KR19980032585A - 플라본 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

플라본 유도체 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 플라본 유도체 또는 그의 염, 및 이를 함유하는 의약을 개시한다.
[A는 H, 할로겐, 페닐기, 나프틸
기 또는 식(2)의 기(X는 H 또는 할로겐원자, B는 -CH=CH-, -CH=N-, -N(R7)- (R7은 저급 알킬기, 알콕시알킬기), -O- 또는 -S-), W는 단일결합, -CH20- 또는 -CH=CH-, R1내지 R4의 적어도 하나는 -COOH, -CN, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기 또는 -CONHR8(R8은 H, 저급알킬기 또는 페닐술포닐기), 나머지는 H, 할로겐원자, -OH, 저급알킬기 또는 저급알콕시기, R5는 H, -OH, 저급알콕시기, -O(CH2)mNR9R10(R9, R10은 H, 저급알킬기, 인접하는 N과 함께 프탈이미드기, m=1-5) 또는 식(3)의 기(n=1-5, l=2-3), R6는 H, 할로겐 원자이며, W는 단일결합이며, 또한 R5가 H인 경우는 제외한다]
화합물(1)은 우수한 cys-LT1수용체 결합작용을 갖는다.

Description

플라본 유도체 및 이를 함유하는 의약
본 발명은 의약으로서 유용한 플라본 유도체 및 그 염에 관한 것이다.
일군의 아라키돈산의 대사물질인 펩티도로이코트리엔 LTC4, LTD4및 LTE4는in vitro및in vivo에서 모두 기관지천식에 중요한 원인물질로 작용한다는 것이 알려져 있다(Henderson, W. R., Jr. Ann. Intern. Med., 121, 684-697, 1994). 로이코트리엔이 원인의 병적상태로는 기도수축, 점액과분비 및 폐부종 등이다. 이들은 결과로서 천식의 특징인 기도장해를 일으킨다. 흡입한 경우의 LTC4또는 LTD4의 기도수축에 미치는 효과는 히스타민보다 1,000배에 달한다. LTE4는 다른 로이코트리엔보다 낮은 활성을 가지지만, LTE4에 의해 일어나는 기도수축은 다른 로이코트리엔에 비교하여 지속성이 있다(Larsen, J. S., Acosta, E. P. Ann. Pharmacother, 27, 898-903, 1993).
또한, 로이코트리엔은 천식뿐만 아니라 각종 알레르기 질환, 자가면역질환, 염증성질환, 뇌국소빈혈, 뇌출혈 등에도 관여한다고 알려져 있다.
로이코트리엔류의 생합성 경로 및 질병에서의 역할에 대한 연구와 함께, 이들을 억제할 목적으로 로이코트리엔의 합성저해제, cys-LT1수용체에 대한 길항제 및 로이코트리엔의 감소를 위한 제제 등의 개발이 활발하게 진행되어 왔다 (Metters, K. M. J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413-427, 1995). 최근의 임상적 발견에 따르면, 여러 형태의 천식에 대해서도 cys-LT1수용체 길항제가 매우 유효한 것을 나타내고 있다(Taylor, I. K. Thorax, 50, 1005-1010, 1995; Pauwels, R. A., Joos, G. F. J. C. Allergy 30, 615-622, 1995). 그러나, 로이코트리엔의 작용을 충분히 만족스러운 화합물은 아직까지 발견되지 않은 것이 현상이다.
본 발명의 목적은 높은 저해활성을 갖는 신규한 cyc-LT1수용체 길항제를 제공하는 것이다.
이러한 실정을 감안하여, 본 발명자들은 높은 저해활성을 갖는 신규한 cyc-LT1수용체 길항제를 얻기 위하여 예의 연구한 결과, cyc-LT1수용체 길항작용과 로이코트리엔의 작용을 강력하게 저해하여 알레르기 질환으로 대표되는 여러 질병의 예방 및 치료제로 유용한 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음 일반식 (1)
[식중, A는 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 나프틸기, 또는 하기 일반식 (2)로 표시되는 기;
(식 (2)중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타낸다), -O- 또는 -S-를 나타내고,
W는 단일결합, -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R1, R2, R3, R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접하는 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다), 또는 하기 일반식 (3):
(식 (3)중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3의 정수를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)로 표시되는 기를 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 단 A가 수소원자 또는 할로겐원자일 경우, W는 단일결합이고, R5는 수소원자일 경우는 제외한다)]로 표시되는 플라본 유도체 또는 그 염을 제공한다.
플라본 유도체 및 그 염은 이하 화합물 (1)이라 한다.
본 발명은 상기 화합물 (1)을 유효성분으로 하는 의약을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 (1) 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 의약조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화합물 (1)의 의약으로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화합물 (1)의 유효량을 투여하는 것으로 구성된 알레르기 질환의 치료방법을 제공한다.
상기 화학식으로 표시되는 화합물 (1)중, 할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자 등이고, 저급 알킬기로서는 1-6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있다. 알킬기의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 n-헥실기 등을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸 및 t-부틸기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시기로서는 1-6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있으며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 등을 들 수 있으나, 특히 메톡시기가 바람직하다. 알콕시알킬기로서는 C1-6알콕시 C1-6알킬기를 들 수 있으며, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸기 등을 들 수 있으며, 특히 에톡시에틸기가 바람직하다. 알킬옥시카르보닐기로서는 C1-6알킬옥시카르보닐기, 예를 들면, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 특히 에틸옥시카르보닐기가 바람직하다.
상기식 중 A로 표시되는 치환 또는 비치환 페닐기 또는 치환 또는 비치환 나프틸기의 바람직한 예로는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어도 좋은 페닐기; 및 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어도 좋은 나프틸기를 들 수 있으며, 더욱 바람직하기로는, 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로 치환되어도 좋은 페닐기 및 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로 치환되어도 좋은 나프틸기이다.
치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐기의 예로는, 알킬 부분이 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기 또는 프탈리미도기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬옥시카르보닐기를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C1-6알킬옥시카르보닐기이다. 치환 또는 비치환 저급 알콕시기로는 하나 또는 그 이상의 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급 알콕시기이다. 이들 중, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기이다.
R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 카르보닐기, 시아노기, 치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기 또는 -CONHR8을 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 바람직하게는, R1, R2, R3및 R4중 하나는 카르복시기, 시아노기, C1-6알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기 또는 -CONHR8을 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.
본 발명 화합물 (1)에서, 바람직한 것은 일반식 (1)중, A는 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 나프틸기, 또는 하기 일반식 (2)
(식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타낸다), -O- 또는 -S-를 나타낸다)를 나타내고,
W는 -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다른 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)mNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다른 것으로, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접하는 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다)]로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 하기 일반식 (3)
(식중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3의 정수를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)를 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내는 화합물이다.
본 발명 화합물 (1)에서, 또 다른 바람직한 것은, 일반식 (1)중, A는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
W는 단일결합을 나타내고,
R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 카르복시기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R5는 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)mNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다른 것으로, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접하는 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 하기 일반식 (3)으로 표시되는 기:
(식중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3의 정수를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)를 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물 (1)에서, 더욱 바람직한 것은, 일반식 (1)중, A는 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 나프틸기 또는 하기 일반식 (2)로 표시되는 기:
(식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타내고), -O-, -S-를 나타낸다)를 나타내고,
W는 -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 카르복시기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다른 것으로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수 를 나타낸다)를 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.
본 발명 화합물 (1)의 염은 약학적으로 허용 가능한 것이면 특별히 제한은 없다. 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염 및 알루미늄염 등의 금속염; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산 및 인산 등의 광산의 산부가염; 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염 및 시트르산염 등의 유기산의 산부가염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로도 존재한다. 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물 (1)은 또한, 케토-에놀 호변이성체의 형태로도 존재할 수 있으나, 이들 호변이성체 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 (1)중, W가 -CH2O-인 화합물 (1a)는 예를 들면 하기 에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식중, A, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기와 같으며, Y는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.)
즉, 페놀화합물(4)와 할로메틸화합물을 예를 들면, 아세톤 또는 DMF (N,N-dimethylformamide) 등의 용매중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에서 반응시킴으로서 본 발명 화합물 (1a)를 얻을 수 있다.
R5가 H인 일반식 (4)의 히드록시플라본 화합물 (4a)는 하기의 두가지 합성방법에 의해 제조할 수 있다.
(식중, Alkyl은 알킬기를 나타내고, Ar은 아릴기, Me는 메틸기, R5'는 전술한 R5중 수소원자 이외의 것을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R6및 Y는 상기와 같다.)
합성방법 A에서는, 페놀성 OH를 예를 들면, 메틸기 또는 이소프로필기와 같은 알킬기로 보호되어 있는 알킬벤조에이트 유도체 (5)와 히드록시아세토페논 유도체 (6)을 예를 들면 수소화나트륨 같은 염기 존재하에서 반응시켜 히드록시칼콘 유도체 (7)을 얻고, 이를 시클로데히드로화하여 플라본 유도체 (8)로 전환할 수 있다. 이 플라본 유도체를 통상의 방법으로 탈보호하여 히드록시플라본 화합물 (4a)를 얻을 수 있다.
한편, 합성방법 B에서는, 페놀성 OH를 예를 들면, 벤질기와 같은 온화한 조건에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 벤즈알데히드 유도체 (9)와 히드록시아세토페논 유도체 (6)을 예를 들면, 에탄올, THF(tetrahydrofuran) 또는 물 같은 용매중, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에서 반응시킴으로서 히드록시칼콘 유도체 (10)을 얻고, 이를 이산화 셀렌와 같은 산화제의 존재하에서 데히드로화하거나 또는 브롬 등을 사용하여 디할로겐화하고, 이어서 얻어진 디할로칼콘을 탈할로겐화수소함으로서 플라본 유도체(11: 본 발명화합물)로 전환할 수 있다. 이 플라본 유도체 (11)은 예를 들면, 메탄올중 암모늄 포르메이트 존재하, 팔라듐 촉매 등으로 접촉환원하여 히드록시플라본 유도체 (4a)로 변환할 수 있다.
