JP2006522091A - 抗炎症薬としてのクロメン誘導体 - Google Patents

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ブラウン，デーヴィッド・エル
カーター，ジェフリー・エス
デプロウ，アンジェラ・エム
フレッチャー，テレサ・アール
ハリナン，イー・アン
ハンパー，ブルース・シー
ハフ，レニー・エム
キーファー，ジェームズ・アール，ジュニアー
コシク，フランシス
クレイマー，スティーヴン・ダブリュー
リャオ，スボ
リムバーグ，デーヴィッド
スプリンガー，ジョン・アール
ツィムバロフ，ソフィア
ウォン，リジュアン・ジェイン
シン，リ
ユ，イ
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ファルマシア・コーポレーション
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Abstract

本発明は、シクロオキシゲナーゼ‐２媒介疾患に伴う状態の処置に役立つ方法および化合物に関する。とりわけ興味のある化合物は式(1)に定義されたベンゾピラン類とその類似体である。式中、Z、X、R1、R2、R3は本明細書に定義のとおりである。

Description

技術分野
［0001］ 本発明は抗炎症薬の分野に関し、とりわけ炎症および炎症に関連した疾患のような、シクロオキシゲナーゼ‐２媒介疾患の処置のための化合物、組成物および方法に関する。
発明の背景
［0002］ プロスタグランジンは炎症過程に主要な役割を果たし、プロスタグランジン産生、とりわけPGG２、PGH２およびPGE２産生の阻害が抗炎症薬発見の共通の目標である。しかし、プロスタグランジン誘発疼痛の緩和および炎症過程に伴う腫脹に有効な一般的な非ステロイド抗炎症薬(NSAID)は、炎症過程を伴わないプロスタグランジンに調節される別の過程に影響を及ぼすことにも有効である。したがって、最も一般的なNSAIDを高用量で使用すると、それらの治療的潜在能力を限定してしまう、致命的な潰瘍を始めとする重篤な副作用を生じる可能性がある。NSAIDの代わりのものとしては、とりわけ長期治療に関与する場合にさらにより強力な副作用を引き起こす、コルチコステロイドの使用がある。
［0003］ これまでのNSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)を始めとする、ヒトアラキドン酸/プロスタグランジン経路における酵素を阻害することによりプロスタグランジンの産生を阻害することが見出されている。炎症に関連する誘導酵素(“シクロオキシゲナーゼ−2(COX-2)”または“プロスタグランジンG/HシンターゼII”と命名)の最近の発見により、現実的な阻害のターゲットが提供され、そしてそれはより効果的に炎症を緩和し、副作用がより少なく、重篤でない。
［0004］ 炎症状態の処置に有用ないくつかのベンゾピラン化合物の説明は、米国特許第6,034,256号により提供される。米国特許第6,077,850号は炎症状態の処置に有用なベンゾピラン化合物のより詳細な説明を提供する。炎症状態の処置に有用ないくつかの別のベンゾピラン化合物は米国特許第6,271,253号に記載される。
発明の簡単な説明
［0005］ 本明細書に開示される新規ベンゾピラン誘導体は安全で効果的な抗炎症薬である。本明細書に開示される置換されたベンゾピラン誘導体は好ましくはシクロオキシゲナーゼ-1より選択的にシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する。
［0006］ 本発明の化合物はいままで抗炎症シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるとは言われていない。
［0007］ 以下の説明は、当業者が本発明を実施する場合に役立つように提供される。たとえそうであっても、この詳細な説明は本発明を不適切に限定するものと見なすべきではなく、当業者は本発明の意図および範囲から逸脱することなしに、本明細書で説明する態様の改変および変更を行うことができる。
［0008］ 本明細書に引用された参考文献のそれぞれの内容は、これらの主要な参考文献内に引用された参考文献の内容と共に、そのまま参照により本明細書に記載されたものとする。
［0009］ 本発明の多くの態様の中で、本発明は式１：
Figure 2006522091
の化合物、または薬剤的に受容できるその塩を提供し、式中、ＸはＨ、アルキル、および薬剤的に受容できるカチオンからなる群から選択され；ZはO、SおよびNＨからなる群から選択され；R１、R２、R３、およびR４はＨ、アルカノイル、アルケニルアルキニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルケニル、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアリールアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、アルキルアミノアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルコキシ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキニル、アミノアリールアルキニル、アミノアリール、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアリール、アミノスルホニルアリールアルキニル、アラルオキシアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキニル、アリールアミノアルキル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルカノイルヘテロアリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールアルキル、シアノアルキル、シアノアルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキニル、ジアルキルアミノ、ジヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルアリールアルキニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、ハロアリールカルボニルアミノアルキル、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアリールアルキニル、カルボキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキルアルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここで：アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により、および独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；それぞれのヘテロアリールオキシはアルキル、アルキルチオ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；それぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そしてそれぞれのヘテロシクロは場合によりアルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基により選択され；そしてR１およびR２はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR３はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R３およびR４はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロアルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上のアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリールアルキル基またはヘテロシクロ基で置換される。
［0010］ 本発明はさらに式１の化合物または薬剤的に受容できるその塩(式中、X、Z、R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して先に記載のとおりである)；および薬剤的に受容できる添加剤を含む医薬組成物を提供する。
［0011］ 本発明はさらに、COX-2媒介疾患の処置または予防が必要な対象における、そのような処置または予防の方法を提供し、ここで該方法はある量の式１の化合物または薬剤的に受容できるその塩を対象に投与することを含み、式中、X、Z、R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して先に記載のとおりであり；ここで、化合物の量はCOX-2媒介疾患の処置または予防に有効である。
発明の詳細な説明
［0012］ 本発明の化合物は、たとえば疼痛および、偏頭痛を含む頭痛の処置における鎮痛剤として、または発熱の処置のための解熱剤として、対象における炎症の処置、および他のシクロオキシゲナーゼ‐２媒介疾患の処置に有用であるが、それらに限定されない。たとえば、本発明の化合物はリウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、それらに限定されない関節炎の処置に有用である。本発明の化合物のいくつかは、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘発アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝臓病、乾癬、湿疹、アクネ、ＵＶ傷害、熱傷および皮膚炎を含む皮膚に関連した状態の処置に有用であろう。本発明の化合物はさらに炎症性大腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群および潰瘍性大腸炎のような消化器状態の処置に有用であろう。本発明の化合物は偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳水腫を含む傷害後に発生する腫脹、心筋虚血、などのような疾患における炎症の処置に有用であろう。該化合物はまた、眼疾患、たとえば網膜炎、結膜炎、網膜症(糖尿病性網膜症を含む)、ぶどう膜炎、光線恐怖症、眼圧上昇を含む状態(緑内障を含む)、サルコイドーシス、黄斑変性(湿式黄斑変性および乾式変性を含む)、眼球血管新生、網膜血管新生(損傷または感染後の血管新生を含む)、角膜移植拒絶、水晶体後線維増殖症、眼手術後の炎症(白内障手術、網膜剥離手術、水晶体移植手術、角膜移植手術および屈折手術を含む)、眼瞼炎、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、乾燥症角結膜炎、モーレン潰瘍、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼痛、眼組織の急性損傷の処置に有用であろう。また、該化合物はたとえばウイルス感染および嚢胞性線維症に伴う肺炎症の処置、および骨粗鬆症に伴う骨再吸収に有用であろう。
［0013］ また、該化合物はある種の中枢神経系障害、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、統合失調症、神経変性、ならびに脳卒中、虚血および外傷の結果生じる中枢神経系損傷の処置に有用である。“処置”という用語は、アルツハイマー病、血管痴呆、多発梗塞性痴呆、初老性痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆を含む痴呆の部分的または全体的な抑制を包含する。
［0014］ 本発明の化合物は、抗炎症薬、たとえば関節炎の処置のためのものとして有用であり、有害な副作用が著しく少ないという付加的な利点を有する。これらの化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、および肝臓病の処置に有用であろう。該化合物はまた、術後痛、歯痛、筋肉痛、および癌に由来する疼痛を含むがそれらに限定されない疼痛の処置に有用であろう。
［0015］ 上記の方法は対象における炎症に関連した心血管傷害の処置および予防に有用であるが、それらに限定されない。該方法は血管疾患、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア誘発炎症を含む細菌誘発炎症、ウイルス誘発炎症、および外科手術手順、たとえば冠状動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再生手順、ステント配置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲性手順に伴う炎症の処置および予防に有用であろう。
［0016］ 該化合物は対象における血管新生関連疾患の処置に有用であるが、それらに限定されない。本発明に従って、該化合物は血管新生阻止が必要な対象に投与することができる。該方法は、以下のものの処置に有用であろう：腫瘍転移を含む新生物；眼科学的状態、たとえば角膜移植拒絶、眼血管新生、傷害または感染後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症および新生血管緑内障；潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍；病的であるが非悪性の状態、たとえば幼児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の疾患。
［0017］ 本発明の化合物は以下のような癌を含む良性および悪性腫瘍/新生物の予防または処置に有用であろう：大腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、たとえば基底細胞癌、腺癌、消化器癌、たとえば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに身体全体の上皮細胞に影響を与える他の公知の癌。好ましくは、新生物は消化器癌、Barrett食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞および基底細胞癌から選択される。該化合物はさらに、放射線治療により起こる線維症の処置に使用することができる。該方法は、家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)を伴うものを含む、腺腫性ポリープを有する対象の処置に使用することができる。さらに、該方法を使用してFAPのリスクがある患者におけるポリープの形成を予防することができる。さらに、本発明の化合物は放射線治療または化学療法のような腫瘍学関連治療に由来する副作用の処置または予防に有用であろう。たとえば、本発明の化合物はトポイソメラーゼ(たとえばイリノテカン)による化学療法により引き起こされる下痢の緩和に有用である。
［0018］ ヒトの処置に有用である以外に、これらの化合物は哺乳動物、齧歯類などを含む伴侶動物、外来動物および家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
定義
［0019］ “予防”という用語は、個体において臨床的に明らかな心血管疾患の発症を完全に妨げるか、または前臨床的に明らかな心血管疾患の段階の発症を妨げるかのいずれかである。これには、疾患、たとえば心血管疾患、痴呆または癌などの発症のリスクにあるそれらの予防的処置を包含する。
［0020］ “治療的に有効”という句は、代わりとなる治療に一般に伴う有害な副作用を避けながら、それぞれの薬物単独の処置よりも疾患の重症度および発症の頻度を改善する目標を達成する、それぞれの薬物の量を適切にすることを意図する。
［0021］ 本明細書で使用する“COX-2”選択的という語は、in vitroアッセイにおいてCOX-1を阻害するより強くCOX-2を阻害する化合物の能力を意味する。本発明は、COX-2選択的である化合物を包含する。好ましくは、COX-2選択的化合物は、約0.5マイクロモル以下のin vitroCOX-2IC50を有する。COX-2選択的化合物は好ましくは少なくとも2，好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10、さらにより好ましくは少なくとも20、より好ましくはさらに少なくとも50、そしてさらにより好ましくは少なくとも100のCOX-2阻止対COX-1阻止の選択比を有する。さらにより好ましくは、COX-2選択的化合物は約5マイクロモルより大きいCOX-1IC50を有する。そのような好ましい選択性は一般的なNSAID誘発副作用の発生を軽減する能力を示唆することになる。
［0022］ 本明細書で使用する“COX-1”選択的という語は、in vitroアッセイにおいてCOX-2を阻止するより強くCOX-1を阻止する化合物の能力を意味する。本発明は、COX-1選択的である化合物を包含する。好ましくは、COX-1選択的化合物は、約0.5マイクロモル以下のin vitroCOX-1IC50を有する。COX-1選択的化合物は好ましくは少なくとも2，好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10、さらにより好ましくは少なくとも20、より好ましくはさらに少なくとも50、そしてさらにより好ましくは少なくとも100のCOX-1阻止対COX-2阻止の選択比を有する。さらにより好ましくは、COX-1選択的化合物は約5マイクロモルより大きいCOX-2IC50を有する。そのような好ましい選択性は、たとえば、COX-1酵素生成物が対象に有害な作用を生じる組織において有用であろう。
［0023］ “ベンゾピラン”および“クロメン”という語は、交換して使用できる。
［0024］ 特記しない限り、本発明では“アルキル”、“アルケニル”、および“アルキニル”という語は、アルキルでは1~20炭素、またはアルケニルおよびアルキニルでは2~20炭素のそれぞれ直鎖または分枝鎖炭化水素であり、したがってたとえば、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、およびエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル、ならびにそれらの異性体を意味する。
［0025］ “アリール”は置換された、または置換されていないフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含むがそれらに限定されない、完全に不飽和の単環炭素環式化合物または多環炭素環式化合物を意味する。
［0026］ “複素環”は、１以上の炭素原子がN、S、P、またはOにより置換されてもよい単環炭素環式化合物または多環炭素環式化合物を意味する。これには、たとえば以下の構造：
Figure 2006522091
が挙げられ、式中、Z、Z1、Z2、またはZ３はC、S、P、O、またはNであり、但し、Z、Z1、Z2、またはZ３の１種は炭素以外で、別のZ原子に二重結合により結合する場合、または別のOまたはS原子に結合する場合、OまたはSではない。さらに、付加的な置換基のそれぞれがCである場合だけ、それらはZ、Z１、Z２、またはZ３に結合すると理解すべきである。
［0027］ “ヘテロアリール”という語は完全に不飽和の複素環を意味する。
［0028］ “複素環”または“ヘテロアリール”のいずれにおいても、関心のある分子への結合点は、環内のヘテロ原子または他の部位であってよい。
［0029］ “ヒドロキシ”という語は-OH構造を有する基を意味する。
［0030］ “ハロゲン”“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
［0031］ “ハロアルキル”は１以上のハロゲンで置換されたアルキルを意味する。
［0032］ “シクロアルキル”は単環炭素環または多環炭素環を意味し、ここでそれぞれの環は3~10の炭素原子を含み、そしていずれの環も１以上の二重または三重結合を含有することができる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。“シクロアルキル”という語はさらにスピロ系を包含し、ここでシクロアルキル環はベンゾチエピンの７員複素環と同様に炭素環原子を有する。
［0033］ “オキソ”という語は、二重結合した酸素を意味する。
［0034］ “シクロアルキリデン”は、単環炭素環または多環炭素環を意味し、ここで環構造内の炭素は環構造内にはない炭素に二重結合している。
［0035］ “ニトロ”という語は、式-NO２を有する基を意味する。
［0036］ “スルホ”という語は、スルホ基、-SO３Ｈ、またはその塩を意味する。
［0037］ “チオ”という語は、式-SＨを有する基を意味する。
［0038］ “スルホアルキル”という語は、スルホネート基が結合しているアルキル基を意味し、上記アルキル基は関心のある分子に結合している。
［0039］ “アミノスルホニル”という語は、式-SO２NＨ２を有する基を意味する。
［0040］ “アルキルチオ”という語は、硫黄原子に結合しているアルキル基、たとえばメチルチオ基を含む部分を意味する。アルキルチオ部分はアルキルチオの硫黄原子において関心のある分子に結合している。
［0041］ “アリールオキシ”という語は、酸素原子に結合しているアリール基、たとえばフェノキシ基を含有する部分を意味する。アリールオキシ部分はアリールオキシの酸素原子において関心のある分子に結合している。
［0042］ “アルケニルオキシ”という語は、酸素原子に結合しているアルケニル基、たとえば3-プロペニルオキシ基を含有する部分を意味する。アルケニルオキシ部分はアルケニルオキシの酸素原子において関心のある分子に結合している。
［0043］ “アリールアルキル”という語は、ベンジルのようなアリールに置換されたアルキル基を意味する。“アルキルアリールアルキル”という語は、１以上のアルキル基でアリール基が置換されているアリールアルキル基を意味する。
［0044］ “アミノ”という語は、構造-NＨ２を有する基を意味する。場合により、アミノ基はたとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどのような1、2または3の基により置換されていてもよい。
［0045］ “シアノ”という語は、構造-CNを有する基を意味する。
［0046］ “ヘテロシクリルアルキル”という語は、１以上の複素環基で置換されているアルキル基を意味する。
［0047］ “ヘテロアリールアルキル”は１以上のヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
［0048］ “アルキルヘテロアリールアルキル”という語は、１以上のアルキル基で置換されているヘテロアリールアルキル基を意味する。
［0049］ “アルコキシ”という語は、酸素原子に結合しているアルキル基、たとえばメトキシ基を含有する部分を意味する。アルコキシ部分はアルコキシの酸素原子において対象の分子に結合している。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシプロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
［0050］ “カルボキシ”という語は、カルボキシ基、-CO２Ｈ、またはその塩を意味する。
［0051］ “カルボニル”という語は、単独、または、“アルコキシカルボニル”のような別の語と一緒に使用のいずれであっても-(C=O)-を意味する。
［0052］ “アルカノイル”という語は、-(C=O)Ｈ基を意味し、そのようなアルカノイル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ならびにコハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β‐ヒドロキシブチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から形成される基が挙げられる。
［0053］ “カルボキシアルキル”という語は、１以上のカルボキシ基で置換されているアルキル基を意味する。好ましいカルボキシアルキル基は１〜６の炭素原子を有するアルキル基に結合している１以上のカルボキシ基を有する“低級カルボキシアルキル”基である。
［0054］ “カルボキシ複素環”という語は１以上のカルボキシ基で置換されている複素環基を意味する。
［0055］ “カルボキシヘテロアリール”という語は、１以上のカルボキシ基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
［0056］ “カルボアルコキシアルキル”という語は、１以上のアルコキシカルボニル基により置換されているアルキル基を意味する。好ましいカルボキシアルコキシアルキル基は１〜６の炭素原子を有するアルキル基に結合している１以上のアルコキシカルボニル基を有する“低級カルボアルコキシアルキル”基である。
［0057］ “カルボキシアルキルアミノ”という語は、カルボキシアルキルで単‐または二‐置換されているアミノ基を意味する。好ましくは、カルボキシアルキル置換基は、“低級カルボキシアルキル”基であり、ここでカルボキシ基は１〜６の炭素原子を有するアルキル基に結合している。
［0058］ たとえば“アルキルアリール”または“アリールアルキル”のように組み合わせて使用する場合、個々に挙げられた用語は先に記載の意味を有する。
説明
［0058］ 本発明の多くの態様の中で、本発明は式１：
Figure 2006522091
の化合物、または薬剤的に受容できるその塩を提供し、式中、ＸはＨ、アルキル、および薬剤的に受容できるカチオンからなる群から選択され；ZはO、SおよびNＨからなる群から選択され；R１、R２、R３、およびR４はＨ、アルカノイル、アルケニルアルキニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルケニル、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアリールアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、アルキルアミノアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルコキシ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキニル、アミノアリールアルキニル、アミノアリール、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアリール、アミノスルホニルアリールアルキニル、アラルオキシアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキニル、アリールアミノアルキル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルカノイルヘテロアリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールアルキル、シアノアルキル、シアノアルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキニル、ジアルキルアミノ、ジヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルアリールアルキニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、ハロアリールカルボニルアミノアルキル、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアリールアルキニル、カルボキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキルアルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここで：アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により、および独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；それぞれのヘテロアリールオキシはアルキル、アルキルチオ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；それぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そしてそれぞれのヘテロシクロは場合によりアルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基により選択され；そしてR１およびR２はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR３はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R３およびR４はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロアルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上のアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリールアルキル基またはヘテロシクロ基で置換される。
［0059］ 一態様において、ZはOである。
［0060］ 一態様において、R1、R2、R3、およびR4はH、(C1-C10)-アルカノイル、(C2-C10)-アルケニル-(C2-C10)-アルキニル、(C2-C10)-アルケニルオキシ、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシカルボニルアミノアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシヘテロアリール、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアミノ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルアミノアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルヘテロシクロ、-(C1-C10)-アルキルチオ、(C1-C10)-アルキルチオ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルフィニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、アミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、アミノ-(C2-C10)-アルキニル、アミノアリール-(C2-C10)-アルキニル、アミノカルボニル-(C2-C10)-アルケニル、アミノカルボニル-(C1-C10)-アルキル、アミノスルホニルアリール-(C2-C10)-アルキニル、アラルオキシ-(C2-C10)-アルキニル、アリール、アリール-(C1-C10)-アルキルチオ、アリール-(C2-C10)-アルキニル、アリールアミノ-(C1-C10)-アルキル、アリールヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、アリールチオ、アリールチオ-(C1-C10)-アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、カルボキシ、カルボキシ-(C1-C10)-アルコキシ、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、カルボキシアリール-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C2-C10)-アルキニル、シクロ-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-ジアルキルアミノ、ジヘテロアリール-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、ハロ-(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロ-(C1-C10)-アルキルヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ハロヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロヘテロアリールカルボニル-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルケニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-(C1-C10)-アルコキシ、ヘテロシクロ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ヒドロキシ-(C2-C10)-アルキニル、ヒドロキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、カルボキシ-(C2-C10)-アルキニル、およびヒドロキシシクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここで：アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、独立して(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシカルボニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニル、(C1-C10)-アルキルカルボニルアミノ、(C1-C10)-アルキルスルホニルアミノ、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、アミノカルボニル、アリール、アリール-(C1-C10)-アルコキシ、アリール-(C1-C10)-アルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシ-(C2-C10)-アルケニル、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、シアノ、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル、ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；それぞれのヘテロアリールオキシは(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、ハロおよびハロ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そしてそれぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され；そしてそれぞれのヘテロシクロは場合により(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基で選択され；そしてR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR3はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R３およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロ-(C1-C10)-アルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上の(C1-C10)-アルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリール-(C1-C10)-アルキル基またはヘテロシクロ基で置換される。
［0061］ 一態様において、R1、R2、R３、およびR4はH、(C2-C10)-アルケニル-(C2-C10)-アルキニル、(C2-C10)-アルケニルオキシ、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシヘテロアリール、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、アミノアリール-(C2-C10)-アルキニル、アリール-(C2-C10)-アルキニル、アルカノイルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C2-C10)-アルキニル、シクロ-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C2-C10)-アルキニル、ヒドロキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、およびヒドロキシシクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、独立して：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシカルボニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、アリール-(C1-C10)-アルキル、アルカノイル、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、シアノ、シアノ-(C1-C10)-アルキル、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびヒドロキシ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；そしてここで：それぞれのヘテロアリールオキシは場合により(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そしてそれぞれのヘテロアリールはハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され；そしてここでR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R2およびR３はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環、またはヘテロアリール環を形成し； R３およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロ-(C1-C10)-アルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上の(C1-C10)-アルキル基で置換される。
［0062］ 一態様において、R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここでアリール(それが存在する場合はいつも)、およびアリールオキシ(それが存在する場合はいつも)は：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびヒドロキシ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；ここでヘテロアリールはそれが存在する場合はいつも、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換される。
［0063］ 一態様においてR1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そしてここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C10)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される。
［0064］ 一態様において、R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C8)-アルコキシ、(C1-C8)-アルコキシ-(C2-C8)-アルキニル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルアリール-(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルスルホニル-(C1-C8)-アルキル、シクロ-(C1-C8)-アルキル-(C1-C8)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C8)-アルキル、ハロアリール-(C2-C8)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C8)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そしてここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により：(C2-C8)-アルケニル、(C1-C8)-アルコキシ、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルチオ、(C2-C8)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C8)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される。
［0065］ 一態様において、R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルコキシ-(C2-C5)-アルキニル、(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルキルアリール-(C1-C5)-アルキル、メチルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C5)-アルキル-(C1-C5)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C5)-アルキル、ハロアリール-(C2-C5)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C5)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そしてここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により(C2-C5)-アルケニル、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルキルチオ、(C2-C5)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C5)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される。
［0066］ 本発明の一態様において、該化合物は式１の２位の炭素において、S-絶対配置、R-絶対配置、またはS-およびR-絶対配置の混合物を有する。場合により、該化合物は2-炭素においてS-絶対配置を有する。あるいは、該化合物は2-炭素においてR-絶対配置を有する。別の態様において、該化合物は2-炭素においてS-およびR-絶対配置の混合物を含有する。別の態様において、該化合物はラセミ化合物である。
［0067］ 別の態様において、本発明はＸがＨである式１の化合物を提供する。あるいは、Ｘは薬剤的に受容できるカチオンであってもよい。限定的でない例として、Ｘはアンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、ジアルキルアンモニウムカチオン、トリアルキルアンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン、またはアルカリ土類カチオンであってもよい。薬剤的に受容できるカチオンはアルカリ金属カチオンであってもよい。場合により、アルカリ金属カチオンはナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される。場合により、アルカリ金属カチオンはナトリウムである。あるいは、アルカリ金属カチオンはカリウムであってもよい。
［0068］ さらに別の態様において、薬剤的に受容できるカチオンは、アルカリ土類金属カチオンである。たとえば、アルカリ土類金属カチオンはカルシウムであってもよい。別の例では、アルカリ土類金属カチオンはマグネシウムである。
［0069］ 一態様において、該化合物は以下のものからなる群から選択される：
7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[４-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)- 6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[(1E)-オクト-１-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[(3-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソール[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
6-クロロ-8-(5-シアノペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[4-(2-カルボキシエチル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-(3-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(4-メトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(4-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(シアノメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
6-(3-アミノフェニル)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
8-[4-(アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-{2-メトキシ-4-[(1E)-プロプ-1-エニル]フェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(3-クロロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルメチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[3-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-[４-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルペント-4-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,6-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{2-クロロ-5-[4-クロロ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4-メトキシ-1-ナフチル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-イソプロピル-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(3,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
［0070］ 一態様において、該化合物は以下のものからなる群から選択される：
7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[４-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)- 6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[(1E)-オクト-１-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
［0071］ 一態様において、該化合物は以下のものからなる群から選択される：
7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
［0070］ 一態様において、該化合物は以下のものからなる群から選択される：
7-[(ブチリルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1-カルボキシ-1-メチルエチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
7-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオソアセテートハイドロクロライド；
6-クロロ-7-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
7-(1H-ベンズイミダゾール-1-メチルエチル)-6-クロロ--2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-5-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-7-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-5-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロ-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-(3-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(3-アミノフェニル)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[(1E)-オクト-1-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-[(E)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-(3-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
8-(3-アミノ-3-エチルペント-1-イニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
8-[(4-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-[3-(メトキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-ヒドロキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-アミノプロプ-1-イニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-8-[3-(ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-ヒドロキシペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(カルボキシエチニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[3-(メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[(3-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
6-クロロ-8-(3-シクロペンチルプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-フェニルブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-フェノキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルペント-4-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-クロロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(5-シアノペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[2-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-カルボキシフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(1,1′-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[3-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[4-(アミノメチル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-{4-[(1E)-3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル]フェニル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(シアノメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-{3-[(E)-2-カルボキシエテニル]フェニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(4-カルボキシフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[4-(カルボキシエチル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(3-アセチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[4-(2-アセチルアミノ)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(4-フェノキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(4-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオソアセテート；
8-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-8-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[３-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,6-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[4-(アミノカルボニル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(メシチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(3,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(3-tert-ブチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-イソプロピル-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4-メトキシ-1-ナフチル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(2-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{2-クロロ-5-[4-クロロ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4,5-トリクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(キノリン-2-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4-メチルキノリン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(イソキノリン-3-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(2-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-プロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ベンジルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(3-クロロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4′-クロロ-1,1-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シクロペンチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{2-メトキシ-4-[(1E)-プロプ-1-エニル]フェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-イソプロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-sec-ブチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-カルボキシ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(メトキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[4-(2-カルボキシシエチル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5,6-ジクロロ-7-(3-クロロ-4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ブチル-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(3-アミノフェニル)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-6-(フェニルエチニル)2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-ヒドロキシ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(シクロペンチルメトキシ)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(シクロブチルメトキシ)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-エチル-7-[4-(メチルベンジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5,8-ジクロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
8-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
8-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(カルボキシメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(ベンジルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-フルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-クロロ2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(3，4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-ブロモ-4-ホルミルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-5-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-5-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-アジド-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
5-アミノ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-メチル-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-メチル-7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
1-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-8-カルボン酸；
1-tert-ブチル-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-８-カルボン酸；
3-tert-ブチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7カルボン酸；
2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
2-(2-フェニルエチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
2-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
7-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アミノベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオソアセテート；
6-クロロ-7-(ピリミジン-5-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ジハイドロクロライド；
7-(4-アミノベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオソアセテート；
6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-メチル-8-(フェノキシメチル)2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-メチル-8-[(フェニルチオ)メチル)]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-メチル-8-[(メチルチオ)メチル)]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
4,6-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
4,6-ジクロロ-7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-ベンジル6-(4-シアノブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-ベンジル6-(4-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-7-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,6-ジカルボン酸；
8-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(2-ピリジン-2-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(2-ピリジン-3-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(2-ピリジン-4-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-[({2-[3-カルボキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-8-イル]エチル}アミノ)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
8-(カルボキシメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-チオモルホリン-4-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
7-{2-[ビス(チエン-3-イルメチル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
6-クロロ-7-[ヒドロキシ(チエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
6-クロロ-7-[ヒドロキシ(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
6-クロロ-7-[(5-メチルチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]クロメン-8-カルボン酸；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
2-(トリフルオロメチル)-2,6,7,8-テトラヒドロシクロペンタ[g]クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
(6S)-9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
(6R)-9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
8-シクロプロピル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
7-(2-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2S)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
2-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-カルボン酸；
8-シクロプロピル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
エチル6-クロロ-8-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-8-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
エチル8,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
8,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
8,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
6-クロロ-7-{1,1-ジメチル-2-[(チエン-3-イルカルボニル)アミノ]エチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(2R)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；および
(2S)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
［0072］ 本発明はさらに本明細書に記載の化合物の互変異性体を包含する。
［0073］ 別の態様において、本発明は治療的有効量の式１の化合物および薬剤的に受容できる添加剤を含む医薬組成物を包含する。たとえば、添加剤はキャリア、アジュバントまたは希釈剤を含んでいてよい。
［0074］ また、本発明は対象における、炎症のような、シクロオキシゲナーゼ‐２媒介疾患の処置の方法を含有し、該方法はそのような疾患を有するか、またはそれに罹りやすい対象を治療的有効量の式１の化合物により処置することを包含する。
［0075］ さらに、式１の化合物のファミリーにはその立体異性体が包含される。本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を有し、したがってその光学異性体およびラセミ化合物または非ラセミ化合物の混合物の形で存在することができる。したがって、本発明のいくつかの化合物は、ラセミ混合物で存在してよく、それらも本発明に包含される。光学異性体は、慣用の工程に従ってラセミ混合物の分割、たとえば光学的に活性な塩基による処置によるジアステレオマー塩の形成、その後の結晶化によるジアステレオマー混合物の分離、そしてこれらの塩から光学的に活性な塩基を遊離することにより得ることができる。適切な塩基の例としては、ブルシン、ストリキニーネ、デヒドロアビエチルアミン、キニーネ、シンコニジン、エフェドリン、アルファ‐メチルベンジルアミン、アンフェタミン、デオキシフェドリン、クロラムフェニコール中間体、2-アミノ-1-ブタノール、および1-(1-ナフチル)エチルアミンが挙げられる。光学異性体分離のための異なる工程としては、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が挙げられる。さらに別の利用可能な方法としては、共有結合ジアステレオマー分子の合成が挙げられる。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華のような慣用の手段により分離し、そして加水分解し、鏡像異性的に純粋な化合物を生み出すことができる。式１の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発物質を使用することにより同様に得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形状であってもよい。光学異性体を分割するための付加的な方法は当業者に公知である。
［0076］ 式１の化合物のファミリーにはエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドのような保護されたその酸も包含される。したがって、第一および第二アミンは式１のクロメン-3-カルボン酸と反応してアミドを形成することが可能であり、そのようなアミドはプロドラッグとして有用でありうる。好ましいアミンには、場合により置換されたアミノチアゾール、場合により置換されたアミノ‐イソキサゾール、および場合により置換されたアミノピリジンを含む複素環アミン；アニリン誘導体；スルホンアミド；アミノカルボン酸などが挙げられる。さらに、1-アシルジヒドロキノリンは1H-ジヒドロキノリンのプロドラッグとして機能することができる。エステル、ヒドロキシアミノ誘導体およびスルホンアミドは当業者に公知の方法により酸から製造することができる。
［0077］ 本発明の化合物は、任意の方法、好ましくは身体においてこれらの化合物とそれらの作用部位を接触させる経口により、シクロオキシゲナーゼ関連(たとえばCOX-1関連またはCOX-2関連)疾患または状態の予防および処置のために投与することができる。先に記載の状態の予防または処置のために、本発明の化合物は化合物それ自体で使用することができる。薬剤的に受容できる塩は、親化合物に比較して水溶性が高いため、とりわけ医学的適用に適する。そのような塩は明らかに薬剤的に受容できるアニオンまたはカチオンを持たなければならない。適切な式１の化合物の薬剤的に受容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複素環、カルボン酸およびスルホン酸類から選択されてよく、それらの例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic)(パモ)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン(algenic)酸、ベータ‐ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。適切な式１の化合物の薬剤的に受容できる塩基付加塩には、金属塩、たとえばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩、または第一、第二および第三アミン、環状アミン、たとえばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、N−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含む置換されたアミンを含む有機塩基から製造された塩基が挙げられる。これらの塩のすべては、たとえば式１の化合物と適切な酸または塩基を反応させることにより、対応する本発明の化合物から慣用の方法により製造することができる。
［0078］ あるいは、薬剤的に受容できる塩は、たとえば分子がアンモニウム基のようなカチオン官能基を含む場合、アニオン対イオンを含むことができる。もちろん、アニオンも薬剤的に受容されることが必要であり、さらに上記のリストから選択される。
［0080］ 本発明の化合物は、純粋な化合物だけとして対象に投与することができる。あるいは、本発明の化合物は医薬組成物の形状で、１以上の薬剤的に受容できる添加剤と共に提示されてもよい。有用な添加剤は、たとえばキャリアであってよい。もちろん、キャリアは組成物の別の成分と適合しているという意味において、受容可能でなければならず、受容者に有害であってはならない。キャリアは固体もしくは液体、または両方であってよく、そして好ましくはたとえば、活性化合物の重量で0.05%〜95%までを含むことができる錠剤のような単位服用量の組成物として、化合物と共に製剤される。本発明の別の化合物を含む、別の薬剤的に活性な物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、本質的に成分を混合することからなる公知の製剤技術のいずれかにより製造することができる。
［0081］ これらの化合物は、個々の治療用化合物としてか、または治療用化合物の組み合わせとしてのいずれかで、薬剤と一緒の使用に利用できる、任意の慣用の方法により投与することができる。
［0082］ 所望する生物学的効果を達成するために必要な化合物の量は、もちろん、多数の因子、たとえば選択された具体的な化合物、意図した用途、投与様式、および受容者の臨床状態に依存することになる。
［0083］ 一般に、１日投与量は、約0.01〜約100mg/kg体重/日、別の態様では約0.05mg〜約50mg/kg体重/日、別の態様では約0.01〜約20mg/kg体重/日、別の態様では約0.01〜約10mg/kg体重/日の範囲であってよい。この総１日投与量は、１回量、または比例した複数の分割投与量で患者に投与することができる。分割投与量は、１日につき、2-６回投与することができる。投与量は所望する結果を得るために効果的な徐放型であってもよい。
［0084］ 経口投与可能な１回投与量製剤、たとえば錠剤またはカプセル剤は、たとえば、化合物の約0.1〜約1000mg、別の態様では化合物の約1〜約500mg、より好ましくは化合物の約2〜約400mg、別の態様では化合物の約2〜約200mg、別の態様では化合物の約2〜約100mg、別の態様では化合物の約2〜約50mgを含んでいてよい。薬剤的に受容できる塩の場合、上記の重量は塩に由来するイオンの重量を表す。
［0085］ 本発明の化合物の経口送達は、当該技術分野で公知の製剤を含み、任意の数の機序により消化管への薬物の持続性または徐放性送達を提供することができる。これらには、小腸のpHを変化させることに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤のゆっくりした浸食、製剤の物理的特性に基づいた胃における保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体付着、または剤形からの活性薬の酵素的放出が挙げられるが、それらに限定されない。意図する効果は、剤形の操作により作用部位へ活性薬分子が送達される期間を延長することである。したがって、腸溶および腸溶徐放製剤は本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーが挙げられる。
［0086］ 静脈内投与される場合、１日投与量は、たとえば、約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、別の態様では約0.25 mg/kg体重〜約10mg/kg体重、別の態様では約0.4mg/kg体重〜約5mg/kg体重の範囲であってよい。この投与量は、1分につき約10ng/kg体重〜約2000ng/mg体重の注入物として都合よく投与することができる。この目的に適した注入液は、たとえば約0.1ng〜約10mg、別の態様では約1mg〜約200mg/mlを含んでいてよい。単位投与量は、たとえば本発明の化合物の約1mg〜約200gを含んでいてよい。したがって、注入のためのアンプルは、たとえば、約1mg〜約200mgを含んでいてよい。
［0087］ 本発明に記載の医薬組成物は経口、直腸、口腔内(たとえば舌下)、および非経口(たとえば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に適したものであってよいが、いずれか特定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに使用されている具体的な化合物の性質に依存することになる。多くの場合、好ましい投与経路は経口である。
［0088］ また、眼への局所投与に適した製剤は、活性成分が活性成分に適切なキャリア、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤を包含する。抗炎症活性成分は好ましくは0.5-20%、好都合には0.5〜10%、そしてとりわけ約1.5%w/wの濃度において、そのような製剤中に存在する。
［0089］ 経口投与に適した医薬組成物は、別個の単位、たとえばそれぞれが本発明の少なくとも１種の化合物の予め決められた量を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、もしくは錠剤；粉末剤もしくは粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤；または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして存在してよい。説明したように、そのような組成物は任意の適切な製剤の方法により製造してよく、それには活性化合物(複数の化合物)とキャリア(１以上の付加的な成分を構成してよい)を会合させるステップを包含する。一般に、組成物は、活性化合物を液体もしくは微細に分割された固体キャリア、または両方と均一に、そして十分に混合し、必要な場合、生成物を成型することにより製造する。たとえば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、場合により１以上の付加的な成分と一緒に圧縮し、成型することにより製造することができる。圧縮された錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤/分散剤(それらの複数)と混合した粉末または顆粒のようなフリーフロー型の化合物を、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。
［0090］ 口腔（舌下）投与に適切な医薬組成物には、香気基剤、通常ショ糖、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に本発明の化合物を含有するトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性な基剤中に該化合物を含有する香錠(Pastille)が挙げられる。
［0091］ 非経口投与に適した医薬組成物は、好都合には本発明の化合物の滅菌水性製剤を含有する。これらの製剤は好ましくは静脈内投与により投与されるが、投与は皮下、筋肉内、または皮内注射により行うこともできる。そのような製剤は好都合には水と化合物を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明に従った注射用組成物は一般に本明細書に開示された化合物の0.1-5％w/wを含むことになる。
［0092］ 直腸投与に適した医薬組成物は好ましくは単位投与量の坐剤として提示される。これらは本発明の化合物を１以上の慣用の固体キャリア、たとえばココアバターと混合し、得られた混合物を成型することにより製造することができる。
［0093］ 皮膚への局所投与に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤、またはオイル剤の形状をとる。使用することができるキャリアには、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物は一般に化合物の0.1〜1５％w/w、たとえば0.5〜2%を含むことになる。
［0094］ 経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間受容者の表皮と密接に接触するように適合した別個のパッチとして提示することができる。そのようなパッチは適切には、接着剤中に溶解および/または分散するか、またはポリマー中に分散し、場合によりpHを調製した、水性溶液中の本発明の化合物を含有する。活性化合物の適切な濃度は約１％〜35%、別の態様では約３％〜15%である。１つの具体的な可能性として、Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)に記載のように、エレクトロトランスポートまたは電気泳動によりパッチから化合物を送達することができる。
［0095］ いずれの場合でも、投与される単位剤形を生み出すためにキャリア材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される受容者および投与の具体的様式に依存して変化することになる。
［0096］ 先に記載のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および粒剤を含む経口投与のための固体剤形は、ショ糖、乳糖、またはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合した１以上の本発明の化合物を含有する。そのような剤形は、一般の慣例として、不活性希釈剤以外の付加的な物質、たとえばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含有してよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらに緩衝剤を含んでいてよい。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングと共に製造することができる。
［0097］ 経口投与のための液体剤形としては、水のような、当該技術分野で普通に使用される不活性希釈剤を含む、薬剤的に受容できるエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、芳香剤などのアジュバントを含んでいてもよい。
［0098］ 注射用製剤、たとえば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁剤は、適切な分散または硬化剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に受容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。使用することができる受容可能なベヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌、不揮発性油は好都合には溶媒または懸濁化媒質として使用される。この目的には、合成モノ‐またはジグリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用製剤に使用される。
［0099］ 薬剤的に受容できるキャリアは上記のものおよびその他のものすべてを包含する。
処置計画
［0100］ 本発明の化合物および/または組成物による疾患状態の予防、緩和、または改善のための投与計画は種々の因子に従って選択される。これらには、薬物送達系が使用されるか否か、そして該化合物が薬物組み合わせの一部として投与されるか否かのいずれにしても、患者の型、年齢、体重、摂食、および健康状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的に考慮すべき事柄、たとえば使用する具体的化合物の活性、有効性、薬物動態学および毒性学的特徴が挙げられる。したがって、実際に使用される投与計画は広範に変化してもよく、したがって先に記載の好ましい投与計画から逸脱してもよい。
［0101］ 疾患状態の患者の初期の処置は、上記の投与量から初めてよい。処置は一般に、疾患状態が制御または除去されるまで、数週間〜数ヶ月間にわたり適宜継続すべきである。本明細書に開示された化合物または組成物による処置を受ける患者は、治療の有効性を確かめるために、当該技術分野で公知の方法のいずれかにより、たとえば血清中コレステロールレベルを測定することにより型どおりにモニターすることができる。そのようなデータの継続的解析は、本発明の化合物の最適な有効量をいずれか適切な時期に投与し、その上処置期間も決定することができるように、治療中の処置計画の改変を可能にする。このようにして、処置計画/投与計画は、治療期間中十分な有効性を示す本発明の化合物の最少量を投与し、首尾よく状態を処置するのに必要な期間だけ投与を継続することができるように、合理的に改変することができる。
［0102］ 本発明の化合物の投与は単独で、または新生物の予防または処置において当業者に公知の付加的な治療と一緒に使用することができる。あるいは、本明細書に記載の化合物は共同治療において使用することができる。例としては、該化合物は単独で、または他の抗新生物薬もしくは成長阻害剤もしくは他の薬物もしくは栄養剤と一緒に投与することができる。
［0103］ 臨床的評価において、および前臨床開発において利用できる、市販の多数の抗新生物薬があり、それらは組み合わせ薬物化学療法による新生物の処置のために選択することができる。そのような抗新生物薬はいくつかの主要なカテゴリー、すなわち抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、およびその他の薬物に分類される。あるいは、別の抗新生物薬、たとえばメタロマトリクスプロテアーゼ(MMP)、SOD類似薬またはアルファvベータ3阻害剤を使用してもよい。
［0104］ 本発明の化合物と組み合わせて使用することができる第１の抗新生物薬ファミリーは、代謝拮抗剤型抗新生物薬からなる。適切な代謝拮抗剤型抗新生物薬は以下のものからなる群から選択することができる：5FU-フィブリノーゲン、アカンサス葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナル(brequinar)ナトリウム、カルモフール、Ciba-Geigy CGP-30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン抱合体、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA、Meck＆Co. EX-015、フザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、5-フルオロウラシル、N-(2′-フラニジル)-5-フルオロウラシル、第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、アサヒケミカル PL-AC、武田 TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF、トリメテルキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質阻害剤、大鵬UFTおよびウリシチン。
［0105］ 本発明の化合物と組み合わせて使用することができる第２の抗新生物薬ファミリーはアルキル化型抗新生物薬からなる。適切なアルキル化型抗新生物薬は以下のものからなる群から選択することができる：シオノギ254-S、アルド‐ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Boehlinger Mannheim BBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、ワクナガCA-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-139、Chinoin153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、シプラテート、Degussa D-19-384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチニウム細胞静止剤、エルバ ジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE-24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、UNimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、ヘプスル‐ファム、イホスタミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU、プレドニムスチン、Proter PTT-119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F-101772、ヤクルト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール。
［0106］ 本発明の化合物と組み合わせて使用することができる第３の抗新生物薬ファミリーは抗生物質型抗新生物薬からなる。適切な抗生物質型抗新生物薬は以下のものからなる群から選択することができる：大鵬4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、Erbamont ADR-456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN-201-II、味の素AN-3、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ-マイシン-A、ビスカベリン、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン-1、大鵬C-1-27、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC89-A1、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シオノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン‐フィブリノーゲン、エルサミシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン-Ａ１、エスペラミシン-A1b、Erbamont FCE-21954、藤沢FK-973、ホストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5594、協和発酵KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、明治製菓ME-2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKline M-TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬 NKT-01、SRI International NSC-377704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンA、東菱 RA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友SM-5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、ステフィマイシン、大鵬 4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペンテシン、トラジン、トリコザリンA、Upjohn U-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-25024およびゾルビシン。
［107］ 本発明の化合物と組み合わせて使用することができる第4の抗新生物薬ファミリーは、以下のものからなる群から選択される種々の抗新生物薬ファミリーからなる：アルファ‐カロテン、アルファ‐ジフルオロメチル‐アルギニン、アシトレチン、Biotec AD-5、杏林 AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アンサクリン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストン A10、アンチネオプラストン A2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、Henkel APD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen-Beaufour BIM-23015、ビサントレン、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar ホウ素-10、ブロモホスファミド、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、カラセミド、カルメチアゾール塩酸塩、味の素 CDAF、クロロスルファキノキサロン、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、クランフェヌール、クラビリデノン、ICN 化合物1259、ICN 化合物4711、コントラセン、ヤクルト本社 CPT-11、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンB、シタラビン、シトシチン、MeRZ D-609、DABISマレート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、第一製薬DN-9693、エリプラビン、エリプチニウムアセテート、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エレチネート、フェンレチニド、藤沢FR-57704、ガリウムニトレート、ゲンクワダフニン、中外GLA-43、Glaxo GR-63178、グリフォラン NMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、Green Cross HO-221、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、BTG ICRF-187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、Ramot K-477、大塚K-76COONa 、呉羽化学K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベック LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、マリシン、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI-136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化-デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクトレチド、小野ONO-112、オクイザノシン、Akzo Org-10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT ペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン(Polypreic)酸、エファモールポリフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Invitron プロテアーゼネキシンI、東菱 RA-700、ラゾキサン、サッポロビール RBS、レストリクチン-P、レテリプチン、レチノイン酸、、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、SeaPharm SP-10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド、SS Pharmaceutical SS-554、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリー SUN 0237、サントリー SUN 2071、スーパーオキシドジスムターゼ、トヤマ T-506、トヤマ T-680、タキソール、テイジン TEI-0303、テニポシド、サリブラスチン、Eastman Kodak TJB-29、トコトリエノール、トポスチン、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンとトポテカンを含む）、帝人TT-82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、Eastman Kodak USB-006、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよび山之内YM-534。
［0108］ 本発明の化合物と組み合わせて使用することができる放射線防護剤の例としては、AD-5、アドクノン、アミフォスチン類似体、デトックス、ジメスナ、1-102、MN-159、N-アシル化-デヒドロアラニン、TGF-ジェネンテック、チプロチモド、アミフォスチン、WR-151327、FUT-187、ケトプロフェン経皮剤、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼ(Chiron)およびスーパーオキシドジスムターゼEnxzon。
［0109］ 本発明の化合物はまた、放射線治療との組み合わせにおいて、悪性腫瘍を含む新生物の処置に有用である。
［0110］ 本発明の化合物はさらに、部分的、あるいは完全に、別の抗炎症薬に加え、たとえばステロイド、NSAID、一酸化窒素シンターゼ阻害剤(NOS阻害剤、iNOS阻害剤を含む)、キナーゼ阻害剤(IKK阻害剤およびMK-2阻害剤を含む)、P-38阻害剤、TNF阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4受容体拮抗剤およびLTA4ヒドロラーゼ阻害剤と一緒に共治療において使用してもよい。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害剤には、RP-64966、(S,S)-3-アミノ-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(Scripps Res.Inst.)、N-(2R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル)-L-アラニン(Searle)、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニル)ヘプタン酸(Rhone-Poulenc Rorer)、および3-(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2-オキシラニル)安息香酸リチウム塩(Searle)が挙げられる。適切なLTB4ヒドロラーゼ阻害剤には、とりわけ、エブセレン、リナゾラスト、オンタゾラスト、Bayer Bay-x-1005、Ciba-geigy 化合物CGS-25019C、Leo Denmark 化合物ETH-615、Merck 化合物MAFP、テルモ 化合物TMK-688、田辺 化合物T-0757、Lilly 化合物LY-213024、LY-210073、LY223982、LY233469、およびLY255283、LY-293111、264086および292728、オノ化合物ONO-LB457、ONO-4057、およびONO-LB-448、シオノギ 化合物S-2474、カルシトロール、Lilly 化合物Searle化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605およびSC-51146、Warner-Lambert化合物BPC 15、SmithKlineBeecham化合物SB-209247およびSK&F 化合物SKF-104493が挙げられる。好ましくは、LTB4受容体拮抗剤は、カルシトロール、エブセレン、Bayer Bay-x-1005、Ciba-geigy 化合物CGS-25019C、Leo Denmark 化合物ETH-615、Lilly 化合物 LY-293111、オノ化合物 ONO-4057、およびテルモ化合物 TMK-688から選択される。適切な5-LO阻害剤には、とりわけAbotto 化合物A-76745、78773およびABT761、Bayer Bay-x-1005、Cytomed CMI-392、エーザイ E-3040、Scotia Pharmaceutical EF-40、富士レビオ F-1322、Merckle ML-3000、Purdue Frederick PF-5901、3M Pharmaceuticals R-840、リロピロックス、フロブフェン、リナソラスト、ロナポレン、マソプロコール、オンタソラスト、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロックス、フレゼラスチン塩酸塩、エナザドレムホスフェート、およびブナプロラストが挙げられる。
［0111］ また本発明の化合物は、とりわけ、以下のものを含むオピオイドおよび他の鎮痛薬との組み合わせ治療において使用することができる：麻薬性鎮痛薬、ミュー受容体拮抗剤、カッパ受容体拮抗剤、非麻薬性(すなわち非耽溺性)鎮痛薬、モノアミン取込阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗剤、ニューロキニン-1受容体拮抗剤およびナトリウムチャネルブロッカー。以下のものから選択される化合物との組み合わせがより好ましい：モルフィン、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メタゾン、トラマドール[(+)エナンチオマー]、DuP747、ダイノルフィンA、エナドリン、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトミノフェン（パラセタモル）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、ミルフェンタニル、アミトリプチリン、DuP631、トラマドール[(-)エナンチオマー]、GP-531、アカデシン、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ダイノルフィンA、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-20448、CT-3、CP-99,994、およびCP-99,994。
［0112］ 本発明の化合物は、以下のものを含む脂質低下薬との治療的組み合わせにおいても有用である：HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤(プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ZD4522、アトルバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチン)、胆汁酸隔離剤(コレスチラミンおよびコレステポールを含む)、ニコチン酸誘導体(ナイアシンを含む)、フィブリック(fibric)酸誘導体(クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびベザフィブレートを含む)、MTP阻害剤、ACAT阻害剤、およびCETP阻害。
［0113］ 該化合物はまた、抗ムスカリン薬、たとえばトルテロジン、チオトロピウム、イプラトロピウム、ピレンゼピン、ホマトロピン、スコポラミン、およびアトロピンとの治療的組み合わせにおいて、尿状態および他のムスカリン受容体関連状態の制御に有用であろう。
該化合物はまた、月経痙攣の処置または予防のために性ステロイドとの治療的組み合わせにおいて有用であろう。
［0115］ 該化合物はまた、偏頭痛の処置もしくは予防のために、単独で、または別の治療剤との組み合わせにおいて有用であろう。そのような組み合わせ治療薬には、カフェイン、エルゴートアルカロイド(たとえばエルゴタミン、またはジヒドロエルゴタミン)、5-HT1B/1D受容体拮抗剤(たとえばスマトリプタン)、およびGABA類似体(たとえばガボペンチン)が挙げられる。
［0116］該化合物は、別の慣用の抗炎症薬のかわりに、１以上の抗ヒスタミン薬、鬱血除去薬、利尿薬、鎮咳剤または抗炎症薬との組み合わせにおいて効果的であることが先に公知である別の薬物と組み合わせて、共治療に使用することができる。
一般合成手順
［0117］ 本発明の化合物は以下のスキーム1-16の手順にしたがって合成することができ、ここでR1〜R6置換基は、特記しない限り、先の式I〜IIに定義したとおりである。
スキーム1
Figure 2006522091
［0118］ 合成スキーム1は、多様な置換された2H-1-ベンゾピラン誘導体3および4の一般的製造方法を説明する。ステップ１では、典型的なオルトヒドロキシベンズアルデヒド(サリチルアルデヒド)誘導体1は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下でアクリレート誘導体と縮合し、所望する2H-1-ベンゾピランエステル3を生じる。この縮合に関する他の塩基‐溶媒の組み合わせには、トリエチルアミン、ジアゾビシクロノナンのような有機塩基とジメチルスルホキシドのような溶媒、またはそれらの塩基と溶媒を伴わないものが挙げられる。有機および無機塩基と付加的溶媒との、または付加的溶媒を使用しない種々の化学量論における混合物も使用することができる。ステップ2では、エステルはたとえばエタノールまたはTHF-アルコール混合物のような適切な溶媒中で水性塩基(水酸化ナトリウム)による処理により対応する酸に加水分解され、酸性化後に置換された2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸4を生じる。
スキーム2
Figure 2006522091
［0119］ 合成スキーム2は、選択された2H-1-ベンゾピランを官能化するための一般法を示す。求電子剤による2H-1-ベンゾピランカルボン酸4またはエステル3の処理により6-置換された2H-1-ベンゾピラン5を生じる。多様な求電子剤が6-位で2H-1-ベンゾピラン4と選択的に反応し、高収率で新規類似体を生じる。ハロゲン(塩素または臭素)のような求電子試薬は6-ハロ誘導体を生じる。クロロスルホン酸は反応して6-位スルホニルクロリドを生じ、それはさらにスルホンアミドまたはスルホンに変換できる。4のフリーデルクラフツアシル化は、十分以上の収率で6-アシル化2H-1-ベンゾピランを生じる。類似の方法で多数の求電子剤を使用してこれらの2H-1-ベンゾピランと選択的に反応することができる。6-置換2H-1-ベンゾピランは、6-位の求電子置換に記載されたものと類似の薬物を使用して、8-位で求電子試薬と反応することができる。これは6および８位の両方において置換された2H-1-ベンゾピランを生じる。
［0120］ R2が求電子置換のためにアリールを活性化する部分である場合、これは5、6、7、または8位においてベンゾピラン核上にあってもよい。したがって、6-メトキシ置換基は5または7-位に求電子置換を行うことができる。ベンゾピラン5、6、7、または8位に関して異なる位置における、類似のオルト/パラ誘導物は、可能な場合、置換のためにオルトまたはパラ位(その置換基に関して)を活性化することができる。
スキーム3
Figure 2006522091
［0121］ 合成スキーム3は、置換された2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸の第２の一般合成を説明し、その方法は2H-1-ベンゾピランの4位を置換する。この場合、市販の、または合成した、置換オルト‐ヒドロキシアセトフェノン6は、テトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中、２当量以上のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような強塩基で処理し、続いてジエチルカーボネートと反応し、ベータ‐ケトエステル7を生じる。エステル7は、加熱しながらトルエンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、酸クロリドまたは無水物と縮合し、4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン8を生じる。オレフィンの還元は、エタノールおよびテトラフラン(THF)のような溶媒混合物中で、ボロヒドリドナトリウム(NaBH4)を含む種々の物質により、またはトリフルオロ酢酸のような溶媒中、トリエチルシランの使用により、またはエタノールのような溶媒中、パラジウム‐炭素および水素ガスを使用した接触還元により行い、新規ベータ‐ケトエステル9(記載した２種の互変異性構造)を生じることができる。2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジンのような塩基、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなアシル化剤存在下、メチレンクロリドのような溶媒の使用によるケトンエノレートの酸素のアシル化により、エノール-トリフレート10を生じる。トリフレート10は、テトラヒドロフランのような溶媒中、トリ-N-ブチルスズヒドリド、リチウムクロリドおよびパラジウム(0)触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような試薬により還元し、2H-1-ベンゾピランエステル11を生じ、ここでR″は水素である。エステル11はテトラヒドロフラン‐エタノール‐水(7:2:1)のような混合溶媒中、2.5N水酸化ナトリウムのような塩基により鹸化し、所望する置換された2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸を生じることができる。
［0122］ 炭素フラグメントR3を取り込むために、トリフラート10をテトラヒドロフランのような溶媒中、トリブチルエチエニルスズ、塩化リチウムおよびパラジウム(0)触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような“クロス‐カップリング”を行うことが公知の試薬で処理し、R3がビニル部分である2H-1-ベンゾピランエステル11を得ることができる。エステル6はテトラヒドロフラン‐エタノール‐水(7:2:1)のような混合溶媒中、2.5N水酸化ナトリウムのような塩基により鹸化し、所望する4-ビニル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸(12、R″=CH2CH-)を得ることができる。同様に、トリフラート10は、同じ条件下でトリ-N-ブチルフェニルスズを使用し、2H-1-ベンゾピラン(R3＝フェニル)に、そしてエステルの加水分解によりカルボン酸(R3＝フェニル)に変換することができる。類似の方法を使用して、置換基R3として取り込まれる置換基は、置換されたオレフィン、置換された芳香族化合物、置換されたヘテロアリール、アセチレンおよび置換されたアセチレンであってもよい。
［0123］ 構造8においてR１＝Hの場合、CF3Si(CH3)3(または類似のCF3シリル試薬)およびフッ素(F-)による処理により構造9(R１＝CF3)を得ることができる。
スキーム4
Figure 2006522091
［0124］ 合成スキーム4は、4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン8の他の一般的製造手順を示す。トルエンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基と適切に置換されたベータ‐ケトエステル14によりオルト-フルオロベンゾイルクロリドを処理すると、4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン8を生じる。4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン8はスキーム3に記載のように、2H-1-ベンゾピラン12に変換することができる。
スキーム5
Figure 2006522091
［0125］ 合成スキーム5は、2H-1-ベンゾピラン芳香環の置換のための一般法を示す。これは、パラジウム(O)試薬を使用して、有機‐パラジウム媒介“クロス‐カップリング”化学により、アルキル、アセチレン、オレフィン、ニトリル(シアニド)、またはアリールカップリング試薬によりベンゾピラン15を位置Y(Yはヨージド、ブロミド、クロリド、ボロン酸およびエステル、置換されたボラン、亜鉛種、マグネシウム種またはトリフラートである)にカップリングすることができる。適切なカップリング試薬には、ボラン、ボロン酸ボロンエステル、亜鉛、スズ、銅またはマグネシウム種により置換された官能化アルキル、アルケニル、アリール基を挙げることができる。アルコール、フェノール、アニリン、またはアミンを使用して位置Yでベンゾピラン15をカップリングするパラジウムカップリング法も行うことができる。さらに、酸クロリドまたは適切なカップリング試薬と一酸化炭素を使用して、対応するケトンを得ることができる。これらの適切なカップリング試薬のいくつかは、適切な金属および反応性有機前駆体を使用して、in situで作製することができる。カップリング試薬としての置換されたアセチレンは対応する置換されたアセチレンを提供することになる。置換されたアリール部分は、アリールボロン酸またはエステルの使用により取り込み；ニトリルは亜鉛(II)シアニドの使用により取り込むことができる。得られたエステル16はスキーム1に記載のようにカルボン酸17に変換することができる。
［0126］ ベンゾピラン15のアリール部分の置換のための別の方法には、Y(Yはヨージドまたはブロミドである)を過フルオロアルキル部分に変換することが挙げられる。この変換の例としては、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)中、ペンタフルオロプロピオネートおよびヨウ化第一銅を使用した、15(Y=ヨージド)から16(R2′=ペンタフルオロエチル)への変換が挙げられる。得られたエステル16はスキーム1に記載のように、カルボン酸5に変換することができる。
［0127］ 類似の方法は、ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの芳香環の置換である。これは、アリールヨージド、ブロミド、またはトリフラートおよび種々のカップリング試薬と有機パラジウムのカップリングにより行うことができる(R.F.HeCk,Palladium Reagents in Organic Synthesis.Academic Press 1985)。この反応に適切なパラジウム触媒、たとえばテトラキス(トリフェニル‐ホスフィン)パラジウム(O)を使用する場合、アルキンのようなカップリング試薬は二置換されたアルキンを生じ、フェニルボロン酸はビフェニル化合物を生じ、そしてシアニドはアリールシアノ化合物を生じる。多数の別のパラジウム触媒およびカップリング試薬を使用して、類似の方法で適切に置換されたジヒドロキノリン-3-カルボキシレートと選択的に反応させることができる。
スキーム6
Figure 2006522091
［0128］ 合成スキーム6は、市販、または合成の、置換されたフェノールから置換されたサリチルアルデヒドへの変換のための一般合成経路を示す。ホルムアルデヒドまたは化学的に等価の試薬を使用するいくつかの異なる方法が以下に詳細に記載される。
塩基媒質中における適切に置換されたフェノール18とホルムアルデヒド(または化学的等価物)との反応は、対応するサリチルアルデヒド1を生じる。中間体、オルト-ヒドロキシメチルフェノール19は適切な反応条件下において、in situでサリチルアルデヒドに酸化される。反応は一般に、塩基としてエチルマグネシウムブロミドまたはマグネシウムメトキシド(１当量)、溶媒としてトルエン、ホルムアルデヒド源としてパラホルムアルデヒド(２当量以上)を使用し、そしてヘキサメチルホラミド(HMPA)またはN,N,N′,N′-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を使用する。(Casiraghi,G.et al.,J.C.Perkin I,1978,318-321を参照されたい)。関連する方法では、MgCl2およびホルムアルデヒド(または化学的等価物)とフェノール18を使用してサリチルアルデヒド1を得る。
［0130］ あるいは、水性塩基性条件下で、適切に置換されたフェノール18はホルムアルデヒド(または化学的等価物)と反応して置換されたオルト-ヒドロキシベンジルアルコール19を形成してもよい(以下を参照されたい：a)J.Leroy and C.Wakselman,J.Fluorine Chem.,40,23-32(1988)。b)A.A.Moshfegh,et al.,Helv.Chim.Acta.,65,1229-1232(1982))。一般に使用される塩基としては、水性水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。ホルマリン(水中38%ホルムアルデヒド)はホルムアルデヒド源として一般に使用される。得られたオルト‐ヒドロキシベンジルアルコール19は、メチルクロリドまたはクロロホルムのような溶媒中、二酸化マンガンのような酸化剤によりサリチルアルデヒド1に変換することができる(R-G.Xie,et al.,Synthetic Commun.24,53-58(1994)を参照されたい)。
［0131］ 適切に置換されたフェノール18は、酸性条件下でヘキサメチレンテトラミン(HMTA)処理によりサリチルアルデヒドを生じることができる(Duff反応；Y.Suzuki,and H.Takahashi,Chem,Pham.Bull.,31,1751-1753(1983)を参照されたい)。この反応は一般に、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸を使用する。一般に使用するホルムアルデヒド源はヘキサメチレンテトラミンである。関連する手順では、MgCl2(無水)およびパラホルムアルデヒドならびに適切に置換されたフェノール18を使用して、サリチルアルデヒド1を生じる。
スキーム7
Figure 2006522091
［0132］ 合成スキーム7はReimer-Tiemann反応を示し、その反応では、市販、または合成の、適切に置換されたフェノール18は塩基性条件下でクロロホルムと反応し、置換されたサリチルアルデヒド1を生じる(Cragoe,E.J.,;Schultz,E.M.,米国特許第3794734号、1974を参照されたい)。
スキーム8
Figure 2006522091
［0133］ 合成スキーム8は、市販、または合成の、適切に置換されたサリチル酸21から中間体2-ヒドロキシベンジルアルコール19を介して、対応するサリチルアルデヒド1への変換を示す。サリチル酸21の還元は、テトラヒドロフランのような溶媒中、ボランのようなヒドリド還元試薬により行うことができる。メチレンクロリドまたはクロロホルムのような溶媒中、二酸化マンガンのような酸化剤による中間体2-ヒドロキシベンジルアルコール19の処理により、サリチルアルデヒド1が生じる。
スキーム9
Figure 2006522091
［0134］ 合成スキーム9は、多様な置換された2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸(25)の製造のための一般的合成法を説明する。ステップ１では、市販、または合成の、適切に置換されたチオフェノール22を、TMEDA(N,N,N′,N′-テトラメチルエチレンジアミン)を使用してN-ブチルリチウムのような塩基でオルト‐メタル化し、続いてジメチルホルムアミドにより処理して、2-メルカプトベンズアルデヒド23を提供する。塩基の存在下で2-メルカプトベンズアルデヒド23とアクリレートの縮合はエステル24を提供し、それを水性塩基の存在下で鹸化し、置換された2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸25を得ることができる。
スキーム10
Figure 2006522091
［0135］ 合成スキーム10は、適切な市販、または合成の、置換されたサリチルアルデヒドから置換された2-メルカプトベンズアルデヒドを製造するための方法を示す。ステップ１では、トリエチルアミンのような塩基を使用して、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリドのような適切に置換されたチオカルバモイルクロリドによるアシル化により、サリチルアルデヒド1のフェノール性ヒドロキシルは対応するO-アリールチオカルバメート２６に変換される。ステップ2では、溶媒を使用しないか、またはN,N-ジメチルアニリンのような溶媒使用のいずれかにより、たとえば200℃までのように十分に加熱した場合、O-アリールチオカルバメート26はS-アリールチオカルバメート２７に変換する(A.Levai.and P.Sebok,Synth.Commun.,22 1735-1750(1992)を参照されたい)。テトラヒドロフランおよびエタノールのような溶媒混合物中、2.5N水酸化ナトリウムのような塩基でS-アリールチオカーバメート27を加水分解すると、置換された2-メルカプトベンズアルデヒド23を生じ、それをスキーム9に記載のように、置換された2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸25に変換することができる。
スキーム11
Figure 2006522091
［0136］ 合成スキーム11は、多様なジヒドロキノリン-3-カルボン酸誘導体30の製造方法を説明する。R2は、市販、および合成の2-アミノベンズアルデヒド28の芳香族置換を表す。2-アミノ-ベンズアルデヒド誘導体28(R2は種々の置換を表す)は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはジアゾビシクロ[2.2.2]ウンデク-７-エンのような塩基の存在下で、アクリレート誘導体2と縮合し、ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートエステル29を生じる。エステル29は、エタノールのような適切な溶媒中、2.5N水酸化ナトリウムのような水性無機塩基による処理により、対応する酸に鹸化され、酸性化後、所望するジヒドロキノリン-3-カルボン酸30を生じる。
スキーム12
Figure 2006522091
