NL1025844C2 - Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen. - Google Patents

Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen. Download PDF

Info

Publication number
NL1025844C2
NL1025844C2 NL1025844A NL1025844A NL1025844C2 NL 1025844 C2 NL1025844 C2 NL 1025844C2 NL 1025844 A NL1025844 A NL 1025844A NL 1025844 A NL1025844 A NL 1025844A NL 1025844 C2 NL1025844 C2 NL 1025844C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
carboxylic acid
chromen
alkyl
Prior art date
Application number
NL1025844A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025844A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
Bruce Cameron Hamper
Li Xing
Lijuan Jane Wang
Karl William Aston
E Ann Hallinan
Francis Koszyk
Subo Liao
David Christopher Limburg
John Robert Springer
Yi Yu
Angela M Deprow
Theresa R Fletcher
Renee M Huff
James Richard Kiefer Jr
Steven W Kramer
Jeffrey Steven Carter
Sofya Tsymbalov
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1025844A1 publication Critical patent/NL1025844A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025844C2 publication Critical patent/NL1025844C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

BENZOPYRANVERBINDINGEN VOOR GEBRUIK BIJ DE BEHANDELING EN PREVENTIE VAN ONTSTEKINGSGERELATEERDE AANDOENINGEN 5
Gebied van de Uitvinding
Deze uitvinding ligt op het gebied van farmaceutische middelen tegen ontstekingen, en heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen, preparaten en methoden voor de 10 behandeling van door cyclooxygenase-2 gemedieerde aandoeningen, zoals ontstekingen en ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
Achtergrond van de Uitvinding 15 Prostaglandines spelen een belangrijke rol bij het ontstekingsproces, en de remming van prostaglandineaan-maak, in het bijzonder aanmaak van PGG2, PGH2 en PGE2 is een veel voorkomende doelstelling geworden bij de zoektocht naar medicijnen tegen ontstekingen. Gebruikelijke 20 niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) die werkzaam zijn bij het verminderen van door prostaglan-dine veroorzaakte pijn en zwelling gerelateerd aan het ontstekingsproces, hebben ook invloed op andere prosta-glandine-gereguleerde processen die niet gerelateerd zijn 25 aan het ontstekingsproces. Het gebruik van hoge doses van de meeste gebruikelijke NSAIDs kan dus hevige bijeffecten veroorzaken, inclusief levensbedreigende zweren, die hun genezende vermogen beperken. Een alternatief voor NSAIDs is het gebruik van corticosteroïden die zelfs nog drasti-30 scher bijeffecten hebben, in het bijzonder wanneer langdurige behandeling aan de orde is.
Van eerdere NSAIDs is gevonden dat ze de aanmaak van prostaglandines voorkomen door enzymen in de menselijke arachidonzuur/prostaglandine-route te remmen, inclusief 35 het enzym cyclooxygenase (COX). De recente ontdekking van een enzym dat betrokken is bij ontstekingen (genaamd "cyclooxygenase-2 (COX-2)" of "prostaglandine G/H synthase II") voor ziet in een haalbaar doel voor remming, dat de 1025844
I 2 I
I ontsteking effectiever vermindert en minder drastischer I
I bijeffecten veroorzaakt. I
I Beschrijving van de verbindingen, sommige op basis I
I van benzopyran, die bruikbaar zijn bij het behandelen van I
I 5 ontstekingsaandoeningen wordt gegeven in US Octrooi Nr. I
I 6034256. US Octrooi Nr. 6077850 geeft een nadere beschrij- I
I ving van benzopyranverbindingen die bruikbaar zijn bij het I
I behandelen van ontstekingsaandoeningen. Wat meer benzopy- I
I ranverbindingen die bruikbaar zijn bij het behandelen van I
I 10 ontstekingsaandoeningen zijn beschreven in US Octrooi Nr. I
I 6271253. I
I KORTE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING I
I 15 De nieuwe benzopyranderivaten die hierin worden be- I
I schreven zijn veilige en werkzame anti-ontstekings- I
I middelen. De gesubstitueerde benzopyranderivaten die hier- I
I in worden beschreven remmen bij voorkeur selectief cy- I
I clooxygenase-2 ten opzichte van cyclooxygenase-1. I
I 20 Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn niet I
I beschreven als cyclooxygenaseremmers met werking tegen I
I ontstekingen. I
I De volgende beschrijving wordt gegeven om deskundigen I
I te helpen om de onderhavige uitvinding in de praktijk toe I
I 25 te passen. Zelfs in dat geval dient deze gedetailleerde I
I omschrijving niet zo te worden opgevat dat zij de onderha- I
I vige uitvinding beperkt, aangezien veranderingen en modi- I
I ficaties van de uitvoeringsvormen die hierin worden behan- I
I deld gemaakt kunnen worden door de vakman, zonder af te I
I 30 wijken van de geest of draagwijdte van de onderhavige in- I
I ventieve ontdekking. . I
I De inhoud van elk van de referenties die hierin geci- I
I teerd worden, inclusief de inhoud van de referenties die I
I binnen deze primaire referenties geciteerd worden, wordt I
I 35 hierin door verwijzing in zijn geheel opgenomen.. I
I Volgens een van haar vele uitvoeringsvormen voorziet I
I de onderhavige uitvinding in een verbinding met Formule 1 I
I 1025844 I
3 r1 Π vVy^°x 10 R4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkyl en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de 15 groep die bestaat uit 0, S en NH; R1, R2, R3 en R4 worden elk onafhankelijk gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkenylalkynyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxy-alkynyl, alkoxyaryl, alkoxyarylalkenyl, alkoxyarylalkyl, alkoxyarylalkynyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylami-20 noalkyl, alkoxyheteroaryl, alkyl, alkylamino, alkylamino-alkyl, alkylaminoalkynyl, alkylaryl, alkylarylalkoxy, alkylarylalkyl, alkylarylalkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylheteroaryl, alkylheteroa-rylalkyl, alkylheteroarylalkynyl, alkylheterocyclo, alkyl-25 thio, alkylsulfonylalkyl, amino, aminoalkynyl, aminoa-. rylalkynyl, aminoaryl, aminocarbonylalkenyl, aminocarbo-nylalkyl, aminosulfonylaryl, aminosulfonylarylalkynyi, araloxyalkynyl, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalky-nyl, arylheteroarylalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, carbo-30 nylalkyl, carbonylheteroarylalkyl, carboxyalkoxy, carboxy-alkyl, cyaanalkyl, cyaanalkynyl, cycloalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkylamino, cycloalkylalkynyl, dialkylamino, halogeen, halogeenalkyl, halogeenalkylarylalkynyl, halogeenarylalkyl, halo- 35 geenarylalkynyl, halogeenarylcarbonylaminoalkyl, halogeen-heteröarylalkyl, halogeenheteroarylcarbonylalkyl, heteroa-ryl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalky-nyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hydroxy, hydroxyalkynyl, 1025844
I 4 I
I hydroxyaryl, hydroxyarylalkynyl, carboxyalkynyl, hydroxy- I
I cycloalkylalkynyl, nitro en thio; waarin elk van aryl en I
I aryloxy, overal waar die voorkomen, eventueel en onafhan- I
I kelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten I
I 5 die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alkenyl, I
I alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkenyl, alkoxycar- I
I bonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, I
I alkylsulfonylamino, alkylthio, alkynyl, amino, aminoalkyl, I
I aminocarbonyl, aryl, arylalkoxy, arylalkyl, aryloxy, car- I
I 10 bonyl, carboxy, carboxyalkenyl, carboxyalkyl, cyaan, cy- I
I aanalkyl, cycloalkyl, halogeen, halogeenalkoxy, halo- I
I geenalkyl, halogeenaryl, hydroxy, hydroxyalkyl en nitro; I
I waarin heteroaryloxy is gesubstitueerd met één tot drie I
I substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat I
I 15 uit alkyl, alkylthio, halogeen en halogeenalkyl; waarin I
I heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substituen- I
I ten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halo- I
I geenalkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen met de ato- I
I men waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring I
I 20 of een heteroarylring vormen; R2 en R3 samen met de atomen I
I waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of I
I een heteroarylring vormen; R3 en R4 samen met de atomen I
I waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of I
I een heteroarylring vormen; waarin de cycloalkylring en de I
I 25 heteroarylring eventueel zijn gesubstitueerd met één of I
I meer alkylgroepen. I
I De onderhavige uitvinding voorziet verder in een far- I
I maceutisch preparaat dat een verbinding met Formule 1 of I
I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X, Z, I
I 30 R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven be- I
schreven; en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiens om- I
I vat. I
I De onderhavige uitvinding voorziet verder in een me- I
I thode voor de behandeling of preventie van een aandoening I
I 35 waarbij COX-2 betrokken is voor een persoon die zo'n be- I
I handeling of preventie nodig heeft, welke methode het toe- I
I dienen aan de persoon van een hoeveelheid van de verbin- I
I ding met Formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout I
I 1025844 5 daarvan, waarin: X, Z, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk zijn zoals hierboven beschreven omvat; waarbij de hoeveelheid van de verbinding werkzaam is voor de behandeling of preventie van de aandoening waarbij COX-2 betrokken is.
5
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
f
Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van 10 ontstekingen in een persoon en voor behandeling van andere aandoeningen waarbij cycloöxygenase-2 betrokken is, bijvoorbeeld als een pijnstillend middel voor de behandeling van pijn en hoofdpijn inclusief migrainehoofdpijnen, of als een koortswerend middel voor de behandeling van 15 koorts. Verbindingen van de uitvinding zijn bijvoorbeeld bruikbaar om artritis te behandelen, inclusief maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, spondyloartropathieën, jichtige artritis, osteoartritis, systemische lupus ery-thematosus en jeugdartritis. Zulke verbindingen van de 20 uitvinding zullen bruikbaar zijn bij de behandeling van astma, bronchitis, menstruele krampen, vroeggeboorte, peesontsteking, slijmbeursontsteking, allergische zenuwontsteking, cytomegalovirus-infectie,. celdood inclusief door HIV vèroorzaakte celdood, spit, leverziekten inclu-25 sief hepatitis, huidgerelateerde aandoeningen zoals psoriasis, eczeem, acne, UV-beschadiging, verbrandingen en huidontstekingen. Verbindingen van de uitvinding zullen ook bruikbaar zijn om aandoeningen van het maag-darmkanaal te behandelen zoals darmziekte met ontstekingsproces, 30 ziekte van Crohn, maagwandontsteking, prikkelbare darmsyn-droom en colitis ulcerosa. Verbindingen van de uitvinding zullen bruikbaar zijn bij de behandeling van ontstekingen in ziektes als migrainehoofdpijnen, periarteritis nodosa, schildklierontsteking, aplastische anemie, ziekte van 35 Hodgkin, sclerodoma, reumatische koorts, type I diabetes, aandoeningen van de neuromusculaire verbinding inclusief myasthenia gravis, ziekten van de witte stof inclusief multiple scierosis, sarcoïdose, nefrotisch syndroom, syn- 1025844
I 6 I
I droom van Behcet, polymyositis, tandvleesontsteking, nier- I
I ontsteking, hypergevoeligheid, zwellingen die optreden na I
I verwondingen inclusief hersenoedeem, myocardiale ischemie I
I en dergelijke. De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn I
I 5 bij de behandeling van oogziekten zoals netvliesontste- I
I king, bindvliesontsteking, retinopathieën (inclusief dia- I
I betische retinopathie), uveitus, oculaire lichtschuwheid, I
I aandoeningen gerelateerd aan verhoogde intraoculaire druk I
I (inclusief glaucoom), sarcoïdose, maculaire degeneratie I
I 10 (inclusief natte maculaire degeneratie en droge maculaire I
I degeneratie), oculaire neovascularisatie, retinale neovas- I
I cularisatie (inclusief neovascularisatie na verwonding of I
I infectie), afstoting van getransplanteerd hoornvlies, re- I
I trolentale fibroplasie, post-oogheelkundige operatieont- I
I 15 stekingen (inclusief staarchirurgie, netvlieslosla- I
I tingschirurgie, lensimplantatiechirurgie, hoornvliestrans- I
I plantatiechirurgie en refractiechirurgie), ooglidontste- I
I king, endoftalmitis, episcleritis, oogbindvliesontsteking, I
I keratoconjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, zweer I
I 20 van Mooren, maculair oedeem, intraoperatieve miosis, ocu- I
I laire pijn en van acute verwondingen aan het oogweefsel. I
I De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn bij de behande- I
I ling van ontstekingen gerelateerd aan de longen, zoals die I
I gerelateerd aan virale infecties en cystic fibrosis, en I
I 25 bij botresorptie gerelateerd aan osteoporose. I
I De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn voor de be- I
I handeling van bepaalde aandoeningen aan het centrale ze- I
I nuwstelsel zoals corticale dementieën inclusief ziekte van I
I Alzheimer, schizofrenie, neurodegeneratie en schade aan I
I 30 het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door beroerte, I
I ischemie en letsel. De term "behandeling" omvat gedeelte- I
I lijke of volledige remming van de dementie, inclusief I
I ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, dementie door I
I meervoudige infarcten, voor-ouderdomsdementie, alcoholi- I
I 35 sche dementie en ouderdomsdementie. I
I De verbindingen van de uitvinding zijn bruikbaar als I
I anti-ontstekingsmiddelen zoals voor de behandeling van I
I artritis met als extra voordeel dat zij significant minder I
I 1025844 I
7 schadelijke bijeffecten hebben. Deze verbindingen zullen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van allergische ri-nitis, Rèspiratory Distress Syndroom, endotoxine shocksyn-droom en leveraandoeningen. De verbindingen zullen ook 5 bruikbaar zijn bij de behandeling van pijn, maar niet beperkt tot postoperatieve pijn, tandpijn, spierpijn en pijn veroorzaakt door kanker.
De bovenstaande methode zal bruikbaar zijn voor, maar niet beperkt tot, behandeling en preventie van ontste-10 kingsgerelateerde aandoeningen van hart en bloedvaten bij een persoon. De methode zal bruikbaar zijn voor de behandeling en preventie van aandoeningen van bloedvaten, aandoeningen van krans(slag)aderen, aneurysma, bloedvatafsto-ting, arteriosclerose, aderverkalking inclusief aderver-15 kalking gerelateerd aan harttransplantatie, myocardiaal infarct, embolie, beroerte, trombose inclusief aderlijke trombose, angina inclusief instabiele angina, ontsteking van plaque in kransslagaderen, door bacteriën veroorzaakte ontsteking inclusief door Chlamydia veroorzaakte onste-20 king, door virussen veroorzaakte ontsteking en ontsteking gerelateerd aan chirurgische ingrepen zoals adertransplan-tatie inclusief lijke bypass-chirurgie aan de kransslagader, revascularisatie-ingrepen inclusief angioplastie, plaatsen van een stent, endarterectomie of andere ingrepen 25 waarbij slagaderen, aderen en haarvaten betrokken zijn.
De verbindingen zullen bruikbaar zijn voor, maar niet beperkt tot, de behandeling van angiogenese-gerelateèrde aandoeningen bij een persoon. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen aan een persoon worden toe-30 gediend wanneer angiogeneseremming nodig is. De methode zal bruikbaar zijn voor de behandeling van neoplasie inclusief metastase; oogaandoeningen zoals afstoting van getransplanteerd hoornvlies, oculaire neovascularisatie, re-tinale neovascularisatie (inclusief neovascularisatie na 35 verwonding of infectie), diabetische retinopathie, macu-laire degeneratie, retrolentale fibroplasie en neovascu-lair glaucoom; zwerende aandoeningen zoals maagzweren; pathologische maar niet-kwaardaardige aandoeningen zoals he- 1025844
I 8 I
I mangiomen inclusief kinderhemangiomen, angiofibromen van ' I
I de neus/keelholte en avasculaire necrose van bot; en aan- I
I doeningen van het vrouwelijke voortplantingsorgaan zoals I
I endometriose. I
I 5 Verbindingen van de uitvinding zullen bruikbaar zijn I
voor de preventie of behandeling van goedaardige en kwaad- I
I aardige tumoren/neoplasieën inclusief kanker zoals kanker I
I van de karteldarm en endeldarm, hersenkanker, botkanker, I
I van epitheel cellen afgeleide neoplasie (epitheelcarci- I
I 10 noom) zoals basaalcelcarcinoom, adenocarcinoom, kanker van I
I het maag-darmkanaal zoals lipkanker, mondkanker, slokdarm- I
I kanker, dunnedarmkanker en maagkanker, karteldarmkanker, I
I leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, I
I baarmoederhalskanker, longkanker, borstkanker en huidkan- I
I 15 ker zoals sguameuze cel- en basaalcelkankers, prostaatkan- I
I ker, niercelcarcinoom en andere bekende kankers die de I
I epitheelcellen door heel het lichaam aantasten. Bij voor- I
I keur wordt neoplasie gekozen uit kanker van het maag- I
I darmkanaal, Barrett's esofagus, leverkanker, blaaskanker, I
I 20 pancreaskanker, eierstokkanker, prostaatkanker, baarmoe- I
I .derhalskanker, longkanker, borstkanker en huidkanker zoals I
I squameuze cel- en basaalcelkankers. De verbindingen kunnen I
I ook worden gebruikt om de fibrose te behandelen die op- I
I treedt bij bestraling. De methode kan worden gebruikt om I
25 personen te behandelen die adenomateuze poliepen hebben, I
I inclusief die met familiale adenomateuze polypose (FAP). I
I Bovendien kan de methode worden gebruikt om de vorming van I
I poliepen te voorkomen bij patiënten met risico op FAP. I
I Verder zullen de verbindingen van de onderhavige uitvin- I
I 30 ding bruikbaar zijn voor de behandeling of preventie van I
I bijeffecten van oncologie-gerelateerde behandelingen zoals I
I bestraling of chemotherapie. De onderhavige verbindingen I
I zullen bijvoorbeeld bruikbaar zijn om diarree die veroor- I
I zaakt wordt door chemotherapie met topoisomerasen (zoals I
35 irinotecan) te verlichten. I
I Naast dat ze bruikbaar zijn voor de behandeling van I
mensen zijn deze verbindingen ook bruikbaar voor dierge- I
I neeskundige behandeling van gezelschapsdieren, exotische I
I 1025844 9 dieren en boerderijdieren inclusief zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren die meer de voorkeur hebben omvatten paarden, honden en katten.
5 Definities
De term "preventie" omvat het voorkomen van het begin van klinisch duidelijke cardiovasculaire aandoeningen in zijn totaliteit, of het voorkomen van het begin van een 10 preklinisch duidelijke toestand van cardiovasculaire aandoening bij personen. Dit omvat preventieve behandeling van hen die het risico lopen een aandoening te ontwikkelen, zoals bijvoorbeeld een cardiovasculaire aandoening, dementie of kanker.
15 Met de uitdrukking "therapeutisch werkzaam" wordt de hoeveelheid van elk middel aangeduid die een verbetering zal geven van de hevigheid van een aandoening, en de frequentie van voorkomen tijdens de behandeling van elk middel alleen, terwijl het nadelige bijeffecten vèrmijdt die 20 typisch zijn gerelateerd aan alternatieve therapieën.
De term "C0X-2-selectief" zoals die hierin wordt gebruikt geeft het vermogen van een verbinding aan om COX-2 meer te remmen dan COX-1 in een in vitro onderzoek. De onderhavige uitvinding omvat verbindingen die COX-2-25 selectief zijn. Bij voorkeur hebben de C0X-2-selectieve verbindingen een in. vitro COX-2 IC50 van minder dan ongeveer 0,5 micromolair. De COX-2-selectieve verbindingen hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX- 2-remming ten opzichte van COX-l-remming van ten minste 2, 30 bij voorkeur ten minste 5, liever ten minste 10, nog liever ten minste 20, liever nog ten minste 50 en nog veel liever ten minste 100. Nog liever hebben de COX-2-selectieve verbindingen een COX-1 IC50 van meer dan ongeveer 5 micromolair. Zo'n voorkeursselectiviteit zal een 35 vermogen aangeven om de mate van optreden van algemene door NSAID veroorzaakte bijeffecten te.verlagen.
De term "COX-l-selectief" zoals die hierin wordt gebruikt geeft het vermogen van een verbinding aan om COX-1 1025844
I 10 I
I meer te remmen dan COX-2 in een in vitro onderzoek. De on- I
I derhavige uitvinding omvat ook verbindingen die COX-1- I
selectief zijn. Bij voorkeur hebben de COX-l-selectieve I
I verbindingen een in vitro COX-1 IC50 van minder dan onge- I
I 5 veer 0,5 micromolair. De COX-l-selectieve verbindingen I
I hebben bij voorkeur een selectiviteitsverhouding van COX- I
I 1-remming ten opzichte van COX-2-remming van ten minste 2, I
I bij voorkeur ten minste 5, liever ten minste 10, nog lie- I
I ver ten minste 20, liever nog ten minste 50 en nog veel I
I 10 liever ten minste 100. Nog liever hebben de COX-1- I
I selectieve verbindingen een COX-2 IC50 van meer dan onge- I
I veer 5 micromolair. Zo'n voorkeursselectiviteit zal bij- I
I voorbeeld bruikbaar zijn in weefsels waarin COX-1- I
I enzymproducten een schadelijke effect op de persoon heb- I
I 15 ben. I
I De termen "benzopyran" en "chromeen" worden onderling I
I uitwisselbaar gebruikt. I
I Tenzij anders aangegeven zijn "alkyl", "alkenyl" en I
I "alkynyl" elk rechte of vertakte koolwaterstoffen met van I
I 20 één tot twintig koolstofffen voor alkyl of twee tot twin- I
I tig koolstoffen voor alkenyl en alkynyl in de onderhavige I
I uitvinding, en stellen derhalve respectievelijk bijvoor- I
I beeld methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl of hexyl en I
I ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl of hexenyl en ethy- I
I 25 nyl, propynyl, butynyl, pentynyl of hexynyl voor, en iso- I
I meren daarvan. I
I "Aryl" stelt een volledig onverzadigd carbocy- I
I clisch systeem met een of meer ringen voor, inclusief maar I
I niet beperkt tot gesubstitueerd of ongesubstitueerd fenyl, I
I 30 naftyl of antracenyl. I
I "Heterocyclo" stelt een verzadigd of onverzadigd I
I carbocyclisch systeem met een of meer ringen voor waarin I
I één of meer koolstof atomen kunnen zijn vervangen door N, I
I S, P, of O. Dit omvat bijvoorbeeld de volgende structuren: I
I 1025844 11 .
ö'3 °f Of2 5 Z^Z2 waarin Z, Z1, Z2 of Z3 C, S, P, 0 of N is met dien verstande dat één van Z, Z1, Z2 of Z3 anders is dan koolstof, maar 10 niet 0 of S is wanneer deze is gebonden aan een ander Z-atoom met een dubbele binding of wanneer deze is gebonden aan een ander 0- of S-atoom. Bovendien moet worden ingezien dat de eventuele subsituenten alleen aan Z, Z1, Z2 of Z3 zijn gebonden wanneer elk hiervan C is.
15 De term "heteoaryl" stelt een volledig onverzadigd heteroringsysteem voor.
In "heteroringsysteem" of "heteroaryl" kan het hech-tingspunt aan het van belang zijnde molecuul aan het hete-roatoom of op een andere plaats binnen de ring zijn.
20 De term "hydroxy" stelt een groep voor met de struc tuur -OH.
De term "halogeen"" stelt een fluor-, chloor-, broom-of joodgroep voor.
De term "halogeenalkyl" stelt alkyl voor, gesubstitu-25 eerd met één of meer halogenen.
De term "cycloalkyl" stelt een carbocyclisch systeem met een of meer ringen voor waarin elke ring drie tot 10 koolstofatomen bevat, en waarin elke ring één of meer dubbele of drievoudige bindingen kan bevatten. Voorbeelden 30 omvatten groepen zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloalkenyl en cycloheptyl. De term "cy-cloalkyl" omvat daarnaast spirosystémen waarin de cyclo-alkylring een koolstofringatoom gemeenschappelijk heeft met de zevenledige heterocyclische ring van de benzothie-35 pine.
De term "oxo" stelt een dubbelgebonden zuurstof voor.
De term "cycloalkylideen" stelt carbocyclisch systeem met een of meer ringen voor waarin een koolstof binnenin 1025844
12 I
de ringstructuur dubbel is gebonden aan een atoom dat zich I
niet binnen de ringstructuren bevindt. I
De term "nitro" stelt een groep voor met de formule I
-N02. I
5 De term "sulfo" stelt een sulfogroep, -SO3H, of zouten I
hiervan voor. I
De term "thio" stelt een groep voor met de formule I
-SH. I
De term "sulfoalkyl" stelt een alkylgroep voor waar- I
10 aan een sulfonaatgroep is gebonden, waarin voornoemde I
alkyl aan het van belang zijnde molecuul is gebonden. I
De term "aminosulfonyl" stelt een groep voor met de I
formule -SO2NH2. I
De term "alkylthio" stelt een rest voor die een al- I
15 kylgroep bevat die is gebonden aan een zwavelatoom zoals I
een methylthiogroep. De alkylthiorest is gebonden aan het I
van belang zijnde molecuul op de plaats van het zwavela- I
toom van de alkylthio. I
De term "aryloxy" stelt een rest voor die een aryl- I
20 groep bevat die is gebonden aan een zuurstofatoom zoals I
een fenoxygroep. De aryloxyrest is gebonden aan het van I
belang zijnde molecuul op de plaats van het zuurstofatoom I
van de aryloxy. I
De term "alkenyloxy" stelt een rest voor die een al- I
25 kenylgroep bevat die is gebonden aan een zuurstofatoom zo- I
als een 3-propenyloxygroep. De alkenyloxyrest is gebonden I
aan het van belang zijnde molecuul op de plaats van het I
zuurstofatoom van de alkenyloxy. I
De term "arylalkyl" stelt een arylgesubstitueerde I
30 alkylgroep voor zoals benzyl. De term "alkylarylalkyl" I
stelt een arylalkylgroep voor die is gesubstitueerd op de I
arylgroep met één of meer alkylgroepen. I
De term "amino" stelt een groep voor met de structuur I
-NH2. Eventueel kan de aminogroep zijn gesubstitueerd met I
35 bijvoorbeeld één, twee of drie groepen zoals alkyl, alke- I
nyl, alkynyl, aryl en dergelijke. I
De term "cyaan" stelt een groep voor met de structuur I
-CN. I
1025844 13
De term "heterocyclylalkyl" stelt een alkylgroep voor die is gesubstitueerd met één of meer heterocyclische groepen.
De term "heteroarylalkyl" stélt een alkylgroep voor 5 die is gesubstitueerd met één of meer heteroarylgroepen.
De term "alkylheteroarylalkyl" ' stelt een heteroa-rylalkylgroep voor die is gesubstitueerd met één of meer alkylgroepen.
De term "alkoxy" . stelt een rest voor die een alkyl-10 groep bevat die is gebonden aan een zuurstofatoom zoals een methoxygroep. De alkoxyrest is gebonden aan het van belang zijnde molecuul op de plaats van het zuurstofatoom van de alkoxy. Voorbeelden van zulke groepen omvatten me-thoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy en tert-15 butoxy.
De term "carboxy" stelt een carboxygroep voor, -CO2H, of zouten hiervan.
De term "carbonyl" stelt een koolstofatoom voor dat dubbelgebonden is aan een zuurstofatoom 20 De term "carboxyalkyl" stelt een alkylgroep voor die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen. Carboxy-alkylgroepen die de voorkeur hebben zijn "lagere carboxyalkyl "-groepen met één of meer carboxygroepen die zijn gebonden aan een alkylgroep met één tot zes koolstofatomen.
25 De term "earboxyheteroringsysteem" stelt een hetero- ringsysteemgroep voor die is gesubstitueerd met één of meer carboxygroepen.
De term "carboxyheteroaryl" stelt een groep voor die is gesubstitueerd mét één of meer carboxygroepen.
30 De term "carboalkoxyalkyl" stelt een alkylgroep voor die is gesubstitueerd met één of meer alkoxycarbonylgroe-pen. Preferente carboalkoxyalkylgroepn zijn "lagere carbo-alkoxyalkyl"-groepen met één of meer alkoxycarbonylgroepen die zijn gebonden aan een alkylgroep met één tot zes kool-35 stofatomen.
De term "carboxyalkylamino" stelt een aminoradicaal voor dat mono- of di-gesubstitueerd is met carboxyalkyl. Bij voorkeur is de carboxyalkylsubstituent een "lagere 1025844
I 14 I
I carboxyalkyl"-groep waarin de carboxygroep is gebonden aan I
I een alkylgroep met één tot zes koolstofatomen. I
I Bij gebruik in combinatie, bijvoorbeeld "alkylaryl" I
I of "arylalkyl", hebben de afzonderlijke temen die hierbo- I
I 5 ven zijn opgesomd de betekenis die hierboven is aangege- I
I ven. I
I Beschrijving I
I 10 Volgens één van haar vele uitvoeringsvomen voor ziet I
I de onderhavige uitvinding in een verbinding met Formule 1 I
I r1 O I
I ” "Ογϊγ·^
l t . 2^ I
I I
I 20 l
I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waar- I
I in: X wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkyl I
I 25 en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen I
I uit de groep die bestaat uit 0, S en NH; R1, R2, R3 en R4 I
I elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat I
I uit H, alkenylalkynyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, I
I alkoxyalkynyl, alkoxyaryl, alkoxyarylalkenyl, alkoxya- I
I 30 rylalkyl, alkoxyarylalkynyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxy- I
I carbonylaminoalkyl, alkoxyheteroaryl, alkyl, alkylamino, I
I alkylaminoalkyl, alkylaminoalkynyl, alkylaryl, alkyla- I
I rylalkoxy, alkylarylalkyl, alkylarylalkynyl, alkylcarbo- I
I nylalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylheteroaryl, alkyl- I
I 35 heteroarylalkyl, alkylheteroarylalkynyl, alkylheterocyclo, I
I alkylthio, alkylsulfonylalkyl, amino, aminoalkynyl, ami- I
I noarylalkynyl, aminoaryl, aminocarbonylalkenyl, amoxocar- I
I bonylalkyl, aminosulfonylaryl, aminosulfonylarylalkynyl, I
I 1025841 I
. 15 araloxyalkynyl> aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalky-nyl, arylheteroarylalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, carbo-nylalkyl, carbonylheteroarylalkyl, carboxyalkoxy, carboxy-alkyl, cyaanalkyl, cyaanalkynyl, cycloalkoxy, cycloalkyl, 5 cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkylamino, cycloalkylalkynyl, dialkylamino, halogeen, halogeenalkyl, halogeenalkylarylalkynyl, halogeenarylalkyl, halo- geenarylalkynyl, halogeenarylcarbonylaminoalkyl, halogeen-heteroarylalkyl, halogeenheteroarylcarbonylalkyl, heteroa-10 ryl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalky-nyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hydroxy, hydroxyalkynyl, hydroxyaryl, hydroxyarylalkynyl, carboxyalkynyl, hydroxy-cycloalkylalkynyl, nitro en thio; waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, eventueel en onafhan-15 kelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alkenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkenyl, alkoxycar-bonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylthio, alkynyl, amino, aminoalkyl, 20 aminocarbonyl, aryl, arylalkoxy, arylalkyl, aryloxy, car-bonyl, carboxy, carboxyalkenyl, carboxyalkyl, cyaan, cy-aanalkyl, cycloalkyl, halogeen, halogeenalkoxy, halogeenalkyl, halogeenaryl, hydroxy, hydroxyalkyl en nitro; waarin heteroaryloxy is gesubstitueerd met één tot drie 25 substituenten die worden gekozen uit de groep, die bestaat uit alkyl, alkylthio, halogeen en halogeenalkyl; waarin heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeenalkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen met de ato-30 men waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroarylring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroarylring vormen; R3 en R4 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of 35. een heteroarylring vormen; waarin de cycloalkylring en de heteroarylring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer alkylgroepen.
Bij voorkeur is Z 0.
1025844
16 I
Bij voorkeur worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk I
gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C2-C10) -alkenyl- I
(C2-C10) -alkynyl, (C2-C10) -alkenyloxy, (C1-C10) -alkoxy, (Οχ- I
' C10)-alkoxy-(C1-C10)-alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (C2-C10) -alkynyl, I
5 (Ci~Cio)-alkoxyaryl-{C2-C10)-alkenyl, (Ci-Cao) -alkoxyaryl- I
(C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkoxyaryl- (C2-C10) -alkynyl, (Ci- I
C10)-alkoxycarbonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkoxycarbonyl- I
amino-(C1-C10)-alkyl, (Cj-Cio)-alkoxyheteroaryl, (C1-C10)- I
alkyl, (C1-C10)-alkylamino, (C1-C10)-alkylamino-(C1-C10)- I
10 alkyl, (C1-C10) -alkylamino- (C2-C10) -alkynyl, (C1-C10)- I
alkylaryl-(Ci-Cio)-alkoxy, (Ci-Ci0) -alkylaryl- (Cx-Ci0) -alkyl, I
(C1-C10)-alkylaryl (C2-C10)-alkynyl, (C1-C10)-alkylcarbonyl- I
(C1-C10) alkyl, (Ci-Cio)-alkylcarbonylamino-(C1-C10)-alkyl, I
-(Ci-Cio)-alkylheteroaryl-(Ci-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkyl- I
15 heteroaryl-(C2-C10)-alkynyl, (Ci-C10)-alkylheterocyclo, I
- (C1-C10)-alkylthio, (Ci-C10)-alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, I
amino, amino-(C2-C10)-alkynyl, aminoaryl- (C2-C10) -alkynyl, I
aminocarbonyl-(C2-Cio)-alkenyl, aminocarbonyl- (C1-C10) - I
alkyl, aminosulfonylaryl-(C2-Ci0)-alkynyl, araloxy-(C2-Ci0) - I
20 alkynyl, aryl, aryl-(C1-C10)-alkylthio, aryl- (C2-Ci0) - I
alkynyl, arylheteroaryl-(Ci-C10)-alkyl, aryloxy, aryloxy- I
(C1-C10) -alkyl, carbonyl- (C1-C10) -alkyl, carbonylheteroaryl- I
(Ci-Cio) -alkyl, carboxy-(C1-C10)-alkoxy, carboxy-(C1-C10) - I
alkyl, cyaan- (C1-C10) -alkyl, cyaan- (C2-C10) -alkynyl, cyclo- I
25 (C1-C10)-alkoxy, cyclo- (C1-C10) -alkyl, cyclo- (C1-C10) -alkyl- I
(C1-C10) -alkoxy, cyclo- (Cj-Cio) -alkyl- (Cj-Cio) -alkyl, cyclo- I
(C1-C10)-alkyl-(C1-C10)-alkylamino, cyclo-(C1-C10)-alkyl-(C2- I
C10)-alkynyl, (C1-C10)-dialkylamino, halogeen, halogeen-(Cx— I
Cio)-alkyl, halogeen- (C1-C10) -alkylaryl- (C2-C10) -alkynyl, ha- I
30 logeenaryl-(C1-C10)-alkyl, halogeenaryl-(C2-C10) -alkynyl, I
halogeenarylcarbonylamino-(C1-C10)-alkyl, halogeenheteroa- I
ryl- (C1-C10) -alkyl, halogeenheteroarylcarbonyl-(C1-C10) - I
alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(C2-C10)-alkenyl, heteroaryl- I
(C1-C10) -alkyl, heteroaryl- (C2-C10) -alkynyl, heteroaryloxy, I
35 heterocyclo, hydroxy» hydroxy-(C2-C10)-alkynyl, . hydroxya- I
ryl-(C2-C10)-alkynyl, carboxy-(C2-C10)-alkynyl en hydroxycy- I
clo-(Ca-Cio)-alkyl-(C2-Cio)-alkynyl, nitro en thio; waarin I
elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, onaf- I
1025844 I
17 hankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C2-C10)-alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, (Cx-Cxo) -alkoxycarbonyl, (Cx-Cxo)-alkoxycarbonyl-(C2-Cxo)-alkenyl, (Cx-Cio)-alkoxycarbonyl-5 (C1-C10) -alkyl, (Cx-Cxo) -alkyl, (Cx-Cio)-alkylcarbonyl, (Ci- .
Cio) -alkylcarbonylamino, (Cx-Cxo)-alkylsulfonylamino, (Cx-C10)-alkylthio, (C2-Cio) -alkynyl, amino, amino- (C1-C10) -alkyl, aminocarbonyl, aryl, aryl-(C1-C10)-alkoxy, aryl-(Cx-Cio)-alkyl, aryloxy, carbonyl, carboxy, carboxy-(C2-Cxo) -10 alkenyl, carboxy- (Ci-Cio) -alkyl, cyaan, cyaan-(Cx-Cxo) -alkyl, cyclo- (Ci-Cio) -alkyl, halogeen, halogeen- (Ci-Cio) -alkoxy, halogeen-(Ci-Cio)-alkyl, halogeenaryl, hydroxy, hy-droxy-(Ci-Cio)-alkyl en nitro; waarin heteroaryloxy is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden ge-15 kozen uit de groep die bestaat uit (Ci-Cio) -alkyl, (Cx-Cio)-alkylthio, halogeen en halogeen(Ci-Cio)-alkyl; en waarin heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen- (Ci-Cio) -alkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen 20 met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cy-cloalkylring of een heteroarylring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cyclo- (Ci-Cio) -alkylring of een heteroarylring vormen; R3 en R4 samen met de atomen waaraan "ze zijn gebonden eventueel 25 een cyclo- (Ci-Cio) -alkylring of een heteroarylring vormen; waarin de cyclo- (Ci-Cio) -alkylring en de heteroarylring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer (Ci-Cio)-alkylgroepen.
Liever worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk geko-30 zen uit de groep die bestaat uit H, (C2-Cx0)-alkenyl-(C2-
Cio) -alkynyl, (C2-Cio) -alkenyloxy, (Gi-Ci0) -alkoxy, (Ci-Ci0)-alkoxy-(C2-Cio)-alkynyl, (Ci-Cio) -alkoxyheteroaryl, (Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Cio) -alkylaryl- (Ci-Ci0) -alkyl, (Ci-Cio)-alkylaryl-(C2-Cio)-alkynyl, (Ci-Ci0)-alkylheteroaryl-(Ci-Cio)-alkyl, 35 (Ci-Cio)-alkylheteroaryl-(C2-Cio)-alkynyl, (Ci-Ci0)- alkylsulfonyl-(Cx-Cio)-alkyl, aminoaryl-(C2-Cxo)-alkynyl, aryl-(C2-C10)-alkynyl, carbonylheteroaryl-(Cx-Cxq)-alkyl, cyaan-(Cx-Cio)-alkyl, cyaan- (C2-Cxo) -alkynyl, cyclo-(Cx-Cxo) - 1025844
I 18 I
I alkoxy, cyclo- (C1-C10) -alkyl- (C1-C10) -alkoxy, cyclo- (C1-C10) - I
I alkyl-(C1-C10)-alkyl, cyclo-(C1-C10)-alkyl-(Ci-C10) - I
I alkylamino, halogeen, halogeen- (Ci-C10) -alkylaryl- (C2-C10) - I
I alkynyl, halogeenaryl- (C1-C10) -alkyl, halogeenaryl-(C2-C10) - I
I 5 alkynyl, halogeenarylcarbonylamino-(C1-C10)-alkyl, heteroa- I
I ryl- (Ci-Cio) -alkyl, heteroaryl- (C2-C10) -alkynyl, heteroary- I
I loxy, heterocyclo, hydroxy, hydroxy-(C2-C10)-alkynyl, hy- I
I droxyaryl-(C2-CX0)-alkynyl en hydroxycyclo- (Cj-Cio) -alkyl- I
I (C2-C10)-alkynyl; waarin elk van aryl en aryloxy, overal I
I 10 waar die voorkomen, onafhankelijk is gesubstitueerd met I
I één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep I
I die bestaat uit: (C2-Ci0)-alkenyl, {C1-C10)-alkoxy, (Ci-Cio)- I
I alkoxycarbonyl, (C1-C10)-alkyl, (Cj-Cio)-alkylthio, (C2-C10) - I
I alkynyl, amino, aryl-(Cj-Cio)-alkyl, carbonyl, carboxy-(Ci- I
I 15 C10)-alkyl, cyaan, cyaan-(C1-C10)-alkyl, halogeen, halogeen- I
I (C1-C10)-alkoxy, halogeen-(C1-C10)-alkyl en hydroxy- (C1-C10) - I
I alkyl; en waarin heteroaryloxy eventueel is gesubstitueerd I
I met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de I
I groep die bestaat uit: (C1-C10)-alkyl en halogeen; en waar- I
I 20 in heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substitu- I
I enten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: ha- I
I logeen-(C1-C10)-alkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen I
I met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cy- I
I cloalkylring of een heteroarylring vormen; R2 en R3 samen I
I 25 met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cy- I
I clo- (C1-C10) -alkylring of een heteroarylring vormen; R3 en I
I R4 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel I
I een cyclo- (Cj-Cio) -alkylring of een heteroarylring vormen; I
I waarin de cyclo- (C1-C10) -alkylring en de heteroarylring I
I 30 eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer (C1-C10)- I
I alkylgroepen. I
I Nog liever worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk I
I gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C1-C10)-alkoxy, I
I (C1-C10)-alkoxy-(C2-C10)-alkynyl, (Ca-Ci0)-alkyl, {Ca-C10)- I
I 35 alkylaryl-(C1-C10)-alkyl, cyclo-(Ci-Cio)-alkyl-(Ca-Cio) - I
I alkoxy, cyclo-(C1-C10)-alkyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10)- I
I alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, cyclo-(C1-C10)-alkyl-(C1-C10) - I
I alkylamino, halogeen, halogeenaryl-(C1-C10)-alkyl, halo- I
I 1025844 I
19 geenaryl-(C2-C10)-alkynyl, heteroaryl- (Cx-Cxo) -alkyl, hete-roaryloxy en heterocyclo; waarin aryl overal waar dat voorkomt, en aryloxy overal waar dat voorkomt, zijn gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden geko-5 zen uit de groep die bestaat uit: (C2-Cxo)-alkenyl, (Cx-
Cxo)-alkoxy, (C1-C10) -alkyl, (Cx-Cxo)-alkylthio, (C2-Cxo)-alkynyl, amino, cyaan, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkoxy, halogeen-(C1-C10)-alkyl en hydroxy- (C1-C10) -alkyl; waarin heteroaryl, overal waar dat voorkomt, is gesubstitueerd 10 met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen-(Cx-Cxo)-alkyl en halogeen.
Nog veel liever worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de groep die bestaat uit H, (Cx-C10)-alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (C2-Cxo) -alkynyl, (Cx-Cxo) -alkyl, 15 (Οχ-Cio) -alkylaryl-(Cx-Cxo) -alkyl, (Ci-C10)-alkylsulfonyl- (C1-C10) -alkyl, cyclo- (Cx-Cxo) -alkyl- (C1-C10) -alkoxy, halogeen, halogeenaryl-(C1-C10)-alkyl, halogeenaryl- (C2-Cio) -alkynyl, heteroaryl- (Ci-Cio) -alkyl en heterocyclo; en waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, 20 eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-Cio)-alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, (Cx-Cxo) -alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-Cio)-alkynyl, cyaan, halogeen en halogeen-(Cx-Cxo) -alkoxy.
25 Nog liever dan dat worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhan kelijk gekozen uit de groep die bestaat uit H, (Cx-Ce) -alkoxy, (Cx-Ce) -alkoxy- (C2-C8) -alkynyl, (Cx-Ce) -alkyl, (Cx-Ce) -alkylaryl- (Ci-Ce) -alkyl, (Cx-Ce) -alkylsulfonyl- (Cx-Ce) -alkyl, cyclo-(Cx-Ce)-alkyl-(Cx-Ce)-alkoxy, halogeen, halo-30 geenaryl-(Cx-Ce)-alkyl, halogeenaryl- (C2-C8) -alkynyl, heteroaryl-(Cx-Ce)-alkyl en heterocyclo; en waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-Ce)-alkenyl, (Cx-Ce)-35 alkoxy, (Cx-Ce)-alkyl, (Cx-C8)-alkylthio, (C2-Ce)-alkynyl, cyaan, halogeen en halogeen- (Cx-C8) -alkoxy.
Nog liever worden R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit de. groep die bestaat uit H, (Cx-C5)-alkoxy, 1025844
20 I
(C1-C5) -alkoxy- (C2-C5) -alkynyl, (C1-C5)-alkyl, (C1-C5)- I
alkylaryl-(C1-C5)-alkyl, methylsulfonyl- (Ci-Cio) -alkyl, cy- I
clo-(C1-C5)-alkyl-(C1-C5)-alkoxy, halogeen, halogeenaryl- I
(C1-C5)-alkyl, halogeenaryl-(C2-C5)-alkynyl, heteroaryl-(Ci- I
5 C5)-alkyl en heterocyclo; en waarin elk van aryl en ary- I
loxy, overal waar die voorkomen, eventueel is gesubstitu- I
eerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit I
de groep die bestaat uit (C2-C5)-alkenyl, (C1-C5)-alkoxy, I
(C1-C5)-alkyl, (C1-C5)-alkylthio, {C2-C5) -alkynyl, cyaan, I
10 halogeen en halogeen-(C1-C5)-alkoxy. I
In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding I
heeft de verbinding een absolute S-configuratie, een abso- I
lute R-configuratie of een mengsel van absolute S- en R- I
configuratie op de 2-koolstof van Formule 1. Bij voorkeur I
15 heeft de verbinding een absolute S-configuratie op de 2- I
koolstof. Als alternatief heeft de verbinding een absolute I
R-configuratie op de 2-koolstof. Als ander alternatief om- I
vat de verbinding een mengsel van absolute S- en R- I
configuratie op de 2-koolstof. In een verdere uitvoerings- I
20 vorm is de verbinding racemisch. I
In een andere uitvoeringsvorm voorziet de onderhavige I
uitvinding in een verbinding met Formule 1 waarin X H is. I
Als alternatief kan X een farmaceutisch aanvaardbaar kati- I
on zijn. Bij wijze van niet-beperkend voorbeeld kan X een I
25 ammoniumkation, een alkylammoniumkation, een dialkylammo- I
niumkation, een trialkylammoniumkation, een tetraalkylam- I
moniumkation, een alkalimetaalkation of een aardalkalime- I
taalkation zijn. Het farmaceutisch aanvaardbare kation kan I
een alkalimetaalkation zijn. Bij voorkeur wordt het alka- I
30 limetaalkation gekozen uit de groep die bestaat uit natri- I
um en kalium. Liever is het alkalimetaalkation natrium. I
Als alternatief kan het alkalimetaalkation kalium zijn. I
In nog een andere uitvoeringsvorm is het farmaceu- I
tisch aanvaardbare kation een aardalkalimetaalkation. Het I
35 aardalkalimetaalkation kan bijvoorbeeld calcium zijn. In I
een ander voorbeeld is het aardalkalimetaalkation magnesi- I
um. I
1025844 I
21
Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit de groep " die bestaat uit: 7- (4-broomfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-5 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-icarbonzuur; 10 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 20 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carbonzuur; (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
22 I
6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
5 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 . chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
15 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
25 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur? I
6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
30 chromeen-3-carbonzuur; I
6- chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
7- (1,3-benzodioxo01-5-yloxy)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
35 6-chloor-7-[(5-chloorpyridine-2-yl)oxy]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur; I
1025844 I
. 23 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-8-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dibroomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 7-(4-broom-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbönzuur; 6-chloor-7-[2-chloor-4-(trifluormethyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbönzuur; 6- chloor-7-(4-jood-2-methylfenoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-chloorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-(4-broom-2-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-(2-chloor-4-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-fluor-4-methylfenoxy)-2-.(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-(allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-methylbut-3-een-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
I 24 I
I 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur? I
I 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chroraeen-3-carbonzuur; I
I 5 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(2-broom-4,5-difluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2- I
I 10 (trifluormethyl) -2H-*chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(2-broom-5-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[(3-methylfenyl)ethynyl]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 15 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-{[8- I
I (trifluormethyl)chinoline-4-yl]oxy)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur; I
I 20 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(3,5~dichloor-4-methylfenoxy)-2- I
I 25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 30 6-chloor-7-(2,4-dichloor-3~methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-6-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H~chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-methoxy-4-methylfenoxy)-2- I
I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 1025844 I
25 6-chlpor-7-(3-methylpiperidine-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 8-[(3-aminofenyl)ethynyl]-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidine-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[l,3]dioxolo[4,5-10 g]chromeen-7-carbonzuur; 6- chloor-8-(5-cyaanpent-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro- 2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur; 6- [4-(methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- [4-(2-carboxyethyl)fenoxy]-6-chloor-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- (3-amino-4-methylfenyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; 6-chloor-8-(3-formylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-8-(3-methoxyprop-l-yn.yl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[(3-hydroxyfènyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-formylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[4-(methoxycarbonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-piperidinè-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydrochinoline-3-carbonzuur;.
6-chloor-7-I(2-methylpyridine-3-yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
I 26 I
I 8-(4-aminofenyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I
I 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 5 .7-[(l-broom-2-naftyl)oxy]-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-[(7-chloor-2,3-dihydro-lH-indeen-4- I
I 10 yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[4-(cyaanmethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[(1-hydroxycyclopentyl)ethynyl]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 15 8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2- I
I dihydrochinoline-3-carbonzuur; I
I 6-(3-aminofenyl)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 8.-chloor-6-[ 4-(me thylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I
I 20 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 8-(3-aminofenyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I
I 8-[(4-aminofenyl)ethynyl]-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I
I 25 6-chloor-7-(4-methylpiperidine-l-yl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- I
I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; I
I 6-chloor-7-{2-methoxy-4-[(IE)-prop-l-enyl]fenoxy}-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 35 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7f7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10- I
I tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur; I
I 1025844 I
27 6- chloor-8-(4-hydroxybut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-allyl-2-methoxyfénoxy)-6-chloor-2-(trifluonnethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-(2,4-dimethoxypyrimidine-5-yl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-*3-carbonzuur; 6-chloor-8-(pyridine-2-ylethynyl)-2-(trifluormethyl)-10 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8-{[3-(trifluormethyl)fenyl]ethynyl}-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-[(3-chloor-l,l,-bifenyl-4-yl)oxy]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(2-jood-6-methylpyridine-3-yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(2-oxopyridine-l(2H)-yl)methyl]-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-chloor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7- (3,4-dimethylfenoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(1-cyaan-l-methylethyl)-2-30 (trifluormethylj-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(lH-imidazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; 35 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8-[(1,3,5-trimethyl-lH- pyrazool-4-yl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
28 I
6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)amino]-1,1- I
dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur; I
8- [3-amino-5-(methoxycarbonyl)fenyl]-6-chloor-2- I
5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I
6-chloor-8-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; I
10 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(2,3,5- I
trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-8-(3-hydroxy-3-methylpent-4-een-l-ynyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(2,4,5- I
15 trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(4-chloor-3,5-dimethylfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
20 7-methoxy-6-[4-(methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3“Carbonzuur; I
6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(2,3,6- I
trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-{2-chloor-5-[4-chloor-l-methyl-5“ I
25 (trifluormethyl)-lH-pyrazool-3-yl]-4-fluorfenoxy}-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-[(4-methoxy-l-naftyl)oxy]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3“Carbonzuur; I
6-chloor-7-(4-isopropyl-3-raethylfenoxy)-2- I
30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
6-chloor-7-(2,5-dichloorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur; en I
6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(3,4,5- I
trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
35 of hun isomeer en farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. I
Liever wordt de verbinding gekozen uit de groep die I
bestaat uit: I
1025844 I
29 7-(4-broomfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy) ^-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-*dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 10 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-methylfenoxy)-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 20 7-(2-broom-4-methylfenoxy)-6-chloor-2- , (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- 25 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 30 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
I 30 I
I 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 5 6-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 10 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 15 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 25 6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2- I
I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(1,3-benzodioxool-5-yloxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-[(5-chloorpyridine-2-yl)oxy]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 35 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 1025844 I
31 6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chrpmeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3--carbonzuur? 6-chloor-7-(2,4-dibroomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-fluorfenoxy)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)“2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-[2-chloor-4~(trifluormethyl)fenoxy]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-jood-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-chloorfenoxy)-6-chloor-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-fluor-4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor--7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-(allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-methylbut-3-een-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(cyclopropylmêthoxy)-8-methyl-i2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloorbenzyi)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
I 32 I
I 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(2-broom-4,5-difluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 5 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7- (2-broom-5-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[(3-methylfenyl)ethynyl]-2- I
I 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-{(8- I
I (trifluormethyl)chinoline-4-yl]oxy}-2H-chromeen- I
I 15 3~carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 20 6-chloor-7-(3,5-dichloor-4-methylfenoxy)-2- I
I (trifluomethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H“Chromeen-3-carbonzuur; I
I 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 25 chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-3-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-6~methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 30 6-chloor-7-(2-methoxy-4-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(3-methylpiperidine-l-yl)-2- I
I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en I
I 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 1025844 I
33 of hun isomeer en farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Nog liever wordt de verbinding gekozen uit de groep 5 die bestaat uit: 7- (4-broomfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor~7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-methylfenoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)<-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-.chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 7-(2-broom-4-methylfenoxy)-'6-chloorr2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-30 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844
I 34 I
I (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-*3-carbonzuur; I
I 5 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6*-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)- I
I 10 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 15 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 20 chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 6-chloor~8-*[ (2-fluorfenyl) ethynyl]-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I 25 6-chloor-7-(2,5-difluor-r4-vinylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en I
I 6,8“dichloor-7”pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
I of hun isomeer en farmaceutisch aanvaardbaar zout I
I 30 daarvan. I
I De onderhavige uitvinding omvat verder tautomeren van I
I de verbindingen die hierin worden beschreven. I
I In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige I
I 35 uitvinding een farmaceutisch preparaat dat een therapeu- I
I tisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met Formule I
I 1 en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiens omvat. Het I
I 1025844 I
35 excipiens kan bijvoorbeeld een drager, een hulpmiddel of een verdunningsmiddel omvatten.
De onderhavige uitvinding omvat ook een methode voor de behandeling van aandoeningen waarbij cyclooxygenase-2 5 betrokken is zoals ontstekingen, bij een persoon, welke methode de behandeling van de persoon die zo'n aandoening heeft of ontvankelijk is voor zo'n aandoening, met een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 omvat.
10 Ook omvat de groep van verbindingen met Formule 1 de stereoisomeren daarvan. Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen één of meer asymmetrische koolstofatomen bezitten en kunnen dus zowel bestaan in de vorm van optische isomeren als in de vorm van racemische of niet-15 racemische mengsels daarvan. Dienovereenkomstig kunnen sommige van de verbindingen van deze uitvinding aanwezig zijn in racemische mengsels die ook onder deze uitvinding vallen. De optische isomeren kunnen worden verkregen door racemaatscheiding van de racemische mengsels volgens con-20 ventionele werkwijzen, bijvoorbeeld door de vorming van diastereoisomere zouten door behandeling met een optisch actieve base en daarna scheiding van het mengsel, van dia-stereoisomeren door middel van kristallisatie gevolgd door vrijmaken van de optisch actieve basen uit deze zouten. 25 Voorbeelden van geschikte basesn zijn brucine, strychnine, dehydroabietylamine, kinine, cinchonidine, efedrine, al-pha-methylbenzylamine, amfetamine, deoxyefedrine, chloram-fenicoltussenproduct, 2-amino-l-butanol en 1-(1-naftyl)ethylamine. Een andere werkwijze voor de scheiding 30 van optische isomeren brengt het gebruik van een optimaal gekozen chirale chromatografiekolom met zich mee om de scheiding van de enantiomeren te maximaliseren. Nog een andere beschikbare werkwijze brengt de bereiding van cova-lente diastereoisomere moleculen met zich mee. De bereide 35 diastereoisomeren kunnen worden gescheiden met .conventionele middelen zoals chromatografie, destillatie, kristallisatie of sublimatie, en daarna worden gehydrolyseerd om de enantiomeer zuivere verbinding op te leveren. De op- 1025844
I 36 I
I tisch actieve verbindingen met Formule 1 kunnen op dezelf- I
I de wijze worden verkregen door gebruik te maken van op- I
I tisch actieve uitgangsmaterialen. Deze isomeren kunnen in I
I de vorm zijn van een vrij zuur, een vrije base, een ester I
I 5 of een zout. Aanvullende werkwijzen voor het scheiden van I
I optische isomeren zijn de deskundige bekend. Ook omvat de I
I groep van verbindingen met Formule 1 de beschermde zuren I
I daarvan, zoals de esters, hydroxyaminoderivaten, amides en I
I sulfonamides. Primaire en secundaire amines kan men dus I
I 10 laten reageren met de chromeen-3-carbonzuren met Formule 1 I
I om amides te vormen die bruikbaar kunnen zijn als pro- I
I drugs. Voorkeursamines zijn heterocyclische amines, inclu- I
I sief eventueel gesubstitueerde aminothiazolen, eventueel I
I gesubstitueerde amino-isoxazolen en eventueel gesubstitu- I
I 15 eerde aminopyridines; anilinederivaten; sulfonamides; ami- I
I nocarbonzuren; en dergelijke. Daarnaast kunnen 1- I
I acyldihydrochinolines functioneren als prodrugs voor de I
I lH-dihydrochinolines. De esters, hydroxyaminoderivaten en I
I sulfonamides kunnen worden bereid uit de zuren met werk- I
I 20 wijzen die de deskundige bekend zijn. I
I De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I
I worden toegediend voor de preventieve behandeling en be- I
I handeling van cyclooxygenase-gerelateerde (bijv. COX-1- I
I gerelateerde of COX-2-gerelateerde) ziektes of aandoenin- I
I 25 gen op enigerlei wijze, bij voorkeur oraal, die contact I
I van deze verbindingen met hun. plaats van inwerking in het I
I lichaam bewerkstelligt. Voor de preventieve behandeling en I
I behandeling van aandoeningen waarnaar hierboven verwezen I
I wordt, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvin- I
I 30 ding worden gebruikt als de verbinding op zich. Farmaceu- I
I tisch aanvaardbare zouten zijn in het bijzonder geschikt I
I voor medische toepassingen vanwege hun betere oplosbaar- I
I heid in water in vergelijking met de oorspronkelijke ver- I
I binding. Zulke zouten moeten vanzelfsprekend een farmaceu- I
I 35 tisch aanvaardbaar anion of kation hebben. Geschikte far- I
I maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen I
I met Formule 1 kunnen worden bereid uit een anorganisch I
I zuur of uit een organisch zuur. Voorbeelden van zulke an- I
I 1025844 I
37 organische zuren zijn zoutzuur, waterstofbromide, water-stofjodide, salpeterzuur, koolzuur, zwavelzuur en fosfor-zuur. Geschikte organische zuren kunnen worden gekozen uit alifatische, cycloalifatisché, aromatische, aralifatische, 5 heterocyclische klassen van organische zuren alsmede klassen van carbonzuren en sulfonzuren, waarvan voorbeelden zijn: mieren-, azijn-, propion-, barnsteen-, glycol-, glu-con-, melk-, appel-, wijnsteen-, citroen-, ascorbine-, glucuron-, maleïne-, fumaar-, pyrodruiven-, asparagine-, 10 glutamine-, benzoë-, antranil-, mesyl-, salicyl-, 4-hydrbxybenzoë-, fenylazijn-, amandel-, embon- (pamoë)-, methaansulfon-, ethaansulfon-, benzeensulfon-, pantoteen-, 2-hydroxyethaansulfon-, tolueensulfon-, sulfanil-, cyclo-hexylaminosulfon-, stearine-, algine-, beta-hydroxyboter-, 15 salicyl-, galactaar- en galacturonzuur. Geschikte farma ceutisch aanvaardbare baseadditiezouten van verbindingen met Formule 1 omvatten metaalzouten zoals zouten gemaakt van aluminium, calcium, lithium, magnesium, kalium, natrium en zink, of zouten gemaakt van organische basen inclu-20 sief primaire, secundaire en tertiaire amines, gesubstitueerde amines inclusief cyclische amines zoals caffeïne, arginine, diethylamine, N-ethylpiperidine, histidine, glu-camine, isopropylamine, lysine, morfoline, N-ethylmorfoline, piperazine, piperidine, triethylamine, 25 trimethylamine. Al deze zouten kunnen worden bereid op conventionele wijze uit de overeenkomstige verbinding van de uitvinding door bijvoorbeeld het geschikte zuur of de geschikte base te laten reageren met de verbinding met Formule 1.
30 Als alternatief kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten een anionisch tegenion omvatten, bijvoorbeeld waarin het molecuul een kationische functionele groep bevat zoals een ammoniumgroep. De anionen moeten uiteraard ook farmaceutisch aanvaardbaar zijn en worden ook gekozen uit 35 de bovenstaande lijst.
Enkele verbindingen van de onderhavige uitvinding die in het bijzonder bruikbaar zijn, zijn weergegeven in Tabel 1.
1025844
I 38 I
I __Tabel 1 _ I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld la 0 6,8-dichloor-7-hydroxy-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I JL JL JL/ carbonzuur I
I ho/T^o'Tf I
I ci F I
I Voorbeeld lb Q JT 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I ^3-carbonzuur I
I α F I
I Voorbeeld lc ' ' p 6,8-dichloor-7- I
I aN^,ïV^f^,‘OH (cyclopentylmethoxy)-2- I
I jlJL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I .°X 0 carbonzuur I
I er.
I Voorbeeld ld o 6,8~dichloor_7~(3/3- I
I dimethylbutoxy) -2- I
I 1 JL J-^/F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
ly O I
O * F carbonzuur I
I I
I Voorbeeld le O 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I LJLJL/ carbonzuur I
I y^°a F F I
I Voorbeeld lf p 6,8-dichloor-7- I
I (cyclohexylmethoxy)-2- I
I T JL J>F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ' οι 0 Τ'·1 carbonzuur I
I cr °
I Voorbeeld lg p 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
II J^ J[yF carbonzuur I
cr°°
Voorbeeld lh n 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I jj^L carbonzuur I
I Ί °___ I
I 1025844 39
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 2a 9 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 2b 0 6-chloor-7-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-Jl JL 1__carbonzuur
Voorbeeld 2c 0 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-IL JL XS carbonzuur
° F F
Voorbeeld 2d O 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)- ανγ^^ι^^ν^*ΟΗ 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- LA JL~/F 3-carbonzuur _,o ° yr _ ,IT· .___
Voorbeeld 2e O 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)- 2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-Jt JL J__3-carbonzuur
-f° ° FF
Voorbeeld 2f ? 7~^enzy^oxyi-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-—/ carbonzuur __Q___
Voorbeeld 2g ft 7-tert-butoxy-6-chloor-2- — (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
IO 0 rF
1025844
I 40 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 2h ft 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I ff I
I Voorbeeld 2i ft 6-chloor-7-methoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I _ carbonzuur I
o v o I
I I
I Voorbeeld 3a ft ' 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I /°T F__ |
I Voorbeeld 3b ft 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8- I
I methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I IIJL/F chromeen-3-carbonzuur I
____ > ^I
I Voorbeeld 3c 9 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I J! JL/ carbonzuur I
__> ' '_
I Voorbeeld 3d S 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)- I
I α\-/5ΐγ^ί!ϊ^~·ΟΗ 8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I IL JL/ chromeen-3-carbonzuur I
I /r
I _ I
I Voorbeeld 3e ft 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I JL carbonzuur I
_ V ''____
I Voorbeeld 3f O 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IL JL/ carbonzuur I
1 I f ’ 1 I
I 1025844 I
41
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 3g 9 6-chloor-8-methyl-7- C'VV^V^OH (neopentyloxy)-2- |LJL JL/ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- O | p ^ carbonzuur ___L__
Voorbeeld 3h O 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8- methyl-2- (trifluormethyl) -2H- II JL Ji_/ chromeen-3-carbonzuur _
Voorbeeld 3i 0 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2- °V^V/!!i|T0H (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 1L JL JL/ carbonzuur
Np
HO I φ F
Voorbeeld 4a o 7,8-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-JL II Ί F carbonzuur K F F___
Voorbeeld 4b 9 6-chloor-7,8-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- .. jL JL I JF· carbonzuur
o^r—‘O^K
^ rF__
Voorbeeld 5a 9 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur * 0-'H"o
Voorbeeld 5b 0 7-tert-butoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- IL JL JL/ carbonzuur -f
Voorbeeld 5c 9 7-methoxy-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur _ /t p I ,_| 1025844
I 42 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 5d O 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I I JL Jt /F carbonzuur I
I________ I
I Voorbeeld 5e O 7-(2-methoxyethoxy)-.2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I _ II J I - carbonzuur I
I /°v^0'/k^V0>VF I
I_____ I
I Voorbeeld 5f Q 7-(2-furylmethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chroineen-3- I
I o IJL JL JF carbonzuur I
I__\J 4__I
I Voorbeeld 5g 9 7-(carboxymethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
HO ^ JL JL JL JF carbonzuur I
I__O_fF _ I
I Voorbeeld 6 [ O j 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ILJLoJLj^F carbonzuur I
I Voorbeeld 7a O 6-chloor-7-(ethylthio)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I ^ JL JL X f carbonzuur I
I I
I I
I Voorbeeld 7b o 6-chloor-7-(isopentylthio)-2- I
I Cl«vJL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I i YYr °n v. I
I r- carbonzuur
I AVvS'Sï I
.F __ I
I Voorbeeld 7c O 6-chloor-7-(propylthio)-2- I
I Ov^sy^Aon (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
_ 1 1 I P carbonzuur I
I I
I I
I Voorbeeld 7d 9 6-chloor-7-(isobutylthio)-2- I
I C,'V#!SV^r^OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I JL JL JL .f carbonzuur I
I I
I 1025844 I
43
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna(a)m(en)
Voorbeeld 7e O 7-(benzylthio)-6-chloor-2- . (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3-1 II T c carbonzuur
(TsV° V
Voorbeeld 7f O 7-(butylthio)-6-chlopr-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- JL II T p carbonzuur
—O^F
F
Voorbeeld 7g O 7-(sec-butylthio)-6-chloor -2- aV?VVAOH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^ JL JL· JL JL f carbonzuur
F
Voorbeeld 8a jj 6-chloor-7-(3,5- dimethylpiperidine-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-L I carbonzuur
Voorbeeld 8b O 6-chloor-7-(3-methylpiperidine- 1-yl) -2- (trifluormethyl) -2H-
iï OH
L II I c chromeen-3-carbonzuur X)^
Voorbeeld 8c O 6-chloor-7-[isobu- CI>sf^sV^rsOH tyl(methyl)amino]-2- . JL X J^ p (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- | I 0 carbonzuur
Voorbeeld 8d 0 6-chloor-7-(4-methylpiperidine- C1'S^V^v^voH 1-yl)-2-(trifluormethyl)-2H- JL· JL JL JF chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 8e Q 6-chloor-7-(3,6-dihydropyridine- 1(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H- CJL^JL JL >F chromeen-3-carbonzuur ? °^F .
Voorbeeld 8f 9 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino]- CIs]^V,t'oh 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- JL ^F. 3-carbonzuur ^ N ^ O ^^-F 1 1025844
F
I 44 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 8g Q 6-chloor-7-[(cyclopropyl- I
I methyl)(propyl)amino)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I *1* 0 3-carbonzuur I
I _____I
I Voorbeeld 8h '9 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor- I
I OH 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I XJL X 3-carbonzuur I
I _;__) 0 pF__I
I Voorbeeld 8i 0 7-[benzyl(methyl)araino]-6- I
I chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
I Λ ^ JL JL I r chromeen-3-carbonzuur I
| iX' |
I Voorbeeld 8j 9 7-azetidine-l-yl-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL· JL JL Jf carbonzuur I
I o o v I
I Voorbeeld 8k O 7-(benzylamino)-6-chloor-2- I
I JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I yyy W . I
I (X® - I
I Voorbeeld 81 O 6-chloor-7-(diethylamino)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I Πτ it ίΓ om i JL· JL JL Jr carbonzuur
I__O1 °^f__I
I Voorbeeld 9a 9 7-butyl-6-chloor-2- I
I qh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL/F carbonzuur I
I __ ° F 1* __ I
I Voorbeeld 9b 9 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)- I
I αΝ^γ^ν^ΟΗ 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I Voorbeeld 9c P 6-chloor-7-isobutyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I ^LJLJl JLvf carbonzuur I
I ___0 F F___ I
I 1025841 I
45
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 9d 0 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2- Öv/v/vAoh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- J^JLJL carbonzuur _______ F F__; ·
Voorbeeld 9e O (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur ' ;__h_____
Voorbeeld 9f . 0 6-chloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- ^ JL JL JL .F carbonzuur
Voorbeeld 9g 99 4,6-dichloor-7-isopropyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^ JL JL JL F carbonzuur
y^O^fF
Voorbeeld 9h Q 6-chloor-7-propyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-JL,F carbonzuur
_ 0 F F
Voorbeeld 9i 9 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)- av'Ï^Vïf^^TV°H 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Voorbeeld 9j 0 6-chloor-7-{2-(4-chloorfe- nyl) ethyl]-2-(trifluormethyl)-JL^F 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 9k O 7-benzyl-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- LJLiJL JL^f carbonzuur __0 F F__
Voorbeeld 91 ff (2R)-7-benzyl-6-chloor-2- α'νΙ^ν/'^Γ^0Η (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 1025844
I 46 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 9m 9 (2S)-7-benzyl-6-chloor-2- I
I 1^0 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbon zuur I
I__7f _ I
I Voorbeeld 9n 0 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Cl F F I
I Voorbeeld 9o Q 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I kXJ^X^ carbonzuur I
I ___° F F___ I
I Voorbeeld 9p Q 6-chloor-7-(4-chloor-2- I
I methylbenzyl)-2- I
I uuuuk/ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I j jTp carbonzuur I
I Voorbeeld 9q 9 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JLxF carbonzuur I
I 0 f F ; |
I Voorbeeld 9r 9 6-chloor-7-(3-chloor-4- I
I methoxybenzyl)-2- I
I JL/f (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
Cl O carbonzuur I
I Voorbeeld 9s 0 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)- I
I 01Ν^γ^γ^0Η 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I Voorbeeld 9t Cl 0 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- I
I dimethylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I ] carbpnzuur I
I Voorbeeld 9u 9 6-chloor-7-(3-chloor-2,4- I
I dimethylbenzyl)-2- I
I JLJL JL/ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
ci o
I p7 F carbonzuur I
I 102SS44 47
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a) m(en)_
Voorbeeld 9v 9 (2R)-7-ben2yl-6-chloor-2- . H (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- _ nHj carbonzuur-verbinding met (1R)- F F 1-fenylethanamine (1:1) 0
Voorbeeld 9w 9 7-(3-methoxybenzyl)-2- r^V^V^OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^ JL JL JL JL JL J carbonzuur __ f^f__·_
Voorbeeld 9x 9 6-chloor-7-(4-methylben-zyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- UUUL 1/ carbonzuur _ ° F F__.
Voorbeeld 9y Cl 9 6-chloor-7-(3-chloor-4- aV?Vï|XÏ!T^0H methylbenzyl) -2- LJLJLxL JL>.F (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- |Λρ carbonzuur
Voorbeeld 9z I? 6-chloor-7-(3,4-difluorb-enzyl)- F Y’S C‘VW^OH 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- ρ-''Lsx'Lx'Li^o^CF 3-carbonzuur
Voorbeeld 9aa O 7-(3,4-difluorbenzyl)-2- F'Y^S1 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Voorbeeld 9bb 9 7-(4-fluorbenzyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- LJLLLLL xL carbonzuur
^ O CFS
Voorbeeld 10 O 7-benzoyl-6-chloor-2- C|n^>n>^J<oh · (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- LIMLIL JLxF carbonzuur
O F F
Voorbeeld 11 9 7-(pyridine-3-ylcarbonyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-N^x'Lx'/^J^0^LyF carbonzuur
O F F
Voorbeeld 12 9 7-(2-furyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
aVoV
_ I \-6_ff | | 1025844
I 48 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 13 Cl 0 7-benzyl-5,6-dichloor-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I LJLjLi J[,F carbonzuur I
I ° ff___ I
I Voorbeeld 14a 0 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2- I
I a'V^SsV^S%T^OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I U. JL Ji JL JL carbonzuur I
ννγ'Ό^, I
I Voorbeeld 14b ij 7-benzyl-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL A carbonzuur I
I O CF, I
I Voorbeeld 16 9 7-{ (butyrylamino)methyl]-6- I
I αΝ'Γ^ΥΓ^^’Γ^0Η chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
I ö As. A. ,Α chromeen-3-carbonzuur I
I -ri fF I
I -:--!-:-1--I
Voorbeeld 17a 9 8-chloor-6-ethoxy-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I _ carbonzuur I
I \ 0 CF, I
I Cl I
I Voorbeeld 17b 9 8-chloor-6-hydroxy-2- I
I HO * IJ I
γ^γ^γ^οΗ (trifluormethyl)-2H-chromeen~3- I
I carbonzuur I
I Cl I
I Voorbeeld 17c FF 9 8-chloor-6-(2,2,2- I
I trifluorethoxy)-2- I
I A.cf (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I o' carbonzuur I
I Voorbeeld 17d o \ 6-(benzyloxy)-8-chloor-2- I
I (trifluormethyl) ~2H-chromeen-3- I
I H AL JL carbonzuur I
I Y^O Cf, I
I__Cl__I
I Voorbeeld 17e 9 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H“Chromeen-3- I
I carbonzuur I
j O wPj I
I__α__._ I
I Voorbeeld 17f 9 8-chloor-6-propoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
y 0 CF, I
I ___Cl_ I
I 1025844 I
49
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna (a) m (en)_
Voorbeeld 17g Q 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- l J II JL JL carbonzuur v /y^cr'-CF, _α__
Voorbeeld 17h O (2R)-8-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-W JL Jl. f carbonzuur
t°VT
Cl F F
Voorbeeld 17i O (2S)-8-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-L^IL JL^f carbonzuur
Cl F F __
Voorbeeld 18a <3 O 5,8-dichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- IL JL JL carbonzuur ^^O^CF, __Cl____
Voorbeeld 19 9 7,8-dichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- JL JL. J* carbonzuur g^^r^ocf3 __g __
Voorbeeld 20a Cl O 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- JL 1 JL carbonzuur CT^f^O^CF,
Cl
Voorbeeld 21a 9 8-jood-6-(trifluormetho-xy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 0 CFi
Voorbeeld 21b O 8-methyl-6-(trifluormetho-xy)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-
F.C^ jT CH
jl λ I . carbonzuur Y^O CF,
Voorbeeld 21c 9 8-(fenylethynyl)-6-
FjC^°'Y^V^5!!V^OH (trif luormethoxy) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- J O CF, carbonzuur
II
1 ó 1 r 1025844
I 50 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 21d 9 8-prop-l-ynyl-6- I
I (trifluormethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- · I
I 1 carbonzuur I
I 2 I
I Voorbeeld 21e 9 8-pent-l-ynyl-6- I
I (trifluormethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ir ^ ^3 I
carbonzuur
I 2 I
I__r__ I
I Voorbeeld 21f 9 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
I F c^0”Y^¥x,^S!ftvOH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I li ,/k carbonzuur I
I J O CFj I
I Voorbeeld 21g 9 8-ethyl-6-(trifluormetho-xy)-2- I
I F1Cx0>jxïV^ïiY^vOH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
k^k^^k-,. carbonzuur I
y O CF,
I Voorbeeld 21h 9 8-isobutyl~6-(trifluormethoxy)- I
I F,c^0>y/<!V^yl>‘OH 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I k^k„.As„ 3-carbonzuur I
y o cf,
I Voorbeeld 21i 9 8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
I p (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IL-^k JL carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 21 j 9 8-pentyl-6-· (trifluormethoxy)-2- I
I F,C^0si|^y^p^OH (trifluormethyl)-2H“chromeen-3* I
I k.^k_^k__ carbonzuur I
y O CF,
I 1025844 I
Voorbeeld 21k 9 (2S)-8-ethyl-6- I
I OH (trifluormethoxy)-2- I
I >k (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I T^O^CF, , I
2
J carbonzuur I
SI
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 211 O (2R)-8-ethyl-6- (trifluormethoxy) -2- IL^JL JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- Y O CF. .
J * carbonzuur
Voorbeeld 21ro 0 (2S)-8-ethyl-6- (trifluormethoxy)-2-
Jv (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- O CF, L 1 ' J1 I carbonzuur-verbindmg met (1R)- 1-fenylethanamine
Cr*
Voorbeeld 21n δ 6-(trifluormethoxy)-2- F,Cx0vii^^r^^p^OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur Y O CF,
Voorbeeld 21ο δ 8-(2-fenylethyl)-6-
FjC^V^j^^p'OH (trifluormethoxy) -2- 'S^^0-'^CF (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- J * carbonzuur
Voorbeeld 21p δ 8-cyaan-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- __ carbonzuur | O CF, ___N____
Voorbeeld 21q δ 8-but-l-ynyl-6- (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-* carbonzuur
II
y
Voorbeeld 21r F δ 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chroméen-3-F carbonzuur 1025844
I 52 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 21s 0 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
I F C^0V^fx^sr'OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I * |l Ji jL carbonzuur I
I y O CF,
I Voorbeeld 21t 9 (2S)-6-chloor-8-methyl-2- I
I ClvY^ViTxïV^OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I L.JL JL J carbonzuur I
I
I Voorbeeld 21u ff (2R)-6-chloor-8-methyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I VoV carbonzuur I
I Voorbeeld 22 O 6,8-dichloor-7-jood-2- I
I (trif luormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL· 1 JL .F carbonzuur I
I I^V^O^C I
I Cl F F __ I
I Voorbeeld 23a Cl O 5-chloor-8-propoxy-2- I
I yL/vAoH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I IJJLoJL·/^ carbonzuur I
I O F F I
J__
Voorbeeld 23b Q· 9 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2- I
I (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- I
I 1[>JL XJ carbonzuur I
_ rr° _
I Voorbeeld 23c Cl o 8-(benzyloxy)-5-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I L· JL JL F carbonzuur I
I I
6·;'___
I Voorbeeld 23d Cl 9 5-chloor-8-methoxy-2- I
I ι^Τ'^τ'^ΟΗ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I LJL JL/F carbonzuur I
I /0 f f I
I 1025844 I
53
Voorbeeld Nr.___Structuur ____Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 23e <3 O 5,6-dichloor-8-methoxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-Lil^ J1 .F carbonzuur
F F
Voorbeeld 23f 9 0 5,7-dichloor-8-propoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^JL Jl__carbonzuur
CI^Y^O' fvF O F
_ J . _
Voorbeeld 24a 5r 0 5-broom-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-JL„F carbonzuur J ° ff
Voorbeeld 24b Br Ό 5-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- L ï JL.F carbonzuur r°__
Voorbeeld 25a 0 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-l!loJLj(/ carbonzuur
O O
Voorbeeld 25b Q 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur F 1
V
NHj 1025844
I 54 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur _Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 25c <?* 9 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I i chromeen-3-carbonzuur I
Γ _
NHj____ I
I Voorbeeld 25d O 8-(4-amino-3,5-dichloor-2- I
I fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I |l J l F 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I I
I o F I
'A .
I α-^γ^-α I
I oh ·___I
I Voorbeeld 25e Q 8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Μόμ I
/
I Voorbeeld 25f Q 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I L JL JL JF I
I I
__ _____
I Voorbeeld 25g 9 8-(benzyloxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL JL carbonzuur I
o I
6.' __
I Voorbeeld 25h Q 8-(3-furylmethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 11. JL JL ^F carbonzuur I
I yo"ylf I
I Ir 1 1
I 1025844 I
55
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 26 O 6-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur F F ' '
Voorbeeld 27 <3 O 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- JL JL ƒ carbonzuur .(rY^o^/ __ r° fF __
Voorbeeld 28a Cl ff 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2- (\^γ\ΛοΗ (trifluormethyl )-2H-chromeen-3- JL A A jp carbonzuur
ci^y^o^fF
/
Voorbeeld 28b <3 ff 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- JL JL JL f carbonzuur
Voorbeeld 28d Cl O 5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-JL. A 1 Jr carbonzuur r° fF __
Voorbeeld 29 I ff 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- II JL 3-carbonzuur lo F F____
Voorbeeld 30 Br O 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy- Φν^Νγ''*^τχ**''0Η 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- JL. A JL J? 3-carbonzuur > ff
Voorbeeld 31 ff 8-ethoxy-6-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-LJL JL^v*1 carbonzuur | r* | . [ 1025844
I 56 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 32a 0 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 32b 0 (2S)-6,8-dimethyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I JL JL F carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 32c 9 (2R)-6,8-dimethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I L JL JL .F carbonzuur I
I '*f-F I
I Voorbeeld 32d Q (2R)-6, 8-dimethyl-2-(tri- I
I -fS fluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I X X J. ^F 1zNv.Xv^ carbonzuur-verbinding met (IS)- I
I π *te\ F I
| p Η I 1-fenylethanamine (1:1)
I Voorbeeld 32e O (2R)-6,8-dimethyl-2-(tri- I
I '^r^sV^rvOH (f^l fluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I Γ l[^ j[( p carbonzuur-verbinding met (IR)- I
I %F H l 1-fenylethanamine (1:1) I
I Voorbeeld 32f 9 (2S)-6,8-dimethyl-2-(tri- I
I '"V^SÏ|X^TV°H lil fluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ^ carbonzuur-verbinding met (IR)- I
I T_F H I__1-fenylethanamine (1:1)___ I
I Voorbeeld 33 Cl 9 5-chloor-6,8-dimethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL.F carbonzuur I
I Voorbeeld 34a 0 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I__0 Ύ*__, _ I
I Voorbeeld 34b 9 (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I ___° F F__I
I Voorbeeld 34c 9 (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chroméen-3-carbonzuur I
I w*;
_F p I
I 1025844 I
57
Voorbeeld Nr.___Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 34d pp O 6-(1,1-difluorethyl)-2- w (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- L 1 J^ F carbonzuur ________________ °.ff ____
Voorbeeld 34e O 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2- u (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- v 1 T l carbonzuur ____ __;_
Voorbeeld 35 O 6-tert-butyl-8-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-|l JA/^ carbonzuur __ci_F F _
Voorbeeld 36 O 6-chloor-8-(3-metylbut-3-een-l- ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
T Π OH
L JL ! f chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 37a j? 7-(1-fenylvinyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-A JA JL^L Js. carbonzuur
Voorbeeld 37b M 7-(1-fenylethyl)-2- /V^Aqh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- A JL JL^JL X carbonzuur ^Y^^O^CF,
Voorbeeld 38a 0 6,8-dichloor-7-[isobu- ^'s^'v^^^Aqh tyl (methyl) amino] -2- JA. JL JL 'JF (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- | | I 'p carbonzuur
Voorbeeld 38b § 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- JA JL JL JF carbonzuur
HN^V^O^S^-F
* α F
Voorbeeld 38c 0 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)- CIN^sN^/5^fJ^OH 2- (trifluormethyl)-2H-chromeen- λ JL JL X JF 3-carbonzuur | Υττ*^ I | 1025844
I 58 I
I Voorbeeld Nr.___ Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 39a ^\Γ/;ϊί5γΥ^;^^02Η 8— [4— (aminosulfonyl) fenyl]-6- I
I T| T I chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I__SQ2NH2______ I
I Voorbeeld 39b 8-{[4-(aminosulfo- I
I O nyl)fenyl]ethynyl}-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I IL JL JL carbonzuur I
I I
I η,μ^ο I
I -:---o'---pr-:——- I
Voorbeeld 40a W . natrium-6,8-dichloor-7-(2- I
I 'Y''5%*T,,'''!%V^o-Na+ ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I —n o‘^SsrvO',^'CF3 2H-chromeen-3-carboxylaat I
I__N/ / Cl____ I
I Voorbeeld 40b j? natrium-6-chloor-7-iso-butyl-2- I
I I CI'Y^Y^Y*SvO-Na+ ' (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I jL Jl carboxylaat I
I____I
I Voorbeeld 40c O natrium-8-ethoxy-6-methyl-2- I
I \ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I |J ®-Na+ carboxylaat I
I I
r°
I Voorbeeld 40d „ 9 natrium-6-chloor-7-(2- I
I CL _ JI I
ΠίΓίΓ 'C-N8* ethylbutoxy) -8-methyl-2- I
I o'^Ys(/sCFJ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I J I carboxylaat I 1
I 1025844 I
Voorbeeld 40e Q natrium-(2S)-6-ethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I T ίΓ 0-ΝΘ+ , . . I
II carboxylaat I
I__X^q-^CF3___ I
I Voorbeeld 40f O natrium-(2R)-6-ethyl-2- I
I yx A (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3- I
I iQCX carboxylaat I
59
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 4 0g p natrium-8-ethyl-6-(trifluor- 3 1 JL X methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- CF3 chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 40h Q natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2- v (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- II 11' °'Na+ ““'x’-i'1"1
Voorbeeld 40i C| natrium-6-chloor-7-(4-methyl- ΥΥγν&Νι* benzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 40j 9 natrium-7-(sec-butylthio)-6- I CI'Nli,/ï%Y^|^0'Na+ chloor-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 40k F natrium-8-propyl-6-(trifluor- 3 {ί X X methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- CF3 chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 401 p3Q'Ovj/'''^^-Y^v,'C02Na natrium-(2S)-8-ethyl-6-(triflu- II Jl ormethoxy)-2-(trifluor-methyl)- O CF3 2H-chromeen-3-carboxylaat
Voorbeeld 40m Q natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy- ^0>Y^ïïSl/^^^,^Q_|Sja+ 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- [I X 3-carboxylaat '____Cl _
Voorbeeld 40n natrium-6-chloor-7-(isobutyl- 9' thio)-2-(trifluormethyl)-2H- >Υ^Υ^!γν'0-ΝΒ·*· chromeen-3-carboxylaat _ vY^S<^N^0'^‘sCFa_; . __;_
Voorbeeld 40o 9 natrium-6-chloor-7-(3,6- dihydropyridine-l(2H)-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-N 0 CF3 carboxylaat
Voorbeeld 40p 9 natrium-6-chloor-7-((cyclo- CI>V^sÏ,,,^ïs|Xo'N8+ propylmethyl) (propyl)amino]-2- (trifluormethyl )-2H-chromeen-3- v . N O Crj carboxylaat 1025844
I 60 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur_.__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 40q ^ +Na natrium-8-(2-fenylethyl)-6- I
I ^ F*C ii ί ηΓ I
H Jk. (trifluormethoxy) -2- I
I O CF3 ^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I r ' ' carboxylaat I
I Voorbeeld 40r O i natrium-6-chloor-8-methyl-7- I
I CI\^V^ïirvO-Na+ propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I fljl chromeen-3-carbonzuur I
| I
I Voorbeeld 40s 9 natrium-6-chloor-8-methyl-7- I
I CIV^5!^ï:V/WvO-Na+ (neopentyloxy)-2- I
I II >JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
O----CFs . I
V™ w w carbonzuur I
I Voorbeeld 40t natrium- (2S)-6-chloor-8-methyl- I
I Tl I I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I <SsS^,^0,^*>vCFg 3-carboxylaat I
I Voorbeeld 40v natrium-8-allyl-6- I
I [I Jl (trifluormethoxy)-2- I
I O CF3 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I . ^ carboxylaat I
I Voorbeeld 41 9 7-benzyl-6-broom-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I ff I
I Voorbeeld 42a 9 7-benzyl-6-methyl-2- I
I I^'jl (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
U W'j I
I Voorbeeld 42b I 9 7-benzyl-6-ethyl-2- I
I ^ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
u ui-j I
I Voorbeeld 42c N O 7-benzyl-6-propyl-2- I
I λ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I jTf carbonzuur I
I 0 Λ I
I 1025841 61
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 42d i 7-benzyl-6-butyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- • I ïï carbonzuur ^/VVa>oacfj
Voorbeeld 44 9 6-chloor-8-(methyithio)-2- C<vYi#?sV^rsOH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- L I Jf j? carbonzuur
Js F F
Voorbeeld 45 P 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl]- ΒΓνΤ^ΝιΓ</^Γ>,,οη 1,2-dihydrochinoline-3- carbonzuur B ^ C F Br F r
Voorbeeld 46 p 8-broom-6-methyl-2- (trifluormethyl]-1,2- (I II Ί f dihydrochinoline-3-carbonzuur m
Br F r _
Voorbeeld 47 O 6-chloor-8-methyl-2- cl><^V/,V^vOH (trifluormethyl]-1,2- [ I 1 F dihydrochinoline-3-carbonzuur ___1 __
Voorbeeld 48 6-(4-fluorfenyl)-2- 9 (trifluormethyl]-1,2- dihydrochinoline-3-carbonzuur __._ ^ 8¾¾____
Voorbeeld 100 Wj 6-chloor-5,7-dimethyl-2- c,vv^^y^%1^'C0^h (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- • JL .JL jL carbonzuur CHf^^Q^ScF, _
Voorbeeld 101 I 9 (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-A^v^s‘o'^'''^CF carbonzuur _._F^___
Voorbeeld 102 I 9 (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur _ F__
Voorbeeld 103 9 6-chloor-7,8-dimethyl-2- a'Sj^sA^^,Hs-oH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- ^ss<^*v.0Av^.F carbonzuur 1025844
I 62 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 104 Q 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL l! JL e carbonzuur I
I C I
I I FF I
I Voorbeeld 105 i O 6-chloor-5,8-dimethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I L ]L JL e carbonzuur I
I °/CF I
I I F F
I Voorbeeld 106 9 7-tert-pentyl-2- I
I /vy\AoH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Voorbeeld 107 9 6-chloor-7-tert-pentyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Voorbeeld 108 9 7-(1,1-dimethylbutyl)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Voorbeeld 109 9 7-(1,1-dimethylpentyl)-2- I
I /VV^OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Voorbeeld 110 ÏÏ 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)- I
I "ΥΥΤ^ΟΗ 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I Voorbeeld 111 9 6-chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)- I
I aNtfi:vV^r'OH 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I ^^^^JLiL JL^F 3-carbonzuur I
I ^ 0 ____ I
I Voorbeeld 112 9 7-tert-butyl-6-methoxy-2- I
I ~°Nt^sV^fsOH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ^ JL JL Jl carbonzuur I
I /rF I
I I F F I
Voorbeeld 113 9 6-chloor-7-isopropenyl-2- I
I (trifluormethyl )-2H-chromeen-3- I
I ^ JL JL JL JF carbonzuur I
I I
I 1025844 I
63
Voorbeeld Nr.__Structuur____Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 114 O 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-
Γ Π ίΓ OH
JL II I p carbonzuur
Voorbeeld 115 o 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H-
jT OH
JL JL JL f chromeen-3-carbonzuur
O
Voorbeeld 116 O 6-chloor-7-(2-methoxy-l, 1- dimethylethyl) -2- ^^JLJL 1 F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- P'^f ® carbonzuur
Voorbeeld Cl Q 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy- 117-1 . 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- . ^ JL JL JL 3-carbonzuur
Voorbeeld Cl 0 7-tert-butyl-5,8-dichloor-6- 117-2 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- ^ JL JL jl chromeen-3-carbonzuur
yy^öV
I Cl F * :
Voorbeeld 118 0 6-chloor-7-(1-cyaan-l- methylethyl)-2-(trifluormethyl)-w=s> JL JL JL.F 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 119 Cl ö 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H- [1,3] dioxolo [ 4,5-g] chromeen-7-
<Ίτ II ίΓ OU
L I] I e carbonzuur o-V^o^Vf
Voorbeeld 120 O 7-(2-((tert- O butoxycarbonyl)amino]-l, 1- 4X x's^^s>jL JLf dimethylethyl)-2- 0 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Voorbeeld 121 Q 7-[1,l-dimethyl-2- (propylamino) ethyl ] -2- -'OkA JLyr (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ö F carbonzuur-hydrochloride
HO
1025844
64 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
Voorbeeld 122 § 6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2- I
CIN^t^W^oh (propylamino)ethyl]-2- I
F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
]} 0 carbonzuur-hydrochloride I
HO I
Voorbeeld 123 Ethyl (2S)-6-chloor-7- (1,1- I
J|vJ^ -A, dimethylpentyl)-2- I
/\ O CF3 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
____carboxylaat__ I
Voorbeeld 124 Ethyl(2R)-6-chloor-7-(1,1- I
^l'Y^I^^COOEt dimethylpentyl)-2- I
1 JL J. (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
_ /\ 3 carboxylaat_ I
Voorbeeld 125 (2R)-6-chloor**7-(1,1- I
T| T T dimethylpentyl)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
/n, carbonzuur I
Voorbeeld 126 (2S)-6-chloor-7- (1,1- I
l| | I dimethylpentyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Voorbeeld 127 9 / 6-chloor-7-(2-hydroxy-l, 1- I
I Methyl® tliyi)-2- I
✓F. (trifluormethyl)-2H-1- I
F benzopyran-3-carbonzuur I
Voorbeeld 128 Q . (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- I
dimethylethyl)-2- I
JL I 1 _ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
”ΚΨ v I
/ p carbonzuur
Voorbeeld 129 9 (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- I
c,,Nï*?sS^%^/^oh dimethylethyl)-2- I
^J^,JL Jl^lj. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
P carbonzuur I
Voorbeeld 130 j? 6-chloor-7-{2-[ (4-chloorben- I
α a'S^vïrx^Y^MN'OH' zoyl) amino]-1,1-dimethylethyl}- I
Jl y 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
j" F 3-carbonzuur I
1025844 I
65
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna (a) m (en)__
Voorbeeld 131 9¾ 9 6,8-dichloor-5-methyl-2- ° (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- JL carbon zuur y^o cf, __α__
Voorbeeld 132 O 6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-T| T T carbonzuur ._ CHaO^^O^XFa____
Voorbeeld 133 9* 9 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-jy Jl carbonzuur ΟΗ,ο'γ'ο cf3 __Cl____
Voorbeeld 134 Cl O 5-chloor-6,7-dimethoxy-2- CBjOL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 3 Y SY OH .
II | carbonzuur __CHaO'^^O^CFa__
Voorbeeld 135 9 8-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-J| I I carbonzuur CH3o''ytfOxXF3 ___Cl ___
Voorbeeld 136 CH, O 6-chloor-5-methyl-2- CI>IiA^sfA'OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- L JL JL carbonzuur _ cf, ;__
Voorbeeld 137 In 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur '__F F__
Voorbeeld 138 9¾ 9 (2S)-6-chloor-5-methyl-2- CIY^Y^s>|VoH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 1¾. xJw carbonzuur _ o cf,__
Voorbeeld 139 .9¾ ff (2R)-6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur O CF,
Voorbeeld 140 9 7-pyrrolidine-l-yl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- JL >L carbonzuur O CF, 1025844
66 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 141 § 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl- I
2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
CN^^^0<^Cp 3-carbonzuur I
J Cl I
Voorbeeld 142 9 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2- I
CYïT°H (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Voorbeeld 143 ? 6-chloor-7-piperidine-l-yl-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Voorbeeld 144 j? 6-chloor-7-(dipropylamino)-2- I
CIYWOh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
__carbonzuur I
v N v o CF,
__r___I
Voorbeeld 145 9 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
IL λ carbonzuur I
JO CF3 I
Voorbeeld 146 0 7-cyclopropyl~2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
X JiL jL _ carbonzuur I
Voorbeeld 147 0 6-chloor-7-cyclopropyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
___ I
Voorbeeld 148 | 0 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Cl F I
Voorbeeld 149 i O 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
__0 ft___ I
1025844 I
67
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 150 O 6-ethyl-8-methyl-2- /V/VV^oh (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- lA carbonzuur
Voorbeeld 151 . ~ Ö (2S)-6-ethyl-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 152 ff (2R)-6-ethyl-8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- IL Jk jl. p carbonzuur
° VF
__' F F _
Voorbeeld 153 ff 6-ethyl-7-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-p carbonzuur ___ TF___
Voorbeeld 154 ff 6-ethyl-8-propyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-’'>s^k0*Jv,F carbonzuur
Voorbeeld 155 I ff i 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 156 i . 0 6-isopropyl-7-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-</Jsv^kQJLs^F carbonzuur
Voorbeeld 157 ft 6-chloor-7-[(2-propyl-lH- imidazool-l-yl)methyl]-2- N^=N~w^Ni^o^NV'F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- J p F carbonzuur-hydrochloride ' _hci _
Voorbeeld 158 ff 6-chloor-7-(lH-imidazool-1- ylmethyl) -2- (trifluormethyl) -2H- N^Nv^ksS^<0xks^F chromeen-3-carbonzuur- p p hydrochloride _HCI _ 1025844 I 68 I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
I Voorbeeld 159 O 6-chloor-7-[(2-methyl-1H- I
I imidazool-l-yl)methyl]-2-
/=V M J ίΓ 0,1 I
Nv n JL>F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
ΊΓ ° ' F carbonzuur-trifluoracetaat-
I ^ hydrochloride I
I Ha
___OH_;____I
I Voorbeeld 160 O 6-chloor-7-[(2-isopropyl-lH- I
imidazool-l-yl) methyl]-2- I
I JB JL JL f (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
H I
T pP'p carbonzuur-hydrochloride I
I ____HCI_____ I
I Voorbeeld 161 7-(lH-benzimidazool-l-ylmethyl)- I
I ν**\ αγγ,γ0 ^ 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
| ' chromeen-3-carbonzuur- I
I hydrochloride I
HCI I
— i— i - — — ' "i r 1_r 1 I
I Voorbeeld 9 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- I
I 162-a _ imidazool-l-yl)methyl]-2- I
I J V II JL .F (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
H O I
T p' f carbonzuur-hydrochloride I
I ___HCI____ I
I Voorbeeld ( In 6-chloor-5-t(2-ethyl-lH- I
I 162-b ^ imidazool-l-yl)methyl]-2- I
I su o (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I « JL ^ X carbonzuur-hydrochloride I
I lYl °H I
0 F F I
I _____ HCI ______ I
I Voorbeeld 163a ff 6-chloor-7-[(4,5-dichloor-lH- I
I N_^ imidazool-l-yl)methyl]-2- I
I JLJL Ij (trifluormethyl )-2H-chromeen-3- I
O γ v v O x I
JL c' F carbonzuur-hydrochloride I
H Cl · I
I ________HCI_' ___ I
I Voorbeeld 163b <P 6-chloor-5-((4,5-dichloor-lH- I
I α--^Ν imidazool-l-yl) methyl]-2- I
I n-^ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
11) carbonzuur I
I 0 I
I _L__0 Λ _ I
I 1025844 69
Voorbeeld Nr.__._Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 164 o 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2- C1'V^r^V^'OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^ carbon zuur __. , ' . FF__
Voorbeeld 165 0 6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2- · (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur __/jf_
Voorbeeld 166 9 6-ethyl-8-methoxy-2- "—(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-ll^l,F carbonzuur _ F F__;__
Voorbeeld 167a 9 6-chloor-7-[(2-oxopyridine- ΛσΥΎΐ 0,1 1 (2H) -yl)methyl]-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- jl i' f carbonzuur _O_r__
Voorbeeld 167b ,/¾¾. 6-chloor-5-[(2-oxopyridine- °SS\i^ 1(2H)-yl)methyl]-2- / O (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ö YYl ^ carbonzuur 0 Ύ* '·__
Voorbeeld 168a 9 ! 6-chloor-7-(lH-pyrazool-1— I-Ι°ΥΥΤ QH ylmethyl) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur _ F F__
Voorbeeld 168b fi"T] 6-chloor-5-(lH-pyrazool-1— \\i ylmethyl) -2- (trifluormethyl)-2H- ( 0 chromeen-3-carbonzuur °YTi * _ 0 F F__
Voorbeeld 169 6-chloor-7-[(5-chloor-2- •j3 9 oxopyridine-1(2H)-yljmethyl]-2- (Γί (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur _ T F F___
Voorbeeld 170 9 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-V 3-carbonzuur
__1 5 r* I __J
1025844
I 70 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en) I
I Voorbeeld 171 9 8-tert-butyl-6-ethyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Voorbeeld 172 9 6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 173 0 7,7-dimethyl-2-(trifluor- I
I methyl) -7,8,9,10-tetra-hydro-2H- I
I benzo [h] chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 174 Q 6-chloor-7,7-dimethyl-2- I
I (trifluormethyl) -7,8,9,10- I
I \JLA0Jk r tetrahydro-2H-benzo[h]-chromeen- I
I Γ J F F 3-carbonzuur I
I Voorbeeld 175 9 6-chloor-7-· [2-fenyl-lH- I
I imidazool-l-yl)methyl]-2- I
| (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
; F carbonzuur-hydrochloride I
__«__^_ I
I Voorbeeld 201 O 8-chloor-6-jood-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I qJLxf carbonzuur I
I Cl F F I
I Voorbeeld 202 ?F» 6-[3,5-bis(trifluormethyl)- I
I r^Jl fenyl] -2-(trifluormethyl) -2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I cf,/ YTT I
| |
I Voorbeeld 203 | 6-(4-methoxyfenyl)-2- I
I O (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I _ ° A____ I
I Voorbeeld 204 /s& p 6-thieen-3-yl-2- I
I S'Vtfi!>XÏV/<sV^,sOH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I (I p carbonzuur I
I__0 pT____ I
I 1025844 I
71
Voorbeeld Nr. _Structuur___Verbindingsna (a)m(en)
Voorbeeld 205 λ—» O 6—(2-furyl)-2-(trifluormethyl)- A, 2H-chromeen-3-carbonzuur OTT 1 °n __° FF__'__
Voorbeeld 206 O 6- (3-aminofenyl) -2- JT II ÏÏ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur __° 4_
Voorbeeld 207 \ 6-(4-methylthieen-2-yl)-2- O (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur.
_° 4___
Voorbeeld 208 O 6-(3-nitrofenyl)-2- o *XX X (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur __4__. .
Voorbeeld 209 O 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2- ( JL JL ^ X (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- °^XCXr carbonzuur ° 4___
Voorbeeld 210 v^v p 6-(4-methylfenyl)-2- 11 II _ _ I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^yVV^oh .
