NL1028303C2 - Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. - Google Patents

Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028303C2
NL1028303C2 NL1028303A NL1028303A NL1028303C2 NL 1028303 C2 NL1028303 C2 NL 1028303C2 NL 1028303 A NL1028303 A NL 1028303A NL 1028303 A NL1028303 A NL 1028303A NL 1028303 C2 NL1028303 C2 NL 1028303C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
chloro
chromene
chromen
Prior art date
Application number
NL1028303A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028303A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
John T Talley
Bruce Cameron Hamper
Li Xing
Lijuan Jane Wang
Jeffery Steven Carter
Karl William Aston
E Ann Hallinan
Francis Koszyk
Subo Liao
David Christopher Limburg
Cindy Ludwig
John Michael Mccall
John Robert Springer
Yi Yu
Angela M Deprow
Theresa R Fletcher
Renee M Huff
James Richard Kiefer Jr
Steven W Kramer
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1028303A1 publication Critical patent/NL1028303A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028303C2 publication Critical patent/NL1028303C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

^-
Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van on ts tekings aandoeningen 5
Gebied van de uitvinding
Deze uitvinding is op het gebied van farmaceutische anti-ontstekingsmiddelen en betreft specifiek verbindin-10 gen, preparaten en werkwijzen voor het behandelen van cy-clooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontste-kings- en ontsteking-gerelateerde aandoeningen.
Achtergrond van de uitvinding 15
Prostaglandinen spelen een belangrijke rol in het ontstekingsproces, en de remming van prostaglandineproduc-tie, in het bijzonder productie van PGG2, PGH2 on PGE2 is een gemeenschappelijk doel geweest van anti-ontstekings-20 geneesmiddelontdekking. Gebruikelijke niet-steroïdale an-ti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) die actief zijn bij het verminderen van de prostaglandine-geïnduceerde pijn en zwelling verbonden met het ontstekingsproces zijn echter ook actief bij het beïnvloeden van andere prostaglandine-25 geregelde processen niet verbonden met het ontstekingsproces. Derhalve kan toepassing van hoge doses van zeer gebruikelijke NSAIDs ernstige bijwerkingen produceren, waaronder levensbedreigende zweren, die hun therapeutisch potentieel beperken. Een alternatief voor NSAIDs is de toe-30 passing van corticosteroïden, welke zelfs drastischer bijwerkingen hebben, in het bijzonder als langdurige therapie erbij betrokken is.
Er is gevonden dat eerdere NSAIDs de productie van prostaglandinen voorkomen door remmen van enzymen in het 35 menselijke arachidonzuur/prostaglandinepad, waaronder het enzym cyclooxygenase (COX). De recente ontdekking van een induceerbaar enzym verbonden met ontsteking (genaamd "cy- 1 0! 2 § 3 0 3 2 clooxygenase-2 (COX-2)" of "prostaglandine G/H synthase II") verschaft een te verwezenlijken doel van remming dat meer effectief ontsteking vermindert en minder en minder drastische bijwerking produceert.
5 Beschrijving van de sommige benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256. Amerikaans octrooischrift nr. 6.077.850 verschaft verdere beschrijving van benzopyranverbindingen 10 toepasbaar bij het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Sommige verdere benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.271.253.
15 BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De hierin beschreven nieuwe benzopyranderivaten zijn veilige en effectieve anti-ontstekingsmiddelen. De hierin beschreven gesubstitueerde benzopyranderivaten remmen bij 20 voorkeur selectief cyclooxygenase-2 ten opzichte van cy-clooxygenase-1.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn niet beschreven als anti-ontstekingscyclooxygenaseremmers.
De volgende beschrijving wordt verschaft om de vakman 25 te helpen bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding. Desalniettemin dient deze gedetailleerde beschrijving niet te worden geconstrueerd om de'onderhavige uitvinding onnodig te beperken omdat modificaties en variaties in de hierin besproken uitvoeringsvormen door de vakman kan wor-30 den gemaakt zonder af te wijken van de geest of omvang van de onderhavige inventieve ontdekking.
De inhoud van elk van de hierin aangehaalde referenties, waaronder de inhoud van de referenties aangehaald binnen deze primaire referenties, wordt door verwijzing in 35 zijn geheel hierin opgenomen.
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule I
1028303 3
Rl ? I
6 3
7 / Jl· 2I
rtS^ 2 cf3 R4 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de 15 groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, 20 aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkyriyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 25 is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten ' gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule 30 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven beschreven; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipi-ent. .
De onderhavige uitvinding verschaft verder een werk-35 wijze voor de behandeling of preventie van een COX-2 geme-dieerde aandoening bij een patiënt die een dergelijke behandeling of preventie nodig heeft, waarbij de werkwijze 1028301 4 omvat het toedienen aan de patiënt van een hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven, beschreven; en waarbij 5 de hoeveelheid van de verbinding effectief is voor de behandeling of preventie van de COX-2 gemedieerde aandoening.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
10
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn * nuttig voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van ontsteking bij een patiënt, en voor behandeling van andere cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals, een 15 analgeticum bij de behandeling van pijn en hoofdpijnen, waaronder migrainehoofdpijnen, of als een antipyreticum voor de behandeling van koorts. Bijvoorbeeld zijn verbindingen volgens de uitvinding nuttig om artritis te behandelen, waaronder maar niet beperkt tot reumatoïde artri-20 tis, spondyloartropathieën, jichtige artritis, osteoartri-tis, systemische lupus èrythematosus en jeugdartritis.
Dergelijke verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij de behandeling van astma, bronchitis, men-struatiekrampen, weeën voor een bevalling, tendonitis, 25 bursitis, allergische neuritus, cytomegalovirusinfectivi-teit, apoptose waaronder HlV-geïnduceerde apoptose, spit, leverziekte waaronder hepatitis, huid-gerelateerde aandoe-’ ningen zoals psoriasis, eczeem, acne, UV-schade, verbrandingen en dermatitis. Verbindingen volgens de uitvinding 30 zullen ook nuttig zijn om maag- en darmaandoeningen te behandelen zoals ontstekingsdarmziekte, ziekte van Crohn, gastritis, irriterend darmsyndroom en zwerende colitis. Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij het behandelen van ontsteking bij zulke ziekten als mi-35 grainehoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroïditis, aplastische anemie, ziekte van Hodgkin, sclerodoma, reumatische koorts, type I diabetes, zenuwspierverbindingsziek- 1 C 2 S o ü 3___ i
'I
5 te waaronder myasthenia gravis, witte-materieziekte waaronder multiple sclerose, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behcet, polymyositis, gingivitis, nefritis, overgevoeligheid, zwellen optreden na letsel waaronder 5 hersenoedeem, myocardiale ischemie, en dergelijke. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van oogziekten, zoals retinitis, conjunctivitis, retinopathie-en (waaronder diabetische retinopathie), uveïtis, oogfoto-fobie, aandoeningen betreffende verhoogde inwendige oog-10 druk (waaronder glaucoom), sarcoïdose, gevlekte degeneratie (waaronder nat-type gevlekte degeneratie en droog-type degeneratie), oogneovascularisatie, retinale neovasculari-satie (waaronder neovascularisatie volgend op letsel of infectie), hoornvliestransplantaatafstoting, retrolentale 15 fibroplasieën, post-oogchirurgie-ontsteking (waaronder cataract chirurgie, retinale loslatingchirurgie, lensimplan-tatiechirurgie, hoornvliestransplantatiechirurgie en bre-kingschirurgie), blefaritis, endoftalmitis, episcleritis, keratitis, keratoconjuctivitis, keratoconjuctivitis sicca, 20 zweer van Mooren, gevlekt oedeem, intra-operatieve miose, oogpijn en van acuut letsel aan het oogweefsel. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van longontsteking, zoals die verbonden met virale infecties en taaislijmziekte, en bij botresorptie zoals gebonden met 25 osteoporose.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de behandeling van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën waaronder ziekte van Alzheimer, schizofrenie, neurodegeneratie en schade aan 30 het centrale zenuwstelsel resulterend uit beroerte, ischemie en trauma. De term "behandeling" omvat gedeeltelijke of totale remming van de dementie, waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarctdementie, pre-seniele dementie, alcoholische dementie, en· seniele 35 dementie.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig als anti-ontstekingsmiddelen, zoals voor de behandeling van 1 028 50 5_ _ 6 artritis/ met het additionele voordeel aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen te hebben. Deze verbindingen zul-. • len ook nuttig zijn bij de behandeling,van allergische ri- nitis, ademhalingsnoodsyndroom, endotoxineshocksyndroom, 5 en leverziekte. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van pijn, maar niet beperkt tot postoperatieve pijn, tandpijn, spierpijn en pijn resulterend uit kanker.
De bovenstaande werkwijze zal nuttig zijn voor, maar 10 niet beperkt tot, behandeling en preventie van ontsteking- gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen bij een patiënt. De werkwijze zal. nuttig zijn voor behandeling en preventie van vasculaire ziekten, coronaire slagaderziekte, aneurysma, vasculaire afstoting, arteriosclerose, 15 atherosclerose waaronder harttransplantaatatherosclerose, myocardiaal infarct, embolie, beroerte, trombose, waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele angina, hartplaqueontsteking, bacterieel-geïnduceerde ontsteking waaronder chlamydia-geïnduceerde ontsteking, viraal geïn-20 duceerde ontsteking, en ontsteking verbonden met chirurgi sche procedures zoals vasculair enten waaronder coronaire slagaderbypasschirurgie, revascularisatieprocedures waaronder angioplastie, stentplaatsing, endarterectomie, of andere invasieve procedures betreffende slagaderen, aderen 25 en capillairen.
De verbindingen zullen nuttig zijn voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen bij een patiënt. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen worden toegediend aan een 30 patiënt die angiogeneseremming nodig heeft. De werkwijze zal nuttig zijn voor behandeling van neoplasie, waaronder metastase; oogheelkundige aandoeningen zoals hoornvlie-stransplantaatafstoting, oogneovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder neovascularisatie volgend op 35 letsel of infectie, diabetische retinopathie, gevlekte de generatie, retrolentale fibroplasie en neovasculair glaucoom; zwerende ziekten zoals maagzweer; pathologische maar 1θze30 3 7 niet-kwaadaardige, aandoeningen zoals hemangiomen, waaronder infantiele hemaginomen, angiofibroom van de nasofarynx en avasculaire necrose van bot; en aandoeningen van het vrouwelijk reproductiesysteem zoals, endometriose.
5 Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn voor de preventie of behandeling van goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie waaronder kanker, zoals colorec-tale kanker, hersenkanker, botkanker, epitheelcel-afgelei-de neoplasie (epitheelcarcinoom) zoals basale celcarci-10 noom, adenocarcinoom, maag- en darmkanker zoals lipkanker, mondkanker, esofaguskanker, dunnedarmkanker en maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, ei-leiderkanker, cervixkanker, longkanker, borstkanker en huidkankerj zoals geschubde-cel- en basale-celkankers, 15 prostaatkanker, niercelcarcinoom, en andere bekende kankers die epitheelcellen door het gehele lichaam aantasten. Bij voorkeur wordt neoplasie gekozen uit. maag- en darmkanker, esofagus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eileiderkanker, prostaatkanker, cervixkanker, 20 longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschubdecel-en basale-celkankers. De verbindingen kunnen ook worden toegepast om de fibrose te behandelen die optreedt met be-stralingstherapie. De werkwijze kan worden toegepast om patiënten met adenomateuze poliepen te behandelen, waaron-25 der die met familiaire adenomateuze polypose (FAP). Bovendien kan de werkwijze worden toegepast om te voorkomen dat poliepen zich vormen dij patiënten met risico van FAP. Verder zullen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig zijn voor -behandeling of preventie van bij- ; 30 werkingen van oncologie-gerelateerde therapieën zoals be-stralingstherapie of chemotherapie. Bijvoorbeeld zullen de onderhavige verbindingen nuttig zijn om diarree te verlichten veroorzaakt door chemotherapie het topoïsomerases (zoals irinotecan).
35 Behalve nuttig te zijn voor behandeling van mensen, zijn deze verbindingen ook nuttig voor veterinaire behandeling van gezelschapsdieren, exotische dieren en boerde- 1026333 8 rijdieren, waaronder zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren met meer voorkeur omvatten paarden, honden en katten.
5 Definities
De term "preventie" omvat hetzij het voorkomen van het begin van klinisch duidelijk.cardiovasculaire aandoe- . ningen in het geheel of het voorkomen van het begin van 10 een voorklinisch duidelijk stadium van cardiovasculaire aandoening bij individuen. Dit omvat profylactische behandeling van die.met risico op het ontwikkelen van een ziekte, zoals een cardiovasculaire aandoening, dementie of kanker, bijvoorbeeld.
15 De zin "therapeutisch effectief" is bedoeld om de hoeveelheid van elk middel te kwalificeren dat het doel van verbetering in ernst van aandoening zal bereiken en de frequentie van voorkomen ten opzichte van behandeling van elk middel op zichzelf, onder het vermijden van nadelige 20 bijwerkingen in het algemeen verbonden met alternatieve therapieën.
De term "COX-2 selectief" zoals hierin gebruikt betekent het vermogen van een verbinding om COX-2 meer te remmen dan'dit COX-1 remt in een in vitro.assay. De onderha-25 vige uitvinding omvat verbindingen welke COX-2 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een in vitro COX-2 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 micromo-lair. De COX-2 selectieve verbindingen hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX-2 remming ten opzich-30 te van COX-1 remming van ten minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs met meer voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een COX-1 IC50 35 groter dan ongeveer 5 micromolair. Dergelijke voorkeursse-lectiviteit zal een vermogen aangeven om het optreden van 1028303 9 gebruikelijke NSAID-geïnduceerde bijwërkingen te verminderen .
De term "COX-1 selectief" zoals hierin gebrul,kt bete-. kent het vermogen van een verbinding om COX-1 meer te rem-5 men dan het COX-2 remt in een in vitro assay. De onderhavige uitvinding omvat ook verbindingen welke COX-1 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een in vitro COX-1 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 mi-cromolair. De COX-1 selectieve verbindingen hebben bij-10 voorbeeld een selectiviteitsverhouding van COX-1 remming ten opzichte van COX-2 remming van ten minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met nog meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs 15 met meer voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een COX-2 ICSo groter dan ongeveer 5 micromolair. Een dergelijke voorkeursselectiviteit zal nut hebben bijvoorbeeld bij weefsels waarin COX-1 enzymproducten een schadelijk effect voor de patiënt produceren.
20 De termen "benzopyran" en "chromeen" worden uitwis selbaar gebruikt.
"Alkyl", "alkenyl" en "alkynyl" zijn tenzij anderszins opgemerkt elk rechtketenige of vertaktketenige koolwaterstoffen met één tot twintig koolstofatomen voor alkyl 25 of twee tot twintig koolstofatomen voor alkenyl en alkynyl bij de onderhavige uitvinding en betekenen derhalve bijvoorbeeld respectievelijk methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl of hexyl en ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl of hexenyl en ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl of hexynyl -30 en isomeren daarvan.
"Aryl" betekent een volledig onverzadigde mono- of multi-ring carbocyclus, waaronder, maar niet beperkt tot, gesubstitueerd of ongesubstitueerd fenyl, naftyl of antra-cenyl.
35 "Heterocyclus" betekent een verzadigde of onverzadig de mono- of multi-ring carbocyclus waarbij één of meer 1 ® ·έ 8 3 0 3 .
1° koolstofatomen kunnen zijn vervangen door N, S, P of O.
Dit omvat bijvoorbeeld de volgende structuren:
• rö/ - O
10 waarbij Z, Z1, Z2 of Z3 C, S, P, 0 of N is, met dien verstande dat een van Z, Z1, Z2 of Z3 anders is dan koolstof, maar geen O of S is indien bevestigd aan een ander Z-atoom door een dubbele binding of indien bevestigd aan een ander O- of S-atoom. Verder wordt begrepen dat de eventuele sub-15 stituenten zijn bevestigd aan Z, Z1, Z2 of Z3 alleen als elk Cis.
De term "heteroaryl" betekent een volledig onverzadigde heterocyclus.
In hetzij "heterocyclus" hetzij "heteroaryl" kan het 20 punt van bevestiging aan het molecuul van belang op het heteroatoom of elders binnen de ring zijn.
De term "hydroxy". betekent een groep met de structuur -OH.
De term "halogeen" of "halo" betekent een fluor-, 25 chloor-, broom- of joodgroep.
De term "halogeenalkyl" betekent alkyl gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen.
Dé term "cycloalkyl" betekent een mono- of multi-ringige carbocyclus waarbij elke ring drie tot tien kool-30 stofatomen bevat, en waarbij elke ring één of meer dubbele of drievoudige bindingen kan bevatten. Voorbeelden omvatten resten zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloalkenyl en cycloheptyl. De term "cycloalkyl" omvat bovendien spiro-systemen waarbij de cyclo-35 alkylring een koolstofringatoom gemeenschappelijk heeft met de zevenledige heterocyclische ring van het benzothie-pine.
1 0 2 8 3 0 3____ 11
De terra "oxo" betekent een dubbel gebonden zuurstof.
De term "cycloalkylideen" betekent een mono- of mul-ti-ringige carbocyclus waarbij een koolstofatoom binnen de ringstructuur dubbel is gebonden aan een atoom dat niet i 5 binnen de ringstructuren is.
De term "nitro" betekent een groep met de formule -N02.
De term "sulfo" betekent een sulfogroep, -SO3 H, of zouten ervan.
10 De term "thio" betekent een groep met de formule -SH.
De term "sulfoalkyl" betekent een alkylgroep waaraan een sulfonaatgroep is gebonden, waarbij genoemde alkylgroep is gebonden aan het molecuul van belang.
De term "aminosulfonyl" betekent een groep met de 15 formule -S02NH2.
De term "alkylthio" betekent een deel dat een alkyl-rest bevat dat is bevestigd aan een zwavelatoom, zoals een methylthiorest. Het alkythiodeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zwavelatoom van de alkylthio.
20 De term "aryloxy" betekent een deel dat een arylrest bevat welke is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een fenoxyrest. Het aryloxydeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zuurstofatoom van de aryloxy.
De term "alkenyloxy" betekent een deel dat een alke-25 nylrest bevat dat is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een 3-propenyloxyrest. Het alkenyloxydeel is gebonden aan het molecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkenyloxy.
De term "arylalkyl." betekent een aryl-gesubstitueerde 30 alkylrest zoals benzyl. De term "alkylarylalkyl" betekent een arylalkylrest die is gesubstitueerd op de arylgroep met één of meer alkylgroepen.
De term "amino" betekent een groep met de structuur -NH2. Eventueel kan de aminogroep zijn gesubstitueerd bij-35 voorbeeld met één, twee of drie groepen zoals alkyl, alke-nyl, alkynyl, aryl, en dergelijke.
1028305 12
De term "cyano" betekent een groep met de structuur -CN of "H
De term "heterocyclylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heterocyclische 5 groepen.
De term "heteroarylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heteroarylgroepen.
De term "alkylheteroarylalkyl" betekent een heteroa-rylalkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkyl-10 groepen.
De term "alkoxy" betekent een deel dat een alkylrest bevat dat is bevestigd .aan een zuurstofatoom, zoals een methoxyrest. Het alkoxydeel is gebonden aan het molecuul van het belang aan het zuurstofatoom van de alkoxy. Voor-15 beelden van dergelijke resten omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy en tert-butoxy.
De term "carboxy" betekent de carboxygroep, -CO2 H, of. zouten ervan.
De term "carbonyl" betekent een koolstofatoom dubbel 20 gebonden aan een zuurstofatoom.
De term "carboxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen. Carboxy-alkylgroepen die de voorkeur hebben zijn "lagere carboxy-alkyl"resten met één of meer carboxygroepen bevestigd aan 25 een alkylrest met één tot zes koolstofatomen.
De term "carboxyheterocyclus" betekent een heterocyclische rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboxyheteroaryl" betekent een heteroaryl-30 rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboalkoxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkoxy'carbonylgroepen. Carboalkoxyalkylresten die de voorkeur hebben zijn "lagere carboalkoxyalkyl"resten met één of meer alkoxycarbonyl-35 groepen bevestigd aan een alkylrest met één tot zes koolstof at omen.
1028303 13 Ί ί
De term "carboxyalkylamino" betekent een aminorest die mono- of di-gesubstitueerd is met carboxyalkyl. Bij voorkeur is de carboxyalkylsubstituent een "lagere car-boxyalkyl"rest waarbij de carboxygroep is bevestigd aan 5 een alkylrest met één tot zes koolstofatomen.
Indien toegepast in combinatie, bijvoorbeeld "alkyla-ryl" of "arylalkyl", hebben de afzonderlijke hierboven vermelde termen de hierboven aangegeven betekenis.
10 Beschrijving
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 15 R, O 1
[7 JL J
20 R3^Y^^CF3 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande 30 uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, 35 halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 1® 28 30 3 14 is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro.
Bij voorkeur is Z O.
5 Bij voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (C1-C10) -alkyl, (C1-C10) -alk-oxycarbonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkyl, (C1.-C10)-alkylamino, (C1-C10) -alkylcarbonyl, (C1-C10) -alkylheteroaryl, 10 (C1-C10)-alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-Cao) -alkynyl, aminocarbonyl-(C1-C10)-alkyl, aryl, aryl-(C2-C10)-alkenyl, aryl- (C1-C10) -alkoxy, aryl- (C1-C10) -alkyl; aryl-(C1-C10)-alkylamino, aryl-(C2~C10)-alkynyl, arylcarbo-nyl, aryloxy, cyano, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, ha-15 logeen-(C1-C10)-alkoxy, halogeen- (C1-C10) -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-Cjo)-alkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxy-(C1-C10)-alkyl; waarbij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-20 alkyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10) -alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkyl, hydroxy èn nitro.
Met meer voorkeur worden R*,R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (Cj-Cio)-alkyl, (C1-C10) -alkylamino, (Ca~ 25 C10)-alkylcarbonyl, (C1-C10) -alkylheteroaryl, (Cj-Cio) -alkyl sulfonyl- (C1-C10) -alkyl, (Ci-Cjo)-alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, aryl, aryl- (C1-C10) -alkyl, aryl- (C2-C10) -alkynyl, aryl-carbonyl, aryloxy, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy, heteroaryl en heteroaryl-(C1-C10)-30 alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl, (C1-C10)- alkoxy, (C1-C10) -alkylamino, cyano, halogeen, halogeen- (Ci-C10)-alkyl, hydroxy en nitro.
35 Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk on afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-Cio)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkyl- 1028303 15 amino, (Ci-Cio) -alkylsulfonyl- (C1-C10) -alkyl, (Ci-C10) -alkylthio, (C2-Cio)-alkynyl, aryl, aryl-<Ci-Ci0) -alkyl, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkoxy en heteroaryl; waarbij 5 elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl, (C1-C10)-alkoxy en halogeen .
Met nog meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onaf-10 hankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aryl, aryl-(Ci-C10)-alkyl, aryl- <C2-Ci0) -alkynyl, arylcarbo-nyl, halogeen en halogeen-(C1-C10)-alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitu-15 eerd met één tot vijf substituenten gekozen uit. de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl en halogeen.
Verder worden bij voorkeur R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Ca)-alkoxy, <Ci-C8) -alkyl, (Ci-Ce) -alkylsulfonyl- (Ci-C8) -alkyl, 20 (Ci-C8)-alkylthio, (C2-C8)-alkynyl, aryl, aryl-(Cj-Ce)- alkyl, aryl- (C2-C8) -alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (Ci-Ce) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)-25 alkyl en halogeen.
Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit.de groep bestaande uit H, (C1-C5)-alkoxy, (C1-C5)-alkyl, methylalkylsulfonyl, <Ci-C8)-alkyl, (C1-C5)-alkylthio, (C2-C5)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C5) - : 30 alkyl, aryl-{€2-05) -alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (Cj-Cs) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C5)-alkyl en halogeen.
35 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft de verbinding een S-absolute configuratie, een R-absolute configuratie, of een mengsel van S- en R-absolute 1 0 2 8 50 S___ i 16 configuratie aan het 2-koolstofatoom van Formule 1. Bij voorkeur heeft de verbinding een S-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. Alternatief heeft de verbinding een R-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. In 5 een ander alternatief omvat de verbinding een mengsel van S- en R-absolute configuratie aan. het 2-koolstofatoom. In een verdere uitvoeringsvorm is de verbinding racemisch.
In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1, waarbij X H 10 is. Alternatief kan X een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on zijn. Bij wijze van niet-beperkend voorbeeld kan X een ammoniumkation, een alkylammoniumkation, een dialkylammo-niumkation, een trialkylammoniumkation, een tetraalkylam-moniumkation, een alkalimetaalkation of een aardalkalime-15 taalkation zijn. Het farmaceutisch aanvaardbare kation kan een alkalimetaalkation .zijn. Bij voorkeur wordt het alkar-limetaalkation gekozen uit de groep bestaande uit natrium en kalium. Met meer voorkeur is het alkalimetaalkation natrium. Alternatief kan het alkalimetaalkation kalium zijn.
20 In nog een andere uitvoeringsvorm is het farmaceu tisch aanvaardbare kation een aardalkalimetaalkation. Bijvoorbeeld kan het aardalkalimetaalkation calcium zijn. In • een ander voorbeeld is het aardalkalimetaalkation magnesium.
25 Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1 0 2 8 5 0 5__ 17 ι 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- j carbonzuur; .
7- butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; ' 5 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) ~2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carbonzuur; 7- benzyl-'6-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2S)-€-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluor-30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-€-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 (2S)-8-ethyl—6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 1628301 t 18 -(2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl) ^Η-οΙίΓΟίηθθη^-ΟΒ^οηζυυΓ; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylpentyl)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8- (4-ethylfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbpnzuur; 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)^Η- σίίΓοιηββη^-ΟΒ^οηζυυΓ; 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur; 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; .1028303 19 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 7-benzyl-5,€-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur; 6.8- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 15, (2S)-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Met meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 20 (2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carbonzuuf; '6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; i 9 8 3 o 1 20 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-20 3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3—fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1 G £ 8 j Ö 3 21 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 5 (2S)-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,
De onderhavige uitvinding omvat verder tautomeren van de hierin beschreven verbindingen.
10 In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. Bijvoorbeeld kan het excipiënt een drager, een adjuvant of 15 een verdunningsmiddel omvatten.
De onderhavige uitvinding omvat ook een werkwijze voor het behandelen van cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontsteking, bij een patiënt, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de patiënt met of ge-20 voelig voor een dergelijke aandoening met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule 1.
Ook omvat in de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de stereo-isomeren daarvan. Verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen één of meer asymmetrische koolstofatomen bezitten en zijn derhalve in staat tot voorkomen in de vorm van optische isomeren alsmede in de . vorm van racemische of niet-racemische mengsels daarvan. Dienovereenkomstig kunnen sommige van de verbindingen vol- : 30 gens deze uitvinding aanwezig zijn in racemische mengsels welke ook worden omvat binnen deze uitvinding. De optische isomeren kunnen worden verkregen door resolutie van de racemische mengsels volgens conventionele werkwijzen, bijvoorbeeld door vorming van diastereo-isomere zouten door 35 behandeling met een optisch actieve base en vervolgens scheiding van het mengsel van diastereo-isomeren door kristallisatie, gevolgd door vrijmaken van de optisch ac- 1 © k: 8 3 0 3 22 tieve basen van deze zouten. Voorbeelden van geschikte basen zijn brucine, strychnine, dehydroabietylamine, kinine, chindronidine, efedrine, alfa-methylbenzylamine, amfetamine, deoxyfedrine, chlooramfenicoltussenproduct, 2-amino-l-5 butanol, en 1-(1-naftyl)ethylamine. Een andere werkwijze voor scheiding van optische isomeren houdt in de toepassing van een chirale chromatografiekolom optimaal' gekozen om de scheiding van de enantiomeren te maximaliseren. Nog een andere beschikbare werkwijze houdt in synthese van co-10 valente diastereo-isomere moleculen. De gesynthetiseerde diastereo-isomeren kunnen worden gescheiden met behulp van conventionele middelen, zoals chromatografie, destillatie, kristallisatie of sublimatie, en vervolgens gehydrolyseerd om enantiomeer-zuivere verbinding af te leveren. De op-15 tisch actieve verbindingen met Formule 1 kunnen evenzo worden verkregen door optisch actieve uitgangsmaterialen te benutten. Deze isomeren kunnen in de vorm zijn van een vrij zuur, een vrije base, een ester of een zout. Additionele werkwijzen voor het oplossen van optische isomeren 20, zijn de vakman bekend.
Ook omvat binnen de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de beschermde zuren daarvan, zoals de esters, hydroxyaminoderivaten, amiden en sulfonamiden. Derhalve kunnen primaire en secundaire aminen in reactie worden ge-25 bracht met de chromeen-3-carbonzuren met Formule 1 om amiden te vormen welke nuttig kunnen zijn als prodrugs. Ami-neh die de voorkeur hebben zijn heterocyclische aminen, waaronder eventueel gesubstitueerde aminothiazolen, eventueel gesubstitueerde amino-isoxazolen en eventueel gesub- . 30 stitueerde aminopyridinen; anilinederivaten; sulfonamide; aminocarbonzuren; en dergelijke. Bovendien kunnen 1-acyldihydrochinolinen zich gedragen als prodrugs voor de lH-dihydrochinolinen. De esters, hydroxyaminoderivaten en sulfonamiden kunnen worden bereid uit de zuren met behulp 35 van de vakman bekende werkwijzen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend voor de profylaxe en behandeling 1028303 23 van cyclooxygenase gerelateerde (b.v. COX-1 gerelateerde of COX-2 gerelateerde) ziekten of aandoeningen met behulp van élk middel, bij voorkeur oraal, dat contact van deze verbindingen met hun plaats van yerking in het lichaam 5 produceren. Voor de profylaxe of behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast als de verbinding op zichzelf. Farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bijzonder geschikt voor medische toepassingen vanwege 10 hun grotere wateroplosbaarheid ten opzichte van oorspronkelijke verbinding. Dergelijke zouten moeten duidelijk een farmaceutisch aanvaardbaar anion of kation hebben. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met Formule 1 kunnen worden bereid uit een 15 anorganisch zuur of uit een organisch zuur. Voorbeelden van dergelijke anorganische zuren zijn chloorwaterstof-, broomwaterstof-, joodwaterstof-, salpeter-, kool-, zwavelen fosforzuur. Geschikte organische zuren kunnen worden gekozen uit alifatische, cycloalifatische, aromatische, 20 aralifatische, heterocyclische, carbon- en sulfoncatego-rieën van organische zuren, waarvan voorbeelden zijn mieren-, azijn-, propion-, barnsteen-, glycol-, glucon-, melk-, appel-, wijnsteen-, citroen-, ascorbine-, glucuron-, maleïne-, fumaar-, druiven-, asparagine-, glutamine-25 benzoë-, antranil-, mesyl-, salicyl-, salicyl-, 4-hydroxy-benzoë-, fenylazijn-, amandel-, embon-, (pamoïne-), me--thaansulfon-, ethaansulfon-, benzeensulfon-, pantotheen-, 2-hydroxyethaansulfon-, tolueensulfon-, sulfanil, cyclo-hexylaminosulfon-, stearine-, algenine-, bèta-hydroxy- ; 30 boter-, salicyl-, galactarine- en galacturonzuur. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten van verbindingen met Formule 1 omvatten metallische zouten zoals zouten gemaakt van aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium, natrium en zink, of zouten gemaakt van organische 35 basen waaronder primaire, secundaire en tertiaire aminen, gesubstitueerde aminen waaronder cyclische aminen, zoals cafeïne, arginine, diethylamine, N-ethylpiperidine, histi- 24 dine, glucamine, isopropylamine, lyisine, morfoline, N-ethylmorfoline, piperazine, piperidine, triethylamine, trimethylamine. Al deze zouten kunnen worden bereid met behulp van conventionele middelen.uit de overeenkomstige 5 verbinding volgens de uitvinding door bijvoorbeeld een geschikt zuur of geschikte base te laten reageren met de verbinding met Formule 1.
Alternatief kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten een anionisch tegenion omvatten, bijvoorbeeld waar het mo-10 lecuul een kationische functionele groep bevat zoals een ammoniumgrpep. De anionen zijn vanzelfsprekend vereist farmaceutisch aanvaardbaar te zijn en worden ook gekozen uit de bovenstaande lijst.
Sommige verbindingen volgens de onderhavige uitvin- I: 15 ding welke bijzonder nuttig zijn worden getoond in Tabel 1.
1 0 2 8 3 0 3
^ I
25
Tabel
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._______
Voorbeeld 0 · 6,8-dichloor-7-hydroxy-2- la (trifluormethyl) -2H-
Jl 'X chromeen-3-carbonzuur
Ho y o^F
Cl F
Voorbeeld Q 6,8-dichloor-7-(2- lb ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-
—\ . O I . i. F
y—' Cl r chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C( j? 6,8-dichloor-7- lc i! (cyclopentylmethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- er. ® F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci 9 6,8-dichloor-7-(3,3- ld dimethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- \ Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld n* 6,8-dichloor-7-isobutoxy- le C''TPY^|f 2-(trifluormethyl) -2H- fC chromeen-3-carbonzuur
\ O 1 1 F
\—/ Cl F
Voorbeeld ' O 6,8-dichloor-7- if (cyclohexylinethoxyJ~2~ (trifluormethyl)-2H- /----. O I u ( Cl F chromeen-3-carbonzuur ' i ! 10^ 8 5 9 5 _ __ 26
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld q '9 7- (benzyloxy)-6, 8- lg N^<:ïT^!:SV^FW dichloor-2- JSs|^O^tCf (trifluormethyl) -2H- C1 F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-tert-butoxy-6,8- lh dichloor-2- (trifluormethyl)-2H-
I O I υ i^F
—r Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-(4-amino-2- 2a fluorfenoxy)-6-chloor-2- JL/F (trifluormethyl)-2H- O v O T^p F chromeen-3-carbohzuur NHj
Voorbeeld ° 6-chloor-7-propoxy-2- 2b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _,_J__^__
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(2- 2c Cl ipV^V^OH ethylbutoxy)-2- —fCp (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 2d YYY"F°n (cyclopentylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- \^/ chromeen-3-carbonzuur 1 0 2. 8 3 0 5 27 j
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld CJ 9 6-chloór-7-(3,3- 2e dimethylbütoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _ j ^ F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-(benzyloxy)-6-chloor-.2- CL JLnu 2f ‘ YYy p (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur _:^cr______
Voorbeeld O 7-tert-butoxy-6-chloor-2- 2g C,TYt °H (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur -r __
Voorbeeld Λ 6-chloor-7-(2-
- r, O
2h ^ methoxyethoxy) -2- J' (trifluormethyl) -2H- ρΊ chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld 9 6-chlöor-7-methoxy-2- 2i α'ΊΓί:ίΝΐΓ^:Τρ ^ (trifluormethyl) -2H- f chromeen-3-carbonzuur ____ F___
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7-methoxy-8- 3a methyl-2- 0·^7^ρ (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C| 9 6-chloor-7-(2- 3b ethylbutoxy)-8-methyl-2- "Ί (trifluormethyl)-2H- ] F chromeen-3-carbonzuur l I. 1,,,, - — I , .1 II. I. i — — I — * i | j i ! 10^830 3 | 28
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._,__
Voorbeeld q 0 6-chloor-8-methyl-7- 3c propoxy-2- 0'Y^o^<F (trif luormethyl) -2H- ^ F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cl j? 6-chloor-7- 3d (cyclopropylmethoxy)-8- ·.· methyl-2- ( F (trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci j? · 6-chloor-7-isobutoxy-8- 3e Ν]Γ<ϊ:Υ^55Τ^ι?Η methyl-2- c^vfs:^0,,^]CF (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carborizuur . . : g !
Voorbeeld CL „ IJ 7-butoxy-6-chloor-8- YWoh . ' , „ 3f II 'r F methyl-2-
OjT (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C) 9 6-chloor-8-methyl-7- 3g YVr,,“ (neopentyloxy) -2- 0/sf^O'XlCF (trifluormethyl) -2H- ( F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-chloor-7- 3h (isopentyloxy)-8-metyl-2- (trifluormethyl)-2H-
0 I P
_^ 1 chromeen-3-carbonzuur " j Z 8 3 0 3 29
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld j? 6-chloor-7-hydroxy-8- 3i methyl-2- (trifluormethyl)-2H- _^__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 7,8-dimethoxy-2- 4a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _______
Voorbeeld C| ft 6-chloor-7,8-dimethoxy-2- 4b ΥΥΥ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- ° y O Ρζ chromeen-3-carbonzuur __\ A_____
Voorbeeld ft 7-(2-fluor-4- 5a nitrofenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur __Λ0 ___:_;_
Voorbeeld ° O 7-tert-butoxy-2- 1 5b oh (trifluormethyl) -2H- 12 jL vF chromeen-3-carbonzuur
10 °^F
Voorbeeld ft 7-methoxy-8-methyl-2- 5c (trifluormethyl)-2H- chromeen-3 -carbon zuur s>T P' _.__
Voorbeeld ft 7-(2-ethylbutoxy)-8- 5d /Υγ^Η methyl-2- —| o^T r^F (trifluormethyl)-2H- ___F chromeen-3-carbonzuur_ . 10 2 8 3 0 3 30
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld 9 7-.(2-methoxyethoxy)-2- 5e (trifluormethyl) -2H- O o χ" chroineen-3-carbonzuur ff__.
Voorbeeld 9 7-(2-furylmethoxy)-2- 5f 0 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __._F_F____
Voorbeeld 9 7-(carboxymethoxy)-2- 5g (ί^Τ^Ύ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- HO. JL ^JL 1 c j O b">^p chromeen-3-carbonzuur ___ 0 Fh_
Voorbeeld I O 6-chloor-8-isopropyl-5-
Cis. II ..
6 Jmethyl-2- (trifluormethyl)-2H- F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(ethylthio)-2- 7a CIN^!ivV^5!!i|/^OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
.·- · F
Voorbeeld 9 6-chloor-8- 7b ‘ . cl'^rïi?iï^T^<:ï^ OH (isopentylthio) -2- (trifluormethyl) -2H- _ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(propylthio)- 7c OH 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld O 6-chloor-7- 7d (isobutylthio)-2- V's^O-^Vf (trifluormethyl)-2H-__j__F chromeen-3-carbonzuur__ 1028303 _______ _ 31
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;__;_'
Voorbeeld 9 7-.(benzylthio)-6-chloor- 7e TT ll °H 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ___KJ f__;__
Voorbeeld o 7-(butylthio)-6-chloor-2- 7f (trifluormethyl)-2H- A chromeen-3-carbonzuur F _
Voorbeeld 9 7-(sec-butylthio)-6- 7g j γνγΌΗ chloor-2- \Α5ΑΑο/>ζ.ρ (trifluormethyl) -2H- _ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(3,5- 8a arrr°H dimethy1PiPèridin-1_y1^ “ \^nAj/^0Asvff 2-(trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci J? 6-chloor-7-(3- 8b γγ^γ^ΟΗ methylpiperidin-l-yl) -2- (trifluormethyl) -2H- _ F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld § 6-chloor-8- 8c αΎ*Υ;^1 °H [isobutyl (methyl) amino]- 2-(trifluormethyl)-2H- I ^ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C( 9 6-chloor-7-(4- 8d jrjj^VxDH methylpiperidin-l-yl)-2- (trifluormethyl) -2H- F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7-(3,6- 8e dihydropyridin-1(2H)-yl)- 2-(trifluormethyl)-2H- __F chromeen-3-carbonzuur_ 1 ® i 8 3 0 3 32 ,
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·_;__·__
Voorbeeld C| J? 6-chloor-7- 8f jL [ethyl(methyl)amino]-2- (trifluormethyl) -2H-
F chromeen-3-carbonzuur I
- · — -- ----- 1
Voorbeeld O , 6-chloor-7- ] 8g [ (cyclopropylme- . 1 Ί II OH \ JL F thyl) (propyl) amino]-2- \ ° (trif luormethyl) -2H- ___Xy_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 9 7-[butyl(ethyl)amino]-6- 8h chloor-2- . (trifluormethyl)-2H- _^_ F chromeen-3-carbonzuur_ ·
Voorbeeld ·' ' II 7-[benzyl (methyl) amino]- 8i 6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- ^_ F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-azetidin-l-yl-6-chloor- 8j CI>Vi^v|^5!5V^OH 2-(trifluormethyl)-2H-
r_N-^i:5s^'o'>^-FF chromeen-3-carbonzuur 1—1 F
Voorbeeld Cj ? 7-(benzylamino)-6-chloor- 8k 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
KJ H F
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 81 YVV^OH (diethylamino)-2- (trifluormethyl)-2H- _J_F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-butyl-6-chloor-2- 9a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __ ? F _ 1 0 1 8 3 0 3 33 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______
Voorbeeld Cl · j? ’ 6-phloor-7-(3,3- 9b JjT^p^OH dimethylbutyl)-2- 0'^y(F (trifluormethyl)-2H- __F F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-isobutyl-2- 9c I (trifluormethyl)-2H- 7( chromeen-3-carbonzuur ______F 1F ______
Voorbeeld 9 (2S)-6-chloor-7-isobutyl- 9d r'YY5! °H 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur __’__ ... __:_:__ o
Voorbeeld ïï (2R)-6-chloor-7-isobutyl- 9e : I 0H 2-(trifluormethyl)-2H- '"‘••y* chromeen-3-carbonzuur . h__·
Voorbeeld 9 6-chloor-7-isopropyl-2- 9f clNjïi?Svj|^<Ïï5f|<^OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 91 9 4,6-dichloor-7-i.sopropyl- 9g 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 . 6-chloor-7-propyl-2- 9h OH (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur __ f f__._;_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(2- 9i cyclohexylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- _ _F F chromeen-3-carbonzuur_ . 1 ® £ 8 3 0 3 34
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.
--U~--
Voorbeeld C) 6-chloor-7-[2-(4- (trifluormethyl)-2H- __F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C( j? , 7-benzyl-6-chloor-2- 9k lil ΥΥΥ"°Η (trifluormethyl)-2H- O chromeen-3-carbohzuur
F F
Voorbeeld 9 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- 91 (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 11 (2S) -7-benzyl-6-chloor-2- Ιϊ!^^1\/Λί:ϊ^^0^7ν chromeen-3-carbonzuur ____ F F ___
Voorbeeld d Λ 6-chloor-7-(2- 9n ΓίΙ '>]ίί!^ίΓ^Υ^ΟΗ chloorbenzyl) -2-
iL JL F
j (trifluormethyl)-2H-
Cl · _ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(4- 9o Cl'-V*:''lf^:ïïT^W chloorbenzyl)-2- (trifluormethylj -2H- _ F F chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4-chloor-2-^
Ck CL _ 11 9p l) JT jT—ηρ' 'oh methylbenzyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4-
O QJ ^ II
9q r N| || νΥ^ν|ρ^ρνθΗ methoxybenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H- __;_F F chromeen-3-carbonzuur 1028303 35
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr.___
Voorbeeld n O 6-chloor-7-(3-chloor-4- 9r Jl /τ' ιΓ^ηΓ'οΗ methoxybehzyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(2,4- 9S ν>Γ!^ dimethylbenzyl)-2- ' (trifluormethyl)-2H- _ _j_F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl O 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 9t dimethylbenzyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ___I _ f F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(3-chloor-2f4- 9u dimethylbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- __ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? (2R)-7-benzyl-€-chloorr2- 9v H (trifluormethyl)-2H- "yC —NH> chromeen-3-carbonzuur-
f F
O: verbinding met (1R)-1-fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld 9 7-(3-methoxybenzyl)-2- 9w (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ f F __ .
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9x —α>τίί:^Ν/ϊ:ϊγ^ΟΗ methylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H- _ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cj O 6-chloor-7-(3—chloor-4-
9y methylbenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H- ___F F chromeen-3-carbonzuur_ L 1 © ZB 5 0 3 36
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld O 6-chloor-7-(3,4- 9z p a\y\A/^ di£luorbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- P O CFS chromeen-3-carbonzuur ---- Q--
Voorbeeld ' 7-(3,4-difluorbenzyl)-2- 9aa T H JL JL· (trifluormethyl)-2H- F s chromeen-3-carbonzuur ----0--
Voorbeeld 7-(4-fluorbenzyl)-2- 9bb Ργ^ °H (trifluormethyl)-2H- ___ct?s chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? .. j 7-benzoyl-6-chloor-2- 10 Γίίίί!>ν^| ρ*Η (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur _ 8 F F . _
Voorbeeld o 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)- 11 ί^^ϊΓ^^Γ^'ΟΗ 2-(trifluormethyl)-2H-
Nx vl. Jv Ji l p \\ chromeen-3-carbonzuur ___0 fAf ' __
Voorbeeld 9 7-(2-furyl)-2- 12 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ___FAF ___
Voorbeeld 9 9 7-benzyl-5,6-dichloor-2- 13 f^ll αΥ|Γ^Ί °H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ____F 1F _
Voorbeeld ïï 7-benzyl-6-chloor-8- 14a C'V|f,,^ST^^[S0H methyl-2- (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbon zuur_
Voorbeeld o 7-benzyl-8-methyl-2- 14 b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur l 1 Οι L 8 3 0 3 37
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld ·· n 7-..[ (butyrylamino)methyl]- 16 h TT] 6-chloor-2- (trif luormethyl)-2H- _·_O_'_^__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 8-chloor-6-ethoxy-2- 17a (trifluormethyl) -2H-
Sv^^o^CFj chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld 9 8-chloor-6-hydroxy-2-
HO JJ
17b ''ïjy '(trif luormethyl) -2H- ^y^O^CFj chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld pp O 8-chloor-6- (2,2,2- 17c F'^^°v[f^!!:ïTXÏÏÏ^^ trifluorethyl)-2- ^s^O^CFj (trifluormethyl)-2H- __-_Cl _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-(benzyloxy)-8-chloor-2- 17d (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur __ci__
Voorbeeld 9 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- 17e (trifluormethyl)-2H-
Vs'^-Nd^cF, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 9 8-chloor-6-propoxy-2- . 17f ^.VVVoh (trifluormethyl)-2H- ^V^o^CFj chromeen-3-carbon zuur
Cl
Voorbeeld 9 8-chloor-6- 17g YVV^OH (cyclohexyloxy)-2- ^p^O^CFj (trifluormethyl)-2H- __Cl_chromeen-3-carbon zuur_ ’ 1628303 38
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld J? (2R)-8-chloor-6-methoxy- 17h ^ OH 2- (trifluörmethyl) -2H- L JJ p J 'yf chromeen-3-carbonzuur
Cl F F
Voorbeeld 9 {2 S)-8-chloor-6-methoxy- 17i “ 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __. Cl F F _
Voorbeeld 91 π 5,8-dichloor-6-methoxy-2- 18a oh (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ___Cl_
Voorbeeld ° 7,8-dichloor-6-methoxy-2- 19 (trifluormethyl) -2H- ci^'vf'D'^,CF3 chromeen-3-carbonzuur ci _ _
Voorbeeld 9J j? 5,7,8-trichloor-6- 20a ^ n'ethoxy-2- ci-^Y^o-^cf (trifluörmethyl)-2H- _Cl_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 8-jood-6- 0 11 21a F3C || OH (trifluormethoxy) -2- .lsNpi'‘0'^vCF3 (trifluormethyl)-2H- _1__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 8-methyl-6- 21b (trifluormethoxy)-2- >Y^0^CF (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j[ 8-(fenylethynyl)-6- 21c FsC^ OH (trifluormethoxy)-2- Y^o^CFj (trifluörmethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur —L_6—1_-1 L KU8 3 0 3 39
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;___
Voorbeeld J? 8-prop-l-ynyl-6- 21d Fsc (trifluormethoxy)-2- j^O CF3 (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur . q :
Voorbeeld ' M 8-pent-l-ynyl-6- 21e . FsC (trifluormethoxy)-2- CFs (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur ___r
Voorbeeld 2 8-ethynyl-6- 21f (trifluormethoxy)-2- ^N^Jv'o'/AvCFj (trifluormethyl)-2Ht '__ || chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld U 8-ethyl-6- 21g . F3C^°'>rj^ïï:!ïnr*^^^ (trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ___y) _____ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld £ 8-isobutyl-6- 21h OH (trifluormethoxy) -2- CFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld U 8-propyl-6- 21i f3C^0'Y^Y^:|1voh . (trifluormethoxy)-2- >^v0,'^cf, (trifluormethyl)-2H- > chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld n ff 8-pentyl-6- 21j til08 (trifluormethoxy)-2- j^O^cFj (trifluormethyl)-2H- p chromeen-3-carbonzuur ^ 0 2 8 3 0 3 40 ___
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _:_______'
Voorbeeld (2S)-8-ethyl-6- 21k (trifluormethoxy)-2- ^y'^o'^CFj (trifluormethyl)-2H- j ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o (2R)-8-ethyl-6- 211 F1c^°Njj^Y^s»p'oM (trifluormethoxy)-2-
y^o ''cf, (trifluormethyl)-2H- I
_·*___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld P (2S)-8-ethyl-6- 21m FjC (trifluormethoxy)-2- j^0 CFa (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur-η, verbinding met (1R)-.1- ._ __fentlethaanamine_
Voorbeeld 9 6-(trifluormethoxy)-2- •21n F,c^°V^V^!yxU>'OH (trifluormethyl)-2H- . o CF* chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(2-fenylethyl)-6- 21o (trifluormethoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- p chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-cyano-6- 21p F,c^°y^ïy^!!%y>'OH (trifluormethoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- }| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o J? 8-but-l-ynyl-6- 21q F,c YYV"OH (trifluormethoxy) -2- 0 CF> (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur y 1028303 i 41
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____·
Voorbeeld 9 8-butyl-6- 21r p'K 1 foh (trifluormethoxy) -2- f .
T ° p f (trifluormethyl)-2H- J chromeen-3-carborizuur
Voorbeeld 9 8-allyl-6- 21s (trifluormethoxy)-2- ° CF> (trifluormethyl)-2H- j| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 (2S)-6-chloor-8-methyl-2- 21t (trifluormethyl)-2H- |^° chromeen-3-carbonzuur o (2R)-6-chloor-8-methyl-2- voorbeeld Ί 0H (trifluormethyl)-2H- . .
21u T ° ' 1F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7-jood-2- 22 Cl>r^y|^!%y'cw (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
et f F
Voorbeeld α o 5-chloor-8-propoxy-2- 23a >/^,/ν/^οΗ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
o F
X
Voorbeeld C| 0 5-chloor-8-(2- 23b ^y^w^-oh ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-_,° F chromeen-3-carbonzuur rr 10^830 3
,___[____I
42
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.___
Voorbeeld 8-(benzyloxy)-5-chloor-2- 9 o 23c X. J (trifluormethyl) -2H- r ijV^ oh X JL .F chromeen-3-carbonzuur 6 '
Voorbeeld 9' j? 5-chloor-8-methoxy-2- 23d (Ύλ™ ' (trifluormethyl) -2H- ΊΓ 0 Λ c chroxneen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ci ü : 5,6-dichloor-8-methoxy-2- 23e aTÏi * (trifluormethyl)-2H- yT 0 /V chromeen-3-carbonzuur
λ - F
Voorbeeld „ 5,7-dichloor-8-propoxy-2- 23f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur er y o T'f
o F
y
Voorbeeld Br o 5-broom-8-methoxy-2- 24a (trifluormethyl)-2H- Y'o'tC chromeen-3-carbonzuur J __
Voorbeeld Br. 0 5-broom-8-ethoxy-2- 24b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1 r° 7f 1 _ .1028303 43
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o 8-(2-fluor-4- 25a nitrofenoxy)-2- .
Sr '(trifluormethyl)-2H-o chromeen-3-carbonzuur ___ o^o __
Voorbeeld « 8-(4-amino-2- 25b · lli jlyF fluorfenoxy)-2- °’>~PF (trifluormethyl)-2H- 0 ί I chromeen-3-carbonzuur ΝΗ, __
Voorbeeld Tl· 8~(4-amino-2- 25c fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-. ? chromeen-3-carbonzuur . Ό NH,
Voorbeeld n 8-(4-amino-3,5-dichloor- 25d f jT Tf 2-f luorfenoxy)-2- jpF (trifluormethyl)-2H- 1 chromeen-3-carbonzuur
Xk
OH
Voorbeeld 8-propoxy-2- o 25e JL h (trifluormethyl)-2H- i" [J 'T o' klif chromeen-3-carbonzuur | / · |_|
1)0 2 8-3 0 I
44
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____' _
Voorbeeld 0 8-butoxy-2- 25f (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur __<f, -
Voorbeeld o 8-(3-furylmethoxy)-2- · j 25g (trifluormethyl)-2H- j chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(3-furylmethoxy)-2- ! 25h (trifluormethyl)-2H- S^cr^f-F ; . chromeen-3-carbonzuur 6 ' \
Voorbeeld o j 6-broom-8-ethoxy-2-
26 c»h (trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur !
>^o f F
Voorbeeld α o 6-broom-5,7-dichloor-8- 27 ΒΓγ^γ^γ^·θΗ ethoxy-2- a^V^cA/ (trifluormethyl)-2H-
1 f/ F
ζ - chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci o 5,6,7-trichloor-8- 28a C,>^V^V^oh propoxy-2- (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur 1 n 9 fi 5 0 3_____ 45
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld ~ α o 8-butoxy-5,6,7-trichloor- 28b σ'ΎίίΝί^Ι °"H 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 5, 6,7-trichloor-8-ethoxy- ci o 28d clvritf^N^,sV/^OH 2- (trif luormethyl) -2H- 11 JL / ichromeen-3-carbonzuur r° F~F '
Voorbeeld I o 6,7-dichloor-8-methoxy-5- 29 ανΓ!ί!|^!Τ^°<Η methyl-2- αΑΛο'γ (trifluormethyl)-2H-
.0 F F
__ .___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Br o 5-broom-6,7-dichloor-8- 30 0,^γγ<°Η methoxy-2- (trif luormethyl) -2H-
O F F
_^ _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . .· 8-ethoxy-6-methyl-2- 31 · \ (trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur r° fF "
Voorbeeld . o 6,8-dimethyl-2- 32a (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 (2S)-6,8-dimethyl-2- 32b (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6,8-dimethyl-2- 32c (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbon zuur 1 0 £ 6 ^ ^ 5 46
Voorbeeld Structuur Ver'bind'ingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld (2R)6,8-dimethyl-2- 32d _ _ X (trifluormethyl) -2H- WVoh · ιΓη
Li X f chromeen-3-carbonzuur-
ητ o ’“f-F X
I F I verbinding met CIS)—1— _____fenylethaanamine (1:1)_
Voorbeeld (2R)-6,8-dimethyl-2- 32e X (trifluormethyl)-2H- s/YY^°H 1) 1 1 I! I f η,ν chromeen-3-carbonzuur- '“‘f'F h'| I f 1 verbinding met (1R)-1- ____fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld . (2S)-6,8-dimethyl-2- 32f 1 (trifluormethyl)-2H- oh [| | L JL 1 . f· chromeen-3-carbonzuur-
h'Y
I F 1 verbinding met (IR)—1— __'___fenylethaanamine (1:1)_
Voorbeeld ci o 5-chloor-6,8-dimethyl-2- 33 (trifluormethyl)-2H- chroméen-3-carbonzuur
Voorbeeld θ '" 6-ethyl-2- 34a ^γγγ^οπ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld o (2 S)-6-ethyl-2- 34b oh (trifluormethyl) -2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-2- 34c (trifluormethyl)-2H- VF chromeen-3-carbonzuur
f F
Voorbeeld ff § 6-(1,1-difluorethyl)-2- 34d (trifluormethyl) -2H- 0 Yp chromeen-3-carbonzuur f h 1028303 47 J ' ' I — ·. - ' Ml Τ'" - .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._·
Voorbeeld o 6-(2,2,2-trifluorethyl)- 34e 2-(trif luormethyl) -2H- 3 JLC chromeen-3-carbonzuur ^^O cf3
Voorbeeld . o 6-tert-butyl-8-chloor-2- 35 (trifluormethyl)-2H- T^o^P'f chromeen-3-carbonzuur
ci F
Voorbeeld ft 6-chloor-8-(3-methylbut- 36 “ΥΥΥΤ 3-en-l-ynyl) -2- . (trifluormethyl) -2H-' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld — o. i 7-(1-fenylvinyl)-2- 37a li^T^L °H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1-fenylethyl)-2- 37b (trifluormethyl)-2H- o'xf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 38a νγγ^οπ [isobutyl(methyl)amino]- 2-(trifluormethyl) -2H*- 1 1 α f .
__,__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 38b 'V^^j^V^oh (methylamino)-2- ny ]T 1o^>f-FF (trifluormethyl)-2H-
• ci F
___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ft 6,8-dichloor-7- 38c 0νΤ#ίνΐΓ,%*ΐΓ^ρΗ (isobutylamino) -2- (trifluormethyl)-2H- __ — chromeen-3-carbon2uur_ 48
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld' 8-[4- 39a 1 (aminosulfonyl) fenyl]-6- I O CF, chloor-2- I |1 - (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __SQ2NH2____
Voorbeeld 8-{ [4- o 39b (aminosulfonyl)fenyl]- ethynyl)-6-chloor-2-F (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur η,ν4=ο ö
Voorbeeld o . ; natrium-6,8-dichloor-7- 40a a\^jx^V^0‘N84 (2-ethybutoxy)-2- CFï (trifluormethyl) -2H- —_chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — o natrium-6-chloor-7- 40b ci'-^w^r/W^o-Na-^ isobutyl-2- (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld . O natrium-8-ethoxy-6- 40c V^V^V^0-Na+ methyl-2- (trifluormethyl) -2H- O cf3 ‘ chromeen-3-carboxylaat Γ
Voorbeeld ‘ o natrium-6-chloor-7-(2- cl . 11 40d γ^ν^ρ^ο-Νβ* ethylbutoxy)-8-methyl-2- ο'γ’^ο cfs (trifluormethyl) -2H- f~J chromeen-3-carboxylaat -1028303 49 '|
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__-__
Voorbeeld O natrium-(2S)-6-ethyl-2- 40e (trifluormethyl)-2H- ‘ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld q~ natrium-(2R)-6-ethyl-2- 40f Na+ (trifluormethyl) -2H- II Jl JL chromeen-3-carboxylaat CF3
Voorbeeld _ natriura-8-ethyl-6- 40g F3C S5ï]^ (trifluormethoxy)-2- lN!i^O'^s'CF3 (trifluormethyl)-2H- ____'S_ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6,8- 4 Oh jj^<5:ïï:^!i:V^O-Na+ dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H- . ___l__: chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 0 natrium-6-chloor-7-(4- 40i α>γ^ν^!γ^>'ο.Ν8+ methylbenzyl)-2- —ryS^o CFj (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — 0 natrium-7-(sec- 40j I^Y^V^V^o-Na^ butylthio) -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ~ ^0N_^ï_/^.C02Na natrium-8-propyl-6- 4Ok 3 |l 'I (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-| chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld natrium- (2S) -8-ethyl-6-
F 3^ lf| 1 I
401 U JL 1 (trifluormethoxy)-2- T^O CF, I (trifluormethyl)-2H- ___ chromeen-3-carboxylaat 1Sü8 30 3 50
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____ .
Voorbeeld 9 natrium-(2 S)-6-chloor-6- 4 Om methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- __Cl_ chroxneen-3-carboxylaat_
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7- 4On (isobutylthio) -2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(3,6- 40o cl>^5ï:5T^5^Uvo-Na+ dihydropyridin-1(2H)-yl)- cf3 2-(trifluormethyl) -2H- ___ —i chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7- 40p j [ (cyclopropylmethyl) (pro- n^^o^cf3 j pyl) amino]-2- (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carboxylaat_ .
Voorbeeld +Na natrium-8- (2-fenylethyl)— 40q 6-’(trifluormethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld O natrium-6-chloor-8- 40r methyl-7-propoxy-2- (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-
Ci Jl 40s V^V^V^vo-Na+ methyl-7-(neopentyloxy)- 2-(trifluormethyl)-2H-'sy^ chromeen-3-carbonzuur 10^8303 51
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______^__
Voorbeeld natrium-(2S)-6-chloor-8- 40t H T X methyl-2- CF3 (trifluórmethyl) -2H- __chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 0 ^-^/v^,co2Na natrium-8-allyl-6- 40v T T T (trifluormethoxy) -2- CF3 (trifluórmethyl) -2H- jj chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o 7-benzyl-6-broom-2- 41 ΒΓ'Υί?ν][^γ^>ΟΗ (trifluórmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld o 7-benzyl-6-methyl-2- 42a (trifluórmethyl)-2H- ^✓^XiSi%Xvo'^s'CFs chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld i § 7-benzyl-6-ethyl-2- 42b f**'!) ΤΟ W (trifluórmethyl) -2H- σ» chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-benzyl-6-propyl-2- 42c X (trifluormethyl)-2H- Γ jT jT °H chromeen-3-carbonzuur
° f F
Voorbeeld 7-benzyl-6-butyl-2- 42d l 0 (trifluórmethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
CilXx 10^8303 52
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·___;_
Voorbeeld 6-chloor-8-(methylthio)- o 44 2-(trifluórmethyl)-2H-
1l·^ ll ^T OH
kyA0Jv^F chromeen-3-carbonzuur
J * F
Voorbeeld ‘ o 6,8-dibroom-2-(trifluor- 4 5 ^'Y^'T^T^'0* methyl)-1,2- dihydrochinoline-3-Bf F carbonzuur
Voorbeeld o 8-broom-6-methyl-2- 4 6 'V^I^Y'oh (trifluórmethyl)-1,2- y'fj'/C dihydrochinoline-3-
Br P
carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-methyl-2- 41 j? f (trifluórmethyl)-1,2- Τί] f d'ihydrochinoline-3- ' ^tvn'7s | h F' f carbonzuur
Voorbeeld f. 6-(4-fluorfenyl) -2- 48 ll _____§ (trifluórmethyl)-1,2- III. dihydrochinoline-3- h CFs carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-5,7-dimethyl-2- 100 a'v^A^^^COOH (trifluórmethyl) -2H- CHj-^^o^CFj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld -- (2R)-6-chloor-5,7- 101 dimethyl-2- (trifluórmethyl) -2H- __f__chromeen-3-carbonzuur_ 1 0 18 3 0 3 53
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld . o (2S)-6-chloor-5, 7- 102 °,H dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H- ___· F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7,8-dimethyl-2- 103 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld I o 6-chloor-5,7, 8-trimethyl- 0 104 α'γί!^γ^!γί'θΗ 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld , o 6-chloor-5,8-dimethyl-2- 105 °YlT “ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
I FF
Voorbeeld . 7-tert-pentyl-2- 106 (trifluormethyl) -2H-Γ π ίΓ oh chromeen-3-carbonzuur ' - F F __
Voorbeeld 0 6-chloor-7-tert-pentyl-2- 107 α'Ν<ί!?Νγ^γ^0Η (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylbutyl)-2- 108 · (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 109 ™ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1®Ü8303 54
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(1,1- 110 dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl)-2H- _*·*"__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1,1- 111 C,YYT^fOH dimethylbutyl) -2- N /^c (trifluormethyl)-2H-
f F
_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-tert-butyl-6-methoxy-2- 112 “Ογ^γ^γΑο^, (trifluormethyl)-2H-
Nf^s^0'x\c-F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-isopropenyl-2- 113 αγγ^ΛοΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,l-dimethyl-2- 114 oxoethyl)-2- °νΤ^^ο/γ (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 7-(1-carboxy-l- 115 methylethyl)-6-chloor-2- • (trifluormethyl)-2H- _____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy- 116 c1'Y*ïN^Y'U''oh 1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci o . 7-tert-butyl-5-chloor-6- 117-1 ~°Ύιί^1°Η methoxy-2- \/'Ss>^o^s)<',: (trifluormethyl)-2H- __F___chromeen-3-carbonzuur to i.8 jo 3 55
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld C| 7-tert-butyl-5,8- 117-2 ~dichloor-6-methoxy-2- p (trifluormethyl) -2H- __a F F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1-cyano-l- 118 α'γ#ίΝγ^!ν^'θΗ methylethyl) -2- (trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur_.
Voorbeeld — C| 0 9-chloor-6- 119 oykAsAoH (trifluormethyl)-6H- [1, 3]dioxolo[4,5- __[_g] chromeen-7-carbozuur
Voorbeeld 1-{2-( (tert- o .
120 ^ butoxycarbonyl)amino]-
, o fYy^oH
I 1, l-dimethylethyl}-2- 0 h f . (trifluormethyl)-2H- •__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-[1,l-dimethyl-2- 121 (propylamino)ethyl] -2- 'i^· ll -^1 O** (trifluormethyl)-2H-H ' f chromeen-3- ·_ carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld n 6-chloor-7-[1,1-dimethyl- 122 jT JL jC f” 2-(propylamino)ethyl]-2- (trifluormethyl) -2H- _ wa _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld--——- CoOEt Ethyl-(2S)-6-chloor-7- 123 ''Xjv-X, (1,1-dimethylpentyl) -2- cf3 (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld--Ck~^T>\^cooEi Ethyl-(2R)-6-chloör-7- 124 _ TT I (1,1-dimethylpentyl)-2- 'CF 3 (trifluormethyl)-2Ή- __chromeen-3-carboxylaat 1 § 'l 8 3 u 3 56
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______
Voorbeeld' CIs^^^^^COÖH (2R)-6-chloor-7-(1,1- 125 diraethylpentyl)-2- /\ ° CFa (trifluormethyl)-2H- _.___ 1chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld---r.i ^. ~^TXOÖH| (2R) -6-chloor-7- (1,1- 126 II A J dimethylpentyl)-2- 'C?3 t /\ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2-hydroxy- 127 1,1-dimethylethyl) -2- ^ nv^v^o'tF (trifluormethyl)-2H-1- __F —1benzopyran-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 (2R)-6-chloor-7-(2- 128 άν^γ^γ^οΗ hydroxy-1,1- dimethylethyl)-2- '' F F (trifluormethyl)-2H-3-’ ___carbonzuur_
Voorbeeld 0 (2S) -6-chloor-7- (2- 129 ci^y^Aqh hydroxy-1,1- v. dimethylethyl)-2- HO . u \ * F (trifluormethyl)-2H-3- __ carbonzuur_
Voorbeeld U 6-chloor-7-{2-[(4- 130 α>^ chloorbenzoyl) amino]-1,1- dimethylethyl}-2- ® (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ch, o 6,8-dichloor-5-methyl-2- 131 (trifluormethyl)-2H- CF> chromeen-3-carbonzuur
Cl 10*8303 57 ! ί j
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaara/namen nr.___
Voorbeeld O 6,7-dimethoxy-2- 132 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur CH3cr O CF3
Voorbeeld Cl O 5,8-dichloor-6,7- 133 CH3°N|^:V^!ï:i|^^OH dimethoxy-2- CH30'''yitr CF3 (trifluormethyl)-2H- __Cl_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld d o 5-chloor-6,7-dimethoxy-2— 134 (trifluormethyl)-2H- JN JL chromeen-3-carbonzuur CH3CT^t> CF3
Voorbeeld 9 8-chloor.-6,7-dimethoxy-2- 135 ΟΗ3°>ι|^5ν^:γ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- CH30'^vfs'0^Av'CF3 chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 6-chloor-5-methyl-2-
ch, o J
136 (trifluormethyl)-2H- ^JL0^Lcf chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld " I o 5-methyl-2- 137 °H (trifluormethyl)-2H- o ^cp chrómeen-3-carbonzuur F _ .
Voorbeeld (2S)-6-chloor-5-methyl-2- CH, 9 138 (trifluormethyl)-2H- L JL -chromeen-3-carbonzuur
Cfi
Voorbeeld ch o (2R)-6-chloor-5-methyl-2- 139 cl'yF!L7^Y^>'oH (trifluormethyl)-2H- ^>^L0^*'CFj chromeen-3-carbonzuur 1020303 58
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;__._ '
Voorbeeld j? 7-pyrrolidin-l-yl-2- 140 (trifluormethyl)-2H- ^-n o cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 141 pyrrolidin-2- cf, (trifluormethyl)-2H- °__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-pyrrolidin-l- 142 α'ΥίΓ'ΐΓ^Τ^0Η yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ J ____
Voorbeeld o 6-chloor-7-piperidin-l- 143 σ^?'γ^γ^οΗ yl-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ” 0 6-chloor-7- 144 (dipropylamino)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2-fenylethyl) 145 ci'Y^t/55V^oei -2- (trifluormethyl) -2H- ‘L^Lq^cfs chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-cyclopropyl-2- 146 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ïï 6-chloor-7-cyclopropyl-2- 147 DC^CjC^FH (trifluormethyl) -2H- 0 chromeen-3-carbonzuur_ 1023303 59
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____.__
Voorbeeld In 6,8-dichloor-5,7- 148 ' dimethylr-2- (trifluormethyl)-2H- __Cl_chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld ‘ o 5,7-dimethyl-2- 149 ίΤΐ^Ιΐ °"H (trif luormethyl) -2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld -ff 6-ethyl“8-methyl-2- 150 {trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carbonzuur f F
Voorbeeld U (2S)-€-ethyl-8-methyl-2- 151 (trif luormethyl)-2H- 0 chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- 152 (trifluormethyl) -2H-S^o^VF . -chromeen-3-carbonzuur " T ^ __________
Voorbeeld 0 6-ethyl-7-methyl-2- 153 (trifluormethyl) ^2H- ALsjA0A.f chromeen-3-carbonzuur _ P___
Voorbeeld ? 6-ethyl-8-propyl-2- /VVt'oh 154 ^1 JL Ί (trif luormethyl)-2H- 1 ,Tf chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-isopropyl-2- 155 (trifluormethyl) -2ti-
chromeen-3-carbonzuur f P
1 & t e 5 o 3 60
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen I
nr._____
Voorbeeld . o 6-isopropyl-7-methyl-2- 156 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbohzuur
F
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-propyl-lH- 157 °νΐΓ5ί%]Χ,ίΤ^ΟΗ imidazol-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-S chromeen-3- ._ carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld — o 6-chloor-7-(lH-imidazol- 158 1-ylmethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-
HCI
---, _carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld 5 6-chloor-7-[(2-methyl-lH- 159 /=\ 11 I T c imidazol-l-yl)methyl] -2- J · Jl*f (trifluormethyl)-2H- f chromeen-3- o^/^f HC1 carbonzuurtrifluor- .
_oh _ acetaathydrochloride_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-isopropyl- 160 — lH-imidazol-l-yl) methyl] - ν^,ν—2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3- ____carbonzuurhydrochloride .
Voorbeeld 7-(lH-benzimidazol-1- 161 jH ylmethyl)-6-chloor-2- r>N y^ss^o-^cF (trifluormethyl)-2H- N«s/ 3 HC, chromeen-3- ____carbonzuurhydrochloride 1 0 2 8 3 0 3 61
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen.
nr.______’__
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- 162-a α'ν]Γ^:Τ^ϊ[νοΗ imidazol-2-yl)-2- ΝνΝ·^^^° /<Γρ (trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3- HC' carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld \_>i 6-chloor-5- [ (2-ethyl-lH- 162-b n-“ imidazol-l-yl)methyl)-2- c,v^X^v^oh (trifluormethyl) -2H- chromeen-3- f F carbonzuurhydrochloride
HCI
Voorbeeld. 6-chloor-7-((4,5- 163a Jl· dichloor-lH-imidazol-1- oX}^Xi0I^ yl)methyl] -2- ΐ . . ff (trifluormethyl)-2H- hci chromeen-3- __carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld α 6-chloor-5-[(4,5- l€3b aV> dichloor-lH-imidazol-1- D yl) methyl ]-2- (trifluormethyl)-2H- Τι T ίΓ om • chromeen-3-carbonzuur f f
Voorbeeld 0 6-chloor-7- . 164 a'y^T^>lOH (fenoxymethyl)-2- \_/ (trifluormethyl) -2H- __F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7- 1-65 α'γ^γ^γ^ν0Η (ethoxymethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ___FF_ chromeen-3-carbon2uur_ 1 0 2 8 3 0 3 62
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._________
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methoxy-2- 166 Ny'5V''%V'OH (trifluormethyl)-2H- y*so''S<F chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld 6-chloor-8-[(2- 167a J? oxopyridin-1(2H)- yl) methyl]-2- g ° (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbon zuur_.
Voorbeeld 0=^/Sa\ 6-chloor-5-[(2- 167b . o oxopyridin-1 (2H) - μ yl)methyl] -2- (trifluormethyl)-2H- __F__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld — o 6-chloor-7-(lH-pyrazol-1- 168a _.ylmethyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ____ ·y"__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld jT\\ 6-chloor-5-(lH-pyrazol-1- 168b N-J ylmethyl)-2- JL (trifluormethyl)-2H-
yyy^oH
chromeen-3-carbonzuur __° f F____’_
Voorbeeld 6-chloor-7-[(5-chloor-2- 169 9 9 oxopyridin-1(2H)- °ΙνΤ:ί>Χ^ΐνρ>Η yl)methyl]-2- ^ o/yf (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(thien-2- 170 «--'Λ σ'ΥίίνγΛϊ5|'0Η ylmethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ___f_chromeen-3-carbonzuur_ 1023303 €3
Voorbeeld t Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o 8-tert-butyl-6-ethyl-2- 171 (trifluormethyl) -2H- jf" °'j^F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-diethyl-2- 172 (trifluormethyl) -2H- ]Tchromeen-3-carbonzuur i
Voorbeeld 7,7-dimethyl-2- 173 J? (trifluormethyl)- ll ίί'οη F 7,8,9,10-tetrahydro-2H- yF benzo[h]chromeen-3- __carbonzuur___
Voorbeeld 6-chloor-7,7-dimethyl-2- 174 c,vr/=5iiT^sv^O'H (trifluormethyl)- vXJLpX^-F 7,8,9,10-tetrahydro-2H- F F benzo[h]chromeen-3- ___carbonzuur_
Voorbeeld ‘9 i 6-ohloor-7-[(2-fenyl-lH- 175 /==\ imidazol-l-yl) methyl] -2- Y ° Λp . (trifluormethyl)-2H- f l) chromeen-3-
WCI
____carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld 0 8-chloor-6-jood-2- 201 ‘n^y^y^oh ' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur α -. ---r
Voorbeeld 9F> 6-[3,5- 202 p]| bis (trifluormethyl) fenyl]
ΑΑλλ -COOH
CF> X jf -2-(trifluormethyl)-2H- __° Cf:» ]chromeen-3-carbonzuur_ 1 Oi Ü 8 5 o 3 i 64
Voorbeeld Structuur · Verbindingsnaam/namen nr.__;___
Voorbeeld 6-(4-mehtoxyfenyl)-2- 203 °Υ?Ίΐ ï (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
° A
Voorbeeld 0 6-thien-3-yl-2- 204 (trif luormethyl)-2H- *Ls#^0Xv^f chromeen-3-carbonzuur Ff
Voorbeeld 0 6-(2-furyl)-2- 205 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Ff
Voorbeeld Q 6-(3-aminofenyl)-2- 206 (trifluormethyl) -2H- V^qX^f chromeen-3-carbonzuur pf
Voorbeeld \ 6-(4-methylthien-2-yl) - 207 2- (trifluormethyl) -2H-
s ΎίΓίΓ OH
chromeen-3-carbonzuur __ff_____
Voorbeeld o 6-(3-nitrofenyl)-2- 208 ' o* (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld 0 o 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 209 2-(trifluormethyl) -2H- 'LsXqXv^f chromeen-3-carbonzuur Λ
Voorbeeld '^r^\ o 6- (4-methylfenyl) -2- 210 (trifluormethyl)-2H- tv^k'o'AV'F chromeen-3-carbonzuur ff 1028303 65
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld o 6-pyridin-4-yl-2- 211 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Ff
Voorbeeld 0 6-(3-isopropylfenyl)-2- 212 (trifluormethyl)-2H- ' ^^o />r^F chromeen-3-carbonzuur Λ
Voorbeeld 6-(6-methoxypyridin-3- 213 o yl) -2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
° fT
Voorbeeld o 6-(2-naftyl)-2- 214 (trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carbonzuur
Ff
Voorbeeld 6-[4-(methylthio)fenyl]- 215 S>ri#:fVsl ° 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
° fT
Voorbeeld o 6-pyridin-3-yl-2- 216 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o. 6- (lH-indol-6-yl) -2- 217 (trifluormethyl)-2H- H 'L^o'Sr^ chromeen-3-carbonzuur Ff
Voorbeeld 0 6-chinolin-8-yl-2- 218 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur . 10 2«3 03 66
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___.__
Voorbeeld 6-(3,4-dimethoxyferiyl)-2- 219 ^ X (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
° F F
Voorbeeld | 6-(2,4-
O N
220 Ύ" ^jj U dimethoxypyrimidin-5-yl)- Ν|ΥΎ| “ 2-(trifluormethyl)-2H- w f4 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld f F 2-(trifluormethyl)-6-[4- 221 F j? (trifluormethyl)fenyl]- ^ 2H-chromeen-3-carbonzuur ° Ff
Voorbeeld 2-(trifluormethyl)-6-[3- 222 (trifluormethyl) fenyl] - | Ιί I j OH ' F \^0A^f 2H-chromeen-3-carbonzuur __fj___
Voorbeeld 0 8-chloor-6-fenyl-2- 223 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 8-chloor-6-(4- 224 chloorfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H- __ci_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 8-chloor-6-(2- 225 chloorfenyl)-2- ^Y^c/cf, (trifluormethyl)-2H- __®___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ργ*ί>·Ν 0 8-chloor-6-(4- 226 ^^Y^Y^V^oh fluorfenyl)-2- Y^o^cf, (trifluormethyl)-2H- '_— _°__chromeen-3-carbonzuur_ f0 28 3 0 3 67
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.__
Voorbeeld s-^ o 8-chloor-6-thien-3-yl-2- 227 (trifluormethyl)-2H- Y^o'xf, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld n~ o o 8-chloor-6-(2-furyl)-2- 228 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' α
Voorbeeld o 6-(3-aminofenyl)-8-
229 il JL/ï^'W'^oh chloor-2-κ,ν v | I I
-cf, (trifluormethyl)-2H- ' _®_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld c. 8-chloor-6-(3- 230 ΝΟ/^Αγ5γ^ΛοΗ nitrofenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ___Cl._ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld <°Ύ^|) o ,6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 231 8-chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H- __ ._°_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld .8-chloor-6-(4- ' 232 L X J? methoxyfenyl) -2- (J J I (trifluormethyl)-2H- je^CF, α chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6-(4- 233 methylfenyl-2- (trifluormethyl)-2H- __®_— chromeen-3-earbonzuur_
Voorbeeld ° ,8-chloor-6-(3- 234 isopropylfenyl)-2- · of, (trifluormethyl)-2H- _®_chromeen-3-carbonzuur_ 1128303 ' 68
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;__
Voorbeeld ^ 8-chloor-6-(6- 235 9 methoxypyridin-3-yl) -2- (trif luormethyl) -2H- y^* ° CF» chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld 8-chloor-6-(2-naftyl)-2- 236 Ti U (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur cf, α
Voorbeeld · 8-chloor-6-[4- 237 o (methylthio)fenyl]-2- (trif luormethyl) -2H- ^n^o'xf, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld ° 8-chloor-6-pyridin-3-yl- 238 N<!^Nj^%Y^5V^OH 2- (trifluormethyl) -2H- 1sYsJvP'A,'cf, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld ΰ 8-chloor-6-(lH-indol-5- /Til 9 239 yl) -2- (trifluormethyl) - ii Oh
Jv. 2H-chromeen-3-carbonzuur y o CF, α
Voorbeeld 8-chloor-6-chinolin-8-yl- 240 f\TN o -2-.(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur II I I uh [ °^Fj ci
Voorbeeld ^ 8-chloor-6-(3,4- 241 °yk o dimethoxyfenyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl 1028303 δ 9
Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld j- 8-chloor-6-(2,4- 242 °νΤ^Ν']Γ°ν y dimethoxypyrimidin-5-yl)- 2-(trifluormethyl) -2H- T° CFi chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld CF,vTi#?Njj 0 8-chloor-2- 243 (trifluormethyl)-6-[4- Y^o^cf, (trifluormethyl) fenyl] - __°__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 8-chloor-2- 244 (trifluormethyl)-6-[3- ' N^o^cf, (trifluormethyl) fenyl] - __Cl__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o-^ 0 8-chloorr6- (3-furyl) -2- 245 (trifluormethyl)-2H-
. T T UH
Y^0-^CF chromeen-3-carbonzuur _ Cl
Voorbeeld Q' 8-chloor-6-(3- 246 o methoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- -cf, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld H 8-chloor-6-ethyl-2- 247 ^ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur α F p
Voorbeeld o 6-butyl-2- 248 (trifluormethyl)-2H- ^vS^o'>i^'F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-butyl-8-chloor-2- 249 (trifluormethyl) -2H- Y<jYF chromeen-3-carbonzuur
ci F F
' 11 0 28 30 3 70
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;_'__._
Voorbeeld o 8-chloor-6-ethynyl-2- 250 (trifluormethyl) -2H- ^•y^o'^'cF, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 8-chloor-2- 251 (trif luormethyl)-6-vinyl- 2H-chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld 8-chloor-6- 252 9 (fenylethynyl)-2- . ^fVV^11 (trifluormethyl) -2H-0 σ* chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld n 8-chloor-6-cyanó-2- n^. π 253 ^Nïf^T^I^0H (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur ci 1
Voorbeeld o o 6-acetyl-8-chloor-2- 254 (trifluormethyl) -2H- cf, chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 6-allyl-8-chloor-2- 255 (trifluormethyl)-2H- cfs chromeen-3-carbonzuur ci _
Voorbeeld o 8-chloor-6-prop-l-ynyl-2- 256 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 6-[(IE)-3-amino-3- 257 oxoprop-l-enyl]-8-chloor- 2- (trifluormethyl') -2H- _®__chromeen-3-carbonzuur_ 1 0 2 8 3 0 3 73.
