JPH10109982A - フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

フラボン誘導体及びこれを含有する医薬

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JPH10109982A JP8264379A JP26437996A JPH10109982A JP H10109982 A JPH10109982 A JP H10109982A JP 8264379 A JP8264379 A JP 8264379A JP 26437996 A JP26437996 A JP 26437996A JP H10109982 A JPH10109982 A JP H10109982A
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１）で表されるフラボン誘導体
又はその塩、及びこれらを含有する医薬。 【化１】 〔AはH、ハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基又は式
（２）の基（XはH又はハロゲン原子、Bは-CH=CH-、-CH=
N-、-N(R7)-（R7は低級アルキル基、アルコキシアルキ
ル基）、-O-又は-S-）、Wは単結合、-CH2O-又は-CH=CH
-、R1〜R4のうち少なくとも一つは-COOH、-CN、アルキ
ルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は-CONHR8（R
8 はH、低級アルキル基又はフェニルスルホニル基）、
他はH、ハロゲン原子、-OH、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基、R5 はH、-OH、低級アルコキシ基、-O(CH2)
mNR9R10（R9 、R10はH、低級アルキル基、隣接するNと
一緒になってフタルイミド基、m＝１〜５）又は式
（３）の基（n＝１〜５、l＝２〜３）、R6はH、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（但し、
AがH又はハロゲン原子であり、Wが単結合であり、かつR
5がHの場合を除く）〕 【効果】 優れたｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗作用を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
フラボン誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】一群のアラキドン酸の代謝産物であるペ
プチドロイコトリエン類ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 、ＬＴＥ4
はin vitro、in vivo いずれにおいても気管支喘息の重
要な原因物質であることが知られている（Henderson,W.
R.,Jr.Ann.Intern.Med.,1994,121,684-697）。ロイコト
リエンが原因の病態としては気道収縮・粘膜過分泌・肺
浮腫があり、これらが結果として喘息の特徴である気道
障害を引き起こす。吸入した場合のＬＴＣ4 及びＬＴＤ
4 の気道収縮に及ぼす効果は、ヒスタミンのそれと比較
して千倍にも達する。ＬＴＥ4 は他のロイコトリエン類
と比較して低活性であるが、しかしながらそれによって
引き起こされる気道収縮は、他のものと比較してより持
続性がある（Larsen,J.S.;Acosta,E.P.Ann.Pharmacothe
r,1993,27,898-903）。
【０００３】ロイコトリエン類の生合成経路や疾病にお
ける役割などが明らかになるにつれて、それらを抑制す
る目的でロイコトリエンの合成阻害剤や、ｃｙｓ−ＬＴ
1 レセプターに対する拮抗剤などの開発が活発となって
きた（Metters,K.M.J.LipidMediators Cell Signallin
g,1995,12,413-427）。最近の臨床面でのいくつかの知
見によれば、いろいろなタイプの喘息に対してもｃｙｓ
−ＬＴ1 拮抗剤はきわめて有効であることが示されてい
る（Taylor,I.K.Thorax,1995,50,1005-1010.Pauwels,R.
