌 30分鐘及加熱至85°C達3小時。然後添加附加的乙基4,4,4-三氟丁稀酸酯（8.65毫升，57.9毫莫耳），該混合物於85。(：授 拌過夜。然後將混合物冷卻，倒入1N鹽酸(200毫升）中。在 以乙酸乙酯（3x200毫升）萃取之後，以〇·25Ν氫氧化鈉清洗混 20 合後的萃取物直至清洗液為鹼性為止，以鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。粗製產物自乙醇再 結晶，而得11.0克(68%產量）的黃色晶質固體形式之產物。 4 NMR (DMSO-A/300 ΜΗζ) 7·92 (s，1H)，7.18 (d，1H， /=2·8 Hz)，7·13 (d，1H，J=2.8 Hz)，6.05 (q，1H，/=7.3 Hz)， 246 1257927 4·21-4·29 (m，2H)，3.73 (s，3H)，1.26 (t，3H，J=7.1 Hz)。 輕基-2彳三氟甲-基l^H-色原烯-3-羧酸 將第2步驟所製備之乙基8-氯_6-甲氧基·2_(三氟甲 5基）色原稀-3-叛酸酯（1.41克，4.19毫莫耳)於無水二氯甲 烷(80¾升）中之一溶液冷卻至_78〇c，及在乾燥的氮氣環境 下’在上述溶液中逐滴添加三溴化硼於二氯甲烷中之一溶 液(42¾升〜1〇M，42 〇毫莫耳）。將乾冰浴移開，讓該混合 物回溫至室溫。在3小時之後，將混合物冷卻至_78°C，及 1〇藉由添加無水甲醇(2〇毫升）而加以驟冷。在真空中除去溶 劑’及以乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃取殘餘物。以鹽水清洗萃取 物’以無水硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮而得一 淡褐色固體物。藉由氧化矽色層分析法（以98 ·· 2的二氯曱 烧·甲醇洗提)進行純化，而得11〇克(82%產量）的深黃色固 15 體形式之產物：EIHRMS m/z 322.0215 (M+，C13H10ClF3O4 經計算為 322.0220)。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 9.79 1H) ’ 7·89 (s，1H)，6·78-6·91 (m，2H)，5.99 (q，1H，/=7.3
Hz) ’ 4.17-4.32 (m，2H)，1.26 (t，3H，/=7.05 Hz)。 氣-6-乙氧基-2彳三氣甲基V2H-色原烯-3- 20 羧酸酯之彳 在乾燥的氮氣環境下，在第3步驟所製備之乙基8-氯-6-罗！基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯各羧酸酯（〇·5〇〇克，155毫莫 耳）於無水DMF(5.0毫升）中之一溶液中，添加碘化鉀（26毫 克’ 0·155耄莫耳）、碳酸鉀(0.643克，4.65毫莫耳)及乙基硬 247 1257927 (272微升，4.65毫莫耳）。在室溫中攪拌過夜之後，將混合 物倒入以固態氯化鈉加以飽和的水（150毫升）中，及以乙酸 乙酯（2〇0毫升）萃取之。以鹽水(2x200毫升）清洗萃取物，以 無水硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得量化產 5 量的黃褐色固體形式之產物：EIHRMS m/z 350.0564 (M+， C15H14ClF3〇4經計算為 350.0533)。4 NMR (DMSO-<i6/300 MHz) 7·93 (s，1Η)，7·18 (d，1H，J=3.0 Ηζ)，7·13 (d，1H，/=2·8 Hz)，6·06 (q，1H，J=7.3 Hz)，4·23-4·31 (m，2H)，4·01 (q，2H， J=7.0 Hz)，1·29 (t，6H，/=7.0 Hz)。 10差^鄉：8-氯-6-乙氧基-2-(三氟曱某V2HHJ^_3·魏酸之 麗備作用 在來自第4步驟的醋（250毫克，0·713毫莫耳)於7 : 2 : 1 的四氫呋喃：乙醇：水混合物（1〇毫升）中之一溶液中，添加 氫氧化鋰水合物(44.9毫克，1·〇7毫莫耳），該混合物於室溫 15中攪拌15分鐘，然後於50°C攪拌75分鐘。在靜置於室溫中 2.75天之後，在真空中除去溶劑。將殘餘物再溶於水(2〇毫 升）中，及以乙基醚(20毫升）清洗之。將含水層的體積濃縮 至5¾升，及以1N鹽酸酸化之。將所產生的固體物濾出，以 水清洗及於真空中乾燥，而得216毫克(94%產量）黃色晶質 20 固體形式的產物：ESHRMS m/z 321.0135 (M-H， C13H9C1F304 經計算為 321.0136)。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 13.45 (brs，1H)，7.88 (s，1H)，7·13-7·16 (m，2H)，6.02 (q，1H，/=7.3 Hz)，4·03 (q，2H，/=6.9 Hz)，1.32 (t，6H，J=7.0
Hz) 〇 248 1257927 第17b例
co2h cf3 8-氯-6-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 經由與第17a例第5步驟中所述者類似之一方法，將來 5 自第17a例第3步驟的酯水解，而得一黃色晶質固體形式的 產物。ESHRMS m/z 292.9848 (M-H，C15H5C1F303經計算為 292.9823)。4 NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.40 (brs，1H)， 9.80 (s，1Η)，7.86 (s，1H)，6.90-6.92 (m，6H)，5·97 (q，1Η， /=7.2 Hz)。 10 第17c例
8-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原浠-3-魏酸 第1步獲1乙基8-氯-6-(二2,2-三氤乙氧基)-2•(三氟曱基）-2H-色原婦-3-魏酸酯之,備作用
15 在乾燥的氮氣環境下，在第17a例第3步驟所製備之乙 基8-氯-6-經基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.500 克’ 1.55¾莫耳)於無水DMF(5.0毫升）中之一溶液中，添加 埃化鉀(26¾克’ 0.155毫莫耳）、碳酸_(〇·321克，2.33毫莫 耳)及2,2,2-二氟乙基峨(0.458毫升，4.65毫莫耳），該混合物 20於室溫中攪拌1小時，然後於40°C攪拌1小時。在該混合物 249 1257927 中添加附加的碳酸鉀(0.467克，4·65毫莫耳）與2,2,2-三氟乙 基碘(〇·458毫升，4.65毫莫耳）之後，將溫度升高至50°C過 夜。添加附加的2,2,2-三氟乙基蛾(0·458毫升，4·65毫莫耳) 之後，將溫度升高至85°C達18·5小時。將混合物倒入飽和 5 的碳酸氫鈉（1〇〇毫升）中，及以乙酸乙S旨（2><200耄升）萃取 之。然後以鹽水(2x200毫升）清洗混合後的萃取物，以無水 硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得一褐色油。 藉由氧化石夕色層分析法（以6 : 1的己烧：乙酸乙酯洗提)純化 粗製產物，而得0.237克(41%產量）淡黃色晶質固體形式的 10 產物：EIHRMS m/z 404.0246 (M+，C15HnClF6〇4經計算為 404.0250) 〇 第2步驟·· 8·氣-6-(2,2,2_三氟乙氣基)-2-(三氟^>2心色^ 烯-3-羧酸之芻備作用 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 15 第1步驟的酯水解，而得一黃色晶質固體形式的產物。 ESHRMS m/z 374.9855 (M-H，C13H6ClF6〇4 經計算為 374.9853)。4 NMR (DMSO-A/300 ΜΗζ) 13·54 (brs，1H)， 7·88 (s，1H)，7·37 (d，1H，/=2.7 Hz)，7.32 (d，1H，/=2·8 Hz)，6.09 (q，1H，/=7.1 Hz)，4.81 (q，2H，/=8.9 Hz)。 20 第17cH歹丨i
250 1257927 6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3-幾酸 第1步驟··乙基6_(苄氧基上8_氯·2-_(三氟甲卷)_2H_色原烯_3_ 羧酸酯之製備作用 在第17a例第3步驟所製備之乙基8-氣_6_經基-2-(三氟 5甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯（1.00克，3·10毫莫耳）於無水 DMF(10.0毫升）中之一溶液中，添加蛾化鉀(5ΐ·5毫克，〇·3ΐ〇 毫莫耳）、碳酸鉀(1.29克，9.3毫莫耳)及苄基溴（1：[1毫升， 9.30毫莫耳）。該懸浮液於室溫中攪拌2小時，及倒入水(200 毫升）中，及以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取之。以鹽水(2x100 10 毫升）清洗混合後的萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，加以過濾 及於真空中濃縮，而得一黃色油。藉由氧化矽色層分析法 (以6: 1的己烷··乙酸乙酯洗提)加以純化，而得1.12克（87.5% 產量）黃色晶質固體形式的產物：EIHRMS m/z 412.0689 (M+，C20H16ClF3O4經計算為 412.0680)。 15 第2步驟：6-(苄氧基)-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 第1步驟的酯水解，而得一黏性固體形式的粗製產物。添加 鹽水，及以乙酸乙S旨（20毫升）萃取該混合物。以無水硫酸鎮 20 乾燥該乙酸乙酯溶液，加以過濾及於真空中濃縮，而得量 化產量的黃色晶質固體形式之產物：ESHRMS m/z 383.0311 (M-H，CwHnClFsC^ 經計算為 383.0292)。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 13.49 (brs，1H)，7.90 (s，1H)，7.34-7.50 (m，5H)，7·27 (s，2H)，6.05 (q, 1H，/=7.2 Hz)，5.12 (s，2H)。 251 1257927 第17e例
A A X〇2H
8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基8-氯-6-(己氣基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-5 羧酸酯之製備作用 該酯係經由與第17 d例第1步驟所述者類似之一方法加 以製備。藉由氧化矽色層分析法（以6 : 1的己烷：乙酸乙酯 洗提)純化粗製產物，而得黃色油形式的產物：EIHRMSm/z 404.1147 (M+，C19H22C1F304經計算為404.1159)。 10 第2步驟：8-氯-6-(己氧基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 第1步驟的酯水解，而得一黃色固體形式的產物：ESHRMS m/z 377.0771 (M，H，C17H17C1F304經計算為 377.0762)。4 15 NMR (DMSO-A/300 ΜΗζ) 13·47 (brs，1H)，7.89 (s，1H)， 7.15- 7·18 (m，2H)，6.04 (q，1H，/=7.25 Hz)，3.98 (t，2H， /=6.2 Hz)，1.69-1.74 (m，2H)，1.32-1.43 (m，6H)，0·89_0·91 (m，3H)。 第17f例
252 1257927 8-氯-6-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基8-氯-6-丙氧基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 該酯係經由與第17 d例第1步驟所述者類似之一方法加 5 以製備。粗製產物自乙酸乙酯-己烷再結晶，而得黃褐色固 體形式的產物：EIHRMS m/z 364.0711 (M+，C16H16C1F304 經計算為364.0689)。
第2步驟：8-氣-6-丙氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 10 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，來自第 1步驟的酯於70°C水解，而得一黃色固體形式的產物： ESHRMS m/z 335.0263 (M-H，CwHuClFsC^ 經計算為 335.0292)。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 13.48 (brs，1H)， 7·90 (s，1Η)，7.16-7.18 (m，2H)，6.04 (q，1H，J=7.3 Hz)，3.95 15 (t，2H，/=6.4 Hz)，1.71-1.78 (m，2H)，1"00 (t，3H，/=7.3 Hz)。
第17g例
8 -氣-6-(¾己氧基)-2-(二氣甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 第1步驟：乙基8-氣-6-(環己氧基）_2-(三氟曱基V2H-色原烯 20 -3-羧酸酯之製備作用 在第17a例第3步驟所製備之乙基8-氯-6-羥基-2-(三氟 甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯（1.00克，3.10毫莫耳）於無水 253 1257927 DMF(10.0毫升）中之一溶液中，添加碘化鉀(51·5毫克，〇 3i〇 毫莫耳）、碳酸鉀（1.29克，9.3亳莫耳)及環己基碘(1·2〇毫升， 9.30毫莫耳）。該懸浮液於5〇t：加熱17小時，然後將溫度緩 慢地升高至80°C及攪拌過夜。添加附加的環己基碘^二毫 5升，9·30毫莫耳），將溫度維持於100-12(TC達3天。然後: 混合物冷卻，及倒入以固態氯化鈉飽和的水(2〇〇毫升）中。 在以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取之後，以鹽水(3χ1〇〇毫升） 清洗混合後的萃取物，及於真空中濃縮。藉由氧化石夕色層 分析法（以6 : 1的己烷：乙酸乙酯洗提）加以純化，而得45 10 毫克（3.5%產量）的產物：EIHRMS m/z 404.0999 (Μ+， C^HmCIFsC^經計算為404.1002)。 弟2步驟· 8-氣-6-(¾己氧基）-2-(三氣甲基)-2H-色原嫌-3-游 酸之製備作用 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 15 第1步驟的酯水解，而得一黃色晶質固體形式的產物： ESHRMS m/z 375.0642 (M-H，經計算為 375·0605)。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 13.39 (brs，1H)， 7·84 (s，1Η)，7·15 (d，1H，/=2.8 Hz)，7.10 (d，1H，/=2·8 Ηζ)，5·98 (q，1H，/=7.3 Hz)，4.20-4.35 (m，2H)，1.14-1.87 (m， 20 10H)。 第17h例 254 1257927
(2R)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用以5/95/0.1的乙醇/庚烷/TFA洗提之ChialPak AD管 柱，藉由來自第6,271，253號美國專利B1第40例之外消旋8-5 氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之手徵性分離 作用，將(2R)-8-氯甲氧基·2·(三氟曱基)·2Η-色原烯-3·羧 酸解析，而在254 nm偵測到第一尖峰，其滯留時間為8.55 分鐘。ESHRMS m/z 306.9953 (M_H，C12H8F304C1 經計算為 306.9979)。4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7·87 (s，1Η)，7·08 (m， 10 2Η)，5·87 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3.82 (s，2Η)。 第17i例
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用以5/95/0.1的乙醇/庚烷/TFA洗提之ChialPak AD管 15 柱，藉由來自第6,271，253號美國專利B1第40例之外消旋8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之手徵性分離 作用，將(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯|鲮 酸解析，而在254 nm横測到第二尖峰，其滞留時間為10.58 255 1257927 分鐘。ESHRMS m/z 306.9953 (M-H，C12H7F3〇4C1 經計算為 306.9979)。：11 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.87 (s，1H)，7·08 (m 2H)，5.87 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.82 (s，2H)。 第18a例
Cl
5,8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸
羧酸酯之製備作用 在第6,271，253號美國專利B1第40例所製備之乙基8_氯 1〇 _6_曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（2·32克，6·89 笔莫耳）於冰醋酸（100毫升）中之一溶液中，添加氯氣〇·5分 鐘。在放置20分鐘之後，在真空中除去溶劑，剩餘的醋酸 與己烷共沸，而得含有配向異構體混合物之晶質固體物。 該粗製產物自乙酸乙酯-己烷再結晶，而得189毫克(74%產
15置）無色針狀形式之產物·· EIHRMS m/z 369.9986 (Μ+， CwHnCl^O4經計算為 369"86)。
將來自第1步驟的酯（〇174克，〇 469毫莫耳）之一溶 20液，/合於7 ·· 2 ·· 1四氫呋喃：乙醇；水之一混合物（10毫升） 中，添加氫氧化鋰水合物(29 5毫克，〇·7〇4毫莫耳）。該混合 256 1257927 物於至溫中授掉過夜，及於真空中除去溶劑。將殘餘物溶 於水中’加以過濾（〇·45，PTFE)，及以1N鹽酸酸化。將所 產生的固體物濾出，以水清洗，及於真空中乾燥而得134毫 克(83%產量）黃色固體形式的產物：ESHRMSm/z 340.9607 5 (M-H ’ C12H6Cl2F3〇4經計算為 34〇·9590)。4 NMR (dmsod6/ 300 MHZ) 13·70 (s，1H)，7·9〇 (s，1H)，7.41 (s，1H)，6·10 (q， 1Η，/=7·1Ηζ)，3 86 (s 3h)q 第19例
10 7,8-二氣-6-甲氧基·2_(三氟甲基)-2沁色原烯羧酸 f Ji驟：乙盖2^^氯-6-㉔基-2丄三氟曱基)烯 -3-羧酸酯之製備作用
該酯係如第18a例第1步驟所述者製備，及藉由自乙酸 乙fc -己烧再結晶’接著藉由氧化石夕色層分析法（以3 : 1的己 15烷：乙酸乙酯洗提），而得〇·292克（11%產量）的黃色晶質固 體形式之產物：EIHRMS m/z 369.9986 (Μ+，CkHuCIAC^ 經計算為369.9986)。 弟2步驟· 7,8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基 酸之製備作用 20 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得淡黃色固體形式的產物·· ESHRMS m/z 340.9567 (M-H，C12H6C12F3〇ui 計算為 257 1257927 340.9590)。^ NMR (dmsod6, 300 MHz) 13·45 (brs 1H)， 7.89 (s，1H)，7.42 (s，1H)，6·07 (q，1H，J=：7.1 Hz)，3·87 (s 3H) 〇 第20a例
Cl
C〇2H 5,7,8_三氯-6-甲氧基_2_(三氟f基)_2化色原婦各繞酸 _驟_:乙基 烯-3-羧酸酯之製備作用 -" 10 15 如第6,271,253號美國專_第4〇例所製備之乙基8_氯 -6-曱氧基_2-(m)_2H_色原料她旨划克，⑽ 毫莫耳)於冰醋酸(25毫升）中之—溶液，以氯氣加以飽和。 在室溫中放置過夜之後，在^中除去㈣，剩餘的醋酸 與己烧㈣。藉由氧化石夕色層分析法(以9:工的乙酸乙西旨： 己烧洗提）純化㈣產物，接著自己糾結晶，而得0.244 克（41%產$)的無色針狀產物：eihrms ‘彻顺 (M+，CmHwCIAO4經計算為 4〇3.9597)。 2步驟：5,7,8-羧酸之製備作用 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之-方法，將來 20自第1步驟㈣水解’而得淡黃色固體形式的產物： ESHRMS 340.9567 (M.H , Cl2H6Cl2F304 M tf # ^ 三1 甲基）-2Η_ _ 烯各 258 1257927 340.9590)。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13·45 (brs，1H)， 7·89 (s，1H)，7.42 (s，1H)，6.07 (q，1H，J=7.1 Hz)，3.87 (s， 3H)。 第21a例
8-峨-6-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 差_1步驟·· 2_魏基―3—峨-5-(三氟甲氧基）笨甲酸之製備作& 在乾燥的氮氣環境下，2-羥基-5-(三氟甲氧基）苯甲醛 (5·09克，24.7毫莫耳)與N-碘代琥轴醯亞胺（13 9克，61·8毫 10莫耳）於無水DMF(50毫升）中之一混合物，於室溫中攪拌2 天。在真空中除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升) 中，以0·5Ν鹽酸(200毫升）、水(200毫升）、硫代硫酸鈉水溶 液（100毫升）、鹽水（100毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及於真空中濃縮，而得一黃色固體物。在真空中，藉由 15 85°C的昇華作用加以純化，而得7.97克(97%產量）白色固體 形式的產物。EIHRMS m/z 331.9159 (M+，C8H8F3I04經計 算為331.9157)。 差基8-峨-6-(4氟甲氡基）-2-(三1.甲篡 瘦^羧酸酯之製備作用 20 將第1步驟所製備之2-羥基-3-碘-5·(三氟甲氧基）笨曱 醛(60.0克，181毫莫耳）、乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（1〇8毫升， 723毫莫耳)與TEA(50·4毫升，361毫莫耳)之一混合物，加熱 259 1257927 至85 °C達66小時。該混合物於真空中濃縮，及產物自乙醇_ 水中結晶，而得78.0克（90%產量）的淡黃色針狀產物。lH NMR (dmso人 300 MHz) 7·95 〇, 1H)，7·86 (d，1H，J=2·4 Hz)，7.70 (d，1H，/=1.8 Hz)，6·17 (q，1H，J=7·0 Hz)， 5 4.18-4.34 (m，2H)，1.26 (t，3H，，二7·0 Hz)。 第3步驟：乙基8-碘-6-(三氟甲氧丄^氟甲基)-2H_色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法’來自 第1步驟的酯於60°C水解，而得一淡黃色晶質固體形式的產 10 物：ESHRMS m/z 452.9012 (M-Η，C12H14F6〇4經計算為 452.9053) 〇 aH NMR (dmso-J6? 3〇〇 MHz) 13.51 (brs? 1H) ^ 7.87 (s，1H)，7.84 (d，1H，/=2.2 Hz)，7·76 (d，1H，/=1.8 Hz)，6.10 (q，1H，/=7.1 Hz)。 第21b例
15 8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 盖丄^驟··乙基8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲某 原烯-3-羧酸酯之製備作用 在乾燥的氮氣環境下，將第21a例第2步驟所製備的乙 20基8_埃_6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧酸酿 (0.500克，1·〇4毫莫耳）、三甲基環硼氧烷(145微升，1〇4毫 莫耳）、PdCl2(dppf)2 · CHfl2 (〇·〇87毫克，〇·ι〇4毫莫耳)及 260 1257927 碳酸铯(1·01克，3.U毫莫耳)於10%二规水溶液⑵毫升） 中之此曰物加熱至110 C達6小時。將混合物倒入乙酸 乙酯（100毫升）中，以鹽水(wo毫升）中清洗，以硫酸鎮乾 燥，加以過渡及於真空中濃縮，而得一油質固體物。藉由 5氧化石夕色層分析法（以9: 1的己烧：乙酸乙酉旨洗提德化，而 知0.320克(83%產量）的黃色晶質固體形式之產物·· eihrms m/z 370·〇650 (M+ ’ CuH^O4經計算為 37〇·〇64〇)。 農^驟：8·甲基甲氧基)-2_(三氟曱基V2HH歸 -3-羧酸之製備作用 10 經由與第9z例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 第1步驟的酯水解，而得白色固體形式的產物：ESHRMSm/z 341.0268 (M-H，C12H6C12F304經計算為 341.0243)。4 NMR (dmsod6, 300 ΜΗζ) 13·40 (brs，1H)，7·87 (s，1H)，7.43 (s， 1H)，7.31 (s，1H)，5·99 (q，Hz)，2.20 (s，3H)。 15 第21c例
8-(苯基乙炔基）-6-(三氟甲氧基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸 第1步驟：乙基8-(苯基乙炔基）-6-(三氟甲氯基）-2-(三氟甲 20 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 261 1257927
將第21a例第2步驟所製備的乙基8-碘-6-(三氟曱氧 基）-2-(三氟曱基）-2Η-色原烯-3-羧酸酯（1.00克，2.07毫莫 耳）、苯基乙炔(0.455毫升，4.15毫莫耳）、碘化銅(39.5毫克， 0.207毫莫耳）、PdCl2(dppf)2 · CH2C12 (169毫克，0.207毫莫 5 耳)及ΤΕΑ(0·867毫升，6.22毫莫耳)於無水甲苯(10毫升）中之 一混合物，於室溫中攪拌18.5小時。然後將混合物倒入鹽 水（100毫升）中，及以乙酸乙酯萃取之。將乙酸乙酯層分離， 以硫酸鎭乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。藉由氧化石夕色 層分析法（以9 ·· 1的己烷··乙酸乙酯洗提)純化殘餘物，而得 10 〇·802克（85%產量）的黃色晶質固體形式之產物：EIHRMS m/z 456.0781 (Μ+，C14H14F6〇4經計算為 456.0796) 〇 _第2步驟：8-(茉基乙炔基)-6-(三氤甲氣基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 15自第1步驟的酯水解，而得黃色固體形式的產物：ESHRMS m/z 427.0350 (M-H，C20H9F6〇4經計算為 427.0400)。4 NMR (dmsod6, 300 ΜΗζ) 13·53 (brs，1H)，7.92 (s，1H)，7·44-7·87 (m，7H)，6.15 (q，1H，/=7.1 Hz)。 第21d例
8-丙-1-炔基-6-(三氟甲氧基)_2_(三氟甲基)_2H-色原浠-3-羧酸 262 1257927 第1步驟·· ζ>·基_8·:丙小迭羞」6·(三氟甲氣基）_2〆三螽甲 基V2H-色原烯-3-羧酸_之|^莆作用 將第21a例第2步驟所製備的乙基8-碘(三氟甲氧 基)-2-(二氟甲基)-2H-色原烯-3-緩酸酉旨（0.500克，ι·〇4毫莫 5 耳）、碘化銅（2〇毫克 ’ 0·1〇4毫莫耳）、Pdcl2(dppf)2CH2Cl2 (84.5¾克’ 0.104¾莫耳)及TEA(434微升，3·11毫莫耳)於無 水甲苯(10毫升）中之一混合物，於_78C添加丙炔(2毫升广 及將該瓶密封。在室溫中攪拌23小時之後，添加附加的丙 炔(5毫升），及該混合物於室溫中再攪拌23小時。添加附加 10 的PdCl2(dppf)2 · CH2C12 (12〇毫克，0.147毫莫耳），及該混 合物於室溫中再擾摔24小時。然後將混合物倒入鹽水（1〇〇 毫升）中，及以乙酸乙酯（200毫升）萃取之。將乙酸乙酯層分 離，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。藉由氧化 矽色層分析法（以9: 1的己烷：乙酸乙酯洗提)純化殘餘物， 15 而得0.363克（89%產量）的黃色晶質固體形式之產物： EIHRMS m/z 394.0644 (M+，C17H12F604經計算為394.0640)。 第2步驟· 8-丙-1-快基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟甲某)-2H-色 原烯-3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 20 自第1步驟的酯水解，而得黃褐色晶質固體形式的產物： ESHRMS m/z 365.0275 (M，H，C15H7F6〇4 經計算為 365.0243)。NMR (dmso_^/6, 300 MHz) 13.49 (brs，1H)， 7.88 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.42 (d，1H，/=2·2 Hz)，6.09 (q，1Η， /=7.2 Hz)，2.08 (s，3H) ° 263 1257927 第21e例
8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)_2_(三氟曱基)-2H_色原烯_3_羧酸 (三氟甲1某、2“三氟甲 5 基-色原細·3_魏酸g旨之製備作用 將第21a例第2步驟所製備的乙基8_埃_6-(三氟甲氧 基)-2-(二敦甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.500克，1.04毫莫 耳）、1-戊炔(0.205¾升，2.08毫莫耳）、峨化銅（2〇毫克，0.104 毫莫耳）、PdCl2(dppf)2 · Ch2C12 (84.5 毫克，〇·1〇4毫莫耳） 10及ΤΕΑ(0·434毫升，3.11毫莫耳）於無水甲苯(5毫升）中之一 混合物，於室溫中攪拌23小時。然後添加附加的ρ戊炔(2.0 毫升，20·3毫莫耳），及該混合物於室溫中再攪拌24小時。 然後添加附加的PdClXdppf)2· CH2Cl2(l2〇毫克，〇·147毫莫 耳），及該混合物於室溫中再攪拌24小時。然後將混合物倒 15 入鹽水（100毫升）中，及以乙酸乙酯（200毫升）萃取之。將乙 酸乙酯層分離，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。 藉由氧化矽色層分析法（以9: 1的己烷：乙酸乙酯洗提)純化 殘餘物，而得0.41克（93%產量）的黃色晶質固體形式之產 物：EIHRMS m/z 422.0946 (Μ+，C19H16F604經計算為 20 422.0953) 〇 264 1257927 第2步# : W-1-炔基_6〆三氯甲氧基)_2_(三氟甲基V2H-色 原烯-3_-羧酸之寧借柞同 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得該產物：ESHRMS m/z 393.0566 5 (M-H，經計算為393.0556)。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.48 (brs，1H)，7·88 (s，1H)，7·59 (d，1H，/=2·2 Hz)，7.41 (d，1Η，/=2·4 Hz)，6·09 (q，1Η，/=7.0 Hz)，2·43 (1， 2Η，/=6.9 Hz)，1·48-1·90 (m，2Η)，0·99 (t，3Η, /=7.5 Hz)。 第21f例
10 8-乙炔基-6-(三氟甲氧基)(三氟甲基)_2H_色原烯_3_羧酸 氧基V2彳三氟甲某V8-丨(三甲某甲 烯-3-羧酸酯之·借柞用 將第21a例第2步驟所製備的乙基8_碘兴三氟甲氧 15基乂二氟甲基色原烯-3-羧酸酯（25.0克，51.9毫莫 耳）乙块(一甲基)石夕垸(36·6毫升，256毫莫耳）、埃化銅(〇·哪 克，5·19毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (5.99克，5.19毫莫耳）及ΤΕΑ (21.7¾升，156毫莫耳）於無水曱苯(2〇〇毫升）中之一混合 物’於至溫中授拌2天。添加附加的鐵化銅⑼99克，519毫 20莫耳），及再繼續授拌丄天。再度添加附加的蛾化銅㈣克， 瓜5毫莫耳），及再繼續授拌3天。然後將混合物倒入鹽水 265 1257927 (500毫升）中，及以乙酸乙酯（500毫升）萃取之。將乙酸乙酯 層分離，以硫酸鎂乾燥，及過濾通過一個矽膠塞（以95 : 5 的己烷：乙酸乙酯洗提），而得24克（量化產量）的黃褐色固 體形式之產物：EIHRMS m/z 452.0853 (M+，C19H18F6〇4Si 5 經計算為452.0879)。 第2步驟：乙基8-乙炔基-6彳三氟甲氧基)-2-(三氟曱基 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在乾燥的氮氣環境下，在第1步驟中所製備的乙基6-(三 氟曱氧基)-2-(三氟曱基)-8-[(三曱基甲矽烷基）乙炔基]-2H-10 色原烯-3-羧酸酯（22.8克，50.3毫莫耳)於無水二氯甲烷(200 毫升）中之一溶液中，添加一TBAF溶液(32.9毫升，位於THF 中之1.0M溶液，62.9毫莫耳）。將混合物攪拌10分鐘，然後 倒入飽和的氯化銨(200毫升）中，及以乙酸乙酯（500毫升）萃 取之。以鹽水（100毫升）清洗乙酸乙酯萃取物，以硫酸鎂乾 15 燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得40克的淡褐色油。藉由 氧化矽色層分析法（以98: 2的己烷：二氯甲烷洗提)純化粗製 產物，而得13.9克(79%產量）的黃色晶質固體形式之產物： EIHRMS m/z 380.0505 (M+，C16H10F6〇4經計算為 380.0483)。 第3步驟：8-乙炔基三氟甲氧基三氟曱基V2H-色原 20 烯-3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得黃色油形式的產物：ESHRMS m/z 351.0110 (M-H，C14H5F604經計算為 351.0087)。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.52 (brs，1H)，7.90 (s，1H)，7.68 (d， 266 1257927 1H，/=2.2 Hz)，7.54 (s，1H，/=2.6 Hz)，6·11 (q，1Η，/=7·1
Hz)，4·57 (s，1H)。
5 8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H_色原烯各羧酸 第1步驟··乙基8-乙基-6-(三氟甲氣基V2-『三氟甲基 星_稀-3-羚醢酯之製備作用 將第21f例第2步驟所製備的乙基8-乙炔基-6-(三氟甲 氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（12.2克，32.0毫莫 10 耳）與10%鈀-碳（1.22克）於無水乙醇（250毫升）中之一混合 物，於30 psi氫化3小時。然後過濾除去催化劑，及於真空 中濃縮該溶液，而得理論量化產量的灰白色固體形式之產 物。該固體物毋需進一步純化即可使用：EIHRMS m/z 348.0759 (M+，C16H14F604經計算為 348.0796)。 15 直_2步驟：8-乙基-6彳三氟甲氧基)-2-(三氟甲基V2H-色原嬌 -_3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得淡黃色晶質固體形式的產物： ESHRMS m/z 355.0389 (M-H，C14H9F604 經計算為 20 355.0400)。NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.39 (brs，1H)， 7.88 (s，1H)，7·44 (d，1H，/=2.2 Hz)，7.28 (d，1H，J=2.4 Hz)，6.00 (q，1H，/=7.3 Hz)，2.54-2.68 (m，2H)，1.12 (t，3H， 267 1257927 /=7.5 Hz)。 第21h例
c〇2h cf3 8-異丁基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)_2Η·色原烯-3-羧酸 5差I#驟：乙異丁基-^^王氟甲氧某^之彳王氟甲基ym-_色原烯_3_羧酸酯之製備作色 在〇°C，在9-BBN溶液(3·32毫升，位於THF中之1·〇Μ溶 液，1.66毫莫耳）中通入異丁烯15分鐘，及攪拌該混合物15 分鐘，將溫度維持於〇°C。再度在該溶液中通入異丁烯15分 10鐘’及該混合物於室溫中授拌1小時。在該混合物中添加第 21a例第2步驟所製備的乙基8_碘-6-(三氟甲氧基)·2_(三氟甲 基）-2Η-色原浠-3-羧酸酯（0.400克，0.830毫莫耳）於無水 THF(3.0毫升）中之一溶液、pdci2(dppf)2 · ch2C12 (84.5 毫 克，0·104毫莫耳)及磷酸鉀溶液(〇·943毫升，2·〇Μ，1·87毫 15 莫耳）。所產生的混合物於室溫中攪拌45分鐘，倒入飽和的 碳酸氫鈉（100毫升）中，及以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取之。以 1Ν鹽酸(100毫升）、鹽水(50毫升）清洗乙酸乙酯溶液，以硫 酸鎂乾燥，及於真空中濃縮。藉由氧化矽色層分析法（以9 : 1的己烷：乙酸乙酯洗提)純化，接著藉由逆相色層分析法（以 20 乙腈：0.5% TFA-水洗提）純化，而得11〇毫克(32%產量）的 白色晶質固體形式之產物：EIHRMS m/z 411.1109 (Μ+ ’ 268 1257927 C18H18F604經計算為 411.1140)。 弟2步驟.8-異丁基-6-(二氣曱氧基)-2-(三氟曱基 烯-3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 5自第1步驟的酯水解，而得黃色晶質固體形式的虞物： ESHRMS m/z 383·〇710 (M-H，C17HnF604 經計算為 383.0713)。4 NMR (dmS〇j6, 300 MHz) 13.37 (brs，1田’ 7.88 (s，1H)，7.45 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.24 (d，lH，>2·4 Ηζ)，5·98 (q，1H，/=7.1 Hz)，2·36-2·58 (m，2Η)，1·84-1·93 (成， 10 1H)，0.85 (d，3H，/=3.2 Hz)，〇·83 (d，3H，7=3.0 Hz)。 第21i例
8-丙基-6-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)_2H_色原烯羧酸 在一個帕爾（Paar)瓶中，添加第21d例第2步驟所製備的 15 8-丙-1-快基-6-(三氟甲氧基)士(三氣甲基>2H_色原豪3-羧 酉文(150¾克，0.409¾莫耳）、巴/碳(75毫克)及無水乙錄 (10¾升）。忒混合物於3〇 pSi氫化2小時。將催化劑濾、出，在 真空中除去溶劑，所產生的油質固體物以己烷研製，而得 76毫克(50%產量）的灰白色固體形式之產物·· eshrms m/z
20 369.0559 (M-H，C15HnF6〇4經計算為 369 〇556)。iH NMR (dmso^6? 300 MHz) 13.38 (brs? 1H) . 7.87 (s? 1H) ^ 7.43 (s? 269 1257927 1H)，7.26 (s，1H)，5.99 (q，1H，/=7.3 Hz)，2.51-2.66 (m， 2H)，1·48-1·60 (m，1H)，0.86 (t，3H，/=7.3 Hz)。 第21j例
C02H 5 8-戊基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟甲基)-2Η·色原烯-3-羧酸 如第21i例第1步驟所述者，將第21e例第2步驟所製備 之8-戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸氫化。藉由逆相色層分析法（以乙腈：0.5% TFA-水洗 提）純化，而得褐色油形式的產物：ESHRMS m/z 397.0846 10 (M-H，C17H15F604經計算為 397.0869)。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.39 (brs，1H)，7.87 (s，1H)，7.42 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.25 (s，1H，J=2.4 Hz)，5.98 (q，1H，/=7.3 Hz)， 2.46-2.65 (m，2H)，1.47-1·57 (m，2H)，1.21-1.33 (m，4H)， 0.83 (t，3H，/=6.8 Hz)。 15 第21k例
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由使用一個開羅塞爾（Chiracel) OJ管柱及以乙醇/庚 270 1257927 烧/TFA=5/95/0.1洗提之手徵性分離作用，將第21g例第2步
基)-2H-色原烯-3-羧酸(1〇.1克)解析，而在254 nm.測到第 一炎峰，其滯留時間為5.03分鐘，而得465克(46%產量）的 5灰白色固體形式之產物。ESLRMS所々357 1 (M+H， 0：141111?6〇4經計算為357.1)。111顧11((11__4 400]\4叫 13.39 (brs，1H)，7.87 (s，1H)，7·43 (d，1H，J=2.4 Hz)，7·27 (d， 1H，/=2.7 Hz)，5.99 (q，1H，j：=7.3 Hz)，2 5〇_2·67 (m，2H)， 1.11 (t，3H，/=7.5 Hz) 〇 10 第211例
(2R)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)(三氟甲基)_2H_色原烯_3_羧酸 藉由使用一個開羅塞爾（chiracel) 〇J管柱及以乙醇/庚 烧/TFA=5/95/0· 1洗提之手徵性分離作用，將第2工g例第2步驟 15所製備之外消旋8_乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸(1〇·1克)解析，而在254 nm偵測到第二尖峰，其 滯留時間為5.55分鐘，而得4 41克(44%產量）的淡黃色固體形 式之產物。ESLRMS /η/ζ 357·1 (M+H，CuHnFeC^經計算為 357.1)。NMR (dms〇d6, 300 MHz) 13·39 (brs，1H)，7·88 (s， 20 1Η)，7.44 (d，1Η，/=2.2 Hz)，7·27 (d，1Η，/=2·4 Hz)，6·00 (q， 1H，/=7.3 Hz)，2.54-2.67 (m，2H)，1.12 (t，3H，/=7.5 Hz)。 第21m例 1257927 F3c^
(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2_(三氟甲基)_2H_色原烯羧酸 在第21k例所製備之（S)_心乙基_6_(三氟甲氧基>2<三 氟甲基）·2Η-色原烯-3-羧酸（17.8毫克，0.0500毫莫耳）與 5 (1R)-1-苯基乙胺（I2·7微升，0·0500毫莫耳）中，添加數滴的 異丙醇。然後添加庚烷(0.30毫升），及讓溶劑自鬆散加蓋的 管形瓶中緩慢地蒸發。在靜置於室溫中丨天之後，在溶液中 形成結晶。藉由X-射線晶體結構分析，證實標題化合物為 (S)-對映異構物。 10 第21ϋ例
6-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-8-乙烯基-2Η-色原稀-3-魏酸 复1步驟：乙基基)-2-(毛羞烯基_2H_ __色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在乾燥的氮氣環境下，在第21a例第2步驟所製備的乙 基8-碘_6_(三氟甲氧基)_2_(三氟甲基）_2沁色原烯_3_羧酸酯 (1.00克，2·〇7毫莫耳）與Pd(PPh3)4 (0·239克，〇 2〇7毫莫耳) 於無水甲苯(50毫升）中之一混合物中，添加三丁基乙烯基錫 (0.665毫升，2.28¾莫耳）。該混合物進行迴流3小時，及於 20室溫中攪拌18小時。在另外進行迴流21小時之後，添加飽 272 1257927 和的氟化銨溶液(50毫升），攪拌該混合物3〇分鐘，及以乙酸 乙酯（200毫升）萃取之。以鹽水(5〇毫升）清洗萃取物，以硫 酸鎂乾烯，加以過濾及於真空中濃縮。藉由氧化矽色層分 析法（以95:5的己烷：乙酸乙酯洗提）純化，而得〇.51〇克(64% 5產量）的晶質固體形式之產物：EIHRMS zn/z 382.0620 (M+，C16H12F6〇4Si經計算為 382.0640)。 第.2步胤：6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-2H-色1 烯-3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 10自第1步驟的酯水解，而得黃色晶質固體形式的產物： ESHRMS m/z 353.0246 (M-H，C14H7F303 經計算為 353.0243)。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.45 (brs，1H)， 7.89 (s，1H)，7.63 (d，1H，/=2.7 Hz)，7·54 (2, 1H)，6·84 (dd， 1H，/=11.3、18·0 Hz)，6.04 (q，1H，J=7.0 Hz)，6·03 (d，1H， 15 J=17.2 Hz)，5.47 (d，1H，J=11.7 Hz)。 第21o例
8-(2-苯基乙基）-6-(三氟甲氧基）-2-(三氟甲基）-2H_色原烯 -3-羧酸 20 經由與第21j例所述者類似之一方法，將第21c例第2步 273 1257927 驟所製備的8-(苯基乙炔基）-6-(三氟曱氧基）-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸氫化，而得淡黃褐色晶質固體形式的 產物：ESHRMS m/z 431.0698 (M-H，C20H13F6O4經計算為 431.0713)。4 NMR (dmso-4 300 MHz) 13.41 (brs，1H)， 5 7.89 (s，lH)，7.44(d，lH，/=2.4Hz)，7.23_7.28(m，2H)，7.14- 7.18 (m，4H)，6·04 (q，1H，/=7.3 Hz)，2.80-2.96 (m，4H) 〇 第21p例
8-氰基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 10 篇_1步驟：乙基8-氰基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氤甲基)-2H-色 原烯-3-羧醢酯之製備作用 將第21a例第2步驟所製備的乙基8-碘-6-(三氟甲氧 基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯！羧酸酯（2·〇〇克，4.15毫莫 耳）、碘化銅（158毫克，0.830毫莫耳）、氰化鉀（ι·〇8克，16.6 15毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (480毫克，0.415毫莫耳)於THF(5.0毫升) 中之一混合物，在乾燥的氮氣環境下進行迴流2.5天。將混 合物倒入鹽水(100毫升）中，及以乙酸乙酯（100毫升）萃取， 以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮。依序藉由氧化矽色層分 析法及自乙酸乙酯-己烷再結晶而加以純化，而得1·3〇克 20 (82%產量）的黃色晶質固體形式之產物：EIHRMS w/z 399.0812 (M+NH4，C15H9N04F6NH4經計算為 399.0774)。 274 1257927 第2步驟：8-氰基-6-(三氟曱氧泰)氣甲基)-2H-色 -3-羧酸之製備作用 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法’將來 自第1步驟的酯水解，而得灰白色固體形式的粗製產物：1h 5 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.69 (brs，1H)，8.05 (d，1H， /=2.2 Hz)，7·99 (d，1H，/=2.0 Hz)，6·29 (q，1H，^=7·〇 Hz)， 4.16 (q，1H，/=7.3 Hz)，1·56 (d，3Η,/=7·3 Hz); ESHRMS m/z 352.0048 (M-H，C13H4F604經計算為 352·0039)。 第21q例
10 8-丁-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基8-丁-1-炔基-6-(三氟曱氣基三氟甲 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在含有第21a例第2步驟所製備的乙基8-碘-6-(三氟曱 15 氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸醋（1.00克，2.07毫莫 耳）、碘化銅(39毫克，0.207毫莫耳）、PdCl2(dppf)2 · CH2C12 (167毫克，0.207毫莫耳)及TEA(867微升，6·22毫莫耳)於無 水甲苯(10毫升）中之一混合物之一個帕爾（Paar)瓶中，添加 _78°C的1-丁炔(5毫升），及將該瓶密封。在室溫中攪拌過夜 20 之後，添加附加的埃化銅（390毫克，2.07毫莫耳）與 275 1257927
PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(1.67克，2·〇7毫莫耳），及再度將該容 器密封。在攪拌2.5天之後，將混合物冷卻至_78^，添加附 加的碘化銅（200毫克，ι·〇5毫莫耳)與pdCl2(dppf)2· CH2Cl2 (〇·500克，0.613¾莫耳）、無水甲苯（1〇毫升）與^丁炔(5毫 5升），及再度將該容器密封。在室溫中攪拌4天之後，添加 附加的碘化銅^如毫克^抓毫莫耳博卩们办口？]^·™^^ (0.500克’ 0.613毫莫耳），再度將該容器密封，及在室溫中 攪拌過夜。將混合物倒入鹽水（1〇〇毫升）中，及以乙酸乙酯 (200毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥萃取物，加以過濾及於真 10空中濃縮。藉由氧化矽色層分析法（以95 : 5的乙酸乙酯： 己烧洗提）純化，而得晶質固體形式的產物：EIHRMS m/z 408.0773 (M+，C18H14F6〇4經計算為 408.0796)。 步驟：8-丁小避羞《三氟曱氧基三氟曱基)-2H_色 原烯-3-羧酸之製備 15 經由與第17(1例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得黃色固體形式的粗製產物：ιΗ NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.48 (brs，1H)，7·89 (s，1H)，7.60 (d，1H，/=2·2 Hz)，7·41 (d，1H，/=2.4 Hz)，6.08 (q，1Η，/=7·0 Ηζ)，2·45 (q，2Η，/=7·5 Hz)，1·16 (t，3Η，/=7·5 Hz);ESHRMS 20 379.0389 (M_H，C16H9F6〇4經計算為 379.0400)。 第21r例 276 1257927
8-丁基·6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基8-丁基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸酯之製備作用
5 將第21q例第1步驟所製備的乙基8-丁-1-炔基-6-(三氟 甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（450毫克，1.10 毫莫耳)與10%鈀/碳(45毫克)及無水乙醇中之一混合物，於 30 psi氳化1.5小時。過濾除去催化劑，及在真空中除去溶 劑，而得310毫克(68%產量）的黃色晶質固體形式之產物： 10 EIHRMS m/z 412.1099 (M+，C18H18F604經計算為412·1109)〇 第2步驟：8_丁基-6-(三氟曱氧基三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸之製備作用
經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第1步驟的酯水解，而得黃色固體形式的粗製產物：iH 15 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.398 (brs，1H)，7·88 (s，1H)， 7·43 (d，1H，/=2.3 Η)，7.26 (d，1H，J=2.4 Η)，5.99 (q，1H， /=7.3 Hz)，2.491-2.68 (m，2H)，1.45-1.55 (m，2H)，1.21-1.33 (m? 2H) ^ 0.86 (t? 3H? /=7.5 Hz) ； ESHRMS m/z 383.0742 (M-H，C16H13F604經計算為 383.0713)。 20 第21s例 277 1257927
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)(三氟甲基)_2H_色原烯_3_綾峻 弟1步#二三氟甲氣基）-2彳三氟甲 色原烯-3-魏酸酉製備作用 5 在乾燥的氮氣環境下，在第21a例第2步驟所製備的乙 基8-碘-6-(三氟甲氧基)_2_(三氟甲基)_211_色原烯_3_羧酸蜎 (1.00克 ’ 2.〇7耄莫耳）與pd(pph3)4 (〇 234克，〇 2〇7毫莫耳） 於無水甲苯(50毫升）中之一混合物中，添加三丁基烯丙基錫 (0.707¾升’ 2.28¾:莫耳）。該混合物進行迴流16小時，及泰 10加20%氟化銨溶液(50毫升）。攪拌該混合物丨小時，及以己 酸乙酯（200毫升）萃取。以鹽水(1〇〇毫升）清洗萃取物，以碲 酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。藉由氧化矽色層分 析法（以9: 1的己烷：乙酸乙酯洗提)純化，而得〇.77〇克（94% 產量）的黃色油形式之產物：EIHRMS w/z 396·〇769 (M+， 15 Ci7H14F604經計算為 396.0796)。 盖^驟：8-烯丙基-6-(三氟甲氣基)-2-(三氟甲基)-2H-色| ϋ羧酸之製備作用 經由與第9χ例第3步驟中所述者類似之一方法，將來自 第1步驟的酯水解，而得黃色晶質固體形式的產物。藉由逆 20 相色層分析法（以乙腈：0.5% TFA-水洗提）純化，而得灰白 色固體形式的產物：iHNMR (dmsod6, 300 MHz) 13.43 (brs， 278 1257927 1Η)，7.90 (s，1Η)，7.50 (s，1H)，7.27 (s，1H)，5.86-6.05 (m， 2H)，5.02-5.08 (m，2H)，3·29-3·45 (m，2H) ; ESHRMS m/z 367.0437 (M-H，C15H9F603經計算為 367.0400)。 第21t例
CklT^T^Tc〇2H
/〇人cf3 (2S)-6-氯_8_甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 藉由使用一個開羅塞爾（Chimcel) OJ管柱及以乙醇/庚 烷/TFA=5/95/0.1洗提之手徵性分離作用，將第6,271，253號 美國專利B1第38例所製備的6-氯·8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-10 色原烯-3-羧酸(10.0克)解析，而在254 nm偵測到第一尖峰， 其滯留時間為6.05分鐘，而得4.94克(49%產量）之固體形式 的產物。藉由X-射線晶體結構分析，證實標題化合物為（S)-對映異構物。4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.36 (brs，1H)， 7.82 (s，1H)，7.44 (d，1H，/=2·7 Hz)，7.33 (d，1H，/=2.0 15 Hz)，5.95 (q，1H，/=7.3 Hz)，2.16 (s，3H) ; ESLRMS m/z 293 (M+H，C12H9C1F303經計算為 293)。 第21u例
cin^^V"c〇2H
、cf3 (2R)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由使用一個開羅塞爾（Chiracel) OJ管柱及以乙醇/庚 279 1257927 烷/TFA=5/95/0.1洗提之手徵性分離作用，將第6,271,253號 美國專利B1第38例所製備6-氯-8-甲基_2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸(1〇.〇克)解析如，而在254 nm偵測到第二尖峰， 其滯留時間為7.68分鐘，而得3.99克(40%產量）之固體形式 5 的產物：ESLRMS m/z 293 (M+H，C12H9C1F303經計算為 293)。 第22例 Ο
6,8-二氯-7-破-2-(三氟曱基色原細-3-魏酸 10 第1步騍：2-麵篡-4-碘代笨甲醛之製備作用 經由與第9f例第1步驟所述者類似之一方法，進行商品 取得的3-碘代苯酚之甲醯化作用·· 4 NMR (DMSCMJ300 MHz) 10.95 (s，1H)，10.19 (s，1H)，7·33 (m，1H)，4.31 (m， 1H)。 15 第2步驟：^16.8-二氣-7-碘-2-(三氟甲某V2H-色原烯-3-% 酸酯之製備作用 經由與第4b例第1步驟所述者類似之一方法，將水楊醛 (第1步驟)(6.05克，24·4毫莫耳）氯化(3.91克，51%)。該酯具 有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。1H NMR 20 (CDCl3/300 MHz) 11.55 (s，1Η)，9.84 (s，1Η)，7·6 (s，1Η)。 第3步驟：乙篡7-碘-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之見 備作用 280 1257927
經由與第4a例第1步驟所述者類似之一方法，將酯（第2 步驟)(3.85克，12.1毫莫耳）縮合(2.83克，50%)。該酯具有 適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.64 (s，1Η)，7.30 (d，1Η，/=9.2 Hz)，5·83 5 (q，1Η，/=7·1 Hz)，4·32-4·40 (m，2H)，1.36-1.57 (m，3H)。 第4堂避：_ 6,8-二氣-7-碘曱基V2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第 3步驟)水解形成羧酸(99%)。1!! NMR (CDCl3^/6/300 MHz) 10 7.95 (s，1Η)，7·78 (s，1Η)，6·05 (q，1H，/=7·1 Hz)。 第23a例
5-氣-8-丙氧基-2-(三氟甲基色原缔-3-魏酸 弟1步驟：乙基8-經基-2-(三氟曱基V2H-色原嫌-3-幾酸醋之 15 製備作用 藉由與第la例第1步驟中所述者類似之程序，使用2,3-二羥基苯甲酸作為起始物質，而製備乙基8-經基-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-魏酸酯：LCMS m/z 289.15 (M+H)。 NMR (CDCl3/400 MHz) 7·72 (s，1H)，6·98 (dd，1H，/=1·6、 20 8·0 Hz)，6·88 (m，1Η)，6·79 (dd，1Η，、7·6 Hz)，5·76 (q， 281 1257927 1H，J=6 Hz)，4.29 (m，2H)，L33 (t，3H, J=7 2 Hz)。 翔酸之 製備作用 5 藉由與第2b例中所述者類似之程序，使用第❻驟的乙 基8-經基·2·(三氟曱基)-2H_色原專3㈣_為起始物 質，而製備5·氯各丙氧基_2•(三氟甲基).色原稀_3-缓 酸.ESHRMS m/z 335.0253 (M-H，Ci4h11〇4F3經計算為 335.0292KHNMR (丙酮·似400 MHz) 8 〇2 (s，ΐΗ)，7 μ (山 1H，/=8.8 Hz) ’ 7.10 (d，1H，J=8.8 Hz)，5·90 (q，1H J=7 〇 10
Hz)，4·03 (m，2H)， 第23b例 1·78 (m，2H)， 1·〇7 (t，3H，J^7 2 Hz)。
Cl n
5_氯-8-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)_2乩色原烯、3•緩酸
藉由與第23a例中所述方法類似之程序，製備5_氯_8_(2_ 15乙基丁氧基）-2-(二氟甲基色原烯·3-羧酸：ESHRMS m/z 377.0761 (M_H ’ CnHnO^ci經計算為 377.0762)。4 NMR (丙酉同-4/400 MHz) 8.02 (s，ΐΗ)，7·14 (d 1H J=8 8
Hz)，7.10 (d，1H，J=8.8 Hz)，5·9〇 (q，1H，J=7 〇 Hz)，4 〇3 (m， 2H)，1.66 (m，2H)，1.49 (m，4H)，0.93 (t，6H，/=7.2 Hz)。 20 第23c例 282 1257927
8·(节氧基)-5-氯-2-(三氟子基)_2H_色原烯I魏酸
藉由與第23a例中所述方法類似之程序，製備8-(苄氧 基)-5-氯-2-(三氟甲基）-2H_色原烯-3遍酸：ESHRMS w/z 5 383.0326 (M-H，C18H!i〇4F3C1 經計算為 383·0303)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.17 (s，1H) ’ 7·34 (m，5H)，6·92 (d，1H， /=8.8 Hz)，6.92 (d，1H，>8·8 Hz)，5·79 (q，1H，/=7.0 Hz)， 5.16 (d，1H，J=12 Hz)，5.14 (d，1H，/=12 Hz)。 第23d例
5-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原稀_3_魏酸 盖1步驟：乙基8_甲氧基K三氟y基)_2H_色原嬌_3_羧酸酯 之製備作用 將2-羥基-3-甲氧基苯甲醛（3·〇5克，20毫莫耳）溶於 15 DMS0(9毫升）中。在上述溶液中添加ΤΕΑ(4·09克，40毫莫 耳)與乙基4,4,4-三氟丁烯酸g旨（6·93克，40毫莫耳）。將反應 283 1257927 加熱至70°C，及藉由TLC與GCMS監測直至完成為止。該反 應以10%鹽酸驟冷。以乙酸乙酯萃取該化合物，以水與氣 化銨清洗之。以硫酸鎂乾燥有機物。在濃縮之後，藉由以 位於己烷中的20%乙酸乙酯洗提之閃蒸管柱純化粗製產 5物。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 塞·?步鐵：5-氯-匕甲氧基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 經由與第2b例第2與3步驟中所述方法類似之程序，製 備5-氯-8-曱氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯各羧酸： 10 ESHRMS m/z 307.0006 (M-H，C12H704F3C1 經計算為 306.9979)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.17 (s，1H)，7·02 (d， 1H，/=8.7 Hz)，6.91 (d，1H，J=8.7 Hz)，5·77 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.89 (s，3H)。C12H8C1F304經計算分析為··碳46.70 ; 氫2.61。測得：碳46.40 ;氳2.71。 15 第23e例
5,6-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 藉由與第lb例第2步驟中所述方法類似之程序，使用第 23d例第1步驟的乙基8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3_ 20 羧酸酯作為起始物質，製備5,6-二氯-8-甲氧基-2-(三就甲 基）-2H-色原烯各羧酸：ESHRMS m/z 340.9600 (M-H， 284 1257927 C12H604F3C12經計算為 340.9590)。4 NMR (CDCW300 MHz) 7.93 (s，1H)，6.92 (s，1H)，5.67 (q，1H，J=7.0 Hz)，3·78 (s， 3H)。 第23f例
5,7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第2b例中所述方法類似之程序，使用第23a例第 1步驟的乙基8_羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯作 為起始物質，製備5,7-二氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 10 烯_3_羧酸：ESHRMS w/z 368.9950 (M-H，C14H10O4F3Cl2經 計算為368.9903)。4 NMR (丙酮-A/400 MHz) 8.02 (s， 1H)，7·30 (s，1H)，5.90 (q，1H，/=7.0 Hz)，4.03 (m，2H)， 1.78 (m，2H)，1.07 (t，3H，/=7.2 Hz)。 第24a例
5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基5-溴-8-曱氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3- 285 1257927 羧酸酯之製備作用 經由與弟23d例第1步驟中所述方法類似之一程序，製 備乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟曱基)-2H、色原烯-3_魏酸酯： iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7·98 (s，1H)，7 18 (d，1Η，/=8·7 5 Hz) ’ 6·83 (d，1H，/=8.7 Hz)，5.78 (q，1H丄7 〇 Hz)，4·39 (m， 2H)，1.37 (m，3H)。 ^步驟：5-溴-8-甲氧^烯-3-羧酸之 製備作用 經由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 10 5_溴-8·甲氧基-2_(二氟甲基)-2H-色原烯羧酸：ESHRMs m/z 350.9495 (M-H’C12H8〇4F3Br經計算為 350.9474)4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·85 (s，1H)，7.05 (d，1Η，/=8·8 Hz)，6.71 (d，1Η，/=8.8 Hz)，5·65 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3·75 (s，3Η)。 第24b例
Br 〇
5-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-魏酸 第1步驟：乙基.5^1乙氧基_2_(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 經由與第41例第1步驟中所述者類似之一方法，將酯 20 (第 28d 例第 2 步驟）溴化（76%)。ESHRMS m/z 394.0028 (M-H，C15H14C1F304經計算為393.9979)。 286 1257927 乙氧基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之 1備作及 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟)水解形成羧酸(99%)·· 4 NMR (CDCl3d6/400 MHz) • lS，1Ή)，7·16 (d，1Η，/=8.6 Hz)，6·86 (d，1Η，/=8.6 HZ)’5·77 (q，1H，/=7.1 Hz)，4.07-4.14 (m，2H)，1.41-1.46 (m， 3H) 〇
% 25M 0
10 8-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第5a例中所述者類似之程序，使用來自第23a例 第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯 作為起始物質，製備8-(2-氟-4-硝基苯氧基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯各羧酸：ESHRMS m/z 398.0264 (M-H， 15 Ci7H806F4N經計算為 398.0282)。NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.85 (dd，1Η，/=10·8、2·8 Hz)，8·07 (m，1H)，7.96 (s，1H)， 7·50 (dd，1Η，/=8·0、1·6 Hz)，7·40 (dd，1Η，J=8.0、1·6 Hz)， 7·21 (t，1H，7=8.0 Hz)，7.02 (t，1H，/=8.0 Hz)，5.84 (q，1H， /=7.0 Hz)。 287 1257927 第25b例