본 발명 화합물 (1a)중, R5가 OH인 화합물 (1b)는 상기 히드록시칼콘 유도체 (10)를 염기존재하에서 과산화수소로 처리함으로서 얻을 수 있다. 또한, 화합물 예를 들면, 화합물(1b)를 DMF중, 탄산칼륨존재하에서 할로알킬프탈이미드로 알킬화한 후, 알킬 유도체를 히드라진으로 가수분해함으로서 R5'로 아미노알킬기를 가진 화합물로 변환할 수 있다. 이렇게 얻은 아민 화합물을 시아노수소화붕소나트륨 존재하에서 포름알데히드와 반응시킴으로서 R5'가 디메틸아미노알킬기인 화합물로 변환할 수 있다. 또한, 화합물 (1b)는 아세톤중, 탄산칼륨 존재하에서 Z-(CH2)n-Z (여기서, Z는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, n은 1-5를 나타낸다)와 반응시켜 할로알킬화한 후(이 때, R1내지 R4중 하나 또는 그 이상이 카르복시기일 경우, 미리 예를 들면, 에탄올중, 산촉매에 의한 일반적인 에틸에스테르화를 행한다), 할로알킬화 유도체를 N-아르알킬피페라진(또는 호모피페라진)과 반응시킴으로서 본 발명 화합물인 R5'가 아르알킬피페라질알킬기 또는 아르알킬호모피페라질알킬기인 화합물로 변환할 수 있다.
또한, 반응식 중 화합물 (5)는 통상의 방법, 예를 들면, 아세톤 또는 DMF중 탄산칼륨존재하에서 적당한 히드록시알킬벤조에이트와 알킬할라이드를 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (9)은 적당한 히드록시벤즈알데히드 유도체와 벤질 할라이드를 반응시켜 얻을 수 있다.
화합물 (6)중, R1내지 R4중 적어도 하나가 카르복시기 또는 시아노기를 갖는 것은 공지의 방법(Doria, C. et. al. Eur. J. Med. Chem.-Chem. Ther., 13, 33-39, 1978; Wurm, G. et al. Arch. Pharm. 310, 119-128, 1977)에 따라서, 즉, 아세틸 유도체인 화합물 (12)로부터 프리이스 전위(Fries rearrangement)에 의해 얻을 수 있다.
(식중, R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와 같다.)
또한, 본 발명에 따른 화합물(1)중, W가 -C=C-이고, R5가 수소원자인 화합물 (1c)는 상기의 합성방법 B와 동일한 하기 방법으로 제조할 수 있다.
(식중, A, R1, R2, R3, R4, 및 R6는 상기와 같다.)
즉, 벤즈알데히드 유도체 (13)과 히드록시아세토페논 유도체 (6)를 클라이젠-슈미트 축합에 의해 히드록시칼콘 유도체 (14)를 얻고, 히드록시칼콘 유도체를 이산화셀렌으로 탈수소화함으로서 발명 화합물 (1c)를 얻는다. 벤즈알데히드 유도체 (13)는 벤젠디알데히드 (프탈알데히드 또는 그 이성체)와 메틸화된 방향족화합물을 크실렌 같은 용매중, 무수 아세트산과 함께 가열함으로서 얻을 수 있다.
발명화합물 (1a), (1b), (1b'), (1c) 및 (11) 또는 화합물 (4), (6), (7), (8), (10), (12) 및 (14)중, R1내지 R4중 적어도 하나가 알킬옥시카르보닐기 또는 테트라졸릴기를 함유하는 것은 상응하는 카르복실산 유도체 또는 니트릴 유도체로부터 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 유도체(R1내지 R4중 적어도 하나가 카르복시기를 나타낸다)를 알코올중, 5% 황산과 함께 환류함으로서 상응하는 에스테르 화합물(R1내지 R4중 적어도 하나가 알킬옥시카르보닐기를 나타낸다)를 얻을 수 있다. 또한, 니트릴 유도체(R1내지 R4중 적어도 하나가 시아노기를 나타낸다)를 DMF중, 염화암모늄 존재하에서 나트륨 아지드와 반응시킴으로서 상응하는 테트라졸 유도체 (R1내지 R4중 적어도 하나가 테트라졸릴기를 나타낸다)를 얻을 수 있다. 또한, 아미드 유도체 (R1내지 R4중 적어도 하나가 CONHR8: R8은 상기와 같다)는 예를 들면, 카르복실산 유도체(R1내지 R4중 적어도 하나가 카르복시기를 나타낸다)와 아미노 화합물을 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수축합제에서 축합시킴으로서 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (1)은 상기한 방법으로 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피 등의 종래의 정제방법으로 정제할 수 있다. 더욱이, 필요에 따라서 통상의 방법으로 상기 기술한 염으로 전환할 수 있다.
상기 방법으로 얻은 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은 우수한 cys-LT1수용체 길항작용과 로이코트리엔 저해 작용을 가지며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 건선, 류마티즘, 염증성 결장염, 뇌허혈, 뇌졸증 등의 여러 가지 알레르기 질환 및 염증성 질환의 예방 또는 치료에 대한 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 의약은 상기 화합물 (1)을 유효성분으로 함유한다. 이의 투여형태는 특별한 제한은 없으나, 치료목적에 따라 적당히 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구투여, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 비강제, 플래스터 등 어느 한 형태로도 할 수 있다. 이들 투여 형태는 이 분야에서 통상적으로 알려진 제제법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 고형제를 제조할 때에는, 부형제 및 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교후제 등을 본 발명 화합물 (1)에 첨가할 수 있다. 생성 혼합물을 통상의 방법으로 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 이들 부가물은 이 분야에서 통상적으로 사용하는 것으로, 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 미결정 셀룰로오스 및 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 슈크로오즈 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 아가 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴 황산나트륨, 스테아린산노글리세롤, 젖산 등의 붕괴제; 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제; 자당, 귤피, 구연산, 타르타르산 등의 교미제 등을 포함한다.
경구용 액제를 제조하기 위해서는, 교미제, 완충제, 안정제, 교후제 등을 본 발명 화합물 (1)에 첨가할 수 있다. 생성 혼합물을 통상의 방법으로 내복액, 시럽, 엘릭서제 등으로 제형화 할 수 있다. 이 경우, 교미제로는 상기한 것과 같다. 완충제으로는 구연산나트륨, 안정화제로는 트라가칸트, 아라비아고무 및 젤라틴 등이다.
주사제를 제조하기 위해서는, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 본 발명 화합물 (1)에 첨가할 수 있다. 생성 혼합물을 통상의 방법으로 피하, 근육, 정맥주사제 등으로 제형화 할 수 있다. pH 조절제 및 완충제로는 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있고, 안정화제로는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을 들 수 있고, 국소마취제로는 프로카인 염산염 및 리도카인 염산염 등을 들 수 있고, 등장화제로는 염화나트륨 및 포도당 등을 들 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 이 분야에서 통상적으로 알려진 제약용 담체 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 라노린, 카카오 버터 또는 지방산 글리세리드 등을 Tween(등록상표)과 같은 계면활성제와 함께 선택적으로 본 발명 화합물 (1)에 첨가할 수 있다. 생성 혼합물을 통상의 방법으로 좌제로 제형화 할 수 있다.
실시예:
하기 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
5-브로모-3-카르복시-2-히드록시아세토페논의 합성
1) 5-브로모살리실산 (100 g, 0.46 mol)과 무수 아세트산 (105 ㎖)를 합하고, 여기에 농황산 0.5 ㎖를 가했다. 생성 혼합물을 수분간 고화하고, 이어서 물 1,000㎖에 현탁시키고, 여과하여 고형물을 수집하고, 수세했다. 이렇게 얻어진 백색 분말을 풍건하고, 에틸아세테이트 1,000 ㎖에 녹였다. 에틸아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 이어서 감압하 농축하여 2-아세톡시-5-브로모벤조산 105 g을 백색 결정으로 얻었다(수율: 89%).
2) 2-아세톡시-5-브로모벤조산(105 g, 0.39 mol)과 염화알루미늄(159 g, 1.20 mol)을 합하고, 160℃에서 3시간 교반했다. 생성 혼합물을 실온에서 방냉하고, 생성 고형물을 모르타르로 분쇄하고 농염산 200 ㎖와 물 800 g의 혼합물에 가했다. 생성 슬러리상 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트층을 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축했다. 조 결정을 디클로로메탄으로 세정하여 부생물을 제거하고, 이어서 풍건하여 표제 화합물 36.4 g을 담갈색 분말로 얻었다(수율: 36%).
융점: 200.1℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.59(3H,s,CH3CO), 7.92(1H,d,J=2,7Hz, C4-H),
8.01(1H, d, J=2.7Hz, C6-H),
11.64(2H,br.s,OH 및 COOH).
제조예 2
3-카르복시-5-클로로-2-히드록시아세토페논의 합성
제조예 1과 유사한 방법으로 2 방법으로 5-클로로살리실산으로부터 표제 화합물을 얻었다(수율: 45%).
융점: 173.7-175.8℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ2.60(3H,s,CH3CO), 7.84(1H,d,J=2.7Hz,C6-H),
7.92(1H,d,J=2.7Hz,C4-H),
12.28(2H,br.s,OH 및 COOH).
제조예 3
3-카르복시-5-플루오로-2-히드록시아세토페논의 합성
제조예 1과 유사한 방법으로 2 방법으로 5-플루오로살리실산으로부터 표제 화합물을 얻었다(수율: 35%).
융점: 156.8-159.2℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ2.61(3H,s,CH3CO), 7.66-7.79(2H,m,C3-H,C5-H),
11.88(2H,br.s,OH 및 COOH).
제조예 4
3-카르복시-2-히드록시-5-메틸아세토페논의 합성
제조예 1과 유사한 방법으로 2 방법으로 5-클로로살리실산으로부터 표제 화합물을 얻었다(수율: 82%).
융점: 122.2-125.8℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.32(3H,s,CH3), 2.67(3H,s,CH3CO),
7.77(1H,d,J=2.3Hz,C3-H/C5-H),
8.05(1H,d,J=2.3Hz,C3-H/C5-H),
9.25(1H,br.s,COOH), 13.45(1H,br.s,OH).
제조예 5
3-카르복시-2-히드록시아세토페논의 합성
5-브로모-3-카르복시-2-히드록시아세토페논(10.0 g, 38.6 mol)을 에탄올 75 ㎖에 용해하고, 이어서 10% 팔라듐-탄소 1.0 g을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 15 기압하 2시간 접촉 수첨반응시켰다. 촉매를 제거한 후, 여액을 2N 수산화나트륨수용액으로 중화하고, 감압하 농축했다. 이렇게 하여 얻어진 담회색 고체를 1N 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 여기에 3N 염산을 가했다. 생성되는 침전을 여과하여 모으고, 수세했다. 이어서 풍건하여 표제 화합물 6.8 g을 백색 고체로 얻었다(수율: 98%).