Η J^ F carbonzuur _ 0 4 _
Voorbeeld 211 O 6-pyridine-4-yl-2- L JL _ JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- νγνγ^οΗ .
p carbonzuur °4 _
Voorbeeld 212 Q 6-(3-isopropylfenyl)-2- . X JL · _ JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- | || JL p carbonzuur 0 4
Voorbeeld 213 | 6-(6-methoxypyridine-3-yl)-2- q (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur _ 0 4 _' 1025844
I 72 I
I Voorbeeld Nr,__Structuur__Verbindingsna (a) in (en)_ I
I Voorbeeld 214 0 6- (2-naftyl) -2- (trifluormethyl) - I
I L JL JL λ JL 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I
I __°^f I
I Voorbeeld 215 | 6-f4-(methylthio)fenyl]-2- I
I 0 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I L JL X carbonzuur I
I
I _______° FF___ I
I Voorbeeld 216 Q 6-pyridine-3-yl-2- I
I ,[| ï (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
J| γ carbonzuur I
I ___° F F__I
I Voorbeeld 217 O 6-(lH-indool-6-yl)-2- I
I f Tl (trifluormethyl)-2H~chromeen-3- I
I carbonzuur I
I__0 F F___ I
I Voorbeeld 218 O 6-chinolin-8-yl-2- I
I JT JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ΓΗ* carbonzuur I
I I
I ____jl_____ I
I Voorbeeld 219 | 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2- I
I O (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I__‘_°_±___; I
I Voorbeeld 220 j 6-(2,4-dimethoxypyrimidine-5- I
I 0nT^Ns1 o yl) -2- (trifluormethyl) -2H- I
I n^JL^^X chromeen-3-carbonzuur I
I ιιιΤίΤ*·*1 I
k^o*VF I
/f______|
Voorbeeld 221 Fp 2-(trifluormethyl)-6-[4- I
p (trifluormethyl) fenyl]-2H- I
L 1 Λ A I chromeen-3-carbonzuur I
^^γγ^γ^οΗ I
_ I 0 pf 1 ___|. I
1025844 I
73
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 222 O 3-(trifluormethyl)-6-[3- [ 1 ^ ^ JL (trifluormethyl)fenyl]-2H- T |j 'T jr chromeen-3-carbonzuur __0 A _______
Voorbeeld 223 O 8-chloor-6-fenyl-2- 1111 __(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- II I j ^ carbonzuur y^O'XF, _α_ - _
Voorbeeld 224 O 8-chloor-6-(4-chloorfenyl)-2- JL li (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur ^yNrNjF, '__α___
Voorbeeld 225 γ»1 0 8-chloor-6-(2-chloorfenyl)-2- L JL JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- II I | carbonzuur y^O'^CF, __g____
Voorbeeld 226 Fvt^V!) P 8-chloor-6-(4-fluorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- [[ J· Ί carbonzuur y^O^CF, α ' ' /
Voorbeeld 227 q ’ j 8-chloor-6-thieen-3-yl-2- 4JL ^ ^ JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- —‘OH .
|| | | carbonzuur y^O^CF, _____t_O____
Voorbeeld 228 n-o; o 8-chloor-6-(2-furyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-
li ίΓ ηΓ OH
|| - λ I carbonzuur y^O^CF, ___cr_· · -__
Voorbeeld 229 O 6-(3-aminofenyl)-8-chloor-2- JL JL ^ ^ JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur y^o'XF, __Cl _____
Voorbeeld 230 p 8-chloor-6-(3-nitrofenyl)-2- JLJL ^ ^ JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- * ' 1 carbonzuur y^o^cF, __α__- _·_. · 1025844
I 74 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m (en)_ I
I Voorbeeld 231 0 6- (1,3-benzodioxol-5-yl)-8- I
I ( X. I _ _ 1 chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 0 oh i
I chromeen-3-carbonzuur I
I y^O^CF, I
I___Q_____. I
I Voorbeeld 232 | 8-chloor-6-(4-methoxyfenyl)-2- I
I °NI^Nvl o (trifluormethyl) -2H-chroineen-3- I
I JL λ λ carbonzuur I
I y^O^CF, I
I _t‘- _ α____I
Voorbeeld 233 O 8-chloor-6-(4-methylfenyl)-2- I
I W JL ^ JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
II I I carbonzuur I
I y^O'^CF, I
I ·_____O__I
I Voorbeeld 234 O 8-chloor-6-(3-isopropylfenyl)-2- I
I ^ Jn. JL λ Λ JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I y^YVV^oh . I
carbonzuur I
I yO^CF, I
I _o___I
I Voorbeeld 235 | 8-chloor-6-(6-methoxypyridine-3- I
I 0'y*Vsj| ff yl) -2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Sp^O^CF, I
I _o__ I
I Voorbeeld 236 8-chloor-6-(2-naftyl)-2- I
I LJL. (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I I i Jl carbonzuur I 1 I 1025844
y^o^cF, I
I __.__a__^_ I
I Voorbeeld 237 | 8-chloor-6-[(4-(methylthio)- I
I ~> sN^sss. ff fenyl) )-2-(trifluormethyl) -2H- I
I chroraeen-3-carbonzuur I
^ iT ίΓ ίΓ I
I y^o^cF, I
I α _ , _ I
I Voorbeeld 238 O 8-chloor-6-pyridine-3-yl-2- I
I N*vJL ___ JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
V Oh I
[lil carbonzuur I
I y^O^CF, I
_O__I
75
Voorbeeld Nr.____Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 239 . o 8-chloor-6- (lH-indool-5-yl) -2- 4. L 1 _ _ 1 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- J| 'T υ carbonzuur ____O_*___
Voorbeeld 240 8-chloor-6-chinoline-8-yl-2- JL^n (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- [ carbonzuur s%!/\/VVaoh ^'y'O'^CF, ___Cl__.__
Voorbeeld 241 o"' 8-chloor-6-(3,4-dimethoxy- fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-T jl chromeen-3-carbonzuur y^O^CFj ._;__'_ α_·__
Voorbeeld 242 | 8-chloor-6-(2,4-dimethoxy- YT°s n pyrimidine-5-yl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur V^O-^CF, __g_
Voorbeeld 243 n | 8-chloor-2-(trifluormethyl)-6- IL JL JL i [4-(trifluormethyl) fenyl] -2H- ^ Ti OH : I j chromeen-3-carbonzuur T^O^CF, i g .!
Voorbeeld 244 o 8-chloor-2-(trifluormethyl)-6- JL JL Λ ^ JL [3-(trifluormethyl) fenyl]-2H- * II ] chromeen-3-carbonzuur J^O^CF, __Cl__
Voorbeeld 245 P~ï O 8-chloor-6-(3-furyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- IL JL X carbonzuur ^j^O^CF, ' _Cl _
Voorbeeld 246 o' 8-chloor-6-(3-methoxyfenyl)-2- J·*^ Q (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I I__X carbonzuur y^o^cF, g_· - 1025844
I 76 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 247 0 8-chloor-6-ethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I (IJ JL F carbonzuur I
I _______ ' Cl FF _ I
I Voorbeeld 248 ft 6-butyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I __ 0 A__I
I Voorbeeld 249 O 6-butyl-8-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ö JL ,JL.f carbonzuur I
I Cl FF _ I
I Voorbeeld 250 ^ ft 8-chloor-6-ethynyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I lL JL JL carbonzuur I
I vf*^0'^CFi I
I _______Cl__;_ I
Voorbeeld 251 O 8-chloor-2-(trifluormethyl)-6- I
I vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I I
I α I
I Voorbeeld 252 8-chloor-6-(fenylethynyl)-2- I
I Γ II q (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I yj. y- JL ,. carbonzuur I
I ^j^O^CFj I
I Cl _ I
Voorbeeld 253 „ Q 8-chloor-6-cyaan-2- I
^ I] I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I I JL JL carbonzuur I
I Y^CT'CF, I
I α I
I Voorbeeld 254 ft ft 6-acetyl-8-chloor-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I II JL JL carbonzuur I
I y^O^CFj I
I α I
I Voorbeeld 255 ft 6-allyl-8-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IJL JL carbonzuur I
I Y^CF, I
I ο I
I 1025844 I
77
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_
Voorbeeld 256 v. 9 8-chloor-6-prop-l-ynyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- (I Jl JL carbonzuur y^O^CF, α
Voorbeeld 257 O 6- [ (IE) -3-amino.-3-rOxoprop-l- enyl] -8-chloor-2- (trifluor-
HjN || y η H JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur _ Cl _ ___
Voorbeeld 258 ^v<i!^y^y^!i.COOH 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl)-2- Γ JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 0 carbonzuur
Voorbeeld 259 . 8-chloor-6-[(E)-2-(4- methoxyf enyl) ethenyl ] -2-| jT jf (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- O CF, carbonzuur α
Voorbeeld 260 /®&j 8-chloor-6-[(E)-2-(lH-imidazool- 1-yl) ethenyl] -2- I ] . I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 0 CF* carbonzuur ___ Cl___·_- '
Voorbeeld 261 9 8-chloor-6-(3-oxobutyl)-2- C00H (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur y o cf, _Cl
Voorbeeld 262 9 6-chloor-8-((4-methyl-fe- nyl)ethynyl]-2^(trifluor- lï^^L methyl)-2H-chromeèn-3-carbonzuur O Crj
II
Voorbeeld 263 9 6-chloor-8-(4-hydroxybut-l- 0γγΥ(« ynyl) -2- (trifluormethyl) -2H- *L^L. ^ chromeen-3-carbohzuur j O r 3
II
r
OH
1025844
I 78 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 264 0 6-chloor-8-[(1-hydroxycyclo-pen- I
I asY^ïV^sr‘OH tyl)ethynyl]-2-(trifluor- I
I ^ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I ili ’ I
I . I
I o
I Voorbeeld 265 O 6-chloor-8-[3-(dimethylamino)- I
I prop-l-ynyl)-2-(trifluor- I
I (I Ί methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I yO'xF, I
I 11 I
I >__I
I Voorbeeld 266 Q 6-chloor-8-[3-(methylamino)- I
I prop-l-ynyl]-2-(trifluor- I
I Jk methyl)-2H-chromeen-3- I
I O CFS carbonzuur-hydrochloride I
I 11 I
I _ v ^__I
I Voorbeeld 267 0 8-(3-amino-3-ethylpent-l-ynyl)- I
I cly%/y^oH 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I I JL JL chromeen-3-carbonzuur- I
I Y^O CF, I
3 hydrochloride
I ii I
I I
I \ I
I Voorbeeld 268 Q 8-[(4-aminofenyl)ethynyl]-6- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I I! >L chromeen-3-carbonzuur- I
T O CF, I
3 trifluoracetaat I
I 11 o
I ¢) cI
I NHj I
I 1025844 I
79
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 269 O 6-chloor-8-[(3- asX^s/^AAL· methoxyfenyl)ethynyl]-2-
Η ίΓ ίΓ OH
|l JL I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 0 CF» carbonzuur
II
;_ o,~
Voorbeeld 270 O 6-chloor-8-(3-hydroxyprop-l- ynyl)-2- (trifluormethyl) -2H- |l JL JL chromeen-3-carbonzuur CF,
II
^OH
Voorbeeld 271 Q 8-(3-aminoprop-l-ynyl)-6-chloor- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-IL JL JL 3-carbonzuur
II
T η—α ^nh,
Voorbeeld 272 Q : 6-chloor-8-[ (3- c,v^s^^x*^OH hydroxyf enyl) ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-* carbonzuur 11 ; i ·
Ooh t
Voorbeeld 273 O 6-chloor-8-(4-hydroxypent-l- ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- Ü-JL JL chromeen-3-carbonzuur O CF,
II
V
Ol
Voorbeeld 274 O 6-chloor-8-(3-methoxyprop-l- ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- II JL JL chromeen-3-carbonzuur y^O^CF,
II
. : . I Γ ; . 1 1 1025844
I 80 I
I Voorbeeld Nr.___Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 275 O 8-(carboxyethynyl)-6-chloor-2- I
I ^'V^V^r'OH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 11 JL JL carbonzuur I
I CF, I
I 11 I
I ? 0 I
H _______ I
I Voorbeeld 276 O 6’-chloor-8-(3-methylbut-l-ynyl)- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I JL_cf 3-carbonzuur I
I I 0 Η * I
I ii I
I Λ- I
I Voorbeeld 277 P 6-chloor-8-[(3-methylfenyl)- I
I ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 'T'CF chromeen-3-carbonzuur I
I | 0 Η * I
I ii I
_ Λ_____
I Voorbeeld 278 P 6-chlpor-2-(trifluormethyl)-8- I
I aNjA/VT'OH {[3- (trifluormethyl) fenyl] - I
I ILJL 'T'CF ethynyl)-2H-chromeen-3- I
I H carbonzuur I
I 11 I
____
I Voorbeeld 279 O 8-[(3-aminofenyl)ethynyl]-6- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur- I
H hydrochloride I
I 11 I
O.·”
I Voorbeeld 280 O 6-chloor-8-(3-cyclopentylprop-l- I
I a>Y^V^rvOH ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I |[ JL L _ chromeen-3-carbonzuur I
I Γ"' I
I 1025844 I
81
Voorbeeld Nr.__Structuur__._Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 281 0 6-chloor-8-(4-fenylbut-l-ynyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-1!Ν2ο1α. 3-carbonzuur
Th*
II
__O -__
Voorbeeld 282 O 6-chloor-8-(3-fenoxyprop-l- ynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- II 1 chromeen-3-carbonzuur S^O'T'CF, H 3
II
6___
Voorbeeld 283 0 6-chloor-8-(3-hydroxy-3- methylpent-4-een-l-ynyl]-2-ll JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ^ ^ Q Q*.
3 carbonzuur «--°n
Voorbeeld 284 O 6-chloor-8-(pyridine-2- a^T^SN^SsT^>'oH ylethynyl)-2-(trifluormethyl)- IL X 2H-chromeen-3-carbonzuur TO'T'CF, H 3
II
Ó
Voorbeeld 285 0 6-chloor-8-[(4—fluorfenyl)- ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-IL chromeen-^3-carbonzuur Y^°^CF,
II
Φ
F
1025844
I 82 I
I Voorbeeld Nr.___Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 286 0 6-chloor-8-[(2-chloorfenyl)- I
I ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H- I
I |l JL Ί chromeen-3-carbonzuur I
I Y'oT®* I ii I σα
I Voorbeeld 287 O 8-[(4-broom-2-fluorfenyl)- I
I ethynyl]-6-chloor-2- I
I (IJL I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
KCF I
H * carbonzuur I
I ii I yf
I Br I
I Voorbeeld 288 Q 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8- I
I [ (1,3,5-trimethyl-lH-pyrazool-4- I
I 11JL Jk yl) ethynyl]-2H”Chromeen-3- I
O I CF, I
H carbonzuur I
I II
I -jy
I N-N I
I I
I Voorbeeld 289 9 6-chloor-8-(5-cyaanpent-l-ynyl)- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen“ I
I IL JL J-rc 3-carbonzuur I
I T 0 Τ’ I
|H
c
I Voorbeeld 290 9 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I _ carbonzuur I
| O CFj I
I 11 I 1025844 83
Voorbeeld Nr. _Structuur_;__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 291 O 8-but-l-ynyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chroraeen-3- [1 Ί carbonzuur F3
II
/
Voorbeeld 292 Q 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)- ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H- 11 JL chromeen-3-carbonzuur yo CF,
II
&
Voorbeeld 293 Q 6-chloor-8-t(3-fluorfenyl)- ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H- II JL .X* chromeen-3-carbonzuür °
II
CX
Voorbeeld 294 Ethyl-6-chloor-8-(fenyl- 9 ethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeeh-3-carboxylaat γ'ιΛτ,
II
o
Voorbeeld 295 Ethyl-6-chloor-8-[(4-methyl- 9 fenyl)ethynyl]-2-(trifluor- methyl) -2H-chromeen-3- |l JL .1 carboxylaat yO^XF3
II
I Φ I I
1025844
I 84 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 296 Ethyl-6-chloor-8-[(4-fluor- I
I 9 fenyl)ethynyl]-2-(trifluor- I
I °ΤΥί ^ methyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat I
I 11 I
Φ__
I Voorbeeld 297 Ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-l- I
I O ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat I
I γ^Α*, I
I ii I
I Voorbeeld 298 O 6-chloor-8- (4-fluorfenyl) -2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I |l JL JL carbonzuur I
I y^T^CF, I
I I
I Voorbeeld 299 O 6-chloor-8-(3-chloor-4-fluor- I
I fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I IJL X chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 300 O 6-chloor-8-(3,5-dichloorfenyl)- I
I 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
II ηΓ yT On I
I ü JL 1 3-carbonzuur I
I CF, I
I ci'^^'a I
I Voorbeeld 301 O 6-chloor-8-(3,4-dichloorfenyl)- I
I a>Y^!V^rs'OH 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I «L JL JL 3-carbonzuur I
I I
I Cl I
I 1025844 I
85
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)ro(en)
Voorbeeld 302 O 6-chloor-8-(3-fluorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-
II ηΓ OH
(I JL I carbonzuur
Voorbeeld 303 O 6-chloor-8-(3-chloorfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeén-3-
jl ηΓ OH
Η λ I carbonzuur J^O^CF,
Voorbeeld 304 O 6-chloor-8-(2-methylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chronieert-3- II Λ. JL carbonzuur Y^O^CF,
Voorbeeld 305 O 6-chloor-8-(3-methylfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-II ^JL Jl carbonzuur
Voorbeeld 306 0 6-chloor-8-(4-methylfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- II JL JL carbonzuur Y^O^CF,
Voorbeeld 307 ff 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8- [3-(trifluormethyl)fenyl]-2H- ll JL Jl chromeen-3-carbonzuur Y^O CF, _____, - ·
Voorbeeld 308 Q 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8- [4-(trifluormethyl) fenyl]-2H- II JL JL chromeen-3-carbonzuur y^o^CF,
______________J
1025844
I 86 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 309 O 6-chloor-8-(4-ethoxyfenyl)-2- I
I Ov^/vAnu (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ii ίΓ oh i
|| \ I carbonzuur I
I I
I o I
I __________ v__
I Voorbeeld 310 O 6-chloor-8-[3- I
I C1'sr^r/^r^OH (trifluormethoxy)fenyl]-2- I
I |T (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- I
I ® carbonzuur I
I ’ %* I
I FF__I
I Voorbeeld 311 O 6-chloor-8-(3-cyaanfenyl)-2- I
I (trif luormethyl)-2H-chromeen-3- I
I J. Jl carbonzuur I
I Y^O^CF, I
. cX _____
I Voorbeeld 312 o 6-chloor-8-(3-formylfenyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I il ^ίΓ oh I
(I I carbonzuur I
I ^\o aF* I
I o I
I Voorbeeld 313 O 6-chloor-8-(3-ethoxyfenyl)-2- I
I aNV^V^i/^>vOH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I (I A 1 carbonzuur I
I Y^o^cf3 I
I Voorbeeld 314 0 6-chloor-8-(2-ethoxyfenyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3- I
I IL.JL JL carbonzuur I
O CF, I
1 1 1
I 1025844 I
87
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna (a) m (en)__
Voorbeeld 315 ff 6-chloor-8-(4-formylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-· II JL carbonzuur Y^° er, H °
Voorbeeld 316 0 8-[3,5-bis(trifluormethyl)- fenyl]-6-chloor-2- (trifluor- 11 JL JL methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur o cf, _ __
Voorbeeld 317 O 6-chloór-8-pyridin-4-yl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 11 JL JL carbonzuur y^° GF,
r>T
Voorbeeld 318 O 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8- [2-(trifluormethyl)fenyl]-2H- ü JL JL chromeen-3-carbonzuur CF, ^kp-CFj
Voorbeeld 319 O 6-chloor-8-[4-(ethylthio)- fenyl]-2-(trifluormethyl) -2H- IL JL JL chromeen-3-carbonzuur y^r^CF, : · ; ; . ; ' V J ' ;
Voorbeeld 320 Q 6-chloor-8-[2-(methylthio)- fenyl) -2- (trifluormethyl) -2H- IL JL JL chromeen-3-carbonzuur y^O^CF, 1025844
I 88 I
I Voorbeeld Nr.___Structuur__Verbindingsna (a)m (en)_ I
I Voorbeeld 321 O 6-chloor-8-(4-cyaanfenyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I (I JT Ί carbonzuur I
I y^O^CF, I
I ____ CN___ I
I Voorbeeld 322 ö 6-chloor-8-pyridine-3-yl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I || Ï carbonzuur I
I Y^O^CF, I
I I
I Voorbeeld 323 ~ — Ö 6-chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2- I
I a'V^r^^rsOH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I |l JL JL carbonzuur I
I Y^O'XF, I
I Voorbeeld 324 O 8-(3-carboxyfenyl)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 0 i JL carbonzuur I
I J^° ^3 I
I LsjJIs^oh I
I o I
I Voorbeeld 325 Q 6-chloor-8-(3t5-dimethylfenyl)- I
I 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I IJL JL 3-carbonzuur I
I γο CF,
I Voorbeeld 326 9 6-chloor-8-(3-isopropylfenyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IL^L JL carbonzuur I
I Y^ O CF, I
I 1025844 I
89
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)
Voorbeeld 327 9 8-(4-tert-butylfenyl)-6-chloor- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- ./«k_ 3-carbonzuur J ° CF,
Voorbeeld 328 9 6-chloor-8-(2,4-dimethylfenyl)- . 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- «k Jk_ 3-carbonzuur O CF,
Voorbeeld 329 0 6-chloor-8-(4-methyl-3- nitrofenyl)-2- (trifluormethyl) - Ιί 1 JL 2H-chromeen-3-carbonzuur CF»
Voorbeeld 330 O 8-(l,l'-bifenyl-4-yl)-6-chloor- 2- (trifluormethyl) -2H-.chromeen- |l 1 JL 3-carbonzuur y^O^CF,
Voorbeeld 331 9 8-(4-butylfenyl)-6-chloor-2- avV’,,sy^,^p^OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzüur
Voorbeeld 332 9 6-chloor-8-(5-chloor-2-methoxy- αΥΥν°Η fenyl)-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur O CF, 1 1025844 ____ ____· ___
I 90 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 333 9 8-(4-acetylfenyl)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I f 0 CF, I
I I
I Voorbeeld 334 Q 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
1 <1 I carbonzuur I
. O CF, I
I Voorbeeld 335 9 6-chloor-8-(3-fluor-4- I
I methylfenyl)-2-(trifluormethyl) - I
I I JL JL 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Y^O^CF, I
I Voorbeeld 336 9 8-(3-amino-4-methylfenyl)-6- I
I CI‘sY^V^r^CDH o chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I |l 1 Ji chromeen-3-carbonzuur- I
I ^ trifluoracetaat I
I Voorbeeld 337 . O 6-chloor-8-[4-(methoxy- I
I CIwx/^Aoh carbonyl) fenyl]-2-(trifluor- I
I |[ Jl· JL methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I I
I I
I o I
I I
I Voorbeeld 338 O 6-chloor-8-(3,4-dimethylfenyl)- I
I CK^y^Jk^H 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I I JL I 3-carbonzuur I
I y^O^CF, I
I 1025844 I
91
Voorbeeld Nr. _Structuur__Verbindingsna (a)ro(en)
Voorbeeld 339 Q 8-[3-amino-4-(methoxycarbonyl)- oh fenyl]-6-chloor-2-(trifluor-II JL JL jf1 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur -trifluoracetaat y=o
O
\
Voorbeeld 340 O 6-chloor-8-[4-(hydroxymethyl)- fenyl] -2- (triflubrmethyl) -2H-(I J. Ί chromeen-3-carbonzuur HO^
Voorbeeld 341 O 8-[4-(aminomethyl)fenyl]-6- chloor-2- (trifluormethyl) -2H- 0 JL JL chromeen-3-carbonzuur-triflu- T^O CF. . .
I ’ oracetaat
OH
Voorbeeld 342 O 6-chloor-8-(4-hydroxyfenyl)-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 1 JL carbonzuur CF,
OH
Voorbeeld 343 ? 6-chloor-8-{4-[(IE)-3-methoxy-3- oxoprop-l-enyl]fenyl)-2- JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- CF, carbonzuur
N0 O
1025844
I 92 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a) m (en)_ I
I Voorbeeld 344 O 6-chloor-8-[4-(cyaanmethyl)- I
I ^YV^|OH fenyl]-2-(trifluomethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I j O ΟΓ3
I______I
I Voorbeeld 345 0 6-chloor-8-(3-formyl-4- I
I methoxyfenyl)-2-(trifluor- I
I H A JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Y^O CF, I
I /> °__I
I Voorbeeld 346 O 6-chloor-8-(4-chloor-3- I
I methylfenyl)-2-(trifluor- I
I H JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Yo CF, I
I α I
I Voorbeeld 347 9 8-{3-[(E)-2-carboxyethenyl]- I
I fenyl}-6-chloor-2-(trifluor- I
I (I II JL methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I YO CF,
I ^OH I
I Voorbeeld 348 9 8-(4-carboxyfenyl)-6-chloor-2- . I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IL JL JL carbonzuur I
I γο CF,
I V=0 I
I HO I
I Voorbeeld 349 9 6-chloor-8-(4-fluor-3- I
I methylfenyl)-2-(trifluor- I
I 1LJL JL methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I j ° σϊ I
I I
I 1025844 I
93
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)__
Voorbeeld 350 O 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8- (3, 4, 5-trimethoxyfènyl) -2H-(I \ chromeen-3-carbonzuur ; o . . _ I__._'
Voorbeeld 351 O 8-[3-(acetylamino)fenyl]-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H- [I Ί chromeen-3-carbonzuur y^O CF, A o kAx . ____ΐΛ____ .
Voorbeeld 352 O 6-chloor-8-[4-(trifluor- methoxy)fenyl]-2-(trifluor-U 1 1 methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur Y^O^CF, _ y : _
Voorbeeld 353 O 8-[4-(2-carboxyethyl)fenyl]-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H- IL JL I chromeen-3-carbonzuur N^CT^cf,
o OH
Voorbeeld 354 9 8-(3-acetylfenyl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur y o cfs o 1025844
I 94 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)_ I
I Voorbeeld 355 O 6-chloor-8-(3-fluor-4- I
I methoxyfenyl) -2- (trifluor- I
I (I Ί methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I y^o^cF, I
I__________ |
I Voorbeeld 356 o 6-chloor-8-(4-methoxy-3- I
I methylfenyl)-2-(trifluor- I
I |1 JL I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I y^o · cf, I
I __ I
I Voorbeeld 357 O 6-chloor-8-(4-isobutylfenyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I IL JL jL carbonzuur I
I yO CF, I
I Voorbeeld 358 0 6-chloor-8-{4-[(methylsulfo- I
I nyl) amino] fenyl) -2-(trifluor- I
I ILJL JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
O CF,
I o J I
I /0 I
I Voorbeeld 359 0 6-chloor-8-[3-(ethoxycarbonyl)- I
I fenyl]-2-(trifluormethyl )-2H- I
I IL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
I y^o^cF, I
ÓU.
I o I
I 1025844 I
95
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)
Voorbeeld 360 O 8-[4-(acetylamino)fenyl)-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H- (I Jl jL chromeen-3-carbonzuur J*0 GF,
O
Voorbeeld 361 Q 6-chloor-8-(4-fenoxyfenyl)-2- ci'n^Ss!61^5^ï|^vOH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- «L JL JL carbonzuur CF, __ Ó___
Voorbeeld 362 O 6-chloor-8-(4-methoxy-3,5- dimethyl fenyl) -2- (trifluor- ILJL JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur y^O^CF, γ ___°s_________
Voorbeeld 363 O. 8- (4-aminofenyl)-6-chloor-2-
Clvs^5^x^^A«0H (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- «LJL JL carbonzuur-trifluoracetaat yo ff.
WH,
Voorbeeld 364 O 6-chloor-8-thieen-3-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- IL 1 JL carbonzuur yo^CF, o 1025844
96 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 365 0 6-chloor-8-(3-nitrofenyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
(I JL JL carbonzuur I
CF, I
__
Voorbeeld 366 O 8-(3-aminofenyl)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
J| OH
|l A. 1 carbonzuur-trifluoracetaat I
jto cf, I
___
Voorbeeld 367 O 6-chloor-8-[4-(dimethylamino)- I
fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
η ίΓ 'T On
B JL JL chromeen-3-carbonzuur I
y^O^CF, I
VN^ I
Voorbeeld 368 o 6-chloor-8-[4-(ethoxycarbonyl)- I
fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
II η OH I
B- JL JL chromeen-3-carbonzuur I
°> I
Voorbeeld 369 9 8-[3-amino-5-(methoxycarbonyl)- I
fenyl] -6-chloor-2- (trifluor- I
j| ηΓ OH
B JL JL methyl)-2H-chroraeen-3- I
I * carbonzuur-trifluoracetaat
___OH __.__ I
Voorbeeld 370 i 9 6-chloor-7-(2-^chloor-4,5- I
c,vv-^^^X^oh dimethylfenoxy)-2-(trifluor- I
(I IJ T methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Yvoa^oacf, I
α ________I
1025844 I
97
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna(a)m(en)
Voorbeeld 371 i O 6-chloor-7-(3,5-dimethyl- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- JL JL X JL Jl chromeen-3-carbonzuur __CF, ____
Voorbeeld 372 O 6-chloor-7-[4-(methylthio)- fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-L X Jl JL X chromeen-3-carbonzuur ^O^^O CFj
Voorbeeld 373 O 6-chloor-7-(4-chloor-2- methylfenoxy)-2-(trifluor-Jl JL X methyl)-2H-chromeen-3-carbohzuur _ Cl___
Voorbeeld 374 O 6-chloor-7-(2,4-dichloor-3-
Qv^X. methylfenoxy)-2-(trifluor- JL X X JL X methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Cl _
Voorbeeld 375 0 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7- (2,3, 6-trimethylfenoxy) -2H-X JL X chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 376 i 0 6-chloor-7-(3,4-dimethyl- ."xjs. fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- L X XJL X chromeen-3-carbonzuuf
Voorbeeld 377 i Q 6-chloor-7-(3-methylfenoxy)-2- avs^^vx/^J*>'oH (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- L X XJL X_ carbonzuur
Voorbeeld 378 Q 6-chloor-7-(2,4-dimethyl- fenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-XJL X^ chromeen-3-carbonzuur CFj 1025844
98 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 379 9 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3~ I
I li JL carbonzuur I
I Voorbeeld 380 ft ft 7-[4-(aminocarbonyl)fenoxy]-6- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I L JL JLJL JL chromeen-3-carbonzuur I
I ____ I
I Voorbeeld 381 9 6-chloor-7-[(7-chloor-2,3- I
I dihydro-lH-indeen-4-yl)oxy]-2- I
I LI li JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I Sy^O'^^'O^'CF. w I
Y J 3 carbonzuur I
I Voorbeeld 382 O 6-chloor-7-(5,6,7,8-tetrahydro- I
I QN^!!!Y^r'OH naftaleen-2-yloxy)-2-(trifluor- I
I L L 1 JL 1 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I _ W^Q^Q^CF,__I
I Voorbeeld 383 O 6-chloor-7-(mesityloxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL JL JL carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 384 9 6-chloor-7-(2,4-dichloor-6~ 'I
I methylfenoxy) -2-(trifluor- I
I JL^Lq-<Lq- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
va ’
I Cl I
I Voorbeeld 385 | ft 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7- I
I a'V^r//^Y^*OH (3,4,5-trimethylfenoxy) -2H- I
I JL JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
I ___ I
I Voorbeeld 386 O 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7- I
I (2,3,5-trimethylf enoxy)-2H- I
I JL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
I 0:3 I
I 1025844 I
99
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 387 7-(3-tert-butylfenoxy)-6-chloor- -- 9 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- tXXXT” 3"carb°nzuur
Voorbeeld 388 O 7-(2-broom-4-methylfenoxy)-6- chloor-2-(trifluomethyl) -2H- JLJL JL chromeen-3-carbonzuur CF, .qr'
Voorbeeld 389 ι i O 6-chloor-7-(4-isopropyl-3- OH methylfenoxy)-2-(trifluor- L JL JL JL JL methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 390 ^ 6-chloor-7-(2,3-dihydro-lH- \ JL n ^ ^ JL indeen-5-yloxy) -2- (trifluor- Π ] TlIT methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur lVi*!S^0'AV3!^0^CFj
Voorbeeld 391 O 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- [J JL JL JL JL carbonzuur
Voorbeeld 392 O 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2- ''n^S (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- L. JL JL carbonzuur '- ----------CFa
Voorbeeld 393 O 6-chloor-7-[(2-methylchinoline- 4-yl) oxy)-2- (trifluormethyl) -2H- JL^L I chromeen-3-carbonzuur.
O O CFj
Voorbeeld 394 O 6-chloor-7-[(5-chloorpyridine-2- yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- I JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur ^O^^O^CF,
Voorbeeld 395 O 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- !L JL JL JL JL carbonzuur
Voorbeeld 396 ι O 6-chloor-7-((6-methylpyridin-2- yl) oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- L JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur 1025844
100 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a) m (en)_ I
Voorbeeld 397 O 6-chloor-7-[(2-methylpyridine-3- I
CI\y^>%AoH yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- I
A II II JL JL chromeen-3-carbonzuur I
Voorbeeld 398 6 7-(4-butoxyfenoxy)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
' carbonzuur I
Voorbeeld 399 F o 6-chloor-7-(3-fluorfenoxy)-2- I
Js. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
L II Jl J. J. carbonzuur I
_ I
Voorbeeld 400 O 7-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6- I
chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
( JL I J JL X chromeen-3-carbonzuur I
O-^^o^^O^CFj I
Voorbeeld 401 0 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
JL 1 JL carbonzuur I
O'^^O^CF, I
&
Voorbeeld 402 O 6-chloor-7-(3,4-dimethoxy- I
fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
JL JL JLXL JL chromeen-3-carbonzuur I
1 I
Voorbeeld 403 O 7-[4-(benzyloxy) fenoxy)-6- I
L^JL^).^^ Ck^wvss^JL^/ chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
L JL Jl J I chromeen-3-carbonzuur I
Voorbeeld 404 | O 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxy- I
a>y^5si^^i-JL0H fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
1L JL JLXL JL chromeen-3-carbonzuur I
Cl I
Voorbeeld 405 Q 6-chloor-7-(4—fluor-3-methyl- I
fenoxy) -2- (trifluor-methyl) -2H- I
X. JL JLXL JL chromeen-3-carbonzuur I
/^O^^O CF, I
Voorbeeld 406 j Q 6-chloor-7-[(4-methoxy-l- I
α'ν^ΐ^γ^ΐ^γ/^0Η naftyl) oxy]-2-(trifluormethyl) - I
JL XL JL XL JL 2H-chromeen-3-carbonzuur I
1025844 I
101
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 407 ^ _ 6-chloor-7-(4-chloor-3-ethyl- .
η JL ci ^ ^ JL fenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H- I Π jl T T chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 408 i O 6-chloor-7-^-chloor-S-methyl- CIv.X^ CKix''^Sr^'%XL0H fenoxy) -2- (trif luormethyl) -2H- II JL X JL X chromeen-3-carbonzuur O ^ 'O'^CF, ___
Voorbeeld 409 O 6-chloor-7-(4-fluor-2-methyl- fenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H-L JL JL XL X chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 410 O 7-[(2-broompyridine-3-yl)oxy]-6- chloor-2-(trifluormethyl )‘-2H- ft ^1 II ^ A1 JL H j I chromeen-3-carbonzuur T^O^^O^CF, •_. Br __
Voorbeeld 411 O 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)- CIVV\Xoh 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- X JL X 3-carbonzuur O'^^O ^CF,
vF
F _
Voorbeeld 412 i O 6-chloor-7-(4-chloor-3,5-dime- thylfenoxy)-2-(trif luormethyl)-JL X X JL X 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 413 ( O 6-chloor-7-(2,5-dichloor- fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- X JL X chromeen-3-carbonzuur ?^^C CF, «er
Voorbeeld 414 α. P 6-chloor-7-{2-chloor-5-[4-
JlX'* chloor-l-methyl-5-(trifluor- / X η methyl)-lH-pyrazool-3-yl]-4- FV^X f luorfenoxy}-2-(trifluorme- |ί X XL X thyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur V^o^^O^CF,
Cl 1025844
102 I
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna(a)m(en)_ I
Voorbeeld 415 0 6-chloor-7-(2,4-dibroomfenoxy)- I
cl'V^V^rsOH 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
1 JL 1 3-carbonzuur I
V
__Br ___ I
Voorbeeld 416 O 7-(2-broomfenoxy)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
Jl JL 1 carbonzuur I
σ* I
Voorbeeld 417 9 6-chloor-7-(2,4,5-trichloor- I
c,N^V^r^OH fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- I
1 JL JL chromeen-3-carbonzuur I
/ O^^^O CF,
Cl'-----
Cl I
Voorbeeld 418 9' 9 6-chloor-7-(3,4-dichorofenoxy)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
Lil JL 1 3-carbonzuur I
^O^^O CFj I
Voorbeeld 419 O 7-((l-broom-2-naftyl)oxy)-6- I
chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
L JL 1 1JL 1 chromeen-3-carbonzuur I
Br I
Voorbeeld 420 9 7-(2-broom-4-fluorfenoxy)-6- I
chloor-2-(trifluormethyl) -2H- I
1JL 1' chromeen-3-carbonzuur I
P^^O^CF, I
V*
F I
Voorbeeld 421 F Q 7-(2-broom-5-fluorfenoxy)-6- I
Jn chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
L1 1 JL JL chromeen-3-carbonzuur I
CF, I
Br I
Voorbeeld 422 F Q 7-(2-broom-4,5-difluorfenoxy)- I
6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
LI IJL 1 chromeen-3-carbonzuur I
^O^^O^CF,
Br I
1025844 I
103
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)
Voorbeeld 423 α O 6-chloor-7-(3,5-dichloor-4-me- thylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-Jl JL JL JL JL 2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 424 O 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methoxy- fenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H- |l JL Jl JL JL chromeen-3-carbonzuur ''n^O'^^O^CF,
Voorbeeld 425 Cl. O 6-chloor-7-(3-chloor^4-cyaan- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- |l JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 426 9 6-chloor-T-(chinoline-2-yloxy)- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- L JL. JL JL JL JL 3-carbonzuur
Voorbeeld 427 i O 6-chloor-7-[(4-raethylchinoline- 2-yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- »L JL JL JLJL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 428 O 6-chloor-7-[(2-jood-6-methyl- pyridine-3-yl)oxy]-2-(trifluor- 1 JL JL methyl)-2H-chromeen-3-oarbonzuur rV'
Voorbeeld 429 O 6-chloor-7-(isochinoline-3- (I JL ca ^ _ JL yloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-I H II 1 1 chromeen-3-carbonzuur ....... .' -,...,1-..-,.. i .......... 'I I I 1
Voorbeeld.430 Cl O ' 6-chloor-7-[(5-chloorpyridine-3-
Jn. yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- n^JL JLJL JL chromeen-3-carbonzuur "V^o^^O^CF,
Voorbeeld 431 O 7-[(2-broompyridine-3-yl)oxy)-6- chloor-2-(trifluormethyl)-2H- J JL JLJL JL chromeen-3-carbonzuur
Br 1025844
I 104 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
I Voorbeeld 432 9 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7- I
I {[8-(trifluormethyl)chinoline-4- I
I JU JL JL yl]oxy)-2H-chroraeen-3-carbonzuur I
I CF, I
I__r'y___ I
I Voorbeeld 433 O 6-chloor-7-(2-chloor-4-fluor- I
I fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I I JL X chromeen-3-carbonzuur I
I o^^O^CF, I
V
I F ___ I
I Voorbeeld 434 9 6-chloor-7-(5-isopropyl-2- I
I methylfenoxy)-2-(trifluor- I
I methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 435 O 6-chloor-7-{4-propylfenoxy)-2- I
I ^ΛΛ^Υύ oh (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I LX X JL X carbonzuur I
I ^o^^o^CF, I
I Voorbeeld 436 F 6-chloor-7-[2-chloor-5- I
I F”PF 9 (trifluormethylj fenoxy)-2- I
I lil (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I α I
I Voorbeeld 437 9 6-chloor-7-(4-chloor-2-fluor- I
I a's^N. α>γ^Ν^!|Χ“0Η fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- I
I LX JL X. X chrome en-3-carbon zuur I
I I
I f I
I Voorbeeld 438 f .6 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I LX XJL X 3-carbonzuur I
I F I
I 1025844 I
105
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)
Voorbeeld 439 6-chloor-7-{2-fluor-5- Ρ"Τ"Ρ 9 (trifluormethyl)fenoxy]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld 440 i 9 6-chloor-7-(2-fluor-5-methyl- J*< fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- (L JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur
F
Voorbeeld 441 0 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2- C,NY^^r^^r^OH (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- JL JL JL JL carbonzuur ^O^O CF,
Voorbeeld 442 Q . 6-chloor-7-(5-chloor-2-methyl- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- JL JL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 443 ' Ö 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- /"Ti JL JL JL carbonzuur
Vsa/^O' Cf,
Voorbeeld 444 F O 6-chloor-7-(5-fluor-2-methyl- ./L· av/V/V^‘OH fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- |l JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur 'Sj^o^^O^CF,
Voorbeeld 445 O 6-chloor-7-[2-chloor—4 — c,''Y^5!sV^r^OH (trifluormethyl)fenoxy]-2- JL JL JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-r CF, T s carbonzuur Ör”
F—I—F F
Voorbeeld 446 N 7-(4-ben.zylfenoxy)-6-chloor-2- αYYV^h (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-^s>^o'^s^vo'^CFs carbonzuur 1025844
106 I
Voorbeeld Nr. Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 447 n 6-chloor-7- [ (3-chloor-l, 1I
bifenyl-4-yl) oxy]-2- (trifluor- I
Tl 1 jl X X methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
Sj^o^^O^CF, I
α I
Voorbeeld 448 | 6-chloor-7-[4-(2-methoxyethyl)- I
n fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
j' jj |j OH
Voorbeeld 449 ft 6-chloor-7-(4-jood-2-methyl- I
fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
IJ JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
y^o-^^o^cF, I
Voorbeeld 450 O 7-(4-broom-2-chloorfenoxy)-6- I
chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
JL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
n^O^GF, I
V
Br I
Voorbeeld 451 O 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7- I
(2,4,5-trimethylfenoxy) -2H- I
JL ^JL JL chromeen-3-carbonzuur I
Voorbeeld 452 O 7-(4-broom-2-methylfenoxy)-6- I
clV^V^r'OH chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
JL JL chromeen-3-carbonzuur I
Br I
Voorbeeld 453 ft 6-chloor-7-(2-chloor-4-methyl- I
'S^N fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
L JL JL X JL chromeen-3-carbonzuur I
y^O^^O^CF, I
α I
1025844 I
107
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 454 9 6-chloor-7-(2,5-dimethyl- fenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H- X^^ X chromeen-3-carbonzuur O CF5
Voorbeeld 455 y 0 6-chlóor-7-[4-(1-methyl-l-
Ox^z^i^zs%svA.oH fenylethyl)fenoxy]-2-(trifluor-/^Y IL JL XJ< X methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 456 σν^ν^ o 6-chloor-7-[(4'-chloor-l,1 JJL^ avYx*SSlXÏ*St^0H bifenyl-4-yl) oxy] -2- (trifluor- L· IL JL X X methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 457 /—η O 6-chloor-7-(4-cyclopentyl- CI'V^^ix^%rsOH fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur CF,
Voorbeeld 458 . \ n 6-chloor-7-(2-methoxy-4-[(IE)- ^L^. prop-l-enyl ] fenoxy) -2- ]| JJ^ JNJL JL (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- if O O CF, carbonzuur x° ' .
Voorbeeld 459 | 9 6-chloor-7-(4-isopropylfenoxy)- 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-L^JLoJLs^*s.oX.Cf 3-carbonzuur
Voorbeeld 460 ft 6-chloor-7-(2-methoxy-4-methyl- αν7ίχ^Ϊ^^Γ>'ΟΗ fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- L JL JL JL_ Jv_ chromeen-3-carbonzuur O O CF, __ _
Voorbeeld 461 9 6-chloor-7-[4-(2-hydroxyethyl)- fenoxy]-2- (trifluormethyl) -2H- L JL JL JL JL chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 462 i Q 7-(4-sec-butylfenoxy)-6-chloor- ®VV^V^OH 2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- II JL JLJL JL 3-carbonzuur 1025844
I 108 I
I Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna(a)m(en)__ I
I Voorbeeld 463 Q 7-(4-tert-butyl-2-methyl- I
I a>V^r/,^rsOH fenoxy)-6-chloor-2-(trifluor- I
I JBJ^ J^ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 464 O 7-(4-allyl-2-methoxyfenoxy)-6- I
I chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
I t JL Jl JL JL chromeen-3-carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 465 9 7-(4-carboxy-2-chloorfenoxy)-6- I
I chloor-2-(trifluormethyl) -2H- I
I JL chromeen-3-carbonzuur I
I CF, I
V
I HO^O I
I Voorbeeld 466 9 7-(4-broomfenoxy)-6-chloor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
^ O O CF,
Voorbeeld 467 9 6-chloor-7-[4-(methoxymethyl)- I
I C,sY^f^:^TxH>'OH fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H- I
I *^Jk^JLJ*«.-Jx„ chromeen-3-carbonzuur I
v O v O CF,
I Voorbeeld 468 O 6-chloor-7-[4-(hydroxymethyl)- I
I HO'^Y^h fenoxy] -2- (trifluormethyl) -2H- I
I 11 JL JL JL chromeen-3-carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 469 5 9 7-[4-(2-carboxyethyl)fenoxy]-6- I
I H*ó'^Ss/'^Ss]^sj| chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Voorbeeld 470 O Ö" 6-chloor-7-[4-(3-methoxy-3- I
I 0H ox^opyDf®00^]-2· I
I I L^tJL0Jss^k0JLCF (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
* carbonzuur I
I 1025844 I
109
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 471 9* 9 5,6-dichloor-7-{3-chloor-4- ethoxyfenoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur
Voorbeeld 472 ανγ^5^γ^^όΟΟΗ 6-chloor-7-(2-chlöor-4-ethyl- fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-^ chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 473 9 6-chloor-7-(2-fluor-4-methyl- C,'NlT<%V^r'0H fenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- „Jk^k ^k chromeen-3-carbonzuur 'CF,
Voorbeeld 474 9 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluor- Ογγγ^ΟΠ fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
Jl JL chromeen-3-carbonzuur CF,
Voorbeeld 475 9 6-chloor-7-(2,5-difluor-4- 0,Ύ^νν^ΟΗ methylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- O O .CF| i^F carbonzuur
Voorbeeld 476 9 7-(4-butyl-^-methylfenoxy)-6- chloor-2- (trifluormethyl) -2H- xk^k **k _ chromeen-3-carbonzuur 0 1025844
110 I
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 477 9 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methyl- I
fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
JL chromeen-3-carbonzuur I
nA^s0/NCF) I
Voorbeeld 478 0 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl- I
CIV5V"tVOH fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
0^Jis^s0^,Cp chromeen-3-carbonzuur I
Ϋ ' _
Voorbeeld 479 9 6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5- I
dif luorfenoxy)-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Ϋ__
Voorbeeld 480 9 6-chloor-7-(2-methyl-4-vinyl- I
C,Nsfi^%^r^rV°H fenoxy)-2-(trif luormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Voorbeeld 481 9 6-chloor-7-(2-chloor-4-vinyl- I
CI'Y^Y^T°H fenoxy)-2-(trif luormethyl)-2H- I
JL JL chfomeen-3-carbonzuur I
O^O^CF, I
¥
Voorbeeld 482 9 6-chloor-7-(2,5-difluor-4- I
vinylfenoxy)-2-(trif luormethyl) - I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
o v O CF, I
V
^ I
1025844 I
111
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 483 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methyl- fénoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-0 .CF» chromeen-3-carbonzuur __CN ____ _
Voorbeeld 484 o · 7-methoxy-6-fenyl-2- (trifluor- L II _ ^ Jl methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur _’ __
Voorbeeld 485 S«~. O 7-methoxy-6-thieen-3-yl-2- ^JL a Jl (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- N—YYY^oh ' II carbonzuur ___ ^O^^O^CF,_____
Voorbeeld 486 | 7-methoxy-6-(4-methoxyfenyl)-2- q. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur ^O^^O^CF,
Voorbeeld 487 | 7-methoxy-6-(6-methoxypyridine- 0n_^n. q 3-yl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 488 | 7-methoxy-6-[4-(methylthio)-
Sv|^vj| O fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 489 o 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6- [4- (trifluormethyl) fenyl] -2H-J| _| Jl· chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 490 9^» 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6- j^^jj O [3- (trifluormethyl) fenyl] -2H- chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 491 P-» O 6-(3-furyl)-7-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-^ J ^A. JL carbonzuur 1025844
112 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 492 7-methoxy-6-(3-methoxyfenyl)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
[ |J ff carbonzuur I
Voorbeeld 493 0 6-(2-furyl)-7-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
Jl JL JL carbonzuur I
_ O^^O CF,_
Voorbeeld 494 6-(3-aminofenyl)-7-methoxy-2- I
O (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
” j| 'j OH
__VCrSs^O^CFi _ I
Voorbeeld 495 *J*Oa 7-methoxy-6-(3-nitrofenyl)-2- I
I^n. ρ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
_. ^q^n^q^cF,__I
Voorbeeld 496 0 6-(1/3-benzodioxol-5-yl)-7- I
( methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
JJ jT ]T °n chromeen-3-carbonzuur I
___ I
Voorbeeld 497 O 7-methoxy-6- (4-methylfenyl) -2- I
L· X ^ ^ X (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
νγγΥ'οΗ , I
''o'As^O''XF, I
Voorbeeld 498 O 6- (3-isopropylfenyl)-7-methoxy- I
^ JL· X ____ X 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
Y^YYY^oh , I
I JJ JL JL 3-carbonzuur
^O'^^O^CF, I
Voorbeeld 499 Q 7-methoxy-6-(2-naftyl)-2- I
{trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I T carbonzuur I
'^O'^^O'^CF, I
Voorbeeld 500 f^Nsl O 7-methoxy-6-pyridine-3-yl-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
JJ T T carbonzuur I
_^O^^S^CF,__ I
Voorbeeld 501 | 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- I
0sv^S o methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
s» chromeen-3-carbonzuur I
O 1 ji jT OH I
1025844 I
‘0>Js^1O'^'CFï I
113
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a) m(en)
Voorbeeld 502 | 6-(2,4-dimethoxypyrimidine-5- O yl)-7-methoxy-2-(trifluor- m JL ï methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur __^O^^O^CF,__
Voorbeeld 503 ^OH 6-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-7-
Jl· methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- Γ jl ff chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 504 7-methoxy-6-chinoline-8-yl-2- JLJn (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- [ F ff carbonzuur ^YÏT" ___
Voorbeeld 505 p 6-(4-chloorfenyl)-7-methoxy-2- L· JL Λ ^ I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- Η I I carbonzuur _ ^Q^^O^CF,___
Voorbeeld 506 ι^Ύ’01 P 6- (2-chloorfenyl) -7-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-J| ï Jf carbonzuur N,0'''Ssi!#>N>'XF,
Voorbeeld 507 Fv(^Ss| p 6- (4-fluorfenyl) -7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- JB Jl· carbonzuur ^O^^O^CF,
Voorbeeld 508 ,'Y<!^I^Y'COOH 6-jood-7-methoxy-2- (trif luorme- thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 509 ! 6-ethyl-7-methoxy-2- (trifluor- JL^ methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Voorbeeld 510 7-methoxy-6-methyl-2-(trifluor- II J I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Fs
Voorbeeld 511 ff 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6- vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur —O'^^O^CFj
Voorbeeld 512 O 6-ethynyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-
Ji ± JL carbonzuur •'-O^^O^CF, 1025844
I 114 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ I
Voorbeeld 513 g Q 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluor- I
I methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I _____|
I Voorbeeld 514 ' ’ O 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I JL JL JL carbonzuur I
CF, _ I
I Voorbeeld 515 7-methoxy-6-(fenylethynyl)-2- I
I Γ 1 n (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I λ λ Jl carbonzuur I
I I
I •'o^^O^CF,____ I
I Voorbeeld 516 O 7-hydroxy-6-jood-2-(trifluorme- I
I thyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I II OH I
I ho-^o^; _ I
I Voorbeeld 517 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor- I
I JB I T methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I
I Voorbeeld 518 j? 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I I
I Voorbeeld 519 9 7-(cyclopentylmethoxy)-6-ethyl- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
< 0 — O CF,
I Voorbeeld 520 ? 7-(cyclobutyhnethoxy)-6-ethyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I ^y^oAAo^GF, carbonzuur I
I Voorbeeld 521 9 6-ethyl-7-(pyridine-3- I
I ylmethoxy)-2-(trifluormethyl) - I
I i^sV^0'^Ss^s'0'^s'CF 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I _· _ I
I Voorbeeld 522 9 6-ethyl-7-(pyridine-4- I
I ylmethoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I nJ I
I Voorbeeld 523 9 6-ethyl-7-propoxy-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I I_ 1 _J I
I 1025844 I
115
Voorbeeld Nr.__Structuur___Verbindingsna (a)m(en)_
Voorbeeld 524 6-ethyl-7-(2-ethylbutoxy) -2- fl· Jf (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- O O CF,. carbonzuur
Voorbeeld 525 6-ethyl-7-[(4-methylbenzyl)- · jf Jf oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- 0 chromeen-3-carbonzuur
Voorbeeld 526 ft 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)- pyrimidin-4-yl]oxy}-2- J^JL JL (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3- P ° carbonzuur r\ k j/
N~V
--1—-
Voorbeeld 527 / 8-jood-7-methoxy-2-(trifluorme- II JL thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur "O )T 0 O's / I !
Voorbeeld 528 Cl I 5-chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2- j (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 11 JL JL ' carbonzuur HO^^O^CF,
Voorbeeld 529 Cl 5,8-dichloor-6-ethyl-7-hydroxy- 2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-Jl JL JL 3-carbonzuur HO^f^O^CF, α _
Voorbeeld 530 —8-chloor-6^ethyl-7-hydroxy-2- II ] JL (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- 110 -Y*^0 ^ carbonzuur
Cl
Voorbeeld 531 —8-chloor-6-ethyl-7-methoxy-2- J^JL X (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3- P ® carbonzuur 1 α_
Voorbeeld 532 Cl O 5,7-dichloor-6-ethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-I I JL carbonzuur ct^^o^cf,
Voorbeeld 533 9* 5,7-dichloor-6-methoxy-2-
O JL vv .COOH
' Jl '(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-C^n^o^cf, carbonzuur 1025844
116 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en)_ ^ I
Voorbeeld 534 || 6-(allyloxy)-5,7-dichloor-2- I
\ η o (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
Cl X λ Jl* carbonzuur I
ΥΎΎ OH
a'ANS^o‘^sCF3 I
Voorbeeld 535 vvx _ 5,7-dichloor-6-isopropoxy-2- I
J JC (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
___ 01^^0^3_____ I
Voorbeeld 536 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluor- I
Ljl methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
C'YTi °π I
F I
Voorbeeld 537 O natrium-8-chloor-6-ethynyl-2- I
♦ (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
I JL JL carboxylaat I
y^O^CF, I
α I
Voorbeeld 538 O natrium-8-but-l-ynyl-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
II I
\ I
Na* I
Voorbeeld 539 Q natrium-6-chloor-8-[(2-fluor- I
fenyl) ethynyl]-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3- I
0 carboxylaat I
ii I
&
Na* _^_ I
Voorbeeld 540 0 natrium-6-chloor-8-(3-fluor-4- I
CInY/^^5^Y^sO" methylfenyl) -2- (trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3- I
ΊΓ ° carboxylaat I
__Na*___ I
1025844 I
117
Voorbeeld Nr.__._Structuur___Verbindingsna (a) m (en)_
Voorbeeld 541 1? natrium-6-chloor-8- (4- CInV^!T^s>|V0” ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)- l* JL JL 2H-chromeen-3-carboxylaat yV^CF,
Na*
Voorbeeld 542 9 natrium-6-chloor-8-(4-chloor-3- αγγΥ^°- Na* methylfenyl)-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-8 carboxylaat
Cl
Voorbeeld 543 O natrium-6-chloor-8-(4-methoxy-3-
Na* methylfenyl)-2-(trifluor- IL JL JL methyl)-2H-chromeen-3- Q CP% I 8 carboxylaat
O
/
Voorbeeld 544 O natrium-6-chloor-7-(4-ethyl- °V'VV^o* Na* fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-L JL JL Jl JL chromeen-3-catboxylaat ---CF,
Voorbeeld 545 F 9 natrium-6-chloor-7-(5-fluor-2- methylfenoxy)-2-(trifluor-X± Jk methyl)-2H-chromeen-3- j*' 0 O CF, carboxylaat
Na*
Voorbeeld 546 O natrium-6-chloor-7-(2,5-dime- thylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- II JL 2H-chroméen-3-carboxylaat CF, jty Na‘
Voorbeeld 547 u natriivn-6-chloor-7-(4-ethoxy- cl'V^y^y^O" Na* fenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H-^s^'O'^^O'^'CF, chromeenr3-carboxylaat 1025844
118 I
Voorbeeld Nr.__Structuur__Verbindingsna (a)m(en) I
Voorbeeld 548 0 natrium-6-chloor-7-(2-chloor-4- I
av/ÏV^r'0"Na* ethylfenoxy)-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3- I
9 0 carboxylaat I
y
Voorbeeld 549 0 natrium-6-chloor-7-(4-ethyl-2- I
Na* fluorfenoxy)-2-(trifluor- I
II Jl methyl) -2H-chromeen-3- I
Y * carboxylaat |
J
Voorbeeld 550 0 natrium-6-chloor-7-(4-ethynyl- I
♦ 2,5-difluorfenoxy)-2- (trifluor- I
II I I w Na I
methyl) -2H-chromeen-3- I
O O ΝΛ j I
Jr carboxylaat I
rr" I
i__ I
Voorbeeld 551 9 natrium-6-chloor-7-(4-cyaan-2- I
methylfenoxy)-2-(trifluor- I
q-^ss^-q^CF methyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
___cn____i____;_ I
Voorbeeld 552 8 natrium-6-ethyl-7-methoxy-2- I
^Na’ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
<^)AsiA0ACFj carboxylaat I
Voorbeeld 553 natrium-6-chloor-5-fenoxy-2- I
bil (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
O 8 carboxylaat I
CIYTT °* Na* I
F I
1025844 | 119
De verbinding van de onderhavige uitvinding kan aan de persoon worden toegediend als de afzonderlijke zuivere verbinding. Als alternatief kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden geleverd met één óf meer 5 farmaceutisch aanvaardbare excipiëns in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Een bruikbare excipiëns kan bijvoorbeeld een drager zijn. De drager moet uiteraard aanvaardbaar zijn in de zin dat deze verenigbaar is met de andere bestanddelen van het preparaat, en mag niet schade-10 lijk zijn voor de ontvanger. De drager kan een vaste stof of een vloeistof of beide zijn, en het wordt bij voorkeur met de verbinding geformuleerd tot een preparaat met een-heiddosering, bijvoorbeeld een tablet dat van 0,05 % tot 95 % (gewichtprocent) van de werkzame verbinding kan be-15 vatten. Andere farmaceutisch werkzame stoffen kunnen ook aanwezig zijn, inclusief andere verbindingen van de onderhavige uitvinding. De farmaceutische preparaat van de uitvinding kunnen worden bereid met elke van de goed bekende farmaceutische werkwijzen, die in hoofdzaak bestaan uit 20 het mengen van de bestanddelen.
Deze verbindingen kunnen worden toegediend op elke traditionele wijze die voorhanden is voor gebruik in combinatie met medicijnen, hetzij als afzonderlijke geneeskrachtige verbindingen of als een combinatie van genees-25 krachtige verbindingen.
De hoeveelheid verbinding die nodig is om de gewenste biologische uitwerking te bewerkstelligen zal uiteraard van een aantal factoren afhangen zoals de specifiek gekozen verbinding, de toepassing waarvoor deze bedoeld is, de 30 wijze van toediening en de klinische gesteldheid van de ontvanger.
In het algemeen kan een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag zijn, bij voorkeur van ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 50 mg 35 per kg lichaamsgewicht per dag, liever van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Nog liever van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Deze totale dagelijkse dosis kan 1025844
I 120 I
I aan de patiënt worden toegediend in een enkele dosis of in I
I evenredige meervoudige subdoses. Subdoses kunnen 2 tot 6 I
I maal per dag worden toegediend. Doses kunnen in een lang- I
I durige afgiftevorm voorkomen die doeltreffend is om de ge- I
I 5 wenste resultaten te bewerkstelligen. I
I Formuleringen van eenheidsdoses die oraal kunnen wor- I
I den toegediend zoals tabletten of capsules, kunnen bij- I
I voorbeeld van ongeveer 0,1 tot ongeveer 1000 mg van de I
I verbinding bevatten, liever van ongeveer 1 tot ongeveer I
I 10 500 mg verbinding, nog liever van ongeveer 2 tot ongeveer I
I 400 mg verbinding, nog veel liever van ongeveer 2 tot on- I
I geveer 200 mg verbinding, zelfs nog liever van ongeveer 2 I
I tot ongeveer 100 mg verbinding, zelfs nog veel liever van I
I ongeveer 2 tot ongeveer 50 mg verbinding. In het geval van I
I 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten hebben de hierboven aan- I
I gegeven gewichten betrekking op het gewicht van het ion I
I dat is afgeleid van het zout. I
Orale toediening van de verbinding van de onderhavige I
I uitvinding kan formuleringen omvatten die goed bekend zijn I
I 20 in de stand der techniek, om aanhoudende of langdurige I
I toediening van het geneesmiddel aan het maag-darmkanaal te I
bewerkstelligen door tal van mechanismen. Deze omvatten, I
I maar zijn niet beperkt tot, pH-gevoelige afgifte van de I
I doseervorm die is gebaseerd op de verandering in pH van de I
I 25 dunne darm, langzame erosie van een tablet of capsule, re- I
I tentie in de maag die gebaseerd is op de fysische eigen- I
I schappen van de formulering, bioadhesie van de doseervorm I
I aan de slijmige bedekking van het darmkanaal, of enzymati- I
I sche afgifte, van het werkzame geneesmiddel uit de doseer- I
I 30 vorm. De beoogde werking is om de tijdsduur uit te breiden I
I gedurende welke het molecuul van het werkzame medicijn I
I naar de plaats van inwerking wordt gebracht door het mani- I
I puleren van de doseervorm. Formuleringen met een maagsap- I
I resistent omhulsel en gecontroleerde-afgifteformuleringen I
I 35 met een enterisch bekleed omhulsel vallen dus binnen de I
I reikwijdte van de onderhavige uitvinding. Geschikte ente- I
I rische bekledingen omvatten celluloseacetaatftalaat, poly- I
I vinylacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat I
I 1025844 121 en anionische polymeren van methacrylzuur en methacryl-zuurmethylester.
Wanneer intraveneus wordt toegediend kan de dagelijkse dosis bijvoorbeeld van ongeveer 0,1 mg per kg lichaams-5 gewicht tot ongeveer 20 mg per kg lichaamsgewicht zijn, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg per kg lichaamsgewicht tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht, liever van ongeveer 0,4 mg per kg lichaamsgewicht tot ongeveer 5 mg per kg lichaamsgewicht. Deze dosis kan gemakkelijk worden toe-10 gediend als een infuus met van ongeveer 10 ng per kg lichaamsgewicht tot ongeveer 2000 ng per kg lichaamsgewicht per minuut. Infuusvloeistoffen die voor dit doel geschikt zijn kunnen bijvoorbeeld van ongeveer 0,1 ng tot ongeveer 10 mg, bij voorkeur van ongeveer 1 ng tot ongeveer 200 mg 15 per milliliter bevatten. Eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld van ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 g van de verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten. Injectieampullen kunnen dus bijvoorbeeld van ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg bevatten.
20 Farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uit vinding omvatten die preparaten die geschikt zijn voor orale, rectale, plaatsèlijke, buccale (bijv. sub-linguale) en parenterale (bijv. subcutane, intramusculaire, intra-dermale of intraveneuze) toediening, hoewel de meest ge-25 schikte wijze in elk gegeven geval zal afhangen van de aard en hevigheid van de aandoening die wordt behandeld en van de aard van de specifieke verbinding die wordt gebruikt. In de meeste gevallen is de voorkeurswijze van toedienen oraal.
30 Fomuleringen die geschikt zijn voor plaatselijke toediening aan het oog omvatten ook oogdruppels waarin de werkzame bestanddelen zijn opgelost of gesuspendeerd in een geschikte drager, in het bijzonder een waterig oplosmiddel voorde werkzame bestanddelen. De bestanddelen die 35 tegen ontstekingen werkzaam zijn, zijn in zulke formuleringen bij voorkeur aanwezig in een concentratie van 0,5 tot 20 %, liever 0,5 tot 10 % en in het bijzonder ongeveer 1,5 gewicht%.
1025844 I 122
I Farmaceutische reparaten die geschikt zijn voor orale I
toediening kunnen worden geleverd in afzonderlijke eenhe- I
I den, zoals capsules, sachets, zuigtabletten of tabletten, I
I die elk een vooraf vastgestelde hoeveelheid van ten minste I
I 5 één verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten; als I
I een poeder of korrels; als een oplossing of een suspensie I
in een waterige of niet-waterige vloeistof, of als een I
I olie-in-water- of water-in-olie-emulsie. Zoals aangegeven I
I kunnen zulke preparaten worden bereid met elke geschikte I
10 werkwijze uit de farmacie die de stap omvat van het samen- I
I brengen van de werkzame verbinding(en) en de drager (die I
I uit één of meer additionele bestanddelen kan bestaan) .In I
I het algemeen worden de preparaten bereid door het uniform I
I en grondig mengen van de werkzame verbinding met een I
15 vloeibare of fijn verdeelde vaste drager of beide en daar- I
I na, indien noodzakelijk het vormgeven van het product. Een I
tablet kan bijvoorbeeld worden bereid door het persen of I
I gieten van een poeder of korrels van de verbinding, even- I
I tueel met één of meer additionele bestanddelen. Geperste I
20 tabletten kunnen worden bereid door in een geschikte ma- I
I chine de verbinding in een vrij stromende vorm, zoals een I
I poeder of korrels die eventueel gemengd worden met een I
I binder, glijmiddel, inerte verdunner en/of oppervlakteac- I
I tieve/dispergeermiddel(en) te persen. Gegoten tabletten I
I 25 kunnen worden gevormd door in een geschikte machine de I
I poedervormige verbinding die wordt is met een inerte I
I vloeibare verdunner te gieten. I
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor buc- I
I cale (sub-linguale) toediening omvatten zuigtabletten die I
30 een verbinding van de onderhavige uitvinding in een basis I
I met een smaak, doorgaans sucrose, en acacia of tragacanth I
omvatten, en pastilles die de verbinding in een inerte ba- I
sis zoals gelatine en glycerine of sucrose en acacia om- I
I vatten. I
I 35 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor pa- I
I renterale toediening omvatten gemakshalve steriele wateri- I
I ge preparaten van een verbinding van de onderhavige uit- I
vinding. Deze preparaten worden bij voorkeur intraveneus I
I 1025844 123 toegediend, hoewel toèdiening ook kan worden bewerkstelligd door middel van subcutane, intramusculaire of intra-dermale injectie. Zulke preparaten kunnen gemakkelijk worden bereid door de verbinding te mengen met water en de 5 resulterende oplossing steriel en isotoon aan het bloed te doen worden. Injecteerbare preparaten volgens de uitvinding zullen in het algemeen van 0,1 tot 5 % (gewichtpro-cent) bevatten van een verbinding die hierin vermeld wordt.
10 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor rec tale toediening worden bij voorkeur geleverd als zetpillen in eenheidsdoses. Deze kunnen worden bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met één of meer traditionele vaste dragers, bijvoorbeeld cacaoboter, 15 en daarna het resulterende mengsel vorm te geven.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn om plaatselijk op de huid aan te brengen hebben bij voorkeur de vorm van een zalf, crème, lotion, pasta, gel, spray, aero-sol of olie. Dragers die kunnen worden gebruikt omvatten 20 vaseline, lanóline, polyethyleenglycolen, alcoholen en combinaties van twee of meer daarvan. De werkzame verbinding is in het algemeen aanwezig in een concentratie van 0,1 tot 15 % (gewichtprocent) van het preparaat, bijvoorbeeld van 0,5 tot 2 %.
25 Transdermale toediening is ook mogelijk. Farmaceuti sche preparaten die geschikt zijn voor transdermale toediening kunnen worden geleverd als afzonderlijke pleisters die worden aangepast om in nauw contact te blijven met de opperhuid van de ontvanger gedurende een lange periode. 30 Zulke pleisters bevatten in gepaste mate een verbinding van.de onderhavige uitvinding in een eventueel gebufferde waterige oplossing, opgelost en/of gedispergeerd in een hechtingsmiddel, of gedispergeerd in een polymeer. Een geschikte concentratie van de werkzame component is ongeveer 35 1 % tot 35 %, bij voorkeur ongeveer 3 % tot 15 %. Als één specifieke mogelijkheid kan de verbinding vanuit de pleister worden toegediend door middel van bijvoorbeeld elek- 1025844
I 124 I
I trotransport of iontoforese, zoals is beschreven in Phar- I
I maceutical Research, 3(6), 318 (1986). I
I In elk geval zal de hoeveelheid van het werkzame be- I
I standdeel dat kan worden gecombineerd met dragermaterialen I
I 5 om een enkele toe te dienen doseervorm te vormen variëren, I
I afhankelijk van de behandelde gastheer en de specifieke 1
I wijze van toedienen. I
I De vaste doseervormen voor orale toediening inclusief I
I capsules, tabletten, pillen, poeders en korrels die hier- I
I 10 boven zijn vermeld omvatten één of meer verbindingen van I
I de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inert I
I verdunnend middel zoals sucrose, lactose of zetmeel. Zulke I
I doseervormen kunnen ook, zoals bij normaal gebruikt, aan- I
I vullende stoffen anders dan inerte verdunningsmiddelen om- I
I 15 vatten, bijv. glijmiddelen zoals magnesiumstearaat. In het I
I geval van capsules, tabletten en pillen kunnen de doseer- I
I vormen ook bufferende middelen omvatten. Tabletten en pil- I
I len kunnen bovendien worden bereid met enterische bekle- I
I dingen. I
I 20 Vloeibare doseervormen voor orale toediening kunnen I
I farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspen- I
I sies, siropen en elixers omvatten die inerte verdunnings- I
I middelen bevatten die doorgaans worden gebruikt in de I
I stand der techniek, zoals water. Zulke preparaten kunnen I
I 25 ook hulpstoffen omvatten, zoals bevochtigingsmiddelen, I
I emulgatoren en suspendeermiddelen, en zoet-, smaak- en I
I geurstoffen. I
I Injecteerbare preparaten, bijvoorbeeld steriele in- I
I jecteerbare waterige of olieachtige suspensies, kunnen I
I 30 worden geformuleerd volgens de bekende stand der techniek I
I met gebruikmaking van geschikte dispergeer- of verstevi- I
I gingsmiddelen en suspendeermiddelen. Het steriele injec- I
I teerbare preparaat kan ook een steriele injecteerbare op- I
I lossing of suspensie in een niet-giftig parenteraal aan- I
I 35 vaardbaar verdunnend middel of oplosmiddel zijn, bijvoor- I
I beeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aan- I
I vaardbare media en oplosmiddelen die kunnen worden toege- I
I past zijn water, Ringer's oplossing en isotone natrium- I
I 1025844 I
125 chlorideoplossing. Daarnaast worden steriele, niet-vluchtige oliën traditioneel gebruikt als oplosmiddel of suspendeermiddel. Voor dit doel kan elke milde niet-vluchtige olie worden gebruikt, inclusief synthetische mo-5 no- of diglycerides. Daarnaast vinden vetzuren zoals oleï-nezuur toepassing bij de bereiding van injecteerbare stoffen.
Farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten al het voorgaande en dergelijke.
10
Behandelingsregime
Het doseerregime om een ziekte of aandoening te voorkomen, te verlichten of te doen verbeteren met de verbin-15 dingen en/of preparaten van de onderhavige uitvinding wordt gekozen in overeenstemming met een verscheidenheid aan factoren. Deze omvatten type, leeftijd, gewicht, geslacht, dieet en medische gesteldheid van de patiënt, de hevigheid van de ziekte, de wijze en frequentie van toe-20 dienen, farmacologische overwegingen zoals de werking, werkzaamheid, farmacokinetische en toxicologische profielen van de specifieke gebruikte verbinding, het al dan niet gebruikmaken van een .afgiftesysteem voor het medicijn, en het al dan niet toedienen van de verbinding als 25 onderdeel van een combinatie van medicijnen. Het werkelijk toegepaste doseerregime kan dus over een breed gebied variëren en derhalve afwijken van het preferente doseerregime dat hierboven uiteen is gezet.
De initiële behandeling van een patiënt die lijdt aan 30 een therapeutische aandoening kan beginnen met de doseringen die hierboveii zijn aangegeven. De behandeling zou in het algemeen naar behoefte moeten worden voortgezet gedurende verscheidene weken tot verscheidene maanden of jaren totdat de ziekte of aandoening onder controle is of ver-35 wijderd is. Patiënten die de behandeling ondergaan met de verbindingen of preparaten die hierin zijn vermeld kunnen volgens vaste regels worden gecontroleerd door bijvoor- . beeld de gehaltes aan cholesterol in het serum te meten 1025844
126 I
met elk van de methoden die goed bekend zijn in de stand I
der techniek, om de werkzaamheid van de geneeswijze vast I
te stellen. Constante analyse van zulke gegevens staan een I
wijziging van het behandelregime toe tijdens de geneeswij- I
5 ze, zodat optimaal werkzame hoeveelheden van de verbindin- I
gen van de onderhavige uitvinding op elk moment worden I
toegediend, en zodat de duur van de behandeling ook kan I
worden vastgesteld. Op deze wijze kan het behandelingsre- I
gime of het doseerschema weldoordacht worden gewijzigd I
10 tijdens de geneeswijze, zodat de kleinste hoeveelheid van I
de verbinding van de onderhavige uitvinding die een vol- I
doende mate van werkzaamheid vertoont wordt toegediend, en I
zodat de toediening zolang als nodig wordt voortgezet om I
de aandoening succesvol te behandelen. I
15 Het toedienen van verbindingen van de onderhavige I
uitvinding kan afzonderlijk of in combinatie met aanvul- I
lende geneeswijzen die de deskundige bekend zijn voor het I
voorkomen of behandelen van neoplasie, worden gedaan. Als I
alternatief kunnen de verbindingen die hierin zijn be- I
20 schreven worden gebruikt voor een gecombineerde geneeswij- I
ze. Bij wijze van voorbeeld kunnen de verbindingen afzon- I
derlijk of in combinatie met andere anti-neoplastische I
middelen of andere groeiremmende middelen of andere ge- I
neesmiddelen of voedingsstoffen worden toegediend. I
25 Er is een groot aantal anti-neoplastische middelen I
verkrijgbaar voor commercieel gebruikt, voor klinische be- I
oordeling en voor pre-klinische ontwikkeling, die gekozen I
zouden kunnen worden voor de behandeling van neoplasie I
door de combinatie van geneesmiddelen en chemotherapie. I
30 Zulke anti-neoplastische middelen vallen binnen diverse I
hoofdcategorieën namelijk antibiotica-achtige middelen, I
alkylerende middelen, anti-metabole middelen, hormonale I
middelen, immunologische middelen, interferon-achtige mid- I
delen en een categorie van allerlei middelen. Als alterna- I
35 tief kunnen andere anti-neoplastische middelen zoals me- I
tallomatrixproteases (MMP) , SOD-mimetica of alphavbeta3- I
remmers worden gebruikt. - I
1025844 I
127
Een eerste groep van anti-neoplastische middelen die kunnen worden gebruikt in combinatie met verbindingen van de onderhavige uitvinding bestaat uit anti-metaboliet-achtige anti-neoplastische middelen. Geschikte anti-5 metabolische anti-neoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep die bestaat uit 5-Fü-fibrinogeen, acan-thifoliumzuur, aminothiadiazool, brequinar-natrium, canno-fur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyclopentylcytosine, cytarabi-nefosfaatstearaat, geconjugeerde cytarabines, Lilly DATHF, 10 Merrel Dow DDFC, dezaguanine, dideoxycytidine, dideoxygua-nosine, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fludar-abinefosfaat, 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5- fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizine, 15 Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotr-exaat, Wellcome MZPES, norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanine, tiazofurin, Erbamont 20 TI F, trimeterxaat,. tyrosine-kinase-remmers, tyrosine-proteïne-kinase-remmers, Taiho UFT en uncytin.
Een tweede groep van anti-neoplastische middelen die kunnen worden gebruikt in combinatie met verbindingen van de onderhavige uitvinding bestaat uit alkyleringsachtige 25 anti-neoplastische middelen. Geschikte alkyleringsachtige anti-neoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de groep die bestaat uit Shionogi 254-S, analoga van aldo-fosfamide, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitaan, Wakunaga CA-102, car-30 boplatin, carmustine, Chinon-139, Chinoin-153, chlorambu-cil, cisplatin, cyclofosfamide, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplataat, Degussa D-19-384, Sumi-moto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatina-cytostaticum, Erba distamycin-derivaten, Chugai DWA-2114R, 35 ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustine-fosfaat-natrium, fotemustine, ünimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine-, ma-fosfamide, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC- 1025844
128 I
264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, predni- I
mustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKli- I
ne SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe I
Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, I
5 tetraplatin en trimelamol. I
Een derde groep van anti-neoplastische middelen die I
kunnen worden gebruikt in combinatie met verbindingen van I
de onderhavige uitvinding bestaat uit antibiotica-achtige I
anti-neoplastische middelen. Geschikte antibiotica-achtige I
10 anti-neoplastische middelen kunnen worden gekozen uit de I
groep die bestaat uit Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomy- I
cin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinin- I
derivaten, Ajinomoto AN-201-11, Ajinomoto AN-3, Nippon So- I
da anisomycins, anthracycline, azino-mycin-A, bisucaberin, I
15 Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol- I
Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers I
BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfaat, I
bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, I
dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hak- I
20 ko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa I
Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubi- I
cin, doxorubicin-fibrinogeen, elsamicin-A, epirubicin, I
erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, I
Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa I
25 FR-900482, glidobaetin, gregatin-A, grincamycin, herbimy- I
cin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, I
Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko I
KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, Ameri- I
can Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, I
30 mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nip- I
pon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International I
NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, I
pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, I
rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, I
35 Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, I
sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS I
Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stef- I
fimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, I
H
1025844 I
129 terpentecin, thrazine, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyo-wa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 en zorubicin.
Een vierde groep van anti-neoplastische middelen die 5 kunnen worden gebruikt in combinatie met verbindingen van de onderhavige uitvinding bestaat uit een gemengde groep van anti-neoplastische middelen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alpha-caroteen, alp-ha-difluormethylarginine, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin 10 AHC-52, alstonine, amonafide, amfetinil, amsacrine, Angio- stat, ankinomycin, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antineoplaston A3,. antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolinglycinaat, asparaginase, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-15 Beaufour BIM-23015, bisantreen, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar böor-10, broomfosfamidé, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizole-hydrochloride, Ajinomoto CDAF, chloorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warmer-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warmer-20 Lambert Cl-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviri-denon, ICN verbinding 1259, ICN verbinding 4711, Contra-can, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cyto-chalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS male-aat, dacarbazine, datelliptinium, didemnin-B, dihaema-25 toporfyrin-ether, dihydrolenperon, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinixamacetaat, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa FR-57704, galliumnitraat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, 30 Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholine, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxyureum, BTG ICRF-187, ilmofosine, isoglutamine, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76000Na, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregu-35 lin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340,. merbaron, merocyanine-derivaten, methylanilinoacridine, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafide, mito- 1025844
130 I
chidon, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N- I
(retinoyl)aminozuren, Nisshin Flour Milling N-021, N- I
geacyleerde-dehydroalanines, nafazatrom, Taisho NCU-190, I
nocodazool-derivaat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC- I
5 361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono I
ONO-112, ochizanocine, Akzo Org-10172, pancratistatin, pa- I
zelliptine, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD- I
115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, I
ICRT peptide D, piroxantron, polyhaematoporfyrin, polypre- I
10 inezuur, Efamol porfyrin, probimane, procarbazine, proglu- I
mide, Invitron protease nexin 1, Tobishi RA-700, razoxane, I
Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, retino- I
inezuur, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, I
SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, I
15 SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyclopropaan-derivaten, I
spirogermanium, ünimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypol- I
dinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, I
superoxidedismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, I
Teijin TEI-0303, teniposide; thaliblastine, Eastman Kodak I
20 TJB-29, tócotrienol, Topostin, topoisomerase-remmers (in- I
clusief innotecan en topotecan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko I
UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB- I
006, vinblastinesulfaat, vincristine, vindesine, vinestra- I
mide, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, withanolides I
25 en Yamanouchi YM-534. I
Voorbeelden van beschermende middelen tegen straling I
die kunnen worden gebruikt in combinatie met verbindingen . I
van de onderhavige uitvinding zijn AD-5, adchnon, analoga I
van amifostine, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N- I
30 geacyleerde-dehydroalanines, TGF-Genentech, tiprotimod, I
amifostine, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, I
nabumeton, superoxidedismutase (Chiron) en superoxidedis- I
mutase Enzon. I
De onderhavige verbindingen zullen ook bruikbaar zijn I
35 in combinatie met stralingstherapie voor de behandeling I
van neoplasieën inclusief kwaadaardige tumoren. I
De onderhavige verbindingen kunnen ook worden ge- I
bruikt bij gedeeltelijke of volledige co-therapieën, naast I
1025844 I
131 andere middelen tegen ontstekingen zoals samen met steroï-deii, NSAIDs, .stikstofmonoxidesynthase-remmers (NOS-remmers inclusief iNOS-remmers),. kinasé-remmers (inclusief IKK-remmers en MK-2-remmers), p-38-remmers, TNF-remmers, 5-5 lipoxygenase-remmers, LTB4-receptor-antagonisten en LTA4-hydrolase-remmers. Geschikte LTA4-hydrolase-remmers omvatten RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2- hydroxyboterzuurbenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-Ι-ΙΟ alanine (Searle),' 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptaanzuur (Rhone-Poulenc Rorer) en 3-(3-(IE,3E-tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoëzuur-lithiumzout (Searle). Geschikte LTB4-receptor-antagonisten omvatten onder andere ebselen, lina-zolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy verbin-15 ding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Merck verbinding MAFP, Terumo verbinding TMK-688, Tanabe verbinding T-0757, Lilly verbindingen LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 en LY255283, LY-293111, 264086 en 292728, 0N0. verbindingen ONO-LB457, ONO-4057 en ONO-LB- 20 448, Shionogi verbinding S-2474, calcitrol, Lilly verbin dingen Searle verbindingen SC-53228, SC-41930, SC-50605 en SC-51146, Warmer Lambert verbinding BPC 15, SmithKline Beecham verbinding SB-209247 en SK&F verbinding SKF-104493. Bij voorkeur, worden de LTB4-receptor-antagonisten 25 gekozen uit calcitrol, ebselén, Bayer Bay-x-1005, Ciba
Geigy verbinding CGS-25019C, Leo Denmark verbinding ETH-615, Lilly verbinding LY-293111, Ono verbinding ONO-4057 en Terumo verbinding TMK-688. Geschikte 5-LO-remmers omvatten onder andere Abbott verbindingen A-76745, 78773 en 30 ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040,
Scotia Pharmaceutica EF-40, Füjirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, ri-35 lopirox, flezelastine-hydrochloride, enazadremfosfaat en bunaprolast.
De onderhavige verbindingen, kunnen ook worden gebruikt bij combinatiebehandelingen met opiolden en andere 1025844-
I 132 I
I pijnstillende middelen, inclusief narcotische pijnstillen- I
I de middelen, Mu-receptor-antagonisten, Kappa-receptor- I
I antagonisten, niet-narcotische (d.w.z. niet-verslavende) I
I pijnstillende middelen, monoamine-opname-remmers, adenosi- I
I 5 ne-regulerende middelen, cannabinoïde-derivaten, Stof-P- I
I antagonisten, neurokinin-l-receptor-antagonisten en natri- I
I umkanaalblokkeerders, onder andere. Liever zullen combina- I
I ties voorkomen met verbindingen die worden gekozen uit I
I morfine, meperidine, codeïne, pentazocine, buprenorfine, I
I 10 butorfanol, dezocine, meptazinol, hydrocodon, oxycodon, I
I methadon, Tramadol [(+)enantiomeer], DuP 747, Dynorfine A, I
I Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, aceto- I
I minofen (paracetamol), propoxyfeen, nalbufine, E-4018, fi- I
I lenadol, mirfentanil, amitriptyline, DuP631, Tramadol [ (- I
I 15 ) enantiomeer], GP-531, ac.adesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, I
I GP-3269, 4030W92, tamadol-racemaat, Dynorfine A, E-2078, I
I AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 I
I en CP-99,994. I
I De onderhavige verbindingen zullen ook bruikbaar zijn I
I 20 in geneeskrachtige combinatie met lipide-verlagende ge- I
I neesmiddelen inclusief HMG-Co-A-reductase-remmers (inclu- I
I sief pravastatin, simvastatin, lovastatin, ZD4522, ator- I
I vastatin, cerivastatin en fluvastatin), stoffen die het I
I afscheiden van galzuur bevorderen (inclusief cholestyrami- I
I 25 ne en cholestepol), derivaten van nicotinezuur (inclusief I
I niacin), derivaten van fibrinezuur (inclusief clofibraat, I
I gemfibrozil, fenofibraat, ciprofibraat en bezafibraat), I
I MTP-remmers, ACAT-remmers en CETP-remmers. I
I De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn voor de be- I
I 30 heersing van aandoeningen aan de urinewegen en andere mus- I
I carinische-receptor-gerelateerde aandoeningen in genees- I
I krachtige combinatie met een anti^-muscarinisch middel zo- I
I als tolterodine, tiotropium, ipratropium, pirenzepine, ho- I
I matropine, scopolamine en atropine. I
I 35 De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn in genees- I
I krachtige combinatie met een geslachtssteroïden voor de I
I behandeling of voorkoming van menstruele krampen. I
I 1025844^ I
133
De verbindingen zullen ook bruikbaar zijn; afzonderlijk of in geneeskrachtige combinatie met andere geneeskrachtige middelen, voor de behandeling of voorkoming van migrainehoofdpijnen. Zulke combinatietherapieën omvatten 5 caffeïne, een ergotalkaloïde (zoals ergotamine of dihy-droergotamine), een 5-HTiB/iD-receptor-antagonist (zoals su-matriptan), en een GABA-analogon (zoals gabopentin).
De verbindingen kunnen worden gebruikt bij co-therapieën, in plaats van andere traditionele middelen te- 10 gen ontstekingen, in combinatie met één of meer anti-histamines, decongestiva, diuretica, hoeststillende middelen of met andere middelen waarvan in het verleden bekend was dat deze werkzaam waren in combinatie met middelen tegen ontstekingen.
15
Algemene syntheseprocedures
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd volgens de volgende procedures van Schema's 20 1-16, waarin de Rl-R6-substituenten zijn zoals ze gedefi nieerd zijn voor de bovenstaande Formules I-II, behalve wanneer anderszins vermeld wordt.
SCHEMA 1 25 1 2 3 30 OH* peer"
35 K
4
Syntheseschema 1 licht de algemene werkwijze toe voor de bereiding van een grote variatie aan gesubstitueerde 10258443
134 I
2H-l-benzopyranderivaten 3 en 4. In stap 1 wordt een type- I
rend ortho-hydroxybenzaldehyde(salicylaldehyde)-derivaat 1 I
gecondenseerd met een acrylaatderivaat 2 in de aanwezig- . I
heid van een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel I
5 zoals dimethylformamide, om de gewenste 2H-1- I
benzopyranester 3 op te leveren. Alternatieve ba- I
se/oplosmiddel-combinaties voor deze condensatie omvatten I
een organische base zoals triethylamine, diazobicyclonon- I
aan, met of zonder een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxi- I
10 de. Mengsels van organische en anorganische basen in di- I
verse stoichiometrieën, met of zonder een toegevoegd op- I
losmiddel, kunnen ook worden gebruikt. In stap 2 wordt de I
ester gehydrolyseerd tot het overeenkomstige zuur, door I
hem te behandelen met een waterige base (natriumhydroxide) I
15 in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol of THF/alcohol- I
mengsels om na aanzuren de gesubstitueerde 2H-1- I
benzopyran-3-carbonzuur 4 op te leveren. I
SCHEMA 2 I
20 I
pn w ' Ev ✓v vCOïH I
ΓΤΎ 2 —- T30C
r' I
4 E 5
25 E. E* halogeen, acyl, sulfcnyl I
Syntheseschema 2 geeft de algemene werkwijze weer I
voor het functionaliseren van gekozen 2H-1- I
benzopyranverbindingen. Behandeling van het 2H-1- I
30 benzopyran-carbonzuur 4 of ester 3 met een elektrofiel I
middel vormt een 6-gesubstitueerde 2H-l-benzopyran 5. Een I
grote variatie aan elektrofiele middelen reageert selec- I
tief met 2H-l-benzopyranverbindingen 4 op de 6-positie om I
nieuwe analoga met hoge opbrengst te geven. Elektrofiele I
35 reagentia zoals halogeen (chloor of broom) geven de 6- I
halogeen-derivaten. Chloorsulfonzuur reageert om de 6- I
positie sulfonylchloride op te leveren dat verder kan wor- I
den omgezet naar een sulfonamide of sulfon. Friedel-Crafts I
1025844- 135 acylering van 4 geeft 6-geacyleerde 2H-1-benzopyranverbindingen met goede tot uitstekende opbrengst. Een aantal andere elektrofielen kan worden gebruikt voor selectieve reactie met deze 2H-1-5 benzopyranverbindingen op eèn vergelijkbare wijze. Een op de 6-positie gesubstitueerde 2H-l-benzopyran kan op de 8-positie reageren met een elektrofiel reagens met gebruikmaking van vergelijkbare chemische stappen als de stappen die beschreven zijn voor elektrofiele substitutie van de 10 6-positie. Dit levert een 2H-l-benzopyran op die op zowel de 6- als de 8-positie is gesubstitueerd.
Als R2 een rest is die arylgroepen activeert tot elektrofiele substitutie, kan dit geschieden aan de benzopy-ran-kern op de 5-, 6-, .7- of 8-positie. Een 6-methoxy- 15 substituent kan dus elektrofiele substitutie op de 5- of 7-positie sturen. Vergelijkbare ortho/para-richters op verschillende posities rondom de 5-, 6-, 7- of 8-positie van de benzopyrahverbinding kunnen waar mogelijk de ortho-of parapositie (ten opzichte van die substituent) tot sub-20 stitutie activeren.
1025844“
136 I
SCHEMA 3 I
..0 0 9 ' I
11 U ΡΠ R' ^<C02R I
_r’cqci_^ fjY I
5 I II -- L J1 of Li Α-_ι I
jK^OH Js^OH (R’COfcO R2 0 R I
“ ^ e l
67 | reductie I
OSO2CF3 Γ on o I
10 ^v^V'00^’ (CF3S°2)0 I
L jf I 2,6-di-t-butyl- L/v JL xLbi I
R1 4-methylpyridine o* O R o2 u I
R “ J |
10 Pd(0) 9 I
‘5 r I
^J^CC^R' _ I
l^y λ I
^^'cr'R1 r2 0 R I
41 12 I
20 H I
Syntheseschema 3 licht een tweede algemene synthese I
toe van gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuren die I
substitutie op positie 4 van het 2H-l-benzopyran mogelijk I
25 maakt. In dit geval wordt een commercieel of synthetisch | verkrijgbare gesubstitueerde orthohydroxyacetofenon 6 be- | handeld met twee of meer equivalenten van een sterke base |
zoals lithiumbis(trimethylsilyl)amide in een oplosmiddel I
zoals tetrahydrofuraan (THF), gevolgd door reactie met I
30 diethylcarbonaat om de beta-keto-ester 7 op te leveren. I
Ester 7 wordt gecondenseerd met een zuurchloride of anhy- I
dride in de aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo- I
naat in een oplosmiddel zoals tolueen met verwarming om 4- I
oxo-4H-l-benzopyran 8 op te leveren. Reductie van de ole- I
35 fine kan worden bewerkstelligd met een diversiteit aan I
middelen inclusief natriumboorhydride (NaBH4) in mengsels I
van oplosmiddelen zoals ethanol en tetrahydrofuraan (THF), I
of door gebruik te maken van triethylsilaan in een oplos- I
1025844- I
137 middel zoals trifluorazijnzuur, of door katalytische reductie met gebruikmaking van palladium op houtskool en waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethanol om de nieuwe beta-keto-ester 9 (twee tautomere structuren worden weer-5 gegeven) op te leveren. Acylering van de zuurstof van het.
ketonenolaat in de aanwezigheid van een base zoals 2,6- \ di-tert-butyl-4-methylpyridine, een acylerend middel zoals trifluormethaansulfonanhydride, en gebruik te maken van een oplosmiddel zoals methyleenchloride levert het enol-10 triflaat 10. Triflaat 10 kan worden gereduceerd met reagentia zoals tri-n-butyltinhydride, lithiumchloride en een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(0) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuraan om 2H-l-benzopyranester 11 op te leveren waarbij R" waterstof 15 is. De ester 11 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een gemengd oplosmiddel zoals te-trahydrofuraan-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste gesubstitueerde 2H-l-benzopyran-3-carbonzuur op te leveren.
Om een koolstof rest R3 op te nemen kan men triflaat 10 20 behandelen met reagentia waarvan bekend is dat ze "kruiskoppel ings"-chemie ondergaan zoals een tributylethyenyl-tin, lithiumchloride eri een palladium(0)katalysator zoals tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuraan om 2H-l-benzopyranester 11 op te 25 leveren waarbij R3 een vinylrest is. De ester 6 kan worden verzeept met een base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een gemengd oplosmiddel zoals tetrahydrofuraan-ethanol-water (7:2:1) om het gewenste 4-vinyl-2H-l-benzopyran-3-carbonzuur (12, R" = CH2CH-) op te leveren. Op vergelijk-30 bare wijze kan triflaat 10 worden omgezet onder vergelijkbare omstandigheden met gebruikmaking van tri-n-butylfenyltin tot 2H-l-benzopyran waarbij R3 = fenyl en door hydrolyse van de ester worden omgezet tot het carbon-zuur 12 waarbij R3 - fenyl. Met een vergelijkbare strate-35 gie kunnen substituenten die worden opgenomen als substi-tuent R3 gesubstitueerde olefines, gesubstitueerde aromaten, gesubstitueerd heteroaryl, acétylenen en gesubstitueerde acetylenen zijn.
1025844'
I 138 I
I Als R1 = H in structuur 8 kan behandeling met I
I CF3Si(CH3)3 (of vergelijkbaar CF3-silyl reagens) vergezeld I
I van fluoride (F-) structuur 9 opleveren waarin R2 3 = CF3. I
I 5 SCHEMA 4 I
I O o I
I ^ X o ^A^cozR· I
I fr C1+ 1 —- OOC
I 4 5 r R’ ^oar6 7·" I R c°2R’ r i
I 13 14 8 I
I Syntheseschema 4 geeft een alternatieve algemene I
I 15 werkwijze weer voor de bereiding van 4-oxo-4H-l-benzopyran I
I 8. Behandeling van een ortho-fluorbenzoylchloride met een I
I op geschikte wijze gesubstitueerde beta-keto-ester 14 met I
I een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals I
I tolueen levert 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 op. 4-Oxo-4H-l- I
I 20 benzopyran 8 kan worden omgezet tot 2H-l-benzopyran 12 zo- I
I als is beschreven in Schema 3. I
I SCHEMA 5 I
“ >OCC-'-OCC— <cc
I R2 R2 R2 · I
I 15 16 I
I 30 Y = Br, I, CF3SO3 I
I 1025844' I
Syntheseschema 5 geeft de algemene werkwijze weer I
2
I voor het substitueren van de aromatische ring van de 2H-1- I
3
I benzopyran. Dit kan worden bewerkstelligd door organo- I
4
I 35 palladium-verzorgde ,,kruiskoppelings',-chemie met gebruik- I
5
I making van een palladium(0)katalysator om benzopyran 15 op I
6
I positie Y, waarbij Y jodide, bromide, chloride, boorzuren I
7
I en -esters, gesubstitueerde boranen, zinkverbindingen, I
139 magnesiumverbindingen of triflaat is, te koppelen met een alkyl-, acetyleen-, olefine-, nitril- (cyanide) of aryl-koppelend middel. Geschikte koppelingsmiddelen kunnen ge-functionaliseerdé alkyl-, alkenyl-, arylgroepen omvatten 5 die gesubstituteerd zijn met boranen, boorzuren, boores-ters, zink-, tin-, koper- of magnesiumverbindingen. Palla-diumkoppelingsstrategieën die gebruik maken van alcoholen, fenolen, anilines of amines om benzopyran 15 op positie Y te koppelen kunnen ook worden uitgevoerd. Daarnaast kan 10 gebruik van zuurchloriden of geschikte koppelingsmiddelen met koolstofmonoxide de overeenkomstige ketonen opleveren. Sommige van deze geschikte koppelingsmiddelen kunnen in situ worden gevormd met gebruikmaking van geschikte metalen en reactieve organische precursors. Gesubstitueerde 15 acetylenen als koppelend middel zullen het overeenkomstige gesubstitueerde acetyleen opleveren. Gesubstitueerde aryl-resten kunnen worden opgenomen met gebruikmaking van aryl-boorzuren of -esters; nitrilen kunnen worden opgenomen met gebruikmaking van zink(II)cyanide. De resulterende ester 20 .16 kan worden omgezet tot carbonzuur.17 zoals is beschre ven in Schema 1.
Een andere benadering voor het substitueren van de arylrest van de benzopyran 15 is om Y om te zetten, waarbij Y jodide of bromide is, tot een perfluoralkylrest. Ka-25 rakteristiek voor deze omzetting is de omzetting van 15 (Y = jodide) tot 16 (R2' =* pentafluórethyl) met gebruikmaking van een kaliumpentafluorpropionaat en koper(I)jodide in hexamethylfosforamide (HMPA). De resulterende ester 16 kan worden omgezet tot carbonzuur 15 zoals is beschreven in 30 Schema 1.
Een vergelijkbare werkwijze voegt substitutie van de aromatische ring in dihydrochinoline-3-carboxylaten toe. Dit kan worden bewerkstelligd door organopalladiumkoppe-lingen met aryljodides, -bromides, of triflaten en diverse 35 koppelingsmiddelen (R.F. Heek, Palladium Reagents in Orga-nic Synthesis. Academie Press 1985). Wanneer een geschikte palladiumkatalysator zoals tetrakis(trifenyl-fosfine)-palladium(0) bij deze reactie wordt gebruikt, leveren kop- 1025844a
140 I
pelingsmiddelen zoals alkynes digesubstituteerde alkynes I
op, leveren fenylboronzuren bifenylverbindingen op en vor- I
men cyanides arylcyaanverbindingen. Een aantal andere pal- I
ladiumkatalysatoren en koppelingsmiddelen zou kunnen wor- I
5 den gebruikt om selectief te reageren met op geschikte I
wijze gesubstitueerde dihydrochinoline-3-carboxylaten op I
een vergelijkbare manier. I
SCHEMA. 6 I
10 I
...H2C0.^► fY"0H __^ I
base of zuur I
15 18 L 19 J 1 I
Syntheseschema 6 geeft een algemene syntheseroute I
weer voor het omzetten van een commercieel of synthetisch I
verkrijgbare gesubstitueerde fenol tot een gesubstitueerde I
20 salicylaldehyde. Diverse verschillende werkwijzen die ge- I
bruik maken van formaldehyde of een chemisch gelijkwaardig I
reagens worden hieronder in detail beschreven. I
Reactie van een op geschikte wijze gesubstitueerde I
fenol 18 in basisch medium met formaldehyde (of chemisch I
25 equivalent) zal de overeenkomstige salicylaldehyde 1 ople- I
veren. Het tussenproduct, ortho-hydroxymethylfenol 19, zal I
onder geschikte reactieomstandigheden in situ worden ge- I
oxideerd tot de salicylaldehyde 1. De reactie gebruikt I
doorgaans ethylmagnesiumbromide of magnesiummethoxide (één I
30 equivalent) als de base, tolueen als het oplosmiddel, pa- I
raformaldehyde (twee of meer equivalenten) als de bron I
voor formaldehyde, en gebruikt hexamethylphoramide (HMPA) I
of N,N,N',N'-tetramethylethyleendiamine (TMEDA). (Zie: Ca- I
siraghi, G. et al., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321.) Een I
35 verwante werkwijze is het gebruik van MgCl2 en formaldehy- I
de (of chemisch equivalent) met het fenol 18 om de sali- I
cylaldehyde 1 op te leveren. I
1025844- I
141
Als alternatief kan men een op geschikte wijze gesubstitueerde fenol 18 laten reageren met formaldehyde onder waterige basische omstandigheden om de gesubstituteerde ortho-hydroxybenzylalcohol 19 te vormen (Zie: a) J. Leroy 5 en C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988). b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Algemeen gebruikte basen omvatten waterig kalium-hydroxide of natriumhydroxide. Formaline (38 % formaldehyde in water) wordt doorgaans gebruikt als de bron voor 10 formaldehyde. De resulterende orthohydroxybenzylalcohol 19 kan worden omgezet tot de salicylaldehyde 1 met een oxiderend middel zoals mangaan(IV)dioxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride of chloroform (Zie: R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
15 Een op geschikte wijze gesubstitueerde fenol 18 kan worden behandeld onder zure omstandigheden met hexamethy-leentetramine (HMTA) om de salicylaldehyde 1 te bereiden (Reactie van Duff; Zie: Y. Suzuki en H. Takahashi, Chem. Pharm. Buil., 31, 1751-1753 (1983)). Deze reactie gebruikt 20 doorgaans zuren zoals azijnzuur, boorzuur, methaansulfonzuur of trifluormethaansulfonzuur. De bron van formaldehyde die doorgaans wordt gebruikt is hexamethyleentetramine. Een verwante werkwijze maakt gebruik van MgCl2 (watervrij) en paraformaldehyde en de op geschikte wijze gesubstitu-25 eerde fenol 18 om de salicylaldehyde 1 te bereiden.
SCHEMA 7 ί
30 ^ CHCIa ^ (i^f Cl -► fl H
LAoH 8356 r^^OH °H .
K .
20 J 1 18 35 Syntheseschema 7 geeft de Reimer-Tiemann-reactie weer waarin een commercieel of synthétisch verkrijgbare op geschikte wijze gesubstitueerde fenol 18 onder basische omstandigheden met chloroform zal reageren om een gesubsti-.
1025844".
142 I
tueerde salicylaldehyde 1 op te leveren (Zie: Cragoe, I
E.J.; Schultz, E.M., U.S. Octrooi 3794734, 1974). I
SCHEMA. 8 I
(jAf ’ BHa > MnOj I
JfA» —
21 19 Λ . I
10 I
Syntheseschema 8 geeft de omzetting weer van een com- I
mercieel of synthetisch verkrijgbare op geschikte wijze I
gesubstitueerd salicylzuur 21 tot de respectieve sali- I
cylaldehyde 1 hiervan via een tussenproduct 2- I
15 hydroxybenzylalcohol 19. Reductie van het salicylzuur 21 I
kan worden bewerkstelligd met een hydride-reducerend mid- I
del zoals boraan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofu- I
raan. Behandeling van het tussenproduct 2- I
hydroxybenzylalcohol 19 met een oxiderend middel zoals I
20 mangaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchlori- I
de of chloroform levert salicylaldehyde 1 op. I
SCHEMA 9 I
25 $ I
II >c o2R’ I
(S TMEDAÜ + ff I
„Y-Ash 2.DMF nr I
22 23 I Base I
30 » I
POT—PCC
25 24 I
35 I
Syntheseschema 9 licht een algemene bereidingswerk- I
wijze toe voor de bereiding van een grote variatie aan ge- I
1025844" ___ | 143 substitueerde 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren (25). In stap 1 wordt een geschikte commercieel of synthetisch verkrijgbare gesubstitueerde thiofenol 22 ortho-gemetalleerd met een base zoals n-butyllithium 5 met gebruikmaking van TMEDA (N,N,N',N'-tetra- methylethyleendiamine) gevolgd door behandeling met dimethyl formami de om de 2-mërcaptobenzaldehyde 23. op te leveren. Condensatie van de 2-mercaptobenzaldehyde 23 met een acrylaat 2 in de aanwezigheid van een base levert ester 24 10 op die kan worden verzeept in de aanwezigheid van een waterige base om de gesubstituteerde 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 op te leveren.