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr,__
Voorbeeld 8-chloor-6- [ (IE) -oct-1- 258 enyl]-2-(trifluormethyl)- __α —__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8-chloor-6- [ (IE) -2- (4- T II _ -ΓΟΟΗ 259 methoxyfenyl)ethenyl]-2- cf, (trifluormethyl) -2H- ___._a _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' /¾^ 8-chloor-6-[(E)-2-(1H- 260 imidazol-l-yl) ethenyl] -2- ^y^o'xF, (trifluormethyl) -2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o >. ‘ · 8-chloor-6-(3-oxobutyl)- 261 . 2- (trif luormethyl) -2H- T° CF> chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(4- 262 QvY^Y^V^oh methylfenyl)ethynyl]-2- ·, (trifluormethyl) -2H-|| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-hydroxybut- 263 C'YYr * 1-ynyl) -2- (trif luormethyl) -2H-|| chromeen-3-carbonzuur r
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(1- 264 hydroxycyclopentyl) - y^° σϊ ethynyl]-2- II (trifluormethyl)-2H-
OH
chromeen-3-carbonzuur 1 -0 ü B 5 -0 3 72
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____' ' __
Voorbeeld 5 6-chloor-8-[3- 265 ^ (dimethylamino) prop-1- 0CFs ynyl] -2-(trifluormethyl) - II 2H-chromeen-3-carbonzuur
V
i
Voorbeeld o . 6-chloor-8-[3- 266 (methylamino)prop-1- ynyl]-2-(trifluormethyl)- || 2H-chromeen-3-carbonzuur \ J H_Cl
N
H
Voorbeeld ° 8- (3-amino-3-ethylpent-l- 267 C'TYl 08 ynyl) -6-chloor-2- 0 ’ °ν (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-
/ J j---QJ
HjN" carbonzuurhydrochloride \
Voorbeeld o — 8-[ (4- 268 °ΤΤΤ OH aminofenyl)ethynyl]-6- y"o^cFs chloor-2- II (trifluormethyl)-2H- o chromeen-3- 08 carbonzuurtrifluoracetaat NH,
Voorbeeld h 6-chloor-8-[(3- 269 TT xnethoxyfenyl) ethynyl]-2- 0 (trifluormethyl)-2H- 11 chromeen-3-carbonzuur | O·.- |_ . 1 0 2 8 3 0 3 73 i
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___._
Voorbeeld j? 6-chloor-8- (3- 270 ^ hydroxypröp-l-ynyl)-2- 0 σ* (trifluormethyl)-2H- H chromeen-3-carbonzuur
^OH
Voorbeeld 9 8-(3-aminoprop-l-ynyl)-6- 271 . αΧίΟ[ΛθΗ chloor-2- 0 (trif luormethyl) -2H- II u „ ' chromeen-3- L h—Cl __._^__carbonzuurhydróchloride
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[(3- 272 ΥίΥΥχ °* hydroxyfenyl) ethynyl ] -2- (trif luormethyl) -2H-|| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 273 αΥΥΐ 08 hydroxypent-l-ynyl)-2- y^o^cFj (trif luormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur
V
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 274 C'YYl °h methoxyprop-l-ynyl)-2- cf, (trif luormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(carboxyethynyl)-6- 275 “YYyai chloor-2- cf, (trif luormethyl) -2H- II chromeen-3-carbonzuur Λ
H
1 o z a .1 o 3__________ ___ | 74 ι _________
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__^___._
Voorbeeld 6-chloor-8-(3-methylbut- 276 1-ynyl)-2- XJL JLcf (trifluormethyl) -2H- O u ' . .
|| chromeen-3~carbonzuur ' A !
Voorbeeld . ? 6-chloor-8-[ (3- j 277 | T ] methylfenyl)ethynyl]-2- ° h s (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur g___
Voorbeeld o · 6-chloor-2- j 278 C'YYl °n (trifluormethyl)-8-{ [3- j νΛο^ι (trifluormethyl) fenyl]-
.H
|| ethynyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
A
Voorbeeld 8—[(3— o 27 9 aminofenyl)ethynyl]-6- U. JL X.— chloor-2- || (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- au—Cl i carbonzuurhydrochloride nh»
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3- 280 |ΤΎ w cyclopentylprop-l-ynyl)- V^° Hffl 2-(trifluormethyl)-2H- $ chromeen-3-carbonzuur 75
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld j? 6-chloor-8-(4-fenylbut-l- 281 αΎ<!γ,Ί 01 ynyl) -2- (trifluormethyl) - T ° h 2H-chromeen-3-carbonzuur
II
_ 6
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fenoxyprop- 282 "OCl " 1-ynyl) -2- o'T'eF, (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur 5 0 __ : 6 ' . '
Voorbeeld o 1 6-chloor-8-(3-hydroxy-3- 283 methylpent-4-en-l-ynyl) - ^s^o^cf, 2-(trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur
^--OH
Voorbeeld, o 6-chloor-8-(pyridin-2- 284 ylethynyl) -2- s^o^cf, (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbonzuur 6
Voorbeeld o 5-chloor-8-[(4- 285 c'y^Y^oh fludrfenyl)ethynyl] -2- ^n^o'T'cf, (trifluormethyl)-2H- Π || chromeen-3-carbonzuur Φ
F
t Q 2 ε" 0 3 76
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld X 6-chloor-8-[(2- 286 ^^ chloorfenyl)ethynyl]-2- 0h^ (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur __g° _
Voorbeeld o 8-[(4-broom-2- 287 ε,νγ^τ^ρν0Η fluorfenyl)ethynyl]-6- Υ^ο^ίτ, chloor-2- II (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o I 6-chloor-2- 288 “^j^Y^V^oh (trifluormethyl)8- Y^o'Txcfs [(1,3,5-trimethyl-lH- || pyrazol-4-yl)ethynyl]-2H- J.___^ chroineen-3-carbonzuur γΓ n-n /
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-cyanopent- 289 l-ynyl)-2- (trifluormethyl) -2H- I o h * || chromeen-3-carbonzuur c
Voorbeeld o 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- 290 aTïl °n (trifluormethyl)-2H- ° ^ chromeen-3-carbonzuur 1 0 28 3 0 3
II
77
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______' _
Voorbeeld o 8-but-l-ynyl-6-chloor-2- 291 αγ^>^γ^'οΗ (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur . II · /
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(2- 292 YYVSh fluorfenyl) ethynyl] -2- |" cf, (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur . cr\
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(3- 293 α'γ^55γ^ΐγ^θΗ fluorfenyl)ethynyl]-2- • N^o'^'cf, (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur a, :
Voorbeeld 0 Ethyl-6-chloor-8- 294 (fenylethynyl)-2- 11 yX. (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat 0
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-*8-[ (4- 295 C,WV^0^ methylfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl)-2H-|| chromeen-3-carboxylaat 9 .1028303 78
Voorbeeld· Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____·__
Voorbeeld Ethyl-6-chloor-8-[(4- 296 av_i^ fluorfenyl) ethynyl] -2- (trifluonhethyl) -2H- J O .Crj , || chromeen-3-carboxylaat
P
F
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-8-(3- 297 methylbut-l-ynyl) -2- cf3 (trifluormethyl)~2H~ || chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o' 6-chloor-8- (.4- 298 ανγ^ν^ν^θΗ fluorfenyl)-2- .
Y^-o^cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur F.
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-chloór-4- 299 α'γ^!γ^ϊν^θΗ fluorfenyl)-2- \f^o^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
_1 _'
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3,5- CL /v _ ύ 300 °n dichloorfenyl)-2- cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ft 6-chloor-8-(3,4- 301 L JL JL °π dichloorfenyl)-2-' jL'3 ^3 (trifluormethyl)-2H- Γ JL chromeen-3-carbonzuur _Cl__ _ 1028303 79
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__- _
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 302 . fluorfenyl) -2- i^j'o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3- . 303 YYY^on chloorfenyl)-2- J^° (trifluormethyl) -2H- ill chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2- 304 CIT^r- methylfenyl)-2- y^o^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 305 T J V “ methylfenyl) -2- 9 cf, (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 306 . methylfenyl)-2-
Xjs^o^cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-2- o 307 Qv λ λ 1 (trifluormethyl)-8-[3-
%ST| OH
(trifluormethyl) fenyl]-Js. * 2H-chromeen-3-carbonzuur
I ^ I I
. 1Θ28 30 3 80
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld ö 6-chloor-2- 308 “ΤΤΤ °” (trifluormethyl)-8-[4- (trifluormethyl) fenyl] -2-^ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur CFS .
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(4- 309 ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o ·. ï
Voorbeeld Q j? 6-chloor-8-[3- 310 (trifluormethoxy)fenyl]- ^ 2-(trifluormethyl)-2H- (/11 chromeen-3-carbonzuur _ ΛΓ
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 311 αγΎΎ^°Η cyanofenyl)-2- y^o^cy, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __*^cn _
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 312 ' formylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o L 1 0 2 8 3 0 81
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 313 ethoxyfenyl) -2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur l^o^'
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(2- 314 c,vr/*Si1^55ssT^oH ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4- 315 αγ^ϊγ^!|^θΗ formylfenyl)-2- J^° σ* (trifluormethyl)-2H-’ chromeen-3-carbonzuur h °
Voorbeeld 9 8-[3,5- 316 αΥΎΐ °n bis (trifluormethyl) fenyl] VV *** -6-chloor-2- f) (trifluormethyl)-2H- _^_***_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-8-pyridin-4-yl- 317 ανγ<!γ^ν^'(>ι 2-(trifluormethyl)-2H- oacf, chromeen-3-carbonzuur
%T
Voorbeeld o 6-chloor-2- 318 . aYY] °n (trifluormethyl)-8-[2-
Sp cf, (trifluormethyl)fenyl]- 2H-chromeen-3-carbonzuur .102830 3 82
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen : nr.___
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- 319 .Q 1 (ethylthio) fenyl] ^-2- YYY^cn l· JL (trifluormethyl)-2H- O CFj
Jl chromeen-3-carbon2uur ;__Λ_
Voorbeeld o 6-chloor-8-[2- 320 (methylthio)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(4- 321 cyanofenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
CN
Voorbeeld 6-chloor-8-pyridin-3-yl- 322 ciV^s^,!5!v^ 2-(trifluormethyl) -2H- ij j jf oh K£^0^cf chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3,5- 323 aYYl “ difluorfenyl)-2- Y^o CFj (trifluormethyl)-2H-
Ml chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-(3-carboxyfenyl)-6- 324 0Tïl ^ chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ril chromeen-3-carbonzuur ^;/!L,oh o 1028303 83
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._;__._
Voorbeeld 6-chloor-8-(3,5- 325 n dimethylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-σ* chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(3- 326 c,'Y^1^5ïY^'oh isopropylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-tert-butylfenyl)-6- 327 a'Y^Y^sy'OH chloor-2- y^o cf, (trifluormethyl)-2H- ohromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' 6-chloor-8-(2,4- 328 dimethyl fenyl)-2-
II OH
1yl0ACF (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methyl-3- 329 C'YVv'OH nitrofenyl) -2- y^o^cF, (trifluormethyl)-2H- y'jj chromeen-3-carbonzuur 10^8303 84
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____
Voorbeeld 8-(1,1'-bifenyl-4-yl)-6- o 330 JL chloor-2- π πΓ oh X (trifluormethyl)-2H- I 0‘cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-(4-butylfenyl)-6- 331 chloor-2- σ» (trifluormethyl)-2H- (^J chroineen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-chloór-2- 332 α X methoxyfenyl)-2- YYj OH (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-acetylfenyl)-6- 333 σΥνΎ oh chloor-2- cfs (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbqnzuur 0
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 334 ethylfenyl) -2- σ3 (trifluormethyl)-2H- r^j) chromeen-3-carbonzuur 1 β z e 3 o 3 85
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;__
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-fluor-4- 335 a'T^T^S%Si'W methylfenyl)-2- Y^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 8-(3-amino-4- 336 αγ^γ^ΛοΗ o methylfenyl)-6-chloor-2- cf^oh (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuurtrifluoracetaat
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- o 337 ciV^t/ïV^'oh (methoxycarbonyl) fenyl] -
Xs^XQXCF 2- (trifluormethyl) -2H- JL chromeen-3-carbonzuur )=o o \
Voorbeeld o . 6-chloor-8-(3, 4- 338 dimethylfenyl)-2- Ν^ο-cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 8-[3-amino-4- 339 αΝν^ν^τ·οι oh (methoxycarbonyl)fenyl]- Y^o^cf, cf,-^0 «-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 0' 0 carbonzuurtrif luoracetaat \ 1028503 86
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____·_.
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4- 340 1 je JL °H (hydroxymethyl)fenyl]-2- jT° (trifluormethyl)-2H- (TJ chromeen-3-carbonzuur
KT
Voorbeeld j? 8-[4-(aminomethyl)fenyl]- 341 6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- r^j) chromeen-3- ’ carbonzuurtrifluoracetaat y<
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4 — 342 C'YTt m hydroxyfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-(^j) chromeen-3-carbonzuur
OH
Voorbeeld 9 6-chloor-8-{4-[(IE)-3- 343 · TT T °n methoxy-3-oxoprop-l- enyl]fenyl)-2- (f^j) (trifluormethyl) -2H- T chromeen-3-carbonzuur 'O o
Voorbeeld O 6-chloor-8-[4- 344 Cl OH (cyanomethyl)fenyl]-2- cf3 (trifluormethyl) -2H- {^jj chromeen-3-carbonzuur . 10* 8 5 0 3 87
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___;_:_ . .
Voorbeeld » 6-chloor-8-(3-formyl-4- 34 5 T T metboxyfenyl)-2- ^ (trifluormethyl)-2H- | j) u chromeen-3-carbonzuur o o /
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-chloor-3- 346 methylfenyl)-2- Y^'o'of, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 8-{3-[(E)-2-
Cl 11^ 347 γγ^γ °n carboxyethenyl)-6-chloor- yo cf, 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
V,OH
o
Voorbeeld 9 8-(4-carboxyfenyl)-6- 348 chloor-2- <*» (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ^=o
KO
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-fluor-3- 349 methylfenyl)-2- Y^o^cf, (trifluormethyl) -2H- . |Yji chromeen-3-carbonzuur
F
' [ ü®2830 3 88
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____.
Voorbeeld 9 6-chloor-2-
Clv_ 350 l[ Jl Jl (trifluormethyl)-8- J^° (3,4,5-trimethoxyfenyl)- x x'jl 2H-chromeen-3-carbonzuur o'Yo'' 0
Voorbeeld 9 8-[3-(acetylamino).fenyl)- 351 T T T 6-chloor-2- JT 3 (trifluormethyl)-2H- Γ jl 9 chromeen-3-carbonzuur __H___
Voorbeeld o ! 6-chloor-8-[4- 352 i (trifluormethoxy)fenyl]- i 2-(trifluormethyl)-2H- -«Λν. chromeen-3-carbonzuur v...
Voorbeeld _ 8-(4-(2- o 353 ax^s^w^-OH carboxyethyl)fenyl]-6- XAo^cf, chloor-2-
Jv. (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
O OH
Voorbeeld 8-(3-acetylfenyl)6- 354 CIV^Y^y^oh chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur o 89
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _. _
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-fluor-4- 355 methoxyfehyl) -2- jT^° (trifluormethyl)-2H- jl chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4-methoxy-3- 356 ΎΤΎ^ methylfenyl)-2- J^° σ» (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ? 6-chloor-8-(4- 357 C,YYl W isobutylfenyl)-2- ^ (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-{4- cl . j[ 358 O” [ (methylsulfonyl) amino] - j^o^cFj £enyl}-2- j*jJ (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur o* .*« s.
/ P
Voorbeeld o 6-chloor-8-[3- 359 (ethoxycarbonyl) fenyl] -2- ^s^o'of, (trif luormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur o L 1 θ Z 8 3 0 3 90
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld o 8 — £ 4 —(acetylamino)fenyl]- 360 a'V*%X?Ï!T~"0H 6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur V” o
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-
Civ it 361 Xj^54/'08 fenoxyfenyl)-2- jyo'xF, (trifluormethyl) -2H- r^jj chromeen-3-carbonzuur o ó___
Voorbeeld o' 6-chloor-8-(4-methöxy- 362 ανγ^γ^γ',0Η 3,5-dimethylfenyl)-2- CFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur o \
Voorbeeld ^ 8-(4-aminofenyl)-6- 363 ^ chloor-2- .
jT^° ^3 (trifluormethyl)-2H- (^J) chromeen-3- X carbonzuurtrifluoracetaat NMj ___OH___
Voorbeeld o 6-chloor-8-thien-3-yl-2- 364 °Τ!Τΐ °n (trifluormethyl)-2H- j^ct^cf, chromeen-3-carbonzuur 91
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld Λ 6-chloor-8-(3- o 365 °V^V^V^oh nitrofenyl)-2- *L^0-XCF (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Ci., o
Voorbeeld II 8-(3-aminofenyl)-6- h ίίγ oh 366 J. chloor-2- I 0 cf.
Jv (trifluormethyl)-2H- ^sJL chromeen-3- nh, F carbonzuurtrifluoracetaat __OH "__
Voorbeeld π v 6-chloor-8-[4- 367 (dimethylamino) fenyl] -2- ' . cf, (trifluormethyl) -2H- j^j| chromeen-3-carbonzuur /N- _______
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4- 368 1[ JL^L °n (ethoxycarbonyl) fenyl] -2- jT^° (trifluormethyl) -2H- jf^j) chromeen-3-carbonzuur )=o o >
Voorbeeld o 8-[3-emino-5- 369 °H (methoxycarbonyl)fenyl]- cf» 6-chloor-2- ^ jTj) f (trifluormethyl)-2H- o^/^f chromeen-3- 08 oarbonzuurtrifluoraoetaat
- ' 1 . . . . . —I
_ 1 0 £·$ 3 0 5 92
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.__^__
Voorbeeld o 6-chloor-7-{2-chloor-4,5- 370 dimethylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- ___®__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,5- ! 371 Jv. dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4- 372 α'γ^!γ^γ^0Η (methylthio)fenoxy]-2- (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-chloor.-2- o 373 ci'V^V^V^'oh methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-I chromeen-3-carbonzuur α !
Voorbeeld o i 6-chloor-7-(2,4-dichloor- 374 Yj 'V^V;^V^'oh 3-methylfenoxy)-2- ^yA‘o'As^koA‘CFs (trifluormethyl)-2H- α __. _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-2- 375 c,VV^Aoh (trifluormethyl)-7- 0JU10XCF (2,3,6-trimethylfenoxy) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,4- 376 I j? dimethylfenoxy)-2- T JI X X (trifluormethyl)-2H- V^o^o Cf, chromeen-3-carbonzuur 1 028 30 3 93 Ί
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;__._
Voorbeeld 6-chloor-7-(3- ! o 377 1 ci JL methylfenoxy) -2- N"st| l%^^0JlsiA0A.CF (trifluormethyl) -2H- __ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4- 378 αΥΥΐ °π dimethyl fenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2- 379 aTYl oh methylfenoxy)-2- o^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7 —[4 — 380 9 I (aminocarbonyl)fenoxy)-6- °n chloor"2- ^ 0 . (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[(7-chloor- o 381 2,3-dihydro-lH-inden-4- Ίτ il li ίΓ ίΓ . AAo^'o-^cf, yl)oxy)-2- '— (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(5,6,7,8- 382 ci\i^5*t^t^-'OH tetrahydronaftalen-2- ^is^o'^^o^cF, yloxy)-2- (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld j? 6-chloor-7-(mesityloxy)- 383 YXT™ 2-(trifluormethyl)-2H- ? ° ^ chromeen-3-carbonzuur H 0 ^ -8 3 0 3 94
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___;__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4-dichloor- 384 σΥ!Τ^!Ί °H 6-methylfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- VVCI chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 0 6-chloor-2- 385 \Js. (trifluormethyl)-7- (3, 4,5-trimethylfenoxy) - ___2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-2- 386 (trifluormethyl) -7- 9'Jn^v° &ι (2,3,5-trimethylfenoxy)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-(3-tert-butylfenoxy)-6- 387 XcVv>l0B chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ---- chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-(2-broom-4- 388 methylfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-isopropyl- 389 liv. c|vV(^r^w^oH 3-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(2,3-dihydro- 390 jT lH-inden-5-yloxy)-2- I jf T (trifluormethyl)-2H- _° ° ^3__chromeen-3-carbonzuur_ t0 2830 3 95 Γ. .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-
391 F'^iiaYVV,l'OH
(trifluormethyl) -2H- __]______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4- 392 av-^sv^«^oH methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor—7—[ (2— 393 cl>YXÏV^Ï!!r^,'oH methychionolin-4-yl)oxy]- 2-(trifluormethyl)-2H-
| .· U
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-[(5- 394 civ^^ civ^s^^Aoh chloorpyridin-2-yl)oxy] -
Xn^0JLv;^0A>cf 2-(trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ' 6-chloor-7-(4- 3.95 ethoxyfenoxy) -2- kaJLoJxs^o^cF (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-[(6- i 0 39€ JL methylpyridin-2-yl)oxy]- 2- (trifluormethyl) --2 H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-((2- 397 °n methylpyridin-3-yl)oxy]- γ^ο/^ν^ο cf3 2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-(4-butoxyfenoxy)-6- 398 chl°or_2" (trifluormethyl)-2H-__chromeen-3-carbonzuur_ 1028303 --—_______ 96
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld F — o 6-chloor-7-(3- 399 fluorfenoxy>-2- σ* (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-(1,3-benzodioxol-5- o 400 yloxy) -6-chloor-2- OL>jL (trifluormethyl) -2H- o o v o 3 _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 ' 6-chloor-7-(2- 401 9'vx^j^Y^oh fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,4- 402 0ΐΝγ^ΐ:γ^%ϊγ^ΟΗ dimethoxyfenoxy) -2- ο^Λο^ο cf3 (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 7-[4-(benzyloxy)fenoxy]- 403 civjx^Sj^y^'oh 6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld | o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 404 °"|ίί?Ν αγ^5γ^γ^'0Η . methoxyfenoxy)-2- ^Y^o'^^o'^cf, (trifluormethyl) -2H-
Cl chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-fluor-3- o 405 F-^rv. methylfenoxy) -2- i) ii ^ίΓ ^5iJk0Jlv^0ACF (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld | 9 6-chloor-7-[(4-methoxy-l- 406 °Ύ\ naftyl) oxy]-2- 0 0 ^ (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_ 1028303 97
Voorbeeld Structuur Ver-bindingsnaam/namen nr.__·_____
Voorbeeld , 6-chloor-7-(4-chloor-3- 407 cuJC clvr^^1AoH ethylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- __—^_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-chloor-3- 408 ci'Y^y^sy^'oh methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-fluor-2- 4 09 0H methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 7-[ (2-broompyridin-3- 410 fi^l °n yl) oxy]-6-chloor-2- ' (trifluormethyl)-2H- _ Br_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld y 6-chloor-7-(2,4- 411 Jl jC X dif luorfenoxy) -2- ? o cf, (trifluormethyl)-2H- (I chromeen-3-carbonzuur _;_:_ F -:-—---:--
Voorbeeld 0 6-chloör-7-(4-chloor-3,5- 412 dimethylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 413 dichloorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1028303 98
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.________.
Voorbeeld ci 6-chloor-7-{2-chloor-5- \ F p 414 /Vf [4-chloor-l-methyl-5-
An'n\ 5 (trifluormethyl) -1H- *\X Py^azol-3-yl]-4- I ° ° ^8 fluorfenoxy}-2-
Cl (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4- 415 dibroomfenoxy)-2- cA^o cf, (trifluormethyl)-2H-
CyB’ chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 7-(2-broomfenoxy)6- 416 γγγ^ΟΗ chloor-2- ? ^ ° cf* i (trifluormethyl) -2H- ίΤ | chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4,5- 417 CIs^5V^sV^'oh trichloorfenoxy)-2- ..
o'^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(3,4- 418 cisX dichloorfenoxy)-2-
XsA-qAAcAcf, (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-[(l-broom-2- 419 Cl08 naftyl) oxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- — Br_chromeen-3-carbon zuur_ 10 ü 8 3 0 3 99
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld o : 7-.(2-broom-4- 420 σΥΥΤ 0H : fluorfenoxy)-6-chloor-2- cf, i (trifluormethyl)-2H- (fVBr chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld F .9 7-(2-broom-5- 421 A σ^^^55γ'°Η fluorfenoxy)-6-chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H- ___^__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld · o 7-(2-broom-4,5- 222 difluorfenoxy)-6-chloor- 2- (trifluormethyl) -2H- _Br__ chromeen-3-carbonzuur_.
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,5-dichloor- 423 V^V^vV^oh 4-methylfenoxy) -2- cjAAoJLAoJLcp (trifluormethyl )-2H- __—_ 8_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o. 6-chloor-7-(4-cyano-2- 424 (Π W methoxyfenoxy)-2- o'^^o'^-cf, ' (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3-chloor-4- N ' ? 9 425 Ji oyanofenoxy)-2-
Tl li Yl 01 (trifluormethyl) -2H- __ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(chinolin-2- 426 f??V^Ov]rYSsT^'0H yloxy}-2~ W^n^o^^o^of, (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-[(4- 427 ό·methylchinolin-2-yl) oxy)- tAN^0A^0AcFs 2- (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-oarbonzuur_ 1Ι28 3Θ 3 100
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__’__._
Voorbeeld , o . 6-chloor-7-[(2-jood-6- 428 CI'Y^T”,!ÏJOH methylpyridin-3-yl)oxy]- J^O cf, 2-(trifluörmethyl)-2H- γΥ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(isochinolin- 429 CX c|v^w^Aoh 3-yloxy) -2- ï^o'^^o^cf (trifluörmethyl)-2H- —__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(5- 4 30 I. chloorpyridin-3-yl)oxy]- 2-(trifluörmethyl)-2H- __-—___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[ (2-broompyridin-3- 431 '(j^S| yl)oxy]-6-chloor-2- N^j^o^''v*i^''ox^CF, (trifluörmethyl)-2H-
Br_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-2- 432 αΥΥΤ °n (trifluörmethyl)-7-{ [8- CFf (trifluörmethyl) chinolin- 4-yl] oxy}-2H-chromeen-3-N j carbonzuur ' _
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 433 αΥΥΐ °n f luorfenoxy)-2- o^^^o^CF, (trifluörmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
10 2030 3 101
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(5-isopropyl- 434 "TT! °H 2-methylfenoxy)-2- cA'-^o^cf, (trifluormethyl)-2H- «Αγ'' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 435 ci j? propylfenoxy)-2- iCjl °n (trifluormethyl) -2H- _ _] chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld f-4—f o 6-chloor-7- [2-chloor-5- 4 36 (trifluormethyl)fenoxy]- · : 2-(trifluormethyl)-2H- ____' _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-chloor-2- 437 fluorfenoxy)-2- ^Y^o^'^ct'cf, (trifluormethyl)-2H- ___F_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(2,5- 438 f|l difluorfenoxy)-2- ^Y^o'^V!^o^vcf, (trifluormethyl)-2H- ’_ F ohromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld f-4-f o ^-chloor-7-[2-flüor-5- 439 Ααγγγ^οΗ (trifluormethyl)fenoxy]- 2-(trifluormethyl)-2H- __F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 6-chloor-7-(2-fluor-5- 440 ill CI'Y,%Y^S!s|'0H methylfenoxy) -2- ^Y^o^N^o^cf, (trifluormethyl)-2H- __F_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o · 441 ethylfenoxy)-2-
l) II ^| OH
Us&A0A^A0ACf. (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur_ - 1028 30 3' 102
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____._
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(5-chloor-2- 442 YXl™ methylfenoxy)-2- ' *1 OCF» (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(4- ό 443 οι _ _ X ethylfenoxy)-2- ^ YYY oh ^ v \ A (trifluormethyl)-2H-
Va^/'"'0 O'CFj _. _“__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld c 6-chloor-7-(5—fluor-2- i 0 444 ΙίΊ CIVV"V^oh methylfenoxy)-2- , (trifluormethyl)-2H- __J__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 1 6-chloor-7-[2-chloor-4- 445 (trifluormethyl) fenoxy] - ? ^ p σ· 2-(trifluormethyl)-2H- IJ . chromeen-3-carbonzuur
F—j—F F
Voorbeeld 0 7-(4-benzylfenoxy)-6- 44 6 α YY^r^OH chloor-2- (trifluormethyl) -2H- ._____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor^-7-[ (3-chloor- 447 lf 1,-bifenyl-4-yl)oxy]-2-^^oA^^oAg^ (trifluormethyl)-2H- ._®___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld I 6-chloor-7-[4-(2- cl 448 [ ’ μ methoxyethyl)fenoxy)-2-
JfiT A (trifluormethyl)-2H- __°_° chromeen-3-carbonzuur_ 1028303 103
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-jood-2- 449 'YV'YYi 0H methylfenöxy) -2- Y^o^o cf, (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld £ 7-(4-broom-2- 450 ^ chloorfenoxy)-6-chloor-2- ? ' 0 (trifluormethyl)-2H- ||J chrcmeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld 0 6-chloor-2- ' 451 εγγν^οΗ (trifluormethyl)-7- (2,4,5-trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-broom-2- 452 CI'Njj^ïV^pvOH methylfenöxy)-6-chloor-2- (trif luormethyl)-2H-fY chromeen-3-carbonzuur _ Br
Voorbeeld o €-chloor-7-(2-chloor-4- 453 ^ methylfenöxy)-2-
Sjr^o'^N:^o^s*CF, (trifluormethyl)-2H- _ 01_chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 454 «γγΝ^αΗ dimethylfenoxy) -2- o^^o cf, (trif luormethyl)-2H- jY chrome<en-3-carbonzuur ΐ 0 2 8 3 0 3 104
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(1-methyl- 455 1-fenylethyl) fenoxy] -2-
. / Τ' n jT OH
k^Ao'^^o'^cF, (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld CN*i>sjj 0 6-chloor-7-[ (4' -chloor- 456 ^Γ^σγϊγ,ΐθΗ 1' -bifenyl-4-yl) oxy] -2- cf, (trifluormethyl) -2H- ' _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4- 457 cl'v^V^!!!ïr ^ cyclopentylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-{2-methoxy-4- 458 ttlBJ-prop-l- V'o-ü'o'^CT enyl)fenoxy)-2- ^ 8 (trifluormethyl)-2H- ' _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 459 isopropylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy-4- 460 methylfenoxy)-2- l^o ^ ° cf, (trifluormethyl)-2H- _^_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(2- o 4 61 αν Λ 1 hydroxyethyl)fenoxy]-2-
II Ί YYYOH
JL (trifluormethyl)-2H- o CF, __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-(4-sec-butylfenoxy)-6- 4 62 chloor-2- cf, (trifluormethyl)-2H- —__chromeen-3-carbonzuur_ 1028303 105
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__
Voorbeeld 7-(4-tert-butyl-2- o 463 r, Π methylfenóxy)-6-chloor-2- YVr OH .
Jl J 1 (trifluormethyl) -2H- o' o' ^-cf, 1 . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-allyl-2- -46-4 methoxyfenoxy) -6-chloor- .cf, 2-(trifluormethyl)-2H- _ __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld. 7-(4-carboxy-2- 465 °>V<:V^ïV^oh chloorfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur κο^ο
Voorbeeld 7-(4-broomfenoxy) —6- 466 Chl0°r'2·‘trif 1U°r' methyl)-2H-chromeen-3- .__* carbonzuur _, .
Voorbeeld 6-chloor-7-[4- 467 1 (methoxymethyl)fenoxy]-2- (trifluormethyl) -2H- ._. _°_0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4- 468 aNr^sr^Yx^oH (hydroxymethyl) fenoxy]-2- (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 0 7-[4-(2-carboxyethyl)- 4€S α>γ^!γ^γ^0Η fenoxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_ 10 283β 3 106
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4-(3-methoxy- 470 °'V'V^V^oh 3'"οχ°ΡγοΡ^1^ fenoxy] -2- (trifluormethyl) -2H- _______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 5,6-dichloor-7-(3-chloor- 471 oyL^s/'ioh 4-ethoxyfenoxy) -2-a<Xs^0JLisX0^ar, (trifluormethyl)-2H- ______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld cooh 6-chloor-7-(2-chloor-4- 472 ethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- \J* chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-fluor-4- o 473 methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethyl-2- 474 fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- f^y'F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2,5-difluor- 475 αΝίΓ^ν^55Τ^ΟΗ 4-methylfenoxy) -2- o'^s^o'x^cf) (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ___;_ : 1 0 2 8 3 0 3 107
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld 9 7-,(4-butyl-2- 476 ’ α'ΊΓ^^Τ^5Ι!ί1,>'0Η methylfenóxy)-6-chloor-2- 9 ^ 0 ; (trifluormethyl)-2H- \\\ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-ethyl-2- o 477 CIV'^V''5V'·^ methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-ethynyl-2- 478 methylfenoxy)-2- ct^^o^cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Y
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethynyl- 479 2,5-difluorfenoxy) -2- o / o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
: 1¢26303 108
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-methyl-4- 480 vinylfenoxy) -2- XJLXc (trif luormethyl) -2H- O O Cr j chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-chloor-4- 481 vinylfenoxy)-2- jf IT X °H (trifluormethyl)-2H- 0 CF, 1 ci chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 6-chloor-7-(2,5-difluor- 482 j 4-vinylfenoxy)-2- TT. 0H (trif luormethyl) -2H- o- cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · ci-^yx/^^cooh 6-chloor-7-(4-cyano-2- 483 o^GV^cf methylfenoxy) -2- * (trifluormethyl) -2H- VJ' chromeen-3-carbonzuur
CN
Voorbeeld 7-methoxy-6-fenyl-2- 484 .(trif luormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur O O wr 3
Voorbeeld s 7-methoxy-6-thien-3-yl-2- 485 (trif luormethyl)-2H-
II OH
^QAviAoACF chromeen-3-carbonzuur 1028303 109
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(4- 486 1 methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H- __0_0 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(6- 487 r jl § methoxypyridin-3-yl)-2- (trifluormethyl) -2H- '____° CF>__chromeen-3-carbon2uur_
Voorbeeld j 7-methoxy-6-[4- 488 SvfS?'lL X methylthio) fenyl] -2- (trifluormethyl)-2H- '__°_0 CF> chromeen-3-carbonzuur_;
Voorbeeld cFj'y^s. 0 7-methoxy-2- 489 (trifluormethyl) -€- [4- ^o^^o^cf, (trifluormethyl) fenyl] - ____ 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cf, 7-methoxy-2- 490 ïï (trifluormethyl)-6-[3- (trifluormethyl) fenyl] - ____0 CF> 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld /°~n ° 6-(3-furyl)-7-methoxy-2- 491 (trifluormethyl) -2H- ' _CF»_. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-6-(3- 492 π methoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld /"n o 6-(2-furyl-7-methoxy-2- 493 (trifluormethyl)-2H- __0 •cf,__chromeen-3-carbonzuur 110
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__' _· _
Voorbeeld . nh, 6-(3-aminofenyl)-7- 4 94 Λ o methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _°_o cf,__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(3- 495 nitrofenyl)-2- ML Λ . JL (trifluormethyl) -2H- JI A JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 4 96 ( X 1 _ _ X 7-methoxy-2- v X<sX0^CF (trifluormethyl) -2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(4- 4 97 AÏ ^ X methylfenyl)-2- vv^vv^oh lil (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-(3-isopropylfenyl)-7- 4 98 methoxy-2- I ^ (trifluormethyl) -2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o ' 7-methoxy-6-(2-naftyl)-2- 4 99 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-6-pyridin-3-yl- 500 Γ Ίΐ X 2-(trifluormethyl)-2H- II \ 1 chromeen-3-carbonzuur CF>
Voorbeeld J 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- 501 °γ^ o methoxy-2- vo‘'*^ïl/L'V'/ï:Ïïj^^ (trifluormethyl) -2H- _CFj__chromeen-3-carbonzuur_ '1028303 111
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___._
Voorbeeld ^ · . 6-(2,4- 502 °Ύ>Ν''ΐΓ°^ X dimethoxypyrimidin-5-yl)- °H 7-methoxy-2- CF» - (trifluormethyl) -2H- ___ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld <OH 6- [3- 503 i^jj o (hydroxymethyl) fenyl] -7- · methoxy-2- _ cf, (trifluormethyl) -2H- ____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-chinolin-8- 504 r|fN ? yl-2-(trifluormethyl)-2H- 0H chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 6-(4-chloorfenyl)-7- 505 9 methoxy-2- 0H (trif luormethyl) -2H- __° 8 . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-(2-chloorfenyl)-7- 506 L ll H methoxy-2- (trif luormethyl) -2H- ____° 0 CF» chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-(4-fluorfenyl)-7- ' 507 T l X methoxy-2- JUL JL (trifluormethyl)-2H- _ . — °_ chromeen-3-carbonzuur_ -
Voorbeeld 6-jood-7-methoxy-2- 508 ΎΎΎ (trifluormethyl)-2H- 'j* 0 CF» chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-ethyl-7-methoxy-2- 509 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur '1028303 112
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.___·_
Voorbeeld ^^^^^cooh 7-methoxy-6-methyl-2- 510 (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld " o 7-methoxy-2- 511 (trifluormethyl)-6-vinyl- •_ -~ο^^"ο 2H-chromeen3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-ethynyl-7-methoxy-2- 512 (trifluormethyl) -2H- _ *"~°_0 __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 9 6-acetyl-7-methoxy-2- 513 (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . o 7-methoxy-6-prop-l-ynyl- 514 2-(trifluormethyl)-2H- _ga chromeen-3-carbonzuur_ '
Voorbeeld 7-methoxy-6- 515 ïï (fenylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H- '__0 ^__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-hydroxy-6-jood-2- 516 'ν/γ'γ'^οΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ^^^.^^cooh ” 6-ethyl-7-hydroxy-2- 517 OCX (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld J? 7-ethoxy-6-ethyl-2- 518 (trifluormethyl)-2H- __° CFi chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(cyclopentylmethoxy)-6- 519 -^γ^γ^γ^ΟΗ ethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1028303 113
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__'_.__.__
Voorbeeld o 7-(cyclobutylmethoxy)-6- 520 ethyl-2-(trifluormethyl) - 0 CF» 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 6-ethyl-7- (pyridin-3- 521 ylmethoxy)-2- |T *.· (trifluormethyl)-2H- __-_.__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-ethyl-7-(pyridin-4- 522 'ΎΎΐ0* ylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- ______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . J? 6-ethyl-7-propoxy-2- 523 ·' (trifluormethyl) -2H- __._3 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-ethyl-7-(2- 524 ethylbutoxy) 2- ^ * (trifluormethyl)-2H- __________ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld cooh 6-ethyl-7-[(4- 525 methylbenzyl)oxy)-2- ° ^3 (trifluormethyl)-2H- 12 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ïï 6-ethyl-7-{[2- 526 ^ (methylthio) pyrimidin-4- o'^^o^cf. , _ / 3 yl]oxy}-2- 4nj^ (trifluormethyl)-2H- __®__chromeen-3-carbon zuur_
Voorbeeld coqh 8-jood-7-methoxy-2- 527 JC (trifluormethyl)-2H- ~o j o cf3 __i_ chromeen-3-carbonzuur_ ' n o 2 8 3 o 3 114
Voorbeeld ' Structuur jVerbindingsnaam/namen " nr.__
Voorbeeld 5-chloor-6-ethyl-7- ci 528 ^X^^cooh ' hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci 5,8-dichloor-6-ethyl-7- I _ ^cooh 529 - hydroxy-2- · (trifluormethyl)-2H- __°__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7- 530 *^ΟΓΧε00Η' hydroxy-2-
Ho-^f^o cfs (trifluormethyl)-2H- α ______chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7- 531 methoxy-2- 'cr ^ (trifluormethyl) -2H- _____ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^ 5,7-dichloor-6-ethoxy-2- ï α 9 532 (trifluormethyl)-2H- .. JL-JL JL chromeen-3-carbonzuur ci^^^o· CF,
Voorbeeld ? 5,7-dichloor-6-mehtoxy-2- 533 ^ X. (trifluormethyl) -2H- ___α 0 CF;__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 1 6-(allyloxy)-5, 7- 534 o X JL dichloor-2- (trifluormethyl)-2H- .___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld α 0 5,7-dichloor-6- 535 °Νρΐγ^ϊγί'0Η isopropoxy-2- ci^siii^'o'^CFj (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_ 1 1028303 >15
Voorbeeld Structuur Ver'bindingsnaam/namen · nr. _
Voorbeeld 6-chloor-5-fenoxy-2- 536 ^"o 0 (triflüormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur f
Voorbeeld ~ 0 natrium-8-chloor-6- 537 \ργγ*^0- Na* ethynyl-2- (triflüormethyl)-2H- ____ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ° natrium-8-but-l-ynyl-6- 538 a^TYX"°" chloor-2- 0 σ> (triflüormethyl)-2H- II chromeen-3-carboxylaat k
Na"
Voorbeeld natrium-6-chloor-8-[(2- 539 ' . - - fluorfenyl)ethynyl]-2- jT ° (triflüormethyl)-2H- V^o-^cf.
chromeen-3-carboxylaat
II
σ
Na j
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(3- 54 0 “Tn °' fluor-4-methylfenyl)-2-
Sp^o cf, (triflüormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Na f028303 116
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.____
Voorbeeld o natrium-6'-chloo.r-8-(4- 541 c'YYi °" ' ethylfeny^~2~ | (trifluormethyl)-2H-y'jj ! chromeen-3-carboxylaat
Na*
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 542 αγΥ| °' Na* chloor-3-methylfenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat . α
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 543 Na* methoxy-3-methylfenyl)-2- y^o'^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat o /
Voorbeeld 0 ~ natrium-6-chloor-7-(4- 544 /γ«\ ανγγν^ο- n>' ethylfenoxy) -2- ‘0^o,^s,^'o^vcfs (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carboxylaat_
Voorbeeld f 0 natrium-6-chloor-7-(5- 545 fluor-2-methylfenoxy)-2- y^o'^s^o^cF (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(2,5- 54 6 dimethylf enoxy) -2- ? o cf, (trifluormethyl)-2H- jTjj Na* chromeen-3-carboxylaat 1028303 117
Voorbeeld Structuur Ver-bindingsnaam/namen nr.___
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- 547 °’ Na' ethoxyfenöxy) -2- CF> (trifluormethyl) -2H- ___chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(2- 548 °~Na* chloor-4-ethylfenoxy)-2- cA^o cf, (trifluormethyl) -2H- ft!\~’CI chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld -- natrium-6-chloor-7-(4- 549 αγγ^Λ0- Na* ethyl-2-fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-. chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld · o natrium-6-chloor-7-(4- 550 DYYT°’Na’ ethynyl-2,5- cf, difluorfenoxy)-2- fp (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat ___________
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(4- 551 C'T^0L ° cyano-2-methylfenoxy)-2- J* ° CF* (trifluormethyl)-2H-
Ljj chromeen-3-carboxylaat __cn_____
Voorbeeld o natrium-6-ethyl-7- 552 Na* methoxy-2- 0-^ki^0-^CF (trifluormethyl)-2H- __1 chromeen-3-carboxylaat 1028503 118
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;___
Voorbeeld /®^\ natrium-6-chloor-5- 553 o 0 fenoxy-2-
Na (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
F
S
1028303 119
De verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan aan de patiënt worden toegediend als. de pure verbinding alleen. Alternatief kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gepresenteerd met één of meer 5 farmaceutisch aanvaardbare excipiënten in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Een nuttig excipiënt kan bijvoorbeeld een drager zijn. De drager moet vanzelfsprekend aanvaardbaar zijn in de zin van verenigbaar zijn met de andere ingrediënten van het preparaat en moet niet schadelijk 10 zijn voor de ontvanger. De drager kan een vaste stof of een vloeistof of beide zijn en wordt bij voorkeur geformuleerd met de verbinding als een eenheidsdosispreparaat, bijvoorbeeld een tablet, welke 0,05 % tot 95 gew.% van de actieve verbinding kan bevatten. Andere farmacologisch ac-15 tieve- substanties kunnen ook aanwezig zijn, waaronder andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid met' behulp van elk van de algemeen bekende technieken van farmacie, in hoofdzaak bestaande uit het. 20 mengen van de bestanddelen. .
Deze verbindingen kunnen worden toegediend met behulp van elk conventioneel middel verkrijgbaar voor toepassing samen met farmaceutica, hetzij als afzonderlijke therapeutische verbindingen hetzij als een combinatie van thera-25 peutische verbindingen.
De hoeveelheid verbinding die vereist is om het gewenste biologische effect te bereiken zal, vanzelfsprekend, afhangen van een aantal factoren zoals de specifieke gekozen verbinding, de toepassing waarvoor deze is be-30 doeld, de wijze van toediening, en de klinische conditie van de ontvanger.
In het algemeen kan een dagelijkse dosis in het traject zijn van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg/kg li-chaamsgewicht/dag, bij voorkeur van ongeveer 0,05 mg tot 35 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag, met meer voorkeur van onge veer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Met zelfs meer voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg/kg 1028303 120 lichaamsgewicht/dag. Deze totale dagelijkse dosis kan aan de patiënt worden toegediend in een enkelvoudige dosis, of in evenredige meervoudige subdoses. Subdoses kunnen 2 tot 6 maal per dag worden toegediend. Doses kunnen in onder-5 houden-afgiftevorm zijn effectief om gewenste resultaten te verkrijgen.
Oraal toedienbare eenheidsdoseringsformuleringen, zoals tabletten of capsules, kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000,0 mg van de verbinding bevatten, 10 bij voorkeur ongeveer 1,0 mg tot ongeveer 500 mg verbinding, met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 400,0 mg verbinding, zelfs met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 200,0 mg verbinding, met verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 100,0 mg verbinding, zelfs met 15 verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 50,0 mg verbinding. In het geval van farmaceutisch aanvaardbare zouten betreffen de hierboven aangegeven gewichten het gewicht van het ion afgeleid van het zout.
Orale aflevering van de verbinding volgens de onder-20 havige uitvinding kan formuleringen omvatten, zoals algemeen bekend zijn in de techniek, om langdurige of onderhouden aflevering van het geneesmiddel aan het maagdarmka-naal te verschaffen met behulp van elk aantal mechanismen. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pH-gevoelige 25 afgifte van de doseringsvorm gebaseerd op de veranderende pH van de dunne darm, langzame erosie van een tablet óf capsule, retentie in de maag gebaseerd op de fysische eigenschappen van de formulering, biohechting van de doseringsvorm aan de slijmvliesvoering van het darmkanaal, of . 30 enzymatische afgifte van het actieve geneesmiddel uit de doseringsvorm. Het bedoelde effect is om de tijdsperiode waarover het actieve geneesmiddelmolecuul wordt afgeleverd aan de plaats van werking te verlengen voor manipulatie van de doseringsvorm. Derhalve zijn enterisch-beklede en 35 enterisch-beklede geregelde-afgifteformuleringen binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. Geschikte enterische bekledingen omvatten celluloseacetaatftalaat, polyvinyla- 11028303 121 cetaatftalaat, hydroxypropylmethylceliuloseftalaat en an-ionische polymeren van methacrylzuur. en methacrylzuurme-thylester.
Indien intraveneus toegediend,, kan de dagelijkse do-5 sis bijvoorbeeld in het traject zijn van ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht, met meer ' voorkeur van ongeveer 0,4 mg/kg lichaamsgewicht tot onge-10 veer 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze dosis kan geschikt worden toegediend als een infusie van ongeveer 10 ng/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 2000 mg/kg lichaamsgewicht per minuut. Infusievloeistoffen geschikt voor dit doel kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ng tot ongeveer 10 mg, bij voor-15 keur van ongeveer 1 ng tot ongeveer 200 mg per milliliter bevatten. Eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld ongeveer 1 mg. tot ongeveer 200 g van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevatten. Derhalve kunnen ampullen voor injectie bijvoorbeeld 1 mg tot ongeveer 200 mg bevatten.
20 Farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten die geschikt voor orale, rectale, to-pische, buccale (b.v. sublinguale) en parenterale (b.v. subcutane, intramusculaire, intradermale of intraveneuze) toediening, alhoewel de meest geschikte route in elk gege-25 ven geval zal afhangen van de aard en ernst van de aandoening die wordt behandeld en van de aard van de bepaalde verbinding die wordt toegepast. In de meeste gevallen is de voorkeursroute van toediening oraal.
Formuleringen geschikt voor topische toediening aan 30 het oog omvatten ook oogdruppels waarin de actieve ingrediënten zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte drager, in het bijzonder een waterig oplosmiddel voor de actieve ingrediënten. De anti-ontstekings-actieve ingrediënten zijn bijvoorbeeld in dergelijke formuleringen·aanwezig 35 in een concentratie van 0,1 tot 25 %, met voordeel 0,5 tot 10 % en in het bijzonder ongeveer 1,5 gew.%.
1028303 122
Farmaceutische preparaten geschikt voor orale toediening kunnen worden gepresenteerd in discrete eenheden, zoals capsules, cachets, zuigtabletten of tabletten, die elk een vooraf bepaalde hoeveelheid van. ten minste één verbin-5 ding volgens de onderhavige uitvinding bevatten; als een poeder of granules; als een oplossing of een suspensie in een waterige of niet-waterige vloeistof; of als een olie-in-water- of water-in-olie-emulsie. Zoals aangegeven kun- . nen dergelijke preparaten worden bereid met behulp van el-10 ke geschikte werkwijze van farmacie welke de stap inhoudt van het in verbinding brengen van de actieve verbinding (en) en de drager (welke één of meer hulpingrediënten kan vormen). In het algemeen worden de preparaten bereid door het gelijkmatig en innig mengen van de actieve ver-15 binding met de vloeistof of fijn verdeelde vaste drager, of beide, en vervolgens, indien noodzakelijk, vormen van het product. Bijvoorbeeld kan een tablet worden bereid door samendrukken of vormen van een poeder of granules van de verbinding, eventuele met één of meer van ingrediënten.
20 Samengeperste tabletten kunnen worden bereid, door, in een geschikte machine, de verbinding in een vrij vloeiende vorm, zoals een poeder of granules eventueel gemengd met een bindmiddel, smeermiddel, inert verdunningsmiddel en/of oppërvlakteactieve/dispergerende middel(en) samen te per-25 sen. Gevormde tabletten kunnen worden gemaakt door in een geschikte machine de gepoederde verbinding bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel te vormen.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor buccale (sub-linguale) toediening omvatten zuigtabletten omvatten-30 de een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in een van smaak voorziene basis, gewoonlijk sucrose en acacia of tragacant, en pastilles die de verbindingen omvatten in een inerte basis zoals gelatine en glycerine of sucrose en acacia.
35 Farmaceutische preparaten geschikt voor parenterale toediening omvatten geschikt steriele waterige preparaten van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Deze •1028303 123 preparaten worden bij voorkeur intraveneus toegediend, alhoewel toediening ook kan worden bewerkstelligd met subcu-tane, intramusculaire of intradermale injectie. Dergelijke preparaten kunnen geschikt worden bereid door de verbin-5 ding te mengen met water en de resulterende oplossing steriel en isotoon met het bloed te maken. Injecteerbare preparaten volgens de uitvinding zullen in het algemeen 0,1 tot 5 gew.% van eén hierin beschreven verbinding bevatten.
Farmaceutische preparaten geschikt voor rectale toe-10 diening worden bij voorkeur gepresenteerd als eenheidsdo-seringszetpillen. Deze kunnen worden bereid door een verbinding volgens de onderhavige uitvinding te. mengen met één of meer conventionele vaste dragers, bijvoorbeeld ca-
. I
caoboter, en vervolgens het resulterende mengsel te vor-15 men.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor topische toediening aan de huid nemen bij voorkeur de vorm aan van een zout, crème, lotion, paste, gel, spray, aërosol of olie. Dragers die kunnen worden toegepast omvatten vaseli-20 ne, lanoline, polyethyleenglycolen, alcoholen, en combinaties van twee of meer daarvan. De actieve verbinding is in het algemeen aanwezig in een concentratie van 0,1 tot 15 gew.% van de samenstelling, bijvoorbeeld van 0,5 tot 2 %.
Transdermale toediening is ook mogelijk. Farmaceuti-. 25 sche samenstellingen geschikt voor transdermale toediening kunnen worden gepresenteerd als afzonderlijke pleisters aangepast om in innig contact met de epidermis van de ontvanger te blijven gedurende een langdurige tijdsperiode. Dergelijke pleisters bevatten geschikt een verbinding vol-30 gens de onderhavige uitvinding in een eventuele gebufferde, waterige oplossing, opgelost en/of gedispergeerd in een kleefstof, of gedispergeerd in een polymeer. Een geschikte concentratie van de actieve verbinding is ongeveer 1 % tot 35 %, bij voorkeur ongeveer 3 % tot 15 %.· Als één 35 bepaalde mogelijkheid kan de verbinding worden afgeleverd uit het pleister door elektrotransport of iontoforese, 1028303
124 ; I
bijvoorbeeld zoals beschreven in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). .
In elk geval zal de hoeveelheid actief ingrediënt die kan worden gecombineerd met dragermaterialen om een enkel-5 voudige doseringsvorm te produceren die moet worden toegediend variëren afhankelijk van de behandelde gastheer en de bepaalde wijze van toediening.
De vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en granulaten 10 hierboven opgemerkt omvatten één of meer verbinding volgens de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals sucrose, lactose of zetmeel.
Dergelijke doseringsvormen kunnen ook, zoals in normale praktijk, additionele substanties bevatten anders dan in-15 erte verdunningmiddelen, b.v. smeermiddelen zoals magnesi-umstearaat. In het geval van capsules, tabletten en pillen, kunnen de doseringsvormen ook buffermiddelen omvatten. Tabletten en pillen kunnen bovendien worden bereid met ente-rische bekledingen.
20 Vloeibare doseringsvormen voor orale toedièning kun nen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers bevatten die inerte verdun-ningsmiddelen gewoonlijk toegepast in de techniek bevatten, zoals water. Dergelijke samenstellingen kunnen ook 25 adjuvanten omvatten, zoals bevochtigingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, en zoet-, smaak- en parfume-ringsmiddelen.
Injecteerbare preparaten, bijvoorbeeld steriele in-jecteerbare waterige of olieachtige suspensies kunnen wor-30 den geformuleerd volgens bekende techniek met behulp van geschikte dispérgeer- of zetmiddelen en suspendeermiddelen. Het steriele injecteerbare preparaat kan ook een steriele injecteerbare oplossing of suspensie in een niet-toxisch parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of op-35 losmiddel zijn, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn water, Ringer's oplos- '1028303 i 125 sing, en isotone natriumchlorideoplossing. Bovendien worden steriele, vaste oliën geschikt toegepast als een oplosmiddel of suspendeermedium. Voor dit doel kan elke neutrale vaste olie worden toegepast. waaronder synthetische 5 mono- of diglyceriden. Bovendien vinden vetzuren zoals oliezuur toepassing bij de bereiding van injecteerbaren.
Farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten alle voorgaande en dergelijke.
10 Behandelinqsreqiem
Het doseringsregiem om een ziekteaandoening te voorkomen, verlichting te geven daarvan, of deze te verlichten met de verbindingen en/of preparaten volgens de onderhavi-15 ge uitvinding wordt gekozen volgens een verscheidenheid aan factoren. Deze omvatten het type, de leeftijd, het gewicht, het geslacht, het dieet en de medische conditie van dé patiënt, de ernst van de ziekte, de route van toediening, farmacologische overwegingen zoals de activiteit, 20 werkzaamheid, farmacokinetiek en .· toxicologieprof ielen van de bepaalde toegepaste verbinding, of een geneesmiddelaf-leveringssysteem wordt toegepast, en of de verbinding wordt toegediend als deel van een geneesmiddelcombinatie.
Derhalve kan het toegepaste doseringsregiem feitelijk ruim 25 variëren en derhalve afwijken van het hierboven gegeven voorkeursdoseringsregiem.
Aanvankelijke behandeling van een patiënt lijdend aan een therapeutische aandoening kan beginnen met de hierboven aangegeven doseringen. Behandeling dient in het alge- .
30 meen te worden voortgezet zoals noodzakelijke gedurende een periode van diverse weken tót verscheidene maanden of jaren totdat de ziekteaandoening is beperkt of geëlimineerd. Patiënten die behandeling ondergaan met de hierin beschreven verbindingen of preparaten kunnen routinematig 35 worden gecontroleerd door, bijvoorbeeld, meten van serum-cholesterolniveaus met behulp van elk van de in de techniek algemeen bekende werkwijzen, om de effectiviteit van l1?0£S303 126 therapie te bepalen. Continue analyse van dergelijke gegevens maakt modificatie mogelijk van het behandelingsregiem tijdens therapie zodat optimale effectieve hoeveelheden van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden 5 toegediend op elk tijdstip, en zodanig dat de duur van de behandeling ook kan worden bepaald. Op deze wijze kan het behandelingsregiem/doseringsschema rationeel worden gemodificeerd over het verloop van therapie zodat de laagste hoeveelheid van de verbinding volgens de onderhavige uit-10 vinding welke bevredigende effectiviteit vertoont wordt toegediend, en zodat toediening wordt voortgezet slechts zolang noodzakelijk is om de aandoening met succes te behandelen.
De toediening van verbindingen volgens de onderhavige 15 uitvinding kan alleen worden toegepast of samen met additionele therapieën de vakman bekend bij de preventie of behandeling van neoplasie. Alternatief kunnen de hierin beschreven verbindingen worden toegepast in conjunctieve therapie. Bij wijze van voorbeeld kunnen de verbindingen 20 alleen worden toegepast of samen met andere antineoplasti-sche middelen of andere groei remmende middelen of andere geneesmiddelen of nutriënten.
Er zijn grote aantallen neoplastische middelen verkrijgbaar in commercieel gebruik, in klinische evaluatie 25 en in preklinische ontwikkeling, welke zouden kunnen worden gekozen voor behandeling van neoplasie door combina-tiegeneesmiddelchemotherapie. Dergelijke antineoplastische middelen vallen in diverse hoofdcategorieën, namelijk an-tibiotisch-type middelen, alkylerende middelen, antimeta- . 30 bolietmiddelen, hormonale middelen, immunologische middelen, interferon-type middelen en een categorie van gevarieerde middelen. Alternatief kunnen andere antineoplastische middelen, zoals metallomatrixproteasen (MMP), SOD-nabootsers of alfavbeta3-remmers worden toegepast. · 35 Een eerste familie van antineoplastische middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antime- '1028303 127 taboliet-type antineoplastische middelen. Geschikte anti-metaboliet antineoplastische middelen. kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit 5-FU-fibrinogeen, acanthi-foliumzuur, aminothiadiazool, brequinarnatrium, carmofur, 5 Ciba-Geigy CGP-30694, cyclpentylcytosine/ cytarabinefos-faatstearaat, cytarabineconjugaten, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoxycytidine, dideoxyguanosine, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabinefosfaat, 10 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizine, Lilly Ly-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexaat, Wellcome MZPES/ norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentosta-15 tine, piritrexim, plicamycine, Asahi Chemical PL-AC, Take-da TAC-788, thioguanine, tiazofurin, Erbamont TIF, trime-terxaat, tyrosinekinaseremmers, tyrosineproteïnekinaserem-mers, Taiho UFT en uricytine.
Een tweede familie van antineoplastische middelen 20 welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit alkyle-ring-type antineoplastische middelen. Geschikte alkyle-ring-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Shionogi 254-(S, aldo-25 fosfamideanalogen, altretamine, anaxiron, Boehringer Mann-heim BBR-2207, bestrabucil, budotitaan, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustine, Chinoïne-139, Chinoïne-153, chloorambucil, cisplatina, cyclofosfamide, American Cya-namid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19- . 30 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatina- cytostaticum, Erba distamycinederivaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustinefos-^ faatnatrium, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoïne-GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatina, lomustine, ma-35 fosfamide, mitolactol Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, predni-mustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKli- . 1 Q 2 8 5 0 5_ 128 ne SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxiron, te-traplatina en trimelamol.
Een derde familie antineoplastische middelen welke 5 kan worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antibiotisch-type antineoplastische middelen. Geschikte antibiotisch-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Taiho 4181-A, aclarubicine, acti-10 nomycine D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinine-derivaat, Ajinomoto ΑΝ-2Ό1-ΙΙ, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycinen, antracycline, azino-mycine-A, bisucaberine,
Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers 15 BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinesulfaat, bryostatine-I, Taiho C-1027, calichemycine, chromoximyci-ne, dactinomyucine, daunorubicine, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicinè B, Shionogi DOB-20 41, doxorubicine, dóxorubicine-fibrinogeen, elsamicine-A, epirubicine, erbstatine, esorubicine, esperamicine-Al, es-peramicine-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973,.
fostriecine, Fujisawa FR-900482, glidobactine, gregatine-A, grincamycine, herbimycine, idarubicine, illudins, ka-25 zusamycine, kesarirhodinen, Kyowa Hakko . KM-5539, Kirin
Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194,
Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycine, mitoxanthron, SmithKline M-TAG, neoenactine, Nippon Kayaku NK-313, Nip- . . 30 pon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysi-ne, oxaunomycine, peplomycine, pilatine, pirarubicine, porothramycine, pyrindamycine A, Tobishi RA-I, rapamycine, rhizoxine, rodorubicine, sibanomicine, siwenmycine, Sumi-moto SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soran-. 35 gicine-A, sparomycine, SS Pharmaceutical SS-21020, SS
Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stef-fimycine B, Taiho 4181-2, talisomycine, Takeda TAN-868A, Γ 1028303 129 terpentecine, thrazine, tricrozarine A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 en zorubicine.
Een vierde familie van antineoplastische middelen 5 welke kan worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit. een gevarieerde familie van antineoplastische middelen gekozen uit de groep bestaande uit alfa-caroteen, alfa-difluormethyl-arginine, acitretine, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstoni-10 ne, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, anki-nomycine, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antine-oplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Hen-kel APD, afidicolineglycinaat, asparaginase, Avarol, bac-charine, batracylin, benfl.uron, benzotript, Ipsen-Beaufour 15 BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, broomfosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizoolhydrochloride, Ajinomoto CD-AF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-20 Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-r958, clanfenur, claviri-denon, ICN verbinding 1259, ICN verbinding 4711, Contra-can, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cyto-chalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS male-aat, dacarbazine, datelliptinium, didemnine-B, dihaema-25 toporfyrineether, dihydrolenperon, dinaline, distamycine, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabine, elliptiniumacetaat, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinaat, fenretinide, Fujisawa FR-57704, galliumnitraat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, 30 Glaxo GR-63178, gifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholine, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxyureum, BTG ICRF-187, ilnofosine, isoglutamine, isotretinoïne, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemica K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, 35 lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merba-rone, merocyaninederivaten, methylanilinoacridine, Molecu- L 1Θ28303 '130 lar Genetics MGI-136, minactivine, mitonafide, mitoquidon, . mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retino-yl)aminozuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-geacyleerde dehydroalaninen, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazoolde-. 5 rivaat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oqui-zanocine, Akzo Organisch-10172, pancratistatine, pazellip-tine, Warner-Lambert-PD-11707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre. Farbe PE-1001, ICRT pep-10 tide D, piroxantron, polyhaematoporfyrine, polypreïnezuur, Efamol porfyrine, probimane, procarbazine, proglumide, In-vitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictine-P, retelliptine, retinoïnezuur, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline 15 SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- 10094, spatol, spirocyclopropaanderivaten, spirogermanium, Unimid, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldi-on, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxidedismuta-se, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, 20 teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, to-cotrienol, Topostin, Topoisomeraseremmers (waaronder iri-notecan en topotecan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakku UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vin-blastinesulfaat, vincristine, vindesine, vinestramide, vi-25 norelbine, vintriptol, vinzolidine, withanoliden en Yama-, nouchi YM-534.
Voorbeelden van stralings-beschermende middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn AD-5, adchnon, ami- . 30 fostineanalogen, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N- geacyleerde dehydroalaninen, TGF-Genentechn, tiprotimod, amifostine, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermaal, nabumeton, superoxidedismutase (Chiron) en superoxidedis-mutase Enzon.
35 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig , zijn in combinatie met stralingstherapie voor behandeling van neo-plasieën waaronder kwaadaardige tumoren.
1028303 131
De onderhavige verbindingen kunnen ook worden toegepast in co-therapieën, gedeeltelijk of volledig, behalve andere anti-ontstekingsmiddelen, zoals samen met steroï-den, NSAIDs, stikstofoxidesynthaseremmers (NOS-remmers, 5 waaronder iNOS-remmers), kinaseremmers (waaronder IKK-remmers en MK-2-remmers), p-38-remmers, TNF-remmérs, 5-lipoxygenaseremmers, LTB4-receptorantagonisten en LTA4-hydrolaseremmers. Geschikte LTA4-hydrolaseremmers omvatten RP-64966, (S, S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxy- 10 boterzuurbenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2-(R)- (cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-ala-nine (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptaanzuur (Rhone-Poulenc Rorer), en 3-(3-(IE,3E-tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoëzuurlithiumzout (Searle). Geschikte LTB4-15 receptorantagonisten omvatten, onder andere, ebselen, lin-zolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbin-r ding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Merck verbinding MAFP, Terumo verbinding TMK-688, Tanabe verbinding T-0757, Lilly verbindingen LY-213024, LY-210073, 20 LY223982, LY233469 en LY255283, LY-293111, 264086 en 292728, ONO verbindingen ONO-LB457, ONO-4057 en ONO-LB-4.48, Shionogi verbinding S-2474, calcitrol, Lilly verbindingen Searle verbindingen SC-53228, SC-41930, SC-50605 en SC-51146, Warner Lambert verbinding BPC 15, SmitKline Bee-25 cham verbinding SB-209247 en SK&F verbinding SKF-104493. Bij voorkeur worden de LTB^-receptorantagonisten gekozen uit calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Lilly verbinding LY-293111, Ono verbinding ONO-4057, en Terumo 30 verbinding TMK-688. Geschikte 5-LO-remmers omvatten, onder andere, Abbott verbinding A-76745, 78773 en ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharma-ceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, 35 flobufen, linasolast, lonapoleen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, fle-zelastinehydrochloride, enazadremfosfaat en bunaprolast.
1028303 132
De onderhavige verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatietherapieën met opioïden en andere analgetica, waaronder narcotische analgetica, Mu-receptor-antagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische 5 (d.w.z. niet-verslavende) analgetica, monoamineopname- remmers, adenosine regulerende middelen, cannabinoïde-derivaten, substantie P-antagonisten, neurokinine-1-receptorantagonisten en natriumkanaalblokkers, onder andere. Meer voorkeur zullen combinaties hebben met verbindin-10 gen gekozen uit morfine, meperidine, codeïne, pentazocine, buprenorfine, butorfanol, dezocine, metapzinol, hydroco-don, oxycodon, methadon, Tramadol[(+)enantiomeer], DuP 747, Dynorfine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acétominofeen (paracetamol), propoxyfeen, nal-15 bufine, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptyline, . DuP631, Tramadol [(-) enantiomeer], GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadolracemaat, Dynorfine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI- 204448, CT-3, CP-99,994, en CP-99.994.
20 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinaties met lipide-verlagende geneesmiddelen waaronder HMG Co-A-reductaseremmers (waaronder pravastatine, simvastatine, lovastatine, ZD4522, ator-vastatine, cerivastatine en fluvastatine), galzuurse-25 questranten (waaronder cholestyramine en cholestepol), ni-cotinezuurderivaten (waaronder niacine), fibrinezuurderi-vaten (waaronder clofibraat, gemfibrozil, fenofibraat, ci-profibraat en bezafibraat), MTP-remmers, ACAT-remmers en CETP-remmers.
30 De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de be strijding van urineaandoeningen en andere muscarinische receptor-gerelateerde aandoeningen in therapeutische combinatie met een antimuscarinisch middel zoals tolterodine, tiotropium, ipratropium, pirenzepine, homatropine, scopo-35 lamine en atropine.
. 1 0 2830 3 133
De verbindingen zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinatie met een geslachtssteroïde voor de behandeling of preventie van menstruatiekrampen.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn alleen of in 5 combinatie met andere therapeutische middelen voor de behandeling of preventie van migrainehoofdpijnen. Dergelijke combinatietherapieën omvatten cafeïne, een ergotalkaloïde (zoals ergotamine of dihydroergotamine), een 5-HTib/io-receptorantagonist (zoals suitiatriptan) , en een GABA- 10 analoog (zoals gabopentine).
De verbindingen kunnen worden toegepast in co-therapieën, in plaats van andere conventionele anti-ontstekingsmiddelen, in combinatie met één oi meer anti-histaminen, decongestiva, diuretica, antihoestmiddelen of 15 met andere middelen eerder bekend effectief te zijn in combinatie met anti-ontstekingsmiddelen.
Algemene synthetische procedures 20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd volgens de volgende procedures van Schema's 1-16, waarbij de Rl-R6-substituenten zijn zoals gede-. finieerd voor Formules I-II, hierboven, behalve waar ver-, der opgemerkt.
25
SCHEMA I
>^/CH0 ^co2R’ Base ^.co2r: 30 + R’^ ~^ 2 3 1 OH' ^ ,co2h · r^o^r1 4 . 10^8 30 3 i i __ ______ ! ij ' i j 134 j .
Synthetisch Schema 1 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan gesubstitueerde 2H-l-benzopyranderivaten 3 en 4. In Stap 1 wordt een representatief ortho-hydroxybenzaldehyde (sali-5 cylaldehyde) derivaat 1 'gecondenseerd met een acrylaatde-rivaat 2 in aanwezigheid van base, zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, om de gewenste 2H-l-benzopyranester 3 te leveren. Alternatieve base-op-losmiddelcombinatie voor deze condensatie omvatten een or-•10 ganische base zoals triethylamine,.diazobicyclononaan, met of zonder een oplossing zoals dimethylsulfoxide. Mengsels van organische en anorganische base in diverse stoïchiome-trie, met of zonder een toegevoegd oplosmiddel, kunnen ook worden toegepast. In Stap 2 wordt de ester gehydrolyseerd 15 naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met waterige base (natriumhydroxide) in geschikte oplosmidde- ; len zoals ethanol of THF-alcoholmengsels om na aanzuren het gesubstitueerde 2H-l^benzopyran-3-carbonzuur 4 te leveren .
20 SCHEMA 2 25 __ γγγ- 30 E, E' = halogeen, acyl, sulfonyl
Synthetisch Schema 2 toont de algemene methode voor het functionaliseren van gekozen 2H-l-benzopyranen. Behandeling van het 2H-l-benzopyrancarbonzuur 4 of ester 3 met 35 een elektrofiel middel maakt een 6-gesubstitueerd 2H-1-benzopyran 5. Een ruime verscheidenheid aan elektrofiele middelen reageert selectief met 2H-l-benzopyranen 4 in de 1028303 135 6- positie om nieuwe analogen in hoge opbrengst te verschaffen. Elektrofiele reagentia zoals, halogeen (chloor of broom) geven de 6-halogeenderivaten. Chloorsulfonzuur reageert om het 6-positie sulfonylchloride te leveren dat 5 verder kan worden omgezet in een sulfonamide of sulfon. Friedel-Crafts acylering van 4 verschaft 6-geacyleerde 2H-1-benzopyranen in goede tot uitstekende opbrengst. Een aantal andere elektrofielen kan worden toegepast om selectief te reageren met deze 2H-l-benzoyranen op een verge-10 lijkbare wijze. Een 6-positie gesubstitueerd 2H-1- benzopyran kan reageren met een elektrofiel reagens op de 8-positie met behulp van vergelijkbare chemieën met die beschreven voor elektrofiele substitutie van de 6-positie. Dit levert een 2H-l-benzopyran dat is gesubstitueerd op 15 zowel de 6- als 8-posities.
Als R2 een deel is dat arylen activeert naar elektrofiele substitutie, kan dit optreden op de benzopyrankern in de 5-, 6-, 7- of 8-posities. Derhalve kan een 6-methoxysubstituent elektrofiele substitutie richten naar 20 de 5- of 7-posities. Vergelijkbaar kunnen ortho/para-rich-ters op verschillende posities rond de benzopyran 5-, 6-, 7- of 8-posities de ortho- of paraposities activeren (relatief ten opzichte van die substituent) naar substitutie waar mogelijk.
- 1 0 1 i 3 0 3 136 SCHEMA 3 O O 'o /f^Nj|^CH3__ ^N^\/C02R r1goci l ^vVC°2R’
5 . **" b^JL. oÉ L JL K
R2 0H R2 0H (R'COfcO R2*^O -R1 6 ‘ 7. .-.8---.
j' Reductie OS02CF3. Γ OH ö 1 10 fΐί!ί:Vj[^<C02R, (cf3s°2)° ^s^L^COgR’ COaR*
U/^ ^ 2,6-di-t-butyl- ‘ L JL JL L ü T
R2 O R 4-methylpyridine. R2^O R1 02^^0· R1
Γ* R
10 L
Pd(0) g R" R" 15 | ?
c°2r· ^v^L^C02H
R2 o R1 R2i>'t3 R1 11 12 20 Synthetisch Schema 3 illustreert een tweede algemene synthese van gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuren welke substitutie mogelijk maakt op positie 4 van het 2H-1-benzopyran. In dit geval wordt een commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd ortho-hydroxya.ceto-25 fenon 6 behandeld met twee of meer equivalenten van een sterkte base zoals lithiumbis(trimethylsilyl)amidé in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran (THF), gevolgd door reactie met diéthylcarbonaat om de beta-keto-ester 7 te leveren. Ester 7 wordt gecondenseerd met een zuurchloride of 30 anhydride in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-naat in een oplosmiddel zoals tolueen met warmte om 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 te leveren. Reductie van het olefine kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan middelen waaronder natriumboorhydride (NaBH4) in op-35 losmiddelmengsels zoals ethanol en tetrahydrofuran (THF), of dóór toepassing van triethylsilaan in een oplosmiddel zoals trifluorazijnzuur, of door katalytische reductie met ’ 1028303 137 · behulp van palladium op kool en waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethanol om de nieuwe beta-keto-ester 9 te leveren (2 tautomere structuren getoond). Acylering van de zuurstof van het ketonenolaat in aanwezigheid van een base 5 zoals 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, een acylerings-middel zoals trifluormethaansulfonzuuranhydride, en met behulp van een oplosmiddel zoals methyleenchloride geeft het ènol-triflaat 10. Triflaat 10 kan worden gereduceerd met reagentia zoals tri-n-butyltinhydride, lithiumchloride 10 en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfos-fine)palladium(0) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 tê leveren waarbij R" waterstof is. De ester 11 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een gemengd oplosmiddel zoals te-15 trahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur te leveren.
Om een koolstof fragment R3 op te nemen kaïi men triflaat 10 behandelen met reagentia bekend om "kruiskoppel ings" chemie ën te ondergaan zoals een tributylethyle-20 nyltin, lithiumchloride en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R3 een vinyldeel is. De ester 6 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een 25 gemengd oplosmiddel zoals tetrahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste 4-vienyl-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (12, R" = CH2CH~) te leveren. Vergelijkbaar kan triflaat 10 onder vergelijkbare omstandigheden worden omgezet met behulp van tri-n-butylfenyltin. in 2H-l-benzo- : 30 pyran waarbij R3 = fenyl en door hydrolys'e van de ester omgezet naar het carbonzuur 12 waarbij R2 = fenyl* Met behulp van.een vergelijkbare strategie kunnen substituenten die kunnen worden opgenomen als substituent R3 gesubstitueerde olefinen, gesubstitueerde aromaten, gesubstitueerd 35 heteroaryl, acetyleen en gesubstitueerde acetylenen zijn.
