NL1028308C2 - Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. - Google Patents

Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028308C2
NL1028308C2 NL1028308A NL1028308A NL1028308C2 NL 1028308 C2 NL1028308 C2 NL 1028308C2 NL 1028308 A NL1028308 A NL 1028308A NL 1028308 A NL1028308 A NL 1028308A NL 1028308 C2 NL1028308 C2 NL 1028308C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
chloro
chromene
chromen
Prior art date
Application number
NL1028308A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028308A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
John T Talley
Bruce Cameron Hamper
Li Xing
Lijuan Jane Wang
Jeffery Steven Carter
Karl William Aston
E Ann Hallinan
Francis Koszyk
Subo Liao
David Christopher Limburg
Cindy Ludwig
John Michael Mccall
John Robert Springer
Yi Yu
Angela M Deprow
Theresa R Fletcher
Renee M Huff
James Richard Kiefer Jr
Steven W Kramer
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1028308A1 publication Critical patent/NL1028308A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028308C2 publication Critical patent/NL1028308C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 ;
Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen ' 5 I · ·
Gebied van de uitvinding
Deze uitvinding is op het gebied van farmaceutische anti-ontstekingsmiddelen en betreft specifiek verbindin-10 gen, preparaten en werkwijzen voor het behandelen van cy-clooxygenase-2. gemedieerde aandoeningen, zoals ontste-kings- en ontsteking-gerelateerde aandoeningen.
Achtergrond van de uitvinding 15
Prqstaglandinen spelen een belangrijke rol in het ontstekingsproces en de remming van prostaglandineproduc-tie, in het bijzonder productie van PGG2, PGH2 en PGE2 is een gemeenschappelijk doel geweest van anti-ontstekings-20 geneesmiddelontdekking. Gebruikelijke niet-steroïdale an-ti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) die actief zijn bij het verminderen van de prostaglandine-geïnduceerde pijn en zwelling verbonden met het ontstekingsproces zijn échter ook actief bij het beïnvloeden van andere prostaglandine-25 geregelde processen niet verbonden met hét ontstekingsproces. Derhalve kan toepassing van hoge doses van zeer gebruikelijke NSAIDs ernstige bijwerkingen produceren, waaronder levensbedreigende zweren, die hun therapeutisch potentieel beperken. Een alternatief voor NSAIDs is de toe-30 passing van corticosteroïden, wélke zelfs drastischer bijwerkingen hebben, in het bijzonder als langdurige therapie erbij betrokken is.
Er is gevonden dat eerdere NSAIDs de productie van prostaglandinen voorkomen door remmen van enzymen in het 35 menselijke arachidónzuur/prostaglandinepad, waaronder het enzym cyclooxygenase (COX). De recente ontdekking van een induceerbaar enzym verbonden met ontsteking (genaamd "cy- V 1 0283 08° 2 clooxygenase-2 (CÖX-2)" of "prostagiandinè G/H synthase II") verschaft een te verwezenlijken doel van remming dat.
• meer effectief.ontsteking vermindert en minder en minder drastische bijwerking produceert. ..
.5 Beschrijving van de sommige benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen · wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift nr.
6.034.256. Amerikaans octrooischrift nr. 6.077.850 verschaft verdere beschrijving van .benzopyranverbindingen 10 toepasbaar bij.het behandelen van ontstekingsaandoeningen. Sommige verdere benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van Ontstekingsaandoeningen worden beschreven . in Amerikaans octrooischrift nr. 6.271.253.
15 BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De hierin beschreven nieuwe benzopyranderivaten zijn. veilige en effectieve anti-ontstekingsmiddelen. De hierin beschreven gesubstitueerde benzopyranderivaten remmen bij 20 voorkeur selectief. cyclooxygenase-2 ten opzichte van cy-clooxygenase-1.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn niet beschreven als anti-oritstekingscyclooxygenaseremmérs.
De volgende beschrijving wordt verschaft om de vakman 25 te helpen bij het uitvóeren van de onderhavige uitvinding. Desalniettemin dient deze gedetailleerde beschrijving niet te worden geconstrueerd om de'onderhavige uitvinding onnodig te beperken omdat : modificaties en variaties in de hierin besproken uitvoeringsvormen doór.de vakman.kan wor-30 den gemaakt zonder af te wijken van de geest of omvang van de onderhavige inventieve ontdekking.
De. inhoud van elk van de hierin aangehaalde referenties,. waaronder de inhoud van de referenties aangehaald binnen deze primaire referenties, wordt door verwijzing in. 35 zijn geheel hierin opgenomen.
Onder de vele. uitvoeringsvormen ervan verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 10283 OS'* ' ; 3 .· ·'-
Ri Π 1 6 3 8 ^CF3 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X .. wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, alkyl, en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de 15 groep bestaande uit O, S en NH; waarbij R1, R2/ R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteröaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, 20 aryl, arylalkenyl,, arylalkoxy, aiylalkyl/ arylalkylamino, arylalkyriyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-v roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl,. waar dit ook voorkomt, onafhankelijk 25 is. gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen,,halogeenalkyl, hydroxy.en nitro. j
De onderhavige uitvinding verschaft verder eèn farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule 30 1 of een farmaceutisch, aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven beschreven;, en een farmaceutisch aanvaardbaar excipi-ent.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een werk-35. wijze.voor de behandeling of preventie van een COX-2 geme-dieerde aandoening bij een patiënt die éen .dergelijke behandeling. of preventie nodig heeft, waarbij de werkwijze ' .f:02 83 0f‘ ' 4 omvat het toedienen aan de patiënt van een hoeveelheid van eén verbinding met Formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven, beschreven; en waarbij 5 de hoeveelheid van de verbinding effectief is voor de be-; ‘ handeling of preventie van de COX-2 gemedieerdë aandoe- ning. .
. GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING 10
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn. nuttig · voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van ontsteking bij een patiënt, en voor behandeling van andere cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals, een 15 analgeticum bij de behandeling van pijn en hoofdpijnen, waaronder migrainehoofdpijnen, of als een antipyreticum voor de behandeling van koorts. Bijvoorbeeld zijn verbindingen volgens de uitvinding nuttig om artritis te behandelen, waaronder maar niet beperkt tot reumatoïde artri-.20 tis, spondyloartropathieën, jichtige artritis, osteoartri-tis, systemische lupus érythematosus en. jeugdartritis. Dergelijke verbindingen volgens de uitvinding zullen nut-, tig zijn bij de behandeling van astma, bronchitis, men-struatiekrampen, weeën voor een bevalling, tendonitis, 25 bursitis, allergische neuritus, cytomegalovirusinfectivi-teit, apoptose waaronder HlV-geïnduceerde apoptose, spit, leverziekte waaronder hepatitis, huid-gerelateerde aandoeningen zoals psoriasis, eczeem, acne, UV-schade, verbran- dingen en dermatitis. Verbindingen volgens de uitvinding-30 zullen ook nuttig zijn om maag- en darmaandoéningen te behandelen zoals ontstekingsdarmziekte, ziekte van Crohn, gastritis, . irriterend darmsyndroom en zwerende colitis. Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn bij het behandelen van ontsteking bij zulke ziekten· als mi-.35 grainehoofdpijnen, periarteritis nodosa, thyroïditis, aplastische anemie, ziekte van Hodgkin, sclerodoma, reumatische koorts, type I diabetes, zenuwspierverbindingsziek- 1028508" .. ' 5 te waaronder myasthenia gravis, wittè-materieziekte waaronder multiple sclerose, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behcet, polymyositis, gingivitis, nefritis, overgevoeligheid, , zwellen . optreden na letsel· waaronder 5 hersenoedeem, myocardiale ischemie, eri dergelijke. De verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van oogziekten, zoals retinitis, conjunctivitis, retinopathie-en (waaronder diabetische.retinopathie), uveïtis, oogfoto-fobie, aandoeningen betreffende verhoogde inwendige oog- 10. druk (waaronder glaucoom), sarcoïdose, gévlektedegenera-• tie (waaronder nat-type gevlekte degeneratie en droog-type degeneratie), oogneovascularisatie, retinale neovasculari-satie (waaronder neovascularisatie volgend op letsel of infectie), hoornvliestransplantaatafstoting, retroléntale 15 fibroplasieën, post-oogchirurgie-ontsteking (waaronder., cataract chirurgie, retinale loslatihgchirurgie, lensimplan-tatiechirurgie, hoornvliestransplantatiechirurgie en bre- · kingschirurgie), blefaritis, endoftalmitis, episcleritis, keratitis, keratoconjuctivitis, kera.toconjuctivitis sicca, 20 zweer van Mooren, gevlekt oedeem/ intra-operatieve miose, . oogpijn en van acuut letsel aan het oógweefsel. De’ verbindingen zullen ook nuttig zijn bij de behandeling van longontsteking, zoals die verbonden met virale infecties en taaislijmziekte, en bij botresorptie zoals gebonden met 25 osteoporose.
De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de behandeling van bepaalde aandoeningen van het centrale zenuw- . .
stelsel, zoals corticale dementieën waaronder ziekte van Alzheimer, schizofrenie, .neurodegeneratié en schade aan 30 het centrale zenuwstelsel resulterend uit beroerte, ische-* mie en trauma. De term "behandeling" omvat gedeeltelijke of totale remming van de dementie, waaronder ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, multi-infarctdementie, pre-seniele dementie, alcoholische dementie, en- seniele 35 dementie.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig als anti-ontstekingsmiddelen, zoals voor de behandeling van 1028308“ 6 :· artritis., met het additionele voordeel aanzienlijk minder' schadelijke bijwerkingen te hebben. Deze verbindingen zul-.
’ len ook nuttig zijn bij de behandeling,van allergische ri- nitis, ademhalingsnoodsyndroom, endotoxineshocksyndroom, 5 en leverziekte. De verbindingen zullen ook nuttig 21jn bij de behandeling van pijn, maar niet beperkt :tot postoperatieve pijn, tandpijn, spierpijn en pijn resulterend uit kanker.
De bovenstaande werkwijze zal nuttig zijn voor, maar 10· niet beperkt tot, behandeling en preventie van ontsteking-gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen bij een patiënt.: De werkwijze zal. nuttig zijn voor behandeling en preventie van vasculaire ziekten, coronaire slagaderziekte, aneurysma, vasculaire afstoting, arteriosclerose, 15 atheroscierose waaronder harttransplantaatatherosclerose, myocardiaal infarct, embolie, beroerte, trombose, waaronder veneuze trombose, angina waaronder instabiele angina, hartplaqueontsteking, bacterieel-geïnduceerde ontsteking ' waaronder chlamydia-geïnduceerde ontsteking, viraal geïn-20 duceerde ontsteking, en ontsteking verbonden met chirurgische procedures zoals vasculair enten waaronder coronaire slagaderbypasschirurgie, revascularisatieprocedures waaronder angioplastie, stentplaatsing, endarterectomie, of andere invasieve procedures betreffende slagaderen, aderen . 25 en capillairen. , .
De verbindingen zullen nuttig zijn voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van angiogenese-gerelateerde aandoeningen bij een patiënt. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen worden toegediend aan een.. 30 patiënt die angiogeneseremming nodig heeft. De werkwijze zal nuttig zijn voor behandeling van neoplasie, waaronder metastase; oogheelkundige aandoeningen zoals hoornvlie-stransplantaatafstoting, oogneovascularisatie, retinale neovascularisatie waaronder neovasc.ularisatie volgend op 35 letsel of infectie, diabetische retinopathie, gevlekte degeneratie, retrolentale fibroplasie en neovasculair glaucoom; zwerende.ziekten zoals maagzweer; pathologische maar niet-kwaadaardige, aandoeningen zoals hemangiomen, waaronder infantiele hemaginomen, angiofibroom van de nasofarynx en avasculaire necrose van bot; en aandoeningen van het . , ' vrouwélijk reproductiesysteem zoals, endometriose.
5 . Verbindingen volgens de uitvinding zullen nuttig zijn voor de preventie of behandeling van goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie waaronder kanker, zoals colorec-tale kanker, hersenkanker, botkanker, epitheelcel-afgelei-de neoplasie (epitheelcarcinoom) zoals basale celcarci-10 noom, adenocarcinoom, maag- en darmkanker zoals lipkanker, mondkanker, esofaguskanker, dunnedarmkanker en maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, ei-, leiderkanker, cervixkanker, longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschübde-cel- en basale-ce'lkankers, 15 prostaatkanker, niercelcarcinoom, en andere bekende kan-· kers die epitheelcellen door het gehele lichaam aantasten.
Bij voorkeur wordt.neoplasie gekozen uit. maag- en darmkanker, esofagus van Barrett, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eileiderkanker, prostaatkanker, cervixkanker, 20 longkanker, borstkanker en huidkanker, zoals geschubdecel-en basale-celkankers. De verbindingen kunnen ook worden toegepast om de fibrose te behandelen die optreedt met be-stralingstherapie· De werkwijze kan worden toegepast om . patiënten met adenömateuze poliepen te behandelen, waaron-25 der die met familiaire adenömateuze polypose (FAP). Bovendien kan de. werkwijze worden toegepast om te voorkomen dat poliepen zich vormen bij patiënten met risico van FAP. Verder zullen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig zijn voor behandeling of preventie van bij-30 werkingen van oncologie-gerelateerde therapieën zoals be-stralingstherapie of chemotherapie.,Bijvoorbeeld zullen de onderhavige verbindingen nuttig zijn om diarree te verlichten veroorzaakt door chemotherapie het topoisomerases (zoals irinotecan).
35 Behalve nuttig te zijn voor behandeling van mensen, zijn deze verbindingen öok nuttig voor veterinaire behandeling van gezelschapsdieren, exotische dieren en boerde- 1028308= 8 rijdieren,, .waaronder zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren met meer voorkeur omvatten paarden, honden en katten.
5 Definities
De term "preventie" omvat hetzij het voorkomen van het begin van klinisch duidelijk.cardiovasculaire aandoe- . ningen in het geheel of het voorkomen van het begin van 10 een voorklinisch duidelijk stadium van cardiovasculaire aandoening bij individuen. Dit omvat profylactische behandeling van die. met risico op het ontwikkelen van een ziekte, zoals een cardiovasculaire aandoening, dementie of kanker, bijvoorbeeld.
15 De zin "therapeutisch effectief" i's bedoeld om de hoeveelheid van elk middel te kwalificeren dat het doel van verbetering, in ernst van aandoening zal bereiken en de frequentie van voorkomen ten opzichte van behandeling van-elk middel op zichzelf, onder het vermijden van nadelige 20 bijwerkingen in het algemeen verbonden met alternatieve . therapieën.
De. term "COX-2 selectief" zoals hierin gebruikt bete-, kent het vermogen van een verbinding om COX-2 meer te remmen dan‘dit COX-1 remt in een in vitroassay. De onderha-25 vige uitvinding omvat verbindingen welke COX-2 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een in vitro COX-2 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 micromo-lair. De COX-2 selectieve verbindingen hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX-2 remming ten opzich-30. te van COX-1 remming van ten minste 2, bij voorkeur tenminste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, nie.t meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs met meer voorkeur hebben de COX-2 selectieve verbindingen een COX-1 IC50 35 groter dan ongeveer 5 micromolair. Dergelijke voorkeursse-lectiviteit zal een vermogen aangeven om het optreden van 1028308- '·.·- 9 ' gebruikelijke NSAID-geïnduceerde bijwérkirigen te verminderen.
De term "COX-1 selectief" zoals hierin gebruikt betekent het vermogen van èen verbinding omi COX-1 meer te rem-5 men dan het CÓX-2 remt in een in vitro assay. De onderhavige uitvinding omvat ook verbindingen welke COX-1 selectief zijn. Bij voorkeur hebben, de COX-1 selectieve verbindingen een in vitro COX-1 IC50 kleiner dan ongeveer 0,5 mi-cromolair. De COX-1 selectieve verbindingen hebben bij-10 voorbeeld een selectiviteitsverhouding van COX-1 remming ten opzichte van COX-2 remming van ten minste 2, bij voorkeur ten minste 5, met meer voorkeur ten minste 10, met nog meer voorkeur ten minste 20, met nog meer voorkeur ten minste 50 en met nog meer voorkeur ten minste 100. Zelfs 15 met meer voorkeur hebben de COX-1 selectieve verbindingen een COX-2 IC50 groter dan ongeveer 5 micromolair. Een der- . gelijke voorkeursselectiviteit zal nut hebben bijvoorbeeld bij weefsels waarin COX-1 enzymproducten een schadelijk effect voor de patiënt produceren.
20 De :termen "benzopyran" en "chromeen" worden. uitwis selbaar gebruikt.
"Alkyl", "alkenyl" en "alkynyl" zijn tenzij anderszins opgemerkt elk rechtketenige of vertaktketenige koolwaterstoffen met één tot twintig koolstofatomen voor alkyl 25 of twee tot twintig koolstofatomen voor alkenyl en alkynyl bij de onderhavige uitvinding en betekenen derhalve bijvoorbeeld respectievelijk methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl of hexyl en ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl of hexenyl en ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl of hexynyl 30 en isomeren daarvan.
"Aryl" betekent een volledig onverzadigde mono- öf multi-ring carbocyclus, waaronder, maar niet beperkt tot, gesubstitueerd of ongesubstitueerd fenyl, naftyl of.antra-cenyl.
35 "Heterocyclus" betekent een verzadigde of onverzadig de mono- of multi-ring carbocyclus waarbij één of meer 1028308- 10 · ; ; koolstofatomen kunnen zijn vervangen door. N, S, P of O. Dit omvat 'bijvoorbeeld de volgende structuren:
5 ' Z
O of r-Z .;··· ; z1...
10 waarbij Z, Z1, Z2 of Z3 C, S, P, O of N is, met dien verstande dat een van Z, Z1, Z2 of Z3 anders is dan koolstof, maar geen O of S is indien.bevestigd aan een ander Z-atoom door een dubbele binding of indien bevestigd aan een ander O- of S-atoom. Verder wordt begrepen dat de eventuele sub-15 stituenten zijn bevestigd aan Z, Z1, Z2 of Z3 alleen als elk C is.
De term "heteroaryl" betekent een volledig onvérzadigde heterocyclus.
In hetzij "heterocyclus" hetzij "heteroaryl" kan het 20 punt van bevestiging aan het molecuul van belang op het heteroatoom of elders binnen, de ring zijn.
De term "hydroxy".betekent een groep met de structuur : -OH.· . ·
De term "halogeen" of "halo" betekent een fluor-, 25 chloor-, broom- of joodgroep..
De term "halogeenalkyl" betekent alkyl gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen.
Dé term "cycloalkyl" betekent een mono- of multi-. ringige carbocyclus waarbij elke ring drie tot tien kool-30 stofatomen bevat, en waarbij elke ring één of meer dubbele of drievoudige.bindingen kan bevatten.. Voorbeelden omvatten resten zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloalkenyl en cycloheptyl. De term "cycloalkyl" omvat bovendien spiro-systemen waarbij de cyclo-35 alkylring een koolstofringatoom gemeenschappelijk heeft met de, zevenledige heterocyclische ring van het benzothie- . pine.
11 ; ·
De term "oxo" betekent een dubbel gebonden zuurstof.
De term "cyclo.alkylideen" betekent een mono- of mul-ti-ringige carbocyclus waarbij een koolstofatoom binnen de. . rihgstructuur dubbel is gebonden aan eén· atoom dat niet 5 . binnen de ringstructuren is.
De term "nitro" betekent een groep met de formule . -N02.
De term "sulfo" betekent een sulfogroep, -SO3 H, of zouten ervan. .
10 De term "thio" betekent een groep met de formule -SH.
Detterm "sulfoalkyl" betekent een alkylgroep waaraan e,en sulfonaatgroep is gebonden, waarbij genoemde alkyl-groep is gebonden aan het molecuul van belang.
De term "aminosulfonyl" betekent een groep met' de 15 formule -SO2NH2.
De term "alkylthio" betekent, een deel dat een alkyl-rest bevat dat is bevestigd aan een zwavelatoom, zoals.een methylthiorest. Het alkythiodeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zwavelatoom van de alkylthio. .
20 De term "aryloxy" betekent éen deel dat een arylrest bevat welke is bevestigd aan een zuurstofatoom, zoals een fenoxyrest. Het aryloxydeel is gebonden aan het molecuul van belang aan het zuurstofatoom van de aryloxy.
De term "alkenylpxy" betekent een deel dat een alke-25 nylrest bevat ,dat is bevestigd aan .een. zuurstofatoom, zoals een 3-propenyloxyrest. Het alkenyloxydeel is gebonden aan het molecuul van het belahg aan het zuurstofatoom van de alkenyloxy.
De term "arylalkyl" betekent een aryl-gesubstitueerde 30 alkylrest zoals benzyl. De term "alkylarylalkyl" betekent, een arylalkylrest die is gesubstitueerd op de arylgroep met één of meer alkyigroepen.
De term "amino" betekent een groep met de structuur -NH2. Eventueel kan de aminogroep zijn gesubstitueerd bij-35. voorbeeld met één, twee of drie groepen zoals alkyl, alke-nyl, alkynyl, aryl, en dergelijke.
i'0'2 83 Οβ'-· 12
De term "cyano" betekent een groep met de structuur -CU of "H
De term "heterocyclylalkyl" betekent een alkylrest die is; gesubstitueerd met één of meer heterocyclische’ 5 groepen.
De term "heteroarylalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer heteroarylgroepen*
De term "alkylheteroarylalkyl" betekent een heteroa-rylalkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkyl-10 groepen.
De term "alkoxy" betekent een deel dat een alkylrest bevat dat is bevestigd aan een zuurstof atoom, zoals een methoxyrest. Het alkoxydeel is gebonden aan het molecuul . van het belang aan het zuurstofatoom van de alkoxy. Voor- .15 beelden van dergelijke resten omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, isoprppoxy, butoxy en tert-butoxy.
. De term "carboxy" betekent de carboxygroep, -CO2 H, of. zouten ervan.
De term "carbonyl" betekent een koolstofatoom dubbel 20 gebonden aan een zuurstofatoom.
• De term "carboxyalkyl" betekent een alkylrest .die is gesubstitueèrd met één of meer carboxygroepen. Carboxy-alkylgroepen die de voorkeur hebben zijn "lagere carboxy-alkyl"restén met één of meer carboxygroepen bevestigd aan 25 een alkylrest met één tot zes kool stofatomen.
De term ."carboxyheterocyclus" betekent een heterocyclische rest die is gesubstitueerd. met één of meer. carboxygroepen.
De term "carboxyheteroaryl" betekent een heteroaryl-30 rest die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboalkoxyalkyl" betekent een alkylrest die is gesubstitueerd met één of meer alkoxycarbonylgroepen. Carboalkoxyalkylrésten die de voorkeur hebben zijn "lagere carboalkoxyalkyl"resten met één of meer alkoxycarbonyl-.35 groepen bevestigd aan een alkylrest met één tot zes koolstof at omen.
10283 08- 13 ·.
De term "carboxyalkylamino" betekent een aminorest die mono- of di-gesubstitueerd is met carboxyalkyl. Bij voorkeur is de carboxyalkylsubstituent een "lagere car-boxyalkyl"rest waarbij de carboxygroep is bevestigd aan 5 een alkylrest met één tot zes koolstofatomen.
Indien. toegepast in combinatie, bijvoorbeeld "alkyla-ryl" of "arylalkyl", hebben de afzonderlijke hierboven vermelde termen de hierboven aangegeven betekenis.
10 Beschrijving
Onder de vele uitvoeringsvormen ervan verschaft dé onderhavige uitvinding een verbinding met Formule 1 15 · ' ’\· R, o ' ·:· -
h 8 .JL jL
20 r3 ^cf3 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X wordt gekozen uit de groep bestaande' uit H, alkyl, en een. farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen·uit de. groep bestaande uit 0, S en NH; waarbij R1, R2, R3 en .R* elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande 30 uit H, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkyl-sulfonylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, dialkylamino, 35 halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, heteroaryl, hete-roarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hydroxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk f0283 08*“ ' 14 is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy, alkylamino, cya-.no, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro..
Bij voorkeur is ZO.
. · ' t • 5 Bij voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 élk onafhankelijk ; gekozen uit dé groep bestaande uit H, (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkoxy-(Ca-Ci0)-alkyl, (C1-C10) -alk-oxycarbonyl-(Cj-Cio)-alkyl, (C1-C10) -alkyl, (C1.-C10)-alkylamino, (C1-C10)-alkylcarbonyl, (C1-C10)-alkylheteroaryl, 10 (C1-C10)-alkylsulfonyl-(Ci-Cao)-alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-Cio)-alkynyl, aminocarbonyl-(C1-C10)-alkyl, aryl, aryl-(C2-.C10)-alkenyl, aryl- (C1-C10) -alkoxy, aryl- (C1-C10) -alkyl; aryl-(Ca-Cio)-alkylamino, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbo-nyl, aryloxy, cyano, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, ha-15 logeén-(Cj-Cio) -alkoxy, : halogeen- (C1-C10) -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(C1-C10)-alkoxy, heteroarylcarbonyl,. hydroxy en hydroxy-(Ci-Cio)-alkyl; waarbij elk van aryl, waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-20 alkyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10) -alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(C1-C10)-alkyl, hydroxy èn nitro.
Met meer voorkeur worden RX,R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C2-C10)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (Ci-C10) -alkyl, (Ci-C10)-alkylamino, (Cj-25 C10)-alkylcarbonyl, (C1-C10) -alkylheteroaryl, (Ci-Cio).-alkyl- sulfonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, aryl, aryl- (Ci-Cxo) -alkyl, aryl- (C2-C10) -alkynyl, aryl-carbonyl, aryloxy, di-(C1-C10)-alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy, heteroaryl en heteroaryl-(C1-C10) -30 alkoxy; waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd mét één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C10)-alkyl, (Cj-Cio)-alkoxy, (C1-C10) -alkylamino, cyano, halogeen, halogeen-(Ci-C10) -alkyl, hydroxy en nitro.
35 Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk on afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-C10)-• alkenyl,' (Cj-Cio)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkyl- 1028308- 15 amino, (C1-C10) -alkylsulfonyl-(C1.-C10) -alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, . aryl, aryl-(Ci-Cio)-alkyl, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, di- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, halogeen- (C1-C10)-alkoxy .en heteroaryl; waarbij 5 elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf.substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (.Ci-Ció)-alkyl, (Ci-Cio) -alkoxy en halo-'geen.
Met nog meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onaf-10 hankelijk gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, . aryl, aryl-(C1-C10)-alkyl, aryl-(C2-C10)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (C1-C10) -alkoxy; . waarbij elk van aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitu-.15 eerd. met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep . bestaande uit (Ca-Cio)-alkyl en halogeen.
Verder worden bij voorkeur R1, R2, R3 én R4 elk onaf-hankeli jk gekozen uit. de groep bestaande uit H, (Ci-Ca)-alkoxy, (Ci-Ce)-alkyl, (Ca-rCe)-alkylsulfonyl-(Ci-Ce)-alkyl, 20 (Ci-C8)-alkylthio, (C2-C8)-alkynyl, aryl, aryl-(Ci-C8j- alkyl, aryl- (C2-C8) -alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (Ci-C8j -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (Ca-C8)-25 alkyl en halogeen.
Met zelfs meer voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit.de groep bestaande uit H, (Ci-Cj.)-alkoxy, (Ca-C5)-alkyl, methylalkylsulfonyl, (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C5)-alkylthio, (C2-C5)-alkynyl, aryl, aryl- (C1-C5) -30 alkyl, aryl-(C2-C5)-alkynyl, arylcarbonyl, halogeen en halogeen- (C1-C5) -alkoxy; waarbij elke aryl waar deze ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C5)-alkyl en halogeen.
35 In één uitvoeringsvorm, van de onderhavige uitvinding . heeft de verbinding een S-absolute configuratie, een R-absolute configuratie, of een mengsel van S- en R-absolute 1 02 83 0$^ 16 configuratie aan het 2-koolstofatoom van Formule 1. Bij voorkeur heeft de verbinding een S-absolute configuratie aan het 2-koolstofatoom. Alternatief heeft de verbinding een R-absolute configuratie aan het 2-koölstofatoom. In i · · 5 een· ander alternatief omvat de verbinding, .een mengsel van • ' S- èn R-absolute configuratie aan.het 2-koolstofatoom. In een verdere uitvoeringsvorm is de verbinding .racemisch.
In. een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding met Formule .1, waarbij X H 10 is. Alternatief kan X een farmaceutisch aanvaardbaar kati-on zijn. Bij wijze van niet-beperkend voorbeeld kan X een ammphiumkatión, een alkylammoniumkation, een dialkylammo-niumkation, een trialkylammoniumkation, een tetraalkylam-moniumkation, een alkalimetaalkation of een aardalkalime-15 taalkation zijn. Het farmaceutisch aanvaardbare kation kan een alkalimetaalkation zijn 1 Bij voorkeur wordt het alkar* limetaalkation gekozen uit de groep bestaande uit natrium en kalium. Met meer voorkeur is het alkalimetaalkation natrium. Alternatief kan het alkalimetaalkation kalium zijn. 20 In nog een andere uitvoeringsvorm is het farmaceu tisch aanvaardbare kation een aardalkalimetaalkation. Bijvoorbeeld kan het aardalkalimetaalkation calcium zijn. In • een ander voorbeeld is het aardalkalimetaalkation magnesi-um. ' 25 Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-isobutyl-2-(tri.f luormethyl) -2H-chromeen-3-30 carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluorme,thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; . 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur/ 1078308- " 17 .
. 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; . .
7- butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-i2H-chromeen-3-’- • , carbonzuur; ,5 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur; 6-chloör-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-ZH-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carbonzuur; 6.8- dichloor-7-isobutoxy-2-M trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carhonzuur; 8- chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carbonzuur; 7- benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (sec-butylthio)-6-chloór-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; - 25 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 6.8- dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2^(trifluor-30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35. (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-cajrbonzuur; 102 83 06- . .18 • : ; «· - >(2S)-6-chloor-5,7-dimèthyl-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 ... 6-chloor-8-(3-fluor-4-methyipentyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür; 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 5- broom-6/7-dichlpor-8-methoxy-2-(trifluormethyï)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8- (4-ethylf.enyl) -2- (trifluormethyï) -2H-chromeen-3-carbonzuur·; 7- benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur; •15 8-pent-l-ynyl-6-(triflüormethoxy)-2-(trifluormethyï)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyï)-2H-• chromeen-3-carbonzuur; (2 S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyï)-2H-20 chromeen-3-carbpnzuur; 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur; .
(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-•carbonzuur; 25· 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyï)-2H- . chromeen-3-carbonzuur; 6-chioor-8- (methylthio) -2- (trifluormethyï) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor^7-propoxy~2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-3Ó carbonzuur; 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyï)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-7“ (neopentyloxy) -2-.(trifluor-. methyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur; 35 . 6-chloör-5>7,8-trimethyl-2-(trifluormethyï)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 1028308- 19 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6, 8-dichloor-5,7-dimethyl-2-{trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 5-chlopr-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur; 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr 10 3-carbonzuur; 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en .15 . (2S) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- . carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Met meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: .20 . (2R)-6-chloor-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H- ch.romeen-3-carbonzuur; ; 6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur; 7- benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur; 30 . 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur; 7-butyi-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carbonzuur; j 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- j chromeen-3-carbonzuur; " j 10283 OS- 20.
6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-^Η-οΙίΓοπίθεη^-ΟΒ^όηζυυΓ; 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; .
· '5 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor methyl) -2H-chrbmeen-3-carbonzuur; 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6, 8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carbonzuur; 7~behzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; (2 S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; .
6, 8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-20 3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur; · 25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeeh-3-carbonzuur; (2 S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; : .
(2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; .
6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 35. 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-cafbonzuur; 10283 08- • 21 · ·' - : -' 5- broom-6, 7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyi)-2H- . - · chromeen-3-carbonzuur; en , 5 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur;.
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding omvat verder tautomeren van de hierin beschreven verbindingen.
10 In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een. farmaceutisch preparaat, omvattende een. therapeutisch effectieve .hoeveelheid · van een verbinding met Formule 1 en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. Bijvoorbeeld kan het excipiënt een drager, een adjuvant of, • : 15 ' een verdunningsmiddel omvatten.
De onderhavige uitvinding omvat ook een werkwijze · voor het behandelen van cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontsteking, bij een patiënt, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de patiënt met of ge-20 voelig voor een dergelijke aandoening met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met.Formu-le 1.
Ook omvat in de familie van verbindingen met Formule 1 zijn de stereo-isomeren daarvan. Verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding .. kunnen één of meer asymmetrisché koolstofatomen bezitten en zijn derhalve in staat tot’ voorkomen in de vorm van optische isomeren alsmede in de vorm van racemisché of niet-racemische mengsels daarvan. Dienovereenkomstig kunnen sommige van de verbindingen vol- · 30 gens deze uitvinding aanwezig zijn in racemische mengsels welke ook worden omvat binnen deze uitvinding. De optische isomeren kunnen worden verkregen door resolutie van de racemische mengsels volgens conventionele werkwijzen, bijvoorbeeld door vorming van diastereo-isomere zouten door 35 behandeling met een optisch actieve base en vervolgens scheiding van het mengsel van diastereo-isomeren. door kristallisatie, gevolgd door vrijmaken van de optisch ac- 1028308- 22 ' tieve basen van deze zouten. Voorbeelden van geschikte basen zijn brucine, strychnine, dehydroabietylamine, kinine, chindronidine, efedrine, alfa-methylbenzylamine, amfetamine, deoxyfe.drine, chlooramfenicoltussenproduct, 2-amino-l- 5 butanol, en 1-(1-naftyl)ethylamine. Een andere werkwijze *. · , voor scheiding van optische isomeren houdt in de toepassing van een chirale chromatografiekolom optimaal gekozen om. de·. scheiding van de ehantiomeren te maximaliseren... Nog een andere beschikbare werkwijze houdt in synthese van co-10 valentie diastereo-isomere moleculen. De gesynthetiseerde diastereo-isomeren kunnen worden . gescheiden met behulp van conventionele middelen, zoals, chromatografie, destillatie, kristallisatie of sublimatie, en vervolgens gehydrolyseerd om ënantiomeer-zuivere verbinding af te leveren. De op·^ 15 tisch actieve verbindingen met Formule 1 kunnen .evenzo worden verkregen door optisch actieve uitgangsmaterialen te benutten. Deze isomeren kunnen in de vorm zijn van een vrij zuur, een vrije base, een ester of een.zout. Additionele werkwijzen voor het oplossen van optische isomeren 20, zijn de vakman bekend.
Ook omvat binnen de familie van verbindingen met F<?r- : mule 1 zijn de beschermde zuren daarvan, zoals de esters, hydroxyaminoderivaten, amiden en sulfonamiden. Derhalve kunnen primaire en secundaire aminen in reactie worden ge-25. bracht met de chromeen-3-carbonzuren met Formule 1 om amiden te vormen welke nuttig kunnen zijn als prodrugs. Aminen die de voorkeur hebben zijn heterocyclische aminen, waaronder.eventueél gesubstitueerde aminothiazolen, eventueel gesubstitueerde amino-isoxazolen en eventueel gesub- .
30 stitueerde aminopyridinen; anilinederivaten; sulfonamide; aminocarbonzuren; en dergelijke. Bovendien kunnen 1-acyldihydrochinolinen zich gedragen als prodrugs voor de lH-dihydrochinolinen.. De esters, hydroxyaminoderivaten en sulfonamiden kunnen worden bereid uit de zuren met behulp 35 .van de vakman bekende werkwijzen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen w,orden toegediend, voor de profylaxe en behandeling 1028308- :· " : - ' '··' ν'. ' ' 23 van cyclooxygenase gerelateerde (b.v. COX-1 gerelateerde of COX-2 gerelateerde) ..ziekten of aandoeningen met 'behulp . van elk middel, bij voorkeur oraal, dat contact van deze verbindingen met hun plaats van .werking, 'in het lichaam 5 produceren. Voor de profylaxe of behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast als de verbinding op zichzelf. Farmaceutisch aanvaardbare.zouten zijn bijzonder geschikt, voor medische .toepassingen vanwege .
10 hun grotere wateroplosbaarheid ten opzichte van oorspronkelijke verbinding. Dergelijke zouten moeten duidelijk een farmaceutisch aanvaardbaar anion of .kation hebben. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met Formule 1 kunnen worden bereid uit een 15 anorganisch zuur. of uit een organisch zuur. Voorbeelden: van dergelijke anorganische zurén zijn chloorwaterstof-, broomwaterstof-,. joodwaterstof-, salpeter-, kool-, zwavelen fosforzuur. Geschikte organische zuren kunnen worden gekozen uit alifatische, cycloalifatische, aromatische, 20 aralifatische, heterocyclische, carbon- en sulfoncatego-rieën van organische zuren, waarvan voorbeelden zijn mieren-, azijn-, propion-, barnsteen-, ' glycol-, glucón-, melk-, appel-, wijnsteen-, citroen-, ascorbine-, glu.curon-, maleïne-, f.ümaar-, druiven-, asparagine-, glutamine- 2.5 benzoë-, antranil-, 'mesyl-, . salicyl-, salicyl-, 4-hydroxy-
benzoë-, fenylazi jn-, amandel-, embon-, (pamoïne-)., me- I
thaansulfon-, ethaansulfon-, benzeensulfon-, pantotheen-, 2-hydroxyethaansulfon-, tolueensulfon-, sulfanil, cyclo-he.xylaminosulfon-, stearine-, algenine-, bèta-hydroxy-,30 boter-, salicyl-, galactarine- en galacturonzuur. Geschik- . te farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten van verbindingen met Formule .1 omvatten metallische zouten zoals zouten gemaakt van aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium, natrium en zink, of zouten gemaakt van organische 35 basen waaronder primaire, secundaire en -tertiaire- aminen, gesubstitueerde aminen waaronder cyclische aminen, zoals cafeïne,, arginine, diethylamine, N-ethylpiperidine, histi- 1 02 83 OU*·® ' 24 dine, glucamine, isopropylamine, lysine, morfoline, N-èthylmorf.oline, piperazine, piperidine, triethylamine, trimethylamine. Al deze zouten· kunnen worden bereid met behulp van conventionele middelen .uit de overeenkomstige 5 verbinding volgens de uitvinding door bijvoorbeeld een geschikt zuur of geschikte base te laten reageren met de verbinding met Forigule 1.
Alternatief kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten een anionisch tegenion omvatten, bijvoorbeeld waar het mo-10 lecuul èen kationische functionele groep, bevat zoals een ammoniumgroep. De anionen zijn, vanzelfsprekend vereist farmaceutisch aanvaardbaar te zijn en worden ook gekozen uit de bovenstaande lijst.
Sommige verbindingen volgens de onderhavige uitvin-15 ding welke bijzonder nuttig zijn worden getoond in Tabel 1. . - 102830a- 25 .·/. ' _ Tabel 1 - ' . '·'.·
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen : nr.__’_.___ _:_-
Voorbeeld O ' 6,8-dichloor-7-hydroxy-2- la (trifluormethyl)-2H-
Jr 'X ]/. chromeen-3-carbonzuur
Cl F
i
Voorbeeld O 6,8-dichloor-7-(2- lb- ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C) j? 6,8-dichloor-7- lc (cyclopentylmethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- |~ 'y ' Cl F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 6,8-dichloor-7- (3,3- ld dimethylbutoxy)-2- *^]Cp (trifluormethyl)-2H- 'a F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6,8-dichloor-7-isobutoxy- le 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
:y°a F
Voorbeeld ’ O 6,8-dichloor-7- lf SV^V^55γ^"0Η (cyclohexylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-' Cl F chromeen-3-carbonzuur 10283 08- 26
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______ , , . ' '·___.
Voorbeeld ci j? '.· 7-(benzyloxy)-6,8- lg YWFW dichloor-2- . (trifluormethyl) -2H- ' Cl F chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld o 7-tert-butoxy-6, 8- lh ClvV^:V>^r^'OH dichloor-2- (trifluormethyl)-2H-
I o I u r^F
—r Cl F chromeen-3-carbonzuur '
Voorbeeld O 7-(4-amino-2- 2a fluorfenoxy)-6-chloor-2- L' (trifluormethyl) -2H- o o p^c.
p^j^ F chromeen-3-carbpnzuur NH, ' · - . ,
Voorbeeld O 6-chloor-7-propoxy-2- 2b CIY5T^r>F0H (trifluormethyl) -2H- • —iC chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 6-chloor-7- (2- 2c C^y^oH ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-
—\ 0 1 F
y—' - chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7- 2d γΝ^ν^ρΟΗ (cyclopentylmethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- U . p * chromeen-3-carbonzuur 1 0283 08- 27
Voorbeeld Structuur. Verbindingsnaam/riamen ' nr.__" ' . _ I -_:_ ·
Voorbeeld Cl j? 6-chloór-7- (3,3- 2e dimethylbutoxy) -2- (trif luormethyl) -2H- -f ’ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-(benzyloxy)-6-chloor-.2- 2f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-tert-butoxy-6-chloor-2- 2g αΥ"Υ^Τ ^ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur r ^
Voorbeeld O 6-chloor-7-(2- 2h C,'V^;S^5s-^ rriethoxyethoxy)-2- X ^ (trifluormethyl)-2H-
° o"'NV'F
c1 chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbëeld Q 6-chlöor-7-methoxy-2- 2i . (trifluormethyl)-2H- ^O^i5^^o'^s4—F chromeen-3-carbonzuur ________· . . F__ __
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7-methoxy-8- 3a γγν'ΤΗ methyl-2- (trifluormethyl)-2H- M I ρ · ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld C| ' 9 6-chloor-7- (2- 3 b ethylbutoxy)-8-methyl-2- -] (trifluormethyl)-2H- _ p chromeen-3-carbohzuur f0283 08- •· 28
Voorbeeld. Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__. _._;_____' __
Voorbeèld q O 6-chloor-8-methyl-7- 3c propoxy-2- " (trifluormethyl) -2H- J F F chromeen-3-.carbonzuur
Voorbeeld ei. 9 ‘ 6-chloor-7- 3d IJ (cyclopropylmethoxy)-8- methyl-2- ( , P (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci . 9 · 6-chloor-7-isobutoxy-8- 3e methyl-2- (trifluormethyl)-2H-F - chromeen-3-carbonzuur ' : ' ng ! : "
Voorbeeld ' Cl. _ · Jj 7-butoxy-6-chloor-8- 3f jl· > methyl-2- . (trifluormethyl)-2H- ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld c, 9 6-chloor-.8-methyl-7- 3g ineoPentyl°xy) “2~ oJ^O'^'fCp (trifluormèthyl)-2H-( F chromeen-3-carbonzuur.
Voorbeeld 9 6-chloor-7- CL. /v —.
3h Y yy (isopentyl.oxy)-8-metyl-2- 1-Γ γ p--— 1028308- . 29 -
Voorbeeld Structuur ’ . .Verbindingsnaam/namen .
nr.____. _ - ~
Voorbeeld ’ '· § 6-chloor-7-hydroxy-8- 3i . methyl-2- O'^r^c (trifluormethyl)-2H-
HO έ F
__·, _.__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7,8-dimethoxy-2- 4a (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur >F · '
Voorbeeld Cl j? 6-chloor-7,8-dimethoxy-2- 4b Ss7tfi:>V^ï%Y,AsOH (trifluormethyl) -2H-
>55. A jL·' F
o . o Y chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld Jj^ 7-(2-fluor-4- 5a nitrofenoxy) -2- O^^O^fC-p' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ;' _____ _X0 _____;_ . .
Voorbeeld ° 0 ' 7-tert-butoxy-2- . ’ 5b (trifluormethyl)-2H- 12 J.F . chromeen-3-carbonzuur
: ' ' I O
' ~T - : ' "
Voorbeeld Q 7-methoxy-8-methyl-2- 5c (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur I P- .___
Voorbeeld 9 7-(2-ethylbutoxy)-8- 5d methyl-2- —n oY^O Tf (trifluormethyl)-2H- _ F chromeen-3-carbon'zuur . * * . . * ! 1028308- 30
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ' _·___. _'
Voorbeeld . j? 7-.(2-methoxyethoxy)-2- 5e . (trifluormethyl)-2H- O o chroineen-3^carbonzuur
Voorbeeld ? 7-(2-furylmethoxy)-2- 5f Q (trifluormethyl) -2H- <a lj[ 0*^^o'AV-F chromeen-3-carbonzuur w ff :
Voorbeeld 9 7-(carboxymethoxy)-2- 5g (trifluormethyl)-2H-
^ HO II II
chromeen-3-carbonzuur __ 0 FF ;·,
Voorbeeld I O 6-chloor-8-isopropyl-5- α 1 ^ J[ u 6 methyl-2- (trifluormethyl) -2H-F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(ethylthio)-2- 7a αΥΥ\Λ°Η' (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur F ’
Voorbeeld 9 6-chloor-8- 7b GI'VT^Ï^ïl^OH Ïis°Peirtylth;i-0)-2“ (trifluormethyl)-2H- . F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(propylthio)- 7c OH 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld O 6-chloor-7- 7d (isobutylthio)-2- (trifluormethyl)-2H- __ _ F chromeen-3-carbonzuur .
10283 08- t 31 '
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.____;___ · _
Voorbeeld 9 7-(benzylthió)-6-chloor- 7e 2-(tri'fl.ubrmethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ^ F__
Voorbeeld O 1-(butylthio)-6-chloor-2- 7f (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbpnzuur , . _ F _____
Voorbeeld · H 7-(sec-butylthio)-6- 7g I 'ΊΓί?ν1Γ<%ϊΤ^0Η chloor_2“ (trifluormethyl)-2H- . F . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 . 6-chloor-7-(3,5- 8a αΝίί::;νν^ϊγ^ dimethylpiperidin-l-yl) - 'N^^N'^t^SvO^Vs^1-FF 2- (trifluormethyl) -2H- F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7-(3- 8b 'γ?ί^ν|Γ^5ϊϊγ^ΟΗ methylpiperidin-l-yl) -2- (trifluormethyl) ·'2H-
Voorbeeld j? 6-chloor-8- 8c [isobutyl (methyl) amino] - '' 2-(trifluormethyl)-2H-., ' ^ F chromeen-3-carbonzuuf
Voorbeeld C( 9 6-chloor-7-(4- 8d Ι^ΙΐΊΐ'^ methylpipèridin-l-yl) -2- (trifluormethyl) -2H- _ F. - chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci j? 6-chloor-7-(3,6- 8e dihydropyridih-l (2H) -yl) - OJ"^55' 2-(trifluormethyl)-2H- __. ·' '_ F chromeen-3-carbonzuur_ 1028308- 32
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.
Voorbeeld c, Jf 6-chloor-7- 8f {ethyl.(methyl) amino]-2- (trifluormethyl)-2H- . ' .' ' _ F . chromeen-3-carbpnzuur_ . Voorbeeld O , 6-chloor-7- 8g CVVVACH ^ (cyclopropylme- LI F thyl) (propyl) amino] -2- \ ° (trifluormethyl)-2H-
Sy__chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld ci U 7- (butyl (ethyl) amino]-6- 8h ΥΥΎ^°" chloor-2- . (trifluormèthyl) -2H-F chromeefi-"3-carbonzuur
Voorbeeld α X 7-[benzyl (methyl) amino]- 8i 6rchloor-2- (trifluormethyl)-2H-F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-azetidin-l-yl-6-chloor- 8j W. 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ; □ · V ;
Voorbeeld ( 9 7- (benzylamino) -6-chloör- 8k OH2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
KJ H F
Voorbeeld j? 6-chloor-7- 81 >ViFSV^,Ï5|ts‘^OH (diethylamino)-2- (trifluormethyl)-2H- _F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 7-butyl-6-chloor-2- 9a (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1 F F 1 .
1028308- 33
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.________.___ ; Voorbeeld Cl · j? ' ^-chloor-7- (3,3- 9b dimethylbütyl)-2- . (trifluormethyl) -2H- _____ _F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-isobutyl-2- 9c ,ΟΙγγγ^ΟΗ (trifluormethyl)-2H- • chromeen-3-carbonzuur , ·; F F -; , · . ·. · ·,
Voorbeeld y (2S)-6-chloor-7-isobutyl- 9d 91νγί5;νγ/ϊ^^Γ^0H 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld J? (2R.) -6-chloor-7-isobutyl- 9e I 2- (trifluormethyl) -2H- ''’··«/*' chromeen-3-carbonzuur ·, - . · : ' ' . Voorbeeld u 6-chloor-7-isopropyl-2- .
9f (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ?* ? 4,6-dichloor-7-i.sopropyl- 9g 2- (trifluormethyl) -2H- chrómeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-propyl-2- 9h (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur • F F :
Voorbeeld qi j? 6-chloor-7- (2- 9i cyclohexylethyD-2- f^^oV (trifluormethyl)-2H- _ _F F chromeen-3-carbonzuur 1028308“ 34
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. · ...·· --:--ü~--:---:-
Voorbeeld . c, ÏÏ 6-chloor-7- [2- (4- 9j YYl?" c^^oor^eny^) ethyl] -2- (trifluormethyl)-2H- . F chromeen-3-carbonzuur 'Voorbeeld Cl : j? 7-benzyl-6-chloor-2- 9k (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbortzuur
F F
Voorbeeld 9 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- 91 ^ —^ΌΗ (trifluormethyl)-2H- . ... .
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 (2 S)-7-benzyl-6-chloor-2- 9m C,VTii?NliX,ÏT^WV0H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur \ . f F \ " ; · ' · ;. :· :y· \
Voorbeeld C) 9 6-chloor-7-(2- 9n Li chloorbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H-
Cl - F chromeen-3-carbonzuur.
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9o Clsv^v C1 W chloorbenzyl)-2- UJv^oY (trifluormethyl)-2H- F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' j? 6-chloor-7-(4-chloor-2~ 9p methylbenzy^·) -2“ (trifluormethyl) -2H- F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- o ci ^ 9q r Υ|ΐ methoxybenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H- '__' ' F F chromeen-3-carbonzuur 1028308- 35 ' ' Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. : · . ·__._ .
Voorbeeld 0 O 6-chloor-7-(3-chloor-4- 9r -T j) methoxybenzy^-2- (trifluormethyl)-2H- ____. ._ F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 9 . 6-chloor-7-(2,4- 9s 'Vjl C1YYl f dimethylbenzyl) -2- ‘ (trifluormethyl) -2H- ‘ - F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld Cl o 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- 9t \J\ σ’γί^Γν^5ϊγ^ΟΗ dimethylbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H- . 1 . _p F chromeen-3-carbonzuur :
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(3-chloor-2,4- 9u YlαΥΎ^Γ OH dimethylben2y1) -2- (trifluormethyl)-2H- * F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 .. (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- 9v (ϊί^Γ^.<^,^|ίίίίΓ^^ h ; (trifluormethyl)-2H- ''yC *------- chromeen-3-carbonzuur-
F F
O : verbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld 9 7-(3-methoxybenzyl)-2- 9w (trifluormethyl) -2H- L l chromeen-3-carbonzuur S. >✓ ^ ^ . ƒ>- FF · ;, _
Voorbeeld 9 6-chloor-7-(4- 9x OH methylbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H-r ' -· ' ' ·_F F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci 9 6-chloor-7- (3-chl'oor-4- 9y -^SCk> methylbenzyl) -2- U55^JLv><^ïï>J^ (trifluormethyl) -2H- ' ''___ F F chromeen-3-carbonzuur 1028308“ 36
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.____·’ ' _ '
Voorbeeld · 6-chloor-7-(3,4- 9z _ η Λ ^ Jl difluorbenzyl)-2- T j. (trifluormethyl)-2H- F O CFS chromeen-3-carbonzuur . --:-: : :— O--’-
Voorbeeld . jl 7-(3,4-difluorbenzyl)-2- 9aa jT j| Jj T I (trifluormethyl)-2H- . _ F . o CFj chrömeen-3-carbonzuur ' -—-:-:- 0 V-:-
Voorbeeld Ώ 7-(4-fluorbenzyl)-2- 9bb °H ^Γί^υθ2:Ίηβΐ·^1)··2Η- CF3 chromeen-3-carbonzuur Voorbeeld § ;. 7-benzoyl-6-chloor-2- 10 Π "Τη f" (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonZuur 5 F F .
Voorbeeld o 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)- 11 2- (trifluormethyl) -2H- • chromèen-3-carbonzuur - . ' ' 0 '· F 1F . · . " ~ ~
Voorbeeld . 9 7-(2-furyl)-2- 12 ί^^ΐΓτ'0" (trifluormethyl) -2H-, chromeen-3-carbonzuur
: ^-Q . A
Voorbeeld 9' i? 7-benzyl-5,6-dichloor-2- 13 ^ (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ' ~ · · · A - ·, " " '··.
Voorbeeld ü 7-benzyl-6-chloor-8- i4a °H methyl“2- .
^^V/sNj#:^o'^SχCF3 (trifluormethyl)-2H- - ' __: chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld O 7-benzyl-8-methyl-2- 14b (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 10283 08- 37 ' . .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . . nr._____' _______ , Voorbeeld : ·. V 7-..[ (butyrylaminö)methyl]- 16 u 6-chloor-2- ' Π p I—(trifluormethyl)-2H---11 F F kok ___O_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · 9 8-chloor-6-ethoxy-2- 17a ^°ΥΥ^Τ°Η (trifluormethyl)-2H- q^CFj chromeen-3-carbonzuur __ Cl______ .
Voorbeeld 9 8-chloor-6-hydroxy-2-
HO ^«v II
17b .YVy^OH· (trifluormethyl) -2H- —r^o'^CFj chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld F F 9 8-chloor-6-(2,2,2- 17c OH trifluorethyl)-2- . —(trifluormethyl)-2H-
Ci__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-(benzyloxy)-8-chloor-2- 17d (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuür ________· : Cl . · : ____
Voorbeeld 9 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- 17e (trifluormethyl)-2H- O^CF3 chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 9 8-chloor-6-propoxy-2- . 17f (trifluormethyl) -2H- —f^O^CFs chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld π 8-chloor-6- 17g fV. (cyclohexyloxy)-2- ^V#?Jsc)''<oF3 (trifluormethyl) -2H- ___CI_^__chromeen-3-carbonzuur . | : 10283 00= ί 38
Voorbeeld ' Structuur Verbindingsnaam/namen nr._____ · ''_;__· _'
Voorbeeld· ' n* (2R)-8-chloor-6-methoxy- 17h Ύ Ί| OH 2-(trifluörmethyl)-2H- . 2L -1, p J ητ oyf chromeen-3-carbonzuur
Cl F F
Voorbeeld 9 (2S)-8~chloor-6-methoxy- 17i 2-( trifluörmethyl) —2H— chromeen-3-carbonzuur
__ . Cl fF
Voorbeeld 9' 9 5,8-dichloor-6-methoxy-2- 18a (trifluörmethyl) -2H- ^.^^o^CFj chromeen-3-carbonzuur - _ ei ·__;_’
Voorbeeld 9 7,8-dichloor-6-methoxy-2- 19 "°Y^rr^0H (trifluörmethyl) -2H- ci'''L'''sfSso^XF3 : chromeen-3-carbonzüur ci · · _ ~
Voorbeeld 9* O 5, 7,8-trichloor-6-
II
20a η'ΐ^ΐ'θΗ methoxy-2- ' ci-^V^o^cf (trifluörmethyl)-2H- c· chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-jood-6- 21a F3c< 'Y^Y^V^ch (trifluormethoxy)-2- ^p^O^CFj (trifluörmethyl)-2H- __1 · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-methyl-6- 21b (trifluormethoxy)-2- : (trifluörmethyl) -2H- _' - .' ' ' _.chromeen-3~carbonzuur__
Voorbeeld 1 8-(fenylethynyl)-6- 21c Fsc^ (trifluormethoxy)-2- y^o^CFj (trifluörmethyl) -2H- |j chromeen-3-carbonzuur
: 1 o I I
10283 08- 39
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr, ' . . '_;__~ _" - .
Voorbeeld · J? 8-prop-lr-ynyl-6- 21d F3C^ (trifluormethoxy)-2- y^O CFS (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ’’ · J? 8-pent-l-ynyl-6- 21e . F^^'. (trifluormethoxy) -2- cfj (trifluormethyl) -2H-|| chromeen-3-carbonzuur .
- V ' :·.
Voorbeeld ji 8-.ethynyl-6- 21f ' (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- ' || · " ' chromeen-3-carbonzuur . ·
Voorbeeld U 8-eth.yl-6- 21g . F3c^°'Tj^:5:::sT^^^ (trifluormethoxy) -2- ' CF, (trifluormethyl)-2H- y) ._ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld S 8-isobutyl-6- 21h - FjC'' (trifluormethoxy)-2- CF, ; (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-propyl-6- 21i (trifluormethoxy)-2- ^y^o'^CFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 8-pentyl-6- 21 j (trifluormethoxy)-2- cf3 (trifluormethyl) -2H- ' y chromeen-3-carbonzuur 1 0283 08^ • ' 40 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__ ____·. _ '
Voorbeeld j? (2S)-8-ethyl-6- 2 Ik PJc^°'s|jXï^Y^5ïï!|^0H (trifluormethoxy) -2- ' ls'yvOXcF3 (triflüormethyl) -2H- ___ Ghromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-8-ethyl-6- 211 (trifluormethoxy)-2- "'cf, (triflüormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld o (2S)-8-ethyl-6- 21m . FjC< (trifluormethoxy) -2- j[ 0 . CFV (triflüormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur-verbinding met (l'R)-l-.
• . fentlethaanamine
Voorbeeld jj? 6-(trifluormethoxy)-2- 21n FïC^°lTY^L °H (triflüormethyl)-2H- 'j 0 CFï chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(2-fenylethyl)-6- 21o FsC^°'y,^V^!y^OH (trifluormethoxy) -2- cf, (triflüormethyl)-2H- • [ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Π 8-cyano-6- 21p (trifluormethoxy)-2- cf, (triflüormethyl)-2H- jj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o j? 8-but-l-ynyl-6- 21q F*c' XXx^°H (trifluormethoxy)-2- 0 CF’ (triflüormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur 1028308“ 41
Voorbeeld Structuur ' Verbindingsnaam/namen •nr. _______ .. _· '
Voorbeeld _ 9 8-butyl-6- • 21r F«^C f°H (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-J chromeen^3-carbonzuur
Voorbeeld 9 8-allyl-6- 21s (trifluormethoxy)-2- 0 CF> (trifluormethyl)-2H- . j| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 (2S)-6-chloor-8-methyl-2- 21t (trifluormethyl) -2H- 0 T chromeen-3-carbonzuur o (2R)-6-chloor-8-methyl-“2- voorbeeld 'VsS|*,5V^oh (trifluormethyl)-2H- X. .F .
21u .· J· 0 ‘tp chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7-jood-2- 22 αΥΎ]'ρΗ (trifluormethyl) -2H- • chromeen-3-carbonzuur
ci p F
Voorbeeld . α 0 5-chloor-8-propoxy-2- 23a Γ-Λ>Γ^ϊίγ^·οΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
o F
> . J
Voorbeeld ' . Λ 5-chloor-8-(2- wl 23b ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-_F chromeen-3-carbonzuur rr 1028308- 42 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr.__' _ . " '__.· -_
Voorbeeld 8-(benzyloxy)-5-chloor-2- 23c Jf _ J? (trifluormethyl)-2H-
I H iT OH
A JL c chromeen-3-carborizuur
^ F
Voorbeeld 91 9 5-chloor-8-methoxy-2- 23d (trifluorrnethyl)-2H- ΊΓ 0 rF chromeen-3-carbonzuur : >° F ·
Voorbeeld o 9 5, 6-dichloor-:8-methoxy-2- 23e : αΤΥΐ : (trifluormethyl)-2H- 0 /V chromeeh-3-carbonzuur J . F · - . ; , · . ,, -- ,
Voorbeeld · ,· 0 5,7-dichloor-8-propoxy-2- 23f . (trifluormethyl).-2H- chromeen-3-carbonzuur cr y p T^f
o F
Voorbeeld Br o 5-br oom- 8 -methoxy-2- 24a (trifluormethyl)-2H- l%y^o^S|\ chromeen-3-carbonzuur
: : J fF
Voorbeeld Br n 5-broom-8-ethoxy-2- 24b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1 | 102830a- 43
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen. .
nr._____ ' · · , : ' . -____ · ·· Voorbeeld o 8-(2-fluor-4- , 25a . nitrofenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-o chromeen-3-carbonzuur '_o“*»o _'·.'· _
Voorbeeld 9 8-(4-amino-2- yv Λν/-ΟΗ 25b · · I 1 L/f f luorfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- 0 ί I chromeen-3-carbonzuur NH,
Voorbeeld α Q 8-(4-amino-2- 25c f luorfenoxy) -2- . (trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur NHj
Voorbeeld 9 8-(4-amino-3,5-dichloor- 25d jT f 2-f luorfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- 1 chromeen-3-carbonzuur
OH
Voorbeeld 8-propoxy-2- o 25e . . M (trifluormethyl)-2H- L JL Jl·· f chromeen-3-carbonzuur
y^o'x-F
| / · | I
" , 102 83 8&“ λ 44
Voorbeeld Structuur . .Verbindingsnaam/namen ' nr.__ _;__;____;_
Voorbeeld o 8-butoxy-2- 25f (trifluormethyi)-2H- ^>A.0As^fF chromeen-3-carborizuur ' ·!· J° ; . U ·;
Voorbeeld p 8-(3-furylmethoxy)-2- 25g . (trifluormethyi) -2H- chromeen-3-carbonzuur
cS F
Voorbeeld o' 8-(3-furylmethoxy)-2- 25h r<i!iV|r<!V^sOH (trifluormethyi)-2H- ; . chromeen-3-carbonzuur i: ' 1 ;
Voorbeeld o 6-broom-8-ethoxy-2- 26 ΒΓΥΥΤ"°H (trifluormethyi) -2H- ηρ chromeen-3-ca-rbonzuur
^O F F
Voorbeeld ci o 6-bróom-5,7-dichloor-8- 27 B'Y|| * ethoxy-2- ci'^5V^o^S<'F (trifluormethyi) -2H- X J f j ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld α o 5,6,7-trichloor-8- 28a C'YVVjlvoH propoxy-2- (trifluormethyi)-2H- . F chromeen-3-carbonzuur 102 83 08- 4 5
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._- . ' , - . · ' -
Voorbeeld “ ci o 8-butoxy~5,6,7-trichloor- 28b 2- (trifluormethyl) -2H- ,α'^τ'ο'τ^ chromeen-3-carbonzuur
^^6 /F
Voorbeeld 5,6,7-trichloor-8-ethoxy- 28d 2-(trifluormethyl)-2H- JLJL JL / :chromeen-3-carbonzuur
_ r° fF
Voorbeeld i o 6,7-dichloor-8-methoxy-5- 29 methyl-2-
(trifluormethyl)-2H-f F
· . chromeen~3-carbonzuur
Voorbeeld Br o 5-broom-6,7-dichloor-8- 30 methoxy-2- ci'^y^>xo'^V'F (trifluormethyl)-2H-
O F F
- : ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8-ethoxy-6-methyl-2- 31 ,h (trifluormethyl) -2H- T F j o · chromeen-3-carbonzuur ’ .. r° '· ________
Voorbeeld o 6,8-dimethyl-2- 32a (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld 0 (2S)-6·, 8-dimethyl-2- 32b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2H)-6,8-dimethyl-2- 32c (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1 02 83 0&= 46
Voorbeeld Structuur Verbind'ingsnaam/namen
• nr.__' . '____‘_________'V
Voorbeeld (2R)6,8-dimethyl-2- 32d . _ ? (trifluormethyl)-2H- Y Y OH · (| 1 LI 1 p chromeen-3-carbonzuur-
1 JK
I F "I verbinding· met (IS)-1- ___'_ fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld (2R)-6,8-dimethyl-2- 32e JL (trifluormethyl) -2H-
>/νγ^°Η I J
.1 II 1 f HjN chromeen-3-carbonzuur- h'| I f 1 verbinding met (IR)-1- _fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld . (2S)-6,8-dimethyl-2- 32f £ /¾. (trifluormethyl)-2H- . .
(f | , · · L ö . chromeen-3-carbonzuur- . ; T f H 1 verbinding met (IR)-1- . . ___·'. _ fenylethaanamine (1:1)
Voorbeeld ci o 5-chloor-6,8-dimethyl-2- 33 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o ~ 6-ethyl-2- 34a " vVs!Sr>V|T^ïisY^^ (trifluormethyl)-2H- ^^o'Ay' chromeen-3-carbonzuur / f
Voorbeeld o (2S)-6-ethyl-2- 34b (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur f*
Voorbeeld o (2R)-6-ethyl-2- 34c (trifluormethyl)-2H- .
^5^'no'^VF chromeen-3-carbonzuur f f
Voorbeeld ff S 6-(1,1-difluorethyl)-2- 34d (trifluormethyl)-2H- 0 chromeen-3-carbonzuur f h 10283 08-! J' r 47
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namerv ' nr;' ' · ' · ____
Voorbeeld O (2,2,2-trifluorethyl)- 34e 2-(trifluormethyl)-2H-
FaC Ti T T UH
ll chromeen-3-carbonzuur O CF3
Voorbeeld o 6-tert-butyl-8-chloor-2- 35 ·4ρΛρ f°h (trifluormethyl)-2H- T o^f chromeen-3-carbonzuur
èi F
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3-methylbut- 36 3-en-l-ynyl)-2- (trifluormethyl)-2H- Γ ’ ·. chromeeri-3-carbonzuur
Voorbeeld — o . | 7-(1-fenylvinyl)-2- 37a · (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . o 7-(1-fenylethyl)-2- 37b (trifluormethyl)-2H- VSAAo^cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 38a [isobutyl (methyl) amino) - 2-(trifluormethyl)-2H~
1 1 Cl F
_ _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- · 38b · CIST^'T^|k°H (methylamino) -2- , (trifluormethyl) -2H-
1 Cf F
_ · ' ~ __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6,8-dichloor-7- 38c C'YTl °H (isobutylamino) -2- (trifluormethyl) -2H-
1 ci 'Y
__ ~ I chromeen-3-carbonzuur J 0283 08= ' '48'
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. , :_ ._._ ~ -_
Voorbeeld' 01 8-[4- 39a (Γ jL (aminosulfonyl) fenyl]-6- 1 O CFa I chloor-2- . Ijl , (trifluormethyl)-2H- ’ chromeen-3-carbonzuur __SQ2NH2_____ - - ' ;
Voorbeeld 8-{ [4- .
o · , 39b (aminosulfonyl) fenyl] - U. /Pr ethynyl}-6-chloor-2- ^ F (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur h,n4=o ó'
Voorbeeld o ; natrium-6,8-dichloor-7-· 40a . CI'Y^5sr^T^°‘N8+ : (2-ethybutoxy) -2- . CFs (trifluormethyl) -2H- ‘ . —._·· · '__chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — o natrium-6-chloor-7- .
40b isobutyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld O natrium-8-ethoxy-6- 40c .YYy^o.Ne+ methyl-2- >L.«P (trifluormethyl)-2H- O ^3.
• . chromeen-3-carboxylaat ' r
Voorbeeld ' o natrium-6-chloor-7-(2- cl _ 1 40d YVV o-nb+ ethylbutoxy)-8-methyl-2- j\ ^o CFy (trifluormethyl) -2H- f~1 chromeen-3-carboxylaat Ί 0283 08- .. 49
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/name'n nr. _ ' · ._____ .
Voorbeeld 0. natrium- (2S)-6-ethyl-2- , 40e (trifluormethyl)-2H- * chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld Ö~ natrium-(2R)-6-ethyl-2- 4Of Na+ (trifluormethyl) -2H- H chromeen-3-carboxylaat N^o CF3
Voorbeeld natrium-8-ethyl-6-r 40g F3C >|j^ (trifluormethoxy)-2- lN!?:i^o''Js'CF3 (trifluormethyl) -2H- ; s* _. chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6,8- 4 Oh . dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-1 chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 0 natrium-6-chloor-7-(4- .
40i σ.γ-γ^Αο.Ν8, methylbenzyl) -2- ——'''^cr CFs (trifluormethyl) -2H- ___ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld — 0 natrium-7-(sec- 40 j | ciY^Y<5Y^o-n8^ butylthio) -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- __chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld natrium-8~propyl-6- F3C Ti 40k Hl 1 (trifluormethoxy)-2- CFa (trifluormethyl) -2H- | chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ^Ov^<55;_x5i5^C02Na natrium- (2S)-8-ethyl-6- F iP II | 401 U 1; (trifluormethoxy)-2- O CF3 I (trifluormethyl)-2H- ._ · . . ' ~__chromeen-3-carboxylaat 102830.0·=
-- - -- _J
50
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.________. __
Voorbeeld 9 natrium-(2S)-6-chloor-6- 4 Om methoxy-2- lsNi^5JvO'^N,CF3 (trifluormethyl) -2H-
Cl_ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chlöor-7- 40η αΝ|^ν^γ^ο-Ν8·ί· (isobutylthio).-2- \^sA^A.0ACFs (trifluormethyl)-2H- _. chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-6-chloor-7-(3, 6- 40o CIYY%T'°'Na+ dihydropyridin-1(2H)-yl)-
cf3 2-(trifluormethyl)-2H- V
___ _i chromeen-3-carboxylaat , -
Voorbeeld o j natrium-6-chloor-7- 4 Op clNj^!sV^jvo.-Na+ [ (cyclopropylmethyl) (pro- cf3 . s pyl)amino]-2- (trifluormethyl)-2H- __chromeen-3-carboxylaat .
Voorbeeld c +Na natrium-8-(2—fenylethyl) - *3^ Tl I I 1 40q ^r^o^cFs 6-(trifluormethoxy-2- " (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld O natrium-6-chloor-8- 40r methyl-7-propoxy-2- . C|r3 (trifluormethyl)-2H- ^ ' ‘ chromeen-3-carbon2uur
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-
ci JI
40s ' methyl-7-(neopentyloxy)- 0'^sfso'^'CF3 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028308- ·. 51 -
Voorbeeld · Structuur ; Verbindingsnaam/namen nr. . _ -____· _
Voorbeeld natrium- (2S)-6-chioor-8- 40t H T T methyl-2- ^^1^0 CF3 (trifluormethyl) -2H- ____'. · · ' ·_· chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld ,6 natrium-8-allyl-6- 40v Ρ3° · V|T jT jT (trifluormethoxy)-2- Y"o CF, (trifluormethyl) -2H- j| chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o 7-benzyl-6-broom-2- 41 ΒΓ'γί?νΤΧ5!:ΐ|νοΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbon-zuur
F F
Voorbeeld o 7-benzyl-6-methyl-2- 42a >7ί!#:Νγ^%γ^οΗ (trifluormethyl) -2H- chromeenr-3-carbonzuur
Voorbeeld ι o · 7-benzyl-6-ethyl-2- 42b (trifluormethyl)-2H- cf3 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-benzyl-6-propyl-2- 42c j? (trifluormethyl)-2H- ( ι T I cH chromeen-3-carbonzuur 0 F F .
Voorbeeld 7-benzyl-6-butyl-2- 42d L 0 (trifluormethyl)-2H- ^ L chromeen-3-carbonzuur occcc 10283 08= 52 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr. _^_ , - ____ ·
Voorbeeld 6-chloor-8-(methylthio)- 44 2- (trifluórmethyl) -2H-
' Ir ff OH
^/A.0>s✓F chroméen-3-carbonzuur J F F , ' ‘
Voorbeeld ‘ o 6,8-dibroom-2-(trifluor- 4 5 ΒΓγγ^ΑΟΗ methyl)-1,2- - dihydrochinoline-3- l H fr l carbonzuur
Voorbeeld o 8-broom-6-methyl-2- 46 (trifluórmethyl)-1,2- dihydrochinoline-3- : : k " F F ' i _ ·__carbonzuur_;_
Voorbeeld 6-chloor-8-methyl-2- 47 y t (trifluórmethyl)-1,2- oh T iï I f dihydrochinoline-3- I h p f carbonzuur v ..···
Voorbeeld Fv^. . 6- (4-f luorfenyl) -2- 48 (trifluórmethyl)-1,2-LXa : °H dihydrochinoline-3- h CF’ carbonzuur
Voorbeeld ch, 6-chloor-5,7-dimethyl-2- 100 ' (trifluórmethyl)-2H- ’ cHj-^^o^CFj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld -- (2R)-6-chloor-5,7- 101 ciyyv^o'H dimethyl-2- f (trifluórmethyl) -2H-
° PF
_J_f |chromeen-3-carbonzuur 1028308- 53
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen nr. __ '. '' '
Voorbeeld . o (2S)-6-chloor-5,7- 102 σ'ΠΓΐ^ϊ|'0*"Η dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H- ,___ ; F_ chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld o 6-chloor-7,8-dimethyl-2- 103 (trifluormethyl)-2H- · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-5,7,8-trimethyl- ύ 104 2-(trifluormethyl) -2H- ο·^Γρ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld , o ö-chloor-S,8-dimethyl-2- 105 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 7-tert-pentyl-2- 106 (trifluormethyl)-2H-f u ίΓ chromeen-3-carbonzuur , ____ '
Voorbeeld 0 6-chloor-7-tert-pëntyl-2- 107 α'γ*ίνγ^!^0Η (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylbutyl)-2- 108 · |ίίί:ν|^γ^'θΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 109 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 102.8 3 0 .
54
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. .__|____|__·_' _
Voorbeeld 6-chloor-7-(1,Ι ο 110 α\!ίίί:Ντ^ί!γΑ(Μ dimethylpèntyl) -2- (trifluormethyl) -2H- . __·__, _ p F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(1,1- 111 αΥΎΐ7Η dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-tert-butyl-6-methoxy-2- 112 -θν^γ^γΑΟΗ (trifluormethyl)-2H- F chromeen-3-carbonzuur f'f
Voorbeeld α , 6-chloor-7-isopropenyl-2- 113 ο.γγγ^ΟΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzüur
Voorbeeld o 7-(1»l-dimethyl-2- 114 |«#?ν^,ν^Ν0Η oxoethyl) -2- 0O[/^0<Y ' ' (trifluormethyl)-2H- '_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 1 7-(1-carboxy-l- 115 αΎΎΎτ methylethyl)-6-chloor-2- • H0 Y>|i^0>^FF (trifluormethyl) -2H- __0 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy- 116 σ>γίΓνγ^!ϊγ/^θΗ 1,1-dimethylethyl) -2- οΝ^>^ϊ^0',ν',:ρ (trifluormethyl)
Voorbeeld ci o 7-tert-butyl-5-chloor-6- 117-1 ”°Yil °H methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _- _ F__chromeen-3-carbonzuur_ 10283 08- 55
Voorbeeld Structuur . Verbindingsnaam/namen nr.____ · ' ' ' '· _. .
Voorbeeld . Q 7-tert-butyl-5,8- . < 117-2 ~ον^ν^ν^0Η dichloor-6-methoxy-2- F (trifluormethyl)-2H- ________Cl f F . chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ö 6-chloor-7-(1-cyano-l- 118 αΥΥΐ °π methylethyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ___-__^____·_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld — ·„ 0 9-chloor-6-' 119 oy^yy^oH (trifluormethyl) -6H- [1, 3)dioxolo[4,5- ·.'·’.· ; F g]chromeen-7-carbozuur
Voorbeeld ^7-(2-[(tert-
O
120 ^ ^ A ’ butoxycarbonyl)amino]- A A 1, l-dimethylethyl}-2- ' ° ^ * ’.A · (trifluormethyl)-2H- •_·_. __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld .· . 7^[1,l-dimethyl-2- 121 (propylamino) ethyl) -2- (trifluormethyl)-2H- H ' ' F chromeen-3-
HO
·· i -- ' · ' .__carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld. J? 6-chloor-7-[1,1-dimethyl- 122 2- (propylamino) ethyl)-2- (trifluormethyl) -2H- _ κα chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld -—--- copEt Ethyl- (2S-)-6-chloor-7- 123 (1,1-dimethylpentyl)-2- C^s (trifluormethyl)-2H- _... ____ chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld -q———~-^0öEt Ethyl- (2R)-6-chloor-7- 124 A (1,1-dimethylpentyl) -2- i 3 (trifluormethyl)-2H- __^_ chromeen-3-carboxylaat 1-0283 08“ ---—_______________________ 56
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.' ___________·'· .
Voorbeeld' Clv^^^^COÖH (2R)-6-chloor-7-(1,1- 125 ,Α* dimethylpentyl)-2- /\ ° CFs (trifluorrhéthyl) -2H- j __ ' _ 1 chromeen-3-carbonzuur . · Voorbeeld ---- CIvy^^r^COOHl (2R)-6-chloor-7-(1; 1- 126 II X J dimethylpentyl) -2- 'cf3 /\ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-hydroxy- 127 1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1- H0^/| 'p ' J - —1 benzopyran-3-carbonzuur
Voorbeeld o (2R)-6-chloor-7-(2- 128 c'V^'V’V^oh hydroxy-1,1- dimethylethyl) -2- .
Η0ν·^ΐ F F (trifluormethyl)-2H-3-' • . . __carbonzuur___-
Voorbeeld o (2S)-6-chloor-7-(2- 129 . CIn/YY^oh hydroxy-1; 1- dimethylethyl) -2- ηο>>γ u \ ! (trifluormethyl)-2H-3- '_· _ carbonzuur _.
Voorbeeld ’ 9 6-chloor-7-{2-[(4- 130 cu_^ chloorbenzoyl) amino)-1,1- dimethylethyl) -2- ° (trifluormethyl)-2H- .
• . _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ch, o 6,8-dichloor-5-methyl-2- 131 αΥΎΐ °H (trifluormethyl)-2H- cfj chromeen-3-carbonzuur . . . α 1028308- 57 . ·
Voorbeeld Structuur. Verbindingsnaam/namen nr.__, . .____
Voorbeeld O 6,7-dimethoxy-2- 132 (trifluormethyl) -2H- chroineen-3-carbon2uur CH30 O CF3
Voorbeeld Cl 9 5,8-dichloor-6,7- 133 0Η3°νγ^:γ^ϊ;>ρν0Η dimethoxy-2- CH3o^y^O^CF3 (trifluormethyl) -2H- ___' _Cl__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Cl O 5-chloor-6,7-dimethoxy—2— 134 (trifluormethyl) -2H- M A. JL chromeen-3-carbonzuur CHaOv^^ O CF3
Voorbeeld 9 8-chloor-6,7-dimethoxy-2- 135 CH3°YYY^oh (trifluormethyl) -2H- ' chromeen-3-carbonzuur - Cl , _^____
Voorbeeld 6-chloor-5-methyl-2- ch, o 136 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur O Cr8
Voorbeeld I o 5-methyl-2- 137 (trifluormethyl)-2H- . ^ chromeen-3-carbonzuur f ^ ' __.
Voorbeeld (2S)-6-chloor-5-methyl-2- ch, 9 138 r.i (trifluormethyl)-2H- 11 JL chromeen-3-carbonzuur V'o cf, .
: Voorbeeld ch o (2R)-6-chloor-5-methyl-2- 139 c'n.^y^y^'oh (trifluormethyl) -2H- ksx<0^"CFj chromeen-3-carbonZüur 10283 08- ' . 58 . Voorbeeld Structuur Vetbindingsnaam/namen nr . _:_' · · , _ · . ’
Voorbeeld ' JL 7-pyrrolidin-l-yl-2- 140 ' (trifluormethyl) -2H- 0 CF> chromeen-3-carborizuur
Voorbeeld o 6,8-dichloor-7- 141 C,YTT °H pyrrolidin-2- ^n'^Y^o cf, · (trifluormethyl)-2H- °_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-pyrrolidin-l- 142 “ΥΎί °H yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ j · ·. · .·
Voorbeeld o , 6-chloor-7-piperidin-l- 143 ε'Τί?Υ^%|0Η yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ” 9 6-chloor-7- .144 (dipropylamino)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- f· chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2-fenylethyl) 145 -2- (trifluormethyl) -2H- ‘ls-^0A.CFa chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-cyclopropyl-2- 146 (Γ%Τ,"!!ϊΤ^0Η (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · ' · ? . 6-chloor-7-cyclopropyl-2- 147 ΥΧΧ °H (trifluormethyl)-2H- ___0 chromeen-3-carbonzuur_· 1028308- 59
Voorbeeld .. ' Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _ _! · _'
Voorbeeld , o 6,8-dichloor-5,7- 1 148 C1'lTi>,5lV0H dimethylv2- /vy'o'/lv>frFF (trifluormethyl) -2H- •_____ Cl__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 5, 7-dimethyl-2- 149 (lT^l^0^H (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
. F F
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methyl-2- 150 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld U (2S)-6-ethyl-8-methyl-2- 151 /YvV» (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ( Voorbeeld ‘ o (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- 152 (trifluormethyl)-2H- .Sr^o^VF · chromeen-3-carbonzuur :| r ;· , -·-. ...
Voorbeeld o 6-ethyl-7-methyl-2- 153 /^vv^oh (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld § 6-ethyl-8-propyl-2- 154 \ \ Ί (trifluormethyl)-2H- T^° t<f I f F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-isopropyl-2- 155 (trifluormethyl)-2H-
LviA0AYF chromeen-3-carbonzuur
F F
1028308- ; ; 60
Voorbeeld ' Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _^__: ___-
Voorbeeld ' . o 6-isopropyl-7-methyl-2- 156 —γγγ^°Η (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbortzuur f ·
Voorbeeld y 6-chloor-7-[(2-propyl-lH- 157 /=^\ CI'Y^5Y^S5ïf^ imidazol-l-yl)methyl]-2- ΝγΝ^ΑΛ0\ρ ' ^trifluormethyl) -2H-
J F F
/ ehromeen-3- __ HCI carbonzuurhydrochlorlde
Voorbeeld — o 6-chloor-7-(lH-imidazol- 158 "YYY^oh 1-ylmethyl) -2- (trif luormethyl)-2H- F . chromeen-3-hci -- · carbonzuurhydrochlorlde
Voorbeeld § 6-chloor-7-[(2-methyl-1H- 159 /=^ ll I T Γ· imidazol-l-yl)methyl]-2- | · f F (trifluormethyl)-2H- f chromeen-3- HCI carbonzuurtrifluor- .
oh acetaathydrochloride
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-isopropyl- 160 “VV^oh lH-imidazol-l-yl)methyl] -
/=\ Π JL JL
/^F 2- (trifluormethyl) -2H- - chromeen-3- HCI carbonzuurhydrochlorlde .
Voorbeeld 7-(lH-benzimidazol-1- .
161 α>sTxï%%1xï^coïM ylmethyl)-6-chloor-2- ^n^A^o^cf (trifluormethyl) -2H- * HC, . chromeen-3- __··'' _ carbonzuurhydrochlorlde 1028308- 61
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen..
. nr__ -__. . __
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- 162-a /=\ imidazol-2-yl) -2- NYN^o^F (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- _ HCI carbonzuurhydrochloride .
Voorbeeld n ’ 6-chloor-5-[ (2-ethyl-lH- 162-b n-^ imidazol-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-Jk>-F. chromeen-3- f F carbonzuurhydrochloride
HCI
Voorbeeld. 6-chloor-7-[(4,5- 163a § · dichloor-lH-imidazol-1- :
u— ClvV^5Sï!^5!!%rS‘OH
yl) methyl)-2- X . «Λ f (trifluormethyl)-2H-
Cl , . hci chromeen-3- , · .Λ . . - ._carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld ei 6-rchloor-5- [ (4,5- 163b dichloor-lH-imidazol-1- o yl)methyl)-2- ciyVv^0h (trifluormethyl) -2H- • chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld p 6-chloor-7- ' 164 ƒ-*. °Υ!Υ/,ΪΊ '°n "2“ \_^0n^sj^0-A^,f (trifluormethyl) -2H- F F chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7- 165 α·ν^5^5γ^οΗ (ethoxymethyl)-2- v^°^‘I^X0J^.f (trifluormethyl) -2H- . ' . · ' _ F F__chromeen-3-carbonzuur__ if 02 83 08 “ 62
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _.__'_.
Voorbeeld o 6-ethyl-8-methoxy-2- 166 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-[(2- 167a X oxopyridin-1(2H)- ODCOC™ yD methyl)-2- °yf (trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-5- [ (2- 167b , o óxopyridin-1(2H)- σΥΎΥ^ΟΗ · | yD methyl3 .-2-.
(trifluormethyl) -2H- _F chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld — 0 6-chloor-7-(lH-pyrazol-1- 168a __ .ylmethyl) -2- . F (trifluormethyl)-2H- ~ · _· -F" chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld · Ή1 6-chloor-5-(lH-pyrazol-1- 168b n—* ylmethyl)-2- cl JL ^ JL (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur __; . . . ' . ' ° ff . . . _
Voorbeeld 6-chloor-7-[(5-chloor-2- 169 f 9 oxopyridin-1(2H)- O1 yl) methyl)-2- jf ^ 0 (trifluormethyl)-2H- __ _____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(thien-2- 170 ylmethyl)-2-
I 1 JL ,F
V_sXs/i!:Ïi^o'7(F (trifluormethyl)-2H- ___ F__chromeen-3-carbonzuur 1028308- 63
Voorbeeld , Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . _- . ·__' . -_·
Voorbeeld o 8-t:ert-butyl-6-ethyl-2- 171 (trifluormethyl) -2H- "j" 0 j^p chromeen-3-carbonzuur·
Voorbeeld o 6,8-diethyl-2- 172 ^VVVoh (trifluormethyl) -2H- : chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld 7, 7-dimethyl-2- 173 ? (trifluormethyl)- Γ Ίτ'ΟΗ F 7,8,9,10-tetrahydro-2H- : P benzo[h]chromeen-3- __carbonzuur __ . Voorbeeld 6-chloor-7,7-dimethyl-2- p 174 clv;VV^o'H (trifluormethyl)- \j|JL0J~-^_F 7,8,9,10-t'etrahydro-2H- , ' F F benzo[h]chromeen-3- .- ;__carbonzuur _ ;_
Voorbeeld 9 ,‘j 6-chloor-7-[(2-fenyl-lH- 175 /=\ Νγ^5Ύ^5ί|'ΟΗ imidazol-l-yl)methyl]-2- V ° /f (trifluormethyl)-2H- pjj chrömeen-3- ^ _HCI carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld o 8-chloor-6-jood-2- 201 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
ά f F
Voorbeeld ?F> 6- [3,5- 202 bis (trifluormethyl) fenyl] ΛΛλ^οοοη CF, ΊΓ jT jf -2-(trifluormethyl) -2H- ___ 1 _ 0 CF» chrómeen-3-carbonzuur )t) 02 83 0 8= . . 64
Voorbeeld Structuur - Verbindingsnaam/namen nr. ___________;_;_·. - .
·''·, Voorbeeld j. 6-<4-mehtoxyfenyl)-2- 203 °γ^ X (trifluormethyl) -2H- °H chromeen-3-carbonzuur F F ·
Voorbeeld o 6-thien-3-yl-2- 204 . (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld 0 6-(2-furyl)-2- 205 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ff ;
Voorbeeld Q 6-(3-aminofenyl)-2- 206 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur F f . · - __
Voorbeeld 6-(4-methylthien-2-yl) - 207 ζΧ^^Χ 2-(trifluormethyl)-2H- S Y I Y °Π A-f chromeen-3-carbonzuur • ° fT · ' · · , ·· ·'
Voorbeeld _ .^s. o 6- (3-nitrofenyl) -2- 208 ^ <trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carbonzuur P F
Voorbeeld. o 6- (1,3-benzodioxol-5-yl) - ‘ 209 2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ff
Voorbeeld 0 6-(4-methylfenyl)-2- 210 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ff 1028308- 65
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/hamen • nr. _;_:_____________.· ' Voorbeeld N^jj o 6-pyridi.n-4-yl-2- , 211 (trifluormethyl) -2H-
Tf* chromeen-3-carbonzuur ff ;·'·
Voorbeeld o 6-(3-isopropylfenyl)-2- •212 (trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(6-roethoxypyridin-3- 213 ^ 0 yl) -2- (trifluormethyl) - ' 2H-chromeen-3-carbonzuur .·. °'4'
Voorbeeld o 6-(2-naftyl)-2- 214 (trifluormethyl)-2H- .
'LAq-V'1 chromeen-3-carbonzuur . f F . ' ··“
Voorbeeld 6-[4-(methylthio)fenyl]- 215 0 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ° FY ; '
Voorbeeld o 6-pyridin-3-yl-2- 216 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur ' ff
Voorbeeld °' 6- (lH-indol-6-yl) -2- 217 (trifluormethyl)-2H- H chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld 0 6-chinolin-8-yl-2- 218 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
F F
10283 08 = ' " ·66’ .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. . _-__· _;_·
Voorbeeld 6-(3,4-dimethoxyferiyl)-2- 219 ^ °Υ:?>Ίΐ X (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur f F.
. Voorbeeld | 6-(2,4-
'ON
220 -ΥΊ) 9 dimethoxypyrimidin-5-yl)- ΝΤτΥί °n 2-(trifluormethyl)-2H- w c4 chromeen-3-carbonzuur
F F
Voorbeeld ff 2-(trifluormethyl)-6-[4- 221 f'VV· 9 (trifluormethyl) fenyl]- ' 2H-chromeen-3-carbonzuur • ° A:
Voorbeeld Q 2-(trifluormethyl)-6-[3- 222 (trifluormethyl) fenyl] - I li T ίΓ OH .
F YX0--Y,f 2H-chromeen-3-carbonzuur F F . '
Voorbeeld 9 8-chloor-6-fenyl-2- 223 (trifluormethyl)-2H- y^o^CFj, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 8-chloor-6-(4- 224 chloorfenyl)-2- Y^0-^CF8 (trifluormethyl) -2H- ci chromeen-3-carbonzuur . . ---- ___ ------- . - - - ..-.-0.- - - — - -
Voorbeeld. o 8-chloor-6-(2- 225 chloorfenyl)-2- Y^o^cf, (trifluormethyl)-2H- _____Cl__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Γγ?\ o 8-chloor-6-(4- 226 fluorfenyl) -2- Y'^o'^'cf, (trifluormethyl)-2H- _*- Cl . chromeen-3-carbonzuur 1028308- 67
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. - . , - · · _· - _
Voorbeeld s~>. o 8-chloor-6-thien-3-yl-2- 227 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld t~o o 8-chloor-6-(2-furyl)-2- 228 ' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld o 6-(3-aminofenyl)-8-
229 chloor-2-H,N T· 1 T I
'vy^o^cF, (trifluormethyl) -2H-
Cl__chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ^ 0. 8-chloor-6-(3- 230 . . nitrofenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- • P1. _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld <°''T*#Vj] 0 s 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 231 8-chloor-2- y^o'^cF, (trifluormethyl) -2H- ! · .' Cl chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8-chloor-6-(4- 232 · methoxyfenyl)-2- T"rT °H (trifluormethyl) -2H-
Of'O'^CF.
α chromeen-3-carbonzuur ;
Voorbeeld o 8-chloor-6-(4- 233 methyl fenyl-2- (trifluormethyl)-2H- α__ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6-(3- 234 isopropylfenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- __ Cl_ chromeen-3-carbonzuur Λ 0283 08- 68 . '
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__.. · ____________'_;__ .
Voorbeeld ^ 8-chloor-6-[6- 235 °γ^| 9 methoxypyridin-3-yl) -2- °H (trifluormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur σ
Voorbeeld 8-chloor-6-(2-naftyl)-2- 236 lil X (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur σ
Voorbeeld · 8-chloor-6-[4- 237 : p (methylthio) fenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- ^Y^o^cF, chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld o 8-.chloor-6-pyridin-3-yl- 238 Ν.νγνν^οΗ' . 2-(trifluormethyl)-2H-
Sj^o'^'cF, chromeen-3-carbonzuur .
. Cl
Voorbeeld 8-chloor-6- (lH-indol-5- * . 239. yl)-2-(trifluormethyl)- XX ,X 2H-chromeen-3-carbonzuur f o CF, α
Voorbeeld 8-chlöor-6-chinolin-8-yl- 240 f\fN o 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur T^°^cf,
Cl
Voorbeeld ^ 8-chloor-6-(3,4- 241 °Ύ|) 0 dimethoxyfenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- X^o^cf, chromeen-3-carbonzuur α 1028308- 69 «
Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/namén nr.__·_.__' ' ._'_'
Voorbeeld “ j" 8-chloor-6-(2,4- 242 °YNY°V dimethoxypyrimidin-5-yl) - oh 2- (trifluormethyl) -2H- T^° CF» chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld 0 8-chloor-2- 243 . . (trifluormethyl)-6- [4- (trifluormethyl)fenyl]-
Cl 2H-chromeeji-3-carbonzuur
Voorbeeld ' o 8-chloor-2- 244 (trifluormethyl)-6-[3-
Cha Tl I I
• (trifluormethyl) fenyl}- α 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-chloor-6- (3-furyl) -2- , 245 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur _ Cl
Voorbeeld o' 8-chloor-6-(3- 246 o methoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H- CF, chromeen-3-carbonzuur . Cl
Voorbeeld o 8-chloor-6-ethy1-2- 247 (trifluormethyl)-2H-
j^1chromeen-3-carbonzuur α F F
Voorbeeld o 6-butyl-2- 248 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ff |
Voorbeeld o 6-butyl-8-chloor-2- 24 9 ^^Y^YYp'OH (trifluormethyl) -2H- γ!^οχΑγρ chromeen-3-carbonzuur
Cl F F
110283 08- 70
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__' - ·_'__:_' _ ,
Voorbeeld o 8-chloor-6-ethynyl-2- 250 . (trifluormethyl)-2H- lv'Y#i*s,o'uFï chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 8-chloor-2- 251 (trifluormethyl)-6-vinyl- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl
Voorbeeld ' 8-chloor-6- 252 X (fenylethynyl) -2- (trifluormethyl)-2H- l 0 CFi chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld 8-chloor-6-cyanó-2- V? 253 .νγγ^Μ (trifluormethyl)-2H- ·.'’S^o^.cf chromeen-3-carbonzuur α s .../
Voorbeeld o o 6-acetyl-8-chloor-2- 254 (trifluormethyl) -2H- cf, chromeeri-3-carbonzuur α _
Voorbeeld o 6-allyl-8-chloor-2- - 255 ^SiX-ν^γ^ι^θΗ (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur . ci : '
Voorbeeld o 8-chloor-6-prop-l*-ynyl-2- 256 (trifluormethyl)-2H- Y^o^CFj chromeen-3-carbonzuur σ
Voorbeeld 0 6-[(IE)-3-amino-3- 257 oxoprop-l-enyl]-8-chloor- 2- (trifluormethyl) -2H- _________chromeen-3-carbonzuur_ 1028308- ?1
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. · ;.___'·_______:__
Voorbeeld 8-chloor-6- [ (IE) -oct-1- , 258 λ___^ N^o^cf, enyl]-2- (trifluormethyl) - ________ α — 2H-chromeen-3-carbonzuur .
