ES2836374T3

ES2836374T3 - Conjugados de nitrooxi-cromeno que liberan NO

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Publication number: ES2836374T3
Application number: ES15737116T
Authority: ES
Inventors: John Talley; Eduardo Martinez
Original assignee: Euclises Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Euclises Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-01-14
Filing date: 2015-01-14
Publication date: 2021-06-24
Anticipated expiration: 2035-01-14
Also published as: AU2015206528B2; WO2015109013A1; US20160340330A1; AU2015206528A1; WO2015109011A1; CN106102747A; CA2936952C; MX2016009222A; BR112016016386A2; US10266511B2; IL246794A0; EP3094333A4; IL246794B; MX369245B; EP3094333A1; CA2936952A1; BR112016016386B1; EP3094333B1

Abstract

Compuesto segun la formula (I): **(Ver fórmula)** donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrido, metilo y etilo; o una sal o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Conjugados de nitrooxi-cromeno que liberan NO

CAMPO

[0001] La presente invención generalmente se refiere a compuestos de conjugados de cromeno que liberan NO, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos útiles para tratar a un sujeto administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y métodos para producir los compuestos. Más específicamente, la presente invención se refiere a una clase de compuestos gastroprotectores de nitrooxicromeno que liberan NO, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos útiles para curar heridas, prevenir y tratar el cáncer y tratar la queratosis actínica, la fibrosis quística y el acné.

ANTECEDENTES

[0002] A pesar de décadas de esfuerzo, el cáncer sigue siendo una enfermedad especialmente difícil para el desarrollo de tratamientos. Según la Cancer Prevention Coalition (Universidad de Illinois), las tasas de cáncer han aumentado un 24% en los últimos treinta años incluso después del ajuste para el envejecimiento de la población. Notablemente, a pesar de un progreso significativo durante este periodo, las tasas globales de supervivencia a los cinco años se han mantenido prácticamente estáticas (aproximadamente un 50% dependiendo del cáncer). Así, se requieren nuevos fármacos para desarrollar terapias contra el cáncer más eficaces que salven vidas.

[0003] El celecoxib, un inhibidor de COX-2 selectivo, es uno de los fármacos más exitosos del mundo, alivia el dolor y la inflamación a millones de pacientes. Además, se ha hallado la sobreexpresión de COX-2 en varios tipos de cánceres humanos, tales como de colon, de mama, de pulmón, de próstata y de páncreas, y parece que controla muchos procesos celulares. La COX-2 juega un papel en la carcinogénesis, la apoptosis y la angiogénesis y, por lo tanto, representa una diana farmacológica excelente para el desarrollo de nuevas medicinas para la prevención y/o el tratamiento de cánceres humanos. Actualmente, el celecoxib está aprobado para el uso limitado en la reducción de los pólipos en la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

[0004] El ensayo Prevención de Adenoma con Celecoxib (APC) demostró la eficacia del celecoxib en humanos en la prevención del adenoma colorrectal esporádico. Sin embargo, este ensayo demostró también que la elevada dosis requerida de celecoxib para la eficacia anticancerosa iba acompañada de un aumento concomitante de los eventos cardiovasculares (CV) adversos (Cancer Prev. Res. 2, 310-321(2009)).

[0005] El desarrollo de inhibidores de COX-2 más potentes o selectivos no mejora la seguridad CV; se piensa que este inconveniente es un efecto basado en el mecanismo. Esto se demostró en el ensayo VIGOR por Vioxx®, un inhibidor de COX-2 extremadamente potente y altamente selectivo retirado del mercado en 2004 debido a preocupaciones CV sobre el riesgo aumentado de un ataque al corazón y un accidente cerebrovascular con el uso de dosis altas a largo plazo. Estos hechos han minado el desarrollo de nuevos inhibidores de COX-2 y han ralentizado la investigación para expandir su utilidad a otras indicaciones de enfermedades, tales como el cáncer.

[0006] Los coxibs de cromeno representan una clase de coxibs que podría satisfacer una necesidad médica no satisfecha en la inflamación y el cáncer. Los coxibs de cromeno tienen una fracción de carboxilato y, únicamente entre la clase de moléculas de los coxibs, no se unen en el bolsillo de unión hidrofóbico del sitio activo de la COX-2. Derivados del cromeno seleccionados tienen una potencia, una eficacia y una selectividad comparables a los coxibs diaril heterocíclicos más antiguos (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib) en los modelos de rata estándares de inflamación y dolor (Bioorg. Med. Chem. Lett. 20(23):7155-7158 (2010); Bioorg.Med. Chem. Lett. 20(23):7159-7163 (2010); Bioorg. Med. Chem. Lett. 20(23):7164-716 (2010)). Se demostró que un derivado de benzopirano es eficaz mitigando el dolor dental agudo (Clin.Pharmacol.Ther. 83(6):857-866 (2008)).

[0007] El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización endógena y un vasodilatador importante. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO sintasa (NOS), que existe en tres isoformas diferentes, en concreto, las formas constitutivamente expresadas endotelial (eNOS) y neuronal (nNOS) y la forma principalmente inducible (iNOS). Se ha demostrado que la administración de arginina reduce la presión sanguínea y la resistencia vascular renal en pacientes hipertensos esenciales con función renal normal o insuficiente (Am. J. Hypertens. 12, 8-15 (1999)). También se ha demostrado que la deficiencia de NO promueve efectos secundarios vasculares del celecoxib y otros inhibidores COX (Blood 108, 4059-4062 (2006)).

[0008] El papel del NO en el cáncer es complejo; sin embargo, la evidencia farmacológica con el uso de compuestos de AINE que liberan NO ha demostrado una mayor eficacia antitumoral en cultivo celular y modelos animales de cáncer. Se espera que los diferentes mecanismos moleculares del NO mejoren simultáneamente la eficacia anticancerosa del celecoxib y mejoren la seguridad CV mediante la prevención de un aumento en la presión sanguínea asociada a la inhibición de la COX-2, a la vez que mantienen las propiedades de protección gástrica superiores a los AINE.

[0009] Se conocen diversos mecanismos moleculares de administración de NO. Por ejemplo, se ha informado de que los AINE donadores de óxido nítrico (NO-sulindac, NO-ibuprofeno, NO-indometacina y NO-aspirina) inhiben el crecimiento de varias células cancerosas humanas cultivadas, lo que proporciona una evidencia de un efecto independiente del tipo de tejido (J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 1273-1282 (2002)).

[0010] En otro ejemplo, se ha informado de que la aspirina donadora de óxido nítrico previno el cáncer pancreático en un modelo de tumor en hámster (Cancer Res. 66, 4503-4511 (2006)).

[0011] Se sabe que existen dos isoformas de ciclooxigenasa (COX), una forma constitutiva (COX-1) presente en casi todos los tejidos y una forma inducible (COX-2) sobrerregulada en respuesta a estímulos inflamatorios. El descubrimiento de COX-2 llevó al desarrollo de inhibidores de COX-2 selectivos como fármacos antiinflamatorios (coxibs), que demostraron estar desprovistos en gran medida de la actividad antiplaquetaria y la ulcerogenicidad gastrointestinal que se cree que está asociada a la inhibición de la COX-1.

[0012] Los AINE están entre los tratamientos más ampliamente usados para el dolor, la fiebre y la inflamación, y han sido conocidos durante mucho tiempo por reducir el riesgo de cáncer en múltiples sitios orgánicos. El uso de la aspirina en el tratamiento y la prevención del cáncer tiene un apoyo ampliamente extendido en la comunidad médica; sin embargo, los riesgos del uso regular de la aspirina también están bien establecidos y el perfil de riesgobeneficio no es suficiente para recomendar el tratamiento con aspirina para la prevención del cáncer. Con el descubrimiento de los coxibs, la investigación se ha enfocado en la COX-2 como diana para el tratamiento y la prevención de determinados cánceres. Datos convincentes del ensayo APC, anteriormente descrito, demostraron que el celecoxib fue útil en la prevención del adenoma colorrectal esporádico en pacientes con alto riesgo de cáncer colorrectal.

[0013] El cáncer de pulmón es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los EE. UU. y es responsable de más muertes que los cánceres de mama, próstata y colon combinados. La actual investigación sugiere que la COX-2 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son importantes mediadores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Un estudio demuestra un fuerte efecto cooperativo en la ralentización de la progresión del tumor bloqueando las vías tanto del EGFR como de la COX-2 usando gefitinib y celecoxib (Zhang, X, Clin. Cancer Res.11, 6261-6269 (2005)).

[0014] En pacientes de NSCLC humanos, una combinación de erlotinib (un inhibidor de tirosina quinasa) y celecoxib mostró altas tasas de respuesta y un beneficio clínico demostrable (Reckamp, K. L, Clin. Cancer Res.

12, 3381-3388 (2006)). El NSCLC representa actualmente una de las indicaciones preferidas para la terapia de inhibición de c Ox -2 contra el cáncer (Brown, J. R., Clin. Cancer Res. 10, 4266s-4269s (2004); y Gadgeel, S. M., Cancer 110, 2775-2784 (2007)).

[0015] Una característica clave de la biología de la COX-2 es su capacidad de causar solo la formación de cáncer en una serie de modelos de ratones transgénicos. La PGE2 derivada de la COX-2 juega un papel prominente en el crecimiento del tumor y es el prostanoide más abundante en muchas neoplasias humanas. El metabolismo del ácido araquidónico por la COX-2 lleva a la formación de varias prostaglandinas (PG) que se unen al supresor tumoral p53, previniendo la apoptosis mediada por p53. La PGE2 derivada de COX-2 promueve la transición epitelial-mesenquimal y, así, aumenta la resistencia a inhibidores de tirosina quinasa de EGFR en el cáncer de pulmón (Krysan, K., J. Thorac. Oncol. 3, 107-110 (2008)).

[0016] El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los EE. UU. La progresión del cáncer colorrectal y la metástasis ocurre a través de la señalización aberrante a través de la vías de señalización de la prostaglandina-endoperóxido-sintasa 2 (PTGS2) y el factor de crecimiento epitelial (EGF) (Wang, D., Cancers 3, 3894-3908 (2011)). La sobreexpresión de COX-2 contribuye a la señalización de PTGS2 y, por lo tanto, los inhibidores de COX-2 pueden proporcionar una modalidad de tratamiento exitosa para la neoplasia colorrectal (Eberhart, C.E., Gastroenterology 107, 1183-1188 (1994)).

[0017] El óxido nítrico muestra una serie de acciones farmacológicas importantes, incluidas la relajación vascular (vasodilatación) y la inhibición de la agregación y la adhesión plaquetaria. La inhibición de la síntesis de NO lleva a un aumento en la presión sanguínea sistémica. El NO previene también la aterogénesis inhibiendo la proliferación de células del músculo liso vascular y previniendo la oxidación de lipoproteínas de baja densidad y la activación de macrófagos. La generación vascular de NO es importante en el control de la presión sanguínea, y un cuerpo creciente de evidencias indica que la señalización de NO es un factor clave para contrarrestar el comienzo y el desarrollo de varias enfermedades CV, incluidas la hipertensión, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. El NO se puede usar para contrarrestar los inconvenientes CV asociados a la inhibición de COX-2.

[0018] Los inhibidores de COX que liberan NO se crearon originalmente para mejorar la tolerabilidad gastrointestinal (GI) (Inflammopharmacology 11(4), 415-22 (2003)). El naproxcinod es un profármaco que libera NO del AINE naproxeno. El naproxcinod mostró una tolerabilidad G i significativamente mejorada en comparación con el naproxeno solo en un estudio crónico en ratas (Life Sciences 62, 235-240 (1998)). En otro ejemplo, la L-arginina, coadministrada con el AINE ibuprofeno, mostró un efecto protector en la mucosa gástrica contra las lesiones mucosas inducidas por el ibuprofeno (Free Radic. Res. 38(9), 903-11 (2004)).

[0019] El NO modula la actividad del factor de transcripción NF-kB, que representa un mecanismo potencial para el control de la inflamación, pero también la regulación de mecanismos apoptóticos. El NO promueve la apoptosis y puede revertir la resistencia de las células tumorales a agentes quimioterapéuticos. Los estudios con AINE que liberan NO han mostrado que el NO contribuye a la actividad anticancerosa en cultivo celular y a una eficacia in vivo mejorada en los modelos de cáncer de roedores. Por ejemplo, se ha informado de que el óxido nítriconaproxeno es un agente eficaz contra la carcinogénesis en modelos de roedores de los cánceres de colon y de vejiga urinaria (Cancer Prev. Res. 2, 951-956 (2009)).

[0020] Cromenos útiles en el tratamiento de trastornos dermatológicos, incluidos el acné y la inflamación, se han proporcionado en la US 2005/0014729. Los compuestos descritos en la misma para el uso anteriormente mencionado incluyen un cromeno con la estructura:

[0021] Los agentes que liberan óxido nítrico combinados de manera no covalente con cromenos útiles en el tratamiento de la inflamación y la reducción de eventos cardiovasculares y/o ulcerogénicos adversos asociados al uso crónico de inhibidores de COX-2 se proporcionan en la US 2005/0113409, incluido el ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico con la estructura:

[0022] Profármacos de cromeno que liberan óxido nítrico útiles en el tratamiento de la inflamación y la reducción de eventos cardiovasculares y/o ulcerogénicos adversos asociados al uso crónico de inhibidores de COX-2 se han proporcionado en la WO 2001/045703, incluidos cromenos sustituidos con un nitrooxialquilo con la estructura:

[0023] Profármacos de cromeno que liberan óxido nítrico útiles en el tratamiento de la inflamación, el cáncer y la reducción de eventos cardiovasculares y/o ulcerogénicos adversos asociados al uso crónico de inhibidores de COX-2 se proporcionan en la WO 2006/040676, incluidos cromenos sustituidos con un nitrooxialquilo con las siguientes estructuras:

[0024] Profármacos que liberan óxido nítrico útiles en el tratamiento de la inflamación y la reducción de eventos cardiovasculares adversos asociados a altas dosis de antiinflamatorios se proporcionan en la patente de EE. UU.

7,932,294. Los compuestos descritos en la misma incluyen celecoxib sustituido con un radical de nitrooxi-etilendisulfuro-etilenoxi-carbonilo a nitrógeno de sulfonamida, produciendo la estructura (1) siguiente:

[0025] Profármacos de nitrato útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, isquémicas, degenerativas y proliferativas se proporcionan en la EP 01336602. Los compuestos descritos en la misma incluyen celecoxib sustituido con un radical nitrooxi-alquilenil-carbonilo o carboxi(dinitrooxi)etilencarbonilo a nitrógeno de sulfonamida produciendo, respectivamente, las estructuras (2*) y (3) siguientes:

[0026] Compuestos que liberan óxido nítrico útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por COX-2 y el cáncer se proporcionan en la WO 2004/037798. Los compuestos descritos en la misma incluyen celecoxib sustituido con un radical nitrooxi-alquilenil-carbonilo o nitrooxi-butilen-O-carbonilo en el nitrógeno de sulfonamida, produciendo, respectivamente, las estructuras (4) y (5) siguientes:

[0027] La US2005/0101563 describe en la tabla 1, en la página 13, compuestos que se divulgan por ser útiles en el tratamiento de la inflamación, la queratosis actínica, el cáncer y la curación de heridas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0028] Los fármacos de coxib basados en cromeno poseen una serie de ventajas sobre las medicinas existentes para el tratamiento de la inflamación, el dolor y el cáncer. Las moléculas de la presente invención tienen el potencial de ser de protección renal, más seguras en el tracto gastrointestinal y no mostrarán hipertensión inducida por coxibs debido a sus propiedades estructurales, farmacológicas y fisioquímicas intrínsecas y distintas.

[0029] En la presente se describe una familia de conjugados de cromeno que liberan NO que proporciona un beneficio terapéutico a un sujeto con indicación de una enfermedad, tal como el cáncer, la queratosis actínica, la fibrosis quística o el acné, o proporciona un beneficio de curación de heridas a un sujeto. Tales conjugados de cromeno que liberan NO pueden reducir la erosión gástrica de la terapia contra el cáncer, mejorar la seguridad CV, permitir una mayor dosis de un compuesto para el tratamiento del cáncer, mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer y/o mantener propiedades de protección gástrica superiores a los AINE.

[0030] En una forma de realización, se describe un compuesto con la fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde Z, R1, R2, R3, R4, X y L son tal y como se define en la descripción detallada. En la presente invención, se proporciona un compuesto según las reivindicaciones anexas.

[0031] Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. La invención abarca también las formas éster, metabolito, oxima, profármaco, onio, hidrato, solvato y N-óxido de un compuesto de las reivindicaciones anexas. La presente invención considera que todos esos compuestos, incluidos, pero de forma no limitativa, isómeros cis y transgeométricos (isómeros geométricos Z y E), enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros d, isómeros 1, atropisómeros, epímeros, confórmeros, rotámeros, mezclas de isómeros y racematos de los mismos, entran en el alcance de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

A. Compuestos

[0032] Una forma de realización de la divulgación es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de un compuesto o sal, con la fórmula (I):

donde Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y C2F5; cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, pentafluorosulfanilo, hidroxialquilo, trialquilsililo, alquinilo y alquenilo; -X-se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S,

-L- es alquilenilo C^1-8, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o -L- se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH², , CH²CH²N(R7)CH²CH², CH²CH²N(R7)CH², CH²N(R7)CH²CH², CH²OCH²CH², CH²SCH²CH², CH²S-SCH²CH²y

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo y heterociclilo; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y nitrooxi alquilenilo C1-3, con la condición de que, cuando -X- es O o Nh y -L- es alquilenilo C1-6, al menos un radical -CH2- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y acilo.