A.;Joos,G.F.J.C.Allergy,1995,30,615-622）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、充分満
足する化合物はこれまでに見出されていないのが現状で
ある。従って、本発明の目的は、新規で高い阻害活性を
有するｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗剤を提供すること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、本発
明者らは新規で高い阻害活性を有するｃｙｓ−ＬＴ1レ
セプター拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、下記
一般式（１）で表される化合物が有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいナフチル基又は次の式（２）
【０００９】
【化５】
【００１０】（式（２）中、Ｘは水素原子又はハロゲン
原子を示し、Ｂは-CH=CH-、-CH=N-、-N(R7)-（Ｒ7 は低
級アルキル基、アルコキシアルキル基を示す）、-O-又
は-S-を示す）で表される基を示し、Ｗは単結合、-CH2O
-又は-CH=CH-を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のうち
少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、置換基を
有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、テトラ
ゾリル基又は-CONHR8（Ｒ8 は水素原子、低級アルキル
基又はフェニルスルホニル基を示す）を示し、残余は同
一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ5
は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい
低級アルコキシ基、-O(CH2)mNR9R10（Ｒ9 及びＲ10は同
一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示す
か又は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイミド基
を形成し、ｍは１〜５の数を示す）又は次の式（３）
【００１１】
【化６】
【００１２】（式（３）中、ｎは１〜５の数を示し、ｌ
は２〜３の数を示し、Ｂ及びＸは前記と同じ）で表され
る基を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基又は低級アルコキシ基を示す（但し、Ａが水素原
子又はハロゲン原子であり、Ｗが単結合であり、かつＲ
5 が水素原子の場合を除く）〕で表されるフラボン誘導
体又はその塩、及びこれらを有効成分とする医薬を提供
するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】上記一般式で表される化合物
（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エ
チル基、ｔ−ブチル基が好ましい。低級アルコキシ基と
しては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基
が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基等が挙げられるが、特にメトキシ基が
好ましい。アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アル
コキシＣ1-6アルキル基、例えばメトキシメチル基、メ
トキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル
基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプ
ロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プ
ロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシ
ブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が好
ましい。また、アルキルオキシカルボニル基としてはＣ
1-6アルキルオキシカルボニル基、例えばメチルオキシ
カルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオ
キシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げ
られるが、特にエチルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１４】一般式（１）中のＡで示される置換基を有
していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよ
いナフチル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル
基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基が置換していてもよいナフチル基が挙げられるが、フ
ェニル基及びナフチル基が特に好ましい。
【００１５】また置換基を有していてもよいアルキルオ
キシカルボニル基としては、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、フタル
イミド基が置換していてもよいアルキルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。置換基を有していてもよい低級アル
コキシ基としてはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基又はハロゲン原子が置換していてもよい低
級アルコキシ基が挙げられる。
【００１６】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のうち少なくと
も一つはカルボキシル基、シアノ基、置換基を有してい
てもよいアルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基
又は基-CONHR8を示し、残余は同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す。ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 の一つがカルボキシル基、シアノ基、アルキ
ルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は基-CONHR8
であり、残余が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基であるのがより好ましい。
