BR112016016386B1 - Composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto na preparação de um medicamento - Google Patents
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Abstract
CONJUGADOS DE NITRÓXI-CROMENO LIBERADORES DE NO. A presente invenção fornece conjugados de cromeno ligados a nitróxi-alquilenil liberadores de NO, que possuem a estrutura de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, X e L são como definidos na descrição detalhada; composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I); e métodos úteis para a cicatrização de feridas, prevenção e tratamento de câncer e tratamento de ceratose actínica, fibrose cística e acne, usando um composto de Fórmula (I).
Description
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório N° 61/927.344, depositado em 14 de janeiro de 2014. Toda a revelação do pedido acima é aqui incorporada por referência.
[002] A presente invenção geralmente está relacionada aos compostos de conjugado de cromeno liberadores de NO, às composições farmacêuticas que compreendem os compostos, aos métodos úteis para o tratamento de um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos e aos métodos para a produção dos compostos. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada a uma classe de compostos gastroprotetores de nitróxi-cromeno liberadores de NO, composições farmacêuticas destes, e métodos úteis para a cicatrização de feridas, prevenção e tratamento de câncer, e tratamento de ceratose actínica, fibrose cística e acne.
[003] Apesar de décadas de esforços, o câncer permanece uma doença especialmente difícil para o desenvolvimento de substâncias terapêuticas. De acordo com o “Cancer Prevention Coalition” (Universidade de Illinois), as taxas de câncer aumentaram 24% nos últimos trinta anos, até mesmo após ajuste para o envelhecimento da população. Marcadamente, apesar do progresso significante durante esse período, as taxas globais de sobrevida em cinco anos permaneceram praticamente estáticas (aproximadamente 50%, dependendo do câncer). Dessa forma, são necessários novos fármacos para o desenvolvimento de terapias salvadoras para o câncer mais eficazes.
[004] Celecoxib, um inibidor seletivo de COX-2, é um dos fármacos mais bem-sucedidos do mundo, aliviando a dor e inflamação para milhões de pacientes. Além disso, a expressão excessiva de COX-2 foi encontrada em vários tipos de cânceres humanos, por exemplo, câncer do cólon, da mama, do pulmão, da próstata e do pâncreas, e parece controlar muitos processos celulares. COX-2 desempenha um papel na carcinogênese, apoptose e angiogênese e, portanto, representa um excelente alvo farmacológico para o desenvolvimento de novos medicamentos para a prevenção e/ou tratamento de cânceres humanos. Atualmente, celecoxib é aprovado para uso limitado na redução de pólipos na polipose adenomatosa familiar (FAP).
[005] O experimento de prevenção de adenoma com Celecoxib (APC) demonstrou a eficácia humana de celecoxib na prevenção do adenoma cólon-retal esporádico. No entanto, esse experimento também mostrou que a dose elevada de celecoxib necessária para eficácia anticâncer era acompanhada por aumento concomitante em eventos cardiovasculares (CV) adversos (Cancer Prev. Res. 2, 310-321 (2009)).
[006] O desenvolvimento de inibidores mais potentes ou seletivos de COX-2 não aumenta a segurança para CV; acredita- se que esse risco seja um efeito baseado no mecanismo. Isso foi demonstrado no experimento VIGOR por Vioxx®, um inibidor extremamente potente e altamente seletivo de COX-2 retirado do mercado em 2004 em função de preocupações de CV sobre um risco aumentado de ataque cardíaco e acidente vascular encefálico com uso de dose alta por longo prazo. Esses fatos inibiram o desenvolvimento de novos inibidores de COX-2 e retardaram as pesquisas para expandir sua utilidade para outras indicações de doenças, por exemplo, câncer.
[007] Coxibs de cromeno representam uma classe de Coxibs que preencheria a necessidade médica não atendida na inflamação e câncer. Coxibs de cromeno possuem uma porção carboxilato e, exclusivamente entre a classe de moléculas coxib, não se ligam na cavidade de ligação hidrofóbica do sítio ativo de COX-2. Derivados de cromeno selecionados possuem potência, eficácia e seletividade comparáveis aos Coxibs de heterocíclico diaril mais antigos (por exemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib e etoricoxib) nos modelos- padrão em ratos de inflamação e dor (Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (23): 7.155-7.158 (2010); Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (23): 7.159-7.163 (2010); Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (23): 7.164-716 (2010)). Um derivado benzopirano demonstrou ser eficaz na atenuação de dor dentária aguda (Clin. Pharmacol. Ther. 83 (6): 857-866 (2008)).
[008] O óxido nítrico (NO) é uma molécula de sinalização endógena importante e vasodilatadora. O NO é sintetizado a partir de L-arginina pela enzima NO sintase (NOS), que existe em três isoformas distintas, especificamente, as formas endoteliais constitutivamente expressas (eNOS) e formas neuronais (nNOS), e a forma principalmente indutível (iNOS). Foi demonstrado que a administração de arginina reduz a pressão sanguínea e a resistência vascular renal em pacientes com hipertensão essencial com função renal normal ou insuficiente (Am. J. Hypertens. 12, 8-15 (1999)). Também foi demonstrado que a deficiência de NO promove efeitos colaterais vasculares de celecoxib e de outros inibidores de COX (Blood 108, 4.059-4.062 (2006)).
[009] O papel do NO no câncer é complexo; no entanto, evidências farmacológicas usando compostos de NSAIDs liberadores de NO demonstraram eficácia antitumoral aumentada em cultura de células e em modelos animais de câncer. Espera-se que os mecanismos moleculares diferentes de NO aumentem simultaneamente a eficácia anticâncer de celecoxib e a segurança de CV por prevenção de um aumento na pressão sanguínea associado à inibição de COX-2 mantendo, ao mesmo tempo, as propriedades de proteção gástrica superiores aos NSAIDs.
[010] Diversos mecanismos moleculares de liberação de NO são bem conhecidos. Por exemplo, é relatado que NSAIDs doadores de óxido nítrico (NO-sulindac, NO-ibuprofeno, NO- indometacina e NO-aspirina) inibem o crescimento de várias células cultivadas de câncer humano, fornecendo evidências de um efeito tipo de tecido-independente (J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 1.273-1.282 (2002)).
[011] Em outro exemplo, é relatado que aspirina doadora de óxido nítrico evitou o câncer pancreático em um modelo de tumor em hamster (Cancer Res. 66, 4.503-4.511 (2006)).
[012] Duas isoformas de ciclooxigenase (COX) sabidamente existem, uma forma constitutiva (COX-1) presente em quase todos os tecidos e uma forma indutível (COX-2), supra- regulada em resposta a estímulos inflamatórios. A descoberta de COX-2 levou ao desenvolvimento de inibidores seletivos de COX-2 como fármacos antiinflamatórios (Coxibs), que demonstraram ser em grande parte desprovidos da atividade antiplaquetária e da ulcerogenicidade gastrintestinal supostamente associadas à inibição de COX-1.
[013] NSAIDs estão entre os tratamentos mais amplamente usados para dor, febre e inflamação, e sabe-se há muito tempo que reduzem o risco de câncer em múltiplos órgãos. O uso de aspirina no tratamento e prevenção de câncer tem amplo suporte na comunidade médica; no entanto, os riscos do uso regular de aspirina também são bem estabelecidos e o perfil de risco-benefício não é suficiente para recomendar o tratamento com aspirina para prevenção do câncer. Com o advento de Coxibs, as pesquisas se concentraram em COX-2 como um alvo para o tratamento e prevenção de certos cânceres. Dados convincentes do experimento APC, descrito acima, demonstraram que celecoxib foi útil na prevenção de adenoma cólon-retal esporádico em pacientes em alto risco para câncer cólon-retal.
[014] O câncer do pulmão é a causa principal de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos e é responsável por mais mortes do que os cânceres de mama, próstata e cólon combinados. Pesquisas atuais sugerem que COX-2 e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) são mediadores importantes no câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC). Um estudo demonstra um forte efeito cooperativo no retardo da progressão tumoral por bloqueio das vias de EGFR e de COX-2 usando gefitinib e celecoxib (Zhang, X, Clin. Cancer Res. 11, 6.261-6.269 (2005)).
[015] Em pacientes com NSCLC humano, uma combinação de erlotinib (um inibidor de tirosina-quinase) e celecoxib mostrou taxas de resposta elevadas, e benefício clínico demonstrável (Reckamp, K.L, Clin. Cancer Res. 12, 3.3813.388 (2006)). NSCLC atualmente representa uma das indicações preferidas para a terapia do câncer por inibição de COX-2 (Brown, J. R., Clin. Cancer Res. 10, 4.266s-4.269s (2004); e Gadgeel, S.M., Cancer 110, 2.775-2.784 (2007)).
[016] Uma característica fundamental da biologia de COX- 2 é sua habilidade isolada para causar formação de câncer em diversos modelos em camundongo transgênico. PGE2 derivada de COX-2 desempenha um papel proeminente no crescimento tumoral e é o prostanóide mais abundante em muitas malignidades humanas. O metabolismo do ácido araquidônico por COX-2 leva à formação de várias prostaglandinas (PGs) que se ligam ao supressor de tumor p53, evitando a apoptose mediada por p53. PGE2 derivada de COX-2 promove a transição epitelial-para- mesenquimal e, dessa forma, aumenta a resistência aos inibidores de tirosina-quinase EGFR no câncer de pulmão (Krysan, K., J. Thome. Oncol. 3, 107-110 (2008)).
[017] O câncer cólon-retal (CRC) é a segunda causa principal de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos. A progressão e metástase do câncer cólon-retal ocorrem por meio de sinalização aberrante através da prostaglandina-endoperóxido sintase 2 (PTGS2) e das vias de sinalização do fator de crescimento epitelial (EGF) (Wang, D., Cancers 3, 3.894-3.908 (2011)). A expressão excessiva de COX-2 contribui para a sinalização de PTGS2 e, portanto, inibidores de COX-2 podem fornecer uma modalidade de tratamento bem-sucedida de neoplasia cólon-retal (Eberhart, C.E., Gastroenterology 107, 1.183-1.188 (1994)).
[018] O óxido nítrico exibe diversas ações farmacológicas importantes, incluindo relaxamento vascular (vasodilatação) e inibição de agregação e adesão plaquetária. A inibição de síntese de NO leva a um aumento na pressão sanguínea sistêmica. NO também evita a aterogênese por inibição da proliferação da célula de músculo liso vascular, e evita a oxidação da lipoproteína de baixa densidade e ativação de macrófagos. A geração de NO vascular é importante no controle da pressão sanguínea, e um corpo de evidências crescente indica que a sinalização de NO é um fator crucial para se opor ao surgimento e desenvolvimento de várias doenças CV, incluindo hipertensão, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. O NO pode ser usado para contrapor os riscos CV associados à inibição de COX-2.
[019] Os inibidores de COX liberadores de NO foram originalmente criados para aumentar a tolerabilidade gastrintestinal (GI) (Inflammopharmacology 11 (4), 415-22 (2003)). Naproxcinod é um pró-fármaco liberador de NO do NSAID naproxeno. Naproxcinod mostrou tolerabilidade GI significantemente aumentada comparado com naproxeno isoladamente em um estudo crônico em ratos (Life Sciences 62, 235-240 (1998)). Em outro exemplo, L-arginina, co- administrada com o NSAID ibuprofeno, mostrou um efeito protetor sobre a mucosa gástrica contra lesões mucosas induzidas por ibuprofeno (Free Radic. Res. 38 (9), 903-11 (2004)).
[020] NO modula a atividade do fator de transcrição NF- KB, o que representa um mecanismo potencial para controle de inflamação, mas também na regulação de mecanismos apoptóticos. NO promove apoptose e pode reverter a resistência da célula tumoral aos agentes quimioterápicos. Estudos com NSAIDs liberadores de NO demonstraram que NO contribui para a atividade anticâncer em cultura de células e aumentou a eficácia in vivo em modelos de câncer em roedores. Por exemplo, é relatado que óxido nítrico- naproxeno é um agente eficaz contra carcinogênese em modelos de cânceres de cólon e da bexiga urinária em roedores (Cancer Prev. Res. 2, 951-956 (2009)).
[021] Cromenos úteis no tratamento de distúrbios dermatológicos, incluindo acne e inflamação, foram relatados em US 2005/0014729. Os compostos nele descritos para o uso mencionado anteriormente incluem um cromeno da estrutura:
[022] Agentes l trico combinados não covalentemente com cromenos úteis no tratamento de inflamação e na redução de eventos cardiovasculares e/ou ulcerogênicos adversos associados ao uso crônico de inibidores de COX-2 são relatados em US 2005/0113409, incluindo ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2- (trifluormetil)-2H-1-benzopirano-3-carboxílico da estrutura: .
[023] Pró-fármacos de cromeno liberadores de óxido nítrico úteis no tratamento de inflamação e na redução de eventos cardiovasculares e/ou ulcerogênicos adversos associados ao uso crônico de inibidores de COX-2 foram relatados em WO 2001/045703, incluindo cromenos substituídos com um nitroxialquil da estrutura:
[024] Pró-fármacos de cromeno liberadores de óxido nítrico úteis no tratamento de inflamação, câncer e na redução de eventos cardiovasculares e/ou ulcerogênicos adversos associados ao uso crônico de inibidores de COX-2 são relatados em WO 2006/040676, incluindo cromenos substituídos com um nitroxialquil das seguintes estruturas:
[025] Pró-fármacos liberadores de óxido nítrico úteis no tratamento de inflamação e na redução de eventos cardiovasculares adversos associados a doses elevadas de antiinflamatórios são relatados na Pat. U.S. 7.932.294. Os compostos nela descritos incluem celecoxib substituído com um radical nitróxi-etileno-dissulfeto-etilenóxi-carbonil no nitrogênio de sulfonamida, gerando a estrutura (1) abaixo:
[026] Pró-fármacos de nitrato úteis no tratamento de doenças inflamatórias, isquêmicas, degenerativas e proliferativas são relatados em EP 01336602. Os compostos nele descritos incluem celecoxib substituído com nitróxi- alquilenil-carbonil ou um radical carbóxi(dinitróxi)etileno- carbonil no nitrogênio de sulfonamida gerando, respectivamente, as estruturas (2*) e (3) abaixo: *Observação: A estrutura (2*) acima também é relatada na Pat. U.S. 7.776.902 e em WO 2004/000781.
[027] Compostos liberadores de óxido nítrico úteis no tratamento de doenças e câncer mediados por COX-2 são relatados em WO 2004/037798. Os compostos nele descritos incluem celecoxib substituído com nitróxi-alquilenil- carbonil ou um radical nitróxi-butileno-O-carbonil no nitrogênio de sulfonamida, gerando, respectivamente, as
[028] Fármacos de coxib à base de cromeno possuem diversas vantagens em relação aos medicamentos existentes para o tratamento de inflamação, dor e câncer. As moléculas da presente invenção possuem o potencial para poupar a função renal, são mais seguras para o trato gastrintestinal e não exibirão hipertensão induzida por coxib em função de suas propriedades estruturais, farmacológicas e físico-químicas intrínsecas e distintas.
[029] É aqui descrita uma família de conjugados de cromeno liberadores de NO que fornece um benefício terapêutico a um indivíduo com uma indicação de doença, por exemplo, câncer, ceratose actínica, fibrose cística ou acne, ou fornece um benefício de cicatrização de feridas a um indivíduo. Esses conjugados de cromeno liberadores de NO podem reduzir a erosão gástrica da terapia do câncer, aumentam a segurança para CV, permitem uma dose maior do composto de tratamento de câncer, aumentam a eficácia do tratamento de câncer e/ou mantêm propriedades de proteção gástrica superiores aos NSAIDs.
[030] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I):
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Z, R1, R2, R3, R4, X e L são como definidos na descrição detalhada.
[031] Os compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Formas de éster, metabólito, oxima, pró-fármaco, ônio, hidrato, solvato e N-óxido de um composto de Fórmula (I) também são englobadas pela invenção. A presente invenção considera todos esses compostos incluindo, sem limitação, isômeros cis- e trans-geométricos (isômeros geométricos Z e E), enantiômeros R e S, diastereômeros, d-isômeros, l- isômeros, atropisômeros, epímeros, confôrmeros, rotâmeros, misturas de isômeros, e racematos destes, como incluídos dentro do escopo da invenção.
[032] Uma modalidade da invenção é um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou sal de um composto, de Fórmula (I):
em que Z é selecionado do grupo que consiste em CF3, OCF3 e C2F5; cada um de R1, R2, R3 e R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, aralquil, cicloalquil, cicloalquenil, halo, haloalquil, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, pentafluorsulfanil, hidroxialquil, trialquilsilil, alquinil e alquenil; -X- é selecionado do grupo que consiste em O, consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em O, NH, S E
-L- é C1-8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2CH2N(R7)CH2CH2, CH2CH2N(R7)CH2, CH2N(R7)CH2CH2, CH2OCH2CH2, 
CH2SCH2CH2, CH2S-SCH2CH2, e L ’ R5 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, aralquil, e heterociclil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e nitróxi C1-3 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e acil.
[033] Em outra família dos compostos de Fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil e halo; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil, halo, haloalquil, hidroxialquil e trialquilsilil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, halo, alquinil e alquenil; -X- é selecionado do
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil e cicloalquil; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil e acil.
[034] Em outra modalidade da invenção é fornecido um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou sal de um composto, de Fórmula (II):
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, Cl e F; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi, pentafluorsulfanil, OCH3, OCH2CH3, OCF2H, SCH3, SCH2CH3, SCF3, SCF2H, CF3 e CF2CF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, terc-butil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CH(CH3)CH3CH2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, Cl, F, Br, CF3 e Si(CH3)3; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil, etil, C=CH, CH=CH2 e Br; -L- é C1-6 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2 e CH2CH2N(R7)CH2CH2; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e nitróxi C1-3 alquilenil, desde que quando -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil e acil.