［0137］合成スキーム12は、2-アミノ安息香酸31からのジヒドロキノリン-3-カルボン酸30の製造を説明する。R2は、市販、および合成の2-アミノ安息香酸31の芳香族置換を表す。典型的な2-アミノ安息香酸31から所望する2-アミノベンジルアルコール32への還元はテトラヒドロフランのような溶媒中、ボランのようなヒドリド還元試薬により行った。メチレンクロリドのような溶媒中、二酸化マンガンのような酸化剤で所望する2-アミノベンジルアルコール32を処理し、典型的な2-アミノベンズアルデヒド28を提供する。(C.T. Alabaster,et al.,J.Med.Chem.31,2048-2056(1988))。2-アミノベンズアルデヒドはスキーム11に記載のように、所望するジヒドロキノリン-3-カルボン酸30に変換された。
スキーム13
Figure 2006522091
［0138］ 合成スキーム13は、イサチン33から多様なジヒドロキノリン-3-カルボン酸誘導体30の一般的製造法を説明する。R2は、市販、および合成のイサチン33の芳香族置換を表す。典型的なイサチン33を過酸化水素から生成した塩基性過酸化物および水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、所望する典型的な2-アミノ安息香酸31を得た(M.S.Newman and M.W.Lougue,J.Org.Chem.,36,1398-1401(1971))。2-アミノ安息香酸31はその後、合成スキーム12に記載のように、所望するジヒドロキノリン-3-カルボン酸誘導体30に変換される。
スキーム14
Figure 2006522091
［0139］ 合成スキーム14は、ジヒドロキノリン-3-カルボン酸誘導体30の別の一般的製造法である。ステップ１では、適切な、市販、または合成の置換したアニリン34をピバロイルクロリドのようなアシル化試薬で処理し、アミド35を得ることができる。アミド35のオルト‐ジアニオンは、低温でテトラヒドロフラン中、N-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムのよう有機−リチウム塩基でアミド35を処理することにより、製造する。ジアニオンはジメチルホルムアミドで反応を停止し、アシル化-2-アミノ-ベンズアルデヒド36を得る(J.Turner,J.Org.Chem.,48,3401-3408(1983))。エタノールのような適切な溶媒中、リチウムヒドリドのような塩基の存在下におけるこれらのアルデヒドとアクリレートの反応、その後の水性無機塩基による後処理および加水分解、たとえば水性塩基(水酸化ナトリウム)による処理により、酸性化後にジヒドロキノリン-3-カルボン酸30を得る。
スキーム15
Figure 2006522091
［0140］ 合成スキーム15は、ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートエステル誘導体29の窒素のアルキル化のための一般法を示す。ステップは、ジクロロメタンのような溶媒中、テトラブチルアンモニウムヨージドのような相転移触媒、および腐食剤(50%水性水酸化ナトリウム)のような塩基の存在下で、ヨードエタンのようなアルキルハライドによるジヒドロキノリン-3-カルボキシレートエステル誘導体29の処理を含む。これらの条件により、N-アルキル化ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートエステル37を生じる。水性塩基による37の鹸化はN-アルキル化ジヒドロキノリン-3-カルボン酸誘導体38を提供する。
スキーム16
Figure 2006522091
［0141］ 合成スキーム16は、5もしくは7-エーテル(Z1=O)、チオエーテル(Z1=S)、またはアミン(Z1=NHまたはNR)に置換されたベンゾピラン-3-カルボン酸エステル製造のための一般法を示す。適切に置換されたフェノール、チオフェノール、ヒドロキシ‐複素環、メルカプト複素環、アルコール、アルキルチオール、アミン(モノまたはジ‐置換)は、炭酸カリウムのような塩基を使用し、塩基性条件下、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、室温以上、たとえば100℃の温度で、適切な、置換された7-フルオロベンゾピラン誘導体30と縮合し、対応するエーテルまたはチオエーテルを生じることができる。テトラヒドロフラン‐エタノール‐水のような溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水性塩基によるエステルの加水分解により、酸40を生じる。チオエーテル(Z２=S)は、エステル加水分解の前、または後のいずれかに、適宜、OXONE(登録商標)またはm-CPBAのような酸化剤で、スルホキシド(Z２=SO)またはスルホン(Z２=SO2)に酸化されてもよい。この化学において、Rdはアリール、ヘテロアリール、複素環式、脂環式、分枝または直鎖脂肪族、分枝または直鎖の過フルオロ‐脂肪族部分を包含してもよい。
［0142］ サリチルアルデヒドを製造するための代わりの方法をスキーム17に示す。フェノール21は、任意のオルト‐指向保護基(DOM)からなっていてよい、適切な保護基(P)でO-アルキル化される。基にはメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロキシピラニル(THP)または他のエーテルを包含してよい。これらの保護されたフェノールはブチルリチウムを含むアルキルリチウムのような適切な塩基、またはジイソプロピルアミンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなリチウムアミドによりC-脱プロトンすることができる。このアニオンは、DMF(ジメチルホルムアミド)のようなホルミル化剤により直接ホルミル化することができる。後処理およびフェノールの脱保護により、サリチルアルデヒド1を提供する。記載されたフェノールアルキルエーテルの脱保護は酸性条件下で行うことができる。あるいは、得られたオルトアニオンは、反応性求電子試薬(Re)と反応してもよい。これらには、アルキルハライド、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはアリールアルデヒド、シリルハライド、またはハロゲン化試薬を挙げることができる。適切な場合、結果として生じた、保護された(付加的に置換された)フェノールは、再び脱プロトンされ、そしてDMFまたは他のホルミル化剤との反応によりホルミル化されてもよい。後処理およびフェノールの脱保護により、置換されたサリチルアルデヒド44を提供する。
スキーム17
Figure 2006522091
［0143］ 先に記載の化学は、スキーム18に示すような固相法に適用してもよい。そのような方法の例としては、ポリマー(45)へのカルボン酸の共有結合が挙げられる。化合物の結合はエステル結合を介してよいが、その官能基に限定されない。レジンのX官能基はアルキルハライド、アルコール、または他の官能基であってよい。この結合後、付加的な化学的変換を行い、置換基を交換し、異なって置換された生成物46を形成するか、または付加的官能基を添加し、生成物48を形成してもよい。生成物46および48のそれぞれの開裂から、遊離カルボン酸47および49を生じる。この開裂は、酸、塩基、ルイス酸またはルイス塩基、求核試薬、および加溶媒分解を使用して種々の条件により行うことができる。
Figure 2006522091
詳細な製造法
［0144］ 以下の略語が使用される：
a‐アルファ
ACN‐アセトニトリル
BBr3‐三臭化ホウ素
9-BBN‐9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Br2‐臭素
n-BrLi‐N-ブチルリチウム
(BzO)2‐ベンゾイルペルオキシド
CalC′d‐計算した
CH2Cl2またはＤCＭ‐メチレンクロリドまたはジクロロメタン
CD‐円偏光二色性
CDCl3‐重水素化クロロホルム
CD2OD‐重水素化メタノール
Cl2‐塩素ガス
CCl4‐四塩化炭素
con.、conc.、concd.、またはconc′d‐濃縮した
CuI‐ヨウ化第一銅
DMAP‐N,N-ジメチルアミノピロジン
DME‐エチレングリコールジメチルエーテル
DMF‐ジメチルホルムアミド
DMSO‐ジメチルスルホキシド
DPPP‐1,3-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン
Et2O‐ジエチルエーテル
EtOAC‐酢酸エチル
EtOH‐エタノール
Et3SiH‐トリエチルシラン
ESHRMS‐エレクトロスプレイ高分解能質量分析
h‐時間
HBr‐臭化水素酸
HCl‐塩酸
HF‐フッ化水素
HMPA‐ヘキサメチルホスホリックトリアミド
HMTA‐ヘキサメチレンテトラアミン、メテナミン
H2O‐水
HOAc‐酢酸
IPA‐イソプロパノール
KCN‐シアン化カリウム
K2CO3‐炭酸カリウム
KHSO4‐硫酸水素カリウム
K3PO4‐リン酸カリウム
LCMS‐液体クロマトグラフィー質量分析
LiOH‐水酸化リチウム
MeOH‐メタノール
MgSO4‐硫酸マグネシウム
MTBE‐メチルt-ブチルエーテル
M+H‐M+1
M-H‐M-1
m/Z‐質量/電荷
NaBH4‐ボロヒドリドナトリウム
NBS‐N-ブロモスクシニミド
NaHCO3‐炭酸水素ナトリウム
NH4Cl‐塩化アンモニウム
NH4F‐フッ化アンモニウム
NaN3‐アジ化ナトリウム
NaOH‐水酸化ナトリウム
NaOD‐重水素化水酸化ナトリウム
Na2SO4‐硫酸ナトリウム
OXONE‐ペルオキシ一硫酸カリウム
Pd(dba)2‐ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
PdCl2(PPh3)2‐ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl・CH2Cl2‐ジクロロメタンと[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]クロロパラジウムの複合体
Pd (PPh3)４‐tetra-トリフェニルホスフィンパラジウム
[(t-Bu3P)PdBR]２‐パラジウム(I)トリ-tert-ブチルホスフィンブロミド二量体
PPh3‐トリフェニルホスフィン
P2O5‐五酸化リン
psi‐インチ平方あたりのポンド
RPHPLC‐逆相高圧液体クロマトグラフィー
sat.またはsat′d.またはsatd‐飽和した
TBAF‐テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA‐トリエチルアミン
TFA‐トリフルオロ酢酸
THF‐テトラヒドロフラン
TiCl4‐塩化スズ(IV)
TMAF‐テトラメチルアンモニウムフルオリド
TMEDA‐テトラメチルエチレンジアミン
TMSCF3‐トリメチル(トリフルオロメチル)シラン
Tfp‐トリフリルホスフィン
u‐マイクロ(たとえば、uLまたはuM)
Zn‐亜鉛粉末
ZnCl2‐塩化亜鉛
［0145］ 以下の実施例では、NMR化学シフト値はTMS(δ)から高磁場へのppmシフトで表す。
［0146］ 以下の実施例では、それぞれの化合物に割り当てられた具体的な数は重要ではなく、それらは単に本発明者らによって割り当てられた数である。順序のとぎれはいずれかの実施例が開示されていないことを意味しない。
実施例1a
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0147］ 2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(20.0g、0.145mole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(36.58g、0.217mole)の混合物は無水DMF(40mL)に溶解した。溶液は60℃に温め、無水K2CO3(40.0g、0.290mole)で処理し、48時間80℃に維持した。反応物は室温に戻し、3N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、オイルを得た。オイルはシリカプラグを通し、そしてプラグはヘキサン中の20％EtOAcで洗浄し、黄色オイル(13.22g、31.6%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0148］ 酢酸(30ｍL)中のステップ１由来のエステル(2.1g、7.29mmole)溶液は10℃で撹拌した。酢酸(31mL、8.7mmole)中の予め調製したCl2(ガス)の溶液を上記溶液に添加した。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、混合物は10分間撹拌した。Zn塩は除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中20％ EtOAｃで溶出する順相シリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロロ化合物として固体(0.22g、8％)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0149］ ステップ2由来のエステル(0.20g、0.56mmole)溶液は、MeOH/ACN/H2O=1/1/1の混合物3mLに溶解し、水酸化リチウム(81mg、3.36mmole)で処理し、室温で2日間撹拌した。反応混合物は1.0N HClでpH=1に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、黄色固体として標題化合物(0.11g、60％)を得た：
Figure 2006522091
実施例1b
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0150］ ポリマーに結合したPPh3はTHFに15分間懸濁した。実施例1a、ステップ１由来のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は上記スラリーに添加し、混合物は室温で１５分間撹拌した。エチルアゾジカルボキシレート(1.6mL、10.35mmole)は上記混合物に滴下して加え、混合物は室温で一晩撹拌した。LCMSは生成物形成を示し、痕跡量の出発物質の存在が見られた。ポリマーは、セライトパッドでろ過し、パッドはエーテルで洗浄した。ろ液は濃縮し、生成物混合物はヘキサンに懸濁した。懸濁液はろ過し、ろ液は留去し、真空下で乾燥し、黄色オイル(2.37g、92％)を得た：
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0151］ 酢酸ナトリウム(1.0g、12.1mmole)は酢酸(40mL)中のステップ１のエステル(1.2g、3.2mmole)の溶液に添加した。沈殿が見られるまで、Cl2(ガス)を上記溶液に泡立てた。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、混合物は30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中10％ EtOAｃのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、NMRに基づいてジクロロ化合物(84%)とモノ‐クロロ(16%)化合物の混合物を含む透明なオイル(0.77g、49％)を得た。このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6,8-ジクロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0152］ ステップ2由来のエステル(0.75g、1.70mmole)溶液は、4mLメタノールおよび4mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(1.6mL、4mmole)を上記の溶液に添加し、溶液は室温で5時間撹拌した。反応混合物は1.5N HClでpH=1に酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、粗黄色固体を得た。この個体をRPHPLCにより精製し、白色固体として標題化合物(0.16g、28.4％)を得た：
Figure 2006522091
実施例1c
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0153］ 6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例1d
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(3,3-ジメチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0154］ 6,8-ジクロロ-7-(3,3-ジメチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例1e
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0155］ 6,8-ジクロロ-7-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1-bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例1f
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0156］ 6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例1g
Figure 2006522091
7-(ベンジルオキシ)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0157］ 7-(ベンジルオキシ)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例1h
Figure 2006522091
7-tert-ブトキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-tert-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0158］ 実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.0g、6.94mmole)は室温で、シクロヘキサン中のt-ブチルトリクロロアセタイミダートで処理した。触媒量の三フッ化ほう素エーテラート(139uL)の添加後、混合物(橙色固体が沈殿)は室温で一晩撹拌した。固体炭酸水素ナトリウム(2.33g、27.76mmole)を混合物に添加した。混合物はシリカプラグを通し、ヘキサン中の6％ 酢酸エチルで洗浄した。生成物を含むろ液を留去し、＞90%純度を有する黄色オイル（1.34g、56%）を得た：
Figure 2006522091
このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル7-tert-ブトキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0159］ 酢酸ナトリウム(0.71g、8.72mmole)は酢酸(３０ｍL)中のステップ１由来のエステル(0.60g、1.74mmole)溶液に添加した。沈殿が形成されるまでCl2(ガス)を上記溶液に泡立てた。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、混合物を15分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中10％ 酢酸エチルのBiotageシリカクロマトグラフィーで精製し、モノ-およびジ-クロロ生成物の混合物(それらの一部はtert-ブチル基を持たなかった)として透明オイル(0.12g)を得た。
ステップ3. 7-tert-ブトキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0160］ ステップ2由来のモノ-およびジ-クロロエステル(0.11g、0.28mmole)は、0.75mL メタノールおよび0.75mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(10.3mL、0.75mmole)を上記の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は1.5N HClでpH=2に酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、黄色固体を得た。混合物はRPHPLCにより精製し、白色固体として所望する6,8-ジクロロ生成物(29mg、収率約28%)を得た：
Figure 2006522091
さらに6-モノクロロ生成物を白色固体29mg(収率約28%)として得た。
実施例2a
Figure 2006522091
7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0161］ 実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.50g、1.73mmole)、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(0.30g、1.91mmole)、および炭酸セシウム(0.62g、1.91mmole)はDMF(2mL)中で混合した。銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン複合体(5mg)を上記混合物に添加した。混合物は6時間、90℃に加熱した。LCMSは生成物形成を示し、出発物質は存在しなかった。反応は炭酸水素ナトリウム(飽和)で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、褐色オイルを得て、それをヘキサン中10％酢酸エチルのBiotageシリカクロマトグラフィーで精製し、明黄色オイル(0.62g、84%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0162］ 酢酸中のステップ１由来のエステル(0.5g、1.17mmole)溶液は10℃で撹拌した。酢酸(10mL、4.0mmole)中の予め調製したCl2(ガス)の溶液を上記溶液に添加した。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中20％酢酸エチルの順相シリカクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとしてエステルを得て、それを放置して固化させた(0.43g、85％)：
Figure 2006522091
ステップ3. 7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0163］ ステップ2由来のエステル(0.10g、0.23mmole)は、0.5mLメタノールおよび0.5mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(0.2mL、0.46mmole)を上記の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は0.5N HClで酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、標題化合物を黄色固体(0.07g、75%)として得た：
Figure 2006522091
実施例2b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0164］ エチル7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1b、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-クロロ-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0165］ 酢酸中(10mL)のステップ１由来のエステル(0.4g、1.2mmole)溶液はHOAｃ溶液(前もって0.5Mに調製)(7.3mL、3.6mmole)中のCl2(ガス)で処理した。混合物は3時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(3当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中10％酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明オイル(0.33g、69％)を得た。このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6-クロロ-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0166］ 6-クロロ-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例2c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0167］ 6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0168］ 6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1cに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0169］ 6-クロロ-7-(3,3-ジメトキシブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1dに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2f
Figure 2006522091
7-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0170］ 7-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1gに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2g
Figure 2006522091
7-tert-ブトキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0171］ 7-tert-ブトキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1hに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2h
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0170］ メチル7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1b、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した。残渣はヘキサン中10-30％酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、透明オイル(2.0g、83％)を得た：
Figure 2006522091
このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0173］ 酢酸中(100mL)のステップ１由来のエステル(1.0g、3.0mmole)溶液はHOAｃ溶液(前もって0.5Mに調製)(8.0mL、4.0mmole)中のCl2(ガス)で処理した。混合物は18時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(3当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩は除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中10-15％酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(0.82g、75％)を得た：
Figure 2006522091
このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0174］ 6-クロロ-7-(メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例2i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0175］ DMF(155mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(50.1g、329mmole)、エチル444-トリフルオロクロトネート(58.7g、394mmole)およびK2CO3(49.9g、0.361mmole)の混合物はN2雰囲気下、80℃で2時間維持した。H2Oを添加し、混合物はEtOAcで抽出した。粗生成物はシリカゲルプラグを通したろ過により精製し再結晶化し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0176］ 氷酢酸中のステップ１のように製造したエステル(5.04g、16.7mmole)溶液にCl2ガスを3分間かけてゆっくり添加した。8時間放置後、Zn粉末(2.25g、34.4mmole)を混合物に添加し、混合物はわずかに温まった。ポリ塩化副生成物が除去されたことをGCMSが示すまで、混合物を撹拌した。H2Oを添加し、混合物はEtOAcで抽出した。抽出物は、水性NaHCO3、H2O、水性NH4Clで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(9：1 ヘキサン：EtOAc)で精製し、不純な混合物として生成物を得て、それ以上精製せずにそれをそのまま使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0177］ ステップ2由来のエステル(4g、12mmole)溶液は、THF：MeOH：H2Oの混合物に溶解し、LiOH・H2O(4g、95mmole)を添加し、混合物は室温で2h撹拌し、その後真空下で濃縮した。混合物は10%HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc層はH2O、水性NH4Cl溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、生成物1.3g(収率36％)を得た：
Figure 2006522091
実施例3a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造。
［0178］ 無水トルエン(50mL)中の2,4-ジメトキシ3-メチルベンズアルデヒド(3.75g、20.8mmole)および塩化ベリリウム(5.0g、62.5mmole)の混合物は3.5時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、橙色残基を得て、それを2N HClで処理した。化合物はメチレンクロリドで抽出し、有機層は無水MgSO4で乾燥した。ろ液を留去し、真空下で乾燥し、橙色固体(3.4g、99%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0179］ ステップ１のベンズアルデヒド(3.0g、18.07mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(4.5g、27.11mmole)の混合物は無水DMF(20mL)に溶解し、60℃に温め、無水K2CO3(4.99g、36.14mmole)で処理した。溶液は24時間90℃に維持した。LCMS分析は反応が完了したことを示した。反応物を室温に戻した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色固体を得て、それをMeOH(40mL)に溶解し、13mLの水を添加して沈殿させた。懸濁液をろ過し、真空下で乾燥して明茶色固体を得た：(4.37g、76.6%)：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0180］ 酢酸(30mL)中のステップ2由来のエステル(0.50g、1.58mmole)溶液に酢酸ナトリウム(0.65g、7.9mmole)を添加した。沈殿が見られるまで、Cl2(ガス)を上記溶液に泡立てた。混合物は0.5時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させ、茶色オイル(0.54g、97%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 6-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0181］ ステップ3由来のエステル(0.50g、1.43mmole)溶液は、3.5mLメタノールおよび4mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(1.7mL、4.28mmole)を上記の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は1.5N HClで酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、明茶色固体(0.4g、87％)を得て、それは約20%の6-モノ-Cl化合物を含有した。混合物はRPHPLCにより精製し、白色固体として標題化合物(0.16g、28.4%)を得た：
Figure 2006522091
実施例3b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0182］ 実施例3a、ステップ2由来のエチル7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(3.0g、9.49mmole)はメチレンクロリド(120mL)に溶解した。溶液は-78℃に冷やし、上記溶液にBBr3(94.9mL、CH2Cl2中1M溶液)をゆっくり添加した。反応物はゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。反応物は-78℃に冷やし、MeOH(30mL)を添加した。溶液を室温で2h撹拌した後、反応物を蒸発乾固し、約90%純度の茶色がかった固体を得た。粗生成物はシリカプラグを通してさらに精製し、黄色固体(2.7g、80%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. メチル7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0183］ ポリマー結合PPh3はTHFに15分間懸濁した。ステップ１のメチル7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.5g、5.21mmole)および2-エチルブタノール(0.96ｍL、7.81mmole)の混合物を上記スラリーに添加し、15分間撹拌した。エチルアゾジカルボキシレート(1.23mL、7.81mmole)を上記混合物に滴下して加え、混合物は室温で一晩撹拌した。LCMSは生成物の形成、および出発物質が存在しないことを示した。ポリマーはセライトパッドでろ過し、パッドはエーテルで洗浄した。ろ液は濃縮し、生成物混合物はヘキサンに懸濁した。溶解しなかった固体はろ過により除去し、ろ液は留去し、真空下で乾燥し、黄色固体(1.76g、98%)を得た：
Figure 2006522091
このエステル混合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. メチル6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0184］ 酢酸(100mL)中のステップ2由来のエステル(1.2g、3.22mmole)溶液に酢酸ナトリウム(2.1g、25.8mmole)を添加した。沈殿が見られるまで、Cl2(ガス)を上記溶液に泡立てた。混合物は1時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘキサン中10%酢酸エチルのBiotageシリカクロマトグラフィーにより精製し、透明なオイル(0.60g、49%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0185］ ステップ3由来のエステル(0.55g、1.35mmole)溶液は、3.5mLメタノールおよび3.5mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(1.6mL、4mmole)を上記の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は1.5N HClで酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ろ液は留去し、真空下で乾燥し、EtOHおよび水で再結晶化し、黄色固体(0.31g、59%)を得た：
Figure 2006522091
実施例3c
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メチル-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0186］ 6-クロロ-8-メチル-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0187］ 6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-イソブトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0188］ 6-クロロ-7-(イソブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3f
Figure 2006522091
7-ブトキシ-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0189］ 7-ブトキシ-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3g
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メチル-7-(ネオペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0190］ 6-クロロ-8-メチル-7-(ネオペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3h
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソペンチルオキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0191］ 6-クロロ-7-(イソペンチルオキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例3i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0192］ 6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例3bに記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例4a
Figure 2006522091
7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0193］ DMF(50mL)中の3,4-ジメトキシサリチルアルデヒド(5g、27mmole)溶液に炭酸カリウム(3.79g、27.5mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(5.08g、30mmole)の混合物を添加した。混合物は4時間65℃に加熱した。反応物は室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた抽出物は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(6.3g、70%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0194］ エステル(ステップ１)にTHF(7):EtOH(2):H2O(1)、続いてLiOH(1.5当量)を添加し、4時間40℃に加熱した。反応物は室温に戻し、真空下で濃縮し、HClでpH1に酸性化し、固体をろ過し、固体をプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにかけ、標題化合物(350mg、99%)を得た：
Figure 2006522091
実施例4b
Figure 2006522091
6-クロロ-7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0195］ 実施例4a、ステップ１のエステル(365mg、1mmole)は酢酸(25mL)に溶解した。この溶液に塩素ガスを15分間泡立てた。溶液は30分間、室温に放置した。反応物は室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(385mg、95%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 7,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0196］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、カルボン酸を形成した。(317mg、99%)：
Figure 2006522091
実施例5a
Figure 2006522091
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0197］ 7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順を使用して、実施例2a、ステップ１のエチル7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの加水分解により製造した：
Figure 2006522091
実施例5b
Figure 2006522091
7-tert-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0198］ 7-tert-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例1h、ステップ3に記載の方法と類似の手順を使用して、実施例1h、ステップ１のエチル7-tert-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの加水分解により製造した：
Figure 2006522091
実施例5c
Figure 2006522091
7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0199］ 7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例1h、ステップ3に記載の方法と類似の手順を使用して、実施例3a、ステップ２のエチル7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの加水分解により製造した：
Figure 2006522091
実施例5d
Figure 2006522091
7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0200］ 7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例1h、ステップ3に記載の方法と類似の手順を使用して、実施例3b、ステップ２のメチル7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの加水分解により製造した：
Figure 2006522091
実施例5e
Figure 2006522091
7-(2-メトキシエトキシ)- 2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0201］ エチル7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは出発物質として、実施例1a、ステップ１のエチル7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1b、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した。残渣はヘキサン中10-30%酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル）により精製し、透明オイル(2.0g、83%)を得た：
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0202］ 7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例5f
Figure 2006522091
7-(2-フリルメトキシ)- 2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0203］ 7-(2-フリルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例5g
Figure 2006522091
7-(カルボキシメトキシ)- 2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0204］ 7-(カルボキシメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例6
Figure 2006522091
6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 3-クロロ-6-ヒドロキシ-5-イソプロピル-2-メチルベンズアルデヒドの製造。
［0205］ 無水アセトニトリル(150mL)中の4-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノール(5.00g、27.08mmole)溶液にMgCl2(3.87g、40.61mmole)、TEA(10.28mL、101.55mmole)およびパラホルムアルデヒド(5.48g、182.79mmole)を添加し、得られた混合物は乾燥N2雰囲気下で18時間還流した。次に混合物を冷やし、2.4N HClで酸性化し、EtOHc(2x150mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO４で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、暗橙色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、そして25%ヘキサン／CH2Cl2で溶出し、淡黄色オイルとして生成物5.8g(収率 99%）を得た：
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0206］ 無水DMF(30.0mL)中のステップ１のように製造した3-クロロ-6-ヒドロキシ-5-イソプロピル-2-メチルベンズアルデヒド(5.21g、24.56mmole)、K2CO3(6.78g、49.12mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(6.19g、36.84mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下で90℃に18時間加熱した。次に混合物を冷やし、1.2N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して暗橙色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、50%ヘキサン/CH2Cl2で溶出し、生成物3.94g(44%)を橙色オイルとして得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0207］ 6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例7a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(エチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0208］ 4-クロロ-3-フルオロフェノール(25g、171mmole)にメタンスルホン酸(130mLを添加し、混合物は室温で撹拌した。氷‐水浴を使用して撹拌混合物の温度を10℃にした。メテナミン(47.8g、341mmole)を3gmスクープで数回に分けて添加して固体を溶かし、温度を40℃以下に保った。添加は90分後に完了した。‐注意：添加を過度に速く行うと酸と発熱反応を起こして分解することになる。混合物は100℃に加熱した。70℃では、反応混合物の色の変化が認められ、固体が形成された。温度が一旦100℃に到達すれば、加熱マニホルドを除去し、混合物を室温に戻した。反応混合物を1Lの氷水に注ぎ、3xw/CH2Cl2で溶出した。合わせた抽出物はシリカプラグ(4.5x9cm)を通してろ過し、別のCH2Cl2で洗浄し、濃縮して粗黄色固体を得た。Kugelrour蒸留(100ミリリットル、60℃)により白色固体18.06g（60.6%）を得た：1H NMRは＞95%純度を示す：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0209］ DMF(25mL)中のステップ１のアルデヒド(17.46g、100mmole)にK2CO3(15.2g、110mmole)を添加した。混合物を撹拌し、70℃に加熱し、エチルトリフルオロクロトネート(22.4mL、150mmole)で処置した。2時間後、混合物を95℃に加熱した。全部で4時間後、別のクロトネート16mLを添加し、混合物を95℃で4時間、そして室温で１２時間撹拌した。反応の完了はLCMSで確認した。この混合物は300mLの1N HClで処理し、CH2Cl2で４ｘ抽出した。合わせた抽出物はシリカ(4.5x6cm)を通してろ過し、シリカプラグは別のCH2Cl2で洗浄した。抽出物を濃縮し、粗固体は冷メタノールで粉砕し、固体を集め、空気乾燥し、19.1gの茶褐色固体を得た。母液を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、上記と同じ方法に従って、新しいシリカプラグを通してろ過し、第2生成物4.1gの固体を得た。母液をH2Oで希釈し、固体を集め、第3生成物3.16gの固体を得た。総収量は26.36g(81.2%)であった。1H NMRに基づき、第１および第2生成物は＞95%であった。第3生成物は＞90%純粋であった：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-クロロ-7-(エチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0210］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(ステップ2)(0.5g、1.54mmole)とエタンチオール(0.1g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。溶液は48時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトを通してろ過し、濃縮して、粘性オイル混合物とした。オイルはヘキサン中10-40%酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、明黄色固体(0.24g、43%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4.. 6-クロロ-7-(エチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0211］ 6-クロロ-7-(エチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例1h、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例7b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソペンチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0212］ 6-クロロ-7-(イソペンチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例7c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(プロピルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0213］ 6-クロロ-7-(プロピルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例7d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0214］ 6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例7e
Figure 2006522091
7-(ベンジルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0215］ 7-(ベンジルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例7f
Figure 2006522091
7-(ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0216］ 7-(ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例7g
Figure 2006522091
7-(sec-ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0217］ 7-(sec-ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例7aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0218］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2由来)(0.5g、1.54mmole)と3,5-ジメチルピペリジン(0.17g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。溶液は48時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトを通してろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中30%酢酸メチルのBiotageシリカクロマトグラフィーで精製し、明黄色オイル(0.6g、93%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0219］ 6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0220］ 6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0221］ 6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0222］ 6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0223］ 6-クロロ-7-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8f
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[エチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0224］ 6-クロロ-7-[エチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8g
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0225］ 6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8h
Figure 2006522091
7-[ブチル(エチル)アミノ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0415］ 7-[ブチル(エチル)アミノ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例8i
Figure 2006522091
7-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0226］ 7-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8j
Figure 2006522091
7-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0227］ 7-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8k
Figure 2006522091
7-(ベンジルアミノ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0228］ 7-(ベンジルアミノ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8aに記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例8l
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0229］ エチル7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例1a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0230］ エチル6-クロロ-7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例1h、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6-クロロ-7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0231］ 6-クロロ-7-(ジエチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例9a
Figure 2006522091
7-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドの製造。
［0232］ ACN中の市販の2-ヨードフェノール(30g、136mmole)の冷やした溶液に、温度を10℃以下に維持しながらMgCl2(19.5g、204mmole)を数回に分けて添加し、続いてパラホルムアルデヒド(28.6g、954mmole)およびTEA(76mL、545mmole)を添加し、15℃発熱した。溶液は72℃に2h加熱した。反応物は室温に戻し、飽和水性塩化アンモニウム(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x150mL)、水性1N HCl溶液(2x150mL)、およびブライン(2x150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗材料はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で溶媒を除去し、黄色固体としてエチルエステル(27g、79%)を得た。このサリチルアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0233］ ステップ１のアルデヒド(25g、114mmole)は実施例4a、ステップ１に記載の方法と類似の方法で濃縮した。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル7-ブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0234］ 1-ブテンはTHF(6.53mL、6.5mmole)中の9-BBNを通して１５分間泡立て、得られた溶液は室温で一晩撹拌した。この溶液にTHF(25mL)に溶解したエステル(ステップ2）、(2.0g、5mmole)、Pd(dppf)Cl・CH2Cl2(0.133g、5mole%)、K3PO4(aq)(3.5mL、7.1mmole)を添加した。反応物は4時間60℃に加熱した。反応物は室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で溶媒を除去し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(600mg、56%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ4. エチル7-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0235］ ステップ１のエステルは実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(91%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ5 7-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0236］ エステル(ステップ4)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、標題カルボン酸を形成した(99%)。
Figure 2006522091
実施例9b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0237］ ネオヘキセンはTHF中の9-BBN(6.53mL、6.5mmole)の溶液に添加し、得られた溶液は室温で一晩撹拌した。この溶液にTHF(25mL)に溶解した実施例9a、ステップ2のエステル(2.0g、5mmole)、Pd(dppf)Cl・CH2Cl2(0.133g、5mole%)、K3PO4(aq)(3.5mL、7.1mmole)を添加した。反応物は4時間60℃に加熱した。反応物の後処理および精製は実施例9a、ステップ１に従って行い、黄褐色オイルとしてエチルエステル(720mg、62%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0238］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(87%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0239］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、上記カルボン酸を形成した(99%)。
Figure 2006522091
実施例9c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0240］ この化合物は実施例9a、ステップ3に記載の方法と類似の方法で、イソブチレンの適切な置換により製造および精製し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(720mg、５８％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0241］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(92%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0242］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、上記カルボン酸を形成した(99%)。
Figure 2006522091
実施例9ｄ
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0243］ 実施例9c、ステップ１のように製造した化合物のラセミ混合物は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用したキラルクロマトグラフィーにより分割し、254nmにおいて、保持時間6.60分のピーク1として検出した。
Figure 2006522091
実施例9e
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0244］ 実施例9c、ステップ3のように製造した化合物のラセミ混合物は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用したキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間9.770分のピーク2として検出した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例9f
Figure 2006522091
6-クロロ-7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-イソプロピルベンズアルデヒドの製造。
［0245］ ACN中の市販の3-イソプロピルフェノール(5g、36.7mmole)の冷やした溶液に、温度を10℃以下に維持しながらMgCl2(5.24g、55mmole)を数回に分けて添加し、続いてパラホルムアルデヒド(7.72g、257mmole)およびTEA(20.47mL、146mmole)を添加し、15℃の発熱を生じた。溶液は2時間72℃に加熱した。反応物は室温に戻し、飽和水性塩化アンモニウム(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性1N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で溶媒を除去し、黄色固体としてエチルエステル(4.6g、76%)を得た。このサリチルアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0246］ このサリチルアルデヒド(ステップ１)は実施例4a、ステップ１に記載の方法と類似の方法でエチル-4,4,4-トリフルオロクロトネートと縮合した。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-クロロ-7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0247］ エステル(ステップ2)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(82%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ4. (2R)-6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0248］ エステル(ステップ3)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9g
Figure 2006522091
4,6-ジクロロ-7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル4,6-ジクロロ-7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0249］ エステル(実施例9f、ステップ3)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(29%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 4,6-ジクロロ-7-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0250］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、上記カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例9h
Figure 2006522091
6-クロロ-7-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0251］ この化合物は実施例9a、ステップ3に記載の方法と類似の方法で、プロペンの適切な置換により製造および精製し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(1.24g、78%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0252］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0253］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)。
Figure 2006522091
実施例9i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0254］ この化合物は実施例9b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で、プロペンの適切な置換により製造および精製し、黄褐色オイルとしてエチルエステル(1.21g、63％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0255］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(85%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0256］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9j
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0257］ この化合物は実施例9b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で、p-クロロスチレンの適切な置換により製造および精製し、黄色固体としてエチルエステル(1.15g、55％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0258］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(82%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0259］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9k
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0260］ THF(20mL)中のβ-ベンジル9-BBN(20mL、10mmole)の溶液にTHF(25mL)に溶解した実施例9a、ステップ３のエステル、Pd(dppf)Cl・CH2Cl2(0.133g、5mole%)、K3PO4(aq)(3.5mL、7.1mmole)を添加した。反応物は4時間60℃に加熱した。反応物の後処理および精製は実施例9a、ステップ１に従って行い、淡黄色固体としてエチルエステル(1.4g、76%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-ベンジル6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0261］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(80%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0262］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9l
Figure 2006522091
(2R)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0263］ 実施例9k、ステップ3で製造した化合物のラセミ混合物は、実施例9d、ステップ１のプロトコルと同じものを使用して、保持時間5.76分のピーク2としてキラル分割した：
Figure 2006522091
実施例9m
Figure 2006522091
(2S)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0264］ 実施例9k、ステップ3で製造した化合物のラセミ混合物は、実施例9d、ステップ１のプロトコルと同じものを使用して、保持時間4.27分のピーク1としてキラル分割した：
Figure 2006522091
実施例9n
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0265］ THF(25mL)に溶解した実施例9a、ステップ2のエステル(2.0g、5mmole)の溶液にPd(dba)2(58mg、2mole%)、tfp(47mg、4mole%)を添加し、その後2-クロロベンジル亜鉛クロリドをシリンジで添加した。反応物は6時間65℃に加熱した。反応物の後処理および精製は実施例9a、ステップ１に従って行い、黄色固体としてエチルエステル(1.4g、70%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0266］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(78%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0267］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9o
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0268］ この化合物は実施例9n、ステップ１に記載の方法と類似の方法で、4-クロロベンジル亜鉛クロリドを適切に置換して製造および精製し、黄色固体としてエチルエステル(1.4g、70％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0269］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(81%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0270］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9p
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ (4-クロロ-2-メチルフェニル)(3-メトキシフェニル)メタノンの製造。
［0271］ アセトン/水(3:1)中の3-メトキシベンジルクロリド(5.0g、29.3mmole)の冷やした撹拌溶液に4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸(5.0g、29.3mmole)を添加し、続いてPdCl2(0.259g、5mole%)および炭酸ナトリウム(23.87mL、47mmole)を添加した。溶液は一晩室温で撹拌した。反応物の後処理および精製は実施例9a、ステップ１に従って行い、標題化合物(5.8g、76%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 3-(4-クロロ-2-メチルベンジル)フェニルメチルエーテルの製造。
［0272］ ジクロロメタン(15mL)中のメチルエーテル、ステップ１(5.8g、22mmole)の溶液に、トリエチルシラン(14.2mL、88.9mmole)を添加し、続いてTFA(25.36mL、222mmole)を添加した。溶液は室温で一晩撹拌した。反応は飽和HN4Cl(aq)で停止し、ジクロロメタン(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で溶媒を除去し、透明オイルとして標題化合物(4.5g、82%)を得た。このメチルエーテルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 3-(4-クロロ-2-メチルベンジル)フェノールの製造
［0273］ メチルエーテル、ステップ2(3.01g、12mmole)の冷やした(-20℃)撹拌溶液に、CH2Cl2(121.99mL、12.1mmole)中のBBr3 1Mを添加した。得られた溶液は室温に戻し、一晩撹拌した。反応物を冷やし(-20℃)、メタノールをシリンジで添加した。溶媒を真空下で除去し、粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で溶媒を除去し、透明オイルとして標題化合物(2.18g、77%)を得た。このメチルエーテルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ4. 4-(4-クロロ-2-メチルベンジル)2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0274］ フェノール(ステップ3)は、実施例9f、ステップ１に記載の方法に類似の方法でホルミル化した：
Figure 2006522091
ステップ5. エチル7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0275］ アルデヒド(ステップ4)は、実施例4a、ステップ１に記載の方法に類似の方法で縮合した。このアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ6. エチル6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0276］ エステル(ステップ5)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(68%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ7. 6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0277］ エステル(ステップ6)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9q
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0278］ この化合物は実施例9n、ステップ１に記載の方法と類似の方法で、4-クロロ-2-メチルベンジル亜鉛クロリドの適切な置換により製造および精製し、黄色固体としてエチルエステル(2.95g、81％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0279］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(62%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0280］ エステル(ステップ2)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9r
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0281］ エステル(実施例9q、ステップ2)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(23%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0282］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9s
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ (2,4-ジメチルフェニル)(3-メトキシフェニル)メタノンの製造。
［0283］ 標題化合物は実施例9p、ステップ１に記載の方法と類似の方法でカップリングした(89%)。このケトンは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 3-(2,4-ジメチルベンジル)フェニルメチルエーテルの製造。
［0284］ ケトン(ステップ１)は実施例9p、ステップ2に記載の方法と類似の方法で還元した(92%)。このメチルエーテルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 3-(2,4-ジメチルベンジル)フェノールの製造。
［0285］ メチルエーテル(ステップ１)は実施例9p、ステップ2に記載の方法と類似の方法で脱保護した(98%)。このフェノールは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ4. 4-(2,4-ジメチルベンジル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0286］ フェノール(ステップ3)は実施例9f、ステップ１に記載の方法と類似の方法でホルミル化した(78%)。このアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ5. エチル7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0287］ アルデヒド(ステップ4)は実施例4a、ステップ１に記載の方法と類似の方法で縮合した(98%)。このアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ6. エチル6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-3,8a-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0288］ エステル(ステップ5)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(83%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ7. 6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0289］ エステル(ステップ6)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(98%)：
Figure 2006522091
実施例9t
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0290］ エステル(実施例9s、ステップ4)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(18%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0291］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9u
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0292］ エステル(実施例9s、ステップ4)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(23%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0293］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例9v
Figure 2006522091
(2R)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸と(1R)-1-フェニルエタナミンの混合物(1:1)
［0294］ 実施例9lの(2R)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(50mg、0.135mmole)は1%酢酸エチル/ヘキサン(2mL)に溶解した。(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(0.017mL)、0.135mmole)を溶液に添加し、結晶が現れるまで室温で1週間放置した。絶対配置は小分子X-線回折により決定した。
実施例9w
Figure 2006522091
7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(３−メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0295］ この化合物は実施例9n、ステップ１に記載の方法と類似の方法で、3-メトキシベンジル亜鉛クロリドの適切な置換により製造および精製し、黄色固体としてエチルエステル(2.95g、81％)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0296］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例9x
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(4-メチルベンゾイル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0297］ 実施例9a、ステップ2のエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(3.0g、7.53mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(1.11g、8.26mmol)、K2CO3(3.12mL、22.59mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(159mg、0.225mmol)は真正鉛容器の中で、ジオキサン(30mL)中で混合した。一酸化炭素を40psiに泡立てた。反応物は5時間80℃に加熱した。ろ過後、反応はNH4Clで停止し、EtOAcで抽出した。有機層は洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を留去し、真空下で乾燥し、黄色固体(1.2g、41%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0298］ ステップ１のエステルはTFA(18mL)に溶解した。Et3SiHは室温で滴下して加えた。反応物は室温で一晩撹拌した。反応はNaHCO3で停止し、エーテルで抽出した。有機層はMgSO4で乾燥した。ろ液を濃縮し、黄色オイルを得て、それをヘキサン中3-5% EtOAcのBiotageで精製し、透明オイルを得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0299］ 酢酸(30mL)中のステップ2由来のエステル(0.95g、2.53mmole)溶液に酢酸ナトリウム(1.03g、12.6mmole)を添加した。沈殿が見られるまで、Cl2(ガス)を上記溶液に泡立てた。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn (5当量)を混合物に添加し、30分間撹拌した。Zn塩は除去し、ろ液を留去し、黄色オイル(1.0g、97%)を得た：
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ4. 6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0300］ ステップ3のエステル(1.0g、2.44mmole)は4.0mLメタノールおよび4..0mL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(2.4mL、6.1mmole)を上記溶液に添加し、50℃で６時間撹拌した。粗生成物は水中60%ACNのRPHPLCにより精製し、灰色がかった白色の固体(0.324g、35%)を得た：
Figure 2006522091
実施例9y
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0301］ 6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例9p、ステップ4に記載の手順と同じ手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例9z
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0302］ 無水THF(10.0mL)中のPd(dba)2(57.5g、0.100mmole)およびtfp(46.7mg、0.201mmole)の溶液は室温で20分間撹拌し、その後0℃に冷やした。実施例9a、ステップ2のように製造したエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.00g、5.02mmole)を固体として添加し、続いて無水THF中の3,4-ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドの溶液(20.0mL‐0.5M、0.100mmole)を5分間かけて滴下して加えた。混合物は0℃で0.5時間、その後室温で24時間撹拌し、飽和HN4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、橙色オイルとして3.4gを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(92.5:7.5 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色オイルとして生成物1.81g(収率91%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0303］ 氷酢酸(50mL)中のステップ１のように製造したエステル(0.920g、2.31mmole)溶液にCl2ガスを1分間添加した。室温で25分間放置後、溶媒を真空下で除去し、残渣は氷酢酸(50ｍL)に再溶解した。Zn粉末(0.250g、3.82mmole)を添加し、混合物は20分間撹拌した。固体はろ過により除去し、ろ液は真空下で濃縮し、結晶性固体を得た。粗生成物はEtOAc‐ヘキサンから再結晶化することにより精製し、無色針状物として生成物0.95g(収率95%))を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0304］ 7:2:1のTHF:EtOH:H2O混合物(10mL)中のステップ2のように製造したエステル(0.84g、1.94mmole)溶液にLiOH・H2O(0.122g、2.91mmole)を添加した。混合物は50℃で75分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣はH2Oに再溶解し、ろ過し、1N HClで酸性化した。得られた固体はろ過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥し、灰色がかった白色固体として生成物763mg(収率97%)を得た：
Figure 2006522091
実施例9aa
Figure 2006522091
7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0305］ 7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例9z、ステップ１のエステルを使用して実施例9z、ステップ3に記載の方法と同じ方法により製造し、黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例9bb
Figure 2006522091
7-(4-フルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0306］ 無水THF(8.0mL)中のPd(dba)2(53.7g、0.0934mmole)およびtfp(43.3mg、0.187mmole)の溶液は室温で5分間撹拌し、その後0℃に冷やした。実施例9a、ステップ2のように製造したエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.86g、4.67mmole)を無水THF(7.0mL)中の溶液として添加し、続いて無水THF中の4-ジフルオロベンジル亜鉛クロリド(14.0mL‐0.5M、0.700mmole)の溶液を添加した。混合物は室温に戻した。17.5時間撹拌後、別の4-ジフルオロベンジル亜鉛クロリド(10.0mL‐0.5M/THF、0.500mmole)を室温で添加し、撹拌を45分間継続した。別の4-ジフルオロベンジル亜鉛クロリド(5.0mL‐0.5M/THF、0.250mmole)を室温で添加し、出発物質が消失するまで撹拌を続けた。次に混合物を飽和HN4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、赤‐茶色オイル2.41gを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、黄色オイルとして生成物1.58g(収率89%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0307］ ステップ１で製造したエステルは、実施例9x、ステップ3に記載の方法と類似の方法により加水分解し、白色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例10
Figure 2006522091
7-ベンゾイル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 7-ベンゾイル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0308］ 実施例9k、ステップ3の酸(100mg、0.271mmole)は氷酢酸(10mL)に溶解した。無水クロム酸(s)(5当量)を添加した。反応物は90℃に１時間加熱した。反応物は０℃に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、合わせ、有機層をブライン(2x25mL)、続いてNaHCO3(2x50mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。固体はACN/水（グラジエント5-95 ACN）で溶出する逆相クロマトグラフィーにかけた。所望する画分を集め、合わせて、真空下で濃縮し、ベンジルケトン(22mg、21%)を得た：
Figure 2006522091
実施例11
Figure 2006522091
7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0309］ 実施例9a、ステップ2のエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.0g、2.51mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(0.34g、2.76mmol)、K2CO3(1.04g、7.53mmol)、およびPdCl2(PPh3)l2(53mg、0.75mmol)は真正鉛容器の中で、ジオキサン(10mL)と混合した。反応器を一酸化炭素(40psi)で満たした。反応物は6時間80℃に加熱し、その後一晩室温においた。ろ過後、反応はNH4Clで停止し、EtOAcで抽出した。有機層は洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を留去し、真空下で乾燥し、水中50-95% ACNのRPHPLCで精製し、黄色固体(39mg、4%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0310］ ステップ１のエステル(38mg、0.08mmole)は0.5mLメタノールおよび0.5ｍL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(0.2mL、0.5mmole)を上記溶液に添加し、50℃で4時間撹拌した。粗生成物は水中45%ACNのRPHPLCで精製し、白色固体(15mg、41%)を得た：
Figure 2006522091
実施例12
Figure 2006522091
7-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0311］ 実施例9a、ステップ2のエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.0g、5.02mmol)、2-フリルボロン酸(0.62g、5.52mmol)、K2CO3(2.08ｇ、15.06mmol)、およびPdCl2(PPh3)l2(106mg、0.15mmol)は真正鉛容器の中で、ジオキサン(20mL)と混合した。一酸化炭素を40psiに満たした。反応物は12時間80℃に加熱した。ろ過後、反応はNH4Cｌで停止し、EtOAcで抽出した。有機層は洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を留去し、真空下で乾燥して粗生成物を得て、それをヘキサン中酢酸エチル10-20%のBiotageクロマトグラフィーで精製し、黄色固体(350mg、21%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0312］ ステップ１のエステル(340mg、1.0mmole)は2.5mLメタノールおよび2.5ｍL THFに溶解した。水酸化ナトリウム(2.5N)(1.0mL、2.5mmole)を上記溶液に添加し、50℃で4時間撹拌した。粗生成物は水中45%ACNのRPHPLCで精製し、白色固体(293mg、95%)を得た：
Figure 2006522091
実施例13
Figure 2006522091
7-ベンジル-5,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-5,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0313］ エステル(実施例9ｋ、ステップ2)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(18%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-5,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0314］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例14a
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 3-ベンゾイル-2-メチルフェニルアセテートの製造。
［0315］ 3:1のアセトン:H2O混合物(300mL)中の3-(クロロカルボニル)-2-メチルフェニルアセテート(10.0g、47.0mmole)、PdCl2(83.4mg、0.470mmol)、Na2CO3(8.13g、76.7mmole)およびフェニルボロン酸(6.02g、49.4mmole)の混合物は室温で５日間撹拌した。アセトンは真空下で除去し、水性混合物はEtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して白色結晶性固体として生成物7.68g(収率64%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. (3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メタノンの製造。
［0316］ H2O(100mL)中のステップ１のように製造した3-ベンゾイル-2-メチルフェニルアセテート(6.85g、26.9mmole)およびKOH(15.0g、267mmole)は室温で１８時間撹拌した。水性混合物はエチルエーテル(3x200mL)で洗浄し、0℃に冷やし、濃HClで酸性化した。得られた固体をろ過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して灰色がかった白色結晶性固体として生成物0.99g(収率17%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 3-ベンジル-2-メチルフェノールの製造。
［0317］ 無水CH2Cl2(70mL)中のステップ2のように製造した(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メタノン(1.60g、7.54mmole)の溶液は0℃に冷やした。トリエチルシラン(32.5mL、203mmole)およびTFA(52.3mL、679mmole)をそれぞれの添加毎に還流しながら、3日間かけて0℃で数回に分けて添加した。3日後、混合物を冷やし、飽和NH4Cl(200mL)に注ぎ、CH2Cl2(3x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はH2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色オイルを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン：EtOAc)により精製し、淡黄色オイルとして生成物1.19g(収率80%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 4-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造。
［0318］ 無水アセトニトリル(25mL)中のステップ3のように製造した3-ベンジル-2-メチルフェノール(1.06g、5.36mmole)にMgCl2(0.776g、8.04mmole)、TEA(2.80mL、20.1mmole)およびパラホルムアルデヒド(1.09g、36.2mmole)を添加し、得られた混合物は乾燥N2雰囲気下で３時間還流した。次に混合物を冷やし、1N HClで酸性化し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色オイルとして生成物1.10g(収率91%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ5. エチル7-ベンジル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0319］ 無水DMF(5.0mL)中のステップ4のように製造した4-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(1.07g、4.73mole)、K2CO3(0.654g、4.73mmole)およびエチル444-トリフルオロクロトネート(484uL、5.67mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下で2.75時間85℃に加熱した。次に混合物を冷やし、1N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色オイルとして1.86gを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン：EtOAc)により精製し、明黄色オイルとして生成物1.04g(収率59%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ6. エチル7-ベンジル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0320］ ステップ5のエステルは実施例9z、ステップ2に記載の方法と類似の方法で塩素化し、淡黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ7. 7-ベンジル-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0321］ ステップ6のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法で加水分解し、白色固体として粗生成物を得た。IPA-EtOH-CH2Cl2-ヘキサンからの再結晶化による精製により、淡黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例14b
Figure 2006522091
7-ベンジル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0322］ 実施例14a、ステップ5のように製造したエチル7-ベンジル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例16
Figure 2006522091
7-[(ブチルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0323］ 2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(50.0g、0.367mole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(308.8g、1.84mole)の混合物は無水DMF(10mL)およびEt3N(20mL)に溶解し、60℃に温め、無水K2CO3(81ｇ、0.58mole)で処理した。溶液は90℃に2時間維持し、LCMSは60%の変換を示した。別のEt3N(10mL)を混合物に添加し、反応物はさらに２時間加熱した。反応物を室温に戻し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、茶色オイルを得て、放置して固体化させた。結晶性固体を集め、ヘキサンで洗浄して乾燥し、灰色がかった白色固体として40.2gを得た。母液を濃縮し粗生成物を得て、それをEtOHおよび水から再結晶化し、、灰色がかった白色固体48.5g(総収率84%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0324］ エチル6-クロロ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例1a、ステップ2に記載の手順と類似の手順により製造した。EtOHで再結晶化後、白色結晶性固体(3.6g、80%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0325］ ステップ2のエステル(2.0g、6.24mmole)はCCl4(10mL)に溶解し、溶液は加熱した。NBSおよび(BzO)2を上記の温かい溶液に添加し、反応物は一晩加熱還流した。反応物を冷やし、固体はろ過した。ろ液はNaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗化合物はヘキサン中10%EtOAcのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、、白色固体(2.11g、85%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. エチル7-(アジドメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0326］ ステップ3のエステル(2.2g、5.5mmole)およびアジ化ナトリウム(1.79g、27.5mmole)はDMF(15mL)に溶解した。混合物は窒素下で一晩50℃に加熱した。固体はろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層は水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮後、エステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ5. エチル7-(アミノメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0327］ ステップ4のエステル(0.93g、2.57mmole)はEtOH(30mL)に溶解した。窒素を流した後、10% Pd-C(0.11g、11%重量)を溶液に添加した。。混合物は水素雰囲気(hydrogen sphere)で一晩撹拌した。Pdはろ過し、ろ液は濃縮し、黄色オイル(0.9g、100%)を得た。
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ6. エチル7-[(ブチリルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0328］ ステップ4のアミン(0.9g、2.68mmole)は室温でDMF(10mL)に溶解し、上記溶液にブチリルクロリド(0.39mL、3.76mmole)を添加した。Et3N(0.52mL、7.08mmole)を溶液に添加後、それを室温で一晩撹拌した。反応をNH4Clで停止し、化合物はEtOAcで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗化合物はヘキサン中20-30%EtOAcを使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、、黄色固体(0.70g、64.5%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ7. 7-[(ブチリルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0329］ 7-[(ブチリルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例1a、ステップ3に記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例17a
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドの製造
［0330］ 無水アセトニトリル(625mL)中の2-クロロ-4-メトキシフェノール(25.0g、158mmole)の溶液に乾燥N2雰囲気下で、MgCl2(22.5g、236mmole)およびTEA(82.3mL、591mmole)を添加した。MgCl2を添加するにつれ、混合物はわずかに発熱した。次にパラホルムアルデヒド(32.0g、1.06mmole)を添加し、混合物を4.5時間還流し、室温に一晩放置した。別のパラホルムアルデヒド(14.2g、474mmole)を添加し、還流を再開した。４時間後、混合物を冷やし、別のパラホルムアルデヒド(32.0g、1.06mmole)を添加し、還流をさらに2.25時間再開した。混合物を室温に戻し、1N HClで酸性化し、エチルエーテル(4x500mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色結晶性固体30.3gを得た。イソプロパノール‐H2Oからの再結晶化により黄色結晶性固体として生成物11.9g(収率41%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0331］ 無水DMF(20mL)中のステップ１のように製造した3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(9.00g、48.2mmole)、K2CO3(6.67ｇ、48.2mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(8.65mL、57.9mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下、室温で30分間撹拌し、その後３時間85℃に加熱した。次に別のエチル444-トリフルオロクロトネート(3.00mL、20.1mmole)を添加し、混合物は85℃で一晩撹拌した。その後混合物を冷やし、1N HCl(200mL)に注いだ。EtOAc(3x200mL)で抽出後、合わせた抽出物を洗浄液が塩基性になるまで0.25N NaOH、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はエタノールからの再結晶化により精製し、黄色結晶性固体として生成物11.0g(収率68%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0332］ 無水CH2Cl2(80mL)中のステップ2のように製造したエチル8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.41g、4.19mmole)は-78℃に冷やし、CH2Cl2中のBBr3の溶液(42mL‐1.0M、42.0mmole)を乾燥N2雰囲気下、滴下して加えた。ドライアイス浴を除去し、混合物を室温に戻した。３時間後、混合物は-78℃に冷やし、無水MeOH(20mL)の添加により反応を停止した。真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して明茶色固体を得た。シリカクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2‐MeOH)により精製し、暗黄色固体として生成物1.10g(収率82%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. エチル8-クロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0333］ 無水DMF(5.0mL)中のステップ3のように製造したエチル8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.55mmole)の溶液に、乾燥N2雰囲気下、KI(26mg、0.155mmole)、K2CO3(0.643ｇ、4.65mmole)およびエチルヨージド(272uL、4.65mmole)を添加し、室温で一晩撹拌し、混合物はH2O(150mL)に注ぎ、固体NaCLで飽和し、EtOAc(200mL)で抽出した。次に抽出物をブライン(2x200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、黄褐色固体として収量を得た：
Figure 2006522091
ステップ5. 8-クロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0334］ 7:2:1 THF:EtOH:H2O混合物(10mL)中のステップ4のエステル(250mg、0.713mmole)溶液に、LiOH・H2O(44.9mL、1.07mmole)を添加した。混合物は室温で15分間、その後50℃で75分間撹拌した。室温で2.75日間放置後、溶媒を真空下で除去した。残渣はH2O(20mL)に再溶解し、エチルエーテル(20mL)で洗浄した。水層は容積5mLになるまで濃縮し、1N HClで酸性化した。得られた固体はろ過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色結晶性固体として生成物216mg(収率94%)を得た：
Figure 2006522091
実施例17b
Figure 2006522091
8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0335］ 実施例17a、ステップ3由来のエステルは実施例17a、ステップ5に記載の方法と類似の方法で加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例17c
Figure 2006522091
8-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0336］ 無水DMF(5.0mL)中の実施例17a、ステップ3のように製造したエチル8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.55mmole)の溶液に、乾燥N2雰囲気下、KI(26mg、0.155mmole)、K2CO3(0.321ｇ、2.33mmole)および2,2,2-トリフルオロエチルヨージド(0.458mL、4.65mmole)を添加し、混合物は室温で1時間、その後40℃で１時間撹拌した。別のK2CO3(0.647ｇ、4.65mmole)および2,2,2-トリフルオロエチルヨージド(0.458mL、4.65mmole)を混合物に添加し、温度を一晩50℃に保った。さらに2,2,2-トリフルオロエチルヨージド(0.458mL(4.65mmole)を添加し、18.5時間温度を85℃に上げた。次に混合物を飽和NaHCO3(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。その後合わせた抽出物をブライン(2x200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、茶色オイルを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、明黄色結晶性固体として生成物0.237g(収率41%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0337］ ステップ１由来のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法で加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例17d
Figure 2006522091
6-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0338］ 無水DMF(10.0mL)中の実施例17a、ステップ3のように製造したエチル8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、3.10mmole)の溶液に、KI(51.5mg、(0.310mmole)、K2CO3(1.29ｇ、9.30mmole)およびベンジルブロミド(1.11ml、9.30mmole)を添加した。懸濁液は室温で2時間撹拌し、H2O (150mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(2x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して黄色オイルを得た。シリカクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物1.12g(収率87.5%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0339］ ステップ１由来のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法で加水分解し、粘着性固体として粗生成物を得た。混合物にブラインを添加し、EtOAc(20mL)で抽出した。EtOAc溶液はMgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色結晶性固体として生成物を計量した収量で得た：
Figure 2006522091
実施例17e
Figure 2006522091
8-クロロ-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-クロロ-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0340］ 上記エステルは実施例17d、ステップ１に記載の方法と類似の方法により製造した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、黄色オイルとして生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-クロロ-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0341］ ステップ１由来のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法で加水分解し、黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例17f
Figure 2006522091
8-クロロ-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-クロロ-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0342］ エステルは実施例17d、ステップ１に記載の方法と類似の方法により製造した。粗生成物はEtOAc‐ヘキサンから再結晶化し、黄褐色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-クロロ-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0343］ ステップ１由来のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法により70℃で加水分解し、黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例17g
Figure 2006522091
8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0344］ 無水DMF(10.0mL)中の実施例17a、ステップ3のように製造したエチル8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、3.10mmole)の溶液に、KI(51.5mg、(0.310mmole)、K2CO3(1.29ｇ、9.30mmole)およびシクロヘキシルヨージド(1.20mL、9.30mmole)を添加した。懸濁液は50℃で17時間加熱し、その後温度をゆっくり80℃に上げ、一晩撹拌した。別のシクロヘキシルヨージド(1.20mL、9.30mmole)を添加し、温度を100-120℃に3日間維持した。その後混合物を冷やし、H2O (200mL)に注ぎ、それを固体NaCLで飽和した。EtOAc(2x100mL)で抽出後、合わせた抽出物はブライン(3x100mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、生成物45mg(収率3.5%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0345］ ステップ１由来のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法で加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例17h
Figure 2006522091
(2R)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0346］ (2R)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralPak ADカラムを使用して米国特許第6,271,253号、実施例40に記載のラセミ化合物8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、保持時間8.55分のピーク1として254nmにおいて検出した：