8-(4-胺基-2-氟苯氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第2a例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 5 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 酯作為起始物質，製備8-(4-胺基-2-氟苯氧基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 368.0560 (M-Η， C17H10O4F4N經計算為 368.0540)。4 NMR (丙酮 d6/400 MHz) 7.98 (s，1H)，7.37 (m，1H)，7·25 (m，1H)，7·14 (m， 10 1Η)，7.05 (m，2Η)，6·87 (m，1Η)，6·62 (m，1Η)，5.84 (q，1Η， /=7.0 Hz)。 第25c例 CI 0
NH2 8-(4-胺基-2-氟苯氧基)-4-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 288 1257927 藉由與第2a例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟曱基）-2H-色原稀魏酸 酯作為起始物質，製備8-(4-胺基-2-氟苯氧基)_4_氯-2-(三氟 5 曱基）-2H-色原烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 402.0158 (M-H， C17H9〇4F4NCl 經計算為 402.0151)。4 NMR (丙_^/4〇〇 MHz) 7.75 (dd，1H，/=8.0、1·〇 Hz)，7.59 (dd，1H，/==10.6、 2·3Ηζ)，7·39 (dd，1H，/=8.3、1·5 Hz)，7·37 (m，1H)，7.25 (m 1H)，7.10 (m，1H)，5.98 (q，1H，/=7.0 Hz)。 10 第25d例
8-(4-胺基-3,5-二氯-2-氟苯氧基)_2-(三氟曱基）-2H-色原烯 -3-羧酸 藉由與第2a例第2步驟中所述方法類似之程序，藉由來 15自第251)例的8_(心胺基-2-氟笨氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸之氯化作用，製備心(4-胺基-3,5-二氯-2-氟苯氧 基）-2-(三氟甲基）-2H-色原歸各叛酸：ESHRMS m/z 436.9560 (M-H ’ C17H705F4C12經計算為 436.9601)。NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.93 (s，1H)，7.35 (dd，1H，/=7.2、 289 1257927 1·2Ηζ)，7·21 (dd，1Η，/=8·1、1·5Ηζ)，7.08 (m，2H)，7.05 (m， 2Η)，5·84 (q，1Η，/=7.0 Hz)。 第25e例
5 8-丙氧基-2-(三氟曱基)-2H_色原烯_3-羧酸 藉由與第5e例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 酯作為起始物質，製備8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸：ESHRMS m/z 301.0691 (M-H，C14H1204F3經計算 10 為 301.0682)。4 NMR (CDCW300 MHz) 7.89 (s，1H)，6·98 (m，3Η)，5.80 (q，1Η，《7=7.0 Hz)，4·05 (m，2Η)，1.88 (m， 2H)，1.08 (t，3H，/=7.4 Hz)。 第25f例
15 8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第5e例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 290 1257927 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 酯作為起始物質，製備8-丁氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸：ESHRMS m/z 315.0815 (M-H，C15H1404F3經計算 為 368.0540)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·85 (s，1H)，6.98 5 (m，3Η)，5.76 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4·06 (m，2Η)，1.82 (m， 2H)，1.50 (m，2H)，0.97 (t，3H，/=7.4 Hz)。 第25g例 〇
8-(苄氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 10 藉由與第5e例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 酯作為起始物質，製備8-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3·羧酸：ESHRMS m/z 349.0710 (M-H，C18H1204F3經計算 為 349.0682)。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.86 (s，1H)，7.34 15 (m，5H)，7.00 (m，1H)，6.89 (m，1Η)，5.80 (q，1H，/=7.0
Hz)，5.22 (d，1H，/=12·3 Hz)，5.19 (d，1H，/=12.3 Hz)。 第25h例 1257927 ο
8-(3-呋喃基甲氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 藉由與第5e例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 5 酯作為起始物質，製備8-(3-呋喃基甲氧基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 339.0510 (M-H， C16H10O5F3經計算為 339.0457)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.85 (s，1H)，7·47 (s，1H)，7.41 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6.90 (m，2H)，6.48 (s，1H)，5.84 (q，1H，/=7.0 Hz)，5.07 (q，1H， 10 J=11.7 Hz)，5.01 (q，1H，/=11.7 Hz)。 第26例 〇
6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：5-溴-3-乙氣基2-羥基笨甲醛之製備作用 15 在乙氧基-2-羥基苯甲醛(5.30克，31.9毫莫耳)溶於30% 氫溴酸/乙酸中之攪拌中的溶液中，添加溴（2.95克，15.95 毫莫耳）。該溶液於室溫中攪拌1.5小時。以水將該反應驟 292 1257927 冷，及以乙酸乙酯萃取之。以飽和的氣化銨清洗有機層， 及以無水的硫酸鈉乾燥。在過濾之際，在真空中濃縮濾液， 及藉由以5%乙酸乙酯/己烷洗提之閃蒸色層分析法（矽膠） 純化，而得1 ·56克(20%)無色油形式的標題化合物。ESHrmS 5 zn/z 242.9657 (M-H，C9H903Br經計算為 242.9662)。 第2步驟··乙基6-j臭-8·乙氣基-2-(三氟甲某）-2H-色原熵-3-瀚醅酷之製備作1 藉由與第23d例第1步驟中所述方法類似之一程序，使 用來自第1步驟的醛作為起始物質，製備乙基6-溴-8-乙氧基 10 -2-(三氟甲基）-2Η_色原烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 394.0 (M+)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7·63 (s，1H)，7.06 (s， 1Η)，6.99 (s，1Η)，5·78 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4.34 (m，2Η)， 4.11 (m，2H)，1.45 (m，3H)，1.37 (m，3H)。 篦3步驟：6-溴-8-乙氧某-2彳三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之 15 製備作用 經由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸：ESHRMS m/z 364.9637 (M-H，C13H9〇4F3Br經計算為 334.9631)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.74 (s，1H)，7·07 (s，1H)，7.00 (s， 20 1Η)，5·74 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4.10 (m，2Η，/=7.0 Hz)，1.43 (q， 3H，J=7.0 Hz)。 第27例 293 1257927
原烯-3-羧酸酯之製備作用 5 藉由與第lh例第2步驟中所述方法類似之-程序，使用 來自第26例第2步驟的乙基6_溴乙氧基·2<三敦甲 基)-2Η-色原稀-3-魏酸酯作為起始物質，製備乙基6_溴57 二氯-8-乙氧基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯_3_羧酸酯。gcms m/z 464·0 (M+)。4 NMR (CDCl3/4〇〇 ΜΗζ) 8·03 (s，1H)， 10 5.80 (q，1H，/=7·0 Hz)，4·34 (m，2H)，4·1〇 (m，2H)，1.42 (m， 3H)，1·37 (m，3H)。 第2步驟：6-漠二5J-二^氯-8-乙笔甲基V2H_多原」^ -3-羧酸之製備作用 經由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 15卜溴_5,7-二氯乙氧基-2-(三氟曱基)_2乩色原烯-3-羧酸： ESHRMS m/z 432.8829 (M-H，C13H7〇4F3BrCl2經計算為 432.8851)。屮 NMR (CDCl3/400 MHz) 8·18 (s，1H)，5.78 (q 1H，/=7.0 Hz)，4·12 (m，2H)，1.43 (m，3H)。 第28a例 294 1257927
5,6,7-三氯-8-丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第2b例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 5 酯作為起始物質，製備5,6,7·三氯-8-丙氧基-2-(三氟曱 基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 402.9490 (M-H， C14H19〇4F3Cl3 經計算為 402.9513)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.19 (s，1H)，5.79 (q，1H，/=7.0 Hz)，4·02 (m，2H)， 1.83 (m，2H)，1·07 (t，3H，/=7.2 Hz)。 10 第28b例
8-丁氧基-5,6,7-三氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由與第2b例中所述方法類似之程序，使用來自第23a 例第1步驟的乙基8-羥基_2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 15 酯作為起始物質，製備8-丁氧基-5,6,7-三氯-2-(三氟曱 基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 416.9670 (M-H， 295 1257927 c15h11〇4f3ci^計算為416·9649)。1H nMr (丙酮‘400 MHz) 8.04 (s? 1H) . 6.06 (q5 1H? J=6.8 Hz)，4.10 (m9 2H)， 1·83 (m，2H)，1.54 (m，2H)，0.96 (t，3H，h7.6 Hz)。 第2如例
5,6,7-三氣-8-乙氧基三氟曱基)_2H_色原烯_3_羧酸 氧基-2-(三 色原烯-3-羧 h 肴作用 以第4a例第1步驟中所述者類似之一方法，將商品取得 10 的3-乙氧基水揚醛縮合（18克，64%)。該酯具有適宜的純 度’毋需進一步純化即可使用。EIHRMS m/z 316.0887 (M-H，C15H15C1F304經計算為 316.0922)。 乙基5,6/7-三氣-8-乙氧基-2-(三氟曱基V2H-色原 变酯之借作用 15 經由與第4b例第1步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）氯化(98%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純 化即可使用。EIHRMS m/z 417.9753 (M-H，C15H12Cl3F3〇4 經計算為417.9785)。 差1曼遵二J，6/7-三氣-8-乙氧基-2·(三氟甲基)-2H-色原烯-3二 20 muji：作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 296 1257927 (第2步驟）水解形成羧酸（99%) : ESHRMS m/z 388.9384 (M-H，C13H7C13F304 經計算為 388.9357)。4 NMR (DMSOd6/400 MHz) 13.89 (brs，1H)，7·84 (s，1H)，6.20 (q， 1Η，《/=7·1 Hz)，4.07-4.14 (m，2H)，1·41-1·46 (m，3H)。 第29例
6,7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 盖^驟：乙基5-溴-8-甲氧盖-2-(三氟甲某V2H_色原烯·3_ 羧酸酯之製備作用 10 藉由第24a例第1步驟中所述方法類似之一程序，製備 乙基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸酯：屮 NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.98 (s，1H)，7 18 (d 1H /=8.7 Hz)，6.83 (d，1H，J=8.7 Hz)，5·78 (q，1H，j=7.0 Hz)，4·39 (m， 2H)，1.37 (m，3H)。
原烯-3-羧酸酯之製備作用
20 (q，1H，/=7.0 Hz)，4·34 (m，2H)， is，1H)，7.25 (s，1H)，5.80 3·91 (s，3H)，L37(m，3H)。
297 1257927 羧酸酯之製備作用 在乙基5-溴-6,7-二氣-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯！綾酸酯(0·38克，0.S5毫莫耳）溶於I，4-二噁烷之攪拌中 的溶液中，添加Pd(PPh3)4 (0.13克，〇·85毫莫耳）、碳酸鉀(0.34 5克，0·85毫莫耳)及三甲基環硼氧烷(0.14克，0.85毫莫耳）， 及加熱至迴流達24小時。讓其冷卻至室溫，過濾通過矽藻 土’及以乙酸乙酯清洗。所產生的溶液於真空中濃縮，及 藉由以10%乙酸乙g旨/己烧洗提之閃蒸色層分析法(石夕膠）純 化，而得0.18克(56%)非晶質固體形式的標題化合物。GCMS 10 rnlz 384.0 (M+) 〇 !H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.92 (s, 1H) ^ 5.80 (q，1Η，/=7·0 Hz)，4·35 (m，2H)，3·89 (s，3H)，2·47 (s 3H)，1.36 (m，3H)。 差4步驟：6,7_二氯_8·曱氧基-5_·曱基-K三氟甲基上 烯-3-羧酸之製備作用 15 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 6,7_二氯-8-甲氧基-5-曱基-2-(三氟甲基)_2Η·色原稀_3_绩 酸·· ESHRMS m/z 354.9782 (Μ-Η，C13H8〇4F3Cl2經計算為 354.9746)。咕 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.08 (s，1H)，5.78 (q 1H，J=7.1 Hz)，3.90 (s，3H)，2·49 (s，3H)。 20 第30例
/〇 入 cf3 298 1257927 5-溴-6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基5-溴-8-曱氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 藉由第la例第1步驟中所述方法類似之一程序，製備乙 5 基5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯各羧酸酯：屮 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.98 (s，1H)，7.18 (d，1H，J=8.7 Hz)，6.83 (d，1H，J=8.7 Hz)，5·78 (q，1H，/=7.0 Hz)，4.39 (m， 2H)，1.37 (m，3H)。 第2步驟：乙基5-溴-6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基V2H-色 10 原烯-3-羧酸酯之製備作用 藉由與第lh例第2步驟中所述方法類似之一程，製備乙 基5-溴-6,7-二氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 酉旨：NMR (CD3OD/300 MHz) 8.02 (s，1H)，7.25 (s，1H)， 5.80 (q，1H，/=7.0 Hz)，4.34 (m，2H)，3.91 (s，3H)，1.37 (m， 15 3H)。 第3步驟：5-溴-6,7-二氯-8-曱氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸之製備作用 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 5-溴-6,7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-20 羧酸：ESHRMS m/z 420.8657 (M-H，C12H504F3Cl2Br經計算 為420.8672)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.87 (s，1H)，5.67 (q，1H，/=7.0 Hz)，3·77 (s，3H)。 第31例 299 1257927 〇
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基6-溴-8-乙氧基-三氟曱基V2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 5 藉由第26例第2步驟中所述方法類似之一程序，製備乙 基6-溴-8-乙氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯： GCMS m/z 394.0 (M+)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s， 1H)，7.06 (s，1H)，6.99 (s，1H)，5·78 (q，1H，/=7.0 Hz)，4·34 (m，2H)，4·11 (m，2H)，1.45 (m，3H)，1.37 (m，3H)。 10 第2步驟：乙基8-乙氧基-5-甲基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 藉由與第29例第3步驟中所述方法類似之一程，製備乙 基8-乙氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯··屮 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6·65 (s， 15 1Η)，5·74 (q，1Η，/=7.0 Hz)，4·31 (m，2Η)，4.11 (m，2Η)， 2.27 (s，3H)，1.42 (m，3H)，1.34 (m，3H)。 第3步驟：8-乙氧基-6-曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 藉由與第2a例第3步驟中所述方法類似之一程序，製備 20 8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸： ESHRMS m/z 301.0667 (M-H，C14H1204F3 經計算為 300 1257927 301.0682)。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.80 (s，1H)，6·81 (s， 1H)，6.68 (s，1H)，5·73 (q，1H，/=7.0 Hz)，4·11 (m，2H)， 2·28 (s，3H)，1.43 (m，3H)。 第32a例 〇
6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：2-羱基_3,5_二曱基笨甲醛之製備作用 在〇C ’在2,4_一曱基苯盼(24·9克，2〇4毫莫耳)於無水曱 苯(75毫升）中之一溶液中，添加hmpA(75毫升），然後添加溴化 10乙基鎂溶液(61毫升，位於乙基醚中的3M溶液，0·183毫莫耳）， 及將溫度維持於l〇°C以下。然後添加多聚甲醛(13克，〇·43莫 耳），及將冷卻作用移除。蒸餾除去乙基醚，該混合物進行迴 流。該混合物以10%鹽酸驟冷，及添加乙酸乙酯。該乙酸乙酯 溶液以水清洗2次，以氯化銨水溶液清洗2次，以硫酸鈉乾燥及 15於真空中濃縮。藉由氧化石夕色層分析法（以98 : 2的己烧：乙 酸乙酯洗提）純化，而得17·9克(59%產量）黃色油形式的產 物。ESHRMS m/2： 147.0619 農乙基6,8-二3基-2-(三氟曱基V2H-M烯！羧酸 11^製備作用 20 將第1步驟所製備的2-羥基-3,5-二甲基笨甲醛（6.16 克’ 0.411莫耳）、乙基4,4,4_三氟丁稀酸g旨（I3·4克，〇·9?〇莫 耳）及ΤΕΑ(8·3克，〇·82莫耳）於DMSO(10毫升）中之一混合 301 1257927 物，於90°C加熱。依GCMS顯示反應速率緩慢。然後添加碳 酸鉀，當反應大部分完成時，添加1〇%鹽酸，接著添加乙 酸乙酯。各層分離，乙酸乙酯層以水清洗2次，以氣化銨水 溶液清洗2次，以硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮，而得一橘色 5油。藉由氧化矽色層分析法（以9: 1的己烷：乙酸乙酯洗提) 純化粗製產物，而得5.47克(44%產量）的產物。EIHRMSm/z 330.0938 (M+，C15H15F303經計算為 300.0973)。 驟：6,8-^曱基_2-(三氟曱某V2H-色原嬌-3-羧酴之f 備作用 10 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第2步驟的酯水解，而得該產物：NMR (CDCW400 MHz) 7.79 (s，1H)，7·01 (s，1H)，6.88 (s，1H)，5.68 (q，1H， /=6.9 Hz)，2.24 (s，3H)，2.20 (s，3H); ESHRMS m/z 271.0575 (M-H，C13Hk)F3〇4經計算為 271.0582)。 15 第32b例
(2S)-6,8-二曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用以乙醇/庚烷/TFA=5/95/0.1洗提之一個開羅塞爾 (Chiracel) OJ管柱，藉由來自第32a例的外消旋6,8-二甲基 20 -2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸之手徵性分離作用，將
(2S)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸解析，而在 254 nm偵測到第二尖峰，其滯留時間為6.36分鐘·· WNMR 302 1257927 (丙酮d6, 300 MHz) 7·81 (s，1H)，7.09 (s，2H)，5·80 (q，1Η， /=7.2 Hz)，2.25 (s，3H) ; ESLRMS m/z 293 (M+H， C12H9C1F303經計算為293)，2.21 (s，1H)。[a]25589= +3.5度 (曱醇)及[α]25436= +37.8度（曱醇）。 5 第32c例
(2R)-6,8_二甲基_2_(三氟曱基)_2H_色原烯-3-羧酸 使用以乙醇/庚烷/TFA=5/95/0.1洗提之一個開羅塞爾 (Chiracel) OJ管柱，藉由來自第32“列的外消旋6,8-二甲基 10 -2-(三氟甲基）·2Η-色原烯-3-羧酸之手徵性分離作用，將 (2R)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸解析，而 在254 nm偵測到第一尖峰，其滯留時間為4.38分鐘：巾 NMR (丙酮-4, 300 ΜΗζ) 7·81 (s，1H)，7·09 (s，2H)，5·80 (q， 1Η，/=7·2 Hz)，2·25 (s，3Η) ; ESLRMS m/z 293 (Μ+Η， 15 〔12119(^303經計算為293)，2.21(5，111)。[〇^]25589=-7.6度（曱 醇)及[α ]25436= -40·4度（甲醇）。 第32d例
(2R)-M-二甲基_2气三氟甲基KH·色原烯各羧酸與（1$小 20 苯基乙胺（1 : 1) 303 1257927 將來自第32c例之(2R)-6,8-二甲基-2-(三氟曱基)_2H_色 原烯-3-羧酸(138.5毫克，0.51毫莫耳)溶於乙酸乙酯（2毫升) 與IPA(2毫升）中。在該溶液中添加α _甲基节基胺 (61.6笔克，0·51毫莫耳）中。在上述溶液授拌之際，添加己 5烷(12毫升）。讓未加蓋的溶液靜置，直至結晶出現為止。藉 由小型分子X-射線繞射，測定錯合物的絕對構型。1hnmr (丙酮-A/400 MHz) 7.76 (s，1H)，7.39 (d，2H，J=7.2 Hz)，7.27 (t，2H，/=7.2 Hz) ’ 7·17 (t，1H，/=6.8 Hz)，7·06 (s，2H)，5·80 (q，1H，/=7.2 Hz)，2·33 (s，3H)，2·19 (s，1H)。 10 第32e例
(2R)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸與（1R)_1-苯基乙胺（1 : 1) 藉由與第32d例中所述方法類似之程序，製備(2R)-6,8-15二甲基三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸與苯基乙胺 (1: 1): 4 NMR (丙酮 j6/400 MHz) 7.76 (s，1Η)，7·39 (d，2H， /=7.2 Hz)，7·27 (t，2H，/=7.2 Hz)，7·17 (t，1H，J=6.8 Hz)， 7.06 (s，2H)，5·80 (q，1H，/=7.2 Hz)，2.33 (s，3H)，2.19 (s， 1H) 〇 20 第32f例 304 1257927 ο
(2S)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸與 苯基乙胺（1 : 1) 藉由與第32d例中所述方法類似之程序，製備(2S)-6,8-5二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸與（1R)-1-苯基乙胺 (1: 1): 4 NMR (丙酮-d6/400 MHz) 7.76 (s，1H)，7.39 (d，2H， /=7.2 Hz)，7.27 (t，2H，/=7·2 Hz)，7.17 (t，1H，/=6·8 Hz)， 7·06 (s，2H)，5.80 (q，1H，/=7.2 Hz)，2.33 (s，3H)，2.19 (s， 1H) 〇
5-氣_6,8-—甲基-2-(二氟甲基)_2H-色原稀-3-魏酸 第1步驟：乙盖氣_6,8_二^^_2彳三氟甲某•多埽坤刀· 羧酸酯之製備作用 以第4b例第1步驟中所述者類似之一方法，將_ (第32a 例第2步驟)乳化(91%)。該酸具有適宜的純度，毋需進一步 15 純化即可使用。1H NMR (氣仿部00 MHz) _ (s，1H)， 7.02 (s，1H)，5.71 (q，1H，尺74 Hz)，4 28 4 % 加，2叩，2刀 (s，SH)，^ 十37(m 3H)。 20 第2步驟：5-氯-6,8-二曱某 色^稀 _3_ 魏酸 305 1257927 之製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸毫克，: ESHRMS m/z 305.0171 (M-H，C13H9C1F303經計算為305.0187)。4 NMR 5 (氣仿-A/400 ΜΗζ) 7·86 (s，1H)，6·83 (s，1H)，5·49 (q，1H， /=7.1 Hz)，2·06 (s，3Η)，1·96 (s，3Η) ° 第34a例
6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 1〇 氟甲基)-2Η-1-笨并吡喃-3—羧g奢酯之製 在一個配備有吊式機械攪拌器、冷凝器、熱電偶/加熱 套及氮氣入口之三頸燒瓶中，裝入水揚醛(56.03克，4581.81 笔莫耳^DMF(200毫升）。在攪拌之下，添加碳酸鉀(63·41 ，乙458.81¾莫耳）而產生—黃色懸浮液。在加溫之下，添 乙基4,4,4·二氟丁烯酸酯。温度最初升至106°C，然後藉 2加熱而維持於9G。⑽2㈤、時。讓反應冷卻至室溫，以水 、睪及轉私至一分液漏斗中。以二乙基醚萃取該混合物， 2〇爲將有機層混合。以水、飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗乙醚 以硫_乾燥，加以過濾及^真空中濃縮，而得一澄 清的褐多、、山·、& / ·沸點 U6°C，約 2 mm。【H NMR (DMSO4/300 z 7·89 (s，1H)，7·52_7·38 (m，2H)，7 〇9 ⑹，m，j=i 〇、 )7·03 (d，1H，/=2.8 Hz)，5.84 (q，1H，/=7.3 Hz)， 306 l2s7927 4·39-4·23 (m，2H)，1.33 (t，3H，J=7.0 Hz)。GCMS w/z 272 〇vi+) 〇 處^驟J乙基6-乙醯基-2-(三氟甲某^原嫌_3_瀚g參啤 ^製備作用 5 在一個配備有攪:拌棒、熱電偶與加熱套、冷凝哭及氣 氣入口之500毫升的三頸圓底燒瓶中，裝入二氣甲燒(15〇毫 升）、乙基6-2-三氟甲基-2H-色原稀-3-竣酸醋（μ 94克， 54·882毫莫耳）及氯化銘（]_8·29克，137·21毫莫耳）。在授摔 之下’將反應冷卻至〇°C，接著添加乙醯氯(5·85毫升，$ 46 1〇克，82·32毫莫耳）。反應於室溫中攪拌3天，然後進行迴汽6 天。將反應倒在冰上，及以二氯甲烷萃取之。以碳酸鎮乾 燥有機層，加以過濾及於真空中濃縮，而得一固體物。以 己烷研製該固體物，而得一稠漿。稠漿進行真空過濾，而 得白色固體形式的標題化合物（11.78克，68.3%):炫點 15 l〇l-l〇3°C。NMR (丙酮d6/300 MHz) 8.14 (s，1Η)，8 〇4 (dd，1H，/=8.7、2·2 Hz)，7.98 (s，1H)，7·13 (d，1H，广8 6 Hz)，5·95 (q，1Η，/=6·8 Hz)，4.38-4.23 (m，2H)，5 57 (s 3H)，1·33 (t，3H，/=7.0 Hz)。GCMS m/z 314 (M+) 〇 : 4基互:乙基-2-丄三氟甲基V2H-色原烯 20 製備作用 在一個50毫升的單頸圓底燒瓶中，裝入乙基6•乙醯基 _2_(三氟甲基）-2H-色原烯羧酸酯（1·465克，4·662毫莫 耳）、二氯甲烷(4*升)及三乙基矽烷(171毫升，125克，π *莫耳），及於室溫中攪拌過夜。將粗反應倒入水中，及以 307 1257927 一氯甲烧萃取數次。混合後的有機物依序以水、碳酸 鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮， 而得一無色油。藉由氧化矽色層分析法（以9己烷：1乙酸乙 酯洗提）純化該油，而得澄清、無色油形式的標題化合物 5 (1.25克，89%) : 4 NMR (丙酮-A/300 MHz) 7.84 (s，1H)， 7·30 (d，1H，/=2.0 Hz)，7.26 (dd，1H，/=8.3、2.0 Hz)，6.93 (d 1Η，/=8·3 Hz)，5.79 (q，1H，/=7.3 Hz)，4·37-4·24 (m，2H)， 2·60 (q，1H，/=7.6 Hz)，1.32 (t，3H，/=7.3 Hz)，1·2〇 (t，3H /=7.6 Hz)。GCMS m/z 300(M+)。 10 乙基-2彳三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸 在一個15毫升的單頸圓底燒瓶中，裝入6_乙基(三氣 甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯（0.238克，0.932毫莫耳）、四氯咬 喃：乙醇：水(體積2: ：L，3毫升)及氫氧化鈉水溶液(〇41 毫升的2.5N水溶液，1·〇26毫莫耳）。在氮氣下，該反應於室 15溫中攪拌3天，及於真空（高度真空）中濃縮而得半固體物。 將半固體物溶於水中，以二乙基醚清洗，通入氮氣及溫和 地加熱。在攪拌作用之下，所產生之不含有機溶劑的水層 以以濃鹽酸加以酸化，而得一稠漿。稠漿進行真空過渡， 而得一白色固體物。該固體物在高度真空中乾燥，而得白 20 色粉末形式的標題化合物(0.178克，70%):熔點145-149°C。 HRMS m/z 271.0600 (M-H，C13H10F3O經計算為 271.0577)。 hNMR (丙酮d6/300 MHz)7.86(s，1H)，7.30(d，1H，J=2.0 Hz)，7.27 (d，1H，J=8.3 Hz)，6.94 (d，1H，J=8.3 Hz)，5.77 (q， 1H，/=7.0 Hz)，2.61 (q，1H，/=7.5 Hz)，1·21 (t，3H，/=7.5 308 1257927
Hz)。 第34b例
〇^*CF3 (2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用以乙醇/庚烷/TFA=5/95/0.1洗提之開羅塞爾 (Chimcel)OJ管柱，藉由來自第3牝例的外消旋6-乙基_2_(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之手徵性分離作用，將（2S)-6-乙 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸解析，而在254 nm偵測 到第二尖峰，其滞留時間為6.50分鐘：NMR (丙酮- A/400 10 MHz) 7.84 (s，1H)，7.29 (d，1H，/=2.0 Hz)，7.24 (dd，1H， /=8.4、2.4 Hz)，6.92 (d，1H，/=8.4 Hz)，5.90 (q，1H，/=7.0 Hz)，2.59 (q，1H，/=7.6 Hz)，1.19 (t，3H，/=7.6 Hz)。 [a ]25589= +32.3度於甲醇中及[α ]25436= +146.5度於曱醇 中ο 15 第34c例
(2R)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用以乙醇/庚烷/TFA=5/95/0.1洗提之開羅塞爾 (Chiracel) OJ管柱，藉由來自第34a例的外消旋6-乙基-2-(三 20 氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸之手徵性分離作用，將（2R)-6- 309 1257927 乙基-2·(三氟甲基)_2H-色原棘叛酸解析，而在254 nm横 測到尖峰，其滞留時間為5.16分鐘：iH NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.84 (s，1H)，7.29 (山 1H，/=2.0 Hz)，7.24 (dd，1H， 7=8.4、2·4 Hz)，6.92 (d, 1H, /=8·4 Hz)，5·90 (q，1H，/=7.0 5 Hz)，2.59 (q，1H，/=7·6 Hz)，1.19 (t，3H，/=7·6 Hz)。 [α ]25589= -33·9度（甲醇)及]25436= -I34·9度（甲醇）。 第34d例
6-(l，l-二氟乙基)心(三氟甲基)·2Η_色原烯各羧酸 10 二氟乙基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 作用 在一個配備有氮氣入口、熱電偶與加熱套及瓶塞之15 毫升的三頸圓底燒瓶中，裝入來自第34a例第2步驟之乙基 6-乙酿基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.997克，3.173 15宅莫耳^^οχ〇ί1^(2毫升，2.4克，1〇·8毫莫耳），於65°C 攪拌24小時，然後於75°C攪拌5小時。讓反應冷卻至室温， 以乙酸乙酯加以稀釋，及以水清洗之。所產生的乙酸乙酯 層以2N鹽酸溶液、水、10%碳酸鈉溶液及鹽水清洗，以硫 酸鎂乾爍。將所產生的懸浮液過濾，該溶液於真空中濃縮， 20而得一褐色油。藉由氧化矽色層分析法（以9 : 1的己烷··乙 酸乙酯洗提)純化該油，而得油質、白色晶質固體形式的標 題產物（〇·41〇克，38%)··熔點48-51°C。NMR (丙酮-A/300 310 1257927
MHz) 7·95 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7·61 (d，1H，/=8.5 Hz)，7.13 (d，1H，7=8.5 Hz) ’ 5·91 (q，ih，7=7·1 Hz)，4·41-4·2 (m 2H)，1.96 (t，3H，/=18.4 Hz)，1·33 (t，3H，J=7.1 Hz)。GCMS m/z 336(M+) o 5第2步驟：6_(1 上—三氟甲|V2H_色原締_^^ 之製備作用 在一個500毫升的圓底燒瓶中，裝入來自第丄步驟的乙 基6-(1，1-二氟乙基）-2-(三氟甲基）_2H-色原烯-3·幾酸酉旨 (0.385克，1.145毫莫耳）、四氫呋喃：乙醇：水(體積比例7 : 10 2 : 1，3毫升)及氫氧化鈉水溶液(0·55毫升，1374毫莫耳）， 及於室溫中攪拌2天。該反應於真空中濃縮，而得半固體 物。將半固體物溶於水中，以二乙基醚清洗，在所產生的 水層中通入氮氣及予以加溫。所產生之不含有機溶劑的水 層以》辰鹽酸加以酸化（至pH值為1)，而得一膠狀固體物。以 15 乙酸乙酯萃取該混合物。以硫酸鎂乾燥混合後的有機物， 以異辛烷稀釋，及於真空中濃縮而得一油。在靜置之後， 該由形成一白色粉末(〇·159克，45%):熔點156-158°C(具有 分解現象）。LCMS m/z 309 (M+H)。HRMS m/z 307.0408 (M-Η，C13H8F503 經計算為 307.0388)。巾 NMR (丙酮-4/300 20 MHz) 12.2-11.2 (brs，約 0·5Η(1Η exch))，7.97 (s，1Η)，7·72 (s， 1Η)，7.61 (dd，1Η，J=8.5、2·2Ηζ)，7·13 (d，1Η，/=8.75 Hz)， 5.89 (q，1H，/=7.0 Hz)，1·97 (t，3H，/=18.3 Hz)。 U4e例 311 1257927 ο
6-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基>2Η-色原烯-3-羧酸 三氟甲基V2H-1-茉养咄喃-3-羧 B#酯之製備作用 5 在一個50毫升的圓底燒瓶中，裝入5-甲醯基水楊醛 (3.21克’ 21.39毫莫耳）、乙基4,4，各三氟丁烯酸酯（35〇毫 升，3.96克’ 23·53毫莫耳）、二甲基甲醯胺（15毫升)及碳酸 鉀(2.95克’ 21.39毫莫耳），及加熱至仞它達^小時。添加附 加的乙基4,4,4-三說丁烯酸醋（3·5〇毫升，3·96克，23·53毫莫 10耳），及該反應於75°C加熱達16小時。在冷卻至室溫之後， 將反應分溶於水與二乙基醚之間。以飽和的碳酸氫鈉溶 液、硫酸氫鉀溶液(0.25 M)、鹽水清洗有機層，以脫色碳處 理(及溫和地加溫）。所得的黑色懸浮液以硫酸鎂乾燥，過濾 通過矽藻土’及於真空中濃縮而得一橘色結晶物質。該物 15 質自熱的己烷中再結晶，而得橘色結晶形式的酯（1.51克， 24%):溶點84.3-86.2°C。4 NMR (DMSO-A/300 MHz) 9.96 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.99 (dd，1H，/=8.5、2·0 Hz)，7·24 (d， 1Η，/=8·5 Hz)，5.99 (q，1H，J=7.1 Hz)，4·43-4·25 (m，2H)， 1.34 (t，3H，/=7.3 Hz)。FABLRMS m/z 301 (M+H)。EIHRMS 20 m/z 300.0605 (M+，經計算為300.0609)。CmHuFsCU經計算 分析為：碳56.01 ;氫3.69。測得：碳56.11 ;氫3.77。 第2#驟··乙某6彳1-羥基-2,2,2-三氟乙基）-2-(三氟甲 312 1257927 1 -笨并吡喃-3-羧酸酯之製備作用 將來自第1步驟的醛(0.89克，3·〇毫莫耳）冷卻至0°C， 以三甲基(三氟甲基)石夕烷的0·5Μ溶液(8·4毫升，4.2毫莫耳） 加以處理，及添加4滴氟化四丁基胺的1·0 Μ溶液。讓反應 5 回溫至室溫，及攪拌21.1小時。以3鹽酸將反應驟冷，以乙 酸乙酯萃取，以水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及於真空中 濃縮，而得一褐色油（1·〇2克）。藉由以10%乙酸乙酯/己烷洗 提之石夕膠上的閃蒸色層分析法純化該油，而得一褐色油 (0.77克，58%): 4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.72 (d，1Η，/=3.4 1〇 Hz)，7·34 (m，2H)，6·99 (d，1H，/=8.5 Hz)，5.71 (q，1H，/=6.8 Hz)，4.87 (q，1H，/=6.4 Hz)，4.33 (m，2H)，1.35 (t，3H，/=7.1 Hz)，0.11 (s，9H)。FABLRMS m/z 443 (M+H)。 第3步驟：乙基6-丨2,2,2-三氟-1-丨(1H-咪唑-1-碳硫醯基）氣1 乙基丨-2-(三氟曱基V2H-1-笨并吡喃-3-羧酸酯之製備作用 15 將來自第2步驟的醇（1克，2.7毫莫耳）溶於二氯甲烷 中。在上述溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.72克，4.05毫莫 耳），接著添加DMAP(105毫克，0.86毫莫耳）。該混合物於 室溫中攪拌2小時。將混合物過濾通過氧化矽塞，以位於己 烷中的15至30%乙酸乙酯清洗該氧化矽塞，而得淡黃色油 20 (2.5克，59%)。LCMS m/z 418.05 (M+H)。NMR (CDC13/ 400 MHz) 8.37 (s，1Η)，7·72 (d，1H，/=6.4 Hz)，7.65 (s， 1H)，7.45 (m，1H)，7.34 (m，1H)，7.08 (s，1H)，7.04 (d，1H， /=8.4 Hz)，6.66 (m，1H)，5.71 (q，1H，/=6.8 Hz)，4.33 (m， 2H)，1.35 (t，3H，J=7.1 Hz)。 313 1257927 第4步_璧··乙基6-(2,2,2_4^乙基)_2H-色原烯-3·羧酸酯之製 備作用 將來自第3步驟的酯（2·4克，5毫莫耳)溶於甲苯(15毫升） 中。在上述溶液中添加三乙基矽烷(30毫升，〇·18毫莫耳）。 5 將混合物加熱至迴流狀態。在15分鐘期間，分四次添加位 於甲苯(15毫升）中的過氧化苯醯(ι·21克，5毫莫耳）。將混合 物加熱至迴流狀態達2小時。將混合物過濾通過氧化矽塞’ 以位於己烷中的10至20%乙酸乙酯清洗該氧化矽塞，而得 淡黃色油。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使 10 用。 第5步驟：6彳2,2,2-三氟乙基V2V三氣甲 羧酸之製備作用 藉由與第la例第1步驟中所述方法類似之程序’製備 6-(2,2,2-三氟乙基）-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯羧酸。 15 ESHRMS m/z 325.0294 (Μ-Η，C13H7F6〇3 經計算為 325.0251)。4 NMR (丙酮-A/400 MHz) 7·88 (s，1H)，7·47 (s， 1H)，7·41 (d，1H，/=5.6 Hz)，7·04 (d，1H，>8·4 Hz)，5·84 (q， 1H，/=7.0 Hz)，3·54 (t，2H，/=11·2 Hz)。 第35例
6-特-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 第1步驟：5-特-丁基-3-氣-2-羥基笨甲蔽士JAiia 314 1257927 藉由與第la例第2步驟中所述方法類似之程序，使用5-特-丁基-2-羥基苯曱醛作為起始物質，製備5-特-丁基-3-氣 -2-羥基苯甲醛。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即 可使用。 5 弟2步驟· 乙基6-特-丁基-8-氣- 2-(二氣甲基)-2H_色原細-3- 羧酸酯之製備作用 藉由與第la例第1步驟中所述方法類似之一程序，使用 來自第1步驟的5-特-丁基-3-氯-2-羥基苯甲醛作為起始物 質，製備乙基6-特-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 10 酸酯。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 第3步驟：6-特-丁基-8-氣-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 經由與第la例第3步驟中所述方法類似之一程序，使用 來自第2步驟的乙基6-特-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原 15 烯-3-羧酸酯作為起始物質，製備6-特-丁基-8-氯-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸。ESHRMS m/z 333.0485 (M-H， C15H1303F3C1經計算為 333.0500)。4 NMR (丙酮 d6/300 MHz) 7.93 (s，1H)，7.52 (m，2H)，5.90 (q，1H，/=7.0 Hz)， 1.33 (s，9H)。 20 第36例
315 1257927 6-氯-8-(3-曱基丁-3-烯小炔基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3·羧酸 驟：乙某6-氮-8-(3-曱基丁-^烯。-炔基）-2-(三氟曱 基原嬌_3_雜酸酯之製備作^ 在如第6,271，253號美國專利B1第73例第2步驟所製備 的6-氯各碘_2_(三氟甲基）_2H-色原烯-3-羧酸酯（0.342克， 〇·790毫莫耳）於脫氣的無水甲苯中之一溶液中，添加 pd(PPh3)4(54毫克，〇·47毫莫耳）、碘化銅（15毫克，〇 〇79毫 莫耳）、ΤΕΑ(0·275毫克，2·72毫莫耳)及L曱基丁」 作-3-块 10 15 20 (〇·247克，3·74毫莫耳），及該混合物在乾燥的氮氣環境下3 拌。當藉由GCMS判定反應完成之後，添加水與乙酸兄攪 及各層分離。乙酸乙酯層以10%鹽酸清洗，以水、、主曰’ 及以氣化錢水溶液清洗二次’以硫酸納乾燥及於直 縮。藉由氧化矽色層分析法（以95 : 5的己燒：Γ 中〆辰 •义乙酉旨淡 提)純化粗製產物，而得155毫克(53%產量）的白& θ 巴日日質固I# 形式之產物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·62 (S 1Η) (d，1Η，J=2.4 Hz)，7·14 (d，1Η，/=2.4 Hz)，5·8(Η ·々 V4? 6
Hz)，5.44 (m5 1H)，5.35-5.36 (m，1H)，4.31-4 b , · (軋2H)， 1.99 (s，3H)，1.36 (t，3H，/=7.1 Hz)。 2步驟：6-氯-8-(3-甲基丁·3-：<：希-1-炔某^： 色原烯-3-羧酸之製備作用 將來 NMR (CDCW300 ΜΗζ) 7·76 (s，1H)，7·41 (d 阳 Hz)，7.19 (d，1H，払2.4 Hz)，5·79 (q，1H，尺6·6 Hz)，
經由與第17 d例第2步驟中所述者類似之一方法 自第1步驟的酯水解，及自熱的己烷中再結晶而得產物I j=2.4 2·0〇 (s， 316 1257927 3H)。ESHRMS m/z 341.0197 (M-H，C16H9C1F303經計算為 341.0187) 〇 第37a例
5 7-(1-苯基乙烯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：笨基(3-{丨2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基1甲氣某1装 基）甲酮之製備作用 在〇°C，在(3-羥基苯基)(苯基）甲酮(30.0克，151毫莫耳) 於無水四氫呋喃（3〇〇毫升）中的一溶液中，緩慢地添加特_ 10 丁醇鉀溶液(200毫升之位於四氫呋喃中的丨]^溶液，0.200毫 莫耳），接著緩慢地添加[(氯甲氧基）乙基](三甲基)石夕烷(32.1 毫升，182毫莫耳）。將混合物攪拌2小時之後，在真空中除 去溶劑’將殘餘物溶於水(2〇〇毫升)與乙酸乙酯（2〇〇毫升）之 一混合物中。進一步以乙酸乙酯（2χ1〇〇毫升）萃取水層。以 15水(200毫升）、〇·1Ν鹽酸(500毫升)與鹽水(100毫升）清洗混合 後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮， 而得一橘色油。將粗製產物再溶於己烷中，及過濾通過一 個矽膠基，而得不純的淡黃色油形式的產物，其未經進一 步純化即供後續使用。ESHRMS m/z 329.1586 (Μ+Η， 20 C19H25〇3Si經計算為 329.1567)。 基乙烯基）茉酚之製備作用 在乾燥的氮氣環境下，在氯化鈦(4.01毫升 ，36.5毫莫 317 1257927 耳)於無水二氯甲烷(100毫升）中之一溶液中，添加三甲基鋁 的0 C溶液(36.5毫升之位於甲苯中的2.0M溶液，73.0毫莫 耳）。攪拌該混合物30分鐘，冷卻至-40至_50。(：，添加 (3-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲氧基}苯基）甲酮（13·33 5 克―乃重量％，36·5毫莫耳)於無水二氣甲烷(2〇毫升）中之— 溶液，在攪拌過夜之際，讓該混合物回溫至室溫。然後將 混合物冷卻至〇°C，及逐滴添加水。接著以in鹽酸酸化至pjj 值為1，及以乙酸乙酯（2x300毫升）萃取該混合物。以鹽水 (100毫升）清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過遽 10及於真空中濃縮，而得4.22克(71%產量）的黃色油形式之產 物：EIHRMS w/z 196.0894 (M+，C14H12〇 經計算為 196.0888)。 蓋3步驟：2-羥基-4-α-策某乙嬌某）笨甲醛之f偌柞用 將來自第2步驟的苯酚(4.15克，21.1毫莫耳）、氯化鎂 15 (3·02克，31·7毫莫耳）、ΤΕΑ(11·1毫升，79·3毫莫耳)及多聚 甲醛(4.29克，143毫莫耳)於無水乙腈（1〇〇毫升）中之一混合 物，進行迴流17小時。然後添加附加的氯化鎂（15克，15.8 毫莫耳）、ΤΕΑ(5·6毫升，40毫莫耳)及多聚甲醛(2.23克，74 毫莫耳）’及繼縯進行迴流2小時。然後將混合物冷卻，以 20 iN鹽酸加以酸化，及以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取之。以鹽 水（100毫升）清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及於真空中濃縮。藉由過通過一個矽膠塞（以9: 1的己 烷：乙酸乙酯洗提）而將粗製產物純化，而得4.28克(91%產 量）黃色油形式的產物。EIHRMS m/z 224.0837 (M-H， 318 1257927 C15H12〇2經計算為 224.0837)。 第4步驟：乙基7-(1-笨基乙嬌篡）-2-(三氟甲基V2H--3-羧酸酯之製備作用 在乾燥的氮氣環境下，將第3步驟所製備的2-羥基 5 -4-(1-苯基乙烯基)苯甲醛(4.17克，18.6毫莫耳）、碳酸鉀(2.57 克，18.6毫莫耳)與乙基4,4,4-三氟丁稀酸酯（3.34毫升，22.3 毫莫耳)於無水DMF(20毫升）中之一混合物，加熱至85。(：達 16.5小時。然後將混合物冷卻，倒入1N鹽酸(100毫升）中， 及以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取之。以鹽水(50毫升）清洗混 1〇 合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。 藉由氧化矽色層分析法（以3: 1的二氯甲烷：己烷洗提)純化 粗製產物，而得2·33克（33%產量）淡黃色油形式的產物。 EIHRMS m/2： 374.1120 (M+，C21H17F303經計算為374.1130)。 第5步驟· 7-(1-苯基乙婦基V2-("三氧甲基)-2H-色原稀-3-藉 15 酸之製備作用 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 自第4步驟的酯水解，而得白色晶質固體形式的該產物：ιΗ NMR (dmso-4 300 MHz) 13.26 (brs，1H)，7.87 (s，1H)，7.46 (d，1H，/=2.9 Hz)，7.34-7.40 (m，3H)，7.25-7.28 (m，2H)， 20 6.96 (dd，1H，/=1.6、7.9 Hz)，6.89 (s，1H)，5.99 (q，1H，《7=7.3 Hz)，5.63 (s，1H)，5.51 (s，1H) ; ESHRMS m/z 345.0722 (M-H，C19H12F303經計算為345.0733)。 第37b例 1257927
co2h w CF3 7-(1-苯基乙基)-2_(三氟甲基>2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟··乙基7-α-笨基乙基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 5 將第37a例第4步驟所製備的乙基7-(1-苯基乙烯 基)-2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸酯（2.13克，5.69毫莫耳) 與10%鈀/碳（150毫克）於無水乙醇(30毫升）中之一混合物， 於30 psi氫化3小時。過濾除去催化劑，濾液於真空中濃縮。 粗製產物藉由氧化矽色層分析法（以92.5的己烷：乙酸乙酯 1〇 洗提）純化，而得1.62克（75%產量）無色油形式的產物： EIHRMS m/z 376.1279 (M+，C21H19F303經計算為 376.1286)。 第2步驟：7-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 經由與第18a例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 15自第1步驟的酯水解。藉由逆相色層分析法（以乙腈：0.5% TFA-水洗提）純化，而得灰白色晶質固體形式的產物：4 NMR (dmsod6, 300 MHz) 13.20 (brs，1H)，7.81 (s，1H)， 7.36-7.40 (m，1H)，7.28-7.30 (m，4H)，7.16-7.23 (m, 1Η)， 6.92-7.00 (m，2H) ’ 5.87 (q，1H，J=7.3 Hz)，4·16 (q，1H，/=7.3 20 Hz)，1.56 (d，3H，/=7.3 Hz) ; ESHRMS m/z 347.0864 (M-H， C19H14F303經計算為 347.0890)。 第38a例 320 1257927 〇
6.8- 二氯_7_[異丁基(曱基)胺基]_2_(二氟甲基色原稀_3_魏酸 第1步驟··乙基6-氣-7-丨異丁基（f·盖(三氟甲基)_2H_ 色原烯-3-羧酸酯之絮備作用 5 藉由與第8a例第1步驟中所述方法類似之程序，製備乙 基6-氣-7-[異丁基（甲基）胺基]-2-(二氟甲基)_2η·色原烯-3-羧酸酉旨。GCMS m/z 391·0 (Μ+)。H NMR (丙酉同 </400 MHz) 7·61 (s，1H)，7·19 (s，1H)，6.60 (s，1H)，5·66 (q，1H，J=7.0
Hz)，4·30 (m，2H)，2·96 (m，2H) ’ 2.93 (s，3h)，i 96 (m，1H)， 10 1·33 (m，3H)，0·96 (m，6H)。 第2步驟：乙基6,8-二氣-7-『晃胺基三氟曱 基）-2Η-色原烯_3_羧酸酯之製備Jjl 藉由與第la例第2步驟中所述方法類似之程序，製備乙 基M-二氯-7-[異丁基（甲基)胺基l·2·(三氟甲基pH-色原烯 15 -3,魏酸酯。GCMS m/z 425·0 (M+)。^ NMR (CDCl3/400 MHz) 7.57 (s，1H)，7.06 (s，1H)，5·78 (q，1JJ，/=7·〇 Hz)，4.28 (m，2H)，3·38 (m，2H)，3·21 (s，3H)，1·85 (m，1H)，丄 32 (m， 3H)，0.96 (m，6H)。 茗3步驟：6,8_二氣異丁基三氟曱基V2H-20 急原烯-3-羧酸之製備#用 經由與第8a例第2步驟中所述方法類似之一程序，製備 6.8- 二氯-7-[異丁基（曱基)胺基]三氟甲基)_2H-色原烯-3_ 321 1257927 羧酸。ESHRMS m/z 396.0371 (M+H，C16H17〇3F3Cl2N經計 算為396.0376)。4 NMR (丙酮-4/400 MHz) 7.86 (s，1H)， 7.53 (s，1H)，5.78 (q，1H，J=7.0 Hz)，3.02 (m，2H)，2.86 (m， 3H)，1.82 (m，1H)，0.90 (m，6H)。 鼓8b例
6,8-二氯_7_(甲基胺基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 盖丄步驟：乙基6-氯-7-『異丁基（曱基)胺基1-2-(三氟i曱基V2H- 么巧蟑羧酸酯之製備作用 1〇 藉由與第8a例第1步驟中所述方法類似之程序，製備乙 基6-氯-7-[異丁基（甲基）胺基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯。GCMS m/z 391.0 (M+)。4 NMR (丙酮-A/400 MHz) 7·61 (s，1H)，7.19 (s，1H)，6·60 (s，1H)，5.66 (q，1H，J=7.0 Hz)，4.30 (m，2H)，2.96 (m，2H)，2·93 (s，3H)，1.96 (m，1H)， 15 ΐ·33 (m，3H)，〇·96 (m，6H)。 竿2步驟：乙基6,8-二氯-7-(甲基胺基)-2-(三氟曱基)-2H-色 斥稀羧酸酯之製備作用 藉由與第lb例第2步驟中所述方法類似之程序，製備乙 基6,8-二氣-7-(曱基胺基)-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3·魏酸 20 酯。GCMS m/z 425.0 (M+)。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.57 (s，1H)，7.06 (s，1H) ’ 5·78 (q，1H，/=7·0 Hz)，4.28 (m，2H)， 3.21 (s，3H)，1·32 (m，3H)。 322 1257927
-3-羧酸之製備作用 經由與第8a例第2步驟中所述方法類似之一程序，製備 6,8-二氯-7-(甲基胺基)-2-(三氟甲基)_211-色原烯_3_綾酸。 5 ESHRMS m/z 339.9777 (M+H，Cl2H9〇3F3Cl2N經計算為 339.9750)。4 NMR (丙酮-i/6/400 MHz) 7.80 (s，1H)，7 41 (s 1Η)，5·89 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.25 (m，3H)。 第38c例
10 6,8-二氯-7-(異丁基胺基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸 經由與第38b例中所述方法類似之一程序，製備6,8-二 氯-7-(異丁基胺基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯_3-魏酸。 ESHRMS m/z 382.0242 (M+H，C15H1503F3C12N!^計算為 382.0219)。4 NMR (丙酮d6/400 MHz) 7.82 (s，1H)，7.45 (s， 15 1H)，5.91 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.45 (m，2H)，1·86 (m，1H)， 0.95 (m，6H)。 第39a例
so2nh2
C02H 1257927 8-[4-(胺基磺酿基)苯基]木氯_2_(三氟甲基)-2H-色原烯·3脅酸 將氯磺酸(5毫升）冷卻至-20°C，及以固體形式添加如第
6,271，253號美國專利B1第129例第2步驟所製備的6-氣-8_苯 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸酯（61·7毫克，〇·174毫莫 5 耳）。然後將党橘色的混合物逐滴添加至冷的氫氧化銨溶液 中，添加乙酸乙酯，及攪拌該混合物1小時。將乙酸乙g旨層 分離，以水、氯化銨水溶液清洗二次，以硫酸鈉乾燥及於 真空中濃縮，及以己烷研製而得該產物：NMR (CD3OD/400 MHz) 7·95 (d，2H，/=8.6 Hz)，7.81 (s，1H)，7·66 10 (d，2H，/=8.6 Hz)，7·46 (d，1H，J=2.6 Hz)，7.42 (d，1H，J=2.6 Hz)，5.80 (q，1H，/=7.0 Hz) ; ESHRMS w/z 431.9945 (M-H， C17H1()C1F3N05S經計算為431.9915)。 第39b例
so2nh2 15 8-{[4-(胺基磺醯基）苯基]乙炔基卜6-氣-2-(三氟甲基)-2H-色 原炸-3-竣酸 第1步驟：4 -『〔三甲基甲硬崖基匕快基確醯胺之製備作用 在4-溴苯磺醯胺(4.51克’ 19.1毫莫耳)於甲苯(900毫升) 中之75。(：溶液中，添加乙炔基（三曱基）矽烷(4克，40毫莫 324 1257927 耳）、Pd(PPh3)4 (1·3克，1·1 毫莫耳）、碘化銅（〇·46克，2.42 毫莫耳)及ΤΕΑ(5·7克，56毫莫耳），及在攪拌之下，讓該混 合物冷卻至室溫。添加附加的Pd(PPh3)4(l克，0.9毫莫耳）， 及於室溫中攪拌該混合物。5天之後，添加乙基醚，該混合 5 物以10%鹽酸、水及飽和的氣化錢水溶液清洗，以硫酸鈉 乾燥及於真空中濃縮，而得2.93克（61%產量）的產物： ESHRMS m/z 271.0935 (M+NH4，CnH15N02SSiNH4經計算 為 271.0937)。 第2步驟：4-乙炔基笨磺醯胺之製備作用 10 在乾燥的氮氣環境下，在第1步驟所製備的4-[(三甲基 甲矽烷基）乙炔基]苯磺醯胺（1.69克，3.13毫莫耳)於無水四 氫呋喃中之一溶液中，添加TBAF(l〇毫升之位於四氫呋喃 中的1.0M溶液，1〇毫莫耳），所產生的混合物於室溫中攪 拌。當氧化矽TLC(以1 : 1的己烷：乙酸乙酯洗提）顯示反應 15 完成時，添加10%鹽酸與乙酸乙酯。將乙酸乙酯層分離， 以水及氯化銨水溶液清洗二次，以硫酸納乾燥及於真空中 濃縮，而得0.748克（62%產量）的產物：ESHRMS m/z 199.0506 (M+NH4，C8H7N02SNH4經計算為 199.0541)。 第3步驟：乙某8-丨丨4J膝某碏醯基）苯基1乙炔基ϋ氣-2-(三 20 氟甲基)-2H-色原稀Ί潋酸酯之製傻jjj-
經由與第21f例第1步驟中所述者類似之一方法，將如 第6,271，253號美國專利B1第73例第2步驟所製備的6-氣-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸酯與第2步驟所製備的 4-乙炔基苯磺醯胺反應，而製得產物·· ESHRMS 325 1257927 503.0686 (M+NH4，C21H15C1F305SNH4經計算為503.0655)。 差: 8-Π4_(胺基磺醯基）笨基1乙炔某•氣K芑翁甲 基上^-色原嬌-3-羧酸之製備作用 經由與第17d例第2步驟中所述者類似之一方法，將來 5自第3步驟的酯水解，而製得產物：4 NMR (CD3OD/400
MHz) 7·88 (d，2H，/=8·6 Hz)，7·64 (d，2H，/=8.6 Hz)，7.45 (s， 1H)，7·39 (d，1H，/=2.4 Hz)，7·26 (d，1H，/=2.6 Hz)，5.98 (q， 1H，/=7.0 Hz)。ESHRMS w/z 455.9885 (M-H，C19H10ClF3O5S 經計算為455.9915)。
M-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯鲮酸鈉 將來自第lb例的6,8-二氯-7-(2-乙基丁氧基)-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸溶於最少量的乙醇中。經由一滴定 15 管，在上述溶液中逐滴添加氫氧化鈉（來自Aldrich公司的 0.5016N)(相對於游離酸為i當量）。在真空中除去溶劑，將 所產生的固體物再溶於水中。在真空中除去溶劑，殘餘物 在咼度真空中乾燥，而得鈉鹽。4 NMR (丙g同-4/400 MHz) 7.58 (s，1H) ’ 7.10 (s，1H)，6.20 (q，1H，/=7.0 Hz)，3.95 (m， 20 2H)，1·65 (m，1H)，1·51 (m，4H)，0.971 (m，6H)。 第40b例 326 1257927
6-氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-緩酸納 在酸（第9c例第3步驟）於10毫升乙醇（無水）中之和产打 的一溶液中，添加氫氧化鈉（0.5016N)。所得的溶液在二溫 5中攪拌1小時。在真空中除去溶劑，而得鈉鹽（99%)。4 (DMS04/400 MHz) 7.81 (s，1H)，7.5 (s，1H)，6.97 (s，1H)， 5.89 (q，1H，Α7·1 Hz)，2.51 (d，2H，J=6.7 Hz)，1.85-1.89 (m， 1H)，0.843 (m，6H)。 第40c例 〇
8-乙氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)_2H_色原稀领酸納 藉由與第術例中所述者類似之程序，使用來自第_ · 的羧酸，而製備8-乙氧基甲其？, 一一 τ悉々·(二氟曱基)-2Η·色原烯 -3-羧酸鈉。1H NMR (D2〇/300 MH、 . mz) 7·26 (s，1H)，6.83 (d， 15 1H，J=1.2 Hz)，6.68 (d，1H，2
Hz)，5.67 (q，1H，J=7.2 ，
Hz)，4.02 (q，2H，J=6.9 Hz)，2 13 •u(s，3H)，124(t, 3H，J=7 0
Hz)。 第40d例 327 1257927
6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 藉由與第40a例中所述者類似之程序，使用來自第3b例 的羧酸，而製備6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲 5 基)_2H-色原烯-3-羧酸鈉。1HNMR (丙酮·ί/6/300 ΜΗζ)7·54 (s，1Η)，7·01 (s，1Η)，6.18 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3·78 (m，2Η)， 2·07 (s，3H)，1.61 (m，5H)，1.51 (m，4H)，0.971 (m，6H)。 第40e例
10 (2S) 6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 藉由與第40a例中所述者類似之程序，使用來自第34b 例的羧酸，而製備（2S) 6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉。1H NMR (丙酮-A/400 MHz) 7.54 (s，1H)，6.99 (dd， 1H，J=8.0、2.0 Hz)，6.94 (d，1H，J=1.6 Hz)，6.73 (d，1H， 15 /=8.4 Hz)，5.95 (q，1H，/=7.0 Hz)，2·46 (q，2H，/=7.6 Hz)， 1.10 (t，3H，/=7.6 Hz)。 第40f例 328 1257927
(2R) 6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3羧酸鈉 藉由與第偷例中所述者類似之裎;^吏用來自第地 例的缓酸，而製備㈣6·乙基·2·(三氟甲基) 2h_色原稀_3_ 羧酸鈉。1H NMR (丙酮-A/400 MHz) 7 54 ,, H (s，1H)，6.99 (dd， 1H, /=8.0、2.0 Hz)，6.94 (d，1H，j吐6 Hz)，6 73 (d，ih
/=8.4 Hz)，5.95 (q，1H，/=7.〇 Hz)，2.46 (q，2h /=7 6 Hz)，， 1.10 (t，3H，/=7.6 Hz)。 第40g例
10