Voorbeeld 8-chloor-6-.[ (IE)-2-(4-
T || COOH
259 methoxyfenyl)ethenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- _ α chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ’ 8-chloor-6-[(E)-2-(1H- '· . 260 Vi^yY^C0°h imidazol-l-yl)ethenyl]-2- .^^ct^cf, (trifluormethyl)-2H- ®_ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 >- 8-chloor-6-(3-oxobutyl)- 261 - 2- (trifluormethyl) -2H- cf, chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(4- 262 methylfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl)-2H- || chromeen-3-carbphzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-hydroxybut- 263 αΥΥΐ °n 1-ynyl) -2- ηρ o cf8 (trifluormethyl) -2H- II chroméen-3-carbonzuur r
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(1- 264 a'Y^%^5ï|^0H hydroxycyclopentyl)- σ» ethynyl]-2- II (trifluormethyl)-2H-
OH
sK chromeen-3-carbonzuur _ ^_ 1 10283 08»· 72 . Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__·.'' _. ~ , - ·
Voorbeeld 1 6-chloor-8-[3- 265 YYY"OH (dimethyïamino)prop-1- 0 ynyl]-2-(trifluormethyl)- II ; 2H-chromeen-3-carbonzuur
V
Voorbeeld o . 6-chloor-8-[3- 266 ' (methylamino)prop-1- ynyl]-2-(trifluormethyl)-|| 2H-chromeen-3-carbonzuur v J h ci
N
H
Voorbeeld ? 8-O-amino-S-ethylpent-l*-. · 267 CIYTr °n ynyl)-6-chloor-2-
Wv'·0 (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3- / " H—Cl
HjN" carbonzuurhydrochloride \ ··
Voorbeeld o “ 8- [ (4- 268 aminofenyl) ethynyl]-6- chloor-2- || (trifluormethyl)-2H- o II chromeen-3- 0H carbonzuurtrifluoracëtaat NH,
Voorbeeld U 6-chloor-8-[(3- 269 .. Tl xnethoxyfenyl) ethynyl] -2- ° (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur I o.- | 1028308- 73
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ___' _ ' _· __
Voorbeeld j? 6-chloor-8-(3- 270 ; ^ hydrpxyprop-l-ynyl) -2- 0 ^ (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur ^OH '
Voorbeeld 9 8-(3-aminoprop-l-ynyl)-6- 271 chloor-2- 0 (trifluormethyl)-2H- II „ „ chromeen-3- ^ h—α carbonzuurhydróchloride
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[(3- 272 ' hydroxyfenyl) ethynyl) -2- S-f^o (trifluormethyl)-2H- | chromeen-3-carbonzuur WAoh
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 273 ° hydroxypent-l-ynyl)-2- (trifluormethyl) -2H-• || . chromeen-3-carbonzuur . ; v1
OH
, Voorbeeld o 6-chloor-8-(3~ 274 methoxyprop-l-ynyl) -2- o crs (trifluormethyl) -2H- II chromeen-3-carbonzuur o'
Voorbeeld ff 8-(carboxyethynyl)-6- 275 °ΥΥΐ “ chloor-2- j^0 (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur
? 0 H
. 10283 08“ *74 ...
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .nr.______ ·__._______ -
Voorbeeld 6-chloor-8-(3-methylbut- 276 c)vv^/oh l-ynyl)-2- XJX. JUrF (trifluormethyl)-2H- , o II . chromeen-3-carbonzuur
A
Voorbeeld ïï 6-chloor-8-[ (3- 277 iT T T ' methylfenyl)ethynyl]-2- ° H (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 6-chloor-2- 278 (trifluormethyl)-8-{ [3- (trifluormethyl) fenyl) - .H - || . ethynyl)-2H-chromeén-3- carbonzuur
Voorbeeld · 8- [ (3- • o 279 aminofenyl) ethynyl]-6- l[ chloor-2- || H ' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3- a H—Cl carbonzuurhydrochloride
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(3- ‘Cl Vv 280 'ΊηΤ ^ cyclopentylprop-l-ynyl)- ƒ ·? h^1 2- (trifluormethyl) -2H- ψ chromeen-3-carbonzuur 10283 08- .75
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ' . _ · __ _ . .
Voorbeeld 1 6-chloor-8-(4-fenylbut-l- 281 c'v^5V^p oh ynyl) -2- (trifluormethyl) - T ·η 2H-chromeen-3-carbonzuur " .11' . . ·
Voorbeeld Q 6-chloor-8-(3-fenoxyprop- 282 C‘TYl °H l^ynyl) -2- 0HCr* (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur \ _____________^________—
Voorbeeld o | 6-chloor-8-(3-hydroxy-3- 283 ανγ/w methylpent-4-en-l-ynyl)- , ^«^o'tïv 2-(trifluormethyl)-2H- j| chromeen-3-carbonzuur
\--OH
Voorbeeld, o 6-chloor-8-(pyridin-2- 284 ylethyhyl) -2- ‘L^o-T'cFs (trifluormethyl)-2H-
H
U chromeen-3-carbonzuur ó
Voorbeeld o 5-chloor-8-[(4- 285 fluorfenyl)ethynyl)-2- ^V’^'o'T'CFj (trifluormethyl)-2H- Π || chromeen-3-carbonzuur 9
F
1028308- 76
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.__- ''_;__. _ ··
Voorbeeld X 6-chloor-8-[(2- 286 ‘WV*» chloorfenyl) ethynyl] -2- 0 h ^ (trifluormethyl) -2H- II chromeen-3-carbonzuur o°
Voorbeeld o 8-[(4-broom-2- 287 C'YY^[ 09 " fluorfenyl)ethynyl]-6- chloor-2- II (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur y . ,
Br
Voorbeeld o I 6-chloor-2- 288 ci>^Y^}|^oh · (trifluormethyl)8- [ (1,3, 5-trimethyl-lH- h s || pyrazol-4-yl)ethynyl]-2H- chromeen-3-carbonzuur
/T
n-n I '
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-cyanopent- 289 1-ynyl)-2- (trifluormethyl) -2H- ιΓ 'O » i
• H
j| chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- 290 αΤΎΤ’0Η (trifluormethyl)-2H- cf, chromeen-3-carbonzuur 1028308"
II
77 .
Voorbeeld. Structuur . .. Verbindingsnaam/namen . nr. · _
Voorbeeld p 8-but-l-ynyl-6-chloor-2- 291 (trifluormethyl) -2H- . . chromeen-3-carbonzuur . ' II ' ;·' · / . . ·
Voorbeeld o 6-chloor-8-[(2- 292 ^ί^Τ^Τ^ΟΗ fluorfenyl)ethynyl] -2- ' ° . (trifluormethyl)-2H- II chromeen-3-carbonzuur :. v .; . ,: - ' v';· .
Voorbeeld o · 6-chloor-8-[(3- 293 cl>I^,S!*t/5sY^OH fluorfenyl)ethynyl]-2- • ^N^o^cfv (trifluormethyl) -2H- || chromeen-3-carbonzuur O, : '
Voorbeeld O Ethyl-6-chloor-8- 294 (fenylethynyl) -2- (I 1 (trifluormethyl) -2H- •ηΤ o cf3 II ch-rbmeert-3-carboxylaat ; o ;
Voorbeeld o Ethyl-6-chloor-8-[(4- 295 αΥΥ] methylfenyl) ethynyl]-2- .(trif luormethyl) -2H- || chromeen-3-carboxylaat 1 0 2 83 0 8 "' 7δ
Voorbeeld· Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _ ' __' _
Voorbeeld Ethyl-6-chloor-8-[(4- 296 fluorfenyl)ethynyl]-2- .
(trifluormethyl) -2H- ι T ,·0· .CFj || chromeen-3-carboxylaat Φ F _
Voorbeeld O Ethyl-6-chloor-8-(3- .
297 methylbut-l-ynyl)-2- ^^o'^’CFs ·. (trifluormethyl)—2H~ || chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o’ 6-chloor-8-(4- 298 f luorfenyl) -2- ' yxr^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur F. ’
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-chloór-4- 299 fluorfenyl)-2- ^s^o cf, . (trifluormethyl)-2H- (<^11 chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3,5- 300 CI'V<!:V^:V^oh dichloorfenyl)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ÏÏ 6-chloor-8-(3,4- 301 ^ jC jC °n dichloorfenyl)-2-' ^ (trifluormethyl)-2H- Γ Jl chromeén-3-carbonzuur
____ ...ci I
10283 08- ' 79
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr,__ ·_. ' .. -: ·
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 302 . CInY^V^V^oh fluorfenyl)-2-
Spo cf3 (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 6-chloor-8-(3- .303 A'AJl 08 chloorfenyl)-2- 0 <*. (trifluormethyl)-2H- 1(1 chromeen-3-carbonzuur ' 'r,rT " "" ~~ / ·
Voorbeeld o 6-chloor-8-(2- 304 Ww methylfenyl)-2- y^o^cF, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · o 6-chloor-8-(3- 305’ Υγγ^ΟΗ methylfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 306 . methylfenyl)-2- (trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-2- o 307 Ck v-v A (trifluormethyl)-8-[3- n ί ί °π (trifluormethyl) fenyl]-Jv * 2H-chromeen-3-carbonzuur "10283 08;·= . 80
Voorbeeld 'Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr.__' _______ ______
Voorbeeld ö 6-chloor-2- • 308 (trifluormethyl)-8-[4- ^s^o^cFj (trifluormethyl)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur cps
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 309 ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur o V · Ί
Voorbeeld Q j? 6-chloor-8-[3- 310 (trifluormethoxy) fènyl] - JV° °» . 2- (trifluormethyl) -2H-
Vj) . chromeen-3-carbonzuur - k : - . ^
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 311 αΝί^τ/,ν^'0Η cyanofenyl) -2- y^o^cFj (trifluormethyl)-2H- yV chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 312 · formylfenyl) -2- •y^o^CF, (trifluormethyl)-2H- γΝ chromeen-3-carbonzuur o J| 02 83 O S " 81
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__- _ ; . ._:_ ' Voorbeeld o 6-chloor-8-(3- 313 ethoxyfenyl) -2- cfs (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-8-(2- 314 · ethoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld H 6-chloor-8-(4- 315 aYYT0H formylfenyl) -2- J0? (trifluormethyl) -2H- rjj chromeen-3-carbonzuur ... ·
Voorbeeld 9 8-[3,5- 316 bis (trifluormethyl) fenyl) j0° -6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- °^8__ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ‘ o 6-chloor-8-pyridin-4-yl- 317 2-(trifluormethyl)-2H- ^V^o^cf, chromeen-3-carbonzuur Ί\Γ
Voorbeeld o 6-chloor-2- 318 . (trifluormethyl)-8-[2- CF, (trifluormethyl) fenyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1028308- 82
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._______. . ._
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- 319 (ethylthiö) fenyl] ~2- (trifluormethyl)-2H- JL * chromeen-3-carbonzuur ' ; __·-' ..V ; ,·
Voorbeeld o 6-chloor-8-[2- 320 civ^^^y^oh (methylthio) fenyl]-2- ^Xo^cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 321 cyanofenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur .
CN
Voorbeeld . . ' ' 6-chloor-8-pyridin-3-yl- .
322 α^Υ^τ^γ^οΗ 2-(trifluormethyl)-2H- lSjtfX0XCfr chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' o 6-chloor-8-(3,5- 323 °νίΧίχΧ:!5|^0Η difluorfenyl) -2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur f-^V^f '
Voorbeeld 9 8-(3-carboxyfenyl)-6- 324 “TT! 08 chloor-2- Y^° ;σ» (trifluormethyl j -2H- pl) chromeen-3-carbonzuur o 10283 08- 83
Voorbeeld Structuur -· Verbindingsnaam/namen nr.__;______.__- .
Voorbeeld 6-chloor-8-(3,5- .325 dimethylfenyl)-2- TT (trifluormethyl) -2H- ΤΓ° ^8 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld - o 6-chloor-8-(3- 326 isopropylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-tert-butylfenyl)-6- 327 CI'Y^V^SS!p^oH chloor-2- Y^o cfs (trifluormethyl)-2H- |^jj chromeën-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-(2,4- o · 328 dimethylfenyl)-2-
II OH
(trifluormethyl)-2H-Jy chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methyl-3- 329 -γγ^ΟΗ nitrofenyl)-2- γ^ο'χν (trifluormethyl)-2H- γΝ. chromeen-3-carbonzuur ï0283081 84 .Voorbeeld · Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. _; _ - ' _ , .
Voorbeeld 8-(1,1'-bifenyl-4-yl)-6-v . o 330 ci.^~ .. JL chloor-2- ' T T nf ‘oh
Vss(trifluormethyl) -2H-| O CFS
chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld £ 8-(4-butylfenyl)-6- 331 chloor-2- j^° σ> (trifluorméthyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-8-(5-chloor-2- 332 .9 methoxyfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-^jT o chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-(4-acetylfenyl)-6- 333 aTTv0H chloor-2- . ^f^o cfj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur ....
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 334 ΎΎΎ^0Η ethylfenyl)-2- J^0 cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028308- 85 !
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__;_ : . . - "__· _ • . Voorbeeld o 6-chloor-8-(3-fluor—4- ·.··'·', 335 σ'ΊΓ5%ΤΛ%Τ^ methylfenyl)-2- ^^O^cf, (trifluormethyl) -2H- ' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 8-(3-amino-4- 336 civy'w'W^'oH o methylfenyl)-6-chloor-2-
Asj^o^cF, cfj^oh (trifluormethyl)-2H-• chromeen-3-
Ay^NH, carbonzuurtrif luoracetaat
Voorbeeld 6-chloor-8-[4- o 337 cu.(methoxycarbonyl) fenyl] - 2- (trifluormethyl) -2H- j O Cr j . .
dL chromeen-3-carbonzuur )=o o \ ·
Voorbeeld D 6-chloor-r8-(3, 4- 33.8 ει^^γ^γΑ-οΗ dimethyl fenyl) -2- (trifluormethyl)-2H- • chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 8-[3-amino-4- 339 aVVV>>öH oh (methoxycarbonyl) fenyl] - sAAcf, β,-Λο 6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 0' 0 carbonzuurtrifluoiracetaat 10283.0$° 86
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr . ___ __ _.
Voorbeeld 9 6-chloor-8-[4- 340 09 (hydroxymèthyl)fenyl]-2- 0 · °> (trifluormethyl)-2H- Γ Ij chromeen-3r-carbonzuur
Voorbeeld £ ; 8-[4-(aminomethyl)fenyl]- 341 C,YYl °H ' . 6-chloor-2- Y"° ^ ; (trifluormethyl) -2H- J . chromeen-3- T carbonzuurtrifluoracetaat S^HL · ·
OH
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 242 α^ΊΟΗ hydroxyfenyl) -2- ; (trifluormethyl) -2H- rj chromeen-3-carbonzuur
OH
Voorbeeld 9 6-chloo.r-8-{ 4-[ (IE) -3- 343 · T J J °n methoxy-3-oxoprop-l- WV enyl] fenyl }-2- r) (trifluormethyl)-2H- T chromeen-3-carbonzuur vo . o
Voorbeeld O 6-chloor-8-[4- 344 (cyanomethyl) fenyl]-2- CF3 (trifluormethyl) -2H- rjj chromeen-3-carbonzuur
NT
10283 08- -:-------:—:___ ' _ _ i 87
Voorbeeld Structuur Ver.bindingsnaam/namen nr. __. ____’______
Voorbeeld » 6-chloor-8-(3-formyl-4- 345 T T T methoxyfenyl) -2- • (trifluormethyl) -2H- \ u. u chromeen-3-carbonzuur ✓° 0
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-chloor-3- 346 cl>Y^Y^|>,^'OH methylf enyl) -2- ^N^o'^CFj, (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur α
Voorbeeld o 8 — {3—[(E)-2- 347 carboxyethenyl}-6-chloor-
Sr^o CFS 2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
\OH
O
Voorbeeld '9 8-(4-carboxyfenyl)-6- 348 αΥΤλ°Η chloor-2- V"° (trifluormethyl)-2H- r^j).. chromeen-3-carbonzuur
KO
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-fluor-3- 349 methylfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur f _ 1028308- 88
Voorbeeld . Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__._' _._.
Voorbeeld 9 6-chloor-2- 350 οιν|^^^-οΗ (trifluormethyl)-8- ... (3,4,5-trimethoxyfenyl)- v \ 1 I 2H-chromeen-3-carbonzuur 0 ·
Voorbeeld U 8-[3-(acetylamino).fenyl)- 351 XXX 6-chloor-2- J·0 ^ (trifluormethyl)-2H- n Γ II h ’ chromeen-3-carbonzuur ΐΛ
Voorbeeld o . " 1 6-chloor-8-[4- 352 ; (trifluormethoxy) fenyl] - ^Xo^cf, 1 2-(trifluormethyl)-2H- -<5^1 chromeen-3-carbonzuur : % ;
Voorbeeld 0 8—[4—(2— 353 civ^^^Xoh carboxyethyl) fenyl] -6- Ιαλλ„ chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
o OH
Voorbeeld 0 8-(3-acetylfenyl)6- 354 α·γ^γ^Χ·0Η chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ° 1028308“ 89 !
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _·.·. _
Voorbeeld 1 6-chloor-8-(3-fluor-4- 355 methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ' Voorbeeld j? 6-chloor-8- (4-methoxy-3- 356 '' jf jT jT methylfenyl) -2- CTs (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-chloor-8-(4- 357 isobutylfenyl)-2- . (trifluormethyl)-2H- · rjj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-
Clv -II
358 [ (methylsulfonyl) amino] - jo^cFj fenyl} -2- Γ|| (trifluormethyl)-2H- .
ί chromeen-3-carbonzuur o* .nh /-o
Voorbeeld o 6-chloor-8-[3- 359 (ethoxycarbonyl) fenyl] -2- ^s^o^cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur o 102 83 08 “ 90
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.______. ' _. _
Voorbeeld o 8-[4-(acetylamino)fenyl]- .
360 dYV?YL'0H 6-chlöor-2- cf3 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4- 361 ' Ycjh fenoxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur : ' ; ó .. : :
Voorbeeld o 6-chloor-8-(4-methóxy- 362 C,TY^T0H 3,5-dimethylfenyl) -2- ‘ : CF,· (trifluormethyl)-2H- jr'V chromeen-3-carbonzuur °s . . ' _
Voorbeeld \ 8-(4-aminofenyl)-6- 363 C'TYT'0H chloor-2- J^° ^ · (trifluormethyl) -2H- r^j) chromeen-3- X carbonzuurtrifluoracetaat NH, ·. ' :__· · _0H___
Voorbeeld o 6-chloor-8-thien-3-yl-2- 364 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 102 83 08^ 91
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
• nr. ____ '_
Voorbeeld 6-chloor-8-(3- 365 nitrofenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeeh-3-carbonzuur __ _ . 0 : : : ~ Voorbeeld Ώ 8-(3-aminofenyl)-6- T Ί Ί OH ' 366. chloor-2- · *. (trifluormethyl)-2H- ' chromeen-3- NH, p carbonzuurtrifluoracetaat . ' .. ' ' <yk _ ' OH ___ ____'
Voorbeeld o 6-chloor-8-[4- 367 σΥΤΤ ^ (dimethy.lamino) fenyl] -2-
Sy'o cFj (trifluormethyl) -2H- ' chromeen-3-carbonzuur
: ->N^ , ; ' - '· "V
Voorbeeld h 6-chloor-8-[4- 368 YYY °n. (ethoxycarbonyl) fenyl) -2- σ» (trifluormethyl) -2H- j^j) chromeen-3-carbonzuur ''' v ; '.
Voorbeeld o 8-[3-amino-5- C| ... ·]1 369 Y^Y 0H (methoxycarbonyl) fenyl] - CTs 6-chloor-2- £ JCjL f f' (trifluormethyl) -2H- o^y^F chromeen-3- _°n carbonzuurtrifluoracetaat 1028308“ • 92 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen . nr. _:_______' _.
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4,5- 370 . “ dimethylfènoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- . '__®____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,5- 371 dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- ______ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[4- 372 (methylthio) fenoxy] -2- (trifluormethyl) -2H- , ' i__. _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-chloor.-2- o 373 ινγγ^οΗ . methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-j chromeen-3.-carbönzuur α !; ' ·
Voorbeeld o i 6-chloor-7- (2,4-dichloor- ci^^rs. Ck ^ ^ Jl 374 l^ll lf lil 08 3-methylfenoxy) -2- P CFj (trifluormethyl)-2H- α ' ____·__chromeen-S^carbonzuur
Voorbeeld 6^chloor-2- 375 cVV^V^oh (trifluormethyl)-7- oJLAqJLcp (2/ 3, β-trimethylfenoxy) - 2H-chromeèn-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,4- 376 I ' 1 dimethylfenoxy)-2- T Jl JL J X (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 1028308- 93
Voorbeeld . Structuur . Verbindingsnaam/namen nr.__; ' · _· _. _
Voorbeeld 6-chloor-7-(3- ! 0 · 377 methylfenoxy)-2- C1 jL-jC X~. (trifluormethyl) -2H- v O ^ O CF, '__. ' · _.__chromeen-3-carbohzuur__
Voorbeeld. o 6-chloor-7-(2,4- 378 αΥΥτ o" dimethylfenoxy)-2- 0^0 . cf8 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2- 379 C'TYl oh methylfenoxy)-2- o'^^o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-[4- 380 o 9 (aminocarbonyl)fenoxy]-6- chloor-2- o CF, (trifluormethyl)-2H- • ·. .__ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[(7-chloor- o 381 2,3-dihydro-lH-inden-4- . Υυ^ο-Χ^ο^ορ, yDoxy]-2- (trifluormethyl)-2H- - ' .____. · ;_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(5,6,7,8- 382 CIN^sV^V^'oh tetrahydronaftalen-2-
JsXLqXcf, yloxy) -2- (trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld . j? 6-chloor-7-(mesityloxy)- 383 YVj 0" 2-(trifluormethyl)-2H- 3 chromeen-3-carbonzuur 1028300= .
'· 94
Voorbeeld Structuur . Verbindingsnaam/namen nr. _. ____' ' . .
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4-dichloor-.
384 αΎΎΐ'0Η 6-methylfenoxy) -2- o'^^o cfs (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur ci
Voorbeeld p 6-chloor-2- 385 ciyYY^oh (trifluormethyl)-7- (3,4,5-trimethylfenoxy)- _. : ·_____-__2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-2- 386 αϊΤΓ0Η (trifluormethyl)-7- (2, 3, 5-trimethylfenoxy) -.2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld , 7-(3-tert-butylfenoxy)-6- 387 ΛαΥΥΎ^0Η chloor-2- Λ^οΛ^ΙρΛ^ (trifluormethyl)-2H- -__· _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-(2-broom-4- 388 CIV^V^V^oh methylfenoxy) -6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chrome.en-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-isopropyl- 389 IJl 3-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- '· ’ . .____ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2,3-dihydro- 390 1 lH-inden-5-yloxy)-2- I T J T (trifluormethyl)-2H- ____0 ° 8_chromeen-3-carbonzuur_ 1028308- " 95 ' • r . . Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr._________·
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o 391 FV^ ciV^V^V^oh fluorfenoxy)-2- ^Ï^0A^0ACF (trifluormethyl) -2Ή- _ ··.. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4- 392 α'Νν'',:ΐγ^ methylfenoxy)-2-
UiJ^0'^A0ACFj (trifluormethyl)-2H- _ __chroméen-3-carbonzuur__
Voorbeeld 0 6-chloor—7—[(2- 393. methychionolin-4-yl)oxy)- ^A^^-A-- 2- (trifluormethyl)-2H- · | ' ‘ . . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-[(5- 394 chloorpyridin-2-yl) oxy]- ΧΝ<Α0Α^Α0Αορ9 2- (trifluormethyl) -2H- .
_ · ._ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-
O
3.95 ethoxyfenoxy) -2- ^JLoA^sAo^cf (trifluormethyl)-2H- chrómeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-[(6- 396 1 methylpyridin-2-yl)oxy] - r N !i ίΓ ^ * kA,AAn^re 2-(trifluormethyl)-2H- '_______chfomeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(2- 397 ^Ί] °Ιν|^!ΤΧΪ;Υ^0Η methylpyridin-3-yl) oxy]-
Ny^0/^S0^CF! 2-(trifluormethyl)-2H- __ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-(4-butoxyfenoxy)-6- 398 ανγ^τ^γ^°Η chloor-2- ‘^A0AiA0ACFj (trifluormethyl)-2H- _______- _ chromeen-3-carbonzuur,_ 10283 08- 96 ''';··
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. , . . _. ' -__' ' · . _j_
Voorbeeld F o 6-chloor-7-(3- 399 fluorfenoky)-2- σ* (trifluormethyl)-2H- ._ ·_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' 7-(1,3-benz0dioxol-5- o 400 ovK.ciYVY^oh yloxy)-6-chloor-2- ( JL JL XX^_Xrr (trifluormethyl)-2H- ;___'· . _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9 ' 6-chloor-7-(2- 401 CYYV"oh fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chroméen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(3,4- 402 dimethoxyfenoxy) -2- CF, (trifluormethyl j -2H- • ' . _ · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 7-[4-(benzyloxy)fenoxy]- 403 6-chloor-2- XXoXXcXcf, (trifluormethyl) -2H- ·' ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j o 6-chloor-7-(2-chloor-,4- 404 0methoxyfenoxy)-2-· (trifluormethyl)-2H- α __ chromeën-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-fluor-3- o 405 methylfenoxy) -2-
i) ii OH
(trifluormethyl) -2H- _ '__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld | f 6-chloor-7-[(4-methoxy-l- 406 lijL JL JL X naftyl) OxyJ-2- (fj^° 0 (trifluormethyl)-2H- _______’ ___chromeen-3-carbonzuur 1n?a3 08“ 97
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__ ' . __·_ _;_.
Voorbeeld ^ 6-.chloor-7-(4-chloor-3- 4 07 ethylfenp'xy)-2- (trifluormethyl)-2H- —_;_ chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-chloor-3- 408 methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- . _. '_chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4—fluor-2- 409 methylfenoxy)-2- uV^o''^^o''^cfï (trifluormethyl) -2H- ______' __chromeen-3-carbonzuur_'
Voorbeeld o 7-[(2-broompyridin-3- 410 ανΐΓΥ,,ΊνοΗ yl) oxy]-6-ch.loor-2- ‘ (trifluormethyl) -2H- • . Br chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld § 6-chloor-7-(2,4- 411 jfdif luorfenoxy)-2- ? p ° ^3 (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur _ ;__! f '----:----—.—1-;-
Voorbeeld __ 0 6-chloör-7-(4-chloor-3,5- .
412 α Jl dimethylfenoxy) -2- ^Ss^0JLJi^o'^Cf:s (trifluormethyl) -2H- ’ _chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2,5- 413 dichloorfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 11028308- 98
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. .______ _.
Voorbeeld ' α 6-chloor-7-{2-chloor-5-
\ f F
414 [4-chloor-l-methyl-5-AN\ X (trifluormethyl) -1H- YS pyrazol-3-yl]-4- . P° ° fluorfenoxy}-2-
Cl (trifluormethyl)-2H- •.'_____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4- 415 aYYl °h dibroomfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- fVBr chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 7-(2-broomfenoxy)6- 416 09 chloor-2- 9 o. cf, j (trif luormethyl)-2H-ft T ! chromeen-3-carbonzuür
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,4,5- 417 0Ιγγγ^οΗ trichloorfenoxy)-2- f, (trifluormethyl)-2H- jr^V'01 chromeen-3-carbonzuur ci ci
Voorbeeld Q ó 6-chloor-7- (3,4- 418' cisJ\ dichloorfenoxy) -2-
Xs*X0X^X0Xcf, (trifluormethyl) -2H- _' chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[(l-broom-2- 419 naftyl) oxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- _— Br_ chromeen-3-carbonzuur_ 1028308- 99
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr. _ ' ___;_. ·
Voorbeeld o :j 7-.(2-broom-4- 420 Ί fluorfenoxy)-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur f ;
Voorbeeld f ί 7-(2-broom-5- 421 fluorfenoxy)-6-chloor-2- CFS (trifluormethyl)-2H-
Br _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld p 0 7-(2-broom-4,5- 222 Fv,i^Cl difluorfenoxy)-6-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H- _Br _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3,5-dichloor- 423 : ν^ια>^ν^ΛθΗ 4-rr.ethylfenoxy) -2- αΑίλ0 JUA0i.CT (trifluormethylj-2H- -— _·_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o. 6-chloor-7-(4-cyano-2- 424 αΥΥ\λ·ΟΗ methoxyfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(3-chloor-4-
w. . O
425 cx ^ ^ 1 cyanofenoxy)-2- η Υττ oh (trifluormethyl)-2H- __ 8 chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(chinolin-2- 426 yloxy) -2- . (trifluormethyl)-2H- ___· _ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 0 6-chloor-7-f(4- 427 methylchinolin-2-yl)oxyJ - 2-(trifluormethyl) -2H- '__' _ chromeen-3-carbonzuur_ iï 02 83 08“ 100
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .. nr.__·.· · __' ' ·____
Voorbeeld , o 6-chloor-7-[(2-jood-6- 428 αγγγΙ'0Η. methylpyridin-3-yl)oxy]- cfs 2- (trifluörmethyl)-2H- chromeen-3-carborizuur
Voorbeeld Q 6-chloor-7-(isochinolin- 429 c,'y^w^s1^oh 3-yloxy) -2- ^JLoJLj^o'^'cf (trifluörmethyl) -2H- — chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 6-chloor-7-[(5- 430 J. chloorpyridin-3-yl)qxy]- N<i(jL0JLi!^'o^cF3 2- (trifluörmethyl) -2H- —-— chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-[(2-broompyridin-3- 431 ^ yl) oxy)-6-chloor-2- n'^^ox^nj!^o'^cf3 (trifluörmethyl) -2H- . Br _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-2- 432 αΎΎΤ °H (trifluörmethyl)-7-{ [8- · (trifluörmethyl)chinolin- 4-yl) oxy}-2H-chromeen-3-N J carbonzuur ' __. ; __
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 433 . CI1^Y^T 0H fluorfenoxy)-2- oA^A0^cfs (trifluörmethyl) -2H- ' . .L Cl ijV' chromeen-3-carbonzuur F ' .
10283 08- 101
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ,__' . . - _· ·
Voorbeeld '··.· o 6-chloor-7-(5-isopropyl- 434 clrrtAw 2-methylfenoxy) -2- o^^o^cFj (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- 435 propylfenoxy) -2- jT OH (trifluormethyl) -2H-, ° chromeen-3-carbonzuur'
Voorbeeld f-I—f o 6-chloor-7-[2-chloor-5- 436 JL· (trifluormethyl) fenoxy] - V^J<0·A^'··0^CFS : 2-(trifluormethyl) -2H- α_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-chloor-2- 437 fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- F ._ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld F p 6-chloor-7-(2,5- 438 dif luorfenoxy) -2- l*Y^0'JXi^0^'CFs (trifluormethyl)-2H- ' · F __ ; chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld f-Lf o 6-chloor-7-[2-fluor-5- 439 αγ^γ^γ^'οΗ (trifluormethyl)fenoxy]- 2- (trifluormethyl) -2H- F _. ' , · chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . o 6-chloor-7-(2-fluor-5- 440 rilα'Υ<,ϊϊΤ^ι°π methylfenoxy)-2- V^oA^oAcp3 (trifluormethyl) -2H- __F ___ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-(4- o · 441 ethylfenoxy)-2- j ki^0Jlv^0XCF . (trifluormethyl) -2H- ___' ____chromeen-3-carbonzuur__ • ί028308- 102
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen • nr. _, ': ·/ ._·.' _ - -
Voorbeeld α A 6-chloor-7-(5-chloor-2- 442 YYVOH methylfenoxy) -2- ' 0 CF» (trifluormethyl)-2H- ί T chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld __ 6-chloor-7-(4- d 443 α . _ JT ethylfenoxy)-2- ^ V \ J jl· JL (trifluormethyl) -2H- O XF, • - ' .. ' . _ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld f 6-chloor-7-(5-fluor-2- 444 ΐ methylfenoxy)-2- | ji YY oh . . , · T^o'^^o'^cF (trifluormethyl) -2H- . _ 3 chromeen-3-carbonzuur : . . .
Voorbeeld ? 6-chloör-7-[2-chloor-4- 445 ΥΥΥ^ΟΗ (trifluormethyl) fenöxy] - f p .·σ· 2-(trifluormethyl)-2H- . Γ J . chromeen-3-carbonzuur ' F—|—F·
F
Voorbeeld 0 7-(4-benzylfenoxy)-6- 4 46 chloor-2- . (trifluormethyl) -2H- • , _ . ' '·_ chromeen-3-carborizuur_
Voorbeeld P 6-chloor-7-[ (3-chloor- 447 1,1'-bifenyl-4-yl)oxyj -2- ^Y^o'^^'o'^cFj (trifluormethyl)-2H- : ' ·. 01 __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^ 6-chloor-.7-[4-(2- 448 Ύ \ a’ J? methoxyethyl)fenoxy]-2- °H (trifluormethyl)-2H- _____ chromeen-3-carbonzuur_ 10283 08- '103 '
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr.___’ \ _'
Voorbeeld ' o 6-chloor-7-(4-jood-2- t 449 - VVVYl 0H methylfenoxy)-2- cf, . (trifluormethyl) -2H- ____ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld JL 7-(4-broom-2- 450 chloorfenoxy) -6-chloor-2- ' ? ^ 0 (trifluormethyl)-2H- ft Λ chromeen-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld 0 6-chloor-2- 451 ci'Y^Y^1^soh (trifluormethyl)-7- (2, 4,5-trimethylfenoxy) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-broom-2- 452 αΝγ^5ν^γ^°Η methylfenoxy) -6-chloor-2- o^^^o'^cF, (trifluormethyl) -2B- . (jy chromeeri-3-carbonzuur
Br
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-chloor-4- 453 Yl C,YYl w methylfenoxy) -2- ^^'o'^^o'^CF, (trifluormethyl) -2H- 01 ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(2,5- 454 ανγ^γ^»ρ'θΗ dimethyl f enoxy) -2- o'^^'o cf, (trifluormethyl)-2H- YV chromeen-3-carbonzuur 10,283 OS- ' 104 '
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__’_ __·. ' _ "
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(1-methyl- 4 55 1-fenylethyl)fenoxy]-2-
/ · lp || . . || . ηΓ OH
^^O'^^O^CF, (trifluormethyl)-2H- _______chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cl'Vifvj] ·. .· o ’ ' 6-chloor-7-[ (4' -chloor- 456 1,1' -bifenyl-4-yl) oxy]-2- • cf, (trifluormethyl)-2H- ._____”__chro.meen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4- 457 clv^T^!>roH cyclopentylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-..
______- __. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloo.r-7-{ 2-methoxy-4- 458 X^,av^vX0H KlEl-prop-l- · IJL JCCC enyl] fenoxyï-2- o * (trifluormethyl)-2H- ; _'_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ' : o 6-chloor-7-(4- 459 ^Τ^αν^^ν^0Η isopropylfenoxy)-2- . W^o'^^o'^cf (trifluormethyl)-2H- • . '· ·__, - _ chromeen-3-carbonzuur ; Voorbeeld o 6-chloor-7-(2-methoxy-4- 460 °Τη °H methylfenoxy)-2- *''1^ 0 ^ 0 cf, (trifluormethyl)-2H- . ' ^_chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-chloor-7-[4-(2- o 4 61 cu ^ X hydroxyethyl)fenoxy]-2-
T Ί YV V °H
•s-A AA A (trifluormethyl)-2H- ^ O v O^CF, __ -__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-sec-butylfenoxy)-6- 4 62 C*''Tf<Ï%::T^a5sT^^ chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ·__— . .: _ chromeen-3-carbonzuur 1028308“ ' 105
Voorbeeld Structuur VerJbindingsnaam/namen . nr. __;___.___. _
Voorbeeld 7-(4-tert-butyl-2- o 463 α H methylfenóxy)-6-chloor-2- jT °π ' (trifluormethyl)-2H-• chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-(4-allyl-2- 464 CI'Y^sY^Ï%]'OH roethoxyf enoxy)-6-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H- _ ____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Λ 7-(4-carboxy-2-
O
465 c,>^ïV^v^noh chloor fehoxy) -6-chloor-2“ .
(trifluormethyl) -2H-^L^ci - chromeen-3-carbonzuur
HO^O
Voorbeeld 7-(4-broomfenoxy)-6- 466 -ys^YYvl» chloor-2-Ïtrif luor- methyl)-2H-chromeen-3- . - . ’ · ._ 3 carbonzuur_- .
Voorbeeld 6-chloor-7-[4- 467 5 (methoxymethyl)fenoxy]-2- ^ (trifluormethyl) -2H- __ 0 o cp3 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o · 6-chloor-7-[4- 468 ko/V% ciYW^oh (hydroxymethyl) fenóxy] -2- (trifluormethyl)-2H- _____ . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld Q 0 7-[4-(2-carboxyethyl)- 4 69 fenoxy]-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H- ___ chromeen-3-carbonzuur \ 102,83 08" 106 . Voorbeeld. Structuur Verbindingsnaam/namen . nr.__ : Voorbeeld o 0 6-chloor*r7-[4-(3-methoxy- 470 CIYY*T^OH 3“oxpProPy1) fenoxy] "2" (trifluormethyl) -2H- _ ___chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld α o 5,6-dichloor-7-(3-chloor- 471 ci'v^sv^ït 08 4-ethoxyfenoxy)-2- cj<Xï;JL0JLj^S0-^vcf3 (trifluormethyl) -2H- _:' ·__· ·,_ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld av^^^s^cooH 6-chloor-7-(2-chlöor-4- 472 o^^o^cFj ethylfenoxy) -2- «asC α (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-fluor-4- o 473' ciV^V^V^oh methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- T ° CFa chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-chloor-7*-(4-ethyl-2- 474 α,^ρΛρΗ fluorfenoxy)-2- o'^'^o'xf, (trifluormethyl) -2H- ‘ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(2,5-difluor- 475 αγ^γ^ίγΑ0Η 4-methylfenoxy)-2- o'^^o'^cf (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur fAJ ...
102 83 08" ·, . 107 '
Voorbeeld , Structuur Verbindingsnaam/namen ' nr. .·. .______'.· __ '
Voorbeeld 9 7-..(4-butyl-2- 476 methylferiöxy)-6-chloor-2- CF» (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(4-ethyl-2- o 477 methylfenoxy)-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 0 6-chloor-7-(4-ethynyl-2- 478 α pH methylfenoxy)^2- ('trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur [
Voorbeeld o 6-chloor-7-(4-ethynyl- 479 C'YYÏ] oh 2,5-difluorfenoxy) -2- o ^ o cf, (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur f .10283 08- • 108
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _ _ ' .;· _ .
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-methyl-4- 480 . vinylfenoxy) -2-
Jis>^oXCF (trifluormethyl) -2H- chromeen^3-carbonzuur
Voorbeeld 6-chloor-7-(2-chloor-4- 481 vinyltaoxyl-2- (trifluormethyl)-2H- P 0‘ CF, JL ci chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _'.··· 6-chloor-7-(2,5-difluor- 482 ci j? !· 4-yinylfenoxy)-2- ΧΥχ™ (trifluormethyl) -2H- °- cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ci-^^v^s^cooh 6-chloor-7- (4-cyano-2- 483 o^Ov^cf methylfenoxy) -2- . * · (trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-6-fenyl-2- 484 .(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
O v O CFS
Voorbeeld s 7-methoxy-6-thien-3“yl-2- 485 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1028308" 109
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. _’_'__;____;__
Voorbeeld: j 7-methoxy-6-(4- 4 86 , ? methoxyfehyl) -2- (trifluormethyl) -2H- _ 0_0 . chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld | 7-methoxy-6-(6- 487 Y) j? methoxypyridin-3-yl)-2- (trifluormethyl)-2H- s Λ„ _ °_° CF» chroméen-3-carbon2Uur_
Voorbeeld | 7-methoxy-6-[4- 488 SVrvjj Φ methylthio) fenyl] -2- (trifluormethyl)-2H- _ 0_0 ^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld cF1Vji^ o 7-methoxy-2- 489 (trifluormethyl) -6- [4- (trifluormethyl)fenyl)- __ 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9F» . 7-methoxy-2- 490 J? (trifluormethyl)-6- [3- ' (trifluormethyl) fenyl)-° ° CFj 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld /°"ll U 6-(3-furyl)-7-methoxy-2- 491 (trifluormethyl)-2H- _· . ·, CF» chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o'' 7-methoxy-6-(3- ' 4 92 · o methöxyfenyl) -2- oh (trifluormethyl)-2H- _ cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld /"n o 6-(2-furyl-7-methoxy-2- 493 (trifluormethyl) -2H- s° X o Cfi_chromeen-3-carbonzuur_ . 1028308“ .
110
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ~ . ___ · ____
Voorbeeld nu, 6-J3-aminofenyl)-7- 494 |*j) o méthoxy-2- (trifluormethyl)-2H- __ · '_ ° ^ c* cf,_ chromeén-3-carbonzuur_
Voorbeeld 7-methoxy-6-(3- 495 JC* nitrofenyl)-2- [ 1 _ JL (trifluormethyl)-2H- 'Jl JL JL chromeen-3-carbonzuur cf,
Voorbeeld 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- o 4 96 ( JL 1 ^ JL 7-methoxy-2- . II JL (trifluormethyl)-2H- . - . __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-6-(4- 497 Yjl . JL methylfenyl)-2- O» ·.
II JL JL (trifluormethyl) -2H- _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-(3-isopropylfenyl)-7- 4 98 methoxy-2- l ^A^^o^cFs (trifluormethyl)-2H- . _. _ chromeen-3-^carbonzuur
Voorbeeld o ' 7-methoxy-6-(2-naftyl)-2- 499 (trifluormethyl)-2H- ''o'^^o^cf, chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 7-methoxy-6-pyridin-3-yl- 500 f J| t 2-(trifluormethyl) -2H- ll J JL chromeen-3-carbonzuur CF»
Voorbeeld | 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- 501 °γ^ o methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- _______cFa chromeen-3-carbonzuur 1028308" 113.
. Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr.__-. _;_ . . _^_ -
Voorbeeld ' 6-.(2,4- 502 °γΝγ°- 9 dimethoxypyrimidin-5-yl)- OH 7-methoxy-2- CF» . (trifluormethyl) -2H- __-__chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld SOH 6- [3- 503 o (hydroxymethyl)fenyl]-7- methoxy-2- _ cfs (trifluormethyl)-2H- . _ chromeen-3-carbonzuur_.
Voorbeeld 7-methoxy-6-chinolin-8- 504 fY" 9 yl-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld _ 6-(4-chloorfenyl)-7- 505 ΥΎ 1. methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-° ’ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(2-chloorfenyl)-7- 506 . fV § methoxy-2- (trifluormethyl)-2H- ° ° . cf3_chromeeh-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-(4—fluorfenyl)-7- 507 S methoxy-2- iV\/V/;S5tOh ^ J] (trifluormethyl)-2H- , ° _ * chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld 6-jood-7-methoxy-2- 508 jT JLjC (trifluormethyl) -2H- ^ 0 CFj chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 6-ethyl-7-methoxy-2- 509 (trifluormethyl)-2H- o^^o^cf, chromeeh-3-carbonzuur 1028308" , . 112
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen nr. ____· ' ' · . .
Voorbeeld ^^^^xooh 7-metboxy-6-methyl-2- 510 'O'^^o'^cf (trifluormethyl) -2H- .
chromeen-3-carbonzuur t — - - --- — - - — ... - —
Voorbeeld “ ? 7-methoxy-2- : 511 (trifluormethyl)-6-vinyl- . -ο<Λ^ο cFa 2H-chromeen3-carbonzuur
Voorbeeld 9 6-ethynyl-7-methoxy-2- .512 ^ (trifluormethyl) -2H- ___0 _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld · 0 9 6-acetyl-7-methoxy-2- .
513 ^ (trifluormethyl) -2H- ^ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ? 7-methoxy-.6-prop-l-ynyl- 514 2-(trifluormethyl)-2H- _ chromeen-3-carbonzuur '
Voorbeeld 7-methoxy-6- 515 J? (fenylethynyl) -2- (trifluormethyl)-2H-° * chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld o 7-hydroxy-6-jood-2- 516 (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld ^.^-^cooh “ 6-ethyl-7-hydroxy-2- 517 jC jC (trifluormethyl)-2H- ho' ^ o cfs __chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld X 7-ethoxy-6-ethyl-2- 518 (trif luormethyl)-2H- , , , •____chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld o 7-(cyclopentylmethoxy)-6- 519 ^jPy^y^öh ethyl-2-(trifluormethyl)- ^j^o'^^o'^cf, 2H-chromeen-3-carbonzuur 1028308- 113
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen ·. nr. _^_:__' __ ; Voorbeeld o 7-(cyclobutylmethoxy)-6- , 520 ethyl-2-(trifluormethyl)- £jf^° ^ 0 cfj 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld j? 6-ethyl-7-(pyridin^3- 521 °π ylmethoxy) -2- (Ύ"° ° “>· (trifluormethyl)-2H- -_._ ' chromeeri-3-carbonzuur
Voorbeeld o 6-ethyl-7-(pyridin-4- 522 ylmethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- ____chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld - J? 6-ethyl-7-propoxy-2- 523 . Jl X T (trifluormethyl)-2H-.
T'"' O θ'—^O^'CF, , _ __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^^y^cooH 6-ethyl-7- (2- 524 cf éthylbutoxy) 2- . 8 (trifluormethyl)-2H- - ^__chromeeu-3-carbonzuur
Voorbeeld cooh 6-ethyl-7-[ (4- 525 '^XX methylbenzyl) oxy] -2- 0 (trifluormethyl)-2H- T chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ïï 6-ethyl-7-{[2- 526 . (methylthio)pyrimidin-4- : J ° yl]oxy)-2- (trifluormethyl)-2H- _ s - _ chromeen-3-carbonzuur__
Voorbeeld ^s^^cooh 8-jood-7-methoxy-2- 527 XX X (trifluormethyl)-2H- ~-o | o CF, _[__ i_ Ichromeen-3-carbonzuur 1028308" 114 .
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
• nr. . ___ . ' '_:_
Voorbeeld 5-chloor-6-ethyl-7- α 528 ' hydroxy-2- ^oXAqAcf (trifluormethyl)-2H- ___chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld ci 5,8-dichloor-6-ethyl-7- I ^ ^cooh 529 hydroxy-2- ' HO^p0. &* · (trifluormethyl)-2H- __a __chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8-chloor-6-ethyl-7- 530 hydroxy-2- ho cfs (trifluormethyl)-2H- α __ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld . 8-chloor-6-ethyl-7- 531 . '0~~'X^C*X methoxy-2- f 0 σ* (trifluormethyl)-2H- _chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld ^ 5,7-dichloor-6-ethoxy-2- V 91 9 532 (trifluormethyl)-2H-
Yl OH
... JL. chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 91 5, 7-dichloor-6-mehtoxy-2“· ^OsA/v w 533 Jf T (trifluormethyl)-2H- 01 0 CFs chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld [| 6-(allyloxy)-5,7- 534 o X X dichloor-2-
IjTr'*1 (trifluormethyl)-2H- ,___- ._ chromeen-3-carbonzuur_
Voorbeeld γ/ α o 5,7-dichloor-6- 535 isopropoxy-2- cr^^o (trifluormethyl)-2H- _"__·_ chromeen-3-carbonzuur 1(1283 08- ' >15·· · ·. .
Voorbeeld . Structuur Vetbindingsnaam/namen· _ . nr. -______'· _.
Voorbeeld 6-chloor-5-fénoxy-2- 536 ^-^o o (trifluormethyl)-2H- aVÓC^°H chrdmeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld “ ' natrium-8-chloor-6- ^ |j 537 Ne- ethynyl-2- (trifluormethyl)-2H-
Cl____chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 9 natrium-8-but-l-ynyl-6- 538 ' chloor-2- j5^0 (trifluormethyl)-2H- II .·· chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld natrium-6-chloor-8-[(2- 539 ' fluorfenyl)ethynyl]-2- ΥΠΓΎ ° (trifluormethyl)-2H- \Λο CF, chromeen-3-carboxylaat
II
Na j
Voorbeeld o . . natrium-6-chloor-8-(3- 540 αΥΎν°' fluor-4-methylfenyl)-2- o cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Na 1Ö28308- 116
Voorbeeld Structuur Verbindingsnaam/namen .
nr. . _'_______
Voorbeeld o natrium-6-chloo.r-8-(4- 541 C'YYl °’ ï ethylfenyl)-2- I (trifluormethyl) -2H- I chromeen-3-carboxylaat
Na
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- 542 CkTi#V]f^STX°~ Na* chloor-3-methylfenyl)-2-
Sp o cf, (trifluormethyl)-2H- . . chromeen-3-carboxylaat .Cl
Voorbeeld o natrium-6-chloor-8-(4- '54 3 Na* methoxy-3-methylfehyl) -2- S^.o^cf, (trifluormethyl)-2H- .·.
chromeen-3-carboxylaat o ✓ .
Voorbeeld o ” natrium-6-chloor-7-(4- 544 σνγχ%^γ^ο- no‘ ethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H- ’ ' -__··__chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld f o natrium-6-chloor-7-(5- 545 r)aYYYi°- fluor-2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H- I 9 , chromeen-3-carboxylaat
Na.
Voorbeeld 1 natrium-6-chloor-7-(2,5- 54 6 . dimethylfenoxy)-2- σ»' (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat 1(12 83 08- 117 ·
Voorbeeld Structuur Vexbindingsnaam/namen nr._____;_'__- ·_|_-
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(4- 547 >^°ν^αNa* ethoxyfenöxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- __. '' . chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o natrium-6-chloor-7-(2- 548 αΥΥ]'0"Νβ* chloor-4-ethylfenoxy)-2- cf, (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
KJ
Voorbeeld -- natrium-6-chloor-7-(4- 549 a*V''5V'<:V^o' Na* ethyl-2-fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld o riatrium-6-chloor-7-(4- 550 ClVlTïiT<^i^0"Na* ethynyl-2,5- cf, dif luorfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H- F Jr chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld t natrium-6-chloor-7-(4- 551 "iXr0 ^ cyano-2-methylfenoxy) -2- J? ° CF* (trifluormethyl)-2H-
LjJ chromeen-3-carboxylaat '__cn_____;_^_'_
Voorbeeld o natrium-6-ethyl-7- .552 Na* methoxy-2- «jAs^tAcF, (trifluormethyl)-2H- ___. . _ chromeen-3-carboxylaat 102830B- 118 ·
Voorbeeld Structuur VerMndingsnaam/namen nr._____ · __ ' _ • Voorbeeld natrium-6-chloor-5- 553 0 fenoxy-2-
Ne (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
F
102 83 08“ 119 '
De verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan aan de patiënt worden toegediend als. de pure verbinding alleen. Alternatief kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gepresenteerd met één of meèr 5 farmaceutisch aanvaardbare excipiëntën in·de vorm van een farmaceutisch preparaat. Een nuttig excipiënt kan bijvoorbeeld een drager zijn. De drager moet vanzelfsprekend aanvaardbaar zijn in de zin van verenigbaar zijn met de andere ingrediënten van het preparaat en moet niet schadelijk 10 zijn voor de ontvanger. De drager kan een vaste stof of een vloeistof of beide zijn en wordt bij voorkeur geformuleerd met de verbinding als een eenheidsdosispreparaat, bijvoorbeeld een tablet, welke 0,05 % tot 95 gew.% van de actieve verbinding kan bevatten. Andere farmacologisch ac-15 tieve- substanties kunnen ook aanwezig zijn, waaronder andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen wórden bereid met' behulp van elk van de algemeen bekende technieken van farmacie, in hoofdzaak bestaande uit het 20 mengen van de bestanddelen.
Deze verbindingen kunnen worden toegediend met behulp van elk conventioneel middel verkrijgbaar voor toepassing samen met farmaceutica, hetzij als afzonderlijke therapeutische verbindingen hetzij als een combinatie van thera-25 peutische verbindingen.
De hoeveelheid verbinding die vereist is om het gewenste biologische effect te bereiken zai, vanzelfsprekend, afhangen van een aantal factoren zoals de specifieke gekozen verbinding, de toepassing waarvoor deze is be- .
30 doeld, de wijze van toediening, en de klinische conditie van de.ontvanger.
In het algemeen kan een dagelijkse dosis in het traject zijn van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag, bij voorkeur van ongeveer 0,05 mg tot 35 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag, met meer voorkeur van onge veer. 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Met zelfs meer voorkeur ongeveer .0,01 tot ongeveer 10 mg/kg ; 10283 08- : .
120 lichaamsgewicht/dag. Deze totale dagelijkse dosis kan aian de patiënt worden toegediend in een enkelvoudige·dosis, of in evenredige meervoudige subdoses.. Subdoses kunnen 2 tot 6 maai per dag worden toegediend. .. Doses . kunnen in onder-5 houden-afgiftevorm zijn effectief om gewenste resultaten te verkrijgen. .
Oraal toedienbare eenheidsdoseringsformuleringen, zoals tabletten of capsules, kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000,0 mg van de verbinding bevatten, 10 bij voorkeur ongeveer 1,0 mg tot ongeveer 500 mg verbinding, met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 400,0 mg verbinding, zelfs met meer voorkeur ongeveer 2,0 mg.'tot ongeveer 200,0 mg verbinding, met verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 100,0 mg verbinding, zelfs met 15 verdere voorkeur ongeveer 2,0 mg tot ongeveer 50,0 mg ver-·, binding, in het geval van farmaceutisch aanvaardbare zouten betreffen de hierboven aangegeven gewichten het gewicht van het ion afgeleid van het zout.
Orale aflevering van de verbinding volgens de onder-20 havige uitvinding kan formuleringen omvatten, zoals algemeen bekend zijn in de techniek,' om laingdurige of onderhouden aflevering van het geneesmiddel aan het maagdarmka-naal te verschaffen met behulp van elk aantal mechanismen. Deze omvatten, maar .zijn niet beperkt tot, pH-gevoelige 25 afgifte van de doseringsvorm gebaseerd op de. veranderende pH van de dunne darm, langzame erosie van een tablet· of. capsule, retentie in de maag gebaseerd op de fysische eigenschappen van de formulering, biohechting van de doseringsvorm aan de slijmvliesvoering van het darmkanaal, of 30 enzymatische afgifte van het actieve geneesmiddel uit de doseringsvorm. Het bedoelde effect is om de tijdsperiode waarover het actieve geneesmiddelmolecuul wordt afgeleverd aan de plaats van werking te verlengen voor manipulatie van de doseringsvorm. Derhalve zijn enterisch-beklede en 35 enterisch-beklede geregelde-afgifteformuleringeri binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. Geschikte entërische bekledingen omvatten celluloseacetaatftalaat, polyvinyla- 1028308" 121 cetaatftalaat, hydroxypropylmethylceliuloseftalaat en an-ionische polymeren van methacrylzuur. en methacrylzuurme-thylester.
Indien intraveneus .toegediend,, kan de dagelijkse do-5 sis bijvoorbeeld in het traject zijn van ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht, mét meer ' voorkeur van ongeveer 0,4 mg/kg lichaamsgewicht tot onge-10 veer 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze dosis kan geschikt worden toegediend als een infusie van ongeveer 10 ng/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 2000 mg/kg lichaamsgewicht per minuut. Infusievloeistoffen geschikt voor dit doel kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ng tot ongeveer 10 mg, bij voor-15 keur van ongeveer 1 ng tot ongeveer 200 mg per milliliter bevatten. Eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld ongeveer 1 mg \ tot ongeveer 200 g van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevatten. Derhalve kunnen ampullen voor injectie bijvoorbeeld 1 mg tot ongeveer 200 mg bevatten.
20 Farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten die geschikt voor orale, rectale, to-pische, buccale (b.v. sublinguale) en parenterale (b.v. subcutane, intramusculaire, intradermale of intraveneuze) toediening, alhoewel de meest geschikte route in elk gege-.25 ven geval zal afhangen van dë aard en ernst van de aandoening die wordt behandeld en van de aard van de bepaalde verbinding die wordt toegepast. In de meeste gevallen is de voorkeursroute van toediening oraal.
Formuleringen geschikt voor topische toediening aan 30 het oog omvatten ook oogdruppels waarin de actieve ingrediënten zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte drager, in het bijzonder een waterig oplosmiddel voor de actieve ingrediënten. De anti-ontstekings-actieve ingrediënten zijn bijvoorbeeld in dergelijke formuleringenaanwezig 35 in een concentratie van 0,1 tot 25 %, met voordeel 0,5 tot 10 % en in het bijzonder ongeveer 1,5 gew.%.
102 83 08“ .
122
Farmaceutische preparaten geschikt voor orale toediening kunnen worden gepresenteerd in discrete eenheden, zoals capsules, cachets, zuigtabletten of tabletten, die elk ' een vooraf bepaalde hoeveelheid van. ten minste één verbin- .5 ding volgens de onderhavige uitvinding bëvatten; als een poeder of granules; als een oplossing of een suspensie in een waterige of niet-waterige vloeistof; of als een olie-in-water- of water-in-olie-emulsie. Zoals aangegeven kun-., nen dergelijke preparaten worden bereid met behulp van el-10 ke geschikte werkwijze van farmacie welke de stap inhoudt van het in verbinding brengen van de actieve verbinding (en) en de drager (welke één of meer hulpingrediënten kan vormen). In het algemeen worden de preparaten bereid, door het gelijkmatig en innig mengen van de actieve ver-15 binding met de vloeistof of fijn verdeelde vaste drager, of beide, en vervolgens, indien rioodzakelijk, vormen van het product. Bijvoorbeeld kan een tablet worden bereid door samendrukken of vormen van. een poeder of granules van de verbinding, eventuele met één of meer van ingrediënten.
20 Samengeperste tabletten kunnen worden bereid, door, in een geschikte machine, de verbinding in een vrij vloeiende vorm, zoals een poeder of granules eventueel gemengd met een bindmiddel, smeermiddel, inert verdunningsmiddel en/of oppervlakteactieve/dispergerende. middel(en) samen te per- 2.5 sen. Gevormde tabletten kunnen worden gemaakt door in een geschikte machine de gepoederde verbinding bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel te vormen.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor buccale (sub-linguale) toediening omvatten zuigtabletteri omvatten- -30 de een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in een van smaak voorziene basis, gewoonlijk sucrose en acacia of tragacant, en pastilles die de verbindingen omvatten in een inerte basis zoals gelatine en glycerine of sucrose en acacia.
35 Farmaceutische preparaten geschikt voor parenterale toediening omvatten geschikt steriele waterige preparaten van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Deze 1028308- -ν’ . ' 123 preparaten worden bij voorkeur intraveneus toegediend, alhoewel toediening ook kan worden bewerkstelligd met subcü-tane, intramusculaire of intradermale injectie. Dergelijke preparaten kunnen geschikt worden ..bereid door de verbin^-,5 ding te mengen met water.en de resulterende oplossing steriel en isotoon met het bloed te maken. Injecteerbare preparaten volgens de uitvinding zullen in het algemeen 0,1 tot 5 gew.% van eèn hierin beschreven verbinding bevatten.
Farmaceutische preparaten geschikt voor rectale toe-10 diening worden bij voorkeur gepresenteerd als eenheidsdo-seringszetpillen. Deze kunnen worden bereid door een verbinding volgens de onderhavige uitvinding te. mengen met één of meer conventionele vaste dragers, bijvoorbeeld cacaoboter, en vervolgens het resulterende mengsel te vor-' 15 men.
Farmaceutische samenstellingen geschikt voor topische toediening aan de huid nemen bij voorkeur de vorm aan van een zout, crème, lotion, paste, gel, spray, aërosol of olie. Dragers die kunnen worden toegepast omvatten vaseli-20 ne, lanoline, polyethyleenglycolen, alcoholen, en combinaties van twee of meer daarvan. De actieve verbinding is in het algemeen aanwezig in een concentratie van 0,1 tot 15 gew.% van de samenstelling, bijvoorbeeld van 0,5 tot 2 %.
Transdermale toediening is ook mogelijk. Farmaceuti-- 25 sche samenstellingen geschikt voor transdermale toediening, kunnen worden gepresenteerd als afzonderlijke pleisters aangepast om in innig contact met de epidermis van de ontvanger te blijven gedurende een langdurige tijdsperiode. -Dergelijke pleisters bevatten geschikt een verbinding vol- . 30 gens de onderhavige uitvinding in een eventuele gebufferde, waterige oplossing, opgelost en/of gedispergeerd in een kleefstof, of gedispergeerd in een polymeer. Een ge-. schikte concentratie van de actieve verbinding is ongeveer 1 % tot 35 %, bij voorkeur ongeveer 3. % tot 15 %.· Als één 35 bepaalde mogelijkheid kan de verbinding worden afgeleverd uit het pleister door eiektrotransport of iontoforese, T 028308- 124 bijvoorbeeld zoals beschreven in Pharma.ceutical . Research, 3 (.6) , 318 (198-6)'.'-
In elk geval zal de hoeveelheid actief ingrediënt die kan worden gecombineerd met dragermaterialeri om een enkel-5 voudige doseringsvorm te produceren die moet worden toegediend variëren afhankelijk van de behandelde gastheer en de bepaalde wijze van toediening.
De vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en granulaten. 10 hierboven opgemerkt omvatten één of meer verbinding volgens de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals sucrose, lactose of zetmeel. Dergelijke doseringsvormen kunnen ook, zoals in normale praktijk, additionele substanties bevatten anders dan in-15 erte verdunningmiddelen, b.v. smeermiddelen zoals magnesi-umstearaat. In het geval van capsules, tabletten en pillen, kunnen de doseringsvormen ook buffermiddelen omvatten.· Tabletten en pillen kunnen bovendien worden bereid met ente-rische bekledingen.
20 Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening kun nen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers bevatten die inerte verdun-ningsmiddelen gewoonlijk toegepast in de techniek bevatten, zoals water. Dergelijke samenstellingen kunnen ook 25 adjuvanten omvatten, zoals bevochtigingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, en zoet-, . smaak- en parfume-ringsmiddelen.
Injecteerbare preparaten, bijvoorbeeld steriele in-jeeteerbare waterige of olieachtige suspensies kunnen wor- ; 30 den geformuleerd volgens békende techniek met behulp van geschikte dispérgeer- of zetmiddelen en suspendeermiddelen. Het steriele injecteerbare preparaat kan ook een steriele injecteerbare oplossing of suspensie in een niet-.toxisch parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of op-35 losmiddel zijn, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn water, Ringer's oplos- 10283 08- . I , . .
! 125 ·., sing, en isotone natjriumchlorideoplossing. Bovendien wor- den steriele, vaste joliën geschikt toegepast als een op- , ' i losmiddel of suspendéermedium. Voor dit doel. kan elke neutrale vaste olie worden .toegepast., waaronder synthetische 5 mono- of diglyceriden. Bovendien vinden vetzuren zoals oliezuur toepassing t|ij de bereiding van injecteerbaren.
Farmaceutisch cianvaardbare dragers omvatten alle voorgaande en dergelijke. .
• ' ‘ ’ I . ; : 10 Behandelinqsreqiem j i · ' · .· I · i - \ . · I. , .
Het doseringsrecjiem om een. ziekteaandoening te voorkomen, verlichting td geven daarvan, of deze te verlichten met de verbindingen.ën/of preparaten volgens de ohderhavi-.15 ge uitvinding wordt jgekozen volgens een verscheidenheid aan factoren. Deze onfvatten het type, de leeftijd, het ge-wicht, het geslacht, het dieet en de medische conditie van dé patiënt, de ernst van de ziekte, de route van toediening, farmacologische overwegingen zoals de activiteit, 20 werkzaamheid, farmacokinetiek én .toxicologieprofielen van de bepaalde toegepaste verbinding, of een geneesmiddelaf-leveringssysteem wordt toegepast, en of de verbinding wordt toegediend als deel van een geneesmiddelcombinatie. Derhalve kan het toecepaste doseringsregiem feiteiijk ruim .25 variëren en derhalve afwijken van het hierboven gegeven voorkeursdoseringsregiem.
Aanvankelijke behandeling van eert patiënt lijdend aan een therapeutische afdoening kan beginnen met de hierboven aangegeven doseringen. Behandeling dient in het alge- .
30 meen te worden voordgezet zoals noodzakelijke gedurende een periode van diverse weken tot verscheidene maanden of jaren totdat de ziekteaandoening is beperkt of geëlimineerd. Patiënten die behandeling ondergaan met de hierin beschreven verbindingien of preparaten kunnen routinematig .35 worden gecontroleerd door, bijvoorbeeld, meten van serum-cholesterolniveaus met behulp van elk van de in de tech-r niek algemeen bekende werkwijzen, om de effectiviteit van ! · : |02 83 08- .
I . .
! . · . 126 therapie te bepalen. Continue analyse van dérgelijke gegevens maakt modificatie mogelijk van het behandelingsregiem . tijdens therapie zodat optimale effectieve hoeveelheden van verbindingen volgens de onderhavige, uitvinding worden 1 5 toegediend op elk tijdstip, en zodanig dat de duur van de : ! . behandeling ook kan worden bepaald. Op deze wijze kan het behandelingsregiem/doseringsschema rationeel worden gemo- . dificeerd over het verloop van therapie zodat de laagste hoeveelheid van de verbinding volgens de onderhavige uit-10 vinding welke bevredigende effectiviteit vertoont wordt . toegediend, en zodat toediening wordt voortgezet slechts zolang noodzakelijk is om de aandoening met succes te behandelen.
De toediening van verbindingen volgens de onderhavige 15 uitvinding kan alleen worden toegepast of samen met additionele therapieën de vakman bekend bij de preventie of behandeling van neoplasie. Alternatief. kunnen de hierin beschreven verbindingen worden toegepast in conjunctieve therapie. Bij wijze van voorbeeld kunnen de verbindingen 20 alleen worden toegepast of samen met andere antineoplastische middelen of andere groei remmende middelen of andere geneesmiddelen of nutriënten.
Er zijn grote aantallen neoplastische middelen verkrijgbaar in commercieel gebruik, in klinische evaluatie 25 en in preklinische ontwikkeling, welke zóuderi kunnen worden gekozen voor behandeling van neoplasie door combina-tiegeneesmiddelchemothèrapie. Dergelijke antineoplastische middelen vallén in diverse hoofdcategorieën, namelijk an-tibiotisch-type middelen, alkylerende middelen, antimeta- . 30 bolietmiddelen, hormonale middelen, immunologische middelen, interferon-type middelen en een categorie van gevari- . eerde middelen. Alternatief kunnen andere antineoplastische middelen, zoals metallomatrixproteasen (MMP), SOD-nabootsers of. alfavbeta3-remmers worden toegepast. · 35 Eeh eerste familie van antineoplastische middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie mèt verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit antime- 1028308" 127 taboliet-type antineoplastische middelen. Geschikte anti-metaboliet antineoplastische' middelen.kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit 5-FU-fibrinogeen, acanthi-foliumzuur, aminothiadiazool, brequinarnatrium,. carmofur, 5 Ciba-Geigy .CGP-30694, cyclpentylcytosine, cytarabinefos-faatstearaat, cytarabineconjugaten, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoxycytidine, dideoxyguanosine, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabinefosfaat, 10 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizine, Lilly Ly-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotre^aat, Wellcome MZPÉS, norspermidine, NCI. NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentosta-15. tine, piritrexim, plicamy.cine, Asahi Chemical PL-AC, Take-da -TAC-788, thibguanine, tiazofurin, Erbamont TIF, trime- ' terxaat, tyrosinekinaseremmers, tyrosineproteïnekinaserem-mers, Taiho ÜFT en uricytine.
Een tweede familie van antineoplastischè middelen 20 welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit alkyle-ring-type antineoplastische middelen.. Geschikte alkyle-ring-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Shionogi 254-(S, aldo-.25 . fosfamideanalogen, altretamine, anaxiron, Boehringer Mann-heim BBR-2207, bestrabucil, budotitaan, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustine, Chinoïne-139, Chinoïne-153, chloorambucil, cisplatina, cyclofosfamide, American Cya-namid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19- . 30 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatina- cytostaticum, Erba distamycinederivaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-245i7, estramustinefos-^ faatnatrium, fotemustine, ünimed G-6-M, Chinoïne-GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatina, lomustine, ma-35 fosfamide, mitolactol Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC- 264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, predni-mustine, Prpter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKli-
i n?8308- ' ' ’ V
' 128’ ' .
ne SK&Frl01772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe ·.. Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxiron, te-traplatina en trimeiamol.
Een derde familie antineoplastische middelen welke .
• 5 kan worden toegepast in combinatie met verbindingen vol gens dé onderhavige uitvinding bestaat uit antibiotisch-type antineoplastische middelen. Geschikte antibiotisch-type antineoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de. groèp bestaande uit Taiho 4181-A, aclarubicine, acti-10 nomycine D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinine-. derivaat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycinen, antracycline, azino-mycine-A, bisucaberine, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-, Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers 15 BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinesulfaat, bryostatine-I, Taiho C-1027, calichemycine, chromoximyci-ne, dactinomyucine, daunorubicine, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicine B, Shionogi DOB-.20 41, doxorubicine, doxprubicine-fibrinogeen, elsamicine-A, . epirubicine, erbstatine, esorubicine, esperamicine-Al, es-peramicine-Alb, Erbamont FCE-21954,. Fujisawa FK-973, ..
. fostriecine, Fujisawa FR-900482, glidobactine>., gregatine-. A, grincamycine, herbimycine, idarubicine, illudins, ka-25 zusamycine, kesarirhodinen, Kyowa Hakko KM-5539, . Kir.in Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitdmycine, mitoxanthron, SmithKline M-TAG, neoènactine, Nippon Kayaku NK-313, Nip- . 30 pon Kayaku NKT-Ól, SRI International.NSC-357704, oxalysi-rie, oxaunomycin.e, peplomycine, pilatine, pirarubicine, porothramycine, pyrindamycine A, Tobishi RA-I, rapamycine, rhizoxine, rodorubicine, sibanomicine, siwenmycine, Sumi-moto SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soran-35 gicine-A, sparomycine, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stef-fimycine B, Taiho 4181-2, talisomycine, Takeda TAN-868A, 1028308- . . ... ...
12? terpentecine,: thrazine, tricrozarine A, Upjohn .U-73975, Kyowa „Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF.-34Ö5, Yoshitomi Y-25024 en zorubicine.
• , Een vierde familie van antineoplastische middelen i , , · · ; .5 welke kan worden toegepast in combinatie mist verbindingen •volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit. een gevarieerde familie van antineoplastische 'middelen gekozen uit de groep bestaande uit alfa-caroteen,. alfa-difluormethyl-arginine, acitretiüe, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstoni-10 ne, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, anki-nomycine, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antine-. oplaston A3,. antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Hen-kel APD, afidicplineglycinaat, asparaginase, Avarol, bac- . charine, batracylin, benfl.uron, benzotript, Ipsen-Beaufour 15 BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, broomfosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizoolhydrochloride, Ajinomoto CD- · AF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert Cl-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-20 Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviri-denon, ICN verbinding 1259, ICN verbinding 4711, Contra-can, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cyto-chalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS male-, aat, dacarbazine, datelliptinium, didemnine-B, dihaema-25 toporfyrineether, dihydrolenpèron, dinaline, distamycine, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabine, elliptiniumacetaat, Tsumura EPMTC, . érgotamine, etoposide, etretinaat, fenretinide, Fujisawa FR-57704, galliumnitraat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, > 30 Glaxo GR-63178, gifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholine, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydröxyureum, BTG ICRF-187, ilnofosine, isoglutamine, isotretinoïne, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemica K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, 35 lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merba- . rone, merócyaninederivaten, methylani.linoacridine, Molecu- 1028308“ 130 lar Genetics MGI-136, minactivine, mitonafide, mitoquidon, . mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retino-yljaminozuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-geacyleerde dehydroalaninen, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazoolde-5 rivaat, Normosarig, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oqui-zanocine, Akzo Organisch-10172, pancratistatine, pazellip-tine, Warner-Lambert-PD-11707, Warner-Lambert PD-115934^ Warner-Lambert PD-131141, Pierre. Farbe ΡΕ-1Ό01, ICRT pep-10 tide D, piroxantron, polyhaematoporfyrine, polypreïnezuur,
Efamol porfyrine, probimane, procarbazine, proglumide, In-vitron protease nexin I, Tobisbi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictine-P, retelliptine, retinoïnezuur, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline 15 SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- ..
• 10094, spatol, spirocyclopropaanderivaten, spirogermanium,
Unimid, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldi-on, Suntory SUN 0237,.Suntory SUN 2071, superoxidedismuta-se, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin. TEI-0303, 20 teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, to- cotrienol, Topostin, Topoisomeraseremmers (waaronder iri-notecan en topotecan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakku UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vin-blastinesulfaat, vincristine, vindesine, vinestramide, vi-25 norelbine, vintriptol, vinzolidine, . withanoliden en Yama-nouchi YM-534.
Voorbeelden van stralings-beschermende middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn AD-5, adchnon, ami- .. 30 fostineanalogen, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N- geacyleerd.e . dehydroalaninen, TGF-Genentechn, tiprotimod, amifostine,. WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermaal, nabumeton, superoxidedismutase (Chiron) en superoxidedis-mutase Enzon.
35 De onderhavige verbindingen zullen ook nuttig zijn in combinatie met stralingstherapie voor behandeling van neo-plasieën waaronder kwaadaardige tumoren.
1028308" 131
De onderhavige verbindingen kunnèn ook worden toegepast in co-therapieën, gedeeltelijk of volledig, behalve andere anti-ontstekingsmiddelen, zoals samen met steroï-den, NSAIDs, stikstofoxidesynthaseremmers (NOS-remmers, 5 waaronder iNOS-remmers), kinaseremmers (waaronder IKK- t ‘ ' ·.
remmers en MK-2-remmers), p-38-remmers, TNF-remmers, 5-lipoxygenaseremmeijs, LTB4-receptorantagonisten en LTA<-hydrolaseremmers. Geschikte LTA4-hydrolaseremmers omvatten RP-64966, (S, S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxy- 10 boterzuurbenzylester (Scripps Res. Inst.), N—(2—(R)— (cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-ala-nine (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl) hept.aanzuur . ...
(Rhone-Poulenc .Ro'rer), en 3- (3- (IE, 3E-tetradecadienyl) -2-oxiranyDbenzoëzuurlithiumzout (Searle). Geschikte LTB4-15 receptorantagonisten omvatten, onder andere, ebselen, lin-zolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinr ding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615,. Merck verbinding MAFP, Terumo verbinding TMK-688, Tanabe verbinding T-0757, Lilly verbindingen LY-213024, LY-210073, 20 LY223982, LY233469 en LY255283, LY-293111, 264086 en’ 292728, ONO verbindingen ONO-LB457, ONO-4057 en ONO-LB- .4.4 8, Shionogi verbinding S-2474, calcitrol, Lilly verbindingen Searle verbindingen SC-53228, SC-41930, SC-50605 en •SC-51146, Warner Lambert verbinding BPC 15, SmitKline Bee- « · · 25 cham verbinding SB-209247 en SK&F verbinding SKF-104493.
Bij voorkeur worden de LTBi-receptorantagonisten gekozen uit calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Lilly verbinding LY-293111, Ono verbinding ONO-4057, en Terumo -30 verbinding TMK-688. Geschikte 5-LO-remmers omvatten, onder andere, Abbott verbinding A-76745, 78773 en ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharma-ceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle. ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, 35 flobufen, linasolast, lonapoleen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, fle-zelastinehydrochloride, enazadremfosfaat en bunaprolast.
102 83 08- .:. 132
De onderhavige verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatietherapieën met opioïden ën andere anal-getica, waaronder narcotische analgetica, Mu-receptor-antagonisten, Kappa-receptorantagonisten, niet-narcotische 5 (d.w.z. niet-verslavende) analgetica, monoamineopname- .
remmers, adenosine regulerende middelen, 'cannabinoïde-derivaten, substantie P-antagonisten, neurokinine-1-receptorantagonisten en natriumkanaalblok’kers, onder andere. Meer voorkeur zullen combinaties hebben met verbindin-10 gen gekozen uit morfine, meperidine, codeïne, pentazocine, buprenorfine, butorfanol, dezocine, metapzinol, hydroco-don, oxycodon, methadon, .Tramadol[( + )enantiomeer], DuP 747, Dynorfinè A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeen (paracetamol), propoxyfeen* nal-15 bufine, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptyline, . DuP631, Tramadol [(-)enantiomeér], GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP^3269, 403ÖW92, tramadolracemaat, Dy-norfine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI- 204448, CT-3, CP-99,994, en CP-99.994.
20 De onderhavige verbindingen Zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinaties met lipide-verlagende geneesmiddelen waaronder HMG Co-A-reductasereiraners (waaronder pravastatine, simvastatine, lovastatine, ZD4522, ator-vastatine, cerivastatin.e en fluvastatine), galzuurse-25 questranten (waaronder chole.styramine en cholestepol), ni-cotinezuurderivaten (waaronder niacine), fibrinezuurderi-• vaten (waaronder clofibraat, gemfibrozil, fenofibraat, ci-profibraat en bezafibraat), MTP-remmers, ACAT-remmers en CETP-remmers.
30 De verbindingen zullen ook nuttig zijn voor de be strijding van urineaandoeningen en andere muscarinische receptor-gerelateerde aandoeningen in therapeutische combinatie met een antimuscarinisch middel zoals tolterodine, tiotropium, ipratropium, pirenzepine, homatropine, scopo-35 lamine en atropine.
1028308- 133
De verbindingen zullen ook nuttig zijn in therapeutische combinatie met een geslachtssteroïde voor de behande- . ling óf preventie van menstruatiekrampen.
De. verbindingen zullen ook nuttig zijn alleen of in 5 combinatie met andere therapeutische middelen voor de behandeling of preventie van migrainehoofdpijnen. Dergelijke combinatietherapieën omvatten cafeïne, een ergotalkaloïde (zoals ergotamine of dihydroergotaminej, een 5-HTib/iD-receptorantagonist (zoals sumatriptan), en een GABA- 10 analoog (zoals gabopentine).
De verbindingen kunnen worden toegepast in co-therapieën, in plaats van· andere conventionele anti-ontstekingsmiddelen> in combinatie met één o£ meer anti-histamihën, decongestiva, diuretica, antihoestmiddelen of 15 met andere middelen eerder bekend effectief . te zijn in combinatie met anti-ontstekingsmiddelen,
Algemene synthetische procedures 20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden .
gesynthetiseerd volgens de volgende procedures van Schema- s 1-16, waarbij de Rl-R6-substituenten zijn zoals gede-. finieerd voor Formules I-II, hierboven, behalve waar ver-r der opgemerkt.
25
SCHEMA I
OCCHO + /-^ o^cojK - 2 · 3
Ot-T
/v xo2h · 35 nrr r^S^r1 4 134
Synthetisch Schema 1 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan gesubstitueerde 2H-l-.benzopyranderivaten 3 ert 4. In Stap 1 wordt een representatief ortho-hyd.roxybenzaldehyde (sali-5 cylaldehyde) derivaat 1'gecondenseerd met een acrylaatde-rivaat 2 in aanwezigheid van base, zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, om de gewenste 2H-l-benzopyranester 3 te leveren. Alternatieve base-op-iosmiddelcombinatie voor deze condensatie omvatten een or-•10 ganische base zoals triethylamine,.diazobicyclononaan, met of zonder een oplossing zoals dimethylsulfoxide. Mengsels van organische en anorganische base in diverse stoïchiome-t'rie, met of zonder een toegevoegd oplosmiddel, kunnen ook worden toegepast. In Stap 2 wordt de ester gehydrolyseerd 15 naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met waterige base (natriumhydroxide) in geschikte oplosmiddelen zoals, ethanol of THF-alcoholmengsels om na aanzüren het gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur 4 te leveren.
2° SCHEMA 2
ΛΛ II £ VN. yCÓjH
25 — ΥΤΎ 30 E, Z' ° halogeen, écyl, sulfonyl
Synthetisch Schema 2 toont de algemene methode voor het functionaliseren van gekozen 2H-l-benzopyranen. Behandeling van het 2H-l-benzopyrancarbonzuur 4 of ester 3 met 35 een elektrofiel middel maakt een 6-gesubstitueerd 2H-1-benzopyran 5> Een ruime verscheidenheid aan elektrofiele middelen reageert selectief met 2H-l-benzopyranen 4 in de 1028308- 135 6- positie om nieuwe analogen in hoge opbrengst te verschaffen. Élektrofiele reagentia zoals, halogeen (chloor of broom) geven de 6-halogeenderivaten. Chloorsulfonzuur reageert om het 6-positie sulfonylchloride te leveren dat 5 verder kan worden omgezet in een sulfonamide of sulfon. Friedel-Crafts acylering van 4 verschaft 6-geacyleerde 2H-1-benzopyranen in goede tot uitstekende opbrengst. Een aantal andere elektrofielen kan worden toegepast om selectief te reageren met deze 2H-l-benzoyranen op een verge-10 lijkbare wijze. Een 6-positie gesubstitueerd 2H-1- benzopyran kan reageren met een elek.trofiël reagens op de 8-positie met behulp van vergelijkbare chemieën met die beschreven voor elektrofiele substitutie van de 6-positié. . Dit levert een 2H-l-benzopyran dat is gesubstitueerd op . 15 zowel de 6- als 8-posities.
Als 'R2 een deel is dat arylen activeert naar elektro-fiele substitutie, kan dit optreden op de benzopyrankern in de 5-, 6-, 7-r . of 8-posities. Derhalve kan een 6-methoxysubstituent elektrofiele substitutie richten naar 20 de 5- of 7-posities. Vergelijkbaar kunnen ortho/para-rich-ters op verschillende posities rond de benzopyran 5-, 6-, 7- of 8-posities de ortho- of paraposities activeren (relatief ten opzichte van die substituent) naar substitutie waar mogelijk.
1028308- 136 · · SCHEMA 3 · J? O ' o ' ·. . fY^C0!R' r'coci 5 WAnH · o, Lil/ R2 R2 OH <R’C0fc0 . v - 6 , ... 7 .-.· β .
I' Reductie OS02CF3. . ' OH ö " .
10 fYS'002*' (CF3S°2)0 ^ JL
, 2,6-di-t-butyl- LIJ L lT T .
R2 O R 4-methylpyridine _2'^ 0'^R1 §iy^'ö · R1
^ . R
10 L
pd(°) 9 ..
15 f /' f R2 ° R1 p^^O^R1 11 12 20 Synthetisch Schema 3 illustreert een tweede algemene synthese van gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-.3-carbonzuren welke substitutie mogelijk maakt op positie 4 van het 2H-1-benzopyran. In dit géval wordt een commercieel, of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd ortho-hydroxyaceto- .
25 fenon 6 behandeld met twee of meer equivalenten van een sterkte base zoals lithiumbis(trimethylsilyl)amide in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran (THF), gevolgd door reactie met diethylcarbonaat om de beta-keto-ester 7 te leveren. Ester 7 wordt gecondenseerd met.een zuurchloride of · 30 anhydride in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-naat in een oplosmiddel zoals tolueen met warmte om 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 te leveren. Reductie van hét olefine kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid . aan middelen waaronder natriumboorhydride (NaBH4) in op- 35 losmiddelmengsels zoals ethanol en tetrahydrofuran (THF), of door toepassing van triethylsilaan in een oplosmiddel zoals trifluorazijnzuur, of door katalytische reductie met 1028308“ .Λ ' 137 behulp van palladium op kool en waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethanol om de nieuwe beta-keto-ester 9 te leveren (2 tautomere structuren getoond)., Acylering van de zuurstof van.het ketonenolaat in aanwezigheid van een base 5 zoals. 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, een acylerings-middel zoals trifluormethaansulfonzuuranhydride, en met behulp van· een oplosmiddel zoals methyleenchloride geeft het enol-triflaat 10. Triflaat 10 kan worden gereduceerd met reagentia zoals tri-n-butyltinhydride, lithiumchloride 10 en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfos-fine)palladium(O) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R" waterstof is. De ester 11 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een gemengd oplosmiddel zoals te- . 15 trahydrofuran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur te leveren..
Om een koolstof fragment R3 op te nemen kan men triflaat 10 behandelen met reagentia bekend om "kruis-koppelings"chemieën te ondergaan zoals een tributylethyle-20 nyltin, lithiumchloride en een palladium(O)katalysator zoals tetrakis (trifenylfosfine)palladium(O). in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran om 2H-l-benzopyranester 11 te leveren waarbij R3 een vinyldeel is. De ester 6 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een 25 gemengd oplosmiddel zoals tetrahydrofüran-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste 4-vienyl-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (12, R" = CH2CH-) te leveren. Vergelijkbaar kan triflaat 10 onder vergelijkbare omstandigheden worden omgezet met behulp van tri-n-butylfenyltin in 2H-l-benzo-30 pyran waarbij R3 = fenyl en door hydrolyse van de ester omgezet naar het carbonzuur 12 waarbij R2 » fenyl. Met behulp van een vergelijkbare strategie.kunnen substituenten die kunnen worden opgenomen als substituent R3 gesubstitueerde olefinen, gesubstitueerde aromaten, gesubstitueerd 35 heteroaryl, acetyleen en gesubstitueerde acetylenen zijn.
Als R1 = H in structuur 8, kan behandeling met CF3Si.(CH3)3 (of vergelijkbaar CF3silylreagens) vergezeld ;| 0.2 83 08 = .
138’ door fluoride (F’) structuur 9 verschaffen waarbij R1 = .
' CF3.
» .
SCHEMA 4 ·’’··· 5 0 0 fla* X, -- fTT .
JkS X*’ V Xo^R' R : CO,R· 10 13 14 »··.
Synthetisch Schema 4 toont een alternatieve algemene 15 procedure voor de bereiding van 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. Behandeling van een ortho-fluorbenzoylchloride met een ge·^ schikte gesubstitueerde beta-keto-ester 14 met een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals tolueen •verschaft 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. 4-Oxo-4H-l-benzopyran 8 20 kan worden omgezet in 2H-l-benzopyran 12 zoals beschreven in Schema 3.
SCHEMA 5 ^Y^YC02R' ^jfYXfCOiR._- 2 / RJ R 17 16 30 15 Y = Br, l, CF3SO3 35 Synthetisch Schema 5 toont een algemene méthode voor substitutie van .. de aromatische ring . van het 2H-l.r . benzopyran. Dit kan worden bewerkstelligd door organo- 10283 08- 13 9 .
palladium gemedieerde "kruis-koppelirig"chemie met behulp van een palladium(0)katalysator om bepzopyran 15 op positie Y te koppelen, waarbij Y jodide, bromide, chloride, boronzuren en esters, gesubstitueerde boranen, zinkverbin-5 dingen, magnesiumverbindingen of triflaat is, met een alkyl, acetyleen, olefinisch, nitril . (cyanide) of aryl koppelingsmiddel· Geschikte koppelingsmiddelén kunnen ge-functionaliseerde alkyl-, alkenyl-, arylgroepen omvatten gesubstitueerd met boranen, boronzuren, boronesters, zink, 10 tin, koper of magnesiumverbindingen. Palladiumkoppelings-strategieën met behulp van alcoholen, fenolen, anilinen of aminen om benzopyran 15 op positie Y te koppelen kunnen ook worden uitgevoerd. Verder kan toepassing van zuurchlo-riden of geschikte koppelingsmiddelen met koolmonoxide dè 15 overeenkomstige ketonen leveren.’Sommige van deze geschikte koppelingsmiddelen kunnen in situ worden gegenereerd met behulp van de geschikte metalen en reactieve organische voorlopers. Gesubstitueerde acetylenen als het koppelingsmiddel zullen het overeenkomstige gesubstitueerde 20 acetyleen leveren. Gesubstitueerde aryldelen kunnen worden opgenomen met behulp van arylboronzuren of esters; nitrillen kunnen worden opgenomen door toepassing van zink(II)cyanide. De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 17 zoals bèschreven in Schema 1.
25 Een andere benadering voor substitutie van het aryl- deel van het benzopyran 15 is om Y, waarbij Y jodide of bromide is, om te zetten in een perfluoralkyldeel. Illustrerend voor deze transformatie is de omzetting van 15 (Y = jodide) in 16 (R2* = pentafluorethyl) met behulp van een . 30 kaliumpentafluorpropipnaat en koper(I)jodide in hexame-thylfosforamide (HMPA). De resulterende ester 16 kan worden omgezet in carbonzuur 15 zoals beschreven in Schema 1.
Een vergelijkbare methode voegt substitutie toe van de aromatische ring in dihydrochinoline-3-carboxylaten.
35 Dit kan worden bewerkstelligd met behulp van organopalla-diumkoppelingen met aryljodiden, -bromiden of -triflaten en diverse.. koppelingsmiddelen (R.F. Heek, Palladium Re- Ή 0283 08- 140 agents in Organic Synthesis. Academici Press 1985). Bij het toepassen van een geschikte palladiumkatalysator zoals te-_trakis(trifenylfosfine)palladium(O) bij deze reactie verschaffen koppelingsmiddelen zoals alkynen digesubstitueer-5 dé alkynen, leveren fenylboronzuren bifènylverbindingen, ; ' en produceren cyaniden arylcyanoverbindingen. Een aantal andere palladiumkatalysatoren en koppelingsreagentia zou kunnen worden toegepast om selectief te reageren met geschikt gesubstitueerde dihydrqchinoline-3-carboxylaten op 10 een vergelijkbare wijze.
SCHEMA 6
• · O
15 ! H2CÖ-bron H
R2N^OH baSe0fZUUr Rf^OH . R2-^N)H
• 18 , - · 19 1 20 .
Synthetisch Schema 6 toont een algemene synthetische ..route voor omzetting van een commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd fenol .in een gesubstitueerd salicylaldehyde. Diverse verschillende methoden die for-25 I maldehydé of een ..chemisch equivalent, reagens benutten wor- . den in detail hieronder beschreven.
Reactie, van een geschikt gesubstitueerd fenol 18 in basische media met formaldehyde (of chemisch equivalent) zal. het overeenkomstige salicylaldehyde 1 geven. Het tus- . 30 senproduct* ortho-hydroxymethylfenol 19, zal onder geschikte reactieomstandigheden in situ worden geoxideerd tot het salicylaldehyde 1. De reactie past gewoonlijk ethylmagnesiumbrómide / of magnesiummethoxide (één equivalent) toe als de base, tolueen als het oplosmiddel, para-35 formaldehyde (twee of meer equivalenten) als de bron van : formaldehyde, en pést hexamethylformamide (HMPA) of N,N,N',N'-tetramethylethyleendiaminé (TMEDA) toe. (Zie: 1028308- 3.41 ·
Casiraghi, G. c.s., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321). Een verwante methode is de toepassing van.MgClj en formaldehyde (of chemisch equivalent) met het fenol 18 om het salicylaldehyde 1 te produceren. , '5 Alternatief kan een geschikt gesubstitueerd fenol 18 reageren met formaldehyde. onder waterige basische omstandigheden om de gesubstitueerde ortho-hydroxybenzylalcohol 19 te vormen (Zie: a) J. Leroy en G. Wakselman, J. Fluori-ne Chem., 40', 23-32 (1988), b) A.A. Moshfegh, c.s., Helv. 10 Chim. Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Gewoonlijk gebruikte basen omvatten waterig kaliumhydroxidé of natriumhydroxide. Formaline (38 % formaldehyde in water) wordt gebruikelijk toegepast als de bron van formaldehyde. De resulterende ortho-hydroxybenzylalcohol 19 kan worden omgezet in 15 het salicylaldehyde 1 met behulp van èen> oxidatiemiddel . · zoals mangaan(IV)dioxide in .een oplosmiddel zoals methy-leenchloride of chloroform (Zie: R-G. Xiè, c.s., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Een geschikt gesubstitueerd fenol 18 kan onder zure 20 omstandigheden worden behandeld met hexamethyleentetramine (HMTA) om het salicylaldehyde 1 te bereiden (Duff-reactie; zie: Y. Suzuki en H. Takahashi, Chem. Pharm. Buil., 31, 1751-1753 (1983)),. Deze reactie past gewoonlijk zuren toe zoals azijnzuur, boorzuur, methaansulfonzuur of trifluor-25 methaansulfonzuur. De gebruikelijk toegepasté bron van . formaldehyde is hexamethyleentetramine. Een verwante pró-, cedure benut MgCl2 (watervrij) en paraformaldehyde en het · 'geschikt gesubstitueerde fenol 18 om het salicylaldehyde 1 ! te bereiden.
1028308= SCHEMA 7 ..: 142 Γ Cl, η 9 ^ chc,3 (T^r ci _fT'" · P^OH BaS' ^ P>«'' .'·; mPoH· , ' ; . ,·-: L 20 J · '1 ' 10
Synthetisch Schema 7 toont·· de Reimer-Tiemann-rèactie waarbij een commercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd fenol 18 onder basische omstandighe-15 den zal reageren met .chloroform om een gesubstitueerd sa-licylaldehyde 1 te geven (Zie: Cragoe·, E.J.; Schultz, E.M., Amerikaans octroo.ischrift 3.7-94.734, 1974) .