Figure 2006522091
実施例17i
Figure 2006522091
(2S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0347］ (2S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralPak ADカラムを使用して米国特許第6,271,253号、実施例40に記載のラセミ化合物8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、保持時間10.58分のピーク2として254nmにおいて検出した：
Figure 2006522091
実施例18a
Figure 2006522091
5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0348］ 氷酢酸(100mL)中の米国特許第6,271,253 B1号、実施例40に記載のように製造したエチル8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.32g、6.89mmole)溶液にCl2ガスを0.5分間添加した。20分間放置後、溶媒は真空下で除去し、残った酢酸はヘキサンと共沸させ、位置異性体の混合物を含む結晶性固体を得た。粗生成物は酢酸エチル‐ヘキサンからの再結晶化により精製し、無色針状物として生成物189mg(収率7.4%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0349］ 7:2:1 THF:EtOH:H2O混合物(10mL)中のステップ１のエステル(0.174g、0.469mmole)溶液に、LiOH・H2O(29.5mg、(0.704mmole)を添加した。混合物は室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣はH2Oに再溶解し、ろ過(0.45□PTFE)し、1N HClで酸性化した。得られた固体はろ過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として生成物134mg(収率83%)を得た：
Figure 2006522091
実施例19
Figure 2006522091
7,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0350］ 上記エステルは実施例18a、ステップ１に記載のように製造し、EtOAc‐ヘキサンからの再結晶化、続いてシリカクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物0.292g（収率11%）を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0351］ ステップ１由来のエステルは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例20a
Figure 2006522091
5,7,8-トリクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5,7,8-トリクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0352］ 米国特許第6,271,253 B1号、実施例40に記載のように製造した氷酢酸(２５
mL)中のエチル8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.49mmole)溶液はCl2ガスで飽和した。室温で一晩放置後、溶媒を真空下で除去し、残った酢酸はヘキサンと共沸させた。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(9:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、ヘキサンからの再結晶化により無色針状物として生成物0.244g(収率41%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 5,7,8-トリクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0353］ ステップ１のエステルは実施例17a、ステップ5に記載の方法と類似の方法により加水分解し、白色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21a
Figure 2006522091
8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの製造。
無水DMF(50mL)中の2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(5.09g、24.7mmole)およびN-ヨードスクシニミド(13.9g、61.8mmole)の混合物は、乾燥N2雰囲気下、室温で２日間撹拌した。溶媒は真空下で除去し、残渣はEtOAc(200mL)に溶解し、0.5N HCl(200mL)、H2O(200mL)、水性チオ硫酸ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色固体を得た。真空下、85℃で昇華により精製し、白色固体として生成物7.97g(収率97%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0355］ ステップ１のように製造した2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(60.0g、181mmole)、エチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(108mL、723mmole)およびTEA(50.4mL、361mmole)の混合物は6時間85℃に加熱した。混合物は真空下で濃縮し、生成物はEtOH‐H2Oから再結晶化し、明黄色針状物として生成物78.0g(収率90%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0356］ ステップ2のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により60℃で加水分解し、明黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21b
Figure 2006522091
8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0357］ 10%水性ジオキサン(2.5mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.04mmole)、トリメチルボロキシン(145uL、1.04mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(0.084mg、0.104mmole)およびCs2CO3(1.01g、3.11mmole)は乾燥N2雰囲気下で6時間110℃に加熱した。混合物はEtOAc(100mL)に注ぎ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、油性黄色固体を得た。シリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物0.320g（収率83%）を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0358］ ステップ１のエステルは実施例9z、ステップ3に記載の方法と類似の方法により加水分解し、白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21c
Figure 2006522091
8-(フェニルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(フェニルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0359］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmol)、フェニルアセチレン(0.455mL、4.15mmol)、CuI(39.5mg、0.207mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(169mg、0.207mmol)およびTEA(0.867mL、6.22mmole)は室温で18.5時間撹拌した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。EtOAc層を分け、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物0.802g（収率85%）を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(フェニルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0360］ ステップ１のエステルは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21d
Figure 2006522091
8-プロプ-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-プロプ-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0361］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.04mmole)、CuI(20mg、0.104mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(84.5mg、0.104mmole)およびTEA(434uL、3.11mmole)を含むParrボトルに、-78℃でプロピン(2mL)を添加し、ボトルを密封した。室温で23時間撹拌後、別のプロピン(5mL)を添加し、混合物は室温でさらに23時間撹拌した。別のPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(120mg、0.147mmole)を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc層を分け、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物0.363g（収率89%）を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-プロプ-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0362］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄褐色結晶性固体として生成物の計量した収量を得た：
Figure 2006522091
実施例21e
Figure 2006522091
8-ペント-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ペント-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0363］ 無水トルエン(５mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.04mmole)、1-ペンチン(0.205mL、2.08mmole)、CuI(20mg、0.104mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(84.5mg、0.104mmole)およびTEA(0.434mL、3.11mmole)の混合物は室温で23時間撹拌した。次に別の1-ペンチン(2.0ml、20.3mmole)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。次に別のPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(120mg、0.147mmole)を添加し、混合物はさらに２４時間撹拌した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc層を分け、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色結晶性固体として生成物0.41g（収率93%）を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ペント-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0364］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21f
Figure 2006522091
8-エチニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-[(トリメチルシリル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0365］ 無水トルエン(200mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(25.0g、51.9mmole)、エチニル(トリメチル)シラン(36.6mL、256mmole)、CuI(0.988g、5.19mmole)、Pd(PPh3)4(5.99g、5.19mmole)およびTEA(21.7mL、156mmole)の混合物は室温で2日間撹拌した。別のCuI(0.99g、5.19mmole)を添加し、さらに１日間撹拌を続けた。再び、別のCuI(2.0g、10.5mmole)を添加し、さらに3日間撹拌を続けた。次に混合物をブライン(500mL)に注ぎ、EtOAc(500mL)で抽出した。EtOAc層を分け、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグ(95:5 ヘキサン:EtOAc)を通してろ過し、黄褐色固体として生成物(計量した収量)24gを得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-エチニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0366］ 無水CH2Cl2(200mL)中のステップ１のように製造したエチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-[(トリメチルシリル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボキシレート(22.8g、50.3mmole)の溶液に、乾燥N2雰囲気下、TBAF (62.9mL‐THF中1.0M)、62.9mmole)の溶液を添加した。混合物は10分間撹拌し、飽和NH4Cl(200mL)に注ぎ、EtOAc(500mL)で抽出した。EtOAc層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、暗茶色オイル40gを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(98:2 ヘキサン：CH2Cl2)により精製し、黄色結晶性固体として生成物13.9g(収率73%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-エチニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0367］ ステップ2のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色オイルとして生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21g
Figure 2006522091
8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0368］ 無水EtOH(250mL)中の実施例21f、ステップ2のように製造したエチル8-エチニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(12.2g、32.0mmole)、および10% Pd/C(1.22g)の混合物は30psiで３時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶液を真空下で濃縮して灰色がかった白色固体として、推定の計量した収量として生成物を得た。固体はそれ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0369］ ステップ１由来のエステルは、実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、明黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21h
Figure 2006522091
8-イソブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-イソブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0370］ イソブチレンは0℃で15分間、9-BBN(3.32mL‐THF中0.5M、1.66mmole)の溶液中に泡立て、混合物は温度を0℃に維持しながら15分間撹拌した。再び、イソブチレンを15分間、溶液中に泡立て、混合物は室温で1時間撹拌した。混合物に、無水THF(3.0mL)中の溶液として実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.400g、0.830mmol)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(33.9mg、0.0415mmol)およびK3PO4溶液(0.934mL‐2.0M、1.87mmole)を添加した。得られた混合物は室温で45分間撹拌し、飽和NaHCO3(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc溶液は1N HCl(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)、続いて逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.5% TFA‐H2O)により精製し、白色結晶性固体として生成物110mg(収率32%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-イソブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0371］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21i
Figure 2006522091
8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0372］ Paarボトルに、実施例21d、ステップ2のように製造した8-プロプ-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(150mg、0.409mmole)、10% Pd/C(75mg)および無水EtOH(10mL)を添加した。触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去し、得られた油性固体はヘキサンで粉砕し、灰色がかった白色固体として生成物76mg(収率50%)を得た：
Figure 2006522091
実施例21j
Figure 2006522091
8-ペンチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0373］ 実施例21e、ステップ2のように製造した8-ペント-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例21i、ステップ１に記載のように水素化した。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.5% TFA‐H2O)により精製し、茶色オイルとして生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21k
Figure 2006522091
(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0374］ 実施例21g、ステップ2のように製造したラセミ化合物8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(10.1g)は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralcel OJカラムを使用してキラル分離により分割し、保持時間5.03分のピーク1として254nmにおいて検出し、灰色がかった白色固体として生成物4.65g(収率46%)を得た：
Figure 2006522091
実施例21l
Figure 2006522091
(2R)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0375］ 実施例21g、ステップ2のように製造したラセミ化合物8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(10.1g)は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralcel OJカラムを使用してキラル分離により分割し、保持時間5.55分のピーク2として254nmにおいて検出し、明黄色固体として生成物4.41g(収率44%)を得た：
Figure 2006522091
実施例21m
Figure 2006522091
(1R)-1-フェニルエタナミンと(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物
［0376］ 実施例21kのように製造した(S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(17.8mg、0.0500mmole)および(1R)-1-フェニルエタナミン(12.7uL、0.0500mmole)を数滴のイソプロパノールに添加した。次にヘプタンを添加し、ゆるく栓をしたバイアルから溶媒をゆっくり留去した。室温で１日放置後、溶液中に結晶が形成された。X-線結晶構造解析から、標題化合物が(S)-エナンチオマーであることを確かめた。
実施例21n
Figure 2006522091
6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-ビニル-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0377］ 無水トルエン(50mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)およびPd(PPh3)4(0.239mg、0.207mmole)の混合物に、乾燥N2雰囲気下でトリブチルビニルスズ(0.665mL、2.28mmole)を添加した。混合物は3時間還流し、室温で18時間撹拌した。さらに21時間還流後、飽和NH4F溶液(50mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン:EtOAc)により精製し、結晶性固体として生成物0.510g(収率64%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0378］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21o
Figure 2006522091
8-(2-フェニルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0379］ 実施例21c、ステップ2のように製造した8-(2-フェニルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例21jに記載の方法と類似の方法により水素化し、明茶褐色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21p
Figure 2006522091
8-シアノ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-シアノ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0380］ 無水THF(5.0mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.00g、4.15mmole)、CuI(158mg、0.830mmole)、KCN(1.08g、16.6mmole)およびPd(PPh3)4(480mg、0.415mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下で2.5日間還流した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製、続くEtOAc‐ヘキサンからの再結晶化により、黄色結晶性固体として生成物1.30g(収率82%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-シアノ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0381］ ステップ１のエステルは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、粗生成物を灰色がかった白色固体として得た：
Figure 2006522091
実施例21q
Figure 2006522091
8-ブト-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ブト-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0382］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)、CuI(39mg、0.207mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(167mg、0.0.207mmole)およびTEA(867uL、6.22mmole)を含むParrボトルに、-78℃で1-ブチン(5mL)を添加し、ボトルを密封した。室温で一晩撹拌後、別のCuI(390mg、2.07mmole)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(1.67g、2.07mmole)を添加し、容器を再び密封した。2.5日間撹拌後、混合物を-78℃に冷やし、さらにCuI(200mg、1.05mmole)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(0.500g、0.613mmole)、無水トルエン(10mL)および1-ブチン(5mL)を添加し、容器を再び密封した。室温で4日間撹拌後、別のCuI(390mg、2.07mmole)およびPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(0.500g、0.613mmole)を添加し、容器を再び密封し、室温で一晩撹拌した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はMgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(95:5 EtOAc:ヘキサン)により精製し、結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ブト-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0383］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色固体として粗生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21r
Figure 2006522091
8-ブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0384］ 無水エタノール中の実施例21q、ステップ１のように製造したエチル8-ブト-1-イニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(450mg、1.10mmole)および10% Pd/C(45mg)の混合物は30pdiで1.5時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去し、黄色結晶性固体として生成物310mg(収率68%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ブチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0385］ ステップ１のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色固体として粗生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例21s
Figure 2006522091
8-アリル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-アリル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0386］ 無水トルエン(50mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)およびPd(PPh3)4(0.239g、0.207mmole)の混合物に、乾燥N2雰囲気下でトリブチルアリルスズ(0.707mL、2.28mmole)を添加した。混合物は16時間還流し、20% NH4F溶液(50mL)を添加した。混合物は１時間撹拌し、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色オイルとして生成物0.770g(収率94%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-アリル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0387］ ステップ１のエステルは実施例9x、ステップ3に記載の方法と類似の方法により加水分解し、黄色結晶性固体として生成物を得た。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.5% TFA‐H2O)により精製し、灰色がかった白色固体として生成物439.mg(収率68%)を得た：
Figure 2006522091
実施例21t
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0388］ 米国特許第6,271,253 B1号 実施例38のように製造したラセミ化合物6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(10.0g)は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用したキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間6.05分のピーク1として検出し、固体として生成物4.94g(収率49%)を得た。X-線結晶構造解析により、標題化合物が(S)-エナンチオマーであることを確かめた：
Figure 2006522091
実施例21u
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0389］ 米国特許第6,271,253 B1号 実施例38のように製造したラセミ化合物6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(10.0g)は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用したキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間7.68分のピーク2として検出し、固体として生成物3.99g(収率40%)を得た：
Figure 2006522091
実施例22
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドの製造。
［0390］ 市販の3-ヨードフェノールは実施例9f、ステップ１に記載の方法と類似の方法によりホルミル化した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0391］ サリチルアルデヒド(ステップ１)(6.05g、24.4mmole)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(3.91g、51%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0392］ エステル(ステップ2)(3.85g、12.1mmole)は実施例4a、ステップ１に記載の方法と類似の方法で縮合した(2.83g、50%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ4. 6,8-ジクロロ-7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0393］ エステル(ステップ3)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例23a
Figure 2006522091
5-クロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0394］ エチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、出発物質として2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、実施例1a、ステップ１に記載の手順と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. 5-クロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0395］ 5-クロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質としてステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2bに記載の手順と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例23b
Figure 2006522091
5-クロロ-8-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0396］ 5-クロロ-8-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例23aに記載の手順と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例23c
Figure 2006522091
8-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0397］ 8-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例23aに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例23d
Figure 2006522091
5-クロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0398］ 2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(3.05g、20mmole)はDMSO(9mL)に溶解した。TEA(4.09g、40mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(6.93g、40mmole)を上記溶液に添加した。反応物は70℃に加熱し、反応が完了するまでTLCおよびGCMSでモニターした。反応は10%HClで停止した。化合物はEtOAcで抽出し、水およびNH4Clで洗浄した。有機層はMgSO4で乾燥した。濃縮後、粗化合物はヘキサン中、20% EtOAcのフラッシュカラムにより精製した。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 5-クロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0399］ 5-クロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2b、ステップ2、3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例23e
Figure 2006522091
5,6-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0400］ 5,6-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23d、ステップ１のエチル8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例1b、ステップ2、3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例23f
Figure 2006522091
5,7-ジクロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0401］ 5,7-ジクロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例24a
Figure 2006522091
5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0402］ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例23d、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. 5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0403］ 5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例24b
Figure 2006522091
5-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0404］ エステル(実施例28d、ステップ2)は、実施例41、ステップ１に記載の方法と類似の方法により臭素化した(76%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 5-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0405］ エステル(ステップ１)は、実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例25a
Figure 2006522091
8-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0406］ 8-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例5aに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例25b
Figure 2006522091
8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0407］ 8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2aに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例25c
Figure 2006522091
8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0408］ 8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2aに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例25d
Figure 2006522091
8-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0409］ 8-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により、実施例25bの8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の塩素化により製造した：
Figure 2006522091
実施例25e
Figure 2006522091
8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0410］ 8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例25f
Figure 2006522091
8-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0411］ 8-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例25g
Figure 2006522091
8-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0412］ 8-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例25h
Figure 2006522091
8-(3-フリルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0413］ 8-(3-フリルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例5eに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例26
Figure 2006522091
6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 5-ブロモ-3-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0414］ 臭素(2.95g、15.95mmol)は、30%HBr/HOAcに溶解した3-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.30g、31.9mmole)の撹拌溶液に添加した。溶液は室温で1.5時間撹拌した。反応はH2Oで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮し、5%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、無色オイルとして標題化合物1.56g(20%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0415］ エチル6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、出発物質としてステップ１のアルデヒドを使用して、実施例23d、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0415］ 6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例27
Figure 2006522091
6-ブロモ-5,7-ジクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-ブロモ-5,7-ジクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0416］ エチル6-ブロモ-5,7-ジクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、出発物質として実施例26、ステップ2のエチル6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1h、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-ブロモ-5,7-ジクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0417］ 6-ブロモ-5,7-ジクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例28a
Figure 2006522091
5,6,7-トリクロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0418］ 5,6,7-トリクロロ-8-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例28b
Figure 2006522091
8-ブトキシ-5,6,7-トリクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0419］ 8-ブトキシ-5,6,7-トリクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質として実施例23a、ステップ１のエチル8-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用し、実施例2bに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例28d
Figure 2006522091
5,6,7-トリクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0420］ 市販の3-エトキシサリチルアルデヒド(15g、90.26mmole)は実施例4a、ステップ１に記載の方法と類似の方法により縮合した(18g、64%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル5,6,7-トリクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0421］ エステル(ステップ１)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(98%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ3. 5,6,7-トリクロロ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0422］ エステル(ステップ3)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例29
Figure 2006522091
6,7-ジクロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0423］ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例24a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0424］ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例1h、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6,7-ジクロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0425］ Pd(PPh3)4(0.13g、0.85mmol)、K2CO3(0.34g、0.85mmol)およびトリメチルボロキシン(0.14g、0.85mmol)は1,4-ジオキサンに溶解したエチル5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、0.85mmol)の撹拌溶液に添加し、24時間加熱還流した。室温に冷却後、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。得られた溶液は真空下で濃縮し、10%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、非晶質固体として標題化合物0.18g(56%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 6,7-ジクロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0426］ 6,7-ジクロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例30
Figure 2006522091
5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0427］ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例１a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0428］ エチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例1h、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ3. 5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0429］ 5-ブロモ-6,7-ジクロロ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法に類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例31
Figure 2006522091
8-エトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0430］ エチル6-ブロモ-8-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例26、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-エトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0431］ エチル8-エトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例29、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-エトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0432］ 8-エトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ3に記載の方法に類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例32a
Figure 2006522091
6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの製造。
［0433］ 0℃の無水トルエン(75mL)中の2,4-ジメチルフェノール(24.9g、204mmole)溶液に、温度を以下0℃に保ちながら、HMPA(35mL)、次にエチルマグネシウムブロミド(61mL‐エチルエーテル中３M、0.183mmole) を添加した。次にパラホルムアルデヒド(13g、0.43mole)を添加し、冷却装置を除去した。蒸留によりエチルエーテルを除去し、混合物を還流した。混合物は10% HClで反応を停止し、EtOAcを添加した。EtOAc溶液はH2Oで２回、水性NH4Clで２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(98:2 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色オイルとして生成物17.9g(収率59%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0434］ DMSO(10mL)中のステップ１のように製造した2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(6.16g、0.411mole)、エチル444-トリフルオロクロトネート(13.4g、0.970mole)およびTEA(8.3g、0.82mole)の混合物は90℃で加熱した。GCMSに基づいて、遅い反応速度が認められた。次にK2CO3を添加し、反応が大部分完了したとき、10% HCl、続いてEtOAcを添加した。層を分離し、EtOAc層をH2Oで2回、水性NH4Clで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、橙色オイルを得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、生成物5.47gg(収率44%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0435］ ステップ2のエステルは、実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法により加水分解し、生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例32b
Figure 2006522091
(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0436］ (2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用して、実施例32aのラセミ化合物6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間6.36分のピーク2として検出した：
Figure 2006522091
実施例32c
Figure 2006522091
(2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0437］ (2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用して、実施例32aのラセミ化合物6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間4.38分のピーク1として検出した：
Figure 2006522091
実施例32d
Figure 2006522091
(1S)-1-フェニルエタナミンと(2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物(1:1)
［0438］ 実施例32cの(2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(138.5mg、0.51mmole)は酢酸エチル(2mL)およびIPA(2mL)に溶解した。(S)-(+)-α-メチルベンジルアミン(61.6mg、0.51mmol)を上記溶液に添加した。ヘキサン(12mL)を撹拌しながら上記溶液に添加した。結晶が出現するまで、覆いをせずに溶液を放置した。混合物の絶対配置は小分子X-線回折により決定した：
Figure 2006522091
実施例32e
Figure 2006522091
(1R)-1-フェニルエタナミンと(2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物(1:1)
［0439］ (1R)-1-フェニルエタナミンと(2R)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物(1:1)は実施例32dに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例32f
Figure 2006522091
(1R)-1-フェニルエタナミンと(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物(1:1)
［0440］ (1R)-1-フェニルエタナミンと(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物(1:1)は実施例32dに記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例33
Figure 2006522091
5-クロロ-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5-クロロ-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0441］ エステル(実施例32a、ステップ2)は実施例4b、ステップ１に記載の方法と類似の方法で塩素化した(91%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 5-クロロ-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0442］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(132mg、99%)：
Figure 2006522091
実施例34a
Figure 2006522091
6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0443］ オーバーヘッドメカニカルスターラー、コンデンサー、熱電対/加熱マントルおよび窒素注入口のついた３口丸底フラスコにサリチルアルデヒド(56.03g、4581.81mmole)およびDMF(200mL)を満たした。撹拌しながらK2CO3(63.41g、458.81mmol)を添加し、黄色懸濁液を得た。エチル4,4,4-トリフルオロクロトネートを温めながら添加した。初めに温度を106℃に上げ、次に90℃で加熱しながら20分間維持した。反応物を室温に戻し、水で希釈して分液ロートに移した。この混合物はEt2Oで抽出し、有機層を合わせた。エーテル層は水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮して透明な茶色オイルを得た。bp116℃、-2mm：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-アセチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0444］ 500mLの3口丸底フラスコに撹拌バー、熱電対および加熱マントル、コンデンサー、ならびに窒素注入口を付け、ジクロロメタン(150mL)、エチル2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボキシレート(14.94g、54.882mmole)およびAlCl3(18.29g、137.21mole)を満たした。撹拌しながら反応物を0℃に冷やし、アセチルクロリド(5.85mL、6.46g、82.32mmole)を添加した。反応物は室温で3日間撹拌し、その後6日間還流した。反応物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層はMgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して固体を得た。この固体をヘキサンで粉砕し、スラリーを得た。スラリーを真空ろ過し、白色固体として標題化合物（11.78g、68.3%）を得た：mp 101-103℃。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0445］ 50mLの1口丸底フラスコにエチル6-アセチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.465g、4.662mmole)、ジクロロメタン(4mL)およびトリエチルシラン(1.71mL、1.25g、10.72mmole)を満たし、室温で一晩撹拌した。粗反応物は水に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層は水、その後水性10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して無色オイルを得た。上記オイルはシリカクロマトグラフィー(9 ヘキサン:1 酢酸エチル)により精製し、透明な無色オイルとして標題化合(1.25g、89%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0446］ 15mLの1口丸底フラスコにエチル6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.238g、0.932mmole)、THF:EtOH:H2O(容積で7:2:1、3mL)および水性NaOH(0.41mLの2.5N水性溶液、1.026mmole)を満たした。反応物は室温で窒素下、3日間撹拌し、真空(高真空)下で濃縮し、半固体を得た。半固体はH2Oに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、穏やかに温めながら窒素を散布した。得られた無有機溶媒‐水性層は、撹拌しながら濃HClで酸性化し、スラリーを得た。上記スラリーは真空ろ過して白色固体を得た。固体は高真空で乾燥し、白色粉末として標題化合物(0.178g、70%)を得た：ｍｐ 145-149℃。
Figure 2006522091
実施例34b
Figure 2006522091
(2S)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0447］ (2S)6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralcel OJカラムを使用して、実施例34aのラセミ化合物6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間6.50分のピーク2として検出した：
Figure 2006522091
実施例34c
Figure 2006522091
(2R)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0448］ (2R)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、EtOH/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出する、Chiralcel OJカラムを使用して、実施例34aのラセミ化合物6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のキラル分離により分割し、254nmにおいて、保持時間5.16分のピークとして検出した：
Figure 2006522091
実施例34d
Figure 2006522091
6-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0449］ 窒素注入口、熱電対/加熱マントル、およびストッパーのついた15mLの3口丸底フラスコに実施例34a、ステップ2のエチル6-アセチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.997g、3.173mmole)およびでオキソフルオール(deoxofluor)(登録商標)(2mL、2.4g、10.8mmole)を満たし、65℃で24時間、その後75℃で5時間撹拌した。反応物は室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた酢酸エチル層は2N HCl溶液、水、および10%炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた懸濁液はろ過し、溶液を真空下で濃縮して茶色オイルを得た。このオイルはシリカクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル；9:1)により精製し、油性白色結晶性固体として標題化合物(0.410g、38%)を得た：mp 48-51℃。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ2: 6-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0450］ 500mLの1口丸底フラスコにステップ１のエチル6-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.385g、1.145mmole)、THF:EtOH:H2O(容積で7:2:1、3ml)および水性NaOH(0.55mL、1.374mmole)を満たし、室温で2日間撹拌した。反応物は真空下で濃縮し、半固体を得た。半固体は水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、温めながら窒素を散布した。得られた有機溶媒を含まない水性層は濃HClで酸性化(pH=1に)し、ゴム状物固体を得た。この混合物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層はMgSO4で乾燥、ろ過し、イソオクタンで希釈し、真空下で濃縮してオイルを得た。放置後、オイルは白色結晶性粉末(0.159g、45%)を形成した：mp 156-158℃(w/分解)。
Figure 2006522091
実施例34e
Figure 2006522091
6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-カルボキシレートの製造。
［0451］ 50mL丸底フラスコに5-ホルミルサリチルアルデヒド(3.21g、21.39mmole)、エチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(3.50mL、3.96g、23.53mmol)、ジメチルホルムアミド(15mL)および炭酸カリウム(2.95g、21.39mmol)を満たし、60℃で12時間加熱した。
さらにエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(3.50mL、3.96g、23.53mmol)を添加し、反応物は75℃で16時間加熱した。反応物は室温に戻した後、H2Oとジエチルエーテル間に分配した。有機層は飽和NaHCO3溶液、KHSO4溶液(0.25M)、ブラインで洗浄し、脱色炭素(穏やかに温めながら)で処理した。得られた黒色懸濁液はMgSO4で乾燥し、珪藻土を通して真空ろ過し、真空下で濃縮して橙色結晶性塊を得た。この物質は熱ヘキサンから再結晶化し、橙色結晶としてエステル(1.51g、24%)を得た：mp 84.3-86.2℃。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレートの製造。
［0452］ ステップ１のアルデヒド(0.89g、3.9mmol)は0℃に冷やし、0.5M溶液のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(8.4mL、4.2mmol)で処理し、1.0M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを4滴添加した。反応物は室温に戻し、21.1時間撹拌した。反応は3N HClで停止し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して茶色オイル(1.02g)を得た。このオイルは10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色オイル(0.77g、58%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイル)オキシ]エチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0453］ ステップ2由来のアルコール(1g、2.7mmol)はCH2Cl2に溶解した。チオカルボニジイミダゾール(0.72g、4.05mmol)、続いてDMAP(105mg、0.86mmol)を上記溶液に添加した。混合物は室温で2時間撹拌した。混合物はシリカプラグを通し、プラグはヘキサン中15%-30% EtOAcで洗浄し、明黄色オイル(2.5g、59％)を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ4. エチル6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0454］ ステップ3由来のエステル(2.4g、5mmol)はトルエン(15mL)に溶解した。Et3SiH(30mL、0.18mol)を上記溶液に添加した。混合物は加熱還流した。トルエン(15mL)中のベンゾイルペルオキシド(1.21g、5mmol)を15分間隔で4回に分けて添加した。混合物は2時間加熱還流した。混合物はシリカプラグを通し、プラグはヘキサン中10%-20% EtOAcで洗浄し、明黄色オイルを得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ5. 6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0455］ 6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例1a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例35
Figure 2006522091
6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 5-tert-ブチル-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0456］ 5-tert-ブチル-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドは、出発物質として5-tert-ブチル-2-ベンズアルデヒドを使用して、実施例1a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。このアルデヒドは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0457］ エチル6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、出発物質としてステップ１の5-tert-ブチル-3-クロロ-2-ベンズアルデヒドを使用して、実施例1a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0458］ 6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、出発物質としてステップ2のエチル6-tert-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用して、実施例1a、ステップ3に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例36
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0459］ 脱ガスした無水トルエン中の米国特許第6,271,253 B1号、実施例73、ステップ2に記載のように製造したエチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.342g、0.790mmole)溶液にPd(PPh3)4(54mg、0.47mmole)、CuI(15mg、0.079mmole)、TEA(0.275mg、2.72mmole)および2-メチルブト-1-エン-3-イン(0.247g、3.74mmole)を添加し、混合物はN2雰囲気下で撹拌した。GCMSにより反応が完了したことを確認した後、H2OおよびEtOAcを添加し、層を分離した。EtOAc層は10% HCl、H2Oで2回、NH4Clで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン:EtOAc)により粗生成物を精製し、白色結晶性固体として生成物155mg(収率53%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0460］ ステップ１のエステル(96.4mg、0.260mmole)は実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、ヘキサンから再結晶化し、生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例37a
Figure 2006522091
7-(1-フェニルビニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ フェニル(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)メタノンの製造。
［0461］ 無水THF(300mL)中の(3-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メタノン(30.0g、151mmole)の溶液に0℃でt-ブトキシドカリウム(200mL‐THF中1M、0.200mmole)の溶液を添加し、続いて[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチルシリル)シラン(32.1mL、182mmole)をゆっくり添加した。混合物を2時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣はH2O(200mL)およびEtOAc(200mL)の混合物に再溶解した。水層はEtOAc(2x100mL)でさらに抽出した、合わせた抽出物はH2O(200mL)、0.1N HCl(500mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して橙色オイルを得た。粗生成物はヘキサンに再溶解し、シリカゲルプラグを通してろ過し、不純な淡黄色オイルとして生成物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 3-(1-フェニルビニル)フェノールの製造。
［0462］ 無水CH2Cl2(100mL)中のTiCl4(4.01mL、36.5mmole)の溶液に窒素雰囲気下、0℃でトリメチルアルミニウム(36.5mL‐トルエン中2.0M、73.0mmole)の溶液を添加した。混合物を30分間撹拌し、-40~-50℃に冷やし、無水CH2Cl2(20mL)中のフェニル(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)メタノン(13.33g‐75wt.%、30.4mmole)の溶液を添加し、混合物は一晩撹拌しながら室温に戻した。次に混合物を0℃に冷やし、H2Oを滴下して加えた。1N HClでpH1に酸性化後、混合物をEtOAc(2x300mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルとして生成物4.22g(収率71%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 2-ヒドロキシ-4-(1-フェニルビニル)ベンズアルデヒドの製造。
［0463］ 無水アセトニトリル(100mL)中のステップ2のフェノール(4.15g、21.1mmole)、MgCl2(3.02g、31.7mmole)、TEA(11.1mL、79.3mmole)およびパラホルムアルデヒド(4.29g、143mmole)の混合物は、17時間還流した。次に別のMgCl2(1.5g、15.8mmole)、TEA(5.6mL、40.0mmole)およびパラホルムアルデヒド(2.23g、74mmole)を添加し、還流を2時間続けた。次に混合物を冷やし、1N HClで酸性化し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はシリカゲルプラグ(9:1 ヘキサン:EtOAc)を通してろ過により精製し、黄色オイルとして生成物4.28g(収率91%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. エチル7-(1-フェニルビニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0464］ 無水DMF(20mL)中のステップ3のように製造した2-ヒドロキシ-4-(1-フェニルビニル)ベンズアルデヒド(4.17g、18.6mmole)、K2CO3(2.57g、18.6mmole)、およびエチル444-トリフルオロクロトネート(3.34mL、22.3mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下、16.5時間85℃に加熱した。次に混合物を冷やし、1N HCl(100ml)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(3:1 CH2Cl2:ヘキサン)により精製し、明黄色オイルとして生成物2.33g(収率33%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ5. 7-(1-フェニルビニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0465］ ステップ4のエステルは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、白色結晶性固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例37b
Figure 2006522091
7-(1-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(1-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0466］ 無水EtOH(30mL)中の実施例50a、ステップ4のように製造したエチル7-(1-フェニルビニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.13g、5.69mmole)および10%Pd/C(150mg)の混合物は30psiで3時間水素化した。ろ過により触媒を除去し、ろ液は真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(92.5 ヘキサン:EtOAc)により粗生成物を精製し、無色オイルとして生成物1.62g(収率75%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(1-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0467］ ステップ１のエステルは実施例18a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、固体として粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.5% TFA‐H2O)により精製し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例38a
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0468］ エチル6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例8a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0469］ エチル6,8-ジクロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例1a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6,8-ジクロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0470］ 6,8-ジクロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例38b
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0471］ エチル6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例8a、ステップ１に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-7-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0472］ エチル6,8-ジクロロ-7-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例1b、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6,8-ジクロロ-7-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0473］ 6,8-ジクロロ-7-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例8a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例38c
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0474］ 6,8-ジクロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例38に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例39a
Figure 2006522091
8-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0475］ クロロスルホン酸(5mL)は-20℃に冷やし、米国特許第6,271,253 B1号、実施例129、ステップ2のように製造した6-クロロ-8-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸を固体として添加した。次に明るい橙色の混合物を冷水酸化アンモニウム溶液に滴下して加えた。EtOAcを添加し、混合物を1時間撹拌した。EtOAc層を分離し、H2O、水性NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例39b
Figure 2006522091
8-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 4-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼンスルホンアミドの製造。
［0476］ 75℃のトルエン(900mL)中の4-ブロモベンゼンスルホンアミド(4.51g、19.1mmole)溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(4g、40mmole)、Pd(PPh3)4(1.3g、1.1mmole)、CuI(0.46g、2.42mmole)およびTEA(5.7g、56mmole)を添加し、混合物は撹拌しながら室温に戻した。別のPd(PPh3)4(1g、0.9mmole)を添加し、混合物を室温で撹拌した。5日後、エチルエーテルを添加し、混合物は10%HCl、H2O、飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して生成物2.93g(収率61%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 4-エチニルベンゼンスルホンアミドの製造。
［0477］ N2雰囲気下、無水THF中のステップ１のように製造した4-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼンスルホンアミド(1.69g、3.13mmole)溶液に、TBAF(10mL‐THF中1.0M、10mmole)を添加し、得られた混合物は室温で撹拌した。シリカTLC(1:1 ヘキサン：EtOAc)が反応の完了を示した時、10%HClおよびEtOAcを添加した。EtOAc層を分離し、H2Oで2回、水性NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して生成物0.748g(収率62%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル8-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0478］ 米国特許第6,271,253 B1号、実施例73、ステップ2に記載のように製造したエチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを、実施例21f、ステップ１に記載の方法と類似の方法により、ステップ2のように製造した4-エチニルベンゼンスルホンアミドと反応させ、生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 8-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0479］ ステップ3のエステルは実施例17d、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例40a
Figure 2006522091
6,8ジクロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0480］ 実施例1bの6,8ジクロロ-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5026N、Aldrich)(遊離酸に対して1当量)をビュレットにより上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再溶解した。溶媒を真空下で除去し、残渣は高真空で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例40b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0481］ NaOH(0.5006N)を10mL EtOH(無水)中の酸(実施例9c、ステップ3)の撹拌溶液に添加した。得られた溶液は室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例40c
Figure 2006522091
8-エトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0482］ 8-エトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例31由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0483］ 6-クロロ-7-(2-エチルブトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例3b由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40e
Figure 2006522091
(2S)6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0484］ (2S)6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例34b由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40f
Figure 2006522091
(2R)6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0485］ (2R)6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例34c由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40g
Figure 2006522091
8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0486］ EtOH中の実施例21g、ステップ2のように製造したカルボン酸(85mg、0.239mmole)溶液に水性NaOH(0.4756mLの0.5017N溶液、0.239mmole)を添加した。溶媒は真空下で除去し、灰色がかった白色結晶性固体として生成物81.5mg(収率90%)を得た：
Figure 2006522091
実施例40h
Figure 2006522091
(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0487］ (2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例32b由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0488］ 6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは出発物質として実施例9x由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例40j
Figure 2006522091
7-(sec-ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0489］ 7-(sec-ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例40aに記載の手順と類似の手順を使用し、7-(sec-ブチルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例7g)から製造した：
Figure 2006522091
実施例40k
Figure 2006522091
8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0490］ 8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例21i由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の方法と類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例40l
Figure 2006522091
(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0491］ (2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例21k由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の方法と類似の方法により製造し、白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例40m
Figure 2006522091
(2S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0492］ (2S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例40aに記載の方法と類似の手順を使用して、(2S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例１７ｉ)から製造した：
Figure 2006522091
実施例40n
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0493］ 6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例40aに記載の方法と類似の手順を使用して、6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例7d)から製造した：
Figure 2006522091
実施例40o
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0494］ 6-クロロ-7-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例40aに記載の方法と類似の手順を使用して、6-クロロ-7-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例8e)から製造した：
Figure 2006522091
実施例40p
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0495］ 6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例40aに記載の方法と類似の手順を使用して、6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例8g)から製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例40q
Figure 2006522091
8-(2-フェニルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0496］ EtOH(1.0mL)中の実施例21oのように製造したカルボン酸(43.2mg、0.0999mmole)溶液に水性NaOH(199.6uL‐0.5006N、0.0999mmole)を添加した。溶媒は真空下で除去し、残渣はH2Oに再溶解し、凍結乾燥して固体として生成物40.3mg(収率89%)を得た：
Figure 2006522091
実施例40r
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メチル-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0497］ 6-クロロ-8-メチル-7-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例3c由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例40s
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メチル-7-(ネオペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0498］ 6-クロロ-8-メチル-7-(ネオペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは実施例3g由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の手順と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例40t
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0499］ (2S)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは出発物質として実施例21t由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の方法と類似の方法により製造し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例40v
Figure 2006522091
8-アリル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0500］ 8-アリル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは出発物質として実施例21s、ステップ2由来のカルボン酸を使用し、実施例40aに記載の方法と類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例41
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0501］ エステル(実施例9k、ステップ１)は氷酢酸(20mL)に溶解し、溶液は室温で1時間撹拌した。反応物は真空下で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加し、反応物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮してブロモエステル(93%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0502］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例42a
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0503］ エステル(実施例41、ステップ１)(1.0g、2.2mmole)はDMF(15mL)の撹拌溶液に添加した。トリメチルボロキサン(0.316mL、2.2mmole)をPd(PPh3)4(0.261g、10mole%)と共に添加し、続いてK2CO3を添加した。溶液は8時間100℃に加熱した。溶液をH2O(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、1N HCl（２ｘ５０ｍL）、続いてブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮してエステル(67%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0504］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例42b
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0505］ エステル(実施例41、ステップ１)(1.0g、2.2mmole)はトリエチルボラン(4.53mL、4.52mmole)を含むTHF(20mL)の撹拌溶液に添加した。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.092g、5mole%)、続いてK3PO4(aq)、2M(2.49mL、4.9mmole)を添加した。溶液は70℃に4時間加熱した。溶液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x50ML)で抽出し、有機層を合わせ、1N HCl(2x50mL)、続いてブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、所望する画分を集め、合わせて、真空下で濃縮し、エステル(325mg、37%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0506］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した：
Figure 2006522091
実施例42c
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0507］ この化合物は実施例9a、ステップ3に記載の方法と類似の方法により、プロペンの適切な置換により製造および精製し、エステル(425mg、45%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0508］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した(99%)：
Figure 2006522091
実施例42d
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-ブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0509］ この化合物は実施例42b、ステップ１に記載の方法と類似の方法により、トリブチルボランの適切な置換により製造および精製し、エステル(423mg、45%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0510］ エステル(ステップ１)は実施例4a、ステップ2に記載の方法と類似の方法で加水分解し、カルボン酸を形成した：
Figure 2006522091
実施例44
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0511］ 5-クロロサリチルアルデヒド(20.02g、0.128mole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(23.68g、0.14mole)は無水DMFに溶解し、60℃に温め、無水K2CO3(17.75g、0.128mole)で処理した。溶液は60℃に20時間維持し、室温に戻し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、オイル54.32gを得た。オイルを250mLのメタノールおよび100mLの水に溶解すると白色固体が形成され、それをろ過により分離した。得られた固体は水で洗浄し、真空下で乾燥して黄色固体としてエステル(24.31g、62%)を得た：mp 62-64℃。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-8-(クロロスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0512］ 氷冷し、撹拌したクロロスルホン酸(15mL)にエチル6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート(ステップ１、2.0g、6.5mmol)を数回にわけて添加し、室温に戻し、60時間撹拌した。得られた暗茶色の均一な溶液を撹拌した氷/水(200mL)に滴下して加え、懸濁液を形成した。得られた沈殿を真空ろ過により集めた。この生成物はシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、固体として標題化合物を得た。この固体は十分な純度であり、その後のステップに使用した。
ステップ3. エチル6-クロロ-8-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0513］ ベンゼン(溶媒)にエチル6-クロロ-8-(クロロスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(ステップ2、0.68g、1.68mmol)、ヨウ素(0.11g、0.84mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.41g、16.8mmol)を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流し、室温に戻して48時間放置した。この粗反応物にEt3N(0.58mL、0.424g、4.20mmol)およびメチルヨージド（0.06mL、0.13g、0.92mmol）を添加した。抽出処理およびシリカクロマトグラフィー後に、標題化合物を黄色結晶性固体(0.215g、36%)として得た。
Figure 2006522091
ステップ4. 6-クロロ-8-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0514］ THF:EtOH:H2O(7:2:1、５ｍL)中のエチル6-クロロ-8-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(ステップ3、0.203g、0.575mmol)の撹拌溶液に、水性水酸化ナトリウム(0.63mmol、0.25mLの2.5N 溶液を)を添加し、2日間撹拌した。得られた透明な、黄色溶液を真空下で濃縮し、水(35mL)で希釈し、濃HClで酸性化して黄色懸濁液を得た。懸濁液を真空ろ過し、標題化合物を黄色粉末(0.132g、71%)として得た。
Figure 2006522091
実施例45
Figure 2006522091
6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロ-メチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの製造。
［0515］ 2-アミノ-3,5-ジブロモベンズアルデヒド(6.50g、23.3mmole)、トリエチルアミン(6.96g、69.9mmol)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(7.85g、46.6mmole)はジメチルスルホキシド(12.0mL)中、90℃で48時間混合した。溶液は室温に戻し、酢酸エチル(100mL)に注いだ。溶液を飽和水性塩化アンモニウム(2x100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより黄色固体としてエチル6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4.3g、10.0mmol)を分離した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の製造
［0516］ エチル6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(732.0mg、1.70mmol)はメタノール‐テトラヒドロフラン‐水(5mL、7:2:1)に懸濁した。水酸化リチウム(214mg、5.108mmol)を添加し、混合物を2時間穏やかに加熱還流した。反応物を室温に戻し、1N水性塩酸をpH=1になるまで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、粗黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル(50mL)を添加し、溶液を水(2x50mL)、飽和塩化アンモニウム(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として6,8-ジブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(633.0mg、1.52mmol)を得た(収率89%)：
Figure 2006522091
実施例46
Figure 2006522091
8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロ-メチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ステップ１ (2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノールの製造。
［0517］ 2-アミノ-3-ブロモ-5-メチル安息香酸(20.0g、86.0mmol)はテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、0℃に冷やした。ボランジメチルスルフィド複合体(15.6mL、156.0mmol)溶液をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、滴下して加えた。溶液はさらに30分間0℃に保ち、室温に2時間戻し、最後に16時間還流した。溶液を室温に冷やし、メタノール(10mL)をゆっくり添加し、ガスの発生を制御した。溶液は室温で30分間撹拌し、1N塩酸を添加した。溶液は室温で3時間撹拌し、溶媒を除去して、容積を約100mLにした。水(200mL)を添加し、溶液をジエチルエーテル(200mL)で抽出した。水層を集め、1N水酸化ナトリウムでpH=12に調整し、溶液中に固体を得た。固体を集め、酢酸エチル(100mL)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。(2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノール(9.5g、43.9mmol)は灰色がかった白色固体として得た(収率51%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルベンズアルデヒドの製造。
［0518］ (2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノール(7.80g、36.1mmol)はテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。ジクロロメタン(50mL)を活性炭素(16.3g)と共に添加した。二酸化マンガン(9,4g、108mmol)を添加し、溶液を40℃で16時間撹拌した。溶液は室温に戻し、セライトを通して真空ろ過した。溶媒を減圧で除去し、2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルベンズアルデヒド(6.10g、28.5mmol)をジエチルエーテル/ヘキサン(1:10、100mL)からの再結晶化により得た(収率78%)：融点 99.6-101.2℃。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの製造。
［0519］ 2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルベンズアルデヒド(5.60g、26.2mmol)、ジアズビシクロ[2.2.2]-ウンデク-7-エン(9.2g、61.3mmol)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(10.9g、65.4mmol)は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(12.0mL)中に60℃で8時間混合した。溶液を室温に戻し、酢酸エチル‐ヘキサン(1:1、100mL)に注いだ。溶液は2.5N水性塩酸(2x50mL)、飽和水性塩化アンモニウム(2x50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた暗黄色オイルはヘキサン(30mL)に溶解し、放置して黄色粉末結晶を得た。エチル8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7.2g、19.9mmol)は真空ろ過により集めた(収率75%)。mp 122.2-123.6℃。
Figure 2006522091
ステップ4. 8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の製造。
［0520］ エチル8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1.8g、4.95mmol)はメタノール‐テトラヒドロフラン‐水(20mL、7:2:1)に懸濁した。水酸化リチウム(414mg、9.88mmol)を添加し、混合物を2時間穏やかに加熱還流した。反応物を室温に戻し、1N水性塩酸をpH=1になるまで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、粗黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル(50mL)を添加し、溶液を水(2x50mL)、飽和硫酸アンモニウム(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(1.3g、4.05mmol)を得た(収率82%)。
Figure 2006522091
実施例4７
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ステップ１：2-アミノ-5-クロロ-3-メチル安息香酸の製造。
［0521］ 5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2,3-ジオン(25.0g、0.13mol)、水酸化カリウム(8.4g、0.15mmol)および30%過酸化水素(21.6g、0.18mol)はメタノール(300mL)中、0℃で2時間、続いて室温で16時間混合した。溶液は酢酸エチル(500mL)に注ぎ、1N塩酸(3x200mL)、続いてブライン(1x50mL)で抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。2-アミノ-5-クロロ-3-メチル安息香酸(18.0g、0.10mmol)は黄色固体として単離した(収率75%)。
Figure 2006522091
ステップ2：(2-アミノ-5-クロロ-3-メチルフェニル)メタノールの製造。
［0522］ (2-アミノ-5-クロロ-3-メチル安息香酸(15.6g、84.3mmol)はテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、0℃に冷やした。ボランジメチルスルフィド複合体(16.8mL、16.8mmol)溶液はテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、滴下して加えた。溶液はさらに30分間0℃に保ち、室温に2時間戻し、最後に16時間還流した。溶液を室温に冷やし、メタノール(10mL)をゆっくり添加し、ガスの発生を制御した。溶液は室温で30分間撹拌し、1N 塩酸を添加した。溶液は3時間撹拌し、溶媒を除去して、容積を約100mLにした。水(200mL)を添加し、溶液をジエチルエーテル(200mL)で抽出した。水層を集め、1N水酸化ナトリウムでpH=12に調整し、溶液中に固体を得た。固体を集め、酢酸エチル(100mL)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。(2-アミノ-5-クロロ-3-メチルフェニル)メタノール(10.8g、63.1mmol)は明黄色固体として得た(収率75%)：
Figure 2006522091
ステップ3：2-アミノ-5-クロロ-3-メチルベンズアルデヒドの製造。
［0523］ (2-アミノ-5-クロロ-3-メチルフェニル)メタノール(10.8g、63.1mmol)はテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。ジクロロメタン(50mL)を活性炭素(16.3g)と共に添加した。活性化二酸化マンガン(16.8g、189mmol)を添加し、溶液を40℃で16時間撹拌した。溶液は室温に戻し、セライトを通して真空ろ過した。溶媒を減圧で除去し、2-アミノ-5-クロロ-3-メチルベンズアルデヒド(7.90g、46.0mmol)をジエチルエーテル/ヘキサン(1:10、100mL)からの再結晶化により得た。
Figure 2006522091
ステップ4. エチル6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの製造。
［0524］ 2-アミノ-5-クロロ-3-メチルベンズアルデヒド(5.60g、33.1mmol)、ジアズビシクロ[2.2.2]-ウンデク-7-エン(12.1g、82.0mmol)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(13.9g、82.7mmole)は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（12.0mL）中に60℃で8時間混合した。溶液を室温に戻し、酢酸エチル‐ヘキサン(1:1、100mL)に注いだ。溶液は2.5N水性塩酸(2x50mL)、飽和水性塩化アンモニウム(2x50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた暗黄色オイルはヘキサン(30mL)に溶解し、放置して黄色粉末結晶を得た。エチル6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6.6g、20.7mmol)は真空ろ過により集めた(収率60%)。mp 154-155℃。
Figure 2006522091
ステップ5. 6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロ-メチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の製造。
［0525］ エチル6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4.5g、0.51mmol)はメタノール‐テトラヒドロフラン‐水(50mL、7:2:1)に懸濁した。水酸化リチウム(1.70g、42.3mmol)を添加し、混合物を穏やかに2時間加熱還流した。反応物を室温に戻し、1N水性塩酸をpH=1になるまで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、粗黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル(200mL)を添加し、溶液を水(2x200mL)、飽和硫酸アンモニウム(2x200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(3.8g、13.4mmol)を得た(収率95%)。
Figure 2006522091
実施例48
Figure 2006522091
6-(4-フルオロフェニル) -2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-ヨード-1,2-ジヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキシレートの製造。
［0526］ 5-ヨード-2-アミノベンズアルデヒドは、以前に記載された文献の手順(Alabaster,C.J.Chem,1988,10,2048-2056)を使用して、市販の5-ヨード-2-アミノ安息香酸から製造した。5-ヨード-2-アミノベンズアルデヒド(24.0g、96.7mmol)、ジアズビシクロ[2.2.2]-ウンデク-7-エン(32.2g、212.0mmol)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(35.7g、212.0mmole)は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(48mL)中、60℃で8時間混合した。溶液を室温に戻し、溶液を酢酸エチル‐ヘキサン(1:1、500mL)に注いだ。溶液は2.5N水性塩酸(2x200mL)、飽和水性塩化アンモニウム(2x100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた暗黄色オイルはヘキサン(100mL)に溶解し、放置して黄色粉末結晶を得た。エチル6-ヨード-1,2-ジヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキシレート(19.3g、48.8mmol)は真空ろ過により集めた(収率50%)。mp 137-138℃。
Figure 2006522091
ステップ2：エチル6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの製造。
［0527］ エチル6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(700mg、1.76mmol)、para-フルオロフェニルボロン酸(257mg、1.85mmol)、酢酸パラジウム(3.48mg、0.015mmol)、トリフェニルホスフィン(12.2mg、0.045mmol)および炭酸水素ナトリウム(222mg、2.11mmol)はn-プロパノール/水（9:1を50mL）中で１時間還流した。溶液は酢酸エチル(50mL)に注ぎ、水(2x25mL)、1N塩酸(2x25mL)および飽和水性塩化アンモニウム(2x25mL)で抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧で除去し、エステルはフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0-25%酢酸エチル)により単離した。エチル6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(243mg、0.66mmol)は黄色固体(収率26%)としてヘキサンから粉砕した。
Figure 2006522091
ステップ3：6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の製造。
［0528］ エチル6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(189mg、0.51mmol)はメタノール‐テトラヒドロフラン‐水(10mL、7:2:1)に懸濁した。水酸化リチウム(42mg、0.1.53mmol)を添加し、混合物は穏やかに2時間加熱還流した。反応物を室温に戻し、1N水性塩酸をpH=1になるまで添加した。有機溶媒を真空下で除去し、粗黄色固体の懸濁液を得た。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、溶液を水(2x20mL)、飽和塩化アンモニウム(2x20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(152mg、0.45mmol)を得た(収率88%)：
Figure 2006522091
実施例100
Figure 2006522091
6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：3-クロロ-6-ヒドロキシ-2,4-ジメチルベンズアルデヒドの製造
［0529］ 400mL CH3CN中の4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノール(10.0g、63.0mmol)の溶液にMgCl2(9.12g、95.8mmol)、TEA(23.9g、32.9mL、236mmol)、および(CH2O)n(13.4g、304mmol)を添加した。反応物は4時間加熱還流した。室温に戻した後、2N HClを反応物がpH3になるまで添加した。水層は300mLのEt2Oで2回抽出した。有機層はろ過し、ろ液は飽和ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。所望する粗生成物(12.6g)を単離した。フラッシュクロマトグラフィー条件下で、純粋な化合物6.9g(59%)を単離した。