S-乙基各(三氣曱氧基)1(三氟曱基)_2H_色原稀_3邊酸鈉 在第21g例第2步驟所製備的羧酸(85毫克，〇·239毫莫耳) 於乙醇中之一溶液中，添加氫氧化鈉水溶液(〇·475ό毫升的 0.5017 Ν溶液，0.239毫莫耳）。在真空中除去溶劑 ，而得81.5
15宅克（90%產量）的灰白色晶質固體形式之產物。：ESLRMS m/z 357.1 (Μ+Η，C14H1GF6〇4經計算為 357.1)。 第40h例
329 1257927 (2S)-6,8-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原稀-3-魏酸納 藉由與第40a例中所述者類似之程序，使用來自第32b 例的羧酸，而製備(2S)-6,8-二甲基-2_(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸鈉。1H NMR (D20/300 MHz) 7.18 (s，1H)，6.87 (s， 5 1H)，6·78 (s，1H)，5·60 (q，1H，/=7.5 Hz)，2.07 (s，3H)，2·03 (s，3H) 〇 第40i例
6-氯-7-(4-曱基节基)-2-(三氟甲基)_2H色原烯_3_羧酸鈉 10 _由與第術例中所述者類似之程序，使絲自第9x例 的緩酸作為起始物質’而製備617-(4-甲基节基)-2-(三氟 甲基)-2H-色原烯-3-叛酸鈉。iH NMR印2〇/3〇〇 MHz) 7 〇9 (Sj 1Η)，6·88(^1Η)56·66^4Η)，6.36 5.53 (q,lH, /=6.3 Hz)，3.47 (q，2H，J=14 Hz) , 187(s3H)。 15 第40j例
7-(仲-丁基硫代基)-6·氯·2·(三1甲基>211-色原烯各麟納 藉由與第術例中所述方法類似之程序，自7价丁基 石机代基)-6'氯-2-(二氟甲基色原烯_3_叛酸(第㈣广製 20備7-(仲-丁基硫代基)-6'氯_2•(三氣甲基)_2H_色原稀各叛酸 330 1257927 鈉：ESHRMS m/z 365.0221 (M-H，C15H14F303C1S經計算為 365·0222)。4 NMR (CD3OD/400 MHz) 7·34 (s，1H)，7·25 (s， 1H)，6.90 (s，1H)，5.82 (q，1H，J=7.0 Hz)，3.36 (m，1H)， 1.65 (m，2H)，1.30 (m，3H)，1.03 (m，3H)。 5 第40k例
8-丙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 藉由與第40g例中所述者類似之方法，使用來自第21i 例的羧酸，而製備灰白色固體形式的產物8-丙基-6-(三氟甲 10 氧基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸鈉。ESLRMS m/z 371.0 (M+H，C15H12F604經計算為 371.1)。 第401例
(2S)各乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 15 藉由與第4〇g例中所述者類似之方法，使用來自第21k 例的羧酸，而製備白色固體形式的產物(2S)-8-乙基-6-(三氟 甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉：ESLRMS w/z 357.1 (M+H，經計算為 357.1)。 第40m例 331 1257927
(2S)-8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3_羧酸鈉 藉由與第40a例中所述方法類似之程序，自（23)_8_氯-6_ 甲氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯_3-羧酸（第i7i例），製備 5 (2S)-8-氣-6-甲氧基-2-(三氟甲基）_2H-色原烯-3-羧酸鈉： ESHRMS m/z 307.0004 (M-H，Cl2H7F304Cl 經計算為 306.9979)。咕 NMR (D20/300 ΜΗζ) 7·16 (s，1H)，6.83 (s， 1Η)，6.68 (s，1Η)，5.66 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3·64 (s，3Η)。 第4〇n例
6-氯-7-(異丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3-羧酸鈉 藉由與第40a例中所述方法類似之程序，自6-氯-7-(異 丁基硫代基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸（第％例），製 備6-氯-7-(異丁基硫代基>2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 15 鈉··巾 NMR (CD3OD/300 MHz) 7·33 (s，1H)，7·22 (s，1H)， 6·82 (s，1Η)，5.79 (q，1Η，/=7.0 Hz)，2.83 (m，2Η)，1·94 (m， 1H)，0.84 (m，6H)。 第40o例 1257927
c 6-氯-7-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸鈉 藉由與第40a例中所述方法類似之程序，自卜氣_7_(3,6_ 5 —氫°比°疋](況)基)-2-(二貌甲基)-：2H_色原烯各羧酸（第ge 例），製備卜氯-7·(3,6-二氫吡啶-1(2H)_基)(三氟甲基)_2H_ 色原烯-3-羧酸鈉：4 NMR (D2〇/4〇〇 MHz) 7.18 (m，2H)， 6.69 (s，1H)，5·68 (m，3H)，3·36 (m，2H)，3.04 (m，2H)，2·13 (m，2H)。 10 第40p例
6-氯-7-[(環丙基甲基)(丙基)胺基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸鈉
藉由與第40a例中所述方法類似之程序，自6_氯_7_[(環 15丙基曱基)（丙基）胺基]-2_(三氟曱基)-2H-色原浠-3-羧酸（第 8§例），製備6-氯-7-[(環丙基曱基)（丙基）胺基孓(三氟甲 )2H_色原晞·3邊酸鈉：eshrmS m/z 390.1066 (M+H， 18lil9p3〇3ClN經計算為 390.1078)。4 NMR (CD3OD/3OO 333 1257927 MHz) 7.38 (s，1Η) ’ 7.19 (s，1H)，6·70 (s，1H)，5·73 (q，1H， Hz)，3.18 (m，2H)，2·97 (m，2H)，1.47 (m，2H)，1·〇〇 (m，4H)，〇·45 (m，2H)，0·10 (m，2H)。
8 (2-笨基乙基)·6_(三氟甲氧基）氯_2乂三氟甲基)_2H_色原烯 _3-綾酸鈉 在第21〇例所製備的羧酸(43·2毫克，〇〇999毫莫耳)於 乙醇（ι·〇毫升）中之一溶液中，添加氫氧化鈉水溶液（199.6 1〇微升之〇.5〇06州容液，0·0999毫莫耳）。在真空中除去溶劑， 將殘餘物溶於水中，及冷凍乾燥而得4〇·3毫克(89%產量）的 固體形式產物：ESLRMS m/z 433.3 (Μ+Η，C2〇H14F6〇4經計 算為433.1)。 第40r例
6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯-3遗酸鈉 藉由與第4〇a例中所述者類似之程序，使用來自第夂例 的魏酸，製備6'氯-8-甲基-7-丙氧基-2-(三氟甲基色原 334 1257927 烯-3-羧酸鈉。1H NMR (D20/400 MHz) 7.12 (s，1H)，6.98 (s， 1H)，5.63 (q，1H，/=7.2 Hz)，3·70 (m，2H)，1.94 (s，1H)， 1·65 (m，2H)，0.86 (t，3H，Hz)。 第40s例
6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 藉由與第40a例中所述者類似之程序，使用來自第3g例 的羧酸，製備6-氯-8-甲基-7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉。1H NMR (D20/400 MHz) 7·11 (s，1H)， 10 6·89 (s，1Η)，5.60 (q，1Η，/=7.2 Hz)，3·27 (s，2Η)，1·88 (s， 3H)，0.83 (s，9H)。 第40t例
(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 15 藉由與第40g例中所述者類似之方法，使用來自第21t 例的羧酸作為起始物質，而製備淡黃色固體形式的產物 (2S)-6-氣-8-甲基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸鈉： ESLRMS m/z 293.0 (M+H，C12H9F303經計算為293.0)。 第40v例 335 1257927 F〆 C02Na
8-烯丙基-6-(三氟甲氧基)冬(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 藉由與第40g例中所述者類似之方法，使用來自第21s 例的羧酸作為起始物質，而製備灰白色固體形式的產物8_ 5烯丙基-6-(三氟甲氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧酸 鈉：ESLRMS w/z 369.4 (Μ+Η，C15HnF604經計算為 369·1)。 第41例
7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸 10第J#驟：乙基7-苄基-6-溴-2-(三氟甲基V2H-色原 酯之製備作用 將酯（第9k例第1步驟)溶於醋酸(冰醋酸)(2〇毫升）中。添 加溴，及該溶液於室溫中攪拌1小時。該反應於真空中濃 縮。在殘餘物中添加水(50毫升），然後以乙酸乙酯（2x5〇毫 15 升）萃取該反應。將有機層混合及以鹽水(2x50毫升）清洗， 以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得漠能 (93%) : ESLRMS m/z 441 (M+H)。 羞驟· 7-节基-6·漠-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-曼魔上伞| 336 1257927 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸（99%) : ESHRMS m/z 410.9841 (M-H，CwHuBrFsOs 經計算為 410.9838)。4 NMR (DMSCM6/ 400 MHz) 13.34 (brs，1H)，7.91 (s，1H)，7·71 (s， 5 1Η)，7·42-7·54 (m，2Η)，7.28-7.39 (m，3Η)，6.99 (s，1Η)， 5.89 (q，1H，7=7.1 Hz)，4.00 (s，2H)。 第42a例 〇
10 色原烯-3 羧酸酯之製備作用 7-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧酸 在經攪拌的DMF溶液（15毫升）中，添加酯（第41例第丄 步驟)(1.0克，2.2毫莫耳）。添加三甲基爛氧院(〇316毫升， 2.2毫莫耳）以及Pd(PPh3)4 (0.2619克，1〇莫耳％)，接著添加 15碳酸鉀。將該溶液加熱至1〇〇μ8小日夺。將溶液倒入水(5〇 毫升）中，以乙酸乙醋（WO毫升）萃取，將有機層混合及依 序以1N鹽酸毫升)與鹽水办5〇毫升)清洗。以硫酸納乾 燥有機層，加以過渡及於真空中濃縮，而得該酿（67%): ESLRMS m/z 377 (M+H) 〇
經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 337 20 1257927 (第1步驟）水解形成羧酸（99%) : ESHRMS m/z 347.0896 (Μ·Η，C19H14F303經計算為 347.0890)。4 NMR (DMSO-A/ 400 MHz) 13.19 (brs，1H)，7·74 (s，1H)，7.11-7.27 (m，6H)， 6.74 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.91 (s，2H)，2.11 (s，3H)。 5 第42b例 〇
7-苄基-6_乙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1舟•驟：Λ篡7-苄基-6-乙基-2-(三氟甲基V2H-色原稀_3_ 羧酸酯之製備作用 10 在含有三乙基硼烷(4.53毫升，4.5毫莫耳）之經攪拌的 THF溶液(20毫升）中，添加酯（第41例第1步驟）(1.〇克，2.2 亳莫耳）。添加Pd(dppf)Cl2 · CH2C12 (0.092克，5莫耳％)， 接著添加2M磷酸鉀水溶液(2.49毫升，4.9毫莫耳）。將該溶 液加熱至70°C達4小時。將溶液倒入水(50毫升）中，以乙酸 15 乙酯（2x50毫升）萃取，將有機層混合及依序以1N鹽酸(2x50 毫升)與鹽水(2x50毫升）清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，加以 過濾及於真空中濃縮。粗製產物進行閃蒸色層分析（氧化 石夕’乙酸乙/己烧）’收集與混合所欲的分液，於真空中濃 縮而得該酯（325毫克，37%)。該酯具有適宜的純度，毋需 20 進一步純化即可使用。ESLRMS m/z 391 (M+H) 〇 338 1257927 节基-6-乙篡-2-Γ三惫.曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸。ESHRMS m/z 361.1056 (M-H， 5 C2〇Hl6F3〇3 經計算為 361.1046)。4 NMR (DMSO-A/400 MHz) 13.18 (brs，1H)，7.79 (s，1H)，7.10-7.28 (m，6H)，6.73 (s，1H)，5·79 (q，1H，J=7.1 Hz)，3·94 (s，2H)，2·61 (m，2H)， 103 (t? 3H? J=7.i Hz) 〇 第42c例^
7_节基-6-丙基_2_(三氟甲基)_2H_色原烯_3_羧酸 基7-苄基-6-丙基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 皇-酸酯 該化合物係經由與第9a例第3步驟所述者類似之一方 15 法加以製備與純化，以適宜的丙烯取代作用，而產生該酯 (425毫克’ 45%)。該酯具有適宜的純度，毋需進一步純化 即可使用。ESLRMS m/z 405 (M+H) 〇 基-6-丙基-2彳三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸之 製備作用_ 20 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 (第1步驟）水解形成羧酸。ESHRMS m/z 375.1195 (M-H， C21H18F3〇3 經計算為 375·12〇3)。NMR (DMSO-A/400 339 1257927 MHz) 13.15 (brs，1H)，7.77 (s，1H)，7.10-7.28 (m，6H)，6·72 (s，1H)，5·79 (q，1H，/=7.1 Hz)，3·94 (s，2H)，2.38-2.44 (m， 2H)，1.32-1.44 (m，2H)，0.835 (t，3H，/=7.2 Hz)。 第42d例
7-苄基-6-丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基7-苄基-6-丁基-2·(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 該化合物係經由與第42b例第1步驟所述者類似之一方 10 法加以製備與純化，以適宜的三丁基硼烷取代作用，而產 生該酯（423毫克，45%)。ESLRMS m/z419 (M+H)。 弟2步驟· 7-卞基-6-丁基-2-(二氣曱基)-2H-色原稀-3-竣酸之 製備作用 經由與第4a例第2步驟中所述者類似之一方法，將酯 15 (第 1步驟）水解形成羧酸。ESHRMS m/z 389.1372 (M-H， C22H20F3O3經計算為 389.1359)。4 NMR (DMSO-A/400 MHz) 13.14 (brs，1H)，7.77 (s，1H)，7·09_7·28 (m，6H)，6.73 (s，1H)，5.80 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.94 (s，2H)，2.61 (t，2H， /=7.0 Hz)，1.20-1.29 (m，2H)，1.30-1.37 (m，2H)，0.810 (t， 20 3H，J=7.1 Hz)。 第44例 340 1257927
COgH cf3 4_8·(甲基硫代基)_2_(三氧甲基)视色原稀]邊酸 三氟^^)_2H彳;g祕 3 鉍缺 5 將5-氯水揚醛(20·02克，0·128莫耳)與乙基4,4，‘=氟 烯酸酯（23·68克，0.14莫耳）溶於無水DMp^，加溫至的亡 及以無水碳酸鉀(17·75克，0·128莫耳)處理之。將溶液維持 於60°C達20小時，冷卻至室溫，及以水稀釋之。以、 ^ ®夂乙 酉旨萃取該溶液。以鹽水清洗混合後的萃取物，以無水碗妒 10鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮而得54.32克的油。將該 油溶於250毫升的曱醇與100毫升的水中，此時形成一白色 固體物，藉由過濾而將其分離。以水清洗所產生的固體物， 及於真空中乾燥而得一黃色固體物（24.31克，62%):溶點 62-64°C。4 NMR (CDCl3/90 MHz) 7.64 (s，1H)，7·30-7·21 15 (m，2Η)，6.96 (d，1Η，/= Hz)，5.70 (q，1Η，Hz)，4·30 (q， 2H，/==7.2 Hz)，1.35 (t，3H，/=7.1 Hz)。 复g#驟：氯磺醯基V2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酯之製備作旦 在冰冷、經攪拌的氯磺酸(15毫升）中，分次添加乙基6-20氯_2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃各羧酸酯（第1步驟，2·0克， 6.5毫莫耳），讓其回溫至室溫及攪拌60小時。將所產生的深 褐色均質溶液遂滴添加至經攪拌的冰/水(200毫升）中，以形 341 1257927 成—予液。藉由真空過濾作用，收集所產生的沈澱物。 一 7夕色層刀析法純化該產物。將所得的混合物溶於 1乙s曰中，以奴酸氫鈉溶液與鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥， 力以過慮及於真空中濃縮，而得固體形式的標題化合物。 5該固體物的純度足以用於後續步驟。 硫代某、2彳二氯甲基、2H-良i 瘦土動乍用 在苯（>谷劑）中，添加6-氯-8-(氯磺醯基）-2-(三氟甲 基色原稀_3_竣酸S旨（第2步驟，〇·68克，1.68毫莫耳）、 克’ 0·84^莫耳)與三苯基膦(4·41克，168毫莫耳）， 將所產生的混合物加熱至迴流狀態達4小時 ，讓其冷卻至室 /皿及靜置48小時。在該粗反應中添加ε^ν(〇·58毫升，〇·424 克，4.2〇耄莫耳)與甲基碘(0.06毫升 ，0.13克，0.92毫莫耳）。 I卒取處理及氧切色層分析之後，製得黃色晶質固體形 15式的才不題化合物(0 215克，36%)。lH NMR (CDC1y6/細 MHz) 7.59 (s5 1H), 7.〇7 (d5 /=2.4 Hz? 1H) ^ 6.98 (d? /=2.4 Hz? 1H) ’ 5.78 (q，ih，/=6 8 Hz)，4 2〇 4 4〇 (m，3H)，2 42 (s， 3H)，1.33 (t，3H，J=7.3 Hz)。 &基)-2-(三氟甲基 V2H-色廣嬌-3- 2〇 I酸之製備作i 在乙基6·氣(甲基硫代基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 一3邊酸酯（第3步驟，0.203克，0.575毫莫耳)於四氫呋喃： 乙醇·水(7 · 2 : 1，5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫 氧化鈉水溶液(〇·63毫莫耳，〇·25毫升的2 5N溶液），及攪拌2 342 1257927 天。所得之澄清的黃色溶液於真空中濃縮，以水p5毫升） 稀釋，以濃鹽酸酸化，而形成一黃色懸浮液。進行該懸浮 液的真空過濾作用，而得黃色粉末形式的標題化合物(0.132 克，71%)。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.87 (s，1H)，7.34 (d， 5 1H，J=2.2 Hz)，7·25 (d，1H，/=2.2 Hz)，5·93 (q，1H，7=7·05
Hz)，2·53 (s，3H)。LRMS m/z 323 (M-H)。ESHRMS m/z 322.9782 (M-H，C12H7F303C1S 經計算為 322.9757)。 C12H8F303C1S經計算分析為：碳44.39 ;氫2·48。測得：碳 44.63 ;氫2·52。 10 第45例
6,8-二溴-2-(三氟甲基)-1，2-二氫喳琳-3-羧酸 農驟：基M-二溴二2-(三氟甲基Vl，2_二氤魏酸 酯之製備作用 15 將2_胺基_3,5·二溴苯曱醛(6.50克，23.3毫莫耳）、三乙 基胺（6.96克，69.9毫莫耳）與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（785 克，46.6莫耳）於9(TC的二甲基亞颯（12·0毫升）中混合48小 時。將溶液冷卻至室溫，及將溶液倒入乙酸乙酯（1〇〇毫升） 中。以飽和的氣化銨水溶液(2x100毫升）萃取該溶液，以硫 20酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。藉由閃蒸氧化矽色 層分析法，分離出黃色固體(43%產量）形式的乙基6,8-二漠 2 (—氣甲基)-1，2-一氣唆琳-3-緩酸S旨（4.3克，10.0毫莫耳）： 343 1257927 MS m/z 428 (M-H，經計算為 428)。 盖(三氟甲基νι，2·二氤+1玉羧酸之M 備作用 將乙基6,8-二溴·2-(三氟甲基）4,2-二氫喳啉_3-羧酸酯 5 (732·0毫克，L70毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋喃-水(5毫升， 7 : 2 ·· 1)中。添加氫氧化鋰(214毫克，51〇8毫莫耳”將混 合物溫和地加熱至迴流狀態達2小時。將反應冷卻至室溫， 及添加1N鹽酸水溶液直至pH值為丄。在真空中除去有機溶 劑，而得一粗製黃色固體物之懸浮液。添加二乙基醚(5〇毫 1〇升）’以水(2x50毫升）、飽和的氯化銨(2x50毫升）清洗該溶 夜以石瓜酸鈉乾燥及加以過濾。濾液於真空中濃縮，而得 更色固體(89%產量)形式的6,8_二漠·2_(三氟甲基H，2-二氫 奎林-3-羧酸(633.0毫克，1·52毫莫耳）·· iH NMR (CD3〇d/3〇〇 ΜΗζ) 7·〇7 (s，1Η)，7·57 (d，1H，/=2.0 Hz)，7.39 (d，1H /=2.0 15 z) ’ 5.26 (m，1H)。CnHsBr^NC^經計算分析為：碳32 95 ; 風！·51 ;氮3·49。測得：碳32.88 ;氫 1·51 ;氮3.46。
/臭·6·甲基_2-(三氟甲基)-1，2_二氫唆琳_3_羧酸 2〇 胺基-3-漠-5-王^基基）曱醇之製備作用_ 將2-胺基-3-溴-5-甲基苯曱酸(2〇·〇克，86.0毫莫耳)溶於 四氫呋喃（200毫升）中，及冷卻至〇cc。將硼烷二甲基硫化物 344 1257927
錯合物（15.6毫升，156.0毫莫耳)之一溶液溶於四氫咬。南（40 毫升）中，及逐滴添加。該溶液繼續維持於叱達邓分鐘， 加溫至室溫達2小時，及最後進行迴流16小時。將溶液冷卻 至至溫，及緩慢地添加甲醇(10毫升），以控制氣體之釋出。 5該溶液在室溫中攪拌30分鐘，及添加1N鹽酸。攪拌該溶液3 小時，及除去溶劑直至體積約為100毫升。添加水(2〇〇毫 升），及以二乙基醚(200毫升）萃取該溶液。收集水層，以in 氫氧化鈉將pH值調整至12,而在溶液中形成一固體物。收 集該固體物，溶於乙酸乙酯（100毫升）中，以硫酸鈉乾燥， 10及於減壓下除去溶劑。製得灰白色固體(51%產量）形式的（2-胺基溴-5-甲基苯基）甲醇(9·5克，43.9毫莫耳）：HRMS m/z 216.0047;而M+H經計算為216.0024。 一第2步驟：2m·溴-5-甲某茉甲醛之 將(2-胺基-3-溴-5-甲基苯基）甲醇(7.80克，36el毫莫耳) 15溶於四氫吱喃（20毫升）中。添加二氣甲烧(50毫升）以及活性 碳（16.3克）。添加二氧化錳(9·40克，108毫莫耳广及該溶液 於4(TC攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，及真空過濾通過 矽藻土。在減壓下除去溶劑，藉由自二乙基醚/己烷（1 ， 100毫升）再結晶，而得2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲醛(6.10克， 20 28.5毫莫耳）(78%產量）：、j：容點99.6-101.2°C。4 NMR (300 MHz，CDC13) 9·77 (s，1H)，7·46 (s，1H)，7.26 (s，1H)，6.48 (bs，1Η)，2·76 (s，3Η)。HRMS m/z 213.9902 ;而Μ+Η經計 算為213.9962。 弟3步躍_ •乙基8-演-6-甲基-2-(三敗甲基VI,2-二ft,。杳淋-3- 345 1257927 羧酸酯之製備作用 將2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸(5·6〇克，26·2毫莫耳）、一 氮雙環[2·2·2]十一碳-7-烯(9.2克，61.3毫莫耳)與乙基4,44 二氟丁卸酸S旨（1〇·9克，65.4莫耳）於60。。的1，3_二甲義 5 ·3,4,5,6-四氫—2(1}1)-嘧啶i同（12·0毫升）中混合8小時。將溶液 冷卻至室溫，及將溶液倒入乙酸乙酯-己烷q : 1，1〇〇毫升) 中。以2·5Ν鹽酸水溶液(2χ5〇毫升）、飽和的氯化銨水溶液 (2乂50耄升）萃取該溶液，以硫酸納乾燥，加以過渡及於真空 中濃縮。將所產生的深黃色油溶於己烧(3〇毫升）中，及在靜 10置後形成黃色粉末晶體。藉由真空過濾作用（75%產量）而收 集乙基8-溴-6-曱基-2-(三氟甲基）-ΐ，2-二氳唆琳魏酸酯 (7.2 克，19.9毫莫耳）。熔點 122.2-123.6。(：。HRMS m/z 364.0142;而M+H經計算為364.0155。 盖1^一: 8_漠-6-甲三氟甲基^-^上^喳啉_3_羧酸之 15 製備作用 將乙基8-溴-6-甲基_2-(三氟甲基)-1，2-二氫喳啉_3_羧酸 酯（1.8克，4.95毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋喃-水(2〇毫升， 7 : 2 : 1)中。添加氫氧化鋰014毫克，9·88毫莫耳），將混 合物溫和地加熱至迴流狀態達2小時。將反應冷卻至室溫， 20及添加1]^鹽酸水溶液直至pH值為1。在真空中除去有機溶 劑，而得一粗製黃色固體物之懸浮液。添加二乙基醚(50毫 升）’以水(2x50毫升）、飽和的硫酸銨(2χ5〇毫升）清洗該溶 液，以硫酸鈉乾燥及加以過濾。濾液於真空中濃縮，而得 黃色固體（82%產量）形式的8-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2- 346 1257927 二氫喹啉-3-羧酸(1·3克，4.05毫莫耳）：4 NMR (300 MHz， CDC13) 7·78 (s，1H)，7.82 (s，1H)，6.59 (s，1H)，5.20 (m， 2H)，5.13 (bs，1H)，2.34 (s，1H)。HRMS m/z 334.9763 (M+， C12H9BrF3NCMi計算為 334·9769)。 5 第47例
6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)q，孓二氫喹啉_3•羧酸 第1步驟：？:麼基甲基茉曱酸之製備作用 5-氯-7-甲基弓卜朶_2,3-二酮(25〇克，〇13毫莫耳）、 10氫氧化鉀(8·4克，0·15毫莫耳)及30%過氧化氳(21.6克，0.18 宅莫耳)在〇C的甲醇(300毫升）中混合2小時，接著在室溫中 混合16小時。將溶液倒入乙酸乙酯（5〇〇毫升）中，及依序以 1Ν鹽酸(3乂200毫升）與鹽水（ιχ5〇毫升）萃取之。以硫酸納乾 煉該溶液，及於減壓下除去溶劑。分離出黃色固體(75%產 15量）形式的2_胺基氣_3·甲基苯曱酸(18.0克，〇·ι〇毫莫耳）： HRMS m/z 185.0238 ;經計算為 185 〇244 〇 : (2_胺-碁氯:笨基）甲醇之製備作用 將2-胺基-5-氯-3-甲基笨甲酸(15·6克，84·3毫莫耳）溶於 四氫呋喃（200¾升）中，及冷卻至〇°c。將硼烷二曱基硫化物 20錯合物（16.8笔升，16.8耄莫耳）之一溶液溶於四氫呋喃（40 毫升）中，及逐滴添加。該溶液繼續維持於〇。(：達3〇分鐘， 加溫至室溫達2小時，及最後進行迴流16小時。將溶液冷卻 347 1257927 至室溫’及緩慢地添加甲醇（10毫升），以控制氣體之釋出。 该溶液在室溫中攪拌30分鐘，及添加1N鹽酸。攪拌該溶液3 小時，及除去溶劑直至體積約為100毫升。添加水(200毫 升）’及以二乙基_(2〇〇毫升）萃取該溶液。收集水層，以in 5氳氧化鈉將pH值調整至12，而在溶液中形成一固體物。收 集該固體物，溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，以硫酸鈉乾燥， 及於減壓下除去溶劑。製得淡黃色固體(75%產量）形式的（2_ 胺基-5-氯-3-甲基苯基）甲醇（ι〇·8克，63.1毫莫耳）：HRMS w/z 172.0544 ;而 M+H經計算為 172.0524。 10第3步驟：胺基-5-氣-3-曱某茉甲醛之製備作用 將(2_胺基_5·氯曱基苯基）曱醇(10.8克，63.1毫莫耳) 溶於四氫呋喃（20毫升）中。添加二氯甲烷(50毫升）以及活性 碳（16.3克）。添加二氧化錳（16.8克，ι89毫莫耳），及該溶液 於40°C攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，及真空過濾通過 15矽藻土。在減壓下除去溶劑，藉由自二乙基醚/己烷（1 : 10， 100毫升）再結晶，而得2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲醛(7.90克， 46.0 毫莫耳）。HRMS m/z 169.0280 ;而 M+H 經計算為 169.0294。 第4步驟丄-乙基氯甲基-2彳三氟甲某Vl，2-二氤4啉-3-20 羧酸酯之製備作用 2-胺基-5-氣-3-甲基苯曱醛(5·60克，33Λ毫莫耳）、二氮 雙環[2·2·2]十一碳-I烯（12·ι克，82.〇毫莫耳）與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（13.9克，82.7莫耳）於60 °C的1,3-二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（12.〇毫升）中混合8小時。將溶液 348 1257927 冷卻至室溫，及將溶液倒入乙酸乙酯-己烷(1 : 1，100毫升） 中。以2.5N鹽酸水溶液(2x50毫升）、飽和的氯化銨水溶液 (2x50毫升）萃取該溶液，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空 中濃縮。將所產生的深黃色油溶於己烷(30毫升）中，及在靜 5 置後形成黃色粉末晶體。藉由真空過濾作用（60%產量）而收 集乙基6-氣-8-甲基-2-(三氣甲基）-1，2-二鼠嗜琳-3-竣酸酉旨 (6.6克，20.7毫莫耳）。溶點 154-155°C。HRMS m/z 216.0047 ; 而M+H經計算為216.0024。 弟5步驟· 6-氣-8 -甲基-2-(三氣曱基二氮。奎琳-3-魏酸之 10 製備作用 將乙基6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-1，2·二氫唆琳-3-魏酸 酯（4·5克，〇·51毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋喃_水(50毫升， 7 : 2 : 1)中。添加氫氧化鋰（1.70克，42.3毫莫耳），將混合 物溫和地加熱至迴流狀態達2小時。將反應冷卻至室溫，及 15 添加1Ν鹽酸水溶液直至pH值為1。在真空中除去有機溶 劑，而得粗製的黃色固體物之一懸浮液。添加二乙基醚(200 毫升），以水(2x200毫升）、飽和的硫酸銨(2x200毫升）清洗 該溶液，以硫酸鈉乾燥及加以過濾。濾液於真空中濃縮， 而得黃色固體（95%產量）形式的6-氯-8-甲基-2-(三氟曱 20 基）-1，2-二氫喳啉-3-羧酸(3.8克，13.4毫莫耳）：4 NMR (CDC13, 300 MHz) 7.56 (s，1H)，6.93 (s，1H)，6.90 (s，1H)， 5.11 (q，1H，/=7.2 Hz)，4.78 (bs，1H)，2.08 (s，3H)。HRMS m/z 291.0286 (M+，C12H9C1F3N02經計算為 291.0274)。 第48例 349 1257927
名1免麗·乙基6_峨_1，2_二氫_2_(二鼠甲基唆吸雜酸酷之 製備彳Μ 5 使用前述文獻程序（Alabaster於C· J· Med· Chem. (1988 年）第10期第2048-2056頁乙文），自商品取得之5-峨-2-胺基 苯曱酸製備5-碘-2-胺基苯甲醛。5-碘-2-胺基苯曱醛（24·0 克，96.7毫莫耳）、二氮雙環[2·2·2]十一碳-7·烯(32·2克，212.0 毫莫耳)與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（37·5克，212.0莫耳)於60 10 °C的1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮(48毫升）中混合 8小時。將溶液冷卻至室溫，及將溶液倒入乙酸乙酯-己烷 (1 : 1，500毫升）中。以2·5Ν鹽酸水溶液(2x20毫升）、飽和 的氯化銨水溶液(2x20毫升）萃取該溶液，以硫酸鈉乾燥，加 以過濾及於真空中濃縮。將所產生的深黃色油溶於己烷 15 (100毫升）中，及在靜置後形成黃色粉末晶體。藉由真空過 濾作用（50%產量）而收集乙基6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲 基)-3-喳啉羧酸酯（19.3克，48.8毫莫耳）。熔點137-138°C。 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.62 (s，1H)，7·36- 7.48 (m， 2Η)，6·43 (d，1Η，/=8·2 Hz)，5·36 (brs，1Η)，5·11 (q，1Η， 20 /=7·1 Hz)，4.25-4.35 (m，2H)，1.34 (t，3H，/=7.0 Hz)。HRMS m/z 395.9716;而M+H經計算為395.9708。 第2步驟：氟茉基三氟甲基)-1,2-二氫喳啉-3- 350 1257927 羧酸酯之製備作用 乙基6-(4-氣苯基)-2-(二氣曱基)-1，2-二氮σ查琳-3-竣酸 酯(700毫克，1.76毫莫耳）、對-氟苯基二羥基硼酸(257毫克， 1.85毫莫耳）、乙酸鈀II (3.48毫克，0.015毫莫耳）、三苯基 5 膦（12.2毫克，0.045毫莫耳)及碳酸氫鈉(222毫克，2.11毫莫 耳)在正-丙醇/水(5.0毫升，9 : 1)中進行迴流1小時。將該溶 液倒入乙酸乙酯（50毫升）中，及以水（2x25毫升）、1Ν鹽酸 (2x25毫升）及飽和的氯化銨水溶液(2x25毫升）萃取之。以硫 酸鈉乾燥有機層，在減壓下除去溶劑，及藉由閃蒸氧化矽 10 色層分析法（以位於己烷中的0-25%乙酸乙酯洗提之）分離 該酯。自己烷研製而得黃色固體(26%產量）形式的乙基6-(4-氟苯基）-2-(三氟曱基)-1，2-二氫喳啉-3-羧酸酯（243毫克， 〇·66 毫莫耳）。HRMS m/z 364.0989 ;而 M-Η 經計算為 394.0960。 15 第3步驟·· 6-(4-氟笨基)-2-(三氟曱基)-1,2-二氫喳啉-3-羧酸 之製備作用 將乙基6-(4-氟苯基）-2-(三氟甲基)-1，2-二氫喳啉-3-羧 酸酯（189毫克，0.51毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋喃-水(10毫 升，7 : 2 : 1)中。添加氫氧化鋰(42毫克，0丄53毫莫耳）， 20 將混合物溫和地加熱至迴流狀態達2小時。將反應冷卻至室 溫，及添加1N鹽酸水溶液直至pH值為1。在真空中除去有 機溶劑，而得粗製的黃色固體物之一懸浮液。添加二乙基 醚(20毫升），以水(2x20毫升）、飽和的硫酸銨(2x20毫升）清 洗該溶液，以硫酸鈉乾燥及加以過濾。濾液於真空中濃縮， 351 1257927 而得黃色固體（88%產量）形式的6-(4-氟苯基）-2-(三氟甲 基)-1，2-二氫喳啉-3-羧酸(152毫克，0.45毫莫耳）：4 NMR (CD3OD，300 MHz) 7.81 (s，1H)，7.40-7.56 (m，4H)，7.10 (t， 3H，/=9.1 Hz)，6.78 (d，1H，/=8.3 Hz)，5·12 (m，1H)。HRMS 5 m/z 337.0732 ，經計算為 337.0726。 第100例
6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：3-氯-6-羥基-2,4-二曱基笨曱醛之製備作用 10 在4-氣-3,5-二甲基-苯酚（10.0克，63.9毫莫耳）於400毫 升乙腈中之一溶液中，添加氣化鎂（9.12克，95.8毫莫耳）、 ΤΕΑ(23·9克，32.9毫升，236毫莫耳)及(CH20)n(13.4克，304 毫莫耳）。該反應在迴流狀態加熱4小時。在冷卻至室溫之 後，添加2N鹽酸，直至反應的pH值為3為止。以300毫升的 15 二乙基醚萃取水層二次。將有機層過濾，濾液以飽和鹽水 清洗一次，接著以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮。將所欲 的粗製產物（12.6克）分離。在閃蒸色層分析條件下，分離出 6.9克(59%)的純化合物。 第2步驟：乙基6-氯-5,7-二曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 20 羧酸酯之製備作用 在3-氯-6-羥基-2,4-二曱基苯甲醛(6.9克，37.4毫莫耳) 於80毫升DMF中之一溶液中，添加乾燥細微粉末狀的碳酸 352 1257927 鉀(11.36克，82.2毫莫耳）。在機械攪拌作用下，將反應加熱 至65°C。在該懸浮液中逐滴添加乙基三氟丁烯酸酯（7.54 克，44.9莫耳）。攪拌中的反應於90°C加熱1·5小時。將碳酸 鉀自冷卻後的反應中濾出。在真空下，自該反應除去DMF。 5 將所得的殘餘物溶於400毫升的乙酸乙酯中。該有機溶液以 100毫升的1Μ硫酸氫鉀、70毫升的飽和碳酸氫鉀、1〇〇毫升 的鹽水清洗，接著以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮。將所 欲的粗製產物（13·8克）分離。在採用閃蒸色層分析條件之 後’分離出（9·8克’ 78%)的純化合物，及藉由nmr與LC-MS 10 確認其結構。 氯-5,7-二甲基色原烯_3_魏酸 之製備作甩 在乙基6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯_3_羧 酸酯（4·〇〇克，11·9毫莫耳)於40毫升乙醇中之一懸浮液中， 15 添加氣乳化納（1.2克’ 30宅莫耳）於18毫升的水中之^一溶 液。該反應於迴流狀態加熱1.5小時。一旦冷卻之後，以2Ν 鹽酸中和5亥反應。將自5亥〉谷液沈殿之產物濾出，及以水清 洗之。在5(TC的真空烘箱中乾燥之後，分離出淡黃色固體 形式的6-氯-5,7-二甲基_2-(三氟甲基）-2Η_色原烯_3_羧酸 20 (3.46克，95%) : 4 NMR (曱醇，7·93 (s，1Η)，6 % (s， 1H)，5·65 (q，1H，/=7.15 Hz)，2.39 (s，3H)，2.31 (s，3H)。 DSC 203.59〇C。
^J〇lK 353 1257927
(2R)-6-氯-5,7-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 (^HAig，7-二甲某-2-(三氟曱基）-2H-色原嬌-3-錄醅 藉由使用開羅塞爾（Chiracel) AS或AD之手徵性色層分 5 析法，分離6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原稀-3-羧 酸的異構物。（2R)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原 _-3-魏酸具有負的比旋光。在chirobiotic T管柱（以甲醇/水 /乙酸/TEA洗提)上之手徵性HPLC分析顯示，（2R)-6-氣-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯_3_羧酸的滯留時間為6 〇3 10 分鐘。 第102例
(2S)-6-氯-5,7-二曱基-2-(三氟甲基)_211_色原烯_3邊酸
見第101例。 (2S)-6-氣_5,7-二甲基三氟甲基)_2H_色 原烯-3-羧酸具有正的比旋光。在Chir〇bi〇ticT管柱（以曱醇/ 水/乙酸/TEA洗提）上之手徵性Ηριχ分析顯示，（25)_6_氯 -5,7-二曱基-2-(三氟曱基)、2H_色原烯各羧酸的滯留時間為 8.02分鐘。 20 第103例 354 1257927 〇
6-氯-5,7-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：2-羥基-3,4-二曱基笨甲醛之製備作用 除了起始物質為2,3-二甲基苯酚之外，藉由第100例第1 5 步驟所述之相同方式，製備2-羥基-3,4-二甲基苯甲醛。 第2步驟：乙基7,8-二曱基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸 酯之製備作用 除了起始物質為6-羥基-2,4-二甲基苯甲醛之外，藉由 第100例第2步驟所述之相同方式，製備乙基7,8-二甲基 10 _2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯。 第3步驟：乙基6-氯-7,8_二曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在乙基7,8-二曱基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯 (4.0克，13.3毫莫耳)於75毫升乙酸中之一溶液中添加氯氣， 15 直至藉由溶劑上方的綠色氯雲顯示溶劑飽和為止。在2小時 之後，該反應以氮氣沖洗，接著以過量的鋅粉處理1.5小 時。將反應混合物與鋅傾析分離，及於真空中濃縮。將所 得的殘餘物溶於300毫升的乙酸乙酯中，以100毫升的1M硫 酸氫钟與100毫升的鹽水清洗。以硫酸鎮乾燥有機層，加以 20 過濾及於真空中濃縮。乙基6-氯-7,8-二甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯的產量為5.2克。 第4步驟：6-氯-7,8-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 355 1257927
除了起始物質為乙基6-氣-7,8-二曱基-2-(三氟甲 基>2H-色原稀·3·羧酸酯之外，藉由第1〇〇例第3步驟所述之 相同方式’製備6、氯-7,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 3脅駿。lH NMR (曱醇-心）7.68 (s，1Η)，7.20 (s，1Η)，5/7S (q’ 1H’ 7.G8 Hz)，2.36 (s，3H)，2.23 (s，3H)。DSC 216.32 〇C。 % 10ΦΜ
COOH CF, ίο 1氣-5,7,8-三甲基1(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 三甲基苯甲醛之·備作用 在2,3,5·三甲基苯酚(11·2克，82〇毫莫耳)於4〇〇毫升乙 ^ 文甲添加多聚甲醛（17.2克，574毫莫耳）、無 15 3ΓΓ(117克 ’123 毫莫耳）與 τεα(43 毫升，31 克，308 二“在攪拌作用下，該混合物進行迴流6小時。在冷 部份濃縮’添加水，及以稀的鹽酸水溶 狀化l。以4細^觀合物三:欠 清洗混合後的萃取物，以硫酸納 在使用DCM作為洗提液㈣膠上、二加以過’慮及浪縮。 而得Ο克油形式的6_經基_2,45、—订殘餘物的色層分析， 一 ’〜甲基苯甲醛。 第2步驟·乙基甲美:左 356 20 1257927 在6-羥基-2,4,5-三甲基笨甲盤(2·77克，17·1毫莫耳）於 50毫升無水DMF中之一溶液中，添加無水碳酸鉀(5·19克’ 37·6*莫耳）與乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯（3·16克，I8·8莫 耳）。該混合物在100 C的乾燥管中快速授拌3小時。在冷卻 5之後’以DMF稀釋该混合物，加以過渡及蒸發。在使用dCM 作為洗提液的矽膠上進行殘餘物的色層分析，而得3/75克 油形式的乙基5,7,8-三甲基j•(三氟甲基）_2Η_色原烯羧 酸酉旨0 三氟甲基V2H-色原嬌 1〇 4游酸酯之製備作用 在乙基5,7,8-—甲基-2-(二氟甲基)_2Η_色原稀冬缓酸 酉旨於50毫升乙酸中之-溶液中’通入_氯氣流，直至在溶 液上方觀察到氯氣的持續出現為止。將混合物授射小時， 15 之後通入氮氣，以將過量的氯氣驅除。添加辞粉(731毫克， η.2毫克命），將混合物勸G分鐘，及加㈣發。在使 用DCM作為洗提液㈣膠上進行殘餘物的色層 3.01克油形式的乙基6-氯-5,7,8-三甲其 一 原烯-3-她旨。 —d(三氟甲基)-2H-色 烯-3-羧 第4步驟：6-氯-5,7,8-三甲基-2」 20 酸之製備作用 依第100例第3步驟所述之相同方气声里 、 基6-氯-5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基·、乙 ；Μ-色原烯-3-羧酸醋 (8.62¾莫耳）之一溶液。製得2.S2克 一 兄之白色固體形式的6-氯 -5,7,8-二甲基_2_(三氟甲基）-2H-色原烯 氕少布-3-羧酸。iH nmr 357 1257927 (丙酉同 〇 8·07 (s，1H)，5·85 (q，1H，/=7.2 Hz)，2.50 (s，3H)， 2·4〇 (s，3H)，2.24 (s，3H)。 ^105^
5 6_氯-5,8_二甲基·2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 复災羥基二曱基茉甲醛之製備作用 除了使用2,5·二甲基苯酚作為起始苯酚之外，藉由第 104例第1步驟之方法，製備6_羥基_2,5_二甲基苯甲醛。 基-2-(三氟艺基)_2H_色原掄|勤^ 10 11^製備作用 除了使用6-羥基-2,5-二曱基苯甲酸以取代6_經基 -2,4,5-三甲基苯甲醛之外，藉由第1〇4例第2步驟之方法，製 備乙基5,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_羧酸酯。
15 羧酸酯之製備作用 除了使用乙基5,8-二甲基-2-(三敦甲基)韻-色原稀士 羧酸酯以取代乙基6-氯-5,7,8-三甲基_2-(三氟甲基）_2H-色 原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第3步驟之方法，製備乙 基6-氯-5,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3-羧酸酯。
之製備作用 除了使用乙基6-氣5,8-二甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原 358 1257927 烯-3·羧酸酯以取代乙基6-氯-5,7,8-三甲基-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第1〇4例第4步驟之方 法，製備6-氯·5,8-二甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸。1H NMR (丙酮〇 8·06 (s，1H)，7.34 (s，1H)，5.87 (q， 5 1H，J= 7·2 Hz)，2·48 (s，3H)，2·23 (s，3H)。 第106例
COOH CF3 7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3_羧酸 苯基V2-甲基丙腈之製備作用 10 在90毫升的DMSO中，添加55毫升的50%氫氧化鈉水溶
液，形成一種可攪拌的糊狀物質。在攪拌作用下，緩慢地 添加3-曱氧基苯基乙腈（25.0克，270毫莫耳)於25毫升DMSO 中之一 ’谷液。在數分鐘之後，添加32毫升的埃代甲烧，而 造成一放熱現象。添加另一部份的碘代甲烷，繼續攪拌直 15至該混合物冷卻為止，及將混合物維持於室溫。添加冰， 及以數份的二乙基鍵萃取該混合物。以水清洗混合後的有 機萃取物二次’以鹽水清洗-次，以硫酸鈉乾燥，加以過 濾及蒸發，而得27.7克油形式的標題化合物。 盖j步驟：g_:.(3-甲氧基苯基 2〇 在2_(3_甲氧基苯基A甲基丙腈（27.7克，158毫莫耳) 於250毫升聊巾之-溶液巾，逐滴添純於庚財的氣化 二異丁基糾观毫升，1細錄）。讓_合物於過夜期間 回溫至室溫。在冷卻之後，小心地以少量添加硫酸⑵.巧 359 1257927 升)於85毫升的水中之一溶液。將所得的溶液分溶於二乙基 醚與水之間，進一步萃取水層，以硫酸鈉乾燥混合後的有 機萃取物，加以過濾及蒸發而得217克油形式的2_(3_甲氧 基苯基)-2-甲基丙醛。 5曱基丙-2-烯羞)-3-甲氧基笨之製備作用 藉由將經己烧清洗之位於礦物油中的60%氫化納（4.89 克’ 122¾莫耳）溶於i1 2〇毫升dms〇中及加熱至6〇°C，而製 備二甲磺酸鈉溶液。在4〇毫升的該溶液中，添加固體形式 的溴化甲基三苯基鱗(14.5克，40.7毫莫耳），而形成濃稠的 1〇糊狀物。添加2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(5·〇〇克，28.1毫 莫耳)於6毫升DMSO中之一溶液，將混合物攪拌過夜。將混 合物分溶於二乙基醚與水之間，進一步以二乙基醚萃取水 層。以水與鹽水清洗混合後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，加 以過濾及蒸發。在使用DCM作為洗提液的矽膠上進行殘餘 15物的色層分析，而得4.25克油形式的二甲基丙-2_稀 基)-3-甲氧基苯。 360 1 : 1-甲氣基-3-特-戊基笨之翻借作用 在5psi氫氣下，使用5%碳上|巴進行二甲基丙_2_ 烯基)-3-甲氧基苯之氫化作用，而得3.27克的1-甲氧基-特 2 〇 -戊基苯。 盖步驟：3-特-戊基笨酚之製備作用 在-78°C浴中攪拌下，在1-曱氧基3-特-戊基苯(3·22克， 18.1亳莫耳）於1〇〇毫升DCm中之一溶液中，逐滴添加214 毫升（5.68克）的三溴化硼。攪拌該混合物，同時回溫至室 1257927 溫。3小時之後，添加冰，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及蒸發，而得2.77克油形式的3-特-戊基苯酚。 第6步驟：2-羥基-4-特-戊基笨曱醛之製備作用 除了使用3-特-戊基苯酚以取代2,3,5-三甲基苯酚之 5 外，藉由第104例第1步驟之方法，製備2-羥基-4-特·戊基苯 甲醛。 第7步驟：乙基7-特-戊基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸酯 之製備作用 除了使用2-羥基-4-特-戊基苯曱醛以取代6-羥基-2,4,5-10 三甲基苯甲醛之外，藉由第104例第2步驟之方法，製備乙 基7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯。 第8步驟：7-特-戊基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之製備 作用 除了使用乙基7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧 15 酸酯以取代乙基5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3- 羧酸酯之外，藉由第104例第3步驟之方法，製備7-特-戊基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (丙酮7.98 (s， 1H)，7·41 (d，1H，/=8.0 Hz)，7.11 (dd，/=8.0 Ηζ，/=1·8 Hz)， 7·01 (d，/=1.8 Hz)，5.80 (q，1H，/= 7.2 Hz)，1.68 (q，2H，/= 20 5.5 Hz)，1.30 (s，6H)，0.69 (t，3H，/=5.5 Hz)。 第107例
6-氯-7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2Η·色原烯-3-羧酸 361 1257927 第1步驟：乙基6-氣-7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 除了使用乙基7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧 酸酯以取代乙基5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基）_2H-色原烯-3-5 羧酸酯之外，藉由第104例第3步驟之方法，製備乙基6-氯-7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯。 第2步驟：6-氯-7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 除了使用乙基6-氯-7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 10 -3-羧酸酯以取代乙基6-氯·5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基）-2H- 色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第4步驟之方法，製備 6_氯-7-特-戊基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (CDC13) 7.76 (s，1H)，7.23 (s，1H)，7.02 (s，1H)，5.67 (q，1H， 7.2 Hz)，2·00 (m，1H)，1·94 (m，1H)，1·42 (s，3H)，1·41 15 (s，3H)，0.66 (t，3H，/=7.5 Hz)。 第108例
C〇〇H CF3 7-(1,1-二甲基丁基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：3-『(2ZVl，l-二曱基丁-2-烯基1笨基曱基醚之製備 20 作用 除了使用溴化乙基三苯基鱗以取代溴化曱基三苯基鱗 之外，藉由第106例第3步驟之方法，製備3-[1，1-二甲基丁-2- 烯基]苯基甲基醚。 362 1257927 第2步驟：3-(1,1-二甲基丁基）茉篡甲某醚之製備作用 除了使用3-[1，1-二甲基丁-2-烯基]苯基甲基醚以取代 一甲基丙-2-細基)-3 -甲氧基苯之外，藉由第106例第4 步驟之方法，製備3-(1，1-二甲基丁基）苯基甲基醚。 5 一第3步驟：3-(1,1-二甲基丁基）苯酚之製備作用 除了使用3-(1,1-二甲基丁基）苯基甲基醚以取代1-甲氧 基-3-特-戊基苯之外，藉由第ι〇6例第5步驟之方法，製 3-(1，1-二甲基丁基)苯紛。 差4步驟：4_(1，1-二甲基丁基)-2-經某笨甲酸之製備作用 10 除了使用二曱基丁基）苯酚以取代-3-特-戊基苯 酚之外，藉由第106例第6步驟之方法，製備標題苯甲醛。 名5步驟：乙基7-(1，1-二甲基丁基V2-i三氟甲基V2H-色原烯 -3-羧酸酯之芻備作用 除了使用4-(1,1-二甲基丁基>2-羥基苯甲醛以取代2-羥 15 基-4-特-戊基苯甲醛之外，藉由第1〇6例第7步驟之方法，製 備乙基7-(1，1·二甲基丁基)-2-(三氣甲基)-2H-色原烯_3_魏酸 酉I ^ 复盖丁基）-2-ί三氟甲基)-纽_色原烯-3- 羡垔左复jjj乍用 20 除了使用乙基7-(U_二甲基丁基）-2-(三氟甲基）-2H-色 原烯-3-竣酸酿以取代乙基7-特-戊基-2-(三氟曱基)_2H-色原 烯-3-竣酸g旨之外，藉由第1〇6例第8步驟之方法，製備7-(1,1-二曱基丁基>2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3邊酸。NMR (丙 酮 Ά) 7.85 (s，iH)，7·39 (2Η，8 Hz)，7.06 (dd，m，J=8 Hz, 363 1257927 /= 1.8 Hz)，7.00 (d，1H，/=1.8 Hz)，5.79 (q，1H，7·2 Hz)， 1.61 (m，1H)，1.30 (s，6H)，1.08 (m，2H)，0.83 (t，3H，J=5.5 Hz) o 第109例
7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：l-f(2ZVl,l-二曱基戊-2-烯基1-3-曱氧基笨之製備 作用 除了使用溴化丙基三苯基鱗以取代溴化甲基三苯基鱗 10 之外，藉由第106例第3步驟之方法，製備標題化合物。 第2步驟：1-(1,1-二曱基戊基)-3-曱氧基笨之製備作用 除了使用1-[(2Z)-1，1-二甲基戊-2-烯基]-3-甲氧基苯以 取代1-(1,1-二甲基丙_2_烯基)-3-甲氧基苯之外，藉由第106 例第4步驟之方法，製備標題化合物。 15 第3步驟：3-(1,1-二曱基戊基）笨酚之製備作用 除了使用1-(1,1-二甲基戊基)-3-甲氧基苯以取代1-甲氧 基-3-特-戊基苯之外，藉由第106例第5步驟之方法，製備 3-(1,1-二甲基戊基)苯酚。 第4步驟：4-(1,1-二曱基戊基)-2-羥基笨曱醛之製備作用 20 除了使用3-(1,1-二曱基戊基）苯酚以取代3-特-戊基苯 酚之外，藉由第106例第6步驟之方法，製備4-(1,1-二甲基 戊基)-2-羥基苯甲醛。 第5步驟：乙基7-(1,1-二曱基丁基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯 364 1257927 -3-羧酸酯之製備作用 除了使用4-(1,1-二甲基戊基)-2-羥基苯甲醛以取代2-羥 基-4-特-戊基苯甲醛之外，藉由第106例第7步驟之方法，製 備乙基7-(1，1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 5 酯。 第6步驟·· 7-(1,1-二甲基戊基）-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3- 羧酸之製備作用 除了使用乙基7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸酯以取代乙基7-特-戊基-2-(三氟甲基)-2H-色原 10 烯-3-羧酸酯之外，藉由第106例第8步驟之方法，製備7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (丙 酮-A) 7.88 (s，1H)，7.40 (d，1H，/= 8 Ηζ)，7·11 (dd，1H，J=8 Hz，1.8 Hz)，7·01 (d，1H，/=1.8 Hz)，5.80 (q，1H，/= 7.2 Hz)，1.65 (m，2H)，1·31 (s，6H)，1.23 (m，2H)，1.07 (m，2H)， 15 0.83 (t，3H，J=5.5 Hz)。LCMS m/z 343.2 (M+H)。 第110例
6-氯-7-(1,1-二甲基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 弟1步驟· 乙基6_鼠_7_(1，1_二甲基戍基-(二氣甲基)-2H-20 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 除了使用乙基7-(1,1-二曱基戊基)-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸酯以取代乙基5,7,8-三甲基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第3步驟之方法，製備 365 1257927 乙基6-氯-7-(l，l-二曱基戊基）-2-(三氟甲基色原烯-3- 羧酸酯。 J 2步驟：6-氯-7-α，1-二曱基戍某V2-(三氟甲基V2H-色原烯 二3-魏酸之製備作用 5 除了使用乙基6-氯-7-(1,1-二甲基戊基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氣-5,7,8-三甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第4 步驟之方法，製備6-氯-7-(1,1-二甲基戊基）-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。hNMR (丙酮7.87 (s，1Η)，7·51 10 (s，1Η)，7.07 (s，1Η)，5·84 (q，1Η，7·2 Hz)，1.95 (m，2Η)， 1·46 (s，6H)，1·25 (m，2H)，1·〇2 (m，2H)，0·83 (t，3H，7=5.5
Hz) 〇 篇111例
6'乳-7-(l，l-二甲基丁基)士(三敗曱基)_2H_色原婦續酸
除了使用乙基7-(1,1-二甲基丁基）-2-( 原烯-3-羧酸酯以取代乙基5,7,8_三甲基_2 λ二氟甲基)-2H-色 ，製備 代乙基5,7,8-三甲基_2_(三氟甲基)_2h_ 外，藉由第1〇4例第3步驟之方法，製備 甲基丁基)·2·(三氟甲基)_2H•色原稀各 2〇 色原細-3-魏酸S旨之外，藉由第 乙基6_氯_7_(1，1-二曱基丁基）_ 魏酸酯。
366 1257927 -3-羧酸之製備作用 除了使用乙基6-氯-7-(1,1-二曱基丁基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸酯以取代乙基6_氣-5,7,8_三甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-叛酸酯之外，藉由第1〇4例第4 5 步驟之方法，製備6-氯-7-(l，l-二甲基丁基）_2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。iHNMR (丙酮-A) 7·83 (s，1Η)，7·47 (s，1Η) ’ 7·03 (s，1Η)，5·80 (q，1Η，J= 7.2 Hz)，1·92 (m，2Η)， 1.41 (s，6H)，0.99 (m，2H)，0·80 (t，3H，J=5.5 Hz)。 第112例
7-特-丁基-6-甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯_3-羧酸 弟1立·驟：4·特-1^_2•羥基_5_曱氣某1甲醛之盥備作用 除了使用3-特-丁基-4-曱氧基苯酚以取代2,3,5-三甲基 苯酚之外，藉由第104例第1步驟之方法，製備‘特_丁基-2-15 羥基-5-甲氧基苯曱醛。 一第2步驟：乙卷基·6_甲氧基_2彳三氟甲篡V2H_齐廇烯 i羧酸酯之製 除了使用4-特-丁基-2-羥基-5-甲氧基苯甲醛以取代6- 每基-2,4,5-二甲基苯甲醛之外，藉由第ι〇4例第2步驟之方 2〇法，製備乙基I特-丁基·6_甲氧基_2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯。 甲氧基-2-(三氟曱基）_2H-色原嫌-3- 367 1257927 羧酸之製備作用 除了使用乙基7-特-丁基-6-曱氧基-2-(二氣曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5,7,8-三甲基-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第4步驟之方 5 法，製備7-特丁基-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 第113例
6-氣-7-異丙烯基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 10 第1步驟：2-(3-羥基笨基)-2-曱基丙醛之製備作用 在2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(20.0克，112毫莫耳) 於90毫升N-甲基吡咯烷酮中之一溶液中，添加硫代苯酚 (20.0克，112毫莫耳)與無水碳酸钟(1.55克，11.2毫莫耳）。 該混合物於210-215°C攪拌3小時。在冷卻之後，將混合物 15 分溶於二乙基醚與5%氳氧化鈉水溶液之間。以稀鹽酸酸化 水層，及以DCM萃取之。以硫酸鈉乾燥混合後的萃取物， 加以過濾及蒸發。使用25%乙酸乙酯-己烷作為洗提液，進 行殘餘物的色層分析，而得10.3克淡黃色油形式的標題化 合物。 20 第2步驟：4-(1,1-二曱基-2-氧乙基)-2-羥基笨曱醛之製備作用 除了使用2-(3-羥基苯基)-2-甲基丙醛以取代2,3,5-三曱 基苯酚之外，藉由第104例第1步驟之方法，製備4-(1,1-二 甲基-2-氧乙基)-2-羥基苯甲醛。 368 1257927
-3-羧酸醋之製備作用 除了使用4-(l，l-二甲基_2_氧乙基)_2-羥基苯甲醛以取 代6-羥基-2,4,5-三甲基笨甲醛之外，藉由第1〇4例第2步驟之 5方法，製備乙基'(i，h二甲基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)_2η、 色原烯-3-羧酸酯。 星1^# :乙私-氯7-異吱烯基-2-(三氟甲基 鼓腋酯之製備作用 除了使用乙基7-(1,1-二甲基-2-氧乙基）_2_(三默甲 10基）-2H_色原烯-3-羧酸酯以取代乙基5,7,8-三甲基-2-(三氧 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第1〇4例第3步驟之方 法製備標題化合物。 β 5步驟· 6-氯-7-異丙細基-2-(三氟曱基）·2Η-色原煤-3-藉酿 之製備作用 I5 除了使用乙基6 -氣-7-異丙坤基-2-(二氣甲基)-2Η-色原 烯-3-叛酸醋以取代乙基6·氯-5,7,8-三甲基_2·(三氣甲 基)-2Η-色原烯各羧酸酯之外，藉由第104例第4步驟之方法 製備標題化合物。1H NMR (丙酮d6) 7.82 (s，1Η)，7.50 (s， 1H)，6.87 (s，1H)，5·78 (q，1H，7.2 Hz)，5·23 (br s，1H)， 20 4.94 (br s，1H)，2·〇2 (br s，3H)。
第114例 7-(1,1-二曱基-2-氧乙基>2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 369 1257927 第1步驟：7-il，l-二甲基-2-氧乙基)-2•(三氟曱基V2H-色原烯 -3-羧酸之製備作用 除了使用乙基7-(1，1_二曱基-2-氧乙基）-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-魏酸S旨以取代乙基6-氯-5,7,8-三甲基 5 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸酯之外，藉由第104例第4 步驟之方法，製備7-(1,1-二甲基-2-氧乙基）-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。^NMRCCDClDiSOG，1H)，7.83 (s，1H)，7.25 (d，1H，>8·〇 Hz)，6.94 (br s，1H)，6·91 (dd， /=8.0 Hz，/=7.2 Hz)，5·7〇 (q，1H，/= 7·2 Hz)，1·46 (s，6H)。 10 第115例
7-(1-羧基-1-甲基乙基)-6-氯-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：2-丨3彳乙氧某羰基）-2-(三氟曱基）-2H_色原嬌-7-基1-2-甲基丙酸之製備作 15 在乙基7-(1，1-二曱基-2-氧乙基)-2-(三氟甲基)-2H_色原 烯-3-羧酸酯（500毫克，1.46毫莫耳)於20毫升二噁烷中之一 溶液中，添加位於5毫升水中的80% NaC102 (727毫克，（582 毫克），6.43毫莫耳）溶液。所得的混合物於9〇°C油浴中攪拌 1.5小時，及加以冷卻。將混合物分溶於dcm與水之間，進 20 一步萃取，以硫酸納乾燥混合後的萃取物，加以過濾及蒸 發。使用30%乙酸乙酯-己烷_1%乙酸作為洗提液，進行殘 餘物的色層分析，而得4〇〇毫克的油形式標題化合物。 第_.2步驟基乙基)-6_氣-2彳三氟甲某 370 1257927 尾座二3_羧酸之f借作用 在第115例第1步驟的標題產物(400毫克，1.12毫莫耳) 於20毫升乙酸中之一溶液中通入氯氣，同時保護該混合物 避免光照。3分鐘之後，攪拌該混合物30分鐘，短暫地通入 5氮氣，添加鋅粉(5〇〇毫克，7.6毫克-atm)，及攪拌該混合物 30分鐘。在以30%乙酸乙酯_己烷_1%乙酸作為洗提液進行 殘餘物的色層分析之後，將適宜的分液混合，及蒸發而得 氯化產物與起始物質的混合物。再度如上述處理殘餘物， 之後進行色層分析，而得產物與起始物質之85 : 15混合物 10 241毫克，將其用於下一步驟。 241毫克的上述混合物（0·613毫莫耳）於15亳升乙醇中 之一溶液，以366毫克的50%含水氫氧化鈉位於3毫升水中 之一溶液加以處理。該混合物進行迴流，及加以冷卻。在 以稀鹽酸水溶液酸化至ρΗ值為i之後，將該混合物部份濃縮 15而產生一純白固體物，其藉由過濾作用分離，加以清洗及 乾燥，而得氣化與未氯化二酸之85 : 15混合物， 析具用於 下一步驟。 將上述的酸(85 : 15)溶於1〇毫升的乙酸中， ^ 氣。將所得的混合物攪拌5小時，及短暫地通入氱1。灭” 2〇辞粉(200毫克，3·1毫克鄭），及授拌該混合物^時添加 加以濃縮。以1%乙酸-乙酸乙酯作為洗提液，進行殘餘、 色層分析，而得125毫克白色晶質固體形式的標題化1物的 4 NMR (CDCl3) 7·76 (s，m)，7 〇7 (s，m)，5 的（& 物。 7·2Ηζ)，1.66(s，6H)。 t !H，/= 371 1257927 第116例