Als R1 = H in structuur 8, kan behandeling met CF3Si (CH3)3 (of vergelijkbaar CF3silylreagens) vergezeld 1028303 138 door fluoride (F’) structuur 9 verschaffen waarbij R1 = CF3. .
SCHEMA 4 5 0 o
fi ci. x, —- OuC
r^Ri . ^oar’ R C02R' „ 10 13 14 ®
Synthetisch Schema 4 toont een alternatieve algemene 15 procedure voor de bereiding van 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. Behandeling van een ortho-fluorbenzoylchloride met een geschikte gesubstitueerde beta-keto-ester 14 met een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals tolueen verschaft 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. 4-Oxo-4H-l-benzopyran 8 20 kan worden omgezet in 2H-l-benzopyran 12 zoals beschreven in Schema 3.
SCHEMA 5 %^-X^R’ J * R tf R* R 17 16 30 15 Y = Br, I, CF3S03 35 Synthetisch Schema 5 toont een algemene methode voor substitutie van de aromatische ring van het 2H-1-benzopyran. Dit kan worden bewerkstelligd door organo- 1 0 2 8 30 3 139 palladium gemedieerde "kruis-koppelirig"chemie met behulp van een palladium (0) katalysator om benzopyran 15 op positie Y te koppelen, waarbij Y jodide, bromide, chloride, boronzuren en esters, gesubstitueerde boranen, 'zinkverbin-5 dingen, magnesiumverbindingen of triflaat is, met een alkyl, acetyleen, olefinisch, nitril . (cyanide) of aryl koppelingsmiddel. Geschikte koppelingsmiddelen kunnen ge-functionaliseerde alkyl-, alkenyl-, arylgroepen omvatten gesubstitueerd met boranen, boronzuren, boronesters, zink, 10 tin, koper of magnesiumverbindingen. Palladiumkoppelings-strategieën met behulp van alcoholen, fenolen, anilinen of aminen om benzopyran 15 op positie Y te koppelen kunnen ook worden uitgevoerd. Verder kan toepassing van zuurchlo-riden of geschikte koppelingsmiddelen met koolmonoxide de 15 overeenkomstige ketonen leveren. Sommige van deze geschikte koppelingsmiddelen kunnen in situ worden gegenereerd met behulp van de geschikte metalen en reactieve organische voorlopers. Gesubstitueerde acetylenen als het koppe-lingsmiddel zullen het overeenkomstige gesubstitueerde 20 acetyleen leveren. Gesubstitueerde aryldelen kunnen worden opgenomen met behulp van arylboronzuren of esters; nitril-len kunnen worden opgenomen door toepassing van zink(II)cyanide. De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 17 zoals beschreven in Schema 1.
25 Een andere benadering voor substitutie van het aryl- deel van het benzopyran 15 is om Y, waarbij Y jodide of bromide is, om te zetten in een perfluoralkyldeel. Illustrerend voor deze transformatie is de omzetting van 15 (Y = jodide) in 16 (R2' = pentafluorethyl) met behulp van een 30 kaliumpentafluorpropionaat en koper(I)jodide in hexame-thylfosforamide (HMPA). De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 15 zoals beschreven in Schema 1.
Een vergelijkbare methode voegt substitutie toe van de aromatische ring in dihydrochinoline-3-carboxylaten. 35 Dit kan worden bewerkstelligd met behulp van organopalla-diumkoppelingen met aryljodiden, -bromiden of -triflaten en diverse koppelingsmiddelen (R.F. Heek, Palladium Re- 140 agents in Organic Synthesis. Academie Press 1985). Bij het toepassen van een geschikte palladiumkatalysator zoals te-trakis(trifenylfosfine)palladium(O) bij deze reactie verschaffen koppelingsmiddelen zoals alkynen digesubstitueer- 5 de alkynen, leveren fenylboronzuren bifenylverbindingen, en produceren cyaniden arylcyanoverbindingen. Een aantal andere palladiumkatalysatoren en koppelingsreagentia zou kunnen worden toegepast om selectief te reageren met geschikt gesubstitueerde dihydrochinoline-3-carboxylaten op 10 een vergelijkbare wijze.
SCHEMA 6
O
15 HjCÓ-bron I, -I I |L Λ
r2^S)H ba8e °f *UUr R^"OH r2-^OH
18 - L 19 J 1 20
Synthetisch Schema 6 toont een algemene synthetische .route voor omzetting van een commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd fenol in een gesubstitueerd salicylaldehyde. Diverse verschillende methoden die for-25 . maldehyde of een chemisch equivalent reagens benutten worden in detail hieronder beschreven.
Reactie van een geschikt gesubstitueerd fenol 18 in basische media met formaldehyde (of chemisch equivalent) zal het overeenkomstige salicylaldehyde 1 geven. Het tus-30 senproduct, ortho-hydroxymethylfenol 19, zal onder geschikte reactieomstandigheden in situ worden geoxideerd tot het salicylaldehyde 1. De reactie past gewoonlijk ethylmagnesiumbromide of magnesiummethoxide (één equivalent) toe als de.base, tolueen als het oplosmiddel, para-35 formaldehyde (twee of meer equivalenten) als de bron van formaldehyde, en past hexamethylformamide (HMPA) of N,N,N', N'-tetramethylethyleendiamine (TMEDA) toe. (Zie: 1028303 141 ·
Casiraghi, G. c.s., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321). Een verwante methode is de toepassing van.MgCl2 en formaldehyde (of chemisch equivalent) met het fenol 18 om het salicylaldehyde 1 te produceren.
5 Alternatief kan een geschikt gesubstitueerd fenol 18 reageren met formaldehyde onder waterige basische omstandigheden om de gesubstitueerde ortho-hydroxybenzylalcohol 19 te vormen (Zie: a) J. Leroy en G. Wakselman, J. Fluori-ne Chem., 40, 23-32 (1988), b) A.A. Moshfegh, c.s., Helv. 10 Chim. Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Gewoonlijk gebruikte basen omvatten waterig kaliumhydroxide of natriumhydroxide. Formaline (38 % formaldehyde in water) wordt gebruikelijk toegepast als de bron van formaldehyde. De resulterende ortho-hydroxybenzylalcohol 19 kan worden omgezet in 15 het salicylaldehyde 1 met behulp van een oxidatiemiddel zoals mangaan(IV)dioxide in .een oplosmiddel zoals methy-leenchloride of chloroform (Zie: R-G. Xie, c.s., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Een geschikt gesubstitueerd fenol 18 kan onder zure 20 omstandigheden worden behandeld met hexamethyleentetramine (HMTA) om het salicylaldehyde 1 te bereiden (Duff-reactie; zie: Y. Suzuki en H. Takahashi, Chem. Pharm. Buil., 31, 1751-1753 (1983)). Deze reactie past gewoonlijk zuren toe zoals azijnzuur, boorzuur, methaansulfonzuur of trifluor-25 methaansulfonzuur. De gebruikelijk toegepasté bron van formaldehyde is hexamethyleentetramine. Een verwante procedure benut MgCli (watervrij) en paraformaldehyde en het 'geschikt gesubstitueerde fenol 18 om het salicylaldehyde 1 te bereiden.
. 1028 30 3 .
SCHEMA 7 .
142 Γ Cl *1 η
5 ιΤ^ι CHC>3 - fA ——^ΙΚΊ H
Ba“ r^-oh J-^oh L 20 J 1 18 10
Synthetisch Schema 7 toont de Reimer-Tiemann-reactie waarbij een commercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd fenol 18 onder basische omstandighe-15 den zal reageren met chloroform om een gesubstitueerd sa-licylaldehyde 1 te geven (Zie: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., Amerikaans octrooischrift 3.7-94.734, 1974) .
SCHEMA 8 . . 20 Q '!
aC°zH. BH3 "/y^OH Mn02 fT^r H
—:-^ L JL —^ i!/ Jk 25 21 ·,·19 1
Synthetisch Schema 8 toont de omzetting van een com-30 mercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd salicylzuur 21 in het respectievelijke salicylaldehy-de 1 ervan via een tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19. Reductie van het salicylzuur 21 kan worden bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een 35 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Behandeling van het tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19 met een oxidatie- 1028303 143 middel zoals mangaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals me- j thyleenchloride of chloroform verschaft salicylaldehyde 1.
SCHEMA 9 S
O
1. n-BuLi 'i^C°2R
in ™ed^ ΓΤ + 1
£<^Νη 2. DMF rS^%H R
10 22 23 I . 2
Base X.C-'- CC-Γ
R2 S R
15 25 24
Synthetisch Schema 9 illustreert een algemene synthetische methode voor bereiding van een ruime verscheiden-20 heid aan gesubstitueerd .2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonzuren (25). In Stap 1 wordt een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd thiofenol 2 ge-ortho-metalleerd met een base zoals n-butyllithium met behulp van TMEDA (N,N,N',N'-tetramethyl-25 ethyleendiamine)’ gevolgd door behandeling met dimethylfor-mamide om het 2-mercaptobenzaldehyde 23 te verschaffen.
Condensatie van het 2-mercaptobenzaldehyde 23 met een acrylaat 2 in aanwezigheid van base verschaft ester 24 welke kan worden verzeept in aanwezigheid van waterige ba-30 se om de gesubstitueerde 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 te leveren.
1 § 2 8 3 Θ 3 144 i . ; SCHEMA 10
O
j o ^
CICS-NRd2 1 T
LJL ----- R2 g^-NRd2 \ 26 | 1 l* - o o
Base
LX ' |<A S
R
23 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 t 1028303
Synthetisch Schema 10 toont een werkwijze voor het 2 bereiden van een gesubstitueerd 2-mercaptobenzaldehyde uit 3 een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar ge 4 substitueerd salicylaldehyde. In Stap 1 wordt de fenoli- f 5 sche hydroxyl van salicylaldehyde 1 omgezet in het over- 6 eenkomstige O-arylthiocarbamaat 26 door acylering met een 7 geschikt gesubstitueerd thiocarbamoylchloride zoals N,N- 8 dimethylthiocarbamoylchloride in een oplosmiddel zoals: di- 9 methylformamide met behulp van een base zoals triethylami- 10 ne. In Stap 2 legt O-arylthiocarbamaat 25 om naar S- 11 arylthiocarbamaat 27 indien voldoende verwarmd zoals tot 12 200°C met behulp van hetzij geen oplosmiddel hetzij een 13 oplosmiddel zoals N,N-dimethylaniline (Zie: A. Levai, en 14 P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolyse 15 van S-arylthiocarbamaat 27 met een base zoals 2,5 N natri- 16 umhydroxide in een oplosmiddelmengsels zoal tetrahydrofu-ran en ethanol geeft het gesubstitueerde 2-mercaptobenzaldehyde 23 dat kan worden omgezet in.de gesubstitueerde 145 . ij 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 zoals beschreven in Schema 9.
SCHEMA 11 5 - o * 11 ^CO,R' - - >CO,R' gy-. / *— per y ' /v* R 2 R 29 10 28 — PQC' # κ · 15 29 30 .
Synthetisch Schema 11 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-20 drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30. R2 stelt de aromatische substitutie van commercieel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzaldehyden 28 voor. Het 2-amino-benzaldehydederivaat 28, waarbij R2 diverse substituties voorstelt, wordt gecondenseerd met een acrylaatderivaat 2 25 iri aanwezigheid van base zoals kaliumcarbonaat, triethyla-mine, of diazabicyclo[2.2..2]undec-7-een in oplosmiddelen zoals dimethylformamide om de dihydrochinoline-3-carboxy-laatesters 29 te leveren. De ester 29 kan worden verzeept naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met 30 waterige anorganische base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol om na aanzuren het gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuür 30 te leveren.
^?830 3 ..146 SCHEMA 12 o 5 i^fC°2ii BHs Γ^0Η Mn°2 *^MHa _^ /^NH2 /^NH2 k 2 R2 r2 * 2 31 32 -28 01· — COC'
Ai^NHa. R2 H : R2 28 30 15
Synthetisch Schema 12 illustreert de bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 uit 2-air^.nobenzoëzuren 31. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzoëzuren 31. Re-20 ductie van het representatieve 2raminobenzoëzuur 31 naar' de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 werd bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Behandeling van de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 met een oxidatiemiddel zoals man-25 gaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride' verschaft de representatieve 2-aminobenzaldehyde 28. (C.T.
Alabaster, c.s., J. Med.. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). De 2-aminobenzaldehyden werden omgezet in het gewenste dihy-drochinoline-3-carbonzuur 30 zoals beschreven in Schema 30 11.
! 1028303 147 SCHEMA 13 s od-Ï-cC-PCC' K2 H Ra 2 R2 H · 33 31 30 10
Synthetisch Schema 13 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30 uit isatinen 33. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en 15 synthetisch verkrijgbare isatinen 33. Een representatief isatine 33 werd behandeld met basisch peroxide gegenereerd uit waterstofperoxide en een base zoals natriumhydroxide om de gewenste representatieve 2-aminobenzoëzuren 31 te leveren (M.S.. Newman en M.W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 20 1398-1401 (1971)). De 2-aminobenzoëzuren 31 worden vervol gens omgezet in de gewenste dihydrochinoline-3-carbónzuurderivaten 30 zoals beschreven in synthetisch Schema 12.
f028303 148 SCHEMA 14 5 o 8 " .pk--r -JPSr*k« . R 35 3fi 34·. · 10 o 1) R\==/^OR' 2) hydrolyse .
'.·
15 O
./^¾ !
R
30 ' ! I
20 I . ;
Synthetisch Schema 14 is een andere algemene methode voor de bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuurderi-25 vaten 30. In Stap 1 kan een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd aniline 34 worden behandeld met een acyleringsreagens zoals pivaloylchloride en geeft een amide 35. Het ortho-dianion van amide 35 wordt bereid door amide 35 te behandelen met organo-30 lithiumbasen zoals n-butyllithium of tert-butyllithium in tetrahydrofuran bij lage temperatuur. Het dianion wordt geblust met dimethylformamide en levert de geacyleerde 2-amino-benzoaldehyden 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reactie van deze aldehyden in aanwezig-35 heid van basen zoals lithiumhydride met een acrylaat gevolgd door opwerken met waterige anorganische basen en hydrolyse, zoals door behandeling met waterige base (natri- iO 2 8 3 0 3 149 umhydroxide) in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol,. levert, na aanzuren, een dihydrochinoline-3-carbonzuur 30.
SCHEMA 15 5 Λ ^ D R’X/PTC ^ QCC05' yAA· /si * *! i* ·.
10 * 37 29
O
y~%A
15 R2 rb 38
Synthetisch Schema 15 toont een algemene methode,voor 20 het alkyleren van de stikstof van dihydrochinolinè-3-carboxylaatesterderivaten 29. De stap houdt behandeling in van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29 met alkylhalogeniden zoals joodethaan in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator zoals tetrabutylammoniümjodide, 25 en een base zoals natronloog ' (50 % waterig natriumhydroxide) in een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Deze omstandigheden leveren de N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-car-boxylaatesters 37. Verzeping van 37 met waterige base verschaft N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-carbonzuurderiva-30 ten 38.
; 1028SÖ 3 ------- SCHEMA 16 .
150
' λ COOH
^^/COOR’ 1. Base, DMSO ,s2 5 RfTT -- R* JLX a ,
Rd-Z1H R'z?^^Cr"R1 2. OH* 39 40 F . *S2 · I 1. Base, DMSO |
10 γ?Άυ°00Β' r‘~z,h ArrC00H
l*5::'^Cr'R1 .2. OH* ^^XT^R1 41 42
IS
Synthetisch Schema 16 toont een algemene methode voor de bereiding van een 5- of 7-ether (Z1 = O), thioether (Z1 = S), of amine (Z = NH of NR), gesubstitueerd benzopyran- 3-carbonzuurester. Een geschikt gesubstitueerd fenol, thi-20 ofenol, hydroxy-heterocyclus, mercaptoheterocyclus, alcohol, alkylthio, amine (mono- of di-gesubstitueerd) kan onder basische omstandigheden worden gecondenseerd met behulp van een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide, bij een temperatuur boven kamer-25 temperatuur, zoals 100eC, met een geschikt gesubstitueerd 7-fluorbenzopyranderivaat 30 om de overeenkomstige ether of thioether te leveren. Hydrolyse van de ester met een waterige base zoals lithiumhydroxide of · natriumhydroxide in een oplosmiddelmengsel zoals tetrahydrofuran-ethanol-30 water levert zuur 40. Indien geschikt, kan een thioether (Z2 * S) worden geoxideerd naar het sulfoxide (Z2 = SO) of sulfon (Z2 = SO2) met een oxidatiemiddel zoals OXONE® of πιο PBA hetzij voorafgaande aan hetzij na esterhydrolyse. Bij deze chemie kan Rd aryl, heteroaryl, heterocyclisch, ali-35 cyclisch, vertakte of lineaire alifatische, vertakte of lineair perfluor-alifatisch deel omvatten.
1 0 2 C 3 0 3
151 J
Een alternatieve benadering voor het bereiden van de salicylaldehydevoorlopers wordt getoond in Schema 17. Een fenol 21 wordt O-gealkyleerd met een geschikte beschermende groep (P) welke kan bestaan uit elke ortho-richtende 5 beschermende groep (DoM). Groepen kunnen de methyl-, me-thoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, tetrahydrdpyranyl (THP) of andere ethers omvatten. Deze beschermde fenolen kunnén C-gedeprotoneerd worden met een geschikte base zoals een alkyllithium waaronder butyllithium, of met lithi-10 umamiden zoals lithiumdiisopropylamide . of lithium-bis(trimethylsilyl)amide. Dit anion kan direct worden ge-formyleerd met formyleringsmiddelen zoals DMF (dimethyl-formamide). Opwerking en ontscherming van het fenol verschaft het salicylaldehyde 1. Ontscherming van de beschre-15 ven fenolalkylethers kan worden bewerkstelligd onder zure omstandigheden. Alternatief kan het resulterende ortho-anion in reactie worden gebracht met reactieve elektrofie-le reagentia (Re) . Deze kunnen alkylhalogeniden, alkyl- of arylesters, alkyl- of arylaldehyden, silylhalogeniden, of 20 halogenerende reagentia omvatten: Iri geschikte gevallen kan het resulterende beschermde (additioneel gesubstitueerde) fenol wederom worden gedeprotoneerd en geformyleerd door reactie met DMF of ander formyleringsmiddel. Opwerken en ontscherming van het fenol verschaft het gesubstitueer-25 de salicylaldehyde 44.
'1 0 28 303 SCHEMA 17 152
• yx 1. bescherm fenol yX,CHO
5 «4X -S»—*· «HtX
Un 4. ontscherm fenol 21 1 10 ‘1. bescherm fenol I (DoM-groep)
2. RU
3. elektrofiel (R°-X) 15 ' ' p?_ * ^^CHO '
K n _![ · 1. bescherm fenol . U
T"op -4-au. -κ R~xJ^^
20 f^e 4.ontscherm fenol j OH
43 · R® 44
De hiervoor genoemde chemieën kunnen toepasbaar zijn 25 voor een vaste-fasebenadering zoals getoond in Schema 18. Een voorbeeld van een dergelijke strategie is de covalente bevestiging van het carbonzuur aan een polymeer (45). De bevestiging van de verbinding kan door een esterbinding zijn, maar is niet beperkt tot die functionele groep. De 30 X-functionaliteit van de hars kan een alkylhalogenide, een alcohol of andere functionele groepen zijn. Volgend op deze bevestiging, kunnen additionele chemische omzettingen worden bewerkstelligd om substituenten te vervangen om een verschillend gesubstitueerd product 46 te vormen of addi- . 35 tionèle functionaliteit toegevoegd om product 48 te vormen. Respectievelijke afsplitsing van het product 46 en.48 levert de vrije carbonzuren 47 en 49. Deze afsplitsing kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan omstandigheden onder toepassing van zuur, basische, 40 lewiszuren of lewisbasen, nucleofielen, en solvolyse.
1028303 SCHEMA 18 153 5 ^VVC°2H Oi-y ° Λ ; R,_fTT ®"x /γνΜ ί ^ r24 T T 0 4 - 45 10 '
VvyL^
*2-COO
15 ^"^CT'R1 R3 O R
46 48 1 o | o .
20 RüfYq'0H ' RijTYY^On
^oAr' „V^O^R’ I
47 49 I
25
Gedetailleerde preparatieve methode 30 De volgende afkortingen worden gebruikt: ACN - acetonitril BBr3 - boortribromide 9-BBN-9-boorabicyclo[3.3.1]nonaan Br2 - broom 35 ' n-BuLi - n-butyllithium (BzO)2 - benzoylperoxide Calc'd - berekend 1 Θ2850 3 154 CH2CI2 of DCM - methyleenchloride of dichloormethaan CDCI3 - gedeutereerd chloroform CD3OD - gedeutereerd methanol.
Cl2 - chloorgas 5 CCI4 - koolstoftetrachloride con., conc, concd, of conc'd - geconcentreerd Cul - koper(I)jodide DMAP NfN-dimethylaminopyridine DMF - dimethylformamide 10 DMSO - dimethylsulfoxide Et20 - diethylether
EtOAc - diethylacetaat !
EtOH - ethanol
EtsSiH - triethylsilaan 15 ESHRMS - electronspray hoge resolutie massa h - uur HBr - broomwaterstofzuur HC1 - chloorwaterstofzuur HF - waterstoffluoride 20 HMPA - hexamethylfosfortriamide HMTA- hexamethyleentetramine, metheenamine H20 - water HOAc - azijnzuur IPA - isopropanol 25 KCN - kaliumcyanide K2CO3 - kaliumcarbonaat KHSO4 - kaliiamsulfaat K3PO« - kaliumfosfaat LCMS - vloeistofchromatografie massa 30 LiOH - lithiumhydroxide MeOH - methanol MgSO^ - magnesiumsulfaat M+H - M+l M-H - M-l 35 m/z - massa/lading
NaBH4 - natriumboorhydride NBS - N-broomsuccinimide 1028303 155
NaHC03 - natriumbicarbonaat NH4CI - ammoniumchloride , NH4F - ammoniumfluoride NaN3 - natriumazide 5 NaOH - natriumhydroxide
NaOD - gedeutereerd natriumhydroxide Na2SO« - natriumsulfaat OXONE - kaliumperoxymonosulfaat Pd(dba)2 - bis(dibenzyllideenaceton)palladium 10 PdCl2(PPh3)2 - bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride
Pd(dppf)C1’CH2C12 - [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]- chloorpalladiumcomplex met dichloormethaan Pd(PPh3)4 - tetra-trifenylfosfinepalladium PPh3 - trifenylfosfine 15 Ρ2Οδ - fosforpentoxide psi - pond per vierkante inch RPHPLC - omgekeerde fase hoge druk vloeistofchromatografie sat. of sat'd. of satd - verzadigd TBAF - tetrabutylammoniumfluoride 20 TEA - triethylamine TFA - trifluorazijnzuur THF - tetrahydrofuran TiCl^ - tin(IV)chloride TMAF - tetramethylammoniumfluoride 25 TMEDA - tetramethylethyleendiamine TMSCF3 - trimethyl(trifluormethyl)silaan Tfp - trifurylfosfine Zn - zink.
In de volgende voorbeelden worden NMR chemische ver- . 30 schuivingswaarden voorgesteld in ppm-verschuiving veldop-waarts vanaf TMS (δ) .
^ 0 2 8 3 0 3 4 156 ίι VOORBEELD la O, 5
I I Ir 0H
Ho'xJsyvox^CF3 ci " i 10 6,8-dichloor-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2,4-dihydroxybenzaldehyde (20,0 g, 0,145 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (36,58 g, j
0,217 mol) werd opgelost in watervrij DMF (40 ml). De op- J
20 lossing werd verwarmd tot 60°C, behandeld met watervrij K2CO3 (40,0 g, 0,290 mol) en 48 uur op 80°C gehouden. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 3 N HC1, en geëxtraheerd met e.thylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven water-25 vrij MgSC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en . leverden een olie. De olie werd door de silicaprop gevoerd en de prop werd gewassen met 20 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (13,22 g, 31,6 %): LCMS m/z 311,05 (M+Na). aH NMR (CDCI3) /400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8
30 Hz) , 6,46 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J
= 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (2,1 g, 7,29 inmol) in azijnzuur (30 ml) werd bij 10°C geroerd. De voor- t 0 2 s 3 o 3 157 af bereide oplossing van Cl2 (gas) in azijnzuur (31 ml,.
8,7 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 5 het mengsel werd 10 .min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van normale fase Silicachromatografie eluerend met 20 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (0,22 g, 8 %) als de dichloorverbinding: LCMS m/z 356,96 10 (M+H) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,60 (s,. 1H) , 7,16 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,20 g, 0,56 mmol) werd opgelost in 3 ml mengsel van MeOH/ACN/H20 = 1/1/1, behandeld met lithiumhydroxide (81 mg, 3,36 mmol) 20 en 2 dagen bij' kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd aangezuurd met 1,0 N HC1 tot pH = 1 en werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij MgS04, en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en.le-25 verde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,11 g, 60 %: ESHRMS m/z 326, 9438 (M-H, CUH40«F3C12, berekend 326,9433) . XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J= 7,0 Hz).
.1028303 . VOORBEELD lb 158
O
5 C,'V<ÏÏT^TVOH
/ α 10 6,8-dichlöor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het polymeer gebondèn PPh3 werd 15 min in THF gesuspendeerd. Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) 20 en 2-ethyl-l-butanol (1,3 ml, 10,35 mmol) werden aan bovenstaande suspensie toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethylazodicarboxylaat (1,6 ml, 10,35 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij 25 kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er een sporenhoeveelheid uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd af gefiltreerd door een laag celite en de laag werd gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd ge-30 suspendeerd in hexaan. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een gele olie, (2,37 g, 92 %) : LCMS m/z 394,95 (M+Na). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 L 1 0 2 8 3 0 3 159
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(2-ethylbut- oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat |
Natriumacetaat (1,0 g, 12,1 mmol) werd toegevoegd aan 5 een oplossing van de ester uit Stap 1 (1,2 g, 3,2 mmol) in azijnzuur (40 ml) . Cl2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 10 30 min geroerd. De Zn-zouteh werden verwijderd door fil tratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd ge-'zuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,77 g, 49 %) die een mengsel van dichlqorverbinding (84 %) en een 15 monochloorverbinding (16 %) bevatte volgens NMR. Dit es-termengsel had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 3. Bereiding van 6, 8-dlchloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,75 g, 1,70 mmol) werd opgelost in 4 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege-25 voegd en de oplossing werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 'N HC1 tot pH = 1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgS0< en gefiltreerd. Het filtraat werd droogge-30 dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een ruwe gele vasté stof (0,6 g, 85 %)·. Deze vaste stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 411,0343 (ΜΗ, CnHi60<F3Cl2, berekend 411,0372). *H NMR (aceton-d«/400 35 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz), (d, 1H, J = 5,6 Hz), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H) , 0,971 (t, 6H, J = 7,2 Hz) .
'1028303 VOORBEELD lc ...
160 Ö.
5 C|\^^A
TY i 0H
' /-W0'T"0'^'C?3 \J a 10 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-77hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 20 la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 409,0187 (M-H, Ci7Hh04F3C12, berekend 409,0216). XH NMR (aceton- de/400 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 5,98 (1, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1, (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,57 (m, 3H).
25 1028303 5 VOORBEELD ld 161 ·. O.'" ’ • Cl 10 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschre- · ven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 411,0414 20 (M-H, C17H16O4F3CI2, berekend 411,03772) . lH NMR . (aceton- de/400 MHz) 7, 92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) , 6,13 (q, 1H, J = , 7,0 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H) .
1028303 VOORBEELD le 4 \ • ·' 3 '162 ,
X
i
O
5 ΧΛ0Λ0ρ3 • v x ! i j 10 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur' werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld l^b met behulp van 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1. als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0016 (M-H, 383.0016 20 C15H12O4F3CI2, berekend 383,0059). *H NMR (acéton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, 1H, J = .7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,15 (m, 1H), 1,07 (d, 6H, ’ J = 6,4
Hz) .
L 1 0 2 8 5 0 3 VOORBEELD lf 163
O
5 WOH .
(yr^' 10 6, 8-dichloor-7- (cyclohexylmethoxy) -2- (trifluorxnethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0324 20 (M-H, CiBH1604F3Cl2, berekend 423,0372) . ΧΗ NMR (aceton- d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 . (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,77 (m, 3H) , 1,68 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3Hj.
; DO 28 3 0 3 VOORBEELD lg . 164 j
O
5 aYYj0H
^^_yO'j^O'^OF3 10 7-(benzyloxy)-6, 8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la/ stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9899 (M-H, 20 CieHioO*F3Cl2, berekend 416, 9903). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,14 (s, 2H) .
" 1 0 0 ° 3 0 3 VOORBEELD lh 165 °
c ' CI>^V^r"OH
~J\ Cl 10 7-tert-butoxy-6, 8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-car-boxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) werd behandeld met t-butyltrichlooracetoimidaat in cyclohexaan 20 bij kamertemperatuur. Na toevoeging van een katalytische hoeveelheid boortrifluoride-etheraat (139 μΐ) werd 'het· mengsel (oranje vaste stof precipiteerde) gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Vast natriumbicarbonaat (2,33 g, 27,76 mmol) werd in het mengsel toegevoegd. 25 Het mengsel werd door de silicaprop gevoerd en werd gewassen mét & $ ethylacetaat in hexaan. Het filtraat dat het product bevatte werd drooggedampt en gaf een gele olie (1,34 g, 56 %) met > 90 % zuiverheid: LCMS m/z 367,00 (M+Na). XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 30 6, 63 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J =» 7,2 Hz). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
·' 10 2 8 3 0 3 166
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-tert-bütoxy-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,71 g, 8,72 .mmol) werd toegevoegd 5 aan een oplossing van de ester uit Stap 1, 0,60 g, 1,74 mmol in azijnzuur (30 ml). Cl2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel 10 . toegevoegd en 15 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachromato-grafie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (0,12 g) als een mengsel van mono- en dichloorproducten, 15 waarvan sommige geen tert-butylgroep bezaten.
Stap 3. Bereiding van ' 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1 0 2 8 3 0 3
De mono- en dichloorester uit Stap 2 (0,11 g, 0,28 2 . mmol) werd opgelost in 0,75 ml methanol en 0,75 ml THF.
3
Natriumhydroxide (2,5 N) (0,3 ml, 0,75 mmol) werd aan bo 4 venstaande oplossing toegevoegd en gedurende de nacht bij 5 kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aange- 6 zuurd met 1,5 N HC1 tot pH -2. De verbinding werd uitge- 7 extraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met 8 water en gedroogd boven watervrij MgS04. Het filtraat werd 9 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een.gele 10 vaste stof. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPH- 11 PLC en gaf het gewenste 6,8-dichloorproduct als een witte 12 vaste stof (29 mg, ongeveer 28 % opbrengst) . ESHRMS m/z 13
383, 0082 (M-H, Ci5Hi2604F3C12, berekend 383,0059). lH NMR
14 (aceton-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, 15 1H, J = 6,8 Hz), 1,51 (s, 9H) . Bovendien werd het 6- 16 monochloorproduct verkregen als een witte vaste stof, 29 mg (ongeveer 28 % opbrengst): VOORBEELD 2a 167 * O j
5 0ΙΤΥι 0H
h2n^f 10 7-(4-amino)-2-fluorfenoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (0,50 g, 1,73 mmol), 20 l,2-difluor-4-nitrobenzeen. (0,30 g, 1,91 mmol) en cesium-carbonaat (0,62 g, 1,91 mmol) werden gemengd in DMF (2 ml). Koper(I)trifluormethaansulfonaat-benzeencomplex (5 mg) werd aan bovenstaand mengsel toegévoegd. Het mengsel werd 6 uur tot 90°C verwarmd. LCMS gaf productvorming aan 25 en er was geen uitgangsmateriaal aanwezig. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (verzadigd) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij MgSO<. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een brui-30 ne olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage sili-cachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en verschafte een lichtgele olie (0,62 g, 84 %): LCMS m/z 449,65 (M+Na). JH NMR (CDCl3/400 MHz) 8,05 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J - 8,8, 8 Hz)., 6,66 (m, 1H), 35 6, 65 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
.102830¾ 168.
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,5 g, 1,17 5 mmol) in azijnzuur werd bij 10°C geroerd. De vooraf bereide oplossing van CI2 (gas) in azijnzuur (10 ml, 4,0 mmol) werd aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min ge-10 roerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en . het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met normale fase silicachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en gaf de ester als een gele olie, welke stolde bij staan (0,43 g, 85 %) : LCMS m/z 431,75 (M+H). *H NMR (CD-15 CI3/4OO MHz) 7,61 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 12, 2,4 Hz), 6,42 (m, 1H), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J - 7,2' Hz) .
20 . Stap 3. Bereiding van 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,10 g, 0,23 mmol) werd opgelost in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 25 (0,2 ml, 0,46 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 0,5.N HC1. De verbinding werd uitgeëxtraheerd met EtOAc. De organische.laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO^.
30 Het filtraat werd drooggedampt en gedroogd onder vacuüm en leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,07 g, 75 %): LCMS m/z 402,85 (M+H). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J - 10,8, 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 10, 1,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 5,81 (q, 35 1H, J = 7,0 Hz).
1028303 VOORBEELD 2b 169 CF3 10 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, 20 stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. LCMS m/z 331,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
25
Stap 2 . Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propoxyr2- (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 (0,4 g, 1,2 mmol) in azijnzuur , 30 (10 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (7,3 ml, 3,6 mmol). Het mengsel werd 3 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was. weggeblazen, werd Zn-poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en 35 het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (0,33 g, 69 %). Deze ester had D 0 £ 8 5 0 3 170 ι een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. .
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, 10 stap 3: ESHRMS m/z 335,0334 (M-H, Ci4HuO«F3Cl, berekend 335, 0292). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 6,78 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,05 (q, 3H, J = 7,0 Hz) .
15 VOORBEELD 2c 0 ΥΥΥ^ΟΗ 20 CF3 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een pro-30 cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0585 (M+H+2Na, Ci7Hi704F3ClNa2, berekend 423,0557). αΗ NMR (ace-35 ton-de/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H) , 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,08 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J= 6,8 Hz).
.1028303 VOORBEELD 2d 171
O
5 ^ 1
T 1 Ί 0H
CF3 10 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)~2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1c met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 375,0595 (M-H, CnH1504F3Cl, berekend 375,0605). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,08 (d, 2H, J - 6,8 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H), 25 1,47 (m, 2H)..
.1828303 VOORBEELD 2e 172 O ' ! 5 ^^oAAc/-CF3 | 10 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- j chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van éeh procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld ld met , behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboXylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS 20 m/z 377,0750 (M-H, C17Hi704F3Cl, berekend 377, 0762) . XH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0.Hz), 4,24 (t, 1H, J= 5,6.Hz), 4,30 (m, 2H), .1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H) . ' ! t 1028303 VOORBEELD 2f 173
O
5 c'YTT^OH
Cr"° " ° CFs 10 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lg met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0277 20 (M-H, Ci8Hu04F3C1, berekend 383,0292). *H NMR (aceton-d6/400 MHz).7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,37 (s, 2H).
1128303 η i * i 3 174 .; l VOORBEELD 2q
O
5 CI'V^V^Y^OH
CF3 .10 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 349,0480 20 (M-H, Ci5H1304F3Cl, berekend 349,0449). ΧΗ NMR (acetoh-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 1,46 (s, 9H).
' 1028303 VOORBEELD 2h 175 .
O
W°H
5 /0^^0'^s^0^CF3 10 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Het methyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-20 ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2B-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 83 %): LCMS m/z 33,10 (M+H). Dezé ester 25 had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
De ester uit stap 1 (1,0 g, 3,0 irnol) in azijnzuur (100 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (8,0 ml, 4,0 mmol). Het mengsel werd 18 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-35. poeder (3 eg) aan het mengsel toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flash- 1 f0 28 3 0 3 176 chromatografie (silicagel) met 10-15 % ethylacetaat in hexaan en gaf een witte vaste stof CO, 82 g, 75 %) : LCMS m/z 367,00 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering té gebruiken.
5
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-10 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: E.SHRMS. m/z 351,0280 (M-H,
Ci«Hu05F3C1, berekend 351,0242). XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 5,65 (q, 1H, J - 7,0 15 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (s, 3H).
VOORBEELD 2i
O
20 ciyyV^oh - /ox^s^cr~CF3 25 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur· 30 Bereiding van ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (50,1 g, 329 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (58,7· ml, 394 35 mmol) en K2C03 (49, 9 g, 0,361 mmol) in DMF (155 ml) werd 2 uur onder een ^-atmosfeer bij 80°C geroerd. H20 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het 1 0 c 8 j 0 3 177 ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een prop silicagel en omgekristalliseerd en gaf. het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 302,0748 (M+,
Ci«H13C1F30«, berekend 302,0766).
5
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxy-2-(tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ' Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 10 (5,04 g, 16,7 mmol) in ijsazijn werd langzaam Cl2~gas ge durende .3 minuten toegevoegd. Na 8 minuten staan werd gepoederd zink (2,25 g, 34,4 mmol) toegevoegd waarbij het mengsel enigszins warm werd. Het mengsel Werd geroerd totdat GCMS toonde dat polygechloreerde bijproducten waren 15 verwijderd. H2O werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het extract werd gewassen met waterig NaHC03, H2O, waterig NH4C1, gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf het pro-20 duet als een onzuiver mengsel dat werd voort gevoerd zon-. der verdere zuivering: EIHRMS m/z 336,0376 <M+,
CnHi2ClF304, berekend 336,0376).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (4 g, 12 mmol) werd opgelost in een mengsel van THF:Me0H:H20 en Li0H-H20 (4 g, 95 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertempe- . 30 ratuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het mengsel werd aangezuurd met 10 % HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met H2O, waterige NH4Cl-oplossing, gedroogd boven Na2S04 onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,3 g (36. % opbrengst)· van het 35 product: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,48 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,56 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 307,0012 (M-H, Ci2H7Clf304, berekend 306,9985).
' 1828303 VOORBEELD 3a 178
O
/0Α^0^ορ3 10 · 6-chloor-7^methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-methoxy-3-methylbenz-15 aldehyde
Een mengsel van 2,4-dimethoxy-3-:methylbenzaldehyde (3,75 g, 20,8 mmol) en berylliumchlori.de (5,0 g, 62,5 mmql) in watervrije tolueen (50 ml) werd 3,5 uur verwarmd 20 tot koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje rest, welke werd behandeld met 2 N HC1.. De verbinding werd geëxtraheerd met methyleenchloride en de organische laag werd gedroogd boven watervrij MgS04. Het filtraat werd 25 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en gaf een oranje vaste stof (3,4 g, 99 %) : LCMS m/z 168,05 (M+H). XH NMR (CDCl3/300 MHz) 11,45 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van benzaldehyde uit Stap 1 (3,0 g, 18,07 35 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (4,5 g, 27,11 mmol) werd opgelost in watervrij DM F (20 ml), verwarmd tot 60°C en behandeld met watervrij K2CO3 (4,99 g, 36,14 mmol). De 1028303 179
oplossing werd 24 uur op 90°C gehouden. LCMS-analyse gaf aan dat de reactie volledig was. Nadat de reactie was af-gekoeld tot kamertemperatuur, werd de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden 5 gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgS0«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde bruine vaste stof, die werd opgelost in MeOH (40 ml) en werd geprecipiteerd na toevoegen van 13 ml water. De suspensie werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf een 10 lichtbruine vaste stof: LCMS m/z . 339,10 (M+Na). *H NMR
(CDCl3/400 MHz ) 7,68 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J «= 8,7 Hz), 5,70 (q, 1H, J - 6 Hz), .4,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
15 . .
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,65 g, 7,9 mmol) werd toegevoegd aan . 20 een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,50 g, 1,58 mmol) in azijnzuur (30 ml) . Cl2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd opgemerkt.
Het mengsel werd .0,5 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd 25 en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt en gaf een bruine olie (0,54 g, 97 %) : XH NMR (GDCl3/300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,75 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, J = 30 7,2 Hz).
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 3 (0,50 g, 1,43 mmol) werd opgel-ost in 3,5 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,7 ml, 4,28 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- 1028303 180 ι .
voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De ver- . binding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische . laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij MgS0«, 5 en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een lichtbruine vaste stof (0,4 g, 87 %), welke ongeveer 20 % van de 6-mono-Cl-verbinding bevatte. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPHPLC j en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 · | 10 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 321,0129 (M-H, Ci3H904F3C1, berekend 321,0136). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,83 (s,-lH), 7,43 (.s, 1H) , 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) .
15 VOORBEELD 3b
Cl O
oh 20 P^-pcAcFa ' 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(tri-30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3a, stap 2 (3,0 g, 9,49 mmol) werd opgelost in methyleenchloride (120 ml). De 35 oplossing werd afgekoeld tot -78°C en BBr3 (94,9 ml, 1 M oplossing in CH2C12) werd langzaam aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd langzaam verwarmd tot . 10^8303 181 } * kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactie werd afgekoeld tot -78°C en MeOH (30 ml) ingevoegd. Nadat de oplossing 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd de reactie drooggedampt en gaf een bruinachtige vaste stof 5 met ongeveer 90 % zuiverheid. Het ruwe product werd verder gezuiverd door te voeren door een silicaprop om een gele vaste stof te geven (2,7 g, 80 %): LCMS m/z 311,05 (M+Na).
*H NMR aceton-d6/400 MHz) 9,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,78 (q, 10. 1H, J = 6 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van methyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Polymeer gebonden PPh3 werd 15 min gesuspendeerd in THF. Methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat uit Stap 1' (1,5 g, 5,21 mmol) ert 2-ethylbutanol (0,96 ml, 7,81 mmol) werden aan de bovenstaande suspensie toegevoegd en 15 min geroerd. Ethylazo-20 dicarboxylaat (1,23 ml, 7,81 mmol) werd aan bovenstaand mengsel druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was.. Het polymeer werd afgefiltreerd door ee.n 25 laag celite en de laag werd gewassen met ether.· Het fil-traat werd geconcentreerd en het prodüctmengsel werd gesuspendeerd in hexaan. De niet-opgeloste vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof . 30 (1,76 g, 98 %) : LCMS m/z 395, 15 (M+Na). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (m, 1H) , 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder 35 verdere zuivering te gebruiken.
:1028303 182
Stap 3. Bereiding van methyl-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (2,1 g, 25,8 inmol) werd toegevoegd aan 5 een oplossing van de ester uit Stap 2 (1,2 g, 3,22 mmol) in azijnzuur (100 ml). CI2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing totdat het precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 1 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min 10 geroerd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biota-ge silicachromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,60 g, 49 %) : LCMS m/z 407,15 (M+H). XH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 15 5,70 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) .
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 '
De ester uit Stap 3 (0,55 g, 1,35 mmol) werd opgelost in .3,5 ml methanol en 3,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd töegevoegd aan bovenstaande oplossing en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. 25 Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De ver binding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO*. Het filtraat werd verdampt en onder vacuüm gedroogd, na omkristallisatie met EtOH en water en leverde een gele 30 vaste stof (0,31 g, 59 %):. ESHRMS m/z 391,0884 (M-H,
CieHi904F3Cl, berekend 391,0918) . *H NMR (,aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,971 (t, 6H, J - 7,2 Hz).
35 L10Ü8303 VOORBEELD 3c 183 O ' CL . .. 11 ' s γγγ^οΗ /·.
10 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)- 15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 349,0447 (M-H, 'C15Hi30«FaCl,. berekend 349,0449) . XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J=7,0Hz), 3,92 (m, 2H), 2,21 20 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 3d c. j? 25 ]i*T^t^oh o-V^o^or, \r- 30 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar mét de werkwijze be- L 1 0 2 8 3 0 3 184 schreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 361,0455 (M-H,
Ci6H1304F3Clf berekend 361,0449). XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J =7,0 Hz), 3,86. (m, 2H), 2,21 (s, 3H) , 1,31 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0, 35 5 (m, 2H).
VOORBEELD 3e O .
CL ^ ^ Ji
ïo OH
V T
15 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chfomeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 1 0 k 8 ö 0 3
Het 6-chlöor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)- 2 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 3 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 4
Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 363,0636 (M-H, C16Hi504F3C1, bere 5 kend 363,0605). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 6 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,08 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
VOORBEELD 3f 185 ° ’ ' 5 0Χλο^ : : 10 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-. beeld 3b. ESHRMS m/z 363,0631 (M-H, C16H15O4F3CI, berekend 363,0605) . . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, 20 3H), 1,86 (m, 2H)> 1,58 (m, 2H), Q,98 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
VOORBEELD 3g Ö CL 11
25 Til OH
O^V^O^CF3
yT
30 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur o 35 Het 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1)0 2 8 30 3 186 in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0758 (M-H, Ci7Hn04F3Cl, berekend 377,0762) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,12 (s, , 5 9H) .
VOORBEELD 3h
O
ίο αγ^γ<ϊ::τ^οΗ 15 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Het 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-{trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0765 (M-H, Ci7HnO«F3Cl, be-25 rekend 377,0762). XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,12 (s, 6H, J » 6,3 Hz).
1028303 VOORBEELD 3i 187 Ö ' CL ^ ^ Ji 5 νγ^Τ^°Η HO'A^cr'CF3 10 ; .
6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 306,9996 (M-H, C12H704F3C1, berekend 306,9979) . aH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,21 (s, 3H).
20 VOORBEELD 4a 0
25 A
o γ o cf3 /° ..
30 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van 3,4-dimethoxysalicylaldehyde (5 g, 27 mmol) in DMF (50 ml) werd kaliumcarbonaat (3,79, 1 0 £ 8 3 0 3 188 ; j 27,5 iranol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (5,08 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur tot 65°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in H2O (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 5 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) , en pekel (2 x 50 ml)·, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ethylester (6,3 g, 70 %) als een bruine j .10 olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,23 (d, LH, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J - 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H, J = 3,4 Hz), 3,81 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 1,24 (t, 3H, J- 7,1 Hz).
15
Stap 2. 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Aan de ester (stap 1) werd THF(7) :EtOH (2) :H20(1) toe-20 gevoegd gevolgd door LiOH (1,5 eq) en deze werd 4 uur tot 40°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd, aangezuurd met HC1 tot pH 1, vaste stof gefiltreerd en vaste stof onderworpen, aan preparatieve omgekeerde fase chromatografie om de titel-25 verbinding te produceren (350 mg, 99 %): ESHRMS m/z 303,0435 (M-H, Ci3Hio05F3, berekend 303,0475) . JH NMR (DMSO-. de/400 MHz) 13,23 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (d,' 1H, J - 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J -’7,1 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,24.
30 ^10^8303 VOORBEELD 4b 189 O .
5 c1YTi 0H
^0^Y^0>"GF3 10 6-chloor-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethoxy-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester Voorbeeld 4a, stap 1 (365 mg, 1 mmol) werd opgelost in azijnzuur (25 ml). Chloorgas werd ' door deze oplossing geborreld gedurende '15 min. De oplossing liet 2Q men 30 minuten bij kamertemperatuur staan. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in H2O (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaH-COa-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 2'5 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na'2SO<, gefil treerd en onder vacuüm geconcentreèrd en produceerde de ethylester (385 mg, 95 %) als een bruine olie. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 367 (M-H). é 30
Stap 2. Bereiding 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-35 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. (317 mg, 99 %) : ESHRMS
m/z 337,0037 (M-H, C13H9CFl305, berekend 337,0055). :H NMR
1 0 28 30 3 190 (DMSO-d6/400 MHz) 13,33 (brsf 1H), 7,79 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 3,80 (s., 3H),.3,70 (s, 3H) .
VOORBEELD 5a 5 :'
O
χγΥ0Η ^CF3 10 o2n^^ 15 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-2Ó chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van . ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2a, stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 398,0242 (M-H, 25 C17H8F«06N, berekend 398,0282). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 8,20 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J= 6,8 Hz), · 10^ 8 0 0 3 VOORBEELD 5b
O
191
5 jpVyOH
^°'" : 10 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7-tert-15 butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit
Voorbeeld lh, stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H), stap 3): ESHRMS m/z 315, 0840 (M-H, C15HnO«F3, berekend 315,0839). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,35 20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,62 (d, J - 2, 1H), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 1,39 (s, 9H).
VOORBEELD 5c
25 O
30 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7- 11028503 4 a ïil ! i 192 i methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 3a, stap. 2 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 287,0502 (M-H, Ci3Hi0O4F3, berekend 5 287,0526). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,82 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
VOORBEELD 5d ' j
10 O
20 7- (2-eth.ylbutoxy)-8-methyl^2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- .. 3-carbonzuur
Het 7-(2~ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van me-25 thyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3b, stap 2 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 357,1325 (M-H,
Ci8H2o04F3, berekend 357,1308). lH NMR (aceton-d6/400 MHz) 30 7,81 (s, 1H), .7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 71 (d, 1H, J - 8,4
Hz), 5,80 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 3,99 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) , 1,07 (m, 1H), 51 (m,. 4H) , 0,94 (t, 6H, J= 6,8 Hz).
L 1028503 VOORBEELD 5e
O
193 o : 10 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-20 beeld lb, stap 1 met behulp, van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 25 83 %): LCMS m/z 33,1 (M-H). Deze ester had geschikte zui verheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 317,0648 (M-H, C14H12F305, be-35 rekend 317,0631). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78(s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (m, 2H) , 5,63 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
ΐ 0 £ 8 3 0 3
O
VOORBEELD 5f 194 5 (Py^v^°h 0^oAAoACF3 ; 10 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbonzuur 15 Het 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 339,0461 (M-H, C16HioF305, berekend 339,0475).
NMR (CDCIs/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7,14 (d, 20 1H, J = 8,4 Hz), 6,64 (m, 2H) , 6,.42 (m, 2H) , 5,65 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 5,02 (m, 2H).
VOORBEELD 5g
25 ' O
(TY^OH
H ^CF3
O
30 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meeh-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure 1(U830 3 195 vergelijkbaar met· de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 7,0247 (M-H, CuHeFaOe, berekend 317,0267).. lH NMR (DMSO/300 MHz) 13,05 (brs, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (d,, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), .5 4,73 (s, 2H).
VOORBEELD 6
1° Jf YY OH
15 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-chloorr6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-2-isopropyl-5-methyl-fenol (5,00 g, 27,08 mmol) in watervrij acetonitril (150 25 ml) werd MgCl2 (3,87 g, 40,61 mmol) , TEA (10,28 ml, 101,55 mmol) en paraformaldehyde (5,48' g, 182,79 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 18 uur onder een droge N2-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 2,4 N 30 HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 250 mij . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven donker oranje olie welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 25 % 35 hexaan/CH2Cl2 om 5,8 g (99 %) opbrengst van het product te geven als een vaal gele olie. GCMS m/z 212,0 (M+) . Deze 'f028303 196 ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-isopropyl-5-methyl- .
5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (5,21 g, 24,56 mmol), K2C03 (6,78 g, 49,12 mmol) en ethyl-4,4,4- 10 trifluorcrotonaat (6,19 g, 36,84 mmol) in watervrij· DM F (30,0 ml) werd 18 uur onder een droge stikstofatmosfeer tot 90°C verwarmd..Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, gegoten in 1,2 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met 15 pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een donkeroranje olie, welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 50 % hexaan/CH2Cl2 en 3,94 g (44 %) van het product gaf als een oranje olie: GCMS m/z 362,0 (M+). *H 20 NMR (CDCls/400 MHz) 7,98 (s, 1H) „ 7,26 (s, 1H) , 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,39 (m, 3H), 1,23 (m,6H).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo
Het 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 30 Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 333,058 (M-H, C15H13O3F3CI, berekend 333,0500) lH NMR (CDCl3/400 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,22 (m, 6H).
' 1 0 2 8 30 3_____ VOORBEELD 7a 197 °
5 ‘YWV
10 6-chloor-7-ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxybenz-. 15 aldehyde
Aan 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 mmoi) werd het méthaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toege-20 past om de temperatuur van het mengsel op 10°C te brengen. Metheenamine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs toegevoegd in schepjes van 3 g om de vaste stof te laten oplossen en de temperatuur onder 40°C te houden. Toevoeging was volledig na 90 minuten. - WAARSCHUWING: als de toevoeging 25 te snel wordt uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm met het zuur reageren en ontleden. Het mengsel werd verwarmd tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en werd een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur van 100°C eenmaal was bereikt, 30 werd het verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 1 1 ijswater gegoten en 3x geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een prop silica (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 35 en geconcentreerd en gaf een ruwe gele vaste stof. Kugel-rohr-destillatie (100 millitorr, 60°C) gaf 18,0 6 g (60,6 %) van een witte vaste stof: *H NMR vertoont > 95 % zui- 1 0 2 6 3 Ö 3 ' ! . i
198 I
i ï verheid: XH NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80 (s, 1H) , 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,4 6 g, 100 mmol) uit Stap 1 in DMF (25 ml) werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met i 10 ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95 °C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml crotonaat toegevoegd en men liet het mengsel 4 uur roeren bij 95°C en een additionele 12 uur bij kamertemperatuur. De reactie · was volledig vol-15 gens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml I N HCl en 4x geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica (4,5 x 6 cm) en de silica-prop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude me-20 thanol, de vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd om 19,1 g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, opgelost in CH2CI2 en gefiltreerd door een nieuwe silicaprop volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste 25 stof te geven. De moederlogen werden verdund met H2O en de vaste stof opgevangen om een derde oogst van 3,16 g vaste stof te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2 %) . De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens *H NMR. De derde oogst was > 90 % zuiver: 1H NMR (CDCI3) 1,35 (t, 3H, 30 J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,71 (q, lH, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H) , 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H), 19FNRM (CDCI3) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz) . 13CNMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J = 33,3 Hz), 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J =18,7 Hz), 35 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J = 287,2 Hz), 130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz), 160,1 (d, Cl, J = 255,2 Hz), 163,4 (C=0).
1028503 199
Stap 3. Bereiding van.ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en ethaanthiol (0,1 g, 1,54 mmol) werd. opgelost in watervrije DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90°C 10 gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en geconcentreerd tot een visceuze olie. De olie werd gezuiverd met behulp van flashchroraatografie (silica-gel) met 10-40 % ethylacetaat in hexaan en gaf lichtgele vaste stof (0,24 g, 43 %) : GCMS 366,00 (M+j . *H NMR (CD- 15 CI3/4OO MHz) 7,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J .= 7,0 Hz), 4,29 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,35 (m, 3H).
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure, vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 336,9886 (M-H,; C13H9O3F3CIS, berekend 336, 9908). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , (q, 1H, J = 7,0
Hz), 3,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
[ 1 0 2 3 3 03 VOORBEELD 7b 200
O
i ciyw^oh 10 6-chloor-7-(isopëntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(isopëntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 379,0420 (M-H, C16H15F3O3CIS, berekend 379,0377). 1H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,10 (t, 20 2H, J = 8,0 Hz) , '1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 0, 93 (m, 3H) .
VOORBEELD 7c
25 O
c,vW°H
30 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35
Het 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce- 1 0 * 8 ö 0 3 201 dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven .in Voorbeeld. 7a. ESHRMS m/z 351,0076 (M-H, CKHHF3O3CIS, berekend 351,0064). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H), 7,0 Hz), 3,09 (t, 2H, .5 J - 8,0 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,12 (m, ’ 3H) .
VOORBEELD 7d 10 "yyV^oh Y-sAAAf, 15 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 . 10 4.8 5 . Het 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- 2 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce 3 dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor 4 beeld 7a. LCMS 367,10 (M+H). lH NMR (aceton-d6/300 MHz) 5 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q,lH, J= 6 7,0 Hz), 2,99 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,10 (m, 6H).
. 202 VOORBEELD 7e
O
5 c'YYj 0H.
QPsA^0 cf3 10 7-(benzylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- caxbonzuur
Het 7-(benzylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 399,0036 (M-H, C18HuF303ClS, berekend 399, 0064). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (m, 3H) , 7,32 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 20 Hz), 4,40 (s, 2H).
VOORBEELD 7f i 0 25 30 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35 Het 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid mét behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1 o 2 e 3 o 3 i 203 beeld 7a. ESHRMS m/z 365, 0208 (M-H, C15H13F3O3CIS, berekend .
365.0221) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (m, 3H).
5 VOORBEELD 7g
O
'XXX** 15 . ' 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 226 (M-H, C15H13F3O3CIS, berekend 365.0221) . *H NMR (aceton-d6/ 7,54 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,57 (m, 1H), 3H), 1,05 (m, 3H). - 25 : Ü o. 18 3 o 3 204 ί VOORBEELD 8a 0
Cl 10 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,5-dimethyl-15 piperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (uit Voorbeeld 20 7a, stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en 3,5-dimethylpiperidine (0,17 g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90°C gehouden, afge koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en ge-25 condenseerd tot een visceuze olie. De olie werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachromatografie met 30 % me-thyleenchloride in hexaan om lichtgele olie te geven (0,6 g, 93 %). GCMS m/z 417,00 (M+). *H NMR (CDCl3/300 MHz 7,61 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 5,67 (q, 1H, J - 7,0 30 Hz), 4,67 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) , 1,31 (m, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,90 (m, 6H), 0,68 (m, 1H) .
1028303 205
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 390,1048 (M+H, CieH2oF303ClN, berekend 390,1078). *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,92. (m, 6H), 0,76 (m, 1H) .
VOORBEELD 8b
15 ' X
αΎΎτ 0H
20 6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Het 6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376,0931 (M+H, Ci7Hi8F303ClN be-30 rekend 376, 0922). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J- 7,0 Hz), 3,41 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,93 (m, 3H).
.1028303 VOORBEELD 8c 206 O' 5 V'sp’^ N',^s:i:ii^O^SvCF3 10 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 364,0897 (M+H, Ci6H18F303C1N, berekend 364,0922). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H) , 7,0 Hz), 20 3, 04 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,96 .(m, 1H), 0,96 (m, 6H) .
VOORBEELD 8d |
O
25 c‘TYi 0H
Cy^° cfs 30 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluor methyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 10 2 8 5 0 3 207 in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376, 0924 (M+H, C17HaBF303ClN, berekend 376, 0922). lH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,48 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (ra, 2H), 1,58 (m, 1H) , : ,5 1,38 (ra, 2H), 0,98 (m, 3H) .
VOORBEELD.8e 0 10 jVj1'0" O ‘ c’· 15 6-chloor-7-(3, 6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6-chloor-7-(3,6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(tri- fluorraethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 360,0592 (M+H, C16H14F3O3CIN, berekend 360,0609) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 25 7,81 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,79 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,30 (m, 2H) .
^ t) 0 <l 8 5:0 3 VOORBEELD 8f .
• I
208 j • -
O
5 CF3 10 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyj)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven . in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 336,0574 (M+H, Ci«HhF303C1N, berekend 336,0609). aH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), .5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 20 3,21 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,96 (m, 3H).
VOORBEELD 8g O · .'' ; 25 . ..· CIYYX °H ;
V
30 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 2 8 3 0 3 35 Het 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 209 schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 390,1040 (M+Hf C18H20F3O3CIN, berekend 390,1078). lH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,53 (ra, 2H), l,m00 5 (m, 1H), 0,90 (ra, 3H), 0,45 (ra, 2H), 0,10 (ra, 2H).
VOORBEELD 8h
• O
10 15 7-[butyl(ethyl)araino]-6-chloor-2-(trifluorraethyl)-2H- . chroraeen-3-carbonzuur 20 Het 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procediire vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 378,1058 (M+H, C17H2oF303ClN, berekend 378,1078). *H NMR (aceton-dö/ (s, 1H), 7,49 (s, 25 1H), 6,79 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,24 (m, 4H), 1,51 (ra, 2H), 1,31 (ra, 2H), 1,10 (ra, 3H), 0,91 (m, 3H).
ü 0 2 8 3 o 3 VOORBEELD 8i 210
O
v5 CTr^.cFa 10 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 398,0788 (M+H, Ci9Hi6F303C1N, berekend 398,0765). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7; 84 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,79 (q, 20 1H, J = 7,0 Hz), 4,36.(m, 2H), 2,7.7 (s, 3H) ; VOORBEELD 8j l
O
25 Al Λ Jl r-N-^^O^CF, .
u.
30 7-azetidin-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 7-azetidin-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1028303 211 beeld 8a. ESHRMS m/z 334,0441 (M+H, CHH12F3O3CIN, berekend | 334,0452). *H NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 4,23 (m, 4H), 2,35 (m, 2H).
.5 VOORBEELD 8k·
O
V^V^jT °H 15 7-(benzylamino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(benzylamino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 384,0583 (M+H, C18HKF3O3CIN, berekend 384,0609). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 6,28 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 4,58 (m, 25 2H) .
1028303 VOORBEELD 81 212 O ' γγγ%Η 10 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, 20 stap 1. GCMS m/z 343,0 (M+) . Deze. ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Het ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voorbeeld lh, stap 2. GCMS m/z 377,0 (M+) . *H NMR (CD-30 Cl3/400 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz)., 4,28 (m, 2H), 3,19 (m,. 4H), 1,32 (m, 3H), 1,09 (m, 6H) . Deze ester had een geschikte zui verheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
1028303 213
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ,5 Het 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 350,0774 (M+H, Ca5H1€03F3ClN, berekend 384,0609). *H NMR (CDCl3/400 MHz), 7,73 (s, 1H), 10 7,20 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,23 (m, 4H), 1,10 (m, 6H).
VOORBEELD 9a .
15 O
20 7-butyl-6-chloor-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 2-joodferiol (30 g, 136 mmol) in ACN werd MgCl2 (19,5 30 g, 204 mmol) portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10°C, gevolgd door paraformalde-hyde (28,6 g, 954 mmol) en TEA (76 ml, 545 mmol) hetgeen een exotherm van 15°C produceerde. De oplossing werd 2 uur verwarmd tot 72°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertem-35 . peratuur en gegoten in verzadigde waterige ammoniumchlori-de (500 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met wa- 1028303 214 terige NaHC03-oplossing (2 x 150 ml) , waterige 1 N HC1-oplossing (2 x 150 ml) , en pekel (2 ,x 150 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatogra-5 fie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester produceerde (27 g, 79 %) als een gele vaste stof. Dit salicylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebrui-10 ken. NMR (DMSO-d6/400 MHz) 10, 95 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het aldehyde uit stap 1 (25 g, 114 mmol) werd gecondenseerd met een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (15 g, 52 %) . Deze. ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te ge-20 bruiken. ESHRMS m/z 361,1040 (M-H, C13H9IF3O3, berekend 361,1046).
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 1-Buteen werd geborreld’ door 9-BBN in THF (6,53 ml, 6,5 mmol) gedurende 15 minuten, de resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd de ester (stap 2) toegevoegd (2,0 g, 5 30 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%), K3P04(aq) (3,5 ml, 7,1 mmol). De reactie werd 4 uur tot 60°C'verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gegoten in H20 (150 ml), en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml) . De gecombineerde organische fa-35 sen werden gewassen met waterige NaHC03~oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm •1028303 215 geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 2 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester pro-5 duceerde (600 mg, 56 '%) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 329 (M+H).
Stap 4. Bereiding van ethy-7-butyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 werd gechloreerd via een werkwij-· ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder 15 verdere zuivering te gebruiken. *H NMR {DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,866 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
20 Stap 5. Bereiding van 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 4) werd gehydrolyseerd om het titel-carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 25 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 333,0497 (M-H, C15H13CIF3O3, berekend 333,0500) . aH NMR (DM-S0-d6/400 MHz), 13,13 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,860 (t, 3H, J = 7,3 30 Hz).
L 1 0 28 30 3 VOORBEELD 9b 0 216 5 ΟΙνγ;;Χγ^νΛ'ΟΗ .
10 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-.3-carbon2uur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(tri-15 f luormethyl) -2H-chroraeen-3-carboxylaat
Neohexeen werd toegevoegd aan een oplossing van 9-BBN in THF (6,53 ml, 6,5 mmol) resulterende oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplos-20 sing werd de ester Voorbeeld 9a, . stap 2 (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd (dppf) Cl · CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%), K3P04,aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur verwarmd tot 60°C. De reactieopwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en 25 produceerde de ethylester (720 mg, 62 %) als een bruine . olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 357 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,3-dimethyl-30 butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld , stap 1 (87 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere 35 zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 376 (M+H).
1028303 217
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,3-dime.thylbutyl) -2-(trlfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-• 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 361,0801 (M-H, berekend 361,0813. *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,23 (brs, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,30 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 2H), 10 1,31 - 1,37 (m, 2H), 0,91 (s, 9H).
VOORBEELD 9c
O
15 20 6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 30 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van isobuteen het geen de ethylester produceert (720 mg, 58 %) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. RMS m/z 328 (M+).
1028303 218 . ;
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluorinethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (92 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 363 (M+H). 1H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 5,96 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,18-4,27 (m, 2H), 2,51-2,53 (d, 2H, J - 7,2 10 Hz), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,240 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 0,842 (m, 6H) .
Stap 3. Bereiding van .6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die.beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 333, 0496 (M-H, C15Hi3ClF303, berekend 333,0500). lH NMR (DM-20 S0-d6/400 MHz) 13,31 (brs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), | 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
102S30 3 VOORBEELD 9d 219 O.
10 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale chromato-grafie met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 6,60 min. ESHRMS m/z 333,0496 (ΜΗ, Ci5H13C1F303, berekend 333,0500). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 20 13,31 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5.89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85- 1.89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
10Ü83Ö 3 VOORBEELD 9e
220 I
O
5 I αΥΎΎ^0Η 10 (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3--carbonzuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 9,77 min. ESHRMS m/z (C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). 2H NMR . (DMSO-d6/400 MHz) 13,31 { 1H), 20 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H,' J - .7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 9 (m, 1H)., 0,843 (m, 6H) .
11028503
O
VOORBEELD 9f 221 5 αΥΥΥ'°Η 10 6-chloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-isopropylbenzaldehyde 15
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 3-isopropylfenol (5 g, 36,7 mmol) in ANC werd MgCl2 (5,24 g, 55 mmol) portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10 °C, gevolgd door para-20 formaldehyde (7,72 g, 257 mmol) , en TEA (20,47, ml, 146 mmol) hetgeen een 15°C exotherm produceerde. De oplossing .werd verwarmd tot 72°C gedurende 2 uur. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gegoten in- verzadigde waterige ammoniumchloride (200 ml), geëxtraheerd met 25 ethylacetaat (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 1 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan 30 flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen de ethylester (4,6 g, 76 %) produceerde als een gele vaste stof. Dit sali-cylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder· verdere 35 zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 164 (M+).
11028303 222
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-isopropyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Dit salicylaldehyde (stap 1) werd gecondenseerd met 5 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat via een vergelijkbare werkwijze met die van Voorbeeld 4a, stap 1 hetgeen de ethyles-ter (8,21 g, 84 %) produceerde als gele vaste stof. Deze ester had voldoende zuiverheid'om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H).
10
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze 15 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (82 %). Deze ester-had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 4. Bereiding van (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 25 319,0309 (M-H, CnHuClFiOa, berekend 319,0343) . XH NMR (DM- SO-de/400 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,01 (s,lH), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,29 (m, 1H) , 1,14-1,17 (m, 6H).
1028303 VOORBEELD 9g
Cl O
223 5 cYvSA°« >Y^^o^cf3 10 4, ,6-dichloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-4,6-dichloor-7-isopropyl-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9f, stap 3) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voor beeld 4b, stap 1 (29 %) . Deze ester had geschikte zuiver-20 heid om zonder verdere zuivering te. gebruiken: ESLCMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. bereiding van 4,6-dichloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z .352,9934 (M-H, CnHioClsFaOa, berekend 353,9952). *H NMR (DM-30 SO-de/400 MHz) 14,1 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,15 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,27 (m, 1H), 1,175 (m, 6H).
I 1 o 2 8 5 o 3 VOORBEELD 9h
O
224
5 C'YTl OH
10 6-chloor-7-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur·
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen het-20 geen de ethylester (1,24, g, 78 %) produceerde als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propyl-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-.30 vering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propyl-2-(trifluor-' methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z . 1 0 2 8 3 0 3 225 ί j 319,0326 (Μ-Η, CnHnClF303, berekend 319,0343). *H NMR (DM-SO-d6/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,8Q (s, 1H), 7,56 (s, .
1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,873 (m, 3H).
5 VOORBEELD 9i O'
'c,vT^ir^T^0H
10 CF3 15 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een. werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van propeen en 25 produceerde de ethylester (1,21, g, 63 %) als een bruine vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-cyclohexyl-30 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (85 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-35 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 417 (M+H).
: 1 o 2.8 5 0 3 226
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-. 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 387,0969 (M-H, C19Hi9ClF303, berekend 387,0996). XH NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,20 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,88 1, 1H, J = 7,1 Hz), 2,61 (m, 2H), 10 1,55-1,70 (m, 5H), 1,3,8 (m, 2H), 1, 09-1,20 (m, 4H), 0, 860- 0, 917 (m, 2H).
VOORBEELD 9j O .
15
Τ^ίΓ^ι 1°H
20 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van p-chloorstyreen hetgeen de ethylester (1,15, g, 55 %) produceerde als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: 35 ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028303 227
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[2-(4-chloor-fenyl)ethyl)-2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze ,5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (82 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-10 2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 15 415,0110 (M-H, C12F303, berekend 415,0098). *H NMR (DMSO- de/400 MHz) 13,25 (brs, 1H), 7,82 (s, (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = ) 4,00 (s, 2H).
20 VOORBEELD 9k
O
25 30. 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-2-(trifluormethyl)~ 2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van P-benzyl-9-BBN (20 ml, 10 mmol) in THF (20 ml) werd de ester van Voorbeeld 9a, stap 3 op- l ÏO 2 8 3 0 3 _ 228 gelost in THF (25 ml), Pd (dppf) Cl · CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%), F^PCMaq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur verwarmd tot 60eC. De reactieopwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap 1 en produceer-5 de de ethylester (1,4 g, 76 %) als een vaal gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 363 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (80 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-15 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 2 3 4 5 6 1028503 __ 'De ester (stap 2) werd . gehydrolyseerd om het carbon- 2 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be 3 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 4 367,0343 (M-H, CieHiiClF303, berekend 367,0329). XH NMR (DM- 5 SO-d6/400 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 6 1H), 7,25-7,29 (m, 2H) , 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), (s, 2H).
229
Voorbeeld 91 , 0 5 i cYyV^°h.
10 (2R)-7-ben2yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van · hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, stap 1 als piek 2 met retentietijd 5,76 min: ESHRMS m/z 367,0343 (M-H, C2oHiiC1F303, berekend 367,0329). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 20 2H) , 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H), [α]255β9 = + 2,0 in MeOH.
VOORBEELD 9m
25 - O
0Ινγίί:νγ^ϊγ^θΗ 30 (2S)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van ' j 10 2 0 5 0 5_^ 230 hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, stap 1 als pie,k 1 met retentietijd 4,27 min: ESHRMS. m/z 367,0343 (M-H,
Ci8HnClF303, berekend 367,0329). aH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 5 2H) , 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H), [α)255β9 = -1,4 graden (in MeOH) .
VOORBEELD 9n
10 O
qVyv^h
Cl 15 . 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-chloorbenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van de ester Voorbeeld 9a, stap 2 25 (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml) werd Pd(dba)2 (58
mg, 2 mol%) tfp (47 mg, 4 mol%) toegevoegd gevolgd door de toevoeging met een injectiespuit van 2-chloorbenzylzink-chloride. De reactie werd 6 uur verwarmd tot 65 °C. De reactie opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voor-30 beeld 9a, stap 1 en produceerde de ethylester (1,4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS
m/z 397 (M+H).
11028303 231
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat:
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld .4b, stap 1 (78 %) . Deze ester had 'geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H). XH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1,98 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, 1H) , 6,68 (s, 10 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H) , 4,11 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 400, 9984 (M-H, CieHi0Cl2F3O3, berekend 400, 9954). *H NMR (DM-20 SO-de/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,1 (d, 2H, J = 6,3 Hz).
1028503 ! 232 VOORBEELD 9θ
O
5 Ck vxyxA
Y^] oh' 10 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-chloorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-20 benzylzinkchloride en produceerde -.de ethylester (1/4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H). ! 25 Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloorberizyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 30 (81 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 430 (M+).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- 1028303 233 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 400, 9993 (M-H, .CieHioCl2F303, berekend 400,9954). JH NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,21 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz)'', '5 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H).
Voorbeeld 9p
O
10 JL
l^ll 1^11 II 0H
15 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van (4-chloor-2-methylfenyl)(3-methoxy-fenyl)methanon
Aan een gekoeld geroerde oplossing van 3-methoxy-benzoylchloride (5,0 g, 29,3 inmol) in aceton/water (3:1) 25 werd .4-chloor-2-methylfenylboronzuur (5,0 g, 29,3 mmol) toegevoegd gevolgd door PdCp (0,259 g, 5 mol%) en natri-umcarbonaat (23,87 ml, 47 mmol). Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie-opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 30 9a, stap 1 en produceerde de titelverbinding (5,8 g, 76 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
1928503 _ 234
Stap 2. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenyl-methylether
Aan een oplossing van de methylether, stap 1 (5,8 g, . 5 22 mmol), in dichloormethaan (15 ml) werd triethylsilaan (14,2 ml, 88,9 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging j van TFA (25,36 ml, 222 mmol). De oplossing liet men gedu- . | rende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie · ; werd geblust in verzadigde HN4CI (aq), en vervolgens geëx-10 traheerd met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 .
ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2SO<, gefil- ! treerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal 15 - werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen, en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en produceerde de titelverbinding (4,5 g, 82.%) als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 20 zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 247,1 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyljfenol 25 Aan een gekoelde (-20°C) geroerde oplossing van de methylether, stap 2 (3,01 g, 12 mmol) werd BBr3 1 M in CH2C12 (121,99 ml, 121 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing liet men gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur en roeren. De reactie wordt gekoeld (-20°C) en 30 methanol werd via een injectiespuit toegevoegd. Oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 10 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd het-35 geen de titelverbinding (2,18 g, 77 %) produceerde als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om : 1028503 235 zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 232 (M+). .
Stap 4. Bereiding van 4-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-5 hydroxybenzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via éen werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
10
Stap 5. Bereiding van 7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een 15 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESHRMS m/z 409,0862 (M-H', Ci9Hi3C1F303, berekend 409,0813) .
20 Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 25 (.68 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 445,2 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 415,0119 (M-H, C19H12CI2F3O3, berekend 415,0110) *H -NMR (DM-35 SO-de/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J= 10,4 Hz), 6,9 (d, 1H, ! 1 o 28 30 3 236 J = 10,4 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,96 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). · .
VOORBEELD 9q 5
O
ί I Ί T 1 0H
10 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-2-methylbenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had ge-25 schikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393,2 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (62 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 427 (M+H).
35 11028303
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 237
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 397,0452 (M-H, C19Hi3ClF304, berekend 397,0449) *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,16 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J =f 7,6 Hz), 7,29 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,03 10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 3,83 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) .
VOORBEELD 9r
15 O
Cl
Cp3 20 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 .
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-4-meth-oxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9q, stap 2) werd gechloreerd via . 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 461 (M+H).
ΐ 0 2 8 3 0 3 i i ' 238 | .
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenT3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 431, 0079 (M-H, Ci9H12Cl2F304, berekend 431,0059) XH NMR (DM-SO-d6/400 MHz) 13,32 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,12 (d, 1H, 10 J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04 (t,. 1H, J = 8,0 Hz), 5,86 (q, 1H) , 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) .
VOORBEELD 9s 15
O
(i oh 20 6-chloor-7-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur . . ; · ' '( Stap 1. Bereiding van (2,4-dimethylfenyl)(3-methoxyfenyl)- methanon 30 De titelverbinding werd gekoppeld via een vergelijk bare werkwijze met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 1 (89 %) . Dit keton had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
10 2 8 3 0 3 239
Stap 2. Bereiding van 3- (2,4-dimethylbenzyl)fenylmethyl-ester
Het keton (stap 2) werd gereduceerd via een werkwijze .5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 2 (92 %) . Deze methylether had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 226 (M+).
Stap 3. Bereiding van 3-(2y4-dimethylbenzyl)fenol 10
De methylether (stap 1) werd ontschermd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 3 (98 %) . Dit fenol had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 212 (M+).
15
Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-dimethylbenzyl)-2-hydroxy-benzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwij-20 ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1 (78 %) . Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zon-30 der verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 391 (M+H).
Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl) -3, 8a-dihydro-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 1028303 j 24° j (83 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 425 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- j schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z j 10 395,0676 (M-H, C20H15CIF3O3, berekend 395,0656. XH NMR (DM- S0-d6/400 MHz) 13,25 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 6,81 (d, 1H, J « 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J- 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
15 VOORBEELD 9t
Cl O
25 ' 6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 3.0 dimethylbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven -in Voor-35 beeld 4a, stap 1 (18 %) . Deze ester had geschikte zuiver heid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
I 1 0 2 8 5 0 3
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7- (5-chloor.-2,4-dimethyl- benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 241 5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 429,0290 (M-H, C20H14CI2F3O3, berekend . 429,0267. *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,25 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 10 7,17 (s, 1H), 6,.91 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,93 (s, 2H), (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 9u
15 O
· cf3 20 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluor-‘ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
'1028303
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethyl- benzyl)-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur 242 i
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-, 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 429, 0259 (M-H, C20H14CI2F3O3, berekend 429,0267). *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,39 (sbrs, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,88 (q, 10 1H, J = 7,1 Hz), 3,98 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,10 (s, 1H).
VOORBEELD 9v
.15 O
'"'CF3 H c—|—N
20 (Γί 25 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur verbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifiuormethyl)-2H-chro-30 meen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 91 (50 mg, 0,135 mmol) werd opgelost in 1 % ethylacetaat/hexaan (2 ml). (R)-( + )-a-methylbenzylamine (0,017 ml, 0,135 mmol) werd toegevoegd en de oplossing liet men 1 week bij kamertemperatuur staan totdat kristallen verschenen. Absolute configuratie werd 35 bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie.
1028303 • 243 VOORBEELD 9w * O'
,5 v XX
10 7-(3-methoxybenzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3-methoxybenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd, via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 mét de geschikte substitutie van 3-20 methoxybenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393 (M+H). .