[0033] En otra familia de los compuestos con la fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y halo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio y pentafluorosulfanilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo y trialquilsililo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halo, alquinilo y alquenilo; -X-se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S,

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y cicloalquilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y acilo.

[0034] Otra forma de realización de la divulgación es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de un compuesto o sal, con la fórmula (II):

donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi, pentafluorosulfanilo, OCH³, OCH²CH³, OCF²H, SCH³, SCH²CH³, SCF³, SCF²H, CF³y CF²CF³; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ferf-butilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, CH(CH³)CH³CH², CH²CH(CH³)², C(CH³)²CH²OH, Cl, F, Br, CF³y Si(CH³)³; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo, etilo, C=CH, CH=CH²y Br; -L- es alquilenilo C^1-6, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o -L-se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH²y CH²CH²N(R7)CH²CH²; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y nitrooxi alquilenilo C^1-3, con la condición de que, cuando -L- es alquilenilo C^1-6, al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo y acilo.

[0035] En otra familia de los compuestos con la fórmula (II), R1 es H o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo; y -L- es CH²CH²OCH²CH². Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0036] La presente descripción está dirigida también a una subclase de compuestos, incluidas sales farmacéuticamente aceptables de compuestos, donde los compuestos tienen la estructura de la fórmula (III):

donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi, pentafluorosulfanilo, OCH3, OCH2c H3, OCF2H, SCH3, SCH2CH3, Sc F3, SCF2H, CF3 y CF²CF³; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ferf-butilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, CH(CH³)CH³CH², CH²CH(CH³)², C(CH³)²CH²OH, Cl, F, Br, CF³y Si(CH³)³; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo, etilo, C=CH, CH=CH²y Br; -L- es alquilenilo C^1-6, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o -L-se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH², CH²CH²N(R7)CH²CH²y

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y nitrooxi alquilenilo C^1-3, con la condición de que, cuando -L- es alquilenilo C^1-6, al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo y acilo.

[0037] En otra familia de los compuestos con la fórmula (III), R1 es H o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo.

[0038] En otra familia de los compuestos con la fórmula (III), -L- es alquilenilo C2-3, donde al menos un radical -CH²- se sustituye con CH(R6); y R6 es nitrooximetilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0040] En otra familia de los compuestos con la fórmula (III), -L- se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH²y CH²CH²N(R7)CH²CH². R7 es metilo o acetilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0041] La presente descripción está dirigida también a una subclase de compuestos, incluidas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, donde los compuestos tienen la estructura de la fórmula (IV):

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi, pentafluorosulfanilo, OCH³, OCH²CH³, OCF²H, SCH³, SCH²CH³, SCF³, SCF²H, CF³y CF²CF³; R³se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ferf-butilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, CH(CH3)CH3CH2, CH²CH(CH³)², C(CH³)²CH²OH, Cl, F, Br, CF³y Si(CH³)³; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo, etilo, C=CH, CH=CH²y Br; -L- es alquilenilo C^1-6, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o -L-se selecciona del grupo que consiste en CH²OCH²CH², CH²SCH²CH²y CH²N(R7)CH²CH²; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y cicloalquilo; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y nitrooxi alquilenilo C1-3; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo y acilo.

[0042] En otra familia de los compuestos con la fórmula (IV), R1 es H o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo.

[0043] En otra familia de los compuestos con la fórmula (IV), -L- es alquilenilo C1-3, donde al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; R5 es H o metilo; y R6 se selecciona independientemente de H o metilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0044] En otra familia de los compuestos con la fórmula (IV), -L- se selecciona del grupo que consiste en CH2OCH2CH2, CH2SCH2CH2 y CH2N(R7)CH2CH2; R5 es H o metilo; y R7 es metilo o acetilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0045] La presente descripción está dirigida también a una subclase de compuestos, incluidas sales farmacéuticamente aceptables de compuestos, donde los compuestos tienen la estructura de la fórmula (V):

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi, pentafluorosulfanilo, OCH³, OCH²CH³, OCF²H, SCH³, SCH²CH³, SCF³, SCF²H, CF³y CF²CF³; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ferf-butilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, CH(CH3)CH3CH2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, Cl, F, Br, CF3 y Si(CH3)3; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo, etilo, C=CH, CH=CH²y Br; -L- es alquilenilo C^1-6, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)2, o -L-se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH², CH²CH²N(R7)CH²CH²y

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y cicloalquilo; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilenilo y nitrooxi alquilenilo C^1-3; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo y acilo.

[0046] En otra familia de los compuestos con la fórmula (V), R1 es H o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo.

[0047] En otra familia de los compuestos con la fórmula (V), -L- es alquilenilo C^{2- 4}, donde al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; R5 es H o metilo; y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo y nitrooximetilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

[0048] En otra familia de los compuestos con la fórmula (V), -L- es CH²CH²OCH²CH²o CH2CH2N(R7)CH2CH2; R5 es H o metilo; y R7 es metilo o acetilo. Los ejemplos no limitativos incluyen:

B. Otras formas de realización

[0049] En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el reivindicado y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0050] En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.

[0051] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar o prevenir una condición patológica, donde la condición que se va a tratar o prevenir incluye, por ejemplo, el cáncer. Ejemplos no limitativos adicionales incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer colorrectal (incluido el cáncer colorrectal metastásico y la PAF), glioblastoma (y otros cánceres relacionados con el SNC), cáncer de células escamosas, cáncer de la vejiga, cáncer de mama, cáncer del tracto biliar, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer gastrointestinal y cáncer del SNC.

[0052] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para la curación de heridas.

[0053] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar una condición, donde la condición que se va a tratar incluye, por ejemplo, la queratosis actínica, la fibrosis quística y/o el acné.

[0054] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar una condición, donde la condición que se va a tratar incluye, por ejemplo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio y/o un trastorno autoinflamatorio.

[0055] En otra forma de realización, se proporciona una combinación de un compuesto como reivindicado y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, para usar en un tratamiento médico.

[0056] En otra forma de realización, se proporciona un uso de un compuesto como el reivindicado para la producción de un medicamento para el tratamiento de una condición patológica en un sujeto.

[0057] En otra forma de realización, se proporciona un método para preparar un compuesto como el reivindicado.

[0058] En otra forma de realización, se proporciona un producto intermedio útil para producir un compuesto como el reivindicado.

[0059] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para aumentar la eficacia de tratamiento del cáncer activando mecanismos antitumorales tanto de NO como inhibidores de COX-2 en un sujeto.

[0060] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar a un sujeto que sufre de una condición patológica causada por la sobreexpresión de COX-2, incluido, pero de forma no limitativa, un cáncer.

[0061] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para mejorar la seguridad CV en un sujeto.

[0062] En otra forma de realización, se proporciona una alta dosis de un compuesto como el reivindicado para tratar a un sujeto que sufre de una condición patológica, incluido, pero de forma no limitativa, un cáncer.

[0063] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para la protección gástrica en un sujeto.

[0064] En otra forma de realización, se proporciona un método de liberación de NO en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado.

[0065] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para la protección gástrica en un sujeto, donde dicho compuesto libera NO en el sujeto, preferiblemente por liberación prolongada.

[0066] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para la protección gástrica en un sujeto, donde dicho compuesto libera NO en el sujeto, preferiblemente por liberación prolongada, donde la liberación de NO está causada posiblemente por un mecanismo enzimático que actúa sobre la fracción nitrooxi del compuesto con las fórmulas estructurales de la presente.

[0067] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para la protección gástrica en un sujeto, donde dicho compuesto libera NO en el sujeto, preferiblemente por liberación prolongada, donde la liberación de NO está causada posiblemente por un mecanismo no enzimático que actúa sobre la fracción nitrooxi del compuesto con las fórmulas estructurales de la presente.

[0068] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar a un sujeto que sufre de una condición patológica, incluido, pero de forma no limitativa, un cáncer, sin causar eventos adversos cardiovasculares sustanciales.

[0069] En otra forma de realización, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado para tratar a un sujeto que sufre de una condición patológica, incluido, pero de forma no limitativa, un cáncer, sin causar cambios sustanciales en la presión sanguínea, a la vez que se mantienen las propiedades de protección gástrica.

[0070] Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en una forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza (por ejemplo, un isótopo). Alternativamente, una pluralidad de moléculas de una única estructura puede incluir al menos un átomo que ocurre en una proporción isotópica que es diferente de la proporción isotópica encontrada en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor, cloro y yodo incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 36Cl, 125I, 124I y 131I, respectivamente. Los compuestos que contienen aquellos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por la facilidad en su preparación y detectabilidad. Los compuestos que contienen isótopos 11C, 13N, 11O, 124I y 18F son adecuados para la tomografía por emisión de positrones. Los compuestos radiomarcados con las fórmulas estructurales de la presente y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente por métodos bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados se pueden preparar realizando los procedimientos descritos en los ejemplos y los esquemas por sustitución de un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo no radiomarcado.

C. Definiciones

[0071] Los términos "sustituyente", "radical", "grupo", "fracción" y "fragmento" se pueden usar de forma intercambiable.

[0072] Si se describe que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar o (1) no sustituido o (2) sustituido en una posición sustituible. Si una posición sustituible no está sustituida, el sustituyente por defecto es H.

[0073] Las formas singulares "una" y "un" pueden incluir una referencia plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

[0074] El número de átomos de carbono en un sustituyente se puede indicar por el prefijo "C^a-^b" donde A es el número mínimo y B es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.

[0075] El término "hidrido" denota un único átomo -H (H) y se puede usar de forma intercambiable con el símbolo "H". El hidrido puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical "hidroxilo" (es decir, -OH) o dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical "metileno" (-CH²-).

[0076] Los términos "hidroxilo" e "hidroxi" se pueden usar de forma intercambiable.

[0077] El término "éster" denota

[0078] El término "éster con enlace O-" denota un éster que está enlazado al soporte primario a través del O covalente en el éster.

[0079] El término "halo" se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (I).

[0080] El término "alquilo" denota un radical alquilo acíclico lineal o ramificado que contiene de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono y menos de o aproximadamente igual a la abundancia natural del deuterio. En algunas formas de realización, el alquilo es un radical alquilo C¹-¹⁰, alquilo C¹-⁷, alquilo C^1-6o alquilo C¹-⁵. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero de forma no limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, íerf-butilo, sec-butilo, pentan-3-ilo (es decir,

) y similares.

[0081] El término "alquilcarbonil(o)” denota un radical alquilo unido a un carbonilo.

[0082] El término "hidroxialquil(o)" abarca un radical donde cualesquiera uno o más de un carbono de alquilo se sustituyen con un radical hidroxilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, monohidroxialquilo, dihidroxialquilo y trihidroxialquilo. Ejemplos más específicos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.

[0083] El hidroxialquilo puede estar sustituido con, por ejemplo, alquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos adicionales incluyen hidroxialquilo sustituido con metilo, isobutilo, bencilo, isopropilo, bencilo y sec-butilo.

[0084] El término "hidroxialcoxi" denota un radical hidroxi unido a un radical alcoxi (por ejemplo, hidroxil-C-O-soporte).

[0085] El término "hidroxialcoxialquil(o)" denota un radical hidroxialcoxi unido a un radical alquilo. Los ejemplos no limitativos incluyen hidroxietil-O-etilo e hidroxilmetil-O-etilo.

[0086] El hidroxialcoxialquilo puede, por ejemplo, estar sustituido con alquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos adicionales incluyen hidroxialcoxialquilo sustituido con metilo, isobutilo, bencilo, isopropilo y sec-butilo. Ejemplos no limitativos más específicos de hidroxialcoxialquilo sustituido incluyen hidroxietil-O-etilo sustituido con metilo, isobutilo, bencilo, isopropilo y sec-butilo.

[0087] El término "haloalquilo" abarca un radical alquilo donde cualesquiera uno o más de los átomos de carbono de alquilo se sustituyen con halo tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o flúor en el radical. Un radical dihalo puede tener dos radicales halo iguales o una combinación de radicales halo diferentes. Un radical trihaloalquilo puede tener tres radicales halo iguales o una combinación de radicales halo diferentes. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, yodometilo, diyodometilo y triyodometilo.

[0088] El término "alquileno'' denota una cadena de carbono saturada bivalente lineal o ramificada que contiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Los términos "alquileno" y "alquilenil(o)” se pueden usar de forma intercambiable. Los ejemplos no limitativos de radicales alquilenilo incluyen metileno, etilenilo (

), propilenilo (

), butilenilo (

) y pentilenilo (

).

[0089] Uno o más carbonos sustituibles en un radical alquilenilo se pueden sustituir con, por ejemplo, -CH(Z6)-, -CH(Z6)-O-, -C(Z6)2-,

donde Z6, Z7 y Z8 pueden, por ejemplo, seleccionarse independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxi, aminoalquilo, acilamino, amido, carboxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (por ejemplo, heteroarilo, más específicamente ftalimido) aralquilo, alquil-O-, alquil-S- y alquil-NH-, o Z7 puede tomarse junto con Z8 para formar un anillo cíclico; Z7 puede ser, por ejemplo, H, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alquiloxicarbonilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo.

[0090] Ejemplos de alquilenilo sustituido incluyen, etilenoxipropileno (

), etilenoxicarboniletileno (

), etilenoxi (

), etilenoximetileno (

) etilenoxipropileno (

), etilencarbonilo (

), etilentiocarbonilo (

) y etilentionilo (

).

[0091] Uno o más carbonos sustituibles adyacentes en un radical alquilenilo se pueden sustituir con un radical

[0092] Cuando uno o más carbonos sustituibles en un alquilenilo son sustituidos, y el radical resultante tiene múltiples orientaciones (por ejemplo,

frente a

), ambas orientaciones están abarcadas por la presentación de una única orientación.

[0093] El término "alcoxi" es RO- donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los términos "alquiloxi" y "alcoxi" y "alquil-O-" se pueden usar de forma intercambiable.

[0094] El término "haloalcoxi" es RO- donde R es alquilo halosustituido. Los ejemplos no limitativos de radicales haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y tribromometoxi.

[0095] El término "alcoxialquil(o)" se refiere a una fracción alcoxi sustituida con un radical alquilo. Los ejemplos de radicales alcoxialquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo y etoxietilo.

[0096] El término "alcoxicarbonil(o)" se refiere a un radical alcoxi sustituido con carbonilo. Los ejemplos no limitativos incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

[0097] El término "alcoxicarbonilalquil(o)" se refiere a un radical alcoxicarbonilo sustituido con alquilo.

[0098] El término "alquiloxicarbonilalquilcarbonil(o)” se refiere al radical alcoxicarbonilalquilo sustituido con carbonilo (por ejemplo,

).

[0099] El término "alquenil(o)” se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado acíclico con al menos un doble enlace. Tales radicales alquenilo contienen de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono.

[0100] El término "alquinil(o)” se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado acíclico con al menos un triple enlace. Tales radicales alquinilo contienen de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Un ejemplo no limitativo es el propargilo.

[0101] El término "ciano" denota un radical de carbono que tiene tres de cuatro enlaces covalentes compartidos por un único átomo de nitrógeno.

[0102] El término "silil(o)" denota un radical

[0103] El término "alquilsilil(o)" denota un radical sililo sustituido con alquilo.

[0104] El término "carbonil(o)” denota un radical de carbono que tiene dos de cuatro enlaces covalentes compartidos con un único átomo de oxígeno.

[0105] El término "alquilcarbonil(o)” denota un radical alquilo unido a un radical carbonilo.

[0106] El término "haloalquilcarbonil(o)” denota un radical haloalquilo unido a un radical carbonilo.

[0107] El término "carbonilalquilo" denota un radical carbonilo unido a un radical alquilo.

[0108] El término "carbonilalquilcarbonil(o)” denota un radical carbonilalquilo unido a un radical carbonilo.

[0109] El término "carboniloxi" denota un radical de oxígeno que tiene uno de dos enlaces covalentes compartidos con un radical carbonilo.

[0110] El término "alquilcarboniloxi" denota un radical alquilo unido a un radical carboniloxi.

[0111] El término "alquilcarboniloxialquil(o)" denota un radical alquilcarboniloxi unido a un radical alquilo.

[0112] El término "alquilcarboniloxialquilcarbonil(o)” denota un radical alquilcarboniloxialquilo unido a un radical carbonilo.

[0113] El término "tiocarbonil(o)” denota un radical de carbono que tiene dos de cuatro enlaces covalentes compartidos con un único átomo de azufre, es decir,

[0114] El término "ureido" denota

O

/ MA N\

H H

y se puede usar de forma intercambiable con carbamido.

[0115] El término "acilo" es

O

R^y

donde R puede ser, por ejemplo, H, alquilo, nitrooxialquilenilo, arilo y aralquilo. Ejemplos más específicos de acilo incluyen formilo, acetilo, benzoilo, nitrooximetilcarbonilo y nitrooxietilcarbonilo.

[0116] El término "acilamino" es

donde R puede ser, por ejemplo, H, alquilo, nitrooxialquilenilo, arilo y aralquilo. Un ejemplo más específico de acilamino es acetilamino.

[0117] El término "carboxi" abarca un radical hidroxilo unido a uno de dos enlaces no compartidos en un radical carbonilo.

[0118] El término "carboxiamino" abarca un radical carboxi unido a un radical amino.

[0119] El término "carboxiaminoalquilenil(o)” abarca un radical carboxiamino unido a un radical alquilenilo.

[0120] El término "carboxi éster" abarca un radical carboxi unido a un soporte primario a través de un éster.