6-氣-7-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2H-色原 烯-3-羧酸 5 第1步驟：乙基7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在置於冰浴中攪拌之乙基7-(1，1-二甲基-2-氧乙 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（6.90克，20.2毫莫耳) 於200毫升甲醇中的一溶液中，分次添加固體形式的NaBH4 10 (763毫克，20.2毫莫耳）。25分鐘後，小心地添加乙酸，及 濃縮該溶液。將殘餘物分溶於DCM與水之間，以硫酸鈉乾 燥有機萃取物，加以過濾及蒸發。使用0-10%乙酸乙酯-DCM 作為洗提液，進行殘餘物的色層分析，而得5.4克之非常淡 的黃色油形式之標題化合物。 15 弟2步驟· 乙基6-氣-7-(2-¾基_1，1 _二甲基乙基)_2_(二氣甲 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 如第115例第2步驟，以氯氣單次處理乙基7-(2-羥基 -1，1-二曱基乙基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯（5.4 克，16毫莫耳）。使用0-10%乙酸乙酯-DCM作為洗提液，進 20 行殘餘物的色層分析，而得3.7克之近乎無色油形式的標題 化合物。 第3步驟：乙基6-氣-7-(2-曱氧基-1，1-二曱基乙基)-2-(三氟曱 372 1257927 基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在乙基6-氣-7-(2-經基-1,1-二甲基乙基）-2-(二氣甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（205毫克，0.584毫莫耳)於8毫升無 水DMF中之一溶液中，添加86毫克的60%氫化納及0.5毫升 5 的碘代甲烷。該混合物於室溫中攪拌過夜。添加水，以DCM 萃取該混合物，以硫酸鈉乾燥混合後的有機萃取物，加以 過濾及蒸發。使用DCM作為洗提液進行殘餘物的色層分 析，而得49毫克的油形式標題化合物。
第4步驟· 6-氣-7-(2-曱氧基_1，1-二曱基乙基)-2-(二氣甲 10 基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 除了使用乙基6-氣-7-(2-甲乳基-1，1-二甲基乙基)-2-(二 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯以取代乙基6-氯-5,7,8-三甲基 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第104例第4 步驟之方法製備標題化合物。1H NMR (CDC13) 7.64 (s， 15 1H)，7.20 (s，1H)，7·05 (s，1Η)，5.64 (q，1H，7·2 Hz)，
3·97 (d，1H，J=9 Hz)，3.56 (d，1H，/=9 Hz)，3.35 (s，3H)， 1.47 (s，3H)，1·46 (s，3H)。 第117例
Cl
Cl M C 〇〇 Η 又 CF3 20 117-1 7-特-丁基-5-氣-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 及7-特-丁基-5,8-二氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 373 1257927 -3-羧酸 第1步驟：乙基墓z6-甲氧基-2·(三 色盾嫌-3-魏酸 特-丁基-5,8-二氣 氟甲基V2H-色原遮iA酸酯之製備作用 5 如第115例所述，進行乙基7-特-丁基-6-甲氧基·2^— > 二氣 甲基)_2Η-色原烯各羧酸酯（500毫克，1.40毫莫耳）之單文二 化作用。使用25%乙酸乙酯-己烷作為洗提液，進行殘餘物 的色層分析，而得單氯與二氯產物的混合物，將其用於下 一反應中。 1〇 弟2步驟：7-特-丁基-5-氣_6_甲氧基-2-Γ三氟甲屬士·2Η-色原 烯-3-羧酸及7-特-丁某-5,8-二氣-6-甲氣基Κ三氟曱 基)_2Η_色原j：希-3-魏酸之餐備作用 如第104例第4步驟所述，將乙基7-特-丁基-5-氯-6-甲氧 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯與乙基7-特-丁基-5,8-15 二氯-6-甲氧基_2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之一混合 物水解。在使用4〇%乙酸乙酯-己烷_1%乙酸作為洗提液之 石夕勝上，進行殘餘物的色層分析’而得白色固體形式的標 題化合物。 異構物117-1 : (7-特-丁基-5-氯-6-甲氧基'2-(三氟甲 20基)_2H-色原烯-3-鲮酸）·· 16毫克；WNMR (丙酮〇 8.02(s， 1H)，6.94 (s，1H)，5.80 (q，1H，7.2 Hz)，3.89 (s，3H)， 137 (s，9H)。LCMS m/z =365 (M+H)。 異構物117-2: (7-特-丁基-5,8-二氯-6-甲氧基、2-(三氟甲 基)-2H-色原烯|羧酸）：18毫克；iHNMR (丙酮〇 8.07 (s， 374 1257927 1H)，6.02 (q，1H，/= 7·2 Hz)，3.78 (s，3H)，1·66 (s，9H)。 LCMS m/z = 399、400、401 (Μ、M+H、M+2H)。 第118例
〜 COOH
CF3 5 6-氯-7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3_敌酸 第1步驟：2-(3-羥基笨基V2-曱基丙腈之製備作用
在一乾燥管之下，第106例第1步驟的標題產物(52〇毫 克，2·97毫莫耳)與吡啶鹽酸鹽（2克，17·3毫莫耳)之一混合 物於200-220°C的油浴中攪拌，及依此方式維持3小時。在 10 冷卻之後，將混合物分溶於DCM與水之間，進一步萃取， 以硫酸鈉乾燥混合後的萃取物，加以過濾及蒸發，而得416 毫克的褐色油形式標題化合物。
弟2步驟· 2-(4-甲酿基-3-經基笨基)-2-甲基丙腈之製備作用 除了使用第118例第1步驟的苯酚以取代2,3,5-三甲基 15 苯酚之外，藉由第104例第1步驟之方法，製備標題苯甲酸。 第3步驟：乙基7-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)_2H-色 原烯-3-羧酸酯之贺備作用 除了使用來自苐118例弟2步驟的標題產物以取代第 104a例的標題產物之外，藉由第1〇4例第2步驟之方法製備 20 標題苯并η比喃。 第4步驟：乙基6-氣-7-(1-氰基-1·曱某匕)_2_(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-轉酸§旨之製備作用 以弟115例第2步驟所述之方式，單次處理第ία例第3 375 1257927 步驟的標題產物。在使用DCM作為洗提液之；ε夕膠上，進行 殘餘物的色層分析，而得標題化合物與起始物質之3 : 1混 合物，將其用於下一反應中。 ^皇麗氰基-1-曱基乙基）-2-(三氪甲基V2H-氡 5 盈Aj·羧酸之劁借祚用 在8毫升甲醇中，將第118例第4步驟所述的混合物(111 毫克）與位於0.5毫升水中的127毫克50%含氫氧化鈉，於室 恤中搜拌4小時。該混合物以鹽酸水溶液酸化，及以dCm 卒取二次。以硫酸鈉乾燥混合後的萃取物，加以過濾及蒸 1〇發。將殘餘物溶於己烷-乙酸乙酯中，及讓其結晶。藉由過 濾、作用分離而得44毫克之純白色晶質固體形式的標題化合 物。H NMR (CDC13) 7.77 (s，1H)，7.35 (s，1H)，7.13 (s， 邱’ 5.71 (q，1H，J= 7·2 Hz)，1·87 (s，6H)。LCMS m/z =346.0 (M+H) 〇 i5 第im丄 …0&ΧΓ 9-氯-6-(二氟甲基;惡茂卵，5_幻色原稀_7邊酸 噁茂-5-羱醛之製備作敗 除了使用芝麻齡以取代2,3,5-三甲基苯酉分之外，藉由第 20 1〇4例第1步驟之方法製備標題化合物。 二噁茂并丨4,5必色產1 -7-缓.酸酯之製備作& 除了使用第119例第1步驟的標題苯甲以取代第104 376 1257927 例第1步驟的標題苯甲醛之外，藉由第104例第2步驟之方去 製備標題苯并11比喃。 差互步驟：乙基9-氣-6-(三氣曱基31 -色屋烯-7-羧酸酯之製備作用 在乙基6-(三氟甲基ΜΗ#，3]二料并色原 :羧酸酯（500毫克，1·51 2毫莫耳）於6毫升TFA中之—二、 中，添加氯氣於TFA中之-溶液(6毫升，G28M)e 3〇分鐘 後，再添加6毫升的氯氣溶液，及繼續赫。添加鋅== 克，15.3毫克-atm)，及攪拌過夜。在濃縮之後，在以 10 乙酸乙i旨·己餅為洗提狀赠上，進行殘餘物的色衫 析，而得460毫克黃色固體形式的標題化合物。 氣-6-(三氟甲基茂并『4 5也原 羧酸之芻備作用 除了使用第119例第3步驟的標題產物以取代第1〇4例 15第3步驟的產物之外，藉由第1〇4例第4步驟之方法製備標題 化合物。該標題化合物為黃色固體。1H NMR (丙酮d6) 7.98 (s，1H)，6.73 (s，1H)，6.24 (s，2H)，6.02 (q，1H，J= 7 2 Hz)。 LCMS m/z =323.0、325·0 (M+H、M+2H) 〇 第120例
BocHN
COOH CF3 377 20 1 _{2-[(特-丁氧基罗炭基）胺基]-1，1-二甲基乙基}_2_(三氟甲 基)-2H-色原烯各羧酸 2 第1步璺.: 胺基-U-二甲某乙基）茉岭^製備作· 1257927 在室溫及60 psi氫氣下，使用pt〇2作為催化劑，在乙酸 中進行第118例第1步驟的標題產物（19·9克，121毫莫耳）之 還原作用24小時。在過濾、之後，將溶液濃縮，將所得的標 題化合物用於下一反應。 5盖^^^夺-丁基甲基丙旨之 製備作用 在第120例第1步驟的產物（約121毫莫耳）、碳酸氫鈉(37 克，440毫莫耳）於250毫升的乙酸乙酯與25〇毫升的水中之 一溶液中，添加二-特-丁基碳酸氫酉旨（33克，151毫莫耳）。 10快速地攪拌該混合物3天。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及蒸發，而得36克褐色油形式的標題化合物。 丁 12-(4-曱醯基3-羥基笨基V2·甲基而杲胺基 製備作用 除了使用第120例第2步驟的標題產物以取代2,3,5-三 15甲基苯酚之外，藉由第104例第1步驟之方法製備標題苯甲 酸。 農土色塾」乙基7-|2·『(特丁氣某錯U脸y-u-二甲某乙 基上氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸酯之 除了使用第120例第3步驟的標題產物以取代第1〇4例 20第2步驟的標題產物之外，藉由第104例第2步驟之方法製備 標題苯并π比喃。 11·^^ : 742-『（特-丁氧基羰基）胺基υ,ΐ-二曱基乙 基上氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸之溆備作用 除了使用第120例第4步驟的標題產物以取代第1〇4例 378 1257927 第3步驟的標題產物之外，藉由第104例第4步驟之方法製備 標題化合物。4 NMR (CDC13-DMSCM6) 7.69 (s，1H)，7.18 (d，1H，/=8.0 Hz)，6.99 (d，1H，/=8.0 Hz)，6.95 (br s，1H)， 5.72 (q，1H，/=7.2 Hz)，4.67 (t，1H，/=6.0 Hz)，3.28 (d，2H， 5 /=6.0 Hz)，1.39 (s，9H)，1.29 (s，6H)。LCMS m/z =360、361 (M+H、M+2H)。 第121例
7-[l，l-二甲基_2_(丙基胺基）乙基]_2-(三氟甲基)-2H-色原烯 10 -3-羧酸鹽酸鹽 差1步麗J乙基(丙基胺某）乙某Ί_2_(三氟甲 基)-2Η:色原嫌-3-羧酸酷之製備作用 在第113例第3步驟的標題產物（198毫克，〇·579毫莫耳) 於8宅升甲醇與1毫升乙酸中之一溶液中，添加正-丙基胺(68 15耄克，I·2毫莫耳）、〇·9毫升之位於THF中的1Μ氰基硼氫化 鈉溶液及1克活化的4埃分子篩。所得的混合物於室溫中攪 拌過仪。以甲醇稀釋該混合物，過濾通過矽藻土，加以濃 縮，與甲苯共沸蒸餾。在以1〇%甲醇_dcm洗提之矽膠上， 進行殘餘物的色層分析，而得22()毫克無色油形式的標題化 2〇 合物。
基)_2H-色原烯各羧酸之舉借作同 在第121例第1步驟的標題產物（88毫克，〇·23毫莫耳) 379 1257927 於5宅升曱醇中之一溶液中，添加243毫克的50%含水氫氧 化鈉於1毫升水中之一溶液。該混合物進行迴流i小時，加 以冷卻，及酸化至pH值為i。將反應濃縮，及將剩餘的溶劑 冷凍乾爍。以水研製所產生的白色固體物，藉由過濾作用 5分離固體物，以水清洗，及乾燥而得23毫克白色固體形式 的標題化合物。1H NMR (DMSOO 7.74 (s，1H)，7.42 (d， 1H，Hz)，7·12 (dd，1H，Hz、/=1.6 Hz)，7.10 (br s， 1H) ’ 5.88 (q，1H，/=7.2 Hz)，3.13 (dd，2H，/=13 Hz、
Hz)，2.73 (dd，2H，Hz、J=8 Hz)，1.58 (m，2H)，1.36 (s， 10 3H) ’ L34 (s，3H)，0.83 (t，3H，J=8 Hz)。 第122例
6-氯^吖1，1·二甲基-2-(丙基胺基）乙基]-2-(三氟甲基)-2H-色 原稀-3-魏酸鹽酸鹽 15 差7-『1，1-二曱基K丙基胺基仏基三 烯-3-羧酸酯之芻備作用 除了使用第121例第1步驟的標題產物以取代第104例 第2步驟的標題產物之外，藉由第104例第3步驟之方法製備 標題化合物。 20 ^^1^：氯-7-『lJ·二甲基-2-(丙某胺基）乙基 烯-3-羧酸之數備作用 除了使用第122例第1步驟的標題產物以取代第121例 第1步驟的標題產物之外，藉由第121例第2步驟之方法製備 380 1257927 標題化合物。4 NMR (DMSO-A) 7.68 (s，1H)，7.56 (s， 1H)，7·01 (s，1H)，5.92 (q，1H，/=7.2 Hz)，2.78 (m，2H)， 2.51 (m，2H)，1.58 (m，2H)，1.50 (s，6H)，0.84 (t，3H，J=5.5 Hz)。LCMS m/z =392.0、394.0 (M+H)。 5 第123例
乙基(2S)-6-氯-7-(1,1-二甲基戊基）-2-(三氟甲基）-2H-色原 烯-3-羧酸酯 第1步驟：乙基（2SV6-氯二曱基戊基）-2-(三氟曱 10 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在使用2 : 98的異丙醇-庚烷作為洗提液的Chiral Pak AD管柱上，藉由手徵性製備級色層分析而將第110例第1步 驟的標題產物分離成S與R對映異構物，而得第123例與第 124例的標題化合物。
15 第124例
乙基(2R)-6-氯-7-(1,1-二甲基戊基）-2-(三氟甲基）-2H-色原 細-3-竣酸酉旨 見第123例。 20 第125例
381 1257927 (2S)-6-氯-7_(1，1-二甲基戊基三氟曱基色原烯_3_ 羧酸 弟_1步驟：（2S)-6-急£^ι，ΐ-二甲基戊某ν2_(三氟曱基）_2沁 色原烯-3-羧酸之製作用 5 在第123例的標題化合物（123毫克，〇·304毫莫耳)於8毫 升甲醇中之一溶液中，添加163毫克的5〇%含水氫氧化鈉於 1.5毫升水中之一溶液。在攪拌4小時之後，以稀鹽酸水溶 液酸化該混合物，及以DCM萃取之。以硫酸鈉乾燥混合後 的有機萃取物’加以過濾及蒸發而得99毫克淡黃色固體形 10 式的標題化合物。1H NMR (CDC13) 7.76 (s，1H)，7.22 (s， 1H)，7·01 (s，1H)，5.67 (q，1H，/=7.2 Hz)，1·99 (m，1H)， 1.87 (m，1H)，1.43 (s，3H)，1·42 (s，3H)，1.25 (m，2H)，0·98 (m，2H)，0·83 (t，3H，《/=7.0 Hz)。 第126例
(2R)-6-氯-7-(1,1-二甲基戊基）_2-(三氟甲基）-2H_色原烯_3_ 羧酸 第1步驟：（2R)_6·急-7-(1,1-二曱基戊基1：^三氟甲基)β·Η-色原烯-3-羧酸之笔贵作用 2〇 除了使用第124例的標題化合物以取代第123例的標題
產物之外，藉由第125例第1步驟之方法製備標題產物。lH NMR (CDC13) 7·76 (s，1Η)，7·22 (s，1Η)，7·01 (s，1Η)，5·67 (q，1Η，/=7.2 Hz)，1·99 (m，1Η)，〇7 (m，1Η)，1·43 (s，3Η)， 382 1257927 1.42 (s，3H)，1.25 (m，2H)，〇·98 (m，2H)，〇·83 (t，3H，/=7.0 Hz)。 第127例
5 6-氯-7-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸 第1步驟：6-氯-7-(2_-羥基-u-二曱基乙基)二三氟甲 某V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 除了使用第116例第2步驟的標題產物以取代第104例 10 第3步驟的標題產物之外，藉由第104例第4步驟之方法製備 一外消旋混合物形式的標題化合物。 第128例
(2R)-6-氯-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2Η-色 15 原烯-3-羧酸 第1步驟：（2RV6-氣-7-ί2-羥基-1,1-二曱基乙基）-2-(三氟里· 基)-2H-色原細-3-魏酸之製備作用 在使用20 : 80 : 1的異丙醇-庚烷-TFA作為洗提液的 Chiral Pak AD管柱上，藉由手徵性製備級色層分析而將第 20 127例的標題產物分離成其對映異構物。以單一異構物形式 製得第128例的標題產物。NMR (CDC13) 7.61 (s，1H)， 7.23 (s，1H)，7.09 (s，1Η)，5·66 (q，1Η，/=7·2 Hz)，4.23 (d，1Η， 383 1257927 J=ll Hz)，3.87 (d，1H，J=ll Hz)，1.48 (s，3H)，1·47 (s，3H)。 第129例
(2S)-6-氯-7-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2H-色 5 原烯-3-羧酸 弟1步驟·（2S)-6 -氣-7-(2-¾基-1，1-二曱基乙基)-2-(二氣甲 基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 自手徵性色層分析製得羥基化合物與三氟乙酸酯之一 混合物。在113毫克的該混合物於5毫升甲醇之一溶液中， 10 添加0.5毫升的三乙基胺，所得的混合物於室溫中攪拌過 夜。在濃縮之後，將混合物溶於DCM中，以鹽酸水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥，加以過濾與蒸發而得59毫克灰白色固 體形式的標題化合物。1H NMR (CDC13) 7.61 (s，1H)，7.23 (s， 1H)，7·09 (s，1H)，5.66 (q，1H，/=7.2 Hz)，4.23 (d，1H，J=ll 15 Hz)，3·87 (d，1H，《7=11 Hz)，1.48 (s，3H)，1.47 (s，3H)。 第130例
6-氯-7-{2-[(4-氯苯甲醯基）胺基]-1，1-二甲基乙基}-2-(三氟 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 20 第1步驟：乙基6-氯胺基1-1,1-二曱基乙基}-2-(三氟曱 基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 384 1257927 在第120例第4步驟的標題產物(3.47克，7·83毫莫耳)於 50毫升的乙酸中之一溶液中，通入氣氣。4小時之後，通入 氮氣，添加辞粉(2·1克，32.1毫克-atm)，及攪拌該混合物1 小時。將混合物濃縮。殘餘物在以10%甲醇-DCM作為洗提 5 液之矽膠上進行色層分析，而得3.61克白色泡沫體形式的 檩題化合物。 复^驟：乙基6-氣-7-{2-丨(4-氣鼓甲醯篡、胳某1-1,1-二曱基 三氟更基V2H-色原烯-3-瀚酸醋之製備作用 在第130例第1步驟的標題產物（150毫克，0.397毫莫耳） 於5毫升吡啶中之一溶液中，添加4-氯苯甲醯氯(90毫克， G·51毫莫耳）於1毫升DCM中之一溶液。攪拌該混合物2小 盼，及添加750毫克的三羥甲基胺基甲烷(Tris)胺樹脂。在 檀拌過夜之後，將混合物過濾及濃縮而得標題化合物，將 其用於下一步驟。 15 農立步驟：6-氣丨(4-氯苯甲醢某、聆mj-二甲基乙 基(三氟甲基):2Η_色原烯-3-羧醢之智作用 將第130例弟2步驟的標題化合物溶於$毫升甲醇中，及 添加244毫克的50%含水氫氧化鈉於1毫升水中之一溶液。 在授拌2小時之後’將混合物酸化，以DC1V[萃取，以硫酸鈉 20乾燥混合後的有機萃取物，加以過濾及蒸發。在以25%乙 酸乙酯-庚院-1%乙酸洗提之石夕膠上，進行殘餘物的色層分 析’而得65毫克純白色晶夤固體形式的標題化合物。 NMR (DMSO-A) 8·34 (t，1H, /=4.6 Hz)，7.86 (s 1H)，7 72 (d，2H，7=8·8 Hz) ’ 7·60 (s，1H) ’ 7.48 (d，2H，J=8.8 Hz)，7·〇3 385 1257927 (s，1H)，5.93 (q，1H，J=7.2 Hz)，3.78 (m，2H)，1·44 (s，6H)。 LCMS m/z =488.0。 第131例
f、cf3 ci 5 6,8-二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3_羧酸 第1步驟：3-氣-2-羥基-6-曱基笨曱醛之製備作用 藉由第100例第1步驟之方法，自2-氯_5-甲基苯酚(2.85 克，20毫莫耳）製備3-氯-6-甲基水楊醛(0.96克，5.6毫莫耳）。 該產物的結構與1Η及13CNMR分析相符。 10 第2步驟：乙基8-氯-5-曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 酯之製備作用 藉由第100例第2步驟之方法，自第131例第1步驟之水 楊醛（0.86克，5毫莫耳）製備乙基8-氯-5-甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.47克，1.46毫莫耳）。該產物的結 15 構與1Η及13C NMR分析相符。 第3步驟：乙基6,8-二氯-5-曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3 -羧酸酯之製備作用 在第131例第2步驟的單氯酯（0.47克，1.46毫莫耳)於10 毫升的乙酸中之一溶液中，通入氯氣約12分鐘直至觀察到 20 持續性的綠黃色為止，及於室溫中攪拌1小時。以數份的鋅 粉處理該混合物，直至鋅持續存在於反應中超過10分鐘。 該混合物於室溫中攪拌過夜。將未反應的辞濾出，固體物 386 1257927 以乙酸乙自旨清洗。濾液於真空巾濃縮，與庚如共沸方式 再度濃縮，而留下0.63克灰白色(粗製）固體物，依據1h、、 及13CNMR分析，其與所欲的二氯酯相符。 5 4步弊甲某-2“ 之製備作用 彌:色 酸 藉由第100例第3步驟之方法，自乙基6,8_二氯甲基 _2_(三1曱基)_2H-色原烯羧酸g旨(㈣克，M6毫莫耳）， 製備第131例第4步驟的標題產物。iH NMR (甲醇_心）8 〇〇 (s 1H) ’ 7.50 (s，1H) ’ 5.88 (q，1H，/=7.1 Hz)，2.45 (s，3H)。、 10 NMR (甲醇-A) -78.49。 第132例 ch3o ch3o
6,7-二甲氧基-2·(三氟甲基)规色原烯各魏酸 盖1步驟：2_經基-么苯曱醛之製備作用 15 藉由第100例第3步驟之方法，自3,4-二甲氧基苯紛 (7.71克，50宅莫耳）製備2_經基_4,5_二甲氧基苯甲駿(5 72 克，31.8¾莫耳）。該產物的結構與ltL^13CNMR分析相符。 (三氟甲基)-2H-色原爲3-羧 敢酯之製備作用 2〇 冑由第100例第2步驟之方法，自2-經基-4,5-二甲氧基 苯甲酸(8·32克，25·0毫莫耳)製備乙基6,7-二甲氧基么(三氟 甲基)-2Η-色原烯-3-紐酉旨(8.32克，25 〇毫莫耳）。該產物的 387 1257927 結構與咕及19FNMR分析相符。 第3步驟：6,7-二曱氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 藉由第100例第3步驟之方法，自第132例第2步驟的酯 5 (2.0克，6毫莫耳）製備標題化合物（1.73克，5.7毫莫耳）。 NMR (甲醇-心）7·74 (s，1H)，6·87 (s，1H)，6.63 (s，1H)，5.67 (q，1Η，/=7.0 Hz)，3.88 (s，3Η)，8·83 (s，3Η)。19F NMR (甲 醇-山）-78.34。 第133例
5,8-二氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基5,8-二氣-6,7-二曱氧基-2-(三氟曱基V2H-色 原烯-3-羧酸酯之製備作用 藉由第131例第3步驟之方法，自乙基6,7-二甲氧基 15 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（2.0克，6毫莫耳）製備乙 基5,8-二氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 酯（0.48克，1.19毫莫耳），接著進行色層分析式純化作用。 該產物的結構與1Η、19F及13CNMR分析相符。 第2步驟：5,8-二氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基V2H-色原烯 20 -3-羧酸之製備作用 藉由第100例第3步驟之方法，自乙基5,8-二氯-6,7-二甲 氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.48克，1.2毫莫耳) 388 1257927 製備5,8-二氣-6,7-二曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸(0.36克，0.95 毫莫耳）。4 NMR (甲醇-A) 8.00 (s，1H)， 5.90 (q，1H，/=7.1 Hz)，3.99 (s，3H)，3·87 (s，3H)。19F NMR (曱醇-山）-78·55。 5 第134例
5-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基5-氯-6,7-二曱氧基-2-(三氟曱基V2H-色原烯 -3-羧酸酯與8-氯-6,7-二曱氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-10 羧酸酯之製備作用 將乙基6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸 酯（0.67克，2毫莫耳）溶於4毫升的TFA中，及冷卻至0°C， 接著以總共13毫升之位於TFA中的飽和氯氣溶液(0.28M)處 理之。在0°C攪拌15分鐘之後，於室溫中再攪拌45分鐘。分 15 數次緩慢地添加鋅粉，直至固體物持續存在10分鐘。將混 合物攪拌過夜。過濾該混合物，於真空中濃縮，以MTBE 稀釋，以稀鹽水清洗二次，接著以飽和鹽水清洗，及加以 乾燥。在除去溶劑之後，殘餘物進行色層分析，而產生乙 基5-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯 20 (〇·35克，1.03毫莫耳）與8-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.09克，0.26毫莫耳）。該等產物的 結構皆與1Η、19F及13CNMR分析相符。 389 1257927 第2步驟：5-氯-6,7-二！氣基_2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧 酸之製備作呈 藉由第100例第3步驟之方法，自第134例第1步驟的5-氣酯(0·30克，〇·82毫莫耳)製備5-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲 5 基）_2H-色原烯-3-羧酸（〇·24克，0.71毫莫耳）。4 NMR (CDC13) 8.03 (s，1H)，6.53 (s，1H)，5.68 (q，1H，/=6.9 Hz)， 3.91 (s，3H)，3·82 (s，3H)。19F NMR (CDC13) -77.24。M+l， 2 : 339,340 o 第135例
8-氯-6,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 第1步驟：8_氯甲兔基·2-(三氟甲某V2H-色原烯-3-羧 酸之製備作用 藉由第100例第3步驟之方法，自第134例第1步驟的8-15氣@旨（0·09克’ 0·27毫莫耳）製備標題色原晞(0.08克，〇·24毫 莫耳）。屮 NMR (CDC13) 7.69 (s，1Η)，6.73 (s，1Η)，5.76 (q， 1H，/=6.8 Hz)，3·93 (s，3H)，3·86 (s，3H)。19F NMR (CDC13) -77·32 〇 LCMS w/2: =339、340 〇 第136例
6_氯-5-甲基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯羧酸 390 1257927 第1步驟：2-羥_基-6-甲基笨曱醛之製備作用 藉由 Noguchi，Satoshi 等人於 Biosci· Biotechnol· Biochem.(l"7年）第61期第1546-1547頁乙文之方法，製備 2-羥基-6-甲基苯甲醛。 5弟2步驟··乙棊U基氟甲某V2H-色原烯-3-羧酸酯之 製備作用 藉由第100例第2步驟之方法，自第136例第驟的苯 甲越(1.56克，6,9毫莫耳)製備乙基5甲基_2_(三氣甲基) 2H_ 色原烯·3·誠叫28克，4.47毫莫耳）。該產物的結構心 10 及19FNMR分析相符。
3步驟：乙基6-氣-5-甲差 酯之製備作用 羞)-2H-色原烯-3-羧酸 15 藉由第103例第2步驟之方法，自乙基5甲基_2(三氣甲 基)-2H-色原烯-域酸酉旨⑽克，44毫莫耳)製備乙如氣 -5-甲基-2_(三氟甲基)-2H-色原歸_3_紐醋(〇 94克，2 9毫莫 耳）。該產物的結構與1H、％及％疆1分析相符。 第4步驟：6-氣-5-甲基-2彳二 備作用 羧酸之
藉由第100例第3步驟之方法，自乙基6-氯-5-甲基_2_(三 氣甲基)-2H-色原浠-3-叛酸罐6〇克，丄9毫莫耳）製備6氯 -5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯倾酸。〗H nmr (甲醇. 8.02 (s，m)，7.37 (d, m，J=8.6 Hz)，6 85 (d，1H, /=8 6Hz)，5.74 (q，1H，/=7.1 Hz)，2 43 (s，3H)。19p nmr (甲醇 Ά) -78.36 〇 391 1257927 第137例
5-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：5-曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 5 自第136例第2步驟所述之酯，製備標題化合物。屮 NMR (甲醇山）7.74 (s，1H)，7.12 (t，1H，/=7.9 Hz)，6.82 (d， 1H，/=7.6 Hz)，6·75 (d，1H，/=8.1 Hz)，5.80 (q，1H, /=7.4 Hz)，2.41 (s，3H)。 第138例
(2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸 酯之手徵性分離作用 藉由使用ChimlPak AD載體之手徵性色層分析，而分離 15 來自第136例第3步驟的酯異構物。以2.5°C/分鐘的175至215 °(：溫度程序一氦氣載體，在Restek Rt-BDEX_sm管柱(30公 尺，内徑0.32毫米，薄膜0.25微米）進行手徵性GC分析，而 得下列滯留時間：第一異構物：7.19分鐘；第二異構物： 7.35分鐘。 20 第2步驟：（2S)-6_氯-5-甲基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用 藉由第100例第3步驟之方法，將第138例第1步驟的第 392 1257927 —異構物(0.10克，0.32毫莫耳)轉化為對應的酸(〇 〇9克，〇·31 宅莫耳）。第138例第2步驟具有正的比旋光。在Chir〇bi〇tic τ 官柱（以甲醇/水/乙酸/TEA洗提）上進行手徵性HPLC分析， 而得滯留時間為5.76分鐘。4 NMR (CDClj 8.11 1H)， 7.33 (d，1H，/=8.6 Hz) ’ 6.83 (d，1H，J=8.6 Hz)，5.65 (q，1H， 7=7.1 Hz)，2.47 (s，3H)。19F NMR (CDC13) -76.83。 蓋139例 (2R)-6-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 羞1步驟·（2RV6-氣-5-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原婦-3-# B参 之製備作用 藉由第100例第3步驟之方法，將第138例第1步驟的第 二異構物（1.03克，3.2毫莫耳)轉化為對應的酸(0.89克，3.04 毫莫耳）。第139例具有負的比旋光。在ChkobioticT管柱（以 I5 甲醇/水/乙酸/TEA洗提)上進行手徵性HPLC分析，而得滯留 時間為5.33分鐘。4 NMR (CDC13) 8.11 (s，1H)，7.33 (d，1H， /=8·6 Hz)，6·83 (d，1H，/=8.6 Hz)，5·65 (q，1H，/=7.1 Hz)， 2.47 (s，3H)。19F NMR (CDC13) -76.83。 第140例 0
7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 393 1257927 第1步驟：乙基7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 在一個以氬氣沖洗的密封管中，將乙基7-碘-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.40克，1.0毫莫耳）溶於3毫升甲苯 5 中，接著添加Pd(OAc)2(23毫克）、位於己烷中之10重量％的 P(t-Bu)3(0.2l克）、碳酸鉋(0·56克，I·7毫莫耳)及吡咯烷(0·10 克，1.4毫莫耳），劇烈攪拌及同時加熱至75°C達21小時。將 反應冷卻，加以過濾及提溶，而留下深紅橘色的油，其藉 由閃蒸色層分析加以純化，而得黃色固體形式的乙基7-吡 10 咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.27克，0.79 毫莫耳）。該產物的結構與1H、19F及13CNMR分析相符。 第2步驟：7-吡咯烷-1-基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 藉由第100例第3步驟，自第138例第1步驟之酯（0.21 15 克，0.60毫莫耳），製備7_吡咯烷-1-基_2_(三氟曱基)-2H-色 原烯-3-羧酸。4 NMR (甲醇-山）7·68 (s，1H)，7.1 (d，1H， /=8.2 Hz)，6.22 (dd，1H，/=8.2、2.1 Hz)，6.11 (d，1H，J=2.1 Hz)，5.61 (q，1H，/=7.2 Hz)，3.31 (m，4H)，2·01 (m，4H)。 19FNMR (曱醇-4)-78.66。 20 第141例 〇
6,8-二氣-7-17比洛烧-1 -基-2-(二氣甲基)-2H-色原細-3-竣酸 394 1257927 第1步驟：乙基6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯與乙基6,8-二氣-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用争 依據第103例第3步驟之方法，以氯氣處理第140例第1 5 步驟之酯（0.35克，1.0毫莫耳），之後進行色層分析式分離作 用，而得快速洗提之6,8-二氯酯（0.11克，0.27毫莫耳）以及 6-氣酯衍生物(0.14克，0.37毫莫耳）。該等產物的結構皆與 A、19F及13C NMR分析相符。 第2步驟：6,8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟曱基V2H-色原烯 10 -3-羧酸之製備作用 藉由第100例第3步驟，將第141例第1步驟之6,8-二氯酯 (0.10克，0·25毫莫耳）轉化為6,8-二氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸(0.09克，0.24毫莫耳）。WNMR (CDC13) 7·64 (s，1H)，7·15 (s，1H)，5.78 (q，1H，/=7.0 Hz)， 15 3.33-3.68 (m，4H)，1·95·1·99 (m，4H)。19F NMR (CDC13) -73.35。LCMS m/z =383、384 (M+H、M+2H)。 第142例 〇
6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 20 第1步驟：6-氯-7-吡咯烷-1-基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 羧酸之製備作用 藉由第100例第3步驟，將第141例第2步驟之6_氯酯 395 1257927 (0.13克’ 〇·35毫莫耳)轉化為6备7_吡咯烷小基_2_(三氟曱 基)-2H-色原烯-3_羧酸(〇11克，〇·32毫莫耳）。1h nmr (曱 醇〇 7.66 (s，1H)，7·22 (s，1H)，6.42 (s，1H)，5.68 (q，1H， /=7.1 Hz) ’ 3.58 (m，4H)，1.99 (m，4H)。19F NMR (甲醇〇 5 -78·6〇。LCMS m/z =348、349 (M+H、M+2H)。 第143例 〇
6-氯-7·嗫啶-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 蓋乙基7-嚷咬小基-2-(三氟曱基V2H-色原烯 10 酯之製備作用 依據第138例第1步驟之方法，將乙基7_碘·2_(三氟曱 基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯（〇·6〇克，1.5毫莫耳)轉化為乙基7_ 嗫啶小基_2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯（0.38克，1.06 毫莫耳）。產物的結構與巾、19F及13CNMR分析相符。 15 差^乙基6·氯-7-嗫啶-1·基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-皇11酯之製備作用 依據第103例第3步驟之方法，以氯氣處理第143例第1 步驟之酯（0.38克，1.06毫莫耳），而得乙基6-氣ϋ啶-1-基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧酸酯（0.16克，〇·41毫莫 20 耳）。產物的結構與4、19F及13C NMR分析相符。 盖1#驟：6-氣-7-嗫啶小基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸 作用 396 1257927 藉由第100例第3步驟，將第143例第2步驟之6-氣酯 (0·16克’ 0.41¾莫耳）轉化為6 -氣-7“辰ϋ定-1-基-2-(二氣甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸（0.13克，0.36毫莫耳）。4 NMR (CDC13) 7.74 (s，1H)，7·21 (s，1H)，6.61 (s，1H)，5.65 (q，1H， 5 /=6.9 Hz)，3.10-3.16 (m，4H)，3·00_3·05 (m，2H)，1·71-1·76 (m，4H)，1·59_ 1.64 (m，2H)°19F NMR (CDC13) -77.14。LCMS m/z =362、363 (M+H、M+2H)。 第144例
10 6-氯-7-(二丙基胺基)-1-基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基二丙基胺基VI-基-2-(三氟甲基V2H-色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 依據第140例第1步驟之方法，將乙基7-碘-2_(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸酯（0.60克，1.5毫莫耳）轉化為乙基 15 7-(二丙基胺基）·1 -基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸酯 (0·38克，1.06毫莫耳）。產物的結構與4、19F及13C NMR分 析相符。 第2步驟：乙基6-氯-7-(二丙基胺基)-1-基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 20 依據第131例第3步驟之方法，以氯氣處理乙基7-(二丙 基胺基)小基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯各羧酸酯（0.38克， 1257927 1·06毫莫耳），而得乙基6-氯刀-(二丙基胺基)-1-基-2-(三氟甲 基)-2Η·色原烯-3-羧酸S旨（〇·!6克，0·41毫莫耳）。產物的結構 與1H、19F及13CNMR分析相符。 第3步驟：6-氯-7-(二丙基蓝蓋^^_2-(三氟曱基)_2H--色原 5 烯-3-羧酸之製備作用 藉由第100例第3步驟，將乙基6-氯-7-(二丙基胺基)-1_ 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸酯（0.16克，0.40毫莫耳) 轉化為6-氯-7-(二丙基胺基)小基三氟甲基)-2H-色原浠 -3-羧酸(0.13克，0.35毫莫耳）。4 NMR (CDC13) 7.74 (s， 10 1H)，7.20 (s，1H)，6·60 (s，1H)，5·65 (q，1H，/=6·9 Hz)， 3.11-3.19 (m，4H)，1.25-1.58 (m，4H)，0.85-0.89 (m，6H)。 19F NMR (CDC13) -77.08 0 LCMS m/z =378、379 (M+H、 M+2H) 〇 第145例
6-氣-8-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基6-氣-8-(2-笨基乙基)-2-(三氟甲基V2H-色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 將乙基6-氯-8-(2-苯基乙炔基）-2-(三氟甲基）-2H-色原 20烯-3-羧酸酯（0.30克，〇·74毫莫耳）溶於乙醇中’與PkO催化 398 1257927 劑混合，及在室溫與20 psi氫氣環境下進行還原作用4小 時。將混合物過濾，加以提溶及藉由矽膠上的閃蒸色層分 析加以純化’而得乙基6-氣-8-(2-苯基乙基）-2-(二亂甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（〇·21克，0.51毫莫耳）。產物的結構 5 與1H、19F及13CNMR分析相符。 盖2步驟：6-氣-8彳2-芙臬乙基V2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-魏酸之製傭作用
藉由第100例第3步驟，將第145例第1步驟的6-氯酯 (0.20克，0·49毫莫耳)轉化為6_氣各(2_苯基乙基)么(三氟曱 10基）_2Η_色原烯-3-羧酸（〇·16克，0·42毫莫耳）。1H NMR (CDC13) 7.17-7.32 (m，5Η)，7·11 (d，1Η，/=2·5 Hz)，7·08 (d， 1Η，/=2.5 Hz)，5·76 (q5 1Η，/=6.8 Hz)，2·83-2·97 (m，4Η)。 F NMR (CDC13) -76.97。LCMS m/z =384、385 (M+H、 M+2H)。 15 第146例
7_環丙基-2-(三氟曱基)-2H-色原稀-3·魏酸 _第..1步驟：基V2H-色原烯-3-羧酸之 在7-峨-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯（1.50克，39 20毫莫耳)於$宅升乙醇中之一懸浮液中，添加位於2·5毫升水 中的氫氧化鈉(0.46克’ 11.6毫莫耳）。在加熱1·5小時之後， 在真空中除去溶劑。所得的鈉鹽立即加以使用。 399 1257927 差2步驟· 7-環丙基-2-(三敗曱基)·2Η-色原埤_3_幾酸之製備 作用 在(9_ΒΒΝ)2(1·96克，8.7毫莫耳)於1〇毫升THF中之一懸 浮液中，添加炔丙基溴（0·53克，4.4毫莫耳）。在加熱2小時 5及冷卻至室溫之後，添加位於4·3毫升水中的氫氧化納(〇·52 克，13毫莫耳），及攪拌該反應1小時。在另一個燒瓶中， 在氬氣下添加位於5毫升THF中之第146例第1步驛的標題 產物以及Pd(PPh3)4。經由套管將原始燒瓶中的反應轉移至 第二個燒瓶中。在進行迴流18小時及冷卻至室溫之後，添 10加25毫升的水。在真空中，自反應中除去有機溶劑。以7〇 毫升乙酸乙酯萃取水層三次。混合後的有機萃取物以5〇毫 升的1N鹽酸清洗一次，及以5〇毫升的飽和鹽水清洗一次。 在以硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮之後，在甲醇/水中的YMC ODS-AQ上，藉由閃蒸管柱色層分析與逆相色層分析純化該 15 產物，而得所欲產物（0.40克，40%)。 第147舛 0
6-氯-7-環丙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 氣-7-環丙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 20 製備作1 在第146例第2步驟的產物(0.28克，1.0毫莫耳)於5毫升 乙酸中之一溶液中，添加位於乙酸中的氣氣(3.0毫升，約1.5 ★ r )
400 1257927 毫莫耳）。在0·75小時之後，該反應以鋅粉處理15小時。將 反應混合物與鋅傾析分離，及於真空中濃縮。所得的殘餘 物以水研製，加以過濾及以水清洗。在50°C的真空烘箱中 乾燥過夜之後，6_氯_7_環丙基(三氟曱基)_2H_色原烯_3_ 5羧酸的產量為〇·26克（82%)。iH NMR (甲醇〇 7.74 (s 1H)，6·57 (s，ΐΗ)，5·73 (q，m，J= 7 〇6 Hz)，2 21 ⑽，2h， /=2.0、8·5Ηζ)，〇·75 (m，2H)。 第148例
10 6,8-二氣_5,7-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯_3_羧酸 盖1.步驟：2-羥基·4,6_二甲篡苯甲醛之色 藉由第100例第1步驟所述之相同方式，自ϋ二曱美苯 酚起始，而製備第148例第1步驟的標題產物。
15 Μ之製備作用 藉由第100例第2步驟所述之相同方式，自第148例第工 步驟的標題產物起始，而製備第148例第2步驟的標題產物。
煙缓酸酯之掣借作同 藉由第100例第3步驟所述之相同方式，自乙基57二曱 基-2_(三氣甲基)-2Η-色原烯_3_羧酸酯起始，而製備第148例 苐3步驟的標題產物。 1257927 第4步驟：6,8-二氣-5,7-二曱基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3- 羧酸之製備作用 藉由第100例第3步驟所述之相同方式，自乙基6,8-二氣 -5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯起始，而製 5 備6,8-二氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (甲醇山）7.93 (s，1H)，5.81 (q，1H，/= 6.98 Hz)，2.49 (s，3H)，2.43 (s，3H)。 第149例
10 5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：5,7-二曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製 備作用 藉由第100例第3步驟所述之相同方式，自乙基5,7-二曱 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯起始，而製備5,7-二曱 15 基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (曱醇7.95 (s，1H)，6.72 (bs，1H)，6.65 (s，1H)，5.67 (q，1H，7.18 Hz)，2·39 (s，3H)，2.31 (s，3H)。 第150例 20 6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 402 1257927 呈之製備作用 將3-甲基-4_羥基乙醯笨(12 〇克，79·9毫莫耳）、位於乙 酸中的20%氫氧化鈀/碳之一混合物，在25它與6〇 psi進行氫 化作用。在16小時之後，自該反應·中過濾除去催化劑。將 5濾液濃縮。該產物在高度真空中乾燥18小時，而得一澄清 的油（10.1 克，93%)。 里j步驟：5^基-2-經羞基笨曱醛之製備作用 在第150例第1步驟的苯酚(5 〇2克，36·7毫莫耳)於2〇〇 毫升乙腈中之一溶液中，添加氯化鎂（5·25克，551毫莫耳）、 10 ΤΕΑ(13·9克，19·2毫升，137.6毫莫耳)及多聚甲醛(8.3克， 280毫莫耳）。該溶液加熱至迴流狀態達3小時。在冷卻之 後，以乙酸乙酯稀釋該反應（5〇〇毫升），及以2Ν鹽酸水溶液 加以酸化直至該反應的pH值為4。以300毫升的水稀釋該反 應。以水、鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮。 15藉由閃蒸色層分析（在二氧化矽上，以94/6的己烷/乙酸乙酯 洗提)純化殘餘物，而得3.2克(53%)澄清的油形式之所欲產 物。 呈^驟：乙基6-乙基-8-曱基K三氤甲某V2H-色原烯-3-羧醅酯之製備作用 2〇 在第150例第2步驟的苯甲醛(1.8克，η·〇毫莫耳)與細微 粉末狀碳酸鉀(3.34克，24·2毫莫耳)於DMF(20毫升）中之一 溶液中，添加乙基4,4,4_三氟丁烯酸酯（2.2克，13.2莫耳）。 將反應加熱至85°C。2小時之後，將反應冷卻至25°C，及以 乙酸乙酯（200毫升）與水(200毫升）稀釋之。以飽和的碳酸氫 403 1257927 納（150毫升）、水(loo毫升)與鹽水(15〇毫升)清洗有機層，以 硫酸鎮乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一褐色殘餘 物。該殘餘物於高度真空中乾燥，而得2.7克(78%)的褐色 晶質固體物。 5 基-8-甲基-2·(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之 在乙基6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3·羧酸 醋（2·6克，8.3毫莫耳)於乙醇(90毫升）中之一溶液中，添加 工汉氫氧化鈉（24·8毫升，24.8毫莫耳）。該反應於25°C攪拌18 10小時。在減壓下，自反應中除去乙醇。以2N鹽酸酸化殘餘 物。將產物萃取至乙酸乙酯（300毫升）中，然後以鹽水（1〇〇 毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮。將粗製產物 溶於20毫升的乙酸乙酯中，然後以150毫升己烷稀釋之。將 所得的溶液於〇 C冷卻30分鐘。過濾收集自溶液中沈殿出的 15 產物。以1.6克（68%)的量分離出灰白色固體形式之所欲產 物。iH NMR (DMS0‘）1·15 (t5 3H，/=7.56 Hz)，2.16 (s， 3H)，2·51 (q，2H，/=7·6 Hz)，5.89 (q，1H，/=7.4 Hz)，7·ΐι (d， 1H，J=2.1 Hz)，7.14 (d，1H，/=2.1 Hz)，7·79 (s，1H)。 第151例
(2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：（+)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲某烯游 404 1257927 酸之製備作用 在使用異丙醇/庚烷/TFA(5/95/0.1)作為移動相的 ChimlPak AD管柱上，藉由手徵性色層分析而將第150例第4 步驟的產物（異構物）分離。第151例第1步驟的產物之滯留時 5 間為5·58分鐘，及具有正的比旋光。1H NMR (DMSO-A) 1.15 (t，3Η，J=7.56 Hz)，2·16 (s，3Η)，2·51 (q，2Η，J=7.6 Hz)，5.89 (q，1H，/=7.4 Hz)，7.11 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.14 (d， 1H，/=2.1 Hz)，7.79 (s，1H)。
第152例
(2R)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：（-V6-乙基-8-甲基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧 酸之製備作用
見第151例第1步驟。第152例之滯留時間為45.58分 15 鐘，及具有負的比旋光。1H NMR (DMSO-A) 1.15 (t，3H， /=7.56 Hz)，2·16 (s，3Η)，2·51 (q，2H，/=7.6 Hz)，5·89 (q，1H， /=7.4 Hz)，7.11 (d，1H，J=2.1 Hz)，7.14 (d，1H，/=2.1 Hz)， 7.79 (s，1H)。 第153例
405 20 1257927 6-乙基_7-甲基·2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：6-乙基-7-曱基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 藉由第150例程序所述之相同方式，使用2-甲基-4-羥基 5 乙醯苯作為起始物質，而合成6-乙基-7-甲基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (DMSO-A) 1.14 (t，3H， J=7.5 Hz)，2.25 (s，3H)，2.51 (q，2H，/=7.5 Hz)，5·83 (dd，1H， /=7.4 Hz)，6.84 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7·80 (s，1H) ° 第154例
10 6-乙基-8-丙基-2·(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 藉由第150例程序所述之相同方式，使用3’-烯丙基_4’_ 羥基乙醯苯作為起始物質，而合成6-乙基-8-丙基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (DMSO-A) 0.93 (t，3H， 15 /=7.3 Hz)，1·20 (t，3H，/=7.6 Hz)，1.60 (六重峰，2H，J=7.5
Hz)，2.45-2.65 (m，4H)，5·73 (q，1H，/=7.2 Hz)，6.96 (d，1H， J=2.1 Hz)，7.03 (d，1H，J=2.1 Hz)，7.73 (s，1H)。 第155例
20 6-異丙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 406 1257927
Jl步驟：6-乙基·7·曱基-2-(三氟甲基V2H-色原嬌-3-鉍醅夕 製備作用 依據第150例第2步驟所述之相同方式，使用4-異丙基 笨酚(5.0克，36.7毫莫耳）進行曱醯化反應。以5.2克（86%) 5 的量分離出金黃色油形式之淨化產物。 第2步驟··乙基丙基_2-(三氟甲某V2H-色原烯-3-瀚醯酯 之製備作用 依據第150例第3步驟所述之相同方式，使用第155例第 1步驟的產物(3.0克’ 18·3毫莫耳)進行環化反應。藉由閃蒸 10色層分析（以9/1的己烷/乙酸乙酯洗提)純化粗製產物，而以 4.54克(79%)的量製得一淨化產物。 第·6—-Α·.丙基基V2HH締各韃酸之製備 fLS- 依據第150例第4步驟所述之相同方式，將第155例第2 15步驟的產物(2.1克，6·7毫莫耳)轉化為酸。以1β6克(68%)的 量分離出灰白色固體形式之產物。ijj NMR (DMSO-A) 1·17 (s，3Η)，1·19 (s，3Η)，2.79-2.88 (m，1Η)，5·86 (q, 2Η，/=7·3 Hz)，6·94 (d，2Η，J=8.4 Hz)，7·25 (dd，1Η，/=6.3 Ηζ，J=2.2
Hz)，7.37 (d，1H，J=2.2 Hz)，7·83 (s，1H)。 20 A156M-
6-異丙基-7-甲基_2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3—羧酸 盖甲基 V2H-色原Α1ΑΜ· 407 1257927 之製備作用 藉由第155例程序所述之相同方式，自4-異丙基-3-甲基 苯酚起始，而合成6-異丙基-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸。4 NMR (DMSOd6) 1.14 (s，3H)，1.16 (s，3H)， 5 2.26 (s，1H)，2.95-3.06 (m，1H)，5·81 (q，1H，/=7.5 Hz)，6·76 (s，1H)，7·24 (s，1H)，7.58 (s，1H)。 第157例
6-氯-7-[(2-丙基-1H-咪唑-1-基）曱基]-2-(三氟甲基)-2H-色原 10 烯-3-羧酸鹽酸鹽 第1步驟：5-氯-2-羥基-4-曱基笨甲醛之製備作用 使用第150例第2步驟所述之程序，將4-氯-3-甲基苯酚 (10.0克，70.1毫莫耳)轉化為酸。以8.8克(74%)的量分離出 淡黃色固體形式之所欲產物。 15 第2步驟：乙基6-氯-7-曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 酯之製備作用 使用第150例第3步驟所述之程序，將第157例第1步驟 的產物（8.9克，52.2毫莫耳）轉化為色原烯。以9.9克(59%) 的量分離出黃色固體形式之所欲產物。 20 第3步驟：乙基溴曱基)-6-氣-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用 408 1257927 在第157例第2步驟的產物(4·0克，12.5毫莫耳）、N-溴 化琥珀醯亞胺(4·〇克，12.5毫莫耳）與21毫升苯之一混合物 中，添加過氧化苯醯(145毫克，0.6毫莫耳）。將反應加熱至 84°C。5小時之後’將反應冷卻至25 C，及存放過夜。過遽 5 除去該反應中的固體物，及以4毫升的苯清洗。在濾液中添 加N-溴化琥珀醯亞胺（1.0克，5.7毫莫耳)與過氧化苯醯（145 毫克，〇·6毫莫耳）。將反應加熱至84°C。2. 5小時之後，將 反應冷卻至25°C。過濾除去該反應中的固體物，及將濾液 濃縮。藉由閃蒸色層分析（以9/1的甲苯/乙酸乙酯洗提)純化 1〇 殘餘物，而得3.9克的黃色固體物，其具有適宜的純度，毋 需進一步純化即可使用。 j 4步驟·乙基6-氣丙基-1H-P米嗤-1-基）甲基卜2-(三氣 王基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在氬氣下，將2-丙基咪唾(76毫克，〇·69毫莫耳）於1毫 15升DMF中之一溶液，添加至(^(::的氫化鈉混合物（32毫克， 〇·81毫莫耳，位於礦物油中的60%懸浮液）中。2〇分鐘後， 在〇C添加弟157例苐3步驟的產物(25〇毫克，0.62毫莫耳） 於2¾升DMF中之一溶液。將反應加溫至^它。15小時之 後，將該反應過濾通過-石夕藻土墊(1英时），及以乙酸乙醋 2〇 (2〇耄升）清洗。將濾液濃縮，而得〇·21克(80%)的淡褐色油。 复技驟：6_氯 基L2H-色原烯-3-羧酸么製備作用 依據第15G例第4步驟之程序，將第157例第待驟的產 物_克，0.5毫莫耳)轉化為酸。藉由使用水_乙騎梯度⑽ 409 1257927 件：在30分鐘内乙腈-水10-50%)之HPLC(管柱：Delta Pak 30(^50毫米1.0.，（：18，15//]^)純化粗製產物，而得淨 化產物。灰白色固體物的產量為66毫克(30%)。WNMR (甲 醇-山）0.99 (t，3H，/=7.41 Ηζ)，1·73 (六重峰，2H，J=7.8 5 Hz)，3·00 (t，2H，/=7.8 Hz)，5·51 (s，2H)，5.83 (q，1H，/=7.0 Hz)，6.86 (s，1H)，7·46 (d，1H，J=2.1 Hz)，7.54 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.81 (s，1H)，7·89 (s，1H)。 第158例
10 6-氯-7-(lH-咪唑-1-基甲基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸鹽酸鹽 依據第15 7例中所述之程序，使用味嗤作為起始的胺’ 而合成6-氯-7-(1Η-咪唑-1-基甲基）-2-(三氟甲基）-2H_色原 烯·3_羧酸鹽酸鹽。4 NMR (甲醇-山）5.44-5.52 (m，2H)， 15 5.76 (q，1H，《7=6.94 Hz)，7.02 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.56 (s， 1H)，7·73 (s，1H)，9.00 (s，1H)。 第159例
410 1257927 6-氣-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸三氟乙酸鹽酸鹽 依據第157例中所述之程序，使用2-曱基咪唑作為起始 的胺，而合成6-氯-7-[(2-曱基-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟 5 甲基)-2H-色原烯-3-羧酸三氟乙酸鹽酸鹽。1H NMR (甲醇 -山）2.66 (s，3Η)，5.41-5.51 (m，2Η)，5.83 (q，1Η，《7=7.0 Hz)，6·90 (s，1Η)，7.42 (d，1H，/=2.2 Hz)，7.49 (d，1H，/=2.2 Hz)，7.59 (s，1H)，7.81 (s，1H)。 第160例
6-氯-7-[(2-異丙基-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸鹽酸鹽 依據第157例中所述之程序，使用2_異丙基咪唑作為起 始的胺，而合成6-氯-7-[〇異丙基-1H-咪唑-1-基）甲 15 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽。WNMR(曱醇 -心）1.35 (s，3H)，1.37 (s，3H)，3.45-3.54 (m，1H)，5.54 (s， 2H)，5.83 (q，1H，/=7.0 Hz)，6.82 (s，1H)，7·44 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.55 (d，1Η，/=2.1 Hz)，7.59 (s，1Η)，7.80 (s，1Η)。 第161例 411 1257927
7-(1Η-苯并咪唑-1-基甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸鹽酸鹽 依據第157例中所述之程序，使用苯并咪唑作為起始的 5 胺，而合成7-(1Η-苯并咪唑-1-基甲基）-6-氯-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽。jHNMRpMSO-^S.SCKs， 2H)，5.98 (q，1H，/=7·1 Hz)，7·05 (s，1H)，7·55-7·59 (m， 2Η)，7.77-7.80 (m，2Η)，7.88-7.90 (m，2Η)。 第162a與162b例
6-氯-7-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸鹽酸鹽與6-氯-5-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基）曱 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽 第1步驟：5-氯-2-羥基-4-甲基笨甲醛與5-氯-2-羥基-6-甲基 15 笨曱醛之製備作用 使用第150例第2步驟所述之程序，將4-氯-3-甲基苯酚 (10.0克，70.1毫莫耳）轉化為醛。藉由閃蒸色層分析（以9/1 412 1257927 的己烷/乙酸乙酯洗提)除去雜質。製得配向異構性醛之94 : 6的混合物，及以8.8克(74%)的量分離出淡黃色固體物。 第2步驟：乙基6-氣-7-甲基-2-(三氟曱基V2H-色原嬌-3-羧醢 酯與乙基6-氣-5-曱基-2-(三氟曱基V2H·色原締·3-羧酸酯之 5 製備作用 使用第150例第3步驟所述之程序，將第162例第1步驟 的產物(8.9克，52.2毫莫耳)轉化為色原稀。藉由閃蒸色層分 析（以8/2的庚烷/乙酸乙酯洗提）純化粗製產物，而以9·9克 (5 9%)的1製得黃色固體形式之色原稀混合物。 10 蓋3步驟：乙基7-(溴甲基)-6-氮-2彳三氤曱基 I酸酯與乙基5-(溴甲基)-6-氣-2彳三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 使用第150例第3步驟所述之程序，將第162例第2步驟 的產物(4.0克，12.5毫莫耳)轉化為溴化物。藉由閃蒸色層分 I5 析（以9/1的甲本/乙酸乙S旨洗提)純化殘餘物，而得黃色固體 形式之產物混合物（3.9克，78%)。 弟4步驟：乙基6-氯-7-IY2-乙基-ΙΗ-喷峻-1-基）甲基1-2-Γ三氟 i基）-2H-色原烯-3-复酸酯與乙基6_氣-5-K2-乙基-1^^ ill基）甲基]-2-(三氟見基)-2H-色原嬌-3-羧酸酯之製僙作用 20 使用第157例第4步驟所述之程序，將第162例第3步驟 的產物(300毫克，0.75毫莫耳)轉化為2-乙基咪唑。該產物 為淡褐色油（320毫克，70%)。 J5步驟：6-氣丨(2二^基-1H-咪唑-1-基）曱基 基)-2H-色原烯_3_幾與6-氯 413 1257927 基1-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 依據第150例第4步驟之程序，將第162例第4步驟的產 物轉化為其等的酸。藉由使用水•乙腈梯度(條件··在30分鐘 内乙腈-水10_50%)之逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300x50毫 5 米I· D·，C18，15 //Μ)純化粗製產物，而得淨化產物。以 1〇〇毫克的量分離出淡黃色固體形式的產物162-1。以15毫 克的量分離出淡黃色固體形式的產物162-2。 162-1 : 4 NMR (甲醇-山）1.37 (t，2Η，/=7.4 Hz)，3.08 (q，2H，/=7.6 Hz)，5·48-5·56 (m，2H)，5·88 (q，1H，/=7.0 10 Hz)，6.90 (s, 1H)，7.47 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.55 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.62 (s，1H)，7.85 (s，1H)。 162-2 : 4 NMR (甲醇_心）1.44 (t，2Η，/=7·5 Hz)，3·17 (q，2H，/=7.7 Hz)，5.68-5.74 (m，2H)，5·89 (q，1H，/=7.0 Hz)，6.98 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.22 (d，1H，/=8.8 Hz)，7.45 (d， 15 1H，/=2.1 Hz)，7.59 (d，1H，/=8.8 Hz)，8.05 (s，1H)。 第163a與163b例
6-氯-7-[(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基）甲基]_2-(三氟甲基)-2H-色 原烯-3-羧酸鹽酸鹽與6-氯-5-[(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基）甲 20 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽 第1步驟：6-氯-7-[(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基）曱基1-2-(三氟曱 414 1257927 基）-2H-色原烯-3-羧酸與6·氣-5-『(4,5-二氣-1H-咪唑-1-基） 曱基1-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 依據第162例所述之相同方式，在烷基化反應中使用 4,5-二氯咪唑，而合成6-氯-7-[(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基）甲 5 基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鹽酸鹽與6-氯-5-[(4,5- 二氯-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 鹽酸鹽。 163-1 :巾 NMR (DMSO〇 5·27_5·37 (m，2H)，5.97 (q， 1H，/=7.2 Hz)，6.55 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7·87 (s，1H)，7·93 10 (s，1H)。 163-2 : 4 NMR (DMSO-A) 5·47_5·56 (m，2H)，5·85 (q， 1H，/=7.0 Hz)，7.16 (d，1H，/=8.83 Hz)，7.40 (s，1H)，7.55 (d， 1H，J=8.8 Hz)，8.07 (s，1H)。 第164例