【００１７】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有
機酸の酸付加塩などを挙げることができる。
【００１８】本発明化合物（１）は、水和物に代表され
る溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発
明に包含される。また、本発明化合物（１）は、ケト−
エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、当該異
性体も本発明に包含される。
【００１９】本発明化合物（１）のうちＷが-CH2O-の化
合物（１ａ）は、例えば次に示す方法によって製造され
る。
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 及びＲ6 は前記と同じものを示し、Ｙは塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００２２】すなわち、化合物（４）のフェノール体と
ハロメチル体とを例えばアセトンあるいはＤＭＦ（Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、炭酸カリウ
ム等の塩基存在下で反応させることにより本発明化合物
（１ａ）が得られる。一般式（４）でＲ5 がＨであるヒ
ドロキシフラボン体（４ａ）は次に示す二つの合成方法
で調製される。
【００２３】
【化８】
【００２４】（式中、Ａｌｋｙｌはアルキル基を示し、
Ａｒはアリール基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ5'
は前記のＲ5 のうち水素原子以外のものを示し、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及びＹは前記と同じものを示
す。）
【００２５】合成方法Ａでは、フェノール性ＯＨを例え
ばメチル基あるいはイソプロピル基で保護した安息香酸
エステル誘導体（５）とヒドロキシアセトフェノン誘導
体（６）とを例えば水素化ナトリウムのような塩基存在
下に反応させ、ヒドロキシカルコン誘導体（７）とす
る。ヒドロキシカルコン誘導体（７）はシクロデヒドロ
化によりフラボン誘導体（８）へと変換される。このも
のを常法により脱保護することにより、ヒドロキシフラ
ボン体（４ａ）が得られる。
【００２６】合成方法Ｂではフェノール性ＯＨを例えば
ベンジル基のような、温和な条件で除去可能な保護基で
保護したベンズアルデヒド誘導体（９）とヒドロキシア
セトフェノン誘導体（６）とを例えばエタノール、ＴＨ
Ｆ（テトラヒドロフラン）、水などの溶媒中、例えば水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムのような塩基存
在下で反応させることにより、ヒドロキシカルコン誘導
体（１０）を得る。ヒドロキシカルコン誘導体（１０）
は、例えば二酸化セレンの様な酸化剤存在下でデヒドロ
化を行うことによって、あるいは、例えば臭素などを用
いてジハロゲン化し、続いて得られたジハロカルコンを
脱ハロゲン化水素することによって、フラボン誘導体
（１１：本発明化合物）へと導くことができる。このフ
ラボン誘導体（１１）は例えばメタノール中、ギ酸アン
モニウム存在下、パラジウム触媒による接触還元によっ
てヒドロキシフラボン誘導体（４ａ）へと変換される。
【００２７】本発明化合物（１ａ）でＲ5 がＯＨである
化合物（１ｂ）は、前記のヒドロキシカルコン誘導体
（１０）を塩基存在下、過酸化水素で処理することによ
って得られる。更に、例えば化合物（１ｂ）をＤＭＦ
中、炭酸カリウム存在下でのハロアルキルフタルイミド
によるアルキル化の後、ヒドラジンにより加水分解する
ことにより、Ｒ5'がアミノアルキル基となったものへと
変換できる。得られたアミン体は、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム存在下、ホルムアルデヒドと反応させること
により、Ｒ5'がジメチルアミノアルキル基である化合物
へと変換できる。また化合物（１ｂ）を、アセトン中、
炭酸カリウム存在下でZ-(CH2)n-Z（Ｚは塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を示し、ｎ：１〜５）との反応によ
るハロアルキル化の後（このときＲ1 〜Ｒ4 中でカルボ
キシ基を有しているときは事前に例えばエタノール中、
酸触媒による一般的なエチルエステル化を行う）、Ｎ−
アラルキルピペラジン（又はホモピペラジン）を反応さ
せることにより、本発明化合物であるＲ5'がアラルキル
ピペラジルアルキル基又はアラルキルホモピペラジルア
ルキル基となったものへと変換できる。
【００２８】また式中の化合物（５）は常法、例えば炭
酸カリウム存在下、アセトンあるいはＤＭＦ中で適当な
ヒドロキシ安息香酸エステルとハロゲン化アルキルとの
反応によって得られる。化合物（９）も、適当なヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体とハロゲン化ベンジルとの
類似の反応によって得られる。
【００２９】化合物（６）でＲ1 〜Ｒ4 のうち少なくと
も一つがカルボキシル基あるいはシアノ基のものは公知
の方法（Doria,G.et al.Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.,1
978,13,33-39、Wurm,G.et al.Arch.Pharm.,1977,310,11
9-128）に従って、化合物（１２）のアセチル誘導体よ
りフリース転位により得ることができる。
【００３０】
【化９】
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じものを示す。）
【００３２】次に、本発明化合物（１）のうちＷが-C=C
-でＲ5 が水素原子である化合物（１ｃ）は前記の合成
方法Ｂと類似の方法で調製される。
【００３３】
【化１０】
【００３４】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ6 は前記と同じものを示す。）
【００３５】すなわち、ベンズアルデヒド誘導体（１
３）とヒドロキシアセトフェノン誘導体（６）との間の
クライゼン・シュミット縮合によりヒドロキシカルコン
誘導体（１４）が得られ、このものを二酸化セレンで脱
水素化することにより本発明化合物（１ｃ）が得られ
る。ベンズアルデヒド誘導体（１３）はベンゼンジアル
デヒド（フタルアルデヒドあるいはその異性体）とメチ
ル化された芳香族化合物とをキシレン等の溶媒中、無水
酢酸と共に加熱することにより得られる。
【００３６】本発明化合物（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｂ’）、（１ｃ）、（１１）又は化合物（４）（６）、
（７）、（８）、（１０）、（１２）、（１４）におい
てＲ1〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがアルキルオキシカ
ルボニル基あるいはテトラゾリル基のものは、相当する
カルボン酸誘導体あるいはニトリル誘導体から公知の方
法に従って得ることができる。例えば、カルボン酸誘導