SCHEMA 10 15 O f? ·
CICS-NRd2 CXH
Et3N R*± 20 s<^NRd2 1 26 Δ
O O
25 Base
Mssh Y^s r2 SH R2 | Ö^NRd2 23 27 30
Syntheseschema 10 geeft een werkwijze weer voor het bereiden van een gesubstitueerde 2-mercaptobenzaldehyde uit een geschikte commercieel of synthetisch verkrijgbare gesubstitueerde salicylaldehyde. In stap 1 wordt de feno- 35 lische hydroxyl van salicylaldehyde 1 omgezet tot het overeenkomstige O-arylthiocarbamaat 26 door acylering met een op geschikte wijze gesubstitueerde thiocarbamoylchlo-ride zoals Ν,Ν-dimethylthiocarbamoylchloride in een oplos- 1025844’
I 144 I
I middel zoals dimethylformamide met gebruikmaking van een I
I base zoals triethylamine. In Stap 2 herrangschikt 0- I
I arylthiocarbamaat 26 tot S-arylthiocarbamaat 27 wanneer I
I deze voldoende verwarmd wordt zoals tot 200 °C met ge- I
I 5 bruikmaking van hetzij geen oplosmiddel of een oplosmiddel I
I zoals N,N-dimethylaniline (Zie: A. Levai en P. Sebok, Syn- I
I th. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolyse van S- I
I arylthiocarbamaat 27 met een base zoals 2,5 N natriumhy- . I
I droxide in een mengsel van oplosmiddelen zoals tetrahydro- I
I 10 furaan en ethanol levert de gesubstitueerde 2- I
I mercaptobenzaldehyde 23 op die kan worden omgezet tot de I
I gesubstitueerde 2H-l-benzothiopyran-3-carbonzuren 25 zoals I
I beschreven in Schema 9. I
I 15 SCHEMA 11 I
pi -r—e$r
I 20 R2 2 R2 * . I
I 28 2 29 I
„ ςςχτ — ox
I r/ H r2 h I
I 29 30 I
I Syntheseschema 11 licht de algemene werkwijze toe I
I 30 voor de bereiding van een grote variatie aan dihydrochino- I
I line-3-carbonzuurderivaten 30. R2 vertegenwoordigt de aro- I
I matische substitutie van commercieel en synthetisch ver- I
I krijgbare 2-aminobenzaldehydes 28. De 2-amino- I
I benzaldehydederivaat 28, waarbij R2 diverse substituties I
I 35 vertegenwoordigt, wordt gecondenseerd met een acrylaatde- I
I rivaat 2 in de aanwezigheid van een base zoals kaliumcar- I
I bonaat, triethylamine of diazbicyclo[2.2.2]undec-7-een in I
I oplosmiddelen zoals dimethylformamide om de dihydrochino- I
I 1025844- 145 line-3-carboxylaatesters 29 op te leveren. De ester 29 kan worden verzeept tot het overeenkomstige zuur, door deze te behandelen met een waterige anorganische base zoals 2,5 N natriumhydroxide in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol 5 om na aanzuren het gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 op te leveren.
SCHEMA. 12
O
Pv.—~ P-, R R R2 31 32 28 IC 9.
cc — A^^nh2 r2 h R2 28 30 20
Syntheseschema 12 licht de bereiding toe van dihydro-chinoline-3-carbonzuur 30 uit 2-aminobenzoëzuren 31. R2 vertegenwoordigt de aromatische substitutie van commercieel en synthetisch verkrijgbare 2-aminobenzoëzuren 31. Re-25 ductie van het typerende 2-aminobenzoëzuur 31 tot de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 werd bewerkstelligd met een i hydride-reducerend middel zoals boraan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuraan. Behandeling van de gewenste 2-aminobenzylalcohol 32 met een oxiderend middel zoals man-30 gaan(IV)oxide in een oplosmiddel zoals methyleenchloride levert de typerende 2-aminobenzaldehydes 28 op. (C.T. Ala-baster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)) De 2-aminobenzaldehydes werden omgezet tot het gewenste dihy-drochinoline-3- carbonzuur 30 zoals is beschreven in Sche-35 ma 11.
10258443
146 I
SCHEMA 13 I
= ok^pc-pger
R2 H R2 Ra H. I
33 31 30 I
Syntheseschema 13 licht de algemene werkwijze toe I
10 voor de bereiding van een grote variatie aan dihydrochino- I
line-3-carbonzuurderivaten 30 uit isatines 33. R2 verte- I
genwoordigt de aromatische substitutie van commercieel en I
synthetisch verkrijgbare isatines 33. Een typerende isati- I
ne 33 werd behandeld met basisch peroxide dat werd gevormd I
15 uit waterstofperoxide en een base zoals natriumhydroxide I
om de gewenste typerende 2-aminobenzoëzuren 31 op te leve- I
ren (M.S. Newman en M.W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398- I
1401 (1971)). De 2-aminobenzoëzuren 31 worden vervolgens I
omgezet tot de gewenste dihydrochinoline-3-carbonzuur- I
20 derivaten 30 zoals beschreven in Syntheseschema 12. I
1025844m 147 SCHEMA 14
r2 K R·4 " K
34 35 36 10 1) Nsss/^OR' 2) hydrolyse
O
15
li jL °H
r2 H
30 20 Syntheseschema 14 is een andere algemene werkwijze voor de bereiding van dihydrochinoline-3-carbonzuur-derivaten 30. In stap 1 kan een geschikte commercieel of synthetisch verkrijgbare gesubstitueerde aniline 34 worden behandeld met een acylerend reagens zoals pivaloylchloride 25 wat een amide 35 oplevert. Het ortho-dianion van amide 35 wordt bereid door amide 35 te behandelen met organo-lithium-basen zoals n-butyllithium of tert-butyllithium in tetrahydrofuraan bij lage temperatuur. Het dianion wordt afgeschrikt met dimethylformamide om de geacyleerde 2-30 amino-benzaldehydes 36 op te leveren. (J. Turner, J. Org. Chem.t 48, 3401-3408 (1983)) Reactie van deze aldehydes in de aanwezigheid van basen zoals lithiumhydride met een acrylaat gevolgd door opwerken met waterige anorganische basen en hydrolyse, zoals door behandelen met een waterige 35 base (natriumhydroxide) in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, levert na aanzuren een dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 op.
1025844'
148 I
SCHEMA 15 I
8 1) RaX/PTC I
. — ,ρςο
37 I
t .
io fi I
Γί!ί>Ν]Γ^Τ^ I
R2 l
38 I
15 I
Syntheseschema 15 geeft een algemene werkwijze weer I
voor het alkyleren van de stikstof van dihydrochinoline-3- I
carboxylaatesterderivaten 29. De stap omvat behandeling I
van dihydrochinoline-3-carboxylaatesterderivaten 29 met I
20 alkylhalogenides zoals joodethaan in de aanwezigheid van I
faseoverdrachtskatalysatoren zoals tetrabutylammoniUmjodi- I
de en een base zoals loog (50% waterige natriumhydroxide) I
in een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Deze omstandig- I
heden leveren de N-gealkyleerde dihydrochinoline-3- I
25 carboxylaatesters 37 op. Verzeping van 37 met een waterige I
base levert N-gealkyleerde dihydrochinoline-3- I
carbonzuurderivaten 38 op. I
10258442 I
149 SCHEMA 16 n2 r^Si^N^000^ 1-Base'DMS0
5 fAJv0^r1 ~ Rd-Z1H R'^'^Aq^rI
2. ΟΗΓ 39 40 F '«S*
I 1. Base.DMSO I
io r>/wcoor' ^ R2Ar^rC00H
^AoAr' 2. oh· ^oAr1 41 42
Syntheseschema 16 geeft een algemene werkwijze weer 15 voor de bereiding van een met 5- of 7-ether (Z1 = O), thi-oether (Z1 = S) of amine (Zl = NH of NR) gesubstituteerde benzopyran-3-carboxylester. Een op geschikte wijze gesubstitueerde fenol, thiofenol, hydroxy-heteroringsysteem, mercaptoheteroringsysteem, alcohol, alkylthiol, amine (mo-20 no- of di-gesubstitueerd) kan worden gecondenseerd onder basische omstandigheden met gebruikmaking van een base zoals kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethysul-foxide, bij temperaturen hoger dan kamertemperatuur zoals 100 °C, met een op geschikte wijze gesubstitueerde 7- 25 fluorbenzopyranderivaat 30 om de overeenkomstige ether of thioether op te leveren. Hydrolyse van de ester met een waterige base zoals lithiumhydroxide of natriumhydroxide in een mengsel van oplosmiddelen zoals tetrahydrofuraan-water levert zuur 40 op. Waar nodig kan een thioether (Z2 30 = S) worden geoxideerd tot het sulfoxide (Z2 .= SO) of sul- fon (Z2 = SO2) met een oxidant zoals OXONE® of m-CPBA, hetzij voor of na hydrolyse van de ester. Bij deze chemie kan Rd aryl-, heteroaryl-, heterocyclische, alicyclische, vertakte of lineaire alifatische, vertakte of lineaire per-35 fluor-alifatische resten omvatten.
Een alternatieve benadering voor de bereiding van sa-licylaldehyde-precursors wordt weergegeven in Schema 17. Een fenol 21 wordt O-gealkyleerd met een geschikte be- 10 25 84 4*3
150 I
schermende groep (P) die kan bestaan uit elke ortho- I
richtende beschermende groep (DoM). Groepen kunnen de me- I
thyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyra- I
nyl (THP) of andere ethers omvatten. Deze beschermde feno- I
5 len kunnen worden C-gedeprotoneerd met een geschikte base I
zoals een alkyllithium inclusief butyllithium, of met li- I
thiumamides zoals lithiumdiisopropylamide of lithium- I
bis(trimethylsilyl)amide. Dit anion kan direct worden ge- I
formyleerd met formylerende middelen zoals DMF (die- I
10 enethylformamide). Opwerken en ontschermen van het fenol I
levert de salicylaldehyde 1 op. Ontschermen van de be- I
schreven fenolalkylethers kan worden bewerkstelligd onder I
zure omstandigheden. Als alternatief kan het resulterende I
ortho-anion worden omgezet met reactieve elektrofiele rea- I
15 gentia (Re) . Deze kunnen alkylhalogenides, alkyl- of ary- I
lesters, alkyl- of arylaldehydes, silylhalides of haloge- I
nerende reagentia omvatten. In voorkomende gevallen kan I
het resulterende beschermde (additioneel gesubstitueerde) I
fenol weer worden gedeprotoneerd en geformyleerd door een I
20 reactie met DMF of een ander formylerend middel. Opwerken I
en ontschermen van het fenol levert de gesubstitueerde sa- I
licylaldehyde 44 op. I
10258443 I
151 SCHEMA. 17 al) beschenn fenol —— OH 3. CHO-Lv 4. ontschenn fenol 1 1. beschenn fenol ’ (IteMrgroeï)) 10 2r Rti 3. elektrofjel' (B?-X) /s. 1. beschenn fenol'
R2-ijL 2,tu ^*-£X
15 V^OP 3, HBi» Y^OH
pe 4. ontschenn fenol ρβ ·
43 44 I
De hiervoor genoemde chemiestappen kunnen van toepas-20 sing zijn op een vaste-fase-benadering zoals wordt weergegeven in Schema 18. Een voorbeeld van zo'n strategie is de covalente binding van het carbonzuur aan een polymeer (45) . De binding van de verbinding kan plaatsvinden via een esterbinding, maar is niet beperkt tot die functionele 25 groep. De X-functionaliteit van de hars kan een alkylhalo-genide, een alcohol of andere functionele groepen zijn. Volgend op deze aanhechting kunnen aanvullende chemische omzettingen worden bewerkstelligd om substituenten te vervangen om een onderscheidend gesubstitueerd product 46 te 30 vormen of om extra functionaliteit toe te voegen om product 48 te vormen. Respectieve splitsing van het product 46 en 48 levert de vrije carbonzuren 47 en 49 op. Deze splitsing kan worden bewerkstelligd met een variatie aan omstandigheden waarbij gebruik wordt gemaakt van zure, ba-35 sische, Lewiszuren of Lewisbasen, nucleofielen en solvoly-se.
1025844“
152 I
SCHEMA 18 I
5 ®-X J* I
5 r2-L JL JL _.► 2 0 I
O R1 I
4 45 I
10 I
* o I
o D <a I
^ /s 1 J fr^r^r 0 I
, iYy'o^ r24 JL JL I
r’tI JL. V^Nrv I
15 ^O^R1 R 48 I
46 I
I I s I
RSiYTo« r2-CCX , I
^AAr’ r^o r I
47 I
25 Gedetailleerde Bereidingswerkwijge I
De volgende afkortingen worden gebruikt: I
ACN - acetonitril I
BBr3 - boortribromide I
30 9-BBN - 9-borabicyclo[3.3.1 ]nonaan I
Br2 - broom I
n-BuLi - n-butyllithium I
' (BzO)2 - benzoylperoxide I
Ber. - berekend I
35 CH2C12 of DCM - methyleenchloride of dichloormethaan I
CDC13 - gedeutereerd chloroform I
CD3OD - gedeutereerd methanol I
Cl2 - chloorgas I
1025844“ I
153 CC14 - koolstoftetrachloride geconc. - geconcentreerd Cul - koper(I)jodide DMAP - N,N-dimethylaminopyrodine 5 DMF - dimethylformamide DMSO - dimethylsulfoxide Et20 - diethylether EtOAc - ethylacetaat EtOH - ethanol 10 EtaSiH - triethylsilaan ESHRMS - elektronspray hogeresolutie massa h - uur HBr - waterstofbromide HC1 - watersofchloride 15 HF - waterstoffluoride HMPA- hexamethylfosfortriamide HMTA - hexamethyleentetraamine, metheenamine H20 - water HOAc - azijnzuur 20 IPA - isopropanol KCN - kaliumcyanide K2C03 - kaliumcarbonaat KHS04 - kaliumsulfaat K3PO4- kaliumfosfaat 25 ... LCMS - vloeistofchromatografie massa
LiOH - lithiumhydroxide
MeOH - methanol
MgS04 - magnesiumsulfaat M+H - M+l 30 M-H - M-l m/z - massa/lading NaBH4 - natriumboorhydride NBS - N-bróomsuccinimide NaHCÖ3 - natriumbicarbonaat 35 NH4CI - ammoniumchloride NH4F - ammoniumfluoride
NaN3 - natriumazide
NaOH - natriumhydroxide 1025844-
I 154 I
I NaOD - gedeutereerd natriumhydroxide I
I Na2SC>4 - natriumsulfaat I
I OXONE - kaliumperoxymonosulfaat I
I Pd(dba)2 - bis(dibenzyllideenaceton)palladium I
I 5 PdCl2(PPh3)2 - bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride I
I Pd(dppf)CICH2CI2 - [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen)- I
I chloorpalladiumcomplex met dichloormethaan I
I Pd(PPh3)4 - tetra-trifenylfosfinepalladium I
I PPh3 - trifenylfosfine I
I 10 P2O5 - fosforpentoxide I
I psi - pond per vierkante inch I
I RPHPLC - omgekeerde fase hogedrukvloeistofchromatografie I
I verz. - verzadigd I
I TBAF - tetrabutylammoniumfluoride I
I 15 TEA - triethylamine I
I TFA - trifluorazijnzuur I
I THE - tetrahydrofuran I
I T1CI4 - tin(IV)chloride I
I TMAF - tetramethylammoniumfluoride I
I 20 TMEDEA - tetramethylethyleendiamine I
I TMSCF3 - trimethyl(trifluormethyl)silaan I
I Tfp - trifurylfosfine I
I Zn - zink. I
I 25 In de volgende voorbeelden wordt NMR chemische ver- I
I schuiving weergegeven in ppm naar hoger veld ten opzichte I
I van TMS (δ). I
I VOORBEELD la I
I 30 I
I 0 I
I αγτν^°Η I
I Ηο'γ^'ο cf3 I
I 35 Cl I
I 6,8-dichloor-7-hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 1025844' I
155
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. .
Èen mengsel van 2,4-dihydroxybenzaldehyde (.20,0 g, 5 0,145 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (36,58 g, 0,217 mol) werd opgelost in watervrij DMF (40 ml) . De oplossing werd verwarmd tot 60 eC, behandeld met watervrij K2CO3 (40,0 g, 0,290 mol) en 48 uur gehouden bij 80 °C. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, verdund met 3 N 10 HC1 en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn, gedroogd over watervrij MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een olie op te leveren. De olie werd door de silica prop geleid en de prop werd met 20 % EtOAc in hexaan gewassen om een gele 15 vaste stof op te leveren (13,22 g, 31,6 %) : LCMS m/z 311,05 (M+Na) . XH NMR (CDC13/ 400. MHz) 7,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,46 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J - 7,2 Hz).
20 Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (2,1 g, 7,29 mmol) in azijnzuur (30 ml) werd bij 10 °C geroerd. De van tevoren bereide oplossing van CI2 (gas) in azijnzuur (31 25 ml> 8,7 mmol) werd aan bovenstaande oplossing.toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en werd het mengsel 10 min. geroerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd verdampt tot indrogen. Het 30 residu werd gezuiverd met normale-fase silicachromatogra-fie waarbij werd uitgewassen met 20 % EtOAc in hexaan om een witte vaste stof op te leveren (0,22 g, 8 %) als de dichloorverbinding: LCMS m/z 356,95 (M+H). *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,60 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,8 35 Hz), 4,30 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
1025844-
156 I
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur. I
Een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,20 g, 0.56 I
mmol) werd opgelost in 3 ml mengsel van MeOH / ACN / H2O « I
5 1/1/1, behandeld met lithiumhydroxide (81 mg, 3,36 mmol) I
en 2 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het rea-ctiemeng- I
sel werd aangezuurd met 1,0 N HC1 tot pH = 1 en werd geëx- I
traheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met I
water, gedroogd over watervrij MgSOi en gefilterd. Het I
10 filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om de verbin- I
ding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof I
(0,11 g, 60 %) : ESHRMS m/z 326,9438 (M-H, C11H4O4F3CI2, Ber. . I
326, 9433). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,46 I
(s, 1H), 6,00 (q, 1H, J * 7,0 Hz). I
15 I
VOORBEELD lb I
O I
r r ίΓ^0Η I
Jl Cl I
6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
25 chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2- . I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De polymeergebonden PPh3 in 15 min. in THF gesuspen- I
30 deerd. Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 (2,0 g, 6,94 mmol) en I
2-ethyl-l-butanol (1,3 ml, 10,35 mmol) werden aan boven- I
staande suspensie toegevoegd en het mengsel werd 15 min. I
geroerd bij k.t. Ethyl-azodicarboxylaat (1,6 ml, 10,35 I
35 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand mengsel toege- I
vóegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertem- I
peratuur geroerd. LCMS gaf aan dat product was gevormd en I
dat er een spoorhoeveelheid van het uitgangsmateriaal aan- I
1025844- I
157 wezig was. Het polymeer werd afgefilterd door celite-filter en het filter werd met ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het productmengsel werd in hexaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefilterd en het filtraat 5 werd verdampt en in vacuüm gedroogd om gele olie op te leveren, (2,37 g, 92 %): LCMS m/z 394,95 (M+Na). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
10 Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Natriumacetaat (1,0 g, 12,1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit Stap 1 (1,2 g, 3,2 mmol) in azijnzuur (40 mi) . CI2 (gas) werd in de bovenstaande op-15 lossing geborreld totdat een neerslag werd waargenomen. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en werd 30 min. geroerd. De Zn-zouten werden door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt tot in-20 drogen. Het residu werd gezuiverd met flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan om een heldere olie op te leveren (0,77 g, 49 %) dat een mengsel bevat van de dichloorverbinding (84 %) en een monochloorverbinding (16 %) volgens NMR. Dit estermengsel had een voldoende mate 25 van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuiver ring.
Stap 3. Bereiding van 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
30 De ester uit Stap 2 (0,75 g, 1,70 mmol) werd opgelost in 4 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd en de oplossing werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. 35 tot pH =* 1. De verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd over watervrij MgSOi en gefilterd. Het filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om een ruwe gele vaste stof op te 1025844-
I 158 I
I leveren (0,6 g, 85 %) . Deze vaste stof werd door middel I
I van RPHPLC gezuiverd om de verbinding uit de titel op te I
I leveren als een witte vaste stof (0,16 g, 28,4 %) : ESHRMS I
I m/z 411,0343 (M-H, CnH1604F3Cl2/ Ber. 411,0372). lH NMR I
I 5 (aceton-de/ 400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,98 (q, I
I 1H, J = 7,0 Hz), 4,01 (d, 1H, J * 5,6 Hz), 1,71 (m, 1H), I
I 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,971 (t, 6H, J= 7,2 Hz). I
I VOORBEELD lc I
I 10 ° I
I YjV» I
I i5 Cr °
I 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluorn»ethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I 20 Het 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld lb waarbij ethyl-7-hydroxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
I 25 la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z I
I 409,0187 (M-H, Ci7Hi404F3Cl2, Ber. 409,0216). XH NMR (aceton- I
I d6/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 5,98 (q, 1H, J « · I
I 7,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J .· 5,6 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, I
I 2H), 1. (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,57 (m, 3H). I
I 30 I
I 1025844-5 I
159 VOORBEELD ld
O
“YV^on V* .“Tv a‘ 6,8-dichloor-7- (3,3-dixnethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-10 chromeen-3-carbonzuur
Het 6, 8-dichloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-15 schreven in Voorbeeld lb waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld, la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 411,0414 (M-H, C17H16O4F3CI2, Ber. 411,0372). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,13 (q, 1H, J = 20 7,0 Hz), 4,19 (t, 1H, J =5,6 Hz), 1,89 (t, 2H), 1,05 (s, 9H) .
VOORBEELD le 25 9
C,V^Y'0H
(Mo^ >vr-/ ci 30 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2H trif luormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6,8-dichloor-7-isobutoxy-2-(trifluormethyl)-2H- 35 chrorrteen-3-carbonzuur werd bereid volgens eert werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb waarbij ethyl-7-hydroxy.-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als 1025844*
I 160 I
I uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 383,0016 (M-H, I
I C15H12O4F3CI2, Ber. 383,0059). lH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
I 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 3,86 I
I (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,15 (m, 1H), 1,07 (d, 6H, J - 6,4 I
I 5 Hz) . I
I VOORBEELD lf I
I o I
I 10 αΎΥτ oh I
O »0 '
I 15 6,8-dichloor-7- (cyclohexylmethoxy) -2- (trif luorxnethyl) -2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Het 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een I
I 20 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld lb waarbij ethyl-7-hydroxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
I la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z I
I 423,0324 (M-H, CieHi604F3Cl2, Ber. 423,0372). *Η NMR (aceton- I
I 25 d6/ 400 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,98 (q, 1H, J - I
I 7,0 Hz), 3,88 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 1,77 (m, 3H), 1,68 (m, I
I 3H), 1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). I
I VOORBEELD lg I
I 30 I
I 0 I
c'vW^°H
I ^v° i °^3 I
I 35 U* Cl I
I 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 10258442 I
161
Het 7-(benzyloxy)-6,8-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-5 2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 416,9899 (M-H, C18H10O4F3CI2, Ber. 416,9903). XH NMR (aceton-d«/ 400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,14 (s, 2H).
10 VOORBEELD lh 0 W".
"7\ c| 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2- (trifluormethyl) -2H-chron»een-20 3-carbonzuur
Stap 1._Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 (2,0 g, 6,94 inmol) werd bij kamertemperatuur met t-butyltrichlooracetaimidaat in cyclohexaan behandeld.. Na toevoeging van een katalytische hoeveelheid boortrifluoride-etheraat (139 μΐ) werd het mengsel (oranje vaste stof slóeg neer) gedurende de 30 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Vast natriumbicarbonaat (2,33 g, 27,76 mmol) werd aan het mengsel toegevoegd.
Het mengsel werd door de silica prop geleid en werd met 6 % ethylacetaat in hexaan gewassen. Het filtraat dat het product bevatte werd verdampt om gele olie op te leveren 35 (1,34 g, 56 %) met meer dan 90 % zuiverheid: LCMS m/z 367,00 (M+Na) . XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6, 63 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 .
Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ik 1025844-
162 I
Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om ge- I
bruikt te worden zonder verdere zuivering. I
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2- I
5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Natriumacetaat (0,71 g, 8,72 mmol) werd toegevoegd I
aan een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,6 g, 1,74 I
mmol) in azijnzuur (30 ml) . CI2 (gas) werd in de boven- I
staande oplossing geborreld totdat een neerslag werd ge- I
10 vormd. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was I
weggeblazen werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toege- I
voegd en werd 15 min. geroerd. De Zn-zouten werden door I
middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd ver- I
dampt tot indrogen. Het residu werd gezuiverd met Biotage- I
15 ,silica chromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan om I
heldere olie op te leveren (0,12 g) als een mengsel van I
mono- en dichloorproducten, waarvan enkele geen tert- I
butylgroep bezaten. I
20 Stap 3. Bereiding van 7-tert-butoxy-6,8-dichloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De mono- en dichloorester uit Stap 2 (0,11 g, 0,28 I
mmol) werd opgelost in 0,75 ml methanol en 0,75 ml THF. I
Natriumhydroxide (2,5 N) (0,3 ml, 0,75 mmol) werd aan bo- I
25 venstaande oplossing.toegevoegd en gedurende de nacht bij I
kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangè- I
zuurd met 1,5 N HC1 tot pH = 2. De verbinding werd uitge- I
extraheerd niet EtOAc. De organische laag werd gewassen met I
water en gedroogd over watervrij MgSO<. Het filtraat werd I
30 verdampt en in vacuüm gedroogd om een gele vaste stof op I
te leveren. Het mengsel werd door middel van RPHPLC gezui- I
verd om het gewenste 6,8-dichloorproduct op te leveren als I
een witte vaste stof (29 mg, ca. 28 % opbrengst) . ESHRMS I
m/z 383,0082 (M-H, Ci5Hi2604F3Cl2, Ber. 383,0059). *Η NMR I
35 (aceton-d$/ 400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,97 (q, I
1H, J = 6,8 Hz), 1,51 (s, 9H) . Daarnaast werd het 6- I
monochloorproduct verkregen als een witte vaste stof 29 mg I
(ca. 28 % opbrengst). I
1025844-5 I
163 VOORBEELD 2a o 5 "γγ%Α* 0AAo^CF3
jC^~~F
10 h2n 7-* (4-amino-2-f luorfenoxy) -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Step 1 (0,50 g, 1,73 mmol), .
l,2-difluor-4-nitrobenzeen (0,30 g, 1,91 mmol) en cesium-carbonaat (0,62 g, 1,91 mmol) Werden gemengd in DMF (2 20 ml). Koper(I)trifluormethaansulfonaatbenzeencomplex (5 mg) werd aan bovenstaand mengsel toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur naar 90 °C verwarmd. LCMS gaf aan dat product was gevormd en er was geen uitgangsmateriaal aanwezig. De reactie werd met natriumbicarbonaat (verz.) afgeschrikt en 25 met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met brijn gewassen en over watervrij MgS0« gedroogd. Het fil-traat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om een bruine olie op te leveren die werd gezuiverd met Biotage-silica chromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan om een . 30 lichtgele olie op te leveren (0,62 g, 84. %) : LCMS m/z 449, 65 (M+Na). *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 8,05 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 8,8, 8 Hz), 6,66 (m, 1H), 6 65 (s, 1H),'5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz),1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
. 35 1025844-
164 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-amino-2-fluorfehoxv)-6- I
chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,5 g, 1,17 I
inmol) in azijnzuur werd bij 10 eC geroerd. De van tevoren I
5 bereide oplossing van CI2 (gas) in azijnzuur (10 ml, 4,0 I
mmol) werd aan de bovenstaande oplossing toegevoegd. Het I
mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggebla- I
zen werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en I
werd 30 min. geroerd. De Zn-zouten werden door middel van I
10 filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt tot in- I
drogen. Het residu werd gezuiverd met normale-fase silica- I
chromatografie met 20 % ethylacetaat in hexaan om de ester I
als een gele olie op te leveren, die vast werd nadat men I
deze liet staan (0,43 g, 85 %): LCMS m/z 431,75 (M+H). lH I
15 NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (dd, I
1H, J = 8,4 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 12, 2,4 Hz), 6,42 (m, I
1H), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), I
1,33 (t, 3H, J - 7,2 Hz). I
20 Stap 3. Bereiding van 7-(4-amino-2-fluorfenoxv)-6-chloor- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 2 (0,10 g, 0,23 mmol) werd opgelost I
in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
(0,2 ml, 0,46 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- I
25 voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
Het reactiemengsel werd aangezuurd met 0,5 N HC1. De ver- I
binding werd uitgeëxtraheerd met EtOAc. De organische laag I
werd gewassen met water en gedroogd over watervrij MgSOi. I
Het filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om de I
30 verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste I
stof (0,07 g, 75 %) : LCMS m/z 402,85 (M+H). 2H NMR (ace- I
ton-d6/ 400 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, I
J = 10,8, 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J «* 10, 1,6 Hz ), 7,47 I
(m, 1H), 5,81 (q, 1H, J « 7,0 Hz). I
35 I
10258441 I
165 VOORBEELD 2b
O
5 ΥγγΝοΗ cf3 6-chloor-7-propoxy-2-(trif luormethyl)-2H-chro»een-10 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb, Stap 1 waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt. LCMS m/z 20 331,05 (M+H) . Deze ester had een voldoende mate van zui verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
25 De ester uit Stap 1 (0,4.g,- 1,2 mraol) in azijnzuur (10 ml) werd behandeld met Cl2 (gas) in HOAc-oplossing . (van tevoren bereid 0,5 M) (7,3 ml, 3,6 mmol). Het mengsel werd 3 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen werd Zn-poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min. ge-30 roerd. De Zn-zouten werden door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt tot indrogen. Het residu werd gezuiverd met flashchromatografie met 10 % ethylacetaat in hexaan om heldere olie op të leveren (0,33 g, 69 %). Deze ester had een voldoende mate van zui-35 verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
10258443
I 166 I
I Stap_3_._Bereiding_van_6-chloor-7-propoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Het 6-chloor-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
I 5 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 335,0334 (M-H, I
I C14H11O4F3CI, Ber. 335,0292). XH NMR (aceton-de/ 400 MHz) I
I 7,81 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = I
I 7,0 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 1,05 (q, 3H, J = 7,0 I
I 10 Hz) . I
I VOORBEELD 2c I
I o I
I 15 I
I 20 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
1025844“ I
167 VOORBEELD 2d
O
c'ttV'oh 6-chloor-7- (cyclopentylmethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-10 chr omeen- 3 -carbonzuur
Het 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-15 schreven in Voorbeeld lc waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 375,0595 (M-H, C17H15O4F3CI, Ber. 375,0605). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H), 20 5,79 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) , l,47(m, 2H) .
VOORBEELD 2e
25 O
0M0^cfs - ^ 6-chloor-7- (3,3-dimethylbutoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 35
Het 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze 1-0258447
168 I
die is beschreven in Voorbeeld ld waarbij ethyl-7-hydroxy- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z I
377,0750 (M-H, C17H17O4F3CI, Ber. 377,0762). XH NMR (aceton- I
5 d6/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), I
5.88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,30 I
(m, 2H), 1,89 (t, 2Hj, 1,05 (s, 9H) . I
VOORBEELD 2f ' I
10 o I
ciwV^oh I
_ I
» Cr'
7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
20 Het 7-(benzyloxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld lg waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als I
25 uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 383,0277 (M-H, I
Ci8Hu04F3CI, Ber. 383,0292). XH NMR (aceton-de/ 400 MHz) I
7.89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), I
6,98 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 5,37 (s, 2H). I
1025844“ I
169 VOORBEELD 2g
O
CIYYY^0H
CF3 7-tert-butoxy-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-10 3-carbonzuur
Het 7-tert-butoxy-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chtomeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in 15 Voorbeeld lh waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt: ESHRMS m/z 349,0480 (M-H, C15H13O4F3CI, Ber. 349,0449). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) , 5,80 (q, 1H, J «' 20 6,8 Hz), 1,46 (s, 9H).
VOORBEELD 2h
O
25 “TTl “ 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl·-7-(2^^methoxvethoxv)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het methyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-35 chromeen-3-carboxylaat. werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb, Stap 1 waarbij ethyl—7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 1025844-
170 I
la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt. Het residu I
werd gezuiverd met flashchromatografie (silicagel) met 10- I
30 % ethylacetaat in hexaan om heldere olie op te leveren I
(2,0 g, 83 %) : LCMS m/z 333,10 (M+H). Deze ester had een I
5 voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder I
verdere zuivering. I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
10 De ester uit Stap 1 (1,0 g, 3,0 mmol) in azijnzuur I
(100 ml) werd behandeld met CI2 (gas) in HOAc-oplossing I
(van tevoren bereid 0,5 M) (8,0 ml, 4,0 mmol). Het mengsel I
werd 18 uur geroerd. Nadat Cl2 (gas) was weggeblazen werd I
Zn-poeder (3 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min. ge- I
15 roerd. De Zn-zouten werden verwijderd en het filtraat werd I
verdampt tot indrogen. Het residu werd gezuiverd met flas- I
hchromatografie (silicagel) met 10-15 % ethylacetaat in I
hexaan om een witte vaste stof op te leveren (0,82 g, 75 I
%) : LCMS m/z 367,00 (M+H). Deze ester had een voldoende I
20 mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere I
zuivering. I
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
25 Het 6-chloor-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 351,0280 (M-H, I
C14H11O5F3CI, Ber. 351,0242). *Η NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,73 I
30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 7,0 I
Hz), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). I
10258443 I
171 VOORBEELD 2i
O
/CAAAcf* 6-chloor-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 10
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (50,1 g, 329 inmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (58,7 ml, 394 15 mmol) en K2C03 (49,9 g, 0,361 mmol) in DMF (155 ml) werd 2 uur bij 80 °C geroerd onder een N2-atmosfeer. H20 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van filtratie door een prop van siligagel en geherkristalliseerd om het pro-20 duet op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 302,0748 (M+, C14Hi3C1F304, Ber. 302,0766) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
25 Aan een oplossing van de ester die werd bereid zoals in Stap 1 (5,04 g, 16,7 mmol) in ijsazijn werd gedurende 3 minuten langzaam Cl2-gas toegevoegd. Nadat men het 8 minuten liet staan werd zinkpoeder (2,25 g, 34,4 mmol) toegevoegd waarbij het mengsel enigszins warm werd. Het mengsel 30 werd geroerd totdat GCMS liet zien dat pblygechloreerde bijproducten waren verwijderd. H20 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Het extract werd gewassen met waterig NaHC03, H20, waterig NH4CI, gedroogd en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd 35 door middel van silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) om het product op te leveren als een onzuiver mengsel waarmee door werd gegaan zonder verdere zuivering: EIHRMS m/z 336,0376 (M+, Ci4Hi2C1F304, Ber. 336,0376).
1025844“
172 I
Stap_2L_Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 2 (4 g, 12 inmol) werd opgelost in I
5 een mengsel van THF:Me0H:H20 en Li0H*H20 (4 g, 95 mmol) I
werd toegevoegd en het mengsel werd 2 h geroerd bij kamer- I
temperatuur en daarna in vacuum geconcentreerd. Het meng- I
sel werd aangezuurd met 10 % HC1 en geëxtraheerd met I
EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met H20, wate- I
10 rige NH4Cl-oplossing, gedroogd over Na2S04 en in vacuüm I
geconcentreerd om 1,3 g (36 % opbrengst) van het product I
op te leveren: lH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,48 (s, 1), 7,09 I
(s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,56 (q, 1H, J « 6,9 Hz), 3,79 (s, I
3H); ESHRMS m/z 307,0012 (M-H, C12H7CIF3O4, Ber. 306,9985). I
15 I
VOORBEELD 3a I
O I
cY^rA0H I
20 I
6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromaen-3-carbonzuur I
25 · I
Stap_l"._Bereiding van_2-hydroxy-4-methoxy-3- I
methylbenzaldehyde. I
Een mengsel van 2,4-dimethoxy-3-methylbenzaldehyde I
(3,75 g, 20,8 mmol) en berylliumchloride (5,0 g, 62,5 I
30 mmol) in watervrij tolueen (50 ml) werd verwarmd om 3,5 I
uur te refluxen. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk I
verdampt om een oranje residu op te leveren dat met 2 N I
HC1 werd behandeld. De verbinding werd met methyleenchlo- I
ride geëxtraheerd en de organische laag werd gedroogd over I
35 watervrij MgSOi. Het filtraat werd verdampt en in vacuüm I
gedroogd om een oranje vaste stof op te leveren (3,4 g, 99 I
%): LCMS m/z 168,05 (M+H). *H NMR (CDC13/ 300 MHz) 11,45 I
1025844a I
173 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (d, . 1H, J = 8,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van benzaldehyde uit Step 1 (3,0 g, 18,07 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (4,5 g, 27.11 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (20 ml), verwarmd tot 60 °C en behandeld met watervrij K2CO3 (4,99 g, 36,14 mol). De 10 oplossing werd 24 uur op 90 °C gehouden. LCMS-analyse gaf aan dat de reactie was voltooid. Nadat de reactie tot kamertemperatuur werd gekoeld werd de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn, gedroogd over watervrij MgSOi, gefilterd en 15 in vacuüm geconcentreerd om een bruine vaste stof op te leveren die werd opgelost in MeOH (40 ml) en werd neergeslagen na toevoeging van 13 ml water. De suspensie werd gefilterd en in vacuüm gedroogd om een lichtbruine vaste stof op te leveren: (4,37 g, 76,6 %) : LCMS m/z 339,10 20 (M+Na). *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,09(s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
25 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Natriumacetaat (0,65 g, 7,9 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,50 g, 1,58 mmol) in azijnzuur (30 ml). CI2 (gas) werd in de bovenstaande 30 oplossing geborreld totdat een neerslag werd waargenomen. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was weggeblazen werd Zn-poeder (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en 30 min. geroerd. De Zn-zouten werden door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt tot in-35 drogen om een bruine olie op te leveren (0,54 g, 97 %): *H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,75 (q, 1H,. J =6 Hz), 4,33 (q, 2H,. J - 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,22 .
. (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J « 7,2 Hz).
1025844-
174 I
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-methoxy-8-methyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 3 (0,50 g, 1,43 mmol) werd opgelost I
5 in 3,5 ml methanol en 4 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
(1,7 ml, 4,28 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- I
voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De ver- I
binding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag I
10 werd gewassen met water, gedroogd over watervrij MgS0< en I
gefilterd. Het filtraat werd verdampt en in vacuüm ge- I
droogd om een lichtbruine vaste stof op te leveren (0,4 g, I
87 %) die ongeveer 20 % van de 6-mono-Cl-verbinding bevat- I
te. Het mengsel werd door middel van RPHPLC gezuiverd om I
15 de verbinding uit de titel op. te leveren als een witte I
vaste stof (0,16 g, 28,4 %) : ESHRMS m/z 321,0129 (M-H, I
C13H9O4F3CI, Ber. 321,0136). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) , 5,85 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,83 I
(s, 3H), 2,18 (s, 3H). I
20 I
VOORBEELD 3b I
O I
cl ___ 11'· I
YWOH I
25 II J I I
o^r^o^CF3 I
I)
30 ' I
6-chloor-7- (2-ethylbutoxy) -8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
35 Stap 1. Bereiding van methyl-7-hydroxy-8-methyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Het ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3a, Stap 2 (3,0 g, I
1025844“ I
175
9,49 inmol) werd opgelost in methyleenchloride (120 ml). De oplossing werd gekoeld tot -78 °C en BBr3 (94,9 ml, 1 M oplossing in CH2O2) werd langzaam aan de bovenstaande oplossing toegévoegd. De reactie werd langzaam tot kamertem-5 peratuur verwarmd en werd gedurende de nacht geroerd. De reactie werd gekoeld tot -78 °C en MeOH (30 ml) werd toegevoegd. Nadat de oplossing 2 uur bij kamertemperatuur werd geroerd, werd de reactie verdampt tot indrogen om een bruinachtigé vaste stof op te leveren met ca. 90 % zuiver-10 heid. Het ruwe product werd verder gezuiverd door deze door een silicaprop te leiden om een gele vaste stof op te leveren (2,7 g, 80 %) : LCMS m/z 311,05 (M+Na). *H NMR
(aceton-d6/ 400 MHz) 9,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,ll(d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,78 (q, 1H, J 15 =6 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van methyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
20 Polymeergebonden PPh3 werd 15 min. in THF gesuspen deerd. Methyl-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 1, (1,5 g, 5,21 mmol) en 2-ethylbutanol (0,96 ml, 7,81 mmol) werden aan de bovenstaande suspensie toegevoegd en 15 min. geroerd. Ethyl-25 azodicarboxylaat (1,23 ml, 7,81 mmol) werd druppelsgewijs aan bovenstaand mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS gaf aan dat product was gevormd en dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het polymeer werd afgefilterd door celi-30 te-filter en het filter werd met ether gewassen. Het fil-traat werd geconcentreerd en het productmengsel werd in hexaan gesuspendeerd. De onopgeloste vaste stof werd door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om gele vaste stof op te leve-35 ren, (1,76 g, 98 %): LCMS.m/z 395,15 (M+Na). *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (m, 2H), .
3,82 Cs, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1025844-5 I 176 I 0,95 (m, 6H) . Deze ester had een voldoende mate van zui- I verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
I Stap 3. Bereiding van methyl-6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8- I 5 methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
I Natriumacetaat (2,1 g, 25,8 mmol) werd toegevoegd aan I een oplossing van de ester uit Stap 2 (1,2 g, 3,22 mmol) in azijnzuur (100 ml) . Cl* (gas) werd in de bovenstaande I oplossing geborreld totdat de neerslag werd waargenomen.
I 10 Het mengsel werd 1 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) was wegge- I blazen werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd en werd 30 min. geroerd. Zn-zout werd verwijderd en het filtraat I werd verdampt tot indrogen. Het residu werd gezuiverd met
Biotage-silica chromatografie met 10 % ethylacetaat in 15 hexaan om een heldere olie op te leveren (0,60 g, 49 %) : LCMS m/z 407,15 (M+H) . XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,63 (S, I 1H), 7,08 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), I 3,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), I 0, 95 (m, 6H) .
20
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 3 (0,55 g, 1,35 mmol) werd opgelost I
in 3,5 ml methanol en 3,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
25 (1,6 ml, 4 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- I
voegd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
I Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1,5 N HC1. De ver- I
I binding werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag I
werd gewassen met water en gedroogd over watervrij MgS04. I
I 30 Het filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd na her- I
I kristallisatie met EtOH en water om een gele vaste stof op I
I te leveren (0,31 g, 59 %) : ESHRMS m/z 391,0884 (M-H, I
I Ci8Hi904F3Cl, Ber. 391,0918). NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
I 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,92 I
I 35 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 I
I (m, 2H), 0,971 (t, 6H, J =7,2 Hz). I
I 1025844* I
177 VOORBEELD 3c
O
5 AsfAo^CF3 o i o r' 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 34 9,0447 (M-H, C15H13O4F3CI, Ber.
15 349,0449). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,07 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 3d 20
O
CL . 11
J 1^1 0H
25 v 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Het 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 3b. ESHRMS m/z 361,0455 (ΜΗ, C16H13O4F3CI, Ber. 361,0449). ΧΗ NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 35 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,86 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,31 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0.35 (m, 2H) .
1Ö25844·
I 178 I
I VOORBEELD 3e I
I ° I
I CL ^ x I
I N l^ 0H I
I 5 o*i^cr cf3 I
y I
I 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
10 I
I Het 6-chloor-7-isobutoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze I
I die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 363,0636 (M-H, Ci6H1504F3Cl, Ber. I
I 15 363,0605). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 I
I (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J * 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,21 (s, I
I 3H), 2,13 (m, 1H), 1,08 (d, 6H, J= 6,9 Hz). I
I VOORBEELD 3f I
I 20 I
I o I
I CL Ö I
I yyy^oh I
I 0/yNo/^CF3 I
y1 I
I 7-butoxy~6-chloor-8-m«thyl-2- (trifluonnethyl) -2H-chromean- I
I 3-carbonzuur I
I 30 I
I Het 7-butoxy-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
I vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 363,0631 (M-H, Ci6Hi50«F3Cl, Ber. I
I 35 363,0605). *H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 I
I (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,75 (m, 2H) , 2,21 (s, I
I 3H), 1,86 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J - 7,2 Hz). I
I 1025844a* I
• 179 VOORBEELD 3g
O
ck ^ ^ X
5 γγγ^οπ y 10 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chr omeen-3- carbon zuur
Het 6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de 15 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 377,0758 (M-H, C17H17O4F3CI, Ber. 377,0762). lH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,21 (s, 20 3H), 1,12 (s, 9H).
VOORBEELD 3h
O
CU X
25 YYY™
X
30 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(isopentyloxy)-8-methyl-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chrómeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 377,0765 (M-H, C17H17O4F3CI, Ber. 377,0762). *H NMR (aceton-d6/ 300 MHz).
1025844S
180 I
7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,62 I
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, I
2H), 1,12 (s, 6H, J = 6,3 Hz). I
5 VOORBEELD 3i I
O I
' CL ^ Λ Jl I
0H I
10 I
6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
15 Het 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 3b: ESHRMS m/z 306,9996 (M-H, C12H7O4F3CI, Ber. I
306, 9979). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,45 I
20 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,21 (s, 3H). I
VOORBEELD 4a I
0 I
^YVSjh 1
25 \ I
o y^o cf3 I
7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
30 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dimethoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3~carboxylaat. I
Aan een oplossing van 3,4-dimethoxysalicylaldehyde (5 I
g, 27 inmol) in DMF (50 ml) werd kaliumcarbonaat (3,79 g, I
35 27,5 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (5,08 g, 30 I
mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur naar 65 °C ver- I
warmd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, in I
H20 (150 ml) gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x I
1025844- I
181
150 mij. De gecombineerde organische fasen werden gewassen, met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N
HCl-oplossing (2 x 50 ml), en brijn (2 x 50 ml), gedroogd
over Na2SÓ4, gefilterd, en in vacuüm geconcentreerd om de 5 ethylester (6,3 g, 70 %) als een amberkleurige olie op te leveren. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: 1H NMR
(DMS0-d6/ 400 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,23 10 (m, 2H, J - 3,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , 1,24 (t, 3H, J - 7,1 Hz) .
Stap 2. 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur.
15 Aan de ester (Stap. 1) werd THF(7) :EtOH (2) :H20(1) toe gevoegd gevolgd door UGH (1,5 eq) en 4 uur verwarming tot 40 °C. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, in vacuüm geconcentreerd, aangezuurd met HC1 tot pH 1, vaste stof werd gefilterd en vaste stof werd onderworpen aan 20 preparatieve omgekeerde-faséchromatografie om de verbinding uit de titel op te leveren (350 mg, 99 %): ESHRMS m/z 303,0435 (M-H, Ci3HioF305, Ber. 303,0475). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,23 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J « 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 25 3,81 (s, 3H), 3,67. (s, 3H), 1,24.
VOORBEELD 4b
O
30 αΎ!?:ΊΓ^Ι^0Η
/O
35 6-chloor-7,8-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur 1025844a'
I 182 I
I . Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethoxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I De ester uit Voorbeeld 4a, Stap 1 (365 mg, 1 inmol) I
I werd in azijnzuur (25 ml) opgelost. Cloorgas werd 15 min. I
I 5 door deze oplossing geborreld. Men liet de oplossing 30 I
I minuten stilstaan bij kamertemperatuur. De reactie werd I
I tot kamertemperatuur gekoeld, in H2O (150 ml) gegoten en I
I geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombi- I
I neerde organische fasen werden gewassen met waterige NaH- I
I 10 CÖ3-oplossing (2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x I
I 50 ml), en brijn (2 x 50 ml), gedroogd over Na2S04, gefil- I
I terd, en in vacuüm geconcentreerd om de ethylester (385 I
I mg, 95 %) als een amberkleurige olie op te leveren. Deze I
I ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
I 15 worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 367 (M+H). I
I Stap 2. 7,8-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur. I
I De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
I 20 zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
I met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap I
I 2: (317 mg, 99 %) : ESHRMS m/z 337,0037 (M-H, C13H9CIF3O5, I
I Ber. 337,0055). lH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,33 (brs, 1H), I
I 7,79 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,80 I
I 25 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). I
I VOORBEELD 5a I
I 0 I
I 30 I
I 0^0^
I I
I 35 °zN I
I 7- (2-£luor-4-rxitrofenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 1025 844- 183
Het 7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3^carbonzuur werd bereid door hydrolyse van ethyl-7-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 2a, Stap 1 volgens de 5 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2a, stap 3: ESHRMS m/z 398,0242 (ΜΗ, Ci7H8F406N, Ber. 398,0282). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 8,20 (m, 1H), 8,16 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,69 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
10 VOORBEELD 5b o 15 ffMo^CF, 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-ehromeen-3-carbonzuur 20
Het 7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur zoals bereid door hydrolyse van ethyl-7-tert-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld lh, Stap 1 volgens de werkwijze die vergelijk- 25 baar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 315,0840 (M-H, C15H14O4F3, Ber.
315,0839). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,62 (d, J = 2 1H), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 1,39 (s, 9H).
30 t025844-
I 184 I
I VOORBEELD 5c I
I ° I
XYl 0H I
I I
I 7-methoxy-8-methyl-2- (trifluonnethyl) -2H-chromeen- I
I 10 3-carbonzuur I
I Het 7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van I
I ethyl-7-methoxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 15 carboxylaat uit Voorbeeld '3a, Stap 2 volgens de werkwijze I
I die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 287,0502 (M-H, Ci3Hi0O4F3, I
I Ber. 287,0526). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,82 (s, 1H), I
I 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,80 I
I 20 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). I
I VOORBEELD 5d I
I ° I
I 25 I
I 0-^y^o^cf3 I
I 30 I
I 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I Het 7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 35 chromeen-3-carbonzuur werd bereid door hydrolyse van me- I
I thyl-7-(2-ethylbutoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 3b, Stap 2 volgens de I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I 1025844-3 185 schreven in Voorbeeld lh, Stap 3: ESHRMS m/z 357,1325 (ΜΗ, C18H20O4F3, Ber. 357,1308). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J « 6,8 Hz), 3,99 (m, 2H), 2,09 (s, 5 3H), 1,07 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J'« 6,8 Hz).
VOORBEELD 5e
O
1° jTT^l OH
7- (2-methoxyethoxy) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb, Stap 1 waarbij ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld la, Stap 1 als uitgangsmateriaal werd gebruikt. Het residu 25 werd gezuiverd met flashchromatografie (silicagel) met 10-30 % ethylacetaat in hexaan om heldere olie op te leveren (2,0 g, 83 %): LCMS m/z 333,1 (M+H) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
30
Stap_2._Bereiding_van 7-(2-methoxyethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 7-(2-methoxyethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze 35 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 317,0648 (M-H, C14H12F3O5, Ber. 317,0631). XH NMR (CDCl3/ 400 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,14 1025844“
186 I
(d, 1H, J = 8,4' Hz), 6,52 (m, 2H) , 5,63 (q, 1H, J = 7,0 I
Hz), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,44 (s, 3H). I
VOORBEELD 5f I
5 O I
10 I
7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Het 7-(2-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 339,0461 (M-H, Ci6H10F3O5, Ber. I
339,0475). *H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7,45 (s, I
1H), 7,14 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 6,64 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), I
20 5,65 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,02 (m, 2H). I
VOORBEELD 5g I
0 I
25 ||-γγ^0Η I
H°Y^0''^'^O'XF3 I
O I
7- (carboxymethoxy) -2“ (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
30 3-carbonzuur I
Het 7-(carboxymethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
35 Voorbeeld 5e: ESHRMS m/z 7,0247 (M-H, C13H0F3O6, Ber. I
317,0267) 31. XH NMR (DMSO/ 300 MHz) 13,05 (brs, 2H), 7,79 I
(s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,84 (q, I
1H, J = 7,0 Hz), 4,73 (s, 2H). I
10258442 187 VOORBEELD 6 I 0 10 6-chloor-8-isopropyl-5-»ethyl-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzaldehyde.
15 Aan een oplossing van 4-chloor-2-isopropyl-5- methylfenol (5,00 g, 27.08 mmol) in watèrvrij acetonitril (150 ml) werd MgCl2 (3,87 g, 40,61 inmol), TEA (10.28 ml, 101,55 mmol) en paraformaldehyde (5,48 g, 182,79 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 18 uur gere-20 fluxed onder een droge N2-atmosfeer. Het mengsel werd daarna gekoeld, aangezuurd met 2,4 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 250 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (100 ml), gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een donkeroranje olie 25 op te leveren die werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) en uitgewassen met 25 % hexaan/CH2Cl2 om 5,8 g (99 % opbrengst) van het product als een vaalgele olie op te leveren. GCMS m/z 212,0 (M+) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder 30 verdere zuivering.
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 3-chloor-6-hydroxy-5-isopropyl-2-35 methylbenzaldehyde die werd bereid zoals in Stap 1 (5,21 g, 24,56 mmol), K2CO3 (6,78 g, 49,12 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (6,19 g, 36,84 mmol) in watèrvrij DMF (30,0 ml) werd gedurende.18 uur tot 90 °C verwarmd onder T025844-:
I 188 I
I een droge ^-atmosfeer. Het mengsel werd daarna gekoeld, I
I in 1,2 N HCl (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 I
I x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met I
I brijn (100 ml), gedroogd over MgSO«, gefilterd en in vacu- I
I 5 urn geconcentreerd om een. donkeroranje olie op te leveren I
I die werd onderworpen aan flashchromatografie (silicagel) I
I en uitgewassen met 50 % hexaan/CH2Cl2 om 3,94 g (44 %) van I
I het product als een oranje olie op te leveren: GCMS m/z I
I 362,0 (M+) . *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,26 (s, I
I 10 1H), 5,75 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), I
I 2,45 (s, 3H), 1,39 (m, 3H), 1,23 (m, 6H). I
I Stap 3. Bereiding van 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I 15 Het 6-chloor-8-isopropyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
I die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 2a,. stap 3: ESHRMS m/z 333,0538 (M-H, I
I Ci5H1303F3Cl, Ber. 333,0500). XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 8,08 I
I 20 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,28 (m, I
I 1H), 2,46 (s, 3H), 1,22 (m, 6H). I
I VOORBEELD 7a I
I 25 ?,
I c,YYi oh I
I 30 6-chloor-7- (ethylthio) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I stap 1. Bereiding_van_5-chloor-4-fluor-2- I
I hydroxybenzaldehyde. I
I 35 Aan 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 mmol) werd het I
I methaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd I
I geroerd bij k.t. Een ijs/water-bad werd gebruikt om de I
I temperatuur van het geroerde mengsel op 10 °C te brengen. I
I 1025844- 189
Metheenamine (47,8 g, 341 mmol) werd portiegewijs toegevoegd in scheppen van 3 gram om de vaste stof te kunnen laten oplossen en de temperatuur lager dan 40 eC te houden. De toevoeging was voltooid na 90 minuten. - WAARSCHU-5 WING: Als de toevoeging te snel wordt uitgevoerd zal de vaste stof exotherm reageren met het zuur en ontleden. Het mengsel werd naar 100 °C verwarmd. Bij 70 °C werd een verandering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en werd een vaste stof gevormd. Wanneer de temperatuur van 10 100 eC was bereikt werd de verwarmingsmantel verwijderd en liet men het mengsel koelen tot k.t. Het reactiemengsel werd in 1 1 ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefilterd door een silica prop (4,5 x 9 cm), gewassen met extra CH2CI2 en 15 concd om een ruwe gele vaste stof op te léveren. Kugel-rohr-destillatie (100 millitorr, 60 eC) leverde 18,06 g (60,6 %) van een witte vaste stof op: *H NMR geeft een zuiverheid van >95 % weer: XH NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,23 20 (d, 1H, J * 1,5 Hz).
Stap 2 ♦_Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan de aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit Stap 1 in DMF 25 (25 ml) werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het meng sel werd geroerd, naar 70 eC verwarmd en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol) . Na 2 uur werd het mengsel werd mengsel naar 95 °C verwarmd. Na een totaal van 4 uur werd 16 ml extra crotonaat toegevoegd en 30 liet men het mengsel 4 uur bij 95 °C roeren en vervolgens 12 uur bij k.t. Volgens LCMS was de reactie voltooid. Dit mengsel werd met 300 ml 1 N HC1 behandeld en viermaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefilterd door silica (4,5 x 6 cm) en de silicaprop werd 35 gewassen met extra CH2CI2. De extracten werden concd, de ruwe vaste stof fijngemalen met koude methanol, de vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd om 19,1 g geelbruine vaste stof op te leveren. De moedervloeistoffen 1025 844-3
I 190 I
I werden concd, opgelost in CH2CI2 en gefilterd door een I
I nieuwe silica prop volgens dezelfde benadering als hierbo- I
I ven om een tweede hoeveelheid van 4,1 g vaste stof op te I
I leveren. De moedervloeistoffen werden met H2O verdund en I
I 5 de vaste stof werd opgevangen om een derde hoeveelheid van I
I 3,16 g vaste stof op te leveren. De totale opbrengst was I
I 26,36 g (81,2 %) . De eerste en tweede hoeveelheid waren I
I >95 % volgens XH NMR. De derde hoeveelheid was >90 % zui- I
I ver: NMR (CDC13) 1,35 (t, 3H, J - 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), I
I 10 5,71 (q, 1H, J - 6,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J - 9,4 Hz), 7,28 I
I (d, 1H, 7,9 Hz), 7,63 (s, 1H), 19F NMR (CDCI3) -78,9 (d, I
I 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz), 13C NMR (CD- I
I Cl3) 14,2, 61,7, 70,9 (q, C2, J = 33,3 Hz), 105,5 (d, C8, I
I J - 25,5 Hz), 114,9 (d, J = 18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 I
I 15 (q, CF3, J « 287,2 Hz), 130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J I
I -1,9 Hz), 152,9 (d, J - 11,4 Hz), 160,1 (d, C7, J - 255,2 I
I Hz), 163,4 (C=0) I
I Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethylthio)-2- I
I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (Stap 2) (0,5 I
I g, 1.54 mmol) en ethaanthiol (0,1 g, 1.54 mmol) werd opge- I
I lost in watervrij DM F (5 ml), verwarmd naar 90 °C en be- I
I 25 handeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 mmol). De oplossing werd 48 I
I uur op 90 °C gehouden, tot kamertemperatuur gekoeld, ge- I
I filterd door celite en gecondenseerd tot een viskeuze I
I olie. De olie werd gezuiverd met flashchromatografie (si- I
I licagel) met 10-40 % ethylacetaat in hexaan om lichtgele I
I 30 vaste stof op te leveren (0,24 g, 43 %): GCMS 366,00 (M+). I
I XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 I
I (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J- 7,0 Hz), 4,29 (m, 2H) , 2,96 (m, I
I 2H), 1,40 (m, 3H), 1,35 (m, 3H). I
I 35 Stap 4. Bereiding van . 6-chloor-7-(ethylthio)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Het 6-chloor-7-(ethylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
I 1025844- I
191 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lh, stap 3: ESHRMS m/z 336,9886 (M-H, C13H9O3F3CIS, Ber. 336, 9908). XH NMR (aceton-de/ 300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J «= 5 7,0 Hz), 3,12 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2
Hz).
VOORBEELD 7b
CITYT0H
CF3 15 6-chloor-7-(isopentylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-(isopentylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die 20 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in
Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 379,0420 (M-H, C16H15F3O3CIS, Ber.
379,0377). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 25 0, 93 (m, 3H).
VOORBEELD 7c
O
30 clTr^oH
6-chloor-7-(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 35
Het 6-chloor-7-.(propylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in 1025844-5 . .
I 192 I
I Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 351,0076 (M-H, Ci4HnF303ClS, Ber. I
I 351,0064). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,54 I
I (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,09 (t, I
I 2H, J « 8,0 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,12 (m, 3H). I
I 5 I
I VOORBEELD 7d I
I ° I
I 0,ντί<!5τ^ι^0Η I
I 1° I
I 6-chloor-7- (isobutylthio) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 15 I
I Het 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
I vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 7a. I
I 20 LCMS 367,10 (M+H) . *H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,86 (s, I
I 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), I
I 2,99 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,10 (m, 6H). I
I VOORBEELD 7e I
I 25 O I
I "γγγ^οπ I
I (j^V^S'^^O^CFs I
I 30 I
I 7- (benzylthio)-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 35 Het 7-(benzylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
I vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 399,0036 (M-H, Ci8HuF303C1S, Ber. I
I 10258442 I
193 399,0064). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,54 (m, 3H) , 7,32 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,40 (s, 2H) .
5 VOORBEELD 7f
O
c'yyV1"oh i° 3 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 15 Het 7-(butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 365,0208 (M-H, C15H13F3O3CIS, Ber.
365.0221) . *H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,53 20 Cs, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,10 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (m, 3H).
VOORBEELD 7g
O
CF3 30 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 7- (sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die 35 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in . Voorbeeld 7a. ESHRMS m/z 365,0226 (M-H, C15H13F3O3CIS, Ber.
365.0221) . XH NMR. (aceton-d6/ 300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,54 1025844-
I 194 I
I (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 3,57 (m, I
I 1H), 1,72 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,05 (m, 3H). I
I VOORBEELD 8a I
I 5 o I
I γγ^0Η I
I I
I 6-chloor-7-(3,5-dimathylpiperidine-l-yl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I 15 Stap_1^_Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- (3,5- I
dimethylpiperidine-l-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat. I
I Een mengsel van ethyl-6-chloor-7-fluor-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (uit Voorbeeld I
I 20 7a, Stap 2) (0,5 g, 1,54 mmol) en 3,5-dimethylpiperidine I
I (0,17 g, 1,54 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (5 ml), I
I verwarmd naar 90 °C en behandeld met K2CO3 (0,25 g, 1,84 I
I mmol). De oplossing werd 48 uur op 90 °C gehouden, tot ka- I
I mertemperatuur gekoeld, gefilterd door celite en geconden- I
I 25 seerd tot een viskeuze olie. De olie werd gezuiverd met I
I Biotage-silica chromatografie met 30 % methyleenchloride I
I in hexaan om lichtgele olie op te leveren (0,6 g, 93 %). I
I GCMS m/z 417,00 (M+) . *Η NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,61 (s, 1H), I
I 7,18 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,67 I
I 30 (m, 2H), 3,40 . (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,31 I
I (m, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,90 (m, 6H), 0,68 (m, 1H). I 1 I 1025844-
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidine- I
I 1-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I 35 Het 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidine-l-yl)-2-(tri- I
I fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens I
I een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
I beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 390,1048 I
195 (M+H, CieH2o03F3ClNf Ber. 390,1078). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,92 (m, 6H), 0,76 (m, 1H) .
5 VOORBEELD 8b
O
awv^on 10 cf3 6-chloor-7- (3-methylpiperidine-l-yl) -2- (trifluonnethyl) -15 2H-chromeen-3-c&rbonzuur
Het 6-chloor-7-(3-methylpiperidine-l-yl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze 20 die is beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376,0931 (M+H, C17H18F3O3CIN Ber. 376,0922). 1H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,93 (m, 3H).
25 VOORBEELD 8c
O
6-chloor-7-[isobutyl (methyl) amino]-2-(trifluonnethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd. bereid volgens de werkwijze dié vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- ' 35 1025844-
I 196 I
I schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 364,0897 (M+H, I
I C16H18F3O3CIN Ber. 364,0922). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
I 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - I
I 7,0 Hz), 3,04 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,96 I
I 5 (m, 6H) . I
I VOORBEELD 8d I
I o I
I 10 I
I Xj 0 I
I 15 6-chloor-7- (4-methylpiperidine-l-yl) -2- (trifluormethyl) - I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Het 6-chloor-7-(4-methylpiperidine-l-yl)-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de I
I 20 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 376,0924 (M+H, I
I C17H18F3O3CIN, Ber. 376,0922). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) I
I 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = I
I 7,0 Hz), 3,48 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , 1,58 I
I 25 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,98 (m, 3H) . I
I VOORBEELD 8e I
I o I
I c1v<vv^oh I
I 30 ]| I I I
I I
I 6-chloor-7-(3,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)-2- I
I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I 1
I 1025844-: I
Het 6-chloro-7-(3,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid vol- I
197 gens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 360,0592 (M+H, Ci6Hi4F303ClN, Ber. 360,0609).. *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,79 (m, 5 3H), 3,68 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) .
VOORBEELD 8f
O
10 ci^y^Aqh CF3 15 6-chloor-7- [ethyl (methyl) ami.no] -2- (trif luormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Het 6-chloor-7-[ethyl(methyl)amino)-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de 20 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 336,0574 (M+H, C14H14F3O3CIN, Ber. 336,0609). 1H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,21 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,96 (m, 3H).
25 VOORBEELD 8g
O
30 . . J1 JL 1 CF3 35 6-ehloor-7-[ (cyclopropylmethyl) (propyl) amino] -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1025844“ __ .
198 I
Het 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid vol- I
gens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
die is beschreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 390,1040 I
5 (M+H, C18H20F3O3CIN, Ber. 390,1078). XH NMR (aceton-d6/ 300 I
MHz) 7,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,79 (q, I
1H, J - 7,0 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), I
1.00 (m, 1H), 0,90 (m, 3H), 0,45, (m, 2H), 0,10 (m, 2H). I
10 VOORBEELD 8h I
0 I
CFS I
7- [butyl (ethyl) amino] -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
20 I
Het 7-[butyl(ethyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 378,1058 (M+H, I
25 C17H20F3O3CIN, Ber. 378,1078). XH NMR (aceton-de/ 300 MHz) I
7,83 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - I
7.0 Hz), 3,24 (m, 4H) , 1,51 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,10 I
(m, 3H), 0,91 (m, 3H). I
1025844- 199 VOORBEELD 81
O
ciwVv°h U 1 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur
Het 7-[benzyl(methyl)amino]-6-chloor-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-15 schreven in Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 398,0788 (M+H, C19Hi6F303C1N, Ber. 398,0765). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,36 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,36 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
20 VOORBEELD 8j
O
0H
u 7-azetidine-l-yl-6-ehloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 30 . Het 7-azetidine-l-yl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 8a.
ESHRMS m/z 334,0441 (M+H, C14H12F3O3CIN, Ber. 334,0452). ΧΗ 35 NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,72 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,23 (m, 4H), 2,35 (m, 2H) .
1025844-
200 I
VOORBEELD 8k I
° I
ciyyY°h I
QT^0 CF* I
7- (benzylamino) -6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
10 I
Het 7-(benzylamino)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 8a. ESHRMS m/z 384,0583 (M+H, C18H14F3O3CIN, Ber. I
15 384,0609). lH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,40 I
(m, 6H), 6,28 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,58 (m, I
2H) . I
VOORBEELD 81 I
20 o I
25 I
6-chloor-7- (diethylamino) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
30 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(diethylamino)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carboxylaat. I
Het ethyl-7-(diethylamino)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
35 Voorbeeld la, Stap 1. GCMS m/z 343,0 (M+) . Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering. I
1025844' I
201
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-6-chloor-7-(diethylamino)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een 5 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lh, Stap 2. GCMS m/z 377,0 (M+). XH NMR (CDCla/ 400 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,32 (m, 3H), 1,09 (m, 6H) . Deze ester had een voldoende 10 mate van zuiverheid om gebruikt té worden zonder verdere zuivering.
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(diethylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
15 Het 6-chloor-7-(diethylamino)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 350,0774 (M+H, C15H16O3F3CIN, Ber. 350,0765). lH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,73 20 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J - 7,0
Hz), 3,23 (m, 4H), 1,10 (m, 6H).
VOORBEELD 9a 25 _χοίοΗ 30 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-oarbonzuur . Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-joodbenzaldehyde.
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijg- 35 baar 2-joodfenol (30 g, 136 mmol) in ACN werd MgCl2 (19,5 g, 204 mmol) in porties toegevoegd terwijl de temperatuur lager dan 10 °C werd gehouden, gevolgd door paraformalde-hyde (28,6 g, 954 mmol) en TEA (76 ml, 545 mmol) waardoor 1025844-
202 I
een exotherm van 15 °C werd gevormd. De oplossing werd 2 I
uur naar 72 °C verwarmd. De reactie werd naar kamertempe- I
ratuur gekoeld en in verzadigd waterig ammoniumchloride I
(500 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 I
5 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met I
waterige NaHC03-oplossing (2 x 150 ml), waterige 1 N HC1- I
oplossing (2 x 150 ml), en brijn (2 x 150 ml), gedroogd I
over Na2S04, gefilterd, en in vacuüm geconcentreerd. Het I
ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie I
10 (Silica, 5% ethylacetaat/ hexaan). Gewenste fracties wer- I
den opgevangen en gecombineerd, en door het verwijderen I
van het oplosmiddel in vacuüm werd de ethylester (27 g, 79 I
%) als een gele vaste stof gevormd. Deze salicylaldehyde I
had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te wor- I
15 den zonder verdere zuivering. XH NMR (DMSO-de/ 400 MHz) I
10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,31 (m, 1H). I
Stap 2. Bereiding van ethyl-7-1ood-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat. I
20 De aldehyde uit Stap 1 (25 g, 114 mmol) werd gecon- I
denseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de I
werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, stap 1 (15 g, I
52 %). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om I
gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z I
25 361,1040 (M-H, C13H9IF3O3, Ber. 361,1046) . I
Stap 3. Bereiding van ethyl-7-butyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat. I
1-Buteen werd 15 minuten door 9-BBN in THF (6,53 ml, I
30 6,5 mmol) geborreld en de resulterende oplossing werd ge- I
durende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze I
oplossing werden de ester (Step 2), (2,0 g, 5 mmol) opge- I
lost in THF (25 ml) , Pd(dppf)Cl*CH2Cl2 (0,133 g, 5 mol%) en I
K3PO4 (aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 I
35 uur naar 60 °C verwarmd. De reactie werd naar kamertempe- I
ratuur gekoeld, in H20 (150 ml) gegoten en geëxtraheerd I
met ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische I
fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x I
1025844- I
203 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en brijn (2 x 50 ml), gedroogd over Na2S04, gefilterd, en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flashchromatografie (Silica, 2% ethylacetaat/ hexaan). Ge-5 wenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, en door het verwijderen van het oplosmiddel in vacuüm· werd de ethylester (600 mg, 56 %) als een amberkleurige olie gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z 10 329 (M+H) .
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester uit Stap 1 werd gechloreerd volgens een 15 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (91 %) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering. *H NMR (DMSO-de/ 400 MHz), 7,88 (s, 1H),.' 7,60(s, 1H), 7,02 (s, 1H) , 5,92 (q, 1H, J - 7,1 20 Hz), 2,62 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,866 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
Stap 5. Bereiding van 7-butyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
25 De ester (Stap 4) werd gehydrolyseerd om het carbon- zuur uit de titel te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2, (99 %) . ESHRMS m/z 333,0497 (M-H, Ci5H13ClF303, Ber. 333,0500). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz), 30 13,13 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,860 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
1025844“
204 I
VOORBEELD 9b I
O I
C,YÏT 0H I
5 I
6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chzoxneen-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Neohexeen werd aan een oplossing van 9-BBN in THF I
(6,53 mlf 6,5 mmol) toegevoegd en de resulterende oplos- I
15 sing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
Aan deze oplossing werden de ester uit Voorbeeld 9a, Stap I
2, (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml), I
Pd(dppf)Cl’CH2C12 (0,133 g, 5 mol%) en K3PO4 (aq) (3,5 ml, I
7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur naar 60°C °C I
20 verwarmd. Opwerking en zuivering van de reactie werd uit- I
gevoerd volgens Voorbeeld 9a, Stap 1 zodat de ethylester I
(720 mg, 62 %) als een amberkleurige olie werd gevormd. I
Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om ge- I
bruikt te worden zonder verdere zuivering. ESHRMS m/z 357 I
25 (M+H). I
Stap_2. Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- (3,3- I
dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat. I
30 De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (87 %) . Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z 376 (M+H). I
35 I
1025844- I
205
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,3-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Stap .2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 5 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 361,0801 (M-H, C17H17CIF3O3', Ber.
361,0813), XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,23 (brs, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J =7,1 Hz), 3,30 (m, 2H), 2,56 - 2,60 (m, 2H), 1,31 - 1,37 (m, 10 2H), 0,91 (s, 9H).
VOORBEELD 9c 0
15 I CIViY^| OH
6-chloor-7-isobutyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-20 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de 25 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9a, Stap 3 met de van toepassing zijnde substitutie met isobutyleen zodat de ethylester (720 mg, 58 %) als een amberkleurige olie werd gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om ge-30 bruikt te worden zonder verdere zuivering. EILRMS m/z 328 (M+) .
Stap 2, Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
35 De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (92 %) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden 1025844-
206 I
zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z 363 (M+H). XH NMR I
(DMS0-d6/ 400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,96 (q, I
1H, J = 7,1 Hz), 4,18 - 4,27 (m, 2H), 2,51 - 2,53 (d, 2H, I
J - 7,2 Hz), 1,84 - 1,91 (m, 2H), 1,240 (t, 1H, J = 7,1 I
5 Hz), 0,842 (m, 6H). I
Stap_3. Bereiding_van_6-chloor-7-isobutyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
10 zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %) . ESHRMS m/z 333,0496 (M-H, C15H13C1F303, Ber. I
333,0500). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,31 (brs, 1H), 7,81 I
(s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 I
15 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85 - 1,89 (m, 1H), 0,843 I
(m, 6H). I
VOORBEELD 9d I
° I
ic'YYi 0H I
25 (2S)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Een racemisch mengsel van de verbinding die bereid is I
in Voorbeeld 9c, Stap 3 werd gescheiden door middel van I
30 chirale chromatografie met gebruikmaking van een Chiralcel I
OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en I
detecteert bij 254 nm, als piek 1 met retentietijd 6,60 I
min. ESHRMS m/z 333,0496 (M-H, C15H13CIF3O3, Ber. 333,0500). I
*H NMR (DMSO-de/ 400 MHz) 13,31 (brs, 1H) , 7,81 (s, 1H) , I
35 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 I
(d, 2H, J - 6,7 Hz), 1,85 - 1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H). I
1025844- I
207 VOORBEELD 9e
O
5 /kA^o^'''CF3 (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 10
Een racemisch mengsel van de verbinding die bereid is in Voorbeeld 9c, Stap 3 werd gescheiden door middel van . chirale scheiding met gebruikmaking van een Chiralcel OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0.1 en de- 15 tecteert bij 254 nm,. als piek 2 met retentietijd 9,77 min. ESHRMS m/z 333,0496 (M-H, C15Hi3ClF303, Ber. 333,0500). lH NMR (DMSO-de/ 400 MHz) 13,31 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J - 6,7 Hz), 1,85 - 1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H).
20 VOORBEELD 9f
O
TT I OH
6-chloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-isopropylbenzaldehyde.
Aan een gekoelde oplossing van commercieel verkrijgbaar 3-isopropyfenol (5 g, 36,7 mmol) in ACN werd MgCl2 (5,24 g, 55 mmol) in porties toegevoegd terwijl de tempe- 35 ratuur lager dan 10 °C werd gehouden, gevolgd door para-formaldehyde (7,72 g, 257 mmol) en TEA (20,47 ml, 146 mmol) waardoor een exotherm van 15 °C werd gevormd. De op- .
lossing werd 2 uur naar 72 °C verwarmd. De reactie werd 10258443
208 I
naar kamertemperatuur gekoeld en in verzadigd waterig am- I
moniumchloride (200 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethyla- I
cetaat (2 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen wer- I
den gewassen met waterige NaHC03-oplossing (2 x 50 ml), I
5 waterige 1 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en brijn (2 x 50 I
ml), gedroogd over Na2S04, gefilterd, en in vacuüm gecon- I
centreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan flash- I
chromatografie (Silica, 5% ethylacetaat/ hexaan). Gewenste I
fracties werden opgevangen en gecombineerd, en door het I
10 verwijderen van het oplosmiddel in vacuüm werd de ethyles- I
ter (4,6 g, 76 %) als een gele vaste stof gevormd. Deze I
salicylaldehyde had een voldoende mate van zuiverheid om I
gebruikt te worden zonder verdere zuivering: EILRMS m/z I
164 (M+). I
15 I
Stap_2._Bereiding van_ethyl-7-isopropyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Deze salicylaldehyde (Stap 1) werd gecondenseerd met I
ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat volgens een werkwijze die I
20 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 4a, Stap 1 zodat de ethylester (8,21 g, 84 %) I
als een amberkleurige olie werd gevormd. Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 315 (M+H). I
25 I
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Stap 2) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
30 schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (82 %) . Deze ester had I
eén voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 349 (M+H). I
Stap 4. Bereiding van (2R)-6-chloor-7-isobutyl-2- I
35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester (Stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
1025844- I
209 (99 %) : ESHRMS m/z 319,0309 (M-H, C14H11CIF3O3, Ber.
319,0343). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 3,29 (m, 1H), 1,14-1,17 (m, 6H) .
5 VOORBEELD 9g
Cl O
ck^\AA
QH
io O CF3 4,6-dichloor-7-isopropyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur 15
Stap 1. Bereiding van ethyl-4,6-dichloor-7-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Voorbeeld 9f, Stap 3) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwij-20 ze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (29 %). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLCMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. Bereiding van 4,6-dichloor-7-isopropyl-2-25 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonz.uur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 352,9934 (M-H, CuHioC^FsOa, Ber. 30 352,9954). ^ NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 14,1 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,15 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,27 (m, 1H), 1,175 (m,. 6H).
1025844a
210 I
VOORBEELD 9h I
° I
αΥΥΎ^0Η I
6-chloor-7-propyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-propyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
15 schreven in Voorbeeld 9a, Stap 3 met de van toepassing I
zijnde substitutie met propeen zodat de ethylester (1,24 I
g, 78 %) als een amberkleurige olie werd gevormd. Deze es- I
ter had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 315 (M+H). I
20 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-propyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
25 schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1. Deze ester had een vol- I
doende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder I
verdere zuivering: ESLRMS m/z 349 (M+H). I
Stap_3._Bereiding van 6-chloor-7-propyl-2- I
30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %) : ESLRMS m/z 319,0326 (M-H, C14H11CIF3O3, Ber. I
35 319,0343). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,80 I
(s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 I
Hz), 2,59 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,873 (m, 3H). I
1025844- I
211 VOORBEELD 91
O
c,rrToH
6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de 15 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9b, Stap 1 met de van toepassing zijnde substitutie met propeen zodat de ethylester (1,21 g, 63 %) als een geelbruine vaste stof werd gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te 20 worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 383 (M+H).
Stap 2. Bereiding_van_ethyl-6-chloor-7- (2- cyclohexylethyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
25 De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (85 %) . Deze ester had een voldoende mate : van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 417 (M+H).
30
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-Σι trif luormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die. vergelijkbaar is 35 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 387,0969 (M-H, C19H19CIF3O3, Ber.
387,0996). XH NMR (DMS0-d6/ 400 MHz) 13,20 (brs 1H), . 7,77 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 1025 84 4*’
212 I
Hz), 2,61 (m, 2H), 1,55 - 1,70 (m, 5H), 1,38 (m, 2H), 1,09 I
- 1,20 (m, 4H), 0,860 - 0,917 (m, 2H). I
VOORBEELD 9j I
5 I
0 I
c,YYi 0H I
10 CT^ I
6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
15 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-[2-(4-chloorfenyl)ethvl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 9b, Stap 1 met de van toepassing I
20 zijnde substitutie.met p-chloorstyreen zodat de ethylester I
(1,15 g, 55 %) als een gele vaste stof werd gevormd. Deze I
ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 397 (M+H). I
25 Stap_2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7- [2- (4- I
chloorfenyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat. I
De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
30 schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (82 %) . Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 431 (M+H). I
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]- I
35 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
I met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
I 1025844- I
213 (99 %): ESHRMS m/z 415,0110 (M-H, Ci9Hi2C12F303, Ber.
415,009.8). ,lH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,25 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3), 7,20 (d, 2H, J 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 5 (s, 2H).
VOORBEELD 9k
O
10 7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3--carboxylaat.
Aan een oplossing van β-benzyl 9-BBN (20 ml, 10 mmol) 20 in THF (20 ml) werden de ester uit Voorbeeld 9a, Stap 2 opgèlost in THF (25 ml), Pd(dppf)Cl·0Η2012 (0,133 g, 5 mol%) en K3PO4 (aq) (3,5 ml, 7,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur naar 60.°C verwarmd. Opwerking en zuivering van de reactie werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, Stap 25 1 zodat de ethylester (1,4 g, 76 %.) als een vaalgele vaste stof werd gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gébruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 363 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met. de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (80 %) . Deze ester had 35 een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt' te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 397 (M+H).
1025844“
214 I
Stap 3. Bereiding_van_7-benzyl-6-chloor-2- I
(trifluormethvl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
5 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %): ESHRMS m/z 367,0343 (M-H, CieHuClFaOa, Ber. I
367,0329). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 I
(s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,17 - 7,19 I
(m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, I
10 2H). I
VOORBEELD 91 I
° I
(2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
20 I
Een racemisch mengsel van de verbinding die bereid is I
in Voorbeeld 9k, Stap 3 werd chiraal gescheiden met ge- I
bruikmaking van hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, I
Stap 1, als piek 2 met retentietijd 5,76 min. ESHRMS m/z I
25 367,0343 (M-H, C20H11CIF3O3, Ber. 367,0329). 1H NMR (DMSO-de/ I
400MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 I
- 7,29 (m, 2H), 7,17 - 7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 I
(q, 1H, J « 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H) . £□] 25589 - +2,0 in MeOH. I
30 VOORBEELD 9m I
O I
(^αΎ#Υϊι'0Η I
35 I
(2S)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
1 025 844*3’ I
215
Een racemisch mengsel van de verbinding die bereid is . in Voorbeeld 9k, Stap 3 werd chiraal gescheiden met gebruikmaking van hetzelfde protocol als voor Voorbeeld 9d, Stap 1, als piek 1 met retentietijd 4/27 min: ESHRMS m/z 5 367,0343 (M-H, C18H11CIF3O3, Ber. 367,0329). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz). 13,34 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 2H) , 7,17 - 7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, 2H) . [a] 25589 = -1,4 graden (in MeOH).
10 VOORBEELD 9n
O
Cl 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van de ester uit Voorbeeld 9a, stap 2, (2,0 g, 5 mmol) opgelost in THF (25 ml) werden Pd(dba)2 25 (58 mg, 2 mol%) en tfp (47 mg, 4 mol%) toegevoegd gevolgd door de inspuiting van 2-chloorbenzylzinkchloride. De reactie werd 6 uur naar 65 °C verwarmd. Opwerking en zuivering van de reactie werd uitgevoerd volgens Voorbeeld 9a, Stap 1 zodat de ethylester (1,4 g, 70 %) als een gele vas-30 te stof werd gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt tè worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 397 (M+H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester . (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de -werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (78 %) . Deze ester had 1025844“
216 I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 431 (M+H). lH NMR I
(DMSO-d«/ 400 MHz) 1,98 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, I
1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,68 (s, I
5 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,23 (m, 2H), 4,11 (d, 2H, I
J = 6,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz). I
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
10 De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %): ESHRMS m/z 400,9984 (M-H, C18H10CI2F3O3, Ber. I
400,9954). NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,79 I
15 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,66 I
(s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,1 (d, 2H, J = 6,3 I
Hz) . I
VOORBEELD 9o I
20 o I
αγΫ'ΥΥΎΚ°Η I
25 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-chloorbenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦ I
30 Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 9n, Stap 1 met de van toepassing I
zijnde substitutie met 4-chloorbenzylzinkchloride zodat de I
ethylester (1,4 g, 70 %) als een gele vaste stof werd ge- I
35 vormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om I
gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z I
397 (M+H). I
1025844- I
217
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-5 schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (81 %) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: EILRMS m/z 430 (M+).
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %) : ESHRMS m/z 400,9993 (M-H, C18H10CI2F3O3, Ber.
. 15 400, 9954). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,21 (brs, 1H) , 7,82 . (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J =. 7,1 Hz), 4.00 (s, 2H).
20 VOORBEELD 9p
O
6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van (4-chloor-2-methylfenyl)(3-methoxyfenyl)methanon.
Aan een gekoelde geroerde oplossing van 3-methoxybenzoylchloride (5,0 g, 29,3 mmol) in aceton/water (3:1) werd 4-chlóor-2-methylfenylboronzuur (5,0 g, 29,3 35 mmol) toegevoegd, gevolgd door PdCl2 (0,259 g, 5 mol%) en natriumcarbonaat (23,87 ml, 47 mmol). Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. Op-werking en zuivering van de reactie werd uitgevoerd vol- 1025844-
218 I
gens Voorbeeld 9a, Stap 1 zodat de verbinding uit de titel I
(5,8 g, 76 %) werd gevormd. Deze ester had een voldoende I
mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere I
zuivering: ESLRMS m/z 261,1 (M+H). I
5 I
Stap 2. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methvlbenzyljfenyl- I
methylether. I
Aan een oplossing van de methylether uit Stap 1 (5,8 I
g, 22 mmol) in dichloormethaan (15 ml) werd triethylsilaan I
10 (14,2 ml, 88,9 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging I
van TFA (25,36 ml, 222 mmol). Men liet de oplossing gedu- I
rende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De reactie I
werd in verzadigd NH4CI (aq) afgeschrikt en geëxtraheerd I
met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organi- I
15 sche fasen werden gewassen met waterige NaHC03-oplossing I
(2 x 50 ml), waterige 3 N HCl-oplossing (2 x 50 ml), en I
brijn (2 x 50 ml), gedroogd over Na2S04, gefilterd, en in I
vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen I
aan flashchromatografie (Silica, 5% ethylacetaat/ hexaan). I
20 Gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, en I
door het verwijderen van het oplosmiddel in vacuüm werd de I
verbinding uit de titel (4,5 g, 82 %) als een heldere olie I
gevormd. Deze methylether had een voldoende mate van zui- I
verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: I
25 ESLRMS m/z 247,1 (M+H). I
Stap 3. Bereiding van 3-(4-chloor-2-methylbenzyl)fenol. I
Aan een gekoelde (-20 °C) geroerde oplossing van de I
methylether uit stap 2 (3,01 g, 12 mmol) werd 1 M BBrg in I
30 CH2CI2 (121,99 ml, 121 mmol) toegevoegd. Men liet de oplos- I
sing naar kamertemperatuur verwarmen en gedurende de nacht I
roeren. De reactie wordt gekoeld (-20 °C) en methanol werd I
met een spuit toegevoegd. Oplosmiddel werd in vacuüm ver- I
wijderd en het ruwe materiaal werd onderworpen aan flash- I
35 chromatografie (Silica, 10% ethylacetaat/hexaan). Gewenste I
fracties werden opgevangen en gecombineerd, en door het I
verwijderen van het oplosmiddel in vacuüm werd de verbin- I
ding uit de titel (2,18 g, 77 %) als een heldere olie ge- I
1025844» I
219 vormd. Deze methylether had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: EIL-RMS m/z 232 (M+).
5 Stap 4. Bereiding van 4-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-hydroxybenzaldehyde.
Het fenol (Stap 3) werd geformyleerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9f, Stap 1: ESLRMS m/z 261,1 (M+H).
10
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-.chromeen-3-carboxylaat.
De aldehyde (Stap 4) werd gecondenseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-15 schreven in Voorbeeld 4a, Stap 1. Deze aldehyde had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z 409,0862 (M-H, C19H13CIF3O3,
Ber. 409,0813).
20 Stap 6. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Stap 5) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-25 schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (68 %) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 445,2 (M+H).
Stap_7 . Bereiding van_6-chloor-7- (4-chloor-2- 30 methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 415,0119 (M-H, C19H12CI2F3O3., Ber.
35 415,0110). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J= 10,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 10,4. Hz), 6,65 (sr 1H), 5,88 (q, 1H, j = 7,1 Hz), 3,96. (m, 2H)., 2,17 (s, 3H) .
10258443
220 I
VOORBEELD 9q I
O I
5 ^yy'ytV1'0” I
6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3--carboxylaat. I
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de I
15 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 9n, Stap 1 met de van toepassing I
zijnde substitutie met 4-chloor-2-methylbenzylzinkchloride I
zodat de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof I
werd gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zui- I
20 verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: I
ESLRMS m/z 393,2 (M+H). I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
25 De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (62 %) . Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 427 (M+H). I
30 I
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methoxybenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
35 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %) : ESHRMS m/z 397,0452 (M-H, C19H13CIF3O4, Ber. I
397, 0449). *H NMR (DMS0-d6/ 400 MHz) 13,16 (brs, 1H), 7,78 . I
(s, 1H), 7,35 (d, 1H, J> 7,6 Hz) , 7,29 (s, 1H), 7,15 (d, I
10258447 I
221 1H, J = 8,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 6,89 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
VOORBEELD 9r
5 O
ciAAAa0aCF3 10 6-chloor-7-(3-chloor-4-methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-4-15 methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Voorbeeld 9q, Stap 2) werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (23 %) . Deze 20 ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 461 (M+H).
Stap_2_._Bereiding van_6-chioor-7- (3-chloor-4- methoxybenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-25 carbonzuur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 431,0079 (M-H, Ci9Ha2Cl2F304, Ber.
30 431,0059). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13/32 (brs, 1H), 7,81
(s, 1H) / 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J - 2,O
Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04 (t, ίH, J = 8,0 Hz), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
35 1025844-
I 222 I
I VOORBEELD 9s I
I o I
I s γΝ ο1γγγ.ΟΗ I
I I
I 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluoxmethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I 10 I
I Stap 1. Bereiding van (2,4-dimethylfenyl)(3-methoxyfenyl)- I
I methanon. I
I Deze verbinding uit de titel werd gekoppeld volgens I
I een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
I 15 beschreven in Voorbeeld 9p, Stap 1 (89 %) . Dit keton had I
I een voldoende mate van zuiverheid óm gebruikt te worden I
I zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 241 (M+H). I
I Stap 2. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenylmethyl- I
I 20 ether. I
I Het keton (Stap 1) werd gereduceerd volgens een werk- I
I wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld 9p, Stap 2 . (92 %) . Deze methylether I
I had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te wor- I
I 25 den zonder verdere zuivering: EILRMS m/z 226 (M+). I
I Stap 3. Bereiding van 3-(2,4-dimethylbenzyl)fenol. I
I De methylether (Stap 1) werd ontschermd volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I 30 schreven in Voorbeeld 9p, Stap 3 (98 %). Dit fenol had een I
I voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder I
I verdere zuivering: EILRMS m/z 212 (M+). I
I Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-dimethylbenzyl)-2- I
I 35 hydroxybenzaldehyde. I
I Het fenol (Stap 3) werd geformyleerd volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld 9f, Stap 1 (78 %). Deze aldehyde had I
I 1025844- 223 een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 241 (M+H).
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De aldehyde (Stap 4) werd gecondenseerd volgéns een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 1. Deze aldehyde had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder 10 verdere zuivering: ESLRMS m/z 391 (M+H).
Stap 6._Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(-(2,4- dimethylbenzyl)-3,8a-dihydro-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Stap 5) werd gechloreerd volgens een werk-15 wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (83 %) . Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 425 (M+H).
20 Stap 7. Bereiding van 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 6) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 25 (99 %) : ESHRMS m/z 395,0676 (M-H, C20H15CIF3O3, Ber.
395,0656) *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H),. 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J= 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
30 1025844-
224 I
VOORBEELD 9t I
Cl O I
ll "i | ] 0H I
5 I
j ^ ^ o cf3 I
6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimathylbenzyl)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chroiaeen-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(5-chloor-2, 4- I
dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat. I
De ester (Voorbeeld 9s, Stap 4) werd gechloreerd vol- I
15 gens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (18'%)'. Deze es- I
ter had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 459 (M+H). I
20 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(5-chloor-2,4- I
dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur. I
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
25 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %): ESHRMS m/z 429,0290 (M-H, C20H14CI2F3O3, Ber. I
429,0267). NMR (DMSO-d6/ 400 MHz), 13,25 (s, 1H), 7,82 I
(s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 I
(s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,23 (s, I
. 30 3H), 2,10 (s, 3H) . I
1025844- I
225 VOORBEELD 9u
O
CIYY]'0H
5 C|A^k^A0^cF3 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 10
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. .
De ester (Voorbeeld 9s, Stap 4) wérd gechloreerd vol-15 gens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (23 %). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te. worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 459 (M+H).
20 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 25 met de werkwijze.die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %) . ESHRMS m/z 429,0259 (M-H, C20H14CI2F3O3, Ber.
429,0267). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,39 (sbrs, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H), 5,88. (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,98 (s, 2H), 2,23 (s, 30 1H), 2,10 (s, 1H).
1025844-
226 I
VOORBEELD 9v I
° I
5 ""«Fs V I
i”N I
10 (2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur-verbinding mat (IR)-l-fenylethanamine (1:1) I
(2R)-7-benzyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 91 (50 mg, 0,135 mmol) I
15 werd opgelost in 1 % ethylacetaat/hexaan (2 ml). (R)-(+)- I
a-methylbenzylamine (0,017 ml, 0,135 mmol) werd toegevoegd I
en men liet de oplossing 1 week bij kamertemperatuur staan I
totdat kristallen verschenen. Absolute configuratie werd I
vastgesteld met klein-molecuul-röntgendiffractie. I
.20 I
VOORBEELD 9w I
O I
I^Jl I
25 I
7-(3-methoxybenzyl)-2-(txifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
30 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3-methoxybenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens de I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 9n, Stap 1 met de van toepassing I
35 zijnde substitutie met 3-methoxybenzylzinkchloride zodat I
de ethylester (2,95 g, 81 %) als een gele vaste stof werd I
gevormd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid I
_ifmfUA- _I
227 om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: ESLRMS m/z 393 (M+H).
Stap_2. Bereiding_van 7-(3-methoxybenzyl)-2- 5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 2) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 363,0827 (M-H, Ci9Hi«F3C>4, Ber.
10 363,0839). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,17 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J - 7,9
Hz), .6,89 (m, 2H), .6,74 (m, 3H), (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) .
15 VOORBEELD 9x
O
20 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-ehromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-methylbenzoyl)-2-25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat uit Voorbeeld 9a, Stap 2 (3,0 g, 7,53 mmol), 4-methylfenylboronzuur (1,11 g, 8,26 mmol), K2CO3 (3,12 g, 22,59 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (159 mg, 0,225 mmol) werden 30 gemengd in dioxaan (30 ml) in een betrouwbare cilinder. Koölstofmonoxide werd tot 40 psi geborreld. De reactie werd 5 uur naar 80 °C verwarmd. Na filtratie werd de reactie af geschrikt met NH4CI en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd over MgS04. Het 35 filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om gele vaste stof op te leveren (1,2 g, 41 %) : LCMS m/z 391,10 (M+H). 1H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J - 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, 1025844-
I 228 I
I J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 2H, J - 8,0Hz), 7,25 (s, 1H), 5,78 I
I (q, 1H, J » 6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) , 1,35 (t, I
I 3H, J - 7,2 Hz). I
I 5 Stap 2. Bereiding van ethyl-7-(4-inethylbenzyl) -2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I De ester uit Stap 1 werd opgelost in TFA (18 ml). I
I Et3SiH werd druppelsgewijs toegevoegd bij kamertempera- I
I tuur. Men liet de reactie gedurende de nacht bij kamertem- I
I 10 peratuur roeren. De reactie werd afgeschrikt met NaHC03 en I
I geëxtraheerd met ether. De organische laag werd gedroogd I
I over MgSOi. Het filtraat werd geconcentreerd om gele olie I
I op te leveren die werd gezuiverd door middel van Biotage I
I met 3-5 % EtOAc in hexaan om een heldere oliehoeveelheid I
I 15 op te leveren: LCMS m/z 377,15 (M+H) . XH NMR (CDC13/ 400 I
I MHz) 7,68 (s, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J = 6,4 Hz), I
I 5,68 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,29 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,31 I
I (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). I
I 20 Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Natriumacetaat (1,03 g, 12.6 mmol) werd toegevoegd I
I aan een oplossing van de ester uit Stap 2 (0,95 g, 2,53 I
I mmol) in azijnzuur (30 ml) . Cl3 (gas) werd in de boven- I
I 25 staande oplossing geborreld totdat de neerslag werd waar- I
I genomen. Het mengsel werd 2 uur geroerd. Nadat CI2 (gas) I
I . was weggeblazen werd Zn (5 eq) aan het mengsel toegevoegd I
I en werd . 30 min. geroerd. Zn-zöut werd verwijderd en het I
I filtraat werd verdampt om gele olie op te leveren (1,0 g, I
I 30 97 %) : LCMS voor mono-Cl C2iHi803F3Cl, 409,10 (M+H) en voor I
I di-Cl Ci2iHi703F3Cl2r (M+H) 443,05. Deze ester had een vol- I
I doende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder I
I verdere zuivering. I
I 35 Stap 4. Bereiding van 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I De ester uit Stap 3 (1,0 g, 2,44 mmol) werd opgelost I
I in 4,0 ml methanol en 4,0 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
I 1025844= I
229 (2,4 ml, 6,1 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd en 6 uur bij 50 °C geroerd. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van RPHPLC met 60 % ACN in water om een gebroken-witte vaste stof op te leveren (0,324 g, 35 5 %): ESHRMS m/z 391,0474 (M-H, C19H13O3F3CI, Ber. 381,0500).
*H NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,13 (m 4H), 6,91 (s,lH), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 2,27 (s, 3H) .
10 VOORBEELD 9y 15 6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het 6-chloor-7-(3-chloor-4-methylbenzyl)-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur zoals werd bereid volgens dezelfdè werkwijze als Voorbeeld 9p, Stap 4: ESHRMS m/z 415,0087 (M-H, . C19H12O3F3CI2/ Ber. 415,0110). JH
NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 25 (m 2H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H).
VOORBEELD 9z 30 Fvt^1i 0,νγ^γ^γ0°2Η 6-chloor-7- (3,4-dif luorbenzyl) -2- (trifluormethyl) -2H- 35 chromeen-3-carbonzuur 1025844-
230 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(3,4-difluorbenzyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een oplossing van Pd(dba)2 (57,5 mg, 0,100 mmol) en I
tfp (46,7 mg, 0,201 mmol) in watervrij THF (10.0 ml) werd I
5 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna gekoeld I
naar 0 °C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat dat was bereid zoals in Voorbeeld 9a, Stap 2 I
(2,00 g, 5,02 mmol) werd als een vaste stof toegevoegd, I
gevolgd door een oplossing van 3,4-difluorbenzyl- I
10 zinkbromide in watervrij THF (20,0 ml - 0,5 M, 0,100 mmol) I
dat gedurende 5 minuten druppelsgewijs werd toegevoegd. I
Het mengsel werd 0,5 h geroerd bij 0 °C, daarna 24 uur bij I
kamertemperatuur en werd daarna in verz. NH4CI (100 ml) I
gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecom- I
15 bineerde extracten werden gewassen met brijn (50 ml), ge- I
droogd over MgSO<, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd I
om 3,45 g oranje olie op te leveren. Het ruwe product werd I
gezuiverd met silicachromatografie (92,5:7,5 hexa- I
nen:EtOAc) om 1,81 g (91 % opbrengst) product op te leve- I
20 ren als een gele olie: EIHRMS m/z 398,0955 (M+, C20H15F5O3, I
Ber. 398,0941). I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(3,4-difluorben- I
zyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
25 Aan. een oplossing van de ester die werd bereid zoals I
in Stap 1 (0,920 g, 2,31 mmol) in ijsazijn (50 ml) werd I
gedurende 1 minuut Cl2-gas toegevoegd. Na 25 minuten staan I
bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel in vacuüm ver- I
wijderd en werd het residu opnieuw opgelost in ijsazijn I
30 (50 ml). Zinkpoeder (0,250 g, 3,82 mmol) werd toegevoegd I
en het mengsel werd 20 minuten geroerd. De vaste stof werd I
door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd I
in vacuüm geconcentreerd om een kristallijne vaste stof op I
te leveren. Het ruwe product werd gezuiverd door middel I
35 van herkristallisatie uit EtOAc-hexanen om 0,95 g (95 % I
opbrengst) product op te leveren als kleurloze naalden: I
EIHRMS m/z 432.,0573 (M+, C20H14CIF5O3, Ber. 432,0552). I
1025844a I
231
Stap 3. Bereiding van 6-chloor-7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan een oplossing van de ester die is bereid zoals in 5 Stap 2 (0,84 g, 1,94 mmol) in een 7:2:1 THF: EtOH: H20- mengsel (10 ml) werd Γ,ΐ0Η·Η20 (0,122 g, 2,91 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 75 minuten bij 50 °C geroerd en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opnieuw opgelost in H20, gefilterd en aangezuurd met 1 N 10 HC1. De resulterende vaste stof werd gefilterd, gewassen met H20 en in vacuüm gedroogd om 763 mg (97 % opbrengst) van het product op te leveren als een gebroken-witte vaste stof: XH NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 15 2H), 5,92 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 2H); ESHRMS m/z 403,0140 (M-H, CieH9ClF503, Ber. 403,0155).
VOORBEELD 9aa - .. xmxr 25 7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Het 7-(3,4-difluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die 30 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te leveren als een gele vaste stof met gebruikmaking van de ester uit Voorbeeld 9z, Stap 1 als uitgangsmateriaal: *H NMR (dmso-de/ 300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,28 - 7/80 (m, 3H), 7,06 - 7,10 35 (m, 1H), 6,91 - 6,93 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,91 (s, 1H); ESHRMS m/z 369,0545 (M-H, C18H10F5O3, Ber. 369,0516).
1025844-5
I 232 I
I VOORBEELD 9bb I
I I
I 5 I
I 7-(4-fluorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chrom*en-3- I
I carbonzuur I
I 10 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(4-difluorbenzyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Een oplossing van Pd(dba)2 (53,7 mg, 0r0934 mmol) en I
I tfp (43,3 mg, 0,187 mmol) in watervrij THF (8,0 ml) werd 5 I
I minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna gekoeld I
I 15 naar 0 °C. Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat dat was bereid zoals in Voorbeeld 9a, Stap 2 I
I (1,86 g, 4,67 mmol) werd als een oplossing in watervrij I
I THF (7,0 ml) toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 4-^ I
I difluorbenzylzinkchloride in watervrij THF (14,0 ml - 0,5 I
I 20 M, 0,700 mmol). Men het mengsel naar kamertemperatuur ver- I
I warmen. Na 17,5 uur roeren werd extra 4- I
I difluorbenzylzinkchloride (10,0 ml - 0,5 M/THF, 0,500 I
I mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en het roeren werd I
I 45 minuten voortgezet. Extra 4-difluorbenzylzinkchloride I
I 25 (5,0 ml - 0,5 M/THF, 0,250 mmol) werd bij kamertemperatuur I
I toegevoegd en het roeren werd voortgezet tot het uitgangs- I
I materiaal verdween. Het mengsel werd daarna in verz. NH4CI I
I (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). I
I De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (50 I
I 30 ml), gedroogd over MgSCU, gefilterd en in vacuüm geconcen- I
I treerd om 2,41 g roodbruine olie op te leveren. Het ruwe I
I product werd gezuiverd met silicachromatografie (9:1 hexa- I
I nen:EtOAc) om 1,58 g (89 % opbrengst) product op te leve- I
I ren als een gele olie: EIHRMS m/z 380,0999 (M+, C20H16F4O3) I
I 35 Ber. 380,1036). I
I 1025844- I
233
Stap_2._Bereiding_van_7- (4-difluorbenzyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester die bereid is in Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwij-5 ze die is beschreven in Voorbeeld 9x, Stap 3 om het product op te leveren als een witte kristallijne vaste stof: XH NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24 - 7,29 (m, 2H) , 7,07 - 7,14 (m, 2H), 6,88 - 691 (m, 2H), 5,85 (q, 1H, J = 1,3 Hz), .10 3,91 (s, 1H); ESHRMS m/z 351,0623 (M-H, Ci^F^, Ber.
351,0639).
VOORBEELD 10
O
o 20 7-benzoyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap_1_._Bereiding_van 7-benzoyl-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chrbmeen-3-carbonzuur.
25 Het zuur (100 mg, 0,271 mmol) uit Voorbeeld 9K, Stap 3 werd opgelost in ijsazijn (10 ml) . Chroomzuuranhydride(S) (5 eq) werd toegevoegd. De reactie werd 1 uur naar 90 °C verwarmd, de reactie werd naar 0 °C gekoeld en verdund in water (100 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), 30 gecombineerd en de organische laag werd met brijn gewassen (2 x 25 ml) gevolgd door NaHC03 (2 x 50 ml) De organische fase werd gedroogd over NaaSO^, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. De vaste stof. werd onderworpen aan omgekeer-de-fase chromatografie waarbij geëlueerd werd met 35 ACN/water (gradiënt 5 tot 95 ACN). De gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd, in vacuüm geconcentreerd zodat het. benzylketon gevormd werd (22 mg, 21 %) : ESHRMS m/z 381,0138 (M-H, CieH9ClF304, Ber. 381,0136).