6 -氣-7-(苯氧基甲基)-2-(二氣甲基)-2H-色原細-3-魏酸 第1步驟：乙基6-氯-7-(笨氧基曱基)-2-(三氟曱基V2H-色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 在氬氣下，將苯酚(117毫克，0.69毫莫耳)於1毫升DMF 20 中之一溶液，添加至0°C之位於1毫升DMF中的氫化鈉混合 物(30毫克，0.75毫莫耳）中。30分鐘後，逐滴添加第157例 第3步驟所述之乙基7-(溴甲基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-色原 415 1257927 烯_3_羧酸酯（250毫克，〇·62毫莫耳）於2毫升DMF+之一溶 液。將反應加溫至25°C。18小時之後，將該反應過濾通過 一矽藻土墊（1英吋），及以乙酸乙酯（2〇毫升）清洗。將濾液 》辰备g ’而付230毫克的淡黃色固體物。 5差驟· 6-氯-7-(苯氧基甲基曱基)_2H-色原婦-3-致酸之製備作用 依據第150例第4步驟之程序，將第164例第1步驟的產 物（0.22克，0.53毫莫耳)轉化為酸，及藉由使用3〇分鐘内之 乙腈-水梯度10-50%之逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300x50 10毫米1.〇.，0：18，15//]^)加以純化，而得8〇毫克(4〇%)的 淡黃色固體物。1H NMR (DMSO〇 5.12 (s，2H)，5.98 (q， 1H，/=7.3 Hz)，6·98 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.04 (d，2H，J=7.8 Hz)，7.26 (s，1H) ’ 7.32 (dt，2H，/=2.0 Hz, /=7.4 Hz)，7.72 (s， 1H)，7·89 (s，1H)。 15 第165例
6-氯-7-(乙氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基6_氯-7-(乙氧基曱基)-2-(三氟甲某)-2H-色原 嬌-3-羧酸酯之製備作用
20 在氬氣下，將吡咯(55毫克，0.75毫莫耳)於1.5毫升DMF 中之一溶液，添加至〇°C之位於1毫升DMF中的氫化鈉混合 物（38毫克，0.83毫莫耳）中。該混合物於〇°c攪拌1〇分鐘， 416 1257927 然後加溫至25°C。30分鐘後，逐滴添加來自第162例第3步 驟之乙基7·(溴曱基)-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-欵酸 酉旨（300¾克’ 0.75毫莫耳）於2.5宅升DMF中之一溶液。3小 時之後，將該反應過濾通過一石夕藻土墊（1英忖），及以乙酸 5乙酯（10毫升）清洗。將濾液濃縮，而得350毫克（1〇〇%)的褐 色油。 12步驟：6-氯-7-(乙笔^甲基)-2-(三氟甲基 羧酸之製備作用 依據第150d例之程序，將第165a例的產物（350毫克， 10 〇·75毫莫耳)轉化為酸，及藉由使用3〇分鐘内之乙腈·水梯度 10-50%之逆相HPLC(管柱：Delta Pak 300x50毫米 I· 〇， C18，15 //Μ)加以純化，而得60毫克淡褐色固體形式的標 2Η，扣7.0 Ηζ)，4·54 (s，1Η)，5.78 (q，1Η，/=7.0 Hz)，7.12 (s 15 1H)，7.39 (s，1H)，7.77 (s，1H)。 第166例
6-乙基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 复: 2-(4-乙基-2_甲氧基苯氧基）四氤 20 注1 將乙基癒創木酚(1〇克，65毫莫耳）溶於1〇〇毫升的乙酸 乙酯中，及在該溶液中添加8.9毫升3,4-二氫-2H-吡喊（975 417 1257927 毫莫耳，8·2克），接著添加催化量的4·〇Μ鹽酸/二噁烷溶液。 該反應於25°C攪拌過夜。次日’該溶液以1N氫氧化鈉水溶 液清洗，及蒸發至乾。將粗製的混合物再溶於乙醚中，然 後與1N氫氧化鈉水溶液一起攪拌一短暫時期，停止攪拌及 5 讓其靜置過夜。分成二層，有機層以水與鹽水加以清洗。 將所得的溶液乾燥（硫酸鈉）。將溶液過濾及蒸發至乾，而得 9.9克的無色油（64%)。該物質未經進一步純化即加以使用。 第2步驟：5-乙基-3-甲氣基-2-(四|-2沁啤^-2-基氣）装甲 之製備作用 1〇 將來自第166例第1步驟的產物（1.0克，4.2毫莫耳)於7·〇 毫升己烷與7.0毫升TMEDA(4.6毫莫耳，543.2毫克）中之一 溶液冷卻至-78°C，及添加正-丁基鋰(2.9毫升，位於己院中 的1.6M溶液）。在添加之後，將反應加溫至25°C。5小時之 後’添加位於3毫升己炫中的DMF(0.5毫升）。該反應以水驟 15 冷，所得的溶液以水加以清洗。以硫酸鎂乾燥有機萃取物， 加以過濾及蒸發而得1.1克金黃色油（1〇〇%)，其藉由ιΗ NMR判定具有適宜的純度，毋需進一步純化即可使用。 一第3步驟：5_匕基-2-轉基-3-曱氣基笨甲酸:之製備作用 在第166例第2步驟的標題產物（1.1克，4.1毫莫耳)溶於 20 10毫升甲醇中，及在該溶液中添加10毫升的2N鹽酸。該反 應於25C授拌過夜。以20毫升乙酸乙酯稀釋該反應，及以 飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥有機萃取物， 加以過濾及在減壓下濃縮，而得660毫克(85%)之經1hNMr 判定為高度淨化的產物，其毋需進一步純化即可使用。 418 1257927 犯步驟：乙基6_乙M-H棊K三氟曱基)_2江·色原嬌·3· 羧酸酯之Μ借作用 在溶於4.1毫升的無水DMF中之第166例第3步驟的產 物(410毫克，2.27毫莫耳）中，添加無水碳酸鉀(658·8毫克， 5 4·76毫莫耳）與80毫克粉末狀的4埃分子篩，接著添加乙基 4,4,4-二氣丁稀酸自旨（450.5¾:克，〇·4〇毫升，2.68莫耳）。將 反應加熱至80-85 C達2小時。添加另一份的乙基4,4,4_三氟 丁浠酸自曰（0· 17宅升）’將所得的溶液加熱過夜。次日，以乙 酸乙酯（200毫升)與水(200毫升)稀釋該反應。添加更多的乙 10酸乙酯，直至可分辨出各層。以飽和的碳酸氫鈉（5〇毫升）、 水(100¾升)與鹽水(50毫升）清洗有機層，以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下蒸發，而得一深褐色油，其藉由閃蒸 色層分析（以25%乙酸乙酯/己垸洗提)加以純化，而得45〇毫 克(38%)的所欲產物，其在靜置後結晶。 15 蓋^步驟：卜^基各甲氧基二氟甲基V2H色原嬌_3_瀚酸 之製備作用 依據第150例第4步驟之程序，將來自第166例第4步驟 的產物（167.1克’0.505宅莫耳)轉化為酸，而得137毫克(9〇%) 黃色固體形式的6-乙基-8-甲氧基(三氟曱基) 2H-色原烯 20 各羧酸。4 NMR (甲醇〇 7·75 (s，m)，6 94 (d，m，/=1 8
Hz)，6.79 (d，1H，J=1.9 Hz)，5·77 (q，m，/=7.1 Hz)，3.87 (s， 3H)，2.61 (q，1H，/=7.6 Hz)，ι·25 (t，3H，J=7 6 Hz)。 第167a與167b例 419 1257927
6-氯-7_[(2-氧代。比咬·1(2H)-基）甲基]-2-(三il甲基)-2H_色原 烯-3-羧酸與6-氯-5-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基）甲基]-2-(三氟甲 基)_2H-色原稀-3-魏酸 5 第1步驟：乙基6_氯-7-丨(2-氧代吡啶-U2HV基）甲基1-2-(三氤 甲基）-2H-色原烯-3-魏酸酯輿乙基6-氣-5-丨(2-氧代ρ比吩 :1(2H)-基）甲基1-2-(三氟曱某V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備 作用 使用2_羥基吡啶（140.3毫克，1.4毫莫耳）與來自第157 10 例第3步驟的溴化物(592.3毫克，1.4毫莫耳），以第157例第4 步驟所述之相同方式進行反應。藉由閃蒸色層分析（以10/90 至50/50的甲苯-乙酸乙酯洗提)純化粗製產物，而得209毫克 (35%)的黃色油。 弟2步驟· 6-氣·7-『(2-氧代口比p定-1(2HV基）甲基卜2-(三氣曱 15 基)-2H_色原嫌-3-Μ酸邀6-氣-5-丨Γ2-氯代咄咬-1(2HV基）甲 基]-2-(三氟甲基）-2Η-色原嬌—3-羧酸之製備作用 依據第150例第4步驟之程序，將來自第167例第1步驟 的酯轉化為酸。藉由使用30分鐘内之水-乙腈梯度9(V10至 50/50之逆相 HPLC(管柱：Delta Pak 300x50毫米 I· D·， 20 C18，15 //Μ)純化粗製產物，而得產物167-1與167-2。 4 NMR 167-1 (DMSO〇 7.90 (s，1Η)，7·75 (dd，1Η， /=6.8 Hz、1.9 Hz)，7.72 (s，1Η)，7.52 (ddd，1H，7=9.1 Hz、 420 1257927 7.4 Hz、2.2 Hz)，6.47 (d，1H，J=9.2 Hz)，6.38 (s，1H)，6·32 (td，1H，/=6.6 Hz、1.3 Hz)，5·94 (q，2H，/=7.2 Hz)，5.16 (d， 1H，/=15.9 Hz)，5.10 (d，1H，/=16.0 Hz)。 4 NMR 167-2 (DMSO-A) 8·16 (s，1H)，7.54 (d，1H， 5 /=8·8 Hz)，7.39 (ddd，1Η，/=9·0 Hz、6.7 Hz、2.0 Hz)，7.33 (dd，1H，/=6.8 Hz、1.7 Hz)，7.15 (d，1H，/=8.8 Hz)，6.39 (d， 1H，/=8.8 Hz)，6.19 (td，1H，7=6.6 Hz、1.3 Hz)，5.95 (q，1H， 7=7.2 Hz)，5·39 (d，1H，/=15.0 Hz)，5.24 (d，1H，/=15.0 Hz)。 第168a與168b例
10 6-氯-7-(lH-吡唑-1-基甲基）-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸與6-氯-5-(1Η-吡唑_1_基甲基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸 第1步驟：乙基6-氯吡唑-1-基曱基）-2-(三氟曱 15 基）-2H-色原烯-3-羧酸酯與乙基6-氣吡唑-1-基甲 基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3·羧酸酯之製備作用 使用吡唑(76.0毫克，1.11毫莫耳)與來自第157例第3步 驟的溴化物(592.3毫克，1.4毫莫耳），以第157例第4步驟所 述之相同方式進行反應。藉由閃蒸色層分析（以90/10甲苯-20 乙酸乙酯洗提)純化粗製的油產物，而得144毫克(33%)的所 欲物質。 第2步驟：6-氣-7-(1Η-吡唑-1-基曱基）-2-(三氟曱基色 421 1257927
棊h2H_色製備作用 依據第166例第5步驟之程序，將來自第168例第1步驟 的酉日（160¾克)轉化為酸，而得產物 5 H NMR (甲醇〇 7.79 (2H)，7.62 (d，1H，/=1·7Ηζ)， 7·49 (S，1Η) ’ 6·42 ！H，/=2.1 Hz)，6.36 (s，1Η)，5·77 (q，1Η， /=7·〇 HZ) ’ 5·52 (d，1H，7=16.8 Hz)，5.46 (d，1H，J=16.8 Hz)。 H NMR (甲醇 〇 8.22 (s，1H)，7.56 (d，1H， J=2.0Hz) ’ 7.51-7.48 (3H)，7.07 (dd，1H，/=8.2 Hz 、0·6 Hz)， 10 6.30 (t，1H，/=2.1 Hz)，5·8〇 (q，1H，J=7Λ Hz)，5 66 (d，m， /=15.3 Hz)，5.63 (d，1H，/=15.2 Hz)。 第169例
6-氯-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-W2H)-基）甲基]_2·(三氟曱 15 基)-2Η-色原烯-3-羧酸 J 1步鐵：乙基氯二氯-2-氣代吡啶-ir2HV基）甲 基1:2ϋ氟甲基)-2H-鱼^烯-3-羧酸酯之製備作用 依據第157例第4步驟所述之程序，自97毫克的5-氯_2-吡啶酚、20.7毫克的氫化鈉(位於礦物油中的6〇%懸浮液)與 20 300毫克來自第157例第3步驟的溴化物起始，進行酯類形成 作用。該化合物藉由依序以25% EA/己烷及50%EA/己烷洗 提之FlashMaster®色層分析系統加以純化，而得128毫克 422 1257927 (38%)的所欲化合物。 第2步驟：6_氣-7-[(5-氯-2-氧代吡啶-i(2HV某）甲基1-2彳三氟 甲篡V2H-色原烯-3-羧酸之製借祚用 依據第150例之程序，將來自第169例第1步驟的酯轉化 5 為酸，而得75毫克(60%)之所欲的酸169。4 NMR (DMSO〇 8·05 (d，1Η，/=2·8 Hz)，7.87 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7·59 (dd， 1H，/=9.7 Hz、2.9 Hz)，6.53 (d，1H，/=9·8 Hz)，6.47 (s，1H)， 5.95 (q，1H，/=7.2 Hz)，5·12 (d，1H，/=16.0 Hz)，5.07 (d，1H， /=16.2 Hz)。 10 第170例
6-氯-7-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯_3_羧酸 盖j步驟··乙基6-氯三氟甲&·2Η_色原烯_3_ 瀚醢酯之製備作用 I5 來自弟157〇例的漠化物之粗製物（1·6克，4.0毫莫耳)溶 於9*升的揲水DMSO中，及在該溶液中添加固態碳酸氫鈉 (383.4毫克’ 4.5笔莫耳）。將該溶液加熱至1〇〇它達15小時。 將該反應自熱源私開，及於25°C靜置過夜。次日，將反應 倒入300毫升鹽水中，及以乙酸乙酯（3x2〇〇毫升）清洗。以鹽 20水清洗有機萃取物，以琉酸鎮乾燥，及加以過濾、而得一褐 色固體物，其藉由閃蒸色層分析（以97/3的甲苯_乙酸乙酯洗 423 1257927 提)純化。收集含有所欲產物的所有分液，而得一黃色固體 物。以己烧清洗該固體物，而得382毫克的所欲產物。 第2步驟·乙基6-氣[經基卜塞吩-2-暴丄t基ι_2_(二氣甲 某V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 5 將來自第17〇例第1步驟的標題產物（1〇〇毫克，〇·31毫莫 耳）溶於1.0毫升的二乙基醚中，及冷卻至_3〇。〇。在該溶液 中添加0.31毫升的溴化嘍吩-2-基鎂（於THF中的1·0Μ溶 液）。10分鐘之後，將反應混合物吸移至冰上，及以乙_與 稀硫酸浴液稀釋之。以飽和的碳酸氫納溶液清洗有機萃取 1〇 物，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在減壓下蒸發至乾，而得 112毫克的黃色油。該油未經進一步純化即加以使用。 第3步驟：乙基6-氣-7-(ρ塞吩-2-基甲基(三氟甲基)_2Η-表 原烯-3-羧酸酯之製備作用 將來自第170例第2步驟的粗製油溶於！毫升DCM中。在 15該溶液中添加三乙基石夕烧(41微升，0.26毫莫耳）與20微升 TFA，及於25 C攪拌。24小時之後，該溶液與固態碳酸氫 鈉及水一起劇烈授掉，而將反應驟冷。5分鐘之後停止授 拌，及讓溶液分層。在處理之前，讓溶液於該狀態靜置1天。 以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾及於減壓下蒸發，而得一 20橘色油。藉由閃蒸色層分析純化粗製產物，而得具合理純 度的化合物。 •2H-色i 驟· 6-氣-7-(°塞吩-2- -3-羧酸之製備作用 依據第150例第4步驟之程序，將得自第17〇例第3步驟 424 1257927 的酯轉化為酸。該產物(20毫克)含有高達14%之顯著量的雜 質，其經測定為7-甲基-6-氯色原烯，其可藉由使用水-乙骑 梯度（條件：30分鐘内自90/10至50/50)之逆相HPLC(管杈： Delta Pak 300x50毫米 I. D·，C18，15 //M)加以移除，而 5 得純的產物。4 NMR (甲醇〇 7.54 (s，1H)，7.14 (s，1H)， 7.07 (d，1H，J=4.3 Hz)，6.76-6.73 (3H)，5·55 (q，1H，尺6 9 Hz)，4.15 (d，1H，J=16.7 Hz)，4.05 (d，1H，/=16.1 Hz)。 Mjjrn
10 1 2 3_特-丁基-6-乙基-2-(三氟甲基>2H-色原烯-3-羧酸 藉由第155例所述之相同程序，使用2_特—丁基乙基 苯酚作為起始物質，而合成8-特_ 丁基乙基-2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸。4 NMR (DMSO-禹）1.16 (t，3H， J=7.6 Hz) ’ 1.34 (s，9H)，2·54 (q，2H，/=7.6 Hz)，5.96 (q，ιΗ， 15 J=7.4 Hz) ’ 7.17 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.18 (d，1H，/=2.0 Hz)， 7.78 (s，1H)。 第172例
425 1 ,3-二乙基-2_(三敦甲基Mh_色原稀冬羧酸 2 2〇 藉由第150例所述之和十 3 <私序，使用5-乙基-2-羥基乙醯苯作 1257927 為起始物質，而合成6,8-二乙基-2-(三氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸。4 NMR (DMSOd6) 1.20 (t，3H，J=7.5 Hz)，1.22 (t，3H， /=7.6 Hz)，2.54-2.66 (m，4H)，5·70 (q，1H，/=7.0 Hz)，6.92 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.06 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.84 (s，1H)。 5 第173例
7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8,9，10-四氫-2H-苯并[h]色原烯 -3-羧酸
藉由第100例所述之程序，使用5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫 10 -1 -酚作為起始物質，而合成第173例的標題化合物。1H NMR (甲醇-山）7.75 (s，1Η)，7.10 (q，2Η，J=8.1 Hz)，5·77 (q，1Η， /=7·2 Hz)，2·66 (m，2Η)，1·82 (m，2Η)，1.68 (m，2Η)，1·31 (s，3H)，1.30 (s，3H)。 第174例
6-氯-7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8,9，10-四氫-2H-苯并[h]色 原烯-3-羧酸 除了起始物質為173例標題化合物製備作用中的中間 產物乙基7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8,9，10-四氫·2Η-苯并 20 [h]色原烯-3-羧酸酯之外，藉由第103例第3與4步驟所述之 426 1257927 相同方式，製備第174例的標題化合物。1H NMR (甲醇-山) 7.63 (s，1H)，7.13 (s，1H)，5.72 (q，1H，/=7.1 Hz)，2.61 (m， 2H)，1·67 (m，2H)，1.62 (m，2H)，1·44 (s，3H)，1.43 (s，3H) 〇 第175例 ο
6-氯·7-[(2-苯基-1Η-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原 烯-3-羧酸鹽酸鹽 藉由第157例所述之程序，使用2-苯基咪唑，而合成6-氯-7-[(2-苯基-1Η-咪唑-1-基）甲基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原 10 烯-3-羧酸鹽酸鹽。， 5.98 (q，1H，/=7.2 Hz)，6.84 (s，1H)，7.60-7.71 (m，6H)， 7.83-7.87 (m，3H)。 第2表 實例編號 化學式 理論 實測 第100例 C13H10C1F3〇3 · 0.15 H20 碳 氫 50.47 3.29 碳 氫 50.25 3.12 第101例 c13h10cif3o3 碳 氫 50.92 3.29 碳 氫 50.85 3.40 第102例 Ci3H!〇C1F3〇3 碳 氫 50.92 3.29 碳 氫 50.92 3.29 第103例 C13HJQC1F303 碳 氫 氯 50.92 3.29 11.56 碳 氫 氯 50.81 3.10 11.86 第104例 C14H12CIF3O3 碳 氫 52.43 3.29 碳 氫 52.59 3.80 第105例 C13H10CIF3O3 石炭 氫 50.92 3.29 石炭 氫 50.85 3.20 第106例 Ci6H17F3〇3 碳 氫 61.14 5.45 石炭 氫 61.11 5.45 第107例 Ci6H16ClF3〇3 碳 氫 55.10 4.62 碳 氫 55.05 4.64 427 1257927 實例編號 化學式 理論 實測 第108例 Ci7H19F3〇3 碳 氫 62.19 5.83 礙 氫 62.11 5.68 第110例 C18H20C1F3O3 碳 氫 57.38 5.35 氫 57.44 5.12 第111例 C17H18ClF3〇3 · 0.25 H20 氫 55.59 4.94 碳 氫 55.20 4.86 第112例 c16h17cif3〇3 碳 氫 58.16 5.19 礙 氫 58.06 4.93 第114例 C15H13F303 · 0·25 H20 碳 氫 56.52 4.11 氫 56.40 4.68 第115例 C15H12ClF3〇5 · 2H20 碳 氫 44.96 3.94 碳 氫 44.96 3.02 第116例 C16H46CIF3O4 碳 氫 52.96 4.42 碳 氫 52.31 4.68 第121例 C18H22F3N〇4 · HC1 碳 氫 氮 54.90 5.89 3.56 碳 氫 氮 54.61 6.49 3.20 第125例 C18H20CIF3O3 碳 氫 57.38 5.35 碳 氫 56.98 5.62 第126例 C18H20C1F3〇3 · 0.25 H20 碳 氫 56.70 5.29 碳 氫 56.63 5.49 第128例 C15H14C1F304 · 0.125 H20 碳 氫 51.04 4.00 石炭 氫 50.64 4.40 第129例 C15H14C1F304 · 0.75 H20 碳 氫 49.46 3.87 碳 氫 49.46 4.32 第132例 C13HHF3O5 碳 氫 51.33 3.64 石炭 氫 51.11 3.63 第133例 C13H9Cl2F3〇5 碳 氫 氯 41.85 2.43 19.00 碳 氫 氯 41.92 2.34 18.96 第136例 c12h8cif3〇3 石炭 氫 氯 49.25 2.76 12.11 碳 氫 氯 48.91 2.61 11.94 第138例 C12H8ClF3〇3 · 0.3 H20 碳 氫 48.36 2.91 碳 氫 48.38 2.99 第139例 C12H8C1F303 碳 氫 氯 49.25 2.76 12.11 碳 氫 氯 m 寸 ο α寸 a； W 寸 CN rH 第140例 c15h14f3n〇3 碳 氫 氯 57.51 4.50 4.47 碳 氫 氯 57.47 4.70 4.39 第146例 CmHuFsOs · 0.25 H20 碳 氫 58.24 4.01 碳 氫 58.55 4.08 第147例 C14H10C1F3〇3 · 0.25 H20 石炭 氫 52.03 3.27 碳 氫 51.32 3.47 第148例 C13H9CI2F3O3 碳 氫 氯 45.77 2.66 20.79 碳 氫 氯 45.95 2.53 20.27 第149例 C13HHF3O3 碳 氫 57.36 4.07 碳 氫 57.23 3.95 第150例 C14H13O3F3 碳 氫 58.74 4.58 碳 氫 58.75 4.45 428 1257927 實例編號 第153例 第154例 第155例 第156例 第157例 第158例 第159例 第160例 第161例 第162-1例 第162-2例 第163-1例 第163-2例 第164例 第165例 第166例 第167-1例 第167-2例 第168-1例 第168-2例 化學式
Ci4H13〇3F3
Ci6H17〇3F3 C14H13O3F3 c15h15o3f3 · 1.1 h2o C18H16N203C1F3 · HC1 C15H10N2O3ClF3 · 1.0 HC1
C16H12N203C1F3 · 1.5 HC1 0.5 C3FCOOH C18H16N203C1F3 · Ηα · 1.5 h2o C19H12N203C1F3 · 1.5 HC1 C17H14N203C1F3 0.25 H20 1.5 HC1 C17H14N203C1F3 · 1.75 HC1 C15H8N203C1F3 · 0.25 HC1 C15H8N203C1F3 · h2o C18H1204C1F3 C14H1204C1F3 · 0·2 H20
Ci4H13〇4F3 C17H11N〇4ClF3 · 0.5 H20
C17HnN04ClF3 · 0·5 H20 · 0.5 TFA
C15H10N2O3ClF3 · 0.5 HC1 0.6 TFA C15H10N2O3ClF3 · 1·5 HC1 I壤氫一碳氫I後氫一碳氫一碳氫氮j壤氫氮I峻氫氮I壤氫氮I碳氫氮I碳氫氮I礙氫氮一碳氫氮一礙氫氮I後氫I破氫一碳氫一碳氫氮I碳氫氮I壤氫氮一後氫氮 論 Jl 748 8..5 5 4 61.14 5.45 58^4 4.58 5^28 5.42 48^5 4.07 6.28 4539 2.81 7.81 4^15 2.91 5.78 4637 4.34 6.03 49^4 2.94 6.04 4^79 3.62 6.28 2 3 2 2 5..5.2 4 3 6 41.26 1.90 6.41 40^3 2.26 6.29 509 3.14 49^T 3.67 55^3 4.34 5L94 3.03 3.48 47^6 2.79 3.10 40.38 2.53 5.81 43.58 2.80 6.78 碳氮|破氫|碳氮|碳氮|碳氯氮|碳氮氮^氮氮|破氮氮|碳氮氮|碳氮氣|碳氮氮|碳氮氮|礙氮氮一礙氮|碳氮一破氮|碳氮氮一碳氮氮一碳氫氮|碳氫氮 實測 5830 4.62 6L09 5.61 58^5 4.88 56Λ3 5.07 48l8 4.19 6.19 4539 2.95 6.98 4236 2.95 5.34 879( 6..4.1 4 4 6 49.34 3.32 5.87 45^0 4.05 6.32 § 41.40 2.03 6.32 40^9 2.76 5.96 55^6 3.23 49ΛΪ 3.74 55.60 4.79 3 7 6 5 1..0.5 5 - 7..7.0 4 2 3 69 40.05 2.30 6.00 4334 2.78 7.58 429 1257927 實例編號 化學式 理論 實測 第169例 Ci7Hi〇JNU4Cl2F3 · 0.2 H20 碳 氫 氮 48.31 2.61 3.24 碳 氫 氮 48.39 2.56 3.12 第170例 Ci6Hi〇U3C1F3S · 0.9 H20 氡 49.15 3.04 碳 氫 49.13 2.79 第171例 C17H19O3F3 碳 氫 62.19 5.83 碳 氫 62.08 6.06 第172例 C15H15O3F3 碳 氡 60.00 5.04 碳 氫 59.82 5.20 第173例 C17H14O3F3 碳 氫 62.57 5.25 碳 氫 62.56 5.50 第174例 Q7H16CIO3F3 ' 碳 氫 氯 56.60 4.47 9.83 碳 氫 氣 56.50 4.39 10.07 第175例 C21H14N2O3CIF3 - HC1 碳 氫 氣 52.52 3.36 5.83 碳 氫 氣 52.24 3.72 5.63 並行式化學概述 使用一個C18管柱（内徑21毫米χ300毫米）及流速為工毫 升/分鐘之一線性梯度(在4·5分鐘内自位於〇.i%TFA/水中的 5%乙腈至位於0.1%TFA/水中的95%乙腈），進行分析性 5 LCMS逆相色層分析。將洗提液組成物維持4·5分鐘至5分 鐘。LCMS配備有一個一極體陣列债測器、一個質譜偵測器 (MSD)及一個蒸發光掃描偵測器。在紫外線二極體陣列偵 測器之後連接-個分流器，以容許至質譜價測器(MSD)與 ELS之流動。使用電噴霧正模式之安捷倫(Agiiem)細， 10而獲得質量光譜。使用一個内徑41.4毫米之5〇毫米C18管柱 及其長度為1〇〇毫米或細毫米，進行製備級逆相^層分e析。 藉由並行式合成方法所製備之化合物係記錄於適當的 表中，及藉由測定純度、確認分子量、测定分析性肌⑽ 滯留時間(LC，分鐘)纽重量分析方_定產量，而進行特 15性分析。使用分析性LCMS$相分析而測定HPLC滯留時 430 1257927 間，及其代表在化合物具有所欲的分子離子之情況下所得 的時間。滯留時間係基於在紫外線色譜中所觀察到的時 間。表中所列的分子離子為基線(100%)尖峰，除非另外說 明之。藉由偵測所欲分子離子的尖峰及藉由在254 nm紫外 5 線或藉由E L S所偵測的對應尖峰之積分，而測定並行式合成 方法所製備的化合物純度。純度係以百分比示之，及係為 所欲央峰相較於色譜中所有尖峰的總面積之比值。百分比 產量係以最終產物在適宜的純化作用後之重量測定為基 礎。 10 具有6-與8-位置取代作用的一化合物庫之並行式合成作用
X=氫或氯 R=如所述 (中間產物與第201 -261例之製備作用） 15 乙基6-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用
第1步驟：2-羥基5-碘代笨甲醛之製備作用 在20克(91毫莫耳)4-碘代苯酚與25.1克(264毫莫耳）無 水二氯化鎂於455毫升無水乙腈中之一混合物中，添加三乙 20 基胺與多聚甲醛。將混合物加熱至迴流狀態達4小時，讓其 431 1257927 冷卻至室溫，及以500毫升的50%鹽酸處理之。以乙酸乙酯 萃取該溶液三次。以鹽水清洗混合後的有機萃取物三次， 及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥過的有機溶液蒸發，而得一 油，其藉由以乙酸乙酯/己烷(2 : 8)洗提之氧化矽色層分析 5加以純化。將所欲的分液濃縮，而得15克（的％)黃色固體 物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 12步驟：乙基6-碘-2彳三氟甲某V2H-色原_烯-3-羧酸酯之製
在6.0克(24毫莫耳）2-羥基5-碘代苯甲醛與5毫升(33.3 10 毫莫耳）乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯於20毫升無水DMF中之60 °C溶液中，一次添加碳酸鉀。該混合物於60°C攪拌過夜。 在冷卻至室溫之後，將固體物濾出，及以乙酸乙酯清洗。 藉由添加300毫升的乙酸乙酯而將混合後的溶液稀釋，及以 鹽水清洗之。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及蒸發而得一油， 15 其藉由以乙酸乙酯/己烷（1 : 9)洗提之氧化矽色層分析進一
步純化。將所欲的分液濃縮，而得4.7克(49%)淡黃色固體 物·· 4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·65-7·55 (m，3H)，6.78 (d， J=8.4 Hz，1H)，5·72 (q，/=6.6 Hz，1Η)，4·34 (m，2H)，1·37 (t， /=6.9 Hz，3H)。MS (ES+) 398.9 (M+H，100)。 20 埃-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸酯之寧借作用
432 1257927 第1步驟：3_氣_2·羥基-5-碘代笑甲醛之製備 在位於320毫升的乙酸中之24克(96.8毫莫耳）5-峨代水 楊酸中，添加過量的氣氣。在添加約10克的氯氣之後，在 溶液中出現白色固體物。將混合物加熱至70。(：，及授拌3小 5 時。加熱後的溶液係一均質溶液，其在冷卻至室溫後亦維 持如此。將混合物添加至1200毫升的水中，及攪拌1小時。 過濾、收集所產生的固體物，以水清洗，加以過渡及讓其風 乾而得27.3克的黃色固體物。藉由將該物質溶於25〇毫升的 熱甲醇中，及添加80毫升的水，而進行該固體物的再結晶 10 作用。在靜置過夜之後，收集該晶質固體物及風乾而得20.3 克(74.2%)的黃色固體物。該產物含有少量的雜質（藉由iH NMR測定約為9%)，及未經進一步純化即直接用於下一少 驟中。NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) 7·78 (d，1Η，/=2.1 Hz)， 7.88 (d，1H，/=1.8 Hz)，9.83 (s，1H)，11.40 (s，1H); 13C NMR 15 (CDC13/100 MHz) 79·5、122·8、123.7、140.3、144.4、156.9、 194.8 ； MS (ESI+) 283 (M+l? 100) ； HRMS (El) m/z (C7H402IC1)經計算為281.8945，測得為281.8899。 第2步驟：乙基8-氱-6-碘-2-(三氟_甲基V2H-色原嬌酸醑 之製備作用 20 在位於16毫升的DMF中之18克(63.7毫莫耳）3-氯-2-難 基-5-埃代苯甲酸中，添加14.3¾升（16.1克，95.6毫莫等）的 乙基三氟丁烯酸酯及9·69克(70毫莫耳）的碳酸鉀。將該混合 物加熱至100°C達2小時。讓該混合物冷卻，以300毫升的水 處理，及以二乙基醚萃取三次。以水清洗混合後的萃取物’ 433 1257927 及過濾通過一個氧化矽塞(4.5x6公分）。以二氯曱烷清洗該 氧化矽塞，將混合後的濾液濃縮，而得10.39克的黃色固體 物。自己烷中再結晶而得6.64克（24.1%)之一晶質黃色固體 物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 1.35 (t，3H，/=7·1 Ηζ)，4·33 5 (m，2Η)，5·81 (q，1Η，/=6·6 Hz)，7·44 (d，1Η，/=2·0 Hz)，7·62 (s，1H)，7.66 (d，1H，/=2.0 Hz) ; 19F NMR (CDC13/100 MHz) -79·0 (d，3F，/=6.8 Hz) ; 13C NMR (CDC13/100 MHz) 13·1、 60.8、70·4 (q，/=33.7 Hz)，82.6 (C-I)，117.7、121.2、121.8、 121.9 (q，/=287.2 Hz)，133.6、134.9、139.9、147·9、162.0 ; 10 MS (ESI+) 433 (M+l，100) ; HRMS (El) m/z (C13H903IC1F3) 經計算為431.9237，測得為431.9221。 4基6-溴-8_氣-2-(三氟曱基V2H·色原烯·3-羧酸酯之f 鱼·作用。以類似於乙基8-氯-6-碘-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯的製備作用第2步驟之一方式，自5_溴_3_氯_2_羥 15基苯甲醛製備乙基6_溴-8-氣-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧 酸酉旨。 第201例
COOH CF3 8-氯碘(三氟甲基)·2Η-色原烯_3_羧酸 在180毫克（〇·42毫莫耳）的乙基8_氯碘三氟甲 基)韻-色原烯-3遗酸S旨中，添加·毫克的氫氧化鍾·水及 4升之!1!^/甲醇/水(7·2·1)的溶劑混合物。將該混合物力口熱 434 1257927 至迴流狀態達30分鐘，及讓其冷卻至室溫。在靜置過夜之 後，該混合物於真空中濃縮，以20毫升的1N鹽酸加以處理， 及加以攪拌。以二乙基醚萃取該混合物三次，將混合後的 萃取物乾燥及於真空中濃縮，而得150毫克（88.3%)的灰白 5 色固體物：4 NMR (CDCl3/t/6-丙酮/400 MHz) 5.86 (q，1H， /=6.7 Hz)，7·60 (s，1H)，7·70 (s，1Η)，7·75 (s，1H); 19F NMR (CDC13/禹-丙酮/400 MHz) -79·2 (d，3F，/=6.8 Hz); MS (ESI+) 405 (M+l，100，一個 Cl 模式）；HRMS (ES-) m/z (CnH403IClF3)經計算為402.8840，測得為402.8850。 1〇 6-芳基-2-(三氟曱基色原烯-3-羧酸之製備
l)R-B(OH)2，Pd(PPh3)4, 2M碳酸鈉，DMA
Xl=埃、漠 X2=氫、氯 第202例
6-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯各羧酸 第1步驟：乙基6-『3,5-雙（三氟甲基）苯基1-2-(丢氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在氮氣環境下，在0.3克(〇·75毫莫耳）的乙基6_碘_2_(三 435 1257927 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸於10毫升的二曱基乙醯胺中之 一溶液中，添加87毫克(0〇〇75毫莫耳）的四（三苯基膦）、〇·29 克（1.13¾莫耳）的3,5-雙（三氟曱基）苯基硼酸及1〇毫升的 2·0 Μ碳酸鈉水溶液。在混合物中通入氮氣2分鐘，之後加 5熱至95°C過夜。在冷卻至室溫之後，添加50毫升之乙酸乙 酯/甲醇的4 : 1混合物。在所得的混合物中添加5〇毫升鹽 水。以乙酸乙酯萃取產物三次。以鹽水清洗混合後的有機 層，及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，殘餘 物在以乙酸乙酯/己烷（1 : 9)洗提之氧化矽管柱上純化，而 10 得〇·2〇克(56%)之淡灰色固體物：4 NMR (CDCW400 MHz) 7.94 (s，2H)，7.83 (s，1H)，7·80 (s，1H)，7·55 (dd，/=2.4 Hz、 8.4 Hz，1H)，7.46 (s，/=2·4 Hz，1H)，7·31 (s，1H)，7·10 (d， /=8.4 Hz，1H)，5.75 (q，/=6·4 Hz，1H)，4.32 (m，2H)，1.35 (t， /=7·2Ηζ)。MS (ES+) 485.0 (M+l，100)。HRMS (El) m/z 15 (C21H13F903)經計算為484.0721，測得為484.0687。 第2步驟：6-P，5-雙（三氟曱基）笨基l-2-ί三氣曱基 烯-3-羧酸之製備作呈 在150毫克（〇·31毫莫耳）乙基6-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-2-(三氟甲基色原烯-3-羧酸酯於5毫升四氫呋嗔中 20之一溶液中，添加51毫克（I·24毫莫耳）氫氧化鋰（LiOH · 2H2〇)於5毫升水中之一溶液。將所產生的混合物加熱至迴 流狀態達1小時。在冷卻至室溫之後’除去揮發性物質。以 水稀釋該殘餘物，然後在0°c以稀鹽酸酸化至pH值為1·5。 然後以乙基醚萃取該產物。以無水硫酸鎂乾燥混合後的萃 436 1257927 取物。將乾燥後的有機溶液蒸發，而得0.13克(92%)的淡黃 色固體物：NMR (CDCl3/400 MHz) 7.89 (s，2Η)，7·78 (s， 1Η)，7.77 (s，1Η)，7·51 (dd，/=2·4 Hz、8·4 Ηζ，1Η)，7.41 (d， /=2.4 Hz，1H)，7.06 (d，/=8.4 Hz，1H)，5·69 (m，1H)。MS 5 (ES+) 457.0 (M+l，100) 〇 藉由一一並行式方法進行之6-芳基-2-(三氟曱基V2H_色原締 -3-叛敷的製備作用 第203例
10 6-(4-甲氧基苯基)-2·(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基6-(4-曱氧基茉基三氟甲基V2H-色原烯 -3-羧酸酯之壤備作用 所有反應皆在一個鋁反應器區（美國密蘇里州聖路易 J-Kem公司之普列(Prep)反應器）中進行，其配備有一個冷凝 15 器、惰性氣體環境及供放置24個容器的空間。〇.20克(〇·5毫 莫耳）的乙基6-蛾-2-(三氧甲基)-2Η-色原浠-3-魏酸於3毫升 的無水>'甲基乙&& >0女中之^ 溶液’係於一^個配備有一個中 螺旋盖之50毫升玻璃離心管中製備。藉由在混合物中通 入氮氣10分鐘，而將該溶液脫氣。以〇.η毫升(0.75毫莫等) 20 的4-甲氧基苯二羥基硼酸、58毫克(0el當量，0.05毫莫荨) 的四（三苯基膦）-鈀(0)及2.0毫升之經脫氣的2·〇 Μ碳酸鈉水 溶液(4.0當量，2.0毫莫耳）處理該溶液。以氮氣沖洗該溶液， 437 1257927 加風，在配備有一個冷凝器之一個鋁反應器區中加熱至％ C達16小日守，及置於氮氣環境下。在冷卻至室溫之後，添 加鹽水，及以乙酸乙酯萃取四次。以硫酸鈉乾燥有機層， 加以過濾及在氮氣流下乾燥。該產物未經進一步純化即用 5 於下一步驟。
-3-魏 製備作用 將第1步驟的產物溶於5毫升乙醇與i毫升THF之一混 合物中。製備165毫克的氫氧化鋰單水合物於6毫升水中之 10 一溶液，及添加至該酯溶液中。將容器加蓋，及加熱i8〇 c達1小時。在冷卻至室溫之後，使用氮氣流將該混合物濃 縮。該鹼性溶液以3N鹽酸酸化至pH值為2，及以乙基醚萃 取四次。將有機層混合，以硫酸鈉乾燥，加以過濾與濃縮。 該試樣藉由逆相色層分析系統純化，而得63.2毫克(36%)的 15 黃色固體物：4 NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 3.78 0, 3H)，5.64 (q，1H，/=6.8 Hz)，6·89 (d，2H，/=8.8 Hz)，6.95 (山 1H，/=8.8 Hz)，7.32 (s，1H)，7·40-7·44 (m，3H)，7.21 (s， 1H)。MS (ES+) 351 (M+l，100) ; LC-MS純度 100%(紫外線 與ELSD) ; HRMS (ES-) w/z (M-l ; C18H1204F3)經計算為 20 349.0682，測得為349.0678。 藉由一並行式方法進行之6-芳基-2-(三氤甲某V2H-色 -3-羧酸的製備作用 如上述6-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 羧酸部份所述者，使用並行式合成裝置，以乙基6-碘-2-(三 438 1257927 氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸酯或乙基8-氯-6-溴-2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯作為起始物質，而製備第1表中的 下列實例。 第3表：藉由並行式合成方法1所製備之6-芳基-2-(三氟 5 曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之產量、純度與質量光譜數據。 第3表
X2 實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 X2=氫 204 3.004 327 99 33 205 2.849 311 99 39 206 1.838 336 95 48 207 3.213 341 97 43 208 3.039 365 99 44 209 2.971 365 99 37 203 3.024 351 99 36 210 3.273 335 99 36 211 1.537 322 95 19 212 3.554 363 97 35 213 2.657 352 97 39 214 3.431 371 95 46 215 3.241 366 95 46 216 1.470 322 99 29 217 2.776 360 95 57 218 2.114 372 99 43 219 2.786 381 95 43 220 2.745 383 95 23 439 1257927 實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 221 3.379 389 95 38 221 3.379 389 95 38 222 3.368 389 95 32 X2=氯 223 3.278 355 99 65 224 3.502 390 99 41 225 3.353 390 100 42 226 3.272 373 100 67 227 3.129 361 99 66 228 3.059 345 97 73 229 2.119 370 95 53 230 3.138 400 95 52 231 3.132 399 88 62 232 3.208 385 100 75 233 3.448 369 99 74 234 3.734 397 100 74 235 2.928 386 100 35 236 3.593 405 100 53 237 3.437 401 95 77 238 1.840 356 95 10 239 2.996 394 95 53 240 2.502 406 100 7 241 3.007 415 100 37 242 2.740 417 95 44 243 3.651 423 100 75 244 3.523 423 100 77 245 2.983 345 98 75 246 3.256 385 95 77 1 :見用於說明所記錄數據之通用實驗部份。LC係指以分鐘為單位之色層分 析滯留時間。％純度係藉由254nm的紫外線測定。 第23 2例 440 1257927
8 -氣-6-(4-甲氧基苯基)-2-(二氣甲基)-2H-色原婦-3-竣酸 自並行式合成方法所製得之試樣，藉由逆相色層分析 系統加以純化，而得150.6毫克（75%)的黃色固體物：4 5 NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 3.87 (s，3H)，5.85 (q，1H， /=6.3 Hz)，7.0 (d，1H，/=8.1 Hz)，7.36 (s，1Η)，7.48 (d，2H， /=8.7 Hz)，7.58 (s，1H)，7.82 (s，1H) ; MS (ES+) 385 (M+l， 100)。 6-芳基-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 10
1)B(R)3，Pd(PPh3)4， 碳酸鉀，DMF 2)氫氧化链/乙醇/水
cf3
Xl=破、溴 X2=氳、氯 第247例
Cl
COOH cf3 8-氯-6-乙基-2-(三氟曱基)-2Η·色原烯-3-羧酸 第1步驟：乙基8-氣-6-乙基-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 酯之製備作用 在500毫克（1.16毫莫耳）的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲 441 15 1257927 基)-2Η·色原烯·3_羧酸酯於3毫升無水dmf中之一溶液中， 添加0.481克（3.48毫莫耳，3·0當量）的碳酸鉀、0.134毫克 (〇·116毫莫耳，0·1當量）的四（三苯基膦）-鈀（0)及1.74毫升 (1·74毫莫耳，ι·5當量）位於thf中的1Μ三乙基硼烷。在氮 5 氣環境下，將容器加熱至ll〇°C達5小時。在冷卻至室溫之 後，以水處理該混合物，及以乙酸乙酯萃取。有機層以水 清洗4次及以鹽水清洗2次，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於 真空中濃縮。該產物未經進一步純化即進行下一步驟。 .笫步显：乙基(三顧‘甲基）_2H-色原埤Ί瀚酸之製 10 備作用 將來自第1步驟的酯溶於5毫升乙醇與1毫升THF中。製 備165宅克的氮乳化經早水合物於6毫升水中之^^溶液，及 添加至該酯溶液中。將容器加蓋，及加熱至8〇。〇達1小時。 在冷卻至室溫之後，使用氮氣流將乙醇與四氫吱喃除去。 15然後，以3N鹽酸將該鹼性溶液酸化至pH值為2，再以乙酸 乙酯萃取四次。將有機層混合，以硫酸鈉乾燥，加以過濾 與除去溶劑。該試樣藉由逆相色層分析系統純化，而得153 毫克(70%)的淡褐色固體物：4 NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 1.22 (t，3H，J=7.6 Hz)，2.58 (q，2H，J=7.6 Hz)，5.78 (q， 20 1H，/=6.8 Hz)，6.97 (s，1H)，7.21 (s，1H)，7·70 (s，1H); MS (ES+) 307 (M+l，50) ; LC-MS純度95% 於3.026分鐘（紫 外線），100%(ELSD) ; HRMS (ES_) m/z (M-l ; C13H903C1F3) 經計算為305.0187，測得為305.0210。 第248例 442 1257927 ^αχ:Γ 6-丁基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 使用如8-氣-6-乙基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸部 份所述之方法，製得一褐色固體物（10.2毫克，12%):巾 5 NMR (CDC139 CD3OD/4OO MHz) 0.85 (t? 3H? J=7.2 Hz) ^ 1.26 (m，2H)，1.49 (m，2H)，2.47 (t，2H，/=7·6 Hz)，5·58 (m，1H)， 6.80 (d，1H，/=8 Hz)，6.95 (s，1H)，7.05 (d，1H，/=8 Hz)， 7.65 (s，1H) ; MS (ES+) 301 (M+l，100) ; LC-MS 純度 100%(ELSD)，95% (紫外線)於3·263分鐘。 10 第249例
^^CO〇H Ό人 CF3 6-丁基-8-氯-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸 使用如8-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸部 份所述之方法，製得一黃褐色固體物（232.9毫克，50%): 4 15 NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 0.93 (t，3Η，/=7.2 Hz)，1.37 (m，2H)，1.59 (m，2H)，2·53 (t，2H，J=7.8 Hz)，5·29 (q，1H， /=6.9 Hz)，6.95 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.19 (d，1H，/=1.8 Hz)， 7·71 (s，1H); MS (ES+) 335 (M+l，100); LC-MS純度95% 於 3.430分鐘（紫外線），100%(ELSD) ; HRMS (ES-) m/z (M-l ; 20 C15H1303C1F3)經計算為333.0500，測得為333.0491。 6-被取代的-2-(三氟甲基）-2H-色原嬌-3-羧酸之製備作用 443 1257927
8 -氣-6-乙快基-2-(二氣甲基)-2H-色原細-3-竣酸 5 1A |^ ψ D_2H嶋 & ^ -3麵 羧酸酯之製備作用 在0.86克（2.0毫莫耳）的乙基8-氯-6-碘-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯中，添加46毫克(0.040毫莫耳）的四 (三苯基膦）-鈀(0)、6毫升的脫氣甲苯及0.64毫升(0.69克，2.2 10 毫莫耳）的三丁基（乙炔基)錫。將經攪拌的溶液加熱至迴流 狀態達3小時。讓反應冷卻之後，該混合物以20%氟化銨水 溶液清洗，及以二乙基醚萃取水層三次。將混合後的萃取 物過濾通過氧化矽，及以二乙基醚清洗該氧化矽，有機分 液於真空中濃縮。藉由色層分析的純化作用（70克氧化矽， 15 5%乙酸乙酯/己烷），而得一固體物，其經己烷研製而得0.50 克(75.6%)的晶質固體物：4 NMR (A-丙酮/400 MHz) 1.32 (t，3H，/=7·1 Hz)，3.73 (s，1H)，4.32 (m，2H)，6.04 (q，1H， «7=6.9 Hz)，7.60 (m，2H)，7.90 (s，1H); 19F NMR 〇/6-丙酮/400 MHz) -79·6 (d，3F，J=6.8 Hz) ; MS (ESI+) 331 (M+l，100， 20 一個Cl模式）。 444 1257927 第2步驟：8_羞基V2H-色原烯-3-羧酸之 製備作用 在450毫克（〇·36毫莫耳）的乙基心氯_6_碘_2_(三氟甲 基)-2Η-色原稀-3-魏酸g旨中，添加9毫升之thf/甲醇(7:2)的 5溶劑混合物，接著添加位於1毫升水中之172毫克的氫氧化 鋰-水。該混合物在室溫中攪拌3〇分鐘。將混合物濃縮，以 10宅升的水處理，及以濃鹽酸（約〇·4毫升）酸化。該產物自 溶液中排油產生，及以二乙基醚萃取三次。將混合後的萃 取物乾燥及濃縮，而得〇·32克的粗製黃色固體物。進行色 10層分析(C18，吉爾森(Gilson) 10x4公分，每次50毫克及共注 入7次），而得0J8克(43.7%)的白色固體物：NMR 丙 酮/400 MHz) 3.74 (s，1H)，6·03 (q，1H，6.8 Hz)，7.61 (m， 2H) ’ 7·92 (s，1H) ; 13C NMR ⑷-丙酮/400 MHz) 72·0 (q， /=33.2 Hz)，80.0、81.6、118.3、119·6、121·7、121.8 (q，J=0.7 15 Hz) ’ 124·2 (q，j=286.6 Hz)，132.5、136·1、136.7、149·9、 164.6 ; 19F NMR ⑷-丙酮/400 MHz) -79·6 (d，3F，J=6.5 Hz); MS (ES+) 303 (M+l，27)，291(65)、289(51)、235(100)、 233(79); MS (ES-) 301 (M-l，100)，303(35); HRMS (El -)m/z (Cl3H5〇3C1F3)經計算為300.9874，測得為300.9837。 20 方法進行之8-氯-6-被取代的-2-(三氟曱 基)1-色羧酸的製備作用 如上述乙基8-氯-6-乙炔基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-魏酸醋部份所述者，使用並行式合成裝置及各反應以1〇毫 莫耳的規模進行，而製備第1表中的下列實例。 445 1257927 第4表：藉由並行式合成方法1所製備之8-氣-6-被取代 的-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之產量、純度與質量光 譜數據。 第4表
COOH
5 實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 251 3.54 305 98.7 23 252 4.20 379 >99 13.4 253 2.91 304 77.4 _ 254 3.09 321 >99 12.4 255 3.69/3.77 2 319 >99 3.1 256 3.65 317 >99 28.9 1 :見用於說明所記錄數據之ϋ 1用實驗部份。LC係指以分鐘為單 位之色層分析滯留時間。％純度係藉由ELS測定。 2:以3.1%的混合產量製得E與Z異構物的1: 1混合物(藉由H NMR 與LCMS測定）。 10 6-被取代的-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用
6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三氟甲基)-2H-色 15 原烯-3-羧酸 446 1257927 代丙-1-烯某 惠甲基)二2H_色原細-3-幾酸酷之肴作用 在氮氣環境下，在0.4克（le0毫莫耳）乙基6•溴氣 _2-(三氟曱基)·2Η-色原烯_3_羧酸酯、45毫克(〇·2毫莫耳）乙 5酸鈀、I22宅克(0·4毫莫耳)三-鄰-曱苯基膦、451毫克(5 5毫 莫耳）乙酸鈉之一混合物中，添加6毫升的無水二甲基曱醯 胺，接著添加107毫克（1.5毫莫耳）丙烯醯胺。所得的混合物 在110 C振盪85小時。LC-MS顯示反應已完成。在反應中添 加50毫升的乙酸乙酯。以鹽水清洗所產生的有機溶液，以 10無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，藉由逆相色層 分析純化殘餘物，而得0.23克灰白色固體物，其繼續用於 下一步驟。 差？步驟.：6-『(1Ε)-3·胺基_3-氣代丙小烯基氮^氟曱 基)-2Η-色原烯-3-羧酸之製備作用 15 將來自第1步驟的產物溶於3毫升THF中，及以位於3毫 升水中之0.13克(2.55毫莫耳）氫氧化鋰水合物處理。以3毫升 乙醇處理該混合物，及加熱至80°C達2小時。除去揮發性物 質；在0°C，以稀鹽酸將該殘餘物酸化至pH值為1·〇。以乙 酸乙酯萃取該產物，以鹽水清洗及以無水硫酸鎂乾燥。將 20 有機分液濃縮，而得0.169克(48.6%)的灰白色固體物：4 NMR (DMSO/300 MHz) 7.87 (s，1H)，7.70 (d，/=2.1 Hz， 1H)，7.55 (d，/=2.1 Hz，1H)，7.48 (d，/=15.9 Hz, 1H)，6.63 (d，/=15·9 Hz, 1H)，5.96 (q，/=6.6 Hz，1H)。MS (ESI+) 348.0 (M+l，100)。MS (ES-) 346.0 (M，l, 100)。HRMS (ES-) m/z 447 1257927 (M-H; C14H8C1F3N04)經計算為346.0088，測得為346.0078。 第25 8例
8-氣-6-[(1Ε)-辛-1-烯基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 5 8-氯-6-K1EV辛-1-烯基1-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸冬 製備作用 藉由用於6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-稀基]氯_2_(二 氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸製備作用之方法，製備該實例。 製得55毫克黃色固體物，產量為14%，而純度為100%。"Η 10 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.70 (s，1Η)，7·26 (d，/=1.8 Ηζ， 1Η)，6.98 (s，J=1.8 Ηζ，1Η)，6.16-5.98 (m，2Η)，5.65 (q， /=6.6 Hz，1H)，2.06 (m，2H)，1.34-1.16 (m，8H)，0.76 (m， 3H)。MS (ESI+) 389.1 (M+l，100)。MS (ES_) 387.1 (M-l， 100)。HRMS (ES-) m/z (M-H ; C19H19C1F303)經計算為 15 387.0969，測得為387.0963。 第25 9例
8-氯-6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基）乙稀基]—2·(三氟甲基)-2H-色 原細-3 -竣酸 20 8-氯-6-[(Ε)-2_(411慧^笨基）乙烯基]-2彳三氟甲基色 448 1257927 原烯-3-羧酸之製備作用 藉由用於6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸製備作用之方法，製備該實例。 製得140毫克黃色固體物，產量為34.1%，而純度為100%。 5 NMR (CDCW300 MHz) 7.73 (s，1H)，7.49 (s，1H)， 7.42-7.40 (m，2H)，7.23 (s，1H)，6·98-6·77 (m，4H)，5.79 (q， /=6.6 Hz，1H)，3·82 (s，3H)。MS (ESI+) 411.0 (M+l，100)。 MS (ES-) 409.0 (M-l)〇HRMS (ES-) m/z (M-H； C20H13CIF3O4) 經計算為409.0449，測得為409.0428。 10 第260例
f、〇,、cf3
Cl 8-氯-6-[(Ε)-2-(1Η-咪唑-1-基）乙烯基]-2-(三氟甲基）-2H-色 原烯-3-羧酸 8-氯-6-『(Ε)-2-αΗ-唑唑-1-基）乙烯基1-2彳三氟曱基） 15 原烯-3-羧酸之Μ備作用 藉由用於6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸製備作用之方法，製備該實例。 製得130毫克白色固體物，產量為35%，而純度為94%。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 8.84 (s，1H)，7.61 (s，1H)， 20 7.52-7.22 (m，4H)，7·21 (s，1Η)，6.93 (d，J=14.7 Hz，1H)， 5.70 (q，/=6.6 Hz，1H)。MS (ESI+) 371·0 (M+l，100)。 第261例 449 1257927
8-氯-6-(3-氧代-丁基)-2-(三敗甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 g二氣丁基）-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸之製 備作用 5 藉由用於6-[(1Ε)-3-胺基-3-氧代丙-1-烯基]-8-氯-2-(三
氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸製備作用之方法，製備該實例。 製得130毫克灰白色固體物，產量為37.3%，而純度為95%。 4 NMR (CDCl3/300 ΜΗζ) 7·84 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7·05 (s， 1Η)，5·81 (q，《/=6.6 Ηζ，1Η)，2.83 (m，4Η)，2·20 (s，3Η)。 10 MS (ESI+) 291.0 (M-58, 100)，371.0 (M+23, 52)，349.0 (M+l， 40)。MS (ES-) 347.0 (M，l，100)。HRMS (ES-) m/z (M_H ; C15HnClF304)經計算為347.0292，測得為347.0296。 具有6-與8-位置取代作用的一化合物廉之並行式合成作用
15 R=如所述 (中間產物與第262-356例之製備作用） 藉由Sonagashira偶合作用進行6-氣-8-炔基-2-(三氟甲 某V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 450 1257927
R
Cl
COOH cf3
5 ^氯甲基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H·色原烯-3-羧酸 基6-氣-8-丄(4-甲基苯某）乙炔基i_2彳三氟曱 羧酸酯之芻借祚用 10 在〇·15〇克（0·347毫莫耳）乙基卜氯各碘士（三氟甲 基)-2Η-色原烯_3_羧酸酯中，添加2〇毫克(〇〇17毫莫耳）的四 (三苯基膦)鈀(0)、6·6毫克(0.035毫莫耳）的碘化銅(1)、3毫升 的脫氣甲苯、0.15毫升（ι·〇41毫莫耳）的脫氣ΤΕΑ及〇 〇66毫 升(0.521¾莫耳）的4-乙炔基甲苯。該混合物於室溫中授拌 過夜。將混合物濃縮，將所得的油過濾通過氧化矽。以己 烷、乙酸乙酯及二氯甲烷清洗該氧化矽，將淨化分液混合， 而得0.114克的晶質固體物：MS (ES+) 421 (M+1，1〇〇)。 一第·2步驟：6_氣苯基）乙炔某卜2_(三氟甲 色原烯-3_魏酸之絮考 在0.114克(0·271毫莫耳）的乙基卜氯各⑽甲基苯基）乙 451 15 1257927 炔基]-2·(三氟甲基)-肌色轉3__@旨中，添加i5毫升之 5 10 15 丁祕醇雜卵轉⑤合物，接著添加22毫克的氣氧 化鋰-水。該混合物在室溫中攪拌過夜。將混合物濃縮以 2毫升的水處理，及以〇洲鹽酸酸化。該產物自溶液中沈殿 出，及以水清洗三次。將所產生的固體物乾燥，而得請3 克（二步驟產量76%)的粗製綠色固體物：1h nmr ⑷-DMMF/ 400 MHz) 2.36 (S，1H) ’ 6.11 (q，1H，J=7 2 Hz)， 7.30 (d, 2H, /=8.4 Hz) ^ 7.48 (d, 2H, /=8.0 Hz) ^ 7.66 (d 1H /=2.4 Hz)，7.74 (d, 1H, ,=2.4 Hz)，7.98 (s, 1H) ; MS (ES^ 393 (M+1，_ ; HRMS (ES_) _ (C2qHi2〇3Cif3)經計算為 391.0343，測得為391.0294。 甲基 V2H_ 色 原稀-3-魏酸的筚』備作用 以純化，而製 T上述6_氯_8_[(4_甲基苯基）乙快基]_2_(三氟甲基pH. 色原烯1_部份所述者，使職行式合成裝置及視需要 藉由過濾作用、萃取作用或逆相色層分析加 備第1表中的下列實例。 ^第5表：藉由並行式合成方法V斤製備之6_氣也快基_2 ( 氟甲基)-2H-色原烯-3·羧酸之產量、純度與質量光雄數據。 第5表
CI
C〇〇H cf3
II
R 452 1257927
289 ---rr-——-----1UU — 13 p- α m , 387.0688 5 i〇〇--r— 巧滯蓋：=負15¾¾ g=i 色 S 2: i子f霧震( ，:i^i+i。離 J。:'藉 ' ϋ 作貝;疋。、曰、t & 3 :電子噴霧正模式，Μ+Η+Η20離子。 4 H0#鐘之位於0·1%ΤΡΑ/水中的4〇%乙腈至4·5分鐘之95%乙腈之一線 性梯度，測定滯留時間。 β 5 :電子喷霧正模式，μ+νη4離子。 5 ··藉由254 ηπι紫外線測得100%之純度。 7 ·電子噴霧正模式，M-NH3離子。 453 10 1257927 第290例
6-氣各丙小炔基-2-(三氟甲基)抓色原稀羧酸 第1步l··乙基6-氯^氟甲基V2H_色原烯_3_ 5 羧酸酯之製備作用 將〇·50克（1·160毫莫耳）乙基6-氯各碘-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯、67毫克(〇〇58毫莫耳）的四（三苯 基膦)鈀(〇)、22宅克(0.116毫莫耳）的碘化銅⑴、1〇毫升的脫 氣甲苯及0.484毫升(3.48毫莫耳）的脫氣TEA之一混合物，冷 10卻至，及以過量的縮合氣態丙炔處理之。該混合物於 _78°C攪拌30分鐘，及讓其回溫至室溫。然後將混合物攪拌 過夜。將反應混合物濃縮，將所得的油過濾通過氧化矽。 以己炫與二氯甲烧清洗該氧化石夕，將淨化分液混合，而得 0.320克（80%)的晶質固體物：4 NMR (CDCW400 MHz) 15 1·33 (t，3H，/=7.2 Hz)，2.09 (s，3H)，4.27-4.35 (m，2H)，5.77 (q，1H，/=6·8 Hz)，7·10 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.31 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.59 (s，1H) ; MS (ES+) 345 (M+l，100)。 第2步驟：6_氣丙-1-快基二氣甲基)_2H-色原細竣酸 之Μ備作用 20 在0.320克（1.01毫莫耳）的乙基6-氯-8-丙-1-炔基_2-(三 氟甲基)-2Η-色原烯-3·羧酸酯中，添加5毫升之THF/乙醇/水 454 1257927 (7:2:1)的溶劑混合物，接著添加64毫克（1.52毫莫耳）的氫氧 化鋰-水。該混合物於60。(：中攪拌2小時。將混合物濃縮， 以水處理及以0.5N鹽酸酸化。該產物自溶液中沈澱出，及 以水清洗三次。將所產生的固體物乾燥，而得〇 〇5〇克（16%) 5 的褐色固體物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 1.83 (s，3H)，5.77 (q，1H，/=6.8 Hz)，6·89 (d，1H，7=2·4 Hz)，7·03 (d，1H，/=2·4
Hz)^7.35 (s? 1H)；MS (ES-) 315 (M-l? 100)〇HRMS (ES-) m/z (Ci4H803ClF3)經計算為315.0030，測得為315 0048。 第285例
氯-8_[(4-!l苯基）乙炔基]_2-(三氟甲基)_2Η·色原烯_3·魏酸 弟1步驟·乙基6-氯-8-丨(4-氟苯基）乙快某卜2-(三氟甲基)-2Η: 色原烯-3-羚酸酯之製備作用 在0.350克（0.809毫莫耳）乙基6-氣I碘_2_(三氟甲 I5 基)_2Η-色原稀-3-魏酸酯中’添加47毫克(〇 〇4〇毫莫耳）的四 (三苯基膦)鈀(0)、15毫克(0.081毫莫耳）的峨化銅⑴、5毫升 的脫氣甲本、0.338¾升（2.43¾莫耳）的脫氣tea及0.139毫 升（1.21¾莫耳）的1-乙炔基-4-獻苯。該混合物於室溫中授拌 過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加以純 455 1257927 化，而得一晶質固體物：MS (ES+) 425 (M+l，100)。 氟茉基）乙炔基1-2-(三氟曱基V2H-色肩 邀-3-羧酸之t借作用 在〇·344克(0.809毫莫耳）的乙基6-氯_8-[(4_氟苯基）乙块 5 基]-2-(二氟甲基)-2Η-色原稀-3-叛酸醋中，添加5.0毫升之 THF/乙醇/水(7:2:1)的溶劑混合物，接著添加51毫克（121毫 莫耳）的氫氧化鋰-水。該混合物於60°C中攪拌2小時。將渑 合物ί辰，以水稀釋及以〇·5Ν鹽酸酸化。藉由逆相色層分 析純化粗製物質，而得〇·138克的黃色晶質固體物(2步驟產 10 量43%) : 4 NMR (d4-DMF/400 MHz) 6.11 (q，1Η，h72 Ηζ)，7·31-7·36 (m，2H)，7.64-7.69 (m，3Η)，7·75 (d，1H，/=2 4 Ηζ)，7·98 (s，1H);MS (ES-) 395 (M-l，100);HRMS (ES-) · (CnHgC^ClF4)經計算為395·〇〇93，測得為395 〇1〇〇。
29 W
Wc,
II 15 / 8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟曱基)_2H_色原烯-3_羧酸 座乙基8-丁氣_2-(三氟甲基）_2Η_色原 羧酸酯之芻備作用 將1.00克(2.31毫莫耳）乙基6_氯-8_碘(三氟曱基)·2η、 20色原烯_3_羧酸酯、I34毫克(〇·Π6毫莫耳）的四（三苯基膦)鈀 (0)、44宅克(0.231宅莫耳）的硬化銅⑴、2〇毫升的脫氣甲笨 456 1257927 及0.965毫升(6.94毫莫耳）的脫氣tea之—混合物，冷卻至 虞’及以過量的縮合氣態1·丁块處理之。該混合物於-78 t；授拌齡鐘，及讓其回溫至室溫及㈣過夜。將反應混 合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加以純化，而得 5 0.768克(93%)的b曰貝固體物：iH nmr仰⑶/棚mHz) 1.24 (t, 3H, /=7.2 Hz)，I.34 (t, 3H, /=7.2 Hz)，2.45 (q, 2H,