[035] Em outra família dos compostos de Fórmula (II), R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc-butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; e -L- é CH2CH2OCH2CH2. Exemplos não limitantes incluem:
[036] A presente invenção também é dirigida a uma subclasse de compostos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos, em que os compostos possuem a estrutura de Fórmula (III):
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, Cl e F; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi, pentafluorsulfanil, OCH3, OCH2CH3, OCF2H, SCH3, SCH2CH3, SCF3, SCF2H, CF3 e CF2CF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, terc-butil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CH(CH3)CH3CH2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, Cl, F, Br, CF3 e Si(CH3)3; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil, etil, C=CH, CH=CH2 e Br; -L- é C1-6 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2CH2N(R7)CH2CH2 e R6 
é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e nitróxi C1-3 alquilenil, desde que quando -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil e acil.
[037] Em outra família dos compostos de Fórmula (III), R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc-butil; e R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil.
[038] Em outra família dos compostos de Fórmula (III), - L- é C2-3 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é substituído com CH(R6); e R6 é nitroximetil. Exemplos não limitantes incluem:
[039] Em outra família dos compostos de Fórmula (III), L- é<<DRAW-CODE>Exemplos não limitantes incluem:
[040] Em outra família dos compostos de Fórmula (III), - L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2 e CH2CH2N(R7)CH2CH2. R7 é metil ou acetil. Exemplos não limitantes incluem:
[041] A presente invenção também é dirigida a uma subclasse de compostos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos, em que os compostos possuem a estrutura de Fórmula (IV:
em que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, Cl e F; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi, pentafluorsulfanil, OCH3, OCH2CH3, OCF2H, SCH3, SCH2CH3, SCF3, SCF2H, CF3 e CF2CF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, terc-butil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CH(CH3)CH3CH2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, Cl, F, Br, CF3 e Si(CH3)3; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil, etil, C=CH, CH=CH2 e Br; -L- é C1-6 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e CH2N(R7)CH2CH2; R5 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil e cicloalquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e nitróxi C1-3 alquilenil; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil e acil.
[042] Em outra família dos compostos de Fórmula (IV), R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc-butil; e R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil.
[043] Em outra família dos compostos de Fórmula (IV), - L- é C1-6 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; R5 é H ou metil; e R6 é selecionado independentemente de H ou metil. Exemplos não limitantes incluem:
[044] Em outra família dos compostos de Fórmula (IV), - L- é selecionado do grupo que consiste em CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e CH2N(R7)CH2CH2; R5 é H ou metil; e R7 é metil ou acetil. Exemplos não limitantes incluem:
[045] A presente invenção também é dirigida a uma subclasse de compostos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos, em que os compostos possuem a estrutura de Fórmula (V):
em que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, Cl e F,; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi, pentafluorsulfanil, OCH3, OCH2CH3, OCF2H, SCH3, SCH2CH3, SCF3, SCF2H, CF3 e CF2CF3,; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, terc-butil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CH(CH3)CH3CH2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, Cl, F, Br, CF3 e Si(CH3)3; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil, etil, C=CH, CH=CH2 e Br; -L- é C1-6 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2,CH2CH2N(R7)CH2CH2 e
; R5 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil e cicloalquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil, carbóxi, carboxialquilenil e nitróxi C1-3 alquilenil; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil e acil.
[046] Em outra família dos compostos de Fórmula (V), R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc-butil; e R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil.
[047] Em outra família dos compostos de Fórmula (V), -L- é C2-4 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; R5 é H ou metil; e R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil e nitroximetil. Exemplos não limitantes incluem:
[049] Em outra família dos compostos de Fórmula (V), -L-
[050] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[051] Em outra modalidade, a composição farmacêutica ainda compreende um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[052] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de uma condição de doença, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição a ser tratada ou evitada inclui, por exemplo, câncer. Exemplos não limitantes adicionais incluem câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pele, câncer do fígado, câncer cólon- retal (incluindo câncer cólon-retal metastático e FAP), glioblastoma (e outros cânceres relacionados ao SNC), câncer de célula escamosa, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer da próstata, câncer de pulmão de pequena célula, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer gastrintestinal e câncer do SNC.
[053] Em outra modalidade, é fornecido um método para a cicatrização de feridas, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[054] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição a ser tratada inclui, por exemplo, ceratose actínica, fibrose cística e/ou acne.
[055] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição a ser tratada inclui, por exemplo, distúrbio autoimune, distúrbio inflamatório, e/ou distúrbio auto- inflamatório.
[056] Em outra modalidade, é fornecido um método que compreende a administração de uma combinação de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, e pelo menos um composto farmaceuticamente ativo adicional.
[057] Em outra modalidade, é fornecido um uso de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição de doença em um indivíduo.
[058] Em outra modalidade, é fornecido um método para preparação de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[059] Em outra modalidade, é fornecido um intermediário útil na produção de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[060] Em outra modalidade, é fornecido um método de aumento da eficácia do tratamento de câncer por ativação tanto de NO quanto de mecanismos antitumorais inibidores de COX-2 em um indivíduo, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[061] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição de doença causada por expressão excessiva de COX-2 incluindo, sem limitação, câncer, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[062] Em outra modalidade, é fornecido um método de aumento da segurança para CV em um indivíduo, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[063] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição de doença incluindo, sem limitação, câncer, por administração de uma dose elevada de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[064] Em outra modalidade, é fornecido um método de gastroproteção em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[065] Em outra modalidade, é fornecido um método de liberação de NO em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[066] Em outra modalidade, é fornecido um método de gastroproteção em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, que libera NO no indivíduo, preferivelmente por liberação sustentada.
[067] Em outra modalidade, é fornecido um método de gastroproteção em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, que libera NO no indivíduo, preferivelmente por liberação sustentada, em que a liberação de NO é provavelmente causada por um mecanismo enzimático que atua sobre a porção nitróxi do composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[068] Em outra modalidade, é fornecido um método de gastroproteção em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, que libera NO no indivíduo, preferivelmente por liberação sustentada, em que a liberação de NO é provavelmente causada por um mecanismo não enzimático que atua sobre a porção nitróxi do composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[069] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição de doença incluindo, sem limitação, câncer, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, sem causar eventos cardiovasculares adversos substanciais.
[070] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição de doença incluindo, sem limitação, câncer, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, sem causar alterações substanciais na pressão sanguínea mantendo, ao mesmo tempo, propriedades de proteção gástrica.
[071] Será reconhecido que os compostos dessa invenção podem existir em forma radiomarcada, ou seja, os compostos podem conter um ou mais átomos contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (por exemplo, um isótopo). Alternativamente, diversas moléculas de uma estrutura única podem incluir pelo menos um átomo que ocorre em uma proporção isotópica que é diferente da proporção isotópica encontrada na natureza. Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor, cloro e iodo incluem 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 36Cl, 125I, 124I e 131I, respectivamente. Compostos que contêm aqueles radioisótopos e/ou outros radioisótopos de outros átomos estão dentro do escopo dessa invenção. Radioisótopos tritiados, ou seja, 3H e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade na preparação e detectabilidade. Compostos que contêm isótopos 11C, 13N, 15O, 124I e 18F são bem adequados para tomografia por emissão de pósitrons. Compostos radiomarcados das fórmulas estruturais aqui apresentadas e pró-fármacos destes podem geralmente ser preparados por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Convenientemente, esses compostos radiomarcados podem ser preparados por realização dos procedimentos revelados nos Exemplos e Esquemas por substituição de um reagente não radiomarcado por um reagente radiomarcado facilmente disponível.
[072] Os termos “substituinte”, “radical”, “grupo”, “porção” e “fragmento” podem ser usados de forma intercambiável.
[073] Se um substituinte é descrito como sendo “opcionalmente substituído”, o substituinte pode ser (1) não substituído ou (2) substituído em uma posição substituível. Se uma posição substituível é não substituída, o substituinte-padrão é H.
[074] As formas no singular “um” e “uma” podem incluir referência no plural, a menos que o contexto dite claramente de forma diferente.
[075] O número de átomos de carbono em um substituinte pode ser indicado pelo prefixo “CA-B”, em que A é o número mínimo e B é o número máximo de átomos de carbono no substituinte.
[076] O termo “hidrido” significa um único átomo -H (H) e pode ser usado de forma intercambiável com o símbolo “H”. Hidrido pode estar anexado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical “hidróxi” (ou seja, -OH) ou dois radicais hidrido podem estar anexados a um átomo de carbono para formar um radical “metileno” (-CH2-).
[077] Os termos “hidroxil” e “hidróxi” podem ser usados de forma intercambiável. c
[078] O termo “éster” denota
[079] O termo “éster ligado ao O” significa um éster que está ligado ao arcabouço parente por meio do O covalente no éster.
[080] O termo “halo” se refere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) ou iodo (-I).
[081] O termo “alquil” significa um radical alquil acíclico linear ou ramificado contendo de 1 até cerca de 15 átomos de carbono e menos do que ou aproximadamente igual à abundância natural de deutério. Em algumas modalidades, alquil é um radical C1-10 alquil, C1-7 alquil, C1-6 alquil ou C1-5 alquil. Exemplos de alquil incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc-
butil, sec-butil, pentan-3-il (ou seja, ), ou semelhantes.
[082] O termo “alquilcarbonil” significa um radical alquil anexado a carbonil.
[083] O termo “hidroxialquil” significa um radical em que qualquer um ou mais de um carbono do alquil é substituído com um radical hidroxil como definido acima, por exemplo, monoidroxialquil, diidroxialquil e triidroxialquil. Mais exemplos específicos de hidroxialquil incluem hidroximetil, hidroxietil e hidroxipropil.
[084] Hidroxialquil pode ser substituído com, por exemplo, alquil, hidroxialquil, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquil, amino, aminoalquil, aril, aralquil e heterociclil. Exemplos não limitantes adicionais incluem hidroxialquil substituído com metil, isobutil, benzil, isopropil, benzil e sec-butil.
[085] O termo “hidroxialcoxi” significa um radical hidróxi anexado a um radical alcóxi (por exemplo, hidroxil- C-O-arcabouço).
[086] O termo “hidroxialcoxialquil” significa um radical hidroxialcoxi anexado a um radical alquil. Exemplos não limitantes incluem hidroxietil-O-etil e hidroxilmetil-O- etil.
[087] Hidroxialcoxialquil pode, por exemplo, ser substituído com alquil, hidroxialquil, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquil, amino, aminoalquil, aril, aralquil e heterociclil. Exemplos não limitantes adicionais incluem hidroxialcoxialquil substituído com metil, isobutil, benzil, isopropil e sec-butil. Exemplos não limitantes mais específicos de hidroxialcoxialquil substituído incluem hidroxietil-O-etil substituído com metil, isobutil, benzil, isopropil e sec-butil.
[088] O termo “haloalquil” significa um radical alquil no qual qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquil é substituído com halo como definido acima. Por exemplo, monohaloalquil, dihaloalquil e trihaloalquil. Um radical monohaloalquil, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, cloro ou um átomo de flúor dentro do radical. Um radical dihalo pode ter dois dos mesmos radicais halo ou uma combinação de radicais halo diferentes. Um trihaloalquil radical pode ter três dos mesmos radicais halo ou uma combinação de radicais halo diferentes. Exemplos não limitantes de haloalquil incluem fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clorometil, diclorometil, triclorometil, trifluoretil, pentafluoretil, heptafluorpropil, difluorclorometil, diclorofluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloroetil, dicloropropil, iodometil, diiodometil e triiodometil.
[089] O termo “alquileno” significa uma cadeia de carbono divalente saturada linear ou ramificada contendo de 2 até cerca de 15 átomos de carbono. Os termos “alquileno” e “alquilenil” podem ser usados de forma intercambiável. Exemplos não limitantes de radicais alquilenil incluemmetileno, etilenil
propilenil
butilenil
e pentilenil
[090] Um ou mais carbonos substituíveis em um radical alquilenil podem ser substituídos com, por exemplo, -CH(Z6)-, -CH(Z6)-O-, -C(Z6)2-,
em que Z6, Z7 e Z8 podem ser, por exemplo, selecionados independentemente do grupo que consiste em H, alquil, hidróxi, aminoalquil, acilamino, amido, carbóxi, carboxialquil, hidroxialquil, cicloalquil, aril, heterociclil, (por exemplo, heteroaril, mais especificamente ftalimido) aralquil, alquil-O-, alquil-S-, e alquil-NH-, ou Z7 pode ser tomado junto com Z8 para formar um anel cíclico; Z7 pode ser, por exemplo, H, alquil, hidroxialquil, aril, heterociclil, alquilcarbonil, arilcarbonil, heterociclilcarbonil, carboxialquilcarbonil, alquiloxicarbonilalquilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil e heteroarilsulfonil.
[091] Exemplos de alquilenil substituído incluem:
[092] Um ou mais carbonos substituíveis adjacentes em um radical alquilenil podem ser substituídos com um radical
[093] Quando um ou mais carbonos substituíveis em alquilenil são substituídos, e o radical resultante possui , t A múltiplas orientações (por exemplo,
ambas as orientações são englobadas pela exibição de uma única orientação.
[094] O termo “alcóxi” é RO-, em que R é alquil como definido acima. Exemplos não limitantes de radicais alcóxi incluem metóxi, etóxi e propoxi. Os termos “alquilóxi” e “alcóxi” e “alquil-O-” podem ser usados de forma intercambiável.
[095] O termo “haloalcoxi” é RO-, em que R é alquil halo- substituído. Exemplos não limitantes de radicais haloalcoxi incluem trifluormetoxi e tribromometoxi.
[096] O termo “alcoxialquil” se refere a uma porção alcóxi substituída com um radical alquil. Exemplos de radicais alcoxialquil incluem metoximetil, metoxietil, metoxipropil e etoxietil.
[097] O termo “alcoxicarbonil” se refere a um radical alcóxi substituído com carbonil. Exemplos não limitantes incluem metoxicarbonil e etoxicarbonil.
[098] O termo “alcoxicarbonilalquil” se refere a um radical alcoxicarbonil substituído com alquil.
[099] O termo “alquiloxicarbonilalquilcarbonil” se refere um radical alcoxicarbonilalquil substituído com O 0 carbonil (por exemplo,
[0100] O termo “alquenil” se refere a um radical hidrocarboneto insaturado acíclico com pelo menos uma ligação dupla. Esses radicais alquenil contêm de 2 até cerca de 15 átomos de carbono.
[0101] O termo “alquinil” se refere a um radical hidrocarboneto insaturado acíclico com pelo menos uma ligação tripla. Esses radicais alquinil contêm de 2 até cerca de 15 átomos de carbono. Um exemplo não limitante é propargil.
[0102] O termo “ciano” significa um radical carbono que possui três de quatro ligações covalentes compartilhadas por um único átomo de nitrogênio.
[0103] O termo “silil” significa um radical
[0104] O termo “alquilsilil” significa um silil radical substituído com alquil.
[0105] O termo “carbonil” significa um radical carbono que possui duas de quatro ligações covalentes compartilhadas com um único átomo de oxigênio.
[0106] O termo “alquilcarbonil” significa um radical alquil anexado a um radical carbonil.
[0107] O termo “haloalquilcarbonil” significa um radical haloalquil anexado a um radical carbonil.
[0108] O termo “carbonilalquil” significa um radical carbonil anexado a um radical alquil.
[0109] O termo “carbonilalquilcarbonil” significa um radical carbonilalquil anexado a um radical carbonil.
[0110] O termo “carboniloxi” significa um radical oxigênio que possui uma de duas ligações covalentes compartilhadas com um radical carbonil.
[0111] O termo “alquilcarboniloxi” significa um radical alquil anexado a um radical carboniloxi.
[0112] O termo “alquilcarboniloxialquil” significa um radical alquilcarboniloxi anexado a um radical alquil.
[0113] O termo “alquilcarboniloxialquilcarbonil” significa um radical alquilcarboniloxialquil anexado a um radical carbonil.
[0114] O termo “tiocarbonil” significa um radical carbono que possui duas de quatro ligações covalentes
compartilhadas com um único átomo de enxofre, ou seja,
[0115] O termo “ureido” significa
e pode ser usado de forma intercambiável com carbamido.
[0116] O termo “acil” é
, em que R pode ser, por exemplo, H, alquil, nitroxialquilenil, aril e aralquil. Mais exemplos específicos de acil incluem formil, acetil, benzoil, nitroximetilcarbonil e nitroxietilcarbonil.
[0117] O termo “acilamino” é
em que R pode ser, por exemplo, H, alquil, nitroxialquilenil, aril e aralquil. Um exemplo mais específico de acilamino é acetilamino.
[0118] O termo “carbóxi” significa um radical hidróxi anexado a uma de duas ligações não compartilhadas em um radical carbonil.
[0119] O termo “carboxiamino” engloba um radical carbóxi anexado a um radical amino.
[0120] O termo “carboxiaminoalquilenil” significa um radical carboxiamino anexado a um radical alquilenil.
[0121] O termo “carbóxi éster” significa um radical carbóxi anexado a um arcabouço parente por meio de um éster.
[0122] O termo “carboxialquilenil” significa um radical carbóxi anexado a um radical alquilenil (por exemplo,
Exemplos não limitantes de carboxialquilenil incluem carboximetileno e carboxietilenil. Os termos “carboxialquilenil” e “hidroxicarbonilalquilenil” podem ser usados de forma intercambiável.
[0123] O termo “carboxialquilcarbonil” significa um radical carboxialquil anexado a um radical carbonil.
[0124] O termo “tiocarbóxi” significa um radical hidroxil, como definido acima, anexado a uma de duas ligações não compartilhadas em um radical tiocarbonil.