1025844“
I 234 I
I VOORBEELD 11 I
I o I
I 5 o fvV1 2 3 4 5 6"08 I
I I
I o I
I 7- (pyridine-3-ylcarbonyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chroxneen- I
I 10 3-carbonzuur I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(pyridine-3-ylcarbonyl)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 15 carboxylaat uit Voorbeeld 9a, Stap 2 (1,0 g, 2,51 mmol), I
I pyridine-3-ylboorzuur (0,34 g, 2,76 mmol), K2CO3 (1,04 g, I
I 7,53 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,075 mmol) werden ge- I
I mengd in dioxaan (10 ml) in een betrouwbare cilinder. De I
I reactor werd met koolstofmonoxide (40 psi) gevuld. De re- I
I 20 actie werd 6 uur naar 80 °C verwarmd en daarna kamertempe- I
I ratuur gedurende de nacht. Na filtratie werd de reactie I
I afgeschrikt met NH4CI en geëxtraheerd met EtOAc. De orga- I
I nische laag werd gewassen en gedroogd over MgSO«. Het fil- I
I traat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om ruw product I
I 25 op te leveren dat werd gezuiverd door middel van RPHPLC I
I met 50 tot 95 % in water om gele vaste stof op te leveren I
I (39 mg, 4 %) : LCMS m/z 378,10 (M+H) . *H NMR (CDC13/ 400 I
I MHz) 9,08 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,48 (d, 1H, I
I J « 8,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J - 7,6, 5,2 Hz), 7,75 (s, 1H), I
I 30 7,40 (m, 3H), 5,76 (q, 1H, J =6 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 I
I (t, 3H, J = 7,2 Hz). I
I 1025844-5’
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridine-3-ylcarbonyl)-2- I
2
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
3
I 35 De ester uit Stap 1 (38 mg, 0,08 mmol) werd opgelost I
4
I in 0,5 ml methanol en 0,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
5
I (0,2 ml, 0,5 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- I
6
I voegd en 4 uur bij 50 °C geroerd. Het ruwe product werd I
235 gezuiverd door middel van RPHPLC met 45 % ACN in water om een witte vaste stof op te leveren (15 mg, 41% %) : LCMS m/z 350,05 (M+H). *H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 8,87 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H, J - 6,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,94 5 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,03 (q, 1H, J = 9,6 Hz).
VOORBEELD 12
O
ryv^0^cF> 15 7- (2-furyl)-2-(trifluonaethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap_1_._Bereiding van ethyl-7-(2-furyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carboxylaat uit Voorbeeld 9a, Stap 2 (2,0 g, 5,02 mmol), 2-furylboorzuur (0,62 g, 5,52 mmol), K2CO3 (2,08 g, 15,06 mmol), en PdCl2(PPh3)2 (106 mg, 0,15 mmol) werden gemengd in dioxaan (20 ml) in een betrouwbare cilinder. Koolstof-monoxide werd tot 40 psi geborreld. De reactie werd 12 uur 25 naar 80 °C verwarmd. Na filtratie werd de reactie afgeschrikt met NH4CI en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen en gedroogd over MgS04. Het filtraat werd verdampt en in vacuüm gedroogd om ruw product op te leveren dat werd gezuiverd met Biotage chromatografie met 30 10 tot 20 % ethylacetaat in hexaan om gele vaste stof op te leveren (350 mg, 21 %) : LCMS m/z 339,05 (M+H). XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,74 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,97 (m, 3H) , 6,76 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,51 (m, 1Ή) , 5,73 (q, 1H, J - 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
35 1025844-
236 I
Stap 2. Bereiding van 7-(pyridine-3-ylcarbonyl)-2- I
(trifluormethvl)-2H-chromeen-3-carbonzuur♦ I
De ester uit Stap 1 (340 mg, 1,0 mmol) werd opgelost I
in 2,5 ml methanol en 2,5 ml THF. Natriumhydroxide (2,5 N) I
5 (1,0 ml, 2,5 mmol) werd aan bovenstaande oplossing toege- I
voegd en 4 uur bij 50 °C geroerd. Het ruwe product werd I
gezuiverd door middel van RPHPLC met 45 % ACN in water om I
een witte vaste stof op te leveren (293 mg, 95% %): ESHRMS I
m/z 309,0320 (M-H, C15H8O4F3N, Ber. 309,0369). ΧΗ NMR (DMSO- I
10 d6/ 400 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J - 1,6 Hz), 7,50 I
(d, 1H, J * 8,0 Hz), 7,44 (dd, 1H, J » 8,0, 1,3 Hz), 7,34 I
(s, 1H), 7,05 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H) , 7,34 (s, I
1H), 5,82 (q, 1H, J - 7,2 Hz). I
15 VOORBEELD 13 I
Cl O I
n ciyVY^oh I
20 I
7-benzyl-5,6-dichloor-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
25 Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-5,6-dichloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Voorbeeld 9k, Stap 2) werd gechloreerd vol- I
gens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (18 %). Deze es- I
30 ter had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
worden zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z 431 (M+H). I
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-5,6-dichloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
35 De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
(99 %): ESHRMS m/z 400,9947 (M-H, Ο^ΗιοΟΙς^, Ber. I
4025844= I
400,9954). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) . 13,12 (brs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,04 (s, 2H).
237 5 VOORBEELD 14a 10 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-earbonzuux
Stap 1. Bereiding van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat.
15 Een mengsel van 3-(chloorcarbonyl)-2- methylfenylacetaat (10,0 g, 47,0 inmol), PdCl2 (83,4 mg, 0,470 mmol) , Na2C03 (8,13 g, 76,7 mmol) en fenylboronzuur (6,02 g, 49,4 mmol) in een 3:1 aceton:H20-mixture (300 ml) werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. De aceton werd 20 in vacuüm verwijderd en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (100 ml), gedroogd over MgSO<, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om 7,68 g (64 % opbrengst) product op te leveren als een witte kristallijne 25 vaste stof: EIHRMS m/z 254,0939 (M+, CieHuOs, Ber.
254,0943).
Stap_2^__Bereiding_van_ (3-hydroxy-2- methylfenyl)(fenyl)methanon.
30 Een mengsel van 3-benzoyl-2-methylfenylacetaat dat is bereid zoals in Stap 1 (6,85 g, 26,9 mmol) en KOH (15,0 g, 267 mmol) in H2Ö (10 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het waterige mengsel werd daarna gewassen met ethylether (3 x 200 ml), gekoeld naar 0 °C en aangezuurd 35 met geconc. HC1. De resulterende vaste stof werd gefilterd, gewassen met H2Ó en in vacuüm, gedroogd om 0,99 g (17 % opbrengst) van het product op te leveren als een gebro- 1025844“
238 I
ken-witte vaste stof: EIHRMS m/z 212,0829 (M+, C14H12O2, I
Ber. 212,0837). I
Stap 3. Bereiding van 3-benzyl-2-methylfenol. I
5 Een oplossing van (3-hydroxy-2- I
methylfenyl)(fenyl)methanon die werd bereid zoals in Stap I
2 (1,60 g, 7,54 mmol) in watervrij CH2CI2 (70 ml) werd naar I
0 eC gekoeld. Triethylsilaan (32,5 ml, 203 mmol) en TFA I
(52,3 ml, 679 mmol) werden in porties bij 0 °C toegevoegd I
10 gedurende een periode van 3 dagen waarbij het mengsel op- I
nieuw tot refluxen werd gebracht na elke toevoeging. Na 3 I
dagen werd het mengsel gekoeld, in verz. NH4CI (100 ml) I
gegoten en geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 200 ml). De gecom- I
bineerdie extracten werden gewassen met H2O (200 ml), brijn I
15 (100 ml), gedroogd over MgSO«, gefilterd en in vacuüm ge- I
concentreerd om een gele olie op te leveren. Het ruwe pro- I
duet werd gezuiverd met silicachromatografie (95:5 hexa- I
nen:EtOAc) om 1,19 g (80 % opbrengst) product op te leve- I
ren als een vaalgele olie: EIHRMS m/z 198,1072 (M+, I
20 C14H14O, Ber. 198,1045). I
Stap 4 ._Bereiding_van_4-benzyl-2-hydroxy-3- I
methylbenzaldehyde. I
Aan een oplossing van 3-benzyl-2-methylfenol dat werd I
25 bereid zoails in Stap 3 (1,06 g, 5,36 mmol) in watervrij I
acetonitril (25 ml) werden MgCl2 (0,776 g, 8,04 mmol), TEA I
(2,80 ml, 20,1 mmol) en paraformaldehyde (1,09 g, 36,2 I
mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 3 uur I
gerefluxed onder een droge N2-atmos£eer. Het mengsel werd I
30 daarna gekoeld, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met I
EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden ge- I
wassen met brijn (100 ml),· gedroogd over MgS04, gefilterd I
en in vacuüm geconcentreerd om 1,10 g (91 % opbrengst) I
product op te leveren als een vaalgele olie: EIHRMS m/z I
35 226,1008 (M+, Ci5H1402, Ber. 226,0994). I
1025844- I
239
Stap 5. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 4-benzyl-2-hydroxy-3- methylbenzaldehyde die werd bereid zoals in Stap 4 (1,07 5 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0,654 g, 4,73 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (484 μΐ, 5,67 mmol) in watervrij DMF (5,0 ml) werd gedurende 2,75 uur naar 85 °C verwarmd onder een droge ^-atmosfeer. Het mengsel werd daarna gekoeld, in 1 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 10 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (100 ml), gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om 1,86 g gele olie op te leveren. Het ruwe product werd gezuiverd met silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) om 1,04 g (59 % opbrengst) product op te 15 leveren als een lichtgele olie: EIHRMS m/z 376,1310 (M+, C21H19F3O3,· Ber. 37 6,1286) .
Stap 6. Bereiding van ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦ 20 Dé ester die bereid is in Stap 5 werd gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9z, Stap 2 om het product op te leveren als een vaalgele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 410,0928 (M+, Ci5Hn02, Ber. 410,0897).
25
Stap 7. Bereiding van 7-benzyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester die bereid is in Stap 6 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwij-30 ze die is beschreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te leveren als een witte vaste stof. Zuivering door herkristallisatie uit IPA-EtOH-CH2Cl2-hexanen leverde het product op als een vaalgele vaste stof: ESHRMS m/z 381,0545 (M-H, C19H13CIF3O3, Ber. 381,0500). *H NMR (dmso-d6/ 35 300 MHz) 13,35 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 - 7,28 (m, 3H), 7,02 - 7,04 (m, 2H), 5, 96 (q, 1H, J. - 7,3 Hz), 4,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
1025844-
240 I
VOORBEELD 14b I
(XXjO^
7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
10 Ethyl-7-benzyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld I
14a, Stap 5 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die I
vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 18a, Stap 2 om het product op te leveren als een I
15 gebroken-witte vaste stof: ESHRMS m/z 347,0879 (M-H, I
C19H14F3O3, Ber. 347,0890). XH NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 13,15 I
(brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10 - 7,29 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, I
J = 7,7 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,97 (s, 2H), 2,07 I
(s, 3H) . I
20 I
VOORBEELD 16 I
0 I
“VWCH I
25 0 I
___^-HN I
7- [ (butyrylamino)methyl]-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H- I
30 chrameen-S-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een mengsel van 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde (50,0 I
35 g, 0,367 mol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (308,8 g, I
1,84 mol) werd opgelost in watervrij DMF (10 ml) en Et3N I
(20 ml), verwarmd naar 60 °C en behandeld met watervrij I
K2CO3 (81 g, 0,58 mol). De oplossing werd 2 uur op 90 °C I
1025844- I
241 gehouden, LCMS gaf 60 % conversie aan. Extra Et3N (10 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de reactie werd nog 2 uur verwarmd. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd 5 met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn, gedroogd over watervrij MgSO<, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een bruine olie op te leveren die vast werd nadat men deze liet staan. De kristallijne vaste stof werd opgevangen en gewassen met hexaan en ge-10 droogd om 40,2 g gebroken-witte kristallijne vaste stof op te leveren. De moedervloeistof werd geconcentreerd om ruw product op te leveren, dat werd geherkristalliseerd uit EtOH en water om 4 8,5 g gebroken-witte vaste stof op te leveren (totale opbrengst 84 %): LCMS m/z 287,15 (M+H).
15 NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 6,80 (m, 2H), 5,67 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (m, 2H) , 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦
Het ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld la, stap 2. Na herkristallisatie in EtOH om een 25 witte kristallijne verbinding op te leveren (3,6 g, 80 %) : LCMS m/z 321,25 (M+H). *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),5,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (q, 2H, J =7,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
30 Stap 3. Bereiding van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦
De ester uit Stap 2 (2,0 g, 6,24 mmol) werd opgelost in CCI4 (10 ml) en de oplossing werd verwarmd. NBS en (BzOj2 werden aan de bovenstaande verwarmde oplossing toe-35 gevoegd en de reactie werd verwarmd om gedurende de nacht te refluxen. De reactie werd afgekoeld en vaste stof werd afgefilterd. Het filtraat werd gewassen met NaHC03 en brijn. De organische laag werd gedroogd over watervrij Mg- 1025844-
242 I
S0< en verdampt totdat deze droog was. De ruwe verbinding I
werd gezuiverd met flashchromatografie met 10 % EtOAc in I
hexaan om witte vaste stof op te leveren (2,11 g, 85 %) : I
LCMS m/z 397,05 (M+H). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,62 (s, I
5 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), I
4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (m, 3H). I
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(azidomethyl)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
10 De ester uit Stap 3 (2,2 g, 5,5 mmol) en natriumazide I
(1,79 g, 27,5 mmol) werden opgelost in DMF (15 ml). Het I
' mengsel werd gedurende de nacht bij 50 °C onder stikstof I
verwarmd. De vaste stof werd afgefilterd en gewassen met I
EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en ge- I
15 droogd over MgSO<. Na te zijn geconcentreerd had de ester I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
zonder verdere zuivering. I
Stap 5. Bereiding van ethvl-7-(aminomethyl)-6-chloor-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester uit Stap 4 (0,93 g, 2,57 mmol) werd opgelost I
in EtOH (30 ml) . 10 % Pd-C (0,11 g, 11 gewicht%) werd aan I
de oplossing toegevoegd na spoelen met stikstof. Het meng- I
sel werd gedurende de nacht geroerd in een waterstofatmos- I
25 feer. Pd werd afgefilterd en het filtraat werd geconcen- I
treerd om gele olie op te leveren (0,9 g, 100 %): LCMS m/z I
336,05 (M+H). Deze ester had een voldoende mate van zui- I
verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering. I
30 Stap 6. Bereiding van ethyl-7-[(butyrylamino)methyl]-6- I
chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De amine uit Stap 4 (0,9 g, 2,68 mmol) werd opgelost I
in DMF (10 ml) bij k.t., de butyrylchloride (0,39 ml, 3,76 I
mmol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Nadat I
35 Et3N (0,52 ml, 7,08 mmol) aan de oplossing was toegevoegd, I
werd het gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
De. reactie werd afgeschrikt met NH4C1 en de verbinding I
werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd met I
1025844- I
243
brijn gewassen en over MgS04 gedroogd. De ruwe verbinding werd gezuiverd door middel van Biotage-silica flashchroma-tografie met gebruikmaking van 20 tot 30 % EtOAc in hexaan om gele vaste stof op te leveren {0,70 g, 64,5 %) : LCMS
5 m/z 406,10(M+H). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,62 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,83 (bs, 1H), 5,68 (q, 1H, J
= 6,6 Hz), 4,47 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 3H), 0,97 (m, 3H).
10 Stap 7. Bereiding van 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 7-[(butyrylamino)methyl]-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- 15 schreven in Voorbeeld la, Stap 3: ESHRMS m/z 376,0598 (ΜΗ, Ci6Hi4F304ClN, Ber. 376,0558) . *H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,66 (bs, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,04 (s, 1H) , 5,84 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 4,45 (m, 2H), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 1,67 (m, 2H), 0,931 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
20 VOORBEELD 17a ^°T^T^Tc°2rt 25 V^CF’
Cl 8-chloox-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 30 Stap_1. Bereiding_van_3-chloor-2-hvdroxy-5- methoxybenzaldehyde.
Aan een oplossing van 2-chloor-4-methoxyfenol (25,0 g, 158 mmol) in watervrij acetonitril (625 ml) werden onder een droge N2~atmosfeer MgCl2 (22,5 g, 236 mmol) en TEA
35 (82,3 ml, 591 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd enigszins warm toen de MgCl2 werd toegevoegd. Paraformaldehyde (32,0 g* 1,06 mol) werd daarna toegevoegd, het mengsel werd 4,5 uur gerefluxed en men liet het gedurende de nacht stil- 1025844-
244 I
staan bij kamertemperatuur. Extra paraformaldehyde (14,2 I
g, 474 mmol) werd toegevoegd en het refluxen werd hervat. I
Na 4 uur werd het mengsel gekoeld, extra paraformaldehyde I
(32,0 g, 1,06 mmol) werd toegevoegd en het refluxen werd I
5 nog 2,25 uur hervat. Het mengsel werd daarna gekoeld naar I
kamertemperatuur, aangezuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd I
met ethylether (4 x 500 ml) . De gecombineerde extracten I
werden gewassen met brijn (250 ml), gedroogd over MgSO«, I
gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om 30,3 g gele kris- I
10 tallijne vaste stof op te leveren. Herkristallisatie uit I
isopropanol-H20 leverde 11,9 g (41 % opbrengst) product op I
als een gele kristallijne vaste stof: XH NMR (dmso-de/ I
300MHz) 10,47 (brs, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J - I
3,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J « 3,0 Hz), 3,73 (s, 3H). I
15 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦ I
Een mengsel van 3-chloor-2-hydroxy-5- I
methoxybenzaldehyde die werd bereid zoals in Stap 1 (9,00 I
20 g, 48,2 mmol). K2CO3 (6,67 g, 48,2 mmol) en ethyl-4,4,4- I
trifluorcrotonaat (8,65 ml, 57,9 mmol) in watervrij DMF I
(20 ml) werd 30 minuten bij kamertemperatuur onder een I
droge N2-atmosfeer geroerd en werd daarna 3 uur verwarmd I
naar 85 °C. Extra ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,00 ml, I
25 20,1 mmol) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd ge- I
durende de nacht bij 85 °C geroerd. Het mengsel werd daar- I
na gekoeld en in 1 N HC1 (200 ml) gegoten. Na extractie I
met EtOAc (3 x 200 ml) werden de gecombineerde extracten I
gewassen met 0,25 N NaOH totdat de wassingen basisch wa- I
30 ren, brijn, gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm I
geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door mid- I
del van kristallisatie uit ethanol om 11,0 g (68 % op- I
brengst) product op te leveren als gele kristallijne vaste I
stof: XH NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, I
35 J = 2,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,05 (q, 1H, J = I
7,3 Hz), 4,21 - 4,29 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J I
= 7,1 Hz). I
1025844' I
245
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-hydróxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carböxylaat.
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid 5 zoals in Stap 2 (1/41 g, 4,19 mmol) in watervrij.CH2CI2 (80 ml) werd naar -78 °C gekoeld en een oplossing van BBra in CH2C2 (42 ml - 1,0 M, 42,0 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd onder een droge ^-atmosfeer. Het droogijsbad werd verwijderd en men liet het mengsel naar kamertemperatuur 10 verwarmen. Na 3 uur werd het mengsel gekoeld naar -78 eC en af geschrikt door de toevoeging van watervri j MeOH (20 ml) . Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu werd geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen met brijn, gedroogd over MgS04, gefilterd en 15 in vacuüm geconcentreerd om een lichtbruine vaste stof op te leveren. Zuivering niet silicachromatografie (98:2 CH2Cl2-MeOH) leverde 1,10 g (82 % opbrengst) product op als een donkergele vaste stof: EIHRMS m/z 322,0215 (M+,
C13H10CIF3O4, Ber. 322,0220) . XH NMR (dmso-d6/ 300 MHz) 9,79 20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,78 - 6,91 (m, 2H), 5,99 (q, 1H, J
= 7,3 Hz), 4,17 - 4,32 (mi, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,05 Hz);
Stap 4. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
25 Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in watervrij DMF (5,0 ml) werden onder een droge ^-atmosfeer KI (26 mg, 0,155 mmol), K2CO3 (0, 643 g, 4,65 mmol) en ethyljodide (272 μΐ, 30 4,65 mmol) toegevoegd. Na gedurende de nacht bij kamertem peratuur te hebben geroerd, werd het mengsel in H2O (150 ml) gegoten, verzadigd met vast NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd daarna gewassen met brijn (2 x 200 ml), gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm 35 geconcentreerd om een kwantitatieve opbrengst van het product op te leveren als een geelbruine vaste stof: EIHRMS m/z 350,0564 (M+, Ci5Hi4C1F304, Ber. 350,0533). XH NMR . (dm-so-de/ 300 MHz) 7,93 (s, 1H), .7,18 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 1025844-
246 I
7,13 (d, 1H, J « 2,8 Hz), 6,06 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,23 - I
4,31 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, 7,0 Hz), 1,29 (q, 6H, J = 7,0 I
Hz) . I
5 Stap_5. Bereiding_van_8-chloor-6-ethoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan een oplossing van de ester uit Stap 4 (250 mg, I
0,713 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20-mengsel (10 ml) werd I
LiOH·H2O (44,9 mg, 1,07 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd I
10 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna 75 minu- I
ten bij 50 °C. Nadat het 2,75 dagen bij kamertemperatuur I
bleef staan werd het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het I
residu werd opnieuw opgelost in H2O (20 ml) en gewassen I
met etylether (20 ml). De waterige laag werd tot een volu- I
15 me van 5 ml geconcentreerd en aangezuurd met 1 N HC1. De I
resulterende vaste stof werd gefilterd, gewassen met H2O I
en in vacuüm gedroogd om 216 mg (94 % opbrengst) product I
op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS I
m/z 321,0135 (M-H, C13H9CIF3O4, Ber. 321,0136). XH NMR (dm- I
20 so-d6/ 300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,13 - 7,16 I
(m, 2H), 6,02 (q, 1H, J .« 7,3 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,9 I
Hz), 1,32 (t, 3H, J - 6,9 Hz). I
VOORBEELD 17b I
25 · I
H0 v^v^S^c°2H I
ci I
30 8-chloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbon zuur I
De ester uit Voorbeeld 17a, Stap 3 werd gehydroly- I
seerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de I
35 werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17a, Stap 5 om I
het product op te leveren als een gele kristallijne vaste I
stof: ESHRMS m/z 292,9848 (M-H, C11H5CIF3O4, Ber. 292,9823). I
XH NMR (dmso-de/ 300 MHz) 13,40 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), I
1025844- I
247 7,86 (s, 1H), 6,90. - 6, 92 (m, 2H), 5,97 (q, 1H, J = 7,2 Hz) .
VOORBEELD 17c Cl 10 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuux
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
15 Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 17a, Stap 3 (0,500 g, 1,55 mmol) in wa-tervrij DMF (5,0 ml) werden onder een droge N2-atmosfeer KI (26 mg, 0,155 mmol), K2CO3 (0,321 g, 2,33 mmol) en 20 2,2,2-trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) toêgevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en daarna 1 uur bij 40 °C. Extra K2CO3 (0, 647 g, 4,65 mmol) en 2,2,2-trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) werd aan het mengsel toegevoegd en de temperatuur werd gedurende de 25 nacht naar 50 °C verhoogd. Extra 2,2,2-trifluorethyljodide (0,458 ml, 4,65 mmol) werd toegevoegd en de temperatuur werd gedurende 18,5 uur naar 85 °C verhoogd. Het mengsel werd daarna in verz. NaHC03 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 ml) . De gecombineerde extracten 30 werden daarna gewassen met brijn (2 x 200 ml), gedroogd over MgSOo gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een bruine olie op te leveren. Zuivering van het ruwe product met silicachromatografie (6:1 Hexanen:EtOAc) leverde 0,237 g (41 % opbrengst) product op als een lichtgele kristal-35 lijne vaste stof: EIHRMS m/z 404,0246 (M+, CisHuClFeO*,
Ber. 404,0250).
1025844-
248 I
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2- I
(tri fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
5 schreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te le- I
veren als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z I
374,9855 (M-H, Ci3H6C1F«04, Ber. 374,9853). 1H NMR (dmso-d6/ I
300 MHz) 13,54 (brs, ÏH), 7,88 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J « I
2,7 Hz), 7,32 (d, ÏH, J> 2,8 Hz), 6.09 (q, 1H, J - 7,1 I
10 Hz), 4,81 (q, 2H, J » 8,9 Hz). I
VOORBEELD 17d I
15 IJkX I
Y'O CFj I
Cl I
20 6-(banzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(benzyloxy)-8-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
25 Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid I
zoals in Voorbeeld 17a, Stap 3 (1,000 g, 3,10 mmol) in wa- I
tervrij DMF (10,0 ml) werden KI (51,5 mg, 0,310 mmol), I
K2CO3 (1,29 g, 9,30 mmol) en benzylbromide (1,11 ml, 9,30 I
30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 2 uur bij kamertempe- I
ratuur geroerd en in H2O (150 ml) gegoten en geëxtraheerd I
met EtOAc (3 x 100 ml) . De gecombineerde extracten werden I
gewassen met brijn (2 x 100 ml), gedroogd over MgS04 en in I
vacuüm geconcentreerd om een gele olie op te leveren. Zui- I
35 vering met silicachromatografie (6:1 Hexanen:EtOAc) lever- I
de 1,12 g (87,5 % opbrengst) product op als een gele kris- I
tallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,0689 (M+, C2oH16C1F304, I
Ber. 412,0680). I
1025844- I
249
Step 2. 6-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbon2uur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een 5 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het ruwe product op te leveren als een plakkerige vaste stof. Brijn werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (20 ml). De EtOAc-oplossing werd gedroogd over MgSOi, gefilterd en 10 in vacuüm gedroogd om het product op te leveren als een gele kristallijne vaste stof met kwantitatieve opbrengst: ESHRMS m/z 383,0311 (M-H, CieHnClF304, Ber. 383,0292). XH
NMR (dmso-de/ 300 MHz) 13,49 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,34 - 7,50 (m, 5H), 7,27 (s, 2H), 6,05 (q, 1H, J — 7,2 Hz), 15 5,12 (s, 2H).
VOORBEELD 17e 20
Cl 8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromaen-25 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(hexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester werd bereid volgens een werkwijze die verge-30 lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 1. Het ruwe product werd gezuiverd met si-licachromatografie (6:1 hexanen:EtOAc) om het product op te leveren als een gele olie: EIHRMS m/z 404,1147 (M+, C19H22C1F304, Ber. 404,1159).
35 1025844-
250 I
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(hexyloxy)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
5 schreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te le- I
veren als een gele vaste stof: ESHRMS m/z 377,0771 (M-Hf I
C17H17CIF3O4, Ber. 377,0762). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,47 I
(brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15 - 7,18 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, I
J = 7,25 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,69 - 1,74 (m, I
10 2H), 1,32 - 1,43 (m, 6H), 0,89 - 0,91 (m, 3H). I
VOORBEELD 17f I
Cl I
8-chloor-6-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
20 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-propoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester werd bereid volgens een werkwijze die verge- I
lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voor- I
25 beeld 17d, Stap 1. Het ruwe product werd geherkristalli- I
seerd uit EtOAc-hexanen om het product op te leveren als I
een geelbruine olie: EIHRMS m/z 364,0711 (M+, C16H16CIF3O4, I
Ber. 364,0689). I
30 Stap 2._Bereiding_van_8-chloor-6-propoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd bij 70 °C gehydrolyseerd I
volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwij- I
ze die is beschreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het pro- I
35 duet op te leveren als een gele vaste stof: ESHRMS m/z I
.335,0263 (M-H, C14H11CIF3O4, Ber. 335,0292). :H NMR (dmso-d6, I
300 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,16 - 7,18 (m, I
1025844- I
251 2H) ,.6,04 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,95 (t, 2H, J=6,4Hz), 1/71 - 1,78 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
VOORBEELD 17g 5
/V°vV/Vc°2H
Cl 10 8-chloor-6- (cyclohexyloxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
15 Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-hydroxy-2-
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 17a, Stap 3 (1,00 g, 3,10 mmol) in wa-tervrij DMF (10,0 ml) werden KI (51,5 mg, 0,310 mmol), K2CO3 (1,29 g, 9,30 mmol) en cyclohexyljodide (1,20 ml, 20 9,30 mmol) toegevoegd. De suspensie werd 17 uur bij 50 °C
verwarmd en daarna werd de temperatuur langzaam naar 80 °C verhoogd en gedurende de nacht geroerd. Extra cyclohexyl-jodide (1,20 ml, 9,30 mmol) werd toegevoegd en de temperatuur werd 3 dagen op 100-120 °C gehouden. Het mengsel werd 25 . daarna gekoeld en in H2O (200 ml) gegoten dat was verzadigd met vast NaCl. Na extractie met EtOAc (2 x 100 ml) werden de gecombineerde extracten gewassen met brijn (3 x 100 ml) en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silica-chromatografie (6:1 hexanen/EtOAc) leverde 45 mg (3,5 % 30 opbrengst) product op: EIHRMS m/z 404,0999 (M+, C19H2oC1F304, Ber. 404,1002) .
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-(cyclohexyloxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
35 De ester uit Stap i werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven. in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 1025844-
252 I
375f0642 (M-H, CUH15CIF3O4, Ber. 375,0605). *H NMR (dmso-d6, I
300 MHz) 13,39 (brs, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J - I
2,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J - 2,8 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 I
Hz), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 1,14 - 1,87 (m, 10H) . I
5 I
VOORBEELD 17h I
° I
10 I
Cl I
(2R)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
15 I
Het (2R)-8-chloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd gescheiden door middel van chi- I
rale scheiding uit racemisch 8-chloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit ÜS Octrooi I
20 6271253 BI, Voorbeeld 40 met gebruikmaking van een Chiral- I
Pak AD kolom die eiueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 I
en detecteert bij 1 nm, als piek 1 met retentietijd 8,55 I
min: ESHRMS m/z 306,9953 (M-H, Ci2H8F304Cl, Ber. 306.9979) . I
*H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), I
25 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H). I
VOORBEELD 17i I
0 I
3° /TtYvw I
Cl I
(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
35 carbonzuur I
Het (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd gescheiden door middel van chi- I
1025844-___ | 253 rale scheiding uit racemisch 8-chloór-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit ÜS Octrooi 6271253 BI, Voorbeeld 40 met gebruikmaking van een Chiral-Pak AD kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA « 5/95/0,1 5 en detecteert bij Γ nm, als piek 2 met retentietijd 10,58 min: ESHRMS m/z 306,9963 (M-H, C12H7F3O4CI, Ber. 306,9979). lH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H) .
10 VOORBEELD 18a
Cl
oJwCOzH
Cl 5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 2 0 Stap 1. Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦
Aan een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in ÜS 6271253 BI Voorbeeld 40 (2,32 g, 6,89 mmol) in 25 ijsazijn (100 ml)- werd gedurende 0,5 minuut Cl2-gas toege-voégd. Nadat men het 20 min. liet staan werd het oplosmiddel in vacuüm verwijderd en onderging het overblijvende azijnzuur een azeotrope behandeling met hexanen om een kristallijne vaste stof op te leveren dat een mèngsel van 30 regioisomeren bevatte. Het ruwe product, werd gezuiverd door middel van herkristallisatie uit ethylacetaat-hexanen om 189 mg (7,4 % opbrengst) product op te leveren als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 369,9986 (M+, C14H11CI2F3O4,.
Ber. 369,9986).
35 1025844-
254 I
Stap 2. Bereiding van 5,8-dichloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan een oplossing van de ester uit Stap 1 (0,174 g, I
0,469 mmol) in een 7:2:1 THF:Et0H:H20-mengsel (10 ml) werd I
5 LiOH*H2O (29,5 mg, 0,704 mmol) toegevoegd. Het mengsel I
werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en I
het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd I
opnieuw opgelost in H2O, gefilterd (0,45 □ PTFE) en aange- I
zuurd met 1 N HC1. De resulterende vaste stof werd gefil- I
10 terd, gewassen met H2O en in vacuüm gedroogd om 134 mg (83 I
% opbrengst) product op te leveren als een gele vaste I
stof: ESHRMS m/z 340,9607 (M-H, C12H6CI2F3O4, Ber. I
340,9590). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,70 (brs, 1H), 7,90 I
(s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,10 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,86 (s, I
15 3H) . I
VOORBEELD 19 I
20 CI^Y^O^CFs I
Cl I
7,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
25 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-7,8-dichloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester werd bereid zoals is beschreven in Voorbeeld I
18, Stap 1 en gezuiverd door middel van herkristallisatie I
30 uit EtOAc-hexanen, gevolgd door silicachromatografie (3:1 I
hexanen:EtOAc) om 0,292 g (11 % opbrengst) product op te I
leveren als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z I
369, 9986 (M+, C14H11CI2F3O4, Ber. 369,9986). I
35 Stap 2. Bereiding van 7,8-dichloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
1025844- I
255 schreven in Voorbeeld 18a, Stap 2 om het product op te leveren als een vaalgele vaste stof: ESHRMS m/z 340,9567 (ΜΗ, Ci2H6Cl2F304, Ber. 340,9590) . 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, 5 J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H); VOORBEELD 20a
Cl 10 x II | 1 c/τ" O^CF3
Cl 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-15 3-carbonzuur
Stap 3. Bereiding van ethyl-5,7,8-trichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl) -i2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een oplossing van ethyl-8-chloor-6-methoxy-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in US 6271253 BI Voorbeeld 40 (0*500 g, 1,49 mmol) in azijnzuur (25 ml) werd met Cl2-gas verzadigd. Nadat het gedurende de nacht bij kamertemperatuur bleef staan werd het oplosmiddel in vacuüm verwijderd en onderging het 25 overblijvende azijnzuur een azeotrope behandeling met hexanën. Het ruwe product werd gezuiverd met silicachroriia-tografie (9:1 ethylacetaat:hexanen) gevolgd door kristallisatie uit hexanen om 0,244 g (41 % opbrengst) product op te leveren als kleurloze naalden: EIHRMS m/z 403,9564 (M+, 30 ChHioC13F30<, Ber. 403,9597).
.Stap 2. Bereiding van 5,7,8-trichloor-6-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een 35 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17a, Stap 5 om het product op te leveren als een witte kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z . 374,9178 (M-H,. Ci2H5F304Cl3, Ber. 374,9200). XH NMR (dmso-d6, .
1025844-
256 I
300 MHz) 13,86 (brs, 1H) , 7,90 (s, 1H), 6,28 (q, 1H, J = I
7,1 Hz) 3,86 (s, 3H). I
VOORBEELD 21a I
.OvWc°2H I
FaC T 1 jl I
I I
10 I
8- jood-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ^hydroxy-S-jood-S-(trifluor- I
15 methoxy)benzaldehyde. I
Een mengsel van 2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)- I
benzaldehyde (5,09 g, 24,7 mmol) en N-joodsuccinimide I
(13,9 g, 61,8 mmol) in watervrij DMF (50 ml) werd 2 dagen I
bij kamertemperatuur geroerd onder een droge ^-atmosfeer. I
20 Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu I
werd opgelost in EtQAc (200 ml), gewassen met 0,5 N HC1 I
(200 ml), H2O (200 ml), waterig natriumthiosulfaat (100 I
ml), brijn (100 ml), gedroogd over MgSOo gefilterd en in I
vacuüm geconcentreerd om een gele vaste stof op te leve- I
25 ren. Zuivering door middel van sublimatie onder vacuüm bij I
85 °C leverde 7,97 g (97 % opbrengst) product op als een I
witte vaste stof: EIHRMS m/z 331, 9159 (M+, CeHeF3lO«, Ber. I
331,9157). I
30 Stap 2. Bereiding van ethyl-8-iood-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een mengsel van 2-hydroxy-3-jood-5-(trifluor- I
methoxy)benzaldehyde dat werd bereid zoals in stap 1 (60,0 I
g, 181 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (108 ml, 723 I
35 mmol) en TEA (50,4 ml, 361 mmol) werd 66 uur verwarmd naar I
85 °C. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het I
product werd gekristalliseerd uit EtOH-H20 om 78,0 g (90 % I
opbrengst) product op te leveren als lichtgele naalden: :H I
1025844“_ I
257 NMR (dmso-de, 300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 2,4 HZ), 7,70 (d, 1H, J » 1,8 Hz), 6,17 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,18 - 4,34 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
5 Stap 3. Bereiding van 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 2 werd bij 60 °C gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het pro-10 duet op te leveren als een lichtgele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 452,9012 (M-H, Ci2H4F604, Ber. 452,9053).
XH NMR (dmso-de, 300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7.84 (1, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,10 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
15 VOORBEELD 21b ' 20 . r°Acf! 8-methyl-6-(trifluonnethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid 30 zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (0,500 g, 1,04 inmol), tri-methylboroxine (145 μΐ, 1,04 mmol) , PdCl2 (dppf) 2' CH2C12 (0,084 mg, 0,104 mmol) en. Cs2C03 (1,01 g, 3,11 mmol) in 10 %. waterig dioxaan (2,5 ml) werd 6 uur.naar 110 °C verwarmd onder een droge N2-atmosfeer. Het mengsel werd in EtOAc 35 (100 ml) gegoten, gewassen met brijn (2 x 50 ml);, gedroogd over MgSO«, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een olieachtige gele vaste stof op te leveren. Zuivering met silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) leverde 0,320 g 1025844-
258 I
(87,5 % opbrengst) product op als een gele kristallijne I
vaste stof: EIHRMS m/z 370,0650 (M+, Ci5Hx2F604, Ber. I
370,0640) . I
5 Stap 2. Bereiding van 8-methyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze dié is be- I
schreven in Voorbeeld 9z, Stap 3 om het product op te le- I
10 veren als een witte vaste stof: ESHRMS m/z 341,0268 (M-H, I
Ci3H7F604, Ber. 341,0243). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,40 I
(brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,99 I
(q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,20 (s, 3H). I
15 VOORBEELD 21c I
F I
p3° ll 1 1 I
ii I
o
25 8- (fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-(fenylethynyl)-6-(trifluor- I
methoxy)-6-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
30 Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid I
zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol), fe- I
nylacetyleen (0,455 ml, 4,15 mmol), Cul (39,5 mg, 0,207 I
mmol), PdCl2 (dppf Ja’CHaCls (169 mg, 0,207 mmol) en TEA I
35 (0,867 ml, 6,22 mmol) in watervrij tolueen (10 ml) werd I
18,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd I
daarna in brijn (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met I
EtOAc. De EtOAc-laag werd gescheiden, gedroogd over MgS04, I
1025844-. I
259 gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicachromatografie (9:1 hexanen:EtOAc) om 0,802 g (85 % opbrengst) product op te leveren als een gele . kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 456,0781 (M+, 5 . C14H14F6O4, Ber. 456,0796) .
Stap 2. Bereiding van 8-(fenylethynyl)-6-(trifluor-methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur♦
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een 10 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 18a, Stap 2 om het product op te leveren als een gele vaste stof: ESHRMS m/z .427,0375 (M-H, C20H9F6O4, Ber. 427,0400). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 - 7,87 (m, 7H), 6,15 (q, 1H, 15 J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 21d 20 VSAcf3
II
25 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-prop-l-ynyl-6-(trifluor-30 methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxvlaat♦
Aan ëen Parr-fles die een mengsel bevatte van ethyl- 8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol) , Cul (20 mg, 0,104 mmol) , Pd- 35 CI2 (dppf) 2*CH2Cl2 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (434 μί, 3,11 mmol) in watervrij tolueen (10 ml) werd bij -78 °C propyn (2 ml) toegevoegd, en de fles werd afgesloten. Na 23 uur roeren bij kamertemperatuur werd extra propyn (5 1025844-;
260 I
ml) toegevoegd en werd het mengsel nogmaals 23 uur geroerd I
bij kamertemperatuur. Extra PdCl2(dppf)2*CH2Cl2 (120 mg, I
0,147 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nogmaals I
24 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd I
5 daarna in brijn (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc I
(200 ml). De EtOAc-laag werd gescheiden, gedroogd over Mg- I
SO4, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het residu I
werd gezuiverd met silicachromatografie (9:1 hexa- I
nen:EtOAc) om 0,363 g (89 % opbrengst) product op te leve- I
10 ren als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z I
394,0644 (M+, C17H12F6O4, Ber. 394,0640). I
Stap 2. Bereiding van 8-prop-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
15 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om een kwantitatieve op- I
brengst van het product op te leveren als een geelbruine I
kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 365,0275 (M-H, I
20 C15H7F6O4, Ber. 365,0243). XH NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,49 I
(brs, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7, 42 (d, 1H, J - I
2,2 Hz), 6,09 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H). I
VOORBEELD 21e I
Λγν* I
'n^o'xFj
II
r
8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
35 chroiaeen-3-carbonzuur I
1025844- I
261
Stap 1., Bereiding_van ethyl-8-pent-l-ynyl-6- (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (0,500 g, 1,04 mmol), 1-pentyn (0,205 ml, 2,08 mmol), Cul (20 mg, 0,104 mmol), Pd-Cl2(dppf )2*CH2C12 (84,5 mg, 0,104 mmol) en TEA (0,434 ml, 3,11 mmol) in watervrij tolueen (5 ml) werd 23 uur bij ka-10 mertemperatuur verwarmd. Extra 1-pentyn (2,0 ml, 20,3 mmol) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd nogmaals 24 uur verwarmd. Extra PdCl2(dppf)2*CH2C12 (120 mg, 0,147 mmol) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd nogmaals 24 uur geroerd. Het mengsel werd daarna in brijn (100 ml) 15 gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . De EtOAc-laag. werd gescheiden, gedroogd over MgSO*, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silica-chromatografie (9:1. hexanen:EtOAc) om 0,41 . g (93 % opbrengst) product op te leveren als een gele kristallijne 20 vaste stof: EIHRMS m/z 422,0946 (M+, Ci9Hi6F604, Ber.
422,0953).
Stap 2. Bereiding van 8-pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
25 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te leveren: ESHRMS m/z 393,0566 (M-H, C17H11F6O4, Ber. 393,0556). *H NMR (dmso-dg, 300 MHz) 13,48 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H) , 30 7,59 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,06 (q, 1H, J =7,0 Hz), 2,43 (1, 2H, J -6,9 Hz), 1,48 - 1,90 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz) .
1025844¾
262 I
VOORBEELD 21f I
Ρ3°"°Υχνθ2Η
5 γ-0ΧΟΪ3 I
11
8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chroaeen-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl) -8- [ (trimethylsilyl) ethynyl] -2H-chromeen- I
3-carboxylaat. I
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2- I
15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid I
zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (25,0 g, 51,9 mmol), ethy- I
nyl(trimethyl)silaan (36,6 ml, 256 mmol), Cul (0,988 g, I
5,19 mmol), Pd(PPh3)4 (5,99 g, 5,19 mmol) en TEA (21,7 ml, I
156 mmol) in watervrij tolueen (200 ml) werd 2 dagen bij I
20 kamertemperatuur geroerd. Extra Cul (0,99 g, 5,19 mmol) I
werd toegevoegd en het roeren werd nogmaals 1 dag voortge- I
zet. Opnieuw werd extra Cul (2,0 g, 10,5 mmol) toegevoegd I
en het roeren werd nogmaals 3 dagen voortgezet. Het meng- I
sel werd daarna in brijn (500 ml) gegoten en geëxtraheerd I
25 met EtOAc (500 ml). De EtOAc-laag werd gescheiden, ge- I
droogd over MgSOi en gefilterd door een prop siligagel I
(95:5 hexanen:EtOAc) om 24 g product (kwantitatieve op- I
brengst) op. te leveren als een geelbruine vaste stof: I
EIHRMS m/z 452,0853 (M+, C19Hx8F604Si, Ber. 452,0879). I
30 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-2H-chromeen- I
35 3-carboxylaat -dat werd bereid zoals in Stap 1 (22,8 g, 503 I
mmol) in watervrij CH2CI2 (200 ml) werd onder een droge N2- I
atmosfeer een oplossing van TBAF (62,9 ml - 1,0 M in THF, I
62,9 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd I
1025844- I
263 en daarna in verz. NH4CI (200 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (500 ml) . Het EtOAc-extract werd gewassen met brijn (100 ml), gedroogd over MgSO«, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om 40 g donkerbruine olie op te leveren.
5 Het ruwe product werd gezuiverd met silicachromatografie (98:2 hexanen:EtOAc) om 13,9 g (73 % opbrengst) product op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 380,0505 (M+, C16H10F6O4, Ber. 380,0483).
10 Stap 3. Bereiding van 8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te le- 15 veren als een gele olie: ESHRMS m/z 351,0110 (M-H,
ChH5F6Q4, Ber. 351,0087). lH NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,52 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H, J = 2,6 Hz), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,57 (s, 1H) .
20 VOORBEELD 21g T| ηΓ ·. 25 ' 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van ethyl-8-ethynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21f, Stap 2 (12,2 g, 32,0 mmol) en 35 10 % Pd/C (1,22 g) in EtOH (absoluut, 250 ml) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd daarna door middel . van filtratie verwijderd en de oplossing werd in vacuüm geconcentreerd om het product met aangenomen kwan- 1025844-,
I 264 I
I titatieve opbrengst op te leveren als een gebroken-witte I
I vaste stof. Met de vaste stof werd doorgegaan zonder ver- I
I dere zuivering: EIHRMS m/z 384,0759 (M+, C16H14F6O4, Ber. I
I 384,0796). I
I 5 I
I Stap 2. Bereiding van 8-ethyl-6-(trifluormethioxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I 10 schreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te le- I
I veren als een lichtgele kristallijne vaste stof: ESHRMS I
I m/z 355,0389 (M-H, Ci4H9F604, Ber. 355,0400). XH NMR (dmso- I
I d6, 300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J I
I - 2,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,00 (q, 1H, J * 7,3 I
I 15 Hz), 2,54 - 2,68 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J « 7,5 Hz). I
I VOORBEELD 21h I
I f3c^°'y<5v^y'co2h I
I 20 I
I J CT^CFa I
I 25 8-isobutyl-6- (trifluormethoxy) *2-(trifluormethyl) -2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Stap_1_._Bereiding_van ethyl-8-isobutyl-6- I
I (trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I 30 carboxylaat. I
I Isobutyleen werd 15 minuten in een oplossing van 9- I
I BBN (3,32 ml - 0,5 M in THF, 1,66 inmol) bij 0 °C geborreld I
I en het mengsel werd 15 minuten geroerd waarbij de tempera- I
I tuur op 0 °C bleef. Isobutyleen werd opnieuw 15 min. in de I
I 35 oplossing geborreld en het mengsel werd 1 uur bij kamer- I
I temperatuur geroerd. Aan het mengsel werden ethyl-8-jood- I
I 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 I
I 1025844- 265 (0,400 g, 0,830 mmol) als een oplossing in watervrij THF (3,0 ml), PdCl2(dppf)2*CH2Cl2 (33,9 mg, 0,0415 mmol) en een KaPO^-oplossing (0,934 ml - 2,0 M, 1,87 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 45 minuten bij kamertempera-5 tuur geroerd, in verz. NaHC03 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (100 ml). De EtOAc-oplossing werd gewassen met 1 N HC1 (100 ml), brijn (50 ml), gedroogd over MgSO< en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silicachromato-grafie (9:1 hexanen:EtOAc) gevolgd door omgekeerde-fase 10 chromatografie (acetonitril : 0,5 % TFA - H20) leverde 110 mg (32 % opbrengst) product op als een witte kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 411,1109 (M+, CieHieF604, Ber.
411,1140).
15 Stap 2. Bereiding van 8-isobutyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te le-20 veren als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 383,0710 , (M-H, Ci6Hi3F604, Ber. 383,0713). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,37 (brs, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 2,36 - 2,58 (m, 2H), 1, 84 - 1, 93 (m, 1H), 0,85 (d, 25 3H, J = 3,2 Hz), 0,83 (d, 3H-, J - 3,0 Hz).
VOORBEELD 211 F^VYY^ 3° II Λ 1 Υ^° cf3 35 8-propyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 1025844-
I 266 I
I Aan een Parr-fles werd 8-prop-l-ynyl-6-(trifluor- I
I methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur dat I
I werd bereid zoals in Voorbeeld 21d, Stap 2 (150 mg, 0,409 I
I mmol), 10 % Pd/C (75 mg) en EtOH (absoluut, 10 ml) toege- I
I 5 voegd. Het mengsel werd 2 uur gehydrogeneerd bij 30 psi. I
I De katalysator werd gefilterd, het oplosmiddel werd in va- I
I cuüm verwijderd en de resulterende olieachtige vaste stof I
I werd met hexanen fijngemalen om 76 mg (50 % opbrengst) I
I product op te leveren als een gebroken-witte vaste stof: I
I 10 ESHRMS m/z 369,0559 (M-H, Ci5HuF604, Ber. 369,0556). 1H NMR I
I (dmso-de, 300 MHz) 13,38 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, I
I 1H), 7,26 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,51 - 2,66 I
I (m, 2H), 1,48 - 1,60 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz). I
I VOORBEELD 21j I
I 15 p c'°v^Vc°2H
F3C Τι 1 Jl I
I YS^CFi I
I 20 s I
I 8-pentyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I 25 I
I 8-Pent-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur dat werd bereid zoals in Voor- I
I beeld 21e, Stap 2 werd gehydrogeneerd zoals is beschreven I
I in Voorbeeld 21i, Stap 1. Zuivering met omgekeerde-fase I
I 30 chromatografie (acetonitril : 0,5 % TFA - H2O) leverde het I
I product op als een bruine olie: ESHRMS m/z 397,0846 (M-H, I
I Ci7Hx5F604, Ber. 397,0869). *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,39 I
I (brs, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,25 I
I . (s, 1H, J =2,4 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,46 - 2,65 I
I 35 (m, 2H), 1,47 - 1,57 (m, 2H), 1,21 - 1,33 (m, 4H), 0,83 I
I (t, 3H, J = 6,8 Hz). I
I 1025844- I
267 VOORBEELD 21k ___xo2h 5 ySAf‘ (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 10
Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur dat bereid werd zoals in Voorbeeld 21g, Stap 2 (10,1 g) werd gescheiden door middel van chirale scheiding met gebruikmaking van een Chiralcel 15 OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteert bij 254 nm, als piek 1 met retentietijd 5,03 min. om 4,65 g (46 % opbrengst) product op te leveren als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H,
CuHuF604, Ber. 357,1). XH NMR (dmso-d6, 400 MHz) 13,39 20 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J - 2,7 Hz), 5,99 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 2,50 - 2,67 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
VOORBEELD 211 f3c ΥΎΎ 30 \ (2R) -8-ethyl-6- (trif luormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur 35
Racemisch 8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur dat bereid werd zoals in · Voorbeeld 21g, Stap 2 (10,1 g) werd gescheiden door middel 10 25 84 4-’
I 268 I
I van chirale scheiding met gebruikmaking van een Chiralcel I
I OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en I
I detecteert bij 254 nm, als piek 2 met retentietijd 5,55 I
I min. om 4,41 g (44 % opbrengst) product op te leveren als I
I 5 een lichtgele vaste stof: ESLRMS m/z 357,2 (M+H, CnHuFeOi, I
I Ber. 357,1). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,39 (brs, 1H), I
I 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = I
I 2,4 Hz), 6,00 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 2,54 - 2,67 (m, 2H), I
I 1,12 (t, 3H, J « 7,5 Hz). I
I 10 I
I VOORBEELD 21a I
I NH2 I
- "^yxr
I (2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 20 chromeen-3-carbonzuur-verbinding met (IR) -1- I
I fenylethanamine I
I 1025844- I
(S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur dat werd bereid zoals in Voor- I
2
I 25 beeld 21k (17,8 mg, 0,0500 mmol) en (IR)-1-fenylethanamine I
3
I (12,7 μΐ, 0,0500 mmol) werden aan enkele druppels isopro- I
4
I panol toegevoegd. Heptaan (0,30 ml) werd daarna toegevoegd I
5
I en men liet het oplosmiddel langzaam verdampen uit het I
6
I losjes afgedekte flesje. Kristallen waren in de oplossing I
7
I 30 gevormd nadat deze 1 dag bij kamertemperatuur bleef staan. I
8
I Analyse van de kristalstructuur door middel van röntgen- I
9
I diffractie bevestigde dat de verbinding uit de titel het I
10
I (S)-enantiomeer was. I
269 VOORBEELD 21η
_ ^w^rC02H
Tl 1 I
5 VSr'CF, 6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-8-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-8-vinyl-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een mengsel van.ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd be-15 reid zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en Pd(PPh3)4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrij tolueen (50 ml) werd onder een droge N2-atmosfeer tributylvinyltin (0, 665 ml, 2,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur gerefluxed en 18 uur bij k.t. geroerd. Na nogmaals 21 uur 20 refluxen werd verz. NH4F-oplossing (50 ml) toegevoegd, het mengsel werd 30 minuten geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml). Het extract werd gewassen met brijn (50 ml), gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) 25 leverde 0,510 g (64 % opbrengst) product op als eén kris-tallijne vaste stof: EIHRMS m/z 382,0620 (M+, C16H12F6O4,
Ber. 382,0640).
; Stap_2. Bereiding van_6- (trifluormethoxy) -2- 30 (trifluormethyl)-8-vinyl-2H-chr6meen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze dië vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: ESHRMS m/z 35 353,0246 (M-H, CuH7F303, Ber. 353,0243). ^ NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,45 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J - .
2,7 Hz), 7,54 (2, 1H), 6,8 4 (dd, 1H, J —11, 3, 18,0 Hz), 1025844-
I 270 I
I 6,04 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,47 I
I (d, 1H, J = 11,7 Hz)- I
I VOORBEELD 21ο I
I ^y'O'XFj I
I 10 Jn I
I 8- (2-fenylethyl) -6- (trif luormethoxy) -2- (trif luoxmethyl) - I
I 2 H - chromeen- 3 - carbon zuur I
I 15 I
I 8-(Fenylethynyl)-6-(trifluormethoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur dat werd bereid I
I zoals in Voorbeeld 21c, stap 2 werd gehydrogeneerd volgens I
I een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
I 20 beschreven in Voorbeeld 21 j om het product op te leveren I
I als een licht-geelbruine vaste stof: ESHRMS m/z 431,0698 I
I (M-H, C2oHi3F604, Ber. 431,0713). XH NMR (dmso-d6, 300 MHz) I
I 13,41 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J - 2,4 Hz), I
I 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, 4H), 6,04 (q, 1H, J = I
I 25 7,3. Hz), 2,80 - 2,96 (m, 4H) . I
I VOORBEELD 21p I
I O I
I 30 ^υυτοη I
I /V’Sr'OFj I
I N I
I 35 8-cyaaji-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
271
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-cyaan-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid 5 zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (2,00 g, 4,15 mmol), Cul (158 mg, 0,830 mmol), KCN (1,08 g, 16,6 mmol) en Pd(PPh3)< (480 mg, 0,415 mmol) in watervrij THF (5,0 ml) werd 2,5 dag onder een droge N2-atmos£eer gèrefluxed. Het mengsel werd daarna in brijn (100 ml) gegoten, geëxtraheerd met 10 EtOAc (100 ml), gedroogd over MgSO< en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silicachromatografie gevolgd door kristallisatie uit EtOAc-hexanen leverde 1,30 g (82 % opbrengst) product op als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 399,0812 (M+NH<, C15H9N04F6NH«, Ber. 399,0774).
i5.
Stap 2. Bereiding van 8-cyaan-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-20 schreven in Voorbeeld 18a, Stap 2 om het ruwe product op te leveren als een gebroken-witte vaste stof: lH NMR (dm-so-d6, 300 MHz) 13,69 (brs, 1H), 8,05 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,29 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,3 Hz); ESHRMS m/z 25 352,0048 (M-H, Ci3H4F60«, Ber. 352,0039).
VOORBEELD 21q
c ^<V^rCO!H
ΌΧ, ii 8-but-l-ynyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3^- carbon zuur 1025844-: 35
272 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor- I
methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een Parr-fles die een mengsel bevatte van ethyl- I
8-jood-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
5 3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21a, Stap I
2 (1,00 g, 2,07 inmol), Cul (39 mg, 0,207 mmoi), Pd- I
Cl2(dppf)2-CH2C12 (167 mg, 0,207 mmol) en TEA (867 μΐ, 6,22 I
mmol) in watervrij tolueen (10 ml) werd bij -78 °C 1-butyn I
(5 ml) toegevoegd, en de fles werd afgesloten. Nadat gedu- I
10 rende de nacht bij kamertemperatuur werd geroerd, werd ex- I
tra Cul (390 mg, 2,07 mmol) en PdCl2 (dppf) 2*CH2C12 (1,67 g, I
2,07 mmol) toegevoegd en werd het flesje opnieuw afgeslo- I
ten. Nadat 2,5 dag werd geroerd werd het mengsel naar -78 I
eC gekoeld en werd extra Cul (200 mg, 1,05 mmol) en Pd- I
15 Cl2 (dppf )2*CH2C12 (0,500 g, 0,613 mmol), watervrij tolueen I
(10 ml) en 1-butyn (5 ml) toegevoegd en werd het flesje I
opnieuw afgesloten. Nadat 4 dagen bij kamertemperatuur I
werd geroerd, werd extra Cul (390 mg, 2,07 mmol) en Pd- I
Cl2(dppf)2*CH2C12 (0,500 g, 0,613 mmol) toegevoegd en werd I
20 het flesje opnieuw afgesloten en gedurende de nacht bij I
kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd daarna in brijn I
(100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . Het I
extract werd gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm I
geconcentreerd. Zuivering met silicachromatografie (95:5 I
25 EtOAcrhexanen) leverde het product op als een kristallijne I
vaste stof: EIHRMS m/z 408,0773 (M+, CieHuFeO*, Ber. I
408,0796). I
Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-(trifluormethoxy)-2-. I
30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het ruwe product op I
te leveren als een gele vaste stof: XH NMR (dmso-d6, 300 I
35 MHz) 13,48 (brs, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,2 I
Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 7,0 Hz), I
2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 3H, J * 7,5 Hz); ESHRMS I
m/z 379,0389 (M-H, Ci6H9F604, Ber. 379,0400). I
1025844- I
273 VOORBEELD 21r fAVV^ 5 y*O'XF3 10 8-butyl-6- (trif luorme thoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
15 Een mengsel van ethyl-8-but-l-ynyl-6-(trifluor- methoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21qf Stap 1 (450 mg, 1,10 inmol) en 10 % Pd/C (45 mg) in ethanol (absoluut) werd 1,5 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd verwij-20 derd door middel. van filtratie en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd om 310 mg (68 % opbrengst) product op te leveren als een gele kristallijne vaste stof: EIHRMS m/z 412,1099 (M+, Ci8Hi8F604, Ber. 412,1109).
25 Stap 2. Bereiding van 8-butyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het ruwe product óp 30 te leveren als een gele vaste stof: XH NMR (dmso-de, 300 MHz) 13,39 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,49 - 2, 68 (m, 2H) ,. 1,45 - 1,55 (m, 2H), 1,21 - 1,33 (m, 2H), 0,86 (t, 3Ή, J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 383,0742 (M-H, 35 Ci6Hi3F604, Ber. 383,0713).
1025844-s
274 I
VOORBEELD 218 I
F3C.°Y^YYc°2h I
VVSf, I
8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromean-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een mengsel van ethyl-8-jood-6-(trifluormethoxy)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd be- I
15 reid zoals in Voorbeeld 21a, Stap 2 (1,00 g, 2,07 mmol) en I
Pd(PPh3)4 (0,239 g, 0,207 mmol) in watervrij tolueen (50 I
ml) werd tributylallyltin (0,707 ml, 2,28 mmol) toegevoegd I
onder een droge ^-atmosfeer. Het mengsel werd 16 uur ge- I
refluxed en 20 % NH4F-oplossing (50 ml) werd toegevoegd. I
20 Het mengsel werd 1 uur geroerd en geëxtraheerd met EtOAc I
(200 ml). Het extract werd gewassen met brijn (100 ml), I
gedroogd over Na2S04, gefilterd en in vacuüm geconcen- I
treerd. Zuivering met silicachromatografie (9:1 hexa- I
nen:EtOAc) leverde 0,770 g (94 % opbrengst) product op als I
25 een gele olie: EIHRMS m/z 396,0769 (M+, Ci7Hi4F604, Ber. I
396,0796). I
Stap 2. Bereiding van 8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
30 De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 9x, Stap 3 om het product op te le- I
veren als een gele kristallijne vaste stof. Zuivering met I
omgekeerde-fase chromatografie (acetonitril : 0,5 % TFA - I
35 H2O) leverde 439 mg (68 % opbrengst) product op als een I
gebroken-witte vaste stof: *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,43 I
(brs, 1H), 7.,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,86 I
1025 84 4** I
275 - 6,05 (m, 2H), 5,02 - 5,08 (m, 2H), 3,29 - 3,45 (m, 2H); ESHRMS m/z 367,0437 (M-H, Ci5H9F603, Ber. 367,0400).
VOORBEELD 21t
5 CI\^^^X02H
10 (2S) -6-chloor-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur dat bereid werd zoals in US 6271253 BI Voorbeeld 38 (10,0 g) werd gescheiden door middel van 15 chirale scheiding met gebruikmaking van een Chiralcel OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteert bij 254 nm, als piek 1 met retentietijd 6,05 min. om 4,94 g (49 % opbrengst) product op te leveren als een vaste stof. Analyse van de kristalstructuur door middel 20 van röntgendiffractie bevestigde dat de verbinding uit de titel het (S)-enantiomeer was: *H NMR (dmso-d6, 300 MHz) 13,36 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 2,16 (s, 3H); ESLRMS m/z 293 (M+H, C12H9CI1F3O3, Ber. 293).
25 VOORBEELD 21u 3o (2R) -6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 35 Racemisch 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur dat bereid werd zoals in US 6271253 BI Voorbeeld 38 (10,0 g) werd gescheiden door middel van
chirale scheiding met gebruikmaking van een Chiralcel OJ
1025844-
I 276 I
I kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en de- I
I tecteert bij 254 nm, als piek 2 met retentietijd 7,68 min. I
I om 3,99 g (40 % opbrengst) product op te leveren als een I
I vaste stof: ESLRMS m/z 293 (M+H, C12H9F3O3, Ber. 293). I
I 5 I
I VOORBEELD 22 I
I ° I
I ‘YyY™ I
I 10 l'^Y^O^CFa I
I Cl I
I 6,8-dichloor-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
15 I
I Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-4-ioodbenzaldehyde. I
I Het commercieel verkrijgbare 3-joodfenol werd ge- I
I formyleerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met I
I de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 9f, Stap 1: *H I
I 20 NMR (DMSO-de/ 300 MHz) 10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,33 I
I (m, 3H), 4,31 (m, 1H). I
I Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-1ood-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I 25 De salicylaldehyde (Stap 1) (6,05 g, 24,4 mmol) werd I
I gechloreerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met I
I de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 I
I (3,91 g, 51 %). Deze ester had een voldoende, mate van zui- I
I verheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering. XH I
I 30 NMR (CDCI3/ 300 MHz) 11,55 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 7,6 (s, I
I 1H). I
I Stap 3. Bereiding van ethyl-7-1ood-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat. I
I 35 De ester (Stap 2) (3,85 g, 12,1 mmol) werd geconden- I
I seerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de I
I werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 1 (2,83 I
I g, 50 %). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid I
I 1025844- I
277
om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: XH NMR
(CDC13/ 300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,32 - 4,40 (m, 2H), 1,36 - 1,57 (m, 3H) .
5
Stap 4. Bereiding van 6,8-dichloor-7-jood-2··; (trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 10 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): JH NMR (CDCl3-d6/ 300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,05 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
VOORBEELD 23a 15 ' ci 9 ίί^Ί^Ί^°Η *Y^O^cf3 20 y 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- earbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. .
Het ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze die verge-30 lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld la, Stap 1 met gebruikmaking van 2,3-dihydroxybenzaldehyde als uitgangsmateriaal: LCMS m/z 289,15 (M+H). lH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,72 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H, J - 1,6, 8,0 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,79 (dd, lH, J -35 1,6, 7,6 Hz), 5,76 (q, 1H, J - 6 Hz), 4,29 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J « 7,2 Hz).
1075844-
278 I
Stap 2. Bereiding van 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het 5-chloor-8-propoxy-2-(trifluörmethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
5 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 2b met gebruikmaking van 8-hydroxy-2-
(trifluörmethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Stap 1 als I
uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 335,0253 (M-H, C14H11O4F3, I
Ber. 335,0292). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 8,02 (s, 1H), I
10 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,90 I
(q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,07 (t, I
3H, J = 7,2 Hz). I
VOORBEELD 23b I
15 η I
Cl 9 I
A/V^oh I
UsAcf, I
20 ? I
o I
5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H-chromeen- I
25 3-carbonzuur I
Het 5-chloor-8-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluörmethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
30 Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 3.77,0761 (M-H, C17H17O4F3CI, Ber. I
377,0762). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 8,02 (s, 1H) , 7,14 I
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J * 8,8 Hz), 5,90 (q, I
1H, J = 7,0 Hz), 4,03 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), I
0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz) . I
35 I
1025844- I
279 VOORBEELD 23c
Cl 9 5 >L^v0^~CF3
O
10 8-(benzyloxy)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Het 8-(benzyloxy)-5-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- 15 chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 23a: ESHRMS m/z 383,0326 (M-H, C18H11O4F3CI, Bér. 383,0303). XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 20 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12 Hz) .
VOORBEELD 23d
Cl 9 25 1 ^ il VV^~CF3 0 30 5-chloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-8--methoxv-2- (trifluormethyl) -35 . 2H-chromeen-3-carboxylaat.
De 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (3,05 g, 20 mmol) werd in DMSO (9 ml) opgelost. TEA (4,09 g, 40 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (6,93 g, 40 mmol) werden aan 1025844-
280 I
bovenstaande oplossing toegevoegd. De reactie werd naar 70 I
eC verwarmd en met TLC en GCMS gecontroleerd totdat deze I
voltooid was. De reactie werd afgeschrikt met 10 % HC1. De I
verbinding werd geëxtraheerd met EtOAc en gewassen met wa- I
5 ter en NH4CI. De organische massa werd gedroogd over MgS0<. I
Nadat het was geconcentreerd werd de ruwe verbinding ge- I
zuiverd met een flitskolom met 20 % EtOAc in hexaan. Deze I
ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te I
worden zonder verdere zuivering. I
10 I
Stap_2._Bereiding van_5-chloor-8-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het 5-chloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
15 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 2b, Stap 2, 3. ESHRMS m/z 307,0006 (M-H, I
C12H1O4F3CI, Ber. 306, 9979). *H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 8,17 I
(s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 I
Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H) . Anal. Ber. I
20 voor C12H8CIF3O4. C, 46,70; H, 2,61. Gevonden: C, 46,40; Η, I
2,71. I
VOORBEELD 23e I
Cl o I
25 1 ï I
c,vV^t 0H I
V^O^CF3 I
0 I
1 I
30 I
5,6-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Het 5,6-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
35 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld lb, Stap 2, 3 met gebruikmaking van ethyl-8- I
methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit I
Voorbeeld 23d, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z I
1025844- I
281 340,9600 (M-H, Ci2H604F3C2, Ber. 340,9590). XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,93 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H).
5 VOORBEELD 23f
Cl o ί^ν^°Η
10 u I
O
l: 5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Het 5,7-dichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in 20 Voorbeeld 2b met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,9950 (ΜΗ* Ci4Hio04F3Cl2, Ber. 368,9903) . *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03 25. (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 24a
Br O
30 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-35 carbonzuur 10258443
282 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxv-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦ I
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
5 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 23d, Stap 1: XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,98 (s, I
1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J - 8,7 Hz), I
5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H). I
10 Stap_2._Bereiding_van_5-broom-8-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het 5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die verge- I
lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voor- I
15 beeld 2a, Stap 3. ESHRMS m/z 350, 9495 (M-H, Ci2H804F3Br, I
Ber. 350,9474). XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,05 I
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J * 8,8 Hz), 5,65 (q, I
1H, J =7,0 Hz), 3,75 (s, 3H). I
20 VOORBEELD 24b I
Br O I
25 r° F F I
5-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
30 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-ethoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Voorbeeld 28d, stap 2) werd gebromeerd vol- I
gens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
35 die is beschreven in Voorbeeld 41, Stap 1 (76%) EIHRMS m/z I
394,0028 (M-H, C15H14CIF3O4, Ber. 393,9979). I
10258442 283
Stap 2. Bereiding van 5-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 5 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %). *H NMR (CDCl3-d6/ 400 MHz), 8,13 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07 - 4,14 (m, 2H), 1,41 - 1,46 (m, 3H).
10 VOORBEELD 25a
O
T^CF3 o X) 20 N°2 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 8-(2-fluor-4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- 25 chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 5a met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 398,0264 (M- 30 H, Ci7H806F4N, Ber. 398,0282). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,85 (dd, 1H, J =10,8, 2,8 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J - 8,0, 1,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0), 7,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz) 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
35 1025844-
I 284 I
I VOORBEELD 25b I
I o I
I I
I 5 iLA0>~-CF3 I
I ' o I
^ I
I 8- (4-amino~2-fluorfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
I 15 Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
I vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 2a met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
I 20 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 368,0560 (Μ- I
I H, Ci7H1o04F4N, Ber. 368,0540). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
I 7,98 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), I
I 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,84 (q, 1H, J * I
I 7,0 Hz). I
I 25 I
I VOORBEELD 25c I
I Cl O I
I I
I 30 LAo^-CFs I
I ° I
I 35 \ I
I NH2 I
I 8"(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
t025844- I
285
Het 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-4-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeén-3-carbonzuur (TFA-zout) werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze 5 die is beschreven in Voorbeeld 2a met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-laat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,0158 (M-H, C17H9O4F4NCI, Ber. 402,0151). *H
NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,75 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 10 7,59 (dd, 1H, J - 10,6, 2,3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J - 8,3, 1,5), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H) , 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
VOORBEELD 25d
15 O
^^o^cf3
O
20 FnL· ci^y^ci nh2 25 8-(4-axoino-3,5-dichloor-2-fluorf.enoxy)-2-(trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
Het 8-(4-amino-3,5-dichloor-2-fluorfenoxy)-2-(tri fluormethyl) -2H-chromeen-3--carbonzuur werd bereid door 30 chlorering van 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 25b met gebruikmaking van de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 1: ESHRMS m/z 436,9560 (M-H, C^t^Cla, Ber. 436,9601). ΧΗ 35 NMR (aceton-de/ 300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
1025844-
286 I
VOORBEELD 25« I
O I
f^vVk°H I
'Y^0^CF3 I
\
io I
8-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
Het 8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- I
bonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar I
15 is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 5e met I
gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23af Stap 1 als uit- I
gangsmateriaal: ESHRMS m/z 301,0691 (M-H, C14H12O4F3, Ber. I
301,0682). aH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,89 (s, 1H), 6,98 (m, . I
20 3H), 5,80 (q, 1H, J =7,0 Hz), 4,05 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), I
1,08 (t, 3H, J = 7,4 Hz). I
VOORBEELD 25f I
0 I
25 ^ ' U I
0 I
30 ^ I
8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
35 Het 8-butoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-carbon- I
zuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 5e met ge- I
bruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
1025844- I
287 chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 315,0815 (M-H, C15H14O4F3, Ber.
368,0540). 1H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,85 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), .5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,06 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 5 1,50 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
VOORBEELD 25g O
10 ^γ^ο'^-cF,
O
Cj1 8-(benzyloxy) - 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Hét 8-(benzyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 5e met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen^3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als 25 uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 349,0710 (M-H, C1BH12O4F3,
Ber. 349,0682). XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,22 (d, 1H, J - 12,3 Hz)., 5,19 (d, 1H, J = 12,3 Hz).
1025844i
288 I
VOORBEELD 25h I
O I
5 ^^0J-cf3 , I
o I
50 ij I
8-(3-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
caxbonzuur I
15 Het 8-(3-furylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 5e met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
20 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 339,0510 (Μ- I
H, C16H10O5F3, Ber. 339,0457). *H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,85 I
(s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H), 6,90 I
(m, 2H), 6,48 (s, 1H) , 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,07 (q, I
1H, J * 11,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 11,7 Hz). I
25 I
VOORBEELD 26 I
° I
ΒΓγγ^Λ0Η I
30 CF3 I
6-broom-8-ethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
35 carbonzuur I
1025844- I
289
Stap 1. Bereiding_van_5-broom-3-ethoxy-3- hydroxybenzaldehyde.
Broom (2,95 g,. 15,95 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde 5 (5,30 g, 31,9 mmol) dat werd opgelost in 30 % HBr/HOAc. De oplossing werd 1,5 uur bij k.t. geroerd. De reactie werd afgeschrikt met H2O en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verz. ammoniumchloride en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. Na filtratie 10 werd het filtraat in vacuüm geconcentreerd en gezuiverd met flashchromatografie (silicagel) en uitgewassen met 5 % EtOAc/hexanen om 1,56 g (20 %) verbinding uit de titel op te leveren als een kleurloze olie: ESHRMS m/z 242,9657 (M-H, C9H903Br, Ber. 242, 9662).
15
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze 20 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 23d, Stap 1 met gebruikmaking van de aldehyde uit Stap 1 als uitgangsmateriaal: GCMS m/z 394,0 (M+) . XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H) , 25 1,45 (m, 3H), 1,37 (m, 3H).
Stap 3. Bereiding van 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het 6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-30 3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die verge-lij kbaar is met de werkwij ze die is beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 364,9637 (M-H, Ci3H904F3Br,
Ber. 364,9631). XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (s, 1H)., 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,10 (m, 35 2H, J = 7,0 Hz), 1,43 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
1025844-
290 I
VOORBEELD 27 I
ci o I
ΒΎτι 0H I
5 I
T°
6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethylr6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy- I
2-(trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Het ethyl-6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluor- I
15 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld lh, Stap 2 met gebruikmaking van I
ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat uit Voorbeeld 26, Stap 2 als uitgangsmateri- I
20 aal: GCMS m/z 464,0 (M+). lH NMR (CDC13/ 400 MHz) 8,03 (s, I
1H), 5,80 (q, 1H, J · 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), I
1,42 (m, 3H), 1,37 (m, 3H). I
Stap 2. Bereiding van 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2- I
25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het 6-broom-5,7-dichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 432,8829 (M-H, I
30 Ci3H704F3BrCl2, Ber. 432,8851) . *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 8,18 I
(s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,12 (m, 2H) , 1,43 (m, I
3H) . I
1025844- I
291 VOORBEELD 28a
Cl O
“vWon 5 CI-^N^o^-CFs
O
. ;:r 10 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Het 5,6,7-trichloor-8-propoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die 15 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2b met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 402,9490 (ΜΗ, CUH9O4F3CI3, Ber. 402,9513). *H NMR (CDC13/ 300 MHz) 8,19 20 (s, 1H), .5,79 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 28b
Cl O
25 λ. I JL
ci-^s^o^cf3 o 30 . ^ 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Het 8-butoxy-5,6,7-trichloor-2-(trifluormethyl)-2H- . chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met dé werkwijze die is beschreven in 1025844- 35
292 I
Voorbeeld 2b met gebruikmaking van ethyl-8-hydroxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld I
23a, Stap 1 als uitgangsmateriaal: ESHRMS m/z 416,9670 (Μ- I
H, C15H11O4F3CI3, Ber. 416, 9649). *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
5 8,04 (s, 1H), 6,06 (q, 1H, J« 6,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 1,83 I
(m, 2H), 1,54 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz). I
VOORBEELD 28d I
pi O I
10 1 jl I
c1ttT0H I
cp3 I
r° I
15 1 I
5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)- I
20 2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De commercieel verkrijgbare 3-ethoxysalicylaldehyde I
(15 g, 90,26 ramol) werd gecondenseerd volgens een werkwij- I
ze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven I
in Voorbeeld 4a, stap 1 (18 g, 64 %) . Deze ester had een I
25 voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder I
verdere zuivering: EIHRMS m/z 316,0887 (M-H, C15H15CIF3O4, I
Ber. 316,0922). I
Stap 2. Bereiding van ethyl-5,6,7-trichloor-8-ethoxy-2- I
30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De ester (Stap 1) werd gechloreerd volgens een werk- I
wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 (98 %) . Deze ester had I
een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden I
35 zonder verdere zuivering. EIHRMS m/z 417,9753 (M-H, I
C15H12CI3F3O4, Ber. 417,9785). I
1025844- I
293
Stap 3. Bereiding van 5,6,7-trichloor-‘8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 3) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur té vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 5 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 388,9384 (M-H, C13H7CI3F3O4, Ber.
388,9357). lR NMR (DMSO-d6/ 400 MHz), 13,89 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07 - 4,14 (m, 2H), 1,41 - 1,46 (m, 3H).
10 VOORBEELD 29 ' i 0
c,vV"Y^oH
15 JL JL
Cp3 · /°' 6,7-dichloor-8-aethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl) -2H-20 chroxneen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H~chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-25 chromeen-3-carboxylaat werd· bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 24a, Stap 1: XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J * 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
30
Stap 2. Bereiding van ethyl»5-bfoom~6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze 35 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is béschreven in Voorbeeld lh, Stap 2:-¾ NMR (CD3OD/ 300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 4>34 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H) .
1025844-
I 294 I
I Stap 3. Bereiding van ethyl-6,7-dichloor-8-methoxy-5- I
I methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,85 mmol), K2C03 (0,34 g, 0,85 I
I 5 mmol) en trimethylboroxine (0,14 g, 0,85 mmol) werd toege- I
I voegd aan een geroerde oplossing van ethyl-5-broom-6,7- I
I dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat (0,38 g, 0,85 mmol) opgelost in 1,4-dioxaan en I
I 24 uur verwarmd om te refluxen. Men liet het naar k.t. I
I 10 koelen, het werd gefilterd door celite en gewassen met I
I EtOAc. De resulterende oplossing werd in vacuüm geconden- I
I seerd en gezuiverd met flashchromatografie (silicagel) en I
I uitgewassen met 10 % EtOAc/hexanen om 0,18 g (56 %) ver- I
I binding uit de titel op te leveren als een amorfe vaste I
I 15 stof: GCMS m/z 384,0 (M+). lH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,92 (s, I
I 1H), 5,80 (q, 1H, J» 7,0 Hz), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), I
I 2,47 (s, 3H), 1,36 (m, 3H). I
I Stap 4. Bereiding van 6,7-dichloor-8-methoxv-5-methyl-2- I
I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Het 6,7-dichloor-8-methoxy-5-methyl-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 354,9782 (Μ- I
I 25 H, C13H804F3Cl2, Ber. 354, 9746). ΧΗ NMR (CDC13/ 300 MHz) 8,08 I
I (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, I
I 3H)· I
I VOORBEELD 30 I
I 30 D n I
I °|SS1|T^T^0H I
I ci'/'^yNvo'AvcF3 I
I /° I
I 35 ^ I
I 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
295
Stap 1. Bereiding van ethyl-5-broom-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Ret ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze 5 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld la, Stap 1: NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Stap 2. Bereiding van ethyl-5-broom-6,7-dichloor-8-10 methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-5-broom-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lh, Stap 2: ΛΗ NMR (CD3OD/ 300 MHz) 8,02 (s, 1H), 15 7,25 (s, 1H), 5,80. (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
Stap 3. Bereiding van 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 Het 5-broom-6,7-dichloor-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 420,8657 (M-H, Ci2H504F3Cl2Br, Ber. 420,8672). XH NMR (CDC13/ 25 300 MHz) 7,87 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,77 (s, 3H) .
VOORBEELD 31
O
30 . JL
r° : 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur '1025844- 35
I 296 I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat. I
I Het ethyl-6-broom-8-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze I
I 5 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 26, Stap 2: GCMS m/z 394,0 (M+) . NMR (CDC13/ I
I 400 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78 I
I (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,45 (m, I
I 3H), 1,37 (m, 3H). I
I 10 I
I Stap 2. Bereiding van ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Het ethyl-8-ethoxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een werkwijze I
I 15 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
I Voorbeeld 29, Stap 3: XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,66 (s, 1H), I
I 6,78 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,31 I
I (m, 2H) , 4,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,34 I
I (m, 3H) . I
I 20 I
I Stap 3. Bereiding van 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Het 8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur werd bereid volgens een werkwijze die verge- I
I 25 lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voor- I
I beeld 2a, Stap 3: ESHRMS m/z 301,0667 (M-H, C14H12O4F3, Ber. I
I 301,0682) : *H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,80 (s, 1H), 6,81 (s, I
I 1H), 6,68 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 4,11 (m, 2H), I
I 2,28 (s, 3H), 1,43 (m, 3H). I
I 30 I
I VOORBEELD 32a I
I o I
I I
I 35 ll J^CF I
I o I
I 6,8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
297
Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde.
Aan een oplossing van 2,4-dimethylfenol (24,9 g, 204 mnio.1) in watervrij tolueen (75 ml) bij 0 °C werd HMPA (35 5 ml) en daarna een oplossing van ethylmagnesiumbromide (61 ml - 3 M in ethylether* 0,183 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur <10 °C gehouden werd. Daarna werd paraformal-dehyde (13 g, 0,43 mol) toegevoegd en het koelen werd gestopt. De etylether werd door middel van destillatie ver-10 wijderd en het mengsel werd gerefluxed. Het mengsel werd af geschrikt met 10 % HC1 en EtOAc werd toegevoegd. De EtOAc-oplossing werd tweemaal gewassen met H20, tweemaal met waterig NH4C1, gedroogd over Na2S04 en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silicachromatografie (98:2 hexa-15 nen:EtOAc) leverde 17,9 g (59 % opbrengst) product op als een gele olie: ESHRMS m/z 147,0619 (M-H, C9H902, Ber. 147,0603).
Stap_2. Bereiding van_ethyl-6,8-dimethyl-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde die werd bereid zoals in stap 1 (6,16 g, 0,411 mol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (13,4 g, 0,970 mol) en TEA (8,3 g, 0,82 mol) in DMSO (10 ml) werd bij 90 °C verwarmd. 25 Een lage reactiesnelheid werd waargenomen door middel van GCMS. K2C03 werd daarna toegevoegd, en toen de reactie voor het grootste deel voltooid was werd 10 % HC1 toegevoegd, gevold door EtOAc. De lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met H20, tweemaal met waterig 30 NH4CI, gedroogd over Na2S04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een oranje olie op te leveren. Het ruwe product werd gezuiverd met silicachromatografie (9:1 hexa-nen:EtOAc) om 5,47 g (44 % opbrengst) product op te leveren: EIHRMS m/z 300,0938 (M+, C15H15F3O3, Ber. 300,0973) .
35 1025844-
298 I
Stap 3. Bereiding van 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 2 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
5 schreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te le- I
veren: lü NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), I
6,88 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,20 I
(s, 3H); ESHRMS m/z 271,0575 (M-H, C13H10F3O3, Ber. I
271,0582). I
10 I
VOORBEELD 32b I
O I
U I
VVV 0H I
15 SjA0^CF3 I
(2S) -6,8-di.methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
20 I
Het (2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur werd gescheiden door middel van chirale I
scheiding van racemisch 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 32a met gebruikma- I
25 king van een Chiralcel OJ kolom die elueert met I
EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteert bij 254 nm, als I
piek 2 met retentietijd 6,36 min.: XH NMR (aceton-de/ 300 I
MHz) 7,81 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), I
2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H) . [a]25sb9 = +3,2 graden (MeOH) en I
30 [a]25<36 = +37,8 graden (MeOH). I
1025844¾ I
299 VOORBEELD 32c
O
5 \f^O^CF3 (2R)-6,8-dimethyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur 10
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gescheiden door middel van chirale scheiding van racemisch 6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 32a met gebruikma-15 king van een Chiralcel OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1.en detecteert bij 254 nm, als piek 1 met retentietijd 4,38 min.: 1H NMR (aceton-de/ 300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J =7,2 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 1H) . [aj 25589 = -7, 6 graden (MeOH) en 20 [a]25<36 = -40,4 graden (MeOH).
VOORBEELD 32d
O
25 γγγ^όΗ H2Nslij kjA0^""cF3 H-η (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-30 carbonzuur-verbinding met (IS)-1-fenylethanamine (1:1)
Het (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 32c (138,5 mg, 0,51 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (2 ml) en IPA (2 ml). (S)-(+)-a-35 methylbenzylamine (61,6 mg, 0,51 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd. Hexaan (12 ml) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd terwijl het werd geroerd. Men liet de oplossing zonder afdekking staan totdat kristallen ver- 1025844-
300 I
schenen. De absolute configuratie van het complex werd I
vastgesteld met klein-molecuul-röntgendiffractie: 1H NMR I
(aceton-de/ 400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J * 7,2 I
Hz), 7,27 (t, 2H, J *= 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J **6,8 Hz), I
5 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 I
(s, 1H). I
VOORBEELD 32β I
YYv°h · h2n\JO I
^LA-O^-'CFa Η'η I
15 (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur-verbinding met (IR) -1-fenylethanamine (1:1) I
De (2R)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur-verbinding met (IR)-1-fenylethanamine (1:1) I
20 werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met I
de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 32d: *H NMR I
(aceton-d6/ 400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J *= 7,2 I
Hz), 7,27 (t, 2H, J « 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), I
.7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 I
25 (s, 1H). I
VOORBEELD 32f I
0 I
30 I
Us0^cFs Η'Π I
(2S) -6,8-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
35 carbonzuur-verbinding met (IR)-1-fenylethanamine (1:1) I
De (2S)-6-, 8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur-verbinding met (IR)-1-fenylethanamine (1:1) I
1025844- I
. 301 werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 32d: 1H NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J - 7,2 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 5 7,06 (s, 2H), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 1H).
VOORBEELD 33
Cl O
10 VVV^OH
y'Sr'CFs 5-chloor-6,8-dimethyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-15 carbonzuur
Step 1. Bereiding van ethyl-5-chloor-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester (Voorbeeld 32a, Stap 2) werd gechloreerd 20 volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4b, Stap 1 {91 %). Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering: *H NMR (Chloroform-dö/ 400 MHz), 8,09 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 5,71 (q, 1H, J = 7,1 25 Hz), 4,28 -4,35 (m, 2H), 2,27 (s 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 - 1,37 (m, 3H).
Stap_2_._Bereiding van 5-chloor-6,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon zuur te vormen volgen^ een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (132 mg, 99 %) : ESHRMS m/z 305,0171 (M-H, C13H9CIF3O3, Ber. 305,0187). ΧΗ NMR (Chloroform-d6/ 400 MHz) 7,86 (s, 1H), 35 6,83 (s, 1H), 5,49 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
1025844-
302 I
VOORBEELD 34a I
'TCC
5 I
6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- I
benzopyran-3-carboxylaat. I
Aan een driehalskolf die was uitgerust met een via de I
10 bovenkant aangebrachte mechanische roerder, condensor, I
thermokoppel/verwarmingsmantel en stikstofinlaat werden I
salicylaldehyde (56,03 g, 4581,81 mmol) en DMF (200 ml) I
toegevoegd. Onder roeren werd K2CO3 (63,41 g, 458,81 mmol) I
toegevoegd wat een gele suspensie opleverde. Ethyl-4,4,4- I
15 trifluorcrotonaat werd onder verwarming toegevoegd. In het I
begin steeg de temperatuur naar 106 °C, en daarna werd het I
door middel van verwarmen 20 uur op 90 °C gehouden. Men I
liet de reactie naar kamertemperatuur koelen, het werd met I
water verdund en werd overgebracht in een scheitrechter. I
20 Dit mengsel werd met Et20 geëxtraheerd en de organische I
fasen werden gecombineerd. De etherfase werd gewassen met I
water, verzadigd NaHC03, brijn en gedroogd over MgS0<, ge- I
filterd en geconcentreerd om een heldere bruine olie op te I
leveren, kookpunt 116 °C, ~2 mm. XH NMR (aceton-de/ 300 I
25 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,52-7,38 (m, 2H) , 7,09 (dt, 1 J = 1,0, I
7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J - 7,3 I
Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). GCMS m/z I
272 (M+). I
30 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een 500 ml driehalsrondbodemkolf werd uitgerust met I
roerstaaf, thermokoppel en verwarmingsmantel, condensor en I
stikstofinlaat en werd gevuld met dichloormethaan (150 I
35 ml), ethyl-2-trifluormethyl-2H-chromeen-3-carboxylaat I
(14,94 g, 54,882 mmol) en AICI3 (18,29 g, 137,21 mmol). I
Onder roeren werd de reactie naar 0 °C gekoeld, gevolgd I
door toevoeging van acetylchloride (5,85 ml, 6,46 g, 82,32 I
1025844- I
303
inmol). De reactie werd drie dagen bij kamertemperatuur geroerd en zes dagen bij refluxtemperatuur. De reactie werd over ijs gegoten en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd over MgS04, gefilterd en in 5 vacuüm geconcentreerd om een vaste stof op te leveren. De-. ze vaste stof werd met hexanen fijngemalen om een suspensie op te leveren. Vacuümfiltratie van deze suspensie leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof. (11,78 g, 68,3 %) : smeltpunt 101-103 °C. *H NMR
10 (aceton-d6/ 300 MHz) 8,14 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,95 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,38-4,23 (m, 2H), 2,57(s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz), GCMS m/z 314 (M+) .
15 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een 50 ml eenhalsrondbodemkolf werd gevuld met èthyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (1,465 g, 4,662 mmol), dichloormethaan (4 ml) en triethyl-20 silaan (1,71 ml, 1,25 g, 10,72 mmol) en werd gedurende de nacht bij KT geroerd. De reactie werd in water gegoten en verscheidene malen geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met water, daarna met waterige 10 % natriumcarbonaatoplossing, 25 gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een kleurloze olie op te leveren. Deze olie werd gezuiverd door middel van silicachromatografie (9 hexaan : 1 ethylacetaat) wat de verbinding uit de titel opleverde als een heldere, kleurloze olie (1,25 g, 89 %)'.1H NMR (aceton-30 d6/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,79 (q, 1H, J =7,3 Hz), 4,37-4,24 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J - 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), GCMS m/z 300 (M+) .
Stap 4: Bereiding van 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur.
Een 15 ml eenhalsrondbodemkolf werd gevuld met ethyl- 35 1025844-
304 I
6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
(0,238 g, 0,932 mmol), THF:Et0H:H20 (7:2:1 in volume- I
eenheden, 3 ml), en waterig NaOH (0,41 ml van een 2,5 N aq I
oplossing, 1,026 mmol). De reactie werd 3 dagen bij KT on- I
5 der stikstof geroerd en werd in vacuüm (hoog vacuüm) ge- I
concentreerd om een semi-vaste stof op te leveren. De se- I
mi-vaste stof werd opgelost in H2O, gewassen in diethy- I
lether en met stikstof besproeid onder gematigde verwar- I
ming. De resulterende organische oplosmiddelvrije waterige I
10 fase werd tijdens roeren aangezuurd met geconcentreerd HC1 I
om een suspensie op te leveren. De suspensie werd vacuüm- I
gefilterd wat een witte vaste stof opleverde. De vaste I
stof werd in hoogvacuüm gedroogd wat de verbinding uit de I
titel opleverde als een wit poeder (0,178 g, 70 %): smelt- I
15 punt 145-149 °C. LCMS m/z 273,15 (M+H) . HRMS m/z 271,0600 I
(M-H, C13H10F3O, Ber. 271,0577). NMR (aceton-d6/ 300 MHz) I
7,86 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J* 2,0. Hz), 7,27 (d; 1H, J - I
8,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 I
Hz), 2,61 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J - 7,5 Hz). I
20 I
VOORBEELD 34b I
O I
25 ^A0^cf3 I
(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-earbonzuur I
30 Het (2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur werd gescheiden door middel van chirale schei- I
ding van racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur uit Voorbeeld 34a met gebruikmaking van een I
Chiralcel OJ kolom die elueert met EtOH/heptaan/TFA = I
35 5/95/0,1 en detecteert bij 254 nm, als piek 2 met reten- I
tietijd 6,50 min.: *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,84 (s, I
1H), 7,29 (d, 1H, J =2,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 I
Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), I
1025844- I
305 2,59 (q, 2Η, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [D]25589 = +32,3 in MeOH en [0]25436 = +146,5 in MeOH.
VOORBEELD 34c * 5
O
10 (2R) -6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het (2R)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd gescheiden door middel van chirale schei- 15 ding van racemisch 6-ethyl-2-(trifluormethyl)“2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld 34a met gebruikmaking van een Chiralcel OJ kolom die elueert met .EtOH/heptaan/TFA = 5/95/0,1 en detecteert bij 254 nm, als piek met retentie-tijd 5,16 min.: lH NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,84 (s, 1H), 20 7,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J - 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J- 8,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (t, 3H, J - 7,6 Hz). [a) 25589 = - 33,9 graden (MeOH) and [a]25436 = - 134,9 graden (MeOH).
25 VOORBEELD 34d 30 6-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35 Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(l,l-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦
Een 15 ml driehalsrondbodemkolf die was uitgerust met stikstofinlaat, thermokoppel/verwarmingsmantel en stoppen ,1025844-
I 306 I
I werd gevuld met ethyl-6-acetyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carboxylaat uit Voorbeeld 34a, Stap 2 (0,997 g, I
I 3,173 mmol) en deoxofluor™ (2 ml, 2,4 g, 10,8 mmol) en I
I werd 24 uur bij 65 °C geroerd, daarna 5 uur bij 75 eC. De I
I 5 reactie werd naar KT gekoeld, werd verdund met ethylace- I
I taat en werd gewassen met water. De resulterende ethylace- I
I taatfase werd gewassen met 2 N HCl-oplossing, water, en 10 I
I % natriumcarbonaatoplossing, brijn en gedroogd over MgS04. I
I De resulterende suspensie werd gefilterd en de oplossing I
10 werd in vacuüm geconcentreerd om een bruine olie op te le- I
veren. Deze olie werd gezuiverd door middel van silica- I
I chromatografie (hexanen : ethylacetaat; 9:1) wat de ver- I
I binding uit de titel opleverde als een olieachtige, witte I
I kristallijne vaste stof (0,410 g, 38 %): smeltpunt 48-51 I
I 15 °C. 1H NMR (aceton-de/ 300 MHz). 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), I
I 7,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J « 8,5 Hz), 5,91 I
I (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,41-4,2 (m, 2H), 1,96 (t, 3H, J = I
I 18,4 Hz), 1,33 (t, 1H, J =7,1 Hz), GCMS m/z 336 (M+). I
I 1025844- I
20 Stap 2:_Bereiding van 6- (1,1-difluorethyl) -2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Een 500 ml rondbodemkolf werd gevuld met ethyl-6- I
I (1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat uit Stap 1 (0,385 g, 1,145 mmol), THF:Et0H:H20 I
I 25 (7:2:1 in volume-eenheden, 3 ml) en waterig NaOH (0,55 ml, I
I 1, 374 mmol) en werd twee dagen bij k.t. geroerd. De reac- I
I tie werd in vacuüm geconcentreerd wat een semi-vaste stof I
I opleverde. De semi-vaste stof werd opgelost in water, ge- I
I wassen met diethylether en de resulterende waterige fase I
I 30 werd onder verwarming met stikstof doorborreld. De resul- I
I terende organische oplosmiddelvrije waterige fase werd I
I aangezuurd met geconcentreerde HCl-oplossing (tot pH 1) I
I wat een gomachtige vaste stof opleverde. Dit mengsel werd I
I geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische I
I 35 stoffen werden gedroogd over MgS04, gefilterd, verdund met I
I isooctaan en in vacuüm geconcentreerd wat een olie ople- I
I verde. Nadat men het liet staan vormde de olie een wit I
I kristallijn poeder (0,159 g, 45 %) : smeltpunt 156-158 °C I
307 (ontl.) . LCMS m/z 309 (M+H) . HRMS m/z 307,0408 (M-H, C13H8F5O3, Ber. 307,0388). XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 12,2- 11,2 (br s, ~0,5H (1H uitw.), 7,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,61 (d d, 1H, J - 8,5, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5 5,89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 1,97 (t, 3H, J - 18,3 Hz).
VOORBEELD 34e
O
10 ^ΟΤΤΎ^η 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-15 c&rbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carboxylaat.
Een 50 ml rondbodemkolf werd gevuld met 5-20 formylsalicylaldehyde (3,21 g, 21,39 mmol), ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), dimethyl-formamide (15 ml) en kaliumcarbonaat (2,95 g, 21,39 mmol) en werd 12 uur naar 60 °C verwarmd. Extra ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) werd toe-25 gevoegd en de reactie werd 16 uur bij 75 °C verwarmd. Nadat naar kamertemperatuur werd gekoeld werd de reactie verdeeld tussen H20 en diethylether. De organische fase werd gewassen met verzadigde NaHC03-oplossing, KHSO4-oplossing (0,25 M), brijn, behandeld met ontkleurende 30 koolstof (voorzichtig verwarmen). De resulterende zwarte suspensie werd gedroogd óver MgSOi, vacuümgefilterd door kiezelgoer en in vacuüm geconcentreerd wat een oranje kristallijne massa opleverde. Dit materiaal werd geher-kristalliseerd uit warme hexanen, wat de ester (1,51 g, 24 35 %) als oranje kristallen opleverde: smeltpunt 84,3-86,2 °C. αΗ NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 9,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2 Hz), -8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 4,43- 1025844-
308 I
4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 301 I
(M+H). EIHRMS m/z 300,0605 (M+, Ber. 300,0609). Anal. Ber. I
voor C14H11F3O4: C, 56,01; H, 3,69. Gevonden: C, 56,11; Η, I
3,73. I
5 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-(l-hydroxy-2,2,2-tri- I
fluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3- I
carboxylaat. I
De aldehyde uit Stap 1 (0,89 g, 3,0 inmol) werd naar 0 I
10 °C gekoeld en behandeld met een 0,5 M oplossing van trime- I
thyl(trifluormethyl)silaan (8,4 ml, 4,2 mmol), en vier I
druppels van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammonium- I
fluoride werden toegevoegd. Men liet de reactie naar ka- I
mertemperatuur verwarmen en 21,1 uur roeren. De reactie I
15 werd af geschrikt met 3 N HC1, geëxtraheerd met ethylace- I
taat, gewassen met water, brijn, gedroogd over MgS04 en in I
vacuüm geconcentreerd om een bruine olie (1,02 g) op te I
leveren. Deze olie werd gezuiverd met flashchromatografie I
over silicagel, geëlueerd met 10 % ethylacetaat/hexanen om I
20 een bruine olie (0,77 g, 58 %) op te leveren: lH NMR (CD- I
Cl3/ 300 MHz) 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,99 I
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J « 6,8 Hz), 4,83 (q, I
1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), I
0,11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H). I
25 I
Stap 3. Bereiding van ethyl-6-{2,2,2-trifluor-l-[(1H- I
imidazool-l-ylcarbonothioyl)oxy]ethyl}-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
De alcohol uit Stap 2 (1 g, 2,7 mmol) werd opgelost I
30 in CH2CI2. De thiocarbonydiimidazool (0,72 g, 4,05 mmol) I
werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd, gevolgd door I
DMAP (105 mg, 0,86 mmol). Het mengsel werd 2 uur bij k.t. I
geroerd. Het mengsel werd door de silicaprop geleid en de I
prop werd met 15 % tot 30. % EtOAc in hexaan gewassen om I
35 een lichtgele olie (2,5 g, 59 %) op te leveren. LCMS m/z I
481,05 (M+H). *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 8,37 (s, 1H) , 7,72 I
(d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, I
1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,66 (m, 1H), I
1025844- I
309 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester uit Stap 3 (2,4 g, 5 inmol) werd opgelost in tolueen (15 ml) . De EtsSiH (30 ml, 0,18 mol) werd aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd om te refluxen. De benzoylperoxide (1,21 g, 5 mmol) in to-10 lueen (15 ml) werd in 4 porties toegevoegd met tussentijden van 15 min. Het mengsel werd 2 uur verwarmd om te refluxen. Het mengsel werd door de silicaprop geleid en de prop werd met 10 % tot 20 % EtOAc in hexaan gewassen om een lichtgele olie op te leveren. Deze ester had een vol-15 doende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering.
Stap 5. Bereiding van 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
20 Het 6-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld la, Stap 3: ESHRMS m/z 325,0294 (M-H, C13H7F6O3,
Ber. 325,0251). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,88 (s, 1H), 25 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 11,2 Hz) .
VOORBEELD 35
30 I O
*Y^o^cf3
Cl 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35 1025844-
310 I
Stap 1. Bereiding van 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenz- I
aldehyde. I
De 5-tert-butyl-3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde-butyl- I
3-chloor-2-hydroxybenzaldehyde werd bereid volgens de I
5 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 14, Stap 2 met gebruikmaking van 5- I
tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde als uitgangsmateriaal. I
Deze aldehyde had een voldoende mate van zuiverheid om ge- I
bruikt te worden zonder verdere zuivering. I
10 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Het ethyl-6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
15 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld la, Stap 1 met gebruikmaking van 5-tert-butyl-3- I
chloor-2-hydroxybenzaldehyde uit Stap 1 als uitgangsmate- I
riaal. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om I
gebruikt te worden zonder verdere zuivering. I
20 I
Stap 3. Bereiding van 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het 6-tert-butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze die I
25 vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld la, Stap 3 met gebruikmaking van ethyl-6-tert-
butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat uit Stap 2 als uitgangsmateriaal. ESHRMS m/z I
333,0485 (M-H, Ci5H1303F3Cl, Ber. 333,0500). XH NMR (aceton- I
30 d6/ 300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,90 (q, 1H, J - I
7,0 Hz), 1,33 (s, 9H). I
1025844- I
311 VOORBEELD 36
CIN^v^^C°2H
\
II
10 6-chloor-8-(3-methylbut-3-een-1-yny1)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-3-een- 1-ynyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
15 Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid zoals in US 6271253 BI Voorbeeld 73, Stap 2 (0,342 g, 0,790 mmol) in ontgast watervrij tolueen werd Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,47 mmol), Cul (15 mg, 0,079 mmol), TEA (0,275 mg, 20 2,72 mmol) en 2-methylbut-l-een-3-yn (0,247 g, 3,74 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder een N2-atmosfeer geroerd. Nadat met GCMS werd vastgesteld dat de reactie was voltooid werden H2O en EtOAc toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De EtOAc-laag wérd gewassen met 10 % HC1, 25 tweemaal met H20, tweemaal met waterig NH4C1, gedroogd over Na2S04 en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product met silicachromatografie (95:5 hexanen:EtOAc) leverde 155 mg (53 % opbrengst) product op als een witte kristallijne vaste stof: 1H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,62 (s, 30 1H), 7,37 (d, 1H, J « 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 6,6 Hz) , 5,44 (m, 1H), 5,35 - 5,36 (m, 1H) , 4,31 - 4,34 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
35 Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-(3-methylbiit-3-een-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit stap 1 (96,4 mg, 0,260 mmol) werd gehy-drolysèerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met .
1025844- I 312 I de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 en
I gekristalliseerd uit warme hexanen om het product op te I
I leveren: *H NMR (CDCI3/ 400 MHz 7,76 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, I J = 2,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 5,79 (q, 1H, J = I 5 6,6 Hz), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 341,0197 (M-H, I C16H9CIF3O3, Ber. 341,0187).
I VOORBEELD 37a I
I n jtyï
I 15 7- (1-fenylvinyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
I Stap 1. Bereiding_van_fenyl (3-{ [2- I
I (trimethylsilyl)ethoxylmethoxy}fenyl)methanon. I
I 20 Aan een oplossing van (3-hydroxyfenyl)(fenyl)methanon I
I (30,0 g, 151 mmol) in watervrij THF (300 mij bij 0 °C werd I
I langzaam een oplossing van kalium-t-butoxide (200 ml - 1 Μ I
I in THF, 0,200 mmol) toegevoegd, gevolgd door een langzame I
I toevoeging van [2-(chloormethoxy)ethyl](trimethy])silaan I
I 25 (32,1 ml, 182 mmol). Nadat het mengsel 2 uur werd geroerd, I
werd het oplosmiddel in vacuüm verwijderd en werd het re- I
I sidu opnieuw opgelost in een mengsel van H2O (200 ml) en I
I EtOAc (200 ml) . De waterige laag werd vervolgens geëxtra- I
I heerd met EtOAc (2 x 100 ml) . De gecombineerde extracten I
I 30 werden gewassen met H2O (200 ml), 0,1 N HC1 (500 ml), I
I brijn (100 ml), gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacu- I
I urn geconcentreerd om een oranje olie op te leveren. Het I
I ruwe product werd opnieuw opgelost in hexanen en gefilterd I
I door een prop van silicagel om het product op te leveren I
I 35 als een onzuivere vaalgele olie waarmee door werd gegaan I
I zonder verdere zuivering: ESHRMS m/z 329,1586 (M+H, I
I C19H25O3S1, Ber. 329,1567). I
I 1025844- 313
Stap 2. Bereiding van 3-(1-fenylvinyl)fenol.