융점: 131.8-133.0℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 2.63(3H,s,CH3CO), 7.03(1H,t,J=7.8Hz,C5-H),
7.94(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,C4-H),
8.03(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,C6-H).
제조예 6
3-시아노-5-클로로-2-히드록시아세토페논의 합성
1) 2-아미노-4-클로로페놀(50 g, 0.35 mol)을 2.5N 염산 500 ㎖에 용해하고, 여기에 물 50 ㎖중의 아질산나트륨 25.25 g (0.37 mol) 수용액을 0℃에서 냉각하면서 서서히 적가하였다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 요드전분 반응에서 양성을 나타내는 것을 확인하고, 물 100 ㎖중의 요드화나트륨 70 g (0.42 mol) 수용액을 서서히 가했다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승하게 방치한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 농축하여 4-클로로-2-요도페놀 89.7 g을 자주색 결정으로 얻었다(수율: 99%).
2) 4-클로로-2-요도페놀 (85 g, 0.33 mol)을 DMF 150 ㎖에 용해하고, 이어서 시안화동 32.5 g (0.36 mol)을 가했다. 생성 혼합물을 2 시간 환류하고, 감압하 농축했다. 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고, 이렇게 제조된 용액을 수세했다. 불용 염을 제거한 후, 감압하 농축하여 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 40.4 g을 얻었다(수율: 80%). 이를 정제하지 않고, 그대로 다음 방법에서 사용하였다.
3) 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 (39.25 g, 0.25 mol)과 무수 아세트산 (40 ㎖)를 합하고, 여기게 농황산 0.5 ㎖를 가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분간 교반한 후, 물을 가했다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축하여 2-아세톡시-5-클로로벤조니트릴 45 g을 갈색 고체로 얻었다(수율: 92%). 이를 다음 방법에 즉시 사용하였다.
4) 2-아세톡시-5-클로로벤조니트릴 (44 g, 0.23 mol)과 염화알루미늄 (99 g, 0.75 mol)을 합하고, 이어서 160℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉하여 실온으로 하고, 생성 고형 혼합물을 모르타르로 분쇄한 후, 어름이 들은 농염산 100 ㎖에 가했다. 생성 슬러리를 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축했다. 결정 잔사속에 존재하는 미량의 부생물을 제거하기 위하여, 결정 잔사를 디클로로메탄으로 세정하여 표제 화합물 16.5 g을 갈색 고체로 얻었다(수율: 38%).
융점: 137.9-139.8℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 2.72(3H,s,CH3CO), 8.21(1H,d,J=2.5Hz,C4-H/C6-H),
8.32(1H,d,J=2.5Hz,C4-H/C6-H),
12.77(1H,br.s,ArOH).
제조예 7
메틸 3-이소프로폭시벤조에이트의 합성
메틸 3-히드록시벤조에이트 (1 당량) 및 2-브로모프로판 (2 당량)을 DMF에 녹이고, 이어서 탄산칼륨 (2 당량)을 가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 24시간 교반하고, 이 혼합물에 물에 부었다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 49%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.32(6H,d,J=6.0Hz,CH(CH 3)2), 3.88(3H,s,CO2CH3),
4.59(1H,h,J=6.0Hz,CH(CH3)2),
7.05(1H,dd,J=8.2Hz,2.6Hz,C4-H),
7.30(1H,t,J=7.9Hz,C5-H), 7.52(1H,m,C2-H),
7.57(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz,C6-H).
제조예 8
에틸 4-이소프로폭시벤조에이트의 합성
제조예 7과 유사한 방법으로 에틸 4-히드록시벤조에이트로부터 표제 화합물을 얻었다(수율 : 37%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.33(6H,d,J=6.4Hz,CH(CH 3)2),
1.35(3H,t,J=7.3Hz,CO2CH2 CH3),
4.32(2H,q,J=7.3Hz,CO2CH 2CH3),
4.61(1H,h,J=6.4Hz,CH(CH3)2),
6.86(2H,dd,J=8.9Hz,C3-H,C5-H),
7.95(2H,d,J=8.9Hz,C2-H,C6-H).
제조예 9
4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤즈알데히드의 합성
2-클로로메틸퀴놀린 염산염 (6.42 g, 30 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(3.66 g, 30 mmol) 및 탄산칼륨 (9.12 g, 66 mmol)을 합하고, 여기에 DMF 50 ㎖를 가하였다. 생성 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축하여 표제 화합물 7.19 g을 얻었다(수율: 91%).
융점: 81.0-82.1℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 5.41(2H,s,C9H6NCH 20), 7.10(2H,d,J=8.7Hz,C3-H,C5-H),
7.47-7.51(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.58(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.67-7.71(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.74-7.79(1H,m,퀴놀린 C5-H),
7.79(2H,d,J=8.7Hz,C4-H,C6-H),
8.07(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C8-H),
8.15(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H, 9.86(1H,s,CHO).
제조예 10
3-(2-퀴놀리닐메톡시)벤즈알데히드의 합성
제조예 9와 유사한 방법으로 3-히드록시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다(수율: 61%).
융점: 55.1-57.1℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 5.35(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.20(1H,m,C4-H),
7.36-7.47(3H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C6-H,C5-H),
7.64-7.69(1H,m,퀴놀린 C7-H), 7.72-7.76(1H,m,C6-H),
8.01(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C8-H),
8.11(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H), 9.87(1H,s,CHO)
제조예 11
4-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드의 합성
1,4-벤젠디알데히드 (30 g, 0.22 mol), 2-메틸퀴놀린 (21 g, 0.15 mol) 및 무수 아세트산 (41.5 ㎖, 0.40 mol)을 크실렌 160 ㎖에 용해하고, 7시간 환류하였다. 이 혼합물을 방냉하여 실온으로 한 후, 40-60℃로 가온한 석유 에테르 200 ㎖에 가하였다. 생성 침전을 여과하고, 모액을 농축하여 얻어진 조 생성물을 에탄올로 2회 세정하여 표제 화합물 13.6 g을 얻었다(수율: 35%).
융점: 111.9-113.0℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 7.46-7.51(2H,m,Ar-H), 7.54-7.80(6H,m,Ar-H,올레핀-H),
7.87-7.91(2H,m,Ar-H), 8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H),
8.14(1H.,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H), 10.00(1H,s,CHO).
제조예 12
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤조알데히드의 합성
1,3-벤젠디알데히드를 사용하여 제조예 11과 동일하게 반응시켰다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 에틸아세테이트에 녹였다. 이렇게 얻어진 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 갈색 유상물을 뜨거운 에탄올에 용해한 후, 냉각했다. 생성되는 제 1침전물(부생물)을 제거한 후, 모액을 농축했다. 농축액을 에탄올로 2회 재결정하여 표제 화합물 18.6 g을 정제된 형태로 얻었다 (수율: 48%).
융점: 78.6-80.8℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 7.42-7.89(9H,m,Ar-H, 올레핀-H), 8.08-8.16(3H,m,Ar-H),
10.04(1H,s,CHO).
제조예 13
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-히드록시플라본의 합성
1) 수소화나트륨 (6 당량)을 디옥산에 현탁시키고, 여기에 메틸 3-이소프로폭시벤조에이트 (3 당량) 및 5-브로모-3-에톡시카르보닐-2-히드록시아세토페논 (1 당량)의 디옥산 용액을 서서히 적가하였다. 생성 혼합물을 7시간 환류한 후, 방냉하여 실온으로 하였다. 여기에 석유 에테르를 가했다. 생성 침전을 여과하여 모으고, 물에 녹였다. 수용액을 산성화하여 1-(5-브로모-3-에톡시카르보닐-2-히드록시페닐)-3-(3-이소프로폭시)페닐-1,3-프로판디온을 얻었다(수율: 50%). 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
융점 : 65.9-66.3℃
2) 1-(5-브로모-3-에톡시카르보닐-2-히드록시페닐)-3-(3-이소프로폭시)페닐-1,3-프로판디온을 99% 포름산에 녹인 후, 1 내지 2 시간 환류하였다. 혼합물을 방냉하고, 빙수를 가했다. 생성 침전을 여과하여 모았다. 조 생성물을 에탄올로 재결정하여 6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-이소프로폭시플라본을 백색 결정으로 얻었다(수율: 80%)
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.40(6H,d,J=6.0Hz,OCH(CH 3)2),
1.49(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.51(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
4.68(1H,h,J=6.0Hz,OCH(CH3)2), 6.88(1H,s,C3-H),
7.06-7.10(1H,m,C4'-H), 7.43(1H,t,J=8.0Hz,C5'-H),
7.58-7.65(2H,m,C2'-H,C6'-H),
8.39(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.54(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
3) 6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-이소프로폭시플라본을 3% 황산이 함유된 아세트산에서 0.5 내지 1 시간 환류하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 4% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 이렇게 얻어진 조 결정을 에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻었다(수율: 80%).
융점: 242.3-243.6℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.47(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.48(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 6.07(1H,br.s,OH),
7.01(1H,s,C3-H), 7.04-7.06(1H,m,C4'-H),
7.39(1H,t,J=8.0Hz,C5'-H),
7.57-7.60(2H,m,C2'-H,C6'-H),
8.38(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.52(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
제조예 14
3'-히드록시-9-에톡시카르보닐플라본의 합성
3'-벤질옥시-8-에톡시카르보닐플라본 (1 당량)을 메탄올에 용해한 후, 포름산 암모늄 (8 당량) 및 10 중량(wt/wt)% 팔라듐-탄소를 가하였다. 생성 혼합물을 환류하였다. 반응 종로후, 열여과하여 촉매를 제거하였다. 생성 결정을 여과하여 모으고, 수세한 후, DMF-에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻었다(수율: 51%).
융점: 224.5-225.5℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.45(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 7.00-7.02(1H,m,C4,-H),
7.04(1H,s,C3-H), 7.34-7.42(1H,m,C6-H),
7.55-7.62(3H,m,C2,-H,C5,-H,C6,-H),
8.27-8.31(2H,m,C5-H,C7-H), 9.91(1H,br.s,Ar-OH).
제조예 15
4'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본의 합성
제조예 14와 유사한 방법으로 4'-벤질-8-에톡시카르보닐플라본으로부터 표제 화합물을 얻었다(수율: 62%)
융점: 250.3-251.2℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.44(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
6.93(2H,d,J=8.8Hz,C3,-H,C5,-H), 6.94(1H,s,C3-H),
7.53(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
8.03(2H,d,J=8.8Hz,C2,-H,C6,-H),
8.25(2H,d,J=8.0Hz,C5-H,C7-H).