SCHEMA.8 . . 20 .; O : ·' aC°2H, BH3 _ MnQ2^
OH
.25 21 19 ' T .
Synthetisch Schema 8 toont de omzetting van een com- , 30 mercieel of synthetisch verkrijgbaar geschikt gesubstitueerd salicylzuur 21 in het respectievelijke salicylaldehy-de 1 ervan via een tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol . 19. Reductie van het salicylzuur 21 kan worden bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een 35 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Behandeling van het tussenproduct 2-hydroxybenzylalcohol 19 met een oxidatie-^ 1028308- . ' ' 143 middel zoals mangaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals me-thyleenchloride of chloroform verschaft salicylaldehyde 1.;.
SCHEMA 9 ..
5
O
1. n-Buli .
ί | TMEDA ,|T H + j.|
„Y^Sh '2-OMF r^Ash «T
10 22 ’ ' 23 ' |* Base 2 .
V / PCC“—PCC? ï / 15 25 24
Synthetisch Schema 9 illustreert een algemene synthetische methode voor bereiding van een ruime verscheidën-20 heid aan gesubstitueerd 2-(trifluormethylJ^H-l-benzothiopyran-S-carbonzuren (25). In Stap 1 wordt een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar gesubstitueerd thiofenol .2 ge-ortho-metalleerd met een base zoals n-butyllithium met behulp van. TMEDA (Ν,Ν,.Ν' ,N'-tetramethyl-25 ethyleendiamine)’ gevolgd door behandeling met dimethylfor-mamide om het 2-mercaptobenzaldehyde 23 te verschaffen. Condensatie van het 2-mercaptobenzaldehyde 23 met een acrylaat 2 in aanwezigheid van basé verschaft ester 24 welke kan worden verzeept in aanwezigheid van waterige ba- . 30 se om de gesubstitueerde 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 te leveren.
· f 02.8-3 08« ’ 'V 144 SCHEMA 10 · O . " ···:'.
. \ ' ΐΓ^Γ^Η CICS-NRd2 "
Et3N R2 . ? „ R2 ' s<^-NRd2 26 1 ··:··· ' · ·' 10 ' h O ö λΛη:\ Base _ is ' R2 L d „„ 27 ' · · · 23 •. . i . ' 20 Synthetisch Schema 10 toont een werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerd 2-mercaptobenzaldehyde uit een geschikt commercieel of synthetisch verkrijgbaar ge- substitueerd salicylaldehyde. In Stap 1 wordt de fenoli-sche hydroxyl van salicylaldehyde 1 omgezet in het over-25 eenkomstige O-arylthiocarbamaat 2.6 door acylering met een geschikt, gesubstitueerd thiocarbamoylchloride zoals N,N-dimethylthiocarbamoylchloride in een oplosmiddel zoals: di-methylformamide met behulp van een base zoals triethylami-ne. In Stap 2 legt O-arylthiocarbamaat 25 om naar S- -30 arylthiocarbamaat 27 indien voldoende verwarmd zoals tot 200°C met behulp van hetzij geen oplosmiddel hetzij een oplosmiddel zoals Ν,Ν-.dimethylaniline (Zie: A. Levai, en P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolyse van S-arylthiocarbamaat 27 met een base zoals 2,5 N natri-35 umhydroxide in een oplosmiddelmengsels zoal tetrahydrofu-ran en ethanol geeft het gesubstitueerde 2-mercaptobenzaldehyde 23 dat kan worden omgezet in de gesubstitueerde 10283 08- 145 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 'zoals beschreven in Schema 9.
SCHEMA 11 , ::.5 ··.' ·· .
: '. o 'X .C02R' „ .CO,R’ ·/ — » ' _2 Ba 11 R 2B . 2 · R 29 10. 28 l5' ,r! »· ·. ..
Synthetisch Schema 11 illustreert de algemene methode voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-20 drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30. R2 stelt de aromatische substitutie van commercieel en. synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzaldehyden 28 voor. Het 2-amino-. bènzaldehydederivaat 28, waarbij R2 diverse substituties voorstelt, wordt gecondenseerd met een acrylaatderivaat 2 25 iri aanwezigheid van base zoals kaliumcarbonaat, triethyla-mine, of diazabicyclo[2.2.2]undec-7-een in oplosmiddelen zoals dimethylformamide om de dihydrochinoline-3-carboxy-laatesters 29 te leveren. De ester 29 kan worden verzeept naar het overeenkomstige zuur, zoals door behandeling met , 30 waterige anorganische base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol om na aanzuren het gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 te leveren.
t028308- SCHEMA 12 .
.146 .
o c rr^rC°2H bh3 'iY^oh mo02 Y^Ah υρ— ρρ — pp - R R R2 31 32 · 28 *· pc1· — Ρ7Γ NH3. . R2 » R2 28 30 15 ".·
Synthetisch Schema 12 illustreert de bereiding van. dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 uit 2-ai^inobenzoëzuren 31. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzoëzuren 31. Re-20 dUctie van het representatieve 2'-aminobenzoëzuur 31 naar. de gewenste 2-aminoben2ylalcohol 32 werd bewerkstelligd met een hydride reductiemiddel zoals boraan in een oplosmiddel zoals, tetrahydrofuran. Behandeling van de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 met een oxidatiemiddel zoals man·*· 25 gaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride' .. verschaft de representatieve 2-aminobenzaldehyde' 28. (C.-T,
Alabaster, c.s., J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). De 2-aminobenzaldehyden werden omgezet.in het gewenste dihy-drochinolihe-3-carbonzuur 30 zoals beschreven in Schema 30 11.
1028308- SCHEMA 13 147 v< ;
Base J 8 V
33 31 . 30 10
Synthetisch Schema 13 illustreert de algemene methode.: voor de bereiding van een ruime verscheidenheid aan dihy-drochinoline-3-carbonzuurderivaten 30 uit isatinen 33. R2 stelt de aromatische substitutie voor van commercieel en 15 synthetisch verkrijgbare isatinen 33. Een representatief isatine 33 werd behandeld met basisch peroxide gegenereerd uit waterstofperoxide . en een base zoals natriumhydroxide om de gewenste representatieve 2-aminobenzoëzuren 31 te leveren (M.S.. Newman en M.W. Lougue, J. Org. Chem., .36, 20 1398-1401 (1971)). De 2-aminobenzöëzuren 31 worden vervol gens omgezet in de gewenste dihydrpchinoline-3-carbonzuurderivaten 30 zoals beschreven in synthetisch Schema 12.
1028308- '148. ' SCHEMA 14. ·: ..: ·.·.·; 5 '. o . · s ' ; .pYVSr..pr^ : . R’ ' 35 ' .'-. 36 34· ···.··..
10 ’ .0.· · 1) R\==/^vOR' 2) hydrolyse •· .. · , ·' . · ; .. 15 o· ; · · · R1
R . H
.".·' 30· i 20 !
Synthetisóh Schema 14 is een andere algemene methode voor. de .bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuurderi- 25 vaten 30. In Stap 1 kan een geschikt commercieel óf. syn-, thetisch verkrijgbaar gesubstitueerd aniline 34 worden be-1 handel.d met een acyleringsreagens. zoals pivaloylchloride. en geeft een : amide.. .35. Het ortho-dianion van amide 35 wordt bereid door amide.. 35. te behandelen met organo-! 30 lithiumbasen zoals n-butyllithium of tert-butyllithium in tetrahydrofuran bij lage temperatuur. Het dianion wordt geblust met dimethylformamide en levert de geacyleerde 2-amino-benzoaldehyden 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reactie van deze aldehyden in aanwezig- 35 heid van basen zoals lithiumhydride met een acrylaat gevólgd door opwerkën met waterige anorganische basen en hydrolyse, zoals door behandeling met waterige base (natri- 1028308- . '149 umhydroxide) in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, levert, na aanzuren, eén dihydrochinoline-3-carbonzuur 30·.
SCHEMA .15 ...
. 5 ' ' o . '
II 1) RBX/PTC
CXx^ 2)0* Wv^*· .
„Λδ R‘ *’ *' . '·· 10 . 37 29 I 1
• O
VyV
15 : R2 l· , -38··
Synthetisch Schema 15 toont een algemene methode.voor 20 het alkyleren van de stikstof van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29. De stap houdt behandeling in van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29 met alkylhalogeniden. zoals joodethaan.in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator zoals tetrabutylammoniumjodide, .25 . en een base zoals natronloog ' f50 % waterig natriumhydroxide) in een oplosmiddel zoals dichloormethaari. De.ze omstandigheden leveren de N-gealkyleerde .dihydrochinoline-3-car-boxylaatesters 37. Verzeping van 37 met waterige base verschaft N-gealkyleerde dihydrochinoline-3-carbonzuurderiva- .
30 ten 38.
•1Q283 08- - ; 150 SCHEMA 16
' -V' ^COOH
^v^s^COOR’ 1. Base, DMSO b2_fT ^f 5 R i II Ί· —--Rd R Jk JL Jl· , -../--. /f^^p^r1· ·' · Rd‘zlH Rvz?^^>o · R* ' 2. OH* 40 39 " F , . RS* - I .1. Base, DMSO I ' '
10 Js.^s^COOR·Rd-21H >v^s^COOH
R l JL 1 -—- Rjf TT
-R1. 2 0H· .·. V^P R1 .41 42 ' 15 .
Synthetisch Schema 16· toont een algemene methode voor de bereiding van een 5- of 7-ether (Z1 = O), thioether (Z1 = S), of amine (Z1 = NH of NR), gesubstitueerd benzopyran-3-carbonzuurester. Een geschikt gesubstitueerd fenol, thi-20 ofenol, hydroxy-heterocyclus, mercaptoheterocyclus, alcohol, alkylthio, amine (mono- of di-gesubstitueerd) kan onder basische omstandigheden worden gecondenseerd met behulp van een base zoals kali.umcarb.onaat in een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide, bij een temperatuur boven kamer-25 temperatuur, zoals 100°C, met een geschikt gesubstitueerd 7-fluorbenzopyranderivaat 30 om de overeenkomstige ether of thioether te leveren. Hydrolyse van de ester met een waterige, base zoals lithiumhydroxide of natriumhydroxide in een oplosmiddelmengsel zoals tetrahydrofuran-ethanol- .·. 30 water levert zuur 40. Indien geschikt, kan een thioether (Z2 = S) worden geoxideerd naar het sulfoxide (Z2 - SO) of sulfon (Z2 = SO2) met een oxidatiemiddel zoals OXONE® of m-CPBA hetzij voorafgaande aan hetzij na esterhydrolyse. Bij deze chemie kan Rd aryl, heteroaryl, heterocyclisch, al'i-35 cyclisch, vertakte of lineaire alifatische, vertakte of lineair perfluor-alifatisch deel omvatten.
10283 03- 151 . . *
Een alternatieve benadering, voor het bereiden van de salicylaldehydevoorlopers wordt getoond in Schema 17. Een fenol 21 wordt O-gealkyleerd met een geschikte beschermende groep (P) welke kan bestaan uit elke ortho-richtende 5 beschermende groep (DoM). Groepen kunnen de. methyl-, me-thoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, tetrahydropyranyl (THP) of andere ethers omvatten. Deze beschermde fenolen kunnen C-gedeprotoneerd wórden met een geschikte base zoals een alkyllithium waaronder butyllithium, of met lithi-10 umamiden zoals lithiumdiisopropylamide of lithium-bis(trimethylsilyl)amide. Dit anion kan direct worden ge-formyleerd met formyleringsmiddelen zoals DMF (dimethyl- . formamid.e) . Opwerking en ontscherming van het fenol verschaft het salicylaldehyde 1. Ontscherming van de beschre-15 ven fenolalkyléthers kan worden bewerkstelligd onder zure omstandigheden. Alternatief kan het resulterende ortho-anion in reactie worden gebracht met réactieve elektrofie-le reagentia (R*). Deze kunnen alkylhalogeniden, al’kyl- of arylesters, alkyl- of arylaldehyden, silylhalogeniden, of . 20 halogenerende reagentia omvatten’. In geschikte gevall-en kan het resulterende beschermde (additioneel gesubstitueerde) fenol wederom worden gedeprotoneerd en geformyleerd door reactie met DMF of ander formyleringsmiddel. Opwerken en ontscherming van het fenol verschaft het gesubstitueer-25 de salicylaldehyde 44.
10283oa= 152 / SCHEMA 17 .
. ys^ 1· bescherm fenol .
· r2-t2 · ·'“ · · -- ►- -¾
‘ssAnU 3. CHO-LV
4. ontscherm fenol . π 21 ·1 ·.
10 ι 1. bescherm fenol (DoM-groep) . 2. RLi .. " _ .
3. elektrofiel |R°-X) • i5 "· " ê'2 ^ \ V^/CHO ' K η -I 1. bescherm fenol « fj N^^nD 2. RLi v ' R -ΓΓ ] OP -J/HtO-lv-^
20 pe 4.ontscherm fenol J OH
43 .. R® ' ' ; 44 . '
De hiervoor genoemde chemieën kunnen toepasbaar zijn 25 voor een vaste-fasebenadering zoals getoond in Schema 18.
Een voorbeeld van een dergelijke strategie is de covalente bevestiging van het carbonzuur aan een polymeer (45). De bevestiging van de verbinding kan door. een esterbinding j
zijn, maar is niet beperkt tot die functionele groep. De I
30 X-functionaliteit van de hars kan een alkylhalogenide, een alcohol of andere functionele groepen zijn. Volgend op deze bevestiging, kunnen additionele chemische omzettingen worden bewerkstelligd om substituenten te vervangen om een verschillend gesubstitueerd product 46 te vormen of addi-35 tionele functionaliteit toegevoegd om product 48 te vormen. Respectievelijke afsplitsing van het product 4 6 en .4 8 levert de vrije carbonzuren .47 en 49. Deze afsplitsing kan worden bewerkstelligd met behulp van een verscheidenheid aan omstandigheden onder toepassing van zuur, basische, J
40 lewiszuren of 'lewisbasen, nucleofielen, en solvolyse. j
. ' . I
' · ί · .1 1028308- . SCHEMA 18 153 .
^^crV ———^ RdpY^[ 0 s^5Vo'^r’ .
4 .> 45 iÓ '
r3^Yt 0 r’ITT
15 . ^oAr’ XoAr’ 46 48 0 i o
20 R3.XXj 0H RjjTV^f 0H
’^^O'^R1 XoAR’ | 47 49 ! 25 '
Gedetailleerde preparatieve methode 30 De volgende afkortingen worden gebruikt.: ACN - acetonitril BBr3 - boortribromide 9-BBN-9-boorabicyclo[3.3.1]nonaan Br2 - broom 35 n-BuLi - n-butyllithium (BzO)2 - benzoylperoxide Calc'd - berekend 10283 08 = 154 CH2C12 of DCM r methyleenchloride of dichloormethaan CDCI3 - gedeutereerd chloroform CD3OD - gedeutereerd methanol Cl2 - chloorgas 5 CC14 - koolstoftetrachloride con., conc, concd, of conc'd - geconcentreerd Cul - koper(I)jodide DMAP Ν,Ν-dimethylaminopyridine DMF - dimethylformamide 10 DMSO - dimethylsulfoxide Et20 - diethylether EtOAc - diethylacetaat EtOH - ethanol EtsSiH - triethylsilaan 15 ESHRMS - electronspray hoge resolutie massa : h - uur .
HBr - broomwaterstofzuur HC1 - chloorwaterstofzuur HF - waterstoffluoride 20 HMPA - hexamethylfosfortriamide " · HMTA - hexamethyleentetramine, metheenamine H20 - water HOAc - azijnzuur IPA - isopropanol 25 KCN - kaliumcyanide K2C03 - kaliumcarbonaat KHSQ« ^ kaliumsulfaat K3PO4 - kaliumfosfaat LCMS - vloeistofchromatografie massa 30 LiOH - lithiumhydroxide MeOH - methanol MgSOi - magnesiumsulfaat M+H - M+l ...
M-H - M-l 35 m/z - massa/lading
NaBH4 -. natriumboorhydride NBS - N-broomsuccinimide 10283 08- _____ __ 155 . : . . · . NaHC03 - natriumbicarbonaat NH4CI - ammoniumchloride NH4F ammoniumfluoride NaN3 - natriumazide 5 NaOH - natriumhydroxide
NaOD - gedeutereerd natriumhydroxide Na2S04 - natriumsulfaat OXONE - kaliumperoxymonosulfaat Pd(dba)2 - bis (dibenzyllideenaceton)palladium 10 PdCl2(PPh3)2 - bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride
Pd(dppf)01·0Η2012 - [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]- chloorpalladiumcomplex met dichlooxmethaan Pd(PPh3)< - tetra-trifenylfosfinepalladium PPh3 - trifenylfosfine 15 P2O5 - fosforpentoxide psi - pond per vierkante inch RPHPLC - omgekeerde fase hoge druk vloeistofchromatografie sat. of sat'd. of satd - vérzadigd TBAF - tetrabutylammoniumfluoride 20 TEA - triethylamine TFA - trifluorazijnzuur THF - tetrahydrofuran TiCl4 - tin(IV)chloride TMAF - tetramethylammoniumfluoride 25 TMEDA - tetramethylethyleendiamine TMSCF3 - trimethyl(trifluormethyl)silaan Tfp - trifurylfosfine Zn - zink.
In de volgende voorbeelden worden NMR chemische . ver-30. schuivingswaarden voorgesteld in ppm-verschuiving veldop-waarts vanaf TMS (δ).
10283 08- 156- .' VOORBEELD, la
: ·; ·' . O
5 ckX
' II ΊΓ 0H
HO‘^spvO^CF3
Cl 10 6, 8-dichloor-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)- . 15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2,4-dihydroxybenzaldehyde (20,0 g, 0,145 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (36,58 g, 0,217 mol) werd opgelost in watervrij DMF (40 ml). De op-20 lossing werd verwarmd tot 60°C, behandeld mét watervrij K2CO3' (40,0 g, .0,290 mol) en 48 uur op 80eC gehouden. De reactie werd afgespeld tot kamertemperatuur, verdund met 3 N HC1, en geëxtraheerd met e.thylacetaat. De 'gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven water-25 vrij MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en . leverden een olie. De olie werd door de silicaprop gevoerd en de prop werd gewassen mèt 20 % EtOAc in hexaan en gaf gele vaste stof (13,22 g, 31,6 %): LCMS m/z.311,05 (M+Na). NMR (CDCI3) /400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,09. (d, 1H, J = 8,8 . 30 Hz), 6,46 (m, 2'H), 5,67 (g, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,2 .Hz)1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (2,1 g, 7,29 mmol) in azijnzuur (30 ml) werd bij 10°C geroerd. De voor- 10283 08- .. 157 af bereide oplossing van Cl2 (gas) in azijnzuur. (31 ml, 8,7 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en ,5 het mengsel werd 10 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De rest wérd gezuiverd met behulp van normale fase silicachromatografie eluerend met 20 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (0,22 g, 8 %) als de dichloorverbinding: LCMS m/z 356,96 10 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,60 (s,. 1H), 7,16 (s, 1H), .
5,80 (q, 1H, J = .6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-2-(triflüormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,20 g, 0,56 mmol) werd opgelost in 3 ml mengsel van Me0H/ACN/H20 = 1/1/1, behandeld met lithiumhydroxide (81 mg, 3,36 mmol) 20 en 2 dagen bij kamertemperatuur, geroerd. Het reactiemeng-sel werd aangezuurd met 1,0 N HC1 tot pH * 1 en werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij MgS04, en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en.le-25 verde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,11 g, 60. %: ESHRMS m/z 326,9438 (M-H, CuH404F3C12, berekend.
326, 9433) . :H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7, 46 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
102 83 08 : VOORBEELD lb ...
0 158 .oXr°AcF3 —7 Cl - 10 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonznur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het polymeer gebonden PPh3 werd 15 min in THF gesuspendeerd. Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-ch'römèen-3-carboxylaat. uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) 20 en 2-ethyl-l-butanol (1,3 ml, 10,35 mmol) werden aan bovenstaande suspensie toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethylazodicairboxylaat (1,6 ml, 10,35 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij 25 kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er een sporenhoeveelheid uitgangsmateriaal., aanwezig was. Het polymeer werd afgefiltreerd door een laag qelite en de laag werd gewassen met ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd ge- . 30 suspendeerd in hexaan. De suspensie werd gefiltreerd en het.filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een gele olie, (2,37 g, 92 %) : LCMS m/z 394,95 (M+Na). Deze ester had een. geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35- 1028308- 159 - '
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(2-ethylbut-. oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacëtaat (1/0 g, 12/1 inmol). werd toegevöegd aan 5 een oplossing van de ester uit Stap 1 (1,2 g, 3,2 mmol) in azijnzuur (40 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande op-: lossing geborreld totdat een precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas); was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 10 30 min geroerd. De Zn-zouteh werden verwijderd door fil tratie en het filtraat werd drooggedampt. De. rest werd ge-’ zuiverd met bebuulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,77 g, 49 %) die een mengsel van dichlo.orverbinding (84 %) en een 15 monochloorverbinding (16 %) bevatte volgens NMR. Dit ës-termengsel had een geschikte zuiverheid om zonder verdere; zuivering te gebruiken.
Stap 3. Bereiding van 6,8-dlchloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,75 g, 1,70 mmol) werd opgelost in 4 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege-25 voegd en de oplossing werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 'N HC1 tot pH « 1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO* en gefiltreerd. Het filtraat werd droogge- , 30 dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een ruwe gele vaste stof (0,6 g, 85 %) . Deze vaste stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 411,0343 (ΜΗ, C17H16O4F3CI2, berekend 411,0372). XH NMR (aceton-de/400 35 MHz) 7,89 (S, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz), (d, 1H, J = 5,6 Hz), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H) , 0,971 (t, 6H, J - 7,2 Hz) .
f0283 08» VOORBEELD lc . .
160 '''Λ · · O.
5 A
, l^0H
Λ /0s_><V^c^CF*' VJ c' : : 10 .
6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-B-carbonzuur .15 Het 6/8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor*- 'methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de.werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp ; van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 20 la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 409,0187 (M-H, C17HHO4F3CI2, berekend 409, 0216) . lH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5, 98 (1, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J·- 5,6 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1, (m,.2H), 1,84 (m, 3H), 1,57 (m, 3H).
.-.-25..
)1028308- 161 · .. 1 VOORBEELD ld ' ;· ·· . · o 5 ·. .
. * Cl 10 6,8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- j chromeen-;3-carbonzuur |
Het 6, 8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor- j 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 411,0414 20 (M-H, Ci7HieO<F3Cl2, . berekend 411,03772). *H NMR . (aceton- ’ | de/400 MHz) 7,92 (S,1H), 7,66 (s, 1H), 6,13 (q, 1H, J=· 7,0 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, . 9H) .
1028308- VOORBEELD le 162 ' ' 0 ' ' 5 ·. C!VYY^oh :
oMA
... .« 10 6,, 8-dichloor-7-isobutoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur, . .
Het 6, 8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2'H-15 chromeen-3-carbo.nzuur' werd bereid met bèhulp van een pro-·· cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven·in Voor-, beeld 1-b met behulp van 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0016 (M-H, 383.0016 20 C15H12O4F3CI2, berekend 383,0059). *H NMR {aceton-de/MOO MHz) 7,87 (s, 1H), .7,60 (s> 1H), 5,97 (q, 1H, J » .7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,15 (m, 1H), 1,07 (d, 6H,' J6,4 . Hz) .
10283 08^ VOORBEELD lf 163
' O
5 C,NV^Y^ 10 6, 8-dichloor.-7- (cyclohexylmethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carbonzuur ' .
Het; 6, 8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze bëschre-‘ ven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS.m/z 423,0324 20 (M-H, C18H16O4F3CI2, berekend 423,0372). *H NMR (aceton- .
d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5, 98 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,77 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H) .
1028308- 164 . , VOORBEELD lg
O
5 c,TYi 0H
1^°^° cp3 KJ c' 10 7-(bènzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(bènzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la,' stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416, 9899. (M-H, 20 C18Hio04F3C12, berekend 416, 9903) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, 3Hj, 5,99 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 5,14 (s, 2H).
1028308- ·. 165 VOORBEELD lh
. O
: ~J\ Cl io ' 7-tert-butoxy-6, 8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1, Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-2-(triflüor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyD ^H-chromeeri-S-car-boxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 (2,0 g, 6,94 mmöl) werd behandeld met t-butyltrichlooracetoimidaat in cyclohexaan 20 bij kamertemperatuur. Na toevoeging van een katalytische hoeveelheid boortrifluoride-etheraat (139 μΐ) werd het· mengsel (oranje vaste stof precipiteerde) gedurende de nacht' bij kamertemperatuur geroerd. Vast natriumbicarbonaat (2,33 g, 27,76 mmol) werd in het mengsel toegevoegd. 25 Het mengsel werd door de silicaprop gevoerd en werd gewassen met · & .% ethylacetaat in hexaan. Het: f iltraat dat het product bevatte werd drooggedampt en gaf een gele olie (1,34 g, 56 %) met > 90 % zuiverheid: LCMS m/z 367,00 (M+Na) . 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,12 (m, lH), . 30 6,63 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (q, 2H, J =* 7*2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
10283 08-f 166
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,71 g, 8,72,mmol) wérd toegevoegd 5 aan een oplossing van de ester uit Stap 1, 0,60 g, 1,74 inmol in azijnzuur (30 ml) . CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cla (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel . 10 . toegevoegd en 15 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van Biotage silicachxomato-grafie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (0,12 g) als een mengsel van mono- en ..dichloorproducten, 15 waarvan sommige geen tert-butylgroep bezaten.
Stap 3. Bereiding van ' 7-tert-butoxy-6,8-dlchloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 De mono- en dichloorester uit Stap 2 (0,11 g, 0,28
. mmol) werd opgelost in 0,75 ml methanol en 0,75 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (0,3 ml, 0,75 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd en gedurende de nacht bij, kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aange-25 zuurd met 1,5 N HC1 tot pH *= 2. De verbinding werd uitge-extraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO^. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een.gele vaste stof. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPH- , 30 PLC. en gaf het gewenste 6,8-dichloorproduct als een witte vaste stof (29 mg, ongeveer 28 % opbrengst). ESHRMS m/z 383,0082. (M-H, C15H126O4F3CI2, berekend 383,0059) . JH NMR
(aceton-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 1,51 (s, 9H) . Bovendien werd het 6- 35 monochloorproduct verkregen als een witte vaste stof, 29 mg (ongeveer 28 % opbrengst): 10283 08- 167 VOORBEELD 2a .....
O ' h2n-^f 10 7- (4-amino) -2-fluorfenoxy-6-chloor-2-.(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-fluor-4-hitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat , Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat uit Voorbeeld . la, stap 1 (0,50 g, 1,73. inmol) , 20 1,2-difluor-4-nitrobenzeen. (0,30 g, 1,91 mmol). en cesium- carbonaat (0,62 g, 1,91 mmol) werden gemengd in DMF (2 ml). Koper(I)trif luorme'thaansulfonaat-benzeencomplex (5 mg) werd aan bovenstaand mengsel toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur tot 90°C verwarmd. LCMS gaf product vorming aan 25 en er was geen uitgangsmateriaal aanwezig. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (verzadigd) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij MgSO*. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde een brui-30 ne olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biotage sili-cachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan. en verschafte een lichtgele olie (.0, 62 g, 84 %) : LCMS m/z 449, 65 (M+Na) . *H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,05 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 8,8, 8 Hz), 6,66 · (m, 1H), 35 6, 65 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J =6,8 Hz), 4,30 <q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
1028308= '.
168-
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen’-3-carboxylaat
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,5 g, 1,17 5 .mmol) in azijnzuur werd bij 10°C geroerd. 'De vooraf bereide oplossing van Cl2 (gas) in azijnzuur·(10 ml, 4,0 mmol) werd aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen, werd 0
Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min ge-10 roerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en'.' het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met normale fase silicachromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan en gaf de ester als een gele olie, welke stolde bij staan (0,43 g, 85 %): LCMS m/z 431,75 (M+H). >H NMR (CD-15 CI3/4OO MHz) 7,61 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J
8,4 Hz), 6^ 50 (dd, 1H, J =12, 2,4 Hz), 6,42 (m, 1H), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz)., 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = .7,2' Hz).
20 . Stap 3. Bereiding van 7-(4-amino:-2-fluorfeno?cy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (0,10 g, 0,23 mmol) werd opgelost . in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 25 (0,2 ml, .0,46 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel werd aangezuurd met .0,-5-. N HC1. De verbinding werd uitgeëxtraheerd met EtOAc. De organische.laag werd géwassen met water en gedroogd boven watervrij MgS04.
30 Het filtraat.werd drooggedampt en gedroogd.onder vacuüm en leverde de titelverbinding. als een gele vaste stof (0,07 g, 75 %) : LCMS m/z 402,85 (M+H) . :H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,73 (s,. 1H) , 7,67 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 10, 1,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 5,81 (q, 35 1H, J = 7,0 Hz).
. r ‘ f · 110283 08- ' ' 169 ' VOORBEELD 2b
·'"'* O
'v5 ; ^0A^0^CF3 ; 10 .
6-chloör-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, 20 stap 1 met behulp van . ethyl-7-hydroxy-2-^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. LCMS m/z 331,05 (M+H). Deze ester had.
een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
25
Stap 2. Bereiding van ~ethyl-6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 (0,4 g, 1,2 inmol) in azijnzuur .
30 (10 mi) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (7,3 ml, 3,6 mmol). Het mengsel werd 3 uur geroerd. Nadat. CI2 (gas) was. weggeblazen, werd Zn-.poeder (3 eq) aan het mengsel .toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd door filtratie en 35 het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % ethylacetaat .in hexaan en gaf heldere olie (0,33 g, 69 %)'. Deze ester had 10283 08-·' 170 een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. . ' .
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluor-5 · methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Het 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met. de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, 10 stap 3: ESHRMS m/z 335,0334 (M-H, C^HuO^FaCl, berekend 335,0292). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H)·, 1,05 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
. 15 VOORBEELD 2 c O " ’ ·.—"’v' · CF3 .
20 \_/ u 3 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyi)-2H-chromeèn-· 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een pro- .
30 cedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 423,0585 (M+H+2Na, Ci7Hi70<F3ClNa2, berekend 423,0557). aH NMR (ace- 35 ton-d6/4 00 MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H,. J-7,2. Hz), 4,08 (m, 2H) , 1,72 (m, lH), 1,53 (m, 4H) , 0,95 (t, 6H, J = 6,8 Hz) .
10283 08- VOORBEELD' 2d . . ’ ' 171
O
5 Jl
Y T V OH
/\ .O'V^q-^CF, 10 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxv)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp . van eën procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lc met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 375, 0595 (M-H, C17H15O4F3CI, berekend 375,0605) .. *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), .6,81 (s, : 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 6,8 Hz),' 2,42 (m,, 1H) , 1,67 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,59. (m, 2H), 25 1,47 (m, 2H),. ..
. 10283 08- ·' ' 172 .
VOORBEELD 2e '·. ° ’ ..
..·.';·; 5 V, 1° 6-chloor-7-(3, 3-diroethylbutoxy) -2- (trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van éeii procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld ld met ,behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS 20 m/z 377,0750 (M-H, CnHi704F3Cl, berekend, 377,0762). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6, 92 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,30 (m, 2H), 1,89 (t, 2H) ,1,05 (s, 9H) .
10283 08- VOORBEELD 2f ' 173
• O
• 5 c,ïTr0H; 10 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het ' 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-c.arbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven, in Voorbeeld lg. met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-ethylbutoxy)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 383,0277 20 (H-H, C18H11O4F3CI, berekend 383,0292) . *H NMR (aceton-de/MOO
. MHz) 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7*58 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), · 6,98 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 5,37 (s, 2H) .
1028308- 174 · VOORBEELD 2g
O
5 WO, ^q^^q-^cf3 .10 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh met behulp van ethïyl-7-hydroxy- (2-ethylbutoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chtomeen-3-carboxylaat \ uit Voorbeeld . la, stap 1 als het uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 349,0480 20 (M-H, Ci5Hi304F3C1, berekend 34 9, 044 9) . 1H NMR (aceton-d6/400 .
MHz) 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,89.(s, 1H) , 5,80 (q, . 1H, J = 6,8 Hz), 1,46 (s, 9H).
10283 08- ..
; 175. .
.VOORBEELD 2h
. · O
• CI'Y^Y>r^lsoM 5 ^°'V^v'0'^i^'0'^'CF, ' 10 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur .
Stap, 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 15
Het methyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lb, stap 1 met behulp van ethyl-7-hydroxy-(2-20 ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als . het uitgangsmateriaal. Öe rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacétaat in hexaan en gaf hel-dère olie (2,0 g, 83 %) : LCMS m/z 33,10 (M+H). Deze ester .25 had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering . te gebruiken..
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxvethoxv)” 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaafc.
30
De ester uit stap 1 (1,0 g, 3,0 mmol) in azijnzuur.
(100 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing (vooraf bereid 0,5 M) (8,0 ml, 4,0 mmol). Het mengsel werd 18 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-35 poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd èn het filtraat werd drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flash-.
? 0283 08- 176 · chromatografie (silicagel) met 10-15 % ethylacetaat in, hexaan en gaf een witte vaste stof CO, 82 g, 75 %) : LCMS m/z 367,00 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering tè gebruiken.
, ' Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxyéthoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbón2uur
Het 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)- / 10 2H-chromeen-3-carbönzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2.a> stap 3: E.SHRMS. m/z 351,0280 (M-H, . . CnHai05F3Cl, berekend 351,0242). *H NMR (CDGl3/300 MHz) 7,73 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H), -6,60 · (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 15 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (s, 3H).
VOORBEELD 2i 20 ciyyV1"oh ··' 25 .
6-chloor-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Bereiding van_ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (50,1 g, 329 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (58,7· ml, 394 35 mmol.) en K2C03 (49, 9 g, 0,361 mmol) in DMF (155 ml) werd 2 uur onder een ^-atmosfeer bij 80°C geroerd. H20 werd toe-.
gevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het 10283 08- 177 ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een prop silicagel en omgekristalliseerd en gaf. het product als .een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 3Q2,0748 (M+,
Ci4H13C1F304, berekend 302, 0166) .
. 5 i · - . . .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxy-2- (tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat • Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 10 (5,04 g, 16,1 mmol) in ijsazijn werd langzaam Cl2-gas ge durende .3 minuten toegevoegd. Na 8 minuten staan werd gepoederd zink (2,25 g, 34,4 mmol) toegevoegd waarbij het mengsel enigszins warm werd. Het mengsel werd geroerd totdat GCMS toonde dat polygechloreerde bijproducten waren 15 verwijderd. H20 werd toegevoegd en het mengsel werd geëx-traheerd met EtOAc. Het extract werd gewassen met waterig NaHC03, H20, waterig NH4C1, gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachrömatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf het pro-20 duet als een onzuiver mengsel dat· werd voort gevoerd zon-, der verdere zuivering: EIHRMS m/z 336,0376 (M+,· C14H12C1F30«, berekend 336, 0376).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluor-.. 25 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 2 (4 g, 12 mmol) werd opgelost in een mengsel van THF.:MeOH: H20 en Li0H*H20 (4 g, 95 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertempe- ·: 30 ratuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het mengsel werd aangezuurd met 10 % HC’1· en geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met H20, waterige NH4Cl-oplossing, gedroogd boven Na2S04 onder vacuüm geconcentreerd eri gaf 1,3 g (36 % opbrengst)- van het 35 product: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,48 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,56 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H); ESHRMS m/z 307,0012 (M-H, Ci2H7Clf304, berekend 306,9985).
:)10283 08- ..' 178 VOORBEELD 3a .
• ; o ·.
; ίο .
6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carbon2uur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-methoxy-3-methylbenz^ 15 aldehyde
Een mengsel van 2,4-dimethoxy-3-methyibenzaldehyde (3,75 g, 20,8 mmol) en berylliumchloride (5,0 g, 62,5 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd 3,5 uur verwarmd. 20 tot koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd' onder, verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje rest, welke werd behandeld met 2 N HC1·. De verbinding werd. geëxtraheerd met methyleenchloride en. de organische laag werd gedroogd hoven. watervrij MgS04. Het filtraat werd 25 drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en gaf een oranje vaste stof (3,4 g, 99 %):.: LCMS m/z 168,05 (M+H). JH NMR
{CDCI3/3OO MHz) 11,45 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,10 ' (s, 3H) 30
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van benzaldehyde uit Stap 1 (3,0 g, 18,07 35 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (4,5 g, 27,11 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (20 ml), verwarmd tot 60°C en behandeld met watervrij K2C03 (4,99 g, 36,14 mmol). De 10283 08- -1-79
oplossing werd 24 uur op 90°C gehouden. LCMS-analyse gaf aan dat de reactie volledig was. Nadat de reactie was afgekoeld tot kamertemperatuur, werd de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden ;5 gewassen mét pekel, gèdroogd boven watervrij MgSOi, gefiltreerd .en onder vacuüm geconcentreerd en leverde bruine vaste stof, die werd opgelost in MeOH (40 ml) en werd geprecipiteerd na toevoegen van 13 ml water. De suspensie werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf een 10 lichtbruine vaste stof: LCMS m/z. 339,10 (M+Na). ?H NMR
(CDCl3/400 MHz ) 7,68 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J =8,7 Hz), 5,70 (qr 1H,; J = 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J =7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
15
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluórmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (0,65 g, 7,9 mmol) werd toegevoegd aan 20 een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,50 g, 1,58 mmol) in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande oplossing geborreld totdat een precipitaat werd opgemerkt.
Het mengsel werd .0,5 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd 25 en 30 min geroerd. De Zn-zouten werden . verwijderd door. filtratie en het filtraat werd drooggedampt én gaf een · bruine olie (0,54 g, 97 %) : aH NMR (GDCl3/300 MHz) 7,64 (s,' 1H), 7,13 (s, 1H), 5,75 (q, 1H, J= 6 Hz),.4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz) , 3,86. (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, J = .
. 30 7,2 Hz) . .
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(tri-fluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 3 (0,50 g, 1,43 mmol) werd opgelost in 3,5 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,7 ml, 4,28 mmol). werd aan bovenstaande oplossing toege- : ÏQ28.3 08- · ; .
i 180 . .
voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel wérd aangezuurd met 1,5 N HC1. De verr binding werd geëxtraheerd met EtOAc. De Organische laag werd gewassen met water, gedroogd, boven watervrij MgSOfl, 5 en gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en onder ' vacuüm gedroogd en leverde een lichtbruine vaste stof (0.,4 g, 87 %) , welke ongeveer 20 % van de 6-mono-Cl-verbinding bevatte. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van RPHPLC en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,16 10 g, 28,4 %): ESHRMS m/z 321,0129 (M-H, Ci3H904F3Cl, berekend 321,0136). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) .7,83 (s, 1H), 7,43 (s, IK), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2>18 (s, 3H) .
15 VOORBEELD 3b
Cl 0 20 25 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(triflUormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(tri- ·. 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-methoxy-8-methyr-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3a, stap 2 (3,0 g, 9,49 mmol) werd opgelost in methyleenchloride (120 ml). De 35 oplossing werd afgekoeld tot -78°C en BBr3 (94,9 ml, 1 M oplossing in CH2CI2) werd langzaam aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd langzaam verwarmd tot 10283 08- 181 kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactie werd afgekoeld tot -78°C en MeOH (30 ml) ingevoegd.. Nadat de oplossing 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd de reactie drooggedampt en gaf een .bruinachtige vaste stof 5 met ongeveer 90 % zuiverheid. Het ruwe product werd verder gezuiverd door te voeren door een silicaprop om een gele vaste stof te geven (2,7 g, 80 %.) : LCMS m/z 311,05 (M+Na). *H NMR aceton-d6/400 MHz) 9,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4. Hz), 5,78 (q, 10. 1H, J = 6 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). .
Stap 2. Bereiding van methyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Polymeer gebonden PPh3 werd 15 min gesuspendeerd in THF.. Methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat uit Stap 1. (1,5 g, 5>21 mmol) ert 2-ethylbutanol (0,96 ml, 7,81 mmol) werden aan de bovenstaande suspensie toegevoegd en 15 min geroerd. Ethylazo-20 dicarboxylaat (1,23 ml, 7,81 mmol) werd aan bovenstaand mengsel druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf productvorming aan en gaf aan dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd afgefiltreerd door ee.n 25 laag celite en de laag werd gewassen met ether.· Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd gesuspendeerd in hexaan. De niet-opgeloste vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd drooggedampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof . 30 (1,76 g, 98 i) : LCMS m/z 395,15 (M+Na) . αΗ NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (m,. 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). Deze ester had een geschikte zuivérheid om zonder 35 verdere zuivering te gebruiken.
10283 08- .182 ..· .
Stap 3. Bereiding van methyl-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natriumacetaat (2,1 g, 25,8 mmol) werd toegevoegd aan 5 een oplossing van de ester uit Stap 2 (1,2 g, 3,22 mmol) in azijnzuur (100 ml). CI2 (gas) borrelde door de bovenstaande oplossing totdat het precipitaat wérd gezien. Het mengsel werd 1 uur geroerd..Nadat CI2 (gas) was weggeblazen, werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min 10 geroerd. · Zn-zout werd verwijderd en het. filtraat werd drooggedampt- De rest werd gezuiverd met behulp van Biota-ge. silicachromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan en gaf een heldere olie (0,60 g, 49 %) : LCMS m/z 407,15 (M+H) . *H NMR (CDCI3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 15 5,70 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 1H),1,53 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). .
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .20 · '
De ester, uit Stap 3 (0,55 g, 1,35 mmol) werd opgelost in .3,5 ml methanol en 3,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,.5 N) (1,6 ml, 4 mmol.) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. 25 Het reactiemengsel werd aangezuurd met- 1,5 N HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO*. Het filtraat werd verdampt en onder vacuüm gedroogd, na omkristallisatie met EtOH en water en leverde een gele -30 vaste stof (0,31 g, 59 %):. ESHRMS m/z 391,0884 (M-H, C18H19O4F3CI, berekend 391,0918) . 2Η NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m,.2H), 0,971 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
35 1028308- VOORBEELD 3c ·' . 183 o
;5 · cirrr°H
; CF3 10 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbohzuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijzé beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 34 9,0447 (M-.H, Ci5Hi304FaClr beregend 349, 044.9) . . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H),: 5,8.8. (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,21 .
20 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
·· . · ' \ VOORBEELD 3d J?
·' · V
30 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(tri- j fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 1 0283 08·®’ .
- _ ___ I
inschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 361,0455 (M-H, C16H1304F3C1, . berekend 361, 044 9) . 1H NMR (acéton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,86 (m, 2H), 2,21. (s, 3H) , 1,31' (,m, 1:H), 0,59 (m, 2H), 0,35' 5 (m, 2H) . . "· VOORBEELD 3e . o . .· · 10 oxS^o^cf3 15 6-chloor-7-isobütoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-· . chromeen-3-carbonzuur .20 .Het 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifliiormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 363,0636 (M-H, C16H15O4F3CI, berekend 363, 0605). XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 25 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H,. J - 7,0 Hz), . 3,75 (m,. 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,08 (d, 6H, J - 6,9 Hz).
10283oa- 185 ' .
VOORBEELD 3f ; o αγ^γ^ν^ΟΗ 5 ,ο^ρ0^0'3 : t · .*· .
10 .; 7-butoxy-6-chloor-8-niethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-. beeld 3b. ESHRMS m/z 363,0631 (M-H,. Ci6Hi504F3Cl,. berekend, 363, 0605). aH NMR ’ (aceton-d6/300 MHz) 7,84 <s, 1H), 7,45 • (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J .7,0 Hz), 3,75 (m, 2H),. 2,21 (s,.. 20 3H), 1,86 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), Q,98 (t, 3H, J - 7,2 Hz).
VOORBEELD 3g' o ' 25 · CF3
V;T
30 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur « 35 Het 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. werd bereid met behulp van de.procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven ", 1028308- 186 in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0758 /(M-H, C17H17O4F3CI, be-. rekend 377,0762) . . ½ NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,.84 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz),..2,21 (s, 3H), 1,12 (s, ' ! · ’ 5 9H) ..
i .
VOORBEELD 3h ;' o
io C1YYr0H
15 6-chloor-7- (isopentyloxy) -8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 '
Het · 6-chloor-7r(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chrome.en-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar, met de werkwijze beschreven . 1 · in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 377,0765 {M-H, C17H17O4F3CI, be- . 25 rekend 377, 0762) .; XH NMR (aceton-dè/300 MHz) 7, 84 (s, 1H), .
7.45 (s, lH) , · 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 3, 62 (t, 2H, J. = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, :1H), 1,75 (m, 2H), 1,12 <s, 6H, J = 6,3 Hz). .
10283 08- . · 187 · . VOORBEELD 3i . ö ; ·· 5 /.·’.'· 10 . ' .
6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluórmethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in· Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 306,9996 (M-H, C12H7O4F3CI, berekend 306, 9979) . lh NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,84 (s, ΊΗ), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J - 7,0. Hz), 2,21 (s, 3H).
20 VOORBEELD 4a
25 x AwA A
o ητ o cf3 " 30 7,8-dimethoxy-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap. 1. Bereiding van ethyl-7,8-dimethoxy-2-(trifluor-methylj-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van 3,4-dimethoxysalicylaldehyde <5 g, 27 mmol) in DMF (50 ml) werd kaliumcarbonaat (3,79, 10283 0$- ..... ; ' . *i 188 27,5 mmol) en ethyl-4,4, 4-trifluorcrótbnaat (5,08 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur tot 65°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in H20 (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x •5 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen .
, ' met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) , en pekel (2 x 50 ml)·, gedroogd boven Na2S0<, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd, en produceerde de ethylester (6,3 g, 70 %) als een. bruine .10 olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verde- . re zuivering te gebruiken: *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,86 (s, . 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J *= 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J .= 7,1 Hz) , 4,23 (m, 2H, J = 3,4 Hz), 3,81 (s, 3 H), 3,67 (s, 3H) , 1,24 (t, 3.H, J -'7,1 Hz).
3.5 ·
Stap 2. 7,8-diméthoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .
carbonzuur
Aan de ester (stap 1) werd THF(7) :EtOH(2) :Η20(1) toe-20 gevoegd gevolgd door LiOH (1,5 eq) en déze werd 4 uur tot 40°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertempera- . tuur, onder vacuüm geconcentreerd, aangezuurd met HC1 tot pH 1, vaste stof gefiltreerd en vaste stof onderworpen, aan preparatieve omgekeerde fase chromatografie om de titel-25 verbinding te produceren (350 mg, 99 %): ESHRMS m/z 303,0435 (M-H, C13Hio05F3, berekend 303,0475). XH NMR (DMSO-de/400 MHz)13,23 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (d,‘ 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,24.
30 1028308- ' 189.
O
VOORBEELD 4b ^O^f^OACF3 " ; ' ; r° ' , '· 10 6-chloor-7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chioor-7,8-dimethoxy-2-. 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester Voorbeeld 4a, stap 1 (365 mg, 1 mmol) werd opgelost in azijnzuur (25 ml). Chloorgas werd door deze oplossing geborreld gedurende 15 min.. De oplossing liet ‘ 2Q men 30 minuten bij kamertemperatuur staan. De reactie werd·, afgekoeld tot kamertemperatuur, in H20 (150 ml) gegoten, en geëxtraheerd met e.thylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaH-C03-oplossing (2 x. 50 ml), waterige 3 N HCl-^oplossing (2 x 2‘5 50 ml), en pekel (2.x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefil treerd en onder vacuüm geconcentreerd en - .produceerde de ethylester (385 mg, 95 %) als een bruine olie. Deze ester . had een geschikte ·zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 367 (M-H). .· ,· · 30
Stap 2. Bereiding 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyséerd om het carbon-35 zuur te vormen via een.werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld.4a, stap 2. (317 mg, 99 %) : ESHRMS
m/z 337,0037 . (M-H, C13H9CFI3O5, berekend 337,0055).. XH NMR
1028308- 190 ,(DMSO-d6/400 MHz) 13,33 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), .7,44 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,80 (s.,' 3H),. 3,70 (s, 3H) .
VOORBEELD 5a 5 . '··'·· · ' ·'·· ·": o /ws» 10 JL^f 15 .7-(2—fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-2Ó chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van .. ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2a, stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS . m/z 398,0242 (M-H, 25 CnHBF406N, berekend 398, 0282). NMR (aceton-de/^OO MHz) 8,20. (m, 1H), 8,16 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H),: 7,45 (m, 1H), 7,3.1 (m, 1H) , 6,81 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), · 1028306· VOORBEELD 5b ' · 191 ·.
O ' ' 5 jP'^Voh 10 7-tert-butoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur t - Het 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid door hydrolyse van. ethyl-7-te'rt-15 butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld lh> stap 1 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1Ή), stap 3) : ESHRMS m/z. 31.5,0840 (M-H, C15H14O4F3, berekend 315, 0839) . *H NMR (acèton-d6/400 MHz) 7,84 . (s, 1H), 7,35 20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,62 (d, J = 2, 1H), 5,75 (q, 1H, J,= 6,8 Hz), l,39(s, 9H) .
VOORBEELD 5c . ' . '
' 25.. ' O
/ 30 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7- ί 02 83 0®^ 192' .
methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 3a,. stap. 2 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, · stap 3: ESHRMS . m/z 287,0502 (M-H, Ci3Hi0O«F3, berekend , 5. 287,0526). *Η NMR (ac.eton-d6/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,29 1 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,90 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H)... / VOORBEELD 5d 10 o 15 20 7 - (2-eth.ylbutoxy) -8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- '' 3-carbonzuur
Het 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van me-,25 thyl-7-(2-e.thylbutoxy)-‘8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeèn-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3b, stap 2 met behulp van dé procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 357,1325 (M-H,
CieH2o04F3f berekend 357,1308). JH NMR (acetPh-de/400 MHz) .
30 7,81'(s, 1H),7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 71 (d, 1H, J=8,4
Hz),. 5,80 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 3,99 (m,2H), 2,09 (s, 3H), 1,07 (m, · 1H), 51 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H, J- 6,8 Hz).
1028308-
O
193'. ··.
VOORBEELD 5e n (TVj °H · .
10 7- (2-inethoxyethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-20 beeld lb, stap 1 met behulp- van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, stap 1 als het uitgangsmateriaal. De rest .werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagelj met 10-30 % ethylacetaat in hexaan en gaf heldere olie (2,0 g, 25 83 %) :. .LCMS-m/z ·. 33,1. (M^H). Deze ester had· geschikte zui- • verheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Het 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 317,0648 (M-H, Ci4Hi2F305, be-35 rekend 317, 0631). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J _« 8,4 Hz), 6,52 (m, 2H), 5,63 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,44 (s, 3H) .
1028308 =
O
VOORBEELD 5f .
194 5 (Γ^ν^τ^οΗ 10 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3- .
•carbonzuur 15’ Het 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld . 5e: ESHRMS m/z 339,0461 (M-H, Ci6HioF3Os, berekend 339,0475), . NMR (CDCI3/3OO MHz) 7, 82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (d, 20 1H, J = 8,4 Hz) , 6,64 (m, 2H) , 6, 42 . (m, 2H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0. Hz), 5,02 (m, 2H).
• VOORBEELD 5g ·. 25 ' -.\ό ityV^oh . 0 °^cf3 .30 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Het 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure 1028308- .'195 vergelijkbaar met· de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 7,0247 (M-H, Ci3H8F306/ berekend 317,0267)..
NMR (DMSO/300 MHz) 13,05 (brs, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (d„ 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5 4,73 (s, 2H).
t · VOORBEELD 6 10 15 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-chloorr6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-2-isopröpyl-5-methyl-fenol (5,00 g, 27,08 inmol) in watervrij acetonitril (150 25 ml) werd MgCl2 (3,87 g, 40,61 mmol), TEA (10,28 ml, 101,55 mmol) en paraformaldehyde (5,48’ g, 182/79 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 18 uur onder een droge N2-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 2,4 N 30 HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 250 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven donker oranje olie welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 25 % 35 hexaan/CH2Cl2 om 5,8 g. (99 %) opbrengst vaii het product te . i geven als een vaal gele olie. GCMS m/z 212,0 (M+) . Deze ΐ 02 83 08° 196 •ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering . te gebruiken. .
Stap 2, Bereiding van ethyl-6-chloor-8-isopropyl-5-methyl- . 5 . 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-mëthylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (5,21 g, 24,56 inmol), K2CO3 (6,78 g, 49,12 mmol) en ethyl-4,4,4-10 trifluorcrotonaat (6,19 g, 36,84 mmol) in watervrij· DMF (30,0 ml) werd 18 uur onder een droge stikstofatmosfeer tot 90°C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, gegoten in 1,2 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen mét 15 pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een donkeroranje olie, welke werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 50 % hexaan/CH2Cl2 en 3,94 g (44 %) van het product gaf als een oranje olie: GCMS rri/z 362,0 (M+) . *H 20 NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,98 (s, 1H') ^ 7,26 (s, 1H) , 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,28 <m, 1H), 2,45 (s, 3H) , 1,39 (m, 3H), 1,23 (m,6H).
Stap 2. Bereiding van . 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-25^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo
Het 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 30 Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 333,058 (M-H, CisHisOsFsCl, berekend 333,0500) XH NMR . (CDCI3/4 0Ö MHz) 8,08 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,22 (m, 6H).
1028308- ' ' 197 · : VOORBEELD 7a .
o : ^s-^0acF3 10 6-chloor-7-ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxybenz-. 15 aldehyde .
Aan 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 inmol) . werd bet. · mëthaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel wérd bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd töege- . 20 past om de temperatuur van het mengsel op 10°C te brengen. Metheenaminé (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs .toegè-voegd in schepjes van 3 g om de vaste stof te laten oplosr sen en de temperatuur onder 40°C te houden. Toevoeging was •volledig na 90 minuten. - WAARSCHUWING: als de toevoeging. 25 te .snel wordt uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm met . het zuur reageren. en ontleden. Het mengsel werd verwarmd tot 100°C. Bij '70°C werd een. verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en werd een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur van 100°C eenmaal was bereikt, 30 werd het verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 11 ijswater gegoten en 3x geëxtraheerd met CH2CI2.
De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een prop silica (4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 35 en geconcentreerd en gaf een ruwe gele vaste stof. Kugel-rohr-destillatie (100 millitorr, 60°C) gaf 18,0 6 g (60,6 %) van een witte vaste stof: NMR vertoont > 95 % zui- 102 83 08- , ' 198 verheid: ·*Η NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- (trifluor-.
5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat > Aan het aldehyde (17,46 g, 100 inmol) uit Stap 1 in DMF (25. ml) werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, verwarmd tot 70°C en behandeld met 10 ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd het mengsel verwarmd tot 95°C. Na een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml crotonaat toègevoegd en men liet het mengsel 4 uur roeren bij 95°C en een additionele 12 uur bij kamertemperatuur. De reactie was volledig vol-15 gens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml 1 N HC1 · en 4x geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica (4,5 x. 6 cm) en de silica-prop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof gewreven met koude me-20 thanol, de vaste stof opgevangen en aan .dé lucht gedroogd om 19,l.g van een bruine vaste stof te leveren. De moeder-.
• logen werden geconcentreerd, opgelost in CH2CI2 en gefiltreerd door een nieuwe silicaprop volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede oogst van 4,1 g vaste 25 stof te geven, De moederlogen werden verdund met H2O en de vaste stof opgevangen om één derde oogst van 3,16 g vaste stof te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2"%).. De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens XH NMR. De derde oogst was > 90 % zuiver: lH NMR (CDCI3) 1,35 (t, 3H, 30 J - 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H) , 5,71 (q, 1H, J = 6,7. Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H), 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H), 19FNRM (CDCI3) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz) . 13CNMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J = 33,3 Hz), 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J =18,7 Hz), 35 116, 4, 117,1, 123, 1 (q, CF3, J = 287,2. Hz), 130,4 (d, J = '1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz), 160,1 (d, C7, ,J .= 255,2 Hz), 163,4 (C=0) .
1028308- '·' ·'· Γ99 :
Stap 3. Bereiding van,ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 · 5. Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor- ; methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en ethaanthiöl (0,1 g, 1,54 mmol) Werd opgelost in watervrije DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90°C 10 gehouden, afgekoeld tot kamèrtemperatuur, gefiltreerd door celite en geconcentreerd tot een visceuze olie. De olie werd gezuiverdimet behulp van flashchroraatografie (silica-gel) met 10-40 %. ethylacetaat in hexaan en gaf lichtgele vaste stof (0,24 g, 43 %) : GCMS 366,00 (M+j . ΧΗ NMR (CD-15 CI3/4OO MHz) 7,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), .
5,67 (g, 1H, J= 7,0 Hz),4,29 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,40 .
(m, 3H), 1,35 (m, 3H) .
• · t . . . ‘
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2-(trifluormethylj— 2H-chromeen-3-carbonzuur werd . bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 336, 9886 (M-H, C13H9O3F3CIS, berekend 336, 9908) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz.) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , (q, 1H, J = 7,0 . Hz), 3,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz). j 10283 08- ' '0 200 " : VOORBEELD 7b
O
1 c,rr^°H
10 6-chloor-7-(isopéntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-^chloor-7-(isopéntylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-.15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp.van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor--beeld 7a. ESHRMS m/z 379,0420 (M-H, Ci6H15F303ClS, berekend .
379,0377). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,85 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 6,99 "('s, 1H) , 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (t, 20 2H, J = 8,0 Hz), 1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 0, 93 (m, 3H) .
VOORBEELD 7c 25 O .
30 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35
Het. 6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-. .. chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce- 10283 08- '201 ' dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven .in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 351,0076 (M-H, C14H11F3O3CIS, berekend 351,0064). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (S, 1H), 6,99/(8, '1H), 5,83 (q, 1H).., 7,0 Hz), 3,09 (t, 2H, 5 J 8,0 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,12 (m, 3H) .
VOORBEELD 7d
10 c,vvf0H
15 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-ehromeen- 3-carbonzuur 20 Het 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chrömeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. LCMS 367,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = . 25 7,0 Hz), 2,99 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,10 (m,. 6H) .
1026308- - . 202 VOORBEELD.7e
O
. ; 5 αΥΥΤ0Η- 10 7-(benzylthio)-6-chlo'or-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Het 7-(benzylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-, 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 399,0036 (M-H, CieHuFsOaClS, berekend • 399, 0064). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,/86 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,32 (m, 3H) , 7,08 (s, lH), 5,83 (q, 1H, J * 7,0 20 Hz) , 4,40 (S, 2H). ; - VOORBEELD 7f O 30 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· carbohzuur 102 8308- 35 Het . 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 203 beeld 7a. ESHRMS m/z 365,0208 (M-H, C15HUF3O3CIS, .berekend .
365.0221) . *H NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,85 (s, 1H) , 7, 53 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (m, 2H), i, 72 <m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (iri, ,3H) . .
5 ' .
VOORBEELD 7g
O
uTXXÏ10" 15 . ' 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-(sec-bütylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS.m/z 226 (M-H, Ci5Hi3F303ClS, berekend 365.0221) . 1H NMR (aceton-d6/ 7,54 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,57 (m, 1H), 3H), 1,05 (m,· 3H) .
25 1028308- 204 VOORBEELD 8a ' ‘ ·
O
;5 V^n''J^'o^cf3 1 t 10 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-.2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,5-dimethyl-15 piperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- : (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (uit Voorbeeld 20 7a, stap 2) (0., 5 g, 1,54 mmol) en 3,5-dimethylpiperidine . (0,1.7. g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (5 ml), verwarmd tot 90°C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 uur op 90eC gehouden, afge- koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en ge-25 . condenseerd tot ..een visceuze olie. De olie werd gezuiverd met behulp ' van Biotage silicachromatograf ie met 30 % me-thyleenchloride in hexaan Om lichtgele olie te geven (0,6 g, 93 %)·. GCMS m/z 417,00 (M+) . ^ NMR (CDC13/3Ó0 MHz 7,61 ' (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 30 Hz), 4,67 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1/86 (m, 2H), 1,31 (m, 3H) , 1,04 (m, 1H), 0,90 (m, 6H), 0, 68 (m, 1H) . · 10283 08i '205
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3,51dimethylpiperidin-l-yl)-2-r (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)-2-(tri-5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 390,1048 (M+H, CieHaoFaOaClN, berekend 390,1078). *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 10 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 3,38 {m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1, 84 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,92. (m, 6H), 0,76 (m, 1H) .
VOORBEELD 8b.
15 ‘ O · : '
c,ïYT0H
20 6-chloor-7-(3-mëthylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . 25
Het 6-chloor-7-(3-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl) -2H-^chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376, 0931. (M+H, C^HieFjOsClN be-30 rekend 376,0922). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,10 (m, 1H) , 0,93 (m, 3H) .
.1028308- VOORBEELD 8 c 206 ·· O' C,YYY^0H^ 5 · ,>|^N"AS^ko"AsCF3 ' 10 · 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuux
Het 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 364,0897 (M+H, Ci6HieF303CiN, .
berekend 364,0922). XH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,81 (s, . 1H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,7.8 (q, 1H), 7,0 Hz), 20 3,04 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,96 (m, 6H) .
VOORBEELD 8d
O
30 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procédure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 1028308- 207 in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376,0924 (M+H, Ci7HieF303ClN, berekend 376,0922). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J -.7,0 Hz), 3,48 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 5 1,38 (m, 2H), 0,98 (m, 3H).
VOORBEELD 8e
O
10 C,YTY^0H
15 6-chloor-7-(3, 6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6-chloor-7-(3,6-dihydropryridin-l(2H)-yl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met' behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 360,0592 (M+H,
Ci6Hi4F303ClN, berekend 360,0609) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 25 7,81 (s, 1H), 7,49 .(s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,79 (m, 3H) ,3,68 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,30 (m, 2H) .·;·· 1 0283 0S4 VOORBEELD 8f 208
O
5 . c1yvV^'öh ! CF3 ;: I - 10 6"Chloor-7·- [ethyl (methyl) amino] -2- (trifluormethyj)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven . in Voorbeeld 8 a. ESHRMSm/z 336,0574 (M+H, Ca«HnF303ClN, berekend 336,0609). XH NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), .5,77 (q, 1H, J» 7,0 Hz), 20 3,21 (m, 2H), 2,84 <s, 3H), 0, 96 (m, 3H).
VOORBEELD 8g
O
25 ' cf3 30 .6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Het 6-chloor-7-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]-2- (trifluormethylj-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze be- 1028308- '' 209- schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 390,1040 (M+H, . CieH2oF3O3ClN, berekend 390,1078). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1Ή), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J» 7,0 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), l,m00 ; : , 5 (m, 1H), 0,90 (m, 3H), 0,45 (m, 2H)., 0,10 (m, 2H).
VOORBEELD 8h
• O
10 0Ιγ^γΑΟΗ 15 7-{butyl(ethyl)amino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chronteen-3-carbonzuur 20 Het 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor-2-{trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van.de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 378,1058 (M+H, C^HsoFsOsClN, berekend 37 8,1078) . XH NMR (aceton-de/ (s, 1H), 7,4 9 (s, 25 1H), 6,79 (s, 1H) y 5,79 (q,. 1H, J “ 7,0 Hz), 3,24 (m, 4H) 1,51 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,10 (m, 3H), 0,91. (m, 3H) .
1028308- VOORBEELD 8i 210
5 C1W^°H
10 ;.
7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor- 15 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 398,0788 (M+H, Ci<,Hi6F303ClN, berekend 398,0765). *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7;84 (s, .
1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,79 (q, -20 1H, J = 7,0 Hz) , 4,36 (m, 2H), 2,7.7 (s, 3H) » VOORBEELD 8j .
. 1 O
25 r-N'^^0 01=3 · U.
30.
7-azetidln-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur 35 Het 7-azetidin-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de proce dure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor- 1028308- 211·. · ' ·: beeld 8a. ESHRMS m/z 334,0441 (M+H, CnHiaFaOaClN, berekend 334,0452). V.NMR (aceton-d6/300 MHz). 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,09 (s, 1H) , 5,72 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,23 (m, 4H), 2,35 (m, 2H).
::--5- VOORBEELD 8k· .0 15 7- (benzylamino) -6-chloor-2- (trifluórmethyl) -2H-chromeen-3’-• carbonzuur
Het 7-(benzylamino)-r6-chloor-2-(trifluorniethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voor-.beeld 8a.. ESHRMS m/z 384,0583 (M+H, CieHuFaOaClN, berekend 384,0609). -lH NMR· (aceton-d6/400 MHz) 7,73 (s, 1H)·, 7,40 (m, 6H), 6,28 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,58 (m, 25 2H) .
1028308- 212 VOORBEELD 81 ‘ '
' : * - * O
civW°h . ' V'····
iO
6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(diethylamino)-2-trifluor-.15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-7- (diethylamino) -2-trif luormethyl ).-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure • vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, 20 stap 1. GCMS m/z 343,0 (M+) . Deze. ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
25
Het · ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voorbeeld lh, stap 2. GCMS m/z 377,0 (M+) . XH NMR (CD-30 Cl3/400 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), . 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,32 (m, 3H), 1,09 (m, 6H) . Déze ester had een geschikte zuiverheid óm zonder verdere zuivering te gebruiken.
1028308- 213
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(diethylamino)-2-. trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 Het 6-chloor-7-(diethylamino)-2-trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met .de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 350, 0774 (M+H, C15H16O3F3CIN, berekend. 384,0609). *H NMR (CDCl3/400 MHz), 7,73 (s, 1H), 10; 7,20 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J ^ 7,0 Hz), 3,23. (m, 4H), 1,10 (m, 6H).
VOORBEELD 9a
15 O
20 7-butyl-6-chloor-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-' carbonzuur .
25
Stap 1.' Bereiding van 2-hydroxy-4-jdodbenzaldehyde
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 2-joodferiol (30 g, 136 mmol) in ACN werd MgCls (19,5 30 q, 204 mmól) portiegewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10°C, gevolgd door paraformalde-hyde (28,6 g, 954 mmol) en TEA (76 ml, 545 mmol) hetgeen een exotherm van 15°C produceerde. De oplossing werd 2 uur verwarmd tot 72°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertem-35 . perat.uur en gegoten in verzadigde waterige ammoniumchlori-de (500 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde.organische fasen werden gewassen met wa- 1028308t 214 terige NaHCOs-oplossing {2 x 150 ml), waterige 1 N HC1-oplossing (2 x 150 ml), en pekel (2 .x 150 ml), gedrpogd · boven Na2S0i, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd..
Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatogra-5 fie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangeri en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester produceerde (27 g, 79 %) als een gele vaste stof.' Dit salicylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebrui-10 ken. JH NMR (DMSO-d6/400 MHz) ,10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .15
Het aldehyde uit stap 1 (25 g, 114 mmol) werd gecondenseerd met een werkwijze vergelijkbaar met die beschré-, ven in Voorbeeld 4a, stap 1. (15 g, 52 .%')'. Deze. ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te ge-20 bruiken. ESHRMS m/z 361,1040 (M-H, C13H9IF3O3, berekend 361,1046).
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-butyl-2-(triflüormethyi)-2H-chfomeen-3-carboxylaat 25 1-Buteen werd geborreld door 9-BBN in THF (6,53 mlr 6,5 mmol) gedurende 15 minuten, de resulterende oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd de ester (stap 2) toegevoegd -(2,0 g, 5 30 mmol) opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%) , K3PO4 (6q) (3,5 ml, 7,1 mmol). De reactie werd 4 uur tot 60°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gegoten in H20 (150 ml), en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml) De.gecombineerde organische fa-35 sen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm 1028308- -215 . · geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 2 % èthylacetaat/hexaan). Ge-wenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd hetgeen de ethylester pro-5 duceerde (600 mg, 56 %) als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 329 (M+H).
Stap 4. Bereiding van ethy-7-butyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 1 werd gechloreerd via een werkwij-· ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder 15 verdere zuivering te gebruiken. XH NMR (DMSO-de/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,92 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 2,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,866 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
20 Stap 5. Bereiding van 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 4) werd gehydrolyseerd om. hét titel-carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 25 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 333,0497 (M-H, C15Hi3ClF303, berekend 333,0500) . XH NMR (DM-SO-de/400 MHz), 13,13 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,860 (t, 3H, J = 7,3 , 30 Hz) .
f028308- . VOORBEELD 9b 216 ''.·.·.'·
O
10 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3Tcarbonz.uuj
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(tri-,. 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Neohexeen werd toegevoegd aan een oplossing van 9-BBN in 'THF (6,53 ml, 6,5 mmol) resulterende oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplos-20 sing werd dé estér Voorbeeld 9a, . stap . 2 (2, 0 g, 5 mmol.) • opgelost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·CH2C12 (0,133 g, 5 mol%), K3PO4(aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur verwarmd tot 60°C. De reactieöpwerking en zuivering werd uitgevoerd, volgéns Voorbeeld 9a, stap 1 en 25 produceerde de ethylester (720 mg, 62 %) als een bruine . olie. Deze ester had geschikte 'zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 357 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,3-dimethyl-30 butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld , stap 1 (87 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere 35 zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 376 (M+H).
1028308- 217 '
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,3-dime.thylbutyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur '
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %). ESHRMS m/z 361, 0801 (M-H, berekend 361,0813. *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,23 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H)., 7,01 (s, 1H), 5,89 (q, 1H,. J » 7,1 Hz), 3,30 (m,2H), 2,56-2,60 (m, 2H), 1.0 1,31-1,37 (m, 2H), 0,91 (s, 9H) .
VOORBEELD 9c :
O
is α>Ύίί?νΤ/^5ι^0Η 20 6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)- ' 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld , 30 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van isobuteen het geen de ethylester produceert (72Ó mg, 58 %) als een brui- . ne olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. RMS m/z 328 (M+).
10283 08- ' 218
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze '5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (92 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-, dere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 363 (M+H) . *H NMR (DMSO-de/4 00 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,18-4,27 (m, 2H), 2,51-2,53 (d, 2H, J = 7,2 10 Hz), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,240 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 0,842 (m, 6H) .
Stap 3. Bereiding van . 6-chloor-7-isobu.tyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een. werkwijze vergelijkbaar met die be-. schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 333,0496 (M-H, C15H13CIF3O3, berekend 333,0500). JH NMR (DM-20 SO-de/400 MHz) 13,31 (brs, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J -· 6,7 Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m,6H).
102 83 08- . · 219 VOORBEELD 9d ·: .'. O. ' ' ^ OH. ° 10 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale chromato-grafie met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA ® .5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 6,60 min. ESHRMS m/z 333,0496 (ΜΗ, Ci5H13ClF303, berekend 333,0500) . lH NMR {DMSO-de/400 MHz) 20 13,31 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5.89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85- .
1.89 (m, 1H), 0,8.43 (m, 6H) .
1028308“ 220 /'· ; VOORBEELD 9e '
O
• 5 I ’ 10 (2R)-6-chloor^7-isobutyl-2-(tri.fluormethyl)-2H-chromeen-3-· carbonzuur
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in 15 Voorbeeld 9c, stap 3 werd opgelost door chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 25.4 nm als piek 2 met retentietijd 9,77 min. ESHRMS m/z (C15H13CIF3O3, berekend 333,0500.) . *H NMR . (DMSO-d6/400 MHz) 13,31 ( 1H), 20 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 9 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
10283 08- •VOORBEELD 9f 221
O
.5 cimA°H
CF3 . .
10.' 6-chloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ...
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-isopropylbenzaldehyde 3.5 . . ' ·
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijg-, baar 3-isopropylfenol (5 g, 36,7 mmol) in ANC werd MgCl2 (5,24 g, 55 mmol) portiègewijs toegevoegd onder het handhaven van de temperatuur onder 10 °:C, gevolgd door para-20 formaldehyde (7,72 g, 257 mmol) en TEA (20,47, ml, 146 mmol) hetgeen een 15°C exotherm produceerde. De oplossing werd verwarmd tot. 72°C gedurende 2 uur. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gegoten in verzadigde waterige ammoniumchloride (200 ml), geëxtraheerd, met 25 ethylacetaat (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossïng (2 x 50 ml), waterige 1 N HCl-oplossing (2 x 50 ml) en pekel (2 κ 50 ml), gedroogd boven NasSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan 30 flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen de ethylester (4,6 · ; g, 76 %) produceerde als een gele vaste stof. Dit sali- |
cylaldehyde had geschikte zuiverheid om zonder· verdere I
35 zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 164. (M+). j ' . .· ' . · : . . ‘ j ' 10283 08* 222
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-isopropyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Dit salicylaldehyde (stap 1) werd gecondenseerd met 5 ethyl-4,4,'4-trifluorcrotonaat via een vergelijkbare werkwijze met die van Voorbeeld 4a, stap 1 hetgeen de ethyles-ter (8,21 g, 84 %) produceerde als gele vaste stof. Deze ester had voldoende zuiverheid'om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H). . .
10
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chioor-7-isopropyl-2-(tr-ifluonnethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (stap 2)' werd gechloreerd via een werkwijze 15 vergelijkbaar met die beschreven, in Voorbeeld 4b, stap.1 (82 %). Deze ester -had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z .349 (M+H).
Stap 4. Bereiding 'van (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd. om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z ; 25 319,0309 (M-H,: C14HuC1F3O3, berekend 319, 0343). NMR (DM- SO-de/400. MHz) 13,26 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, . 1H) , 7,01 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,29 (m, 1H) , •1,14-1,17 (m, 6H) .
10283 08- ' 223 /· ..VOORBEELD 9g
Cl O
5 : νγν^ 10 4, ,6-dichloor-7-isopropyi-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-4,6-dichloor-7-isopropyl-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbéeld. 9f, stap 3) werd gechloreerd via ··...' een werkwijze vergelijkbaar met dié beschreven in Voorbeeld 4b,' Stap 1 (29 %) . Deze ester had geschikte züiver-20 heid om zonder verdere zuivering te. gebruiken: ESLCMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. bereiding van 4,6-dichloor-7-isopropyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 25
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbön-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z .352,9934 (M-H, C14H10CI2F3O3, berekend 353,9952). XH NMR (DM- .
30 SO-de/400 MHz) 14,1 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,27 (m, 1H), 1,175 (m, 6H).
• Ί02 83 08** VOORBEELD 9h · 224
'· O
5 'YYToH
io .
6-chloor-7-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. .
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via eèn werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen het-20 geen de ethylester (1,24, g, 78 %) produceerde als een bruine olie. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder . verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 315 (M+H).
: . ..·· :
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propyl-2-(tri- 25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1.
Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-30 vering te gebruiken: ESLRMS m/z 349 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-propyl-2-(trifluor- .
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 . De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld. 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 1028308- j 225 319,0326 (M-H, C14H11CIF3O3, berekend 319,0343). XH NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,8Q (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 . (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,59 (m, 2H)., 1,52 (m, 2H), 0,873 (m, 3H) .
VOORBEELD 9i . ö
αΥΎι 0H
10 . .
15 6-chloor-7- (2-cyclohex.yl'ethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(tri-20 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaiat:
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een . werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van propeen en 25 produceerde de ethylester (1,21, g, 63 %) als een bruine vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-cyclohexyl-..
30 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (85 .%). DeZe. ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-35 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 417 (M+H).
1028306= .226
Stap 3. Bereiding van 6-chioor-7-(2-cyclóhexylethyl)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur '
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- . schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 387,0969 (M-H, C19Hi?C1F303, berekend 387,0996) . XH NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,20 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 5,88 lr-1H, J · «= 7,1 Hz) , 2,61 (m, 2H), .10 1,55-1,70 (m, 5H) , 1,3.8 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 4H), 0, 860- 0, 917 (m, 2H).
' VOORBEELD 9j ,--0..
°ΎΥί ÖH
20 . 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur 25 ‘
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl3-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd. bereid en gezuiverd via een . 30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9b, stap 1 met de geschikte substitutie van p-chloorstyreen hetgeen de ethylester (1,15, g, 55 %j produceerde als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: 35 ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028308- V
227
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[2-(4-chloor-fenyl)ethyl]-2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (82 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver- | dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-10 2-)(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 15 415,0110 (M-H, CI2F3O3, berekend 415,0098>: *Η NMR (DMSO- ' d6/400 MHz) 13,25 (brs, 1H), 7,82 (s, (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 . (s, ÏH) ,· 5, 91 (q, ÏH,. J = j 4,00 (s, 2H) .
20 VOORBEELD 9k O . ..
25 30. 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van p-benzyl-9-BBN (20 ml, 10 mmol) in THF (20 ml) werd de ester van Voorbeeld 9a, stap 3 op- 10283 08«. .·: 228 gelost in'THF (25 ml) , Pd(dppf)Cl·CH2CI2 (0,133 g, 5 mol%), K3P04(aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie wer.d .4 uur verwarmd tot 60°C. De .reactieopwefking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, stap.1 en produceer-5 de de ethylester (1,4 g, 76 %) als een vaal gele vaste stof. Deze estér had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 363 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (80 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver-15 dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
Stap 3. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 De ester (stap 2) werd .gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- : •schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 367, 0343 (M-H, C18H11CIF3O3, berekend 367,0329). ^ NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s,: 25 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H) , 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), (s, 2H). .
1 0283 03-5 ' ' 229 5 "·“
Voorbeeld 91 10 ' (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in.
15 Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van · hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, stap 1 als piek ' 2 met retentietijd 5,76 min: ESHRMS m/z 367,0343 (M-H, C20H11CIF3O3, berekend 367,0329) . *H NMR {DMSO-d6/40O MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 20 2H), 7,17-7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J .= 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H) , [a]25589 = + 2,0 in MeOH.
VOORBEELD 9m 25 .' O v· . - !
Cl 30 (2S)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Een racemisch mengsel van de verbinding bereid in Voorbeeld 9k, stap 3 werd chiraal opgelost met behulp van . 1028308- .
230 hetzelfde, protocol als voor Voorbeeld' 9d, stap 1 als piek 1 met retentietijd 4,27 min: ESHRMS. m/z 367,0343 (M-H,
Ci8HnClF303, berekend 367,0329), *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7/81 (s, 1H), 7,61. (s, 1H), 7,25-7,29 (m, ' 5 2H), 7,17-7,19 (m, _3H).‘, 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 4,00 (s, 2H), {α) 255β9 = -1,4 graden (in MeOH) : VOORBEELD 9n
10 · O
Cl 15 6-chloor-7-(2-chioorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van de ester Voorbeeld 9a, stap 2 25 (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml) werd Pd(dba)2 (58 „mg, 2 mol%) tfp (47 mg, 4 mol%) toegevoegd gevolgd door de toevoeging met een injectiespuit van 2-chloorbenzylzink-chloride. De reactie werd 6 uur verwarmd tot 65°C. De reactie opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voor- . 30 beeld 9a, stap 1 en produceerde de ethylester (1,4 g, 70 ,%) als. een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H).
1028308- 231 .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (78 %). Deze ester had^geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te .gebruiken: ESLRMS m/z 431 (M+H). ^ NMR (DMSO-de/400 MHz) 1,98 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, lH), 6,68 (s, 10 1H), 5,95 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H), 4,11 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
15 .
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- · zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z .400, 9984 (M-H, Ci8H10Cl2F3O3, berekend 400, 9954). XH NMR (DM-20 SO-d6/40Ö MHz) 13,34 (brs, 1H), . 7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 6,66 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J -7,1 Hz), 4,1 (d, 2H,- J = 6,3 Hz).
'. 102 8 3 0'8 -' ' · '232 . VOORBEELD 9o
O V
5 Ck Ck
Jr Ίΐ YYV °h 1° . 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-chloorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met de geschikte substitutie van 4-chloor-20 benzylzinkchloride en produceerde-de ethylester (1/4 g, 70 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 397 (M+H). , 25 Stap 2. Bereiding yan ethyl-6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 r 30 (81 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 430 (M+).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-, zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- 1028308- 233' schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 400^9993 (M-H, Ci8H10Cl2F3O3, berekend 400, 9954) . aH NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,21 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), .5. 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 4,00 (s,2H).
Voorbeeld 9p o |) j| °h 15 6-chloor-7-(4-chioor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-• 2H-^chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van (4-chloor-2-methylfenyl)(3-methoxy-fenyl)methanon
Aan een gekoeld geroerde oplossing van 3-methoxy-benzoylchloride (5,0 g, 29,3 mmol) in aceton/water (3:1) 25 werd 4-chloor-2-mèthylfenylboronzuur . (5,0 g, 29,3 mmol) toegevoegd gevolgd door PdCl2 (0>259 g, 5; mol%) en natri-•umcarbonaat (23,87 ml, 47 mmol). Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie-opwerking en zuivering werd uitgevoerd volgens Voorbeeld .. 30 9a, stap 1 en. produceerde de titelverbinding (5,8. g, 76 %) . Deze ester had geschikte1 zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
1028308“ 234
Stap 2. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenyl-methylether
Aan een oplossing van de methylether, stap 1 (5,8 g, ... 5 22 mmol), in dichloormethaan (15 ml) werd triethylsilaan.
= 1 (14,2 ml, 88,9 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging .
van TFA (25,36 ml, 222 mmol). De oplossing liet men gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie werd geblust in verzadigde HN«C1 (aq), en vervolgens geëx-10 traheerd met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met waterige NaHC03- . oplossing '(2.x.50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd* Het ruwe materiaal. 15 werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 5 % ethylacetaat/hexaan). Gewenste fractiés Werden opgevangen, en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en produceerde de titelverbinding (4,5 g, 82.%) als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid om 20 zonder verdere, zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 247,1 (M+H) . . ·.''··/·..
Stap 3. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenol 25 Aan een gekoelde (-2Q?C) geroerde oplossing van de methylether, stap 2 (3,01 g, 12 mmol) werd BBr3 1 M in CH2C12 (121,99 ml, 121 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing liet men gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur en roeren. De reactie wordt gekoeld (-20°C) en ... 30 methanol werd via een injectiespuit toegévoegd. Oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en .het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (silica, 10 %.
ethylacetaat/hexaan). Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, oplosmiddel onder vacuüm verwijderd het- . 35 geen de titelverbinding (2,18 g, 77 %) produceerde als een heldere olie. Deze methylether had geschikte zuiverheid óm 10283 08- 235 zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 232 .
' (M+). .
Stap 4. Bereiding van 4-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-5 hydroxybenzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap • 1: ESLRMS m/z 261,1 (M+H)..
10
Stap 5. Bereiding van 7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(tri-fluormetbyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een 15 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESHRMS m/z .409,0862 (M-H', C19H13CIF3O3, berekend 409,0813).
20 Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 5) werd,gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 25 (.68 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder ver dere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 445,2 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloor-2-methyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 ' :
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 415,0119 (M-H, C19Hi2Cl2F303, berekend 415,0110) XH -NMR (DM-.35 SÓ-de/400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,81 (s, lH), 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 6, 9 (d, 1H, 1028308- 236 J = 10,4 Hz), 6,65...{s, -1H), .5,88 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,96 (m, 2H), 2,17 (s, 3H).
VOORBEELD 9q i·' , '5 i . *· : o
Λ 1 ^ ] 1Γ 0H
1° 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl) -2- (trlfluormethyl)-2H-.15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-2-(tri-fluormethyl) -2H-chromeén-3-carboxylaat ' 2.0 Deze verbinding werd bereid en gezuivèrd via een werkwijze „vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 ’ met de geschikte substitutie van 4-chloor-2-methylbenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had ge- . 25 schikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebrui-ken: ES.LRMS m/z"393,2 (M+H).·
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Dé ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (62 %). Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 427 (M+H).· 35 1028308- -237' . Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrplyseerd om het carbon-, 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %') : ESHRMS m/z 397,0452 (M-H, · C19H13CIF3O4, berekend 397, 0449) XH NMR (DM-SO-de/400 MHz) 13,16 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J - 8,3 Hz),7,03 10 (d, 1H, J = 8,3 Hz)., 6,89 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, J - 7,1
Hz), 3,83 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) .
VOORBEELD 9r.
15 0 ^,ννν^' 20 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-j[3-chloor-4-meth-oxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9q, stap 2) werd gechloreerd via , 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voor-. beeld 4b, stap 1 (23 %} . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 461 (M+H).
10283 08.2 ' 238
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxy-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- 5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met .die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 431,0079 (M-H, Ci9Hi2Cl2F304, berekend 431,0059) *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,32 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,12 (d, 1H, 10 J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J * 2,0 Hz), 7,04 (t,. 1H, J '« 8,0 Hz), 5,86 (q, 1H), 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) .
VOORBEELD 9s 15
O
20 6-chloor-7-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van (2,4-dimethylfenyl)(3-methoxyfenyl) methanon 30 De titelverbinding werd gekoppeld via een vergelijk bare werkwijze met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 1 (89 %) . Dit keton had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
T 0283 239
Stap 2. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenylmethyl- ester .
Het keton (stap .2) werd gereduceerd via een werkwijze 5 vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 2 (92 %) . Deze methylether had geschikte zuiverheid óm zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 226 (M+).
Stap 3. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenol 10
De methylether (stap 1) werd ontschermd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9p, stap 3 (98 %) . Dit fenol had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: EILRMS m/z 212 (M+) .
15
Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-dimethylbenzyl)-2-hydroxy-.
. benzaldehyde
Het fenol (stap 3) werd geformyleerd via een werkwij-20 ze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9f, stap 1 (78 %) · Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 241 (M+H).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(2, 4-dimethylbenzyl)-2-(tri- , 25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het aldehyde (stap 4) werd gecondenseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. Dit aldehyde had geschikte zuiverheid om zon-30 der verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 391 (M+H).
Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chlöor-7-(2,4-dimethyl-benzyl)-3,8a-dihydro-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De ester (stap 5) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 1028308= ' 240 (83 %) . Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 425 (M+H).
Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-. ' 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · I. . · · . -
De ester (stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met.die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 ·'%·): ESHRMS m/z 10 395,0676 (M-H, C20H15CIF3O3, berekend 395, 0656. *H NMR (DM-SO-d$/400 MHz) 13,25* (s, 1H) , 7, 81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz),. 6,81 (d, 1H, J- 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,86 (q,lH, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H):, 2,10 (s, 3H).
15 VOORBEELD 9t ci 0 20 : 25 6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carborizuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(5-chloor-2,4- , ' 3.0 dimethylbenzyl) ^2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voor-.35 beeld 4a, stap 1 (18 %).. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H).
1028308- .··’. ' .241 ' ·
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7- (5-TChloor-2,4-dimethyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur • 5 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 429,0290 (M-H, C20H14CI2F3O3, berekend 429,0267. *H NMR (DM- · SO-de/400 MHz) 13,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 10 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,93 (s, 2H), (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 9u
15 O
Cl 20 6-chloor-7-(3-chioor-2,4-dimethylberizyl)-2-(trifluor-·. methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-2,4-di-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
De ester (Voorbeeld 9s, stap 4) werd gechloreerd via , 30 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a,. stap 1 (23 %) . Deze ester had geschikte, zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 459 (M+H). '. ' ; 1028.3 08“ : ' 242 . .
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloór-2,4-dimethyl-benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeenr3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-5 zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 429, 0259 (Μ-Ή, C20H14CI2F3O3, berekend 429, 0267). *H NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,39 (sbrs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,88 (q, .10 1H, J -'7,1 Hz) , 3,98 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,10 (s, 1H) .
VOORBEELD 9v
H
“—j—N
20 ·. jj^J
25 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur verbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chro-30 meen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 91 (50 mg, 0,135 mmol) werd. opgelost in 1 % ethylacetaat/hexaan (2 ml). (R)—( + )-a-methylbenzylamine (0,017 ml, 0,135 mmol) werd toegevoegd en de oplossing liet men 1 week bij kamertemperatuur staan totdat kristallen verschenen. Absolute configuratie werd 35 bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie.
1028308- .''·· .243.
VOORBEELD 9w.
· .
O'
: ; 5 ^ JOL
10 7-(3-mëthoxybenzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3-methoxybenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via , een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9n, stap 1 met dé geschikte substitutie van 3-20 methoxybenzylzinkchloride en produceerde de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof. Deze ester had geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken: ESLRMS m/z 393 (M+H). .
25. Stap 2. Bereiding van 7-(3-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur. te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be-30 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 363,0827 (M-H, CisHuFsOs, berekend 363,0839. *H NMR (DMSO-de/400 MHz) 13,17 (brs, 1H),.7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J 7,9 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,74 (m, 3H), (g, 1H, J - 7,1 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
35 10283084 244 VOORBEELD 9x ' ' o 10 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-:3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzovl) -2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
Het ethyl-7-jood-2- (trifluormethyl) -2H-,chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (3,0 g, 7,53 .mmol), 4-methyl fenylbor on zuur. (1,11 g, 8,26 mmol), K2CO3 (3,12 g, 20 22,59 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (159 mg, 0,225 mmol) werden gemengd in dioxaan (30 ml) in een sterling bom. Koolmonoxide borrelde tot 40 psi. De'reactie.werd 5 uur verwarmd . tot 80°G. Na filtratie werd de reactie geblust met NH^Cl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewas-25 sen en gedroogd boven MgSO^. Het filtraat werd droogge-
dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde gele vaste stof (1,2 g, 41 %) : LCMS m/z 391,10 (M+H) . *H NMR (CDCI3/4OO
MHz) 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J « 8,0 Hz), 7,28 30 (d, 2H, J =8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzyl)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De éster uit Stap. 1 werd opgelost in TFA (18 ml). Et3SiH werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur toege- 10283 08- • 35 245' . .
voegd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met NaHC03 en ge-. extraheerd met ether. De organische, laag werd gedroogd boven MgSO«. Het. filtraat. werd geconcentreerd en gaf een ge-5 le olie, welke werd gezuiverd met behulp van Biötage met 3-5 % EtOAc in hexaan om een hoeveelheid heldere bliè te geven: LCMS m/z 377,15 (M+H). 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,08 (m, 4Η), 6,79 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 10 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-m.etb.y.lhejizyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .15 ,Natriumacetaat (1,03 g, 12,6 mmol) werd toegevoegd· aan een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,95 g, .2,53 mmol) in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) borrelde door de bó-' venstaande oplossing tot het precipitaat werd gezien. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat C02 (gas) was weggebla-20 zen werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min ' gevoegd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat. werd drooggedampt en gaf gele olie (1,0 g, '97.·%):. LCMS voor mono—Cl· C2iHie03F3Cl, 409,10 (M+H) en voor di—Cl Ci2iHi703F3Cl2, (M+H) 443,05. Deze ester had geschikte zuiverheid om zon-» 25 der vérdere zuivering te gebruiken.
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 De ester uit Stap 3 (1,0 g, 2,44 mmol) werd opgelost in 4,0 ml methanol en 4,0 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (2,4 ml, 6,1 mmol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en 6 uur bij 50°C geroerd. De ruwe stof werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 60 % ACN in water en lever-35 de een gebroken-witte vaste stof (0,324 g, 35 %) : ESHRMS m/z 391, 0474 (M-H, Ci9H1303F3C1, berekend 381,0500) . JH NMR (aceton-d6/400 MHz). 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,13 (m, 10283 08--= 246" 4H), 6,91 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,07 {d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,01 (d, 1Ή, J = 14,7 Hz), 2,27 (s, 3H) , VOORBEELD 9y . · ' , 5 • io 7. .
6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- .'··. 15 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloör-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van dezelfde procedure als Voorbeeld 9p, stap 4: ESHRMS
20 m/z 415, 0087 (M-H, Ci9H1203F3Cl2, berekend 415,0110) . *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q,lH, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
1028308- VOORBEELD 9z . 247 1 f/^\/\iA0ACF3 '.'·'·· ’ · ''..· J j 10 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 ,f luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat :
Een oplossing van Pd(dba)2 (57,5 mg, .0,100 mmolj en tfp (46,7 mg, 0,201 mmol) in watervrije THF (10,0 ml) werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens af-20 gekoeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chro-.meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (2,00 g, 5,02 mmol) werd toegevoegd als een vaste stof, gevolgd door een oplossing van 3,4-diflüorbenzylzink-bromide in watervrij THF (20,0 ml - 0,5 (M> 0,100 mmol) 25 druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur bij 0eC geroerd, vervolgens 24 uur bij kamertemperatuur en werd vervolgéns gegoten in verzadigde NH4CI (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 mij . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml), ge- .
30 droogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen·^ treerd en gaven 3,45 g van een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (92,5:7,5 hexanèn:EtOAc) eri gaf 1,81 g (91 % opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z -398,0955 35 (M+, C20H15F5O3, berekend 398,0941)..
l| 02 8 3 0 ; .
. 248·'
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,4-difluor-benzyl)-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeenr3-carboxylaat . Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 1 5 (0,920 g, 2,31 inmol) in ijsazijn (50 ml) werd 1 minuut
Cl2~gas toegevoegd. Na 25 minuten staan bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd de rest opnieuw ópgelost in ijsazijn (50 ml). Gepoederd zink (0,250 g, 3,82 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 10 werd 20 minuten geroerd. De vaste stof werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd èn gaf een kristallijne vaste stof. Het ruwe product werd gezuiverd door omkristallisatie uit EtOAc-hexanén en gaf 0,95 g (95 % opbrengst) van het product als 15 kleurloze naalden: EIHRMS m/z 432,0573 . (M+, C20H14CIF5O3, berekend 432,0552).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,4-difiuorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur · 20
Aan een oplossing van de ester bereid zoals in Stap 2 (0, 84, .1, 94. mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 "•'ml)' werd Li0H*H20 (0,122 g, 2,91 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 75 minuten bij 50°C geroerd en het oplosmid- .
25 del werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd opnieuw opgelost in H2O, .gefiltreerd en aangezuurd mét 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 763 mg (97 % opbrengst) van het.product als een gebroken-witte vaste stof: *H NMR 30 (DMSO-de/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,80 (s,. 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 5,92 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,01 ' (s, 2H); . ESHRMS m/z 403,0140 (M-H, "· C18H9CIF5O3, berekend 403, 0155).