Aan een oplossing van TiCl4 (4,01 ml, 36,5 mmol) in watervrij CH2CI2 (100 ml) onder een droge N2-atmosfeer werd een oplossing- van trimethylaluminium (36,5 ml - 2,0 M in 5 tolueen, 73,0 mmol) bij 0 °C toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, naar ?-'40 tot -50 °C gekoeld en een oplossing van fenyl(3-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}fenyl)methanon (13,33 g -75 gew%, 30,4 mmol) in watervrij CH2CI2 (20 ml) werd toege-10 voegd, en men liet het mengsel gedurende de nacht naar kamertemperatuur verwarmen terwijl het geroerd werd. Het mengsel werd daarna naar 0 °C gekoeld en H2Q werd druppelsgewijs toegevoegd. Na aanzuren tot pH 1 met 1 N HC1 werd het mengsel geëxtrahèerd met EtOAc (2 x 300 ml). De 15 gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (100 ml), gedroogd over MgSO*, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om 4,22 g (71 % opbrengst) product op te leveren als een gele olie: EIHRMS m/z 196,0894 (M+,CnHi20, Ber.
196,0888).
20 ... ·
Stap 3. Bereiding van 2-hydroxy-4-(l-fenylvinyl)benz-aldehyde.
Een mengsel van het fenol uit Stap 2 (4,15 g, 21,1 mmol), MgCl2 (3,02 g, 31,7 mmol), TEA (11,1 ml, 79,3 mmol) 25 en paraformaldehyde (4,29 g, 143 mmol) in watervrij aceto-nitril (100 ml) werd 17 uur gerefluxed. Extra MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol), TEA (5,6 ml, 40 mmol) en paraformaldehyde (2,23 g, 74 mmol) werd daarna .toegevoegd en het refluxen t werd 2 uur voortgezet. Het mengsel werd daarna gekoeld, 30 aangezuurd met 1 N HOI en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 200 mij. De gecombineerde extracten werden gewassen met brijn (100 ml), gedroogd ovër MgSO«, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van filtratie door een prop silicagel (9:1 hexanen:EtOAc) 35 om 4,28 g (91% % opbrengst) product op te leveren als een gele olie: EIHRMS m/z 224,0837 (M+, Ci5Hi202, Ber.
224,0837).
1025844-
314 I
Stap 4. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylvinyl)-2- I
(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Een mengsel van 2-hydroxy-4-(1-fenylvinyl)benz- I
aldehyde die werd bereid zoals in Stap 3 (4,17 g, 18,6 I
5 mmol), K2CO3 (2,57 g, 18/6 inmol) en ethyl-4,4,4- I
trifluorcrotonaat (3,34 ml, 22,3 mmol) in watervrij DMF I
(20 ml) werd gedurende 16,5 uur naar 85 °C verwarmd onder I
een droge ^-atmosfeer. Het mengsel werd daarna gekoeld, I
in 1 N HC1 (100 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (2 x I
10 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met I
brijn (50 ml), gedroogd over MgSO«, gefilterd en in vacuüm I
geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met sili- I
cachromatografie (3:1 CH2Cl2ihexanen) om 2,33 g (33 % op- I
brengst) product op te leveren als een lichtgele olie: I
15 EIHRMS m/z 374,1120 (M+, C21H17F3O3, Ber. 374,1130). I
Stap 5. Bereiding van 7-(1-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 4 werd gehydrolyseerd volgens een I
20 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 18a, Stap 2 om het product op te le- I
veren als een witte kristallijne vaste stof: ΧΗ NMR (dmso- I
d6,. 300 MHz) 13,26 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J I
* 2,9 Hz), 7,34 - 7,40 (m, 3H), 7,25 - 7,28 (m, 2H), 6,96 I
25 (dd, 1H, J =1,6, 7,9 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = I
7,3 Hz), 5,63 (s, 1H), 5,51 (s, 1H); ESHRMS m/z 345,0722 I
(M-H, C19H12F3O3, Ber. 345,0733). I
VOORBEELD 37b I
30 I
f^Vc02H I
35 I
7- (1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
1025844- I
. 315
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-(1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van ethyl-7-(l-fenylvinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat dat werd bereid 5 zoals in Voorbeeld 50a, stap 4 (2,13 g, 5,69 inmol) en 10 % Pd/C (150 mg) in ethanol (absoluut) werd 3 uur bij 30 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd door middel van filtratie verwijderd en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product met silicachromato-10 grafie (92,5 hexanen:EtOAc) leverde 1,62 g (75 % opbrengst) product op als een kleurloze olie: EIHRMS m/z 376,1279 (M+, C21H17F3O3, Ber. 376,1286).
Stap 2. Bereiding van 7-(1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-15 2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester uit Stap 1 werd gehydrolyseerd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 18a, Stap 2 om het ruwe product op te leveren als een vaste stof. Zuivering met omgekeerde-20 fase chromatografie (acetonitril : 0,5 % TFA - H2O) leverde het product op als een gebroken-witte kristallijne vaste stof: NMR (dmso-d6, 300. MHz) 13,20 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,28 - 7,30 (m, 4H), 7,16 - 7,23 (m, 1H) , 6,92 - 7,00 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J - 7,3 25 Hz), 4,16 (q, 1H, J -.7,3· Hz), 1,56 (d> 3H, J - 7,3 Hz); ESHRMS m/z 347,0864 (M-H, C19H14F3O3, Ber. 347,0890).
VOORBEELD 38a
O
αΤΤΊ 0H
CF3 T l ci 35 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)aaino]-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1025844-
316 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)- I
amino]-2-(trifluormethyl) 2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri- I
fluormethyl)-2H“chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens I
5 de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
beschreven in Voorbeeld 8a, Stap 1. GCMS m/z 391, 0 (M+) . I
*H NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), I
6,60 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 I
(m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 I
10 (m, 6H) . I
Stap_2._Bereiding_van_ethyl-6,8-dichloor-7- I
[isobutyl(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen -3- I
carboxylaat. I
15 Het ethyl-6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid I
volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
die is beschreven in Voorbeeld la, Stap 2. GCMS m/z 425,0 I
(M+) . NMR (CDCla/ 400 MHz) 7,57 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), I
20 5,78 (q, 1H, J « 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 I
(s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 0,96 (m, 6H). I
Stap 3. 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
25 Het 6,8-dichloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri- I
fluormethyl)-2H--chromeen-3“carbonzuur werd bereid volgens I
een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
beschreven in Voorbeeld 8a, Stap 2. ESHRMS m/z 396,0371 I
(M+H, Ci6H1703F3C12N, Ber. 396,0376). *H NMR (aceton-d6/ 400 I
30 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), I
3,02 (m, 2H), 2,86 (ra, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). I
1025844- I
317
VOORBEELD 38b O
5 SN/V'0/^CFs
Cl 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)-amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-6-chloor-7-[isobutyl(methyl)amino]-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens 15 de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 8a, Stap 1. GCMS m/z 391/0 (M+) · XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,6.1 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,30 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 0,96 20 (m, 6H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-7-(methylamino)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Het ethyl-6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluor-.25 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld lb, Stap 2. GCMS m/z 425,0 (M+). *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,57 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,32 (m, 3H). 30
Stap 3. 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur>
Het 6,8-dichloor-7-(methylamino)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze 35 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 8a, Stap 2. ESHRMS m/z 339,9777 (M+H, C12H9O3F3CI2N, Ber. 339,9750). XH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 1025844-
318 I
7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 3,25 I
(m, 3H). I
VOORBEELD 38c I
5 ?\ I
c'TYi oh I
1 H Cl I
10 I
6,8-dichloor-7-(isobutylaiftino)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Het 6,8-dichloor-7-(isobutylamino)-2-(trifluor- I
15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 38b. ESHRMS m/z 382,0242 (M+H, I
C15H15O3F3CI2N, Ber. 382,0219). lH NMR (aceton-d6/ 400 MHz) I
7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J * 7,0 Hz), 3,45 I
20 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,95 (m, 6H) . I
VOORBEELD 39a I
c,V-V-VC02H I
25 I
CFj I
30 s°2NH2 I
8-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Chloorsulfonzuur (5 ml) werd naar -20 °C gekoeld en I
35 6-chloor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur dat werd bereid zoals in ÜS 6271253 BI Voor- I
beeld 129, Stap 2 (61,7 mg, 0,174 mmol) werd als een vaste I
stof toegevoegd. Het helder oranje mengsel werd daarna I
1025844- I
319 druppelsgewijs toegevoegd aan een koude ammoniumhydroxide-oplossing, EtOAc werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. De EtOAc-laag werd gescheiden, gewassen met H2O, waterig NH4CI, gedroogd over Na2S04, in vacuüm geconcen-5 treerd en fijngemalen met hexanen om het product op te leveren: *H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,66 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 1H, j = 2,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz); ESHRMS m/z 431,9945 (M-H, Ci7Hi0C1F3NO5S, Ber.
10 431,9915).
VOORBEELD 39b CIv^^wC02H
15
II
20 C3 so2nh2 8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van 4-[ (trimethyl:silylethynyl]benzeen-sulfonamide
Aan een oplossing van 4-broombenzeensulfonamide (4,51 g, 19,1 mmol) in tolueen (900 ml) bij 75 “C werden ethy- 30 nyl (trimethyl) silaan (4 g, 40 mmol), Pd(PPh3)4 (1/3 g, 1,1 mmol), Cul (0,46 g, 2,42 mmol) en TEA (5,7 g, 56 mmol) toegevoegd, en men liet het mengsel naar kamertemperatuur koelen terwijl geroerd werd. Extra Pd(PPh3)4 (1 g, 0,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij kamertempe- 35 ratuur geroerd. Na 5 dagen werd ethylether toegevoegd, en het mengsel werd gewassen met 10 % HC1, H20, verz. waterig NH4CI, gedroogd over Na3S04 en in vacuüm geconcentreerd om.
1025844-
320 I
2,93 g (61 % opbrengst) van het product op te leveren: I
ESHRMS m/z 271,0935 (M+NH<, CnHi5N02SSiNH4, Ber. 271,0937). I
Stap 2. Bereiding van 4-ethynylbenzeensulfonamide. I
5 Aan een oplossing van 4-[(trimethylsilyl)ethynyl]- I
benzeensulfonamide dat werd bereid zoals in Stap 1 (1,69 I
g, 3,13 mmol) in watervrij THF onder een N2-atmosfeer werd I
TBAF (10 ml, - 1,0 M in THF, 10 mmol) toegevoegd, en het I
resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. I
10 Nadat met silica-TLC (1:1 hexanen:EtOAc) werd vastgesteld I
dat de reactie was voltooid, werden 10 % HC1 en EtOAc toe- I
gevoegd. De EtOAc-laag werd gescheiden, tweemaal gewassen I
met H20, waterig NH4CI, gedroogd over Na2S04 en in vacuüm I
geconcentreerd om 0,748 g (62 % opbrengst) product op te I
15 leveren: ESHRMS m/z 199,0506 (M+NH4, C8H7N02SNH4, Ber. I
199.0541). I
Stap 3. Bereiding van ethyl-8-{[4-(aminosulfonyl)fenyl]- I
ethynyl}-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
20 carboxylaat. I
Ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carboxylaat dat werd bereid zoals in US 6271253 BI Voor- I
beeld 73, stap 2 werd omgezet met 4-ethynylbenzeensulfon- I
amide dat werd bereid zoals in Stap 2 volgens een werkwij- I
25 ze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven I
in Voorbeeld 21f, Stap 1 om het product op te leveren: I
ESHRMS m/z 503,0686 (M+NH4, C2iH15C1F305SNH4, Ber. 503,0655). I
Stap 4. Bereiding van 8-([4-(aminosulfonyl)fenyl]ethynyll- I
30 6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester uit Stap 3 werd gehydrolyseerd volgens een I
werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 17d, Stap 2 om het product op te le- I
veren: *H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 7,88 (d, 2Η, J = 8,6 Hz), I
35 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = I
2,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J - 2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J * 7,0 I
Hz); ESHRMS m/z 455, 9885 (M-H, C19H10CIF3NO5S, Ber. I
455,9915). I
1025844- I
321 VOORBEELD 40a Cl 0 0-Na+ ^ Cl natrium-6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluozmethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat 10
Het 6,8-dichloor-7-(2-ethylbutoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur uit Voorbeeld lb werd opgelost in een minimale hoeveelheid EtOH. NaOH (0,5016 N van Aldrich) (1 equivalent ten opzichte van het 15 vrije zuur) werd via een buret druppelsgewijs aan bovenstaande oplossing toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en de resulterende vaste stof werd opnieuw in water opgelost. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu werd onder hoog vacuüm gedroogd om het 20 natriumzout te vormen. *Η NMR (aceton-de/ 400 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, 6H).
VOORBEELD 40b 25
O
30 natrium-6-chloor-7-isobutyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
NaOH (0,5006 N) werd toegevoegd aan een geroerde op-
35 lossing van het zuur (Voorbéeld 9c, Stap 3) in 10 ml EtOH (abs.). De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd zodat het natriumzout (99 %) werd gevormd. *H NMR
1025844-
322 I
(DMSO-d6/ 400 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,97 (s, I
1H), 5,89 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), I
1,85-1,89 (m, 1H), 0,843 (m, 6H). I
5 VOORBEELD 40c I
° I
*LA0^cf3 I
ίο T I
°
natrium-8-ethoxy-6-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- I
15 3-carboxylaat I
Het natrium-8-ethoxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
20 Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het carbonzuur uit I
Voorbeeld 31. *H NMR (D20/ 300 MHz) 7,26 (s, 1H) , 6,83 (d, I
1H, J =1,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,67 (q, 1H, J = I
7,2 Hz), 4,02 (q, 2H, J - 6,9 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, I
3H, J = 7,0 Hz). I
25 I
VOORBEELD 40d I
O I
cl xv ^ Λ I
30 I
'i
35 natrium-6-chloor-7- (2-ethylbutoxy) -8-iaethyl-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat I
Het natrium-6-chloor**7-(2-ethylbutoxy) -8-methyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid I
1025844i I
323 volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het carbonzuur uit Voorbeeld 3b. 1H NMR (aceton-de/ 300 MHz) 7,54 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,18 (q, 1H, J =7,0 Hz), 5 3,78 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,61 (m, 5H), 1,51 (m, 4H), 0,971 (m, 6H).
VOORBEELD 40e O
15 natrium- (2S) -6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carboxylaat
Het natrium-(2S)-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze 20 die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het carbonzuur uit Voorbeeld 34b. *H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,54 (s, 1H) , 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J =1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 25 (q, 2H, J = 7>6 Hz), l',10 (t, 3H, J = 7,6 Hz); VOORBEELD 40f
O
30 ^^cr^cF, natrium- (2R) -6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-35 carboxylaat
Het natrium-(2R)-6-etyl-2-(trifluormethyl)-2H- .
chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in 1025844- . -
324 I
Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het carbonzuur uit I
Voorbeeld 34c. :H NMR (aceton-d6/ 400 MHz) 7,54 {s, 1H), I
6,99 (dd, 1H, J « 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), I
6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 I
5 (q, 2H, J - 7,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz). I
VOORBEELD 40g I
p I
10 3 iJLa I
SporOFj I
natrium-8-ethy1-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- I
15 chromeen-3-carboxylaat I
Aan een oplossing van het carbonzuur dat werd bereid I
zoals in Voorbeeld 21g, Stap 2 (85 mg, 0,239 inmol) in EtOH I
werd waterig NaOH (0,4756 ml van 0,5017 N oplossing, 0,239 I
20 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwij- I
derd om 81,5 mg (90 % opbrengst) product op te leveren als I
een gebroken-witte kristallijne vaste stof: ESLRMS m/z I
357,1 (M+H, ChHioF604, Ber. 357,1). I
25 VOORBEELD 40h I
° I
'N[^Y^ïVAsO-Na+ I
natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carboxylaat I
35 Het natrium-(2S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in I
Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het carbonzuur uit I
1025844- I
325
Voorbeeld 32b. *Η NMR (D20 / 300 MHz) 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (8, 1H), 5,60 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
5 VOORBEELD 40i
O
natrivun-6-chloor-7-(4-methylbenzy1)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat 15 Het natrium-6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het car-bonzuur uit Voorbeeld 9x als uitgangsmateriaal. *H NMR (D20 20 / 300 MHz) 7,09 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,53 (q, 1H, J « 6,3 Hz), 3,47 (q, 2H, J * 14 Hz), 1,87 (s, 3H).
VOORBEELD 40j 25
O
'v^/sS/^Ss^S0 CF3 30 natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Natrium-7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 7-(sec-butylthio)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 7g) met gebruikmaking van de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze dié is 1025844-
326 I
beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 365,0221 (M-H, I
Ci5Hi4F303ClS, Ber. 365,0222). XH NMR (CD3OD / 400 MHz) 7,34 I
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,82 (q, 1H,. J - 7,0 I
Hz), 3,36 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,03 (ra, I
5 3H). I
VOORBEELD 40k I
Π ^^WC°2Na I
io FjC 1 I 1 κ I
15 natrium-8-propyl-6- (trifluormethoxy) -2- (trifluormethyl) - I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
Het natrium-8-propyl-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een I
20 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
schreven in Voorbeeld 40g met gebruikmaking van het car- I
bonzuur uit Voorbeeld 21i om het product op te leveren als I
een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 371,0 (M+H, I
CX5H12F6O4, Ber. 371,1) . I
25 I
VOORBEELD 401 I
^Ύγγ”·" I
30 CF3 I
natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen“3-carboxylaat I
35 I
Het natrium-(2S)-8-ethyl-6-(trifluormethoxy)-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens I
een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is I
1025844- I
327 beschreven in Voorbeeld 40g met gebruikmaking van het car-bonzuur uit Voorbeeld 21k om het product op te leveren als een witte vaste stof: ESLRMS m/z 357,1 (M+H, C14H10F6O4,
Ber. 357,1).
5 VOORBEELD 4 Om
O
/0ïYT °‘Na+ 10 1nS^nO^NCF3
Cl natrium-(2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat 15
Natrium (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit (2S)-8-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 17i) met gebruikmaking van de werkwijze die verge- 20 lijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a: ESHRMS m/z 307,0004 (M-H, C12H7F3O4CI, Ber. 306,9979). *H NMR (D20/ 300 MHz) 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,64 (s, 3H).
25 VOORBEELD 40n
O
CF3
30 T
natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat 35 Natrium-6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit 6-chloor-7-(isobutylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 7d) met gebruikmaking van de werkwijze die ver- 1025844-
328 I
gelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voor- I
beeld 40a: JH NMR (CD3OD/ 300 MHz) 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, I
1H), 6,82 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,83 (m, 2H), I
1,94 <m, 1H), 0,84 (m, 6H) . I
5 I
VOORBEELD 40ο I
O I
c,'N^::Y^:ïY'^0-Na+ I
10 I
natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)-2- I
15 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboacylaat I
Natrium-6-chloor-7-(3,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid uit I
6-chloor-7-(3,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 8e) I
met gebruikmaking van de werkwijze die vergelijkbaar is I
met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a: *H I
NMR (D20 / 400 MHz) 7,18 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 5,68 (m, I
3H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). I
25 I
VOORBEELD 4Op I
O I
cl>V/^T^ïïT<So'Na+ I
30 ^ ^ I
^ O Cl-3
natrium-6-chloor-7- [ (cyclopropylmethyl) (propyl) amino] -2- I
35 (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat I
Natrium-6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)- I
amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd I
1025844- I
329 bereid uit 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (Voorbeeld 8g) met gebruikmaking van een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40a: 5 ESHRMS m/z 390,1066 (M+H, CieH^OsClN, Ber. 390,1078). *H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 0,45, (m, 2H), 0,10 (m, 2H).
10 VOORBEELD 40q _ ^ XOr +Na
FjC YT I
lV^O^CF3 15 [ natrium-8-(2-fenylethyl)-6-(trifluormethoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van het carbonzuur dat werd bereid zoals in Voorbeeld 21o (43,2 mg, 0,0999 mmol) in EtOH werd waterig NaOH (199,6 μΐ — 0,5006 N, 0,0999 mmol) toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, het re-25 sidu werd opnieuw in H2O opgelost en gelyofiliseerd om 40,3 mg (89 % opbrengst) product op te leveren als een vaste stof: ESLRMS m/z 433,3 (M+H, C20H14F6O4, Ber. 433,1), VOORBEELD 40r
30 O
35 ^ natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat 1025844-
I 330 I
I Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-propoxy-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I 5 schreven in Voorbeeld 40a met gebruikmaking van het car- I
I bonzuur uit Voorbeeld 3c. *H NMR (D2O/ 400 MHz) 7,12 (s, I
I 1H), 6,98 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J » 7,2 Hz), 3,70 (m, 2H), I
I 1,94 (s, 3H), 1,65 (ra, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz). I
I 10 VOORBEELD 40β I
I o I
I Λ^Λ-cf 01:3 I
I 1K . o 7 0 I
V
I natrium-6-chloor-8-methyl-7- (neopentyloxy) -2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromean-3-carboxylaat I
I 20 Het natrium-6-chloor-8-methyl-7-(neopentyloxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid I
I volgens de werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze I
I die is beschreven in Voorbeeld 40a met gebruikmaking van I
I het carbonzuur uit Voorbeeld 3g. XH NMR (D2O/ 400 MHz) 7,11 I
I 25 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,60 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 3,27 (s, I
I 2H), 1,88 (s, 3H), 0,83 (s, 9H). I
I VOORBEELD 40t I
I 30 I
I I
I na tritam- (2S) -6-chloor-8-methyl-2- (trifluormethyl) -2H- I
I 35 chromeen-3-carboacylaat I
I Het natrium-(2S)-6-chloor-8-methyl-2-(trifluorme- I
I thyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens een I
Ί 025 844-5 I
331 werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven iri Voorbeeld 4 0g met gebruikmaking van het car-bonzuur uit Voorbeeld 21t als uitgangsmateriaal om het product op te leveren als een vaalgele vaste stof: ESLRMS 5 m/z 293,0 (M+H, C12H9F3O3, Ber. 293,0).
VOORBEELD 40v
Τι T T
10 ll JL
y^O^CF3 15 natrium-8-allyl-6- (trif luormethoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat
Het natrium-8-allyl-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid 20 volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 40g met gebruikmaking van het carbonzuur uit Voorbeeld 21s, Stap 2 als uitgangsmateriaal om het product op te leveren als een gebroken-witte vaste stof: ESLRMS m/z 369,4 (M+H, C15H11F6O4, Ber.
25 369,1).
VOORBEELD 41
O
30 nBrYïi ^ 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- 35 carbonzuur 1025844-!
I 332 I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-broom-2- I
I (tri fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I De ester (Voorbeeld 9k, stap 1) werd opgelost in ijs- I
I azijn (20 ml), Br2 werd toegevoegd en de oplossing werd 1 I
I 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd in vacu- I
I um geconcentreerd. Water (50 ml) werd aan het residu toe- I
I gevoegd en daarna werd de reactie geëxtraheerd met ethyla- I
I cetaat (2 x 50 ml). De organische lagen werden gecombi- I
I neerd en gewassen met brijn (2 x 50 ml), gedroogd over I
I 10 Na2S04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd zodat de I
I broomester (93 %) werd gevormd. ESLRMS m/z 441 (M+H). I
I Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-broom-2-(trifluormethy)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I 15 De ester (Stap 1) werd gehydrólyseerd om het carbon- I
I zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
I met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 I
I (99 %) : ESHRMS m/z 410,9841 (M-H, CieHnBrFaOa, Ber. I
I 410,9838). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,34 (brs, 1H), 7,91 I
I 20 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 2H), 7,28 - 7,39 I
I (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,00 (s, I
I 2H) . I
I VOORBEELD 42a I
I 25 o I
I I
I 30 I
I 7-benzyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-methyl-2- I
I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I De ester (Voorbeeld 41, Stap 1) (1,0 g, 2,2 rninol) I
I werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van DMF (15 I
I ml). Trimethylboroxaan (0,316 ml, 2,2 mmol) werd tezamen I
I 1025844- I
333 met Pd(PPh3)4 .(0,261 g, 10 mol%) toegevoegd, gevolgd door K2CO3. De oplossing werd 8 uur naar 100 eC verwarmd. De oplossing werd in water (50 ml) gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de organische lagen werden ge-5 combineerd en gewassen met 1 N HC1 (2 x 50 ml) gevolgd door brijn (2 x 50 ml). De organische laag werd gedroogd over Na2SOo gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om de ester (67 %) te vormen. ESLRMS m/z 377 (M+H).
10 Stap_2._Bereiding_van_7-benzyl-6-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 15 (99 %): ESHRMS m/z 347,0896 (M-H, C19H14F3O3, Ber.
347,0890). (DMSO-de/ 400 MHz) 13,19 (brs, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,11 - 7,27 (m, 6H), 6,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,11 (s, 3H).
20 VOORBEELD 42b
O
i^^Sr'cF, 25 7-benzyl-6-ethyl-2- (txif luonnethyl) -2H-chromeen-3-30 carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
De ester (Voorbeeld 41,. Stap 1) (1,0 g, 2,2 mmol) 35 werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van THF (20 ml) die triethylboraan, (4,53 ml, 4,5 mmol) bevatte.
Pd(dppf )Cl2*CH2Cl2 (0,092 g, 5 mol%) gevolgd door K3PO4 (aq), 2 M (2,49 ml, 4,9 mmol). De oplossing werd 4 uur 1025844-
I 334 I
I naar 70 °C verwarmd. De oplossing werd in water (50 ml) I
I gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml), de or- I
I ganische lagen werden gecombineerd en gewassen met 1 N HC1 I
I (2 x 50 ml) gevolgd door brijn (2 x 50 ml) . De organische I
I 5 laag werd gedroogd over Na2SO«, gefilterd en in vacuüm ge- I
I concentreerd. Het ruwe materiaal werd onderworpen aan I
I flashchromatografie (Silica, 5% ethylacetaat/hexaan), de I
I gewenste fracties werden opgevangen en gecombineerd en in I
I vacuüm geconcentreerd om de ester (325 mg, 37 %) te vor- I
I 10 men. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om I
I gebruikt te worden zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z I
I 391 (M+H). I
I Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)- I
I 15 2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
I zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
I met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap I
I 2. ESHRMS m/z 361,1056 (M-H, C20H16F3O3, Ber. 361,1046). *H I
I 20 NMR (DMSO-de/ 400 MHz) 13,18 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,10 I
I - 7,28 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J = 7,1 Hz), I
I 3,94 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J » 7,1 Hz). I
I VOORBEELD 42c I
I 25 I
oocrf0" I vww, 1
I 30 I
I 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor- I
I 35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
I Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens een I
I werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be- I
I schreven in Voorbeeld 9a, Stap 3 met de passende substitu- I
I 1025844- I
335 tie met propeen zodat de ester (425 mg, 45 %) gevormd, werd. Deze ester had een voldoende mate van zuiverheid om gebruikt te worden zonder verdere zuivering. ESLRMS m/z . 405 (M+H).
5 '
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-propyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon-zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is 10 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap 2 (99 %): ESHRMS m/z 375,1195 (M-H, C2iHi8F303, Ber.
375,1203). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) 13,15 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10 - 7,28 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 5,79 (q, 1H, J Pi 7,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,38 - 2,44 (m, 2H) , 1,32 - 1,44 15 (m, 2H), 0,835 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
VOORBEELD 42d Π 1γγ*γ\)Η 25 7-benzyl-6-butyl-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- cazbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-benzyl-6-butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
30 Deze verbinding werd bereid en gezuiverd volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 42b, Stap 1 met de passende substitutie met tributylboraan zodat de ester (423 mg, 45 %) gevormd werd. ESLRMS m/z 419 (M+H).
35 .1025844.-5
336 I
Stap 2. Bereiding van 7-benzyl-6-butyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur♦ I
De ester (Stap 1) werd gehydrolyseerd om het carbon- I
zuur te vormen volgens een werkwijze die vergelijkbaar is I
5 met de werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 4a, Stap I
2: ESHRMS m/z 389,1372 (M-H, C22H20F3O3, Ber. 389/1359). XH I
NMR (DMSO-de/ 400 MHz) 13,14 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,09 - I
7,28 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,94 I
(s, 2H), 2,61 (t, 2H, J - 7,0 Hz), 1,20 - 1,29 (m, 2H), I
10 1,30 - 1,37 (m, 2H), 0,810 (t, 3H, J -.7,1 Hz). I
VOORBEELD 44 I
ciyyyyC02H I
15 WJL I
T cr^cFg I
6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
2 0 carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
5-Chloorsalicylaldehyde (20,02 g, 0,128 mol) en I
25 ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (23,68 g, 0,14 mol) werden I
opgelost in watervrij DMF, verwarmd naar 60 °C en behan- I
deld met watervrij K2C03 (17,75 g, 0,128 mol). De oplossing I
werd 20 uur bij 60 °C gehouden, naar kamertemperatuur ge- I
koeld en verdund met water. De oplossing werd geëxtraheerd I
30 met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewas- I
sen met brijn, gedroogd over watervrij MgSO«, gefilterd en I
in vacuüm geconcentreerd om 54,32 g olie op te leveren. De I
olie werd opgelost in 250 ml methanol en 100 ml water, I
waarna een witte vaste stof werd gevormd die door middel I
35 van filtratie werd geïsoleerd. De resulterende vaste stof I
werd gewassen met water en in vacuüm gedroogd, om de ester I
als een gele vaste stof (24,31 g, 62 %) op te leve-ren. I
smeltpunt 62-64 °C. XH NMR (CDC13/ 90 MHz) 7,64 (s, 1H), I
1025844- I
337 7/30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J -Hz), 4,30 (q, 2H, J =7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(chloorsulfonyl)-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan ijsgekoeld, geroerd chloorsulfonzuur (15 ml) werd ethyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-carboxylaat (Stap 1, 2,0 g, 6,5 mmol) in porties toegevoegd, en men liet het naar kamertemperatuur verwarmen en 10 60 uur roeren. De resulterende donkerbruine homogene oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd ijs/water (200 ml) zodat een suspensie werd gevormd. De resulterende neerslag werd door middel van vacuümfiltratie opgevangen. Dit product werd gezuiverd met silicachromato-15 grafie. Het resulterende mengsel werd opgelost in ethyla-cetaat, gewassen met NaHC03-oplossing en brijn, gedroogd over MgS04, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding uit de titel als een vaste stof op te leveren. Deze vaste stof had een voldoende mate van zuiverheid om 20 gebruikt te worden in de volgende stap.
, . Stap 3. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(methylthio)-2— (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan benzeen (oplosmiddel) werd ethyl-6-chloor-8-25 (chloorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat (Stap 2, 0,68 g, 1,68 mmol), jood (0,11 g, 0,84 mmol) en trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol): toege-voegd en het resulterende mengsel werd 4 uur verwarmd om te refluxen, en men liet het naar kamertemperatuur koelen 30 en 48 uur staan. Aan deze ruwe reactie werd EtaN (0,58 ml, 0, 424 g, 4,20 mmol) en methyljodide (0,06'ml, 0,13 g, 0,92 mmol) toegevoègd. Na opwerken door middel van extractie en . silicachromatografie werd de verbinding uit de titel opgeleverd als een gele kristallijne massa (0,215 g, 36 %). *H 35 NMR (CDCl3-d6/ 300 MHz) 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,78 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,20-4,40 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H-, J = 7,3 Hz).
1025844-
338 I
Stap 4. Bereiding van 6-chloor-8-(methylthio)-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan een geroerde oplossing van ethyl-6-chloor-8- I
(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
5 (Stap 3,/ 0,203 g, 0.575 mmol) in THF:Et0H:H20 (7:2:1, 5 I
ml) werd waterig natriumhydroxide (0,63 mmol, 0,25 ml van I
2.5 N opl.) toegevoegd en men liet het twee dagen roeren. I
De resulterende heldere gele oplossing werd in vacuüm ge- I
concentreerd, werd met water (35 ml) verdund, en werd aan- I
10 gezuurd met geconcentreerd HC1 wat resulteerde in de vor- I
ming van een gele suspensie. Vacuümfiltratie van de sus- I
pensie leverde de verbinding uit de titel op als een geel I
poeder (0,132 g, 71 %) . XH NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 7,87 I
(s, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 2,2 Hz, I
15 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,05 Hz), 2,53 (s, 3H), LRMS m/z 323 I
(M-H); ESHRMS m/z 322,9782 (M-H, C12H7F3O3CIS, Ber. I
322,9757), Anal. Ber. voor Ci2HBF303ClS: C, 44,39; H, 2,48. I
Gevonden: C, 44,63; H, 2,52.) I
20 VOORBEELD 45 I
O I
ΎΎι 0H I
Va CFi I
25 Br I
6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydroehinoline-3- I
carbonzuur I
30 Stap 1. Bereiding van ethvl-6,8-dibroom-2-(trifluor- I
methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat. I
De 2-amino-3,5-dibroombenzaldehyde (6,50 g, 23,3 I
mmol), triethylamine (6,96 g, 69,9 mmol) en ethyl-4,4,4- I
trifluorcrotonaat (7,85 g, 46,6 mmol) werden 48 uur ge- I
35 mengd in dimethylsulfoxide (12,0 ml) bij 90 °C. De oplos- I
sing werd naar kamertemperatuur gekoeld en de oplossing I
werd in ethylacetaat (100 ml) gegoten. De oplossing werd I
geëxtraheerd met verzadigd waterig ammoniumchloride (2 x I
1025844- I
339 100 ml), gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het ethyl-6,8-dibroom-2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (4,3 g> 10,0 mmol) werd geïsoleerd als een gele vaste stof met 5 flits-silicachromatografie (43 % opbrengst): MS m/z 428 .
(M-H, ber. 428).
Stap 2. Bereiding van 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur 10 Ethyl-6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydrochinoline-3-carboxylaat (732,0 mg, 1,70 mmol) werd gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuraan-water (5 ml, 7:2:1). Lithiumhydroxide (214 mg, 5,108 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd voorzichtig verwarmd om twee uur 15 te refluxen. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en IN zoutzuur werd toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd om een suspensie van een ruwe gele vaste stof op te leveren. Diethylether (50 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met wa-20 ter (2 x 50 ml), verzadigd ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd over natriumsulfaat en gefilterd. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd om 6,8-dibroom-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-cèrbonzuur (633,0 mg, 1,52 mmol) op te leveren als een gele vaste stof (89 % 25 opbrengst): aH NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,07 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,26 (m, 1H) . Anal. Ber. voor CiiHeBr2F3N03: C, 32,95; H, 1,51; N, 3,49.
. Gevonden: C, 32,88; H, 1,51; N, 3,46.
30 VOORBEELD 46
O
35 ΊΓ^Η cf3
Br 8-Broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 1025844-
340 I
Stap 1. Bereiding van (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)- I
methanol. I
Het 2-amino-3-broom-5-methylbenzoëzuur (20,0 g, 86,0 I
5 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (200 ml) en naar 0 I
°C gekoeld. Een oplossing van boraandimethylsulfidecomplex I
(15,6 ml, 156,0 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan I
(40 ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd I
nog 30 minuten bij 0 °C gehouden, 2 uur naar kamertempera- I
10 tuur verwarmd en tenslotte 16 uur gerefluxed. De oplossing I
werd naar kamertemperatuur gekoeld en methanol (10 ml) I
werd langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te beheer- I
sen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur ge- I
roerd en 1 N zoutzuur werd toegevoegd. De oplossing werd 3 I
15 uur geroerd en het oplosmiddel werd verwijderd tot een vo- I
lume van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd I
en de oplossing werd geëxtraheerd met diethylether (200 I
ml) . De waterige laag werd opgevangen, ingesteld op pH = I
12 met 1 N natriumhydroxide zodat een vaste stof in de op- I
20 lossing werd gevormd. De vaste stof werd opgevangen, opge- I
lost in ethylacetaat (100 ml) , gedroogd over natriumsul- I
faat en het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwij- I
derd. De (2-amino-3-broom-5-methylfenyl) methanol (9,5 g, I
43,9 mmol) werd verkregen als een gebroken-witte vaste I
25 stof. (51 % opbrengst). HRMS m/z 216,0047; ber. voor M+H I
216,0024. I
Stap 2: Bereiding van 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde I
De (2-amino-3-broom-5-methylfenyl)methanol (7,80 g, I
30 36,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (20 ml) . I
Dichloormethaan (50 ml) werd tezamen met actieve kool I
(16,3 g) toegevoegd. Mangaandioxide (9,4 g, 108 mmol) werd I
toegevoegd en het mengsel werd 16 uur bij 40 °C geroerd. I
De oplossing werd naar kamertemperatuur gekoeld en vacuüm- I
35 gefilterd door een celite-filter. Het oplosmiddel werd bij I
verlaagde druk verwijderd en de 2-amino-3-broom-5- I
methylbenzaldehyde (6,10 g, 28,5 mmol) werd verkregen door I
herkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 ml) I
1025844- I
341 (78 % opbrengst): Smeltpunt 99,6-101,2 eC. NMR (300 MHz, CDC13) 9,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,48 (bs, 2H), 2,76 (s, 3H) . HRMS m/z 213,9902; ber. voor M+H 213,9962.
5 Stap 3. Bereiding van ethyl-8-broom-6-mëthyl-2- (trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat.
De 2-amino-3-broom-5-methylbenzaldehyde (5,60 g, 26,2 mmol), diazbicyclo[2.2.2]-under-7-een (9,2 g, 61,3 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (10,9 g, 65,4 mmol) wer-10 den 8 uur gemengd in 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (12,0 ml) bij 60 °C. De oplossing werd naar kamertemperatuur gekoeld en in ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N zoutzuur (2 x 50 ml), verzadigd waterig ammonium-15 chloride (2 x 50 ml), gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd in hexanen (30 ml) opgenomen en gele poe-derkristallen werden gevormd nadat men het liet staan. Het ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-20 dihydrochinoline-3-carboxylaat (7,2 g, 19,9 mmol) werd door middel van vacuümfiltratie opgevangen. (75 % opbrengst). Smeltpunt 122,2-123,6 °C. HRMS m/z 364,0142; ber. voor M+H 364,0155.
25 Stap_4^_Bereiding van 8-broom-6-methyl-2- (trifluormethyyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur.
Ethyl-8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (1,8 g, 4,95 mmol) werd gesuspendeerd in methanol-tetrahydrofuraan-water (20 ml, 30 7:2:1). Lithiumhydroxide (414 mg, 9,88 mmol) werd tóege- voegd en het mengsel werd voorzichtig verwarmd om twee uur te refluxen. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld en 1 N zoutzuur werd toegevoegd tot pH = 1. Het organische oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd om een suspensie van 35 een ruwe gele vaste stof op te leveren. Diethylether (50 ml) werd töegevoegd, en de oplossing werd gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2 x 50 ml), gedroogd over natriumsulfaat en gefilterd. Het. filtraat 1025844-
342 I
werd in vacuüm geconcentreerd om 8-broom-6-methyl-2- I
(trifluormethyl)-l,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (1,3 g, I
4,05 mmol) op te leveren als een gele vaste stof (82 % op- I
brengst). *H NMR (300 MHz, CDC13) 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, I
5 1H), 6,59 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 5,13 (bs, 1H), 2,34 (s, I
1H), HRMS m/z 334,9763; (M+, Ci2H9BrF3N02 ber. 334,9769). I
VOORBEELD 47 I
O I
io 1! I
ΎΊΓ^ι °π I
ja cf= I
15 6-chloor-8-methyl-2- (trifluormethyl) -1,2-dihydrochinoline- I
3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur. I
De 5-chloor-7-methyl-lH-indool-2,3-dion (25,0 g, 0,13 I
20 mol), kaliumhydroxide (8,4 g, 0,15 mmol) en 30 % water- I
stofperoxide (21,6 g, 0,18 mol) werden 2 uur samen gemengd I
in methanol (300 ml) bij 0 °C gevolgd door 16 uur bij ka- I
mertemperatuur. De oplossing werd in ethylacetaat (500 ml) I
gegoten en geëxtraheerd met 1 N zoutzuur (3 x 200 ml) ge- I
25 volgd door brijn (1 x 50 ml) . De oplossing werd gedroogd I
over natriumsulfaat en het oplosmiddel werd bij verlaagde I
druk verwijderd. Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur I
(18,0 g, 0,10 mmol) werd geïsoleerd als een gele vaste I
stof (75 % opbrengst) HRMS m/z 185,0238; ber. 185,0244. I
30 I
Stap 2. Bereiding van (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)- I
methanol. I
Het 2-amino-5-chloor-3-methylbenzoëzuur (15,6 g, 84,3 I
mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (200 ml) en naar 0 I
35 °C gekoeld. Een oplossing van boraandimethylsulfidecomplex I
(16,8 ml, 16,8 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (40 I
ml) en druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd nog 30 I
minuten bij 0 °C gehouden en 2 uur naar kamertemperatuur I
1025844- I
343 verwarmd en tenslotte 16 uur gerefluxed. De oplossing werd naar kamertemperatuur gekoeld en methanol (10 ml) werd langzaam toegevoegd om de gasontwikkeling te beheersen. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 5 IN zoutzuur werd toegevoegd. De oplossing werd 3 uur gé- , roerd en het oplosmiddel werd verwijderd tot een volume > van ongeveer 100 ml. Water (200 ml) werd toegevoegd en de .
. oplossing werd geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De waterige laag werd opgevangen, ingesteld op pH = 12 met 1 10 N natriumhydroxide zodat een vaste stof in de oplossing werd gevormd. De vaste stof werd opgevangen, opgelost in ethylacetaat (100 ml), gedroogd over natriumsulfaat en het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwijderd. (2-Amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd 15 verkregen als een lichtgele vaste stof (75 % opbrengst) . HRMS m/z 172,0544; ber. voor M+H 172,0524.
Stap 3. Bereiding van 2-amino-5-chloor-3-methylbenzalde-hyde.
20 De (2-amino-5-chloor-3-methylfenyl)methanol (10,8 g, 63,1 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (20 ml). Dichloormethaan (50 ml) werd tezamen met actieve kool (16,3 g) toegevoegd. Actieve mangaandioxide (16,8 g, 189 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uur bij 40 °C 25 geroerd. De oplossing werd naar kamertemperatuur gekoeld en vacuümgefilterd door een celite-filter. Het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwijderd en de 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (7,90 g, 46,0 mmol) werd verkregen door herkristallisatie uit diethylether/hexanen (1:10, 100 30 ml). HRMS m/z 169,0280; ber. 169,0294.
Stap 4: Bereiding van ethvl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor-methyl-1,2-dihydrochinoline-3-carboxvlaat.
De 2-amino-5-chloor-3-methylbenzaldehyde (5,60 g, 35 33,1 mmol), diazbicyclo[2.2.2]-undec-7-een (12,1 g, 82,0 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (13,9 g, 82,7 mmol) werden 8 uur gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (12,0 ml) bij 60 eC. De oplossing werd 1025844-
344 I
naar kamertemperatuur gekoeld en de oplossing werd in I
ethylacetaat-hexanen (1:1, 100 ml) gegoten. De oplossing I
werd geëxtraheerd met 2,5 N zoutzuur (2 x 50 ml), verza- I
digd waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml), gedroogd over I
5 natriumsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. De I
resulterende donkergele olie werd in hexanen (30 ml) opge- I
nomen en gele poederkristallen werden gevormd nadat men I
het liet staan. Het ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- I
methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylaat (6,6 g, 20,7 I
10 mmol) werd door middel van vacuümfiltratie opgevangen (60 I
% opbrengst). Smeltpunt 154-155 °C. HRMS m/z 216,0047; I
ber. voor M+H 216,0024. I
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-8-methyl-2-(trifluor- I
15 methyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur. I
Ethyl-6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2- I
dihydrochinoline-3-carboxylaat (4,5, 0,51 mmol) werd ge- I
suspendeerd in methanol-tetrahydrofuraan-water (50 ml, I
7:2:1). Lithiumhydroxide (1,70 g, 42,3 mmol) werd toege- I
20 voegd en het mengsel werd voorzichtig verwarmd om twee uur I
te refluxen. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld I
en 1 N zoutzuur werd toegevoegd tot pH = 1. Het organische I
oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd om een suspensie van I
een ruwe gele vaste stof op te leveren. Diethylether (200 I
25 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met wa-: I
ter (2 x 200 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2 x 200 ml), I
gedroogd over . natriumsulfaat en gefilterd. Het filtraat I
werd in vacuüm geconcentreerd om 6-chloor-8-methyl-2- I
(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (3,8 g, I
30 13,4 mmol) op te leveren als een gele vaste stof (95 % op- I
brengst) . (CDC13, 300 MHz) 7,56 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), I
6,90 (s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (bs, 1H), I
2,08 (s, 3H), HRMS m/z 291,0286(M+, C12H9CIF3NO2, ber. I
291,0274). I
35 I
1025844- I
345 VOORBEELD 48 ^Si CF> 6- (4-flUorfenyl) -2- (trifluormethyl) -1 ,2-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 10
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-jood-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat.
De 5-jood-2-aminobenzaldehyde werd bereid uit het commercieel verkrijgbare 5-jood-2-aminobenzoëzuur met ge-15 bruikmaking van een hiervoor beschreven werkwijze uit de literatuur (Alabaster, C. J. Med. Chem, 1988, 10, 2048- 2056). De 5-jood-2-aminobenzaldehyde (24,0 g, 96,7 mmol), diazbicyclo[2.2.2]-undec-7-een (32,2 g, 212,0 mmol) en ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (35,7 g, 212,0 mmol) werden 20 8 uur gemengd in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon (48 ml) bij 60 °C. De oplossing werd naar kamertemperatuur gekoeld en de oplossing werd in ethylace-taat-hexanen (1:1, 500 ml) gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met 2,5 N zoutzuur (2 x 200 ml), verzadigd wa-25 terig ammoniumchloride (2 x 200 mij, gedroogd over natri-umsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. De resulterende donkergele olie werd in hexanen (100 ml) opgenomen en gele poederkristallen werden gevormd nadat men het liet staan. Het ethyl-6-jood-l,2-dihydro-2-30 (trifluormethyl)-3-chinolinecarboxylaat (19,3 g, 48,8 mmol) werd door middel van vacuümfiltratie opgevangen (50 % opbrengst), smeltpunt 137-138 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,62 (s, 1H),. 7,36-7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz),. 4,25 -4,35 (m, 35 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), HRMS m/z 395,9716; Ber. voor M-H, 395,9708.
1025844-
346 I
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2- I
(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carboxylate. I
Het ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di- I
hydrochinoline-3-carboxylaat (700 mg, 1,76 mmol), para- I
5 fluorfenylboronzuur (257 mg, 1,85 mmol), palladi- I
urn (II)acetaat, (3,48 mg, 0,015 mmol), trifenylfosfine I
(12,2 mg, 0,045 mmol) en natriumbicarbonaat (222 mg, 2,11 I
mmol) werden 1 uur gerefluxed in n-propanol/water (5,0 ml I
van 9:1) . De oplossing werd in ethylacetaat (50 ml) gego- I
10 ten, geëxtraheerd met water (2 x 25 ml), 1 N zoutzuur (2 x I
25 ml) en verzadigd waterig ammoniumchloride (2 x 25 ml) . I
De organische laag werd gedroogd over natriumsulfaat, het I
oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwijderd en de ester I
werd geïsoleerd door middel van flits-silicachromatografie I
15 (0-25 % ethylacetaat in hexanen). Het ethyl-6-(4- I
fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-l,2-dihydrochinoline-3- I
carboxylaat (243 mg, 0,66 mmol) werd fijngemalen uit hexa- I
nen als een gele vaste stof (26 % opbrengst) . HRMS m/z I
364,0989? Ber. voor M+H 394,0960. I
20 I
Stap 3: 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro- I
chinoline-3-carbonzuur I
Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-1,2-di- I
hydrochinoline-3-carboxylaat (189 mg, 0,51 mmol) werd ge- I
25 suspendeerd in methanol-tetrahydrofuraan-water (10 ml, I
7:2:1). Lithiumhydroxide (42 mg, 0,1,53 mmol) werd toege- I
voegd en het mengsel werd voorzichtig verwarmd om twee uur I
te refluxen. De reactie werd naar kamertemperatuur gekoeld I
en 1 N zoutzuur werd toegevoegd tot pH = 1. Het organische I
30 oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd om een suspensie van I
een ruwe gele vaste stof op te leveren. Diethylether (20 I
ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gewassen met wa- I
ter (2 x 20 ml), verzadigd ammoniumsulfaat (2 x 20 ml), I
gedroogd over natriumsulfaat en gefilterd. Het filtraat I
35 werd in vacuüm geconcentreerd om 6-(4-fluorfenyl)-2- I
(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur (152 I
mgr 0,45 mmol) op te leveren als een gele vaste stof (88 % I
opbrengst). *H NMR (CD3OD3, 300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,40- I
1025844- I
347 7,56 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,12 (m, 1H) . HRMS m/z 337,0732; ber. 337,0726.
5 Voorbeeld 100
• O
c,yVt 0H
10 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trif luormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 15 Stap 1; Bereiding van 3-chloor-6-hydroxy-2,4-dimethylbenz-aldehyde
Aan een oplossing van 4-chloor-3,5-dimethyl-fenol (10,0 g, 63,9 inmol) in 400 ml CH3CN werden MgCl2 (9/12 g, 95,8 mmol), TEA (23,9 g, 32,9 ml, 236 mmol) en (CH2O),, 20 (13,4 g, 304 mmol) toegevoegd. De reactie werd 4 uur ver warmd om te refluxen. Na koeling naar kamertemperatuur werd 2 N HC1 toegevoegd totdat de pH van de reactie 3 was. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml Et20. De organische laag werd gefilterd en de het filtraat 25 werd éénmaal gewassen met verzadigd brijn, gevolgd door drogen over MgSOo en werd onder vacuüm geconcentreerd. Het gewenste ruwe product (12,6 g) werd geïsoleerd. Onder flashchromatografie-omstandigheden werd 6,9 g (59 %) zuivere verbinding geïsoleerd.
30
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van 3-chloor-6-hydroxy-2,4- dimethylbenzaldehyde (6,9 g, 37,4 mmol) in 80 ml DMF werd 35 gedroogd, fijn-verpulverd K2C03 (11,36 g, 82,2 mmol) toegevoegd. Onder mechanisch roeren werd de reactie naar 65 °C verwarmd. Aan de suspensie werd druppelsgewijs ethyltrif-luorcrotonaat (7,54 g, 44,9 mmol) toegevoegd. De geroerde 10258443
348 I
reactie werd 1,5 uur bij 90 °C verwarmd. K2CO3 werd uit de I
gekoelde reactie gefilterd. Uit de reactie werd DMF onder I
vacuüm verwijderd. Het resulterende residu werd opgelost I
in 400 ml EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met I
5 100 ml 1 M KHSO4, 70 ml verz. KHCO3, 100 ml brijn, gevolgd I
door drogen over MgSO« en concentreren onder vacuüm. Het I
ruwe gewenste product (13,8 g) werd geïsoleerd. Na te zijn I
onderworpen aan flashchromatografie-omstandigheden werd de I
gewenste verbinding (9,8 g, 78 %) geïsoleerd, en de struc- I
10 tuur hiervan werd bevestigd met NMR en LC-MS. I
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Aan een suspensie van ethyl-6-chloor-5,7-dimethyl-2- I
15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (4,00 g, 11,9 I
mmol) in 40 ml EtOH werd een oplossing van NaOH (1,2 g, 30 I
mmol) in 18 ml H2O toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur I
verwarmd om te refluxen. Na afkoeling werd de reactie ge- I
neutraliseerd met 2 N HC1. Het product dat neersloeg uit I
20 de oplossing werd gefilterd en gewassen met H2O. Na drogen I
in de vacuümoven bij 50 °C werd een vaalgele vaste stof, I
6-chloor-5,7-dienethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur (3,46 g, 95 %) geïsoleerd. I
*H NMR (MeOH-di) 7,93 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 5,65 (q, 1H, J I
25 = 7,15 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). DSC 203,59 eC. I
Voorbeeld 101 I
.O I
30 1 1 J I
(2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
35 I
1025844- I
349 (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Isomeren van 6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur werden gescheiden door 5 middel van chirale chromatografie met gebruikmaking van Chiralcel AS of AD. (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-{tri fluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur had een negatieve specifieke draaiing; Chirale HPLC-analyse met Chirobiotic T (Me0H/H20/H0Ac/TEA) leverde een retentietijd op van 6,03 10 min. voor (2R)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Voorbeeld 102 15 I ? αΪΤι °π 20 (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Isolatie_van (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor methyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Zie Voorbeeld 101. (2S)-6-chloor-5;7-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur had een positieve specifieke draaiing. Chirale HPLC-analyse met Chirobiotic T (Me0H/H20/H0Ac/TEA) leverde een retentietijd op van 8,02 min. voor (2S)-6-chloor-5,7-dimethyl-2-(trifluor-30. methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
1025844-
350 I
Voorbeeld 103 I
O I
5 yLj^cr"cF3 I
6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromaen-3- I
10 carbonzuur I
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-3y4-dimethylbenzaldehyde I
2-Hydroxy-3,4-dimethylbenzaldehyde werd bereid op de- I
zelfde wijze zoals is beschreven in Voorbeeld 100 Stap 1 I
15 behalve dat het uitgangsmateriaal 2,3-dimethylfenol was. I
Stap 2: Bereiding van ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
20 carboxylaat werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld I
100 Stap 2 behalve dat het uitgangsmateriaal 6-hydroxy- I
2,4-dimethylbenzaldehyde was. I
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7,8-dimethyl-2- I
25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan een oplossing van ethyl-7,8-dimethyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-.3-carboxylaat (4,0 g, 13,3 I
mmol) in 75 ml HOAc werd CI2 toegevoegd totdat het oplos- I
middel verzadigd was, wat werd aangegeven door de groenige I
30 chloorwolk boven het oplosmiddel. Na 2 uur werd de reactie I
gespoeld met N2 en vervolgens 1,5 uur behandeld met over- I
maat Zn-poeder. Het reactiemengsel werd afgegoten van het I
Zn en onder vacuüm geconcentreerd. Het resulterende residu I
werd opgelost in 300 ml EtOAc en gewassen met 100 ml 1 Μ I
35 KHSO4 en 100 ml brijn. De organische laag werd gedroogd I
over MgSOi, gefilterd en onder vacuüm geconcentreerd. De I
opbrengst aan ethyl-6-chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat was 5,2 g. I
1025844- I
351
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-5 3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als Voorbeeld 100 Stap 3, alleen het uitgangsmateriaal was ethyl-6-chloor-7,8-diraethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (MeOH-d<) 7,68 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,08 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). DSC 10 216,32 °C.
Voorbeeld 104 15 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 20 Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzalde- hyde
Aan een oplossing van 2,3,5-trimethylfenol (11,2 g, 82,0 mmol) in 400 ml acetonitril werden paraformaldehyde (17,2 g, 574 mmol) , watervrij MgCl2 (11,7 g, 123 mmol) en 25 TEA (43 ml, 31 g, 308 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren 6 uur geréfluxed. Na koelen werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd, water toegevoegd en het mengsel aangezuurd met verdund waterig HC1. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde extracten 30 werden gewassen met brijn, gedroogd over NajSOo gefilterd en geconcentreerd. Chromatografie van het residu over si-licagel met gebruikmaking van DCM als eluent leverde 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde, 8,8 g, als een olie op.
35 1025844-
352 I
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7,8-trlmethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan een oplossing van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenz- I
aldehyde (2,77 g, 17,1 mmol) in 50 ml droog DMF werden wa- I
5 tervrij K2CO3 (5,19 g, 37,6 mmol) en ethyl-4,4,4- I
trifluorcrotonaat (3,16 g, 18,8 mmol) toegevoegd. Het I
mengsel werd 3 uur snel geroerd onder een droogbuis bij I
100 °C. Na koelen werd het mengsel verdund met DMF, gefil- I
terd en verdampt. Chromatografie van het residu over sili- I
10 cagel met gebruikmaking van DCM als eluent leverde 5,7,8- I
trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, I
3,75 g, als een olie op. I
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
15 Door een oplossing van ethyl-5,7,8-trimethyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 ml HOAc I
werd een stroom Cl2-gas geborreld totdat een blijvende I
aanwezigheid van CI2 boven de oplossing zichtbaar werd. I
Het mengsel werd 1 uur geroerd waarna er N2-gas doorheen I
20 werd geborreld om overmaat C12 te verdrijven. Zn-poeder I
(731 mg, 11,2 mg-atm) werd toegevoegd, het mengsel werd 30 I
minuten geroerd en verdampt, Chromatografie van het residu I
over silicagel met gebruikmaking van DCM als eluent lever- I
de 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
25 chromeen-3-carboxylaat, 3,01 g, als een olie op. I
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,7,8-trimethyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Een oplossing van 3,01 g (8,62 mmol) ethyl-6-chloor- I
30 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat werd behandeld op een vergelijkbare wijze als I
is beschreven in Voorbeeld 100 Stap 3. Dit leverde 6- I
chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur, 2,52 g, als een witte vaste stof op. XH NMR I
35 (aceton-d6) 8,07 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J « 7,2 Hz), 2,50 I
(s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). I
1025844- I
353
Voorbeeld 105 CI^L^Y0008 5 6-chloor-5,8-cLimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-10 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde 6-Hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat 15 2,5-dimethylfenol werd gebruikt als het uitgangsfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluor methyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat 6-hydroxy-2,5-dimethylbenzaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-2,4,5-triméthylbenzaldehyde.
25 Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat ethyl-5,8-dimethyl-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluor- 35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylic acid 6-Chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd verkregen als een zeer bleke, gelige vaste stof volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 1025844- . - _ . .
354 I
behalve dat ethyl-6-chloor-5,8-dimethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats I
van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat. NMR (aceton-dö) 8,06 (s, 1H), I
5 7,34 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,23 I
(s, 3H) . I
Voorbeeld 106 I
^ XOOH I
10 I
7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
15 I
Stap_y_Bereiding van_2- (3-methoxyfenyl) -2- I
methylpropaannitril I
Aan 190 ml DMSO werd 55 ml 50 % waterig NaOH toege- I
voegd zodat een roerbare pasta-achtige massa werd gevormd. I
20 Een oplossing van 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 270 I
inmol) in 25 ml DMSO werd onder roeren langzaam toegevoegd. I
Na enkele minuten werd 32 ml joodmethaan toegevoegd waar- I
door een exotherm werd gevormd. Nog een portie joodmethaan I
werd toegevoegd, het roeren werd voortgezet totdat het I
25 mengsel afkoelde, en het mengsel werd bij kamertemperatuur . I gehouden. IJs werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtra- I
heerd met diverse porties Et20. De gecombineerde organi- I
sche extracten werden tweemaal gewassen met water, eenmaal I
met brijn, gedroogd over Na2SO<, gefilterd en verdampt om I
30 de verbinding uit de titel, 27,7 g, als een olie op te le- I
veren. I
Stap 2: Bereiding van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal I
Aan een ijskoude geroerde oplossing van 2-(3- I
35 methoxyfenyl)-2-methylpropaannitril (27,7 g, 158 mmol) in I
250 ml THF werd druppelsgewijs diisobutylaluminiumhydride I
in heptaan (202 ml, 1,0 M oplossing) toegevoegd. Men liet I
het mengsel gedurende de nacht naar kamertemperatuur ver- I
,v^5844sai I
355 warmén. Na koelen werd een oplossing van geconcentreerd H2SO4 (21,5 ml) in 85 ml water voorzichtig in kleine porties toegevoegd. Het resulterende mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, de waterige laag werd verder geëx-5 traheerd, èn de gecombineerde organische extracten werden gedroogd over Na2S04, gefilterd en verdampt om 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal, 21,7 g, als een olie op te leveren.
10 Stap 3; Bereiding van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxybenzeen
Een oplossing van natriumdimsylaat werd bereid door hexaangewassen 60 % NaH (4,89 g, 122 mmol) in minerale olie in 120 ml DMSO op te lossen onder verwarming naar 60 15 °C. Aan 40 ml van deze oplossing werd methyltrifenylfosfo- niumbromide (14,5 g, 40,7 mmol) als een vaste stof toegevoegd waardoor een dikke pasta werd gevormd. Een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropanal (5,00 g, 28,1 mmol) in 6 ml DMSO werd toegevoegd, en het mengsel werd 20 gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen Et20 en water, en de' waterige laag werd verder geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en brijn, gedroogd over Na2S04, gefilterd, en verdampt. Chromatografie van het residu over 25 silicagel met gebruikmaking van DCM als eluent leverde 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxybenzeen, 4,25 g, als een olie op.
Stap 4; Bereiding van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen 30 Hydrogenering van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3- methoxybenzeen met gebruikmaking van 5 % palladium op koolstof in ethanol onder 5 psi waterstofgas leverde 1-methoxy-3-tertpentylbenzeen, 3,27 g, op.
35 Stap 5: Bereiding van 3-tert-pentylfenol
Aan een oplossing van l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen (3,22 g, 18,1 mmol) in 100 ml DCM die werd geroerd in een bad van -78 °C werd druppelsgewijs 2,14 ml (5,68 g) BBr3 1025844-
356 . I
toegevoegd. Men het mengsel werd geroerd terwijl naar ka- I
mertemperatuur werd verwarmd. Na 3 uur werd ijs toege- I
voegd, en de organische laag werd gescheiden, gedroogd I
over Na2S04, gefilterd en verdampt om 3-tert-pentylfenol, I
5 2,77 g, als een olie op te leveren. I
Stap 6: Bereiding van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde I
2-Hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde werd bereid vol- I
gens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat 3- I
tert-pentylfenol werd gebruikt in plaats van 2,3,5- I
10 trimethylfenol. I
Stap 7: Bereiding van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
15 carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld I
104 Stap 2 behalve dat 2-hydroxy-4-tertpentylbenzaldehyde I
werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-2,4,5- I
trimethylbenzaldehyde. I
20 Stap 8: Bereiding van 7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
7-tert-Pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld I
104 Stap 3 behalve dat ethyl-7-tert-pentyl-2-(tri fluorme- I
25 thyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats I
van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carboxylaat. XH NMR (aceton-de) 7,98 (s, 1H), 7,41 (d, I
1H, J= 8,0 Hz), 7,11 (dd, J - 8,0 Hz, J - 1,8 Hz), 7,01 I
(d, J =1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,68 (q, 2H, J I
30 = 5,5 Hz), 1,30 (s, 6H), 0,69 (t, 3H, J = 5,5 Hz). I
1025844- I
357
Voorbeeld 107
c,'V^!ïr^VCOOH
6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-10 c&rbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-tert-pentyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloór-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-15 chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
20
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-tert-pentyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 6-Chloor-7-tert“pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van 25 Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. XH NMR (CDC13) 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 30 7,2 Hz), 2,00 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41.
(S, 3h) , 0,66 (t, 3H, J = 7,5. Hz).
1025844-
358 I
Voorbeeld 108 I
7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
10 Stap 1: Bereiding van 3-[(2Z)-1,l-dimethylbut-2- I
enyl]fenylmethylether I
3- [1,l-dimethylbut-2-enyl]fenylmethylether werd be- I
reid volgens de werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 3 behalve I
dat ethyltrifenylfosfoniumbromide werd gebruikt in plaats I
15 van methyltrifenylfosfoniumbromide. I
Stap 2; 3-(1,1-dimethylbutyl)fenylmethylether I
3-(1,1-Dimethylbutyl)fenylmethylether werd bereid I
volgens de werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 4 behalve dat I
20 3-[1,l-dimethylbut-2-enyl)fenylmethylether werd gebruikt I
in plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxy- I
benzeen. I
Stap 3: Bereiding van 3-(1,1-dimethylbutyl)fenol I
25 3-(1,1-Dimethylbutyl)fenol werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 5 behalve dat 3-(1,1- I
dimethylbutyl)fenylmethylether werd gebruikt in plaats van I
l-methoxy-3-tert-pentylbenzeen. I
30 Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-hydroxy- I
benzaldehyde I
De benzaldehyde uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 6 behalve dat 3-(1,1- I
dimethylbutyl)fenol werd gebruikt in plaats van 3-tert- I
35 pentylfenol. I
1025844- I
359
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(1/l-dimethylbutyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-(1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze 5 van Voorbeeld 106 Stap 7 behalve dat 4-(1,1-dimethylbutyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd gebruikt in plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde.
Stap 6; Bereiding Van 7-(1,l-dimethylbutyl)-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,l-dimethylbutyl)- 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt' .15 in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. *H NMR (aceton-de) 7,85 (s, 1H) , 7,39 (2H, J =8 Hz), 7,06 (dd, J = 8 Hz, J - 1,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,79 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J= 5,5 Hz).
20
Voorbeeld 109 25 · 7- (1,1-dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur 30 Stap 1; Bereiding van l-[(2Z)-l,l-dimethylpent-2-envl]-3-methoxybenzeen
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 3 behalve dat propyltri-fehylfosfoniumbromide werd gebruikt in plaats van methyl-35 trifenylfosfoniumbromide.
1025844-
360 I
Stap 2: Bereiding van 1- (1,1-dimethylpentyl)-3-methoxy- I
benzeen I
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 4 behalve dat 1-[(2Z)- I
5 1,l-dimethylpent-2-enyl]-3-methoxybenzeen werd gebruikt in I
plaats van 1-(1,l-dimethylprop-2-enyl)-3-methoxybenzeen. I
Stap 3; Bereiding van 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol I
3- (1,1-Dimethylpentyl)fenol werd bereid volgens de I
10 werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 5 behalve dat 1-(1,1- I
dimethylpentyl)-3-methoxybenzeen werd gebruikt in plaats I
van l-methpxy-3-tert-pentylbenzeen. I
Stap 4: Bereiding van 4-(1,1-dimethylpentyl)-2-hydroxy- I
15 benzaldehyde I
4- (1,1-Dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd be- I
reid volgens de werkwijze van Voorbeeld 106 Stap 6 behalve I
dat 3-(1,1-dimethylpentyl)fenol werd gebruikt in plaats I
van 3-tert-pentylfenol. I
20 I
Stap 5: Bereiding van ethyl-7-(lf1-dimethylpentyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7-(1,1-Dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
ohromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
25 van Voorbeeld 106 Stap 7 behalve dat 4-(1,1- I
dimethylpentyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd gebruikt in I
plaats van 2-hydroxy-4-tert-pentylbenzaldehyde. I
Stap 6: Bereiding van 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluor- I
30 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
7-(1,1-Dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van I
Voorbeeld 106 Stap 8 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethyl- I
pentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd I
35 gebruikt in plaats van ethyl-7-tert-pentyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. aH NMR (aceton-d6) 7,88 I
(s, 1H), 7,40 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,11 (dd, J = 8 Hz, J = I
1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 I
1025844* I
361
Hz), 1,65 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,23 (m, 2H) , 1,07 (m, 2H), 0,83 (t, J = 5,5 Hz). LCMS rn/z = 343,2 (Μ + H)
Voorbeeld 110 5 ciyyycooh y-- 10 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(lf1-dimethyl- 15 pentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat ethyl-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimetlhylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 6-Chloor-7^(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen^3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor-30 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. XH NMR (aceton-d6) 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,84 (q, 1H, J =7,2 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 5,5 Hz) .
35 1025844-
362 I
Voorbeeld 111 I
ClvN^v^V.COOH I
5 'wXy^<ft I
6-chloor-7-(1,1-dimethylbuty1)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1. Bereiding van l-ethyl-6-chloor-7-(1,1- I
dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
Ethyl-6-chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2- I
15 (trifluormethyl)-2H-chroraeen-3-carboxylaat werd bereid I
volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat I
ethyl-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl- I
5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
20 carboxylaat. I
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
6-Chloor-7-(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
25 chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7- I
(1,1-dimethylbutyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor- I
5.7.8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
30 carboxylaat. ^ NMR (aceton-de) 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), I
7,03 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,41 I
(s, 6H), 0,99 (m, 2H), 0,80 (t,· 3H, J * 5,5 Hz). I
1025844* I
363
Voorbeeld 112
MeO^|^j^ï^COOH
5 7-tert-butyl-6-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur 10 Stap 1: Bereiding van 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxy- benzaldehyde 4-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat 3-t-butyl-4-methoxyfenol werd gebruikt in plaats van 15 2, 3,5-trimethylfenol.
Stap 2: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-6--methoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-tert-butyl-6--methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-20 chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat 4-tert-butyl-2-hydroxy-5-methöxybénzaldehyde werd gebruikt in plaats van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde.
25 Stap 3: Bereiding van 7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 7-t-Butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl“6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
1025844-
364 I
Voorbeeld 113 I
cyyYCMN I
'^'^#N/XF3 I
6-chloor-7-isopropenyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
10 Stap 1; Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal I
Aan een oplossing van 2-(3-methoxyfenyl)-2-methyl- I
propanal (20,0 g, 112 mmol) in 90 ml N-methylpyrrolidinon I
werden thiofenol (11r5 ml, 112 mmol) en watervrij K2CO3 I
(1,55 g, 11,2 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij I
15 210-215 °C geroerd. Na koelen werd het mengsel verdeeld I
tussen Et20 en 5 % waterig NaOH. De waterige laag werd I
aangezuurd met verdund HC1 en geëxtraheerd met DCM. De ge- I
combineerde organische extracten werden gedroogd over I
Na2S0o gefilterd en verdampt. Chromatografie van het resi- I
20 du met gebruikmaking van 25 % EtOAc - hexaan als eluent I
leverde de verbinding uit de titel, 10,3 g, op als een I
vaalgele olie. I
Stap 2: Bereiding van 4-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydro- I
25 xybenzaldehyde I
4-(1,l-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde I
werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 I
behalve dat 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropanal werd ge- I
bruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol. I
30 I
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat werd bereid volgens de werkwijze I
35 van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat 4-(1,l-dimethyl-2- I
oxoethyl)-2-hydroxybenzaldehyde werd gebruikt in plaats I
van 6-hydroxy-2,4,5-trimethylbenzaldehyde. I
1025844- I
365
Stap 4; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat ethyl-7-5 (1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-5,7,8- trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-isopropenyl-2- 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-6-chloor-7-isopropenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor-15 5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat. *H NMR (aceton-dö) 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 2,02 (br s, 3H).
20 Voorbeeld 114 25 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: 7-(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 chromeen-3-carbonzuur 7-(1,l-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-7-(l,l-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 35 werd gebruikt in plaats van ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. aH NMR (CDC13) 9,50 (s, 1H), 7, 83 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = .
1025844-
366 I
8,0 Hz), 6,94 (br s, 1H), 6,91 (del, J - 8,0 Hz, J - 7,2 I
Hz), 5,70 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,46 (s, 6H). I
Voorbeeld 115 I
5 c,N^V^V'CO°h I
HOOcJUy^ I
10 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1; Bereiding van 2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-7-yl]-2-methylpropaanzuur I
15 Aan een oplossing van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2-oxo- I
ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 I
mg, 1,46 mmol) in 20 ml dioxaan werd een oplossing van 80 I
% NaC102 (727 mg, (582 mg), 6,43 mmol) in 5 ml water toe- I
gevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur in een I
20 oliebad bij 90 °C geroerd, en gekoeld. Het mengsel werd I
verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de I
gecombineerde organische extracten werden gedroogd over I
Na2S0«, gefilterd en verdampt. Chromatografie van het resi- I
du over silicagel met gebruikmaking van 30 % EtOAc - hex- I
25 aan - 1 % HOAc als eluent leverde de verbinding uit de ti- I
tel, 400 mg, als een olie op. I
Stap 2: Bereiding van 7-(1-carboxy-l-methylethyl)-6- I
chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
30 Cl2-gas werd geborreld door een oplossing van het pro- I
duet uit de titel van Voorbeeld 115 Stap 1 (400 mg, 1,12 I
mmol) in 20 ml HOAc, terwijl het mengsel afgeschermd werd I
van licht. Na 3 min. werd het mengsel 30 min. geroerd, N2 I
werd er kortstondig doorheen geborreld, Zn-poeder (500 mg, I
35 7,6 mg-atm) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten I
geroerd. Na chromatografie van het residu over silicagel I
met gebruikmaking van 30 % EtOAc - hexaan - 1 % HOAc als I
eluent werden de juiste fracties gecombineerd en verdampt I
1025844- I
367 om een mengsel van gechloreerd product en uitgangsmateriaal op te leveren. Het residu werd opnieuw behandeld zoals hierboven is beschreven> en na chromatografie werd een 85:15-mengsel verkregen van product en uitgangsmateriaal, 5 241 mg, wat in deze toestand werd gebruikt voor de volgen de stap.
Een oplossing van 241 mg (0,613 mmol) van het bovenstaande mengsel in 15 ml ethanol werd behandeld met een oplossing van 366 mg 50 % waterig NaOH in 3 ml water. Het 10 mengsel werd tot refluxen gebracht en gekoeld. Na aanzu-ring tot pH 1 met verdund waterig HC1 werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd waardoor een zuivere witte vaste stof werd gevormd, die met filtratie werd geïsoleerd, gewassen en gedroogd om een 85:15-mengsel op te leveren van 15 gechloreerde en niet-gechloreerde dizuren, die in deze toestand werden gebruikt voor de volgende stap.
Het bovenstaande zuur (85:15) werd opgelost in 10 ml HOAc, en Cl2-gas werd er doorheen geborreld. Het resulterende mengsel werd 5 uur geroerd, en N2 werd er kortston- 20 dig doorheen geborreld. Zn-poeder (200 mg, 3,1 mg-.atm) werd toegevoegd, het mengsel werd 1 uur geroerd en geconcentreerd. Chromatografie van het residu met gebruikmaking van 1 % HOAc - EtOAc als eluent leverde de verbinding uit de titel, 125 mg, op als een witte kristallij ne vaste 25 stof. XH NMR (CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,66 (s, 6H).
Voorbeeld 116
c,\^^COOH
30 ΥτΎ
Μθ0-λ JL ^JL JL
6-chloor-7-(2-methoxy-l,l-dimethylethyl)-2-35 (trifluoxmethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1025844-
368 I
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl- I
ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan een oplossing van ethyl-7-(1,l-dimethyl-2- I
oxoethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
5 (6,90 g, 20,2 mmol) in 200 ml MeOH dat in een ijsbad werd I
geroerd, werd NaBH< (763 mg, 20,2 mmol) als een vaste stof I
in porties toegevoegd. Na 25 min. werd voorzichtig HOAc I
toegevoegd en werd de oplossing geconcentreerd- Het residu I
werd verdeeld tussen DCM en water, en het organische ex- I
10 tract werd gedroogd over Na2S04, gefilterd en verdampt. I
Chromatografie van het residu over silicagel met gebruik- I
making van een gradiënt van 0-10 % EtOAc - DCM als eluent I
leverde de verbinding uit de titel, 5,4 g, op als een zeer I
vale gele olie. I
15 Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy-l, 1- I
dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- I
laat I
Een enkele behandeling van ethyl-7-(2-hydroxy-l,1- I
dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
20 carboxylaat (5,4 g, 16 mmol) met Cl2 werd uitgevoerd zoals I
is beschreven in Voorbeeld 115 Stap 2. Chromatografie van I
het residu met gebruikmaking van een gradiënt van 0-10 % I
EtOAc - DCM als eluent leverde de verbinding uit de titel, I
3,7 g, op als een bijna kleurloze olie. I
25 I
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methoxy-l, 1- I
dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy- I
laat I
Aan een oplossing van ethyl-6-chloor-7-(2-hydroxy- I
30 1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- I
boxylaat (205 mg, 0,584 mmol) in 8 ml droog DMF werden 86 I
mg 60 % NaH en 0,5 ml joodmethaan toegevoegd. Het mengsel I
werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Wa- I
ter werd toegevoegd, het mengsel werd geëxtraheerd met I
35 DCM, de gecombineerde organische extracten werden gedroogd I
over Na2SO<, gefilterd en verdampt. Chromatografie van het I
residu over silicagel met gebruikmaking van DCM als eluent I
1025844- I
369 leverde de verbinding uit de titel, 49 mg, als een olie op.
Stap 4: Bereiding van 6-ohloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethyl-5 ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat ethyl-6-• chloor-7-(2-methoxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd gebruikt in plaats van 10 ethyl-6-chloor-5,7,8-trimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat. 1H NMR (CDCI3) 7,64 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
15 Voorbeeld 117
Cl ΜβΟγΙ^γΟΟΟΗ ΜβΟγ^γ^γΟΟΟΗ 20 /V Cl 117-1 117-2 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chroxneen-3-carbonzuur 25 en 7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-tert-butyl-5-chloor-6- 30 methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een . enkele .chlorering van ethyl-7-tert-butyl-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (500 35 mg, 1,40 mmol) werd uitgevoerd zoals is beschreven in
Voorbeeld 115. Chromatografie van het residu over silica-gel met gebruikmaking van 25 % EtOAc - hexaan leverde een 10258443
370 I
mengsel op van monochloor- en dichloorproducten, die in I
deze toestand werden gebruikt voor de volgende reactie. I
Stap 2; Bereiding van 7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2- I
5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 7-tert-butyl- I
5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Een mengsel van ethyl-7-tert-butyl-5-chloor-6- I
methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en I
10 ethyl-7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (330 mg) werd gehydroly- I
seerd zoals is beschreven in Voorbeeld 104 Stap 4. Radiale I
chromatografie van het residu over silicagel met gebruik- I
making van 40 % EtOAc - hexaan - 1 % HOAc als eluent le- I
15 verde de verbindingen uit de titel als witte vaste stoffen I
op. I
Isomeer 117-1: (7-tert-butyl-5-chloor-6-methoxy-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 16 mg; lH NMR I
(aceton-de) 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = I
20 7,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). LCMS m/z = 365 (M+H) I
Isomer 117-2: (7-tert-butyl-5,8-dichloor-6-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur): 18 mg; XH NMR I
(aceton-de) 8,07 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J - 7,2 Hz) , 3,78 I
(s, 3H), 1,66 (s, 9H) . LCMS m/z ^ 399, 400, 401 (M, M+H, I
25 M+2H.) I
Voorbeeld 118 I
α I
30 I
6-chloor-7- (1-cyaan-l-methylethyl) -2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
35 I
1025844“ I
371
Stap 1: Bereiding van 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropaan-nitril
Een mengsel van het product uit de titel van. Voorbeeld 106 Stap 1 (520 mg, 2,97 mmol) en pyridiniumhydro-5 chloride (2 g, 17,3 mmol) werd geroerd iri een oliebad bij 200-220 °C onder een droogbuis, en 3 uur op deze wijze gehouden. Na koelen werd het mengsel verdeeld tussen DCM en water, verder geëxtraheerd, en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd over Na2SO«, gefilterd en ver-10 dampt om de verbinding uit de titel, 416 mg, als een bruinachtige olie op te leveren.
Stap 2: Bereiding van 2-(4-formyl-3-hydroxvfenyl)-2- methylpropaannitril 15 De benzaldehyde uit de titel werd bereid volgens de.
werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat het fenol uit Voorbeeld 118 Stap 1 werd gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol.
20 Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(1-cyaan-l-methylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De benzopyran uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat het product uit de titel van Voorbeeld 118 Stap 2 werd gebruikt in 25 plaats van het product uit dè titel van Voorbeeld 104a.
Stap 4; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(1-cyaan-l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat Het product uit de titel van Voorbeeld 118 Stap 3 30 werd een enkele maal behandeld op de wijze die is beschreven in Voorbeeld 115 Stap 2. Chromatografie van het residu over silicagel met gebruikmaking van DCM als eluent leverde een 3:l-mengsel op van de verbinding uit de titel en het uitgangsmateriaal, dat in deze toestand werd gebruikt 35 voor de volgende reaictie.
1025844-
I 372 I
I Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-(1-cyaan-l-methylethyl)- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Het mengsel dat is.beschreven in Voorbeeld 118 Stap 4 I
I (111 mg) en 127 mg 50 % waterig NaOH in 0,5 ml water in 8 I
I 5 ml MeOH werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het meng- I
I sel werd aangezuurd met waterig HC1 en tweemaal geëxtra- I
I heerd met DCM. De gecombineerde organische extracten wer- I
I den gedroogd over Na2SC>4, gefilterd en verdampt. Het residu I
I werd opgelost in hexaan - EtOAc en men liet het kristalli- I
I 10 seren. De verbinding uit de titel, 44 mg, werd door middel I
I van filtratie geïsoleerd als een zuivere witte kristallij- I
I ne vaste stof. :H NMR (CDC13) 7,77 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), I
I 7,13 (s, 1H), 5,71 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 1,87 (s, 6H). LCMS I
I m/z - 346,0 (M+H). I
I 15 I
I Voorbeeld 119 I
c&C
I 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxool[4,5-g]- I
I chromeen-7-carbonzuur I
I 25 Stap 1: Bereiding van 6-hydroxy-l,3-benzodioxool-5-carbal- I
I dehyde I
I De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
I werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat sesamol I
I werd gebruikt in plaats van 2,3,5-trimethylfenol. I
I 30 I
I Stap 2: Bereiding van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H-[l,3]di- I
I oxool[4,5-q]chromeen-7-carboxylaat I
I De benzopyran uit de titel werd bereid volgens de I
I werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat de benzal- I
I 35 dehyde uit de titel van Voorbeeld 119 Stap 1 werd gebruikt I
I in plaats van de benzaldehyde uit de titel van Voorbeeld I
I 104 Stap 1. I
I 1025844- I
373
Stap 3: Bereiding van ethyl-9-chloor-6-(trifluormethyl)- 6H-[1,3]dioxool[4,5-q]-chromeen-7-carboxylaat
Aan een oplossing van ethyl-6-(trifluormethyl)-6H- [1.3] dioxool[4,5-g]chromeen-7-carboxylaat (500 mg, 1,58 5 mmol) in 6 ml TFA werd een oplossing van CI2 (6 ml, 0,28 M) in TFA toegevoegd. Na 30 min. werd nogmaals 6 ml CI2-oplossing toegevoegd en het roeren werd voortgezet. Zn-poeder (1,00 mg, 15,3 mg-atm) werd toegèvoegd, en het werd gedurende de nacht geroerd. Na concentratie werd het resi-10 du aan chromatografie over silicagel onderworpen met gebruikmaking van 20 % EtOAc - hexaan als eluent om de verbinding uit de titel, 460 mg, als een gele vaste stof op te leveren.
15 Stap 4; Bereiding van 9-chloor-6-(trifluormethyl)-6H- [1.3] dioxool[4,5-g]chromeen-7-carbonzuur
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat het product uit de titel van Voorbeeld 119 Stap 3 werd gebruikt in 20 plaats van Voorbeeld 104 Stap 3. Het product uit de titel was een gele vaste stof. NMR (aceton-de) 7,98 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,24 (S, 2H), 6,02 (q, 1H, J = 7,2 Hz), LCMS m/z - 323,0, 325,0 (M+H, M+2H).
25 Voorbeeld 120
BocHN
30 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,l-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 3-(2-amino-l,l-dimethylethyl)fenol 35 Het product uit de titel van Voorbeeld 118 Stap. 1 (19,9 g, 121 mmol) werd 24 uur gereduceerd, met gebruikmaking van PtÜ2 als katalysator in HOAc onder 60 psi waterstof bij kamertemperatuur. Na filtratie werd de oplossing 1025844-
374 I
geconcentreerd en werd de verbinding uit de titel in deze I
toestand gebruikt voor de volgende reactie. I
Stap 2; Bereiding van tert-butyl-2-(3-hydroxyfenyl)-2- I
5 methylpropylcarbamaat I
Aan een mengsel van het product uit de titel van I
Voorbeeld 120 Stap 1 (ongeveer 121 mmol), NaHC03 (37 g, I
440 mmol) in 250 ml EtOAc en 250 ml water werd di-tert- I
butyl-dicarbonaat (33 g, 151 mmol) toegevoegd. Het mengsel I
10 werd 3 dagen snel geroerd. De organische laag werd ge- I
scheiden, gedroogd over Na2S0*, gefilterd en verdampt om de I
verbinding uit de titel, 36 g, als een bruine olie op te I
leveren. I
Stap 3: Bereiding van tert-butyl-2-(4-formyl-3-hydroxy- I
15 fenyl)-2-methylpropylcarbamaat I
De benzaldehyde uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 1 behalve dat het product I
uit de titel van Voorbeeld 120 Stap 2 werd gebruikt in I
plaats van 2,3,5-trimethylfenol. I
20 I
Stap 4: Bereiding van ethyl-7-{2-[(tert-butoxycarbo- I
nyl)amino]-1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat I
De benzopyran uit de titel werd bereid volgens de I
25 werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 2 behalve dat het product I
uit. de titel van Voorbeeld 120 Stap 3 werd gebruikt in I
plaats van het product uit de titel van Voorbeeld 104 Stap I
2. I
30 Stap 5: Bereiding van 7-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- I
1,1-dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 4 behalve dat het product I
35 uit de titel van Voorbeeld 120 Stap 4 werd gebruikt in I
plaats van het product uit de titel van Voorbeeld 104 Stap I
3. *H NMR (CDCl3-DMSO-d6) 7,69 (s, 1H)-, 7,18 (d, 1H, J « I
8,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,95 (br s, 1H), 5,72 I
1025844- I
375 (q, 1H, J » 7,2 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,28 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 6H) . LCMS m/z » 360, 361 (M+H, M+2H) 5 Voorbeeld 121 V^hO\Ï5:^0^CF3 10 7- [1, l-dimethyl-2- (propyland.no) ethyl] -2- (trif luozmethyl) -2 H - chr omeen-3 - carbonzuur-hydr ochlor ide
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-[1,l-dimethyl-2-(propyl- : amino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Aan een oplossing van het product uit de titel van
Voorbeeld 113 Stap 3 (198 mg, 0,579 mmol) in 8 ml MeOH en 1 ml HOAc werden n-propylamine (68 mg, 1,2 mmol), 0,9 ml 1 M natriumcyaanboorhydride in THF, en 1 g actieve 4 A moleculaire zeven toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 20 gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met MeOH, gefilterd door Celite, geconcentreerd, azeotroop gedestilleerd met tolueen. Chromato-grafie van het residu over silicagel met gebruikmaking van 10 % MeOH - DCM leverde de verbinding uit de titel, 220 25 mg, als een kleurloze olie op.
Stap 2: Bereiding van 7-[1,l-dimethyl-2-(propylamino)- ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het product uit de titel van 30 Voorbeeld 121, Stap 1 (88 mg, 0,23 mmol) in 5 ml MeOH werd een oplossing , van 243 mg 50 % waterig NaOH in 1 ml water toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur gerefluxed, gekoeld en aangezuurd tot pH 1. De reactie werd geconcentreerd en het resterende oplosmiddel gelyofiliseerd. De resulterende 35 witte vaste stof werd fijngemalen met water, de vaste stof . werd geïsoleerd door middel van filtratie, gewassen met water en gedroogd om de verbinding uit de titel, 23 mg, op te leveren als een witte vaste stof. XH NMR (DMS0-d6) 7,74 1025844-
376 I
(s, 1H), 7,42 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8 Hz, J I
- 1,6 Hz), 7,10 (br s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,13 I
(dd, 2H, J - 13 Hz, J = 6 Hz), 2,73 (dd, 2H, J - 8 Hz, J - I
8 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,83 (t, I
5 3H, J - 8 Hz). I
Voorbeeld 122 I
ciyyycooh I
10 I
Η I
6-chloor-7-[l,l-dimethyl-2-{propylamino)ethyl]-2- I
(trif luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
15 I
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[1,l-dimethyl-2- I
(propylami.no) ethyl) -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
20 werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 3 behalve dat het product I
uit de titel van Voorbeeld 121 Stap 1 werd gebruikt in I
plaats van het product uit de titel van Voorbeeld 104 Stap I
2. I
25. Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[1,l-dienethyl-2- I
(propylamino)ethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur-hydrochloride I
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 121 Stap 2 behalve dat het product I
30 uit de titel van Voorbeeld 122 Stap 1 werd gebruikt in I
plaats van het product uit de titel van Voorbeeld 121 Stap I
1. lH NMR (DMSO-de) 7,68 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,01 (s, I
1H), 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), I
1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J - 5,5 Hz). LCMS I
35 m/z = 392,0, 394,0 (M+H). I
1025844- I
377
Voorbeeld 123 c,mc°°Et ,
Ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10 Stap 1: Bereiding van ethyl-(2S)-6-chloor-7-(1/1-dimethylpentyl) -2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het product uit de titel van Voorbeeld 110 Stap 1 werd gescheiden in de S- en R-enantiomeren hiervan door middel van chirale preparatieve chromatografie met een 15 Chiral Pak AD kolom met gebruikmaking van 2:98 isopropanol - heptaan als eluent, om de verbindingen uit de titels van Voorbeelden 123 en 124 op te leveren.
Voorbeeld 124 20 CI-^/w^0000 25 . Ethyl-(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Zie Voorbeeld 123.
30 Voorbeeld 125 civy*tcooh (2S)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)- 2 H - chr ozaeen - 3 - carbon zuur 35 1025844-
378 I
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(1/1-dimethylpen- I
tyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Aan een oplossing van het product uit de titel van I
Voorbeeld 123 (123 mg, 0,304 inmol) in 8 ml MeOH werd een I
5 oplossing van 163 mg 50 % waterig NaOH in 1,5 ml water I
toegevoegd. Na 4 uur roeren werd het mengsel aangezuurd I
met verdund waterig HC1 en geëxtraheerd met DCM. De gecom- I
bineerde organische extracten werden gedroogd over Na2S04, I
gefilterd en verdampt om de verbinding uit de titel, 99 I
10 mg, als een vaalgele vaste stof op te leveren. *H NMR (CD- I
Cl3) 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,67 (q, I
1H, J = 7,2 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), I
1,42 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J - I
7,0 Hz). I
15 I
Voorbeeld 126 I
CIWVC00H I
(2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
25 Stap_1; Bereiding_van (2R)-6-chloor-7-(1,1- I
dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 125 Stap 1 behalve dat het product I
30 uit de titel van Voorbeeld 124 werd gebruikt in plaats van I
het product uit de titel van Voorbeeld 123. JH NMR (CDCI3) I
7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 5,67 (q, 1H, J= I
7,2 Hz), 1,99 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 I
(s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H) , 0,83 (t, 3H, J = 7,0 I
35 Hz). I
1025844- I
379
Voorbeeld 127
c,N^r^C00H
5 HO^'V^^N/XFs 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethy1)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De verbinding uit de titel werd bereid als een race-misch mengsel volgens de werkwijze van Voorbeeld 104 Stap 15 4 behalve dat het product uit dè titel van Voorbeeld 116
Stap 2 werd gebruikt in plaats van het product uit de titel van Voorbeeld 104 Stap 3.
Voorbeeld 128 20
C,vYx!5V^<COOH
ho'/V^^o^'//cf3 25 (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van (2R)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1- | dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Het product uit de titel van Voorbeeld 127 werd ge scheiden in de enantiomeren hiérvan door middel van chira-le preparatieve chromatografie met een ChiralPak AD kolom met gebruikmaking van 20:80:0,1 isopropanol - heptaan -TFA als eluent. Het product uit de titel van Voorbeeld 128 35 werd verkregen als een enkel isomeer. JH NMR (CDCI3) 7,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,23 (d,. 1H, J = 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), - . 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
1025844-
380 I
Voorbeeld 129 I
C,YYVC00H I
5 HO^V^^O^CFa I
(2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chroxneen-3-carbonzuur I
10 I
Stap 1: Bereiding van (2S)-6-chloor-7-(2-hydroxy-l/1- I
dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Uit de chirale chromatografie werd een mengsel van I
hydroxyverbinding en trifluoracetaatester verkregen. Aan I
15 een oplossing van 113 mg van het mengsel in 5 ml MeOH werd I
0,5 ml triethylamine toegevoegd, en het resulterende meng- I
sel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. I
Na concentratie werd het mengsel opgenomen in DCM, gewas- I
sen met waterig HC1, gedroogd over Na2SO<, gefilterd en I
20 verdampt om de verbinding uit de titel, 59 mg, op te leve- ren als een gebroken-witte vaste stof. ΧΗ NMR (CDCI3) 7,61
(S, 1H), 7,23 (S, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (q, 1H, J - 7,2 I
Hz), 4,23 (d, 1H, J * 11 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11 Hz), I
1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). I
25 I
Voorbeeld 130 I
O H I
|V'HO<kAo^CFs I
30 I
6-chloor-7-{2-[ (4-chloorbenzoyl) amino]-1,1-eLünethylethyl) - I
2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
381
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[amine-1,1- dimethylethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat-hydrochloride
Door een oplossing van het product uit de titel van 5 Voorbeeld 120 Stap 4 (3,47 g, 7,83'inmol) in 50 ml HOAc werd Cl2-gas geborreld. Na 4 uur werd er N2-gas doorheen geborreld, Zn-poeder (2,1 g, 32,1 mg-atm) werd toegevoegd, en het mengsel werd 1 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, en het residu werd aan chromatografie over si-10 licagel onderworpen, met gebruikmaking van 10 % MeOH - DCM als eluent om de verbinding uit de titel, 3,61 g, als een wit schuim op te leveren.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-{2-[(4-chloorben- 15 zoyl)amino]-1,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een oplossing van het product uit de titel van Voorbeeld 130 Stap 1 (150 mg, 0,397 mmol) in 5 ml pyridine werd een oplossing van 4-chloorbenzoylchloride (90 mg, 20 .0,51 mmol) in 1 ml DCM toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd, en 750 mg Trisaminehars werd toegevoegd. Na gedurende de nacht te hebben geroerd werd het mengsel gefil- j terd en geconcentreerd om de verbinding uit de titel op te leveren, die in deze toestand werd gebruikt voor de vol-25 gende stap.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)-.
amino] -1, l^-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 30 Het product uit de titel van Voorbeeld 130, Stap 2 werd opgelost in 5 ml MeOH, en een oplossing van 244 mg 50 % waterig NaOH in 1 ml water werd toegevoegd. Na 2 uur te hebben geroerd werd het mengsel aangezuurd, geëxtraheerd met DCM, de gecombineerde organische extracten werdén ge-35 droogd over Na2SO«, gefilterd en verdampt. Chromatografie van het residu over silicagel mét gebruikmaking van 25 %
EtOAc - heptaan - 1 % HOAc leverde de verbinding uit de titel, 65 mg, op als een zuivere witte kristallijne vaste 1025844-
382 I
stof. XH NMR (DMSO-de) 8,34 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 7,86 (s, I
1H), 7,72 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, I
J « 8,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 I
(m, 2H), 1,44 (s, 6H). LCMS m/z - 488,0. I
5 I
Voorbeeld 131 I
I 0 I
10 I
Cl I
6,8-Dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromaen-3- I
15 carbonzuur I
Stap 1; Bereiding van 3-chloor-2-hydroxy-6-methylbenzalde- I
hyde I
3-Chloor-6-methylsalicylaldehyde (0,96 g, 5,6 inmol) I
20 werd bereid uit 2-chloor-5-methyl£enol (2,85 g, 20 mmol) I
volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 1. De struc- I
tuur van het product was consistent met zowel *H als 13C I
NMR-analyses. I
25 Stap 2: Bereiding van ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-8-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat (0,47 g, 1,46 mmol) werd bereid uit I
salicylaldehyde van Voorbeeld 131 Stap 1 (0,86 g, 5 mmol) I
30 volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 2. De struc- I
tuur van het product was consistent met zowel XH als 19F I
NMR-analyses. I
Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2-(tri- I
35 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Cl2-gas werd ongeveer 12 minuten door een oplossing I
van monochloorester van Voorbeeld 131 Stap 2 (0,47 g, 1,46 I
mmol) in 10 ml HOAc geborreld totdat een aanhoudende I
1025844- I
383 groengele kleur werd waargenomen, en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd behandeld met een aantal porties Zn-poeder totdat Zn meer dan 10 minuten in de reactie aanhield. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 5 kamertemperatuur geroerd. De ongereageerde Zn werd gefilterd en de vaste stoffen werden gewassen mét EtOAc. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd, azeotropisch opnieuw geconcentreerd met heptaan wat 0,63 g gebroken-witte (ruwe) vaste stoffen opleverde die consistent waren met de 10 gewenste dichloorester in overeenstemming met 1H, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluor- methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 Het product uit de titel van Voorbeeld 131 Stap 4 (0,12 g, 0,37 mmol) werd bereid uit ethyl-6,8-dichloor-5-methyl-2-(trifluormethyl).-2H-chromeeri-3-carboxylaat (0,61 . g, 1,46 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3.
20 *H NMR (MeOH-d4) 8,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,45 (s, 3H), 19F NMR (MeOH-d«) -78,49.
Voorbeeld 132 CHgO'^^O^CFa 30 6,7-Dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van 2-hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde 2-Hydroxy-4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,72 g, 31,8 mmol) werd bereid uit 3,4-dimethoxyfenol (7,71 g, 50 mmol) 35 volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. De structuur van het product was consistent met zowel *H als 13C NMR-analyses.
1025844-
384 I
Stap 2; Bereiding van ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat (8,32 g, 25,0 mmol) werd bereid uit 2-hydroxy- I
5 4,5-dimethoxylbenzaldehyde (5,50 g, 30,2 mmol) volgens de I
werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 2. De structuur van het I
product was consistent met zowel XH als 19F NMR-analyses. I
Stap 3: Bereiding van 6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 chromeen-3-carbonzuur I
Het product uit de titel (1,73 g, 5,7 mmol) werd be- I
reid uit de ester van Voorbeeld 132 Stap 2 (2,0 g, 6 mmol) I
volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. I
XH NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), I
15 5,67 (q, 1H, J ·- 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 8,83 (s, 3H), 19F I
NMR (MeOH-d4) -78,34. I
Voorbeeld 133 I
20 f u I
CH3°Tii 0H I
CHsO^y^O^CFs I
Cl I
25 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-( trifluormethyl) -2H-ehromeen- I
3-carbonzuur I
Stap 1: Bereiding van ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
30 Ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,19 mmol) werd bereid I
uit ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat (2,0 g, 6 mmol) volgens de werkwijze van Voor- I
beeld 131 Stap 3, gevolgd door chromatografische zuive- I
35 ring. De structuur van het product was consistent met XH, I
19F en 13C NMR-analyses. I
1025844- I
385
Stap 2: Bereiding van 5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5,8-Dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,36 g, 0,95 mmol) werd bereid uit 5 ethyl-5,8-dichloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat (0,48 g, 1,2 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3.
*H NMR (MeOH-d<) 8,00 (s, 1H) , 5,90 (q, 1H, J « 7,1 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) . 19F NMR (MeOH-d<) -78,55.
10
Voorbeeld 134 01 Π 0Η3°γΛγ^Α0Η 15 CH3Oy^s^O^CF3 (5-chloór-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 20
Stap 1: Bereiding van ethyl-5-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-8-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-boxylaat 25 Ethyl-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- ! carboxylaat (0,67 g, 2 mmol) werd opgelost in 4 ml TFA en gekoeld naar 0 °C, vervolgens behandeld met een totaal van 13 ml van een verzadigde oplossing van CI2 in TFA (0,28 M). Na 15 min. roeren bij 0 °C en nog eens 45 min. bij ka- 30 mertemperatuur werd Zn-poeder langzaam toegevoegd in een aantal porties totdat vaste stoffen 10 minuten aanwezig bleven. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd. Dit mengsel werd gefilterd, in vacuüm geconcentreerd, verdund met MTBE, tweemaal gewassen met verdund brijn gevolgd door 35 verzadigd brijn,. en gedroogd. Nadat het oplosmiddel werd verwijderd, werd het residu aan chromatografie onderworpen wat ethyl 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat (0,35 g, 1,03 mmol) en ethyl-8-.
1025844-
386 I
chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car- I
boxylaat (0,09 g, 0,26 mmol) opleverde. De structuren van I
de producten waren beide consistent met *Η, l9F en 13C NMR- I
analyses. I
5 I
Stap 2: Bereiding van 5-chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Chloor-6,7-dimethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur (0,24 g, 0,71 mmol) werd bereid uit de 5- I
10 chloorester van Voorbeeld 134 Stap 1 (0,30 g, 0,82 mmol) I
volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. I
NMR (CDCls) 8,03 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, 1H, J = I
6,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) -77,24 . I
M + 1, 2: 339, 340 I
15 I
Voorbeeld 135 I
0 I
20 ch3o'aj'vc> CF3 I
ci I
8-chloor-6,7-dimethoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
c&rbonzuur I
25 I
Stap 1: Bereiding van 8-chloor-6,7-dimethoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
De chromeen uit de titel (0,08 g, 0,24 mmol) werd be- I
reid uit de 8-chloorester van Voorbeeld 134 Stap 1 (0,09 I
30 g, 0,27 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap I
3. XH NMR (CDC13) 7,69 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (q, 1H, I
j = 6,8 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) 19F NMR (CDC13) - I
77,32. LCMS m/z = 339, 340 I
1025844- I
387
Voorbeeld 136 .-.,-0 5 0,ν|Αγ/<5ν^ΟΗ 6-chloor-5-methyl-2-(txifluormethyl)-2H-chromeen-3-10 carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-6-methylbenzaldehyde 2-Hydroxy-6-methylbenzaldehyde werd bereid volgens de werkwijze van Noguchi, Satoshi et al, Biosci. Biotechnol.
15 Biochem. 1997, 61 1546-1547.
Stap 2; Bereiding van ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carboxylaat (1,28 g, 4,47 mmol) werd bereid uit de benzal-dehyde van Voorbeeld 136 Stap 1 (1,56 g, 6,9 ramol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 2. De structuur van het product was consistent met zowel lH als 19F NMR-analyses. ‘ j 25
Stap 3; ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-5-methyl-2-(trifluoinnethyl)-2H-chromeen-3-.carboxylaat (0,94 g, 2,9 mmol) wérd bereid uit 30 ethyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat (1,26 g, 4,4 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 103 Stap 3. De structuur van het product was consistent met lH, 19F en 13C NMR-analyses.
35 Stap 4: 6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 6-Chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid uit ethyl-6-chloor-5-methyl-2- 1025844-
388 I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,9 I
inmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. I
*H NMR (MeOH-d4) 8,02 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), I
6,85 (d, 1H, J « 8,6 Hz) 5,74 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,43 I
5 (s, 3H) . 19F NMR (MeOH-d4) -78,36. I
Voorbeeld 137 I
O I
10 ilJL I
5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
15 Stap 1; Bereiding van 5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
De verbinding uit de titel werd bereid uit de ester I
die is beschreven in Voorbeeld 136 Stap 2 volgens de werk- I
wijze van Voorbeeld 100 Stap 3. XH NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, I
20 1H), 7,12 (t, 1H, J - 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), I
6,75 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 2,41 I
(s, 3H). I
Voorbeeld 138 I
25 α J 0 I
YYV^°h i
30 (2S)-6-chloor-5-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
Stap 1: Chirale scheiding van ethyl-6-chloor-5-methyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
35 De esterisomeren van Voorbeeld 136 Stap 3 werden ge- I
scheiden door middel van chirale chromatografie met ge- I
bruikmaking van Chiralpak AD drager. Chirale GC-analyse I
met Restek Rt-BDEX__sm kolom (30 m, binnendiameter 0,32 mm, I
1025844- I
389 laag 0,25 μπι), temperatuurprogramma: 175 naar 215 °C @ 2,5 °C/min - He dragergas leverde de volgende retentietijden op: eerste isomeer - 7,19 min, tweede isomeer - 7,35 min.
5 Stap 2: Bereiding van (2S)-6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het eerste isomeer van Voorbeeld 138 Stap 1 (0,10 g, 0,32 mmol) werd omgezet naar het overeenkomstige zuur (0,09 g, 0,31 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 10 Stap 3. Voorbeeld 138 Stap 2 had een positieve specifieke draaiing. Chirale HPLC-analyse met Chirobiotic T (Me-0H/H20/H0Ac/TEA) leverde een retentietijd op van 5,76 min. lH NMR (CDC13) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J - 8,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J « 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 15 3H) . 19F NMR (CDCI3) -76,83.