ステップ2：エチル6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0530］ DMF80mL中の3-クロロ-6-ヒドロキシ-2,4-ジメチルベンズアルデヒド(6.9g、37.4mmol)の溶液に乾燥した微粉K２CO3(11.36g、82.2mmol)を添加した。機械撹拌後、反応物を65℃に加熱した。懸濁液にエチルトリフルオロクロトネート(7.54g、44.9mmol)を滴下して加えた。撹拌反応物は1.5時間、90℃に加熱した。冷やした反応物からK２CO3をろ過した。真空下で、反応物からDMFを除去した。得られた残渣は400mL EtOAcに溶解した。有機溶液は100mLの1M KHSO4、70mL飽和KHCO3、100mLブラインで洗浄し、続いてMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。所望する粗生成物(13.8g)を単離した。フラッシュクロマトグラフィー条件を使用後、純粋な化合物(9.8g、78%)を単離し、その構造はNMRおよびLC-MSにより確認した。
ステップ3：6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0531］ 40mL EtOH中のエチル6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(4.00g、11.9mmol)の懸濁液に18mL H2O中のNaOH(1.2g、30mmol)溶液を添加した。反応物は1.5時間加熱還流した。一旦冷やし、反応物を2N HClで中和した。溶液から沈殿した生成物をろ過し、H2Oで洗浄した。真空オーブン、50℃で乾燥後、淡黄色固体、6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(3.46g、95%)を単離した。
Figure 2006522091
実施例101
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
(2R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0532］ 6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の異性体はChiralcel ASまたはADを使用して、キラルクロマトグラフィーにより分離した。(2R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は負の比旋光度を有した。Chirobiotic TでのキラルHPLC分析(MeOH/H2O/HOAc/TEA)により、(2R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の保持時間6.3分を得た。
実施例102
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の単離
［0533］ 実施例101を参照されたい。(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は正の比旋光度を有した。Chirobiotic TでのキラルHPLC分析(MeOH/H2O/HOAc/TEA)により、(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の保持時間8.02分を得た。
実施例103
Figure 2006522091
6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンズアルデヒドの製造
［0534］ 2-ヒドロキシ-3,4-ジメチルベンズアルデヒドは、出発物質が2,3-ジメチルフェノールであること以外は実施例100 ステップ１に記載の方法と同様に製造した。
ステップ2：エチル7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0535］ エチル7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは出発物質が6-ヒドロキシ-2,4-ジメチルベンズアルデヒドであること以外は実施例100 ステップ2に記載の方法と同様に製造した。
ステップ3：エチル6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0536］ 75mL HOAc中のエチル7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(4.0g、13.3mmol)に、溶媒上部の緑色を帯びた塩素雲により示されるように溶媒が飽和するまでCl2を添加した。2時間後、反応物にN2を流し、その後過剰のZn粉末で1.5時間処理した。反応混合物をZnからデカントし、真空下で濃縮した。得られた残渣はEtOAc 300mLに溶解し、100mLの1M KHSO4および100mLのブラインで洗浄した。有機層はMgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。エチル6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの収量は5.2gであった。
ステップ4：6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0537］ 6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質がエチル6-クロロ-7,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートであること以外は実施例100 ステップ3に記載の方法と同様に製造した。
Figure 2006522091
実施例104
Figure 2006522091
6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒドの製造
［0538］ アセトニトリル400mL中の2,3,5-トリメチルフェノール(11.2g、82.0mmoles)溶液にパラホルムアルデヒド(17.2g、574mmoles)、無水MgCl2(11.7g、123mmoles)、およびTEA(43mL 31g、308mmoles)を添加した。混合物を撹拌しながら6時間還流した。冷却後、混合物を一部濃縮し、水を添加し、水性希HClで酸性化した。混合物はEt2Oで3回抽出し、合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてDCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒド、8.8gをオイルとして得た。
ステップ2：エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0539］ 乾燥DMF50mL中の6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒド(2.77g、17.1mmoles)溶液に無水K2CO3(5.19g、37.6mmoles)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(3.16g、18.8mmoles)を添加した。混合物は乾燥試験管中、100℃で3時間、速やかに撹拌した。冷却後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、そして留去した。残渣を、溶離液としてDCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、3.75gをオイルとして得た。
ステップ3：エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0540］ 50mL HOAc中のエチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート溶液に、溶液上部に持続的にCl2が見られるまで、Cl2ガス流を泡立てた。混合物は1時間撹拌し、その後N2を泡立てて過剰なCl2を追い出した。Zn粉末(731mg、11.2mg-atm)を添加し、混合物を30分間撹拌し、留去した。。残渣を、溶離液としてDCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、3.01gをオイルとして得た。
ステップ4：6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0541］ エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、3.01g(8.62mmoles)の溶液は実施例100 ステップ3に記載の方法と同様に処理した。これにより、6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、2.52gを白色固体として得た。
Figure 2006522091
実施例105
Figure 2006522091
6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒドの製造
［0542］ 6-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒドは、2,5-ジメチルフェノールを出発物質として使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ2：エチル5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0543］ エチル5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒドのかわりに6-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒドを出発物質として使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ3：エチル6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0544］ エチル6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを出発物質として使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ4：6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0545］ エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりに、エチル6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104 ステップ4に記載の方法により6-クロロ-5,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸を非常に淡い黄色がかった固体として得た。
Figure 2006522091
実施例106
Figure 2006522091
7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの製造
［0546］ DMSO 190mLに50%水性NaOH 55mLを添加し、撹拌可能な糊状物質を得た。DMSO 25mL中の3-メトキシフェニルアセトニトリル(25.0g、270mmoles)溶液を撹拌しながらゆっくり添加した。数分後、ヨードメタン32mLを添加し、発熱を生じた。別のヨードメタンを添加し、混合物が冷えるまで撹拌し、混合物は室温に保った。氷を添加し、混合物をEt2Oで数回抽出した。合わせた有機抽出物は水で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、留去して標題化合物、27.7gをオイルとして得た。
ステップ2：2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパナールの製造
［0547］ 氷冷し、撹拌したTHF250mL中の2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(27.7g、158mmoles)に、ヘプタン(202mL、1.0M溶液)中のジイソブチルアルミニウムヒドリドを滴下して加えた。混合物は一晩室温に放置した。冷却後、水85mL中の濃H2SO4(21.5mL)溶液を数回にわけて注意深く添加した。得られた混合物はEt2Oと水間に分配し、水層をさらに抽出し、合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去して2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパナール、21.7gをオイルとして得た。
ステップ3：1-(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)-3-メトキシベンゼンの製造
［0548］ ナトリウムジムシレート(dimsylate)は60℃に加熱しながら、DMSO120mL中にヘキサンで洗浄した鉱物油中の60% NaH(4.89g、122mmoles)を溶解することにより製造した。この溶液40mLに、固体としてのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(14.5g、40.7mmoles)を添加し、濃い糊状物を形成した。DMSO6mL中の2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパナール(5.00g、28.1mmoles)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物はEt2Oおよび水間に分配し、水層はさらにEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物は水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣を溶離液としてDCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、1-(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)-3-メトキシベンゼン、4.25gをオイルとして得た。
ステップ4：1-メトキシ-3-tert-ペンチルベンゼンの製造
［0549］ ５psiの水素ガス下で、エタノール中の5%パラジウム‐炭素を使用して、1-(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)-3-メトキシベンゼンの水素化により、1-メトキシ-3-tert-フェニルベンゼン、3.27gを得た。
ステップ5：3-tert-ペンチルフェノールの製造
［0550］ -78℃浴で撹拌しているDCM100mL中の1-メトキシ-3-tert-フェニルベンゼン(3.22g、18.1mmoles)の溶液にBBr3、2.14mL(5.68g)を滴下して加えた。混合物は室温に戻し、撹拌した。３時間後、氷を添加し、有機層を分け、Na2SO4で乾燥、ろ過し、留去して3-tert-ペンチルフェノール、2.77gをオイルとして得た。
ステップ6：2-ヒドロキシ-4-tert-ペンチルベンズアルデヒドの製造
［0551］ 2-ヒドロキシ-4-tert-ペンチルベンズアルデヒドは、2,3,5-トリメチルフェノールのかわりに3-tert-ペンチルフェノールを使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ7：エチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0552］ エチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒドのかわりに2-ヒドロキシ-4-tert-ペンチルベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ8：7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0553］ 7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例107
Figure 2006522091
6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0554］ エチル6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0555］ 6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カカルボン酸は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル6-クロロ-7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例108
Figure 2006522091
7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：3-[(2z)-1,1-ジメチルブト-2-エニル]フェニルメチルエーテルの製造
［0556］ 3-[1,1-ジメチルブト-2-エニル]フェニルメチルエーテルは、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドのかわりにエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用する以外は、実施例106、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：3-(1,1-ジメチルブチル)フェニルメチルエーテルの製造
［0557］ 3-(1,1-ジメチルブチル)フェニルメチルエーテルは、1-(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)-3-メトキシベンゼンのかわりに3-[1,1-ジメチルブト-2-エニル]フェニルメチルエーテルを使用する以外は、実施例106、ステップ4に記載の方法により製造した。
ステップ3：3-(1,1-ジメチルブチル)フェノールの製造
［0558］ 3-(1,1-ジメチルブチル)フェノールは、1-メトキシ-3-tert-ペンチルベンゼンのかわりに3-(1,1-ジメチルブチル)フェニルメチルエーテルを使用する以外は、実施例106、ステップ5に記載の方法により製造した。
ステップ4：4-(1,1-ジメチルブチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
［0559］ 標題ベンズアルデヒドは、3-tert-ペンチルフェノールのかわりに3-(1,1-ジメチルブチル)フェノールを使用する以外は、実施例106、ステップ6に記載の方法により製造した。
ステップ5：エチル7-(1,1-ジメチルブチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0560］ エチル7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、2-ヒドロキシ-4--tert-ペンチルベンズアルデヒドのかわりに4-(1,1-ジメチルブチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例106、ステップ7に記載の方法により製造した。
ステップ6：7-(1,1-ジメチルブチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0561］ 7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例106、ステップ8に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例109
Figure 2006522091
7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：1-[(2z)-1,1-ジメチルペント-2-エニル]-3-メトキシベンゼンの製造
［0562］ 標題化合物は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドのかわりにプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用する以外は、実施例106、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：1-(1,1-ジメチルペンチル)-3-メトキシベンゼンの製造
［0563］ 標題化合物は、1-(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)-3-メトキシベンゼンのかわりに1-[(2z)-1,1-ジメチルペント-2-エニル]-3-メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例106、ステップ4に記載の方法により製造した。
ステップ3：3-(1,1-ジメチルペンチル)フェノールの製造
［0564］ 3-(1,1-ジメチルペンチル)フェノールは、1-メトキシ-3-tert-ペンチルベンゼンのかわりに1-(1,1-ジメチルペンチル)-3-メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例106、ステップ5に記載の方法により製造した。
ステップ4：4-(1,1-ジメチルペンチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
［0565］ 4-(1,1-ジメチルペンチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドは、3-tert-ペンチルフェノールのかわりに3-(1,1-ジメチルペンチル)フェノールを使用する以外は、実施例106、ステップ6に記載の方法により製造した。
ステップ5：エチル7-(1,1-ジメチルペンチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0566］ エチル7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、2-ヒドロキシ-4-tert-ペンチルベンズアルデヒドのかわりに4-(1,1-ジメチルペンチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例106、ステップ7に記載の方法により製造した。
ステップ6： 7-(1,1-ジメチルペンチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0567］ 7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル7-tert-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例106、ステップ8に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例110
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0568］ エチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0569］ 6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例111
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１： エチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0570］ エチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0571］ 6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル6-クロロ-7-(1,1-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例112
Figure 2006522091
7-tert-ブチル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドの製造
［0572］ 4-t-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドは、2,3,5-トリメチルフェノールのかわりに3-t-ブチル-4-メトキシフェノール使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ2：エチル7-tert-ブチル-6-メトキシ-2- (トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0573］ エチル7-tert-ブチル-6-メトキシ-2- (トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒドのかわりに4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ3：7-tert-ブチル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0574］ 7-t-ブチル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりに7-tert-ブチル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
実施例113
Figure 2006522091
6-クロロ-7-イソプロペニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパナールの製造
［0575］ N-メチルピロリジノン90mL中の2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパナール(20.0g、112mmoles)溶液に、チオフェノール(11.5mL、112mmoles)および無水K2CO3(1.55g、11.2mmoles)を添加した。混合物は210-215℃で3時間撹拌した。冷却後混合物はEt2Oと5%水性NaOHに分配した。水層は希HClで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣を25%EtOAc‐ヘキサンを溶離液として使用したクロマトグラフィーにかけ、標題化合物、10.3gを淡黄色オイルとして得た。
ステップ2：4-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
［0576］ 4-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドは、2,3,5-トリメチルフェノールのかわりに2-(3-ヒドロキフェニル)-2-メチルプロパナールを使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ3：エチル7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0577］ エチル7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、6-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルベンズアルデヒドのかわりに4-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ4：エチル6-クロロ-7-イソプロペニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0578］ 標題化合物は、エチル5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ5：6-クロロ-7-イソプロペニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0579］ 標題化合物は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル6-クロロ-7-イソプロペニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例114
Figure 2006522091
7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0580］ 7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例115
Figure 2006522091
7-(1-カルボキシ-1-メチルエチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-[3-（エトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イル]-2-メチルプロパン酸の製造
［0581］ 20mLジオキサン中のエチル7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(500mg、1.46mmoles)の溶液に5mL水中の80% NaClO2(727mg、(582mg)、6.43mmoles)を添加した。得られた混合物は油浴中、90℃で1.5時間撹拌し、冷やした。混合物はDCMと水間に分配し、合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣を30%EtOAc‐ヘキサン‐1%HOAcを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物、400mgをオイルとして得た。
ステップ2：7-(1-カルボキシ-1-メチルエチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0582］ 20mLHOAc中の実施例115、ステップ１の標題化合物(400mg、1.12mmoles)の溶液に、光から混合物を保護しながらCl2ガスを泡立てた。3分後、混合物を30分間撹拌し、N2を速やかに泡立て、Zn粉末(500mg、7.6mg-atm)を添加し、混合物を30分間撹拌した。残渣を30%EtOAc‐ヘキサン‐1%HOAcを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、適切な画分を合わせ、留去して塩素化生成物と出発物質の混合物を得た。残渣は上記のように再び処理し、クロマトグラフィーにかけ、生成物と出発物質85:15の混合物を得て、それを次のステップに使用した。
［0583］ エタノール15mL中の上記混合物241mg（0.613mmol）の溶液は水3mL中の50%水性NaOH366mgの溶液で処理した。混合物を還流し、冷却した。混合物を希HClでpH1に酸性化後、部分的に濃縮し、純粋な白色固体を得て、それをにより単離し、洗浄し、乾燥して塩素化および非塩素化二塩基酸85:15の混合物を得て、それを次のステップに使用した。
［0584］ 上記酸(85:15)は10mLHOAcに溶解し、Cl2ガスを泡立てた。得られた混合物を5時間撹拌し、N2を速やかに泡立てた。Zn粉末(200mg、3.1mg-atm)を添加し、混合物を1時間撹拌し、濃縮した。残渣を1%HOAc-EtOAcを溶離液として使用したクロマトグラフィーにかけ、白色結晶性固体として、標題化合物、125mgを得た。
Figure 2006522091
実施例116
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0586］ 氷浴中で撹拌した、200mLMeOH中の7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(6.90g、20.2mmoles)の溶液に、固体としてのNaBH4(763mg、20.2mmoles)を数回に分けて添加した。25分後、HOAcを注意深く添加し、有機層を濃縮した。残渣はDCMと水間に分配し、有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣を0-10%EtOAcのグラジエント‐DCMを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物、5.4gを非常に淡い黄色オイルとして得た。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0587］ エチル7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(5.4g、16mmoles)を、実施例115、ステップ2に記載のようにCl2で1回処理した。残渣を0-10%EtOAcのグラジエント‐DCMを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物、3.7gをほとんど無色のオイルとして得た。
ステップ3：エチル6-クロロ-7-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0588］ 乾燥DMF8mL中のエチル6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(205mg、0.584mmoles)に60%NaH 86mg、およびヨードメタン 0.5mLを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣はDCMを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物、49mgをオイルとして得た。
ステップ4：6-クロロ-7-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0589］ 標題化合物は、エチル6-クロロ-5,7,8-トリメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのかわりにエチル6-クロロ-7-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例117
Figure 2006522091
7-tert-ブチル-5-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
および
7-tert-ブチル-5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル7-tert-ブチル-5-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル7-tert-ブチル-5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0590］ エチル7-tert-ブチル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例115に記載のように1回塩素処理した。残渣は25%EtOAc‐ヘキサンを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、モノクロロおよびジクロロ生成物の混合物を得て、それらをそのまま次の反応に使用した。
ステップ2：7-tert-ブチル-5-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および7-tert-ブチル-5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0591］ エチル7-tert-ブチル-5-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル7-tert-ブチル-5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの混合物(330mg)は実施例104、ステップ4に記載のように加水分解した。残渣は溶離液として40%EtOAc‐ヘキサン‐1%HOAcを使用したシリカゲルのラジアルクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標題化合物を得た。
異性体117-1：(7-tert-ブチル-5-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸)：16mg；
Figure 2006522091
異性体117-2：(7-tert-ブチル-5,8-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸)：18mg；
Figure 2006522091
実施例118
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの製造
［0592］ 実施例106、ステップ１の標題生成物(520mg、2.97mmoles)およびピリジニウム塩酸塩(2g,17.3mmol)の混合物は、乾燥試験管中、200-220℃において油浴中で撹拌し、さらにそのように３時間維持した。冷却後、混合物はDCMと水間に分配し、さらに抽出し、合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去して、標題化合物、416mgを茶色がかったオイルとして得た。
ステップ2：2-(4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの製造
［0593］ 標題化合物は2,3,5-トリメチルフェノールのかわりに実施例118、ステップ１のフェノールを使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ3：エチル7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0594］ 標題ベンゾピランは実施例104aの標題生成物のかわりに実施例118、ステップ2の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ4.：エチル6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0595］ 実施例118、ステップ3の標題生成物は、実施例115、ステップ2に記載の方法により1回処理した。。残渣は溶離液としてDCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物と出発物質の3:1混合物を得て、それをそのまま次の反応に使用した。
ステップ5：6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0596］ MeOH8mL中の実施例118、ステップ4に記載の混合物(111mg)および0.5mL水中の50%水性NaOH 127mgは室温で4時間撹拌した。混合物は水性HClで酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣はヘキサン‐EtOAcに溶解し、結晶化させた。標題化合物、44mgはろ過により純粋な白色結晶性固体として単離した。
Figure 2006522091
実施例119
Figure 2006522091
9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸
ステップ１：6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボアルデヒドの製造
［0597］ 標題化合物は2,3,5-トリメチルフェノールのかわりにセサモールを使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ2：エチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボキシレートの製造
［0598］ 標題ベンゾピランは実施例104、ステップ１の標題ベンズアルデヒドのかわりに実施例119、ステップ１の標題ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ3：エチル9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボキシレートの製造
［0599］ 6mLTFA中のエチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボキシレート(500mg、1.58mmoles)の溶液に、TFA中Cl2(6mL、0.28M)の溶液を添加した。30分間後、別の6mLCl2溶液を添加し、撹拌を続けた。Zn粉末(1.00g、15.3mg-atm)を添加し、一晩撹拌した。濃縮後、残渣は溶離液として20% EtOAc‐ヘキサンを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体として標題化合物、460mgを得た。
ステップ4.：9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸の製造
［0600］ 標題化合物は実施例104、ステップ3のかわりに実施例119、ステップ3の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。標題化合物は黄色固体であった。
Figure 2006522091
実施例120
Figure 2006522091
7-{2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：3-(2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)フェノールの製造
［0601］ 実施例118、ステップ１の標題生成物(19.9g、121mmoles)はHOAc中で触媒としてPtO2を使用して、室温で60psiの水素下で、24時間還元した。ろ過後、溶液を濃縮し、標題化合物はそのまま次の反応に使用した。
ステップ2. tert-ブチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピルカーバメートの製造
［0602］ 250mLEtOAc中の実施例120、ステップ１の標題化合物(約121mmoles)、NaHCO3(37g、440mmoles)の混合物および水250mLに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(33g、151mmoles)を添加した。混合物は速やかに3日間撹拌した。有機層を分け、Na2SO4で乾燥、ろ過し、留去して、標題化合物、36gを茶色オイルとして得た。
ステップ3：tert-ブチル2-(4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピルカーバメートの製造
［0603］ 標題ベンズアルデヒドは2,3,5-トリメチルフェノールのかわりに実施例120、ステップ2の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ１に記載の方法により製造した。
ステップ4：エチル7-{2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0604］ 標題ベンゾピランは実施例104、ステップ2の標題生成物のかわりに実施例120、ステップ3の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ2に記載の方法により製造した。
ステップ5：7-{2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0605］ 標題化合物は実施例104、ステップ3の標題生成物のかわりに実施例120、ステップ4の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例121
Figure 2006522091
7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
ステップ１：エチル7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0606］ 8mLMeOHおよび1mLHOAc中の実施例113、ステップ3の標題化合物(198mg、0.579mmole)の溶液に、n-プロピルアミン(68mg、1.2mmoles)、THF中の0.9mLの1M シアノボロヒドリドナトリウム 、および活性化4Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。混合物はMeOHで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して、トルエンと共沸蒸留した。残渣は10%MeOH‐DCMを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、無色オイルとして標題化合物、220mgを得た。
ステップ2：7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0607］ 5mLMeOH中の実施例121、ステップ１の標題生成物(88mg、0.23mmole)の溶液に、1mL水中の50%水性NaOH 243mgの溶液を添加した。混合物は1時間還流し、冷やして、pH1に酸性化した。反応物は濃縮し、残った溶媒は凍結乾燥した。得られた白色固体は水で粉砕し、固体をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物、23mgを白色固体として得た。
Figure 2006522091
実施例122
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
ステップ１：エチル6-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0608］ 標題化合物は実施例104、ステップ2の標題生成物のかわりに実施例121、ステップ１の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ3に記載の方法により製造した。
ステップ2：6-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0609］ 標題化合物は実施例121、ステップ１の標題生成物のかわりに実施例122、ステップ１の標題生成物を使用する以外は、実施例121、ステップ2に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例123
Figure 2006522091
エチル(2S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
ステップ１：エチル(2S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0610］ 実施例110、ステップ１の標題生成物を溶離液として2:98のイソプロパノール‐ヘプタンを使用したChiralPak ADカラムのキラルプレパラティブクロマトグラフィーによりSおよびRエナンチオマーに分離し、実施例123および124の標題化合物を得た。
実施例124
Figure 2006522091
エチル(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
実施例123を参照されたい。
実施例125
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(2S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0611］ 8mLMeOH中の実施例123の標題化合物(123mg、0.304mmoles)の溶液に、1.5mL水中の50%水性NaOH163mgの溶液を添加した。混合物は4時間撹拌後、希水性HClで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去して、標題化合物、99mgを淡黄色固体として得た。
Figure 2006522091
実施例126
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0612］ 標題生成物は実施例123の標題生成物のかわりに実施例124の標題化合物を使用する以外は、実施例125、ステップ１に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例127
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0613］ 標題化合物は実施例104、ステップ3のかわりに実施例116、ステップ2の標題生成物を使用する以外は、実施例104、ステップ4に記載の方法により、ラセミ混合物として製造した。
実施例128
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(2R)-6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0614］ 実施例127の標題生成物は、溶離液として20:80:0.1のイソプロパノール‐ヘプタン‐TFAを使用したChiralPak ADカラムのキラルプレパラティブクロマトグラフィーにより、そのエナンチオマーに分離した。実施例128の標題化合物は単一異性体として得た。
Figure 2006522091
実施例129
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(2S)-6-クロロ-7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0615］ キラルクロマトグラフィーから、ヒドロキシ化合物とトリフルオロアセテートエステルの混合物を得た。MeOH5mL中の混合物113mgの溶液に0.5mLトリエチルアミンを添加し、得られた混合物は一晩室温で撹拌した。濃縮後、混合物はDCMに溶解し、水性HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、留去して、標題化合物、59mgを灰色がかった白色固体として得た。
Figure 2006522091
実施例130
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-[{2-[アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート塩酸塩の製造
［0616］ 50mLHOAc中の実施例120、ステップ4の標題生成物(3.47g、7.83mmoles)の溶液に、Cl2ガスを泡立てた。4時間後、N2ガスを泡立て、Zn粉末(2.1g、32.1mg-atm)を添加し、混合物は1時間撹拌した。混合物は濃縮し、残渣を10%MeOH-DCMを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、白色泡状物として、標題化合物、3.61mgを得た。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-[{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート塩酸塩の製造
［0617］ 5mLピリジン中の実施例130、ステップ１の標題生成物(150mg、0.397mmoles)の溶液に1mLDCM中の4-クロロベンゾイルクロリド(90mg、0.51mmole)を添加した。混合物は2時間撹拌し、。750mgのTrisアミンレジンを添加した。混合物は一晩撹拌後、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそのまま次のステップに使用した。
ステップ3：6-クロロ-7-[{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0618］ 実施例130、ステップ2の標題生成物はMeOH5mLに溶解し、1mL水中の50%水性NaOH 244mgの溶液を添加した。２時間撹拌後、混合物を酸性化し、DCMで抽出し、合わせた有機抽出物はNa2SO4で乾燥、ろ過し、留去した。残渣を25% EtOAc-ヘプタン-1% HOAcを溶離液として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、純粋な白色結晶性固体として、標題化合物、65mgを得た。
Figure 2006522091
実施例131
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：3-クロロ-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒドの製造
［0619］ 3-クロロ-6-メチルサリチルアルデヒド(0.96g、5.6mmol)は実施例100、ステップ１に記載の方法により、2-クロロ-5-メチルフェノール(2.85g、20mmol)から製造した。生成物の構造は1Hおよび13C NMR分析の両方に一致した。
ステップ2：エチル8-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0620］ エチル8-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.47g、1.46mmol)は実施例100、ステップ2に記載の方法により、実施例131、ステップ１のサリチルアルデヒド(0.86g、5mmol)から製造した。生成物の構造は1Hおよび19F NMR分析の両方に一致した。
ステップ3：エチル6,8-ジクロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0621］ 10mLHOAc中の実施例131、ステップ2のモノクロロエステル(0.47g、1.46mmol)の溶液に、持続的に緑‐黄色が観察されるまで約12分間Cl2ガスを泡立て、室温で1時間撹拌した。この混合物を、Znが反応物に10分間以上存続するまでZn粉末で数回処理した。混合物は室温で一晩撹拌した。反応しなかったZnをろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。ろ液は真空下で濃縮し、ヘプタンと共沸再濃縮し、灰色がかった(粗)固体、0.63gを得て、それは1H、19Fおよび13C NMR分析に従った、所望するジクロロエステルに一致した。
ステップ4：6,8-ジロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0622］ 実施例131、ステップ4の標題生成物(0.12g、0.37mmol)は、実施例100、ステップ3に記載の方法により、エチル6,8-ジクロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.61g、1.46mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例132
Figure 2006522091
6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドの製造
［0623］ 2-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5.72g、31.8mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、3,4-ジメトキシフェノール(7.71g、50mmol)から製造した。生成物の構造は1Hおよび13C NMR分析の両方に一致した。
ステップ2：エチル6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0624］ エチル6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(8.32g、25.0mmol)は実施例100、ステップ2に記載の方法により、2-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5.50g、30.2mmol)から製造した。生成物の構造は1Hおよび19F NMR分析の両方に一致した。
ステップ3：6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0625］ 標題化合物(1.73g、5.7mmol)は実施例132、ステップ2のエステル(2.0g、6mmol)から実施例100、ステップ3に記載の方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例133
Figure 2006522091
5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0626］ エチル5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(048g、11.9mmol)は実施例131、ステップ3に記載の方法により、エチル6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.0g、6mmol)から製造し、クロマトグラフィーにより精製した。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0627］ 5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.36g、0.95mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法によりエチル5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.48g、1.2mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例134
Figure 2006522091
(5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートとエチル8-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0628］ エチル6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.67g、2mmol)は4mLTFAに溶解し、0℃に冷やし、その後全部で13mLのTFA(0.28M)中の飽和Cl2溶液で処理した。0℃で15分間撹拌後、室温でさらに45分間撹拌し、Zn固体が10分間存続するまで、Zn粉末をゆっくり数回にわけて添加した。混合物は一晩撹拌した。この混合物をろ過し、真空下で濃縮し、MTBEで希釈し、希ブラインで2回洗浄し、続いて飽和ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーにかけ、エチル5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.35g、1.03mmol)およびエチル8-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.09g、0.26mmol)を得た。生成物の構造は共に1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0629］ クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.24g、0.71mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、実施例134、ステップ１の5-クロロエステル(0.30g、0.82mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例135
Figure 2006522091
8-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：8-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0630］ 標題クロメン(0.08g、0.24mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、実施例134、ステップ１の8-クロロエステル(0.09g、0.27mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例136
Figure 2006522091
6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒドの製造
［0631］ 2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒドはNoguchi,Satoshi et al、Biosci.Biothechnol.1997,61 1546-1547に記載の方法により製造した。
ステップ2：エチル5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0632］ エチル5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.28g、4.47mmol)は実施例100、ステップ2に記載の方法により、実施例136、ステップ１のベンズアルデヒド(1.56g、6.9mmol)から製造した。生成物の構造は1Hおよび19F NMR分析に共に一致した。
ステップ3：エチル6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0633］ エチル6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.94g、2.9mmol)は実施例103、ステップ3に記載の方法により、エチル5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.26g、4.4mmol)から製造した。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ4：6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0634］ 6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例100、ステップ3に記載の方法により、エチル6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.60g、1.9mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例137
Figure 2006522091
5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0635］ 標題化合物は実施例100、ステップ3に記載の方法により、実施例136、ステップ2に記載のエステルから製造した。
Figure 2006522091
実施例138
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのキラル分離
［0636］ 実施例136、ステップ3のエステル異性体はChiralpak AD支持体を使用したキラルクロマトグラフィーにより分離した。Restek Rt-BDEX＿smカラム(30m、ID 0.32mm、フィルム 0.25μm)、温度プログラム：175-215℃＠2.5℃/分＿HeキャリアガスによるキラルGC分析から、以下の保持時間を得た：第１異性体‐7.19分、第2異性体‐7.35分。
ステップ2：(2S)-6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0637］ 実施例138、ステップ１の第１異性体(0.10g、0.32mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により対応する酸(0.09g、0.31mmol)に変換した。実施例138、ステップ2は正の比旋光度を有した。Chirobiotic TのキラルHPLC分析(MeOH/H2O/HOAc/TEA)から、保持時間5.76分を得た。
Figure 2006522091
実施例139
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(2R)-6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0638］ 実施例138、ステップ１の第2異性体(1.03、3.2mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により対応する酸(0.89g、3.04mmol)に変換した。実施例139は負の比旋光度を有した。Chirobiotic TのキラルHPLC分析(MeOH/H2O/HOAc/TEA)から、保持時間5.33分を得た。
Figure 2006522091
実施例140
Figure 2006522091
7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0639］ エチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.40g、1.0mmol)は、アルゴンを流した密閉試験管中で3mLトルエンに溶解し、続いてPd(OAc)2(23mg)、P(t-Bu)3、ヘキサン中10wt%(0.21g)、Cs2CO3(0.56g、1.7mmol)およびピロリジン(0.10g、1.4mmol)を添加し、75℃に加熱しながら21時間激しく撹拌した。反応物は冷却し、ろ過し、留去して、暗赤‐橙色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.27g、0.79mmol)を黄色オイルとして得た。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0640］ 7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.21g、0.60mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、実施例138、ステップ１に記載のエステル(0.21g、0.60mmol)から製造した。
Figure 2006522091
実施例141
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0641］ 実施例140、ステップ１のエステル(0.35g、1.0mmol)は実施例103、ステップ3に記載の方法に従ってCl2で処理し、その後クロマトグラフィーにより分離し溶出の早い6,8-ジクロロ-エステル(0.11g、0.27mmol)および6-クロロエステル誘導体(0.14g、0.37mmol)を共に得た。生成物の構造は共に1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0642］ 実施例141、ステップ１の6,8-ジクロロ-エステル(0.10g、0.25mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.09g、0.24mmol)に変換された。
Figure 2006522091
実施例142
Figure 2006522091
6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0643］ 実施例141、ステップ2の6-クロロエステル(0.13g、0.35mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.11g、0.32mmol)に変換された。
Figure 2006522091
実施例143
Figure 2006522091
6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0644］ エチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.60g、1.5mmol)は実施例138、ステップ１に記載の方法により、エチル7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、1.06mmol)に変換された。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0645］ 実施例143、ステップ１のエステル(0.38g、1.06mmol)は実施例103、ステップ3に記載の方法に従ってCl2で処理し、エチル6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.16g、0.41mmol)を得た。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ3：6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0646］ 実施例143、ステップ2の6-クロロエステル(0.16g、0.41mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.13g、0.36mmol)に変換された。
Figure 2006522091
実施例144
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0647］ エチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.60g、1.5mmol)は実施例140、ステップ１に記載の方法により、エチル7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、1.06mmol)に変換された。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0648］ エチル7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、1.06mmol)は実施例131、ステップ3に記載の方法に従ってCl2で処理し、エチル6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.16g、0.41mmol)を得た。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ3：6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0649］ エチル6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.16g、0.40mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、6-クロロ-7-(ジプロピルアミノ)-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.13g、0.35mmol)に変換された。
Figure 2006522091
実施例145
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-8-(2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0650］ エチル6-クロロ-8-(2-フェニルエチニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.30g、0.74mmol)はエタノールに溶解し、Pt2O触媒と混合し、水素雰囲気下、20psiで4時間、室温で還元した。混合物はろ過し、留去して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル6-クロロ-8-(2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.21g、0.51mmol)を得た。。生成物の構造は1H、19Fおよび13C NMR分析に一致した。
ステップ2：6-クロロ-8-(2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0651］ 実施例145、ステップ１の6-クロロエステル(0.20g、0.49mmol)は実施例100、ステップ3に記載の方法により、6-クロロ-8-(2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.16g、0.42mmol)に変換された。
Figure 2006522091
実施例146
Figure 2006522091
7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0652］ 5mL EtOH中のエチル7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.50g、3.9mmol)の懸濁液に、2.5mL H2O中のNaOH(0.46g、11.6mmol)を添加した。1.5時間加熱後、反応溶媒は真空下で除去した。得られたナトリウム塩は直ちに使用した。
ステップ2：7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0653］ 10mL THF中の(9-BBN)２(1.96g、8.7mmol)の懸濁液に、プロパルギルブロミド(0.53g、4.4mmol)を添加した。2時間加熱し、室温に戻した後、4.3mL H2O中のNaOH(0.52g、13mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。アルゴン下の分別フラスコ中に、5mL THF中の実施例146、ステップ１の標題生成物およびPd(PPh3)4を添加した。初めのフラスコの反応物はカニューレにより第2のフラスコに移した。18時間還流し、室温に戻した後、25mL H2Oを添加した。有機溶媒は真空下で反応物から除去した。水層は70mL EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物は50mLの1N HClで1回および50mLの飽和ブラインで1回洗浄した。MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮後、生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびMeOH/H2O中YMC ODS-AQの逆相クロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物(0.40g、40%)を得た。
実施例147
Figure 2006522091
6-クロロ-7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-クロロ-7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0654］ 5mL HOAc中の実施例146、ステップ2の生成物(0.28g、1.0mmol)の溶液にHOAc(3.0mL、-1.5mmol)中のCl2を添加した。0.75時間後、反応物はZn粉末で1.5時間処理した。反応混合物はZnからデカントし、真空下で濃縮した。得られた残渣はH2Oで粉砕し、ろ過し、H2Oで洗浄した。真空オーブンで一晩、50℃で乾燥後、6-クロロ-7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の収量は0.26g(82%)であった。
Figure 2006522091
実施例148
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンズアルデヒドの製造
［0655］ 実施例148、ステップ１の標題生成物は、3,5-ジメチル-フェノールから出発し、実施例100、ステップ１に記載されたものと同じ方法により製造した。
ステップ2：エチル5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0656］ 実施例148、ステップ2の標題生成物は、実施例148、ステップ１の標題生成物から出発し、実施例100、ステップ2に記載されたものと同じ方法により製造した。
ステップ3：エチル6,8-ジクロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0657］ 実施例148、ステップ3の標題生成物はエチル5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートから出発し、実施例103、ステップ3に記載されたものと同じ方法により製造した。
ステップ4：6,8-ジクロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0658］ 6,8-ジクロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル6,8-ジクロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートから出発し、実施例100、ステップ3に記載されたものと同じ方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例149
Figure 2006522091
5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0659］ 5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、エチル5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートから出発し、実施例100、ステップ3に記載されたものと同じ方法により製造した。
Figure 2006522091
実施例150
Figure 2006522091
6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：4-エチル-2-メチルフェノールの製造
［0660］ HOAc中の3-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノン(12.0g、79.9mmol)、20% Pd(OH)2/Cの混合物は25℃、60psi下の水素化条件に供した。16時間後、触媒はろ過により反応物から除去した。ろ液は濃縮した。生成物は高真空下で18時間乾燥し、透明オイルを得た(10.1g、93%)。
ステップ2：5-エチル-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
［0661］ 200mL CH3CN中の実施例150 ステップ１のフェノール(5.0g、36.7mmol)の溶液に、MgCl2(5.25g、55.1mmol)、TEA(13.9g、19.2mL、137.6mmol)、および(CHO)n(8.3g、280mmol)を添加した。反応物は3時間還流した。反応物を冷却後、EtOAc(500mL)で希釈し、反応物がpH4になるまで水性2N HClで希釈した。反応物は300mL H2Oで希釈した。有機層はH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc=94/6)で精製し、所望する生成物3.2g(53%)を透明オイルとして得た。
ステップ3：エチル6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0662］ DMF(20mL)中の実施例150、ステップ2のベンズアルデヒド(1.8g、11.0mmol)および微細粉末K2CO3(3.34g、24.2mmol)の混合物に、エチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(2.2g、13.2mmol)を添加した。反応物は85℃に加熱した。2時間後、反応物を25℃に冷やし、EtOAc(200mL)およびH2O(200mL)で希釈した。有機層は飽和NaHCO3(150mL)、H2O(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色残渣を得た。残渣は高真空下で乾燥し、茶色結晶性固体2.7g(78%)を得た。
ステップ4：6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0663］ EtOH(90mL)中のエチル6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.6g、8.3mmol)の溶液に、1N NaOH(24.8mL、24.8mmol)を添加した。反応物は25℃で18時間撹拌した。エタノールは減圧下で反応物から除去した。残渣は2N HClで酸性化した。生成物はEtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物は20mL EtOAcに溶解し、その後150mLヘキサンで希釈した。得られた溶液は0℃で30分間冷却した。溶液から沈殿した生成物はろ過により集めた。所望する生成物は収量1.6g(68%)の灰色がかった白色固体として単離した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例151
Figure 2006522091
(2S)-6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(+)-6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0664］ 実施例150、ステップ4の生成物(異性体)はiPrOH/ヘプタン/TFA(5/95/0.1)を移動相として使用する、ChiralPak ADカラムのキラルクロマトグラフィーにより分離した。実施例151、ステップ１の生成物は保持時間5.58分と正の比旋光度を有した。
Figure 2006522091
実施例152
Figure 2006522091
(2R)-6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：(-)-6-エチル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0665］ 実施例151、ステップ１を参照されたい。実施例152は保持時間4.58分と負の比旋光度を有した。
Figure 2006522091
実施例153
Figure 2006522091
6-エチル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-エチル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0666］ 6-エチル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、2-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用し、実施例150に記載の手順と同じ方法で合成した。
Figure 2006522091
実施例154
Figure 2006522091
6-エチル-8-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0667］ 6-エチル-8-プロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、3′-アリル-4′-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用し、実施例150に記載の手順と同じ方法で合成した。
Figure 2006522091
実施例155
Figure 2006522091
6-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒドの製造
［0668］ ホルミル化反応は、4-イソプロピルフェノール(5.0g、36.7mmol)を使用して実施例150、ステップ2に記載のものと同じ方法で行った。不純物を含まない生成物、金色オイルを5.2g(86%)単離した。
ステップ2：エチル6-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
の製造
［0669］ 結晶化反応は、実施例155、ステップ１の生成物(3.0g、18.3mmol)を使用して実施例150、ステップ3に記載のものと同じ方法で行った。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=9/1)で精製し、不純物を含まない生成物を4.54g(79%)得た。
ステップ3：6-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0670］ 実施例155、ステップ2の生成物(2.1g、6.7mmol)は実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換した。灰色がかった白色固体である生成物は収量1.6g(68%)を単離した。
Figure 2006522091
実施例156
Figure 2006522091
6-イソプロピル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-イソプロピル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0671］ 6-イソプロピル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、4-イソプロピル-3-メチルフェノールから出発し、実施例155に記載の手順と同じ方法を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例157
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
ステップ１ 5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒドの製造
［0672］ 4-クロロ-3-メチルフェノール(10.0g、70.1mmol)は実施例150、ステップ2に記載の手順を使用してアルデヒドに変換した。淡黄色固体として、所望する生成物8.8g(74%)を単離した。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0673］ 実施例157、ステップ１の生成物(8.9g、52.2mmol)は実施例150、ステップ3に記載の手順を使用してクロメンに変換した。黄色固体として、所望する生成物9.9g(59%)を単離した。
ステップ3：エチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0674］ 実施例157、ステップ2の生成物(4.0g、12.5mmol)、N-ブロモスクシニミド(2.3g、13.1mmol)、および21mL ベンゼンの混合物に、ベンゾイルペルオキシド(145mg、0.6mmol)を添加した。反応物は84℃に加熱した。5時間後、反応物は25℃に冷やし、一晩保存した。固体はろ過により反応物から除去し、4mLベンゼンで洗浄した。ろ液にN-ブロモスクシニミド(1.0g、5.7mmol)およびベンゾイルペルオキシド(145mg、0.6mmol)を添加した。反応物は84℃に加熱した。2.5時間後、反応物を25℃に冷やした。固体はろ過により反応物から除去し、ろ液は濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc=9/1)により精製し、適当に純粋な物質の黄色固体、3.9gを得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
ステップ4：エチル6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0675］ 1mL DME中の2-プロピルイミダゾール(76mg、0.69mmol)は、アルゴン下、0℃で混合物NaH(32mg、0.81mol、鉱物油中60%分散物)に添加した。20分間後、2mL DME中の実施例157、ステップ3の生成物(250mg、0.62mol)の溶液を0℃で添加した。反応物は25℃に温めた。1.5時間後、反応物はセライト（１”）パッドでろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡茶色オイル,0.21g(80%)を得た。
ステップ5：6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0676］ 実施例157、ステップ4の生成物(0.21g、0.5mmol)は実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換した。粗生成物をH2O‐CH3CNグラジエント(条件：CH3CN‐H2O 30分間で10-50%)を使用したHPLC(カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.、C18、15μM)により精製することにより、不純物のない生成物を得た。灰色がかった白色固体の収量は66mg(30%)であった。
Figure 2006522091
実施例158
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
［0677］ 6-クロロ-7-［(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート塩酸塩は出発物質としてイミダゾールを使用し、実施例157に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例159
Figure 2006522091
6-クロロ-7-［(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート塩酸塩
［0678］ 6-クロロ-7-［(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート塩酸塩は出発物質として2-メチルイミダゾールを使用し、実施例157に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例160
Figure 2006522091
6-クロロ-7-［(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
［0679］ 6-クロロ-7-［(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩は出発物質として2-イソプロピルイミダゾールを使用し、実施例157に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例161
Figure 2006522091
7-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
［0680］ 7-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩はベンズイミダゾールから出発し、実施例157に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例162aおよび‐162b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
および
6-クロロ-5-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
ステップ１：5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒドおよび5-クロロ-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒドの製造
［0681］ 4-クロロ-3-メチルフェノール(10.0g、70.1mmol)は、実施例150、ステップ2の手順を使用してアルデヒドに変換した。不純物はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=9/1)により除去した。位置異性体アルデヒドの混合物は94:6の比で得て、淡黄色固体であることが見出され、8.8g(74%)単離された。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル6-クロロ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0682］ 実施例162、ステップ１の生成物(8.9g、52.2mmol)は、実施例150、ステップ3の手順を使用してクロメンに変換した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=8/2)により精製し、黄色固体として、クロメン混合物を9.9g(59%)得た。
ステップ3：エチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル5-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0683］ 実施例162、ステップ2の生成物(4.0g、12.5mmol)は、実施例157、ステップ3の手順を使用してブロミドに変換した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc=9/1)により精製し、黄色固体として生成物の混合物(3.9g、78%)を得た。
ステップ4：エチル6-クロロ-7-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル6-クロロ-5-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0684］ 実施例162、ステップ3の生成物(300mg、0.75mmol)は、実施例157、ステップ4の手順を使用して2-エチル-イミダゾールに変換した。生成物は淡茶色オイル(320mg、70%)であった。
ステップ5：6-クロロ-7-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩および6-クロロ-5-［(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩の製造
［0685］ 実施例162、ステップ4の生成物は、実施例150、ステップ4の手順に従ってそれらの酸に変換した。不純物のない生成物は、H2O-CH3CNグラジエント(条件：CH3CN- H2O 30分間で10-50%)を使用した逆相HPLC（カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.、C18、15μM）により粗生成物を精製することにより得た。生成物、162-1は淡黄色固体として100mg単離した。生成物、162-2は淡黄色固体として、15mg単離した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例163aおよび‐163b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
および
6-クロロ-5-［(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル］-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
ステップ１：6-クロロ-7-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩および6-クロロ-5-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩の製造
［0686］ 6-クロロ-7-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩および6-クロロ-5-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩は、アルキル化反応において4,5-ジクロロイミダゾールを使用して、実施例162に記載のものと同じ方法により合成した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例164
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１:エチル6-クロロ-7-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0687］ 1mL DMF中のフェノール(117mg、0.69mmol)の溶液は、アルゴン下、0℃で1ｍL DMF中のNaH(30mg、0.75mmol)の混合物に添加した。30分間後、実施例157、ステップ3に記載の2mL DMF中のエチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(250mg、0.62mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物は25℃に温めた。18時間後、反応物をセライトパッド(1”)でろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色固体230mgを得た。
ステップ2：6-クロロ-7-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0688］ 実施例164、ステップ１の生成物(0.22g、0.53mmol)は、実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換し、CH3CN-H2Oグラジエント(30分間で10-50%)を使用した逆相HPLC（カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.、C18、15μM）により精製し、淡黄色固体80mg(40%)を得た。
Figure 2006522091
実施例165
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(エトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-(エトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0689］ 1.5mL DMF中のピロール(55mg、0.75mmol)の溶液は、アルゴン下、0℃で1ｍL DMF中のNaH(38mg、0.83mmol)の混合物に添加した。混合物は0℃で10分間撹拌し、その後25℃に温めた。30分間後、実施例162、ステップ3のエチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(300mg、0.75mmol)の溶液を2.5mL DMFに溶解し、滴下して加えた。3時間後、反応物をセライトパッド(1”)でろ過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、茶色オイル350mg(100%)を得た。
ステップ2：6-クロロ-7-(エトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0690］ 実施例165aの生成物(350mg、0.75mmol)は実施例150dの手順に従って酸に変換し、CH3CN-H2Oグラジエント(30分間で10-50%)を使用した逆相HPLC（カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.、C18、15μM）により精製し、淡茶色固体60mgを得た。
Figure 2006522091
実施例166
Figure 2006522091
6-エチル-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：2-(4-エチル-2-メトキシフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの製造
［0691］ エチルグイアコール(10g、65mmol)は100mLのEtOAcに溶解し、これに8.9mLの3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(97.5mmol、8.2g)、続いて触媒量の4.0M溶液のHCl/ジオキサンを添加した。反応物は25℃で一晩撹拌した。翌日、溶液を水性1N NaOHで洗浄し、蒸発乾固させた。粗混合物はエーテルに再溶解し、水性1N NaOHと共に短時間撹拌し、停止して一晩放置した。２層を分け、有機層はH2Oおよびブラインで洗浄した。得られた溶液は乾燥(Na2 SO4)した。溶液をろ過し、蒸発乾固させ、9.9gの無色オイル(64%)を得た。この物質はそれ以上精製せずにそのまま使用した。
ステップ：5-エチル-3-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンズアルデヒドの製造
［0692］ 7.0mL ヘキサン中の実施例166、ステップ１の生成物(1.0g、4.2mmol)、および0.70mL のTMEDA(4.6mmol、543.2mg)の-78℃に冷やした溶液に、n-BuLi(2.9mmol、ヘキサン中1.6M)を添加した。添加後、反応物は25℃に温めた。5時間後、3mLヘキサン中のDMF(0.5mL)を添加した。反応はH2Oで停止し、得られた溶液はH2Oで洗浄した。有機抽出物はMgSO4で乾燥、ろ過し、留去して、1.1gの金色オイル(100%)を得て、それは１H NMRによると適切に純粋であり、それ以上精製せずにそのまま使用した。
ステップ3：5-エチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの製造
［0693］ 実施例166、ステップ2由来の標題生成物(1.1g、4.1mmol)は10mLのCH3OHに溶解し、この溶液に2N HCl 10mLを添加した。反応物は25℃で一晩撹拌した。反応物は25mLのEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3の水性溶液で洗浄した。有機抽出物はMgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で留去して、１H NMRの測定に基づいて非常に純粋である生成物、660mg(85%)を得て、それ以上精製せずにそのまま使用した。
ステップ4：エチル6-エチル-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0694］ 4.1mLの無水DMFに溶解した、実施例166、ステップ3由来の標題生成物(410mg、2.27mmol)に、無水K2CO3(658.8mg、4.76mmol)および粉末4Åモレキュラーシーブ80mgを添加し、続いてエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(450.0mg、0.40mL、2.68mmol)を添加した。反応物は2時間80-85℃に加熱した。別のエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(0.17mL)を添加し、得られた溶液を一晩加熱した。翌日反応物はEtOAc(200mL)およびH2O(200mL)で希釈した。層が識別できるまで、さらにEtOAcを添加した。有機抽出物は飽和NaHCO3の水溶液(50mL)、H2O(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で留去して、暗茶色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望する生成物450mg(38%)を得て、それを放置して結晶化させた。
ステップ5：6-エチル-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0695］ 実施例166、ステップ4のエステル(167.1mg、0.50mmol)は、実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換し、黄色固体の6-エチル-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸137mg(90%)を得た。
Figure 2006522091
実施例167aおよび‐167b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
および
6-クロロ-5-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびエチル6-クロロ-5-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0696］ 反応は、2-ヒドロキシピリジン(140.3mg、1.4mmol)および実施例157、ステップ3のブロミド(592.3mg、1.4mmol)を使用して、実施例157、ステップ4に記載のものと同じ方法で行った。粗生成物混合物はフラッシュクロマトグラフィー(10/90-50/50 トルエン-EtOAc)により精製し、黄色オイル209mg(35%)を得た。
ステップ2：6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および6-クロロ-5-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0697］ 実施例167、ステップ１のエステルは、実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換した。粗生成物は、H2O-CH3CNグラジエント(30分間で90/10-50/50)を使用した逆相HPLC（カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.、C18、15μM）により精製し、生成物167-1および-2を得た。
Figure 2006522091
実施例168aおよび-168b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
および
6-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および6-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0698］ 反応は、ピラゾール(76.0mg、1.11mmol)および実施例157、ステップ3のブロミド(592.3mg、1.4mmol)を使用して、実施例157、ステップ4に記載のものと同じ方法で行った。粗生成物のオイルはフラッシュクロマトグラフィー(90/10 トルエン-EtOAc)により精製し、所望する物質、144mg(33%)を得た。
ステップ2：6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および6-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0699］ 実施例168、ステップ１のエステル(106mg)は、実施例166、ステップ5の手順に従って酸に変換し、2種の生成物168-1および168-2を得た。
Figure 2006522091
実施例169
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-[(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0700］ エステルの形成は、97mgの5-クロロ-2-ピリジノール、20.7mgの水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物)および300mgの実施例157、ステップ3のブロミドから出発し、実施例157、ステップ4に概説した手順に従って行った。化合物は、25% EA/ヘキサン、続いて50%EA/ヘキサンで溶出するFlashMaster(登録商標)クロマトグラフィーで精製し、所望する化合物、128g(38%)を得た。
ステップ2：6-クロロ-7-[(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0701］ 実施例169、ステップ１のエステルは、実施例150の手順に従って酸に変換し、所望する酸、75mg(60%)を得た。
Figure 2006522091
実施例170
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-クロロ-7-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0702］ 実施例157cのブロミド(1.6g、4.0mmol)の粗生成物は9mLの無水DMSOに溶解し、この溶液に固体NaHCO3(383.4mg、4.5mmol)を添加した。反応物は100℃で1.5時間撹拌した。反応物の加熱を停止し、25℃で一晩放置した。翌日、反応物を300mL ブラインに注ぎ、3x200mLのEtOAcで洗浄した。有機抽出物はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して茶色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(97/3 トルエンーEtOAc)で精製した。所望する生成物を含むすべての画分を集め、黄色固体を得た。固体はヘキサンで洗浄し、所望する生成物382mgを得た。
ステップ2：エチル6-クロロ-7-[(ヒドロキシ(チエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0703］ 実施例170、ステップ１の標題生成物(100mg、0.31mmol)は1.0mLのEt2Oに溶解し、-30℃に冷却した。この溶液に0.31mLのチオフェン-2-イルマグネシウムブロミド溶液(THF中1.0M)を添加した。10分間後、反応混合物を氷上にピペットで移し、エーテルおよびH2SO4の希薄溶液で希釈した。有機抽出物は飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発乾固させ、黄色オイル112mgを得た。このオイルはそれ以上精製せずにそのまま使用した。
ステップ3：エチル6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［0704］ 実施例170、ステップ2の粗オイルは1mLのDCMに溶解した。この溶液にトリエチルシラン(41μL、0.26mmol)および20μLのTFAを添加し、25℃で撹拌した。24時間後、溶液を固体NaHCO3およびH2Oと共に激しく撹拌し、反応を停止した。5分後に撹拌を停止し、溶液を層に分けた。反応混合物はこの状態で１日放置し、後処理を行った。有機層はMgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下で留去し、橙色オイルを得た。その後粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適切に純粋な化合物を得た。
ステップ4. 6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0705］ 実施例170、ステップ3から得られたエステルは1実施例150、ステップ4の手順に従って酸に変換した。生成物(20mg)は主要な不純物を14%含み、それは7-メチル-6-クロロクロメンであることが確認され、それはH2O-CH3CNグラジエント(条件：30分間で90/10-50/50)を使用した逆相HPLC(カラム：Delta Pak 300x50mmI.D.C18、15μM)により除去し、純粋な生成物を得た。
Figure 2006522091
実施例171
Figure 2006522091
8-tert-ブチル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0706］ 8-tert-ブチル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩は出発物質として2-tert-ブチル-4-エチルフェノールを使用して、実施例155に記載のものと同じ手順により合成した。
Figure 2006522091
実施例172
Figure 2006522091
6,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0707］ 6,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は出発物質として5-エチル-2-ヒドロキシアセトフェノンを使用して、実施例150に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
実施例173
Figure 2006522091
7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸
［0708］ 標題化合物は5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オールから出発し、実施例100に記載の手順を使用して製造した。
Figure 2006522091
実施例174
Figure 2006522091
6-クロロ-7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸
［0709］ 実施例174の標題化合物は出発物質がエチル7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボキシレートであること以外は、実施例103、ステップ3および4に記載のものと同じ方法で製造した。
Figure 2006522091
実施例175
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩
［0710］ 6-クロロ-7-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩は2-フェニルイミダゾールを使用して、実施例157に記載の手順を使用して合成した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
［0711］ 同様な一般的な化学操作：アナリティカルLCMS逆相クロマトグラフィーは、C18カラム 2.1mmi.d.x30mmおよび4.5分間、流速1mL/分、0.1%TFA/水中5%アセトニトリル〜0.1%TFA/水中95%アセトニトリルの１次（線形）のグラジエントを使用して行った。溶離液組成は4.5分-5分まで0.1%TFA/水中95%アセトニトリルに保った。LCMSは、ダイオードアレイ検出器、マススペクトル検出器(MSD)および蒸発光散乱検出器を備えた。フロースプリッターは、マススペクトル検出器(MSD)およびESLに流れるようにUVダイオードアレイ検出器の後に接続した。マススペクトルはエレクトロスプレイ正モードでAgilent MSDを使用して得た。プレパラティブ逆相クロマトグラフィーは、C18カラム 41.4mmi.d.、長さ50 mm、100mmまたは300mmを使用して行った。
［0712］ 同様な合成法により製造した化合物は適切な表に記録し、純度測定、分子量確認、アナリティカルHPLC保持時間(LC、分)および生成物の重量測定により性状を解析した。HPLC保持時間はアナリティカルLCMS逆相分析を使用して測定し、所望する分子イオンを有する化合物に対して得られた時間を提示する。保持時間はUVクロマトグラムにおいて観察された時間に基づく。表に挙げた分子イオンは、特記しない限り、基線(100%)ピークである。パラレル合成により製造した化合物の純度は、所望する分子イオンのピークの検出、および254nmにおけるUVまたはELSのいずれかにより検出された対応するピークの積分により決定した。純度はパーセントで表し、クロマトグラムのすべてのピークの総面積で割った、所望するピークの面積の比である。パーセント収率は、適切な精製後の最終生成物の重量測定に基づく。
6および8-位置換を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522091
（中間体および実施例201-261の製造）
エチル6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１：2-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒドの製造。
［0713］ 無水アセトニトリル455mL中の20g(91mmol)の4-ヨードフェノールおよび25.1g(264mmol)の無水塩化マグネシウムの混合物に、トリエチルアミンおよびパラホルムアルデヒドを添加した。混合物は4時間加熱還流し、室温に戻し、500mLの5%HClで処理した。溶液はEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物はブライン(3x)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液は留去してオイルを得て、それをEtOAc/ヘキサン(2:8)のシリカクロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を濃縮して黄色固体15g(66%)を得て、それをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ2：エチル6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0714］ 60℃の20mL乾燥DMF中の6.0g(24mmol)の2-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒドおよび5mL(33.3mmol)のエチル4,4,4-トリフルオロクロトネートの溶液に、炭酸カリウムを一度に添加した。混合物は60℃で一晩撹拌した。室温に戻した後、固体をろ過し、EtOAcで洗浄した。合わせたろ液は300mLのEtOAc添加により希釈し、ブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去してオイルを得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製した。所望する画分を濃縮して明黄色固体4.7g(49%)を得た。
Figure 2006522091
エチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１：3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒドの製造。
［0715］ 320mL酢酸中の5-ヨードサリチルアルデヒド24g(96.8mmole)に、過剰なガス状塩素を添加した。約10gのCl2添加後、白色固体が溶液中に出現した。混合物は70℃に加熱し、3時間撹拌した。加熱した溶液は均質であり、室温に冷却後、そのまま放置した。混合物は1200mLの水に添加し、1時間撹拌した。得られた固体はろ過により集め、水で洗浄してろ過し、空気乾燥して黄色固体27.3gを得た。固体は熱メタノール250mLに物質を溶解し、そして80mLのH2Oを添加することにより再結晶化した。一晩放置後、結晶性固体を集め、空気乾燥して黄色固体20.3g(74.2%)を得た。生成物は少量(１H NMRによると約9%)の不純物を含んだが、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2006522091
ステップ2：エチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0716］ 16mLDMF中の18g(63.7mmole)の3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒドに、14.3mL(16.1g、95.6mmole)のエチルトリフルオロクロトネートおよび9.69g(70mmole)のK2CO3を添加した。混合物は2時間、100℃に加熱した。混合物を冷却し、300mLのH2Oで処理し、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機抽出物は水で洗浄し、シリカプラグ(4.5x6cm)によりろ過した。シリカはメチレンクロリドで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して黄色固体10.39gを得た。ヘキサン中で再結晶化して、結晶性、黄色固体6.64g(24.1%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
エチル6-ブロモ-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0717］ エチル6-ブロモ-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、ステップ2のエチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造に類似の方法で5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した。
実施例201
Figure 2006522091
8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0718］ 180mg(0.42mmole)のエチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、100mgsのLiOH-H2Oおよび5mLのTHF/MeOH/H2O溶媒混合物を添加した。混合物は30分間加熱還流し、室温に戻した。一晩放置後、混合物を真空下で濃縮し、20mL HClで処理し、撹拌した。混合物はEt2Oで3回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、真空下で濃縮し、灰色がかった白色固体150mgs(88.3%)を得た：
Figure 2006522091
6-アリール-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例202
Figure 2006522091
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0719］ 10mLジメチルアセチルアミド中のエチル6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート0.3g(0.75mmole)の溶液に、窒素雰囲気下で87mg(0.0075mmol)のテトラキストリフェニルホスフィン、0.29g(1.13mmol)の3,5-ジトリフルオロメチルフェニルボロン酸、および1.0mLの2.0M水性炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物に2分間、窒素ガスを泡立て、その後一晩95℃に加熱した。室温に戻した後、50mLの4:1 EtOAc/MeOH混合物を添加した。得られた混合物に50mLのブラインを添加した。生成物は酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣はシリカゲルカラムで、EtOAc/ヘキサン(1:9)により精製し、明灰色固体0.20g(56%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ２：6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0720］ 5mLテトラヒドロフラン中のエチル6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート150mg(0.31mmole)の溶液に、5mL水中の51mg(1.24mmol)の水酸化リチウム(LiOH.2H2O)溶液を添加した。得られた混合物は1時間加熱還流した。室温に戻した後、揮発性物質を除去した。残渣は水で希釈し、０℃で希塩酸によりpH=1.5に酸性化した。その後生成物をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液の留去後、明黄色固体0.13g(92%)を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-アリール-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
実施例203
Figure 2006522091