体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがカルボキシル基
を示す）をアルコール中、５％の硫酸と共に還流するこ
とにより、相当するエステル体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少な
くとも一つがアルキルオキシカルボニル基を示す）を得
ることができる。またニトリル誘導体（Ｒ 1 〜Ｒ4 のう
ち少なくとも一つがシアノ基を示す）をＤＭＦ中、塩化
アンモニウム存在下でアジ化ナトリウムと反応させるこ
とにより、相当するテトラゾール誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 の
うち少なくとも一つがテトラゾリル基を示す）を得るこ
とができる。また、アミド誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少
なくとも一つがCONHR8：Ｒ8は前記と同じものを示す）
は、例えばカルボン酸誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なく
とも一つがカルボキシル基を示す）とアミノ化合物とを
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤
で縮合させることによって得ることができる。
【００３７】本発明化合物（１）は、上記の方法によっ
て得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製する
ことができる。また、必要に応じて、常法によって前記
した所望の塩にすることもできる。
【００３８】かくして得られる本発明化合物（１）又は
その塩は、後記実施例に示すように優れたｃｙｓ−ＬＴ
1 レセプター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんま
しん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒
中等の医薬として有用である。
【００３９】本発明の医薬は、前記化合物（１）、その
塩又は水和物を有効成分とするものであり、この投与形
態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉
内注射剤、坐薬、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤
などによる非経口投与が挙げられる。また、このような
種々の剤形の医薬製剤を調製するにあたっては、この有
効成分を単独で又は他の薬学的に許容される賦形剤、結
合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、
緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤
等を適宜組合せて用いることができる。
【００４０】本発明の医薬の投与量は年令、体重、症
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日１〜１０００mgを１回又は数回に分
けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００４１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
【００４２】製造例１ ５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンの合成： １）５−ブロモサリチル酸１００ｇ（０．４６mol ）と
無水酢酸１０５mlとを合わせ、濃硫酸０．５mlを加え
た。混合物は数分で固化する。水１０００mlで懸濁後に
濾取し、水洗した。得られた白色粉末を風乾後、酢酸エ
チル１０００mlに溶解し、酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、
２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸を白色結晶として
１０５ｇ（収率８９％）得た。
【００４３】２）２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸
１００ｇ（０．３９mol ）と塩化アルミニウム１５９ｇ
（１．２０mol ）とを合わせ１６０℃で３時間攪拌し
た。混合物を室温まで冷却後、固形物をモルタル状にま
で砕き、濃塩酸２００mlに氷８００ｇを加えた中に空け
た。スラリー状のものを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタンで洗
い、副生成物を除去し、風乾後、標記化合物を淡褐色粉
末として３６．４ｇ（収率３６％）得た。
【００４４】m.p.：200.1℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.59(3H,s,CH3CO), 7.92(1H,d,J=
2.7Hz,C4-H),8.01(1H,d,J=2.7Hz,C6-H),11.64(2H,br.s,
OH and COOH).
【００４５】製造例２ ３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンの合成：製造例１と同様の方法で５−クロロサリ
チル酸より二段階で標記化合物を得た（収率４５％）。
【００４６】m.p.：173.7-175.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.60(3H,s,CH3CO), 7.84(1H,d,J=
2.7Hz,C6-H),7.92(1H,d,J=2.7Hz,C4-H),12.28(2H,br.s,
OH and COOH).
【００４７】製造例３ ３−カルボキシ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセト
フェノンの合成：製造例１と同様の方法で５−フルオロ
サリチル酸より二段階で標記化合物を得た（収率３５
％）。
【００４８】m.p.：156.8-159.2℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.61(3H,s,CH3CO), 7.66-7.79(2H,
m,C3-H,C5-H),11.88(2H,br.s,OH and COOH).
【００４９】製造例４ ３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフ
ェノンの合成：製造例１と同様の方法で５−メチルサリ
チル酸より二段階で標記化合物を得た（収率８２％）。
【００５０】m.p.：122.2-125.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.32(3H,s,CH3), 2.67(3H,s,CH3C
O),7.77(1H,d,J=2.3Hz,C3-H/C5-H),8.05(1H,d,J=2.3Hz,
C3-H/C5-H),9.25(1H,br.s,COOH), 13.45(1H,br.s,OH).