[0121] El término "carboxialquilenil(o)” abarca un radical carboxi unido a un radical alquilenilo (por ejemplo,

O

u

_{H O '^ ^ alclüileno}3

). Los ejemplos no limitativos de carboxialquilenilo incluyen carboximetileno y carboxietilenilo. Los términos "carboxialquilenil(o)” e "hidroxicarbonilalquilenil(o)” se pueden usar de forma intercambiable.

[0122] El término "carboxialquilcarbonil(o)” denota un radical carboxialquilo unido a un radical carbonilo.

[0123] El término "tiocarboxi" abarca un radical hidroxilo, tal como se ha definido anteriormente, unido a uno de dos enlaces no compartidos en un radical tiocarbonilo.

[0124] El término "tiocarboxialquilenil(o)” abarca un radical tiocarboxi, tal como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilenilo. Los ejemplos no limitativos incluyen tiocarboximetileno y tiocarboxietilenilo.

[0125] El término "amido" abarca un radical amino unido a un soporte molecular primario a través de un carbonilo (por ejemplo,

donde Z1 y Z2 pueden ser, H, alquilo o aralquilo, o Z1 puede tomarse junto con Z2 para formar heterociclilo, donde al menos un heteroátomo es un nitrógeno de amido). Los términos "amido" y "carboxamido" se pueden usar de forma intercambiable. Los ejemplos de radicales amido incluyen monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo. Ejemplos más específicos de radicales amido incluyen N-metilamino carbonilo y N,N-dimetilaminocarbonilo.

[0126] El término "carbamato" es

donde R puede ser, por ejemplo, H, alquilo o acilo.

[0127] El término "anillo cíclico" abarca cualquier radical de carbono ciclado aromático o no aromático (por ejemplo, arilo y cicloalquilo, respectivamente) que puede contener uno o más heteroátomos de anillo (por ejemplo, heteroarilo y heterociclilo).

[0128] El término "cicloalquilo" abarca cualquier radical de carbono ciclado monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono que esté completamente saturado. El cicloalquilo se puede unir a un radical arilo, cicloalquilo o heterociclilo de una manera fusionada o colgante.

[0129] El cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo, alcoxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, amido, alquilamino, nitrooxialquilenilo, nitrooxi, carbonilo, acilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo.

[0130] El término "cicloalquenil(o)” abarca cualquier radical de carbono ciclado monocíclico, bicíclico o tricíclico, fusionado o colgante, de 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono que esté parcialmente saturado, que contenga uno o más dobles enlaces, pero no sea aromático.

[0131] El cicloalquenilo puede estar sustituido con alquilo, alcoxi, carboxialquilenilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, amido, alquilamino, nitrooxialquilenilo, nitrooxi, carbonilo, acilo, aralquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquenilo o cicloalquilo.

[0132] El término "aril(o)" se refiere a cualquier radical de carbono ciclado monocíclico, bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es aromático. Un radical aromático se puede unir a un radical cicloalquilo o heterociclilo no aromático de una manera fusionada o colgante. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero de forma no limitativa, fenilo y naftilo.

[0133] El término "arilcarbonil(o)” denota un radical arilo unido a un radical carbonilo. Los términos "aroil(o)" y "arilcarbonil(o)” se pueden usar de forma intercambiable. Los ejemplos de arilcarbonilo incluyen benzoilo y toluoilo.

[0134] El término "haloarilcarbonil(o)” denota un radical halo unido a un radical carbonilo.

[0135] El término "aralquil(o)" abarca un arilo unido a un radical alquilo y se puede usar de forma intercambiable con arilalquilo. Los ejemplos de aralquilo incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos "bencil(o)" y "fenilmetil(o)" se pueden usar de forma intercambiable.

[0136] El término "heterociclil(o)" se refiere a cualquier sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que tenga de 5 a aproximadamente 15 miembros de anillo seleccionados de entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, donde al menos un miembro de anillo es un heteroátomo. El heterociclilo abarca un radical completamente saturado, saturado parcialmente y completamente insaturado (por ejemplo, heteroarilo). El heterociclilo puede estar fusionado o unido de una manera colgante a otro radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo.

[0137] El heterociclilo abarca combinaciones de diferentes heteroátomos en el mismo sistema de anillos ciclado. Cuando el nitrógeno es un miembro del anillo, el heterociclilo puede unirse al soporte molecular primario a través de un nitrógeno de anillo. Los ejemplos no limitativos de heterociclilo completamente saturado de cinco y seis miembros incluyen: pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo y tiazolidinilo. Los ejemplos de heterociclilo parcialmente saturado incluyen dihidrotiofenilo (

), dihidropiranilo, dihidrofuranilo y dihidrotiazolilo.

[0138] El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con alquilo, alcoxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, amido, alquilamino, nitrooxialquilenilo, nitrooxi, carbonilo, acilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo. Los ejemplos no limitativos incluyen un heterociclilo de cinco miembros sustituido con hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, carbonilo o alquilaminocarbonilo. Más específicamente, el pirrolidinilo puede estar sustituido con hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, carbonilo o alquilaminocarbonilo. Un heterociclilo de 5 miembros sustituido y no sustituido puede estar fusionado o unido de una manera colgante a un radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo adicional. Por ejemplo, la pirrolidinil-2,5-diona se puede fusionar con fenilo dando isoindolinil-1,3-diona (también denominada "ftalimido").

[0139] El término "heterocicloalquil(o)" abarca un radical heterociclilo unido al soporte molecular primario a través de un radical alquilo (por ejemplo, heterociclil-alquil-soporte).

[0140] El término "alquilheterociclilcarbonil(o)” abarca un radical heterocililo sustituido con alquilo unido al soporte molecular primario a través de un radical carbonilo (por ejemplo, alquil-heterociclilcarbonil-soporte).

[0141] Un heterociclilo de seis miembros puede estar sustituido con, por ejemplo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, carbonilo o alquilaminocarbonilo. Más específicamente, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar sustituidos con hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, carbonilo o alquilaminocarbonilo. Un heterociclilo de 6 miembros sustituido y no sustituido se puede fusionar o unir de una manera colgante a un radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo adicional.

[0142] El término "heteroaril(o)" se refiere a un radical heterociclilo aromático. El heteroarilo puede estar fusionado o unido de una manera colgante a otro radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo. El heteroarilo abarca combinaciones de diferentes heteroátomos en el mismo radical ciclado. Cuando el nitrógeno es un miembro de anillo, el heteroarilo puede unirse al soporte molecular primario a través de un nitrógeno de anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo (

), purinilo y tianaftenilo. El término "heteroaril(o)" se entiende también que incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno.

[0143] El término "heteroariloxi" abarca un radical de heteroarilo unido a través de un átomo de oxígeno al soporte molecular primario (por ejemplo, heteroaril-O-soporte).

[0144] El término "heteroarilcarbonil(o)” abarca un radical heteroarilo unido a un soporte molecular a través de un radical carbonilo (por ejemplo, heteroaril-carbonil-soporte).

[0145] El término "haloheteroarilcarbonil(o)” abarca un radical heteroarilo halosustituido unido a un soporte molecular a través de un radical carbonilo (por ejemplo, haloheteroaril-carbonil-soporte).

[0146] El término "alquilamino" abarca un radical alquilo unido a un soporte molecular a través de un radical amino (por ejemplo, alquil-NH-soporte). Ejemplos no limitativos específicos de alquilamino incluyen W,A/-dimetilaminosoporte y W-metilamino-soporte.

[0147] El término "aminoalquilo" abarca un radical amino unido a un soporte molecular a través de un radical alquilo (por ejemplo, NH²-alquil-soporte).

[0148] El término "aminoaril(o)" abarca un radical arilo sustituido con amino.

[0149] El término "aminoarilcarbonil(o)” abarca un radical de aminoarilo unido a un soporte molecular a través de un radical de carbonilo (por ejemplo, NH²-aril-carbonil-soporte).

[0150] El término "aminocarbonil(o)” abarca un radical amino unido a un radical carbonilo.

[0151] El término "arilaminocarbonil(o)” abarca un radical arilo unido a un soporte molecular a través de un radical aminocarbonilo.

[0152] El término "aralcoxi" abarca un radical arilalquilo unido a través de un átomo de oxígeno al soporte molecular primario. Los términos "arilalcoxi" y "aralcoxi" se pueden usar de forma intercambiable.

[0153] El término "aralcoxicarbonil(o)” abarca un radical aralcoxi unido a un radical carbonilo.

[0154] El término "heteroaralcoxicarbonil(o)” abarca un radical heteroaralcoxi unido a un soporte molecular a través de un radical carbonilo.

[0155] El término "heteroaralquilcarbonil(o)” abarca un radical heteroaralquilo unido a un soporte molecular a través de un radical de carbonilo.

[0156] El término "ariloxi" es RO-, donde R es arilo.

[0157] El término "ariltio" es RS-, donde R es arilo.

[0158] El término "alquiltio" es RS-, donde R es alquilo (por ejemplo, alquil-S-soporte).

[0159] El término "haloalquiltio" es RS-, donde R es alquilo halosustituido (por ejemplo, haloalquil-S-soporte).

[0160] El término "tiolalquil(o)" es HSR-, donde R es alquilo (por ejemplo, HS-alquil-soporte).

[0161] El término "ariloxialquil(o)" abarca un radical ariloxi unido a un radical alquilo.

[0162] El término "sulfonil(o)” es -SO²-.

[0163] El término "alquilsulfonil(o)” abarca un radical alquilo unido a un radical sulfonilo, donde el alquilo se define como antes.

[0164] El término "arilsulfonil(o)” abarca un radical arilo unido a un radical sulfonilo.

[0165] El término "heteroarilsulfonil(o)” abarca un radical heteroarilo unido a un radical sulfonilo.

[0166] El término "alquilsulfonilalquil(o)" abarca un radical de alquilsulfonilo unido a un radical alquilo, donde el alquilo se define como antes.

[0167] El término "haloalquilsulfonil(o)” abarca un radical haloalquilo unido a un radical sulfonilo, donde el haloalquilo se define como antes.

[0168] El término "pentafluorosulfanil(o)” denota una fracción de azufre sustituida con cinco radicales de flúor (es decir, -SF⁵).

[0169] El término ''sulfonamida'' denota un sulfonilo unido a un radical amino. Por ejemplo: NH²SO²- y -NHSO²-. Sulfonamida se puede usar de forma intercambiable con sulfamilo, sulfonamido y amino sulfonilo.

[0170] El término ''nitrooxi'' denota

[0171] El término "nitrooxialquilenil(o)” abarca un radical nitrooxi unido a un radical alquilenilo (por ejemplo,

Alq Auileno

).

[0172] La representación estructural de

es equivalente a

Por ejemplo,

°Y o-°y

es equivalente a

V y

o

y

es equivalente a

[0173] El término "alquileniloxialquilenil(o)” es

donde el alquilenilo se define como antes.

[0174] El término "alquileniloxicarbonil(o)” es

donde el alquilenilo se define como antes.

[0175] El término "succinil(o)” denota

[0176] El término "imina" denota un compuesto con la estructura >C=N-.

[0177] El término "coxib" es cualquier miembro de una clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos que causa menor efectos secundarios gastrointestinales por inhibición selectiva de la formación de prostaglandinas. Los términos "coxib" e "inhibidor de COX-2 selectivo" se pueden usar de forma intercambiable.

[0178] El término "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para usar en productos farmacéuticos, generalmente considerado seguro para tal uso, aprobado oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal uso, o que está enumerado en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para usar en animales y más particularmente en seres humanos.

[0179] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede mejorar la actividad farmacológica deseada o puede mejorar la estabilidad de un compuesto. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales metálicas y sales de amina. Los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxinaftoicos, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales con sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, bario, bismuto, litio e iones de zinc.

Los ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoníaco, arecolina, arginina, benetamina, benzatamina, betaína, cloroprocaína, colina, clemizol, citosina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dietilamina, dietilaminoetanol, epolamina, etanolamina, etilenodiamina, guanina, imidazol, lisina, meglumina, morfolinoetanol, niacinamida, piperazina, procaína, piridoxina, te/f-butilamina (erbumina), tiamina, timina, trolamina, trometamina y uracilo.

[0180] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para la enfermedad.

La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc. del sujeto que se va a tratar.

[0181] Un compuesto de la presente invención puede existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Un éster, metabolito, oxima, profármaco, onio, hidrato, solvato y N-óxido de un compuesto como el reivindicado están abarcados también por la invención. La presente invención contempla que todos esos compuestos, incluidos los isómeros cis y transgeométricos, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros D, isómeros L, mezclas de isómeros y racematos de los mismos, entran en el alcance de la invención.

[0182] El término "solvato" denota un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de solvente con los de un compuesto de la presente invención. El término "solvato" abarca el término "hidrato".

[0183] El término "hidrato" denota un compuesto de la presente invención que contiene agua combinada en forma molecular.

[0184] Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y se entiende que incluyen las formas R, S y mezclas de R y S para cada estereocentro presente.

[0185] El término "que libera(n) NO" significa que libera(n), suelta(n) o genera(n) óxido nítrico (NO).

[0186] El término "paciente" se refiere tanto a seres humanos como a animales no humanos afectados por cualquiera de las condiciones descritas. Los animales no humanos podrían ser animales de compañía como, por ejemplo, pero de forma no limitativa, especies caninas y felinas.

[0187] Los términos "paciente" y "sujeto" se entienden como intercambiables.

[0188] El término "sujeto" se refiere a sujetos adecuados para los métodos descritos en la presente, que incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos según la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, seres humanos, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares y abarcan mamíferos en el útero. Los sujetos pueden ser de cualquier género y estar en cualquier fase del desarrollo.

[0189] El término "cromeno" se refiere a un compuesto con un anillo aromático de 6 carbonos fusionado con un anillo pirano heterocíclico de seis miembros con la estructura:

[0190] El término "cromeno" se destina a abarcar compuestos con sustituciones por cualquier sustituyente en cualquier punto en la estructura anterior (indicados por grupos "R"). El término "cromeno" puede referirse también a un compuesto que contiene un radical con la estructura de cromeno anterior. El término "benzopirano" se destina a ser intercambiable con el término "cromeno".

[0191] El término "conjugado" se refiere a un compuesto formado por la unión covalente de dos o más fracciones o entidades químicas.

Lista de grupos protectores adecuados y abreviaturas:

[0192]

Acetilo (Ac)

Acilales

Benzoilo (Bz)

Bencilo (Bn, Bnl)

Ésteres de bencilo

Carbamato

Carbobenziloxi (Cbz)

Dimetoxitritilo, [ib/s-(4-metoxifenil)fenilmetilo] (DMT)

Ditianos

Éteres de etoxietilo (EE)

Éter de metoximetilo (MOM)

Metoxitritilo [(4-metoxifenil)difenilmetilo], (MMT)

Éteres de metilo

Metilo (Me)

Ésteres de metilo

Éter de metiltiometilo

Ortoésteres

Oxazolina

Pivaloilo (Piv)

Ftalimido

p-metoxibenzil carbonilo (Moz o MeOZ)

p-metoxibenzilo (PMB)

Alcoholes propargílicos

Grupos sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), ferí-butildimetilsililo (TBDMS), fr/-iso-propilsililoximetilo (TOM) y triisopropilsililo (TIPS))

Ésteres de sililo

Ésteres de ferf-butilo

ferí-butiloxicarbonilo (BOC o tBOC)

Tetrahidropiranilo (THP)

Tosilo (Ts o Tos)

Trimetilsililetoximetilo (SEM)

Tritilo (trifenilmetilo, Tr)

Éter de p-metoxietoximetilo (MEM)

(4-nitrofenil)sulfonilo o (4-nitrofenil)(dióxido)-lambda(6)-sulfanil) (nosilo) 2-cianoetilo

2-nitrofenilsulfenilo (Nps)

3,4-dimetoxibencilo (DMPM)

9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC)

Lista de abreviaturas:

[0193]

ACN acetonitrilo

BLQ por debajo de nivel de cuantificación

DCC diciclohexilcarbodiimida

DCI diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano o cloruro de metileno

DIPEA diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetiloaminopiridina o W,A/-dimetilaminopiridina

DME 1,2-dimetoxietano

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

eq. equivalentes

EtOAC acetato de etilo

EtOH etanol

Fmoc cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

h hora

K²CO³carbonato potásico

LC/MS cromatografía en fase líquida y espectrometría de masas

LC/MS/MS cromatografía en fase líquida y espectrometría de masas en tándem

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

min minuto(s)

ml mililitro

mmol milimol

Na2S2O3 tiosulfato de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NaH hidruro sódico

NaHCO3 bicarbonato sódico

Nal yoduro sódico

NaIO4 peryodato de sodio

NaOCH³metóxido sódico

NBS W-bromosuccinimida

NIS W-yodosuccinimida

RMN resonancia magnética nuclear

NO óxido nítrico

psi libras por pulgada cuadrada

PiBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio

RuCl³tricloruro de rutenio hidrato

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía en capa fina

TSA ácido p-toluenosulfónico

D. Esquemas sintéticos generales

[0194] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando métodos ilustrados en esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales detallados a continuación. Estos esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales se presentan a efectos de ilustración y no se destinan a ser limitantes. Los materiales de partida usados para preparar compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos rutinarios conocidos en la técnica.