실시예 1
4'-벤질옥시-6-카르복시플라본의 합성
1) 등몰량의 4-(벤질옥시카르보닐)벤즈알데히드와 5-카르복시-2-히드록시아세토페논을 에탄올에 용해하고, 24% 수산화나트륨 수용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1주일간 교반한 후, 빙수에 부었다. 생성 혼합물에 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 생성 황색 침전을 여과하여 모으고, 풍건하였다. 이렇게 얻어진 조 결정을 에탄올-DMF로 재결정하여 4-벤질옥시-3'-카르복시-2'-히드록시칼콘을 얻었다(수율: 45%).
융점: 173.8-174.9℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 5.16(2H,s,C6H5CH 2O), 7.02(1H,t,J=7.7Hz,C5-H),
7.07(2H,d,J=8.7Hz,C6-H,C8-H),
7.29-7.47(5H,m,C6 H 5CH2O),7.54(1H,d,J=15.8Hz,Ha),
7.64(1H,d,J=15.8Hz,Hb),
7.74(2H,d,J=8.7Hz,C5-H,C9-H),
7.92(1H,dd,J=7.7Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.00(1H,dd,J=7.7Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H).
2) 4-벤질옥시-3'-카르복시-2'-히드록시칼콘 (1 당량) 및 이산화셀렌 (2.2 당량)을 디옥산에 가한 후, 8 시간 환류했다. 생성 혼합물을 열시 짧은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 다음 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율 : 49%).
융점: 251.8-253.9℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 5.21(2H,s,C6H5CH 2O), 7.00(1H,s,C3-H),
7.18(2H,d,J=8.9Hz,C3,-H,C5,-H),
7.33-7.49(5H,m,C6 H 5CH2O), 7.84(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),
8.07(2H,d,J=8.9Hz,C2,-H,C6,-H),
8.27(1H,dd,J=8.7Hz,2,1Hz,C7-H),
8.55(1H,d,J=2.1Hz,C5-H), 13.20(1H,br.s,ArCOOH).
실시예 2
3'-벤질옥시-8-카르복시플라본의 합성
3-(벤질옥시카르보닐)벤즈알데히드 및 3-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 다음 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 50%).
융점: 244.8-246.8℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 5.20(2H,s,C6H5CH 2O), 7.22(1H,s,C3-H),
7.24-7.26(1H,m,C4,-H),
7.44-7.61(7H,m,C6 H 5CH2O,C6-H,C5,-H),
7.82(1H,d,J=7.8Hz,C6,-H), 7.95(1H,s,C2,-H),
8.26(1H,dd,J=7.8Hz,1.7Hz,C5-H/C7-H),
8.30(1H,dd,J=7.3Hz,1.7Hz,C5-H/C7-H).
실시예 3
4'-벤질옥시-8-카르복시플라본의 합성
4-(벤질옥시카르보닐)벤즈알데히드 및 3-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 다음 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 80%).
융점: 203.2-209.1℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 5.22(2H,s,C6H3CH 2O),7.06(1H,s,C3-H),
7.19(2H,d,J=8.9Hz,C3,-H,C5,-H),
7.36-7.54(6H,m,C6 H 5CH2O,C6-H),
8.17(2H,d,J=8.9Hz,C2,-H,C6,-H),
8.21-8.27(2H,m,C5-H,C7-H), 13.50(1H,br.s,COOH).
실시예 4
8-브로모-6-카르복시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
1) 4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤즈알데히드(10 mmol) 및 5-카르복시-2-히드록시아세토페논 (10 mmol)을 에탄올에 녹이고, 이어서 2% 수산화칼륨 수용액을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 주일간 교반했다. 반응 생성물을 빙수에 붓고, 여기에 3N 염산 수용액을 가해 산성화했다. 생성 침전을 여과하여 모으고, 수세후, 에탄올-DMF로 재결정하여 5'-카르복시-2'-히드록시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)칼콘 1.28 g을 황색 분말로 얻었다(수율: 30%).
융점: 242.7-246.7℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.47(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.10(1H,d,J=8.7Hz,C3,-H),
7.16(2H,d,J=8.8Hz,C3-H,C5-H),
7.61-7.65(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.69(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.77(1H,d,J=15.6Hz,Hα),
7.77-7.82(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.81(1H,d,J=15.6Hz,Hβ)
7.88(2H,d,J=8.8Hz,C2-H,C6-H),
8.00(1H,d,J=8.2Hz,퀴놀린 C5-H),
8.03-8.05(2H,m,C4-H,퀴놀린 C8-H),
8.43(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H)
8.55(1H,d,J=2.1Hz,C6,-H).
2) 빙초산 10 ㎖중의 5'-카르복시-2'-히드록시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)칼콘 (1 mmol) 용액에 브롬 0.06 ㎖를 서서해 적하하였다. 반응 생성물을 실온에서 3시간 교반하고, 생성 황색 침전을 모으고, 수세했다. 다음에 침전을 에탄올 8 ㎖ 및 6% 수산화칼륨의 혼합용매에 녹였다. 생성 용액을 다시 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성화한 후, 생성 침전을 여과하여 모으고, DMF로 재결정하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 25%).
용점: 300℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.50(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.12(1H,s,C3-H),
7.29(2H,d,J=8.9Hz,C3,-H,C5,-H),
7.59-7.63(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.70(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.76-7.80(1H, m,퀴놀린 C7-H),
7.95-8.05(2H,m,퀴놀린 C5-H, 퀴놀린 C8-H),
8.12(2H,d,J=8.9Hz,C2,-H,C6,-H),
8.44(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.46(1H,d,J=2.0Hz,C5-H/C7-H),
8.50(1H,d,J=2.0Hz,C5-H/C7-H),
13.59(1H,br.s,ArCOOH).
실시예 5
6-브로모-8-카르복시-4'-[(2-퀴놀릴)메톡시]플라본의 합성
4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤즈알데히드 및 5-브로모-3-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 4와 동일하게 하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 38%).
융점: 261.2-263.9℃
1H-NMR(DMSO-d8) : δ 5.43(2H,s,C9H8NCH2O), 7.10(1H,s,C3-H),
7.26(2H,d,J=8.9Hz,C3,-H,C5,-H),
7.60-7.66(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.69(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.98-8.05(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.17(2H,d,J=8.9Hz,C2,-H,C6,-H),
8.26(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.28(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.43(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 6
4'-벤질옥시-6-에톡시카르보닐플라본의 합성
4'-벤질옥시-6-카르복시플라본 (1 당량)을 HMPA(헥사메틸포스포르아미드)에 녹이고, 수소화나트륨 (1.1 당량)을 가했다. 30분 후, 에틸아이오다이드 (2 당량)을 가하고, 생성 혼합물을 다시 실온에서 2시간 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 25%).
용점: 184.3-186.2℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.41(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.40(2H,q,J=7.1Hz,CO2,CH 2CH3), 5.14(2H,s,C6H5CH 2O),
6.75(1H,s,C3-H),7.08(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.35-7.42(5H,m,C6H5CH 2O),7.57(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),
7.87(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C6,-H),
8.33(1H,dd,J=8.7Hz,2.2Hz,C7-H),
8.88(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 7
3'-벤질옥시-8-에톡시카르보닐플라본의 합성
3'-벤질옥시-8-카르복시플라본을 사용하여 실시예 6와 동일하게 하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 47%).
용점: 121.0-122.1℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.43(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
5.12(2H,s,C6H5CH 2O), 6.81(1H,s,C3-H),
7.09(1H,dd,J=8.3Hz,2.5Hz,C4,-H),
7.27-7.44(7H,m,C5,-H,C8-H,C6H5CH 2O),
7.59-7.63(1H,m,C6,-H), 7.70-7.71(1H,br.s,C2,-H),
8.26(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.37(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H).
실시예 8
4'-벤질옥시-8-에톡시카르보닐플라본의 합성
4'-벤질옥시-8-카르복시플라본을 사용하여 실시예 6와 동일하게 하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 76%).
용점: 145.1-147.1℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.45(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.48(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.13(2H,s,C6H5CH 2O),
6.79(1H,s,C3-H), 7.08(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.31-7.46(6H,m,C6 H 5CH2O,C6-H),
8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C6,-H),
8.27(1H,dd,J=7.6Hz,1.9Hz,C5-H/C7-H),
8.39(1H,dd,J=7.9Hz,1.9Hz,C5-H/C7-H).
실시예 9
8-에톡시카르보닐-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
4'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 (1 당량) 및 2-클로로메틸퀴놀린 (1.1 당량)을 DMA에 녹이고, 이어서 탄산칼륨(1.2 당량)을 가했다. 생성 혼합물을 100℃에서 교반하고, 반응 종료후, 물에 부었다. 수층을 에틸아세테이트에 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 DMF-에탄올로 재결정하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 64%).
용점: 165.1-166.3℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.44(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.47(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.46(2H,s,C9H6NCH 2O),
6.77(1H,s,C3-H), 7.15(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.43(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
7.51-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.64(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.71-7.77(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.78-7.84(1H,m,퀴놀린 C5-H),
8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C6,-H),
8.07-8.11(1H,m,퀴놀린 C8-H),
8.20(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.27(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.40(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H).
실시예 10
8-에톡시카르보닐-4'-[(2-나프틸)메톡시]플라본의 합성
4'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸나프탈렌을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 41%).
융점 : 113.2-116.7℃
실시예 11
8-에톡시카르보닐-4'-[(2-퀴나졸릴)메톡시]플라본의 합성
4'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸퀴나졸린을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 65%).
용점: 226.3-226.8℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.44(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.47(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
5.55(2H,s,C8H5N2-CH 2-O), 6.68(1H,s,C3-H),
7.20(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.42(1H,t,J=7.8Hz,C6-H),
7.69-7.73(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.95-8.06(3H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C7-H퀴놀린 C8-H),
8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C6,-H),
8.28(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.39(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
9.46(1H,s,퀴놀린 C4-H).
실시예 12
8-에톡시카르보닐-3'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸퀴놀린을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 13%).
용점: 161.4-162.5℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.42(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
5.43(2H,s,C9H6N-CH 2-O), 6.82(1H,s,C3-H),
7.14-7.19(1H,m,C4,-H), 7.39-7.43(1H,m,C6-H),
7.54-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.63(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.73-7.77(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.82-7.85(1H,m,퀴놀린 C5-H),
8.01-8.09(4H,m,퀴놀린 C8-H,C2,-H,C5,-H,C6,-H),
8.21(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
8.30(1H,m,C5-H/C7-H), 8.41(1H,m,C5-H/C7-H).