1028308- . . . 249 VOORBEELD 9aa . ' ’ y' y 1° .
7-(3, 4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het 7-(3>4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 meen-3-carbonzuur werd bereid mét behulp van de werkwijze, vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof met behulp van de ester uit Voorbeeld 9z, stap 1 als het uitgangsmateriaal: *Η NMR (dmso-de/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,28-7,80 20 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,91-6,93 (ro, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,91 (s, 1H); ESHRMS m/z 369,0545 (M-H, C18H19F5O3, berekend 369,0516) .
«10283 OS - .'; VOORBEELD 9bb ' 250 5 F. ' 10 7- (4-fluorbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-. zuur.
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-difluorbenzyl)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van Pd(dba)2 (53,7 mg, 0,0934 mmol) en tfp (43,3 mg, 0,187 mmol) in watervrije THF (8,0 ml) werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afge-20 koeld tot 0°C. Ethyl-7-jood-2-<trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 9a, stap 2 (1,86 g, 4,67 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in . watervrij .THF (7,0 ml), gevolgd door een oplossing van 4-: difluorbenzylzinkchloride in watervrije THF (14,0 ml - 0,5 25 (M, 0, 700 mmol.) . Men liet het mengsel opwarmen tot.kamer- . temperatuur. Na 17,5 uur roeren werd additioneel -4-, difluorbenzylzinkchloride (10,0 ml - 0,5 (M/THF, .0,500 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en' roeren werd 45 minuten voortgezet. Additioneel 4-difluorbenzylzink~ , 30 chloride (5,0 ml - 0,5 M/THF, 0,250 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd en roeren werd voortgezet tot verdwijning van uitgangsmateriaal. Het mengsel werd vervol-. gens in verzadigde NH*C1 (100 ml) gegoten, en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden 35 gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 2,41 g van een roodbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met
1028308J
251 " *» · · behulp van silicachromatografie (9:1 Hexanen:EtOAc) en gaf 1,58 g (89 % opbrengst) van het product als èe'n gele olie: EIHRMS m/z 380, 0999 (M+, C2oHa6F403, berekend 380,1036) .
5 Stap 2.' Bereiding van 7-(4-difluorbenzyl)-2-(trifluor-methyl ) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 10 9x, stap 3 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,88-6, 91 (m, 2H), 5,85. (q, 1H, J = 7,3 Hz) ,· 3,91 , (s, 1H); ESHRMS m/z 351,0623 (M-H, CiBHnF403, be-15 rekend 351,0639).
VOORBEELD 10 ; o ·.
20 'Vi?vV<:V^
O
25 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van 7-benzoyl-6-.chloor-2-(trif luor-methylj-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het zuur (100 mg, 0,271 mmol) van Voorbeeld 9k, stap 3 werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (10 ml). Chroom-35 zuuranhydride (s) (5 eq) werd toegevoegd. De reactie werd 1 uur tot 90°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot 0°C en verdund met water (100 ml),, geëxtraheerd met ethylace- , . ' . 252 taat (2 x 50 mï), gecombineerd en de' organische laag gewassen met pékel (2 x 25 ml) gevolgd, door NaHCOj (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven NaaSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De vaste stof werd 5 onderworpen aan omgekeerde fase chroma togr af ie eluerend ' met ACN/water (gradiënt 5 tot 95 ACN)Gewenste fracties opgevangen en gecombineerd, geconcentreerd onder vacuüm produceerde het benzylketon (22 mg, 21 %) : ESHRMS m/z 381,0138 (M-H, ci8H9ClF304, berekend 381,0136).
10 ; VOORBEELD 11 o ' η ίΤ^ί^Ί^°Η ; 15 N.^AirA^o-LcF3: · o 20 7- (pyridin-3-ylcarbonyl) -2- (trifluormethyl)-2H^-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(pyridih-3-ylcarbonvl)-2-25 (trifluormethyl) -^H-chromeen-S-carboxylaat
Het 7-j.ood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat uit Voorbeeld 9a, stap 2 (1,0 g, 2,51 mmolj, pyridin-3-ylboronzuur (0,34 g, 2,76 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,53 . 30 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,075 mmol) werden gemengd in dioxaan (10 ml) in een sterling bom. De reactor werd geladen met koolstofmonoxide (40 psi) . De reactie werd 6 uur tot 80°C verwarmd, vervolgens kamertemperatuur gedurende de nacht. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI 35 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgSO<. Het filtraat werd droogge-dampt en onder vacuüm gedroogd en leverde ruw materiaal 1028308- •253 · ' ' dat werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 50 tot 95 % ACN in water en gaf gele vaste stof (39 mg,. 4 %) : LCMS m/z
378,10 (M+H). XH NMR (CDCl3/400 MHz) 9,08 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,48 (d, 1H, j = 8,0 Hz), 7,81 dd, 1H, J
: 5 = 7,6, 5,2 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J
= 6 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . ïo '·’
De ester uit stap 1 (38 mg, 0,08.mmol) werd opgelost in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (0,2 ml, 0,5 mmol) werd tóegevoegd aan bovenstaande oplossing en 4 uur bij 50°C geroerd. Het ruwe materiaal werd . 15 gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste stof (15 mg, 41 %) : LCMS m/z 350,05 (M+H). XH NMR (DMSO-d6/400 MHz) 8,87 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, j 20 =10,4 .Hz), 7,34 (s, 1H), 6,03 (q, 1H, J = 9,6 Hz).
·. .1028308- . .
' 254.· VOORBEELD 12.
;' . ·. o 5 ^ - f\A^0'^'CF3 .
.O
10 7-(2-furyl)-2-(trifluormethyl)-2H--chromeen-3-carbonzuur
Stap i. Bereiding yanethyl-7-(2-furyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .· 15 .
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2 (2,0 g,; 5,02 nunol), 2-furyl- boronzuur (0,62 g, 5,52 nunol), K2CO3 (2,08 g, 15,06 nunol) , en PdCl2(PPh3)2 (106 mg, 0,15 irunolL wérden gemengd in diox-20 aan (20 ml) in een sterling bom. Koolstofmonoxide borrelde tot 40 psi. De reactie werd verwarmd tot 80°C gedurende 12 uur. Na filtratie werd de reactie geblust met NH4CI en ge-: extraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd boven MgS04. Het filtraat werd drooggedampt en 25 onder vacuüm gedroogd om .ruw materiaal te leveren dat werd: . gezuiverd met behulp van Biotage chromatografie met 10 tot 20 % ethylacetaat in hexaan om gele vaste stof te ' geven (350 mg, 21 %): LCMS m/z 339,05 (M+H) . XH NMR' (CDCl3/300 MHz) 7,74 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,97 (m, 3H), 6,76 (d, 30 1H, J = 3,3 Hz), 6,51 (m, 1H), 5,73 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridin-3-ylcarbonyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 ·...·.
De ester uit Stap 1 (340 mg, 1,0 mmol) werd opgelost .in 2,5 ml methanol.en 2,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) 1028308- • . · #. .
255' / (lf O ml, 2,5 itimol) werd toegevoegd aan bovenstaande oplossing en geroerd bij 50eC gedurende 4 uur. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van RPHPLC met 45 % ACN in water en leverde een witte vaste, stof (293 mg, 95 %): 5 ESHRMS m/z 309.0320 (M-H, Ci5HB04F3N, berekend 309.0369). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, j * 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44 dd, 1H, J = 8,0 1,3 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,59 (m, ÏH), 7,34 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
10 VOORBEELD 13
Cl O
15 . nfYii 0H
20 7-benzyl-5,6-dichlQor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-5,6-dichloor-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 9k, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (18 %).. Deze ester had geschikte zuiver- ·.
30 heid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 431 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die be- 10283 08e 256 schreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (9 %): ESHRMS m/z 4 00, 9947 (M-H, Ci8HioCl2F303, berekend 400, 9954)’. XH NMR (DM-S0-d6/400 MHz) 13,12 (brs, 1H), 7,67 (s,.lH), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,14 (q, 1H, J 7,1 Hz)', ; · 5 4,04 (s, 2H).
t ‘ 1 · ’ ' · · . . - VOORBEELD 14a 10 is 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-. 3-carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat
Een mengsel van 3-(chloorcarbonyl)-2-methylfenylace-taat (10,0 g, 47,0 mmol). PdCl2 (83,4 mg, 0,470 mmol),
Na2C03 (8,13 g, 76,7 mmol) en fenylboronzuur (6,02 g, 49,4 25 mmol) in een 3:1 aceton:H20 mengsel (300 ml) werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. De aceton werd onder vacuüm verwijderd en het waterige mengsel werd geëxtraheérd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml),, gedroogd boven MgSO<, gefil- .
3.0 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 7,68 g (64 %) opbrengst van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 254,0939 (M+-, Ci6Hn03, berekend 254,0934) .
102 83 08- . 257
Stap 2. Bereiding van (3-hydroxy-2-mëthylfenyl)(fenyl)-methanon .
Een mengsel van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat. bereid ' > . · 5 zoals in Stap 1 (6,85 g, 26,9 mmol) en KOH (15,0 g, 267 mmol) in H20 (100 ml), werd 18 uur bij kamertemperatuur , geroerd. Het waterige mengsel werd vervolgens gewassen met .
ethylether (3 x 200 ml), afgekoeld tot 0°C en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De resulterende vaste stof werd' 10 gefiltreerd, gewassen het H2O en onder vacuüm gedroogd erï gaf 0,99 g (17 % opbrengst) van het product als een gebrö-ken-witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z J2.12,0829 (M+, Ci<Hu02, berekend 212,0837).
15 Stap 3. Bereiding van 3-benzyl-2-methylfenol
Een oplossing van (3-hydroxy-2-methylfenyl)(fenyl) methanon bereid zoals in Stap 2 (1,60 g, 7,54 mmol) in wa- tervrije CH2CI2 (70 ml) werd afgekoeld tot 0°C. Triethylsi- 20 laan (32,5 ml, 203 mmol) en TFA (52,3 ml, 679 mmol) werden in porties bij 0°G toegevoegd gedurende een periode van 3 dagen waarbij het mengsel werd teruggebracht tot koken onder terugvloeikoeling na elke toevoeging. Na 3 dagen werd het mengsel afgekoeld, gegoten in verzadigde NH«C1. (200 25 ml) en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met H20 (200 ml)., pekel (100 ml), gedroogd boven MgSOi,. gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp. van silicachromatografie (95:5 30 hexanenrEtOAc) en gaf 1,19 g (80 %) opbrengst van het product als een vaal gele olie; EIHRMS m/z 198,1072 (M+, C14H14O, berekend 198,1045).
1028308- 258
Stap 4. Bereiding van 4-benzyl-2-hydroxy-3-methylbenz-aldehyde ' .
Aan een oplossing van 3-benzyl-2-methylfenol bereid 5 zoals in Stap 3 (1,06 g, 5,36 mmol) in wateryrije acetoni-tril (25 ml) werd MgCl2 (0,776 g, 8,04 mmol), TEA (2,80 . ml, 20,1 mmol) en paraformaldehyde (1,09 g, 36,2 mmol) . toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 3 Uur onder een droge ^-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt.
10 Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met.pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,10 g (91 % opbrengst) van het product als 15 een vaal gele olie: EIHRMS m/.z 226, 1008 (M+, C15H14O2, berekend 226, 0994) .
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(tri-.fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 ·
Een mengsel van 4-benzyl-3-methylbenzaldehyde bereid zoals in Stap 4 (1,07 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0,654 g, 4,73 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (484 pl, 5,67 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml) werd 2,75 uur onder eèn droge 25. N2~atmosféer verwarmd tot 85°C. Het mengsel werd vervol- ' gens afgekoeld, gegoten in 1 N HC1 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 1Ó0 ml) . De gecombineerde extracten wérden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 1,86 g 30 van een gele olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 1,04 g (59 % opbrengst) van het product als een lichtgele olie: EIHRMS m/z 376, 1310 (M+, C21H19F3O3, ’ berekend 376,1286) .
35 1028308- 259
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester bereid in Stap 5 werd gechloreerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld . ; 9.z, stap 2 en gaf het product als een vaal gele kristal- lijne vaste stof: EIHRMS m/z 410,0928 (M+,, C15H14O2, berekend 410,0897).
10 Stap 7. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester bereid in Stap 6 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeel9z, 15 stap 3 en gaf het ruwe product als een witte vaste stof. Zuivering door omkristallisatie uit IPA-EtOH-CH2Cl2-hexanen ·. gaf het product als een vaal gele vaste stof: ESHRMS m/z 381,0545 (M-H, Ci9H13ClF303, berekend 381,0500). *H NMR (DM- . SO-de/300 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H)., 7,57 (s, 20 : 1Ή) , 7,14-7,28 (m, 3H), 7,02-7,04. (m, 2H), 5,96 (g, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17 (m,. 2H), 2,10 (s, 3H).
VOORBEELD 14b 30 7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 14a, stap 5 .'10283 08-· .
260 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met 1 die beschreven in Voorbeeld 18a, stap .2 en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS m/z 347,0879 (ΜΗ, C19H14F3O3, berekend 347,0890). lH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 5 13,15 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H),7,10-7,29 (ïn, 6H), 6,85 (d, 1H, J ^ 7,7 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,97 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). .
VOORBEELD 16 10 o ‘.
y—HN
15 r-J - . ” 2° 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-l-methyl-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde (50,0 g, 0,367 mol) én ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,08,8 g, 1,84 mol) werd opgelost in watervrije DM F (10 ml) eri Et3N , 30 (20 ml) opgewarmd tot 60°C en behandeld met watervrije K2C03 (81 g, 0,58 mol). De oplossing werd 2 Uur op 90°C gehouden. LCMS gaf 60 % Omzetting aan. Additioneel Et3N (10 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de reactie werd nog eens 2 uur verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamer-35 temperatuur, en verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSOi, 10283 08- ' 261 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een bruine olie, die stolde bij staan. De kristallijne vaste stof werd opgevangen en gewassen.met hexaan en gedroogd en gaf 40,2 g gebroken-witte kristallijne Vaste stof. De moe-5 derloog werd geconcentreerd en gaf ruw materiaal, dat werd . omgekristalliseerd uit EtOH. en water om 48,5 g gebroken-witte vaste stof te geven .(totale opbrengst 84 %): LCMS m/z 287,15 (M+H). aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J « 8,1 Hz), 6,80 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J =6 Hz), 10 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(triw fluormethyl) -2H-chr.omeen-3-carboxylaat 15 Het ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-.
chromeeri-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la, stap 2. Na omkristallisatie in EtÖH om witte kristallijne verbinding te geven (3,6 g, 80 %) : LCMS m/z 321,25 (M+H) . ·.: 20 1’H NMR (CDCls/400 MHz) 7,62 (s, 1H>, 7,18 (s, lH), 6,85 (s, . 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J *=. 7,2 Hz) .
Stap 3. Bereiding van ethy-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(tri-25 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 2 (2,0 g, 6,24 ’mmpl) werd opgelost in CC14 (10 ml) en de oplossing werd verwarmd. NBS en (BzO)2 werden aan de bovenstaande warme oplossing toege- . 30 voegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld en vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met NaHC03 en pekel. De organische laag werd gedroogd boven watervrij MgS04 en drooggedampt. De ruwe verbinding 35 werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie met 10 % EtOAc in hexaan en gaf witte vaste stof (2,11 g, 85 %) : LCMS m/z 397,05 (M+H). JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,62 (s, 1H),
-.'10283 0'8-H
262 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (q, ÏH, J = 7,0 Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H) , 1,34 (m, 3H). .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(azidomethyl)-6-chloor-2-: , 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-
De ester uit Stap 3.(2,2 g, 5,5 mmol) en natriumazide . (1,79 g, 27,5 mmol) werden opgelost in DMF (15 ral). Het mengsel werd gedurende de nacht onder stikstof verwarmd 10 tot 50°C. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met .EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd boven MgSO*. Na concentreren had de ester geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
15 Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(aminomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)^2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester uit Stap 4 (0,93 g, 2,57 mmol) werd opgelost . in EtOH (30 ml) . .10 % Pd-C (0,11 g, 11 gew.%) werd aan de 20 oplossing toegevoegd na spoelen met- stikstof. Het mengsel werd gedurende de nacht in een waterstofatmosfeer geroerd. Pd werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf gele olie (0,9 g, 100 %): LCMS m/z 336,05 (M+H). Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zui-25 vering te gebruiken..
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-[(butyrylaraino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het amine uit Stap 4 (0,9 g, 2,68 mmol) werd opgelost in DMF (10 ml) bij kamertemperatuur, het butyrylchloride (0,39 ml, 3,76 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Nadat Et3N (0,52 ml, 7,08 mmol) aan de oplossing was toegevoegd, werd deze gedurende de nacht bij kamertem-35 peratuur geroerd. De reactie werd geblust met NH4C1 en de verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven MgS04. De ruwe f028308- - 263 verbinding werd gezuiverd met behulp' van Biotage silica flashchromatografie met behulp van 2Q tot 30 % EtOAc in . hexaan en gaf gele vaste stof (0,70 g, 64,5 %): LCMS m/z .406,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/300 :MHz) 7,62 (s, 1H), 7,25 i 5 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 5,83 (bs, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 6,6
Hz), 4,47 (m, 2H)., 4,31 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 3H), 0,97 (m, 3H) .
Stap 7. Bereiding van 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2- 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur • · . . ; !
Het. 7- [ (butyrylamino) methyl)-6-chloor-2- (trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven 15 in Voorbeeld la, stap 3: ESHRMS m/z- 376,0598 (M-H, C16H14F3O4CIN, berekend 376,0558) . JH NMR (aceton-d6/.300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,53 (s, ,1H), 7,04 (s, lH), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,45 (m, 2H), 2,28 (t, 2H, J.= 7,3 Hz), 1,67 (m, 2H), 0,931 (t, 3H, J ^ 7,3 Hz).
20 fc 10283081 264 . VOORBEELD ,17a ’
CO2H
y^cr^cFs ;; cr ‘ .
10 ..
8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-15 aldehyde
Aan een oplossing van 2-chloor-4-methóxyfenyl (25,0 g, 158 mmpl) in watervrije acetonitril (625 ml) werd onder een droge N2-atmosféer MgGl2 (22,5 g, 236 mmpl) en TEA 20 (82,3 ml, 591 mmol) toegevoegd. .Het mengsel warmde enigs zins op als de MgCl2 werd toegevoegd. Paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mol) werd vervolgens toegevoegd, het mengsel, werd 4,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt en men liet dit bij kamertemperatuur gedurende de nacht staan. Additi-25 . oneel paraformaldehyde (14,2 g, 474 mmol) werd toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd hervat. Na 4 uur werd het mengsel afgekoeld, werd additioneel paraformaldehyde (32,0 g, 1,06 mmol toegevoëgd en werd koken onder terugvloeikoeling hervat gedurende nog eens 2,25 uur. Het .
30 mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylether (4 x 500 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (250 ml), gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en. gaven 30,3 g van eeh gele kris-35 tallijne vaste stof. ..Omkristallisatie uit isproponal-H20 gaf. 11,9 g (41 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: aH NMR (dmso-d6/300 MHz) .10,47 1028308- ·. · - · . .,. · ' ·' ' · 265 (brs, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J .«= 3,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J - 3,0 Hz), 3,73 (s, 3H) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ntethoxy-2- (trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 3-chloor-2-hydroxy-5-methoxybenz-aldehyde bereid zoals in Stap 1 (9,00 g, 48,2 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,2 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluörcrotonaat (8,65 10 ml, 57,9 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens 3 uur verwarmd tot 85°C.· Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,00 ml, 20,1 mmol). werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gedurende de 15 nacht bij 85 °C geroerd, het mengsel werd vervolgens af gekoeld en in 1 N HC1 (200 ml) gegoten. Volgend op extractie, met EtOAc (3 x 200 ml) Werden de gecombineerde extracten gewassen met 0,25 NNaOH totdat de wasvloeistoffen basisch waren, pekel, gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd ..en onder 20 vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kristallisatie uit ethanol en gaf 11,0 g (6.8 .% opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste . stof: XH NMR (dmso-de/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J
2,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 6,05 (q, 1H, J - 7,3 25 Hz), 4,21-4,29 (m, 2H) ," 3,73 (s, 3H) , 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz). ’. ' ’·
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Een oplossing van: ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Stap 2 (1,41 g, 4,19 mmol) in watervrije CH2CI2 (80 ml) werd af gekoeld tot -78 °C en een oplossing van· ΒΒΓ3 in 35 CH2C12 (42 ml - 1,0 M 42,0 mmol) werd druppelsgewijs onder . een droge. N2-atmösfeer toegevoegd. Het' droogijsbad werd verwijderd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertem- i02B3 0$s' 266 . ’ peratuur. Na 3 uur werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en geblust door de toevoeging van watér.vrije MeOH (20 ml).
Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest geëxtraheerd met ÈtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen ! .5 met pekel, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder va- : 1 cuüm geconcentreerd en gaf een lichtbruine vasté stof.
Zuivering met behulp van silicachromatografie (98:2 CH2CI2- . MeOH) gaf 1,10 g (82 % opbrengst) van het product als een donkergele vaste stof: EIHRMS m/z 322,0215 (M+, 10 C13H10CIF3O4, berekend 322,0220). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) .9,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 6,78-6,91 (m, 2H) , 5,99 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 4,17-4,32 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,05 Hz) .
,15. Stap 4. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-(trif luormethyl).-2H-chromeen-3-car.boxylaat bereid zoals in/ 20 Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in watervrije DM F (5,0 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 0,155 mmol), K2C03 (0,643 g, 4,65 mmol) en ethyl jodide (282 μΐ, 4,65 .
mmol) toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het mengsel in H20 (150 ml) gegoten, ver-•25 zadigd met vast NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml).
Het extract werd vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd· boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 350,0564 30 (M+, C1SH14CIF3O4, berekend 350,0533). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,06 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,01 (q,; 2H, 7,0 Hz), 1,29 (q, 6H, J = 7,0 Hz).
102 83 08- 267
Stap 5. Bereiding van 8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluor-.methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . .
Aan een oplossing van de ester uit Stap 4 (250 mg, 5 0,713 mmol) ih een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mèngsel (10 ml) werd
LiOH*H2O (44,9 mg, 1,07 mmol) toegevoegd. Het mengsel .werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 75 minuten bij 50°C. Na 2,75 dagen staan bij kamertemperatuur : werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd.· De rest werd, 10 opnieuw.opgelost. in H20 (20 ml) en gewassen met ethyléther (20 ml). De waterige laag werd geconcentreerd tot een volume van 5 ml en aangezuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met H2O en onder vacuüm gedroogd en gaf 216 mg. (94. %) opbrengst van het 15 product als een gele. kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 321,0135 (M-H, C13H9CIF3O4, berekend 321,0136) . *H NMR (dm-so-d6/300 MHz) 13, 45 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,9 Hz) , 1,32 (t, 3H, J « 6,9 Hz).
20 VOORBEELD 17b
H0V^V^r^C°2H
25 y^O^CFa "" Cl 30 8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 17a, stap 3 werd gehydroly-35 seerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, stap 5 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 292,9848. (M-H, '5028308° 268
ChH5C1F3Ö4, berekend 292,9823).. aR NMR (dmso-d6/300 MHz) '13,40 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,90-6, 92 (m, . ; 2H), 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
. 5 VOORBEELD 17c
F3C^0'n/^v^^C02H
10 . .
. Cl 15 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- .chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(2,2,2-trifluor-e,thoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chronieen-3-carboxvlaat 20 , ·'·;'·.
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydro.xy-2-(trifluórme.thyl)-2H-chromeen“3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in watervrije DMF (5,0 ml)' werd onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 25 0, 155 mmöl), K2CO3 (0,321 g, 2,33 .mmo.1) en 2,2,2-trifluorethyljpdide (0,458 ml, 4,65 mmol) toegevoegd en het . mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en. vervolgens 1 uur bij 40°C. Additioneel K2CO3 (0,647 g, 4,65 mmol) en 2,2,2-trif luorethyl jodide (0,458 ml, 4,65 mmol) 30. werden aan het mengsel toegevoegd en de temperatuur werd verhoogd tot 50°C gedurende de nacht. Additioneel 2,2,2-trifluorethyljodide (0, 485 ml, 4,65 mmol) werd toegèvoegd . en de temperatuur werd 18,5 uur verhoogd tót 85°C. Het mengsel werd vervolgens in verzadigde NaHCOs (100 ml) ge-35 goten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombi-.. neerde extracten werden vervolgens gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm *0283 08- 269 $ geconcentreerd en gaven een bruine olie.. Zuivering van het ruwe product met. behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,237 g (41 % opbrengst) van het pro- . duet als een lichtgele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z.
: ' , ‘5 404,0246 (M+, C15H11CIF6O4, berekend 404,0250).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy),-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk- j wijze vergelijkbaar met . die beschreven in Voorbeeld 9z, | stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9855 (M-H,. Ci3H6C1F604, berekend: 292, 9823) . 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,54. (brs, 1H), 7,88 .
15 (s, 1H), 7,37 (d, flH, J = 2,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,8
Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,81 (q, 2H, J = 8,9 Hz) .
VOORBEELD 17d : S^O^CF3
Cl 25 ' 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DMF (10,0 ml) werd KI (51,5 mg, 0,310 mmol), K2CO3 (1,29 g, 10283 08- , 270 9,30 mmol). en benzylbromide (1,11 ml', 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 2 uur bij kamertemperatuur .ge- , roerd en in H2O (150 ml) gegoten en geëxtraheerd mét EtOAc (3 x 100 ml). De. gecombineerde extracten werden gewassen 5 met pekel (2 x 100 ml), gedroogd boven MgSG>4 en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gelè olie. Zuivering met behulp van silicachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 1,12 g (87,5 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z .412,0689 (M+, 10 C20H16CIF3O4, berekend 412,0680).
Stap 2. 6- (benzyloxy) -8-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chro- meen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf bet ruwe product als een kleverige vaste stof. Pekel werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtra-• heerd met EtOAc (20 ml) . 'De EtOAc-oplossing werd gedroogd 20 boven MgSO*, gefiltreerd'en onder vacuüm géconcentreerd en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof in. kwantitatieve opbrengst: ESHRMS m/z 383,0311 (M-H, C18H11CIF3O4, berekend 383, 0292). NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,27 (s, 25 2H), 6, 05 (q, 1H, J = 7,2 Hz), .5,12 (s, 2H) .
10283 08- .VOORBEELD 17e.
'271 ·* ·.
•
Cl 10 . .
8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur :
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chlóor-6-(hexyloxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar, met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1, Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 20 (6:1 hexanenrEtOAc) en gaf het product als een gele. olie: EIHRMS m/z 404,1147 ,(M+, C19H22CIF3O0 berekend 404,1159) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven In Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS m/z 377,0771 (M-H, CnHnClFaO*, berekend 377,0762) . *H NMR. 30 (dmso-d6/300 MHz) 13,47 (brs, 1H), 7,89 (s,lH), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J - 7,25 Hz), 3,98 (t, 2H, J - 6,2 Hz), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 6H), 0,89-0,91 (m, 3H) .
f028308- • 272 VOORBEELD 17f ; 5 S^O' CF3 ci 10 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-propoxy-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 1. Het ruwe product werd omgekristalliseerd uit EtOAc-hexanen en gaf het 20 . product als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 364,0711 (M+, Ci6Hx6C1F304, berekend 364,0689).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-propoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
25
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd bij 70°C via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele vaste . stof: ESHRMS m/z 335,0263 (M-H, CnHuClFaO*, berekend .
30 335, 0292). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,16-7,18 (m,. 2H), 6,04 (q, 1H, J = 7,3 Hz), .3,95 . (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,71-1,78. (m, 2H), 1,00 (t, 3H, j = 7,3 Hz).
1028308- VOORBEELD 17g ' 273 , k^0^CF3 ";' ci 10 . ' .
8-chloor-6- (cyclohexyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chroineen- . 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van etyl-8~chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-hydröxy-2-(trifluor-mèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 17a, stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in watervrije DMF 20 (10,0 ml·) werd KI (51,5 mg, 3,10 mmol), K2CO3 (1,29 g, .9,.30 mmol) en cyclohexyljodide (1,20 ml, 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie wérd 17 uur tot 50°C verwarmd en vervolgens werd de temperatuur langzaam verhoogd tot 80eC en gedurende de nacht geroerd. Additioneel cyclohexyljodide (1,20; 25 ml, 9,30 mmol) werd toegevöegd .en de temperatuur werd 3 dagen op 100-120eC gehouden. . Het . mengsel werd vervolgens afgekoeld en in H2O (200 ml) gegoten, dat werd verzadigd met vast NaCl. Volgend op extractie met EtOAc (2 x 100 ml), werden de gecombineerde extracten·gewassen met pekel 30 (3 x 100 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatógrafie (6:1 hexanen:EtOAc) gaf 45 mg (3,5 % opbrengst van het product: EIHRMS m/z 404,0999 (M+, C19H20CIF3O4, berekend 404,1002) .
f0283 08=5 274
Stap 2. Bereiding van 8-chlöor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehy.drolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 375, 0642 (M-H, C17H15ClF30fl, berekend 375, 0605). 1H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J ' = 2,8 10 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,20-4,35 (m, 1H), 1,14- 1,87 (m, 10H).
VOORBEELD 17h . '
O
15 O ^ ^ X
: ^ 0H
cr'?cFs
Cl . V - 20 (2R)-8-chioor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Het (2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift 30 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD ko lom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = .5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 8,55 min: ESHRMS m/z 306,9953 (M-H, Ο^Η^Ο^Ι, berekend 306, 9979) . *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,87 (q, 35 1H, J = 7,0 Hz)., 3,82 (s, 3H) .
1028308- VOORBEELD 17i 275
. .. · ;.· ; ;; : O
"°TTY^0H
Cl . 10 · (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2 S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbon.zuur werd opgelost doorchirale scheiding . van racemisch 8-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur uit Amerikaans octrooischrift
6.271.253 BI, Voorbeeld 40 met behulp van ChiralPak AD kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA =. 5/95/0,1 en detecteren 20 bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 10,58 min: ESHRMS m/z 306,9963 (M-H, C^Hv.FsfyCl, berekend 306,9979). XH NMR
(aceton-d6/400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7, 08 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H).
' 10283 08- « .
VOORBEELD 18a ‘ 276
Cl . :' ' 5 :.
T^'O'^CFs • ··/. ci , io -' · 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5,8-dichlóor-6-methoxy-2-15 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Amerikaans octrooi-schrift 6.271.253 BI, Voorbeeld 40 (2,32 g, 6,89 mmol) in 20 ijsaz.ijn (100 ml) werd gedurende 0, 5 minuten Cl2-gas toe-gevöegd. Na 20 min staan werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het overblijvende azijnzuur geazeotro-peerd met hexanen óm een kristallijne vaste stof te geven die een mengsel van regio-isomeren bevatte. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd door omkristallisatie uit ethylace-taat-hexanen en gaf 189 mg (7,4 opbrengst.) van. het product als kleurloze naalden: . EIHRMS m/z 369,9986. (M+, .
Ci4HaiC2lF3Öfl, berekend ,369/ 9986).
30 Stap 2. Bereiding van 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluór-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan. een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,174 g, 0,469 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20 mengsel (10 ml) werd 35 Li0H*H20 (29,5 mg, 0,704 mmol) tóegevoegd. Het mengsel werd gedurende, de nacht bij kamertemperatuur geroerd en. het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijdèrd. De rest werd 1028308- 277 opgelost in H2O, gefiltreerd (0,45 μ PT FE) en aangezuurd:, met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd 'gefiltreerd, gewassen met H20 en onder vacuüm gedroogd en gaf 134 mg (83 % opbrengst) van het product als een gele vaste stof: 5 ESHRMS m/z 340, 9607 (M-H, C12H6C12F304, berekend 340,9590).
. *8 NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,70 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,10 (q, 1H, J = ,1 Hz), 3,86 (s, 3H) .
. VOORBEELD 19 .
10 01 15 · - 7,8-dichloor-6-methoxy-2"(trifluórmethyl)-2H-chromëen-3-20 carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dichloor-6-methoxy-2-(tri-fluórmethyl)r2H-chromeen-3-carboxylaat 25 De ester werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 18a, stap 1 en gezuiverd. met behulp van omkr'istallisatie uit EtOAc-hexanen, gevolgd door silicachromatografie (3:1 hexanen: EtOAc) en gaf 0, 929 g (11 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z .. 30 369,9986 (M+, ChHiiC21F304, berekend 369, 9986) .
Stap 2. Bereiding van 7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 en. gaf het product als een vaal gele vaste stof: ".'f9028.3' 0ö= ; 278 ESHRMS m/z 34 0, 956? (M-H, C^HeC^FsOi,' berekend 340, 9590) . aH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,45 (brs, . 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J = 7,1 Hz),. 3, 87 (s,. 3H) .
.5 VOORBEELD 20a . ; ' ---01 10 -.· « 15 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van éthyl-5,7;8-trichloor-6-mefhoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carboxylaat - 20
Een 'oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2“(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in
Amerikaans dctrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 40 (0,500 g, 1,4 9 mmol) in ijsazijn (25 ml), werd verzadigd met Cl2~ . 25 gas. Na staan gedurende de nacht bij'kamertemperatuur werd. het’ oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en werd het over-blijvende azijnzuur geazeotropeerd met hexanen. Het ruwe product wérd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 éthylacetaat:hexanen), gevolgd door. kristallisatie . 30 uit hexanen om 0,244 g (41 % opbrengst) van het product te geven als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 403,9564 (M+, C14H10CI3F3O4, ber.ekend 403, 9597).
1028308- 279
Stap 2. Bereiding van 5,7,8-trichlóor-6-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-cafbonzuur . '
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyséerd via een werk- i ' 5 wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17a, : ' . stap 5 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 374,9178 (M-H, Ci2H5F304Cl3, berekend 374,9200) . *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,86 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 3H) .
10 VOORBEELD 21a
• ll T T
15 y^o^cF3 .. ' .. I- . · ' ·'' 20 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluor-25 methoxy)benzaldehyde
Een mengsel van 2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyde (5,09 g, 24,7 mmol) en N-jöodsuccinimide 13,9 g, 61,8 mmolj in watervrije DMF (50 ml) wérd 2 dagen onder 30 een droge ^-atmosfeer bij kamertemperatuür geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd opgelost in EtOAc (200 ml), gewassen met 0,5 N HC1 (200 ml), H2O (200 ml), waterig natriumthiosulfaat (100 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder 35 vacuüm geconcentreerd en gaf een gele vaste stof. Zuivering door sublimatie onder vacuüm bij 85°C gaf 7,97 g (97 102.83 08=: 280 ; · ' . ./ · % opbrengst) van het product als een witte vaste stof; . EIHRMS m/z 331, 9159 (M+, C8H8F3I04, berekend 331., 9157) , . . .
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-5 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat''
Een mengsel van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluormethoxy)-benzaldehyde bereid zoals in Stap 1 (.60,0 g, 181 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (108 ml, 723 mmol) en TEA : - 1Ö (50,4 ml, 361 mmol) werd 66 uur tot 85°C verwarmd. Hét mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het product werd gekristalliseerd uit Et0H-H20. en gaf 7.8,0 g (90 % opbrengst) van het product als lichtgele naalden: ESHRMS m/z 374,9178 (M-H, Ci2H5F304C13, berekend 374,9200). *H NMR (dm-15 . so-d6/300 MHz) 7,95 (s, :lH), 7,86 (d, 1H), j- 2,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,17 (q,lH, J * 7,0 Hz), 4,18- 4,34 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Stap 3. Bereiding van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür.
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd bij 60°C via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in. Voorbeeld. 17d, stap 2 en gaf het product als een lichtgele 25 kristallijne vaste stof; ESHRMS m/z 452,.9012 (M-H, \ Ci2H4F604, berekend 452,9053), aH NMR (dmsp-cl6/300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 1, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,10 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
10283 08- • VOORBEELD 21b . '281
• F^°Y>r^rC02H
5 . y^O^CF3
"•MO
8-methyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chro- . meen-3-carbonzuur ..
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-methyl-6-(trifluormethoxy)-15 2- (.trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat .
Een mengsèl van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)r2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), trimethylboor-20 oxine (145 pl, 1,04 mmol), PdCl2 (dppf)2*CH2CI2 (0, 084 mg, 0,104 mmol) en CS2CO3 (1,01 g, 3,11 mmol) In 10 % waterige dioxaan (2,5 ml) werd 6 uur onder een droge N2-atmosfeer verwarmd tot 110eC. Het mengsel werd in ÉtOAc (100 ml) ge- . goten, gewassen met pekel (2 x 50 ml), gedroogd boven Mg-25 SO4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een olieachtige gele vaste stof. Zuivering met behulp van si-licachromatografie (9:1 hexanenzEtOAc) gaf 0,320 g (83 % opbrengst). van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 370,0650 (M+, C15H12F6O4, berekend .
30 370,0640) .
Stap 2. Bereiding van 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .35 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk
wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9z, stap 3 en gaf het product als een witte vaste stof: ESHRMS
• . · · ‘ *. . ·' 1028308^. · 282
m/z 341,0268 (M-H, C13H7F6O4, berekend 341,0243) . XH NMR
(dmso-d6/300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s,· 1H), 7,31 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,20 (s, 3H).
. 5 . VOORBEELD 21c ' . . ' , Ρ3ε'°γ^γθο2Η ίο yxr'CFj· ii 15 ' ' '' ;; ' " ' i 8-(fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen~3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-.. methoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chronieen-3-carboxylaat 25 Een' mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- ' (trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 . (1,00 g, 2,07 mmol) , fenylace.tyleen (0,455 ml, 4,15 mmol), Cul · (39,5 mg, 0,207 mmol), Pd-Cl2(dppf)2;CH2Cl2 (169 mg, 0,207 mmol) en TEA (0,867 ml, 30 6,22 mmol) in watervrije tolueen (10 ml) werd 18,5 uur bij kamertemperatuur, geroerd,. Het mengsel werd vervolgens in pekel (10Ό ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. De j
EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd.gezui-35 verd met. behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-nen:EtOAc) en gaf 0,802 g (85 % opbrengst), van het product 1028308- '___ ' ..........
'"· 283 als een gele kristallijne vaste stof:' EIHRMS m/z 456,0781 (M+, Cx4H14F604, berekend .456,0796) . . .
Stap 2. Bereiding van 8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-. 5 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a, stap 2 én gaf het product als een gele vaste stof: ESHRMS 10 m/z 427,0375 (M-H, C20H9F6O4, berekend 427,0400) . 1H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44-7,87 (m, 7H) , 6,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 2ld . 15 ' '
: 2o . "II
25 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. .Bereiding van ethyl-8-prop-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles die een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 35 1,04 mmol), Cul (20 mg, 0,104 mmol), PdCl2(dppf)2'CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (434 μΐ, 3,11 mmol) in water-vrij. tolueen (10 ml) bevatte, werd bij -78PC propyn (2.ml) J028308- 284 toegevoegd en de fles werd afgesloten. Na 23 uur roeren bij kamertemperatuur werd additioneel propyn (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd een additionele 23 uur bij ka-. mertemperatuur geroerd. Additioneel PdCla (dppf) 2' CH2CI2 5 (120 mg/ .0,147 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een additionele 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml), De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd'en onder vacuüm ge-10 concentreèrd. De rest werd gezuiverd met behulp van sili- . cachromatografiê (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,363 g (89 % opbrengst.) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 394,0644 (M+, C17H12F6O4, berekend 394,0640).
15
Stap 2. Bereiding van 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-20 Wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, .·' stap 2 en gaf een kwantitatieve opbrengst van het product als een bruine kristallijn vaste stof: ESHRMS m/z 365,0275 (M-H, C15H7F6O4, berekend 365,0243) . ’lH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, 25 1H, J « 2,2 Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H).
1028308- VOORBEELD 21e ' .
285
F C'V^fCOiH
5 FsC I X JL
S^O^CF3 : II ' : ,0 : > ;V , 15 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur / Stap 1. Bereiding van ethyl-8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-.(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), 1-pentyn (0,205 ml,· 2,08 mmol) , Cul (20 mg, 0,104 mmol), Pd-25 Cl2 (pddf) 2 - CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (0,434 ml, 3,11 mmol) in wa.tervrije tolueen (5 ml) werd 23 uur. bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel l-pentyn (2,0 ml, 20,3 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het. mengisel werd een additionele 24 uur .· geroerd. Additionele Pd- , 30 Cl2 (dppf)2-CH2Cl2 (120 mg, 0,147 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een additionele. 24 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegp- . ten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). De EtOAc-laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder 35 . vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp . van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 0,41 g (93 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne 10283 08= ' 286 vaste stof: EIHRMS m/z 422,0946 (M+> CisHieFeOi, berekend . .
422,0953). . · :
Stap 2. Bereiding van. 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product: ESHRMS m/z 393,0566 (M-H, 10 C17H11F6O4, berekend 393,0556). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H),J = 2,2
Hz),7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz),. 6,06 (q, 1H, J = 7,0 Hz.), 2,43 (1, 2H, J = 6, 9 Hz), 1,48-1,90 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J - 7,5 Hz).
15 ' · .
.VOORBEELD 21f . .
^3C Ij I i 20 YVS:··'· 11 25 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-.30 fluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in .35 Voorbeeld 21a, stap 2 (25,0 g, 51,9 mmol), ethynyl(tri-methylsilaan) (36,6 ml, 256 mmol), Cul (0,988 g, 5,19 mmol), Pd(PPh3)4 (5,99.g, 5,19 mmol) en TEA (21,7 ml, .156 1078308- • 287 . ! iranol), in watervrije tolueen (200 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel .Cul (0,99 g, 5,19 mmol) werd toegevoegd en roeren werd nog 1 dag voortgezet. Wederom werd additioneel ’Cul (2,0 g, 10,5.mmol) toegevoegd 5 en roeren werd nog eens 3 dagen voort gezet. Het mèngsel ; ' werd vervolgens in . pekel (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml). De EtOAc-laag werd gescheiden, ge-, droogd boven MgS04 en gefiltreerd door een prop silicagel (95:5 hexanen:EtOAc) en gaf 24 g van het product (kwanti-10 tatieve opbrengst) als een bruine vaste stof: EIHRMS m/z 452,0853 (M+, CiSH18F604Si, berekend 452,0879).
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- 2- (trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 ·
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormëthyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl)-2H-chromeen- 3- carboxylaat bereid zoals in Stap 1 (22,8 g, 50/3 mmol)
in watervrije CH2CI2 (200 ml) werd een oplossing van TBAF
20 (62,9 ml - 1,0 M in THF), (62,9 mmol) toegevoegd onder een droge N2^atmosfeerd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervolgens in verzadigde NH4CI (200 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml)..Het EtOAc-extract werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd bovèn MgS04, gefil-25 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 40 g van een donkerbruine olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (98:2 hexanen:CH2CI2) en gaf 13,9 g (73 % opbrengst) van het product als eén gele kristallijn vaste stof: EIHRMS· m/z 380,0505 (M+, CieHioFgO*, be-30 rekend 380,0483).
Stap 3. Bereiding van 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd via een werk wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het product als een gele olie.: ESHRMS m/z 1028308= 288 .. ’:· /351,0110 (M-H, C14H5F604, berekend 351/0087). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,52 (brs, 1H), 7,90 (s,. 1H), 7, 68 (s, 1H), .
7,54 (s, 1H, J *» 2,6 Hz), 6,11 (q, ÏH, J = 7,1 Hz), 4,57 (s, 1H) .
• · 5 ..···/' VOORBEELD 21g.
F3c"°Nj^y^s^C°2H
io Ia J O ^CF3 .
15 8-ethyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chro- ; ·· .
meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethyj-6-(trifluormethoxy)-2- · 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'
Een mengsel . van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- .
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid, zoals in Voorbeeld 21f, stap 2 (12,2 g, 32,0' mmol) en 10 % Pd/C 25 (1,22 g) in. absolute EtOH (250 ml), werd 3 uur bij 30 psi gehydro.geneerd. De katalysator werd vervolgens door filtratie verwijderd en 'de oplossing onder. vacuüm geconcentreerd en gaf het product in veronderstelde kwantitatieve opbrengst als een gebroken-witte vaste stof.. De vaste stof , 30 werd zonder verdere zuivering doorgevoerd: EIHRMS m/z .
384,0759 (M+, C16H14F6O4, berekend 384,0796).
Stap 2.. Bereiding van 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 ·
De ester uit Stap 1.werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld. 17d, 1028308- 289 ·.
stap 2 en gaf.het product als een . lichtgele kristallijne vaste 'stof: ESHRMS m/z 355,0389 (M-H, C14H9F6O4, berekend 355, 0400). XH NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,39 (brs, ÏH.),-7.,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J2,2 Hz) , 7,28 (d, 1H, J = 2,4 • 5. Hz) , 6,00 (q, 1H, .J= 7,3 Hz), 2,54-2, 68 (m, 2H), 1,12 (t, .
3H, J = 7,5 Hz).
VOORBEELD 2lh 10 A/^/C02h.
3 Pil .15 ' ' 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chró-20 meen-3-carbonzuur
Stap 1.· Bereiding van ethyl-^8-isobutyl-6- (trlfluor-methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~carboxylaat 25 Isobuteen. Werd in een oplossing van 9-BBN. (3,32 ml - 0,5 M in THF, 1,66 mmol) geborreld'bij ,0°C gedurende 15 minuten en het mengsel werd 15 minuten geroerd, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehouden. Isobuteen werd wederom in de oplossing, geborreld gedurende 15 min en het mengsel.
30 werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd . ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaa.t bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (0, 400 g, 0,830 mmol) als een oplossing in water-vrije THF (3,0 ml), PdCl2 (dppf) 2 · CH2C12 (33,9 mg> 0,0415 35 mmol) en een K3P04-oplossing (0,934 ml - 2,0 M, 1,87 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in verzadigde NaHC03 (100 mij Ï0283v0#“ ' '290· gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (100 ml). De EtOAc-oplossing werd gewassen met 1 N HC1 . (100 ml), pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexa-r 5 nen:EtOAc) gevolgd door omgekeerde fase chromatografie (acetonitril: 0,5 % TFA-H20) gaf 110 mg (32 % opbrengst), van het product als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 411,1109 (M+, CieHieFsO*, berekend 411,1140) .
.10 Stap 2. Bereiding van 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur·
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, 15 stap 2 en gaf het product als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 383, 0710 (M-H, CieHiaFeOi, berekend 383, 0713). *Η NMR (dmso-de/300 MHz) 13,37 (brs, 1H), 7,88 ' (s, 1H), 7,45 dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J - 2,4 :
Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,36-2,58 (m, 2H), 1,84- 20 1,93 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J = 3,2 Hz), 0,83 (d, 3H, J .= 3,0 Hz).
VOORBEELD 21i
25 F3C'°YYYC°iH
; <cr"CF3 .
30 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 35 . Aan een Parr-fles werd 8-prop-l-ynyl-6-(trifluor- methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur be- 1028308- 291 reid zoals in Voorbeeld 21 (d, stap 2 (150 mg, 0,409 mmol), 10 % Pd/C (75 mg) en absolute EtOH (IQ. ml) toegevoëgd. Het mengsel werd 2 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, het oplosmiddel werd onder vacuüm 5 verwijderd en de resulterende olieachtige· vaste stof gewreven met hexanen en gaf 76 mg (50 % opbrengst) van ..het. product als een gebroken-witte vaste stof: ESHRMS' m/z 369, 0559 (M-H, C15H11F6O4, berekend 369,0556). *H NMR (dmso-de/300 MHz) 13,38 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s,.lH), 10 7,26 (s, 1H), 5, 99: (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 2,51-2, 66 (m, 2H), .1,48-1, 60 (m, 2H) , 0,86 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
VOORBEELD 21j 15 .F3C'0YYVC02H.
20 I · 2.5 8-pentyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluorméthyl) -2H-chro-meen-3-carbonzuur 8-Pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluorméthyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21e, 30 stap 2 werd gehydrogeneerd zoals beschreven in Voorbeeld 21i, stap 1. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril:0,5 % TFA-H2O) gaf het product als een bruine olie: ESHRMS m/z 397,0846. (M-H, C^HisFeO*, berekend 397,0869). aH NMR (dmso-de/300 MHz) 13,-39 (brs, 35 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,25 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,46-2, 65 (m, 2H) , . ' 10283 08~ \ 292 ·' 1,47-1,57 (m, 2H), 1,21-1,33 (m, 4H),'0,83 (t, 3H, J ·- 6,8 ' Hz) . ··.';· . · VOORBEELD 21k -. 5 ·..; ' · . .·. , S^O^CFa 1° (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Racemisch . 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g) werd opgelost met behulp van chirale 20 scheiding met behulp van een Chiralcel ÖJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 5,03 min en gaf 4,65 g (46 % opbrengst) van het product als een gebröken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, Ci4HuF604, berekend 357,1). *H 25 . NMR (dmso-d«/400 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 • (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J - 2,7 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz) , 2,50-2,67 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J - 7,5' Hz) .
J028308- VOORBEELD 211 293 :s Y cf3 10 (2R) -8-ethyl-6- (trifluormetboxy) -2- (trifluormethyl) -2H- . chromeen-3-carbonzuur 15 Racemisch 8-ethyl~6-(trifl'uormethoxy)-2-(trifluor methyl)-2H-chromeen-3-carb.onzuur bereid zoals in Voorbeeld 21g, stap 2 (10,1 g) . werd opgelost met behulp van chirale . scheiding met 'behulp van Chiralcel OJ. kolom eluerend met' EtOH/heptaan/TFA . = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als 20 piek 2 met retentietijd 5,55 min .en gaf 4,41 g (44 % opbrengst) van het product als een lichtgele vaste stof.; ESLRMS m/z 357,2 (M+H, Ci4HuF60.4, berekend 357,1) . lH NMR (dmso-d6/30Ó MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s., 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,0.0 (q, 1H, J 25 = 7,3 Hz), 2,54-2,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
1028300» 294 · . VOORBEELD.2lm n NH2 5 Fscr Y5fïCOiH ιΓυ^ 'j^O-CFs 10 (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaan-. amine 15 (S)-e-ethyl^ö-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- ' 2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld. 21k « * (17,8 mg, 0,0500 mmol) en (IR)-1-fenylethaanamine (12,7 μΐ, 0,0500 mmol) werden toegevoegd aan enkele druppels is-opropanol. Heptaan (0,30 ml) werd vervolgens töegevoegd en 20 het oplosmiddel liet men langzaam verdampen uit het van. een losse deksel voorzien flesje. Kristallen waren gevormd in de oplossing na staan bij kamertemperatuur gedurende 1 dag. Röntgenkristalstructuuranalyse bevestigde dat de ti-telverbinding het (S) -enantiomeer was.' 25 . ..
'· · t 1028308-i VOORBEELD 21η '.'295.
p,c-YYYC02H
5 . . 1> Jk xk v >p^O^CF3 1° 6-(trifluorméthoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluorméthoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluorméthoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,0.7 mmol) en PdfPPha)* .20 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrije tolueen (50 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer tributylvinyltin (0,665 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder, terug-vloeikoeling gekookt en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende een addi-25 tiönele 21 uur werd verzadigde NH4F-oplossing (50 ml) toegevoegd, werd het mengsel 30 minuten geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het extract werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silica- , 30 chromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 0,510 g (64 % opbrengst) van het product als een kristallijnë vaste stof: EIHRMS m/z 382,0620 (M+, Ci6Hi2F604, berekend 382,0640).
. 10283 Q8-·
Stap 2. Bereiding van 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- , methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur • 296
De ester uit Stap 1 werd gehyd.rolyseerd via een werk- · 5 . wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, • stap 2 en gaf het product als een gele kristallijnè vaste stof: ESHRMS m/z 353, 0246 (M-H, C14H7F3O3, berekend .
353,0243). *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13, 45 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), - 7,63 (d, 1H, J =2,7 Hz), 7,54 2, 1H), 6,84 dd, 10 : 1H, J = 11,3, 18,0 Hz), 6,04 (q, 1H, J " 7,0 Hz), 6,03 d ' 1H, J = 17,2 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 11,7 Hz).
VOORBEELD 21o
15 f ,/V^VCOjH
• 3U Ti 1 i 25 .
8- (2-fenylethyl) -6- (trifluormethoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8^(Feriylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21c, stap 2 werd gehydrogeneerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 21 j en gaf het product als. een lichtbruine kristallijnè vaste stof: 35 ESHRMS. m/z 431,0698 (M-H, C2oHi3F604, berekend 431,0713) . *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,41 (brs,, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 10283 08^ 291 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,23-7,28 (m, 2H)', 7,14-7,18 ' (m, 4H),.
6,04 (q, 1H, J'= 7,3 Hz), 2,80-2,96 (mf 4H). .
VOORBEELD 21p · ·*·' 5 . , ·
' ‘ O . J
F3C'°YYY^oh· y^O^CF3 ;
10 N
15 ·.
8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-. meen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2-.20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethoxy)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (2,00 g, 4,15 mmol), Cul (158 mg, 25 0, 830 mmol), KCN (.1,08 g, 16,6 mmol) en . P (PPhj) < (480 mg, 0,415 mmol) in watervrije THF (5,0 ml) werd 2,5 dagen onder. een droge N2^atmosfeer ondër terugvloeikoeling ge.-:· kookt. Het mengsel werd vervolgens in pekel (10Ö ml) gègo-ten, geëxtraheerd met EtOAc (100 ml), gedroogd boven MgSO* . 30 en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie . gevolgd door kristallisatie uit EtOAc-hexanen gaf 1,30 g (82 lopbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 399,0812 (M+NH«, .C15H9N04F6NH4, berekend 399,0774).
. 10283..Ö8“ 35
Stap 2. Béreidinq van 8-cyano-6-(trifluormethoxy)-2- .
, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .-298
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werk-5 wijze vergelijkbaar met die beschreven, in Voorbeeld 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13,69 (brs, 1H), 8,Ö5 (d, .
1H) , J= 2,2 Hz), 7,99 (d, 1H) , J = 2,0 Hz), 6,29 (q, 1H), J = 7,0 Hz) , 4,16 (q, 1H) , J =' 7,3 Hz) , 1,56 (d, 3H) , J .= 10 7,3 Hz); ESHRMS m/z 352,0048 (M-H, C13H4F604, berekend 352,0039). ; VOORBEELD 21q 15 _ ^öTYró0^ O^CF3 : ao·:- y .
25 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuuf
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een Parr-fles . die een mengsel van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 35 mmol)., Cul (.39 mg, 0,207 mmol), PdCl2 (dppf) 2- CH2C12 (167 . .
mg,. 0,0207 mmol) en TEA (867 μΐ, 6,22 mmol) in watervrije tolueen(10 ml) bevatte werd bij -78°C 1-butyn (5 ml).
1028308- 299 toegevoegd en de fles werd afgesloten.' Na roeren gedurende . ·, de nacht bij kamertemperatuur werden additioneel Cul (390 • mg, 2/07 mmol) en PdCl2 (dppf)2*CH2Cl2 (1/67 g, 2,07 mmol) toegevoégd en werd het vat opnieuw afgesloten. Na 2,5 . 5 dagen roeren werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en.
additioneel Cul (200 mg, 1,05 mmol) en PdCl2 (dppf) 2·<0Η2Ο12 (0,500 g, 0,613 mmol), watervrij tolueen (10 ml) én 1-butyn (5 ml) toegevoegd en het vat werd opnieuw afgesloten. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 4 1Ö dagen werd additioneel Cul (93 mg, 2,07 mmol) en . PdCl2 (dppf) 2 - CH2CI2 (0, 500 g, 0,613 mmol) toegevoegd en .werd het vat opnieuw afgesloten en gedurende.de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in pekel (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml).
15 Het extract werd gedroogd . boven MgS0<, gefiltreerd én-onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (95:5 EtOAc:hexanen) gaf het product . als een kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 408,0773 (M+, CieHuFgO*, berekend 408, 0796) .
20
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe product als een gele vaste stof: XH NMR (dmso-de, 300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2.,2 Hz), 7,41 (d, 1Ή, J = 2,4 Hz), • . 6,08 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 ..
30 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 379, 0389.. (M-H, CuHgFeO^i, berekend 379,0400).
.. 1 02 8 3; ö® ' . ' 300 : . _ y OORBEELD. 2 lr · 5 f3c T jf jf T^AFa 10 · . .
8-butyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 , '
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluor-methoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengeel van ethyl-8-butyl-l-ynyl-6-(trifluor-20 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chr.omeen-3-carböxylaat . .
bereid zoals in Voorbeeld. 21q, stap 1 (450 mg, 1,10 mmol) en 10 % Pd/C (45 mg) in absolute ethanol werd 1,5 uur bij 30 psi gehydrogeneerd.. De katalysator werd verwijderd viai filtratie en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd .25 en gaf 310 mg (68 % opbrengst) van het product als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,1099 (M+,
Ci8HaBF604, berekend 412,1109) .
Stap 2. Bereiding van 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gaf het ruwe product als een gele vaste 35 stof: XH NMR (dmso-d6), 300 MHz) 13,39 (brs. 1H), .7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,.3 Hz), 2,49-2, 68. (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1028308- ) . · * 301" 2H), 1,21-1,33 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, 'J. - 7,5 Hz');; ESHHMS m/z 383, 0742 (M-H, Ci6Hi3F604, berekend 383,0713) .
VOORBEELD 21s 5 F3c'°'Y^Y^C°2H ; O^CF^ 10 ' " 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan een. mengsel van ethyl-8-jood-6-(triflubrmethoxy)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 21a, stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en
PdCl2(PPh3)4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervri je tolueen (50 mij werd onder een droge N2-atmosfeer tributylallyltin 25 (0,707 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur onder terugvloeikoeling' gekookt en 20 % NH^F-oplossing (50 ml) werd toegevoégd. Het 'mengsel werd 1 uur geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd en . 30 onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) gaf 0,770 g (94 $ opbrengst) van het product als een gele olie: EIHRMS m/z 396,0769 (M+, Ci7H14F604, berekend 396,0796) .
10283θ&=
Stap 2. Bereiding van 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 302
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een 5 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld r · 9x, stap 3 en gaf het product als een gele kristallijn vaste stof. Zuivering' met behulp van omgekeerde fase chromatografie (acetonitril:0,5 % TFA-H2O) gaf 439 mg (68 % opbrengst) van het product als een gebroken-witte vasté 10 stof: XH NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,43 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s,lH), 5,86-6,05 (m, 2H), 5,02- 5,08 (mf 2H), 3,29-3, 45 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 36,7,0437 (M-H, C15H9F6O3, berekend 367, 0400) .
. 15 VOORBEELD 21t o S^O^CF3 20 I · 25 (2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans , 30 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgelost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met retentietijd 6,05 min en gaf 4,94 g (4 9 % opbrengst) van 35 het product als een vaste stof. Röntgenkristalstructuur-analyse bevestigde dat de titelverbinding het (S)-enantio-meer was: aH NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,82 1028308- 303 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H, J - 2,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,95 (q> 1H, J = 7,3 Hz), 2,16 . (s,; 3H); ESLRMS m/z . 293 (M+H,· Ci2H9CliF30.3, berekend 393). ' • 5 VOORBEELD 21u .
io. . *· I
15 (2R) -6-chloor-8-niethyl-2- (trifluormethyl.) -2H-chrorrteen-3- .
carbonzuur
Racêmisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur bereid zoals in Amerikaans 20 octrooischrift 6.271.253 BI voorbeeld 38 (10,0 g) werd opgèlost met behulp van chirale scheiding met behulp van een Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA ® 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek. 2 met retentietijd 7,68 min en gaf 3,99 g (40 % opbrengst) van 25 het product als een vaste stof: ESLRMS m/z 293 (M+H? C12H9F3O3, berekend 393).
' if028$:Qê^" ' ' .
»···.·.
. VOORBEELD. 22 ' '304
'' O
5 || oh ' ,/ΛγΌΛ0Ρ3 Cl.
10 6, 8-dichloor-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . .
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-ioodbenzaldehyde 15
Het commercieel verkrijgbare 3-joodfenol werd geformyleerd via een werkwijze . vergelijkbaar met die beschreven Voorbeeld 9f, stap 1: Λη NMR (DMSO-d6/300 MHz) 10,95 (s, 1H), 10,19 , (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m,lH).
20
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-jood-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het. salicylaldehyde (stap 1). (6,05 g, 24,4 mmol) werd, 25 gechloreerd via .een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b,. stap 1 (3,91 g, 51 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. *H NMR (DMSO-^de/SOO MHz) 11,55 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
30
Stap 3. Bereiding, van ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 2) (3,85 g, 12,1 mmol) werd 35 geconcentreerd via· een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. (2,83 g, 50 %.) Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere 10283 08"* 305 zuivering, te gebruiken. *H NMR (CDCI3-/3OÖ MHz) . 7,64 (s, 1H), 7,30 {d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,83 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,32-4,40 (m, 2H), 1,36-1,57 (m, 3H).
5 Stap 4. . Bereiding van 6,8-dichloor-7-iood-2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die 10 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : *H NMR (CDCI3-de/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,05 (q, 1H, J « 7,1 Hz) .
VOORBEELD.23a 15 '.'
·.a O
ΐγν^ΟΗ
20 . O
25 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- . carbonzuur
Stap 1. Bereiding_van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluor- 30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat wérd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld la·, stap 1 35 door 2,3-dihydroxybenzaldehyde toe te passen als uitgangsmaterialen: LCMS m/z 289,15 (M+H). *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,88 (m, ï 0283:&ê~ 306 1H) ,. 6,79 (dd, 1H, J. = 1,6,. 7,6 Hz), 5,76 (q, IR, J. = 6, Hz), 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz)'.'
Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)^2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b 10 met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Stap . 1 als uitgangsmateriaal:. ESHRMS m/z 33.5,0253 (M-H, Ci4Hn04F3, berekend 335,0292). *H NMR (aceton-dé/400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J > 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 15 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 23b
ci U
20
. V
O
. . 25 ... · 5-chloor-8^- (2-ethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chrorneen-30 3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid- met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 35 Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 377, 0761 (M-H, Ci7H1704F3C1, berekend 377,0762). XH . NMR (aceton-de/400 MHz) 8,02 (s,.
1H) , 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz)., 7,10 ,(d, 1H, J= 8,8 Hz), 10283 03·- 307 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03 (m, 2H)', 1,66 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz) .
VOORBEELD 23c
5 Cl · O
k|A0ACF3
O
10 . )
\_J
is; 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-*2H- 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid, met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze . beschreven in Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 383,0326 (M-H, Ci8Hii04F3Cl, berekend 383, 0303). XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 25 8, 8 Hz), 5,79 (q, 1H, J =f 7,0 Hz), 5,16 (d,' 1H, J = 12
Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12 Hz) 1Ό283 0#»' VOORBEELD 23d 308
Cl O
5 ifVV^n
O
· I ' 10 5-chloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chroroeen-3-carbonzuur . .
Stap 1. Bereiding_van ethyl-8-methoxy-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 2-hydroxy-3“methoxybenzaldehyde (3,05 g, 20 mmol) werd opgëlost in DMSO (9 ml)··. TÉA (4,09 g, 40 mmol): en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (6,93 g, 40 mmol) werden aan 20 bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 70°C en gevolgd met behulp van TLC en GCMS tot voltooid. De reactie werd geblust met. 10 % - HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc en gewassen met water, en. NH^Cl. De organische laag werd gedroogd boven 25 MgSOi. Na concentratie werd de ruwe vérbinding gezuiverd met behulp van flashkolom met 20 % EtOAc in hexaan. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gébruiken.
30 Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluor-: methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure 35 vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2b, stap 2, 3: ESHRMS m/z 307,0006 (M-H, Cu^O^Cl, berekend 306,9979). NMR (CDCl3/300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,02 (d, 10283 08-i '309 1H, J --8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J - 8,7 Hz),: 5,77 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H) .·' Analyse berekend voor C13HSGIF3O4.
C, 46, 70; H), ',2,61. Gevonden: C, 46, 40; H), 2,71.
; 5 VOORBEELD 23e cio 10 · <>Y^O^'CF3
O
; I
15 5, 6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5, 6-dichloor-8-methoxy“2*-(trifluormethyl)-2H- . 20 chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven· in -Voorbeeld lb, . stap 2, 3 met behulp van ethyl-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Voorbeeld. 23d, stap. 1 als uitgangsmateriaal: 1H . NMR (CDCI3/3OO MHz( 7,93 25 (s, 1H), 6, 92 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H) .
... !Q283 0B = 310 · . VOORBEELD 23f '
Cl ' O Λ i CI'Af^O^CF3 • ' · · O ' ’ i- id’.· • , . · · . ».
-5., 7-dichloor-8-propoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . ; 1.5 ·, . _ '
Het 5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)t2H- 'chromeen-3-carbonzuur- werd bereid mét behulp, van de .procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in ,· Voorbeeld 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-20. . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld -'23a, stap 1 ais uitgangsmateriaal: ESHRMS m/.z 368,9950 (ΜΗ, CnHio04F3Cl2, berekend ' 368,9903) . aH NMR (aceton-dc/400 .
MHz) 8,02 (s, 1H), 7,30 (s, 1H.), 5,90 (q, lfl,.J = 7,0 Hz)/ 4,03 (m, 2H), 1, 78 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz):.
• 25 · ' .
10283 00- , '311. . .
VOORBEELD 24a ‘
Br O
. /V^Y^OH.· . . : 5 Y^cAcf3 10 .· . 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 'Stap 1. Bereiding van ethyl-5-bröom-8-methoxy-2-(tri-' 15 ·.. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom--8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H--.chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure ' vergelijkbaar met de werkwijze beschreven· in 20 Voorbeeld 23d, stap 1: XH NMR (CDGl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, .1H, J = 8,7 Hz) , 6, 83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), . 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H)., 1,37 (m,3H). ·
Stap 2. Bereiding van 5~broom-8-methoxy-2-(trifluor- .. 25 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 5-broom-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeéri-^ 3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, 30 stap 3. ESHRMS m/z. 350, 9495 (M-H, C12H804F3Br, berekend 350,9474). . XH NMR (CDC13/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 5,65 (q, 1H,. J =7,0 Hz), 3,75 (s, 3H).
10283.08» • 312 VOORBEELD 24b
Br O
fjf 10 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1., Bereiding van , ethyl-5-broom-8-ethoxy-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 28d, stap 2) werd gebromeerd via een vergelijkbare werkwijze met die beschreven in
Voorbeeld 41, stap 1 (76 %) EIKRMS m/z 394,0028 (M-H, 20 . Ci5Hi4ClF304Br, berekend 393, 9979). · .
.Stap. 2. Bereiding van 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur- 25 De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het
.c.arbonzuür te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2, (99 %) . *H NMR
(CDC13-Ü6/400 MHz), 8,13 (s, 1H), 7,16 (d, lH, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,77 (q, 1H, J «7,1 Hz), 4,07- , 30 · 4,14 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 3H).
1028308- VOORBEELD 25a .
' 313' .
• ··. O.
5 ; : ' ^^o^cf3 ^ . · o · ' no2 15 8- (2-fluor-4-nitrofenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbönzuur
Het 8-(2—fluor-4-nitrofenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H- · chromeen-3-carbonzuur werd- bereid met . behulp van de 20 procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 5a met : behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, -.stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS. m/z 398,0264 (M-H, C^HeOeF^N, berekend 398, 0282) . . ^Η NMR (acetöri-d6/400 MHz) 7,85 (dd,, 25 1H, J = 10,8, 2, 8 Hz) , 8,07 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,0, 1, 6' Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0, 7,02 (t, 1H, J. - 8,0 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
10283011 = VOORBEELD 25b 314 ' . ; ' · ' O /, ; "
·· · O
10 15 8-(4-amino-2-fluorfénoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-2-flüorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carhonzuur werd bereid met. behulp van de 20 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in ·
Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-r8-hydroxy-2- . (trifluormethyl.)-2H-chromeen-3-carböxylaat uit' Voorbeeld 23a, stap i als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,0560· (M-H, Ci7Hi0O4F4N, berekend 368,0540). *H NMR .(aceton-d6/400 25 MHz) 7,98: (s, 1H) , 1,31 (m, 1H),. 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H) ,. 7,05 (m, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H), 5, 84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
'10283 08- 315 ·.·.·.
VOORBEELD 25c
' Cl O
' 5 li" ! Υ_0 : Vp3 ' . o ..· 10. ^ 15 8- (4-amino-2-fluorfenoxy) -4-chloor-2- (trifluormethyl)-2H^- chromeen-3-carbónzuur
Het . 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluor-· · methyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur (TFA-zout) werd bereid 20 met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a met behulp van ethyl-8-hydroxy-2- (t'rifluormethylj -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,0158 (ΜΗ, .C17H904F4NC1, berekend 402,0151). ^ NMR (aceton-d6/400 25 MHz) 7,75 (dd, 1H, J > 8,0, 1,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J « 10,6, 2/3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J - 8,3, 1,5), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
1028300= • '316; . VOORBEELD 25d : . j · · O ; 5 |Ρ^γΌΗ" · ;· · O · ’ 1° c^c, NH2 15 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- . 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het . 8- (4-amino-3, 5-dichloor-2-fluorfenoxy) -2-(tri fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid door 20 chlorering van 8-(4-amino-2-fluor£enoxy)-2-(trifluor-meth.yi)-2H-chrómeen-3-carbonzuur uit. Voorbeeld 25b met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven, in Voorbeeld 2a, stap 2: ESHRMS' m/z 436, 9560 (M-H, C17H7O5F4CI2, berekend 436, 9601), *H NMR . (aceton-de/300 25 MHz) 7,93 (s, lH), 7,35 (dd, 1H,. \J * 7,2, 1,2 Hz), 7,21 .
. (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (m, 1H) / 7,05 (m, 2H), 5,84. (q, 1H, J * 7,0 Hz).
1028308- VOORBEELD 25e • . 317 " ··'.·.* · .
O · ' ^Y^0^CF3 1° 8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .15 Het 8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car.- bonzuur werd bereid met behulp van de procedure . vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld ‘5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, . stap 1 als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 301,0691 (M-H, CHH12O4F4, berekend 301,0682). *Η NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,89 (s, 1H)., 6,98 (m, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,05.(m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J; - 7,4 Hz) .
λ 10283 08“ • ' 318 '· VOORBEELD 25f ; · ' O ' 5 Sj^c/^3 : V: ^: 10 ;·..
. 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . ' 15. Het 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- .
..zuur werd bereid met.behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ( ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- * laat uit Voorbeeld 23a, stap l als’ uitgangsmateriaal: 20 .. ESHRMS m/z 315,0815 (M-H, C1SH14O4E3, berekend 368,0540). *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,85 (s, . 1H), 6,98 (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,06 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (t, 3H,· J = 7,4 Hz) .
T 0283 08- • .· -319 ‘ . ; ·'. VOORBEELD 25g
O
ii^Y^V^OH
• 5 ^N^n^CF
J O °h3 · ' ' O ; 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven.in Voorbeeld 5e met behulp van ethyï-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-^3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap 1 .als 20 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z' 349, 0710 (M-H, C18H12Ó4F3, berekend. 349,0682). -1.H NMR (CDCl3/300 MHz). 7,86 (s, 1H), .
7,34 (m, 5H), 7,00 .(m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,80 (q, 1H, 'J - ···.' 7,0 Hz) , 5,22 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 5,19 (d, 1H, J - 12/3. - HZ) .
25 1028308° ·. .
. VOORBEELD 25h 320 O.' 0-0½
O
10 8- (3-furylmethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-car-bonzuur 15 ' ·· · . Het 8-(4-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-.meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure \ vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 5e met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat uit Vporbeeld 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 339,0510. (M-H, C16H10O5F3, berekend 339,0457). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) .7,85 (s, /lH), 7.47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,02 (m> 1H),· 6,90 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5,84 (q,. 1H, J = 7,0 Hz), 5,07 (q, 1H, J = 25 11,7 Hz), 5,01 (q, 1H; J = 11,7 Hz). ' 1028308“ . . VOORBEELD 26 321
' · - O
5 r° : .10 . . . · .6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- t zuur
Stap 1. Bereiding van 5-broom-3-ethoxy-2-hydroxybenz-15 aldehyde
Broom (2,95 g, 15,95 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde (5,30 g, 31,9 mmol), welke werd opgelost in 30 % HBr/HOAc.. .20 De oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust· met H2O en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met .verzadigde' ammoniumchloride en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Na filtratie werd het filtraat onder 25 vacuüm geconcentreerd, en gezuiverd met. behulp van flashchromatografie . (silicagel) en geëlueerd met 5 %
EtOAc/hexanen. en gaf 1,56 g (20 %) van de titelverbinding als een kleurloze olie: ESHRMS m/z 242, 96.57 (M-H, G9H903Br, berekend 242,9662).
30
Stap 2. Bereiding . van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(tri-f luormethyl) -2H-chromeen-r3~carboxylaat . Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-.
.35 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in. Voorbeeld 23d', stap 1 met behulp van aldehyde uit Stap 1 1 0283 06“·. / 322
als . uitgangsmateriaal:. GCMS m/z 394,0 (M+) . *H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 4,34 (m, -2H) , 4,11 (m, 2H), 1,45... (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
• * · 5
Stap 3. Bereiding van 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluor- . . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-broom-8-ëthoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-10 3-carbonzuur werd bereid met behulp van' een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld.2a,. stap 3: ESHRMS ,m/z 364,9637 (M-H, Ci3H904F3Br, berekend . 364,9631) . αΗ NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,74 (S, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,74 (q, lH, J = 7,0 . Hz) , 4,10 (m, 2H, 15 J = 7,0 Hz), 1,43 (q, 3H, J = 7,0 Hz)..
VOORBEELD 27 .... · t * 01 9 : ' 20 ΒγΥΤμ0Η cf3 25 6-bro'om-5,7-dichloor-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-^5,7-dichloor-8- ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met dé werkwijze beschreven in Voorbeeld 1H), stap 2 met behulp van ethyl- T028308- 323 ·' . 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 26, stap 2 als uitgangsmateriaal: GCMS m/z 4 64,0 (M+). *H NMR (CDCl3/400 MHz) ; 8,03 (s, 1H), 5, 80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, ;2H), .4,10 (m, 2H), 1,42 {m, 5 3H), 1,37 (m, 3H)...
Stap 2. Bereiding van 6-broom-5,7-dichioor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carbonzuur .
10 Het 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 432, 8829 (M-H,
Ci3H704F3BrCl2, berekend 432,8851). *H NMR (CDCl3/400 MHz) .
15 8,18 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), .4,12 (m, 2H), 1,43· . (m, 3H) . · ' ·. ' VOORBEELD 28a 20 Cl ·· O ' i ;/. ' .
o ”: 1; 30 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. werd bereid met behulp van dé··.
35. procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld . 2b met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl )-2Hrchromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, stap * n?83:0.8° . ..
324 1 als 'uitgangsmateriaal: ESHRMS . m/z 402, 9490 (M-H,·.
Ci4H904F3Cl3, berekend 402, 9513). aH NMR. (CDCl3/300 MHz) 8,1'9 (s, ÏH), 5,79 (q, 1H, J — 7,0 Hz) , 4,02 (m, 2H) , 1,-83 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ..
' 5 - . ·-·; · VOORBEELD 28b
Cl O i; io "Y^t^Y^oh
O
20 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-butóxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp, van de 25 procedure vergelijkbaar met de werkwijze, beschreven in Voorbeeld 2b. met behulp van ethyl-8-hydroxy-2-. ' {trif luormethyl) -2H-chromeen-3-car.boxylaat uit Voorbeeld . 23a, stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9670 (M-- H, C15Haa04F3Cl3, berekend '416,9649) . XH NMR (aceton-d6/400 . 30 MHz) 8,04 (s, 1H), 6,06 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), .0,96 (t, 3H,· _J - 7,6 Hz).
1028308- VOORBEELD 28d 325 ·.'.··-
Cl O
,^°η: ·. cf3 .
r° ; : : ; ; ; 10 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 15 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het commercieel verkrijgbare 3-ethoxysalicylaldéhyde (15 g, 90,26 mmol) werd geconcentreerd in een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1. 20 (18 g, 64 %) Deze ester had een· geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 316,0887 (M-H, Ci5Hi5ClF304/ berekend 316, 0922).
• Stap,2. Bereiding van ethyl-5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2- 25 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (stap 1) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (98 %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder . 30 verdere zuivering te gebruiken. EIHRMS m/z 417,9753 (M-H, C15H12CI3F3O4, berekend 417,9785).
. Stap 3. Bereiding van 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De ester (stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die " f 0 2 8 3 &® “ ' 326 ; beschreven in Voorbeeld 4a, stap .2 (99 %) : ESHRMS m/z
388,9384 (M-H, C13H7CI3F3O4, berekend. 388, 9357). *H NMR
(DMSO-d6/400 MHz) 13,89 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,20 (q, , 1H, J - 7,1 Hz), 4,07-4,14 (m,2H), 1,41-1,46 (m, 3H).
5 .
VOORBEELD 29· 10 ci-^V^cf3 > ' ' 15 ·:·.
6, 7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom^8-inethoxy-2- (tri- 20- fluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carboxylaat
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat: werd bereid met behulp van een procedure., vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 25 24a, stap 1: αΗ NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H,. J = 7,0 Hz) , 4,39 (m, 2H), 1, 37 (m, 3H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichl'oor-8-30 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat'
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld lh, 35 stap 2: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H) , 1,37 (m, 3H) . .
1028308-
Stap 3. Bereiding van ethyl-6,7-dichloor-8-methoxy-5- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 327 5 Pd(PPh3)Y (0,13 g, 0,85 nrniol), K2CÖ3 (0,34 g, 0,85 mmol) en. trimethylboroxine (0,14 g, 0,85 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-5-broom-6, 7-dichloor-8-metho.xy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 0,85 mmol) opgelost in 1,4-dioxaan en 10 24 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur, gefiltreerd, door celite. en gewassen met EtOAc. De resulterende .oplossing werd onder vacuüm gecondenseerd en gezuiverd met behulp .- · van flashchromatografie (silicagel) en geëlueerd met 10 %
15 EtOAc/hexanen en gaf 0,18 g (56 %) van de titel verbinding als een amorfe vaste stof: GCMS m/z 384, Q (M+) . 1H NMR
(CDCI3/3OO MHz) 7,92 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,35 ,(m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 (m, 3H) .
20 Stap 4. Bereiding van 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor-.
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp 25 van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven Voorbeeld 2a, stap 3: iESHRMS m/z 354,9782 (M-H, Ci3H804F3Cl2, berekend 354,9746) . 2Η NMR (CDCl3/300 MHz) 8,0.8 . (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) .
30 10283 08- 328 ' " VOORBEELD 30 . :
Br O
' 5 ' CI/Y^O^'CF3 ' : ' : ^ /° v : 10 »* 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur • Stap 1.' Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(tri- · 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat • Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met ! de werkwijze beschreven in 20 Voorbeeld la, stap 1: lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J >8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J.— 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8-25 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 30 Voorbeeld lh, stap 2: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s’, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
ƒ 1028308-
Stap 3. Bereiding van 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzu.ur ' 329
Het 5-broom-6,7-dichloor-8-methóxy-2-(trifluor- , 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 420,8657.
(M-H, Ci2H504F3Cl2Br, berekend .420, 8672) . JH NMR (CDC13/30Ó MHz) 7,87 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,77 (s,3H).
• - 10 .
.VOORBEELD 31
O
15 1 y^O^CF3 . : . > Λ 20 > 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding. van ëthyl-6-broom-8-ethoxy-2-(tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van een. .
30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld 26, stap 2: GCMS m/z 394,0 (M+) . XH NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78(q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,34 (m, 2H),.4,11 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
35 10283-08=-.
. 330 ... Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-5. chromeen-3-carboxylaat w.erd bereid met behulp van een ·'.·.' procedure vergelijkbaar met de werkwijze· beschreven in Voorbeeld .29, stap 3: lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,66 (s, 1H), .
6,78 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,31 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,34 10 (m, 3H) .
Stap 3. Bereiding van 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd bereid met behulp ‘ van· een, procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3. ESHRMS m/z 301,0667 (M-H, C14H12O4F3, berekend ...
301, 0682) . 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 6,81 (s, 20. 1H), 6,68 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J,= 7,0 Hz); 4,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
1028308H
331 '···.·' /' .
VOORBEELD 32a . . . .
.5 ' O.
J^O ' cp3 10 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde .15 Aan een oplossing van 2,4-dimethylfenol (24,9 g, 204 iranol) in.watervrije tolueen (75 ml.) werd bij 0°C HMPA (35 .
ml) en vervolgens een oplossing van ethylmagnesiumbromide (61 ml 3 M in. èthylether, 0,183 mitiol) toegevoegd, waarbij de temperatuur < 10°C wérd gehouden. Vervolgens werd 20 paraformaldehyde (13 g, 0,43 mol) toegevoegd en werd de koeling verwijderd. De ethylether werd .verwijderd door destillatie en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt . Het mengsel werd geblust met 10 %. HC1 en ÈtOAc werd toegevoegd. De EtOAc-oplossing werd tweemaal gewassen : 25 met H2O, tweemaal met waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S0fl en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van silicachromatografié (98:2 hexanen:EtOAc) gaf 17,9 g (59 % opbrengst) van het product als een gele olie: ESHRMS m/z 147,0619 (M-H, C9H902, berekend 147,0603).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde 35 bereid zoals in Stap 1 (6,16 g, 0,411 mol), ethyl 4,4,4-trifluorcrotonaat (13,4 g, 0,970 mol) én TÉA (8,3 g, 0,82 mol) in DMSO (10 ml) werd verwarmd tot 90eC. Een langzame ..1028308^ : 332 reactiesnelheid werd gezien volgens GCMS. K2CO3 werd vervolgens toegevoegd, en toen de reactie vrijwel volledig . was, werd 10 % HC1 toegevoegd, gevolgd door EtOAc. De lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag ' werd tweemaal 5. gewassen met H2O, tweemaal met waterige NH*Cl, gedroogd boven Na2S0<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc). en. gaf ·.
5,47 g (44 % opbrengst) van het product: EIHRMS m/z 10 300,0938 (M+, Ci5H15F303, berekend 300,0973) .
Stap 3. Bereiding van 6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur 15 De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseer.d met behulp
van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in . Voorbeeld 17d, stap 2 . om het product te geven: *H NMR
(CDCI3/.4OO MHz) 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (s, 1H),.
5,68 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ; 20 ESHRMS m/z 271,0575 , (M-H, CisHioFsOj, berekend 271,0582). · VOORBEELD 32b
' O
25
ΊΙ I 1 0H
30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carbon-zuur 35 Het (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van racemisch 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 10283 08“ 333 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ kolom elüerend met EtOH/heptaan/TFA = .5/95/0,1 en .
detecteren bij .254 nm als piek 2 met retentietijd 6,36 min: NMR (aceton-rd6/300 MHz) 7,81 (s, 1H), .7,09 (s, 2H) , 5 5, 80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H)-, .2,21 (s, 1H), [ a ] 255β9 “ +3,2 graden (MeOH) en [a]25436 “ +.37,8 graden (MeOH) ..
VOORBEELD 32c 10 · '.
O
VVV^oh 3.5 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)~2H-chromeen-3-carbon~ • 20 zuur .
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chlrale scheiding van racemisch .6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur uit Voorbeeld 32a met behulp van Chiralcel OJ. kolom èluerend met EtOH/heptaan/TFA . = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 1 met rètentietijd 4,38 min: XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,Ö9 (s, 2H), 5,80 (q, . 1H, J = 7,2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), ; 30 [a] 255B9 = -7,6 graden (MeOH) en [a]25436 = -40, 4 graden (MeOH).
7 0283 08- VOORBEELD 32d 334 O . . ' · 5 νΥγ^°Η °'Ή2Νν1^) 10 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbón-zuurverbindinq met (IS)-1-fenylethaanamine (1:1) ·
Het (2R) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-15 3-carbonzuur uit Voorbeeld 32 c (138,5 mg, 0,51 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (2 ml) en IPA (2. ml) . (S)-{+)-a- methylbenzylamine (61,6 mg, 0,51 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd. Hexaan (12 ml) werd aan bovenstaande oplossing toegevöegd terwijl deze werd geroerd. De 20 oplossing liet men staan zonder deksel totdat kristallen verschenen. De absolute configuratie van het complex werd bepaald met behulp van klein molecuul röntgendiffractie: !H NMR <aceton-d«/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J - 7,2 Hz), 7,27 (t, ..2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 6,8 25 'Hz) , 7,06 (s, 2H) , 5,8.0 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 (Sf 1H). · 1028308- VOORBEELD 3.2e _ 335 ' o · ( ; ; 5
Vvf^>O "'CF3 10 (2R) -6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbori-zuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1)
De (2R)-6, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1)-werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met. de werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7,76 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H,. j = 7,2 Hz), 7,27 * (t, 2H, J = 7,2 Hz), .7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 20 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,2.3 (s, 3H), 2,19 (s, 1H) .. .
VOORBEELD 32f 25 ^LA0/^cf3 H-f .
30 (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-• zuurverbindinq met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) 35 De (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuurverbinding met (IR)-1-fenylethaanamine (1:1) werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met |0283Ό'Ιί® ' 336 de werkwijze beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,76 (s,lH), 7,39 (d, 2R, J. = 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J ·- 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J7,2 Hz), 2,23.(s, 3H), 2,19 (s, 1H) .
5 VOORBEELD 33
Cl O
10 S^O^CFa 15 5-chloor-6, 8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3·-•carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-chloor-6,8-dimethyl-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 32a, stap 2) werd gechloreerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4b, stap 1 (91·.·%). Deze ester had een geschikte 25 zuiverheid om zonder verdére zuivering te gebruiken. αΗ NMR (chloroform-d6/400 MHz) 8,09 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 7,1 Hz) ,--4,28-4', 35 (m, 2H), 2,27 (s, 3Hj, 2,17 <s, 3H), 1,33-1,37 (m, 3H) .
30 Stap 2. Bereiding van 5~chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met 35 die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. (132 mg, 99 %); ESHRMS m/z 305,0171 (M-H, C13H9CIF3O3, berekend 305,0187).
10283 08- 3.37 ' - NMR (chloroform-d6/400 MHz) 7,86 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,49 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,06 (s, 3H), .1,96 (s, 3H) .
VOORBEELD 34a 5 ' 10 · • 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur is ;
Stap 1. Bereiding van ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een driehalskolf uitgerust met mechanische boven-20. .roerder, koeler, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stik-stofinlaat werd geladen met salicylaldehyde (56,03 g, 4581,81 mmol) en DMF (200 ml). Onder roeren werd K2CO3 . (63,41 g, 458,81 mmol) toegevoegd hetgeen een gele . suspensie gaf. Ethyl-4,4,4-trif luorcroto.naat werd onder 25 verwarmen toegevoegd. Aanvankelijk steeg de temperatuur .tot 106°C, en werd vervolgens onder verwarmen 20 uur op 90°C gehouden..· Men liet de reactie af koelen tot kamertemperatuur, deze werd verdund met water, en werd . overgebracht .naar een scheidtrechter. Dit mengsel werd·.. 30 . geëxtraheerd met Et30 en de organische fasen gecombineerd.'
De etherische fase werd gewassen met water, verzadigde NaHCOs, pekel en gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd én geconcentreerd en leverde een heldere, bruine olie: kookpunt 116°C, ~2mm. :H NMR (aceton-de/300 MHz) ·7,89 (s, 35 1H), 7,52-7,38 (m, 2.H), 7,09 (dt, IJ- 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d,. 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z.272 (M+) .
;'10283OS» .
' -338
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-acetyl-2-(trifluorroethyl)-2H-chromeen-3-^carboxylaat ' 5 Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml werd uitgerust r met roerstaaf, , thermokoppel en verwarmingsmantel, ·' koeler W· en stikstofinlaat en geladen met dichloormethaan (150 ml), ethyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat (14,94 g, 54,882 mmol), en AICI3 (18,29 g, 137,21 mmol). Onder 10 roeren werd de .reactie afgekoeld tot 0eC gevolgd doof toevoeging van acetylchloride (5,85 ml, 6,46 g, 82,32 mmol). De reactie Werd drie dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens zes dagen gekookt onder . terugvloeikoeling. De reactie werd over ijs gegoten en 15 werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase : werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde een vaste stof. Deze vaste s.tof werd gewreven met hexanen en leverde een suspensie. Vacuümfïltratie van de suspensie gaf de titelverbinding 20 als een witte vaste stof. JH NMR (aceton-de/300 MHz) 8,14 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz) , 7,98 (s, 1H) , ; 7,13 (d, 1H, J = 8·, 6 Hz), 5,95- (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38- 4,23 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z 314 (M+).
25
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboXylaat
Een eenhalsrondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 30 ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- laat (1,465 g, 4,662 mmol), dichloormethaan (4 ml), en triethylsilaan (1,71 ml, 1,25 g, 10,72 inmol) en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ruwe reactie werd in water gegoten en diverse malen geëxtraheerd met 35 dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, vervolgens met waterige 10 % natrium-carbonaatoplossing, gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en 1028308- 339 onder vacuüm geconcentreerd en leverde een kleurloze olie.
Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatogra-fie (9 hexaan:l ethylacetaat) en gaf de titelverbinding als een heldere, kleurloze olie (1, 25 g, '89 %) : *H NMR 5 (aceton-de/300 MHz) 7,84 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,37-4,24 . (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz). GCMS m/z 300 (M+).
10
Stap 4. Bereiding van 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een eenhalsrondbodemkoif van 15 ml werd geladen met 15 ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
(0,238 g, 0,932 mmol), THF: EtOH: H20 (7:2:1 op volumebasis, · 3 ml), en waterige NaOH (0>41 ml 2,5 N aq oplossing, 1,026 mmol). De reactie werd 3 dagen onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en werd onder vacuüm (hoogvacuüm) 20 geconcentreerd en leverde een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost in H20, gewassen met diethylether en geborreld met stikstof onder voorzichtig verwarmen. De resulterende organisch oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 onder roeren en 25 verschafte een suspensie. De suspensie werd' vacuüm gefiltreerd en gaf een witte vaste stof. De vaste, stof . werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf. de titelverbinding als een wit poeder (0,178 g, 70 %): smeltpunt 145-149°C.
LCMS m/z 273,15 (M+H) . HRMS m/z 217,0600 (M-H, Ci3H10F3O, . |
30 berekend .271,0577), NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, I
1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (d,. 1H, J = 8,3 Hz), | 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,61 (q, 1H, J- 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
.1028301» · '340·' ·..
VOORBEELD·34b ;·' \ ·' O .· . 5 ’ "ΎΥΐ ÓH ' ' <" O · CF3 10 (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van . 15 racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur uit Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteren bij 254 nm als piek 2 met retentietijd 6,50 min: *H NMR
(aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 .
20 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a) 25589 s +32,3 .in MeOH en.
[a]25436 = +146 , 5 in MeOH.
25 VOORBEELD 34c ·;; o ' 30 ' ' , (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd opgelost door chirale scheiding van 1028309- ' 35 .
341 . .
racemisch. 6-et.hyl-2- (trifluorméthyl) -2H-chromeeh-3-carbon-zuur uit. Voorbeeld 34a met behulp van Chiralcel OJ kolom; eluerend met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en'detecteren bij j 254 nm als piek 1 met retentietijd 5,16 min: 1H NMR ; 5 (aceton-d6/400 MHz) 7,84 (s, 1H),'?,29 (d, 1H, J = .2,0
Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H., J = 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [a]25589 = -33, 9 graden (MeOH) en [a] 25436 = -134,9 graden (MeOH).
10 VOORBEELD 34d .
FF
is LX X
• O^CF3 · • ' ' .20.
. 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-• carbonzuur ··
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(1,1-difluorethyl)-2-(tri-25. f luorméthyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een. dr.iehalsrondbodemkolf van 15 ml .uitgerust met stikstofinlaat, thermokoppel/verwarmingsmantel, en stoppen werd geladen met ethyl-6-acetyl-2-(trifluorméthyl)-2H- .
30 chromeen-3-carbpnzuur uit Voorbeeld 34a, stap 2 (0> 997 g, 3,173 mmol) en deoxofluor™ (2, ml, 2,4 g, 10,8 mmol) en 24 uur bij 65°C, vervolgens 5 uur bij 75°C geroerd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, werd verdund met .ethylacetaat, en werd gewassen- met water. De 35 . resulterende ethylacetaatfase werd gewassen met 2 N HC1-oplossing> water en 10 % natriumcarbonaatoplossing, pekel, en gedroogd boven MgS04. De resulterende suspensie werd 342 gefiltreerd en de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie. Deze olie werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (hexanen:ethylacetaat; 9:1) en gaf het titelproduct als een olieachtige, witte 5 kristallijne vaste stof .(0-,410 g, 38 %)..·: smeltpunt '48- 51°C. *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, . 1H), 7', 72 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13. (d, 1H, J =· 8,5 Hz), 5,91 (q, 1H, J =7,1 Hz), 4,41-4,2 (m, 2H), 1,96 (t, 3H, J' =18,4 Hz), 1,33 (t, 1H, J = 7,1 Hz). GCMS m/z 336 (M+)._ 10 . Stap 2. Bereiding van 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een rondbodemkolf van 500 ml werd geladen met e.thyl-15 · 6- (1,1-difluorethyl) -2-.(trifluormethyl.) -2H-chromeen-3- carboxylaat uit Stap 1 (0,385 g, 1,145 mmol), THF:Et0H:H20 <7:2:1 vplumeverhouding, 3 ml), en waterige NaOH (0,55 ml, 1,374 mmol) en werd twee dagen bij kamertemperatuur . geroerd. De reactie werd onder vacuüm geconcentreerd en 20 gaf een halfvaste stof. De halfvaste stof werd opgelost' in water gewassen met: diethylether en de resulterende, waterige fase geborreld met stikstof onder verwarmen. De resulterende . organisch oplosmiddel-vrije waterige fase werd aangezuurd 'met geconcentreerde HCl-öplossing (tot 25 pHl) en gaf een gomachtige vaste stof.. Dit mengsel wérd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd, verdund met iso-octaan/ en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een olie. Na staan vormde de olie een wit kristallijn 30 poeder (0,159 g, 45 %) : smeltpunt 156-158°C (w/ontl.) .