[0195] Ácidos croménicos y cloruros de ácido: en el paso 1, los ácidos croménicos se producen por reacción de aldehídos salicílicos (producidos a partir de los fenoles correspondientes) con 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (esquema 1) según procedimientos descritos en la literatura (es decir, la patente de EE. UU. 6,034,256) para cuando Z = CF3 o con 4,4,5,5,5-pentafluorobut-2-enoato de etilo (n.° CAS [37759-78-7]) para cuando Z = CF2CF3. Alternativamente, los ácidos croménicos quirales, donde Z = CF3, se producen por reacción de aldehídos salicílicos con 4,4,4-trifluorocrotonaldehído y un catalizador quiral seguido de una oxidación (esquema 2) según procedimientos descritos en ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1162-1166. Los ácidos croménicos quirales, donde Z = CF2CF3, se producen por un método análogo usando 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-enal, que se produce a partir de 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-en-1-ol usando el mismo procedimiento que para hacer 4,4,4-trifluorocrotonaldehído (INT-07) esquematizado a continuación.

Esquema 1

Es uem cat 2 c - P r da ss uo 1

Z es CF³o CF²CF³;

R¹es H o metilo;

R²se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo;

R³se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo; y

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo.

[0196] Los ácidos croménicos se convierten en cloruros de ácido usando métodos estándar (por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo; véase el esquema 3 a continuación).

[0197] Amidas y ésteres de cromeno (procedimiento A): aminas o alcoholes funcionalizados con ésteres de nitrato (por ejemplo 1,3-dinitroglicerol, mononitrato de isosorbida, etc.) se hacen reaccionar directamente con cloruros de ácido croménico (esquema 3) usando una cantidad catalítica de W,W-dimetilaminopiridina y una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.).

Z es CF³o CF²CF³;

R1 es H o metilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, metilo, trifluorometoxi y pentafluorosulfanilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

X se selecciona del grupo que consiste en O, NH,

-L- es alquílenlo C¹-C⁸, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o

-L- se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH², CH²CH²N(R7)CH²CH², CH²N(R7)CH²CH², CH²CH²N(R7)CH², CH²OCH²CH², CH²SCH²CH²y

R5 es H o metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo y nitrooxi alquilenilo C1-3, con la condición de que, cuando -X- es O o NH y -L- es alquilenilo C1-6, al menos un radical -CH2- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y

R7 es metilo o acilo.

[0198] Amidas de cromeno (procedimiento B): en algunos casos, es más eficiente generar las amidas funcionalizadas con alcohol primero y luego convertir el alcohol en el éster de nitrato (esquema 4). En el paso 1, los alcoholes amino bifuncionales se hacen reaccionar directamente con cloruros de ácido croménico usando una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina y una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) en solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.) para proporcionar alcoholes amida. En el paso 2, el alcohol se convierte en el éster de nitrato usando directamente ácido nítrico fumante en ácido acético y anhídrido acético como se describe en la patente de EE. UU. 2,975,208, o por un proceso en dos pasos convirtiendo el alcohol en el bromuro usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en diclorometano seguido de un tratamiento con nitrato de plata en acetonitrilo.

R1 es H o metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

-L- es alquilenilo C1-C8, donde al menos un radical -CH2- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o

R5 es H o metilo;

R⁶se selecciona del grupo que consiste en metilo y nitrooxi alquilenilo C¹-³, con la condición de que, cuando -X- es O o NH y -L- es alquilenilo C¹-⁶, al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y

R7 es metilo o acilo.

[0199] Ésteres de cromeno (procedimiento C): en algunos casos, es más eficiente generar los ésteres funcionalizados con alcohol primero y luego convertir el alcohol en el éster de nitrato (esquema 5). En el paso 1, ácidos croménicos y dioles (por ejemplo, etilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,4-propanodiol, 2-(2-aminoetoxi)etanol, ó/'s(2-hidroxietil)éter, 2,2'-tiodietanol, disulfuro de 2-hidroxietilo, etc.) se hacen reaccionar en estado puro o en solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.) usando una catálisis ácida (por ejemplo, ácido toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, etc.). En el paso 2, el alcohol se convierte en el éster de nitrato directamente usando ácido nítrico fumante en ácido acético y anhídrido acético como se describe en la patente de EE. UU. 2,975,208, o por un proceso en dos pasos convirtiendo el alcohol en el bromuro usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en diclorometano seguido de un tratamiento con nitrato de plata en acetonitrilo.

Z es CF³o CF²CF³;

R¹es H o metilo;

R³se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

-L- es alquilenilo C¹-C8, donde al menos un radical -CH2- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R⁶)², o

-L- se selecciona del grupo que consiste en CH²CH²OCH²CH², CH²CH²SCH²CH², CH²CH²S-SCH²CH², CH²CH²N(R⁷)CH²CH², CH²N(R⁷)CH²CH², CH²CH²N(R⁷)CH², CH²OCH²CH², CH²SCH²CH²y

R5 es H o metilo;

R7 es metilo o acilo.

[0200] Ésteres de cromeno (procedimiento D): en algún caso, es más eficiente generar los ésteres halofuncionalizados primero y luego convertir el halógeno en el éster de nitrato (esquema 6). En el paso 1, cloruros de ácido croménico y haloalcoholes (por ejemplo, 1,3-dibromo-2-propanol) se hacen reaccionar en solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.) usando una cantidad catalítica de A/,W-dimetilaminopiridina y una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.). En el paso 2, el alcohol se convierte en el éster de nitrato directamente con nitrato de plata en acetonitrilo.

Z es CF³o CF²CF³;

R1 es H o metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y íerf-butilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

-L- se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2OCH2CH2, CH2Ch2SCH2CH2, CH2CH2S-SCH2CH2, CH²CH²N(R7)CH²CH², CH²N(R7)CH²CH², CH²CH²N(R7)CH², CH²OCH²CH², CH²SCH²CH²y

R5 es H o metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo y nitrooxi alquilenilo C^1-3, con la condición de que, cuando -X- es O o NH y -L- es alquilenilo C1-6, al menos un radical -CH2- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y

R7 es metilo o acilo.

[0201] Ésteres haloalquílicos de cromeno: los ácidos croménicos se convierten en ésteres haloalquílicos (esquema 7) por métodos estándar como se describe en Syn. Comm., 1984, 14(9), 857-864 usando reactivos tales como clorosulfato de clorometilo y clorosulfato de cloroetilo.

Z es CF³o CF²CF³;

R¹es H o metilo;

R³se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferí-butilo;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo; y

R⁵es H o metilo.

[^{0 2 0 2}] Ésteres de nitrato de diéster alquílico de cromeno: se conocen muchos ésteres de nitrato de ácido carboxílico en la literatura (tabla 11) y se hacen reaccionar directamente con ésteres haloalquílicos de cromeno (esquema 8) usando una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) en solvente polar (por ejemplo, DMSO, DMF, NMP, etc.).

Esquema 8

Z es CF3 o CF2CF3;

R1 es H o metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

-L- es alquilenilo C¹-C⁸, donde al menos un radical -CH²- se sustituye opcionalmente con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)², o

R5 es H o metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo y nitrooxi alquilenilo C1-3, con la condición de que, cuando -X- es O o NH y -L- es alquilenilo C^1-6, al menos un radical -CH²- debe sustituirse con un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en CH(R6) y C(R6)²; y

R7 es metilo o acilo.

[0203] Ésteres de nitrato de carbonato alquílico de cromeno: en el paso 1, ésteres de nitrato funcionalizados con alcohol (tabla 14) se convierten en ésteres de nitrato de carbonato haloalquílico por reacción con cloroformiatos de cloroalquilo usando una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) en solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.). En los pasos 2, ácidos croménicos se hacen reaccionar con ésteres de nitrato de carbonato haloalquílico (esquema 9) usando una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) en solvente polar (por ejemplo, DMSO, DMF, NMP, etc.).

Esquema 9

Z es CF³o CF²CF³;

R1 es H o metilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y ferf-butilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y etilo;

R5 es H o metilo;

R7 es metilo o acilo.

ÁCIDO CROMÉNICO

Ácido 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-01a)

[0204]

Paso 1: 3,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (INT-01)

[0205]

[0206] Los ácidos croménicos se producen partiendo de fenoles a través de aldehidos salicílicos. Se disolvieron 2,4-diclorofenol (10,0 g, 61,3 mmol) y hexametilenotetramina (17,2 g, 122,6 mmol) en 80 ml de ácido metanosulfónico y calentado a 100 °C durante 1,5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, seguido de bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto 3,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (INT-01) se purificó por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar un aceite amarillo (7,5 g, rendimiento del 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 11,39 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H). LC tr = 3,95 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C).

Paso 2: etil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (INT-02)

[0207]

[0208] Se disolvió 3,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (INT-01) (7,5 g, 39,3 mmol) en 15 ml de dimetilsulfóxido. Se añadieron 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (9,38 ml, 62,8 mmol) y trietilamina (11,0 ml, 78,6 mmol) y se calentaron a 85 °C durante 3 días. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de ácido clorhídrico 3N, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido tostado INT-02 (12,5 g, rendimiento del 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 57,66 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,84 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H). LC tr = 5,20 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C). ES(pos)MS m/z 341 (M+H calcd para C«H⁹Cl²F³O³requiere 341). Paso 3: ácido 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-01a)

[0209]

[0210] Se disolvió INT-02 (12,5 g, 36,6 mmol) en 15 ml de metanol y 1,5 ml de agua. Se añadió hidróxido sódico sólido (4,47 g, 111,8 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y hexano y se secó a un sólido tostado CA-01a (10,2 g, rendimiento del 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,66 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,84 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H). LC tr = 4,33 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C). ES(pos)MS m/z 313 (M+H calcd para C11H5Cl2F3O3 requiere 313).

Ácido (S)-7-(íerf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-11)

[0211]

Paso 1: 3-íerf-butil-4-clorofenol (INT-03)

[^{0 2 1 2}]

[0213] Se calentaron 3-íerí-butil fenol (50,0 g, 333 mmol) y cloruro férrico (162,6 mg, 1,0 mmol) a 60 °C en diclorometano. Se añadió cloruro de sulfurilo (35,0 ml, 433 mmol) gota a gota y la mezcla se calentó a 60 °C durante toda la noche. La reacción se evaporó y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto INT-03 (68,4 g, rendimiento del 111%) se llevó directamente al paso siguiente. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,5, 3,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 1,48 (s, 9H). LC tr = 4,18 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C).

Paso 2: 4-ferf-butil-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (INT-04)

[0214]

[0215] Se disolvió INT-03 (68,4 g, 370,4 mmol) en ácido metanosulfónico (200 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C.

Se añadió tetraamina de hexametileno (103,9 g, 740,8 mmol), seguido de ácido sulfónico de metano (200 ml) añadido por partes, manteniendo la reacción exotérmica por debajo de ^{1 00}°C. La reacción se agitó luego a ^{1 00}°C durante toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua fría (3 L). El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener INT-04 como un aceite oscuro (58,8 g, rendimiento del 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 1,51 (s, 9H). LC tr = 4,66 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C). ES(pos)MS m/z 213 (M+H calcd para C¹¹H¹³C D ²requiere 213).

Paso 3: etil 7-(ferf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (INT-05)

[0216]

[0217] Se calentaron INT-04 (58,8 g, 276 mmol), 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (45,4 ml, 304 mmol) y carbonato potásico (49,6 g, 359 mmol) en DMSO (175 ml) a 85 °C. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener INT-05 como un aceite oscuro (62,8 g, rendimiento del 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,65 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,71 (q, J=^{6 , 8}Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H). lC tr = 5,76 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C). ES(pos)MS m/z 363 (M+H calcd para C¹⁷H¹⁸C F ³O³requiere 363).

Paso 4: ácido 7-(ferf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxflico (CA-11a)

[0218]

[0219] Se disolvió INT-05 (62,8 g, 173 mmol) en metanol (1,25 L) y se añadió hidróxido sódico (22,7 g, 568 mmol) en agua (125 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el metanol y la capa acuosa resultante se lavó con éter dietílico, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 3N y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a un sólido naranja oscuro, oleaginoso. El sólido se descompuso y se lavó con una cantidad mínima de cloruro de metileno para eliminar las impurezas coloreadas para obtener CA-11a como un sólido blanco mate (34,5 g, rendimiento del 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,95 (q, J=7,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H). LC tr = 4,87 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C). ES(pos)MS m/z 335 (M+H calcd para C¹⁵H¹⁴C F ³O³requiere 335).

Paso 5: ácido (S)-7-(ferf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-11)

[^{0 2 2 0}]

[0221] Se realizó una separación enantiomérica preparatoria en una Thar 350 SFC preparatoria usando una columna ChiralPak AD (10 p, 300*50 mm D.I.; fase móvil A: CO²y fase móvil B: Isopropanol; gradiente: B 25%; caudal: 200 ml/min; contrapresión: 100 bar; temperatura de columna: 38 °C; longitud de onda: 220 nm). Las muestras se disolvieron en metanol a ~45 mg/ml y se inyectaron en partes de 3 ml. El compuesto CA-11a (20,0 g) se sometió a cromatografía quiral para obtener cada enantiómero. El pico inicial que sale de la columna es el isómero R (8,44 g; HPLC quiral: AD (n-hexano/i-PrOH 9:1, A = 254nm), tr = 4,28 min, 93,8% ee) y el segundo pico que sale de la columna es el isómero (S) CA-11 (8,16 g; HPLC quiral: AD (n-hexano/i-PrOH 9:1, A = 254 nm), tr = 5,87 min, 90,4% ee).

Ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-08)

[0222]

Paso 1.2-hidroxi-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (INT-06)

[0223]

[0224] Se disuelven pentafluorosulfanil fenol (10,0 mmol) y hexametilenotetramina (20,0 mmol) en ácido metanosulfónico (15 ml) y se calentaron a 100 °C durante 1,5 h. La reacción se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua, bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar INT-06.

Paso 2: 4,4,4-Trifluorobut-2-enal (INT-07)

[0225]

[0226] Se disolvió 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ol (3,28 g, 26,0 mmol) en diclorometano (80 ml). Se añadió clorocromato de piridina (5,61 g, 26,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla reactiva roja oscura se filtró a través de celita y carbono decolorante. Se usó el filtrado marrón/verde oscuro con aproximadamente 25 mmol de INT-07 en ~80 ml de diclorometano (0,31 M) directamente en el siguiente paso. Paso 3: (S)-6-(pentafluorosulfanil)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carbaldehído (INT-08)

[0227]

[0228] A una solución de 4,4,4-trifluorobut-2-enal (INT-07; trifluorocrotonaldehído) en diclorometano (~0,31 M, ~20 mmol, 66 ml) se le añade INT-06 (10,0 mmol), (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidina metanol trimetilsilil éter (2,0 mmol) y ácido 2-nitrobenzoico (2,0 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente 0-15% de acetato de etilo-hexano) para obtener (INT-08).

Paso 4: ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-08)

[0229]

[0230] Se disuelve INT-08 (5,0 mmol) en DMF (20 ml) y se añade OXONE® (monopersulfato) (7,10 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (CA-08).

Ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-09)

[0231]

Paso 1: 2-metil-4-(pentafluorosulfanil)fenol (INT-09)

[0232]

[0233] Se disuelve INT-06 (20 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y se enfría a 0 °C. Se añade agua (16 ml) a la mezcla seguido por borohidruro de sodio (20 mmol) y la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La reacción se diluye con ácido clorhídrico acuoso 1N para ajustar el pH a 6 y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para obtener INT-09.

Paso 2: 2-hidroxi-3-metil-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (INT-10)

[0234]

[0235] INT-09 (10,0 mmol) y hexametilenotetramina (20,0 mmol) se disuelven en ácido metanosulfónico (15 ml) y se calientan a 100 °C durante 1,5 h. La reacción se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua, bicarbonato sódico saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar INT-10. Pasos 4 y 5: ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-09).

[0236] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir CA-08, INT-10 se hace reaccionar con INT-07 para dar el aldehído de cromeno correspondiente y la oxidación posterior con OXONE® proporciona CA-09. Ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-etil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-10)

[0237]

Paso 1: 2-(1-hidroxietil)-4-(pentafluorosulfanil)fenol (INT-11)

[0238]

[0239] INT-06 (20 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (40 ml) y la mezcla se enfría a 0 °C. Se añade bromuro de metilmagnesio (3,0 M; 20 mmol) en éter dietílico gota a gota a la solución fría. La reacción se monitorea por TLC y, tras la finalización, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar INT-11. Paso 2: 2-etil-4-(pentafluorosulfanil)fenol (INT-12)

[0240]

[0241] INT-11 (15 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfría a 0 °C. Se añade a la mezcla agua (12 ml) seguida de borohidruro de sodio (15 mmol) y la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La reacción se diluye con ácido clorhídrico acuoso 1N para ajustar el pH a 6 y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para obtener INT-12.

Paso 3: 3-etil-2-hidroxi-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (INT-13)

[0242]

[0243] INT-12 (10,0 mmol) y hexametilenotetramina (20,0 mmol) se disuelven en ácido metanosulfónico (15 ml) y se calientan a 100 °C durante 1,5 h. La reacción se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua, bicarbonato sódico saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar INT-13.

Pasos 4 y 5: ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-etil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico (CA-10)

[0244] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir CA-08, INT-13 se hace reaccionar con INT-07 para dar el aldehído de cromeno correspondiente y la oxidación posterior con OXONE® proporciona CA-10.

[0245] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir CA-01a y CA-11, ácidos croménicos adicionales (tabla 1) se producen usando los procedimientos descritos en la patente de EE. UU. 6,034,256.

Tabla 1. Ácidos de cromeno.