실시예 13
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸퀴놀린을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 55%).
용점: 148.8-150.2℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),
5.42(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.80(1H,s,C3-H),
7.12-7.16(1H,m,C4,-H), 7.37(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.46-7.49(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.60(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C3-H),
7.59-7.63(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.65-7.80(3H,m,퀴놀린 C5-H,C2,-H,C6,-H),
8.04(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C8-H),
8.15(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
실시예 14
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[2-(7-클로로)퀴놀릴메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 7-클로로-2-(클로로메틸)퀴놀린을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 52%).
용점: 181.6-182.1℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.40(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.39(2H,s,C9H5NCICH 2O),
6.80(1H,s,C3-H),7.11-7.14(1H,m,C4,-H),
7.38(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.42-7.47(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.60(2H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C3-H,퀴놀린 C5-H),
7.68-7.72(2H,m,C2,-H,C6,-H), 8.03(1H,s,퀴놀린 C8-H),
8.11(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.31(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H).
실시예 15
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[(2-퀴나졸릴)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸퀴나졸린을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 47%).
용점: 179.7-180.3℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.40(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.50(2H,s,C8H5N3CH 2O),
6.80(1H,s,C3-H), 7.17-7.21(1H,m,C4,-H),
7.38(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.57-7.65(2H,m,C6,-H,퀴놀린 C6-H),
7.72-7.73(1H,m,C2,-H),
7.85-7.92(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C7-H),
8.02(1H,d,J=9.0Hz,퀴놀린 C8-H),
8.30(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
9.40(1H,s,퀴놀린 C4-H).
실시예 16
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[2-나프닐메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸나프탈렌을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 70%).
용점: 211.4-212.8℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.38(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.42(2H,s,C18H7CH 2O),
6.80(1H,s,C3-H), 7.13-7.19(1H,m,C4,-H),
7.26-7.48(4H,m,Ar-H), 7.54-7.59(1H,m,Ar-H),
7.76-7.99(5H,m,Ar-H), 8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-/H).
실시예 17
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[2-(1-메틸벤즈이미다졸릴)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로-1-메틸벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 65%).
용점: 209.3-210.2℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3), 3.86(3H,s,NCH3),
4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.42(2H,s,C8H7N2SCH 2O),
6.82(1H,s,C3-H),
7.22-7.31(4H,m,벤즈이미다졸 C5-H,벤즈이미다졸 C6-H,
벤즈이미다졸C7-H,C4,-H),
7.39(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H), 7.60(1H,d,J=7.8Hz,C6,-H),
7.72-7.76(1H,m,벤즈이미다졸 C4-H,C2,-H),
8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.46(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
실시예 18
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[(2-벤조티아졸리닐)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-3'-히드록시-8-에톡시카르보닐플라본 및 2-클로로메틸벤조티아졸을 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 35%).
용점: 166.1-167.5℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.38(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),
4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3), 5.42(2H,s,C7H4NSCH 2O),
6.80(1H,s,C3-H),
8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
실시예 19
8-카르복시-4'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본의 합성
8-에톡시카르보닐-4'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본을 메탄올:THF:5% 수산화리튬 수용액 (1:1:1 v/v)의 혼합 용매에 용해하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 3N 염산으로 산성화했다. 생성 침전을 여과하여 모으고, 물 및 메탄올로 세정한 후, DMF로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 89%).
용점: 223.4-225.9℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 5.50(2H,s,C8H5NCH 2O), 6.97(1H,s,C3-H),
7.27(2H,d,J=8.7Hz,C3,-H,C5,-H),
7.52-7.56(1H,m,C6-H), 7.60-7.64(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.69(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C3-H),
7.77-7.81(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.98(1H,d,J=7.9Hz,퀴놀린 C5-H),
8.03(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C8-H),
8.16(2H,d,J=8.7Hz,C2,-H,C6,-H),
8.23-8.25(2H,m,C5-H,C7-H),
8.41(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 20
8-카르복시-4'-(2-나프틸메톡시)플라본의 합성
8-에톡시카르보닐-4'-(2-나프틸메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 43%).
융점: 245.1-248.7℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.43(2H,s,C10H7CH 2O), 7.09(1H,s,C3-H),
7.28(2H,d,J=8.7Hz,C3,-H,C5,-H),
7.57-7.65(3H,m,C6-H,나프틸 H),
7.97-8.04(4H,m,나프틸 H),
8.20-8.25(4H,m,C5-H,C7-H,C2,-H,C6,-H),
13.59(1H,br.s,ArCO2H),
실시예 21
8-카르복시-4'-(2-퀴나졸리닐메톡시)플라본의 합성
8-에톡시카르보닐-4'-(2-퀴날졸리닐메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 58%).
융점: 264.8-266.0℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.59(2H,s,C8H5N2CH 2O), 7.07(1H,s,C3-H),
7.25(2H,d,J=8.8Hz,C3,-H,C5,-H),
7.56(1H,t,J=7.8Hz,C6-H),
7.80-7.84(1H,m,퀴놀린 C6-H),
8.17-8.19(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C7-H),
8.21-8.28(5H,m,C5-H,C7-H,C2,-H,C6,-H,퀴놀린 C8-H),
9.69(1H,s,퀴놀린 C4-H), 13.51(1H,br.s,CO2H).
실시예 22
8-카르복시-3'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본의 합성
8-에톡시카르보닐-3'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 40%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.48(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.23(1H,s,C3-H),
7.31(1H,dd,J=8.2Hz,2.3Hz,C4,-H),
7.51(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H), 7.58(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
7.61-7.65(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.75(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.78-7.81(1H,m,퀴놀린 C7-H), 7.84-7.85(1H,m,C6,-H),
8.00-8.05(3H,m,C2,-H,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.27(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.30(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
실시예 23
6-브로모-8-카르복시-3'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: ///%).
융점: 241.6-242.0℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.47(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.27(1H,s,C3-H),
7.30-7.32(1H,m,C4'-H), 7.50(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.61-7.65(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.75(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.78-7.83(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.99-8.05(3H,m,C2,-H,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.29(1H,br.s,C5-H/C7-H), 8.34(1H,br.s, C5-H/C7-H),
8.45(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
실시예 24
6-브로모-8-카르복시-3'-[2-클로로퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[2-(7-클로로퀴놀리닐)메톡시]플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 68%).
융점: 269.0-269.1℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.47(2H,s,C9H5NCICH 2O), 7.27(1H,s,C3-H),
7.30(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz,C4,-H),
7.51(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.55(1H,dd,J=8.7Hz,1.7Hz,퀴놀린 C6-H),
7.76(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.83(1H,d,J=7.7Hz,C6,-H), 7.99(1H,s,C2,-H),
8.05-8.07(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.28(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),
8.33(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),
8.48(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 25
6-브로모-8-카르복시-3'-(2-퀴나졸리닐메톡시)플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-(2-퀴나졸리닐메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 41%).
융점: 245.7-245.9℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.54(2H,s,C8H5N2CH 2O), 7.16(1H,s,C3-H),
7.28(1H,dd,J=8.0Hz,1.7Hz,C4,-H),
7.48(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.76-7.79(2H,m,C6,-H,퀴놀린 C6-H), 7.93(1H,s,C2,-H),
8.02-8.04(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C7-H),
8.17(1H,d,J=8.0Hz,퀴놀린 C8-H),
8.29(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H), 8.31(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),
9.65(1H,s,퀴놀린 C4-H).
실시예 26
6-브로모-8-카르복시-3'-(2-나프틸메톡시)플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-(2-나프틸메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 70%).
융점: 211.4-212.8℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.34(2H,s,C10H7-CH 2-O), 7.23(1H,s,C3-H),
7.24-7.28(1H,m,C4,-H), 7.45-7.70(4H,m,Ar-H),
8.05(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.29(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H),
8.32(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H).
실시예 27
6-브로모-8-카르복시-3'-(2-벤조티아졸릴메톡시)플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-(2-벤조티아졸릴메톡시)플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 52%).
융점: 250.2-251.4℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.70(2H,s,C7H4NSCH 2O), 7.22(1H,s,C3-H),
7.34-7.36(1H,m,C4,-H), 7.44-7.48(1H,m,C5-H),
7.52-7.56(2H,m,벤조티아졸 C5-H,벤조티아졸 C6-H),
7.84(1H,d,J=7.9Hz,C6-H), 7.98(1H,s,C2,-H),
8.00-8.04(1H,m,벤조티아졸 C4-H),
8.10-8.12(1H,m,벤조티아졸 C7-H),
8.31(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H),
8.33(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H).
실시예 28
6-브로모-8-카르복시-3'-[2-(1-메틸벤즈이미다졸릴)메톡시]플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3'-[2-(1-메틸벤즈이미다졸릴)메톡시]플라본을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 82%).
융점: 287.4-288.5℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 4.01(3H,s,NCH3), 5.71(2H,s,C6H7NCH 2O),
7.23(1H,s,C3-H),
7.41-7.50(3H,m,C4,-H,벤즈이미다졸 C5-H,
벤즈이미다졸 C6-H),
7.56(1H,t,J=8.0Hz,C5,-H),
7.77-7.81(1H,m,벤즈이미다졸 C4-H,
벤즈이미다졸 C7-H),
7.87(1H,d,J=7.7Hz,C6,-H), 8.00(1H,s,C2,-H),
8.31(1H,d,J=2.1Hz,C5-H/C7-H),
8.46(1H,d,J=2.1Hz,C5-H/C7-H).
실시예 29
8-카르복시-3-히드록시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
1) 4-(2-퀴놀리닐)벤즈알데히드 (5 mmol)을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 25% 수산화칼륨 수용액 30 ㎖를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1주일 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 3N 염산을 가해 산성화했다. 생성 침전을 여과하여 모으고, 물로 세정한 후, 풍건했다. DMF-에탄올로 재결정하여 3'-카르복시-2'-히드록시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)칼콘을 얻었다(수율: 38%).