6-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル6-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0721］ すべての反応は、コンデンサー、不活性雰囲気、および24容器のためのスペースを備えたアルミニウムリアクターブロック（Prep Reactor、J-Kem,St.Louis,MO）において行われた。3mLの無水ジメチルアセタミド中のエチル6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート0.20g(0.5mmol)の溶液は、隔壁スクリュー栓を備えた50mLのガラス遠心管中で製造した。溶液は混合物に窒素を10分間泡立てることにより脱ガスした。溶液は0.11mL(0.75mmol)の4-メトキシベンゼンボロン酸、58mg(0.1当量、0.05mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム(0)および2.0mLの脱ガスした2M 水性Na2CO3(4.0当量、2.0mmol)で処理した。溶液に窒素を流し、栓をし、コンデンサーを備え、窒素雰囲気を保ったアルミニウムリアクターブロック中で16時間、95℃に加熱した。室温に冷却後、ブラインを添加し、混合物は酢酸エチルで4回抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して窒素流下で乾燥した。生成物はそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ2：6-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0722］ ステップ１の生成物は5mLのエタノールおよび1mLのTHFの混合物中に溶解した。6mL水中の水酸化リチウム一水和物165mgの溶液を作製し、エステルの溶液に添加した。容器に栓をし、80℃に1時間加熱した。室温に冷却後、混合物は窒素流を使用して濃縮した。塩基性溶液は3N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。試料は逆相クロマトグラフィー系で精製し、黄色固体63.2mg(36%)を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-アリール-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0723］ 表２の以下の実施例は、パラレル合成装置および出発物質としてエチル6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートまたはエチル8-クロロ-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのいずれかを使用し、先に6-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸に対して記載したように製造した。
［0724］
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験の項を参照されたい。LCは分で表した、クロマトグラフィー保持時間を示す。％純度はUVにより、254nmにおいて測定した。
実施例232
Figure 2006522091
8-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0725］ パラレル合成から得られた試料は逆相クロマトグラフィー系により精製し、150.6mg(75%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-アルキル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例247
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル8-クロロ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0726］ 3mL無水DMF中のエチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート500mg(1.16mmol)の溶液に、0.481g(3.48mmol、3.0当量)の炭酸カリウム、0.134g(0.116mmol、0.1当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム(0)および1.74mL (1.74mmol、1.5当量)THF中の1Mトリエチルボランを添加した。容器は窒素雰囲気下で5時間、110℃に加熱した。室温に冷却後、混合物は水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で4回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して真空下で濃縮した。生成物はそれ以上精製せずに次のステップに進めた。
ステップ2：8-クロロ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0727］ ステップ１から得られたエステルは5mLのエタノールおよび1mLのTHF中に溶解した。6mL水中の水酸化リチウム一水和物165mgの溶液を作製し、エステル溶液に添加した。容器に栓をし、1時間80℃に加熱した。室温に冷却後、エタノールおよびテトラヒドロフランは窒素流を使用して除去した。塩基性溶液は3N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を除去した。試料は逆相クロマトグラフィー系で精製し、明茶色固体153mg(70%)を得た：
Figure 2006522091
実施例248
Figure 2006522091
6-ブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0728］ 8-クロロ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸に対して記載された方法を使用して、茶色固体(10.2mg、12%)を得た：
Figure 2006522091
実施例249
Figure 2006522091
6-ブチル-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0729］ 8-クロロ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸に対して記載された方法を使用して、茶褐色固体(232.9mg、50%)を得た：
Figure 2006522091
6-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例250
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１：エチル8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0730］ 0.86g(2.0mmol)のエチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート溶液に、46mg(0.040mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム(0)、6mLs脱ガストルエンおよび0.64mL(0.69g、2.2mmole)のトリブチル(エチニル)スズを添加した。撹拌混合物は3時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物は20%水性アンモニウムフルオリドで洗浄し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物はシリカを通してろ過し、シリカはジエチルエーテルで洗浄し、有機画分は真空下で濃縮した。クロマトグラフィーで精製(70gシリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)し、固体を得て、それをヘキサンで粉砕し、0.50g(75.6%)の結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2：8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0731］ 450mg(1.36mmole)のエチル8-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート溶液に9mLのTHF/MeOH(7:2)の溶媒混合物、続いて1mL H2O中の172mgsのLiOH-H2Oを添加した。混合物は室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、10mLの水で処理し、濃HCl(約0.4mL)で酸性化した。生成物はジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物は乾燥し、濃縮して、0.32gの粗黄色固体を得た。クロマトグラフィー(C18、Gilson 10x4cm、それぞれ50mgsを7回インジェクション)により0.18g(43.7%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による8-クロロ-6-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0732］ 表3の実施例は、パラレル合成装置を使用し、エチル8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに対して先に記載したように製造し、それぞれの反応は1.0mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。%純度はELSにより測定した。2EおよびZ異性体の1:1混合物(H NMRおよびLCMSにより測定)は合わせて収率3.1%を得た。
6-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
Figure 2006522091
実施例257
Figure 2006522091
6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0733］ 窒素雰囲気下の、0.4g(1.0mmol)エチル6-ブロモ-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、45mg(0.2mmol)酢酸パラジウム、122mg(0.4mmol)トリ-o-トリルホスフィン、451mg(5.5mmol)酢酸ナトリウムの混合物に6mL無水ジメチルホルムアミドを添加し、続いて107mg(1.5mmol)アクリルアミドを添加した。得られた混合物は110℃で85時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応物に50mLの酢酸エチルを添加した。得られた有機溶液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣は逆相クロマトグラフィーにより精製し、0.23gの灰色がかった白色固体を得て、それを次のステップに進めた。
ステップ2. 6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0734］ ステップ１の生成物は3mLTHFに溶解し、3mL水中の0.13g(2.55mmol)水酸化リチウム水和物の溶液に溶解した。混合物は3mLエタノールで処理し、２時間80℃に加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を0℃で希塩酸によりpH=1.0に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機画分を濃縮し、0.169g(48.6%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例258
Figure 2006522091
8-クロロ-6-[(1E)-オクト-1-エニル] -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 8-クロロ-6-[(1E)-オクト-1-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0735］ この実施例は6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための方法を使用して製造した。黄色固体、55mg、収率=14.1%、純度=100%。
Figure 2006522091
実施例259
Figure 2006522091
8-クロロ-6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
8-クロロ-6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0736］ この実施例は6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための方法を使用して製造した。黄色固体、140mg、収率=34.1%、純度=100%、
Figure 2006522091
実施例260
Figure 2006522091
8-クロロ-6-[(E)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
8-クロロ-6-[(E)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0737］ この実施例は6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための方法を使用して製造した。白色固体、130mg、収率=35%、純度=94%。
Figure 2006522091
実施例261
Figure 2006522091
8-クロロ-6-(3-オキソ-ブタニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
8-クロロ-6-(3-オキソ-ブタニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0738］ この実施例は6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための方法を使用して製造した。灰色がかった白色固体、130mg、収率=37.3%、純度=95%。
［0739］
Figure 2006522091
6および8-置換を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522091
（中間体および実施例262-356の製造）
Sonagashiraカップリングによる6-クロロ-8-アルキル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例262
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0740］ 0.150g(0.347mmol)のエチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、20mg(0.017mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、6.6mg(0.035mmole)ヨウ化第１銅、3mL脱ガストルエン、0.15mL(1.041mmol)脱ガスTEA、および0.066mL (0.521mmole)4-エチニルトルエンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルはシリカを通してろ過した。シリカはヘキサン、酢酸エチル、およびジクロロメタンで洗浄し、不純物のない画分を合わせ、0.114gの結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0741］ 0.114g(0.271mmole)エチル6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに1.5mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて22mg(0.524mmole)のLiOH-H2Oを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、2mLの水で処理し、0.5N HClで酸性化した。生成物は溶液から沈殿し、水で3回洗浄した。得られた固体は乾燥し、0.103g(76% 2-ステップ収率)の粗緑色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-クロロ-8-アルキニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0742］ 以下の表4の実施例は、パラレル合成装置を使用して6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載のように製造し、必要に応じてろ過、抽出、または逆相クロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分枝イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2エレクトロスプレイポジティブモード、M+1イオン。3エレクトロスプレイポジティブモード、M+H+H2Oイオン。4０分の0.1%TFA/水中の40%アセトニトリル〜4.5分の95%アセトニトリルまでの１次（線形）のグラジエントにより測定したHPLC保持時間。5エレクトロスプレイポジティブモード、M+NH4イオン。UV、254nmにおける100%の純度。7エレクトロスプレイポジティブモード、M-NH3イオン。
実施例290
Figure 2006522091
6-クロロ-8-プロプ-1-イニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル-6-クロロ-8-プロプ-1-イニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0743］ 0.50g(1.160mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、67mg(0.058mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、22mg(0.116mmole)ヨウ化第１銅、10mL脱ガストルエン、0.484mL(3.48mmol)脱ガスTEAの混合物は-78℃に冷却し、過剰なガス状プロピンで処理した。混合物は-78℃で30分間撹拌し、室温に戻した。混合物はその後一晩撹拌した。反応混合物は濃縮し、得られたオイルはシリカを通してろ過した。シリカはヘキサンおよびジクロロメタンで洗浄し、不純物のない画分を合わせ、0.320g(80%)の結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-プロプ-1-イニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0744］ 0.320g(1.01mmole)エチル6-クロロ-8-プロプ-1-イニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに5mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて64mg(1.52mmole)LiOH-H2Oを添加した。混合物は60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で処理し、0.5N HClで酸性化した。生成物を溶液から沈殿させ、水で3回洗浄した。得られた固体は乾燥し、0.050g(16%)の茶色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例285
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0745］ 0.350g(0.809mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、47mg(0.040mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、15mg(0.081mmole)ヨウ化第１銅、5mL脱ガストルエン、0.338mL(2.43mmol)脱ガスTEA、および0.139mL(1.21mmole)1-エチニル-4-フルオロベンゼンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0746］ 0.344g(0.809mmole)エチル6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに5mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて51mg(1.21mmole)LiOH-H2Oを添加した。混合物は60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で処理し、0.5N HClで酸性化した。粗物質は逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶性固体0.138g(43% 2-ステップ収率)を得た：
Figure 2006522091
実施例291
Figure 2006522091
8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0747］ 1.00g(2.31mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、134mg(0.116mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、44mg(0.231mmole)ヨウ化第１銅、20mL脱ガストルエンおよび0.965mL(6.94mmol)脱ガスTEAの混合物は-78℃に冷却し、過剰な濃縮ガス状1-ブチンで処理した。混合物は-78℃で30分間撹拌し、室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーにより精製し、0.768g(93%)の結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0748］ 0768g(2.14mmole)のエチル8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに11mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて135mg(3.22mmole)のLiOH-H2Oを添加した。混合物は60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で処理し、0.5N HClで酸性化した。粗固体は逆相クロマトグラフィーにより精製し、0.575g(81%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例292
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0749］ 0.502g(1.161mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、67mg(0.060mmole)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、22mg(0.116mmole)ヨウ化第１銅、10mL脱ガストルエン、0.484mL(3.48mmol)脱ガスTEA、および0.199mL(1.74mmole)2-フルオロフェニルアセチレンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.440g(89%)の結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0750］ 0.387g(0.911mmole)エチル6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに5.0mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて57mg(1.371mmole)LiOH-H2Oを添加した。混合物は60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で処理し、0.5N HClで酸性化した。粗物質は逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶性固体0.289g(80%)を得た：
Figure 2006522091
実施例293
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0751］ 0.502g(1.161mmol)のエチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、67mg(0.060mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、22mg(0.161mmole)ヨウ化第１銅、10mL脱ガストルエン、0.484mL(3.48mmol)脱ガスTEA、および0.199mL(1.74mmole)2-フルオロフェニルアセチレンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.440g(89%)の結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0752］ 0.440g(1.036mmole)エチル6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに5.2mLのTHF/EtOH/H2O(7:2:1)の溶媒混合物、続いて65mg(1.55mmole)LiOH-H2Oを添加した。混合物は60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で処理し、0.5N HClで酸性化した。粗物質は逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶性固体0.387g(94％)を得た：
Figure 2006522091
実施例294
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-8-(フェニルエチニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
［0753］ 2.000g(4.624mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、267mg(0.231mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、88mg(0.462mmole)ヨウ化第１銅、40mL脱ガストルエン、1.930mL(13.87mmol)脱ガスTEA、および0.762mL(6.94mmole)のフェニルアセチレンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、1.648g(88%)の黄色結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
実施例295
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-8-[(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
［0754］ 2.000g(4.624mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、267mg(0.231mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、88mg(0.462mmole)ヨウ化第１銅、40mL脱ガストルエン、1.930mL(13.87mmol)脱ガスTEA、および0.880mL(6.94mmole)4-エチニルトルエンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、1.193g(61%)の黄色結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
実施例296
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
［0755］ 2.000g(4.624mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、267mg(0.231mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、88mg(0.462mmole)ヨウ化第１銅、40mL脱ガストルエン、1.930mL(13.87mmol)脱ガスTEA、および0.833g(6.94mmole)1-エチニル-4-フルオロベンゼンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、1.804g(92%)の茶褐色結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
実施例297
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-8-(3-メチルブト-1-イニル-)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート
［0756］ 2.000g(4.624mmol)エチル6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、267mg(0.231mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、88mg(0.462mmole)ヨウ化第１銅、40mL脱ガストルエン、1.930mL(13.87mmol)脱ガスTEA、および0.473g(6.94mmole)メチル-1-ブチンを添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物は濃縮し、得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、1.573g(91%)の黄色結晶性固体を得た。
Figure 2006522091
Wangレジン6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
Figure 2006522091
［0757］ 1mL無水ジメチルアセタミド中の53g(63.6mmol)ブロモ-Wangレジン(4-(ブロモメチル)フェノキシメチルポリスチレン、NovaBiochem cat#01-64-0186、1.20m当量/g)のスラリー53g(63.6mmole)に、31.1g(95.5mmole)炭酸セシウムおよび38.62g(95.5mmole)6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸を添加した。スラリーは室温で一晩撹拌した。混合物はろ過し、レジンはそれぞれDMF、MeOHおよびCH2Cl2で3回洗浄した。集めたレジンはろ過し、空気乾燥して黄色‐白色レジン73.75gを得た。レジン充填は、1.00mLのCDCl3/TFA(1:1)中ヘキサメチルジシロキサン5.85M溶液によるレジン73.4mgの処理により、direct cleavageNMRで確かめた。1時間後、ろ液を集め、レジンを最少量のCDCl3で3回洗浄した。合わせたろ液はNMRにより分析し、レジン充填および分析を提供した：direct cleavage1H NMR充填=1.071meq/g；
Figure 2006522091
Suzukiカップリングによる6-クロロ-8-アリール-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例298
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0758］ 6-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。0.400g(0.428mmol) Wangレジン6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、50mg(0.043mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.180g(1.285mmol)4-フルオロフェニルボロン酸、0.857mL K2CO3(2M溶液、脱ガス)、および4mL脱ガスDMFを添加した。反応混合物は18時間100℃に撹拌した。反応混合物を移し、以下のように洗浄した：DMF(x5)、H2O(x5)、MeOH(x5)、およびCH2Cl2(x5)。レジンは2mL(TFA: CH2Cl2、1:1)で30分間処理した。ろ液を集め、処理を繰り返した。レジンはCH2Cl2(x2)で洗浄し、すべてのろ液を合わせ、濃縮した。得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.055g(34%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-クロロ-8-アリール-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0759］ 以下の表5の実施例は、パラレル合成装置を使用して6-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載したように製造し、必要に応じて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは０分の0.1%TFA/水中の40%アセトニトリル〜4.5分の95%アセトニトリルまでの１次（線形）のグラジエントにより測定したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRＭＳはエレクトロスプレイネガティブモードにおける、高分解能質量分析による観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2 LCは０分の0.1%TFA/水中の5%アセトニトリル〜4.5分の95%アセトニトリルまでの１次（線形）のグラジエントにより測定したクロマトグラフィー保持時間を示す。、3エレクトロスプレイポジティブモード、M+1イオン。4エレクトロスプレイポジティブモード、M+NH4イオン。
実施例319
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0760］ 6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.039g(22%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
実施例323
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0761］ 6-クロロ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.066g(39%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
実施例335
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0762］ 6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法(0.536mmolスケール)により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.079g(38%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
実施例334
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0763］ 6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法(0.536mmoleスケール)により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.087g(42%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
実施例346
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0764］ 6-クロロ-8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法(0.536mmoleスケール)により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.085g(39%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
実施例356
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0765］ 6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。パラレル合成法(0.536mmoleスケール)により得られた試料は逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.124g(58%)の黄色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
6および7-位の置換基を有する化合物ライブラリーのパラレル合成
Figure 2006522091
（中間体の製造および実施例370-483の合成）
エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ 5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
［0766］ 4-クロロ-3-フルオロフェノール(25g、171mmole)にメタンスルホン酸(130mL)を添加し、混合物は室温で撹拌した。氷‐水浴を使用して、撹拌混合物の温度を10℃にした。メテナミン(47.8g、341mmole)を3gmスクープで数回に分けて添加し、固体を溶解し、温度を40℃以下に保った。添加は90分後に完了した。警告：添加をあまりに速く行うと、溶液は酸と発熱して反応し、分解する。混合物は100℃に加熱した。70℃で反応混合物の色の変化が認められ、固体が形成された。一旦100℃の温度に到達すれば、加熱マニフォールドは除去し、混合物は室温に戻した。反応混合物は1Lの氷水に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物はシリカプラグ(4.5x9cm)を通してろ過し、別のCH2Cl2で洗浄し、濃縮して粗黄色固体を得た。クーゲルロール蒸留(100mtorr、60℃)により18.06g(60.6%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0767］ 25mL DMF中のステップ１のアルデヒド(17.46g、100mmole)に、K2CO3(15.2g、110mmole)を添加した。混合物は撹拌し、70℃に加熱し、エチルトリフルオロクロトネート(22.4mL、150mmole)で処理した。2時間後、混合物を95℃に加熱した。全部で4時間後、別のエチルクロトネート16mLを添加し、混合物を95℃で4時間、さらに室温で12時間撹拌した。反応はLCMSにより完了した。この混合物は1N HCl300mLで処理しCH2Cl2で4回抽出した。合わせた抽出物はシリカプラグ(4.5x9cm)を通してろ過し、シリカプラグは別のCH2Cl2で洗浄した。抽出物は濃縮し、粗固体は冷メタノールで粉砕し、固体を集め、空気乾燥して、茶褐色固体19.1gを得た。母液は濃縮し、CH2Cl2に溶解し、上記と同じ方法で新しいシリカプラグを通してろ過して、第2の固体生成物4.1gを得た。母液はH2Oで希釈し、固体を集めて、第3の固体生成物3.16gを得た。総収量は26.36g(81.2%)であった。第１および第2クロップは1H NMRに基づき＞95%であった。第3クロップは＞90%であった：
Figure 2006522091
6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例370
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-カルボキシレートの製造
［0768］ 2.5mL DMF中の325mg(1.0mmol)エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-カルボキシレートに172mg(1.1mmole)の2-クロロ-4,5-ジメチルフェノールおよび193.5mg(1.4mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓付きバイアル中で製造し、シェーカーの付いたアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウムブロックは6時間110℃に加熱した。バイアルを冷やした後、混合物を10mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層は除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカを通してろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップで使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0769］ 適切なバイアル中のステップ１の濃縮生成物400mg(mmole)の水酸化リチウム一水和物、1mLの水、2mLのメタノール、および7mLのTHFを添加した。バイアルはアルミニウム加熱ブロック中で栓をし、ブロックは30分間100℃に加熱した。バイアルを室温に冷やした後、混合物を5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層は除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下で溶媒を留去して濃縮し、続いて真空下で濃縮し、150mg(34.6%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0770］ 以下の表6の実施例は、パラレル合成装置を使用して6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載したように製造し、それぞれの反応は1.0または0.5mmoleスケールで行った。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。%純度はUVにより、254nmにおいて測定した。2記載のイオンは、Cl3クラスターのM+1である；(M+1、100；M+3、97)。3記載のイオンは、ClBrクラスターのM+1である；(M+1、77；M+3、100)。4記載のイオンは、ClBr2クラスターのM+1である；(M+1、44；M+3、100)。5429(M+1、65)、397(100)。6記載のイオンは、Cl2BrクラスターのM+1である；(M+1、61；M+3、100)。7383(M-OCH3、100)、詳細な性状はES-、1H NMRおよびHRMSにより得た(以下を参照されたい)。8383(M-OH、100)、詳細な性状はES-、1H NMRおよびHRMSにより得た(以下を参照されたい)。
実施例395
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0771］ パラレル合成法(表2)により得られた試料は濃縮し、141.8mg(68.3%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例432
Figure 2006522091
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0772］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、11.7mg(4.8%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例443
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0773］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、56.8mg(28.5%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例444
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0774］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、72.7mg(36.1%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例454
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0775］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、63.2mg(31.7%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例467
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(4-(メトキシメチル)フェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0776］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、86.3mg(41.7%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例468
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(4-(ヒドロキシ)フェノキシ)]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0777］ パラレル合成法により得られた試料(表2)は濃縮し、59.2mg(29.6%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例469
Figure 2006522091
7-[(4-(2-カルボキシエチル)フェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0778］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート由来の2ステップパラレル合成経路を使用して、2成分の混合物を得た。2種の生成物は逆相クロマトグラフィー(C18、4cmi.d.x10cm、5%-95%グラジエントCH3CN/H2O/0.1%TFA)により分けた。保持時間の短い成分（アナリティカルLCMS保持時間=3.40分、ELS純度＞99%）は真空下で濃縮し、61.6mg(27.6%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例470
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0779］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよびメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート由来の2ステップパラレル合成経路を使用して、2成分の混合物を得た。2種の生成物は逆相クロマトグラフィー(C18、4cmi.d.x10cm、5%-95%グラジエントCH3CN/H2O/0.1% TFA)により分けた。保持時間の長い成分（アナリティカルLCMS保持時間=3.83分、ELS純度＞99%）は真空下で濃縮し、66.0mg(29.0%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例471
Figure 2006522091
5,6-ジロロ-7-(3-クロロ-4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0780］ 3mL氷酢酸中の135mg(0.32mmole)6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸に過剰な(約1g)のガス状塩素を添加した。一晩撹拌後、混合物は20mLの水に添加した。反応混合物はw/Et2Oで3回抽出し、乾燥して濃縮した。プレパラティブ逆相クロマトグラフィーにより、38mg(24%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［0781］ 1.5g(4.61mmol)のエチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、1.04g(6.44mmol)2-クロロ-4-ブロモフェノール、および0.89g(8.76mmol)炭酸カリウムの混合物に、10mL無水DMFを添加した。得られた混合物は5時間110℃に加熱した。室温に戻した後、反応物は150mLの酢酸エチルで処理した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウムで3回、およびブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルカラムにより精製し、1.8g(76.3%)の明黄色固体を得た。
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［0782］ エチル6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのための一般手順に従って、所望する化合物を収率79%、黄色固体として得た。
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-7-(2-メチル-4-ヨードフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［0783］ エチル6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのための一般手順に従って、所望する化合物を収率56%、黄色固体として得た。
Figure 2006522091
エチル6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［0784］ エチル6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのための一般手順に従って、所望する化合物を収率56%、明黄色固体として得た。
Figure 2006522091
パラジウムカップリング反応による6-クロロ-7-(置換)フェニルオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例472
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0785］ 0.3g(0.59mmol)エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ブロモフェノキシ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、0.32g(2.3mmol)炭酸カリウム、68mg(0.059mmol)テトラキストリフェニル‐ホスフィンパラジウム(0)、および2.5mL無水DMFの混合物に、窒素下で0.83mL(0.83mmol、THF中1.0M)のトリエチルボランを添加した。混合物は110℃に加熱し、5時間振とうした。LC-MSは反応が完了したことを示した。室温に戻した後、反応物に50mLの酢酸エチルを添加した。得られた有機層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をシリカゲルカラム、1:9 EtOAc/ヘキサンにより精製し、0.23g(84.7%)の明黄色固体を得た。生成物は直接次のステップで使用した。：
ステップ2. 6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0786］ 単離した明黄色固体(230mg、0.5mmol)は3mLのテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液に3mL水中の104mg(2.5mmol)水酸化リチウム(LiOH.2H2O)を添加し、続いて3mLのエタノールを添加した。得られた溶液は80℃に1時間加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、水性残渣を水で希釈し、その後0℃で希塩酸によりpH=1に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を逆相HPLCにより精製し、90mg(41%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による6-クロロ-7-(置換)フェニルオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0787］ 以下の表7の実施例は、パラレル合成装置を使用して6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載したように製造した。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。%純度はUV検出により、254nmで測定した。
実施例474
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0788］ 生成物は6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般パラレル合成法を使用して製造した。試料はGilson逆相クロマトグラフィー系により精製し、18.7mg(28%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例477
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0789］ 生成物は6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般パラレル合成法を使用して製造した。逆相クロマトグラフィー系により精製し、67.5mg(49%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Stille反応による6-クロロ-7-(置換)フェニルオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例478
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0790］ 3.5mL無水トルエン中の0.28g(0.52mmol)エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ヨードフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよび12mg(0.0104mmol)テトラキストリフェニルホスフィン‐パラジウムの溶液に、168uLのトリブチル(エチニル)スズを添加した。得られた混合物は110℃に加熱し、3時間振とうした。LC-MSは反応が完了したことを示した。室温に戻した後、反応は20%の水性アンモニウムフルオリドで停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルカラムにより精製した。生成物は次のステップに進めた。：
ステップ2. 6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0791］ ステップ１の生成物(230mg、0.53mmol)は3mLテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液に3mL水中の水酸化リチウム(111mg、2.6mmol)を添加し、続いて3mLのエタノールを添加した。得られた溶液は1時間80℃に加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。揮発性物質は除去した。残渣は水で希釈し、0℃で希塩酸によりpH=1に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、粗生成物は逆相HPLCにより精製した。生成物として70mg(28.8%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例479
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0792］ 6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般法を使用して、生成物は収率35.8%、明黄色固体として得た：
Figure 2006522091
実施例480
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0793］ 6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般法を使用して、生成物は明黄色固体、161.7mg(31%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例481
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0794］ 6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般法を使用して、生成物は明黄色固体、157.5mg(27%)を得た：
Figure 2006522091
実施例480
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0795］ 6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された一般法を使用して、生成物は明黄色固体、190.5mg(37%)を得た：
Figure 2006522091
実施例483
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0796］ 4mL無水ジメチルホルムアミド中の0.34g(0.63mmol)エチル6-クロロ-7-(2-メチル-4-ヨードフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよび68mg(0.76mmol)のシアン化銅(I)の溶液は130℃で一晩撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。室温に戻した後、反応物を酢酸エチル100mLに一度に注いだ。次に有機層を30%水性エチレンジアミン溶液で3回洗浄して銅を除去し、その後ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルカラムにより精製した。得られた化合物(0.14g、0.32mmol)は3mLテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液に3mL水中の水酸化リチウム(LiOH.2H2O)67.2mg(1.6mmol)を添加し、続いて3mLのエタノールを添加した。得られた溶液は１時間、50℃に加熱し、その後１時間室温に戻した。揮発性物質は除去した。残渣は水で希釈し、その後0℃で希塩酸によりpH=1に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を逆相HPLCにより精製した。生成物は70mg、純度=100%、収率=27%の白色固体として得た：
Figure 2006522091
6-置換-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
(中間体および実施例484-515の合成)
エチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［0797］ 60mLエタノール中の8g(26.5mmol)のエチル7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートにヨウ素2.8g(11.2mmol)を添加し、続いて25mL水中の過よう素酸9.0g(39.5mmol)を添加した。得られた溶液は5時間70℃に加熱した。室温に戻した後、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層は飽和水性硫酸ナトリウムおよび飽和ブラインで洗浄した。得られた溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を除去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、9.8g(70%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Suzukiカップリングによる7-メトキシ-6-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例484
Figure 2006522091
7-メトキシ-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-メトキシ-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0798］ 3mLの無水DMA中の0.20g(0.47mmol)のエチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液を製造し、窒素を10分間泡立てた。溶液を86mg(0.70mmol)フェニルボロン酸、54mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム(0)(0.1当量、0.0467mmol)および1.2mLの2M水性、脱ガスNa2CO3(4.8当量、2.24mmol)で処理した。溶液に窒素を流し、栓をし、16時間95℃に加熱した。室温に戻した後、ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して窒素流下で濃縮した。生成物は十分な純度を有し、直接次のステップで使用した。
ステップ2. 7-メトキシ-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0799］ ステップ１で得られたエステルは、試料を5mLのエタノールおよび1mLのテトラヒドロフランに溶解することにより酸に加水分解した。3mL水中の165mg水酸化リチウム溶液を作製し、有機溶液に添加した。容器に栓をし、80℃に1時間加熱した。室温に戻した後、溶液は窒素流を使用して濃縮した。塩基性溶液は3N HClによりpH=2になるまで酸性化し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を除去した。試料は逆相クロマトグラフィーにより精製し、107.8mg(66%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による7-メトキシ-6-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0800］ 以下の表8の実施例はパラレル合成装置を使用して7-メトキシ-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載されたように製造した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。%純度はUV検出により、254nmで測定した。
実施例508
Figure 2006522091
6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0801］ 50mL テトラヒドロフラン中の3.0g(7.0mmoll)のエチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に55mL水中の1.2g(28mmol)水酸化リチウム溶液を添加した。得られた溶液は1時間加熱還流した。揮発性物質は除去した。残渣は水で希釈した。得られた溶液は希塩酸により0℃でpH=1.5に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過して濃縮し、2.5g(81%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-置換-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例509
Figure 2006522091
6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ Wangレジンエチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0802］ 208mg(0.64mmol)の炭酸セシウムおよび516mg(1.28mmol)の6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物に、5mLのメタノールを添加した。30分間撹拌後、混合物は透明な明黄色溶液に変わり、しばらく泡立ちが観察された。溶液は濃縮し、残渣は3時間真空下で乾燥し、セシウム塩を得た。ブロモ‐Wangレジン(4-(ブロモメチル)フェノキシメチルポリスチレン、NovaBiochem cat#01-64-0186、1.20meq/g)はCH2Cl2および無水DMFで連続して洗浄し、ろ過し、2mL DMF中のセシウム塩溶液で処理した。得られたレジンスラリーは60℃に加熱し、2時間振とうした。室温に戻した後、過剰な試薬をドレインし、レジンをDMF/H2O(1:1)、DMF、DCMおよび無水DMFでそれぞれ3回洗浄した。レジンの負荷は、1H NMR（内部標準としてHMDS）により0.40mmol/gであると確認した。レジンは直接次のステップに使用した。
ステップ2. 6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0803］ ステップ１のレジンに、343mg(2.48mmol)炭酸カリウム、78mg(0.067mmol)テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム(0)、2mL無水DMF、および1.92mL(THF中1.0M、1.92mmol)トリエチルボランを添加した。混合物は110℃で15時間振とうした。室温に戻した後、3mLの水を添加した。リアクターを5分間振とうし、過剰な試薬および溶媒を排出した。レジンはDMF/水(1:1)で5回、DMFで5回、およびDCMで3回洗浄した。レジンは95%TFA/DCM(2x5mL)で45分間処理した。ろ液を集め、レジンをDCMで洗浄した。合わせたろ液はシリカクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン；3:7)により精製し、52mg(81%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例510
Figure 2006522091
6-メチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0804］ この化合物は6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造と同じ手順を使用して製造した。明黄色固体、48mg、収率=65%、純度=95%。
Figure 2006522091
Stilleカップリングによる7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-置換-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例511
Figure 2006522091
7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)- 6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0806］ 4.2mL無水トルエン中の0.3g(0.7mmol)6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートおよび16mg(0.0139mmol)テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム(0)の溶液に窒素雰囲気下で228uL(0.785mmol)トリブチル(ビニル)スズを添加した。得られた溶液は110℃に3時間加熱した。冷やした反応混合物に20mLの20%フッ化アンモニウムを添加した。15分間撹拌後、生成物は酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物は20%フッ化アンモニウムで2回洗浄し、ブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー、EtOAc/ヘキサン(1:9)で精製し、直接次のステップに使用した。
ステップ2. 7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0807］ ステップ１の単離した中間体(150mg、0.46mmol)は3mLのTHFに溶解した。得られた溶液に3mL水中の水酸化リチウム(2.3mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に3mLエタノールを添加した。得られた溶液は1時間80℃に加熱した。混合物は真空下で濃縮し、残渣は希水性塩酸によりpH=1.0に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液は真空下で濃縮し、最終生成物110mg(52%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例512
Figure 2006522091
6-エチニル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0808］ この実施例は7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法を使用して製造し、93mg(44.6%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例513
Figure 2006522091
6-アセチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0809］ この実施例は7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造と同じ手順を使用して製造し、40mg(62.9%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例514
Figure 2006522091
7-メトキシ-6-プロプ-1-イニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0810］ この実施例は7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造と同じ手順を使用して製造し、50mg(22.9%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例515
Figure 2006522091
7-メトキシ-6-(フェニルエチニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0811］ この実施例は7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造と同じ手順を使用して製造し、56mg(21.4%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-置換-7-置換されたオキシ-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
(中間体および実施例516-526の合成)
実施例516
Figure 2006522091
7-ヒドロキシ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸
［0812］ この実施例は6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載されたものと同じ手順を使用して製造した。エチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートから出発し、2.2g(81%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例517
Figure 2006522091
6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0813］ 83mL無水DMF中の13.2g(30.9mmol)エチル6-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート、3.6mg(3.1mmol)テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム(0)および12.8mg(93mmol)炭酸カリウムの混合物に43.3mL(THF中1.0M、43.3mmol)トリエチルボランを添加した。得られた溶液は110℃(油浴)に加熱し、7時間撹拌した。室温に戻した後、反応物に700mLの酢酸エチルを添加した。有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣はシリカクロマトグラフィー、酢酸エチル/ヘキサンで精製し、6.9g(68%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0814］ ドライアイス/アセトン浴中、-78℃で30mL無水DMF中の6.8g(20.6mmol)エチル6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に、206mL(DCM中1.0M、206mmol)の三臭化ほう素を滴下して加えた。添加終了後、ドライアイス/アセトン浴を除去した。反応物は室温で一晩撹拌した。反応物をドライアイス/アセトン浴中、-78℃に戻し、250mLのメタノールを滴下して処理した。反応物を室温に戻し、その後真空下で濃縮した。残渣はEtOAc/ヘキサン(2:8)のシリカクロマトグラフィーで精製した。集めた画分は濃縮し、直接ステップ3に使用した。
ステップ3. 6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0815］ ステップ2の生成物に80mLのエタノールを添加し、続いて80mL水中の3.5g(83mmol)水酸化リチウム水和物溶液を添加した。得られた溶液は3時間加熱還流した。混合物は濃縮し、50mLの水で処理し、得られた溶液は希塩酸によりpH=1.0に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣はさらにEtOAc中1%HOAc /ヘキサン(2:8)のシリカクロマトグラフィーで精製し、5.6g(94%)の緑‐黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Wangレジン6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
Figure 2006522091
［0816］ 市販の4-(ブロモメチル)フェノキシメチルポリスチレン(13g、NovaBiochem cat#01-64-0186、100-200メッシュ、1.20mmol/g)は無水DMF中で1.5時間膨潤させた。レジンを無水DMFで2回洗浄し、その後180mLの無水DMF、4g(13.9mmol)の6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボンおよび7.6g(23.1mmol)の炭酸セシウムで処理した。レジンはオーバーヘッドスターラーにより、2時間室温で撹拌した。スラリーをろ過し、レジンは4.0gの酸および7.6gの炭酸セシウムで再処理した。室温で18時間撹拌後、レジンをろ過し、50%DMF/H2O、DMF、MeOHおよびDCMでそれぞれ3回洗浄した。レジンの一部(約100mgs)を50%TFA/DCMで30分間処理して開裂した。レジンはDCMで2回洗浄し、集めたろ液は真空下で濃縮し、6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。
Figure 2006522091
7-アルコキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例518
Figure 2006522091
7-エトキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸
［0817］ DCM中の100mg(0.096mmol)Wangレジン6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのスラリーは固相反応ポリプロピレンチューブ中で製造し、2時間放置した。レジンはろ過し、無水THFで2回洗浄し、その後1mL THF、126mg(0.483mmol、5当量)PPh3、28uL(0.483mmol、5当量)エタノールおよび77uL(0.483mmol、5当量)DEADで処理した。レジンは室温で窒素下、一晩振とうした。28時間後、レジンをドレインし、THF、DMF、MeOHおよびDCMでそれぞれ4回洗浄した。レジン (約100mgs)は50%TFA/DCMで30分間処理して開裂した。レジンはDCMで3回洗浄し、集めたろ液はシリカを通してろ過し、ろ液は真空下で濃縮し、24.8mg(26%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法による7-アルコキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［0818］ 以下の表9の実施例はパラレル合成装置を使用して7-エトキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載されたように製造した。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。%純度はUV検出により、254nmで測定した。
実施例524
Figure 2006522091
6-エチル-7-(2-エチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0819］ 生成物は7-エトキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された方法に従って製造した。粗生成物は酢酸エチル中1%TFA /ヘキサン(2:8)のシリカクロマトグラフィーにより精製し、60mg(24.2%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例525
Figure 2006522091
6-エチル-7-[(4-メチルベンジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0820］ 生成物は7-エトキシ-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載された方法に従って得た。ろ液の濃縮により13mgの明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例526
Figure 2006522091
6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0821］ 5mL無水ジメチルホルムアミド中の0.3g(1.04mmol)6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液に、255mg(0.78mmol)の炭酸セシウムを一度に添加し、続いて103uL(1.7mmol)のエチルブロミドを加えた。反応物は室温で一晩撹拌した。反応物は100mLの酢酸エチルに添加した。有機層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサン(3:7)のシリカクロマトグラフィーで精製し、0.21g(67%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0822］ 3mL無水ジメチルホルムアミド中の172mg(0.54mmol)6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および320mg(1.95mmol)炭酸カリウムの混合物に、270uL(2.3mmol)の4-クロロ-2-メチルチオピリミジンを添加した。反応物は130℃で30分間加熱した。室温に戻した後、反応物を50mLのブラインに一度に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を1:9 EtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカクロマトグラフィーで精製し、102mg(43%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0823］ 1.5mLテトラヒドロフラン中のステップ2から単離した100mg(0.23mmol)の中間体溶液に、2.5mL水中の水酸化リチウム48mg(1.2mmol)を添加し、続いて2.5mLのエタノールを添加した。次に反応物を1時間加熱還流した。室温に戻した後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、その後0℃で希塩酸によりpH=1.0に酸性化した。生成物はエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、50mg(53%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
8-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例527
Figure 2006522091
8-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)- 2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドの製造。
［0824］ 30mLエタノール中の04.0g(26.3mmol)2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド溶液に、1.87g(7.4mmol)のヨードを添加し、続いて10mL水中の6g(26.3mmol)過よう素酸を添加した。得られた暗黄色溶液は1時間68℃に加熱した。室温に戻した後、反応物を300mLの酢酸エチルに添加した。得られた有機溶液は飽和水性硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、1.8g(49%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0825］ 1.5g(5.4mmol)2-ヒドロキシ-3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒド、3.1mL(20.6mmol)エチルトリフルオロメチルクロトネート、および4.2g(12.9mmol)炭酸セシウムの混合物に、8mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドを添加した。混合物は一晩90℃に加熱した。室温に戻した後、反応物に300mLの酢酸エチルを添加した。有機層をろ過し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2:8)のシリカクロマトグラフィーで精製し、0.3g(14%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0826］ 8mLテトラヒドロフラン中の0.4g(0.93mmol)のエチル8-ヨード-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート溶液に、15mL水中の155mg(3.7mmol)の水酸化リチウム水和物(LiOH-H2O)を添加した。得られた溶液は1時間加熱還流した。室温に戻した後、揮発性物質を除去し、残渣を0℃で希塩酸によりpH=1.5に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、0.30g(81%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の塩素化および誘導体化
実施例528-531
Figure 2006522091
実施例528
Figure 2006522091
5-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0827］ 5mL無水ジクロロメタン中の100mg(0.35mmol)6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物に、0.42mL(ジクロロメタン中1.0M、0.42mmol)のスルフリルクロリドの溶液を滴下して加えた。得られた溶液は室温で1時間撹拌した。試料を濃縮し、残渣を酢酸エチル:ヘキサン:酢酸のシリカゲルカラムで精製し、60mg(52%)の明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例529
Figure 2006522091
5,8-ジクロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0828］ 45mL無水ジクロロメタン中の1.5g(5.2mmol)の6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の懸濁液に、1.0Mのスルフリルクロリド(22.75mmol、4.4当量)を滴下して加えた。得られた懸濁液は室温で12時間撹拌した；反応物は透明な黄色溶液に変化した。試料を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル:ヘキサン:酢酸のシリカゲルカラムにかけ、0.12g(21.5%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例530
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0829］ 無水ジクロロメタン(30mL)中の1.0g(3.4mmol)6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物に、4.2ml(DCM中1.0M、22mmol)のスルフリルクロリドを滴下して加えた。得られた混合物は室温で24時間撹拌した。試料を濃縮し、残渣を30mLの酢酸に溶解し、続いて0.5gの粒状Znを添加した。混合物は室温で3時間撹拌し、ろ過し、ろ液を留去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、0.20g(18%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例531
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル8-クロロ-6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0830］ 3mL無水テトラヒドロフラン中の0.16g(0.5mmol)8-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸および49uL(2.4mmol)メタノールの溶液に、0.31g(1.2mmol)のトリフェニルホスフィンおよび474uL(1.2mmol)のジエチルアザジカルボキシレートを添加した。得られた黄色溶液は室温で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンのシリカゲルカラムにより精製し、162mg(92.4%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-クロロ-6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0830］ 5mLテトラヒドロフラン中の0.14g(0.4mmol)のメチル8-クロロ-6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート溶液に、8mL水中の82mg(1.95mmol)水酸化リチウム溶液を添加し、続いて3mLのエタノールを添加した。得られた溶液は2時間加熱還流した。混合物は真空下で濃縮した。残渣は水で希釈し、希塩酸でpH=1.0に酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で濃縮して、白色固体として生成物86mg(64%)を得た：
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-置換オキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
中間体および実施例532-535の合成
エチル5,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ エチル6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0832］ 25mL無水ジメチルホルムアミド中の10g(72.5mmol) 2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド、15.3mL(101.4mmol)エチル4-トリフルオロメチルクロトネート、および20g(145mmol)炭酸カリウムの混合物は、3時間90℃に加熱した。室温に戻した後、反応物に500mL酢酸エチルを添加した。有機層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)のシリカクロマトグラフィーにより、19.0g(98%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル5,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0833］ 10mL無水ジクロロメタン中の1.0g(3.5mmol)のエチル6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に、5mL無水ジクロロメタン中の1.5mL(30mmol)一塩化ヨウ素の溶液を添加した。得られた茶色溶液は室温で1時間撹拌した。反応物に50mLの酢酸エチルを添加した。有機層は飽和硫酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、ブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で濃縮し、0.8g(64%)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
5,7-ジクロロ-6-アルコキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例532
Figure 2006522091
5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0834］ 2mL無水DMF中の0.1g(0.28mmol)エチル5,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に、77mg(0.56mmol)の炭酸カリウムおよび23uL(0.31mmol)エチルブロミドを添加した。
［0835］ 得られた溶液は室温で18時間撹拌した。溶液は酢酸エチルに注ぎ、ブラインで3回洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗エステルはそれ以上精製せずに、次のステップに直接使用した。
ステップ2. 5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カカルボン酸の製造。
［0836］ ステップ１の生成物は5mLTHFおよび1mLエタノールに溶解した。6mL水中の61mg水酸化リチウム一水和物溶液を有機溶液に添加した。容器に栓をし、1時間80℃に加熱した。室温に戻した後窒素流を使用して試料を濃縮した。次に塩基性溶液を3N HClでpH=2になるまで酸性化し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を除去した。試料は逆相クロマトグラフィーにより精製し、72.6mg(70%)の茶色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例533
Figure 2006522091
5,7-ジクロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0837］ 化合物は5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載した方法を使用して製造した。揮発性物質を除去後、残渣を逆相HPLCにより精製し、60mg(41%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例534
Figure 2006522091
6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0838］ 化合物は5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載した方法を使用して製造した。揮発性物質を除去後、残渣を逆相HPLCにより精製し、79.6mg(73%)の象牙色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例535
Figure 2006522091
5,7-ジクロロ-6-イソプロポキシ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0839］ 化合物は5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために記載した方法を使用して製造した。揮発性物質を除去後、残渣を逆相HPLCにより精製し、67.2mg(70%)の象牙色固体を得た：
Figure 2006522091
6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例536
Figure 2006522091
6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 1-クロロ-2-フルオロ(メトキシメトキシ)ベンゼンの製造。
［0840］ N2下で、700mL CH2Cl2中の51.3g(350mmole)3-フルオロ-4-クロロフェノール溶液を製造し、5℃に冷やした。撹拌混合物は35.3mL(37.5g、465mmole)のクロロメチルメチルエーテルで処理した。リアクターは熱電対および付加ロートを備えた。撹拌混合物に、温度が10℃を超えないように61mLのDIEA(45.2g、350mmole)を滴下して加えた。30分間後、別のDIEA30mLを滴下して加えた。全部で1時間後、さらに30mLのDIEAを添加した。混合物は一晩放置した。溶液は900mLの1N HClで洗浄し、水層はEt2Oで3回抽出した。合わせた抽出物は、Mg2SO4で乾燥し、注意深く濃縮し、真空下、78-81℃9torrで蒸留し、62.5g(93.7%)の透明な無色液体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 3-クロロ-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドの製造。
［0841］ 40mL THF中の4.39mL(3.38g、29.1mmole)のTMEDA溶液は-78℃に冷やし、その後22.4mL(29.1mmole)のシクロヘキサン中1.3Mのsec-ブチルリチウムで処理した。混合物を15分間撹拌後、溶液は3.7g(19.4mmol)の1-クロロ-2-フルオロ(メトキシメトキシ)ベンゼンで処理し、30分間撹拌した。その後、反応混合物を2.25mL(29.1mmole)のDMFで処理し、氷浴を除去し、反応物を30分間撹拌した。反応物は4.0mLのAcOH、続いて100mLのH2Oで処理した。混合物はEt2Oで3回抽出し、合わせた抽出物は、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、4.26g(100%)の透明な黄色オイルを得て、それを放置して固化させた：mp 44-49℃；
Figure 2006522091
ステップ3. 3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［0842］ 3.25g(14.9mmole)の3-クロロ-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドに、30mLのTHF、30mLの2-プロパノール、15mLのH2Oおよび15mLの濃HClを添加した。混合物は一晩撹拌し、真空下で濃縮し、水性スラリーを得た。スラリーはEt2Oで3回抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して2.56gの黄色固体を得た。試料は40mLsの熱メタノールに溶解し、40mLsの水で処理し、冷却した。ろ過し、空気乾燥し、1.22g(35.8%)の黄色、結晶性固体を得た：mp 78-79℃；
Figure 2006522091
ステップ4. エチル6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0843］ 2mL DMF中の1.1g(6.7mmoe)の3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドに、1.0g(7.2mmole)の炭酸カリウムおよび3A モレキュラーシーブを添加した。撹拌混合物は７０℃に加熱し、1.5mL(1.69g、10.0mmol)のエチル4,4,4-トリフルオロクロトネートで処理した。1時間後、混合物を別の1.5mL(1.69g、10.0mmol)のエチル4,4,4-トリフルオロクロトネートで処理し、一晩反応させた。冷却した混合物に1N HClを添加し、混合物はメチレンクロリドで3回抽出し、合わせた有機画分は乾燥し、濃縮した。得られたオイルはエーテルに溶解し、水で3回洗浄し、濃縮してオイルを得た。クロマトグラフィー(シリカ、5-10%EtOAc/hex)により精製し、0.76g(35%)の透明なオイルを得た：
Figure 2006522091
ステップ5. エチル6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0844］ 1.5mL DMF中の162.3g(0.5mmole)のエチル6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、75mg(0.80mmole)のフェノールおよび120mg(0.87mmole)の炭酸カリウムを添加した。混合物は11０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機画分は水で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗オイルを得た。プレパラティブ逆相クロマトグラフィー(C18、4.0cmx25cmカラム、グラジエント 50%-100%CH3CN)により精製し、50mg(25.1%)の透明な、無色オイルを得た：
Figure 2006522091
ステップ6. 6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0845］ ステップ5で得られた試料に、3.5mLのTHF、1mLのメタノール、および0.5mLのH2O中100mg LiOH-H2O溶液を添加した。混合物を撹拌し、30分間100℃に加熱した。室温で一晩撹拌後、混合物は1N HClで希釈し、Et2Oで3回抽出した。合わせた抽出物は乾燥して真空下で濃縮し、49.5mgs(quant.)の黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ナトリウム塩形成のための一般手順
実施例537
Figure 2006522091
8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0846］ 1.5mLエタノール中の56.5mg(0.187mmole)の8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液は1.85mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、59mg(quant.)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例538
Figure 2006522091
8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0847］ 2.0mLエタノール中の75.8mg(0.229mmole)の8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液は、2.274mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例539
Figure 2006522091
6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0848］ 2.0mLエタノール中の84.3mg(0.213mmole)6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液は2.108mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例540
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0849］ 2.0mLエタノール中の52.0mg(0.135mmole)の6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液は1.334mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例541
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0850］ 2.0mLエタノール中の6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸51.9mg(0.136mmole)の溶液は1.345mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例542
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0851］ 2.0mLエタノール中の6-クロロ-8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸31.5mg(0.078mmole)の溶液は0.775mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例543
Figure 2006522091
6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0852］ 2.0mLエタノール中の6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸46.6mg(0.117mmole)の溶液は1.16mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体の収量を得た：
Figure 2006522091
実施例544
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0853］ 1.5mLエタノール中の47.6mg(0.119mmole)6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸溶液は1.18mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、51mg(quant.)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例545
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0854］ ナトリウム塩形成の一般手順に従って、灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例546
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0855］ 実施例545の一般手順に従って、灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例547
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0856］ 実施例545の一般手順に従って、灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例548
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0857］ ナトリウム塩形成の一般手順に従って、灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例549
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0858］ ナトリウム塩形成の一般手順に従って、象牙色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例550
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0859］ ナトリウム塩形成の一般手順に従って、明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
アセチレンプロトンは塩基性条件下で交換する。
実施例551
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0860］ ナトリウム塩形成の一般手順に従って、明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例552
Figure 2006522091
6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0861］ 20mLエタノール中の0.785g(2.51mm)の6-エチル-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の溶液に24.9mLの0.1008N水性水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた溶液は室温で30分間撹拌した。揮発性物質は除去した。残渣は20mLの水に溶解した。得られた溶液は凍結し、凍結乾燥して明黄色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例553
Figure 2006522091
6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［0862］ 3.0mLエタノール中の110mg(0.279mmole)の6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の溶液は2.94mLの0.1008N水性水酸化ナトリウム溶液で処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、116mg(quant.)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
実施例601a
Figure 2006522091
(2R)6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0863］ 実施例1fで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク1、保持時間3.29分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例601b
Figure 2006522091
(2S)6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0864］ 実施例1fで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク2、保持時間6.56分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例601c
Figure 2006522091
(2R)6,8-ジクロロ-7-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0865］ 実施例1eで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=10/90/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク1、保持時間3.99分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例601d
Figure 2006522091
(2S)6,8-ジクロロ-7-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0866］ 実施例1eで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=10/90/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク2、保持時間4.80分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例602a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
ステップ１ エチル6-クロロ-7-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0867］ 実施例16、ステップ3のエチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(01597/1 PR)(1.0g、2.5mmol)はDMF(5mL)に溶解した。溶液は窒素下、氷浴で冷やし、イソプロピル(メチル)-アミン(0.26mL、2.5mmole)を溶液に添加し、続いて炭酸カリウム(0.345g、2.5mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌後、LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応は水で停止し、EtOAcで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、ろ過した。ろ液は濃縮し、粗生成物を得た。エステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-クロロ-7-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0868］ ステップ１のエステル溶液は10mLのMeOH/THF=1/1混合物に溶解し、水酸化ナトリウム(2.5N、2.5mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は1.0N HCｌでpH=1に酸性化した。化合物はEtOAcで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ろ液は濃縮し、0.05%TFAを含む水中40%-95%ACNとのRPHPLCで精製し、0.5gの灰色がかった白色固体(2ステップ収率57%)を得た：
Figure 2006522091
実施例602b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0869］ 6-クロロ-7-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは実施例602aに記載の方法と類似の手順により白色泡状物(2ステップ収率37%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例602c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0870］ 6-クロロ-7-[(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは実施例602aに記載の方法と類似の手順により黄色泡状物(2ステップ収率38%)として製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例602d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0871］ 6-クロロ-7-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは実施例602aに記載の方法と類似の手順により黄色オイル(2ステップ収率23.6%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例602e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0872］ 6-クロロ-7-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは実施例602aに記載の方法と類似の手順により灰色がかった白色泡状物(2ステップ収率18%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例603a
Figure 2006522091
(2R)6-クロロ-7-(イソペンチルオキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0873］ 実施例3hで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク1、保持時間4.74分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例603b
Figure 2006522091
(2S)6-クロロ-7-(イソペンチルオキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0874］ 実施例3hで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク2、保持時間6.61分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例604a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
ステップ１ エチル6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0875］ ブロモ(5-メチルピリジン-2-イル)マグネシウム(10.4mL、2.6mmole)は5mL THFにより希釈し、溶液は-78℃に冷却した。ZnCl2(340mg、2.5mmole)を上記溶液に添加し、混合物は0.5時間撹拌した。実施例16、ステップ3のエチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(01597/1 PR)(1.0g、2.5mmol)を上記混合物に添加し、続いてPdCl2(PPh3)2(18mg、0.025mol)を添加した。混合物は室温に戻し、3時間50℃で加熱した。LCMSは生成物が約15%形成されたことを示した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、それを0.05%TFAを含む水中10%-95%ACNで溶出するRPHPLCで精製し、150mgの所望する生成物を茶色オイル(収率15%)として得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造。
［0876］ 6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により茶色オイル(収率29%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
ステップ１ エチル6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0877］ ブロモ(4-メチルピリジン-2-イル)マグネシウム(10.4mL、2.6mmol)は5mL THFにより希釈し、溶液は-78℃に冷却した。ZnCl2(340mg、2.5mmole)を上記溶液に添加し、混合物はゆっくり室温に戻し、3時間50℃に加熱した。混合物は再び-78℃に冷却し、実施例16、ステップ3のエチル7-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.0g、2.5mmol)、続いてPdCl2(PPh3)2(18mg、0.025mol)を上記混合物に添加した。混合物は3時間50℃に加熱した。LCMSは約40%の生成物が形成されたことを示した。反応は1N HClで停止し、EtOAcで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得て、それを0.05%TFAを含む水中10%-95%ACNで溶出するRPHPLCで精製し、50mgの所望する生成物を茶色オイル(収率5%)として得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造。
［0878］ 6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは、実施例604a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により白色固体(収率45%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0879］ 6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは、実施例604bに記載の方法と類似の手順により黄色固体(2ステップ収率4.2%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0880］ 6-クロロ-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは、実施例604bに記載の方法と類似の手順により黄色固体(2ステップ収率5.3%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604e
Figure 2006522091
(2R)6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0881］ 実施例9xで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=20/80/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク1、保持時間4.90分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例604f
Figure 2006522091
(2S)6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0882］ 実施例9xで製造した化合物のラセミ混合物は、iPA/ヘプタン/TFA=20/80/0.1で溶出するChiralpak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出し、ピーク2、保持時間6.61分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例604g
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0883］ 実施例16、ステップ3のエチル7-ブロモメチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.0g、5.0mmol)はDME(50mL)中で混合し、混合物は50℃で10分間加熱した。EtOH/DME(1:1、4mL)中の4-ホルミルフェニルボロン酸(1.12g、7.5mmol)を上記混合物に添加し、続いて2M Na2CO3(5mL、10mmole)を添加した。次に混合物を一晩90℃に加熱した。反応は水で停止し、EtOAcで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得て、それをヘキサン中5-10%EtOAcで溶出するBiotageクロマトグラフィーにより精製し、1gの所望する生成物を黄色オイル(47%)として得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0884］ 6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により白色固体(収率44%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604h
Figure 2006522091
7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0885］ 7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例604hに記載の方法と類似の手順により黄色固体(ステップ１収率76%およびステップ2収率54%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604i
Figure 2006522091
7-(4-アミノベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0886］ 7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(300mg、0.62mmole)は3mLジオキサンおよび0.62mL HCl(4M)中で6時間撹拌した。1HNMRは、反応混合物は出発物質:生成物の比が1:1であることを示した。別の2mL水中の0.3mL 12N HClを上記混合物に添加した。混合物を一晩撹拌後、0.3mL 12N HClを添加した。さらに一晩撹拌後、3mL MeOHおよび3mL水中の3mL 12N HClの溶液を上記混合物に添加し、混合物を6時間撹拌した。混合物は0.05%TFAを含む水中20-65%ACNで溶出するRPHPLCにより精製し、所望する生成物を＞95%純度の白色固体として得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例604j