Voorbeeld 139
I O
20 “yW^0" (2R) -6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur 25
Stap 1; Bereiding van (2R)-6-chloor-5-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het tweede isomeer van Voorbeeld 138 Stap 1 (1,03 g, 3,2 mmol) werd omgezet naar het overeenkomstige zuur hier-30 van (0,89 g, 3,04 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. Voorbeeld 139 had een negatieve specifieke draaiing. Chirale HPLC-analyse met Chirobiotic T (Me-OH/H2O/HOAC/TEA) leverde een retentietijd op van 5,33 min. XH NMR (CDCI3) 8,11 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,65 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 3H) . 19F NMR (CDCI3) -76,82.
1025844-
390 I
Voorbeeld 140 I
O I
C/W^OH I
CF3 I
j I
7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
10 carbonzuur I
Stap 1: Bereiding van ethyl-7-pvrrolidine-l-vl-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
15 carboxylaat (0,40 g, 1,0 mmol) werd opgelost in 3 ml tolu- I
een, gevolgd door de toevoeging van Pd(OAc)2 (23 mg), P(t- I
Bu)3, 10 gew% in hexaan (0,21 g), CS2CO3 (0,56 g, 1,7 mmol) I
en pyrrolidine (0,10 g, 1,4 mmol) in een afgesloten buis I
die met argon doorspoeld werd, en werd 21 uur heftig ge- I
20 roerd terwijl het naar 75 °C verwarmd werd. De reactie I
werd gekoeld, gefilterd en gestript, wat een donkere rood- I
oranje olie opleverde die met flashchromatografie werd ge- I
zuiverd, wat ethyl-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeèn-3-carboxylaat (0,27 g, 0,79 mmol) als een gele I
25 · vaste stof opleverde. De structuur van het product was I
consistent met *H, 19F en l3C NMR-analyses. I
Stap 2: Bereiding van 7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
30 7-Pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur werd bereid uit de ester van Voorbeeld 138 Stap I
1 (0,21 g, 0,60 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld I
100 Stap 3. I
XH NMR (MeOH-d4) 7,68 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H J = 8,2 Hz), 6,22 I
35 (dd, 1H, J =8,2, 2,1 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,61 I
(q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,31 (m, 4H) , 2,01 (m, 4H) , 19F NMR I
(MeOH-d4) -78,66. I
1025844- I
391
Voorbeeld 141
O
c,yyV1"oh oY°cFa 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethvl)-2H- chroaeen-3-carbonzuur 10
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2- (trifluomethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat 15 De ester van Voorbeeld 140 Stap 1 (0,35 g, 1,0 mmol) werd behandeld met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 103 Stap 3, waarna chromatografische scheiding zowel de sneller eluerende 6,8-dichloorester (0,11 g, 0,27 mmol) als het 6-chloorester-derivaat (0,14 g, 0,37 mmol) ople-20 verde. De structuren van de producten waren beide consistent, met JH, 19F en 13C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 De 6,8-dichloorester van Voorbeeld 141 Stap 1 (0,10 g, 0,25 mmol) werd omgezet naar 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-' carbonzuur (0,09 g, 0,24 mmol) volgens dé werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3.
30 XH NMR (CDCI3) 7,64 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = .7,0 Hz), 3,33 - 3,6.8 (m, 4H), 1,95 - 1, 99 (m, 4H), 19F NMR (CDCI3) -73,35, LCMS m/z - 383, 384 (M+H, M+2H).
1025844-
392 I
I Voorbeeld 142 I
O I
"TrVoH I
5 I
I 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2- (trifluormethyl) -2H- I
I 10 chr omeen - 3 - carbon zuur I
I Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(tri- I
I fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I De 6-chloorester van Voorbeeld 141 Stap 2 (0,13 g, I
I 15 0,35 mmol) werd omgezet naar 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,11 g, 0,32 I
I mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. I
I *H NMR (MeOH-d4). 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), I
I 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,58 (m, 4H) , 1,99 (m, 4H), 19F I
I 20 NMR (MeOH-d4) -78,60. LCMS m/z = 348, 349 (M+H, M+2H) . I
I Voorbeeld 143 I
I 0 I
I 25 C'YYl OH I
I I
I 30 6-chloor-7-piperidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I 1
1025844= I
Stap 1: Beréiding van ethyl-7-piperidine-l-yl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
I 35 Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat werd omgezet naar ethyl-7-piperidine-l-yl-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1,06 I
I mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 138 Stap 1. De I
393 structuur van het product was consistent met *Η, 19F en l3C NMR-analyses.
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-piperidine-l-yl-2-5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De ester van Voorbeeld 143 Stap 1 (0,38 g, 1,06 inmol) werd behandeld met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 103 Stap 3 om ethyl-6-chloor-7-piperidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 10 mmol) op te leveren. De structuur van het product was consistent met.19F en 13C NMR-analyses.
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-piperidine-l-yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 15 De 6-chloorester van Voorbeeld 143 Stap 2 (0,16 g, 0,41 mmol) werd omgezet naar 6-chloor-7-piperidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,36 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3.
XH NMR (CDCI3) 7,74 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 20 5,65 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,00 - 3,05 (m, 2H), 1,71 - 1,76 (m, 4H) , 1,59 - 1, 64 (m, 2H), 19F NMR (CDCI3) -77,14. LCMS m/z = 362, 363 (M+H, M+2H).
Voorbeeld 144 25 o
30 I
6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 35 Stap 1; Bereiding van ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-. (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-7-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,60 g, 1,5 mmol) werd omgezet naar ethyl-7^- 1025844-
394 I
(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-
carboxylaat (0,38 g, 1,06 inmol) volgens de werkwijze van I
Voorbeeld 140 Stap 1. De structuur van het product was I
consistent met 3H, 19F en 13C NMR-analyses. I
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-1- I
yl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Ethyl-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat (0,38 g, 1,06 mmol) werd behandeld I
10 met CI2 volgens de werkwijze van Voorbeeld 131 Stap 3 om I
ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,41 mmol) op te leve- I
ren. De structuur van het product was consistent met XH, I
19F en 13C NMR-analyses. I
15 I
Stap 3: Bereiding van 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Ethyl-6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,16 g, 0,40
20 mmol) werd omgezet naar 6-chloor-7-(dipropylamino)-l-yl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,13 g, 0,35 I
mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. I
3H NMR (CDCI3) 7,74 (s, 1H), 7,20 (s, lH), 6,60 (s, 1H), I
5,65 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,11 - 3,19 (m, 4H), 1,25 - 1,58 'I
25 (m, 4H), 0,85 - 0,89 (m, 6H), l9F NMR {CDCI3) -77,08. LCMS I
m/z = 378, 379 (M+H, M+2H): I
1025844- I
395
Voorbeeld 145
O
5 yO^CF3 10 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1; Bereiding van ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,30 g, 0,74 mmol) werd opgelost in ethanol, gemengd met Pt20-katalysator en 4 uur bij kamertemperatuur gereduceerd onder een waterstofatmosfeer 20 bij 20 psi. Het mengsel werd gefilterd, gestript en gezuiverd door middel van chromatografie met silicagel, wat ethyl-6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (0,21 g, 0,51 mmol) opleverde. De structuur van het product was consistent met XH, 19F en 13C 25 NMR-analyses.
Stap 2: 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
De 6-chloorester van Voorbeeld 145 Stap 1 (0,20 g, 30 0,49 mmol) werd omgezet naar 6-chloor-8-(2-fenylethyl)-2·!· (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (0,16 g, 0,42 mmol) volgens de werkwijze van Voorbeeld 100 Stap 3. lH NMR (CDC13) 7,17 - 7,32 (m, 5H), 7,11 (d , 1H, J = 2,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz) 5,76 (q, 1H, . J » 6,8 Hz), 35 2,83 - 2,97 (m, 4H) . 19F NMR (CDC13) -76,97. LCMS m/z = 384, 385 (M+H, M+2H).
11025844-
I 396 I
I Voorbeeld 146 I
I O I
I I
I 5 I
I 7-cyclopropyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
I 10 Stap 1: Bereiding van 7-jood-2-(trifluormethyl)-2H- I
I chromeen-3-carbonzuur I
I Aan een suspensie van ethyl-7-jood-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (1,50 g, 3,9 mmol) in 5 I
I ml EtOH werd NaOH (0,46 g, 11,6 mmol) in 2,5 ml H2O toege- I
I 15 voegd. Na 1,5 uur te zijn verwarmd werd het reactieoplos- I
I middel onder vacuüm verwijderd. Het resulterende natrium- I
I zout werd direct gebruikt. I
I Stap 2: Bereiding van 7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
I 20 chromeen-3-carbonzuur I
I Aan een suspensie van (9-BBN)2 (1,96 g, 8,7 mmol) in I
I 10 ml THF werd propargylbromide (0,53 g, 4,4 mmol) toege- I
I voegd. Na 2 uur te zijn verwarmd en naar kamertemperatuur I
I te zijn gekoeld werd NaOH (0,52 g, 13 mmol) in 4,3 ml H2O I
I 25 toegevoegd en werd de reactie 1 uur geroerd. In een aparte I
I kolf werd het product uit de titel van Voorbeeld 146 Stap I
I 1 in 5 ml THF en Pd(PPh3)4 onder argon toegevoegd. De reac- I
I tie uit de oorspronkelijke kolf werd overgebracht naar de I
I tweede kolf via een afvoerbuis je. Na 18 uur refluxen en I
I 30 koelen naar kamertemperatuur werd 25 ml H2O toegevoegd. I
I Het organische oplosmiddel werd uit de reactie onder vacu- I
I urn verwijderd. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd I
I met 70 ml EtOAc. De gecombineerde organische extracten I
I werden éénmaal gewassen met 50 ml 1 N HC1 en éénmaal met I
I 35 50 ml verzadigd brijn. Na te zijn gedroogd over MgS04 en I
I geconcentreerd onder vacuüm werd het product gezuiverd met I
I flitskolomchromatografie en omgekeerdefasechromatografie I
I 1025844- I
397 met YMC ODS-AQ in Me0H/H20 om het gewenste product (0,40 g, 40 %) op te leveren.
Voorbeeld 147 5
O
__X~^O^CF3 10 6-chloor-7-cyclopropyl-2- (trifluoraethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-cyclopropyl-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Aan een oplossing van het product van Voorbeeld 146 Stap 2 (0,28 g, 1,0 mmol) in 5 ml HOAc werd CI2 in HOAc (3,0 ml, ~1,5 mmol) toegevoegd. Na 0,75 uur werd de reactie 1,5 uur behandeld met Zn-poeder. Het reactiemengsel 20 werd afgegoten van het Zn en onder vacuüm geconcentreerd. Het resulterende residu werd fijngemalen met H2O, gefilterd en gewassen met H2O. De opbrengst aan 6-chloor-7-cyclopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur was 0,26 g (82 %), na gedurende de nacht te zijn gedroogd 25 in een vacuümoven bij 50 °C. XH NMR (MeOH-d4) 7,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 (q, 1H, J - 7,06 Hz), 2,21 (dd, 2H, J = 2,0, 8,5 Hz), 0,75 (m, 2H).
Voorbeeld 148
30 O
/^’^cr'cFj 35 . Cl 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 1025844-
398 I
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyde I
Het product uit de titel van Voorbeeld 148 Stap 1 I
werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voor- I
5 beeld 100 Stap 1, waarbij met 3,5-dimethylfenol begonnen I
werd. I
Stap 2: Bereiding van ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
10 Het product uit de titel van Voorbeeld 148 Stap 2 I
werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voor- I
beeld 100 Stap 2, waarbij met het product uit de titel van I
Voorbeeld 148 Stap 1 begonnen werd. I
15 Stap 3: Bereiding van ethyl-6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Het product uit de titel van Voorbeeld 148 Stap 3 I
werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voor- I
beeld 103 Stap 3, waarbij met ethyl-5,7-dimethyl-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat begonnen werd. I
Stap 4: Bereiding van 6,8-dichloor-5,7-dimethyl-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
6,8-Dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
25 chromeen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als is I
beschreven in Voorbeeld 100 Stap 3, waarbij met ethyl-6,8- I
dichloor-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat begonnen werd. *H NMR (MeOH-d4) 7,93 (s, 1H), I
5,81 (q, 1H, J = 6,98 Hz), 2,49 (s, 3H.) , 2,43 (s, 3H) I
30 I
Voorbeeld 149 I
(iVv^oh I
35 I
o CF3 I
5,7-dimethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
1025844“ I
399
Stap 1: Bereiding van 5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 5,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voorbeeld 100 Stap 3, waarbij met ethyl-5,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat begonnen werd. lH NMR (MeOH-di) 7,95 (s, 1H) , 6,72 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J= 7,18 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) 10
Voorbeeld 150 O
15 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 20
Stap 1: Bereiding van 4-ethyl-2-methylfenol
Een mengsel van 3-methyl-4-hydroxyacetofenon (12,0 g, 79,9 mmol), 20 % Pd(0H)2/C in HOAc werd aan hydrogene-ringsomstandigheden onderworpen bij 25 °C onder 60 psi. Na 25 16 uur werd de katalysator door middel van filtratie uit de reactie verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd. Het product werd 18 uur onder hoogvacuüm gedroogd om een heldere olie (10,1 g, 93 %) op te leveren.
30 Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-2-hydyroxy-3-methylbenzalde-hyde
Aan een oplossing van het fenol van Voorbeeld 150 Stap 1 (5,0 g, 36,7 mmol) in 200 ml CH3CN werden MgCl2 (5,25 g, 55,1 mmol), TEA (13,9 g, 19,2 ml, 137,6 mmol) en
35 (CHO)n (8,3 g, 280 mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur verwarmd om te refluxen. Na koelen werd de reactie verdund met EtOAc (500 ml) en aangezuurd met waterig 2N HC1 totdat de pH van de reactie 4 was. De reactie werd met 300 ml H2O
1025844-
400 I
verdund. De organische laag werd gewassen met H2O, met I
brijn, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd. Het residu I
werd gezuiverd met flashchromatografie (op S1O2, hex- I
aan/EtOAc = 94/6) om 3,2 g (53 %) van het gewenste product I
5 als een heldere olie op te leveren. I
Stap 3: Bereiding van ethyl 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan een mengsel van de benzaldehyde van Voorbeeld 150 I
10 Stap 2 (1,8 g, 11,0 mmol) en fijn verpulverd K2CO3 (3,34 g, I
24,2 mmol) in DMF (20 ml) werd ethyl-4,4,4- I
trifluorcrotonaat (2,2 g, 13,2 mmol) toegevoegd. De reac- I
tie werd naar 85 °C verwarmd. Na 2 uur werd de reactie I
werd naar 25 °C gekoeld en verdund met EtOAc (200 ml) en I
15 H2O (200 ml) . De organische laag werd gewassen met verza- I
digd NaHC03 (150 ral), H2O (100 ml), brijn (150 ml), ge- I
droogd over MgS04, gefilterd en onder verlaagde druk ge- I
concentreerd om een bruin residu op te leveren. Het residu I
werd onder hoogvacuüm gedroogd om 2,7 g (78 %) bruine I
20 kristallijne vaste stof op te leveren. I
Stap 4: Bereiding van 6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
Aan een oplossing van ethyl-6-ethyl-8-methyl-2- I
25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (2,6 g, 8,3 I
mmol) in EtOH (90 ml) werd 1 N NaOH (24,8 ml, 24,8 mmol) I
toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij 25 °C geroerd. De I
ethanol werd onder verlaagde druk uit de reactie verwij- I
derd. Het residu werd aangezuurd met 2 N HC1. Het product I
30 werd in EtOAc (300 ml) geëxtraheerd, daarna met brijn (100 I
ml) gewassen, gedroogd over MgS04, gefilterd en geconcen- I
treerd. Het ruwe product werd opgelost in 20 ml EtOAc en I
daarna verdund met 150 ml hexaan. De resulterende oplos- I
sing werd 30 min. bij 0 eC gekoeld. Het product dat neer- I
35 sloeg uit de oplossing werd opgevangen door middel van I
filtratie. Het gewenste product werd geïsoleerd als een I
gebroken-witte vaste stof in hoeveelheden van 1,6 g (68 I
%) . XH NMR (DMS0-d6) 1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 (s, I
1025844- I
r 401 3H), 2/51 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J= 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H) .
5 Voorbeeld 151
O
S^O^CFa 10 ' (2S)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van (+)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- roethyl) -2H’-chromeen-3-carbonzuur
Producten (isomeren) van Voorbeeld 150 Stap 4 werden gescheiden door middel van chirale chromatografie met een ChrialPak AD kolom met gebruikmaking van iPrOH/heptaan/TFA 20 (5/95/0,1) als de mobiele fase. Het product van Voorbeeld 151 Stap 1 had een retentietijd van 5,58 min. en een positieve specifieke draaiing. XH NMR (DMSO-de) 1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 (s, 3H) , 2,51 (q, 2H, J - 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,14 (d, 25 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (s, 1H).
Voorbeeld 152
O
^r^O^"'CF3 (2R)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-35 carbonzuur 11025844-
I 402 I
I Stap 1: Bereiding van (-)-6-ethyl-8-methyl-2-(trifluor- I
I methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Zie Voorbeeld 151 Stap 1. Voorbeeld 152 had een re- I
I tentietijd van 4,58 min. en een negatieve specifieke I
I 5 draaiing. *H NMR (DMS0-d6) 1,15 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,16 I
I (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J - 7,6 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,4 I
I Hz), 7,11 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J - 2,1 Hz), I
I 7,79 (s, 1H). I
I 10 Voorbeeld 153 I
I ° I
I I
I AArWi I
I 15 I
I 6-ethyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chroneen-3- I
I carbonzuur I
I 1025844- I
i 403
Voorbeeld 154
O
5 ' CF3 6-ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-10 carbonzuur 6-Ethyl-8-propyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven met gebruikmaking van de werkwijzen van Voorbeeld 150 met 15 gebruikmaking van 3'-allyl-4'-hydroxyacetofenon als het uitgangsmateriaal. *H NMR (MeOH-d4) 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, 3H, J « 7,6 Hz), 1,60 (hextet, 2H, J - 7,5 Hz), 2,45 - 2>65 (m, 4H) , 5,73 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,73 (s, 20 1H) .
Voorbeeld 155
"W^OH
30 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van 2-hydroxy-5-isopropylbenzaldehyde Dé formyleringsreactie werd op dezelfde wijze uitge-35 voerd als is beschreven in 'Voorbeeld 150 Stap 2 met gebruikmaking van 4-isopropylfenol (5,0 g, 36,7 mmol) , Het zuivere product, dat een goudkleurige olie is, werd in hoeveelheden van 5,2 g (86 %) geïsoleerd.
1025844-
404 I
Stap 2; Bereiding van ethyl-6-isopropyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
De cyclisatiereactie werd op dezelfde wijze uitge- I
5 voerd als is beschreven in Voorbeeld 150 Stap 3 met ge- I
bruikmaking van het product van Voorbeeld 155 Stap 1 (3,0 I
g, 18,3 inmol) . Het ruwe product werd gezuiverd met flash- I
chromatografie (hexaan/EtOAc * 9/1) om een zuiver product I
in hoeveelheden van 4,54 g (79 %) op te leveren. 'I
10 I
Stap 3: Bereiding van 6-isopropyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Het product van Voorbeeld 155 Stap 2 (2,1 g, 6,7 I
mmol) werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van I
15 Voorbeeld 150 Stap 4. Het product, dat een gebroken-witte I
vaste stof is, werd in hoeveelheden van 1,6 g (68 %) geï- I
soleerd. JH NMR (DMSO-d6) 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,79 I
- 2,88 (m, 1H), 5,86 (g, 1H, J = 7,3 Hz), 6,94 (d, 2H, J - I
8,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J * 2,2 Hz), 7,37 (d, I
20 1H, J = 2,2), 7,83 (s, 1H). I
Voorbeeld 156 I
25 , I
6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
30 I
Stap 1: Bereiding van 6-isopropyl-7-methyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
6-Isopropyl-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur„werd bereid op dezelfde wijze met gebruikma- I
35 king van de werkwijzen die zijn beschreven in Voorbeeld I
155 waarbij begonnen werd met 4-isopropyl-3-methylfenol. I
*H NMR (DMSO-de) 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), I
1025844- I
405 2,95 - 3,06 (m, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) .
Voorbeeld 157 5
ci-r^Vco2H
.Ν'-, io 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride 15 Stap 1; Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenzalde-hyde 4-chloor-3-methylfenol (10,0 g, 70,1 inmol) werd omgezet naar de aldehyde met gebruikmaking van de. werkwijze die is beschreven in Voorbeeld 150 Stap 2. Het gewenste 20 product als een vaalgele vaste stof werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
Stap 2: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carboxylaat 25 Het product van Voorbeeld 157 Stap 1 (8,9 g, 52,2 mmol) werd omgezet naar het chromeen volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 Stap 3. Het gewenste product was een gele vaste stof dat werd geïsoleerd in hoeveelheden van 9,9 g (59 %) .
30
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broommethvl)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan een mengsel van het product van Voorbeeld 157 Stap 2 (4,0 g, 12,5 mmol), N-broomsuccinimide (2,3 g, 13,1 35 mmol) en 21 ml benzeen werd benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd naar 84 °C verwarmd. Na 5 uur werd de reactie naar 25 °C gekoeld en gedurende de nacht bewaard. Vaste stof werd door middel van filtratie 1025844-
406 I
uit de reactie verwijderd en met 4 ml benzeen gewassen. I
Aan het filtraat werd N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,7 mmol) I
en benzoylperoxide (145 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De reac- * I
tie werd naar 84 °C verwarmd. Na 2,5 uur werd de reactie I
5 naar 25 °C gekoeld. De vaste stof werd door middel van I
filtratie uit de reactie verwijderd en het filtraat werd I
geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met flashchroma- I
tografie (tolueen/EtOAc * 9/1) om 3,9 g gele vaste stof I
van redelijk zuiver materiaal op te leveren, dat zonder I
10 verdere zuivering werd gebruikt. I
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-propyl-lH- I
imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
15 Een oplossing van 2-propylimidazool (76 mg, 0,69 I
mmol) in 1 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH I
(32 mg, 0,81 mol, 60 % dispersie in minerale olie) bij 0 I
°C onder argon. Na 20 min. werd een oplossing van het I
product van Voorbeeld 157 Stap 3 (250 mg, 0,62 mol) in 2 I
20 ml DME bij 0 °C toegevoegd. De reactie werd naar 25 eC I
verwarmd. Na 1,5 uur werd de reactie door een Celitefilter I
(1") gefilterd en gewassen met EtOAc (20 ml) . Het filtraat I
werd geconcentreerd om een bleek-bruine olie op te leve- I
ren, 0,21 g (80 %). I
25 I
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazool- I
1-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Het product van Voorbeeld 157 Stap 4 (0,21 g, 0,5 I
mmol) werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van I
30 Voorbeeld 150 Stap 4. Het zuivere product werd verkregen I
door het ruwe product met HPLC te zuiveren (kolom: Delta I
Pak 300 x 50 mm binnendiameter, C18, 15 μΜ) met gebruikma- I
king van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O I
10 - 50 % in 30 min). De opbrengst van een gebroken-witte I
35 vaste stof was 66 rag (30 %) . *H NMR (MeOH-d*) 0,99 (t, 3H, I
J = 7,41 Hz), 1,73 (hextet, 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, I
J = 7,8 Hz), 5,51 (s, 2H), 5,83 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 6,86 I
1025844- I
(s, 1H), 7,46 (cl, 1H, J - 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J - 2,1-
Hz), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
407
Voorbeeld 158 5 N·^
O
io ** 6-chloor-7-(lH-imidazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride 15 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat-hydrochloride werd bereid met gebruikmaking van de werkwijzen die zijn beschreven in Voorbeeld 157 met gebruikmaking van imidazool als de uitgangsamine.
20 158: lH NMR (MeOH-d4) 5,44 - 5,52 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J - 6,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),9,00 (s, 1H).
Voorbeeld 159 25 αΎ^ΤΥ°°2Η —4 Jl
30 N
6-chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazool-1-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat- hydrochloride 35 6-Chloor-7-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen.-3-carbonzuur-trifluoracetaat-hydrochloride werd bereid met gebruikmaking van de werk- 1025844-
408 I
wijzen die zijn beschreven in Voorbeeld 157 met gebruikma- I
king van 2-methylimidazool 'als de uitgangsamine. XH NMR I
(MeOH”d<) 2,66 '(s, 3H) , 5,41 - 5,51 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, I
J * 7,0 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49 I
5 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). I
Voorbeeld 160 I
10 IJl JL I
I^V^cr^cF, I
15 6-chloor-7- [ (2-isopropyl-lH-imidazool-l-yl)methyl] -2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
6-Chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
20 werd bereid met gebruikmaking van de werkwijzen die zijn I
beschreven in Voorbeeld 157 met gebruikmaking van 2- I
isopropylimidazool als de uitgangsamine. XH NMR (MeOH-d«) I
1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,45 - 3,54 (m, 1H), 5,54 (s, I
2H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, I
25 J = 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,80 I
(s, 1H). I
Voorbeeld 161 I
30 I
CO
35 I
1-(lH-benzimidazool-l-ylmethyl)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydroehloride I
1025844- I
409 7-(lH-benzimidazool-l~ylméthyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride werd bereid met gebruikmaking van de werkwijzen die zijn beschreven in Voorbeeld 157 waarbij werd begonnen met ben-5 zimidazool *H NMR (DMSO-de) 5,80 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 7,77 - 7,80 (m, 2H), 7,88 - 7,90 (m, 2H).
10 Voorbeeld 162 a en - 162 b r>
^—{ 3 N
20 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-(trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride 25
Stap 1: Bereiding van 5-chloor-2-hydroxy-4-methylbenzalde-hyde en 5-chloor-2-hydroxy-6-methylbenzaldehyde 4-chloor-3-methylfenol (10,0 g, 70,1 mmol) werd omgezet naar de aldehydes met gebruikmaking van de werkwijze 30 van Voorbeeld 150 Stap 2. Onzuiverheden werden verwijderd . met flashchromatografie (hexaan/EtOAc 9/1). Eén mengsel van regioisomere aldehydes werd verkregen in een verhouding 94:6 en bleek een vaalgele vaste stof te zijn die werd geïsoleerd in hoeveelheden van 8,8 g (74 %).
35 1025844-
410 I
Stap 2; Bereiding van ethyl-6-chloor-7-methyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-5- I
methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
De producten van Voorbeeld 162 Stap 1 (8,9 g, 52,2 I
5 mmol) werden omgezet naar de chromenen volgens de werkwij- I
ze van Voorbeeld 150 Stap 3. De ruwe producten werden ge- I
zuiverd met flashchromatografie (heptaan/EtOAc * 8/2) om I
het mengsel van chromenen als een gele vaste stof in hoe- I
veelheden van 9,9 g (59 %) op te leveren. I
10 I
Stap 3: Bereiding van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-5- I
(broommethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat I
15 De producten van Voorbeeld 162 Stap 2 (4,0g, 12,5 I
mmol) werden omgezet naar de bromides met gebruikmaking I
van de werkwijze van Voorbeeld 157 Stap 3. Het residu werd I
gezuiverd met flashchromatografie (tolueen/EtOAc * 9/1) om I
het mengsel van producten op te leveren als een gele vaste I
20 stof (3,9 g, 78 %). I
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-ethyl-lH- I
imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat en ethyl-6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazool-l- I
25 yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
De producten van Voorbeeld 162 Stap 3 (300 mg, 0,75 I
mmol) werden omgezet naar de 2-ethylimidazolen met ge- I
bruikmaking van de werkwijze van Voorbeeld 157 Stap 4. Het I
product was een bleek-bruine olie (320 mg, 78 %). I
30 I
Stap 5: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazool-l- I
yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur- I
hydrochloride en 6-chloor-5-[(2-ethyl-lH-imidazool-l— I
yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hy- I
35 drochloride I
De producten van Voorbeeld 162 Stap 4 werden omgezet I
naar hun zuren volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 Stap I
4. De zuivere producten werden verkregen door het ruwe I
1025844- I
411 product met ömgekeerde-fase HPLC te zuiveren (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm binnendiameter, C18, 15 μΜ) met gebruikmaking van een H20-CH3CN-gradiënt (omstandigheden: CH3CN-H2O 10 - 50 % in 30 min) . Het product 162-1 werd geïsoleerd 5 als een vaalgele vaste stof in hoeveelheden van 100 mg.
Het product 162-2 werd geïsoleerd als een vaalgele vaste stof in hoeveelheden van 15 mg.
162-1 lH' NMR (MeOH-d*) 1,37 (t, 2H, J - 7,4 Hz), 3,08 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,48 - 5,56 (m, 2H), 5,88 (q, 1H, J - 7,0 10 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J- 2,1 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
162-2 Hi NMR (MeOH-di) 1,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,17 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 5,68 - 5,74 (m, 2H), 5,89 (q, 1H, J - 7,0 15 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d, 1H, J - 8,8 Hz), j 7,45 Cd, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 j (s, 1H).
Voorbeeld 163 a en - 163 b 20 ö-° 25 nV1
iX
6-ehloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-30 (trifluormethyl) -2H-chr<xmeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5- [ (4,5-dichloor-lH-imidazool-l-yl)iaethyl] -2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 Stap 1: Bereiding van 6-chroor-7-[(4,5-dichloor-lH- imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride en 6-chloor-5-[(4,5-dichloor-lH- (102584 4-
I 412 I
I imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carbonzuur-hydrochloride I
I 6-Chloor-7-[(4,5-dichloor-lH-imidazool-l-yl)methyl]- I
I 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
I 5 en 6-chloor-5-[ (4, 5-dichloor-lH-imidazool-l-yl)methyl] -2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
I werden bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voor- I
I beeld 162 en met gebruikmaking van 4,5-dichloorimidazool I
I in de alkyleringsreactie. I
I 10 163-1 XH NMR (DMSO-de) 5,27 - 5,37 (m, 2H), 5,97 (q, 1H, J I
I = 7,2 Hz), 6,55 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 I
I (s, 1H). I
I 163-2 1H NMR (DMSO-de) 5,47 - 5,56 <m, 2H), 5,85 (q, 1H, J I
I 15 = 7,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,55 I
I (d, 1H, J « 8,8 Hz), 8,07 (s, 1H). I
I Voorbeeld 164 I
I 20 I
I I
I I
<y \
I 25 I
I 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
I 3-carbonzuur I
(1025844- I
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2- I
I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
I Een oplossing van fenol (117 mg, 0,69 mmoU in 1 ml I
I DMF werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (30 mg, 0,75 I
I mmol) in 1 ml DMF bij 0 °C onder argon. Na 30 min. werd I
I een oplossing van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2- I
I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat (250 mg, 0,62 I
I mmol) in 2 ml DMF, zoals beschreven in Voorbeeld 157 Stap I
I 3, druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd naar 25 °C I
I verwarmd. Na 18 uur werd de reactie door een Celitefilter I
413 (1") gefilterd en gewassen met EtOAc (20 ml). Het filtraat werd geconcentreerd om een vaalgele vaste stof op te leveren, 230 mg.
5 Stap 2; Bereiding van 6-chloor-7-(fenoxymethyl)-2-(tri- fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Het product van Voorbeeld 164 Stap 1 (0,22 g, 0,53 mmol) werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 Stap 4, en gezuiverd met omgekeerde-fase 10 HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm binnendiameter, C18, 15 μΜ) met gebruikmaking van een CH3CN-H20-gradiënt 10 - 50 % in 30 min. om een vaalgele vaste stof (80 mg, 40 %) op te leveren.
XH NMR (DMSO-d6) 5,12 (s, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 15 6, 98 (t, 1H, J - 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,26 (s, 1H) , 7,32 (dt, 2H, J = 2,0 Hz, J - 7,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Voorbeeld 165 20 r° 25 6-chloor-7- (ethoxymethyl) -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2- 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van pyrrool (55 mg, 0,75 mmol) in 1,5 ml DME werd toegevoegd aan een mengsel van NaH (38 mg, 0,83 mmol) in 1 ml DME bij 0 eC onder argon. Het mengsel werd 10 min. bij 0 °C geroerd en daarna naar 25 eC ver-35 warmd. Na 30 min. werd een oplossing van ethyl-7-(broommethyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carboxylaat (300 mg, 0,75 mmol) uit Voorbeeld 162 Stap 3 opgelost in 2,5 ml DME en druppelsgewijs toegevoegd. Na 3 ,1025844-
414 I
uur werd de reactie door een Celitefilter (1”) gefilterd
en gewassen met EtOAc (10 ml). Het filtraat werd geconcen- I
treerd om een bruine olie op te leveren, 350 mg (100 %). I
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(ethoxymethyl)-2- I
5 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Het product van Voorbeeld 165a (350 mg, 0*75 mmol) I
werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van 150d, I
en gezuiverd met omgekeerde-fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm binnendiameter, C18, 15 μΜ) met gebruikmaking
10 van een CHaCN-HaO-gradiënt 10 - 50 % in 30 min. om het pro- I
duet uit de titel als een bleek-bruine vaste stof (80 mg) I
op te leveren. XH NMR (MeOH-d4) 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz), I
3,63 (q, 2H, J = 7,0 Hz),. 4,54 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = I
7,0 Hz), 7,12 (s, 114), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H). I
15 I
Voorbeeld 166 I
t° cF9 I
6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluormethyl-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
25 I
Stap 1: Bereiding van 2-(4-ethvl-2-methoxyfenoxy)tetra- I
hydro-2H-pyran I
Ethylguiacol (10 g, 65 mmol) werd opgelost in 100 ml I
EtOAc en aan deze oplossing werd 8,9 ml 3,4-dihydro-2H- I
30 pyran (97,5 mmol, 8,2 g) toegevoegd, gevolgd door een ka- I
talytische hoeveelheid van een 4,0 M oplossing van I
HCl/dioxaan. De reactie werd gedurende de nacht bij 25 °C I
geroerd. De volgende dag werd de oplossing gewassen met I
waterig 1 N NaOH en verdampt tot indroging. Het ruwe meng- I
35 sel werd opnieuw in ether opgelost en daarna een korte pe- I
riode geroerd met waterig 1 N NaOH, gestopt, en men liet I
het gedurende de nacht stilstaan. De twee fasen werden ge- I
scheiden en de organische laag werd met H2O en brijn ge- I
1025844- I
415 wassen. De resulterende oplossing werd gedroogd (Na2S04) .
De oplossing werd gefilterd en tot indroging verdampt om 9,9 g kleurloze olie (64 %) op te leveren. Dit materiaal werd in deze toestand gebruikt zonder verdere zuivering.
5
Stap 2: Bereiding van 5-ethyl-3-methoxy-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
Aan een oplossing, die werd gekoeld naar -78 °C, van het product uit Voorbeeld 166 Stap 1 (1,0 g, 4,2 mmol) in 10 7,0 ml hexaan en 0,70 ml TMEDA (4,6 mmol, 543,2 mg) werd n-BuLi (2,9 ml, 1,6 M in hexaan) toegevoegd. Na de toevoeging werd de reactie naar 25 °C verwarmd. Na 5 uur werd . DM F (0,5 ml) in 3 ml hexaan toegevoegd. De reactie werd afgeschrikt met H20 en de resulterende oplossing werd ge-15 wassen met H20. De organische extracten werden gedroogd over MgSOi, gefilterd en verdampt om 1,1 g goudkleurige olie (100 %) op te leveren, die redelijk zuiver was zoals werd vastgesteld met XH NMR, en in deze toestand werd gebruikt zonder verdere zuivering.
20
Stap 3: Bereiding van 5-ethyl-2-hydroxy-3-methoxybenzalde-hyde
Het product uit de titel van Voorbeeld 166 Stap 2 (1,1 g, 4,1 mmol) werd opgelost in 10 ml CH3OH en aan deze 25 oplossing werd 10 ml 2 N HC1 toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij 25 eC geroerd. De reactie werd verdund met 25 ml EtOAc en gewassen met een waterige oplossing van verzadigd NaHC03. De organische extracten werden gedroogd over MgSO«, gefilterd en geconcentreerd onder 30 verlaagde druk om 660 mg (85 %) zeer zuiver product op te leveren, wat werd vastgesteld met 1H NMR, en in deze toestand werd gebruikt zonder verdere zuivering.
Stap 4: Bereiding van ethyl-6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluor-35 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan het product uit Voorbeeld 166 Stap 3 (410 mg, 2,27 mmol) dat werd opgelost in 4,1 ml watervrij DMF werden watervrij K2C03 (658,8 mg, 4,76 mmol) en 80 mg poeder- 1025844-
416 I
vormige 4 A moleculaire zeven toegevoegd, gevolgd door de I
toevoeging van ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat (450,5 mg, I
0,40 ml, 2,68 inmol) . De reactie werd 2 uur naar 80-85 °C I
verwarmd. Nog een portie ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat 5 (0,17 ml) werd toegevoegd en de resulterende oplossing
werd gedurende de nacht verwarmd. De volgende dag werd de I
reactie verdund met EtOAc (200 ml) en H2O (200 ml) . Meer I
EtOAc werd toegevoegd totdat de lagen konden worden onder- I
scheiden. De organische extracten werden gewassen met een I
10 waterige oplossing van verzadigd NaHC03 (50 ml), H2O (100 I
ml) en brijn (50 ml), gedroogd over MgSO*, gefilterd en I
onder verlaagde druk verdampt om een donkerbruine olie op I
te leveren die werd gezuiverd met flashchromatografie (25 I
% EtOAc/hexaan) om 450 mg (38 %) van het gewenste product I
15 op te leveren dat kristalliseerde nadat men het liet I
staan. I
Stap 5: Bereiding van 6-ethyl-8-methoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
20 De ester van Voorbeeld 166 Stap 4 (167,1 mg, 0,50 I
mmol) werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van I
Voorbeeld 150 Stap 4 om 137 mg (90 %) 6-ethyl-8-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur op te leveren, I
een gele vaste stof. XH NMR (MeOH-d«) 7,75 (s, 1H), 6,94 I
25 (d, 1H, J - 1/8 Hz), 6,79 (d, 1H, J « 1,9 Hz), 5,77 (q, I
1H, J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,61 (q, 2H, J = 7,6 Hz), I
1,25 (t, 3H, J - 7,6 Hz). I
1025844- I
417
Voorbeeld 167 a en - 167 b {Γ^ ~N-^
o 0 A ° uOv °H
0 F '' 6-chloor-7- [ (2-oxopyridine-l (2H) -yl) methyl] -2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridine-l(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-earbonzuur 15 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(2-oxopyridine- 1 (2H) -yPmethyl] -2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat en ethyl-6-chloor-5-[(2-oxopyridine-l(2H)-yl) methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De reactie werd op dezelfde wijze uitgevoerd als is 20 beschreven in Voorbeeld 157 Stap 4 met gebruikmaking van 2-hydroxypyridine (140,3 mg, 1,4 mmol) en de bromide van Voorbeeld 157 Stap 3 (592,3 mg, 1,4 mmol). Het ruwe pro-ductmengsel werd gezuiverd met flashchromatografie (10/90 - 50/50 tolueen-EtOAc) om 209 mg (35 %) gele olie op te 25 leveren.
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(2-oxopyridine-l(2H)- yl) methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5-[(2-oxopyridine-l(2H)-yl)methyl]-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester van Voorbeeld 167 Stap 1 werd omgezet naar zuur volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 Stap 4. Het ruwe product werd gezuiverd met omgekeerde-fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm binnendiameter, C18, 15 μΜ) met 35 gebruikmaking van een H20-CH3CN-gradiënt 90/10 - 50/50 in 30 min. om twee producten 167-1 èn -2 op te leveren. XH NMR 167-1: (DMSO-d6) 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,9 Hz) 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, d, d, 1H, J = 9,1 Hz, 1025844“
418 I
7,4 Hz, 2,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 (s, 1H), I
6,32 (t, d, 1H, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,2 I
Hz), 5,16 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J16,0 Hz). I
167-2 (DMSO-de) 8,16 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), I
5 7,39 (d, d, d, 1H, J = 9,0 Hz, 6,7 Hz, 2,0 Hz), 7,33 (d, I
d, 1H, J = 6,8 Hz, 1,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,39 I
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,19 (t, d, 1H, J - 6,6 Hz, 1,3 Hz) I
5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz) 5,39 (d, 1H, J = 15,0 Hz) 5,24 I
(d, 1H, J = 15,0 Hz).* I
10 I
Voorbeelden 168 a en - 168 b I
i ° I
15 ^ C'TTl 0H “YyV^ih I
^cAci=, I
6-chloor-7-(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
20 cbroneen-3-carbonzuur I
en I
6-chloor-5-(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
25 Stap 1: Bereiding van 6-chloor-7-(lH-pyrazool-l-ylmethyl)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5- I
(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
De reactie werd op dezelfde wijze uitgevoerd als is I
30 beschreven in Voorbeeld 157 Stap 4 met gebruikmaking van I
pyrazool (76,0 mg, 1,11 mmol) en de bromide (592,3 mg, 1,4 I
mmol) van Voorbeeld 157 Stap 3. Het ruwe product, een I
olie, werd gezuiverd met flashchromatografie (90/10 tolu- I
een-EtOAc) om 144 mg (33 %) van het gewenste materiaal op I
35 te leveren. I
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-(lH-pyrazool-l-vlmethyl)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 6-chloor-5- I
1025844- I
419 (ΙΗ-pyrazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
De ester (106 mg) van Voorbeeld 168 Stap 1 werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van Voorbeeld 166 5 Stap 5 om twee producten 168-1 en 168-2 op te leveren. ΧΗ NMR (MeOH-d4) 7,79 (2H), 7,62 (d, 1H, J - 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,42 (t, 1H, J » 2,1 Hz), 6,36 (s, 1H), 5,77 (q, 1H, J - 7,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J - 16,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J « 16,8 Hz).
10 XH NMR (MeOH-d4) 8,22 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 7,51 - 7,48 (3H), 7,07 (d, d, 1H, J - 8,2 Hz, 0,6 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,63 (d, 1H, J - 15,2 Hz).
15 Voorbeeld 169 α 9 QJUA,, . ” 5 6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxopyridi»e-l(2H)-yl)methyl]-2-<trifluormethyl)-2H-chromeen-3-caxbonzuur 25 Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxo- pyridine-1(2H)-ylmethyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
De vorming van de ester werd uitgevoerd volgens de werkwijze die is weergegeven in Voorbeeld 157 Stap 4, 30 waarbij werd begonnen met 97 mg 5-chloor-2-pyridinol, 20,7 mg natriumhydride (60 % dispersie in minerale olie) en 300 mg bromide van Voorbeeld 157 Stap 3. De verbinding werd gezuiverd met het FlashMaster® chromatografiesystee dat elueerde met 25 % EA/hexaan, daarna 50 % EA/hexaan om 128 35 mg (38 %) van de gewenste verbinding op te leverèn.
1025844*
420 I
Stap 2: Bereiding van 6-chloor-7-[(5-chloor-2-oxopyridine- I
1 (2H)-yl) methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
De ester van Voorbeeld 169 Stap 1 werd omgezet naar I
5 het zuur volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 om 75 mg I
(60 %) van het gewenste zuur 169 op te leveren. *H NMR I
(DMSO-de) 8,05 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, I
1H), 7,59 (d, d, 1H, J = 9,7 Hz, 2,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J - I
9,8 Hz), 6,47 (s, 1H), 5,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,12 (d, I
10 1H, J = 16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, J - 16,2 Hz). I
Voorbeeld 170 I
O I
15 αΥΥΤ 0H I
°^cf3 I
20 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-formyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
25 Een ruwe bereiding van de bromide (1,6 g, 4,0 mmol) I
van Voorbeeld 157c werd opgelost in 9 ml watervrij DMSO, I
en aan deze oplossing werd vast NaHC03 (383,4 mg, 4,5 I
mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur naar 100 eC I
verwarmd. De reactie werd verwijderd van de warmtebron en I
30 men liet het gedurende de nacht bij 25 °C staan. De vol- I
gende dag werd de reactie in 300 ml brijn gegoten en ge- I
wassen met 3 x 200 ml EtOAc. De organische extracten wer- I
den gewassen met brijn, gedroogd over MgSO* en gefilterd I
om een bruine vaste stof op te leveren die met flashchro- I
35 matografie (97/3 tolueen-EtOAc) gezuiverd werd. Alle frac- I
ties die het gewenste product bevatten werden opgevangen I
om een gele vaste stof op te leyeren. De vaste stof werd I
1025844- I
421 met hexaan gewassen om 382 mg gewenst product op te leveren.
Stap 2: Bereiding. van ethyl-6-chloor-7-[hydroxy(thieen-2-5 yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Het product uit de titel van Voorbeeld 170 Stap 1 (100 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in 1,0 ml EtiO en naar -30 °C gekoeld. Aan deze oplossing werd 0,31 ml thiofeen-2-ylmagnesiumbromideoplossing (1,0 M in THF) toegevoegdNa 10 10 minuten werd het reactiemengsel over ijs gepipetteerd en verdund met ether en een verdunde oplossing van H2SO4. De organische extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van NaHC03, gedroogd over MgS04, gefilterd en onder verlaagde druk verdampt tot indroging om 112 mg gele 15 olie op te leveren. Deze olie werd in deze toestand gebruikt zonder verdere zuivering.
Stap 3: Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(thieen-2- ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 20 De ruwe olie van Voorbeeld 170 Stap 2 werd opgelost in 1 ml DCM. Aan deze oplossing werden triethylsilaan (41 μΐ, 0,26 mmol) en.20 μΐ TFA toegevoegd en het werd geroerd bij 25 °C. Na 24 uur werd de oplossing heftig geroerd met vast NaHC03 en H2O, wat de reactie af schrikte. Na 5 min. 25 werd het roeren gestopt en men liet de oplossing in lagen scheiden. Het reactiemengsel stond één dag in deze toestand voordat dit werd opgewerkt. De organische laag werd gedroogd over MgS04, gefilterd en onder verlaagde druk verdampt om een oranje olie op te leveren. Het ruwe pro-30 duet werd gezuiverd met flashchromatografie om een redelijk zuivere verbinding op te leveren.
Stap 4: Bereiding van 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-Σ Ι trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur 35 De ester die werd verkregen in Voorbeeld 170 Stap 3 werd omgezet naar het zuur volgens de werkwijze van Voorbeeld 150 Stap 4. Het product (20 mg) bevatte een grote onzuiverheid van 14 %, waarvan werd vastgesteld dat het 7- 1025844-
422 I
methyl-6-chlc>orchromeen was, wat kan worden verwijderd met I
omgekeerde-fase HPLC (kolom: Delta Pak 300 x 50 mm binnen- I
diameter, C18, 15 μΜ) met gebruikmaking van een H20-CH3CN- I
gradiënt (omstandigheden: 90/10 - 50/50 in 30 min.) om het I
5 zuivere product op te leveren. 1H NMR (MeOH-di) 7,54 (s, I
1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J * 4,3 Hz), 6,76 - 6,73 I
(3H), 5,55 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,15 (d, 1H, J * 16,7 Hz), I
4,05 (d, 1H, J - 16,1 Hz). I
10 Voorbeeld 171 I
15 I
8-tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
20 8-tert-butyl-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeèn- I
3-carbonzuur-hydrochloride werd bereid volgens dezelfde I
werkwijzen die zijn beschreven in Voorbeeld 155 met ge- I
bruikmaking van 2-tert-bu.tyl-4-ethylfenol als het' uit- I
gangsmateriaal. 1H NMR (DMSO-dg) 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz), I
25 1,34 (s, 9H), 2,54 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,96 (q, 1H, J - I
7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J - 2,0 I
Hz), 7,78 (s, 1H). I
Voorbeeld 172 I
30 I
o I
^Y^Y^Y^OH I
35 I
6,8-diethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
6,8-diethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur werd bereid met gebruikmaking van werkwijzen I
1025844- I
423 die zijn beschreven in Voorbeeld 150 met 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon als hét uitgangsmateriaal. XH NMR (DMSO-d6) 1,20 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,54 - 2,66 (m, 4H), 5,70 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92 (d, 5 1H, J = 2,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,l), 7,84 (s, 1H).
Voorbeeld 173
O
io 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H- 15 benzo[h]chromeen-3-carbonzuur
De verbinding uit de titel van Voorbeeld 173 werd bereid met gebruikmaking van de werkwijzen die zijn beschreven in Voorbeeld 100 waarbij begonnen werd met 5,5- 20 dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-l-ol. *H NMR (MeQH-d*) 7,75 (s, 1H), 7,10 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
25 Voorbeeld 174
O
αΥΥΎ^0Η 30 ^^JVOx^CFs 6-chloor-7,7-dimethyl-2-<trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[b]chromeen-3-carbonzuur 35
Het product uit de titel van Voorbeeld 174 werd bereid op dezelfde wijze als is beschreven in Voorbeeld 103 Stappen 3 en 4 behalve dat het uitgangsmateriaal ethyl- 1025844-
424 I
7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H- I
benzo[h]chromeen-3-carboxylaat was, een tussenproduct bij I
de bereiding van de verbinding uit de titel van Voorbeeld I
173. :H NMR (MeOH-d4) 7,63 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H), 5,72 (q, I
5 1H, J - 7,1 Hz), 2,61 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), I
1,44 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). I
Voorbeeld 175 I
10 CIv^s^s^COiH I
&&
N I
15 I
6-chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidarool-l-yl)methyl]-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
6-chloor-7-[(2-fenyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride I
werd bereid met gebruikmaking van de werkwijzen die zijn I
beschreven in Voorbeeld 157 met gebruikmaking van 2- I
fenylimidazool: ^ NMR (DMS0-d6) 5, 47 - 5,56 (m, 2H), 5,98 I
(q, 1H, J - 7,2 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,60 - 7,71 (m, 6H), I
25 7,83 - 7,87 (m, 3H) . I
1025844- I
425
Tabel 2
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer ·_·__
Voorbeeld Ci3H10C1F3O3· C, 50,47, C, 50,25, 100 0,15 H20 H, 3,29 H, 3,12
Voorbeeld. Cx3H10CiF3O3 C, 50,92, C, 50,85, 101 __' _H, 3,29 H, 3,40_
Voorbeeld Ci3H10ClF3O3 C, 50,92, C, 50,92, 102 __·_H, 3,29 H, 3,29_
Voorbeeld C13Hi0C1F3O3 C, 50,92, C, 50,81, 103 H, 3,29 H, 3,10 _Cl, 11,56 Cl, 11,86
Voorbeeld Ci4Hi2C1F303 C, 52,43, C, 52,59, 104 H, 3,77 H, 3,80_
Voorbeeld Ci3HioC1F303 C, 50,92, C, 50,85, 105 __H, 3,29 H, 3,20_
Voorbeeld Ci6Hi7F303 C, 61,14, C, 61,11, 106 _H, 5,45 H, 5,45 1025844“
426 I
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden I
nummer _ I
Voorbeeld Ci6Hi6ClF303 C,55,10, C, 55,05, I
107 ___H, 4,62 H, 4,64 I
Voorbeeld Ci7H19F303 C, 62,19/ C, 62,11, I
108 __H, 5,83 H, 5,68_ I
Voorbeeld CibH2oC1F303 C, 57,38, C, 57,44, I
110 __H, 5,35, H, 5,12,_ I
Voorbeeld C17HibC1F303· C, 55,59, C, 55,20, I
111 0,25 H20 H, 4,94 H, 4,86 I
Voorbeeld C16H17QIF3O4 C, 58,16, C, 58,06, I
112 __H, 5,19 H, 4,93_ I
Voorbeeld C15H13F3O4· 0, 25 C, 56,52, C, 56,40, I
114 _HzO_H, 4,11_H, 4,68_ I
Voorbeeld C15H12CIF3O5· 2 C, 44,96, C, 44,96, I
115 _H2O_H, 3,94 H, 3,02_ I
Voorbeeld Ci6Hi6C1F304 C, 52,69, C, 52,31, I
116 ___H, 4,42_H, 4,68_ I
Voorbeeld Cie^FsNCU · HC1 C, 54,90, C, 54,61, I
121 H, 5,89, H, 6,49, I
_N, 3,56 N, 3,20_ I
Voorbeeld C18H20CIF3O3 C, 57,38, C, 56, 98, I
125 _ H, 5,35 H, 5,62 I
Voorbeeld C18H20CIF3O3· C, 56,70, C, 56,63, I
126 0,25 H20 H, 5,29 H, 5,49_ I
Voorbeeld C15H14CIF3O4· C, 51,04, C, 50,64, I
128 0,125 H20 H, 4,00 H, 4,40 I
Voorbeeld Ci5HhC1F304\ C, 49, 46, C, 49,46, I
129 0,75 H20 H, 3,87 H, 4,32 I
Voorbeeld C13HnF305 C 51,33 %, C 51,11 %, I
[132_[__H 3,64 % H 3,63 %_ I
1025844- I
427
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer
Voorbeeld C13H9CI2F3O5 C 41,85 %, C 41,92 %, 133 H 2,43 %, H 2,34 %,
Cl 19,00 % Cl 18,96 %
Voorbeeld Ci2H8C1F303 C 49,25 %, C 48,91 %, 136 H 2,76 %, H 2,61 %,
Cl 12,ll % Cl 11,94 % Voorbeeld CnH8ClF303· C 48,36 %, C 48,38 %, 138 _ 0,3 H20_H 2,91 % H 2, 99 %_
Voorbeeld Ci2H8C1F303 . C 4 9,25 %, C 49, 03 %, 139 H 2,76 %, H 2,99 %, _Cl 12,ll % Cl 12,44 %
Voorbeeld C15H14F3NO3 C 57,51 %, C 57,47 %, 140 H 4,50 %, H 4,70 %, N 4,47 % . N 4,39 %
Voorbeeld C14H11IF3O3· C,58,24 C, 58,55 146 0,25 H20_H, 4,01_H, 4,08_
Voorbeeld Ci4H10C1F3O3· C, 52,03 C, 51,32 147 0,25 H20 H, 3,27 H, 3,47
Voorbeeld Ci3H9Cl2F303 C, 45,77; C, 45,95; 148 H, 2,66; H, 2,53;
Cl, 20,79 Cl, 20,27
Voorbeeld C13H11F3O3 C, 57,36 %, C, 57,23 %, 149 __H, 4,07 % H, 3,95 % :
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; C, 58,75; 150 H, 4,58 H, 4,45
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58,74; C, 58,50; 153 _ H, 4,58 H, 4,62
Voorbeeld C16H17O3F3 C, 61,14; C, 61,09; 154 __|h, 5,45_|H, 5,61 1025844-
428 I
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden I
nummer____._ I
Voorbeeld C14H13O3F3 C, 58r74; C, 58,65; I
155 _H, 4,58 H, 4,88_ I
Voorbeeld C15H15O3F3· C, 56,28; C, 56,13; I
156 _1,1 H20_H, 5,42 H, 5,07
Voorbeeld C18H16N2O3CIF3· C, 48,45; C, 48,18;
157 HCl H, 4,07; H, 4,19; I
N, 6,28 N, 6,19
Voorbeeld C15H10N2O3CIF3· C, 45,59; C, 45,39; I
158 1,0 HC1, H, 2,81; H, 2,95;
_N, 7,81 N, 6,98 I
Voorbeeld CieH^OsClFs* C, 42,15; C, 42,36; I
159 1,5 HC1 · 0,5 H, 2,91; H, 2,95; I
CF3COOH N, 5,78 N, 5,34 I
Voorbeeld C18H16N2O3CIF3· C, 46,57; C, 46,87; I
160 HC1· 1,5 H20 H, 4,34; H, 4,49; I
N, 6,03 N, 6,19_ I
Voorbeeld C19H12N2O3CIF3· C, 49,24; C, 49,34; I
161 1,5 HC1 H, 2,94; H, 3,32; I
N, 6,04 N, 5,87 I
Voorbeeld C17H14N2O3CIF3· C, 45,79; C, 45, 90; I
162-1 1,5 HC1 ·.· 0,25 H, 3,62; H, 4,05; . I
H20 N, 6,28 N, 6,32 _
Voorbeeld C17H14N2O3CIF3· C, 45,32; C, 45,11; I
162- 2 1,75 HCl H, 3,52; H, 3,81; I
N, 6,22 N, 6,19 I
Voorbeeld Ci5H8N203C1F3· C, 41,26; C, 41,40; 163- 1 0,25 HCl H, 1,90; H, 2,03;
___ |N, 6,41 k 6/32 I
1025844- I
429
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden nummer
Voorbeeld Ci5HeN203ClF3· C, 40,43; C, 40,99; 163-2 H20 H, 2,26; H, 2,76; N, 6,29 N, 5,96
Voorbeeld Ci8H1204C1F3 C, 56,19; C, 55,96; 164 __H, 3,14_H, 3,23_
Voorbeeld Ci4H1204C1F3· C, 49,41; G, 49,11; 165 0,2 H20 H, 3,67 H, 3,74
Voorbeeld C14H13O4F3 G, 55,63; C, 55,60; 166 __H, 4,34 H, 4,79_
Voorbeeld C17H11NO4CIF3· C, 51,94; C, 51,73; 167-1 0,5 H20 H, 3,03; H, 3,06; _ N, 3,48 N, 3,55
Voorbeeld C17H11NO4CIF3· C, 47,86; C, 47,69; 167- 2 0,5 H20 ·0,5 H, 2,79; H, 2,75; ___TFA N, 3,10 N, 3,08
Voorbeeld Ci5HioN203ClF3 C, 40,38; C,40,05; 168- 1 -0,5 HC1 · 0,6 H, 2,53; H, 2,30; TFA N, 5,81 N, 6,00
Voorbeeld Ci5HioN203ClF3· C, 43,58; C,. 43,34; 168-2 1,5 HC1 H, 2,80; H, 2,78; _N, 6,78 N, 7,58
Voorbeeld Ci7H10NO4Cl2F3· C, 48,31; C, 48,39; 169 0,2 H20 H, 2,61; H, 2,56; . N, 3,24 N, 3,12 1025844-
430 I
Voorbeeld Formule Theorie Gevonden I
nummer I
Voorbeeld Ci6Hio03C1F3S· C, 49,15; C, 49,13; I
170 _0,9 H20_H, 3,04 H, 2,79 I
Voorbeeld Ci7Hi903F3 C, 62,19; C, 62,08; I
171 __H, 5,83 H, 6,06_ I
Voorbeeld Ci5Hi503F3 C, 60,00; C, 59,82; I
172 __H, 5,04 B, 5,20_ I
Voorbeeld Ci7Hi703F3 C, 62,57; C, 62,56; I
173 __H, 5,25 H, 5,50_ I
Voorbeeld Ci7Hi6C103F3 C, 56,60; C, 56,50; I
174 H, 4,47, H, 4,39, . I
__Cl, 9,83 Cl, 10,07 I
Voorbeeld C2iHnN203ClF3· c, 52,52; C, 52,24; I
175 HC1 H, 3,36; H, 3,72, I
__N, 5,83 tö, 5,63 I
Parallelchemie Algemeen: Analytische LCMS omgekeerde- I
5 fase-chromatografie werd uitgevoerd met gebruikmaking van I
een C18 kolom 2,1 mm binnendiameter x 30 mm en een lineai- I
re gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water tot 95 I
% acetonitril in 0,1. % TFA/water gedurende 4,5 min. bij I
een stroomsnelheid van 1 ml/min. De eluentsamenstelling I
10 werd op 95 % acetonitril in 0,1 % TFA/water gehouden tus- I
sen 4,5 min. en 5 min. De LCMS was uitgerust met een dio- I
dearraydetector, een massaspectraaldetector (MSD) en een I
verdampingslichtverstrooiingsdetector (ELS). Een stroom- I
splitter werd achter de UV diodearraydetector geplaatst om I
15 te zorgen voor een stroom naar een massaspectrumdetector I
(MSD) en de ELS. De massaspectra werden verkregen met ge- I
bruikmaking van een Agilent MSD in electrospray-positieve I
modus. Preparatieve omgekeerdefase-chrornatografie werd I
uitgevoerd met gebruikmaking van een C18 kolom met 41,4 mm I
20 binnendiameter van 50 mm, 100 mm of 300 mm lengte. I
1025844- I
431
Verbindingen die werden bereid met parallelle berei-dingswerkwijzen worden in de juiste tabellen opgenomen en gekarakteriseerd door bepaling van de zuiverheid, vaststelling van het molecuulgewicht, de analytische HPLC re-5 tentietijd (LC, min) en de gravimetrische bepaling van de opbrengst. De HPLC retentietijd werd vastgesteld met gebruikmaking van analytische LCMS omgekeerdefase-analyse en geeft de verlopen tijd weer voor de verbinding met het gewenste molecuulion. De retentietijd is gebaseerd op de 10 waargenomen tijd in het UV-chromatogram. Het molecuulion dat is weergegeven in de tabel is de basislijn (100 %) piek, tenzij anderszins aangegeven. Zuiverheid van de verbindingen die bereid zijn door middel van parallelle bereiding werd vastgesteld door het detecteren van de piek 15 van het gewenste molecululion en integratie van de overeenkomstige piek die werd gedetecteerd met UV bij 254 nm of met ELS. Zuiverheid wordt omschreven als een percentage en is een verhouding van het oppervlak van de gewenste piek ten opzichte van het totaaloppervlak van alle pieken 20 in het chromatogram. Het percentage aan opbrengst is gebaseerd op gravimetrische bepaling van het eindproduct na gepaste zuivering.
Parallelle bereiding van een verbindingenbibliotheek met 25 substituties op de 6 en 8-poaitie
rS|<YYCOOH
S^cr'CFa 30 x X = H of Cl R - zoals beschreven 1025844-
432 I
(Bereiding van Tussenproducten en Voorbeelden 201-261) I
Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carboxylaat I
C02Et I
5 /=^ η I
(CH2°)n Ύ'γ™0 F3C r I
^OH MgCI2,CH3CN K2C03, DMF \^0^CF3 I
10 Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-5-joodbenzaldehyde. I
Aan het mengsel van 20 g (91 mmol) 4-joodfenol en I
25,1 g (264 mmol) watervrij magnesiumdichloride in 455 ml I
watervrij acetonitril werden triethylamine en paraformal- I
dehyde toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd om 4 uur te I
15 refluxen, men liet het naar kt koelen en het werd behan- I
deld met 500 ml 5 % HC1. De oplossing werd driemaal met I
EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten I
werden gewassen met brijn (3 x) en gedroogd over watervrij I
magnesiumsulfaat. De gedroogde organische oplossing werd I
20 verdampt om een olie op te leveren die werd gezuiverd door I
middel van silicagel-chromatografie met EtOAc/hexaan I
(2:8). Concentratie van de gewenste fracties leverde 15 g I
(66 %) gele vaste stof op, dat direct werd gebruikt in de I
volgende stap zonder verdere zuivering. I
25 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een oplossing van 6,0 g, (24 mmol) 2-hydroxy-5- I
joodbenzaldehyde en 5 ml (33,3 mmol) ethyl-4,4,4- I
30 trifluorcronaat in 20 ml droog DMF bij 60 °C werd kalium- I
carbonaat in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedu- I
rende de nacht bij 60 °C geroerd. Na koelen naar kamertem- I
peratuur werd de vaste stof gefilterd en gewassen met I
EtOAc. De gecombineerde filtraten werden verdund door toe- I
35 voeging van 300 ml EtOAc en gewassen met brijn. De organi- I
sche fase werd gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en I
verdampt om een olie op te leveren die verder werd gezui- I
verd door middel van silicagel-chromatografie met I
1025844- I
433
EtOAc/hexaan (1:9). Concentratie van de gewenste fracties leverde 4,7 g (49 %) lichtgele vaste stof op: *H NMR (CD-Cl3/ 300 MHz) 7,65 - 7,55 (m, 3H) , 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,34 (m, 2H), 1,37 (t, J = 5 6,9 Hz, 3H). MS (ES+) 398,9 (M+H, 100).
Bereiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluonnethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat COjEt 10 /=/ o ,'γ<γΟΗΟ Cfe, ch3cooh p3C > kAOH y^0H k2co3.dmf kjA0ACF3
Cl Cl 15
Stap 1. Bereiding van 3-chloof-2-hydroxy-5-joodbenzalde-hyde.
Aan 24 g (96,8 iranol) 5-joodsalicylaldehyde in 320 ml azijnzuur werd een overmaat gasvormig chloor toegevoegd.
20 Na toevoeging van ongeveer 10 g Cl2 verscheen een witte vaste stof in de oplossing. Het mengsel werd naar 70 °C verwarmd en men liet het 3 uur roeren. De verwarmde oplos- j sing was homogeen en bleef zo na koelen naar kt. Het mengsel werd aan 1200 ml water toegevoegd en men liet het 1 | 25 uur roeren. De resulterende vaste stof werd opgevangen door middel van filtratie, gewassen met water, gefilterd, en men liet het aan de lucht drogen om 27,3 g gele vaste stof op te leveren. De vaste stof werd geherkristalliseerd door het materiaal in 250 ml warme methanol op te lossen 30 en 80 ml H2O toe te voegen. Nadat het gedurende de nacht bleef staan werd de kristallijne vaste stof opgevangen en aan de lucht gedroogd om 20,3 g (74,2 %) gele vaste stof op te leveren. Het product bevatte een kleine onzuiverheid (ongeveer 9 % volgens 1H NMR) en werd in de volgende stap 35 gebruikt zonder verdere zuivering. *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,78 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,83 (s, 1H), 11,40 (s, IR); 13C NMR (CDC13/ 100 MHz) 79,5, 122,8, 123,7, 140,3, 144,4, 156,9, 194,8; MS (ESI+) 283 1025844-
434 I
(M+l, 100); HRMS (EI) m/z ber. voor (C7H402IC1) 281,8945, I
gevonden 281,8899. I
Stap 2. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-1ood-2-trifluor- I
5 methyl-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan 18 g (63,7 mmol) 3-chloor-2-hydroxy-5-joodbenz- I
aldehyde in 16 ml DMF werden 14,3 ml (.16,1 g, 95,6 mmol) I
ethyltrifluorcrotonaat en 9,69 g (70 mmol) K2CO3 toege- I
voegd. Het mengsel werd 2 uur naar 100 °C verwarmd. Men I
10 liet het mengsel koelen, het werd behandeld met 300 ml H20 I
en driemaal geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde ex- I
tracten werden gewassen met water en gefilterd door een I
silicaprop (4,5 x 6 cm). De silica werd gewassen met me- I
thyleenchloride en de gecombineerde filtraten werden ge- I
15 concentreerd om 10,39 g gele vaste stof op te leveren. I
Herkristallisatie in hexanen leverde 6,64 g (24,1 %) kris- I
tallijne gele vaste stof: lH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 1,35 (t, I
3H, J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,81 (q, 1H, J - 6,6 Hz), I
7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J - I
20 2,0 Hz); 19F NMR (CDC13/ 400 MHz) -79,0 (d, 3F, J - 6,8 I
Hz); 13C NMR (CDC13/ 100 MHz) 13,1, 60,8, 70,4 (q, J = 33,7 I
Hz), 82,6 (C-I), 117,7, 121,2, 121,8, 121,9 (q, J - 287,2 I
Hz), 133,6, 134,9, 139,9, 147,9, 162,0; MS (ESI+) 433 I
(M+l, 100); HRMS (EI) m/z ber. voor (C13H9O3ICIF3) 431, 9237, I
25 gevonden 431,9221. I
Bereiding van ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Het ethyl-6-broom-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I
30 chromeen-3-earboxylaat werd bereid uit 5-broom-3-chloor-2- I
hydroxybenzaldehyde op een analoge wijze aan stap 2, be- I
reiding van ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carboxylaat. I
1025844" I
435
Voorbeeld 201
Iv^-^^COOH
5 f3 ci 8-Chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 10
Aan 180 mg (0,42 inmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat werden 100 mg LiOH-H2O en 5 ml oplosmiddelmengsel THF/Me0H/H20 (7:2:1) toegevoegd. Het mengsel werd naar 70 °C verwarmd om te refluxen 15 en men liet het naar kt koélen. Nadat men het gedurende de nacht liet staan werd het mengsel in vacuüm geconcentreerd, behandeld met 20 ml 1 N HC1, en liet men het roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, de gecombineerde extracten werden gedroogd en in vacuüm ge-20 concentreerd om 150 mg (88,3 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: 1H NMR (CDC13/ d6-aceton/' 400 MHz) 5,86 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); 19F NMR (CDCi3/ d6-aceton/ 400 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 Hz); MS (ESI + ) 405 (M+l, 100, één Cl-patroon) ; HRMS (ES-) 25 m/z ber. voor (CuHuOsIClFs) 402,8840, gevonden 402,8850.
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuren 30 1) R-IKOH)^ PdfPPhj)*
*ΐχ^γ*·γΟΟΟΒ 2MNa2OC>3, DMA
2)L,oh®oh«2o " A2 Λ 35 Xj =I,Br x2=H,a 1025844-
436 I
Voorbeeld 202 I
5 F3C>JLTTTcooH I
6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 chromeen-3-carbonzuur I
Stap. 1. Bereiding van ethyl-6-[3,5-bis(trlfluormethyl)- I
fenyl]-2(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan de oplossing van 0,3 g (0,75 inmol) ethyl-6-jood- . I
15 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 ml di- I
methylacetylamide onder stikstofatmosfeer werden 87 mg I
(0,0075 mmol) tetrakistrifenylfosfine, 0,29 g (1,13 mmol) I
3,5-ditrifluormethylfenylboronzuur en 1,0 ml 2,0 M wateri- I
ge natriumcarbonaatoplossing toegevoegd. Door het mengsel I
20 werd twee min. stikstof gas geborreld, en het mengsel werd I
vervolgens gedurende de nacht verwarmd naar 95 °C. Na koe- I
len naar kamertemperatuur werd 50 ml van een 4:1 I
EtOAc/MeOH-mengsel toegevoegd. Aan het resulterende meng- I
sel werd 50 ml brijn toegevoegd. Het product werd driemaal I
25 met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische I
fasen werden gewassen met brijn en gedroogd over watervrij I
magnesiumsulfaat. Nadat de vluchtige stoffen waren verwij- I
derd werd het residu gezuiverd met een kolom van silicagel I
met EtOAc/hexaan (1:9) om 0,20 g (56 %) lichtgrijze vaste I
30 stof op te leveren. *H NMR(CDC13/ 400 MHz) 7,94 (s, 2H) , I
7,83 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55 (dd, J* 2,4 Hz, 8,4 Hz, I
1H), 7,46 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J= I
8,4 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 I
(t, J = 7,2 Hz). MS (ES+) 485,0 (M+l, 100). HRMS (EI) m/z I
35 ber. voor (C21H13F9O3) 484,0721, gevonden 484,0687. I
1025844- I
437
Stap 2. Bereiding van 6-[3/5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuuf
Aan de oplossing van 150 mg (0,31 mmol) ethyl-6-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-5 3-carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuraan werd een oplossing van 51 mg (1,24 mmol) lithiumhydroxide (Li0H*2H20) in 5 ml water toegevoegd. Het resulterende mengsel werd één uur verwarmd om te refluxen. Na koelen naar kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen verwijderd. Het residu werd 10 verdund met water, daarna bij 0 °C aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH = 1,5. Het product werd daarna met ethy-lether geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Verdamping van de gedroogde organische oplossing leverde 0,13 g 15 (92 %) lichtgele vaste stof op: XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,89 (s, 2H), 7,78 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J =? 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H). MS (ES+) 457,0 (M+l, 100).
20
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met een Parallele Werkwijze
Voorbeeld 203 25 30 6-(4-methoxy£enyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-2-(tri-35 fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Alle reacties werden uitgevoerd in een aluminium re-actorblok dat was uitgerüst met een condensor, inerte atmosfeer en ruimte voor 24 vaten (Prep Reactor, J-Kem, St.
1025844'
438 I
Louis, MO). Een oplossing van 0,20 g (0,5 mmol) ethyl-6- I
jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 ml I
watervrij dimethylacetamide werd bereid in een 50 ml gla- I
zen centrifugebuis die was uitgerust met een septum- I
5 schroefdop. De oplossing werd ontgast door 10 min. stik- I
stof door het mengsel te borrelen. De oplossing werd be- I
handeld met 0,11 ml (0,75 mmol) 4-methoxybenzeenboorzuur, I
58 mg (0,1 eq, 0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)pal- I
ladium(0) en 2,0 ml ontgast 2 M waterig Na2C03 (4,0 eq, 2,0 I
10 mmol). De oplossing werd gespoeld met stikstof, de dop I
werd erop geplaatst, 16 uur naar 95 °C verwarmd in een I
aluminium reactorblok dat met een condensor was uitgerust I
en onder stikstofatmosfeer gehouden. Na koelen naar kamer- I
temperatuur werd brijn toegevoegd en werd het mengsel I
15 viermaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag
werd gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en onder een I
stroom van stikstof gedroogd. Het product werd in de vol- I
gende stap gebruikt zonder verdere zuivering. I
Stap 2. Bereiding van 6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluor- I
20 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het product van Stap 1 werd opgelost in een mengsel I
van 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van 165 mg li- I
thiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en aan I
de oplossing van de ester toegevoegd. De dop werd op het I
25 vat geplaatst en het werd ,1 uur naar 80 °C verwarmd. Na I
koelen naar kamertemperatuur werd het mengsel geconcen- I
treerd met gebruikmaking van een stikstofstroom. De basi- I
sche oplossing werd aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en I
viermaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische la- I
30 gen werden gecombineerd, gedroogd over natriumsulfaat, ge- I
filtérd en geconcentreerd. Het monster werd gezuiverd met I
een omgekeerdefase-chromatografiesysteem om 63,2 mg (36 %) I
gele vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCl3, CD3OD/ 400 I
MHz) 3,78 (s, 3H), 5,64 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6,89 (d, 2H, I
35 J - 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,40 I
- 7,44 (m, 3H), 7,72 (s, 1H); MS (ES+) 351 (M+l, 100); LC- I
MS zuiverheid 100% (ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor I
(M-l; C18H12O4F3) 349,0682, gevonden 349,0678. I
1025844- I
439
Bereiding van 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-car-bonzuren net een Parallele Werkwijze 5 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo als hiervoor is beschreven voor 6-(4-methoxyfényl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met gebruikmaking van parallelle bereidingsapparatuur en ethyl-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat of ethyl-8-10 chloor-6-broom-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carboxylaat als het uitgangsmateriaal.
1025844-
440 I
Tabel 3: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 6-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren I
die zijn bereid met parallelle bereidingswerkwijzen.1 I
5 Tabel 3. I
VSr'cFs I
10 x2 I
Voorbeeld LC (ret. MS (ES+) % Zuiver- % Opbrengst I
__ tijd)__heid__I
X2 = H ____;__I
204 _3,004 327_99_ 33_ I
205 2,849 311 _99 39 I
206 _1, 838_336 95_48_ I
207 _3,213_341_97_43_ I
208 _3,039_365_99_44 I
209 2,971 365 _99_37_ I
203_ 3,024 351_99_36__ I
210 _ 3,273_335_99__36_- I
211 _1,537 322_95__19___ I
212 _3,554_363_97_35_ I
213 _ 2,657 352_97 39_ I
214 _3,431 371_95 46_ I
215 _ 3,241 366_95 _46_ I
216 _1,470_322_99__29 I
217 2,776_360 _95__ 57 I
218 _2,114_372_99 43 _ I
219 _2,786_381 _95_43 I
11025844- I
441
Voorbeeld LC (ret.MS (ES+) % Zuiver-% Opbrengst __tijd)__beid__· 220 _2,745 383 95_ 23_ 221 _3,379_389_95_38_ 222 _3,368 389_95_32_ X2 ** Cl_________ 223 _ 3,278 . 355_99 65_ 224 _3,502_390_99 41_ 225 3,353_ 390_100 42_ 226 _3,272_373_100_67_ 227 3,129 361 99 66_ 228 _ 3,059_345 97 73 229 _2,119_ 370 95_53 230 _3,138_400 95 52_ 231 _3,132 399_88_62_ 232 _3,208_385 _100 _75_ 233 _3,448 369 99_ 74_ 234 _3,734_397 100_74 __ 235 2,928_386 100 35_ 236 _3,593_405_100 53_ 237 _3, 437_401 95 77_- 238 _1,840 356 _95 10_ 239 _ 2,996 394 95_53_ 240 2,502_406 _100 _7 241 _3,007_415 _100_37_ 242 2,740_417 95 44 243 3,651 423 100_75_ 244 _ 3,523 423 __100_77__ 245 2, 983 345 98 75_ 246 [3,256 [385 [95 [77 1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische 5 retentietijd weer in min. % Zuiverheid werd bepaald met ÜV bij 254 nm.
'1095Raa- _
442 I
Voorbeeld 232 I
^°Ύ^ί I
kJ^^^COOH I
Cl I
8-Chloor-6-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
10 chromeen-3-carbonzuur I
Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- I
reidingswerkwijze werd gezuiverd met een omgekeerdefase- I
chromatografiesysteem om 150,6 mg (75 %) gele vaste stof I
15 op te leveren: lH NMR (CDC13, CD3OD/ 300 MHz) 3,87 (s, 3H), I
5,85 (q, 1H, J * 6,3 Hz), 7,0 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 7,36 I
(s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz)., 7,58 (s, 1H), 7,82 (s, I
1H); MS (ES+) 385 (M+l, 100) I
20 Bereiding van 6-alkyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbon zuren I
1) B(R>3, Pd(PPh3)4, I
Xyyycoon K2C03>DMF_ Rx>w%|^COOH I
25 2) LiOH/EtOH/H20 F3 I
A2 Λ I
Xj«I, Br I
X2«H,C1 I
30 Voorbeeld 247 I
35 I
8-Chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
1025844“ I
443
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van 500 mg (1,16 mmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat .
5 in 3 ml watervrij DMF werden 0,481 g (3,48 mmol, 3,0 eq.) kaliumcarbonaat, 0,134 g (0,116 mmol, 0,1 eq.) tetra-kis(trifenylfosfine)palladium(O) en 1,74 ml (1,74 mmol, 1,5 eq.) 1 M triethylboraan in THF toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur onder een stikstofatmosfeer naar 110 °C ver-10 warmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd het mengsel behandeld met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd viermaal gewassen met water en tweemaal met brijn, gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. Het product werd in de volgende 15 stap gebruikt zonder verdere zuivering.
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
De ester die werd verkregen in Stap 1 werd opgelost 20 in 5 ml ethanol en 1 ml THF. Een oplossing van. 165 mg li-thiumhydroxidemonohydraat in 6 ml water werd bereid en aan de oplossing van de ester toegevoegd. De dop werd op het vat geplaatst en het werd 1 uur naar 80 eC verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werden de ethanol en tetrahy-25 drofuraan met gebruikmaking van een stikstofstroom verwijderd. De basische oplossing werd daarna aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en daarna viermaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen Werden gecombineerd, gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en het oplosmiddel werd 30 verwijderd. Het monster werd gezuiverd met een omgekeerde-fase-chromatografiesysteem om 153 mg (70 %) lichtbruine vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3, CD3OD/ 400 MHz) 1,22 (t, 3H, J *= 7,6 Hz), 2,58 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, lH), 7,70 (s, 35 1H); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,026 min. (ÜV), 100 % (ELSD); HRMS {ES—) m/z ber. voor (M-l; Ci3H903C1F3) 305,0187, gevonden 305,0210.
1025844-
444 I
Voorbeeld 248 I
6-Butyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-earbonzuur I
Met gebruikmaking van de werkwijze die voor 8-chloor- I
10 6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur is be- I
schreven werd een bruine vaste stof (10,2 mg, 12 %) ver- I
kregen: *H NMR (CDC13, CD3OD/ 400 MHz) 0,85 (t, 3H, J = 7,2 I
Hz), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J - 7,6 Hz), I
5,58 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H) , 7.05 I
15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (s, 1H); MS (ES+) 301 (M+l, 100); I
LC-MS zuiverheid 100 % (ELSD), 95 % (UV) bij 3,263 min. I
Voorbeeld 249 I
2o I
Cl I
6-Butyl-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
25 carbonzuur I
Met gebruikmaking van de werkwijze die voor 8-chloor- I
6-ethyl-2-(tri£luormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur is be- I
schreven werd een geelbruine vaste stof (232,9 mg, 50 %) I
30 verkregen: *H NMR (CDC13, CD30D/ 300 MHz) 0,93 (t, 3H, J = I
7,2 Hz), 1,37 (m, 2H) , 1,59 (m,2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,8 I
Hz), 5,29 (q, 1H, J * 6,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz), I
7,19 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,71 (s, 1H); MS (ES+) 335 (M+l, I
100); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,430 min. (UV), 100 % I
35 (ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; Ci5Hi303ClF3) I
333,0500, gevonden 333,0491. I
1025844- I
445
Bereiding van 6-gesubstitueerd-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuren | 1)RSn(n-Bu)3,Pd(PPh3)4 j? ^ toliEeil, 11Λ .
γ1''0’ CF3 2) LiOH T^O Cp3
Cl Cl 10 Voorbeeld 250
\s>x/^COOH
O^CFa 15 Cl 8-Chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 20 Stap 1. Bereiding van ethyl-8-chloor-6-ethvnyl-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 0,86 g (2,0 inmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 46 mg (0,040 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 6 ml 25 ontgast tolueen en 0,64 ml (0,69 g, 2,2 mmol) tribu-tyl(ethynyl)tin toegevoegd. Het geroerde mengsel werd 3 uur verwarmd om te refluxen. Nadat men de reactie liet koelen werd het mengsel gewassen met 20 % aq. ammoniumflu-oride en werd de waterige laag driemaal geëxtraheerd met 30 diethylether. De gecombineerde extractën werden gefilterd door silica, de silica werd gewassen mét diethylether en de organische fracties werden in vacuüm geconcentreerd. Chromatografischè zuivering (70 g silica, 5 % ethylace-taat/hexanen) leverde een vaste stof op die werd fijngema- 35 len met hexanen om 0,50 g (75,6 %) kristallijne vaste stof op te leveren: *H NMR (d6-aceton/ 400 MHz) 1,32 (t, 3H, J » 7,1 Hz), 3,73 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/ 400 1025844-
446 I
MHz) - 79,6 (d, 3F, J - 6,8 Hz); MS(ESI + ) 331 (M+l, 100, I
één Cl-patroon). I
Stap 2. Bereiding van 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluor- I
5 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan 450 mg (1,36 inmol) ethyl-8-chloor-6-jood-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 9 ml op- I
losmiddelmengsel THF/MeOH (7:2) toegevoegd, gevolgd door I
172 mg L1OH-H2O in 1 ml H2O. Het mengsel werd 30 min. bij
10 k.t. geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld I
met 10 ml water en aangezuurd met geconc. HC1 (ongeveer I
0,4 ml). Het product werd uit de oplossing geolied en werd I
driemaal met diethylether geëxtraheerd. Gecombineerde ex- I
tracten werden gedroogd en geconcentreerd om 0,32 g ruwe I
15 gele vaste stof op te leveren. Chromatografie (C18, Gilson I
10 x 4 cm, 7 injecties van 50 mg elk) leverde 0,18 g (43,7 I
%) witte vaste stof op: XH NMR (d6-aceton/ 400 MHz) 3,74 I
(s, 1H), 6,03 (q, 1H, 6,8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,92 (s, 1H); I
13C NMR (d6-aceton/ 400 MHz) 72,0 (q, J « 33,2 Hz), 80,0, I
20 81,6, 118,3, 119,6, 121,7, 121,8 (q, J * 0,7 Hz), 124,2 I
(q, J = 286,6 Hz), 132,5, 136,1, 136,7, 149,9, 164,6; 19F I
NMR (d6-acetön/ 400 MHz) -79,6 (d, 3F, J = 6,5 Hz); MS I
(ES+) 303 (M+l, 27), 291 (65), 289 (51), 235 (100), 233 I
(79); MS(ES-) 301 (M-l, 100), 303 (35); HRMS (EI-) m/z I
25 ber. voor (C13H5O3CIF3) 300,9874, gevonden 300,9837. I
Bereiding van 8-chloor-6-gesubstituaerd-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren met een Paral- I
Iele Werkwijze I
30 I
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo- I
als hiervoor is beschreven voor ethyl-8-chloor-6-ethynyl- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat met gebruik- I
making van parallelle bereidingsapparatuur waarbij elke I
35 reactie op 1,0 mmol schaal werd uitgevoerd. I
Tabel 4: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 8-chloor-6-gesubstitueerd-2-(trifluormethyl)-2H- I
1025844- I
t 447 chromeen-3-carbonzuren die zijn bereid met parallelle be-reidingswerkwijzen.1
Tabel 4 5 rv^5^^cooh γΌ'χρ,
Cl 10 ____
Voorbeeld LC (ret. MS (ES+) % Zuiver- % Opbrengst _tijd)__heid___ 251 _3,54_305_98,7_23_ 252 _4,20_379_> 99_13,4_ 253 _2,91_ 304_77,4_-_ 254 _3,09_321_> 99_12,4_ 255 _3,69/3/772 319_> 99_3Λ_ 256 |3,65 [317 |> 99 |28,9 1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd weer in min. % Zuiverheid werd bepaald met 15 ELS. 2 Een l:l-mengsel van E- en Z-isomeren (zoals vastgesteld met H NMR en LCMS) werd verkregen met een gecombineerde opbrengst van 3,1 %.
Bereiding van 6-gesubstitneerd-2-(trifluormethyl)-2H-20 ehromeen-3-earbonzuren 1) elefine, Fd(n) acetaat j? P(o-tol)3, CH3C02Na, £
"'VVV-OEI DMF, 110 °C lYl °H
25 CF3 2) LiOH CF3
Cl Cl 1025844- I 448
I Voorbeeld 257 I
I O
I 5 yxr^cF3 I Cl
6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8-chloor-2- I
I 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
I Stap 1. Bereiding van ethyl-6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l- I
I enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
I carboxylaat. I
I 15 Aan het mengsel van 0,4 g (1,0 mmol) ethyl-6-broom-8- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 45 mg I
(0,2 mmol) palladiumacetaat, 122 mg (0,4 mmol) tri-o- I
I tolylfosfine, 451 mg (5,5 mmol) natriumacetaat onder stik- I
I stofatmosfeer werd 6 ml watervrij dimethylformamide toege- I
I 20 voegd, gevolgd door de toevoeging van 107 mg (1,5 mmol) I
I acrylamide. Het resulterende mengsel werd 85 uur geschud I
I bij 110 °C. LC-MS gaf aan dat de reactie was voltooid. Aan I
I de reactie werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd. De resulte- I
I rende organische oplossing werden gewassen met brijn en I
I 25 gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na het verwijde- I
I ren van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd met I
I omgekeerdefase-chromatografie om 0,23 g gebroken-witte I
I vaste stof op te leveren, die in de volgende stap werd ge- I
I bruikt. I
I 30 I
I Stap 2. Bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-enyl]-8- I
I chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Het product van Stap 1 werd opgelost in 3 ml THF en I
I behandeld met een oplossing van 0,13 g (2,55 mmol) lithi- I
I 35 umhydroxidehydraat in 3 ml water. Het mengsel werd behan- I
I deld met 3 ml ethanol en 2 uur verwarmd naar 80eC. De I
I vluchtige stoffen werden verwijderd, het residu werd bij 0 I
I eC aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH * 1,0. Het pro- I
I 1025844- I
449 duet werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Concentratie van de organische fractie leverde 0,169 g (48,6 %) gebroken-witte vaste stof op: *H NMR (DMSO/ 300 MHz) 7,87 5 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J ' 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15, 9, 1H), 5,96 (q, J = 6,6 Hz, 1H) . MS (EST+) 348,0 (M+l, 100). MS(ES-) 346,0 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; Ci4HeClF3N04) : 346,0088, gevonden 346,0078.
10
Voorbeeld 258 15 \ JO^CF, / Cl 8-chloor-6- [ (IE) -oct-l-enyl] -2- (trifluormethyl) -2H-20 chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de 25 werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-aminó-3-oxoprop- 1-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gele vaste stof, 55 mg, opbrengst = 14,1 %, zuiverheid = 100 %. XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 (s, J = 1,8Hz, 1H), 6,16 -30 5,98 (m, 2H), 5,65(q, J -6,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,34 - 1,16 (m, 8H), 0,76 (m, 3H). MS (ESI+) 389,1 (M+l, 100). MS(ES-) 387,1 (m-l, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; C19H19CIF3O3) : 387,0969, gevonden 387,0963.
1025844-
450 I
Voorbeeld 259 I
H3C(X^r\. I
y^O^CFa I
Cl I
8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-2- I
10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de
15 werkwijze voor de bereiding van 6-[(IE)-3-amino-3-oxoprop- I
1-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur. Gele vaste stof, 140 mg, opbrengst = 34,1 %, I
zuiverheid =100 %, 1H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,73 (s, 1H) , I
7,49 (s, 1H) , 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,98 - I
20 6,77 (m, 4H), 5,79 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) . MS I
(ESI+) 411,0 (M+l, 100). MS(ES-) 409,0 (M-l), HRMS (ES-) I
m/z ber. voor (M-H; C20H13CIF3O4) : 409,0449, gevonden I
409,0428. I
25 Voorbeeld 260 I
o I
30 CF3 I
Cl I
8-chloor-6-[(E)-2-(lH-imidazool-l-yl)ethenylJ-2- I
35 (trif luormethyl) -2 H-chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
451
Bereiding van 8-chloor-6-[(E)-2-(lH-imidazool-l-yl)ethe-nyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de Werkwijze voor de bereiding van 6-[(lE)-3-amino-3-oxoprop-5 l-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur. Witte vaste stof, 130 mg, opbrengst = 35 %, zuiverheid = 94 %. lH NMR (CD3OD/ 300 MHz) 8,84 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,52 - 7,22 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (d, J « 14,7 Hz 1H), 5,70 (q, J - 6,6 Hz, 1H), MS (ESI+) 371,0 10 (M+l, 100).
Voorbeeld 261
O
15 yO^CFs
Cl 20 8-chloor-6-(3-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chro»een- 3-carbonzuur
Bereiding van 8-chloor-6-O-oxo-butanyl)-2-(trifluormethyl )-2H-chromeen-3-carbonzuur 25 Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de j werkwijze voor de bereiding van 6-((IE)-3-amino-3-oxoprop- 1-enyl]-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Gebroken-witte vaste stof, 130 mg, opbrengst = 37,3 %, zuiverheid = 95 %.
30 XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,81 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI+) 291,0 (M-58, 100), 371,0 (M+23, 52), 349,0 (M+l, 40). MS(ES-) 347,0 ' (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; CisHxiClFaO^) : 347,0292, gevonden 347,0296.
35 1025844-
452 I
Parallelle bereiding van een verbindingenbibliotheek met I
substituties op de 6 en 8-positie I
ci^Y^^wcooh I
yS/XFs I
R I
R « zoals beschreven I
10 I
(Bereiding van Tussenproducten en Voorbeelden 262 - 356) I
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuren met Sonagashira-fcoppelingen I
15 I
1) Pd(PPh3)4.Cul, I
tolueen, Et3N, I
c,TTYc02Et _-Χαλ*
2) LiOH, THF, EtOH, υ ur-3 I
20 T 0 CFs H20 || I
R I
Voorbeeld 262 I
25 I
CI^^^^COOH I
Wc,
'I
T
35 I
6-Chloor-8- [ (4-methylfenyl)ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
453
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat..
Aan 0,150 g (0,347 inmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 20 mg 5 (0,017 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 6,6 mg (0,035 mmol) koper(I)jodide, 3 ml ontgast tolueen, 0,15 ml (1,041 mmol) ontgast TEA en 0,066 ml (0,521 mmole) 4-ethynyltölueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd ge-10 concentreerd en de resulterende olie werd door silica gefilterd. De silica werd gewassen met hexanen, ethylacetaat en dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd om 0,114 g kristallijne vaste stof op te leveren: MS (ES+) 421 .(M+l, 100).
15
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-[(4-methylfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan 0,114 mg (0,271 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carboxylaat werd 1,5 ml oplosmiddelmengsel THF/EtOH/H20 (7:2:1) toegevoegd, gevolgd door 22 mg (0,524 mmol) LiOH-H20. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met 2 ml water en aangezuurd met 0,5 N HCl. Het product 25 precipiteerde uit de oplossing en werd driemaal met water gewassen. De resulterende vaste stof werd gedroogd om 0,103 g (76 % tweestapsopbrengst) ruwe groene vaste stof op te leveren: *H NMR (d4-DMF/ 400 MHz) 2,36 (s, 3H), 6,11 (q, 1H, J - 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 30 2H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J =* 2,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J
= 2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES+) 393 (M+l, 100); HRMS
(ES-) m/z bèr. voor (C2oHi203C1F3) 391,0343, gevonden 391,0294.
1025844-
454 I
Bereiding van 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuren net een Parallele Werkwijze I
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo- I
5 als hiervoor is beschreven voor 6-chloor-8-[(4- I
methyl fenyl) ethynyl] -2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-:3- I
carbonzuur met gebruikmaking van parallelle bereidingsap- I
paratuur en werden naar behoefte gezuiverd door middel van I
filtratie, extractie of omgekeerdefase-chromatografie. I
10 I
Tabel 5: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 6-chloor-8-alkynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuren die zijn bereid met parallelle bereidingswerk- I
wijzen.1 I
15 I
Tabel 5 I
ci I
γΧ» 11
R I
25 I
Voorbeeld LC MS (ES+) HBMS % Zuiver-%_θ£^ I
'_(min.) ___heid_brengat I
262 4,160 393 391,0294 100_76_ I
263 _2, 832 347_ 345, 0132 100_50 I
264 , 3,323 387_385,0454 100_23_ I
265 _2,260 360_360,06452 97 _43_ I
[266 [2,242 |346 [346, 04962 [lOO [25 I
1025844“ I
455
Voorbeeld LC MS (ES+) HRMS % Zuiver- % Op- _ (min.)___heid_or engst 267 _ 2,597 388_371,06667 100 38 268 3, 110 394 412,05903 100_16 269 3, 956 409 407,0303 100__66_ .
270 _ 2,725 333_330,9957 99_67 271 2,133 332_332,03242 736_72___ 272 3, 419 395_393,0154 97 , 38_ 273 2,970 361_359,0311 98 70__ 274 _3,266 347_345,0139 99 25_ 275 _2,732 347 344,9741 > 95_17_ 276 _ 2,5414 345_343,0314 100_70__ 277 _2,9604 393 391,0338 100_40· ; 278 _3,0944 447_445,0100 100_54__ 279 _1,5854 394_394,04382 100_53_ 280 _3,1954 385_383,0675 100__66_ 281 2,7844 407_405,0526 100 76 282 _2,4764 409_407,0296 100_72__ 283 _1,7644 373 371,0281 100_8_ 284 _1,6714 380_380,02912 96_50 285 _2,7214 397_395,0100 100_43_ 286 _2,8404 413_410,9804 100_58 287 _3,1384 475_474,9208 100 _22 _ 288 _1, 9364 411_411,0736 100_13_ 289 . |l, 8624 1370 |387,06885 [lOO |24 1 1025844-
Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving van de opgenomen gegevens. LG geeft de chromatografische 5 retentietijd weer in min. HRMS geeft het waargenomen mole-cuulion (MtH) door hogeresolutiemassaspectrometrie in electrospray-negatieve modus weer. % Zuiverheid werd bepaald met ELS-detectie. 2 Electrospray-positieve modus, M+l ion. 3 Electrospray-positieve modus, M+H+H2O ion. 4 10 HPLC retentietijd bepaald met een lineaire gradiënt van 40 % acetonitril in 0.1 % TFA/water op tijdstip = 0 min. tot 95 % acetonitril op 4,5 min. 5 Electrospray-positieve mo-
456 I
dus, M+NH4 ion. 6 100 % zuiverheid met ÜV bij 254 nm. 7 I
Electrospray-positieve modus, M-NH3 ion. I
Voorbeeld 290 I
Cl I
« 11 I
6-Chloor-8-prop-1-yny1-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
15 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 0,50 g (1,160 mmol) ethyl-6-chloor-8-
jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 67 mg I
20 (0,058 mmol) tetrakis(trifenylfosfinejpalladium(O), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgast tolueen en
0,484 ml (3,48 mmol) ontgast TEA werd naar -78 °C gekoeld I
en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig pro-
pyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78 °C geroerd en men I
25 liet de reactie naar kamertemperatuur verwarmen. Het meng- I
sel werd daarna gedurende de nacht geroerd. Het reactie- I
mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd
door silica gefilterd. De silica werd gewassen met hexanen I
en dichloormethaan en zuivere fracties werden gecombineerd I
30 om 0,320 g (80 %) kristallijne vaste stof op te leveren: I
XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, I
3H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 7,10 I
(d, 1H J = 2,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J. - 2,4 Hz), 7,59 (s, I
1H); MS (ES+) 345 (M+l, 100). I
35 I
1025844- I
457
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan 0,320 mg (1,01 mmol) ethyl-6-chloor-8-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 5 5 ml oplosmiddelmengsel THF/EtOH/HaO (7:2:1) toegevoegd, gevolgd door 64 mg (1,52 mmol) L1OH-H2O. Het mengsel werd 2 uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het product precipiteerde uit de oplossing en werd driemaal met 10 water gewassen. De resulterende vaste stof wérd gedroogd om 0,0508 g (16 %) bruine vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 1,83 (s, 3H), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,89 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (s, 1H); MS (ES-) 315 (M-l, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor 15 (Ci4He03ClF3) 315,0030, gevonden 315,0048.
Voorbeeld 285 CC!c,
II
25
F
6-Chloor-8- [ (4-fluorfenyl) ethynyl] -2- (trifluormethyl) -2H-30 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)-ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 0,350 g (0,809 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 47 mg (0,040 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 15 mg (0,081 mmol) koper(I)jodide, 5 ml ontgast tolueen, 0,338 ml (2,43 mmol) ontgast TEA en 0,139 ml (1,21 mmol) 1- 1025844·;
458 I
ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedu- I
rende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel I
werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd I
met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om een I
5 kristallijne vaste stof op te leveren. MS (ES+) 425 (M+l, I
100). I
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]- I
2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
10 Aan 0,344 g (0,809 inmol) ethyl-6-chloor-8- [ (4- I
fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat werd 5,0 ml oplosmiddelmengsel THF/EtOH/H20 I
(7:2:1) toegevoegd, gevolgd door 51 mg (1,21 mmol) LiOH- I
H2O. Het mengsel werd 2 uur bij 60 eC geroerd. Het mengsel I
15 werd geconcentreerd, verdund met water en aangezuurd met I
0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met gebruik- I
making van omgekeerdefase-chromatografie om 0,138 g gele I
kristallijne vaste stof (43 % tweestapsopbrengst) op te I
leveren: *H NMR (d4-DMF/ 400 MHz) 6,11 (q, 1H, J - 7,2 Hz), I
20 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,64 - 7,69 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J « I
2,4 Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ES-) 395 (M-l, 100); HRMS (ES-) I
m/z ber. voor (C19H9O3CIF4) 395,0093, gevonden 395,0100. I
Voorbeeld 291 I
25 I
C,^^^COOH I
w*
11 I
/ I
8-But-l-ynyl-6-chloor-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
35 c&rbonzuux I
10 2 5 8 4 4a I
459
Stap 1. Bereiding van ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van.1,00 g (2,31 mmol) ethyl-6-chloor-8-.jood-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat, 134 mg .
5 (0,116 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 44 mg (0,231 mmol) koper(I)jodide, 20 ml ontgast tolueen en 0,965 ml (6,94 mmol) ontgast TEA werd naar -78 °C gekoeld en behandeld met een overmaat gecondenseerd gasvormig 1-butyn. Het mengsel werd 30 minuten bij -78 °C geroerd en 10 men liet de reactie naar kamertemperatuur verwarmen en gedurende de nacht roeren. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,768 g (93 %) kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 400 15 MHz) 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 2.45 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J =2,4 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 359 (M+l, 100).
20 Stap 2. Bereiding van 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan 0,768 mg (2,14 mmol) ethyl-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werd 11 ml oplosmiddelmengsel THF/Et0H/H20 (7:2:1) toegevoegd, ge-25 volgd door 135 mg (3,22 mmol) LiOH-HiO.. Het mengsel werd 2 uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, behandeld met water en aangezuurd met 0,5 N HC1. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met omgekeerdefase-chromatografie om 0,575 g (81 %) gele kristallijne vaste stof op te 30 leveren: XH NMR (CDCl3/400 MHz) 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2.46 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,74 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81 (s, 1H); MS (ES+) 331 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C15H10O3CIF3) 329,0187, gevonden 329,0202.
35 1025844-
460 I
Voorbeeld 292 I
^V^V^COOH I
u"
10 I
6-Chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)- I
15 ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan 0,502 g (1,161 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 67 mg I
(0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 22 mg I
(0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgast tolueen, 0,484 I
20 ml (3,48 mmol) ontgast TEA en 0,199 ml (1,74 mmole) 2- I
fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende I
de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd I
geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met I
gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,440 g I
25 (89 %) kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR (CD- I
Cl3/ 400 MHz) 1,35 (t, 3H, J - 6,8 Hz), 4,26 - 4,38 (m, I
2H), 5,83 (q, 1H, J- 6,8 Hz), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,18 (d, I
1H, J - 2,4 Hz), 7,31 - 7,37 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H, J * 2,4 I
Hz), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,63 (s, 1H) ; ' (ES+) 425 (M+l, I
30 100). I
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan 0,387 g (0,911 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(2- I
35 fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat werd 5,0 ml oplosmiddelmengsel THF/Et0H/H20 I
(7:2:1) toegevoegd, gevolgd door 57 mg (1,37 mmol) LiOH- I
H2O. Het mengsel werd 2 uur bij 60 eC geroerd. Het mengsel I
1025844-. I
461 werd geconcentreerd, verdund met water en aangezuurd met 0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,289 g (80 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: *H NMR (CDCI3/ 5 400 MHz) 5,80 (q, 1H, J - 6,4 Hz), 7,09 - 7,16 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H, J - 2,4 Hz) , 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,50 7,54 (m, 2H), 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C19H9O3CIF4) 395,0093, gevonden 395,0094.
10 Voorbeeld 293
TOU
15 II
A
20 6-Chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)-25 ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 0,502 g (1,161 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 67 mg (0,060 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 22 mg (0,116 mmol) koper(I)jodide, 10 ml ontgast tolueen, 0,484 30 ml (3,48 mmol) ontgast TEA en 0,199 ml (1,74 mmol) 3-fluorfenylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,440 g 35 (89 %) kristallijne vaste stof op te leveren: rH NMR (CD-
Cl3/ 400 MHz) 1,35 (t> 3H, J = 6,8 Hz), 4,28 - 4,37 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,18 · (d, 1H, J = 2,4 Hz) ,, 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1025844-
462 . I
2H), 7,44 (d, 1H, J - 2,8 Hz), 7,63 (s, 1H) ; MS (ES+) 425 I
(M+l, 100). I
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]- I
5 2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan 0,440 g (1,036 mmol) ethyl-6-chloor-8-[(3- I
fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat werd 5,2 ml oplosmiddelmengsel THF/Et0H/H20 I
(7:2:1) toegevoegd, gevolgd door 65 mg (1,55 mmol) LiOH- I
10 H20. Het mengsel werd 2 uur bij 60 °C geroerd. Het mengsel I
werd geconcentreerd, verdund met water en aangezuurd met I
0,5 N HC1. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met gebruik- I
making van omgekeerdefase-chromatografie om 0,387 g (94 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR (CD-
15 Cl3/400 MHz) 5,79 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,04 - 7,09 (m, I
1H), 7,21 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, I
1H, J = 2,4 Hz), 7,84 (s, 1H); MS (ES+) 397 (M+l, 100); I
HRMS (ES-) m/z ber. voor (C19H9O3CIF4) 395,0093, gevonden I
395,0092. I
20 I
Voorbeeld 294 I
O I
y’Sr'CF, I
11 I
30 ó I
Ethyl-6-chloor-8-(fenylethynyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-caxboxylaat I
35 I
Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 267 mg I
(0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg I
1025844- I
’ · ' . I
463 I
(0,4 62 mmol) koper (I) jodide, . 40 ml ontgast tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgast TEA en 0,762 ml (6,94 mmol) fe-nylacetyleen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd ge- 5 concentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 1,648 g (88 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,27 - 4,39 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J - 6,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10 7,34 - 7,37 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,51 - 7,55 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 407 (M+l, 100); MS (EI) 406 (M+, 39), 337 (100), 309 (45).