25 Stap 2. Bereiding van 7-(3-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- . 30 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 363,0827 (M-H, Cj9HhF303,· berekend 363,0839. NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,17 (brs, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,89 (m, 2H) , 6,74 (m, 3H), (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 35 [1028303 VOORBEELD 9x 244 °
5 Νβι YYY^0H
10 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzoyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (3,0 g, 7,53 mmol), 4-methylfenylboronzuur (1,11 g, 8,26 mmol), K2C03 (3,12 g, 20 22,59 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (159. mg, 0,225 mmol) werden gemengd in dioxaan (30 ml) in een sterling bom. Koolmonoxide borrelde tot 40 psi. De reactie werd 5 uur verwarmd tot. 80°C. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewas-. 25 sen en gedroogd boven MgSO*. Het filtraat werd droogge-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof (1,2 g, 41 %): LCMS m/z 391,10 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J » 8,0 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 : 30 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
De ester uit Stap 1 werd opgelost in TFA (18 ml). Et3SiH werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur toege- 1028303 245 voegd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met NaHC03 en geëxtraheerd met ether. De organische, laag werd gedroogd boven MgS04. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een ge-5 le olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage met 3-5 % EtOAc in hexaan om een hoeveelheid heldere olie te geven: LCMS m/z 377,15 (M+H) . lH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,08 (m, 4H) , 6,79 (d, 1H, J - 6., 4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 10 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-metliylbanzyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Natriumacetaat (1,03 g, 12,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,95 g,' 2,53 mmol) in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing tot het precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CO2 (gas) was weggebla-20 zen werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min gevoegd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat werd drooggedampt en gaf gele olie (1,0 g, 97 %): LCMS voor mo-no-Cl C2iHie03F3Cl, 409,10 (M+H) en voor di-Cl C12iHi703F3Cl2, (M+H) 443,05. Deze ester had geschikte zuiverheid om zon-25 der vérdere zuivering te gebruiken.
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(t'ri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 De ester uit Stap 3 . (1,0 g, 2,44 mmol) werd opgelost
in 4,0 ml methanol en 4,0 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (2,4 ml, 6,1 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 6 uur bij 50°C geroerd. De ruwe stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 60 % ACN in water en lever-35 de een gebroken-witte vaste stof (0, 324 g, 35 '%) : ESHRMS m/z 391,0474 (M-H, Ci9Ha303F3Cl, berekend 381,0500). :H NMR
(aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,13 (m, . 1; 0 2 8 5 0 3 246 4H), 6,91 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7', 0 Hz), 4,07 (d, 1H, J « 14,7 Hz), 4,01 (d, 1Ή, J = 14,7 Hz), 2,27 (s, 3H).
VOORBEELD 9y 5
Cl ° o cf3 10 .
6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van dezelfde procedure als Voorbeeld 9p, stap 4: ESHRMS
20 m/z 415,0087 (M-H, Ci9H1203F3Cl2, berekend 415,0110) . JH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). .
1028303 VOORBEELD 9z 247 10 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbdnzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (57,5 mg, 0,100 mmol) en tfp (46,7 mg, 0,201 mmolj in watervrije THF (10,0 ml) werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens af-20 gekoeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (2,00 g, 5,02 mmol) werd toegevoegd als een vaste stof, gevolgd door een oplossing van 3,4-difluorbenzylzink-bromide in watervrij THF (20,0 ml - 0,5 (M, 0,100 mmol) 25 druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur bij 0°C geroerd, vervolgens 24 uur bij kamertemperatuur en werd vervolgens gegoten in verzadigde NH4CI (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml), ge-30 droogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 3,45 g van een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (92,5:7,5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,81 g (.91 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z -398,0955 35 (M+, C20H15F5O3, berekend 398,0941).
'f028501 248
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,4-difluor-benzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-r3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 5 (0,920 g, 2,31 iranol) in ijsazijn (50 ml) werd 1 minuut
Cl2-gas toegevoegd. Na 25 minuten staan bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd de rest opnieuw opgelost in ijsazijn (50 ml). Gepoederd zink (0,250 g, 3,82 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 10 werd 20 minuten geroerd. De vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een kristallijne vaste stof. Het ruwe product werd gezuiverd door omkristallisatie uit EtOAc-hexanen en gaf 0,95 g (95 % opbrengst) van het product als 15 kleurloze naalden: EIHRMS m/z 432,0573 (M+, C20H14CIF5O3, berekend 432,0552).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 2 (0,84, .1,94 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) Werd LiOH-H20 (0, 122 g, 2,91 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 75 minuten bij 50°C geroerd en het oplosmid-25 del werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd opnieuw opgelost in H20, gefiltreerd en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 763 mg (97 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 30 (DMSO-de/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 2H) , 7,00-7,05 (m, 2H), 5,92 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 2H); . ESHRMS m/z 403,0140 (M-H, C18H9CIF5O3, berekend 403,0155).
11028303 VOORBEELD 9aa 249
F>N^N
5 F'^^x^s5^O^CF3 10 7-(3,4-dlfluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof met behulp van de ester uit Voorbeeld 9z, stap 1 als het uitgangsmateriaal: NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,28-7,80 20 (m, 3H), 7,06-7,10 <m, 1H) , .6,91-6,93 (m, 2H) , 5,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,91 (s, 1H) ; ESHRMS m/z 369,0545 (M-H, C18H19F5O3, berekend 369,0516).
„ 1 0 28 30 3 VOORBEELD 9bb ; 250 | .^'N'''S^0^CF3 10 7-(4-fluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbon-. zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (53,7 mg, 0,0934 mmol) en tfp (43,3 mg, 0,187 mmol) in watervrije THF (8,0 ml) werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afge- ' 20 koeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-{trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (1,86 g, 4,67 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in watervrij THF (7,0 ml), gevolgd door een oplossing van 4-difluorbenzylzinkchloride in watervrije THF (14,0 ml - 0,5 25 (M, 0,700 mmol). Men liét het mengsel opwarmen tot kamer temperatuur. Na 17,5 uur roeren werd additioneel: 4-difluorbenzylzinkchloride (10,0 ml - 0,5 (M/THF, 0,500 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd 45 minuten voortgezet. Additioneel 4-difluorbenzylzink-30 chloride (5,0 ml - 0,5 M/THF, 0,250 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd voortgezet tot verdwijning van uitgangsmateriaal. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NH4CI (100 ml) gegoten en geëxtraheerd . met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden 35 gewassen met pekel' (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 2,41 g van een roodbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met 1 o 18 3 0 3 251 behulp van silicachromatografie (9:1 Hexanen:EtOAc) en gaf 1,58 g (89 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 380,0999 (M+, C20H16F4O3, berekend 380,1036).
5 Stap 2. Bereiding van 7-(4-difluorbenzyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 10 9x, stap 3 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 2H), 5,85. (q, 1H, J- 7,3 Hz) , 3,91 (s, 1H); ESHRMS m/z 351,0623 (M-H, C18H11F4O3, be-15 rekend 351,0639).
VOORBEELD 10
O
20 Π αΎΊΤΤΟΗ
O
25 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het zuur (100 mg, 0,271 mmol) van Voorbeeld 9k, stap 3 werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (10 ml) .· Chroom-35 zuuranhydride (s) (5 eq) werd toegevoegd. De reactie werd 1 uur tot 90°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot 0°C en verdund met water (100 ml), geëxtraheerd met ethylace- ►.10283 0-3 252 taat (2 χ 50 ml), gecombineerd en de organische laag gewassen met pekel (2 x 25 ml) gevolgd, door NaHC03 (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De vaste stof werd .5 onderworpen aan omgekeerde fase chromatografie eluerend met ACN/water (gradiënt 5 tot 95 ACN). Gewenste fracties opgevangen en gecombineerd, geconcentreerd onder vacuüm produceerde het benzylketon (22 mg, 21 %) : ESHRMS m/z 381,0138 (M-H, Ci8H9C1F304, berekend 381,0136).
10 VOORBEELD 11
O
iTYV^H
15 iL 1 A 1
O
20 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 7-j.ood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (1,0 g, 2,51 mmol), pyridin- 3-ylboronzuur (0,34 g, 2,76 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,53 30 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,075 mmol) werden gemengd in dioxaan (10 ml) in een sterling bom. De reactor werd geladen met koolstofmonoxide (40 psi) . De reactie werd 6 uur tot 80°C verwarmd, vervolgens kamertemperatuur gedurende de nacht. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI 35 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgS04. Het filtraat werd droogge-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde ruw materiaal 1028303 253 dat werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 50 tot 95 % ACN in water en gaf gele vaste stof [33 mg, 4 %): LCMS m/z
378,10 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 9,08 (s, 1H) , 8,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,81 dd, 1H, J
5 = 7,6, 5,2 Hz), 7,75 (s, 1H) , 7,40. (m, 3H)", 5,76 (q, 1H, J
= 6 Hz), 4,34 (m, 2H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 '
De ester uit stap 1 (38 mg, 0,08.mmol) werd opgelost in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (0,2 ml, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 4 uur bij 50°C geroerd. Het ruwe materiaal werd . 15 gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste stof (15 mg, 41 %) : LCMS m/z 350, 05 (M+H). lH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 8,87 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J 20 = 10,4 Hz), 7,34 (s, 1H) , 6,03 (q, 1H, J = 9,6 Hz).
VOORBEELD 12 254
I
O
r\A^0ACF3 .. ..
10 7- (2-furyl) -2- (trifluorxnethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-furyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het ethyl-7-j ood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat uit Voorbeeld 2 (2,0 g, 5,02 mmol), 2-furyl- .boronzuur (0,62 g, 5,52 mmol), K2CO3 (2,08 g, 15,06 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (106 mg, 0,15 mmol) werden gemengd in diox-20 aan (20 ml) in een sterling bom. Koolstofmonoxide borrelde tot 40 psi. De reactie werd verwarmd tot 80°C gedurende 12 uur. Na filtratie werd de reactie geblust met NH<C1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgSO*. Het filtraat werd drooggedampt en 25 onder vacuüm gedroogd om ruw materiaal te leveren dat werd gezuiverd met behulp van Biotage chromatografie met 10 tot j 20 % ethylacetaat in hexaan om gele vaste stof te geven (350 mg, 21 %) : LCMS m/z 339,05 (M+H) . :H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,97 (m, 3H), 6,76 (d, 30 1H, J = 3,3 Hz), 6,51 (m, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3v-carbonzuur 35
De ester uit Stap 1 (340 mg, 1,0 mmol) werd opgelost in 2,5 ml methanol en 2,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) .1028303 255 '(1,0 ml, 2,5 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en geroerd bij 50°C gedurende 4 uur. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 4 5 % ACN in water en leverde een witte vaste stof (293 mg, 95 %) : .5 ESHRMS m/z 309.0320 (M-H, Ci5H804F3N, berekend 309.0369). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J =1,6
Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44 dd, 1H, J = 8,0 1,3 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
10 VOORBEELD 13
Cl O
is nVirr™ 20 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-5,6-dichloor-2-(tri- . • 25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9k, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (18 %) . Deze ester had geschikte zuiver-30 heid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- i 1028303 256 -schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (9 %) : ESHRMS m/z 400,9947 (M-H, C18H10CI2F3O3, berekend 400, 9954) . NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,12 (brs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,14 (q, 1H, J * 7,1 Hz), 5 4,04 (s, 2H) .
VOORBEELD 14a 10 Γ^Ί) 15 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat
Een mengsel van 3-(chloorcarbonyl)-2-methylfenylace-taat (10,0 g, 47,0 mmol). PdCl2 (83,4 mg, 0,470 mmol), Na2C03 (8,13 g, 76,7 mmol) en fenylboronzuur (6,02 g, 49,4 25 mmol) in een 3:1 aceton:H20 mengsel (300 ml) werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. De aceton werd onder vacuüm verwijderd en het waterige mengsel werd. geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml),, gedroogd boven MgSO<, gefil-30 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 7,68 g (64 %) opbrengst van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 254,0939 (M+, Ci6Hn03, berekend 254,0934).
1 o L S 3 o 3 257
Stap 2. Bereiding van (3-hydroxy-2-methylfenyl)(fenyl)— methanon
Een mengsel van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat bereid 5 zoals in Stap 1 (6,85 g, 26,9 mmol) en KOH (15,0 g, 267 mmol) in H2O (100 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het waterige mengsel werd vervolgens gewassen met ethylether (3 x 200 ml), afgekoeld tot 0°C en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De resulterende vaste stof werd 10 gefiltreerd, gewassen het H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 0,99 g (17 % opbrengst) van het product als een gebro-ken-witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 2.12,0829 (M+, C14H11O2, berekend 212,0837) .
15 Stap 3. Bereiding van 3-benzyl-2-methylfenol
Een oplossing van (3“hydroxy-2-methylfenylj (fenyl)-methanon bereid zoals in Stap 2 (1,60 g, 7,54 mmol) in wa- tervrije CH2CI2 (70 ml) werd afgekoeld tot 0°C. Triethylsi- 20 laan (32,5 ml, 203 mmol) en TFA (52,3 ml, 679 mmol) werden in porties bij 0°C toegevoegd gedurende een periode van 3 dagen waarbij het mengsel werd .teruggebracht tot koken onder terugvloeikoeling na elke toevoeging. Na 3 dagen werd het mengsel afgekoeld, gegoten in verzadigde NH4C1 (200 25 ml) en geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 200. ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met H2O (200 ml)., pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 30 hexanen:EtOAc) en gaf 1,19 g (80 %) opbrengst van het product als een vaal gele olie: EIHRMS m/z 198,1072 (M+,
CnHnO, berekend 198,1045).
. 1 0 i. 8 i 0 3 258
Stap 4. Bereiding van 4-benzyl-2-hydroxy-3-methylbenz-aldehyde .
Aan een oplossing van 3-benzyl-2-methylfenol bereid , 5 zoals in Stap 3 (1,06 g, 5,36 mmol) in watervrije acetoni-tril (25 ml) werd MgCl2 (0,776 g, 8,04 mmol), TEA (2,80 ml, 20,1 mmol) en paraformaldehyde (1,09 g, 36,2 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 3 uur onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. 10 Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,10 g (91 % opbrengst) van het product als 15 een vaal gele olie: EIHRMS m/z 226,1008 (M+, C15H14O2, berekend 226,0994).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een mengsel van 4-benzyl-3-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 4 (1,07 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0, 654 g, 4,73 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (484 μΐ, 5,67 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml) werd 2,75 uur onder eèn droge 25 ^-atmosfeer verwarmd tot 85°C. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, gegoten in 1 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 1,86 g 30 van een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,04 g (59 % opbrengst) van het product als een lichtgele olie: EIHRMS m/z 376,1310 (M+, C21H19F3O3, ' berekend 376,1286).
35 1028303 259
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester bereid in Stap 5 werd gechloreerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9.z, stap 2 en gaf het product als een vaal gele kristal-lijne vaste stof: EIHRMS m/z 410, 0928 (M+, C15H14O2, bere kend 410,0897).
10 Stap 7. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 6 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeel9z, 15 stap 3 en gaf het ruwe product als een witte vaste stof. Zuivering door omkristallisatie uit IPA-EtOH-CH2Cl2-hexanen - gaf het product als een vaal gele vaste stof: ESHRMS m/z 381,0545 (M-H, Ci9H13ClF303, berekend 381,0500). *H NMR (DM-SO-de/300 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H)., 7,57 (s, 20 1H), 7,14-7,28 (m, 3H) , 7,02-7,04. (m, 2H) , 5,96 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17 (m,.2H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 14b 25 fïi pr^Yc°2H - 30 7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 14a, stap 5 f026303 ------------:- 260 . i ! werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap .2 en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS m/z 347,0879 (ΜΗ, C19H14F3O3, berekend 347,0890). lH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 5 13,15 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10-7,29 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,97 (s, 2H) , 2,07 (s, 3H).
VOORBEELD 16 10
O
O r^-O^CF, V-hn 15 -pj 20 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-l-methyl-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde (50,0 g, 0,367 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3.08,8 g, 1,84 mol) werd opgelost in watervrije DMF (10 ml) en Et3N 30 (20 ml) opgewarmd tot 60°C en behandeld met watervrije K2C03 (81 g, 0,58 mol). De oplossing werd 2 uur op 90°C gehouden. LCMS gaf 60 % omzetting aan. Additioneel Et3N (10 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de reactie werd nog eens 2 uur verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamer-35 temperatuur, en verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO*, 1028303 261
gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een bruine olie, die stolde bij staan. De kristallijne vaste .stof werd opgevangen en gewassen met hexaan en gedroogd en gaf 40,2 g gebroken-witte kristallijne vaste stof. De moe-5 derloog werd geconcentreerd en gaf ruw materiaal, dat werd omgekristalliseerd uit EtOH en water om 48,5 g gébroken-witte vaste stof te geven .(totale opbrengst 84 %) : LCMS
m/z 287,15 (M+H). JH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,70 (s, 1H) , 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,80 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 10 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2., Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri-fluormethyl) -2H-chr.omeen-3-carboxylaat 15 Het ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la, stap 2. Na omkristallisatie in EtOH om witte kristallijne verbinding te geven (3,6 g, 80 %): LCMS m/z 321,25 (M+H).
20 *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H>, 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J « 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3. Bereiding van ethy-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 2 (2,0 g, 6,24 mmol) werd opgelost in CCI4 (10 ml) en de oplossing werd verwarmd. NBS en (BzO)2 werden aan de bovenstaande warme oplossing toege- . 30 voegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld en vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met NaHC03 en pekel. De organische laag werd gedroogd boven watervrij MgSO^ en drooggedampt. De ruwe verbinding 35 werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (2,11 g, 85 %) : LCMS m/z 397,05 (M+H). JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H), 1028303 262 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (m, 3H). .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(azidomethyl)-6-chloor-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 3 (2,2 g, 5,5 inmol) en natriumazide (1,79 g, 27,5 inmol) werden opgelost in DMF (15 ml). Het mengsel werd gedurende de nacht onder stikstof verwarmd 10 tot 50°C. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven MgS04. Na concentreren had de ester geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
15 Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(aminomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 4 (0,93 g, 2,57 mmol) werd opgelost in Et OH (30 ml). .10 % Pd-C (0,11 g, 11 gew.%) werd aan de 20 oplossing toegevoegd na spoelen met- stikstof. Het mengsel werd gedurende de nacht in een waterstofatmosfeer geroerd. Pd werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf gele olie (0,9 g, 100 %): LCMS m/z 336,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-25 vering te gebruiken.
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het amine uit Stap 4 (0,9 g, 2,68 mmol) werd opgélost in DMF (10 ml) bij kamertemperatuur, het butyrylchloride (0,39 ml, 3,76 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Nadat Et3N (0,52 ml, 7,08 mmol) aan de oplossing was toegevoegd, werd deze gedurende de nacht bij kamertem-35 peratuur geroerd. De reactie werd geblust met NH4C1 en de verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven MgS04. De ruwe 1028303 263 verbinding werd gezuiverd met behulp van Biotage silica flashchromatografie met behulp van 2Q tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (0,70 g, 64,5 %): LCMS m/z 406,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,25 5 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 5,83 (bs, 1H), 5,68 (q, 1H, J - 6,6
Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 3H), 0,97 (m, 3H) .
• i
Stap 7. Bereiding van 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het. 7-[ (butyrylamino)methyl)-6-chloor-2-(trifluor-r methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 15 in Voorbeeld la, stap 3: ESHRMS m/z 376, 0598 (M-H, C16H14F3O4CIN, berekend 376,0558). 1H NMR (aceton-d6/.300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,45 (m, 2H), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,67 (m, 2H), 0,931 (t, 3H, J-7,3'Hz).
20 · 1 Θ i 8 ö o 3 . . . ! 264.
VOORBEELD ,17 a .
C Ö 2 H
yxr^cFa
Cl 10 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-15 aldehyde .1 l·
Aan een oplossing van 2-chloor-4-methoxyfenyl (25,0 | g, 158 ininol) in watervrije acetonitril (625 ml) werd onder ! een droge N2-atmosfeer MgCl2 (22,5 g, 236 mmol) en TEA 20 (82,3 ml, 591 mmol) toegevoegd. Het mengsel warmde enigs zins op als de MgCl2 werd toegevoegd. Paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mol) werd vervolgens toegevoegd, het mengsel werd 4,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt en men liet dit bij kamertemperatuur gedurende de nacht staan. Additi-25 oneel paraformaldehyde (14,2 g, 474 mmol) .werd toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd hervat. Na 4 uur werd het mengsel afgekoeld, werd additioneel paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mmol toegevoegd en werd koken onder terugvloeikoeling hervat gedurende nog eens 2,25 uur. Het 30 mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylether (4 x 500 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (250 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcèntreerd en gaven 30,3 g van een gele kris-35 tallijne vaste stof. Omkristallisatie uit isproponal-H20 gaf 11,9 g (41 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-de/300 MHz) 10,47 1028303 265 , (brs, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,73 (s, 3H) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-aldehyde bereid zoals in Stap 1 (9,00 g, 48,2 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,2 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (8,65 10 ml, 57,9 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd onder een droge ^-atmosfeer 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens 3 uur verwarmd tot 85°C.· Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,00 ml, 20,1 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gedurende de 15 nacht bij 85°C geroerd, het mengsel werd vervolgens afgekoeld en in 1 N HC1 (200 ml) gegoten. Volgend op extractie met EtÓAc (3 x 200 ml) werden de gecombineerde extracten gewassen met 0,25 N NaOH totdat de wasvloeistoffen basisch waren, pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder 20 vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kristallisatie uit ethanol en gaf 11,0 g (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 7,92 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J =2,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,05 (q, 1H, J = 7,3 25 Hz), 4,21-4,29 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-chlóor-6-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in
Stap 2 (1,41 g, 4,19 mmol) in watervrije CH2CI2. (80 ml) werd afgekoeld tot -78°C en een oplossing van· BBr3 in 35 CH2CI2 (42 ml - 1,0 M 42,0 mmol) werd druppelsgewijs onder een droge ^-atmosfeer toegevoegd. Het' droogijsbad werd verwijderd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertem 1028303 266 peratuur. Na 3 uur werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en geblust door de toevoeging van water.vrije MeOH (20 ml) .
Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen .5 met pekel, gedroogd boven MgSOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een lichtbruine vasté stof. Zuivering met behulp van silicachromatografie (98:2 CH2CI2-MeOH) gaf 1,10 g (82 % opbrengst) van het product als een donkergele vaste stof: EIHRMS m/z 322,0215 (M+, 10 Ci3H10C1F3O4, berekend 322,0220). XH NMR (dmso-d6/300 MHz) 9,79 (s, ÏH), 7,89 (s, 1H) , 6,78-6,91 (m, 2H) , 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17-4,32 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,05 Hz) .
15 Stap 4. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van etbyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl),-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in 20 Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in ..watervrije DMF (5,0 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 0,155 mmol), K2C03 (0,643 g, 4,65 mmol) en ethyljodide (282 pl, 4,65 .
mmol) toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het mengsel in H2O (150 ml) gegoten, ver-•25 zadigd met vast NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) .
Het extract werd vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 350,0564 30 (M+, Ci5Hi4ClF304, berekend 350,0533). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J -.3,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J =2,8 Hz), 6,06 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, 7,0 Hz), 1,29 (q, 6H, J = 7,0 Hz).
.1028303 267
Stap 5. Bereiding van 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan een oplossing van de ester uit Stap 4 (250 mg, •5 0,713 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd
LiOH*H20 (44,9 mg, 1,07 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 75 minuten bij 50°C. Na 2,75 dagen staan bij kamertemperatuur . werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd.· De rest werd 10 opnieuw opgelost in H2O (20 ml) en gewassen met ethylether (20 ml) . De waterige laag werd geconcentreerd tot een volume van 5 ml en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 216 mg (94 %) opbrengst van het 15 product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z· 321,0135 (M-H, Ci3H9ClF304/ berekend 321,0136) . *H NMR (dm-so-de/300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02 .(q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
20 VOORBEELD 17b
H0>^^t^V'C02H
25 j'' o'^s'cf3
Cl 30 8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 17a, stap 3 werd gehydroly-35 seerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 292,9848 (M-H, 10^8503 268 |;
CnHsClFaO*, berekend 292,9823). *H NMR (dmso-'d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
' 'I
5 VOORBEELD 17c . T^CF* .Cl 15 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(2,2,2-trifluor-e/thoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 20 .
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydro.xy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (0,500 g, 1,55 inmol) in watervrije DMF (5,0 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 25 0,155 mmol)., K2CO3 (0,321 g, 2,33 .mmo.1) en 2,2,2-trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) toegevoegd en het. mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 1 uur bij 40°C. Additioneel K2CO3 (0,647 g, 4,65 mmol) en 2,2,2-trif luorethyl jodide (0, 458 ml, 4,65 mmol) 30 werden aan het mengsel toegevoegd en de temperatuur werd verhoogd tot 50°C gedurende de nacht. Additioneel 2,2,2-trifluorethyljodide (0,485 ml, 4,65 mmol) werd toegevoegd en de temperatuur werd 18,5 uur verhoogd tót 85°C. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NaHC03 (100- ml) ge-35 goten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm 1 0 2 8 3 0 3 269 geconcentreerd en gaven een bruine olie. Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,237 g (41 % opbrengst) van het product als een lichtgele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 5 404,0246 (M+, Ci5HuC1F60«, berekend 404,0250).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9855 (M-H, Ci3H6ClF604, berekend 292,9823). lH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,54 (brs, 1H) , 7,88 15 (.s, 1H), 7,37. (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,8
Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,81 (q, 2H, J = 8,9 Hz).
VOORBEELD 17d 20
Cl 25 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DM F (10,0 ml) werd KI (51,5 mg, 0,310 mmol), K2C03 (1,29 g, i ft 9 s 3 o 5______ 270 9,30 mmol) en benzylbromide (1,11 mi, 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 2 uur bij .kamertemperatuur geroerd en in H2O (150 ml) gegoten en geëxtraheerd mèt EtOAc (3 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen .5 met pekel (2 x 100 ml), gedroogd boven MgS0< en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 1,12 g (87,5 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,0689 (M+, 10 C20H16CIF3O4, berekend 412,0680).
Stap 2. 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het ruwe product als een kleverige vaste stof. Pekel werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (20 ml). De EtOAc-oplossing werd gedroogd 20 boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof in kwantitatieve opbrengst: ESHRMS m/z 383,0311 (M-H, C18HUCIF3O4, berekend 383,0292). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,27 (s, 25 2H), 6,05 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,12 (s, 2H).
1028303 .VOORBEELD 17e 271 y^S/XFa
Cl 10 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie · 20 (6:1 hexanen:EtOAc) en gaf het product als een gele olie: EIHRMS m/z 404,1147 (M+, C19H22CIF3O4, berekend 404,1159) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl )-2H~chromeen-3-carbonzuur 25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS m/z 377,0771 (M-H, Ci7HnClF304, berekend 377,0762). *H NMR 30 (dmso-de/300 MHz) 13,47 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 7,25 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1, 69-1,74 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 6H), 0,89-0,91 (m, 3H) .
1028303 VOORBEELD 17f 272 5 CF3
Cl 10 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-propoxy-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe pro-. duet werd omgekristalliseerd uit EtOAc-hexanen en gaf het 20 product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 364,0711 (M+, Ci6Hi6C1F304, berekend 364,0689) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd bij 70 eC via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste . stof: ESHRMS m/z 335,0263 (M-H, Ci4HuClF30«, berekend .
30 335,0292). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J .= 7,3 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
1028303 VOORBEELD 17g 273 ^^O^CF3
Cl 10 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van etyl-8—chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-hydroxy-2-(.trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DMF
20 (10,0 ml) werd KI (51,5 mg, 3,10 mmol), K2C03 (1,29 g, 9,30 mmol) en cyclohexyljodide (1,20 ml, 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd .17 uur tot 50°C verwarmd en vervolgens werd de temperatuur langzaam verhoogd tot 80°C en gedurende de nacht geroerd. Additioneel cyclohexyljodide (1,20 25 ml, 9,30 mmol) werd toegevöegd en de temperatuur werd 3 dagen op 100-120°C gehouden. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld en in H20 (200 ml) gegoten, dat werd verzadigd met vast NaCl. Volgend op extractie met EtOAc (2 x 100 ml), werden de gecombineerde extracten·gewassen met pekel 30 (3 x 100 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexaneh:EtOAc) gaf 45 mg (3,5 % opbrengst van het product: EIH.RMS m/z 404,0999 (M+, CisH2oC1F304, berekend 404,1002).
L -j o * 6 3 0 3.
274
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wij2e vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 375,0642 (M-H, C17H15CIF3O4, berekend 375,0605). 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 7,10 (d, 1H, J = 2,8 10 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,20-4,35 (m, 1H) , 1,14- 1,87 (m, 10H).
VOORBEELD 17h 0
is q 1L
OH ! C) 20 ί (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Het (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 30 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD ko lom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 8,55 min: ESHRMS m/z 306, 9953 (M-H, C12H8F304C1, berekend 306,9979). JH NMR (aceton-dg/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,87 (q, 35 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H).
L 1 0 28 3 0 3 . VOORBEELD 17i 275 i j
O
5 ^ y^O^CF3
Cl 10 (2 S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren 20 bij 254 nm als piek 2 met retent.ietijd 10,58 min: ESHRMS m/z 306, 9963 (M-H, C12H7F3O4CI, berekend 306, 9979) . ΧΗ NMR
(aceton-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H).
·{ SU 8 3 o 3 VOORBEELD 18a 276 ' Cl 5 ^°·γ^γ^γε°ίΗ y oAcf,
Cl 10 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-15 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Amerikaans octrooi-schrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 (2,32 g, 6,89 mmol) in 20 ijsazijn (100 ml) werd gedurende ,0,5 minuten Cl2-gas toegevoegd. Na 20 min staan werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het overblijvende azijnzuur geazeotro-peerd met hexanen om een kristallijne vaste stof te geven die een mengsel van regio-isomeren bevatte. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd door omkristallisatie uit ethylace-taat-hexanen en gaf 189 mg (7,4 opbrengst) van het product, als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 369, 9986. (M+,
CiiHixCalFgÖi, berekend 369, 9986).
30 Stap 2. Bereiding van 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan. een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,174 g, 0, 469 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd 35 Li0H*H20 (29,5 mg, 0,704 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd 1 0 2 S 3 o 3 277 opgelost in H20, gefiltreerd (0,45 μ PTFE) en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof wérd gefiltreerd, gewassen met H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 134 mg (83 % opbrengst) van het product als een gele vaste stof: 5 ESHRMS m/z 340,9607 (M-H, Ci2H6Cl2F304, berekend 340, 9590). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,70 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,10 (q, 1H, J = ,1 Hz), 3,86 (s, 3H).
VOORBEELD 19 10 cp3
Cl 15 7,8-dichloor-6-méthoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De ester werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 18a, stap 1 en gezuiverd met behulp van omkristallisatie uit EtOAc-hexanen, gevolgd door silicachromatografie (3:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0, 929 g (11 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 30 369, 9986 (M+, Ci4HuC2lF304, berekend 369,9986).
Stap 2. Bereiding van 7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via1 een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een vaal gele vaste stof: 10 2 8 3 0 3 278 ESHRMS m/z 340, 9567 (M-H, Ci2H6Cl2F304,' berekend 340,9590). j *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs, . 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H) .
5 VOORBEELD 20a !
Cl 10 h 15 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7,8-trichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans oc.trooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 40 (0,500 g, 1,49 mmol) in ijsazijn (25 ml) werd verzadigd met 012-25 gas. Na staan gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het' oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het.overblijvende azijnzuur geazeotropeerd met hexanen. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 ethylacetaat:hexanen) , gevolgd door kristallisatie 30 uit hexanen om 0,244 g (41 % opbrengst) van het product te geven als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 403,9564 (M+, C14H10CI3F3O4, ber.ekend 403,9597).
1028303 - 279
Stap 2. Bereiding van 5,7,8-trichlóor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een witte kristallijrie vaste stof: ESHRMS m/z 374,9178 (M-H, C12H5F304C13, berekend 374,9200) . XH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,86 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz)/ 3,86 (s, 3H).
10 VOORBEELD 21a 15 20 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluor-25 methoxy)benzaldehyde
Een mengsel van 2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyde (5,09 g, 24,7 mmol) en N-joodsuccinimide 13,9 g, 61,8 mmol) in watervrije DMF (50 ml) werd 2 dagen onder 30 een droge N2-atmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd opgelost in EtOAc (200 ml), gewassen met 0,5 N HC1 (200 ml), H20 (200 ml), waterig natriumthiosulfaat (100 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder 35 vacuüm geconcentreerd en gaf een gele vaste stof. Zuivering door sublimatie onder vacuüm bij 85°C gaf 7,97 g (97 f028503 280 % opbrengst) van het product als een witte vaste stof: EIHRMS m/z 331,9159 (M+, CeHeF3I04, berekend 331,9157).
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluormethoxy)-benzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (60,0 g, 181 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (108 ml, 723 mmol) en TEA 10 (50,4 ml, 361 mmol) werd 66 uur tot 85°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het product werd gekristalliseerd uit Et0H-H20. en gaf 78,0 g (90 % opbrengst) van het product als lichtgele 'naalden: ESHRMS m/z 374,9178 (M-H, Ci2HsF30«Cl3, berekend 374,9200). *H NMR (dm-15 so-de/300 MHz) 7,95 (s,;: 1H), 7,86 (d, 1H) , j- 2,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,17 (q, 1H,' J = 7,0 Hz), 4,18- 4,34 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Stap 3. Bereiding van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd bij 60°C via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een lichtgele 25 kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 452,9012 (M-H, C12H4F6O4, berekend 452, 9053). JH NMR (dmso-de/300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,84 1, 1H, J 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,10 (q, 1H, J - 7,1 Hz).
1 0ÜS30 3 VOORBEELD 21b 281 F3^°T^rC02H 5 0 10 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-methyl-6-(trifluormethoxy)-15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trif.luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), trimethylboor-20 oxine (145 pl, 1,04 mmol), PdCl2(dppf)2·ΟΗ2θ12 (0,084 mg, 0,104 mmol) en Cs2C03 (1,01 g, 3,11 mmol) in 10 % waterige dioxaan (2,5 ml) werd 6 uur onder een droge N2~atmosfeer verwarmd tot 110°C. Het mengsel werd in EtOAc (100 ml) gegoten, gewassen met pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Mg-25 SO4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een olieachtige gele vaste stof. Zuivering met behulp van si-licachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,320 g (83 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EÏHRMS m/z 370,0650 (M+, C15H12F6O4, berekend : 30 370,0640).
Stap 2. Bereiding van 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk
wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een witte vaste stof: ESHRMS
1 0 2 8 30 3 i 282 . '
m/z 341, 0268 (M-H, . CnHiFeO*, berekend 341,0243). lH NMR
(dmso-d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s,· 1H), 7,31 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,20 <s, 3H).
, 5 VOORBEELD 21c Ρ3θ'0ΥΎΎεθ2Η io
II
15 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-methoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chronieen-3-carboxylaat 25 Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2. (1,00 g, 2,07 mmol), fenylacetyleen (0,455 ml, 4,15 mmol), Cul (39,5 mg, 0,207 mmol), Pd-Cl2 (dppf) 2-CH2Cl2 (169 mg, 0,207 mmol) en TEA (0,867 ml, 30 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) werd 18,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezui-35 verd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-nen:EtOAc) en gaf 0,802 g (85 % opbrengst) van het product 1 0 2 S 3 o 3 283 als een gele kristallijne vaste stof:' EIHRMS m/z 456,0781 (M+, C14H14F604, berekend 456, 0796).
Stap 2. Bereiding van 8-(fenylethynylj-6-(trifluor-.5 methoxy) -2- (trifluorinethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS 10 m/z 427,0375 (M-H, C20H9F6O4, berekend 427,0400) . lH NMR (dmso-de/300 MHz) 13,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7,.44-:7,87 (m, 7H) , 6,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz.).
.VOORBEELD 2ld 15.
Λγγ1^, -CF.
I .
25 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-prop-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 35 1,04 mmol), Cul (20 mg, 0,104 inmol), PdCl2 (dppf) 2' CH2CI2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (434 μΐ, 3,11 mmol) in water-vrij tolueen (10 ml) bevatte werd bij -78°C propyn (2 ml) :. 10 ï 8 3 Θ 3 284 toegevoegd en de fles werd afgesloten. Na 23 uur roeren bij kamertemperatuur werd additioneel propyn (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd een additionele 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel PdCl2 (dppf^’C^C^ 5 (120 mg, 0,147 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur bij kamertemperatuur geroeid. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgeschei-den, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm ge-10 concentreèrd. De rest werd gezuiverd met behulp van sili-cachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,363 g (89 % opbrengst.) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 394,0644 , (M+, Ci7Hi2F604, berekend 394,0640).
15
Stap 2. Bereiding van 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-20 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine kristallijn vaste stof: ESHRMS m/z 365,0275 (M-H, Ci5H7F604, berekend 365,0243). XH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 1,42 (d, .
25 1H, J = 2,2 Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H).
.10*8303 VOORBEELD 21e 285
f c^0ywco,H
5 F’c I I I
Y*N/XF3
II
r .
15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), 1-pentyn (0,205 ml, 2,08 mmol), Cul (20 mg, 0,104 mmol), Pd-25 Cl2 (pddf)2’CH2C12 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (0,434 ml, 3,11 mmol) in watervrije tolueen (5 ml) werd 23 uur. bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel 1-pentyn (2,0 ml, 20,3 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur geroerd. Additionele Pd- 30 Cl2 (dppf)2 ‘ CH2C12 (120 mg, 0,147 mmol) werd vervolgens toe gevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd -en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,41 g (93 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne . 1 0 2 S 3 0 3 : 286 ! vaste stof: EIHRMS m/z 422, 0946 (M+, Ci9Hi6F604, berekend 422,0953).
Stap 2. Bereiding van. 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-, 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product: ESHRMS m/z 393,0566 (M-H, 10 Ci7HiaF604, berekend 393,0556). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H),J = 2,2
Hz),7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz),. 6,06 (q, 1H, J = 7,0 Hz.), 2,43 (1, 2H, J = 6,9 Hz), 1,48-1,90 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz) .
15 VOORBEELD 21f
Fc'°Y^rCO!H
FsC 1 1 i 20
II
25 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-30 fluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in 35 Voorbeeld 21a, stap 2 (25,0 g, 51,9 mmol), ethynyl(tri-methylsilaan) (36,6 ml, 256 mmol), Cul (0,988 g, 5,19 mmol), Pd(PPh3)4 (5,99 g, 5,19 mmol) en TEA (21,7 ml, 156 1 0 12 3 0 3 287 ! i mmol), in watervrije tolueen (200 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel .Cul (0,99 g, 5,19 mmol) werd toegevoegd en roeren werd nog 1 dag voortgezet.
Wederom werd additioneel Cul (2,0 g, 10,5 mmol) toegevoegd , 5 en roeren werd nog eens 3 dagen voortgezet. Het mengsel werd vervolgens in pekel (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml) . De EtOAc-laag werd gescheiden, gedroogd boven MgSO< en gefiltreerd door een prop silicagel (95:5 hexanen: EtOAc) en gaf 24 g van het product (kwanti-10 tatieve opbrengst) als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 452,0853 (M+, CijHieFeC^Si, berekend 452,0879).
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen- 3- carboxylaat bereid zoals in Stap 1 (22,8 g, 50,3 mmol)
in watervrije CH2CI2 (200 ml) werd een oplossing van TBAF
20 (62,9 ml - 1,0 M in THF), (62,9 mmol) toegevoegd onder een droge N2-atmosfeerd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervolgens in verzadigde NH4CI (200 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml) . Het EtOAc-extract werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefil-25 treérd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 40 g van een donkerbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:CH2C12) en gaf 13,9 g (73 % opbrengst) van het product als een gele kristallijn vaste stof: EIHRMS.m/z 380,0505 (M+, C16H10F6O4, be-30 rekend 380,0483).
Stap 3. Bereiding van 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele olie: ESHRMS m/z 11028303 288 '351,0110 (M-H, C14H5F604, berekend 351, 0087). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,52 (brs, 1H) , 7,90 (s,. 1H) , 7, 68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H, J = 2,6 Hz), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,57 (s, 1H) .
5 VOORBEELD 21g
F3c'°Y<ïY^YC02H
io JL
J ° CF 3 15 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21f, stap 2 (12,2 g, 32,0 mmol) en 10 % Pd/C 25 (1,22 g) in absolute EtOH (250 ml) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd vervolgens 'door filtratie verwijderd en 'de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en gaf het product in veronderstelde kwantitatieve opbrengst als een gebroken-witte vaste stof. De vaste stof 30 werd zonder verdere zuivering doorgevoerd: EIHRMS m/z .
384,0759 (M+, C16Hi4F604, berekend 384,0796).
Stap 2. Bereiding van 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 1028503 289 stap 2 en gaf het product als een lichtgele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 355, 0389 (M-H, CnHgFeCU, berekend 355,0400). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,28 (d, 1H, J = 2,4 .5 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,54-2,68 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz) .
VOORBEELD 21h 10 15 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-20 meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-isobutyl-6-(trifluor-methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Isobuteen werd in een oplossing van 9-BBN (3,32 ml - 0,5 M in THF, 1,66 mmol) geborreld bij 0°C gedurende 15 minuten en het mengsel werd 15 minuten geroerd, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehouden. Isobuteen werd wederom in de oplossing geborreld gedurende. 15 min en het mengsel 30 werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,400 g, 0,830 mmol) als een oplossing in water- vrije THF (3,0 ml), PdCl2 (dppf) 2-CH2Cl2 . (33,9 mg> 0,0415 35 mmol) en een K3P04-oplossing (0,934 ml - 2,0 M, 1,87 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in verzadigde NaHC03 (100 ml) 290 gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (100 ml) . De EtOAc-oplossing werd gewassen met 1 N HC1 .(100 ml), pekel (50 ml), gedroogd bóven MgSO^ en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-5 nen:EtOAc) gevolgd door omgekeerde fase chromatografie (acetonitril: 0,5 % TFA-H2O) gaf 110 mg (32 % opbrengst) van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 411,1109 (M+, CieHi8F604, berekend 411,1140).
10 Stap 2. Bereiding van 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 15 stap 2 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 383, 0710 (M-H, Ci6Hi3F604, berekend 383, 0713) . 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,37 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45 dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J - 2,4
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,36-2,58 (m, 2H), 1,84- 20 1, 93 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J = 3,2 Hz), 0,83 (d, 3H, J = 3,0 Hz) .
VOORBEELD 21i
25 F3C' Y
30 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 35
Aan een Parr-fles werd 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur be- L 1 0 2 8 3 0 3 291 .
i reid zoals in Voorbeeld 21 (d, stap 2 (150 mg, 0,409 mmol), ! 10 % Pd/C (75 mg) en absolute EtOH (IQ ml) toegevoëgd. Het mengsel werd 2 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, het oplosmiddel werd onder vacuüm 5 verwijderd en de resulterende olieachtige vaste stof gewreven met hexanen en gaf 76 mg (50 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS m/z 369,0559 (M-H, Ci5HnF604, berekend 369,0556). *H NMR . (dmso-d6/300 MHz) 13,38 (brs, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,43 (s,.lH), 10 7,26 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 2,51-2,66 (m, 2H), 1,48-1, 60 (m, 2H) , 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
VOORBEELD 21j
15 f*c'VYYC02H
y^O^CF3
20 I
25 8-pentyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 8-Pent-l-ynyl-6-(trifluórmethoxy)-2-(trifluormethyl)- i 2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21e, 30 stap 2 werd gehydrogeneerd zoals beschreven in Voorbeeld 21i, stap 1. Zuivering met behulp van omgekeerde fase . chromatografie (acetonitril:0,5 % TFA-H2O) gaf het product als een bruine olie: ESHRMS m/z 397,0846 (M-H, C17H15F6O4, berekend 397,0869). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,-39 (brs, 35 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,25 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,46-2,65 (m, 2H), '1028303 292 1,47-1,57 (m, 2H), 1,21-1,33 (m, 4H), 0,83 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
VOORBEELD 21k 5 · ν'°ιΤϊ0θ!Η 10 '· · ' ’ . i (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Racemisch 8-et.hyl-6- (trif luormethoxy) -2- (trif luor- methy.1)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g) werd opgelost met behulp van chirale 20 scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd'5,03 min en gaf 4,65 g (46 % opbrengst) van het product als éen gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, C14H11F6O4, berekend 357,1). XH 25 NMR (dmso-de/400 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H,. J = 2,7 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,50-2, 67 (m, 2H) , 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
10* 8 3 0 3 VOORBEELD 211 i 293 ν'°ϊΥΥ"!Η o cf3 -/1 ' 10 (2R)-8-ethyl-6-(trifluormeihoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3~carbon2uur 15 Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g). werd opgelost met behulp van chirale scheiding met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA,= 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als 20 piek 2 met retentietijd 5,55 min .en gaf 4,41 g (44 % opbrengst) van het product als een lichtgele vaste stof.:·
ESLRMS m/z 357,2 (M+H, Ci4HuF60.4, berekend 357,1). *H NMR
(dmso-de/300 MHz) 13,39 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =2,4 Hz), 5,00 (q, 1H, J 25 =7,3 Hz), 2,54--2,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz). , 1028303 VOORBEELD 2lm 294 O NH2 ·
5 -fyK
10 (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaan-. amine 15 (S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21k (17,8 mg, 0,0500 mmol) en (IR)-1-fenylethaanamine (12,7 μΐ, 0,0500 mmol) werden toegevoegd aan enkele druppels is-opropanol. Heptaan (0,30 ml) werd vervolgens toegevoegd en 20 het oplosmiddel liet men langzaam verdampen uit het van een losse deksel voorzien, flesje. Kristallen waren gevormd in de oplossing na staan bij kamertemperatuur gedurende 1 dag. Röntgenkristalstructuuranalyse bevestigde dat de ti-telverbinding het (S)-enantiomeer was.
25 .1028303 VOORBEELD 21η 295
f’c'0y^V02H
5 . ^j^O^CFa 10 6- (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-β-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en Pd(PPh3)4 . 20 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer tributylvinyltin (0,665 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder, terug-vloeikoeling gekookt en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende een addi-25 tiönele 21 uur werd verzadigde NH4F-oplossing (50 ml) toegevoegd, werd het mengsel 30 minuten geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silica-30 chromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 0,510 g (64 % opbrengst) van het product als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 382,0620 (M+, Ci6Hi2F604, berekend 382,0640).
1028303 i
_____ ___ I
Stap 2. Bereiding van 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 296
De ester uit Stap 1'werd gehydrolyseerd via een werk-.5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 353, 0246 (M-H, C14H7F3O3, berekend 353,0243). XH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,54 2, 1H) , 6,84 dd, 10 1H, J = 11,3, 18,0 Hz), 6,04 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6r03 d ' 1H, J = 17,2 Hz) , 5', 47 (d, 1H, J = 11,7 Hz) .
VOORBEELD 21o 15 F
| I
25 8-(2-fenylethyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8-(Fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21c, stap 2 werd gehydrogeneerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 21 j en gaf het product als een lichtbruine kristallijne vaste stof: 35 ESHRMS m/z 431,0698 (M-H, C2oHi3F6Oo berekend 431, 0713). :Η NMR (dmso-de/300 MHz) 13,41 (brs, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,44 .1028303 2.97 i (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,23-7,28 (m, 2H)', 7,14-7,18 (m, 4H), 6,04 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,80-2,96 (mf 4H).
VOORBEELD 21p 5
O
y^o^cF3
10 N
15' 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (2,00 g, 4,15 mmol), Cul (158 mg, 25 0,830 mmol), KCN (1,08 g, 16,6 mmol) en P(PPh3)4 (480 mg, 0,415 mmol) in watervrije THF (5,0 ml) werd 2,5 dagen onder een droge N2-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens in pekel (10Ó ml) gegoten, geëxtraheerd met EtOAc (100 ml), gedroogd bpven MgS04 30 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering me.t behulp van silicachromatografie gevolgd door kristallisatie uit EtOAc-hexanen gaf 1,30 g (82 %opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 399,0812 (M+NH4, Ci5H9N04F6NH4, berekend 399, 0774).
35 . 1028303
Stap 2. Bereiding van 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 298
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-, 5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,69 (brs, 1H) , 8,05 (d, 1H) , J = 2,2 Hz), 7, 99 (d, 1H) , J 2,0 Hz) , 6,29 (q, 1H) , J = 7,0 Hz), 4,16 (q, 1H) , J = 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H), J = 10 7,3 Hz); ESHRMS m/z 352,0048 (M-H, C13H4F604, berekend 352,0039), VOORBEELD 21q 15
F3C'°YWC02H
II 0^cf3 20 | 25 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een mengsel van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 35 mmol), Cul (39 mg, 0,207 mmol) , PdCl2 (dppf) 2’ CH2C12 (167 mg, 0,0207 mmol) en TEA (867 μΐ, 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) bevatte werd bij -78 °C 1-butyn (5 ml) 1026503 299 toegevoegd en de fles werd afgesloten.' Na roeren gedurende •-de nacht bij kamertemperatuur werden additioneel Cul (390 mg, 2,07 mmol) en PdCl2 (dppf)2'CH2Cl2 (1,67 g, 2,07 mmol)' toegevoégd en werd het vat opnieuw afgesloten. Na 2,5 , 5 dagen roeren werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en additioneel Cul (200 mg, 1,05 mmol) en PdCl2 (dppf)2·CH2C12 (0,500 g, 0,613 mmol), watervrij tolueen (10 ml) en 1-butyn (5 ml) toegevoegd en het vat werd opnieuw afgesloten. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 4 10 dagen werd additioneel Cul (.93 mg, 2,07 mmol) en
PdCl2 (dppf)2·CH2C12 (0, 500 g, 0,613 mmol) toegevoegd en werd het vat opnieuw afgesloten en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml).
15 Het extract werd gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd 'en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (95:5 EtOAc:hexanen) gaf het product . als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 408,0773 (M+, C18H14F6O4, berekend 408,0796) .
2.0 -
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 ën gaf het ruwe product als een gele vaste stof: JH NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J 2,4 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 . 30 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 379, 0389 (M-H, Ci6H9F604, berekend 379,0400).
1028303 VOORBEELD 21r 300
5 F3C'°x|j^VX^^C®2H
yO^CF3 10 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chroTneen-3-carbonzuur 3.5
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-butyl-^l-ynyl-6- (trifluor-20 methoxy) -2-(trifluormethyl) -2H-chr.omeen-3-carboxyiaat bereid zoals in Voorbeeld 21q, stap 1 (450 mg, 1,10 mmol) . en 10 % Pd/C (45 mg) in absolute ethanol werd 1,5 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd verwijderd via filtratie en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd .25 en gaf 310 mg (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,1099 (M+,..
CieHieFgO*, berekend 412,1109).
Stap 2. Bereiding van 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe product als een gele vaste 35 stof: *H NMR (dmso-de), 300 MHz) 13,39 (brs. 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,49-2,68 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1 0 2 8 3 0 3 301 > 2H), 1,21-1,33 (m, 2H) , 0,86 (t, 3H, 'J = 7,5 Hz'); ESHRMS m/z 383, 0742 (M-H, Ci6Hi3F604, berekend 383,0713)..
VOORBEELD 21s 5 f3c'°Y^y^co2h j[ o'A'cf3 10 - · Γ 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-.2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ' 1028303
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)- 2 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals 3 in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en 4
PdCl2(PPh3)4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen 5 (50 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer tributylallyl.tin 6 (0,707 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur 7 onder terugvloeikoeling' gekookt en 20 % NH4F-oplossing (50 8 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en 9 geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen 10 met pekel (100 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en ; 11 onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,770 g (94 $ opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 396,0769 (M+, CnHi4F604, berekend 396, 0796).
Stap 2. Bereiding van 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 302
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9x, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijn vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril: 0,5 % TFA-H20) gaf 439 mg (68 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vaste 10 stof: *H NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 13,43 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,86-6,05 (m, 2H), 5,02- 5,08 (ra., 2H) , 3,29-3, 45 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 36.7,0437 (M-H,
Ci5H9F603, berekend 367,0400).
. 15 VOORBEELD 21t
20 | J
25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 30 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgelost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 6,05 min en gaf 4,94 g (49 % opbrengst) van 35 het product als een vaste stof. Röntgenkristalstructuur-analyse bevestigde dat de titelverbinding het (S)-enantio-meer was: *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,36 (brs, 1H) , 7,82 1028303 303 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,16.{s, 3H); ESLRMS m/z 293 (M+H,. C12H9CI1F3O3, berekend 393) .
. 5 VOORBEELD 21u
ci>^v^vC02H
. ''CF3
10· I
15 (2R)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluornethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 20 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgélost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA -5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 7,68 min en gaf 3,99 g (40 % opbrengst) van 25 het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 293 (M+H, C12H9F3O3, berekend 393) .
'1028303 VOORBEELD. 22 304
O
5 αΤΤΎ^0Η ixy'OxxF3 ci.
10 6, 8-dichloor-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde .15
Het commercieel verkrijgbare 3-joodfenol werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die ! beschreven Voorbeeld 9f, stap 1: XH NMR (DMSO-de/300 MHz) 10/95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
.20
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-jood-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het. salicylaldehyde (stap 1) (6,05 g, 24,4 mmol) werd.
25 gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (3,91 g, 51 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. *H NMR (DMSO-de/300 MHz) 11,55 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
30
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2) (3,85 g, 12,1 mmol) werd 35 geconcentreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (2,83 g, 50 %.) Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere 1020303 305 zuivering te gebruiken. *H NMR (CDCI3-/3OO MHz) 7,64 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J = 9,2 Hz) , 5,83 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,32-4,40 (m, 2H), 1,36-1,57 (m, 3H).
.5 Stap 4. Bereiding van 6,8-dichloor-7-jood-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die 10 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : XH NMR (CDC13_ d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) , 6,05 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
VOORBEELD 23a 3.5 '
Cl O
[pYY^OH
CFS
20 O
25 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur |
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-8-hydroxy-2- (trifluor- j 30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la·, stap 1 35 door 2,3-dihydroxybenzaldehyde toe te passen als uitgangsmaterialen: LCMS m/z 289,15 (M+H) . JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,88 (m, 1 o 2 8'0 3 306 1H), 6,79 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 5,76 (q, 1H, J =6, Hz), 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor~8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b 10 met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 335,0253 (M-H, Ci4Hu04F3, berekend 335,0292). XH NMR (aceton-de/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 15 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 23b > c\ 9 20 o 25 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-30 3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 35 Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 377,0761 (M-H, Ci7Hi704F3Cl, berekend 377,0762). JH NMR (aceton-d6/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), ^1028503 307 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03 (m, 2H)', 1,66 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 23c
5 Cl O
|νγ^οΗ kjA0>^CF3
O
" 6: 15 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid, met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voorbeeld. 23a: ESHRMS m/z 383, 0326 (M-H, C18H11O4F3CI, berekend 383,0303). ]H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,34 (m, 5H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 25 8, 8 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12 Hz).
1 § 2 Ü ö 0 3 VOORBEELD 23d 308
Cl O
5 iSY°H
0
1 - I
.'I
10 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-8-methoxy-2- (trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (3,05 g, 20 mmol) werd opgelost in DMSO (9 ml) . TEA (4,09 g, 40 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (6,93 g, 40 mmol) werden aan 20 bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 70°C en gevolgd met behulp van TLC en GCMS tot voltooid. De reactie werd geblust met 10 % HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc en gewassen met water en NH^Cl. De organische laag werd gedroogd boven 25 MgS04. Na concentratie werd de ruwe verbinding gezuiverd met behulp van flashkolom met 20 % EtOAc in hexaan. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure 35 vergelijkbaar met.de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b, stap 2, 3: ESHRMS m/z 307,0006 (M-H, C12H7O4F3CI, berekend 306, 9979). *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,02 (d, 1 0 2 8 3 0 3 309 1H, J = 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H) . Analyse berekend voor Ci3HeClF304. C, 46,70; H), 2,61. Gevonden: C, 46, 40; H), 2,71.
5 VOORBEELD 23e
Cl o γνγ^οΗ 10 0 15 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb,. stap 2, 3 met behulp van ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Voorbeeld 23d, stap 1 als uitgangsmateriaal: αΗ NMR (CDCl3/300 MHz ( 7,93 25 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H) .
1020303 VOORBEELD 23f i 310
Cl o • 5 · rj^V^r^ o : ' i. , 10 " -5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · 3.5 , . '
Het 5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de ...procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in ',· Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-20 ... (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car.boxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1- als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/.z 368,9950 (M-H', C14H10O4F3CI2, berekend ' 368, 9903) . NMR (aceton-d6/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 5.,90- (q, 1H,. J =7,0 Hz)., 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J =7,2 Hz).
25 · 1 0 2 e ^ 0 3 VOORBEELD 24a 311
Br o 5 ^j^O^CFs /° 10 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy~2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5rbroom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- .chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een .procedure ' vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 20 Voorbeeld 23d, stap 1: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, .1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van 5-broom-8-methoxy-2-(trifluor- .. 25 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur . .
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, 30 stap 3. ESHRMS m/z. 350, 9495 (M-H, C^HeO^Br, berekend 350, 9474). :H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,85 (s, 1H) , 7,05 (d, • 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,65 (q, 1H,. J · = 7,0 Hz), 3,75 (s, 3H) .
’ 1020303 _ VOORBEELD 24b 312
Br o - ‘ r°F' :: 10 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 .
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-ethoxy-2-(tri-15 . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 28d, stap 2) werd gebromeerd via een vergelijkbare werkwijze met die beschreven in Voorbeeld 41, stap 1 (76 %) EIHRMS m/z 394,0028 (M-H, 20 CisHuClFsOiBr, berekend 393, 9979). - ·
Stap, 2. Bereiding_van_5-broom-8-e~thoxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het
carbonzuür te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2, (99 %) . NMR
(CDCl3-d6/400 MHz), 8,13 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07- . 30 · 4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H).
1 0 cL 0 ó 0 3 VOORBEELD 25a 313 O.
.5 (PY^T^OH
O
X) : •N02 15 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbönzuur
Het 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 20 procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 5a met ' behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS. m/z 398,0264 (M-H, .Ci7He06F4N, berekend 398,0282). *Η NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (dd, · 25 1H, J = 10,8, 2,8 Hz), 8,07 (m, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H,. J = 8,0, 1,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0, 7,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1028303 VOORBEELD 25b 314 O · . 0 fnJ.
10 · nh2 15 8-(4-amino-2-fluorfênoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2Η-^ chroméen-3-carbonzuur werd bereid met behulp: van de 20 procedure vergelijkbaar, met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-8-hydröxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carböxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,0560 (M- ! H, C17H10O4F4N, berekend 368,0540) . *H NMR . (aceton-d6/400 25 MHz) 7,98; (s, 1H), 7,37 (m, 1H) ,. 7,25 ;(m, 1H) , 7,14 (m, 1H.), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,62 (m, ; 1H), 5,84 (q, | 1H, J = 7,0 Hz).
1028503 VOORBEELD 25c : 5 .
Cl O
315 1 ' ! i
O
fn1 10 Hl· nh2 15 . 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluor- methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (TFA-zout) werd bereid 20 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,0158 (ΜΗ, CnH904F4NCl, berekend 402,0151). *H NMR (aceton-de/400 25 MHz) 7,75 (dd, 1H, J = 8,0, 1, 0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1 (0) <l 8 3 0 1 316.
O
VOORBEELD 25d 5
O
nh2 . - · ! 15 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyi)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8- (4-amino-3,5-dichloor-2-fluorferioxy)-2-(trifluormethyi) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door 20 chlorering van 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 25b met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 2: ESHRMS m/z 436,9560 (M-H, C17H7O5F4CI2, berekend 436,9601) . *H NMR (aceton-d6/300 25 MHz) 7,93 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H, \J = 7,2, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1 0 £ 8 3 0 3 VOORBEELD 25e 317
O
5 Y^0^cp3
O
10 8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het .8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- bonzuur werd bereid met behulp van de . procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 301,0691 (M-H, Ci4Hi204F4, berekend 301,0682). XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,05 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ί 0 2 8 o ö 3 VOORBEELD 25f ' 318
O
:1 \ v > 10 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15. Het 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ( ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat uit. Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: 20 ESHRMS m/z 315,0815 (M-H, C15H14O4E3, berekend 368,0540). *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,85 (s,..lH), 6,98 (m, 3H) , 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,06 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), Q,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
- 1 0 8 ύ 0 3 VOORBEELD 25g ; 5
O
319
rpV^V^oH
O .
. d ,8- (benzyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven.in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen^3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 . als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z' 3.49, 0710 (M-H, C18H12O4F3, berekend 349,0682). 'lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,34 (m, 5H), 7,00 .(m, 1H), 6, 89 (m, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,22 (d, 1H, J =12,3 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 12,3
Hz) .
25 t fH 2 8 3 Q 3 VOORBEELD 25h
. I
O
320 5 CJX</~CF3 o .. Ό 8-(3-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur 15
Het 8-(4-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 339, 0510 (M-H, C16H10O5F3, berekend 339, 0457). *H NMR (CDC13/300 MHz) .7,85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , · 6,90 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,07 (q, 1H, J = 25 11',7 Hz); 5,01 (q, 1H, J = 11,7 Hz).
1 0 2 o 3 0 3 VOORBEELD 26
O
321 ι · 5 -γγ^Η y^O"XF3 r° .10 . 6-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-- zuur
Stap 1. Bereiding van 5-broom-3-ethoxy-2-hydroxybenz-15 aldehyde
Broom (2,95 g, 15,95 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde (5,30 g, 31,9 mmol), welke werd opgelost in 30 % HBr/HOAc. 20 De oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met H2O en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde ammoniumchloride en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Na filtratie werd het filtraat onder 25 vacuüm geconcentreerd en gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 5 %
EtOAc/hexanen en gaf. 1,56 g (20 %) van de titelverbinding als een kleurloze olie: ESHRMS m/z 242,9657 (M-H, CgHgOsBr, berekend 242,9662).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.
35 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 23d, stap 1 met behulp van aldehyde uit Stap 1 _ UU85Ü 3 322
als . uitgangsmateriaal: GCMS m/z 394,0 (M+) . 2H NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,34 (m, .2H), 4,11 (m, 2H) , 1, 45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
5
Stap 3. Bereiding van 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 10 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a,. stap 3: ESHRMS m/z 364,9637 (M-H, CisHgO^FsBr, berekend 364,9631). 2H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,07 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H, 15 J = 7,0 Hz), 1,43 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
VOORBEELD 27 » ’
Cl . O ·
20 BrïVl OH
CI^T^O cf3 ' r 25 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H) , stap 2 met behulp van ethyl- .10*8503 323 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 26, stap 2 als uitgangsmateriaal: GCMS m/z 464,0 (M+). NMR (CDCl3/400 MHz) 8,03 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J =7,0 Hz.) , 4,34 (m,2H), 4,10 (m, 2H), 1,42 (m, 5 3H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl) -2-H-chromeen-3-carbonzuur 10 Het 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 432,8829 (M-H,
Ci3H704F3BrCl2, berekend 432, 8851). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 15 8,18 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,12 (m, 2H), 1,43 . (m, 3H).
VOORBEELD 28a 20 ci o j c'vWo, cf3 o Γ 30 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2~(trifluormethyl)-2H-chromeen- . 3-carbonzuur
Het 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van d’e 35 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 0 2 8 3 0 3 324 i • 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS . m/2 402, 9490 (M-H, C14H9O4F3CI3, berekend 402, 9513). *H NMR. (CDClj/300 MHz) 8,1'9 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (m, 2H) , 1,63 (xn, 2H) , 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
5 VOORBEELD 28b
Cl O ί 10 ö * : : 1: 20 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-butoxy-S,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de 25 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9670 (ΜΗ, C15H11O4F3CI3, berekend 416, 9649). 2H NMR (aceton-d6/400 .
30 MHz) 8,04 (s, 1H) , 6,06 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
1028303 VOORBEELD 28d 325 cr o
C'YTl'0H
cf3 r° 10 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het commercieel verkrijgbare 3-ethoxys.alicylaldehyde (15 g, 90,26 mmol) werd geconcentreerd in een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. 20 (18 g, 64 %) Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 316,0887 (M-H, C15H15CIF3O4, berekend 316, 0922) , • Stap.2. Bereiding van ethyl-5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat , '·
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (98 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder , 30 verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 417,9753 (M-H, C15H12CI3F3O4, berekend 417,9785).
. Stap 3. Bereiding van 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die 1020303 326 ! beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
388, 9384 (M-H, Ci3H-,C13F304, berekend. 388,9357). NMR
(DMSO-d6/400 MHz) 13,89 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07-4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H).
5 VOORBEELD 29-
I O
CI\^L A. · ΥγγΝ°Η.: 10 CI^'Ap'cT^CFa /° 15 6, 7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri- 20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 25 24a, stap 1: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, "j = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz) ,. 4,39 (m, 2H) , 1,37 (m, 3H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8- 30 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, 35 stap 2:-lH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H) .
1028303
Stap 3. Bereiding van ethyl-6,7-dichloor-8-methoxy-5- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 327 5 Pd(PPh3)« (0,13 g, 0,85 inmol), K2C03 (0,34 g, 0,85 mmol) en. trimethylboroxine (0,14 g, 0,85 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-5-broom- 6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 0,85 mmol) opgelost in 1,4-dioxaan en 10 24 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, gefiltreerd, door celite. en gewassen met EtOAc. De resulterende oplossing werd onder vacuüm gecondenseerd en gezuiverd met behulp -van flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 10 % 15 EtOAc/hexanen en gaf 0,18 g (56 %) van de titelverbinding als een amorfe vaste stof: GCMS m/z 384,0. (M+) . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 (m, 3H).
20 Stap 4. Bereiding van 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp 25 van een procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, stap 3: ÉSHRMS m/z 354,9782 (M-H, C13HBO4F3CI2, berekend 354,9746). :Η NMR (CDCl3/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
30 .
10^8 3 0 3 328 ' .
VOORBEELD 30 βΓ o
°YYiS)H
cf3 10 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri- · 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met . de werkwijze beschreven in 20 Voorbeeld la, .stap 1: XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8-25 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in , 30 Voorbeeld lh, stap 2: 2H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
.1028303
Stap 3. Bereiding van 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 329
Het 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluor- 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp, van een procedure vergelijkbaar met de wërkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 420,8657.
(M-H, Ci2H50<F3Cl2Br, berekend. 420,8672) . *H NMR (CDC13/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,77 (s, 3H).
10 VOORBEELD 31
O
y o^cF3 r° 20 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom’-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een 30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 26, stap 2: GCMS m/z 394,0 (M+) . JH NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78(q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
35 102 8 3 0 3 .. Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
330
Het ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- .5 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 29, stap 3: :H NMR (CDCi3/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 4,31 (m, 2H), 4,11 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,34 10 (m, 3H) .
Stap 3. Bereiding van 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 301,0667 (M-H, C14H12O4F3, berekend ..
301,0682). *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,80 (s, 1Ή), 6,81 (s, 20 1H), 6,68 (s, 1H) , 5,73 (q, 1H, J-= 7,0 Hz), 4,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
1028303 VOORBEELD 32a 331 \ * o 5 Υγγ^0Η 10 6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 15 Aan een oplossing van 2,4-dimethylfenol (24,9 g, 204 mmol) in watervrije tolueen (75 ml) werd bij 0°C HMPA (35 ml) en vervolgens een oplossing van ethylmagnesiumbromide (61 ml 3 M in ethylether, 0,183 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur' < 10°C werd gehouden. Vervolgens werd 20 paraformaldehyde (13 g, 0,43 mol) toegevoegd en werd de koeling verwijderd. De ethylether werd verwijderd door . destillatie en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd geblust met 10 % HC1 en EtOAc werd toegevoegd. De EtOAc-oplossing werd tweemaal gewassen 25 met H20, tweemaal met waterige NH4CI, gedroogd boven Na2SO« en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:EtOAc) gaf 17,9 g (59 % opbrengst) van het product als een gele olie: ESHRMS m/z 147, 0619 (M-H, C9H902, berekend 147,0603).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 35 bereid zoals in Stap 1 (6,16 g, 0,411 mol), ethyl 4,4,4- trifluorcrotonaat (13,4 g, 0, 970 mol) en TEA (8,3 g, 0,82 mol) in DMSO (10 ml) werd verwarmd tot 90°C. Een langzame 1023303 332 ί reactiesnelheid werd gezien volgens GCMS. K2CO3 werd vervolgens toegevoegd en toen de reactie vrijwel volledig . was, werd 10 % HC1 toegevoegd, gevolgd door EtOAc. De lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag werd tweemaal 5 gewassen met H20, tweemaal met waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf· 5,47 g (44 % opbrengst) van het product: EIHRMS m/z 10 300,0938 (M+, Ci5Hi5F303, berekend 300,0973).
Stap 3. Bereiding van 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 om het product te geven: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 5,68 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ; 20 ESHRMS m/z 271, 0575 (M-H, C13H10F3O3·, berekend 271,0582).
VOORBEELD'32b
O
25 A
ii OH
> 30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35 Het (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1028303 333 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,36 min: *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 5 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), [a]?5589 - +3,2 graden (MeOH) en [a]25<36 = +37,8 graden (MeOH).
VOORBEELD 32c .10
O
kjA0-^CF3 15 ' (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-2 0 zuur
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch .6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA . = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 4,38 min: XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,Ó9 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H) , 30 [a]25589 = -7, 6 graden (MeOH) en [a]25436 = -40, 4 graden (MeOH).
1028303 VOORBEELD 32d 334
O
5 YYi 0H'H2Nv^y S^0^'"cf3 Ηη .
10 (2R) -6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverbindinq met (IS)-1-fenylethaanamine (1:1)
Het (2R) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-. 15 3-carbonzuur uit Voorbeeld 32 c (138,5 mg, 0,51 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (2 ml) en IPA (2 ml). (S)-( + )-a-methylbenzylamine (61,6 mg, 0,51 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd. Hexaan (12 ml) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd terwijl deze werd geroerd. De 20 oplossing liet men staan zonder deksel totdat kristallen verschenen. De absolute configuratie van het complex werd bepaald met behulp van , klein molecuul röntgendiffractie: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J - 6,8 25 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,23 (s,' 3H), 2,19 (s, 1H) .
t 0 2 S o 0 3
; . I
VOORBEELD 32e 335
O
5 ΎΎιοη ° h2n\ Ύ^Ο ''CF3 10 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverb'inding met (IR)-l-^fenylethaanamine (1:1)
De (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H,. J - 7,2 Hz), 7,27-(t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 20 2H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H) , 2,19 (s, 1H) .
VOORBEELD 32f
25 X
’ Η,Ν 1^1
H'T
30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuurverbindinq met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) 35 De (2S)-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met - Λ Π Q 3 ^ 0 É. ^ ^ 336 de werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: 1H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s, 1H) # 7,39 (d, 2H, J - 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J - 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23..(s, 3H), 2,19 (s, 1H) .
5 VOORBEELD 33
Cl O
CF3 . 15 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-chloor-6,8-dimethyl-2-20 (trifluormethyl) -2H-chroineen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 32a, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had een geschikte 25 zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. XH NMR (chloroform-de/400 MHz) 8,09 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 7,1 Hz)., : 4,28-4,35 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 1,33-1,37 (m, 3H).
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 35 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. <132 mg, 99 %); ESHRMS m/z 305, 0171 (M-H, Ci3H9ClF303/ berekend 305,0187).
1 0 2 8 3 0 3 337 *H NMR (chloroform-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,49 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) . ...
VOORBEELD 34a , 5 10 • 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een driehalskolf uitgerust : met mechanische boven-20 roerder, koeler, therrnokoppel/verwarmingsmantel, en stik-stofinlaat werd geladen met salicylaldehyde (56,03 g, 4581,81 mmol) en DMF (200 ml). Onder roeren werd K2CO3 (63,41 g, 458,81 mmol) toegevoegd hetgeen een gele suspensie gaf. Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat werd onder 25 verwarmen toegevoegd. Aanvankelijk steeg de temperatuur tot 106°C, en werd vervolgens onder verwarmen 20 uur op 90 °C gehouden. Men liet de reactie af koelen tot. kamertemperatuur, deze werd verdund met water, en werd overgebracht naar een scheidtrechter. Dit mengsel werd 30 . geëxtraheerd met Et20 en de organische fasen gecombineerd. De etherische fase werd gewassen met water, verzadigde NaHC03, pekel en gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd en leverde een heldere, bruine olie: kookpunt 116°C, ~2mm. *H NMR (aceton-de/300 MHz) -7,89 (s, 35 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z 272 (M+).
1028303 338
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml werd üitgerust met" roerstaaf, thermokoppel en verwarmingsmantel, koeler en stikstofinlaat en geladen met dichloormethaan (150 ml), ethyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat (14,94 g, 54,882 mmol), en A1C13 (18,29 g, 137,21 mmol). Onder · 10 roeren werd de reactie afgekoeld tot 0°C gevolgd door toevoeging van acetylchloride (5,85 ml, 6,46 g, 82,32 mmol). De reactie werd drie dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens zes dagen gekookt onder terugvloeikoeling. De reactie werd over ijs gegoten en 15 werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een vaste stof. Deze vaste s.tof werd gewreven met hexanen en leverde een suspensie. '
Vacuümfiltratie van de suspensie gaf de titelverbinding 20 als een witte vaste stof. *H NMR, (aceton-de/300 MHz) 8,14 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95- (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38- 4,23 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J= 7,0 Hz). GCMS m/z 314 (M+).
• 25
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)- . 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een eenhalsrondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 30 ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat (1,465 g, 4,662 mmol), dichloormethaan (4 ml), en triethylsilaan (1,71 ml, 1,25 g, 10,72 mmol) en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ruwe reactie werd in water gegoten en diverse malen geëxtraheerd met 35 dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, vervolgens met waterige 10 % natrium-carbonaatoplossing, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en 1028303 339
onder vacuüm geconcentreerd en leverde een kleurloze olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatogra-fie (9 hexaanrl ethylac'etaat) en gaf de titelverbinding als een heldere, kleurloze olie (1,25 g, 89 %) : *H NMR
5 (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, j = 8,3 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,37-4,24 . (m, 2H) , 2,60 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, 3H, J =7,6 Hz). GCMS m/z 300 (M+).
10
Stap 4. Bereiding van 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een eenhalsrondbodemkolf van 15 ml werd geladen met 15 ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,238 g, 0, 932 mmol), THF:Et0H:H20 (7:2:1 op volumebasis,.
3 ml), en waterige NaOH (0,41 ml 2,5 N aq oplossing, 1,026 mmol). De reactie werd 3 dagen onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en werd onder vacuüm (hoogvacuüm) 20 geconcentreerd en leverde een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in H20, gewassen met diethylether en geborreld met stikstof onder voorzichtig verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 onder roeren en 25 verschafte een suspensie. De suspensie werd vacuüm gefiltreerd en gaf een witte vaste stof. De vaste stof werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf de titelverbinding als een wit poeder (0,178 g, 70 %) : smeltpunt 145-149°C. LCMS m/z 273,15 (M+H). HRMS m/z 217,0600 (M-H, Ci3H10F3O, .
30 berekend 271,0577), *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,61 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
10 28 3 0 3 VOORBEELD 34b 340
O
5 OfYY^ j x^0'^cf3 10 (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2S)-6-ethyl-2-(trif luormethyl.)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van 15 racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,50 min: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 20 Hz)., 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 5,90 (q, 1H, .J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a]25589 = +32,3 in MeOH en [a]25436 = +146, 5 in MeOH.
25 VOORBEELD 34c o · 30 .
(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van 1 0 2 8 3 0 3 341
racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 5,16 min: 1H NMR
.5 (aceton-de/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a) 25589 = -33, 9 graden (MeOH) en [a]25436 = -134,9 graden (MeOH).
10 VOORBEELD 34d
HF
is LX X
o XF3 i 20 6- (1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ··
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(1,1-difluorethyl)-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een driehalsrondbodemkolf van 15 ml uitgerust met stikstofinlaat, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stoppen werd geladen met ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 34a, stap 2 (0> 997 g, 3,173 mmol) en deoxofluor™ (2, ml, 2,4 g, 10,8 mmol) en 24 uur bij 65°C, vervolgens 5 uur bij 75°C geroerd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, werd verdund met ethylacetaat, en werd gewassen met water. De 35 resulterende ethylacetaatfase werd gewassen met 2 N HC1-oplossing, water en 10 % natriumcarbonaatoplossing, pekel, en gedroogd boven MgSO*. De resulterende suspensie werd 11 0 2 8 5 0 3 342 gefiltreerd en de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (hexanen:ethylacetaat; 9:1) en gaf het titelproduct als een olieachtige, witte .
5 kristallijne vaste stof (0,410 g, 38 %) : smeltpunt 48- 51°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,91 (q, 1H, J =7,1 Hz), 4,41-4,2 (m, 2H), 1,96 (t, 3H, J = 18,4 Hz), 1,33 (t, 1H, J = 7,1 Hz). GCMS m/z 336 (M+)._ 10
Stap 2. Bereiding van 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een rondbodemkolf van 500 ml werd geladen met ethyl-15 6-(1,1-difluorethyl)-2-.(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat uit Stap 1 (0,385 g, 1,145 mmol), THF:Et0H:H20 (7:2:1 volumeverhouding, 3 ml), en waterige NaOH (0,55 ml, 1,374 mmol) en werd twee dagen bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd onder vacuüm geconcentreerd en 20 gaf een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in water gewassen met diethylether en de resulterende waterige fase geborreld met stikstof onder verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrije ·waterige fase werd aangezuurd met geconcentreerde HCl-oplossing (tot 25 pHl) en gaf een gomachtige vaste stof. Dit mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgS04/ gefiltreerd, verdund met iso-octaan, en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een olie. Na staan vormde de olie een wit kristallijn 30 poeder (0,159 g, 45 %) : smeltpunt 156-158°C (w/ontl.).
LCMS m/z 309 (M+H) . HRMS m/z 307,0408 (M-H, Ci3H8F503, berekend 307,0388). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,2-11,2 (brs, -0,5H (1H uitw.), 7,97 (s, 1H), '7,72 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,89 35 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 1,97 (t, 3H, J = 18,3 Hz).