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0887］ 6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(実施例604g)(210mg、0.49mmole)はMeOH:THF(1:1)(3mL)中に溶解した。NaBH4(20mg、0.49mmole)を上記溶液に数回に分けて添加した。15分間撹拌後、反応は終了した。反応は(飽和)NH4Clで停止し、有機層はEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を濃縮し、標題化合物をオイルとして得て、放置し、白色固体200mg(収率95%)として固化させた：
Figure 2006522091
実施例604k
Figure 2006522091
7-(4-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0888］ 7-(4-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例604hに記載の方法と類似の手順により白色固体(2ステップ収率40%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604l
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-シアノベンジル)- 2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0889］ 6-クロロ-7-(4-シアノベンジル)- 2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例604hに記載の方法と類似の手順により灰色がかった白色固体(ステップ１ 収率49%、ステップ2収率99%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604m
Figure 2006522091
7-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0890］ 7-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例604hに記載の方法と類似の手順により白色固体(2ステップ収率6%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604n
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［0891］ 6-クロロ-7-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートは実施例604hに記載の方法と類似の手順により黄色オイル(2ステップ収率6.5%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例604o
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(ピリミジン-5-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸二塩酸塩
［0892］ 6-クロロ-7-(ピリミジン-5-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸二塩酸塩は実施例604hに記載の方法と類似の手順により黄色半固体(2ステップ収率13.1%)として製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例604p
Figure 2006522091
7-(4-アミノベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
ステップ１ エチル7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0893］ 実施例604h、ステップ１由来のエステル(100mg、0.195mmol)はTHFに溶解した。1%Pd/CaCO3を上記溶液に添加し、混合物は25psi、25℃で3時間水素化した。LCMSは＞94%の所望する生成物と＜6%の過剰に還元された生成物があることを示した。固体はろ取し、ろ液は濃縮して灰色がかった白色固体を得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 7-(4-アミノベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造.。
［0894］ ステップ１由来のエステルはTHF/H2O=1/1中の0.3mL HClに溶解した。混合物は室温で2日間撹拌した。さらに2mL TFAを上記溶液に添加し、溶液は2日間撹拌した。LCMSは10%未満の生成物があることを示した。混合物は50℃で4時間加熱した。精製後、合わせたdeBoc-エステルはTHF/MeOH=2/1およびNaOH(2.5N、2.5当量)に再び溶解した。混合物は室温で一晩撹拌した。混合物はRPHPLCにより精製し、標題化合物を非結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
実施例604q
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0895］ 実施例16、ステップ3のエチル7-ブロモメチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.0g、5.0mmol)はDME(10.8mL)に溶解した。チエン-3-イルボロン酸(127.96g、5.0mmol)を上記溶液に添加し、続いてPd(PPh3)4(40mg)を添加した。2M Na2CO3(5mL)添加後、反応物を60-70℃に加熱した。反応物の色は黄色から赤色、そして黒色から黄色に変化した。溶液は2時間加熱還流した。さらに107mgのチエン-3-イルボロン酸およびをPd(PPh3)4(8mg)を上記混合物に添加した。2時間後、反応物は水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層はNaHCO3(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を濃縮し、標題エステルを得た。エステル(暗色オイル)はヘキサン中5-10%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、620mgを得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0896］ 6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605a
Figure 2006522091
8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0897］ 無水DMF(40.0mL)中の2-ヒドロキシ-5-メチル-1,3-ベンゼンカルボキシアルデヒド(5.0g、30.46mmole)、K2CO3(8.41g、60.92mmole)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(7.68g、45.69mmole)混合物は、乾燥N2雰囲気下、18時間80℃に加熱した。次に混合物を冷やし、1.2N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して暗赤色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、50%CH2Cl2/ヘキサンで溶出して明黄色固体(2.2g、23%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0898］ 8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605b
Figure 2006522091
8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0899］ 実施例605a、ステップ１のエチル8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.32g、1.02mmole)はTHF(1.5mL)およびエタノール(1.5mL)の混合物に溶解し、溶液は0℃(氷浴)に冷やした。ボロヒドリドナトリウム(0.04g、1.02mmole)を上記溶液に数回に分けて添加し、混合物は1時間撹拌した。反応は0.5N HCl(5mL)で停止し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイル(0.3g、93%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0900］ 8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605c
Figure 2006522091
6-メチル-8-(フェノキシメチル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-8-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0901］ ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.2g、3.6mmole)は無水THF(10mL)に懸濁し、混合物は15分間撹拌した。実施例605b、ステップ１のように製造したエチル8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、1.02mmole)、フェノール(0.17g、1.80mmole)、およびDEAD(0.31g、1.80mmole)を上記混合物に添加し、それを18時間撹拌した。得られた混合物はセライトプラグを通してろ過し、真空下で濃縮して灰色がかった白色固体(0.47g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-メチル-8-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0902］ 6-メチル-8-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605d
Figure 2006522091
6-メチル-8-[(フェニルチオ)メチル] -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-8-[(フェニルチオ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0903］ ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.2g、3.6mmole)は無水THF(10mL)に懸濁し、混合物は15分間撹拌した。実施例605b、ステップ１のように製造したエチル8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.38g、1.02mmole)、ベンゼンチオール(0.20g、1.80mmole)、およびDEAD(0.31g、1.80mole)を上記混合物に添加し、それを18時間撹拌した。得られた混合物はセライトプラグを通してろ過し、真空下で濃縮して黄色オイル(0.49g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-メチル-8-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0904］ 6-メチル-8-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605e
Figure 2006522091
8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ヨードメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0905］ 無水CH2Cl2(５mL)中のポリマー結合トリフェニルホスフィン(0.29g、0.88mmole)の懸濁液は0℃(氷浴)に冷やし、15分間撹拌した。実施例605b、ステップ１のように製造したエチル8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.20g、0.63mmole)、イミダゾール(0.06g、0.88mmole)およびヨウ素(0.19g、0.76mmole)を上記懸濁液に添加し、それを10℃で15分間撹拌した。混合物は室温に戻し、さらに3時間撹拌した。得られた混合物はセライトプラグを通してろ過し、真空下で濃縮してオイルを得た。オイルはヘキサン中50%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、明黄色オイル(0.14g、79%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0906］ エチル8-(ヨードメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.14g、0.32mmole)およびアニリン(0.03mL、0.32mmole)の混合物は無水DMF(2mL)に溶解し、溶液は90℃に温め、K2CO3(0.05g、0.39mmole)で処理した。反応物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮してオイルを得た。オイルはヘキサン中70%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、明黄色オイル(0.11g、88%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0907］ 8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605f
Figure 2006522091
8-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0908］ 実施例605e、ステップ2のように製造したエチル8-(ヨードメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.47mmole)はメタノール(5mL)に溶解し、溶液は0℃(氷浴)に冷やした。ナトリウムメトキシド(0.32mL、1.41mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを0℃で2時間撹拌した。溶液は室温に戻し、さらに2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して黄色オイル(0.15g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0909］ 8-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605g
Figure 2006522091
8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0910］ 実施例605e、ステップ2のように製造したエチル8-(ヨードメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.47mmole)はメタノール(5mL)に溶解し、溶液は0℃(氷浴)に冷やした。ナトリウムエトキシド(0.10g、1.41mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを0℃で2時間撹拌した。溶液は室温に戻し、さらに2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して黄色オイル(0.16g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0911］ 8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605h
Figure 2006522091
6-メチル-8-[(メチルチオ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-8-[(メチルチオ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0912］ 実施例605e、ステップ2のように製造したエチル8-(ヨードメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.47mmole)はメタノール(4mL)に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。ナトリウムチオメトキシド(0.04g、0.52mmole)を滴下して加え、0℃で2時間撹拌した。溶液は室温に戻し、さらに2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して黄色オイル(0.16g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0913］ 8-(エトキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605i
Figure 2006522091
6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,8-ジカルボン酸
ステップ１ ジエチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,8-ジカルボキシレートの製造.
［0914］ 無水DMSO(40.0mL)中のエチル3-ホルミル-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾエート(6.18g、29.69mmole)、K2CO3(8.19g、59.38mmole)、トリエチルアミン(11.99g、118.75mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(19.95g、118.75mmole)の混合物は、乾燥N2雰囲気下、15時間90℃に加熱した。次に混合物を冷やし、室温で15時間撹拌した。反応物は1.2N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、そして真空下で濃縮して暗赤色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、100% CH2Cl2で溶出して明るい橙色固体(4.5g、42%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,8-ジカルボン酸の製造。
［0915］ 6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,8-ジカルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605j
Figure 2006522091
8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0916］ 実施例605a、ステップ１のように製造した8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.45g、1.43mmole)は無水THF(5mL)に溶解し、溶液は-78℃(ドライアイス/アセトン)に冷やした。フェニルマグネシウムブロミド(1.58mL、1.58mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを4時間撹拌した。反応は飽和塩化アンモニウム(20mL)で停止し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、そして真空下で濃縮して橙色オイルを得た。オイルは100%CH2Cl2のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、明黄色オイル(0.3g、54%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-ベンジル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0917］ エチル8-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.28g、0.70mmole)はトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.24g、2.10mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを18時間撹拌した。反応は炭酸水素ナトリウム(15mL)で停止し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイル(0.3g、98%)を得て、それを放置し、固化させた：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ3. 8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0918］ 8-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605k
Figure 2006522091
6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0919］ 無水THF(20mL)中の実施例605a、ステップ１のアルデヒド(2.0g、6.37mmol)は0℃に冷やし、98%トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.18g、8.28mmol)および15mgテトラメチルアンモニウムフルオリドで処理した。反応物は室温に戻し、一晩撹拌した。HF(48%、0.24mL)を反応物に添加し、反応物を6時間撹拌した。LCMSが反応物中に出発物質がないことを示した後、反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色半固体(2.84g)を得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0920］ 6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により黄色固体(収率78%)として製造した：
Figure 2006522091
実施例605l
Figure 2006522091
8-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0921］ 実施例605a、ステップ１のように製造した8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、3.18mmole)は無水THF(10mL)に溶解し、溶液は-78℃(ドライアイス/アセトン)に冷やした。メチルマグネシウムブロミド(1.16mL、3.50mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを2時間撹拌した。反応は飽和塩化アンモニウム(20mL)で停止し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得た。オイルは10%MeOH/CH2Cl2のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、明黄色オイル(0.3g、54%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0922］ 8-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605m
Figure 2006522091
6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-8-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイル)オキシ]エチル)}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0923］ 実施例605k、ステップ１のアルコール(2.20g、5.73mmol)はCH2Cl2(40mL)に溶解した。チオカルボニルジイミダゾール(1.70g、8.59mmol)を上記溶液に添加し、続いてDMAP(89.6mg、0.73mmol)を添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。別のチオカルボニルジイミダゾール(0.20g、0.11mmol)を上記溶液に添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。混合物はシリカプラグを通し、ヘキサン中30%EtOAcで洗浄し、明黄色オイル(2.16g、76%)を得て：
Figure 2006522091
それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. エチル6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0924］ ステップ１のエステル(2.1g、4.25mmol)はトルエン(15mL)に溶解した。Et3SiH(30mL、0.18mmol)を上記溶液に添加した。混合物は加熱還流した。トルエン(5mL)中のベンゾイルペルオキシド(1.03g、4.25mmol)を15分間隔で4回に分けて添加した。混合物は2時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。混合物はシリカプラグを通し、プラグはヘキサン中5%-10%EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た：
Figure 2006522091
このエステルは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0925］ 6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により灰色がかった白色固体として製造した：
Figure 2006522091
実施例605n
Figure 2006522091
8-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0926］ 実施例605l、ステップ１のように製造したエチル8-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.30g、0.91mmole)はトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.32g、2.73mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを18時間撹拌した。反応は飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で停止し、Et2O(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過した。ろ液は真空下で濃縮して黄色オイル(0.28g、98%)を得て、それを放置し、固化させた：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0927］ 8-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例605o
Figure 2006522091
8-メトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの製造.
［0928］ 酢酸(50mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(10.0g、65.79mmole)は0℃(氷浴)に冷やした。臭素(12.25g、78.95mmole)を上記溶液に滴下して加え、それを2時間撹拌した。反応物を室温に戻し、水(100mL)で希釈した。明茶色沈殿が形成された。固体をろ過し、水(50mL)で洗浄した。ろ液を高真空下で乾燥して明茶色固体(12.2g、80.0%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0929］ 無水DMSO(5.0mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(3.44g、14.89mmole)、K2CO3(4.10g、29.78mmole)、トリエチルアミン(6.02g、59.57mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(10.00g、59.57mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下、18時間90℃に加熱した。内容物は2.4N HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、そして真空下で濃縮して暗黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、10%EtOAc/ヘキサンで溶出して明黄色オイル(3.5g、63%)を得て、それを放置して固化させた：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル8-メトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0930］ 無水DMF(5.0mL)中のエチル6-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.40g、1.05mmole)、トリメチルボロキシン(0.33g、2.63mmole)、Pd(PPh3)4(0.13g、0.11mmole)およびK2CO3(0.58g、4.20mmole)の混合物は、乾燥N2雰囲気下、18時間90℃に加熱した。内容物は2.4N HCl(20mL)に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、10%EtOAc/ヘキサンで溶出して明黄色オイル(0.23g、70%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 8-メトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0931］ 8-メトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例606a
Figure 2006522091
6-クロロ-5-イソプロピル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 3-クロロ-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-5-メチルベンズアルデヒドの製造.
［0932］ 4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール(5.0g、27.08mmole)および塩化マグネシウム(3.87g、40.61mmole)は0℃(氷浴)に冷やした。トリエチルアミン(10.28g、101.55mmole)、続いてパラホルムアルデヒド(5.48g、182.79mmole)を上記混合物に添加し、それを0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に戻し、その後1週間90℃に加熱した。内容物は水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、そして真空下で濃縮して灰色がかった白色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、100%CH2Cl2で溶出して灰色がかった白色固体(1.83g、32%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-5-イソプロピル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0933］ 無水DMF(10.0mL)中の3-クロロ-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-5-メチルベンズアルデヒド(1.83g、8.6mmole)、K2CO3(2.38g、17.3mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(2.17g、12.9mmole)の混合物は、乾燥N2雰囲気下、18時間90℃に加熱した。次に混合物を冷やし、0.5N HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して暗色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、50% CH2Cl2/ヘキサンで溶出して黄色オイル(2.1g、68%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-5-イソプロピル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0934］ 6-クロロ-5-イソプロピル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例606b
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0935］ 実施例6で製造した化合物のラセミ混合物は0.2%酢酸を含むヘプタン中の20%MTBEで溶出するKromasil 10CHI-DMBカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、280nmで検出して、ピーク1、保持時間7.95分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例606c
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0936］ 実施例6で製造した化合物のラセミ混合物は0.2%酢酸を含むヘプタン中の20% MTBEで溶出するKromasil 10CHI-DMBカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、280nmで検出して、ピーク2、保持時間10.26分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例607a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0937］ エチル6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7d)(0.47g、1.19mmole)はアセトン(10mL)および水(10mL)の混合物に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。反応物をオキソン(0.73g、1.19mmole)で処理し、0℃で10分間撹拌し、その後室温に4時間戻した。反応混合物は水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x５0mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して黄色固体を得て、それをHPLC(逆相)にかけ、50-95%ACN/0.05%TFAを含む水で溶出して、黄色固体(0.4g、82%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0938］ 6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例607b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造.
［0939］ エチル6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7d、ステップ2)(0.44g、1.12mmole)はアセトン(５mL)および水(5mL)の混合物に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。反応物はオキソン(2.06g、3.35mmole)で処理し、0℃で10分間撹拌し、その後室温に18時間戻した。反応混合物は水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x５0mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、そして真空下で濃縮して酸化生成物の混合物として黄色固体を得た。混合物はそれ以上精製せずに次のステップに進めた：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0940］ 6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例607c
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(イソブチルチオ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0941］ 実施例7dで製造した化合物のラセミ混合物はヘプタン中30%エタノールで溶出するDaicel ChiralPak ADカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、244nmで検出して、ピーク1、保持時間6.86分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例607d
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-7-(イソブチルチオ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0942］ 実施例7dで製造した化合物のラセミ混合物はヘプタン中30%エタノールで溶出するDaicel ChiralPak ADカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、244nmで検出して、ピーク2、保持時間8.76分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例608a
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(プロピルアミノ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0943］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)およびプロピルアミン(0.13mL、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間、90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中40%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ明黄色オイル(0.44g、79%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(プロピルアミノ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0944］ 6-クロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例608b
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルアミノ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0945］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)およびイソブチルアミン(0.15mL、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、それを90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中40%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ明黄色オイル(0.44g、76%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0946］ 6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例608c
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(ブチルアミノ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0947］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)およびブチルアミン(0.15mL、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。溶液は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中40%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ明黄色オイル(0.46g、79%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0948］ 6-クロロ-7-(ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例608d
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソペンチルアミノ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(イソペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0949］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)およびイソペンチルアミン(0.18mL、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中40%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ明黄色オイル(0.49g、82%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(イソペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0950］ 6-クロロ-7-(イソペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例608e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0951］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.21mL、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイルとした。オイルはヘキサン中40%メチレンクロリドのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ明黄色オイル(0.54g、87%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0952］ 6-クロロ-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例608f
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0953］ 実施例8cで製造した化合物のラセミ混合物、01598/1PRは0.1%TFAを含むヘプタン中の10%イソプロパノールで溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、280nmで検出して、ピーク1、保持時間4.44分としてR-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
実施例608g
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0954］ 実施例8cで製造した化合物のラセミ混合物は0.1%TFAを含むヘプタン中10%イソプロパノールで溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラルクロマトグラフィーにより分割し、280nmで検出して、ピーク2、保持時間9.24分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例608h
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0955］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.13g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイル(0.6g、98%)とした。それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0956］ 6-クロロ-7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例608i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0957］ エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例7a、ステップ2)(0.5g、1.54mmole)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.11g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に温め、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイル(0.58g、98%)とした。それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0958］ 6-クロロ-7-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例609a
Figure 2006522091
7-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0959］ 実施例9k、ステップ１由来のエステルにTHF(7):EtOH(2):H2O(1)、続いてLiOH(1.5当量)を添加し、40℃で4時間加熱した。混合物は室温に戻し、真空下で濃縮した。濃HClでpH=1に酸性化し、固体をろ過し、固体をプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにかけ、標題化合物(95%)を得た：
Figure 2006522091
実施例609b
Figure 2006522091
7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0960］ 実施例9n、ステップ１由来のエステルは、実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して、加水分解し、精製して、カルボン酸(99%)を得た：
Figure 2006522091
実施例609c
Figure 2006522091
7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0961］ 実施例9o、ステップ１由来のエステルは、実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製して、カルボン酸(99%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例609d
Figure 2006522091
7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0962］ 実施例9s、ステップ5由来のエステルにTHF(7):EtOH(2):H2O(1)、続いてLiOH(1.5当量)を添加し、40℃で4時間加熱した。混合物は室温に戻し、真空下で濃縮した。濃HClでpH=1に酸性化し、固体をろ過し、固体をプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにかけ、標題化合物(93%)を得た：
Figure 2006522091
実施例609e
Figure 2006522091
(2S)-7-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0963］ 実施例9a、ステップ5で製造した化合物のラセミ混合物はiPA/ヘプタン/TFA=5/95/0.1で溶出するChiralPak AD‐スプリングカラムを使用してキラル分離により分割し、254nmで検出して、ピーク2、保持時間7.83分としてS-エナンチオマーを得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例609f
Figure 2006522091
(2R)-7-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0964］ 実施例9a、ステップ5で製造した化合物のラセミ混合物は実施例609e、ステップ１と同じプロトコールを使用してキラル分割し、R-エナンチオマーをピーク1、保持時間5.83分として同定した：
Figure 2006522091
実施例609g
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0965］ 実施例9b、ステップ3で製造した化合物のラセミ混合物は実施例609e、ステップ１と同じプロトコールを使用してキラル分割し、R-エナンチオマーをピーク1、保持時間4.26分として同定した：
Figure 2006522091
実施例609h
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0966］ 実施例9b、ステップ3で製造した化合物のラセミ混合物は実施例609e、ステップ１と同じプロトコールを使用してキラル分割し、S-エナンチオマーをピーク2、保持時間10.35分として同定した：
Figure 2006522091
実施例609i
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0967］ THF(25mL)に溶解した実施例9a、ステップ2由来のエステル(3.0g、7.53mmole)の溶液に、Pd(dba)2(138mg、２mole%)、tfp(69mg、4mole%)を添加し、続いてシクロヘキシルメチル亜鉛クロリド(30mL、15mmole)をシリンジで添加した。反応物は6時間65℃に加熱した。反応物を室温に戻し、水性塩化アンモニウム(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性1N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を集め、合わせ、真空下で溶媒を除去し、エチルエステル(2.10g、75%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0968］ エステル(ステップ１)は実施例609m、ステップ１に記載の方法と類似の方法により塩素化した(85%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0969］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609j
Figure 2006522091
7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0970］ 実施例609i (ステップ１)由来のエステルは実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609k
Figure 2006522091
4,6-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル4,6-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0971］ 実施例609i(ステップ2)由来のエステルは実施例609m、ステップ１に記載のものと同じ手順に従ってさらに塩素化した(34%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 4,6-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0972］ エステル(ステップ)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609l
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0973］ エチル7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例609i、ステップ１に記載のものと類似の方法を使用し、2-クロロ-5-メチルピリジン亜鉛ブロミドの適切な置換により製造し、精製した(85%)。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0974］ エステル(ステップ１)は実施例609m、ステップ１に記載のものと同じプロトコールを使用して塩素化した(93%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0975］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609ｍ
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0976］ 実施例9w(ステップ１)由来のエステル(1.00g、234mmole)は酢酸(25mL)に溶解した。塩素ガスをこの溶液に15分間泡立てた。溶液は室温で30分間放置した。反応物を室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、7-(2-クロロ-3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(42%)、7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(35%)、および標題化合物(158mg、17%)を琥珀色オイルとして得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0977］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609n
Figure 2006522091
7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0978］ 実施例9w(ステップ１)のエステル(152mg、0.500mmole)の冷却した(-20℃)撹拌溶液に、CH2Cl2中のBBr3 1M(1.60mL、1.67mmole)を添加した。得られた溶液は室温に戻し、一晩撹拌した。反応物を冷却(-20℃)し、メタノールをシリンジで添加した。溶媒は真空下で除去し、粗生成物はプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにかけ、標題化合物(146mg、83%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0979］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じ方法を使用して加水分解し、精製した(97%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例609o
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル6-クロロ-7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0980］ 実施例609m、ステップ2由来の酸は実施例609n、ステップ１に記載のものと同じプロトコールに従った(77%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸。
［0981］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じ方法を使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609p
Figure 2006522091
7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0982］ 実施例609l(ステップ１)のエステルは実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609r
Figure 2006522091
4,6-ジクロロ-7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0983］ エチル7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例609i、ステップ１に記載のものと同じ方法を使用し、シクロヘキシル亜鉛ブロミドの適切な置換により製造し、精製した(67%)：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル4,6-ジクロロ-7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0984］ エステル(ステップ１)は実施例609m、ステップ１に記載のものと同じプロトコールを使用して塩素化した(91%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 4,6-ジクロロ-7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0985］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例609s
Figure 2006522091
7-(5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0986］ エチル7-(5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは実施例609i、ステップ１に記載のものと同じ方法を使用し、2-メトキシ-5-ブロモベンジル亜鉛ブロミドの適切な置換により製造し、精製した(71%)：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-(5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0987］ エステル(ステップ１)は実施例609m、ステップ１に記載のものと同じプロトコールを使用して塩素化した(83%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 7-(5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0988］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(93%)：
Figure 2006522091
実施例609t
Figure 2006522091
7-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［0989］ 実施例609s、ステップ１由来のこのエステルは実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(91%)：
Figure 2006522091
実施例609u
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシ-5-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシ-5-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0990］ 実施例609s、ステップ2由来のエステルは実施例611f、ステップ１に記載のものと同じプロトコールに従った(87%)。エステルは適切な純度であり、次のステップに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(3-クロロ-2-メトキシ-5-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0991］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じ方法を使用して加水分解し、精製した(92%)：
Figure 2006522091
実施例609v
Figure 2006522091
6-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2-ブロモベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0992］ この化合物は実施例609i、ステップ１に記載のものと同じ方法を使用し、2-ブロモベンジル亜鉛ブロミドの適切な置換により製造し、精製した(87%)：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0993］ エステル(ステップ１)は氷酢酸(20mL)に溶解し、Br2を添加し、溶液は室温で1時間撹拌した。反応物は真空下で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加し、その後反応物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で洗浄してろ過し、真空下で濃縮してブロモエステル(88%)を得た。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0994］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(93%)：
Figure 2006522091
実施例609w
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(3-メチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(3-メチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0995］ 実施例9a、ステップ2由来のエステルは実施例611d、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールを使用し、3-メチルブト-1-エンの適切な置換によりカップリングした(77%)：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-(3-メチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［0996］ エステル(ステップ１)は実施例609m、ステップ１に記載のものと同じプロトコールを使用して塩素化した(91%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-(3-メチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［0997］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(95%)：
Figure 2006522091
実施例609x
Figure 2006522091
7-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1000］ 実施例9a、ステップ2由来のエステルは実施例609m、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールを使用して塩素化した(81%)。このエステルは適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1001］ エステル(ステップ１)は実施例609i、ステップ１に記載のものと同じ方法により2-クロロ-5-メチルピリジン亜鉛ブロミドの適切な置換によりカップリングし、精製された(89%)：
Figure 2006522091
ステップ3. 7-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1002］ エステル(ステップ2)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(96%)：
Figure 2006522091
実施例610
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6,8-ジクロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1003］ エチル6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例8g)(0.45g、1.07mmole)は酢酸(50mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(0.7g、8.56mmole)を添加し、溶かした。白色沈殿が形成し始めるまで、塩素ガスを溶液に3分間泡立てた。溶液はさらに3時間撹拌した。亜鉛粉末(0.35g、5.35mmole)を添加し、溶液を30分間撹拌した。反応物はセライトプラグを通してろ過し、濃縮して黄色懸濁液を得た。懸濁液はエーテルと水間に分配した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥してろ過し、真空下で濃縮して黄色オイル(0.4g、94%)を得た。
［1004］ それ以上精製は行わなかった：
Figure 2006522091
ステップ2. 6,8-ジクロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1005］ 6,8-ジクロロ-7-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例611a
Figure 2006522091
(2R)-7-ベンジル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1006］ 実施例42a、ステップ2で製造した化合物のラセミ混合物は実施例609e、ステップ１と同じプロトコールを使用してキラル分割し、R-エナンチオマーをピーク1、保持時間5.45分として同定した：
Figure 2006522091
実施例611b
Figure 2006522091
(2S)-7-ベンジル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1007］ 実施例42a、ステップ2で製造した化合物のラセミ混合物は実施例609e、ステップ１と同じプロトコールを使用してキラル分割し、ピーク2、保持時間10.00分として同定した：
Figure 2006522091
実施例611c
Figure 2006522091
6-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモフェノールの製造。
［1008］ MeOH(50mL)およびK2CO3(49.36g、357mmole)の混合物に、室温で市販のMeOH(25mL)中の2-ブロモベンゼン-1,4-ジオール(15g、79mmole)を滴下し、その後ベンジルブロミド(14.93g、10.38mL)をシリンジで添加した。得られた混合物は８時間還流した。反応物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x150mL)、水性1N HCl溶液(2x150mL)、およびブライン(2x150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。
Figure 2006522091
ステップ2. 5-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［1009］ ACN中の冷やしたフェノール(ステップ１)(4.7g、16.8mmole)の溶液に、温度を10℃以下に保ちながら、MgCl2(1.92g、20mmoles)を数回にわけて添加し、続いてパラホルムアルデヒド(2.52g、84mmole)およびTEA(9.5mL、67mmole)を添加し、15℃の発熱を生じた。混合物は2時間72℃に加熱した。反応物を室温に戻し、飽和水性塩化アンモニウム(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x1５0mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x150mL)、水性1N HCl溶液(2x150mL)、およびブライン(2x150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1010］ DMF(50mL)中のアルデヒド(ステップ2)(1.80g、5.86mmole)の溶液に、炭酸カリウム(1.21g、8.79mmoles)およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(1.97g、11.7mmole)を添加した。混合物は4時間65℃に加熱した。反応物を室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x1５0mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x50mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、エチルエステル(2.4g、89%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ4. 6-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1011］ エステル(ステップ3)は実施例609dに記載のものと同じ方法を使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例611d
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-(ベンジルオキシ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-(ベンジルオキシ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1012］ THF(20mL)中のβ-ベンジル9-BBN(11.58mL、5.78mmole)の溶液に、THF(25mL)中に溶解した実施例611c、ステップ3のエステル(1.32mL、2.89mmole)を添加し、得られた溶液は室温で15分間撹拌した。この溶液にPd(dppf)Cl・CH2Cl2(0.118g、5mole%)およびK2CO3(aq)(3.18mL、6.36mmole)を添加した。反応物は4時間60℃に加熱した。反応物を室温に戻し、H2O(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x1５0mL)で抽出した。合わせた有機層は水性NaHCO3溶液(2x150mL)、水性3N HCl溶液(2x50mL)、およびブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。所望する画分を合わせ、溶媒を除去してエチルエステル(1.22g、90%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(ベンジルオキシ) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1013］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例611e
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル7-ベンジル-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1014］ 実施例611d (ステップ１)のエステルは実施例609nに記載のものと同じプロトコールを使用し脱保護した(98%)。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1015］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)。
Figure 2006522091
実施例611f
Figure 2006522091
6-メチル-7-(2-メチルベンジル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-メチル-7-(2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1016］ 実施例609v、ステップ2のエステル2(1.0g、1.92mmole)はDMF(15mL)の撹拌溶液に添加した。トリメチルボロキサン(0.672mL、4.80mmole)をPd(PPh3)4(0.222g、10mole%)と共に添加し、続いてK2CO3を添加した。反応物は8時間100℃に加熱した。溶液をH2O(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x1５0mL)で抽出し、有機層を合わせ、水性1N HCl溶液(2x50mL)、続いてブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、エステル(90%)を得た。エステルは次のステップでそのまま使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-メチル-7-(2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1017］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(94%)。
Figure 2006522091
実施例611g
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル7-ベンジル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1018］ 611e、ステップ2の酸(80mg、0.228mmole)およびK2CO3(0.0946mg、0.68mmole)を含むDMF(5mL)の撹拌溶液に、ヨードメタン(106mg、0.684mmole)を滴下した。混合物は８時間加熱還流した。反応物を室温に戻し、3N HCl(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層はブライン(2x150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。この化合物は適切な純度であり、それ以上精製せずに使用した。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1019］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例611h
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ ブチル7-ベンジル-6-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1020］ 実施例611e、ステップ2の酸は、実施例611g、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヨードブタンの適切な置換を行った(99%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(ブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1021］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(92%)：
Figure 2006522091
実施例611i
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-(ペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ ペンチル7-ベンジル-6-(ペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1022］ 実施例611e、ステップ2由来の酸は、実施例611g、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヨードペンタンの適切な置換を行った(95%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(ペンチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1023］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(91%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例611j
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-ヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-ヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1024］ 実施例41、ステップ１由来のエステルは、実施例611d、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヘキセンの適切な置換を使用して、カップリング、精製し、エステルを得た(71%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1025］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(94%)：
Figure 2006522091
実施例611k
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1026］ 実施例41、ステップ１由来のエステルは、実施例611d、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールを使用し、1-ペンテンの適切な置換を使用して、カップリング、精製した(87%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-ペンチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1027］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(94%)：
Figure 2006522091
実施例611l
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-(4-シアノブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-(4-シアノブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1028］ 実施例41、ステップ１由来のエステルは、実施例611d、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールを使用し、ペント-4-エンニトリルの適切な置換を使用して、カップリング、精製した(51%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(4-シアノブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1029］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(96%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例611m
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-(4-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-(4-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1030］ 実施例41、ステップ１由来のエステルは、実施例611d、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールを使用し、4,4-ジエトキシブト-1-エンの適切な置換を使用して、カップリング、精製した(62%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(4-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1031］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(96%)。
Figure 2006522091
実施例611n
Figure 2006522091
6-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-7-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1032］ 実施例611l、ステップ2の酸(500mg、1.12mmole)はt-BuOH(20mL)中のKOH(0.189g、3.30mL)の溶液に添加した。溶液は24時間還流した。反応物を室温に戻し、3N水性HCl(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層は水性ブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質はプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を得た(99%)
Figure 2006522091
実施例611o
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ プロピル7-ベンジル-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1033］ 実施例611e、ステップ2由来の酸は、実施例611g、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヨードプロパンの適切な置換を行った(98%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1034］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(97%)。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例611p
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ベンジル-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1035］ 実施例611e、ステップ2由来の酸は、実施例611g、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヨードエタンの適切な置換を行った(97%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1036］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(99%)：
Figure 2006522091
実施例611q
Figure 2006522091
7-ブロモ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ メチル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1037］ 実施例611c、ステップ3由来のエステルは、実施例609nに記載のものと類似のプロトコールを使用して脱保護した(95%)。
Figure 2006522091
ステップ2. メチル7-ブロモ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1038］ エステル(ステップ１)は実施例611g、ステップ１に記載のものと同じプロトコールに従い、1-ヨードメタンの適切な置換を行った(92%)：
Figure 2006522091
ステップ3. 7-ブロモ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1039］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(96%)：
Figure 2006522091
実施例611r
Figure 2006522091
7-ベンジル-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ ヘキシル7-ベンジル-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1040］ 実施例611e、ステップ2由来の酸は、実施例611g、ステップ１に記載のものと類似のプロトコールに従い、1-ヨードヘキサンの適切な置換を行った(95%)：
Figure 2006522091
ステップ2. 7-ベンジル-6-(ヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1041］ エステル(ステップ１)は実施例609dに記載のものと同じプロトコールを使用して加水分解し、精製した(92%)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例612a
Figure 2006522091
7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-フルオロベンズアルデヒドの製造。
［1042］ 500mL無水アセトニトリル中の3-フルオロフェノール(10mL、102mmole)、無水塩化マグネシウム(28.2g、744.6mmole)の混合物に、無水トリエチルアミン(67mL、382.5mmole)およびパラホルムアルデヒド(22.3g、744.6mmole)を添加した。混合物は5時間加熱還流した。反応物を室温に戻し、500mLの5%水性塩酸を添加した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物は5%塩酸(x3)、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣は明るい桃色固体であった。11g、収率72%、M.P.：67.5-69.0℃。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1043］ 40mL乾燥ジメチルホルムアミド中の2-ヒドロキシ-4-フルオロベンズアルデヒド(10g、71.4mmole)、エチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(15mL、100mmole)、および無水炭酸カリウム(14.8g、107.1mmole)の混合物は5時間90℃に加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に戻した後、反応物に500mLの酢酸エチルを添加した。有機層はブライン(x3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣は1:18 EtOAc:ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。その結果、明黄色オイル12.5g(60%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1044］ エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.45g、1.54mmole)およびイソブチルアミン(0.11g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に加熱し、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。反応物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイル(0.53g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ4. 7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1045］ エチル7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.53g、1.54mmole)はTHF(5.0mL)およびエタノール(5.0mL)の混合物に溶解した。2.5N水酸化ナトリウム(1.54mL)を添加し、反応物を3時間55℃(油浴)に加熱した。反応物は室温に戻し、18時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、黄色オイルを得た。オイルは水(20mL)に再溶解し、2.4N HClで約ｐH=1に酸性化し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得て、それをprepHPLC(逆相)にかけ、50-95%ACN/0.05%TFAを含む水で溶出し、黄色固体(0.1g、21%)を得た。
Figure 2006522091
実施例612b
Figure 2006522091
7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1046］ エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例612a、ステップ2)(0.45g、1.54mmole)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.13g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に加熱し、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイル(0.55g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1047］ 7-(ネオペンチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例612a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例612c
Figure 2006522091
7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1048］ エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(実施例612a、ステップ2)(0.45g、1.54mmole)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.13g、1.54mmole)の混合物は無水DMF(5mL)に溶解し、90℃に加熱し、K2CO3(0.25g、1.84mmole)で処理した。混合物は24時間90℃に維持し、室温に戻し、セライトでろ過し、濃縮して粘性オイル(0.55g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1049］ 7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例612a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例613a
Figure 2006522091
6-ブロモ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造。
［1050］ 酢酸(6mL)中の2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(1.0g、7.35mmole)の溶液は0℃(氷浴)に冷却した。臭素(1.36g、8.52mmole)を滴下して加え、2時間撹拌した。反応物を室温に戻し、水(100mL)で希釈し、明るい橙色の沈殿を得た。固体を除去し、水(10mL)で洗浄した。高真空下で乾燥し、明るい茶色固体を得た(1.4g、88.6%)。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ブロモ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1051］ 無水DMSO(5.0mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.40g、6.51mmole)、K2CO3(1.80g、13.02mmole)、トリエチルアミン(2.63g、26.05mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(4.38g、26.05mmole)の混合物は乾燥N2雰囲気下で18時間90℃に加熱した。内容物は2.4N HCl(50ml)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、ヘキサン中10%EtOAcで溶出し、黄色固体(1.6g、68%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-ブロモ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1052］ 6-ブロモ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。。
Figure 2006522091
実施例613b
Figure 2006522091
6-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1053］ 無水ジオキサン(20mL)に懸濁したトリシクロヘキシルホスフィン(0.08g、0.28mmole)およびPd(dba)2(0.07g、0.12mmole)(1.4g、88.6%)は15分間撹拌し、赤色溶液を得た。実施例613a、ステップ2のように製造したエチル6-ブロモ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.43g、3.92mmole)、酢酸カリウム(0.58g、5.88mmole)、およビス(ピナコラト)ジボロン(1.09g、4.31mmole)を添加し、得られた混合物は80℃(油浴)に18時間加熱した。内容物は水(20ml)に注ぎ、EtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗緑色オイル(1.62g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1054］ エチル8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.62g、3.92mmole)はTHF(25mL)に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。過酸化水素(0.67g、5.88mmole)、続いて2.5N水酸化ナトリウム(1.57mL)を滴下して加え、得られた溶液は3時間撹拌した。内容物は水(40mL)に注ぎ、2.4N HClを使用してpH約1に酸性化し、、EtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、0-100% EtOAc/ヘキサンで溶出し、黄色固体(0.84g、71%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1055］ エチル6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.66mmole)およびK2CO3(0.48g、3.44mmole)はアセトン(7.5mL)に懸濁した。ヨードメタン(0.93g、6.60mmole)を添加し、3時間55℃に加熱した。内容物はセライトプラグでろ過し、アセトンで洗浄した。溶液は真空下で濃縮し、黄色オイル(0.22g、98%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ4. 6-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1056］ 6-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。。
Figure 2006522091
実施例613c
Figure 2006522091
6-エトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-エトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1057］ 実施例613b、ステップ2のように製造したエチル6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.66mmole)およびK2CO3(0.48g、3.44mmole)はアセトン(7.5mL)に懸濁した。ヨードエタン(1.03g、6.60mmole)を添加し、3時間55℃に加熱した。内容物はセライトプラグでろ過し、アセトンで洗浄した。溶液は真空下で濃縮し、橙色オイル(0.22g、98%)を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ2. 6-エトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1058］ 6-エトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例614a
Figure 2006522091
7-[イソブチル(メチル)アミノ]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-[イソブチル(メチル)アミノ]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1059］ 無水ジグリム(diglyme)(10.0mL)中の実施例8cのように製造したエチル6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.50g、1.28mmole)、トリメチルボロキシン(0.38g、2.75mmole)、[(tBu3P)PdBr]2(0.01g)、およびCs2CO3(0.75g、2.31mmole)の混合物は、乾燥N2雰囲気下で18時間115℃に加熱した。内容物は水(40ml)に注ぎ、EtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得て、それをHPLC(逆相)にかけ、50-85%ACN/0.05%TFAを含む水で溶出し、黄色固体(0.21g、45%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-[イソブチル(メチル)アミノ]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1060］ 7-[イソブチル(メチル)アミノ]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例614b
Figure 2006522091
7-(イソブチルアミノ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(イソブチルアミノ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1061］ 無水ジグリム(10.0mL)中の実施例608b、ステップ１のように製造したエチル6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.10g、5.57mmole)、トリメチルボロキシン(1.58mL、12.66mmole)、[(tBu3P)PdBr]2(0.04g)、およびCs2CO3(3.17g、9.74mmole)、の混合物は乾燥N2雰囲気下、18時間115℃に加熱した。内容物は水(40ml)に注ぎ、EtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して橙色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、0-15% EtOAc/ヘキサンで溶出し、黄色オイル(0.5g、25%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(イソブチルアミノ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1062］ 7-(イソブチルアミノ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例615
Figure 2006522091
7-tert-ブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-tert-ブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1063］ 実施例8、ステップ2由来のエチル7-tert-ブチル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1g、2.75mmole)はジグリム(20mL)に溶解した。Cs2CO3(1.5g、3.07mmole)、トリメチルボロキシン(0.75mL、5.36mmole)、および[(t-Bu3P)PdBr]2(20mg)を上記溶液に添加した。混合物は窒素下で15時間115℃に加熱した。LCMSは50%の転換があったことを示した。反応物を冷やし、水を添加して反応を停止した。生成物はEtOAcで抽出し、水で洗浄した。粗混合物はRPHPLCにかけ、所望する生成物360mgをオイル(収率38%)として得て、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ2. 7-tert-ブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1064］ 7-tert-ブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例2a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造し、黄色固体(93%)を得た。
Figure 2006522091
実施例616
Figure 2006522091
6,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1065］ 無水ジオキサン(3mL)に懸濁したトリシクロヘキシルホスフィン(0.01g、0.04mmole)およびPd(dba)(0.01g、0.02mmole)は15分間撹拌し、赤色溶液を得た。実施例605o、ステップ2のように製造したエチル6-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.52mmole)、酢酸カリウム(0.78g、0.78mmole)、およビス(ピナコラト)ジボロン(0.15g、0.57mmole)を添加し、得られた混合物は80℃(油浴)に18時間加熱した。内容物は水(10ml)に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗緑色オイル(0.21g、95%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1066］ エチル8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.21g、0.49mmole)はTHF(3mL)に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。過酸化水素(0.25g、.074mmole)、続いて2.5N水酸化ナトリウム(0.20mL)を滴下して加え、得られた溶液は3時間撹拌した。内容物は水(20mL)に注ぎ、2.4N HClを使用してpH約1に酸性化し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、0-35%EtOAc/ヘキサンで溶出し、黄色固体(0.1g、65%)を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1067］ エチル6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.1g、0.31mmole)およびK2CO3(0.23g、1.64mmole)はアセトン(5.0mL)に懸濁した。ヨードメタン(0.44g、3.1mmole)を添加し、3時間55℃に加熱した。内容物はセライトプラグでろ過し、アセトンで洗浄した。溶液は真空下で濃縮し、黄色固体(0.05g、50%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ4. 6,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1068］ 6,8-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。。
Figure 2006522091
実施例617
Figure 2006522091
6-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 4-ヒドロキシ-5-メチルイソフタルアルデヒドの製造。
［1069］ 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(7.0g、51.41mmole)および塩化マグネシウム(7.3g、77.12mmole)はアセトニトリル(100mL)中で混合し、0℃(氷浴)に冷やした。トリエチルアミン(19.51g、192.79mmole)続いてパラ-ホルムアルデヒド(10.41g、347mmole)を上記混合物に添加し、それを1時間撹拌した。混合物を室温に戻し、90℃で18時間撹拌した。内容物は水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、灰色がかった白色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、100% CH2Cl2で溶出し、灰色がかった白色固体(2.2g、26%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-ホルミル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1070］ 無水DMSO(5.0mL)中の4-ヒドロキシ-5-メチルイソフタルアルデヒド(2.2g、13.41mmole)、K2CO3(3.70g、26.82mmole)、トリエチルアミン(5.42g、53.66mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(9.01g、53.66mmole)の混合物は乾燥N2下で18時間90℃に加熱した。混合物を冷やし、1.2N HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色オイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、80%CH2Cl2/ヘキサンで溶出し、黄色固体(1.9g、45%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1071］ エチル6-ホルミル-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.9g、6.05mmole)の溶液はTHF(10mL)およびエタノール(10mL)の混合物に溶解し、0℃(氷浴)に冷やした。ナトリウムボロヒドリド(0.11g、3.00mmole)を上記溶液に30分間かけて数回に分けて添加した。混合物は1.2N HCl(10mL)に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色オイル(1.9g、98%)を得た。それ以上精製は行わなかった。
Figure 2006522091
ステップ4. 6-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1072］ 6-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。。
Figure 2006522091
実施例618
Figure 2006522091
8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,6-ジカルボン酸
ステップ１ 3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸の製造。
［1073］ 4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10.1g、66.38mmole)はメタンスルホン酸(50mL)に懸濁し、0℃(氷浴)に冷やした。ヘキサメチレンテトラミン(18.6g、132.75mmole)を1時間かけて数回に分けて添加した。反応物は室温に戻し、続いて90℃(油浴)に5時間加熱した。反応物は室温に戻し、18時間撹拌した。内容物は水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して灰色がかった白色固体(9.0g、75%)を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 3-(エトキシカルボニル)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-6-カルボン酸の製造。
［1074］ 無水DMSO(20.0mL)中の3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸(8.8g、48.89mmole)、K2CO3(13.49g、97.78mmole)、トリエチルアミン(19.79g、195.56mmole)、およびエチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(32.85g、195.56mmole)の混合物は乾燥N2下で18時間90℃に加熱した。次に混合物を室温に戻し、2.0N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、油性固体を得た。アセトンに再び溶解し、白色沈殿を得て、それをろ過し、高真空で乾燥した(7.2g、51%)。
Figure 2006522091
ステップ3. 8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,6-ジカルボン酸の製造。
［1075］ 8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,6-ジカルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造した。。
Figure 2006522091
実施例619a
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-5,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1076］ 酢酸(1.0mL)中の実施例34由来の5,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(WO00/23433)(150mg、0.49mmole)は10℃で撹拌した。酢酸(1.1mL、0.64mL)中の予め作製したCl2(ガス)溶液を上記溶液に添加した。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、混合物を30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣はRPHPLCにより精製し、0.05%TFAを含む水中30-85%ACN/で溶出した。２番目のピーク画分を合わせ、所望する化合物45mg(24.6%)をジクロロ化合物として得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例619b
Figure 2006522091
6-クロロ-5,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1077］ 酢酸(1.0mL)中の実施例34由来の5,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(WO00/23433)(150mg、0.49mmole)は10℃で撹拌した。酢酸(1.1mL、0.64mL)中の予め作製したCl2(ガス)溶液を上記溶液に添加した。混合物は2時間撹拌した。Cl2(ガス)を吹き飛ばした後、Zn粉末(5当量)を混合物に添加し、混合物を30分間撹拌した。Zn塩はろ過により除去し、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はRPHPLCにより精製し、0.05%TFAを含む水中30-85%ACN/で溶出した。1番目のピーク画分を合わせ、所望する化合物28.6mg(17.2%)をモノ‐クロロ化合物として得た：
Figure 2006522091
実施例620
Figure 2006522091
6-クロロ-7-メトキシ-8-(メトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ブロモメチル)-6-クロロ-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1078］ 実施例3a、ステップ3由来のエチル6-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(3.3g、9.4mmole)はCCl4(30mL)中で混合し、溶液は60℃に加熱した。NBS(1.84g、10.3mmole)およびBzo2O(100mg)を上記の温めた溶液に添加し、反応物は一晩加熱還流した。別のNBS(1.84g、10.3mmole)およびBzo2O(100mg)を上記の温めた溶液に添加し、反応物は2時間加熱した。LCMSは＞95%の生成物が形成されたことを示した。反応物は冷却し、固体をろ過した。ろ液はNaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層は無水MgSO4で乾燥して、蒸発乾固させた。粗化合物はそのまま使用した(1H NMRは出発物質/生成物の比が40/60であることを示した)。
ステップ2. メチル6-クロロ-7-メトキシ-8-(メトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1079］ 粗8-(ブロモメチル)クロメンエステル(4.1g、9.5mole)はMeOH(40mL)に溶解した。NaOMe(25%)(6.15g、28.5mmole)を上記溶液に添加した。反応物は室温で3時間撹拌した。LCMSは、4種の新規主要ピーク形成があり、出発物質が存在しないことを示した。混合物はBiotageクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.49gを黄色オイルとして得た(2ステップ収率14%)。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-7-メトキシ-8-(メトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1080］ 6-クロロ-7-メトキシ-8-(メトキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により製造し、黄色固体(収率64%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621a
Figure 2006522091
8-ベンジル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-ベンジル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1081］ 無水THF(6mL)中の□-ベンジル9-BBN(THF中4.12mL‐0.5M、2.06mmole)およびにPd(dppf)Cl・CH2Cl2(58.8mg、0.0721mmole)の混合物に、室温で実施例21a、ステップ2のように製造した8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(01597/1 PR)(500mg、1.03mmole)、続いて水性K3PO4(1.16mL‐2.0M、2.32mmole)を添加した。得られた混合物は30秒以内に黒色になり、1.5時間還流した。次に混合物を水性HCl溶液(100mL‐1.0M)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。層を分け、EtOAc層はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、茶色オイルを得た。シリカクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc)で精製し、黄色結晶性固体として仮収量の不純な生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-ベンジル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1083］ 7:2:1 THF：EtOH:H2O混合物(10mL)中のステップ１のように製造した溶液に、LiOH・H2O(67.7mg、1.61mmole)を添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣はH2Oに再び溶解し、1N HClで酸性化し、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc抽出物はMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、440mgの粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル: 0.05% TFAを含むH2O)により精製し、淡黄色固体として327mg (収率73%)の生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621b
Figure 2006522091
8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1083］ DMF(12.5mL)およびH2O(1.5mL)の混合物中の実施例21a、ステップ2のように製造した8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.41g、500mmole)、n-ブチルビニルエーテル(3.22mL、25.0mmole)、Pd(OAc)2(33.4mg、0.150mmole)、DPPP(136mg、0.330mmole)およびK2CO3(0.830mL、6.00mmole)は100℃で17時間撹拌した。混合物を室温に戻した後、1N HCl溶液(20mL)を添加し、混合物を30分間撹拌し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。抽出物を合わせ、H2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を暗茶色オイルとして得た。シリカクロマトグラフィー(1%HOAcを含むヘキサン中20%EtOAc)で精製し、茶褐色結晶性固体として生成物0.940g(収率47%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例621c
Figure 2006522091
8-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1084］ トルエン(25mL)およびH2O(5mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.500g、1.04mmole)、フェニルボロン酸(133mg、1.09mmole)、Pd(OAc)2(7.00mg、0.031mmole)、トリフェニルホスフィン(24.4mg、0.093mmole)およびNaHCO3(132mg、12.5mmole)の混合物は室温で21時間撹拌し、その後1時間還流した。Pd(PPh3)4(120mg、0.104mmole)を添加し、混合物を1.5時間還流した。LCMSは生成物がわずかに増加したことを示した。上記混合物に、別のPd(PPh3)4(120mg、0.104mmole)、NaHCO3(132mg、12.5mmole)およびフェニルボロン酸(133mg、1.09mmole)およびEtOH(10mL)を添加し、混合物を一晩還流した。冷却後、混合物はブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc層を分け、MgSO4で乾燥し、ろ過した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(0-10%EtOAc‐ヘキサン)で精製し、灰色がかった白色固体として生成物336mg(収率85%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1085］ 7:2:1 THF：EtOH:H2O混合物(10mL)中のステップ１のように製造したエステル(327mg、0.756mmole)の溶液に、LiOH・H2O(47.6mg、1.13mmole)を添加した。混合物は室温で17時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣はH2Oに再び溶解し、ろ過し、1N HClで酸性化した。得られた結晶性固体をろ過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として生成物292mg(収率95%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621d