[0125] O termo “tiocarboxialquilenil” significa um radical tiocarbóxi, como definido acima, anexado a um radical alquilenil. Exemplos não limitantes incluem tiocarboximetileno e tiocarboxietilenil.
[0126] O termo “amido” significa um radical amino anexado a um arcabouço molecular parente por meio de
carbonil (por exemplo, , em que Z1 e Z2 podem ser H, alquil ou aralquil, ou Z1 pode ser tomado junto com Z2 para formar heterociclil, em que pelo menos um heteroátomo é um nitrogênio de amido). Os termos “amido” e “carboxamido” podem ser usados de forma intercambiável. Exemplos de radicais amido incluem monoalquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil. Mais exemplos específicos de radicais amido incluem N-metilamino carbonil e N,N- dimetilaminocarbonil.
[0127] O termo “carbamato” é
em que R pode ser, por exemplo, H, alquil ou acil.
[0128] O termo “cíclico anel” significa qualquer radical carbono ciclizado aromático ou não aromático (por exemplo, aril e cicloalquil, respectivamente) que pode conter um ou mais heteroátomos no anel (por exemplo, heteroaril e heterociclil).
[0129] O termo “cicloalquil” significa qualquer radical carbono ciclizado monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 até cerca de 15 átomos de carbono que é totalmente saturado. Cicloalquil pode estar anexado a um aril, cicloalquil ou um radical heterociclil de forma fundida ou pendente.
[0130] Cicloalquil pode ser substituído com alquil, alcóxi, carboxialquil, hidroxialquil, amino, acilamino, amido, alquilamino, nitroxialquilenil, nitróxi, carbonil, acil, aralquil, aril, heterociclil ou cicloalquil.
[0131] O termo “cicloalquenil” significa qualquer radical carbono ciclizado monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, fundido ou pendente, de 3 até cerca de 15 átomos de carbono, que é parcialmente saturado, contendo uma ou mais ligações duplas, mas não é aromático.
[0132] Cicloalquenil pode ser substituído com al alcóxi, carboxialquilenil, hidroxialquil, amino, acila amido, alquilamino, nitroxialquilenil, nitróxi, carb acil, aralquil, aril, heterociclil, cicloalqueni cicloalquil.
[0133] O termo “aril” se refere a qualquer ra carbono ciclizado monocíclico, bicíclico ou tricíclic que pelo menos um anel é aromático. Um radical arom pode estar anexado a um radical cicloalquil ou heteroc não aromático de forma fundida ou pendente. Exempl radicais aril incluem, sem limitação, fenil e naftil.
[0134] O termo “arilcarbonil” significa um radical anexado a um radical carbonil. Os termos “aroi “arilcarbonil” podem ser usados de forma intercambi Exemplos de arilcarbonil incluem benzoil e toluoil.
[0135] O termo “haloarilcarbonil” significa um ra halo anexado a um radical carbonil.
[0136] O termo “aralquil” significa aril anexado radical alquil e pode ser usado de forma intercambiáve arilalquil. Exemplos de aralquil incluem be difenilmetil, trifenilmetil, feniletil e difenileti termos “benzil” e “fenilmetil” podem ser usados de intercambiável.
[0137] O termo “heterociclil” se refere a qua sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclic possui de 5 até cerca de 15 membros do anel selecionad carbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que pelo um membro do anel é um heteroátomo. Heterociclil englo radical totalmente saturado, parcialmente satura totalmente insaturado (por exemplo, heteroaril). Heterociclil pode ser fundido ou anexado de forma pendente a outro radical heterociclil, aril ou cicloalquil.
[0138] Heterociclil engloba combinações de heteroátomos diferentes dentro do mesmo sistema de anel ciclizado. Quando nitrogênio é um membro do anel, heterociclil pode estar anexado ao arcabouço molecular parente por meio de um nitrogênio do anel. Exemplos não limitantes de heterociclil totalmente saturado de cinco e seis membros incluem: pirrolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranoil, morfolinil e tiazolidinil. Exemplos de heterociclil parcialmente saturado incluem diidrotiofenil
diidropiranil, diidrofuranil e diidrotiazolil.
[0139] Heterociclil pode ser substituído, por exemplo, com alquil, alcóxi, carboxialquil, hidroxialquil, amino, acilamino, amido, alquilamino, nitroxialquilenil, nitróxi, carbonil, acil, aralquil, aril, heterociclil ou cicloalquil. Exemplos não limitantes incluem heterociclil de cinco membros substituído com hidroxialquil, alcoxialquil, acil, carbonil ou alquilaminocarbonil. Mais especificamente, pirrolidinil pode ser substituído com hidroxialquil, alcoxialquil, acil, carbonil ou alquilaminocarbonil. Heterociclil de 5 membros substituído e não substituído pode ser fundido ou anexado de forma pendente a um radical heterociclil, aril ou cicloalquil adicional. Por exemplo, pirrolidinil-2,5-diona pode ser fundida a fenil, gerando isoindolinil,1,3-diona (também denominada “ftalimido”).
[0140] O termo “heterocicloalquil” significa um radical heterociclil anexado ao arcabouço molecular parente por meio de um radical alquil (por exemplo, heterociclil-alquil- arcabouço).
[0141] O termo “alquilheterociclilcarbonil” significa um heterocilil radical substituído com alquil anexado ao arcabouço molecular parente por meio de um radical carbonil (por exemplo, alquil-heterociclil-carbonil-arcabouço).
[0142] Heterociclil de seis membros pode ser substituído com, por exemplo, hidroxialquil, alcoxialquil, acil, carbonil ou alquilaminocarbonil. Mais especificamente, piperidinil, piperazinil e morfolinil podem ser substituídos com hidroxialquil, alcoxialquil, acil, carbonil ou alquilaminocarbonil. Heterociclil de 6 membros substituído e não substituído pode ser fundido ou anexado de forma pendente a um radical heterociclil, aril ou cicloalquil adicional.
[0143] O termo “heteroaril” se refere a um radical heterociclil aromático. Heteroaril pode ser fundido ou anexado de forma pendente a outro radical heterociclil, aril ou cicloalquil. Heteroaril engloba combinações de heteroátomos diferentes dentro do mesmo radical ciclizado. Quando nitrogênio é um membro do anel, heteroaril pode estar anexado ao arcabouço molecular parente por meio de um nitrogênio do anel. Exemplos não limitantes de heteroaril incluem piridil, tienil, furanil, pirimidil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazoil, pirrolil, piridazinil, pirazinil, quinolinil, isoquinolinil, benzofuranil, benzotienil, indolil,benzotiazolil, benzooxazolil, benzimidazolil, isoindolil,benzotriazolil
purinil e tianaftenil. O termo “heteroaril” também se subentende que inclui o derivado de N-óxido de qualquer heteroaril contendo nitrogênio.
[0144] O termo “heteroariloxi” significa um radical heteroaril anexado por meio de um átomo de oxigênio ao arcabouço molecular parente (por exemplo, heteroaril-O- arcabouço).
[0145] O termo “heteroarilcarbonil” significa um radical heteroaril anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical carbonil (por exemplo, heteroaril-carbonil- arcabouço).
[0146] O termo “haloheteroarilcarbonil” significa um radical heteroaril halo-substituído anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical carbonil (por exemplo, haloheteroaril-carbonil-arcabouço).
[0147] O termo “alquilamino” significa um radical alquil anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical amino (por exemplo, alquil-NH-arcabouço). Exemplos não limitantes específicos de alquilamino incluem N,N-dimetilamino- arcabouço e N-metilamino-arcabouço.
[0148] O termo “aminoalquil” significa um radical amino anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical alquil (por exemplo, NH2-alquil-arcabouço).
[0149] O termo “aminoaril” significa um radical aril substituído com amino.
[0150] O termo “aminoarilcarbonil” significa um radical aminoaril anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical carbonil (por exemplo, NH2-aril-carbonil-arcabouço).
[0151] O termo “aminocarbonil” significa um radical amino anexado a um radical carbonil.
[0152] O termo “arilaminocarbonil” significa um radical aril anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical aminocarbonil.
[0153] O termo “aralcóxi” significa um radical arilalquil anexado por meio de um átomo de oxigênio ao arcabouço molecular parente. Os termos “arilalcóxi” e “aralcóxi” podem ser usados de forma intercambiável.
[0154] O termo “aralcoxicarbonil” significa um radical aralcóxi anexado a um radical carbonil.
[0155] O termo “heteroaralcoxicarbonil” significa um radical heteroaralcoxi anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical carbonil.
[0156] O termo “heteroaralquilcarbonil” significa um radical heteroaralquil anexado a um arcabouço molecular por meio de um radical carbonil.
[0157] O termo “arilóxi” é RO-, em que R é aril.
[0158] O termo “ariltio” é RS-, em que R é aril.
[0159] O termo “alquiltio” é RS-, em que R é alquil (por exemplo, alquil-S-arcabouço).
[0160] O termo “haloalquiltio” é RS-, em que R é alquil halo-substituído (por exemplo, haloalquil-S- arcabouço).
[0161] O termo “tiolalquil” é HSR-, em que R é alquil (por exemplo, HS-alquil-arcabouço).
[0162] O termo “ariloxialquil” significa um radical arilóxi anexado a um radical alquil.
[0163] O termo “sulfonil” é -SO2-.
[0164] O termo “alquilsulfonil” significa um radical alquil anexado a um radical sulfonil, em que alquil é definido como acima.
[0165] O termo “arilsulfonil” significa um radical aril anexado a um radical sulfonil.
[0166] O termo “heteroarilsulfonil” significa um radical heteroaril anexado a um radical sulfonil.
[0167] O termo “alquilsulfonilalquil” engloba um radical alquilsulfonil anexado a um radical alquil, em que alquil é definido como acima.
[0168] O termo “haloalquilsulfonil” significa um radical haloalquil anexado a um radical sulfonil, em que haloalquil é definido como acima.
[0169] O termo “pentafluorsulfanil” significa uma porção enxofre substituída com cinco radicais flúor (ou seja, - SF5).
[0170] O termo “sulfonamida” significa sulfonil anexado a um radical amino. Por exemplo: NH2SO2- e -NHSO2-. Sulfonamida pode ser usada de forma intercambiável com sulfamil, sulfonamido e aminosulfonil.
[0171] O termo “nitróxi” significa:
[0172] O termo “nitroxialquilenil” significa um radical nitróxi anexado a um radical alquilenil. Por exemplo,
[0173] A exibição estrutural equivalente de
é equivalente a
Por exemplo,
é equivalente a
é equivalente a
[0174] O termo “alquileniloxialquilenil”
em que alquilenil acima.
[0175] O termo “alquileniloxicarbonil” é
em que alquilenil é definido como acima. O
[0176] O termo “succinil” significa
[0177] O termo “imina” significa um composto que contém a estrutura >C=N-.
[0178] O termo “coxib” é qualquer membro de uma classe de fármacos antiinflamatórios não esteroidais que causa menos efeitos colaterais gastrintestinais por inibição seletiva da formação de prostaglandina. Os termos “coxib” e “inibidor seletivo de COX-2” podem ser usados de forma intercambiável.
[0179] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa adequado para uso em preparações farmacêuticas, geralmente considerado como seguro para esse uso, oficialmente aprovado por um órgão regulatório de um governo nacional ou estadual para esse uso, ou que está listado na Farmacopéia U.S. ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
[0180] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal que pode aumentar a atividade farmacológica desejada ou pode aumentar a estabilidade de um composto. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, sais de metal e sais de amina. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido cítrico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4- hidróxi-benzoil)-benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metil- biciclo[2.2.2]oct-2-enol- carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis(3- hidróxi-2-naftóico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácidos hidroxinaftóicos, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Exemplos de sais de metal incluem sais com íons sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, bário, bismuto, lítio e zinco. Exemplos de sais de amina incluem sais com amônia, arecolina, arginina, benetamina, benzatamina, betaína, cloroprocaína, colina, clemizol, citosina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dietilamina, dietilaminoetanol, epolamina, etanolamina, etilenodiamina, guanina, imidazol, lisina, meglumina, morfolinoetanol, niacinamida, piperazina, procaína, piridoxina, terc- butlamina (erbumina), tiamina, timina, trolamina, trometamina e uracil.
[0181] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, da idade, do peso etc. do indivíduo a ser tratado.
[0182] Um composto da presente invenção pode existir em formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Um éster, metabólito, oxima, pró-fármaco, ônio, hidrato, solvato e N-óxido de um composto de Fórmula I are também são englobados pela invenção. A presente invenção contempla todos esses compostos, isômeros incluindo cis- e trans- geométricos, enantiômeros R e S, diastereômeros, d- isômeros, l-isômeros, misturas de isômeros e racematos destes, como incluídos dentro do escopo da invenção.
[0183] O termo “solvato” significa um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de solvente com aquelas de um composto da presente invenção. O termo “solvato” significa o termo “hidrato”.
[0184] O termo “hidrato” significa um composto da presente invenção que contém água combinada na forma molecular.
[0185] Alguns dos compostos descritos contêm um ou mais estereocentros e visam incluir formas R, S e misturas de formas R e S para cada estereocentro presente.
[0186] O termo “liberadores de NO” significa liberação ou geração de óxido nítrico (NO).
[0187] O termo “paciente” se refere tanto a humanos quanto a animais não humanos que sofrem com qualquer uma das condições descritas. Animais não humanos poderiam ser animais de estimação como, por exemplo, sem limitação, espécies de caninos e felinos.
[0188] Os termos “paciente” e “indivíduo” são intercambiáveis.
[0189] O termo “indivíduo” se refere a indivíduos adequados para os métodos aqui descritos, que incluem indivíduos mamíferos. Mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, humanos, caninos, felinos, bovinos, caprinos, eqüinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas, e semelhantes, e englobam mamíferos in utero. Os indivíduos podem ser de qualquer sexo e em qualquer estágio de desenvolvimento.
[0190] O termo “cromeno” se refere a um composto com um anel aromático de 6 carbonos fundido a um anel heterocíclico pirano de seis membros da estrutura:
[0191] O termo “cromeno” visa englobar compostos com substituição por qualquer substituinte em qualquer ponto na estrutura acima (representado por grupos “R”). O termo “cromeno” também se refere a um composto que contém um radical da estrutura de cromeno acima. O termo “benzopirano” visa ser intercambiável com o termo “cromeno”.
[0192] O termo “conjugado” se refere a um composto formado pela união covalente de duas ou mais porções ou entidades químicas.
[0193] Lista de grupos de proteção adequados e abreviações: Acetil (Ac) Acilais Benzoil (Bz) Benzil (Bn, Bnl) Ésteres benzílicos Carbamato Carbobenziloxi (Cbz) Dimetoxitritil, [bis-(4-metoxifenil)fenilmetil] (DMT) Ditianos Etoxietil éteres (EE) Metoximetil éter (MOM) Metoxitritil [(4-metoxifenil)difenilmetil] (MMT) Éteres metílicos Metil (Me) Ésteres metílicos Metiltiometil éter Ortoésteres Oxazolina Pivaloil (Piv) Ftalimido p-Metoxibenzil carbonil (Moz ou MeOZ) p-Metoxibenzil (PMB) Propargil álcoois Grupos silil (por exemplo, trimetilsilil (TMS), terc- butildimetilsilil (TBDMS), propilsililoximetil (TOM) e triisopropilsilil (TIPS)) Silil ésteres terc-Butil ésteres terc-Butiloxicarbonil (BOC ou tBOC) Tetrahidropiranil (THP) Tosil (Ts ou Tos) Trimetilsililetoximetil (SEM) Tritil (trifenilmetil, Tr) β-Metoxietoximetil éter (MEM) (4-nitrofenil)sulfonil ou (4-nitrofenil)(dióxido)- lambda(6)-sulfanil) (Nosil) 2-Cianoetil 2-Nitrofenilsulfenil (Nps) 3,4-Dimetoxibenzil (DMPM) 9-Fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC)
[0194] Lista de abreviações: ACN Acetonitrila BLQ Abaixo do nível de quantificação DCC Diciclohexilcarbodiimida DCI Diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano ou cloreto de metileno DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina ou N,N- dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido eq. Equivalentes EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol Fmoc Cloreto de fluorenilmetiloxicarbonil HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho H Hora K2CO3 Carbonato de potássio LC/MS Cromatografia líquida/Espectrometria de massa LC/MS/MS Cromatografia líquida/Espectrometria de massa em tandem MeOH Metanol MgSO4 Sulfato de magnésio min Minuto(s) mL Mililitro mmol Milimol Na2S2O3 Tiossulfato de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NaH Hidreto de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaI Iodeto de sódio NaIO4 periodato de sódio NaOCH3 Metóxido de sódio NBS N-bromossuccinimida NIS N-iodossuccinimida RNM Ressonância nuclear magnética NO Óxido nítrico psi Libras por polegada quadrada PyBOP Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris- (dimetilamino)-fosfônio RuCl3 Hidrato de tricloreto de rutênio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada delgada TSA Ácido p-toluenossulfônico
[0195] Os compostos da presente invenção podem ser preparados com o uso de métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais detalhados abaixo. Esses esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais são apresentados para fins ilustrativos e não visam ser limitantes. Os materiais de partida usados para preparar os compostos da presente invenção estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados usando métodos de rotina conhecidos na técnica.