/=7.6 Hz) ’ 4.27- 4.35 (m，2H)，5.78 (q, 1H，J=6 8 Hz)，7 1〇 (d，1H，/=2.4 Hz) ’ 7.32 (d，1H, j=2.4 Hz)，7.59 (s，1H) ; MS (ES+) 359 (M+l，100)。 10 .第2步驟：8-丁-1-炔基色原烯_3_羧酸 之製備作用 在0·768克（2.14毫莫耳）的乙基8_丁_1_炔基_6_氯_2_(三 氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯中，添加毫升之thf/乙醇/ 水(741)的溶劑混合物，接著添加135毫克(3.22毫莫耳）的 15 氫氧化鋰-水。該混合物於6〇°C中攪拌2小時。將混合物濃 縮，以水處理及以0.5N鹽酸酸化。藉由逆相色層分析純化 粗製物質，而得0.575克(81%)的黃色晶質固體物：4 NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) 1·24 (t，3H，/=7.2 Hz)，2.46 (q，2H，/=7.6 Hz)，5·74 (q，1H，/=6.8 Hz)，7·16 (d，1H，/=2.8 Hz)，7.39 (d， 20 1H，/=2.4 Hz)，7·81 (s，1H) ; MS (ES+) 331 (M+l，100); HRMS (ES-) /n/z (Ci5Hic)〇3C1F3)經計算為329.0187，測得為 329.0202。 第292例 457 1257927 C 丨 C Ο 〇 Η
6-氯-8-[(2-氟苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-魏酸 危1步驟·乙基6-氣_8-『(2-1笨基）乙换盖1_2_(三氟甲基)_2Η_ _色原烯-3-羧酸酯之製備作用 5 在0·502克（1.161毫莫耳）乙基6-氯-8-碘-2·(三氟甲 基)-2Η-色原烯-3-羧酸g旨中，添加67毫克(〇·〇6〇毫莫耳）的四 (二苯基膦）|巴(〇)、22毫克(0.116毫莫耳）的埃化銅⑴、1〇毫 升的脫氣曱苯、0.484毫升(3.48毫莫耳）的脫氣tea及〇·ΐ99 宅升（1.74¾莫耳）的2-氟本基乙快。該混合物於室溫中擾掉 10過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加以純 化’而得0.440克（89%)晶質固體物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 1·35 (t，3H，/=6·8 Hz)，4.26-4.38 (m，2H)，5·83 (q，1H /=6.8 Hz)，7.08-7.15 (m，2H)，7.18 (d，1H，J=2.4 Hz)， 7.31-7.37 (m，1H)，7·45 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.49-7.53 (m 15 1H)，7.63 (s，1H) ; MS (ES+) 425 (M+l，100)。 弟2步驟：6-氣-8-「(2-氟苯基）乙炔基三惫甲基 烯-3-羧酸之製備作用 在0·387克(0·911毫莫耳）的乙基6_氣_8_[(2_氟苯基）乙決 基]-2-(三I甲基）-2Η-色原稀-3-魏酸酯中，添加5·〇毫升之 2〇 THF/乙醇/水(7:2:1)的溶劑混合物，接著添加57毫克（137毫 458 1257927 莫耳）的氫氧化鋰-水。該混合物於60°C中攪拌2小時。將混 合物濃縮，以水稀釋及以0.5N鹽酸酸化。藉由逆相色層分 析純化粗製物質，而得0.289克(80%)的黃色晶質固體物： NMR (CDCl3/400 MHz) 5·80 (q，1H，/=6.4 Hz)，7·09-7·16 (m， 5 2Η)，7·24 (d, 1H，/=2.4 Hz)，7.32-7.38 (m，1Η)，7·50·7·54 (m， 2H)，7.83 (s，1H) ; MS (ES+) 397 (M+l，100) ; HRMS (ES-) m/2：(C19H903ClF4)經計算為395.0093，測得為395.0094 〇 第293例
10 6_氣各[(3-氟苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 差煙驟一:_乙基6-氣-8-[(3-氟苯基)么龙蓋(三氟曱某V2札 色原烯_3_羧酸酯之製備作用 在0.502克（1.161宅莫耳）乙基&氯織_2-(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯中，添加67毫克(0·060毫莫耳）的四 15 (二笨基膦）鈀(0)、22宅克(0·116毫莫耳）的碘化銅(I)、1〇毫 升的脫氣曱苯、0.484¾升(3.48毫莫耳）的脫氣tea&〇199 *升(I·74毫莫耳）的3_氟苯基乙炔。該混合物於室溫中擾摔 過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加以純 化，而得0.440克（89%)晶質固體物：iH nmr (CDC13/4〇〇 20 MHz) 1.35 (t? 3H? 7=6.8 Hz) . 4.28-4.37 (m? 2H), 5.83 (q? 1H? 459 1257927 /=6·8 Hz)，7.04-7.09 (m，1H)，7.18 (d，1H，/=2.4 Hz)， 7.20-7.23 (m，1H)，7.30-7.33 (m，2H)，7·44 (d，1H，J=2.8
Hz)，7.63 (s，1H) ; MS (ES+) 425 (M+l，100)。 盖2步驟：6-氯氟苯基）乙炔某IK三氟甲基 5 烯_3-羧酸之製備作用 在0.440克（1.036毫莫耳）的乙基6-氯各[(3-氟苯基）乙炔 基]-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3_羧酸酯中，添加5.2毫升之 THF/乙醇/水(7:2:1)的溶劑混合物，接著添加65毫克（1.55毫 莫耳）的氫氧化鋰-水。該混合物於6〇°C中攪拌2小時。將混 10 合物濃縮，以水稀釋及以0.5N鹽酸酸化。藉由逆相色層分 析純化粗製物質，而得0.387克(94%)的黃色晶質固體物：iH NMR (CDCl3/400 MHz) 5·79 (q，1H，/=6.4 Hz)，7.04- 7·09 (m，1Η)，7.21-7.23 (m，2Η)，7.31-7.33 (m，2Η)，7.50 (d，1Η， /=2.4 Hz)，7.84 (s，1H) ; MS (ES+) 397 (M+l，100) ; HRMS 15 (ES-) m/z (C19H903C1F4)經計算為 395·0093，測得為 395.0092。 第294例 〇
乙基6-氯各(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)_2H_色原烯鲮酸酯 20 在2.000克（4.624毫莫耳）乙基6_氣各峨-2_(三氟甲 460 1257927 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯中，添加267毫克(〇·231毫莫耳）的 四（二笨基膦)把(〇)、88耄克(0·462毫莫耳）的礙化銅⑴、4〇 毫升的脫氣甲苯、1.930毫升（13·87毫莫耳）的脫氣tea及 0.762¾升(6.94¾莫耳）的苯基乙炔。該混合物於室溫中攪拌 5過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加以純 化，而得1.648克(88%)的黃色晶質固體物：1hnmr(cdci^ 400 MHz) 1·35 (t，3H，/=7·2 Hz)，4·27-4·39 (m，2H)，5·83 (q 1H，/=6.4 Hz)，7·17 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.34-7.37 (m，3H)， 7.45 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.51-7.55 (m，2H)，7.63 (s，ih); 10 MS (ES+) 407 (M+l，100) ; MS (EI) 4〇6 (M+，39)， 337(100)，309(45)。 第295例 〇
乙基6-氯-8-[(4-甲基笨基）乙炔基]-2-(三氟甲基)_2h_色原烯 15 -3-羧酸酯 在2.000克（4.624宅莫耳）乙基6-氯峨_2—(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-魏酸酯中，添加267毫克(0.231毫莫耳）的 四（三苯基膦）鈀(〇)、88毫克(0.462毫莫耳）的碘化銅⑴、4〇 毫升的脫氣甲苯、1.930毫升（13·87毫莫耳）的脫氣τεα及 461 1257927
0.880毫升(6.94毫莫耳）的4 -乙炔基甲笨。該混合物於室溫中 攪:拌過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加 以純化，而得1.193克（61%)的黃色晶質固體物：iH NMR (CDCl3/400 MHz) 1.35 (t，3H，/=7·2 Hz)，2·36 (s，3H)， 5 4·28·4·37 (m，2Η)，5·82 (q，1Η，/=6.8 Hz)，7·14-7·17 (m， 3H)，7.41-7.43 (m，3H)，7.62 (s，1H) ; MS (ES+) 421 (M+l， 100) ; MS (El) 420 (M+，42)，351(100)，323(49)。
第296例 10乙基6-氣-8-[(4-氟苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基）_2H_色原烯 -3-羧酸酯 在2.000克（4.624毫莫耳）乙基6-氯|碘_2_(三氟曱 基)-2H-色原稀-3-綾酸自旨中，添加267毫克(〇·231毫莫耳）的 四（三苯基膦)鈀(0)、88毫克(0.462毫莫耳）的碘化銅⑴、4〇 15毫升的脫氣甲苯、1.930毫升（13.87毫莫耳）的脫氣τΕΑ及 0.833克(6.94毫莫耳）的14-乙炔基-4-氟苯。該混合物於室溫 中授拌過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析 加以純化，而得1.804克（92%)的黃褐色晶質固體物· lH NMR (CDCW400 MHz) 1.35 (t9 3H? /=7.2 Hz) ^ 4.27-4.39 (m 462 1257927 2H) ’ 5.82 (q，1H，J=6.8 Hz)，7.02-7.08 (m，2H)，7·17 (d，1H， /=2.4 Hz)，7·43 (d，1Η，/=2·4 Hz)，7.49-7.53 (m，2H)，7.63 (s，1H) ; MS (ES+) 425 (M+l，100) ; MS (El) 420 (M+，34)， 355(100)，327(55)。 5 第297例
乙基6-氯-8-(3-甲基丁-1-炔基)-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3- 羧酸酯 在2.000克（4·624毫莫耳）乙基6-氯木碘冬（三氟甲 10 基)-2Η-色原烯-3-羧酸S旨中，添加267毫克(〇·231毫莫耳）的
四（三苯基膦）鈀(〇)、88毫克(0.462毫莫耳）的碘化銅⑴、4〇 毫升的脫氣甲苯、1.930毫升（13.87毫莫耳）的脫氣tea及 0.473克（6.94¾莫耳）的3-甲基-1-丁炔。該混合物於室溫中 攪拌過夜。將混合物濃縮，所得的油藉由逆相色層分析加 15 以純化，而得1.573克（91%)的黃色晶質固體物：NMR (CDCl3/400 MHz) 1.26 (d，6H，/=6.8 Hz)，1.34 (t，3H，/=7.2 Hz)，2.80 (七重峰，1H，J=6.8 Hz)，4.27-4.35 (m，2H)，5.78 (q，1H，/=6.8 Hz)，7.09 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.31 (d，1H，/=2·4 Hz)，7·59 (s，1H) ; MS (ES+) 373 (M+l，100) ; MS (El) 372 20 (M+，22)，303(100)，275(35)。 463 1257927 王氏(Wang)樹脂6-氯-8-碘-2-(三氟甲基▲肩烯-3·羧酸 酯之製備作用
在53克(63·6宅莫耳）漠代-王氏(Wang)樹脂(4_(漠甲基) 5 苯氧甲基聚苯乙烯，NovaBiochem公司型錄#01-64-0186， 1.20 meq/克)於1公升無水二甲基乙醯胺中之一稠漿中，添 加31.1克(95.5毫莫耳)碳酸鉋與38.62克(95.5毫莫耳)6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸。該稠漿於室溫中攪拌 過夜。過濾該混合物，該樹脂各以DMF、甲醇及二氯甲烷 10 清洗三次。將所收集的樹脂風乾，而得73.75克的黃白色樹 脂。以1.00毫升之六甲基二矽氧烷於CDC13/TFA (1:1)中的 5·85 Μ溶液處理73·4毫克的樹脂，而藉由直接解離NMR測 定樹脂吸附量。1小時之後，收集濾液，及以最少量的CDC13 清洗樹脂三次。藉由NMR分析混合後的濾液，以提供吸附 15 量及樹脂分析··直接解離4 NMR吸附量為1.071 meq/克； NMR (CDCl3+TFA/400 MHz) 5.79 (q? 1H? /=6.6 Hz) ^ 7.27 (d，1H，/=2.2 Hz)，7·81 (m，2H)。 藉由鈴木（Suzuki)偶合作用進行6-氣_8-苦基-2-(三ϋ 基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用 464 1257927
6-氯氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-竣酸
在4·〇〇克（0·428毫莫耳）的王氏(wang)樹脂卜氯各碘 -2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-致酸酯中，添加5〇毫克(〇 〇43 毫莫耳）的四（三苯基膦)把⑼、〇.18〇克（1 285毫莫耳）的4_氟 苯基二羥基硼酸、0.857毫升的碳酸鉀（脫氣的2M溶液)及4 10毫升的脫氣DMF。將反應混合物加熱至1〇〇。〇達18小時。將 反應混合物轉移，及依下列方式清洗：DMF(5次）、水(5次）、 甲醇(5次)及二氯曱烷(5次）。該樹脂以2毫升之1 : 1的717八： 二氯甲烷處理3〇分鐘。收集濾液，及重複該項處理。以二 氯甲燒清洗樹脂(2次），將所有濾液混合及加 以濃縮。所得 15的油藉由逆相色層分析加以純化，而得0.055克（34%)的黃 色晶質固體物：iH NMR (CDcW4〇〇 ΜΗζ) 5·66 (q，1H， J一6·8 HZ) ’ 7·10_7·15 (m，2H)，7·26 (d，1Η，/=2·4 Hz)，7.37 465 1257927 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.42-7.47 (m，2H)，7.90 (s，1H); MS (ES+) 373 (M+l，100) ; HRMS (ES-) m/z (C17H903C1F4)經計算為 371.0093，測得為371.0067。 藉由一並行式方法進行之6-氣-8-芳基-2-(三氟曱基)-2H-色 5 原烯-3-羧酸的製備作用 如上述6-氯-8-(4-氟苯基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸部份所述者，使用並行式合成裝置及視需要藉由逆相 色層分析加以純化，而製備第1表中的下列實例。 第6表：藉由並行式合成方法所製備之6-氯-8-芳基 1〇 -2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之產量、純度與質量光譜 數據。 第6表 〇
OH 實例 LC(分鐘） MS(ES+) HRMS %純度 %產量 298 2.391 373 371.0067 100 34 299 2.705 407 404.9710 100 25 300 3.055 423 420.9372 100 44 301 2.960 423 420.9399 100 38 302 2.389 373 371.0084 100 34 303 2.631 389 386.9831 100 37 304 2.478 369 367.0361 100 36 305 2.594 369 367.0321 100 38 306 2.604 369 367.0303 100 33 307 2.674 423 421.0025 100 40 308 2.742 423 421.0016 100 43 466 1257927 實例 LC(分鐘） MS(ES+) HRMS %純度 %產量 309 2.582 399 397.0485 100 18 310 2.809 439 437.0014 100 37 311 2.070 380 378.0154 100 24 312 2.051 383 381.0119 100 14 313 2.585 399 397.0439 100 4 314 3.355 2 399 397.0470 100 11 315 2.040 383 381.0160 100 15 316 3.059 491 489.0095 100 32 317 2.168 2 356 354.0106 100 6 318 2.448 423 421.0026 100 11 319 2.860 415 - 100 22 320 2.389 401 399.0082 100 19 321 2.100 380 378.0138 100 23 322 1.215 356 354.0174 100 18 323 2.501 391 388.9970 100 39 324 1.718 399 397.0072 99 3 325 2.860 383 381.0519 100 28 326 3.030 397 395.0640 100 15 327 3.239 411 409.0766 100 38 328 3.582 2 383 381.0549 100 38 329 3.329 2 414 412.0220 100 43 330 3.808 431 429.0453 100 36 331 4.055 2 411 409.0775 100 41 332 3.382 419 416.9866 100 20 333 3.006 2 397 395.0312 100 34 334 3.661 2 383 381.0509 100 42 335 3.519 387 385.0288 100 38 336 2.327 2 384 384.0643 3 100 20 337 3.210 2 413 411.0242 100 18 338 3.619 2 383 381.0498 100 40 339 2.529 2 428 428.0497 3 100 13 340 2.640 2 385 383.0324 100 17 341 1.295 384 384.0643 3 92 5 342 1.755 2 371 369.0152 100 4 467 1257927 實例 LC(分鐘） MS(ES+) HRMS %純度 %產量 343 2.461 439 437.0397 100 22 344 2.007 2 394 392.0304 100 1 345 3.083 2 413 411.0199 100 30 346 3.903 2 403 400.9926 100 39 347 2.858 2 425 423.0201 100 9 348 2.656 2 399 397.0095 100 4 349 3.643 2 387 382.0242 100 31 350 3.099 2 445 443.0473 100 4 351 2.609 2 412 412.0553 3 100 12 352 3.799 2 439 436.9999 100 4 353 2.824 2 427 425.0346 100 5 354 3.069 2 397 395.0280 100 11 355 3.322 2 403 - 100 27 356 3.623 2 399 397.0442 99 58 357 4.229 2 411 409.0797 100 35 358 2.670 2 448 465.0491 4 100 13 359 3.495 2 427 425.0360 100 33 360 2.590 2 412 425.0588 100 18 361 3.971 2 447 445.0463 100 18 362 3.671 2 413 411.0573 100 23 363 1.895 2 370 368.0321 100 15 364 3.268 2 361 358.9743 100 3 365 3.260 2 400 398.0000 100 39 366 1.942 2 370 370.0462 3 100 25 367 2.493 2 398 398.0803 3 100 34 368 3.553 2 427 425.0385 100 30 369 2.488 2 428 428.0530 3 100 16 丄•〜川々、口吕已鄉要豕用員觸力、〇 示孑自以目U分鍾之位於 0.1%TFA/水中的40%乙腈至4.5分鐘之95%乙腈之一線性梯度，所測^ ，色層f把滯留時間。HRMS係指藉由電子喷霧負模式的高解析質量 光，所觀察到的分子離子(M-H)。％純度係藉由ELS偵測作用測定。、 2 · LC^、f以自0分鐘之位於0.1%TFA/水中的5%乙腈至4.5分鐘之95%乙月眚 1 梯度，所測定之色層分析滯留時間。 3 ·电子嘴務正模式，M+1離子。 4 :電子噴霧正模式，m+Nh4離子。 468 1257927 第319例
6-氯-8-[4-(乙基硫代基)苯基]_2_(三氟甲基pH-色原烯各羧酸 6-氣-8-[4-(乙基硫代基）苯基]_2_(三氟甲基)-2H-色原烯 5 -3-羧酸之製備作用。藉由並行式合成方法所製得的試樣， 使用逆相色層分析加以純化，而得〇·〇39克（22%)的黃色晶 質固體物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.36 (t，3Η，/=7.2 Hz)，3.00 (q，2H，J=7.2 Hz)，5·68 (q，1H，/=6.8 Hz)，7.22 (d， 1H，/=2.4 Hz)，7·34-7·41 (m，5H)，7·81 (s，1H) ; MS (ES+) 10 415 (M+l，100) 〇 第323例
6-氣-8-(3,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 6-氯-8-(3,5-二氟苯基）-2-(三氟甲基)-2H-色原烯·3·羧 15 酸之製備作用。自並行式合成方法所製得的試樣，使用逆 相色層分析加以純化，而得〇·〇66克（39%)的黃色晶質固體 物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 5.69 (q，2Η，/=6.8 Hz)， 469 1257927 6·82·6·87 (m，1H)，6.99-7.05 (m，2H)，7.31 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.38 (d，1H，/=2.8 Hz)，7.91 (s，1H); MS (ES-) 389 (M-l， 100) ; HRMS (ES-) m/z (C17H803C1F5)經計算為 388.9998，測 得為 388.9970。 5 第335例
6-氯-8-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(三就甲基)-2H-色原稀-3-魏酸 6 -氯-8-(3-氣-4-甲基苯基)-2-(三氣甲基)-2H-色原稀-3-羧酸之製備作用。自並行式合成方法所製得的試樣(0.536 10 毫莫耳之規模），使用逆相色層分析加以純化，而得0.079 克(38%)的黃色晶質固體物。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 2.32 (d，3H，/=1.6 Hz)，5.66 (q，1H，/=6.8 Hz)，7·13-7·16 (m， 2H)，7.25- 7.27 (m，2H)，7.37 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.89 (s， 1H) ； MS (ES+) 387 (M+l? 100) ； HRMS (ES-) m/z 15 (C18Hu〇3C1F4)經計算為385.0249，測得為385.0288。 第334例
470 1257927 6-氣-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 6-氣-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用。自並行式合成方法所製得的試樣(0.536毫莫耳 之規模），使用逆相色層分析加以純化，而得0.087 (42%)的 5 黃色晶質固體物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.28 (t，3H， /=7.6 Hz)，2·70 (q，2H，/=7.6 Hz)，5·68 (q，1H，/=6.8 Hz)， 7.21 (d，1H，/=2.8 Hz)，7.27-7.29 (m，2H)，7.36 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.39-7.41 (m，2H)，7.82 (s，1H) ; MS (ES+) 383 (M+l， 100) ; HRMS (ES-) m/z (C19H1403C1F3)經計算為 381.0500， 10 測得為381.0509。 第346例
6 -氣-8-(4 -氣-3-甲基苯基)-2-(二氟i甲基)-2H-色原稀-3-竣酸 6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-15 羧酸之製備作用。自並行式合成方法所製得的試樣(0.536 毫莫耳之規模），使用逆相色層分析加以純化，而得0.085 克（39%)的黃色晶質固體物。4 NMR (CD3OD/400 MHz) 2.36(s，3H)，5.73(q，lH，/=6.8Hz)，7.21-7.23(m，lH)，7.28-7.29 (m，1H)，7.32-7.35 (m，3H)，7·75 (s，1H); MS (ES-) 401 20 (M-l, 100) ; HRMS (ES-) m/z (CuHnCbClfO經計算為 471 1257927 400.9954 ’ 測得為4〇〇 9926。 第356例
6-氯-8-(4-甲氧基_3_甲基苯基)_2_(三氟甲基)_2H色原烯_3_ 5 羧酸 6-氯-8-(4_甲氧基-3-曱基笨基）-2-(三氟甲基)_2H_色原 烯_3_羧酸之製備作用。自並行式合成方法所製得的試樣 (0.536¾莫耳之規模），使用逆相色層分析加以純化，而得 0.124克（58%)的黃色晶質固體物。ijj NMR (CD3OD/400 10 MHz) 2.20 (s，3H)，3.84 (s，3H)，5.74 (q，1H，/=6.8 Hz)，6.92 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.25-7.29 (m，4H)，7.76 (s，1H); MS (ES+) 399 (M+l，100) ; HRMS (ES-) m/z (C19H1404C1F3)經計算為 397.0449，測得為397.0442。 具有6-與7-位置取代作用的一化合物庠之並行式合成作用
Χ=氫或氯 R=如所述 (中間產物之製備作用與第370-483例之製備作用） 乙基6-氣-7-氟-2-(三氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸酯之Μ備作用 472 1257927 C02Et
六亞曱基四胺
FA^-01 ch3so3h > F 第1步驟· 5-氯-4-氟^2-經基笨曱駿之製備作用 在4-氯-3-氟苯齡(25克’ 171毫莫耳）中，添加甲石黃酸(13〇 毫升），及該混合物於室溫中攪拌。使用冰水浴，以將授拌 5後的混合物溫度降至C。以一勺3克的方式分次添加環六 亞甲基四胺(47.8克，341毫莫耳），讓固體物溶解，及將溫 度維持於40°C以下。在90分鐘後添加完成。留意：若添加 過快，該固體物將以放熱方式與酸反應及分解。將混合物 加熱至100°C。在70°C時，觀察到反應混合物顏色之變化及 10 —固體物之形成。一旦溫度達到l〇〇°C，將加熱套移開，及 讓混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入1公升的冰水中， 及以二氯甲烷萃取3次。將混合後的萃取物過濾通過一個氧 化矽塞(4.5x9公分），以附加的二氯甲烷清洗，及濃縮而得 粗製的黃色固體物。進行庫格羅（Kugelrohr)蒸館作用（100 15 毫托，60°C)，而得18.06克(60.6%)的白色固體物。1η NMR (CDC13) 6.79 (d，1Η，/=10.3 Hz)，7.62 (d，1Η，7=7.9 Hz)， 9.80 (s，1H)，11.23 (d，1H，/=1.5 Hz)。 弟2步驟·乙基6-氣-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-色原埽—3-羧酸酉旨 之製備作用 20 在位於25毫升DMF中之來自第1步驟的醛（1746克，1〇〇 宅莫耳）中，添加碳酸卸（15.2克，110毫莫耳）。授拌該混合 物，加熱至7(TC，及以乙基-三氟丁烯酸酯（22·4毫升，150 473 1257927 毫莫耳）處理之。在2小時之後，將混合物加熱至95°C。在 總共4小時之後，添力α附加的16毫升丁烯酸酯，該混合物於 95。(：攪拌4小時及於室溫中授拌12小時。藉由LCMS顯示反 應完成。以300毫升的1Ν鹽酸處理該混合物，及以乙酸乙酯 5萃取4次。將混合後的萃取物過濾通過一個氧化矽塞(4.5x6 公分），以附加的二氯甲烷清洗氧化矽塞。將萃取物濃縮， 以冷的甲醇研製粗製產物’收集固體物及風乾而得19.1克 的黃褐色固體物。將母液濃縮，將其溶於二氯甲烷，及依 循上述的相同程序過濾通過一個新的氧化矽塞，而得第二 10 批之4.1克的固體物。以水稀釋母液，及收集固體物而得第 三批之3·16克的固體物。總產量為26.36克(81.2%)。藉由ιΗ NMR分析顯示：第一與第二批產物的純度高於95%，而第 三批產物的純度高於9〇%。4 NMR (CDC13) 1.35 (t，3Η， /=7.1 Hz)，4·33 (m，2H)，5·71 (q，1H，/=6.7 Hz)，6·82 (d，1H， 15 /=9.4 Hz)，7.28 (d，1H，/=7.9 Hz)，7·63 (s，1H)。19F NMR (CDC13) -78.9 (d，3F，/=6.7 Hz)，-1〇6·7 (t，1F，Hz)。13C NMR (CDCI3) 14.2、61.7、70.9 (q，C2, /=33.3 Hz)，l〇5 5 (己 C8, /=25.5 Hz)，114.9 (d，7 = 18.7 Hz)，116.4、117.1、123 1 (q，CF3, J=287.2 Hz)，130.4 (d，/=1.5 Hz)，134.9 (d，9 20 Hz)，152.9 (d，J=11.4 Hz)，160·1 (d，C7, /=255.2 Hz)，i63 4 (C=0)。MS (ES+) 325 (M+l，100) 〇 6-氯二7-芳氧基-2-(爲氟曱基)-2H-色原烯魏酸之製 474 1257927
C〇〇H CF3 6-氯-7-(2-氯_4,5-二甲基苯氧基)-2-(二氟甲基)·2Η-色原烯 5 -3-魏酸 竿1舟驟：乙基6-氦-7彳三氟甲 華UH-色原烯_3_# g㈣旨之製備 在位於2·5毫升DMF中之325毫克（1·〇毫莫耳）乙基6_氯 -7-氟-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯中，添加172毫克 10 (1·1毫莫耳）的2_氯_4,5_二甲基苯酚與D3.5毫克(14毫莫耳) 破酸鉀。該懸浮液在一個加蓋的管形瓶中製備，及置於一 個配備有振盪器的鋁加熱區中。將鋁加熱區加熱至丄^它達 16小時。在管形瓶冷卻之後，該混合物以10毫升的水與2毫 升的二乙基醚處理。將有機層除去，及以二乙基醚萃取水 15層2次。將混合後的有機萃取物過濾通過5克氧化矽，以1〇 毫升的二乙基_清洗氧化石夕。在氮氣流下濃縮遽液，而得 灰白色固體物，其未經進一步純化即用於下一步驟。1η NMR (CDCWSOO MHz) 1.36 (t? 3H? /=7.2 Hz)，2.25 (s? 3H) ’ 2.27 (s，3H) ’ 4·32 (m，2H)，5.66 (q，1H，/=6.8 Hz)， 20 6.27 (s，1H) ’ 6.93 (s，1H)，7·25 (s，iH)，7·33 (s，m)，7 66 475 1257927 (s，1H); 19F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.9 (d，3F，7=6.2 Hz)。 蓋^氯-7_(2·氣·4,5-二曱基苯氧某V2-(三氟曱 色原烯-3-羧酸之製備作用 在位於一適宜管形瓶中之第i步驟的濃縮產物中，添加4〇〇 5毫克（毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物、1毫升水、2毫升甲醇及 7毫升THF。將管形瓶加蓋及置於一個鋁加熱區中，將鋁加 熱區加熱至l〇(TC達30分鐘。在管形瓶冷卻之後，該混合物 以5毫升的1N鹽酸與2毫升的二乙基醚處理。藉由在氮氣流 下蒸發除去溶劑，而將混合後的有機萃取物濃縮，接著在 10 真空中濃縮，而得150毫克（34.6%)黃色固體物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 2.26 (s，3H)，5.64 (q，1H，J=6.8 Hz)，6.27 (s，1H)，6.94 (s，1H)，7.26 (s，1H)，7.3H (s，1H)，11·28 (hs， 1H) ； MS (ES-) 431 (M-l, 100) ； HRMS (ES-) m/z (M-H ； Ci9H12Cl2F304)經計算為431.0059，測得為431.0048。 15 畺—由一並行式方法進行之6-氣-7-苦氧基-2·(三氟甲基V2H-急原烯羧醢的f偌柞闲 如上述6-氣-7-(2-氣-4,5-二曱基苯氧基）-2_(三氟甲 基)-2Η_色原烯-3-羧酸部份所述者，使用並行式合成裝置及 各反應以1.0或0.5毫莫耳的規模進行，而製備第2表中的下 20列實例。產物視需要藉由逆相色層分析(C18管柱，40毫米 内徑xlOO毫米，梯度位於水中的乙腈/〇·1%1ΤΑ)加以純化。 第7表：藉由並行式合成方法1所製備之6-氯-7-芳氧基 -2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸之產量、純度、質量光譜 數據及HPLC滞留時間。 476 1257927 第7表
實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 370 4.304 433 95 34.6 371 3.581 399 89 76.1 372 3.377 417 99 79.1 373 3.636 419 99 78.0 374 3.793 453 99 79.1 375 3.704 413 83 71.7 376 3.555 399 95 82.5 377 3.38 385 99 80.2 378 3.587 399 94 77.2 379 3.363 385 99 68.8 380 2.295 414 94 68.7 381 3.888 445 99 40.3 382 3.837 425 94 82.1 383 3.768 413 91 81.9 384 3.748 453 3 85 62.2 385 3.712 413 94 70.1 386 3.736 413 94 82.6 387 3.829 427 94 85.9 388 3.525 463 3 99 86.9 389 3.868 427 96 85.1 390 3.666 411 96 76.3 391 3.111 389 99 67.0 392 3.347 385 94 70.5 393 2.216 436 99 13. 394 2.996 406 91 49.8 395 3.305 415 99 68.3 396 2.801 386 93 45.8 397 1.895 386 99 48.7 398 3.812 443 99 68.6 399 3.151 389 97 60.6 400 2.964 415 99 64.3 401 3.024 389 99 62.1 477 1257927 實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 402 2.811 431 99 63.0 403 3.669 477 99 58.6 404 3.227 435 99 61.1 405 3.376 403 99 69.9 406 3.558 451 97 54.6 407 3.825 433 92 72.5 408 3.631 419 95 66.7 409 3.345 403 95 68.3 410 2.717 4503 99 52.4 411 3.099 407 99 67.9 412 3.893 433 99 70.4 413 3.501 439 99 62.2 414 3.956 6052 99 67.8 415 3.691 5744 93 71.1 416 3.25 4493 99 61.3 417 3.809 475 99 53.6 418 3.651 439 99 64.3 419 3.71 4993 99 59.5 420 3.328 4673 99 70.2 421 3.317 4673 99 53.9 422 3.317 4853 91 74.6 423 3.587 4532 99 0.0 424 2.78 426 99 0.0 425 3.069 430 99 0.0 426 3.893 422 77 2.7 427 3.878 436 74 1.7 428 3.506 512 95 7.4 429 3.319 421 91 2.0 430 2.838 406 89 17.3 431 3.312 4503 95 16.0 432 3.836 490 92 4.8 433 3.33 423 99 36.9 434 3.993 427 99 21.6 435 3.885 413 99 27.2 436 3.516 473 74 27.0 437 3.469 423 99 33.6 478 1257927 實例 LC(滯留時間） MS(ES+) %純度 %產量 438 3.136 407 99 41.7 439 3.445 457 99 40.7 440 3.334 403 99 34.5 441 3.651 399 99 28.5 442 3.674 419 99 23.6 443 3.582 467 3 99 37.7 444 3.433 403 99 36.1 445 3.74 473 99 18.4 446 3.858 461 99 31.5 447 3.957 481 99 28.7 448 3.151 429 5 99 33.6 449 3.88 511 99 31.5 450 3.739 483 6 99 38.6 451 3.837 413 99 21.1 452 3.981 463 3 99 38.3 453 3.778 419 99 35.1 454 3.86 399 99 31.7 455 4.379 489 99 37.9 456 4.308 481 99 33.0 457 4.37 439 99 30.5 458 3.817 441 99 27.8 459 4.056 413 99 38.1 460 3.54 415 99 26.8 461 2.815 415 99 37.4 462 4.267 427 99 26.9 463 4.379 441 99 33.7 464 3.772 441 99 31.7 465 2.97 449 99 31.1 466 3.606 449 3 99 40.8 467 3.151 383 7 99 41.7 468 2.516 383 8 99 29.6 1.見用於說明所記錄數據之通用， f驗部份。％純肩 [係藉由254 nm的紫外線測定。 2·所列離子係一個Cl3群之M+l ; (M+l，100 ; M+3, 97)。 3. 所列離子係一個CIBr群之M+l ; (M+l，77 ; M+3,100)。 4. 所列離子係一個ClBr2群之M+l ; (M+1,44 ; M+3,100)。 5 5. 429 (M+l，65) ; 397 (100)。 6.所列離子係一個Cl2Br群之M+l ; (M+l，61 ; M+3,100)。 7.383(M-OCH3，100)，藉由ES-、々NMR及HRMS(見後述)獲得詳細的特徵分析。 8. 383 (M-OH，100)，藉由ES-、巾NMR及HRMS(見後述)獲得詳細的特徵分析。 479 1257927 第395例 、^〇
COOH 6 -氣-7-(4 -乙乳基苯乳基)-2-(二鼠甲基)-2H-色原細-3-竣酸 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 5 141.8毫克(68.3%)的灰白色固體物。1H NMR 丙酮/400 MHz) 1.37 (t，3Η，/=7.0 Hz)，4.06 (q，2Η，/=7.0 Hz)，5.77 (q， 1H，/=7.1 Hz)，6.83 (s，1H)，7·01 (d，2H，/=6.8 Hz)，7.09 (d， 2H，/=6.8 Hz)，7.64 (s，1H)，7.85 (s，1H)。19F NMR (d6-丙 酮/400 MHz) -79.4 (d，3F，/=7.7 Hz); 13C NMR 丙酮/100 10 MHz) 15.0、64.4、71·5 (q，/=32.7 Hz)，105.3、115.5、116·6、 117.5、122.2、124.5 (q，/=287.1 Hz)，131.6、136.1、148.8、 153.7、157.5、158.6、163.3; MS (ES-) 413 (M-l，100); HRMS (ES-) m/z (C19H13C1F305)經計算為 413.0398，測得為 413.0396。 15 第432例
6-氯-2-(三氟甲基)-7-{[8-(三氟甲基)喳啉-4·基]氧}-211-色原 烯-3-羧酸 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 480 1257927 11.7毫克（4.8%)的灰白色固體物。1H NMR 丙酮/400 MHz) 5.93 (q，1H，J=7.0 Ηζ)，6·86 (d，1H，J=5.1 Ηζ)，7·24 (s， 1H)，7.82 (m，2H)，7.98 (d，1H，/=7.4 Hz)，8.25 (d，1H，/=7.2 Hz)，8.65 (d，1H，/=8.5 Hz)，8·88 (d，1H，/=5.1 Hz); 19FNMR 5 (/丙酮/400 MHz) -60·9 (s，3F)，-79.3 (d，3F，/=7.7 Hz); MS (ES-) 488 (M+l，100) ; HRMS (ES·) m/z (C21H9C1F6N04) 經計算為488.0119,測得為488.0112。 第443例
10 6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2·(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 56.8毫克（28.5%)的灰白色固體物。1H NMR (/-丙酮/400 MHz) 1.22 (t，3Η，/=7.6 Hz)，2.66 (q，2Η，《7=7·6 Hz)，5.78 (q， 1H，/=7.1 Hz)，6.45 (s，1H)，7.04 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.31 (d， 15 2H，/=8.5 Hz)，7·67 (s，1H)，7.88 (s，1H); MS (ES-) 397 (M-l， 100) ; HRMS (ES_) m/z (C19H13C1F304)經計算為 397.0449， 測得為397.0484。 第444例
COOH CF, 20 6-氯-7-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 481 1257927 72.7毫克（36.1%)的灰白色固體物。1H NMR (d6-丙酮/300 MHz) 2.22 (s，3H)，5·85 (q，1H，/=7.0 Hz)，6·53 (s，1H)，6·88 (dd，1H)，7.02 (dt，1H)，7.43 (t，1H)，7·75 (s，1H)，7.94 (s， 1H) ； MS (ES-) 401 (M-l? 100) ； HRMS (ES-) mlz (M-l ； 5 C18H1()C1F404)經計算為401.0198，測得為401.0187。 第454例
COOH CF3 6-氯-7-(2,5-二甲基苯氧基)-2-(三氟曱基色原烯-3-羧酸 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 10 63.2 毫克（31.7%)的灰白色固體物。1H NMR (CD3OD/300 MHz) 2.13 (s，3H)，2.35 (s，3H)，5.73 (q，1H，/=7.0 Hz)，6·18 (s，1H)，6.83 (s，1H)，7.05 (d，1H，/=7.8 Hz)，7·24 (d，1H， /=7.7 Hz)，7.54 (s，1H)，7.79 (s，1H) ; MS (ES-) 397 (M-l， 100) ; HRMS (ES-) m/z (C19H13C1F304)經計算為 397.0449， 15 測得為397.0419。 第467例
clV^r^Vc〇〇H 人 CF3 6-氯-7-[4-(甲氧基曱基）苯氧基]-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-羧酸 20 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 86.3毫克（41.7%)的灰白色固體物。1H NMR (ί/6-丙酮/300 482 1257927 MHz) 3.39 (s，3H)，4·49 (s，2H)，5.84 (q，1Η，·7=7·0 Hz)，6.57 (s，1H)，7·14 (d，2H，/=6.6 Hz)，7.48 (d，2H，/=8.6 Hz)，7·72 (s，1H)，7·93 (s，1H); MS (ES-) 413 (M-l，100); HRMS (ES_) m/z (M-l ; (：19Η130：1Ρ3Ο5)經計算為 413.0398，測得為 5 413.0443。 第468例
6-氯-7-[4-(羥基甲基）苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸 10 將並行式合成方法所製得的試樣（第2表）濃縮，而得 59.2毫克（29.6%)的灰白色固體物。1H NMR 丙酮/300 MHz) 2.67 (s，1Η)，4.71 (s，2Η)，5.83 (q，1Η，《7=7.0 Hz)，6.52 (s，1H)，7·13 (d，2H，/=6.6 Hz)，7·51 (d，2H，/=8.6 Hz)，7·72 (s，1H)，7·92 (s，1H); MS (ES-) 399 (M-l，100); HRMS (ES-) 15 m/z (M-l ; C18HnClF305)經計算為 399.0242，測得為 399.0267 ° 第469例
7-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]-6-氣-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 20 羧酸 使用二步驟的並行式合成途徑，自乙基6-氯-7-氟-2-(三 483 1257927 氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯與甲基3_(4-羥基苯基）丙酸酯 而製得由二組份組成之一混合物。藉由逆相色層分析（C18 管柱，4公分内徑xlO公分，5%至95%梯度乙腈/水/〇.i%TFA) 將該二產物分離。滯留時間較短的組份(分析LC滯留時間為 5 3.40分鐘，ELS純度大於99%)於真空中濃縮，而得611毫克 (27.6%)的白色固體物。1H NMR (/-丙酮/400 MHz) 2.59 (t， 2H，·Ζ=7·6 Hz)，2.92 (t，2H，/=7.6 Hz)，5·78 (q，1H，/=7·1 Hz)，7·04 (d，2H，/=8.6 Hz)，7·36 (d，2H，/=8.6 Hz)，7.66 (s， 1H)，7·82 (s，1H) ; 19F NMR (d6·丙酮/loo mHz) -79.2 (d，3F， 10 J=6.8 Hz); MS (ES+) 443 (75%，M+l)，465 (100%，M+Na); MS (ES-) 441 (M-l? l〇〇) ; HRMS (ES-) mlz (M-l ； C^oHuOsClF3)經計算為441.0347，測得為441.0347。 第470例
15 6_氯-7-[4_(3·甲氧基！氧代丙基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H- 色原烯-3-羧酸 使用二步驟的並行式合成途徑，自乙基6_氣-7-氟-2-(三 氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸酯與甲基3-(4-羥基苯基）丙酸酯 而製得由二組份組成之一混合物。藉由逆相色層分析（C18 20 管柱，4公分内徑xl〇公分，5%至95%梯度乙腈/水/0.1%TFA) 將該二產物分離。滯留時間較長的組份(分析LC滯留時間為 3.83分鐘，ELS純度大於99%)於真空中濃縮，而得66.0毫克 484 1257927 (29.0%)的白色固體物。1H NMR (/-丙酮/400 MHz) 2.64 (t， 2H，/=7.6 Hz)，2.94 (t，2H，·7=7·6 Hz)，3.82 (s，3H)，5·80 (q， 1H，/=7.0 Hz)，7·04 (d，2H，J=8.6 Hz)，7·36 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.67 (s，1H)，7·86 (s，1H); 19F NMR (d6-丙酮/100 MHz) 5 -79.5 (d，3F，<7=7.7 Hz) ; MS (ES+) 457 (M+l，100); MS (ES-) 455 (M-l，100) ; HRMS (ES·) m/z (M-l ; C21H1606C1F3)經計 算為455.0504，測得為455.0490。 第471例
10 二氯-7-(3-氯-4-乙氧基苯氧基）-2-(三甲基）-2H-色原 烯-3-羧酸 在位於3毫升冰醋酸中的135毫克（0.32毫莫耳）6-氣 -7-(4-乙氧基苯氧基)_2-(三氟甲基)_2H色原烯各羧酸中，添 加過量（約1克）的氯氣。在攪拌過夜之後，將混合物添加至 15 20毫升水中。以二乙基醚萃取該反應混合物三次，加以乾 爍及濃縮。進行製備級逆相色層分析，而得38毫克(24%) 的灰白色固體物。1H NMR 丙酮/400 MHz) 1.41 (t，3H， /=7·0 Hz)，4·15 (q，2H，Α7·〇 Hz)，5·44 (q，1H，/=6·6 Hz)， 6.50 (s，1H)，7·05 (dd，1H，/=3·〇 Hz，j=8 9 Hz)，7 17 (d，m， 20 /=9.0 Hz)，7.21 (d，1H，/=2.8 Hz)，7.66 (s，1H) ; 13C NMR (/-丙酮/100 MHz) 14.9、65.8、77.7 (q，J=31.5 Hz) ，106.6、 115.5、 117.1、118.3、120.1、122.5、123.3(q，/=283.6 Hz)， 151.6、 152.8、155.7、164.4 ; MS (ES+) 483 (M+l，100); 485 1257927 HRMS (ES-) m/z (C19H13〇6Cl3F3)經計算為498.9724,測得為 498.9712 (M-H+H20)。 乙基6-氯-7-(2-氯臭毛里^)-2-(三l王基色原烯-3-羧酸酯之製備作用 〇
在1.5克(4.61毫莫耳）乙基6-氣-7-氟_2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸酯、1·〇4克(6.44毫莫耳）的2-氯-4-溴苯酚及 〇·89克(8.76¾莫耳)碳酸鉀之一混合物中，添加1〇毫升的無 水DMF。將所得的混合物加熱至ll〇°C達5小時。在冷卻至 10 室溫之後’该反應以宅升的乙酸乙S旨加以處理。有機層 以飽和的碳酸氫鈉清洗三次，以鹽水清洗三次，及以無水 硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，殘餘物在以乙酸乙 酯/己烷（1 : 9)洗提之矽膠管柱上純化，而得〇克（76.3%) 的淡黃色固體物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.69 (s，1H)， 15 7.68 (s，1H)，7.47 (dd，1H，J=2.4 Hz、8.7 Hz)，7·37 (s, 1H)， 7.00 (d，1H，/=8·7 Hz)，6.38 (s，1H)，5.70 (q，1H，/=6.6 Hz)，4·35 (m，2H)，1·38 (t，3H，/=7.2 Hz)。MS (ESI+) 511 (M+l，60) ，513 (M+3, 100) ； HRMS (El) m/z (C19H12BrCl2F304)經計算為509.9248，測得為509.9274。 20 乙某6-氦-7-(2-氟-4-溴笨氧基V2-(三氟甲基V2H-色原 羧醢酯之盤備作用 486 1257927 〇
依據用於乙基6 -氣-7-方氧基- 2-(二氣甲基）-2H-色原細 -3-羧酸酯之通用程序，製得79%產量之黃色固體形式的所 欲化合物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s，1H)，7.39 (dd， 5 /=2.4 Hz、10 Hz，1H)，7.32-7.29 (m，2H)，7.00 (t，/=8.4 Hz， 1H)，6.38 (s，1H)，5.65 (q，/=6.8 Hz，1H)，4.30 (m，2H)， 1.33 (t，/=7.2 Hz，3H)。LC-MS (ES+) 496.9 (+2, 100)，494.9 (M+l，73) ; HRMS (El) m/z (C19H12ClBrF404)經計算為 493.9544，測得為493.9551。 10 乙基6-氯-7-(2-曱基-4-碘笨氧基）-2-(三氟曱基）-2H-色原烯 -3-羧酸酯之製備作用 〇
依據用於乙基6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸酯之通用程序，製得56%產量之淡黃色固體形式的 15 所欲化合物。4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s，1H)，7.61 (d，Hz，1H)，7.52 (dd，J=1.6 Hz、8.8 Hz，1H)，7.30 (s， 1H)，6.68 (d，\/=8.4 Hz，1H)，6.28 (s，1H)，5.63 (q，/=7.2 Hz， 1H)，4.30 (m，2H)，2.15 (s，3H)，1.33 (t，/=7.2 Hz，3H); LC-MS (ES+) 538.9 (M+l，100)。HRMS (El) m/z 487 1257927 (C2〇H15C1F304)經計算為537.9656，測得為537.9634。 乙基6 -氣_7_(2,5_二氣_4_>臭苯氧基)_2_(二氣曱基)-2Η·色原 烯-3-羧酸酯之製備作用 F 〇
5 依據用於乙基6-氯-7-芳氧基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸酯之通用程序，製得56%產量之淡黃色固體形式的 所欲化合物。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·63 (s，1Η)，7.44 (dd，/=9.6 Hz，J=6.2 Ηζ，1Η)，7.32 (s，1Η)，6·88 (dd，/=8 Ηζ， /=6.8 Hz，1H)，6.47 (s，1H)，5·66 (q，/=6.4 Hz，1H)，4.31 (m， 10 1H)，1.34 (t，/=6.8 Hz，3H)。 藉由鈀偶合反應進行6-氯-7-(被取代的）笨氧基-2-(三氟曱 基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用
χ=埃、溴 15 Ri、R3=氫、氟、氯、甲基 第472例 人CF3 Cl 6-氣-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 488 1257927 第1步驟：_^基6-氮-7-(2-氣-4·乙基笨氣基三氣甲 基V2H-色原烯-3-羧酸酯之盤備作用 在氮氣下，在〇·3克(0.59毫莫耳，1·〇當量）的乙基6_氯 -7-(2-氯-4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原稀-3-緩酸酯、 5 〇·32克(2.3毫莫耳)碳酸鉀、68毫克(0.059毫莫耳）的四（三苯 基膦)纪(0)及2.5毫升無水DMF之一混合物中，添加〇 83毫升 (〇·83毫莫耳，位於THF中之1·〇Μ溶液）的三乙基硼烧。將混 合物加熱至110°C，及振盪5小時。LC-MS顯示反應已完成。 在冷卻至室溫之後，將該反應添加至5〇毫升的乙酸乙酉旨 10中。所產生的有機層以鹽水清洗三次，及以無水硫酸鎂乾 燥。在除去揮發性物質之後，殘餘物在以1 : 9的乙酸乙酯/ 己烧洗提之石夕膠管柱上純化，而得〇·23克(84.7%)的淡黃色 固體物。該產物直接用於下一步驟。 產驟：6-氯-7-(2-氯-4-乙基笨氣基)_2-(三氟曱基)_2Η-色 15 星遵-3-羧酸之製借作用 將所分離出的淡黃色固體物(230毫克，〇·5毫莫耳)溶於 3毫升的四氫吱喃中。在所得的溶液中添加1〇4毫克(2.5毫莫 耳）的氫氧化鋰(LiOH · 2氏0)於3毫升水中之一溶液，接著 添加3¾升乙醇。所得的溶液於8〇°c加熱1小時。[e-MS顯 2〇示反應已完成。將揮發性物質除去，以水稀釋含水的殘餘 物，然後在0°c以稀鹽酸酸化至pH值為1。以乙酸乙酯萃取 該產物，及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後， 藉由逆相HPLC純化殘餘物，而得9〇毫克(41%)的淡黃色固 體物：NMR (CDCW300 MHz) 7·83 (s，1Η)，7·40 (s， 489 1257927 1H)，7.37 (s，1H)，7·19 (d，/=8.1 Hz，1H)，7.10 (d，/=8.1 Hz， 1H) ’ 6·32 (s，1H)，5·65 (m，1H)，2·71 (q，/=7·5 Hz，2H)， 1.31 (t,/=7·5 Hz，3H)。MS (ES+) 433.0 (M+l，100)。MS (ES-) 431.0 (M-l，loo)。HRMS (ES，）m/z (M_H ; C19H12C12F304) 5 經計算為431.0059，測得為431.0022。 蘯·虫一並方法進行之6_氣被丞代的）茉氧某2彳三 H基)_2H二色原烯各羧酸的製備作i 如上述6-氣-7-(2-氯-4-乙基苯氧基>2-(三氟甲基）_2H-
色原烯-3-羧酸部份所述者，使用並行式合成裝置，而製備 10 第X表中的下列實例。 第8表：藉由並行式合成方法1所製備之6_氯_7_(被取代 的）苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-鲮酸之產量、純度及 質量光譜數據。 15 第8表
490 1257927 第474例
6-氯-7-(4-乙基-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用6 -獻^-7-(2-氣-4-乙基苯乳基）-2-(二亂甲基）-2H-色 5 原烯-3-羧酸部份所述之通用的並行式合成方法，製備該產 物。該試樣藉由吉爾森(Gilson)逆相色層分析系統加以純 化，而得18.7毫克(28%)的淡黃色固體物。1HNMR (CDC13、 CD3OD/ 300 MHz) 1.16 (t，3H，/=7.5 Hz)，2·57 (q，2H，/=7.5 Hz)，5.46 (m，1H)，6.24 (s，1H)，6.93 (m，2H)，7.22 (d，1H， 10 /=1.5 Hz)，7.30 (s，1H)，7·56 (s，1H) ; MS (ES+) 417 (M+l， 100); LC-MS 純度 99%於3.353分鐘（紫外線），100% ELSD ; HRMS (ES-) m/z (M-l ; C19H1204C1F4)經計算為415.0355， 測得為415.0376。 第477例
6 -氣- 7-(4-乙基-2-甲基苯乳基)-2-(二氣甲基)-2H-色原細- 3- 羧酸 使用6 -氣-7-(2-氣-4-乙基苯氧基）-2-(二氣甲基）-2H-色 原烯-3-羧酸部份所述之通用的並行式合成方法，製備該產 20 物。藉由逆相色層分析加以純化，而得67.5毫克(49%)的淡 491 1257927 黃色固體物。4 NMR (CDC13、CD3OD/400 MHz) 1.26 (t，3H， J=7.6 Hz)，2.15 (s，1H)，2·65 (q，2H，/=7.6 Hz)，5.62 (q，1H， /=3.2 Hz)，6·25 (s，1H)，6.91 (d，1H，7=8.4 Hz)，7.07 (d，1H， /=8 Hz)，7.19 (s，1H)，7.35 (s，1H)，7·67 (s，1H); MS (ES+) 5 413 (M+l，100) ; LC-MS 純度 100%於3.779分鐘（紫外線與 ELSD) ; HRMS (ES-) m/z (M-l ; C20H15ClF3O4)經計算為 411.0605，測得為411.0584。 藉由斯帝爾（Stille)反應進扞6-氣-7-(被取代的）笨氧基-2-(三 氟甲基色原烯-3-羧酸之製備作用
ΧΎ\ί 01 γν^γΟΟΟΕ1 1) RSn(n-Bu)3 > R C,，Yy^rCOOH 人CF3 Pd(PPh3)4、曱苯、llgp 丄cf3 10 R1 2)氫氧化鐘 R, 3 X=碘、溴
Rl、尺3=氫、氟、氯、甲基 第478例
6_氯-7-(4-乙炔基-2-甲基笨氧基)_2_(三氟曱基)_2沁色原烯 -3-羧酸 盖基6-氯_-_7-(1^炔某·2_曱基茉氧某)κ三氟甲 基烯-3-羧酸酷&製備作用 在〇·28克（0.52毫莫耳）乙基卜氯_7_(2_甲基_4碘苯氧 基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯羧酸酯與12毫克(〇 〇1〇4毫 莫耳）四（三苯基膦）-鈀於3·5毫升的無水曱苯中之一溶液 492 1257927 中，添加168微升(0·586毫莫耳）的三丁基（乙炔基)錫。將所 產生的溶液加熱至11(TC，及振盈3小時。LC_M·示反應 已凡成。在冷卻至室溫之後，藉由添加2〇%氟化銨水溶液 而將忒反應驟冷。以乙酸乙酯萃取該產物。將有機層分離， 5以'^水’肖洗，及以無水硫酸鎮乾燥。在除去揮發性物質之 後，在以乙酸乙酯/己烷（1 : 9)洗提之矽膠管柱上純化殘餘 物。該產物繼續用於下一步驟。 二(4:_乙爽羞二甲基苯氯某V2·^串1 烯-3-羧酸之劁借作用 10 將第1步驟的產物(23〇毫克，0.53毫莫耳）溶於3毫升的 四氫呋喃中。在所得的溶液中添加氫氧化鋰(111毫克，2.6 宅莫耳)於3毫升水中之一溶液，接著添加3毫升乙醇。所得 的溶液於80°C加熱1小時。LC-MS顯示反應已完成。將揮發 性物質除去。以水稀釋殘餘物，然後在〇它以稀鹽酸酸化至 15 PH值為1。以乙酸乙酯萃取該產物，及以無水硫酸鎂乾燥。 在除去揮發性物質之後，藉由逆相HPLC純化殘餘物。製得 7〇毫克（28.8%)淡黃色固體形式之產物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.82 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.42-7.40 (m， 2H)，6.93 (d，/=8.1 Hz，1H)，6.36 (s，1H)，5.66 (q，J=6.9 Hz， 20 2H)，3.11 (s，1H)，2.23 (s，3H)。MS (ES+) 409·0 (M+l， 100)。MS (ES-) 407.0 (M-H，100)。HRMS (ES·) m/z (M-H ; C20HnClF3O4)經計算為407.0292，測得為407.0317。 第479例 493 1257927
6-氣_7-(4-乙炔基-2,5-二氟苯氧基三氟甲基）·2Η_色原 烯_3_羧酸 使用6-氯-7-(4-乙炔基_2·曱基苯氧基）-2-(三氟甲 5基)_2H-色原烯各羧酸部份所述之通用方法，製得35.8%產 量淡黃色固體形式的產物。4 NMR (CD3OD/400 MHz) 7.70 (s，1H)，7·37- 7.32 (m，2H)，6.80 (t，/=8·4 Hz, 1H)，6·56 (s， 1Η)，5.69 (q，/=6.3 Hz，1H)，3·38 (s，1H)。MS (ES+) 430.9 (M+l，100) ; HRMS (ES-) m/z (M-l : C19H7C1F504)經計算為 10 428.9948，測得為428.9902。 第480例
6·氯-7-(2-甲基-4-乙烯基苯氧基三氟甲基)-2Η·色原烯 -3-羧酸 使用6-氯-7-(4-乙炔基-2-甲基苯氧基）_2-(三氟曱 基)-2H-色原烯各羧酸部份所述之通用方法，製得161.7毫克 (31%)淡黃色固體形式的產物。H NMR (CD3OD/300 MHz) 2.21 (s，3H)，5.27 (山 1H，J:11·1 Hz)，5.77 (m，2H)，6.28 (s， 1H)，6.77 (dd，lH,·^1·1 Hz、17.7 Hz)，6.94 (d，1H，J=8.4 Hz)，7·38 (dd，1H, /:0·9 Hz、81 Hz)，7.45 (s，1H)，7.56 (s， 494 20 1257927 1H)，7.80 (s，1H) ; MS (ES+) 411 (M+l，100) ; LC-MS純度 100% 於 3.605 分鐘（紫外線與 ELSD) ; HRMS (ES-) w/2： (M-l : CmHuC^CIFs)經計算為409.0449，測得為409.0447。 第481例
6—氯-7-(2-氯-4-乙稀基苯氧基(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸 使用6-氯-7-(4-乙炔基甲基苯氧基）-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸部份所述之通用方法，製得157·5毫克 10 (27%)淡黃色固體形式的產物。1H NMR (CD3OD/300 MHz) 5·35 (d，1H，/=10.8 Hz)，5.74 (q，1H，/=6.9 Hz)，5·84 (d，1H， /=17.7 Hz)，6·33 (s，1H)，6.75 (dd，1H，/=11.1 Hz、17.7 Hz)，7.10 (d，1H，/=8.4 Hz)，7.46 (dd，1H，/=2.1 Hz、6.3 Hz)，7·54 (s，1H)，7·56 (d，1H，/=2.1 Hz)，7.79 (s，1H); 15 MS (ES+) 432 (M+l，100); LC-MS純度 100%於3.539分鐘（紫 外線與ELSD) ; HRMS (ES-) m/z (M-l : C19H10O4Cl2F3)經計 算為428.9903，測得為428.9895。
2〇 6-氯-7-(2,5-二氟-4-乙烯基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-色原 495 1257927 烯-3-羧酸 使用6-氯-7-(4-乙炔基么甲基苯氧基）_2_(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸部伤所述之通用方法，製得19〇 5毫克 (37%)淡黃色固體形式的產物。1H NMR (CD3OD/300 MHz) 5 5·48 (d，1H，/=11.1 Hz) ’ 5·81 (m，1H)，5 94 (山 m，J=17 7
Hz)，6·65 (s，1H)，6.89 (dd，1Η，/=5·9 Hz、9 Hz)，7.13 (dd， 1H，/=7·2 Hz、9 Hz)，7·61 (s，1H)，7.71 (dd，1H，J=6.3 Hz、 9.9 Hz)，7.83 (s，1H) ; MS (ES+) 433 (M+l，100) ; LC-MS 純度 100%於3.493分鐘（紫外線與ELSD) ; HRMS (ES-) m/z 10 (Μ·1 : C19H904C1F5)經計算為431.0104，測得為431.0099。 第483例
氣冬(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3_ 羧酸 15 基·2-甲基笨氧基V2彳三氟曱基V2H_匕肩烯_3_ 羧酸之製 在〇·34克（〇·63毫莫耳）乙基卜氯_7_(2_甲基_4_碘苯氧 基)-2-(二氣甲基)_2η_色原烯魏酸酯與68毫克（〇·76毫莫 耳）氛化銅（I)於4毫升的無水二曱基甲醯胺中之一溶液，於 2〇 l3〇°C攪拌過夜。LC-MS顯示反應已完成。在冷卻至室温之 後’將反應倒入100毫升乙酸乙酯中。然後以3〇%乙二胺水 溶液清洗有機層三次以除去銅，然後以鹽水清洗，及以無 496 1257927 水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，在以i: 9的乙酸 乙酯/己烷洗提之矽膠管柱上純化殘餘物。將所製得的化合 物(0.14克，0.32毫莫耳)溶於3毫升的四氫呋喃中。在所得的 溶液中添加67·2毫克（1.6毫莫耳）氫氧化鋰(Li〇H · 2H2〇)於3 5宅升水中之一溶液，接著添加3毫升乙醇。所得的溶液於5〇 C加熱1小時，然後置於室溫中1小時。將揮發性物質除去。 以水稀釋殘餘物，然後在〇。〇以稀鹽酸酸化至{)11值為1，及 以乙酸乙醋萃取該產物。以鹽水清洗混合後的有機萃取 物’及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，藉由 10逆相HPLC純化殘餘物。製得7〇毫克、純度1〇〇%及產量27% 之白色固體形式的產物：NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.66 (s，1H)，7·56 (d，1H)，7.46 (dd，/=1.5、8·4 Hz，1H)， 7.34 (s，1H)，6.80 (d，/=8.4 Hz，IH)，6.51 (s，1H)，5.66 (q， ^=6.9 Hz，1H)，2.31 (s，3H) ; MS (ES+) 410 (M+l，100); 15 HRMS (ES_) m/z (M-l ; CnHwClFsNCXO經計算為408.0245， 測得為408.0227。 甲氧基-2々三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸之製 備作用