CLORUROS DE ACIDO CROMENICO

Cloruro de 6,8-didoro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carbon¡lo (C-01)

[0246]

[0247] Se disolvió CA-01a (500 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (290 |_il, 4,0 mmol) y 1 gota de DMF, y la reacción se agitó como una suspensión durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante, C-01a, se usó sin purificación adicional en el siguiente paso (506 mg, rendimiento del 95%).

Cloruro de 7-(ferf-but¡l)-6-cloro-2-(trf:luoromet¡l)-2H-cromeno-3-carbon¡lo (C-11a)

[0248]

[0249] Se disolvió CA-11a (3,5 g, 10,46 mmol) en diclorometano (30 ml) y DMF (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (1,9 ml, 26,2 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 1 h, la reacción se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se aisló C-11a (2,48 g, rendimiento del 67%) como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,71 (q, J=6,7 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H). LC tr = 5,46 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C).

Cloruro de (S)-7-(ferf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carbonilo (C-11)

[0250]

[0251] Se disolvió CA-11 (500 mg, 1,49 mmol) en diclorometano (4 ml) y DMF (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (271 pl, 3,73 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El C-11 semisólido resultante (513 mg, rendimiento del 97%) se usó tal cual en el siguiente paso.

[0252] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir C-01a, C-11a y C-11, cloruros de ácido adicionales (tabla 2) se producen por sustitución de CA-Ola con otros ácidos croménicos adecuados enumerados en la tabla 1 al igual que otros conocidos en la literatura.

Tabla 2. Cloruros de ácido croménico.

ÉSTERES DE NITRATO DE AMIDA DE CROMENO

Ejemplo 1a: nitrato de 2-(2-(6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxamido)etoxi)etilo [0253]

Paso 1: C-Ola (0,5 mmol), 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,5 mmol), una cantidad catalítica de A/,N-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener alcohol INT-14.

Paso 2: a una solución de INT-14 (0,4 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añade trifenilfosfina (0,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se vierte en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava con solución de salmuera saturada (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar bromuro INT-15.

Paso 3: Formación de éster de nitrato (véase también Kornblum, N, et. al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1707 1711): INT-15 (0,25 mmol) se disuelve en acetonitrilo (ACN, 1,0 ml) y se añade nitrato de plata (AgNOs) (0,30 mmol). La reacción se calienta a 65 °C durante 24 h, se enfría y el precipitado de haluro de plata se elimina por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el ejemplo 1a.

[0254] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 1a se producen análogos adicionales (tabla 3) por sustitución de C-Ola con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 3. Ejemplos de ésteres de nitrato de amida de cromeno.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE 2-DINITROGLICERINA DE CROMENO

Ejemplo 12a: 1,3-b/'s(nitrooxi)propan-2-il 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0255]

[0256] C-01a (0,5 mmol), 1,3-dinitroglicerol (0,5 mmol), (preparado según Lange, K., et. al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3141-3144) una cantidad catalítica de A/,A/-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener el ejemplo 12a.

Ejemplo 22a: 1,3-£>/s(nitrooxi)propan-2-il 7-(fe/'f-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0257]

Paso 1: 1,3-dibromopropan-2-il 7-(ferf-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (INT-16)

[0258]

[0259] Se disolvió C-11a (925 mg, 2,62 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadieron 1,3-dibromo-2-propanol (294 pl, 2,88 mmol) y diisopropiletilamina (684 |_il, 3,93 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener INT-16 (890 mg, rendimiento del 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,73 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,71 (q, J=^{6 , 8}Hz, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). LC tr = 5,87 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C). ES(pos)MS m/z 535 (M+H calcd para C¹⁸H¹⁸Br²ClF³O³requiere 535).

Paso 2: 1,3-£>/s(nitrooxi)propan-2-il 7-(fe/'f-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato.

[0260] Se disolvió INT-16 (890 mg, 1,66 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se añadió nitrato de plata (892 mg, 5,25 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 4 días. La reacción se enfrió, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener el ejemplo 22a como una espuma (157,3 mg, rendimiento del 19%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,70 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,67 (q, J=6,7 Hz, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 4,84 (ddd, J=15,7, 10,7, 4,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=12,6, 5,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). LC tr= 5,45 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante ⁶min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C). ES(pos)MS m/z 499 (M+H calcd para C¹⁸H¹⁸C F ³N²O⁹requiere

[0261] Usando el procedimiento para producir el ejemplo 12a o el 22a se producen análogos adicionales (tabla 4) por sustitución de C-01 con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 4. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de 1,3-dinitroglicerina de cromeno.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE ISOSORBIDA DE CROMENO

Ejemplo 33a: (3S,3aR,6R,6aS)-6-(nitrooxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il 7-(terí-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0262]

[0263] Se disolvió C-11a (500 mg, 1,42 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadieron mononitrato de isosorbida (298 mg, 1,56 mmol) y diisopropiletilamina (371 pl, 2,13 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano (0-30%) para obtener el ejemplo 33a como una espuma (495, rendimiento del 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,67 (d, J=13,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 5,44-5,39 (m, 2H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,57 (dd, J=21,9, 5,3 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 3H), 3,98 3,93 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). l C tr= 5,42 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23°C). ES(pos)MS m/z 508 (M+H calcd para C²¹H²¹C F ³NO⁸requiere 508). Ejemplo 33: (S)-(3S,3aR,6R,6aS)-6-(nitrooxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il 7-(fe/'f-butil)-6-cloro-2-(trifluorometil)-2R-cromeno-3-carboxilato

[0264]

[0265] Se disolvió C-11 (513 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadieron mononitrato de isosorbida (305 mg, 1,60 mmol) y diisopropiletilamina (379 pl, 2,18 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano (0-30%) para obtener el ejemplo 33 como una espuma (491 mg, rendimiento del 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,66 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,68 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,43-5,40 (m, 2H), 5,09 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 3H), 3,96 (dd, J=11,4, 5,6 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H). 19F RMN (400 MHz, CDCh) 5 -78,5 (d, J=6,7 Hz, 3F). 13C RMN (400 MHz, CDCh) 5 162,7, 152,8, 151,7, 136,7, 131,8, 127,1, 117,4, 115,9, 115,7, 86,5, 81,6, 81,2, 78,3, 73,4, CF³(70,8, 70,5, 69,4), 36,7, 29,3. LC tr = 5,70 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,3 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C). ES(pos)MS m/z 508 (M+H calcd para C²¹H²¹C F ³NO⁸requiere 508). Hp LC quiral: AD (n-hexano/i-PrOH 9:1, A = 254 nm), tr= 17,99 min, 100% ee.

[0266] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir 33a y 33 se producen análogos adicionales (tabla 5) por sustitución de C-11a con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 5. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de isosorbida de cromeno.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE DIETILENGLICOL DE CROMENO

Ejemplo 34a: 2-(nitrooxi)etoxi)etil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0267]

[0268] C-Ola (0,5 mmol), nitrato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo (1,0 mmol), (preparado según la WO 2011/101245), una cantidad catalítica de W,A/-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener el ejemplo 34a.

[0269] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 34a se producen análogos adicionales (tabla 6) por sustitución de C-01a con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 6. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de dietilenglicol de cromeno.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE TIOGLICOL DE DIETILENO DE CROMENO

Ejemplo 45a: 2-((2-(nitrooxi)etil)tio)etil 6,8-didoro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0270]

Paso 1: C-01a (0,5 mmol), 2,2'-tiodietanol (1,0 mmol), una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener alcohol INT-17.

Paso 2: a una solución de INT-17 (0,4 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añade trifenilfosfina (0,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se vierte en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava con solución de salmuera saturada (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar bromuro INT-18.

Paso 3: INT-18 (0,25 mmol) se disuelve en acetonitrilo (1,0 ml) y se añade nitrato de plata (0,30 mmol). La reacción se calienta a 65 °C durante 24 h, se enfría y el precipitado de haluro de plata se elimina por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el ejemplo 45a.

[0271] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 45a se producen análogos adicionales (tabla 7) por sustitución de C-01a con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 7. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de tioglicol de dietileno de cromeno.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE ACETAMIDA DE DIETILENO DE CROMENO

Ejemplo 56a: 2-(N-(2-(nitrooxi)etil)acetamido)etil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0272]

Paso 1: se disuelven amina de dietanol (5,0 mmol) y diisopropiletilamina (5,0 mmol) en diclorometano (10 ml), y se añade cloruro de acetilo (4,5 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agita durante 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de metanoldiclorometano para obtener alcohol INT-19.

Paso 2: C-01 (0,5 mmol), INT-19 (1,0 mmol), una cantidad catalítica de W,W-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener alcohol INT-20.

Paso 3: a una solución de INT-20 (0,4 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añade trifenilfosfina (0,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se vierte en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava con solución de salmuera saturada (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar bromuro INT-21.

Paso 4: INT-21 (0,25 mmol) se disuelve en acetonitrilo (1,0 ml) y se añade nitrato de plata (0,30 mmol). La reacción se calienta a 65 °C durante 24 h, se enfría, y el precipitado de haluro de plata se elimina por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el ejemplo 56a.

[0273] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 56a se producen análogos adicionales (tabla 8) por sustitución de C-01a con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 8. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de acetamida de dietileno de cromeno

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE DIETILENO N-METILAMINO DE CROMENO

Ejemplo 67a: 2-(metil(2-(nitrooxi)etil)amino)etil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0274]

Paso 1: 2-(metilamino)etanol (1,0 mmol) se nitra usando ácido nítrico fumante en diclorometano seguido de la adición de anhídrido acético. La sal de nitrato de 2-(metilamino)etilo resultante se disuelve en hidróxido sódico acuoso 7 M y se alquila usando bromoetanol para proporcionar nitrato de 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etilo.

Paso 2: C-01a (0,5 mmol), nitrato de 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etilo (0,51 mmol), una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar el ejemplo 67a.

[0275] Usando un procedimiento similar se producen análogos adicionales (tabla 9) por sustitución de C-01a con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 9. Ejemplos de ésteres de nitrato de cromeno dietileno N-metilamino éster.

ÉSTERES DE NITRATO DE ÉSTER DE ETILDISULFURO DE CROMENO

Ejemplo 78a: 2-((2-(nitrooxi)etil)disulfanil)etil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0276]

Paso 1: C-01a (0,5 mmol), 2-hidroxietil disulfuro (1,0 mmol), una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina (0,6 mmol) se agitan en 2,5 ml de diclorometano durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material se purifica por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para obtener alcohol INT-22.

Paso 2: a una solución de INT-22 (0,4 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añade trifenilfosfina (0,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se vierte en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava con solución de salmuera saturada (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar bromuro INT-23.

Paso 3: INT-23 (0,25 mmol) se disuelve en acetonitrilo (1,0 ml) y se añade nitrato de plata (0,30 mmol). La reacción se calienta a 65 °C durante 24 h, se enfría, y el precipitado de haluro de plata se elimina por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el ejemplo 78a.

[0277] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 78a se producen análogos adicionales (tabla 10) por sustitución de C-Ola con otros cloruros de ácido croménico de la tabla 2.

Tabla 10. Ejemplos de ésteres de nitrato de éster de disulfuro de etilo de cromeno.

ÁCIDOS NITROOXI CARBOXÍLICOS

[0278] Métodos para preparar ácidos nitrooxi carboxílicos se conocen en la literatura y se citan procedimientos sintéticos representativos en la tabla 11.

Tabla 11. Ácidos nitrooxi carboxílicos.

Ácido 2-(metil(2-(nitrooxi)etil)amino)acético (NA-11)

[0279]

[0280] La nitración del ácido 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acético, sin protección del ácido carboxílico, se realiza usando ácido nítrico fumante en ácido acético y anhídrido acético como se describe en la patente de EE. UU.

2,975,208 para obtener NA-11. Alternativamente, el tratamiento de etilo 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acetato bajo las condiciones mencionadas anteriormente proporciona etil 2-(metil(2-(nitrooxi)etil)amino)acetato y la saponificación proporciona el ácido deseado NA-11. Este protocolo está adaptado de Decker, M., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4995-4997. Para otro método fiable véase J. F. Gilmer et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett.

2007, 17, 3217-3220.

ÉSTERES HALOALQUÍLICOS DE CROMENO

Clorometil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (C-12a)

[0281]

[0282] Los ácidos croménicos se convierten en ésteres de clorometilo como se describe en Syn. Comm., 1984, 14(9), 857-864. El ácido carboxílico CA-01a (200 mg, 0,64 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (22 mg, 0,06 mmol) y bicarbonato sódico (204 mg, 2,43 mmol) se disolvieron 1:1 en una mezcla de diclorometano-agua (1,2 ml). Se añadió clorosulfato de clorometilo (75 pl, 0,74 mmol) en 150 pl de diclorometano gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar C-12a (197 mg, rendimiento del 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,77 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 2,5, 0,3 Hz, 1H), 5,91 (abq, J=36,4, 6,2 Hz, 2H), 5,84 (q, J=6,6 Hz, 1H). LC tr= 5,04 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C).

Yodometil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (C-13a)

[0283]

[0284] C-12a (530 mg, 1,69 mmol) y yoduro sódico (381 mg, 2,54 mmol) se calentaron a 60 °C en 1,5 ml de acetonitrilo durante 5 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 0,2 M solución de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar C-13a como un aceite amarillo claro (505 mg, rendimiento del 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,72 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,11 (abq, J=32,7, 5,0 Hz, 2H), 5,82 (q, J=6,6 Hz, 1H). LC tr=5,21 min (columna C-18, de 5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 6 min a 1,7 ml/min con detección a 254 nm, a 23 °C).

1 -cloroetil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato (C-14a)

[0285]

[0286] Ácido carboxílico CA-Ola (0,50 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,05 mmol) y bicarbonato sódico (2,0 mmol) se disuelven 1:1 en una mezcla de diclorometano-agua (1,0 ml). Se añade clorosulfato de 1-cloroetilo (0,60 mmol, preparado como se describe en la US 2860123 A) en 150 pl de diclorometano gota a gota y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener C-14a.

[0287] Usando procedimientos similares para preparar C-12a a través de C-14a se hacen ésteres haloalquílicos de cromeno adicionales (tabla 12) por sustitución de CA-Ola con otros ácidos croménicos adecuados enumerados en la tabla 1 y conocidos en la literatura.

Tabla 12. Ésteres haloalquílicos de cromeno.

ESTERES DE NITRATO DE DIESTER ALQUILICO DE CROMENO

Ejemplo 89a: (2-(nitrooxi)acetoxi)metil 6,8-d¡dora-2-(trifluoromet¡l)-2H-cromeno-3-carbox¡lato

[0288]

[0289] Ácido 2-(nitrooxi)acético (NA-01) (1,0 mmol), C-12a (1,0 mmol) y trietilamina (1,25 mmol) se disuelven en 3 ml de dimetilsulfóxido y se agitan a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La purificación por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano proporciona el ejemplo 89a.

[0290] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 89a se producen análogos adicionales (tabla 13) por sustitución de C-12a con otros ésteres haloalquílicos de cromeno de la tabla 12 y otros ácidos nitrooxi de la tabla 11.

Tabla 13. Ejemplos de ésteres de nitrato de diéster de metileno de cromeno.

ALCOHOLES NITROOXI

[0291] Métodos para producir alcohol nitrooxi se conocen en la literatura y se citan procedimientos de síntesis representativos en la tabla 14.

Tabla 14. Alcoholes nitrooxi.

Nitrato de 2-((2-hidroxietM)tio)etilo (NAA-10)

[0292]

[0293] El acetato de 2-((2-doroetil)tio)etilo disponible comercialmente se convierte en el yoduro correspondiente por tratamiento con yoduro potásico en acetona. El acetato de 2-((2-yodoetil)tio)etilo se trata inmediatamente con nitrato de plata en acetonitrilo a oscuras para dar acetato de 2-((2-(nitrooxi)etil)tio)etilo. El acetato de 2-((2-(nitrooxi)etil)tio)etilo se saponifica con hidróxido sódico acuoso para proporcionar nitrato de 2-((2-hidroxietil)tio)etilo.

CARBONATOS CLOROALQUÍLICOS NITROOXI

Clorometil (2-(nitrooxi)etil) carbonato (NC-01)

[0294]

[0295] El alcohol nitrooxi NAA-01 (0,50 mmol) y trietilamina (0,60 mmol) se disuelven en diclorometano (1,0 ml). Se añade gota a gota cloroformiato de clorometilo (0,60 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para obtener NC-01. El residuo se usa sin purificación adicional.

[0296] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir NC-01 se producen carbonatos de clorometilo adicionales (tabla 15) por sustitución de NAA-01 con otros alcoholes nitrooxi de la tabla 14 y cloroformiatos tales como cloroformiato de clorometilo y cloroformiato de 1 -cloroetilo.

Tabla 15. Carbonatos cloroalquílicos nitrooxi.

ÉSTERES DE NITRATO DE CARBONATO ALQUÍLICO DE CROMENO

Ejemplo 163: (S)-(((2-(nitrooxi)etoxi)carbonil)oxi)metil 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato

[0297]

[0298] Carbonato de clorometilo NC-01 (1,0 mmol), ácido croménico CA-01 (1,0 mmol) y trietilamina (1,25 mmol) se disuelven en 3 ml de dimetilsulfóxido y se agitan a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La purificación por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo/hexano proporciona el ejemplo 163.

[0299] Usando un procedimiento similar al utilizado para producir el ejemplo 163 se producen análogos adicionales (tabla 16) por sustitución de NC-01 con otros carbonatos cloroalquílicos de la tabla 15 y por sustitución de CA-01 con otros ácidos croménicos adecuados enumerados en la tabla 1 y conocidos en la literatura.