[0196] Ácidos de cromeno e cloretos de ácido: Na etapa 1, ácidos de cromeno são feitos por reação de aldeídos salicílicos (feitos a partir de fenóis correspondentes) com etil 4,4,4-trifluorcrotonato (Esquema 1) de acordo com procedimentos descritos na literatura (ou seja, Pat. U.S. 6.034.256) para quando Z = CF3, ou com etil 4,4,5,5,5- pentafluorbut-2-enoato (CAS# [37759-78-7]) para quando Z = CF2CF3. Alternativamente, ácidos de cromeno quirais, nos quais Z = CF3, são feitos por reação de aldeídos salicílicos com 4,4,4-trifluorcrotonaldeído e catalisador quiral, seguido por oxidação (Esquema 2) de acordo com procedimentos descritos em ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1.162-1.166. Ácidos de cromeno quirais, nos quais Z = CF2CF3, são feitos por uma abordagem análoga usando 4,4,5,5,5-pentafluorpent- 2-enal, que é feito a partir de 4,4,5,5,5-pentafluorpent-2- en-1-ol usando o mesmo procedimento para produzir 4,4,4- trifluorcrotonaldeído (INT-07) descrito abaixo.
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; e R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil.
[0197] Ácidos de cromeno são convertidos em cloretos de ácido usando métodos padronizados (por exemplo, cloreto de tionila ou cloreto de oxalila; veja o Esquema 3 abaixo).
[0198] Amidas e ésteres de cromeno (Procedimento A): Aminas ou álcoois funcionalizados com ésteres de nitrato (por exemplo, 1,3-dinitroglicerol, mononitrato de isosorbida etc.) são reagidos diretamente com cloretos de ácido de cromeno (Esquema 3) usando quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina e base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.) em solvente inerte (por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano etc.).
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em etil; X é selecionado do grupo que consiste em O,NH,
L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou
[0199] -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2,
CH2CH2N(R7)CH2, CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e "[ X/'-'0 R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C13 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é metil ou acil.
[0200] Amidas de cromeno (Procedimento B): Em alguns casos, é mais eficiente gerar as amidas álcool- funcionalizadas primeiro e depois converter o álcool no éster de nitrato (Esquema 4). Na etapa 1, amino álcoois bifuncionais são reagidos diretamente com cloretos de ácido de cromeno usando quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina e base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.) em solvente inerte (por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano etc.) para fornecer álcoois de amida. Na etapa 2, o álcool é convertido no éster de nitrato diretamente usando ácido nítrico fumegante em ácido acético e anidrido acético, como descrito na Pat. U.S. 2.975.208, ou por um processo em duas etapas que converte o álcool no brometo usando tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em diclorometano, seguido por tratamento com nitrato de prata em acetonitrila.
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; etil; -L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2, CH2CH2N(R7)CH2, 
R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C13 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é metil ou acil.
[0201] Ésteres de cromeno (Procedimento C): Em alguns casos, é mais eficiente gerar os ésteres álcool- funcionalizados primeiro e depois converter o álcool no éster de nitrato (Esquema 5). Na etapa 1, ácidos de cromeno e dióis (por exemplo, etileno glicol, 1,3-propanodiol, 1,4- propanodiol, 2-(2-aminoetoxi)etanol, bis(2- hidroxietil)éter, 2,2’-tiodietanol, dissulfeto de 2- hidroxietila etc.) são reagidos puros ou em solvente inerte (por exemplo, diclorometano, clorofórmio etc.) usando catálise ácida (por exemplo, ácido toluenossulfônico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico etc.). Na etapa 2, o álcool é convertido no éster de nitrato diretamente usando ácido nítrico fumegante em ácido acético e anidrido acético como descrito na Pat. U.S. 2.975.208, ou por um processo em duas etapas que converte o álcool no brometo usando tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em diclorometano, seguido por tratamento com nitrato de prata em acetonitrila.
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; -L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2CH 7)CH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2, 
R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C13 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é metil ou acil.
[0202] Ésteres de cromeno (Procedimento D): Em alguns casos, é mais eficiente gerar os ésteres halo- funcionalizados primeiro e depois converter o halogênio no éster de nitrato (Esquema 6). Na etapa 1, cloretos de ácido de cromeno e halo álcoois (por exemplo, 1,3-dibromo-2- propanol) são reagidos em solvente inerte (por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano etc.) usando quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.). Na etapa 2, o álcool é convertido no éster de nitrato diretamente com nitrato de prata em acetonitrila.
Z é CF3 ou CF2CF3 R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; -L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2, 
CH2CH2N(R7)CH2, CH2OCH2CH2, CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C1 3 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é metil ou acil.
[0203] Ésteres de haloalquil cromeno: ácidos de cromeno são convertidos em haloalquil ésteres (Esquema 7) por métodos padronizados, como descrito em Syn. Comm., 1984, 14 (9), 857-864, usando reagentes como, por exemplo, cloro sulfato de clorometil e cloro sulfato de cloroetil.
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; e R5 é H ou metil.
[0204] Ésteres de nitrato de alquil diéster de cromeno: Muitos ésteres de nitrato de ácido carboxílico são conhecidos na literatura (Tabela 11) e são reagidos diretamente com ésteres de haloalquil cromeno (Esquema 8) usando uma base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.) em um solvente polar (por exemplo, DMSO, DMF, NMP etc.). Esquema 8
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; -L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH2N(R7)CH2CH2 CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e
R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C13 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R7 é metil ou acil.
[0205] Ésteres de nitrato de alquil carbonato de cromeno: Na etapa 1, ésteres de nitrato álcool-funcionalizados (Tabela 14) são convertidos em ésteres de nitrato de haloalquil carbonato por reação com cloroformatos de cloroalquila usando uma base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.) em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano etc.). Na etapa 2, ácidos de cromeno são reagidos com ésteres de nitrato de haloalquil carbonato (Esquema 9) usando uma base de amina terciária (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.) em um solvente polar (por exemplo, DMSO, DMF, NMP etc.).
Z é CF3 ou CF2CF3; R1 é H ou metil; R2 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, metil, trifluormetoxi e pentafluorsulfanil; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e terc- butil; R4 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, metil e etil; -L- é C1-C8 alquilenil, em que pelo menos um radical -CH2- é opcionalmente substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2, ou -L- é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CHN(R7)CH2CH2, CH2CH2N(R7)CH2, CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 e 
R5 é H ou metil; R6 é selecionado do grupo que consiste em metil e nitróxi C13 alquilenil, desde que quando -X- é O ou NH e -L- é C1-6 alquilenil, pelo menos um radical -CH2- deve ser substituído com um radical selecionado independentemente do grupo que consiste em CH(R6) e C(R6)2; e R é metil ou acil. ÁCIDO DE CROMENO 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carboxílico (CA-01a) Cl. 
Etapa 1: 3,5-Dicloro-2-hidroxibenzaldeído (INT-01) 
[0206] Ácidos de cromeno são feitos partindo de fenóis por meio de aldeídos salicílicos. 2,4-Diclorofenol (10,0 g, 61,3 mmol) e hexametilenotetramina (17,2 g, 122,6 mmol) foram dissolvidos em 80 ml de ácido metanossulfônico e aquecidos a 100°C por 1,5 h. A reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água, seguida por bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O produto 3,5-dicloro-2- hidroxibenzaldeído (INT-01) foi purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar um óleo amarelo (7,5 g, 64% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 11,39 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H). LC tr = 3,95 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). Etapa 2: Etil 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carboxilato (INT-02) _
[0207] 3,5-Dicloro-2-hidroxibenzaldeído (INT-01) (7,5 g, 39,3 mmol) foi dissolvido em 15 ml de dimetilsulfóxido. Etil 4,4,4-trifluorcrotonato (9,38 ml, 62,8 mmol) e trietilamina (11,0 ml, 78,6 mmol) foram adicionados, e aquecidos até 85°C por 3 dias. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido clorídrico 3 N, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para gerar um sólido castanho INT-02 (12,5 g, 93% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC tr = 5,20 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 341 (M+H calculado para C13H9Cl2F3O3 exige 341). Etapa 3: Ácido 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carboxílico (CA-01a)
[0208] INT-02 (12,5 g, 36,6 mmol) foi dissolvido em 15 ml metanol e 1,5 ml água. Hidróxido de sódio sólido (4,47 g, 111,8 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi acidificada com solução de ácido clorídrico 1 N e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e hexano, e seco até um sólido castanho CA-01a (10,2 g, 89% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC tr = 4,33 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 313 (M+H calculado para C11H5Cl2F3O3 exige 313). Ácido (S)-7-(terc-butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxílico (CA-11)
Etapa 1: 3-terc-Butil-4-clorofenol (INT-03) 
[0209] 3-terc-Butil fenol (50,0 g, 333 mmol) e cloreto férrico (162,6 mg, 1,0 mmol) foram aquecidos até 60°C em diclorometano. Cloreto de sulfurila (35,0 ml, 433 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. A reação foi evaporada e dissolvida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto INT-03 (68,4 g, 111% de rendimento) foi tomado diretamente na etapa seguinte. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 1,48 (s, 9H). LC tr = 4,18 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). Etapa 2: 4-terc-Butil-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (INT-04)
[0210] INT-03 (68,4 g, 370,4 mmol) foi dissolvido em ácido metanossulfônico (200 ml) e a reação foi resfriada até 0°C. Hexametileno tetra-amina (103,9 g, 740,8 mmol) foi adicionada, seguida por adição de ácido metanossulfônico (200 ml) em porções, mantendo a reação exotérmica abaixo de 100°C. A reação foi então agitada a 100°C de um dia para o outro, e depois resfriada até a temperatura ambiente e derramada em água gelada (3 litros). O produto foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, para gerar INT-04 como um óleo escuro (58,8 g, 75% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 1,51 (s, 9H). LC tr = 4,66 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 213 (M+H calculado para C11H13ClO2 exige 213). Etapa 3: Etil 7-(terc-butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxilato (INT-05)
[0211] INT-04 (58,8 g, 276 mmol), etil 4,4,4- trifluorcrotonato (45,4 ml, 304 mmol) e carbonato de potássio (49,6 g, 359 mmol) foram aquecidos em DMSO (175 ml) até 85°C. Após 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para gerar INT-05 como um óleo escuro (62,8 g, 63% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,71 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC tr = 5,76 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 363 (M+H calculado para C17H18ClF3O3 exige 363). Etapa 4: Ácido 7-(terc-Butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxílico (CA-11a)
[0212] INT-05 (62,8 g, 173 mmol) foi dissolvido em metanol (1,25 litros) e hidróxido de sódio (22,7 g, 568 mmol) em água (125 ml) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O metanol foi evaporado e a camada aquosa resultante foi lavada com éter dietílico, acidificada com ácido clorídrico aquoso 3 N, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até um sólido oleoso laranja escuro. O sólido foi quebrado e lavado com uma quantidade mínima de cloreto de metileno para remover as impurezas coloridas para gerar CA-11a como um sólido esbranquiçado (34,5 g, 59% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,95 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H). LC tr = 4,87 min (coluna C18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 335 (M+H calculado para C15H14ClF3O3 exige 335). Etapa 5: Ácido (S)-7-(terc-Butil)-6-cloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-11)
[0213] A separação preparativa de enantiômeros foi realizada em uma SFC preparativa Thar 350 usando uma coluna ChiralPak AD (10 μ , 300 x 50 mm I.D.; Fase móvel A: CO2 e Fase móvel B: Isopropanol; Gradiente: B 25%; Taxa de fluxo: 200 ml/min; Pressão retrógrada: 100 bar; Temperatura da coluna: 38°C; Comprimento de onda: 220 nm). As amostras foram dissolvidas em metanol a aproximadamente 45 mg/ml e injetadas em porções de 3 ml. Composto CA-11a (20,0 g) passou por cromatografia quiral para gerar cada enantiômero. O pico inicial que saiu da coluna é o (R)-isômero (8,44 g; HPLC quiral: AD (n-hexano/i-PrOH 9:1, À = 254 nm), tr = 4,28 min, 93,8%ee), e o segundo pico que saiu da coluna é o (S)-isômero CA-11 (8,16 g; HPLC quiral: AD (n-hexano/i-PrOH 9:1, À = 254 nm), tr = 5,87 min, 90,4%ee). Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxílico (CA-08)
Etapa 1. 2-Hidróxi-5-(pentafluorsulfanil)benzaldeído (INT- 
[0214] Pentafluorsulfanil fenol (10,0 mmol) e hexametilenotetramina (20,0 mmol) são dissolvidos em ácido metanossulfônico (15 ml) e aquecidos até 100°C por 1,5 h. A reação é diluída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar INT-06. Etapa 2: 4,4,4-Trifluorbut-2-enal (INT-07)
[0215] 4,4,4-Trifluorbut-2-en-1-ol (3,28 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (80 ml). Clorocromato de piridínio (5,61 g, 26,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação vermelho escuro foi filtrada através de Celite e carbono descolorante. O filtrado marrom escuro/verde contendo cerca de 25 mmol de INT-07 em aproximadamente 80 ml de diclorometano (0,31 M) foi usadi diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: (S)-6-(Pentafluorsulfanil)-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carbaldeído (INT-08)
[0216] A uma solução de 4,4,4-trifluorbut-2-enal (INT- 07; trifluorcrotonaldeído) em diclorometano (aproximadamente 0,31 M, aproximadamente 20 mmol, 66 ml) são adicionados INT- 06 (10,0 mmol), (S)-(-) -α,α-difenil-2-pirrolidina metanol trimetilsilil éter (2,0 mmol) e ácido 2-nitrobenzóico (2,0 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente de acetato de etila-hexano 0-15%) para gerar (INT-08). Etapa 4: Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-2-(trifluormetil)- 2H-cromeno-3-carboxílico (CA-08)
[0217] INT-08 (5,0 mmol) é dissolvido em DMF (20 ml) e OXONE® (monopersulfato) (7,10 mmol) é adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente por 48 h, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila é seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar (CA-08). Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-metil-2-(trifluormetil)-
Etapa 1: 2-Metil-4-(pentafluorsulfanil)fenol (INT-09) 
[0218] INT-06 (20 mmol) é dissolvido em tetrahidrofurano (40 ml) e resfriado até 0°C. À mistura é adicionada água (16 ml), seguida por borohidreto de sódio (20 mmol) e a reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 48 h. A reação é diluída com ácido clorídrico aquoso 1 N para ajustar o pH até 6 e extraída com éter dietílico. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano gradiente) para obter INT-09. Etapa 2: 2-Hidróxi-3-metil-5-(pentafluorsulfanil) benzaldeído (INT-10)
[0219] INT-09 (10,0 mmol) e hexametilenotetramina (20,0 mmol) são dissolvidos em ácido metanossulfônico (15 ml) e aquecidos até 100°C por 1,5 h. A reação é diluída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar INT-10. Etapas 4 e 5: Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-metil-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-09)
[0220] Usando um procedimento similar para produzir CA- 08, INT-10 é reagido com INT-07 para gerar o aldeído de cromeno correspondente e subsequente oxidação com OXONE® fornece CA-09. Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-etil-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxílico (CA-10)
Etapa 1: 2-(1-Hidroxietil)-4-(pentafluorsulfanil)fenol 
[0221] INT-06 (20 mmol) é dissolvido em tetrahidrofurano (40 ml) e a mistura é resfriada até 0°C. Brometo de metilmagnésio (3,0 M, 20 mmol) em éter dietílico é adicionado gota a gota à solução gelada. A reação é monitorada por TLC e, após o término, a mistura é derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar INT-11. Etapa 2: 2-Etil-4-(pentafluorsulfanil)fenol (INT-12)
[0222] INT-11 (15 mmo_ e aissoivido em tetrahidrofurano (30 ml) e resfriado até 0°C. À mistura é adicionada água (12 ml), seguida por borohidreto de sódio (15 mmol) e a reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 48 h. A reação é diluída com ácido clorídrico aquoso 1 N para ajustar o pH até 6 e extraída com éter dietílico. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano gradiente) para obter INT-12. Etapa 3: 3-Etil-2-hidróxi-5-(pentafluorsulfanil) benzaldeído (INT-13) SF
[0223] INT-12 (10,0 mmol) e hexametilenotetramina (20,0 mmol) são dissolvidos em ácido metanossulfônico (15 ml) e aquecidos até 100°C por 1,5 h. A reação é diluída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar INT-13. Etapas 4 e 5: Ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-etil-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-10)
[0224] Usando um procedimento similar para produzir CA- 08, INT-13 é reagido com INT-07 para gerar o aldeído de cromeno correspondente e subsequente oxidação com OXONE® fornece CA-10.
[0225] Usando um procedimento similar para produzir CA- 01a e CA-11 ácidos de cromeno adicionais (Tabela 1) são feitos usando procedimentos descritos na Pat. U.S. 6.034.256. Tabela 1. Ácidos de cromeno.
CLORETOS DE ÁCIDO DE CROMENO 6,8-Dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carbonil cloreto (C-01) 
[0226] CA-01a (500 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Cloreto de tionila (290 μl, 4,0 mmol) e 1 gota de DMF foram adicionados, e a reação foi agitada como uma suspensão de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O óleo resultante, C-01a, foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte (506 mg, 95% de rendimento). 7-(terc-Butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carbonil cloreto (C-11a) n
[0227] CA-11a (3,5 g, 10,46 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e DMF (1 ml). Cloreto de tionila (1,9 ml, 26,2 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após 1 h, a reação foi evaporada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. C-11a (2,48 g, 67% de rendimento) foi isolado como um sólido amarelo pálido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,71 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H).
[0228] LC tr = 5,46 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). (S)-7-(terc-Butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carbonil cloreto (C-11)
[0229] CA-11 (500 mg, 1,49 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e DMF (1 ml). Cloreto de tionila (271 μl, 3,73 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi evaporada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O semi-sólido resultante C-11 (513 mg, 97% de rendimento) foi usado como tal na etapa seguinte.
[0230] Usando um procedimento similar para produzir C- 01a, C-11a e C-11, cloretos de ácido adicionais (Tabela 2) são feitos por substituição de CA-01a com outros ácidos de cromeno adequados listados na Tabela 1, além de outros conhecidos na literatura. Tabela 2. Cloretos de ácido de cromeno.