【００５１】製造例５ ３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合
成：５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン１０．０ｇ（３８．６mmol）をエタノール７
５mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加え
た。混合物を１５ａｔｍの圧力で室温で２時間接触水素
化を行った。触媒を除去後、濾液を２Ｎ 水酸化ナトリ
ウムで中和し、減圧濃縮した。得られたわずかに灰色が
かった固体を１Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解し、３Ｎ
塩酸を加えて析出した沈澱を濾取、水洗した。風乾後、
標記化合物の白色固体を６．８ｇ（収率９８％）得た。
【００５２】m.p.：131.8-133.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.63(3H,s,CH3CO), 7.03(1H,t,J=
7.8Hz,C5-H),7.94(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,C4-H),8.03(1
H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,C6-H).
【００５３】製造例６ ３−シアノ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ンの合成： １）２−アミノ−４−クロロフェノール５０ｇ（０．３
５mol ）を２．５Ｎ 塩酸５００mlに溶解し、０℃に冷
却しながら亜硝酸ナトリウム２５．２５ｇ（０．３７mo
l ）の水溶液５０mlを徐々に滴下した。３０分間攪拌し
た後、反応液がヨウ素デンプン反応陽性となったことを
確認し、ヨウ化ナトリウム７０ｇ（０．４２mol ）の水
溶液１００mlをゆっくりと加えた。反応液を室温に戻
し、一夜攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を濃縮し、４−クロロ−２−ヨードフェノール８９．７
ｇ（収率９９％）を紫色固体として得た。
【００５４】２）４−クロロ−２−ヨードフェノール８
５ｇ（０．３３mol ）をＤＭＦ１５０mlに溶解し、シア
ン化銅３２．５ｇ（０．３６mol ）を加えた。混合物を
２時間還流後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
水洗した。不溶の塩を除去後減圧濃縮し、５−クロロ−
２−ヒドロキシベンゾニトリル４０．４ｇ（収率８０
％）を得た。このものは精製することなく次のステップ
に用いた。
【００５５】３）５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニ
トリル３９．２５ｇ（０．２５mol ）と無水酢酸４０ml
を合わせ、濃硫酸０．５mlを加えた。反応液を６０℃で
１０分間攪拌し、水を加えた。酢酸エチルで抽出後、有
機層を１Ｎ 水酸化ナトリウムと飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、２−アセトキ
シ−５−クロロベンゾニトリル４５ｇ（収率９２％）を
褐色固体として得た。このものは次のステップに直接用
いた。
【００５６】４）２−アセトキシ−５−クロロベンゾニ
トリル４４ｇ（０．２３mol ）と塩化アルミニウム９９
ｇ（０．７５mol ）とを合わせ、１６０℃で３時間攪拌
した。室温に戻した後、固化した混合物をモルタル状に
まで砕き、氷を加えた濃塩酸１００mlに空けた。スラリ
ーを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ 塩酸と飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶
性残渣に含まれる痕跡程度の副生成物を除くためにジク
ロロメタンで洗い、標記化合物１６．５ｇ（収率３８
％）を褐色固体として得た。
【００５７】m.p.：137.9-139.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.72(3H,s,CH3CO),8.21(1H,d,J=2.
5Hz,C4-H/C6-H),8.32(1H,d,J=2.5Hz,C4-H/C6-H), 12.77
(1H,br.s,ArOH).
【００５８】製造例７ ３−イソプロポキシ安息香酸メチルの合成：３−ヒドロ
キシ安息香酸メチル（１eq. ）と２−ブロモプロパン
（２eq. ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（２eq. ）
を加え、１００℃で２４時間攪拌した。混合物を水中に
空け、酢酸エチルで抽出後有機層を１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、標記化合物を得た（収率４９％）。
【００５９】1H-NMR(CDCl3）；δ1.32(6H,d,J=6.0Hz,CH
(CH 3)2), 3.88(3H,s,CO2CH3),4.59(1H,h,J=6.0Hz,CH(CH
3)2),7.05(1H,dd,J=8.2Hz,2.6Hz,C4-H),7.30(1H,t,J=7.
9Hz,C5H), 7.52(1H,m,C2-H),7.57(1H,dd,J=7.6Hz,1.6H
z,C6-H).