Tabla 16. Ejemplos de ésteres de nitrato de diéster de metileno de cromeno.

E. Método de tratamiento

[0300] Se entiende que un compuesto con las fórmulas estructurales de la presente incluye una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de un compuesto o sal, con las fórmulas estructurales de la presente.

[0301] La presente invención proporciona además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos por las fórmulas estructurales en las reivindicaciones anexas para usar en el tratamiento de una condición patológica en un sujeto que tiene o es susceptible de tener tal condición patológica. En una forma de realización, el tratamiento es un tratamiento preventivo. En otra forma de realización, el tratamiento es un tratamiento paliativo. En otra forma de realización, el tratamiento es un tratamiento restaurador, por ejemplo, tratamientos para la curación de heridas, el acné y la inflamación. En otra forma de realización, el sujeto es un mamífero. En otra forma de realización, el sujeto es un ser humano.

1. Condiciones

[0302] Las condiciones que se pueden tratar conforme a la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, trastornos inflamatorios agudos, trastornos autoinflamatorios, dolor, cáncer, neoplasia, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y similares.

[0303] En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica, donde la condición se selecciona del grupo que consiste en dolor de cáncer, esófago de Barrett, síndrome de Lynch, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer del cuello y de la cabeza, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer colorrectal metastásico (y PAF), cáncer de células renales, glioblastoma, cáncer de células escamosas, cáncer de la vejiga, cáncer de mama, cáncer del tracto biliar, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer gastrointestinal y cáncer del SNC.

[0304] En otra forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica, donde la condición se selecciona del grupo que consiste en cáncer, queratosis actínica, fibrosis quística y acné.

[0305] En otra forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se usa para la curación de heridas.

[0306] En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica, donde la condición se selecciona del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer del cuello y de la cabeza.

[0307] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica o trastorno que surge de enzimas desreguladas y/o la producción, la estabilidad, la secreción y el procesamiento postraduccional desregulados de mediadores inflamatorios. Los ejemplos de mediadores inflamatorios que pueden estar desregulados incluyen el óxido nítrico, las prostaglandinas y los leucotrienos. Los ejemplos de enzimas que pueden estar desreguladas incluyen la ciclooxigenasa y la sintasa de óxido nítrico.

[0308] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica o trastorno que es, surge de o se refiere a un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico y/o agudo y/o un trastorno autoinflamatorio. Los ejemplos de trastornos incluyen, pero de forma no limitativa, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, artritis psoriásica.

[0309] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se pueden usar para tratar, prevenir o mejorar la neoplasia y sus síntomas. Los ejemplos de estas condiciones incluyen, pero de forma no limitativa, las siguientes:

[0310] En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se puede usar para tratar, prevenir o mejorar el cáncer colorrectal metastásico.

[0311] En una forma de realización adicional, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas se pueden usar para tratar, prevenir o mejorar una condición patológica caracterizada por la sobreexpresión de COX-2 o relacionada con la misma, incluidos, pero de forma no limitativa, el cáncer, un trastorno autoinmune tal como la artritis reumatoide y otros trastornos caracterizados por dolor y/o inflamación.

[0312] La sobreexpresión de COX-2 se halla en una variedad de condiciones médicas. Los ejemplos de condiciones caracterizadas por la sobreexpresión de COX-2 dados en la presente no se destinan a ser limitativos y tiene solamente fines ilustrativos. El artículo de revista Transgenic mouse for conditional, tissue-specific Cox-2 over expression (Kamei et al. Genesis. Abr 2006; 44(4): 177-82) afirma que la sobreexpresión de COX-2 se halla, por ejemplo, en condiciones cardiovasculares, respuestas inflamatorias agudas y crónicas, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Las condiciones cardiovasculares ejemplares y no limitativas incluyen la septicemia (Cuenca et al., Infiltration of Inflammatory Cells Plays an Important Role in Matrix Metalloproteinase Expression and Activation in the Heart during Sepsis. 2006; Am J Pathol. 169(5): 1567-1576), aneurismas aórticas (King et al., Selective Cyclooxygenase-2 Inhibition with Celecoxib Decreases Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Mice. Nov 2006; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26: 1137-1143) y el infarto miocárdico (LaPointe et al., Inhibition of cyclooxygenase-2 improves cardiac function after myocardial infarction in the mouse.

2004; Am J Physiol Heart Circ Physiol. 286: H1416-H1424). Las respuestas inflamatorias agudas y crónicas ejemplares y no limitativas incluyen inflamación relacionada con lesiones y artritis reumatoide, respectivamente. Las enfermedades neurodegenerativas ejemplares y no limitativas incluyen la enfermedad de Parkinson (Teismann, Peter. COX-2 in the neurodegenerative process of Parkinson's disease. Nov 2012; 38(6): 395-397) y la enfermedad de Alzheimer (Rogers, Joseph. Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer's Disease: Basic and Clinical Research. Springer Science and Business Media, ene 2001, 203-204). Los cánceres ejemplares y no limitativos incluyen el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer colorrectal.

[0313] En otra forma de realización, es más probable que los pacientes con alta actividad basal de COX-2 mejoren tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas. Los niveles basales de actividad de COX-2 se pueden determinar por el contenido urinario de PGE-M.

[0314] El término paciente se refiere tanto a seres humanos como animales no humanos con las condiciones anteriormente mencionadas. Los animales no humanos podrían ser animales de compañía tales como, pero de forma no limitativa, especies caninas y felinas. Los términos "paciente" y "sujeto" se entienden como intercambiables.

2. Sujetos

[0315] Los sujetos adecuados para los métodos descritos en la presente incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos según la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, seres humanos, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares y abarcan mamíferos en el útero. Los sujetos pueden ser de cualquier género y en cualquier fase del desarrollo.

3. Administración y dosificación

[0316] Un compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de un profármaco en una cantidad terapéuticamente eficaz.

[0317] Un compuesto de la presente invención se puede administrar por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a esa vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de un compuesto de la presente invención requeridas para prevenir o detener el progreso, para tratar o mejorar la condición médica o para aliviar sus síntomas, tal como dolor o inflamación, son constatadas fácilmente por personas expertas en la materia usando métodos preclínicos y clínicos familiares en las artes medicinales.

[0318] Por conveniencia, un compuesto de la presente invención se puede administrar en una forma de dosificación unitaria. Si se desea, se pueden usar múltiples dosis al día de la forma de dosificación unitaria para aumentar la dosis diaria total. La forma de dosificación unitaria, por ejemplo, puede ser un comprimido o una cápsula que contenga aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 250 o aproximadamente 500 mg de un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 400 mg de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 250 mg de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0. 5 mg a aproximadamente 150 mg de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, la forma de dosificación unitaria contiene de aproximadamente de 1,0 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la presente invención.

[0319] El régimen de dosificación requerido para el efecto terapéutico para compuestos de la presente invención y/o composiciones que contienen compuestos de la presente invención se basa en una variedad de factores, incluidos el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente, la gravedad de la condición, la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar en función de la variabilidad de factores individuales de paciente a paciente, incluidos, pero de forma no limitativa, aquellos enumerados aquí. Niveles de dosificación de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente indicadas. En una forma de realización, la dosis diaria total de un compuesto de la presente invención (administrado en dosis únicas o divididas) es típicamente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (es decir, mg de compuesto/kg de peso corporal). En otra forma de realización, la dosis diaria total de un compuesto de la presente invención es de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En otra forma de realización, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otra forma de realización, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. En otra forma de realización, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,8 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. En otra forma de realización, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 75 kg. Un médico será fácilmente capaz de determinar las dosis para los sujetos cuyo peso no entra en este rango, tal como bebés o niños. La administración de un compuesto de la presente invención se puede repetir una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces) para conseguir la dosis diaria deseada.

[0320] La presente invención comprende además el uso de un compuesto de la presente invención como un medicamento (tal como un comprimido de dosis unitaria o una cápsula de dosis unitaria).

[0321] En otra forma de realización, la presente invención comprende el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento (tal como un comprimido de dosis unitaria o una cápsula de dosis unitaria) para tratar una o más de las condiciones identificadas previamente en las secciones anteriores en las que se analizan los métodos de tratamiento. En una forma de realización, la condición es un cáncer. En otra forma de realización la condición es una condición inflamatoria.

F. Composiciones farmacéuticas

[0322] Para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente, un compuesto o varios compuestos descritos en la presente se pueden administrar de la siguiente manera, estas representaciones no pretenden ser limitativas:

1. Administración Oral

[0323] Un compuesto o varios compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, incluyendo por deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o absorbido(s) en el torrente sanguíneo directamente desde la boca (por ejemplo, administración bucal o sublingual).

[0324] Composiciones adecuadas para la administración oral incluyen, pero de forma no limitativa, formulaciones sólidas tales como comprimidos, pastillas, píldoras, obleas y cápsulas duras y blandas, que pueden contener líquidos, geles o polvos.

[0325] Las composiciones para la administración oral se pueden formular como de liberación inmediata o modificada, incluyendo de liberación retardada o prolongada, opcionalmente con revestimiento entérico.

[0326] Las formulaciones líquidas pueden incluir, pero de forma no limitativa, soluciones, jarabes y suspensiones, que se pueden usar en cápsulas blandas o duras. Tales formulaciones pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, celulosa o un aceite o aceites. La formulación también puede incluir uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.

[0327] En una forma de dosificación en comprimido, la cantidad de fármaco presente puede ser de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 95% en peso, más típicamente de aproximadamente 2% a aproximadamente 50% en peso de la forma de dosificación. Además, los comprimidos pueden contener un desintegrante, que comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 35% en peso, más típicamente de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% de la forma de dosificación. Los ejemplos de desintegrantes incluyen, pero de forma no limitativa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, almidón y similares.

[0328] Los lubricantes adecuados, para usarse en un comprimido, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso e incluyen, pero de forma no limitativa, estearato de calcio, zinc o magnesio, estearil fumarato de sodio y similares.

[0329] Los ligantes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen, pero de forma no limitativa, gelatina, polietilenglicol, azúcares, gomas, almidón, hidroxipropilcelulosa y similares. Los diluyentes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen, pero de forma no limitativa, manitol, xilitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol y almidón.

[0330] Agentes activos de superficie y deslizantes adecuados, para usar en un comprimido, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso e incluyen, pero de forma no limitativa, polisorbato 80, dodecilsulfato de sodio, talco y dióxido de silicio.

[0331] En otra forma de realización, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con las fórmulas estructurales de las reivindicaciones anexas o una sal derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

2. Administración parenteral

[0332] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, el músculo o los órganos internos. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen, pero de forma no limitativa, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intracraneal y similares. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen, pero de forma no limitativa, inyectores (incluidos inyectores con y sin aguja) y métodos de infusión.

[0333] Las composiciones para la administración parenteral se pueden formular como de liberación inmediata o modificada, incluyendo de liberación retardada o prolongada.

[0334] Las formulaciones más parenterales son soluciones acuosas que contienen excipientes, incluidos, pero de forma no limitativa, sales, agentes tampón y carbohidratos.

[0335] Las formulaciones parenterales también se pueden preparar en una forma deshidratada (por ejemplo, por liofilización) o como soluciones no acuosas estériles. Estas formulaciones se pueden usar con un vehículo adecuado, tal como agua esterilizada. También se pueden usar agentes de aumento de la solubilidad en la preparación de soluciones parenterales.

3. Administración tópica

[0336] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar tópicamente en la piel o por vía transdérmica. Las formulaciones para esta administración tópica pueden incluir, pero de forma no limitativa, lociones, soluciones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, espumas, implantes, parches y similares. Los soportes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones de administración tópica pueden incluir, pero de forma no limitativa, agua, alcohol, aceite mineral, glicerina, polietilenglicol y similares. La administración tópica también puede realizarse por electroporación, iontoforesis, fonoforesis y similares.

[0337] Las composiciones para la administración tópica se pueden formular como de liberación inmediata o modificada, incluyendo de liberación retardada o prolongada.

4. Administración rectal

[0338] Se pueden preparar supositorios para la administración rectal de un compuesto de la presente invención mezclando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado, incluidos, pero de forma no limitativa, manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

[0339] Otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica también pueden usarse. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas farmacéuticas bien conocidas, como procedimientos eficaces de formulación y administración. Las consideraciones anteriores con respecto a formulaciones y procedimientos de administración eficaces son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. La formulación de fármacos se analiza, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

G. Combinaciones y terapia combinatoria

[0340] Un compuesto de la presente invención se puede usar, solo o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, para tratar condiciones tales como las previamente descritas arriba. Un compuesto o varios compuestos de la presente invención y otros compuesto(s) farmacéuticamente activos se pueden administrar simultáneamente (o en la misma forma de dosificación o en formas separadas de dosificación) o consecutivamente. Por consiguiente, en una forma de realización, la presente invención comprende métodos para tratar una condición administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención, y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.

[0341] En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0342] En otra forma de realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se selecciona(n) del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios, fármacos citostáticos, fármacos citotóxicos, agentes antiproliferativos e inhibidores de la angiogénesis.

[0343] En otra forma de realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos anticancerosos y fármacos antiinflamatorios.

[0344] Los conjugados de cromeno que liberan NO descritos en la presente también se usan opcionalmente en combinación con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la condición que va a tratarse. En general, los compuestos descritos en la presente y, en formas de realización donde se emplea la terapia combinatoria, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y, debido a diferentes características físicas y químicas, se administran opcionalmente por vías diferentes. La administración inicial se hace generalmente según protocolos establecidos y entonces, en función de los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración se modifican posteriormente. En determinados casos, resulta apropiado administrar un conjugado de cromeno que libera NO, como se describe en la presente, en combinación con otro agente terapéutico o conjugado de cromeno que libera NO. Solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de un conjugado de cromeno que libera NO mejora mediante la administración de otro agente terapéutico (que incluye también un régimen terapéutico) que tiene también un beneficio terapéutico. Independientemente de la enfermedad, el trastorno o la condición que se está tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es o sencillamente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio mejorado.

[0345] Las dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. Los métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para usar en los regímenes de tratamiento de combinación son metodologías documentadas. El tratamiento de combinación además incluye tratamientos periódicos que se inician y se detienen en varios momentos para ayudar con la gestión clínica del paciente. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un conjugado de cromeno que libera NO como se describe en la presente) se administran en cualquier orden, o incluso simultáneamente. Si se hace simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una única forma unificada o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, o como una única píldora o como dos píldoras separadas).

[0346] En algunas formas de realización, uno de los agentes terapéuticos se da en dosis múltiples o ambos se dan como dosis múltiples. Si no es simultánea, el tiempo entre las dosis múltiples varía opcionalmente de más de cero semanas a menos de doce semanas.

[0347] Además, los métodos de combinación, las composiciones y las formulaciones no están limitadas al uso de solo dos agentes, también está previsto el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la condición/las condiciones para la(s) que se busca alivio se modifica opcionalmente conforme a una variedad de factores. Estos factores incluyen, pero de forma no limitativa, el trastorno que padece el sujeto, al igual que la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto. Así, el régimen de dosificación empleado en realidad varía ampliamente, en algunas formas de realización, y por lo tanto se desvía de los regímenes de dosificación expuestos en la presente.

[0348] Los agentes farmacéuticos que componen la terapia combinatoria descrita en la presente son opcionalmente una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas a la administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia combinatoria opcionalmente también se administran consecutivamente, donde cualquiera de los agentes se administra por un régimen que requiere la administración en dos pasos. El régimen de administración en dos pasos requiere opcionalmente la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada entre sí de los agentes activos separados. El período de tiempo entre los múltiples pasos de administración varía de unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, incluidas, pero de forma no limitativa, potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico.

[0349] En otra forma de realización, un conjugado de cromeno que libera NO se usa opcionalmente en combinación con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional al paciente. Un conjugado de cromeno que libera NO y cualquier terapia adicional se administran opcionalmente antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o condición, y el tiempo de administración de la composición que contiene un profármaco de cromeno que libera NO varía en algunas formas de realización. Así, por ejemplo, un conjugado de cromeno que libera NO se usa como un profiláctico y se administra de forma continua a sujetos con una propensión a desarrollar condiciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o condición. Un conjugado de cromeno que libera NO se administra opcionalmente a un sujeto durante o lo antes posible después del comienzo de los síntomas. Aunque se han mostrado y descrito en la presente formas de realización de la presente invención, será obvio para las personas expertas en la técnica que tales formas de realización se proporcionan solo a modo de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les ocurrirán ahora a las personas expertas en la técnica sin apartarse de la invención. Debe entenderse que, en algunas formas de realización de la invención, varias alternativas a las formas de realización descritas en la presente se emplean al poner en práctica la invención.

[0350] Un conjugado de cromeno que libera NO se puede usar en combinación con fármacos anticancerosos, incluidos, pero de forma no limitativa, las clases siguientes: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides y terpenoides vegetales, inhibidores de topoisomerasa, antibióticos citotóxicos, inhibidores de la angiogénesis e inhibidores de tirosina quinasa.