ÉSTERES DE NITRATO DE AMIDA DE CROMENO Exemplo 1a: 2-(2-(6,8-Dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno- 3-carboxamido)etóxi)etil nitrato 
[0231] Etapa 1: C-01a (0,5 mmol), 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,5 mmol), quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar álcool INT-14.
[0232] Etapa 2: A uma solução de INT-14 (0,4 mmol) em diclorometano (1,0 ml) é adicionado trifenilfosfina (0,4 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,4 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 3 h, a reação é derramada em água (50 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml), e lavada com solução saturada de salmoura (50 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer brometo INT-15.
[0233] Etapa 3: Formação de éster de nitrato (veja também Kornblum, N., e cols., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1.7071.711): INT-15 (0,25 mmol) é dissolvido em acetonitrila (ACN, 1,0 ml) e nitrato de prata (AgNO3) é adicionado (0,30 mmol). A reação é aquecida a 65°C por 24 h, resfriada e o haleto de prata precipitado é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer Exemplo 1a.
[0234] Usando um procedimento similar para produzir o Exemplo 1a, análogos adicionais (Tabela 3) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 3. Exemplos de ésteres de nitrato de amida de cromeno.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO 2-DINITROGLICERINA
[0235] Exemplo 12a: 1,3-bis(Nitróxi)propan-2-il 6,8- dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato
[0236] C-01a (0,5 mmol), 1,3-dinitroglicerol (0,5 mmol), (preparado de acordo com Lange, K., e cols., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3.141-3.144) quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar Exemplo 12a. Exemplo 22a: 1,3-bis(Nitróxi)propan-2-il 7-(terc-butil)-6- cloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato
Etapa 1: 1,3-Dibromopropan-2-il 7-(terc-butil)-6-cloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato (INT-16) 
[0237] C-11a (925 mg, 2,62 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). 1,3-Dibromo-2-propanol (294 μl, 2,88 mmol) e diisopropiletilamina (684 μl, 3,93 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar INT-16 (890 mg, 64% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,71 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). LC tr = 5,87 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 535 (M+H calculado para C18H18Br2ClF3O3 exige 535). Etapa 2: 1,3-bis(Nitróxi)propan-2-il 7-(terc-butil)-6- cloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato
[0238] INT-16 (890 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml). Nitrato de prata (892 mg, 5,25 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até 70°C por 4 dias. A reação foi resfriada, filtrada, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar Exemplo 22a como uma espuma (157,3 mg, 19% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,67 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 4,84 (ddd, J = 15,7, 10,7, 4,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 12,6, 5,8 Hz, 2H), 1,49(s, 9H). LC tr = 5,45 min (coluna C- 18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 499 (M+H calculado para C18H18ClF3N2O9 exige 499).
[0239] Usando o procedimento para produzir Exemplo 12a ou 22a, análogos adicionais (Tabela 4) são feitos por substituição de C-01 com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 4. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO ISOSORBIDA Exemplo 33a: (3S,3aR,6R,6aS)-6-(nitróxi)hexahidrofuro [3,2- b]furan-3-il 1-(terc-butil)-6-cloro-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxilato 
[0240] C-11a (500 mg, 1,42 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Mononitrato de isosorbida (298 mg, 1,56 mmol) e diisopropiletilamina (371 μl, 2,13 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de acetato de etila/hexano (0-30%) para gerar Exemplo 33a como uma espuma (495, 69% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 5,44-5,39 (m, 2H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 21,9, 5,3 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 3H), 3,98-3,93 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). LC tr = 5,42 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 508 (M+H calculado para C21H21ClF3NO8 exige 508). Exemplo 33: (S)-(3S,3aR,6R,6aS)-6-(nitróxi) hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il 1-(terc-butil)-6-cloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato
[0241] C-11 (513 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Mononitrato de isosorbida (305 mg, 1,60 mmol) e diisopropiletilamina (379 μl, 2,18 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de acetato de etila/hexano (0-30%) para gerar Exemplo 33 como uma espuma (491 mg, 67% de rendimento). 1H- RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,68 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,43-5,40 (m, 2H), 5,09 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 3H), 3,96 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H). 19F-RNM (400 MHz, CDCl3) δ -78,5 (d, J = 6,7 Hz, 3F). 13C-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 162,7, 152,8, 151,7, 136,7, 131,8, 127,1, 117,4, 115,9, 115,7, 86,5, 81,6, 81,2, 78,3, 73,4, CF3 (70,8, 70,5, 69,4), 36,7, 29,3. LC tr = 5,70 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,3 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). ES (pos) MS m/z 508 (M+H calculado para C21H21ClF3NO8 exige 508). HPLC quiral: AD (n-hexano/i- PrOH 9:1, À = 254 nm), tr = 17,99 min, 100%ee.
[0242] Usando um procedimento similar para produzir 33a e 33, análogos adicionais (Tabela 5) são feitos por substituição de C-11a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 5. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno isosorbida.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO DIETILENO GLICOL Exemplo 34a: 2-(Nitróxi)etóxi)etil 6,8-dicloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato 
[0243] C-01a (0,5 mmol), nitrato de 2-(2- hidroxietoxi)etila (1,0 mmol), (preparado de acordo com WO 2011/101245), quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar Exemplo 34a.
[0244] Usando um procedimento similar para produzir Exemplo 34a, análogos adicionais (Tabela 6) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 6. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno dietileno glicol.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO DIETILENO TIOGLICOL Exemplo 45a: 2-((2-(Nitróxi)etil)tio)etil 6,8-dicloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato 
[0245] Etapa 1: C-01a (0,5 mmol), 2,2’-tiodietanol (1,0 mmol), quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar álcool INT-17.
[0246] Etapa 2: A uma solução de INT-17 (0,4 mmol) em diclorometano (1,0 ml) são adicionados trifenilfosfina (0,4 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,4 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 3 h, a reação é derramada em água (50 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e lavada com solução saturada de salmoura (50 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer brometo INT-18.
[0247] Etapa 3: INT-18 (0,25 mmol) é dissolvido em acetonitrila (1,0 ml) e nitrato de prata (0,30 mmol) é adicionado (0,30 mmol). A reação é aquecida a 65°C por 24 h, resfriada, e o haleto de prata precipitado é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer Exemplo 45a.
[0248] Usando um procedimento similar para produzir Exemplo 45a, análogos adicionais (Tabela 7) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 7. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno dietileno tioglicol.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO DIETILENO ACETAMIDA Exemplo 56a: 2-(N-(2-(Nitróxi)etil)acetamido)etil 6,8- dicloro-2-(trifluormetil)-2 H -cromeno-3-carboxilato 
[0249] Etapa 1: Dietanol amina (5,0 mmol) e diisopropiletilamina (5,0 mmol) são dissolvidas em diclorometano (10 ml), e cloreto de acetila (4,5 mmol) é adicionado gota a gota a 0°C e a mistura é agitada por 2 h. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando metanol- diclorometano gradiente para gerar álcool INT-19.
[0250] Etapa 2: C-01 (0,5 mmol), INT-19 (1,0 mmol), quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitadas em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar álcool INT-20.
[0251] Etapa 3: A uma solução de INT-20 (0,4 mmol) em diclorometano (1,0 ml) são adicionados trifenilfosfina (0,4 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,4 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 3 h, a reação é derramada em água (50 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml), e lavada com solução saturada de salmoura (50 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer brometo INT-21.
[0252] Etapa 4: INT-21 (0,25 mmol) é dissolvido em acetonitrila (1,0 ml) e nitrato de prata (0,30 mmol) é adicionado. A reação é aquecida a 65°C por 24 h, resfriada, e o haleto de prata precipitado é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer Exemplo 56a.
[0253] Usando um procedimento similar para produzir Exemplo 56a, análogos adicionais (Tabela 8) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 8. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno dietileno acetamida.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE DIETILENO N-METILAMINO Exemplo 67a: 2-(Metil(2-(nitróxi)etil)amino)etil 6,8- dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato 
[0254] Etapa 1: 2-(Metilamino)etanol (1,0 mmol) é nitratado usando ácido nítrico fumegante em diclorometano, seguido pela adição de anidrido acético. O sal de nitrato de 2-(metilamino)etila resultante é dissolvido em 7 M de hidróxido de sódio aquoso e alquilado usando bromoetanol para fornecer nitrato de 2-((2-hidroxietil)(metil)amino) etila.
[0255] Etapa 2: C-01a (0,5 mmol), nitrato de 2-((2- hidroxietil)(metil)amino)etila (0,51 mmol), quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para fornecer Exemplo 67a.
[0256] Usando um procedimento similar, análogos adicionais (Tabela 9) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 9. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno dietileno N-metilamino.
ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE CROMENO ETILDISSULFETO Exemplo 78a: 2-((2-(Nitróxi)etil)dissulfanil)etil 6,8- dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato 
[0257] Etapa 1: C-01a (0,5 mmol), dissulfeto de 2- hidroxietila (1,0 mmol), quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina e diisopropiletilamina (0,6 mmol) são agitados em 2,5 ml de diclorometano de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. O material é purificado por cromatografia usando gradiente de acetato de etila/hexano para gerar álcool INT-22.
[0258] Etapa 2: A uma solução de INT-22 (0,4 mmol) em diclorometano (1,0 ml) é adicionado trifenilfosfina (0,4 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,4 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 3 h, a reação é derramada em água (50 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml), e lavada com solução saturada de salmoura (50 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer brometo INT-23.
[0259] Etapa 3: INT-23 (0,25 mmol) é dissolvido em acetonitrila (1,0 ml) e nitrato de prata (0,30 mmol) é adicionado (0,30 mmol). A reação é aquecida a 65°C por 24 h, resfriada, e o haleto de prata precipitado é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer Exemplo 78a.
[0260] Usando um procedimento similar para produzir Exemplo 78a, análogos adicionais (Tabela 10) são feitos por substituição de C-01a com outros cloretos de ácido de cromeno da Tabela 2. Tabela 10. Exemplos de ésteres de nitrato de éster de cromeno etil dissulfeto.
ÁCIDOS NITRÓXI CARBOXÍLICOS
[0261] Métodos para produzir ácidos nitróxi carboxílicos são conhecidos na literatura e procedimentos sintéticos representativos são citados na Tabela 11. Tabela 11. Ácidos nitróxi carboxílicos.
Ácido 2-(metil(2-(nitróxi)etil)amino)acético (NA-11) 
[0262] A nitração de ácido 2-((2- hidroxietil)(metil)amino) acético, sem proteção do ácido carboxílico, é feita usando ácido nítrico fumegante em ácido acético e anidrido acético, como descrito na Pat. U.S. 2.975.208 para gerar NA-11. Alternativamente, o tratamento de etil 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acetato sob as condições mencionadas acima fornece etil 2-(metil(2- (nitróxi)etil) amino)acetato e a saponificação gera o ácido NA-11 desejado. Esse protocolo é adaptado de Decker, M., e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4.995-4.997. Para outro método confiável, veja J.F. Gilmer e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3.217-3.220. HALOALQUIL ÉSTERES DE CROMENO Clorometil 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-
[0263] Ácidos de cromeno são convertidos em ésteres de clorometila, como descrito em Syn. Comm., 1984, 14 (9), 857-864. Ácido carboxílico CA-01a (200 mg, 0,64 mmol), hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (22 mg, 0,06 mmol) e bicarbonato de sódio (204 mg, 2,43 mmol) foram dissolvidos em mistura 1:1 de diclorometano-água (1,2 ml). Clorossulfato de clorometila (75 μl, 0,74 mmol) em 150 μl de diclorometano foi adicionado gota a gota, e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para gerar C-12a (197 mg, 85% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5, 0,3 Hz, 1H), 5,91 (abq, J = 36,4, 6,2 Hz, 2H), 5,84 (q, J = 6,6 Hz, 1H). LC tr= 5,04 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). Iodometil 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3-
[0264] C-12a (530 mg, 1,69 mmol) e iodeto de sódio (381 mg, 2,54 mmol) foram aquecidos até 60°C em 1,5 ml de acetonitrila por 5 h, e depois agitados em temperatura ambiente por 48 h. A reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 0,2 M de solução de tiossulfato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada, para gerar C-13a como um óleo amarelo claro (505 mg, 66% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,11 (abq, J = 32,7, 5,0 Hz, 2H), 5,82 (q, J = 6,6 Hz, 1H). LC tr = 5,21 min (coluna C-18, acetonitrila/água 5 a 95% ao longo de 6 min a 1,7 ml/min com detecção 254 nm, a 23°C). 1-Cloroetil 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2H-cromeno-3- carboxilato (C-14a)
[0265] Ácido carboxílico CA-01a (0,50 mmol), hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (0,05 mmol) e bicarbonato de sódio (2,0 mmol) são dissolvidos em uma mistura 1:1 de diclorometano-água (1,0 ml). Clorossulfato de 1-cloroetila (0,60 mmol, preparado como descrito em US 2860123 A) em 150 μl de diclorometano é adicionado gota a gota, e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para gerar C-14a.
[0266] Usando procedimentos similares para produzir C- 12a a C-14a, ésteres de haloalquil cromeno adicionais (Tabela 12) são feitos por substituição de CA-01a com outros ácidos de cromeno adequados listados na Tabela 1 e conhecidos na literatura. Tabela 12. Ésteres de haloalquil cromeno.
ÉSTERES DE NITRATO DE CROMENO ALQUIL DIÉSTER Exemplo 89a: (2-(Nitróxi)acetóxi)metil 6,8-dicloro-2- (trifluormetil)-2H-cromeno-3-carboxilato 
[0269] Ácido 2-(nitróxi)acético (NA-01) (1,0 mmol), C- 12a (1,0 mmol) e trietilamina (1,25 mmol) são dissolvidos em 3 ml de sulfóxido de dimetila, e agitados em temperatura ambiente por 48 h. A reação é diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. A purificação por cromatografia usando um gradiente de acetato de etila/hexano gera Exemplo 89a.
[0270] Usando um procedimento similar para produzir o Exemplo 89a, análogos adicionais (Tabela 13) são feitos por substituição de C-12a com outros haloalquil ésteres de cromeno da Tabela 12 e outros nitróxi ácidos da Tabela 11. Tabela 13. Exemplos de ésteres de nitrato de cromeno metileno diéster.
[0271] Métodos para produzir nitróxi álcool são conhecidos na literatura e procedimentos de síntese representativos são citados na Tabela 14. Tabela 14. Nitróxi álcoois.
2-((2-Hidroxietil)tio)etil nitrato (NAA-10) 
[0274] Acetato de 2-((2-cloroetil)tio)etila disponível comercialmente é convertido no iodeto correspondente por tratamento com iodeto de potássio em acetona. Acetato de 2- ((2-iodoetil)tio)etila é imediatamente tratado com nitrato de prata em acetonitrila no escuro para gerar acetato de 2- ((2-(nitróxi)etil)tio)etila. Acetato de 2-((2- (nitróxi)etil)tio)etila é saponificado com hidróxido de sódio aquoso para fornecer 2-((2-hidroxietil)tio)etil nitrato. NITRÓXI CLOROALQUIL CARBONATOS Clorometil(2-(nitróxi)etil) carbonato (NC-01)
[0275] Nitróxi álcool NAA-01 (0,50 mmol) e trietilamina (0,60 mmol) são dissolvidos em diclorometano (1,0 ml). Cloroformato de clorometila (0,60 mmol,) é adicionado gota a gota, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação é diluída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com 0,1 N solução de ácido clorídrico e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para gerar NC-01. O resíduo é usado sem purificação adicional.
[0276] Usando um procedimento similar para produzir NC- 01, carbonatos de clorometila adicionais (Tabela 15) são feitos por substituição de NAA-01 com outros nitróxi álcoois da Tabela 14, e um cloroformato, por exemplo, cloroformato de clorometila e cloroformato de 1-cloroetila. Tabela 15. Nitróxi cloroalquil carbonatos.
ÉSTERES DE NITRATO DE CROMENO ALQUIL CARBONATO Exemplo 163: (S)-(((2-(nitróxi)etóxi)carbonil)óxi) metil 6,8-dicloro-2-(trifluormetil)-2 H -cromeno-3-carboxilato 
[0277] Carbonato de clorometila NC-01 (1,0 mmol), ácido de cromeno CA-01 (1,0 mmol) e trietilamina (1,25 mmol) são dissolvidos em 3 ml de sulfóxido de dimetila, e agitados em temperatura ambiente por 48 h. A reação é diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. A purificação por cromatografia usando um gradiente de acetato de etila/hexano gera Exemplo 163.
[0278] Usando um procedimento similar para produzir o Exemplo 163, análogos adicionais (Tabela 16) são feitos por substituição de NC-01 com outros carbonatos de cloroalquila da Tabela 15, e por substituição de CA-01 com outros ácidos de cromeno adequados listados na Tabela 1 e conhecidos na literatura. Tabela 16. Exemplos de ésteres de nitrato de cromeno metileno diéster.
[0279] Um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas visa incluir um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou sal de um composto, das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[0280] A presente invenção ainda fornece métodos para o tratamento de uma condição de doença em um indivíduo que possui ou suscetível a ter uma condição de doença desse tipo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos como descritos pelas fórmulas estruturais aqui apresentadas. Em uma modalidade, o tratamento é tratamento preventivo. Em outra modalidade, o tratamento é tratamento paliativo. Em outra modalidade, o tratamento é tratamento restaurativo, por exemplo, tratamentos para cicatrização de feridas, acne e inflamação. Em outra modalidade, o indivíduo é um mamífero. Ainda em outra modalidade, o indivíduo é um humano.
[0281] As condições que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios crônicos, distúrbios inflamatórios agudos, distúrbios auto-inflamatórios, dor, câncer, neoplasia, câncer de pulmão, câncer cólon-retal, e semelhantes.