LCMS m/z 309 (M+H). HRMS m/z 307,0408 (M-H, Ci3H8F503, .
berekend 307,0388). aH NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,2-11,2 (brs, -0,5H (1H uitw.), 7,97 (s, 1H), '7,72 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J— 8,5, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,89 35 (q, 1H, J =7,0 Hz), 1,97 (t, 3H, J = 18,3 Hz).
102830$i . . 343 VOORBEELD 34e / O · ' ·.
5 0H
10 ·.
6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-15 2H-l-benzopyran-3-carboxylaat
Een rondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 5- formylsalicylaldehyde (3,:21 g, 21,39 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, .23,53 mmol), 20 dimethylformamide (15 ml) en kaliumcarbonaat (2,95 g, 21,39 mmol) en 12 uur verwarmd tot 60°C. Additioneel ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) werd toegevoegd en de reactie 16 uur verwarmd tot 75°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie 25 verdeeld tussen H2O en diethylether. De organische fase werd gewassen met verzadigde NaHCÖ3-oplossing, KHSO4-. oplossing (0,25 M), pekel, behandeld met ontkleurende kool (voorzichtig verwarmen). De resulterende zwarte suspensie werd gedroogd boven MgS04, onder vacuüm gefiltreerd door 30 diatómeeënaarde, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje kristallijne massa. Dit materiaal werd omgekristalliseerd uit hete hexanen en gaf de ester (1,51 g, 24 %) als oranje kristallen: smeltpunt 84,3-86,2eC. ΧΗ NMR (aceton-dg/300 MHz) 9,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J - 2 Hz), 35 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7/24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), .5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2H),
1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz) . FABLRMS m/z 301 (M+H) . EIHRMS
1.028308“ - 344 : .
m/z 300,0605 (M+, berekend 300,0609. Analyse berekend voor . C14H11F3O4: C, 56, 01; . H, 3,69. Gevonden: . C, 56,11; H, 3,73.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluor-5 ethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-l-benzopyran--3-.carboxylaat
Het aldehyde uit Stap 1 (0,89 g, 3,0 mmol) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met een 0,5 M oplossing van .
'trimethyl(trifluormethyl)silaan (8,4 ml, 4,2 mmol) en vier 10 druppels van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammonium-.fluoride werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd- 21,1 uur geroerd. De reactie werd geblust met 3 N HC1, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water, pekel, gedroogd boven MgS0<, en onder 15 vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie (1,02 gj . Deze olie werd gezuiverd met behulp van flashchromatogra-fie over silicagel, eluerend met 10 % ethylacetaat/hexanen en leverde een bruine olie (0,77 g, 58 %) : -1H NM.R-(CDCI3/3OO MHz) 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 2.0 6,99 (d, 1H, J <= '8,5 Hz), 5,71 (q, 1H,. J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H) . FABLRMS m/z 44.3 (M+H).
Stap 3. Bereiding van ethyl-{2,2,2-trifluor-l-[(1H-' 25 ~ inaidazol-l-ylcarbonthioyl) oxy] ethyl} -2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carboxylaat .
De alcohol, uit Stap 2 (1 g, 2,7 mmol) werd opgelost in CH2CI2. Het .thiocarbonyldiimidazool (0,72 g, 4,05 mmol) 30 werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd, gevolgd door DMAP (105 mg, 0,86 mmol) . Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door de silicaprop gevoerd, en· de prop werd gewassen met 15 % tot 30 % EtOAc in hexaan en gaf een licht .gele olie (2,5 g, 59 35 %). LCMS m/z 481,05 (M+H). JH NMR (CDCl3/400 MHz) 8,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J .= 6,4. Hz), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) ,. 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,66 10283 08- 345 (m, 1H) ,'.5,71. (q, '1H, J = 6,8 Hz) , 4/33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-• 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat i . · · · ' .
t ' ...
De ester uit Stap 3 (2,4 g, 5 mmol) werd oplost in tolueen (15 ml). De EtsSiH (30 ml, 0,18 mol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het· mengsel werd 10 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het benzoyl-peroxide (1,21. g, 5 mmol) in tolueen (15 ml) werd in 4 porties met tussenpozen van 15 min toegèvoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd ,tot koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd door .een silicaprop gevoerd' en de prop werd 15 gewassen met 10 % tot 20 % EtOAc in hexaan. en gaf een licht gele olie. Deze ester had ëen geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering.te gebruiken.
Stap 5. Bereiding van 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(tri-20 fluormethy.1) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in 25 Voorbeeld la, stap 3. ESHRMS m/z 325,0294 (M-H, C13H7F6O3, . berekend 325,0251) . JH NMR .(aceton-d6/40Ö MHz) 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J =5,6 Hz), 7,04 (d, 1H, 'J = 8,4 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 11,2 Hz).
30; in? 8 3 08- 346 . VOORBEELD 35 : 5 ^Scr^cF,·
Cl 1° 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding, van 5-tert-butyl-3-chlobr-2-hydroxy-15 b'enzaldehyde
Het . 5-.tert-butyl-3-chloQr-2-hydroxybenzaldehydert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met . behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 20 beschreven in Voorbeeld la, stap .2 met behulp van 5-tert- butyl-2-hydroxyberizaldehyde uit uitgangsmateriaal. Dit aldehyde .had een geschikte zuiverheid omi zonder verdere zuivering te gebruiken.
25 Stap .2. Bereiding van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(triflüormethyl)-2H~chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 30 procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in
Voorbeeld la, stap 1 met behulp van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde uit Stap 1 als uitgangsmateriaal. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken.
35 1028308- 347
Stap 3. Bereiding van 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het 6-tert-butyl-8-chloor-2-.(trifluormethyl)-2H-chro-.5 meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld la, ·· stap 3 met behulp van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 2 als uitgangsmateriaal. ESHRMS m/z 333,0485 (M-H, C15HJ3O3F3CI, 10 berekend 333,0500).. *H NMR . (aceton-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,52 (m, 2H) , 5,90 (q, 1H,· J = 7,0 Hz), 1,33 (s, 9H) .
VOORBEELD 36 15 .
: :v.
; 20 " .· 25 6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethylj -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-3-en-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 ΒΓ Voorbeeld 73, stap 2 (0,342 g, 0,790 mmol) in ontgaste watervrije· tolueen 35 werd Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,47 mmol), Cul (15 mg, 0,079 mmol), TEA (0,275 mg, 2,72 mmol) en 2-methylbut-l-en-3-yn (0,247.
. g, 3,74 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder een N2- .
10203 08- / 348' ....
atmosfeer, geroerd. Nadat was bepaald dat de reactie volledig was. volgens GCMS, werden H2Ó, et. EtOAc toegevoegd êh werden de lagen gescheiden. De EtOAc-laag werd gewassen, met 10 % HC1, tweemaal mét H20, tweemaal met waterig NH4CI, 5 gedroogd boven. Na2S0« en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product . met behulp van silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) gaf 155 mg (53 % . opbrengst) . van het product als een witte kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,37 (d,
10 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J
=6,6 Hz), 5,44 (m, 1H), 5,35-5,36 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 2H), 1,99 (s,3H), 1,36 (t,3H, J = 7,1 Hz).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-(3-mëthylbut-3-en-l-15 ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De . ester uit Stap 1 (96,4 mg, 0,260 mmol) viefd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 en gekristalliseerd . 20 uit hete hexanen en gaf het product: JH NMR (CDCl3/400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (d,. 1H, J = 2,4 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 341,0197 (M-H, Ca6H9ClF303, berekend 341,0187) .
1 0783..08-^ ‘ . . · '349 ··.. ..: VOORBEELD 37a· . . - cf3 10 . 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- .
• zuur
Stap 1. Bereiding van fenyl(3-{[2-(trimethylsilyl)-15 ethoxy]methoxy}fenyl)methanon j.
Aan een oplossing van (3-hydroxyfenyl)(fenyl)methanon (30,0 g, 151 mmol) in watervrije THF (300 ml) werd bij 0°C langzaam een oplossing van kalium-5-butoxide (200 ml - 1 M 20 in THF, 0,200 mmol) toegevoegd, gevolgd door een langzame toevoeging van [2-(chloormethoxy)ethyl](trimethyl)silaan (32,1 ml., 182 mmol). Na 2 uur roeren van het mengsel werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en de. rest opnieuw . opgelost in een mengsel van H20 (200 ml) en EtOAc (200 25 ml). De waterige laag werd verder geëxtraheerd met EtOAc . (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen · met H20 (200 ml), 0,1 N HC1 (500 ml), pekel (100 ml), gedroogd boven MgSÓ*, gefiltreerd en . onder vacuüm geconcentreerd ert :gaf een oranje olie. Het ruwe product 30. werd opnieuw opgelost in hexanen en gefiltreerd door een silicagelprop en gaf het product als een onzuivere vaal gele olie welke wordt verder gevoerd zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z 329, 1586 (M+H, Cig^sOsSi, berekend 329,1567) . .
' 10283.0#'-··: .35 350
Stap 2. Bereiding van 3-(1-fenylvlnyl)fenol
Aan een oplossing .van TiCl4 (4,01 ml·,. 36,5 mmol) in watervrije, C.H2CI2 (100 ml) werd onder een droge N2-' 5 atmosfeer een oplossing van trimethylaluminium (36,5 ml - 2,0 M in tolueen, 73,0 mmol) bij 0°C tóegevoegd. Het mengsel werd 30 minu,ten geroerd, af gekoeld tot -40 tot . -50°C en een oplossing van fenyl(3-{[2-(trimethylsilyl)-ethoxyjmethoxy)fenyl)methanon (13,33 g - 75 gew.%, 30,4 10 mmol) in watervrije CH2CI2 (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur onder roeren gedurende de nacht. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld .tot. 0°C en H2O werd druppelsgewijs toegevoegd. Volgend op aanzuren tot pH 1 met 1 N HC1 werd het mengsel 15' geëxtraheerd met EtOAc (2 x 300 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm, geconcentreerd en · gaven 4,22 g (71 % opbrengst) van het product als een gele olie: ÈIHRMS m/z 196,0894 (M+, Ci4Hi20, berekend 196,0888).
20
Stap 3. Bereiding van 2-hydroxy-4-(l-fenylvinyl)benz-aldehyde
Een mengsel van het fenol uit stap 2 (4,15 g, 21,1 25 mmol), MgCl2 (3,02 g, 31,7 mmol), TEA (11,1 ml,./79,3 mmol) en paraformaldehyde (4,29 g, 143 mmol) in watervrije acetonitril (100 mij werd 17 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Additionele MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol), TEA (5,6 ml, 40 mmol) en paraformaldehyde (2,23 g, 74 mmol) werden 30 vervolgens toegevoegd en koken onder terugvloeikoeling werd 2 uur voortgézet. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (100 mij, gedroogd boven MgSO*, 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door filtratie door een silicagel-prop (9:1 hexanen:EtOAc) en gaf 4,28 g (91 % opbrengst) 1028308- 351 van het product, als een gele olie: 'EIHRMS m/z 224,0837 . . (M+, C15H12Ó2, berekend 224,0837). ...
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(tri-• 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat t , .... *
Een mengsel van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz-aldehyde bereid zoals in Stap 3 (4,17 g, 18,6 mmol), K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol). en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,34 10 ml, 22,3 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd verwarmd tot 85°C onder een droge ^-atmosfeer gedurende 16,5 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, in 1 N HCl (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (50 ml),.
15 gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd én onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product wérd gezuiverd met behulp van silicachromatografie (3:1 CH2CI2:hexanen) en gaf 2,33 g (33 % opbrengst) van het product als een licht gele olie: EIHRMS m/z 374,1120 (M+, C21H17F3O3, berekend 374,1130) .
20
Stap 5. Bereiding van 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Stap 4 werd gehydrolyseerd via een 25 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 18a,. stap 2 en gaf het product als een witte kristallijne vaste stof: ^H NMR (dmso-dé, 300 MHz) 13,26. (brs, 1H), 7,87.
(s, 1H), 7,4 6 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 1, 6, 7,9 Hz) , 6,89 .
30 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,63 (s, 1H), 5,51 (s, 1H); ESHRMS m/z 345,0722 (M-H, C19Hx2F303, berekend· 345,0733).
110283 00= .
.352 : VOORBEELD 37b n ‘ |Ρ^γ°°2Η 10 7-(l-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-. zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(l-fenylethyl)-2-(tri-15 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ..
Een mengsel van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluor- : methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat bereid zoals in Voorbeeld 50a, stap 4 (2,13 g, 5> 69 mmol) en 10 % Pd/C
20 (150 mg) in absolut-e EtOH (30 ml.) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerdi Zuivering van het ruwe product met behulp van silicachromatografie (92,5 hexanen:EtOAc) gaf 1,62 g 25 (75 % opbrengst) van het product · als een kleurloze ol-iei.
EIHRMS m/z 376,1279 (M+,. C21H19F3O3, berekend 376,1286) . ,
Stap 2. Bereiding van 7-(l-fenylethyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld · 18a, stap 2 en gaf het ruwe product als een vaste stof. Zuivering met behulp van omgekeerde fase chromatografie 35 . (acetonitril:. 0,5 %. TFA-H20) gaf het product als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: aH NMR (dmso-dö, 300 MHz) 13,20 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 10283oa- 353 .
7,28-7,30 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,16 (q, 1B, J = 7,3 Hz) ,1,56 (d, 3H, J - 7,3 Hz); ESHRMS m/z 347,0864 (M-H, Ci9H14F303, berekend 347,0890).
5 . VOORBEELD' 38a ° I i l 15 6, 8-dichloor-7- [isobutyl (methyl) amino] -2- (trifluorntethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[isobutyl- 20 (methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat
Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met 25 behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m./z 391, 0 (M+). JH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 4,66 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 (m, 30 6H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl-(methyl)amino-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat' 35. Het ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino-2- .
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaat. met de werkwijze 7 0283 pa- -354 beschreven in Voorbeeld la, stap 2. GCMS ró/z 425,0 (M+) . aH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,57 ;(s, 1H), 7r06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,38 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H), 1,8:5 (m, 1H), 1,32 (m, 3H) , 0,96 (m, 6H) ..
•: 5
Stap 3. Bereiding van 6, 8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-[isobutyl (methyl)amino).-2-(tri- 10 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar mét de werkwijze beschreven in Voorbeeld Ba, stap 2. ESHRMS m/z 396,0371 .(M+H, Ci6Hn03F3Cl2N, berekend 396, 0376) . }Ά NMR (aceton-; de/400 MHz) 7,86' (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 15 7,0 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 1,82 <m, 1H), 0,90 (m, 6H) .
VOORBEELD 38b 20 ?\
clïiCc^°H
''ö T^° cp3 H Cl 25 6,8-dichloor-7-(methyiamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[isobutyl-(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat : 35 Het ethyl-6-chloc>r-7-[isobutyl (methyl) amino]-2-(tri fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze 1028308·* 355 beschreven in Voorbeeld 8a, stap 1. GCMS m/z. 391,0 (M+) .
NMR (aceton-de/400 MHz) 7,61 (s, 1H).,. 7,19 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, . 2H) , 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H) /, 1,33 (m, 3H), 0,96 (m, ' 5 6H)
Stap 2. Bereiding , van· ethyl-6,8-dichloor-7-(methyl-amino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
10 Het ethyl-6,'8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluor-
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp, van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld, lb, stap 2. GCMS m/z 425,.0 (M+) . *H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,57, (s, lH), 7,06 (s, ÏH), 5,78 (q, 1H, 15 J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H),3,21 (s, 3H), 1,32 (m, 3H)..
Stap 3. 6, 8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3^carbonzuur 20 Het 6, 8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 8a, stap 2. ESHRMS m/z 339,9777 (M+H,
Ci2H903F3Cl2N, berekend 339, 9750) . NMR (aceton-d6/400 MHz) 25 7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H)„ 5,89 (q, 1H, j. - 7,0 Hz), 3,25 . (m, 3H) . . .' ' ” 1028308-^ : ' VOORBEELD 38c - '356'
. O
5 · CF3 I H Cl 10 6, 8-dichloor-7-(isobutylamino)-2- (triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van een procedure vergelijkbaar met de methode beschreven in Voorbeeld 38b. ESHRMS m/z 382,0242 (M+H, C15Hi503F3.Cl2N, berekend 382,0219). aH NMR (aceton-de/400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,45 (m, 2H),
. 20 1,86 (m, lH), 0,95 (m, 6H). V
1 02 8 3 08" •357 .
•VOORBEELD 39a
-------I
• i ' ,
cVwc°2H
5 : 1 0 CF3 so?nh2 10 8-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uur 15
ChloorsulfonzuUr (5 ml) werd afgekoeld tot -20°C en 6-chloor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 129, stap 2 (61,7 mg, 0,174 mmol) werd 20 toegevoegd als een vaste stof. Het heldèr. oranje mengsel werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een 'koude ammoniumhydroxideoplossing, EtOAc werd toegèvoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. De EtOAc-laag werd afgescheiden, gewassen met H20, waterige NH4C1, gedroogd 25 boven Na2S04, onder vacuüm geconcentreerd en gewreven met hexanen om het product te geven: JH NMR (CD3OD/4OO MHz) 7,95 (d, 2H,J =8,6 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRMS m/z 431,9945 (M-H, : 30 CnHi0O3ClF3NO5S, berekend 431,9915). j 1 0283 0B“ VOORBEELD 39b 358 5 T^° CF3 ; II · ; ; 10 S02NH2 15 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyl)-6-chloor-2-(trifluor- .
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van . 4-[(trimethylsilyl)ethynyl]- benzeensulfonamide . 20
Aan een oplossing van 4-broombenzeensulfonamide (4,51 g, 19,1 mmol) in tolueen (900 ml) werd bij 75°C ethynyl (trimethyl)'silaan (4 g, 40 mmol), Pd(PPh3)4 (1,3 g, 1,1 mmol), Cul (0,46 g, 2,42 mmol) en TEA (5,7 g, 56 mmol) 25 toegevoegd en het mengsel, liet . men af koelen tot. kamertemperatuur onder roeren. Additioneel Pd(PPh3)4 (1 g., 0,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 5 dagen werd ethylether toegevoégd en werd het mengsel gewassen met 10 % HC1, H2O, 30 verzadigde waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf 2,93 g (61 % opbrengst) van . het product: ESHRMS m/z 271,0935 (M+NH<, CuHisN02SSiNH4, berekend 271,0937).
1028308- '· 359' ...
Stap 2. Bereiding van 4-ethynylbenzeënsulfonamide
Aan een oplossing van 4-[(trimethylsilyl)ethynyl- '. | benzeensulfonamide bereid zoals in Stap 1 (1,69 g, 3,13 5 mmol) in watervrije THF onder een N2-atmosfeer werd TBAF (10 ml - 1,0 M in THF, 10 mmol) toegevoegd en het. resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd.
Toen silica TLC (1:1 hexanen:EtOAc) aangaf dat de reactie voltooid was, werd 10 % HC1 en EtOAc toegevoegd. De EtOAc-10 laag werd afgescheiden, tweemaal gewassen . met H2O, waterige NH4CI, gedroogd boven Na2S04 eri onder vacuüm geconcentreerd en gaf 0, 748 g (62 % opbrengst) van het product: ESHRMS m/z .19.9,0506 (M+NH4, CeH7N02SNH4, berekend 199,0541).
15.
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-{f4-(aminosulfonyl)fenyl]-.ethynyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat 20 Ethyl-.6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat bereid zoals in Amerikaans octrooischrift 6.271.253 BI Voorbeeld 73, stap 2 werd ,in reactie gebracht met 4-ethynylbenzeensulforiamide bereid zoals in Stap 2 via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in 25 Voorbeeld 21f, stap 1 om het product te geven: ESHRMS m/z 503.0686 (M+NH4, C21H15CIF3O5SNH4, berekend 503,0655) .
Stap 4. Bereiding. van 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]-ethynyl} -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon- ..
30 zuur
De ester uit Stap 3 werd gehydrolyseerd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 17d, stap 2 oiri het product te geven: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 35 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,6 ιη28308·ί 360
Hz), 5/ 98 (q, 1H, J - 7,0 Hz); ESHRM'S m/z 455, 9885 (M-H, C19H10CIF3NO5S, berekend 455, 9915), . ..
VOORBEELD 40a 5 ' o :
Cl
Cl .10 · natrium-6, 8-dichlöor-7-(2-ethyibutoxy) “2-.(trif luormethyl)-15 . 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het 6, 8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld lb werd opgelost in een minimale hoeveelheid EtOH. NaOH (0,5016 N 20 van Aldrich)· (1 equivalent relatief ten opzichte van het vrije zuur) werd druppelsgewijs aan de bovenstaande · oplossing via een buret toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resulterende vaste stof werd opnieuw opgelost in water . Het oplosmiddel werd ·. onder • 25 vacuüm verwijderd, en de rest onder hoogvacuüm gedroogd om . het natriumzout të produceren. *H . NMR (aceton-de/400 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J=7,0Hz), 3,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, 6H).
T 02 83 OS-1 " 361- VOORBEELD 4 0b - - * .
Ö
; I
, ‘ V
10 · natrium-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
NaOH (0,5006 N) werd toegevóegd aan een geroerde 15 oplossing van het zuur (voorbeeld 9c, stap 3) in . 10 ml EtOH (abs). De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en produceerde het natriumzo.ut '{99 %) .
:H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97. , 20 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7
Hz), 1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
102.83 o-&“ 362' VOORBEELD 40c ' ° : r° ; 10 -natxi.um-8-ethoxy-6-methyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-8-ethoxy-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-
chromeen-3-carboxylaat werd bereid mèt behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 31. *H NMR (D20/300 MHz) 7,26 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J - 1,2 Hz), (d, 20 1H, J = 1,2 Hz) , 5,67 (q, 1H, J =* 7,2 Hz), 4,02 (q, 2H, J
- 6,9 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
1028308- .363 ' VOORBEELD 4Od c| o ' . 0-Na+ 10 natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het natrium-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-mèthyl-2-(trif luormethyl)-2H-chromeeh-3.-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met 'die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit 20 . Voorbeeld 3b. ^.H NMR (aceton-.d6/300 MHz) 7,54 (s, 1H), 7,01 w, 1H), 6,18 (qr 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,61 (m, 5H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, (6H). > . . 10283 08= VOORBEELD 40e \ 364
O
5 U^V^Fa ' 10 '.··'.'· natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-clarboxylaat
Het natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-15 -meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 34b. *H NMR (aceton->d6/400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J =1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 20 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
VOORBEELD 40f . 25 .-.--0 , ' . y<ïïY^yV0-Na+ ^^0-^>CF3 '*»>. i ·· · 30 natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure 10283 08- • .365 vergelijkbaar met die beschreven iri . Voorbeeld.. 40a met behulp van. het carb.onzuur . uit Voorbeeld 34c. *H NMR (aceton-de/400 MHz) 7,54 (s, 1H), 6, 99 (dd, 1H, J = 8,0,' . . 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 5 Hz), 5,95 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 2,46 (q, 2H, J 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
VOORBEELD 40g 10 ^°\^^v^Ï5T^C02Na
ij T I
15 . ; natrium-8-ethyl-6-(trifluormethóxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
20
Aan een oplossing van het carbonzuur bereid zoals in. Voorbeeld 21g, stap 2 (85 mg, 0,239 mmol) in EtOH werd waterige NaOH (0, 4756 ml van 0,5017 N oplossing, 0,239 mmol) toégevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 25 verwijderd en gaf 81,5 mg (90 % opbrengst) van het product als een .gebroken-witte kristallijne vaste stof: ESLRMS m/z.
357,1. (M+H, Ci4HioF604, berekend 357,1) .
ro'>R.308.l . 366 .
VOORBEELD 4Oh
• · . ' . O
5 10 ·- · · .
natrium- (2S) -6,8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen--3-carboxylaat
Het : natrium-(2S)-6, 8-dimethyl-.2-(trifluormethyl)-2H- : 15 chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a mét behulp van het carbonzuur uit' Voorbeeld. 32b. *H NMR (D20/300 MHz) 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
20 VOORBEELD 40i O .
25 J-\ . JiA '1 y—-cf3 * 7 · .
30 natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl) -2- (trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld ï 02 8 3 08 - 367 9x als uitgangsmateriaal: XH NMR (D2'0/300 MHz) 7,09 (s, j 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (m, AH), 6,36 (s,lH), 5,53 (q, j 1H, J = 6,3 Hz), 3,47 (q, 2H, J = 14 Hz), 1,87 (s, 3H) .
• 5 ' VOORBEELD .40j t ' · . 1
O
10 ^ 15 natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluor-methyl) ~2H~chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit 7-(sec-20 butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-crhomeen-3- carbonzuur {Voorbeeld 7g) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 365,0221 (M-H, Ca5HnF303ClS, berekend 365,0222) . :H NMR (CD3OD/400 MHz) 7,34 (s, 1H) , 7,25 (s, 25 1H), 6,90 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,36 (m,, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,03 (m, 3H).
.1028308- VOORBEELD 4Ok 368 F3C'0Sj^r^^C°2Wa · 5 - • γ CT ^CF3 - 10 natrium-8-propyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- methyl)-2H^chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een . werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld . 40g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21 i' en gaf het product als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 20 371,0 (M+H, Ci5Hi2F604, berekend 371,1) .
... VOORBEELD 401 25 30 natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 Het natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40 1028308- 309 g met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 21k en gaf het product als een witte vaste stoif: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, Ca<HioF604, berekend 357,1) .
. 5 VOORBEELD 4Om
O
10 C| 15 natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-‘ . chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
•20 . ··
Natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeii-3-carbonzuur (Voorbeeld 17i) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld .25 40a: ESHRMS . m/z 307,0004 (M-H, C12H7F3O4CI, berekend 306, 99.79) . αΗ NMR (D20/300 MHz) 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (s, 1H),; 5,66' (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,64 (s, 3H) .
1028308- 370 · VOORBEELD 40η ' .
" o ·. .·· ; '.· · , 5 NY^V^V^sO-Na+ , 'Y^s^S^o CF3 10 natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chr.omeen-3-carboxylaat natrium-6-chloor-7-(isobutylthio) -2-(trifluormethyl) -,15 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 6-chloör-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld . 7d) met behulp van de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a:. XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 20 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 2,83 (m, 2H), 1, 94 (m, 1H), 0,84 . . (m, 6H).
VOORBEELD 40o
O
25 CK ^ Jl 30 natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 natrium-6~chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat werd bereid uit 10283 08- 371 ' .
6-chloor-7-(3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur CVoorbeeld 8e) met behulp. van.de procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a. *H NMR (D20/400 MHz) 7,18 (m, 2H), 6,69 .
5 (s, 1H), 5,68 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,13 (m, 2H).
VOORBEELD 4 Op . " ^ .
o '.· CIYYY"-
: V
15 20 natrium-6-chloor-7-[ (cyclopropyimethyl) (propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Natrium-6-chloor-7-[(cyclopropyimethyl)(propyl)~ amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 25 bereid uit 6-chloor-7-[(cyclopropyimethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur(Voorbeeld 8g) met behulp van een procedure vergelijkbaar met de werkwijze beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 390,1066 (M+H, Ci8Hi9F303ClN, berekend 390,1078). 1H NMR (CD3OD/300 30 MHz) 7,38 (s, lH), 7,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,18 <m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 0,45 (m, 2H), 0,10 (m, 2H) .
1028308- 372 VOORBEELD 4Oq ' F r'0^^^002· +Na
P3C II I T
5 S^O^CFa 10 natrium-8- (2-fenylethyl) -6- (trifluormethoxy) -2- (trifluor-methyl) -2H-chromëen-3-carboxyiaat 15 "
Aan een. oplossing van het carbonzuur bereid zoals in Voorbeeld 21o (43,2 mg, 0,0999 mmol) in EtOH (1,0 ml) werd waterige NaOH (199,6 μΐ - 0, 5006 N, ' 0, 0999 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, 20 de rest opnieuw opgelost in H2O en gelyofiliseerd en gaf 40,3 mg (89 % opbrengst) van het product, als een vaste stof: ESLRMS m/z 433,3 (M+H, C2oHi4F604, berekend 433,1).
10283 08-' . VOORBEELD 4Or 37 3 ·" O ’ α ΥΎΥ"0-- 5 ° CFa.
10 natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (t.r.if luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy.laat .
15 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met. behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in . Voorbeeld 40a met behulp. van het carbönzuur uit Voorbeeld 3c. 1H NMR (D20/400 MHz) 7,12 (S, 1H)6,98 (s, 1H) ,"5,63 20 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , 3,70 (m, 2H-), 1,94. (s., 3H), 1,65 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J « 7,6 Hz).
1028308·= . 374 VOORBEELD 40s ..
C| . O
ο'ΛΥ^ο'^°Ρ3
. . V-“ V
10 . natrium-6-c.hloox-8-methyl-7- (neopentyloxy) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Het . natrium-6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de procedure vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40a met behulp van het carbonzuur uit Voorbeeld 3g. 1H NMR (D20/4 00 MHz) 7,11 (s, 1H), 6,89 (s, 20 1H), 5,60 (q, 1H, :J — 7,2 Hz), 3,27 (s, 2H), 1,88 (s, .3H), 0,83 (s, 9H).
VOORBEELD 40t 25 30 natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Het natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd. bereid via een ff 0283 08“ ' ' '· 375 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 40g met behulp van carbonzuur uit. Voorbeeld 21t als uitgangsmateriaal, om het product te geven als een vaal. gele vaste stof: ESLRMS m/z, 293,0. (M+H, C12H9F3O3, berekend 5 293,0) . . .
VOORBEELD 40v ...
FC'°WVG°2Na
• 10 FaC |j T T
S^O^CF3 15 natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-8-allyl-6- (trifluormethoxy~2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 25 40g met behulp van carbonzuur uit Voorbeeld 2.1 s, stap 2 als uitgangsmateriaal om het product te geven als een .. gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 369,4 (M+H, C15H11F6O4, berekend 369,1) .
VOORBEELD 41 376
O
^5ï5>^S^^^O^CF3 10 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-broom-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
De ester (voorbeeld 9k, stap 1) werd opgelost in azijnzuur (ijsazijn) (20 ml), Br2 werd toegevoegd en de oplossing 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 20 werd onder vacuüm geconcentreerd./ Water (50 ml), werd aan de rest toegevoegd, vervolgens wérd de reactie geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml) . De organische lagen werden gecombineerd en gewassen met pekël (2 x 50 ml), gedroogd boven NasSO*, gefiltreerd en onder vacuüm 25 geconcentreerd en produceerde de broomester (93 %). ESLRMS m/z 441 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-broom-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 ·
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z
410, 9841 (M-H, Ca8HnBrF303, berekend 410,9838).· XH NMR
35 (DMSO-d6/400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7, 42-7,54 (m, 2H) , 7,28-7,39 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H), . 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H).
1028308- 377 . . ..
VOORBEELD 42a . . " .. O : 10 7-berizyl-6-:methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chr_om.ee.D-3-c.arbo:ri-zuur 15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld. 21, stap 1) (1,0 g, 2,2 iranol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing, van DMF (15 20 ml). Trimethylboroxaan (0,316 .. ml, 2,2 mmol) werd toegevoegd samen, met Pd(PPh3)4 (0,261 g, 10 mol%) 'gevolgd door K2CO3. De oplossing werd 8 uur verwarmd tot 100°C. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden 25 gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 ml) gevolgd door pekel (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en produceerde de ester (67 %). ESLRMS m/z 377 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die.
35 beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 347,0896 (M-H, Ci9Hi4F303, berekend 347,0890). XH NMR (DMSO- 10283Ö6* • .378'·.'.
• Ö6/400 MHz) 13,19 (brs, 1H), 7,74 (s,‘ 1H), 7,11-7,27 (m, 6H) , 6,74 (q, ,1H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,11 (s, 3H) .
VOORBEELD 42b • 5 ; o .· ..v·..
' Cp3 · 10 o 3.5'.
7-benzyl-6-^ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chronieen-3-carbon- . zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7^benzyl-6-ethyl-2-(tri-20 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (voorbeeld 41, stap 1) (1,0 g, 2,2 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van THF (2Ó ml) die triethylboraan (4,53 ml, 4,5 mmol). bevatte.
25 Pd (d'ppf)CI2·CH2CI2 (0,092 g, 5 mol%), gevolgd door K3PO4 (aq), 2 M (2,4.9 ml, 4,9 mmol). De oplossing werd .4 uur tot 70°C verwarmd. De oplossing, werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 30 ml), gevolgd door pekel (2 * 50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan . flashchromatografie (silicagel, ' 5 % ethylacetaat/hexaan)', , opgevangen, en gewenste fracties gecombineerd, onder vacuüm 35 geconcentreerd om de ester (325 mg, 37 %) te produceren. Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 391 (M+H). .
1028308-
Stap 2. Bereiding van ' 7-benzyl-6-ethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 379 i ’ ] 5. De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd- om het ^ carbonzuur te vormen via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2. ESHRM.S m/z .361, 1056 (M-H, ' C20H16F3O3, berekend 361,1046). *H NMR (DMSO-. de/4 00 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 10 6H), 6,73 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - 7,1 Hz), .3,94 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 42c rt yyt°" 20 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-• . . zuur 25 ’ Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Deze verbinding werd béreid .en gezuiverd via een .
30 werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 9a, stap 3 met de geschikte substitutie van propeen, en produceerde de ester (325 mg, 45. %) . Deze ester had een geschikte zuiverheid om zonder verdere zuivering te gebruiken. ESLRMS m/z 405 (M+H). j 35 ' * . .· i
.-10283 08°· V
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 380
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het 5 . ca.rbonzuur . via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 4a> stap 2 (99 %): ESHRMS m/z .375, 1195 (M-H, C21H1BF3O3, berekend 375,1203). *H NMR (DMSO-d$/400 MHz) 13,15 (brs, . 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J- 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H) , 10 2, 38-2,44 (m, 2H) , 1,32-1, 44 (m, 2H) , 0,835 (t, 3H, · J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 42d . ’ 15 >S oh 20 25 7-benzyl-6-butyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carbon-zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-butyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd via een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 42b, stap 1, met de geschikte substitutie van tributyl-boraan hetgeen de ester produceerde (42*3 mg, 45 %)·. ESLRMS 35 m/z 419 (M+H).
1028308-
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluor- .
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 381
De ester (stap 1) werd gehydrolyseerd en vormde het.
,5 carbonzuur via een werkwijze vergelijkbaar met die. beschreven in Voorbeeld 4a, stap 2: ESHRMS m/z 389, 1372 (M-H, C22H20F3O3, berekend 389,1359). *H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13,14. (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,09-7,2.8 (m, 6H) , 6,73 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 3,94 (s, 2H), 2,61 (t,. .
10 2H, J = .7,0 Hz), 1,20-1,29 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 0,810 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
VOORBEELD 44 .
15 O^CFg 20 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)- | 2H-chromeen-3-carboxylaat 5-Chloorsallicylaldehyde (.20,02 g, 0,128 mol) en 30 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (23,68 g, 0,14 mol) werden opgelost in watervrije DMF, opgewarmd tot 60°C en behandeld mét watervrije K2CO3 (17,75 g, 0,128 mol). De oplossing werd 20 uur op 60°C gehouden, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund met water. De oplossing werd 35 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 1.0283.08=- ·' 382 54,32 g van een olie. De olie werd opgelost in 250 ml. methanol en 100 ml water, waarop een.witte vaste stof werd gevormd die door filtratie werd geïsoleerd. De resulterende vaste stof werd gewassen met water en onder 5 vacuüm gedroogd, en leverde de ester als een gele vaste stof (24,31 g, 62 %) : smeltpunt 62-64°C. aH NMR (CDCl3/90 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, .3H, J = 7,2 Hz).
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan met ijs' gekoeld, geroerd chloorsulfonzuur (15 ml) .
15 werd ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carboxylaat (stap 1, 2,0 g, 6,5 mmol) pórtiegewijs toegevoegd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en 60 uur roeren. De resulterende donkerbruine homogene .oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd 20 ijs/water (200 ml) hetgeen een.· suspensie vormde. Het resulterende precipitaat werd opgevangen door vacuüm-filtratie. Dit product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie. Het resulterende mengsel werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met NaHCC>3-oplossing en .
25- pekel, gedroogd boven MgSO<, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en.· gaf de titelverbinding als een vaste stof. Deze vaste stof had voldoende zuiverheid óm in dé volgende stap te gebruiken.
30 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan . benzeen (oplosmiddel) werd ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 35 laat (stap 2, 0,68 g, 1,68 mmol), jodium (0,11 g, 0,84 mmol) en trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel 4 uur verwarmd tot koken onder 10283 08- 383 • · . / terugvloeikoeling én men liet dit af koelen tot kamertemperatuur én 48. uur staan. Aan deze ruwe reactie werd Et3N (0,58 ml, 0,424 g, 4,20 mmol) en methyljodide (0,06 ml, 0,13 g, 0,92 mmol) toegevoegd. Na extractieve 5 opwerking en silicachromatografie werd de titelverbinding verkregen als een gele, kristallijne massa (0,215 g, 36 %) . lE NMR (CDCl^-de/300 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8
Hz), 4,20-4,40 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 10 Hz).
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-8-(methylthio)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan een geroerde oplossing van ethyl-6-chloor-8- .
(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (stap 3, 0,203 g, 0,575 mmo.1) in THF:EtOH:.H20 (7:2:1,5 ml) werd waterige natriumhydroxide (0,63 mmol, 0,25 ml van 2,5 N oplossing) toegevoegd en men liet deze 2 dagen roeren.
20 De resulterende heldere, gele oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, werd verdund met water (35 ml), en werd aangezuurd met geconcentreerd HC1 resulterend in vorming· . van een gele suspensie. .Vacuümfiltratie van de suspensie, gaf de titelverbinding als een geel· poeder (0,132 g, 71 25 %) . NMR (acéton-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1Ή), 5,93 (q,lH, J - 7,05 Hz), 2,53 (s, 3H). LRMS m/z 323 (M-H); ESHRMS m/z 322,9782 (M-H, Ci2H7F303C1S, berekend 322,9757). Analyse gevonden voor C12H8F3O3CIS: C, 4 4,39; H, 2,48. Gevonden: C, 44,63; H,. 2,52) .
30 · ' v -384 ' .
VOORBEELD 45 Βγχ j? 5 ^Ca0" 5 Cp3
Br 10 6, 8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluor-.
15 . methyl)-1f 2-dihvdrochinoline-3-carboxylaat .
Het 2-amino-3,5-dibroombenzaldehyde (6,50 g, 23,3' mmol), triethylaminè (6,96 g, 69/9 mmol) en ethyl-4,4,4- ' trifluorcrotönaat (7,85 g, 46,6 mmol) werden 48 uur. bij : 20 90°.C in dimethylsulfoxide (12,0 ml) gemengd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de oplossing in ethylacetaat (100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met verzadigde waterige ammoniumohloride (2 x 100 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en 25 onder vacuüm geconcentreerd.. Het ethyl-6,.8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro.chinoline-3-carboxylaat (4,3· g, 10,0 mmol) werd geïsoleerd als een gele vaste stof mét behulp van flashsilicachromatografie (43 % opbrengst): MS m/z 428 (M-H, berekend 428).
30
Stap 2. Bereiding van 6,8-dibroom^2-(trifluormethyl)- .
1,2-dihydrochinoiine-3-carbonzuur
Ethyl-6, 8-dibroom-2-.(trifluormethyl)-1,2-dihydro-35 chinoline-3-carboxylaat (732,0 mg, 1,70. mmol) werd gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water . (5. ml, 7:2:1).. Lithiumhydroxide (214 mg, 5,108 mmol) werd 1028308- 385 .
toegevoegd en het mèngsel;werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling.. De. reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwater-stofzuur toegevoegd tot pH =1. Het organische oplossing 5 werd onder vacuümverwijderd en leverde een suspensie van ' een ruwe gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met water (2.x 50 ml), verzadigde ammoniumchloride. (2 x 50 ml), gedroogd, boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 . onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6,8-dibroom-2-, . (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (633,0 mg,1,52 mmol) als een gele vaste stof (89 %ophrengst).: *Η NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,07 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,39 (d/. 1H, J = 2,0 Hz), .5,2.6 (m, 1H) . Analyse 15 berekend voor CiiH6Br2F3N03: C, 32, 95; H, ..1,51; N, 3,49. .
Gevonden: C, 32,88; H, 1,51; N, 3,46.
VOORBEELD 46
O
20
I jj | OH
H CF3 Br 25 8-Broom-6-methyl-2- (trifluormethyl) -1,2-dihydrochinoline-· 3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)-methanol
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzoëzuur (20,0- g, 86,0 35 mmol) . werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-fidecomplex. (15,6 ml, 156,0.'mmol) werd opgelost in tetra- ' f0283 08ra'· - ' 386..
hydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele 30 minuten, 2 uur verwarmd tot kamertemperatuur en tenslotte 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 5 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en methanol (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloorwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 10 een volume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH = 12 met 1 N natriumhydroxide welke een vaste stof in de oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 15 opgelost in ethylacetaat (100 ral), gedroogd boven na'trium-sulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (9,5 g, 43,9 mmol) werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof (51 % opbrengst): HRMS m/z 216,0047; berekend vóór M+H
20 216,0024.
Stap 2: Bereiding van 2-amino-3-broom-5-methylbenz- aldehyde 25 Het (2-amino-3-broom-5-methylfényl)methanol (7,80 g, 36,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd.'samen met actieve kool (16,3 g) . Mangaandioxide (9,4 g, 108 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16 uur bij 40°C geroerd. De . 30 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur 'en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel werd verwijderd bij verminderde druk én het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (6,10 g, 28,5 mmol) verkregen door .. omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, · 100 ml) 35 (78 % opbrengst): smeltpunt .99,6-101,2°C. NMR (300 MHz, CDC13) .9,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,48 (bs, '1028308- / -387 2H), 2,76 (s, 3H) . HRMS m/z 213,9902; berekend voor M+H 213,9962. .
Stap 3: Bereiding van. ethyl-8-broom-6-methyl-2-(tri- j 5 fluormethyl)-1,2-dlhydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (5,60 g, 26,2 mmol), di’azabicycl'o [2.2.2)-undec-7-een (9,2 g, 61,3 rranol) en ethyi-4,4,4-trifluorcrotortaat (Ï0,9 g, 65,4 mmol) 10 werden 8 uur bij 60 eC gemengd in l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,0 mij. De oplossing werd afgek.oeld tot kamertemperatuur en in ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met.
2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2.x 50 ml), verzadigd 15 waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven· . natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgénomen in hexanen (30 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl-1,2-20 dihydrochinoline-3-carboxylaat (7,2 g, 19,9 mmol) Werd opgevangen door vacuümfiltratie (75 % opbrengst), smeltpunt 122,2-123,6°C. HRMS m/z 364,0142; berekend voor M+H 364,0155.
25 Stap 4: Bereiding van 8-broom-6-methyl-2-(trifluor- methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydróchinoline-3-carboxylaat (1,8 g, 4,95 mmol) werd . .. .
30 gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (20 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (414 mg, 9,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken, onder térugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en IN waterig chloorwaterstofzuur 35 toegevoegd tot pH =1. Het organische oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe . gele vaste stof. Diethylether (50 ml) werd 1028308“ ' .·' ' 388 toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2.x 50 ml), verzadigd ammoniümsulfaat (2.x 50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 8-broom-6-methyl-2-.5 (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (1,3 g, 4,05 mmol) als een gele vaste stof (82 % opbrengst). 1H NMR (.300 MHz, CDCI3) 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 5,20 (m, 2H) , 5,13 (bs, 1H),. 2,34 (s, 1H) . HRMS m/.z 334,9763; (M+, . Ci2H9BrF3N02 berekend 334,9769)..
10 VOORBEELD 47
15 A
I H cp3 20 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-aminó-5-chloor-3-methylbenzoë- 25 zuur
Het 5-chloor-7-methyl-lH-indool-2,3-dion (25,0 g, 0,13 mol), kaliumhydroxide (8,4 g, 0,15 mmolj en 30 % . waterstofperoxide (21,6 g, 0,18 mol) werden met elkaar ·. 30 gemengd in methanol. (300 ml) bij 0°C gedurende 2 uur gevolgd door 16 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd in ethylacetaat (500 ml) gegoten en geëxtraheerd met 1 N chloorwaterstófzuur (3 x 200 ml) gevolgd door pekel (1 x 50 ml) . De oplossing werd gedroogd boven natriumsulfaat 35 en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. Het 2- amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (18,0 g, 0,10 mmol) werd 1028308- 389 · ’. ί geïsoleerd als een gele vaste stof (75 % opbrengst). HRMS m/z 185,0238; berekend 185,0244. .
Stap 2: Bereiding van (2-amino-5-chioor-3-methylfenyl) - 5 methanol
Het 2-amino-5“Chloor“3-methylbenzoëzuur (15,6 g, 84,3 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) en afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van boraandimethylsul-10 fidecomplex (16,8' ml, 16,8 mmol) werd' opgelost in. tetrahydrofuran (40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd op 0°C gehouden gedurende een additionele 30 minuten en 2 uur opgewarmd tot kamertemperatuur en • .·· tenslotte 16 . uur onder terugvloeikoeling gekookt. De’· 15 oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur.en methanol' (10 ml) langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling té regelen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 1 N chloórwaterstofzuur toegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd en oplosmiddel verwijderd tot 20 een volume van ongeveer 100 ml·. Water (200 ml) yerd toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, bijgesteld tot pH = 12 met 1 N natriumhydroxide hetgeen een vaste stóf in de. oplossing vormde. De vaste stof werd opgevangen, 25 opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogde boven natriumsulfaat en oplosmiddel bij verminderde druk verwijderd. (2-Amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd verkregen als een licht gele vaste stof (75 ;% opbrengst) . HRMS m/z 172,0544; berekend voor M+H ..
30 172,0524.
Stap 3: Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenz- ' aldehyde 35 Het (2-amino-5-chloor-3-imethylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd toegevoegd samen met. actieve ¢028.3 01° " 390 - kool (16,3 g). Geactiveerd mangaandioxide (16,8 g, 189 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 16. uur bij 40eC geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vacuüm gefiltreerd door een celite. Het oplosmiddel ; .· 5 werd onder verminderde druk verwijderd en het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (7,90 g, 46,0 mmol) verkregen door omkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml) . HRMS m/z 169,0280;; berekend 169,029.4.
10 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(tri- flüormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (5,60 g, ; 33,1 mmol), diazabicyclo[2.2.2]-undec-7-een (12,1 g, 82,0 15 mmo.1) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (13,9 g, 82,7 mmol) werden 8 uur bij 60°C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2 (1H) -py.rimidinon (12,0 ml). De: oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en ' de oplossing in ethylapetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing 20 werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwaterstofzuur (2 x 50 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd boven natriumsülfaat, gefiltreerd en onder . vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in. hexanen (30 ml) en gele poëderkristallen 25. werden gevormd na staan. Het .ethyl-6-chloor”8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (6,6. g, 20,7 mmol) opgevangen door vacuümfiltratie (60 % opbrengst);. smeltpunt 154-155°C. HRMS m/z 216,0047; berekend voor M+H 216,0024.
.'30
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-1,2-dlhydrochinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-di-35 hydrochinoline-3-carboxyiaat (4,5, 0,51 mmol) werd gesus pendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (50 ml, 7:2:1). Lithiuinhydroxide (1,70 g, 42,3 mmol) werd toegevoegd, en 10283 08- 391 het mengsel werd 2 uur voorzichtig' verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie .werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur .toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd 5 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether : (200 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 200. ml), verzadigd.ammoniumsulfaat (2 x 200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 10 onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6-chloor-8-methyl- 2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur. (3,8 g, 13,4 mmol) als een gele vaste stof (95 % opbrengst).
. (CDC13, 300 MHz) 7,56 (s, 1H),.6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,11 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 4,78 (bs, 1H) , 2,08 (s, 3H) .. 15 HRMS' m/z 291,0286 (M+, C12H9C1F3N02, berekend 291,0274) .
VOORBEELD 48 20 i Ij | OH .
... X
25 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3- carbonzuur 30 Stap 1: , Berëiding van ethyl-6-jood-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl )-3-chinolinecarboxylaat . Hèt 5-jood-2-aminobenzaldehyde werd bereid uit het commercieel verkrijgbare 5-jood-2-aminobenzoëzuur met 35 behulp van een eerder beschreven literatuurprocedure (Alabaster, C. J. Med. Chem., 1988, 10, 2048-2056). Het 5-jood-2-aminöbenzaldehyde (24,0 g, 96,7. mmol), diazabi- 10283.08“.
392 cyclo [2.2.2]-undec-7-een (32,2 g, 212,0 mmol) en ethyl- 4,4,4-trifluorcrotonaat (35,7 g, 212,0 mmol) werden 8 uur bij 60°C gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinori (48 ml). De oplossing werd afgekoeld tot , 5 kamertemperatuur en de oplossing gegoten in ethylacetaat-; ' hexanen (1:1, 500 ml). De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N waterig chloorwatërstofzuur (2 x 200 ml), verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x '200 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-10 treerd. De resulterende donkergele olie werd opgenomen in .hexanen (100 ml) en gele poederkristallen werden gevormd na staan. Het ethyl-6-jood-l, 2-dihydro-2-.(trifluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat (19,3 g, 48,8 mmol) werd opgevangen met behulp van vacuümfiltratie (50 % opbrengst) . smeltpunt 15 137-138°C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H) , 5,43 (d, J = 8,2 Hz)7 5,36 (brs·, 1H), 5,11 (q, 1H,J - 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J=7,0
Hz). HRMS m/z 395,9716; berekend voor M-H), 395,9708.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl^6-(4-fluorfenyl)-2-(tri- fluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat
Het ethyl-6-(4-fluprfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydrochinpline-3-carboxylaat (700 mg, 1,76 mmol), para-25 fluorfenylboronzuur (257 mg, 1,85 mmol), palladium II acetaat (3,48 mg,. 0,015 mmol), trifenylfosfine. (12,2 mg, 0,045 mmol) en natriumbicarbonaat (222 mg, 2,11 mmol) werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt in N-propanol/water (5,0 ml 9:1). De oplossing werd in ethylacetaat (50 ml) 30 gegoten, geëxtraheerd met water (2 x 25 ml), 1 N chloor-waterstofzuur (2 x 25 ml), en verzadigde waterige ammoniumchloride (2 x 25 ml). De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, oplosmiddel bij verdunningsmiddel verwijderd, en de ester geïsoleerd met behulp van flash-35 silicachromatografie (0-25 % ethylacetaat in hexanen). Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-chinoline-3-carboxylaat (243 mg, 0,66 mmol) werd gewreven 10283 08“ 393' .
uit hexanen als een gele vaste stof (26 % opbrengst).. HRMS m/z 364,0989; berekend voor M-H 394,0960.
. Stap 3: 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro- 5 chinoline-3-carbonzuur
Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di-hydrochinóiine-3-carboxylaat (189 mg, 0,51 mmol) werd ge- · suspendeerd in methanol-tetrahydrofuran-water (10 ml, 10 7:2:1). Lithiumhydroxide (42 mg, 0,153 mmol) werd toege voegd, en het mengsel werd 2 uur voorzichtig verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. .De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N waterig chloorwaterstofzuur toegêvoegd tot pH =1. Het organische oplosmiddel werd 15 onder vacuüm verwijderd en leverde een suspensie van een ruwe gele vaste stof. Diethylether (20 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 20 ml), verzadigde ammoniumsulfaat (2 x 20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd 20 onder vacuüm geconcentreerd en leverde6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuür (152 mg, 0,45 mmol) als een gele vaste stof (88 % opbrengst). *H NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,40-7,56 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J * 8,3 Hz), 5,12 25 (m, 1H)! HRMS m/z337,0732; berekend 337,0726.
,I0283ÖS4 VOORBEELD' 100 5 394 -cf3 10 6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeën-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-dimethyl- 15 benzaldehyde .
Aan een oplossing van 4-chloor-3,5-dimethylfenbl (10/0 g, 63,9 mmol) in 400 ml CH3CN werd MgCl2 (9,12 g, 95,8 mmol), TEA (23,9 g, 32,9 ml, 236 mmol) en (CHaOJn 20 (13,4 g, 304 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur •verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 2 N HC1 toegevoegd totdat de reactie pH 2 was. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml Et20. De organische laag werd 25 gefiltreerd en het filtraat werd eenmaal ' gewassen mét verzadigde pekel, gevolgd door drogen boven MgSO*, en geconcentreerd onder vacuüm. Gewenste ruw materiaal (12,6 g) werd geïsoleerd. Onder flashchromatografieomstandig-heden werd 6,9 g (59 %) zuivere verbinding geïsoleerd.
30 ”
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 3-chloor-6^hydroxy-2,4-di-35 methylbenzaldehyde (6,9 g, 37,4 mmol) in 80 ml DMF werd gedroogd fijn gepoederd K2CO3 (11,36 g, 82,2 mmol) toegevoegd. Onder mechanisch roeren werd de reactie 1028308- ' 395 verwarmd tot 65eC. Aan de suspensie werd druppelsgewijs . ethyltrifluorcrotonaat (7,54 g, 44,9 mmol) toegevoegd.. De. geroerde reactie werd tot 90°C. verwarmd gedurende 1,5 uur. K2CO3 werd uit de afgekoelde reactie afgefiltreerd. Uit de '5. reactie werd onder vacuüm DMF verwijderd.. De resulterende . rest werd opgelost in 400 ml EtOAc. De organische . oplossing werd gewassen met . 100 ml 1 N KHSO4, 70 ml verzadigde KHCO3, 100 ml pekel, gevolgd, door drogen boven . MgS0<, en concentreren onder vacuüm. Het ruwe gewenste 10 product (13,8 g) werd geïsoleerd. Na toepassen van flashchromatografieomstandigheden werd zuivere verbinding (9,8 g, 78 %) geïsoleerd en de structuur ervan bevestigd met behulp van NMR en LC-MS. . · 15 Stap 3: Bereiding van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(tri-‘fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,00 g, 11,9 mmol) 20 in 400 ml EtOH werd een oplossing van NaOH . (1,2 g, 30 mmol) in 18 ml H20 toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Eenmaal af gekoeld, werd de reactie geneutraliseerd met 2 N HC1. Het product dat uit oplossing precipiteerde werd gefiltreerd .25 en gewassen met H20. Na drogen in de vacuümoven bij 50eC werd een vaal gele vaste stof, 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (3,46 g, 95 %) geïsoleerd.
XH NMR (MeOH-d4) 7,93 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 5,65 (q, 1H, J 30 = 7,15 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). DSC 203,59eC.
Jf0283Ö|« . 396 ., ;· VOORBEELD 101
c,yWV
10 ’ .
(2R) -6-chloor-5, 7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Isomeren . van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werden gescheiden, met behulp van chirale chromatografie met behulp van Chiralcel .20 AS of AD. (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur had een negatieve specifieke rotatie. Chiralé. HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 6,03 min voor (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 bonzuur.
f1028 3 08- VOORBEELD 102 397 '
I O
• 5 ‘tïY'0" 10 '...· · (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ' Isolatie van (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 101.; (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(tri-f luormethyl)-2H-chr.omeen-3-carbonzuur had een positieve' specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T 20 (MeOH/H20/HOAc/TEA) gaf een retentietijd .van 8,02 min voor (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
« =1028:3 03 = VOORBEELD 103 398
O
5 ' lT >OH
• · ' ' 10 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trïfluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde is · .; 2-Hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde werd bereid op . dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 behalve dat het uitgangsmateriaal 2,3-dimethylfenol was.
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 25 100 stap 2 behalve dat het uitgangsmateriaal 6-hydroxy- 2,4-dimethylbenzaldehyde was.
Stap. 3; Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan een oplossing, van ethyl-7,8-dimethyl-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,0 g, 13,3 mmol) in 75 ml HOAc werd Cl* toegevoegd totdat, het oplosmiddel verzadigd, was zoals ..aangegeven door de. groenachtige 35 chloorwolk boven het oplosmiddel. Na 2 uur werd de reactie gespoeld met N2 en vervolgens behandeld met overmaat Zn-stof gedurende · 1,5 .uur. Het reactiemengsel werd gedecan- 10283 08- 399 teerd van het Zn en .onder vacuüm gecohcèntreerd. De resulterende rest werd opgelost in 300 ral EltOAc en gewassen met 100 ml 1 N KHS04 en 100 ml pekel. De organische laag werd. gedroogd boven MgS04, ' gefiltreerd en onder vacuüm' .5 geconcentreerd. De opbrengst aan ethyl-6-chloor-7,8-di-= 1 methyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbqxylaat’ was 5/2 g.
Stap 4; Bereiding van 6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-ChJjo.or-7, 8-dimethyl-2-(triflüormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld . 100 stap 3 maar het uitgangsmateriaal was ethyl-6-chloor-15 7,8-dimethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
XH NMR (MeOH-d4) 7,68 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,08 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). DSC 216,320C.
VOORBEELD 104 " . * 20 CI 1 >^XOOH .
U Til 25 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- aldehyde 35 Aan een oplossing van 2,3,5-trimethylfenol (11,2 g, 82,0 mmol) in 400 ml acetonitril . werd paraformaldehyde (17,2 g, 574 mmol), watervrije MgCl2 (11,7 g, 123 mmol) en · .10283 08“ .
' 400 TEA (43 ml, .31 g, 308 miriol) toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. . Na afkoelen werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd, werd water toegevoegd, en werd het. mengsel aangezuurd met 5 verdunde waterige HCl. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met EtsO, de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd .en geconcentreerd. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp, van DCM als eluent gaf 6-hydroxy-2,4,5-tri-10 methylbenzaldehyde, 8,8 g, als een olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Aan een oplossing van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbehz- aldehyde (2,77 g, 17,1 mmol) in 50 ral droge DMF werd watervrij K2C03 (5,19 g, . 37,6 mmol) en ethyl-4,4,4- trifluorcrötonaat (3,16 g, 18,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 100°C snel geroerd onder een 20 droogbuis. Na afkoelen werd het mengsel verdund met DMF, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl- 5,7, 8-trimethyl-2-i (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxy-laat, 3,75 g, als een olie.
. 25 --.7.
Stap 3: Bereiding van ethyl?-6-chloor-5, 7,8-trimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
In een oplossing van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(fluor-30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml HOAc werd een stroom Cl2-gas geborreld totdat een aanhoudend verschijnen van Cl2 boven de oplossing zichtbaar was. Het mengsel werd 1 uur geroerd, waarna N2-gas werd doorgeborreld om overmaat Cl2 uit te stoten. Zn-Stof (731 mg, 11,2· mg-atm) 35 werd toegevoegd,, het mengsel werd 30 min geroerd én drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf ethyl-6-chloor-5,7,8- 10283 08- 401 trimethyl-2-.(trif luormethyl) -2H-chromeèn-3-carboxylaat, 3,01 g als een olie. ..
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(tri- 5 f luormethyl) -2H-chromeen^-3-carbonzuur
Een oplossing van 3,01 g (8,62 mmol) ethyl-6-chloor- ·..
5,7, 8-trimethyl-2- (tri f luormethyl)-2H-crhomeen-3-carboxy-laat werd behandeld op een vergelijkbare wijze gevonden in 10 Voorbeeld 100 stap 3. Dit leverde. 6-chloor-5,7, 8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, 2,52 g, als een witte vaste stof. 1H NMR (aceton-d6) 8,07 (s, 1H) , 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
15 VOORBEELD. 105 20 y^o^cFa· ' 25 · 6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-.chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde 30 6-Hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 2,5-dimethylfenol werd toegepast als het uitgangs-. fenol.
; 1028-3 00= ' 35 402
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbbxylaat ' .
Ethyl-5, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 carboxylaat wérd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 6-hydroxy-2,5-di-methylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
10 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de 15 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5.,7,8-tfiméthyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen‘-3-carboxylaat.
20 Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-5, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd verkregen als een zeer vale, geelachtige 25 vaste stof met behulp van de werkwijzé' van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van. ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . XH NMR (aceton-d6) 8,0.6 30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
ί 0283 08- VOORBEELD 106 '· •403 .
' ^-^COOH .
• 5 . XN^^^O^OFa 10 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyj- • propaannitril 15
Aan 190 ml DMSO werd 55 ml 50 %' waterige NaOH .
toegevoegd, en vormde een roerbare pasta-achtige massa. Een oplossing van 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 270 mmol) in 25 ml DMSO werd langzaam onder roeren, toegevoegd. . '20 Na enkele minuten werd 32 ml joodméthaan toegevoegd, en . produceerde een exotherm. Een verder portie joodméthaan werd toegevoegd, roeren voortgezet totdat het mengsel . afkoelde, en het mengsel werd op kamertemperatuur gehouden. IJs werd toegevoegd, en het mengsel geëxtraheerd 25 met diverse porties Et20. De gecombineerd organische éxtracten werden tweemaal gewassen met water, eenmaal met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt en gavén de titelverbinding (27,7 gj als een olie.
30 Stap 2: Bereiding van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl- propanal
Aan een ijskoude geroerde oplossing van 2-(3-methoxy-fenyl)-2-methylpropaannitril (27,7 g, 158 mmol) in 250 ml 35 THF werd druppelsgewijs diisobutylaluminiumhydride in heptaan (202 ml, 1,0 M oplossing) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende dé nacht opwarmen tot kamertemperatuur.
1028,3 08- 404
Na afkoelen werd een oplossing van geconcentreerd H2SO4 (21,5 ml) in 85 ml water langzaam, in kleine porties toegevoegd.. Het resulterende mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, de waterige laag verder geëxtraheerd, en de 5 gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2S04, . ' gefiltreerd en drooggedampt en gaven 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal, 21,7 g, als een olie.
Stap 3: Bereiding van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- 10 methoxybënzeen
Een oplossing van natriumdimsyiaat werd bereid door hexaan gewassen 60 % NaH (4,89 g, 122 mmol) in minerale olie op te lossen in 120 ml DMSO onder verwarmen.tot 60°C. 15 Aan 40 ml van deze oplossing.werd methyltrifenylfosfonium-.bromide (14,5 g, 40,7 mmol) toegevoegd als een vaste stof, hetgeen een dikke pasta vormde. Een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal (5,00 g, 28,1 mmol) in 6 ml DMSO werd toegevoegd, en het mengsel werd gedurende de 20 nacht geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, en de waterige laag verder geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt.. Chromatografie van de rest over silicagel. 25 ‘ met behulp van DCM als eluent gaf 1-(1, l-dimethylprop-.2-enyl)-3-methoxybenzeen, 4,25 g, als een olie.
Stap 4: Bereiding van l-methoxy-3-tert~pentylbenzeen 30 Hydrogenering van 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3- methoxyben.zeen met behulp van 5% palladium op kool in ethanol onder 5 psi waterstofgas gaf l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen, 3,27 g.
f0283 08- 405 ·' . Stap 5: Bereiding van 3-tert-pentylfénol .
Aan een oplossing van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen (3,22 g, 18,1 mmol) in 100 ml DCM roerend in een bad bij 5 -78eC werd. druppelsgewijs 2,14 ml (5,68 g) BBra toege- i . ' . · voegd. Het mengsel werd geroerd onder opwarmen tot kamer-, temperatuur. Na 3 uur werd ijs toegevoegd, en de organische laag afgescheiden, gedroogd boven Na2SO*, gefiltreerd en drooggedampt en leverde 3-tert-pentylfenol, 2,77 10 g, als een olie.
Stap 6: Bereiding_van_2-hydrpxy-4-tert-pentylbenz- aldehyde 15 2-Hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat 3-tert-pentylfenol werd toegepast in plaats van .2,3,5-, trimethylfenol.
20 . Stap 7: Bereiding van ethyl-7rtert-pentyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van· de werkwijze van 25 Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 2-hydroxy-4-tert- pentylbenzaldehyde werd toegepast in plaats van 6-hydroxy- 2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 8; Bereiding van 7-tert-pentyl-2-(trifluormethylj-30 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-tert-Pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur werd bereid . met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap .3 behalve dat ethyl-7-tert-pentyl-2- 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat wérd toegepast in plaats van ethyl-5, 7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carboxylaat . *H NMR (aceton-d6) 7,98 (s, 1H), '1028308- 406 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, J = 8,0 Hz), J =1,8 Hz), 7,01 (d, J= 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,68 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 1,30 (s, 6H), 0,69 (t> 3H, J = 5,5 ' Hz) . ' VOORBEELD 107 civ<^wCooh;
. 10 / V
15 6-chloor-7-tert-pentvl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor--7-'tert-pentyl-2- 20 . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~carboxylaat werd bereid met behulp van de . werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat. èthyl-7-.25 teft-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats, van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.·
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-tert-pentyl-2-(tri- . 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuui 6-Chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid.met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat . ethyl-6-ohloor-7-.
35 tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd. toegepast in plaats .van ethyl-6-chloor-5,7,8-tri-methyl-2- (trifluormethyl).-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1028309- 407 αΗ NMR (CDC13) 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 ,(s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,00 (m, 1H)., 1,94 (m, 1H), 1,42 (s, 3H),. 1,41 (s, 3H), 0,66 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
5 VOORBEELD.108 j^Y^Y'COOH ! 10 15 .7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-[(2Z)-1,l-dimethylbut-2-enyl]- fenylmethylether .20 3-[1,l-Dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 behalve dat ethyltrifenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van methyltrifenylfosfoniumbromide.
25 . Stap 2: 3-(1,1-dimethylbutyl)fenylmethylether .· 3-(1,1-Dimethylbutyl)fenylmethylether werd bereid met behulp van de wèrkwijze van Voorbeeld 106 stap 4 behalve 30 dat 3-[1,i-dimethylbut-2-enyl] fenylmethylether werd toeg'e-past in plaats van 1-(1, l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-benzeen. . .
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylbutyl)fenol 35 3- ('1,1-Dimethylbutyl) fenyl werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 3-(1,1- -t02Q3 ' 408 ’.· dimethylbutyl) f.enylmethylether werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-hydroxy- ; . 5 benzaldehyde
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat 3-(1,1- dimethylbutyl) fenyl· werd toegepast in plaats van 3-tert- 10 pentylfenol. ...
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 . Ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl) -2-(trifluormethyl) -2H- : . . .
chromeen-3-carbpxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7. behalve dat 4-(1,1- . dimethylbutyl)-2-h.ydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van .2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
20
Stap 6,. Bereiding van 7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur 7-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur wérd bereid met bèhulp van de werkwijze van. Voorbeeld 106 .stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1- Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat werd toegepast in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormëthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. 1H NMR (ace-30 ton-d6) 7,85 (s, 1H) , 7,39 2H, J = 8 Hz), 7,06 (dd, J = 1,8 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
1028308- VOORBEELD 109 409.
|νγε'° QH
: 5 ^ /v^°^CF3 t .
’l . ... · 10 7- (1,1-dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap .1: Bereiding van 1-[ (2Z)-1, l-dimethylpent-2-enyl] — • t 15 .3-methoxybenzeén
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 3 bëhalve: dat propyltri-fenylfosfoniumbromide werd toegepast in plaats van methyl-20 trifenylfosfoniumbromide.
. Stap 2: Bereiding van 1-(1,1-dimethylpëntyl)-3-methoxy- benzeen 25 De titelverbinding werd bereid met behulp: van dé werkwijze van Voorbeeld 1Q6 stap 4 behalve . dat 1— [ (2Z) —.
1,l-dimethylpeht-2-enyl]-3-methoxybenzeen werd toegepast, in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy-. benzeen.
30
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylpëntyl)fenol 3-(1,1-Dimethylpentyl)fenol werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 5 behalve dat 1-35 (1,1-dimethylpentyl)-3-methoxybenzeen werd toegepast in plaats van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen.
10.28308- - • 410 '
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylpentyl)-2-hydroxy- benzaldehyde .
4-(1,1-Dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd be-5 reid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 6 behalve dat . 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol werd toegepast in plaats van 3-tert-pentylfenol, .
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 10 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbox;ylaat / .Ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van . de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 7 behalve dat 4-(1,1-15 dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
Stap 6: Bereiding van 7-(1,1-dimethylpehtyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 ' .· 7-(1,1-Dimethyipentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 106 stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-di-; methylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 werd toegepast in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-crhpmeen-3-carboxylaat. *H NMR (ace-ton-de) 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, .J = 8 Hz), 7,1 (dd, J - 8, Hz, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,65 (m, 2H) , 1,31 (s, 6H) , 1,23 (m, 2H), .
30 1,07 (m, 2H), 0,83 (t, J = 5,5. Hz) . LCMS m/z = 343, 2 (M+H) . ·.· 10283 03·! VOORBEELD .110 . .' 4U : · 10 · 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyj)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonz.uur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- 15 pentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp . van de werkwijze, van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat 20 ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-; meeh-3-carboxylaat. werd toegepast in plaats van ethyl- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25 Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2Hrchrpmeen-3-carbonzuur -werd bereid met behulp van de 30 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(l,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- . 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (aceton-dg) 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 35 7,07 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,46. (s, 6H), 1,25 (m,. 2H), 1,02 (m, 2H), 0,83 (t, 3h, J = 5,5 Hz) .
10283 0#* VOORBEELD 111 ....
. . 412. '
CIv^y^YC0°H
-— 10 6- chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbon2uur 15. Stap 1: Bereiding .van ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethyl-· butyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ·
Ethyl-6-chloor-7^(171-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl ) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp 20 van de werkwijze van Voorbeeld .104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl- · 5.7.8- trimefhyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat.
25 · : ·
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(l,l-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeèn-3-carbonzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloör-; 7- (1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- .carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carboxy-35 laat. *H NMR (aceton-d6). 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, . 6H), 0,99 (m, 2H), 0,80 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
1028308- ' ' - 413 . VOORBEELD 112 ' / '7\^°XkcF3 10 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur -. · 15 Stap 1: Bereiding van 4-tert-b.utyl-2-hydroxy-5-methoxy- benzaldehyde
" . 11 r A
4-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldéhyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 .20 behalve dat 3-t-butyi-4-methoxyf.enol werd toegepast in plaats Van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat 25
Ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carboxylaatxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2. behalve dat 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd toegepast in . 30 plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 3: Bereiding van 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 . 7-t-Butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbohzuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-tert-butyl-6- 10283 08“ .-414.
methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaatxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-Chloor-5,7,8-tri-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
,5 VOORBEELD 113 t - . .
c-mcW
10 : · . « · ' . · · 15 6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur
Stap 1: Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropa- nal 20 ’ /·
Aan een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-propanal (20,0 g, 112 mmol) in 90 ml N-methylpyrrolidinon werd thiofenol (11,5 ml, 112 mmol) en watervrij K2CP3 <1,55 g, 11,2 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd. 3 uur bij 210-25 215°C geroerd.. Na afkoelen, werd het mengsel verdeeld tussen Et2Ü en 5 % waterige NaÖH. De waterige laat werd aangezuurd met verdunde HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S0«, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de 30 rest met behulp van 25 % EtOAc-hexaan als eluent gaf de titelverbinding, 10,3 g, als een vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van 4-(1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- hydroxybenzaldehyde .
35 ' · 4-(1,l-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 T0283 08- 415 stap 1 behalve dat 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal werd toegepast in.plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)- 5 '2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . ' Ethyl-7-(.1, l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat 4-(1,1- · 10 ...dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd toegepast in.plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
Stap 4; Bereiding van ethyl-6-chloor-.7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 '
De titel.verbinding .werd bereid met behulp van " de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-5,7-8-. 20 trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-isopropenyl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25' De titelvérbihding . werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor- 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carboxylaat. XH NMR (aceton-dg) 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J « 7,2 Hz) , 5,23 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 2,02 (br s, 3H).
; 1028308® ! ··' 416' VOORBEELD.114
OHO XJL X
5 j>\ 0 CF3 10 . . ' ’ 7- (1, l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur -
Stap 1; 7-(1, i-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)- 15 2H-chromeen-3-carbonzuur 7-(1, l-Dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl).-2H-chromeen-r 3-carbon zuur werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-7-20 (1,l-dimethyl-2-oxoethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloör-5, 7,8-trimethyl~2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy“ : laat. 1H NMR (CDC13) 9,50 (s, 1H), 7,83 (s,lH), 7,25 (d, ÏH, J « 8,0 Hz) , 6,94 (br s, 1H), 6, 91 (dd, J8,0 Hz, J 25 = 7,2 Hz), 5,70 (q,. 1H, J,= 7,2 Hz), 1,46 (s, 6H) .
10283 08- 417 VOORBEELD 115 »’ · · · ' ' ciyYYCP0'H;
' 5 . HOOC^^ . ··. I
10 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6-chlöor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-7-ylj-2-methylpropaanzuur
Aan een oplossing van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . (500 mg, 1,46 mmol) in 20 ml dioxaan werd een oplossirig van 80 20 % NaClÜ2 (727 mg, (582 mg), 6,43 mmol) in 5 ml water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij 90°C in een oliebad geroerd, en afgekoeld.. Het mengsel werd verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en dè gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2S0$, 25 gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van de rest over silicagel 'met behulp van. 30. % EtOAc-hexaan-l % HOAc als èluent gaf de titelverbinding, 400 mg, als een olie.
Stap 2: Bereiding van 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6- 30 chloor-2-: (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl2-gas werd door een oplossing vah .het titelproduct van Voorbeeld 115 stap 1 (400 mg, 1,12 mmol) in 20 ml HOAc geborreld onder beschermen van het mengsel van licht. Na 3 35 min werd het mengsel 30 min geroerd, N2 kort doorgeborreld, Zn-stof (500 mg, 7,6 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 30 min geroerd. Na' chromatografie van de rest over 1028308“ --------- 418 silicagel met behulp van 30 % EtOAc-hexaan-1 % HOAc als eluent werden de geschikte fracties gecombineerd en drooggedampt en gaven, een mengsel van gechloreerd product; en uitgangsmateriaal. Dé rest werd opnieuw behandeld zoals ' -t · · .
5 .hierboven beschreven, .en volgend op chromatografie werd ;.· ' een 85:15 mengsel van product en uitgangsmateriaal verkregen, 241 mg, dat zoals het is voor de volgende' stap werd gebruikt.
Een oplossing ..van 241 mg (0,613 mmol) van het . ..
10 bovenstaande mengsel in 15 ml ethanol werd.behandeld met, een oplossing van 366 mg 50 .% waterige NaOH in 3 ml water.
Het mengsel werd tot koken onder terugvloeikoeling •gebracht en afgekoeld.. Volgend op. aanzuren tot pH 1 met... verdunde waterige HC1 werd het mengsel gedeeltelijk .
15 geconcentreerd en produceerde een zuivere witte vaste stof, welke werd geïsoleerd door filtratie., gewassen en gedroogd en een -.85:15 mengsel van .gechloreerde en ongechloreerde dizuren"gaf, dat zoals het is werd gebruikt voor de volgende stap.
20 Het bovenstaande zuur (85:15) werd opgelost, in 10 ml HOAc, en Cl2~gas doorgeborreld. Het resulterende mengsel I werd 5 uur geroerd, en N2 kort doorgeborreld. Zn-stof (20Ó mg, 3,1 mg-atm) werd toegevoegd, het mengsel 1 uur geroerd en geconcentreerd. Chromatografie van de rest met behulp 25 van 1 % HOAc-EtöAc als eluent gaf de titelverbinding, . 125 mg., als een witte kristallijne vaste stof. *H NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,69 (g, 1H, J - 7,2 Hz), 1,66 (s, 6H) .
10283 08- .· 419. : - ·. · VOORBEELD 116 5 MeO—v ll JL JL ' 10 · 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)—2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stapl: Bereiding van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl- 15 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (6,90 g, 20,2 mmol) in 200 ml MeOH roerend in een ijsbad werd 20 portiegewijs NaBH< (763 mg, 20,2 mmol) als een vaste stof toegevoegd. Na 25 min werd HOAc voorzichtig .toegevoegd, en. de oplossing geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen DCM en water, en het organische extract gedroogd boven . Na2SO«, gefiltreerd, en drooggedampt. Chromatografie-van de. 25 rest over silicagel met behulp van een gradiënt van 0-10 S EtOAc-DCM als eluent gaf de titelverbinding, 5,4 g, als een zeer vaal gele olie.
Stap 2: Bereiding van ethyl~6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- 30 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een enkelvoudige behandeling van ethyl-7-(2-hydroxy-1,lrdimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-.35 xy.laat (5,4 g, 16 mmol) met CI2 werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest met behulp van een gradiënt van 0-10 % EtOAc-DCM als D 0283 : 42° eluent gaf de titelverbinding, 3,1 g, als een vrijwel kleurloze olie; .
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l, 1- ; 5 dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-.
: · laat
Aan een oplossing Van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-· 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-v. . 10 xylaat (205 mg, 0, 584 mmol) in 8 ml droge DMF werd 86 mg.
•60 % NaH, en 0,5 ml joodmethaan toegevoegd. Het mengsel . werd gedurende .. de nacht bij kamertemperatuur geroerd.
. Water werd toegevoegd, het mengsel geëxtraheerd met DCM, 'de gecombineerde organische extracten 'gedroogd boven.
15 Na^SO*, gefiltreerd en drooggedampt. Chromatografie van. de rest over silicagel met behulp van .DCM als eluent gaf de. titelverbinding, 49 mg, als ,een olie·.
Stap 4; Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-di-20 methylèthyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-25 2H-chromeen-3-carboxylaat werd toegepast in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carboxylaat. JH NMR (CDCI3) 7, 64 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,56 (d, lH, J = 9 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,47 (s, 30 3H), 1,46 (s, 3H) .
1028308- 421 VOORBEELD 117 .· Cl Cl.
Me0vWCOOH MeO>J^ir^5^COOH
5 V^^o-cf3 N/Sf*VNay .
' ' Cl . 117*1 117-2 10 · ; . 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . en 7-tert-butyi-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-15. chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: , Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-5-chloor-?6- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat_en ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor-20 methyl) -2H-^chromeen-3-carboxylaat ,
Een enkelyoudige chlorering op ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 mg, 1,40 mmol) werd. uitgevoerd zoals beschrevën in 25 Voorbeeld 115. Chromatografie van de rest over silicagel . met behulp, van 25 % EtOAc-hexaan gaf een mengsel van monochloor- en dichloo.rproducten, welke als zodanig, voor de volgende reactie werden gebruikt.
30 Stap 2: Bereiding van 7-tert-butyl-5"-chloor-6^-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.carbonzuur en' 7-tert-butyl- 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- · • carbonzuur 35 Een mengsel van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2- (tri fluormethyl) -2H~chromeen-3-carboxylaat' en ethyl-7-tert- . butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro- ..1028308- 422 · -meen-3-carboxylaat (330 mg), werd gehydrolyseerd zoals beschreven in Voorbeeld 104.stap 4. Radiale chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 40.· % EtOAc-hexaanrl % HOAc als eluent gaf 'de titelverbindingen - als 5 witte vaste stoffen.
Isomeer 117-1: .(7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-’2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 16 mg;· *H " NMR (aceton-d6) 8,02 (s,. 1H) , 6,94 (s, 1H),. 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s,.3H), 1,37 (s, 9H) . LCMS: m/z = 365 (M+H) 10 Isomeer 117-2: (7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 18 mg; NMR
. (aceton-de) 8,07 (s, lH), 6,02 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (S, 3H), 1,66 (s, 9H) . LCMS m/z = 399, 400, 401 ( (M, M+H, M+2H) . - 15 - ’ - VOORBEELD 118
Cl v^v^vCOOH
• 20 ^•^W^O'^.CFa ,25 ; . . 6-chloor-7- (-l-cyano-l-methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H- .. chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: . Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpro- 30 paannitril
Een mengsel vah het titelproduct van Voorbeeld 10.6 stap 1 (520 mg, 2,97 mmol) en pyridiniumhydrochloride (2 g, 17,3 mmol) werd bij . 200-220°C. geroerd in een· oliebad 35 onder een droogbuis en aldus 3 uur gehouden. Na afkoelen werd het mengsel verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten 1028308- 423 gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, eri drooggedampt om de •titelverbinding te geven, 416 mg, als een bruinachtige' olie.
5 Stap 2: Bereiding van 2-(4-formyl-3-hydroxyfenyl)-2- methylpropaannitril
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van 'de werkwijze van Voorbeeld 104 'stap 1 behalve dat het fenol · 10 van Voorbeeld 118 stap 1 werd. gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 3:_Bereiding van ethyl-7-(1-cyano-l-methylethyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Het titel-benzopyran werd bereid met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104. stap 2 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 2 werd toegepast in ' plaats van( het titelproduct van Voorbeeld 104a.
20 -. ·
Stap 4: Bereiding van_ethyl-6-chloor-7- (l'-cyano-l- . methylethyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 3 werd een 25 enkelvoudige maal behandeld op de wijze beschreven in, . Voorbeeld 115 stap 2. Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van DCM als eluent gaf een 3:1 mengsel van de titelverbinding en uitgangsmateriaal, dat als zodanig voor de volgende reactie werd gebruikt.
30 ' ·
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-(1-cyano-l-methyl- ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het mengsel beschreven in Voorbeeld 1.18 stap 4 (lil 35 mg) en 127 mg 50 % waterige NaOH in 0,5 nd water in 8 ml MeOH werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel· werd aangezuurd met waterige HC1 en tweemaal geëxtraheerd • 10283 08^ 424 met'DCM. De gecombineerde extracten werden gedroogd bóven NaaSOfl, gefiltreerd en drooggedampt. De rest werd opgelost . in hexaan-EtOAc en men · liet dit kristalliseren. De ' titelverbinding, 44 rag, werd geïsoleerd door filtratie als... , 5 een. zuivere witte kristallijne vaste stof·. *H NMR (CDCI3) 7,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,?1 <q, 1H, J * 7,2 Hz), 1,87 (s, 6H). LCMS m/z = 346,0 (M+H).
VOORBEELD 119 10 01
VN JL ^s^vCOOH
CF3 y · 15 .
. 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxolo[4,5-q]chro- · 20 meen-7-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-l,3-benzodioxool-5-carb- aldehyde 25 Dé titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap . 1 behalve dat sesamol werd toegepast in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 2; Bereiding van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3] -30 dioxolo]4,5-q]chromeen-7-carboxylaat
Het titel-benzopyran 'werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het titel-benzaldehyde van Voorbeeld 119 stap 1 Werd toegepast in 35 plaats van het titel-benzaldehyde van. Voorbeeld 104 stap 1.
1028308“ 425
Stap 3: Bereiding van ethyl-9-chloor-6-(trifluormethyl) 6H-[1,3]dioxolo[4,5-q]chromeen-7-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H-5 . [1,3]dioxolo[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat . (500 mg, 1,58 : ' mmol). in 6 ml :TFA werd een oplossing van CI2 (6. ml, 0,28 M) in TFA toegevoegd. Na 30 min werd nog eens 6 ml CI2- · oplossing toegevoegd en roeren voortgezet. Zn-stof (1,00 g, 15,3 mg-atm) Werd toegevoegd, en gedurende de nacht 10 geroerd. Na concentratie werd de rest gechromatografeerd over sili.cagel met behulp van 20 % EtOAc-hexaan als eluent en gaf de titelverbinding,. 460 mg, als een gele vaste ...stof,·.
15 Stap 4: Bereiding van 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H- [1,3]dioxolo[4,5-q]chromeen-7-carbonzuur
De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve dat het- 20 titelpróduct van Voorbeeld 119. stap 3. werd toegepast in plaats van Voorbeeld 10.4 stap 3. De titelverbinding was een gele vaste stof. *H NMR (aceton-cU) 7,98 (s, 1H), 6,73 (s, 1H),. 6,24 (s, 2H) , 6,02 (g, 1H, J = 7,2 Hz) . LCMS m/z '= 323,0, 325,0. (M+H, M+2H) .
25 .
^ · 10283 08“ VOORBEELD 120 426
^N^v^COOH
5 BocHN
i· ' · . .
. · · .
io ' ·'"' 7—{2—[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-(2-amino-l,1-diméthylethyl)fenol · 15 '· ’
Het titelproduct van Voorbeeld 118 stap 1 (19,9 g-, .· : 121 mmol) werd. gereduceerd met behulp van Pt02 als . kataly sator in HOAc gedurendë 24 uur onder 60 psi waterstof bij' kamertemperatuur. Na filtratie werd de oplossing’ geconcên-20 treerd, en de titelverbinding als zodanig voor de volgende reactie gebruikt.
Stap 2: Bèreidinq van tert-butyl(2-(3-hydroxyfenyl)-2- methylpropylcarbamaat .
25
Aan een mengsel van hét titelproduct van Voorbeeld.
120 stap 1 (ongeveer 121 mmol), NaHC03 (37 g, 4-40 mmol) in 250 ml EtOAc, en 250 ml water werd di-tert-butyldicarbo-naat (33 g, 151 mmol)'toegevoegd. Het mengsel werd 3 dagen 30 snel geroerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt én gaf de titelverbinding, 36 g, als een bruine olie.
1028308- '. · 427.·· .. .
Stap 3: Bereiding van tert-butyl-2-(4-formyl-3-hydroxy- fenyl) -2-methylpropylcarbamaat "..·:··
Het titel-benzaldehyde werd bereid met behulp van de 1 5 werkwijze van Voorbeeld 104 stap 1 behalve dat het titel- product.van Voorbeeld 120 stap 2 werd toegepast in’plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
Stap 4: Bereiding van ethyl-7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)- 10 aminoj -1,1-dimethylethyl)-2~ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titel-benzopyran werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 2 behalve dat het 15 .titelpröduct van Voorbeeld 120 stap 3 werd toegepast in plaats van het titelpröduct van Voorbeeld 104 stap.2. >
Stap 5: Bereiding van 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 1,1-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- ... 20 ·. bon zuur
De tit.elverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 4 behalve da.t het titelpröduct van Voorbeeld 120 stap 4 werd toegepast . in 25 ; plaats van het titelpröduct van Voorbeeld 104 stap 3. XH NMR (CDCl3-DMSO-d6) 7,69 .(s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz) ,
6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,95 (br s, 1H),: 5,72 (q, 1H, J
= 7,2 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,28 {d, 2H, J - 6,0 ’
Hz), 1,39 (s, 3H) , 1,29 (s, 6H)'. LCMS m/z = 360, 361 (M+H, • 30 M+2H) $028308- I - .: 428 ! VOORBEELD 121 · ^vy^COOH . .
1° 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-carbonzuurhydrochloride
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-[1,l-dimethyl-2-(propyl- 15 amino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van het titelprpduct van .Voorbeeld 113. stap 3 (198 mg, 0,579 inmol) in 8 ml MeOH en 1 ml HOAc werd h-propylamine (68 mg, 1,2 mmol), 0,9 ml 1. M 20 natriumcyanoboorhydride· in THF en 1 g geactiveerde 4 A j moleculaire zeven toegevoegd.· Het resulterende mengsel j werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.; Hét mengsel werd verdund met MeOH, gefiltreerd door celite, geconcentreerd, azeotropisch gedestilleerd met tolueen.
25 Chromatografie van de rest over silicagel met behulp van 10 % MeOH-DCM gaf de titelverbinding# 220’ mg, als een kleurloze olie;
Stap 2: Bereiding van 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)- ' 30 ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 (88 mg, 0,23 mmol) in 5 ml MeOH werd een oplossing van 243 mg 50 % waterige NaOH in 1 ml water j 35 toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling j gekookt, af gekoeld en aangezuürd tot pH 1. De reactie werd :| geconcentreerd, en het overblijvende oplosmiddel gelyo- ’·.. . . j
7028308- I
... · · ' i -------- ---- ί 429 filiseerd. Dé resulterende witte vaste stof werd gewreven met water, de vaste stof geïsoleerd door filtratie, gewassen met water, en gedroogd en leverde de titelverbinding, 23 mg, als‘een witte vaste stof. *H NMR 5 (DMSO-d6) 7,74 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J - -8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1,6 Hz), 7,1Ö (br s, 1H), 5,88 (q, 1H, J > 7,2 Hz, 3,13 (dd, 2H, J == 13 Hz, J = 6. Hz), 2,73 (dd, 2H, J- = 8 Hz, J ·« 8 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,83 (t, 3H, J = 8 Hz).
10 ;'· VOORBEELD 122 α'Ί^Ύ^γ:ΟΟΟΗ 15 A^° ‘CF3 · 20 6-chloor-7-[1, l-dimethyl-2-(propylamino)ethyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2uurhydrochloride
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-fchloor-7-[1,l-dimethyl-2- 25 (propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- boxylaat
De : titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104 stap 3 behalve dat het . 30 titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 2.
: -,110283 08- 430
Stap 2: Bereiding van_6-chloór-7-[1,l-dimethyl-2- (propylaxnino) ethyl] -2- (trif luorroethyl) r2H-chromeen-3- . carbonzuurhydrochloride 5 De titelverbinding werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 121 stap 2 behalve dat het .
titelproduct van Voorbeeld 122 stap 1 werd toegepast in plaats van het titelproduct van Voorbeeld 121 stap 1. aH NMR (DMSO-de) 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 10 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz),. 2,78 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 6H.), 0,84 (t, 3H, J - 5,5 Hz). LCMS m/z: 392,0, 394,0 (M+H).
VOORBEELD 123 15 . ' ' · .
20 ’ ,· · . .
Ethyl-(2 S)-6-chloor-7-(1,l-dimethylpentyl)-2-trifluor-25 methyl) •"2H-chromeen-3-carboxylaat
Stap 1: Bereiding van ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-di- methylpentyl) -2-trifluormethy.l) -2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Het titelproduct van Voorbeeld 110 stap 1 werd gescheiden in de S- en R-enantiomeren ervan door chirale. · . preparatieve chromatografie op een ChiralPak AD kolom met. behulp van 2:98 isopropanol-heptaan als eluént, en gaf de titelverbindingen van Voorbeelden 123 en 124.
35 10283 08- VOORBEELD 124 431 ' clV^S-C00Et 10 '
Ethyl-(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluor-. methyl) -2H-,chromeen-3-carboxylaat
Zie Voorbeeld 123.
!5 ·.
' VOORBEELD 125; / .
Cl^^^^v^COOH
20 25 : (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (25)-6-chloor-T-(1,1-dimethyl- 30 pentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het titelpróduct van Voorbeeld 123 (123 mg, 0, 304 mmol) in 8 ml MeOH 'werd een oplossing van 163 mg 50 % waterige NaOH in 1,5 ml water toegevoegd. 35 Na 4 uur roeren werd het mengsel aangezuurd met verdunde waterige HCl . en geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefil- /- -10283 08=- - 432 treerd en drooggedampt en gaven de titelverbinding, 99 mg, als een vaal gele vaste stof. *H NMR- (CDCI3) 7,76 (s, 1H), r 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, .1H, J = 7,2 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,25 5 . (m, 2H), 0, 98 (m, 2H), 0, 83 (t, 3H, ’ J - .7,0 Hz) .
’ VOORBEELD 126
cl\r^r^s^cOOH
15 . . ( ' .· . (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethyl- .pentyl) -2-trifluorinethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ·'.· Het. titelproduct werd bereid met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 125 stap 1 behalve dat het de .25 titelverbinding van Voorbeeld 124 'werd .toegepast in plaats van. het titelproduct van Voorbeeld 123. lH NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J= 7,2 . Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H)‘, 1,42 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
30 · 1028308- • 433.
. VOORBEELD 127 :
C,V<V^V'C^0H
vV". I
10 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-diméthylethyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbónzuur ·
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di-.
15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De titelverbi.nding werd bereid als een ragemisch · mengsel met.behulp van de werkwijze van Voorbeeld 104' stap 4 behalve dat het titelproduct van Voorbeeld 116 stap 2 20 werd toegepast in plaats van. het titelproduct van Voorbeeld 104 stap 3.
10283 08- . . 434 · VOORBEELD 128 .
CIYYYC0ÖH
5 : hO<; 10 (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyléthyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l., l-'di- 15 methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het. titelprodu.ct van Voorbeeld 127 werd gescheiden in de enantiomeren ervan met behulp van chirale preparatieve. chróimatografie op eèn ChiralPak AD kolom met behulp van 20 20:80:0,1 isopropahol-heptaan-TFA als eluent. Het titel- product van Voorbeeld 128 werd verkregen als een enkelvoudig isomeer. NMR (CDCI3) 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H),.5,66 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,23 (d, 1H, J = •11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s,.
25 3H) . ...
1028308- 435 ....
VOORBEELD 129.
C,X>^Y^^C00H
5 \'·Ηα*/!χ1ν^Ο -CF,’ 10 (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur,,
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-di- 15 . methylethylj-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ·..
Uit de chirale chromatografie werd een mengsel van hydroxyverbinding en trifluoracetaatester verkregen. Aan een oplossing van 113 mg van het mengsel in 5 ml MeOH werd .20 .0,5 ml triethylamine toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na concentratie werd het mengsel opgenomen in DCM, gewassen met waterige HC1, gedroogd boven Na^SOi, gefiltreerd, en drooggedampt en gaf de titelvérbinding, 59 25 mg, als een gebroken-witte vaste stof. 1H NMR (CDCI3)' 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J= 7,2 .. Hz) , 4,23 (d, 1H, J * 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), .1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
i?02.83 08“ · ' 436 : ... VOORBEELD 130 ' 9 clvY^rv'coort II Ί HA O CFS .
cr^. .
. 10 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)amind]-1,1-diméthylethyl}-2- (trif luormethyl) -2H-ch-romeen-3-carbonzmir ._ 'Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chlóor-7-{2-[amino]-1,1- 15 dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-. laathydrochloride ïn een oplossing van het titelproduct. van Voorbeeld 120 stap 4- (3,47 g, 7,83 mmol)· in 50 ml HOAc werd Cl2-gas 20 geborreld. Na 4 uur werd N2-gas. doorgeborreld, werd Zn-stof (2,1 g, 32,1 mg-atm) toegevoegd, en het mengsel 1 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, en de rest gechromatografeerd over silicagel met. behulp van 10 %
MeOH-DCM als eluent en gaf de titelvèrbinding, 3,61 g, als 25 een wit schuim.
. Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[(4-chloor benzoyl) amino]-1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-... chromeen-3-carboxylaat ... 30
Aan een oplossing van het titelproduct van Voorbeeld 130 stap .1 (150 mg, 0, 397 mmol) in 5 ml pyridine werd een oplossing van 4-chloorbèhzoylchloride (90 mg, 0,51 mmol) in 1 ml DCM toegevoegd. Het. mengsel werd 2 uur geroerd, en 35 750 mg Tris-aminehars werd toegevoegd. Na roeren gedurende, de. nacht werd het mengsel gefiltreerd en geconcentreerd en 10283 08- 437 gaf de titelverbinding, welke als zodanig voor de volgende stap werd gebruikt. . .
. ' ' Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)- • 5 amino]-i,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur Hét titelproduct van Voorbeeld 130. stap 2 werd opgelost in 5 ml MeOH, en een oplossing van 244 mg 50 % 10 waterige NaOH in 1 ml water werd .toegevoegd. Na 2 uur roeren werd.het mengsel aangezuurd, geëxtraheerd met DCM, de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd'en drooggedampt. Chromatografie van de. rest over silicagël met behulp van .25 % EtOAc-heptaan-1 % 15 HOAc gaf de titelverbinding, 65 mg, als een zuiver witte· kristallijne vaste stof. 1H. NMR (DMSO-de) 8,34 (t, 1H, J = , 4,6 Hz), 7,86 (s, lH), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J - 6,8 Hz) , 7,03 (s, 1H), 5, .93 ' (q, 1H,' J= 7,2 Hz), 3,78 (m, 2H), 1,44 (s, 6H). LCMS m/z = 488,0.
20 - . . · ” . . i 1028308° '·"' ' *·····' \ · '438 .
VOORBEELD 131 5 · C,XV^°W: ^ ' I 0^cf3 '
Cl ....
10 6, 8-Dichloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-: carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-6-methylbenz- 15 aldehyde 3-Chloor-6-methylsalicylaldehyde (0,96 g, .5,6 .mmol)· werd bereid uit 2-chloör-5-methylfenol (2,85 g, 20 mmol) ... met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 1. De 20 productstructuur was iri overeenstemming met zowel XH als 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(tri- .
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ^ 25 · .
Ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meeri-3-carboxyiaat (0,47 g, 1,46 mmol). werd bereid uit salicylaldehyde Voorbeeld 131 stap 1 (0,86 g, 5 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De 30 productstructuur was in overeenstemming met zowel XH als 19F NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 .' .
Cl2-gas werd geborreld door een. oplossing van monochloorester Voorbeeld 131 stap 2 (0,47 g, 1,46 mmol) 1028308- 439 in 10 ml HOAc gedurende ongeveer Ï2 minuten totdat een aanhoudende groengele kleur werd waargenomen, 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd behandeld met . diverse porties Zn-stof tot · Zn meer dan 10 minuten in de 5 reactiestand hield. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het ongereageerde 2n werd afgefiltreerd en de vaste stóf gewassen met. EtOAc, het . filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd,, opnieuw azeo-tropisch geconcentreerd met heptaan, en liet 0,63 g gebrö-10 ken-witte (ruwe) vaste stof achter welke in overeenstemming waren met de gewenste dichloorester volgens XH, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het titelproduct van Voorbeeld 131 stap. 4 (0,12 g, 0,37 mmol). werd bereid uit ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,61 g, 1,46 20 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. / lH NMR (MeOH-dfl) 8,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,88 (q, .1Ή, J . = 7,1 Hz), 2,45 (s, 3H), 19F NMR (MeOH-d4j -7.8,49.
; 10283 0.8° . ·' 1 ------ ----- 440- . .· . .VOORBEELD 132
O
CH30\^^s,A
π ΊΓ- ΊΓ 0H
5 ' CH3o^v^p^CF3 .
10 6, 7-Dimethoxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,5-dimethoxylbenz- aldehyde 15 ; '· 2-Hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,72 g, 31,8 mmol) werd bereid uit 3,4-dimethoxyfenoi; (7,71 g, 50 mmol) . met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. De productstructuur was in overeenstemming, met zowel -¾ als 20 13C NMR-analyses.
Stap 2: . Bereiding van : ethyl-6,7-dlmethoxy-.2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 ·Ethyl-6r7-dimethoxy-2-(triflüormethyl)-2fi-chromeen-3- carboxylaat (8,3.2 g, 25,0 mmol) werd bereid uit 2-hydroxy-; 4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,50 g, 30,2 mmol) met.behulp, van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel 1H als" 30 19F NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van 6,7-dimethoxy-2-(triflüormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur' 35 De titelverbinding (1,73 g, 5,7 mmol) werd bereid uit ester Voorbeeld 132 stap 2 (2,0 g, 6 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. .
10283 08-' 441 i ; . 1H NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 6,87 (s', 1H), 6,63 (s, 1H), 5,67. (q, 1H, J = 7,0 Hz) ,· 3,88 (s, 3H), 8,83 (s, 3H), . 1SF · NMR (MeOH-d«) -78,34 .
5 VOORBEELD 133 '
Cl O
CH3°yVY^0H : CH3o'^syvo -cf3 10 ci ' 15 . 5,8-dichloor-6, 7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 . ·
Ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chroxneen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,19 iïimol) werd bereid uit ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,0 g, 6, mmol) met behulp van de werkwijze 25 van Voorbeeld 131 stap 3, gevolgd door chromatografische zuivering. De productstructuur was in overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 5, 8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- 30 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5,'8-Dichloor-6, 7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (0,36 g, 0,95 mmol) werd bereid uit ethyl-5, 8-dichloor-6, 7-dimethoxy-2- (trifluormethyl·) -2H-35 chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,2 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
10283 08“ .
442 XH NMR (MeOH-d<) 8,00 (s, 1H), 5,90 (q, . 1H, J = 7,1 Hz), 3,99 Cs, 3H), 3,87 (s, 3H) . 1SF NMR (MeOH-d«) -78,55.
VOORBEELD 134 : ' 5· · ' ·. , v
' . ' Cl O
ïTT 0H
CH3o'o;:i?^q -cf3 .
10 · · ·.
" (5-chloor-6, 7-diméthoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- ’’ 20 boxylaat
Ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,67 g, 2 mmol) werd opgelost in 4 ml TFA en afgekoeld tot.0°C, vervolgens behandeld met een totaal van 25 13 ml van een verzadigde oplossing van Cl2 in TFA (0,28 M) .- Na 15 min roeren .bij 0°C, bij kamertemperatuur gedurende een additionele 45 min, werd Zn-stof langzaam in. diverse porties toegevoegd totdat vaste stof stand hield gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gedurende de nacht . 30 geroerd. Dit mengsel werd afgefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd, verdund met MTBE, tweemaal gewassen met verdunde pekel, gevolgd door verzadigde pekel, .en gedroogd. Na strippen van het oplosmiddel werd de rest gechromatografeerd en gaf ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2-35 (trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat (0,35 g, 1,03 mmol) en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,09 g, 0,26 mmol). De product- 1028308- 443 structuren waren beide in overeenstemming met *H, 19F en 13C NMR-analyses '·'·.·’·
Stap 2: Bereiding van 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(tri- • . 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Chloor-6>7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)--2H-chromeen-3-carbonzuur (0,24 g, 0,71 mmolj werd bereid uit de 5-chloorester van Voorbeeld 134 stap. 1 (0,30 g, 0,82 mmol).
10 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. · .
1H NMR (CDC13) 8,03 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) ISF NMR (CDCI3) -77,24.
M+1,2: 339,' 340.
15 VOORBEELD 135 V
. ’ O . . '
TT 0H
r CHaO^Y^So^CFa .
20. Cl 25 8-chloor-6, 7^dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- .· carbonzuur ·
Stap 1: Bereiding van 8-chloor-6,.7-dimethoxy-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . .
30
Het titel-chromeen (0,08 g, 0,24 mmol) werd bereid uit de S-chloorester van Voorbeeld 134 stap 1 (0,09 g, 0,27 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 _ " stap. 3...... .
35 , NMR (CDCI3) 7,69 (S, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 3,93 (s, . 3H) , .3,86 (S, 3H) 19F NMR (CDC13) -77, 32.
LCMS m/z - 339, 340·.
1028308J : VOORBEELD 136.
5 444
ΪΥ Υ OH
10 6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromee.n-3-carbon-zuur 15 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-6-methylben2aldehyde 2-Hydroxy-6-methylbenzaldehyde werd bereid met behulp van de werkwijze van Noguchi, Satoshi c.s ., Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997, 61 1546-1547.
20 ' : ' , Stap 2: Bereiding van ethyl-5-methyl-2·" (trifluormethyl)- •2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5-methyi-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-25 boxylaat (1,28 g, 4,47 mmol) werd bereid uit het benz-aldehyde van Voorbeeld 136 stap 1 (1,56 g, 6,9 mmol) met behulp van· de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 2. De productstructuur was in overeenstemming met zowel aH als 19F NMR-analyses.
30
Stap 3; Bereiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(tri-fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-35 meen-3-carboxylaat (0,94 g, 2,9 mmol) werd bereid uit ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat (1,26 g, 4,4 mmol) met behulp van de werkwijze van 1028308- '445
Voorbeeld 103 stap 3. De . product structuur was in overeenstemming met 1H·, 1SF en .13C NMR-ajnalyses.
. · * * · - Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5-methyl-2-(trifluor-.
5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur t 6-Chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,9 10 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap ' ‘ 3. . " ·/.' aH NMR»' (MeOH-d^) 8,02 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H) . 19F NMR (MeOH-d<) -78,36.
15 ' , - VOORBEELD 137 rVy^n 2 Ό J. . . .
0 CF3 25 /·· ' ' 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chrorrieen-3-carbonzuur .30
De titelverbinding werd bereid uit de ester beschre-. ven in Voorbeeld 136 stap 2 met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. 3H NMR (MeOH-d<) 7,74 (s, 1H) , .
7,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,75 35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 2,41 (s, 3H) .
,<10283 08- : , ' 446' ' VOORBEELD 138 ι I p ; 5 · .
· cf3 10 (2S) -6-chioor-5-methyl-2- (trifiuormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. · Chiralè scheiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2- 15 (trifiuormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De esterisomereh van Voorbeeld 136^ stap 3 .werden gescheiden met behulp , van chirale chroma.tografie mèt behulp van Chiralpak AD dragermateriaal. Chiral GC-analysé . 20 op Restek Rt-BDEX_sm kolom (30 (m, ID 0,32 mm, film 0,25 •pm), temperatuur programma: 175 tot 215°C @ 2,5°C/min
He-dragergas gaf de volgende retentietijden: 1® isomeer -. 7>19 min, 2® isomeer - 7,35 min.
25 Stap 2. Bereiding van (2S)-6-:chloo'r-5-mëthyl-2-· (tri- f luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Het eerste isomeer van Voorbeeld 138 stap 1 (0,10 g, 0,32 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur . (0,09 . 30 g, 0,31 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld 138 stap 2 had positieve specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op Chirobiotic T (Me0H/H20/ HOAc/TEA) gaf een retentietijd van 5,76 min.
NMR (CDC13) 8,11 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz) , . 6,83 35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 3H) . 19F NMR (CDCI3) -76, 83.
1028308- . 447'' *; · VOORBEELD "139 5 αΤ^°Η· >^r'"'CF3 . ."10 (2R) -6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van .(2R)-6-chloor-5-methyl-2-(tri-. 15 .fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het tweede isomeer van Voorbeeld .138 stap 1 (1,03 g, ’ 3,2 mmol) werd omgezet in het overeenkomstige zuur ervan (0,89 g, 3,04 .mmol) met behulp van de werkwijze van .
20 Voorbeeld 100 stap 3. Voorbeeld· 139 had een negatieve · specifieke rotatie. Chirale HPLC-analyse op· Chirobiotic T • (Me0H/H20/H0Ac/TEA) gaf een retentietijd van 5,33 min.
. *H NMR (CDCI3) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 25 3H) : 19F NMR (CDC13) -76,82.
;n 283ÓÜ 448 ' .. ' .. : : VOORBEELD 140. \ ·.··.. θ ' · . ‘ 5 0 °^cf3 10 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- ZUUJ .
Stap, 1. Bereiding van ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2- (tri-15. fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat . · 'Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H--chromeen-3-carbo-xylaat (0,40 g, 1,0 mmol), werd opgelost in 3 ml tolueen, gevolgd: door de toevoeging van Pd(OAc)2 (23 mg), .P(t-Bu)3,· 20 10 gew.% in hexaan (0, 21 g), CS2GO3 (0,56 g, 1,7 mmol) en pyrrolidine (0,10 g, 1,4 mmol) in een afgesloten buis gespoeld met argon, en 21 uur heftig geroerd onder verwarmen tot 75°C. De reactie werd afgekoeld, gefiltreerd en gestript, en liet een donker rood-oranje olie achter, 25 welke werd gezuiverd met behulp, van flashchromatografie, hetgeen ethyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat (0,27 g, 0,79 mmol) gaf als een gele vaste stof. De productstructuur was in overeenstemming met. -H, 19F en 13C NMR-analyses.
30
Stap 2: Bereiding van 7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-Pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-.35 carbonzuur werd bereid uit ester Voorbeeld 138. stap 1 (0,21 g, 0,60 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
10283 08- .449 '· -aH NMR; (MeOH-d<) 7,68 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,22 (dd, 1H, J= 8,2, 2,1 Hz), 6,11 (d, 1H, J>2,1 Hz), 5, 61 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3, 31 (m, 4H),. 2,01 (m, 4H) . 19F. ..
NMR (MeOH-d<) -78,66.
; :'5’. · · VOORBEELD 141 ·'
O
OT^"· 1.5 6,8-dichlbor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap j: Bereiding van. ethyl-6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl- 20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-c,arboxylaat en ethyl-6,8- dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat' .
De ester van Voorbeeld 140 stap 1 (0,35 g, 1,0 mol) 25 werd behandeld met CI2 volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3, waarna chromatografische; scheiding zowel de sneller eluerende 6,8-dichloorester (0,11 g, 0,27 . mmol) alsmede het 6-chlooresterderivaat (0,14 g, 0,37 mmol) gaf. De productstructuren waren beide in .30 overeenstemming met *Η, 1SF en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 6,8-dichloor-7-pyrrolidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
·· . . ' · ' | 35 De 6,8-dichloorester van Voorbeeld 141 stap 1 (0,10 I
g, 0,25 mmol) werd omgezet in 6, 8-dichloor^-7-pyrrolidin-l- ; yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,09 g, 10283081 • 450 0,24 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3., ·· · . lH NMR (CDCI3) 7,64. (s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J *;_··' >
7,0 . Hz), 3,33-3, 68 (m, 4H), 1.95-1, 99 (m, 4H), . 19F NMR
5 (CDCI3) -73,35. LCMS m/z. = 383, 384 (M+H, M+2H).
. VOORBEELD 142
O
10 ο1γγγ^ΟΗ 15 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorestèr van Voorbeeld 141 stap 2 (0,13 g, 0,35 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-pyrrolidin-l-yl-2-25 (trifluórmèthyl)-2H-chromeen-r3-carbonzuur (Ó,1I g,. 0,32 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap.
3. ' .··-. ' · ' ... ' ..· 1H NMR (MeOH-d4) 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), • 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,58 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 19F .
30 NMR (MeOH-d4) -78,60. LCMS m/z = 348, 349 (M+H, M+2H).
. ^ 1028308- VOORBEELD 143 '·· .. 451 b . .
5 c'YYv0H
O “· ; . /
' 10 J
6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur·
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-piperidin-l-yl-2-(tri- 15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbo-xylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7-piperidin-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-20 laat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld .138 stap 1. De product structuur was . in overèen-stemming.met *Η, 1SF en i3C NMR-analyses.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-yl-2- 25 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3rcarboxylaat .. .
De ester van Voorbeeld 143 stap 1 (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld met Cl^ volgens door de werkwijze van Voorbeeld 103 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-piperidin-l-30 yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met aH, 19F en 13C NMR-analyses.
. 1028308= . 452 N '
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-piperidin-l-yl-2-(tri-,-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
De 6-chlóorester van Voorbeeld 143 stap 2 (0,16 g, 5 0,41 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-p.iperidin-l-yl-2- . , ' (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 ,g> 0,36 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap • 3- .·" ' .
NMR (CDC13) 7,74 (&, 1H) , 7,21 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 10 5, 65 (q, 1H, J = 6,9 Hz) , 3,10-3,16 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H) , 1,59-1,64 (m, 2H), 19F NMR (CDC13) : -77,14, LCMS m/z = 362, 363. (M+H, M+2H)V.
VOORBEELD .144 .
15 ...... ./o"·; 1 ε,γγ^οΗ 2Ö .,·· 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carbonzuur . Stap 1; Bereiding .van ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30···.· Ethyl-7-jood-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbo- xylaat (0,60 g,.. 1,5 mmol) werd omgezet in ethyl-7- .
(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld .140 stap 1. De productstructuur· was. in 35. overeenstemming met JH, 1SF en 13C NMR-analyses.
10283 08- 453
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)- l-yl-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1/06 mmol) werd behandeld ; met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 131 stap 3 en gaf ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluör- ^ methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol). De productstructuur was in overeenstemming met ' lH, 19F en 13C 10 NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-(dipropylamino)'-l-yl-2- (trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
15 _ Ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat (0.,16 g, 0,40 mmol) werd omgezet in 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-.(.trifluor-· methyl)-2H-chromèen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,35 mmol) met. behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
20 XH NMR (CDCI3) 7,74 (s, 1H), 7,20 (s, 1H)., 6,60 (s, 1H), .5,65 (q, 1H, J « 6,9 Hz), 3,11-3,19 (m, 4H), 1,25-1,58 (m, 4H), 0,85-0,89 (m, 6H) 19F NMR (CDC13) -77,08. LCMS m/z = 378, 379 (M+H, M+2H)/.
r *0283 00* VOORBEELD ,145 454 O .
C/v ^ [I
c jT 0 C^3 10 6-chloor-8- (2-fenylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chfomeen-3-carbonzuur 15
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaat
Ethyl-6-chloor-8-(2:-.fenylethyl)-2-(trifluormethyl) -20 2H-chromeen-3-carboxylaat (0,30 g, .0,74 mmol) werd opge-. lost in ethanol, gemengd met Pt20-katalysator en 4 uur bij ' kamertemperatuur gereduceerd onder een waterstofatmosfeer bij 20 psi. Het mengsel werd gefiltreerd, gestript en gezuiverd, met behulp van flashchromatografie over silica-' 25 gel en gaf ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluór- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,21 g, 0,51 mmol). De; productstructuur was iri overeenstemming met αΗ, 1SF en- 13C NMR-analyses.
30 Stap 2: 6-chl6or-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 145 stap 1 (0,20 g, .0,49 mmol) werd omgezet in 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-35 '. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (.0,16 g, 0,42 mmol) met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 100 stap 3.
10283 08- 455 : . lH NMR (CDC13) 7,17-7,32 (m, 5H ), 7,11.' (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6>8 Hz), 2,83- 2,97 (m, 4H) . 19F NMR (CDCI3) -76,97. LCMS m/z = 384, 385.
. (M+H, M+2H).
• : · · 5 ' . . . ' : /. ' ·’' " j VOORBEELD 146
'·'·;· O
10 ' jCOl 0H
15 · .
7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 7-jood-2-(trifludrmeth'yl)-2H-chro- meen-3-carbonzuur 20
Aan een suspensie van ethyl-7-jood-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3rcarboxylaat (1,50. g, 3,9 ïtunpl) in 5 ml EtOH werd NaOH (0,46 g, 11,6 mmol) in 2,5 ml H20 toegevoegd. Na 1,5 uur verwarmen werd reactieoplosmiddel 25 ' onder vacuüm verwijderd. Het resulterende natriumzout werd onmiddellijk gebruikt.
’, ‘ . Stap 2: Bereiding van 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 30 . .
Aan een suspensie van (9-BNN)2 (1/96 g, 8,7 mmol) in 10 ml THF werd propargylbromide (0,53 g, 4,4 mmol) toegevoegd. Na 2 uur verwarmen en afkoelen tot kamertemperatuur werd NaOH (0,52 g, 13 mmol) in 4,3 ml H20 35 toegevoegd en de reactie werd 1 uur geroerd. In een afzonderlijke kolf onder argon werd het titelproduct van Voorbeeld 146 stap 1 in 5 ml THF en Pd(PPh3)4 toegevoegd.
- ff;·02 83 08- 456 :'· ·.·
De reactie uit de oorspronkelijke kolf werd overgebracht naar de tweede kolf via een canule. Na 18 uur koken onder - terugvloeikoeling en afkoelen tot kamertemperatuur werd 25 ml H2O toegevoegd, Het organische oplosmiddel werd uit de .5 reactie onder vacuüm verwijderd. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met 70 ml' EtOAc. De gecombineerde organische extracties werden eenmaal gewassen met 50 ml 1 N HCl en eenmaal met 50 ml verzadigde pekel. Volgend op drogen boven MgSO« en concentreren onder vacuüm werd het • 10 product gezuiverd met behulp van flashchr.omatografie en omgekeerde fase chromatografie op YMC ODS-AQ in Me0H/H20 en gaf gewenst product (0,40 g, 40'%).
VOORBEELD 147 15 ; ·· ; · . .
; · · " · . O ·' ; ·’'··' '·.' 6-chloor-7-cyclopropyl-2- (trifluormethyl) -2H.-chromeen-3-25 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ' 30 Aan een oplossing van het product van Voorbeeld 146 stap 2 (0,28 g, 1,0 mmol) in 5 ml HOAc werd CI2 in HOAc (3,0 ml, -1,5 mmol) toegevoegd. Na 0,75 uur werd de reactie behandeld met Zn-stóf gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel werd gedecanteerd van het Zn en onder 35 vacuüm geconcentreerd. De resulterende rest werd gewreven met H2O, gefiltreerd, en gewassen met H2O. De.opbrengst aan . 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1028308- ' · · ·; 457 ' ' carbonzuür was 0,26 (82 %) na drogen gedurende de ..nacht in. een vacuümoven bij 50°C. . . ; . *H NMR (MeOH-di) .7,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H),.5,73 (s, 1H) / 5,73 (q, ΊΗ, J = 7,06 Hz),. 2,21 (dd, 2.H; J = ;2, 0, 5,5 Hz), 5 0,75 (m, 2H)..
VOORBEELD 148 : ·' ... o io Cl ^Sr^o -cf3
Cl is ·:.: 6,S-dichloor-S,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- . 3-carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyde
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1 werd bereid op dezelfde, wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 1 uitgaande van 3,5-dimethylfenol.
25 .
Stap 2: Bereiding - van ethyl-5, 7-dimethyl-2-(trifluor-· methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 2 werd bereid 30 op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 2 uitgaande van het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 1.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chronteen-3-carboxylaat · 35
Het titelproduct van Voorbeeld 148 stap 3 werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stap 3 1028308- • 458 .
uitgaande, van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. . ·"
Stap 4: Bereiding van 6, 8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(tri- 5 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6, 8-Dichloor-5, 7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze' als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-6,8-10 dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. 1H NMR (MeOH-d^) 7,93 (s, 1H), 5,81 (g, 1H, J - = 6,98 Hz), 2,49 (s, -3H), 2,43 (s, 3H).
VOORBEELD .149 - 15 ' . .
I ,0 20 ·'; 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur .. .
'. .25 / . .
. Stap 1: .Bereiding van 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 5,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-30 zuur werd bereid op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 100 stap 3 uitgaande van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (MeOH-d<) 7,95 (s, 1H), 6,72 (bs, 1H),.6,65 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,18 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) . ...
35 1028308- .. 459 .. VOORBEELD 150 - o ,· ; ' ft> CFj 10 ' 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur .
Stap 1: Bereiding van 4-ethyl-2-methylfenol 15
Een mengsel van 3-methyl-4-hydroxyacetofenon (12,0 g, 79,9 mmol), . 20 % Pd (0H)2/C in HOAc. werd onderworpen aan hydr.ogeneririgsomstandigheden bij 25°C onder 60 psi; Na 16 uur werd de katalysator uit de reactie verwijderd door 20 filtratie. Het filtraat. werd géconcentreerd. Het product werd 18 uur onder hoogvacuüm gedroogd en gaf een heldere olie (10,0 g, 93 %).
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methylbenz- 25' aldehyde
Aan een oplossing van het fenol van Voorbeeld 150 stap 1 (5,0 g, 36,7 mmol) in 200 ml CH3CN werd MgCla (5,25 g, 55,1 mmol), TEA (13,9 g, 19,2 ml, 137,6 mmol) en (ÓHO)n 30 (8,3 g, 280 mmol) .toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de reactie verdund met EtOAc (500 ml) en aangezuurd met waterige 2 N HC1 . totdat de reactie pH 4 was. De reactie werd verdund met 300 ml H2O. De organische laag 35 werd gewassen met H2O, met pekel, gedroogd boven MgSO<, en geconcentreerd. De . rest werd gezuiverd door flashchroma- J028308- 460 tografie (op S1O2, hexaan/EtOAc = 94/6) eri; gaf 3,2 g (53 %) van het gewenste product als een heldere olie.
Stap 3: Bereiding van ethyl-'6-ethyj-8-methyl-2-(tri- 5 fluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat '
Aan een mengsel van het benzaldehyde. van Voorbeeld 150 stap 2 (1,8 g, 11,0 mmol) en fijn gepoederde 'K2CO3 .
(3,34 g, 24,2 mmol) in DMF (20 ml) werd ethyl-4,4, 4- 10 trifluorcrotonaat (2,2 g, 13,2 mmol) toegevoegd. De reactie.werd verwarmd tot 85°C. Na 2 uur werd de reactie' afgekoeld tot 25°C, en verdund met EtOAc (200 ml) en- H2O (200 ml) . De organische laag werd vervolgens gewassen met verzadigde NaHC03 (150 ml), H2O (100 ml), pekel (150 ml), 15 gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd, en onder verminderde' druk geconcentreerd en gaf een bruine rest. De rest werd onder hoogvacuüm gedroogd en gaf 2,7 g (78 %) van een bruine kristallijne vaste stof.
20 Stap 4: Bereiding ' van 6-ethyl-8-roethyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van ethyl-6-ethyl-8^methyl-2-(trir fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,6 g, 8,3 mmol) 25 in EtOH .(90 ml) werd 1 N Na OH (24,8 ml, 24,8 mmol) toegevoegd. De reactie werd. 18 uur bij 25°C . geroerd. De ethanol werd uit de reactie onder verminderde druk verwijderd. De rest werd aangezuurd met 2 N HC1. Het product werd geëxtraheerd in EtOAc (300 ml), vervolgens 30 gewassen met pekel (100 ml), gedroogd boven MgSO<, · gefiltreerd én geconcentreerd. Het . ruwe product werd opgelost in 20 ml EtOAc en vervolgens verdund met 150 ml hexaan. De resulterende oplossing werd 30 min afgekoeld tot 0°C. Het product, dat uit de oplossing precipiteerde, 35 . werd opgevangen door filtratie. Het gewenste product werd geïsoleerd als een gebrokeh-witte vaste stof in hoeveelheden van 1,6 g (68 %) . JH' NMR (DMS0-d6) 1,15 (t, 3H, J = 1028308- 461 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, j =7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J 2,l.Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,79 (s,; 1H) .
5. VOORBEELD 151 ·
O
10 * 15 (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (+)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Producten (isomeren) van Voorbeeld 150 stap 4 werden gescheiden met behulp van chirale chromatografie op een. ChiralPak AD kolom met behulp, van iPrOH/heptaan/TFA (5/95/0,1) als de mobiele fase. Het product van Voorbeeld 25 151 stap 1 had een retentietijd van 5,58min en een • positieve specifieke rotatie. JH NMR (DMSO-^de) 1,15 (t, 3H,' J = 7,56 Hz), .2,16 (s, 3H), .2,5.1 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
30 10283 08 = VOORBEELD 152 462
O
^f^O^:v,CF3 10 (2R)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van {-)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Zie Voorbeeld 151 stap 1. Voorbeéld 152 had een retentietijd 'van 4,58 min en een negatieve specifieke rotatie. XH NMR (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H, J - 7,56 Hz), 2,16 20 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, . J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J - 7,4
Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz)', 7,14 . (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
10283 08- . VOORBEELD 153 463 ‘ O ’ : 10 6-ethyl-7-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-zuur .
Stap 1; Bereiding van 6-ethyl-7-methyl-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Ethyl-7-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven met behulp van de procedures van Voorbeeld 150 . 20 met behulp van 2-methyl-4-hydroxyacetofenon als. het · . uitgangsmateriaal.. *H NMR (DMSO-d6) 1,14 (t,. 3H, J = 7,5 . Hz), 2,25 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,5 Hz),. 5,83 .(dd, 1H, J « 7,4 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
1028303- VOORBEELD 154 464 : 5 · ^XX^0H ; i J 0 CF3 3.0 • 6-ethyl-8-propyl-2- (txifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 15 6-Ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven roet behulp van de procedures van Voorbeeld 150 met behulp van 3'-allyl-4'-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. *H NMR (MeOH-d4) 0,93 (t, 3H, J = 7,3 • 20 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,60 (hextet, 2H, J = 7,5 Hz), 2,45-2,65 (m, 4H), 5,73 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,03 (d, 1H, J = 2,1. Hz), 7,73 (s, 1H) .
1028308- . . 465'· ; ' VOORBEELD 155 ^°Acf3 ·
iO
6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Stap 1: ' Bereiding van 2-hydroxy-5-isoprop.ylbenzaldehydë 15 De fórmyleringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde, wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 2 met behulp van 4-isopropylfenol (5,0 g, 36,7 mmol). Het heldére. product, dat een gouden olie is, werd geïsoleerd in hoeveelheden . 'vari 5,2 g (86 %) .
20
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-isopropyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De cycliseringsreactie werd uitgevoerd op dezelfde 25 wijze beschreven in Voorbeeld 150 stap 3 met behulp van het product van- Voorbeeld 155 stap .1 (3, 0 g, 18,3 mmol),. Het -ruwe product werd gezuiverd met behulp van flash-chromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1) en gaf een helder product in hoeveelheden van 4,54 g (79 %)? 30
Stap 3: Bereiding van 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 155 stap 2 (2,1 g, 6,7 35 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het product, dat een gebroken-witte vaste stof is, werd geïsoleerd in hoeveelheden van 1,6 g 466 .(68-%). Hl.NMR (DM.SO-d6) 1,17 (s, 3H),' 1,19 (5, 3H), 2,79- 2,88 (m, 1Ή), 5,86 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 6,94 (d, 2H, J =.
8,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J .= 2,2 Hz) , 7,83 (s, 1H) .
..--,-5 -ï VOORBEELD 156 10 Mo^cF3 15 6-is0propyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluor- 20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. werd gesynthetiseerd op dezelfde' wijze met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 155 25 uitgaande van 4-isopropyl-3-methylfenol. aH NMR (DMSQ-d6) 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,24 (S, 1H), 7,58 (s, 1H) .- 1028303- VOORBEELD 157 ../ '467'
C,>jiXV'^CÖsH
.
10 . - i 6-chloor-7- [ (2-propyl-lH-imidazol-l-yl)methVl3-2-trifluor-methyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 .
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenz- aldehyde 4-Chloor-3-methylfenol (10,0 gr 70,1 mmol) werd 20 omgezet in het aldehyde met behulp van de procedure beschreven in Voorbeeld 150 stap 2. Het gewenste product werd als een gele vaste, stof geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %) .
25 Stap.2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- fluormethyl) -2H-chromeen--3-carboxylaat · .
Het product van Voorbeeld 157 stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werd omgezet d.n het chromeen met behulp van dë 30 procedure van voorbeeld 150 stap 3. Het gewenste product werd als een gele vaste stof geïsoleerd in hoeveelheden van 9,9'g (59 . . 10283 08- / 4 68 .· ' .’ ·
Stap,3: Bereiding' van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een 'mengsel van het product van Voorbeeld 157 5 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol), N-broomsuccinimide (2,3 g, 13,1 nïïtiol) en 21 ml benzeen werd benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd .tot 84°C. Na 5 uur werd de reactie afgekoeld tot 25°C en gedurende de nacht bewaard. Vaste stof werd uit de reactie verwijderd 10 door filtratie, en gewassen met 4 ml benzeen. Aan, het filtraat , werd N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,7 mmol) en benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd, De reactie werd verwarmd tot 84°C. Na 2,5 uur werd de reactie af gekoeld tot 25 °C. De vaste stof werd uit de reactie 15 verwijderd door filtratie en het filtraat werd geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc - 9/1) en gaf .3,9 g van;: een gele vaste stof redelijk zuiver materiaal, .dat- zonder verdere zuivering werd gebruikt.
20 ·.
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-propyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-car-' boxylaat 25 Een oplossing van 2-propylimidazool (76 mg, 0,69 mmol) in 1 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH· (32 mg, 0,81 mol, 60 % dispersie in minerale olie) bij Ö°C onder argon. Na 20 min werd een oplossing van het product van Voorbeeld 157 stap 3 (250 mg, 0,62 mol) in 2 ml DME 30 bij 0°C toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na .
1,5 uur werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1"), en gewassen met EtOAc (20 ml) . Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal bruine olie in 0,21 g (80 %). .
ÏÜ283 08-; 35 .469
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazol- 1-yl)methyl]-2^trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 157 stap 4 (0,21 g, 0,5 5 mmol) werd omgezet in het zuur volgens de procedure van f - t ' _
Voorbeeld 150 stap 4. Het schone product werd verkregen door het ruwe product te zuiveren met behulp van HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50 10 % in 30 min) . De opbrengst van een gebroken-witte vaste stof was 66 mg . (30 *H NMR (MeOH-d<) (t, 3H, J - 7,41
Hz), 1,73 (hextet, 2H, J « 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J « .7,8 Hz), 5,51 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,81 15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
VOORBEELD 158 20 ijl 25 6-chloor-7-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2~trifluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 30 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yI)methylJ-2-tri- fluormethyl-2H-chromeen-3-carbonzuurrifluoracetaat werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van imidazool als het uitgangs-amine. 158: *H NMR (MeOH-d«) 5, 44-5,52 (m, 2H), -5,76 (q, 35 1H, J - 6,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
·· ; · . · . . j ;' · 470 VOORBEELD 159 5 ' r^^^q^CFs ! ..·. —ijl
«NT
10 6-chloor-7- [ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-trifluor-methyl,-2H-chxomeen-3-.carbonzuurrifluoracetaathydrochloride 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-tri-15 fluormethyl-2H-chromeen-3-caxbonzuurtrifluoracetaathydro-chloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van ,2-methyl-imidazool als het . uitgangsamine.. *H NMR (MeOH-d*) 2,66 (s, 3H)‘, 5,41-5,51 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J * 7,0 Hz), 6, 90 (s, 20 1H) , 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) 110283 08- . 471 . ··.
Voorbeeld 160 ·’ f^^O^CFa : v N<, —i Jl \r 10 6-chloor-7- [ (2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl] -2- ('tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride · 15 .
6-Chloor-7-[ (2-isoprópyl-lH-imidazol-l-yl)methylj-^2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuürhydrochloride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in . Voorbeeld 157 met behulp van 2-isopropylimidazoól .20. als het uitgangsamine. -1Η NMR (MeOH-d*) 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J - ‘ 7,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 7,44 (d, lH, J 2,1 Hz),. 7,55 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
. : Ü 02 83 08- I ./. 472 .-
Voorbeeld 161 - ; ; ; co: 7-(lH-benzimidazol-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 •7-(lH-Benzimidazól-l-ylmethyl)-6-chloor-2-(trifluor- . methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochlqride werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld .157 uitgaande van benzimidazool.
20 ,1» NMR (DMSO-de) 5,80 (s, 2H), 5,..98 (q, 1H> J = 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,88- 7,90 (m, 2H) .
110283 08- . .'473 :. ;·· .
Voorbeeld 162 a en 162 b 8: ’ 'Sö:: r^° CFa ^^O'tïF* 10 3 10 ...KT · 15 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazoi-l-yl)methyl]-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochlc>ride en ,6-chloor-5-[(2-ethyl-iH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluor-‘ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 20 . _
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hvdroxy-4-methylbenz- aldehyde en 5-chloor-2-hydroxy-6-roethylbenzaldehyde 4-Chioor-3-methylfenyl (10,0 g* 70,1 inmol) werd omge-25 zet in de aldehyden met behulp van dé procedure van Voorbeeld 150 stap 2. Verontreinigingen werden verwijderd met . behulp van flashchromatografie (hexaan/EtOAc = 9/1). Een mengsel van regio isomere aldehyden werd verkregen in een 94:6 verhouding en gevonden een vaal gele vaste stof te 30 zijn welke werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(tri- . fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-35 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10283 08-: i . .474
De producten van Voorbeeld 162 'stap 1 (8,9 g, 52,2 , mmol) werden omgezet in de chromenen met behulp van de procedure van Voorbeeld 150 stap 3. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van f lashchromatografie' (hep-5 taan/EtOAc = 8/2) en gaven het mengsel van chromenen als ‘ een gele vaste stof in hoeveelheden van 9,9 g (59.%)·.
Stap 3; Bereiding van ethyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-5-10 (broomethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De producten van Voorbeeld 162 stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol) werden omgezet in de bromiden met behulp van de pro-15 cedure van Voorbeeld 157 stap 3; De rest werd gezuiverd . met behulp van flashchromatografie (tolueen/EtOAc = 9/1) en gaf het mengsel van producten als een gele vasté stof (3,9 g, 78 %).
20 Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imdazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 ' De producten van Voorbeeld 162 stap 3 (300 mg, 0,75 mmol) werden omgezet in . de 2-ethylimidazblen met behulp van de procedure van Voorbeeld 157 stap 4. Het product was een vaal bruine olie (320 mg, 70 %).
30 Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazol- l-yl)methyl3-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imida2ol-l-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydro-chloride 35
De producten van Voorbeeld 162 stap 4 werden omgezet in hun zuren volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4.
1028308- • · · · ' i 475 ' : ·
De zuivere producten werden verkregen. door het ruwe product te zuiveren met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ) met behulp van een .H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10-50.
' 5 % in 30 min). Het product, 162-1, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van. 100 mg. Het product, 162-2, werd geïsoleerd als een vaal gele vaste stof in hoeveelheden van 15 mg.
162-1 1H NMR (MeOH-d*) 1,37 (t, 2H) , J = ' 7,4. Hz), . 3, 08 (q, .
10 2H), J « 7,6 Hz) , 5,48-5,56 (m, 2H), 5,88 (q, 1H, J 7,0
Hz), 6,90 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,8.5 (s, 1H) .
162-2 aH NMR (MeOH-dJ 1,44 (t, 2H), J = 7,5 Hz), 3,17 (q, 2H), J - 7,7 Hz) , 5, 68-5,74 (m, 2H) , 5,89 (q, 1H, J «= 7,0 15 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz),-7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,4.5 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 · (s, 1H) .
Voorbeeld 163 a en 163 b 20 ‘ r^ V ’
Xjr®
25 "U* COjH
N^/Cl O CF3 ijf
N^CI
30 6-chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbönzuurhydrochloride· 35 . en . 6-chlóor-5-[(4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl3-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur J0283-08* 476
Stap 1: Bereiding van - 6-chloor^7-[ (4,5-dich'loor-lH- imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 6-chloor-5-Π4,5-dichloor-lH- 5 imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 6-Chloor-7-[(4,.5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H^chromeen-3-carbonzuurhydrochloride en 10 6-chloor-5-[{4,5-dichloor-lH-imidazol-l-yl)methyl)-2-(tri fluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride werden gesynthetiseerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 162 en met behulp van 4,5-dichloorimidazool in de alkyleringsreactie.
15 163-1 *H NMR (DMSO-d6) 5,27-2,37 (m, 2H), 5,97 (q, 1H, J-. .
7,2 Hz) , 6,55 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). . · 163-2 *H NMR (DMSO-d6) 5,47-5,56 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 8,83 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 20 1H, J = 8,8 Hz), 8,07 (s, 1H).
J028308- • 477 .
Voorbeeld 164
c|-vv^s5r^55^c°2H
5 .
: O” ' 10 6-chI.aor-7- (fenoxymethyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van fenol (117 rag, 0,69 mmol) in .1 ml DMF. werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (30 mg, 0,75 20 mmol) in 1 ml DMF bij 0eC onder argon. Na 30 min werd een oplossing van etyl-7-(broomethyl)-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3“Carboxylaat (250 mg, 0,62 mmol) in 2 ml DMF beschreven in Voorbeeld 157 stap 3 druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 25°C. Na 18 uur 25 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen met Et.OAc (20 ml). Het ...filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal gele vaste stof in 230 mg.
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(tri- 30 fluörmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Het product van Voorbeeld 164 stap 1 (0,22 g, 0,53 mmol) werd omgezet in het zuur volgens procedure van Voorbeeld 150 stap 4, en gezuiverd met behulp van 35 omgekeerde fase HPLC (kolom: ..Delta Pak 300 x 50 mm I.D. C18, 15 mM), met behulp van CH3CN-H20-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf een vaal gele vaste stof in 80 mg (40 %).'.· . f0283 08- ’ 478 *H NMR . (DMSO-d«) 5,12 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J = .7,3 Hz), 6,98. (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H), J = 7,8 Hz.),. ?, 26 (s, 1H), 7,32 (dt, 2H), J - 2,0 Hz, J = 7,4 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) . .'··'· ;:, 5 .
Voorbeeld 165 ci<y>^%/5^C02h 10 15 .
6-chloor-7-(ethoxymethvl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- ‘ 3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloör-7-(athoxymethyl)-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing' Van pyrrool (55 mg, 0,75 mmol) in 1,5 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (38 mg, 0,83 mmol) in 1 ml DME bij' 0°C onder argon. Het mengsel 25 werd 10 min bij 0°C gèroérd en vervolgens verwarmd tot 25 °C. Na 30 min werd een oplossing van ethyl-7-broom-ethyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-r3-carboxy- . laat (300 mg, 0,75 mmol), uit Voorbeeld 162 stap 3, opgelost in 2,5 ml DME druppelsgewijs toegevoegd. Na 3 uur 30 werd de reactie gefiltreerd door een laag celite (1") en gewassen met EtOAc (10 ml). Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een bruine olie in 350 mg (100 %).
1028308- .- V ' t 479
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(éthoxymethyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur ,
Het product van Voorbeeld 165a (350 mg, 0,75 mmol) 5 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van 150d, en gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 . x 50 mm I.D., C18, 15 μΜ), met behulp .van CHsCN-HzO-gradiënt 10-50 % in 30 min en gaf het titelproduct als een vaal bruine vaste stof in 60 mg. *H 10 NMR (MeOH-d*) 1,27 (t, 3H), J = 7,0 Hz) , 3,63 (q, 2H), J -· 7,0 Hz), 4,54. (s, 1H), 5,78 1, 1H, J - 7,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) ..
•. Voorbeeld 166 15 20 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 2.5 carbon zuur
Stap 1: Bereiding van 2-(4-ethyl-2-methoxyfenoxy)tetra- hydro-2H-pyran 30 Ethylguiacol (10 g, 65 inmol) werd opgelost in 100 ml ÈtOAc en aan deze oplossing werd 8,9 ml 3,4-dihydro-2H-pyran (97,5 mmol, 8,2 g) töegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid van een 4,0 M oplossing van HCl/dioxaan. De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C 35 geroerd. De volgende dag werd- de oplossing gewassen met waterige 1 N NaOH en drooggedampt. Het ruwe mengsel werd opnieuw opgelost in ether vervolgens geroerd met waterige 1028308- 480 IN NaOH gedurende een korte tijdsperiode, gestopt en men liet deze gedurende de nacht staan. De twee fasen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met HaO en pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd (Na2SO<) . De '5 oplossing werd gefiltreerd en drooggedampt en verschafte 9,9 g kleurloze olie (64 %). Dit materiaal werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt. .
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-3-methoxy-2-(tetrahydro- 10 2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
Aan een oplossing, afgekoeld. tot ^.78°C, van het product van Voorbeeld 166 stap 1 (1,0 g, 4,2 mmolj in 7,0 ml hexaan, en 0,70 ml TMEDA (4,6 mmol, 543,2 mg) werd n-. .15 BuLi (2,9 ml, 1,6 M in hexaan) toegevoegd. Na de toevoeging werd de reactie verwarmd tot 25°C. Na 5 uur werd DMF (0,5 ml) in 3 ml hexaan toegevoegd. De reactie werd geblust met H2O en de resulterende oplossing werd gewassen met ,H20. De organische extracten werden gedroogd 20 boven MgSO«, gefiltreerd, en drooggedampt en gaven 1,1 g gouden olie (100 %), welke redelijk zuiver was zoals beoordeeld met behulp van *H NMR, en als zodanig zonder; verdere zuivering werd gebruikt.
25 Stap 3: Bereiding van 5-ethvl-2-hydroxy-3-methoxybenz- . aldehyde
Het titelproduct uit Voorbeeld 166 stap 2 (1,1 g, 4,1 mmol) werd opgelost in 10 ml CH3OH' en aan deze oplossing 30 werd 10 ml 2 N HC1 toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd. De reactie werd verdund met 25 ml EtOAc en gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHCCb. De organische extracten werden gedroogd boven MgSO,), . gefiltreerd en onder verminderde druk 35 geconcentreerd en gaven 660 mg (85 %) van een zeer zuiver product zoals beoordeeld met behulp van :H NMR en als zodanig zondér verdere zuivering gebruikt.
102Q308- 481
Stap 4; Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methoxy-2-(tri-fluórmethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Aan het product uit Voorbeeld 166 stap 3 (410 mg, 2,27 mmol) opgelost in . 4,1 ml watervrije DMF werd watervrije K2CO3 (658,8 .mg, 4,76 mmol) en 80 mg gepoederde 4 A moleculaire zeven toegevoegd gevolgd door de toevoeging van ethyl-4,4,4-trilfuorcrotonaat (450,5 mg, 10 0,40 ml, 2,68 mmol). De reactie werd 2 uur verwarmd tot 80-85°C. Nog een portie ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (0,17 ml) werd toegevoegd en de resulterende oplossing werd gedurende de nacht verwarmd. De volgende daig werd de reactie verdund met EtOAc (200 ml) en H2O (200 ml). Meer 15 EtOAc werd toegevoegd tot de lagen konden worden onderscheiden. De organische extracten werden gewassen met een waterige oplossing van verzadigde NaHC03 (50 ml), H2O (100 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO«, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt om een 20 donkerbruine olie te geven wélke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (25 % EtOAc/hexaah) om 450 mg (38 %) gewenst product te geven dat kristalliseerde nastaan.
Stap 5: Bereiding van 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluor- 25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester uit Voorbeeld 166 stap 4 (167,1 mg, 0,50 mmol) werd omgezet in het zuur volgens · de procedure van Voorbeeld 150 stap 4 en gaf 137 mg (90 %) 6-ethyl-8- 30 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur, een gele vaste stof. *H NMR (MeOH-d4) 7,75 (s,. 1H), 6,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H) , 2,61 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
35 1028308- 482 . . .
Voorbeeld 167 a en 167 b „ · '
Woh .· o f. f · oh . . ' . D ji* ' 10 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl3-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en · i 6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[ (2-oxöpyridin-l- (2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat en ethyl-6-chloor-5-[(2-oxopyridin-l-(2H)-yl)methyl-20 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld 157 stap 4 met behulp van 2- hydroxypyridine (140,3 mg, 1,4 mmol) en het bromide uit 25 Voorbeeld 157 stap 3 (592,3 mg, 1,4 mmol). Het ruwe productmengsél werd gezuiverd met behulp van flashchromatpgrafie (10/90-50/50 tolueeh-EtOAc) en gaf 209 mg (35 %) gele olie.
3Q Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-oxopyridin-l-(2H)- yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5- [ (2-oxopyridin-l- (2H) -ypmethyl] -2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester uit Voorbeeld 167 stap 1 werd omgezet in zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 stap 4. Het. ruwe product werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 10283 08- . '483 .HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm 1.1)., C18, 15 μΜ), met behulp van een H20-CH3CN-gradiënt 90/10-50/50 gedurende 30 min, en. gaf twee producten 167-1 en -2.. *H NMR 167--.1: (DMSO-de) 7,90 (s, 1H), 7,76 (d,d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,9 5 Hz), 7,72 (s, lH), 7,52 (d,d,d, 1H, J =.9,1 Hz, 7,4 Hz, 2,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,32' (t, d, 1H, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 5,94 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
167-2 (DMSO-de) 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 10 7,39 (d,d,d, 1H, J = 9,0 Hz, 6,7 Hz, 2,0 Hz). 7,33. (d,d, .
1H, J = 6,8 Hz, 1,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J 8,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J.= 8,8 Hz), 6,19 (t,d,. 1H, J = 6,6 Hz), 5,95 (q., 1H, J = 7,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J =15,0 Hz)., .5,24· (d, 1H, J = 15,0 Hz).
15 . . . . .484
Voorbeelden 168a en.168b
; o O
f^\ J \ I π ίΓ ίΓ °h 4 /-^0ACf3 J.
N 3 O CF3 10 -.·." 6-chloor-7- (lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2- (trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur en .6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(lH-pyrazol-l-yl- * methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur
De reactie werd uitgevoérd op dezelfde wijze beschreven in Voorbeeld.157 stap 4 met behulp van pyrazool (76,0 mg, 1,11 mmol) en het bromide (592,3 mg, 1,4 mmol) 25 uit Voorbeeld 157 stap 3. Hét ruwe product, een olie, werd gezuiverd met behulp van flashchromatógrafie (90/10 tolueen-EtOAc) en gaf 144 mg (33 %) van het gewenste materiaal.
30 Stap 2: Bereiding_van_6-chloor-7- (lHr-pyrazol-1-yl- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. en 6-chloor-5-(IH-pyrazol-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuur 35 De ester (106 mg) van Voorbeeld 168 stap 1 werd.
omgezet in het zuur volgens de procedure, van Voorbeeld 166 stap 5 en gaf twee producten 168-1 en 168-2. *H NMR (MeOH- 1028308“ 485 d«) 7,79 (2H)," 7,62 (d, 1H, J « 1,7' Hz), 7,4 9 (s, 1H), 6,42 (t, 1H, J - 2,1 Hz), 6,36 (s,. 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0. Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 16,8 , ( ; ’ Hz).
' 5 .NMR (MeOH-d,) 8,22 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J-= 2,0 Hz), 7,51-7,48 (3H), 7,07 (d,d, 1H, J8,2 Hz, 0,6 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 5,66 (d, 1H, 'J = .15,3 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 15,2 Hz).
10 Voorbeeld 169
Cl o f η 15 ]TN ^ O^CFg : . · o • 20 6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxopyridin-l-(2H)-yljmethvl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
; Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxo- pyridin-1- (2H) -yl) methyl 3 -2-r (t rif luormethyl) -2H-chromeen- 25 3-carboxylaat
De vorming van de ester werd uitgevoerd volgens de procedure geschetst in Voorbeeld 157 stap 4 uitgaande van 97 mg 5-chloor-2-pyridinol, 20,7 mg natriumhydride (60 %· 30 dispersie in minerale olie) en 300 mg van het bromide uit Voorbeeld 157 stap 3. De verbinding werd gezuiverd op het FlashMaster® chromatografiesysteem eluerend met 25 % EA/hexaan vervolgens 5Ö % EA/hexaan en gaf 128 mg (38 %) van de gewenste verbinding.
35 10-2 8 3.08® ! 486
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(5-chloör-2-oxopyri- din-1-(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuur 5 De ester van Voorbeeld 169 stap 1 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150 en gaf 15 mg (60''%') van het gewenste zuur, 169. 3H NMR (DMSO-d«) 8,05 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d,d, 1H, J = 9,7 Hz, 2,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J /- 9,8 Hz), 10 6,47 (s, 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, J= 16,2 Hz) .
Voorbeeld 170 ‘ 15 - - O.
20 ’ ' : ..
6-chloor-7-,(thien-2-yln\ethyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chro-25 meen-3-carbonzuur.
. Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-formyl-2-(tri-f luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ·.
30 Ëen ruw preparaat van het bromide (1,6 g, 4,0 mmol) uit Voorbeeld 157c werd opgelost in 9 ml watervrije DMSO en aan deze oplossing werd vast NaHCC>3 (383,4 mg, 4,5 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur verwarmd tot 100°C. De reactie werd verwijderd van de warmte en men 35 liet deze gedurende de nacht bij 25°C staan. De volgende dat werd dê reactie in 300 ml pekel gegoten en gewassen met 3 x 200 ml EtOAc. De organische extracten werden 1028308“ .487 gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04, en gefiltreerd en gaven een bruine vaste stof welke werd gezuiverd met behulp van flashchromiatografie (97/3 tolueen-EtOAc) . Alle fracties die gewenst product bevatten werden opgevangen en 5 gaven een gele vaste stof. De vaste stof werd gewassen met hexaan en gaf 382 mg van het gewenste product.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[hydroxy(thien-2-'" yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10
Het titelproduct uit Voorbeeld 170 stap 1 (100 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in 1,0 ml Et20 en afgekoeld tot -30°C. Aan deze oplossing werd 0,31 ml thiofen-2-ylmagnesiumbromideoplossing (1,0 M in THF) toegevoegd. Na 15 10 minuten werd het reactiemengsel gepipetteerd over ijs en verdund mët ether en een verdunde oplossing van H2SO4.
De organische extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van NaHCC>3, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en verminderde druk drooggedampt en verschaften 112 mg van 20 een gele .olie. Deze olie werd als zodanig zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 3: Bereiding van . ethyl-6-chlöor-7-(thien-2-yi- methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat . 25 '
De ruwe olie. uit Voorbeeld 170 stap 2 werd opgelost in 1 ml DCM. Aan deze oplossing werd triethylsilaan (41 μΐ, 0,26 mmol) en 20 μΐ TFA toegevoegd en geroerd bij 25°C. Na 24 uur werd de oplossing heftig geroerd met vast 30 NaHC03 en H20, hetgeen de reactie bluste. Roeren werd gestopt na 5 min, en de oplossing liet men in twee lagen scheiden. Het reactiemengsel stond in deze toestand igedurende één dag voorafgaande aan opwerken. De organische, laag werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd,, en onder 35 verminderde druk drooggedampt en gaf een oranje olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie en gaf redelijk zuivere verbinding.
102830§· 488
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(thien-2-ylmethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5 De ester verkregen uit Voorbeeld 170 stap 3 werd omgezet in het zuur volgens de procedure van Voorbeeld 150·. stap 5. Het product (20 mg) bevatte een grootste verontreiniging welke 14 % bedroeg, welke werd bepaald het 7- methyl:-6-chloorchromeen te zijn, dat kan worden 10 verwijderd met behulp van omgekeerde fase HPLC (kolom:
Delta Pak 300 x 50 mm I.D. C18, 5 μΜ) met behulp van een H2O-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: 90/10-50/50 over 30 minuten) hetgeen zuiver product gaf» 1H NMR (MeOH-d*) 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,76-6,73 15 (3H) .5,55 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 16,7 Hz),.
4,05 (d, 1H, J = 16,1 Hz) .
Voorbeeld 171
20 : X
CF, · 25 8- tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 8-tert-Butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gesynthetiseerd met behulp van dezelfde procedures beschreven in Voorbeeld 155 met behulp van 2-tert-butyl4-ethylfenol als het uitgangsmateriaal-. ' JH NMR . 35 (DMSO-de) 1,16. (t, 3H) , J = 7,6 Hz), 1,34 (s, 9H), 2,54 (q, 2H) , J = 7,6 Hz) , 5,96 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J -2,0 Hz), 7,78 (s, 1H).
7028308- ' 489- ··.·.·
Voorbeeld 172
O
5 ^Ύ^Ύί^0Η JJ"O^CF3 .· 10 ..6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carbonzuur 6/8-Diethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-15 zuur werd gesynthetiseerd met behulp van procedures beschreven in Voorbeeld 15Ó met 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. lH NMR (DMS50-d6) 1,20 (t, -3H), J = 7,5 Hz), 1,22 (t, 3H), J - 7y6.Hz), 2,54-2, 66 (m, 4H), 5^70 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92 (d, 1Ή, 20 J = 2,1 Hz), 7 r 06 (d, 1H, J = 2,1.Hz), 7,84 (s, 1H).
Voorbeeld 173 .
Ό · 25 " O -CF3 30 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur 35 De titelverbinding van Voorbeeld 173 werd bereid met.
behulp van . procedures beschreven in Voorbeeld 100. uitgaande van 5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l- 1028308- : ' ! ' -'j- . 4 90 . ' ol.. _lH' NMR (MeOH-di) 7,75 (s, 1H), 7,10 (q, 2H) , J = 8,1 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,82 (m, 2H.), 6,18 (m, 2H), .1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) .
5 Voorbeeld 174 . t ·; .; o . . · V^^or CF» 10 15 6-chloor-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetra- . hydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur
De titelverbinding van Voorbeeld 174 werd bereid op . dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld 103 stappen 3 20 en 4 behalve dat het uitgangsmateriaal ethyl-7,7-dimethyl- 2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chro-meen-3-carboxylaat was, een tussenproduct bij de bereiding van de titelverbinding van Voorbeeld 173. *H NMR (MeOH-d«) , 7,63, (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 5,72 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 25 2,61 (τη, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (m, 3H).
»028308- 491 ..···.'
Voorbeeld 175
CK^s^^CÖjH
*·· 'ï w 10 6-chloor-7- [ (2-fenyl-lH-imidazol-l-yl),methyl]-2- (trifluor-, methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochloride 15 6-Chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurhydrochioride. werd gesynthetiseerd met behulp van de procedures beschreven in Voorbeeld 157 met behulp van 2-fenylimidazpol:' *H NMR (DMSO-de) ;5,47-5,56 (m, 2H), 5,98 (q,; 1H, J = 7,2 Hz), 20 6,84 (s> 1H), 7,60-7,71 (m, 6H), .7/83-7,87 (m, 3H) .
,1028308-v '492 " Tabel 2 *
Voorbeeld Formule Theorie · Gevonden nummer__. _____. ·___
Voorbeeld C13H10CIF3O3· 0,15 h20 C, 50,47, C, 50,25, 100 , , H, 3,29 H, ..3/12
Voorbeeld C13H10CIF3O3 C, 50,92, C, 50,85, 101 H, 3,29 H, 3,40
Voorbeeld Ci3H10C1F3O3 C, 50,92, C, 50, 92, 102 H, 3,29 H, 3,29
Voorbeeld C13H10CIF3O3: C, 50,92, C, 50,81, 103 H, 3,29 H, 3,10 . Voorbeeld Ca4Hi2ClF303 C, · 52,.43, C, 52,59, 104 . _ H, 377 H, 3,80
Voorbeeld C13H10CIF3O3 . C, 50,92, C, 50,85, 105 __ . H, 3,29 : H, 3,20
Voorbeeld .· C16H17F3O3. C, 61,14, C, 61,11, 106 ' ’ ’ . H, 5, 45 H, 5, 45
Voorbeeld C16H16CIF3O3 C, 55,10, C, 55,05, . 107 'H, 4,62 H, 4,64
Voorbeeld C17H19F3O3 C, 62,19, C, 62,11, 108 : H, 5,83 H, 5,68
Voorbeeld CieH2oClF303 C, 57,38, C, 57,44, 110 H, 5,35 H, 5,12
Voorbeeld C17H18CIF3O3· 0,25 H2O · C, 55,59, C, 55,20, 111 '·' H, 4,94 H, 4,86
Voorbeeld Ci6Hi7ClF30« C, 58,16, C, 58,06, 112 H, 5,19 H, 4,93
Voorbeeld C15H13F3O4·0,25 H2O C, 56,52, C, 56, 40, 114 . _ H, 4,11 H, 4,68
Voorbeeld Ci5Hi2ClF304-2 H20 C, 44,96, C, 44,96, 115 . H, 3,94 H, 3,02
Voorbeeld Ci6Hi6ClF304 C, 52,69, C, 52,31, 116 , H, 4,42 H, 4,68
Voorbeeld C1BH22F3N04· HC1 C, 54,90, C, 54,61, .121 H, 5,89, N, H, 6,49, N, • : 1 . . 13,56 |3,20 1028308* 493
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer_____^ _,
Voorbeeld C1BH20CIF3NO3 C, 57,38, C, 56,98, 125 __- : -_H, 5,35 ; H, 5,62 .
Voorbeeld. C18H20F3O3*0,25 H20 C, 56>70, C, 56,63, 126 ___ ' _H, 5,29 H, 5,49
Voorbeeld CI5Ha4ClF30«· 0,125 H20 C, 51,04, C, 50, 64, 128 _ H, 4,00 H, 4,40
Voorbeeld Ci5H14C1F304· 0,75 H20 C, 49,.46, C, 49, 46, 129 _H, 3,87 H, 4,32
Voorbeeld C^HuFsOs C 51, 33 %, C 51,11 %, 132 __ H, 3,64 % H, 3,63 %
Voorbeeld CisHsCl^FsOs C, 41,85 %, C 41,92 %, 133 H, 2,43 %, H 2,34 %, _ Cl 19,00 % Cl 18,96 %
Voorbeeld C12HBCIF3O3 C 49,25 %, C 48,91 %, 136 H, 2,76%, H, 2,61 %, ~____ Cl 12,11 % Cl li, 94 %
Voorbeeld Ci2H8ClF3O3-0,3 H20 C 48,36 %, C 48, 38 %, 138 __ H, 2,91 % H, 2,99 %
Voorbeeld Ci2HeClF303 C 49,25 %, C 49, 03 %, 139 H, 2,76 %, H, 2,99 %,
Cl 12,11 % Cl 12,44 %
Voorbeeld Ci5H14F3N03 C 57,51 %, C 57,47 %, 140 H 4,50 %, H 4,70 %, N, 4,47 % N, 4,39 %
Voorbeeld C14H11IF3O3' 0,25 H20 C, 58,24 C, 58,55 .
146 _ H, 4,01 H, 4,08
Voorbeeld: C14H10ClF3O3· 0,25 H20 C, 52,03 C, 51,32 147 ___' _ H, 3,27 H 3,47
Voorbeeld C13H9CI2F3O3 C, 45, 77; C, 45, 95; 148 H, 2,66; H, 2,53; ______' ,·· ' ' ,·'_ Cl, 20,79. Cl, 20,27.
Voorbeeld Ci3HnF303 C, 57,36 %, C, 57,23 %, 149 ___H, 4,07 % H, 3,95 %
Voorbeeld CHH13O3F3 C, 58,74; C, 58,75; 150 : . H, 4,58H, 4,45.
10283 0®*· 494
Voorbeeld Formule .Theorie Gevonden nummer _____: _·
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; r C, 58,50; 153 ________H, 4,58. . H, 4,62.
. Voorbeeld C16H17G3F3 C, 61,14; C, 61,09; 154 ,··· . H, 5,45. H, 5,61.
Voorbeeld Ci4H1303F3 C, 58,74; C, 58, 65; 155 ___ H, 4,58. H, 4,88.
Voorbeeld C15H15O3F3· 1,1 H20 C, 56,28; C, 56,13; 156 _ H, 5,42. H, 5,07
Voorbeeld CieHieNzOsClFs-HCl C, 48,45; C, 48,18; 157 H, 4,07; H, 4,19; ' _ N, 6,28, N, 6,19.
Voorbeeld Ci5H1QN203GlF3· 1,0 HC1 C, 45,59; C, 45,39; 158 H, 2,81; H, 2,95; __________ N, 7,81. N, 6,98
Voorbeeld Ci6HuN203C1F3· 1,5 C, 42,15; C, 42,36; 159 HCl-0,5 CF3COOH H, 2,91; H, 2,95; __· _ N, 5,78. N, 5,34.
Voorbeeld Ci8H16N203C1F3·HCl· 1,5 C, 46,57; C, 46, 87; 160 H20 H, 4,34; H, 4,49; _ N, 6,03. N, 6,19.
Voorbeeld C19H12N203C1F3· 1,5 HCl C, 49,24; C, 49, 34; 161 H, 2,94; H, 3,32; _________ N, 6,04. N, 5,87.
Voorbeeld . Ci7Hi4N203C1F3" 1,5 . C, 45,79; C, 45, 90; 162-1 HCl-0,25 H20 H, 3,62; H, 4,05; . ' .__ N, 6,28. N, 6,32.
Voorbeeld Ci7Hi4N203ClF3· 1,75 HCl C, 45,32; C, 45,11; 162- 2 H, 3,52; H, 3,18; _· ' - - ._N, 6,22. N, 6,19.
Voorbeeld Ci5H8N203ClF3· 0,25 HCl C, 41,26; C, 41,40; 163- 1 H, 1,90; H, 2,03; , '_____N, 6,41. N, 6,32.
Voorbeeld. C15H8N203C1F3-H20 C, 40,43; C, 40, 99; 163-2 H, 2,26; H, 2,76; 1 . _;_ [n, 6,29. |N, 5,96.
1028308“ 495
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer · · · ·_;_.__-. __' .
Voorbeeld Ci8Hi204ClF3 C, 56,19; C, 55,96; 164 __' _ H, 3,15. H, 3,23.
Voorbeeld C14Hi20<C1F3· 0,2 H20 C, 49,41; C, 49,11; 165 ____ H, 3,67. H, 3,74.
Voorbeeld Ci4Hi204F3 C, 55,63; C, 55, 60; 166 H, 4,34. H, 4,79.
Voorbeeld CnHuN04ClF3· 0,5 H20 . C, 51,94; C, 51,73; 167-1 . H, 3,03; H, 3,06; N, 3,48. N, 3,55.
Voorbeeld Ci7HuN04ClF3· 0,5 C, 47,86; C, 47, 69; 167- 2 H20·0,5 TFA H, 2,79; ; H, 2,75; ___. _ N, 3,10. N, 3,08.
Voorbeeld Ci5Hi0N2O3C1F3· 0, 5 C, 40, 38; C, 40,05; 168- 1 H20* 0,6 TFA H, 2,53; H, 2,30; _ __ N, 5,81. N, 6,00. .
Voorbeeld CisHioN203C1F3· 1,5 HCl C, 43, 58; C, 43,34; 163-2 ; H, 2,80; H, 2,78;' - . _ -N, 6,78. N, 7,58;
Voorbeeld Ci7Hi0NO4C12F3· 0,2 H20 C, 48., 31; C, 48,39; 169 H, 2,61; H, 2,56; N, 3,24-, , N, 3,12 ;
Voorbeeld Ci6Hi0O3C1F3S· 0,9 H20 C, 49,15; C, 49,13; 170 H, 3,04. H, 2,79.
Voorbeeld Ci7Hi903F3 C, 62,19; C, 62,08 ; 171 _H, 5,83. H, 6,06.
Voorbeeld Ci5H1503F3 C, 60,00; C, 59, 82; 172 ___ H, 5,04. H, 5,20.
Voorbeeld C17H17O3F3 C, 62,57; C, 62,56; 173 ___H, 5,25. H, 5,50.
Voorbeeld CnH16C103F3 . C, 56,60; C, 56,60; ' 174 H, 4,47, H, 4,39; - ' - _ Cl, 9,83. Cl 10,07.
Voorbeeld C2aHi4N203ClF3·HCl C, 52,52; C, 52,24; 175 . H, 3,36; H, 3,72, • __- _IN, 5,83. N, 5,63 : 10283-0^
Parallelle chemie algemeen: .
''··’·' 496.
Analytische LCMS omgekeerde fase chromatografie werd ; 5 uitgevoerd met behulp van een C18-kolom 2,1 mm i.d. x 30 i.' mm en een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril.in 0,1 ·$ TFA/water tot 95 % acetonitril in 0,1 %' TFA/water gedurende .4,5 min met een debiet van 1 ml/min. De eluentsamenstelling werd op 95 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water gehouden van 4,5 min tot 5 min. De LCMS was uitgerust met een diode-arraydetector, een massaspectrale detector (MSD) en een verdampende lichtverstrooiingsdetector. Een stroomsplitser werd bevestigd na de ÜV-diode-arraydetector om stroom naar een .15 massaspectrale detector (MSD) en de ELS mogelijk te maken.
De massaspectra werden verkregen met behulp van een Agilent MSD in elektrospray: positieve mode. Preparatieve omgekeerde fase chromatografie werd uitgevoerd met· behulp van een C18-kolom 41,4 mm i.d. van 50 mm, 100 mm of 300 mm 20 lengte.
Verbindingen bereid met behulp van parallelle synthesemethoden worden vastgelegd in. de geschikte tabellen en gekenmerkt door bepaling van zuiverheid, bevestiging van molecuulgewicht, analytische HPLC 25 retentietijd (LC, min) en gravimetrische bepaling van opbrengst.. De HPLC retentietijd werd bepaald met behulp van analytische LCMS omgekeerde faseanalyse en stelt de tijd voor verkregen voor de verbinding met het gewenste moleculaire ion. De retentietijd is gebaseerd op de 30 . waargenomen tijd in het UV-chroma-togram. Het moleculaire ion vermèld in de tabel is dé basislijn (100 %) piek, tenzij anderszins opgemerkt. Zuiverheid van de verbindingen bereid met; behulp van parallelle synthese werd bepaald door detectie van de piek van het gewenste 35 moleculaire ion en integratie van de overeenkomstige piek gedetecteerd, hetzij via UV bij 254 nm hetzij bij ELS. Zuiverheid wordt beschreven als percentage en is een t028308“ 497 .
verhouding van het oppervlak van dé gewenste piek ten opzichte van het totale oppervlak van alle pieken in het chromatogram. Het percentage opbrengst is ‘gebaseerd op . gravimetrische bepaling van het eindproduct na geschikte 5 zuivering.
Parallelle synthese van een verbindingsbibliotheek met 6-en 8-positie substituties 10 p , j^O - cf3
X
15 . . . X « H of Cl R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten.en Voorbeelden 201-261) * Bereiding van ethyl-6-jood-2- (trifluorroethyl) -2H-chromeen- 3-carboxylaat . ’ ' ” ‘ C02Et n (CHgO)n ^ F3C ^ 'yY^SoEt . MgClj, CH3CN . K2co3. DMF ; 25
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-5-joodbenzaldehyde
Aan het mengsel van 20 g (91 mmol) van 4-joodfenol en 25,1 g (264 mmol) watervrij magnesiumdichloride in 455 ml 30 watervrij acetonitril werd triethylamine en paraformaldehyde toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, men liet dit · afkoelen tot kamertemperatuur, en het werd behandeld met 500 ml 5 % HC1. De oplossing werd driemaal geëxtraheerd 35 met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (3x) en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De gèdroogde organische oplossing werd 1 n? g.
498 drooggedampt en. leverde een olie, welke werd gezuiverd met. behulp van silicagelchromatografie met. EtOAc/hexaan (2:8). Concentratie van de gewenste fracties leverde 15 g (66 %) van een gele vaste stof, welke direct zonder verdere 5 zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Aan een oplossing van 6,0 g (24 mmol) 2-hydroxy-5- joodbenzalde.hyde .en 5 ml (33,3 mmol) ethyl-4,4,4-trifluor-crotonaat in 20 ml droge DMF werd bij 60°C kaliumcarbonaat in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 60eC geroerd. Na 'afkoelen tot kamertemperatuur 15 werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met EtOAc, De gecombineerde filtraten werden verdund door toevoeging met 300 ml EtOAc en gewassen met pekel. De organische fase werd ’ gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt en leverde een olie, welke verder werd
20 gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Concentratie van de gewenste fracties leverde 4,7 g (49 %) van een licht gele vaste, stof: NMR
(CDCl3/300 MHz) 7, 65-7,55 (m, 3h, 6,78 (d, J = 8,4 . Hz, 1H), 5,72 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,34 (m,, 2H), 1,37 (t, J = 25 6,9 Hz, 3H). MS (ES+) 398,9 (M+H, 100). .
1028308- 499 ·:
Bereiding van ethyl-8-chloor-6-iood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
5 Q
l'NjXÏV'CH0 Cl2. GH3COOH . ’>jj^YCHC) kA0H K2C°3’DMF · CF>
Cl Cl • 10
Stap 1. Bereiding . van 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- aldehyde 15 Aan 24 g (96,8 mmol) 5-^ joodsalicylaldehyde in 320 ml azijnzuur, werd een overmaat gasvormig chloor toegevoegd. Na toevoeging van ongeveer 10 g CI2 verscheen een witte vaste stof in de oplossing. Het mengsel werd verwarmd- tot 70°C en men liet dit 3 uur roeren. De verwarmde oplossing 20 was homogeen en bleef zo na afkoelen tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 1200 ml water toegevoegd en men liet dit 1 uur roeren. De resulterende vaste stof werd. opgevangen door filtratie, gewassen met water, gefiltreerd. ..en men liet dit aan de lucht drogen en dit leverde 27,3 g . 25 van een vele vaste stof. De vasté stof werd omgekristalliseerd door. het materiaal op te. lossen in 250 ml hete methanol en 80 ml H20 toe te voegen. Na staan gedurende de nacht werd de kristallijne vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd en leverde 20,3 g 30 (74,2 %) van een gele vaste stof. Het product bevatte een.
geringe verontreiniging (ongeveer 9 % volgens 1ti NMR) en werd zonder verdere zuivering in dé volgende stap gebruikt: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,78 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
7,88 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,83 (s, 1H), 11,40 (s,· 1H); 13C
35 NMR (CDCI3/IOO MHz) 79, 5, 122,8, 123,7, 140,3, 144,4, 156,9, 194,8; MS (ESI+) 283 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor. (C7H4O2ICI) 281,8945, gevonden 281,8899.
J 02B3.0; · 50°
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(triflüor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 5 Aan 18 g (63,7 mmol) 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- aldehyde in 16 ml DMF werd 14,3 ml (16,1 g, 95,6 mmol) ethyltrifluorcrotonaat en 9, 69 g (70 mmol) K2CO3 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur tot 100°C verwarmd. Men liet het mengsel af koelen, dit werd behandeld'met 300 ml 10 H2O en driemaal geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en gefiltreerd door •een silicaprop (4,5 x.6 cm). De silica werd gewassen met methyleenchloride en gecombineerde filtraten geconcentreerd om 10,39 g van een gele vaste stof te 15 geven. Omkristallisatie in hexanen gaf 6,64 g (24,1 %) van een kristallijne, gele vaste stof: 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,81 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz),. 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J - .2, Oo Hz) ; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -79, 0 (d, 3F, J =. 20 6, 8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 13,1> 60,8, 70.,4 (q, J = 33,7 Hz), 82,6 (C-ï) , 117,7, 121,2, 121,8, 121,9 (q, J ·- 287,2 Hz), 133,6, 134,9, 139,9, 147,9, 162,0; MS (ESI+) 433 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C13H9O2ICIF3) 431,9237, gevonden 431,9221.
. 25 '
Bereiding van ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)— 2H-chromeen-3-carboxylaat
Het ethyl-6-broom-8-chloor-2“(trifluormethyl)-2H- 30 chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 5-broom-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde op eèn analoge wijze aan stap 2, bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
10283 08- ' 501.' ··. '" .ν' : '
Voorbeeld 201 : Ρ CF3 ; i ' Cl · 10 8-Chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur
Aan 180 mg (0,42 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-caroxylaat werd 100 mg Li0H-H20 en 5 . ml van een oplosmiddelmengsel van TMF/MeOH/H20 (7:2:1) toegevoegd. Het mengsel werd 30 min verwarmd tot. koken onder terugvloeikoeling en men liet dit afkoelen tot kamertemperatuur. Na staan gedurende de nacht werd het 20 mengsel onder vacuüm geconcentreerd, behandeld met 20 ml 1 N HC1 en mén liet dit roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde extracten gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd om 150 mg (88,3 %) van een gëbroken-witte vaste stof te geven :*H NMR (CDCl3/d6-25 aceton/400 MHz) 5,86 (g, lH, J «= 6,7 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/d6-aceton/400 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ESI+) 405 (M+l, 100, één Cl-patroon) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (CiiH«03lClF3) 402,8840, gevonden 402,8850.
30 ,10283 06^ .'· ' 502
Bereiding van 6~arvi~2~ (trifluormethyl) ~2H-chromeen~3-car~ bonzuren · 5 y . l)R-B(OI%5Pd(P^3)4, ,d
VrY00" 2MNa2°°*DM* T 2)Li0H^EtÖH(H20
A2 X
10 Xj =I,Br χ2=ϋα
Voorbeeld 202 , . 15 ’ . _ ' '·. CF3 '· ' F3c^^y^V^^pooH 20 0 . cf3 25 ; 6- [3, 5-bis (trifluormethyl) fenvl3 -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur : · .
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan de oplossing van 0,3 g (0,75 inmol) ethyl-6-jood- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 ml dimethylaceetamide onder stikstofatmosfeer werd 87 mg (0,0075 mmol) tetrakistrifenylfosfine, 0,29 g (1,13 mmol) 35 3,5-ditrifluormethylfenylboorzuur en 1,0 ml 2,O M waterige natriümcarbonaa.toplossing toegevoegd. Het mengsel . werd geborreld met stikstofgas gedurende twee min, en 70283 08- 503 vervolgens verwarmd tot 95°C gedurende de nacht. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 5Q ml 4:1 EtOAc/MeOH-mengsel toegevoegd. Aan het resulterende mengsel werd 50 · ml pekel toegevoegd. Het product werd driemaal 1 5 -geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd op. een
silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 0,20 g . 10 (56 %) van een licht grijze vaste stof: *H· NMR (CDCI3MOO
MHz) 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4 Hz, .8,4Hz, 1H) , 7,46 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz) . MS (ES+) 485,0 (M+l; 15 100, één Cl-patroon); HRMS (EI) m/z berekend voor (C21H13F3O3) 484,0721, gevonden 484,0687.
Stap 2. Bereiding van 6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]- 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 ' -
Aan de oplossing van 150 mg (0,31 mmol) ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3- carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 51 mg (1,24 mmol) lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 5 ml 25 water toegevoegd. Hèt resulterende mengsel werd één uur verwarmd ' tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd. De rest werd verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH 30 = 1,5. Het product werd vervolgens geëxtraheerd met ethylether. Dé gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.. Verdamping van de gedroogde oplossing leverde 0,13 g (92 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,89 (s, 2H)., 7,78 35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J * 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), .
7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,69 (m, 1H). MS (ES+) 457,0 (M+l, 100).
10283 08“ ' ' 5°4
Bereiding van 6^aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-- bonzuren met behulp van een parallelle methode ‘ . « 5 Voorbeeld 203 15 ,6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-2-(tri-. fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat· 20
Alle reacties wérden uitgevoerd in een aluminium reactorblok uitgerust met een koeler, inerte atmosfeer, en ruimte voor 24 vaten (Prep Reactor, J-Kem, St. Louis, MO).
Een oplossing van 0,20 g (0,5 mmol) ethyl-6-jood-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat : in 3 ml watervrij dimethylaceetamide werd bereid in een 50 'ml :glazen centrifugebuis uitgerust met een septumschroefdrop.
De oplossing werd ontgast door stikstof door het mengsel te borrelen gedurende 10 min. De oplossing wérd behandeld 30 met 0,11. ml (0,75 mmol) 4-methoxybenzeenboronzuur, 58 mg (0,1 eq, 0,O5.mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 2,0 ml ontgaste 2 M waterige Na2CÜ3 (4,0 eq, 2,0 mmol).
De oplossing werd gespoeld met stikstof, afgesloten, verwarmd tot 95°C gedurende 16 uur in een aluminium 35 reactorblok uitgerust met een koeler en onder stikstofatmosfeer gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd pekel toegevoegd en het mengsel . 4 7 0283 08- 505 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De. organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat; gefiltreerd exi gedroogd onder een stroom stikstof. Het product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
5 .
. Stap 2. Bereiding van 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in een mengsel 10 van 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de oplossing van de ester. Het vat werd afgesloten en verwarmd tot 80°C gedurende 1 uur. Na afkoelen tot . kamertemperatuur werd het mengsel 15 geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd .aangezuurd met 3 N HC1 tot pH - 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische .· lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd, en geconcentreerd. Het monster werd gezuiverd 20 met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 63,2 mg (36 %) van een gele vaste stof:1H NMR ' (CDCI3, CD3OD/4OO MHz) ; 3,78 (s, 3H) , 5, 64 (q, 1H, J 6,8 Hz), 6,89 (d, 2H) , J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J.«= 8,8 Hz), 7,32 (S,1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,72 (S,1H); ). MS (ES+)
25 341 (M+l, : 100); LC-MS zuiverheid 100 % (UV en ELSD); HRMS
(ES-) m/z berekend voor (M-l; CibHiiO^Fs) 349,0682, gevonden 34 9, 0678.'' .,Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-30 bonzuren met behulp van een parallelle methode
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-(4-methoxyfenyl)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van 35 parallelle syntheseapparaat en hetzij ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat hetzij ethyl-8- f02ê$O$° ' .· -.506..
chloor-6-broom-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbc>xy-laat als het uitgangsmateriaal. .
Tabel 3: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens 5 voor 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren . bereid met behulp van parallelle synthesemethoden;1
Tabel 3
io · R\rxSv^v-c°PH
JP'XFs' . X2 15
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) ft zuiverheid % opbrengst . X2 = H ' · ' - · __· - . · - 204 ' 3,004 · 327 99 33 • 205 2,849 311 .99 839 206 1, 838 _ 336 95 48 207 3,213 _ 341- 97 43 208 3,039 365 99 . 44 209 2,971 365 99 37 203 3,024 351 99 _36 _ 210 . 3,273_ 335_ 99 _36 211 1,537 322_95 .19 212 3,554 363 97 35_ 213 2,657 352 97_39 214 , 3, 431 371 95 _46 __ .
215 3,241' 366 95_ 46___ 216 _ 1, 470, 322 99_29_ 217 2,776 360 95_ 57 ' 218 2,114 ._ 372 99 43 .219 . 2,786 381__95__ 43 220 ' 2,745 383 95 „ 23 __ 10283 08" 507
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 221 3,319. 389 95 . 38 222 _ 3,368 389 ~ 95 32 • · X2= Cl _. .
223 3,278 355 99_ ' 65 ‘ 224 3,502 390 99 41 225 3, 353 390_ 100 42___ ' 226 3,272 373 100 67 227 3,129 361 99 66 228 _3y 059 345 97 73 229 2,119 370_ 95 53_ 230 ,3,138 400 95 -52 231 3,132 , 399_ 88 62 232 3,208 . 385 100 75 , 233 3,448 369 99 74 234 _' 3,734 . 397 . 100 74 235 · 2, 928 386 100 _35 _.
236 3,593 405 100 53 237 3,437 . 401 95 77 238 1,840 356 95 10_ 239 2,996 394 95 53 240 2,502 406 100 . 7 241 , 3,007 415 100 37_ 242 , - 2,740 _ 417 95_: 44__ 243 3,651 423 100 .75 244 3,523 - . 423 100 77 245 2,983 345_ 98 75 246 [ 3,256 [385 95 .177 f . aZie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van : vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ÜV bij 254 nm.
5 1028308° ' ' . :508 ; . ·.
Voorbeeld 232 5 · .
Cl 10 8-Chloor-6- (4-methoxyfenyl) -2- (trifluorméthyJL)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase. chromatografiesysteem en leverde 150,6 mg (75 %) van een gele vaste stof: NMR (CDCI3, CD3OD/3OO MHz) 3,87 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 7,0 (d, 1H, J ·-' 8,1 Hz), 20 7,36 Cs, 1H), 7,48 (d, 2H), J = 8,7 Hz), 7,58 (S, 1H), 7,82 (s, 1H); (MS) (ES+) 385 (M+l, 100).
1028308- / ' ·' -/509
Bereiding van 6-alkyl-2^(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren 5 l)B(R)3,Pd(PPh3)4, / „ ^ ^ · χΐν>^?γΧ^ΟΟΟΕ1 K2C03> DMF ^ .
^SsrSvO',^VxCFij V^O CF3 ' J u ^3 . 2) LiOH/EtOH/HjO ^ .
10 χ, = ι;βγ X2“ H, Cl
Voorbeeld 247 · 15
x^S^COOH
• 20 ' 8-Chloor-6-ethyl-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbon-25 zuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethyl-2-(tri-fluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 500 mg (1,16 mmol) ethyl-8- . chloor-6-jood-2~(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrije DMF werd 0,481 g (3,48 mmol, 3,0 eq) . kaliumcarbonaat, 0,134 g (0,116 mmol, 0,1 eq) tetrakis-(trifenylfosfine)palladium(0) en 1,74 ml (1,74 mmol, 1,5 35 eq) 1 M triethylboraan in THF toegevoegd. Het vat werd 5 uur onder een stikstofatmosfeer verwarmd tot 110°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld 1 028308# '510 .
met water en geëxtraheerd met ethylacetaat.. De organische laag werd 4 maal gewassen met water en 2 maal met pekel, gedroogd, boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder'vacuüm geconcentreerd. Het product werd zonder verdere zuiverinig 5 naar de volgende stap gevoerd. .
i ‘ _
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluor-methylj-2H-chromeën-3-carbonzuur 10 De ester verkregen uit stap 1 werd opgelost in 5 ml ethanol en 1 . ml THF. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxidemonohydraat in .6 ml water werd. bereid en toegevoegd aan de esteroplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur tot 80°C verwarmd. Na afkoelen tot 15 kamertemperatuur werden de ethanol en tétrahydrofuran . : verwijderd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met .3 N HCl tot pH = 2, vervolgens 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, . gedroogd boven 20 natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het; monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde.153 mg (70 %) van een licht bruine vasté stof:. *H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz), 1,22 (t, 3H), J- 7,6 Hz), 2,58 (q, 2H), J» 7,6 Hz), 5,78 25 (q, lHj J = 6,8 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 1Ή), 7,70 (s,.
1H); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,026 min. (ÜV) > 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C13H9O3CIF3) 305,0187, gevonden 305,0210.
10283 08- 5 ·' .511 ·
Voorbeeld 248 10 ..
6-Butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de werkwijze beschreven voor8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 15 een bruine vaste stof (1.0,2 mg, 12 .%) verkregen: *Η NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 0,85 (t, 3H)‘, J = .7,.2 Hz) , 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), J= 7,6 Hz), 5,58 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (s, 1H); MS (ES+) 301 (M+l, 100); LC-MS 20 zuiverheid 100 % (ELSD), 95 % (UV) bij 3,263 min.
Voorbeeld 249 25
Cl 30 · 6-Butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35 Met behulp van de werkwijze beschreven voor 8-chloor-
6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd een bruine vaste stof (232,9 mg, 50 %) verkregen: JH NMR
f ft903 og- 512 (CDC13, CD3OD/3OO MHz) 0,93 (t, 3H), J= 7,2 Hz), .1,37 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,53 (t, 2H)V J = 7., 8 Hz), 5,29 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J »
1,8 Hz), 7,71 (s, 1H); MS (ES+) 335 (M+l, 100); LC-MS
, 5 zuiverheid 95 % bij 3, 430 min (UV), 100 % (ELSD) / HRMS 1 (ES-) m/z berekend voor (M-l; C15H13O3CIF3) -333,0500, gevonden 333,0491.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuren . X 1) RSn(n-Bu)3, Pd(PPh3)4 . j? ' ' tolueen, 110eC ' 15 CF3 2) LiOH PF3
Cl Cl 20 Voorbeeld 250 25 CF3 , CI .
30 8-Chloor-6-ethynyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-.fluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan 0,86 g (2,0 mmol) ethyl-8-chloór-6-jood-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd 46 mg (0,40 1 n?83 08-> 513 · .' mmólj tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 6 ml ontgaste tolueen en 0,64 ml (0,69 g, 2,2 mmol) .tributyl(ethynyl)tin toegevoegd. Het geroerde mengsel werd 3 uur verwarmd tot koken onder tèrugvloeikoeling. Nadat; men de reactie liet 5 afkoelen werd het mengsel gewassen met 20 % waterig ammoniumfluoridè en de waterige laag driemaal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde extracten^ werden gefiltreerd door silica, de silica gewassen met diethylether en de organische fracties onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografische zuivering (70 g silica, 5 % ethylacetaat/ hexanen) leverde een vaste stof welke werd gewreven met. hexanen om 0,50 g (75,6 %) van een kristallijne vaste stof te geven: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,32 (t, 3H) , J = 7,2 Hz) , 3,73 (s, 1H), 4,32 (m, 1.5 2H) , 6,04 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 7,60 (m, 2H) > 7,90 (s, 1H) ;
19F NMR d6-aceton/.400 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS
(ESI+) 331 (M+l, 100, één Cl-patroon).
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluor-20 ·methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 450 mg (1,36 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(tri-fluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 9 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/MeOH (7:2) toegevoegd gevolgd 25 door 172 mg Li0H-H20 in 1 ml H20. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het . mengsel werd geconcentreerd, behandeld met 10 ml water en aangezuurd met geconcentreerd HC1 (ongeveer 0,4 ml). Het product oliede uit oplossing en werd driemaal geëxtraheerd met 30 diethylether. Gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en leverden 0,32 g van een ruwe gele vaste stof. Chromatografie (C18, Gilson 10, x 4 cm, 7 injecties van 50 mg elk) leverde 0,18 g (43,7 %) van een witte vaste stof: JH NMR (d6-aceton/400 MHz) 3,74 (s,. 1H), -6,03 (q, 35 1H), 6,8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,92 (s, 1H); 13C NMR (d6- aceton/400 MHz) 72,0 (q, J= 33,2 Hz), 80,0, 81,6, 118,3, 119,6, 121,7, 121,8 iq, J = 0,7 Hz), 124,2 (q, J = 286,6 ·, y
Tfï?83 08- : 514
Hz), 132,5, 136, 1, 136,.7, 149,9, 164,6; 1SF NMR (d6- aceton/400 MHz) -79, 6 (d, 3F, J = 6,5 Hz) ; MS (ES-).301 (M-l, 100):/ 303 (35); HRMS (EI-) m/z berekend voor.
(C13H5O3CIF3) 300,9874, gevonden 300,9837.
5 ;
Bereiding van 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(tfifluor-methyl)-2H-chroineen-3-carbonzuren met behulp van een . parallelle methode 10 De. volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid a-lè eerder beschreven voor ethyl-8-chloor-6-ethynyl-2-(tri-fluonnethyl)-2H-chroraeen-3-carboxylaat met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op 1,0 mmol schaal.
15
Tabel 4: Opbrengst, ,zuiverheid en massaspectrale gegevens voor · 8-chloor-6-gesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzurên bereid met behulp van parallelle synthesemethoden.1 20 1028308-5 • 515
Tabel 4 5 yO^CFj
Cl 10 . _. ·.· :
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 251 3,54 305 98,7 23__ 252 4,20 379 > 99 . 13,4_ 253 2,91 304 77,4 - 254 3,09 _321 >99 12,4 255 _ 3, 69/3,772 319 > 99 3,1 356 . 13,65 1317 |> 99 [28,9 1ZieAlgemene experimentelesectievoorbeschrijving van vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentieti jd aan in min. % zuiverheid werd bepaald via ELS. 2Een 1:1 mengsel van E- en Z'-isomeren {zoals bepaald 15 met behulp van H NMR .en LCMS) werd verkregen in een gecombineerde opbrengst van 3,1 %.
10283 0g=3 516
Bereiding van 6-qesubstitueerde-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
—----- l Γ ♦ 1) olefine, Pd(II)acetaat q . 5 U P(o-tol)3, CH3C02Na, ^ ^ . Jl^
ΒΓΥΥί 0B DMF, 110 °C ^ SlfjCjL^0H
VV CF3 2) LiOH T? Cp3
Cl . Cl 10
Voorbeeld 257 15 o Η2ΝΛ^νγγωοΗ
Cl 20 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 · ..
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[(lE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8rchloor-2-(trifluormethyl)-ZH-chromeen-S-carboxy-laat 30 Aan het mengsel van 0,4 g (1,0 mmol) ethyl-6-broom-8- chloor-2-(triflubrmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 45 mg (0,2 mmol) palladiumacetaat, 122 mg (0,4 mmol) tri-O-tolylfosfine, 451 mg (5,5 mmol) natriumacetaat onder stikstofatmosfeer werd 6 ml watervrij dimethylformamide 35 toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 107 mg (1,5 mmol) acrylamide. Het resulterende mengsel werd 8-5 uur bij 110°C geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie klaar was. Aan de 10283 08- .· 517 reactie werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd. .. De resulterende organische oplossing werd gewassen met. pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na. verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd met behulp van omgekeerde fase ehromatografie en •m Γ ; 1 leverde 0,23 g gebrokeh-witte vaste stof, welke haar de. volgende stap wérd gevoerd.
Stap 2. Bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]- . 10 8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in 3 ml THF en behandeld, met een oplossing van 0,13 g (2,55 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 3 ml water. Het mengsel werd 15 behandeld met 3 ml ethanol en 2 uur verwarmd tot 80°C. De vluchtige 'stoffen 'werden verwijderd, de rest werd aangezuurd bij 0°C tot pH = 1/0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd .met ethylacetaat, gewassen met pekel en gedroogd boven 20 watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie van de organische fractie leverde 0,169 g (48,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: :H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz,. 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,9, 1H), 5,96 (g, J = 6,6 HZ, 25. 1H), MS (ESI+) . 348,0 (M+l, 100), MS (ES-) 346,0 (M-l, 100) ; HRMS (EI") m/z berekend voor (M-H; C14H8CIF3NO4) : 346,0088, gevonden 346,0078.
'10283 08“ 518 .
Voorbeeld 258
5 / T^°^CF3 J
10 8-chloox-6-[(IE)-oct-l-enyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluor-. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amiho-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 55 mg, opbrengst = 14, %,. zuiverheid = 100 %. ?H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,98 (s, J1,8 Hz, 1H), 6,16-5,98. (to, 2H), 5,65 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 8H), 0,76 («,, 25 3H) . MS (ESI+) 389,1 (M+l, 100). MS. (ES-j 387,1 (M-rl, 100);. HRMS (EI”) m/z berekend voor (M-H; C19Hi9ClF303): 387,0969, gevonden 387,0963.