[0351] Para usar en el cáncer y las enfermedades neoplásicas, un conjugado de cromeno que libera NO puede usarse óptimamente junto con uno o varios de los siguientes ejemplos no limitativos de agentes anticancerosos. Como un primer ejemplo, los agentes alquilantes incluyen, pero de forma no limitativa, cisplatino (PLATIN), carboplatino (PARAPlAt IN), estreptozocina (ZANOSAR), busulfano (MYLERAN) y ciclofosfamida (ENDOXAN). Como un segundo ejemplo, los antimetabolitos incluyen, pero de forma no limitativa, mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), arabinósido de citosina (ARA-C) y metotrexato (RHEUMATREX). Como un tercer ejemplo, los alcaloides y terpenoides vegetales incluyen, pero de forma no limitativa, vincristina (ONCOVIN), vinblastina y paclitaxel (TAXOL). Como un cuarto ejemplo, los inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero de forma no limitativa, irinotecán (CAMPTOSAR), topotecán (HYCAMTIN) y etopósido (EPOSIN). Como un quinto ejemplo, los antibióticos citotóxicos incluyen, pero de forma no limitativa, actinomicina D (COSMEGEN), doxorrubicina (ADRIAMYCIN), bleomicina (BLENOXANE) y mitomicina (MITOSOL). Como un sexto ejemplo, los inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero de forma no limitativa, sunitinib (SUTENT) y bevacizumab (AVASTIN). Como un séptimo ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, pero de forma no limitativa, imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB) y axitinib (INLYTA). Como un octavo ejemplo, los inhibidores de EGFR incluyen, pero de forma no limitativa, el anticuerpo monoclonal cetuximab (ERBITUX). Como un noveno ejemplo, los agentes que se dirigen contra HER2 incluyen, pero de forma no limitativa, los anticuerpos monoclonales pertuzumab (PERJETA) y trastuzumab (HERCEPTIN) que tienen fuertes vínculos de coexpresión con COX-2 en el cáncer de próstata y de mama.

[0352] Cuando un sujeto sufre o está en riesgo de sufrir una condición inflamatoria, un conjugado de cromeno que libera NO descrito en la presente se usa opcionalmente junto con uno o más agentes o métodos para tratar una condición inflamatoria en cualquier combinación. Agentes terapéuticos/tratamientos para tratar una condición autoinmune y/o inflamatoria incluyen, pero de forma no limitativa, cualquiera de los ejemplos siguientes. Como un primer ejemplo, los corticosteroides incluyen, pero de forma no limitativa, cortisona, dexametasona y metilprednisolona. Como un segundo ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyen, pero de forma no limitativa, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (ANSAID), cetoprofeno, oxaprozina (DAYPRO), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potásico (CATAFLAM), etodolac (LODINE), indometacina (INDOCIN), ketorolaco (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLECTlN), meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenámico (POn St EL), nabumetona (RELAFEN) y piroxicam (FELDENE). Como un tercer ejemplo, los inmunosupresores incluyen, pero de forma no limitativa, metotrexato (RHEu Ma TREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURAN), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus y ciclofosfamida (CYTOXAN). Como un cuarto ejemplo, los bloqueantes de CD20 incluyen, pero de forma no limitativa, rituximab (RITUXAN). Como un quinto ejemplo, los bloqueantes del factor de necrosis tumoral (TNF) incluyen, pero de forma no limitativa, etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE) y adalimumab (HUMIRA). Como un sexto ejemplo, los antagonistas de receptores de interleucina-1 incluyen, pero de forma no limitativa, anakinra (KINERET). Como un séptimo ejemplo, los inhibidores de interleucina-6 incluyen, pero de forma no limitativa, tocilizumab (ACTEMRA). Como un octavo ejemplo, los inhibidores de interleucina-17 incluyen, pero de forma no limitativa, AIN457. Como un noveno ejemplo, los inhibidores de quinasas Janus incluyen, pero de forma no limitativa, tasocitinib. Como un décimo ejemplo, los inhibidores de syk incluyen, pero de forma no limitativa, fostamatinib.

H. Kits

[0353] La presente invención comprende además kits que son adecuados para usar en la realización de los métodos de tratamiento o prevención anteriormente descritos. En una forma de realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención, y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención.

I. Ensayos biológicos

Metabolismo de los compuestos en el plasma y estabilidad microsómica

[0354] La presente invención incluye compuestos que se activan enzimáticamente in vivo para producir cromenos.

Los compuestos se analizan, tras la incubación en plasma o fracciones S9 de microsomas de hígado, para la velocidad de desaparición de las especies de los compuestos y la aparición de cromeno y/o compuestos intermedios.

[0355] Los compuestos (1 pM) se incuban, por triplicado, en plasma o fracciones S9 de microsomas de hígado (de rata o humano) a 37 °C, las reacciones se extinguen mediante acetonitrilo y las muestras se analizan por LC/MS/MS (T = 0, 10, 20, 30, 45 y 60 min). HPLC en fase inversa estándar y espectrometría de masas de cuadrupolo triple API 4000 se usan para el análisis. La constante de velocidad de eliminación, la vida media in vitro y la eliminación intrínseca se calculan a partir de los resultados.

Tabla 17. Máximo % de liberación de ácido croménico después de 60 min de incubación en fracciones S9 de microsomas de hígado de rata o de ser humano o plasma fresco con respecto al posible total (+/-S.D.).

Medición de la liberación de óxido nítrico in vivo

[0356] Los compuestos de la presente invención contienen fracciones que liberan NO, que liberan NO in vivo. La farmacocinética (PK) de la liberación de óxido nítrico se mide administrando una única dosis oral (PO) de alimentación forzada a ratas Sprague Dawley. Para cada compuesto de prueba, se usan 2-6 ratas Sprague Dawley (CD® IGS) macho. Los animales están en ayunas antes del estudio y se alimentan solo después de la extracción de sangre de 8 horas. Los animales se pesan y se les administran dosis individualmente por peso corporal el día de tratamiento. Los compuestos se administran por vía oral (PO) en DMSO al 2%/metilcelulosa al 0,5%/Tween 20 al 0,1% en agua o Dm So al 2%/HP-p-CD (hidroxipropil-beta-ciclodextrina) al 25% en agua con 30-100 mg/kg usando 10 ml/kg de volumen por animal. Los compuestos se formulan preparando un patrón de compuesto de 150 mg/ml de DMSO y añadiéndolo a vehículo caliente a 35-40°C para preparar una solución clara o una suspensión fina. Los animales que se encuentran muy afectados, o en una condición moribunda, se someten a eutanasia. Las recolecciones de sangre periférica se hacen principalmente a través de la venopunción de la cola o las venas safenas o por catéter yugular en varios tiempos (por ejemplo predosis, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h).

Las muestras de sangre completa se recogen en un K²EDTA microtainer (Fisher n.° 02-669-38), se procesan a plasma por centrifugación, y el plasma se congela a -80°C.

[0357] Las muestras de plasma descongelado (30 |_il) se diluyen en PBS (70 |_il) junto con plasma de rata de control. Las muestras se centrifugan a 2000x g durante 10 min y luego 80 pl de muestras de plasma diluidas en PBS al 30% se transfieren al pocillo apropiado de una placa de 96 pocillos. Se usa nitrato sódico en los pocillos de una curva estándar a 100, 33,3, 11,1, 3,7, 1,23 y 0,41 pM. A cada pocillo se le añaden 10 pl de la solución de nitratoreductasa y 10 pl de la solución de cofactores enzimáticos para convertir nitrato en nitrito (Cayman Chemical n.° 780001 Nitrate/Nitrite Colorimetric Assay Kit). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añaden 50 pl de reactivo de Griess A a cada pocillo y se mezcla. Después de 5 min, se añaden 50 pl de reactivo de Griess B a cada pocillo y se mezcla. La placa se incuba durante 10 min a temperatura ambiente, y la absorbancia se mide a 540 nm con un lector de microplacas. Se genera una curva estándar a partir de los pocillos estándar de referencia y se determinan los niveles (pM) de nitrato/nitrito (NOx) y las desviaciones estándar (+/-S.D.) para cada extracción de sangre y se representan frente al tiempo de la extracción de sangre.

Tabla 18. Liberación de óxido nítrico in v iv o después de la administración oral en ratas.

Modelo de bolsa de aire en ratas para la inflamación aguda

[0358] Un estudio de liberación de cromeno se evalúa por medición de niveles de PGE2, que son indicativos de una respuesta inflamatoria. Los compuestos de la presente invención reducen la respuesta inflamatoria por inhibición selectiva de COX-2, disminuyendo los niveles de PGE-2 en los pacientes.

[0359] Animales: ratas Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, R #3234, PO #738990, macho, 160-180 g) se reciben, se examinan individualmente y se alojan en jaulas de cinco ratas cada una. A las ratas se les hace una muesca en la oreja para su identificación.

[0360] Compuestos y soluciones de dosificación: el vehículo se prepara disolviendo 40 g de (2-hidroxipropil)-pciclodextrina (HP-P-Cd , Sigma, cat. 332593, lote MKBJ5858V) en 160 ml de solución salina estéril para inyección, USP (Hospira, lote 26-801-FW) preparando una solución al 25% que se esteriliza por filtración (0,2 pm, Nalgene, cat. 151-4020, lote 1095610). Se prepara una solución al 1% de carragenano disolviendo 0,6 g de A-carragenano (Fluka, Cat. 22049, lote 1318338) en 60 ml de solución salina estéril caliente para inyección, USP. Esta solución se almacena a 4-8 °C. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO (Fisher Scientific, Cat. D128-500, lote 874999) para preparar patrones de 75 mM. Se mezclan patrones de 0,25 ml de compuesto en DMSO con 12,5 ml de solución HP-p-CD a 50 °C (la concentración máxima de DMSO es un 2% del volumen final de vehículo). La concentración final de todos los compuestos de prueba es 1,5 mM y los compuestos se dosifican dentro de 2 h de preparación a 0,01 mmol/kg (12 nmol de compuesto de prueba por rata).

[0361] Día 0 - iniciación de bolsa de aire: las ratas se anestesian en una cabina biológica, la nuca se limpia con isopropanol al 70% (Butler Schein Animal Health, cat. 002498, lote 29EMS07104547) seguido de una solución al 1% de povidona yodada (Ricca Chemical Co., cat. 3955-16, lote 2205469). Se inyectan subcutáneamente (SC) veinte ml de aire estéril (0,22 pm, Millipore, cat. SLGP033RS, lote R2KA55925, exp 08/2015) usando una aguja de 23G x 1% pulgada fijada a una jeringa de 20 ml. Las ratas se devuelven al alojamiento de rutina.

[0362] Día 3 - mantenimiento de la bolsa de aire: las ratas se anestesian en una cabina biológica, la nuca se limpia con isopropanol al 70% seguido de una solución al 1% de povidona yodada. Se inyectan SC diez ml de aire estéril usando una aguja de 23G x 1% pulgada fijada a una jeringa de 20 ml. Las ratas se devuelven al alojamiento de rutina en jaulas limpias.

[0363] Día 6 - administración de compuesto y agresión con carragenano: al inicio del estudio, cada rata se pesa y se clasifica en grupos de tratamiento de 5 ratas/grupo en función del peso medio. A cada rata se le dosifica por vía oral mediante alimentación forzada con 6,809 ml/kg (1,6 ml/235 g) con su material de prueba/vehículo respectivo. Dos horas después de la administración de material de prueba/vehículo, a las ratas se les inyecta 1,0 ml de la solución salina de carragenano al 1% a temperatura ambiente en la bolsa de aire. Cuatro horas después de la inyección de carragenano, las ratas son anestesiadas, y 5 ml del tampón de exudado se inyecta en la bolsa de aire. La bolsa se masajea suavemente, el exudado se elimina inmediatamente y se registra el volumen de exudado. El exudado se recoge en un tubo separador de suero en un baño de hielo. Los exudados se centrifugan (refrigerados) y una parte alícuota del sobrenadante se almacena en un tubo Eppendorf marcado a -80 °C.

[0364] Terminación del estudio: los animales se someten a eutanasia mediante asfixia con CO²al finalizar la parte in vivo de este estudio y los cadáveres se desechan según protocolos estándar.

[0365] Análisis de datos: las muestras de exudado se descongelan a temperatura ambiente y se evalúan por ELISA para PGE2 (R&D Systems, Cat. KGE004B, lote 307711). Se determina la significación estadística de los tratamientos en los volúmenes de exudado medios por comparación de las medias de los grupos de tratamiento con el grupo de vehículo. Las concentraciones medias de citocina y las desviaciones estándar se determinan para cada grupo. Se determina la significación estadística de los tratamientos en las concentraciones de citocina para cada grupo de compuesto en comparación con el grupo de vehículo. La significación estadística (p-valor) se calcula frente a los grupos de control por la prueba t de Student. El porcentaje de PGE2 producida con respecto al control se calcula usando las ecuaciones siguientes:

% de producción de PGE2 = (100 / Media del control de vehículo)*(Media de prueba)

S.D. del % de producción de PGE2 = (100 / Valor del control de vehículo medio)*(S.D.)

Tabla 19. Inhibición en porcentaje in v iv o de la producción de PGE2 con respecto al control.

Evaluación de la actividad de COX-1 y COX-2 in vitro

[0366] La presente invención incluye compuestos que son conjugados de cromeno, por lo tanto, se evalúan para la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2. Ensayos para la actividad de COX-1 y COX-2 in vitro se describen en la patente de EE. UU. 5,760,068.

Preparación de COX-1 y COX-2 recombinantes:

[0367]

1. Un fragmento que contiene la región codificante de COX-1 o COX-2 humana o murina se clona en un sitio BamH1 de un vector de transferencia de baculovirus para generar vectores de transferencia para COX-I y COX-II.

2. Los baculovirus recombinantes se aíslan por transfección del ADN del vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9.

3. Los virus recombinantes se purifican y se preparan patrones con títulos altos de virus.

4. Las células de insecto SF9 se infectan con el patrón de baculovirus recombinante. Después de 72 h, las células se centrifugan y el sedimento celular se homogeneiza. El homogeneizado se centrifuga y el sobrenadante se evalúa para la actividad de COX.

Ensayo para la actividad de COX-1 y COX-2:

[0368]

1. La actividad de COX se evalúa como PGE2 formada/pg de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina formada.

2. Las membranas celulares de insecto que contienen la enzima COX apropiada se incuban en tampón con ácido araquidónico.

3. Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10-20 min antes de la adición de ácido araquidónico.

4. La reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de diez minutos y la PGE2 formada se mide por tecnología ELISA estándar.

Evaluación de la actividad antiproliferativa

[0369] Los compuestos de la presente invención se destinan a inhibir el crecimiento de tumores en los pacientes. El potencial de crecimiento antitumoral de los compuestos de prueba se evalúa in vitro usando varias células tumorales humanas, disponibles de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), tales como las células tumorales de pulmón A549, las células tumorales de próstata DU145, las células de cáncer de colon HT29, las células de cáncer de páncreas MIA PaCa-2, las células tumorales de mama MCF-7 (ER+) y las células BEAS-2B (células epiteliales de pulmón normales inmortalizadas) como control (Clin. Cancer Res. 6, 2006-2011 (2000)). El efecto de los compuestos de prueba sobre la proliferación celular se determina usando el ensayo de proliferación celular basado en MTT. Ensayos de proliferación celular basados en MTT se describen en la patente de EE. UU.

8,143,237.

[0370] El ensayo de proliferación celular basado en la incorporación de MTT [bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] se realiza usando el kit de ensayo de proliferación celular de MTT (Roche Applied Sciences, Alemania). El ensayo se realiza según las instrucciones proporcionadas por el vendedor. Brevemente, se siembra el mismo número de células en placas de 96 pocillos de fondo plano y se incuban con compuestos de prueba a varias concentraciones durante un periodo de tres días. Los pocillos de cultivo de control de vehículo reciben un volumen igual de solución de vehículo. Luego, se añade 0,5 mg/ml de reactivo MTT a cada pocillo y la microplaca se incuba adicionalmente durante 4 h a 37°C en presencia de CO²al 5%. Las células se solubilizan entonces añadiendo solución de solubilización y se dejan incubando a 37°C durante toda la noche. Después de la solubilización completa de los cristales de formazán, la absorbancia se lee a 540 nm en un lector de microplacas (BioRad, EUA). Los resultados (densidad óptica (OD) media ± desviación estándar (SD)) obtenidos de pocillos cuadruplicados se utilizan para calcular la inhibición de la proliferación celular (50% de la concentración inhibidora, IC⁵⁰) de los compuestos de prueba.

Supresión de la migración de células de cáncer de pulmón

[0371] Compuestos de la presente invención están destinados a tener efectos anti-cáncer de pulmón. El análisis de la eficacia se realiza para evaluar la supresión de la migración de células de cáncer de pulmón de los compuestos de prueba, un modelo de metástasis. Métodos para evaluar la migración de células de cáncer de pulmón se describen en Mol. Med. Reports 3, 1007-1013 (2010).

[0372] Cultivo celular: las células de cáncer de pulmón humanas A549 se obtienen de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, VA). Las células se incuban en medio RPMI-1640 complementado con suero fetal bovino (FBS) al 10% y penicilina/estreptomicina (GibcoBRL, Grand Island, NY, EUA).

Ensayo de curación de heridas monocapa

[0373] Los compuestos de la presente invención están destinados a tener propiedades de curación de heridas. La proliferación celular en monocapas confluentes de A549 se bloquea mediante una preincubación de 30 minutos en presencia de mitomicina C (3 pg/ml). Los compuestos de prueba, en tampón de cultivo celular, se añaden a las monocapas confluentes 30 min antes de la inducción de heridas. Las monocapas de A549 se rascan posteriormente con una punta de pipeta. Las áreas de herida se evalúan con microscopía de contraste de fases en un microscopio invertido. Las imágenes de las mismas áreas se obtienen en intervalos de cero a 96 h. La velocidad de migración celular a través de la curación de heridas se evalúa a partir de las imágenes usando el software Paint.Net v.3.10. La migración celular se expresa como el factor de cambio en el área de migración, con respecto a células de control no tratadas en el mismo periodo de tiempo.