[0282] Em uma modalidade, os métodos aqui descritos são usados para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em dor de câncer, dor de Barrett, síndrome de Lynch, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pele, câncer do fígado, câncer cólon-retal metastático (e FAP), câncer de célula renal, glioblastoma, câncer de célula escamosa, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer da próstata, câncer de pulmão de pequena célula, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer gastrintestinal e câncer do SNC.
[0283] Em outra modalidade, os métodos aqui descritos são usados para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em câncer, ceratose actínica, fibrose cística e acne.
[0284] Ainda em outra modalidade, os métodos aqui descritos são usados para a cicatrização de feridas por administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas.
[0285] Em uma modalidade, os métodos aqui descritos são usados para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em câncer cólon-retal, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer da cabeça e pescoço.
[0286] Em algumas modalidades os métodos aqui descritos são usados para administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença ou distúrbio decorrente de enzimas desreguladas, e/ou de produção, estabilidade, secreção e processamento pós-tradução desregulados de mediador inflamatório. Exemplos de mediadores inflamatórios que podem estar desregulados incluem óxido nítrico, prostaglandinas e leucotrienos. Exemplos de enzimas que podem estar desreguladas incluem ciclooxigenase e óxido nítrico sintase.
[0287] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos são usados para administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença ou distúrbio que está, é decorrente ou está relacionado a um distúrbio autoimune, distúrbio inflamatório crônico e/ou agudo, e/ou distúrbio auto-inflamatório. Exemplos de distúrbios incluem, sem limitação, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite juvenil, artrite psoriática.
[0288] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ser usados para administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, para tratar, evitar ou melhorar neoplasia e os seus sintomas. Exemplos dessas condições incluem, sem limitação, as seguintes:
[0289] Em uma modalidade, os métodos aqui descritos podem ser usados para administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, para tratar, evitar ou melhorar câncer cólon-retal metastático.
[0290] Em uma modalidade adicional, os métodos aqui descritos podem ser usados para administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas, para tratar, evitar ou melhorar uma condição de doença caracterizada por ou relacionada à expressão excessiva de COX-2 incluindo, sem limitação, câncer, um distúrbio autoimune como, por exemplo, artrite reumatóide, e outros distúrbios caracterizados por dor e/ou inflamação.
[0291] A expressão excessiva de COX-2 é encontrada em diversas condições médicas. Os exemplos de condições caracterizadas por expressão excessiva de COX-2 aqui apresentadas não visam ser limitantes e têm exclusivamente finalidade ilustrativa. O artigo “Transgenic Mouse for Conditional, Tissue-Specific Cox-2 Over Expression” (Kamei e cols. Genesis. Abril de 2006; 44 (4): 177-82) estabelece que a expressão excessiva de COX-2 é encontrada, por exemplo, em condições cardiovasculares, respostas inflamatórias agudas e crônicas, doenças neurodegenerativas e câncer. Condições cardiovasculares exemplares e não limitantes incluem septicemia (Cuenca e cols., “Infiltration of Inflammatory Cells Plays an Important Role in Matrix Metalloproteinase Expression and Activation in the Heart During Sepsis”. 2006; Am. J. Pathol. 169 (5): 1567-1576), aneurismas aórticos (King e cols., “Selective Cyclooxigenase-2 Inhibition with Celecoxib Decreases Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Mice”. Novembro de 2006; Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 26: 1.137-1.143) e infarto do miocárdio (LaPointe e cols., “Inibition of Cyclooxygenase-2 Improves Cardiac Function After Myocardial Infarction in the Mouse”. 2004; Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 286: H1416-H1424). Respostas inflamatórias agudas e crônicas exemplares e não limitantes incluem inflamação relacionada a lesões e artrite reumatóide, respectivamente. Doenças neurodegenerativas exemplares e não limitantes incluem doença de Parkinson (Teismann, Peter. “COX-2 in the Neurodegenerative Process of Parkinson’s Disease”. Novembro de 2012; 38 (6): 395-397) e doença de Alzheimer (Rogers, Joseph. “Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer’s Disease: Basic and Clinical Research”. Springer Science and Business Media, Janeiro de 2001, 203-204). Cânceres exemplares e não limitantes incluem câncer de pulmão de célula não pequena e câncer cólon-retal.
[0292] Em outra modalidade, pacientes com atividade de COX-2 basal elevada têm maior probabilidade de melhorar após administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas. Os níveis basais de atividade de COX-2 podem ser determinados pelo teor urinário de PGE-M.
[0293] O termo “paciente” se refere tanto a humanos quanto a animais não humanos com as condições mencionadas acima. Animais não humanos poderiam ser animais de estimação como, por exemplo, sem limitação, espécies caninas e felinas. Os termos “paciente” e “indivíduo” são intercambiáveis.
[0294] Indivíduos adequados para os métodos aqui descritos incluem indivíduos mamíferos. Mamíferos, de acordo com a presente invenção, incluem, sem limitação, humanos, caninos, felinos, bovinos, caprinos, eqüinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas, e semelhantes, e englobam mamíferos in utero. Os indivíduos podem ser de qualquer sexo e em qualquer estágio de desenvolvimento.
[0295] Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um pró-fármaco em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0296] Um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via e em uma dose eficaz para o tratamento desejado. Doses terapeuticamente eficazes de um composto da presente invenção necessárias para evitar ou interromper o progresso, tratar ou melhorar a condição médica, ou para aliviar seus sintomas, por exemplo, dor ou inflamação, são facilmente verificadas por aqueles habilitados na técnica usando abordagens pré- clínicas e clínicas usuais na técnica medicinal.
[0297] Por conveniência, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma forma de dosagem unitária. Se desejado, doses múltiplas por dia da forma de dosagem unitária podem ser usadas para aumentar a dose diária total. A forma de dosagem unitária, por exemplo, pode ser um comprimido ou cápsula contendo cerca de 0,01, cerca de 0,05, cerca de 0,1, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 250 ou cerca de 500 mg de um composto da presente invenção. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 0,01 mg até cerca de 500 mg de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 0,02 até cerca de 400 mg de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 0,05 mg até cerca de 250 mg de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 0,1 mg até cerca de 200 mg de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 0,5 mg até cerca de 150 mg de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária contém de cerca de 1,0 mg até cerca de 100 mg de um composto da presente invenção.
[0298] O regime de dosagem necessário para efeito terapêutico para os compostos da presente invenção e/ou composições contendo compostos da presente invenção se baseia em diversos fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente, a gravidade da condição, a via de administração e a atividade do composto empregado em particular. Dessa forma, o regime de dosagem pode variar com base na variabilidade de paciente para paciente de fatores individuais incluindo, sem limitação, aqueles aqui listados. Níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg de um composto da presente invenção por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições indicadas acima. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da presente invenção (administrada em dose única ou em doses divididas) é tipicamente de cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 20 mg/kg (ou seja, mg de composto/kg de peso corporal). Em outra modalidade, a dose diária total de um composto da presente invenção é de cerca de 0,005 mg/kg até cerca de 10 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total é de cerca de 0,005 mg/kg até cerca de 5 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total é de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total é de cerca de 0,8 mg/kg até cerca de 15 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total é de cerca de 0,2 mg/kg até cerca de 4 mg/kg. Essas dosagens são com base em um indivíduo humano médio que possui um peso de cerca de 65 kg até cerca de 75 kg. Um médico será capaz facilmente de determinar as doses para indivíduos cujo peso esteja fora dessa faixa, por exemplo, bebês ou crianças. A administração de um composto da presente invenção pode ser repetida diversas vezes em um dia (tipicamente no máximo 4 vezes) para obter a dose diária desejada.
[0299] A presente invenção ainda compreende o uso de um composto da presente invenção como um medicamento (por exemplo, um comprimido de dosagem unitária ou uma cápsula de dosagem unitária).
[0300] Em outra modalidade, a presente invenção compreende o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um comprimido de dosagem unitária ou uma cápsula de dosagem unitária) para tratar uma ou mais das condições previamente identificadas nas seções acima que discutem métodos de tratamento. Em uma modalidade, a condição é câncer. Em outra modalidade, a condição é uma condição inflamatória.
[0301] Para tratamento das condições citadas acima, um composto ou vários compostos aqui descritos podem ser administrados da forma seguinte, e essas representações não visam ser limitantes:
[0302] Um composto ou vários compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, incluindo por deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrintestinal, ou seja absorvido na corrente sanguínea diretamente da boca (por exemplo, administração bucal ou sublingual).
[0303] Composições adequadas para administração oral incluem, sem limitação, formulações sólidas como, por exemplo, comprimidos, losangos, pílulas, sinetes, e cápsulas duras e macias, que podem conter líquidos, géis ou pós.
[0304] As composições para administração oral podem ser formuladas como formas de liberação imediata ou modificada, incluindo de liberação retardada ou sustentada, opcionalmente com revestimento entérico.
[0305] Formulações líquidas podem incluir, sem limitação, soluções, xaropes e suspensões, que podem ser usados em cápsulas macias ou duras. Essas formulações podem incluir um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, celulose, ou um óleo ou óleos. A formulação também pode incluir um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão.
[0306] Em uma forma de dosagem em comprimido, a quantidade de fármaco presente pode ser de cerca de 0,05% até cerca de 95% por peso, mais tipicamente de cerca de 2% até cerca de 50% por peso da forma de dosagem. Além disso, comprimidos podem conter um desintegrante, que compreende de cerca de 0,5% até cerca de 35% por peso, mais tipicamente de cerca de 2% até cerca de 25% da forma de dosagem. Exemplos de desintegrantes incluem, sem limitação, metil celulose, carboximetilcelulose sódica ou cálcica, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, amido e semelhantes.
[0307] Lubrificantes adequados, para uso em um comprimido, podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,1% até cerca de 5% por peso e incluem, sem limitação, estearato de cálcio, zinco ou magnésio, estearil fumarato de sódio, e semelhantes.
[0308] Aglutinantes adequados, para uso em um comprimido, incluem, sem limitação, gelatina, polietileno glicol, açúcares, gomas, amido, hidroxipropilcelulose e semelhantes. Diluentes adequados, para uso em um comprimido, incluem, sem limitação, manitol, xilitol, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol e amido.
[0309] Agentes tensoativos e glidantes adequados, para uso em um comprimido, podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,1% até cerca de 3% por peso e incluem, sem limitação, polissorbato 80, dodecil sulfato de sódio, talco e dióxido de silício.
[0310] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas estruturais aqui apresentadas ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0311] Os compostos da presente invenção podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo ou órgãos internos. Meios adequados para administração parenteral incluem, sem limitação, a via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intracraniana e semelhantes. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem, sem limitação, injetores (incluindo agulha e injetores sem agulha) e métodos de infusão.
[0312] Composições para administração parenteral podem ser formuladas como formas de liberação imediata ou modificada, incluindo de liberação retardada ou sustentada.
[0313] A maioria das formulações parenterais consiste em soluções aquosas que contêm excipientes incluindo, sem limitação, sais, agentes de tamponamento e carboidratos.
[0314] Formulações parenterais também podem ser preparadas em uma forma desidratada (por exemplo, por liofilização) ou como soluções não aquosas estéreis. Essas formulações podem ser usadas com um veículo adequado, por exemplo, água estéril. Agentes de aumento da solubilidade também podem ser usados na preparação de soluções parenterais.
[0315] Os compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente à pele ou de forma transdérmica. Formulações para essa administração tópica podem incluir, sem limitação, loções, soluções, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, espumas, implantes, emplastros e semelhantes. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis para formulações para administração tópica podem incluir, sem limitação, água, álcool, óleo mineral, glicerina, polietileno glicol, e semelhantes. A administração tópica também pode ser realizada por eletroporação, iontoforese, fonoforese e semelhantes.
[0316] Composições para administração tópica podem ser formuladas como formas de liberação imediata ou modificada, incluindo de liberação retardada ou sustentada.
[0317] Supositórios para administração retal de um composto da presente invenção podem ser preparados por misturação do agente ativo com um excipiente não irritante adequado incluindo, sem limitação, manteiga de cacau, mono, di- ou triglicerídeos sintéticos, ácidos graxos ou polietileno glicóis, que são sólidos nas temperaturas comuns, mas líquidos na temperatura retal e que, portanto, derreterão no reto e liberarão o fármaco.
[0318] Outros materiais carreadores e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bem conhecidas de farmácia, por exemplo, procedimentos eficazes de formulação e administração. As considerações acima em relação aos procedimentos eficazes de formulações e administração são bem conhecidas na técnica, e são descritas em livros-texto padronizados. A formulação de fármacos é discutida, por exemplo, em Hoover, John E., “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, e cols., Eds., “Pharmaceutical Dosage Forms”, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Kibbe, e cols., Eds., “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (3a Ed.), “American Pharmaceutical Association”, Washington, 1999.
[0319] Um composto da presente invenção pode ser usado, isoladamente ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, para tratar condições como, por exemplo, aquelas previamente descritas acima. Um composto ou vários compostos da presente invenção e outro(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente. Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção compreende métodos para o tratamento de uma condição por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção, e um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0320] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos da presente invenção, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0321] Em outra modalidade, os (um ou mais) compostos farmaceuticamente ativos adicionais são selecionados do grupo que consiste em fármacos antiinflamatórios, fármacos citostáticos, fármacos citotóxicos, agentes antiproliferativos e inibidores da angiogênese.
[0322] Em outra modalidade, os (um ou mais) compostos farmaceuticamente ativos adicionais são selecionados do grupo que consiste em fármacos anticâncer e fármacos antiinflamatórios.
[0323] Os conjugados de cromeno liberadores de NO aqui descritos também são opcionalmente usados em combinação com outros reagentes terapêuticos que são selecionados por seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, os compostos aqui descritos e, em modalidades nas quais a terapia combinada é empregada, outros agentes, não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica e, por causa das características físicas e químicas diferentes, são opcionalmente administrados por vias diferentes. A administração inicial é geralmente feita de acordo com protocolos estabelecidos e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempo de administração são subseqüentemente modificados. Em certos casos, é apropriado administrar um conjugado de cromeno liberador de NO, como aqui descrito, em combinação com outro agente terapêutico ou conjugado de cromeno liberador de NO. Apenas como exemplo, a eficácia terapêutica de um conjugado de cromeno liberador de NO é aumentada por administração de outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico. Independentemente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global apresentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente apresenta um benefício aumentado.
[0324] As dosagens terapeuticamente eficazes variam quando os fármacos são usados em combinações de tratamentos. Métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento combinado são metodologias documentadas. O tratamento combinado ainda inclui tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para ajudar com o gerenciamento clínico do paciente. Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um conjugado de cromeno liberador de NO como aqui descrito) são administrados em qualquer ordem, ou até mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos são opcionalmente fornecidos em uma forma unificada, única, ou em múltiplas formas (apenas como exemplo, como uma pílula única ou como duas pílulas separadas).
[0325] Em algumas modalidades, um dos agentes terapêuticos é dado em doses múltiplas, ou ambos são dados como doses múltiplas. Se não simultâneas, o momento entre as doses múltiplas opcionalmente varia e mais do que zero semana até menos do que doze semanas.
[0326] Além disso, os métodos, composições e formulações da combinação não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes, e o uso de múltiplas combinações terapêuticas também está previsto. Subentende-se que o regime de dosagem para tratar, evitar ou melhorar a condição (ou condições) para a qual se busca alívio, é opcionalmente modificado de acordo com diversos fatores. Esses fatores incluem, sem limitação, o distúrbio do qual o indivíduo sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo. Dessa forma, o regime de dosagem realmente empregado varia amplamente em algumas modalidades e, portanto, se desvia dos regimes de dosagem aqui descritos.
[0327] Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia combinada aqui revelada estão opcionalmente em uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas à administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia combinada também são opcionalmente administrados seqüencialmente, com um dos agentes sendo administrado por um regime que demanda uma administração em duas etapas. O regime de administração em duas etapas opcionalmente demanda administração seqüencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração varia de poucos minutos até várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico incluindo, sem limitação, potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético do agente farmacêutico.
[0328] Em outra modalidade, um conjugado de cromeno liberador de NO é opcionalmente usado em combinação com procedimentos que fornecem benefício adicional ao paciente. Um conjugado de cromeno liberador de NO e quaisquer terapias adicionais são opcionalmente administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição, e o momento de administração da composição que contém um pró-fármaco liberador de NO de cromeno varia em algumas modalidades. Dessa forma, por exemplo, um conjugado de cromeno liberador de NO é usado como um profilático, e é administrado continuamente a indivíduos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças a fim de evitar a ocorrência da doença ou condição. Um conjugado de cromeno liberador de NO é opcionalmente administrado a um indivíduo durante ou logo que possível após o surgimento dos sintomas. Embora modalidades da presente invenção tenham sido aqui mostradas e descritas, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora àqueles habilitados na técnica, sem se afastar da invenção. Deve ser subentendido que, em algumas modalidades da invenção, várias alternativas às modalidades aqui descritas são empregadas na prática da invenção.
[0329] Um conjugado de cromeno liberador de NO pode ser usado em combinação com fármacos anticâncer incluindo, sem limitação, as seguintes classes: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcalóides e terpenóides de plantas, inibidores da topoisomerase, antibióticos citotóxicos, inibidores da angiogênese e inibidores de tirosina-quinase.