Voorbeeld 295 15
O
y'Sr'CFs
20 II
Φ 25
Ethyl-6-chloor-8-[(4-methylfenyl)eth3nayl]“2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 30 Aan 2,000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgast tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgast TEA en 0,880 ml (6,94 mmol) 4- 35 ethynyltolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 1,193 g 1025844-
464 I
(61 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR
(CDC13/ 400 MHz) 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,36 (s, 3H), I
4,28 - 4,37 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J * 6,8 Hz), 7,14 - 7,17 I
(m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H); MS (ES+) 421 I
5 (M+l, 100); MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100), 323 (49). I
Voorbeeld 296 I
O I
10 I
11 I
, φ
F I
Ethyl-6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan 2,000 g (4,624 inmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 267 mg I
(0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg I
25 (0,462 mmol) koperfl)jodide, 40 ml ontgast tolueen, 1,930 I
ml (13,87 mmol) ontgast TEA en 0,833 ml (6,94 mmol) 1- I
ethynyl-4-fluorbenzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedu- I
rende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel I
werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd I
30 met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om I
1, 804 g (92 %) geel-bruine kristallijne vaste stof op te I
leveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 1,35 (t, 3H, J - 7,2 Hz), I
4,27 - 4,39 (m, 2H), 5,82 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,02 - 7,08 I
(m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J - 2,4 I
35 Hz), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (ES+) 425 (M+l, I
100); MS (EI) 424 (M+, 34), 355 (100), 327 (55). I
1025844- I
465
Voorbeeld 297
O
c'YYv0^ 5
II
10
Ethyl-6-chloor-8-(3-methylbut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carboxylaat
Aan 2/000 g (4,624 mmol) ethyl-6-chloor-8-jood-2-15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 267 mg (0,231 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 88 mg (0,462 mmol) koper(I)jodide, 40 ml ontgast tolueen, 1,930 ml (13,87 mmol) ontgast TEA en 0,473 ml (6,94 mmol) 3-methyl-l-butyn toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de 20 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 1,573 g j
(91 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR . I
(CDC13/ 400 MHz) 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,34 (t, 3H, J j 25 = 7,2 Hz), 2,80 (septet, 1H, J =6,8 Hz), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H); MS (ES+) 373 (M+l, 100); MS (El) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35).
1025844-
466 I
Bereiding yam Wanghars-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethvl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat. I
5 c,mr1°H τ I
y^iT^CFs DMA, CS2CO3 y^o^CF3 I
I I I
10 I
Aan een suspensie van 53 g (63,6 inmol) broom-Wanghars I
(4-(broommethyl)fenoxymethylpolystyreen, NovaBiochem cat # I
01-64-0186, 1,20 raeq/g) in 1 1 watervrij diraethylacetamide I
werden 31,1 g (95,5 mmol) cesiumcarbonaat en 38,62 g (95,5 I
15 mmol) 6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur toegevoegd. Men liet de oplossing gedurende de I
nacht bij kt roeren. Het mengsel werd gefilterd en de hars I
werd driemaal gewassen met elk van DMF, MeOH en CH2CI2. De I
opgevangen hars werd aan de lucht gedroogd om 73,75 g I
20 geel-witte hars op te leveren. De harsbelading werd be- I
paald met directe-splitsing-NMR door behandeling van 73,4 I
mg hars met 1,00 ml 5,85 M oplossing van hexamethyldisi- I
loxaan in CDCI3/TFA (1:1) . Na 1 uur werd het filtraat op- I
gevangen en de hars werd driemaal gewassen met een minima- I
25 le hoeveelheid CDC13. De gecombineerde filtraten werden I
met NMR geanalyseerd om de belading en analyse van de hars I
op te leveren: Directe-splitsing ^ NMR belading 1,071 I
meq/g; XH NMR (CDC13 + TFA/ 400 MHz) 5,79 (q, 1H, J - 6,6 I
Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,81 (m, 2H). I
30 I
1025844- I
467
Bereiding van 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbon zuren door middel van Suzuki-koppelinqen 0 o
5 avyvxl'jJ DR-BiOHb.PdiPPhak «i II
K2C°3i DMF C °H
SsT‘° cf3 2)TFA, CH2CI2 y^X'CFs
I R
10
Voorbeeld 298
C,WVC00H
F
20 6-Chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur
Bereiding van 6-chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluor-25 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. .
Aan 0,400 g (0,428 mmol) Wanghars-6-chloor-8-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 50 mg (0,043 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O), 0,180 g (1,285 mmol) 4-fluorfenylboronzuur, 0,857 ml K2CO3 (2 M 30 ontgas te opl.) en 4 ml ontgast DMF toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd 18 uur naar 100 °C verwarmd. Het reactie-mengsel werd overgebracht en als volgt gewassen: DMF (5x), . H2O (5x), MeOH (5x) en CH2CI2 (5x) . De hars werd 30 minuten met 2 ml (TFA:CH2Cl2, 1:1) behandeld. Het filtraat werd op-35 gevangen en de behandeling werd herhaald. De hars werd met CH2CI2 (2x) gewassen en alle filtraten werden gecombineerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,055 g 1025844-
468 I
(34 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: *H NMR I
(CDCI3/ 400 MHz) 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,10 - 7,15 (m, I
2H) , 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), I
7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,90 (s, 1H) ; MS (ES+) 373 (M+l, I
5 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C17H9O3CIF4) 371,0093, ge- I
vonden 371,0067. I
Bereiding van 6-chloor-8-ary1-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuren met een Parallele Werkwijze I
10 I
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo- I
als hiervoor is beschreven voor'6-chloor-8-(4-fluorfenyl)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met gebruikma- I
king van parallelle bereidingsapparatuur en werden naar I
15 behoefte gezuiverd door middel van omgekeerdefase- I
chromatografie. I
Tabel 6: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 6-chloor-8-aryl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
20 carbonzuren die zijn bereid met parallelle bereidingswerk- I
wijzen. I
Tabel 6 I
25 j? I
c'YYt 0H I
ySr'CFa I
R I
1025844- I
469
Voorbeeld LC MES (ES+) BKMS % Zuiver- %_ Op- _(min.)___heid_brengst 298 _2,391 373_371,0067 100__34_ 299 _2,705 407 404,9710 100_25_ 300 _3,055 423 420,9372 100_44_ 301 _ 2,960 423_420, 9399 100_38_ 302 _2,389 373 371,0084 100_34_ 303 _2,631 389 386, 9831 100_37_ 304 _ 2,478 369_367,0361 100_36_ 305 _2,594 369_367,0321 100_38_ 306 _2,604 369_367,0303 100_33_ 307 2, 674 423_421,0025 100_40_ 308 _2,742 423 421,0016 100_43_ 309 _2,582 399_397,0485 100_18_ 310 _2, 809 439_437, 0014 100_37_ 311 _2,070 380_378,0154 ,100_24_ 312 2,051 383 381,0119 100_14__ 313 _2,585 399 397,0439 100_4_ 314 _3,3552 399_397,0470 100_11_ 315 2,040 383_381,0160 100_15 316 _3,059 491 489,0095 100_32_ 317 _ 2,1682 356_354,0106 100 6_ 318 2,448 423_421,0026 100_11 319 _2,860 415 _100 22 __ 320 _2,389 401_ 399,0082 100_19_ 321 [2,100 380 |378,0138 |l00 [23 1025844-
470 I
Voorbeeld LC MS (ES+) HRMS % Zuiver-%_Op- I
_(min.)____heid brengst I
322 _1,215 356_354,0174 100 18 I
323 2,501 391_388,9970 100 39_ I
. 324_1,718 399_397,0072 99 3 I
325 _2,860 383_381,0519 100_28_ I
326 _3,030 397_395,0640 100 15_ I
327 _3,239 411_ 409,0766 100_38_ I
328 3,5822 383_381,0549 100_38 I
329 3,3292 414_412,0220 100 43_ I
330 _3,808 431_429,0453 100 36_ I
331 _4,0552 411_409,0775 100_41_ I
332 _3,382 419_416,9866 100_20_ I
333 3,0062 397_395,0312 100_34_ I
334 _ 3,6612 383_381,0509 100 42_ I
335 _3,519 387_385,0288 100__38_ I
336 _2,3272 384_ 384,06433 100_20_ I
337 _3,2102 413_411,0242 100 18_ I
338 _ 3, 6192 383 381,0498 100 40 I
339 _2,5292 428_428,04973 100 13_ I
340 _ 2, 6402 385_383,0324 100_Γ7_ I
341 _1,295 384_384,06433 92_5_ I
342 _1,7552 371_369,0152 100_4_ I
343 _2,461 439_437,0397 100_22_ I
344 _2, 0072 394_392,0304 100_1_ I
345 _3, 0832 413_411,0199 100 30_ I
346 _3, 9032 403_400,9926 100 39_ I
347 2, 8582 425 423,0201 100 9_ I
348 _2, 6562 399_397,0095 100_4_ I
349 _3, 6432 387_382,0242 100_31_ I
|350 [3, 0992 |445 [443, 0473 |l00 [4 I
1025844- I
471
Voorbeeld LC MS (ES+) HRMS % Zuiver-%_Op- _ (min.)__··' '__ heid_brengst 351 _ 2,6092 412 412,05533 100_12_ 352 _ 3,7992 439 436, 9999 100_4_ 353 _ 2,8242 427 425,0346 100__5_ 354 3,0692 397 395,0280 100_11_ 355 3,3222 403 - _10Ö_27_ 356 3,6232 399 397,0442 99_58_ 357 4,2292 411 409,0797 100_35__ 358 2,6702 448_465,04914 100_13_ 359 _3,495 427 425,0360 100_33_ 360 _2,5902 412 425,0588 100_18_ 361 _ 3,9712 447 _445,0463 100_18_ 362 _3,6712 413 - 411,0573 100_23 363 _ 1,8952 370_368,0321 100 15_ 364 3,2682 361 _358,9743 100_3_ 365 _ 3,2602 400 398,0000 100_39_ 366 _ 1,9422 370_370,04623 100_25_ 367 2,4932 398 398,08033 100_34_ 368 _3,5532 427_425,0385 100_30_ 369 |2,4882 |428 [428,05303 |l00 |l6 1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd weer die is bepaald met een lineaire gradiënt 5 van 40 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijdstip = 0 min. tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. HRMS geeft het waargenomen molecuulion (M-H) door hogeresolutie massa-spectrometrie in electröspray-negatieve modus weer. % Zuiverheid werd bepaald met ELS-detectie. 2 LC geeft de chro-10 matografische retentietijd weer die is bepaald met een lineaire gradiënt van 5 % acetonitril in 0,1 % TFA/water op tijdstip = 0 min. tot 95 % acetonitril bij 4,5 min. 3 Electrospray-positive modus, M+l ion. 4 Electrospray-positieve modus, M+NH4 ion.
15 1025844- Η
472 I
Voorbeeld 319 I
°ν^νοοοΗ I
5 S^O^CF3 I
S I
10 y) I
6-Chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
15 Bereiding van 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster dat I
werd verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze werd I
gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase- I
chromatografie om 0,039 mg (22 %) gele kristallijne vaste I
20 stof op te leveren: XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 1,36 (t, 3H, J I
= 7,2 Hz), 3,00 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 5,68 (q, 1H, J = 6,8 I
Hz), 7,22 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,34 - 7,41 (m, 5H), 7,81 I
(s, 1H); MS (ES+) 415 (M+l, 100). I
25 Voorbeeld 323 I
c'vVVCOOH I
T’St'CF, I
30 I
35 6-Chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
1025844- I
473
Bereiding van 6-chloor-8-(3,5-difluorfenyl)-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster dat werd verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-5 chromatografie om 0,066 mg (39 %) gele kristallijne vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 5,69 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6,82 - 6,87 (m, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,91 (s, 1H); MS (ES-) 389 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor 10 (C17H8O3CIF5) 388,9998, gevonden 388,9970.
Voorbeeld 335
CIv^^^^COOH
15 XJL JL
20 * 6-Chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 25 Bereiding van 6-chloor-8-(3-fluor-4-methylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromëen-3-carbonzuur. Het monster dat werd verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,079 g (38 %) gele kris- 30 tallijne vaste stof op te leveren: ΧΗ NMR (CDC13/ 400 MHz) 2,32 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13 - 7,16 (m, 2H), 7,25 - 7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J - 2,4
Hz), 7,89 (S, 1H); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (CieHnÖsClF*) 385,0249, gevonden 385,0288.
35 1025844-
474 I
Voorbeeld 334 I
CIvy^Y^COOH I
5 CF3 I
10 I
6-Chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
Bereiding van 6-chloor-8-(4-fluorfenyl)-2-(trifluor- I
15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster dat werd
verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze (0,536 I
mmol schaal) werd gezuiverd met gebruikmaking van omge- I
keerdefase-chromatografie om 0,087 g (42 %) gele kristal- I
lijne vaste stof op te leveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) I
20 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,70 (q, 2H, J - 7,6 Hz) , 5,68 I
(q, 1H, J =6,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,27 - 7,29 I
(m, 2H), 7,36 (d, 1H, J « 2,4 Hz), 7,39 - 7,41 (m, 2H), I
7,82 (s, 1H); MS (ES+) 383 (M+l, 100), HRMS (ES-) m/z ber. I
voor (C19H14O3CIF3) 381,0500, gevonden 381,0509. I
25 I
Voorbeeld 346 I
g,yyycooh I
30 CP3 I
Cl I
35 I
6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
1025044- I
475
Bereiding van 6-chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster dat werd verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze (0,536 mmol schaal) werd gezuiverd met gebruikmaking van 5 omgekeerdefase-chromatografie om 0,085 g (39 %) gele kris-tallijne vaste stof op te leveren: *H NMR (CD30D/ 400 MHz) 2,36 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,28 - 7,29 (m, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 3H), 7,75 (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor 10 (C18H11O3CI2F3). 400,9954, gevonden 400,9926.
Voorbeeld 356
clV^Vx^ïV'COOH
15 (I X. 1 yx/XFa
20 /O
6-Chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-c&rbonzuur 25 Bereiding van 6-chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster dat werd verkregen uit de parallelle bereidingswerkwijze (0,536. mmol schaal) werd gezuiverd met gebruikmaking van omgekeerdefase-chromatografie om 0,124 g (58 %) gele kris- 30 tallijne vaste stof op te leveren: XH NMR (CD3OD/ 400 MHz) 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 5,74 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 6,92
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,29 (m, 4H), 7,76 (s, 1H); MS
(ES+) 399 (M+l, 100); HRMS (ES—) m/z ber. voor (Ci9H1404ClF3) 397,0449, gevonden 397,0442.
35 1025844-
476 I
Parallelle bereiding van een verbindingsbibliotheek met I
substituties op de 6 en 7-positie I
5 rAao^cf3 I
X * H of Cl I
R «= zoals beschreven . I
10 (Bereiding van Tussenproducten en Bereiding van Voorbeel- I
den 370 - 483) I
Bereiding van ethyl-6-ehloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)- I
\ 2H-chromeen-3-carboxylaat I
15 I
. COjEt
hexsnethyieen- *—/ O I
ατι .t* . αγγΕΗο^_I
F^^OH CH3SO3H F'"*s^S>H K2C°3. DMF F^^^O^CFg I
20 I
Stap 1. Bereiding van 5-chloor-4-£luor-2-hydroxybenzalde- I
hyde. I
Aan het 4-chloor-3-fluorfenol (25 g, 171 inmol) werd I
methaansulfonzuur (130 ml) toegevoegd en het mengsel werd I
25 geroerd bij kt. Een ijs/water-bad werd gebruikt om de tem- I
peratuur van het geroerde mengsel op 10 °C te brengen. Me- I
thyleenamine (47,8 g, 341 inmol) werd portiegewijs toege- I
voegd in scheppen van 3 gram om de vaste stof te kunnen I
laten oplossen en de temperatuur lager dan 40 °C te hou- I
30 den. De toevoeging was voltooid na 90 minuten. - WAARSCHU- I
WING: Als de toevoeging te snel wordt uitgevoerd zal de I
vaste stof exotherm reageren met het zuur en ontleden. Het
mengsel werd naar 100 °C verwarmd. Bij 70 °C werd een ver- I
andering in de kleur van het reactiemengsel opgemerkt en I
35 werd een vaste stof gevormd. Toen de temperatuur van 100 I
°C was bereikt werd de verwarmingsmantel verwijderd en I
liet men het mengsel koelen tot kt. Het reactiemengsel
werd in 1 1. ijswater gegoten en driemaal geëxtraheerd met I
1025844- I
477
CH2CI2. Dé gecombineerde extracten werden gefilterd door een silicaprop (4,5 x 9 cm), gewassen met extra CH2CI2 en geconcentreerd om een ruwe gele vaste stof op te leveren. Kugelrohr-destillatie (100 mtorr, 60 eC) leverde 18,06 g 5 (60,6 %) witte vaste stof op: XH NMR (CDC13) 6,79 (d, 1H, J
= 10,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J =7,9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz) .
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluor-10 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan de aldehyde (17,46 g, 100 mmol) uit Stap 1 in 25 ml DM F werd K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, naar 70 eC verwarmd en behandeld met ethyltrifluorcrotonaat (22,4 ml, 150 mmol). Na 2 uur werd 15 het mengsel werd mengsel naar 95 °C verwarmd. Na een totaal van 4 uur werd 16 ml extra ethyltrifluorcrotonaat toegevoegd en liet men het mengsel 4 uur bij 95 eC roeren èn vervolgens 12 uur bij kt. Volgens LCMS was de reactie voltooid. Dit mengsel werd met 300 ml 1 N HC1 behandeld en 20 viermaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde extracten werden gefilterd door silica (4,5 x 6 cm) en de silicaprop werd gewassen met extra CH2CI2. De extracten werden geconcentreerd, de ruwe vaste stof werd fijngemalen met koude methanol, de vaste stof werd opgevangen en aan de 25 lucht gedroogd om 19,1 g geelbruine vaste stof op te leveren. De moedervloeistoffen werden geconcentreerd, opgelost in CH2CI2 en gefilterd door een nieuwe silicaprop volgens dezelfde benadering als hierboven om een tweede hoeveelheid van 4,1 g vaste stof op te leveren. De moedervloei-30 stoffen werden met H20 verdund en de vaste stof werd opgevangen om een derde hoeveelheid van 3,16 g vaste stof op te leveren. De totale opbrengst was. 26,36 g (81,2 %). De eerste en tweede hoeveelheid waren >95 % volgens lH NMR. De derde hoeveelheid was >90 % zuiver: 1H NMR (CDCI3) 1,35 35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,33 (m, 2H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7
Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,63 (S, 1H) . 19F NMR (CDCI3) -78,9 (d, 3F, J = 6,7 Hz), -106,7 (t, 1F, J = 8,7 Hz). 13C NMR (CDC13) 14,2, 61,7, 70,9 (q, 1025844-
478 I
C2, J = 33,3 Hz) , 105,5 (d, C8, J = 25,5 Hz) , 114,9 (d, J I
= 18,7 Hz), 116,4, 117,1, 123,1 (q, CF3, J = 287,2 Hz), I
130,4 (d, J = 1,5 Hz), 134,9 (d, J = 1,9 Hz), 152,9 (d, J I
= 11,4 Hz), 160,1 (d, C7, J = 255,2 Hz), 163,4 (C=0); MS I
5 (ES+) 325 (M+l, 100). I
Bereiding van 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuren I
10 U I
C,mC02Et 1)R0H,K2C03 ^ I
2) LiOH I
R I
15 I
Voorbeeld 370 I
γ.%
Cl I
6-Chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur I
25 I
Stap 1. Bereiding van ethyl~6-chloor-7"(2-chloor-4,5-dime- I
thylfenoxy)-2^(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan 325 mg (1,0 iranol) ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(tri- I
fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 2,5 ml DMF wer- I
30 den 172 mg (1,1 mmol) 2-chloor-4,5-dimethylfenol en 193,5 I
mg (1,4 mmol) kaliumcarbonaat toegevoegd. De suspensie I
werd in een afgesloten flesje bereid en in een aluminium I
verwarmingsblok geplaatst die met een schudapparaat was I
uitgerust. Het aluminiumblok werd 16 uur naar 110 °C ver- I
35 warmd. Nadat men het flesje liet koelen werd het mengsel I
behandeld met 10 ml water en 2 ml diethylether. De organi- I
sche laag werd verwijderd en de waterige laag werd twee- I
maal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde orga- I
1025844- I
479 nische extracten werden gefilterd door 5 g silica en de silica werd gewassen met 10 ml diethylether. De filtraten werden geconcentreerd onder een stroom van N2 om een ge-broken-wittè stof op te leveren, die in de volgende stap 5 werd gebruikt zonder verdere zuivering: XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 1,36 (t, 3H, J ·' 7,2 Hz), 2,25, (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 6,27 (s, 1H), 6,93 (2, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3/ 300 MHz) -78,9 (d, 3F, J = 6,2 Hz).
3.0
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethyl-fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan het geconcentreerde product van stap 1 in een geschikt flesje werden 400 mg ( inmol) lithiumhydroxidemono-15 hydraat, 3 ml water, 2 ml methanol en 7 ml THF toegevoegd. Het flesje werd afgesloten, in een aluminium verwarmings-blok geplaatst en het blok werd 30 min. naar 100 °C verwarmd. Nadat men het flesje naar kt liet koelen werd het mengsel behandeld met 5 ml 1 N HC1 en 2 ml diethylether. 20 De organische laag werd verwijderd en de waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met diethylether. Gecombineerde organische extracten werden door verdamping van het oplosmiddel onder een stroom van N2 geconcentreerd, gevolgd door concentreren in vacuüm om 150 mg (34,6 %) gele vaste 25 stof op te leveren: XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 2,26 (s, 3H), 5,64 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3H (s, 1H), 11,28 (hs, 1H); MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0048.
30
Bereiding van 6-chloor-7-agyloxly-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met een Parallele Werkwijze
De volgende Voorbeelden in Tabel 2 werden bereid zo-35 als hiervoor is beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met gebruikmaking van parallelle bereidingsap-paratuur waarbij elke reactie op 0,5 of 1,0 mmol schaal 1025844-
480 I
werd uitgevoerd. Producten werden naar behoefte gezuiverd I
met omgekeerdefase-chromatografie (C18 kolom, 40 mm bin- I
nendiameter x 100 mm, gradiënt CH3CN/ 0,1 % TFA in H2O. I
5 Tabel 7: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens en I
HPLC retentietijd voor 6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren die zijn bereid met pa- I
rallelle bereidingswerkwijzen. 1 I
10 Tabel 7 I
c,^v^COOH I
R'0^s^'O^CF3 I
15
Voorbeeld LC_(ret. ÜS (ES+) % Zuiverheid» Opbrengst I
_tijd)_______I
370 _4,304_433 95_ 34,6_ I
371 _3,581_399 §9_76,1_ I
372 _3,377_417 99 79,1_ I
373 _3, 636 419 99 78,0_ I
374 _3,793_453_____99_79,1_ I
375 _3,704 413 83 71,7_ I
376 _3,555_399 95 82,5_ I
377 _3,38 385__99 80,2_ I
378 _3,587_399 [94_ |77,2_ I
>025844a I
481
Voorbeeld LC (ret.MS (ES+) % Zuiverheid % Opbrengst _tijd)_____ 379 _3,363_385 99_68,8 _ 380 2,295_414 94_68,7_ 381 3,888 445_99 , 40,3_ 382 _3,837 425 94_82,1__ 383 _3,768 413_91_81,9__ 384 _3,748 4532 85_62,2_ 385 _3,712 413_94_ 70,1 .
386 _ 3,736_413 94_82,6_ 387 _3,829 427 94_75, 9_ 388 _3,525_4633 99 _76,9_ 389 _3, 868 427_96_85,1_ 390 _3, 666 411_96_76,3__ 391 _ 3,111 389 99_ 67,0_ 392 _3,347_385_94_ 70,5_ 393 2,216_436 99_13,1_ 394 2, 996 _406_91_49,8_ 395 _3,305 415_99_68,3 396 _ 2,801 386_93_45,8 397 _1,895_386_99_ 48,7 398 _3,812_443_99_68,6_ 399 3,151_389_97_60, 6__ 400 _ 2, 964 415_99_64,3 _ 401 3,024_ 389 99 _62,1 402 2, 811__431_99_63,0 403 _3,669 477__99_58,6 404 3,227 435 99 61,1_ 405 _3,376 403_99_69,9 406 3,558 451 _97_54,6 407 |3,8 2 5 [433 [92 \l2,b 1025844-
482 I
Voorbeeld LC_(ret.MS (ES+) % Zuiverheid % Opbrengst I
_tijd)_____I
408 _3,631_419 95 66,7_ I
409 _3,345 403_95_68,3_ I
410 _ 2,717_4503_99_ 52,4_ I
411 3,099_407_99_67,9_ I
412 _3,893_433_99_70^_ I
413 _3,501 439 99_62,2_ I
414 _3,956_6052 99_ 67,8 I
415 _3,691_527^_93 71,1 I
416 _3,25_ 4493__99_61,3 I
417 _3,809 475_99_53,6_ I
418 _3,651_439_99_64,3_ I
419 _3,71_ 4993_99_59,5_ I
420 _3,328_4673 99_70,2_ I
421 _ 3,317 _4673_99 _53, 9_ I
422 _3,317 4853 91 _74,6_ I
423 _3,587 4532 99_0^0_ I
424 _2,78_426 99_0/0_ I
425 _3,069_430_99_0/)_ I
426 _3,893_422_77 _ 2,7_ I
427 3,878 436_74_1/7_ I
428 _3,506_512 95 _7,4 I
429 _3,319_421 91 2,0_ I
430 _2,838_406 89_17,3_ I
431 _ 3,312_4503 95_16,0_ I
432 _3,836_490_92 _4^_ I
433 _ 3,33 423_99_36, 9_ I
434 _3, 993_427_99 _21,6_ I
435 _3,885_413 99 27,2_ I
|4 36 |3,516 [473 f74 127,0 I
1025844- I
483
Voorbeeld LC_(ret. MS (ES+) % Zuiverheid % Opbrengst _ tijd)_____ 437 _ 3, 4 69 423 99_33,6_ 438 _3,136_407 99_41,7_ 439 3, 445_457 99_40,7_ 440 _3,334 403_99_34,5_ 441 _3,651_399 99 28,5_ 442 3, 674 419 99_23,6_ 443 _3,582 4673_99_37,7 _ 444 _3,433 403_99_36,1_ 445 _3,74 473 . 99_18,4_ 446 3,858 461_99_31,5_ 447 _3, 957 481_99_28,7_ 448 3, 151_4295 99_33,6_ 449 _ 3,88_511_99_31,5 450 _ 3,739_4836_99_38,6_ 451 _3,837_413 99_ 21,1_ 452 3, 981_4633 99 38,3 453 _3,778_419_99_35,1_ 454 _3, 86 399_99_31,7 455 4,379 489_99_37,9_ 456 _4,308 481_99_33,0_ 457 _ 4,37 _439 99_30,5_ .
458 _3, 817 441_99__ 27,8_ 459 4,056_413 99_ 38,1_ 460 _ 3,54_415 99_26,8 _ 461 _ 2,815_415 99_37,4_ 4 62_ 4,267 _427_99 26,9_ 463 _4,379 _ 441_99_33,7 464 3, 772 441 99_31,7_ 465 |2,97 |449 |99 |31,1 1025844-
484 I
Voorbeeld LC_(ret. MS (ES+) % Zuiverheid % Opbrengst I
_tijd)____I
466 _3, 606_4493_99_ 40,8_ I
467 _3,151_383_99_ 41,7_ I
[468 [2,516 [3838 |99 |29,6 I
1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving I
van de opgenomen gegevens. % Zuiverheid werd bepaald met I
ÜV bij 254 nm. 2 Weergegeven ion is de M+l van een CI3- I
5 cluster; (M+l, 100; M+3, 97) . 3 Weergegeven ion is de M+l I
van een CIBr cluster; (M+l, 77; M+3, 100). 4 Weergegeven I
ion is de M+l van een ClBr2-c.luster; (M+l, 44; M+3, 100) . 5 I
429 (M+l, 65), 397 (100). 6 Weergegeven ion is de M+l van I
een Cl2Br-cluster; (M+l, 61; M+3, 100). 7 383 (M-OCH3, I
10 100), gedetailleerde karakterisatie verkregen door ES-, *H I
NMR en HRMS (zie hieronder). 8 383 (M-OH, 100), gedetail- I
leerde karakterisatie verkregen door ES-, XH NMR en HRMS I
(zie hieronder). I
15 Voorbeeld 395 I
20 I
6-Chloor-7- (4-ethoxyfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
25 Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- I
reidingswerkwijze (tabel 2) werd gezuiverd om 141,8 mg I
(68,3 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren; !H NMR I
(d6-aceton/ 400 MHz) 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,06 (q, I
2H, J = 7,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,38 (s, 1H), I
30 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 6,8 Hz), 7,64 I
(s, 1H), 7,85 (s, 1H); 19F NMR (d6-acetone/ 400 MHz) -79,4 I
(d, 3F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/ 100 MHz) 15,0, I
1025844- I
485 64,4, 71,5 (q, J = 32,7 Hz), 105,3, 115,5, 116,6, 117,5, 122,2, 124,5 (q, J = 287,1 Hz), 131,6, 136,1, 148,8, 153,7, 157,5, 158,6, 163,3; MS (ES-) 413 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C19H13CIF3O5) 413,0398, gevonden 5 413,0396.
Voorbeeld 432 ;co;,
1¾. JLJ
ΝΤγ 15 CF3 6-Chloor-2-(trifluormethyl)-7-{[8-trifluormethyl)-chinoline-4-yl]oxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur 20 Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 11,7 mg (4,8 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: lH NMR (d6-aceton/ 400 MHz) 5,93 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, 25. J ** 7,4 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,65. (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 19F NMR (d6-aceton /400 MHz) -60,9 (s, 3F), -79,3 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES-) 488 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C2iH9C1F6N04) 488,0119, gevonden 488,0112.
30
Voorbeeld 443 '/yv Cl^r^^COOH 35 6-Chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 1025844-
48 6 I
Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- I
reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 56,8 mg I
(28,5 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: *H NMR I
(d6-aceton/ 400 MHz) 1,22 (t, 3H, J - 7,6 Hz), 2,66 (q, I
5 2H, J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 6,45 (s, 1H), I
7,04 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 I
(s, 1H), 7,88 (s, 1H); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HR-MS (ES- I
) m/z ber. voor (C19H13CIF3O4) 397,0449, gevonden 397,0484. I
10 Voorbeeld 444 I
F I
ci^rrCOOH I
15 ^Y^'O'^^'O'^'CFs I
6-Chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
20 Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- I
reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 72,7 mg I
(36,1 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: XH NMR I
(d6-aceton/ 300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 I
Hz), 6,53 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,43 (t, I
25 1H), 7,75 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); MS (ES-) 401 (M-l, 100); I
HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; CieHioClF40«) 401,0198, ge- I
vonden 401,0187. I
Voorbeeld 454 I
30 I I
C,NV^Vx:5i^C00H I
35 I
6-Chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
1025844’ I
487
Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be-reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 63,2 mg (31,7 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: *H NMR (CD3OD/ 300 MHz) 2,13 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,73 (q, 1H, 5 J =7,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, 1H); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (C19H13CIF3O4) 397,0449, gevonden 397,0419.
10 Voorbeeld 467 "°'ΎΐαΤ!Γϊε00Η 15 6-Chloor-7-[4-(methoxymethyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur Hèt monster dat werd verkregen uit de parallelle be-
20 reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 86,3 mg (41,7 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: lH NMR (d6-aceton/ 300 MHz) 3,39 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,57 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS
25 (ES-) 413 (M-l, .100); 'HRMS (ES-) m/z. ber.. voor (M-l; C19H13CIF3O5) 413,0398, gevonden 413,0443.
Voorbeeld 468 30 ΗΟ^γ^ 01 35 6-Chloor-7-[4-(methoxymethyl)£enoxy]-2-(tri£luoraethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur 1025844-
488 I
Het monster dat werd verkregen uit de parallelle be- I
reidingswerkwijze (tabel 2) werd geconcentreerd om 59,2 mg I
(29,6 %) gebroken-witte vaste stof op te leveren: *Η NMR I
(d6-aceton/ 300 MHz) 2,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,83 (q, I
5 1H, J = 7,0 Hz), 6,52 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 6,6 Hz), I
7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,92 (s, 1H); MS I
(ES-) 399 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; I
C18H11CIF3O5) 399,0242, gevonden 399,0267. I
10 Voorbeeld 469 I
0 I
ho'j1^YYiYvycooh I
15 . O O CF3 I
7- [4- (2-Carboxyethyl) fenoxy] -6-chloor-2- (trifluormethyl) - I
2 H-chromeen-3-carbonzuur I
20 Met gebruikmaking van de tweestaps parallelle berei- I
dingsroute uit ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfenyl)- I
propionaat werd een mengsel van twëe bestanddelen verkre- I
gen. De twee producten werden gescheiden met omgekeerdefa- I
25 se-chromatografie {Cl8, 4 cm binnendiameter x 10 mm, 5 % I
tot 95 % gradiënt CH3CN/H20/ 0,1 % TFA) . Het minst tegenge- I
houden bestanddeel (analytische LC retentietijd = 3,40 I
min, ELS-zuiverheid > 99 %) werd in vacuüm geconcentreerd I
om 61,1 mg (27,6 %) witte vaste stof op te leveren: XH NMR I
30 (d6-aceton/ 400 MHz) 2,59 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,92 (t, I
2H, J = 7,6 Hz), 5,78 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 7,04 (d, 2H, J I
= 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J - 8,6 Hz), 7,66 (s, 1H) , 7,82 I
(s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/ 100 MHz) -79,2 (d, 3F, J = 6,8 I
Hz); MS (ES+) 443 (75 %, M+l), 465 (100 %, M+Na) ; MS(ES-) I
35 441 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C20H13O6CIF3) I
441,0347, gevonden 441,0347. I
1025844- I
0 489
Voorbeeld 470
No^s/AyJNi c,v^VCOOM
6-Chloor-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropy1)fenoxyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 10
Met gebruikmaking van de tweestaps parallelle berei-dingsroute uit ethyl-6-chloor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propionaat werd een mengsel van twee bestanddelen verkre-15 gen. De twee producten werden gescheiden met omgekeerdefa-se-chromatografie (Cl8, 4 cm binnendiameter x 10 mm, 5 % tot 95 % gradiënt CH3CN/H2O/ 0,1 % TFA) . Het meest tegengehouden bestanddeel (analytische LC retentietijd » 3,83
min, ELS-zuiverheid > 99 %) werd in vacuüm geconcentreerd 20 om 66,0 mg (29,0 %) witte vaste stof op te leveren: ^ NMR
(d6-aceton/ 400 MHz) 2,64 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,82 (s, 3H) , 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J - 8,6 Hz), 7,67 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) ; 19F NMR (d6-aceton/ 100 MHz) -79,5 25 (d, 3F, J = 7,7 Hz); MS (ES+). : 457 (M+l, 100); MS(ES-) 455 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C2iHi606ClF3) 455,0504, gevonden 455,0490.
Voorbeeld 471 30
Cl
CIv^A^^^COOH
35 5,6-Dichloor-7-(3-chloor-4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur 1025844-
I 490 I
I Aan 135 mg (0,32 mmol) 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 3 ml azijn- I
I zuur werd een overmaat (ongeveer 1 g) gasvormig chloor I
I toegevoegd. Nadat het gedurende de nacht werd geroerd, I
I 5 werd het mengsel toegevoegd aan 20 ml water. Het reactie- I
I mengsel werd driemaal geëxtraheerd met Et20, gedroogd en I
I geconcentreerd. Preparatieve omgekeerdefase-chromatografie I
I leverde 38 mg (24 %) gebroken-witte vaste stof op: *H NMR I
I (d6-aceton/ 400 MHz) 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,15 (q, I
I 10 2H, J = 7,0 Hz), 5,44 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,50 (s, 1H), I
I 7,05 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = I
I 9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,66 (s, 1H); 13C NMR I
I (d6-aceton/ 100 MHz) 14,9, 65,8, 77,7 (q, J = 31,5 Hz), I
I 106,6, 115,5, 117,1, 118,3, 120,1, 122,5, 123,3 (q, J = I
I 15 283,6 Hz), 124,0, 131,6, 149,4, 151,6, 152,8, 155,7, I
I 164,4; MS (ES+) 483 (M+l, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor I
I (C19H1306Cl3F3) 498,9724, gevonden 498,9712 (M-H+H20) . I
I Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2- I
I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
O I
X I i °Et I
25 I
ci I 1
1025844- I
Aan het mengsel van 1,5 g (4,61 mmol) ethyl-6-chloor- I
I 7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 1,04 I
I 30 g (6,44 mmol) 2-chloor-4-broomfenol en 0,89 g (8,76 mmol) I
I kaliumcarbonaat werd 10 ml watervrij DMF toegevoegd. Het I
I resulterende mengsel werd 5 uur naar 110 °C verwarmd. Na I
I koelen naar kamertemperatuur werd de reactie behandeld met I
I 150 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal ge- I
I 35 wassen met verzadigd natriumbicarbonaat en driemaal met I
I brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Nadat I
I de vluchtige stoffen werden verwijderd werd het residu ge- I
I zuiverd met een silicagelkolom met EtOAc/hexaan (1:9) om I
491 1.8 g (76,3 %) lichtgele vaste stof op te leveren: 1H NMR (CDC13/ 400MHz) 7,69 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,35 (m, 2H) , 5 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 511 (M+l, 60), 513 (M+3, 100); HRMS (EI) m/z ber. voor (Ci9Hi2BrCl2F304) 509,9248, gevonden 509,9274.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-fluor-4-broomfenoxy)-2-10 (trifluormethyl) -2H-chroxneen-3-carboxylaat
O
B,N^| clv|^Y^V^°Et 15 η^νΟ'Λν^Ο'ΛνΟΡ3
F
Volgens de algemene werkwijze voor ethyl-6-chloor-7-aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten werd 20 een opbrengst van 79 % voor de gewenste verbinding verkregen als een gele vaste stof: *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,63, (s, 1H), 7,39 (dd, J - 2,4 Hz, 10 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-25 MS (ES+) 496, 9;.(+2,-'100), 494,9 (M+l, 73); HRMS (EI+) m/z ber. voor (Ci9Hi2ClBrF404) 493, 9544, gevonden 493,9551.
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethy1)-2H-chromeen-3-carboxylaat
O
35 1025844-
492 I
Volgens de algemene werkwijze voor ethyl-6-chloor-7- I
aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten werd I
een opbrengst van 56 % voor de gewenste verbinding verkre- I
gen als een lichtgele vaste stof: ^H NMR (CDCI3/ 400MHz) I
5 7, 63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6 I
Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), I
6,28 (s, 1H), 5,63 (q, J « 7,2 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,15 I
(s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS(ES+) 538,9 (M+l, I
100), HRMS (EI) m/z ber. voor (C20H15CIF3IO4) 537, 9656, ge- I
10 vonden 537,9634. I
Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(2,5-diflTior-4- I
broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
15 ί ft I
Cl I
F I
20 I
Volgens de algemene werkwijze voor ethyl-6-chloor-7- I
aryloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaten werd I
een opbrengst van 56 % voor de gewenste verbinding verkre-
gen als een lichtgele vaste stof: XH NMR (CDC13/ 300 MHz) I
25 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 7,32 I
(s, 1H), 6,88 (dd, J = 8 Hz, J « 6,8 Hz, 1H), 6,47 (s, I
1H), 5,66 (q, J - 6,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,34 (t, J. - I
6,8 Hz, 3H) . I
1025844- I
493
Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueerd)fenyloxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met palladium- koppelingsreactiea 5 «3 l)B(R2)3,Pd(PPh3)4, l3 ΧγΗ ci γγ^οοοΕί k2co3,dmf ^V^O/Av^0^CF3 ' 2)Li0H/Et0H/H20 0 CF3 R Rl 1 X = I, Br 10 R,,R3 = H,F,C1,CH3
Voorbeeld 472
15 C,Np^Y'COOH
Cl 6-Chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-2 0 chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan het mengsel van 0,3 g (0,59 mmol, 1,0 eq) ethyl-25 6-chloor-7-(2-chloor-4-broomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat, 0,32 g (2,3 mmol) kaliumcarbonaat, 68 mg (0,059 mmol) tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) en 2,5 ml watervrij DMF onder stikstof werd 0,83 ml (0,83 mmol, 1,0 M in THF) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel 30 werd naar 110 °C verwarmd en 5 uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie was voltooid. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat. De resulterende organische fase werd driemaal gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Nadat 35 de vluchtige stoffen werdén verwijderd werd het residu gezuiverd met een silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan om 0,23 g (84,7 %) lichtgele vaste stof op te leveren. Het product werd direct in de volgende stap gebruikt.
1025844-
494 I
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)- I
2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De geïsoleerde lichtgele vaste stof (230 mg, 0,5 I
5 inmol) werd opgelost in 3 ml tetrahydrofuraan. Aan de re- I
sulterende oplossing werd een oplossing van 104 mg (2,5 I
mmol) lithiumhydroxide (LÏ0H.2H20) in 3 ml water toege- I
voegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resul- I
terende oplossing werd 1 uur bij 80°C verwarmd. LC-MS gaf I
10 aan dat de reactie was voltooid. De vluchtige stoffen wer- I
den verwijderd, het waterige residu werd verdund met water I
en daarna bij 0 °C aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH I
= 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat en I
gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering I
15 van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd met I
omgekeerdefase-HPLC om 90 mg (41 %) lichtgele vaste stof I
op te leveren: XH NMR (CDC13/ 300MHz). 7,83 (s, 1H), 7,40 I
(s, 1H), 7,37 (s, 1H) , 7,19 (d, J - 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, I
J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 2,71 (q, J = I
20 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), MS(ES+) 433,0 (M+l, I
100), MS(ES-) 431,0 (M-l, 100), HRMS (ES-) m/z ber. voor I
(M-H; C19H12CI2F3O4): 431,0059, gevonden: 431,0022. I
Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueerd)fenyloxy-2- I
25 (triflnormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren met een Paral- I
Iele Werkwijze I
De volgende Voorbeelden in Tabel X werden bereid zo-
als hiervoor is beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4- I
30 ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
met gebruikmaking van parallelle bereidingsapparatuur. I
Tabel 8: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 6-chloor-7-(gesubstitueerd)fenyloxy-2-(trifluor- I
35 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren die zijn bereid met pa- I
rallelle bereidingswerkwijzen. 1 I
1025844- I
495
Tabel 8 R3 R2v^\ CIv^^s^COOH Ri I „
Voorbeeld LC MS (ES+) %_Zuiver-% Opbrengst ____.___beid__ 473 _3,375_403_100_64_ 474 3,553_4Γ7_98 28_ 475 _ 3,420_421_95_56_ 476 _4,173_441 95_8_ 477 13,783 [413 |l00 \A9 ~| 1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving 10 van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische retentietijd weer in min. % Zuiverheid werd bepaald met UV-detectie bij 254 nm.
Voorbeeld 474 15
<>1*^ ClY^WCOOH F
20 6-Chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product werd bereid met gebruikmaking van de al-25 gemene parallelle bereidingswerkwijze die is beschreven voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur. Het monster werd gezuiverd met het Gilson omgekeerdefase-chromatografiesysteem om 18,7 mg (28 %) lichtgele vaste stof op te leveren: *H NMR 30 (CDC13, CD3OD/ 300 MHz) 1,16· (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,57 (q, 1025844-
496 I
2H, J = 7,5 Hz), 5,46 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), I
7,22 (d, 1H, J - 1,5 Hz), 7,30 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) ; MS I
(ES+) 417 (M+l, 100 ); LC-MS zuiverheid 99 % bij 3,553 I
min, (UV), 100 % ELSD; HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; I
5 C19H12O4CIF4) 415,0355, gevonden 415,0376. I
Voorbeeld 477 I
Cl V’V'VCOOH I
10 I I
6-Chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I
15 chromeen-3-carbonzuur I
Het product werd bereid met gebruikmaking van de al- I
gemene parallelle bereidingswerkwijze die is beschreven I
voor 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluorme- I
20 thyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Zuivering met omgekeerde- I
fase-chromatografie leverde 67,5 mg (49 %) lichtgele vaste I
stof op: XH NMR (CDC13, CD3OD/ 400 MHz) 1,26 (t, 3H, J - I
7,6 Hz), 2,15 (s, 1H), 2,65(q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,62 (q, I
1H, J = 3,2 Hz), 6,25 (s, 1H) , 6,91 (d, 1H, J - 8,4 Hz), I
25 7,07 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H)·, 7,67 I
(s, 1H); MS (ES+) 413 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % I
bij 3,779 min, (LTV en ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (Μ- I
1; C20H15CIF3O4) 411,0605, gevonden 411,0584. I
1025844- I
497
Bereiding van 6-chloor-7-(gesubstitueerd)fenyloxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren door middel van
Stille-reacties 5 R3 1)RSn(n-Bu)3.Pd(PPh3)4 R3
XriClYYYC00Et tOÏUeeP,110C>C R γΚ α γγ-γΟΟΟΗ 2) LiOH y^O'^v^S'O^CF3 R, R, X = I, Br 1Q R,,R3~H,F,C1,CH3
Voorbeeld 478
15 CIvy^y^VC00H
' 'yKr^cf^cF,· 20 6-Chloor-7- (4-e thyny 1-2 -methylf enoxy) -2- (trifluormethyl) - 2H-chromeen-3-carbonzuur
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxy-25 .laat.
Aan een oplossing van 0,28 g (0,52 mmol) ethyl-6-chloor-7-(2-methyl-4-jöodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 12 mg (0,0104 mmol) tetrakistri-fenylfosfinepalladium in 3,5 ml watervrij tolueen werd 168 30 μΐ (0,586 mmol) tributyl(ethynyl)tin toegevoegd. De resulterende oplossing werd naar 110 °C verwarmd en 3 uur geschud. LC-MS gaf aan dat de reactie was voltooid. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie afgeschrikt door de toevoeging van 20 % waterig ammoniumfluoride. Het pro-35 duet werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gescheiden en gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na het verwijderen van de vluchtige stoffen werden de residuen gezuiverd met silica- 1025844-
498 I
gel-chromatografie met EtOAc/hexaan (1:9). Het product I
werd in de volgende stap gebruikt. I
Stap 2. Bereiding van 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methyl- I
5 fenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het product van stap 1 (230 mg, 0,53 mmol) werd opge- I
lost 3 ml tetrahydrofuraan. Aan de resulterende oplossing I
werd een oplossing van lithiumhydroxide (111 mg, 2,6 mmol) I
in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml I
10 ethanol. De resulterende oplossing werd 1 uur naar 80°C I
verwarmd, LC-MS gaf aan dat de reactie was voltooid. De I
vluchtige stoffen werden verwijderd. Het residu werd ver- I
dund met water en bij 0 °C aangezuurd met verdund zoutzuur I
tot pH = 1.0. Het product werd geëxtraheerd met ethylace- I
15 taat en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na het I
verwijderen van de vluchtige stoffen werd het ruwe product I
gezuiverd met omgekeerdefase-HPLC. Het product werd ver- I
kregen als 70 mg (28,8 %) lichtgele vaste stof: XH NMR I
(CDCls/ 300MHz) 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 - 7,4Ö(m, I
20 2H), 6,93 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,66 (q, J - I
6,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), MS (ESI+) 409,0 I
(M+l, 100), MS(ES-) 407,0 (M-H, 100), HRMS (ES-) m/z ber. I
voor (M-H; C20H11CIF3Ó4) : 407,0292, gevonden: 407,0317. I
25 Voorbeeld 479 I
F I
Va ci-v^^^wcooh I
XCCXX I
30 O 0 CF3
F I
6-Chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
35 I
Volgens de algemene werkwijze die beschreven is voor
6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur werd een opbrengst van 35,8 % I
1025844- I
499
voor het product verkregen als een lichtgele vaste stof: *H NMR (CD3OD/ 300MHz) 7f70 (s, 1H), 7,37 - 7,32(m, 2H) , 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,69 (q, J - 6,3 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H); MS (ES+) 430,9 (ft+1, 100); HRMS
5 (ES-) m/z ber. voor (M-l: CigHvClFsO^) 428,9948, gevonden 428,9902.
Voorbeeld 480
10 C,NY,V<:V COOH
6-Chloor-7- (2-methyl-4-vinylfenoxy) -2- (trifluormethyl) -2H-15 chromeen-3-carbonzuur
Volgens de algemene werkwijze die beschreven is voor 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als 20 161,7 mg (31 %) lichtgele vaste stof: XH NMR (CD3OD/ 300 MHz) 2,21 (s, 3H), 5,27 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,77 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 17,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H, J - 0,9 Hz, 8,1
Hz), 7,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H); MS(ES+) 411 25 (M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,605 min. (UV en ELSD) ; HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C20H13O4CIF3) 409,0449, gevonden 409,0447.
Voorbeeld 481 30 γ,ανγγοοοπ
Cl 6-Chloör-7-(2-chloor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromerie-3-carbonzuur 35 1025844-
500 I
Volgens de algemene werkwijze die beschreven is voor I
6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als I
157.5 mg (27 %) lichtgele vaste stof: *H NMR (CD3OD/ 300 I
5 MHz) 5,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J * 6,9 Hz), I
5,84 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 6,33 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H, J - I
11,1 Hz, 17,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (dd, 1H, I
J - 2,1. Hz, 6,3 Hz), 7,54 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H, J = 2,1 I
Hz), 7,79 (s, 1H); MS (ES+) 432 (M+l, 100); LC-MS zuiver- I
10 heid 100 % bij 3,539 min. (ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z I
ber. voor (M-l; Ci9Hi0O4Cl2F3) 428,9903, gevonden 428,9895. I
Voorbeeld 482 I
F I
15 I
F I
2 0 6-Chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carbonzuur I
Volgens de algemene werkwijze die beschreven is voor I
6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I
25 2H-chromeen-3-carbonzuur werd het product verkregen als I
190.5 mg (37 %) lichtgele vaste stof: *Η NMR (CD3OD/ 300 I
MHz) 5,48 (d, 1H, J » 11,1 Hz), 5,81 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, I
J 17,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J - 5,7 Hz, 9 I
Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,71 I
30 (dd, 1H, J * 6,3 Hz, 9,9 Hz), 7,83 (s, 1H); MS (ES+) 433 I
(M+l, 100); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,493 min. (ÜV en I
ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C19H9O4CIF5) 431,0104, I
gevonden 431,0099. I
1025844- I
501
Voorbeeld 483
CIv^^^pCOOH
5 ^Y^o'^^'O'^'CFj 6- Chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 10 Bereiding van 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Een oplossing van 0,34 g (0,63 mmol) ethyl-6-chloor- 7- (2-methyl-4-joodfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carboxylaat en 68 mg (0,76 mmol) koper(I)cyanide in 4 ml 15 watervrij dimethylformamide werd gedurende de nacht bij 130 °C geroerd. LC-MS gaf aan dat de reactie was voltooid. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie in 100 ml ethylacetaat gestort. De organische oplossing werd daarna driemaal met 30 % waterige ethyleendiamine-oplossing ge-20 wassen om koper te verwijderen, daarna gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na het verwijderen van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd met een silicagelkolom met 1:9 EtOAc/hexaan. De verkregen verbinding (0,14 g, 0,32 mmol) werd opgelost 3 ml 25 tetrahydrofuraan. Aan de resulterende oplossing werd een oplossing van 67,2 mg (1,6 mmol) lithiumhydroxide (Li0H.2H20) in 3 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De resulterende oplossing werd 1 uur naar 50°C verwarmd, daarna 1 uur bij kt. De vluchtige 30 stoffen werden verwijderd. Het residu werd verdund met water en bij 0 °C aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH = 1, en het. product werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na het 35 verwijderen van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd mét omgekeerdefase-HPLC. Het product werd verkregen als een witte vaste stof, 70 mg, zuiverheid = 100 %, opbrengst = 27 %. *H NMR (CDCI3/CD3OD/ 300 MHz) 7,66 (s, 1025844-
502 I
1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,34 I
(s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H) , 5,66 (q, I
J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS (ES+) 410 (M+l, 100); I
HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C19H10CIF3NO4) 408,0245, ge- I
5 vonden 408,0227. I
Bereiding van 6-gesubstitueerd-7-nethoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren I
10 Rv^^yCOOH I
^O'^O^'CFg I
R = zoals beschreven
15 (Bereiding van Tussenproducten en Voorbeelden 484 - 515) I
Bereiding van ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)- I
2H-chromeen-3-carboxylaat
20 ^ x 9 I
jTYV™* —h.5'06 , 'vvv^oei I
v° 'o cf3 I
25 Aan een oplossing van 8 g (26,5 mmol) ethyl-7-
methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 60 I
ml ethanol werd 2,8 g (11,2 mmol) jood toegevoegd, gevolgd I
door toevoeging van een oplossing van 9,0 g (39,5 mmol)
perjoodzuur in 25 ml water. De resulterende oplossing werd I
30 5 uur naar 70 °C verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur I
werden de vluchtige stoffen verwijderd, het residu werd I
opgelost in ethylacetaat en de organische fase werd gewas-
sen met verzadigd waterig natriumsulfiet en verzadigd I
brijn. De resulterende oplossing werd gedroogd over water- I
35 vrij magnesiumsulfaat en de vluchtige stoffen werden ver- I
wijderd. Het residu werd gezuiverd met silicagel- I
chromatografie met hexaan/ethylacetaat-mengsel om 9,8 g I
(70 %) lichtgele vaste stof op te leveren; XH NMR (CDCI3/ I
1025844- I
503 300MHz) 7,62(s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,69 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS (ESI+) 428,9 (M+l, 100), HRMS (EI) m/z ber. voor (C14H12F3IO4) 427,9732, gevonden 427,9741.
5
Bereiding van 7-methoxy-6-ge3ubstitueerd-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren door middel van
Suzuki-koppelingen
10 II 1) R-B(OH)2, Pd(PPh3)4, O
2M Na2CQ3, DMA Rγ^γ^γ^ΟΗ V0^#5JxO^CF3 2) U0H/Et0H/H20 15
Voorbeeld 484
20 II JL JL
7-Methoxy-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 25
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxv-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een oplossing van 0,20 g (0,47 mmol) ethyl-6-jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 3 30 ml watervrij DMA werd bereid en 10 min. doorgeborreld met stikstof. De oplossing werd behandeld met 86 mg (0,70 mmol) fenylboronzuur, 54 mg tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(O) (0,1 eq, 0,0467 mmol) en 1,2 ml 2 M waterig ontgas.t Na2C03 (4,8 eq, 2,24 mmol). De oplossing werd ge- 35 spoeld met stikstof, afgesloten en 16 uur naar 95 °C verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd brijn toegevoegd en werd het mengsel viermaal geëxtraheerd met etyla-. cetaat. De organische laag.werd gedroogd over natriumsul- 1025844-
504 I
faat, gefilterd en onder een stroom van stikstof geconcen- I
treerd. Het product had een voldoende mate van zuiverheid I
om direct in de volgende stap te gebruiken. I
5 Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-6-fenyl-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
De ester die werd verkregen in stap 1 werd tot zuur I
gehydrolyseerd door het monster op te lossen in 5 ml etha- I
nol en 1 ml tetrahydrofuraan. Een oplossing-van 165 mg li- I
10 thiumhydroxide in 6 ml water werd bereid en aan de organi- I
sche oplossing toegevoegd. De dop werd op het vat ge- I
plaatst en het werd 1 uur naar 80 °C verwarmd. Na koelen I
naar kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd met I
gebruikmaking van een stikstofstroom. De basische oplos- I
15 sing werd aangezuurd met 3 N HC1 tot pH e 2 en viermaal I
geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden I
gecombineerd, gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en I
het oplosmiddel werd verwijderd. Het monster werd gezui- I
verd met omgekeerdefase-chromatografiesysteem om 107,8 mg I
20 (66 %) lichtgele vaste stof op te leveren: *H NMR (CDCI3, I
CD3OD/3OO MHz) 3,77 (s, 3H) , 5,61 - 5,68 (m, 1H) , 6,56 (s, I
1H), 7,09 (s, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 5H) , 7,68 (s, 1H); MS I
(ES+) 351 (M+l, 100) LC-MS zuiverheid 100 % bij 2,978 min. I
(ÜV en ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; CieHi204F3) I
25 349,0682, gevonden 349,0663. I
Bereiding van 7-methoxy-6-gesubstitueerd-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren met een Paral- I
Iele Werkwijze I
30 I
De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo- I
als hiervoor is beschreven voor 7-methoxy-6-fenyl-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur met gebruikma- I
king van parallelle bereidingsapparatuur. . I
35 I
Tabel 9: Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens I
voor 7-methoxy-6-gesubstitueerd-2-(trifluormethyl)-2H- I
1025844' I
505 chromeen-3-carbonzuren die zijn bereid met parallelle be-reidingswerkwijzen. 1
Tabel 9
5 Rv^^^^COOH
xCrv^vO'^'CF3 ïo _ _____-
Voorbeeld LC MS (ES+) % Zuiver-% Opbrengst heid_ 485 2,968_357_99_89_ 486 _2,959_381 _99_67 487 _2,568 382 99 48_ 488 3,198 397 98_72_ 489 _3,361_419__98_ 101_ 490 _3f 325 419 98_90_ 491 _2,818 341 98_77__ 492 _2, 957 381_98_39__ 493 _2,890_341 95_63_______ 494 _1/ 855 _366 _98__25_ 495 _2,974_396 95 86_ 496 _2,891 395__95_ 33 _ 497 _3,116 365 _100_63_ 498 [3,469 |393 |99 |72 1025844-
506 I
Voorbeeld LC MS (ES+) % Zuiver- % Opbrengst I
_ heid__I
499 _3,323_401_95_59_ I
500 _1, 639 352__95_90 _ I
501 _2,725_411 _95_17 I
502 _2,393_413 100 49_ I
503 _2,428_381__99 43 I
504 _1,930_402_100_20_ I
484_2,978_351__100_66_ I
505 _3,262_385 96_59_ I
506 3,025 385 _95_48___ I
[507_13, 027_|369 |100_ |73_ I
1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving I
van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische I
5 retentietijd weer in min. % Zuiverheid werd bepaald met I
UV-detectie bij 254 nm. I
Voorbeeld 508 I
10 I
H3COvi!*O'XFs I
6-Jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
15 carbonzuur I
Aan de oplossing van 3,0 g (7,0 ramol) ethyl-6-jood-7- I
methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 50 I
ml tetrahydrofuraan werd een oplossing van 1,2 g (28 mmol) I
20 lithiumhydroxidehydraat in 55 ml water toegevoegd. De re- I
sulterende oplossing werd 4 uur verwarmd om te refluxen. I
De vluchtige stoffen werden verwijderd. Het residu werd I
verdund met water. De resulterende oplossing werd bij 0 °C I
aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH = 1,5. Het product I
25 werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase I
1025844- I
507 werd gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat, gefilterd en geconcentreerd om 2,5 g (81 %) lichtgele vaste stof op te léveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,60 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) .
5 MS (ESI+) 400,9 (M+l, 100). MS (ES-) 398,9 (M-H, 100) .
HRMS (ES-) m/z ber. voor (CX2H7F3IO4) M-H: 398,9336, gevonden 398,9359.
Bereiding van 6-ge3ubstitueerd-7-me-bhoxy-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren
InV^N^%(^oh (*~Βγ ,ΤνΎϊ^ KjColüMF 3)4 .wdn 15
Voorbeeld 509 20 HaCO'^^'o^'CFj 6-Ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2B-chromeen-3- carbonzuur 25 Stap 1. Bereiding van Wanghars-6-jood-7-methoxv-2-(tri-fluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan het mengsel van 208 mg (0,64 mmol) cesiumcarbo-: naat en 516 mg (1,28 mmol) 6-jood-7-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur werd 5 ml methanol toege-30 voegd. Na 30 min. roeren veranderde het mengsel in een heldere lichtgele oplossing, waarbij ondertussen borrelen werd waargenomen. De oplossing werd geconcentreerd en het residu werd 3 uur in vacuüm gedroogd om het cesiumzout op te leveren. Broom-Wanghars (4-(broommethyl)fenoxymethyl-35 polystyreen, NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1;20 meq/g) werd achtereenvolgens gewassen met CH2CI2 en watervrij DMF, gefilterd en behandeld met een oplossing van het cesiumzout in 2 ml DMF. De resulterende harssuspensie werd naar 1025844-
508 I
60 °C verwarmd en twee uur geschud. Na koelen naar kamer- I
temperatuur werden de overmaat aan reagentia afgevoerd, en I
de hars werd driemaal gewassen met elk van DMF/H2O (1:1), I
DMF, DCM en watervrij DMF. De belading aan hars werd vast- I
5 gesteld met *H NMR (HMDS als interne standaard) en bleek I
0,40 mmol/g te zijn. De hars werd direct in de volgende I
stap gebruikt. I
Stap 2. Bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluor- I
10 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan de hars uit stap 1 werden 343 mg (2,48 mmol) ka- I
liumcarbonaat, 78 mg (0,067 mmol) tetrakistrifenylfosfino- I
palladium(0), 2 ml watervrij DMF en 1,92 ml (1,0 M in THF, I
1,92 mmol) triethylboraan toegevoegd. Het mengsel werd 15 I
15 uur bij 110 °C geschud. Na koelen naar kamertemperatuur I
werd 3 ml water toegevoegd. De reactor werd 5 min. geschud I
en de overmaat aan reagentia en oplosmiddelen werden afge- I
voerd. De hars werd vijfmaal gewassen met DMF/water (1:1), I
vijfmaal met DMF en driemaal met DCM. De hars werd 45 min. I
20 met 95 % TFA/DCM (2 x 5 ml) behandeld. De filtraten werden I
opgevangen en de hars werd met DCM gewassen. Gecombineerde I
filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met silica- I
chromatografie (ethylacetaat/hexanen; 3;7) om 52 mg (81 %) I
lichtgele vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) I
25 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J - 6,8 I
Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, I
J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) 303,1 (M+l, 100), MS(SE-) 301,1 I
(M-H, 100), HRMS (ES-) m/z ber. voor (C14H12F3O4) M-H: I
301,0682, gevonden 301,0649. I
30 I
Voorbeeld 510 I
JOX
6-Methyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
1025844- I
509
Deze verbinding werd bereid met gebruikmaking van dezelfde werkwijze voor bereiding van 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Lichtgele vaste 5 stof, 48 mg, opbrengst = 65 %, zuiverheid = 95 %. XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,80(s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , MS (ES+) 289 (M+l, 100); LC-MS (ES-) 287 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C13H11F3O4) 287, 0458, gevonden 10 287,0450.
Bereiding van 7-xnethoxy-2- (trif luormethyl) -6-qesubstitueerd-2H-chromeen-3-carbonzuren door middel van
Stille-koppeling
15 O
1 ^' X 1) RSn(n-Bu)3l Pd(PPh3)4 :$ο1ιΐθεη, 110 °C I J I ™ vAaf, V'AAfj
° υ u 3 2) LiOH
20
Voorbeeld 511 25 H3CO/^i^O'^vCF3 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3- carbonzuur 30
Stap 1. Bereiding van ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)- 6- vinyl-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van 0,3 g (0,7 mmöl) ethyl-6-jood- 7- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 35 16 mg (0,0139 mmol) tetrakis (trifenylfosfine) palladium(0.) in 4,2 ml watervrij tolueen onder stikstofatmosfeer werd 228 pl (0,785 mmol) tributyl(vinyl)tin toegevoegd. De resulterende oplossing werd 3 uur naar 115 °G verwarmd. Aan 1025844"
510 I
het gekoelde reactiemengsel werd 20 ml 20 % ammoniumfluo- I
ride toegevoegd. Na 15 min. roeren werd het product drie- I
maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde orga- I
nische extracten werden tweemaal gewassen met 20 % ammoni- I
5 umfluoride, gewassen met brijn en gedroogd over watervrij I
magnesiumsulfaat. Het ruwe product werd gezuiverd door I
middel van silica-chromatografie met EtOAc/hexaan (1:9) en I
direct in de volgende stap gebruikt. I
10 Stap 2. Bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6- I
vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Het geïsoleerde tussenproduct uit stap 1 (150 mg, I
0,46 mmol) werd opgelost 3 ml THF. Aan de resulterende op- I
lossing werd een oplossing van lithiumhydroxide (2,3 mol) I
15 in 3 ml water toegevoegd. Aan het resulterende mengsel I
werd 3 ml ethanol toegevoegd. De resulterende oplossing I
werd 3 uur naar 80 °C verwarmd. Het mengsel werd in vacuüm I
geconcentreerd en het residu werd aangezuurd met verdund I
zoutzuur tot pH * 1,0. Het product werd geëxtraheerd met I
20 ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden I
gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesium- I
sulfaat. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd om 110 I
mg (52 %) eindproduct op te leveren: *H NMR (CDCI3/ 300 I
MHz) 7,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 6,98 - 6,88 (dd, J = 17,7 I
25 Hz, 11,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,80 - 5,69 (m, 2H), 5,20 I
(d, J - 11,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) . MS (ESI+) 301,1 (M+l, I
100). MS(ES-) 299,1 (M-H, 100) . HRMS (ES) m/z ber. voor I
(C14H10F3O4) M-H: 299,0526, gevonden 299,0500. I
30 Voorbeeld 512 I
HgCO'^^CT^CFg I
35 ' I
6-ethynyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
1025844“ I
511
Dit Voorbeeld werd verkregen met gebruikmaking van de algemene werkwijze voor de bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en le-5 verde 93 mg (44,6 %) lichtgele vaste stof op: XH NMR (CD3OD/ 300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s, 1H) , MS (ESI+) 299,1 (M+l, 100).
Voorbeeld 513 10 o
HaCO'^^O^CFs 15 6-acetyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de-20 zelfde werkwijze voor de bereiding van 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en leverde 40 mg (62,9 %) gele vaste stof óp: *H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,62. (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,61 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 <s, 3H), MS (ESI+) 317,0 25 (M+l, 100). ' .
Voorbeeld 514 30 T T ίΓ H3CO'^s^^o · CFa 7-methoxy-6-prop-l-ynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-35 carbonzuur
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van dezelfde werkwijze voor de bereiding van 7-methoxy-2- 1025844*
512 I
(trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en le- I
verde 50 mg (22,9 %) gele vaste stof op: XH NMR (CDCI3/ 300 I
MHz) 7,69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H), 5,68 (q, J I
= 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), MS (ESI+) 313,0 I
5 (M+l, 100). I
Voorbeeld 515 I
ph\ I
10 I
H3CO'Av's?iNy''CF3 I
15 7-methoxy- 6- (fenylethynyl)-2-( trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
Dit Voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van de- I
zelfde werkwijze voor de bereiding van 7-methoxy-2- I
20 (trifluormethyl)-6-vinyl-2H-chromeen-3-carbonzuur en le- I
verde 56 mg (21,4 %) gele vaste stof op: 1H NMR (CDCI3/ I
300 MHz) 7,73 (s, 1H) , 7,57 - 7,54 (m, 2H) , 7,39 - 7,29 I
(m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,73 (q, J * 6,9 Hz, 1H), 3,96 (s, I
3H). MS (ESI+) 749,1 (2M+1, 100), 375,1 (M+l, 88). MS(ES-) I
25 373,1 (M-H, 100), . HRMS (ES') m/z ber. voor (M-H; I
C20H12F3O4) : 373, 0682, gevonden 373,0701. I
Bereiding van 6-gesubstitueegd-7-gesubstitueerd-oxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren I
30 I
riv^5ï^ï^COOH I
R2vQxk^0>^CF3 I
35 Ri, R2 = zoals beschreven I
1025844- I
513 (Bereiding van Tussenproducten en Voorbeelden 516 - 526)
Voorbeeld 516 7-hydroxy-6-jood-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 10
Dit voorbeeld werd bereid met gebruikmaking van dezelfde werkwijze zoals is beschreven in de bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. Uitgaande van ethyl-6-jood-7-methoxy-2- 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat leverde dit 2,2 g (81 %) gele vaste stof op: *H NMR (CD3OD/ 400MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H), 5,69 (q, J - 6,8 Hz, 1H). MS(ES-) 386,9 (M+H, 100).
20 Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur 9 1)Et3B.Pd(PPh3)4 9
25 |Υ]^0Ε1 K2CÓ3. DMF, 110°C
CF3 2) BBr3
Voorbeeld 517 30 ,--- HO^^^O^CFa 6-Ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur 35 1025844-
514 I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een mengsel van 13,2 g (30,9 mmol) ethyl-6-jood- I
7-methoxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat, I
5 3,6 g (3,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) en I
12,8 g (93 mmol) kaliumcarbonaat in 83 ml watervrij DMF I
werd 43,3 ml (1,0 M/THF, 43,3 mmol) triethylboraan toege- I
voegd. Het resulterende mengsel werd naar 110 °C verwarmd I
(oliebad) en. 7 uur geroerd. Na koelen naar kamertempera- I
10 tuur werd de reactie toegevoegd aan 700 ml ethylacetaat. I
De organische fase werd daarna gewassen met brijn en ge- I
droogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering
van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd door I
middel van silica-chromatografie met ethylacetaat/hexaan I
15 om 6,9 g (68 %) lichtgele vaste stof op te leveren: XH NMR I
(CDC13/ 400 MHz) 7,68 (s,‘ 1H), 6,96 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H), I
5,67 (q, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 I
Hz, 2H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, I
3H) . MS (ESI+) 331,1 (M+l, 100). HRMS (EI) m/z ber. voor I
20 (C16HX7F3O4) 330,1079, gevonden 330,1063. I
Stap 2. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een oplossing van 6,8 g (20,6 mmol) ethyl-6- I
25 ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat in 30 ml watervrij DCM bij -78 °C in I
droogijs/aceton-bad werd druppelsgewijs een oplossing van I
206 ml (1,0 M in DCM, 206 mmol) boortribromide toegevoegd. I
Nadat de toevoeging voltooid was werd het droogijs/aceton- I
30 bad verwijderd. Men liet de reactie gedurende de nacht bij I
kamertemperatuur roeren. De reactie werd teruggekoeld naar I
-78 °C in droogijs/aceton-bad en druppelsgewijs behandeld I
met 250 ml methanol. Men liet de reactie naar kamertempe- I
ratuur verwarmen en het werd vervolgens in vacuüm gecon- I
35 centreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van sili- I
ca-chromatografie met EtOAc/hexaan (2:8). De opgevangen I
fracties werden geconcentreerd en direct in stap 3 ge- I
bruikt. I
1025844- I
. . 515
Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Aan het product van stap 2 werd 80 ml ethanol toege-5 voegd, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 3,5 g (83 mmol) lithiumhydroxidehydraat in 80 ml water. De resulterende oplossing werd 3 uur verwarmd om te refluxen. Het mengsel werd geconcentreerd, het residu werd behandeld met 50 ml water en de resulterende oplossing werd aange-10 zuurd met verdund zoutzuur tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met brijn en gedroogd over wa-tervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de' vluchtige stoffen werd het residu verder gezuiverd door middel van 15 silica-chromatografie met 1 % HOAc in EtOAc/hexaan (2:8) om 5,6 g (94 %) groen-gele vaste stof op te leveren: XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,62 (q, J - 6, 8 Hz, 1H), 2,56 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 1,2.6 (t, J - 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100). MS 20 (ES-) 287,1 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; C13H10F3O4) : 287,0526, gevonden 287,0504.
Bereiding van Wanqhars-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat h0JLA0ACp3 DMA,Cs2C03 cf3 30 Commercieel verkrijgbaar 4-(broommethyl)fenoxymethyl- polystyreen (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 100-200 mesh, 1,20 mmol/g) liet men 1,5 uur zwellen in watervrij DMF. De hars werd gewassen met watervrij, tweemaal met DMF en vervolgens behandeld met 18Ó ml watervrij DMF, 4 g (13,9 35 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur en 7,6 g (23,1 mmol) cesiumcarbonaat. De hars werd 2 uur met een bovenroerder bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd gefilterd en de hars werd opnieuw 1025844-
516 I
behandeld met 4,0 g zuur en 7,6 g cesiumcarbonaat. Na 18 I
uur roeren bij kt werd de hars gefilterd en driemaal ge- I
wassen met elk van 50% DMF/H2O, DMF, MeOH en DCM. Een I
kleine portie (ongeveer 100 mg) hars werd gesplitst door I
5 deze 30 min. te behandelen met 50 % TFA/DCM. De hars werd I
tweemaal met DCM gewassen en de opgevangen filtratèn wer- I
den in vacuüm geconcentreerd om de vrije 6-ethyl-7- I
hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur öp te I
leveren. XH NMR (CDC13, TFA/ 400 MHz) 1,23 (t, 3H, J = I
10 7,6), 2,58 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 5,61 (q, 1H, J = 6,8 Hz), I
6,49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H); LC-MS zuiverheid I
•84 % (UV) , 95 % (ELSD) . I
Bereiding van 7-aikoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H- I
15 chromeen-3-carbonzuren I
0 l)ROH,PPh3, 0 I
DEAD.THF I
" HCT^^Sr^CFg 2) 50% TFA/DCM RO^^O^CFg I
Voorbeeld 518 I
7-Ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
30 carbonzuur I
Een suspensie van 100 mg (0,096 mmol) Wanghars-6- I
ethy1-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat in DCM werd bereid in een vastestofreactie po-
35 lypropyleenbuis, en men liet het 2 uur staan. De hars werd I
gefilterd, tweemaal gewassen met watervrij TH F en vervol- I
gens behandeld met 1 ml THF, 126 mg (0,483 mmol, 5 eq.) I
PPI13, 28 μΐ (0,483 mmol, 5 eq.) ethanol en 77 μΐ (0,483 I
1025844- I
517 iranol, 5 eq.) DEAD. De hars werd daarna bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende de nacht geschud. Na 28 uur liet mën de hars wegvloeien en werd de hars viermaal ge-, wassen met.elk van THF, DMF, MeOH en DCM. De hars (onge-5 veer 100 mg) werd gekloofd door deze 30 min. te behandelen met 50 .% TFA/DCM. De hars werd driemaal met DCM gewassen, de opgevangen filtraten werden door silica gefilterd en de filtraten werden in vacuüm geconcentreerd om 24,8 mg (26 . %) gele vaste stof op te leveren: lH NMR (d6-aceton/ 300 10 MHz) 1,20 (t, 3H, J — 7,5 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,60 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,16 - 4,20 (m, 2H), 5,78 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); MS (ES+) 317 (M+l, 100) LC-MS zuiverheid 72 % (UV) bij 3,163 min., 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; 15 C15H14O4F3) 315,0839, gevonden 315,0832.
Bereiding van 7-alkoxy-6-ethyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuren met een Parallele Werkwijze 20 De volgende Voorbeelden in tabel 1 werden bereid zo als hiervoor is beschreven voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzüur met gebruikmaking van parallelle bereidingsapparatuur.
25 Tabel 10: . Opbrengst, zuiverheid en massaspectrumgegevens voor 7-alkoxy-6-ethyl-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-. carbonzuren die zijn bereid met parallelle bereidingswerk-wijzen. 1 · 1025844-
518 I
Tabel 10 I
/'"γ^γνΌΙΗ I
rot^S/xFs I
Voorbeeld LC MS (ES+) %_Zuiver-% Opbrengst I
___heid___ I
519 _3,849_371__95_ 8,5 I
520 3,656_ 357 95_3,4 I
521 _1,961_380_95_6/5_ I
522 _1,879 380 95 15 I
518_3,163 317_72_26_ I
[523 [3,389 |331 [94 b,9 I
1 Zie Algemeen Experimenteel gedeelte voor de beschrijving I
van de opgenomen gegevens. LC geeft de chromatografische I
10 retentietijd weer in min. % Zuiverheid werd bepaald met I
UV-detectie bij 254 nm. I
Voorbeeld 524 I
15 ^^%j^5^CC)2H I
0AA0ac I
~y
20 I
6-ethyl-7-(2-ethylbutoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-ehromeen- I
3-carbonzuur I
Het product werd verkregen volgens de werkwijze die I
25 voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur is beschreven. Het ruwe product werd gezuiverd I
door middel van silica-chromatografie met 1 % TFA in I
ethylacetaat/hexanen (2:8) om 60 mg (24,2 %) lichtgele I
vaste stof op te leveren: *Η NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,83 (s, I
1025844- I
519 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H), 5,66 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3, 93 - 3, 85 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H) , 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 1,19 - 1,15 (m, 3H), 0,97 - 0,93 (m, 6H). MS(ES+) 373,1 (M+l, 100).
5
Voorbeeld 525 10 CFg 15 6-Ethyl-7-[(4-methylbenzy1)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur
Het product werd verkregen volgens de werkwijze die voor 7-ethoxy-6-ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-20 carbonzuur is beschreven. Concentratie van de filtraten leverde 13 mg lichtgele vaste stof op: XH NMR (CDCI3/ 400MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,14 - 7,09 (m, 4H) , 6,95 (s, 1H), 5,70 (q, J - 7,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 25 3H). MS(ES+) 393,1 (M+l, 100).
1025844-
520 I
Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidine-4- I
yl]oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
5 HtBr,Cs2C03) . I
HO<As>^TrsCFj I
10 1} Cb i I
K2CQ3,DMF t ry^^^J^Fa I
2) LiOH I
15 I
Voorbeeld 526
20 ^Y^V^OH I
cr'^Sr'CFs I
O.-
25 I
6-Ethyl-7-{[2-(methylthio)pyrimidine-4-yl]oxy}-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluor- I
30 methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat. I
Aan een oplossing van 0,3 g (1,04 inmol) 6-ethyl-7- I
hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5 I
ml watervrij dimethylformamide werd 255 mg (0,78 mmol) ce- I
siumcarbonaat in één portie toegevoegd, gevolgd door toe- I
35 voeging van 103 μΐ (1,7 mmol) ethylbromide. Men liet de I
reactie gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren. De I
reactie werd toegevoegd aan 100 ml ethylacetaat. De orga- I
nische fase werd driemaal gewassen met brijn en gedroogd I
1025844- I
521 over watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd door middel van silica-chromatografie met EtOAc/hexaan (3:7) om 0,21 g (67 %) lichtgele vaste stof op te leveren: 1H NMR (CDCI3/ 5 400 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (s, 1H) , 5,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,54 (q, J » 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), MS (ESI+) 317 (M+l,. 100) .
10 Stap 2. Bereiding van Ethyl-6-ethyl-7-{[2-(methylthio)-pyrimidine-4-yl]oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan het mengsel van 172 mg (0,54 mmol) ethyl-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat en 15 320 mg (1,95 mmol) kaliumcarbonaat in 3 ml watervrij dime- thylforiaamide werd 270 μΐ (2,3 mmol) 4-chloor-2-methyl-thiopyrimidine toegevoegd. Het mengsel werd een half uur verwarmd bij 130 °C. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie in 5Ó ml brijn gestort en werd het product met 20 ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd door middel van silica-chromatografie met 1:9 EtOAc/hexaan (1:9) om 102 mg (43 %) 25 gele vaste stof op te leveren: *H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 8,35 (d, 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,45 (q, J «7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI+) 441 30 (M+l, 100).
Stap 3. Bereiding van 6-ethyl-7-{[2-(methylthio)-pyrimidine-4-yl]oxy}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
35 Aan de oplossing van 100 mg (0,23 mmol) tussenproduct dat is geïsoleerd uit stap 2 in 1,5 ml tetrahydrofuraan werd een oplossing van 48 mg (1,2 mmol) lithiumhydroxide in 2,5 ml water toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 1025844-
522 I
2,5 ml ethanol. De reactie werd daarna één uur verwarmd om I
te refluxen. Na koelen naar kamertemperatuur werden de I
vluchtige stoffen verwijderd, het residu werd verdund met I
water en daarna bij 0 eC aangezuurd met verdund zoutzuur I
5 tot pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethy- I
lether. De gecombineerde organische fasen werden gewassen I
met brijn, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en in I
vacuüm geconcentreerd om 50 mg (53 %) gele vaste stof op I
te leveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 8,40 (d, J = 6 Hz, 1H), I
10 7,85 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H, 6,58 (d, J = 5,6 I
Hz, 1H), 5,66 (q, J - 7,2 Hz, 1H), 2,48 (q, J = 7,2 Hz, I
2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ES+) 413 I
(M+l, 100), HRMS (EI) m/z ber. voor (C18H16F3N2O4S) I
413,0777, gevonden 413,0768. I
15 I
Bereiding van 8~jood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
20 /ycho fcjfYCH0+ 'YYCHO I
HaCO'^^OH HsCO^Y^OH H3CO'^S^OH I
COOEt ^ I
_ H I
F 3C CS2CO3, I
25 DMF I
j^Y'^COOEt LiOH I
H3CO'| O CF3 H3CO'/J^O'^CF3 I
30 1 1 I
35 I
1025844- I
523
Voorbeeld 527 5 H3CO^y^O^CF3 l 8-Jood-7-methoxy-2- (trif luormethyl) -2H-chromeen-3- carbonzuur 10 Stap 1. Bereiding van 2-hydroxy-3-jood-4-methoxybenzalde-hyde.
Aan een oplossing van 4,0 g (26,3 mmol) 2-hydroxyl-4-methoxybenzaldehyde in 30 ml ethanol werd 1,87 g (7,4 mmol) jood toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een op-15 lossing van 6 g (26,3 mmol) perjoodzuur in 10 ml water. De resulterende donkergele oplossing werd 2 uur naar 68eC verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 300 ml ethylacetaat. De resulterende organische oplossing werden gewassen verzadigde waterige op-20 lossing van natriumsulfiet, gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werden de ruwe producten gezuiverd met silica-chromatografie om 1,8 g (49 %) lichtgele vaste stof op te leveren: *H NMR (CDC13/ 400 MHz,) 12,18 (s, 1H), 9,63 25 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) . 13C NMR (CDC13/ 400 MHz) 194,2, 165,3, 163,0, 136,3, 116,1, 103,6, 57,2. MS (ESI+) 278,9 (M+l, 100) . .
30 Stap 2. Bereiding van ethyl-8-jood-7-methoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan het mengsel van 1,5 g (5,4 mmol) 2-hydroxy-3-jood-4-methoxybenzaldehyde, 3,1 ml (20,6 mmol) ethyltrif-luopmethylcrotonaat en 4,2 g (12,9 mmol) cesiumcarbonaat 35 werd 8 ml watervrij N, N-dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij 90 °C verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd aan de reactie 150 ml ethylacetaat toegevoegd. De organische oplossing werden 1025844-
I 524 I
I gefilterd, gewassen met brijn en gedroogd over watervrij I
I magnesiumsulfaat. Na verwijdering van de vluchtige stoffen I
I werd het residu gezuiverd door middel van silica- I
I chromatografie met ethylacetaat/hexaan (2:8) om 0,3 g (14 I
I 5 %) lichtgele vaste stof op te leveren: *H NMR (CDCI3/ 400 I
I MHz) 7,65 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = I
I 8,4 Hz, 1H), 5,80 (q, J - 6,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,92 I
I (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI+) 429,0 (M+l, I
I 100). HRMS (EI+) m/z ber. voor (Ci4Hi2F3I04) 427,9732, ge- ' I
I 10 vonden 427,9715. I
I Stap ,3. Bereiding van 8-iood-7-methoxy-2-(trifluormethyl)- I
I 2H-chromeen-3-carbonzuur. I
I Aan de oplossing van 0,4 g (0,93 mmol) ethyl-8-jood- I
I 15 7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in
I 8 ml tetrahydrofuraan werd een oplossing van 155 mg (3,7 I
I mmol) lithiumhydroxidehydraat (L1OH-H2O) in 15 ml water I
I toegevoegd. De resulterende oplossing werd 1 uur verwarmd I
I om te refluxen. Na koelen naar kamertemperatuur werden de I
I 20 vluchtige stoffen verwijderd, en het residu werd bij 0 °C
I aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH =* 1,5. Het product I
I werd met ethylether geëxtraheerd. De gecombineerde organi- I
I sche extracten werden gewassen met brijn, gedroogd over
I watervrij magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om I
I 25 0,30 g (81 %) lichtgele vaste stof op te leveren: XH NMR I
I (CDCI3/ 400 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), I
I 6,51 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92 I
I (s, 3H) . MS (ESI+) 400,9 (M+l, 100). MS(ES-j 398,9 (M-H, I
I 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-H; C12H7F3IO4) : 398,9336, I
I 30 gevonden 398,9368. I
.1025844- I
525
Chlorring en derivatisering van 6-ethy1-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur
Voorbeelden 528 - 531 5 ci ci
/\zLx5^C02H over- /^Vy^s^s^C02H -COjH
11 jf I (naat S02CI2 T JL jT S02a2 ^ || CF3 HO ^ o CF3 HOX^O*XF3 α 10 1)S02Cl2 / ' 2)Zn,CH3C02H/
^-V^!5s^s^C02H 1) MeOH, DEAD
Til PPh3' THF Tl 1 H0>J 0 CFa 2)ÜOH,THF/H3CO'^|^0 cf* 15 Cl EtOH, h2o α
Voorbeeld 528 Cl
20 /VfX^ÏTX^txC02H
HO CF3 5-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-25 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 100 mg (0,35 mmol) 6-ethyl-7- hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 5. ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een op-30 lossing van 0,42 ml (1,0 M in dichloormethaan, 0,42 mmol) sulfurylchloride toegevoegd. De resulterende oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van een silicagelkolom met ethylacetaat:hexaan:azijnzuur 35 om 60 mg (52 %) lichtgele vaste stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,99 (s, 1H) , 5,65 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 0r84 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100); LCMS (ES- 1025844-
526 I
) 321 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; I
C13H9CIF3O4) 321, 0136, gevonden 321,0118. I
Voorbeeld 529 I
5 I
Cl I
H<rSr^JvCF3 I
io '| I
ci I
5,8-Dichloor-6-ethyl-7-hydroxy-2-(tzifluoromethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur I
15 I
Aan een suspensie van 1,5 g (5,2 mmol) 6-ethyl-7- I
hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 45 I
ml watervrij dichloormethaan werd druppelsgewijs een op- I
lossing van 1,0 M sulfurylchloride (22,75 mmol, 4,4 eq.) I
20 toegevoegd. De resulterende suspensie werd 12 uur bij ka- I
mertemperatuur geroerd; de reactie veranderde in een hel- I
dere gele oplossing. Het monster werd geconcentreerd en I
het residu werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met I
• brijn en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Silica- I
25 chromatografie met ethylacetaatzhexaan:azijnzuur als elu- I
ent leverde 0,12 g (21,5 %) witte vaste stof op: *H NMR I
(CDC13/ 400 MHz) 7,72 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,79 (q, J = I
5,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 0,85 (t, J - 7,6 I
x' Hz, 3H) . MS (ESI+) 357,0 (M+l, 100). MS(ES-) 355,0 (M-H, I
30 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (C13H8CI2F3O4) M-H: 354,9746, I
gevonden: 354,9724. I
1025844- I
527 .
Voorbeeld 530 CF3
Cl 8-Chloor-6-ethyl-7-hydroxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-10 3-carbonzuur
Aan een mengsel van 1,0 g (3,4 mmol) 6-ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in wa-tervrij dichloormethaan (30 ml) werd druppelsgewijs 4,2 ml 15 (1,0 M in DCM, 22 mmol) sulfurylchloride toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het monster werd geconcentreerd en het residu werd opgelost in 30 ml azijnzuur gevolgd door toevoeging van 0,5 g Zn-korrels. Het. mengsel werd 3 uur bij kamertempera-20 tuur geroerd, gefilterd en het filtraat werd verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie om 0,20 g (18 %) witte vaste stof op te leveren: *H NMR (CD-Cl3/ 400 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,77 (q, J - 6,8 Hz, 1H), 2,63 (q, J >= 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J * 7,6 Hz, 25 3H). MS (ESI+) 323,0 (M+l, 100).
Voorbeeld 531 \ · /w^co,.
H3CO'^y^O^CF3
Cl 35 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carbonzuur 1025844-
528 I
Stap 1. Bereiding van methyl-8-chloor-6-ethyl-7-methoxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat♦ I
Aan een oplossing van 0,16 g (0,5 mmol) 8-chloor-6- I
ethyl-7-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
5 carbonzuur en 49 μΐ (2,4 inmol) methanol in 3 ml watervrij I
tetrahydrofuraan werden 0,31 g (1,2 mmol) trifenylfosfine I
en 474 μΐ (1,2 mmol) diethylazadicarboxylaat toegevoegd. I
De resulterende gele oplossing werd 1 uur bij kamertempe- I
ratuur geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd en I
10 het residu werd gezuiverd door middel van een silicagelko- I
lom met ethylacetaat/hexaan om 162 mg (92,4 %) witte vaste I
stof op te leveren: XH NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7,66 (s, 1H), I
6,96 (s, 1H), 5,76 (q, J - 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 I
(s, 3H), 2,60 (q, J « 7,5 Hz, 2H) , 1,19 (t, J - 7,8 Hz, I
15 3H). MS (ES+) 351,0 (M+l, 100). I
Stap 2: 8-Chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuur. I
Aan een oplossing van 0,14 g (0,4 mmol) methyl-8- I
20 chloor-6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuraan werd een oplossing I
van 82 mg (1,95 mmol) lithiumhydroxide in 8 ml water toe- I
gevoegd, gevolgd door toevoeging van 3 ml ethanol. De re- I
sulterende oplossing werd 2 uur verwarmd om te refluxen. I
25 Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd I
verdund met water en aangezuurd met verdund zoutzuur tot I
pH = 1,0. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat I
en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd I
over watervrij magnesiumsulfaat. Concentreren in vacuüm I
30 leverde 86 mg (64 %) product als een witte vaste stof op: I
XH NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 5,77 I
(q, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H), 2,62 (q, J - 7,6 Hz, I
2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI+) 337,0 (M+l, 100). I
MS(ES-) 335,0 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor I
35 (C14H11CIF3O4) M-H: 335,0292, gevonden 335,0297. I
1025844= I
529
Bereiding van 6,8-dichloor-7-qesubstitueerd-oxy-2-(triflnormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuren
Cl
5 r'°yS^yC00H
ci/L^'o'Jvcf3 R = zoals beschreven 10 Bereiding van Tussenproducten en Voorbeelden 532 - 535
Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat CCfeEt 15 —f Cl ΗΟγ^γεΗΟ F3C |C| ΗΟ>γ''^^'^γΛϊ02Εΐ
Stap 1. Bereiding van ethyl-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carboxylaat.
Een mengsel van 10 g (72,5 mmol) 2,4- dihydroxybenzaldehyde, 15,3 ml (101,4 mmol) ethyl-4-trifluormethylcrotonaat en 20 g (145 mmol) kaliumcarbonaat in 25 ml watervrij dimethylformamide werd 3 uur naar 90 °C 25 verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd de reactie toegevoegd aan 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd driemaal gewassen met brijn, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Silica-chromatografie met EtOAC/hexaan (3:7) leverde 19,0 g (98 30 %) gele vaste stof op: 1H NMR (CDCI3/ 400 MHz) 7,63 (s,.
1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 289,1 (M+l, 100).
35 1025844-
530 I
Stap 2. Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Aan een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) ethyl-6- I
hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat in 10 I
5 ml watervrij dichloormethaan werd een oplossing van 1,5 ml I
(30 mmol) joodmonochloride in 5 ml watervrij dichloorme- I
thaan toegevoegd. De resulterende bruine oplossing werd 1 I
uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toege- I
voegd aan 50 ml ethylacetaat. De organische oplossing werd I
10 driemaal gewassen met verz. natriumsulfietoplossing, drie- I
maal gewassen met brijn en gedroogd over watervrij magne- I
siumsulfaat. Concentreren in vacuüm leverde 0,8 g (64 %) I
gele vaste stof op: ΧΗ NMR (CDCI3/ 300 MHz) 8,00 (s, 1H), I
7,01 (S, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (q, J - 6,6 Hz, 1H), 4,38 I
15 (m, 2H) , 1,40 (t, J - 7,2 Hz, 3H); MS (ESI+) 357,0 (M+l, I
100). I
Bereiding van 5,7-dichloor-6-alkoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzuren I
20 I
?' 1)RX, K2C03, 9' I
H0vA^VC02Et DMF, rt ROvr^;TX^rXCOOH I
C\'J^i*X^C>CFz 2) LiOH, THF, I
25 EtOH, H20 I
Voorbeeld 532 I
30 Cl I
\^vV^cooH I
c\'^^'(y'cF2 I
35 I
5,7-diehloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-ehromeen-3- I
carbonzuur I
1025844- I
531
Stap 1, Bereiding van ethyl-5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan een oplossing van 0,10 g (0,28 inmol) ethyl-5,7-dichloor-6-hydroxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-5 carboxylaat in 2 ml watervrij DMF werden 77 mg (0,56 mmol) kaliumcarbonaat en 23 yl (0,31 mmol) ethylbromide toegevoegd. De resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in ethylacetaat gegoten en driemaal met brijn gewassen. De organische laag 10 werd gedroogd over natriumsulfaat, gefilterd en in vacuüm geconcentreerd. De ruwe ester werd direct in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
Stap 2. Bereiding van 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor-15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur.
Het product van stap 1 werd opgelost in 5 ml THF en 1 ml ethanol. Een oplossing van 61 mg lithiumhydroxidemono-hydraat in 6 ml water werd aan de . organische oplossing toegevoegd. De dop werd op het vat geplaatst en het werd 1 20 uur naar 80 °C verwarmd. Na koelen naar kamertemperatuur werd het monster geconcentreerd met gebruikmaking van een stikstofstroom. De basische oplossing werd daarna aangezuurd met 3 N HC1 tot pH = 2 en viermaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, ge-25 droogd over natriumsulfaat, gefilterd en het oplosmiddel werd verwijderd. Het monster werd gezuiverd met omgekeer-defase-chromatografie om 72,6 mg (70 %) bruine vaste stof op te leveren: *H NMR (CDCI3, CD3OD/ 300 MHz) 1,46 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,71 (q, 2H, J = 30 6,9 Hz), 7,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (ES+) 357 (M+l, 100),.359 (M+3, 68); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,166 min. (UV en ELSD); HRMS (ES.-) m/z ber. voor (M-l; C13H8O4CI2F3) 354,9746, gevonden 354,9744.
1025844-
532 I
Voorbeeld 533 I
Cl I
a/^0 CF3 I
5,7-dichloor-6-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur I
10 I
De verbinding werd bereid met gebruikmaking van de I
werkwijze die voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ontwikkeld is. Na verwij- I
dering van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd I
15 met omgekeerdefase-HPLC om 60 mg (41 %) witte vaste stof I
op te leveren: lH NMR (CDC13/ 300 MHz) 8,19 (s, 1H), 7,06 I
(s, 1H), 5,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). MS (ESI+) I
343,0 (M+l, 100). I
20 Voorbeeld 534 I
^ Cl I
25 CI^^^O^CFa I
6-(Allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- I
3-carbonzuur I
30 De verbinding werd bereid met gebruikmaking van de I
werkwijze die voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor- I
methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur ontwikkeld is. Na verwij- I
dering van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd I
met omgekeerdefase-HPLC om 79,6 mg (73 %) ivoorkleurige I
35 vaste stof op te leveren: XH NMR (CDC13, CD30D/ 300 MHz) I
4,46 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,24 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, 10,2 I
Hz), 5,37 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 17,1 Hz), 5,63 (q, 1H, J = I
6,6 Hz), 6, 02 - 6,07 (m, 1H), 6,94 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H); I
1025844- I
533 MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 (M+3, 64); LC-MS zuiverheid 95 % bij 3,212 min. (UV), 100 % (ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; Ci4H804C12F3) 366,9746, gevonden 366,9753.
5 Voorbeeld 535
Cl CJ^v^S0^CF3 10 5,7-dichloor-6-isopropoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen- 3-carbonzuur 15 De verbinding werd bereid met gebruikmaking van de werkwijze die voor 5,7-dichloor-6-ethoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuür ontwikkeld is. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd met omgekeerdefase-HPLC om 67,2 mg (70 %) ivoorkleurige 20 vaste stof op te leveren: *Η NMR (CDCI3, CD3OD/ 300 MHz) 1,37 (m, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,69 (m, . 1H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 65); LC-MS zuiverheid 100 % bij 3,321 min. (ÜV én ELSD); HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C14H10O4CI2F3) 368,9903, gevonden 25 386,9929.
1025844-
534 I
Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H- I
chromeen-3-carbonzmir I
F F. F I
α·γ^ -► ΟΙγΙγΟΗΟ I
10 I
F O F I
C! πΫ'°" -*- ckJ^cko I
15 ^^O^CF3 I
!0 CX„ „ CXf I
W—°tce
25 I
Voorbeeld 536 I
30 l
αγ^γ“ΟΗ I
^^'o'A'cf3 I
35 I
6-Chloor-5-fenoxy-2- (trifluormethyl) -2H-ehroiaeen-3- I
carbonzuur I
1025844- I
. 535
Stap 1. Bereiding van l-chloor-2-fluor(methoxymethoxy)-benzeen.
Een oplossing van 51,3 g (35Ó inmol) 3-fluo.r-4-chloorfenol in 700 ml CH2CI2 onder N2 werd. bereid en naar 5 5 °C gekoeld. Het geroerde mengsel werd behandeld met 35,3 ml (37,5 g, 465 mmol) chloormethylmethylether. De reactor werd uitgerust met een thermokoppel en een extra trechter.
Aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijs 61 ml DIEA (45,2 g, 350 mmol) toegevoegd op een zodanige wijze dat de 10 temperatuur niet hoger werd dan 10 °C. Na 30 min. werd nogmaals 30 ml DIEA druppelsgewijs toegevoegd. Na een totaal van 1 uur werd nogmaals 30 ml DIEA toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht staan. De oplossing werd met 900 ml 1 N HC1 gewassen en de waterige laag werd 15 driemaal met Et20 geëxtraheerd. Gecombineerde extracten werden gedroogd met Mg2S04, voorzichtig geconcentreerd en in vacuüm geconcentreerd bij 78 - 81 °C <3 9 torr om 62,5 g (93,7 %) heldere, kleurloze vloeistof op te leveren: *H
NMR (CDCI3/ 400 MHz) 3,46 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,77 20 (ddd, J = 1H, 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (dd, 1Ή, J = 10,7 Hz, 2,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 19F NMR (CDC13/ 400 MHz) -113,5 (t, 1F, J = 9,7 Hz); 13C NMR (CDC13/ 100 MHz) 56,1, 94,6, 105,2 (d, J = 24,2 Hz), 112,8 (d, J = 3,4 Hz), 130,5 (d, J = 1,1 Hz), 156,9 (d, J = 9,7 Hz), 158,3 i 25 (d, J = 248,1 Hz); MS (EI+) 190 (M+, .12), 129 (8), 117 (8), 45 (100); HRMS (EI) m/z ber. voor (C8H802C1F) 190,0197, gevonden 190,0175.
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-(methoxymethoxy)-30 benzaldehyde.
Een oplossing van 4,39 ml (3,38 g, 29,1 mmol) TMEDA in 40 ml THF werd gekoeld naar -78 °C en vervolgens behandeld met 22,4 ml (29,1 mmol) 1,3 M sec-butyllithium in cy-clohexaan. Nadat men het mengsel 15 min. liet roeren werd 35 de oplossing behandeld met 3,7 g (19,4 mmol) l-chloor-2-fluor (methoxymethoxy)benzeen, en liet. men het 30 min. roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens behandeld met 2,25 ml (29,1 mmol). DMF, het ijsbad werd verwijderd en men liet 1025844-
536 I
de reactie 30 min. roeren. De reactie werd met 4,0 ml AcOH I
behandeld, gevolgd door 100 ml H2O. Het mengsel werd drie- I
maal met Et20 geëxtraheerd, de gecombineerde extracten werden gewassen met brijn, gedroogd en geconcentreerd om
5 4,26 g (100 %) heldere, gele olie op te leveren die vast I
werd nadat men deze liet staan: smeltpunt 44 - 4 9 °C; XH I
NMR (CDCI3/ 400 MHz) 3,52 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,01 (dd, I
. 1H, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (dd, J = 1H, 9,0 Hz, 8,0 I
Hz), 10,42 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 19F NMR (CDC13/ 400 MHz) - I
10 116,5 (d, 1F, J = 8,7 Hz); 13C NMR (CDC13/ 100 MHz) 56,7, I
95,2, 111,5 (d, J = 4,5 Hz), 114,7 (d, J = 17,7 Hz), 115,8 I
(d, J - 9,0 Hz), 135,7 (d, J = 2,3 Hz), 157,9 (d, J - I
264.6 Hz), 158,2 (d, J - 4,4 Hz), 186,3 (d, J = 2,1 Hz); I
MS (ESI+) 187 (MOCH3, 100) . I
15 I
Stap 3. Bereiding van 3-chloor-2-fluor-6-hvdroxybenzalde- I
hyde. I
Aan 3,25 g (14,9 mmol) 3-chloor-2-fluor-6-(methoxy- I
methoxy)benzaldehyde werden 30 ml THF, 30 ml 2-propanol, I
20 15 ml H2O en 15 ml geconc. HC1 toegevoegd. Men liet het
mengsel gedurende de nacht roeren en het werd in vacuüm I
geconcentreerd om een waterige suspensie op te leveren. De I
suspensie werd driemaal met Et20 geëxtraheerd, met brijn I
gewassen en geconcentreerd om 2,56 g gele vaste stof op te I
25 leveren. Het monster werd opgelost in 40 ml warme metha- I
nol, behandeld met 40 ml water, en men liet het koelen. I
Filtreren en drogen aan de lucht leverde 1,22 g (35,8 %) I
gele, kristallijne vaste stof op: smeltpunt 78 - 79 °C; *H I
NMR (CDCI3/ 400 MHz) 6,76 (d, 1H, J. = 9,1 Hz), 7,51 (t, I
30 1H, J = 8,7 Hz), 10,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); 19F NMR (CD- I
Cl3/ 400 MHz) -123,5 (d, 1F, J = 6,8 Hz); 13C NMR (CDC13/ I
100 MHz) 110,6 (d, J = 17,0 Hz), 111,1 (d, J = 11,1 Hz), I
114.6 (d, J = 4,4 Hz), 138,4 (d, J = 2,7 Hz), 159,6 (d, J I
= 260,2 Hz), 161,3 (d, J = 2,9 Hz), 191,7 (d, J = 9,0 Hz); I
35 MS(EI) 174 (M, 100), 176 (M+2, 30), Anal. ber. voor I
C7H4CIFO2: C, 48,16; H, 2,31. Gevonden: C, 48,34; H, 2,45. I
1025844- I
537
Stap 4. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 1,1 g (6,7 inmol) 3-chloor-2-fluor-6-hydroxybenzaldëhyde in 2 ml DMF werden 1,0 g (7,2 mmol) 5 kaliumcarbonaat en 3A moleculaire zeven toegevoegd. Het geroerde mengsel werd naar 70 °C verwarmd en behandeld met 1,5 ml (1,69 g, 10,0 mmol) ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat. Na 1 uur werd het mengsel behandeld met nogmaals 1,5 ml ethyl-4,4,4-trifluorcrotonaat, en men liét het gedurende 10 de nacht reageren. Aan het gekoelde mengsel werd 1 N HC1 toegevoegd, het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met me-thyleenchloride en de gecombineerde organische fracties werden gedroogd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in ether, driemaal met water gewassen en ge-15 concentreerd om een olie op te leveren. Chromatografische zuivering (silica, 5 - 10 % EtOAc/hex) leverde 0,76 g (35 %) heldere gele olie: XH NMR (CDC13/ 400 MHz) 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,34 (m, 2H), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J - 8,5 Hz), 7,92 (s, 20 1H); 19F NMR (CDC13/ 4.00 MHz) -78,7 (d, 3F, J = 6,8 Hz), - 119,6 (d, 1F, J = 7,7 Hz); 13C NMR (CDCI3/ 100 MHz) 14,2, 61,9, 70,8 (q, J = 33,4 Hz), 110,0 (d, J = 18,1 Hz), 112,6 (d, J = 4,0 Hz), 114,4 (d, J = 17,3 Hz), 118,2 (J - 2,3 Hz), 123,2 (q, J - 287,3 Hz), 129,2 (d, J =4,6 Hz), 133,2 25 (d, J = 1,3 Hz), 152,2 (d, J = 4,4 Hz), 154,9 (d, J = 256,4 Hz), 163,3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100); MS (EI) 324 (M+, 21), 255 (100), 227 (83); HRMS. (EI) m/z ber. voor (C13H9O3CIF4) 324,0176, gevonden 324,0171.