'1028303 VOORBEELD 34e 5 343
. ,. I
0 '^^'cr'cK, 10 · 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-forroyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-1-benzopyran-3-carboxylaat
Een rondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 5- formylsalicylaldehyde (3,21 g, 21,39 mmol), ethyl-4,4,4- trifluorcrotonaat (3,50 ml, . 3,96 g, 23,53 mmol), 20 dimethylformamide (15 ml) en kaliumcarbonaat (2,95 g, 21,39 mmol) en 12 uur verwarmd tot 60°C. Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) werd toegevoegd en de reactie 16 uur verwarmd tot 75°C. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de reactie 25 verdeeld tussen H2O en diethylether. De organische fase werd gewassen met verzadigde NaHCC>3-oplossing, KHSO4-oplossing (0,25 M), pekel, behandeld met ontkleurende kool (voorzichtig verwarmen). De resulterende zwarte suspensie werd gedroogd boven MgSO*, onder vacuüm gefiltreerd door 30 diatomeeënaarde, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje kristallijne massa. Dit materiaal werd omgekristal-. liseerd uit hete hexanen en gaf de ester (1,51 g, 24 %) als oranje kristallen: smeltpunt 84,3-86,2°C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2 Hz), 35 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2H),
1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H) . EIHRMS
.1028503 344 ] ί m/z .300,0605 (Μ+, berekend 300,0609. Analyse berekend voor C14H11F3O4: C, 56,01; H, 3,69. Gevonden:.C, 56,11; H, 3,73.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluor-5 ethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3.-carboxylaat
Het aldehyde uit Stap 1 (0,89 g, 3,0 iranol) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met een 0,5 M oplossing van trimethyl(trifluormethyl)silaan (8,4 ml, 4,2 mmol) en vier 10 druppels van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammonium-.fluoride werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd. 21,1 uur geroerd. De reactie werd geblust met 3 N HCl, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water, pekel, gedroogd boven MgSC>4, en onder 15 vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie (1,02 g) .
Deze olie werd gezuiverd met behulp van flashchromatogra-fie over silicagel, eluerend met 10 % ethylacetaat/hexanen en leverde een bruine olie (0,77 g, 58 %) : *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 20 6, 99 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,l Hz), 0,11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H).
Stap 3. Bereiding van_ethyl-{2,2,2-trifluor-1-[(1H- 25 imidazol-l-ylcarbonthioyl)oxy]ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De alcohol uit Stap 2 (1 g, 2,7 mmol) werd opgelost in CH2CI2. Het thiocarbonyldiimidazool (0,72 g, 4,05 mmol) 30 werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd, gevolgd door DMAP (105 mg, 0,86 mmol). Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door · de silicaprop gevoerd en de prop werd gewassen met 15 % tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf een licht gele olie (2,5 g, 59 35 %). LCMS m/z 481,05 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66 L 10Z0303 345 (m, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,'33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J - 7,1 Hz).
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat · . .
De ester uit Stap 3 (2,4 g, 5 mmol) werd oplost in tolueen (15 ml). De Et3SiH (30 ml, 0,18 mol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 10 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het benzoyl-peroxide (1,21 g, 5 mmol) in tolueen (15 ml) werd in 4 porties met tussenpozen van 15 min toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd door .een silicaprop gevoerd en de prop werd 15 gewassen met 10 % tot 20 % EtOAc in hexaan en gaf een licht gele olie. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 5. Bereiding van 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld la, stap 3. ESHRMS m/z 325,0294 (M-H, C13H7F603, berekend 325,0251). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J - 11,2 Hz).
30 1020303 VOORBEELD 35 346 "VyY"oh j
Cl 10 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxy-15 benzaldehyde
Het 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehydert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 20 beschreven in Voorbeeld-la, stap 2 met behulp.van 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde uit uitgangsmateriaal. Dit aldehyde had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
25 Stap .2 . Bereiding van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, stap 1 met behulp van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde uit Stap 1 als uitgangsmateriaal.
Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 M'0 2 C 3 0 3 347
Stap 3. Bereiding van 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-. 5 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, stap 3 met behulp van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 2 als uitgangsmateriaal. ESHRMS m/z 333,0485 (M-H, C15H13O3F3CI, 10 berekend 333,0500). :H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,52 (m, 2H) , 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 1,33 (s, 9H).
VOORBEELD 36
15 C,%^V^i^C°2H
JO^CF3
II
20 /¼ 25 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en—1-ynyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 (0,342 g, 0,790 mmol) in ontgaste watervrije· tolueen 35 werd Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,47 mmol), Cul (15 mg, 0,079 mmol), TEA (0,275 mg, 2,72 mmol) en 2-methylbut-l-en-3-yn (0,247 g, 3,74 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder een N2- 1 o 2 0 3 0 3 .
348 ' j atmosfeer geroerd. Nadat was bepaald dat de reactie volledig was. volgens GCMS, werden H20. et EtOAc toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De EtOAc-laag werd gewassen met 10 % HC1, tweemaal mét H20, tweemaal met waterig NH4C1, 5 gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd.
Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 155 mg (53 % opbrengst) van het product als een witte kristallijne vaste stof: JH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,37 (d,
10 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J
- 6,6 Hz), 5,44 (m, 1H), 5,35-5,36 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J - 7,1 Hz).
.Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-15 ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 (96,4 mg, 0,260 mmol) werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gekristalliseerd 20 uit hete hexanen en gaf het product: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 341,0197 (M-H, Ci6H9C1F303, berekend 341,0187) .
1 o ü G 3 o 3 VOORBEELD 37a 349 10 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-• zuur
Stap 1. Bereiding van fenyl(3-{[2-(trimethylsilyl)-15 ethoxy]methoxy)fenyl)methanon j
Aan een oplossing van (3-hydroxyfenyl)(fenyl)methanon (30,0 g, 151 mmol) in watervrije THF (300 ml) werd bij 0°C langzaam een oplossing van kalium-5-butoxide (200 ml - 1 M 20 in THF, 0,200 mmol) toegevoegd, gevolgd door een langzame toevoeging van [2-(chloormethoxy)ethyl](trimethyl)silaan (32,1 ml, 182 mmol). Na 2 uur roeren van het mengsel werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en de rest opnieuw opgelost in een mengsel van H2O (200 ml) en EtOAc (200 25 ml) . De. waterige laag werd verder geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met H20 (200 ml), 0,1 N HC1 (500 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgSÓ4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product 30 werd opnieuw opgelost in hexanen en gefiltreerd door een silicagelprop en gaf het product als een onzuivere vaal gele olie welke wordt verder gevoerd zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z 329, 1586 (M+H, CigHasOaSi, berekend 329,1567).
35 ‘ 1 Θ 2 0 3 o 1 350 ! Stap 2. Bereiding van 3-(1-fenylvinyl)fenol
Aan een oplossing van TiCl4 (4,01 ml, 36,5 mmol) in watervrije CH2CI2 (100 ml) werd onder een droge N2-5 atmosfeer een oplossing van trimethylaluminium (36,5 ml - 2,0 M in tolueen, 73,0 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, afgekoeld tot -40 tot -50°C en een oplossing van fenyl(3-{[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]methoxy}fenyl)methanon (13,33 g - 75 gew.%, 30,4 10 mmol) in watervrije CH2CI2 (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur onder . roeren gedurende de nacht. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld tot 0°C en H20 werd druppelsgewijs toegevoegd.
Volgend op aanzuren tot pH 1 met 1 N HC1 werd het mengsel 15 geëxtraheerd met EtOAc (2 x 300 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml) , gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 4,22 g (71 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 196, 0894 (M+, CnHi20, berekend 196,0888).
20
Stap 3. Bereiding van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz-aldehyde
Een mengsel van het fenol uit stap 2 (4,15 g, 21,1 25 mmol), MgCl2 (3,02 g, 31,7 mmol), TEA (11,1 ml,..-79,3 mmol) en paraformaldehyde (4,29 g, 143 mmol) in watervrije acetonitril (100 mij werd 17 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Additionele MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol), TEA (5,6 ml, 40 mmol) en paraformaldehyde (2,23 g, 74 mmol) werden 30 vervolgens toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd 2 uur voortgezet. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met
EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een silicagel-prop (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 4,28 g (91 % opbrengst) • 1 0 2 c 3 0 3 351 · .
van het product als een gele olie: 'EIHRMS m/z 224,0837 (M+, C15H12O2, berekend 224,0837). .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-(l-fenylvinyl)benz-aldehyde bereid zoals in Stap 3 (4,17 g, 18,6 mmol), K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3, 34 10 ml, 22,3 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd verwarmd tot 85°C onder een droge ^-atmosfeer gedurende 16,5 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, in 1 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde "extracten werden gewassen met pekel (50 ml), 15 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (3:1 CH2Cl2:hexanen) en gaf 2,33 g (33 % opbrengst) van het product als een licht gele olie: EIHRMS m/z 374,1120 (M+, C21H17F3O3, berekend 374,1130).
20
Stap 5. Bereiding van 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 4 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J - 1,6, 7,9 Hz) , 6,89 . 30 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,63 (s, 1H), 5,51 (s, 1H); ESHRMS m/z 345,0722 (M-H, C19H12F3O3, berekend - 345,0733).
'102SS03 .352 . ! VOORBEELD 37b Y 0 CF3 10 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylethyl)-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H^chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 50a, stap 4 (2,13 g, 5,69 mmol) en 10 % Pd/C
20 (150 mg) . in absolute EtOH (30 ml.) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product met behulp [ van silicachromatografie (92,5 hexanen:EtOAc) gaf 1,62 g r 25 (75 % opbrengst) van het product als een kleurloze olie: EIHRMS m/z 376, 1279 (M+,. C21H19F3O3, berekend 376, 1286).
Stap 2. Bereiding van 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Dé ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een vaste stof.
Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie 35 (acetonitril: 0,5 % TFA-H20) gaf het product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,20 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), '1020303 353 .
7,28-7,30 (m, 4H) , 7,16-7,23 (m, 1H),. 6, 92-7,00 (m, 2H) , 5,87 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,3 Hz); ESHRMS m/z 347,0864 (M-H, C19H14F3O3, berekend 347,0890).
5 VOORBEELD 38a
O
10 γ- 15 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- [isobutyl- 20 (methyl)amino]-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met 25 behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z 391, 0 (M+) .
lH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,19 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 4,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H) , 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 (m, 30 6H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl-(methyl)amino-2-(trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze - 1 0 '<L ö 0 3 j 354 beschreven in Voorbeeld la, stap 2. GCMS m/z 425,0 (M+) · XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,57 (s, 1H), 7r06 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 0,96 (m, 6H).
5
Stap 3. Bereiding van 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-10 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/z 396,0371 .(M+H, C16H17O3F3CI2N, berekend 396,0376). *H NMR (aceton- de/400 MHz) 7, 86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 15 7,0 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 1,82 <m, 1H), 0,90 (m, 6H) .
VOORBEELD 38b 20 9
C1YY^0H
CF3 H ïi 25 .
6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- [isobutyl- (methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat 35 Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met. de werkwijze 1 0 2 0 ó 0 3 355 beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z 391,0 (M+) . *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,61 (s, 1H)., 7,19 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), .2,93 (s, 3H) , 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 (m, 5 6H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(methyl-amino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Het ethyl-6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, stap 2. GCMS m/z 425, 0 (M+) . XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,57, (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,78 (q, -1H, ' 15 J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H),3,21 (s, 3H), 1,32 (m, 3H).
Stap 3. 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/z 339,9777 (M+H, C12H9O3F3CI2N, berekend 339,9750). 2H NMR (aceton-d6/400 MHz) 25 7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = -7,0 Hz)., '3,25 (m, 3H) .
r VOORBEELD 38c 356 O '
II lil· 0H
y^*l° CFa ; 10 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de methode beschreven in Voorbeeld 38b. ESHRMS m/z 382,0242 (M+H, CisHjsOsFaC^N, berekend 382, 0219). aH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,45 (m, 2H) , 20 1,86 (m, 1H), 0,95 (m, 6H) .
M 0 2 0 3 0 3 i VOORBEELD 39a 357 5 · cf3 so?nh2 10 8-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Chloorsulfonzuur (5 ml) werd afgekoeld tot -20°C en 6-chloor-8-feny.l-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 129, stap 2 (61,7 mg, 0,174 mmol) werd 20 toegevoegd als een vaste stof. Het helder oranje mengsel werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een koude ammoniumhydroxideoplossing, EtOAc werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gewassen met H20, waterige NH4C1, gedroogd 25 boven Na2SC>4, onder vacuüm geconcentreerd en gewreven met hexanen om het product te geven: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,6.Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), .7,42 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,80 (q, 1H, J =7,0 Hz); ESHRMS m/z 431,9945 (M-H, 30 Ci-7Hio03C1F3N05S, berekend 431,9915).
1 Θ 2 0 3 0 3 VOORBEELD 39b 358 c'V^V^Vc°2h 5 V"° CF3 ' ii io so2nh2 15 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyl)-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van , 4-[(trimethylsilyl)ethynyl]- benzeensulfonamide 20
Aan een oplossing van 4-broombenzeensulfonamide (4,51 g, 19,1 inmol) in tolueen (900 ml) werd bij 75°C
ethynyl(trimethyl)silaan (4 g, 40 mmol), Pd(PPh3)4 (1,3 g, 1,1 mmol), Cul (0,46 g, 2,42 mmol) en TEA (5,7 g, 56 mmol) 25 toegevoegd en het mengsel liet men af koelen tot 'kamertemperatuur onder roeren. Additioneel Pd(PPh3)4 (1 g, 0,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 5 dagen werd ethylether toegevoegd en werd het mengsel gewassen met 10 % HC1, H2O, . 30 verzadigde waterige NH4C1, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 2,93 g (61 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 271, 0935 (N+NH4, CnHi5N02SSiNH4, berekend 271,0937).
10 2 Ü5 0 3 359
Stap 2. Bereiding van 4-ethynylbenzeensulfonamide
Aan een oplossing van 4-[(trimethylsilyl)ethynyl-benzeensulfonamide bereid zoals in Stap 1 (1,69 g, 3,13 5 mmol) in watervrije THF onder een N2-atmosfeer werd TBAF (10 ml - 1,0 M in THF, 10 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd.
Toen sil.ica TLC (1:1 hexanen: EtOAc) aangaf dat de reactie voltooid was, werd 10 % HCl en EtOAc toegevoegd. De EtOAc-10 laag werd afgescheiden, tweemaal gewassen . met H20, waterige NH4C1, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 0,748 g (62 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z 19.9,0506 (M4NH«, CeH7N02SNH4, berekend 199,0541).
15
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]-ethynyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat 20 Ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 werd in reactie gebracht met 4-ethynylbenzeensulfonamide bereid zoals in Stap 2 via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in 25 Voorbeeld 21f, stap 1 om het product te geven: ESHRMS m/z 503.0686 (M+NH«, C21Hi5C1F305SNH4, berekend 503,0655) .
Stap 4. Bereiding_van_8-{ [4- (aminosulfonyl) fenyl]- ethynyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur
De ester uit Stap 3 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 om het product te geven: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 35 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 j (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,6 ! 102C30 1 360
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRMS m/z 455,9885 (M-H, C19H10CIF3NO5S, berekend 455,9915). .
VOORBEELD 40a
5 O
CL _ JL
0-Na+ a-°Y° " 10 natrium-6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 6, 8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor methyl)-2H-chrömeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld lb werd opgelost in een minimale hoeveelheid EtOH. NaOH (0,5016 N 20 van Aldrich)- (1 equivalent relatief ten opzichte van het vrije zuur) werd druppelsgewijs aan de bovenstaande oplossing via een buret toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resulterende vaste stof werd opnieuw opgelost in water. Het oplosmiddel werd onder 25 vacuüm verwijderd en de rest onder hoogvacuüm gedroogd om het natriumzout te produceren. ΧΗ NMR (acetpn-de/400 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, 6H).
1020303 VOORBEELD 40b
O
361 i c,ïTr°-Na+ 10 natrium-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
NaOH. (0,5006 N) werd toegevoegd aan een geroerde 15 oplossing van het zuur (voorbeeld 9c, stap 3) in 10 ml EtOH (abs) . De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het .oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en produceerde het natriumzout (99 %). *H NMR (DMSO-dg/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 20 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J - 6,7
Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
L102O3OS
VOORBEELD 40c 362 !
O
0-Na+' 5 ^Y^O^CF3 r° ; 10 natri.um-8-ethoxy-6-methvl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carboxylaat 15 Het natrium-8-ethoxy-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid mêt behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 31. *H NMR (D20/300 MHz) 7,26 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, j = 1,2 Hz), (d,
20 1H, J = 1,2 Hz), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,02 (q, 2H, J
=6,9 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
1 0 ii S 3 0 3 VOORBEELD 4Od
O
363 cl Ö Ί|YY^O-Na+
: , 5 1 JL JL
0^Njf'O'^'CF3 v/ 10 natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit 20 Voorbeeld 3b. lH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,54 (s, 1H), 7,01 w, 1H), 6,18 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,61 (m, 5H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, (6H).
i i 1020503
O
VOORBEELD 40e 364 ' 5 ‘Lj^oA’cf, 10 natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 34b. XH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J - 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 20 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2/46 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
VOORBEELD 40f
25 O
30 natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure 1028303 365 vergelijkbaar met die beschreven iii Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 34c. *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 5 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J * 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
VOORBEELD 4 0g
p3C 11 T I
15 natrium-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Aan een oplossing van het carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (85 mg, 0,239 mmol) in EtOH werd waterige NaOH (0,4756 ml van 0,5017 N oplossing, 0,239 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 25 verwijderd en gaf 81,5 mg (90 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, CnHioFgO*, berekend 357,1).
1 0 2 0 3® 3 VOORBEELD 4Oh 366 '|
O .' I
5 yW-O-Na. · *cf3 10 natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat
Het natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4 0a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 32b. XH NMR (D20/300 MHz) 7, 18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) .
20 VOORBEELD 40i
O
25 /? ^ Ά —ζ \—/^^0^CF3 ? · 30 natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 10*8 jΰ 3 367 . .
9x als uitgangsmateriaal: 1H NMR (D2O/3OO MHz) 7,09 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,53 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 3,47 (q, 2H, J = 14 Hz), 1,87 (s, 3H).
5 VOORBEELD 40j
O
Cl\j<^v^Y^'o-Na+ 10 'v<AsA^A0-^'CF3 15 natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit 7-(sec-20 butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3- carbonzuur (Voorbeeld 7g) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 365,0221 (M-H, C15H14F3O3CIS, berekend 365,0222). *H NMR (CD3OD/400 MHz) 7,34 (s, 1H) , 7,25 (s, 25 1H), 6,90 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,36 (m, , 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,03 (m, 3H).
. 1-0 Ü3 30 3 VOORBEELD 40k 368
- *·3υ Τι T T
5 J^cr^CFa 10 natrium-8-propyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4 0g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21i en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 20 371,0 (M+H, Ci5Hi2F604, -berekend 371,1).
VOORBEELD 401 25 F30 '0V^V^^C°2Na y^O^CF3 30 natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40 1 0 l C o Ö 3 g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21k en gaf het product als een witte vaste staf: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, Ci4H10F6O4/ berekend 357,1).
369 ‘ , 5 VOORBEELD 4 Om t .
O
Y iT'l °‘Na+ ïo L^y^o^cf3 ci 15 natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur (Voorbeeld 17i) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 25 40a: ESHRMS m/z 307,0004 (M-H, C12H7F3O4CI, berekend 306, 99.79) . NMR (D20/300 MHz) 7,16 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 3,64 (s, 3H) .
1028303 VOORBEELD 40η 370
O
αΥ^Υ"ϊϊΥ^0'Ν3+ ^]^S"^N^O^CF3 10 natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chr-omeen-3-carboxylaat natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 7d) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: . NMR (CDsOD/300 MHz) 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 20 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,83 (m, 2H), 1,94 (m, 1H) , .0,84 (m, 6H) .
VOORBEELD 40o
O
25 °YVT^ ^n'A^^o^cf3 30 natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 natrium-6-chloor-7- (3, 6-dihydropyridin-l (2H) -yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit : 1023 3 0 3 371 6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur CVoorbeeld 8e) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a. XH NMR (D20/400 MHz) 7,18 (m, 2H), 6,69 . 5 (s, 1H), 5,68 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,13 (m, 2H).
VOORBEELD 40p 10 0
Clrrr-
V
15 20 natrium-6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 25 bereid uit 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino)-2-(trifluormethyl)-*2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 8g) met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 390,1066 (M+H, Ci8Hi9F303ClN, berekend 390,1078). *H NMR (CD3OD/300 30 MHz) 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 0,45 (m, 2H), 0,10 (m, 2H) .
1028303.
VOORBEELD 40q 372 ι F^°ïTTCOr +Na 5 10 natrium-8-(2-fenylethyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Aan een oplossing van het carbohzuur bereid zoals in Voorbeeld 21o (43,2 mg, 0,0999 mmol) in EtOH (1,0 ml) werd waterige NaOH (199,6 μΐ - 0,5006 N, 0,0999 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd' onder vacuüm verwijderd, 20 de rest opnieuw opgelost in H20 en gelyofiliseerd en gaf 4 0,3 mg (89 % opbrengst) van het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 433,3 (M+H, C20H14F6O4, berekend 433,1)^, 1 0 2 C 3 0 3 373 : VOORBEELD 40r O ' CL _ _ JJ · V^y^^p^O-Na+ •5 0^V^O^cf3
r· T
1° natrium-6-chloor-8-methyl-7-propóxy-2-(triiluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp.van het carbonzuur uit Voorbeeld 3c. XH NMR . (D20/400 MHz) 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,63 .
20 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,70 (m, 2H),1,94 (s, 3H), 1,65 (m, 2H) , 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
j 1 0 '£, 0 <ü) 0 3 VOORBEELD 40s 374
O
5 Y^T^V'N-Na*.
vT ; 10 natrium-6-chl.oox-8-jnethyl-7- (neopentyloxy) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 3g. 1H NMR (D20/400 MHz) 7,11 (s, 1H) , 6,89 (s, 20 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,27 (s, 2H), 1,88 (s, 3H), 0, 83 (s, 9H).
VOORBEELD 40t 25
Cl 30 natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Hét natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een L1020303 375 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld. 40g met behulp van carbonzuur uit. Voorbeeld 21t als uitgangsmateriaal om het product te geven als een vaal gele vaste stof: ESLRMS m/z 293,0 (M+H, C12H9F3O3, berekend 5 293,0).
VOORBEELD 40v F C'0'Y^T/V'C°2Na 10 3U Tl I 1 cf3 15 hatrium-8-allyl-6~(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 25 40g met behulp van carbonzuur uit Voorbeeld 21s, stap 2 als uitgangsmateriaal om het product te geven als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 369,4 (M+H, C15H11F6O4, berekend 369,1) · 1 8 2 8 3 0 3 VOORBEELD 41 0 376 ΒΓγγγ^°Η 10 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-broom-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld 9k, stap 1) werd opgelost in azijnzuur, (ijsazijn) (20 ml), Br2 werd toegevoegd en de oplossing 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 20 werd onder vacuüm geconcentreerd.; Water (50 ml) werd aan de rest toegevoegd, vervolgens werd de reactie geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml). De organische lagen werden gecombineerd en gewassen met pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm
25 geconcentreerd en produceerde de broomester (93 %). ESLRMS
m/z 441 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-broom-2- (trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
410, 9841 (M-H, Ci8HuBrF303, berekend 410,9838).· *H NMR
35 (DMSO-de/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7, 42-7, 54 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H), 6,99 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 4,00 (s, 2H) .
1020303 VOORBEELD 42a . ' 377.
O · n vvys* .10 7-ben2yl-6-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-dir_oinjeej-3-carbon-zuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-methyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld 21, stap 1) (1,0 g, 2,2 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van DMF (15 - 20 ml). Trimethylboroxaan (0,316 ml, 2,2 mmol) werd toegevoegd samen met Pd(PPh3)4 (0,261 g, 10 mol%) gevolgd door K2CO3. De oplossing werd .8 uur verwarmd tot 100 °C. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden 25 gécombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 ml) gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ester (07 %). ESLRMS m/z 377 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die 35 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 347,0896 (M-H, C19H14F3O3, berekend 347,0890). XH NMR (DMSO- 1028303 378 cU/400 MHz) 13,19 (brs, 1H), 7,74 (s, 1H) , 7,11-7,27 (m, 6H), 6,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,11 (s, 3H) .
VOORBEELD 42b ^ .5 ' cf3 · 15 7-benzyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld 41, stap 1) (1,0 g, 2,2 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van THF (20 ml) die triethylboraan (4,53 ml, 4,5 mmol) bevatte. 25 Pd (dppf ) Cl2-CH2Cl2 (0,092 g, 5 mol%), gevolgd door K3PO4 (aq), 2 M (2,49 ml, 4,9 mmol). De oplossing werd 4 uur tot 70°C verwarmd. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 30 ml), gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel, 5 % ethylacetaat/hexaan)-, opgevangen en gewenste fracties gecombineerd, onder vacuüm 35 geconcentreerd om de ester (325 mg, 37 %) te produceren. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 391 (M+H).
>. 1 0 23 30 3
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-76-ethyl-2- (trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 379 ' .5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. ESHRMS m/z 361,1056 (M-H, C20H16F3O3, berekend 361,1046) . *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 10 6H), 6,73 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 3,94 (s, 2H) , 2,61 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 42c CLXXX^0" 0 CF3 20 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-propyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen, en produceerde de ester (325 mg, 45 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 405 (M+H).
35 : 1 0 2 8 5 0 3
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
380
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 375,1195 (M-H, · C2iHieF303, berekend 375,1203). XH NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,15 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 10 2, 38-2,44 (m, 2H), 1,32-1,44 (m, 2H), 0,835 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 42d 15 ojoo^oh 20 25. 7-benzyl-6-butyl-2- (trif-luormethyl) -2H-chromeen^3-carbon-zuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-butyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 42b, stap 1, met de geschikte substitutie van tributyl-boraan hetgeen de ester produceerde (423 mg, 45 %). ESLRMS 35 m/z 419 (M+H).
1020503
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 381
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het 5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2: ESHRMS m/z 389,1372 (M-H, C22H20F3O3, berekend 389, 1359). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,14. (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,09-7,28 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J » 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,61 (t, . 10 2H, J = 7,0 Hz), 1,20-1,29 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 0,810 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
VOORBEELD 44
15 clyyYc°2H
20 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur - 25
Stap 1, Bereiding van ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5-Chloorsallicylaldehyde (20,02 g, 0,128 mol) en 30 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (23,68 g, 0,14 mol) werden opgelost in watervrije DMF, opgewarmd to.t 60 °C en behandeld met watervrije Κ2003 (17,75 g, 0,128 mol). De oplossing werd 20 uur op 60°C gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund met water. De oplossing werd 35 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden f 102 8 3 0 3 382 .
54,32 g van een olie. De olie werd opgelost in 250 ml. methanol en 100 ml water, waarop een witte vaste stof werd gevormd die door filtratie werd geïsoleerd. De resulterende vaste stof werd gewassen met water en onder 5 vacuüm gedroogd, en leverde de ester als een gele vaste stof (24,31 g, 62 %) : smeltpunt 62-64°C. lH NMR (CDCl3/90 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,35 (t, .3H, J = 7,2 Hz).
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan met ijs gekoeld, geroerd chloorsulfonzuur (15 ml) 15 werd ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3- carboxylaat (stap 1, 2,0 g, 6,5 mmol) portiegewijs toegevoegd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en 60 uur roeren. De resulterende donkerbruine homogene oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd 20 ijs/water (200 ml) hetgeen een suspensie vormde. Het resulterende precipitaat werd opgevangen door vacuüm-filtratie. Dit product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie. Het resulterende mengsel werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met NaHC03~oplossing en 25 pekel, gedroogd boven MgS0«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titel verbinding als een vaste stof. Deze vaste stof had voldoende zuiverheid om in de volgende stap te gebruiken.
30 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(methylthio)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan benzeen (oplosmiddel) werd ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-35 laat (stap 2, 0,68 g, 1,68 mmol), jodium (0,11 g, 0,84 mmol) en trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel 4 uur verwarmd tot koken onder 1028303 383 terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur en 48 uur staan. Aan deze ruwe reactie werd Et3N (0,58 ml, 0,424 g, 4,20 mmol) en methyl jodide (0,06 ml, 0,13 g, 0,92 mmol) toegevoegd. Na extractieve 5 opwerking en silicachromatografie werd de titelverbinding i verkregen als een gele, kristallijne massa (0,215’ g, 36 %). :H NMR (CDCl3-d6/300 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,20-4,40 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 10 Hz) .
.Stap 4. Bereiding van 6-chloor-8-(methylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan een geroerde oplossing van ethyl-6-chloor-8- (methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 3, 0,203 g, 0,575 mmol) in THF:Et0H:H20 (7:2:1,.5 ml) . . werd waterige natriumhydroxide (0,63 mmol, 0,25 ml van 2,5 N oplossing) toegevoegd en men liet deze 2 dagen roeren.
20 De resulterende heldere, gele oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, werd verdund met water (35 ml), en werd aangezuurd met geconcentreerd HCl resulterend in vorming van een gele suspensie. Vacuümfiltratie van de suspensie gaf de titelverbinding als een geel poeder (0,132 g, 71 25 %)'.'JH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,05 Hz), 2,53 (s, 3H), LRMS m/z 323 (M-H); ESHRMS m/z 322,9782 (M-H, C12H7F303C1S, berekend 322,9757). Analyse gevonden voor CajHeFaOsClS: C, 44,39; H, 2,48. Gevonden: C, 44,63; H,. 2,52).
30 · f 1 0 2 83 0 3
• . , I
384 j VOORBEELD 45
Br. _ J? ΥΥΥ^ΟΗ
5 SAk A
jA cp3 Br 10 6,8-dibroom-2-(trlfluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluor-15 methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-3,5-dibroombenzaldehyde (6,50 g, 23,3 mmol), triethylamine (6,96 g, 69,9 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (7,85 g, 46,6 mmol) werden 48 uur bij 20 90°C in dimethylsulfoxide (12,0 ml) gemengd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat (100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met verzadigde waterige ammoniumohloride (2 x 100 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en 25 onder vacuüm geconcentreerd. Het ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (4,3 g, 10,0 mmol) werd geïsoleerd als een gele vasté stof met behulp van flashsilicachromatografie (43 % opbrengst): MS m/z 428 (M-H, berekend 428).
30
Stap 2. Bereiding van 6, 8-dibroom-2-(trifluormethyl)- 1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-35 chinoline-3-carboxylaat (732,0 mg, 1,70 mmol) werd gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (5 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (214 mg, 5,108 mmol) werd 1028503 385 toegevoegd en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling.. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwater-stofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplossing .5 werd onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigde ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6,8-dibroom-2-. (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (633,0 mg, 1,52 mmol) als een gele vaste stof (89 %ophrengst): *H NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,07 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), .5,26 (m, 1H) . Analyse 15 berekend voor CnH6Br2F3N03: C, 32, 95; H, 1,51; N, 3,49.
Gevonden: C, 32,88; H, 1,51; N, 3,46. .
VOORBEELD 46
O
20
T l) I OH
I H Cp3 Br 25 8-Broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)-methanol
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzoëzuur (20,0 g, 86,0 35 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-fidecomplex (15,6 ml, 156,0 mmol) werd opgelost in tetra- ' 10 2 s * 0 3
------' I
386 hydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele j 30 minuten, 2 uur verwarmd tot kamertemperatuur en j tenslotte 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 5 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 10 een volume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH = 12 met 1 N natriumhydroxide welke een vaste stof in de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 15 opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogd boven na'trium-sulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd.
Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (9,5 g, 43,9 . mmol) werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof (51 % opbrengst): HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 20 216,0024.
Stap 2: Bereiding van 2-amino-3-broom-5-methylbenz- aldehyde 25 Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (7,80 g, 36,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met actieve kool (16,3 g) . Mangaandioxide (9,4 g, 108 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De 30 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur 'en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel werd verwijderd bij verminderde druk en het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (6,10 g, 28,5 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml) 35 (78 % opbrengst): smeltpunt 99,6-101,2°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) 9,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,48 (bs, .1028303 387
2H), 2,76 (s, 3H) . HRMS m/z 213,9902; berekend voor M+H
213,9962.
Stap 3: Bereiding van ethyl-8-broom-6-methyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-3-brooin-5-methylbenzaldehyde (5,60 g, 26,2 mmol), di’azabicyclo[2.2.2]-undec-7-een (9,2 g, 61,3 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (10,9 g, 65,4 inmol) 10 werden 8 uur bij 60 °C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 ml). De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met.
2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigd 15 waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven .
natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl-1,2-20 dihydrochinoline-3-carboxylaat (7,2 g, 19,9 mmol) werd opgevangen door vacuümfiltratie (75 % opbrengst).
smeltpunt 122,2-123,6°C. HRMS m/z 364,0142; berekend voor M+H 364,0155.
25 Stap 4: Bereiding van 8-broom-6-methyl-2-(trifluor methyl) -1, 2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinoline-3-carboxylaat (1,8 g, 4,95 mmol) werd 30 gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (20 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (414 mg, 9,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur 35 toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd 1 0 2 8 3 0 3 388 toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2.x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 8-broom-6-methyl-2-5 (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (1,3 g, 4,05 mmol) als een gele vaste stof (82 % opbrengst). XH NMR (.300 MHz, CDCI3) 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 5,13 (bs, 1H), 2,34 (s, 1H) . HRMSm/z 334,9763; (M+, Ci2H9BrF3N02 berekend 334,9769) .
10 VOORBEELD 47 “YYY*·"
15 ^ As A
'l ·N Vp
I H
20 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoë- 25 zuur
Het 5-chloor-7-methyl-lH-indool-2,3-dion (25,0 g, 0,13 mol), kaliumhydroxide (8,4 g, 0,15 mmolj en 30 % waterstofperoxide (21,6 g, 0,18 mol) werden met elkaar . 30 gemengd in methanol (300 ml) bij 0eC gedurende 2 uur gevolgd door 16 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd in ethylacetaat (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met 1 N chloorwaterstofzuur (3 x 200 ml) gevolgd door pekel (1 x 50 ml) . De oplossing werd gedroogd boven natriumsulfaat 35 en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (18,0 g, 0,10 mmol) werd ^10*8303 389 geïsoleerd als een gele vaste stof (75 % opbrengst) . HRMS m/z 185,0238; berekend 185,0244.
Stap 2: Bereiding van (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)- • 5 methanol
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (15,6 g, 84,3 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-10 fidecomplex (16,8' ml, 16,8 mmol) werd opgelost in. tetrahydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele 30 minuten en 2 uur opgewarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 15 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 20 een volume van ongeveer 100 ml.. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH = 12 met 1 N natriumhydroxide hetgeen een vaste stof in de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 25 opgelost in ethylacetaat (100 ml) , gedroogde boven natriumsulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. (2-Amino-5“Chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd verkregen als een licht gele vaste stof (75 % opbrengst). HRMS m/z 172,0544; berekend voor M+H 30 172,0524.
Stap 3: Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenz- .aldehyde 35 Het (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met actieve 1023303 390 kool (16,3 g) . Geactiveerd mangaandioxide (16,8 g, 189 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel 5 werd onder verminderde druk verwijderd en het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (7,90 g, 46,0 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml). HRMS m/z 169,0280; berekend 169,0294.
10 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri- f luormethyl)'-!.,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (5,60 g, 33,1 mmol), diazabicy.clo [2.2.2] -undec-7-een (12,1 g, 82,0 15 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (13,9 g, 82,7 mmol)· werden 8 uur bij 60°C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 ml). De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing 20 werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen 25 werden gevormd na staan. Het ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1, 2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (6,6 g, 20,7 mmol) opgevangen door vacuümfiltratie (60 % opbrengst). smeltpunt 154-155°C. HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 216,0024.
30
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-35 hydrochinoline-3-carboxylaat (4,5, 0,51 mmol) werd gesus pendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (50 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (1,70 g, 42,3 mmol) werd toegevoegd, en • 10Σ33 0 3 391 het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie .werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 5 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (200 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 200 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2.x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-chloor-8-methyl- 2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (3,8 g, 13,4 mmol) als een gele vaste stof (95 % opbrengst). (CDCI3, 300 MHz) 7,56 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (bs, 1H) , 2,08 (s, 3H) .
15 HRMS m/z 291,0286 (M+, C12H9CIF3NO2, berekend 291,0274).
VOORBEELD 48 20 vvvvl
I l] J OH
H cf3 25 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3- carbonzuur 30 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-jood-l,2-dihydro-2-(tri fluormethyl )-3-chinolinecarboxylaat
Het 5-jood-2-aminobenzaldehyde werd bereid uit het commercieel verkrijgbare 5-jood-2-aminobenzoëzuur met 35 behulp van een eerder beschreven literatuurprocedure (Alabaster, C. J. Med. Chem., 1988, 10, 2048-2056). Het 5-jood-2-aminobenzaldehyde (24,0 g, 96,7 mmol), diazabi- L 1 0 20 30 3 392 cyclo[2.2.2]-undec-7-een (32,2 g, 212,0 mmol) en ethyl- 4,4,4-trifluorcrotonaat (35,7 g, 212,0 inmol) werden 8 uur bij 60eC gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (48 ml). De oplossing werd afgekoeld tot . 5 kamertemperatuur en de oplossing gegoten in ethylacetaat-hexanen (1:1, 500 ml). De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwatërstofzuur (2 x 200 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-10 treerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in hexanen (100 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-6-jood-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)- 3-chinolinecarboxylaat (19,3 g, 48,8 mmol) werd opgevangen met behulp van vacuümfiltratie (50 % opbrengst). smeltpunt 15 137-138eC. *H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,36-7,48 (m, 2H), 5,43 (d, J 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t,' 3H, J = 7,0 Hz). HRMS m/z 395,9716; berekend voor M-H), 395,9708.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(tri- fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydrochinoline-3-carboxylaat (700 mg, 1,76 mmol), para-25 fluorfenylboronzuur (257 mg, 1,85 mmol), palladium II acetaat (3,48 mg, 0,015 mmol), trifenylfosfiné (12,2 mg,. 0,045 mmol) en natriumbicarbonaat (222 mg, 2,11 mmol) werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt in N-propanol/water (5,0 ml 9:1). De oplossing werd in ethylacetaat (50 ml) 30 gegoten, geëxtraheerd met water (2 x 25 ml), 1 N chloor-waterstofzuur (2 x 25 ml), en verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 25 ml). De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, oplosmiddel bij verdunningsmiddel verwijderd, en de ester geïsoleerd met behulp van flash-35 silicachromatografie (0-25 % ethylacetaat in hexanen). Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-chinoline-3-carboxylaat (243 mg, 0,66 mmol) werd gewreven ! 1 0 2 0 3 0 3 393 uit hexanen als een gele vaste stof (26 % opbrengst). HRMS m/z 364,0989; berekend voor M-H 394,0960.
Stap 3: 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-^1,2-dihydro- 5 chinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinoline-3-carboxylaat (189 mg, 0,51 inmol) werd gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water . (10 ml, 10 7:2:1). Lithiumhydroxide (42 mg, 0,153 mmol) werd toege voegd, en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. . De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 15 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (20 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 20 ml), verzadigde ammoniumsulfaat (2 x 20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 20 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuür (152 mg, 0,45 mmol) als een gele vaste stof (88 % opbrengst). XH NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,40-7,56 (m, 4H) , 7,10 (t, 1H, J - 9,1 Hz) , 6,78 (d, lH, J = 8,3 Hz), 5,12 25 (m, 1H). HRMS m/z337,0732; berekend 337,0726.
L H Θ 2 0 3 0 3 VOORBEELD 100 394 l I 0 ' 5 αΥιί^0Η '^x^o'A"cf3 10 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van .3-chloor-6-hydroxy-2,4-dimethyl-15 benzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-3,5-dimethylfenol (10,0 g, 63,9 mmol) in 400 ml CH3CN werd MgCl2 (9,12 g, 95,8 mmol), TEA (23,9 g, 32,9 ml, 236 mmol) en (CH20)n 20 (13,4 g, 304 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur •verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 2 N HC1 toegevoègd totdat de reactie pH 2 was. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml Et20. De organische laag werd 25 gefiltreerd en het filtraat werd éénmaal gewassen met verzadigde pekel, gevolgd door drogen boven MgSOi, en geconcentreerd onder vacuüm. Gewenste ruw materiaal (12,6 g) werd geïsoleerd. Onder flashchromatografieomstandig-heden werd 6,9 g (59 %) zuivere verbinding geïsoleerd.
30
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-di-35 methylbenzaldehyde (6,9 g, 37,4 mmol) in 80 ml DMF werd gedroogd fijn gepoederd K2C03 (11,36 g, 82,2 mmol) toegevoegd. Onder mechanisch roéren werd de reactie 1 0 2 0 3 Q 3 395 verwarmd tot 65°C. Aan de suspensie werd druppelsgewijs ethyltrifluorcrotonaat (7,54 g, 44,9 mmol) toegevoegd. De geroerde reactie werd tot 90°C. verwarmd gedurende 1,5 uur. K2CO3 werd uit de afgekoelde reactie afgefiltreerd. Uit de .5 reactie werd onder vacuüm DMF verwijderd. De resulterende rest werd opgelost in 4 00 ml EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met 100 ml 1 N KHSO<, 70 ml verzadigde KHC03, 100 ml pekel, gevolgd door drogen boven MgSOo en concentreren onder vacuüm. Het ruwe gewenste 10 product (13,8 g) werd geïsoleerd. Na toepassen van flashchromatografieomstandigheden werd zuivere verbinding (9,8 g, 78 %) geïsoleerd en de structuur ervan bevestigd met behulp van NMR en LC-MS.
15 Stap 3: Bereiding van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 6-chloor-5,7-dimethyl-2“(tri-'fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,00 g, 11,9 mmol) 20 in 4 00 ml EtOH werd een oplossing van NaOH (1,2 g, 30
mmol) in 18 ml H2O toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Eenmaal afgekoeld werd de reactie geneutraliseerd met 2 N HC1. Het product dat uit oplossing precipiteerde werd gefiltreerd . 25 en gewassen met H2O. Na drogen in de vacuümoven bij 50°C
werd een vaal gele vaste stof, 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trif luorme.thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (3,46 g, 95 %) geïsoleerd.
*H NMR (MeOH-d4) 7,93 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,65 (q, 1H, J 30 = 7,15 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). DSC 203,59°C.
I 1Θ205Θ3 VOORBEELD 101· 39.6
c,Y^r°H
5 . . -^ΑΛορ3 10 (2R) -6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Isomeren van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie met behulp'van Chiralcel 20 AS of AD. (2.R)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 6,03 min voor (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 bonzuur.
' K0 2 8 3 0 3 VOORBEELD 1.02 5 397
I O
10 (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Isolatie_van (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 101.’ (2S)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur had een positieve' specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T 20 (MeOH/HiO/HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 8,02 min voor (2S)-6-chloor-5, 7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur.
i L 1028303 VOORBEELD 103 398
O
5 ' Ju ^y^O^CFa 10 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde 15 2-Hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 behalve dat het uitgangsmateriaal 2,3-dimethylfenol was.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 25 100 stap 2 behalve dat het uitgangsmateriaal 6-hydroxy- 2,4-dimethylbenzaldehyde was.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-7,8-dimethyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,0 g, 13,3 mmol) in 75 ml HOAc werd CI2 toegevoegd totdat het oplosmiddel verzadigd was zoals aangegeven door de groenachtige 35 chloorwolk boven het oplosmiddel. Na 2 uur werd de reactie gespoeld met N2 en vervolgens behandeld met overmaat Zn-stof gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecan- L lOc-Oo'w 3 399 teerd van het Zn en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd opgelost in 300 ml EtOAc en gewassen met 100 ml 1 N KHSO4 en 100 ml pekel. De organische laag werd. gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm 5 geconcentreerd. De opbrengst aan ethyl-6-chloor-7,8-di-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat· was 5(2 g.
Stap 4 : Bereiding van 6-chloor-7, 8-dimethyl-2-(trifluor- 10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 100 stap 3 maar het uitgangsmateriaal was ethyl-6-chloor-15 7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
*H NMR (MeOH-d,) 7,68 (s, 1H) , 7,20 (s,. 1H) , 5,78 (q, 1H, J =7,08 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). DSC 216,32°C.
VOORBEELD 104 ' 20 cs^yVooh 25 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- aldehyde 35 Aan een oplossing van 2,3,5-trimethylfenol (11,2 g, 82,0 mmol) in 400 ml acetonitril werd paraformaldehyde (17,2 g, 574 mmol), watervrije MgCl2 (11,7 g, 123 mmol) en . 1020503 400 TEA (43 ml, 31 g, 308 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd, werd water toegevoegd, en werd het.mengsel aangezuurd met 5 verdunde waterige HC1. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met EtjO, de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf 6-hydroxy-2,4,5-tri-10 methylbenzaldehydé, 8,8 g, als een olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Aan een oplossing van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- aldehyde (2,77 g, 17,1 mmol) in 50 ml droge DMF werd watervrij K2CO3 (5,19 g, 37,6 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,16 g, 18,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 100°C snel geroerd onder een 20 droogbuis. Na afkoelen werd het mengsel verdund met DMF, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat, 3,75 g, als een olie.
25
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
In een oplossing van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(fluor-30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml HOAc werd een stroom Cl2-gas geborreld totdat een aanhoudend verschijnen van Cl2 boven de oplossing zichtbaar was. Het mengsel werd 1 uur geroerd, waarna N2-gas werd doorgeborreld om overmaat Cl2 uit te stoten. Zn-stof (731 mg, 11,2· mg-atm) 35 werd toegevoegd, het mengsel werd 30 min geroerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl-6-chloor-5,7,8- ^10^0503 401 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeèn-3-carboxylaat, 3,01 g als een olie.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 3,01 g (8,62 inmol) ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxy-laat werd behandeld op een vergelijkbare wijze gevonden in 10 Voorbeeld 100 stap 3. Dit leverde 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, 2,52 g, als een 'witte vaste stof. *H NMR (aceton-dg) 8,07 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
15 VOORBEELD 105
ciyV*yC00H
20 y^O^CFa; 25 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde 30 6-Hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 2,5-dimethylfenol werd toegepast als het uitgangs-fenol.
35 L 1 0 2 8 3 0 3 402
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 6-hydroxy-2,5-di-methylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
10 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 15 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-triméthyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
20 Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd verkregen als een zeer vale, geelachtige 25 vaste stof met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . 1H NMR (aceton-d6) 8,06 30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
.
1028303 VOORBEELD 106 403
^-^COOH
'10 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-. propaannitril 15
Aan 190 ml DM SO werd 55 ml 50 % waterige NaOH
toegevoegd, en vormde een roerbare pasta-achtige massa. Een oplossing van 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 270 mmol) in 25 ml DMSO werd langzaam onder roeren toegevoegd. 20 Na enkele minuten werd 32 ml joodmethaan toegevoegd, en produceerde een exotherm. Een verder portie joodmethaan werd toegevoegd, roeren voortgezet totdat het mengsel afkoelde, en het mengsel werd op kamertemperatuur gehoudén. IJs werd toegevoegd, en het mengsel geëxtraheerd .25 met diverse porties Èt20. De gecombineerd organische extracten werden tweemaal gewassen met water, eenmaal met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding (27,7 g) als een olie.
30 Stap 2: Bereiding_van_2- (3-methoxyfenyl) -2-methyl- propanal
Aan een ijskoude geroerde oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropaannitril (27,7 g, 158 mmol) in 250 ml 35 TH F werd druppelsgewijs diisobutylaluminiumhydride in heptaan (202 ml, 1,0 M oplossing) toegevoegd.. Men liet het mengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur.
' 1 0 2 8 5 0 3 404 j
Na afkoelen werd een oplossing van geconcentreerd H2SO4 (21,5 ml) in 85 ml water langzaam, in kleine porties toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, de waterige laag verder geëxtraheerd, en de 5 gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en drooggedampt en gaven 2-(3-methoxyfényl)-2-methylpropanal, 21,7 g, als een olie.
Stap 3: Bereiding van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- 10 methoxybënzeen
Een oplossing van natriumdimsylaat werd bereid door hexaan gewassen 60 % NaH (4,89 g, 122 mmol) in minerale olie op te lossen in 120 ml DMSO onder verwarmen tot 60°C. 1 15 Aan 40 ml van deze oplossing werd methyltrifenylfosfonium-bromide (14,5 g, 40,7 mmol) toegevoegd als een vaste stof, hetgeen een dikke pasta vormde. Een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal (5,00 g, 28,1 mmol) in 6 ml DMSO werd toegevoegd, en het mengsel werd gedurende de 20 nacht geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, en de waterige laag verder geëxtraheerd met Et20.
De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel 25 met behulp van DCM als eluent gaf 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxybenzeen, 4,25 g, als een olie.
Stap 4: Bereiding van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen 30 Hydrogenering van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- methoxybenzeen met behulp van 5% palladium op kool in ethanol onder 5 psi waterstofgas gaf l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen, 3,27 g.
.1028303
Stap 5: Bereiding van 3-tert-pentylfenol 405
Aan een oplossing van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen (3,22 g, 18,1 mmol) in 100 ml DCM roerend in een bad bij ,5 -78°C werd druppelsgewijs 2,14 ml (5,68 g) BBr3 toegevoegd. Het mengsel werd geroerd onder opwarmen tot kamertemperatuur. Na 3 uur werd ijs toegevoegd, en de organische laag afgescheiden, gedroogd boven Na2SO<, gefiltreerd en drooggedampt en leverde 3-tert-pentylfenol, 2,77 10 g, als een olie.
Stap 6: Bereiding van_2-hydroxy-4-tert-pentylbenz- aldehyde 15 2-Hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 3-tert-pentylfenol werd toegepast in plaats van 2,3,5-. trimethylfenol.
20 Stap 7: Bereiding van ethyl-7-tert-pentyl-2-(triflüor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van 25 Voorbeeld 104 stap 2 behalve · dat 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 8: Bereiding van 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)- 30 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-tert-Pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-tert-pentyl-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (aceton-dö) 7,98 (s, 1H) , >10*8303 406 ί 7,41 (d, 1Η, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, J = 8,0 Hz), J = 1,8 Hz), 7,01 (d, J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,68 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 1,30 (s, 6H) , 0,69 (t, 3H, J - 5,5 Hz).
5 VOORBEELD 107
a^xW'WCOOH
O^CFa 10 /N 15 6-chloor-7-tert-pentyl-.2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-'tert-pentyl-2- 20 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-tert-pentyl~2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-25 tert-pentyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-tert-pentyl-2-(tri-30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-ehloor-7-35 tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-tri-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
ί 1028303 407 lH NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,00 (m, 1H)., 1,94 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,66 (t,-3H, J = 7,5 Hz).
5 VOORBEELD 108
rj^j^s<COOH
10 15 7- (1,1-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-[(2Z)-1,l-dimethylbut-2-enyl3- fenylmethylether 20 3-[1,l-Dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat ethyltrifenylfosfoniumbromide werd töegepast in plaats van methyltrifenylfosfoniumbromide..
25
Stap 2: 3-(1,1-dimethylbutyl)fenylmethylether 3-(1,1-Dimethylbutyl)fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve 30 dat 3-[1,l-dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd toegepast in plaats van 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen.
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylbutyl)fenol 35 3-(1,1-Dimethylbutyl) feny'1 werd bereid met behulp» van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 3-(1,1- _ 1020303 408 dimethylbutyl)fenylmethylether werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
Stap 4: Bereiding van 4-(lf1-dimethylbutyl)-2-hydroxy- 5 benzaldehyde i ‘
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,1- dimethylbutyl) fenyl werd toegepast- in plaats van 3-tert- 10 pentylfenol.
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7 behalve dat 4-(1,1- ' dimethylbutyl)-2-h.ydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
20
Stap 6,. Bereiding van 7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-
Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat werd toegepast in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (ace-30 ton-de) 7,85 (s, 1H), 7,39 2H, J - 8 Hz), 7,06 (dd, J = 1,8 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=5,5Hz).
»- 1 028 5 0 3 5 VOORBEELD 109 409 |^γ^γ0'°0Η 10 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 1-[(2Z)-1,l-dimethylpent-2-enyl]- 15 .3-methoxybenzeen
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat propyltri-fenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van methyl-20 trifenylfosfoniumbromide.
Stap 2: Bereiding van 1-(1,1-dimethylpentyl)-3-methoxy- benzeen 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve dat 1-[(2Z)- 1,l-dimethylpent-2-enyl]-3-methoxybenzeen werd toegepast in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen.
30
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol 3-(1,1-Dimethylpentyl)fenol werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 1-35 (1,1-dimethylpentyl)-3-methoxybenzeen werd. toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen..
L 1Θ 28 5Θ 3 410
Stap 4: Bereiding van 4-(1,l-dimethylpentyl)-2-hydroxy- benzaldehyde 4-(1,1-Dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd be-,5 reid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,l-dimethylpentyl)fenol werd toegepast in plaats van 3-tert-pentylfenol.
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethylpentyl)-2- 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(1,l-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7 behalve dat 4-(1,1-15 dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
Stap 6: Bereiding van 7-(1,l-dimethylpentyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 7-(1,1-Dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 .stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-di-methylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 werd toegepast in plaats van 'ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxylaat. XH NMR (ace-ton-d6) 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, :J.= 8 Hz), 7,1 (dd, J = 8, Hz, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J- 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , 1,65 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,23 (m, 2H), 30 1,07 (m, 2H), 0,83 (t, J = 5,5 Hz). LCMS m/z = 343,2 (M+H).
I1028503 VOORBEELD.110 411 * l ·· «^γ^οροΗ .
10 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-c.arboDz.uiix
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 15 pentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat 20 ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro- meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25 Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur - werd bereid met behulp van de .
30 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. 1H NMR (aceton-dg) 7,87 (s, 1H), 7,51-(s, 1H), 35 7,07 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,83 (t, 3h, J = 5,5 Hz).
'1028303 VOORBEELD 111 412 -- 10 6- chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluoxmethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7- (1., 1-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp 20 van de werkwijze van Voorbeeld .104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor- 7- (1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-35 laat. :H NMR (aceton-d6) 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,92 (m, 2H) , 1,41 (s, . 6H), 0,99 (m, 2H) , 0,80 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
L 1028303 VOORBEELD 112 . .
413
MeO-^^j^^ï^COOH " , 10 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxy- benzaldehyde 4-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 . 20 behalve dat 3-t-butyl-4-methoxyfenol werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat 25
Ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-tert-. butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd toegepast in 30 plaats van 6-hydroxy-2, 4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 3: Bereiding van 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 7-t-Butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbohzuur werd bereid met behulp van de. werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-tert-butyl-6- 1028303 . 414 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-tri-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
• . 5 VOORBEELD 113
C,mc°°H
jj'^u'CFa 10 15 6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropa- nal 20
Aan een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-propanal (20,0 g, 112 mmol) in 90 ml N-methylpyrrolidinon werd thiofenol (11,5 ml, 112 mmol) en watervrij K2C03 (1,55 g, 11,2 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 210-25 215°C geroerd. Na afkoelen, werd het mengsel verdeeld tussen Et20 en 5 % waterige NaOH. De waterige laat werd aangezuurd met verdunde HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de 30 rest met behulp van 25 % EtOAc-hexaan als eluent gaf de titelverbinding, 10,3 g, als een vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van 4-(l,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- hydroxybenzaldehyde 35 4 - (1,l-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 1028303 415 stap 1 behalve dat 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal werd toegepast in plaats van 2, 3,5-trixnethylfenol.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)- 5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(.1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-(1,1- ' 10 .dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7-8-. 20 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-isopropenyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carboxylaat. *H NMR (aceton-dö) 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 2,02 (br s, 3H).
1028503 VOORBEELD.114 . j 416
r^5!V^V'C00H
OHC. Jl sL· jL ·· 5 /X, 0 cF3 io ' ; ’ 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur - -I .11 — —
Stap 1: 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)- .15 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-(1, l-Dimethyl-2-oxoethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-20 (1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat. *H NMR (CDCI3) 9,50 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (br s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0 Hz, J 25 - 7,2 Hz), 5,70 (q, 1H, J.= 7,2 Hz), 1,46 (s, 6H).
l 10Z8 3 0 3 417 ..
VOORBEELD 115
Cl^^wCOOH
5 HOOC^Jvs^^q'/^qp3 10 7- (1-carboxy-l-methylethyl) -6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur
Stap 1: Bereiding van 2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-7-yl]-2-methylpropaanzuur
Aan een oplossing van ethyl-7-(l,l-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 mg, 1,46 mmol) in 20 ml dioxaan werd een oplossiiig van 80 20 % NaC102 (727 mg, (582 mg), 6,43 mmol) in 5 ml water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij 90°C in een oliebad geroerd, en afgekoeld. Het mengsel werd verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SO<, 25 gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie- van de rest over silicagel met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent gaf de titelverbinding, 400 mg, als een olie.
Stap 2: Bereiding van 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6- 30 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl2-gas werd door een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 115 stap 1 (400 mg, 1,12 mmol) in 20 ml HOAc geborreld onder beschermen van het mengsel van licht. Na 3 35 min werd het mengsel 30 min geroerd, N2 kort: doorgeborreld, Zn-stof (500 mg, 7,6 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 30 min geroerd. Na chromatografie van de rest over 1028303 418 silicagel met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-l % HOAc als eluent werden de geschikte fracties gecombineerd en drooggedampt en gaven.een mengsel van gechloreerd product en uitgangsmateriaal. De rest werd opnieuw behandeld zoals 5 hierboven beschreven, .en volgend op chromatografie werd een 85:15 mengsel -van product en uitgangsmateriaal I verkregen, 241 mg, dat zoals het is voor de volgende stap werd gebruikt.
Een oplossing van 241 mg (0,613 inmol) van het 10 bovenstaande mengsel in 15 ml ethanol werd behandeld met een oplossing van 366 mg 50 % waterige NaOH in 3 ml water. Het mengsel, werd tot koken onde.r terugvloeikoeling •gebracht en afgekoeld.. Volgend op aanzuren tot pH 1 met verdunde waterige HC1 werd het mengsel gedeeltelijk 15 geconcentreerd en .produceerde een zuivere witte vaste stof, welke werd geïsoleerd door filtratie, gewassen en gedroogd en een 85:15 mengsel van .gechloreerde en ongechloreerde dizuren gaf, dat zoals het is werd gebruikt voor de volgende stap.
20 Het bovenstaande zuur (85:15.) werd opgelost in 10 ml HOAc, en Cl2*-gas doorgeborreld. Het resulterende mengsel werd 5 uur geroerd, en N2 kort doorgeborreld. Zn-stof (200 mg, 3,1 mg-atm) werd toegevoegd, het mengsel 1 uur geroerd en geconcentreerd. Chromatografie van de rest met behulp 25 van 1 % HOAc-EtÖAc als eluent gaf de titelverbinding, 125 mg., als een witte kristallijne vaste stof. *H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,66 (s, 6H) .
1026303 419 VOORBEELD 116
clv^VCOOH
5 MeO—\ 11 A 1 10 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap.1: Bereiding van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl- 15 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-7-(l,l-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (6,90 g, 20,2 mmol) in 200 ml MeOH roerend in een ijsbad werd 20 portiegewijs NaBH4 (763 mg, 20,2 mmol) als een vaste stof toegevoegd. Na 25 min werd HOAc. voorzichtig .toegevoegd, en. de oplossing geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen DCM en water,, en het organische extract gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd, en drooggedampt. Chromatografie van de 25 rest over silicagel met behulp van een gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als eluent gaf de titelverbinding, 5,4 g, als een zeer vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- 30 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een enkelvoudige behandeling van ethyl-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-35 xylaat (5,4 g, 16 mmol) met C-12 werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest met behulp van eèn gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als 1020393 420 eluent gaf de titelverbinding, 3,7 g, als een vrijwel kleurloze olie.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- 5 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
Aan een oplossing van. ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-..... 10 xylaat (205 mg, 0,584 mmol) in 8 ml droge DMF werd 86 mg.
60 % NaH, en 0,5 ml joodmethaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende .. de nacht bij kamertemperatuur geroerd. 'Water werd toegevoegd, het mengsel geëxtraheerd met DCM, 'de gecombineerde organische extracten gedroogd boven 15 Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van. de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf de titelverbinding, 49 mg, als een olie.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-di- 20 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H^chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chlöor-7-(2-methoxy-l, 1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats vari 'ethyl-6-chloor-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat. JH NMR (CDCI3) 7,64 (s,. 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,47 (s, 30 3H), 1,46 (s, 3H).
1028303 421 VOORBEELD 117
Cl Cl.
MeOv^L^^COOH . MeO^^L^v^COOH
5 \/iv^vO · CF3 N/y^O^CFa / \ /\ ci 117-1 117-2 10 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur en 7-tert-butyl-5, 8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-earbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-5-chloor-r6- methoxy.-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen^3-carboxylaat_en ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-20 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een enkelvoudige chlorering op ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 mg, 1,40 mmol) werd uitgevoerd zoals beschreven in 25 Voorbeeld 115. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 25 % EtOAc-hexaan gaf een mengsel van monochloor- en dichloorproducten, welke als zodanig voor de volgende reactie werden gebruikt.
30 Stap 2: Bereiding van 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur en 7-tert-butyl- 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Een mengsel van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- ^1028303 422 ' meen-3-carboxylaat (330 mg) werd gehydrolyseerd zoals beschreven in Voorbeeld 104.stap 4. Radiale chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 4 0 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent gaf de titelverbindingen als ,5 witte vaste stoffen.
Isomeer 117-1: (7-tert-butyl-5-chloor-.6-methoxy-2-(tri-
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 16 mg; *H NMR
(aceton-de) 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s,.3H), 1,37 (s, 9H). LCMS m/z = 365 (M+H) 10 Isomeer 117-2: (7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 18 mg; *H NMR
(aceton-de) 8,07 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H) , 1,66 (s, 9H) . LCMS m/z = 399, 400, 401 ((M, M+H, M+2H).
15 VOORBEELD 118
Cl 'v^t^ï!ïY,C00H
20 .
25 · 6-chloor-7- (-1-cyano-l-methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: .Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpro- 30 paannitril
Een mengsel van het titelproduct van Voorbeeld 106 stap 1 (520 mg, 2,97 mmol) en pyridiniumhydrochloride (2 g, 17,3 mmol) werd bij 200-220°C geroerd in een oliebad 35 onder een droogbuis en aldus 3 uur gehouden. Na afkoelen werd het mengsel verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten L 1 0 2 8 3 0 3 423 gedroogd boven Na2S0i, gefiltreerd, eri drooggedampt om de titelverbinding te geven, 416 mg, als een bruinacht.ige' olie.
.5 Stap 2: Bereiding van 2-(4-formyl-3-hydroxvfenyl)-2- methylpropaannitril
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het fenol 10 van Voorbeeld 118 stap 1 werd gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1-cyano-l-methylethyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titelproduct' van Voorbeeld 118 stap 2 werd toegepast in ' plaats van, het titelproduct van Voorbeeld 104a.
20 . Stap 4: Bereiding van_ethyl-6-chloor-7-(l-cyano-l- . methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 3 werd een 25 enkelvoudige maal behandeld op de wijze beschreven in Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf een 3:1 mengsel van de titelverbinding en uitgangsmateriaal, dat als zodanig voor de volgende reactie werd gebruikt.
30
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-(1-cyano-l-methyl ethyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . . ' i
Het mengsel beschreven in Voorbeeld 118 stap 4 (111 ; 35 mg) en 127 mg 50 % waterige NaOH in 0,5 ml water in 8 ml MeOH werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd met waterige HC1 en tweemaal geëxtraheerd 1 © 2 8 5 o s 424 met DCM. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. De rest werd opgelost . in hexaan-EtOAc en men liet dit kristalliseren. De titelverbinding, 44 mg, werd geïsoleerd door filtratie als 5 een zuivere witte kristallijne vaste stof.. NMR (CDCI3) 7,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J » 7,2 Hz), 1,87 (s, 6H). LCMS m/z - 346,0 (M+H).
VOORBEELD 119 10
Cl
CFS
15; 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxolo[4,5-q]chro- 20 meen-7-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 6-hydroxy-l,3-benzodioxool-5-carb-aldehyde 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat sesamol werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-{trifluormethyl)-6H-[1,3]- 30 dioxolo]4,5-q]chromeen-7-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze, van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 119 stap 1 werd toegepast in 35 plaats van het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 104 stap 1.
_ 1028303 425
Stap 3: Bereiding van ethyl-9-chloof-6-(trifluormethyl)- 6H- [1,3]-dioxolo [4,5-g] chromeen-7-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H-.5 [1,3]dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat (500 mg, 1,58 mmol). in 6 ml TFA werd een oplossing van CI2 (6 ml, 0,28 M) in TFA toegevoegd- Na 30 min werd nog eens 6 ml CI2- oplossing toegevoegd en roeren voortgezet. Zn-stof (1,00 g, 15,3 mg-atm) werd toegevoegd, en gedurende de nacht 10 geroerd. Na concentratie werd de rest gechromatografeerd' over silicagel met behulp van 20 % EtOAc-hexaan als eluent en gaf de titelverbinding,. 4 60 mg, als een gele vaste „stof.
15 Stap 4: Bereiding van 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H- [1,3]dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carbonzuur ·
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het 20 titelproduct van Voorbeeld 119 stap 3 werd toegepast in plaats van Voorbeeld 104 stap 3. De titelverbinding was een gele vaste stof. XH NMR (aceton-d6) 7,98 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 6,02 (q, 1H, J = 7,2 Hz). LCMS m/z = 323,0, 325,0 (M+H, M+2H).
25 1020303 VOORBEELD 120 426
(SS^n^V'COÖH
5 BocHN^^^^O^CFa
iO
7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2üur
Stap 1: Bereiding van 3-(2-amino-l,1-dimethylethyl)fenol 15
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 1 (19,9 g, 121 mmol) werd gereduceerd met behulp van Pt02 als katalysator in HOAc gedurende 24 uur onder 60 psi waterstof bij' kamertemperatuur. Na filtratie werd de oplossing geconcen-20 treerd, en de titelverbinding als zodanig voor de volgende reactie gebruikt.
Stap 2: Bereiding van tert-butyl(2-(3-hydroxyfenyl)-2- methylpropylcarbamaat 25 .
Aan eeii mengsel van het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 1 (ongeveer' 121 mmol), NaHC03 (37 g, 4-40 inmol) in 250 ml EtOAc, en 250 ml water werd di-tert-butyldicarbo-naat (33 g, 151 mmol)'toegevoegd. Het mengsel werd 3 dagen 30 snel geroerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en gaf de titelverbinding, 36 g, als een bruine olie.
1028303 427
Stap 3: Bereiding van tert-butyl-2-(4-formyl-3-hydroxy-.
fenyl)-2-methylpropylcarbamaat . .
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de 5 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het titel-product van Voorbeeld 120 stap 2 werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 4: Bereiding van ethyl-7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)- 10 amino]-1,1-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het 15 .titelproduct van Voorbeeld 120 stap 3 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap.2.
Stap 5: Bereiding van 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-20 bonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4 werd toegepast in 25 plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3. XH NMR (CDCls-DMSO-de) 7,69 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,95 (br s, 1H), 5,72 (q., 1H, J = 7,2 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,28 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). LCMS m/z = 360, 361 (M+H, 30 M+2H) 1028303 VOORBEELD 121 · 5 428 10 7- [1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uu,rhydrochloride
Stap 1; Bereiding van ethyl-7-[1,l-dimethyl-2-(propyl-15 amino) ethyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chroineen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 113 stap 3 (198 mg, .0,579 mmol) in 8 ml MeOH en 1 ml HOAc werd n-propylamine (68 mg, 1,2 mmol), 0,9 ml 1 M 20 natriumcyanoboorhydride in THF en 1 g geactiveerde 4 A moleculaire zeven toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met MeOH, gefiltreerd door celite,. geconcentreerd, azeotropisch gedestilleerd met tolueen. 25 Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 10 % MeOH-DCM gaf de titelverbinding, 220' mg, als een kleurloze olie:
Stap 2: Bereiding van 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)- 30 ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ’
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 (88 mg, 0,23 mmol) in 5 ml MeOH werd een oplossing van 243 mg 50 % waterige NaOH in 1 ml water 35 toegevoegd. Het mengsel werd.1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld en aangezuurd tot pH 1. De reactie werd geconcentreerd, en het overblijvende oplosmiddel gelyo- .1028303
J
429 filiseerd. De resulterende witte vaste stof werd gewreven met water, de vaste stof geïsoleerd door filtratie, .
gewassen met water, en gedroogd en leverde de titelverbinding, 23 mg, als ' een witte vaste stof. 1H NMR .5 (DMSO-de) 7,74 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J - 8 Hz, J = 1,6 Hz), 7,10 (br s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz, 3,13 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 6 Hz), 2,73 (dd, 2H, J = 8 Hz, . J = 8 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H), 0,83 (t, 3H, J = .8 Hz) .
10 VOORBEELD 122 αΥΊΓΥε00Η CF3 20 6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2- 25 (propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat het .
30 titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 2.
l 10^0303 430
Stap 2: Bereiding_van_6-chlo6r-7- [1, l-dimethyl-2- (propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)72H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 5 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 121 stap 2 behalve dat het . titelproduct van Voorbeeld 122 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1. *H NMR (DMSO-de) 7,68 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 10. 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz),. 2,78 (m, 2H), 2,51 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 5,5 Hz). LCMS m/z: 392,0, 394,0 (M+H).
VOORBEELD 123 15
Ok^^^XOOEt 20
Ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Stap 1: Bereiding van ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-di methylpentyl) -2-trif luormethy.1) -2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het titelproduct van Voorbeeld 110 stap 1 werd gescheiden in de S- en R-enantiomeren ervan door chirale preparatieve chromatografie op een ChiralPak AD kolom met behulp van 2:98 isopropanol-heptaan als eluént, en gaf de titelverbindingen van Voorbeelden 123 en 124.
35 1028303 431 VOORBEELD 124 c,V^V^V'C00Ei 10
Ethyl-(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl) -.2-H-.chromeen-3-carboxylaat
Zie Voorbeeld 123.
15 VOORBEELD 1.25
CI'vr^V^5V'C0!°H
2Ό 25 (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uur
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 30 pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 123 (123 mg, 0,304 mmol) in 8 ml MeOH werd een oplossing van 163 mg 50 % waterige NaOH in 1,5 ml water toegevoegd. 35 Na 4 uur roeren werd het mengsel aangezuurd met verdunde waterige HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2SO<, gefil- 1 0 2 8 3 0 3 432 treerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding, 99 mg, als een vaal gele vaste stof. :H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,25 ,5 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J =..7,.0 Hz).
1 .
VOORBEELD 126
CI'V^sTx^'C°OH
'"'CFg 15 (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 2 0 Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 125 stap 1 behalve dat het de 25 titelverbinding .van Voorbeeld 124 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 123. XH NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 5,67 (q, 1H, J = 7,2 . Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J =7,0 Hz).
30 1020303 433 VOORBEELD 127 j
c'YVrC00H
no^Ao+cr, 10 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di-.
15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid als een racemisch · mengsel met.behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 116 stap. 2 20 werd toegepast in plaats van. het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3.
1 0 2 8 3 0 3 VOORBEELD 128 434 5 ' ho^X^o^f3 10 (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 127 werd gescheiden in de enantiomeren ervan met behulp van chirale preparatieve chromat.ografie op een ChiralPak AD kolom met behulp van 20 20:80:0,1 isopropahol-heptaan-TFA. als eluent. Het titel product van Voorbeeld 128 werd verkregen als een enkelvoudig isomeer. *H NMR (CDCI3) 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J =11 Hz), 1,48 (s, 3H) , 1,47 (s, 25 3H) .
1028303 435 VOORBEELD 129 «γΝΓνχχ* :,5 HO^A^o^CFs i . ' ! ' 10 (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uur
Uit de chirale chromatografie werd een mengsel van hydroxyverbinding en trifluoracetaatester verkregen. Aan een oplossing van 113 mg van het mengsel in 5 ml MeOH werd .20 0, 5 ml triethylamine toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na concentratie werd het mengsel opgenomen in DCM, gewassen met waterige HCl, gedroogd boven Na2'S04, gefiltreerd, en drooggedampt en gaf de titelverbinding, 59 25 mg, als een gebroken-witte vaste stof. *H NMR (CDCI3) 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) , 5,66 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
10^8303 .. VOORBEELD 130 436 9 αγ^°°0Η 5 lYVx^oA*,
Cl'rSs^ - 10 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)amino]-1,1-diméthylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[amino]-l,l- 15 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laathydrochloride
In een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 120 stap 4-(3,47 g, 7,83 mmol) in 50 ml HOAc werd Cl2-gas 20 geborreld. Na 4 uur werd N2-gas doorgeborreld, werd Zn-stof (2,1 g, 32,1 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 1 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, en de rest gechromatografeerd over silicagel met behulp van 10 %
MeOH-DCM als eluent en gaf de titelvèrbinding, 3,61 g, als 25 een wit schuim.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[(4-chloor benzoyl) amino]-1,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 130 stap 1 (150 mg, 0,397 mmol) in 5 ml pyridine werd een oplossing van 4-chloorbenzoylchloride (90 mg, 0,51 mmol) in 1 ml DCM toegevoegd.· Het. mengsel werd 2 uur geroerd,, en 35 750 mg Tris-aminehars werd toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel gefiltreerd en geconcentreerd en 1028303 437 gaf de titelverbinding, welke als zodanig voor de volgende stap werd gebruikt.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)- 5 amino]-1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 130. stap 2 werd opgelost in 5 ml MeOH, en een oplossing van 24 4 mg 50 % 10 waterige NaOH in 1 ml water werd .toegevoegd. Na 2 uur roeren werd het mengsel aangezuurd, geëxtraheerd met DCM, de gecombineerde organische extracten gedroogd boven NajSO*, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 25 % EtOAc-heptaan-1 % 15 HOAc gaf de titelverbinding, 65 mg, als een zuiver witte kristallijne vaste stof. NMR (DMSO-de) 8,34 (t, 1H, J = . 4,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (m, 2H), .1,44 (s, 6H). LCMS m/z = 488,0.
20 j.
* ·· · 438 VOORBEELD 131 CIV>I _ ·» ,5 ΧλΧ^0η N|S'°^CF3
Cl 10 6, 8-Dichloor-5-methyl-2- (.trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-6-methylbenz- 15 aldehyde 3-Chloor-6-methylsalicylaldehyde (0,96 g, 5,6 mmol) werd bereid uit 2-chlobr-5-methylfenol (2,85 g, .20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 1. De 20 productstructuur was iri overeenstemming met zowel 1H als 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3**carboxylaat (0,47 g, 1,46 mmól) werd bereid uit salicylaldehyde Voorbeeld 131 stap 1 (0,86 g, 5 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De .
30 productstructuur was in overeenstemming met zowel ΧΗ als 1SF NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Cl2-gas werd geborreld door een oplossing van monochloorester Voorbeeld 131 stap 2 (0,47 g, 1,4 6 mmol) 1028303 439 in 10 ml HOAc gedurende ongeveer 12 minuten totdat een aanhoudende groengele kleur werd waargenomen, 1 uur bij . kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd behandeld met diverse porties Zn-stof tot Zn meer dan 10 minuten in de , 5 reactiestand hield. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het ongereageerde Zn werd afgefiltreerd en de vaste stof gewassen met EtOAc, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, opnieuw azeo-tropisch geconcentreerd met heptaan, en liet 0,63 g gebrö-10 ken-witte (ruwe) vaste stof achter welke in overeenstemming waren met de gewenste dichloorester volgens aH, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 4: Bereiding van 6, 8-dichl.oor-5-methyl-2- (trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 131 stap. 4 (0,12 g, 0,37 mmol) werd bereid uit ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,61 g, 1,46 20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
3H NMR (MeOH-d*) 8,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,45 (s, 3H), 19F NMR (MeOH-d<) -78, 49.
1028303 VOORBEELD 132 440 5 CHaO^^^^O^CFa 10 6, 7-Diinethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-4,5-dimethoxylbenz-aldehyde 15 2-Hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,72 g, 31,8 .mmol) werd bereid uit 3, 4-dimethoxyfenol (7,71 g, 50 inmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. De productstructuur was in overeenstémming met zowel aH als 20 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat (8,32 g, 25,0 mmol) werd bereid uit 2-hydroxy- 4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,50 g, 30,2 mmol) met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel *Η als" 30 19F NMR-analyses.
Stap 3:. Bereiding van 6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding (1,73 g, 5,7 mmol) werd bereid uit ester Voorbeeld 132 stap 2 (2,0 g, 6 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1020303 441 *H NMR (MeOH-d<) 7,74 (s, 1H), 6,87 (s', 1H), 6,63 (s, 1H), :5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88- (s, 3H), 8,83 (s, 3H), 19F NMR (MeOH-dfl) -78,34.
5 VOORBEELD 133
Cl O ' εΗ3°γίγγ^οΗ CHaO'^y^O · cf3 io ci 15 . 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- ' 3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 ·
Ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,19 mmol) werd bereid uit ethyl-6, 7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,0 g, 6, mmol) met behulp van de werkwijze 25 van Voorbeeld 131 stap 3, gevolgd door chromatografische zuivering. De productstructuur was in overeenstemming met ΧΗ, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5,8-Dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,36 g, 0,95 mmol) werd bereid uit ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,2 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028303 442 XH NMR (MeOH-d«) 8,00 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) . 1SF NMR (MeOH-d«) -78,55..
VOORBEELD 134 5 I ·
Cl o
ch*°nA^A
T ] i oh «"Ν cf3 10 · (5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-20 boxylaat
Ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,67 g, 2 mmol) werd opgelost in 4 ml TFA en afgekoeld tot 0°C, vervolgens behandeld met een totaal van 25 13 ml van een verzadigde oplossing van Cla in TFA (0,28 M). Na 15 min roeren .bij 0°C, bij kamertemperatuur gedurende een additionele 45 min, werd Zn-stof langzaam in. diverse porties toegevoegd totdat vaste stof stand hield gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gedurende de nacht 30 geroerd. Dit mengsel werd afgefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd, verdund met MTBE, tweemaal gewassen met verdunde pekel, gevolgd door verzadigde pekel, .en gedroogd. Na strippen van het oplosmiddel werd de rest gechromatografeerd en gaf ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,35 g, 1,03 mmol) en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,09 g, 0,26 mmol). De product- 1028303 443 structuren waren beide in overeenstemming met ΧΗ, 19F en 13C NMR-analyses .
Stap 2; Bereiding van 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Chloor-6, 7-dimethoxy-2-(trifluormethy.1)-2H-chromeen- 3-carbonzuur (0,24 g, 0,71 mmol) werd bereid uit de 5-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,30 g, 0,82 mmol).
10 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. - ’ XH NMR (CDC13) 8,03 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,68 (q, 1H, J « 6,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) -77,24. M+1,2: 339, 340.
15 VOORBEELD 135
O
Y jT ητ OH • CH3<y^Y^ O^CF, 20 Ó 25 8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het titel-chromeen (0,08 g, 0,24 mmol) werd bereid uit de 8-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,09 g, 0,27 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
35 JH NMR (CDCI3) 7,69 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 5,76 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,93 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) -77,32.