R=如所述 (中間產物與第484-515例之合成作用） 甲氧基-2-Γ三氟甲基）-2H-多▲庖烯-3-#酸酯之製 備作用 497 1257927
5 10 在8克(26.5毫莫耳）的7_甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧㈣於60毫升乙醇中之—溶液中，添加Μ克此 毫莫耳)的蛾，接著添加9.G克(39.5毫莫耳)高蛾酸於25毫升 水中之-溶液。所得的溶液加熱至贼達5小時。在冷卻至 室溫之後，將揮發性物質除去，將殘餘物溶於乙酸乙隨中， 有機層以飽和的亞硫酸鈉水溶液與飽和的鹽水清洗。所得 的溶液以無水硫酸鎂乾燥，及除去揮發性物質。殘餘物藉 由以己烷/乙酸乙酯混合物洗提之矽膠色層分析加以純 化，而得9·8克(70%)之淡黃色固體物：iHNMR(CDci3/3(K) MHz) 7.62(s，1H)，7.60 (s，1H)，6.49 (s，1H)，5.69 (q，/=6.9
Hz, 1H)，4·30 (m，2H)，3.89 (s，3H)，1·34 (t，/=7.2 Hz，3H)。 MS (ESI+) 428·9 (M+l，100)。HRMS (El) m/z (C14H12F3I04) 經計算為427.9732，測得為427.9741。 15 藉由鈴木（Suzuki)偶合作用進行7-甲氧基-6-被敗伏的-2-(三 氟甲基V2H-色原烯-3-羧酸之製備作用
1) R-B(OH)2, Pd(PPh3)4, 2M碳酸鈉，DMF 2) 氫氧化鋰/乙醇/水>
第484例
〇· 〇，CF: 498 1257927 7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 乙基7-甲氣基-6-茉基色原嬌_3_ 羧酸酯之製備作用 製備2.00克（0.47毫莫耳）的6-碘-7-甲氧基三氟甲 5 基)-2Η-色原稀-3-羧酸醋於3毫升的無水Ε>ΜΑ中之一溶液， 及通入氮氣10分鐘。該溶液以86毫克(〇·7〇毫莫耳）的苯基二 經基侧酸、54毫克(0·1當量，0.0467毫莫耳）的四（三苯基膦) 把(0)及1.2毫升的經脫氣的2Μ破酸鈉水溶液(4.8當量，2.24 毫莫耳)加以處理。該溶液以氮氣沖洗，加蓋及加熱至95。〇 10 達16小時。在冷卻至室溫之後，添加鹽水，及以乙酸乙酉旨 卒取该混合物4次。以硫酸鈉乾餘有機層，加以過濟及在氮 氣流下濃縮。該產物的純度足以直接用於下一步驟中。 甲氧基-6-苯基^稀_3_羧酸 之製備作用 15 藉由將該試樣溶於5毫升乙醇與1毫升四氫呋喃中，而 將第1步驟所製得的酯水解成酸。製備165毫克氫氧化鋰於6 毫升水中之一溶液，及添加至該有機溶液中。將容器加蓋， 及加熱至帆達丨小時。在冷卻至室溫之後，❹氮氣:而 將s亥浴液浪細。s亥驗性溶液以3N鹽酸酸化，直至pH值為2 , 20及以乙酸乙酯萃取4次。將有機層混合，以硫酸鈉乾燥，加 以過濾及除去溶劑。藉由逆相色層分析純化該試樣，而得 107.8毫克（66%)的淡黃色固體物：lH NMR (cdc13、 CD3OD/300 MHz) 3.77 (s，3H)，5.61-5.68 (m，1H)，6·56 (s， 1H)，7.09 (s，1H)，7.24-7.39 (m，5H)，7 68 (s，m); Ms (Es+) 499 1257927 351 (M+l，100); LC-MS純度 100%於2.978分鐘（紫外線與 ELSD) ； HRMS (ES-) m/z (M-l ; C18H1204F3)經計算為 349.0682，測得為349.0663。 藉由一並行式方法進行之7-曱氧基-6-被取代的-2-(三氟曱 5 基V2H-色原烯-3-羧酸的製備作用 如上述7-甲氧基-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸部份所述者，使用並行式合成裝置，而製備第1表中的下 列實例。 第9表：藉由並行式合成方法1所製備之7-甲氧基-6-被 10 取代的-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之產量、純度與質 量光譜數據。 第9表
實例 LC MS(ES+) %純度 %產量 485 2.968 357 99 89 486 2.959 381 99 67 487 2.568 382 99 48 488 3.198 379 98 72 489 3.361 419 98 101 490 3.325 419 98 90 491 2.818 341 98 77 492 2.957 381 98 39 493 2.890 341 95 63 494 1.855 366 98 25 495 2.974 396 95 86 496 2.891 395 95 33 497 3.116 365 100 63 498 3.469 393 99 72 500 1257927 _實例 LC MS(ES+) %純度 一 499 3.323 401 95 500 ——— 1.639 352 95 —501 2.725 411 95 _502 2.393 413 100 49 ' 一503 2.428 381 99 ^— 504 —-— 1.930 402 100 ' ~—---- 20 一484 2.978 351 100 66 505 -----—. 3.262 385 96 一 506 3.025 385 95 一 507 1·見用於說i 3.027 明所記錳倉ίΊ 369 100 層分析滞留時間。％純度係 弟 5 H3C〇^sr:::^〇乂"CF3 6_碘甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 在3·0克（7·0毫莫耳）乙基6-碘-7·甲氧基-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯_3_羧酸酯於5〇毫升四氫呋喃中之一溶液 中添加1·2克(28¾莫耳）氫氧化裡水合物於55毫升水中之 10 /合液。將所得的溶液加熱至迴流狀態達4小時。及除去揮 發性物質。以水稀釋殘餘物。所得的溶液於〇ac液以稀鹽酸 酸化至pH值為1.5。以乙酸乙酯萃取該產物。以無水硫酸鎂 乾餘有機層，加以過濾及濃縮，而得2.5克（81%)的淡黃色 固體物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.56 (s，1H)，7.52 (s， 15 1H) ’ 6.42 (s，1H)，5.60 (q，J=6.8 Hz，1H)，3·81 (s，3H)。 MS (ESI+) 400.9 (M+l，loo)。MS (ES-) 398.9 (M-H，100)。 HRMS (ES-) m/z (C12H7F3I〇4)經計算為 398.9336，測得為 501 1257927 398.9356 〇 6-被取代的-7-甲氧基鼠曱基）-2Η-色是舞_3-雜酸之製 5 備作用
第509例
2)TFA
i)R3B， Pd(PPh3)4 碳酸鈉， DMF
co2h cf3 6-乙基-7-甲乳基-2-(二氣甲基)-2H-色原細-3-鲮酸 第1步驟：王氏(Wang)樹脂6-碘-7-甲氧基 色原烯-3-羧酸酯之製備作用 10 在208毫克(〇·64毫莫耳)碳酸鉋與516毫克(128毫莫耳) 的6-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-緩酸之一混合 物中，添加5毫升甲醇。在攪拌30分鐘之後，該混合物變成 澄清的淡黃色溶液，及在該期間觀察到冒泡現象。將溶液 濃縮，殘餘物在真空中乾燥3小時而得鎚鹽。依序以二氯甲 15烧與無水DMF清洗溴代-王氏(Wang)樹脂（4-(溴曱基）苯氧 甲基聚本乙烯’ NovaBiochem公司型錄#〇κ4-〇186，1.20
meq/克），加以過濾及以鉋鹽於2毫升DMF中的一溶液處 理。將所產生的樹脂稠漿加熱至6(TC及振盪2小時。在冷卻 至室溫之後，將過量的試劑排除，樹脂各以DMF/水(1:1)、 2〇 DMF、DCM及無水DMF清洗3次。藉由lH NMR(以HMDS 作為内部標準）測定樹脂吸附量為〇·4〇毫莫耳/克。該樹脂直 接用於下一部驟。 502 1257927
作用
在來自第1步驟的樹脂中，添加343毫克(2·48毫莫耳) 石反酸鉀、78毫克(0.067毫莫耳）的四（三苯基膦)!巴⑼、2毫升 5無水DMF及i·92毫升(位於THF中之1·〇Μ溶液，1·92毫莫耳) 三乙基硼烷。混合物於ll〇°C振盪15小時。在冷卻至室溫之 後，添加3毫升水。將反應器振盪5分鐘，將過量的試劑與 溶劑排除。樹脂以DMF/水（1:1)清洗5次，以DMF清洗5次及 以DCM清洗3次。樹脂以95%TFA/DCM(2x5毫升）處理45分 10 麵。收集濾液，及以DCM清洗該樹脂。將混合後的濾液濃 縮’及藉由氧化矽色層分析（以3 : 7的乙酸乙酯/己烷洗提） 加以純化，而得52毫克（81%)的淡黃色固體物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.83 (s，1Η)，7.00 (s，1Η)，6·50 (s，1Η)， 5·66 (q，/=6.8 Ηζ，1Η)，3.86 (s，3Η)，2·55 (q，/=7.6 Ηζ， 15 2Η)，1·17 (t，/=7.6 Ηζ，3Η)。MS (ESI+) 303·1 (Μ+1，100)。 MS (ES_) 301·1 (Μ-Η，100” HRMS (ES_) m/z(C14H12F304) 經計算為301.0682，測得為301.0649。 第510例
20 6-曱基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用6-乙基-7-甲氧基—2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 製備作用所用的相同程序，製備該化合物。製得48毫克、 產量65%及純度95%的淡黃色固體物。1HNMR(CDCl3/400 503 1257927 MHz) 7·80 (s，1H)，7.00 (s，1H)，6.49 (s，1H)，5.65 (q，/=6.8
Hz，1H) ’ 3·86 (s，3H)，2·13 (s，3H)。MS (ES+) 289 (M+l， 100)，LC-MS (ES-) 287 (M-H，100); HRMS (ES-) m/z (M-l ;
CuHnFsO4)經計算為287·〇458，測得為287.0450。 藉由斯帝爾合作用進行7-甲氣基-2彳三氟曱基)-6-被取代1-2H·患^稀_3_羧酸之寧埤作甲
第511例
7-甲氧基-2-(三氟甲基)_6_乙烯基_2H_色原烯_3_羧酸 第1步輝：乙基7二^^二(三氟曱基)_6_乙烯某_2Η_色原烯 -3-羧酸酯之製備作用 在氮氣環境下，在〇·3克(〇·7毫莫耳）乙基6-碘-7-甲氧基 -2-(二氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸酯與16毫克(〇·〇ΐ39毫莫耳) 15四（三苯基膦）_鈀於4·2毫升的無水曱苯中之一溶液中，添加 228微升(0.785毫莫耳）的三丁基（乙炔基)錫。將所產生的溶 液加熱至115°C達3小時。在冷卻後的反應混合物中，添加 20毫升的20%氟化銨。在攪拌；^分鐘之後，以乙酸乙酯萃 取該產物3次。以20%氟化銨清洗混合後的有機萃取物2 20次，以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。藉由以乙酸乙酯/ 己烷（1 : 9)洗提之氧化矽色層分析，純化粗製產物，及直接 504 1257927 用於下一步驟。 盖氧基:2:(三氪曱基V6-乙烯基_2H_色原烯_3: 將第1步驟所分離的中間產物（15〇毫克，0.46毫莫耳） 5溶於3毫升的四氫呋喃中。在所得的溶液中添加氫氧化鋰 (2.3毫莫耳)於3毫升水中之一溶液。在所得的混合物中添加 3毫升乙醇。將所得的溶液加熱至8〇°C達3小時。該混合物 於真空中濃縮，殘餘物以稀鹽酸酸化至pH值為L0。以乙酸 乙酯萃取該產物。以鹽水清洗混合後的有機萃取物，及以 10 無水硫酸鎂乾燥。該溶液於真空中濃縮，得110毫克(52%) 的最終產物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.80 (s，1H)，7.48 (s， 1H)，6.98-6.88 (dd，/=17.7 Hz、11·2 Hz，1H)，6·66 (s，1H)， 5.80-5.69 (m，2H)，5.20 (d，/=11.4 Hz，1H)，3.90 (s，3H)。 MS (ESI+) 301.1 (M+l，100)。MS (ES-) 299.1 (M_H，100)。 15 HRMS (ES-) m/z (C14H10F3O4)經計算為 299.0526，測得為 299.0500。 第512例
6-乙炔基-7-甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 2〇 該實例係使用7-甲氧基-2-(三氟曱基)-6-乙烯基-2H-色 原烯-3-羧酸製備作用的通用方法製備，而得93毫克(44.6%) 的淡黃色固體物。1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s， 505 1257927 1H) ’ 7·44 (s，1H) ’ 6.71 (s，1H)，5·80 (q，/=6.9 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3·58 (s，1H)。MS (ESI+) 299·1 (M+l，100)。 第513例
5 6-乙醯基甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯·3_羧酸 呑亥貫例係使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基_2Η·色 原烯-3-羧酸製備作用的相同程序製備，而得4〇毫克(62.9%) 的黃色固體物。1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 1Ε〇，7>61 (s, 1Η)，6·49 (s, 1Η) ’ 5.61 (q，^/=6.6 Ηζ，1Η) ’ 3·84 (s，3Η)， 10 2·46 (s，3H)。MS (ESI+) 317.0 (M+l，100)。 第514例
7-甲氧基-6-丙-1-炔基-2-(三氟甲基)-2H-色原稀_3_魏酸 该貫例係使用7-甲氧基-2-(三氟曱基)-6-乙稀基々Η-色 15原烯-3-魏酸製備作用的相同程序製備，而得5〇毫克(22.9%) 的黃色固體物。1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s，m)，7.26 (s，1H)，6·53 (s，1H)，5·68 (q，/=6.9 Hz，1H)，3·92 (s，3H)， 2.11 (s，3H)。MS (ESI+) 313·0 (M+l，100)。 第515例 506 1257927
7-甲氧基_6_(苯基乙炔基)_2_(三氣甲基)_2H-色原烯-3-魏酸 該實例係使用7-甲氧基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-2H·色 原烯-3-羧酸製備作用的相同程序製備，而得56毫克(21.4%) 5 的黃色固體物。1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.73 (s，1H)， 7·57- 7·54 (m，2H)，7·39-7·29 (m，4H)，6.58 (s，1H)，5·73 (q， /=6.9 Hz, 1H)，3·96 (s，3H) 〇 MS (ESI+) 749.1 (2M+1，100)， 375.1 (M+l，88)。MS (ES-) 373.1 (M-H，100)。HRMS (ES-) m/z (M-H; C20H12F3〇4)經計算為 373.0682，測得為373.0701 〇 10 6-被取代的_-7-被取代的氧-2-(三氟曱基V2H-色原烯-3-羧酸 之製備作用
R!、R2=如所述 (中間產物與第516-526例之合成作用）
該實例係使用6-乙基-7-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-魏酸製備作用的相同程序製備。自乙基6_碘_7_甲氧基 20 (三氟甲基)-2H_色原烯-3-羧酸酯起始，而得2.2克（81%) 15 第516例 7-羥基_6_碘_2_(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 507 1257927 的黃色固體物。1H NMR (CD3OD/400 MHz) 7.69 (s，1H)， 7.63 (s，1H)，6.45 (s，1H)，5.69 (q，/=6·8 Hz，1H)。MS (ES-) 386.9 (M+H，100)。 6-乙基-7-經基-2-(三氟曱基V2H·色原烯_3_幾酸之製備作用
第517例
HcA^0 人 CF3 6-乙基-7-經基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-魏酸 第1步驟:基6_乙基甲氳基三氟甲基歸各 10 羧酸酯之製備作用 在13.2克（30.9毫莫耳）乙基6_碘_7_甲氧基-2_(三氟曱 基)-2H-色原烯-3-羧酸酯、3.6克(3.1毫莫耳）的四（三苯基膦） I巴(0)及12.8克(93¾莫耳)碳酸卸於83毫升無水DMF中之一 混合物中，添加43.3毫升（位於THF中之ι·0Μ溶液，43·3毫 15莫耳）的二乙基侧烧。將所得的混合物加熱至11〇。〇 (油浴) 及攪拌7小時。在冷卻至室溫之後，將反應添加至7〇〇毫升 的乙酸乙酯中。然後以鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾 爍。在除去揮發性物質之後，藉由以乙酸乙酯/己烷洗提之 氧化石夕色層分析，純化殘餘物，而得6·9克(68%)的淡黃色 20 固體物：屮 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.68 (s，1Η)，6·96 (s， 1Η) ’ 6.48 (s，1Η) ’ 5·76 (q，1Η)，4.30 (m，2Η)，3·03 (s，3Η)， 508 1257927 2·53 (q，J=7.6 Hz，2H)，1·33 (t，J=6.8 Hz，3H)，1.15 (t，/=7.6
Hz，3H)。MS (ESI+) 331.1 (M+l，100)。HRMS (ES-)所/z (C16H17F3O4)經计算為330.1079 ’ 測得為330.1063。 第2步驟：乙基6-乙基-7-羥基-2-(三氟曱某V2H-氣廋烯 5 羧酸酯之製備作用 在位於乾冰/丙酮浴中之6.8克（20.6毫莫耳）乙基6-乙基 -7-甲氧基-2·(三氟甲基)-2H-色原浠-3-羧酸酯於30毫升的無 水DMF中之-78°C溶液中，逐滴添加206毫升(位於DCM中之 1·〇Μ溶液，206毫莫耳）三溴化硼溶液。在添加完成之後， 10 將乾冰/丙酮浴移除。該反應於室溫中攪拌過夜。該反應再 度於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78t，及以250毫升的甲醇逐滴 處理之。讓該反應回溫至室溫，及接著於真空中濃縮。藉 由以乙酸乙酯/己烷(2 : 8)洗提之氧化矽色層分析，純化殘 餘物。將所收集的分液濃縮，及直接用於第3步驟。 15差释二經基-2-(三氟甲某V2IH原烯-3-羧酸之 簠備作用 在第2步驟的產物中，添加8〇毫升的乙醇，接著添加3.5 克(83¾莫耳）的氫氧化鋰水合物於8〇毫升水中之一溶液。將 混合物濃縮，殘餘物以50毫升的水處理，所得的溶液以稀 2〇鹽酸酸化至pH值為h0。以乙酸乙酯萃取產物。以鹽水清洗 混合後的有機萃取物，及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發 性物質之後，藉由以位於乙酸乙酯/己烷(2 : 8)中的1%乙酸 洗提之氧化矽色層分析，進一步純化殘餘物，而得5.6克 (94%)的黃綠色固體物：NMR (CDCl3/400 MHz) 7.80 509 1257927 1H)，7.01 (s，1H)，6·43 (s，1H)，5·62 (q，/=6.8 Hz，1H)，2·56 (q，/=7.6 Hz，2H)，1·26 (t，J=7.6 Hz，3H)。MS (ESI+) 289·1 (M+l，100)。MS (ES-) 287·1 (M-H，100)。HRMS (ES-) m/z (M-H ; C13H1()F304)經計算為287.0526，測得為287.0504。 5 王氏(Wang)樹脂6-乙基-7·羥基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3- 羧酸酯之製備作用
將以商品取得的4-(溴甲基）苯氧曱基聚苯乙烯（13克， NovaBiochem 公司型錄 #01-64-0186，100-200 網目，1.20 10 meq/克）置於無水DMF中膨脹1.5小時。該樹脂以無水DMF 清洗2次，接著以180毫升的無水DMF、4克(13·9毫莫耳）的 6-乙基-7-經基-2-(二氟甲基）-2Η-色原稀-3-魏酸及7.6克 (23.1毫莫耳)碳酸铯處理。在室溫中，該樹脂以吊式攪拌器 攪拌2小時。將稠漿過濾，及以4.0克的酸與7.6克的碳酸鉋 15 處理該樹脂。在室溫中攪拌18小時之後，將樹脂濾出，以 50% DMF/水、DMF、曱醇與DCM各清洗3次。藉由以50% TFA/DCM處理30分鐘，而將一小部份（約1〇〇毫克）的樹脂切 開。以DCM清洗樹脂2次，所收集的濾液於真空中濃縮，而得 所釋出的6-乙基基-2-(二氟甲基)-2Η-色原稀-3-魏酸：士 20 NMR (CDC13、TFA/400 MHz) 1·23 (t，3H，/=7.6 Hz)，2.58 (q， 2H，J=7.6 Hz)，5.61 (q，1H，/=6·8 Hz)，6.49 (s，1H)，7.07 (s， 1H)，7·92 (s，1H) ; LC-MS純度84% (紫外線），95% (ELSD)。 510 1257927 乙基-2-(三氟甲基)-2H-色愿激_3_魏酸之製傭作用
乙氣基-6-乙基-2-(三氟曱基)-2H-色原稀-3-魏酸 在一個固相反應聚丙烯管中，製備100毫克(0.096毫莫 耳）的王氏(Wang)樹脂6-乙基_7_經基-2-(三氟甲基)-2H-色原 稀綾酸酯於DCM中之一稠漿，及讓其靜置2小時。將樹 脂濾出，以無水THF清洗2次，接著以1毫升THF、126毫克 10 (0·483毫莫耳，5當量）的PPh、28微升(0.483毫莫耳，5當量) 乙醇及77微升(0.483毫莫耳，5當量）的DEAD處理。然後在 鼠氣下’該樹脂於室溫中振盈過仪。28小時之後’將樹脂 傾倒出，以THF、DMF、甲醇與DCM各清洗4次。藉由以50% TFA/DCM處理30分鐘，而將樹脂（約1〇〇毫克）切開。以DCM 15 清洗樹脂3次，將所收集的濾液過濾通過氧化矽，及於真空 中濃縮濾液，而得24.8毫克(26%)的黃色固體物·· NMR 〇ί6-丙酮/300 MHz) 1.20 (t，3H，/=7.5 Hz)，1.46 (t，3H，/=6·9 Hz)，2·60 (q，2H，/=7.8 Hz)，4.16-4.20 (m，2H)，5·78 (q，1H， ，=7·2 Hz)，6.64 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.84 (s，1H); MS (ES+) 20 317 (M+l，100)。LC-MS純度72% (紫外線)於3.163分鐘， 511 1257927 100% (ELSD)。HRMS (ES-WZ (M七 Ci5Hi4〇4F3)經計算 為315.0839，測得為315.0832。 邏方法進行之乙基·2〆三-甲 色原烯-3-羧醢的臀備作用 如上述7-乙氧基-6-乙基-2-(三貌曱基)_2Η_色原稀_3竣 酸部份所述者，使用並行式合絲置，而製備第球中的下 歹U貫例。
義第10表：藉由並行式合成方法1所製備之7_烧氧基_6_乙 土'2_(三氟甲基)_2Η-色原烯-3-羧酸之產量、純度盥質量光 譜數據。 〃、 第10表
7〇Χ 512 1257927 6_乙基刀-(2•乙基丁氧基)-2-(三氟曱基)_2H-色原烯_3_羧酸 依據7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 部份戶斤述之方法’製得該產物。藉由以位於乙酸乙g旨/己烧 (2: 8)中的1%TFA洗提之氧化矽色層分析，純化粗製產物， 5而得6〇意克(24.2%)的淡黃色固體物：4 NMR (CDC13/400 MHz) 7·83 (s，1H)，7·00 (s，1H)，6.50 (s，1H)，5·66 (q，/= 6·8 Ηζ，1Η) ’ 3.93-3.85 (m，2Η)，2·58-2·53 (m，2Η)，1·69 (m， 1Η)，1.54-1.43 (m，4Η)，1·19-1·15 (m，3Η)，0.97-0.93 (m， 6Η)。MS (ES+) 373.1 (M+l，100)。 10 第525姓
卜乙基_7-[(4-甲基节基)氧]-2-(三氟甲基)·2Η·色原烯-3-羧酸 依據7-乙氧基-6-乙基-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸 部份所述之方法，製得該產物。將濾液濃縮，而得13毫克 15 的淡黃色固體物：4 NMR (CDC13 /400 MHz) 7.83 (s，1Η), 7.25 (s，1H)，7.14-7.09 (m，4H)，6.95 (s，1H)，5.70 (q，/=7.2 Hz，1H)，4.00 (m，2H)，2·51 (q，J=7.6 Hz，2H)，2.30 (s，3H)， 1.19 (t，J=7.2 Hz，3H)。MS (ES+) 393.1 (M+l，100)。 代基）嘧啶-4-基1氣1-2-(三氟甲基)-2H- 20 色原烯_3-羧酸之 513 1257927
514 1257927 以乙酸乙酯/己烷(3 : 7)洗提之氧化矽色層分析，純化殘餘 物’而得0.21克(67%)的淡黃色固體物：1hNMR(CDC13/400 MHz) 7.68 (s，1H)，7·00 (s，1H)，6.42 (s，1H)，5·63 (q，/=7.2 Ηζ，1Η)，5·38 (s，1Η)，4·28 (m，2Η)，2·54 (q，/=7.2 Ηζ，2Η)， 5 131 (t，7=7·2 Hz，3H)，1.20 (t，/=7·6 Hz，3H)。MS (ESI+) 317 (M+l，100) 〇 第_2步驟：乙乙基-7-Π2-Γ曱基硫代基）嘧啶-4-基1 恳}-2-(二氟甲羞上gH-色原烯-3-羧酸酯之製備作用 在172毫克(0·54毫莫耳）乙基6-乙基-7-羥基-2-(三氟甲 10基)-2H_色原烯-3-羧酸酯與320毫克（1.95毫莫耳)碳酸鉀於3 宅升的無水二甲基甲醯胺中之一混合物中，添加27〇微升 (2·3宅莫耳）的‘氯甲基硫代嘧啶。該混合物於130°C加熱 半小時。在冷卻至室温之後，將反應倒入5〇毫升的鹽水中， 及以乙酸乙酯萃取該產物。以鹽水清洗混合後的有機層， 15及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後，藉由以1 : 9的乙酸乙酯/己烷洗提之氧化矽色層分析，純化殘餘物， 而得102毫克（43%)的黃色固體物：iH NMR (CDCl3/400 MHz) 8·35 (d，Hz，1Η)，7·72 (s，1Η)，7.13 (s，1H)，6·74 (s，1H)，6·54 (d，Λ=5·6 Hz，1H)，5·66 (q，J=6.8 Hz，1H)，4.30 20 (m，2H)，2·45 (q，1=7·6 Hz，2H)，2.27 (s，3H)，1.33 (t，/=7.2
Hz，3H)，1.12 (t，Λ=7·6 Hz，3H); MS (ESI+) 441 (M+l，100)。 差^驟棊毯ϋ基）嘧啶-4-基l氣丨-2-(三氟 色原烯-3_羧酸之製備 在第2步驟所分離的1〇〇毫克(〇·23毫莫耳）中間產物於 515 1257927 1.5毫升四氫呋喃中之溶潘 中’添加48毫克（！·2毫莫耳）氫氧 化鋰於2.5毫升水中之一、 合夜，接著添加2·5毫升的乙醇。然 後將反應加熱至迴流狀熊择，t “受1小時。在冷卻至室溫之後，將 揮發性物質除去，以水稀趨 举殘餘物，然後於〇°C以稀鹽酸酸 化至pH值為1.0〇以乙酸乙 — 曰卒取產物。以鹽水清洗混合後 的有機層，及以無水硫酸4¾ # ^ . ⑼欠鎬乾燥及於真空中濃縮，而得50 毫克(53%)的κ色固體物：iH Nmr (CDC^/權 μΗζ) “Ο (d，/=6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7i7(s，iH) 6 78 (s,iH)， 6·58 (d，/=5.6 Ηζ，1Η)’5·66 (q，j=7 2 Ηζ，1Η)，2 48 (q，J=7.2 10 Ηζ，2Η)，2·29 (s，3Η)，1·14 (t，J=7 6 Ηζ，3Η); MS (ESI+) 413 (Μ+1，100)。HRMS (El) w/z (Ci8Hi6f3N2〇4S)經計算為 413.0777，測得為413.0768。 _7_曱氧基_2_(三氟•色原烯各羧酸之製備作用 h3co
OH + H3CO^
OH
^^s^CHO I21 h5i〇6 、OH H3CO COOEt H3CO
15 第527例
X〇2H 516 1257927 8-埃-7-甲氧基-2-(三氟甲基)_2H-色原烯-3-羧酸 •笫It邀：2A^-3-碘甲氧篡茉甲醛之製備作用
在4.0克(26·3毫莫耳）的2-羥基-4-甲氧基笨甲醛於3〇毫 升乙醇中之一溶液中，添加187克(7.4毫莫耳）的碘，接著添 5 加6克(26.3¾莫耳）南破酸於毫升水中之一溶液。將所得 的暗黃色溶液加熱至68。(：達2小時。在冷卻至室溫之後，將 反應添加至300毫升的乙酸乙酯中。所產生的有機溶液以飽 和的亞硫酸鈉水溶液清洗，以鹽水清洗及以無水硫酸鎂乾 燥。在除去揮發性物質之後，藉由矽膠色層分析純化粗製 10 產物，而得1.8克（49%)的淡黃色固體物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 12.18 (s，1H)，9.63 (s, 1H)，7·53 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.56 (d，/=8·4 Hz，1H)，3.99 (s，3H)。13C NMR (CDCl3/400 MHz)194.2、165.3、163.0、136.3、116.1、103.6、 57·2。MS (ESI+) 278.9 (M+l，100)。 15 農2步驟：乙基8-碘·7-甲氳基-2-(三氟甲色原烯各 羧酸酯之製備作用
在1·5克(5.44毫莫耳）的2-羥基-3-碘-4-甲氧基苯甲醛、 3.1毫升(20.6毫莫耳）乙基三氟甲基丁烯酸酯及4.2克（12.9毫 莫耳）碳酸鉋之一混合物中，添加8毫升的無水Ν，Ν-二甲基 20 曱醯胺。將該混合物加熱至90 °C過夜。在冷卻至室溫之後， 在該反應中添加150毫升的乙酸乙酯。將有機溶液過濾，以 鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。在除去揮發性物質之後， 藉由以乙酸乙酯/己烷(2 : 8)洗提之氧化矽色層分析，純化 殘餘物，而得〇·3克（14%)的淡黃色固體物：4 NMR 517 1257927 (CDCl3/400 MHz) 7.65 (s，1H)，7.17 (d，/=8.4 Hz，1H)，6·50 (d，J=8.4 Hz，1Η)，5·80 (q，/=6.8 Hz，1H)，4.30 (m，2H)，3.92 (s，3H)，1·33 (t，J=7.6 Hz，3H)。MS (ESI+) 429.0 (M+l， 100)。HRMS (EI+) m/z (C14H12F3I〇4)經計算為 427.9732，測 5 得為427.9715。 簋1#.麗：心碘^基）-2H-色原嬌·3_羧醢之 製備作用 在〇·4克（0.93毫莫耳）乙基8_峨^甲氧基_2(三氣甲 基)-2Η-色原烯-3邊酸g旨於8毫升的四氯吱喃中之溶液中， ίο添加155宅克（3.7¾莫耳）的氫氧化鋰水合物（Li〇H · H2〇)於 15毫升水中之-溶液。將所得的溶液加熱至迴流狀態達从 時。在冷卻至室温之後，將揮發性物質除去，殘餘物在〇艺 以稀鹽酸酸化至pH值為1.5。以乙酸乙酯萃取產物。以鹽水 清洗混合後的有機萃取物’及以無水硫酸鎭乾燥及於真空 I5中浪細’而付〇·3〇克（81%)的淡黃色固體物：ipj NMR (CDC13/ 400 MHz) 7·67 (s，1H)，7.18 (d，J=8e4 Hz，1H)，651 (d，/=8.4 Hz，1Η)，5.78 (q，/=6·8 Hz，1H)，3·92 (s，3H)。MS (ESI+) 400.9 (M+l，100)。MS (ES-) 398.9 (μ·η，100)。 HRMS (ES-) m/z (M-H ; C12H7F3I04)經計算為 398 9336，測 20 得為 398.9368。 6-乙基-7-經基-2-(三氟曱基）-2H-色兔瘦酸之氣化作用 與衍生作用 第 528-531 例 518 1257927
第528例
Cl
5-氯-6-乙基-7-羥基_2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3-羧酸 5 在100毫克（〇·35毫莫耳）的6-乙基經基_2_(三氟甲 基)-2H-色原稀-3-魏酸於5毫升無水二氯曱烧中之一混合物 中，逐滴添加0.42毫升(於二氯甲烷中的ΐ·〇Μ溶液，〇·42毫 莫耳）的硫醯氯。所得的溶液於室溫中攪拌i小時。將該試 樣濃縮，在以乙酸乙酯/己烷/乙酸洗提之矽膠管柱上純化殘 10 餘物，而得60毫克（52%)的淡黃色固體物：4 NMR (CDCl3/400 MHz) 7.71 (s，1H)，6.71 (s，1H)，5.99 (s，1H)， 5·65 (q，/=6.0 Hz，1H)，2.38 (m，1H)，2.06 (m，1H)，0.84 (t， /=7.6 Hz, 3H) ; MS (ESI+) 323.0 (M+l，100) ; LCMS (ES-) 321 (Μ-H，100) ; HRMS (ES，）m/z (M-l ; C13H9C1F304)經計 15 算為321.0136，測得為321.0118。 第529例 519 1257927
co2h 5,8-二氯-6-乙基_7-羥基_2_(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 在1·5克(5·2宅莫耳）的6-乙基-7_經基_2-(三氟甲基)-2H_ 色原烯-3-羧酸於45毫升無水二氯甲烷中之一懸浮液中，逐 5滴添加硫醯氯溶液(22.75毫莫耳，4.4當量）。所得的懸 浮液於室溫中攪拌12小時，該反應變成澄清的黃色溶液。 將試樣濃縮，及將殘餘物溶於乙酸乙酯，以鹽水清洗及以 無水硫酸鎂乾燥。以乙酸乙酯/己烷/乙酸作為洗提液進行氧 化矽色層分析，而得〇·12克(21.5%)的白色固體物：iHNMR 10 (CDCl3/400 MHz) 7.72 (s，1H)，6·68 (s，1H)，5·79 (q，J=5.6 Ηζ，1Η)，2·42 (m，1Η)，2·11 (m，1Η)，0.85 (t，/=7.6 Ηζ，3Η)。 MS (ESI+) 357·0 (M+l，100)。MS (ES-) 355·0 (M-H，100); HRMS (ES-) m/z (C13H8C12F304)經計算為354.9746，測得為 354.9724。 15 第530例
8-氣-6-乙基-7-羥基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 在1.0克(3·4毫莫耳）的6-乙基·7-羥基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸於無水二氯曱烷(3〇毫升）中之一混合物中， 520 1257927 逐滴添加4·2毫升(於DCM中的1〇M溶液，22毫莫耳）的碗隨 氣。所得的混合物於室溫中攪拌24小時，將試樣濃縮，將 殘餘物溶於30毫升的乙酸中，接著添加〇·5克的顆粒狀鋅。 /吧合物於室溫中攪拌3小時，加以過濾及將濾液蒸發。藉由 5色層分析純化殘餘物，而得0.20克（18%)的白色固體物：ιΗ NMR (CDCW400 MHz) 7.79 (s，1Η)，7·26 (s, 1Η)，5.77 (q ^=6.8 Ηζ，1Η) ’ 2·63 (q，J=7.6 Ηζ，2Η)，1·21 (t，J=7.6 Hz 3H)。MS (ESI+) 323.0 (M+l，100)。
8-氯-6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟甲基)_2H_色原烯各綾酸 甲氧基-2-(三氟甲基 之製備作用 在〇·16克(〇·5毫莫耳）的8_氯_6_乙基_7-羥基_2_(三氟甲 15基色原烯羧酸與49微升(2.4毫莫耳）甲醇於3毫升的 無水四氫呋喃中之一溶液中，添加0.31克（1.2毫莫耳）的三乙 基膦與474微升(1·2毫莫耳）的三乙基氮雜二紐醋。所產生 勺κ色溶液在室溫中授拌1小時。將揮發性物質除去，在以 酉欠乙i曰/己烧洗提之矽膠管柱上純化殘餘物，而得Μ]毫 2〇 克（92·4%)的白色固體物：醒R (CDCW300 MHz) 7.66 (s， 1H)9 6.96 (s5 1H)，5.76 (q? j=6.6 Hz? 1H) ^ 3.86 (s, 3H) ^ 3.84
(，Η) 2·6〇 (q，/=7.5 hz，2H)，1·19 (t，J=7.8 Hz，3H)。MS 521 1257927 (ESI+) 351.0 (M+l, 100) 〇
羧酸之製備作用 在0.14克（0.4毫莫耳）的甲基心氯各乙基·7甲氧基 5 -2-(二氟甲基)_2Η-色原稀-3-竣酸醋於5毫升的四氫η夫喃中 之一溶液中，添加82毫克（ΐ·95毫莫耳）氫氧化鋰於8毫升水 中之一溶液，接著添加3毫升乙醇。將所得的溶液加熱至迴 流狀態達2小時。該混合物於真空中濃縮。以水稀釋殘餘 物，及以稀鹽酸酸化至pH值為ι·〇。以乙酸乙酯萃取產物， 10及以無水硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取物。在真空中濃 縮，而得86毫克（64%)白色固體形式之產物：lH nmr (CDCl3/400 MHz) 7.80 (s，1H)，7·01 (s，1H)，5·77 (q，/=6·8 Hz，1H)，3.89 (S，3H)，2·62 (q，/=7.6 Hz，2H)，1·21 (t，J=7.2 Hz，3H)。MS (ESI+) 337.0 (M+l，100)。MS (ES-) 335.0 (M-H， 15 100) ° HRMS (ES-) m/z (Ci4HiiC1F3〇4)經計算為335 〇292 , 測得為335.0297。 氧三氟甲基V2H_色原烯_3_羧酸之 製備作用
COOH cf3 R =如所述 (中間產物與第532-535例之合成作用） —2^..17_二4^1^基_2彳三氤甲某）_211_色原烯_3-_醢酯之 522 1257927 製備作g C02Et
7_羥基_6_碘-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸 HO. 乙基6-羥基-2-(三氟甲蓋色原烯 5 製備作1 將10克（72·5毫莫耳）的2,4_二羥基苯甲醛、is·3毫升 (101.4毫莫耳）乙基4-三氟甲基丁烯酸酯及2〇克（145毫莫耳） 碳酸鉀於25毫升的無水二甲基曱醯胺中之一混合物，加熱 至90°C達3小時。在冷卻至室溫之後，將該反應添加至5〇〇 10 毫升的乙酸乙酯中。以鹽水清洗有機層三次，以無水硫酸 鎂乾燥及於真空中濃縮。藉由以乙酸乙酯/己烷(3 :乃洗提 之氧化石夕色層分析，而得19·〇克（98%)的黃色固體物：ij_j NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s，1H)，6·85 (d，/=8·8 Hz， 1H)，6·79 (dd，/=8.8 Hz、2·8 Hz，1H)，6.70 (d，/=2.8 Hz， 15 m)，5.63 (q，/=6.8 Hz，1H)，4·31 (m，2H)，1.34 (t，/=7·2 Hz， 3H)。MS (ESI+) 289.1 (M+l，100)。 第2步驟：△某5 n 一…
羧酸酯之f備作用 在1.0克(3.5耄莫耳）乙基卜羥基_2 (三氟甲基)_2H-色原 烯-3-羧酸酯於10¾升的無水二氯甲烷中之一溶液中
飽和的亞硫酸納溶液清洗三次， j毛7T恶个一矛上丫 甲之 的乙酸乙酯中。有機層以 以鹽水清洗三次，及以盔 * 523 1257927 水硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮，而得0.8克(64%)的黃色固 體物：4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.00 (s，1H)，7·〇1 (s， 1Η)，5·81 (s，1Η)，5.70 (q，J=6.6 Ηζ，1Η)，4.38 (m，2Η)， 1.40 (t，J=7.2 Hz, 3H)。MS (ESI+) 357.0 (M+l，100) 5 5,7-二氣-6-烷氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原嬌-3-羧 作用
C00H 0 、CF,
C CO〇Et
1)RX、碳酸卸 DMF，室溫 2)氫氧化鋰、THF 乙醇、水
c,X 第532例
Cl
10 5,7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2Η·色原烯-3-綾酸 弟—驟· 氯-6-乙氧基色原晞 羧酸酯之耋備作用 在〇.1〇克(0.28毫莫耳）的乙基5,7•二氯_6_經基_2_(三氣 甲基)抓色原稀_3-竣酸醋於2毫升的無水DMF中之一溶液 15中，添加77毫克(〇.56毫莫耳)碳酸鉀與23微升_毫莫耳) 的乙基溴。 、 所得的溶液於室溫中攪拌18小時。將溶液倒入乙酸乙 酉曰中及以鹽水清洗二次。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過 濾、及於真空中濃縮。粗製的酿未經進一步純化即直接用於 20 下一步驟。 524 1257927
醢之製備作用 將第1步驟的產物溶於5毫升丁111?與1毫升乙醇中。在該 有機溶液中，添加61毫克氫氧化鋰單水合物於6毫升水中之 5 一溶液。將容器加蓋，及加熱至8〇°C達1小時。在冷卻至室 溫之後，使賴氣流而將該試樣濃縮。然後以州鹽酸將該 鹼性溶液酸化至pH值為2,及以乙酸乙酯萃取四次。將有機 層混合，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及除去溶劑。藉由逆相 色層分析純化該試樣，而得72.6毫克(70%)的褐色固體物： 10 ^ NMR (CDCl3/300 MHz) 1.46 (t5 3H5 /=6.6 Hz) ^ 4.08 (q? 2H，J=7.2 Hz)，5·71 (q，2H，J=6.9 Hz)，7 〇1 (s，m)，8 〇8 & 1H) ; MS (ESI+) 357 (M+l，100)，359 (M+3, 68) ; LC- MS 純度 100%於3.166分鐘（紫外線與ELSD) ; HRMS (ES-) m/z (M-l ; C13H804C12F3)經計算為354.9746，測得為354.9744。 15 第533例
使用針對5,7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯 -3-幾酸所研發出之方法，製備該化合物。在除去揮發性物 20 質之後，藉由逆相HPLC純化殘餘物，而得60毫克(41%)的 白色固體物：！HNMR (CDCl3/300 MHz) 8.19 (s，1H)，7.06 (s， 1H)，5.71 (q，J=6 9 Hz，1H)，3·92 (s，3H)。MS (ESI+) 343.0 5,7-二氯-6-甲氧基_2-(三氟曱基)-2H_色原烯-3-羧酸 525 1257927 (M+l，100) 〇 第534例
10 15 6-(丙烯氧基)-5,7-二氯-2-(三氟甲基)_2Η-色原烯-3-羧酸 使用針對5,7-二氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸所研發出之方法，製備該化合物。在除去揮發性物 質之後，藉由逆相HPLC純化殘餘物，而得79·6毫克(73%) 的乳白色固體物：4 NMR (CDC13、CD3OD/300 MHz) 4.46 (d，2H，J=6 Hz)，5.24 (dd，1H，/=〇·9 Hz、10.2 Hz)，5·37 (dd， 1H，/=1.5 Hz、17·1 Hz)，5.63 (q，1H，J=6.6 Hz)，6.02-6.07 (m， 1H)，6.94 (s，1H)，7.97 (s，1H) ; MS (ES+) 369 (M+l，100)， 371 (M+3, 64); LC- MS純度95%於3.212分鐘（紫外線，100% (ELSD) ; HRMS (ES-) m/z (M-l ; C14H804C12F3)經計算為 366.9746，測得為366.9753。 第535例
5,7-二氯-6-異丙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸 使用針對5,7-二氣-6-乙氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯 -3-羧酸所研發出之方法，製備該化合物。在除去揮發性物 質之後，藉由逆相HPLC純化殘餘物，而得67.26毫克(70%) 526 1257927 的乳白色固體物·· 4 NMR (CDC13、CD3OD/300 MHz) 1.37 (m，6H)，4·55 (m，1H)，5.69 (m，1H)，7.00 (s，1H)，8·05 (s， 1H) ; MS (ES+) 371 (M+l，100)，373 (M+3, 65) ; LC- MS 純度 100%於3.321 分鐘（紫外線與ELSD) ; HRMS (ES-) m/z 5 (M-l ; C14H1()04C12F3)經計算為368.9903，測得為368.9929。 6-氯-5-笨氧基-2-(三氟曱基色原烯-3-羧酸之製備作用
CIvAs^WCOOH
WcF3 10 6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)·2Η-色原烯-3-羧酸 第1步驟：1-氣-2-氟（曱氧基甲氧基）笨之製備作用 527 1257927 在氮氣下，製備51·3克(35〇毫莫耳）的3-氟-4-氣苯酚於 700毫升二氣甲烷中之一溶液，及冷卻至5°C。攪拌後的混 合物以35·3毫升(37·5克’ 4651莫耳）氯甲基甲基驗處理。該 反應器配備有/個熱電偶與一個添加漏斗。在攪拌後的混 5合物中，逐滴添加61宅升的DIEA (45.2克，350毫莫耳），藉 此溫度不超過1〇C。30分鐘之後，逐滴添加附加的30毫升 DIEA。在總共1小時之後’添加附加的30毫升DIEA。讓混 合物靜置過夜。以900毫升的1!^鹽酸清洗該溶液，以二乙基 醚萃取水層三次。以硫酸鎂乾燥混合後的萃取物，小心地 10在78-81。(：及9托（t〇rr)的真空中濃縮與蒸餾，而得62.5克 (93.7%)之一澄清的無色液體：111]^^^(€〇(：13/400]^沿) 3.46 (s，3H)，5.13 (s，2H)，6.77 (ddd，1H，J=8.9 Hz、2.8 Hz、 1.3 Hz)，6·87 (dd，1H，J=10.7 Hz、2.8 Hz)，7.26 (t，1Η，/=8·7
Hz)； 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -113.5 (t? 1F? J=9.7 Hz)； 13C 15 NMR (CDC13/100 MHz) 56.1、94·6、105·2 (d，J=24.2 Hz)， 112·8 (d，/=3.4 Hz)，130.5 (d，/=1·1Ηζ)，156·9 (d，J=9.7 Hz)，158.3 (d，/=248.1 Hz) ; MS (EI+) 190 (M+，12)， 129(8)，117(8)，45(100) ; HRMS (El) m/z (C8H802C1F)經計 算為 190.0197，測得為 190.0175。 20 第2步驟：3-氣-2-氟-6-(甲氧基甲氧基）笨甲醛之製備作用 將4.39毫升（3.38克，29.1毫莫耳）的TMEDA於40毫升 THF中之一溶液冷卻至-78°C，之後以22.4毫升(29·1毫莫耳) 之位於環己烷中的1.3Μ仲-丁基鋰處理。在攪拌混合物15分 鐘之後，該溶液以3.7克（19.4毫莫耳）的1-氯·2-氟（甲氧基甲 528 1257927 氧基)苯處理，及攪拌30分鐘。接著以2.25毫升(29·1毫莫耳） 的DMF處理該反應混合物，將冰浴移除，及攪拌該反應3〇 分鐘。依序以4.0毫升的乙酸與1〇〇毫升的水處理該反應。 以二乙基醚萃取該混合物三次，以鹽水清洗混合後的萃取 5 物，加以乾燥與濃縮，而得4.26克（100%)之澄清的黃色油， 其在靜置後固化：熔點為44-49°C： ; 4 NMR (；CDa3/400 MH0 3·52 (s，3H)，5.29 (s，2H)，7.01 (dd，1Η，/=9·0 Hz、1·5 Hz)， 7.51 (dd，1H，/=9.0 Hz、8.0 Hz)，1〇·42 (d，1H，/=1.3 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -116.5 (t，1F，/=8.7 Hz) ; 13C 10 NMR (CDC13/100 MHz) 56.7、95.2、111.5 (d，/=4.5 Hz)， 114.7 (d，/=17.7 Hz)，115·8 (d，J=9.0 Hz)，135.7 (d，/=2·3 Hz)，157.9 (d，/=264.6 Hz)，158.2 (d，/=4.4 Hz)，186.3 (d， J=2.1 Hz) ; MS (ESI+) 187 (M-〇CH3, 100)。 第3步驟· 3-氣-2-氣-6-經基策甲酸:之製備作用 15 在3·25克（14·9毫莫耳）的3_氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯 甲醛中，添加30毫升THF、30毫升2-丙醇、15毫升的水與15 毫升的濃鹽酸。將混合物授摔過夜，及於真空中濃縮而得 一含水的稠漿物。以二乙基醚萃取該稠漿物三次，以鹽水 清洗，及濃縮而得一黃色固體物。將該試樣溶於4〇毫升的 20甲醇中，以40毫升的水處理，及讓其冷卻。加以過濾及風 乾’而得1.22克（35.8%)的黃色晶質固體物：嫁點為78-79 °C ； !H NMR (CDCI3/400 MHz) 6.76 (d/lH?/=9.1 Hz) ^ 7.51
(t，1H，/=8.7 Hz) ’ 10.27 (s，1H)，11.39 (s，1H) ; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -123.5 (d，1F，/=6.8 Hz) ; 13C NMR 529 1257927 (CDC13/100 MHz) 110.6 (d，j=17.0 Hz)，m i (d，J=111 Hz) ’ 114.6 (d，风4 Hz)，138.4 (d，扣2.7 Hz)，159.6 (d, /=260.2 Hz)，161.3 (d，/=2.9 Hz)，191.7 (d，J=9 〇 Hz) ; MS (El) 174 (M，100)，176(M+2, 30)。c7H4C1F〇2經計算分析 5 為：碳48.16，氫2.31 ;測得：碳48.34，氫2·45。 JL4步驟：乙基6_氣_5_翁,-2-(三氟_^^色原嫌各雞酸醋 之製備作用 在位於2毫升DMF中之^克(6.7毫莫耳）的3氯_2氟_6_ 羥基苯甲醛中，添加L0克(7·2毫莫耳)碳酸鉀與3埃分子筛。 10將攪拌後的混合物加熱至7〇°C，及以1.5毫升（1·69克，10·0 I莫耳）的乙基4,4,4-二氟丁細酸自旨處理。1小時之後，該混 合物以附加的1.5毫升乙基4,4,4-三氟丁烯酸酯處理 ，及讓其 反應過夜。在冷卻後的混合物中添加1Ν鹽酸，以二氯甲烷 萃取該混合物三次，將混合後的有機分液乾燥與濃縮。將 所知的油〉谷於乙醚中’以水清洗三次，及濃縮而得一油。 進行色層分析（氧化矽，以5-10%乙酸乙酯/己烷洗提），而得 〇·76克(35%)之澄清的黃色油：4 NMR (CDCI3/400 MHz) 1,37 (t，3H，Λ=7·2 Hz)，4.34 (m，2H)，5.72 (q，1H，/=6·8 Hz) ’ 6.77 (d，1H，J=8.8 Hz)，7.32 (t，1H，J=8.5 Hz)，7.92 (s， 20 1H) ; 19F NMR (CDCW400 MHz) -78.7 (d，3F，Hz)， -U9.6 (d，1F，/=7.7 Hz) ; 13C NMR (CDC13/100 MHz) 14.2、 61·9、70.8 (q，/=33.4 Hz)，110·0 (d，/=18·1 Hz)，112·6 (d， /=4·〇 Hz)，114.4 (d，J=17.3 Hz)，118.2 (d，/=2.3 Hz)，123.2 (q，^287.3 Hz)，129.2 (d，/=4.6 Hz)，133·2 (d，J=1.3 Hz)， 530 1257927 152·2 (d，J=4.4 Hz)，154.9 (d，/=256.4 Hz)，163.3; MS (ESI+) 325 (M+，100) ; MS (El) 324 (M+，21)，255(100)，227(83); HRMS (El) m/z (CnH^ClF4)經計算為324.0176，測得為 324.0171 〇 5盖-5步驟：^基6ϋ苯氧基-Κ三氟曱基V2H-色原烯-3-瘦_5曼酯之製備作用 在I62·3克（0.5毫莫耳）的乙基6-氣_5_氟_2气三氟甲 基）-2Η-色原烯-3-羧酸酯中，添加位於15毫升dmF中之75 毫克(0·80毫莫耳）苯酚與12〇毫克(〇 87毫莫耳)碳酸鉀。將混 10合物加熱至11〇 C ’及攪拌過夜。在冷卻之後，以水稀釋該 混合物，及以二乙基醚萃取三次。以水清洗混合後的有機 刀液’加以乾燥及》農縮而得一粗製油。進行製備級逆相色 層分析(C18，4.0公分χίο公分管柱，梯度5〇%_ι〇〇%乙腈）， 而得50毫克(25.1%)之澄清的無色油：NMR (CDCl3/400 15 ΜΗζ) 1·28 (t，3H，J：=7.1 Hz)，4·26 (m，2H)，5.70 (q，1H， /=6.7 Hz)，6.82 (d，2H，/=7.9 Hz)，6.87 (d，1H，/=8.7 Hz)， 7.06 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.31 (t，2H，/=8.1 Hz)，7.38 (d，1H， ^=8.9 Hz)，7.79 (s，1H); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.7 (d， 3F，/=6.8 Hz); MS (ESI+) 399 (M+l，100); MS (El) 398 (M+， 20 50) ’ 39(100)，283(79)，231(32) ; HRMS (El) m/z (CwHuC^ClF3)經計算為398.0533，測得為398.0538。 氯-5-笨氣基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸之 在第5步驟所製得的試樣中，添加3·5毫升THF、1毫升 531 1257927 曱醇及0.5毫升之100毫克氫氧化鋰單水合物於水中的一溶 液。攪拌該混合物，及加熱至100°C達30分鐘。在室溫中攪 拌過夜之後，以1N鹽酸稀釋該混合物，及以二乙基醚萃取 三次。將混合後的萃取物乾燥及於真空中濃縮，而得49.5 5 毫克（量化）的黃色固體物：4 NMR(/-丙酮/400 MHz) 5.89 (q，1H, /=7.0 Hz)，6·88 (d，2H，/=7·8 Hz)，7·06-7·12 (m， 2Η)，7.37 (t，2Η，/=8·1 Hz)，7·61 (d，1Η，J=9.0 Hz)，7·77 (s， 1H) ; 19F NMR (,丙酮/400 MHz) -79·3 (d，3F，/=6·7 Hz); 13C NMR (/-丙酮/100 MHz) 71.2 (q，/=33.0 Hz)，115.1、 10 115·8、116·6 (q，Κ·1 Hz)，119.3 (q，/=0.8 Hz)，122.0、 123.8、124.5 (q，7=286.9 Hz)，130.9、131.2、134.7、148.7、 153.6、158.8、164.4 ; MS (ES+) 283 (M+l，100) ; MS (ES-) 369 (M-H，100) ; HRMS (ES-) m/z (C17H904C1F3)經計算為 369.0136，測得為369.0159。 15 用於形成鈉鹽之诵 第537例
C〇CTNa+ 8-氯-6-乙炔基-2-(三氟甲基)_2沁色原烯_3—羧酸鈉 5&5宅克（0·187毫莫耳）的心氯_6_乙炔基-2气三氟甲 2〇基)_2Η_色原烯竣酸於υ毫升乙醇中之一溶液，以185毫 升的0.1008Ν氫氧化鈉處王里。將所得的混合物冷;東乾燥，而 知59¾克（ϊ化）的灰白色固體物：1h NMR (CD3〇D/4〇〇 532 1257927 MHz) 5·97 (q，1H，/=7.0 Hz)，7.31 (d，1H，/=1.7 Hz)，7.39 (s， 1H)，7·41 (d，1H，/=1.9 Hz)，炔屬質子在鹼性條件下交換； MS (ES+) 303 (M+1，100)。 第538例
8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 10 75.8毫克(0.229毫莫耳）的8-丁-1-炔基-6-氯-2-(三氟甲 基)-2Η·色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一溶液，以2.274 毫升的0.1008Ν氫氧化鈉處理。將所得的混合物冷凍乾燥， 而得量化產量的黃色固體物：4 NMR (CD3OD/400 MHz) 1.22 (t，3H，J=7.6 Hz)，2.44 (q，2H，/=7·6 Hz)，5·88 (q，1H， J=7.2 Hz)，7.17-7.19 (m，2H)，7.32 (s，1H) ° 第539例 ◦1' 八八.CO〇"Na+
6-氯-8-[(2-氟苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧 酸鈉 533 1257927 84·3毫克（0.213毫莫耳）的6-氯-8-[(2-氟苯基）乙炔 基]-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一 溶液，以2.108毫升的0.1008N氫氧化鈉處理。將所得的混合 物冷凍乾燥，而得量化產量的黃色固體物：iH NMR 5 (CD3OD/ 400 MHz) 5.79 (q，1H，/=7·2 Hz)，7.14-7.20 (m， 2H)，7.28-7.30 (m，1H)，7.36-7.42 (m，3H)，7.51-7.54 (m， 1H)。 第540例
10 6-氣-8-(3-氣-4-甲基苯基)-2-(二氣曱基)-2H-色原細-3-竣酸納 52.0毫克（0·135毫莫耳）的6_氯-8-(3-氟-4_曱基苯 基）-2-(三氟曱基）-2Η-色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一 溶液，以1.334毫升的0.1008Ν氳氧化鈉處理。將所得的混合 物冷凍乾燥，而得量化產量的黃色固體物：NMR 15 (CD3OD/ 400 MHz) 2.29 (d，3Η，/=1.6 Hz)，5.84 (q，1Η， J=7.2 Hz)，7.10-7.20 (m，2H)，7.24-7.29 (m，3H)，7.40 (s， 1H)。 第541例 534 1257927
COO'Na 6-氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 51·9毫克(0.136毫莫耳）的6-氯-8_(4-乙基苯基)-2-(三氟 甲基）-2H-色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一溶液，以 5 1.345毫升的0.1008N氫氧化鈉處理。將所得的混合物冷凍乾 燥，而得量化產量的黃色固體物：4 NMR (CD3OD/400 MHz) 1.25 (t，3H，/=7·6 Hz)，2·67 (q，2H，/=7.6 Hz)，5·82 (q， 1H，/=7.2 Hz)，7.21-7.25 (m，4H)，7.38-7.40 (m，3H)。 第542例
6-氯-8-(4-氯-3-曱基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 31.5毫克（0.078毫莫耳）的6-氯-8-(4-氯-3-曱基苯 基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一 溶液，以0.775毫升的0.1008N氫氧化鈉處理。將所得的混合 15 物冷凍乾燥，而得量化產量的黃色固體物：1H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 2·39 (s，3H)，5·77 (q，1H，J=6.8 Hz)， 535 1257927 7.25-7.28 (m，1H)，7.34 (d，1Η，/=2·4 Hz)，7.37-7.40 (m， 3H)，7·79 (s，1H)。 第543例
5 6-氯-8-(4-曱氧基-3-曱基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3- 羧酸鈉 46.6毫克(0.117毫莫耳）的6-氯-8-(4-甲氧基-3-甲基苯 基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸於2.0毫升乙醇中之一 溶液，以1.160毫升的0.1008N氫氧化鈉處理。將所得的混合 10 物冷凍乾燥，而得量化產量的黃色固體物：iH NMR (CD3OD/ 400 MHz) 2·20 (s，3H)，3·85 (s，3H)，5.77 (q，1H， /=6.8 Hz)，6·93 (d，1Η，/=8·0 Hz)，7.26-7.32 (m，4Η)，7·78 (s，1H) 〇 第544例 α Na+ 6 -氣-7-(4-乙基苯乳基)-2-(二氣甲基)-2Η-色原稀-3-魏酸納 47.6毫克(0.119毫莫耳）的6-氯-7-(4-乙基苯氧基)-2-(三 氟曱基）-2H-色原烯-3-羧酸於1.5毫升乙醇中之一溶液，以 1.18毫升的0.1008N氳氧化鈉處理。將所得的混合物冷凍乾 536 1257927 燥，而得51毫克（量化）的灰白色固體物：WNMi^CDsOD/ 400 MHz) 1.25 (t，3H，/=7.7 Hz)，2.68 (q，2H，/=7.7 Hz)， 5.79 (q，1H，/=7.2 Hz)，6.92 (d，2H，/=8.6 Hz)，7·25 (d，2H， /=8.6 Hz)，7.37 (m，2H) ; MS (ES+) 399 (M+l，100)。 5 第545例
F 人 Cl丫、^Yc〇〇_Na+ 丄 cf3 6-氯-7-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸鈉 依據鈉鹽形成作用的通用程序，製得一灰白色固體 10 物：4 NMR (CD3OD/300 MHz) 2.22 (s，3H)，5.85 (q，1H， /=7.2 Hz)，6·38 (s，1Η)，6.64 (dd，1H)，6·92 (m，1H)，7·34 (m，1H)，7.42 (s，1H)，7.45 (s，1H)。 第546例 入 Cl Y^Y^YC00_Na+ 人 cf3 15 6-氯-7-(2,5-二曱基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧 酸鈉 依據用於PHA 758563A的通用程序，製得一灰白色固 體物·· NMR (CD3OD/300 MHz) 2.15 (s，3H)，2.34 (s， 3H)，5.81 (q，1H，/=7.2 Hz)，6·18 (s，1H)，6.79 (s，1H)，7.02 20 (d，1H，/=7.6 Hz)，7.22 (d，1H，《7=7.8 Hz)，7.40 (s，2H)。 537 1257927
第547例 5 6_氯-7-(4-乙氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)_2H_色原烯各叛酸納 依據用於PHA 758563A的通用程序，製得一灰白色固 體物：4 NMR (CD3OD/300 ΜΗζ) 1·43 (t，3H，/=6·9Ηζ)， 4·08 (q，2H，/=7.0 Hz)，5·81 (q，1H，/=7.1 Hz)，6·32 (q， 1H)，7·00 (s，4H)，7.39 (s，1H)，7.40 (s，2H)。 第548例
10 6-氯-7-(2-氯-4-乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧 酸鈉 依據用於鈉鹽形成作用的通用程序，製得一灰白色固 體物。LC-MS (ES-) 431 (M-H，100)。HRMS (ES-) m/z (M-l ; C19H12a2F304)經計算為431.0059，測得為431.0025。 15 第549例
6-氯-7-(2-氟-4_乙基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸鈉 依據用於鈉鹽形成作用的通用程序，製得一乳白色固 538 1257927 體物：NMR (CD3OD/300 MHz) 1.45 (t，3H，/=5·7Ηζ)， 2.90 (q，2H，/=5.4 Hz)，5·90 (q，1H，/=4.8 Hz)，6.46 (s， 1H)，7.29 (d，2H，/=3.9 Hz)，7.36 (d，1H，Hz)，7.70 (s， 1H)，7.94 (s，1H) ; MS(ES+) 417 (M+l，100)。LC-MS純度 5 99%於3.515分鐘（紫外線，100% (ELSD)。 第550例
F
6-氣-7-(4-乙炔基-2,5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原 坤-3-魏酸納 1〇 依據用於鈉鹽形成作用的通用程序，製得一淡黃色固 體物：4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.49-7.44 (m，3H)，6.85 (dd，/=6·6 Hz、9·5 Hz，1H)，6.68 (s，1Η)，5·89 (q，J=7.2 Hz， 1H)，炔屬質子在鹼性條件下交換。 第551例
C〇0_Na+ CF3 6-氯-7-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯_3· 羧酸鈉 依據用於鈉鹽形成作用的通用程序’製得一淡黃色固 體物··屮 NMR (CD3OD/30〇 MHz) 7.71 (s，1Η)，7·59·7·56 539 1257927 (dd，/=2.1 Hz、8.4 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7.45 (s，1H)，6·83 (d，/=8·4 Hz，1H)，6.68 (s，1H)，5·99 (q，J=7.2 Hz，1H)，2.39 (s，3H)。 第552例
6-乙基-7-甲氧基-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 在0.785克（2·51毫莫耳）的6-乙基-7-曱氧基-2-(三氟甲 基）-2H-色原烯-3-羧酸於20毫升乙醇中之一溶液中，添加 24.9毫升的0.1008N氫氧化鈉水溶液。所得的溶液於室溫中 10 攪拌半小時。將揮發性物質除去。將殘餘物溶於20毫升的 水中。將所得的溶液冷凍及冷凍乾燥，而得一淡黃色固體 物：LC-MS (ES-) 301 (M-H，100)。HRMS (ES-) m/z (M-1 ; C14H12F304)經計算為301.0790，測得為301.0810。 第553例