융점: 232.9-235.3℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.44(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.78(1H,t,C5,-H),
7.14(2H,d,J=8.6Hz,C3-H,C5-H),
7.57(1H,d,J=15.8Hz,Hα),
7.60-7.64(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.67-7.81(5H,m,퀴놀린 C7-H,
퀴놀린 C3-H,C2-H,C6-H,C4,-H/C6,-H),
7.73(1H,d,J=15.8Hz,Hβ),
7.93-7.95(1H,m,C4,-H/C6,-H),
7.99(1H,d,J-8.2Hz,퀴놀린 C5-H),
8.03(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C8-H),
8.42(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
2) 3'-카르복시-2'-히드록시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)칼콘 (1.2 mmol)을 메탄올 35 ㎖에 용해하고, 16% 수산화나트륨 2 ㎖를 가했다. 생성 혼합물을 빙욕상에서 교반하면서, 15% 과산화수소 2.0 ㎖를 서서히 적하하였다. 생성 혼합물을 4℃에서 24시간 방치하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고, DMF로 재결정하여 하기 식으로 표시되는 표제 화합물을 얻었다(수율: 49%).
용점: 226.5-227.8℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.47(2H,s,C3H5NCH 2O),
7.24(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.30(1H,t,J=7.6Hz,C6-H),
7.61-7.64(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.72(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.78-7.82(2H,m,퀴놀린 C7-H,C5-H/C7-H),
7.94(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz,C5-H/C7-H),
8.01(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C5-H),
8.05(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C8-H),
8.44(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.44(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C,-H).
실시예 30
3-[2-(프탈이미도)에톡시]-8-[2-(프탈이미도)에톡시카르보닐]-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
8-카르복시-3-히드록시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본 2.50 g (5.7 mmol), 2-브로모에틸-프칼이미드 3.18 g (12.5 mmol) al 탄산칼륨 1.73 g (12.5 mmol)의 혼합물에 DMF(20 ㎖)를 가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성 침전을 여과하여 모으고, 에탄올로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 62%).
용점: 211.2-212.4℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 3.95-4.045(2H,m,NCH 2CH2O),
4.05-4.12(2H,m,NCH2CH 2O), 4.42-4.49(2H,m,NCH2CH 2O),
4.56-4.62(2H,m,NCH2CH 2O),5.24(2H,s,C8H5NCH 2O),
6.74(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.37(1H,t,J=7.8Hz,C6-H),
7.55-7.86(12H,m,프탈리미드의 8H,퀴놀린 C3-H,
퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C6-H, 퀴놀린 C7-H),
8.04(2H,d,J=9.0Hz,C2,-H,C6,-H),
8.09-8.13(1H,m,퀴놀린 C8-H),
8.20-8.26(2H,m,C5-H,C7-H),
8.35(1H,d,J=7.9Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 31
8-카르복시-3-(2-프탈이미도)에톡시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본의 합성
3-[(2-프탈이미도)에톡시]-8-[(2-프탈이미도)에톡시카르보닐]-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본을 통상의 알카리 가수분해하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 89%).
융점: 170.2-173.3℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 3.45-3.55(2H,m,NCH 2CH2O), 4.18-4.19(2H,m,NCH2CH 2O),
5.44(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.20(2H,d,J=8.6Hz,C3,-H,C5,-H),
7.48-7.55(3H,m,C6-H,프탈리미드 C5-H,
프탈리미드 C6-H),
7.61-7.65(1H,m,퀴놀린 6-H),
7.68-7.70(2H,m,프탈리미드 C4-H,프탈리미드 C7-H),
7.80(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.78-7.82(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.99-8.05(2H,m,퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.22-8.27(2H,m,C5-H,C7-H),
8.35(2H,J=8.6Hz,C2,-H,C6,-H),
8.43(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 32
8-카르복시-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시)-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본 염산염의 합성
8-카르복시-3-(2-프탈이미도)에톡시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본 (0.18 g, 0.29 mmol)을 에탄올 60 ㎖에 현탁한 후, 히드라진 10 ㎕를 가하였다. 생성 혼합물을 1 시간동안 환류하고, 생성 침전물을 여과하여 모았다. 조악한 아민 70 mg을 37% 포름알데히드 0.5 ㎖에 현탁하고, 여기에 시아노나트륨 붕화수소 10 mg을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사를 에탄올레 용해하고, 1N 염산 몇방울을 가하여 하기 식의 표제 화합물 35 mg을 얻었다(수율: 21%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.92(3H,s,NCH3), 2.96(3H,s,NCH3),
3.48-3.53(2H,m,NCH 2CH2O), 4.28-4.36(2H,m,NCH2CH 2O),
5.36(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.31(2H,d,J=9.0Hz,C3,-H,C5,-H),
7.57(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
7.68-7.75(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.83-7.93(2H,m,퀴놀린 C3-H,퀴놀린 C7-H),
8.16(2H,d,J=9.3Hz,퀴놀린 C8-H),
8.28-8.35(5H,m,C5-H,C7-H,C2,-H,C6,-H,HCl),
8.66(1H,d,J=8.5Hz, 퀴놀린 C4-H),
10.99(1H,br.s,ArCO2H).
실시예 33
8-벤젠술포닐아미도카르보닐-6-브로모-4'-(2-퀴놀리닐메톡시)플라본의 합성
6-브로모-8-카르복시-4'-[(2-퀴놀리닐)메톡시]플라본 (0.50 g, 1.0 mmol), 벤젠술폰아미드 (0.19 g, 1.2 mmol) 및 DMAP (0.15 g, 1.2 mmol)을 DMF 10 ㎖에 용해하고, 수용성 카르보디이미드 0.23 g (1.2 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 물에 부었다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 DMF-EtOH로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물 35 mg을 얻었다(수율: 16%).
융점: 255.6-256.5℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 5.56(2H,s,C3H6NCH 2O), 7.06(1H,s,C3-H),
7.18(2H,d,J=8.9Hz,C3,-H,C5,-H),
7.62-7.69(4H,m,페닐 C3-H,페닐 C4-H,페닐 C5-H,
퀴놀린 C6-H),
7.72(1H,d,J=8.6Hz, 퀴놀린 C3-H),
7.79-7.83(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.87(2H,d,J=8.9Hz,C2,-H,C6,-H),
8.02(1H,d,J=8.1Hz,퀴놀린 C5-H),
8.05-8.07(3H,m,퀴놀린 C8-H,페닐 C2-H,페닐 C6-H),
8.13(H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),
8.21(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),
8.46(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 34
6-카르복시-4'-[(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
1) 4-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 (5 mmol) 및 5-카르복시-2-히드록시아세토페논 (5 mmol)을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 25% 수산화칼륨 30 ㎖를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1주일간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여기에 3N 염산을 가해 산성으로 하였다. 생성 침전물을 여과하여 모으고, 수세한 후, 풍건하고, DMF-EtOH로 재결정하여 5'-카르복시-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀리닐)메톡시]칼콘을 얻었다(수율: 26%).
융점: 257.7-260.0℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.11(1H,d,C3,-H), 7.56-7.64(2H,m,퀴놀린 C6-H,Hα),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.80-7.84(3H,m,C3H5NCH=CHC8H4-,퀴놀린 C3-H),
7.89-8.99(6H,m,C2-H,C3-H,C5-H,C6-H,
퀴놀린 C5-H, Hβ),
8.06(1H,dd,J=8.6Hz,2.1Hz,C4,-H),
8.39(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H),
8.57(1H,d,J=2.1Hz,C6,-H), 12.61(1H,s,OH),
12.93(1H,br.s,COOH).
2) 5'-카르복시-2'-히드록시-4-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]칼콘 (1 당량) 및 이산화세레늄 (2.2 당량)을 디옥산중 8시간 환류했다. 반응 혼합물을 방냉하여 실온으로 하였다. 생성 결정을 여과하여 모았다. 이렇게 얻어진 조 결정을 DMF로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 28%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.10(1H,s,C3-H), 7.55-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.64(1H,d,J=16.4,Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.74-7.78(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.86(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),
7.89(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.90(1H,d,J=16.4Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.90-7.93(1H,m,퀴놀린 C5-H),
7.93(2H,d,J=8.6Hz,C3,-H,C5,-H),
8.01(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C8-H),
8.17(2H,d,J=8.6Hz,C2,-H,C6,-H),
8.32(1H,dd,J=8.7Hz,2.1Hz,C7-H),
8.36(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H,
8.60(1H,d,J=2.1Hz,C5-H).
실시예 35
6-카르복시-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 5-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 5%).
융점: 275-277℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.21(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.64-7.68(1H,m,C5,-H), 7.67(1H,d,J=7.8Hz,C8-H),
7.70(1H,d,J=16.5Hz,올레핀-H),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린,C7-H),
7.88(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C3-H),
7.93-7.98(3H,m,C4,-H,C6,-H,올레핀-H),
8.02(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C5-H),
8.08(1H,d,J=7.7Hz,퀴놀린 C8-H),
8.33-8.35(1H,m,C7-H),
8.37(1H,d,J=8.7Hz,퀴놀린 C4-H),
8.49(1H,br.s,C2,-H), 8.64(1H,br.s,C5-H).
실시예 36
6-시아노-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 5-시아노-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 39%).
융점: 271.8-272.9℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.24(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.65(1H,t,J=7.8Hz,C5,-H),
7.68(1H,d,J=16.3Hz,올레핀-H),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.87(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C3-H),
7.92(1H,d,J=16.3Hz,올레핀-H),
7.94-7.96(2H,m,C4-H,C6-H),
8.01(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C5-H),
8.03(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),
8.06(1H,d,J=7.9Hz,퀴놀린 C8-H),
8.21(1H,dd,J=8.7Hz,1.9Hz,C7-H),
8.38(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H),
8.42(1H,d,J=1.9Hz,C5-H), 8.46(1H,s,C2,-H).
실시예 37
3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]-6-(5-테트라졸릴)플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 2-히드록시-5-(5-테트라졸릴)아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 10%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.20(1H,s,C3-H), 7.66-7.71(2H,m,C5,-H,퀴놀린 C6-H),
7.80(1H,d,J=16.2Hz,올레핀-H),
7.86-7.90(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.96(1H,d,J=8.0Hz,퀴놀린 C3-H),
8.05-8.18(6H,m,올레핀-H,C4,-H,C6,-H,C8-H,
퀴놀린 C5-H,퀴놀린 C8-H),
8.48(1H,s,C2,-H), 8.48-8.51(1H,m,퀴놀린 C4-H),
8.60(1H,d,J=8.0Hz,C7-H), 8.76(1H,s,C5-H).
실시예 38
8-카르복시-4'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
4-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 44%).