LCMS m/z = 339, 340.
1)0 2 8 30 3 VOORBEELD 136 · 444
5 VVV'OH
10 6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 15 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-6-methylbenzaldehyde 2-Hydroxy-6-methylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Noguchi, Satoshi c.'s., Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997, 61 1546-1547.
20
Stap 2: Bereiding van ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 boxylaat (1,28 g, 4,47 mmol) werd bereid uit het benz-aldehyde van Voorbeeld 136 stap 1 (1,56 g, 6,9 mmol) met behulp van- de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel ΧΗ als 19.F NMR-analyses.
30
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-35 meen-3-carboxylaat (0,94 g, 2,9 mmol) werd bereid uit ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat (1,26 g, 4,4 mmol) met behulp van de werkwijze van 1028303 445
Voorbeeld 103 stap 3. De productstructuur was in overeenstemming met *H, 19F en 13C NMR-analyses.
;
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5-methyl-2-(trifluor- .5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,9 10 inmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap '3.
1H NMR.. (MeOH-d<) 8,02 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,74 (q, 1H, J » 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H) . 1SF NMR (MeOH-d<) -78,36.
15 VOORBEELD 137 ίΐΥ^0Η
20 JL
0 cf3 25 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 30
De titelverbinding werd bereid uit de ester beschreven in Voorbeeld 136 stap 2 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. lH NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 6,75 35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 2,41 (s, 3H) .
1028303 VOORBEELD -138 446 I 0 5 - >^0 CF* .
10 (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. ·Chirale scheiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De esterisomeren van Voorbeeld 136 stap 3 werden gescheiden met behulp . van chirale chromatografie met behulp van Chiralpak AD dragermateriaal. Chiral GC-analyse . 20 op Restek Rt-BDEX_sm kolom (30 (m* ID 0,32 mm, film 0,25. pm), temperatuur programma: 175 tot 215°C @ 2,5°C/min -
He-dragergas gaf de volgende retentietijden: 1* isomeer - 7,19 min, 2e isomeer - 7,35 min.
25 Stap 2. Bereiding van (2S)-6-chloo’r-5-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het eerste isomeer van Voorbeeld 138 stap 1 (0,10 g, 0,32 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur (0,09 30 g, 0,31 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld 138 stap 2 had positieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 5,76 min.
*H NMR (CDC13) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 3H) . 1SF NMR (CDCI3) -76, 83.
1 0 28 3 0 3 VOORBEELD'139 447 c'vW°h - 10 (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van (2R)-6-chloor-5-methyl-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het tweede isomeer van Voorbeeld .138 stap 1 (1,03 g, 3,2 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur ervan (0,89. g, 3,04 mmol) met behulp van de werkwijze van 20 Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld. 139 had een negatieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/H0Ac/TEA) gaf een retentietijd van 5,33 min. lH NMR (CDCla) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz) , 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 25 3H) : 19F NMR (CDC13) -76, 82.
10Ü 8 3 0 3 448 VOORBEELD 140 ' O ’
O °AcfV
10 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- 2UUX .
. · . . ! Stap 1. Bereiding van ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,40 g, 1,0 mmol), werd opgelost in 3 ml tolueen, gevolgd door de toevoeging van Pd(OAc)2 (23 mg), P(t-Bu)3, 20 10 gew.% in hexaan (0,21 g), Cs2C03 (0,56 g, 1,7 mmol) en pyrrolidine (0,10 g, 1,4 mmol) in een afgesloten buis gespoeld met argon, en 21 uur heftig geroerd onder verwarmen tot 75°C. De reactie werd afgekoeld, gefiltreerd en gestript, en liet een donker rood-oranje olie achter, 25 welke werd gezuiverd met . behulp , van flashchromatografie, hetgeen ethyl-7-pyrrolidin-l^yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat (0,27 g, 0,79 mmol) gaf als een gele vaste stof. De productstructuur was in overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-analyses.
30
Stap 2: Bereiding van 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 7-Pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-35 carbonzuur werd bereid uit ester Voorbeeld 138 stap 1 (0,21 g, 0,60 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
1028303 449 -½ NMR (MeOH-di) 7, 68 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J * 8,2 Hz) , 6,22 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,61 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,31 (m, 4H),. 2,01 (m, 4H) . 19F . NMR (MeOH-d«) -78,66.
5 VOORBEELD 141
O
15 6,8-dichloor-7-pyrrolidln-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chronteen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl- 20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-cafboxylaat en ethyl-6,8- dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat1
De ester van Voorbeeld 140 stap 1 (0,35 g, 1,0 mol) 25 werd behandeld met CI2 volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3, waarna chromatografische scheiding' zowel de sneller eluerende 6,8-dichloorester (0,11 g, 0,27 mmol) alsmede het 6-chlooresterderivaat (0,14 g, 0,37 mmol) gaf. De productstructuren waren beide in 30 overeenstemming met 2H, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De 6,8-dichloorester van Voorbeeld 141 stap 1 (0,10 g, 0,25 mmol) werd omgezet in.6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,09 g, 1026503 450 0,24 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap. 3.
*H NMR (CDCls) 7,64 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 5,78 (q, 1H, J = ·.
7,0 Hz), 3,33-3, 68 (m, 4H) , 1.95-1,99 (m, 4H) , l9F NMR 5 (CDC13) -73,35. LCMS m/z =383, 384 (M+H, M+2H).
VOORBEELD 142
O
10 clYYi OH
</^N'As^OX^CF3 3.5 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri- fluorraethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 141 stap 2 (0,13 g, 0,35 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-25 (trifluórmèthyl) -2H-chromeen^3-carbonzuur (0,11 g, 0,32. mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
NMR (MeOH-d4) 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 3,58 (m, 4H) , 1/99 (m, 4H) , 19F.
30 NMR (MeOH-d*) -78, 60. LCMS m/z = 348, 349 (M+H, M+2H) .
1 0 18 5 0 3 VOORBEELD 143 .
451
O
,5 Clv1i^Tl'OH
10 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur -
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-piperidin-l-yl-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7-piperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-20 laat (0,38 g,, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 138 stap 1. De productstructuur was in overeenstemming met ^H, 19F en l3C NMR-analyses.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- 25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3rcarboxylaat Dè ester van Voorbeeld 143 stap 1 (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld met CI2 volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-30 yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met *Η, 19F en 13C NMR-analyses.. .
10 2 8 3 0 3 452
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-pi'peridin-l-yl-2-(tri-/fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De 6-chloorester van Voorbeeld 143 stap 2 (0,16 g, 5 0,41 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g> 0,36 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3· - *H NMR (CDC13) 7,74 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 10 5,65 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,59-1,64 (m, 2H), 19F NMR (CDCI3) -77,14. LCMS m/z = 362, 363 (M+H, M+2H),, VOORBEELD 144 15 o · «YYys* N^N'^sO'^'CF3 20 ! 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- 25 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo- xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7- . (dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 140 stap 1. De productstructuur- was in 35 overeenstemming met aH, 19F en 13C NMR-analyses.
10*8303 453
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino) - l-yl-2- (trif luorme'thyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 131 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-{trifluor
methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met Hl, 19F en 13C
10 NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van .6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0.,16 g, 0,40 mmol) werd omgezet . in 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,35 mmol) met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
20 *Η NMR (CDCI3) 7,74 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6, 60 (s, 1H) , .5,65 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,11-3,19 (m, 4H), 1,25-1,58 (m, 4H), 0,85-0,89 (m, 6H) 19F NMR (CDCI3) -77, 08. LCMS m/z = 378, 379 (M+H, M+2H) • * 10^8303 . 454 VOORBEELD 145 O .
Ck ^ IJ
lYy'oa ; ;5 YVS,, « 10 6-chloor-8-(2—fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 15
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carboxylaat (0,30 g, 0,74 xnmol) werd opge-. lost in ethanol, gemengd met Pt20-katalysator en 4 uur bij kamertemperatuur gereduceerd onder een waterstofatmosfeer bij 20 psi. Het mengsel werd gefiltreerd, gestript en gezuiverd met behulp van flashchromatografie over silica-25 gel en gaf ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3“Carboxylaat (0,21 g, 0,51 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-analyses.
30 Stap 2: 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluOrmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 145 stap 1 (0,20 g, 0,49 mmol) werd omgezet in 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-.35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,16 g, 0,42 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
'1028303 455 αΗ NMR (CDC13) 7,17-7,32 (m, 5H) , 7,11 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,5-Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6>8 Hz), 2,83- 2,97 (m, 4H) . 19F NMR (CDC13) -76, 97. LCMS m/z = 384, 385 (M+H, M+2H).
•5 VOORBEELD .146 ° 10 15 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 7-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chro- meen-3-carbonzuur 20
Aan een suspensie van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (1, 50 g, 3,9 inmol) in 5 ml EtOH werd NaOH (0,46 g, 11,6 mmol) in 2,5 ml H2O toegevoegd. Na 1,5 uur verwarmen werd reactieoplosmiddel • 25 onder vacuüm verwijderd. Het resulterende natriumzout werd onmiddellijk. gebruikt.
. Stap 2: Bereiding van 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Aan een suspensie van (9-BNN)2 (1/96 g, 8,7 mmol) in 10 ml THF werd propargylbromide (0,53 g, 4,4 mmol) toegevoegd. Na 2 uur verwarmen en af koelen tot kamertemperatuur werd NaOH (0,52 g, 13 mmol) in 4,3 ml H2O 35 toegevoegd en de reactie werd 1 uur geroerd. In een afzonderlijke kolf onder argon werd het titelproduct van Voorbeeld 146 stap 1 in 5 ml THF en Pd(PPh3)< toegevoegd.
1 0 2S 7'Q 3 456
De reactie uit de oorspronkelijke kolf werd overgebracht naar de tweede kolf via een canule. Na 18 uur koken onder terugvloeikoeling en afkoelen tot kamertemperatuur werd 25 ml H2O toegevoegd. Het organische oplosmiddel werd uit de 5 reactie onder vacuüm verwijderd. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met 70 ml EtOAc. De gecombineerde organische extracties werden eenmaal gewassen met 50 ml 1 . N HCl en eenmaal met 50 ml verzadigde pekel. Volgend op drogen boven MgS04 en concentreren onder vacuüm werd het • 10 product gezuiverd met behulp van flashchromatografie en omgekeerde fase chromatografie op YMC ODS-AQ in MeOH/HzO en gaü gewenst product (0,40 g, 40 %).
VOORBEELD 147 15
O
..γ^ΤΤ^ΟΗ 20 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Aan een oplossing van het product van Voorbeeld 146 stap 2 (0,28 g, 1,0 mmol) in 5 ml HOAc werd CI2 in HOAc (3,0 ml, -1,5 mmol) toegevoëgd. Na 0,75 uur werd de reactie behandeld met Zn-stof gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecanteerd van het Zn en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd gewreven met H2O, gefiltreerd, en gewassen met H20. De opbrengst aan 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1028303 457 .
carbonzuur was 0,26 (82 %) na drogen gedurende de nacht in. een vacuiimoven bij 50.°C. . .
JH NMR (MeOH-di) 7,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 (s, 1H),' 5,73 (q, 1H, J = 7,06 Hz), 2,21 (dd, 2.H,_J»,2,0, 8,5 Hz), .5 0,75 (m, 2H).· VOORBEELD 148.
| O
io -cf3 ci 15 · ' 6, 8-dichloor-5, 7-dimethyj-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyde
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1 werd bereid op dezelfde, wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 uitgaande van 3,5-dimethylfenol.
25
Stap 2: Bereiding - van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 2 werd bereid 30 op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 2 uitgaande van het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 3 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stap 3 f0 2 8 30 3
458 . I
uitgaande van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. .
Stap 4: Bereiding van 6, 8-dichloor-5, 7-dimethyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-6,8-10 . dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. aH NMR (MeOH-d4) 7,93 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J -= 6,98 Hz) , 2,49 (s, -3H) , 2,43 (s, 3H) .
VOORBEELD 149 15
. O
20 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1: .Bereiding van 5>7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chroineen-3-carbonzuur 5,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. XH NMR (MeOH-d«) 7,95 (s, 1H), 6,72 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,18 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
35 1028305 5 459 VOORBEELD 150 ; · o j| °'A'cf3 · 10 .
6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1: Bereiding van 4-ethyl-2-methyl£enol 15
Een mengsel van 3-methyl-4-hydroxyacetofenon (12,0 g, 79,9 mmol), 20 % Pd(OH)2/C in HOAc. werd onderworpen aan hydr.ogeneringsomstandigheden bij 25°C onder 60 psi. Na 16 uur werd de katalysator uit de reactie verwijderd door 20 filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd. Het product werd 18 uur onder hoogvacuüm gedroogd en gaf een heldere olie (10,0 g, 93 %) .
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methylbenz- 25 aldehyde
Aan een oplossing van het fenol van Voorbeeld 150 stap 1 (5,0 g, 36,7 mmol) in 200 ml CH3CN werd MgCl2 (5,25 g, 55,1 mmol), TEA (13,9 g, 19,2 ml, 137,6 mmol) en (CHO)n 30 (8,3 g, 280. mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de reactie verdund met EtOAc (500 ml) en aangezuurd met waterige 2 N HC1 . totdat de reactie pH 4 was. De reactie werd verdund met 300 ml H2O. De organische laag 35 werd gewassen met H2O, met pekel, gedroogd boven MgSOo, en geconcéntreerd.. De rest werd gezuiverd door flashchroma- ' 1 0 2 8 3 0 3 460 tografie (op Si02, hexaan/EtOAc = 94/6) en- gaf 3,2 g (53 %) van het gewenste product als een heldere olie.
Stap 3: Bereiding van . ethyl-6-ethyl-8-methyl-2-(tri- 5 f luorinethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het benzaldehyde van Voorbeeld 150 stap 2 (1,8 g, 11,0 mmol) en fijn gepoederde K2CO3 (3,34 g, 24,2 mmol) in DMF (20 ml) werd ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (2,2 g, 13,2 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 85°C. Na 2 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C, en verdund met EtOAc (200 ml) en H20 (200 ml) . De organische laag werd vervolgens gewassen met verzadigde NaHCÜ3 (150 ml), H20 (100 ml), pekel (150 ml), 15 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en gaf een bruine rest. De rest werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf 2,7 g (78 %) van een bruine kristallijne vaste stof.
20 Stap 4: Bereiding van_6-ethyl-8-methyl-2- (trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van ethyl-6-ethyl-8-methyl-2-(trir fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,6 g, 8,3 mmol) 25 in EtOH (90 ml) werd 1 N NaOH (24,8 ml, 24,8 mmol) toe-gevoegd. De reactie werd 18 uür bij 25eC . geroerd. De ethanol werd uit de reactie onder verminderde druk verwijderd. De rest werd aangezuurd met 2 N HC1. Het product werd geëxtraheerd in EtOAc (300 ml), vervolgens 30 gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, · gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost in 20 ml EtOAc en vervolgens verdund met 150 ml hexaan. De resulterende oplossing werd 30 min afgekoeld tot 0°C. Het product, dat uit de oplossing precipiteerde, 35 werd opgevangen door filtratie. Het gewenste product werd geïsoleerd als een gebroken-witte vaste stof in hoeveelheden van 1,6 g (68 %).. *H NMR (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H, J = 10*8503 461 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,6 Hz), .5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1. Hz), 7,14 (d, 1H, J = .2,1 Hz), 7,79 (s, 1H) .
.5 VOORBEELD 151
O
10 * 15 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (+)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur .
20
Producten (iaomeren) van Voorbeeld 150 stap 4 werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie op een ChiralPak AD kolom met behulp, van iPrOH/heptaan/TFA (5/95/0,1) als de mobiele fase. Het product van Voorbeeld 25 151 stap 1 had een retentietijd van 5,58min en een positieve specifieke rotatie. JH NMR (DMSO-de) 1,15 (t, 3H, J - 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q; 2H, J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
30 1028303
O
462 VOORBEELD 152 5 >S^O^'/CF8 10 (2R)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van {-)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 151 stap 1. Voorbeeld 152. had een retentietijd van 4,58 min en een negatieve specifieke rotatie. *H NMR (DMS0-d6) 1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 20 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, . J - 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4
Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz)-, 7,14 (d, 1H,' J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H) .
1 0 28 3 0 3
O
463 VOORBEELD 153 5 · ΟΟΓϊ^όΗ .Of'NïF, 1° 6-ethyl-7-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1: Bereiding van 6-ethyl-7-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Ethyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 20 met behulp van 2-methyl-4-hydroxyacetofenon als het -uitgangsmateriaal. *H NMR (DMSO-dö) 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5,83 (dd, 1H, . J = 7,4 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) .
f028303 VOORBEELD 154
O
4 64 .·; .5 · .
J O^CFg !: io j 6-ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
15 6-Ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 met behulp van 3' -allyl-4'-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. *H NMR (MeOH-di) 0,93 (t, 3H,. J = 7,3 20 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,60 (hextet, 2H, J = 7,5 Hz), 2,45-2,65 (m, 4H);, 5,73 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,73 (s, 1H).
1028503' 5 465 VOORBEELD 155 ^ 0 cf3 · 10 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uur
Stap 1: ' Bereiding van 2-hydroxy-5-isoprop.ylbenzaldehyde 15 De formyleringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 2 met behulp van. 4-isopropylfenol (5,0 g, 36,7 inmol) . Het heldere product, dat een gouden olie is, werd geïsoleerd in hoeveelheden . van 5,2 g (86%).
20
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-isopropyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
De cycliseringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde 25 wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 3 met behulp van het product van Voorbeeld 155 stap 1 (3,0 g, 18,3 mmol) . Het -ruwe product werd gezuiverd met behulp van flash-chromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1) en gaf een helder product in hoeveelheden van 4,54g(79%): 30
Stap 3: Bereiding van 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 155 stap 2 (2,1 g, 6,7 35 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het product, dat een gebroken-witte vaste stof is, werd geïsoleerd in hoeveelheden van 1,6 g 1028303 466 (68 %). *H NMR (DMSO-cU) 1,17 (s, 3H),'1,19 (5/ 3H) , 2,79- 2,88 (m, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J - 6,3 Hz, J = 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,2 Hz),.7,83 (s, 1H).
•5 ' VOORBEELD 156 10 .s^^'CT'CFt 15 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluor- 20 . methyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur 6-Isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-
3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde ' wijze met J
behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 155 25 uitgaande van 4-isopropyl-3-methylfenol. *H NMR (DMSO-de) 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) , 2,26 (s, 1H), 2, 95-3,06 (m, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
1 1028503 467 VOORBEELD 157 5 f^O^CFj
NT
10 .
6-chloor-7- [ (2-propyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluor-methyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde 4-Chloor-3-methylfenol (10,0 g, 70,1 mmol) werd 20 omgezet in het aldehyde met behulp van de procedure beschreven in Voorbeeld 150 stap 2. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
25 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het product van Voorbeeld 157 stap 1 (8,9 'g, 52,2 mmol) werd omgezet -in het chromeen met behulp van de 30 . procedure van voorbeeld 150 stap 3. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 9,9 g (59 %).
! j 1028303 4 68
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broómmethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het product van Voorbeeld 157 5 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol), N-broomsuccinimide (2,3 g, 13,1 mmol) en 21 ml benzeen werd benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 84°C. Na 5 uur werd de reactie af gekoeld tot 25 °C en gedurende de nacht bewaard. Vaste stof werd uit de reactie verwijderd 10 door filtratie, en gewassen met 4 ml benzeen. Aan het filtraat werd N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,7 mmol) en benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie . . werd verwarmd tot 84°C. Na 2,5 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C. De vaste stof werd uit de reactie 15 verwijderd door filtratie en het filtraat werd geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie [tolueen/EtOAc = 9/1) en gaf .3,9 g van een gele vaste stof redelijk zuiver materiaal, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.
20
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-propyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-car-boxylaat 25 Een oplossing van 2-propylimidazool (76 mg, 0,69
mmol) in 1 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (32 mg, 0,81 mol, 60 % dispersie in minerale olie) bij 0°C onder argon. Na 20 min werd een oplossing van het product van Voorbeeld 157 stap 3 (250 mg, 0,62 mol) in 2 ml DME
30 bij 0°C toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 1,5 uur werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1"), en gewassen met EtOAc (20 ml). Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal bruine olie in 0,21 g (80 %).
35 1028303 469
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazol- 1-yl)methyl 3-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 157 stap 4 (0,21 g, 0,5 5 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het schone product werd verkregen
door het ruwe product te zuiveren met behulp van HPLC
(kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 10 % in 30 min). De opbrengst van een gebroken-witte vaste stof was 66 mg (30 %).‘ lH NMR (MeOH-d4) (t, 3H, J = 7,41 Hz), 1,73 (hextet,. 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J - 7,8
Hz·),. 5,51 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J- 7,0 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,81 15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
VOORBEELD 158 20 piF3 <0 hr 25 6-chloor-7-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 30 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri- fluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurrifluoracetaat werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van imidazool als het uitgangs·^ amine. 158: :Η NMR (MeOH-d4) 5,44-5,52 (m, 2H) , 5,76 (q, 35 1H, J = 6,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
1028303 VOORBEELD 159 470
•CIv^w^COjH
.5 ' i N^, —i 3
NT
10 6-chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-trifluor-methyl,-2H-chxomeen-3-.carbonzuurrif luoracetaathydrochloride 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-tri-15 fluormethyl-2H-chromeen-3*-carbonzuurtrifluoracetaathydro-chloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-methyl-imidazool als het uitgangsamine.. *H NMR (MeOH-dv) 2,66 (s, 3H) , 5,41-5,51 (m, 2H), 5,83 (q,lH, J = 7,0 Hz)., 6,90 (s, 20 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz),. 7,49 {d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) 1028303
Voorbeeld 160 471
CI^%^wC02H
>HJ]
N
10 6-chloor-7-[ (2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl] -2- (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 6-Chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-isopropylimidazool 20. als het uitgangsamine. -1Η NMR <HeOH-d<) 1,35 (s, 3H), 1,37 (S, 3H) , 3,45-3,54 (m, 1H) , 5,54 (s, 2H) , 5,83. <q, 1H, J = ' 7,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
.1028303
Voorbeeld 161
472 I
co- 10 7-(lH-benzimida2ol-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uurhydrochlorlde 15 7-(lH-Benzimidazöl-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor- j methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van dé procedures beschreven in Voorbeeld 157 uitgaande van benzimidazool.
20 *H NMR (DMSO-de) 5,80 (s, 2H) , 5,.98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,88- 7,90 (m, 2H) .
1 1 0 2030 3
Voorbeeld 162 a en 162 b 473 * * · r> ; ειγ^γ-γΟ°2Η CI>YxL^^ll,C0iH r^O CF3 ^^O^-CFs 10 ' . . M>‘ " 15 6-chloor-7-[^-ethyl-lH-imidazol-l-yDmethyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbon2uurhydrochloride en .6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluor- ' methyl) -2H-chromeen-3-carbon2uurhydrochloride 20
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde en 5-chloor-2-hvdroxy-6-methylbenzaldehyde 4-Chloor-3-methylfenyl (10,0 g, 70,1 mmol) werd omge-25 zet in de aldehyden met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 2. Verontreinigingen werden verwijderd met . behulp van flashchromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1). Een mengsel van regio isomere aldehyden werd verkregen in een 94:6 verhouding en gevonden een vaal gele vaste stof te 30 zijn welke werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-35 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 0 £ 8 3 0 3 474 l .
De producten van Voorbeeld 162 'stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werden omgezet in de chromenen met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 3. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van flashchromatografie (hep-5 taan/EtOAc =8/2) en gaven het mengsel van chromenen als een gele vaste stof in hoeveelheden van 9,9 g (59,%)·.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-5- j 10 (broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De producten van Voorbeeld 162 stap .2 (4,0 g, 12,5 mmol) werden omgezet in de bromiden met behulp van de pro-15 cedure van Voorbeeld 157 stap 3. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc = 9/1) en gaf het mengsel van producten als een gele vaste stof (3,9 g, 78 %).
20 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imdazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De producten van Voorbeeld 162 stap 3 (300 mg, 0,75 mmol) werden omgezet in de 2-ethylimidazolen met behulp van de procedure van Voorbeeld 157 stap 4. Het product was een vaal bruine olie i320 mg, 70 %).
30 Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazol- 1-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydro-chloride 35
De producten van Voorbeeld 162 stap 4 werden omgezet in hun zuren volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4.
1028303 : 475
De zuivere producten werden verkregen door het ruwe product te zuiveren met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 pM) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 5 % in 30 min). Het product, 162-1, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van. 100 mg. Het product, 162-2, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van 15 mg.
162-1 NMR (MeOH-d«) 1,37 (t, 2H), J = 7,4. Hz), 3,08 (q, 10 2H), J - 7,6 Hz), 5,48-5,56 (m, 2H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,90 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
162-2 XH NMR (MeOH-d«) 1,44 (t, 2H) , J « 7,5 Hz), 3,17 (q, 2H), J = 7,7 Hz), 5, 68-5,74 (m, 2H), 5,89 (q, 1H, J = 7,0 15. Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J « 2,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J e 8,8 Hz), 8,05 (s, 1H),
Voorbeeld 163 a en 163 b 20 Λ 25 JYVC-H "γϋ^Ο,Η ' α X^o^cf3
N^CI
30 6-chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride· 35 en 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1 0 2 8 3 0 3 476
Stap 1: Bereiding_van_6-chloor-»7- [ (4,5-dich'loor-lH- imidazol-l-yl)methyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-5 imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 6-Chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 10 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werden gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 162 en met behulp van 4,5-dichlooriroidazool in de alkylerihgsreactie.
15 163-1 *H NMR (DMSO-d6) 5,27-2,37 (m, 2H) , 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) .
163-2 NMR (DMSO-d6) 5,47-5,56 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 20 1H, J = 8,8 Hz), 8,07 (s, 1H).
1028303
Voorbeeld 164 477 xcr 5 CF3 . .
ry° 10 . 6-chlo.ox-7- (fenoxymethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van fenol (117 rag, 0,69 inmol) in 1 ml DMF werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (30 mg, 0,75. 20 mmol) in 1 ml DMF bij 0eC onder argon. Na 30 min werd een oplossing van etyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (250 mg, 0,62 mmol) in 2 ml DMF beschreven in Voorbeeld 157 stap 3 druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 18 uur 25 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen met EtOAc (20 ml) . Het filtraait werd geconcentreerd en gaf een vaal gele vaste stof in 230 mg.
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(tri- 30 f luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 164 stap 1 (0,22 g, 0,53 mmol) werd omgezet in het zuur volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4, en gezuiverd met behulp van 35 omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D.
C18, 15 mM), met behulp van CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf een vaal gele vaste stof in 80 mg (40 %).
I 1 0 2 C 3 0 3 478 XH NMR (DMS0-d6) 5,12 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J - .7,3 Hz), 6,98 <t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H), J - 7,8 Hz),. 7,26 (s, 1H), 7,32 (dt, 2H), J = 2,0 Hz, J = 7,4 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) .
5
Voorbeeld 165 io yi · 15 6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2- 20 (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbo.xylaat
Een oplossing Van pyrrool (55 mg, 0,75 mmol) in 1,5 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (38 mg, 0,83 mmol) in 1 ml DME bij' 0°C onder argon. Het mengsel 25 werd 10 min bij 0°C geroerd en vervolgens verwarmd tot 25°C. Na 30 min werd een oplossing van ethyl-7-broom-ethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeenr-3-carboxy-laat (300 mg, 0,75 mmol), uit Voorbeeld 162 stap 3, opgelost in 2,5 ml DME druppelsgewijs toegevoegd. Na 3 uur 30 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen met EtOAc (10 ml). Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een bruine olie in 350 mg (100 %).
1023303 r 479
Stap 2: Bereiding^ van 6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het product van Voorbeeld 165a (350 rag, 0,75 mmol) 5 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van 150d, en gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp van CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf het titelproduct als een vaal bruine vaste stof in 60 mg. *H 10 NMR (MeOH-dfl) 1,27 (t, 3H) , J = 7,0 Hz), 3,63 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 4,54 (s, 1H), 5,78 1, 1H, J = 7,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
. Voorbeeld 166 15 yO^CF3 . 'öv ·.- 20 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 2.5 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(4-ethyl-2-raethoxyfenoxy)tetra- hydro-2H-pyran 30 Ethylguiacol (10 g, 65 mmol) werd opgelost in 100 ml
EtOAc . en aan deze oplossing werd 8,9 ml 3,4-dihydro-2H-pyran (97,5 mmol, 8,2 g) toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid van een 4,0 M oplossing van HCl/dioxaan. De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C 35 geroerd. De volgende dag werd. de oplossing gewassen met waterige 1 N NaOH en drooggedampt. Het ruwe mengsel werd opnieuw opgelost in ether vervolgens geroerd met waterige 10<8503 480 1 N NaOH gedurende een korte tijdsperiode, gestopt en men liét deze gedurende de nacht staan. De twee fasen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met H2O en pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd (Na2S04). De ,5 oplossing werd gefiltreerd en drooggedampt en verschafte 9,9 g kleurloze olie (64 %). Dit materiaal werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-3-methoxy-2-(tetrahydro- 10 2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
Aan een oplossing, afgekoeld tot r-.78 °C, van het product van Voorbeeld 166 stap 1 (1,0 g, 4,2 inmol) in 7,0 ml hexaan, en 0,70 ml TMEDA (4,6 mmol, 543,2 mg) werd n- 15 BuLi (2,9 ml, 1,6 M in hexaan) toegevoegd. Na de toevoeging werd .de reactie verwarmd tot 25°C. Na 5 uur werd DMF (0,5 ml) in 3 ml hexaan toegevoegd. De reactie werd geblust met H20 en de resulterende oplossing werd gewassen met H20. De organische extracten werden gedroogd 20 boven MgS04, gefiltreerd, en drooggedampt en gaven 1,1 g gouden olie (100 %), welke redelijk zuiver was zoals beoordeeld met behulp van aH NMR, en als zodanig zonder, verdere zuivering werd gebruikt.
25 Stap 3; Bereiding van 5-ethyl-2-hvdroxy-3-methoxybenz-aldehyde
Het titelproduct uit Voorbeeld 166 stap 2 (1,1 g, 4,1 mmol) werd opgelost in 10 ml CH30H en aan deze oplossing 30 werd 10 ml 2 N HC1 toegevoegd. De reactie werd .gedurende de nacht bij 25°C geroerd. De reactie werd verdund met 25 ml EtOAc en gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHCC>3. De organische extracten werden gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder verminderde druk 35 geconcentreerd en gaven 660 mg (85 %) van een zeer zuiver product zoals beoordeeld met behulp van *Η NMR en als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
1028303 481
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methoxy-2-(tri- fluórmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .5 Aan het product uit Voorbeeld 166 stap 3 (410 mg, 2,27 inmol) opgelost in . 4,1 ml watervrije DMF werd watervrije K2CO3 (658,8.mg, 4,76 mmol) en 80 mg gepoederde 4 A moleculaire zeven toegevoegd gevolgd door de toevoeging van ethyl-4,4,4-trilfuorcrotonaat (450,5 mg, 10 0,40 ml, 2,68 mmol). De reactie werd 2 uur verwarmd tot 80-85°C. Nog een portie ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (0,17 ml) werd toegevoegd en de resulterende oplossing werd gedurende de nacht verwarmd. De volgende dag werd de reactie verdund met EtOAc (200 ml) en H2O (200 ml) . Meer 15 EtOAc werd toegevoegd tot de lagen konden worden onderscheiden. De organische extracten werden gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03 (50 ml), H2O (100 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt om een 20 donkerbruine olie te geven welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (25 % EtOAc/hexaan) om 450 mg (38 %) gewenst product te geven dat kristalliseerde na staan.
Stap 5: Bereiding van 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluor- 25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 166 stap 4 (167,1 mg, 0,50 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4 en gaf 137 mg (90 %) 6-ethyl-8-30 methoxy-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, een gele vaste stof. XH NMR (MeOH-d*) 7,75 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,61 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
35 1028303
Voorbeeld 167 a en 167 b 482 °H 0=1^ 0 Λ 10 6-chloor-7-((2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-15 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-oxópyridin-l- (2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat en ethyl-6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl-20 2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in. Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van 2-hydroxypyridine (140,3 mg, 1,4 mmol) en het bromide uit 25 Voorbeeld 157 stap 3 (592,3 mg, .1,4 mmol). Het ruwe productmengsel werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (10/90-50/50 tolueen-EtOAc) en gaf 209 mg (35 %) gele olie.
3Q Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)- yl)methyl]-2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-. (trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Voorbeeld 167 stap 1 werd omgezet in zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 1020303 483 HPLC (kolom: Delta Pak 300·x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt 90/10-50/50 gedurende 30 min, en gaf twee producten 167-1 en -2. XH NMR 167-l:(DMSO-d6) 7,90 (s, 1H) , 7,76 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,9 5 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,52 (d,d,d, 1H, J = 9,1 Hz, 7,4 Hz, 2,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,32' (t, d, 1H, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
167-2 (DMSO-de) 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 10 7,39 (d,d,d, 1H, J = 9,0 Hz, 6,7 Hz, 2,0 Hz). 7,33 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 6,19 (t,d,· 1H, J = 6,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 15,0 Hz).
15 1 0 2 Ü 3 Θ 3
Voorbeelden 168a en 168b 484 Q o 5 P=\ “YVA· “yW-oh ζΝ,Ν-_ΑΑ° CFj ^<AcF, ' 10 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5- (IH-pyrazol-l-ylmethyl)-2- (trifluormethyl) -2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(IH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-2 0 chromeen-3-carbonzuur
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van pyrazool (76,0 mg, 1,11 mmol) en het bromide (592,3 mg, 1,4 mmol) 25 uit Voorbeeld 157 stap 3. Het ruwe product, een olie, werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (90/10 tolueen-EtOAc) en gaf 144 mg (33 %) van het gewenste materiaal.
30 Stap 2: Bereiding_van_6-chloor-7- (lH-pyrazol-l-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester (106 mg) van Voorbeeld 168 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 166 stap 5 en gaf twee producten 168-1 en 168-2. ^H NMR (MeOH- f 1020303 485 d<) 7,79 (2H), 7,62 (d, 1H, J = 1,7' Hz), 7,49 (s, 1H), 6,42 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,36. (s, 1H) , 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,46 (d, iH, j = 16,8 Hz).
.· ‘ | 5 lH NMR (MeOH-d«) 8,22 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51-7,48 (3H), 7,07 (d,d, 1H, J = 8,2 Hz, 0,6 Hz), 6,30 (t, 1H, J - 2,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 15,2 Hz).
10 Voorbeeld 169
Cl O
Φ^Υ^Τ^ι0Η ' ^ °^CF3 . .
o 20 6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxopyridin-l-(2H)-vl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxo- pyridin-1-(2H)-yl)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carboxylaat
De vorming van de ester werd uitgevoerd volgens de procedure geschetst in Voorbeeld 157 stap 4 uitgaande van 97 mg 5-chloor-2-pyridinol, 20,7 mg natriumhydride (60 % 30 dispersie in minerale olie) en 300 mg van het bromide uit Voorbeeld 157 stap 3. De verbinding werd gezuiverd op het FlashMaster® chromatografiesysteem eluerend met 25 % EA/hexaan vervolgens 50 % EA/hexaan en gaf 128 mg (38 %) van de gewenste verbinding.
35 1 n 2 8 3 o 3 486
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(5-chloór-2-oxopyri- din-1-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur , 5 De ester van Voorbeeld 169 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 en gaf 75 mg (60 %) van het gewenste zuur, 169. *H NMR (DMSO-de) 8,05 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,87 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,59 (d,d, 1H, J « 9,7 Hz, 2,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J - 9,8 Hz), 10 6, 47 (s, 1H), 5,95 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 16,2 Hz) .
Voorbeeld 170 15 .0.
Clv^\ JL
T r i '0H
ΛΑΛρ, 20 ..
6-chloor-7-(thien-2-vlmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-25 meen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-formyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Een ruw preparaat van het bromide (1,6 g, 4,0 inmol) uit Voorbeeld 157c werd opgelost in 9 ml wate.rvrije DMSO en aan deze oplossing werd vast NaHCOj (383, 4 mg, 4,5 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur verwarmd tot 100°C. De reactie werd verwijderd van de warmte en men 35 liet deze gedurende de nacht bij 256C staan. De volgende dat werd de reactie in 300 ml pekel gegoten en gewassen met 3 x 200 ml EtOAc. De organische extracten werden 1020303 487 gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04, en gefiltreerd en gaven een bruine vaste stof welke werd gezuiverd met behulpi van flashchromatografie (97/3 tolueen-EtOAc) . Alle fracties die gewenst product bevatten werden opgevangen en .5 gaven een gele vaste stof. De vaste stof werd gewassen met hexaan en gaf 382 mg van het gewénste product.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[hydroxy(thien-2- yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10
Het titelproduct uit Voorbeeld 170 stap 1 (100 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in.1,0 ml EtjO en afgekoeld tot -30°C. Aan deze oplossing werd 0,31 ml thiofen-2-ylmagnesiumbromideoplossing (1,0 M in THF) toegevoegd. Na 15 10 minuten werd het reactiemengsel gepipetteerd over ijs en verdund mët ether en een verdunde oplossing van H2SO4. De organische extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van NaHC03, gedroogd boven MgS0<, gefiltreerd, en verminderde druk drooggedampt en verschaften 112 mg van 20 een gele .olie. Deze olie werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(thien-2-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 '
De ruwe olie uit Voorbeeld 170 stap 2 werd opgelost in 1 ml DCM. Aan deze oplossing werd triethylsilaan (41 μΐ, 0,26 mmol) en 20 μΐ TFA toegevoegd en geroerd bij 25°C. Na 24 uur werd de oplossing heftig geroerd met vast 30 NaHC03 en H2O, hetgeen de reactie bluste. Roeren werd gestopt na 5 min, en de oplossing liet men in twee lagen scheiden. Het reactiemengsel stond in deze toestand gedurende één dag voorafgaande aan opwerken. De organische laag werd gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd, en onder 35 verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie en gaf redelijk zuivere verbinding.
! 1 0 28 3 0 3 488
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 De ester verkregen uit Voorbeeld 170 stap 3 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 5. Het product (20 mg) bevatte een grootste verontreiniging welke 14 % bedroeg, welke werd bepaald het 7- methylr6-chloorchromeen te zijn, dat kan worden 10 verwijderd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom:
Delta Pak 300 x 50 mm I.D. C18, 5 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN'-gradiënt (omstandigheden: 90/10-50/50 over 30 minuten) hetgeen zuiver product gaf. *H NMR (MeOH-d^) 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,76-6,73 15 (3H) 5,55 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 16,1 Hz) .
Voorbeeld 171 20 ff.
25 8- tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8-tert-Butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd gesynthetiseerd met behulp van dezelfde procedures beschreven in Voorbeeld 155 met behulp van 2-tert-butyl4-ethylfenol als het uitgangsmateriaal. *H NMR 35 (DMSO-de) 1,16 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 1,34 (s, 9H), 2,54 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (s, 1H).
’1028?03 4 89-
Voorbeeld 172 5
O
^p'0*^sCF3 10 6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6,8-Diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-15 zuur werd gesynthetiseerd met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 150 met 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. lH NMR (DMSO-d6) 1,20 (t, 3H) , J = 7,5 Hz), 1,22 (t, 3H), J = 7,6 Hz), 2,54-2, 66 (m, 4H), 5,70 (q, 1H, J = 7, 0 Hz), 6,92 (d, 1H, 20 J= 2,1 Hz), 7,06 (d., 1H, J = 2,1.Hz) , 7,84 (s, 1H) .
Voorbeeld 173 0
25 rrV^°H
...
30 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding van Voorbeeld 173 werd bereid met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 100 uitgaande van 5, 5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l- 102S50 3
J
490 ol. *H NMR (MeOH-cU) 7,75 (s, 1H), 7,10 (q, 2H), J « 8,1 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 6,18 (m, 2H), 1,31 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) .
5 Voorbeeld 174
O
°vVtph· 10 15 6-chloor-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetra- . hydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding van Voorbeeld 174 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stappen 3 20 en 4 behalve dat het uitgangsmateriaal ethyl-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chro-meen-3-carboxylaat was, een tussenproduct bij de bereiding van de titelverbinding van Voorbeeld 173. XH NMR (MeOH-d<) , 7,63, (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, α = 7,1 Hz), 25 2, 61 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
10iS3Q 3
Voorbeeld 175 . 491
CI-x^x^C02H
5 r^O^CF, o^, xr 10 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH-ïmidazol-l-yl)methyl]-2-(trlfluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 6-Chloor-7-{(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-fenylimidazool:' *H NMR (DMSO-d6) 5,47-5,56 (m, 2H), . 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 20 6,84 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 6H), 7,83-7,87 <m, 3H).
. 1Q&33Q 3 492
Tabel 2
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer_____
Voorbeeld CasHioClFaCV 0,15 H20 C, 50, 47, C, 50,25, 100 ___ H, 3,29 H, 3,12
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50,85, 101 __H, 3,29 H, 3,40
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50,92, 102 __ _H, 3,29 H, 3,29
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50, 92, C, 50,81, 103 H, 3,29 H, 3,10
Voorbeeld C14H12CIF3O3 C, 52, 43, C, 52,59, 104 __H, 377 H, 3,80
Voorbeeld C13H10CIF3O3 . C, 50, 92, C, 50,85, 105 __H, 3,29 H, 3,20
Voorbeeld CieHnFsCV C, 61,14, C, 61,11, 106 ___ H, 5,45 H, 5,45
Voorbeeld C16H16CIF3O3 C, 55,10, C, 55,05, . 107___;_H, 4,62_H, 4,64_
Voorbeeld Ci7HigF303 C, 62,19, C, 62,11, 108_ H, 5,83 H, 5,68
Voorbeeld C18H20CIF3O3 C, 57,38, C, 57,44, 110 __. _H, 5,35 H, 5,12
Voorbeeld Ci7H18ClF303 · 0,25 H20 C, 55,59, C, 55,20, 111 H, 4,94 H, 4,86
Voorbeeld CigH^ClFgO^ C, 58,16, C, 58,06, 112 __H, 5,19 H, 4,93
Voorbeeld C15H13F3O4 · 0,25 H20 C, 56,52, C, 56,40, .
114__H, 4,11 H, 4,68
Voorbeeld Ci5H12C1F304 · 2 H20 C, 44,96, C, 44,96, . 115__;__H, 3,94 H, 3,02
Voorbeeld Ci6Hi6ClF304 C, 52, 69, C, 52,31, 116__;_ H, 4,42 H, 4,68
Voorbeeld Ci8H22F3N04·HC1 C, 54,90, C, 54,61, 121 H, 5,89, N, H, 6,49, N, _____;_U, 56 3, 20_ 10-2830 3 493 . i
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer__· · _
Voorbeeld C18H2oC1F3N03 C, 57,38, C, 56, 98, j 125 __H, 5,35 H, 5,62 .
Voorbeeld- C18H20F3O3· 0,25 H20 C, 56*70, C, 56,63, 126 ___H, 5,29 H, 5,49
Voorbeeld Ci5HhC1F304· 0,125 H20 C, 51,04, C, 50,64, 128 ___H, 4,00 H, 4,40
Voorbeeld CisH^ClFsO^·0,75 H20 C, 49, 46, C, 49,46, 129 ___H, 3,87 H, 4,32
Voorbeeld C13HUF3O5 C 51, 33 %, C 51,11 %, 132 __ H, 3, 64 % H, 3, 63 %
Voorbeeld CisHgC^FsOs C, 41,85 %, C 41,92 %, 133 H, 2,43 %, H 2,34 %, ____Cl 19,00 % Cl 18,96 %
Voorbeeld Ci2H8ClF303 C 49,25 %, C 48,91 %, 136 H, 2,76 %, H, 2,61 %, ___ Cl 12,11 % Cl 11,94 %
Voorbeeld C12H8C1F303· 0, 3 H20 C 48,36 %, C 48,38 %, 138 ____ H, 2,91 % H, 2,99 %
Voorbeeld Ci2HaClF303 C 49, 25 %, C 49,03 %, 139 H, 2,76 %, H, 2,99 %, •___Cl 12,11 % Cl 12,44 %
Voorbeeld Ci5HnF3N03 C 57,51 %, C 57,47 %, 140 H 4,50 %, H 4,70 %, ______N, 4,47 % N, 4,39 %
Voorbeeld ChHu1F303· 0,25 H20 C, 58,24 C, 58,55 146 __ H, 4,01 H, 4,08
Voorbeeld CnHaoClF303· 0,25 H20 C, 52,03 C, 51,32 147 __H, 3,27 H 3,47
Voorbeeld Ci3H9Cl2F303 C, 45, 77; C, 45, 95; 148 H, 2,66; H, 2,53; __Cl, 20,79. Cl, 20,27.
Voorbeeld C13HnF303 C, 57,36 %, C, 57,23 %, 149 ___H, 4,07 % H, 3, 95 %
Voorbeeld CnHi303F3 C, 58,74; C, 58,75; 150 __H, 4,58. H, 4,45.
102S303 494
Voorbeeld Formule .Theorie Gevonden nummer__·__.__
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; " C, 58,50; 153 __H, 4,58. . H, 4,62.
Voorbeeld C16H17O3F3 C, 61,14; C, 61,09; 154 __^_H, 5,45. H, 5,61.
Voorbeeld . CuHi303F3 C, 58,74; C, 58,65; 155 _______H, 4,58. H, 4,88.
Voorbeeld Ci5Hi503F3 · 1,1 H20 C, 56,28; C, 56,13; 156 __H, 5,42. H, 5,07
Voorbeeld Ci8Hi6N203C1F3· HCl C, 48,45; C, 48,18; 157 H, 4,07; H, 4,19; __N, 6,28. N, 6,19.
Voorbeeld C15Hi0N2O3ClF3· 1,0 HC1 C, 45,59; C, 45, 39; 158 H, 2,81; H, 2,95; ___N, 7,81. N, 6,98
Voorbeeld Ci6HlxN203ClF3*l, 5 C, 42,15; C, 42,36; 159 HCl·0,5 CF3COOH H, 2,91; H, 2,95; ,__N, 5,78. N, 5,34.
Voorbeeld CXeHX6N203ClF3-HCl-l,5 C, 4 6,57; C, 46, 87; 160 H20 H, 4,34; H, 4,49; ___ N, 6,03. N, 6,19.
Voorbeeld Ci9H12N203C1F3· 1,5 HCl C, 49,24; C, 49, 34; 161 H, 2,94; H, 3,32; ____N, 6,04. N, 5,87.
Voorbeeld Ci7Hi4N203ClF3· 1,5 C, 45,79; C, 45, 90; 162-1 HCl-0,25 H20 H, 3,62; H, 4,05; ____N, 6,28. N, 6,32.
Voorbeeld Ci7H14N203ClF3· 1,75 HCl C, 45,32; C, 45,11; 162- 2 H, 3,52; H, 3,18; ___' _N, 6,22. N, 6,19.
Voorbeeld Ci5H8N203ClF3·0,25 HCl C, 41,26; C, 41,40; 163- 1 H, 1,90; H, 2,03; ______ N, 6, 41. N, 6, 32.
Voorbeeld Cx5H8N203C1F3*H20 C, 4 0, 43; C, 4 0, 99; 163-2 H, 2,26; H, 2,76; _N, 6,29. [n, 5,96.
1028303 495
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer__.__._;__
Voorbeeld C18H12O4CIF3 C, 56,19; C, 55,96; 164 H, 3,15. H, 3,23.
Voorbeeld C14H12O4CIF3· 0,2 H20 C, 4 9,41; C, 49,11; 165 __H, 3,67. H, 3,74.
Voorbeeld C14H12O4F3 C, 55, 63; C, 55, 60; 166 __H, 4,34. H, 4,79.
Voorbeeld CnHiiN04ClF3· 0,5 H20 C, 51,94; C, 51,73; 167-1 H, 3,03; H, 3,06; _;_N, 3,48. N, 3,55.
Voorbeeld CnHnNO«ClF3· 0,5 C, 47,86; C, 47,69; 167- 2 H20·0,5 TFA H, 2,79; H, 2,75; __N, 3,10. N, 3,08.
Voorbeeld C15H10N2O3CIF3’0,5 C, 40, 38; C, 40, 05; 168- 1 H20· 0,6 TFA H, 2,53; H, 2,30; ___N, 5,81. N, 6,00.
Voorbeeld C15H10N2O3CIF3· 1,5 HC1 C, 43, 58; C, 43,34; 163-2 H, 2,80; H, 2,78;' _ . _N, 6,78. N, 7,58 ·
Voorbeeld Ci7HioN04C12F3· 0,2 H20 C, 48(, 31; C, 48, 39; 169 H, 2,61; H, 2,56; ______' N, 3,24 N, 3,12
Voorbeeld C16H10O3CIF3S· 0,9 H20 C, 49,15; C, 49,13; 170 H, 3,04. H, 2,79.
Voorbeeld C17H19O3F3 C, 62,19; C, 62,08 171 H, 5,83. H, 6,06.
Voorbeeld Ci5H1503F3 C, 60, 00; C, 59, 82; 172 ___ H, 5,04. H, 5,20.
Voorbeeld Ci7Hi703F3 C, 62,57; C, 62,56; 173 H, 5,25. H, 5,50.
Voorbeeld Ci7H16Cl03F3 C, 56, 60; C, 56, 60; 174 H, 4,47, H, 4,39; _______Cl, 9,83. Cl 10,-07.
Voorbeeld C2iHi4N203ClF3·HC1 C, 52,52; C, 52,24; 175 H, 3,36; H, 3,72, ___ [N, 5,83. N, 5,63 i 1028503 ;
Parallelle chemie algemeen: j 496 !
Analytische LCMS omgekeerde fase chromatografie werd ,5 uitgevoerd met behulp van een C18-kolom 2,1 mm i.d. x 30 mm en een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water tot 95 % acetonitril in 0,1 % TFA/water gedurende 4,5 min met een debiet van 1 ml /min. De eluentsamenstelling werd op 95 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water gehouden van 4,5 min tot 5 min. De LCMS was uitgerust met een diode-arraydetector, een massaspectrale detector (MSD) en een verdampende lichtverstrooiingsdetector. Een stroomsplitser werd bevestigd na de UV-diode-arraydetector om stroom naar een 15 massaspectrale detector (MSD) en de ELS mogelijk te maken.
De massaspectra werden verkregen met behulp van een Agilent MSD in elektrospray positieve mode. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie werd uitgevoerd met behulp van een C18-kolom 41,4 mm i.d. van 50 mm, 100 mm of 300 mm 20 lengte.
Verbindingen bereid met behulp van parallelle . synthesemethoden worden vastgelegd in de geschikte tabellen en gekenmerkt door bepaling van zuiverheid, bevestiging van molecuulgewicht, analytische HPLC 25 retentietijd (LC, min) en gravimetrisChé bepaling van opbrengst. De HPLC retentietijd werd bepaald met behulp van analytische LCMS omgekeerde faseanalyse en stelt de tijd voor verkregen voor de verbinding met het gewenste moleculaire ion. De retentietijd is gebaseerd op de 30 waargenomen tijd in het ÜV-chroma-togram. Het moleculaire ion vermeld in de tabel is de basislijn (100 %) piek, tenzij anderszins opgemerkt. Zuiverheid van de verbindingen bereid met behulp van parallelle synthese werd bepaald door detectie van de piek van het gewenste 35 moleculaire ion en integratie van de overeenkomstige piek gedetecteerd hetzij via UV bij 254 nm hetzij bij ELS.
Zuiverheid wordt beschreven als percentage en is een 1020303 497 verhouding van het oppervlak van de gewenste piek ten opzichte van het totale oppervlak van alle pieken in het chromatogram. Het percentage opbrengst is gebaseerd op . gravimetrische bepaling van het eindproduct na geschikte 5 zuivering.
Parallelle synthese van een verbindinqsbibliotheek met 6-en 8-positie substituties 10 ' RYWcooh ov^cf3
X
15 X = H of Cl R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten.en Voorbeelden 201-261) 20 Bereiding van ethyl-6-jood-2-(triflu.orraethyl) -2H-chromeen- 3-carboxylaat C02Et .
_/ O
: (ch^-__ γγ*0 .„Jyyy^ob , MgCI2. CH3CN . K2C03, DMF ^^0^ςρ3
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-5-joodbenzaldehyde
Aan het mengsel van 20 g (91 mmol) van 4-joodfenol en 25,1 g (264 mmol) watervrij magnesiumdichloride in 455 ml 30 watervrij acetonitril werd triethylamine en paraformaldehyde toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, en het werd behandeld met 500 ml 5 % HC1. De oplossing werd driemaal geëxtraheerd 35 met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (3x) en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De gedroogde organische oplossing werd 1023303 498 drooggedampt en leverde een olie, welke werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met. EtOAc/hexaan (2:8). Concentratie van de gewenste fracties leverde 15 g (66 %) van een gele vaste stof, welke direct zonder verdere 5 zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Aan een oplossing van 6,0 g (24 inmol) 2-hydroxy-5- joodbenzaldehyde .en 5 ml (33,3 mmol) ethyl-4,4,4-trifluor-crotonaat in 20 ml droge DMF werd bij 60°C kaliumcarbonaat in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 60°C geroerd. Na 'afkoelen tot kamertemperatuur 15 werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met EtOAc.. De gecombineerde filtraten werden verdund door toevoeging met 300 ml EtOAc en gewassen met pekel. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt en leverde een olie, wélke verder werd 20 gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). 'Concentratie van de gewenste fracties leverde 4,7 g (49 %) van een licht gele vaste.stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,65-7,55 (m, 3h, 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (t, J = 25 6, 9 Hz, 3H). MS (ES+) 398,9 (M+H, 100).
! 1 0 2 0 3 0 3 499
Bereiding van ethyl-8-chloor-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 5 COjEt
yCSy O
ci2, CH3CGOH . .^—^'YYY^oEt M-oh V^oh K2C°3*DMF T^°^cf3
Cl Cl 10
Stap 1. Béreidinq . van 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- aldehyde 15 Aan 24 g (96,8 mmol) 5-joodsalicylaldehyde in 320 ml azijnzuur werd een overmaat gasvormig chloor toegevoegd. Na toevoeging van ongeveer 10 g CI2 verscheen een witte vaste stof in de oplossing. Het mengsel werd verwarmd tot 70°C en men liet dit 3 uur roeren. De verwarmde oplossing 20 was homogeen en bleef zo na afkoelen tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 1200 ml water toegevoegd en men liet dit 1 uur roeren. De resulterende vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met water, gefiltreerd en men liet dit aan de lucht drogen en dit leverde 27,3 g 25 van een vele vaste stof. De vasté stof werd omgekristalliseerd door. het materiaal op te lossen in 250 ml hete methanol en 80 ml H2Ö toe te voegen. Na staan gedurende de nacht werd de kristallijne vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd en leverde 20,3 g 30 (74,2 %) van een gele vaste stof. Het product bevatte een geringe verontreiniging (ongeveer 9 % volgens *H NMR) en werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 9,83 (s, 1H) , 11,40 (s,lH); 13C 35 NMR (CDCI3/IOO MHz) 79, 5, 122,8, 123, 7, 140, 3, 144,4, 156,9, 194,8; MS (ESI+) 283 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C7H4O2ICI) 281,8945, gevonden 281,8899.
1 10 28 30 3 500
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluor-me.thyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Aan 18 g (63,7 mmol) 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- aldehyde in 16 ml DMF werd 14,3 ml (16,1 g, 95,6 mmol) ethyltrif luorcrotonaat en 9, 69 g (70 mmol) K2CO3 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur tot 100°C verwarmd. Men liet het mengsel . afkoelen, dit werd behandeld met 300 ml 10 H2O en driemaal geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en gefiltreerd door een silicaprop (4,5 x.6 cm). De silica werd gewassen met methyleenchloride en gecombineerde filtraten geconcentreerd om 10,39 g van een gele vaste stof te 15 geven. Omkristallisatie in hexanen gaf 6,64 g (24,1 %) van een kristallijne, gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,35 (t, 3H) , J = 7,1 Hz)'·, 4,33 (m, 2H), 5,81 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H, J = 2,Oo Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -79,0 (d, 3F, J = 20 6, 8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 13,1, 60,8, 70,4 (q, J = 33,7 Hz), 82,6 (C-I), 117,7, 121,2, 121,8, 121,9 (q, J = 287,2 Hz), 133,6, 134,9, 139,9, 147,9, 162,0; MS (ESI+) 433 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C13H9O2ICIF3) 431,9237, gevonden 431,9221.
25
Bereiding van ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 30 chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 5-broom-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde op een analoge wijze aan stap 2, bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1 102e 3.0 3 i 501
Voorbeeld 201 5 y^O^CFa
Cl 10 8-Chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Aan 180 mg (0,42 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-caroxylaat werd 100 mg LÏOH-H20 en 5 ml van een oplosmiddelmengsel van TMF/MeOH/H20 (7:2:1) toegevoegd. Het mengsel werd 30 min verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur. Na staan gedurende de nacht werd het 20 mengsel onder vacuüm geconcentreerd, behandeld met 20 ml 1 N HC1 en men liet dit roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde extracten gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd om 150 mg (88,3 %) van een gebroken-witte vaste stof te geven:*H NMR (CDCls/d6-25 aceton/400 MHz) 5,86 (g, 1H, J « 6,7 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) ; 19F NMR (CDCl3/d6-aceton/400.
MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ESI+). 405 (M+l, 100, één Cl-patroon) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (C11H4O3ICIF3) 402,8840, gevonden 402,8850.
30 1028303 502
Bereiding van 6~aryl~2~(trifluormethyl)~2H-chromeen-3~car-bonzuren .‘.5 y . l)R-B(0^2,Pd(PPh3)4s ' ίΥΥ0000 2MNa2003sDMA ^γ^Κ>θςθΗ 2) LiOH/EtOH/H20 10 ' X]= I, Br x2=sa
Voorbeeld 202 15
FscAAp^COOH
20 25 ' 6- [3, 5-bis (trifluormethyl) fenyl] -2- (trifluormethyl) -2H- .· chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan de oplossing van 0,3 g (0,75 inmol) ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 ml dimethylaceetamide onder stikstofatmosfeer werd 87 mg (0,0075 mmol) tetrakistrifenylfosfine, 0,29 g (1,13 mmol) 35 3,5-ditrifluormethylfenylboorzuur en 1,0 ml 2,0 M waterige natriumcarbonaatoplossing toegevoegd. Het mengsel werd geborreld met stikstofgas gedurende twee min, en ' 1 o 2 C 3 0 3 503 vervolgens verwarmd tot 95°C gedurende de nacht. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 5Q ml 4:1 EtOAc/MeOH-mengsel toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 50 ml pekel toegevoegd. Het product werd driemaal 5 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op een
silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 0,20 g 10 (56 %) van een licht grijze vaste stof: *H NMR (CDCI3MOO
MHz) -7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (dd, J - 2,4 Hz, .8,4Hz, 1H), 7,46 (s, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,75 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz). MS (ES+) 485, 0 (M+l, 15 100, één Cl-patroon) ; HRMS (EI) m/z berekend voor (C21H13F3O3) 484,0721, gevonden 484,0687.
Stap 2. Bereiding van 6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Aan de oplossing van 150 mg (0,31 mmol) ethyl-6-[3, δ-Μβ (trifluormethyl) fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3- carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 51 mg (1,24 mmol) lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 5 ml 25 water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd één uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd. De rest werd verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH 30 = 1,5. Het product werd vervolgens geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden j gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Verdamping van de gedroogde oplossing leverde 0,13 g (92 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,89 (s, 2H) , 7,78 35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), .
7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,69 tm, 1H). MS (ES+) 457,0 (M+l, 100).
. 1 02S 5 0 3__ 504
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuren met behulp van een parallelle methode 5 Voorbeeld 203 10 " 15 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(4-methoxvfenyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 ,
Alle reacties werden uitgevoerd in een aluminium reactorblök uitgerust met een koeler, inerte atmosfeer en ruimte voor 24 vaten (Prep Reactor, J-Kem, St. Louis, MO). Een oplossing van 0,20 g (0,5 mmol) ethyl-6-jood-2- 25 (trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij dimethylaceetamide werd bereid in een 50 ml glazen centrifugebuis uitgerust met een septumschroefdrop. De oplossing werd ontgast door stikstof door het mengsel te borrelen gedurende 10 min. De oplossing werd behandeld 30 met 0,11 ml (0,75 mmol) 4-methoxybenzeenboronzuur, 58 mg (0,1 eq, 0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 2,0 ml ontgaste 2 M waterige Na2CC>3 (4,0 eq, 2,0 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, verwarmd tot 95°C gedurende 16 uur in een aluminium 35 reactorblök uitgerust met een koeler en onder stikstofatmosfeer gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel 4 1020303 505 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en gedroogd onder een stroom stikstof. Het product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
5
Stap 2. Bereiding van 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in een mengsel 10 van 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de oplossing van de ester. Het vat werd afgesloten en verwarmd tot 80°C gedurende 1 uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 15 geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het monster werd gezuiverd 20 met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 63,2 mg (36 %) van een gele vaste stof:1H NMR (CDC13, CD3OD/4OO MHz), 3,78 (s, 3H), 5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,89 (d, 2H), J - 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J.- 8,8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,72 (s, 1H); ). MS (ES+)
25 341 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % (ÜV en ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; C18H11O4F3) 349,0682, gevonden 349,0678/'
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-30 bonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van 35 parallelle syntheseapparaat en hetzij ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat hetzij ethyl-8- '1028303 506 chloor-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat als het uitgangsmateriaal. .
Tabel 3: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens 5 voor 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemetho.den.1
Tabel 3 10 ΥΝτ-σ, X2 15
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst X2 = H________ 204 3, 004 327_99___33_ · 205 2,849_311 .__99___839_ 206 1, 838 336 95_48 _ 207 3,213_ 341 97 43 208 _ 3, 039 365__99__44____ 209 _2,971_ 365 _ 99 _ 37 _ 203_ 3, 024 351 99_ 36 __ 210 3,273 ___335_ 99 36 211 1,537 322 95_19_ 212 _ 3,554_ 363 97 _35 213 _ 2,657_ 352 97_ 39 214 _ 3,431 371 95 _46__ 215 3,241 _3SS__95_ 46_ 216 _ 1, 470__322_^9__29_ 217 _ 2, 776__3f<?_11_ 57 ' 218 2,114_ 372__99__43_ 219 _ 2,786 __381__^5_ 43 _ 220 j2,74 5 [383 95 [23 1 0 2 G 3 o 3 507 .
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 221 _3,319__389_95 ._;_38_ 222 3,368 389 ' 95_ 32 _ X2= Cl__:_____ 223 _3,218__355_ 99_ ' ' 65_ 224 _ 3,502_212_ 99 _ 41 __ 225 _ 3,353 390_100___42_ 226 _ 3,272___373_.100_ 67 _ 227 _3,129__361_ 99_j66_ 228 3,059_345_ 91_ 73_ 229 _2,119_310_95_ 53_ 230 _ 3,138 400__95___ 231 _3,132_ 399__88_ 62_;_ 232 _ 3,208_385_100 __7S_ 233 3,448_ 369 99 _14__ 234 3,734 397 100_ 74 __ 235 - 2, 928_ 386 100_ 35 _ 236 3,593 405__1£0__53_ 237 3,437__401_ 95 77_ 238 1,840 ~ 356_ 95 _ 10_ 239 _ 2,996 394__95__53___ 240 2,502_ 406 100_7 _ 241 3,007 __415_HK)_ 31__ 242 .... 2,740_ 417 95 44__ 243 _ 3,651 423 100 75_ 244 3,523 423 100 77_ 245 _ 2, 983_345_98 15_ 246 3,256 [385 95 |77 12ieAlgemeneexperimentelesectievoorbeschrijving van ' vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ÜV bij 254 nm.
5 '1028303 508 j
Voorbeeld 232 xoys yrr^Fa·
Cl 10 ,8-Chloor-6- (4-methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl.) -2H-ch.ro-meen-3-carbonzuur 15 Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 150,6 mg (75 %) van een gele vaste stof: :H NMR (CDC13, CD3OD/3O0 MHz) 3,87 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 6,3. Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 20 7,36 ('s, 1H), 7,48 (d, 2H) , J = 8,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ,· (MS) (ES+) 385 (M+l, 100).
1 0 2B3 0 3 509
Bereiding van 6-alkyl-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbon2uren • '5 l)B(R)3,Pd(PPh3k '
K2C03, DMF RV%<>rC00H
'j' 3 . 2)Li0H/Et0H/H20 ·£ 10 χ,=ι;βγ .
X2 = H,C1 .
Voorbeeld 247 " 15 CF3 Cl 20 8-Chloor-6-ethyl-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbon-25 zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 500 mg (1,16 mmol) ethyl-8- chloor-6-jood-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrije DMF werd 0,481 g (3,48 mmol, 3,0 eq) kaliumcarbonaat, 0,134 g (0,116 mmol, 0,1 eq) tetrakis-(trifenylfosfine)palladium(O) en 1,74 ml (1,74 mmol, 1,5 35 eq) 1 M triethylboraan in THF toegevoegd. Het vat werd 5 uur onder een stikstofatmosfeer verwarmd tot 110°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld 10 2 0-03 510 met water en geëxtraheerd met ethylac'etaat. De organische laag werd 4 maal gewassen met water en 2 maal met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd zonder verdere zuivering 5 naar de volgende stap gevoerd.
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethyl-2~(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester verkregen uit stap 1 werd opgelost in 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd. bereid en toegevoegd aan de esteroplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur tot 80°C verwarmd. Na af koelen tot 15 kamertemperatuur werden de ethanol en tetrahydrofuran verwijderd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2, vervolgens 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven 20 natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 153 mg (70 %) van een licht bruine vaste stof: *H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz), 1,22 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 2,58 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,78 25 (q, 1Ή, J = 6,8 Hz) , 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 1Ή), 7,70 (s, 1H); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3, 026 min. (UV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ca3H903ClF3) 305,0187, gevonden 305,0210.
1 0 2830 3 511
Voorbeeld 248 ^O"XF3 10 6-Butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 15 een bruine vaste stof (10,2 mg, 12 %) verkregen: XH NMR
(CDC13, CD3OD/400 MHz) 0,85 (t, 3H)', J = 7,2 Hz), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H) , 2,47 (t, 2H), J - 7,6 Hz), .5,58 (m,
1H) , 6,80 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,95 (s, 1H) , 7,05 <d> 1H, J
= 8 Hz), 7,65 (s, 1H); MS (ES+) 301 (M+l, 100); LC-MS
20 zuiverheid 100 % (ELSD) , 95 % (UV). bij 3,263 min.
Voorbeeld 249 25 S|^O^CF3
Cl 30 6-Butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur ' 35 'Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-
6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd een bruine vaste stof (232, 9 mg, 50 %) verkregen: XH NMR
10^0303 512 (CDC13, CD3OD/3OO MHz) 0,93 (t, 3H), J - 7,2 Hz), .1,37 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,53 (t, 2H)·, J = 7,8 Hz), 5,29 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,71 (s, 1H); MS (ES+) 335 (M+l, 100); LC-MS
5 zuiverheid 95 % bij 3, 430 min (UV), 100 % (ELSD); HRMS
(ES-j m/z berekend voor (M-l; C15H13O3CIF3) 333,0500, gevonden 333,0491.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuren
( X 1) RSn(n-Bu)3, Pd(PPh3)4 R ' X
VV^5!^r^ï;^T^SOEt tolueen, 110*C ' 15 ‘ P CF3 2) LiÖH 0 cf3
Cl Cl > 20 Voorbeeld 250 25 Τ^°Λ°Ρ3
Cl .
30 8-Chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan 0,86 g (2,0 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd 46 mg (0,40 102830 3 513 mmol) tetrakis (trifenylfosfine)palladium(O), 6 ml ontgaste tolueen en 0,64 ml (0,69 g, 2,2 mmol) .tributyl(ethynyl)tin toegevoegd. Het geroerde mengsel werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Nadat men de reactie liet 5 afkoelen werd het mengsel gewassen met 20 % waterig ammoniumfluoride en de waterige laag driemaal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde extracten- werden gefiltreerd door silica, de silica gewassen met diethylether en de organische fracties onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografische zuivering (70 g silica, 5 % ethylacetaat/ hexanen) leverde een vaste stof welke werd gewreven met. hexanen om 0,50 g (75,6 %) van een kristallijne vaste stof te geven: aH NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,32 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 3,73 (s, 1H), 4,32 (m, 1.5 2H), 6,04 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H) ;
19F NMR d6-aceton/4 00 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS
(ESI+) 331 (M+l, 100, één Cl-patroon).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluor-20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 450 mg (1,36 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 9 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/MeOH (7:2) toegevoegd gevolgd 25 door 172 mg Li0H-H20 in 1 ml H20. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met 10 ml water en aangezuurd met geconcentreerd HC1 (ongeveer 0,4 ml). Het product oliede uit oplossing en werd driemaal geëxtraheerd met 30 diethylether. Gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en leverden 0,32 g van een ruwe gele vaste stof. Chromatografie (C18, Gilson 10, x 4 cm, 7 injecties van 50 mg elk) leverde 0,18 g (43,7 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 3,74 (s, 1H), €,03 (q, 35 1H), 6,8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,92 (s, 1H); 13C NMR (d6- aceton/400 MHz) 72,0 (q, J = 33,2 Hz), 80,0, 81,6, 118,3, 119,6, 121,7, 121,8 (q, J = 0,7 Hz), 124,2 (q, J * 286,6 1 0 2G 30 3 | 514
Hz), 132,5, 136,1, 136,7, 149, 9, 164,6; 19F NMR (d6- aceton/400 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,5 Hz); MS (ES—) 301 (M-l, 100), 303 (35); HRMS (EI-) m/z berekend voor (C13H5O3CIF3) 300,9874, gevonden 300,9837.
' , 5
Bereiding van 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluor-methyl).-2H.-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 10 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid als eerder beschreven voor ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeeri-3-carboxylaat met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op 1,0 mmol schaal.
15
Tabel 4: Opbrengst,.zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 20 1 o * 0 3 o 3 515
Tabel 4
R^W^-C00H
5 yxfxF3
Cl 10 ' ________
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 251 _ 3, 54 305 98,7_23_ 252 _4,20__379_> 99 13,4_ 253 _2, 91 _ 304·_77,4 - '_ 254 3,09_ 321_> 99_12,4 255 _ 3, 69/3,772 319 > 99 3,1 356 [3,65 317 |> 99 [28,9 1ZieAlgemeneexperimentele sectie voor beschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald via ELS. 2Een 1:1 mengsel van E- en Z'-isomeren (zoals bepaald 15 met behulp van H NMR en LCMS) werd verkregen in een gecombineerde opbrengst van 3,1 %.
516
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
1) olefine, Pd(II)acetaat q
5 y P(o-tol)3, CH3C02Na, R
BrïTl 0B DMF, 110 °C_^ T^O CF3 2) LiOH Ύ^° Cp3
Cl .. Cl 10
Voorbeeld 257 15 o ySr^CFs
Cl 'r 20 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8rchloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat 30 Aan het mengsel van 0,4 g (1,0 mmol) ethyl-6-broom-8- chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 45 mg (0,2 mmol) palladiumacetaat, 122 mg (0,4 mmol) tri-O- tolylfosfine, 451 mg (5,5 mmol) natriumacetaat onder stikstofatmosfeer werd 6 ml watervrij dimethylformamide 35 toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 107 mg (1,5 mmol) acrylamide. Ket resulterende mengsel werd 85 uur bij 110eC geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie klaar was. Aan de 3 517 reactie werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd. De resulterende organische oplossing werd gewassen met. pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,23 g gebroken-witte vaste stof, welke naar de volgende stap wérd gevoerd.
Stap 2. Bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-10 8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap J. wend opgelost in 3 ml THF en behandeld met een oplossing van 0,13 g (2,55 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 3 ml water. Het mengsel werd 15 behandeld met 3 ml ethanol en 2 uur verwarmd tot 80°C. De vluchtige stoffen ' werden verwijderd, de rest werd aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven 20 watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie van de organische fractie leverde 0,169 g (48,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J. - 2,1 Hz, . 1H) , 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H),. 6,63 (d, J = 15,9, 1H), 5,96 (q, J = 6,6 Hz, 25 1H) , MS (ESI+) 348,0 (M+l, 100). MS (ES-) 346,0 (M-1, 100) ; HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C14H8CIF3NO4) : 34 6, 0088, gevonden 34.6, 0078.
u t o 18 3 o 3
Voorbeeld 258 518 c°oh 5 ) J\"o^cf3 10 8-chloox-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[ (IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(lE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8- · 20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 55 mg, opbrengst = 14, zuiverheid - 100 %.
*H NMR (CDCI3/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,98 (s, J = 1,8 Hz, 1H), 6,16-5,98 (τη, 2H), 5,65 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 8H), 0,76 (m,. 25 3H) . MS (ESI+) 389,1 (M+l, 100). MS (ES-j 387,1 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C19H19CIF3O3) : 387,0969, gevonden 387,0963.
/ · to 2 8 3 0 3
Voorbeeld 259 519 5 ,^^γγγοοοΗ y^O^CFa
Cl 10 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl3-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[ (Έ)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enylj-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2HTchromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 140 mg, opbrengst 34,1 %, zuiverheid = 100 %, NMR (CDCl3/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42- 7,40 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,98-6,77 (m, 4H), 5,79 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,82 (d, 3H) . MS (ESI+) 411,0 (M+l, 100). 25 MS (ES-)' 409,0 (M-l, 100); HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C20H13CIF3O4) : 409, 0449, gevonden 409,0428.
1028303
Voorbeeld 260 520 ^spSO^CF3
Cl 10 8-chloor-6-[(E)-2- (IH-imidazol-l-yl)ethenyl]-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(IH-imidazol-l-yl)ethe-nyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding .van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Witte vaste stof> 130 mg, opbrengst = 35 %, zuiverheid = 94 %, aH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,84 . (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,52- 7,22 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H) . MS (ESI+) 371,0 .(M+1, 100).
25 1028503
Voorbeeld 261 521
O
ySr^cF3
Cl 10 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbon2uur
Bereiding van 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-ényl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 Gebroken-witte vaste stof, 130 mg, opbrengst = 37,3 %, zuiverheid = 95 %, 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,8.4 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,81 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,20 (s, 3H) . MS (ESI+) 291,0 (M-58, 100), 371,0 (M+23, 52), 349,0 (M+l, 40). MS (ES-) 347,0 (M-l, 100); 25 HRMS (ES") m/z berekend voor (M-H; C15H11CIF3O4) : 347,0292, gevonden 347,0296.
.10^0303 5 522
Parallelle synthese van een verbindinqsbibliotheek met 6-en 8-positie substituties . . - > q,'y^y**Ycooh fo^cF3
10 R
R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en Voorbeelden 262-356) 15
Bereiding van 6-chloor-8~alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren via Sonaqashira koppelingen i) Pd(PPh3)4, Cal, 20 tolueen, Et3N, ΎΤΎ“,β · XXX, lN^O^CF 2) LiOH, THF, EtÖH, T ü · 3
T 3 H2° II
25 R
1028303
Voorbeeld 262 523 CUv/^wCOOn W*:
II
io 6-Chloor-8-[(4-methylfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,150 g (0,347 inmol) ,ethyl-6-chloor-8-jood-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 20 mg (0,017 mmol) tetrakis (trifenylfosfine)palladium(0), 6, 6 mg (0,035 mmol) koper(jodide), 3 ml ontgaste tolueen, 0,15 ml (1,041 mmol) ontgaste TEA en 0,066 ml (0,521 mmol) 4-25 ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met hexanen, I
èthylacetaat, en dichloormethaan en zuivere fracties 30 werden gecombineerd en leverde 0,114 g van een 1 kristallijne vaste stof: MS (ES+) 421 (M+l, 100).
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8-[ (4-methylfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,114 g (0,271 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-methyl-fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy” „ j o ‘L 8 3 0 3 ί 524 laat werd 1,5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door .22 mg (0,524 mmol)
LiOH-HaO. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, 5 behandeld met 2 ml water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,103 g (76 % 2-stap opbrengst) van een ruwe groene vaste stof: *H NMR (d4-DMF/400 MHz) 2,36 10 ((s, 3H), 6,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H) , J = 8,4
Hz), 7,48 (d, 2H), J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES+) 393 (M+l, 100) ; HRMS (EI-) m/z berekend voor (C20H12O3CIF3) : 391,0343, gevonden 391,0294.
3.5
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2Η-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 20 Dé volgende Voorbeelden in. tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-[ (4-methylfenyl)'-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals noodzakelijk door filtratie, extractie of omgekeerde 25 fase chromatografie.
• Tabel 5: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle • 30 synthesemethoden.1 [ 1 0 £ 8 3 0 3 525
Tabel 5 ;5 ' N^cAcf,
H
R
10
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld___|_____'__ .262 4,160 393 391,0294 100 76_ 263 2,832 347 345,0132 100 50 264 3, 323 387 385,0454 100 _23_ 265 2,260 360 360,06452 97 43 .
266 2,242 346 346,04962 100 25_ 267 2,597 388 371,06667 100_ 38 268 3, 110 394 412,05903 100_ 16_ .
269 3, 956 409 407,0303 100__66_ 270 2,725 333 ~ 330, 9957 99 67__ 271 2,133 332 332,03242 736 72_ 272 3,419 395 393,0154 97 38 273 2, 970 361 359, 0311 98 J70_ 274 3,266 347 345,0139 99_. _25_ 275 2,132 347 344,9741 > 95___17_ 276 2,541* 345 343, 0314 100 70_ 277 2, 9604 393 391, 0338 100___40_ 278 3,0944 447 445,0100 100___54_ 279 1,5854 394 394,04382 100 53 280 3,195* 385 383,0675 100__66_ 281 2,7844 407 405,0526 100__ 282 2,476* 409 407,0296 100_^_72_ 283 1,7 64* 373 371,0281 100 _B__ 284 1,6714 380 380,02912 96 [50.
1028305 526
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld___. ___ 285 2,7214 397 395, 0100 100__43_· 286 2,8404 413 410, 9804 100 __58_ 287 3,138* 475 474,9208 100 22_ 288 1, 936* 411 411,0736 100 _13 289 1,862* 370 [387,06885 100 ^24 *Zie Algemeneexperimentelesectievoorbeschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd in min aan. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan via hoge resolutie 5 massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2Elektrospray positieve mode, M+l ion. 3Elektrospray positieve mode, M+H+H2O ion. 4HPLC-retentietijd bepaald met een lineaire gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water op tijd = 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 5Elektrospray positieve mode, M+NH« ion. 6Zuiverheid i van 100 % volgens UV bij 254 nm. 7Elektrospray positieve i mode, M-NH3 ion.