[0330] Para uso no câncer e doenças neoplásicas, um conjugado de cromeno liberador de NO pode ser otimamente usado junto com um ou mais dos seguintes exemplos não limitantes de agentes anticâncer. Como um primeiro exemplo, agentes alquilantes incluem, sem limitação, cisplatina (PLATIN), carboplatina (PARAPLATIN), estreptozocina (ZANOSAR), bussulfan (MYLERAN) e ciclofosfamida (ENDOXAN). Como um segundo exemplo, antimetabólitos incluem, sem limitação, mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), citosina arabinosídeo (ARA-C) e metotrexato (RHEUMATREX). Como um terceiro exemplo, alcalóides e terpenóides de plantas incluem, sem limitação, vincristina (ONCOVIN), vinblastina e paclitaxel (TAXOL). Como um quarto exemplo, inibidores da topoisomerase incluem, sem limitação, irinotecan (CAMPTOSAR), topotecan (HYCAMTIN), e etoposida (EPOSIN). Como um quinto exemplo, antibióticos citotóxicos incluem, sem limitação, actinomicina D (COSMEGEN), doxorrubicina (ADRIAMYCIN), bleomicina (BLENOXANE) e mitomicina (MITOSOL). Como um sexto exemplo, inibidores da angiogênese incluem, sem limitação, sunitinib (SUTENT) e bevacizumab (AVASTIN). Como um sétimo exemplo, inibidores de tirosina-quinase incluem, sem limitação, imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB) e axitinib (INLYTA). Como um oitavo exemplo, inibidores de EGFR incluem, sem limitação, o anticorpo monoclonal cetuximab (ERBITUX). Como um nono exemplo, agentes que visam HER2 incluem, sem limitação, os anticorpos monoclonais pertuzumab (PERJETA) e trastuzumab (HERCEPTIN), que possuem fortes ligações de co-expressão com COX-2 no câncer de próstata e de mama.
[0331] Quando um indivíduo sofre ou está em risco de sofrer de uma condição inflamatória, um conjugado de cromeno liberador de NO aqui descrito é opcionalmente usado junto com um ou mais agentes ou métodos para o tratamento de uma condição inflamatória em qualquer combinação. Agentes terapêuticos/tratamentos para o tratamento de uma condição autoimune e/ou inflamatória incluem, sem limitação, qualquer um dos exemplos seguintes. Como um primeiro exemplo, corticosteróides incluem, sem limitação, cortisona, dexametasona e metilprednisolona. Como um segundo exemplo, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) incluem, sem limitação, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (ANSAID), cetoprofeno, oxaprozina (DAYPRO), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potássico (CATAFLAM), etodolac (LODINE), indometacina (INDOCIN), cetorolaco (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLECTIN), meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenâmico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN) e piroxicam (FELDENE). Como um terceiro exemplo, imunossupressores incluem, sem limitação, metotrexato (RHEUMATREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURAN), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus e ciclofosfamida (CYTOXAN). Como um quarto exemplo, bloqueadores de CD20 incluem, sem limitação, rituximab (RITUXAN). Como um quinto exemplo, bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF) incluem, sem limitação, etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE) e adalimumab (HUMIRA). Como um sexto exemplo, antagonistas do receptor de interleucina- 1 incluem, sem limitação, anakinra (KINERET). Como um sétimo exemplo, inibidores de interleucina-6 incluem, sem limitação, tocilizumab (ACTEMRA). Como um oitavo exemplo, inibidores de interleucina-17 incluem, sem limitação, AIN457. Como um nono exemplo, inibidores de Janus quinase incluem, sem limitação, tasocitinib. Como um decimo exemplo, inibidores de syk incluem, sem limitação, fostamatinib.
[0332] A presente invenção ainda compreende kits que são adequados para uso na realização dos métodos de tratamento ou prevenção descritos acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma de dosagem que compreende um ou mais dos compostos da presente invenção, e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para realização dos métodos da presente invenção.
[0333] A presente invenção inclui compostos que são ativados enzimaticamente in vivo para produzir cromenos. Os compostos são analisados, após incubação no plasma ou frações de microssomos do fígado S9, quanto à taxa de desaparecimento das espécies do composto e surgimento de cromeno e/ou compostos intermediários.
[0334] Os compostos (1 μM) são incubados, em triplicata, em plasma ou frações de microssomos do fígado S9 (de rato ou humanos) a 37°C, as reações são extintas por acetonitrila, e as amostras são analisadas por LC/MS/MS (T = 0, 10, 20, 30, 45 e 60 min). HPLC de fase reversa padronizada e espectrometria de massa de quadrupolo triplo API 4000 são usados para análise. Constante da taxa de eliminação, meia- vida in vitro e depuração intrínseca são calculadas a partir dos resultados. Tabela 17. % de liberação máxima de ácido de cromeno após 60 min de incubação em frações de microssomo do fígado S9 de rato ou humano ou plasma fresco em relação um possível total (± D.P.).
[0335] Os compostos da presente invenção contêm porções liberadoras de NO, que liberam NO in vivo. A farmacocinética (PK) da liberação de óxido nítrico é medida por administração de uma única dose oral (PO) por engorda oral forçada a ratos Sprague-Dawley. Para cada composto de teste, 2-6 ratos machos Sprague-Dawley (CD® IGS) são usados. Os animais ficam em jejum antes do estudo e só se alimentam após a retirada de sangue de 8 horas. Os animais são pesados e dosados individualmente por peso corporal no dia de tratamento. Os compostos são administrados oralmente (PO) em DMSO 2%/metilcelulose 0,5%/Tween 20 0,1% em água ou DMSO 2%/HP- β-CD 25% (hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em água a 30-100 mg/kg usando um volume de 10 ml/kg por animal. Os compostos são formulados por produção de um estoque de composto em DMSO de 150 mg/ml e adição de veículo morno a 35-40°C para produzir uma solução transparente ou uma suspensão fina. Os animais encontrados em sofrimento severo, ou em uma condição moribunda, são sacrificados. Coletas de sangue periférico são feitas primariamente por meio de punção venosa das veias da cauda ou safenas ou por cateter jugular em vários tempos (por exemplo, pré-dose, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h e 24 h). Amostras de sangue total são coletadas em microtainer com K2EDTA (Fisher # 02-669-38), processadas até plasma por centrifugação, e o plasma é congelado a -80°C.
[0336] Amostras de plasma descongeladas (30 μl) são diluídas em PBS (70 μl) juntamente com plasma de rato de controle. As amostras são centrifugadas a 2.000x g por 10 min e depois 80 μl de amostras de plasma diluídas com PBS 30% são transferidos para o poço apropriado de uma placa de 96 poços. Nitrato de sódio é usado em poços da curva-padrão a 100, 33,3, 11,1, 3,7, 1,23 e 0,41 μM. A cada poço são adicionados 10 μl da solução de nitrato redutase e 10 μl da solução de co-fatores de enzima para converter nitrato em nitrito (Cayman Chemical # 780001 “Nitrate/Nitrite Colorimetric Assay Kit”). A placa é incubada em temperatura ambiente por 2 h e depois 50 μl de Reagente de Griess A são adicionados a cada poço, e misturados. Após 5 min, 50 μl de Reagente de Griess B são adicionados a cada poço, e misturados. A placa é incubada por 10 min em temperatura ambiente, e a absorbância é medida a 540 nm com uma leitora de microplacas. Uma curva-padrão é gerada pelos poços de padrão de referência e os níveis de nitrato/nitrito (NOx) são determinados (μM) com os desvios-padrão (± D.P.) para cada coleta de sangue e tabulados contra o tempo de coleta de sangue. Tabela 18. Liberação de óxido nítrico in vivo após administração oral em ratos.
*Média de dois ratos ** Média de três ratos
[0337] Um estudo de liberação de cromeno é avaliado pela medição dos níveis de PGE2, que são indicativos de resposta inflamatória. Os compostos da presente invenção reduzem a resposta inflamatória por inibição seletiva de COX-2, diminuindo os níveis de PGE2 nos pacientes.
[0338] Animais: ratos Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, R #3234, PO #738990, machos, 160-180 g) são recebidos, examinados individualmente e abrigados em gaiolas de cinco ratos cada. Os ratos são marcados na orelha para fins de identificação.
[0339] Compostos e soluções de dosagem: O veículo é preparado por dissolução de 40 g de (2-hidroxipropil)-β- ciclodextrina (HP-β-CD, Sigma, Cat. 332593, lote MKBJ5858V) em 160 ml solução salina estéril para injeção, USP (Hospira, lote 26-801-FW), produzindo uma solução a 25% que é esterilizada por filtro (0,2 μm, Nalgene, Cat. 151-4020, lote 1095610). Uma solução de carragena 1% é preparada por dissolução de 0,6 g de À-carragena (Fluka, Cat. 22049, lote 1318338) em 60 ml de solução salina estéril para injeção quente, USP. Essa solução é armazenada a 4-8°C. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO (Fisher Scientific, Cat. D 128-500, lote 874999) para produzir estoques de 75 mM. 0,25 ml de estoques em DMSO de composto é misturado com 12,5 ml de solução de HP-β-CD a 50°C (a concentração máxima de DMSO é 2% do volume final de veículo). A concentração final de todos os compostos de teste é de 1,5 mM, e os compostos são dosados em até 2 h da preparação a 0,01 mmol/kg (12 nmol de composto de teste por rato).
[0340] Dia 0 - Iniciação da bolsa de ar: Os ratos são anestesiados em um gabinete biológico, a nuca do pescoço é limpa com isopropanol 70% (Butler Schein Animal Health, Cat. 002498, lote 29EMS07104547), seguido por solução a 1% de povidona-iodo (Ricca Chemical Co., Cat. 3955-16, lote 2205469). Vinte ml de ar estéril (0,22 μm, Millipore, Cat. SLGP033RS, lote R2KA55925, exp 08/2015) são injetados por via subcutânea (SC) usando uma agulha 23G x 1,5 polegadas (1,27 cm) fixada a uma seringa de 20 ml. Os ratos retornam ao abrigo de rotina.
[0341] Dia 3 - Manutenção da bolsa de ar: Os ratos são anestesiados em um gabinete biológico, a nuca do pescoço é limpa com isopropanol 70%, seguido por solução a 1% de povidona-iodo. Dez ml de ar estéril são injetados SC usando uma seringa 23G x 1,5 polegadas (1,27 cm) agulha fixada a uma seringa de 20 ml. Os ratos retornam ao abrigo de rotina em gaiolas limpas.
[0342] Dia 6 - Administração de composto e agressão de carragena: No começo do estudo, cada rato é pesado e distribuído em grupos de tratamento de 5 ratos/grupo com base no peso médio. Cada rato é dosado oralmente por meio de engorda oral forçada a 6,809 ml/kg (1,6 ml/235 g) com seu respectivo material de teste/veículo. Duas horas após administração do material de teste/veículo, os ratos são injetados com 1,0 ml da solução salina de carragena 1% em temperatura ambiente na bolsa de ar. Quatro horas após a injeção de carragena, os ratos são anestesiados, e 5 ml do tampão de exsudato são injetados na bolsa de ar. A bolsa é gentilmente massageada, o exsudato imediatamente removido, e o volume de exsudato registrado. O exsudato é coletado em um tubo separador de soro em um banho de gelo. Os exsudatos são centrifugados (refrigerados) e uma alíquota do sobrenadante é armazenada em um tubo de Eppendorf rotulado a -80°C.
[0343] Término do estudo: Os animais são sacrificados por meio de asfixia com CO2 ao término da porção em vida desse estudo e as carcaças são dispostas de acordo com protocolos padronizados.
[0344] Análise de dados: As amostras de exsudato são descongeladas até a temperatura ambiente e avaliadas por ELISA quanto à PGE2 (R&D Systems, Cat. KGE004B, lote 307711). A significância estatística dos tratamentos sobre os volumes médios de exsudato é determinada por comparação das médias para grupos de tratamento com grupo de veículo. As concentrações médias e desvios-padrão de citocina são determinados para cada grupo. A significância estatística dos tratamentos sobre as concentrações de citocina é determinada para cada grupo de composto comparado com o grupo de veículo. A significância estatística (valor p) é calculada vs. grupos de controle pelo teste T de Student. O percentual de PGE2 produzida em relação ao controle é calculado usando as seguintes equações: % de Produção de PGE2 = (100 / Controle de veículo médio) * (Teste médio) D.P. do % de produção PGE2 = (100 / Valor do controle de veículo médio) * (D.P.) Tabela 19. Percentual de inibição da produção de PGE2 in vivo em relação ao controle.
)
[0345] A presente invenção inclui compostos que são conjugados de cromeno e, portanto, eles são avaliados quanto à inibição seletiva de COX-1 ou COX-2. Ensaios para a atividade de COX-1 e COX-2 in vitro são descritos na Pat. U.S. 5.760.068. Preparação de COX-1 e COX-2 recombinantes: 1. Um fragmento contendo a região codificadora da COX-1 ou COX-2 humana ou murídea é clonado em um sítio de BamHI de um vetor de transferência de baculovírus para gerar vetores de transferência para COX-I e COX-II. 2. Baculovírus recombinantes são isolados por transfecção de DNA de vetor de transferência de baculovírus em células de inseto SF9. 3. Os vírus recombinantes são purificados e estoques de titulação elevada de vírus são preparados. 4. Células de inseto SF9 são infectadas com o estoque de baculovírus recombinante. Após 72 h, as células são centrifugadas e o pélete de células homogeneizado. O homogeneizado é centrifugado e o sobrenadante é testado quanto à atividade de COX. Ensaio para a atividade de COX-1 e COX-2: 1. A atividade de COX é testada como proteína PGE2 formada/μg de proteína/tempo usando um ELISA para detectar a prostaglandina formada. 2. Membranas de célula de inseto contendo a enzima COX apropriada são incubadas em tampão contendo ácido araquidônico. 3. Os compostos são pré-incubados com a enzima por 10-20 min antes da adição de ácido araquidônico. 4. A reação entre o ácido araquidônico e a enzima é interrompida após dez minutos e a PGE2 formada é medida por tecnologia ELISA padronizada. Avaliação da atividade antiproliferativa
[0346] Os compostos da presente invenção visam inibir o crescimento de tumores em pacientes. O potencial anticrescimento tumoral dos compostos de teste é avaliado in vitro usando várias células tumorais humanas, disponíveis pela “American Type Culture Collection” (ATCC), por exemplo, células de tumor do pulmão A549, células de tumor da próstata DU145, células de câncer do cólon HT29, células de câncer pancreático MIA PaCa-2, células de tumor de mama MCF-7 (ER+) e células BEAS-2B (células epiteliais pulmonares normais imortalizadas) como controle (Clin. Cancer Res. 6, 2.0062.011 (2000)). O efeito do composto de teste sobre a proliferação celular é determinado usando o ensaio de proliferação celular baseado em MTT. Ensaios de proliferação celular baseados em MTT são descritos na Pat. U.S. 8.143.237.
[0347] O ensaio de proliferação celular baseado na incorporação de MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)- 2,5-difeniltetrazólio] é realizado usando o kit de ensaio de proliferação celular MTT (Roche Applied Sciences, Alemanha). O ensaio é realizado de acordo com as instruções fornecidas pelo vendedor. Resumidamente, números iguais de células são plaqueados em placas de fundo plano de 96 poços e são incubados com compostos de teste em várias concentrações por um período de três dias. Poços de cultura de controle de veículo recebem um volume igual de solução de veículo. A seguir, 0,5 mg/ml de reagente de MTT é adicionado a cada poço e a microplaca é incubada por mais 4 h a 37°C na presença de CO2 5%. As células são então solubilizadas por adição de solução de solubilização e incubadas a 37°C de um dia para o outro. Após solubilização completa dos cristais de formazan, a absorbância é lida a 540 nm em uma leitora de microplacas (BioRad, EUA). Os resultados (densidade óptica média (OD) ± desvio-padrão (DP)) obtidos dos poços em quadruplicata são usados para calcular a inibição da proliferação celular (50% de concentração inibidora, IC50) dos compostos de teste. Supressão da migração de célula de câncer do pulmão
[0348] Os compostos da presente invenção visam ter efeitos anticâncer do pulmão. É feito o teste da eficácia para avaliar a supressão pelo composto de teste da migração de células de câncer de pulmão, um modelo de metástase. Métodos para avaliar a migração de células de câncer de pulmão são descritos em Mol. Med. Reports 3, 1.007-1.013 (2010).
[0349] Cultura de células: Células de câncer de pulmão humano A549 são obtidas da “American Type Culture Collection” (ATCC, Manassas, VA). As células são incubadas em meio RPMI- 1640 suplementado com soro bovino fetal 10% (FBS) e penicilina/estreptomicina (GibcoBRL, Grand Island, NY, EUA). Ensaio de cicatrização de feridas em monocamadas
[0350] Os compostos da presente invenção visam ter propriedades de cicatrização de feridas. A proliferação celular em monocamadas confluentes de A549 é bloqueada por uma pré-incubação de 30 minutos na presença de mitomicina C (3 μg/ml). Os compostos de teste, em tampão de cultura de células, são adicionados às monocamadas confluentes 30 min antes da indução de feridas. As monocamadas de A549 são subseqüentemente arranhadas com a ponta de uma pipeta. As áreas das feridas são avaliadas com microscópio de contraste de fases em um microscópio invertido. As imagens das mesmas áreas são obtidas em intervalos de zero a 96 h. A taxa de migração de células através da cicatrização de feridas é avaliada pelas imagens usando o software Paint.Net v.3.10. A migração de células é expressa como a razão de alteração na área de migração, em relação a células não tratadas de controle no mesmo período de tempo. Formulações de composto para administração intravenosa (IV), engorda oral forçada (PO) ou intraperitoneal (IP)
[0351] Os compostos são formulados para administração usando hidroxipropil-e-ciclodextrina-tampão PBS 25% (HP-β- CD-PBS) a 1 mg/ml. HBCD-PBS é o meio de formulação preferido para administração de composto. Veículos de formulação adicionais também podem ser usados, incluindo Tween 80 2% em solução salina e polietileno glicol 20% (PEG-300) em cloreto de sódio 0,9% em água. Determinação da dose máxima tolerada (MTD) de compostos de teste em ratos
[0352] A fim de estimar as doses de compostos de teste para uso no teste de eficácia em modelos animais de câncer, a dosagem na qual ocorrem eventos adversos é determinada. Métodos para determinar a MTD em ratos são descritos em Mol. Cancer Ther. 5, 1.530-1.538 (2006).