융점: 268.1-270.0℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.16(1H,s,C3-H), 7.57(2H,t,J=6Hz,C6-H,퀴놀린 C6-H),
7.65(1H,d,J=16.4Hz,올레핀-H)
7.76(1H,ddd,J=8.3Hz,6.9Hz,1.3Hz,퀴놀린 C7-H),
7.88(1H,d,J=8,5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.90(1H,d,J=16.4Hz,올레핀-H),
7.92-7.96(3H,m,C2,-H,C6,-H,퀴놀린 C5-H),
8.01(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C8-H),
8.25-8.29(4H,m,J=8.6Hz,C5-H,C7-H,C3,-H,C5,-H),
8.36(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H).
실시예 39
8-카르복시-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 52%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.20(1H,s,C3-H), 7.59(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
7.62-7.66(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.67(1H,t,J=7.7Hz,C5,-H),
7.70(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.81-7.86(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.95(1H,d,J-7.7Hz,C4,-H/C6,-H),
7.97-8.00(1H,m,C4,-H/C6,-H),
7.98(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C3-H),
8.00(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
8.12(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C5-H),
8.17-8.20(1H,m 퀴놀린 C8-H),
8.29(1H,m,C5-H/C7-H), 8.31(1H,m,C5-H/C7-H),
8.50(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H),
8.57-8.58(1H,br.s,C2,-H).
실시예 40
8-카르복시-6-플루오로-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-5-플루오로-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 30%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.28(1H,s,C3-H), 7.56-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.64(1H,t,J=7.8Hz,C5,-H),
7.66(1H,d,J=16.4Hz,올레핀-H),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.85(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.89(1H,d,J=16.4Hz,올레핀-H),
7.94-7.97(3H,m,C5-H/C7-H,C4,-H,퀴놀린 C5-H),
8.02(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C8-H),
8.09(1H,dd,J=8.5Hz,3.2Hz,C5-H/C7-H),
8.16(1H,d,J=7.8Hz,C6,-H),
8.37(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H),
8.57(1H,br.s,C2,-H).
실시예 41
8-카르복시-6-클로로-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-5-클로로-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 8%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.35(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.63(1H,t,J=7.8Hz,C5,-H),
7.67(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.87(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.89(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.94-7.97(2H,m,C4,-H,퀴놀린 C5-H),
8.00(1H,d,J=8.3Hz,퀴놀린 C8-H),
8.13(1H,d,J=2.7Hz,C5-H/C7-H),
8.17(1H,d,J=7.9Hz,C6,-H),
8.20(1H,d,J=2.7Hz,C5-H/C7-H),
8.37(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H), 8.61(1H,s,C2,-H).
실시예 42
8-카르복시-6-브로모-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-5-브로모-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 56%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.31(1H,s,C3-H), 7.55-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.61-7.66(1H,m,C5,-H),
7.65(1H,d,J=16.9Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.85(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C3-H),
7.88(1H,d,J=16.0Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),
7.93-7.96(2H,m,C4-H,퀴놀린 C5,-H),
8.01(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C8-H),
8.15(1H,d,J=7.8Hz,C6,-H),
8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.34(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),
8.37(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C4-H), 8.57(1H,s,C2-H).
실시예 43
8-카르복시-6-메틸-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 3-카르복시-5-메틸-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 35%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.48(3H,s,CH3), 7.21(1H,s,C3-H),
7.55-7.59(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.63(1H,t,J=7.5Hz,C5,-H),
7.64(1H,d,J=15.6Hz,올레핀-H),
7.74-7.78(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.86(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C3-H),
7.89(1H,d,J=15.6Hz,올레핀-H),
7.92-7.96(2H,m,C4,-H,퀴놀린 C5-H),
8.02(1H,d,J=8.4Hz,퀴놀린 C8-H),
8.06(1H,d,J=2.2Hz,C5-H/C7-H),
8.12(1H,d,J=2.2HzC5,-H/C7-H),
8.15(1H,d,J=8.2Hz,C6,-H),
8.36(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H), 8.56(1H,s,C2,-H),
실시예 44
6-클로로-8-시아노-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 5-클로로-3-시아노-2-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 53%).
융점: 281.2-281.6℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.37(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,m,퀴놀린 C6-H),
7.69(1H,d,J=16.5Hz,올레핀-H),
7.70-7.74(1H,m,C5,-H), 7.75-7.79(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.85(1H,d,J=8.6Hz,퀴놀린 C3-H),
7.90-8.07(5H,m,올레핀-H,C4,-H,C6,-H,퀴놀린 C5-H,
퀴놀린 C8-H),
8.27(2H,d,J=1.9Hz,C5-H/C7-H),
8.38(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H), 8.49(1H,s,C2,-H),
8.54(1H,d,J=1.9Hz,C5-H/C7-H),
실시예 45
6-클로로-3'-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]-8-(5-테트라졸릴)플라본의 합성
3-[2-(2-퀴놀리닐)에테닐]벤즈알데히드 및 5-클로로-2-히드록시-3-(5-테트라졸릴)아세토페논을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 9%).
융점: 300℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.37(1H,s,C3-H),
7.58-7.65(3H,m,올레핀-H,C5,-H,퀴놀린 C6-H),
7.76-7.80(1H,m,퀴놀린 C7-H),
7.87(1H,d,J=8.0Hz,퀴놀린 C3-H),
7.92-8.05(5H,m,올레핀-H,C4,-H,C6,-H,퀴놀린 C5-H,
퀴놀린 C8-H),
8.25(1H,d,J=2.4Hz,C5-H), 8.41(1H,s,C2,-H),
8.44(1H,d,J=2.3Hz,C7-H),
8.47(1H,d,J=8.5Hz,퀴놀린 C4-H), 9.54(1H,s,CN4H).
실시예 46
6-카르복시-3-히드록시플라본의 합성
5'-카르복시-2'-히드록시칼콘 (30 mmol) 및 수산화나트륨 (5.2 g, 130 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 여기에 30% 과산화수소 수용액 11.4 ㎖ (100 mmol)을 빙냉하에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 16시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 2N 염산을 가해 산성화했다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 수세하고, 풍건한 후, THF-EtOH로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 83%).
융점: 250℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.55(3H,m,C3,-H,C4,-H,C5'-H),
7.85(1H,d,J=8.7Hz,C8-H), 8.22(2H,m,C2,-H,C6,-H),
8.28(1H,dd,J=8.7Hz,C7-H), 8.65(1H,d,J=2.2Hz,C5-H),
9.90(1H,br.s,OH), 13.26(1H,br.s,COOH).
실시예 47
6-브로모-8-카르복시-3-히드록시플라본의 합성
5'-브로모-3'-카르복시-2'-히드록시칼콘을 사용하여 실시예 46과 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 56%).
융점: 250℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.54(3H,m,C3,-H,C4,-H,C5,-H),
8.35(4H,m,C5-H,C7-H,C6-H,C2-H), 10.10(1H,br.s,OH),
13.86(1H,br.s,COOH).
실시예 48
6-카르복시-3',4'-디클로로-3-히드록시플라본의 합성
3'-카르복시-3,4-디클로로-2'-히드록시칼콘을 사용하여 실시예 46과 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다(수율: 44%).
융점: 250℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.85(2H,m,C8-H,C5,-H), 8.05(1H,dd,J=8.2Hz,C6,-H),
8.27(1H,d,J=2.4Hz,C2,-H),
8.40(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.60(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 10.35(1H,br.s,OH),
13.20(1H,br.s,COOH).
실시예 49
3-(3-클로로프로폭시)-6-에톡시카르보닐플라본의 합성
1) 에탄올 200 ㎖중의 6-카르복시-3-히드록시플라본 (10 mol) 용액을 농황산 (1 ㎖)에 가하고, 24 시간 환류했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 불용물을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 농축했다. 잔사를 클로로포름에 용해했다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 상기에서 얻어진 6-에톡시카르보닐-3-히드록시플라본을 정제하지 않고, 다음 방법에 그대로 사용하였다.
2) 6-에톡시카르보닐-3-히드록시플라본 (3.2 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (3.2 mmol) 및 탄산칼륨 (3.2 mmol)을 DMF 20 ㎖에 용해하고, 100℃에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하고, 불용물을 제거했다. 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 2:1)로 정제하여 하기 식의 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다(수율: 38%).
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.35(3H,t,J=7.1Hz, OCH2CH 3),
2.05(2H,m, ClCH2CH 2CH2O),
3.65(2H,t.J=6.4Hz,ClCH 2CH2CH2O),
4.15(2H,t,J=5.9Hz, ClCH2CH2CH 2O),
4.35(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),
7.45(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-H),
7.95(3H,m,C8-H,C2'-H,C6'-H),
8.25(2H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7'-H),
8.80(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 50
6-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-8-에톡시카르보닐플라본의 합성
6-브로모-8-카르복시-3-히드록시플라본을 사용하여 실시예 49의 방법과 동일하게 하여 하기 식의 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다(수율: 35%).
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.20(2H,m, ClCH2CH 2CH2O),
3.70(2H,t.J=6.1Hz,ClCH 2CH2CH2O),
4.25(2H,t,J=5.9Hz, ClCH2CH2CH 2O),
4.50(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),
7.58(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-H),
8.25(2H,m,C2'-H,C6'-H),
8.40(1H,d,J=2.2Hz,C7-H),
8.56(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 51
3-(3-클로로프로폭시)-3',4'-디클로로-6-에톡시카르보닐플라본의 합성
6-카르복시-3,4-디클로로-3-히드록시플라본을 사용하여 실시예 49와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다(수율: 45%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.42(3H,t,J=7.1Hz,OCH2CH 3), 2.20(2H,m,ClCH2CH 2CH2O),
3.70(2H,t,J=6.1Hz,ClCH2CH 2CH2O),
4.25(2H,t,J-5.9Hz,ClCH2CH 2O),
4.45(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3), 7.60(2H,m,C8-H,C5,-H),
8.00(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz,C6,-H),
8.15(1H,d,J=2.4Hz,C2,-H), 8.90(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 52
6-에톡시카르보닐-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
3-(3-클로로프로폭시)-6-에톡시카르보닐플라본 (1.2 mmol), 1-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진 (0.32 g, 1.2 mmol), 탄산수소나트륨 (0.31 g, 2.9 mmol) 및 요드화나트륨 (0.43 g, 2.9 mmol)을 2-부탄온 25 ㎖에 용해하고, 이어서 밤새 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 클로로포름을 가하고, 불용물을 제거했다. 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올 = 5:1)로 정제하여 하기 식의 표제 화합물을 갈색 유상물로 얻었다(수율: 75%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.35(3H,t,J=7.1Hz,OCH2CH 3), 1.85(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
2.50(10H,m,NCH 2CH2CH2O,피페라진),
3.78(2H,s,C9H5NCH 2N),
4.05(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),
4.35(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3), 7.40-7.65(8H,m,Ar-H),
8.00(4H,m,Ar-H), 8.25(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.88(1H,d,J=2.2Hz,C5-H),
실시예 53
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
6-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-8-에톡시카르보닐플라본을 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 갈색 유상물로 얻었다(수율: 65%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.37(3H,t,J=7.1Hz,OCH2CH 3), 1.85(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
2.01-2.57(10H,m,NCH 2CH2CH3O,피페라진),
3.75(2H,sC8H6NCH 2N), 4.06(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),
4.40(2H,q,H,J=7.1Hz,OCH 2CH3), 7.38-7.73(7H,m,Ar-H),
8.01(2H,t,J=8.1Hz,Ar-H), 8.20(2H,m,C2,-H,C6,-H),
8.27(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.46(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 54
3',4'-디클로로-6-에톡시카르보닐-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
3-(3-클로로프로폭시)-3',4'-디클로로-6-에톡시카르보닐플라본을 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 갈색 유상물로 얻었다 (수율: 72%).