【００６０】製造例８ ４−イソプロポキシ安息香酸エチルの合成：製造例７と
同様の方法で４−ヒドロキシ安息香酸エチルより標記化
合物を得た（収率３７％）。
【００６１】1H-NMR(CDCl3）；δ1.33(6H,d,J=6.4Hz,CH
(CH 3)2),1.35(3H,t,J=7.3Hz,CO2CH2CH 3),4.32(2H,q,J=
7.3Hz,CO2CH 2CH3),4.61(1H,h,J=6.4Hz,CH(CH3)2),6.86
(2H,dd,J=8.9Hz,C3-H,C5-H),7.95(2H,d,J=8.9Hz,C2-H,C
6-H).
【００６２】製造例９ ４−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：２−クロロメチルキノリン塩酸塩６．４２ｇ（３０
mmol）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６ｇ
（３０mmol）と炭酸カリウム９．１２ｇ（６６mmol）と
を合わせ、ＤＭＦ５０mlを加えて９０℃にて一夜攪拌し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有
機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮により標記化合物７．１
９ｇ（収率９１％）を得た。
【００６３】m.p.：81.0-82.1℃1 H-NMR(CDCl3）；δ5.41(2H,s,C9H6NCH 2O),7.10(2H,d,J
=8.7Hz,C3-H,C5-H),7.47-7.51(1H,m,quinoline C6-H),
7.58(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.67-7.71(1H,m,q
uinoline C7-H),7.74-7.79(1H,m,quinoline C5-H),7.79
(2H,d,J=8.7Hz,C4-H,C6-H),8.07(1H,d,J=8.3Hz,quinoli
ne C8-H),8.15(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H), 9.86(1
H,s,CHO).
【００６４】製造例１０ ３−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：製造例９と同様の方法で３−ヒドロキシベンズアル
デヒドより標記化合物を得た（収率６１％）。
【００６５】m.p.：55.1-57.1℃1 H-NMR(CDCl3）；δ5.35(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.20(1H,m,
C4-H),7.36-7.47(3H,m,quinoline C5-H,quinoline C6-
H,C5-H),7.64-7.69(1H,m,quinoline C7-H),7.72-7.76(1
H,m,C6-H),8.01(1H,d,J=8.3Hz,quinoline C8-H),8.11(1
H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H), 9.87(1H,s,CHO).
【００６６】製造例１１ ４−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒ
ドの合成：１，４−ベンゼンジアルデヒド３０ｇ（０．
２２mol ）、２−メチルキノリン２１ｇ（０．１５mol
）、無水酢酸４１．５ml（０．４０mol ）とをキシレ
ン１６０mlに溶解し、７時間還流した。室温まで冷却し
た後、４０〜６０℃に温めた石油エーテル２００mlを加
え、析出した沈澱を濾去した。母液を濃縮し、得られた
粗生成物をエタノールより二度再結晶することにより標
記化合物１３．６ｇ（収率３５％）を得た。
【００６７】m.p.：111.9-113.0℃1 H-NMR(CDCl3）；δ7.46-7.51(2H,m,Ar-H),7.54-7.80(6
H,m,Ar-H,olefine-H),7.87-7.91(2H,m,Ar-H),8.08(1H,
d,J=8.4Hz,Ar-H),8.14(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C4-H),
10.00(1H,s,CHO).
【００６８】製造例１２ ３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデ
ヒドの合成：１，３−ベンゼンジアルデヒドを用いて製
造例１１と同様の反応を行い、反応終了後、混合物を減
圧濃縮し、酢酸エチルに溶解、１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥、減圧濃縮した。得られた褐色油状物を熱エタノール
に溶解し、冷却した。析出した一番晶（副生成物）を除
去後母液を濃縮し、エタノールより二度再結晶すること
により純粋な標記化合物１８．６ｇ（収率４８％）を得
た。
【００６９】m.p.：78.6-80.8℃1 H-NMR(CDCl3）；δ7.42-7.89(9H,m,Ar-H,olefine-H),
8.08-8.16(3H,m,Ar-H), 10.04(1H,s,CHO).