1028308“
Voorbeeld 259 . 519 H3CCX_~ ' . - ' ' α 3 10 . 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl3-2-(trifluor- ’· methyl)-2H-chromieen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chlöor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ' .
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor de bereiding van 6-[ (IE)-3-amino^-3-oxoprop-l-enyl]-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2HTChromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 140 mg, opbrengst 34,1 %, zuiverheid = 100 %, -1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,73 (s, 1H)’, 7/49 (s, 1H) , 7,42- 7,40 (m, 2H), 7,23 (s, lH), 6,98-6,77 (m, 4H), 5,79 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,82 (d, 3H) . MS (ESI+) 411,0 (M+l, 100) .
25 MS (ES-)’ 409,.0 (M-l, 100); HRMS (EI‘) m/z berekend voor .
(M-H; C20H13CIF3O4) : 409,0449, gevonden 409,0428.
1028308-
Voorbeeld 260 520
Cl · 5 °°°Η .. ^i°^cf3 ci 10 8-chloor-6-[(E)-2- (l,H-imidazol-l-yl) ethenyl] -2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethe-nyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon2Uur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze voor dé bereiding .van 6-[(IE)-3-amino-3-óxoprop-l-enyl)-8-20 chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Witte vaste stof> 130 mg, opbrengst *= 35 %, zuiverheid = 94 %, aH NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,84 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,52- 7,22 (m, 4H), 7,21 (s, 1H) , 6,93 (d, J »14,7 H2, 1H), 5,70 (q; J = 6,6 Hz, 1H)·. MS (ESI+) 371,0\(M+1, 100).
25 1028308-
Voorbeeld 261 521
O
5 <^^γγγ0ΟΟΗ, • J O^CFj'
Cl -10 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluor-15 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van de werkwijze, voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 Gebroken-witte vaste stof, 130 mg, opbrengst * 37,3 .%, zuiverheid = 95 %, *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,28 (s,lH), 7,05 (s, 1H), 5,81 (q, J =6,6 Hz, 1H), 2,83 (m,'4H), 2,20 (s, 3H) . MS (ESI+) 291,0 (M-58, 100), 371,0 (M+23, 52), 349, 0 (M+l, 40) . MS (ES-) 347,0 (M-l, 100); 25 HRMS (ES") m/z berekend voor (M-H; C15H11CIF3O4) : 347,0292, gevonden 347,0296.
1028308- 522
Parallelle synthese van een verbindingsbibliotheek met 6-én 8-positie substituties .
: ' · * 5 ' . . ,\· .·
qiYWC00H
1° R
R = zoals beschreven (Bereiding van tüssenproducten en Voorbeelden 262-356)..
15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren via Sonagashira koppelingen 1) PdtPPhj)*, Cul, 20 tolueen, EtjN, Cis.
°ΤΤΥ“ίΕΙ - X~„ T 3 H*° II :
25 R
1028308- • Voorbeeld 262 ‘ 523'
Cl YW^C00H .
ι . 5 ·. O. CF3 ’' ‘ 11 , 10 - 6-Chloor-8-{ (4-methylfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-^ -15 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl) -'2H-chromeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,150 g (0, 347 mmol) ethyl-i6-chloor->-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 20 mg (0,017 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 6,6 mg (0,035 mmol) koper(jodide), 3 ml ontgaste tolueen, 0,15 ml (1,041 mmol) óntgaste TEA en: 0,066 ml (0,521 mmol) 4-25 ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de ' nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wérd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met hexanen, . ethylacetaat, en dichloormethaan en zuivere fracties 30 werden gecombineerd en leverde 0,114 g van een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 421 (M+l, 100).
. Stap 2. Bereiding van 6-chlóor-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur 35
Aan 0,114 g (0,271 mmol) ethyl-6-chloor^8-[(4-niethyl-fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- . t0 02 8 3 0 8 ” 524 laat werd 1,5 ml van een oplösmiddelmengsel van THF/EtOH/ ··.· HjO (7:2:1) toegevoegd gevolgd door .22 mg (0,524 mmoï) LiOH-HaO. Het mengsel wérd gedurende de. nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel: werd geconcentreerd, 5 behandeld met 2 ml water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedroogd en leverde 0,103 g (76 % 2-stap opbrengst) van een ruwe groene vaste stof: 1H NMR (de-DMF/400 MHz) 2,36 10 ((s, 3H) , 6,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H), J = 8,4
Hz), 7,48 (d, 2H), J * 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J =2,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES+) 393 (M+l, 100); HRMS (EI-) m/z berekend voor (C20H12O3CIF3) : 391,0343, gevonden 391,0294.
15
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 20 De volgende Voorbeelden in, tabel 1 werden bereid zoals eerder beschrevèn voor 6-chloof-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd zoals noodzakelijk door filtratie, extractie of omgekeerde r 25 fase chromatografie.
. Tabel 5: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle • 30 synthesemethoden.1 1028308“ . 525
Tabel 5
Cl yVV ·°°Η 5 . 'Sfs#Sr>ciY
V. !! ^'v
R
10
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld____'_____^____ 262 4,160 393 391,0294 100 76__ 263 2,832 347 345,0132 100 50 264 3,323 387 385,0454 100 23 265 2,260 360 360,06452 97 43 266 2,242 346 346,04962 100 ‘ 25 267 2,597 388 371,06667 100 38 268 3,H0 394 412,05903 100 16 269 3, 956 409 407,0303 100 66 270 2,725 333 ' 330, 9957 99 67 271 2,133 332 332,03242 736 72 272 3, 419 395 393,0154 97 38 273 2,970 361- 359, 0311 98 70 274 3,266 347 345,0139 99 . 25 275 2,732 347 344,9741 > 95_17 276 2,541* 345 343,0314 100 70 277 2, 9604 393 391,0338 100 ' 40 __ 278 3, 0944 447 445,0100 1Ό0 54 279 1,5854 394 394,04382 100 ' 53 280 3, 1954 385 383,0675 100 66 · 281 2,7844 407 405,0526 100 76 282 2,476* 409 407,0296 100 72______ 283 1,7644 373 371,0281 100 8 284 '11,67-1* 1380 :)380,02912 [96 50 1028308 “ 526
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld_______________' ' · '__' 285 2,7214 397 395, 0100 . 100_43 286 2,8404 413 410, 9804 100 58 __ 287 3,138* 475 474,9208 100 .· 22_ 288 1,936* 411 411,0736 100 13 289 1,862* [370 [387,06885 100 ^24 1Zie Algemeneexperimentelesectievoorbeschrijving' van vermelde gegevens. LC geeft de ·chromatografische retentietijd in min aan. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan via hoge resolutie 5 massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2Elektrospray positieve mode, M+l ion. 3Elektrospray positieve mode, M+H+H20 ion. 4HPLC-retentietijd bepaald met een lineaire gradiënt van 40 % acetonitril in 0,1 % 10 TFA/water op tijd - 0 min tot 95 % acetonitrii bij 4,5 min. 5Elektrospray positieve mode, M+NH4 ion. 6Zuiverheid van lOO % volgens UV bij 254 nm. 7Elektrospray positieve mode, M-NH3 ion.
10283 08“ . . 527 .
Voorbeeld 290
Cl\A/YC°OH
5 * ··:.· · Sj^CT^CFa ’ : .11 '.'·· 10 6-Chloor-8-prop-l-ynyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-·. carbonzuur. ' . . · 15 ·
Stap.1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 0,50 g (1,160 mmol) ethyl-6-chlóor-8-20 . jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 67 mg (0,058 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen en 0, 484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C en behandeld ..met een overmaat gecondenseerd gasvormig 25 propyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C. geroerd eri men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gefiltreerd door silica. De silica werd gewassen met 30 hexanen en ‘ dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd op 0,320 g (80 %) van een kristallijne vaste stof te leveren: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,33 (t, 3H), J » 7,2Hz, 2,09 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 2H), .5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (d, 1H,.J =2,4 35 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 345 (M+l, 100).
10283 08- 528 ;·
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(tri- · fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan 0,320 g (1,01 mmol) ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-•' 5 2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3--carboxylaat wed 5 ml van ί. een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/HsO (7:2:1) toégevoegd gevolgd' door 64 mg (1,52 mmol) LÏOH-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 10 N HC1. Het product precipiteerde uit oplossing en werd driemaal gewassen met water. De resulterende vaste stof werd gedrpogd en leverde 0,050 g (16 %) van een bruine, vaste stof : *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,83 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, . J = 6,8 Hz, 6,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 15 2,4 Hz), 7,35 (s, 1H) ; MS (ES-) 315(M-l, 100) . HRMS (EI-) m/z berekend voor (C14H803C1F3) : 315, 0030, gevonden . 315,0048.
1028308“ ' 529. :
Voorbeeld 285
clWVC00H
.' ' 11 : /· 10 φ
F
15 6-Chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbóxylaat 20.
Aan 0,350 g (0,809 mmol). ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeèn-3-carboxylaat werd 47 mg (0, 040 mmol) tetrakis(triferiylfosfine)paliadium(O), 15 mg (0,081 mmol) koper(I)jodide, 5 ml ontgaste tolueen en 25 0,338 ml (2,43 mmol) ontgaste TEA en 0,139 ml (1,21 mmol) l-ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht Jbij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase ch.romatografie en 30 leverde een kristallijne vaste stof: MS (ES+) 425 (M+l, 100) .
Stap 2. Bereiding van_6-chloor-8- [ (4-fluorfenyl)- ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Aan 0,344 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-fluor-fenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- '102:83 08-...
530 laat werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H2O (7:2:1) toegevoegd gevolgd door . 51 mg (1/21 mmol) LÏOH-H20. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het. mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 5 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatogréfie en leverde 0,138 g van een gele kristallijné vaste stof (43 % 2-staps opbrengst):. *H NMR (d4-DMF/400 MHz) 6,11 (q, 1H, J - = 7,2 Hz), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 3H), 7,75 (d, 10 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (S, 1H); MS ' (ES-)' 395 (M-l, 100).
HRMS (EI-) m/z berekend voor (CigHgOaClFe): 395,0093, - gevonden 395,0100.
Voorbeeld 291 15 J : 25 ' : .
8-But-l-vnyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3~. carbonzuur '
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 1,00 g (2,31 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 134 mg (0,116 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 44 mg 35 (0,231 mmol) koper(I)jodide, 20 ml ontgaste tolueen en 0,965 ml (6,94 mmol) ontgaste TEA werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 1- 10283 08“ 531
butyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie gezuiverd met 5 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,768 g (93 %) van een kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO
MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz)·, 1,34 (t, 3H), J -7,2 Hz) , 2,45 (q, 2H), J = 7, 6 Hz), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 10 2,4 Hz) 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 359 (M+l, 100).·
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan 0,768 g (2,14. mmol) ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor- . 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 11,0 ml van een oplosmiddelmengsel. van THF/EtOH/HjO . (7:2:1)
toegevoegd gevolgd door 135 mg. (3,22 mmol) LiOH-HaO. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd 20 geconcentreerd, behandeld met water, en aangezuurd met 0,5 N HC1. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,575 g (81 %) van een gele kristallijne vaste stof: aH NMR (CDCI3/4OO
MHz) 1,24 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,46 (q, 2Ηί, J = 7,6 Hz), 25 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,39-(d, 1H), j = 2,4 'Hz·)'·., .7,81 (s, 1H) ; ' MS (ES+) 331 (M+l, 100). HRMS (EI—) m/z berekend voor (C15H10O3CIF3) : 329,0187, gevonden 329,0202.
f0283 08-.
532
Voorbeeld 292
clV^S/%^cp0H
/ . II ·.
3.0 6-Chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- · ' 15 chromeen-3-carbonzuur "Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-f(2-fluorfenyl)-ethynyl] -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 10283 08*
Aan 0,502 g (1,161 mmol) .ethyl-6-chloor-8-jood-2- 2 (trifluormethyl) -2H-chroineen-3-carboxylaat werd 67 mg 3 . (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)paliadium(O), 22 mg 4 .(0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 5 ml (3,'48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 2- 6 fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 7 de nacht bij kamertemperatuur geroerd.. Het mengsel werd 8 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met 9 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 10
g (89 %) van een kristallijne vaste stof: ,lH NMR (CDCI3/4OO
11 MHz) 1,35 (t, 3Hj, J = 6,8 Hz) > 4,26-4,38 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08-7,15 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,45 (d, lH, J = 2,4 Hz) , 2,49-7,53 (m, 1H), 7,63 (s, 1H); (ES+) 425 (M+l, 100).
533
Stap 2. Bereiding_van_6-chloór-8- [ (2-fluorfenyl) - ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chrQirieep-3-carbonzuur
Aan 0,387 g (0,911 nunol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-.5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. werd 5,0 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/HjO (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 57 mg (1,37 mmol).LiOH-HaO. Het mengsel werd twee uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en aangezuurd met 0,5 N 10 HCl. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,289 g (80 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 5,80 (q, lH, J - 6,4 Hz), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 1H) , 7,50-7,54 (m, 2H), 15 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (Ci9H$03ClF4) : 395,0093, gevonden 395,0094.
f028308- 534
Voorbeeld 293 ' .
5 S^cr'-CFa • :ll ' ά;
10 F
6-Chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trlfluormethyl)-2H-. 15 chromeen-3-carbonzuuf
Stap 1. Bereiding van. ethyl-6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrómeen-3-carboxylaat 20 Aan 0,502 g (1,161 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 67 mg (0,060 mmol) tetrakis (trifenyl'fosfine)palladium(O), 22 mg
(0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgaste tolueen, 0,484 ml (3,48 mmol) ontgaste TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 3-. 25 fluorfenylacetyleen ..toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur, geroerd, Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,440 g (89 %) van eén kristallijne vaste stof: NMR (CDCI3/4OO
, · 30 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 6,8 Hz), 4,28-4,37 (m, 2H), 5,83 (q, 1Ή, J = 6,8 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J =2,8 Hz), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
'tÖ283 0Q - 535
Stap 2. Bereiding_van 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)- . ethynyl] -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan0,440 g (1,036 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(3-fluor- . · ' 5 fenyl) ethynyl] -2-(trifluormethyl) -2H-chromèen-3-carboxy- laat werd 5,2 ml van een oplosmiddelmengsel van THF/EtOH/ H20 (7:2:1) toegevoegd gevolgd door 65 mg (1,55 mmol) .LiOH-HjO. Het mengsel werd twee uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, verdund met water, en 10 aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en, leverde 0,387 g (94 %) van een gele kristallijne vaste stof: 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,4 Hz), .
7,04-7,09 (m, ÏH) , 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 15 7,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,84 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100). HRMS (EI-) m/z berekend voor (C19H9O3CIF4) : 395,0093, gevonden 395,0092. .
Voorbeeld 294 20 . . o
25 Q
30
Ethyl-6-chloor-8-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylaat 35 Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg .10283 08.2 536 (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml.ontgaste tolueen, 1,930. ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,.762 ml (6,94 mmol)
• fenylacetyleen to'egevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,648 g (88 %) van een gele kristallijne vaste stof: XH NMR
(CDCl3/400 MHz) 1,35 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (ni, 2H), 5,83 (q, 1H, J - 6,4 Hz) , 7,17 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 10 7,34-7,37 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 407 (M+l, 100). MS (EI) 406 (M+, 39), 337 (100), 309 (45).
Voorbeeld 295 15 O ' c,TTY"o^ Y"o^cf3 20 Ml : : · 25 ;·: ‘
Ethyl-6-chloor-8-[(4-methoxyfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgasté tolueen, 1,930 35 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,880 ml (6,94 mmol) 4-ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wérd 10283 08" '537
geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met behulp .van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1/193 g (61 %) van een gele kristallijne ;vaste stóf: *H NMR
. (CDCl3/400 MHz) 1,3 5 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,36 (s, 3H),.
5 4,28-4,37 (m,. 2H) , 5, 82 (q, 1H, J = 6, 8 Hz) , 7,14-7,17 . (m, 3H),. 7,41-7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H); MS (ES+) .421 (M+l, 100). MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100) , 343. (49) .
Voorbeeld 296 '10
.'·' O
C1 - CF3. :
15 ' 'v II
F · ·' .
20
Ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethyrtyl3-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Aan 2,000 g (4,624 mmól) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbbxylaat werd 267 mg . (0,231 mmol) tetrakis (trifenylfosf'ine)pailadium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 . 30 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA én 0,833 ml (6,94 mmol) .1-ethynyl-4-fluorbenzeen. toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht' bij kamertemperatuur geroerd. Het: mengsel werd geconcentreerd en de resulterendè olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en 35 leverde 1, 804 g (92 %) van een bruine kristallijne vaste stof: :H NMR (CDCI3/400 MHz) l,35(t, 3H) , J = 7,2 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,02-7,08 (m, ..'102 8 3 08 ”· . 538' . ·.
2H) , 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J -2,4 Hz), 7,49-7,53 (Μ, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, 1Ö0).
MS (EI) 424 (M+, 34), 355(100), 327 (55).
5 Voorbeeld 297
- O
10 .v:; . : ii 15
Ethyl-6-chloor-8r- (3-methylbut-l-ynyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1028308-
Aan 2,Ö0Ö g {4,624 mmol) ,ethyl-6-chloor-8-jood-2- 2 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 267 mg 3 (0,231 mmol). tetrakis(trifenylfósfine)palladium(O), 88 mg 4 (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgaste tolueen, 1,930 5 ml (13,87 mmol) ontgaste TEA en 0,473 ml (6,94 mmol) 3- 6 methyl-l-butyn toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de .
7 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd 8 geconcentreerd, en de resulterende olie werd gezuiverd met 9 behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 1,573 10
g (91 %) van een gele kristallijne vaste stof: NMR
11
(CDCI3/4OO MHz) 1,26 (d, 6H), J = 6,8 Hz), 1,34 (t, 3H), J
12 = 7,2 Hz), 2,80 (septet, 1H, J = 6,8 Hz), 4,27-4,35 (m, 13 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, lH, J = 2,4 Hz), .
14 7,31 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 373 (M+l, 15 100), MS (EI) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35). · 16 : 539
Bereiding_van Wang-hars-6-chloor-8-jood-2-(trifluor- .
. methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat ; .
5 : 0 0
0-Br. Ck ^ ^ JL
^vJ^sO'^nCF3 DMA. Cs2C03 ^spSvO'^S^CF3 1 · I .
10 , · _
Aan · een suspensie van 53 g (63,6 mmol) broom-Wang-· hars(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) in 1 1 watervrij 15 . dimethylaceetamide werd 31,1 g (95,5 mmol) cesiumcarbonaat en 38,62'g (95,5 mmol) 6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht bij kamertemperatuur . roeren. Het mengsel werd gefiltreerd en de hars driemaal gewassen elk 20 .met DMF, MeOH en CH2CI2. De verzamelde hars werd' aan de lucht gedroogd en leverde 73,75 g van een geel-witte’hars.· Harsbeladirig werd bepaald met behulp van directe afsplitsing NMR door behandeling van 73,4 mg hars met 1,00 ml van een 5,85 M oplossing van hexamethyldisiloxaan in 25 CDCI3/TFA (1:1). Na ï uur werd het filtraat opgevangen en de hars driemaal gewassen met een minimale hoeveelheid CDCI3. De gecombineerde filtraten werden geanalyseerd met behulp van NMR en verschaften belading en analyse van de hars: directe splitsing *H NMR belading * 1,071 meq/g; *H 30 NMR (CDCI3 + TFA/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J - 6,6 Hz), 7,27 .
(d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,31 (m, 2H).
' 10283 P4«3‘ I
540
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-roeën-3-carbonzuren met behulp van Suzuki koppelingen 5 o 9 1 a 1)R-B(OH)2,Pd(PPh3)4, Κ2°°3,DlylF γγχ^°Η 2) TFA, CH2CI2 CF3 · I R .
10 . Voorbeeld 298
clsv^Y^^COOH
: yST^CFa
' 20. . ; F
6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur
Bereiding van 6-Chloor-8-(4-fluorfenyl) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Aan 0,400 g (0,428 inmol) . Wang-hars-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-: 30 3-carboxylaat werd 50 mg (0,043 mmol) tetrakis (t.rifenyl-fosfine)palladium(O), 0,180 g (1,285 mmol): 4-fluorfenyl- boronzuur, 0,857 ml K2CO3 (2 M oplossing ontgast), en 4 ml ontgaste DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur tot 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd als volgt 35 overgebracht en gewassen: DMF (x5), H20 (x5), MeOH (x5) en CH2C12 (x5) . De hars werd behandeld met 2 ml (TFA:CH2Cl2, 1:1).gedurende 30 minuten. Het filtraat werd opgevangen en v 1028308- 541 .
behandeling werd herhaald. De hars werd gewassen met CH2CI2 . (x2) en alle filtraten . werden. gecombineerd en
geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0*055 . 5 g (34 %) van een. gele kristallijne vaste stof:1!! NMR
(CDCI3/4OO MHz) 5,66 (q, 1H, J = 6,8. Hz),' 7,10^7,15 (in, 2H), 7,26 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7, 42-7, 47 (m, 2H), 7,90 (s, 1H); MS ,(ES+) 373 (M+l, 100) .
HRMS (ES-)’ m/z berekend voor (C17H9O3CIF4). 371,0093, 10. ' gevonden 371,0067.
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 15 De volgende Voorbeelden in tabel , 1 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloor-8-(4-fluorfényl)-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat en werden gezuiverd· zoals .noodzakelijk met. behulp van omgekeerde. fase 20 chromatografie.
Tabel 6: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-^chromeën-3-car-bonzuren bereid met behulp van . parallelle 25 synthésemethoden.
542
Tabel 6
O
5 clrrr°H
ïo , _ · · ':'·· ' · ’_
Voor- LC (min) MS (ES+) HRMS % zuiverheid % opbrengst beeld___;_____ 298 2, 391 373 371,0067 100 , 34 299 2,705 407 404,9710 100 25 300 3, 055- 423 420, 9372 100 44 301 2,960 423 420, 9399 100_ 3,8 302 2,389 373 371,00-84 100 34 303 2,631 389 386,9831 100 37 · 304 2, 478 369 ‘ 367,0361 100 , 36 : 305 2,594 369 367,0321 100 38 __ .
306 2, 604 369 367,0303 100 33 307 2,674 423 421,0025 100 . 40 __/ 308 2,742 423 421,0016 100 43 309 2,582 399 397,0485 100 18 310 2,809 , 439 437,0014 100 34___ ; 3,11 2,070 380 378,0154 100 -24 312 2,051 383 381,0119 100 14 313 2,585 399 397,0439 100_ 4 314 3, 3552 399 397,0470 100_ 11 ; 315 2,040 383 381,0160 100 15_· 316 3,059 491 489, 0095 100 32 317 2,1682 356 354,0106 100 6 318 2,448 423 421, 0026 100 11_.
319 2/860 415 - _100_22_ 320 2, 389 401 399,0082 100 19 _ 321 2,100 380 378, 0138 100 23_ 322 1, 215 [356 [354,0174 100 18 1028303- '· 543
Voor- LC (min) MS (ÈS+) HRMS % zuiverheid. % opbrengst beeld. _____· ;__'__._ 323 2, 501 391 388,9970 100 . 39_ 324 1,718 399 - 397,0072 99 3 _ 325 2,860 383 381,0519 100 28_ 326 3, 030 .397 395, 0640 100 _ 15 _ 327 3,239 411 409,0766 100 _38 328 3, 5822 383 381,0549 100 38 329 3, 3292 ,414 412,0220 100 43__ 330 3, 808 431 429, 0453 100 36__ 331 4,0552 411 409,0775 100 41__ .332 3, 382 419 . 416, 9866· 100 20 3 3 3 3 , 0 0 62 3 9 7 3 9 5 , 03 1 2 1 0 0 3 4 334 3, 6612 383 381,0509 ,100 42_ 335 3,519 387 385,0288 100 38 336 2, 3272 384 384,06433 100 20 _' .
337 3,2102 413 411,0242 100 _18 338 3, 6192 383 381,0498 100 40_· .
339 2, 5292 428 428,04973 100 13 340 2, 6402 385 383,0324 100 17 341 1,295 384_ 384,06433 92 5__ 342 1,7552 371 369,0152 100 4 343 2,461 439 437,0397 100 22 344 2, 0072 394 392,0304 100 1 __ 345 3, 0832 413 411,0199 100 30__ 346 3, 903? 403 400, 9926 100 39 347 2, 8582 ‘ 425 423,0201 100 _9 348 2, 6562 399 397,0095 100 4 349 3, 6432 387 382, 0242 100 _31 _ 350 3, 0992 445 443,0473 100_4 .
351 2, 6092 412 412,05533 100_12 352 3,7992 439 436, 9999 100___4____ 353 2,8242 427 425, 0346 100 _5 . _ 354 3, 0692 397 395,0280 100 11_ 355 3, 3222 403 - 100 27 356 [3, 62.32 [399 . [397,0442 199 158 .
544
Voor- LC (min) MS (ES+). HRMS . % zuiverheid % opbrengst beeld ______._'___ 357 4,2292 411 409,0797 100 35_ 358 2,6702 448 465, 0491* ' 100 _ 13 359 3,4952 427 425,0360 100 . 33 360 2, 5902 412 425, 0588 100_ 18 __ 361 3, 9712 447 . 445/0463 100 18 __ 362 3, 6712 413 411,0573 100_ 23 ._ 363 1,8952 370 368,0321 100 _15 - ~ .
364 3,2682 361 358, 9743 100 3_ 365 3, 2602 400_ 398,0000 100 · 39 ___ 366 1,9422 370 370, 04623 100 _25 367 2, 4932 398 398,08033 100 34 368 3, 5532 427 425,0385 100 30__ 369 |2,4882 |428 428,05303 |100 16 ' *Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde .gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met een lineair gradiënt van .40 % acetonitril in 0,1 % RFA/water op tijd = 0 min tot 95 % 5 acetonitril bij 4,5 min. HRMS geeft het waargenomen moleculaire ion (M-H) aan volgens hoge resolutie . massaspectrometrie in elektrospray negatieve mode. % zuiverheid werd bepaald met behulp van ELS-detectie. 2LC ‘geeft de chromatografische retentietijd aan bepaald met 10 een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijd «* 0 min tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 3Elektrospray positieve mode, M+l ion.. 4Elektrospray ! positieve mode, M+NH4 ion.
1028308¾
Voorbeeld 319 545 ·
clNr^^VcOOH
'· · 5 cf3 · s : : > . :. ^ .
15 6-Chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Bereiding - van 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. .Het . monster 20 verkregen uit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 0,039 g (22 %) van een gele kristallijne vaste stof: *Η NMR (CDCl3/400 MHz) 1,36 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 3,00 (q, 1H, J = 7,2 Hz), ,5,68 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J 25 = 2,4 Hz), 7,34-7,41 (m, 5H), 7,81 (s, 1H); MS (ES+) 415 (M+l, 100).
Voorbeeld 323 546 ^V'V^COOH- 5 . Y^O-^CFs 10 6-Chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-ctiro-meen-3-carbonzuur .3.5
Bereiding van 6-chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. ' Het monster verkregen üit de parallelle synthesemethode werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 20 0,066 g (39 %) van een gele kristallijn.e vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,82-6,87 (m, 1H),· 6,99-7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2, 8 Hz) , 7,91 (s, 1H); MS (ES-) 389 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C^HaOaClFs) 3.88,9998, 25 gevonden 388,9970.
10283 083 ·: . 547.
Voorbeeld 335 ....
5 Ly^O^CF3 10 ' 6-Chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' 15
Bereiding van 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode {0,536 inmol schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase 20 chromatografie en . leverde 0,079 . g (38 %) van een gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 2,32 (d, 3H), J =1,6 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,89 (s, 1H); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 (C18H11O3CIF4) 385,0249, gevonden 385,0288.
10283 08* ; '· .548
Voorbeeld 334 ~
' Cl^^^wCOOH
/ 5 ^Y^CT^CFs 10 .6-Chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-. 3-carbonzuur 15
Bereiding van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeenr3-ca.rbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol .schaal) werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografi.e en 20 leverde 0,087 g (42 %) van een .gele kristallijne vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 1,28 (t, 3H), J = 7,6 Hz), 2,70 (q, 2H), J - 7,6 Hz), 5.,68 (q, 1H, J;« 6,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39-7,41 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) ƒ MS (ES+) 383 25 (M+l, lOÖ); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19HHO3CIF3) 381,0500, gevonden 381,0509.
10283 08“ 549
Voorbeeld 346
Cyyycoo* / .^j'u'CF,
10 ' .' Cl ; · V
6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbóhzuur 15
Bereiding' van 6-chloör-8-(4^chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluórmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol . j schaal) werd gezuiverd met behulp, van omgekeerde fase 20 chromatografie en leverde 0,085.g (39 %) van een gele kristallijne vaste stof: . NMR (CD3OD/400 MHz) 2,36 (s, 3H) , 5,73 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,28- 7,29 (m, 1H) , . 7, 32-7,35 (m, 3H) , 7,75 (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ciekii03Cl2F3) 25 400,9954, gevonden 400,9926· 1028308“ .
Voorbeeld 356 550 c1yYYC00H · 5 , - cf3 .
/° · 10 6-Chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carbonzuur 15 ·
Bereiding van 6-chloor-8- (4-methoxy-3-methylfenyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met behulp; van omgekeerde fase 20 chromatograf ie eri leverde 0,124 g (58 %) van een gele kristallijne vaste stof: aH NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 ’(d, 1H, ‘ J 8,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,76 (s, 1HJ; MS (ES+) 399 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi403ClF3) 25 397,0449, gevonden 397,0449.
?02830§a . 551
Parallelle synthese van een verbindingsbibliotheek met 6-en 7-positie substituties .
. 5 ' ·’··'·..> v · ·.·.'· - R-^^cAcF.3 • 10 X = H of Cl R = zoals beschreven (Bereiding van tussenproducten en synthese van Voorbeelden 370-483) 15 . ' .
Bereiding van ethyl-6-chloor-:7-f luor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat ··-..
: -Z0*6': o 20 CK^ üa1"' ; as^yCHO αγγ^ιΛ0Η, ; FWOK W , ΛΛ*.,' Κ,ΟΟ,,ΟΜΡ ΡΛΛθΛ^ 25
Stap 1; Bereiding van 5-chloor-4-fluor-2-hydroxybenz- aldehyde
Aan het 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 mmol) werd 30 methaansulfonzuur. (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd . bij kamertemperatuur geroerd. Een ijs-waterbad werd toegepast om de temperatuur van het geroerde mengsel tot 1Ö°C te brengen. Metheenamine .. (47, 8 g, 341 mmol) werd pórtiegewijs in scheppen van 3 g toegevoegd om de vaste j . 35 stof té laten oplossen en de temperatuur ..onder . 40°C te . houden. Toevoeging was volledig na 90 minuten.
VOORZICHTIG: Als de toevoeging te snel wordt .uitgevoerd, zal de vaste stof exotherm reageren met het zuur én 10283 08« ’ 552 ontleden. Het mengsel werd verwarmd 'tot 100°C. Bij 70°C werd een verandering in de kleur vai) het reactiemengsel opgemerkt en een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur , van 100°C eenmaal was bereikt, werd het 5 verwarmingsspruitstuk verwijderd en liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Hèt reactiemengsel werd in 1 1 ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met CH2CI2·
De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door een silicaprop <4,5 x 9 cm), gewassen met additionele CH2CI2 en 10 geconcentreerd om een ruwe gele vaste stof te geven. Kugelrohr-destillatie (100 mtorr, 60°C) gaf 18,06 g (60,6 %) van. een witte, vaste stof: JH NMR (CDCI3) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 Cd, 1H, J - 7,9 Hz), 9,80%(s, 1H), 11-,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
15 ' .. .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6~chloor-7-fluor-2- (tri-· fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit stap 1 ,in 25 20 ml DM F werd K2C03 . (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd géroërd, verwarmd tot 70°C en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol) . Na 2 uur werd hèt mengsel verwarmd tot 95°C. Na .een totaal van 4 uur werd een additionele 16 ml ethyltrifluorcrotonaat 25' toegevoegd' en liet men het mengsel 4 uur. bij 95°C en een additionele.12 uur bij kamertemperatuur.roeren. De reactie ' was volledig volgens LCMS. Dit mengsel werd behandeld met 300 ml 1 N HC1 en 4 maal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd door silica 30 (4,5 x 6 cm) en de silicaprop gewassen met additionele CH2CI2. De extracten werdén geconcentreerd, de ruwe vaste stof. gewreven met koude methanol, de vaste stof opgevangen . en aan de lucht gedroogd om 19,1 g van een bruine vaste stof te leveren. De moederlogen werden geconcentreerd, 35 opgelost in CH2CI2 . en gefiltreerd . door een nieuwe silicaprop. Volgens dezelfde benadering als hierboven, om een tweede .oogst van 4,i g vaste stof te geven. De 1028308a 55 3 moederlogen werden . verdund met H2O' en de vaste stof . · opgevangen om een derde oogst van 3,16 g . vaste stof. te geven. Totale opbrengst was 26,36 g (81,2 %) . De eerste en tweede oogst waren > 95 % volgens NMR. De derde oogst ' / 5 was > 90 % zuiver: *H NMR (CDCI3) 1,3 (t, 3H), J· = 7,1 Hz) , 4,33 (m, 2H), .5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H), 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H) . . 19F NMR (CDCI3). -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7: Hz). 13C NMR (CDCI3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J = 33,3 Hz), 10 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz), 114,9 (d, J = 18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J = 287,2 Hz), 130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J = 11,4 Hz)., 160,1 (d, C7, J = 225,2 Hz), 163,4 (C=0); MS (ES+) 325 (M+l, 100).
15 • 554.
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrdmeen-3-carbonzuren . . .
: ' 5 . . y cl\j^Y^^C02Et i)RoHtK2eo3
FA^s0ACp3 2) LiOH
• R
10
Voorbeeld 370
Cl .····.'·" .
20 6-Chloor-7-(2-chloor-4, 5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Stap 1. : Bereiding van ethyl-6"-chloor-7-(2-chloor-4,5-di- methylfenóxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 325 mg (1,0 mmol) >thyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbbxyla.at in 2,5 ml DMF werd 30 172 mg (1,1 mmol) 3-chloor-4,5-dimèthylfenol en 193,5 mg (1,4 mmol) kaliumcarbonaat toegèvoegd. De suspensie werd bereid in een afgesloten flesje en in een aluminium verwarmingsblok uitgerust met een schudder geplaatst. Het aluminium blok werd 16 uur verwarmd tot H0°C. Nadat men 35 het flesje liet afkoelen werd het mengsel behandeld met 10 ml water en 2 . ml diethylethèr. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met 1028308- .· , 555 · diethylether. Gecombineerde, organische extracten werden, gefiltreerd door 5 g silica en silica gewassen met 10 ml diethylether. De filtraten werden geconcentreerd onder een stroom N2 en leverden een gebroken-witte vaste stof, welke 5 zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruik: NMR (CDCI3/3OO MHz) 1,36 (t, 3H), J = l",2 Hz), 2,25 (s, : 3H), 2,27 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6.27 (s, 1H) , 6, 93 (2, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/300 MHz) -78,9 (d, 3F, J - 6,2 10 Hz).
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Aan het geconcentreerd product van stap 1 in een geschikt flesje werd 400 mg (mmol) lithiumhydroxidemonohydraat, 1 ml water,. 2 ml methanol en 7 ml THF toegevoegd. Het flesje werd afgesloten, in een aluminium verwarmingsblok en het blok 30 min verwarmd tot 20 100°C. Nadat men het flesje liet afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld met 5 ml N HC1 en 2 ml diethylether. De organische laag werd verwijderd en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met
diethylether. Gecombineerde organische extracten werden 25 geconcentreerd: door verdamping van oplosmiddel onder een stroom.N2 gevolgd door concentratie onder vacuüm om 150 mg : (34,6 %) van een gele vaste stof te leveren: *H NMR
(CDCI3/3OO MHz) 2,26 (s, 3H), -5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6.27 (s, lH), 6,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3H (s, 1H), 30 11,28 (hs, 1H); MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0048.
. 10263 03- -...
. . · ’ . . ’ . · . i 556...
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in tabel 2 werden bereid zoals eerder beschreven voor 6-chloorr7-!-(2-chloor-4,5-di-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-ca'rbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat met elke reactie uitgevoerd op hetzij 1,0 hetzij 0,5 mmol schaal.
10 Producten werden gezuiverd zoals noodzakelijk met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18-kolom, 40 mm i.d. x 100 mm, gradiënt CH3CN/0,1 % TFA'. en HaO)..
Tabel .7: Opbrengst, zuiverheid, massaspectrale gegevens en 15 HPLC retentietijd voor 6-chloör-7-aryloxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesemethoden1
Tabel 7 · 20 αγγγω0Η R'O-^^O'^'CFa 25.. 7
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (BS+) % zuiverheid % opbrengst 370 4,304 433_ 95 34,6 / 371 3,581 399 89 76,1 372 3,377 . 417 99 , 79,1 373 3,636 419 99 78,0 : 374 , 3,793_ 453 99 79,1 375 3,704_ 413 83 71;7 376 _ 3,555 3 99 95 82,5 377 _ 3, 38 385 . 99 80,2 378 13,587 [399 94 [77,2 , .
1028308·* '557
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 379 3,363_ 385 . 99 . 68,8 380 2,295 414 94 68,7_ 381 _ 3,888 445 99 40,3_ 382 3,837 425 94 82,1 383 3,768_ 413 91 81,9 384 3,748 4532 85 62,2 385 3, 712_ 413 94 70,1 386 3,736 413__94_ 82,6_ 387 3, 829 427_ 94 75, 9_ 388 3, 525 ' · 4633 99 76,9_ 389 . , 3, 868 427 96_- 85,1 390 3, 666 411 96_ 76,3.__ 391 3,111 389 99 67,0 : 392 3,347. 385 94 70,5 393 2,216 436 99 13,1 394 2,996 406 91 -49,8 395 3,305 415 99 68,3 396 2,801 386 93 45,8 397 · . 1,895_ 386 99 - 48,7 398 3,812 443 99 · 68,6 399 . 3,151 389 97 · 60,6 400 2,964 415 99 64,3 401 3,024 389 99 62,1 .
402 2,811 431 99 63,0 403 3, 669 477 99 58,6_ 404 3,227 435 99 61,1 405 _ 3, 376 403 99 69,9 406 3,558 451 ' 97 54,6_ 47 3, 825__433_ 92 72,5 · 408 3,631 ' 419 95 66,7 409 3,345 403. 95 68,3 410 2,717 4503 99 52,4_ 411 3,099 407 99 67,9 412 3, 893 433 99_ 70,4_! 413 3,501 [439 99 [62,2 55 8 '· .
Voorbeeld LC (ret.tijd) MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 414 3/ 956 · 6052 99 ._ 67,8 415 3, 691 _ 527* ‘ 93 71,1 416 3,25 _ 44 93 99 61,3 417 _ 3, 809 - 475 99 · 53,6 418 . 3,651 439 99 64,3 419 3, 71 4 993 99 59, 5_ 420 3, 328 4673 99 70,2 421 3, 317 4673 99 53,9 422 3, 317 4853 91 74,6 423 3, 587 4532 99 0,0 424 2, 78 _ 426 99_ 0,0 __ 425 3,069 430 99 0,0 426 . 3,893 422 77 2,7 427 3,878 436 74 1,7 4,28 3,506 512_ 95 7,4__ 429 3, 319 421 91 2,0. .· 430 2, 838 406 89 . 17,3_.
431 . · 3, 312 4503 95 16,0 432 3,836___490_ 92 4,8 433 3,33 423 _ 99 36,9 • 434 3,993 427 99 21,6 435 3,885 413_ 99 27,2 436 3,516 473 74 27,0 : 437 ^ 3,469 423 _ 99 33,6 438 3,136 407 99 41,7 439 3,445 457 99 40,7 440 3,334 403 99 34,5 441 3, 651 399 99 _28,5 442 3, 674 419_ 99 23,6__ 44 3 · 3, 582_ 4673 99 37,7 444 3,433 403 99 36, 1 __ 445 3,74 473 99 18,4 446 3, 858 4 61 99 , _31,5_ 447 3, 957 481 99_ 28,7__ . 448 [3,151 142 95 [99 33,6 1028308“ 559 · . .
Voorbeeld LC (ret.tijdj MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 449 3,88 511 99 . 31,5 .
450. 3,139 4836 99 ·' ~ 38,6_ 451 . 3, 837_ 413 99 . 21,1 452 3, 981 .4633 99_ 38,3 453 3,778 419 99 . 35,1 454 3,86 399 99 31,7_ 455 4,379 489 99 37,9 456 _ 4,308 481 99 33, 0 · 457 4,37 439_ 99__30,5 458 3, 817 _441__99_ 27,8_ 459 4,056 · 413 . 99 . . .38,1 460 3, 4 415 . 99_26,8_; 461 2,815 415 99 37,4 4 62 . 4,267 427 99_ 26,9 463 4,379 441_ 99 33,7 . ..
464 3,77.2 441 . 99 31,7 465 2,97 449 99 31,1 466 3, 606 44 93 : 99 40,8 467 3, 151 3837 99 _41,7 468 12,516 383e 99 [29,6 | · 1Zle Algemeneexperimentelesectievoorbeschrijvingvan vermelde gegevens. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV bij 254 nm.; 2Vermeld ion is het M+l van een Ciscluster; (M+l, 100; M+3, 97). 3Vermeld ion is het M+l van 5 een ClBr2-cluster; (M+l, 77; M+3, 100) Vermeld ion is het M+l van een ClBr2-cluster; (M+l, 44; M+3, 100) . 5429 (M+l, 65) 397 "(100) . Vermeld ion is de M+l van een CljBr- . cluster; (M+l, 61; M+3, 100). 7383 (M-OCH3, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van 10 ES-, :H NMR en HRMS (2ie hieronder) . 3383 (M-OH, 100), gedetailleerde karakterisering verkregen met behulp van ES-, aH NMR: en HRMS (zie hieronder) .
. I. y q o 4 s ·. ·
Voorbeeld 395 560 _ ., .. ‘ ‘ * *
n - x<s^COOH
^J^0A^oT^cFï 10 6-Chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde.
141,.8 mg (68,3 %)' van een gebroken-witte vaste stof: *Η NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,37 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,06 (q, 2H), J = 7,0 Hz), 5,77 (q, 1Ή, J = 7,1 Hz), 6,38 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), J= 6, 8 Hz) , 7,09. (d, 2H), J = 6, 8 Hz) , .
20 7, 64 (s, 1H), 7,85. (s, 1H); 1SF NMR (d6-aceton/400 MHz) - 79,4 (d, 3F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 15,0, 64,4, 71,5 (q, J = 32,7 Hz), 105,3, 115,5, 116,6, 117,5, 122,2, .124,5 (q, J = 287,1 Hz), 131,6, 136,1, 148,8, ..
153,7, 157,5, 158,6, 163,3; MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS 25 (ES-) m/z berekend voor (C19H13CIF3O5) 413,0398,. gevonden . . 413,0396.
10283 08- . Voorbeeld 432 · , 561. . . ' 'Λ '
CI'^r^COOH
; 5 : ö'^AAcF, CF3 10 ' 6-Chloor-2-(trifluormëthyl)-7-{[8-(trifluormëthyl)chino-15 lin-4-yl] oxy}-2H-chromeen-3-.carbonzuur
Het monster ; verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde •11 >7 mg (4,8 %) van een gébroken-witte vaste stof: *H NMR | 20 (d6-aceton/400 MHz) 5,93 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, | J - 5,1 Hz) , 7,24 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 8,5
Hz) , .8,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 19F NMR (d6-aceton/400 MHz) -60,9 (s, 3F), -79,3 (d, 3F, J = 7,7 Hz) ; MS (ES.-) 488 25 (M+l, 100);· HRMS (ES-) m/z berekend voor (CaiHgClFeNÓ*).· 488,0119, gevonden 488,0112..
10283 08-
Voorbeeld 443 . 562
ci^v^rG00H
CF3 10 6-Chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ·
Het monster verkregen uit de parallelle -15: synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 56,8 mg (28,5. %) van een gebroken-witte vaste stof: *Η NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,22 (t, 3H), J = 7,6 Hz), 2,66 (q, 2H) , J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,45 (s, 1H) , 7,04 (d, 2H), J = 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H), J -= 8, 5 Hz), 7,67 ' 20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ; MS (ES-) 397 (M-l,,100) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci9Hi3ClF304) 397,0449, gevonden - 397,0484. ...
10283 08-
Voorbeeld 444 563
F
5 ClaXX
10 6-Chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het . . monster .. verkregen. uit . . de parallelle 15 synthesemèthode (tabel 2) Werd geconcentreerd en leverde.
72,7 mg'· (36,1 %) van een gebroken-witte vaste stof: aH NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0
Hz), 6,53 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,43 (t., , 1H), 7,75 (s, 1H), 7,94 . (s, 1H.); MS (ES-) 401 (M-l, 100); 20 HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CieHioClF«0«) 401,0198, gevonden 401,0187.
Voorbeeld 454 CF3 ,30 6-Chloor-7-(2,5-dimethyifenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het monster verkregen uit de parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 35 10283.0$*·., 564 63.2 mg (31,7'%) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (CD3OD/ 300 MHz) 2,13 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,05':(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, : ‘ ; 5 1H) ; MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES—), m/z berekend voor : ' (Ci9Hi3ClF304) 397,0449, gevonden 397,0419.
Voorbeeld 467 10 ^'ΎΥ'ΙΎΎ'00" 15 ’ 6-Chloor-7-[4-(methoxyfenyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 '· ·····.
Het monster verkregen uit de ' parallelle synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde 86.3 mg (41,7 %) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/300 MHz).3,39 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,84 (q, 25 1H, J = 7,0 Hz), ,6,57 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,48 (d, 2H), J - 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CisHisCIFsOs) 413,0398, gevonden 413,0443.
10283 08“
Voorbeeld 468 . . ’ .
' 565 5 iMl ΎΐΎ Γ k^/^o'As^O'A'CF3 /. - ' 10 6- Chloor-7-[4-(hydroxyfènyl)fenoxy]-2-(trlfluOrmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-
Het monster verkregen uit , de parallelle 15 synthesemethode (tabel 2) werd geconcentreerd en leverde .59,2 mg (29,6 %) van een gebroken-witte vaste stof: XH NMR (d6-aceton/300 MHz) 2,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,52 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), J = 6,6 Hz), 7,51 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1Η),.·7,92 (s, 1H); MS 20 (ES-) 399 (M-l, 100); HRMS (ES-) , m/z berekend voor (M-l; C18H11CIF3O5) 399,0242, gevonden 399,0267.
Voorbeeld 469 ' 25 30 7- [4-(2-Carboxyethyl)fenoxy]-6-chloor-2-(trifluOrmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
Met behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- V ? 028308½ .
566 3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfènyljpropionaat werd een mengsel van twee bestanddelen .verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase chromatografie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % 5 gradiënt CH3CN/H2O/0,1 % TFA). Het meer achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,40 min, ELS-zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 61,1 mg (27,6 %) van een witte vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 2,59 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 2,92 (t, 10 2H), J » 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,1. Hz), 7,04 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ; 1SF NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,2 (d, 3F, J * 6, 8 Hz); MS (ES+) 443 (75%, M+l), 465 (100 %, M+Na);.MS (ES-) 441 (M-l, 100); HRMS (ES—) m/z berekend voor (M-l; 15 C20H13O3CIF3) 4 41,0347, gevonden 441,0347.
Voorbeeld 470 20 ' 25 . 6-Chloór-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)fenoxy]-6-chloor-2- . (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Met. behulp van de tweestaps parallelle syntheseroute van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxy.fenyl)propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen verkregen. De twee producten werden gescheiden met behulp van omgekeerde fase 35 chromatografie (C18, 4 cm i.d. x 10 cm, 5 % tot 95 % : gradiënt CH3GN/H2O/0,1. % TFA) . Het minder achtergehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd - 3,83 min, ELS- 1028308- 567 - zuiverheid < 99 %) werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 66,0 mg (29,0 %) van een witt.e vaste stof: *H NMR (d6-aceton/400 MHz) 2,64 (t, 2H), J = 7,6 Hz);' -2/94 (t, 2H), J =7,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,80 (q, 1H, J = 7, 0 Hz), ' 5 7,04 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H), tf-8,6Hz), 7,67 , : (s, 1H), .-7,86 (s, 1H); 1SF NMR (d6-aceton/100 MHz) -79,5 (d, 3F, J =7,7 Hz); MS (ES+) 457 (M+l, 100); MS (ES-) 455 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C2iHi606C1F3) 455,0504, gevonden 455,0490.
.10
Voorbeeld.471 ci
Cl ^ o/^soAcf3' .
20 . .
5, 6-Dichloor-7-(3-chloor-4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluor-•methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan 135 mg (0,32 mmol) 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy).-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' in 3 ml ijsazijn werd overmaat (ongeveer 1 g) gasvormig chloor toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd het mengsel toegevoegd aan 20 ml water. Het reactiemengsél werd driemaal, geëxtraheerd met Et20, gedroogd en geconcentreerd.
30 Preparatievé omgekeerde fase chromatografie leverde 38 mg (24 %) van een gebroken-witte vaste stof: 1H NMR (d6-aceton/400 MHz) 1,41 (t, 3H), J = 7,0 Hz), 4,15. (q, 2H), J » 7,0 Hz), 5,44 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz, 35 7,21. ((d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,66 (s, 1H); 13C NMR (d6-aceton/100 MHz) 14,9, 65,8, 77,7 (q, J = 31,5 Hz), 106,6, 115,5, 117,1, 118,3, 120,1, 122,5, 123,3 (q, J = 283,6 1 0283.0.8“ 568 .
Hz), 124,0, 131,6,.' 149, 4, 151,6, 152, 8, 155, 7, 164,4; MS
. (ES+) · 483 (M+l, 100); HRMS . (ES-) . m/z berekend voor (C19H13O6CIF3) 498,9724, gevonden 498,9712 (M-H+H20) ..
5 Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2- · (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat o 10 ΒΐΥ\αΊΎ^0Β
Cl 15
Aan ..het mengsel van .1,5 g (4,61 mmol) ethyl-6-chloor- 7-fluor-2-(trifluormethylj-2H-chromeen-3-carboxylaat, 1,04 , g (6,44 mmol) 2-chloor-4-broomfenól en 0,89 g (8,76 mmol) kaliumcarbonaat werd 10 ml watervrije DMF toegevoegd. Het 20 ' e resulterende mengsel werd 5 uur tot 110 C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie behandeld met 150 ml ethylacetaat. De organische fase. werd driemaal gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en driemaal met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van dé vluchtige stoffen werd de rest; gezuiverd op een silicagelkólom met ÉtOAc/hexaan (1:9) en leverde 1,8 g (76,3 %) van een licht gele vaste stof: JH ! NMR (CDCI3/400 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,68 (S,1H), 7,47 (dd, 1H, J - 2,4 Hz, 8,7 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,00 (d,·. J = 8,7 /
Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,38 (t, 3H) , J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 511 (M+l, 60), 513 (M+3, 100); HRMS (EI)' m/z . berekend voor (Ci9Hi2BrCl2F304) 509, 9248, gevonden 509,9274.
1028308¾ ' 569 .· . ’
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-fluor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 5 ïï.
0Et •10
De algemene procedure voor ethyl-6-chloor-7-arylox.y-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxyiaten volgend werd een 79 %. opbrengst van de gewenste verbinding verkregen 15 als een gele vaste stof: *Η NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H) ,. 7,39 (dd, J = 2,4 Hz, 10 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6-,38 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6,8 Hz, . 1H), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ES+.) 496,2 (+2, 100), 494,9 (M+l, 73); HRMS (EI+) m/z 20 berekend, voor (CisH^ClBrFiOf) 493, 9544, gevonden 493, 9551.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-1oodfenoxy)-2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .25- . ·
O
1cl ^V^o'A's^OxXF3 30 .
De algemene procedure voor ethyl-6-chloor-7-aryloxy- .
2-(trifluorméthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten volgend werd een 56 % opbrengst van de gewenste verbinding verkregen .35 als een licht gele vaste, stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6. Hz, 8, 8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H) , 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,28 10283 08° ' . 570 .
<s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LOMS (ES+) 538,9 (M+l, 100); HRMS (EI) m/.z, berekend voor (C20H15CIF3IO4) 537,9656, gevonden 537,9634.
: / ·, 5' - . " ....· ’ ·
Bereiding van ethyi-6-chloor-7^ (2, 5-difluor.-4-broom-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
10 i I
V^O^^O^-CF, . . f .· .'·· .
15
De algemene procedure voor ethyl-6-chioor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrömeen-3-carboxylatèn volgend werd eén 56 % opbrengst van de gewénste verbinding Verkregen 20 als een licht gele vaste stof : 1H.. NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 7,32, 1H), 6, 88 (dd, J = 8 Hz, J « 6,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,66 .
(q, J - 6,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) : 25 ·..’··; 1028308“ 5- · .
571
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(qesubstitueerde)fenyloxv-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbozuren door palladiumkoppeiingsreacties.
i R3 ])B(R2)3,Pd(PPh3)4, ?3 X^Clyy^cOOEt K2C03> DMF . |
LjL0A^0ic;F3 2) LiOH/EtOH/HjÓ 0 ° CFs R Ri 10 · X “ 1» Br R,, R3 = H, F, Cl, CH3
Voorbeeld 472 . . 15
Cl YY^rC00H
Cl 20 6-Chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenóxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-éthylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan eén mengsel van 0,3 g (0,59 mmol, 1,0 eq). ethyl-30 6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 0,32 g (72,3 . mmol) kaliumcarbonaat, 68 mg (0,059 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) en 2,5 ml watervrije DMF werd ónder stikstof 0,83 ml (0,83 mmol, 1,0 M in THF) 35 triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110°C en vijf uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de'.
102.8300® 572 reactie toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De resulterende organische fase werd driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over 5 silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan : en . leverde 0,23 g (84,7 %) van een licht gele vaste stof. Het product werd direct ih de volgende stap gebruikt.
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethyl-10, fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De geïsoleerde licht gele vaste stof. (230 mg, 0,5 mmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran.- Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 104 mg (2,5. 15 mmol). lithiümhydroxide (LÏ0H-2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van . 3. ml ethanol.. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80°C. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was,. De vluchtige stoffen werden verwijderd, de waterige ,rèst werd verdund 20 met water, . en vervolgens aangezuurd bij 0°C.tot pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur.· Het ' product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd de. rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC .25 en leverden 90 mg (41 %) van een licht gele vaste 'stof: *Η . NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,40 (s, IH) , 7,37 (s, 1H) , 7,19 (d, 'J = 8,1 Hz, IH), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,32 (s, IH), 5,65 (m, ÏH), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS (ES+) 433,0 (M+l, 100) . MS (ES—) 30 431,0 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C19H12CI2F3O4): 431,0059, gevonden: 431, 0022.
10283 0e- 573 '
Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(tri-fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren. met behulp van een parallelle methode 5 De volgende Voorbeelden in Tabel X werden bereid zoals eerder beschreven voorö-chloor-^-^-chloor^-ethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van een parallelle syntheseapparaat.
10 Tabel 8: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 6-chloor-7-(gesubstitueerde)fenyloxy-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid met behulp van parallelle synthesèmethoden.1 15 Tabel 8 .
Voorbeeld LC MS (ES+)’ % zuiverheid % opbrengst .
473 . . 3,375 403 100 . . -V' 64 474 3,553 417 98 28 475 _ 3, 420 421 95 56 __ 476 4,173 441 95 8_ ..
477 _, 3, 783 [413 100 14 9 25 xZie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde. gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met ' behulp van UV-detectie bij 254 nm.
1028308-
Voorbeeld 474 :574 ··.
CIv^^^^COOH
, CF3
·'·'· F
10 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd berèid met behulp van de algemene 15 . parallelle . synthesemethiode beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur. Het monster 'werd gezuiverd met het Gilson omgekeerde fase chromatografiesysteem en leverde 18,7 mg (28 %) van een licht gele vaste stof: JH NMR (CDCI3/3OO' 20 MHz) 1,16 (t, 3H), J = 7,5 Hz), 2,57 (q, 2H), J = 7,5 Hz), 5,46 (m, 1H), 6,24 (s, 1H)·,..6,93 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 417 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 99 % bij 3,553 min. (0V1, 100 % ELSD; HRMS (ES-) m/z berekend vóór (M-H; CigHi204ClF4): 25 415,0355, gevonden: 415,0376.
>10283 08- -.575-. ‘ .
Voorbeeld 477 ’ .1 5 - Cl γγ^νεοοΗ 10 . ; 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur..
Het. product werd bereid met behulp van de algemene ... 15 parallelle· synthesemethode beschreven voor 6-chloor-7-(2- chloor-4-ethylfenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-.bonzuur. Zuivering met behulp van . omgekeerde fase chromatografie leverde €7,5 mg (49 %) van een licht gele vaste stof: ?H NMR (CDCI3, CD3OD/400 MHz) 1,26 (t, 3H), J « 20 7,6 Hz), 2,15 (s, 1H), 2, 65 (q, 2H), J ~ 7,6 Hz), 5,62 (q, 1H, J = 3,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), . 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7>35 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); MS (ES+) 413 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,779 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor 25 ·(M-H; C20H15CIF3O4) : 411,0605, gevonden: 411,0584.
1028308- 576
Bereiding van 6-chloor-7- (gesubstitueerde) fenyloxy-2-·. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .met behulp van 'Stille reacties ' ' .5 ·' . ' •?3 1) RSn(n-Bu)3, Pd(PPh3)4 . R3
XyS| Clv^^<55iJ^!r.COOEt tolueen, 110*C RsA CI\r^<^iir.COOH
Vo^Afl 2)uoh" . r \10aXXF3 · R’ X = I,Br · Rl 10 R,,R3«H,.F,a,.CH3 \ · · · .
Voorbeeld 478 15 XXXXX, 20 I ' 6-Chloor-7"- (4-ethynyl-2-methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -25' 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-ethynyl-2- · methylfenoxy) -2- (trifluormethyl).-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan een oplossing van 0,28 g (0,52 inmol) ethyl-6- chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 12 mg (0,0104 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) in 3,5 ml watervrije tolueen werd 168 μΐ (0,586 mmol) tribiityl (ethynyl) tin 35 toegevoegd. De resulterende oplossing werd verwarmd tot. 110°C en drie uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd. de 1028308- " 577 . .
reactie geblust met toevoeging van 20 % waterige ammoniumfluoride.. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en gewassen. met pekel, gedroogd . boven watervrij I · * . 5 .magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de resten gezuiverd met behulp .. van silicagëlchromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Het product werd voortgevoerd naar de volgende stap.
10 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 (230 mg, 0,53 mmol) werd opgelost in 3 ml. tetrahydrofuran'. Aan de resulterende 15 oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (111 mg, 2,6 mmol) in 3 ml' water toegevoegd,, gevolgd door toevoeging van 3 ml. ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 80°C, L.C-MS gaf aan dat de· reactie volledig was. De vluchtige stoffen werden 20 verwijderd. De rest werd verdund met water, en aangezuurd bij 0°C met verdund.chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werd het ruwe product gezuiverd met 25 behulp van . omgekeerde fase HPLC. Het. product werd verkregen in 70 mg (28,8 %) van een licht.gele vaste stof: aH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7, 82 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,42- 7,40 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,66 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,23 (s, 3H) . MS (ES-) 30 407,0 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; C2oHiiC1F30<) : 407,0292, gevonden: 407,0317.
1028308° ' 578
Voorbeeld 479 ’ . .
5 F ·..’· 10 6-Chloor-7-(4-ethynyl-2, 5-difluorfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuiir
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen, in 35,8 % opbrengst als een licht gele vaste stof: XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 69 (q, J - 6,3 Hz, 1H), 20 3,38 (s, 1H) ; MS (ES+) 430, 9 (M+l, 100) . HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H7CIF4O4) : 428,9948, gevonden: .
428,9902.
10283 08“ • .· · 579 . '·
Voorbeeld 480
Clv^V^VCOOH
1° .
6-Chloor-7- (2-methyl-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-, chromeen-3-carbonzuur
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H'-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 161,7 mg (31 %) van een licht gele vaste stof: aH NMR (CD3OD/300 MHz) 2,21 (s, 3H), 5,27 (d, 1H, J -· 11,1 Hz), 5,77 (m, 2H) , 6,28 (s, 1H), 6,77 (dd, 1Ή, J = 11,1 Hz, 20 17,7 Hz) , 6,94 (d, 1h/ J = 8,4 Hz) , 7,38 (dd, 1H, J «. 0,9
Hz, 8,1 Hz) , 7,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H); MS (ES+) 411 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid' 100 % bij 3,605 min. (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C20H13O4CIF4) : 409, 0449, gevonden: 409, 0447.
25 - .110283 08"· . ; .580
Voorbeeld 481 . .
,v ^ΎΊι C'YT*IC00H
: '' ‘ Cl 10 6-Chloor-7- (2-chlöor-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H>-' chromeen-3-carbonzuur·
Met behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15. 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- .
. 2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 157,5, mg (27 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CD3OD/300 MHz) 5,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz(, 5,74 (q, 1H, J . = 6,9 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,75 20 · (dd, 1H, J *= 11,1 Hz, 17,7 Hz), 7.,10 (D, 1H, J = 8,4 HZ), 7,46 (DD, 1H, J = 2,1 Hz, 6, 3 Hz) , 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, •1H, J = 2,1 Hz) , 7,79 (s, 1H) ; MS (ES+) 432 (M+l, 100) ; LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,539 min. (UV en ELSD); HRMS . (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H10O4CI2F3) : 428, 9903, 25 gevonden: 428,9895.
1028308“
Voorbeeld 480 581 ; ^clTrf00H· ; 5
' F
10 6-Chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het behulp van de algemene werkwijze beschreven voor 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyifenoxyj-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als
190,5 mg (37 -%) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CD3OD/300 MHz) 5,48 (d, 1H, J = 11,1 Hz) , 5,81 (m, 1H), : 5,94 (d, 1H, J= 17,7 Hz), 6,65 (s, 1HJ,/. 6,89 (dd, 1H, J ··= 20. 5,7 Hz, 9 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 9,9 Hz), 7,83 (s, 1H); MS . (ES+) 433 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,493 min. (ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H9O4CIF5) : 431>0104, gevonden: 431,0099. .
" 25 . i®2;83:0S°.
Voorbeeld 483 / 582- ...
CIs^YY0008 5 v-;^OsP^^'·, ..· ' .
io .·.../ 6- Chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . Bereiding van 6-chloor-7-(4-cyano-2-methylfenoxy)-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 0,34 g (0,63 mmol) ethyl-6-chlöor- 7- (2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 68 mg (0,76 mmol) koper(i)cyanide in 4 ml 20 watervrije dimethylfórmamide werd gedurende de nacht · geroerd op 130°C. LC-MS gaf aan dat de reactie volledig was. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie in 100 ml ethylacetaat gegoten. De organische oplossing werd vervolgens driemaal gewassen met 30 % waterige 25 ethyieendiamineoplossing om koper ' te verwijderen, vervolgens gewassen mèt pekel, en gedroogd.boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd over silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan. De verkregen verbinding (0,14 g, 0,32 mmol) 30 werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuran. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 67,2 mg (1,6 mmol) lithiumhydroxide (L1OH.2H2O) in 3 ml water toegevoegd,
. gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot 50eC, vervolgens op 35 kamertemperatuur gedurende één uur. De vluchtige stoffen, werden verwijderd. De rest werd verdund met water eri aangezuurd bij O9C. met verdund chloorwaterstofzuur tot pH
10283 08“ . 583 = 1, en het product werd geëxtraheerd'met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden; gewassen .met·.' pekel, en gedroogd boven . watervrij magnesiumsulfaat. Na . verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest 5 gezuiverd op omgekeerde fase HPLC. Het product werd verkregen als witte vaste stof, 70 mg, zuiverheid = 100 %, opbrengst = 27 %. 1H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,66 (q, 10 J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS (ES+) 410 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci9Hi0C1F3NO4) : 408,0245, gevonden:.408,0227.
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbónzuren ryVvcooh 20 N^AAcF, R = zoals beschreven 25 (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 484-515)
Bereiding van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 O 9 '2> H5i°6-^- V' CF3 N0 ' ?· CF3; 1028301=5 35 584
Aan een oplossing van 8g (26,5 mmol) ethyl-7-methoxy-2-(trifluoriinethyl)-2H-chromèen-3-carboxylaat j in 60 ml. ethanol werd.2,8 g (11,2 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 9,0 g (39,5 mmol) ' . 5 perjood2uur in 25.ml water. De resulterende oplossing werd. . ; ' · 5 uur verwarmd.· tot 70°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd,· werd de rest opgelost in ethylacetaat en de organische fase gewassen met verzadigd natriumsulfiet en vérzadigde pekel. De '· 10 . ·'·.·· · resulterende oplossing werd gedroogd boven watervrij .
• magnesiumsulfaat en de vluchtige stoffen werden-verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met hexaan/ethylacetaatmengsel en leverde 9,8 g (70 %) van een licht gele vaste stof: NMR
. (CDC13/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), .6,49 (s, 1H), 5, 69 (q, J - 6,9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI+)· 428,9 (M+i, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor· (Ci4Ha2F3I04) : 427,9732, gevonden: v 427,974.1» 110283 08^ 585 · .Bereiding van . 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2-(trifluor-’ . methyl) -2H-chroineen-3-carbonzuren met, behulp van Suzuki koppelingen • 5 .
O 1) R~B(OH)2, Pd(PPh3)4, y
2M..Na2CQ3, DMA °H
2) Li0H/Et0H/H20 10
Voorbeeld 484 .
. 15 0 ^o'^^O^.CFa : 20 7-Methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- , . zuur ··.' 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxy-:6“fenyl-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een oplossing van 0,20 g (0,47 mmol) 6-jood-7-meth-30 oxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml watervrij DMA werd bereid en 10 min geborreld met stikstof. De oplossing werd behandeld met .86 mg (0,70 mmol) fenylboronzuur, 54 mg tetrakis(trifenylfosfine)palladium (0) (0,1 eq, 0, 467 35 mmol.) en 1,2 ml 2 M waterig, ontgast Na2C03 (4,8 eq, 2,24 mmol) .. De oplossing werd gespoeld . met stikstof, afgesloten, 16 uur verwarmd tot 95°C. Na afkoelen tot '· 1-028300- 586 kamertemperatuur wérd pekel toegevoegd en. het mengsel. 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd én', •geconcentreerd onder een stroom stikstof. Het product had 5 voldoende zuiverheid om direct in de volgende stap te worden gébruikt.
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ... 10 .
De ester verkregen uit stap 2 werd gehydrolyseerd tot zuur door het monster op te lossen in 5 mi ethanol en 1 ml tetrahydrofuran. Een oplossing van 165 mg lithiumhydroxide in 6 ml water werd bereid en toegevoegd aan de organische 15 oplossing. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd .met behulp van een stikstofstroom.· De basische oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 totdat pH * 2 en 4 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 20 lagen werden gecombineerd, gedroogd boven 'natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverde met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 107,8 mg (66 %) van een licht gele. vaste stof: 1H NMR (CDCI3, CD3OD/3OO MHz) 3,77 (s, 3H), 5,61-5,68 (m, 25 1H), 6;56 (s, 1H)., 7,09 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 7,68 (s, 1H); MS · (ES+) 351 (M+l, 100) LC-MS zuiverheid 100 % bij 2, 978 min. (UV en ELSD); HRMS (EI) m/z berekend voor (M-l, CieHi20<F3) : 349,0682, gevonden: 349,0663.
30 Bereiding van. 7-methoxy-6-qesubstitueerde-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbon2uren met behulp van een parallelle methode. .
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden . bereid . 35 . zoals eerder beschreven . voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
1028308¾ 587
Tabel 9: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens •voor 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzurën bereid met behulp van· parallelle 5 synthesemethoden.1
Tabel 9
RWVCOOH
15
Voorbeeld LC _MS (ES+) % zuiverheid % opbrengst 485 , 2, 968 357 99 89 .
486 2,959 381 99 67 487 2,568 382 99 48 488 3, 19.8_ 397 98 72___ 489 3, 361 419 98 _ 101 4 90_ 3, 325 419_ 98 . 90 491 2, 818 341 98 77____ 492 2; 957 381 98 39 493 2,890 341 95 63 494 1,855 366_ 98 25__ 495 2, 974_ 396 95 86 496 2,891 395_95 33 : 497 3, 116 _ 365 100 63 498 . 3,469 393 . 99 72__ 499 3, 323 401 95 _ 59 500 1,639 352 95 90_^_ 501 2,725 411_95 17' 502 2,393 _ 413 100 49 _ 503 2,428 381_ 99 4 3_ 5CM 11,930 [402 ' [100 20 588 . v.
Voorbeeld LC_ : MS (ES+) ,¾ zuiverheid % opbrengst 484 2,978 351 100 . " - 66 505 3/262 . 385 96 59 •506 3/025 385 . : 95 ' 48 1507 ' 13, 027 ... [369 |.100 : [73 ' . 1 1Zie Algemene experimentele sectie voorbeschrijving van vermelde gegevens. LC geeft 'de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met .. behulp van UV-detectie bij 254 nm.
5
Voorbeeld 508 'γγγεο,Η 10 ' H3CO'J^-o^CF3 ..:..-15 6-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur
Aan de oplossing van 3,0 g (7,0 mmol) ethyl-6-jood-7- ; 20 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbpxylaat in 50 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 1,2 g (28 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 55 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd vier uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De vluchtige stoffen werden 25 verwijderd. De rest werd verdund met water. De', resulterende oplossing werd aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstof zuur tot pH = 1,5. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 30 geconcentreerd en leverde 2,5 g (81 %) van een licht gele vaste stof: NMR (CDCl3/400 MHz) 7,56 (s,· 1H) , 7,52 (s, .. 1H), 6,42 (s, 1H), 5,60 (q, J «. 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) .
MS (ESI+) 400,9 (M+l, 100) MS (ES-) 398,9 (M-H, 100). HRMS
1028308- 589 (ES—) m/z berekend voor (C12H7F3IO4).. M-H: .398, 9336, gevonden. 398,9359. .
Bereiding· van 6-qesubstitueerde-7-methoxy-2-(trifluor- 5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren O 9 ' »R3B,P<i(PPh,)4 1 , ©-er KjCOj.DMF *>γΛ!*γ^!γ^Χ)Η 10 DMA,CsjCOj 2)TFA CFs 15 Voorbeeld 509 20 ‘ HsCO^^^O^CFs' 25 6-Ethyl-7-inethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeeh-3-carbon-zuur.
Stap 1. Bereiding van Wang-hars-6-jood-7-methóxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 30
Aan het mengsel van 208 mg (0,64 mmol) cesiumcarbonaat en 516 mg (1,28 mmol) 6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 5 ml methanol töegevoegd. Na 30 min roeren veranderde het 35 mengsel, in een heldere licht gele oplossing, waarbij borrelen intussen werd. waargenomen. De oplossing werd geconcentreerd en de rest onder vacuüm gedroogd gedurende 10283 08° 4 590 drie uur en leverde het cesiumzout.' Broora-Wang-hars-(4-(broommethyl) fenoxymethylpolystyreen, .. NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1,20 meq/g) werd achtereenvolgens gewassen met. CH2CI2 en watervrije DMF, gefiltreerd èn behandeld met een 5 oplossing van het cesiumzout in 2 ml DMF. De resulterende harssuspensie werd verwarmd tot 60°C en twee uur geschud.
Na afkoelen tot. kamertemperatuur werd de overmaat' reagentia afgetapt, werd de hars driemaal gewassen elk met DMF/H2O (1:1), DMF, DCM en watervrije DMF. De belading van 10 de hars werd bepaald met behulp van 1H NMR . (HMDS als inwendige standaard) en was 0,40 mmol/g. De hars werd dixè.ct in· de volgende stap gebruikt. .
o . Stap 2. Bereiding van 6-ethvl-7-methoxy-2- (trifluor-^ 15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan de hars uit stap 1 werd 343 mg (2,48 mmol) kaliumcarbonaat, 78 mg (0,067 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(0), '2 ml watervrije DMF 20 en 1,92 ml (1,0 M in THF, 1,,-92 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd 15 uur bij 110 °C geschud. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 3 ml water toegevoegd. De reactor werd 5 min geschud en de overmaat reagentia en oplosmiddelen werden afgetapt. De hars werd vijfmaal 25 gewassen met DMF/w.ater (1:1), vijfmaal met'· DMF, en driemaal met DCM... De hars werd behandeld met 95 % TFA/DCM (2 x 5 ml) gedurende 45 min. De filtraten werden opgevangen en de hars werd gewassen met DCM. Gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp . 30 van silicachromatografie (ethylacetaat/ hexanen; 3:7) en leverden 52 mg (81 %) van een licht gele vaste stof: ^ NMR (CDCI3/4OO MHz) 7, 83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H)., .1,17 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 303,1 35 (M+l, 100) MS (ES-) 301,1 (M-H, 100). HRMS (ES') m/z berekend voor (CHH12F3O4) M-H: 301,0682, gevonden 301,0649.
10283 08- ; 591- ;
Voorbeeld 510 • : — _co2h 5 10 6-Methyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chroroeen-3-car-bonzuur
De verbinding werd bereid met behulp van dezelfde · 15 procedure voor bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(tri-,.
. fluormethyi)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Licht gele vaste stof, 48 mg, opbrengst = 65 %, zuiverheid = 95 :%. *H NMR ' (CDCl3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6, 8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) . MS 20 (ES+) 289 (M+l, 100) LC-MS (ES-) 287 (M-H, 100); HRMS (ES- ) m/z berekend voor (M-l, C13H11F3O4) 287,0458, gevonden 287,0450.
10283 08- - 592.·'
Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chrómeen-3-. carbonzuren -met behulp van Stille koppeling o · ‘ '.“ - o ’ k JL . 1)RSn(n-Bu)3,.Pd(PPh3)4
5 · OEJ tolueen, 110°C 'Ij OU
'^rV'So'^XFs
3 2) LiOH
10 Voorbeeld 511 is CF3 20 :7-methoxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Aan een oplossing van 0,3 g (0,7 mmol) ethyl-6-jood- 7-methöxy-2-(trifluormèthyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 16 mg (0,0139 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) . in 4,2.ml watervrije tolueen onder stikstofatmosfeer werd 228 μΐ (0,785 mmol) tributyl (vinyl) tin toegevoegd. De'. 30 resulterende oplossing werd drie uur tot 115°C verwarmd. Aan het afgekoelde reactiemengsel werd 20 ml 20 % . ammoniumfluoride toegevoegd. Na 15 min roeren werd het product driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden tweemaal 35 gewassen met 20 % ammoniumfluoride, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie 1028308" ·'·.·· . * . ' · . .. . ' . · · . 593 met EtOAc/hexaan .(1:9) en direct i‘n de volgende stap gebruikt. .
Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur
Het geïsoleerde tussenproduct uit stap 1 (150 mg, 0,46 mmol) Werd opgelost in 3 ml THF. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (2,3 10 mmol) in 3 ml water toegevoegd. Aan het resulterende · mengsel werd 3 ml ethanol toegevoegd. De resulterende oplotssing . werd drie uur tot 80°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de res.t aangezuurd tot . pH = 1,0 met verdund waterig chloorwaterstofzuur. 'Het 15 product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten wérden· gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd én léverde 100 mg (52 %) van het eindproduct: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,80 20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 6, 98-6,88, (dd, J = 17,7 Hz, 11,2
Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,80-5,69 (m, 2H), 5,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). MS (ES+) 301,1 (M+l, 100). MS.
- (ES-) 299, 1. (M-H, 100); HRMS (ES") m/z berekend voor (Ci4HaoF304) M-H: 299,0526, gevonden 299,0500.
25 594 . .
Voorbeeld 512.
·. 5 HzCC*^"0 Cp3
iO
6-ethynyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur
Dit Voorbeeld werd verkregen met .behulp van de 15 algemene werkwijze, voor bereiding . van 7-methoxy-2-: (trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en gaf 93^ mg (44,6 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H) , 7/44 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H), 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s, 1H) ? MS 20 (ESI+j 299, 1 (M+l, 100).
Voorbeeld 513 . O'.'··" . H3co"^"° CFs 30 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur 35 Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-. 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 40 mg (62,9 %) 10283 08“ 595 van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, . 1H), 6,49 (s, 1H), 5,61.(q, J - 6,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2, 4.6 (s, 3H) . MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100) ; ' 5 Voorbeeld 514 t ΤΤ--.Γ Γ- ^ xo2h
10 c^3C
15 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3·^ carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-20 6-'Vinyl-2H~chromeen-3-carbonzuur en leverde 50 mg (22,9 %) . van een gele vaste stof: 1H NMR (CDCI3/3QO MHz) 7,69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H):, '6,53 (s, 1H), 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI+) 317,0 (M+l, 100)- ' 10283 08^ . .- .59-6'
Voorbeeld 515
Ph^- 5
HaCO^^^O^CFa 10 7-methoxy-6-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde 15 procedure voor bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-· 6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde' 56 mg (21,4,9 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,73 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,73 (q, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H) . MS (ESI+) 749,1 . 20 (2M+1, 100), 375, 1 (M+l, 88) . MS· (ES-) 373,1 (M-H, 100) ; .HRMS (ES") m/z . berekend voor (M-H; C20H12F3O4) : 373,0682, gevonden 373,0701.
10283 08" 597
Bereiding van 6-qesubstitueerde-7-qesubstitueerdeoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren 5 .
RiwV00H
10 Ri, R2 = zoals beschreven (Synthese van tussenproducten en Voorbeelden 516-526)
Voorbeeld 516 15 CF3 . .
20 , 7-hydroxy-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met behulp van dezelfde propedure als beschreven bij de bereiding van 6-ethyl-7-.hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
30 Uitgaande van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat gaf 2,2. g (81, .%) van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/400 MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,63 (s, · 1H), 6,45 (s, 1H), 5,69 (q, J - 6,8 Hz, 1H) . MS (ES-) .386, 9 (M+H, 100) .
35 10283 08“ • 598 \
Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxv-2:-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur . . .
5 ·. 9, 1)Et3B,Pd(PPh3)4 ... 9
: ‘ l'V^V^N^'OEt K2C03. DMF, 110 °C
> ^ 0 CF.s 2) BBr3 H0 0 CFs 10 ·
Voorbeeld 517 15 ,. j|. ^ · HO C CF* 20 / 6- Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- zuur 25 Stap 1. Bereiding van · ethyl-6-ethyl-7-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeeh-3-carboxylaat
Aan een mengsel van 13., 2 g (30,9 mmol) ethyl-6-jood- 7- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 30 3,6 g (3,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 12,8' g (93 mmol) kaliumcarbonaat. in 83 ml watervrije DMF werd 43,3 ml (1,0. M/THF, · 43,3 mmol) triethylboraan toegevöegd. Het resulterende mengsel werd verwarmd tot 110°C (oliepad) en zeven uur geroerd. Na afkoelen tot 35 kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 700 ml , e.thylacetaat. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na 1028308“ 599 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silic^chromatografie met ethylacetaat/hexaan en leverde 6,9 g (68 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR . (CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 6,96 5 (s, 1H), 6,4 8 (s, 1H), 5,67 (q, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,53 (q, J=.7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J .« 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+) 311,1 (M+l, 100); HRMS (EI) m/z berekend voor (C16H17F3O4) : 330,1079, gevonden 330,1063.
10
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy~2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 6,8 g (20,6. mmol). ethyl-6-15 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carboxy-laat in 30 ml watervrije DCM bij -78°C in een droogijs/acetonbad werd druppelsgewijs een oplossing van 206 ml (1,0 M in DCM, 206 mmol) boortribromide toegevoegd. Na beëindigen van toevoeging werd het droogijs/acetonbad 20 verwijderd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd terug afgekoeld tot -78°C in droogijs/acetonbad en druppelsgewijs behandeld met 250 ml methanol. Men . liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd vervolgens 25 onder vacuüm geconcentreerd-. De rest werd gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (2:8). De opgevangen fracties werden geconcentreerd en direct in stap 3 gebruikt.
30 Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het product van stap 2 werd 80 ml ethanol toegeyoegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 35 3,5 g (83 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 80 ml water. De resulterende, oplossing werd drie uur verwarmd tot koken, onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd geconcentreerd, D 0283 08"".
'600 ^ de rest behandeld met 50 ml water' en de resulterende oplossing aangezuurd tot pH = . 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Dé gecombineerde organische extracten werden 5 gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij , magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige'stoffen werd de rest verder gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1 % HOAc in EtOAc/hexaan (2:8) en leverde 5,6 g (.94 %) van een groengele vaste stof: XH NMR 10 (CDCI3/400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5, 62 (q, J = 6, 8 Hz, 1H), 2,56 (g, J *= .7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, j = 7,6 Hz 3H) . MS (ESI+) 289, 1 ' (M+l, 100). MS (ES-) 287,1 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-H; Ci3HioF30<) : 287,0526, gevonden 287,0504. ' 15 . Bereiding van Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy’-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
20 O ' O
/γνγ-οΗ °~ΒΓ hoA^A.0^CF3 DMA, Cs2C03 hO^^O^CF3 ' 25
Commercieel verkrijgbaar 4-(broommethyl)fenoxymethyl-polystyreen (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 10Ö-200 mesh, 1,20 mmoi/g) werd . 1,5 uur gezwollen in watervrij DMF. De . 30 hars werd tweemaal gewassen met watervrije DMF en vervolgens behandeld met 180 ml watervrije DMF, 4 g (13,9 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 7,6 g (23,1 mmol) cesiumcarbonaat. De hars werd geroerd met een bovenroerder gedurende 2 · uur bij 35 kamertemperatuur. De suspensie werd gefiltreerd en de hars opnieuw behandeld met 4,0 g zuur en 7,6 g cesiumcarbonaat.
Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur . werd de hars 10283 08- ... 601.
gefiltreerd en driemaal gewassen elk met 50 % DMF/H2O, DMF, MeOH en DCM. Een geringe porti.e (ongeveer 100 mg) hars werd afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd tweemaal gewassen met DCM 5 en de verzamelde filtraten.onder vacuüm geconcentreerd en leverden hét vrijgemaakte 6-ethyl-7-hydroxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.: *H NMR (CDCI3, TFA/400 MHz) 1,23 (t, 3H), J=7,6), 2,58 (q, 2H), J = 7,6 Hz), 5,61 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6/49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), .10 7,92 (s, 1H); LC-MS zuiverheid 84 % (UV), 95 % (ELSD).
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chr6-• meen-3-carbonzuren . 15 ...·· ;· O l)ROH,PPh3, 9
DEAD.THF
HO-^^O^GF3 ' 2) 50%TFA/DCM RO 0 Cp3 20
Voorbeeld 518 30 7-Ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon-zuur 35
Een suspensie van 100 mg (0,096 mmol) Wang-hars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- 1028308'“ 602 laat in. DCM werd bereid in een vaste, fase reactie, polypropeenbuis en men liet dit 2 uur. staan. De hars, wérd gefiltreerd, tweemaal gewassen met watervrij THF en vervolgens behandeld met 1 ml THF., 126 mg (0, 483 mmol, 5 .5 eq) PPh3, 28 μ]. (0, 483 mmol, 5 eq) ethanol en 77 μΐ (0,483 mmol, 5 eq) PEAD. De hars werd vervolgens gedurende de nacht onder stikstof bij kamertemperatuur geschud. . Na 28 uur „werd de hars afgetapt en viermaal gewassen el.k met THF, DMF, MeOH en DCM. De hars (ongeveer 100 mg) werd 10 afgesplitst door behandeling met 50 % TFA/DCM gedurende 30 min. De hars werd 3 maal gewassen met DCM, de verzamelde filtraten gefiltreerd door silica en de filtraten onder vacuüm geconcentreerd om 24,8 mg (26 %) van. een gele vaste stof te leveren: *H NMR (d6-aceton/300 MHz) 1,20 (t, 3H), J 15 - 7,5 Hz), 1,46 (t, 3H), J = 6,9 Hz), 2,60 (q, 2H), J = 7,8 Hz), 4,16-4,20 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H); MS (ES+) .317 (M+l, 100). LC-MS zuiverheid 72 % (UV) bij 3,163 min,. 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci5H1404F3) : 20 315,0839, gevonden 315,0832.
Bereiding, van 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chrd-meen-3-carbon2uren met behulp van een parallelle methode ' 25 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden' bereid zoals eerder beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur met behulp van parallelle syntheseapparaat.
30 Tabel 10: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrale gegevens voor 7-alkoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren bereid ‘ met behulp van parallelle. synthesemethoden.1 1028308" ' 603
Tabel 10 10 .__· _ ' . ' '
Voorbeeld LC MS . (ES+) % zuiverheid % opbrengst 519 3,849 371 95 _ 8,5 520 3, 656 _ 357 95 , 3,4 _ 521._1, 961_ 380_ 95 6, 5_ 522 1,879 380 95 15 ' 518 . 3, 163 317’ 72 26__ 523 . 13,389 331 94 [?,9 | .^Zie Algemene experimentele sectie voor beschrijving van vermelde gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd aan in min. % zuiverheid werd bepaald met behulp van UV-detectie bij 254 nm.
15·
Voorbeeld 524 20 p^^'O'^CFa 25 6-ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze 30 beschreven voor. .7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het ruwe product werd gezuiverd met ^10283.0.8- .
604 behulp van silicachromatografie met 1 % TFA in .
ethylacetaat/hexanen (2:8) en leverde. 60 mg (24,2 %) van ! een licht gele vaste stof 1H NMR (CDCI3/4OO MHz.) 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J- 6,8 Ήζ, 1H), 5 3, 93-3,85 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,54-
' 1,43 (m, 4H), 1,19-1,15 (m, 3H), 0,97-0,93 (m, 6H) . MS
(ES+) 373,1 (M+l, 1Ó0).
Voorbeeld 525 0AAo^cf3 .
;; H
20 6-Ethyl-7-[(4-methylbenzyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-.25' chromeen-3-carbonzuur. Concentratie van de filtraten leverde 13 mg lichtgele vaste stof NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,83 (s, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,14-7,09 (m, 4H) , 6, 95 (s, 1H), 5,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ·. MS 30 (ES+) 393,1 (M+l, 100).
1028308" 605 . Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]-oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ' : 5 ·'. ' i ; · O o .. j
EtBr» Cs2C031
!) O
—s • Κ20Ο3, DMF ' ^ QA^CyACF3
2) Li OH
15 L ï > .
Voorbeeld 526 20 ·
O
^Y^YV^oh
25 f^V
. - VS^ 30 6-Ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)oxy}-2~(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbon2üur
Stap 1« Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 35
Aan een oplossing van 0,3 g (1,04 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 1028308^ 606 ml watervrij dimethylformamide werd 255 mg. (0,78 mmol)
. cesiumcarbonaat in één portie toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 103 μΐ (1,7 mmol) ethylbromide. De reactie werd gedurende, de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De 5 reactie werd toegevoegd, aan, 100 ml ethylacetaat. De organische fase werd- driemaal gewassen met pekel, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen wérd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7). en leverde.· 10 0,21 g (67 %) van een licht gele vaste stof: *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (s, ÏH), 6,42 (s, 1H), 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H) ,· 4,28 (m, 2E) , 2.,54 . (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , MS (ESI+). 317 (M+l, ,100).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-{[2-(roethylthio)-pyrimidin-4-yl3 oxy}-2- (trifluormethyl·) -2H-chromee.n-3-car-boxylaat 20 Aan het mengsel van 172 mg (.0,54 mmol) ethyl-6-ethyl- 7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carboxylaat'. en 320 mg (1,95 mmol) kaliumcarbonaat :in 3 ml watervrij dimethylformamide werd 270 ·μ1 (2,3 mmol) 4-chloor-2- methylthiopyrimidine toegevoegd.. Het mengsel werd verwarmd 25 tot 130°C gedurende een half uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie in 50 ml pekel gegoten, het product, werd geëxtraheerd,, met ethylacetaat'. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, en gedroogd bóven .. watervrij magnesiumsulfaat.. Na"/ 30 verwijderen van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met 1:9· EtOAc/hexaan (1:9) en leverde 102 mg (43 %) van een gele vaste stof: 2H NMR (CDCl3/400 MHz) 8,35 (d, 5,2 Hz, 1H), 1.12 (s, 1H),.7,13 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,54 (d,· J = 5,6 35 Hz, 1H), 5,66 (q,. J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H) , 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7,6 HZ, 3h); MS (ESI+) 441 (M+l, 100).
10283 08·* 607 .
· . · * . ' Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimi- din-4-yl]oxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromèen-3-carbonzuur ' 5 Aan de oplossing van 100 mg (0,23 inmol), tussenproduct.
geïsoleerd uit stap 2 in 1,5 ml tetrahydrofuran werd een \ oplossing van.48 mg (1,2 mmol)·lithiumhydroxide in 2,5 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging .van 2,5 ml ethanol. De reactie werd vervolgens één uur verwarmd tot 10 koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest verdund met water, vervolgens aangezuurd bij 0°C met verdund chloorwaterstofzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd mét ethylether. De gecombineerde 15 organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd bovenwatervrij magnesiumsülfaat en onder vacuüm geconcentréerd en leverden 50 mg (53·’%) van een gele vaste stof: *H NMR (CDC13/400 MHz) 8,40 (d, J = 6, Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 20 1H) , 5, 66 (q, J = 7,2 Hz, 1Hj, 2,48 (q, J =. 7,2 Hz, 2H),.
2,29 (s, 3H), 1,14. (t, J - 7,6 Hz, 3H); .MS (ES+) 413 (M+l, · 100) , HRMS (EI), m/z berekènd voor (Ci8Hi6F3N204S) : 413,0777, gevonden 413,0768.
''-···. 6°8 ;
Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chro-meen-3-carbonzuur 5 /^CHÖ ’yy’0140 _ COOtX s- v^CS2C03,
. DMF
^.COOH
. ^^^.COOEt, LiOH . (lil » H3CO^rO-CF3 '^U0, CF? · l .'·.·· ' ..· »s · *
Voorbeeld 527 .
20 · - ' .
^^^COOH
HaCO'^f^0 cf3 25 8-Jood-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbon-30 zuur
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-jood-4-methoxybenz-aldehyde 35 Aan een oplossing van 4,0 mg (26,3 mmol) 2-hydroxy-4- methoxybenzaldehyde. in . 30 ml ethanol werd 1,87 g (7,4 mmol) jodium toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een 1028308" 609 oplossing van 6 g (26,3 inmol) perjood'zuur in 10 ml water. Dè resulterende donkergele oplossing wérd twee uur verwarmd tot 68°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 300 ml 'ethylacetaat. De 5 resulterende organische oplossing werd gewassen met verzadigde waterige oplossing van natriumsulfiet, gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijderen van de vluchtige stoffen werden de ruwe producten gezuiverd met behulp van silicachromatografie en '10 leverden 1,8 g (49 %.) van een licht. gele . vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) , 12,18 (s, 1H) , 9, 63 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,56 <d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) : 13C NMR (CDCI3/4OO MHz) 194,2, 165, 3, 163,0, 136,3, 116,1, 103,6,.57,2. MS (ESI+) 278,9 (M+l, 100).
15 '
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-7-methoxy-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het mengsel van 1,5 g (5,4 mmol) 2-hydroxy-3*' 20 jood-4-methoxybenzaldehyde, 3,1 ml (20,6 mmol) ethyltri- fluórmethylcrotonaat en 4,2 g (12,9 mmol) cesiumcarbonaat werd 8 ml watervrij Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 90 eC;. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd aan de reactie 150 ml 25 ethylacetaat toegevoegd. De organische oplossing, werd gefiltreerd, gewassen met pekel en gedroogd boven . watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdeiren van de
vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van silicachromatografie met ethylacetaat/hexaan (2:8) en gaf 30 0,3 g (14 %) van een licht gele vaste stof: 3H NMR
(CDCI3/4OO MHz) 7,65 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6, 50 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,80 (q, J = '6, 8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), ,3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+).
429,0 . (M+l, 100), HRMS (EI+) m/z berekend voor 35 (C14H12F3IO4) : 427,9732, gevonden 427, 9715. .
·'·;' H (¢263 • . 610
Stap 3 . Bereiding van 8-jood-7-methoxy-2- (trifluor^- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
Aan de oplossing van 0/4 g (0,93 nunol) ethyl-8-jood- 5 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carboxylaat in \. . . ' 8 ml tetrahydrofuran werd een oplossing van 155 mg (3,7 mmol). lithiumhydroxidehydraat (L1OH-H2O) in 15 ml water toegevoegd. De resulterende oplossing werd één uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen 10 tot kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd, werd de rest aangezuurd bij 0eC tot pH = 1,5 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd, met ethylether. De gecombineerde organische extracten wérden gewassen met pekel, gedroogd boven .15 watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd.
en leverden 0,30 g (81 %) van een licht gele vaste stof: 1H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,67· (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6, 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3'H) .
20 1028308“
Chlorerlnq. eri derivatiséring van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(tri-...
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur .
.· 611 . , Voorbeelden 528-531 : ·: 5 '
ci I
^rVYCOiHove-t scci, _m^'TYYCOjH
10 Cl / . ; .
1) S02CI2 / 2) Zn. CH3C02h/^
r02H 1)MeOH, DEAD
jf 1 pphs· thf r i JL JL
' , «φΛϊ,· auoKw. ·**·'.
Cl EtOH; H20 Cl 20 Voorbeeld 528 C| ' \ ’><Y^xWC02H' ·· 25 HO O CF3.
30 5-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-’ . 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 100 mg (0,35 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 35 ml wa.tervrij ··. dichloormethaan werd druppelsgewijs een oplossing van 0,42 ml (1,0 M in dichloormethaan, 0,42 . mmol) sulfurylchloride. toègevoegd. De . resulterende • · 612 oplossing werd één uur bij. kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de rest gezuiverd op een silicagelkolom met ethylacetaatrhexaan:azijnzuur en gaf 60 mg (52 $s) van een licht gele vaste stof: JH NMR (CDCI3/4OO 5 MHz) 7,71 (S / 1H), 6,71 (s, 1H), 5,99 (s, .. 1H), 5,65. (q, J. = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1Η)·,2,06 (m,lH), 0,84 (t, J«= 7,6 Hz, ,3H); MS (ESI+j 323,0 (M+l, 100); LCMS (ES-) 321 (M-H, . 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C13H9CIF3O4): 321,0136, gevonden 321,0118.