6-氯-5-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉 110毫克（0297毫莫耳）的6_氯-5-苯氧基-2-(三氟甲 基)-2H-色原烯-3-羧酸鈉於3.0毫升乙醇中之一溶液，以2.94 毫升的0.1008N氳氧化鈉處理。將所得的混合物冷凍乾燥， 20 而得116毫克（量化）的灰白色固體物：4 NMR (CD3OD/400 540 1257927 MHz) 5·90 (q，1H，/=7.2 Hz)，6·81 (d，2H，/=8·3 Hz)，6·93 (d， 1H，/=8.9 Hz)，7.05 (t，1H，/=7.5 Hz)，7.32 (t，2H，/=8·6 Hz)，7.42 (d，1H，/=8.9 Hz)，7.56 (s，1H) ; MS (ES+) 371 (M+l，100) 0 5 生物評估 有關生物#估所用方法之進一步說明，可見於第 6,077,850號美國專利，其在此併入本案以為參考資料。第 6,034,256號美國專利（其在此併入本案以為參考資料）亦提 供生物評估方法之說明。方法之附加說明係提供於第 10 6,271，253號美國專利，其在此併入本案以為參考資料。 大鼠肖叉菜膠腳掌藤Μ給 可使用貫質上如Wintw等人(Proc· Sco. Exp. Biol. Med. 弟111期弟544頁（1962年）乙文）戶斤述之材料、試劑與程序， 進行角叉菜膠腳掌水腫試驗。選擇各組中的雄性斯普拉格_ 15 道利（sPrague_Dawley)大鼠，藉此使得平均體重儘可能地相 近。在試驗之前，大鼠在可自由取得飲水之情況下，進行 禁食超過16小時。大鼠以口服方式（1毫升)投予懸浮於含有 〇 · 5 %甲基纖維素與〇 · 〇 2 5 %表面活性劑的載劑中之化合物， 或僅投予載劑本身。1小時之後，在腳底注射〇1毫升之角 2〇叉菜膠/無囷〇·9%鹽水的1%溶液，及藉由與具有數位顯示哭 的一個壓力傳感器連接之位移型器官充滿度測量器，測量 注射後的腳之體積。在注射角叉菜膠之3小時後，再度測量 腳的體積。將經樂物處理的一動物組別中之平均腳膨脹作 用，與經安慰劑處理的一動物組別相比較，及測定水腫的 541 1257927 抑制百分比（Otterness與Bliven於‘‘非類固醇類消炎藥，，乙書 (J· Lombardino編輯，1985年）中之“用於試驗NSAID之實驗 模式”乙文）。 支試管中評估C0X-1輿C0X-2活柹 5 本發明的化合物在試管中展現C0X-2抑制作用。實例 中所示之本發明化合物的C0X-2抑制活性，係藉由下列方 法測定之。 且型COX桿狀病毒之絮備作用 如 Gierse等人(J· Biochem.第 305期第 479-84 頁（1995年) 1〇乙文）所述’製備重組型COX-1與COX-2。以類似於D. R. O’Reilly等人的方法(“桿狀病毒表現載體：實驗室手冊，，乙 書（1992年))之一方式，將含有人類或鼠的COX_l或人類或 既的COX-2之編碼區域之一個2·〇此片段，植入桿狀病毒轉 私載體pVL1393(Invitrogen公司）的BamHl位址，以產生用 15於(：〇乂-1與（：〇}^2的桿狀病毒轉移載體。藉由磷酸鈣方 法，將4微克的桿狀病毒轉移載體DNA以及2〇〇奈克的線性 化桿狀病毒質體DNA轉移感染進入SF9昆蟲細胞(2χ 1〇8)， 而刀離重組型才干狀病毒。見Μ· D· Summe_G· Ε·如油於 德州農業實驗站公報第1555頁（1987年)之“用於桿狀病毒載 體與昆蟲細胞培養程序之方法指南，，乙文。藉由三回合的溶 菌斑純化作用而純化重組型病毒，及製備高效價⑽·1〇8 溶菌斑形成單元/毫升)的病毒儲存液。就大規模的生產作用 而言，在1〇公升的發酵槽中，以重組型桿狀病毒儲存液感 染SF9昆蟲細胞(0·5χ赠毫升），藉此感染複數為〇1。在η 542 1257927 小時之後，將細胞離心，在含有l%3-[(3-膽醯胺丙基)二甲 基氨合]小丙磺酸酯（CHAPS)的Tris/蔗糖(50 mM : 25%，pH 值為8.0)中，將細胞沈澱物均質化。該均質物於i〇,〇〇〇xg離 心30分鐘，在分析COX活性之前，將所得的上清液儲存於 5 -80°C。 b· COX-1與COX-2活性之分析 藉由ELISA偵測所釋出的前列腺素，而以所形成的 PGEV微克蛋白質/時間之形式分析c〇x活性。在含有腎上 腺素、本齡與血紅素及添加化生四稀酸(10# M)的麟酸钟緩 10衝液(5〇 mM及pH值為8.0)中，培養含有適宜的c〇x酵素之 經CHAPS溶解的昆蟲細胞膜。在添加花生四烯酸之前，化 合物與酵素預先培養10-20分鐘。在37°c/室溫中1〇分鐘之 後，藉由將40微升的反應混合物移入16〇微升的EUSA緩衝 液與25//M消炎痛（indomethacin)中，而終止花生四烯酸與 15酵素之間之任一反應。藉由標準ELISA技術(Cayman化學公 司），測量所形成的PGE1 2。結果示於第2表中。 543 1 MOX-l與COX-2活性之孜_ 藉由ELISA偵測所釋出的前列腺素，而以所形成的 pge2/微克蛋白質/時間之形式分析c〇x活性。在添加2〇微 2
〇升的1〇〇_花生四烯酸之磷酸卸緩衝液(〇〇5M填酸卸、pH 值為7.5、2/^苯紛、1_血紅素及3〇〇_腎上腺素）中， 培養含有適宜的cox酵素之經CHAPS溶解的昆蟲細胞膜。 在添加花生四晞酸之前，化合物與酵素於坑預先培養1〇 分鐘。在坑/室溫中2分鐘之後，藉由將4〇微升的反應混 1257927 合物移入160微升的ELISA缓衝液與25 // Μ消炎痛 (indomethacin)中，而終止花生四烯酸與酵素之間之任一反 應。藉由標準ELISA技術(Cayman化學公司），測量所形成 的PGE2。結果示於第2表中。 5 第2表 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 IC,n(uM) hCox-2 改良型 la >500 >500 113 >500 lb 5.73 <0.137 <0.137 <0.137 lb 重複試驗 5.56 0.0176 <0.137 0.021 lc 0.543 <0.00510 <0.137 0.00510 lc 重複試驗 0.143 0.0122 <0.137 0.0076 Id 49.2 11.9 5.17 0.173 le <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 le 重複試驗 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 le 重複試驗 <0.137 0.0383 <0.137 0.0295 le 重複試驗 0.0024 0.0308 0.0025 0.0276 If 16.4 0.894 4.72 <0.137 If 重複試驗 9.42 0.38 3.04 0.0336 ig 21 58.4 5.34 1.06 lh <0.137 0.224 <0.137 0.0283 lh 重複試驗 <0.137 0.229 <0.137 <0.137 2a <0.137 0.64 <0.137 1.74 2a 重複試驗 0.347 1.71 0.122 0.398 2a 重複試驗 0.112 1.16 0.052 0.688 2b <0.686 0.205 <0.686 <0.137 2b 重複試驗 <0.137 0.111 <0.137 0.0573 2b 重複試驗 0.0836 0.139 <0.0457 0.0482 2b 重複試驗 >11.1 0.246 >11.1 0.0496 2c 51.6 0.535 9.71 0.164 2c 重複試驗 51.6 0.381 8.31 0.229 2d 44.3 0.121 0.448 0.131 2e 68.8 9.71 4.86 0.564 544 1257927 實例 矣爲號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 lC^(uM) 2f >100 >100 72.4 0.167 2g >500 0.886 203 0.0684 2g 重複試驗 >100 1.09 >100 0.4 2h >100 >100 >100 5.91 2i >100 >3.70 >500 >100 3a >100 >100 >100 1.17 2i 187 >500 78.5 86.6 3b 15.8 <0.137 1.94 <0.137 3b 重複試驗 6.7 0.0262 1.33 0.0224 3c 2.3 0.0181 <0.0457 0.0157 3d <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 3e <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 3f 7.09 <0.137 0.533 <0.137 3f 重複試驗 9.55 0.0123 0.635 0.0077 3f 重複試驗 9.09 0.0176 0.897 0.0112 3g 74.4 0.167 5.69 0.185 3g 重複試驗 81.2 0.124 12.3 0.12 3h 17 0.2 3.08 <0.137 3h 重複試驗 18.5 0.0275 3.92 0.0134 3h 重複試驗 18.4 0.0492 5.58 0.0178 3i >97.6 5.45 >97.6 6.58 4a >500 237 >500 131 4a 重複試驗 >500 241 >500 99.6 4a 重複試驗 >100 >100 >100 33.7 4b >500 0.964 230 1.19 4b 重複試驗 >500 3.24 44.4 1.43 5a >100 >100 90.1 11.2 5a 重複試驗 264 137 23.1 <0.137 5a 重複試驗 199 297 75.3 24.6 5b >500 3.45 >500 <0.137 5b >100 68 >100 0.484 5c >100 12.1 >100 4.75 5c 重複試驗 478 32.2 417 22.2 545 1257927 實例 、_號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 ic50("m) hCox-1 改良型 lC^(uM) hCox-2 改良型 5d 31.9 25.2 15 6.07 5d 重複試驗 17.2 21.5 10.5 5.69 5e >100 >100 >100 >100 5f >100 >100 51 >100 5g >100 >100 >100 >100 6 >100 0.311 >100 0.327 6 重複試驗 188 0.238 93.5 0.19 6 重複試驗 194 0.185 60.7 0.095 7a >100 >100 >100 95.8 7b >100 59 50.8 0.27 7c >100 >100 31.1 <0.137 7d 19.5 <0.137 1.76 <0.137 7d 重複試驗 19.1 0.0193 5.42 0.0175 7e >100 >100 58.7 48.3 7f 70.8 17.9 23.3 <0.137 7g 7.2 <0.137 <0.137 <0.137 7g 重複試驗 6.35 0.0434 <0.137 0.0348 8a >100 0.782 37.1 0.923 8a 重複試驗 57.2 1.43 <0.686 0.164 8b 99 0.666 0.457 0.657 8b 重複試驗 189 1.19 35.2 0.121 8c >100 0.33 24.2 0.138 8c 重複試驗 78 0.208 15 0.0299 8c 重複試驗 46.8 0.194 6.75 0.0843 8d >100 2.88 33.3 1.71 8e >100 0.858 0.875 0.183 8e 重複試驗 130 0.185 1.68 0.139 8f >100 8.37 55.5 0.472 8g >100 0.696 47.2 0.514 8g 重複試驗 194 0.498 66.1 0.347 8h >100 80.4 >100 0.425 8i 14.1 21 1.02 2.75 8j >100 >100 >100 1.14 546 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(/zM) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 8k >100 >100 >100 1.67 81 180 0.294 <0.686 0.149 81 重複試驗 >100 0.422 0.162 0.147 81 重複試驗 >33.3 0.429 0.42 0.181 81 重複試驗 >11.1 0.389 0.363 0.263 9a 9.97 <0.0152 0.143 <0.0152 9a 重複試驗 5.11 <0.137 <0.137 <0.137 9a 重複試驗 9.72 <0.686 <0.686 <0.686 9a 重複試驗 5.97 <0.137 <0.137 <0.137 9a 重複試驗 8.31 <0.0457 <0.0457 <0.0457 9a 重複試驗 9.5 <0.0152 <0.0152 <0.0152 9a 重複試驗 >1.20 0.017 0.0305 0.0058 9b 19 <0.137 1.27 <0.137 9b 重複試驗 17.9 0.0941 0.56 0.122 9c 3.94 0.0328 <0.137 0.0357 9c 重複試驗 4.19 <0.137 <0.137 <0.137 9c 重複試驗 2 0.0075 <0.137 <0.137 9c 重複試驗 2.2 <0.137 <0.137 9d 4.82 0.0046 0.0552 0.0074 9c 5.76 <0.137 2.27 <0.137 9e >100 90 >100 0.913 9f 147 183 36.6 0.686 9f 重複試驗 >100 >100 66.6 0.301 9g 24.2 0.437 0.297 0.187 9g 重複試驗 25.1 1.03 1.63 0.164 9h 7.94 13 <0.137 <0.137 9i 12.7 0.289 6.77 <0.137 9i 重複試驗 12.5 0.858 6.25 0.168 9j 11.4 35.9 5.46 2.95 9j 重複試驗 14 34.4 4.43 1.18 9k 0.603 <0.137 <0.137 <0.137 9k 重複試驗 2.17 0.0113 <0.0457 0.0107 91 3.05 <0.137 0.15 <0.137 547 1257927 實例 減號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(/zM) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 lC^(uM) hCox-2 改良型 91 重複試驗 2.38 0.0076 <0.137 0.0052 9m 2.41 0.322 0.453 <0.137 9n 0.425 <0.137 <0.137 <0.137 9〇 9.67 <0.137 4.67 <0.137 9〇 重複試驗 12.1 0.0098 5.18 0.0077 9p 1.51 <0.137 0.519 >100 9q 99.9 >100 50.6 20 9r 80.8 74.3 33.7 5.4 9s 5.85 0.0137 0.912 <0.137 9s 重複試驗 5.72 <0.137 9t 5.5 3.03 1.54 0.388 9u 5.52 1.96 2.07 0.269 9w >100 >100 >100 >100 9x 5.59 0.0071 0.476 0.0057 9x 重複試驗 10.3 <0.137 3.34 <0.137 9y 4.69 11.3 0.477 <0.137 9z 27.4 30.5 8.73 <0.137 9aa >100 >100 51 46.9 9bb 37.4 35.9 13.1 <0.137 10 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 10 重複試驗 <0.137 0.0798 <0.137 0.0821 11 >100 >100 48.7 >100 12 >100 >100 >100 >100 13 4.18 <0.137 <0.137 <0.137 13 重複試驗 2.79 0.132 <0.0457 0.0374 14a <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 14b <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 16 >100 >100 >100 3.13 17a 0.497 2.66 <0.137 0.996 17a 重複試驗 18.7 10.8 1.3 >11.1 17b >100 >100 43.6 0.973 17b 重複試驗 455 >500 127 28.8 17c 3.58 >100 <0.137 41.5 548 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 IC^iuM) hCox-2 改良型 17c 重複試驗 0.623 176 0.271 98.5 17d 0.365 >100 <0.137 44 17d 重複試驗 <0.137 127 <0.137 63.2 17e <0.137 5.44 <0.137 3.58 lit 重複試驗 <0.137 3.88 <0.137 3.91 17f 11.1 >100 <0.137 67.6 17f 11.8 172 <0.137 84 17g 0.5 5.35 <0.137 2.93 17g 重複試驗 0.392 6.87 0.252 1.52 17h >100 >100 62.1 13.1 17i 81.1 0.154 0.455 0.171 17i 重複試驗 36.4 0.151 <0.675 0.0907 18a <0.137 1.13 <0.137 0.824 18a 重複試驗 <0.137 0.562 <0.137 0.548 19 82.1 1.04 0.163 0.76 19 重複試驗 34.7 0.442 <0.137 0.485 20a <0.137 0.373 <0.137 <0.137 20a 重複試驗 <0.137 >1.20 <0.137 >1.20 21a 10.5 <0.137 <0.137 <0.137 21a 重複試驗 3.57 0.189 <0.137 <0.137 21b 2.46 0.157 <0.137 <0.137 21b 重複試驗 1.05 0.0278 <0.137 0.0162 21c 19.2 <0.137 <0.137 <0.137 21c 重複試驗 9.68 0.127 <0.137 0.246 21d 0.182 0.694 <0.137 0.5 21e 6.52 <0.137 <0.137 <0.137 21e 重複試驗 3.06 0.0846 0.363 0.131 21f <0.137 1.03 <0.137 0.433 21f 重複試驗 0.0312 0.435 0.0378 0.526 21g 24.4 0.15 0.257 <0.137 21g 重複試驗 21.6 0.16 1.6 0.132 21g 重複試驗 9.14 0.0527 1.3 0.0417 21g 重複試驗 10.7 <0.137 <0.137 <0.137 549 1257927 實例 減號 重複 試ΐ叙 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 lCso(uM) 21h >100 0.738 70.5 0.253 21h 重複試驗 217 0.399 126 0.288 21i 20.5 <0.137 5.67 <0.137 21i 重複試驗 13.6 0.0723 8.64 0.0432 21j 40.4 67.5 17.1 0.206 21k 23.4 <0.137 0.6 <0.137 21k 重複試驗 27 0.0602 3.37 0.0669 21k 重複試驗 9.26 <0.137 0.528 <0.137 21k 重複試驗 11 <0.137 0.484 <0.137 211 >100 0.921 1.58 0.779 211 重複試驗 115 0.756 6.8 0.656 211 重複試驗 49.6 0.895 2.61 1.57 21n <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 21o 54.8 0.357 18.8 0.367 21o 重複試驗 68.2 0.435 22.8 21p 39.2 6.05 1.67 21q 5.71 0.208 0.204 0.327 21r 83.8 4.99 30.1 0.42 21s >100 0.236 42.8 0.159 21s 重複試驗 119 0.176 58.3 0.152 21t 32.3 <0.137 <0.137 <0.137 21t 重複試驗 7.18 <0.137 <0.137 <0.137 21t 重複試驗 6.42 0.0548 0.194 0.0412 21t 重複試驗 8.06 <0.150 <0.150 <0.150 21t 重複試驗 18.4 <0.137 0.226 <0.137 21u >100 24.2 4.49 3.03 21u 重複試驗 >100 1.1 0.735 0.854 21u 重複試驗 >100 >100 3.44 >100 22 >1.00 >1.00 >1.00 0.477 22 重複試驗 25.6 4 4.31 2.81 22 重複試驗 12.4 3.06 23a >100 >100 >100 23.5 23a 重複試驗 >500 >500 >500 111 550 1257927 實例 多扁號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IQo( β Μ) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 IC^iuM) 23b 159 430 33.7 <0.686 23b 重複試驗 >100 >100 40.1 0.273 23c 48.4 >100 18 <0.137 23c 重複試驗 62.6 181 14.6 <0.686 23d >500 10.5 13.6 1.85 23d 重複試驗 >100 42.5 63.4 1.23 23d 重複試驗 >500 53.9 25.5 3.64 23e 0.471 0.526 0.123 0.336 23e 重複試驗 <0.132 0.419 <0.132 0.457 23f >100 >100 >100 16.9 23f 重複試驗 >500 >500 395 199 24a >500 >100 >500 2.95 24a 重複試驗 >100 60.2 >100 2.45 24b >100 6.44 >100 0.39 24b 重複試驗 >500 >33.3 >500 16.3 25a >500 >500 311 >500 25a 重複試驗 >500 >100 292 >100 25a 重複試驗 >100 >33.3 >100 >33.3 25b 重複試驗 <0.686 3.36 <0.686 3.55 25b 重複試驗 <0.137 3.47 <0.137 2.98 25b 重複試驗 0.14 8.41 0.117 1.83 25d >100 14.8 >100 10.7 25d 重複試驗 >500 >33.3 435 6.8 25d 重複試驗 >500 >33.3 417 6.39 25e >100 >100 >100 >100 25f >100 >100 >100 3.05 25g >100 >100 13.5 <0.137 25g 重複試驗 80.7 139 <0.686 <0.686 25h >100 2.01 4.15 0.483 25h 重複試驗 72.3 7.43 <0.686 0.263 26 >100 1.64 6.94 1.39 27 >100 <0.137 73.8 <0.137 27 重複試驗 198 0.0864 58.9 0.0916 551 實例 、繞號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 lC„(uM) hCox-2 改良型 28a 43.6 99.8 49 <0.137 28a 重複試驗 41.3 188 36.7 <0.686 28b 41.7 >100 28.3 0.34 28c 28d >100 19.7 42.4 <0.686 29 >100 0.143 60.2 0.119 29 重複試驗 217 0.113 115 0.228 30 193 0.0726 62.2 0.0578 30 重複試驗 >100 <0.137 40.5 <0.137 31 >100 0.7 >100 1.55 31 重複試驗 >500 >33.3 >500 >33.3 32a >100 <0.137 32a 重複試驗 185 0.336 32a 重複試驗 204 0.397 32a 重複試驗 165 0.191 32a 重複試驗 128 0.221 32b >100 0.289 2.12 0.265 32c >100 >100 >100 >100 33 8.28 0.301 <0.137 0.424 33 重複試驗 6.09 0.435 <0.137 0.513 33 重複試驗 43.4 0.213 <0.686 <0.137 33 重複試驗 18.5 0.131 <0.137 0.0993 34a 45.3 <0.137 0.144 0.737 34a 重複試驗 67.1 0.628 <0.137 <0.137 34a 重複試驗 4.1 0.168 0.0406 0.316 34a 重複試驗 76.7 0.27 0.265 0.326 34a 重複試驗 23.4 0.536 <0.137 0.407 34b 57.9 0.145 0.172 <0.137 34b 重複試驗 35.5 0.0929 <0.137 0.0913 34c >100 >100 >100 >100 34d <0.137 1.4 34d 重複試驗 >100 1.15 <0.137 <0.137 34d 重複試驗 4.42 0.78 0.125 0.453 552 1257927 實例 、咸號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 lC,〇(uM) hCox-2 改良型 lCsa(uM) 34d 重複試驗 41.1 2.89 <0.137 2.05 34d 重複試驗 87.8 0.56 <0.137 0.736 34d 重複試驗 <0.137 0.49 35 2.87 78 <0.137 <0.686 36 78.5 <0.137 <0.137 <0.137 36 重複試驗 52.3 0.231 0.405 0.133 37a 69.4 71.3 38.6 37 37b >100 >100 66.3 53.1 38a <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 38b >100 >100 15.2 0.591 38c <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 39b 3.93 34 0.408 18.6 41 14.6 <0.137 4.46 <0.137 41 重複試驗 12.9 0.0143 0.931 0.0121 42a 28.7 <0.137 6.58 <0.137 42a 重複試驗 25.2 0.0562 18.3 0.0183 42a 重複試驗 14.7 0.0398 6.76 0.031 42b >100 >100 47.4 0.634 42c >100 12.3 18.5 6.84 42d 58.3 1.92 8.64 1.86 44 0.185 0.314 0.0768 0.308 44 重複試驗 0.12 0.11 0.0599 0.0704 44 重複試驗 <0.137 <0.137 <0.137 0.158 46 >100 2.42 14.7 1.25 47 >100 15.7 37.4 1.4 47 重複試驗 >500 1.54 48 42.7 >100 22.7 >100 100 30.2 <0.137 <0.137 <0.137 100 重複試驗 29.4 0.135 <0.137 0.127 101 >100 1.17 10.7 1.21 101 重複試驗 430 1.32 42.3 0.831 101 重複試驗 >100 2.29 24.4 2.26 101 重複試驗 >500 1.72 81 1.17 553 實例 減號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 ICs〇(//M) 102 42.4 0.0608 4.67 0.0657 102 重複試驗 32.7 <0.137 0.842 <0.137 102 重複試驗 28 0.0897 0.389 0.0589 102 重複試驗 24.6 <0.137 0.621 <0.137 102 重複試驗 38.2 <0.137 4.37 <0.137 102 重複試驗 31.4 <0.137 3.21 <0.137 103 33 0.172 <0.137 0.231 103 重複試驗 39.9 0.0898 <0.137 0.129 104 6.75 0.156 <0.137 0.189 104 重複試驗 12.1 0.125 <0.137 0.201 105 3.32 0.261 <0.137 <0.137 105 重複試驗 2 0.177 <0.137 0.129 106 >100 39.6 4.65 <0.137 106 重複試驗 93 >100 18 0.813 107 8.85 0.206 <0.137 0.162 107 重複試驗 <0.137 0.479 <0.137 0.142 108 >100 4.46 21.5 <0.137 108 重複試驗 169 4.06 87 0.349 109 0.413 <0.137 <0.137 <0.137 109 重複試驗 <0.137 7.97 <0.137 1.07 110 16.1 0.238 0.554 <0.137 110 重複試驗 13.1 <0.137 0.153 111 9.16 0.188 <0.137 <0.137 111 重複試驗 9.17 <0.137 <0.137 112 >100 >100 >100 4.03 113 >100 >100 50.8 19.4 114 63.9 62.5 12.6 14 115 >100 >100 >100 >100 116 >100 18.9 90.9 3.13 117 77 26.5 1.45 12 117 重複試驗 26.8 27.8 1.97 2.46 118 >100 5.48 5.4 4.05 119 >100 0.827 >100 0.792 554 1257927 實例 、遍號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 lC^(uM) 119 重複試驗 >500 0.902 365 0.0886 120 >100 35 69.5 42.1 121 >100 >100 >100 >100 122 >100 >100 >100 >100 125 25.3 <0.137 3.87 <0.137 125 重複試驗 19.3 0.0357 5.1 0.0201 127 >100 19.9 >100 8.41 127 重複試驗 >100 9.52 >500 127 重複試驗 >500 40.6 128 44.8 >100 11.5 11.4 129 >100 17.9 83.6 20 130 3.7 5.99 2.43 5.19 131 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 131 重複試驗 0.99 0.0466 <0.137 0.0901 132 >100 74.3 89.6 53.1 132 重複試驗 >100 60.5 >100 27.2 133 <0.137 >100 <0.137 3.4 133 重複試驗 0.0654 4.7 0.0697 3.77 134 4.36 3.35 0.804 3.11 135 >100 >100 >100 >100 136 44.4 0.176 8.04 <0.137 136 重複試驗 39.8 0.272 6.88 0.121 137 >100 >100 >100 <0.137 137 重複試驗 >500 >500 >500 24.4 138 23.8 0.0872 0.531 0.0692 139 36.6 0.324 0.291 0.279 140 >500 >500 >500 343 140 重複試驗 >100 >100 >100 91.4 141 2.96 <0.137 <0.137 <0.137 141 重複試驗 2.76 0.0957 <0.137 0.0881 142 18.6 5.64 0.226 0.39 143 1.23 1.51 <0.137 1.41 144 >100 0.679 63.7 0.584 555 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC50("M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 IC,〇(/zM) hCox-2 改良型 144 重複試驗 175 0.502 24.1 0.394 147 >100 >100 37.5 4.1 148 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 148 重複試驗 <0.137 0.13 <0.137 0.108 149 >100 0.331 >100 <0.137 149 重複試驗 >500 >3.70 >500 1.63 149 重複試驗 >100 3.75 >100 1.95 150 6.21 0.268 <0.137 0.236 150 重複試驗 13.6 0.551 <0.137 0.321 151 18.6 <0.137 <0.137 <0.137 151 重複試驗 12.7 0.0464 <0.686 0.0457 152 >100 >100 7.17 >100 153 66.8 85.3 0.429 >100 154 >100 0.262 >100 0.263 154 重複試驗 287 0.347 144 0.377 155 9.22 18 0.178 3.02 156 <0.137 48.7 0.289 9.36 157 >100 3.07 >100 1.95 158 >100 10.5 >100 5.85 158 重複試驗 >500 5.71 >500 4.11 159 >100 >100 >100 15.5 160 >100 4.31 39.2 4.93 161 >100 >100 >100 3.07 162-a >100 6.58 >100 3.16 162-b >100 >100 >100 >100 163a >100 >100 >100 69.7 163b >100 83.1 >100 1.61 164 43.9 >100 23.6 11 165 >100 >100 55.6 0.262 166 27.9 5.89 2.45 3.85 167a 13.5 4.96 0.982 4.17 167b >100 >100 >100 >100 168a >100 3.97 >100 0.773 556 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 ICsn(//M) hCox-2 改良型 10,,( UM) 168b >100 >100 >100 6.68 169 >100 >100 >100 2.25 170 7.64 0.0145 0.184 0.0197 170 重複試驗 8.8 <0.137 0.311 <0.137 170 重複試驗 4.03 <0.137 <0.137 <0.137 170 重複試驗 3.49 0.0069 <0.137 0.006 171 >100 21.6 >100 4.72 172 95.6 0.168 1.52 0.168 172 重複試驗 78.4 0.165 3.58 0.161 173 5.93 1.42 0.171 0.616 173 重複試驗 17.5 0.973 <0.137 174 29.2 3.58 2.72 0.702 175 >100 >100 >100 38.8 201 <0.137 <0.137 <0.137 201 重複試驗 0.0398 <0.0152 0.0402 202 0.577 0.293 0.333 202 重複試驗 0.627 0.297 0.54 203 2.31 13.1 1.74 203 重複試驗 2.61 20.3 2.14 204 >100 3.84 22.3 204 重複試驗 >100 30.7 >100 205 >100 28.6 32.2 205 重複試驗 >100 36.3 60.4 206 16.9 0.821 3.7 206 重複試驗 15.4 1.37 12.2 207 6.49 18.5 7.47 207 重複試驗 14.3 16.2 7.47 208 3.89 0.242 3.48 208 重複試驗 2.47 0.381 2.86 209 3.73 10.3 3.12 209 重複試驗 2.14 5.55 2.03 203 92.8 2.31 13.1 1.74 203 重複試驗 >100 2.61 20.3 2.14 557 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 210 >100 14.4 9.93 2.8 211 >100 14.8 >100 1.92 212 4.36 0.377 0.292 0.382 213 >100 2.3 3.97 1.76 213 重複試驗 453 2.09 1.39 1.49 214 17 3.59 <0.137 0.411 214 重複試驗 18 2.14 <0.137 0.18 215 61.4 3.12 1.92 1.11 215 重複試驗 41.4 0.982 0.925 0.205 216 >100 >100 9.59 >100 217 33.2 13 22.6 9.28 218 >100 5.47 4.38 4.9 218 重複試驗 480 3.55 3.65 1.5 219 3.77 5.45 2.88 5.99 219 重複試驗 3.03 >11.1 3.7 >11.1 220 2.18 3.87 0.823 2.6 220 重複試驗 0.366 >11.1 2.11 4.49 221 51.8 29.7 <0.137 0.998 221 重複試驗 17 >33.3 <0.137 2.42 222 32.7 0.64 <0.137 0.608 222 重複試驗 2.67 0.322 <0.137 0.48 223 9.67 >100 3.01 52.9 224 9.28 3.24 1.39 2.28 225 2.43 2.15 0.266 2.44 226 23.7 23 4.68 16.3 227 10.9 >100 4.73 37.3 228 28.5 65.8 10.7 23.4 229 0.626 2.43 12.1 230 4.58 3.1 23.5 231 22.4 7.9 23.3 232 27 7.47 24.2 233 17.3 2.53 8.82 234 0.213 3.19 0.21 2.03 558 1257927 實例 、減號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 lC,〇(uM) hCox-2 改良型 IC^iuM) 235 74.7 19.8 2.09 7.52 236 2.39 5.15 <0.137 2.15 237 7.16 2.68 0.649 1.23 238 52 >100 3.2 >100 239 17 4.7 6.5 3.11 240 4.18 >100 1.82 31.6 241 1.25 11.8 0.879 10.4 242 3.25 >100 2.51 21.7 243 9.97 0.764 0.288 0.675 244 1.06 3.19 0.15 3.69 245 72.3 38.4 19.8 3.18 246 7.19 >100 0.159 >100 247 >11.1 >3.70 >11.1 >3.70 247 重複試驗 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 247 重複試驗 1.83 0.393 <0.137 0.893 248 27.4 73.6 7.18 3.86 248 重複試驗 10.7 43.1 4.04 2.64 249 5.19 >11.1 1.68 1.24 249 重複試驗 7.19 63 1.23 250 36.3 0.164 <0.137 0.158 250 重複試驗 39.4 0.176 0.146 <0.137 251 16.4 0.577 0.683 0.497 251 重複試驗 17.6 1.74 0.947 0.927 252 <0.137 1.15 <0.137 1.17 253 >100 31.5 10.8 25.9 254 >100 6.61 88.4 5.67 254 重複試驗 >500 >11.1 194 5.03 255 39.9 68.9 1.72 12.2 256 7.57 0.793 0.19 0.534 256 重複試驗 3.03 1.27 0.206 257 >100 >100 >100 41.3 258 0.282 0.38 <0.137 0.476 259 0.289 32.8 0.187 5.97 559 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox - 2 IC5〇(//M) hCox-Ι 改良型 lC,n(uM) hCox-2 改良型 260 >100 >100 >100 17.2 261 >100 >100 >100 63.2 262 26.2 38.2 1.52 0.178 263 5.02 3.7 1.39 4.59 264 173 2.32 2.48 1.84 265 169 27.5 164 13.5 266 18.2 30 58.5 23.2 267 28.2 36.2 <0.137 36.5 268 2.9 2.81 1.21 1.84 269 40.1 66.1 15.4 1.67 270 7.03 47.4 3.36 38.5 271 38.1 >100 31 >100 272 5.08 1.17 <0.137 0.813 273 >100 25.6 >100 33 274 >100 1.13 1.71 0.301 274 重複試驗 209 1.82 4.49 1 275 >500 >100 >500 >100 275 重複試驗 >100 95.9 32.7 93.3 276 >100 0.548 >100 >100 276 重複試驗 >500 >3.70 366 0.242 277 51.6 0.178 13.1 34.9 277 重複試驗 53.9 3.66 24.7 0.0623 278 34.8 4.48 6.86 31.4 279 12 0.723 9.95 0.586 280 >100 92.7 63.4 16.7 281 >100 >100 85 12.6 282 >100 >100 83.1 >100 283 30.3 6.95 5.25 4.04 284 42.6 4.22 8.27 3.41 285 52.2 <0.137 12.5 <0.137 285 重複試驗 60.6 0.163 18.6 0.0438 286 28.6 17.5 13.7 0.293 287 26.3 28.3 12.2 5 560 1257927 實例 減號 重複 試驗 hCox-1 ic5〇(靖 hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 10,,( u Μ) hCox-2 改良型 288 >100 5.81 67.2 6.53 289 >100 0.858 19.9 0.964 289 重複試驗 >500 2.23 198 0.88 290 <0.137 0.209 <0.137 <0.137 290 重複試驗 0.407 0.55 0.448 0.288 291 168 0.341 1.78 0.276 291 重複試驗 >100 0.422 1.02 0.342 292 36.8 <0.137 13.4 <0.137 292 重複試驗 36.7 0.0902 19.4 0.0531 293 48.8 0.0586 1.32 0.0488 293 重複試驗 53.7 <0.137 17.2 <0.137 294 295 296 297 298 0.737 >100 <0.137 >100 299 46.2 <0.137 50.4 <0.137 299 重複試驗 42.7 0.392 36 0.148 300 23.5 0.223 21 <0.137 300 重複試驗 39 >3.70 20.2 >3.70 301 30.9 >100 30.6 >100 302 79 >100 19.9 >100 303 >100 17.7 57.7 0.52 304 >100 29.1 36.8 2.76 305 >100 53 42.6 0.494 306 4.59 0.16 <0.137 <0.137 306 重複試驗 307 308 308 重複試驗 309 309 重複試驗 310 561 1257927 實例 編號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 310 重複試驗 311 312 411 1.75 59.6 0.991 312 重複試驗 >100 1.11 53.2 0.781 313 123 56 32.5 9.88 313 重複試驗 >100 57.8 23.6 8.64 314 11.3 40.6 6.15 315 15 1.29 0.22 0.484 316 40.4 45.6 15.5 27.9 316 重複試驗 27 69.8 24.4 23.1 317 1.18 10.3 0.676 6.05 318 94.1 26 16.1 9.16 319 88.7 0.292 20.7 0.21 319 63 0.192 39.7 0.161 320 >100 71.3 27.7 5.34 321 0.196 0.576 0.31 0.752 322 >100 4.73 53.9 3.47 323 110 0.333 47.6 0.87 323 重複試驗 97.9 0.359 47.4 0.174 324 >100 >100 81 58.6 325 92.7 >100 64.4 65.9 326 84.5 83.8 38 48.5 327 39.8 0.943 29.5 0.307 327 重複試驗 56.2 0.675 19.8 0.426 328 >100 >100 82.1 4.93 329 >100 1.25 65.9 0.232 330 22.7 39.4 14.6 8.77 331 25.2 10.3 16.6 1.15 332 >100 40.2 61 333 51.4 0.668 0.224 0.704 333 重複試驗 37.3 1.28 0.653 1.2 334 17 <0.137 3.94 <0.137 334 重複試驗 18.4 0.0784 3.07 0.0707 562 1257927 實例 编號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(/zM) hCox-1 改良型 IC,〇(uM) hCox-2 改良型 335 24.8 <0.137 6.02 <0.137 335 重複試驗 24.7 0.0659 4.89 0.0525 336 11.4 1.08 8.62 1.1 337 >100 1.5 46.2 1.3 338 >100 10.6 56.4 <0.137 339 >100 19.4 36.7 21.7 340 2.44 6.38 0.557 6.32 341 26.6 >100 23.6 >100 342 2.91 3.48 0.755 3.07 343 >100 68.1 13.4 2.27 344 0.423 2.24 0.281 0.974 345 >100 31.8 >100 1.8 346 73.8 0.269 55.2 0.144 346 重複試驗 69.2 0.0481 33.2 0.0661 347 >100 >100 91.9 >100 348 >100 >100 >100 >100 349 >100 96.6 >100 1.38 350 >100 >100 >100 28.2 351 >100 >100 >100 23 352 46 <0.137 2.6 0.142 352 重複試驗 31.7 0.0833 2.78 0.129 353 >100 11 >100 11.3 354 >100 >100 >100 12 355 13.6 0.164 <0.137 0.19 355 重複試驗 9.02 <0.137 <0.137 0.158 356 >100 0.526 >100 0.356 356 重複試驗 221 0.152 60 0.216 357 26.5 13.4 21.5 0.606 358 >100 40.1 57 46.6 359 >100 >100 >100 >100 360 >100 14.9 20.3 17.7 361 23.6 24.9 22.4 11.3 563 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 IC,n(/zM) 362 >100 >100 >100 2.35 363 1.39 1.82 0.498 1.73 364 3.09 0.363 0.151 0.343 365 >100 1.09 >100 0.809 366 11.6 2.75 10.5 2.28 367 1.84 0.468 0.229 0.466 368 >100 25.3 64.8 0.476 369 15.9 6 5.86 8.89 370 9.01 0.151 1.75 <0.137 370 重複試驗 23.4 3.64 12.2 0.221 371 35 68.8 372 2.49 <0.0457 <0.137 <0.0457 373 0.647 <0.0152 <0.137 <0.0152 374 4.17 0.454 1.21 0.0185 375 23.7 9.05 2.71 0.372 376 17.8 5.11 7.29 <0.0457 377 14.5 19.4 3.68 <0.137 378 <0.137 0.055 <0.137 0.0346 379 <0.0457 0.0664 <0.0457 0.0456 380 188 59.9 72 3.7 381 3.46 2.09 382 33.6 27.5 13 4.62 382 重複試驗 20.2 22.5 383 18 16.8 384 14 0.475 2.27 0.199 385 30.6 10.2 386 11.2 6.85 387 32.7 19 388 <0.137 0.0119 <0.137 <0.00510 388 重複試驗 0.351 0.03 <0.0152 0.0284 389 28.1 9.88 390 32.9 24.8 14 4.53 390 重複試驗 33.4 32 564 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(/zM) hCox-1 改良型 lCso(uM) hCox-2 改良型 lC,〇(uM) 391 2.58 <0.137 <0.137 <0.137 391 重複試驗 1.31 0.0454 <0.0457 0.0331 392 1.22 <0.137 <0.137 <0.137 392 重複試驗 0.382 0.0285 <0.0457 0.0122 393 92.8 28.4 18 0.727 394 11.5 0.17 <0.137 <0.137 394 重複試驗 3.91 0.191 0.0551 0.108 394 重複試驗 13.3 0.133 <0.137 0.118 394 重複試驗 7.07 0.156 <0.137 <0.137 395 82.3 0.292 30.8 <0.137 395 重複試驗 6.32 0.103 26.6 0.0132 395 重複試驗 >100 0.673 23.5 <0.137 396 >100 >100 55.8 2.47 397 2.84 1.69 <0.137 1.05 398 55.6 38.7 28 11.5 399 23.8 3.32 7.46 <0.137 400 0.527 <0.137 <0.137 <0.137 400 重複試驗 <0.0457 0.125 <0.0457 0.0636 401 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 401 重複試驗 <0.0457 0.061 <0.0457 0.0668 402 >100 >100 >100 6.58 403 >100 >100 >100 13.2 404 0.586 <0.137 <0.137 <0.137 404 重複試驗 0.167 0.0453 <0.0457 0.0493 405 37.2 73.6 15.3 61.1 406 17.3 9.76 5.43 8.96 407 20 17.9 11 14.4 408 17.6 21.5 8.39 16.8 409 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 410 39.4 61.8 49.2 29 411 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 411 重複試驗 <0.0457 0.0546 <0.0457 0.0551 412 12.6 8.7 3.34 0.169 565 1257927 實例 乡爲號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 ICUuM) 413 17.3 10 2.42 <0.137 414 8.3 9.25 3.34 0.632 415 0.586 <0.137 <0.137 <0.137 416 >100 29.5 <0.137 0.353 417 >100 52.6 7.68 14.5 418 59 13 4.99 <0.137 419 20.3 2.06 4.64 0.227 420 0.326 0.89 >100 <0.137 421 25 0.157 >100 <0.137 421 重複試驗 24.5 0.268 12.1 0.0936 422 34 0.146 18.4 <0.137 423 6.97 0.362 <0.137 0.16 424 >100 33.6 >100 1.23 425 >100 94.4 71.2 4.2 426 35.7 19.6 17.8 1.17 427 26.9 17.2 13 2.34 428 26.3 4.88 6.8 0.545 428 重複試驗 25.8 5.98 8.1 0.702 429 44.9 37.1 47.9 20.2 430 99.9 58.9 31.6 0.385 431 13.6 49.6 0.245 14.7 432 47.4 0.195 9.5 <0.137 432 重複試驗 53.4 0.338 14.3 0.0919 433 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 434 46.4 39.8 15 7.87 435 38.4 33.6 17.2 5.57 436 36.8 23.3 19.9 4.08 437 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 438 13.3 <0.137 0.139 <0.137 439 18.7 0.0321 1.09 0.0285 439 重複試驗 >100 88.3 39.6 15.2 440 55.1 16.4 9.98 <0.137 441 23 <0.137 3.64 <0.137 566 實例 系爲號 重複 試ΐ叙 hCox-1 IC5〇(/zM) hCox-2 IC5〇(/zM) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 ICsn(izM) 441 重複試驗 18.6 0.04 4.41 0.0105 441 重複試驗 16.2 0.0172 3.17 0.0081 441 重複試驗 15.8 <0.137 5.22 <0.137 441 重複試驗 18.6 0.0081 4.57 0.0054 441 重複試驗 15.1 <0.137 4.21 <0.137 441 重複試驗 21.1 0.0101 4.85 0.0091 442 20.4 5.04 3.33 <0.137 442 重複試驗 15.3 10.8 6.16 0.105 443 0.727 <0.137 <0.137 <0.137 444 26.1 <0.137 7.64 <0.137 444 重複試驗 20.6 0.0403 3.94 0.0629 445 7.32 <0.137 1.55 <0.137 446 19.1 44.9 11.3 15.6 447 21.8 4.49 12.3 0.22 448 >100 >100 55 >100 449 2.1 <0.137 <0.137 <0.137 450 1.21 <0.137 <0.137 <0.137 451 25.3 8.38 3.37 0.623 452 0.731 <0.137 <0.137 <0.137 453 0.152 <0.137 <0.137 <0.137 453 重複試驗 0.645 <0.137 <0.137 <0.137 454 10.1 0.321 2.5 <0.137 454 重複試驗 13.3 .0985 2.95 0.148 455 19.4 8.9 11.5 3.16 456 >100 >100 12.6 1.64 457 15.1 19.3 10.9 8.4 458 72.3 3.24 28.7 0.23 459 31.2 25.2 12.2 1.55 460 46.7 0.588 1.96 0.576 461 >100 >100 >100 0.974 462 16.6 37.6 20.9 10.1 463 12.9 17.4 17.7 3.79 464 22.2 3.78 33.8 0.254 567 1257927 實例 減號 重複 試驗 hCox -1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-Ι 改良型 hCox-2 改良型 ICsniuM) 465 >100 18.7 >100 9.9 466 3.59 0.0049 0.0857 0.0077 466 重複試驗 1.72 <0.137 <0.137 <0.137 467 >100 >100 >100 2.33 468 46.6 0.33 <0.686 0.261 468 重複試驗 64.3 1.58 1.44 0.561 468 重複試驗 >500 1.42 1.67 0.431 469 5.81 1.02 0.602 0.915 470 8.55 17.8 1.33 1.11 471 295 21.8 117 4.16 471 重複試驗 >100 29.1 85.3 3.48 472 3.08 0.0124 0.306 0.0127 472 重複試驗 5.85 <0.137 1.14 <0.137 473 <0.137 <0.137 <0.137 <0.137 474 1.24 <0.137 <0.137 <0.137 474 重複試驗 1.51 0.005 0.0263 0.005 475 1.02 <0.137 <0.137 <0.137 475 重複試驗 1.22 0.0085 <0.0152 0.007 475 重複試驗 3.62 >1.24 <0.0152 0.0275 476 14.9 27.2 10.8 6.03 477 9.58 <0.137 1.9 <0.137 477 重複試驗 7.93 0.0149 0.599 0.0166 478 6.71 <0.137 1.05 <0.137 478 重複試驗 9.07 0.0089 2.39 0.009 479 25.6 0.106 8.22 <0.0931 479 重複試驗 19.5 0.207 4.73 0.0268 479 重複試驗 >22.6 >2.52 7.79 480 0.652 <0.137 <0.137 <0.137 481 0.392 <0.137 <0.137 <0.137 482 10.3 <0.137 1.82 <0.137 482 重複試驗 11.7 0.0955 26.9 0.0102 483 89.4 <0.137 19.5 <0.137 483 重複試驗 74.6 0.0854 33.3 0.0666 568 1257927 實例 遍號 重複 試驗 hCox-1 IC50(uM) hCox-2 IC5〇(uM) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 484 9.52 >100 6.14 485 >100 8.84 >100 10.1 486 >100 21 >100 23.5 487 >100 >100 >100 >100 488 >100 9 97.5 10.2 489 >100 9.4 >100 9.43 490 >100 8.79 87.2 7.99 491 >100 8.83 >100 8.3 492 >100 >100 >100 98.8 493 >100 8.22 >100 6 494 22.1 41.1 13 96.9 495 >100 23 >100 18 496 99 45.1 >100 32.1 497 >100 15.3 >100 12.5 498 >100 15.1 44 11.8 499 >100 9.62 36.8 7.35 500 >100 >100 >100 >100 501 >100 >100 79 >100 502 >100 >100 42.4 >100 503 >100 >100 >100 >100 504 >100 >100 >100 >100 505 4.08 55.1 2.47 506 12 58.2 9.3 507 >100 13.5 >100 8.2 508 >100 1.26 >100 0.835 508 重複試驗 >500 1.25 >500 1.03 509 >100 0.153 >100 0.603 509 重複試驗 >500 1.25 166 1.48 510 >100 1.87 >100 0.752 510 重複試驗 >500 >500 511 >100 19.5 >100 7.22 512 >100 >100 >100 11.7 513 >100 59 >100 26.6 569 1257927 實例 滅號 重複 試驗 hCox-1 IC5〇(//M) hCox-2 IC5〇(//M) hCox-1 改良型 hCox-2 改良型 514 >100 >100 >100 32.3 515 >100 11.2 6.82 4.46 516 >100 18.4 17.9 20.6 516 重複試驗 132 11.3 13.6 18.8 517 >100 16.3 >100 12 518 >100 18.3 >100 2.57 519 >100 15.5 54.3 2.76 520 >100 45.5 >100 6.12 521 >100 92.3 >100 22.3 522 >100 >100 >100 35.2 523 >100 >100 94.3 0.691 524 >100 5.39 36.8 1.64 525 >100 >100 >100 >100 526 >100 >100 >100 12.5 527 >100 10.6 >100 5.56 527 重複試驗 >500 15.3 >500 11.2 528 >100 >100 >100 56 529 57.7 75.9 3.98 9.51 530 >100 >100 13.8 5.18 531 >100 >100 18.6 7.93 531 重複試驗 76.5 24.2 18.9 3.23 532 0.245 <0.137 <0.137 <0.137 533 0.696 0.307 <0.137 0.376 534 3.27 <0.137 <0.137 <0.137 534 重複試驗 1.59 0.492 <0.0457 0.0149 535 23.1 0.727 0.153 1.17 536 >100 0.626 22.1 0.656 536 重複試驗 118 0.924 71.7 0.426 【圖式簡單說明3(無） 570 1257927 【圖式之主要元件代表符號表】(無）
571

Claims (1)

1257927 94 9 . 6 ^
拾、-½請專利範圍 第93108722號專利申利請案申請專利範圍修正本 修正日期：94年9月 1· 一種化合物，其係選自由下列所構成之組群中·· (2R)-6-氣-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯羧 酸； 6- 氯-7-異丁基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯_3_羧酸； (2R)-7·苄基-6-氣_2_(三氟甲基色原烯_3_羧酸； 7- 苄基冬氣-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯！羧酸； 7_丁氧基-6-氣-8-甲基-2-(三氟曱基)_2Η-色原烯_3一 羧酸； 7-苄基-6-溴-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯！羧酸； 7-丁基-6-氯-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯羧酸； 6,8-一氯-7-(2-乙基丁氧基）-2-(三氟曱基）_2Η_色原 15 烯-3-羧酸； 6-氯-8-甲基-7-丙氧基-2·(三氟甲基)-2Η-色原烯一3_ 羧酸； 6-氣-7-(異丁基硫代基)_2-(三氟甲基)_2Η-色原稀_3_ 羧酸； 6-氯-7-(2-乙基丁氧基)-8-甲基-2-(三氟甲基)_2Η—色 原細-3 -竣酸； 6-氯-7-(異戊氧基)-8-曱基_2_(三氟甲基)_2Η_色原烯 -3-羧酸； 8-甲基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯—3 6.8- 二氯-7-異丁氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯-3-羧酸； 8-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 7-苄基-6-甲基-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 7- (仲-丁基硫代基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸； (2S)-6-乙基-8-甲基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6.8- 二氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯-8-(4-氯-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸； 8- 乙基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸； (2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； (2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原 烯-3-羧酸； (2S)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基）-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯-8-(4-甲基苯基)-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-8-(3-氟-4-曱基苯基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸； 8_丙基-6-(三氟曱氧基)-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3- 5-溴-6,7-二氯-8-曱氧基-2-(三氟曱基）-2H-色原烯 -3-羧酸； 6- 氯-8-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； 7- 苯曱醯基-6-氯-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 8- 戊-1-炔基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色原 烯-3-羧酸； 6-溴-5,7-二氣-8-乙氧基-2-(三氟甲基）-2H-色原烯 -3-羧酸； (2S)-6-氯-5-甲基-2-(三氟曱基:)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氯-7,8-二甲基-2-(三氟曱基)-2Η-色原烯-3-羧酸； (2S)-6-乙基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6-氣-7-(3,3-二甲基丁基:)-2-(三氟曱基）-2Η-色原烯 -3-羧酸； 6-氣-8-(甲基硫代基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧 酸； 6-氯-7-丙氧基-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯-3-羧酸； 6,7-二氯-8-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基）-2Η-色原 烯-3-羧酸； 6-氣-8-甲基7-(新戊氧基)-2-(三氟甲基)-2Η-色原烯 -3-羧酸； 6-氣-5,7,8-三曱基-2-(三氟曱基）-2Η-色原烯-3-羧 1257927 8-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟曱基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6.8- 二氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧 酸； 5 5 -氣-6,8-二甲基- 2-(二氣甲基)-2H-色原細-3-竣酸， 7-苄基-5,6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6.8- 二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 6-乙基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸；及 10 (2S)-6,8-二曱基-2-(三氟甲基)-2H-色原烯-3-羧酸； 或其藥學上可接受的鹽類。 2. —種用於治療與環氧化酶-2所調節的病症相關之一病 況的藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第1項之化 15 合物或其藥學上可接受的鹽或互變異構物。 4
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
BRPI0512251A (pt) * 2004-07-23 2008-02-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc método enantioseletivo para separação de derivados do ácido 2-trifluormetil-2h-cromeno-3-carboxìlico substituìdo
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
EP2234486A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
US20110038835A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-17 The Scripps Research Institute Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN106102747A (zh) * 2014-01-14 2016-11-09 欧利瑟斯制药公司 释放no的硝基氧基‑色烯结合物
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

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