Formulaciones de compuestos para la administración intravenosa (IV), por alimentación forzada oral (PO) o intraperitoneal (IP)

[0374] Los compuestos se formulan para la administración usando tampón de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 25%-PBS (HP-p-CD-PBS) a 1 mg/ml. HBCD-PBS es el medio de formulación preferido para la administración de los compuestos. También se pueden usar vehículos de formulación adicionales, incluidos Tween 80 al 2% en solución salina y polietilenglicol (p EG-300) al 20% en cloruro sódico al 0,9% en agua.

Determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) de los compuestos de prueba en ratas

[0375] Para estimar las dosis de los compuestos de prueba para usar en el análisis de la eficacia en modelos animales de cáncer, se determina la dosificación a la cual ocurren eventos adversos. Métodos para determinar la DMT en ratas se describen en Mol. Cancer Ther. 5, 1530-1538 (2006).

[0376] Para determinar las dosis para los estudios de eficacia, se determina la dosis máxima tolerada (DMT). A las ratas F344 macho se les suministran varias concentraciones de los compuestos de prueba durante seis semanas. La DMT se determina en función de la dosis más alta que causa una pérdida del 10% en el peso corporal sin mortalidad o señales de toxicidad. Los pesos corporales se registran dos veces a la semana. Los animales se examinan a diario en busca de señales de toxicidad. Al terminar, los animales se someten a eutanasia, y los órganos se diseccionan y se examinan.

Metabolismo (PK) de los compuestos en ratas

[0377] La farmacocinética (PK) de los compuestos se evalúa mediante la administración de una dosis IV individual a ratas Sprague Dawley.

[0378] Para cada compuesto de prueba, se usan tres (3) ratas Sprague Dawley (CD® IGS) macho. Los animales se pesan y se les administran las dosis individualmente por peso corporal el día de tratamiento. Los compuestos se administran por vía intravenosa (IV), a través de catéteres yugulares colocados quirúrgicamente, a 10 mg/kg usando un volumen de 10 ml/kg por animal. Los animales que se encuentran muy afectados o en una condición moribunda, se someten a eutanasia. Las recolecciones de sangre periférica se realizan principalmente a través de la venopunción de la cola o las venas safenas en varios tiempos (T = 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h). Las muestras de sangre completa se recogen en un microtainer con EDTA, se procesan a plasma por centrifugación, y el plasma se congela a -80°C. El bioanálisis se realiza usando métodos LC/MS/m S utilizando HPLC en fase inversa estándar y espectrometría de masas de cuadrupolo triple API 4000. La cantidad de compuesto presente se utiliza para calcular los parámetros farmacocinéticos Cmax, Tmax y AUC.

Efectos de los compuestos sobre la presión sanguínea

[0379] Se ha demostrado que los inhibidores de COX-2 tienen efectos adversos sobre la presión sanguínea in vivo, se evalúan los efectos de los presentes compuestos sobre la presión sanguínea en ratas hipertensas de forma espontánea (SHR).

[0380] En este estudio se usan treinta y dos ratas hipertensas de forma espontánea (SHR) macho, de 12 semanas (cuatro grupos de ocho). Inicialmente, la presión sanguínea arterial media (PAM) se mide a través de un manguito en la cola a diario, a lo largo de todo el estudio. Los animales se someten a 2 días de entrenamiento de presión sanguínea y 1 día de mediciones de presión sanguínea de referencia. Los animales se pesan y se les administran las dosis individualmente por peso corporal el día de tratamiento. Los compuestos se administran por vía oral (PO) o por inyección intraperitoneal (IP) una vez el día 1 a 10 mg/kg usando un volumen de 10 ml/kg por animal. Las presiones sanguíneas se monitorean durante 6 días posteriores a la dosis. Se miden un total de 7 puntos temporales: día 0 para la referencia y los días 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del estudio. Los animales que se encuentran muy afectados o en una condición moribunda, se someten a eutanasia. El celecoxib es el control positivo evaluado en estos estudios.

[0381] Eficacia antiinflamatoria: Edema de la almohadilla de la pata por carragenanos en rata: los compuestos de la presente invención son conjugados de cromenos, por lo tanto, se evalúa la eficacia in vivo en un modelo de inflamación. Métodos para determinar la eficacia en el edema de la almohadilla de la pata por carragenanos en rata se describen en la patente de EE. UU. 5,760,068.

[0382] Se seleccionan ratas Sprague Dawley macho para el mismo peso corporal medio por grupo. Después de ayunar, con libre acceso a agua dieciséis horas antes de la prueba, a los animales seles administran dosis por vía oral (1 ml) con compuestos de prueba en un vehículo que contiene metilcelulosa al 0,5% y tensioactivo al 0,025%. Al grupo de control se le administran dosis solo con vehículo.

[0383] Una hora después de la dosificación, una inyección subplantar de 0,1 ml de solución de carragenano al 1%/solución salina al 0,9% estéril se administra en una pata, a todos los animales. El volumen de la pata inyectada se mide usando un pletismómetro de desplazamiento. El volumen de la pata se mide nuevamente tres horas después de la inyección de carragenano. La medición de volumen de la pata a las tres horas se compara entre los grupos tratados y control; se calcula el porcentaje de inhibición del edema.

Eficacia antiinflamatoria - prueba de analgesia inducida por carragenanos en rata

[0384] Los compuestos de la presente invención son conjugados de crómenos, por lo tanto, se evalúa la eficacia in vivo en un modelo de analgesia inflamatoria. Métodos para determinar la eficacia en la prueba de analgesia inducida por carragenanos en rata se describen en la patente de EE. UU. 5,760,068.

[0385] Se seleccionan ratas Sprague Dawley macho para el mismo peso corporal medio por grupo. Después de ayunar, con libre acceso a agua dieciséis horas antes de la prueba, a los animales se les administran dosis por vía oral (1 ml) con compuestos de prueba en un vehículo que contiene metilcelulosa al 0,5% y tensioactivo al 0,025%. A los grupos de control se les administran dosis solo con vehículo.

[0386] Una hora después de la dosificación, una inyección subplantar de 0,1 ml de solución de carragenano al 1%/solución salina al 0,9% estéril se administra en una pata, a todos los animales. Tres horas después de la inyección de carragenano, las ratas se colocan en un recipiente de plexiglás con una lámpara de alta intensidad bajo el suelo. Después de veinte minutos, la estimulación térmica se inicia en la pata inyectada o la no inyectada. La retirada de la pata se determina mediante una célula fotoeléctrica. El tiempo hasta la retirada de la pata se mide y se compara entre los grupos tratados y de control. Se calcula la inhibición en porcentaje de la retirada de la pata hiperalgésica.

Inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de ratón de xenoinjerto de cáncer de colon

[0387] Los compuestos de la presente invención están destinados a tener efectos anti-cáncer de colon en los pacientes. El análisis de la eficacia se realiza en modelos animales de tumores cancerosos. Métodos para determinar la inhibición del crecimiento tumoral en los modelos de ratón de xenoinjerto de cáncer de colon se describen en J. Drug Delivery 2011, 1-9 (ID del artículo 869027) e Invest. New Drugs 2014, 32(6), 1105-12.

[0388] Las células HT-29 se tripsinizan, se resuspenden en PBS estéril y se sedimentan por centrifugación breve a 200 x g. El sedimento celular se resuspende en PBS estéril y se cuentan usando un hemocitómetro. Las células se resuspenden en PBS a una concentración final de 5 x 107 células /ml. A ratones nu/nu HRLN hembra se les inyectan subcutáneamente en la región alta de la axila 5 x 106 células HT-29 en 0,1 ml de PBS. Los ratones se someten a triaje en grupos de tratamiento (10 ratones/grupo) cuando la carga tumoral media es 100-200 mg (objetivo 150 mg, ~10 días de crecimiento logarítmico), punto en el cual se inicia el tratamiento. Los ratones se distribuyen en grupos de tratamiento de manera que la carga tumoral media en cada grupo esté dentro del 10% de la media general. Los pesos corporales y las medidas tumorales se registran 3x/semana y los signos clínicos se registran a diario. El volumen tumoral se determina usando calibres digitales y se calcula según la ecuación V = (L x W2)/2, donde V es el volumen, L es la longitud y W es la anchura. A los ratones se les administran las dosis individualmente por peso corporal una vez al día (Qd ) o dos veces al día (bid o Q12Hx2). Los compuestos de análisis se formulan en metilcelulosa al 1%/Tween-80 al 0,1%/DMSO al 2% o DMSO al 2%/hidroxipropil-pciclodextrina (HP-p-CD) al 25% en agua y se administran por dosificación oral (p.o.) a 1,3 o 10 mpk. Se administran 5-FU (dosificación i.p.; Q7Dx3; 100 mpk) y celecoxib (dosificación p.o.; Q12Hx2; 30 mpk) como controles positivos y solo vehículo como el control negativo. Los animales con cargas tumorales mayores de 2 g o que se encuentran en una condición moribunda se someten a eutanasia, de lo contrario los animales se someten a eutanasia y los tumores se cosechan y se miden después de 28 días de tratamiento. Se realiza una necropsia macroscópica en cada animal que deja el estudio y se registran los hallazgos anormales. La eficacia farmacológica se mide en función de la supervivencia animal y la inhibición del crecimiento tumoral con respecto al control negativo.

Inhibición de crecimiento tumoral en el modelo en ratón de xenoinjerto de NSCLC

[0389] Los compuestos de la presente invención están destinados a inhibir el crecimiento de tumores cancerígenos en los pacientes. El análisis de la eficacia se realiza en modelos animales de tumores cancerosos. Métodos para determinar la inhibición del crecimiento tumoral en los modelos de ratón de xenoinjerto de NSCLC se describen en Clin. Cancer Res. 7, 724-733 (2001) y son similares al método en detalle anteriormente descrito para el cáncer de colon.

[0390] A ratones nu/nu HRLN hembra se les inyectan subcutáneamente 1 x 107 células MV-522 en 0,1 ml de solución salina tamponada con fosfato. El tratamiento se inicia cuando los tumores miden 5x5 mm. Los ratones se pesan y los tumores se miden con calibres dos veces a la semana. Los animales se someten a eutanasia, y los tumores se cosechan y se miden después de 67 días o cuando el animal muere. La eficacia farmacológica se mide en función de la supervivencia animal y el crecimiento tumoral.

Inhibición del crecimiento de un adenocarcinoma de la vesícula biliar en ratones transgénicos

[0391] Los compuestos de la presente invención están destinados a inhibir el crecimiento de tumores cancerígenos en los pacientes. El análisis de la eficacia se realiza en modelos animales de tumores cancerosos. El adenocarcinoma de la vesícula biliar en ratones transgénicos se describe en Mol. Cancer Ther. 6, 1709-1717 (2007).

[0392] Ratones transgénicos BK5.ErbB-2 homocigóticos, que sobreexpresan ErbB-2 de rata y compañeros de camada no transgénicos reciben una dieta AIN76A de control o una dieta experimental que contiene el compuesto de prueba durante un mes. Los ratones transgénicos desarrollan un adenocarcinoma de la vesícula biliar con una incidencia del 90%. El análisis de imágenes de ultrasonido y la evaluación histológica se utilizan para determinar los efectos de los compuestos sobre la reversión del tumor de la vesícula biliar hacia un fenotipo más leve y la inhibición de la progresión tumoral.

Inhibición del cáncer de colon en ratas tratadas con azometano

[0393] Los compuestos de la presente invención están destinados a tener efectos anti-cáncer de colon en los pacientes. El análisis de la eficacia se realiza en modelos animales de tumores cancerosos. El cáncer de colon en ratas tratadas con azometano se describe en Mol. Cancer Ther. 5, 1530-1538 (2006).

[0394] A ratas F344 macho (Charles River Breeding Laboratories) se les dan compuestos de prueba mezclados en la dieta. La eficacia de los compuestos de prueba se determina tras la iniciación del cáncer de colon inducido por azoximetano. Las ratas son distribuidas de forma aleatoria por peso en varios grupos y se alojan en jaulas. A los animales tratados con azometano se les inyectan subcutáneamente (s.c.), dos veces a la semana, 15 mg/kg de peso corporal. A los grupos tratados con el vehículo se les inyecta solución salina normal. Las ratas se ponen en la dieta de control o en las dietas que contienen compuestos de prueba, dos semanas después de la segunda inyección de azometano o solución salina. Los pesos corporales se miden cada dos semanas hasta la terminación, 52 semanas después del último tratamiento con azoximetano. Los órganos se diseccionan y se examinan usando un microscopio de disección.

[0395] Los tumores de colon con un diámetro de >0,4 cm se fijan en formalina tamponada neutra al 10% para la evaluación histopatológica. Los compuestos de prueba se evalúan para el efecto sobre la proliferación de colonocitos. La expresión del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) se determina por inmunohistoquímica. Los colones incluidos en parafina se seccionan y se montan sobre portaobjetos. Se añade anticuerpo PCNA (PharMingen, San Diego, CA), a una dilución 1:200, durante 1 h. Las secciones se lavan, luego se incuban con IgG secundaria anticonejo (30 min). Tras el lavado, se añade reactivo de complejo de biotina y avidina (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Las secciones se lavan, se añade 3,3"-diaminobenzidina y se realiza la contratinción de las secciones con hematoxilina. El índice de proliferación se calcula en función del número de células positivas (núcleo marrón) por cripta.

Selección de pacientes usando PGE-M urinario

[0396] Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de COX-2. El PGE-M urinario puede servir como un marcador de diagnóstico de la sobreexpresión de COX-2 aberrante en pacientes con cánceres dependientes de COX-2. Por consiguiente, los niveles de PGE-M urinario pueden ser útiles en la selección de pacientes, ya que los pacientes con niveles de PGE-M elevados se pueden seleccionar para la terapia con compuestos de la presente invención. El nivel de PGE-M urinario se mide típicamente usando un método de cromatografía en fase líquida/espectrometría de masas en tándem como se describe en Murphey, L. J. et al.: "Quantification of major urinary metabolite of PGE2 by a liquid chromatographic/mass spectrometric assay: Determination of cyclooxygenase specific PGE2 synthesis in healthy humans and those with lung cancer" Anal. Biochem. 2004, 334, 266-75 y la solicitud de patente de EE.UU. 2012/0016002 A1. Alternativamente, el nivel de PGE-M urinario se mide también usando kits de ELISA disponibles comercialmente de vendedores tales como Cayman Chemical (número de artículo 514531) siguiendo protocolos descritos en los documentos técnicos adjuntos.

[0397] Protocolo de LCMS de PGE-M urinario: brevemente, 0,75 ml de orina se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso diluido y el PGE-M endógeno se convierte entonces en un derivado de O-metiloxima por tratamiento con hidrocloruro de metiloxima. El PGE-M metoximado se extrae con acetato de etilo, se aplica a una C-18 Sep-Pak y se eluye con acetato de etilo. Luego se añade un estándar interno de [2H6]-O-metiloxima PGE-M. La cromatografía en fase líquida se realiza en una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 unida a una bomba Thermo Finnigan Surveyor MS Pump (Thermo Finnigan, San Jose, Calif.). Para el PGE-M endógeno, el ion producto predominante m/z 336 que representa [M-OCH³+H²O]' y el ion análogo, m/z 339 (M-OC[2H]³+H²O)]-, para el estándar interno deuterizado, se monitorean en el modo de supervisión de la reacción seleccionada (SRM). La cuantificación del PGE-M endógeno utiliza la proporción de las áreas de los picos del cromatograma de masas de los iones m/z 336 y m/z 339. Los niveles de creatinina urinaria se miden usando un kit de prueba de SIGMA Company (St. Louis, Mo.). Las muestras de orina para cada par caso-control se analizan en el mismo lote y de forma adyacente para eliminar la variabilidad entre los ensayos. Los individuos que tienen niveles de PGE-M elevados con respecto a la orina de control se identifican y se les administra una terapia como se describe en la presente.

[0398] Cuando se introducen elementos de la presente invención o la(s) forma(s) de realización ejemplar(es) de la misma, los artículos "una", "un", "el", la" y "dicho/a(s)" se destinan a referirse a que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende(n)", "incluido/a(s)" y "que tiene(n)/tenga" están destinados a ser inclusivos y a referirse a que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos enumerados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto según la fórmula (I):

donde R se selecciona del grupo que consiste en hídrido, metilo y etilo;

o una sal o un solvato del mismo.

2. Compuesto, sal o solvato según la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxflico, o una sal o un solvato del mismo.

3. Compuesto, sal o solvato según la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, o una sal o un solvato del mismo.

4. Compuesto, sal, solvato o isómero según la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido (S)-6-pentafluorosulfanil-8-etil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, o una sal, solvato o isómero del mismo.

5. Compuesto, sal o solvato según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usar en la promoción de la curación de heridas.

6. Compuesto, sal o solvato según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de una condición seleccionada de entre un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio y un trastorno autoinflamatorio.

7. Compuesto, sal o solvato según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de una condición seleccionada de entre la queratosis actínica, la fibrosis quística y el acné.

8. Compuesto, sal o solvato según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento del cáncer.

9. Compuesto, sal o solvato según la reivindicación 8, donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer de células escamosas, cáncer de la vejiga, cáncer de mama, cáncer del tracto biliar, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer gastrointestinal y cáncer del sistema nervioso central, opcionalmente donde el cáncer del sistema nervioso central es un glioblastoma u opcionalmente donde el cáncer gastrointestinal es un cáncer colorrectal, un cáncer colorrectal opcionalmente metastásico o una poliposis adenomatosa familiar.

10. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la fórmula I, una sal o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.