' 10
Voorbeeld 529
Cl
15 Jl i X
Cp3 · ; Cl · 20 5,8-Dichloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een suspensie van 1,5 g (5,2 mmol) 6-ethyl-7-.25 hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen!-3-carbonzu.ur in 45 ml' .'watervrij.. dichloormethaan werd druppelsgewijs een. oplossing van 1,0 M sulfurylchloride (22,75 mmol> 4,4 eq) toegevoegd. De resulterende suspensie werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd; de reactie veranderde in een 30 helder gele oplossing. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in ethylacetaat, gewaissen met pekel en gedroogd boven watervrij. magnesiumsulfaat.
Silicachromatografie met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur als het eluent leverde 0,12 g (21,5 %). van een witte vaste 35 stof: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5, 79 (q,.J - 5, 6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 1H) , 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100); MS (ES-) 1028303' ' 613'· 355,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) 'm/z berekend voor (Ci3HeCl2F304) : 354,9746, gevonden 354,9.724,
Voorbeeld 530 ' 5 '.·..·· · C|r3 .
• 10 V' Cl 8-Chloor-6-ethylT7-hydroxy-2-(trlf luormethyl) -2H-chromieen- .
15 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 1,0 g (3,4 mmöl) 6-ethyl-7- . hydroxy-2-, (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in watervrije dichloormethaan (30 ml) werd 4,2 ml (1/0 M in 20 . DCM, 22 mmol) sülfurylchloride druppelsgewijs toegevoegd.
Het resulterenide mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en de rest opgelost in 30 ml azijnzuur, gévolgd door toevoeging van 0,5 g granulair Zn. Het mengsel werd 3 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het filtraat drpoggedampt. De rest werd gezuiverd mét behulp van chromatografie en leverde 0,20 g (18 %) van een witte vaste stof: *H NMR (CDCl3/400 MHz) 7,79 (s, 1H)', 7,2-6 (s, 1H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7, 6 Hz, 2H), 30 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100).
614
Voorbeeld 531 ' . ; ! ·- Cl 10 8-Chloor-6-ethyl-7-methdxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-8-chloor^6-ethyl-7-methoxy-15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 0,16 g (0,5 inmol) 8-chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon- . zuur en 49 μΐ (2,4 mmol) methanol in 3 ml watervrije 20 tetrahydrofuran werd 0,31 g (1,2.mmol) trifenylfosfine en 474 μΐ (1,2 mmol) diethylazadicarboxylaat toegevoegd. De resulterende gele oplossing werd één uur bij kamertemperatuur’ geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd en. de rest gezuiverd op een silicagelkolom met 25 ethylacétaat/hexaan en leverde 162 mg (92,4 %) van een witte vaste stof: 1H. NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,66 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3H) . MS (ES+) 351,0 (M+l, 100).
30
Stap 2. 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van 0,14 g (0,4 mmol) 8-chloor-6-35 ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromieen-3-carboxy-laat in .5 ml tetrahydrofuran werd. een oplossing van 82 mg (1,95 mmol) lithiumhydroxide in 8 ml water toegevoegd, 1028308" 615 gevolgd door toevoeging van 3 ral ethanol. De resulterende oplossing werd twee uur verwarmd, tot koken . onder terugvloeikoeling. Het mengsel., werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest. werd verdund, met water en .5 aangezuurd pH = 1,0 met verdund chloorwaterstofzuur. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven watervrij magnes.iumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde 86 mg (64 %) van het product als witte vaste stof: 10 *H NMR (CDC13/400 MHz) 7,80. (s> 1H) , 7,01 (s, 1H), 5,77 (q,. J « 6,8 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
1,21 (t, J - 7,2 Hz, 3H) . .MS (ESI+) 337,0 (M+l, 100) ; MS
(ES-) 335,0 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (C14H11CIF3O4) M-H: 335,0292, gevonden 335,0297.
15 . J02t30Ö’”'.
Bereiding van 6,8-dichloor-7^gesubstltueerde-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren .
616 ; ' 5 · ' Cl . · CF3 10 R = zoals beschreven
Synthese van. tussenproducten en Voorbeelden 532-535
Bereiding van · ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluór-15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat t · · .
c°26t 9' /. _ . MA i . .co2ei J HON^ï5SïX^5ït^C02Et IC!. CH2Cl2 '^ΓίΓ^Γ 20 ΗΟγγ* ^_ ΧΧΧ„ :οΑΛΛ.
K2C03, DMF . O CF s 25 Stap- 1, Bereiding van ethyl-6-hydroxy-2-(trifluor- ' methyl j -2H-chromeen-3-carboxylaat
Een mengsel van 10 g (72,5 mmol) 2,4-dihydroxybenz-. aldehyde, 15,3 ml (101,4 mmol) ethyl-4-trifluormethyl- 30 crotonaat en 20 g (145 mmol) kaliumcarbonaat in 25 ml watervrij dimethylformamide werd drie uur tot 90eC verwarmd: Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij 35 · magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Silicachromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) gaf 19,0 g (98 %) van een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7,63 (s, 1028308" 617 ·.
1H), 6,85 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,79 '(dd, J = 8,8 Hz, 2,8 . Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 6,8 Hz,. . 1H), 4,31 (m, 2H), l,34.(t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289, 1. (M+l, 100) .
. < 5
Stap 2. Bereiding van ethyl-5>7-dichloor-6-hydroxy-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) ethyl-6-10 hydroxy-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chror meen-3-carboxylaat in 10 ml watervrij dichloormethaan werd eert oplossing van 1,5 ml (30 mmol) joodmonochloride in. 5 ml watervrij dichloormethaan toegevoegd.- De resulterende, bruine oplossing werd één uur bij kamertemperatuur· 15 geroerd. De reactie werd toegevoegd aan . 50 . ml· ethylacetaat. De organische oplossing werd driemaal . gewassen met verzadigde natriumsulfietoplossing, driemaal .gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie onder vacuüm leverde 0,8 g 20 (64 %·) van een gele vaste stof: 1H. NMR (CDCl3/300 MHz) 8,00 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,38 (m, -2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI+) .
357, 0 (M+l, 100) .
.1028308" " 618
Bereiding van 5;7-dichloor-6-alkoxy~2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren · 5 HO ? 1)RX.K2C03, · Cl
Tm Ρ°20 DMF,n royVvcooh
Cl^^ó^CF3 2) LiOH, THF, ! C|.A^ Aptr :
EtOH, H20 10
Voorbeeld 532 15 Cl r · -°tVyCOOH;
ClM^MO. CFa .
20 ; . 5,7-Dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3- carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-ethoxy-2·^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een. oplossing van 0,10 g (0,28 mmol) 5,7-di-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-30 laat in 2 ml watervrije DMF werd 77 mg (0,56 mmol) kaliumcarbonaat en 23 pl (0,31 mmol) ethylbromide toegevoegd.
De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur. geroerd. De oplossing werd in 35' ethylacetaat gegoten en driemaal gewassen, met pekel. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd eh onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe ester 1028308“ 63.9 werd zonder verdere zuivering direct'in de volgende stap gebruikt. .· .
Stap 2. Bereiding van 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor-5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van stap 1 werd opgelost in 5 ml THF en 1 ml ethanol. Een oplossing van 61 mg lithiumhydroxidemonohydraat in 6 ml· water werd aan de . . 10 organische oplossing toegevoegd. Het vat werd afgesloten en 1 uur verwarmd tot 80°C. Na afkoelen tot
kamertemperatuur werd het monster geconcentreerd met behulp van een stikstofstroom. De basische oplossing werd vervolgens aangezuurd met 3 N HC1 tot pH e 2 en 4 maal 15 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en oplosmiddel verwijderd. Het monster werd gezuiverd met behulp van omgekeerde fase chromatografie en leverde 72,6 mg (70 %) van een bruine vaste stof: *H NMR (CDCI3, 20 CD3OD/3ÖO MHz) 1,46 (t, 3H) , J = ,6, 6 Hz) , 4,08 (q, 2H), J = 7,2 Hz), 5,71 (q,2H), J = 6,9 Hz), 7,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (ES+) 357 (M+l, 100), .359 . (M+3, 68); LC-MS
zuiverheid 100 % bij 3,166 min (UV en ELSD) ; HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; Ci3H804C12F3) 354,9746, gevonden 25 ·' 354,9744.
620 ·.
Voorbeeld 533 .>·'·: ' ’ I · C| ci^s^t>xXF3 10 .
5,7-Dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-' carbonzuur
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze 15 ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl) -. 2H-chromeen-3-carbohzuur. . Na verwijderen van vluchtige ·· stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 60 mg (41 %) van een witte vaste stof: *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,19 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), .
20 5,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) . MS (ESI+) 343,0 .
(M+l, 100).
'· . » * . ' ·.
Voorbeeld 534 . 25
/s. /COOH
30 .
6-(Allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 35
De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)- 10283 08" . 621 2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijderen, van de vluchtige stoffen'werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 79,6 mg (73 %) van een ivoren vaste stof: 'αΗ NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 4,46 (d, 2H), J. - 6Hz), : ' 5 5,24 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, 10,2 Hz), 5,37 (dd, 1H, J-1,5
Hz, 17,1 Hz), 5,63 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,02-6,07 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H) ; MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 ' (M+3, 64); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,212 min (UV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CnHeO^C^Fa) . 10 366,9746, gevonden 366,9753.
Voorbeéld 535 ' Cl 15. NV'° CI'^^V^O'^CF.a 20· - 5, 7-Dichloor-6-isopropoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De verbinding werd bereid met behulp van de werkwijze ontwikkeld voor 5, 7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd de rest gezuiverd met behulp van omgekeerde fase HPLC en leverde 67,2 mg (70 %) van een ivoren vaste 30 stof: 1H NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 1,37 (m, 6H) , 4,55 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ÈS+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 65); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,321 min (UV en ELSD); HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; CiiHioO^ClaFs) 368,9903, gevonden 386,9929.
35 622
Bereiding . van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur . · V . . '
5 ' ! I ' F
CINp^| -CINj^) CI\^L,CHO
L^ch 10 · ·.
. ·· \ v
X 1 ' F
ανΤΊ^ΐ"0^ τ'- CK Jx, CHO
15- 1 J
° CFa ^OH
” ’ ζΧ. „ Cl. / 1 CI\|Ay-wC°0H ƒ CFg ^TfXFg / 1028308· 623
Voorbeeld 536
1 c,vWC00H
· cfs 10 6-Chloor-5-fenoxy-2- (trif luormethyl.) -2H-chromeen-3-carbon-zuur .15 Stap 1. Bereiding van l-chloor-2-fluor(methoxymethoxy)-benzeen
Een oplossing van 51,3 g (350 mmol) 3-fluor-4-chloor-fenol in 700 ml CH2C12 werd onder N2 bereid en afgekoeld 20 tot 5°C. .Het geroerde mengsel.werd behandeld met 35,3 ml (37,5 g, 465 mmol) chloormethylmethylether. De reactor was uitgerust met een thermokoppel en een toevoegtrechter. Aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijs 61 ml DIEA (45,2 g, 350 mmol) toegevoegd zodanig dat de temperatuur 10°C 25 niét overschreed. Na 30 min werd. een additionele 30 ml DIEA druppelsgewijs toegevoegd. Na een totaal van 1 uur werd een additionele 30 ml DIEA toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht staan. De; oplossing werd gewassen met 900 ml 1 N HC1 en de waterige laag driemaal 30 geëxtraheerd met. Et20. Gecombineerde extracten werden· gedroogd met Mg2S04, voorzichtig geconcentreerd en onder vacuüm bij .78-81°C 0 9 torr gedestilleerd.en leverden 62,5 g (93,7 %) van een heldere, kleurloze vloeistof: NMR
(CDCI3/4OO MHz) 3,46 (s,3H), 5,13 (s, 2H), 6,77 (ddd, J = 35 1H), 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, 2,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 1SF NMR (CDCl3/400 MHz) -113,5 (t, 1F, , J = 9,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 56,1, 10283;0S“.
' 624.
.. 94,6, 105,2 (d, J = 24,2 Hz), 112,8 (d, J = 3,.4 Hz), 130,5' (d, J =1,1 Hz), 156,9 (d, J . = 9,7 Hz,. 158,3 (d, J = '248,1 . Hz); MS. (EI+) 190 (M+, 12), 129 (8), 45 (100); HRMS (EI.) : m/z berekend voor (CsHeC^ClF) 190, 0197, gevonden 190,0175.
5 ' . ' " : "
Stap 2. Bereiding_van_3-chloor-2-fluor-6- (methoxy- ' methoxy) benzaldehy.de
Een oplossing van 4,39 ml (3,38 g, 29,1 mmol) TMEDA 10 in 40 ml THF .werd afgekoeld tot -78°C en vervolgens behandeld met 22,4 ' ml (29,1 mmol) 1,3 M sec-butyllithium in cyclohexaan. Nadat men het mengsel 15 min liet roeren, werd de oplossing behandeld met 3,7 g (19,4 mmol) 1-chloor-2fluor(methoxymethoxy)benzeen en men. liet dit 30 15 min roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens behandeld met 2,25 ml (29,1 mmol) DMF, het ijsbad werd verwijderd en men liet de reactie 30 min roeren. De reactie werd behandeld met 4,0 ml AcOH gevolgd door 100 ml Η20. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de 20 gecombineerde extracten werden gewassen met . pekel, gedroogd en geconcentreerd en leverden 4,26 g (100 %') van een heldere, gele olie welke stolde bij staan: smeltpunt 44-49°C; :H NMR (CDCl3/4 00 MHz) 3,52 (s., 3H), 5,29 (s, 2H)., . ' 7,01 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (dd, J = 1H), 9,0 • 25 Hz, 8,0 Hz), 10,42 (d, 1H, J =l,3 Hz); 19F NMR (CDCl3/400 . MHz) -116,5 (d, 1F, J = 8,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 56,7, 95,2, 111,5 (d, J=4,5Hz), 114,7 (d, J = 17,7 Hz), 115,8 (d, J = 9,0 Hz) , 135,7 (d, J = 2,3 Hz), 157,9 (d, J .= 264,6 Hz), 158, 2 (d, J = 4,4 Hz), 186,3 (d; J = 2,1 30 Hz); MS (ESI+) 187 (M-OCH3,100) .
Stap 3'. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz-aldehyde 35 Aan 3,25 g (14,9 mmol) 3-chloor-2-fluor-6- (methoxy- . . methoxy)benzaldehyde werd 30 ml THF, 30 ml 2-propanol, 15 ml H20 en 15 ml geconcentreerd HC1 töegevoegd. Het mengsel 10283 08- 625 -
liet men gedurende de nacht roeren en werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een waterige suspensie. De suspensie werd driemaal geëxtraheerd met Et20, gewassen met pekel, geconcentreerd en gaf 2,56 g van een gele vaste stof. Het 5 monster werd opgelost in 40 ml hete methanol, behandeld met 40 ml water en men liet dit afkoelen. Filtratie en drogen aan de lucht leverde 1,22 g (35,8.%) van een gele, kristallijne vaste stof: smeltpunt 78-79°C; *H NMR
(CDCl3/400 MHz) 6,76 (d,- 1H, J = 9,1 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 10 8,7 Hz), 10,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H) ; . 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -123,5 (d, 1F, J = 6,8 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 110,6 (d, J = 17,0 Hz), 111,1, (d, J = 11,1 Hz.), 114,6 (d, J - .4,4 Hz), 138,4 (d, J = 2,7 Hz), 159,6 (d, J = 260,2
Hz), 161,3 (d, J - 2,9 Hz), 191,7 (d, J - 9,0 Hz); MS (EI) 15 174 (M, 100), 176 (M+2, 30); Analyse berekend voor C-,H4C1F02: C, 48,16; H, 2,31. Gevonden C, 48,34; H, 2,45.
Stap 4. Bereiding van ëthyl-6-chlöor-5-fluor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20
Aan 1,1 g (6,7 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenz-aldehyde in 2 ml DMF werd (7,2 mmol) kaliumcarbonaat en 3A . moleculaire zeven toegevoegd. Het geroerde mengsel werd verwarmd tot 70°C en behandeld met 1,5 ml (1,69 g, 10,0 25 mmol) ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat. Na 1 uur werd het mengsel behandeld met een additionele. 1,5 ml ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat èn men liet dit gedurende de nacht reageren. Aan het af gekoelde mengsel werd 1 N HC1 toegevoegd, het mengsel werd. driemaal geëxtraheerd met 30 methyleenchloride en de gecombineerde organische fracties gedroogd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in ether, driemaal gewassen met water en "geconcentreerd en gaf een oliè. Chromatografische zuivering (silica, 5-10 % EtOAc/hex) gaf 0,76 g (35 %) van 35 een heldere, gele olie: JH NMR (CDCl3/400 MHz) 1,37 (t, . 3H), J - 7,2 Hz), 4,34 (m, 2H), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz),. 7,92 ; ^¢2:83 08“ 626 ·' (s, 1H); 19F NMR {CDCI3/4OO MHz) -78,7 (d, 3F, J = 6,8 Hz), -119,6 (d, 1F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/IOO MHz) 14,2, 61,9, 70,8 (q, J = 33,4 Hz), 110,0 (d, j = 18,1 Hz), 112,6 (d, J .= 4,0 Hz), 114,4 (d, J = 17,3 Hz), 118,2 (J = 2,3 5 Hz), 123,2 (q, J = 287,3 Hz), 129,2 (d, J = 4,6 Hz), 133,2 (d, J = 1,3 Hz), 152,2 (d, J = 4,4 Hz), 154,9. (d, J -· 256,4 Hz), 163,3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100); MS (EI) 324 (M+, 21), 255 (100), 227 (83); HRMS (EI) m/z berekend voor (Ci3H903ClF4) 324,0176, gevonden 324,0171.
1°
Stap 5. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fenoxy-2-(tri-fluorTnethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 162,3 g (0,5 mmol) ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(tri-15 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 75 mg (0,80 mmol) fenol en 120 mg (0,87 mmol) kaliumcarbonaat in 1,5 ml DMF toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 110°C. en men liet dit gedurende de nacht roeren. Na af koelen werd het mengsel verdund met water en driemaal geëxtraheerd met 20 diethylether. 'De gecombineerd organische fracties werden gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd en gaven een ruwe olie. .Preparatieve omgekeerde.fase chromatografie (C18, 4,0 cm x 25 cm kolom, gradiënt: 50 %-100 % CH3CN) leverde 50 mg '(25,1.%·)· van een heldere kleurloze olie: XH 25 NMR (CDCI3/4OO MHz) 1,28 (t, 3H) , . J ·,= 7,1 Hz), 4,26 (m, · 2H) , 5,70 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,82 (d, 2H), J=7,9Hz),
6,87 Cd,· 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,31 (t, 2H), J - 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,79 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78,7 (d, 3F, 6,8 Hz); MS
30 (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 (100), 283 (79), 231 (32); HRMS (EI) m/z berekend voor (C19H14O4CIF3) 398,0533, gevonden 398,053έ.
10283 08“ .627
Stap 6. Bereiding van 6-chloor-.5-fenoxy-2- (trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan het monster verkregen uit Stap 5 werd 3,5 ml THF., ' 5 1 ml methanol en 0,5 ml van een oplossing .van 100 mg LiÖH- · H2O in H2O toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, en 30 min verwarmd tot 100°C. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende.de nacht werd het mengsel verdund met 1 N HC1 en driemaal geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten . 10 werden gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden 49.5 mg (kwant.) van een gele vaste stof: *H NMR (d6- aceton/400 MHz) 5, 89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,88 (d, 2H), J = 7,8 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), J = 8,1 Hz) 7,61 (d, 1H, J' = 9,0 Hz), 7,77 (s, 1H); 1SF NMR (d6- 15 aceton/400 MHz) -79,3 (d, , 3F, J = 6,7 Hz) ; 13C NMR (d6-.
aceton/100 MHz) 71,2 (q, J = 33,0 Hz), 115,1, 115,8, 116,6 (q, J = 1,1 Hz), 119,3 (q, J = 0,8 Hz), 122,0, 123,8, 124.5 (q, J = 286, 9 Hz), 130, 9,. 131,2, 134,7, 148,7, 153,6, 158,8, 164,4; MS (ES+) 283 (M+1,.100); MS (ESr-) 369 20 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z berekend voor (Ci7H904ClF3) 369,0136, gevonden 369,0159.
1028308* ·.
. .. 628
Algemene procedure voor vorming van natfiumzouten Voorbeeld 537 " 5 · '' ' '
Cl .· 1°
Natrium-8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 56,5 mg (0,187 mmol) 8-chloor-6“ ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,85 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte 59. 20 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stof: *H NMR
(CD3OD/4O0 MHz) 5,97 (q, 1H, J *= 7,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,39 . (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), het acetylenischie proton wisselt uit onder de basische omstandigheden; MS (ES+) 303 (M+l, 100).
25"· 1028308“
Voorbeeld 538 629 · clYYYC00Na* 5 · CF3 : ' II.' · 10 . '
Natriuni-8-but-l-ynyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chro-meen-3-carboxylaat 15 Een oplossing, van 75,8 mg (0,229 mmol) 8-but-l-ynyl-.
-t-chloor-2-(tri.f luormethyl)-2H.“chromeen-3-carbonzuur in.
2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,74 ml 0,100.8 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste stof: 20 NMR .(GD3OD/4OO MHz) 1,22 (t, 3H)J = 7,6 Hz) , 2,44 (q, 2H), J = 7,6 HZ)/ 5,88 (Q, 1H, J= 7,2 HZ), 7,17-7,19 (M, 2H), 7,32 (S, 1H).
10283 00 =
Voorbeeld 539 ., 630 - vC-„ l . '
. II
ór' .10
Natrium-6-chlóor-8-[(2-flubrfenyl)ethynyl]-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-^carboxylaat 15 ·
Een oplossing van 84,3 mg (0,213 mmol) 6-chloor-8-[ (2-f luorfenyl) ethynyl]-2-(trifluormethyl.)-2H-chr9meen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,108 ml 0,1008 N NaOH. . Het resulterende :mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst aan een gele vaste, stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,14-7,20 (m, 2H) , 7,28-7,30 (m, 1H) , 7,36-7,42 (m, 3H), 7,51-7,54 (m, 1H).
1028308"
Voorbeeld 54 0 631 '' ·· ' ·* . i .
clw^C00'Na+ 5 ^^0^01=3 '.10
Natrium-6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 52,0 mg (0,135 mmol) 6-chloor-8-(3- fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuur in 2,0 ml ethanol, werd behandeld met 1,334 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel· werd gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst 20 van een gele vaste stof: XH NMR . (CD3OD/4OO MHz) 2,29 (d, 3H), J =1,6 Hz), 5,84 (g, 1H, J — .7,2 Hz) , 7,17”7,20 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).
ί 028300* ' . 632 ·· · .
Voorbeeld 541 CIv^^^/COO'Na4 ’ ; 5 ; ’ yO^CFa 10
Natrium-6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .15
Een oplossing van 6-chloor-^8-(4rethylfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 51,9 mg (0,136 mmol) in 2,0 ml ethanol' werd behandeld met 1,345 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd en 20, verschafte een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste Stof: Hi NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3HK J = 7,6 Hz) 2,67 (q, 2H), J = 7,6 Hz) , 5,82 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,38-7,40 (m, 3H).
1028308"
Voorbeeld 542 . .
633
Cl Y^V^V'000 Na+ ’ ; 5 S^° cf3
Cl •10
Natrium-6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-chloor-3~methyl-fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur' 31,5. mg. (0,078 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 0,775 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een. kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,39 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J =6,8 Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J « 2,4 Hz), 7,37-7,40 (m, 3H),,7,79 (s, 1H).
'. 10283 08- 7 634'
Voorbeeld 543 ' y^Y^^coo-Na+ 5 ÖFa ^0 ; · : - ·: 10
Natrium-6-chlóor-8- (4-methoxy-3-methylfenyl)-2- (trifluor-. . methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15
Een oplossing van 6-chlöor-8-(4-methoxy-3-methyl-fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 46,6 mg (0,117 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,160 ml 0,1008 : N NaOH. Het resulterende mengsel werd 20 gelyofiliseerd en verschafte een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof: *H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26-7^ 32 (m, 4H), 7,78 (s, 1H).
1028308" - 635-
Voorbeeld 544
Cl^^^s^COO-Na* .
10 · ' :
Natrium-6-chloor-7- (4-ethylf enoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat'
Een oplossing 47,6 mg (0,119 mmol) 6-chloor-7-(4-15 .etbylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1/5 ml ethanol werd behandeld met .1,18 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende· mengsel, werd gelyofiliseerd en verschafte 51 mg (kwant.) van een gebrokeh-witte vaste stof : 1h" NMR (CD3OD/400 MHz) 1,25 (t, 3H), J = 7,7 Hz), 20 2,68 (q, 2H), J - 7,7 Hz), 5,79 (.q, 1H, J .= 7,2 Hz), 6,92 (d, 2H), J * 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 7,37 (m, .. 2H); MS (ES+) 399 (M+l, 100).
;·. 636
Voorbeeld 545 F ·'. ' .1 Na 10
Natriuro-6-chioor-7- (5-fluor-2-methylfenoxy) -2- (trifluor-methyl’) -2.H-chrome.en^3-c.arboxylaat .
De algemene· procedure voor natriumzoutvorming volgend; 15 werd een gebroken-witte. vaste stof verkregen: *H NMR· (CD3OD/300 MHz) 2,22 (s, 3H) , 5,85 (q, ÏH, J = 7,2 Hz.),.
6,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (s; 1H), 7.,45 (s, 1H) .
20 Voorbeeld 546 'Cf3 25 I , . 3 30 Natrium-6-chloor-7-(2, 5-diiriethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor PHA 758563A volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO 35 MHz) 2,15 (s,3H), 2,34 (s, 3H), 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,18 (s,lH), 6,79 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, .J = 7,8 Hz), 7,40 (s, 2H) .
1028308"
Voorbeeld 547 . 637..
ci\X^^co°'Na+ 15 : ^ ^XXa^°^CF’ , I '· ' . · 10
Natrium-6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure . voor PHA 758563A volgend werd 15 een gebroken-witte vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO
MHz) 1,43 (t, 3H), J.-.-6,-9 Hz), 4,08 (q, 2H), J * 7,0 Hz), j 5,81 (q, 1H, J> 7,1 Hz) , 6,32 (q, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
20 Voorbeeld 548 . - 1 *
25 CI
30 Natrium-6-chloor-7- (2-chloor-4-ethy,lfenoxy) -2- (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: LOMS (ES-) 35 431 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z berekend voor (M-l; C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0025.
t.02.8308“
Voorbeeld 549 638 είν^γ^^ΟΟΟΓΝβ4 . 5 Sr^o^ivsi^Ö^s'CF3 .. .
F . ' ' ' . ' . ' ·.
10
Natrium-6-chloor-7-(2 — fluor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluor-methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend 15: werd een ivoren vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO.
MHz) 1,45 (t, 3H), J = 5,7 Hz), 2,90 (q, 2H), J = 5,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 6,46 (s, ÏH), 7,29 (d, 2H), J = .
3,9 Hz), .7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ; MS (ES+) 417 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 99 % bij 20 3,515 min. (UV), 100 % ELSD.
Voorbeeld 550 v f 25 c'ïyvcow F '·.'· 30
Natrium-6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend, werd een licht gele vaste stof verkregen: *H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,49-7,44 (m,. 3H) , 6,85 (dd, J = 6,6 Hz, 9,5 Hz, 1H) , 1028308" 639 6,68 (s, 1H), 5,89 (q, J = 7,2 Hz, 1HJ, het acetylenische proton wisselt uit onder de basische omstandigheden.
Voorbeeld 551 .
• .' · 5 ·' ι^Ίΐ CI'YtV<ïVC00'Na+ 10
Natrium-6-chloor-7^- (4-cyano-2-methylfehoxy) -2- (trifluor- . . 15 ' methyl)-2H^chromeen-3-carboxylaat i
De algemene procedure voor natriumzoutvorming volgend werd een licht gele vaste stof verkregen: JH NMR (CD3OD/3OO .
MHz) 7,71 (s, 1H), 7,59-7,56 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 20 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,83 ;(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s,lH), 5,99 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 2,39 (s,3H).
Voorbeeld 552 .
25 ' ' CF3 30
Natrium-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat :
Aan de oplossing van 0,785 g (2,51 mmol) 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbohzuur in 20 35 , 640 ml ethanol werd.24,9 ml 0,1008 N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd. De resulterende oplossing werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd. De . vluchtige stoffen werden verwijderd. De rest werd opgelost 5 in 20 ml water. De resulterende oplossing ..werd bevroren en. gelyofiliseerd en gaf een licht gele vasté stofi LC-MS (ES-) 301 (M-H, .100) . HRMS (ES-) m/z berekend voor <M-1; Ci4Hi2F304) 301,0790, gevonden 301,0810.
10 Voorbeeld 553
Cl^V^ïV^V'C00*Na+ 20 '' ·.
Natrium-6-chloor-*5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen° 3-carboxylaat
Een oplossing van 110 mg (0,297 mmol) 6-chloor-5-25 fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 3,0 ml ethanol werd behandeld met 2,94 ml . 0,1008 N NaOH... Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd : en verschaft 116 mg (kwant.) van een gebroken-witte vaste stóf: XH NMR
(CD3OD/4OO MHz) .5,90 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,81 (d, 2H), J 30 = 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,05 (t, lH, J = 7,5 Hz), 7,32 (t, 2H), J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,56 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100).
1028308- 641
Biologische evaluatie
Verdere beschrijving . van de werkwijzen voor biologische evaluatie worden gevonden .in Amerikaans 5 octrooischrift nr. 6.077.850, hierin door verwijzing opgenomen. Amerikaans octrooischrift nr. 6.034.256 (hierin door verwijzing opgenomen) verschaft ook beschrijving van biologische evaluatiemethoden. Additionele beschrijving van methoden wordt verschaft in Amerikaans octrooischrift 10 nr. 6.271.253, hierin door verwijzing opgenomen.
. -Ratten carraqeenan voetkussenoedeemtest
De carrageenan voetoedeemtést kan worden uitgevoerd 15 met materialen, reagentia en procedures in .hoofdzaak zoals, beschreven door Winter c.s. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962).)". Mannelijke Sprague-Dawley ratten worden geselecteerd in elke groep zodanig dat. het gemiddelde . lichaamsgewicht zo dicht mogelijk bij elkaar is. Ratten 20 worden gevast met vrije toegang tot water gedurende meer dan 16 uur voorafgaande aan de test. De ratten worden oraal gedoseerd (1 ml) met verbindingen gesuspendeerd in drager die 0,5 % methylcellulose en 0,025 % oppervlakteactiéve stof bevatte, of met drager alleen. Eén. : j 25 uur later wordt een subplantaire injectie van 0,1 ml 1 % oplossing van carrageenan/steriele 0,9 % zoutoplossing toegediend en wordt het volume van de geïnjecteerde voet gemeten met een verplaatsingsplethysmometer verbonden aan eën druktransducer met een digitale indicator. Drie uur na 30 de injectie van de carrageenan wordt het volume van de voet wedèrom gemeten. De gemiddelde voetzwelling in een groep van met geneesmiddel behandelde dieren wordt, vergeleken met die van een groep van met placebo behandelde dieren en het percentage remming van oedeem 35 wordt bepaald (Otterness en Bliven, Laboratory Models for Testing en NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, red. 1985)).
\ 10.283003 642
Evaluatie van COX-1- en COX-2-activitéit in.vitro
De verbindingen volgens deze uitvinding vertoonden remming in vitro van COX-2, De COX-2 remmende activiteit .-.5.- van de verbindingen volgens deze uitvinding geïllustreerd in de Voorbeelden werden bepaald met behulp· van de volgende methoden.
a. Bereiding van recombinante COX-baculovirussen 10
Recombinant COX-1 en COX-2 werden bereid zoals beschreven ..door Gierse c.s. [J. Biochem.,· 305, 47.9-84 (1995)]. Een 2,0 kb fragment dat het coderende gebied van hetzij wenselijke of muiz.en-COX-1 hetzij menselijke of 15 muizen COX-2 bevatte werd gekloneerd in een BamHl-plaats van de baculovirüsoverdrachtsvector pVL3193 (Invitrogen) om de baculovirusoverdrachtsvectoren voor COX-1 en COX-2 te genereren op een wijze vergelijkbaar met de werkwijze van D.R. O'Reilly c.s. (Baculovirus Expression Vectors: A 20 Laboratory Manual (1992)). Recombinante baculovirussen werden geïsoleerd door 4 pg baculovirusoverdrachtsvector-DNA te transfecteren in SF9-insectencellen (2 x 1.08) samen met 200 ng gelineariseerd baculovirusplasmide-DNA met behulp van de calciumfosfaatmethode. Zie M.D. Summers en 2.5 G.E. Smith, A Manual of . Methods for Baculovirus Vectors. and Insect. Cell Culture Procedures, Texas Agric. .Exp. Station Buil. 1555 (1987). Recombinante virussen wérden gezuiverd met behulp van drie ronden, plaquezuivering en . hoge titer (107-108 pfu/ml) voorraden virus werden bereid. 30 Voor grootschalige productie werden SF9-insectencellen geïnfecteerd in 10 liter fermentoren (0,5 x 106/ml) met het recombinante baculovirusmateriaal zodanig dat de multipliciteit van infectie 0,1 was. Na 72 uur werden de cellen, gecentrifugeerd en de celpellet gehomogeniseerd in 35. tris/sucrose (50 mM: 25 %, pH 8,0) dat 1 % 3— [ (3— cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propaansulfonaat (CHAPS) bevat. Het homogenaat werd 30 minuten bij .10.000 x 10283 08- 643 g gecentrifugeerd, en de resulterende bovenstaande vloeistof werd bewaard bij -80°C voor .te worden bepaald op COX-activiteit.
5b. Assay voor C0X-1- en COX-2-activiteit COX-activiteit werd bepaald als PGE2 gevormd/pg proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte 10 insectericelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten, werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (50 mM, pH 8,0) dat epinefrine, fenol en heem bevat met de toevoeging van arachidonzuur . (10 pM) . Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10-20 minuten 15. voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na 10 minuten bij 37 °C/kamertemperatuur door 40 pl rea.ctiemengsel over te brengen in 160 pl ELISA-buffer en 25 pM indomethacine. Het gevormde PGE2 werd gemeten met 20 behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical) Resultaten worden getoond in Tabel 2.
c. Gemodificeerde assay voor C0X-1- en COX-2-activiteit 25 COX-activiteit werd bepaald als . PGE2 gevormd/pg
proteïne/tijd met behulp van een ELISA om het vrijgemaakte prostaglandine te’ .detecteren. CHAPS-oplosbaar gemaakte insectencelmembranen die het geschikte COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (0,05 M . 30 kaliumfosfaat, pH 7,5, 2 pM fenol, 1 pM heem, 300 pM
epinefrine) met de toevoeging van 20 pl 100 pM
arachidonzuur (10 pM) . . Verbindingen werden voorgeïncubeerd met het enzym gedurende 10 minuten bij 25eC voorafgaande aan de toevoeging van arachidonzuur. Elke 35 reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na twee minuten bij 37°C/kamertemperatuur door 40 pl reactiemengsel over te brengen in 160 pl ELISA-buffer en 644 25- μΜ indomethacine. Het · gevormde P6E2 werd gemeten met behulp van standaard ELISA-technologie (Cayman Chemical). Resultaten worden getoond in Tabel 2. .
1028308" 645 . _ Tabel 2 _.. - • hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- modi- modi- beeld hCox-l hCox-.2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) . IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) la _ > 500__> 500 113 > 500 lb__ . - -__5,73 < 0,137 < 0,137 < 0,137 lb__herhaalde test__5, 56__0, 0176 < 0,137 0, 021 lc__0,543 < 0,00510 <0,137 < 0,00510 lc herhaalde test 0,143__0,0122 < 0,137 0,0076 ld__ 49,2 _11, 9 _5,17 0,173 le_______< 0,137 < 0,137 <0,137 < 0,137 le__herhaalde test < 0,137 < 0,137__< 0,137 < 0,137 le herhaalde test < 0,137__0, 0383__< 0,137 _0, 0295 le herhaalde test · 0,0024__0,0308 0,0025 0,0276 'lf , 16, 4 0, 894 . 4,72 <0,137 lf herhaalde test __9,42 0,38 ’ 3,04 0,0336 lg__~___21__58,4 5,34 1,06 lh_ < 0,137__0, 224 . < 0,137 0,0283 .,· lh herhaalde test < 0,137 0,229 < 0,137 < 0,137 2a . <0,137 0,64 <0,137 1,74 2a__herhaalde test _0,347__1, 71 0,122 ____0, 398 2a herhaalde test__0,112 _1,16__0, 052 _0, 688 . 2b . < 0,686 0,205 < 0, 686 < 0,137 2b herhaalde test <0,137 0,111 <0,137 0,0573 2b herhaalde test 0,0836 0,139 <0,0457 0,0482 . 2b herhaalde test__> 11,1__0, 246 > 11,1 . 0, 0496 2c 51,6 0, 535 9,71 _0,164 •2c herhaalde test _51, 6 _0, 381 8,31 _0, 229 2d _____44,3 _0,121 0,448__0,131 2e 68, 8 9,17__4,86 _0,564 2f - __> 100 >1Q0 _72,4 0,167 2g _.__> 500 0, 886 203 . 0,0684 2g__herhaalde test__> 100 1,09 > 100 _0, 4 2h > 100 _> 100 > 100 _5, 91 2i . _ >100 > 3,70 > 500 _>100 3a I ___> 100__> 100 > 100 1,17 646 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd : nr. Herhaalde test. IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 2i __187__> 500 . 78,5 _86,6 3b 15,8 < 0,137 _1,94 ' < 0,137 3b herhaalde test__6,7__0, 0262 1,33__0, 0224 3c__2,3 0,0.181 . > 0, 0457 0,0157- .
3d < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3e_<0,137 <0,137 <0,137 <0,137 . .
3f __7,09 < 0,137__0,533 , < 0,137 3f herhaalde test 9,55 0,0123 0,635 0,0077 3f ’ herhaalde test 9, 09 _0, 0176__0,8 97__0, 0112 3g . - __74,4 _0,167 _5,69 0, 185 3g herhaalde test__81,2__0,124__12,3__0,12 3h 17 0,2 3,08 <0,137 3h herhaalde test _18,5 _0, 0275__ 3, 92 0, 0134 3h herhaalde test _18,4 0,0492 5,58__0,0178 3i _ > 97,6 _5,45 > 97,6 "/ 6,58 4a ___> 500__ 237 > 500 131 4a herhaalde test > 500 _241__> 500 _99, 6 4a herhaalde test__> 100__> 100 > 100__33,7 ; 4b__ > 500__0, 964 230 1,19 4b herhaalde test__> 500__3,24__44,4__1,43 5a__ >100 >100 _90,1__11,2 5a herhaalde test__ 264 . 137 23,1__< '0,137 5a herhaalde test _199__297__75,3 _24,6 5b _ > 500 3,45 _> 500 .< 0,137 5b herhaalde test > 100__68 > 100__0, 484 5c __> 100 _12,1 . > 100 4,75 5c herhaalde test 478 32,2 417 22,2 5d _ 31, 9 25,2 15 _ 6,07 5d__herhaalde test__17,2 21,5 10,5 ._5, 69 5e _.__> 100 _> 100 _> 100 > 100 5f __> 100__> 100 51__> 100 . 5g _ >100__> 100 _> 100 _> 100 6__> 1001 0, 311 . > 100__0,327 f10283 08“ .647 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . .modi- modi- beeld hCox-1 = hCox-2. ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) : 6 herhaalde test 188 0,238 93,5 0,19 6 herhaalde test__194 0,185 60,7 0,095 7a __>100 > 100._> 100 _95,8 7b.__. ' . _ > 100 59 50,8 0, 27 7c__>100 > 100 31,1__0,137 7d __19,5 < 0, 137 1,76 < 0,137 7d__herhaalde test__19,1__0,0193 5, 42 0,0175 7e ___> 100 . > 100 , 58,7 _ 48,3 7f 70,8 17,9 23,3 <0,137 .
7g ____7,2 <0,137 < 0,137 < 0,137 7g herhaalde test _6,35 0,0434 < 0,137 0,0348 8a ··. > 100 0,782 37,1 0, 923 8a herhaalde test__57,2 _ 1, 43 < 0,686 0,164 8b _. · '__ 99 0,666 0,457 _0,657 8b__herhaalde test__189__1,19 35,2 0,121 8c · > 100 ' 0,33 _ 24,2 0,138 8c herhaalde test 78 0,208 15 0,0299 8c__herhaalde test ._4 6,8__0,194 _6,75 ’ 0, 0843 8d _;_ > 100 2,88 33,3 1,71 8e___. >100·_0, 858 0,875 0,183 .
8e herhaalde test _, 130 _0,185 '. 1, 68- 0,139 8f > 100 8,37 55,5 0,472 8g __> 100 .0, 696 47,2 0, 514 8g herhaalde test 194__ 0, 4 98 66,1 0,347 8h > 100 80,4 > 100 _0,425 8i____ 14,1 . -21 . 1,02 _2,75 8 j _ >100 _> 100 > 100 1,14- 8k _ > 100__> 100 > 100 1,67 81 ._ .. '__ 180 0,294 < 0,686 . 0, 149 81 herhaalde test >.100 0, 422 0, 162__0,147 81__herhaalde test__> 33, 3 0, 429 . 0,42 0,181 81 herhaalde test__> 11,1__0,389 0, 363 _0, 263
Ss 1 ___9, 97 < 0, 0152 I 0,153 < 0, 0152|
f02 8 3 08" ' I
648' hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC5Q (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (pM) 9a herhaalde test__5,11 < 0,137 . < 0,137__< 0,137 i 9a herhaalde test 9,72__< 0, 686 < 0, 686 < 0,686 •9a herhaalde test 5, 97__< 0,137__< 0,137__< 0,137 9a herhaalde test . 8,31 . < 0,0457 < 0,0457 < 0,0457 9a herhaalde test 9,5 < 0,0152 < 0,0152 < 0,0152 9a herhaalde test > 1,20 0,017 0,0305 _0,0058 9b _19 < 0, 137 1,27 < 0,137 9b herhaalde test__17, 9 0, 0941 ' _0, 56__0,122 9c__3, 94__0,0328· < 0,137 . 0,0357 9c herhaalde test__4,19__< 0,137 < 0,137 < 0,137 9c herhaalde test__2__0, 0075 <0,137__< 0,137 9c herhaalde test 2,2__< 0,137 <0,137__ 9d__ 4,82 0, 004 6 0, 0552 0, 0074 9c__'__5,76 < 0,137 2,27 < 0,137 .
' 9e ' . ' :__> 100 .90 >100 _0,913 9f 147 183 , 36,6 < 0,686 9f herhaalde test > 100__> 100__66, 6__0,301 . 9g _;_ 24,2 0,437 0,297 0,187 • . 9g herhaalde test __25,1 _-1, 03._1, 63__0,164 9h · 7,94 13 < 0,137 < 0,137 .
9i___ 12,7 0,289 6,77 < 0,137 9i herhaalde test 12,5__ 0,858 6,25 0,168 9j__. 11,4__35,9 5,46 2,95 9j herhaalde test__14__34,4__4,43 _1,18 9k___ .__0,603 < 0,137 < 0,137 < 0,137 9k herhaalde test__2,17__0,0113 < 0,0457 0, 0107 91 3,05 <0,137 0,15 <0,137 .
91 herhaalde test 2,38__ 0, 0076__< 0,137 0, 0052 9m ! _ 24,1 0,322 _0, 453 . < 0,137 9n_____ 0, 425 <0,137 < 0,137 < 0,137 9o____9,67 < 0,137 _4,67 < 0,137 1028300- 9o herhaalde test 12,1 0,0098 5,18 __0,0077 9p . . . . . 1 1,5l'| < 0,137 1 0,519__> 100 649 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 9q 99,9 > 100 50, 6 _20^ _9r__· -__80,8 _74,3 _33,7 5,4 9s .__· ' .__5, 85 0,0137 0, 912 < 0,137 . , 9s__herhaalde test__5, 72__< 0,137 _ 9t . 5,5 _3,03 _1,54__0,388 9u____ 5,52__ 1,96 2,07__0,269 9w _____> 100 > 100 > 100 > 100 9x__ 5,59 0,0071 0,476 0,0057 9x__herhaalde test . . 103 < 0,137__3,34__< 0,137 9y ____4,69 11,3 _0, 477 < 0,137 9z 27,4 _30,5 8,73 < 0,137 ' 9aa __>100 > 100 _51__46,9 9bb 37,4 35,9. 13,1 <0,137 10__ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 10 herhaalde test < 0,137 0,0798 < 0,137 0,0821 . 11 _ . >100__> 100 48,7__> 100 12.__· ' - . . > 100__> 100 >100 > 100 13' . 4,18 < 0,137 < 0,137 < 0,137 . 13 herhaalde test 2,79 0,132 < 0,0457 0,0374 14a < 0,137 < 0,137 < 0,137 · < 0,137 14b__ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 16__ .. > 100__>100 > 100 _3,13 17a___ 0,497 2, 66 < 0,137 _0, 996 17a herhaalde test__18,7 10,8 1,3 _> 11,1 17b _ >100 > 100 43,6 0,973 17b herhaalde test__455 > 500 _127__28,8 . 17c ___ 3,58 _> 100 < 0,137__41,5 17c . herhaalde test 0,623 176 0,271 98,5 .
17d__;_ 0,365 > 100 < 0,137 . 44 17d herhaalde test < 0,137 172 < 0,137 63,2 17e _ <0, 137__5,44 < 0,137 _3,58 17e herhaalde test . <0,137 ,3,88 < 0,137 , 3,91 17f . I . _11, 1 1_> 100 < 0, 137 67, 6 : . -10283 08'"
Voor- . . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ). IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)- 650 hCox-1 ge- hCox-2 ge- 17f herhaalde test 11,8 172 < 0,137__84_ ; 17g 0,5__5,35 <0,137 2,93 17g__herhaalde test__0, 392 _6,87 0,252__1, 52 17h ___>100 > 100 _ 62,1 13,1 17i___"__81,1__0,154__ 0,455 _0, 171 17i herhaalde test _36, 4__0,151 > 0, 686__0, 0907 18a__,'__< 0,137__1,13 < 0,137 _0, 824 ' 18a__herhaalde test__< 0,137 _0, 562 < 0,137__0, 548 19__ 82,1 1,04 0, 163 _0,76 19 herhaalde test __34,7 _0, 442 <0,137__0, 485 20a__ · ' ' <0,137__0,373 < 0,137 < 0,137 20a . herhaalde test < 0,137__> 1,20 < 0,137__> 1,20 21a 10,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21a herhaalde test 3,57__0,189__< 0,137 < 0,137 21b__2,4 6 _0,157 < 0,137 < 0,137 21b herhaalde test__1,05__0,0278 < 0,137__0, 0162 21c__ 19,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21c herhaalde test 9,68 0,127 _< 0,137__0,246 21d 0,182__0, 694 < 0,137 0,5 21e. 6,52 < 0,137 < 0,137 < 0,137 : 21e__herhaalde test 3,06 0,0846 . 0,363 0,131 2lf < 0,137 1,03 < 0,137__0,433 21f herhaalde test 0, 0312 _0, 435__0, 0378 0, 526 21g__ 24,4 0, 15 _0,257 < 0,137 21g herhaalde test__21,6 0,16__1,6__0,132 21g herhaalde test__ 9,14 0, 0527__1,13 0,0417 21g herhaalde test _10, 7__< 0,137 < 0,137 < 0,137 .
21h__> 100 0,738 70,5 0,253 21h herhaalde test _217__ 0,399 126 ._0,288 21i ___20,5 < 0,137__5,6.7 < 0,137 21i herhaalde test__13, 6__0, 0723 8, 64 0,0432 21 j .__40,4__67,5 17,1 0,206 2ik__. 23, 4 I < 0, 137 | 0, 6 <0, 137 10283 00- 651 hCox-1 ge- hCox-2 ge- .
Voor-· . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC5Ó (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 21k herhaalde test 27 0, 0602 > .· 3,37__0,0669 21k herhaalde test 9,26 < 0,137 0,528 < 0,137 21k herhaalde test _11__< 0, 137 0,484 < 0,137 211 _____> 100 0, 921 1,58 0,779 211 herhaalde test 115__ 0,756 6, 8 0, 656 211 herhaalde test 49,6 0,895 2,61 1,57 21n _;_ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 ' 21o__54,8__ 0,357 18,8 0,367 21o herhaalde test__68,2__0, 435 22,8 _ 2 lp 89,2__6,05 _1,67 21q _ 5, 71 0,208 0,204 0,327 21r _^__ 83, 8 4,99 ; 30,1 _0,42 21s _.__>100 · 0,236 42, 8 0, 159 ' 21s herhaalde test 119 0,176 . 58,3 0,152 21t 32,3 <0,137 <0,137 <0,137 21t herhaalde test__7,18__< 0,137 < 0,137 < 0,137 21t__herhaalde test 6,42__ 0, 054-8 0,194 0,0412 21t herhaalde test _8, 06__< 0,150 < 0,150 _< 0,150 21t herhaalde test 18,4 < 0,137 0,226 <0,137 - 21u ___> 100 _24,2 4,4 9 _3,03’ 21u herhaalde test__> 100 1,1 0,735__0, 854 21u herhaalde test > 100 > 100 3,44 > 100 22 _ >1,00 > 1,00 > 1,00 0,477 22 herhaalde test 25,6 4 4-,31 2,81 22 herhaalde test _12,4____3,06__' 23a .__>100 > 100 > 100 23,5- 23a herhaalde test__> 500 > 500__> 500 ;_111 23b__ 159 _430__33,7 < 0,686 23b herhaalde test > 100 _> 100 40,1 0,273 23c_____48,4 >100 18 12,4 23c herhaalde test__62, 6__181__14,6__< 0, 686 23d __> 50Ó 10,5 . 13,6 1,85 23d__herhaalde test__> 100__4 2, 5 63,4__1,23 1028308- 652 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 23__herhaalde test > 500 53,9 25,5 3, 64 ' 23e __0,471 0,526 0,123 0,.336 23e herhaalde test >'0,132__0,419 < 0,132__0,457 23f _ > 100 > 100 > 100 _16,9 23f herhaalde test > 500 >500 395 199 24a__> 500 _> 100 > 500 2,95 24a herhaalde test > 100 60,2 > 100 2,45 24b _ - . - >100 ' - 6,44 > 100 0,39 24b herhaalde test ; > 500 ._> 33, 3 > 500__16, 3 25a >500 >500 311 > 500 25a__herhaalde test > 500__> 100 292 > 100 25a herhaalde test > 100 _> 33,3 > 100 > 33,3 25b herhaalde test . .< 0, 686 _3,36__< 0, 686 3,55 25b herhaalde test ; 12,4 _3, 47__12,4__2, 98 25b herhaalde test 0,14 8,41. ^0,117 1,83 25d ___>100 · 14,8 _> 100 _10,7 25d herhaalde test > 500 > 33,3 435 6,8 25d · herhaalde test > 500 > 33, 3 4,17__6·, 39 25e _· - '·.__>100 > 100 > 100’ >100 • 25f__ . >100 >100 > 100 3,05 .
25g__> 100 >100 13,5 < 0,137 : 25g__herhaalde test 80,7 '_139 < 0,686 < 0,686 25h > 100 2,01-_4,15 0, 483 25h herhaalde test 72, 3 7,43 < 0,686 0,263 26 > 100 1, 64__6j_94__1,39 27 ^__> 100 < 0,137__73,8 < 0,137 ^ 27 herhaalde test 198 0,0864__ 58,9 0, 0916 28a 43,6 _99,8 49 < 0,137 28a : herhaalde test 41,3 188 36,7 < 0,686 28b ____41,7 > 100 28,3 _0,34 28c >100 19,7 42,4 <0,686 28d_______________.
29 _ 1 . > 100_0,143__60,2__0, 119 1028308- 653 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- - modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd . nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 29 herhaalde test 217 0,113 115 0,228 30 ___193 0, 0726 _62,2 0,0578 30 herhaalde test. > 100 < 0,137 40,5 <0,137 31 _____> 100 _0,7 > 100 _1,55 31 herhaalde test > 500 > 33,3 _> 500 > 33,3 ; 32a__ >100 < 0,137__ 32a herhaalde test__185 _0, 336___ 32a herhaalde test _204 0,397 _ , 32a herhaalde test__ 165 0,191__.___ 32a herhaalde test 126 0,221 32b _ > 100 _0,289 2,12 _0,265 32c__> 100__>100 > 100 > 100 _33__ 8,28__0,301 < 0, 137 0, 424 33 herhaalde test__6, 09__ 0, 435 < 0,137 0,513 33 herhaalde test 43,4 0,213 > 0,686 < 0,137 .33 herhaalde test . 18,5 0,131 < 0,137 0,0993 34a____45,3 < 0,137 0, 144 0,737 34a herhaalde test__ 67,1 0, 628 < 0,137__< 0,137 34a herhaalde test 4,1 0,168 0,0406 0,316 34a herhaalde test 76,7 0,27 0,265 0,326 34a herhaalde test _23, 4__ 0,536 < 0,137 0,407 34b__ 57, 9 0, 145 0,172 < 0,137 34b herhaalde test 35,5 0,0929 < 0,137 0,0913 34c. , > 100 _>100 >100 _> 100 34d . __ 55,4 0,29 ,<: 0,137 1,4 . 34d herhaalde test > 100 1,15 <0,137 < 0,137 34de herhaalde test 4,42 _0, 78__0,125 0,453 34d herhaalde test 41,1__2,89 <0,137 __2,05 . 34d herhaalde test__87,8__0,56__< 0,137 ._0, 736 34d herhaalde test _._____< 0,137__0, 49 35 _ 2,87 78 < 0,137 < 0,686 36 . _ . 78,5 < 0,137 <0,137 < 0,137.
36 herhaalde test 52,3 _0,231 0,405 0,133 10283.08"· v "" 654' hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 37a . __69,4__ 71,3 38,6 _ 37 37b__>100 _> 100 66,3 53,1 . 38a_____<0,137 < 0,137 <0,137 < 0,137 38b__> 100 > 100 15,2 0,591 38c ._ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 39b_______3, 93 ._34__0, 408 18,6 41 . 14,6 <0,137 4,46 < 0,137 41 herhaalde test 12,9__0,0143 0,931 0>0121 42a _ ; 28,7 < 0,137 6,58 < 0,137 • 42a hërhaalde test 25,2 0,0562__18,3__0,0183 42 herhaalde test 14,7 _0, 0398 6,7 6 _0,031 42b __>100 _> 100 . 47,4__0,634 42c _ >100 12,3 18,5 . 6,84 42d _ 58,3 1,92 8,64 1,86 44__ 0,185 0,314 0,0768 ' 0,308, 44 herhaalde test__0,12__0,11__0, 0599__0, 0704 4 4 herhaalde test < 0,137 < 0,137 < 0,137 _0,158 46 __> 100 2, 42 14,7__1,25 • 47 . > 100 _-15,7 37,4__1,4 47 herhaalde test__> 500 _1,54_____ 48 __ 42,7 > 100 22,7 > 100 100 __30,2 < 0,137 . < 0,137 < 0,137 100. herhaalde test__29,4 _0,135__< 0,137__0,127 101 _ , >100 1,17 10,7 1,21 101' herhaalde test ' 430 _ 1,32 _42, 3 0,831 101 herhaalde test__> 100 2,29 _24,4__2,26 . .101 herhaalde test__> 500 1,72 81 1,17 102 __ 42, 4 0, 0608 4,67__0,0657 102 herhaalde test__32,7 < 0,137__0,842 . < 0,137 102 herhaalde test __28__0, 0897__0,389 0,0589 102 herhaalde test 24,6 < 0,137 0,621 < 0,137 102 herhaalde test 38,2 < 0,137 4,37 < 0,137 102 herhaalde test 31,4__< 0, 137 3,21 < 0,137 10283 08- 655 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . · modi- modi- beeld . hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 103__ 33 . 0,172 < 0,137 0,231 103 herhaalde test__39, 9 0,0B98 < 0,137 0,129 104 6,75 0,156 < 0,137__0,189 104 herhaalde test__12,1 0,125 < 0,137__0,201 105 . 3,32__0,261 < 0,137 < 0,137 . .. 105 herhaalde test 2__0,177 < 0,137 0,129 106 _ > 100 39,6 4,65 < 0,137 106 herhaalde test__93__> 100__’ 18__0, 813 107 __ __ 8,85 0,206 < 0,137__0,162 107 herhaalde test _. 0,479 _< 0,137 0, 142 108 _ > 100 4,46 21,5 < 0,137 108 herhaalde tést _ 169 4,06 _87__0,349 109 0,413 < 0,137 <0,137 < 0,137 109 herha.alde test < 0,137 7,97 , < 0,137__1,07 110 16,1 -0,238 : . 0,554 <0,137 110 __herhaalde test _13,1 <0,137__0,153__· .
111 .. 9,16 0,188 < 0,137 < 0,137 . 111 herhaalde test 9,17 < 0,137 <0,137 112 >100 >100 >100 4,03 113 __>100 > 100 - 50,8__19,4 114 63, 9 62,5 12,6 14.
. 115 . . >100 >100 _> 100__> 100 . 116__> 100 _18,9 90,9 3,13 117__.___77 26,5 1,45 12 117 herhaalde test · 26,8 _27,8 1, 97__2,46 118 _ > 100 5,48 5,4 4,05 119 __> 100 0, 827 > 100 _0,792 119 . herhaalde test__> 500 . 0,902 365 0,0886 120 >100 35 69,5 42,1 121 _____>100 > 100 > 100 _> 100 122 ____>100 > 100 >100 . > 100 . 125 ,__25,3 < 0,137 3,87 <0,137 125__herhaalde rest__19, 3__ 0,0357 5,1 0, 0201 102Q30d~ - 656 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- . modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd • nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 ΙμΜ) IC50 (μΜ) IC50 (y>M) 127 >100 19,9 >100 8,41 127 herhaalde test > 100 _9, 52__> 500 /" ‘ 127 herhaalde test > 500__40,6 128 __44,8 >100 11,5 11,4 129 ____> 100 _17,9 83,6 20 130 __3,7__5,99 2,43 5,19 131 _^__< 0,137 < 0,137 <0,137 < 0,137 131 ' herhaalde test-, 0,99 . 0,0466 < 0,137 ' 0,0901 132 ___> 100 ' 74,3 89,6 _53,1 , 132__herhaalde test__> 100__60,5 _> 100 _27,2 . 133 __< 0,137__>100 < 0,137 _3,4 . 133 herhaalde test 0,0654 4,7 0,0697_3,77 134 · , - 4,36 3,35 0, 804__3,11 135 _____> 100__; > 100 > 100 > 100 . , 136 _ 4,4 0,176 8,04 < 0,137 136 herhaalde test__39,8__ 0,272 6,88 0, 121 137 >100 > .100 >100 <0,137 137. herhaalde test__> 500 _>. 500 > 500 24,4 138 . 23, 8 0,0872 0,531 0, 0692 139 36,6 _0, 324 0,291 0,279 140 · ' . > 500 > 500 > 500 343 140 __herhaalde test > 100 _> 100 > 100 91, 4 141 __2,96 < 0,137 < 0,137 < 0,137 141 herhaalde test 2,76 0,0957 <0,137 - 0,0881 142 18,6 5, 64 0,226 0,39 143 ___1,23 _1,51 < 0,137__1,41 144 __ > 100 0, 679 63,7 0,584 144 herhaalde test 175__0,502 24,1 0,394 147 >100 >100 37,5 , 4,1 148 _ < 0,137 < 0,137 < 0,137 . < 0,137 148 herhaalde test . < 0,137__0,13 < 0, 137 -Q, 108. .
149 > 100 0,331__> 100 < 0,137 1 149 herhaalde test > 500 > 3,70._> 500 1,63 10283 08" 657 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr__Herhaalde test: IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 149 herhaalde test__> 100 _ 3,75 > 100 1,95 150 5,21 0,268 <0,137 0,236 150 herhaalde test 13,6 0, 551 < 0,137 0,321 151 __18,6 < 0,137 < 0,137 < 0,137 151 herhaalde test . 12,7 _0,0464 < 0, 686 0, 0457 152 _ >100 _> 100 _ 71,7 > 100 153 '__66, 8__85,3 _0,429 >100 154__'__> 100 0,262 _> 100 0,263 154 herhaalde test__287 0, 347__144 0,377 155 __ 9,22__18 0, 178._3,02 156 _ < 0, 137 48,7__ 0,289 _9,36 157 > 100 3,07 > 100 _1,95 158 ___ > 100 10,5 > 100 5,85 158 herhaalde test__> 500 _5,71__> 500 4,11 · 159 > 100 >100 > 100__15,5 160 _ > 100 4,31 39,2__4,93 161 _ -__> 100 _> 100 _> 100 3,07 162-a __.__> 100 6,58__> 100__3,16 162- b__' -_ > 100__>100 > 100 > 100 163a > 100 > 100 > 100 _ 69,7 163- b__> 100 83,1 > 100 1,61 164 ___43, 9 > 100 23,6 11 165 __> 100 > 100 55,6 0,262 166 27, 9 5,89 2,45 3,85 167 13,5 4,96 0,982 4,17 167b __>100 > 100 >100 > 100 168a >100 3,97 > 100 _0,773 168b__>100 > 100 > 100 6,68 169 _ > 100 > 100 >100 ._2,25 170 7,64 0,0145 0,184__0,0197 170 herhaalde test__8, 8__< 0,137 _0, 311__< 0,137 170 herhaalde test 4,03__< 0,137 < 0,137 < 0,137 170 herhaalde test _3,4 9 0,0069__< 0,137__0, 006 . . .10283 08;" 658 hCox-Γ ge- hCox-2 ge-
Voor- ... modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 171 _ > 100 21,6 · > 100 4,72 172 __· ·__95, 6 _0,168__1,52 0,168 172 __herhaalde test 78, 4 0,165 3, 58 0,161 173 __-__5, 93 _1, 42 0, 171 . 0, 616 ' 173 herhaalde test 17,5__0, 973 < 0,137__- 174 ______29,2 _3,58 2,72 0,702 175 _______> 100__>100 > 100 38,3 201 , . . __< 0, 137 <0,137 .. < 0,137 . . 201 herhaalde test _ 0, 0398 < 0,0152__0,0402 202 __ 0,577 . 0,293 _0,333 202 herhaalde test___ 0, 627 0,297 0,54 203 . , 2,31 13,1 1,74 203 herhaalde test______2, 61 20, 3 _2,14 204 _ > 100 3, 84__22,3 204. herhaalde test____> 100 _30,7 > 100 205 ·__._;__> 100 28,6 32,2 205 __herhaalde test > 100 36,3 _ 60,4 . 206__. ______. 16, 9 0, 821__3,7 206 herhaalde test '__15,4 _ 1,37__12,2 207 __·.' '__6,49 18,5 _7,47 207 herhaalde test__ . 14,3 16,2__7,47 208 __;__ 3,89 0,242 3,48 208 __herhaalde test _·_ 2,47 0, 381__2, 86 209 ______3,73 10,3 _3,12 209 herhaalde test - ·___2,14 5,55__2,03 . 203 _ 92,8 . 2,31 13,1__1,74 203 herhaalde test__> 100 _2,61 20,3 _2,14 210 ___> 100 14,4 9,93 2,8 . 211 ____> 100 _14,8 > 100 ._19,2 212 ___4,36 _0,377 0,292__0,382 213 ___ > 100 _2,3 3, 97__1,76 213 __herhaalde test ._ 453 _2, 09 1,39 1,4 9 214 _ I 17 1_3,59 < 0, 137 , 0,411 1028308- ' 659 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . . modi- modi-, beeld hCox-1 hCox-2 . ficeerd ' -ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 214 herhaalde test 18 2,14 < 0,137 0,18 215 __'__61,4__3,12 - 1,92 1,11 215 herhaalde test__41,1__0, 982 0, 925 _0,205 216 __>100 > 100 . 9,59 _> 100 217 ___33,2 _ 13 22, 6 _9,28 218 __> 100 5,47 4,38 _4,9 218 __herhaalde test__ 480__3,55 _3, 65__1,5 219 __ 3,77 5, 45 2, 88 5, 99 219 herhaalde test .3,03__>11,1 3,7 >11,1 220 2,18 3,87__0,823 2,6 . 220 herhaalde test 0,366__> 11,1__2,11 _4,49 221 ____ 51,8 29,7 < 0,137 0,998 .
221 herhaalde test _17 > 33,3 < 0,137 ___2, 42 222 __ 32,7__0,64 < 0,137 0,608 222 herhaalde test _2,67 0,322 < 0,137 _0,48 223 ______9,67 > 100 3,01 52,9 224 __ 9,28__3,24 " . 1,39 2,28 225 ·__2,43 2,15 0,266 2,44 226 __ 23,7 23 4,68__16,3 227 __10, 9 > 100 4,73 37,3 228 __ 28,5 65,8 10,7 23,4 229 __ 0,626 2,43 __12,1 230 4,58 3,1 23,5 231 __ 22,4 7, 9 __. 23, 3 232 27 7,47 24,2 233 ___ 17,3 2,53 8,82 234 __ 0,213 _ 3,19 _0,21 2,03 235 __ - __74,7 19,8 2,09 7,52 236 2,39 5,15 < 0,137 , 2,15 237 __-__ 7, 16 2,68 0,649 ’ 1,23 238 __·-__52 > 100 3,2 > 100 239 __' . .__17 4,7 _6,5 3,11 240 _ I 4,18 _> 100 1, 82 31, 6 660 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. . Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 <μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 241 1,25 11,8 .0, 879 10,4 242 _ 3,25 > 100 2,51 21,7 243 __9, 97 0,764 0, 288__0, 675 244 __.__1,06 _3,19 0,15 3,69 245 _______72,3 _38,4 19,6__31,8 246 __ .__7,19 . > 100 . 0, 159 _> 100 247 .__>11,1 > 3,70 >11,1 > 3,70 247 herhaalde test < 0,137 /< 0,137 < 0,137 · < 0,137 247 herhaalde test 1,83 0,393 < 0,137 0,893 248 27,4 73, 6 7,18 _3,86 248 herhaalde test 10,7__4 3,1 · 4,04__2,64 249 . 5,19 > 11,1 1,68__1,24 24 9 herhaalde test '7,19__ 63 1,23 _ 250 . __- ’ . .__36,3 0, 164 < 0, 137 0,158 . · 250 herhaalde test__ 39,4 0,176 0, 146__< 0,137 251 . · · 16,4 . 0,577 . 0, 683 . 0,497 251 __herhaalde test 17, 6 1,74 0, 947 0, 927 252 ______< 0,137 _1,15. < 0,137 _1,17 · 253 . > 100 , 31,5 10,8 . 25,9 254 . >100 6,61 88,4 5,67 254 herhaalde test__> 500 >11,1 194__5, 03 • 255 39,9 68,9 1,72 12,2 .
256__._ 7,57 0,793 0,19 0,534 256 herhaalde test 3,03 1,27 0,206 25 7 · >100_> 100 > 100 41,3 258 0,282 0,38 < 0,137__0,476 259 __0,289 _32, 8 0,187 5,97 260 . _ >100 >100 > 100 . 17,2 261 __> 100 _> 100 > 100 . 63,2 262 26,2 38,2 1, 52 0,178 263 _ . 5,02 _ 3, 7 1, 39 4,59 264 173 2,32 2,48__1,84 265 [ , . 1 . 1691_27, 5 .. 164__13,5 102830a· 661 hCox-l ge- hCóx-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 . ficeerd ficeerd . nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) .
266 18,2 30 58,5 23,2 267 _____28,2 _36,2 < 0,137 36,5 268 __2,9 _2,81 1,21 1,84 269 40,1 66,1__15,4 1,67 270 _____ 7, 03 47,4__3, 36 38,5 271 __;_ 38,1 >100 _31__> 100 272 __.__5,08__1,17 < 0,137 0,813 273 ______> 100 25,6 _> 100 33 274 __ - - - ·'__> 100 1,13 1,71__0,301 ; 274__herhaalde test ·_209__ 1, 82 4,4 9 _1_ 275 > 500 > 100 > 500__> 100 275 herhaalde test >100 95,9 32,7 . 93,3 276 _ > 100 0,548 > 100 >100 • 276 herhaalde test__> 500 > 3,70 _366__0,242 277 ____51,6 _0,178__13,1 34,9 . 277 herhaalde test 53,9 3,66 24,7 ' 0,0623 · 278 ·'__ 34,8 4,48 6,86 31,4 279 12 0,723__ 9,95 0,586 .
280 __;__> 100 92,7 63,4 16,7 281 > 100 >100 85__12,6 282 __> 100 _> 100 _83,1· > 100 ' 283 30,3 6,95 5,25 . 4,04 284 ___ 42, 6 4,22 8,27__3,41 285 ______52,5 < 0, 137 12,5- < 0,137 285 herhaalde test.__60, 6 0, 163 18,6 0,0438 286 _ 28, 6 17,5 13,7 0,293 287 26,3 28,3 12,2 5 288 > 100 5,81 67,2 _6,53 289 ____ >100 0,858 19, 9 . 0,964 289 herhaalde test > 500 2,26 _198 0, 88 290 _____< 0,137 0,209 < 0,137 <0,137.
290 , herhaalde test__0, 407 0,55 0,448 _0,288 291 | _[__168 1 0, 3411_1,76| 0,276) 10283 08" 662' hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) . 291__herhaalde test > 100 0,4 22 1,02 0,342 . 292 36,8 < 0,137__13,4 ’ < 0,137 292 herhaalde test 36,7__0, 0902__19,4 0, 0531 293 _____48, 8__0, 0586 1,32 0, 0488 293 herhaalde test 53,7 < 0,137__17,2 < 0,137 294 __’__________;__· 295 _· , '_________.
.296 _ -_______ ' 297______________ , 298__ 0,737 _> 100 < 0,137 > 100 299__ 46,2 < 0,137 50,4 < 0,137 299 herhaalde test__42,7 .. 0, 392 _36__0,148 300 ______ 23,5 0,223 21 < 0,137 300 herhaalde test _39 > 3,70__20,2 > 3,70 301 _· '· ·,·__30, 9 _> 100 30,6 >100 .
302 ·.·.·' . 79 >100 19,9 > 100 303 __·__>100 17,7 _57,7 0,52 304 _____> 100 29,1 36,8 2,76 305 ___> 100 _53 42,6 _0,494 306 __. 4,59 . 0,16 < 0,137 < 0,137 306 herhaalde test . 4,11 0,0658 < 0,0457__0,0616 307 ____ 60,3 _> 100 32,8__40,6 308 ___ 33,6 0, 623 _1,43 0,586 308 __herhaalde test__0,271__-__0,289 309 '__32,1 0,497 0,513 _0,504 309 herhaalde test__.__0, 254 ___0,249 310 69,1__94,7 " 4 3,9 _30,6 · 310 herhaalde test__ 72, 6 85, 4 35, 8 36, 7 311 __. >100 _3,07 >100 , 2,33 312 _2__411__1,75 _59,6 0,991 312 herhaalde test > 100__1,11 53,2__0,781 313 _123 __56__32,5 _9,88 313__herhaalde test__> 100 57,8 23,6 6,64 1028308" 663 hCox-1 ge- h'Coxr2 ge- V oor- .. modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) . 314__-__;__ 11,3 40,6 6,15 315 __/ _15 1,29 0,22 0, 484 316 _ 4 0, 4__45, 6 _15,5 27,96316 316 herhaalde test . . 27__69,8 24,4 23,1 317 __·'·-__ 1,18 10,3 0, 676 _6,05 318 94,1 26 _16,1 _9,16 319 ___ 88,7 0,292 _20,7 ' 0,21 319 herhaalde test 63 0,192 '· ~ 39,7 · 0,161 320 ___ > 100 _71,3 27,7 5,34 321 . 0,196 0,576 0,31 0,752 322 __> 100 _4,73 53,9 3, 47’ 323 _·__ 110 0,333 47,6 0,87 323. herhaalde test__ 97, 9 0,359 47,4 _0,174 324 __:__>100 > lOO: 81 58,6 325 92,7 > 100 64,4 65,9 326 _____84,5 83,8 38 _48,5 327 39,8. 0,943 29,5·_0,307 327 herhaalde test 56,2 0,675 19,8 0,426 328 . . > 100 _> 100 82,1 _4,93 329 . > 100 _ 1,25 65,9 0,232 330 22,7 _39> 4 14,6 8,77 . 3.31 _’__25,2 10,3 16,6 1,15 332 __·__> 100 40,2 61 333 ' . ___51,4 0,668 0,224 0,704 333 herhaalde test__37, 3 _1,28 0, 653 _1,2 334 _ 17 < 0,137 3,94 < 0,137 334 __herhaalde test . 18,4'_0,0784 _3, 7__0, 0707 .
335 __24,8 < 0,137 6,02 < 0,137 335 __herhaalde test 24,7 _0, 0659__ 4,89 . 0, 0525 336 __11,4 1,08 _8, 62 _1,1 . . 337___;__> 100 1,5 46,2 1,3 . 338. _|__> 100 10, 6 56, 4 <0,137 339 1 _. . > 100__19,4 1 '' ' . 36,7 21,7 · 1028308" hCox-1 ge- hCox-2 ge- 664-.
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2. ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) .
340 2,44__6,38 · 0,557 6,32 341 26,6 _> 100 23,6 ' >100 342 _'__2,91 _3, 48 0,755 3,07 343 ' ' ·/·''__> 100 _68,1 13,4 2,27 344 __' '__0,423 _ 2,24 0,281 0,974 345 __ -__> 100 31,8 >100 1,8 34 6 73,8 0,269 55,2 0,144 346 herhaalde test y 69, 2 0, 0481__33,2__ 0,0661 347 _______> 100 > 100 91,9 > 100 .
348 > 100 > 100 > 100 . > 100 349 __> 100 _96,6 . >100 1,38 350 __· ·__> 100 > 100 > 100 28,2 351 __'· ' -__> 100__> 100 > 100 .23 352 46 <0,137 '2,6 0,142 352 herhaalde test__31,7__ 0, 0833 . 2,78 _0, 129 353 . __> 100 . ’ 11 > 100 ·· 11,3 354 _ > 100 _>100 >100 12 355 13, 6 0,164 < 0,137__0,19 355 herhaalde test__9, 02 < 0,137__< 0,137__0,158 356 >100 0,526 >100 0,356 356 herhaalde test _ 221 0,152 ^ 60__0,216 357 26,5 13,4 21,5 . 0,606 358 ' . > 100 40,1 57 46,6 359 __> 100 > 100 _> 100 _> 100 360 >100 14,9 20,3 17,7 361 23, 6 24,9 22, 4__11,3 .
362 ___> 100 > 100 > 100 2,35 363 __ 1,39 1,82 0,498 1,73 364 . 3,09 0, 363 0,151 , 0,343 365 . · . > 100 1,09 >100 0,809 366 __. 11, 6 _2,75 , 10, 5 2,28 367 __ . 1,84__0,468 0,229 0,466 368 | .__> 100 I_25,3 64,8__0, 476 10283 08" ·. 665 ' hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi- modi- beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 369 15,9 6 , 5,86 8,89 370 _ 9,01 0,151 1,75 < 0,137 370 herhaalde test__23, 4__3, 64_12,2 _0,221 371 ____35 , 68,8 __ 372 ____ 2,49 < 0,0457 < 0,137 < 0,0457 373 __ 0,647 < 0,0152 <0,137 < 0,0152 74__.-. _4,17__0, 454 1,21 0,0185 37¾__23,7 9,05 2,71 0,372 376 17,8 5,11 7,29 <0,0457 377 ______ 14,5 19,4 3, 68 < 0,137 378 __.__< 0,1.37 . 0,055 < 0,137 0,0346 379 < 0,0457 0,0664 <0,0457 0,0456 380 _ 188 59,9 72 _3,7 381 ___ 3,4 6 _2,09 __ 382 __ 33,6 27,5 _J13__4,62 382 herhaalde test__ 20,2 22,5. ___‘__ 383 _~ _18 16,8____.
384 . ' _ 14 0,475 . 2,27 0, 199 385 30,6 10,2___ 386 _____ 11,2 6,85 ' ___ 387 32,7 19__ 388 _<0,137 0,0119 < 0,137 < 0,00510 388 herhaalde test 0,351 0,03 < 0,0152 0,0284 389 28,1__9,88 ___ 390 -__32, 9 24,8 14, __4,53 390 herhaalde test__33, 4 _32 _______ 391 __2,58 < 0, 137 < 0,137 < 0,137 391 herhaalde test 1,31 0, 0454 < 0,0457__0,0331 '392 __1,22 < 0,137 < Q, 137 , < 0,137 392 herhaalde test 0,382__0,0285 < 0, 0457__0, 0122 393 _ 92,8 _28,4__18__0,727 394 _____11,5__0,17 < Q, 137 < 0,137 384 herhaalde test _3, 91 _0, 151 [ . 0,0551 0,108 hCox-Γ ge- hCox-2 ge- 666
Voor- . modi- modi- . beeld hCox-l hCox-2 ficeerd ficeerd nr.__Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 394 herhaalde test 13,3 . 0,133 < 0,137 0,118 . 394 herhaalde test__7, 07__0,156 .< 0,137 < 0,137 395 82,3 0,292 30,8 < 0,137 395 herhaalde test 63,2__0, 103 26, 6 0,0132 395 herhaalde test > 100 0, 673 23,5 < 0,137 396 ____>100 > 100 . 55,8 2,47 397 _ 2,84 1,69 < 0,137 1,05 398 _ 55,6 38,7 28 11,5 399 __ 23, 8 3,32 _7,46 < 0,137 400 __ 0,527 <0,137 <0,137 <0,137 400 herhaalde test < 0,0457 0,125 < 0,0457 0,0636 401 . < 0,137 < 0,137 <0,137 < 0,137 401 herhaalde test <0,0457 0,061 <0,0457 : 0,0668 4 02__' ___> 100 > 100 >100 . 6,58 403 __>100 > 100 > 100 _ 13,2 404 - . 0,586 < 0,137 < 0,137 < 0,137 4 04 herhaalde test__0,167__0,0453 < 0,0457 0,0493 405 __ 37,2 73,6 15,3 61,1 406 _ 17,3 9,76 5, 43 . 8, 96 407 __20 17,9 .11__14,4 408 _ 17, 6 21,5 8, 39 16,8 409 < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 410 __39, 4 61, 8 49,2 _29 411 _ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 411 herhaalde test < 0,0457 0,0546 < 0,0457__0,0551 412 12, 6 8,7 3, 34__0,169 413 __' . . 17,3__10 2,4.2 < 0,137 414 8,3__9,25 3,34__0,632 415 _ 0,586 < 0,137 . < 0,137 . < 0,137 416 __> 100 29,5 < 0,137__0,353 417 __.__> 100 _52,6 7,68__14,5 418 __' '__59 _ 13 4,99 < 0,137 419 1 20, 3 | _2,06}_4, 64 0, 221 ff0283 08- 667 · hCox-1 ge-' hCox-2 ge-
Voor- . modi- raodi- beeld hCox-1 hCox-2 . ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IG50 (μΜ) . 420_____: 0,326 _0,89 .· > 100 < 0,137 421 ___25 _0,157__> 100 : < 0,137 421 herhaalde test__24,5 _0,268 12,1 0,0936 422 __34__0,146 18,4 < 0,137 423 __6,97__0,362 < 0,137 _0,16 . 424 __> 100 '33,6 > 100 _1,23 425__'__> 100 94,4 71,2 4,2 . 426 35,7 ' 19,6 17,8 _1,17 427 _.__26,9 _17,2 . . 13 _2,34 428 26,3 4,88 6,8 0,545 428 __herhaalde test__25,8 _5, 98 8,1__0, 702 429 44,9 37,1 47,9 20,2 430 99, 9 58,9 31, 6 _0,385 431 · ' ' · 13,6 _ 49,6 0,245 14,7 432 47,4 0,195 9,5 < 0,137 432 · herhaalde test _53, 4__0,338 ._ 14,3 0, 0919 433 <0,137 <0,137 <0,137 <0,137 434 46, 4__39,8 15 7,87 . 435 38,4 33,6 17,2 _5,57 436 __ 36, 8 23,3 19.9 4,08 437, _____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 438 13,3 <0,137 0,139 <0,137.
439 herhaalde test__18,7 0,0321 1,09 0,0285 439 _·__> 100 - 88,3 39,6 _15,2 . 440 __ 55, 1 16,4 9, 98 ,< 0,137 441 _.__23 < 0, 137 3,61 < 0,137 441 herhaalde test 18, 6 0, 04 4,41__0,0105 441 herhaalde test _16,2__0, 0172__3,17__0,0081 441__herhaalde test,__15,8 <0,137__5, 22 . < 0,137 441__herhaalde test__ 18, 6 0, 0081__4,37__ 0, 0054 4 41 herhaalde test 15,1 _< 0,137 4,21 < 0,137 441 herhaalde test__21,1__0,0101 4,85__ 0, 0091 442 __.__20, 4__5,04 | 3, 33 < 0, 137 10283 08'·; 668 hCox-l ge- hCox-2 ge-
Voor- . modi-, modi- beeld hCox-l hCox-2 ficéerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 442 __herhaalde test 15,3 . 10,8 6,16 0,105 443 _ 0,727 < 0,137 < 0,137 < 0,137 ' . 444 ._____26,1 < 0,137 7, 64 < 0,137 24 4 herhaalde test 20,6__ 0,04 03 3, 94. 0,0629 445 __. ' _ 7,32 < 0, 137 . 1,55 < 0,137 446 _;__19,1 44,9 _11,3 15,6 447 __'__21,8 _4,49 . 12,3 0,22 448 __>100 > 100 55 > 100 449 ________2,1 < 0,137 < 0,137 < 0,137 450 1,21 <0,137 <0,137 <0,137 451 _.__ 25,3 8,38 . '3,37__0,623 452 0,731 < 0,137 . < 0,137 < 0,137 453 0,152 < 0,137 < 0,137 <0,137 453 herhaalde test 0, 645__< 0,137 < 0,137__< 0,137 ’ 454 _ 10,1 0,321 2,5 < 0,137 454 herhaalde test _13,3 0,0985 2,95 _0,148 455 19,4 8,9 11,5·. 3,16 456 __. _ > 100 > 100 .. . 12,6 _1,64 457 _15,1__19,3 10,9 _8,4 458 72,3 3,24’ 28,7 0,23 459 31,2 25,2 . 12,2 _1,55 460 46,7 0, 588 1, 96 0,576 -4 61__.__>100 > 100 > 100 0,974 462 16,6 _37, 6 20,9 10,1 463 _ . 12, 9 17,4 17,7 3,79 .
: 464 22,2 3,78 33,8__0,254 465 > 100 18,7 , > 100 _9, 9 466 _3,59 0,0049 0,0857 0,0077 = .466 herhaalde test 1,72 < 0,137 < 0,137 . < 0,137 4 67__> 100 _>100 . > 100 ' 2,33 4 68 _ 46, 6 0,33 < 0, 686 0,261 268 herhaalde test 64,3__ 1,58 1,44 0,561 468 . herhaalde test > 500__1,42 1, 67 C’,4 31 10283 08' hCox-1 ge- hCoxr2 ge- 669
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 4 69____ 5,81 1,02 0,602 0,915 470 _ 8,55 17,8 1,33 1,11- 471 __ 295 _21,8 117 4,16 471 herhaalde test > 100 29,1 _85,3 3,48 472 _____3, 08__0,0124 0,306 0,0127 472 herhaalde test 5,85 < 0,137 : 1,14__< 0,137 473 ______< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 1,24 < 0,137 < 0,137 < 0,137 474 herhaalde test__ 1, 51 . 0, 005 _0, 0263__0, 005 475 1,02 <0,137 <0,137 <0,137 475 herhaalde test 1,22__0,0085 < 0,0152 . 0,007 475 herhaalde test 3,62 > 1,24 < 0,0152 0,0275 4.76 14,9__27,2__10,8__6,03 477 9,58 <0,137 1,9 < 0,137 477 herhaalde test 7,93 0,0149 0,599 0,0166 478. 6, 71 < 0,137 1,05 < 0,137 478 herhaalde test 9,07__0,0089 _2,39 0,009 479 · 25,6 0,106 8,22 < 0,0931 479 herhaalde test _19, 5__0, 207 4,73 0, 0268 479 herhaalde test > 22, 6__> 2,52__7,79 ___ 480 0,652 <0,137 <0,137 <0,137 481 0,392 <0,137 <0,137 <0,137 482 _10,3 < 0,137__1,82 < 0,137 482 herhaalde test__11,7__0, 0955__2, 69__0, 0102 483 . : .__89,4 <0,137 19,5 < 0,137 4 83 herhaalde test__74,6__ 0, 0854__ 33, 3 0, 0666 . 484 .. .__-.__9,52 > 100 6,14, 485 __> 100 8,84 > 100 . .10,1 4 86 ; . >100 _21__> 100 ._23,5 487 __'___> 100 _> 100 _> 100 > 100 488 ______> 100 _ 9 _97,5 10,2 489 ;__> 100 _ 9,4 > 100 9,43 .490 _ >100 _8,791 87,2 7,95 1028308“ hCox-1 ge- hCox-2 ge- 670
Voor- . modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (pM) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 491____> 100 8,83 . > 100 _8,3 4 92 _ >100 _>100 > 100 98,8 4 93 _ > 100 8,22 >100 _ 6 494 __' __22,1__41,1__13 _96, 9 495 __·__> 100 _23 > 100 18 4 96__'__99__45,1 > 100 32,1 4 97 __- _ >100 _15,3 _> 100 ’ 12,5 498 __> 100 . 15,1 44__11,8, 499 __> 100 _ 9, 62 _36,8 7,35 500 > 100 _>100 > 100 _> 100 501 ______>100 > 100 79 > 100 502 , >100 >100 42,4 >100 503 > 100 > 100 > 100 >100 504 ______> 100__> 100 > 100__> 100 505 __ · ' _ 4,08 55,1 2,47 506 ___________' 12 58,2__9,3 507 .__> 100 13,5 _> 100 . 8,2 508 > 100 1,26 . > 100 0,835 508 herhaalde test _> 500__1,25__> 500__: 1,03 509 . > 100 0,153 . > 100 _0,603 509 herhaalde .test__> 500 1,25 166 1,4 8 510 : .__> 100 1,87 > 100 . 0,752 510 __herhaalde test__> 500 _'__> 500________ 511 ___> 100__19,5 > 100 7,22 512 _ > 100 _> 100 _> 100 _11,7 513 _______> 100 _59 > 100 _26, 6 . 514__ > 100 > 100 > 100 _ 32,3 515 __-___> 100__11,2 6,82 _4,46 516 __’__> 100__18,4 . . 17,9 _20, 6 •516 herhaalde test__132 _11,3 _13, 6__18, 8 517 > 100 _16,3 . > 100__12_ 518 _'___> 100 _18,3 > 100 2,57 519 __ > 1001 15,1 54,3__2,76 10283 08" 671 hCox-1 ge- hCox-2 ge-
Voor- · modi- modi- beeld hCox-1 hCox-2 ficeerd ficeerd nr. Herhaalde test IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 520 __ > 100 45,5 > 100 6,12 521 . . >100 _92,3 > 100 22,3 522 __ > 100 > 100 > 100 _35,2 523 _ > 100 _> 100 94,3 0, 691 524 __ · · . - '__> 100__ 5,39 36,8 1,64 525 ______ > 100 _>100 > 100 > 100 526 __·__> 100__>100 ' > 100 12,5 ..
527 _ > 100__10,6 > 100 5,56 527 herhaalde test > 500 ’ _15,3__> .500 _11,2 528 __> 100__> 100 >100 56 : 529 , 57,7 . 75, 9 3,98__9,51 530 >100 > 100 13,8 , 5,18 531 _ >100 > 100 18, 6 7,93 531 herhaalde test 76,5 _24,2__18,9__3, 23 532 .__0,245 < 0,137 < 0,137· < 0,137 533 _ 0,696 · 0,307 < 0,137__0,376 ^ 554, ___3,29 <0,137 <0,137 <0,137 534 herhaalde test__1,59__ 0, 492 < 0,0457. 0,0149 535 __;__23,1__ 0,727 0,153 1,17 536 _ > 100__ 0,626 22,1 0,656 536 herhaalde test 118__ 0, 924 71, 7__0,426

Claims (4)

  1. 672 ·' ' NLP175085 • r · ·' · ' 5 1. Verbinding met Formule 1 fj 1 10 6 3 '7 A Rf z CFa k .15' of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: X is H; 20. is S; waarbij Rl, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H,. alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-· kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo-25 nylalkyl, alkylthio, alkynyl, .aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, haiogeenalkoxy, halogeenalkyl, . heteroaryl, heteroarylalkoxy, heteroarylcarbonyl, hy- · 30 droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één. tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkoxy,. alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, 35 hydroxy en nitro. .*0283 or 673
  2. 2. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule 1 Rt O' ^ r3 2 XF3
  3. 10 R« of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij:
  4. 1. X is H; Z is S; waarbij R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, alkenyl, al-koxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, al-20 kylamino, alkylcarbonyl, alkylheteroaryl, alkylsulfo- nylalkyl, alkylthio, alkynyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkyla-mino, arylalkynyl, arylcarbonyl, aryloxy, cyano, di-alkylamino, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, 25 heteroaryl, heteroarylalkoxy, hetetoarylcarbonyl, hy- droxy en hydroxyalkyl; waarbij elk van aryl, waar dit ook voorkomt, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, 30 alkoxy, alkylamino, cyano, halogeen, halogeenalkyl, hydroxy en nitro; .en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt. 10283 08-
NL1028308A 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen. NL1028308C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921503P 2003-03-31 2003-03-31
US45921503 2003-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028308A1 NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
NL1028308C2 true NL1028308C2 (nl) 2005-11-16

Family

ID=33131871

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028308A NL1028308C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025843A NL1025843C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028309A NL1028309C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028305A NL1028305C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028307A NL1028307C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028306A NL1028306C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028303A NL1028303C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028304A NL1028304C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
NL1028310A NL1028310C2 (nl) 2003-03-31 2005-02-16 Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7259266B2 (nl)
EP (1) EP1615905A2 (nl)
JP (1) JP2006522098A (nl)
KR (1) KR20060015490A (nl)
CN (1) CN1768050A (nl)
AR (1) AR044207A1 (nl)
AU (1) AU2004226164A1 (nl)
BR (1) BRPI0408388A (nl)
CA (1) CA2520724A1 (nl)
EA (1) EA200501399A1 (nl)
EC (2) ECSP056063A (nl)
IS (1) IS7995A (nl)
MA (1) MA27725A1 (nl)
MX (1) MXPA05010630A (nl)
NL (9) NL1025843C2 (nl)
NO (1) NO20054121L (nl)
OA (1) OA13112A (nl)
PA (1) PA8599601A1 (nl)
PE (1) PE20050012A1 (nl)
RS (1) RS20050744A (nl)
TN (1) TNSN05249A1 (nl)
TW (1) TWI257927B (nl)
UY (1) UY28252A1 (nl)
WO (1) WO2004087686A2 (nl)
ZA (1) ZA200506551B (nl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
EP1773802A1 (en) * 2004-07-23 2007-04-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Enantioselective method for separing substituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
MX2007000924A (es) * 2004-07-23 2007-04-13 Warner Lambert Co Fotorracemizacion de derivados de acido 2-trifluorometil-2h-cromen-3-carboxilico.
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
WO2009079008A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
US20110052562A1 (en) * 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
WO2009079009A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
EP3094333B1 (en) * 2014-01-14 2020-10-14 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nitrooxy-chromene conjugates
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NL1028310A1 (nl) 2005-03-09
NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
NO20054121D0 (no) 2005-09-05
PE20050012A1 (es) 2005-03-12
NL1028307C2 (nl) 2005-11-16
KR20060015490A (ko) 2006-02-17
AU2004226164A1 (en) 2004-10-14
RS20050744A (en) 2007-08-03
CA2520724A1 (en) 2004-10-14
ZA200506551B (en) 2006-11-29
WO2004087686A3 (en) 2004-12-16
NL1028306C2 (nl) 2005-11-16
IS7995A (is) 2005-08-18
US7259266B2 (en) 2007-08-21
NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
NL1028306A1 (nl) 2005-03-09
NL1028303C2 (nl) 2005-11-16
NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
PA8599601A1 (es) 2005-05-24
AR044207A1 (es) 2005-09-07
NL1028305C2 (nl) 2005-11-16
NL1028304A1 (nl) 2005-03-09
CN1768050A (zh) 2006-05-03
OA13112A (en) 2006-11-10
NL1028309C2 (nl) 2005-11-16
NL1025843C2 (nl) 2005-03-01
TWI257927B (en) 2006-07-11
TNSN05249A1 (fr) 2007-06-11
TW200510365A (en) 2005-03-16
ECSP056064A (es) 2006-01-27
NO20054121L (no) 2005-12-20
NL1028307A1 (nl) 2005-03-09
JP2006522098A (ja) 2006-09-28
EA200501399A1 (ru) 2006-04-28
NL1028304C2 (nl) 2005-11-16
NL1025843A1 (nl) 2004-10-01
ECSP056063A (es) 2006-01-27
NL1028310C2 (nl) 2005-11-16
MA27725A1 (fr) 2006-01-02
UY28252A1 (es) 2004-11-08
WO2004087686A2 (en) 2004-10-14
NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
MXPA05010630A (es) 2005-12-12
EP1615905A2 (en) 2006-01-18
US20050148777A1 (en) 2005-07-07
BRPI0408388A (pt) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028308C2 (nl) Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
AP1149A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation.
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
NL1025844C2 (nl) Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
DE60016047T2 (de) Dihydrobenzopyrane, dihydrobenzothiopyrane und tetrahydrochinoline zur behandlung cox-2-abhängiger krankheiten
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050630

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081001