1 0 2 C 3 0 3
Voorbeeld 290 i 527 i
ao^y^Y^cpoH
Υ^Λαν
II
10 6-Chloor-8~prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 0,50 g (1,160 mmol) ethyl-6-chloor-8-20 jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 67 mg (0, 058 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, en 0, 484 ml (3,48 mmol) ontgaste T.EA werd afgekoeld tot -78°C · en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 25 propyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd eri men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen, met 30 hexanen en dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd op 0,320 g (80 %) van een kristallijne vaste stof te leveren: lH NMR (CDCl3/400 MHz) 1,33 (t, 3H), J = 7,2Hz, 2,09 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 2H) , 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (d, 1H,. J'« 2,4 35 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 345 (M+l, 100).
1020303 528
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 0,320 g (1,01 inmol) ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat wed 5 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 64 mg (1,52 inmol) L1OH-H2O. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 10 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd il driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,050 g (16 %) van een bruine vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,83 (s, 3H), 5,77 (q, j 1H,.J = 6,8 Hz, 6,89 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J -15 2,4 Hz), 7,35 (s, 1H) ; MS (ES-) 315 (M-l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (CnHeOaClFa) : 315,0030, gevonden 315,0048.
1023303
Voorbeeld 285 529
cl\^s^Wco°H
Wc
' II
10 ψ
F
15 6-Chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)-ethynyl] -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 2°
Aan 0,350 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 47 mg (0,040 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 15 mg (0,081 mmol) koper(I)jodide, 5 ml ontgaste tolueen en 25 0, 338 ml (2,43 mmol) ontgaste TEA en 0,139. ml (1,21 mmol) . l-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 30 leverde een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 425 (M+l, 100) .
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8- [ (4-fluorfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,344 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-
i0IZ3 03 I
530 laat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door .51 mg (1,21 mmol)
Li0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het. mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 5 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,138 g van een gele kristallijne vaste stof (43 % 2-staps opbrengst):. :H NMR (d4-DMF/400 MHz) 6,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 3H), 7,75 (d, 10 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (S, 1H); MS (ES-) 395 (M-l, 100).
HRMS (EI-) m/z berekend voor (C19H9O3CIF4) : 395,0093, - gevonden 395,0100.
Voorbeeld 291 15
'\CC
X
25 8-But-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 1,00 g (2,31 mmol) ethyl-6-chloot-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 134 mg (0,116 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 44 mg 35 (0,231 mmol) koper(I)jodide, 20 ml ontgaste tolueen en 0,965 ml (6,94 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 1- 1 0 i. C 3 0 3 531 butyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en. men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie gezuiverd met •5 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,768 g (93 %) van een kristallijne vaste stof: aH NMR (CÓCI3/4OO MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 1,34 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,45 (q, 2H), J - 7,6 Hz), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 10 2,4 Hz) 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 359 (M+l, 100). ·
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan 0,768 g (2,14 mmol) ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 11,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 135 mg (3,22 mmol) Li0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd 20 geconcentreerd, behandeld met water, en aangezuurd met 0,5 N HC1. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,575 g (81 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO
MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,46 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 25 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,39 (d, 1H) , j = 2,4 Hz) , 7,81 (s, 1H); MS (ES+) 331 (M+l, 100). HRMS (EI-)· m/z berekend voor (C15H10O3CIF3) : 329,0187, gevonden 329,0202.
10 2 8 3 0 3 532.
Voorbeeld 292
ClwwvOT.
II
& ' 6-Chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,502 g (1,161 inmol) . ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67. mg (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 22 mg . (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 2-25 fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de. nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 g (89 %) van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO 30 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 6,8 Hz)4,26-4,38 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 2,49-7,53 (m, 1H), 7,63 (s, 1H); (ES+) 425 (M+l, 100).
1 0 l 3 3 0 3 533
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8- [ (2-fluorfenyl) - ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeep-3-carbonzuur
Aan 0,387 g (0,911 iranol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 57 mg (1,37 mmol) Li0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en aangezuurd met 0,5 N 10 HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd, met behulp van
omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,289 g (80 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CDCI3/4OO
MHz) 5,80 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H) , 15 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z- berekend voor (C19H9O3CIF4) : 395,0093, gevonden 395,0094.
1020303
Voorbeeld 293 534 .
cl-v^^COOH
II
A
6-Chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van. ethyl-6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxyiaat 20 Aan 0,502 g (1,161 mmol) . ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 3-25 fluorfenyiacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 g (89 %) van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO 30 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 6,8 Hz), 4,28-4,37 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H) , 7,30-7,33 (m, 2H) , 7,44 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
. 10 t O 3 0 3 • 535
Stap 2. Bereiding_van_6-chloor-8- [ (3-fluorfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 0,440 g (1,036 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(3-fluor-'5 fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carboxy- laat werd 5,2. ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 65 mg (1,55 mmol) Li0H-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 10 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en, leverde 0,387 g (94 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7, 04-7,09 . (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 15 7,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,84 (s, 1Ή); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (C19H9O3CIF4) : 395, 0093, gevonden 395,0092. .
Voorbeeld 294 ' 20 · ' o Y^°^CF3 ö 30
Ethyl-6-chloor-8-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg *f 0 k, 3 <3 ® ^ 536 . ' (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,.762 ml (6,94 mmol) fenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie én leverde 1,648 g (88 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10 7,34-7,37 (m, 3H) , 7,45 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 407 (M+l, 100). MS (EI) 406 (M+, 39), 337 (100), 309 (45).
Voorbeeld 295 15
O
c'YYi o/N
yro'xFj 20 11 . ' 25
Ethyl-6-chloor-8-[(4-methoxyfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 35 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,880 ml (6,94 mmol) 4-ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 1028303 537
geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,193 g (61 %) van een gele kristallijne vaste stof: -H NMR
(CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,36 (s, 3H), : 5 4,28-4,37 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H) ; MS (ES+) 421 (M+l, 100). MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100), 343 (49).
Voorbeeld 296 10
O
αΥΥΎ^
15 II
F
20
Ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 30 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,833 ml (6,94 mmol) 1-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 35 leverde 1, 804 g (92 %) van een bruine kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) l,35(t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,02-7,08 (m, 1020303 | 538 ί 2Η), 7,17 (d, 1Η, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,49-7,53 (Μ, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
MS (EI) 424 (M+, 34), 355 (100), 327 (55).
5 Voorbeeld 297 ° 10
II
15
Ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg
(0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 , ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,473 ml (6,94 mmol) 3-25 methyl-l-butyn toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,573 g (91 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR 30 (CDCl3/400 MHz) 1,26 (d, 6H), J = 6,8 Hz), 1,34 (t, 3H), J
= 7,2 Hz), 2,80 (septet, 1H, J = 6,8 Hz), 4,27-4,35 (m, 2H) , 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), .
7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 373 (M+l, 100). MS (EI) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35).
35 102S303 i 539
Bereiding_van_Wang-hars-6-chloof-8-jood-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat °'Τ!ΠΛοη 1 c'yvV1°^ y*S/XFs DMA, Cs2C03 · CF3
1 I
10
Aan een suspensie van 53 g (63,6 mmol) broom-Wang-hars(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen/ NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) in 11 watervrij 15 dimethylaceetamide werd 31,1 g (95./5 mmol) cesiumcarbonaat en 38,62 g (95,5 mmol) 6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur toegevoegd. Men liet de .suspensie gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd gefiltreerd en de hars driemaal gewassen elk 20 met DMF, MeOH en CH2C12. De verzamelde hars werd' aan de lucht gedroogd en leverde 73,75 g van een geel-witte hars-Harsbelading werd bepaald met behulp van directe afsplitsing NMR door behandeling van 73,4 rag hars met 1,00 ml van een 5,85 M oplossing van hexamethyldisiloxaan in 25 CDCI3/TFA (1:1) . Na 1 uur werd het filtraat opgevangen en de hars driemaal gewassen met een minimale hoeveelheid CDCI3. De gecombineerde filtraten werden geanalyseerd met behulp van NMR en verschaften belading en analyse van de hars: directe splitsing NMR belading = 1,0.71 meq/g; 30 NMR (CDCI3 + TFA/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J- 2,2 Hz), 7,31 (m, 2H).
t 0 ^ ö <3 ö 3 540
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van Suzuki koppelingen 5 O o
Ij© i)R-B(OH)2.Pd(pph 3)4,
K2C03, DMF_^ jC °H
cf3 2)TFA,CH2CI2 l^0 CFa
I R
10
Voorbeeld 298
XXI
Y o- cf3 20 F , 6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur
Bereiding van 6-Chloor-8-<4-fluorfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Aan 0,400 g (0,428 mmol) . Wang-hars-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-r 30 3-carboxylaat werd 5Ö mg (0,043 mmol) tetrakis(trifenyl-fosfine)palladium(O), 0,180 g (1,285 mmol) 4-fluorfenyl- boronzuur, 0,857 ml K2C03 (2 M oplossing ontgast), en 4 ml ontgaste DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 uur tot 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd als volgt 35 overgebracht en gewassen: DMF (x5), H2O (x5), MeOH (x5) en CH2CI2 (x5) . De hars werd behandeld met 2 ml (TFA:CH2Cl2, 1:1) gedurende 30 minuten. Het filtraat werd opgevangen en 1020303 541 .
behandeling werd herhaald. De hars werd gewassen met CH2CI2 (x2) en alle filtraten werden. gecombineerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,055
,5 g (34 %) van een. gele kristallijne vaste stof:1H NMR
1 (CDCI3/4OO MHz) 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10-7; 15 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42-7,47 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) ; MS .(ES+) 373 (M+l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (C^HgOsClF*). 371,0093, 10 'gevonden 371,0067.
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 15 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-(4-fluorfényl)-2- , (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals noodzakelijk met- behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie.
Tabel 6: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuren bereid met behulp van parallelle 25 synthésemethoden.
1020303 542
Tabel 6
O
s XjT^l R '.
10 ______
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld ____ 298 2,391 373 371,0067 100___34_ 299 2,705 407 404,9710 100 25_ 300 3, 055' 423 420,9372 100_____44_ 301 2, 960 423 420, 9399 100 _3J_ 302 2,389 373 371,0084 100_ 34 303 2,631 389 386, 9831 100_ 37 · 304 2,478 369 367,0361 100 36 305 2,594 369 367,0321 100 _38_ 306 2, 604 369 367,0303 100 33_ 307 2, 674 423 421f 0025 100_ 40 308 2,742 423 421, 0016 100_ 43 309 2,582 399 397,0485 100___18_ 310 2,809 439 ' 437,0014 100 34 311 2,070 380 378,0154 100__-24_ 312 2,051 383 381, 0119 100 14_ 313 2,585 399 397,0439 100_ 4 314 3,3552 399 397,0470 100 11 315 2,040 383 381,0160 100_ 15_ 316 3,059 491 489, 0095 100_ 32 317 2,1682 356 354,0106 100 __6_ 318 2,448 423 421,0026 100_11_ 319 2,860 415 __100_j>2_ 320 2,389 401 399,0082 100_ 19 _ 321 2,100 380 378,0138 100 23 _ 322 |1,215 [356 [354,0174 100 18 1020303 543
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid. % opbrengst beeld_____.__ 323 2,501 391 388,9970 100 . 39_ 324 1,718 399 397,0072 99 3_ 325 2,860 383 381,0519 100 28_ 326 3, 030 . 397 395,0640 100_ 15 _ 327 3,239 411 409, 0766 100_ 38 328 3,5822 383 381,0549 100 38 _ 329 3, 3292 414 412, 0220 100_j_3_ 330 3,808 431 429, 0453 100__36_ 331 4,0552 411 409, 0775 100__41_ 332 3,382 419 416, 9866 100__20_ 3 3 3 3 , 0 0 62 3 9 7 3 9 5,03 1 2 1 00_34 _ 334 3, 6612 383 381y 0509 ,100__4_2_ 335 3,519 387 385, 0288 100 38 336 2,3272 384_ 384,06433 100 20 __ 337 3,2102 413_ 411,0242 100_ 18 338 3,6192 383 381,0498 100__40_ 339 2,5292 428 428,04973 100_ 13 ,_ 340 2, 6402 385 383,0324 100 17__ 341 1,295 384__384,06433 92__5___ 342 1,7552 371 369,0152 100 4 343 2,461 439 437,0397 100_ 22 344 2,0072 394_ 392,0304 100___1_ 345 3, 0832 413 411,0199 100 30_ 346 3, 9033 403 400,9926 100_39 347 2,8582 ' 425 423, 0201 100 __9_ 348 2,6562 399 397,0095 100__4__ 349 3,6432 387 382,0242 100 31 _ 350 3,0992 445 443,0473 100 4 351 2, 6092 412 412,05533 100 12_ 352 3, 7992 439 436, 9999 100___4_ 353 2,8242 427 425,0346 100__5_._ 354 3, 0692 397 395,0280 100_ΊΛ_ 355 3,3222 403 _100 _21_ 356 3,6232 399 [397,0442 99 [58 | 1028303 544
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld ·__' .·__ 357 4,2292 411 409,0797 100__35_ 358 2, 6702 448 46 5,04914, 1Ó0_13___ 359 3,4952 427 425,0360 100 33_ 360 2,5902 412 425,0588 100 18 _ 361 3,9712 447 445,0463 100__ 362 3,6712 413 411,0573 100___23_ 363 1,8952 370 368,0321 100_15_ 364 3,2682 361 358,9743 100__3_ 365 3,2602 400 398,0000 100 · 39_ 366 1,9422 370 . 370,04623 100_25_ 367 2,4932 398 398,08033 100 34_ 368 3,5532 427 425,0385 100__j30_ 369 12, 4882 428 |428,05303 [lOO. 116 aZieAlgemeneexperimentelesectie voorbeschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met een lineair gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % RFA/water op tijd =. 0 min tot 95 % 5 acetonitril bij 4,5 min. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan volgens hoge resolutie massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid wérd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2LC 'geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met 10 een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijd = 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 3Elektrospray positieve mode, M+l ion. 4Elektrospray positieve mode, M+NH* ion.
1 0 2 8 3 0 3 545
Voorbeeld 319 5 y^cr'cFa
S
'. J
15 6-Chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur
Bereiding - van 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster 20 verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0, 039 g (22 %) van een gele kristallijne vaste stof: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,36 (t, 3H) , J = 7,2 Hz), 3,00 (q, 1H, J = 7,2 Hz), .5,68 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J 25 = 2,4 Hz), 7,34-7,41 (m, 5H) , 7,81 (s, 1H) ; MS, (ES+) 415 (M+l, 100).
1028303 _________ _______
546 I
Voorbeeld 323
5 '*^^0 · CFS
10 6-Chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster
verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 20 0, 066 g (39 %) van een gele kri.stallijne vaste stof: *H
NMR (CDCl3/400 MHz) 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,82-6,87 (m, 1H), 6, 99-7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,91 (s, 1H); MS (ES-) 389 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C17H8O3CIF5) 388,9998, 25 gevonden 388,9970.
1028303 5 547.
Voorbeeld 335
civ^rCOOH
10 6-Chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' 15
Bereiding van 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen, uit de parallelle synthesemethode (0,536 inmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,079 ,g (38 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 2,32 (d, 3H), J = 1,6 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J - .2/4 Hz), 7,89 (s, 1H); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 (C18H11O3CIF4) 385,0249, gevonden 385, 0288.
H ® 2 S 3 0 3 548
Voorbeeld 334
Clv^^^^/COOH
S j^OACF3 10 .6-Chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyp-2H-chromeen- 3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-ca.rbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase.chrömatografie en 20 leverde 0, 087 g (42 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,28 (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 2,70 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 7,27-7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39-7,41 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) ; MS (ES+) 383 25 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19HX4O3CIF3) 381, 0500, gevonden 381,0509.' 1 0 ^ B o 0 3
Voorbeeld 346 549 .
, Τ ο xcf3 10 ; : . « .
6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode .(0,536 mmol -schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,085 . g (39 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,36 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, J =6,8 Hz), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,28-· 7,29 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,75 (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C18H11O3CI2F3) 25 400,9954, gevonden 400,9926.
1028303
Voorbeeld 356 550 , . ι
q V^T^VC°OH
5 S^O ' CF3
/O
10 6-Chloor-8- (4-methoxy-3-methylfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromëen-3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster j verkregen uit de parallelle, synthesémethode (0,536 mmol l schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase ! 20 chromatografie en leverde 0,124 .. g (58 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,20 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 6,92 (d, 1H, 'J = 8,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,76 (s, 1H); MS (ES+) 399 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19HHO3CIF3) 25 397,0449, gevonden 397,0449.
1028303
" ---- — =-- --- --- - ·-- I
551
Parallelle synthese van een verbiridingsbibliotheek met 6-en 7-positie substituties 5
' - X-v^s^rCOOH
• 10 X = H of Cl R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en synthese van Voorbeelden 370-483) 15
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormetfayl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . o 20 Cly, S3‘“"· dy^CHO F,cf f^-Ahch3so,h K=co>·^ 25
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluof-2-hydroxybenz-.
aldehyde
Aan het 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 mmol) werd 30 methaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toegepast om de temperatuur van het geroerde mengsel tot 10eC te brengen. Metheenamine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs in scheppen van 3 g toegevoegd om de vaste 35 stof te laten oplossen en de temperatuur onder. 40°C te houden. Toevoeging was volledig na 90 minuten.
VOORZICHTIG: Als de toevoeging te snel wordt uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm reageren met het zuur en 1 0 £ 8 3 0 3 552 ontleden. Het mengsel werd verwarmd tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en. een vaste stof gevormd. Toen .de temperatuur van 100°C eenmaal was bereikt, werd het 5 verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 1 1 ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met CH2CI2.
De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een silicaprop (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 en 10 geconcentreerd om een ruwe gele vaste stof te geven. j
Kugelrohr-destillatie (100 mtorr, 60°C) gaf 18,06 g (60,6 %) van. een witte vaste stof: 1H NMR (CDCI3) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80* (s, 1H), 11-,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz) .
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-.2-(tri-· fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit stap 1 in 25 j 20 ml DM F werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95°C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml ethyltrifluorcrotonaat 25 toegevoegd' en liet men het mengsel 4 uur. bij 95°C en een additionele 12 uur bij kamertemperatuur roeren. De reactie was volledig volgens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml 1 N HC1 en 4 maal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica 30 (4,5 x 6 cm) en de silicaprop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude methanol, de vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd om 19,1 g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, 35 opgelost in CH2C12 . en gefiltreerd . dóór een nieuwe silicaprop. Volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste stof te geven. De 1028303 553 moederlogen werden verdund met H2O en de vaste stof opgevangen om een derde oogst van 3» 16 g vaste stof te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2 %). De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens *H NMR. De derde oogst ,5 was > 90 % zuiver: *H NMR (CDCI3) 1,3 (t, 3H), J· = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J =
9,4 Hz), 7,28 (d, 1H), 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H) . . 19F NMR
(CDCI3) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz). 13C NMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C 2, J = 33,3 Hz), 10 105,5 (d, C8, J - 25,5 Hz), 114,9 (d, J - 18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J - 287,2 Hz), 130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J - 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz), 160,1 (d, C7, J - 225,2 Hz), 163,4 (C=0); MS (ES+) 325 (M+l, 100) -15 ! 1020303 554
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 5 ... o
0,'γ^γ^/αθ2Εί 1)ROH, K2C03 CI>T^T^|VOH
2) LiOH '
R
10
Voorbeeld 370
15 clvv^^s^=^COOH
cf3 er 20 6-Chloor-7-(2-chloor-4, 5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1.' Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4, 5-di-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 325 mg (1,0 mmol) ethyl-6-chloor-7-flüor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat in 2,5 ml DMF werd 30 172 mg (1,1 mmol) 3-chloor-4,5-dimethylfenol en 193,5 mg (1,4 mmol) kaliumcarbonaat toegevoegd. De suspensie werd bereid in een afgesloten flesje en in een aluminium verwarmingsblok uitgerust met een schudder geplaatst. Het aluminium blok werd 16 uur verwarmd tot 110°C. Nadat men 35 het flesje liet afkoelen werd het mengsel behandeld met 10 ml water en 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met 1028303 555 diethylether. Gecombineerde organische extracten werden gefiltreerd door 5 g silica en silica gewassen met 10 ml diethylether. De filtraten werden geconcentreerd onder een stroom Ns en leverden een gebroken-witte vaste stof, welke 5 zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruik: aH NMR (CDCl3/300 MHz) 1,36 (t, 3H), J = Hz),. 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 4,32 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6.27 (s, 1H), 6,93 (2, 1H) , 7,25 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/300 MHz) -78,9 (d, 3F, J - 6,2 10 Hz).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan het geconcentreerd product van stap 1 in een geschikt flesje werd 400 mg (mmol) lithiumhydroxidemonohydraat, 1 ml water, 2 ml methanol en 7 ml THF toegevoegd. Het flesje werd afgesloten, in een aluminium verwarmingsblok en het blok 30 min verwarmd tot 20 100°C. Nadat men het flesje liet afkoélen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld met 5 ml N HC1 en 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met diethylether. Gecombineerde organische extracten werden 25 geconcentreerd door verdamping van oplosmiddel onder een stroom N2 gevolgd door concentratie onder vacuüm om 150 mg (34,6 %) van een gele vaste stof te leveren: XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 2,26 (s, 3H), 5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6.27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3H (s, 1H), 30 11,28 (hs, 1H); MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0048.
1028303 556
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in tabel 2 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-7^(2-chloor-4,5-di-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op hetzij 1,0 hetzij 0,5 mmol schaal. 10 Producten werden gezuiverd zoals noodzakelijk met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18-kolom, 40 mm i.d. x 100 mm, gradiënt CH3CN/0,1 % TFA en H2O) .
Tabel 7: Opbrengst, zuiverheid, massaspectrale gegevens en 15 HPLC retentietijd voor 6-chloör-7-aryloxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden1
Tabel 7
20 C'YVYCOOH
ROxL''^^r'cF3 25
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid ft opbrengst 370 4,304_433_ 95 34,6 371 3, 581_ 399 ’ 89_76,1 372 _ 3, 377 417 99_ 79,1_ 373 3, 636 419_ 99_ 78,0_ 374 _ 3,793_ 453__99_ 79,1 375 _ 3,704_ 413 83_ 71;7 376 _ 3,555_39§__95_82,5_ 377 _3,38__385_ 99 80,2_ 378 [3,587 [399 94 [77,2 1028303 557
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 379 _ 3/ 363 385 99 . 68,8_ 380 _ 2,295__414__94_ 68,7_ 381 _ 3,888__445__99_ 40, 3_ 382 _ 3,837__425__94_ 82,1_ 383 _ 3,768_j03__91_ 81, 9_ 384 _ 3,748_ 4532 85_ 62,2_ 385 _3,712__413_ 94 70, 1__ 386 _ 3,736 413__94_ 82, 6_ 387 3,829__427__94_ 75, 9_ 388 _ 3, 525 4633__99_ 76, 9_ 389 _ 3,868 .__427__96_ 85,1_ 390 _ 3, 666__411___96_ 76,3.
391 3,111_ 389 99__67,0 392 _ 3,347 385 94_ 70,5_ 393 _2,216__43_6_99 _ 13,1_ 394 2,996___406_ 91 - 49,8_ 395 . 3,305 415_99 68,3 396 _ 2,801 386 93_ 45,8 _ 397 1,895__386_ 99__48,7_ 398 3,812 443 __99 · 68,6__ 399 · 3,151_ 389_ 97 · 60,6_ 400 2, 964 415 99_ 64,3_ 401 3, 024 389 99_ 62,1 402 2,811_ 431__99_ 63,0 403 ' 3, 669 477__99_ 58,6 404 _ 3,227 435__99__61,1__ 405 _ 3,376' 403_99__69,9_ 406 _ 3,558_ 451__97_54,6_ _47_ 3, 825__433_92 72,5 408_3,631 __4_19__95_ 66,7_ 4 09_ 3, 345_ 403 95 68,3_ 410 _2,717_ 4503__99__52,4_ 411 _ 3,099__407_99_ 67,9 412 3, 893_ 433__99_70,4_ 413 3,501 [439 99 |62,2_ 1828303 558
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 414 3, 956 · 6052_ 99 ._ 67,8_ .
415 3, 691_ 527* 93_71,1 416 _3,25_ 4493_ 99 61,3_ .
417 _ 3, 809 - 475 99 53, 6_ 418 _ 3, 651__439_ 99 _ 64,3_ 419 _ 3,71_ 4993_ 99_ 59, 5 420 _ 3, 328_ 4673 99_70,2_ 421 3, 317 _ 4673__99_ 53, 9_ 422 _ 3, 317_ 4853 91_ 74,6_ 423 _ 3, 587_ 4532_ 99_JM>_ 424 2, 78 426__99_ 0,0_ 425 _ 3, 069 430_ 99 __0j_0_ 426 _. 3, 893 422_ΊΊ_2,7 _ 427 _ 3, 878 _ 436 74__l/7_ 4,28 3, 506 512__95_lj_4_ 429 _ 3, 319 421 91__2_i_2_ 430 2, 838_ 406 89 17, 3_ 431 ~ 3,312_ 4503 95_ 16,0 432 3, 836__490_ 92____4_i8_ 433 3, 33 423__99_ 36, 9_ 434 _ 3, 993 427 99_ 21,6_ 435 _ 3, 885_ 413 99_ 27,2_ 436 3, 516__473__74_ 27, 0__ 437 3, 469 423 99 _ 33,6_ 438 _ 3, 136 407 99 41,7_ 439 3, 445__457__99_ 40,7 _ 440 _ 3, 334 403_ 99 34,5_ 441 _ 3, 651_ 399 99_ 28,5_ 442 _ 3, 674_ 419 99_ 23,6_ 443 3, 582_ 4673 99_ 37,7__ 444 _ 3, 433__403__99_ 36,1_ 445 _3,74__473_ 99_ 18,4 _ 446 _ 3, 858__461_ 99__31,5 447 3, 957__481_ 99 28,7_ 448 [3, 151 14295 99 [33,6 102 8 3 0 3 559
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 449 3, 88_511_ 99 ._31,5_· 450 _ 3,739_ 4836 99 38,6_ 451 _ 3,837__413__99_21,1_ 452 3, 981_.4633 99_ 38,3_ 453 3,778__419_ 99 35, 1_’ 454 _ 3, 86 399_ 99 _ 31,7__ 455 _ 4,379_ 489 99_ 37,9 456 4,308_ 481 99_33,0 457 _4,37__439_ 99_ 30,5_ 458 3,817 _441__99_27,8 459 4,056 413 99 _38,1_ 460 __3lA_ 415 99_26,8_ 461 _2,815 415_ 99_37,4_ 462 4,267_42Ί_99 26,9 463 4,379__441_ 99_33,7_ 464 _ 3,772_ 441 99 _ 31,7_ 465 _2, 97_ 449_ 99_ 31,1 466 _ 3,606_ 4493 99 40,8 467 _3,151_ 3837 99_41,7 .
468 12,516 383e 99 [29,6 1Zïe Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ÜV bij 254 nm. 2Vermeld ion is het M+l van een CI3-cluster; (M+l, 100; M+3, 97). 3Vermeld ion is het M+l van 5 een ClBr2~cluster; (M+l, 77; M+3, 100) ^Vermeld ion is het M+l van een ClBrz-cluster; (M+l, 44; M+3, 100). s429 (M+l, 65) 397 (100). ^Vermeld ion is de M+l van een CliBr- cluster; (M+l, 61; M+3, 100). 7383 (M-OCH3, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van 10 ES-, NMR en HRMS (zie hieronder) . 3383 (M-OH, 100), , gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van ES-, :H NMR en HRMS (zie hieronder).
1028303
Voorbeeld 395 56° • · · »
., - /WCOOH
5 .
. ' W^o'^^O'^CFj i ' 3.0 6-Chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde.
141,8 mg (68,3 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H
NMR (d6-a.ceton/400 MHz) 1,37 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,06 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,38 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H), J = 6,8 Hz), 20 7,64 (s, 1H), 7,85. (s, 1H) ; ^9F NMR (d6-aceton/400 MHz) - 79,:4 (d, 3F, ·J = 7,7 Hz) ; 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 15,0, 64,4, 71,5 (q, J — 32,7 Hz), 105,3, 115,5, 116,6, 117,5, 122,2, 124,5 (q, J = 287,1 Hz), 131,6, 136,1, 148,8, 153,7, 157,5, 158,6, 163,3; MS (ES—) 413 (M-l, 100); HRMS 25 (ES-) m/z· berekend voor (C19H13CIF3O5) 413,0398,·. gevonden 413,0396.
1028303 561
Voorbeeld 432 5 0AAo^cf3 cf3 10 6-Chloor-2-(trifluormethyl)-7-{f8-(trifluormethyl)chino-15 lin-4-yl]oxy}-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 11,7 mg (4,8 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 20 (d*-aceton/4.00 MHz) 5,93 (q, 1H, J = 7,0 Hz), .6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 8,5
Hz), .8,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 19F NMR (d6-aceton/400 MHz) -60,9 (s> 3F), -79,3 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES.-) 488 25 (M+l, 100);· HRMS (ES-) m/z berekend voor (C21H9CIF6NO4) · 488,0119, gevonden 488,0112.
1 0 2 8 3 0 3
Voorbeeld 443 562
• I
clyvYCOOH
10 6-Chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 56,8 mg (28,5 %) van een gebroken-witte vaste stof: lH NMR (d6-a.ceton/400 MHz). 1,22 (t, 3H), J = 7,6 Hz), 2,66 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,45 (s> 1H), 7,04 (d, 2H), J = 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H), J = 8,5 Hz), 7,67 20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H13CIF3O4) 397,0449, gevonden 397,0484.
1028303
Voorbeeld 444 % ·. » 563 cc o x: 10 6-Chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde .72,7 mg' (36,1 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,53 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1'H), 7,43 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,94. (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); 20 HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CiBHi0C1F4O4) 401,0198, gevonden 401,0187.
Voorbeeld 454
25 I ’ .COOH
30 6-Chloor-7-(2, 5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- | chromeen-3-carbonzuur 35
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 1028503 564 63.2 mg (31,7 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (CD3OD/ 300 MHz) 2,13 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,18. (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,05'(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, 5 1H); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H13CIF3O4) 397,0449, gevonden 397,0419.
Voorbeeld 467 10
s°TiclïTÏCOT
15 6-Chloor-7-[4-(methoxyfenyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 86.3 mg (41,7 %). van een gebroken-witte vaste stof: XH NMR (d6-aceton/300 MHz).3,39 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,84 (q, 25 1H, J = 7,0 Hz), .6,57 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,48 (d, 2H), J - 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H13CIF3O5) 413,0398, gevonden 413,0443.
1028303
Voorbeeld 468 565 ;,· "^OOCCCl 10 6- Chloor-7- [4- (hydroxyfenyl) fenoxy] -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 59,2 mg (29,6 %) van één gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H) , 5,83 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,52 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,51 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), -7,92 (s, 1H); MS 20 (ES-)'-399 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C18H11CIF3O5) 399,0242, gevonden 399,0267.
Voorbeeld 469 25
ci\^5ïs^ï5s^COOH
30 7- [4-(2-Carboxyethyl)fenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Met behulp van de tweestaps parallelle syntheser-oute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 1028303 566 3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfënyl)propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen .verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase chromatograf ie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % 5 gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het meer achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd * 3,40 min, ELS-zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en
leverde 61,1 mg (27,6 %) van een witte vaste stof: *H NMR
(d6-aceton/400 MHz) 2,59 (t, 2H), J = 7,6 Hz) , 2,92 (t, 10 2H) , J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, 2H), J - 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H) , J = 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ES+) 443 (75 %, M+l), 465 (100 %, M+Na);.MS (ES-) 441 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; 15 C20H13O3CIF3) 441, 0347, gevonden 441, 0347.
Voorbeeld 470
20 · ^ cyyYCOOH
25 . 6-Chloor-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)fenoxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase 35 chromatografie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het minder achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,83 min, ELS- 1028303 567 .
zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 66,0 mg (29,0 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 2,64 (t, 2H), J = 7,6 Hz),' 2,94 (t, 2H), J =7,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,80 (q, 1H, J * 7,0 Hz), 5 7,04 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,5 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES+) 457 (M+l, 100); MS (ES-) 455 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C2iHa606ClF3) ; 455,0504, gevonden 455,0490.
10
Voorbeeld 471
Cl -
Cl ^ 20 5,6-Dichloor-7-(3-chloor-4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluor-•methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 135 mg (0,32 mmol) 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-25 (trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' in 3 ml ijsazijn werd overmaat (ongeveer 1 g) gasvormig chloor: toegevoegd.
Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel toegevoegd aan 20 ml water. Het reactiemengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, gedroogd en geconcentreerd. . | 30 Preparatieve omgekeerde fase chromatografie leverde 38 mg (24 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,41 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,15 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,44 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz, 35 7,21 ((d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,66 (s, 1H); 13C NMR (d6- aceton/100 MHz) 14,9, 65,8, 77,7 (q, J = 31,5 Hz), 106,6, 115,5, 117,1, 118,3, 120,1, 122,5, 123,3 (q, J =283,6 1 0 2 8 3 0 3 568
Hz), 124,0, 131,6,. 149, 4, 151,6, 152,8, 155,7, 164,4; MS (ES+) 483 (M+l, 100); HRMS . (ES-) . m/z berekend voor (C19H13O6CIF3) 498,9724, gevonden 4 98,9712 (M-H+H20) .
5 Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
O
JU
10 j^il j|0Et k55Y^o''Asc^crsCF3
Cl 15
Aan het mengsel van 1,5 g (4,61 mmol). ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 1,04 . g (6,44 mmol) 2-chloor-4-broomfenol en 0,89 g (.8,76 inmol) kaliumcarbonaat werd 10 ml watervrije DMF toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 5 uur tot 110°C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie behandeld met 150 ml ethylacetaat. De organische fase. werd driemaal gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en driemaal met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op een silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 1,8 g (76,3 %) van een licht gele vaste stof: :H ! NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,69 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J .«= 2,4 Hz, 8,7 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,00 (d,· J - 8,7
Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 511 (M+l, 60), 513 (M+3, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ca9Hi2BrCl2F304) 509, 9248, gevonden 509, 9274.
.1028303 569
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-fluor-4-broomfenoxy)-2- j (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . · i ... · |
5 N
ΒΓΥΊ αϊΎΥ^0Εί y^O'^^O'^CFa
F
10 Dë algemene procedure voor ethyl-6-chloor-r7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 79 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 15 als een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s; 1H), 7,39 (dd, J = 2,4 Hz, 10 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H) , 5,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; LC-MS (ES+) 496,2 (+2, 100), 494,9 (M+l, 73); HRMS (EI+) m/z 20 berekend voor (CigHizClBrF^O^) 493, 9544, gevonden 493,9551.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-ioodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .25 0 30 - |
De algemene procedure voor ethyl-6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 35 als een licht gele vaste stof: lH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J - 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 ή « °) p ^ 0 § 570 j (s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (ra, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ES+) 538,9 (M+l, 100); HRMS (EI) m/.z, berekend voor (C20H15CIF3IO4) 537>9656, gevonden 537,9634.
5
Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7·^ (2,5-difluor-4-broom- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
10 F ' O
F
15
De algemene procedure voor ethyl-6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 20 als een licht gele vaste stof: 1H. NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J -9,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H) , 7-,32, 1H), 6,88 (dd, J = 8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5,66.
(q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) : 25 5 571
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbozuren_door palladiumkoppelinqsreacties R3 l)B(R2)3)Pd(PPh3)4, ?s xYnciYYYCOOEI k2cq3,dmf RzYilαγγΐν°οοΗ L li l JL JL · O^CFa CF3 2) LiOH/EtOH/H20 T ° R R' 10 1 X-I.Br
Rj, R3 = H, F, Cl, CH3
Voorbeeld 472 15 -
WOOH
Cl ' 20 6-Chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 0,3 g (0,59 inmol, 1,0 eq) ethyl-30 6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 0,32 g (72,3 mmol) kaliumcarbonaat, 68 mg (0,059 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) en 2,5 ml watervrije DMF werd onder stikstof 0,83 ml (0,83 mmol, 1,0 M in THF) 35 triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110eC en vijf uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de l 1028'5 03 572 reactie toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De resulterende organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over 5 silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan en leverde 0,23 g (84,7 %) van een licht gele vaste stof. Het product werd i · .
direct in de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-10 fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De geïsoleerde licht gele vaste stof (230 mg, 0,5 mmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran.- Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 104 mg (2,5 15 mmol) lithiümhydroxide (Li0H-2H20) in 3 ml water
toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80PC. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. De vluchtige stoffen werden verwijderd, de waterige rest werd verdund 20 met water, en vervolgens aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtigè stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC 25 en leverden 90 mg (41 %) van een licht gele vaste stof: *H
NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS (ES+) 433,0 (M+l, 100) . MS (ES-) 30 431,0 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H;
Ci9Hi2C12F304) : 431,0059, gevonden: 431,0022.
I 10 2.8 30 3 573
Bereiding van 6-chioor-7-(gesubstitueérde)fenyloxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uren. met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in Tabel X werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van een parallelle syntheseapparaat.
• \ % 10 Tabel 8: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van' parallelle synthesemethoden.1 15 Tabel 8 20
Voorbeeld LC _ MS (ES+)' % zuiverheid % opbrengst 473 3,375 403 100 _64 _ 474 3, 553_ 417 98 ___28_ 475 _ 3,420 421 95_ 56_ ' 476 _ 4,173 441__95_JB_ - .
477 . [3,783 413 100 [ 49 [ 25 *zïë Algemene experimentele sectie voorbeschrijving van vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met ' behulp van UV-detectie bij 254 nm.
i © 2 S 3 0 3
Voorbeeld 474 574
CIn^^xwCOOH
, 5 Uy^0^^O^CF3
F
i° ' 1 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-.chromeen-3-carbonzuur
. Het product werd bereid met béhulp van de algemene 15 parallelle synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Het monster werd gezuiverd met het Gilson omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 18,7 mg (28 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO
20 MHz) 1,16 (t, 3H), J = 7,5 Hz), 2,57 (q, 2H)v J = 7,5 Hz), 5,46 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) ; MS (ES+) 417 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 99 % bij 3,553 min. (UV), 100 % ELSD; HRMS (ES-·)' m/z berekend voor (M-H; C19H12Q4CIF4) : 25 415,0355, gevonden: 415,0376.
1028303
· - * * . . . I
Voorbeeld 477 575 i ‘ 5 Ofs c,yyycooh 10 - 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur..
Het product werd bereid met behulp van de algemene 15 parallelle synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatbgrafie leverde 67,5 mg (49 %) van een licht gele vaste stof: JH NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 1,26 (t, 3H), J = 20 7,6 Hz), 2,15 (s, 1H), 2,65 (q, 2H) , J= 7,6 Hz), 5,62 (q, 1H, J = 3,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,67 (S, 1H); MS (ES+) 413 (M+l, 100) . LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,779 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 ;(M-H; C2oHi5ClF30«) : 411,0605, gevonden: 411,0584.
'1020303 576 j
Bereiding van_6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2- (trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van Stille reacties 5 ^3 1)RSn(n-Bu)3tPd(PPh3)4 .¾ αΝ^ν^ν°00Εΐ tolueen, 110°C CI'Sγ'ΐV''^COO,:,
2) LiOH
R, R, X = I,Br V.
10 Rj, R3 β H, F, Cl, ,CH3
Voorbeeld 478 15
CI>-'';V''VCOOH
'CFa 6-Chloor-7·- (4-ethynyl-2-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -25 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor^7-(4-ethynyl-2- · methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 0,28 g (0,52 inmol) ethyl-6- chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 12 mg (0,0104 inmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(0) in 3,5 ml watervrije tolueen werd 168 μΐ (0,586 mmol) tributyl(ethynyl)tin 35 toegevoegd. De resulterende oplossing werd verwarmd tot 110°C en drie uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de i 1028303 577 reactie geblust met toevoeging van 20 % waterige .
airanoniumfluoride. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 5 .magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de resten gezuiverd met behulp - van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Het product werd voortgevoerd naar de volgende stap.
10 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 (230 mg, 0,53 mmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran. Aan de resulterende 15 oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (111 mg, 2,6 mmol) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd dóór toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80°C, LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. De vluchtige stoffen werden 20 verwijderd. De rest werd verdund met water, en aangezuurd bij 0°C met verdund.chloorwaterstofzuur tot pH «= 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd het ruwe product gezuiverd met 25 behulp van omgekeerde fase HPLC. Het product werd verkregen in 70 mg (28,8 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDC13/300 MHz) 7,82 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,42- 7,40 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H) , 5,-66 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,23 (s, 3H) . MS (ES-) , 30 407,0 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C20H11CIF3O4) : 407,0292, gevonden: 407,0317.
1 02830 3 578
Voorbeeld 479 ci^^vc00H .
• 5 \\ I L
'Ulo/l/oACF3
F
10 · 6-Chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen in
35,8 % opbrengst als een licht gele vaste stof: :H NMR
(CD3OD/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,37-7., 32 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H) , 5,69 (q, J = 6,3 Hz, 1H) , 20 3,38 (s, 1H); MS (ES+) 430,9 (M+l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H7CIF4O4) : 428,9948, gevonden: 428,9902.
1028303 579
Voorbeeld 480
Cl_-^^WC00H
5 ^Y^o'^^0^CF3 10 6-Chloor-7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chrome.en-3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 161,7 mg (31. %) van een licht gele vaste stof: lH NMR (CD3OD/300 MHz) 2,21 (s, 3H), 5,27 (d, 1H, J = 11,1 Hz) , 5,77 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 20 17,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H, J -0,9
Hz, 8,1 Hz), 7,45 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H); MS (ES+) 411 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,605 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C2oHi304ClF4) : 409,0449, gevonden: 409,0447.
25 1028303 . 580
Voorbeeld 481 S α·γ%^γ00°Η CF3
Cl 10 6-Chloor-7- (2-chloor-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H·-chromeen^3-carbon,zuür
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor . 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 157,5 mg (27 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/3OO MHz) 5,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz(, 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,75 20 ' (dd, 1H, J - 11,1 Hz, 17,7 Hz), 7.,10 (D, 1H, ;J= 8,4 HZ), 7,46 (DD, 1H, J = 2,1 Hz, 6,3 Hz), 7,54 (s, 1H) , 7,65 (d, •1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H) ; MS (ES+) 432 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,539 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H10O4CI2F3) : 428,9903, 25 gevonden: 428,9895.
' 102830 3
Voorbeeld 480 581
F
10 6-Chloor-7-(2, 5-difluor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyifenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als
190,5 mg (37 .%) van een licht gele vaste stof: 1H NMR
(CD3OD/300 MHz) 5,48 (d, 1H, J * 11,1 Hz), 5,81 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 20. 5,7 Hz, 9 Hz), 7,13 (dd, 1H, J =-7,2 Hz, 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 9,9 Hz), 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 433 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,493 min. (ÜV en ELSD) ; HRMS "(ES—) m/z berekend voor (M-l; CX9H9O4CIF5) : 431,0104, gevonden: 431,0099.
25 1 0 2 0 3 0 3
Voorbeeld 483 582
CI^WC9°H
5 'CXo·^'0^3 •10 6- Chloor-7-(4-cyano-2-mêthylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 6-chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 0,34 g (0,63 inmol) ethylr-6-chloor- 7- (2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat en 68 mg (0,76 mmol) koper(i)cyanide in 4 ml 20 watervrije dimethylformamide werd gedurende de nacht -geroerd op 130°C. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de reactie in 100 ml ethylacetaat gegoten. De organische oplossing werd vervolgens driemaal gewassen met 30 % waterige 25 ethyleendiamineoplossing om koper ' te verwijderen, vervolgens gewassen met pekel, en gedroogd.boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan. De verkregen verbinding (0,14 g, 0,32 mmol)
30 werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 67,2 mg (1,6 mmol) lithiumhydroxide (LiOH.2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 50°C, vervolgens op 35 kamertemperatuur gedurende één uur. De vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd verdund met water en aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH
1020303 583 ί = 1, en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd op oifigekeerde fase HPLC. Het product werd verkregen als witte vaste stof, 70 mg, zuiverheid = 100 %, opbrengst = 27 %. *H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, J - 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H), 5,66 (q, 10 J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS (ES+) 410 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9HioClF3NO«) : 408,0245, gevonden;.408,0227.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren rn^^^cooh 0¾¾ R *= zoals beschreven 25 (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 484-515)
Bereiding van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
O O
^Y^Y^OEt b-HJO. _ 'YYX 0a 35 1028303 584 ï '
Aan een oplossing van 8g (26,5 mmol) ethyl-^-méthoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromèén-3-carbosylaatj in 60 ml ethanol werd 2,8 g (11,2 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 9,0 g (39,5 mmol) 5 perjoodzuur in 25 ml water. De resulterende oplossing werd 5 uur verwarmd· tot 70°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest | opgelost in ethylacetaat en de organische fase gewassen met verzadigd natriumsulfiet en vérzadigde pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd boven watervrij • magnesiumsulfaat en de vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met hexaan/ethylacetaatmengsel en leverde 9,8 g (70 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDC13/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), .6,49 (s, 1H), 5,69 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI+)·428,9 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci4H12F3l04j: 427,9732, gevonden: r 427,9741. 1 - . ' i ...... .. ! 1020303 5 585
Bereiding van 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met, behulp van Suzuki koppelingen i · ' 9 1)R-B(OH)2, Pd(PPh3)4. I?
2MNa2C03, DMA
2) LiOH/EtOH/H20 10
Voorbeeld 484
15 Q
cf3 20 7-Methoxy-6-fenyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxy-6-fenyl-2-(tri-f luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 0,20 g (0,47 mmol) 6-jood-7-meth-30 oxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij DMA werd bereid en 10 min geborreld met stikstof. De oplossing werd behandeld met 86 mg (0,70 mmol) fenylboronzuur, 54 mg tetrakis (trifenylfosfine)palladium (0) (0,1 eq, 0,467 35 mmol) en 1,2 ml 2 M waterig, ontgast Na2C03 (4,8 eq, 2,24 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, 16 uur verwarmd tot 95 eC. Na af koelen tot 1128303 586 kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd én •geconcentreerd onder een stroom stikstof. Het product had 5 voldoende zuiverheid om direct in de volgende stap te worden gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
De ester verkregen uit stap 2 werd gehydrolyseerd tot zuur door het monster op te lossen in 5 ml ethanol en 1 ml tetrahydrofuran. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxide in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de organische 15 oplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80 °C. Na af koelen tot kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd .met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 totdat pH = 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 20 lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, i gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd ! gezuiverde met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 107,8 mg (66 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCI3, CD3OD/300 MHz) 3,77 (s, 3H) , 5, 61-5,68 (m, 25 1H), 6,56 (s,lH), 7,09 (s, 1H) , 7,24-7, 39 (m, 5H) , 7,68 (s, 1H); MS (ES+) 351 (M+l, 100) LC-MS zuiverheid 100 % bij 2, 978 min. (UV en ELSD) ; HRMS (EI) m/z berekend voor (M-l, CibHi204F3) : 349, 0682, gevonden: 349,0663.
30 Bereiding van 7-methoxy-6-gesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid 35 zoals eerder beschreven voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
1028303 587
Tabel 9: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle 5 synthesemethoden.1
Tabel 9
R>y-Y^C°OH
15
Voorbeeld LC MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 485 . 2,968_351_ 99 89 486 _ 2,959_ 381 99___67_ 487 _ 2,568_ 382 99 _48_ 488 3, 198_39Ί__98_ 72 _ 489 _ 3,361 _ 419 98 _ 101 490 3,325 419 98_ 90 _ 491 2, 818 341_ 98 Tl_ 492 _ 2, 957 381 98 39__ 493 _ 2,890 341__95___63_; 494 _ 1,855 ,366_ 98 _25_ 495 2,974_ 396 95 86 496 2,891____395__95_33_ 497 _ 3,116_ 365_100__63__ 498 3,469_ 393 , 99_12_ 499 _ 3,323 401 95_ 59 500 _ 1,639__352_11_11_ 501 _ 2,725__4U__95__17__ 502 _ 2,393__413_100__49_ 503 _ 2,428__3É[1__99___43_ 504 1,930 402 100 [20 1028303 588
Voorbeeld LC_MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 484_2,978_351_100 ._ 66 505 _ 3,262 385_ 96__59_ 506 _ 3,025_ 385_ 9.5 48
507 [3,027 369 100 73_J
^ZÏë Algemene experimentele sectie voor beschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 nm.
5
Voorbeeld 508 10 ' H3CO^s^'o'^CF3
15 I
6-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- | zuur
Aan de oplossing van 3,0 g (7,0 mmol) ethyl-6-jood-7-20 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 1,2 g (28 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 55 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd vier uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De vluchtige stoffen werden .25 verwijderd. De rest werd verdund met water. De resulterende oplossing werd aangezuurd bij 0eC met verdund chloorwaterstof zuur tot pH = 1,5. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 30 geconcentreerd en leverde 2,5 g (81 %) van een licht gele vaste stof: aH NMR (CDC13/400 MHz) 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,60 (q, J -.6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) .
MS (ESI + ) 400,9 (M+l, 100) MS(ES-)- 398,9 (M-H, 100). HRMS 1 2830 3 589 (ES-) m/z berekend voor (C12H7F3IO4) M-H: 398,9336, gevonden 398,9359.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren O ? l)R3B,Pd(PPhj4 ?
O-Br K2COitDMF
10 v^X^vqXCFj DMA.CsjOO, 2)1TA CFs 15 Voorbeeld 509 20 Η3(Χ)^^0 . 'CFs 25 6-Ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van Wanq-hars-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan het mengsel van 2Ό8 mg (0,64 mmol) cesiumcarbonaat en 516 mg (1,28 mmol) 6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 5 ml methanol toegevoegd. Na 30 min roeren veranderde het 35 mengsel in een heldere licht gele oplossing, waarbij borrelen intussen werd waargenomen. De oplossing werd geconcentreerd en de rest onder vacuüm gedroogd gedurende l 1028303 *1 590 drie uur en leverde het cesiumzout. Broom-Wang-hars-(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, . NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) werd achtereenvolgens gewassen met..; CH2C12 en watervrije DMF, gefiltreerd en behandeld met een 5 oplossing van het cesiumzout in 2 ml DMF. De resulterende harssuspensie werd verwarmd tot 60°C en twee uur geschud.
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de overmaat reagentia afgetapt, werd de hars driemaal gewassen elk met DMF/H20 (1:1), DMF, DCM en watervrije DMF. De belading van 10 de hars werd bepaald met behulp van *H NMR (HMDS als inwendige standaard) en was 0,40 mmol/g. De hars werd dire.ct in de volgende stap gebruikt. .
Stap 2. Bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan de hars uit stap 1 werd 343 mg (2,48 mmol) kaliumcarbonaat, 78 mg (0,067 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O), '2 ml watervrije DMF 20 en 1,92 ml. (1,0 M in THF, 1,-92 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd 15 uur bij 110eC geschud. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 3 ml water toegevoegd.
De reactor werd 5 min geschud en de overmaat reagentia en oplosmiddelen werden afgetapt. De hars werd vijfmaal 25 gewassen met DMF/water (1:1), vijfmaal met· DMF, en driemaal met DCM. De hars werd behandeld met 95 % TFA/DCM (2 x 5 ml) gedurende 45 min. De . filtraten werden . opgevangen eh de hars werd gewassen met DCM. Gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp 30 van silicachromatografie (ethylacetaat/ hexanen; 3:7) en leverden. 52 mg (81 %) van een licht gele .vaste stof: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H), 5,66 (g, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) , 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 303,1 35 (M+l, 100) MS (ES-) 301,1 (M-H, 100). HRMS (ES‘) m/z berekend voor (C14H12F3O4) M-H: 301, 0682, gevonden 301, 0649.
1 0 2 8 5 0 3 591
Voorbeeld 510
HsCO-^O^CFs, 10 6-Methyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
De verbinding werd bereid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür. Licht gele vaste stof, 48 mg, opbrengst = 65 %, zuiverheid = 95 ,%. *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) . MS 20 (ES+) 289 (M+l, 100) LC-MS (ES-) 287 (M-H, 100); HRMS (ES- ) m/z berekend voor (M-l, C13H11F3O4) 287,0458, gevonden 287,0450.
! D Θ 2 8 3 0 3 592
Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chrómeen-3-. carbonzuren -met behulp van Stille koppeling
° O
’ 1)RSn(n-Bu)3,Pd(PPh3}4 5 lil OEt tolueen, 110°C .· |J ^ cf3 ^ SjXXctSdfs
3 2) LiOH
10 Voorbeeld 511 15 HaCO'^^ü'^CFa 20 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van_ethyl-7-methoxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25. Aan een oplossing van 0,3 g (0,7 nunol) ethyl-6-jood- 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 16 mg (0,0139 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) . in 4,2.ml watervrije tolueen onder stikstofatmosfeer werd 228 μΐ (0,785 mmol) tributyl(vinyl)tin toegevoegd. De . 30 resulterende oplossing werd drie uur tot 115°C verwarmd. Aan het afgekoelde reactiemengsel werd 20 ml 20 % ammoniumfluoride toegevoegd. Na 15 min roeren werd het product driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden tweemaal 35 gewassen met 20 % ammoniumfluoride, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. . Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 1028303 593 met EtOAc/hexaan (1:9) en direct in de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur
Het geïsoleerde tussenproduct uit stap 1 (150 mg, 0,46 mmol) werd opgelost in 3 ml THF. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (2,3 10 mmol) in 3 ml water toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 3 ml ethanol toegevoegd. De resulterende oplossing . werd drie uur tot 80°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest aangezuurd tot pH = 1,0 met verdund waterig chloorwaterstofzuur. Het 15 product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 100 mg (52 %) van het eindproduct: aH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,80 20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,98-6,88- (dd, J = 17,7 Hz, 11,2
Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,80-5,69 (m, 2H), 5,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) . MS (ES+) 301,1 (M+l, 100).. MS (ES-) 299,1 (M-H, 100); HRMS (ES‘) m/z berekend voor (C14H10F3O4) M-H: 299,0526, gevonden 299,0500.
25 1 Θ 2 8 3 Θ 3 594 · !
Voorbeeld 512.
i 5 H^CCT^^0 CF3 . .
10 6-ethynyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Dit Voorbeeld werd verkregen met behulp van de 15 algemene werkwijze voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en gaf .93 mg (44,6 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,92 . (s, 3H), 3,58 (s, 1H) . MS 20 (ESI+) 299,1 (M+l, 100). .
Voorbeeld 513
O
HaCO'^^0 CFs 30 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur 35 Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 40 mg (62,9 %) 11028303 595 van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,61.(q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100).
5 Voorbeeld 514
t — . ! I
^ ^/C02H
10 cf3 ' 15 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-20 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 50 mg (22, 9 %) . van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100).
1028303
Voorbeeld 515 596
Ph ~ 5 ^-γ^γ0Ο2Η H3CO'''V'^"''CrNCF3 10 7-methoxy-6-(fenylethynyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)- j ' I; 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 56 mg .(21,4,9 \ %) van een gele vaste stof: :H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,73 <s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H) , 7,39-7,29 (m, 4H) , 6,58 (s, lH), 5,73 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) . MS (ESI+) 749,1 | 20 (2M+1, 100), 375,1 (M+l, 88) . MS· (ES-) 373,1 (M-H, 100); HRMS (ES") m/z berekend vopr (M-H; C20H12F3O4) : 373,0682, gevonden 373,0701.
1 0 2 8 3 0 3 ; 5 597
Bereiding van 6-gesubstitueerde-7-qesubstitueerdeoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonz.uren ^^0 CF3 10 Riz R2 = zoals beschreven (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 516-526) Voorbeeld 516 15 , 20 7-hydroxy-6-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure als beschreven bij de bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
30 Uitgaande van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat gaf 2,2 g (81, %) van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/400 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,69 (q, J = 6,8 Hz, 1H) . MS (ES-) .386, 9 (M+H, 100).
35 11128301 598
Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 ? 1) Et3B, Pd(PPh3)4 9
'^Ργ-^γ^ΟΕΙ K;C03, DMF, 110 °C
2)BBr3 hcA^o-^cf, 10
Voorbeeld 517 15 \\ 20 | 6- Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-methoxy~2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 13,2 g (30,9 inmol) ethyl-6-jood- 7- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 30 3,6 g (3,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) en 12,8 g (93 mmol) kaliumcarbonaat in 83 ml watervrije DMF werd 43,3 ml (1,0 M/THF, · 43,3 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verwarmd tot 110°C (oliepad) en zeven uur geroerd. Na afkoelen tot 35 kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 700 ml ethylacetaat. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 1026303 599 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met ethylacetaat/hexaan en leverde 6,9 g (68 %). van een licht gele vaste stof: lH NMR . (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 6,96 5 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,67 (q, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 311,1 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (CieHnFaCV) : 330,1079, gevonden 330,1063.
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 6,8 g (20,6 mmol) ethyl-6- 15 ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- . laat in 30 ml watervrije DCM bij -78°C in een droogijs/acetonbad werd druppelsgewijs een oplossing van 206 ml (1,0 M in DCM, 206 mmol) boortribromide toegevoegd. Na beëindigen van toevoeging werd het droogijs/acetonbad 20 verwijderd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd terug afgekoeld tot -78°C in droogijs/acetonbad en druppelsgewijs behandeld met 250 ml methanol. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd vervolgens 25 onder vacuüm geconcentreerd·. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (2:8). De opgevangen fracties werden geconcentreerd en direct in stap 3 gebruikt.
30 Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het product van stap 2 werd 80 ml ethanol toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van-35 3,5 g (83 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 80 ml water. De resulterende oplossing werd drie uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd geconcentreerd, 1028303 600 de rest behandeld met 50 ml water en de resulterende oplossing aangezuurd tot pH = . 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden 5 gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest verder gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1 % HOAc in EtOAc/hexaan (2:8) en j leverde 5,6 g (94 %) van een groengele vaste stof: *H NMR 10 (CDC13/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,62 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,26 (t, J = 7,6 Hz 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100). MS (ES—) 287,1 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C13H10F3O4) : 287,0526, gevonden 287,0504.
15
Bereiding van Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 n . o Q-Br /Vyy^OH ^ ^ I 0 HO^^O'XFa DMA, Cs2C03 HO'^^'O^CF3 25 * ’·'
Commercieel verkrijgbaar 4-(broommethyl)fenoxymethyl-polystyreen (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 10Ö-200 mesh, 1,20 mmol/g) werd 1,5 uur gezwollen in watervrij DMF. De 30 hars werd tweemaal gewassen met watervrije DMF en. vervolgens behandeld met 180 ml watervrije DMF, 4 g (13,9 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 7,6 g (23,1 mmol) cesiumcarbonaat. De.hars werd geroerd met een bovenroerder gedurende 2 · uur bij 35 kamertemperatuur. De suspensie werd gefiltreerd en de hars opnieuw behandeld met 4,0 g zuur en 7,6 g cesiumcarbonaat.
Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur werd de hars ί 1026303 601 gefiltreerd en driemaal gewassen elk met 50 % DMF/H2O, DMF, MeOH en DCM. Een geringe porti.e (ongeveer 100 mg) hars werd afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd tweemaal gewassen met DCM 5 en de verzamelde filtraten onder vacuüm geconcentreerd en leverden het vrijgemaakte 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur: *H NMR (CDCI3, TFA/400 MHz) 1,23 (tf' 3H)#' J «7,6), 2,58 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,61 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 6,49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 10 7,92 (s, 1H); LC-MS zuiverheid 84 % (ÜV), 95 % (ELSD).
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-• meen-3-carbonzuren 15 O 1) ROH, PPh3> 9
DEAD, THF
HCT^VXFs 2) 50% TFA/DCM CF3 20 .
Voorbeeld 518 . 25 ? 30 7-Ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35
Een suspensie van 100 mg (0,096 mmol) Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 1 0 t 0 3 0 3 602 laat in DCM werd bereid in een vaste fase reactie, polypropeenbuis en men liet dit 2 uur. staan. De hars werd gefiltreerd, tweemaal gewassen met watervrij THF en vervolgens behandeld met 1 ml THF, 126 mg (0,483 mmol, 5 5 eq) PPh3, 28 μΐ (0,483 mmol, 5 eq) ethanol en 77 μΐ (0,483 mmol, 5 eq) DEAD. De hars werd vervolgens gedurende de nacht onder stikstof bij kamertemperatuur geschud. Na 28 uur werd de hars afgetapt en viermaal gewassen elk met THF, DMF, MeOH en DCM. De hars (ongeveer 100 mg) werd 10 afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd 3 maal gewassen met DCM, de verzamelde filtraten gefiltreerd door silica en de filtraten onder vacuüm geconcentreerd om 24,8 mg (26 %) van een gele vaste stof te leveren: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 1,20 (t, 3H), J 15 = 7,5 Hz), 1,46 (t, 3H), J = 6,9 Hz), 2,60 (q, 2H), J = 7,8 Hz), 4,16-4,20 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); MS (ES+) 317 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 72 % (UV) bij 3,163 min, 100 % (ELSD) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C15H14O4F3) : 20 315,0839, gevonden 315,0832.
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode · 25 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
30 Tabel 10: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 1 0 28 3 0 3 603
Tabel 10 5 ΟΓΥΎ™
RcrN^'Crs'cF3 / 10 ____ _
Voorbeeld LC_MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 519 _ 3, 849 371__95_8,5 520 3, 656_ 357 95_ 3, 4__ 521 _1, 961_jï80_J95__ 522 _ 1,879 380__95__15_ 518_3,163_317_72 26 _ 523 13,389 Ï331 [94 [7,9 1ZieAlgemeneexperimentele sectievoor beschrijvingvan vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische . retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 nm.' 15-
Voorbeeld 524 25 6-ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze 30 beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het ruwe product werd gezuiverd met 1128303 604 behulp van silicachromatografie met 1 % TFA in ethylacetaat/hexanen (2:8) en leverde. 60 mg (24,2 %) van een licht gele vaste stof 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H) , 5,66 (q, J = 6,8 Ήζ, 1H), 5 3, 93-3, 85 (m, 2H) , 2,58-2,53 (m, 2H) , 1,69 (m, 1H), 1,54- 1,43 (m, 4H), 1,19-1,15 (m, 3H), 0, 97-0, 93 (m, 6H) . MS (ES+) 373,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 525 10 : 0AAo^cf3 15 <=> 20 6-Ethyl-7-[(4-methylbenzyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur. Concentratie van de filtraten leverde 13 mg lichtgele vaste stof *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS 30 (ES+) 393,1 (M+l, 100).
1028303
Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]- oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 605 5 i
o O.I
. EiBr, Cs;C03 ^ ' HCTVï#??S0'^XF3 10 /=\ 1J \ o —s ',,χνγ'^ν,'*γ''*ΝοΗ
K2C03,DMF ‘t <y^^cr'CF2 2) LiOH J^N
15 W
Voorbeeld 526 20 -
O
O^'^O^CFa 25 30 6-Ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]oxy}-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van O,3 g (1,04 inmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~carbonzuur in 5 • 1923303 606 ml watervrij dimethylformamide werd 255 mg (0,78 mmol) cesiumcarbonaat in één portie toegévoegd, gevolgd door toevoeging van 103 μΐ (1,7 mmol) ethylbromide. De reactie j
werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De 5 reactie werd toegevoegd aan 100 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen wérd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) en leverde 10 0,21 g (67 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,38 (s, 1H) 4,28 (m, -2H) , Z,54 , (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J »7,6 Hz, 3H), MS (ESI+) 317 (M+l, 100).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-{[2-(methylthio)-pyrimidin-4-yl]oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028303
Aan het mengsel van 172 mg (.0,54 mmol) ethyl-6-ethyl- 2 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 3 320 mg (1,95 mmol) kaliumcarbon.aat in 3 ml· watervrij 4 dimethylformamide werd 270 μΐ (2,3 mmol) 4-chloor-2- 5 methylthiopyrimidine toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd 6 tot 130'°C gedurende een half uur. Na af koelen tot 7 kamertemperatuur werd de reactie in 50 ml pekel gegoten, 8 het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De 9 gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, 10 en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 11 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 12 gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1:9 13
EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 102 mg (43 %) van een gele 14 vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,35 (d, 5,2 Hz, 1H), 15 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,54 (d, J = 5,6 16
Hz, 1H), 5,66 (q, J »6,8 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,12 (t, J = 7,6 HZ, 3h); MS (ESI+) 441 (M+l, 100).
Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-{[2- (methylthio)pyrimi- din-4-yl]oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 607 ' 5 Aan de oplossing van 100 mg (0,23 mmol) tussenproduct geïsoleerd uit stap 2 in 1,5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 48 mg (1,2 mmol) lithiumhydroxide in 2,5 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 2,5 ml ethanol. De reactie werd vervolgens één uur verwarmd tot 10 koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstof zuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde 15 organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd bovenwatervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 50 mg (53 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,40 (d, J - 6, Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,. 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 5,6 Hz, .
20 1H), 5,66 (q, J= 7,2 Hz, 1H) , 2,48 (q, J=. 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,14 (t, J =7,6 Hz, 3H); MS (ES+) 413 (M+l, 100), HRMS (EI), m/z berekend voor (CieHi6F3N204S) : 413,0777, gevonden 413,0768.
608
Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 5 /^cH0 Vycho ^CHO i2. h5»o6 (| Jl +
£X -^CO^OH H3CO^^OH
HsCO^^OH I
COOEt > 1° y; ΛΛ F,c y' CszC03,
y' DMF ^^XOOEt LiOH
15 JLA0Acf, HaCO^^T 0 CF? 15 H3CO j O CI-3 . | »·*
Voorbeeld 527 20
^-^COOH
.HsCO^l"0 CFs 25 8-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-jood-l-methoxybenz-aldehyde 35 Aan een oplossing van 4,0 mg (26,3 mmol) 2-hydroxy-4- methoxybenzaldehyde in 30 ml ethanol werd 1,87 g (7,4 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een 1^ 8 30 3 609 oplossing van 6 g (26,3 mmol) perjoodzuur in 10 ml water. De resulterende donkergele oplossing werd twee uur verwarmd tot 68°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 300 ml ethylacetaat. De 5 resulterende organische oplossing werd gewassen met verzadigde waterige oplossing van natriumsulfiet, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de ruwe producten gezuiverd met behulp van silicachromatografie en 10 leverden 1,8 g (4 9 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz), 12,18 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 <(d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H): 13C NMR (CDCI3/4OO MHz) 194,2, 165,3, 163,0, 136,3, 116,1, 103,6, 57,2. MS (ESI+) 278,9 (M+l, 100).
15 . . Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-7-methoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het mengsel van 1,5 g (5,4 mmol) 2-hydroxy-3-20 jood-4-methoxybenzaldehyde, 3,1 ml (20,6 mmol) ethyltri-fluormethylcrotonaat en 4,2 g (12,9 mmol) cesiumcarbonaat werd 8 ml watervrij N,N-dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 90°C. Na af koelen tot kamertemperatuur werd aan de reactie 150 ml 25 ethylacetaat toegevoegd. De organische oplossing werd gefiltreerd, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met ethylacetaat/hexaan (2:8) en gaf 30 0,3 g (14 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,65 (s, 1H) , 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 429,0 (M+l, 100), HRMS (EI+) m/z berekend voor 35 (C14H12F3IO4) : 427,9732, gevonden 427,9715. 1 λ ft -5 ft % d &, ^ ^ 3
Stap 3. Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
610
Aan de oplossing van 0,4 g (0,93 mmoU ethyl-8-jood-5 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 'in i 8 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 155 mg (3,7 mmol) lithiumhydroxidehydraat (LiOH-HaO) in 15 ml water toegevoegd. De resulterendé oplossing werd één uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen 10 tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest aangezuurd bij 0°C tot pH = 1,5 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven 15 watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 0,30 g (81 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
20 » ' ' 1028303 611
Chlorering en derivatiserinq van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeelden 528-531 ' 5 ! ci 9'
^ overmaat SOaClj Tl T T SO;Cl2 r jj j J
h0/^A0^CF3 ! HO-^^O^CFs HO"A^OxkCF8 10 ci / 1) S02CI2 / 2) Zn, ZH&Oj*/
___^^^X5s^C02H 1) MeOH, DEAD >^s^^5^C°2H
II j ] PPha, THF | ΐ I
' Hor^VVScF, 2)UOHiTHF. Η,οο-^γ^ο CF’ lb Cl EtOH, H20 Cl 20 Voorbeeld 528 -
Cl /^4γ^γ002Η 25 HO O CF3 30 5-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 100 mg (0,35 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 35 ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 0,42 ml (1,0 M in dichloormethaan, 0,42 mmol) sulfurylchloride toegevoegd. De resulterende '1028303 612 oplossing werd één uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de reist gezuiverd op een silicagelkolom met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur en gaf 60 mg (52 %) van een licht gele vaste stof: 1H NMR (CDCI3/4OO 5 MHz) 7,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,65 (q, J - 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1Η)·,2,06 (m, l'H) , 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100); LCMS (ES-) 321 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci3HgClF304) : 321,0136, gevonden 321,0118.
10
Voorbeeld 529 ci ^ JL xo2h
/S/V
15 J[ JL Jk CF3
Cl 20 5, 8-Dichloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 1,5 g (5,2 mmol) 6-ethyl-7-• 25 hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 45 ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 1,0 M sulfurylchloride (22,75 mmol, 4,4 eq) toegevoegd. De resulterende suspensie werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd; de reactie veranderde in een 30 helder gele oplossing. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.
Silicachromatografie met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur als het eluent leverde 0,12 g (21,5 %). van een witte vaste 35 stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,79 (q, J =5,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100); MS (ES-) 102830 3 613 355,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) 'm/z berekend voor (C13H8CI2F3O4) : 354,9746, gevonden 354,9.724.
Voorbeeld 530 ,'5 ΗΟχΛν"|ν"0 CF3 10 Cl 8-Chloor-6-ethylr7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 1,0 g (3,4 mmol) 6-ethyl-7- . hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in watervrije dichloormethaan (30 ml) werd 4,2 ml (1,0 M in 20 DCM, 22 mmol) sulfurylchloride druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in 30 ml azijnzuur, gévolgd door toevoeging van 0,5 g granulair Zn. Het mengsel werd 3 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie en leverde 0,20 g (18 %) van een witte vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,79 (s, 1H)’, 7,26 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2, 63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), , 30 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100).
1 02.830 5
Voorbeeld 531 614 Ί 5 H3CO | c\ 10 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-S-chloor^-ethyl^-methoxy-15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,16 g (0,5 mmol) 8-chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur en 49 μΐ (2,4 mmol) methanol in 3 ml watervrije 20 tetrahydrofuran werd 0,31 g (1,2 mmol) trifenylfosfine en 474 μΐ (1,2 mmol) diethylazadicarboxylaat toegevoegd. De resulterende gele oplossing werd één uur bij kamertemperatuur' geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd en de rest gezuiverd op een silicagelkolom met 25 ethylacetaat/hexaan en leverde 162 mg (92,4 %) van een witte vaste stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 6,96 (s, 1H) , 5,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3, 84 (s, 3H) , 2,60 (q, J - 7,5 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3H) .
MS (ES+) 351,0 (M+l, 100).
30
Stap 2. 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van 0,14 g (0,4 mmol) 8-chloor-6-35 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 82 mg (1,95 mmol) lithiumhydroxide in 8 ml water toegevoegd, 102"303 615 gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd twee uur verwarmd, tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdund met . water en 5 aangezuurd pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde 86 mg (64 %) van het product als witte vaste stof: 10 *H NMR (CDC13/400 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (q, J - 7,6 Hz, 2H) , 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 337,0 (M+l, 100); MS (ES-) 335,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci4HuClF304) M-H: 335,0292, gevonden 335,0297.
15 1028303 5 616
Bereiding van 6,8-dichloor-7-qesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren
Cl
*VrrC00H
CF3 10 R * zoals beschreven
Synthese van. tussenproducten en Voorbeelden 532-535
Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
co2Et O
run HO^^x^c02E1 lCI.CH2a2 20 HO^CHO l^QCc — JUA*
XjCOj. DMF O CFs 25 Stap-1. Bereiding_van ethyl-6-hydroxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 10 g (72,5 mmol) 2,4-dihydroxybenz-aldehyde, 15,3 ml (101,4 mmol) ethyl-4-trifluormethyl- 30 crotonaat en 20 g (145 mmol) kaliumcarbonaat in 25 ml watervrij dimethylformamide werd drie uur tot 90 °C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 35 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd.
Silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) gaf 19,0 g (98 %) van een gele vaste stof: aH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1020303 ί 617 1Η), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J - 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (t, J - 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100).
5
Stap 2. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) ethyl-6-'10 hydroxy-5, 7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-r meen-3-carboxylaat in 10 ml watervrij dichloormethaan werd een oplossing van 1,5 ml (30 mmol) joodmonochloride in 5 ml watervrij dichloormethaan toegevoegd.De resulterende bruine oplossing werd één uur bij kamertemperatuur 15 geroerd. De reactie werd toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De organische oplossing werd driemaal gewassen met verzadigde natriumsulfietoplossing, driemaal gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde 0,8 g 20 (64 %) van een gele vaste stof: XH· NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,00 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (q, J - 6,6 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H) , 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100).
1828303 618
Bereiding van 5f 7-dichloor-6~alkoxy~2- (trifluorxnethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren 5 un ?' 1) RX, K2C03, Cl TTYc°2Et DMF,rt ρογ^γ-^εοοΗ 2)LiOH,THF, . A„ .
EtOH, HjO
10
Voorbeeld 532 15 Cl
^VrrC00H
CI^^O^CFa.
20 ' 5,7-Dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluorxnethyl) -2H-chroxheen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,10 g (0,28 mmol) 5,7-di-chloor-6-hydroxy-2- (trifluorxnethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-30 laat in 2 ml watervrije DMF werd 77 mg (0,56 mmol) kaliumcarbonaat en 23 μΐ (0,31 mmol) ethylbromide toegevoegd.
De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in 35 ethylacetaat gegoten en driemaal gewassen met pekel. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe ester 1023303 €19 werd zonder verdere zuivering direct in de volgende stap gebruikt. .
Stap 2. Bereiding van 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd .opgelost in 5 ml THF en 1 ml ethanol. Een oplossing van 61 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd aan de 10 organische oplossing toegevoegd. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80°C. Na afkoelen tot
kamertemperatuur werd het monster geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. Dé basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en 4 maal 15 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 72,6 mg (70 %) van een bruine vaste stof: *H NMR (CDCI3, 20 CD3OD/3OO MHz) 1,46 (t, 3H), J «..6,6 Hz), 4,08 (q, 2H), J = 7,2 Hz), 5,71 (q, 2H), J = 6,9 Hz), 7,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (ES+) 357 (M+l, 100), .359 (M+3, 68); LC-MS
zuiverheid 100 % bij 3,166 min (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C13H8O4CI2F3) 354,9746, gevonden 25 354,9744.
102830 S
Voorbeeld 533 ·>·:; 620 j 1 : ·
Cl ; 5 ^ογ4γ^γ0Ο2Η 1.0 5,7-Dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze 15 ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde j fase HPLC en leverde 60 mg (41 %) van een witte vaste j stof : *H NMR (CDC13/300 MHz) 8,19 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), j 20 5,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H) . MS (ESI+) 343,0 .
(M+l, 100).
Voorbeeld 534 25 _.·
Ï COOH
30 6-(Allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 35
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)- " ~ ? Z 0 5_______;__ 621 2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 79,6 mg (73 %) van een ivoren vaste stof: ' lH NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 4,46 (d, 2H) , J = 6Hz), 5 5,24 (dd, 1H, J - 0,9 Hz, 10,2 Hz), 5,37 (dd, 1H, J - 1,5 Hz, 17,1 Hz), 5,63 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,02-6,07 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H) ; MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 (M+3, 64); LC-MS. zuiverheid 95 % bij 3,212 min (ÜV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C14H8O4CI2F3) 10 366,9746, gevonden 366,9753.
Voorbeeld 535
Cl
15 V'°yV^COOH
CI'X^V^O‘^NvCF3 20 5,7-Dichloor-6-isopropoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 25 De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 67,2 mg (70 %) van een ivoren vaste 30 stof: lH NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 1,37 (m, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 65); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,321 min (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CnHio04Cl2F3) 368,9903, gevonden 386, 9929.
3.5 1 0 9 8 3 0 3.
622
Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
•v . ' 10 . 'r
1 U F
αΥΐΊ o/X _ CIvX^CHO
15 i[ JL
o cf3 oh ” ct0 0 α i
Cl^ JL ^ JL CI^L^wCOOH / YYi ° ~—ü jT 1 7 k'si5#O''XF3 / 1028303 _ 623
Voorbeeld 536 ι 0.
C> cf3 10 6-Chloor-5-fenoxy-2-(trifluormetbyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 15 Stap 1. Bereiding van l-chloor-2-fluor(methoxymethoxy)-benzeen
, I
Een oplossing van 51,3 g (350 mmol) 3-fluor-4-chloor-fenol in 700 ml CH2C12 werd onder N2 bereid en afgekoeld 20 tot 5eC. Het geroerde mengsel werd behandeld met 35,3 ml (37,5 g, 465 mmol) chloormethylmethylether. De reactor was uitgerust met een thermokoppel en een toevoegtrechter. Aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijs 61 ml DIEA (45,2 g, 350 mmol) toegevoegd zodanig dat de temperatuur 10°C 25 niet overschreed. Na 30 min werd een additionele 30 ml DIEA druppelsgewijs toegevoegd. Na een totaal van 1 uur werd een additionele 30 ml DIEA toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht staan. De oplossing werd gewassen met 900 ml 1 N HC1 en de waterige laag driemaal 30 geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten werden
gedroogd met Mg2S04, voorzichtig geconcentreerd en onder vacuüm bij 78-81cC @ 9 torr gedestilleerd en leverden 62,5 g (93,7 %) van een heldere, kleurloze vloeistof: NMR
(CDCI3/4OO MHz) 3,46 (s, 3H), 5,13 (s, 2H) , 6,77 (-ddd, J = 35 1H), 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J.» 10,7 Hz, 2,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J - 8,7 Hz); 19F NMR (CDC13/400 MHz) -113,5 (t, 1F, J = 9,7 Hz); 13C NMR {CDCI3/IOO MHz) 56,1, «? Λ O. * ’ï? 3
$ ij fi V» V V
624 94.6, 105,2 (d, J = 24,2 Hz), 112,8 (d, J = 3,4 Hz), 130,5' (d, J = 1,1 Hz), 156,9 (d, J = 9,7 Hz,. 158,3 (d, J = 248,1 Hz); MS (EI+) 190 (M+, 12), 129 (8), 45 (100); HRMS (EI) m/z berekend voor (CgHeC^ClF) 190,0197, gevonden 190,0175.