Figure 2006522091
(2R)-8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1086］ 実施例21b、ステップ2のように製造したラセミ化合物8-メチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(130mg)はIPA/ヘプタン/TFA(5/95/0.1)で溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、230nmで検出し、ピーク1、保持時間3.28分としてR-エナンチオマーとしての生成物59mg(収率47%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621e
Figure 2006522091
(2S)-8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1087］ 実施例21b、ステップ2のように製造したラセミ化合物8-メチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(130mg)はIPA/ヘプタン/TFA (5/95/0.1)で溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、230nmで検出し、ピーク2、保持時間3.97分としてS-エナンチオマーとしての生成物57.1mg(収率45%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621f
Figure 2006522091
8-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［1088］ 氷酢酸(20mL)中の実施例21p、ステップ2のように製造した8-シアノ6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(445mg、1.26mmole)および10%Pd/C(100mg)の混合物は20psiで1時間水素化し、圧を解除した。一晩放置後、触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル: 0.05%TFAを含むH2O)により精製し、生成物200mg(収率57%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621g
Figure 2006522091
(2R)-8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1089］ 実施例21iのように製造したラセミ化合物8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(1.56g)はIPA/ヘプタン/TFA(2/98/0.1)で溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、280nmで検出し、ピーク1、保持時間6.10分としてR-エナンチオマーとしての生成物658mg(収率42%)を明黄色固体として得た：
Figure 2006522091
実施例621h
Figure 2006522091
(2S)-8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1090］ 実施例21iのように製造したラセミ化合物8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(1.56g)はIPA/ヘプタン/TFA(2/98/0.1)で溶出するChiralPak ADカラムを使用してキラル分離により分割し、280nmで検出し、ピーク2、保持時間7.15分としてS-エナンチオマーとしての生成物735mg(収率47%)を明黄色固体として得た：
Figure 2006522091
実施例621i
Figure 2006522091
8-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1091］ THF(25mL)および無水EtOH(25mL)の混合物中の実施例621bのように製造した8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.980g、2.65mmole)の溶液に0℃、N2雰囲気下で数回に分けてNaBH4(0.100g、2.65mmole)を添加した。15分後に氷浴を除去し、混合物は室温で2.75時間撹拌した。次に混合物を氷水(100mL)に注ぎ、それをNaClで飽和し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して淡黄色固体として粗生成物を得た。シリカクロマトグラフィー(0%-25%EtOAc:ヘキサングラジエント)により精製して粗生成物を得て、それをさらにアセトニトリルからの結晶化により精製し、生成物516mg(収率52%)を灰色がかった白色結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
実施例621j
Figure 2006522091
8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1092］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)、2-ピリジルアセチレン(419uL、4.15mmole)、CuI(39mg、0.207mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(169mg、0.207mmole)およびTEA(0.866mL、6.21mmole)の混合物は室温で5日間、N2雰囲気下で撹拌した。。次に混合物をヘキサンで希釈し、シリカクロマトグラフィー(0%-75%EtOAc:ヘキサングラジエント)により精製し、淡黄色結晶性固体として標題生成物0.73g(収率77%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1093］ ステップ１由来のエステルは、酸性化ステップにHOAcを使用し、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621k
Figure 2006522091
8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1094］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)、3-ピリジルアセチレン(419uL、4.15mmole)、CuI(39mg、0.207mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(169mg、0.207mmole)およびTEA(0.866mL、6.21mmole)の混合物は室温で5日間、N2雰囲気下で撹拌した。。次に混合物をヘキサンで希釈し、シリカクロマトグラフィー(0%-75%EtOAc:ヘキサングラジエント)により精製し、淡黄色結晶性固体として生成物0.68g(収率72%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1095］ ステップ１由来のエステルは、酸性化ステップにHOAcを使用して、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621l
Figure 2006522091
8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1096］ 無水トルエン(10mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.00g、2.07mmole)、4-ピリジルアセチレン(419uL、4.15mmole)、CuI(39mg、0.207mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(169mg、0.207mmole)およびTEA(0.866mL、6.21mmole)の混合物は室温で5日間、N2雰囲気下で撹拌した。。次に混合物をヘキサンで希釈し、シリカクロマトグラフィー(0%-75%EtOAc:ヘキサングラジエント)により精製し、淡黄色結晶性固体として生成物0.34g(収率36%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1097］ ステップ１由来のエステルは、酸性化ステップにHOAcを使用して、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621m
Figure 2006522091
8-(2-ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1098］ 氷HOAc(20mL)中の実施例621j、ステップ2のように製造した8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(684mg、1.59mmole)および10%Pd/C(100mg)の混合物は20psiで2.5時間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去し、残存するHOAcはヘキサンと共沸させて除去し、茶褐色固体として粗生成物を得た。固体はアセトニトリルで粉砕し、灰色がかった白色固体として生成物362mg(収率53%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621n
Figure 2006522091
8-(3-ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1099］ 氷HOAc(20mL)中の実施例621k、ステップ2のように製造した8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(455mg、1.06mmole)および10%Pd/C(100mg)の混合物は20psiで3.5時間水素化した。別の10%Pd/C(200mg)を添加し、混合物は20psiで1時間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去し、残存するHOAcはヘキサンと共沸させて除去し、固体として粗生成物を得た。固体をMeOHに懸濁し、アセトニトリリルを添加した。懸濁液を撹拌し、固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥し、灰色がかった白色固体として生成物308mg(収率68%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621o
Figure 2006522091
8-(4-ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1100］ 氷HOAc(10mL)中の実施例621l、ステップ2のように製造した8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(241mg、0.562mmole)および10%Pd/C(500mg)の混合物は20psiで8.5時間水素化した。別の10%Pd/C(200mg)を混合物に添加し、20psiで1時間水素化した。別の10%Pd/C(100mg)を混合物に添加し、20psiで23時間水素化した。別の10%Pd/C(200mg)を混合物に添加し、20psiで1時間水素化した。次に触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去し、残存するHOAcはヘキサンと共沸させて除去し、黄色オイルとして粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.05%TFA‐H2O)により精製し、茶褐色泡状物として生成物82mg(収率34%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621p
Figure 2006522091
8-[({2-[3-カルボキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-8-イル]エチル}アミノ)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート
［1101］ 氷酢酸(20mL)中の実施例21p、ステップ2のように製造した8-シアノ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(445mg、1.26mmole)および10%Pd/C(100mg)の混合物は20psiで1時間水素化し、圧を解除した。一晩放置後、触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.05% TFA‐H2O)により精製し、生成物140mg(収率32%)を得た：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例621q
Figure 2006522091
8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1102］ アセトン(40mL)およびH2O(6mL)の混合物中の実施例21n、ステップ１のように製造したエチル6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-8-ビニル-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.00g、5.23mmole)の溶液に、4-メチルモルホリン-N-オキシド(1.23g、10.5mmole)、続いてOsO4(0.655mL‐イソブタノール中2.5wt%、0.0523mmole)を添加し、得られた混合物は室温で5時間撹拌した。次にH2O(10mL)中のNa2SO3(3.55g、20.4mmole)を添加し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブラインで乾燥し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。EtOAc‐ヘキサンから結晶化し、結晶性固体として生成物Aを0.510g(収率27%)得た：
Figure 2006522091
ろ液を真空下で濃縮し、得られたものをシリカクロマトグラフィー(0-75%EtOAc‐ヘキサングラジエント)により精製し、無色固体として生成物B(収率69%)を得た：
Figure 2006522091
生成物AおよびBは異なる比のジアステレオマーであった。
ステップ2. 8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1103］ ステップ１由来のエステル、生成物Bは実施例621a、ステップ2に記載のものと類似の方法により50℃で1時間水素化し、灰色がかった白色固体として生成物(7:3 ジアステレオマー混合物)を得た：
Figure 2006522091
実施例621r
Figure 2006522091
8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸
［1104］ 実施例621q、ステップ１由来のエステル、生成物Aは実施例621a、ステップ2に記載のものと類似の方法により50℃で1時間水素化し、灰色がかった白色固体として生成物(1:9 ジアステレオマー混合物)を得た：
Figure 2006522091
実施例621s
Figure 2006522091
8-(カルボキシメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ トリブチル(エトキシエチニル)スタンナンの製造
［1105］ n-ブチルリチウム(18.7mL‐ヘキサン中1.6M、30.0mmole)の溶液は無水エチルエステル(20mL)に添加し、得られた混合物は-30〜-40℃に冷やした。エチルエーテル(10mL)中のエトキシアセチレン(5.00g‐ヘキサン中40%、28.5mmole)溶液を10分間かけて滴下して加えた。得られた懸濁液は室温に戻し、塩化トリブチルスズ(9.29g、28.5mmole)を10分間かけて滴下して加え、混合物を2時間撹拌した。混合物はセライトパッドを通してろ過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で濃縮して赤色オイルの粗生成物を仮収量得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-(エトキシエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1106］ DMF(140mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(01597/1 PR)(10.6g、21.9mmole)、ステップ１のように製造した粗トリブチル(エトキシエチニル)スタンナン(10.4g、28.5mmole予定)、トリエチルアンモニウムクロリド(3.63g、21.9mmole)およびPd(PPh3)2(0.769g、1.10mmole)は室温で一晩撹拌した。その後混合物はH2Oで洗浄し、エチルエーテル(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(5%-6.5% EtOAc:ヘキサン グラジエント)により精製し、黄色結晶性固体として生成物4.06g(収率44%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ3. エチル8-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1107］ アセトン(32mL)およびH2O(8mL)の混合物中のステップ2のように製造したエチル8-(エトキシエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.73g、4.08mmole)はH2SO4(0.800g、8.15mmole)で処理し、得られた混合物は室温で2.5時間撹拌した。次に飽和NaHCO3(200mL)および固体K2CO3を添加し、生成物をEtOAc(300mL)で抽出した。EtOAc溶液はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(0%-15%EtOAc:ヘキサングラジエント)により精製し、黄色結晶性固体として生成物1.47g(収率82%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ4. 8-(カルボキシメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1108］ ステップ１のエステルは実施例621a、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、淡黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621t
Figure 2006522091
8-(2-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 8-(エトキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1109］ 実施例21s、ステップ2のエステルは、酸性化ステップにHOAcを使用して、実施例621a、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、黄色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1110］ アセトン(80mL)およびH2O(10mL)の混合物中のステップ１由来の粗生成物(2.13g)の溶液にH2SO4(0.250g、2.55mmole)を添加し、得られた混合物は室温で2.5時間撹拌した。ブライン(200mL)を添加し、混合物をEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色オイルとして粗生成物2.10gを得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-(2-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1111］ 1:1 THF‐エタノール(100mL)中の実施例621s、ステップ2のように製造した粗エチル8-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.10g)の溶液にNaBH4(3.00g、79.3mmole)を添加し、混合物は室温で1時間撹拌した。次に別のNaBH4(3.00g、79.3mmole)を添加し、混合物を4時間撹拌した。その後NaBH4(3.00g、79.3mmole)を添加し、混合物を3時間撹拌した。H2O(50mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。ブライン(100mL)を添加し、混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン中1%HOAc-100%EtOAc/ヘキサン中1%HOAc)により精製し、灰色がかった白色結晶性固体として生成物427mg(収率23%)を得た：
Figure 2006522091
実施例621u
Figure 2006522091
8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1112］ DMF(50mL)およびH2O(6mL)の混合物中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(9.64g、20.0mmole)、n-ブチルビニルエーテル(12.9mL、100mmole)、Pd(OAc)2(135mg、0.600mmole)、DPPP(544mg、1.32mmole)およびK2CO3(3.32g、24.0mmole)は100℃で46時間撹拌した。混合物を室温に戻した後、1N HCl溶液(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。抽出物を合わせ、H2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(1%HOAcを含むヘキサン中20%EtOAc)で精製し、実施例21bのように製造した8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸2.12g(収率29%)、および黄色結晶性固体として標題化合物1.44g(収率18%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1113］ 無水THF(40mL)中のステップ１のように製造したエチル8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.35g、3.39mmole)の溶液に、-78℃、乾燥N2雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド(1.30mL‐エーテルエーテル中3.0M、3.90mmole)を5分間かけて滴下して加えた。混合物は-78℃で2時間撹拌し、1時間室温に戻し、飽和NH4Cl(20mL)で反応を停止した。一晩撹拌後、混合物にブライン(100mL)を添加し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた抽出物はブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(1ヘキサン中0%-20%EtOAc)で精製し、生成物700mg(収率50%)を黄色結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1114］ ステップ2のエステルは、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621v
Figure 2006522091
8-イソプロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1115］ 無水CH2Cl2(10mL)中の実施例621u、ステップ3のように製造した8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(200mg、0.518mmole)の溶液に、トリエチルシラン(414uL、2.59mmole)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次にTFA(400uL、5.18mmole)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。別のトリエチルシラン(8.18mL、51.8mmole)を添加し、混合物を2時間撹拌し、そして
［1116］別のTFA(4.00mL、51.8mmole)を添加し、混合物を室温で6日間撹拌した。混合物は真空下で濃縮し、粗生成物は逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:0.05% TFA−H2O)により精製し、生成物150mg(収率78%)を白色結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
実施例621w
Figure 2006522091
8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1117］ 無水ジオキサン(10.0mL)中の実施例21a、ステップ2のように製造したエチル8-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.01g、4.16mmole)、ピニコルボラン(1.81mL、12.5mmole)、Pd(dppf)Cl・CH2Cl2(170mg、0.208mmole)およびTEA(2.32mL、16.6mmole)の混合物は80℃で2日間加熱した。別のピニコルボラン(1.81mL、12.5mmole)およびPd(dppf)Cl・CH2Cl2(170mg、0.208mmole)を添加し、混合物を先のように20時間加熱した。混合物はブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-60%EtOAc)で精製し、生成物1.18mg(収率59%)を黄色オイルとして得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1118］ THF(20mL)中のステップ１のように製造したエチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(600mg、1.24mmole)の溶液に、30%H2O2(192uL、1.86mmole)および水性NaOH(500uL‐2.5N、1.25mmole)を0℃で添加し、混合物は室温に戻した。3.5時間撹拌後、混合物を1N HClで酸性化し、ブライン(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。抽出物はMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色結晶性固体を得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(1ヘキサン中0%-25% EtOAc)により精製し、生成物422mg(収率91%)を灰色がかった白色固体として得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1119］ ステップ2由来のエステルは、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621x
Figure 2006522091
8-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1120］ 無水DMF(5.0mL)中の実施例621w、ステップ2のように製造したエチル8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(165mg、0.442mmole)、ヨードメタン(82.8uL、1.33mmole)、KI(7.34mg、0.0442mmole)、K2CO3(184mg、1.33mmole)の混合物は、室温で17時間撹拌した。次に混合物をブライン(100mL)に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、茶褐色の固体を得た。粗生成物はシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-25% EtOAc)で精製し、生成物の仮収量を灰色がかった白色結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル8-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1121］ ステップ１由来のエステルは、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例621y
Figure 2006522091
8-エトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-エトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1122］ 標題化合物は、実施例621x、ステップ１に記載のものと類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-エトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1123］ ステップ１由来のエステルは、実施例621c、ステップ2に記載のものと類似の方法により加水分解し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例622
Figure 2006522091
6-クロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1124］ 実施例24a、ステップ１由来のエチル5-ブロモ-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.3g、6.037mmole)、トリメチルボロキシン(0.84mL、6.04mmole)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(0.487g、0.604mmole)およびCs2CO3(5.9g、18.11mmole)は10%水を含むジオキサン(15mL)中で混合した。混合物は110℃に6時間、室温で一晩加熱した。混合物はEtOAcで希釈し、有機層は水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中5% EtOAcのBiotageクロマトグラフィーにより精製し、1.41gの黄色固体(74%)を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1125］ エチル6-クロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートは、実施例619b、ステップ１に記載の方法と類似の手順により黄色オイル(100%)として製造し、それは適切な純度を有し、それ以上精製せずに使用した。
ステップ3. 6-クロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1126］ 6-クロロ-8-メトキシ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、実施例602a、ステップ2に記載の方法と類似の手順により白色固体(収率20.5%)として製造した。
Figure 2006522091
実施例623a
Figure 2006522091
6-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1127］ EtOH(10mL)中の実施例17d、ステップ2のように製造したカルボン酸(332.8mg、0.8650mmole)の溶液に、水性NaOH(1.728mL‐0.5006N、0.8650mmole)を添加した。溶媒は真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解し、濁りを除去した。溶媒は真空下で除去し、得られた固体は高真空下で乾燥し、生成物293mg(収率86%)を黄色結晶性固体として得た：
Figure 2006522091
実施例623b
Figure 2006522091
8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1128］ 8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例21b、ステップ2由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例623c
Figure 2006522091
(2R)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1129］ 実施例9l由来の(2R)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623d
Figure 2006522091
6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1130］ 6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例34a由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例623e
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1131］ 実施例9s、ステップ7由来の6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623f
Figure 2006522091
(2R)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1132］ (2R)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例211由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例623g
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1133］ 6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例7d、CASE01598/1PR由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例623h
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1134］ 6-クロロ-7-(イソブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例608b由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例623i
Figure 2006522091
8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1135］ 8-アセチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例621b由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の方法により製造し、茶褐色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例623j
Figure 2006522091
(2S)-8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1136］ (2S)-8-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例621e由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例623k
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1137］ (2R)-6-クロロ-7-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例608f由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した：
Figure 2006522091
実施例623l
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1138］ 実施例609g由来の(2R)-6-クロロ-7-(3,3-ジメチルブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623m
Figure 2006522091
(2S)-8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1139］ (2S)-8-プロピル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例621h由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の方法により製造し、灰色がかった白色固体として生成物を得た：
Figure 2006522091
実施例623n
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1140］ (2S)-6-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例606c由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例623o
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1141］ 実施例609i由来の6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623p
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1142］ 6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例604g由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例623q
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1143］ (2R)-6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例604e由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例623r
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-メチル-7-(3-メチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1144］ (2S)-6-クロロ-8-メチル-7-(3-メチルブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例603b由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例623s
Figure 2006522091
6-メチル-7-(2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1145］ ［1146］ 実施例611f由来の6-メチル-7-(2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623t
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1147］ (2R)-6-クロロ-7-(イソブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムは、実施例607c由来のカルボン酸を使用して、実施例623aに記載のものと類似の手順により製造した。
Figure 2006522091
実施例623u
Figure 2006522091
(2S)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1148］ (2S)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例623v
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1149］ ［1150］ 実施例9o、ステップ3由来の6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623w
Figure 2006522091
5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1151］ 実施例133、ステップ2由来の5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623x
Figure 2006522091
6-イソプロピル-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1152］ 実施例156由来の(2S)-7-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
実施例623z
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1153］ 実施例9e由来の(2R)-6-クロロ-7-イソブチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は最少量のEtOHに溶解した。NaOH(0.5016N、Aldrich)(遊離酸の1当量)をビュレットから上記溶液に滴下して加えた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体は水に再び溶解した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。
Figure 2006522091
6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
パラレル合成による6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法
Figure 2006522091
ステップ１ エチル6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1154］ 2.5mLDMF中の325mg(1.0mmole)のエチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、172mg(1.1mmole)の2-クロロ-4,5-ジメチルフェノールおよび193.5mg(1.4mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気撹拌装置の付いたアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウムブロックは6時間、110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物を10mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカを通してろ過し、10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それはそれ以上精製せずに次のステップに使用した：
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1155］ 適切なバイアル中のステップ１の生成物に、400mgの水酸化リチウム一水和物、1mLの水、2mLのメタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルはアルミニウム加熱ブロック中で栓をし、ブロックを30分間、100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物を5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下、溶媒の留去により濃縮し、真空下で乾燥して150mg(34.6%)の黄色固体を得た。
Figure 2006522091
パラレル法による6-クロロ-7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1156］ 以下の表10の実施例はパラレル合成装置を使用して製造し、それぞれの反応は0.5mmoleスケールで行った。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2記載したイオンはClBrクラスターのM+1である；（M+1、77；M+3、100）。3エレクトロスプレイネガティブモード、(M+2-1)イオン。
7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ 2-ヒドロキシ-4-フルオロベンズアルデヒドの製造。
［1157］ 500mL無水アセトニトリル中の3-フルオロフェノール(10mL、102mmol)、無水塩化マグネシウム(28.2g、744.6mmole)の混合物に、無水トリエチルアミン(67mL、382.5mmole)およびパラホルムアルデヒド(22.3g、744.6mmole)を添加した。混合物は5時間加熱還流した。室温に戻した後、500mLの5%水性塩酸を添加した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物は5%塩酸、ブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、生成物を明るい桃色固体として得た；11g、収率=72%。小画分を別の解析のためにさらにEtOAc/ヘキサン混合物のシリカゲルカラムで精製し、白色固体を得た。M.P.=67.5-69.0℃。
Figure 2006522091
LC-MSは所望するピークを観察できなかった。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1158］ 40ml乾燥ジメチルホルムアミド中の2-ヒドロキシ-4-フルオロベンズアルデヒド(10g、71.4mmol)、エチル4,4,4-トリフルオロクロトネート(15mL、100mmol)、および無水炭酸カリウム(14.8g、107.1mmol)の混合物は5時間90℃に加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。室温に戻した後、反応物に500mLの酢酸エチルを添加した。有機層はブライン(x3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣は1:18 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。生成物12.5(60%)は明黄色オイルとして得た。
Figure 2006522091
実施例713
Figure 2006522091
7-(4-プロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1159］ エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.29g、1.0mmol)および炭酸カリウム(0.21g、1.4mmol)の混合物に、4-プロピルフェノール(0.153mL、1.1mmol)および3mL乾燥DMFを添加した。得られた混合物は110℃で15時間加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応物に15mLEtOAcを添加した。得られた有機層はブラインで洗浄し、揮発性物質を除去した。残渣に3mLのTHF、および3mL水中の水酸化リチウム水和物(105mg、2.5mmol)を添加した。その後得られた混合物に3mLエタノールを添加した。得られた溶液は80℃で5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、残渣は水で希釈し、0℃で希HClによりpH=1.0に酸性化し、生成物は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、明黄色オイルを得た。残渣は逆相HPLCで精製した。生成物は明黄色固体として80mg(21%)得た。M.P.=143.5-146.5℃。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
パラレル合成法による7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法
Figure 2006522091
実施例714
Figure 2006522091
7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1160］ 2.5mL DMF中の0.200g(0.689mmole)エチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、0.118g(0.946mmole)2,5-ジメチルフェノール、続いて0.131g(0.946mmole)炭酸カリウムを容器に添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、振とう機、コンデンサーおよび窒素雰囲気を備えたJ-KEM加熱ブロックに置いた。ブロックは20時間110℃に加熱した。10mLのH2Oおよび5mLエーテルを混合物に添加し、後処理後をした。有機層を分け、水層はエーテルで3回抽出した。その後、生成物はプレパックシリカゲルプラグ(20mL、5g容量)を通し、シリカカラムは4x5mLのエーテルのアリコートで洗浄した。溶液を濃縮して生成物を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した：
ステップ2. 7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1161］ ステップ１の生成物は4mLのEtOHおよび2mLのTHFに溶解した。4mL水中0.116gのLiOH溶液を作製し、有機溶液に添加した。反応物に栓をし、1時間90℃に加熱した。室温に戻した後、6mLの1N HClおよび3mLのジエチルエーテルを添加した。有機層を分け、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。エーテル層はN2流下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して116mg(46%)の明黄色固体を得た。
Figure 2006522091
パラレル合成法による7-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1162］ 以下の表11の実施例はパラレル合成装置を使用した一般法により製造し、それぞれの反応は0.5mmoleスケールで行った。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2HRMS分子イオン電子衝撃(EI)モード。2(M+3)イオン。
7-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
パラレル合成法による7-アリールチオオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法。
Figure 2006522091
ステップ１ エチル7-アリールチオオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1163］ 1.2mL DMF中の0.5mmoleのエチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートまたはエチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのいずれかに、0.55mmoleチオール(RSH)および97mg(0.7mmole)炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気スターラーを備えたアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウムブロックは16時間110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物は5mL水および2mLジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカでろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した：
ステップ2. 7-アリールチオオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1164］ 適切なバイアル中のステップ１の濃縮生成物に、200mg水酸化リチウム一水和物、1mL水、2mLメタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルに栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置き、ブロックは30分間、100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物を5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下での溶媒の留去により濃縮し、続いて真空下で濃縮した。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
パラレル合成法による7-アリールチオオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1165］ 以下の表12の実施例は一般法およびパラレル合成装置により製造し、それぞれの反応は0.5mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。
5-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
エチル5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ 1-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼンの製造。
［1166］ 400mLのCH2Cl2中の22.4g(200mmole)3-フルオロフェノールの溶液はN2下で製造し、5℃に冷やした。撹拌混合物は23.1g(267mmole)のクロロメチルメチルエーテルで処理した。リアクターには熱電対および付加ロートを備えた。温度が10℃を超えないように、撹拌混合物に34.8mLのDIEA(25.8g、200mmole)を滴下して加えた。30分間後、別のDIEA18mLを滴下して加えた。全部で1時間後、別のDIEA18mLを添加した。混合物は一晩放置した。溶液は500mLの1N HClで洗浄し、水層はCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物はMgSO4で乾燥し、注意深く濃縮し、真空下61-68℃、15torrで留去し、28.7g(75.3%)の透明、無色の液体を得た：(lit.bp 25-26℃＠0.6torr)；
Figure 2006522091
［1168］ 参考文献：E.Marzi,F.Mongin,A.Spitaleri,M.Schlosser,Eur.J.Org.Chem.2001,2911-2915。
ステップ2. 2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［1169］ 200mL THF中のTMEDA22.6mL(17.4g、150mmole)の溶液は-78℃に冷やし、シクロヘキサン中115.4mLの1.3M sec-ブチルリチウムで処理した。混合物を15分間撹拌後、溶液は17.1g(110mmol)の1-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼンで処理し、30分間撹拌した。その後反応混合物を12mLのDMFで処理し、氷浴を除去し、反応物を1時間撹拌した。混合物は500mL水中20mLの酢酸溶液に添加した。溶液が室温に戻った後、混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗オイル23.1gを得た。オイルは150mLのTHFで処理し、150mLの2-プロパノールおよび75mLの水で処理した。撹拌溶液に濃HCl75mLを滴下して加え、混合物は一晩撹拌した。混合物は大気圧で短カラムにより揮発性物質を留去して濃縮し、水性スラリーの生成物を得た。このスラリーはろ過し、集めた固体は水で洗浄した。固体は2時間空気乾燥し、8.89g(58%)の灰色がかった白色固体を得た：mp 36.0-37.5℃(lit.mp 37.5-38.0℃)；
Figure 2006522091
［1170］ 参考文献：Krause,G.H.et.Al.,Z.Naturforsch B.Anong.Chem.Org.Chem.Biochem.27（１９７２）６６３−６７４。
ステップ3. エチル5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1171］ 8.7g(62mmole)2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド、18.6mL(20.9g、124mmole)エチルトリフルオロクロトネートおよび17.3mL(12.6g、124mmole)トリエチルアミンは加熱還流した。3時間後、別の18.6mLエチルトリフルオロクロトネートおよび2g炭酸カリウムを添加し、混合物は３日間加熱した。混合物を冷やし、真空下で濃縮し、1N HClで希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物は1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して暗色オイルを得た。クーゲルロール蒸留(0.2torr、50℃)により11.2g(62%)の白色固体を得た：mp 45.5-47.0℃；
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例774
Figure 2006522091
5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1172］ 7mLs THFおよび2mLメタノール中の290mg(1.0mmole)のエチル5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に、1.0mL水中の85mg水酸化リチウム一水和物の溶液を添加した。混合物は30分間加熱還流し、室温に戻した。一晩撹拌後、混合物は75mLの1N HClで処理し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物は1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して白色固体210g(80%)を得た：
Figure 2006522091
パラレル合成による5-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法
Figure 2006522091
ステップ１ エチル5-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1173］ 1.2mL DMF中0.5mmoleエチル5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、0.55mmoleのフェノール(ROH)および97mg(0.7mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気スターラーを備えたアルミニウム加熱ブロックに置いた。アルミニウムブロックは16時間110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物は5mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカでろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した：
ステップ2. 5-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1174］ 適切なバイアル中のステップ１の濃縮生成物に、200mg水酸化リチウム一水和物、1mL水、2mLエタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルに栓をし、アルミニウム加熱ブロック中に置き、ブロックは30分間100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物を5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下での溶媒の留去により濃縮し、続いて真空下で濃縮した。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
パラレル合成法による5-アリールオキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1175］ 以下の表13の実施例はパラレル合成装置を使用して一般法により製造し、それぞれの反応は1.0または0.5mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにより高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2EIモードにおけるHRMS、M+イオン。3381（M+1、50）、363(100)。4エレクトロスプレイネガティブモード、M-1イオン；371(M-1、60)、307(100)。5367(M+1、40)、349(100)。
5-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
パラレル合成法による5-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法。
Figure 2006522091
ステップ１ エチル5-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1176］ 1.2mL DMF中のエチル5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートまたはエチル5-フルオロ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートのいずれか0.5mmoleに、0.55mmoleのチオール(RSH)および97mg(0.7mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気スターラーを備えたアルミニウム加熱ブロック中に置いた。アルミニウムブロックは16時間110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物は5mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカでろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した：
ステップ2. 5-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1177］ 適切なバイアル中のステップ１生成物に、200mg水酸化リチウム一水和物、1mL水、2mLメタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルに栓をし、アルミニウム加熱ブロックに置き、ブロックは30分間100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物を5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下での溶媒の留去により濃縮し、続いて真空下で濃縮した。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
パラレル合成法による5-アリールチオ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1178］ 以下の表14の実施例はパラレル合成装置を使用して一般法により製造し、それぞれの反応は1.0または0.5mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2383(M+1、40)、365(100)。
5-アリールオキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
エチル6,8-ジクロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ 3,5-ジクロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造。
［1179］ 250mL氷酢酸中20g(114.6mmole)の3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に27.8gのCl2ガスを30分間かけて添加した。混合物を撹拌し、2時間60℃に加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は1Lの水で希釈し、ジエチルエーテルで4回抽出した。合わせた抽出物は水および飽和ブラインで洗浄し、真空下濃縮してスラリーを得た。250mLの水を添加して固体を得て、それをろ過により集め、8時間空気乾燥し、20.42g(85%)の黄色固体を得た：mp 58-62℃；
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6,8-ジクロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1180］ 16.11g(77mmole)3,5-ジクロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドに、23mL(25.9g、154mmole)エチルトリフルオロクロトネートを添加し、続いて21.5mL(15.6g、154mmole)トリエチルアミンをゆっくり添加した。混合物は加熱還流した。1時間後、混合物を別の23mLのエチルトリフルオロクロトネートで処理し、24時間加熱を継続した。1H NMRの測定に基づき、反応混合物には1:2の比で生成物と出発物質が含有された。混合物を別の23mLのエチルトリフルオロクロトネートで処理し、さらに48時間加熱した。混合物を冷やし、1N HClで希釈し、メチレンクロリドで3回抽出した。合わせた抽出物はシリカパッドを通してろ過し、濃縮して19.0gの粗黒褐色オイルを得た。オイルはヘキサンで洗浄し、固体不純物はろ過により除去した。固体はヘキサンで洗浄し、合わせたろ液は濃縮し、15gの粗オイルを得た。逆相HPLCにより精製し、8.08g(29.2%)の結晶性固体を得た：mp 72-73℃；
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例816
Figure 2006522091
6,8-ジクロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1181］ 7mLs THFおよび2mLエタノール中の359mg(1.0mmole)のエチル6,8-ジクロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの溶液に、1.0mL水中の90mg水酸化リチウム一水和物の溶液を添加した。混合物は60分間加熱還流し、室温に戻した。一晩撹拌後、混合物を75mLの1N HClで処理し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物は濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して240mgの不純な白色個体を得た。アセトニトリルから再結晶化して、51mg(15%)の白色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル合成による5-アリールオキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法
Figure 2006522091
ステップ１ エチル5-アリールオキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1182］ 1.2mL DMF中の0.5mmoleエチル5-フルオロ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、0.55mmoleのフェノール(ROH)および97mg(0.7mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気スターラーを備えたアルミニウム加熱ブロック中に置いた。アルミニウムブロックは16時間110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物は5mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカでろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した。
ステップ2. 5-アリールオキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1183］ 適切なバイアル中のステップ１の濃縮生成物に、400mg水酸化リチウム一水和物、1mL水、2mLエタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルに栓をし、アルミニウム加熱ブロック中に置き、ブロックは30分間100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物は5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下での溶媒の留去により濃縮し、続いて真空下で濃縮した。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
パラレル法による5-アリールオキシ-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1184］ 以下の表15の実施例はパラレル合成装置を使用して一般法により製造し、それぞれの反応は1.0または0.5mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードで高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2観察されたイオンはM-18(H2O)のフラグメントである；417(M+1-18、100)。3Cl3化合物の観察されたイオン：439(M+1、80）、441(M+3、100)。
5-アリールオキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
パラレル合成法による5-アリールオキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造のための一般法。
Figure 2006522091
ステップ１ エチル5-アリールオキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1185］ 1.2mL DMF中の0.5mmoleエチル5-フルオロ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、0.55mmoleのフェノール(ROH)および97mg(0.7mmole)の炭酸カリウムを添加した。懸濁液は栓をしたバイアル中で製造し、磁気スターラーを備えたアルミニウム加熱ブロック中に置いた。アルミニウムブロックは16時間110℃に加熱した。バイアルを冷却後、混合物は5mLの水および2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物は5gのシリカでろ過し、シリカは10mLのジエチルエーテルで洗浄した。ろ液はN2流下で濃縮し、灰色がかった白色固体を得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した。
ステップ2. 5-アリールオキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1186］ 適切なバイアル中のステップ１の濃縮生成物に、400mg水酸化リチウム一水和物、1mL水、2mLエタノールおよび7mLのTHFを添加した。バイアルに栓をし、アルミニウム加熱ブロック中に置き、ブロックは30分間100℃に加熱した。バイアルを室温に戻した後、混合物は5mLの1N HClおよび2mLのジエチルエーテルで処理した。有機層を除去し、水層はジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物はN2流下での溶媒の留去により濃縮し、続いて真空下で濃縮した。生成物は必要に応じて逆相クロマトグラフィー(C18カラム、40mmi.d.x100mm、グラジエントCH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製した。
パラレル法による5-アリールオキシ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1187］ 以下の表16の実施例はパラレル合成装置を使用して一般法により製造し、それぞれの反応は0.5mmoleスケールで行った。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
1記録されたデータの説明のための一般実験セクションを参照されたい。LCは分で表したクロマトグラフィー保持時間を示す。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードで高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。2観察されたイオンはM-18(H2O)のフラグメントである；383(M+1-18、100)。
6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例864
Figure 2006522091
6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-7-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1188］ 125mL無水DMF中のエチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(6g、18.5mmol)および2-(メチルスルホニル)エタノール(3.45g、27.7mmol)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%、2.22g、55.5mmole)をゆっくり添加した。0℃で45分間撹拌後、LCMSは出発物質の大部分が消失したことを示した。反応物は室温に戻し、さらに20分間撹拌した。反応物を激しく混合しながら、希塩酸/氷混合物に一度に添加した。生成物はEtOAcで抽出した。得られた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を1:1 EtOAc/1%HOAcを含むヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。所望する生成物を黄色がかった緑色固体、1.0g(16.7%)として得た。M.P.=118.0-125.0℃。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1189］ 3mL無水DMF中のエチル6-クロロ-7-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.2g、0.62mmol)および炭酸カリウム(342mg、2.48mmol)の混合物に、2-クロロ-5-エチルピリミジン(450uL、3.72mmole)の試薬を添加した。反応物は130℃で51時間撹拌した。室温に戻した後、反応物にEtOAc150mLを添加した。得られた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサンの短いシリカゲルカラムで精製し、260mgの茶色オイルを得て、それ以上精製せずにそれを次のステップに使用した。
ステップ3. 6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1190］ 3mL THF中のステップ2生成物(0.26g、0.61mmol)の溶液に、3.0mL水中の水酸化リチウム一水和物(10.2mg、2.44mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に3mLのエタノールを添加した。得られた透明な溶液は5時間70℃に加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示した。次に揮発性物質を除去した。残渣は水で希釈した。希釈した水性溶液は0℃で希塩酸により酸性化し、生成物を沈殿させた。生成物はEtOAcで抽出した。あわせた有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質はロタベイパー(rotavopor)で除去した。溶媒を除去後、残渣を逆相HPLCで精製した。明黄色固体、110mg(45%)を得た。M.P.=96.5-98.0℃。
Figure 2006522091
6-クロロ-5-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例865
Figure 2006522091
6-クロロ-5-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ 6-クロロ-5-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1191］ 40mL無水DMF中のエチル6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2g、6.2mmol)および2-メチルスルホニルエタノール(2.3g、18.5mmol)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%鉱物油懸濁液、1.48g、37.2mmole)を撹拌しながらゆっくり添加した。工程中、泡立ちが観察された。次に得られた黒色溶液を室温で3時間撹拌した。LC-MSは出発物質が消失したことを示した。反応物は氷/水性塩化アンモニウム混合物に注いだ。生成物は酢酸エチルで抽出し、得られた有機溶液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を1:1 EtOAc/ヘキサン＋1% HOAcのシリカゲルカラムで精製した。生成物は無色オイル、0.8gとして得た。生成物の一部はさらに逆相HPLCで精製し、灰色がかった白色固体を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-5-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1192］ 10mL DMF中の6-クロロ-5-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.5g、1.7mmol)および炭酸セシウム(800mg、0.94mmol)の混合物に、エチルブロミド(0.80mL、6.2mmole)を添加した。反応物は室温で一晩撹拌した。反応物に150mLの酢酸エチルを添加し、得られた有機溶液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサン混合物のシリカゲルカラムで精製した。0.4gの白色固体を得た。生成物の一部はさらに逆相HPLCで精製し、性状を解析した。
Figure 2006522091
ステップ3. 6-クロロ-5-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1193］ 3mL THF中の6-クロロ-5-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(300mg、0.93mmol)の溶液に、4mL水中の水酸化リチウム一水和物(156mg、3.7mmol)の溶液を添加し、続いて3mLエタノールを添加した。得られた透明な溶液は4時間80℃に加熱した。溶媒を除去した後、残渣は氷冷希塩酸により0℃で酸性化した。生成物はEtOAcで抽出した。溶媒を除去後、残渣を逆相HPLCで精製した。生成物は白色固体(120m)として得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
5-アリール-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例867
Figure 2006522091
6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-クロロ-5-アジド-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1194］ 20mL DMSO中のエチル6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.0g、3.1mmol)の溶液に、最少量の水中のアジ化ナトリウム(1.0g、5mmol)を添加した。次に反応物を15時間85℃に加熱した。室温に戻した後、反応物に200mLの酢酸エチルを添加した。得られた懸濁液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製し、0.8gの黄色オイルを得た。生成物の一部は逆相HPLCで精製し、さらに性状を解析した。桃色固体を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-クロロ-5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1195］ 150mLメタノール中の塩化第一スズ水和物(5.5g、24.1mmol)の懸濁液に、室温でエチル6-クロロ-5-アジド-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(5.6g、16.1mmole)を一度に添加した。反応物混合物は次第に黄色を帯びた。室温で45分間撹拌後、反応物は透明な黄色を帯びた溶液に変化した。次に揮発性物質を除去した。残渣はEtOAcに溶解し、得られた有機溶液は5%水酸化ナトリウム溶液(x4)、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を3:7 EtOAc/ヘキサン混合物のシリカゲルカラムで精製し、3.2gの黄色固体を得た。生成物の一部はさらに逆相HPLCで精製し、黄色固体を得た。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
ステップ3. エチル6-クロロ-5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1196］ DMSO(11mL)に溶解した47%水性HI(11mL、59mmol)の溶液に、11mL DMSOと亜硝酸カリウム(1.63g、23.6mmol)の混合物中のエチル6-クロロ-5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(3.8g、11.8mmol)の溶液を35℃で撹拌しながら、滴下して加えた。得られた混合物は35℃で15分間撹拌し、それを氷水中の150mLの炭酸カリウム(10g)溶液に移した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物は水性炭酸ナトリウム、5%水性ナトリウムハイドロサルファイト、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。生成物は2.5gの明黄色固体として得た。生成物の一部はさらに逆相HPLCで精製した。灰色がかった白色固体を得た。m.p.=117.0-119.0℃。
Figure 2006522091
参考文献 Bail,Woon Phil;Kim,Jung；Kim,Young Sam；Yoon,Cheo Hun;Shin Jong；Lee,Seok Woo。WO20002053545；出願番号WO2001-KR1586
ステップ4. 6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
の製造。
［1197］ 9mL無水ジメチルアセタミド中のエチル6-クロロ-5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(300mg、0.69mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム(0)(80mg、0.07mmol)およびフラン-2-ボロン酸(112mg、1mmol)の溶液に、1.7mLの2.0M水性炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物は95℃に加熱し、16時間振とうした。室温に戻した後、60mLEtOAcを反応フラスコに添加し、得られた混合物をブライン(x3)で洗浄した。有機層を留去後、残渣にTHF(3mL)、EtOH(3mL)および水酸化リチウム水和物(116mg/3mL水)を添加した。得られた溶液は3時間80℃に加熱した。次に揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、0℃で氷冷希塩酸により酸性化した。生成物はEtOAcで抽出した。溶媒を除去後、残渣をアセトニトリルに溶解し、逆相HPLCで精製した。黄色固体を得た。m.p.=191.0-193.0℃(濃い茶色に変化)。
Figure 2006522091
実施例868
Figure 2006522091
6-クロロ-5-チエン-3-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1198］ この実施例は6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体、m.p.=211.0-213.5℃(濃い茶色に変化)。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例869
Figure 2006522091
6-クロロ-5-(4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-(4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボンの製造
［1199］ この実施例は6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。灰色がかった白色固体、m.p.=218.0-220.0℃(濃い茶色に変化)。
Figure 2006522091
実施例870
Figure 2006522091
6-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1200］ この実施例は6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。灰色がかった白色固体、m.p.=222.5-224.0℃(濃い茶色に変化)。
Figure 2006522091
実施例871
Figure 2006522091
6-クロロ-5-(3-イソプロピルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1201］ この実施例は6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。灰色がかった白色固体、m.p.=184.0-186.5℃。
Figure 2006522091
実施例872
Figure 2006522091
6-クロロ-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1203］ この実施例は6-クロロ-5-(2-フリル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。わずかに黄色の固体、M.P.=229.0-231.0℃。
Figure 2006522091
実施例873
Figure 2006522091
6-クロロ-5-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1204］ 3mL無水DMF中のエチル6-クロロ-5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.3g、0.7mmol)、炭酸カリウム(109mg、2.87mmol)およびテトラキストリフェニル-パラジウム(0)(81mg、0.07mmol)の混合物に、窒素下でトリエチルボロン(1.0M/THF、1.05mL、1.05mmol))を添加した。得られた混合物は5時間110℃に加熱した。反応物は室温に戻し、100mLの酢酸エチルで希釈した。得られた有機層はブラインで洗浄した。溶媒を除去後、残渣を3mLのTHFに溶解し、続いて3mL水中の水酸化リチウム水和物溶液を添加した。得られた混合物にさらに3mLエタノールを添加した。その後、得られた溶液は3時間80℃に加熱した。その後揮発性物質を除去した。残渣は水で希釈し、氷/水浴中、希塩酸で酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機抽出物はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を3:7 EtOAc/ヘキサン+1%HOAcの短いシリカゲルカラムで精製し、極性の不純物を除去した。集めた画分を濃縮後、残渣をさらに逆相HPLCで精製した。わずかに黄色の固体75mgを得た。M.P.=171.5-172.5℃。
Figure 2006522091
実施例874
Figure 2006522091
6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1205］ 5mL THF中のエチル6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(1.1g、3.4mmol)の溶液に、5mL水中の水酸化リチウム水和物(0.72g、17mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に5mLのエタノールを添加した。得られた溶液は3時間加熱還流した。反応物は赤色に変化した。室温に戻し、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈した。得られた溶液は0℃において、氷冷希塩酸で酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を逆相HPLCで精製した。黄色固体(0.3g)を得た。
Figure 2006522091
実施例875
Figure 2006522091
5-アジド-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1206］ この実施例は6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。
Figure 2006522091
実施例876
Figure 2006522091
5-アミノ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1207］ この実施例は6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。m.p.=208.5-210.0℃。
Figure 2006522091
実施例877
Figure 2006522091
6-クロロ-5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1208］ この実施例は6-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
6-メチル-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例878
Figure 2006522091
6-メチル-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル6-ブロモ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1209］ 100mLテトラクロロメタン中のエチル7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(5g、34mmol)の溶液に、室温で20mLテトラクロロメタン中の臭素(10.5mL、204mmol)の溶液を滴下して加えした。得られた溶液は24時間撹拌した。反応物に500mLの酢酸エチルを添加した。得られた有機層は過剰な臭素を除去するための水性チオ硫酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。生成物5.6gを得た。生成物の一部をさらに逆相HPLCで精製し、性状を解析した。白色固体を得た。m.p.=98.5-100.0℃。
Figure 2006522091
ステップ2. 6-メチル-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1210］ 18mL無水DMF中のエチル6-ブロモ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.2g、6mmol)、炭酸カリウム(3.22g、23.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(700mg、0.6mmol)の混合物に、トリメチルボロキシン(2.5mL、9mmol))を添加した。得られた混合物は窒素雰囲気下、15時間110℃に加熱した。室温に戻した後、反応物に200mLの酢酸エチルを添加し、得られた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣をヘキサン/EtOAc混合物の短いシリカゲルカラムで精製した。集めた画分は蒸発乾固させた。次に300mgの精製した中間体を9mLの1:1:1 THF/EtOH/水に溶解し、水酸化リチウム水和物(102mg)を添加した。得られた溶液は1.5時間80℃に加熱した。その後揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、0℃で希塩酸により酸性化した。多量の沈殿が形成された。その後、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、粗生成物は逆相HPLCで精製した。明黄色固体。
Figure 2006522091
7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例879
Figure 2006522091
7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1211］ エチル6-ブロモ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.5g、1.36mmol)、炭酸カリウム(560mg、4.06mmol)および5mL無水DMFの混合物に、4-Cl-2-メチルフェノール(466mg、3.23mmol)および0.32mLジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた混合物は8時間90℃に加熱した。室温に戻した後、反応物に150mL酢酸エチルを添加し、得られた有機溶液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をEtOAc/ヘキサン混合物の短いシリカゲルカラムで精製した。400mgの黄色固体を得た。少量の生成物はさらに逆相HPLCで精製し、性状を解析した。明黄色固体を得た。
Figure 2006522091
ステップ2. 7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1212］ この実施例は6-メチル-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
6-メチル-7-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例880
Figure 2006522091
6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル7-ヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1213］ 30mL乾燥ジクロロメタン中のエチル7-メトキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(5.2g、16.4mmol)の溶液に、ドライアイス/アセトン浴中-78℃で、1.0Mの三臭化ほう素(164mL、164mmol)の溶液を滴下して加えた。添加終了後、ドライアイス/アセトン浴を除去した。反応物は室温で一晩撹拌した。その後、反応物はドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。200mLエタノールを滴下して加えた。添加終了後、冷却浴は除去した。反応物は室温に戻した。LC-MSは反応が終了したことを示した。揮発性物質はロタベイパー(rotavapor)で除去した。残渣は1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。所望する生成物は灰色がかった白色固体として単離した。m.p.=151.0-153.0℃。
Figure 2006522091
ステップ2. エチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1214］ 無水DCM中のエチル7-ヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(2.5g、8.3mmol)の溶液に、DIEA(2.79mL、16.6mmol)を一度に加えた。得られた黄色溶液は氷浴中で0℃に冷やし、10分間撹拌し、その後(TfO)2O(4.34mL、25mmol)を滴下して加えた。添加終了後、氷浴を除去し、反応物は室温で2時間撹拌した。その後、0.5N希HCｌ溶液20mLを添加し、混合物を10分間撹拌し、50mLのDCMを添加し、水層を分け、DCMで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、揮発性物質を除去し、残渣は1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。白色固体、3,3gを得た。
Figure 2006522091
ステップ4. 6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1215］ エチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.3g、0.7mmol)、炭酸カリウム(0.378g、2.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81mg、0.07mmol)および3mL無水DMFの混合物に、トリメチルボロキシン(292uL、2.1mmol))を添加した。得られた混合物は110℃に加熱し、110℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応物に100mLのEtOAcを添加し、得られた有機溶液はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。約180mgの白色固体を得た。精製した白色固体を3mLTHFに溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム水和物(118mg、2.8mmol)、3mLの水および3mLのエタノールを添加し、得られた溶液は80℃に加熱し、45分間撹拌した。室温に戻した後、揮発性物質をロタベイパーで除去し、残渣を水で希釈し、氷浴中で氷冷希塩酸により酸性化した。多量の白色沈殿が形成された。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。その後、粗生成物を逆相HPLCで精製した。白色固体70mgを得た。
Figure 2006522091
実施例881
Figure 2006522091
7-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1216］ この実施例は6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。黄色固体。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例882
Figure 2006522091
7-ブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1217］ この実施例は6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
実施例883
Figure 2006522091
7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1218］ エチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.3g、0.7mmol)、テトラキストリフェニルパラジウム(0)(4.5mg、0.035mmol)、粉末リン酸カリウム(222mg、1.05mmol)、および2,3-ジメチルフェニルボロン酸(106mg、0.84mmol)の混合物に、5mL無水ジオキサンを添加した。得られた混合物は85℃に加熱し、6時間撹拌した。室温に戻した後、反応物に100mLの酢酸エチルを添加した。有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を1:1 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を蒸発乾固させ、残渣を6mLの1:1 EtOAc/ヘキサンに溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム水和物(117mg、2.8mmol)、続いて3mLの水を添加した。得られた混合物は80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。揮発性物質を除去後、残渣を氷冷希HClにより０℃で酸性化した。その後生成物はEtOAcで抽出した。揮発性物質を除去後、残渣は逆相HPLCで精製した。明黄色固体生成物39mgを得た。
Figure 2006522091
実施例884
Figure 2006522091
7-イソブチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1219］ この実施例は7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。白色固体。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例885
Figure 2006522091
7-(4-エチルフェニル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1220］ この実施例は7-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
実施例886
Figure 2006522091
7-(4-エチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1221］ エチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]-オキシ}-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.3g、0.7mmol)、粉末リン酸カリウム(297mg、1.4mmol)、酢酸パラジウム(15.7mg、0.07mmol)、および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(31.3mg、0.105mmol)および4-エチル-フェノール(103mg、0.84mmol)の混合物に、4mL無水トルエンを添加した。得られた混合物は110℃に加熱し、110℃で4時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。室温に戻した後、反応物に100mLのEtOAcを添加した。その後有機層はブラインで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を1:18 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。集めた生成物はTHF(3mL)に溶解し、得られた溶液にエタノール(3mL)、および水(3mL)を添加し、続いて水酸化リチウム水和物(90mg)を添加した。得られた混合物は80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、氷冷希HClにより０℃で酸性化した。生成物はEtOAcで抽出した。溶媒を除去後、残渣は逆相HPLCで精製した。生成物は明黄色固体100mgとして単離した。
Figure 2006522091
実施例887
Figure 2006522091
7-(2-クロロ4-メトキシフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1222］ この実施例は7-(4-エチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
実施例888
Figure 2006522091
7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1223］ この実施例は7-(4-エチルフェノキシ)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造に記載した手順と同じものを使用して製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
アリールフルオリド置換による8-メチル-7-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
エチル8-メチル-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
ステップ１ 2-(3-フルオロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの製造
［1224］ 75g(669mmol)の3-フルオロフェノールに、-35℃で79g(928mmol)の3,4-ジヒドロ-2H-ピランを添加した。氷浴を除去し、1.0mLの濃HClを添加した。温度を室温に戻し、反応の進行をHPLCによりモニターした。500mLジエチルエーテルおよび500mLの1M NaHCO3を反応物に添加した。有機層はNaHCO3(2x)およびブラインで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望する画分を濃縮し、102.1g(78%)の白色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 2-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの製造
［1225］ 150mL THF中の9.33g(47.75mmol)の2-(3-フルオロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの冷却(-78℃)溶液に、38mL(95.1mmols)のn-BuLi(ヘキサン中2.5M溶液)を添加した。反応物は-78℃で45分間撹拌し、11.9mL(190.2mmoll)のメチルヨージドをシリンジでゆっくり添加した。反応物は室温に戻し、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、丸底フラスコに移した。揮発性物質を除去し、混合物をEtOAcと水に分配した。層を分け、有機層は水(x2)およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して9.01g(90%)の黄色オイルを得た：
Figure 2006522091
ステップ3. 3-フルオロ-2-メチルフェノールの製造
［1226］ 5.0g(23.78mmol)の2-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランは120mLメタノール中に溶解し、続いて3.21g(35.67mmol)のシュウ酸を添加した。混合物は2時間60℃に加熱した。浴内温度を＜29℃に保ちながら、揮発性物質を真空下で除去し、オイルを得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望する画分を濃縮して2.19g(73%)の淡黄色オイルを得て、その後それを放置して固化させた：
Figure 2006522091
ステップ4. 4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
［1227］ 87mL無水アセトニトリル中の2.19g(17.36mmol)3-フルオロ-2-メチルフェノールに12.1g(126.73mmol)のMgCl2を数回に分けて添加し、続いて9.0mL(64.93mmol)のTEAを添加して桃色がかった混合物を得た。この混合物に3.8g(126.73mmol)のシパラホルムアルデヒドを添加し、得られた黄色を帯びた混合物を4時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物に5%HClをゆっくり添加した。反応物はEtOAc(3x)で抽出し、飽和NaCl(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してオイルを得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:9)のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し2.02g(75%)の淡い茶褐色オイルを得て、その後それを固化させた：
Figure 2006522091
ステップ5. エチル7-フルオロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
［1228］ 1.6mL無水DMF中の1.0g(6.49mmol)4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドに、1.79g(12.98mmol)K2CO3、続いて1.64g(9.74mmol)エチル4,4,4-トリフルオロクロトネートを添加した。反応混合物は一晩70℃に加熱した。翌日、反応をLC/MSによりモニターし、LCMSは出発物質(約40%)が残存することを示した。別の1.79g(12.98mmol)のK2CO3および1.64g(9.74mmol)のエチル4,4,4-トリフルオロクロトネートを添加し、混合物は3時間、90℃に加熱した。3時間後、LCMSは＜10%出発物質が残存することを示した。粗生成物はGilson逆相クロマトグラフィー(50-99% CH3CNグラジエント)で精製し、2.58g(65%)の淡い茶褐色の固体を得た：
Figure 2006522091
実施例889
Figure 2006522091
7-フルオロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1229］ 2.5mL THF:EtOH:H2O(7:2:1)中の0.150g(0.490mmol)エチル8-メチル-7-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートにLiOH0.031g(0.735mmol)を添加した。混合物は2時間、60℃に加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、HCl(10%)、CH3CN、およびDMFで希釈し、逆相クロマトグラフィーで精製し、0.083g(61%)の灰色がかった白色固体を得た：
Figure 2006522091
8-メチル-7-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸製造の一般法
Figure 2006522091
実施例890
Figure 2006522091
8-メチル-7-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
ステップ１ エチル8-メチル-7-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1230］ 5.0mLのDMF中の0.304g(1.00mmol)エチル7-フルオロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、0.194g(1.40mmol)K2CO3、および0.105mL(1.20mmol)フェノールを添加した。混合物は90℃に加熱し、LC/MSは出発物質が残存することを示した。次に混合物を一晩110℃に加熱し、LC/MSは出発物質が依然として残存することを示した。別の0.194g(1.40mmol)K2CO3、および0.105mL(1.20mmol)フェノールを添加した。一晩加熱し、Gilson逆相クロマトグラフィーで精製して、0.107g(28%)の淡黄色固体を得た：
Figure 2006522091
ステップ2. 8-メチル-7-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1231］ 5mL THF:EtOH:H2O(7:2:1)中の0.90g(0.24mmol)エチル8-メチル-7-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに0.015g(0.36mmol)のLiOHを添加した。混合物は2時間60℃に加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、HCl(10%)、CH3CN、およびDMFで希釈し、逆相クロマトグラフィーで精製し、0.046g(55%)の淡黄色固体を得た：
Figure 2006522091
パラレル法によるアリールフルオリド置換を介した8-メチル-7-置換-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
［1232］ 以下の表17の実施例はパラレル合成装置を使用して8-メチル-7-フェノキシ-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のために先に記載したように製造し、逆相クロマトグラフィーで精製した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
11mmolスケールに基づく、2ステップ反応から合計して単離された収率。分で表したクロマトグラフィー保持時間。HRMSはエレクトロスプレイネガティブモードにおいて高分解能質量分析により観察された分子イオン(M-H)を示す。%純度はELS検出により測定した。HPLC保持時間は0分での0.1%TFA/水中の5%アセトニトリル〜4.5分での95%アセトニトリルまでの１次（線形）のグラジエントで測定した。。2MSはCl2クラスターを示す：419(M+1、100)、421(M+3、61)。3MSはBr1クラスターを示す：447(M+1、100)、449(M+3、93)。4記載したイオンはBr1クラスターのM+3である：447(M+1、87)、449(M+3、100)。
8-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
実施例920
Figure 2006522091
8-ベンジル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1233］ 5mL脱ガスTHF中の0.031g(0.054mmol)ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および0.025g(0.107mmol)トリ-2-フリルホスフィンの冷却溶液に、0.500g(0.535mmol)のWangレジン6-クロロ-8-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートを添加し、続いて3.21mL(1.605mmol)のベンジル亜鉛ブロミド0.5M溶液を添加した。反応混合物は一晩60℃に加熱した。反応混合物を移し、以下のように洗浄した：THF(x5)、水性NH4Cl](x5)、H2O(x5)、MeOH(x5)、およびCH2Cl2(x5)。レジンは2mL(TFA: CH2Cl2、1:1)で30分間処理した。ろ液を集め、処理を繰り返した。レジンをCH2Cl2(x2)で洗浄し、すべてのろ液を合わせて濃縮した。得られたオイルは逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、0.024g(12%)の白色結晶性固体を得た：
Figure 2006522091
3-置換-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸および1-置換-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3.2-f]クロメン-クロメン-8-カルボン酸の製造
Figure 2006522091
エチル6-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［1234］ 4mL乾燥DMF中のエチル6-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.0g、3.47mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルブロミド(0.96g、3.47mmol)および炭酸カリウム(0.96g、6.94mmol)の混合物は70℃に加熱し、2時間振とうし、その後一晩室温に放置した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣を1:9 EtOAc/ヘキサンのシリカゲルカラムで精製した。0.65gの明黄色固体(38.6%)を得た。M.P.=130.5-131.5℃。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
エチル6-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［1235］ この実施例はエチル6-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造と同じ手順を使用することにより製造した。3.5g(87.2%)の灰色がかった白色固体を得た。
Figure 2006522091
実施例921
Figure 2006522091
3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸
ステップ１ エチル3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボキシレートの製造
［1236］ エチル6-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(1.0g、2.1mmol)、TsOH(1.0g、5.3mmol)および10mLキシレンの混合物は窒素下で加熱還流した。LC-MSを使用して、反応が終了するまで反応をモニターした。反応は約5時間かかった。室温に戻した後、反応物を100mLの酢酸エチルに一度に添加した。有機層は水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、茶色オイルを得た。粗物質はさらに逆相HPLCで精製した。所望する中間体は明黄色固体、100mg.10%として得た。
Figure 2006522091
［1237］ ステップ2：3mL THF中のステップ１で得られた中間体(100mg、0.21mmol)の溶液に、3mL水中の水酸化リチウム水和物(90mg、2.1mmol)の溶液を添加し、続いて3mLエタノールを添加した。得られた溶液は２時間80℃に加熱した。揮発性物質を除去した。残渣は水で希釈し、0℃で希塩酸により酸性化した。生成物はEtOAcで抽出した。得られた有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、黄色個体として所望する生成物60mg(65.2%)を得た。M.P.＞250℃。
Figure 2006522091
実施例922
Figure 2006522091
1-パラ-ブロモフェニル-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-8-カルボン酸
［1238］ この実施例は3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄色固体。M.P＞250℃。
Figure 2006522091
実施例923
Figure 2006522091
1-tert-ブチル-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-8-カルボン酸
［1239］ この実施例は3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄色固体、60mg(16.3%)。化合物は220℃で分解した。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例924
Figure 2006522091