[0353] A fim de determinar as doses para estudos de eficácia, a dose máxima tolerada (MTD) é determinada. Machos de ratos F344 recebem várias concentrações de compostos de teste por seis semanas. A MTD é determinada com base na maior dose que causa uma perda de 10% no peso corporal, sem mortalidade ou sinais de toxicidade. Os pesos corporais são registrados duas vezes por semana. Os animais são examinados diariamente quanto a sinais de toxicidade. Ao término, os animais são sacrificados, e os órgãos dissecados e examinados. Metabolismo do composto (PK) em ratos
[0354] A farmacocinética (PK) de compostos é testada por administração IV de dose única a ratos Sprague-Dawley.
[0355] Para cada composto de teste, três (3) ratos machos Sprague-Dawley (CD® IGS) são usados. Os animais são pesados e dosados individualmente por peso corporal no dia de tratamento. Os compostos são administrados por via intravenosa (IV), por meio de cateteres de jugular colocados cirurgicamente, a 10 mg/kg, usando um volume de 10 ml/kg por animal. Os animais encontrados em sofrimento severo ou em uma condição moribunda são sacrificados. Coletas de sangue periférico são feitas primariamente por meio de punção venosa das veias da cauda ou safenas em vários tempos (T = 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h e 24 h). Amostras de sangue total são coletadas em um microtainer com EDTA, processadas até plasma por centrifugação e o plasma congelado a -80°C. A bioanálise é feita usando métodos de LC/MS/MS usando HPLC de fase reversa padronizada e espectrometria de massa de quadrupolo triplo API 4000. A quantidade de composto presente é usada para calcular parâmetros PK Cmax, Tmax e AUC.
[0356] Foi demonstrado que os inibidores de COX-2 possuem efeitos adversos sobre a pressão sanguínea in vivo, e o efeito dos presentes compostos é avaliado quanto aos efeitos sobre a pressão sanguínea em ratos espontaneamente hipertensos (SHR).
[0357] Trinta e dois ratos machos, espontaneamente hipertensos (SHR), com 12 semanas de idade (quatro grupos de oito) são usados nesse estudo. Inicialmente, a pressão sanguínea arterial média (MAP) é medida por meio de um manguito na cauda diariamente, por todo o estudo. Os animais passam por 2 dias de treinamento da pressão sanguínea e 1 dia das medições da pressão sanguínea basal. Os animais são pesados e dosados individualmente por peso corporal no dia de tratamento. Os compostos são administrados oralmente (PO) ou por injeção intraperitoneal (IP) uma vez no Dia 1 a 10 mg/kg usando volume de 10 ml/kg por animal. As pressões sanguíneas são monitoradas por 6 dias pós-dose. Um total de 7 pontos do tempo é medido: Dia 0 para o nível basal e Dias 1, 2, 3, 4, 5 e 6 do estudo. Os animais encontrados em sofrimento severo ou em uma condição moribunda são sacrificados. Celecoxib é o controle positivo testado nesses estudos.
[0358] Eficácia antiinflamatória: Edema por carragena do coxim da pata em ratos: Os compostos da presente invenção são conjugados de cromenos e, portanto, são avaliados quanto à eficácia in vivo em um modelo de inflamação. Métodos para determinar a eficácia no edema por carragena no coxim da pata de ratos são descritos na Pat. U.S. 5.760.068.
[0359] Ratos Sprague-Dawley machos são selecionados por peso corporal médio igual por grupo. Após jejum, com livre acesso à água, dezesseis horas antes do teste, os animais são dosados oralmente (1 ml) com compostos de teste em um veículo contendo metilcelulose 0,5% e tensoativo 0,025%. O grupo de controle é dosado somente com veículo.
[0360] Uma hora após dosagem, uma injeção subplantar de 0,1 ml de solução a 1% de carragena/solução salina 0,9% estéril é administrada em uma pata, a todos os animais. O volume da pata injetada é medido usando um pletismógrafo de deslocamento. O volume da pata é medido novamente três horas após a injeção de carragena. A medição do volume da pata em três hora é comparada entre grupos tratados e de controle; o percentual de inibição do edema é calculado. Eficácia antiinflamatória - Teste de analgesia induzida por carragena em ratos
[0361] Os compostos da presente invenção são conjugados de cromenos e, portanto, são avaliados quanto à eficácia in vivo em um modelo de analgesia inflamatória. Métodos para determinar a eficácia em um teste de analgesia induzida por carragena em ratos são descritos na Pat. U.S. 5.760.068.
[0362] Ratos Sprague-Dawley machos são selecionados por peso corporal médio igual por grupo. Após jejum, com livre acesso à água, dezesseis horas antes do teste, os animais são dosados oralmente (1 ml) com compostos de teste em veículo contendo metilcelulose 0,5% e tensoativo 0,025%. Grupos de controle são dosados somente com veículo.
[0363] Uma hora após dosagem, uma injeção subplantar de 0,1 ml de solução a 1% de carragena/solução salina 0,9% estéril é administrada em uma pata, a todos os animais. Três horas após a injeção de carragena, os ratos são colocados em um recipiente de plexiglass com uma lâmpada de alta intensidade sob o chão. Após vinte minutos, a estimulação térmica começa na pata injetada ou na não injetada. A retirada da pata é determinada por uma célula fotoelétrica. O tempo até a retirada da pata é medido e comparado entre grupos tratados e de controle. O percentual de inibição da retirada hiperalgésica da pata é calculado. Inibição do crescimento tumoral no modelo de xenoenxerto em camundongo de câncer de cólon
[0364] Os compostos da presente invenção visam ter efeitos anticâncer do cólon em pacientes. O teste de eficácia é feito em modelos animais de tumores de câncer. Métodos para determinar inibição do crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto de câncer do cólon em camundongos são descritos em J. Drug Delivery 2011, 1-9 (ID do Artigo 869027) e Invest. New Drugs 2014, 32 (6), 1.105-12.
[0365] Células HT-29 são tripsinizadas, ressuspensas em PBS estéril e peletizadas em centrifugação breve a 200 x g. O pélete de células é ressuspenso em PBS estéril e contado usando um hemocitômetro. As células são ressuspensas em PBS até uma concentração final de 5 x 107 células /ml. Fêmeas de camundongos HRLN nu/nu são injetadas por via subcutânea na região axilar alta com 5 x 106 células HT-29 em 0,1 ml de PBS. Os camundongos são distribuídos em grupos de tratamento (10 camundongos/grupo) quando a carga tumoral média é 100200 mg (alvo 150 mg, aproximadamente 10 dias de crescimento logarítmico), e nesse ponto o tratamento é iniciado. Os camundongos são distribuídos em grupos de tratamento, de tal forma que a carga tumoral média em cada grupo esteja dentro de 10% da média global. Os pesos corporais e as medidas do tumor são registrados 3 x/semana, e os sinais clínicos são registrados diariamente. O volume do tumor é determinado usando compassos digitais e calculado de acordo com a equação V = (L x W)2/2, em que V é o volume, L é o comprimento e W é a largura. Os camundongos são dosados individualmente por peso corporal uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (bid ou Q12Hx2). Os compostos de teste são formulados em metilcelulose 1%/Tween-80 0,1%/DMSO 2% ou DMSO 2%/hidroxipropil-β-ciclodextrina 25% (HP-β-CD) em água e administrados por meio de dosagem oral (p.o.) a 1, 3 ou 10 mpk. 5-FU (dosagem i.p.; Q7Dx3; 100 mpk) e celecoxib (dosagem p.o.; Q12Hx2; 30 mpk) são administrados como controles positivos e veículo isoladamente como o controle negativo. Animais com cargas tumorais maiores do que 2 g ou encontrados em uma condição moribunda são sacrificados, caso contrário os animais são sacrificados, e os tumores coletados e medidos após 28 dias de tratamento. A necropsia macroscópica é realizada em todos os animais que deixam o estudo e achados anormais são registrados. A eficácia do fármaco é medida com base na sobrevida do animal e na inibição do crescimento tumoral em relação ao controle negativo. Inibição do crescimento tumoral em modelo de xenoenxerto em camundongos de NSCLC
[0366] Os compostos da presente invenção visam inibir o crescimento de tumores cancerosos em pacientes. O teste de eficácia é feito em modelos animais de tumores de câncer. Métodos para determinar a inibição do crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto em camundongos de NSCLC são descritos em Clin. Cancer Res. 7, 724-733 (2001) e são similares ao método detalhado descrito acima para o câncer de cólon.
[0367] Fêmeas de camundongos HRLN nu/nu são injetadas por via subcutânea com 1 x 107 células MV-522 em 0,1 ml de solução salina tamponada com fosfato. O tratamento é iniciado quando os tumores medem 5 x 5 mm. Os camundongos são pesados e os tumores medidos por compassos duas vezes por semana. Os animais são sacrificados, e os tumores são coletados e medidos após 67 dias ou quando o animal morre. A eficácia do fármaco é medida com base na sobrevida do animal e no crescimento tumoral. Inibição do crescimento de adenocarcinoma da vesícula biliar em camundongos transgênicos
[0368] Os compostos da presente invenção visam inibir o crescimento de tumores cancerosos em pacientes. O teste de eficácia é feito em modelos animais de tumores de câncer. O adenocarcinoma da vesícula biliar em camundongos transgênicos é descrito em Mol. Cancer Ther. 6, 1.709-1.717 (2007).
[0369] Camundongos transgênicos homozigotos BK5.ErbB-2, que superexpressam ErbB-2 de rato, e proles não transgênicas recebem uma dieta AIN76A de controle ou uma dieta experimental contendo o composto de teste por um mês. Os camundongos transgênicos desenvolvem adenocarcinoma da vesícula biliar com uma incidência de 90%. Análise de imagem de ultra-som e avaliação histológica são usadas para determinar os efeitos do composto sobre a reversão do tumor da vesícula biliar para um fenótipo mais leve e inibição da progressão do tumor. Inibição de câncer de cólon em ratos tratados com azometano
[0370] Os compostos da presente invenção visam ter efeitos anticâncer do cólon em pacientes. O teste de eficácia é feito em modelos animais de tumores de câncer. O câncer de cólon em ratos tratados com azometano é descrito em Mol. Cancer Ther. 5, 1.530-1.538 (2006).
[0371] Machos de ratos F344 (Charles River Breeding Laboratories) recebem os compostos de teste misturados na dieta. A eficácia dos compostos de teste é determinada após início de câncer do cólon induzido por azoximetano. Os ratos são distribuídos aleatoriamente por peso em vários grupos e abrigados em gaiolas. Os animais tratados com azometano são injetados por via subcutânea (s.c), duas vezes por semana, a 15 mg/kg de peso corporal. Os grupos tratados com veículo são injetados com solução salina normal. Os ratos são colocados em dieta controle ou dietas contendo compostos de teste, duas semanas após a segunda injeção de azometano ou solução salina. Os pesos corporais são medidos a cada duas semanas até o término, 52 semanas após o último tratamento com azoximetano. Os órgãos são dissecados e examinados usando um microscópio de dissecção.
[0372] Tumores de cólon com um diâmetro de >0,4 cm são fixados em formalina tamponada neutra 10% para avaliação histopatológica. Os compostos de teste são avaliados quanto ao efeito sobre a proliferação de colonócitos. A expressão de antígeno nuclear de célula em proliferação (PCNA) é determinada por imunoistoquímica. Cólons embebidos em parafina são cortados e montados em lâminas. Anticorpo para PCNA (PharMingen, San Diego, CA), em uma diluição de 1:200, é adicionado por 1 h. Os cortes são lavados, e depois incubados com anticorpo secundário anti-IgG de coelho (30 min). Após a lavagem, reagente de complexo de avidina/biotina (Vector Laboratories, Burlingame, CA) é adicionado. Os cortes são lavados, 3,3”-diaminobenzidina é adicionada, e os cortes são contracorados com hematoxilina. O índice de proliferação é calculado com base no número de células positivas (núcleo marrom) por cripta. Seleção de pacientes usando PGE-M urinária
[0373] Os compostos da presente invenção inibem a atividade de COX-2. PGE-M urinária pode servir como um marcador diagnóstico de expressão aberrante excessiva de COX-2 em pacientes com cânceres COX-2-dependente. Consequentemente, os níveis de PGE-M urinária podem ser úteis na seleção de pacientes, na medida em que pacientes com níveis elevados de PGE-M podem ser visados para terapia com os compostos da presente invenção. O nível de PGE-M urinária é tipicamente medido usando um método de cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem como descrito em Murphey, L.J. e cols.: “Quantification of Major Urinary Metabolite of PGE2 by a Liquid Chromatographic/Mass Spectrometric Assay: Determination of Cyclooxygenase Specific PGE2 Synthesis in Healthy Human and Those with Lung Cancer” Anal. Biochem. 2004, 334, 266-75 e Pedido de Patente US 2012/0016002 A1, cujos conteúdos completos são aqui incorporados por referência. Alternativamente, o nível de PGE-M urinária também é medido usando kits de ELISA disponíveis comercialmente de vendedores como por exemplo, Cayman Chemical (Número do Item 514531) seguindo protocolos descritos nos documentos técnicos que acompanham, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência.
[0374] Protocolo de LCMS de PGE-M urinária: Resumidamente, 0,75 ml de urina é acidificado até o pH 3 com ácido clorídrico aquoso diluído e PGE-M endógena é então convertida no derivado de O-metiloxima por tratamento com cloridrato de metiloxima. A PGE-M metoximada é extraída com acetato de etila, aplicada a uma Sep-Pak C-18 e eluída com acetato de etila. Um padrão interno de [2H6]-O-metiloxima PGE-M é então adicionado. Cromatografia líquida é realizada em uma coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 anexada a uma bomba Thermo Finnigan Surveyor (Thermo Finnigan, San Jose, Calif.). Para PGE-M endógena, o íon do produto predominante m/z 336 que representa [M-OCH3+H2O]- e o íon análogo, m/z 339 (M-OC[2H]3+H2O)]-, para o padrão interno deuterado, são monitorados no modo de monitoramento de reação selecionado (SRM). A quantificação de PGE-M endógena utiliza a proporção das áreas de pico do cromatograma de massa dos íons m/z 336 e m/z 339. Os níveis urinários de creatinina são medidos usando um kit de teste de SIGMA Company (St. Louis, Mo.). Amostras de urina para cada par de caso-controle são analisadas na mesma batelada e de forma adjacente para eliminar a variabilidade entre ensaios. Indivíduos que possuem níveis elevados de PGE-M em relação à urina de controle são identificados e recebem administração da terapia, como aqui descrito.
[0375] Todos os documentos mencionados são incorporados por referência como se aqui fossem escritos. Quando são introduzidos elementos da presente invenção ou de sua(s) modalidade(s) exemplar(es), os artigos “um”, “uma”, “o”, “a” e “referido(a)” visam significar que há um ou mais dos elementos. Os termos “que compreende”, “que inclui” e “que possui” visam ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais diferentes dos elementos listados. Embora essa invenção tenha sido descrita com relação a modalidades específicas, os detalhes dessas modalidades não devem ser considerados como limitações.
Claims (12)
1. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de um composto ou sal, caracterizado por ter a Fórmula (VI):
em que: R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrido; R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrido, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tercbutil, sec- butil, pentan-3-il, halo; e R10 é selecionado do grupo que consiste no grupo consistindo em hidrido, halo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tercbutil, sec-butil, pentan-3- il, e metóxi, etóxi e propóxi; ou um isômero dele.
2. Composto, sal ou solvato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R8 e R9 são, cada um, hidrido; e R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrido, halo, metil, halometil, etil, haloetil, propil, halopropil e butil.
3. Composto, sal ou solvato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-2-(trifluormetil)-2H- cromeno-3-carboxílico, ou um sal ou solvato do mesmo.
4. Composto, sal ou solvato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-metil-2-(trifluormetil)- 2H-cromeno-3-carboxílico, ou um sal ou solvato do mesmo.
5. Composto, sal ou solvato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (S)-6-pentafluorsulfanil-8-etil-2-(trifluormetil)- 2H-cromeno-3-carboxílico, ou um sal ou solvato do mesmo.
6. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender ainda um ingrediente farmacêutico ativo selecionado do grupo que consiste em: cortisona, dexametasona, metilprednisolona, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (ANSAID), cetoprofeno, oxaprozina (DAYPRO), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potássico (CATAFLAM), etodolac (LODINE), indometacina (INDOCIN), cetorolaco (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLECTIN), meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenâmico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN), piroxicam (FELDENE), metotrexato (RHEUMATREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURAN), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus, ciclofosfamida (CYTOXAN), rituximab (RITUXAN), etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE), adalimumab (HUMIRA), anakinra (KINERET), tocilizumab (ACTEMRA), AIN457, tasocitinib e fostamatinib.
8. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar uma condição de doença que envolve expressão excessiva de COX- 2, em que a condição de doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, ceratose actínica, fibrose cística e acne.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição de doença é selecionada do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pele, câncer do fígado, câncer cólon-retal (incluindo câncer cólon-retal metastático e FAP), glioblastoma (e outros cânceres relacionados ao SNC), câncer de célula escamosa, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer da próstata, câncer de pulmão de pequena célula, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer da cabeça e pescoço e câncer gastrintestinal.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer de pulmão de célula não pequena.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer cólon-retal metastático.
12. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para cicatrização de uma ferida, em que a cicatrização da ferida envolve a expressão excessiva de COX- 2.
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