5
Stap 2. Bereiding_van_3-chloor-2-fluor-6- (methoxy- methoxy) benzaldehyde
Een oplossing van 4,39 ml (3,38 g, 29,1 mmol) TMEDA § 10 in 40 ml THF werd afgekoeld tot -78 °C en vervolgens behandeld met 22,4 ml (29,1 mmol) 1,3 M sec-butyllithium in cyclohexaan. Nadat men het mengsel 15 min liet roeren, werd de oplossing behandeld met 3,7 g (19,4 mmol) 1-chloor-2fluor(methoxymethoxy)benzeen en men liet dit 30 15 min roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens behandeld met 2,25 ml (29,1 mmol) DMF, het ijsbad werd verwijderd en men liet de reactie 30 min roeren. De reactie werd behandeld met 4,0 ml AcOH gevolgd door 100 ml H2O. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20/ de 20 gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd en leverden 4,26 g (100 %) van een heldere, gelé olie welke stolde bij staan: smeltpunt 44-490C; :H NMR (CDC13/400 MHz) 3,52 (s, 3H) , 5,29 (s, 2H) , 7,01 (dd, 1H, J - 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (dd, J = 1H), 9,0 25 Hz, 8,0 Hz), 10,42 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -116,5 (d, 1F, J = 8,7 Hz); 13C NMR (CDC13/100 MHz) 56.7, 95,2, 111,5 (d, J =4,5 Hz), 114,7 (d, J = 17,7 Hz), 115,8 (d, J = 9,0 Hz), 135,7 (d, J = 2,3 Hz), 157,9 (d, J = 264,6 Hz), 158, 2 (d, J = 4,4 Hz), 186,3 (d, J = 2,1 30 Hz); MS (ESI+) 187 (M-OCH3,100).
Stap 3. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz- aldehyde 35 Aan 3,25 g (14,9 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-(methoxy methoxy) benzaldehyde werd 30 ml THF, 30 ml 2-propanol, 15 ml H20 en 15 ml geconcentreerd HC1 toegevoegd. Het mengsel 1028303 625 liet men gedurende de nacht roeren én werd onder vacuüm j geconcentreerd en gaf een waterige suspensie. De suspensie werd driemaal geëxtraheerd met Et20, gewassen met pekel, geconcentreerd en gaf 2,56 g van een gele vaste stof. Het ·
5 monster werd opgelost in 40 ml hete methanol, behandeld met 40 ml water en men liet dit af koelen. Filtratie en drogen aan de lucht leverde 1,22 g (35,8 %) van een gele, kristallijne vaste stof: smeltpunt 78-79eC; *H NMR
(CDCls/400 MHz) 6,76 (d; 1H, J = 9,1 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 10 8,7 Hz), 10,27 (s, 1H) , 11,39 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -123,5 (d, 1F, J = 6,8 Hz); 13C NMR (CDC13/100 MHz) 110,6 (d, J = 17,0 Hz), 111,1, (d, J = 11,1 Hz), 114,6 (d, J = 4,4 Hz), 138,4 (d, J - 2,7 Hz), 159,6 (d, J = 260,2
Hz), 161,3 (d, J = 2,9 Hz), 191,7 (d, J = 9,0 Hz); MS (EI) 15 174 (M, 100), 176 (M+2, 30); Analyse berekend voor C7H4CIFO2: C, 48,16; H, 2,31. Gevonden C, 48,34; H, 2,45.
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat· 20
Aan 1,1 g (6,7 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz-aldehyde in 2 ml DMF werd (7,2 mmol) kaliumcarbonaat en 3A moleculaire zeven toegevoegd. Het geroerde mengsel werd verwarmd tot 70°C en behandeld met 1,5 ml (1,69 g, 10,0 25 mmol) ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat. Na 1 uur werd het mengsel behandeld met een additionele 1,5 ml ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat en men liet dit gedurende de nacht reageren. Aan het af gekoelde mengsel werd 1 N HC1 toegevoegd, het mengsel werd' driemaal geëxtraheerd met 30 methyleenchloride en de gecombineerde organische fracties gedroogd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in ether, driemaal gewassen met water en geconcentreerd en gaf een olie. Chromatografische zuivering (silica, 5-10 % EtOAc/hex) gaf 0,76 g (35 %) van 35 een heldere, gele olie: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 1,37 (t, 3H), J - 7,2 Hz), 4,34 (m, 2H), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 p Λ 3 0 3 626 (s, 1H) ; 19F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78,7 (d, 3F, J = 6,8 Hz), -119,6 (d, 1F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 14,2, 61,9, 70,8 (q, J = 33,4 Hz), 110,0 (d, J = 18,1 Hz), 112,6 (d, J .= 4,0 Hz), 114,4 (d, J« 17,3 Hz), 118,2 (J = 2,3 5 Hz), 123,2 (q, J = 287,3 Hz), 129,2 (d, J 4,6 Hz), 133,2 (d, J = 1,3 Hz), 152,2 (d, J = 4,4 Hz), 154,9 (d, J = 256,4 Hz), 163,3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100); MS (EI) 324 (M+, 21),255 (100), 227 (83); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci3H903ClF4) 324,0176, gevonden 324,0171.
10
Stap 5. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fenoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 162,3 g (0,5 mmol) ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-^3-carbonzuur werd 75 mg (0,80 mmol) fenol en 120 mg (0,87 mmol) kaliumcarbonaat in 1,5 ml DMF toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110°C en •men liet dit gedurende de nacht roeren. Na af koelen werd het mengsel verdund met water en driemaal geëxtraheerd met 20 diethylether. De gecombineerd organische fracties werden gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd en gaven een ruwe olie. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie (C18, 4,0 cm x 25 cm kolom, gradiënt 50 %-100 % CH3CN) leverde 50 mg (25,1 %) van een heldere kleurloze olie: XH 25 NMR (CDCI3/400 MHz) 1,28 (t, 3H), . J = 7,1 Hz), 4,26 (m, 2H), 5,70 (q, 1H, J «6,7 Hz), 6,82 (d, 2H), J = 7,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J « 7,4 Hz), 7,31 (t, 2H), J = 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,79 (s, 1H) ; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -78,7 (d, 3F, 6,8 Hz); MS 30 (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 (100), 283 (79), 231 (32); HRMS (EI) m/z berekend voor (C19H1404C1F3) 398,0533, gevonden 398, 0538.
1.0 2 8 3 0 3 627
Stap 6. Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het monster verkregen uit Stap 5 werd 3,5 ml THF, '5 1 ml methanol en 0,5 ml van een oplossing van 100 mg LiOH- - H20 in H20 toegevoegd. Het mengsel werd geroerd en 30 min verwarmd tot 100°C. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende de nacht werd het mengsel verdund met 1 N HC1 en driemaal geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten 10 werden gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 49.5 mg (kwant.) van een gele vaste stof: aH NMR (d6- aceton/400 MHz) 5,89 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 6, 88 (d, 2H), J = 7,8 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), J = 8,1 Hz) 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,77 (s, 1H) ; 19F NMR (d6- 15 aceton/400 MHz) -79,3 (d, 3F, J = 6,7 Hz); l3C NMR (d6- aceton/100 MHz) 71,2 (q, J = 33,0 Hz), 115,1, 115,8, 116,6 (q, J = 1,1 Hz), 119,3 (q, J = 0,8 Hz), 122,0, 123,8, 124.5 (q, J = 286,9 Hz), 130,9, 131,2, 134,7, 148,7, 153,6, 158,8, 164,4; MS (ES+) 283 (M+l, 100); MS (ES-) 369 20 (M-H, 100) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (C17H9O4CIF3) 369,0136, gevonden 369,0159.
_1 0 2 8 3 Q $ 628
Algemene procedure voor vorming van natriumzouten Voorbeeld 537 5 ci 10
Natrium-8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat 15
Een oplossing van 56,5 mg (0,187 iranol) 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,85 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 59. 20 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR
(CD3OD/400 MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), het acetylenische proton wisselt uit onder de basische omstandigheden; MS (ES+) 303 (M+l, 100).
25 ' 1 0 2 8 3 0 3 629
Voorbeeld 538 clYWC00’Na+
c JL
' I 0 CF 3 10 '
Natrium-8-but-l-ynyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 75,8 mg (0,229 mmol) 8-but-l-ynyl- -t-chloor-2-(tri.fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,74 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: aH 20 NMR (CD3OD/4OO MHz) 1,22 (t, 3H) J = 7,6 Hz), 2,44 (q, 2H) , J = 7,6 HZ), 5,88 (Q, 1H, J = 7,2 HZ), 7,17-7,19 (M, 2H), 7,32 (S, 1H).
1Θ283Θ3 630
Voorbeeld 539
II
& 10
Natrium-6-chl6or-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 ’ ' . · '
Een oplossing van 84,3 mg' (0,213 mmol) 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,108 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: 1H NMR (CD3OD/4OO MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,51-7,54 <m, 1H).
1023303 631
Voorbeeld 540 . · t c,YWCOONa+ 10
Natrium-6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 52,0 mg {0,135 mmol) 6-chloor-8-(3- fluor-4-methylfènyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,334 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd ; en verschafte een kwantitatieve opbrengst 20 van een gele vaste stof: *H NMR ! (CD3OD/4OO MHz) 2,29 (d, 3H) > J = 1,6 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).
f 1828301 3 632
Voorbeeld 541 . ! 5 S^O^CFa 10
Natrium-6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 .Een oplossing van 6-chloor-8-(4rethylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 51,9 mg (0,136 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,345 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en 20 verschafte een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: lH NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3H), J =7,6 Hz) 2,67 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,2-1-7,25 (m, 4H), 7,38-7,40 (m, 3H).
* 1028303 633
Voorbeeld 542 c,v-v^C00‘Na* .5 ySr^cFj
Cl 10
Natrium-6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methyl- fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 31,5 mg (0,078 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 0,775 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte èen. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,39 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J- 2,4 Hz), 7,37-7,40 (m, 3H),.7,79 (s, 1H).
'1028393 634
Voorbeeld 543 „ ' ' ’ J^Y^s^COO-Na* 5 YS> . cf3 ; 10
Natrium-6-chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-H-methoxy-S-methyl-fenylj -2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 46,6 mg (0,117 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,160 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OÖ MHz) 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J - 8,0 Hz) , 7,26-7,32 (m, 4H) , 7,78 (s, 1H) .
1 ^ ? S 3 0 3 635
Voorbeeld 544 * >OCOXw' .
10
Natrium-6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing 47,6 mg (0,119 mmol) 6-chloor-7-(4-15 ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,18 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 51 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3H), J = 7,7 Hz), 20 2,68 (q, 2H), J = 7,7 Hz), 5,79 (.q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,37 <m, 2H); MS (ES+) 399 (M+l, 100).
.
' i n ?. 9 3 0 3 636
Voorbeeld 545 ciwvc00*^ 10
Natrium-6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-c.arboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend. 15 werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: XH NMR
(CD3OD/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (g, 1H, J = 7,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7.,45 (s, 1H) .
20 Voorbeeld 546 'Na* 25 I : 30 Natrium-6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA 758563A volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: XH NMR (CD3OD/3OO 35 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J «7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J « 7,8 Hz), 7,40 (s, 2H).
’ · ^ 3 0 3
Voorbeeld 547 '637.
5 ΧΛο^° eFa 10
Natrium-6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA 758563A volgend werd 15 een gebroken-witte vaste stof verkregen: 1H NMR (CD3OD/3OO MHz) 1,43 (t, 3H), J = 6, 9 Hz), 4,08 (q, 2H), J7,0 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,32 (q, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
20 Voorbeeld 548 1 * C'γγγοΟΟ·Ν3+ .
25 Cl 30 Natrium-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: LC-MS (ES-) . 35 431 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H12CI2F3O4) 431,0059* gevonden 431,0025..
102S303
Voorbeeld 549 638 cl\^x^rCOO*Na+ . 5 ...
F ’ · 10
Natrium-6-chloor-7-(2-fluor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend 15 werd een ivoren vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 1,45 (t, 3H), J = 5,7 Hz), 2,90 (q, 2H), . J = 5,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), J - .
3,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J - 9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ; MS (ES+) 417 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 99 % bij 20 3,515 min. (UV)., 100 % ELSD.
Voorbeeld 550 \Ic, 25 γ J| 'YV^VCOO-Na" YVAA*,
F
30
Natrium-6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: 1H- NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,49-7,44 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 6,6 Hz, 9,5 Hz, 1H), 10 28 30 5 ___ 639 6,68 (s, 1H), 5,89 (q, J = 7,2 Hz, 1H), het acetylenische proton wisselt uit onder de basische omstandigheden.
Voorbeeld 551 .5
'V
llCi YYVC00'Na* yviAAcF3 10
Natrium-6-chloor-7- (4-cyano-2-methylfenoxy) -2- (trifluor- .
15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,71 (s, 1H), 7,59-7,56 (dd, J =2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 20 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,83 ..(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
Voorbeeld 552 25 . H3CO‘^Sn^O^CF3 30
Natrium-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat 35 ' |
Aan de oplossing van 0,785 g (2,51 mmol) 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 20 ^ 7. a 3 0 3_ | 640 ' ' j ml ethanol werd 24,9 ml 0,1008 N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd. De resulterende oplossing werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd opgelost 5 in 20 ml water. De resulterende oplossing ..werd bevroren en gelyofiliseerd en gaf een licht gele vaste stof. LC-MS (ES—) 301 (M-H, 100) . HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C14H12F3O4) 301,0790, gevonden 301,0810.
10 Voorbeeld 553 α 20
Natrium-6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 110 mg (0,297 mmol) 6-chloor-5-25 fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 3,0 ml ethanol werd behandeld met 2,94 ml 0, 1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschaft 116 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: XH NMR
(CD3OD/4OO MHz) 5,90 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,81 (d, 2H), J 30 - 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (t, 2H), J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100).
1028303
Biologische evaluatie 641.
Verdere beschrijving van de werkwijzen voor biologische evaluatie worden gevonden . in Amerikaans 5 octrooischrift nr. 6.077.850, hierin door verwijzing opgenomen. Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256 (hierin door verwijzing opgenomen) verschaft ook beschrijving van biologische evaluatiemethoden. Additionele beschrijving van methoden wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift 10 nr. 6.271.253, hierin door verwijzing opgenomen.
.Ratten carrageenan voetkussenoedeemtest
De carrageenan voetoedeemtest kan worden uitgevoerd 15 met materialen, reagentia en procedures in hoofdzaak zoals beschreven door Winter c.s. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Mannelijke Sprague-Dawley ratten worden geselecteerd in elke groep zodanig dat het gemiddelde lichaamsgewicht zo dicht mogelijk bij elkaar is. Ratten 20 worden gevast met vrije toegang tot water gedurende meer dan 16 uur voorafgaande aan de test. De ratten worden oraal gedoseerd (1 ml) met verbindingen gesuspendeerd in drager die 0,5 % methylcellulose en 0,025 % oppervlakteactieve stof bevatte, of met drager alleen. Eén 25 uur later wordt een subplantaire injectie van 0,1 ml 1 % oplossing van carrageenan/steriele 0,9 % zoutoplossing toegediend en wordt het volume van de geïnjecteerde voet gemeten met een verplaatsingsplethysmometer verbonden aan een druktransducer met een digitale indicator. Drie uur na 30 de injectie van de carrageenan wordt het volume van de voet wederom gemeten. De gemiddelde voetzwelling in een groep van met geneesmiddel behandelde dieren wordt vergeleken met die van een groep van met placebo behandelde dieren en het percentage remming van oedeem 35 wordt bepaald (Otterness en Bliven, Laboratory Models for Testing en NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, red. 1985)).
* * © 5 0 5 642
Evaluatie van COX-1- en COX-2-activiteit in vitro
De verbindingen volgens deze uitvinding vertoonden remming in vitro van COX-2. De COX-2 remmende activiteit .5 van de verbindingen volgens deze uitvinding geïllustreerd in de Voorbeelden werden bepaald met behulp van de volgende methoden.
a. Bereiding van recombinante COX-baculovirussen 10
Recombinant COX-1 en COX-2 werden bereid zoals beschreven ..door Gierse c.s. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Een 2,0 kb fragment dat het coderende gebied van hetzij menselijke of muizen-COX-1 hetzij menselijke of 15 muizen COX-2 bevatte werd gekloneerd in een BamHl-plaats van de baculovirusoverdrachtsvector pVL3193 (Invitrogen) om de baculovirusoverdrachtsvectoren voor COX-1 en COX-2 te genereren op een wijze vergelijkbaar met de werkwijze van D.R. O'Reilly c.s. (Baculovirus Expression Vectors: A 20 Laboratory Manual (1992)). Recombinante baculovirussen werden geïsoleerd door 4 pg baculovirusoverdrachtsvector-DNA te. transfecteren in SF9-insectencellen (2 x 108) samen met 200 ng gelineariseerd baculovirusplasmide-DNA met behulp van de calciumfosfaatmethode. Zie M.D. Summers en 25 G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors. and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buil. 1555 (1987). Recombinante virussen werden gezuiverd met behulp van drie ronden plaquezuivering en hoge titer (107-108 pfu/ml) voorraden virus werden bereid. 30 Voor grootschalige productie werden SF9-insectencellen geïnfecteerd in 10 liter fermentoren (0,5 x 106/ml) met het recombinante baculovirusmateriaal zodanig dat de multipliciteit van infectie 0,1 was. Na 72 uur werden de cellen, gecentrifugeerd en de celpellet gehomogeniseerd in 35. tris/sucrose (50 mM: 25 %, pH 8,0) dat 1 % 3— [ {3— cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propaansulfonaat (CHAPS) bevat. Het homogenaat werd 30 minuten bij 10.000 x 1028303 643 g gecentrifugeerd, en de resulterende bovenstaande vloeistof werd bewaard bij -80eC voor .te worden bepaald op COX-activiteit.
5 b. Assay voor COX-1- en C0X-2-activiteit COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte 10 insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (50 mM, pH 8,0) dat epinefrine, fenol en heem bevat met de toevoeging van arachidonzuur . (10 μΜ). Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10-20 minuten 15 voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na 10 minuten bij 37 °C/kamertemperatuur door 40 μΐ reactiemengsel over te brengen in 160 μΐ ELISA-buffer en 25 μΜ indomethacine. Het gevormde PGE2 werd gemeten met 20 behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical). Resultaten worden getoond in Tabel 2.
c. Gemodificeerde assay voor COX-1- en COX-2-activiteit 25 COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (0,05 M 30 kaliumfosfaat, pH 7,5, 2 μΜ fenol, 1 μΜ heem, 300 μΜ epinefrine) met de toevoeging van 20 μΐ 100 μΜ arachidonzuur (10 μΜ). Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10 minuten bij 25 °C voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke 35 reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na twee minuten bij 37 °C/kamertemperatuur door 40 μΐ reactiemengsel over te brengen in 160 μΐ ELISA-buffer en f02830 3 644 25 μΜ indomethacine. Het gevormde PGE2 werd gemeten met behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical). Resultaten worden getoond in Tabel 2.
10 2 s 3 o 3 645 __ Tabel 2 ___ - hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- . beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IG50 (μΜ) IC50 (μΜ) la__> 500 _> 500 _113 > 500 lb____5,73 < 0,137 < 0,137 < 0,137 lb__herhaalde test__5, 56__0, 0176__< 0,137 _0, 021 lc___0,543 < 0,00510 <0,137 < 0,00510 lc herhaalde test 0,143 0,0122 < 0,137 0,0076 ld___49, 2__11, 9 _5,17__0,173 le__<0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 le__herhaalde test__< 0,137__< 0,137__< 0,137 < 0,137 le herhaalde test < 0,137__0, 0383__< 0,137 _0, 0295 " le herhaalde test 0,0024 0,0308 0,0025 0,0276 ~lf____16, 4__0, 894__4,72 <0,137 lf . herhaalde test 9,42__0,38 1 3,04 0,0336 lg__^__;_21 58,4__5,34 1,06 'lh___ < 0, 137 0, 224 < 0,137__0,0283 , lh herhaalde test < 0,137__ 0, 229 < 0, 137 < 0,137 2a_____< 0,137__0, 64 < 0,137 1,74 2a herhaalde test__0,347 _1,71__0,122 _0,398 2a herhaalde test__0,112__1,16__0, 052__0, 688 2b___< 0, 686 0,205 < 0, 686 < 0,137 2b herhaalde test < 0,137 0, 111 < 0,137__0,0573 2b__herhaalde test__0,0836__0,139 < 0, 0457__0,0482 2b herhaalde test__> 11,1__0,246__> 11,1 0,0496 2c__51, 6 _0, 535 _9,71 _0,164 2c herhaalde test SI, 6 _0, 381 _8,31 _0,229 2d____44,3 0, 121 0,448 0,131 2e___68,8__9,17 _4,86 0,564 2f____> 100 _>100 _72,4__0,167 2g____> 500 0,886 _203 . 0,0684 2g__herhaalde test__> 100__1,09 > 100 0,4 2h____>100 > 100 _> 100 _5, 91 2i____> 100 >3,70 > 500 _> 100 3a _ > 100 1_> 100 _> 100 _1,17
646 I
! hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 2i___1Β1__> 500 . 78,5 _86,6 3b___15,8 < 0,137__1,94 < 0,137 3b herhaalde test__6, 7__0, 0262__1,33__0, 0224 3c______2,3 0,0181 > 0,0457 0,0157 3d____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3e___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3f___7,09 < 0,137__0,533 < 0,137 3f__herhaalde test__9, 55__0, 0123__0, 635__0, 0077 3f ' herhaalde test__9, 09__0, 0176__0,8 97__0, 0112 3g__74,4 0, 167__5, 69 _0,185 3g herhaalde test 81,2 0,124 _12,3 _ 0,12 3h___17___0^2__3,08 < 0,137 3h herhaalde test__18,5__0, 0275__3, 92__0, 0134 3h__herhaalde test__18,4__0, 0492__5, 58__0, 0178 3i____> 97,6 5, 45 >97,6 _6,58 4a___ > 500 237 > 500 _131 4a herhaalde test__> 500__241__> 500__99, 6 4a__herhaalde test > 100__> 100 > 100 _33, 7 4b___> 500__0, 964 230 _1,19 4b herhaalde test__> 500__3,24__44,4__1,43 5a__>100 > 100 _90,1 _11,2 5a__herhaalde test__264 _137__23,1__< 0,137 5a herhaalde test__199__297__75,3__24,6 5b__> 500 _3,45 > 500 < 0,137 5b herhaalde test _> 100 ._ 68__> 100 _0, 484 5c______> 100 _12,1 > 100 _4,75 5c herhaalde test__478__32, 2__417 _22, 2 5d____31, 9 _25,2 _15__6,07 5d herhaalde test__17,2__21,5__10,5 ._5, 69 5e ___> 100 _> 100__> 100__> 100 5f___> 100__> 100__51__> 100 5g____> 100 _> 100 _> 100_> 100 6___> 100__0, 311 _> 100__0, 327 1 028 30 3 647 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 < hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 6 herhaalde test 188 _0,238 93,5 0,19 6__herhaalde test__194__0,185__60, 7__0, 095 7a____> 100 _> 100 _>100 95,8 7b___> 100 _59__50, 8 0,27 7c___> 100 _> 100 _31,1__0,137 7d____19, 5 < 0, 137 1,76 <0,137 7d__herhaalde test__19,1__0, 0193__5,42__0, 0175 7e___> 100__> 100 _58,7__48,3 7f___70,8__17,9 , 23,3 < 0,137 7g___7,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 7g__herhaalde test__6, 35__0, 0434__< 0,137__0, 0348 8a__>100 _0,782 _37, 1__0, 923 8a__herhaalde test _57,2__1,43__< 0, 686__0,164 8b__99__0, 666 _0,457__0, 657 8b herhaalde test _189__1,19__35, 2 _0,121 8c > 100 0,33 _24,2__0,138 8c__herhaalde test__78__0, 208__15 · 0,0299 8c herhaalde test ._4 6,8__0,194__6,75 0,0843 8d___ > 100 _2,88 _33,3 _1,71 8e __.__> 100 0, 858 0,875 _0,183 8e herhaalde test _130__0,185__1,68 _0,139 8f _ >100 _8,37 55, 5 _0,472 8g____> 100 _0, 696 _47,2 0,514 8g__herhaalde test__194__0, 498 _66,1 0,347 8h__> 100 _80,4 _> 100 _0,425 8i____14,1__21__1,02 _2,75 8 j__'__> 100__> 100 _> 100 _1,14- 8k____> 100 _> 100 _> 100 _1, 67 81____180__0,294 < 0,686 . 0,149 81__herhaalde test__> 100__0, 422__0,162__0,147 81 herhaalde test > 33, 3__ 0,429__0, 42__0,181 81__herhaalde test__> 11,1__0,389 0,363__0,263 9a___9,97 < 0,0152__0,153 < 0, 0152 1928303_ 648 hCox-1 ge- hCox-2 ge-.
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test ICSO (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9a herhaalde test 5,11 < 0,137 < 0,137__< 0,137 9a__herhaalde test__9, 72 < 0, 686__< 0, 686 <0, 686 •9a herhaalde test 5,97 < 0,137 < 0,137__< 0,137 9a herhaalde test 8,31 < 0,0457 < 0,0457__< 0,0457 9a herhaalde test 9,5 < 0,0152 < 0,0152__< 0,0152 9a herhaalde test > 1,20 0,017 _0, 0305__0,0058 9b___19 < 0,137 _1,27 < 0,137 9b herhaalde test__17, 9__0, 0941 ·_0, 56 _0,122 9c___3, 94__0,0328 < 0,137__0,0357 9c__herhaalde test__4,19__< 0,137__< 0,137__< 0,137 9c herhaalde test__2__0, 0075 < 0,137__< 0,137 9c__herhaalde test _2,2__< 0,137__< 0,137__ 9d__ 4,82__0,0046 0,0552 0,0074 9c___5,76 < 0,137__2,27 < 0,137 9e__> 100 _90__> 100 _.0, 913 9f__'__147 183 _36,6 < 0,686 9f__herhaalde test__> 100__> 100__66, 6__0, 301 9g___24,2 _0,437 0,297 0, 187 9g herhaalde test__25,1 _1,03 _1,63 _0,164 9h__.__7,94 _13 < 0,137 < 0,137 .
91__ 12,7 0,289 6,77 <0,137 9i__herhaalde test__12, 5 _0, 858__6,25__0,168 9j___11,4__35,9 5,46 2,95 9j__herhaalde test__14__34,4 _4,43__1,18 9k__ 0,603 < 0,137 < 0,137 < 0,137 9k herhaalde test__2,17__0, 0113__< 0,0457__0, 0107 91__;_;__3,05 < 0,137 _0,15 < 0,137 91__herhaalde test__2,38__0,0076 < 0,137__0,0052 9m___24,1 0,322__0,453 . < 0,137 9n____0,425 < 0,137 < 0,137 < 0,137 9o___9,67 < 0,137__4,67 < 0,137 9o herhaalde test__12,1__0,0098__5,18__0, 0077 9p I__1, 51 < 0, 137__0, 519__> 100 l 1 0 2 8 3 0 3 __ - 649 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9g____99, 9 _> 100 50,6 _20_ _9r____80,8 _74,3 _33,7 5,4 9s___5,85 0,0137__0,912 < 0,137 9s herhaalde test 5,72 < 0,137___ 9t____5,5 3,03 _1,54__0,388 9u___5, 52 1, 96 _2,07__0,269 9w__> 100__> 100__> 100__> 100 9x__.__5,59 0,0071__0,476 0,0057 9x herhaalde test__103__< 0,137__3, 34__< 0,137 9y___4,69 11,3 _0, 477 < 0,137 9z ___27,4__30, 5 _8,73 < 0,137 9aa___> 100 _> 100 _51 46,9 _9bb____37,4__35,9 13,1 < 0,137 10 . _ <0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 10 herhaalde test < 0,137 0,0798 < 0,137 _0,0821 11 ____>100 > 100 _48,7__> 100 12 ____>100 >100 > 100 _> 100 13____4,18 < 0,137 < 0,137 < 0,137 13 herhaalde test 2,79 _0,132__< 0, 0457__0, 0374 14a___< 0,137 < 0,137 < 0,137 · < 0,137 14b__ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 16__> 100 _> 100 _> 100 _3,13 17a____0, 497 _2,66 < 0,137 0, 996 17a herhaalde test__18,7__10, 8__1,3__> 11,1 17b___> 100 _> 100 _43,6 _0, 973 17b herhaalde test__455__> 500__127__28, 8 17c__3,58 _> 100 < 0,137 _41,5 17c herhaalde test__0, 623__176__0, 271 _98, 5 17d___0, 365 >100 <0,137 ._44_ 17d herhaalde test < 0,137 _172__< 0,137 _63, 2 17e___< 0, 137__5,44 < 0,137__3,58 17e herhaalde test < 0,137__3, 88__< 0,137__3,91 17f___11, 1__> 100 < 0, 137__67,6 150 2850 3_______ 650 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)· 17f herhaalde test ' 11,8__172 < 0,137__84_ 17g___0j_5__5,35 < 0,137 2,93 17g herhaalde test__0, 392__6, 87__0, 252__1,52 17h____> 100 _> 100 _62,1__13,1 17i___81,1__0,154__0,455 _0,171 17i__herhaalde test _36, 4__0,151__> 0, 686__0, 0907 18a__.__< 0,137__1,13 < 0,137__0, 824 18a herhaalde test < 0,137 _0,562__< 0,137__0,548 19___82,1 1,04__0,163 _0,76 19__herhaalde test__34,7__0,442 < 0,137 _0, 485 20a____< 0,137__0,373 < 0,137 < 0,137 20a herhaalde test < 0,137 > 1,20__< 0,137__> 1,20 21a__ 10,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21a herhaalde test 3, 57__0,189 <0,137__<0,137 21b ___2,46 0,157 < 0,137 < 0,137 21b__herhaalde test__1, 05__0, 0278__< 0,137__0, 0162 21c__ 19,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21c herhaalde test__9, 68__0,127 <0,137 _0, 246 21d___0,182__0, 694 < 0,137__0,5 21e__6,52 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21e herhaalde test 3,06 _0, 084 6__0, 363__0,131 21f _ < 0, 137 1,03 < 0,137 0,433 21f herhaalde test 0,0312 0, 435 _0, 0378__0, 526 21g ___24,4 _0, 15 0,257 < 0,137 21g herhaalde test 21,6 0,16__1,6 _0,132 21g herhaalde test 9,14 0,0527 1,13__0,0417 21g herhaalde test 10,7 < 0,137 _< 0,137 < 0,137 21h__.__> 100_0,738__70,5 _0,253 21h herhaalde test ___217 0,399 __126 ._0, 288 21i____20,5 < 0,137__5,67 < 0,137 21i herhaalde test 13,6 0,0723 8,64 0,0432 21 j______40,4 67, 5__17, 1__0,206 2ik___23,4 < 0, 137__0,6 <0,137 j * ft 2 8 3 0 3 651 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 21k herhaalde test__27__0,0602 - 3,37__0,0669 21k herhaalde test__9,26__< 0,137__0, 528 < 0,137 21k herhaalde test__11 < 0,137__0,484 < 0,137 211___> 100 0, 921__1,58 0,779 211 herhaalde test__115 _0, 756 _M3__0, 656 211 herhaalde test__49, 6 0, 895 _2, 61 1,57 21n____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21o ___54,8__0, 357 _18,8__0, 367 210 herhaalde test__68,2__0,435 22,8___ 2lp _ 89,2 _6,05 _1,67 _ 21q___ 5,71 0,208 _0,204__0, 327 21r___ 83, 8 4,99 _30,1 _0,42 21s__> 100 . 0,236 42,8 _0,159 ' , .21s herhaalde test__119__0,176__58,3__0,152 21t __32,3 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21t herhaalde test 7,18__< 0,137__< 0,137__< 0,137 211 herhaalde test__6,42__0, 0548__0,194 ._0,0412 21t herhaalde test__8,06__< 0,150__< 0,150__< 0,150 21t . herhaalde test__18,4 < 0,137__0, 226__< 0,137 .
21u __> 100 24,2 4,49 _3,03 21u__herhaalde test__> 100__1,1__0, 735__0, 854 21u herhaalde test__> 100__> 100__3,44 > 100 22__> 1,00__>1,00 >1,00__0,477 22 herhaalde test _25, 6__4___4-, 31__2, 81 22__herhaalde test__12,4 ___3,06__ 23a ___> 100 _> 100 _> 100 _23, 5- 23a herhaalde test__> 500__> 500__> 500__111 23b____159__430__33,7 < 0,686 23b herhaalde test__> 100__> 100__40,1 ._0, 273 23c____48,4__> 100 _18__12, 4 23c herhaalde test__62, 6__181__14,6__< 0, 686 23d__> 500__10, 5 _13, 6 _1,85 23d herhaalde test__> 100__42,5__63, 4__1,23 1028303 652 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 23 herhaalde test _> 500__53,9 25,5__3, 64 23e__0,471__0,526 _0,123 0,336 23e herhaalde test > 0,132__0, 419__< 0,132__0,457 23f___> 100__> 100 _> 100 _16, 9 23f herhaalde test > 500 _>500__395__199 24a___> 500__> 100 _> 500 _2, 95 24a__herhaalde test__> 100__60, 2__> 100__2,45 24b____> 100 6,44 _> 100 _0, 39 24b__herhaalde test > 500__> 33, 3__> 500__16, 3 25a__> 500 _> 500 _311__> 500 25a__herhaalde test__> 500__> 100__292__> 100 25a herhaalde test__> 100__> 33, 3__> 100__> 33, 3 25b__herhaalde test < 0, 686__3, 36__< 0, 686__3, 55 25b__herhaalde test ;_12, 4 _3,47__12, 4__2, 98 25b__herhaalde test__0,14__8,41 _, 0,117__1,83 25d ___>100 · 14,8__> 100 _10, 7 25d herhaalde test__> 500__> 33, 3__435__6, 8 25d · herhaalde test ·_> 500 _> 33, 3__4,17 6,39 25e ___> 100__> 100 > 100 _> 100 25f _ > 100__> 100 _> 100 3,05 25g _ > 100__> 100 _13,5 < 0,137 . 25g herhaalde test__80, 7__139__< 0, 686__< 0,686 25h__;__> 100 2,01-_4,15 0, 483 25h__herhaalde test__72,3__7,43 < 0, 686__0,263 26 _.__> 100 1,64 6,94__1,39 27 ____>100 < 0,137 _73,8 < 0,137 27 herhaalde test _198__0, 0864__58, 9__0, 0916 28a __43, 6 _99,8 _49 < 0,137 28a__herhaalde test__41,3__188__36,7 . < 0, 686 28b__^__41,7__> 100 _28,3 _0,34 28c >100 19,7 42,4 < 0,686 28d_________ 29 ___> 100 0,143 60,2 _0,119 653 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- - modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 29 herhaalde test__217__0,113 115 _0, 228 30 ____193 0,0726 _62,2 0,0578 30 __herhaalde test__> 100__< 0,137 _40, 5__< 0, 137 31 ___> 100 _0,7__> 100 1,55 31__herhaalde test > 500 > 33,3 _> 500 > 33,3 32a____> 100 < 0,137__ 32a__herhaalde test__185__0, 336___ 32a herhaalde test . 204 0,397 32a__herhaalde test__165__0,191___ 32a__herhaalde test__128__0, 221____ 32b___> 100 _0,289 _2,12 _0,265 32c__> 100 _> 100__> 100__> 100 33____8,28__0,301 < 0,137 _0,424 33 herhaalde test__6, 09__0, 435__< 0,137__0,513 33 herhaalde test 43, 4 0,213 _> 0,686 < 0,137 33__herhaalde test _18,5__0,131__< 0,137__0, 0993 34a____45,3 < 0, 137 0, 144__0,737 34a herhaalde test _67,1 0,628 < 0,137 < 0,137 34a__herhaalde test 4,1 0, 168 0,0406 0,316 34a herhaalde test__76, 7__0, 27 _0, 265__0, 326 34a herhaalde test__23, 4__0,536 < 0,137 0,407 34b___57, 9 0, 145 _0,172 < 0,137 34b herhaalde test__35,5 0,0929 < 0,137 0,0913 34c___> 100 _> 100 > 100 _> 100 34d_________55,4__0,29 <0,137 _1,4 34d__herhaalde test__> 100__1,15__< 0,137__< 0,137 34de herhaalde test__4,42__0,78 _0,125 _0, 453 34d herhaalde test__41,1__2,89 < 0,137__2,05 34d herhaalde test 87,8 0,56 < 0,137 . 0,736 34d herhaalde test < 0,137 0,49 35 __2,87__78 < 0,137 < 0,686 36 ___78,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 t © 2 8 3 0 3 36 herhaalde test__52, 3__0, 231__0, 405__0,133 654 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 37 a___69^4__71,3 38,6 _ 37 ' 37b___> 100 _> 100 _66,3 53,1 38a__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 38b___> 100__> 100 _15,2 0,591 38c____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 39b_____3,93 34__0, 408 _18,6 41___14,6 < 0,137__4, 46 < 0,137 41 herhaalde test 12, 9 0,0143 0,931__0,0121 42a___28,7 < 0,137__6,58 < 0,137 42a__herhaalde test__25,2__0, 0562__18,3 0,0183 42 __herhaalde test__14,7__0, 0398__6,76 0,031 4 2b____> 100__> 100 47,4__0, 634 42c__;__> 100 12,3_18,5 _6,84 42d ___58,3 _1,92 8,64 1,86 44__ 0,185 0,314 0,0768 0,308 44__herhaalde test__0,12__0,11__0,0599__0, 0704 4 4__herhaalde test < 0,137__< 0,137__< 0,137__0, 158 46 __;__> 100 2,42 _14,7__1,25 47 ____> 100 15,7 _37,4__1,4 47 __herhaalde test__> 500 _1,54_________' 48 __. - __42,7__> 100 _ 22,7__> 100 100_____30,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 100 __herhaalde test__29,4 _0,135 <0,137 _0,127 101 ____> 100__1,17__10,7__1,21 101' herhaalde test ' 430 1,32 42,3 0,831 101 . herhaalde test > 100 _2,29 24,4__2,26 101 __herhaalde test__> 500__1,72__81__1,17 102 ____42,4__0, 0608__4, 67__0,0657 102 herhaalde test__32,7 < 0,137__0,842 , < 0,137 102 herhaalde test__28__0,0897__0,389__0,0589 102 herhaalde test__24,6 < 0,137 0,621 < 0,137 102 herhaalde test__38,2 < 0,137__4,37 < 0,137 102__herhaalde test__31,4__< 0, 137__. 3, 21__< 0,137 1028303 655 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Hèrhaalde test IC50 {μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) ICSO (μΜ) 103___33__0,172 < 0,137 0,231 103 herhaalde test__39, 9__0, 0898__< 0,137 0,129 104 ____6,75 _0,156 < 0,137__0,189 104 herhaalde test__12,1__0,125 < 0,137__0,201 105 __3,32__0,261 < 0,137 < 0,137 105 herhaalde test 2 0, 177 _< 0,137__0,129 106 __> 100 39, 6 _4,65 < 0,137 106 herhaalde test__93__> 100__;_18__0, 813 107 ____8,85 _0,206 < 0,137__0,162 107 herhaalde test 0, 479 _< 0,137__0,142 108 ____> 100 4,46 _21,5 <0,137 108 __herhaalde, test__169__4,06__87__0,349 109 __0,413 < 0,137 < 0,137 < 0,137 109 herha.alde test < 0,137__7,97__< 0,137 _1,07 110 ___16,1 0,238 _0, 554 < 0,137 110 herhaalde test__13,1__< 0,137__0,153__ 111 ___9, 16 0, 188 < 0,137 < 0,137 111 herhaalde test 9,17 < 0,137__< 0,137__ 112 __>100 >100 > 100__4,03 113 __>100 > 100 50, 8__19,4 114 __'__ 63, 9 62,5 12, 6 _14_ 115 __'__> 100__> 100 _> 100__> 100 116 __> 100__18, 9 _90, 9 _3,13 117 ____T7__26,5 _1,45 _12_ 117 __herhaalde test 26,8 27,8__1,97 _2,46 118 ____> 100 _5, 48 5, 4__4,05 119 ____> 100^ 0,827__> 100 _0,792 119 __herhaalde test > 500 _0, 902 365__0, 0886 120 ___> 100 _ 35 _69,5 _42,1 121 ___> 100__> 100 _> 100 _> 100 122___> 100 _> 100_> 100 _> 100 125___25, 3 <0, 137__3,87 < 0,137 125 herhaalde test |__19,3__0,0357__5, 1__0, 0201 _10 2 8 3 0 3_____ 656 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd • nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 ,(μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 127___> 100 _19,9 > 100 _8, 41 127 herhaalde test__> 100__9, 52__> 500 's'" 127__herhaalde test__> 500__40,6__' 128 __44,8__> 100 11,5 11,4 129 __;__> 100 _17, 9 83, 6 _20 130 ___3/7__5,99 _2,43 _5,19 131 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 131 ' herhaalde test 0,99 0,0466 < 0,137 0,0901 132 ____> 100 ~ 74,3__89, 6 _53,1 132 __herhaalde test > 100 60,5 > 100 27,2 133 ____< 0,137 _> 100 < 0,137__3,4 133 herhaalde test__0, 0654 4,7__0,0697 3,77 134 · _ 4,36 _ 3, 35 _0,804 3,11 135 _ '__> 100__> 100 _> 100 _> 100 : 136_________4,4 0, 176 8, 04 < 0,137 136 __herhaalde test__39, 8__0, 272__6, 88 0,121 137 ·___>100 > 100 _> 100 < 0,137 137 __herhaalde test__> 500 > 500__> 500 24,4 138 ____ 23,8 0,0872 _0,531 0,0692 139 _____36, 6 _0, 324__0,291 _0,279 140 ___> 500 > 500 > 500__343 140 __herhaalde test__> 100__> 100 _> 100· 91,4 141 ___2,96 < 0,137 < 0,137 < 0,137 141 herhaalde test__2,76 0,0957 < 0,137__0, 0881 142 __18, 6 5, 64 0,226 _0, 39 143 ____1,23 _1,51 < 0,137 _1, 41 144 ___> 100 _0, 679 63,7__0, 584 144 herhaalde test__175__0,502__24,1__0, 394 147 ___> 100 _> 100 37,5 ._4,1 148 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 148 herhaalde test < 0,137__0,13 < 0, 137__0,108 149 ___> 100 _0, 331__>100 < 0,137 14 9__herhaalde test__> 500__> 3,70__> 500 1,63 1028303 657 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 14 9__herhaalde test__> 100__3,75 > 100__1, 95 150____5,21__0,268 < 0,137 0,236 150 herhaalde test__13,6 0, 551 < 0,137 0,321 151 ___18, 6 <0, 137 < 0, 137 < 0,137 151 herhaalde test__12, 7__0, 0464 < 0, 686 0, 0457 152 ___> 100 _> 10Ó _71,7__> 100 153 __;___66, 8 _85,3 _0,429 > 100 154 ___> 100 _0,262 _> 100 _0,263 154 herhaalde test__287__0, 347__144__0, 377 155 ___9,22__18__0,178 _3, 02 156 __< 0, 137 48,7 _0,289 9,36 157 __> 100 _3,07__> 100 _1, 95 158 __> 100 _10,5 _> 100 _5, 85 158 __herhaalde test__> 500__5,71__> 500__4,11 159 >100 > 100 >100 _15,5 160___> 100 4,31__39,2 4,93 161 >100 > 100 > 100 _3,07 162-a____> 100 6,58__> 100 _3,16 162- b____> 100__> 100 _> 100 _> 100 163a___> 100 _>100 > 100 _69,7 163- b ___> 100 83,1 > 100 _1, 61 164 ___43,9 > 100 23, 6 _11_ 165 ___> 100 _> 100 _55, 6 _0,262 166 __27,9 _5,89 2, 45 3, 85 167 ____13,5 _4,96 0, 982 _4,17 167b____> 100 _> 100 _> 100 >100 168a___> 100 _3, 97__> 100 _0,773 168b___> 100__> 100 _> 100 _6, 68 169 ___> 100 _> 100 _> 100 . 2,25 170 __.__7,64__0, 0145 _0,184__0,0197 170 herhaalde test__8,8__< 0,137__0,311 < 0,137 170 herhaalde test 4,03 . < 0,137 _< 0,137__< 0,137 170 herhaalde test _3,4 9__0, 0069__< 0,137__0,006 '1028301 658 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) • 171____> 100 _21,6 > 100__4,72 172___95, 6 _0,168 _1,52 0,168 172 herhaalde test _78,4__0,165__3, 58__0,161 173 ______5, 93 _1,42 _0,171 _0, 616 173 __herhaalde test__17, 5__0, 973__< 0,137__ 174 ___29,2 _3,58 _2, 72 _0,702 175 ____> 100__> 100 _> 100 _38,3 201____< 0,137 - < 0,137 < 0,137 201 herhaalde test___0, 0398__< 0,0152__0, 0402 202 ______0,577 0,293 _0, 333 202 herhaalde test___0, 627__0, 297__0, 54 203 _____2,31 _13,1__1,74 203 herhaalde test___2,61 20,3__2,14 204 __^____> 100 _3, 84__22, 3 204 __herhaalde test___> 100 30,7__> 100 . 205 ____>100__28,6 _32,2 205 herhaalde test__> 100__36, 3__60, 4 206 _____ 16, 9 0, 821__3,7 206 __herhaalde test______15, 4__1,37__12, 2 207 _____6, 49 18,5 7,47 207 __herhaalde test____14,3__16, 2__7,47 208 _______3, 89 _0, 242 _3,48 208 __herhaalde test___2,47__0, 381 _2, 86 209 _______3,73 _10,3 3,12 209 herhaalde test___2,14 5,55__2, 03 203 __92,8 _2,31__13,1 _1,74 203 herhaalde test__> 100__2,61 _20, 3__2,14 210 __;__> 100 _14,4__9, 93 _2, 8 211 __> 100 14,8 > 100 . 19,2 212 ____4,36 0,377 0,292 _0,382 213 ___> 100 _2,3 3,97 1,76 213 herhaalde test__453__2, 09__1,39__1,49 214 __.__17__3, 59 < 0,137 _0,411 ' « ft $ p 3 0 3 659 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- . beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 214 herhaalde test__18__2,14 - < 0,137__0,18 215 ___61,4__3,12 · 1,92 1,11 215 herhaalde test__41,1__0, 982__0, 925 _0,205 216 ___> 100 _> 100 _9, 59 _> 100 217 ___33,2 _13__22, 6 _9,28 218 ___> 100 _5,47__4,38__4,9 218 herhaalde test__ 480__3, 55__3, 65__1, 5 219 ____3,77 5,45__2, 88__5, 99 219 herhaalde test__. 3,03__> 11,1__3, 7__> 11,1 220 ___ 2,18 3,87__0, 823 _2, 6 220 herhaalde test__0, 366__> 11,1__2,11__4,49 221 ___51,8 _29,7 < 0,137 _0, 998 221 __herhaalde test__17 > 33,3__< 0,137__2,42 222 ____32,7 _0,64 < 0,137__0, 608 222 herhaalde test__2,67__ 0,322 < 0,137__0, 48 223 ____9,67 > 100 _3,01 _52,9 224 ___9,28 3,24 ' 1,39 _2,28 225 __ 2,43 2,15 0,266 2,44 226 23,7__23 4,68 16,3 227 ___'__10, 9 > 100 4,73 37,3 228 28,5 65,8 10,7 23,4 229 ____ 0, 626 _2, 43__12,1 230 __ 4,58__3,1 _ 23,5 231 __22,4__7j_9___· 23,3 232 __ 27 7,47 __24,2 233 __.__17,3 _2,53 _ 8,82 234 ___0, 213 _3,19 0,21 _2,03 235 74,7__19,8__ 2,09 7,52 236 ___2,39 _5,15 < 0,137 ._2,15 237 7,16 _2, 68 _0,649 1,23 238 ____52__> 100 _3^_2__> 100 239 __17__4_i_7__6^_5__3,11 I 240 __4,18__> 100__1, 82 _31,6 f02830 3___ _ hCox-l ge- hCox-2 ge- 660
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 241 ___1,25 _11,8 .0,879 _10,4 242 __3,25 _> 100 _2,51__21,7 243 ___9, 97__0, 764__0,288__0, 675 244 ___1,06 _3,19 _ 0,15 3, 69 245 ___72,3 _38,4__19,8 _31,8 246 ___7,19 . > 100 _0,159 _> 100 247 ___> 11,1__> 3,70 > 11,1__> 3,70 247 herhaalde test < 0, 137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 247 herhaalde test__1,83 _0,393 < 0,137__0, 893 248 ___27,4 73, 6 7, 18__3, 86 248 herhaalde test__10,7 . 43,1 _4,04__2, 64 249 _____5,19 > 11,1__1, 68__1,24 24 9 herhaalde test__7,19__63__1, 23__.
250 _;__36,3 _0,164 < 0,137__0,158 250 herhaalde test 39,4__0,176 _0,146 < 0,137 251 _ · 16,4__0,577__0, 683 _0,497 .251 herhaalde test 17,6 _1,74 0, 947 _0,927 252 __.__< 0,137 1,15. < 0,137 1,17 253 __> 100 . 31,5 _10,8__25,9 254 __ > 100 6, 61 88,4__5,67 254 herhaalde test__> 500__>11,1 _194__5, 03 255 __39, 9 _68,9 1,72 12,2 256 ____ 7,57 0,793 _0,19_0,534 256 herhaalde test 3,03 1,27 0,206 257 ____>100 > 100 _> 100 _41,3 258 ___0,282 _0,38 < 0,137__0,476 259 ___0,289 _32,8__0,187__5, 97 260 __> 100 _> 100 _> 100 _17,2 261 ___> 100 _> 100 _> 100 ._63,2 262 ___26,2 _38,2 1,52 _0,178 263 ___5, 02__3j2__1, 39 _4,59 264 ____173__2, 32 _2, 48__1,84 265 __169 [_27,s]_164 _13,5 1328303_ 661 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 . ficeerd ficeerd . nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 266 __;__18,2 _30 58,5 _23,2 267 ___28,2__36,2 < 0,137 36,5 268 __;__2,9 _2,81 _1,21__1, 84 269 ___40,1 66,1 15,4__1, 67 270 ___7, 03 _47,4 _3,36 _38,5 271 __;__38,1__> 100 _31__> 100 272 ___5,08__1,17 < 0,137__0,813 273 ___> 100 _25, 6 _> 100 _33_ 274 ___> 100 _1,13 1,71 _0,301 : 274__herhaalde test _209__1,82__4,49__1 275 __> 500__> 100 _> 500__> 100 275 herhaalde test__> 100 _95, 9 _32, 7__: 93,3 276 ___ > 100 _0, 548 _>100 > 100 276 herhaalde test > 500 >3,70 366 0,242 277 __.__51, 6 _0,178 _13,1__34, 9 277 herhaalde test__53, 9 _3, 66 24,7 ' 0,0623 278 __.__34,8__4,48 _6,86 31,4 279 ___12__0,723 _9,95 _0,586 280 ___> 100 _92,7 _63,4 _16,7 281 __> 100 _> 100 _ 85 _12, 6 282 _____ > 100 > 100_83,1 _> 100 283 _____ 30,3 _ 6, 95 5,25 . 4,04 284 ___42,6 _4,22 8,27 3,41 285 __'__52,5 < 0,137 _12,5 < 0,137 285 __herhaalde test__60, 6__0,163__18,6__0, 0438 286 ___28, 6 _17,5 13,7 0,293 287 __26, 3 _28,3 12,2 5 288 ____> 100 _5, 81 _67,2 _6,53 289 ____> 100 0, 858 19, 9 . 0,964 289 herhaalde test__> 500__2,26__198__0, 88 290 ___< 0,137__0,209 < 0,137 < 0,137 290 herhaalde test__0,407 _0, 55__0,448__0,288 291 ___168__0, 341 _1,78__0,276
1Θ2830 I
662 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 291 herhaalde test > 100 0,422 1,02 0,342 292 ___36,8 < 0,137__13,4 <. 0,137 292 herhaalde test__36,7__0, 0902__19, 4__0,0531 293 ____48,8__0,0586 _1,32 0,0488 293 herhaalde test__53,7 < 0,137__17,2 < 0,137 294 __._____ 295 ______.___ .296________ 297 _________.
298 ___ 0,737__> 100 < 0,137__> 100 299 ___4 6,2 < 0,137 50,4 < 0,137 299 herhaalde test__42,7 0,392__36__0,148 300 ___23,5 _0,223 21 < 0,137 300 __herhaalde test__39__> 3,70__20, 2__> 3,70 301 __ 30,9 _> 100 _30, 6 _> 100 302 ·.. _____,79 > 100 _19,9 > 100 303 ___>100 17,7__ 57,7 0,52 304 ___> 100 29, 1 36, 8 _2,76 305 ___> 100 53 42, 6 0,494 306 ___ 4,59 0,16 < 0,137 < 0,137 306 herhaalde test__4,11__ 0,0658 < 0,0457__0, 0616 307 _____60,3 _> 100 32, 8 _40, 6 308 ___33,8 0,623 1,43 0,586 308 __herhaalde test___ 0,271 ___0,289 309 ____ 32,1 0,497 0,513 0,504 309 herhaalde test____ 0,254___0,249 310 ____69,1 _94,7 43,9 _30, 6 ' 310 __herhaalde test__72, 6 85,4 _35, 8__36, 7 311 _____> 100 3,07__> 100 ._2,33 312 ____411__1,75 59,6 0,991 312 __herhaalde test__> 100__1,11__53, 2 ._0,781 313 ___123__56 32,5 9,88 313__herhaalde test |_> 100 57,8 _23, 6__8, 64 1028303 663 hCox-1 ge- h'Cox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 314 ____11,3 40,6 _6,15 315 ___15__1,29 _0,22 0,484 316 ___40, 4__45, 6 _15,5 27, 98316 316 herhaalde test__27 69,8__24,4 23,1 317 ___1,18 _10,3 _0, 676 _6, 05 318 ____94,1 _26 16,1 _9,16 319 ____88, 7 0,292 20,7 0,21 319 herhaalde test 63 _0,192__39,7 0, 161 320 ____> 100 71,3 27,7 5,34 321 _____0,196 _0,576 _0,31__0,752 322 _____>100 _4,73 _53, 9 _3, 47 323 __·__ 110 0,333__47, 6 0,87 323 herhaalde test__97, 9 _0,359 _47, 4__0,174 324 ______>100 > 100 _81__58,6 325 92,7 _> 100 _64,4__65,9 326 __84,5 83,8__38___48,5 327 ____39,8 _0, 943 _29,5 _0,307 327 herhaalde test 56,2 0,675 19,8 . 0,426 328 ___> 100 _> 100 _82,1__4,93 329 __;__> 100 _1,25 65, 9 0,232 330 __ 22,7 39,4__14,6 _8,77 331 ___ 25,2 10,3 16,6 1,15 332 __- _ -__> 100 _40,2 61 333 __51, 4__0, 668 0,224__0, 704 333 __herhaalde test__37,3__1,28__ 0,653__1,2 334 __17 < 0,137 3, 94 < 0,137 334 __herhaalde test _18, 4 _0, 0784__3, 7 _0, 0707 335 ____24,8 < 0,137__6,02 < 0,137 335 herhaalde test__24,7 0,0659 4,89 . 0,0525 336 ___11,4__1,08 _8, 62 _1,1 337 ___> 100 _1^5__46,2 _1,3 338 ___>100 _10, 6 _56,4 < 0,137 339 > 100 19,4 36,7 21,7
1 028 30 S
hCox-1 ge- hCox-2 ge- 664
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) .
340 ___2, 44__6,38 0,557 _6,32 341 __26,6 _> 100 _23,6 > 100 342 ____2, 91__3,48__0,755 _3,07 343 ____> 100__68,1__13,4__2,27 344 ___0, 423 _2,24__0,281__0, 974 345 ___> 100 _31,8__> 100 _1,8 346 ____73,8__ 0,269 _55,2 0, 144 346 __herhaalde test__69,2__0, 0481__33,2__0, 0661 347 ______> 100 _> 100 91,9 _> 100 348 __;_ > 100 > 100 _> 100 _> 100 349 _ > 100 _96,6 > 100 _1,38 350 _____> 100 _> 100 _> 100 _28,2 ' 351 __> 100 _>100 > 100 _. 23 352 ___46 < 0,137__'2,6 _Ó, 142 352 herhaalde test 31,7__0, 0833 _2,78__0, 129 353 ____> 100__11__>100 11, 3 354 _______>100 > 100 _> 100 _12 355 ____13, 6 _0,164 < 0,137 _0,19 355 herhaalde test 9,02 < 0,137 < 0,137__0,158 356 _;__> 100 _0,526 > 100 0,356 356 herhaalde test 221 _0,152_____60__0, 216 357 ____26,5__13,4 21,5 . 0,606 358 '__> 100 40,1__57__46,6 359 ___> 100__> 100 _> 100 _> 100 360 ___> 100 14,9 20,3 17,7 361 __ 23,6 24,9 22,4__11,3 362 ___> 100__> 100_> 100 _2,35 363 __1,39__1,82__0,498 1,73 364 __.__3,09 _0, 363 _0,151 . 0,343 365 ___> 100 _1,09 _> 100__0, 809 366 __;__11,6 _2,75 _10,5 _2,28 367 ___1, 84__0, 468__0, 229 _0, 466 368 >100 25,3 64,8 G,476 1 f. 2 S 3 0 3 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd 665 nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 369 ___15, 9__6 5,86 _8, 89 370 __'__9, 01__0, 151 _1,75 < 0,137 370 herhaalde test 23,4 3,64 _12,2__0, 221 371 ____35__68, 8 _.__ 372 __;__2,49 < 0, 0457 < 0,137 < 0, 0457 373 ___0, 647 < 0,0152 < 0,137 < 0,0152 74___4,17__0, 454__1,21__0, 0185 315__.__23,7__9, 05 _ 2,71 _0,372 376 · .__17,8__5,11__7,29 < 0,0457 377 ____14,5 _19, 4__3,68 < 0,137 378 ___< 0,137__0, 055 < 0,137__0,0346 37 9 ____< 0,0457__0, 0664 < 0,0457__0, 04 56 380 ____188__59, 9__72__3,7 381 ____3, 46 _2, 09__; 382 ____33,6 27,5 13 4,62 382 herhaalde test__20,2__22,5_____ 383 __._18__16, 8______ . 384 __14 0, 475 _2,27 _0,199 385 ____30,6 10,2______ 386 ___11,2__6,85 ___ 387 _____32,7__19_____ 388 < 0,137__0,0119 < 0,137 < 0,00510 388 herhaalde test__0, 351__0,03 < 0, 0152 0,0284 389 ___28,1 9, 88____ 390 __.__32,9 _24,8 14, 4,53 390 herhaalde test__33, 4__32___ 391 ___2,58 < 0,137 < 0,137. < 0,137 391 herhaalde test 1,31__0,0454 < 0,0457__0, 0331 392 ___1,22 < 0,137 < 0,137 ·. < 0,137 392 herhaalde test__0, 382__0,0285 < 0,0457 0,0122 393 ___92, 8__28, 4__18__0,727 394 __.__11,5 _0,17 < 0,137 < 0,137 354 | herhaalde test__3, 91 _0,151 0, 0331__0,105 < $ ?«30 3 j hCox-1 ge- hCox-2 ge- 666
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 394 herhaalde test__13, 3__0,133 < 0, 137 0,118 394 herhaalde test__7, 07__0,156 < 0, 137 < 0,137 395 __82, 3 _0,292 _30,8 < 0,137 395 herhaalde test__63,2 _0,103 _26,6 0,0132 395 herhaalde test__> 100 _0, 673 23, 5 < 0,137 396 ___> 100 _> 100 _55, 8__2,47 397 ___2, 84__1,69 < 0,137__1,05 398 ____55,6 38,7 28__11,5 399 ____23,8 _3,32 7,46 < 0,137 400 __.__0,527 < 0,137 < 0,137 < 0,137 400 herhaalde test < 0,0457__0,125 < 0,0457__0, 0636 401 __.__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 401 herhaalde test < 0,0457__0,061 < 0,0457 0,0668 402 __> 100 _> 100 _> 100 6,58 403 __> 100 _> 100 > 100 13,2 404 __ 0,586 <0,137 < 0,137 <0,137 404 herhaalde test__0,167__0,0453 < 0,0457 0, 0493 405 37,2 73,6 15,3 61,1 406 __17,3 _9,76 5,43 . 8, 96 407 ____20__17,9 11 14,4 | 408 17,6 21,5 8,39 16,8 409 __<0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 410 ____39, 4__61,8 49,2 29 411 __< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 411 herhaalde test < 0,0457__0,0546 < 0,0457 0,0551 412 __12, 6 _8,7 3,34__0,169 413 __' . 17,3 _10 2,4.2 < 0,137 414 ___8JS._9,25 3, 34__O, 632 415 ___0,586 < 0,137 < 0,137 . < 0,137 416 ___> 100 _29,5 < 0,137 _0,353 417 ___> 100 _52, 6 _7, 68 _14,5 418 ____59 13 4,99 < 0,137 419 ___20, 3__2,06__4,64 0,227 1028303 | hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox^-1 hCox-2 ficeerd ficeerd 667 nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 420 __ 0,326 0,89 > 100 < 0,137 421 ____25__0,157__> 100 < 0,137 421 herhaalde test__24,5__0, 268 _12,1 0,0936 422 ____34 0, 146 18,4 < 0,137 423 __6, 97__0,362 < θ', 137__0,16 424 ___> 100 · 33,6 _> 100 _1,23 425 _____> 100 94,4__71,2__4,2 426 __35,7 19,6 17,8 1,17 427 ___26, 9 _17,2 13 2,34 428 ___26, 3__4,88__6J3__0, 545 428 herhaalde test __25, 8__5, 98 _8,1__0, 702 429 __-_ 44,9 37,1 47,9 20,2 430 __ 99,9 _58,9 _31,6 0,385 431 __13,6 49, 6 _0,245 14,7 432 __ 47, 4 0, 195 _9,5 < 0,137 4 32 · herhaalde test 53, 4__0, 338__14,3__0, 0919 43-3__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 434 ____ 46,4 39,8 _15___7, 87 435 _ 38,4 33,6 17,2 _5,57 436 __ 36, 8 23,3 19.9 4,08 437 _________< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 438 _____13,3 < 0, 137 0,139 < 0,137 439 herhaalde test__18,7__ 0, 0321__1,09__0, 0285 439 .___> 100 88,3 _39, 6 _15,2 440 ___55, 1 _16,4__9,98 < 0,137 441 ___23 < 0,137__3,61 < 0,137 441__herhaalde test__18,6__0,04__4,41__0, 0105 441 herhaalde best__16,2 0,0172__3,17__0,0081 441 herhaalde test _15, 8__< 0,137__5,22 . < 0,137 441__herhaalde test__18, 6__0, 0081__4,57__0, 0054 441__herhaalde test__15,1__< 0,137 _4,21 < 0,137 441 herhaalde test 21,1 0, 0101__4,85__0, 0091 442 ___._20, 4__5,04__3,33. < 0,137 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 668
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficéerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 442 herhaalde test 15,3 _10,8 6,16__0,105 443 0,727 < 0,137 < 0,137 < 0,137 444 ___26,1 < 0,137 7,64 < 0,137 244 herhaalde test _20,6 0,0403__3,94 0,0629 445 ___7,32 < 0,137 , 1,55 < 0,137 446 ____19,1__44,9__11,3__15,6 447 ____21,8 4,49 12,3 0,22 448 ___> 100 _> 100 55__> 100 449 ____2,1 < 0,137 < 0,137 < 0,137 450 ___1,21 < 0,137 < .0,137 < 0,137 451 _.__25,3 _8, 38 _3,37__0, 623 452 0,731 < 0,137 . < 0,137 < 0,137 453 0,152 < 0,137 < 0,137 < 0,137 453 herhaalde test 0, 645 < 0,137__< 0,137__< 0,137 454 __10,1__0,321 2,5 < 0,137 454 herhaalde test__13, 3__0, 0985__2,95__0,148 455 __.__19,4__8,9 11,5·._3,16 456 __· > 100 _> 100 _12, 6__1,64 457 _____15,1__19,3 _10, 9__8,4 458 __ 72,3 3,24 _28,7 0,23 459 __ 31,2 25,2 _12,2 1,55 460 _’__ 46,7 0, 588__1,96 0,576 ^461___> 100__> 100 _> 100__0, 974 462 ___16, 6 _37,6 20,9 10,1 463 __12,9 17,4 17,7-_3,79 464 ____22,2 3,78 _33,8__0,254 4 65__> 100 _18,7 > 100 _9,9 466__3,59__0,0049 0, 0857__0, 0077 466 herhaalde test 1,72 < 0,137 < 0,137 < 0,137 467 ___> 100__> 100 _> 100__2,33 468 ___46, 6 _0,33 < 0, 686 _0,261 268__herhaalde test _64,3__1,58__1,44__0, 561 468 herhaalde test__> 500 _1,42__1,67__0,431 1028303 669 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 4 69___5,81__1,02 . 0, 602 _0, 915 470 ___8, 55 _17, 8__1,33 1,11 471 __295__21,8 _11Τ__4,16 471 herhaalde test__> 100 _ 29,1__85, 3 3,48 4 72___3, 08__0, 0124__0,306 0,0127 472 herhaalde test 5,85 < 0,137 _1,14 < 0,137 473 ____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 ___1,24 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 herhaalde test__1,51 . 0, 005__0, 0263 _0, 005 475 ._·__1,02 < 0,137 < 0,137 < 0,137 475 herhaalde test 1,22 0,0085 < 0,0152 . 0,007 475 herhaalde test _3, 62__> 1,24__< 0,0152__0,0275 476 _ 14,9 _27,2 _10,8 _6,03 477 __9,58 <0,137 _ 1, 9 <0,137 477 herhaalde test__7,93 0,0149 _0,599 0,0166 478 ___6,71 < 0,137__1,05 < 0,137 478 herhaalde test 9,07 _0, 0089__2, 39__0, 009 479 __ __25,6 _0,106 _8,22 < 0,0931 479 herhaalde test 19,5 0,207 _4,73__0, 0268 479__herhaalde test__> 22, 6__> 2,52__7,79__ 4 80 __ 0,652 < 0,137 < 0,137 < 0,137 481 0,392 < 0,137 < 0,137 < 0,137 482 ___10,3 < 0,137 _1,82 < 0,137 482 __herhaalde test__11,7__0,0955__2, 69__0,0102 483 ____89,4 < 0,137__19, 5 < 0,137 483 herhaalde test__74,6__0, 0854__33, 3__0, 0666 484 ____9,52 _> 100 6,14 485 ___> 100 _8,84__> 100 _10,1 486 __> 1O0 _21__> 100 , 23,5 487 _ > 100 _> 100 _> 100 _> 100 488 ___> 100 _9__97,5 _10, 2 489 ___> 100____> 100 _9, 43 450__> 100 _8,75 1_S7,2 |_7, 95
_ » o ^ A ^___ I
hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd 670 nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 491 ___> 100__8,83 > 100 _8,3 492 ___>100 _> 100 _> 100 98,8 4 93___> 100 _8,22 _> 100 _6_ 494__'__22,1 _41,1 _ 13 _96,9 4 95____> 100 _23__> 100 18 496___._99__45,1 > 100 _32,1 4 97___> 100 _15,3 >100 12,5 498 ____> 100 _15,1__44__11,8 499 ___> 100 _9, 62__36, 8__7,35 500 ___> 100 _>100 > 100 > 100 501 .___> 100 _> 100 _79__> 100 502 ___>100 > 100 _ 42, 4 > 1Ό0 503 ____> 100 > 100 _> 100 _> 100 504 __> 100 _> 100_> 100 _> 100 505 ___ 4,08 55, 1 2,47 506 __.___ 12 58,2 9,3 507 ___> 100 13,5 _> 100 _ 8,2 508 ____> 100 1,26 _> 100 0, 835 508 herhaalde test > 500 _1,25 _> 500__1, 03 509 ___> 100 0, 153 > 100 _0, 603 509 herhaalde test > 500 1,25 _166 _1,48 510 ___> 100 _1,87 _> 100 . 0,752 510 herhaalde test__> 500 __> 500__ 511 _ > 100 _19,5 _> 100 _7,22 512 ___> 100 _>100 > 100 _11,7 513 __>100 _59 > 100 26,6 514 ____> 100 _> 100 _> 100__32, 3 515 ___> 100 _11,2 6,82 4,46 516 ___> 100 _18,4 _17, 9 _20, 6 516 herhaalde test 132 11,3 _13, 6__18, 8 517 ___> 100 _16,3 _> 100 _12_ 518 ___> 100__18,3 _> 100__2,57 519 ___> 100 15,1 1_ 54,3 1_2,76 1 0 2 8 30 ¾ _ hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd 671 nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 520 __> 100 _45,5 > 100 _6,12 521 __._·__> 100__92,3 _> 100 ' 22,3 522 ____> 100 _>100 > 100 _35, 2 523 ___> 100 _> 100 _94,3 _0, 691 524 ___> 100 _5,39 36,6 _1, 64 525 ___> 100 _> 100 _> 100 > 100 526 __> 100_ _>100 > 100 12,5 527 ___> 100__10, 6 _> 100 _5, 56 527 herhaalde test > 500 __15, 3__> 500__11,2 528 __> 100__> 100 _> 100 56· 529 ___57,7__, 75,9 3, 98 _9,51 • 530 __;__> 100 > 100 _ 13, 8 5, 18 .
531_____ > 100__> 100 18,6 _ 7, 93 531 herhaalde test 76,5__24,2 _18, 9__3, 23 532 __0,245__< 0,137 < 0,137 < 0,137 533 _ 0, 696 ·__ 0,307 < 0,137 _0,376 ^ 534.____3,29__< 0,137 < 0,137 < 0,137 534 herhaalde test 1,59__ 0, 4 92 < 0,0457._0, 014 9 535 ___23,1__0,727 0,153 1,17 536 __> 100__ 0,626 _22,1 0,656 536 herhaalde test 118__ 0,924 71,7 0, 426 .11021 30 i

Claims (5)

672 NLP175083
1. Verbinding met Formule 1 Γ ij 1 10 : ΛΛιΛ^ ' h · 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X is alkyl; 20. is O; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo- 25 nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy- . 30 droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, on afhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, 35 hydroxy en nitro. 1 n ? 8 3 0 3 __ 673
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-Cio) -alkenyl, (Cx-C10)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkoxy-(Cx-C10)-alkyl, (Ci-Cio) -alkoxycarbonyl- (Cj-
5 Cio) -alkyl, (Cx-C10)-alkyl, (Cx-C10) -alkylamino, (Cx- Cxo)-alkylcarbonyl, (Cx-Cxo)-alkylheteroaryl, (Cx-Cxo)-alkylsulfonyl-(Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Cio) -alkylthio, (C2-Cxo)-alkynyl, aminocarbonyl- (Cx-Cxo) -alkyl, aryl, aryl-(C2-C10) -alkenyl, aryl- (Cx-Cxo) -alkoxy, aryl-(Cx-Cxo) -10 alkyl, aryl- (C1-C10) -alkylamino, aryl- (C2-Cxo) -alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy, halogeen- (C1-C10) -alkyl, heteroaryl, heteroaryl- (C1-C10) -alkoxy, hetero-arylcarbonyl, hydroxy en hydroxy-(Cx-Cxo)-alkyl; waar-15 bij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhanke lijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10) -alkyl, (Οχ-Cxo)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen- (Cx-Cxo)-alkyl, hydroxy en nitro. 20
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit (C2-Cxo)-alkenyl, (Cx-C10)-alkoxy, (Cx-Cxo) -alkyl, (Cx-C10)-alkylamino, (Cx-Cxo) -alkylcarbonyl, (Cx-
25 C10)-alkylheteroaryl, (Cx-Cxo)-alkylsulfonyl-(Cx-C10)- alkyl, (Cx-Cxo)-alkylthio, (C2-Cxo)-alkynyl, aryl, aryl-(Cx-Cxo)-alkyl, aryl- (C2-Cxo) -alkynyl, arylcarbo-nyl, aryloxy, di-(Cx-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkoxy, heteroaryl en heteroaryl-(Cx-30 C10) -alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cxo)-alkyl, (Cx-Cxo)-alkoxy, (Cx-Cxo)-alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkyl, hydroxy en 35 nitro. 1828303 674
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, (Cx-C10)-alkyl, (Cx-C10)-alkylamino, (C1-C10)-alkylsulfonyl- '5 (C1-C10) -alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, \ aryl, aryl- (C1-C10) -alkyl, aryl- (C2-Cio) -alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkoxy en heteroaryl; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is ge- 10 substitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cxo) -alkyl, (Cx-Cxo) -alkoxy en halogeen.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij R1, R2, R3 en
15 R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be staande uit H, (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10) -alkyl, (Ci~ C10)-alkylthio, (C2-Cio) -alkynyl, aryl, aryl-(Cx-Cxo) -alkyl, aryl- (C2-Ci0) -alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(C1-C10)-alkoxy; waarbij elk van aryl waar 20 deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl en halogeen.
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij R1, R2, R3 en
25 R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be staande uit H, (Cx-Ce)-alkoxy, (Cx-Ce)-alkyl, (Cx-Ce) -alkylsulfonyl-(Cx-Ce)-alkyl, (Cx-Ce)-alkylthio, (C2-Ce)-alkynyl, aryl, aryl- (Cx-Ce) -alkyl, aryl-(C2-Ce) -alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(Cx-Ce) - 30 alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, on afhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Ce)-alkyl en halogeen.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be staande uit H, (C1-C5)-alkoxy, (Cx-Cj)-alkyl, me- 1028303 j 675 thylalkylsulfonyl, (Ci-C8) -alkyl, (C1-C5)-alkylthio, (C2-C5)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C5)-alkyl, aryl-(C2-Cs)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen-(Ci-CsJ-alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, '5 onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub- stituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C5)-alkyl en halogeen.
8. Verbinding volgens conclusie 6, gekozen uit de groep 10 bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor methyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chr omeen-3-carbonzuur ,* 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; „ 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 1028303 676 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; (2 S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- 20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylpentyl)-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluor- 30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzoyl-6-chloór-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; i«9» 30 3 677 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-ethyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- 20 chromeen-3-carbonzuur; 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en 35 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 11028303 678
9. Verbinding volgens conclusie 6, gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 10 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur; 7- butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 20 6-chloor-8-methyl-7-propöxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 35 chromeen-3-carbonzuur; 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; »028303 679 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-5f 7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl ) -2H-chr omeen-3-carbonzuur ; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur; en 25 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
10. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding 30 met Formule 1 35 1«98303 680 |*1 O .
5 A ** J' ^CF3 .K 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X is alkyl; Z is O; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden 15 gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al- koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkyl amino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo-nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-20 mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di- alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy-droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, on-25 afhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub- stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. 1028303 ________________________
NL1028303A 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. NL1028303C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921503P 2003-03-31 2003-03-31
US45921503 2003-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028303A1 NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
NL1028303C2 true NL1028303C2 (nl) 2005-11-16

Family

ID=33131871

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7259266B2 (nl)
EP (1) EP1615905A2 (nl)
JP (1) JP2006522098A (nl)
KR (1) KR20060015490A (nl)
CN (1) CN1768050A (nl)
AR (1) AR044207A1 (nl)
AU (1) AU2004226164A1 (nl)
BR (1) BRPI0408388A (nl)
CA (1) CA2520724A1 (nl)
EA (1) EA200501399A1 (nl)
EC (2) ECSP056063A (nl)
IS (1) IS7995A (nl)
MA (1) MA27725A1 (nl)
MX (1) MXPA05010630A (nl)
NL (9) NL1025843C2 (nl)
NO (1) NO20054121L (nl)
OA (1) OA13112A (nl)
PA (1) PA8599601A1 (nl)
PE (1) PE20050012A1 (nl)
RS (1) RS20050744A (nl)
TN (1) TNSN05249A1 (nl)
TW (1) TWI257927B (nl)
UY (1) UY28252A1 (nl)
WO (1) WO2004087686A2 (nl)
ZA (1) ZA200506551B (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
BRPI0512251A (pt) * 2004-07-23 2008-02-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc método enantioseletivo para separação de derivados do ácido 2-trifluormetil-2h-cromeno-3-carboxìlico substituìdo
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
EP2234486A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
US20110038835A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-17 The Scripps Research Institute Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN106102747A (zh) * 2014-01-14 2016-11-09 欧利瑟斯制药公司 释放no的硝基氧基‑色烯结合物
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1768050A (zh) 2006-05-03
WO2004087686A3 (en) 2004-12-16
ZA200506551B (en) 2006-11-29
US7259266B2 (en) 2007-08-21
NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
MXPA05010630A (es) 2005-12-12
EP1615905A2 (en) 2006-01-18
KR20060015490A (ko) 2006-02-17
TW200510365A (en) 2005-03-16
IS7995A (is) 2005-08-18
NL1028304C2 (nl) 2005-11-16
OA13112A (en) 2006-11-10
NL1028304A1 (nl) 2005-03-09
NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
RS20050744A (en) 2007-08-03
TWI257927B (en) 2006-07-11
MA27725A1 (fr) 2006-01-02
PA8599601A1 (es) 2005-05-24
WO2004087686A2 (en) 2004-10-14
CA2520724A1 (en) 2004-10-14
NL1028307A1 (nl) 2005-03-09
NL1025843A1 (nl) 2004-10-01
UY28252A1 (es) 2004-11-08
NL1028310C2 (nl) 2005-11-16
US20050148777A1 (en) 2005-07-07
ECSP056063A (es) 2006-01-27
NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
PE20050012A1 (es) 2005-03-12
JP2006522098A (ja) 2006-09-28
NL1028309C2 (nl) 2005-11-16
NL1028308C2 (nl) 2005-11-16
AR044207A1 (es) 2005-09-07
NL1028307C2 (nl) 2005-11-16
NL1028305C2 (nl) 2005-11-16
NL1028310A1 (nl) 2005-03-09
TNSN05249A1 (fr) 2007-06-11
NL1025843C2 (nl) 2005-03-01
NO20054121D0 (no) 2005-09-05
ECSP056064A (es) 2006-01-27
NL1028306C2 (nl) 2005-11-16
EA200501399A1 (ru) 2006-04-28
AU2004226164A1 (en) 2004-10-14
BRPI0408388A (pt) 2006-03-01
NO20054121L (no) 2005-12-20
NL1028306A1 (nl) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028303C2 (nl) Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
AP1149A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation.
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
NL1025844C2 (nl) Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
DE60016047T2 (de) Dihydrobenzopyrane, dihydrobenzothiopyrane und tetrahydrochinoline zur behandlung cox-2-abhängiger krankheiten
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050630

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081001