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.35(3H,t,J=7.1Hz,OCH2CH 3), 1.95(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
2.55(10H,m,NCH 2CH2CH2O,피페라진),
3.80(2H,s,C9H6NCH 2N),
4.10(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),
4.35(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3), 7.45-7.65(6H,m,Ar-H),
7.90-8.15(4H,m,Ar-H),
8.30(1H,dd,J=2.2Hz,7.8Hz,C7-H),
8.85(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
실시예 55
3-카르복시-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
6-에톡시카르보닐-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)-피페라진-1-일)프로폭시]플라본 (0.8 mmol)을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ㎖를 가했다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하고, 방냉했다. 잔사에 아세트산을 가해 중화한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 감압하 농축한 후, 잔사를 EtOH-에테르로 재결정하여 하기 식의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 74%).
용점: 146-148℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 2.08(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
2.90(10H,m,NCH 2CH2CH2O,피페라진),
3.85(2H,s,C9H6NCH 2N),
4.05(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),
7.40-7.70(8H,m,Ar-H), 7.95-8.10(4H,m,Ar-H),
8.25(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.80(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 10.95(1H,br.s,COOH).
실시예 56
6-브로모-8-카르복시-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
6-브로모-8-에톡시카르보닐-3-[3-{4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일}프로폭시]플라본을 사용하여 실시예 55와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 90%).
용점: 125-126℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.95(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
2.50-2.53(10H,m,NCH 2CH2CH2O,피페라진),
3.83(2H,s,C9H6NCH 2N),
4.08(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),
7.43-7.75(7H,m,Ar-H), 7.95(2H,t,J=8.1Hz,Ar-H),
8.13(1H,d,J=2.2Hz,C7-H),
8.16(2H,m,C2,-H,C6,-H), 8.35(1H,d,J=2.2Hz,C5-H),
11.75(1H,br.s,COOH).
실시예 57
6-카르복시-3',4'-디클로로-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본의 합성
3',4'-디클로로-6-에톡시카르보닐-3-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸)피페라진-1-일)프로폭시]플라본을 사용하여 실시예 55와 동일한 방법으로 하기 식의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 82%).
용점: 134-135℃
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.98(2H,m,NCH2CH 2CH2O),
3.05(10H,m,NCH 2CH2CH2O,피페라진),
3.90(2H,s,J=5.9Hz,NCH2CH2CH2O),
7.55-7.75(6H,m,Ar-H), 8.00(4H,m,Ar-H),
8.30(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.88(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 11.70(1H,br.s,COOH).
시험예 1
항로이코트리엔 D4작용 (in vitro 시험)
기니아 피그의 적출회장을 약 2 cm로 절취하고, 크렙스 완충액을 채운 20 ml의 용기에 현수하고, 로이코트리엔 D4에 의한 등장성 수축작용을 기록계로 기록하였다. 크랩스 완충액을 37℃로 보온하고, 혼합 개스 (95% O2- 5% CO2)를 통기시켰다. 우선 로이코트리엔 D4를 기관 욕조내에 첨가하여 각각의 용량반응을 측정했다. 완충액으로 수회 세정후, 일정 농도의 시험화합물(실시예 번호로 표시한다. 이하, 동일하다)를 첨가하여 30분간 인큐베이트한 후, 로이코트리엔 D4의 용량 반응을 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
시험화합물 항LT작용(IC50)
실시예 23 6.1 x 10-8M
실시예 41 1.5 x 10-8M
실시예 42 1.0 x 10-8M
실시예 43 2.8 x 10-8M
시험예 2
로이코트리엔 D4작수용체 결합 저해시험
0.2 nM(3H)로이코트리엔 D4, 기니아 피그 폐의 막 단백질 및 시험 화합물을 10 mM 피페라진 N,N-비스(2-에탄술포네이트) 완충액 (pH 7.5) 0.3 ml로 30분간 인큐베이트했다. 빙냉한 트리스염산/염화나트륨 완충액 (10mM/100mM, pH 7.5)를 첨가하여 반응을 정지하고, 즉시 왓트만CF/C 필터로 여과했다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ml로 2회 세정하고, 잔사의 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다. 시험 화합물을 가하지 않았을 때의 측정치와 각종 농도의 시험 화합물을 가하였을 때의 측정치로부터 시험화합물의 억제작용의 용량반응을 측정하고, 50%억제농도 (IC50)를 구하고, IC50으로부터 챙-프로소프(Cheng-Prusoff)식을 사용하여 해리정수(Kn)을 계산했다. 포화실험에서는 2μM의 로이코트리엔 D4의 비특이적 결합량 (Bmax)이 988fmol/mg 프로테인인 것이 판명되었다. 또한 [3H]로이코트리엔 D4의 해리정수(KD)는 2.16 x 10-10M이며, 힐 플롯트(Hill plot)로 해석하였 때의 기울기는 0.99이었다. 또, 표 2의 수치는 해리정수 KD(mol)로 나타냈다.
시험화합물 LTD 수용체(%)
실시예 5 5.04x 10-7M
실시예 14 1.11x 10-8M
실시예 17 2.10x 10-7M
실시예 18 7.94x 10-8M
실시예 19 5.26x 10-7M
실시예 21 1.10x 10-6M
실시예 22 1.68x 10-8M
실시예 23 3.13x 10-8M
실시예 24 1.11x 10-8M
실시예 25 1.01x 10-7M
실시예 26 1.13x 10-6M
실시예 27 7.94x 10-8M
실시예 28 2.10x 10-7M
실시예 29 8.05x 10-7M
실시예 31 9.16x 10-6M
실시예 32 4.02x 10-6M
실시예 33 3.82x 10-7M
실시예 35 4.08x 10-7M
실시예 36 1.75x 10-6M
실시예 37 3.07x 10-7M
실시예 38 2.70x 10-7M
실시예 39 1.73x 10-8M
실시예 40 1.27x 10-7M
실시예 41 1.08x 10-8M
실시예 42 1.65x 10-8M
실시예 43 1.26x 10-8M
실시예 45 1.10x 10-8M
표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 플라본 유도체(1)은 우수한 cys-LT1, 수용체 길항작용 및 항로이코트리엔 작용을 갖는다.
본 발명의 플라본 유도체(1), 그의 염 및 그의 용매화물은 우수한 cys-LT1, 수용체 길항작용을 가지며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 건선, 류마티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈, 뇌졸증 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (1)
    [식중, A는 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 나프틸기, 또는 하기 일반식 (2)로 표시되는 기;
    (식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타낸다), -O- 또는 -S-를 나타낸다)를 나타내고,
    W는 단일결합, -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다), 또는 하기 일반식 (3)으로 표시되는 기:
    (식중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)를 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 단 A가 수소원자 또는 할로겐원자일 경우, W는 단일결합이고 R5는 수소원자일 경우는 제외한다]로 표시되는 플라본 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)중,
    A는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 나프틸기, 또는 하기 일반식 (2)로 표시되는 기;
    (식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타내고), -O- 또는 -S-를 나타낸다)를 나타내고,
    W는 -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타내고)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 하기 일반식 (3)으로 표시되는 기:
    (식중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3의 정수를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)를 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.) 로 표시되는 플라본 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)중,
    A는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 나프틸기, 또는 하기 일반식 (2)로 표시되는 기;
    (식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, B는 -CH=CH-, -CH-N-, -N(R7)- (여기서, R7은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타내고), -O- 또는 -S-를 나타낸다)를 나타내고,
    W는 -CH2O-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R5는 수소원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.) 로 표시되는 플라본 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)중,
    A는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    W는 단일결합을 나타내고,
    R1, R2, R3, R4중 적어도 하나는 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 또는 -CONHR8(여기서, R8은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐설포닐기를 나타내고)를 나타내고, 나머지는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타 내고,
    R5는 수소원자, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, -O(CH2)MNR9R10(여기서, R9및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 인접 질소원자와 함께 프탈리미도기를 형성하고, m은 1-5의 정수를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 하기 일반식 (3)으로 표시되는 기:
    (식중, n은 1-5의 정수를 나타내고, l은 2-3의 정수를 나타내고, B 및 X는 상기와 같다)를 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.] 로 표시되는 플라본 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1-4항의 어느 한항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  6. 제 5항에 있어서, cys-LT1 수용체 길항약인 것이 특징인 의약.
  7. 제 5항에 있어서, 알레르기 질환의 예방 또는 치료제인 것이 특징인 의약.
  8. 제 5항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 건선, 류마티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈, 뇌졸증으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약.
  9. 제 1-4항의 어느 한항의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
  10. 제 1-4항의 어느 한항의 화합물의 의약으로의 사용.
  11. 제 10항에 있어서, 의약이 cys-LT1 수용체 길항제인 것이 특징인 의약으로의 사용.
  12. 제 10항에 있어서, 의약이 알레르기 질환의 예방 또는 치료제로서의 사용.
  13. 제 10항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 건선, 류마티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈, 뇌졸증으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약으로의 사용.
  14. 제 1항의 화합물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 알레르기성 질환의 치료방법.
  15. 제 14항에 있어서, 알레르기성 질환이 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 건선, 류마티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈, 뇌졸증으로 이루어진 군에서 선택된 것이 특징인 치료방법.
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