30 Stap 5. Bereiding van ethyl-6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluor-methyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat.
Aan 162,3 mg (0,5 mmol) ethyl-6-chloor-5-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat werden 75 mg (0,80 mmol) fenol en 120 mg (0,87 mmol) kaliumcarbonaat in 35. 1,5 ml DMF toegevoegd. Het mengsel werd naar 110 °C ver warmd en men liet het gedurende de nacht roeren. Na koelen werd het mengsel verdund met water en driemaal geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde organische frac- 1025844-
538 I
ties werden gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd I
om een ruwe olie op te leveren. Preparatieve omgekeerdefa- I
se-chromatografie (C18, 4,0 cm x 25 cm kolom, gradiënt 50 I
% - 100 % CH3CN) leverde 50 mg (25,1 %) heldere, kleurloze I
5 olie op: *H NMR (CDC13/ 400 MHz) 1,28 (t, 3H, J - 7,1 Hz), I
4,26 (m, 2H), 5,70 (q, 1H, J - 6,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J - I
7,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 I
Hz), 7,31 (t, 2H, J * 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), I
7,79 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3/ 400 MHz) -78,7 (d, 3F, 6,8 I
10 Hz); MS (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 I
(100), 283 (79), 231 (32); HRMS (EI) m/z ber. voor I
(C19H14O4CIF3) 398,0533, gevonden 398,0538. I
Stap 6. Bereiding van 6-chloor-5-fenoxy-2-(trifluor- I
15 methyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur. I
Aan het monster dat werd verkregen in Stap 5 werden I
3,5 ml THF, 1 ml methanol en 0,5 ml van een oplossing van I
100 mg Li0H-H20 in H2O toegevoegd. Het mengsel werd geroerd I
en 30 min. naar 100 °C verwarmd. Na roeren bij kt geduren- I
20 de de nacht werd het mengsel verdund met 1 N HC1 en drie- I
maal geëxtraheerd met Et20. Gecombineerde extracten werden I
gedroogd en in vacuüm geconcentreerd om 49,5 mg (kwant.) I
gele vaste stof op te leveren: XH NMR (d6-aceton/ 400 MHz) I
5,89 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J - 7,8 Hz), 7,06 - I
25 7,12 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J - 8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J - I
9,0 Hz), 7,77 (s, 1H); 19F NMR (d6-aceton/ 400 MHz) -79,3 I
(d, 3F, J.· - 6,7 Hz); 13C NMR (d6-aceton/ 100 MHz) 71,2 (q, I
J = 33,0 Hz), 115,1, 115,8, 116,6 (q, J - 1,1 Hz), 119,3 I
(q, J = 0,8 Hz), 122,0, 123,8, 124,5 (q, J » 286,9 Hz), I
30 130,9, 131,2, 134,7, 148,7, 153,6, 158,8, 164,4; MS (ES+) I
283 (M+l, 100); MS (ES-) 369 (M-H, 100); HRMS (ES-) m/z I
ber. voor (C17H9O4CIF3) 369,0136, gevonden 369,0159. I
1025844- I
539
Algenene werkwijze voor de bereiding van natriumzouten
Voorbeeld 537
Cl 10 Natrium-8-chloor-6-ethynyl-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen- 3-carboxylaat
Een oplossing van 56,5 mg (0,187 mmol) 8-chloor-6-ethynyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 15 ml ethanol werd behandeld met 1,85 ml 0,1008 N NaOH. Het . resulterende mengsel werd gelyofiliseerd om 59 mg (kwant.) gebroken-witte vaste stof op te leveren: *H NMR (GD3OD/ 400 MHz) 5,97 (q, 1H, J = 7,0 Hz) r 7,31 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), de acetylene pro- 20 ton wisselt uit onder de basische omstandigheden; MS (ES+) 303 (M+l, 100)
Voorbeeld 538 25 CI^^^^COO-Na* OX,
H
30 /
Natrium-8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 75,8 rag (0,229 mmol) 8-but-l-ynyl-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,274 ml 0,1008 N NaOH.
35 1025844-
540 I
Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd om een kwan- I
titatieve opbrengst van een gele vaste stof op te leveren: I
*H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,44 (q, I
2H, J = 7,6 Hz), 5,88 (q, 1H J =7,2 Hz), 7,17 - 7,19 (m, I
5 2H),. 7,32 (s, 1H) . I
Voorbeeld 539 I
Na+ I
Wc,
11 I
&
Natrium-6-chloor-8-[ (2-fluorfenyl)ethynyl]-2- I
(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat I
20 Een oplossing van 84,3 mg (0,213 mmol) 6-chloor-8- I
[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- I
carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 2,108 ml I
0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofili- I
seerd om een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste I
25 stof op te leveren: XH NMR (CD30D/ 400 MHz) 5,97 (q, 1H, J I
= 7,2 Hz), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,28 - 7,30 (m, 1H), 7,36 I
- 7,42 (m, 3H), 7,51 - 7,54 (m, 1H). I
1025844- I
541 ·
Voorbeeld 540 CI^^^^COO’Na4 5 10
Natrium-6-chloor-8- (3-fluor-4-methylfenyl) -2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 52,0 mg (0/135 iranol) 6-chloor-8-(3-15 fluor-4-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3- carbonzuur in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,334 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofili-seerd om een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof op te leveren: *Η NMR (CD3OD/ 400 MHz) 2,29 (d, 3H, J 20 =1,6 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,17 - 7,20 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H).
Voorbeeld 541 25 Cls^%^<^COO'Na+ S^Ö^CFg 30
Natrium- 6 - chloor - 8 - (4-ethylfenyl) -2- (trifluormethyl) -2H-35 chromeen-3-earboxylaat
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-ethylfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur (51,9 mg, 0,136 1025844-
542 I
inmol) in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,345 ml 0,1008 I
N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofiliseerd om I
een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste stof op te
leveren: XH NMR (CD30D/ 400 MHz) 1,25 (t, 3H, J * 7,6 Hz), I
5 2,67 (q, 2H, J - 7,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J « 7,2 Hz), 7,21 - I
7,25 (m, 4H), 7,38 - 7,40 (m, 3H). I
Voorbeeld 542 I
10 I
yS)^CF3 I
15 I
ci
Natrium-6-Chloor-8-(4-chloor-3-methylfenyl)-2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
20 I
Een oplossing van 6-chloor-8-(4-chloor-3- I
methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur I
(31,5 mg, 0,078 mmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met I
0,775 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd ge- I
25 lyofiliseerd om een kwantitatieve opbrengst van een gele I
vaste stof op te leveren: XH NMR (CD3OD/ 400 MHz) 2,39 (s, I
3H), 5,77 (q, 1H, J » 6,8 Hz), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,34 I
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 - 7,40 (m, 3H), 7,79 (s, 1H). I
1025844- I
543.
Voorbeeld 543
Na+ 5 /V^O'XFa /0 10
Natrium-6-Chloor-8-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 15 Een oplossing van 6-chloor-8-(4-methoxy-3**methyl- fenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur (46,6 mgf 0,117 rnmol) in 2,0 ml ethanol werd behandeld met 1,160 ml 0,1008 N NaOH. Het resulterende mengsel werd gelyofili-seerd om een kwantitatieve opbrengst van een gele vaste 20 stof op te leveren: XH NMR (CD30D/ 400 MHz) 2,20 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,77 (q, 1H, J * 6,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J * 8,0 Hz), 7,26 - 7,32 (m, 4H), 7,78 (s, 1H) .
Voorbeeld 544 'TCecC, 3°
Natrium-6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carboxylaat
Een oplossing van 47,6 mg (0,119 mmol) 6-chloor-7-(4-
35 ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 1,5 ml ethanol werd behandeld met 1,18 ml 0,1008 N NaOH. Hét resulterende mengsel werd gelyofiliseerd om 51 mg (kwant.) gebroken-witte vaste stof op te leveren: XH
1025844* _L .
544 I
NMR (CD3OD/ 400 MHz) 1,25 (t, 3H, J « 7,7 Hz), 2,68 (q, I
2H, J = 7,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 2H, J I
= 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,37 (m, 2H); MS I
(ES+) 399 (M+l, 100). I
5 I
Voorbeeld 545
F I
Na I
10 Cl iJC X I
Natrium-6-chloor-7-(5-fluor-2-methyl£enoxy)-2-
15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Volgens de algemene werkwijze voor natriumzoutberei- I
ding werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: lH NMR I
(CD3OD/ 300 MHz) 2,22 (s, 3H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), I
20 6,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), I
7,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H). I
Voorbeeld 546 I
25 J\ Cl^^^wCOO-Na* I
30 Natrium-6-chloor-7- (2,5-dimethylfenoxy) -2- I
(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat I
Volgens de algemene werkwijze voor PHA 758563A werd I
een gebroken-witte vaste stof verkregen: XH NMR (CD3OD/ 300 I
35 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz), I
6,18 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 I
(d, 1H, J *= 7,8 Hz), 7,40 (s, 2H) . I
1025844- I
Voorbeeld 547 545 c|\^^^.COO*Na+
Natrium-6-chloor-7- (4-ethoxyfenoxy) -2-(trifluormethyl) -2H- chromeen-3-carboxylaat 10 Volgens de algemene werkwijze voor PHA 758563A werd een gebroken-witte vaste stof verkregen: XH NMR (CD3OD/ 300 MHz) 1,43 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 4,08 (q, 2H, J » 7,0 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,32 (q, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
• 15
Voorbeeld 548 οιγ^γ^γ.ΟΟΟ·Na+ 20
Cl
Natrium-6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 25
Volgens de algemene werkwijze voor natriumzoutberei-ding werd een gebroken-witte vaste stof verkregen. LC-MS (ES-)' -431 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C19H12CI2F3O4) 431,0059, gevonden 431,0025.
30 1025844-
I 546 I
I Voorbeeld 549 I
I /γ-) YV^C00'Na+ I
I 5 I
I f I
I Natrium-6-chloor-7-(2-fluor-4-ethylfenoxy)-2- I
I (trifluormethyl) -2H-chroxneen-3-carboxylaat I
I 10 I
I Volgens de algemene werkwijze voor natriumzoutberei- I
I ding werd een ivoorkleurige vaste stof verkregen: NMR I
I (CD3OD/ 300 MHz) 1,45 (t, 3H, J - 5,7 Hz), 2,90 (q, 2H, J I
I = 5,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 7,29 I
I 15 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1H), I
I 7,94 (s, 1H); MS (ES+) 417 (M+l, 100 LC-MS zuiverheid 99 % I
I bij 3,515 min. (UV), 100 % ELSD. I
I Voorbeeld 550 I
I 20 I
I 1*1]c NY^V/^Vcoo*Na+ 1
I I
I 25 F I
I Natrium-6-chloor-7- (4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy) -2- I
I (trifluormethyl) -2H-chromeen-3-carboxylaat I
I 30 Volgens de algemene werkwijze voor natriumzoutberei- I
I ding werd een lichtgele vaste stof verkregen: XH NMR(CD3OD/ I
I 300MHz) 7,49 -7,44 (m, 3H), 6,85 {dd, J = 6,6 Hz, 9,5 Hz, I
I 1H), 6,68 (s, 1H), 5,89 (q, J = 7,2 Hz, 1H), de acetylene I
I proton wisselt uit onder de basische omstandigheden. I
I 35 I
I 1025844- I
547
Voorbeeld 551 01 γγγθΟΟ-Na* 5 ^Y'0^v^sO'^'CF3
Natrium-6-chloor-7~(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboxylaat 10
Volgens de algemene werkwijze voor natriumzoutberëi-ding werd een lichtgele vaste stof verkregen: Hf NMR (CD3OD/ 300 MHz) 7,71 (s, 1H), 7,59 - 7,56 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,83 (d, J -15 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) , 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
Voorbeeld 552 HaCO'^^'O'^CFa
Natrium-6-ethyl-7-methoxy-2- (trifluormethyl) -2H-chromeen-25 3-carboxylaat
Aan de oplossing van 0,785 g (2,51. mm) 6-ethyl-7-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 20 ml ethanol werd 24,9 ml 0,1008 N waterige oplossing van 30 natriumhydroxide toegevoegd. De resulterende oplossing werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd. Het residu werd opgelost in .20 ml water. De resulterende oplossing werd bevroren en gelyofiliseerd om een lichtgele vaste stof op te leveren. 35 LC-MS (ES-) 301 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z ber. voor (M-l; C14H12F3O4) 301,0790, gevonden 301,0810.
1025844-
548 I
Voorbeeld 553 I
Cs
5 CI^^L/ïss^'COO'Na* I
C^cr^cF, I
10 Natriua-6“Chloor-5-fenoxy-2-(trifluormethyl) -2H-chromeen- I
3-carboxylaat I
Een oplossing van 110 mg (0,297 mmol) 6-chloor-5- I
fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur in 3,0 I
15 ml ethanol werd behandeld met 2,94 ml 0,1008 N NaOH. Het I
resulterende mengsel werd gelyofiliseerd om 116 mg I
(kwant.) gebroken-witte vaste stof op te leveren: *H NMR I
(CD3OD/ 400 MHz) 5,90 (q, 1H, J * 7,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J I
= 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz) 7,05 (t, 1H, J = 7,5 I
20 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J « 8,9 Η), I
7,56 (s, 1H); MS (ES+) 371 (M+l, 100). I
Biologisch onderzoek I
25 Verdere omschrijving van de methoden voor biologisch I
onderzoek worden weergegeven in U.S. Octrooi Nr. 6077850, I
dat door verwijzing hierin wordt opgenomen. U.S. Octrooi I
Nr. 6034256 (hierin opgenomen door verwijzing) verschaft I
ook beschrijvingen van biologische onderzoeksmethoden. Een I
30 aanvullende beschrijving van methoden is weergegeven in I
U.S. Octrooi Nr. 6271253, dat hierin door verwijzing is I
opgenomen. I
Carrageenan voetzoolkussenoedeemtest aan ratten I
35 De carrageenan voetzoolkussenoedeemtest kan worden I
uitgevoerd met materialen, reagentia en werkwijzen die I
hoofdzakelijk zijn zoals is beschreven door Winter et al., I
(Proc. Soc. Exp. Biol. Med.f 111, 544 (1962)). Mannelijke I
1025844- I
549
Sprague-Dawley-ratten worden in elke groep zo gekozen dat het gemiddelde lichaamsgewicht zo dicht mogelijk bij elkaar ligt. Men laat de ratten meer dan 16 uur voorafgaand aan de test vasten, waarbij ze vrije toegang hebben tot 5 water, De ratten worden oraal gedoseerd (1 ml) met verbindingen die gesuspendeerd zijn in het medium dat 0,5 % me-thylcellulose en 0,025 % oppervlakte-actieve stof bevat, of met het medium alleen. Eén uur later wordt een subplan-taire injectie van 0,1 ml 1 % oplossing van carragee- 10 nan/steriel 0,9 % zoutoplossing toegediend, en het volume van de geïnjecteerde voet wordt gemeten met een verplaat-singsplethysmometer die is verbonden met een drukomzetter met een digitale meter. Drie uur na de injectie van de carrageenan wordt het volume van de voet opnieuw gemeten. 15 De gemiddelde voet zwelling in een groep van met geneesmiddel behandelde dieren wordt vergeleken met de gemiddelde voetzwelling van met placebo behandelde dieren, en het percentage oedeemremming wordt vastgesteld (Otterness en Bliven, Laboratory Models fox Testing NSAIDs, in Non-20 steroidal Anti-Inflammatory Drugs, Q. Lombardino, ed. 1985)).
Vaststelling van C0X-1- en C0X-2-activiteit in vïtro
De verbindingen van deze uitvinding vertoonden in vi~ 25 tro remming van COX-2. De COX-2-rëmmende activiteit van de verbindingen van deze uitvinding die zijn toegelicht in de Voorbeelden werd met de volgende methoden vastgesteld.
a. Bereiding van recombinant COX baculovirussen 30 Recombinant COX-1 en COX-2 werden bereid zoals is beschreven door Gierse et al. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)) . Een 2,0 kb fragment dat het coderingsgebied van hetzij menselijk COX-1 of muizen-COX-1, hetzij menselijk COX-2 of muizen-COX-2 bevat werd in een BamHl-plaats van' 35 de baculovirus-transfervector pVL1393 (Invitrogen) gekloond om de baculovirus-transfervectoren voor COX-1 en COX-2 te vormen op een met de methode van D.R. 0'Reilly et al [Baculovirus Expression . Vèctors: A .Laboratory Manual 1025844-
550 I
(1992)) vergelijkbare wijze. Recombinant baculovirussen I
werden geïsoleerd door transfectïe van 4 pg baculovirus- I
transfervector-DNA naar SF9 insectencellen (2 x 108) teza- I
men met 200 ng gelineariseerd baculovirusplasmide-DNA met I
5 de calciumfosfaat-methode. Zie M.D. Summers en G.E. Smith, I
A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect I
Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buil. I
1555 (1987). Recombinantvirussen werden gezuiverd met drie I
ronden plaquezuivering en virusvoorraadoplossingen met ho- I
10 ge-titer (107 - 108 pfu/ml) werden bereid. Voor productie I
op grote schaal werden SF9 insectencellen geïnfecteerd in I
10 liter fermentoren (0,5 x 106 /ml) met de recombinant- I
baculovirussoort zodanig dat de multipliciteit van de in- I
fectie 0,1 was. Na 72 uur werden de cellen gecentrifugeerd I
15 en werd de celpellet gehomogeniseerd in Tris/Sucrose (50 I
mM: 25 %, pH 8,0) dat 1 % 3-[ (3-cholamidopropyl) - I
dimethylammonio]-1-propaansulfonaat (CHAPS) bevatte. Het I
homogenaat werd 30 minuten gecentrifugeerd bij 10000 x G, I
en de resulterende supernatants werd bij -80 °C opgeslagen I
20 voorafgaand aan de COX-activiteit-bepaling. I
b. Bepaling van COX-1 en COX-2 activiteit I
COX-activiteit werd bepaald als de gevormde PGE2 per I
pg eiwit per tijdseenheid met gebruikmaking van een ELISA I
25 om de afgegeven prostaglandine te detecteren. CHAPS- I
oplosbaar gemaakte insectencelmembranen die het van toe- I
passing zijnde COX-enzym bevatten, werden geïncubeerd in I
een kaliumfosfaatbuffer (50 mM, pH 8,0) die epinefrine, I
fenol en heem bevatten met de toevoeging van arachidonzuur I
30 (10 μΜ) . Verbindingen werden 10 - 20 minuten voorgeïncu- I
beerd met het enzym voordat het arachidonzuur werd toege- I
voegd. Elke voorkomende reactie tussen het arachidonzuur I
en het enzym werd gestopt na tien minuten bij 37 eC / ka- I
mertemperatuur door 40 μΐ reactiemengsel over te brengen I
35 in 160 μΐ ELISA-buffer en 25 μΜ indomethacine. De gevormde I
PGE2 werd gemeten met standaard ELISA-technologie (Cayman I
Chemical). Resultaten worden weergegeven in Tabel 11. I
1025844- I
. 551.
c. Gemodificeerde bepaling van CÓX-1 en COX-2 activiteit COX-activiteit bepaald vastgesteld als de gevormde PGE2 per pg eiwit per tijdseenheid met gebruikmaking van een ELISA om de afgegeven prostaglandine te detecteren.
5 CHAPS-oplosbaar gemaakte insectencelmembranen die het van toepassing zijnde COX-enzym bevatten werden geïncubeerd in een kaliumfosfaatbuffer (0,05 M kaliumfosfaat, pH 7,5, 2 μΜ fenol, 1 μΜ heem, 300 μΜ epinefrine) met de toevoeging van 20 μΐ 100 μΜ arachidonzuur (10 μΜ). Verbindingen wer-10 den 10 minuten voorgeïncubeerd met het enzym bij 25 °C voordat het arachidonzuur werd toegevoegd. Elke voorkomende reactie tussen het arachidonzuur en het enzym werd gestopt na twee minuten bij 37 °C / kamertemperatuur door 40 μΐ reactiemengsel over te brengen in 160 μΐ ELISA-buffer 15 en 25 μΜ indomethacine. De gevormde PGE2 werd gemeten met standaard . ELISA-technologie (Cayman Chemical). Resultaten worden weergegeven in Tabel 11.
Tabel 11 20 . __
Voorbeeld In Duplo hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
______ IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) la___> 500_> 500_113_> 500 lb__· _5,73 < 0,137 < 0,137 <-0,137 lb_ in duplo__5,56_0,0176 < 0,137 0,021 lc______0,543 < 0,00510 < 0,137 < 0,00510 lc_in duplo 0,143 0,0122 < 0,137 0,0076 ld____49,2_ 11,9_5,17_0,173 le_____< 0,137 < 0,137 < 0,137| < 0,137 1025844'
552 I
Voorbeeld Zn Duplo hCox-1 hCox-2 hCo'x-1 hCox-2 H
Nr. IC50 <μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod. I
_____IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
le___in duplo < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
le__in duplo__< 0,137 0,0383 < 0,137_0,0295 I
le__in duplo 0, 0024_0,0308_0,0025_0,0276 I
lf____16,4_0,894_4,72 < 0,137 I
lf__in duplo__9,42 _0,38_3,04_0,0336 I
lg_____21_58,4_5,34_1,06 I
lh_;___< 0,137 0,224 < 0,137_0,0283 I
lh__in duplo < 0,137_0,229 < 0,137 < 0,137 I
2a____< 0,137_0,64 < 0,137_1,74 I
2a__in duplo__0,347_1,71 0,122_0,398 I
2a__in duplo__0,112_1,16_0, 052_0, 688 I
2b___< 0,686_0,205 < 0,686 < 0,137 I
2b__in duplo < 0,137_0,111 < 0,137_0,0573 I
2b__in duplo__0,0836 0,139 < 0,0457_0,0482 I
2b__in duplo__> 11,1_0,246_> 11,1_0,0496 I
2c_ 51,6_0,535_9,71_0,164 I
2c__in duplo 51,6_0,381_8,31_0,229 I
2d_ 44,3_0,121_0,448_0,131 I
2e______68,8_9J/7_4,86_0,564 I
2f______> 100_> 100_72,4_0,167 I
2g____> 500_0,886_203_0,0684 I
2g__in duplo__> 100_1,09_> 100_0^_4 I
2h__> 100_> 100_> 100_5,91 I
2i________> 100_> 3,70_> 500_> 100 I
3a______> 100 >100 > 100_1,17 I
2i___187_> 500_78,5 86, 6
1025844- I
553
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
’_____IC50 (pM) IC50 (pM) 3b____15,8 < 0,137_1,94 < 0,137 3b___in duplo__6, 7_0,0262_1,33_0, 0224 3c___2,3 0,0181 < 0,0457_0,0157 3d__'__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3e_____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 3f___7,09 < 0,137 0,533 < 0,137 3f in duplo 9,55_0, 0123_0, 635_0, 0077 3f__in duplo___9, 09_0, 0176_0, 897_0, 0112 3g___74,4_0,167_5,69_0,185 3g in duplo__81,2_0,124_12,3_0,12 3h____17_0^2_3,08 < 0,137 3h__in duplo__18,5 0,0275_3,92_0,0134 3h__in duplo__18, 4_0,0492 _5, 58_0, 0178 3i__> 97,6 _5,45 > 97,6 6,58 4a____> 500_237 > 500_131 4a__in duplo__> 500_241_> 500_99, 6 4a in duplo__> 100_> 100 _> 100 _ 33, 7 4b__> 500 _0, 964_230 1,19 4b__in duplo__> 500_3,24_44,4_1,43 5a__.__> 100_> 100_90,1 11,2 5a__in duplo__264_ 137_23,1_< 0,137 5a _ in duplo__199 . 297_75,3 24,6 5b_'__> 500_3,45 _> 500 < 0,137 5b__in duplo__> 100_ 68_ > 100_ 0,484 5c____> 100_12,1_> 100_4,75 5c_ in duplo__ 478_32,2_417_22,2 1025844-
554 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Hr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Genod. Genod. I
_______IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
5d___31,9_25,2 _15_6,07 I
5d__in duplo__17,2_21,5_10, 5_5, 69 I
5e____> 100_> 100_> 100_> 100 I
5f____> 100_> 100_51 > 100 I
5g___> 100 > 100_> 100_> 100 I
6___> 100 _0,311_> 100_0,327 ' I
6 in duplo__188_0,238_93,5_0,19 I
6_^_ in duplo__194_0,185 . 60,7_0, 095 I
7a__> 100 _> 100_> 100_95,8 I
7b____> 100 _59_50,8_0,27 I
7c____>100 > 100_31,1 < 0,137 I
7d___19,5 < 0,137_1,76 < 0,137 I
7d in duplo__19,1_0, 0193_5,42_0, 0175 I
7e__> 100_> 100_58,7_48,3 I
7f___70,8_17,9_23,3 < 0,137 I
7g____7,2 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
7g in duplo__6, 35_0, 0434_< 0,137_0,0348 .1 8a___> 100 _0,782_37,1 _0, 923
8a in duplo__57,2_1,43_< 0,686_0,164 I
8b____99 0,666_0,457 _0,657 I
8b in duplo 189_ 1,19_35,2_0,121 I
8c___> 100_0,33_24,2_0,138 I
8c__in duplo__78_ 0,208_15_0,0299 I
8c in duplo _46,8 _0,194_ 6,75_0, 0843 I
8d_ _ > 100_ 2,88_33,3_1,71 I
8e_____> 100_0, 858_0,875_0,183| I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
555 ____IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 8e_ in duplo__130_ 0,185_1,68 _0,139 8f__ . '__> 100_8,37_55,5 0,472 8g____> 100_0,696 47,2_0,514 8g__in duplo__194_0,498_66,1_0,347 8h___> 100_80,4 > 100_0, 425 8i______14,1 _21_1,02 _2,75 8j___> 100_> 100_> 100_1,14 8k____> 100_> 100_> 100_1,67 81____180_0,294 < 0,686_0,149 81 in duplo__> 100_0, 422_0,162_0,147 81 in duplo _> 33,3 0,429 0,42 0,181 81__in duplo__> 11,1_0,389_0, 363_0,263 9a__'__9,97 < 0,0152_0,143 < 0,0152 9a__in duplo__5,11 < 0,137 < 0,137 < 0,137 9a in duplo__9, 72 < 0,686_< 0,686_< 0,686 9a__in duplo__5, 97_< 0,137_< 0,137 < 0,137 : 9a in duplo__._8,31 < 0,0457 < 0,0457_< 0,0457 9a _ in duplo__9,5 < 0,0152 < 0,0152_< 0,0152 9a in duplo__> 1,20_0,017_0,0305_0,0058 9b_____19 < 0,137 1,27 < 0,137 9b__in duplo__17,9_0,0941_0,56-_0,122 9c____3,94 0,0328 < 0,137_0,0357 9c__in duplo _4,19 < 0,137 < 0,137 < 0,137 9c ___in duplo__2_0, 0075_< 0,137 <0,137 9c__in duplo__2,2_< 0,137 < 0,137 9d____4,82|_0,0046 0,0552_0,0074| 1025844-
556 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
________IC50 (pM) IC50 (pM) I
9c___5,76 < 0,137_2,27 < 0,137 I
9e_____> 100_90_> 100_0, 913 I
9f______147_183_36,6 < 0,686 I
9f__in duplo__> 100 > 100_66, 6_0,301 I
9g____24,2_0, 437_0,297_0,187 I
9g__in duplo 25,1_1,03_1, 63_0,164 I
9h_________7, 94_13 < 0,137 < 0,137 I
9i___12,7_0,289_6,77 < 0,137 I
9i__in duplo__12, 5_0, 858_6,25_0,168 I
9j____ 11,4 _35,9_5,46_2,95 I
9j__in duplo _14_34,4 4,43_1,18 I
9k____0,603 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
9k__in duplo__2,17_0,0113 < 0,0457_0,0107 I
91____3,05 < 0,137_0,15 < 0,137 I
91__in duplo__2,38 0,0076 < 0,137_0,0052 I
9m____24,1_0,322_0,453 < 0,137 I
9n____0,425 < 0,137 < 0,137 < 0,137 . I
90____9,67 < 0,137_4,67 < 0,137 I
90_ in duplo 12,1 0,0098_5,18_0,0077 I
9p____1,51 < 0,137_0,519_> 100 I
9q________99, 9_> 100_50,6_20 I
9r_.___80,8_74,3_33,7_V4 I
9s__ 5,85 0,0137 0,912 < 0,137 I
9s_ in duplo 5,72_< 0,137_ I
9t___5,5_3,03_1,54_0,388 I
|9u_1 1_5, 52|_lr96|_2,07|_0,269 I
1025844- I
558
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_______IC50 (μΜ) IC50 (pM) 17f___11,1 > 100 < 0,137_ 67,6 17f__in duplo__11,8 _172_< 0,137_84 17g____0,5 5,35 < 0,137_2, 93 17g__in duplo__0, 392_ 6,87 _0,252_1,52 17h___> 100_> 100 _62,1_13,1 17i___81,1 0,154_0,455_0,171 17i__in duplo__ 36,4 0,151 < 0,686 0,0907 18a____< 0,137 1,13 < 0,137_0,824 18a__in duplo__< 0,137_0, 562_< 0,137 0,548 19____82,1 1, 04_0,163_0,76 19__in duplo__34,7_0, 442 < 0,137_0,485 20a___< 0,137 0,373 < 0,137 < 0,137 20a in duplo__< 0,137_> 1,20_< 0,137_> 1,20 21a___10,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21a__in duplo__3,57_0,189 < 0,137 < 0,137 21b______2,46 0,157 < 0,137 < 0,137 21b__in duplo 1,05 0,0278 < 0,137_0,0162 21c__.__19,2 < 0,137 <0,137 < 0,137 21c__in duplo__9,68 0,127 < 0,137_0,246 21d______ 0,182 0,694 < 0,137_OJj 21e____6,52 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21e__in duplo__3,06_0,0846_0, 363_0,131 21f___ < 0,137_1,03 < 0,137 0,433 21f__in duplo__0,0312 0,435 0,0378 0,526 21g__.__ 24,4 0,15_0,257 < 0,137 21g__in duplo _21, 6l_ 0,161 1, β|_0,132) 1025844- /
557 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-I hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
__________IC50 (pM) IC50 (pM) I
9w___> 100_> 100_> 100_ > 100 I
9x___5,59_0,0071_0,476_0,0057 I
9x__in duplo _10,3 < 0,137 _3,34 < 0,137 I
9y___4^69_11^_0,477 < 0,137 I
9z___27,4_30,5_8,73 <0,137 I
9aa___>100 > 100 _51_46, 9 ' I
9bb___37,4_35,9_13,1 < 0,137 I
10___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
10 __in duplo__< 0,137_0,0798 < 0,137_0,0821 I
11 ___> 100_> 100_48,7_> 100 I
12 _____> 100_> 100_>100 > 100 I
13 ___4,18 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
13_ in duplo__2,79_0,132 < 0,0457_0,0374 I
14a___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
14b____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
16_.___> 100_> 100_> 100_3,13 I
17a___ 0,497_2,66 < 0,137_0,996 . I
17a__in duplo__18,7_10,8_1^3_> 11,1 I
17b____> 100_> 100_43,6_0,973 I
17b__in duplo__ 455_> 500_ 127_28,8 I
17c____3,58_> 100 < 0,137_41,5 I
17c__in duplo 0, 623_176_0,271_98,5 I
17d_____0,365_> 100 < 0,137_44 I
17d__in duplo < 0,137_127 < 0,137_63,2 I
17e___< 0,137_5,44 < 0,137_3,58 I
|17e_ in duplo < 0,137]_3, 88| < 0,137_3, 9l| I
1025844“ I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
559 .___IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 21g__in duplo__9,14 0,0527 1,13 0,0417 21g_ in duplo__10,7 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21h_____> 100_0,738 _70, 5_ 0,253 21h in duplo__217_0,399_126_0,288 21i________20,5 < 0,137_5,67 < 0,137 21i _ in duplo__13, 6_0,0723_8, 64_0, 0432 21 j___.__40,4_67,5_17,1_0,206 21k_____23,4 < 0,137 _0,6 < 0,137 21k__in duplo__27_0,0602 3,37 0,0669 2lk in duplo__9,26 < 0,137_0,528 < 0,137 21k__in duplo__11_< 0,137_0, 484 < 0,137 211____> 100_0,921_1,58 0,779 211_ in duplo 115 0,756_ 6,8 0,656 211 in duplo__49,6_0,895 2,61_1,57 21n____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 210____54,8_0,357_18,8_0,367 210__in duplo__68,2_0,435 22,8_ 2lp____39,2_6,05_1, 67_ 21q____·_5,71_0,208_0,204 0,327 21r___83,8_ 4,99_30,1_0, 42 21s________> 100 _0,236_42,8_0,159 21s__in duplo__119_0,176_58,3_0,152 21t____32,3 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21t_.__in duplo__7,18 < 0,137 < 0,137 < 0,137 21t_ in duplo__6,42 0,0548_0,194 0,0412 21t__ in duplo _ 8,06 < 0,150_< 0,150_< 0,150 1025844-
560 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Geaod. I
_______IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
21t__in duplo__18,4 < 0,137 _0,226 < 0,137 I
21u___> 100_24,2 _4,49_3,03 I
21u__in duplo__> 100_^1_0,735_0,854 I
21u__in duplo__> 100 · > 100 3,44_> 100 I
22_______> 1,00 > 1,00_> 1,00_0,477 I
22__in duplo _25, 6_4_4,31_2,81 I
22__in duplo__12,4___3, 06_ I
23a___>100_> 100_> 100_23,5 I
23a__in duplo__> 500_> 500_> 500_111 I
23b___159_430_33,7 < 0,686 I
23b__in duplo__> 100_> 100_40,1_0,273 I
23c____48,4 >100 18 < 0,137 I
23c__in duplo__62,6 181_14,6_< 0,686 I
23d_____> 500_10,5_13,6_1,85 I
23d__in duplo _ > 100_42,5 63,4_1,23 I
23d__in duplo__> 500_53,9_25,5_3,64 I
23e____0,471_0,526_0,123_0,336 I
23e__in duplo__< 0,132_0,419 < 0,132_0, 457 I
23f____> 100_> 100 >· 100 _16,9 I
23f__in duplo _> 500 > 500_395_199 I
24a_________> 500 > 100_> 500_2, 95 I
24a__in duplo__> 100 _60,2_> 100_2,45 I
24b___> 100_6,44_> 100_0,39 I
24b__in duplo__> 500 >33,3_> 500_16,3 I
25a___> 500_> 500_311_> 500 I
25a___in duplo__> 500_> 100 292_> 100} I
1025844- I
561
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_'______IC50 (pM) IC50 (pM) 25a in duplo__> 100 > 33,3_> 100_> 33, 3 25b in duplo__< 0,686_3, 36_< 0,686_ 3, 55 25b _ in duplo <0,137_3,47 < 0,137_2, 98 25b _ in duplo__0,14_8,41_0,117_1,83 25d __> 100_14,8_> 100_10,7 25d in duplo__> 500_> 33,3_435_6, 8 25d in duplo > 500 > 33,3 417 6,39 25e_________>100 > 100 > 100_> 100 25f___> 100_> 100_> 100_3,05 25g____> 100_> 100_13,5 < 0,137 25g__in duplo__80, 7_139_< 0,686_< 0,686 25h____> 100_2,01_4,15_0,483 25h__in duplo 72,3_7,43 < 0,686_0,263 26 ____> 100_1, 64 6, 94_1,39 27 ___>100 < 0,137_73,8 < 0,137 27__in duplo__198_0,0864_58,9_0,0916 28a___43, 6_99,8_ 49 < 0,137 28a__in duplo _41,3_188_36, 7_< 0,686 28b____41,7_> 100_28,3 0,34 28c > 100 19,7 42,4 < 0,686 28d____________;__' __ 29___> 100 0,143_60,2_0,119 29 __in duplo__217 0,113_115_0,228 30 _______193 0,0726 62,2 0,0578 30 __in duplo__> 100 < 0,137_40,5 < 0,137 31 _____> 100 0,7 > 100_1,55 31___in duplo__> 500_> 33,3 > 500_> 33, 3 1025844-
562 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
_____ IC50 (pM) IC50 (μΜ) I
32a___> 100 < 0,137__I
32a__in duplo__185_0,336_ I
32a__in duplo__204_0, 397__I
32a__in duplo__165_0,191_ I
32a__in duplo _128_0,221___I
32b___> 100_0,289_2,12_0,265 I
32c___> 100_> 100_> 100_> 100 I
33___8,28_0,301 < 0,137_0,424 I
33__in duplo__6,09_0, 435_< 0,137_0,513 I
33__in duplo__43, 4_0,213_< 0,686_< 0,137 I
33__in duplo__18,5 _0,131 < 0,137_0, 0993 I
34a___45,3 < 0,137_0,144_0,737 I
34a in duplo__67,1_0, 628 < 0,137_< 0,137 I
34a__in duplo__4,1_0,168_0,0406_0,316 I
34a in duplo__76,7_0, 27_ 0, 265_0, 326 I
34a in duplo 23,4 0,536_< 0,137_0,407 I
34b___ 57,9 0,145_0,172 < 0,137 I
34b__in duplo__ 35,5 0,0929 < 0,137 0,0913 I
34c___> 100_> 100_> 100_> 100 I
34d____ 55,4 0,29 < 0,137_1,4 I
34d__in duplo >100_1,15 < 0,137 < 0,137 I
34d__in duplo__ 4,42 0,78_0,125_0,453 I
34d__in duplo__41,1 _2,89_< 0,137_2,05 I
34d__in duplo__87,8_0,56_< 0,137_0,736 I
34d__in duplo________< 0,137_0,49 I
35____2,87_78| < 0,137 < 0,686| I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 563
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
______IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 36___78,5 < 0,137 < 0,137 < 0,137 36_ in duplo 52,3_0, 231_0, 405_0,133 37a____69,4_71,3_38, 6_31 37b____> 100_> 100_66,3_53,1 38a__ < 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 38b____> 100_> 100_15,2_0,591 38c_______< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 39b__ 3,93_34_0,408_18,6 41_____14,6 < 0,137_4,46 < 0,137 41__in duplo__12,9 0,0143_0,931_0,0121 42a__'__28,7 < 0,137_6,58 < 0,137 42a in duplo___25, 2_0, 0562_18, 3_0, 0183 42a in duplo 14,7 0,0398_6,76_0,031 42b _> 100_> 100_ 47,4_0, 634 42c_.__> 100_12,3_18,5_ 6, 84 42d___58,3_1,92_8,64_1,86 44__ 0,185 0,314 0,0768 0,308 44__In duplo _0,12_0,11_0,0599 0,0704 44 in duplo__< 0,137_< 0,137_< 0,137_0,158 46 _;__> 100 2,42_14,7_ 1,25 47 __> 100_15,7_37,4_1,4 47 __in duplo__> 500_1,54__ 48 _ _42,7 > 100_22,7 _> 100 . 100__30,2 < 0,137 <0,137 < 0,137 100 in duplo 29,4_0,135 < 0,137 _0,127 101 ____> 100| 1,17_ 10,7_ 1,2l| 1025844-
564 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
____IC50 (pM) IC50 (μΗ) I
101__in duplo__430_1,32_42,3_0,831 I
101__in duplo__> 100 2,29_24,4_2,26 I
101 __in duplo__> 500_1,72_81_1,17 I
102 ___42,4_0,0608 4,67_0,0657 I
102__in duplo__32,7 < 0,137 0,842 < 0,137 I
102__in duplo__28 0,0897_0,389_0,0589 I
102__in duplo__24,6 < 0,137_ 0, 621 < 0,137
102 __in duplo__38,2 < 0,137_4,37 < 0,137 I
1 ΛΛ . 11 A y Λ 1*3*7 *3 Λ1 y Λ 1 O *7 χΠ uupxu / i v ü, xj / v VfXOf
103 ___ 33 0,172 < 0,137_0,231 I
103 __in duplo 39,9 0,0898 < 0,137_0,129 I
104 ___6,75 0,156 < 0,137_0,189 I
104 __in duplo . 12,1_0,125 < 0,137_0,201 I
105 ____ 3,32 0,261 < 0,137 < 0,137 I
105 __in duplo__ 2 0,177 < 0,137_0,129 I
106 ___> 100 39,6_4,65 < 0,137 I
106 __in duplo__93 >100 18_0,813
107 8,85_0,206 < 0,137_0,162 I
107 __in duplo__< 0,137_0,479 < 0,137 0,142 I
108 ____> 100 4,46_21,5 < 0,137 I
108 __in duplo___169_4,06_87_0,349 I
109 ____0,413 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
109 __in duplo <0,137_7,97 < 0,137_1,07 I
110 ___16,1_0,238_0,554 < 0,137 I
110__in duplo _13,1 < 0,137 0,153 _ I
|lll __9,16[_0,188| < 0,13η < 0,137) I
1025844- I
565
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo ICSO (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_____.__IC50 (pM) ICSO (μΜ) 111 in duplo__9,17 < 0,137 < 0,137_ 112 ____> 100_>100 > 10Ó_4,03 113 ___> 100 > 100_50,8_19, 4 114 ______63,9_62,5_12,6_14 115 ____> 100_> 100_> 100_> 100 116 __> 100 18,9_90,9_3,13 117 _'__77_26,5_1,45_12 117 __in duplo__26, 8_27,8 _1, 97_ 2,46 118 __.__> 100_5,48_5,4 4,05 119 ___> 100 0,827_> 100_0,792 119 in duplo _> 500_0, 902_365_0, 0886 120 ____> 100_35_69,5_42,1 121 ________> 100_> 100_> 100_> 100 122__> 100_> 100_> 100_> 100 125___25,3 < 0,137_3,87 < 0,137 125__in duplo__19,3_0,0357 _5,1_0, 0201 127______> 100_19,9_> 100 8,41 127 in duplo__> 100_9,52 > 500_.
127 __in duplo__> 500_40, 6____ 128 ____44,8_> 100 _11,5_11, 4 129 ____> 100_17,9_83,6_20 130 ___3/7_5,99_2,43_5,19 131 _ ·__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 131 __in duplo__0,99 0,0466 < 0,137_0,0901 132 _______> 100_74,3 89, 6_53,1 132 in duplo__> 100] 60,5_> 100_27,2| 1025844-
566 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Kr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
____IC50 (pM) IC50 (μΜ) I
133___< 0,137_>100 < 0,137_3^4 I
133 __in duplo__0,0654_4,7 0,0697_3,77 I
134 ___4,36_3,35_0,804_3,11 I
135 ___> 100_> 100_>100_> 100 I
136 ___44,4 0,176 _8,04 < 0,137 I
136 __in duplo__39J3_0,272_<^88_0,121 I
137 ___> 100 >100 > 100 < 0,137 I
137 __in duplo__> 500_> 500_> 500 _24,4 I
138 ____23,8 0,0872_0,531 0,0692 I
139 ____36,6_0,324_0,291 0,279 I
140 ____> 500_> 500_> 500 343 I
140 __in duplo__> 100_> 100_> 100_91,4 I
141 ___2,96 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
141 __in duplo__2,76 0,0957 < 0,137_0,0881 I
142 __._18,6_5,64 0,226_0,39 I
143 ___1,23_1,51 < 0,137_1,41 I
144 ___> 100_0,679_63,7 0,584 I
144__in duplo 175_0,502 24,1_0,394 I
147 ___> 100_> 100_37,5_4J. I
148 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
148 in duplo__< 0,137 0,13 < 0,137_0,108 I
149 ____> 100_0,331 >100 < 0,137 I
149__in duplo__> 500_> 3,70_> 500 1,63 I
149 __in duplo__> 100_3,75 > 100_1,95 I
150 _____6,21_0,268 < 0,137_0,236 I
[150_ in duplo _13, 6|_0,551 < 0,137_0,321 I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 567
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_________' ' ____IC50 (pM) IC50 (pM) 151____18,6 < 0,137 < 0,137 < 0,137 151 in duplo _12,7_ 0,0464_< 0,686_0, 0457 152 ____> 100 _> 100_71,7_> 100 153 ____66,8_85,3_0,429_> 100 154 ____> 100_0,262_> 100 _0, 263 154 in duplo _ 287_0,347 _144_0,377 155 ___9,22_18_0,178_3,02 156 __< 0,137_48,7_0,289_9,36 157 ___> 100_3,07_> 100_1, 95 158 __>100_10,5_> 100_5,85 158 in duplo _> 500_5,71_> 500_4,11 159 __;__> 100_ > 100_> 100_15,5 160 ____> 100 4,31 _39,2_4,93 161 _____._> 100_> 100_> 100 3,07 162-a____> 100_6, 58_> 100_3,16 162-b_____> 100_> 100_> 100_> 100 163a___ >100_> 100_> 100_69, 7 163b__ >100_83,1_> 100_1, 61 164 _____43,9_> 100_23,6_11 165 _'__> 100_> 100_55, 6_0,262 166 __ . _ 27,9 _5,89 2,45_3,85 167a_ ' .__13,5_4,96_0, 982_4,17 .
167b__·__>100 > 100_> 100_> 100 168a__'__> 100 3,97_> 100_0,773 168b__ > 100 > 100_> 100 6,68 169_____> 100| >100 > lOOl 2,25| 1025844-
568 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-I hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (μΗ) Gemod. Gemod. I
_____IC50 (pM) ICSO (μΜ) I
170___7/64 0,0145_0,184_0,0197 I
170__in duplo__8,8 < 0,137 0,311 < 0,137 I
170__in duplo__4, 03_< 0,137_< 0,137 < 0,137 I
170 __in duplo 3,49_0,0069 < 0,137_0,006 I
171 ____> 100_21,6_> 100_ 4,72 I
172 ___95j_6_0,168_1,52_0,168 I
172 __in duplo__78,4_0,165_3,58_0,161 I
173 ___,5,93 1,42_0,171_0,616 I
173 in duplo 17,5 0,973 < 0,137 I
174 ___29,2_3,58 2,72_0,702 I
175 ___> 100_> 100_> 100_38,8 I
201_____< 0,137 . < 0,137 < 0,137 I
201 __in duplo__ 0,0398 < 0,0152_0,0402 I
202 _________ 0,577_0,293_0,333 I
202 __in duplo___ 0,627_0,297 0, 54 I
203 ____2,31 13,1 1,74 I
203 __in duplo___2,61 20,3_2,14 I
204 _____> 100_3,84_22,3 I
204 __in duplo___> 100_30,7_> 100 I
205 _____> 100_28,6_32,2 I
205 __in duplo___> 100_36,3_ 60, 4 I
206 ____16,9 0,821_3/7 I
206 __in duplo___15, 4_1,37_12,2 I
207 ____6,49 18,5_7,47 I
207__in duplo__14,3_16,2_7,47 I
|208_ 3,89 0,242_3,48 I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 569
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
__·______IC50 (pM) IC50 (μΜ) 208 _ in duplo____2,47_0,381_2,86 209 __;__3,73_10,3_3,12 . 209 __in duplo___2,14_5,55_2,03 203_ 92,8_2,31_13,1_1,74 203__in duplo__> 100 _2, 61_20,3_2,14 210 ___> 100_14,4_9,93_2,8 211 _.__ _> 100_14,8_> 100_19,2 212 ___4,36 0,377_0,292_0,382 213 ______> 100_2j^3_3, 97_1,76 213 ___in duplo__453_2,09_1,39_1,49 214 ___17_3,59 < 0,137_0,411 214 __in duplo__18_2,14_< 0,137_0,18 215 ______ 61,4_3Λ2_1^92_1,11 215 __in duplo__41,1_0,982_0,925_0,205 216 __._> 100_> 100_9,59_> 100 217 ________33,2_13_22,6_9,28 218 ______> 100_5,47_4,38_4,9 218 in duplo 480_3,55 3,65 1,5 219 ___3,77 5,45_2,88_5,99 219 __in duplo__3, 03_> 11,1_3,7_> 11,1 220 __.__2,18_3,87_0,823_2, 6 220 __in duplo__0,366 > 11,1_2,11_4,49 221 _ 51,8 29,7 < 0,137_0, 998 221 __in duplo _17 __> 33, 3_< 0,137_2,42 222 32,7_ 0,64 < 0,137_0,608 222 _| in duplo__2, 67| 0,322) < 0,137| _0,481 1025844-
570 I
Voorbeeld Ση hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
_____IC50 (pM) IC50 (pH) I
223 ___9,67_> 100_3,01_52,9 I
224 ____9/28_3,24_1JI9_2,28 I
225 ___2,43_2,15_0,266 2,44 I
226 ___23/7_23_4,68 16,3 I
227 ____10,9_> 100_4,73_ 37,3 I
228 ___28,5_65,8_10,7_23,4 I
229 ___ 0,626 2,43__12,1 I
230 ___4,58 3^1__23,5 I
231 ___22,4_7,9__23,3 I
232 ___27_7,47__24,2 I
233 ___17,3_2,53__8,82 I
234 ___0,213_ 3,19_0,21_2,03 I
235 ___74,7_19,8_2,09_7,52 I
236 ____2,39_5,15 < 0,137 2,15 I
237 ____7,16_2,68_0,649 1,23 I
238 ___52_> 100_3,2 > 100 I
239 ____17_4/7_6/j_3,11 I
240 ___4,18 > 100_1,82_31,6 I
241 _.__1,25_11,8_0,879_10,4 I
242 ___3,25 > 100_ 2,51 , 21,7 I
243 ____9,97_0,764_0,288_0,675 I
244 ___1,06 _3,19_0,15 3,69 I
245 ____72^3_ 38,4_19/j_31,8 I
246 ___ 7,19 > 100_ 0,159 > 100 I
247 ___> 11,1 > 3,70 > 11,1 > 3,70 I
1247__in duplo__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 571 .
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
__. ___IC50 (pM) IC50 (pM) 247 _ in duplo__1,83_0,393 < 0,137_0,893 248 ____27,4 _73,6_7,18_3,86 248 __in duplo _10,7_43,1_4,04_2, 64 249 __·_____ 5,19_> 11,1_1, 68_1,24 249 in duplo 7,19_63_1, 23_ 250 _._______36,3 0,164 < 0,137_0,158 250 __in duplo__39, 4_0,176_0,146_< 0,137 251 ______16, 4_0,577 0,683_0,497 251 __in duplo__17,6_1,74_0, 947_0,927 252 ____< 0,137_1,15 < 0,137_1,17 253 ___> 100_31, 5_10,8_25, 9 254 ___> 100 _6, 61_88,4_5, 67 254 __in duplo__> 500_> 11,1_194_5, 03 255 _. ______;_39,9_68,9_1,72_12,2 256 _____ 7,57_0,793 0,19_0,534 256 in duplo _3,03 1,27_0, 206 257 _.____L_>100 > 100_> 100_41,3 258 ____ 0,282_0,38 < 0,137_0,476 259 ___0,289_ 32,8_0,187_5,97 260 ________ > 100 > 100_> 100_17,2 261 _;__> 100 _> 100_> 100_63,2 262 26,2_38,2 1,52_0,178 263 5,02_3,7 1,39_4,59 264 ____173_2,32_2,48_1,84 265 _.__169_27,5_164 13,5 266 18,2 30_58,5_23,2\ 1025844-
572 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod. I
_______IC50 (pM) IC50 (pM) I
267 ___28,2_ 36,2 < 0,137_36,5 I
268 2^_9_2,81 1,21_1,84 I
269 ___40,_1_66Λ_15^_4 ___1,67 I
270 ____7,03_47,4_3,36_38,5 I
271 __;___38,1_> 100_31 > 100 I
272 ___5,08_1,17 < 0,137_0,813 I
273 ___> 100_25,6_> 100_33 I
274 ___> 100 _1,13 1,71_0,301 I
274 in duplo__209_1,82_4,49 1 I
275 ___> 500 > 100_> 500_> 100 I
275 __in duplo__> 100_95,9_ 32,7_9^3 I
276 ___> 100 0,548_> 100_> 100 I
276 in duplo > 500 > 3,70 366 0,242 I
277 __51,6 0,178 13,1_34,9 I
277 __in duplo__53, 9_3, 66_24,7_0,0623 I
278 ___34,8_4,48_6,86_31,4
279 ___12_0,723 9,95 0,586 I
280 ___> 100_92,7 63,4_16,7
281 ___> 100_> 100_85_1^6 I
282 ____> 100 > 100 83,1 > 100 I
283 30,3_6,95_5,25_4,04 I
284 42,6_4,22 8,27_3,41 I
285 __52,2 < 0,137_12,5 < 0,137 I
285 __in duplo__60,6 0,163_18,6 0,0438
286 28,6_17,5 13,7_0,293 I
|287__|_ 26, 3[ _28,3 12,2 _5 I
1025844- I
573
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
_____ -__IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 288 ____> 100_ 5,81_67,2 _6,53 289 _____> 100 0,858_19, 9_0,964 289 __in duplo > 500 2,26_198_0, 88 290 ___ < 0,137 0,209 < 0,137 < 0,137 290 in duplo__ 0, 407_0, 55_0, 448_0, 288 291 ____168 _0,341_1,78_0,276 291 __in duplo _> 100_0,422_1,02_0,342 292 ____36,8 < 0,137 13,4 < 0,137 292 __in duplo__36,7_0,0902_19, 4_0,0531 293 ____ 48,8_0,0586_1,32_0,0488 293 __in duplo__53,7 < 0,137 17,2 < 0,137 294 _________' 295 __;_;____ ” 296__;____;___ 297 __ _.____ 298 __ 0,737_> 100 < 0,137_> 100 299 _____46,2 < 0,137_50, 4_< 0,137 299 in duplo__42,7_0, 392_36_0,148 300 ________23,5_0,223_21 < 0,137 300 _ in duplo__39 > 3,70_20,2_> 3,70 301 _____30,9 > 100 _30,6_> 100 302 __' · _79__> 100_19,9 > 100 303 __ >100_17,7 57,7_0,52 304 __ > 100_29,1_36,8_2,76 305 __ >100 _53 42,6_0,494 306 1 _1 4,591 0,16| < 0,1371 < 0,137| 1025844-
574 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Geaod. Gemod. I
____IC50 (pM) IC50 (pM) I
306 __in duplo__4,11 0,0658 < 0,0457 0,0616 I
307 ___60,3_> 100_32,8_40, 6 I
308 ____33,8_0, 623_1, 43_0,586 I
308 __in duplo___0,271__0, 289 I
309 ____32,1_0, 497_0,513_0,504 I
309 __in duplo___0,254__0, 249 I
310 ____69J._94/7_43^9_30^6 I
310 __in duplo__72,6_85,4_35,8_36,7 I
311 __> 100_3,07_> 100_2,33 I
312 __;_411_1,75_59,6_0, 991 I
312 __in duplo__> 100_1,11_53,2_0,781 I
313 ___123_56_32,5_9,88 I
313 __in duplo__> 100_57, 8_23, 6_8, 64 I
314 ____11,3_40,6_6,15 I
315 ___15 1,29_ 0,22_0, 484 I
316 ___40,4_45,6_15,5_27, 9 I
316 __in duplo__27 69,8_ 24,4_23,1 I
317 ___1,18_10,3_0, 676_6,05 I
318 ____94,1_26_16,1_9,16 I
319 88,7_0,292_20,7_0,21 I
319 __in duplo _ 63_0,192 39,7 0,161
320 ____> 100_71,3_27,7 5,34 I
321 ____0,196 0,576 0,31_0,752 I
322 ___> 100_4,73_53,9_3,47 I
323 ___110_0,333 47,6_0,87 I
|323_ in duplo__97,9[ 0,359|_47,4| 0,1741 I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 575
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Geaod.
_____ICSO (pM) IC50 (pM) 324 _______> 100_> 100__81_58t 6 325 ___92, 7 > 100 64,4_65, 9 326 _______84,5_83,8 _38_48, 5 327 ___ 39,8 0,943 29,5_0,307 327 __in duplo__56,2_0,675 19,8_0,426 328 __.__>100 > 100_82,1_4,93 329 _____> 100 _1,25_65,9_0,232 330 _ 22,7_39,4_14,6_8,77 331 ___25,2_10,3_ 16,6_1,15 332 ___.__> 100_40,2_61 333 __ '__51,4_0, 668_0,224 0,704 333 __in duplo__37,3_1,28 0,653_1^ 334 ____17 < 0,137_3,94 < 0,137 334 in duplo __ 18, 4_0,0784_3, 07_ 0,0707 335 ___24,8 < 0,137_6,02 < 0,137 335 __in duplo 24,7_0,0659_4,89 0,0525 336 ___11,4_ 1,08_8, 62_3^1 337 ____> 100_1,5_46,2_lj_3 .
338 ___> 100_10,6 _56,4 < 0,137 339 >100 19,4_36,7_21,7 340 ___ 2,44 6,38_0,557_6,32 341 ________26,6_> 100_23, 6_> 100 342 ____2,91_3,48_0,755_3,07 343 _ '__> 100 68,1 13,4_2,27 344 ___ 0,423 2,24_ 0,281_0,974 345 ______]_> 10o|_31, j' > 100|_1, 1025844-
576 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Genod. I
______IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
346_____73; 8 _0,269_55,2_0,144 I
346 __in duplo__69,2_0,0481_33,2 0,0661 I
347 ___> 100_> 100_91,9_> 100 I
348 ___. > 100_> 100_> 100_> 100 I
349 ____> 100_96,6_> 100_1,38 I
350 ___> 100_> 100_> 100_28,2 I
351 ____> 100_> 100 _> 100_23 I
352 ___46 < 0,137 2,6_0,142 I
352 _ in duplo__31,7_0,0833_2,78_0,129 I
353 ___> 100_U_> 100_11,3 I
354 ___> 100_> 100_> 100_12 I
355 _____13,6_0,164 < 0,137_0,19 I
355 __in duplo__9,02 < 0,137 < 0,137_0,158 I
356 ___> 100 0,526_> 100 0,356 I
356 __in duplo__221 0,152 60_ 0,216 I
357 26,5 13,4_21,5_0,606 I
358 _______;_> 100_40,1_57_46,6 I
359 ___> 100 > 100_>100 > 100 I
360 ___> 100_14,9 20,3_17,7 I
361 ___23,6_24,9 22,4 11,3 I
362 __> 100_> 100_> 100_2,35 I
363 ___1,39_1,82_0,498_1,73 I
364 ___3,09_0,363 . 0,151 0,343 I
365 ____> 100_ 1,09_> 100_0, 809 I
366 __ 11,6_2,75_10,5_2,28 I
(367_____|_1,84( 0, 468( 0,229) 0,466 I
1025844- I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 577
Nr. . Duplo IC50 (μΜ) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
__· '_________IC50 (pM) IC50 (μΜ) 368 _____> 100_ 25,3 64,8_0,476 369 __15,9_§_5,86_8,89 370 ______9,01 0,151 _1,75 < 0,137 370 _ in duplo__ 23,4 3,64 12,2_0,221 371 ____;_35_68,8__ 372 __'__2,49 < 0,0457 < 0,137 < 0,0457 373 ___ 0,647 < 0,0152 < 0,137 < 0,0152 374 ___4,17_0,454 1,21_0,0185 375 ___23,7 9,05_2,71_0,372 376 ____17,8 _5,11_7,29 < 0,0457 377 ___14,5 19,4_3,68 < 0,137 378 __<0,137_0,055 < 0,137_0,0346 37 9________< 0,0457 0,0664 < 0,0457_0,0456 380 188_59,9 72_3/7 381 _____3,46 ,_2,09__ 382 __ ·__33,6_27,5_13 , 4,62 382 __in duplo _20,2_22, 5__ 383 __;__18_16,8__ 384 _'__14 0,475_2,27_0,199 385 __'__30,6_10,2__ 386 __'__11,2_6,85___ 387 ____32,7_19___' 388 __< 0,137 0,0119 < 0,137 < 0,00510 388 _ in duplo 0,351_0,03 < 0,0152_0,0284 389 _____28, 1 9,88__ 390 _[_____32, 9| 24,81_14]_4,53) 1025844- I 578 I Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_______IC50 (pM) IC50 (pM) I 390__in duplo__33, 4_32_ I 391____2,58 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I 391__in duplo__1,31 0,0454 < 0,0457 0,0331 I 392_____1,22 < 0,137 < 0,137 < 0,137 392 __in duplo__0,382 0,0285 < 0,0457 0,0122 393___92,8_28,4_18_0,727 394____lij»_0,17 < 0,137 < 0,137 I 394__in duplo__3,91_0,191_0,0551_0,108 394__in duplo__13,3_0,133 < 0,137_0,118 I 394__in duplo__7,07_0,156 < 0,137 < 0,137 I 395 ___82,3_0,292_30,8 < 0,137
I 395 __in duplo__63,2_0,103_26, 6 . 0,0132 I
395__in duplo__> 100_0,673_23,5 < 0,137 I 396 ___> 100_> 100_55,8 2,47 I 397___2,84_1,69 < 0,137_1,05
I 398___55,6_38,7 28_11,5 I
I 399_____23,8_3,32_7,46 < 0,137 I
I 400___ 0,527 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 400___, in duplo__< 0,0457 0,125 < 0,0457 0,0636 I
I 401____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
401__in duplo__< 0,0457_0,061 < 0,0457_0,0668 I
402_____> 100 _> 100_> 100_ 6,58 I
403 ____> 100_> 100_> 100_13,2 I
404 ___0,586 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
404__in duplo__0,167 0,0453 < 0,0457 0,0493 I
|405 ____37,2|_73, 6_15,3_61,1 I
1025844- 579
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
______'__IC50 (pM) IC50 (pM) 406 ____17,3 _9,76_5,43_8, 96 .
407 ___20 _17,9 11_14,4 408 ___17,6 21,5 8,39_16,8 409 __·__< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 410 __39,4 61, 8 49,2_29 411 _____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 411 in duplo < 0,0457 0,0546 < 0,0457_0,0551 412 __12, 6 8,7_3,34_0,169 413 ___17,3_10 2,42 < 0,137 414 ___8,3_9,25_3,34_0,632 415 ____0,586 < 0,137, < 0,137 < 0,137 416 ____> 100 29,5 < 0,137 _0,353 417 ____> 100_52,6_7,68 14,5 418 ___59_13_4,99 < 0,137 419 ___20,3_2,06_4,64_0,227 420 _____0, 326_0,89_> 100 < 0,137 421 _________25 0,157_> 100 < 0,137 421 _ in duplo__24,5_0,268 12,1 0,0936 422 ___34___0,146_18,4 < 0,137 423 ____6,97 _0,362 < 0,137_0,16 424 __’__> 100_33,6_> 100_1,23 425 ____> 100_94,4 71,2_4J2 426 __35,7 19,6 17,8 1,17 427 __ 26,9 Uil —_13 2,34 428 ____ 26,3 4,88 M5_0,545 428 in duplo '_25, 8 _5, 98 _ 8,1_0, 702 1025844- I 580
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 * I
I Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Gemod. Geaod.
I______IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
I 429__44,9_37,1 47/9_20/2 I
I 430___99/9_58j_9_31/5_0,385
I 431___13^_49,6_0,245_14/7 I
I 432_ 47,4_0,195_9,5 < 0,137 I
I 432_ in duplo 53,4_0,338_14,3_0,0919 I
I 433_____< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 434____46, 4_39,8_15_7,87 I
I 435____38,4_33,6_17^2_5,57 I
I 436___36,8_23,3_19^9_4/>8 I
I 437 ___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 438 ____13,3 < 0,137_0,139 < 0,137 I
I 439 in duplo__18,7_0,0321_1,09_0,0285 I
I 439___> 100 88,3_39,6_15,2 I
I 440___55,1 16,4_9,98 < 0,137 I
I 441____23 < 0,137_3,61 < 0,137 I
I 441__in duplo__18,6_0,04 4,41_0,0105 I
I 441__in duplo__16,2_0,0172_ 3,17_0,0081 I
I 4 41 in duplo__15,8 < 0,137_5,22 < 0,137 I
I 441__in duplo 18,6_0,0081 4,57 0,0054 I
I 4_41__in duplo _15,1 < 0,137_4,21 < 0,137 I
I 441__in duplo 21,1_0,0101_4,85_0,0091 I
I 442_ 20,4_5,04_3,33 < 0,137 I
I 442__in duplo__15,3_10, 8_6,16_0,105 I
I 443____ 0,727 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
444 _______26,1 < 0,137 7,64 < 0,137 I
[244_ in duplo _20, 6| 0,0403_3, 94 0, 0629 I
1025844- 581
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Semod. Semod.
_______ IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 445 ____7,32 < 0,137 _1,55 < 0,137 446 ___19,1_44,9_11,3_15, 6 447 ____ 21, 8 4,49_12,3_0,22 448 _____> 100_> 100 55_> 100 449 2,1 < 0,137 < 0,137 < 0,137 450 _.___1,21 < 0,137 < 0,137 < 0,137 451 ___25,3_8,38_3,37_0,623 452 ·___0,731 < 0,137 < 0,137 < 0,137 · 453 ___0,152 < 0,137 < 0,137 < 0,137 453 __in duplo__ 0,645_< 0,137 < 0,137_< 0,137 454 ______10,1_0,321_2,5 < 0,137 454 __in duplo__ 13,3 0,0985_ 2, 95_0,148 455 19,4_8j_9_11,5_3,16 456 ___ >100 > 100_12,6_1,64 457 ___15,1_19,3_10,9_8^_4 458 __ _72,3_3,24_28,7_0,23 459 _____31,2_25,2_12,2 1,55 460 ________46,7 _0,588 1,96_0, 576 461 __· - _>100 > 100_> 100 0,974 462 16,6 37,6_20,9_10,1 463 ___ 12,9_17,4 17,7_3,79 464 ___22,2_3,78_33,8_0,254 465 __.__>100_ 18,7_> 100_ 9,9 466 ____ 3,59 0,0049 0,0857_0,0077 466 __in duplo 1,72 < 0,137 < 0,137 < 0,137 467 _| 1 > 100| > 1001_> 100| 2,33[ 1025844- I 582
H Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I
I Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (μΜ) Gemod. Geaod. I
I ___________IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I 468____0,33 < 0,686_0,261
I 468_ in duplo__64,3_1, 58_1, 44_0, 561 I
I 468__in duplo__> 500_1, 42_1, 67_0, 431 I
469____5,81_1,02_0,602_0, 915 I
I 470 8,55_17,8_1,33_1,11 I
I 471___ 295_21,8_117_4,16 I
I 471__ in duplo__> 100_29,1_85,3_3,48 I
I 472__ 3,08_0,0124 0,306 0,0127 I
I 472__in duplo__5,85 < 0,137_1,14 < 0,137 I
I 473___< 0,137 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 474 1,24 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 474__in duplo__1,51_0,005_0,0263_0,005 I
I 475 1,02 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 475__in duplo__1,22 0,0085 < 0,0152_0, 007 I
I 475__in duplo__3,62 > 1,24 < 0,0152 0,0275 I
I 476___14,9_27,2_10,8 6,03 I
I 477______9,58 < 0,137_1,9 < 0,137 I
I 477 __in duplo__7,93_0,0149 0,599 0,0166 I
I 478____6,71 < 0,137_1,05 < 0,137 I
I 478__in duplo__9,07_0,0089 2,39_0,009 I
I 479___25,6_0,106_8,22 < 0, 0931 I
I 479__in duplo__19,5 0,207_4,73 0,0268 I
I 479 __in duplo >22,6 >2,52_7,79 _ I
I 480___0,652 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I 481_ 0,392 < 0,137 < 0,137 < 0,137 I
I (482____J_10,31 < 0,137|_1,82 < 0,137 I
1025844-
583 I
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-I hCox-2
Nr. Duplo IC50 (μΗ) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
_________IC50 (μΜ) IC50 (μΗ) 482 __in duplo__11,7 0,0955_2,69_0,0102 483 ___89,4 < 0,137_19,5 < 0,137 | 483 __in duplo__74,6_0,0854 33,3_0,0666 484 _____9,52 > 100_ 6,14 485 ___> 100 8, 84 > 100_10,1 486 ____> 100_21 __> 100_23,5 487 ___> 100_> 100_> 100_> 100 488 __‘__> 100_9_97,5_10,2 489 ___> 100_9j_4_> 100_9, 43 490 ____> 100 8,79_87,2_7,99 491 ____> 100_8, 83_> 100_8j_3 492 ___>100 > 100_> 100_98,8 493 ___> 100_8,22 > 100_6 494 ___22,1 41,1_13_96,9 495 ___> 100 23 > 100_18 496 ____99_45,1_> 100 32,1 497 ____> 100_15,3_> 100_12,5 498 ___> 100_ 15,1 44_11,8 499 ____> 100_9,62 36,8_ 7,35 500 ___>100 > 100 > 100_> 100 501 ____> 100_> 100_ 79_> 100 502 ____>100 > 100_42,4_> 100 503 ___> 100 > 100_>100 > 100 504 ___> 100_> 100_> 100 > 100 505 ______4,08 55,1_2,47 506 ____ 121_58,2) 9,3| 1025844- _!_’_'____________é I 584
Voorbeeld In hCox-1 hCox-2 hCox-1 hCox-2 I Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (μΜ) Gemod. Gemod.
I ___________IC50 (pM) IC50 (μΜ) 507___> 100_13,5_> 100 8^2 I 508__ > 100_1,26_> 100_0,835 I 508_ in duplo__> 500_1,25 > 500_1, 03 509__:__> 100_0,153_> 100_0,603 I 509_ in duplo__> 500_1,25 166_ 1, 48 I 510__> 100 1,87_> 100_0,752 I 510__in duplo__> 500 __> 500_ I 511___> 100 19,5 > 100_7,22 512___> 100_> 100_> 100_11,-7 513__ > 100_59_> 100_26,6 I 514___> 100_> 100_> 100_32,3 I 515__> 100_ 11,2 6,82 4,46 516__> 100_ 18,4 17,9_ 20,6 516 in duplo__132_11,3_13,6_18,8 I 517__ _> 100_16,3_> 100_12 518__ > 100_18,3_> 100_2,57 I 519_ > 100 15,1_54,3_2,76 I 520___> 100_45,5_> 100_6,12 521__ > 100_92,3_> 100_22,3 522____> 100_> 100 _> 100_ 35,2 523 ______> 100_> 100_94,3_0, 691 524 > 100_5,39 36,8 1,64 525__> 100_> 100_>100 > 100 526 ____> 100_> 100_> 100_12,5 527___> 100_10, 6_> 100_5,56 527__in duplo__> 500_15,3 > 500 11,2 I 1025844- 585
Voorbeeld In hCox-1 . hCox-2 hCox-1 hCox-2
Nr. Duplo IC50 (pM) IC50 (pM) Gemod. Gemod.
_________ IC50 (pM) IC50 (pM) 528 ___>100 > 100_> 100_56 529 ___57,7 _75, 9_3, 98_9,51 530 ___> 100_> 100_ 13,8_5,18 531 ____> 100_> 100 18,6_7,93 531 __in duplo__76,5_24,2_18,9_3,23 532 ___0,245 < 0,137 < 0,137 ' < 0,137 533 ____ 0,696_0,307 < 0,137_0,376 534 ____3,29 < 0,137 < 0,137 < 0,137 534 in duplo__1,59 0, 492 < 0,0457 0,0149 535 ___23,1 0,727_0,153_1,17 536 > 100_0, 626_22,1_0,656 536 __in duplo__118_0, 924|_71,7|_0,426| 1025844-

Claims (31)

  1. 51. Verbinding met formule 1 I I R1 o I 10 I I r4 1 | 15 1 I I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, I I waarin: I I X wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkyl I I 20 en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; I Z wordt gekozen uit de groep die bestaat uit O, S en I I NH; I R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit I de groep die bestaat uit H, alkenylalkynyl, alkenyloxy, I 25 alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkynyl, alkoxyaryl, alkoxya- I rylalkenyl, alkoxyarylalkyl, alkoxyarylalkynyl, alkoxycar- I bonylalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkoxyheteroaryl, I I alkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, alkylaminoalkynyl, I I alkylaryl, alkylarylalkoxy, alkylarylalkyl, alkylarylalky- I I 30 nyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylhe- I I teroaryl, alkylheteroarylalkyl, alkylheteroarylalkynyl, I alkylheterocyclo, alkylthio, alkylsulfonylalkyl, amino, I aminoalkynyl, aminoarylalkynyl, aminoaryl, aminocarbo- I nylalkenyl, aminocarbonylalkyl, aminosulfonylaryl, amino- I 35 sulfonylarylalkynyl, araloxyalkynyl, aryl, arylalkyl, I arylalkylthio, arylalkynyl, arylheteroarylalkyl, aryloxy, I aryloxyalkyl, carbonylalkyl, carbonylheteroarylalkyl, car- I boxyalkoxy, carboxyalkyl, cyaanalkyl, cyaanalkynyl, cyclo- I 1025844- alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkyl, . cy-. cloalkylalkyiami.no, cycloalkylalkynyl, dialkylamino, halogeen, halogeenalkyl, halogeenalkylarylalkynyl, halo-geenarylalkyl, halogeenarylalkynyl, halogeenarylcarbonyla-5 minoalkyl, halogeenheteroarylalkyl, halogeenheteroarylcar-bonylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkenyl, heteroa-rylalkyl, heteroarylalkynyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hydroxy, hydroxyalkynyl, hydroxyaryl, hydroxyarylalkynyl, carboxyalkynyl, hydroxycycloalkylalkynyl, nitro en thio; 10 waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, eventueel en onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alkenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbo-nylalkenyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, 15 alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylthio, alky-nyl, amino, aminoalkyl, aminocarbonyl, aryl, arylalkoxy, arylalkyl, aryloxy, carbonyl, carboxy, carboxyalkenyl, carboxyalkyl, cyaan, cyaanalkyl, cycloalkyl, halogeen, ha-logeenalkoxy, halogeenalkyl, halogeenaryl, hydroxy, hy-20 droxyalkyl en nitro; waarin heteroaryloxy is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alkyl, alkylthio, halogeen en halogeenalkyl; waarin heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die 25 bestaat uit halogeenalkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of èen heteroaryl-ring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl-30 ring vormen; R3 en R4 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl-ring vormen; waarin de cycloalkylring en de heteroarylring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer alkylgroe-pen. 35 1025844-
  2. 588 I
  3. 2. Verbinding met formule 1 waarin Z O is. I
  4. 3. Verbinding volgens conclusie 2 waarin R1, R2, R3 en R4 I elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat I 5 uit H, (C2-Cxo)-alkenyl-(C2-Cxo)-alkynyl, (C2-C10)- I alkenyloxy, (Cx-Cxo)-alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (Cx-Cxo) -alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (C2-C10) -alkynyl, (Οχ-Cio) -alkoxyaryl- (C2- I C10)-alkenyl, (Cx-Cxo)-alkoxyaryl-(Cx-Cxo)-alkyl, (Cx-Cxo)- I alkoxyaryl- (C2-C10) -alkynyl, (Cx-C10) -alkoxycarbonyl- (Cx- I
  5. 10 Cio)-alkyl, (Ci-C10) -alkoxycarbonylamino- (C1-C10) -alkyl, (Ci~ I C10) -alkoxyheteroaryl, (C1-C10) -alkyl, (Cx-Cxo)-alkylamino, I (C1-C10)-alkylamino-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkylamino-(C2- I C10)-alkynyl, (Ci-Cio) -alkylaryl- (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10)- I alkylaryl-(Ci-Cio)-alkyl, (C1-C10) -alkylaryl (C2-C10) -alkynyl, I 15 (C1-C10)-alkylcarbonyl-(C1-C10) alkyl, (C1-C10)-alkylcarbonyl- I amino-(C1-C10)-alkyl, - (Cj-Cio) -alkylheteroaryl- (C1-G10) - I alkyl, (C1-C10)-alkylheteroaryl-(C2-C10)-alkynyl, (C1-C10)- I alkylheterocyclo, - (C1-C10)-alkylthio, (Cj-Cio) -alkylsulfo- I nyl- (Ci-Cio) -alkyl, amino, amino- {C2-C10) -alkynyl, amino- I 20 aryl-(C2-Cio)-alkynyl, aminocarbonyl- (C2-Cio) -alkenyl, ami- I nocarbonyl-(C1-C10)-alkyl, aminosulfonylaryl-(C2-Ci0) - I alkynyl, araloxy-(C2-C10)-alkynyl, aryl, aryl-(C1-C10) - I alkylthio, aryl- (C2-Cio) -alkynyl, arylheteroaryl-(C1-C10) - I alkyl, aryloxy, aryloxy-(C1-C10)-alkyl, carbonyl-(C1-C10) - I 25 alkyl, carbonylheteroaryl- (C1-C10) -alkyl, carboxy- (C1-C10) - I alkoxy, carboxy- (C1-C10) -alkyl, cyaan- (C1-C10) -alkyl, cyaan- I (C2-C10)-alkynyl, cyclo-(Cx-C10) -alkoxy, cyclo- (Cx-Cxo) - I alkyl, cyclo-(Cx-Cxo)-alkyl-(Cx-Cxo)-alkoxy, cyclo-(Cx-C10) - I alkyl-(C1-C10)-alkyl, cyclo- (Cx-C10) -alkyl- (Cx-Cxo) -alkyl- I 30 amino, cyclo- (Cx-Cxo) -alkyl- (C2-Cxo) -alkynyl, (Cx-C10)- I dialkylamino, halogeen, halogeen-(Cx-Cxo)-alkyl, halogeen- I (Cx-Cxo)-alkylaryl-(C2-Cxo)-alkynyl, halogeenaryl- (Cx-C10) - I alkyl, halogeenaryl-(C2-Cxo)-alkynyl, halogeenarylcarbo- I nylamino-(Cx-Cxo)-alkyl, halogeenheteroaryl- (Cx-Cxo) -alkyl, I 35 halogeenheteroarylcarbonyl-(Cx-Cxo)-alkyl, heteroaryl, he- I teroaryl-(C2-C10)-alkenyl, heteroaryl- (Ci-C10) -alkyl, hete- I roaryl-(C2-Cio)-alkynyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hy- I droxy, hydroxy-(C2-Ci0)-alkynyl, hydroxyaryl-(C2-Cxo) - I 1025844- I alkynyl, carboxy- (C2-C10) -alkynyl en hydroxycyclo-(Ci-Cio)-alkyl-(C2-C10)-alkynyl, nitro en thio; waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf 5 sübstituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)- alkoxycarbonyl, (C1-C10) -alkoxycarbonyl- (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10)-alkoxycarbonyl-(C1-C10)-alkyl, (C1-C10) -alkyl, (Cj— C10)-alkylcarbonyl, (C1-C10)-alkylcarbonylamino, (C1-C10) -10 alkylsulfonylamino, (C1-C10)-alkylthio, (C2-C10) -alkynyl, amino, amino- (C1-C10) -alkyl, aminocarbonyl, aryl, aryl-(Ci-C10)-alkoxy, aryl-(C1-C10)-alkyl, aryloxy, carbonyl, carboxy, carboxy-(C2-C10)-alkenyl, carboxy-(C1-C10)-alkyl, cyaan, cyaan-(C1-C10)-alkyl, cyclo-(C1-C10)-alkyl, halogeen, 15 halogeen-(C1-C10)-alkoxy, halogeen- (C1-C10) -alkyl, halo-geenaryl, hydroxy, hydroxy-(C1-C10)-alkyl en nitro; waarin heteroaryloxy is gesubstitueerd met één tot drie substitu-enten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit (Ci-C10) -alkyl, (C1-C10)-alkylthio, halogeen en halogeen (C1-C10)-20 alkyl; en waarin heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen-(C1-C10)-alkyl en halogeen; of waarin R1 en R2 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl-25 ring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cyclo- (C1-C10) -alkylring of een he-teroarylring vormen; R3 en R1 samen met de atomen waaraan ze zijn gebonden eventueel een cyclo- (C1-C10) -alkylring of een heteroarylring vormen; waarin de cyclo-(C1-C10)-30 alkylring en de heteroarylring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer (C1-C10)-alkylgroepen. 1025844- Verbinding volgens conclusie 2 waarin R1, R2, R3 en R1 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 35 uit H, (C2-C10)-alkenyl-(C2-C10)-alkynyl, (C2-C10)-. alkenyloxy, (C1-C10)-alkoxy, (Ci-Cio)-alkoxy-(C2-Ci0)-alkynyl, (C1-C10)-alkoxyheteroaryl, (C1-C10)-alkyl, (Ci-C10j-alkylaryl-(C1-C10) -alkyl, (Ci-Cio)-alkylaryl-(C2-Ci0) -
  6. 590 I alkynyl, (C1-C10) -alkylheteroaryl- (C1-C10) -alkyl, (C1-C10)- I alkylheteroaryl-(C2-Ci0)-alkynyl, (C1-C10)-alkylsulfonyl- I (Ci-Cio) -alkyl, aminoaryl- (C2-Cio)-alkynyl, aryl- (C2-Ci0) - I alkynyl, carbonylheteroaryl- (C1-C10) -alkyl, cyaan- (C1-C10) - I 5 alkyl, cyaan-(C2-Cio)-alkynyl, cyclo- (Cl-Cio) -alkoxy, cyclo- I (Ci-Cio)-alkyl-(Cx-Cio)-alkoxy, cyclo- (C1-C10) -alkyl- (C1-C10) - I alkyl, cyclo- (C1-C10) -alkyl- (C1-C10) -alkylamino, halogeen, I halogeen-(C1-C10)-alkylaryl-(C2-Cio)-alkynyl, halogeenaryl- I (C1-C10)-alkyl, halogeenaryl- (C2-Cio) -alkynyl, halogeenaryl- I 10 carbonylamino-(C1-C10)-alkyl, heteroaryl-(C1-C10)-alkyl, he- I teroaryl-(G2-Cio)-alkynyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hy- I droxy, hydroxy-(C2-Ci0)-alkynyl, hydroxyaryl-(C2-Cio)- I alkynyl en hydroxycyclo- (C1-C10) -alkyl- (C2-Cio) -alkynyl; I waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voor- I 15 komen, onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf I substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat I uit: (C2-Cxo)-alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)- I alkoxycarbonyl, (C1-C10) -alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-Cio)- I alkynyl, amino, aryl-(C1-C10)-alkyl, carbonyl, carboxy-(Ci- I
  7. 20 C10)-alkyl, cyaan, cyaan-(C1-C10)-alkyl, halogeen, halogeen- I (Cj-Cio)-alkoxy, halogeen- (C1-C10) -alkyl en hydroxy-(C1-C10) - I alkyl; en waarin heteroaryloxy eventueel is gesubstitueerd I met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de I groep die bestaat uit: (C1-C10)-alkyl en halogeen; en waar- I 25 in heteroaryl is gesubstitueerd met één tot drie substitu- I enten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: ha- I logeen-(C1-C10)-alkyl en halogeen; of I waarin R1 en R2 samen met de atomen waaraan ze zijn I gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl- I 30 ring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn I gebonden eventueel een cyclo- (C1-C10) -alkylring of een he- I teroarylring vormen; R3 en R4 samen met de atomen waaraan I ze zijn gebonden eventueel een cyclo- (C1-C10) -alkylring of I een heteroarylring vormen; waarin de cyclo-(C1-C10) - I 35 alkylring en de heteroarylring eventueel zijn gesubstitu- I eerd met één of meer (C1-C10)-alkylgroepen. I 1025844- I
  8. 5. Verbinding volgens conclusie 2 waarin R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit. H, (Ci-Cio) -alkoxy, (Ci-Cio) -alkoxy- (C2-Cio) -alkynyl, (Cx-Cio)-alkyl, (Ci-Cio) -alkylaryl-(Ci-Cio) -alkyl, cyclo-(Ci-
  9. 5 Cio)-alkyl-(Ci-Cio)-alkoxy, cyclo-(Ci-Cio)-alkyl-(Ci-Cio) -alkyl, (Ci-Cio) -alkylsulfonyl- (Ci-Ci0) -alkyl, cyclo- (Ci-Cio) -alkyl-(Ci-Cio)-alkylamino, halogeen, halogeenaryl-(Ci-Cio) -alkyl, halogeenaryl-(C2-Cio)-alkynyl, heteroaryl- (Ci-Cio) -alkyl, heteroaryloxy en heterocyclo; 10 waarin aryl overal waar dat voorkomt, en aryloxy overal waar dat voorkomt, zijn gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: - (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10)- alkyl, (C1-C10) -alkylthio, (C2-C10)-alkynyl, amino, cyaan, 15 halogeen, halogeen- (C1-C10) -alkoxy, halogeen- (C1-C10) -alkyl en hydroxy-(C1-C10)-alkyl; waarin heteroaryl, overal waar dat voorkomt, is gesubstitueerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen-(C1-C10)-alkyl 20 en halogeen.
  10. 6. Verbinding volgens conclusie 2 waarin R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C1-C10) -alkoxy, (C1-C10) -alkoxy- (C2-C10) -alkynyl, 25 (C1-C10) -alkyl, (C1-C10) -alkylaryl- (C1-C10) -alkyl, (C1-C10)- alkylsulfonyl-(C1-C10)-alkyl, cyclo- (C1-C10) -alkyl- (C1-C10) -alkoxy, halogeen, halogeenaryl-(C1-C10)-alkyl, halogeenaryl- (C2-Cio) -alkynyl, heteroaryl- (C1-C10) -alkyl en heterocyclo; en 30 waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voor komen, eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C10) -alkenyl, (C1-C10)-alkoxy, (C1-C10)-alkyl, (C1-C10)-alkylthio, (C2-Cio) -alkynyl, cyaan, halogeen en halogeen- -35 (C1-C10) -alkoxy.
  11. 7. Verbinding volgens conclusie 6 waarin R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 1025844-
  12. 592 I uit .H, (Ci-Ce)-alkoxy, (Ci-C8)-alkoxy-(C2-Ce)-alkynyl, (Ci- I Ce) -alkyl, (Ci-C8)-alkylaryl-(Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)- I alkylsulfonyl-(Ci-C8)-alkyl, cyclo-(Ci-C8)-alkyl-(Ci-C8)- I alkoxy, halogeen, halogeenaryl-(Ci-C8)-alkyl, halogeenaryl- I 5 (C2-C8)-alkynyl, heteroaryl- (Ci-C8) -alkyl en heterocyclo; I en I waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voor- I komen, eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf sub- I stituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit I 10 (C2-C8)-alkenyl, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)- I alkylthio, (C2-C8)-alkynyl, cyaan, halogeen en halogeen- I (Ci-C8) -alkoxy. I
  13. 8. Verbinding volgens conclusie 7 waarin R1, R2, R3 en R4 I 15 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat I uit H, (C1-C5)-alkoxy, (C1-C5)-alkoxy-(C2-C5)-alkynyl, (Ci- I C5) -alkyl, (C1-C5)-alkylaryl-(C1-C5)-alkyl, methylsulfonyl- I (C1-C10)-alkyl, cyclo-(C1-C5)-alkyl-(C1-C5)-alkoxy, halo- I geen, halogeenaryl- (C1-C5) -alkyl, halogeenaryl-(C2-C5) - I 20 alkynyl, heteroaryl-(Ci-C5)-alkyl en heterocyclo; en I waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voor- I komen, eventueel is gesubstitueerd met één tot vijf sub- I stituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit I (C2-C5)-alkenyl, (C1-C5)-alkoxy, (C1-C5) -alkyl, (C1-C5)- I 25 alkylthio, (C2-Cs)-alkynyl, cyaan, halogeen en halogeen- I (C1-C5)-alkoxy. I
  14. 9. Verbinding volgens conclusie 4 gekozen uit de groep I die bestaat uit I
  15. 30 I 7-(4-broomfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 35 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 1025844- I 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-*7-(2f5-difluor-4-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-10 chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4-methylfenoxy)-6-'Chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-{trifluormethyl)”2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor~7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2R)-6-chloor-7-(lfl-dimethylpentyl)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844'
  16. 594 I 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 5 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2- I 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 15 6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2- I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (1,3-benzodioxool-5-yloxy)-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-[(5-chloorpyridine-2-yl)oxy]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 25 7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2- I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 35 6-chloor-7-{2,4-dibroomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2-chloor-4-fluörfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 1025844- I 6- chloor-7-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hi-chroineen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-fluorfenoxy)~6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-[2-chloor-4-(trifluormethyl)fenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-jood-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-chloorfenoxy)-6-chloor-2-10 , (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-(4-broom-2-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-(2-fluor-4-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-vinylfenoxy)-2-20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-(allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-8-(3-methylbut-3-een-l-ynyl)-2“ (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-30 . chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4,5-difluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7-(2-broom-5-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844-
  17. 596 I 6-chloor-8-[(3-methylfenyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen*-3-carbonzuur; 5 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-{[8- I (trifluormethyl)chinoline-4-yl]oxy}-2H-chromeen- I 3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 10 6-chloor-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(3,5-dichloor-4-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2- I 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 8- chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-3-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 20 6-chloor-7-(2,4-dichloor-6-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6- chloor-7-(2-methoxy-4-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I 25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(3-methylpiperidine-l-yl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 30 8-[(3-aminofenyl)ethynyl]-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H~chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; I 6-chloor-7-(3,5-dimethylpiperidine-l-yl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 9- chloor-6-(trifluormethyl)-6H-[1,3]dioxolo[4,5- I 35 g]chromeen-7-carbonzuur; I 6-chloor-8-(5-cyaanpent-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 1025844- I 7-(2-broom-4-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7, 8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur; 5 6-[4-(methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- [4-(2-carboxyethyl)fenoxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8- (3-amino-4-methylfenyl)-6-chloor-2- 10 (trifluormethyl)“2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; 6-chloor-8-(3-formylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-methoxyprop-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-8-[(3-hydroxyfenyl)ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(4-formylfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbónzuur; 6-chloor-8-[4-(methoxycarbonyl)fenyl]-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-piperidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydrochinoline-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-[(2-methylpyridine-3-yl)oxyj-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carbonzuur; 8-(4-aminofenyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2R-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; 6- chloor-7-(3-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2- 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- [(l-broom-2-naftyl)oxy]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloorr-7-[(7-chloor-2,3-dihydro-lH-indeen-4- yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[4-(cyaanmethyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844'
  18. 598 I 6-chloor-8-[(1-hydroxycyclopentyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 8-broom-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1,2- I dihydrochinoline-3-carbonzuur; I 5 6-(3-aminofenyl)-8-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 8-chloor-6-[4-(methylthio)fenyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 8-(3-aminofenyl)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I 10 chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I 8-[(4-aminofenyl)ethynyl]-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; I 6-chloor-7-(4-methylpiperidine-l-yl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 15 6-chloor-7-(5-chloor-2,4-dimethylbenzyl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-[(2-propyl-lH-imidazool-l-yl)methyl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; I 6-chloor-7-(2-methoxy-4-[(IE)-prop-l-enyl]fenoxy}-2- I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 8-(4-amino-2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 25 e-chloor-7,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-7,8,9,10- I tetrahydro-2H-benzo[h]chromeen-3-carbonzuur; I 6- chloor-8-(4-hydroxybut-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (4-allyl-2-methoxyfenoxy)-6-chloor-2- I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-(2,4-dimethoxypyrimidine-5-yl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 35 6-chloor-8-(pyridine-2-ylethynyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-[(2-isopropyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; I 1025844- I 6-chloor-2-(trifluormethyl)“8-{[3-(trifluormethyl)fenyl]ethynyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloorT7-.[ (3-chloor-l,l,-bifenyX-4-yl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-[(2-jood-6-methylpyridine-3-yl)oxy]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(2-oxopyridine-l(2H)-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-chloor-2-methylfenoxy)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(3,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-chloor-6“(cyclohexyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-hydroxy-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(l-cyaan-l-methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeën-3-carbonzuur; 6-chloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(lH-imidazool-l-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; 6-chloor-2-(trifluormethyl)-8-[(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazool-4-yl)ethynyl]-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-{2-[(4-chloorbenzoyl)amino]-l,l- dimethylethyl}-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 8-[3-amino-5-(methoxycarbonyl)fenyl]-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-trifluoracetaat; 30 6-chloor-8-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chroméen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[(2-ethyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur-hydrochloride; 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(2,3,5-35 trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-hydroxy-3-methylpent-4-een-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuurr 1025844- I 600 I I 6-chloor-2- (trifluormethyl) -7- (2, 4,5- I I trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(4-chloor-3,5-dimethylfenoxy)-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 5 6-chloor-7-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 7-methoxy-6-[4-(methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)- I I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(2,3,6- I I 10 trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-{2-chloor-5-[4-chloor-l-methyl-5- I I (trifluormethyl)-lH-pyrazool-3-yl]-4-fluorfenoxy}-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-[(4-methoxy-l-naftyl)oxy]-2- I I 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(4-isopropyl-3-methylfenoxy)-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(2,5-dichloorfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I I 2H-chromeen-3-carbonzuur; en I I 20 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-(3,4/5- I I trimethylfenoxy)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I
  19. 10. Verbinding volgens conclusie 5 gekozen uit de groep I I die bestaat uit I I 25 I I 7-(4-broomfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I I chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 30 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2- I I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(thieen-2~ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I I chromeen-3-carbonzuur; I I 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I I 35 chromeen-3-carbonzuur/ I I 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I I chromeen-3-carbonzuur; I I 1025844- 6-chlóor-7-(2, 5-difluor-4-methylfenoxy)-2-(triflüormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluonnethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluonnethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluonnethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)“2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluonnethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-20 chromeen-3-carbonzuur; (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-fluorfenóxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-30 2H-chromeen-3-carbonzuur; . 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carbonzuur; . 35 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-. chromeen-3-carbonzuur; 1025844-
  20. 602 I 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 5 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeeh-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I 10 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6- chloor-7-(4-ethoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 15 6-chloor-7-(4-ethynyl-2,5-difluorfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (1,3-benzodioxool-5-yloxy)-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-'3-carbonzuur; I 6- chloor-7-[(5-chloorpyridine-2-yl)oxy]-2- I 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I 25 6-chloor-8-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2- I 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,4-dibroomfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6- chloor-7-(2-chloor-4-fluorfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 35 6-chloor-7-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 7- (4-broom-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 1025644- I 6-chloor-7-[2-chloor-4-(trifluormethyl)fenoxy]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor-7-^-jood^-methylfenoxyl^-itrifiuormethyl) -2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 7-(4-broom-2-chloorfenoxy)-6-chloor-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (4-broom-2-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-methylfenoxy)-2-10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-fluor-4-methyl£enoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-methyl-4-vinylfenoxy)-2-(trifluormethyl)--2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-(2-chloor-4-vinylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-(allyloxy)-5,7-dichloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2-(trifluormethyl)-20 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-8-(3-methylbut-3-een-l-ynyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(cyclopropylmethoxy)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 6-chloor-7-(2-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbönzuur; 6- chloor-7-(4-chloor-2-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4,5-difluorfenoxy)-6-chloor-2-30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6- chloor“7-(2-chloor-4,5-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carboiizuur; 7- (2-broom-5-fluorfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-8-[(3-methylfenyl)ethynyl]-2- (trifluormethyl)-2H-chromeeri-3-carbonzuur; 6-chloor-8-[4-(ethylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 1025844-
  21. 604 I 6-chloor-2-(trifluormethyl)-7-{[8- I (trifluormethyl)chinoline-4-yl]oxy}-2H-chromeen- I 3-carbonzuur; I 6-chloor-7“(2-cyclohexylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I 5 chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(3,5-dichloor-4-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 10 6,8-dichloor-7-(cyclohexylmethoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-*3-carbonzuur; I 8-chloor-6-[(IE)-oct-l-enyl]-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-3-methylfenoxy)-2- I 15 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,4-dichloor-6-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-methoxy-4-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 20 7-(4-amino-2-fluorfenoxy)-6-chloor-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(3-methylpiperidine-l-yl)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en I 6-chloor-7-[(cyclopropylmethyl)(propyl)amino]-2- I 25 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur;
  22. 11. Verbinding volgens conclusie 6 gekozen uit de groep I die bestaat uit I 30 7-(4-broorafenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-ethyl-2-fluorfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6,8-dichloor-7-(cyclopentylmethoxy)-2- I 35 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(thieen-2-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 1025844- I 6-chloor-7-(4-methylbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 5 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-methylfenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethynyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloorbenzyl)-2-(trifluormethyl)-2H- 10 chromeen-3-carbonzuur; 7- (2-broom-4-methylfenoxy)-6-chloor-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-ethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 15 6-chloor-7-(2,4-dimethylbenzyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-ethyl-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-chloor-2-methylfenoxy)-2- 20 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 25 (2R)-6-chloor-7-(1,1-dimethylpentyl)-2- {trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(5-fluor-2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)-2- 30 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-(4-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 6-chloor-7-[4-(methylthio)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; 35 6-chloor-7-(2,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- chromeen-3-carbonzuur.;. 6-chloor-7-(2,4-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-chromeen~3-carbonzuur; 1025844-
  23. 606 I 6-chloor-8-[(3-fluorfenyl)ethynyl]-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 5 6-chloor-7-(2-methylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- I chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(4-cyaan-2-methylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-8-[(2-fluorfenyl)ethynyl)-2- I 10 (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; I 6-chloor-7-(2,5-difluor-4-vinylfenoxy)-2- I (trifluormethyl)-2H-chromeen-3-carbonzuur; en I 6,8-dichloor-7-pyrrolidine-l-yl-2-(trifluormethyl)- I 2H-chromeen-3-carbonzuur; I
  24. 15 I
  25. 12. Verbinding volgens conclusie 1 waarin het farmaceu- I tisch aanvaardbare kation wordt gekozen uit de groep die I bestaat uit een ammoniumkation, een alkylammoniumkation, I een dialkylammoniumkation, een trialkylammoniumkationr een I 20 tetraalkylammoniumkation, een alkalimetaalkation en een I aardalkalimetaalkation. I
  26. 13. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formu- I le 1 I
  27. 25 I Ri 9 I
  28. 30 I Ra cf3 I ^ 1 I
  29. 35 I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, I waarin; I 1025844- I X wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkyl en een farmaceutisch aanvaardbaar kation; Z wordt gekozen uit de. groep die bestaat uit O, S en NH;
  30. 5 R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit H, alkenylalkynyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkynyl, alkoxyaryl, alkoxya-rylalkenyl, alkoxyarylalkyl, alkoxyarylalkynyl, alkoxycar-bonylalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkoxyheteroaryl, 10 alkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, alkylaminoalkynyl, alkylaryl, alkylarylalkoxy, alkylarylalkyl, alkylarylalky-nyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylhe-teroaryl, alkylheteroarylalkyl, alkylheteroarylalkynyl, alkylheterocyclo, alkylthio, alkylsulfonylalkyl, amino, 15 aminoalkynyl, aminoarylalkynyl, aminoaryl, aminocarbo-nylalkenyl, aminocarbonylalkyl, aminosulfonylaryl, amino-sulfonylarylalkynyl, araloxyalkynyl, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkynyl, arylheteroarylalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, carbonylalkyl, carbonylheteroarylalkyl, car-20 boxyalkoxy, carboxyalkyl, cyaanalkyl, cyaanalkynyl, cyclo-alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkyl, cy-cloalkylalkylamino, cycloalkylalkynyl, dialkylamino, halogeen, halogeenalkyl, halogeenalkylarylalkynyl, halo-geenarylalkyl, halogeenarylalkynyl, halogeenarylcarbonyla-25 minoalkyl, halogeenheteroarylalkyl, halogeenheteroarylcar-bonylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkenyl, heteroa-rylalkyl, heteroarylalkynyl, heteroaryloxy, heterocyclo, hydroxy, hydroxyalkynyl, hydroxyaryl, hydroxyarylalkynyl, carboxyalkynyl, hydroxycycloalkylalkynyl, nitro en thio; 30 waarin elk van aryl en aryloxy, overal waar die voorkomen, eventueel en onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot vijf substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit alkenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbo-nylalkenyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, 35 alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylthio, alky-nyl, amino, aminoalkyl, aminocarbonyl, aryl, arylalkoxy, arylalkyl, aryloxy, carbonyl, carboxy, carboxyalkenyl, carboxyalkyl, cyaan, cyaanalkyl, cycloalkyl, halogeen, ha- 1025844-
  31. 608 I logeenalkoxy, halogeenalkyl, halogeenaryl, hydroxy, hy- , I droxyalkyl en nitro; waarin heteroaryloxy is gesubstitu- I eerd met één tot drie substituenten die worden gekozen uit I de groep die bestaat uit alkyl, alkylthio, halogeen en ha- I 5 logeenalkyl; waarin heteroaryl is gesubstitueerd met één I tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die I bestaat uit halogeenalkyl en halogeen; of I waarin R1 en R2 samen met de atomen waaraan ze zijn I gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl- I 10 ring vormen; R2 en R3 samen met de atomen waaraan ze zijn I gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl- I ring vormen; R3 en R4 samen met de atomen waaraan ze zijn I gebonden eventueel een cycloalkylring of een heteroaryl- I ring vormen; waarin de cycloalkylring en de heteroarylring I 15 eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer alkylgroe- I pen; I en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiens omvat. I 1025844- I
NL1025844A 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen. NL1025844C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921403P 2003-03-31 2003-03-31
US45921403 2003-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025844A1 NL1025844A1 (nl) 2004-10-01
NL1025844C2 true NL1025844C2 (nl) 2005-03-01

Family

ID=33131870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025844A NL1025844C2 (nl) 2003-03-31 2004-03-29 Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20050148627A1 (nl)
EP (1) EP1631562A1 (nl)
JP (1) JP2006522091A (nl)
AR (1) AR043951A1 (nl)
BR (1) BRPI0408389A (nl)
CA (1) CA2519291A1 (nl)
CL (1) CL2004000664A1 (nl)
MX (1) MXPA05010423A (nl)
NL (1) NL1025844C2 (nl)
PA (1) PA8599301A1 (nl)
PE (1) PE20050393A1 (nl)
TW (1) TW200504045A (nl)
UY (1) UY28247A1 (nl)
WO (1) WO2004087687A1 (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
WO2006011045A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Photoracemization of 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
JP2008507502A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 置換２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体を分離するためのエナンチオ選択的方法
WO2006040676A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors
GB0608825D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Glaxo Group Ltd Compounds
CN102757417B (zh) 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
JP6061373B2 (ja) * 2012-07-24 2017-01-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物、これを含有するコラーゲン細胞外分泌阻害剤及び医薬品組成物
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
BR112016016386B1 (pt) 2014-01-14 2023-02-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc Composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto na preparação de um medicamento
EP3126451B1 (en) * 2014-04-01 2020-09-09 Howard Hughes Medical Institute Azetidine-substituted fluorescent compounds
EP3310822B1 (en) * 2015-06-19 2023-10-11 SABIC Global Technologies B.V. Procatalyst for polymerization of olefins comprising an aminobenzoate internal donor and a 1,3-diether internal donor in a specific ratio
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN113286792B (zh) * 2018-12-14 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的含n色烯-4-酮衍生物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998047890A1 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998047890A1 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
PA8599301A1 (es) 2004-12-16
AR043951A1 (es) 2005-08-17
CL2004000664A1 (es) 2005-02-04
MXPA05010423A (es) 2006-04-24
BRPI0408389A (pt) 2006-03-01
JP2006522091A (ja) 2006-09-28
CA2519291A1 (en) 2004-10-14
NL1025844A1 (nl) 2004-10-01
TW200504045A (en) 2005-02-01
PE20050393A1 (es) 2005-05-30
US20050148627A1 (en) 2005-07-07
WO2004087687A1 (en) 2004-10-14
UY28247A1 (es) 2004-11-08
EP1631562A1 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028305C2 (nl) Benzopyranverbindingen toepasbaar voor het behandelen van ontstekingsaandoeningen.
KR100538258B1 (ko) 염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
NL1025844C2 (nl) Benzopyranverbindingen voor gebruik bij de behandeling en preventie van ontstekingsgerelateerde aandoeningen.
DE60016047T2 (de) Dihydrobenzopyrane, dihydrobenzothiopyrane und tetrahydrochinoline zur behandlung cox-2-abhängiger krankheiten
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20041029

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081001