3-tert-ブチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸
［1240］ この実施例は3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄灰色固体。化合物は250℃で分解した。
Figure 2006522091
2-置換-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸および非環式類似体の製造
Figure 2006522091
エチル6-ヨード-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造
Figure 2006522091
［1241］ この実施例はエチル7-ヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄色固体。
Figure 2006522091
実施例925
Figure 2006522091
2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸
［1242］ エチル6-ヨード-7-ヒドロキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.3g、0.72mmol)、m-トリアセチレン(420mg、3.6mmol)、および10mLの無水アセトニトリルの溶液に、Cu(I)I(33mg、0.173mmol)、1,1′-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタン(1:1)の複合体(25mg、0.043mmol)、およびトリエチルアミン(2mL)を添加した。トリエチルアミン添加後、反応物は窒素下で72時間55℃に加熱した。LC-MSは反応が完了したことを示し、その後反応物を100mLのEtOAcで希釈した。得られた有機溶液は水性塩化アンモニウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を除去後、残渣をヘキサン/EtOAc混合物の短いシリカゲルカラムで精製し、集めた画分を留去して、揮発性物質を除去し、その後残渣に3mLのTHF、3mLエタノール、100mg水酸化リチウム水和物および3mL水を添加した。得られた混合物は1時間80℃に加熱し、有機溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、0℃で氷冷希塩酸により酸性化した。単離した生成物は酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣を逆相HPLCで精製した。黄色固体、92mgを得た。
Figure 2006522091
実施例926
Figure 2006522091
2-(2-フェニルエチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸
［1243］ この実施例は2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。明黄色固体。
Figure 2006522091
実施例927
Figure 2006522091
2-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸
［1244］ この実施例は2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄色固体。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例928
Figure 2006522091
7-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1245］ この実施例は2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸の製造と同じ手順を使用することにより製造した。黄色固体。
Figure 2006522091
絶対配置の帰属
［1246］ 置換された2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の絶対配置は、CDスペクトルで観察できるpi-pi*遷移の分析により決定した。キラルクロメン環状システムは、スペクトルの275-300nm領域におけるスチレン発色団によりCotton効果を示すことが公知である。正のCotton効果は、ねじれたスチレン発色団が2-トリフルオロメチル-クロメン-3-カルボン酸の(S)-エナンチオマーに対応した左巻きヘリックスを形成することを示す。この相関関係は以前にx-線結晶学により決定されている、系列化合物の測定により確認されている。
［1247］ ある種の置換された2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸のエナンチオマー純度および絶対配置は、キラル溶媒和剤（chiral solvating agent）(CSA)の存在下において誘導された化学シフト非‐等価の観察によって、19F NMRにより決定可能である。19F NMR非‐等価は6,7および8-置換クロメンで観察され、非‐等価のセンス(sense)は、x-線およびCDスペクトロスコピーにより以前決定された絶対配置の帰属と相関した。しかし、5-置換クロメンはほとんど、または全く非‐等価を示さず、19F NMR法は5-置換実施例の絶対配置の帰属に使用しなかった。
置換された2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の絶対配置の帰属のための一般法。
［1248］ 注意深く計量した4mgのラセミ化合物および4mgのエナンチオマーの1種の混合物を1dramバイアル中で作製し、1:3のエナンチオマー混合物を得た。この混合物は1.0mLのd6-ベンゼンおよび25uL(26.5mg、155umol)の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンで処理した。19Fおよび1H NMRスペクトルは定法により得て、個々の共鳴の非‐等価の程度およびセンス(sense)を分析した。19F NMRにおける高磁場シグナルはこの系列の(R,R)ジアステレオマー溶媒和物で観察される非‐等価のセンス(sense)に基づいてRエナンチオマーとして帰属される。
実施例929
Figure 2006522091
(2R)-(+)-8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1249］ ラセミ化合物8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸280mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体100.4mg(72%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee；CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価：
Figure 2006522091
実施例930
Figure 2006522091
(2R)-(-)-8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1250］ ラセミ化合物8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸280mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークから黄色固体100.9mg(72%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee；
Figure 2006522091
6-クロロ-７−(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
Figure 2006522091
ステップ１ エチル6-クロロ-７-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートの製造。
［1251］ 30mLのDMF中の4.05g(12.5mmole)エチル6-クロロ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボキシレートに、1.86g(15.2mmole)4-エチルフェノールおよび2.42g(17.5mmole)炭酸カリウムを添加した。撹拌混合物は8時間100℃に加熱し、冷却し、100mLの水で処理した。混合物は酢酸エチルで3回抽出し、合わせたろ液は30gｍのシリカを通してろ過し、ろ液は真空下で濃縮して粗生成物を得た。エタノール‐水から再結晶化し、4.43g(83%)の黄色結晶性固体を得た：m.p.109-110℃；
Figure 2006522091
ステップ2. 6-クロロ-７-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸の製造。
［1252］ 70mLsのTHFおよび20mLメタノール中の4.43g(10.4mmole)のステップ１生成物に、10mL水中の1.0g水酸化リチウム一水和物の溶液を添加した。混合物は30分間加熱還流し、室温に戻した。一晩撹拌後、混合物を75mLの1N HClで処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物はブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して4.02g(97%)の黄色固体を得た：m.p.195.5-196.5℃；
Figure 2006522091
実施例931
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1253］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸3.3gの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:トリフルオロ酢酸(60:40:0.1)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralcel OJ）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体1.48g(90%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)。試料はヘキサン‐ジエチルエーテル中で再結晶化し、白色固体を得た：mp 130-131℃；
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの3:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例939
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1254］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸3.3gの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:トリフルオロ酢酸(60:40:0.1)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralcel OJ）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体1.16g(70%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：mp 90-95℃；
Figure 2006522091
実施例940
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1255］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸176.9gの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体62.3mg(70%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの1:3混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例941
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1256］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸176.9mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体64.1mg(72%)を得た(アナリティカルHPLCにより95.3%ee)：
Figure 2006522091
実施例942
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1257］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸128.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体32.2mg(50%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの1:3混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例943
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1258］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸128.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体23.1mg(36%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例944
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1259］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸78.4mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体26.1mg(67%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの3:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例945
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1260］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸78.4mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体24.5mg(63%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例946
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1261］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸204.4mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体76.9mg(75%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの1:3混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例947
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1262］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸204.4mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体67.6mg(66%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例948
Figure 2006522091
(2R)-(-)-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1263］ ラセミ化合物2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸261.8mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体127.8mg(98%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの1:2混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例949
Figure 2006522091
(2S)-(+)-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1264］ ラセミ化合物2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸261.8mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AD）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体122.4mg(94%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例950
Figure 2006522091
(2R)-(-)-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1265］ ラセミ化合物7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸290.6mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体136.1mg(94%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの1:2混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例951
Figure 2006522091
(2S)-(+)-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1266］ ラセミ化合物7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸290.6mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体135.2mg(93%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例952
Figure 2006522091
(2R)-(-)-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1267］ ラセミ化合物7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸314mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体151.6mg(97%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例953
Figure 2006522091
(2S)-(+)-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1268］ ラセミ化合物7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸314mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体151.5mg(97%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例954
Figure 2006522091
(2R)-(-)-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1269］ ラセミ化合物7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸488.5mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体222.6mg(91%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例955
Figure 2006522091
(2S)-(+)-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1270］ ラセミ化合物7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸488.5mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体220.7mg(90%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例956
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1271］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸150.0mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体54.8mg(73%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例957
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1272］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸150.0mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体48.6mg(65%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例958a
Figure 2006522091
(2R)-(-)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1273］ ラセミ化合物7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸179.2mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(85:15:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体61.5mg(69%)を得た(アナリティカルHPLCにより98.2%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例958b
Figure 2006522091
(2S)-(+)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1274］ ラセミ化合物7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸179.2mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(85:15:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体63.5mg(71%)を得た(アナリティカルHPLCにより97.2%ee)：
Figure 2006522091
実施例959
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1275］ ラセミ化合物6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸147.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(70:30:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak OJ)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体50.7mg(69%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの4:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例960
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1276］ ラセミ化合物6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸147.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(70:30:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak OJ)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体23.9mg(32%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例961
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1277］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸217.7mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体80.4mg(74%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例962
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1278］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸217.7mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体70.5mg(65%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例963
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1279］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸180.7mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(90:10:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AS)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体85.3mg(94%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例964
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1280］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸180.7mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(90:10:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AS)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体85.3mg(94%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例965
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1281］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸223.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AS)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体95.3mg(85%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例966
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1282］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸223.3mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AS)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体95.8mg(86%)を得た(アナリティカルHPLCにより95.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例967
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1283］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸216mgの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:酢酸(75:25:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak OJ)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体96.5mg(89%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例968
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1284］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸216mgの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:酢酸(75:25:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak OJ)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体91mg(84%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.3%ee)：
Figure 2006522091
実施例969
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-クロロ-7-(2-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1285］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸267mgの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AS)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体109mg(82%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例970
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-クロロ-7-(2-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1286］ ラセミ化合物6-クロロ-7-(2-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸267mgの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:酢酸(97:2.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー（Chiralpak AS）により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体87.2mg(65%)を得た(アナリティカルHPLCにより97.7%ee)：
Figure 2006522091
実施例971
Figure 2006522091
(2S)-(+)-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1287］ ラセミ化合物5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸181.1mgの分割は、移動相としてヘキサン:エタノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体76.5mg(84%)を得た(アナリティカルHPLCにより98.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例972
Figure 2006522091
(2R)-(-)-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1288］ ラセミ化合物5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸181.1mgの分割は、移動相としてヘキサン:エタノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体76.7mg(84%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例973
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1289］ ラセミ化合物6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸215mgの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体98.8mg(92%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.8%ee)：
Figure 2006522091
実施例974
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1290］ ラセミ化合物6-クロロ-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸215mgの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体98.3mg(91%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.0%ee)：
Figure 2006522091
実施例975
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-5-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1291］ ラセミ化合物6-クロロ-5-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸286mgの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体139.8mg(98%)を得た(アナリティカルHPLCにより99.8%ee)：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例976
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-5-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1292］ ラセミ化合物6-クロロ-5-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸286mgの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(97.5:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak ADH)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体139.6mg(98%)を得た(アナリティカルHPLCにより100%ee)：
Figure 2006522091
実施例977
Figure 2006522091
(2S)-(+)-5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1293］ ラセミ化合物5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸278mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(94.5:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体105.4mg(75.8%)を得た。アナリティカルHPLCにより99.8%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーとの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例978
Figure 2006522091
(2R)-(-)-5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1294］ ラセミ化合物5,7-ジクロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸278mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(94.5:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体128.8mg(92.7%)を得た。アナリティカルHPLCにより100%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例979
Figure 2006522091
(2S)-(+)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1295］ ラセミ化合物6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸270mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(94.5:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体129.5mg(99.7%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.7%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例980
Figure 2006522091
(2R)-(-)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1296］ ラセミ化合物6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸270mgの分割は、移動相としてヘプタン:2-プロパノール:酢酸(94.5:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体122.4mg(91%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例981
Figure 2006522091
(2S)-(+)-5,7-ジクロロ-6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1297］ ラセミ化合物5,7-ジクロロ-6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸251mgの分割は、移動相としてヘプタン:酢酸(99.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体37.4mg(29.8%)を得た：アナリティカルHPLCにより92.8%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例982
Figure 2006522091
(2R)-(-)-5,7-ジクロロ-6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1298］ ラセミ化合物5,7-ジクロロ-6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸251mgの分割は、移動相としてヘプタン:酢酸(99.5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから灰色がかった白色固体41.5mg(33.1%)を得た：アナリティカルHPLCにより96.1%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例984
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-(メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1299］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸1.75gの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:トリフルオロ酢酸(85:15:0.1)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.92g(52%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例985
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-8-(メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1301］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸1.75gの分割は、移動相としてヘプタン:エタノール:トリフルオロ酢酸(85:15:0.1)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.82g(47%)を得た：アナリティカルHPLCにより??%ee：CSAと(R)および(S)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例986
Figure 2006522091
(2S)-(-)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1301］ ラセミ化合物8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸1.75gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(98:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.131g(79%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.8%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例987
Figure 2006522091
(2R)-(+)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1303］ ラセミ化合物8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸1.75gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(98:2:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.132g(80%)を得た：アナリティカルHPLCにより98.4%ee；
Figure 2006522091
実施例988
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1304］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.246gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.125g(102%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.8%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例989
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1305］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.246gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.124g(101%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.6%ee；
Figure 2006522091
実施例990
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1306］ ラセミ化合物6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.137gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.059g(86%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee；CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価：
Figure 2006522091
実施例991
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1307］ ラセミ化合物6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.137gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.058g(84%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.8%ee；
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例992
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1308］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.134gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.056g(84%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例993
Figure 2006522091
(2R)-(+)-6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1309］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.134gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.057g(85%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.8%ee；
Figure 2006522091
実施例994
Figure 2006522091
(2S)-6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1310］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.159gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第１溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.084g(106%)を得た：アナリティカルHPLCにより100%ee：CSAと(S)および(R)エナンチオマーの2:1混合物に対するNMR非‐等価；
Figure 2006522091
実施例995
Figure 2006522091
(2R)-6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
［1311］ ラセミ化合物6-クロロ-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸0.159gの分割は、移動相としてヘキサン:2-プロパノール:酢酸(95:5:0.5)を使用してプレパラティブクロマトグラフィー(Chiralpak AD)により行った。複数のクロマトグラフィー操作由来の第2溶出ピークの組み合わせから黄色固体0.084g(106%)を得た：アナリティカルHPLCにより99.6%ee；
Figure 2006522091
2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウムの製造のための一般法
［1312］ 2.0mLのEtOH中の2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.1-0.3mmole)の溶液に、等モル量の0.1008N NaOHを添加した。得られた溶液は室温で15分間撹拌し、揮発性溶媒は55℃において窒素流下で除去した。残渣は2.0mLのH2Oに溶解し、凍結乾燥により濃縮した。生成物は一般に乾燥した白色固体として得た。
実施例996
Figure 2006522091
7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1313］ 4mLエタノールおよび2mL THF中の116mg7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(0.318mmol)の溶液に、3.15mL(0.318mmol)の水中0.1008N NaOH溶液を添加した。得られた溶液は室温で15分間撹拌した。揮発性物質は除去した。溶液に2mLの水を添加し、得られた懸濁液は-78℃で冷却し、固化させ、高真空下で凍結乾燥した。象牙色固体はPHA-807535Aとして登録された：
Figure 2006522091
3.575分におけるLC-MS純度 100%(UV)、100%ELSD。
実施例997
Figure 2006522091
5-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1314］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例998a
Figure 2006522091
(2S)-(+)-5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1315］ 1.5mLエタノール中の36.4mg(0.108mmole)(2S)-(+)-5-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、1.07mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、灰色がかった白色固体40.8mg(quant.)を提供した：
Figure 2006522091
実施例998b
Figure 2006522091
(2S)-(-)-8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1316］ 1.5mLエタノール中の50.0mg(0.165mmole)(2S)-(-)-8-クロロ-6-エチニル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、1.64mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体39.0mg(quant.)を提供した：
Figure 2006522091
実施例999
Figure 2006522091
(2R)-(-)-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1317］ 1.5mLエタノール中の53.8mg(0.148mmole)(2R)-(-)-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、1.47mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、灰色がかった白色固体55.6mg(97%)を提供した：
Figure 2006522091
Figure 2006522091
実施例1000
Figure 2006522091
(2R)-(-)-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1318］ 1.5mLエタノール中の38.1mg(0.101mmole)(2R)-(-)-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、1.00mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、灰色がかった白色固体、48.4mg(quant.)を提供した：
Figure 2006522091
実施例1001
Figure 2006522091
7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1319］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1002
Figure 2006522091
2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1320］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1003
Figure 2006522091
6-クロロ-7-(2-プロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1321］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1004
Figure 2006522091
6-クロロ-5-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1322］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1005
Figure 2006522091
5-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1323］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1006
Figure 2006522091
5-(3-クロロフェノキシ) -2-(トリフルオロメチル) -2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1324］ 一般法を使用して、灰色がかった白色固体としてナトリウム塩を得た：
Figure 2006522091
実施例1007
Figure 2006522091
(2S)-(-)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1325］ 2.0mLのエタノール中の98.9mg(0.299mmole)の8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、2.967mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体を提供した：
Figure 2006522091
実施例1008
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1326］ 2.0mLのエタノール中の95.1mg(0.246mmole)の6-クロロ-8-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、2.439mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体を提供した：
Figure 2006522091
実施例1009
Figure 2006522091
(2S)-(-)-6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1327］ 2.0mLのエタノール中の31.8mg(0.083mmole)の6-クロロ-8-(4-エチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、0.824mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体を提供した：
Figure 2006522091
実施例1010
Figure 2006522091
7-(4-エチルフェノキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム
［1328］ 2.0mLエタノール中の40.3mg(0.107mmole)7-(4-エチルフェノキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸は、1.057mLの0.1008N NaOHで処理した。得られた混合物は凍結乾燥し、黄色固体を提供した：
Figure 2006522091
［1329］ 先の実施例の観点から、当業者は以下の表18の化合物を製造することができる。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
生物学的評価
［1330］ 生物学的評価の方法のさらに詳しい説明は米国特許第6,077,850号に見出され、これを本明細書において参照として援用する。米国特許第6,034,256号(参照として本明細書に援用する)も生物学的評価を説明している。方法の説明はさらに米国特許第6,271,253号により提供され、これを本明細書において参照として援用する。
ラットカラギーナン足底浮腫試験
［1331］ カラギーナン足浮腫試験は本質的にWinter,et al.,(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1962))により記載された材料、試薬および手順により行うことができる。雄Sprague-Dawleyラットは、平均体重ができるだけ近似するようにそれぞれの群において選択される。ラットは試験前16時間にわたり絶食させ、水だけを自由に摂取させる。ラットは0.5%メチルセルロースおよび0.025%界面活性剤を含むベヒクル中に懸濁した化合物、またはベヒクルだけを経口的(1mL)に投与される。1時間後、0.1mLの1%カラギーナン溶液/滅菌0.9%生理食塩水の足底注射を行い、デジタル表示器の付いた圧トランスデューサーに接続した変異体積記録器により注射した足の体積を測定する。カラギーナン注射3時間後に、足の体積を再び測定する。薬物処理動物群における平均足腫脹をプラセボ処理動物の群のそれと比較し、浮腫の阻害割合を測定する(Otterness and Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs,in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs,(J.Lombardino,ed.1985))。
COX-1およびCOX-2活性のin vitroにおける評価
［1332］ 本発明の化合物はin vitroでCOX-2活性の阻害を示した。実施例で説明した本発明の化合物のCOX-2阻害活性は以下の方法により測定した。
a.組換えバキュロウイルスの作製
［1333］ 組換えCOX-1およびCOX-2はGierse et al.[J.Biochem.,305,479-84(1995)]に記載のように作製した。ヒトもしくはマウスCOX-1またはヒトもしくはマウスCOX-2のいずれかのコード領域を含む2.0kbフラグメントをバキュロウイルス転移ベクターpVL1393(Invitrogen)のBamH1部位にクローニングし、D.R.O’Reilly et al(Baculoviruses Expression Vectors:A Laboratory Manual(1992))の方法に類似の様式でCOX-1およびCOX-2のバキュロウイルス転移ベクターを作製した。組換えバキュロウイルスは、リン酸カルシウム法により、4ugのバキュロウイルス転移ベクターDNAを、200ngの線状バキュロウイルスプラスミドDNAと共にSF9昆虫細胞(2x108)にトランスフェクションすることにより単離した。M..D.Summers and G.E.Smith,A manual of methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures,Texas Agric.Exp.Station Bull..1555(1987)を参照されたい。組換えウイルスは3ラウンドのプラーク精製により精製し、高濃度(107-108pfu/mL)のウイルスストックを作製した。大規模産生の場合、感染多重度が0.1になるように、10リットルの発酵槽においてSF9昆虫細胞に組換えバキュロウイルスストックを感染させた。72時間後、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを1%3-[3-コラミドプロピル]ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS)を含むTris/ショ糖(50mM:25%、pH8.0)中でホモジナイズした。ホモジネートは10,000xGで30分間遠心分離し、得られた上清はCOX活性をアッセイするまで−80℃で保存した。
b.COX-1およびCOX-2活性のアッセイ
［1334］ COX活性はELISAを使用して、形成されたPGE2/ug蛋白質/時間としてアッセイし、遊離されたプロスタグランジンを検出した。適切なCOX酵素を含有するCHAPS‐可溶化昆虫細胞膜は、エピネフリン、フェノール、およびヘムを含むリン酸カリウムバッファー(50mM、pH8.0)にアラキドン酸(10μM)を添加してインキュベートした。化合物はアラキドン酸添加の前に10-20分間、予め酵素とインキュベートした。アラキドン酸と酵素間の任意の反応は、37℃/室温で10分間後、40μlの反応混合物を160μl ELISAバッファーと25μMインドメタシンに移すことにより停止した。形成されたPGE2は標準ELISA技術(Cayman Chemical)により測定した。結果は表11に示す。
c.COX-1およびCOX-2活性の改変アッセイ（modified assay）
［1335］ COX活性はELISAを使用して、形成されたPGE2/ug蛋白質/時間としてアッセイし、遊離されたプロスタグランジンを検出した。適切なCOX酵素を含有するCHAPS‐可溶化昆虫細胞膜は、リン酸カリウムバッファー(0.05Mリン酸カリウム、pH7.5、2μMフェノール、1μMヘム、300μMエピネフリン)に20μlの100μMアラキドン酸(10μM)を添加してインキュベートした。化合物はアラキドン酸添加の前に10分間、25℃で予め酵素とインキュベートした。アラキドン酸と酵素間の任意の反応は、37℃/室温で2分間後、40μlの反応混合物を160μlELISAバッファーと25μMインドメタシンに移すことにより停止した。形成されたPGE2は標準ELISA法(Cayman Chemical)により測定した。結果は表19に示す。
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
Figure 2006522091
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Figure 2006522091
Figure 2006522091
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Figure 2006522091
Figure 2006522091

Claims (14)

  1. 式１：
    Figure 2006522091
     の化合物、または薬剤的に受容できるその塩：
    [式中：
    XはH、アルキル、および薬剤的に受容できるカチオンからなる群から選択され；
    ZはO、SおよびNHからなる群から選択され；
    R1、R2、R3、およびR4はH、アルカノイル、アルケニルアルキニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルケニル、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアリールアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、アルキルアミノアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルコキシ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキニル、アミノアリールアルキニル、アミノアリール、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアリール、アミノスルホニルアリールアルキニル、アラルオキシアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキニル、アリールアミノアルキル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルカノイルヘテロアリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールアルキル、シアノアルキル、シアノアルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキニル、ジアルキルアミノ、ジヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルアリールアルキニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、ハロアリールカルボニルアミノアルキル、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアリールアルキニル、カルボキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキルアルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここで：
    アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により、および独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；
    それぞれのヘテロアリールオキシはアルキル、アルキルチオ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；
    それぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そして
    それぞれのヘテロシクロは場合によりアルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基により選択され；そして
    R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR3はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R3およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロアルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上のアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリールアルキル基またはヘテロシクロ基で置換される]。
  2. ZがOである、請求項1に記載の化合物。
  3. 式中：
    R1、R2、R3、およびR4はH、(C1-C10)-アルカノイル、(C2-C10)-アルケニル-(C2-C10)-アルキニル、(C2-C10)-アルケニルオキシ、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシカルボニルアミノアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシヘテロアリール、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアミノ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルアミノアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルヘテロシクロ、-(C1-C10)-アルキルチオ、(C1-C10)-アルキルチオ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルフィニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、アミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、アミノ-(C2-C10)-アルキニル、アミノアリール-(C2-C10)-アルキニル、アミノカルボニル-(C2-C10)-アルケニル、アミノカルボニル-(C1-C10)-アルキル、アミノスルホニルアリール-(C2-C10)-アルキニル、アラルオキシ-(C2-C10)-アルキニル、アリール、アリール-(C1-C10)-アルキルチオ、アリール-(C2-C10)-アルキニル、アリールアミノ-(C1-C10)-アルキル、アリールヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、アリールチオ、アリールチオ-(C1-C10)-アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、カルボキシ、カルボキシ-(C1-C10)-アルコキシ、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、カルボキシアリール-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C2-C10)-アルキニル、シクロ-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-ジアルキルアミノ、ジヘテロアリール-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、ハロ-(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロ-(C1-C10)-アルキルヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ハロヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロヘテロアリールカルボニル-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルケニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-(C1-C10)-アルコキシ、ヘテロシクロ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、ヒドロキシ-(C2-C10)-アルキニル、ヒドロキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、カルボキシ-(C2-C10)-アルキニル、およびヒドロキシシクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここで：アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、独立して(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシカルボニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニル、(C1-C10)-アルキルカルボニルアミノ、(C1-C10)-アルキルスルホニルアミノ、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、アミノカルボニル、アリール、アリール-(C1-C10)-アルコキシ、アリール-(C1-C10)-アルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシ-(C2-C10)-アルケニル、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、シアノ、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル、ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)-アルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；ここで：
    それぞれのヘテロアリールオキシは(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、ハロおよびハロ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；
    それぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され；そして
    それぞれのヘテロシクロは場合により(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基で選択され；そして
    R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR3はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R３およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロ-(C1-C10)-アルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上の(C1-C10)-アルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリール-(C1-C10)-アルキル基またはヘテロシクロ基で置換される、請求項2に記載の化合物。
  4. 式中：
    R1、R2、R３、およびR4はH、(C2-C10)-アルケニル-(C2-C10)-アルキニル、(C2-C10)-アルケニルオキシ、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルコキシヘテロアリール、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、アミノアリール-(C2-C10)-アルキニル、アリール-(C2-C10)-アルキニル、アルカノイルヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C1-C10)-アルキル、シアノ-(C2-C10)-アルキニル、シクロ-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルキルアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ハロアリールカルボニルアミノ-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C2-C10)-アルキニル、ヒドロキシアリール-(C2-C10)-アルキニル、およびヒドロキシシクロ-(C1-C10)-アルキル-(C2-C10)-アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、独立して：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシカルボニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、アリール-(C1-C10)-アルキル、アルカノイル、カルボキシ-(C1-C10)-アルキル、シアノ、シアノ-(C1-C10)-アルキル、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびヒドロキシ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；そしてここで：
    それぞれのヘテロアリールオキシは場合により(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そして
    それぞれのヘテロアリールはハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換され；そして
    R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R2およびR３はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環、またはヘテロアリール環を形成し； R３およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロ-(C1-C10)-アルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロ-(C1-C10)-アルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上の(C1-C10)-アルキル基で置換される、請求項2に記載の化合物。
  5. 式中：
    R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルキルアミノ、ハロ、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここでアリール(それが存在する場合はいつも)、およびアリールオキシ(それが存在する場合はいつも)は：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロ-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびヒドロキシ-(C1-C10)-アルキルからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；
    ここでヘテロアリールはそれが存在する場合はいつも、ハロ-(C1-C10)-アルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換される、請求項2に記載の化合物。
  6. 式中：
    R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルコキシ-(C2-C10)-アルキニル、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルアリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C10)-アルキル-(C1-C10)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C10)-アルキル、ハロアリール-(C2-C10)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C10)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
    ここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により：(C2-C10)-アルケニル、(C1-C10)-アルコキシ、(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)-アルキルチオ、(C2-C10)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C10)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される、請求項２に記載の化合物。
  7. 式中：
    R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C8)-アルコキシ、(C1-C8)-アルコキシ-(C2-C8)-アルキニル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルアリール-(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルスルホニル-(C1-C8)-アルキル、シクロ-(C1-C8)-アルキル-(C1-C8)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C8)-アルキル、ハロアリール-(C2-C8)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C8)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
    ここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により：(C2-C8)-アルケニル、(C1-C8)-アルコキシ、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキルチオ、(C2-C8)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C8)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される、請求項6に記載の化合物。
  8. 式中：
    R1、R2、R３、およびR4はH、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルコキシ-(C2-C5)-アルキニル、(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルキルアリール-(C1-C5)-アルキル、メチルスルホニル-(C1-C10)-アルキル、シクロ-(C1-C5)-アルキル-(C1-C5)-アルコキシ、ハロ、ハロアリール-(C1-C5)-アルキル、ハロアリール-(C2-C5)-アルキニル、ヘテロアリール-(C1-C5)-アルキル、およびヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
    ここでアリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により(C2-C5)-アルケニル、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルキルチオ、(C2-C5)-アルキニル、シアノ、ハロ、およびハロ-(C1-C5)-アルコキシからなる群から選択される１〜５の置換基により置換される、請求項7に記載の化合物。
  9. 以下のものからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
    7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[４-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)- 6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[(1E)-オクト-１-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[(3-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ハイドロクロライド；
    6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソーロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(5-シアノペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[4-(2-カルボキシエチル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-(3-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(4-メトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(4-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(シアノメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
    6-(3-アミノフェニル)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    8-[4-(アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-{2-メトキシ-4-[(1E)-プロプ-1-エニル]フェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-8-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    7-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-8-(ピリジン-2-イルエチニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-7-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-7-[(3-クロロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
    6-クロロ-7-[(2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[3-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-[４-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルペント-4-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-メトキシ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,6-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{2-クロロ-5-[4-クロロ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4-メトキシ-1-ナフチル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-イソプロピル-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(3,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
  10. 以下のものからなる群から選択される請求項5に記載の化合物：
    7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[４-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)- 6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[(1E)-オクト-１-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
  11. 以下のものからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物：
    7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
  12. 以下のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
    7-[(ブチリルアミノ)メチル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1-カルボキシ-1-メチルエチル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
    7-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(プロピルアミノ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    (2R)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルペンチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ピペリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートハイドロクロライド；
    6-クロロ-7-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    7-(1H-ベンズイミダゾール-1-メチルエチル)-6-クロロ--2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-5-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-7-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-5-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(フェノキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロ-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-(3-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(3-アミノフェニル)-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-8-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[(1E)-オクト-1-エニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-[(E)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エテニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-(3-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アミノ-3-エチルペント-1-イニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    8-[(4-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-[3-(メトキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-ヒドロキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アミノプロプ-1-イニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-8-[3-(ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-ヒドロキシペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(カルボキシエチニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[3-(メチルフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[(3-アミノフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    6-クロロ-8-(3-シクロペンチルプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-フェニルブト-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-フェノキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルペント-4-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-クロロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エチニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-8-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(5-シアノペント-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-ホルミルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[2-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-カルボキシフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(1,1′-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[3-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[4-(アミノメチル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-{4-[(1E)-3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル]フェニル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(シアノメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-{3-[(E)-2-カルボキシエテニル]フェニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(4-カルボキシフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(3-アセチルフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[4-(2-アセチルアミノ)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(4-フェノキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(4-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフロオロアセテート；
    8-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-8-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[３-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,6-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[4-(アミノカルボニル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(メシチルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(3,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(3-tert-ブチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-イソプロピル-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4-メトキシ-1-ナフチル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(2-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{2-クロロ-5-[4-クロロ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4,5-トリクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,5-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(キノリン-2-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4-メチルキノリン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(イソキノリン-3-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(2-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-プロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ベンジルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(3-クロロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ヨード-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-7-(2,4,5-トリメチルフェノキシ)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4′-クロロ-1,1-ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シクロペンチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{2-メトキシ-4-[(1E)-プロプ-1-エニル]フェノキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-イソプロピルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-sec-ブチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-カルボキシ-2-クロロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブロモフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(メトキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[4-(2-カルボキシシエチル)フェノキシ]-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5,6-ジクロロ-7-(3-クロロ-4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ブチル-2-メチルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メチル-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,5-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-メトキシ-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-メトキシ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(3-アミノフェニル)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-メトキシ-6-(フェニルエチニル)2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-ヒドロキシ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(シクロペンチルメトキシ)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(シクロブチルメトキシ)-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-エチル-7-[4-(メチルベンジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-エチル-7-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5,8-ジクロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-クロロ-6-エチル-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(4-エトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(2-クロロ-4-エチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(4-エチニル-2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    8-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    8-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    8-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロペンチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-(3-メチルブト-3-エン-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチニル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    8-ブロモ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
    6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸；
    7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-メトキシエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(カルボキシメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(ベンジルチオ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-メチルピペリジン-1-イル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル) -2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-フルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-クロロ2-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(5-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-クロロ-2,4-ジメチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(3-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(3，4-ジフルオロベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-ブロモ-4-ホルミルフェノキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    2-(トリフルオロメチル)-7-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[(3-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[(4-メチルフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-[(3-クロロフェニル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-(フェニルチオ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-5-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-5-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-アジド-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    5-アミノ-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-メチル-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-メチル-7-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    3-(4-ブロモフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    1-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-8-カルボン酸；
    1-tert-ブチル-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-f]クロメン-８-カルボン酸；
    3-tert-ブチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7カルボン酸；
    2-(2-メチルフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    2-(2-フェニルエチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    2-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    7-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロプ-1-イニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-6-クロロ-7-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-(アリルオキシ)-5,7-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-8-ブト-1-イニル-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-8-[4-(エチルチオ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-6,8-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-アミノベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(ピリミジン-5-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ジハイドロクロライド；
    7-(4-アミノベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-ホルミル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-メチル-8-(フェノキシメチル)2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-メチル-8-[(フェニルチオ)メチル)]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(アニリノメチル)-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-メチル-8-[(メチルチオ)メチル)]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-メチル-8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(イソブチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(イソブチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    4,6-ジクロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    4,6-ジクロロ-7-シクロヘキシル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-ベンジル6-(4-シアノブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-ベンジル6-(4-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-7-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3,6-ジカルボン酸；
    8-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    8-(ピリジン-2-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(ピリジン-3-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(ピリジン-4-イルエチニル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(2-ピリジン-2-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(2-ピリジン-3-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(2-ピリジン-4-イルエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-[({2-[3-カルボキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-8-イル]エチル}アミノ)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート；
    8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    8-(カルボキシメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-(4-ホルミルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-チオモルホリン-4-イル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    7-{2-[ビス(チエン-3-イルメチル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸塩酸塩；
    9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
    7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[ヒドロキシ(チエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[ヒドロキシ(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
    6-クロロ-7-[(5-メチルチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]クロメン-8-カルボン酸；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    2-(トリフルオロメチル)-2,6,7,8-テトラヒドロシクロペンタ[g]クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
    4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-6H-フロ[2,3-g]クロメン-7-カルボン酸ナトリウム；
    (6S)-9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
    (6R)-9-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-7-カルボン酸；
    8-シクロプロピル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    7-(2-アセチルベンジル)-6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2S)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    7-(トリフルオロメチル)-7H-フロ[3,2-g]クロメン-6-カルボン酸；
    2-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-カルボン酸；
    8-シクロプロピル-6-エチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム；
    エチル6-クロロ-8-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-8-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    エチル8,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    8,8-ジエチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    8,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボン酸；
    6-クロロ-7-{1,1-ジメチル-2-[(チエン-3-イルカルボニル)アミノ]エチル}-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    (2R)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；および
    (2S)-6-クロロ-7-(チエン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸；
    またはそれらの異性体および薬剤的に受容できるその塩。
  13. 薬剤的に受容できるカチオンがアンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、ジアルキルアンモニウムカチオン、トリアルキルアンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン、およびアルカリ土類カチオンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  14. 以下の式１：
    Figure 2006522091
     の化合物、または薬剤的に受容できるその塩：
    [式中：
    XはH、アルキル、および薬剤的に受容できるカチオンからなる群から選択され；
    ZはO、SおよびNHからなる群から選択され；
    R1、R2、R3、およびR4はH、アルカノイル、アルケニルアルキニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルケニル、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアリールアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、アルキルアミノアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルコキシ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキニル、アミノアリールアルキニル、アミノアリール、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアリール、アミノスルホニルアリールアルキニル、アラルオキシアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキニル、アリールアミノアルキル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルカノイルヘテロアリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールアルキル、シアノアルキル、シアノアルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキニル、ジアルキルアミノ、ジヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルアリールアルキニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、ハロアリールカルボニルアミノアルキル、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアリールアルキニル、カルボキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキルアルキニル、ニトロ、およびチオからなる群からそれぞれ独立して選択され；ここで：
    アリールおよびアリールオキシのそれぞれは、それが存在する場合はいつも、場合により、および独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルカノイル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜５の置換基により置換され；
    それぞれのヘテロアリールオキシはアルキル、アルキルチオ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；
    それぞれのヘテロアリールはカルボキシ、ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される１〜３の置換基により置換され；そして
    それぞれのヘテロシクロは場合によりアルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１〜３の置換基により選択され；そして
    R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；R２およびR3はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環、ヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を形成し；R3およびR4はそれらが結合する原子と一緒に、場合によりシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し；ここでシクロアルキル環およびヘテロアリール環は場合により１以上のアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アリールアルキル基またはヘテロシクロ基で置換される]および薬剤的に受容できる添加剤を含む医薬組成物。
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