【００７０】製造例１３ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−ヒドロキ
シフラボンの合成：１）水素化ナトリウム（６eq. ) を
ジオキサンに懸濁し、３−イソプロポキシ安息香酸メチ
ル（３eq. ）と５−ブロモ−３−エトキシカルボニル−
２−ヒドロキシアセトフェノン（１eq. ）のジオキサン
溶液を徐々に滴下した。混合物を７時間還流し、室温ま
で冷却後、石油エーテルを加えた。沈澱を濾取し、水に
溶解、酸性化することにより１−（５−ブロモ−３−エ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−３−
（３−イソプロポキシ）フェニル−１，３−プロパンジ
オンを得た（収率５０％）。このものはさらなる精製を
することなく次の反応に用いた。
【００７１】m.p.：65.9-66.3℃
【００７２】２）１−（５−ブロモ−３−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−イソプ
ロポキシ）フェニル−１，３−プロパンジオンを９９％
ギ酸に溶解し、１〜２時間還流した。混合物を放冷後氷
水を加え、生じた沈澱を濾取した。この粗生成物をエタ
ノールより再結晶することにより、６−ブロモ−８−エ
トキシカルボニル−３’−イソプロポキシフラボンの白
色結晶を得た（収率８０％）。
【００７３】1H-NMR(CDCl3）；δ1.40(6H,d,J=6.0Hz,OC
H(CH 3)2),1.49(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.51(2H,q,J=
7.1Hz,CO2CH 2CH3),4.68(1H,h,J=6.0Hz,OCH(CH3)2), 6.8
8(1H,s,C3-H),7.06-7.10(1H,m,C4'-H),7.43(1H,t,J=8.0
Hz,C5'-H),7.58-7.65(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.39(1H,d,J=
2.6Hz,C5-H/C7-H),8.54(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
【００７４】３）６−ブロモ−８−エトキシカルボニル
−３’−イソプロポキシフラボンを３％硫酸を含む酢酸
中で０．５〜１時間加熱還流した。混合物を氷水中に空
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と４％炭酸水素
ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶
し、標記化合物を得た（収率８０％）。
【００７５】m.p.：242.3-243.6℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.47(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
8(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),6.07(1H,br.s,OH),7.01(1
H,s,C3-H), 7.04-7.06(1H,m,C4'-H),7.39(1H,t,J=8.0H
z,C5'-H),7.57-7.60(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.38(1H,d,J=
2.6Hz,C5-H/C7-H),8.52(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
【００７６】製造例１４ ３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの
合成：３’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニル
フラボン（１eq. ）をメタノールに溶解し、ギ酸アンモ
ニウム（８eq. ）と１０％ｗ／ｗパラジウム炭素を加
え、還流した。反応終了後、触媒を熱時濾過し、室温に
冷却して析出した結晶を濾取し、水で洗いＤＭＦ−エタ
ノールより再結晶し、標記化合物を得た（収率５１
％）。
【００７７】m.p.：224.5-225.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.
45(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),7.00-7.02(1H,m,C4'-H),
7.04(1H,s,C3-H),7.34-7.42(1H,m,C6-H),7.55-7.62(3H,
m,C2'-H,C5'-H,C6'-H),8.27-8.31(2H,m,C5-H,C7-H), 9.
91(1H,br.s,Ar-OH).
【００７８】製造例１５ ４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの
合成：製造例１４と同様の方法で４’−ベンジルオキシ
−８−エトキシカルボニルフラボンより標記化合物を得
た（収率６２％）。
【００７９】m.p.：250.3-251.2℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.
44(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),6.93(2H,d,J=8.8Hz,C3'-
H,C5'-H), 6.94(1H,s,C3-H),7.53(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),
8.03(2H,d,J=8.8Hz,C2'-H,C6'-H),8.25(2H,d,J=8.0Hz,C
5-H,C7-H).
【００８０】実施例１ ４’−ベンジルオキシ−６−カルボキシフラボンの合
成： １）等モルの４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズ
アルデヒドと５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンとをエタノールに溶解し、２５％水酸化カリウム
溶液を加えた。反応液を室温で１週間攪拌し氷水中に空
けた。３Ｎ 塩酸を加えて酸性化した後、生じた黄色沈
澱を濾取、風乾。この粗結晶をエタノール−ＤＭＦより
再結晶し、４−ベンジルオキシ−３’−カルボキシ−
２’−ヒドロキシカルコンを得た（収率４５％）。
【００８１】m.p.：173.8-174.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.16(2H,s,C6H5CH 2O),7.02(1H,t,J
=7.7Hz,C5'-H),7.07(2H,d,J=8.7Hz,C6-H,C8-H),7.29-7.
47(5H,m,C 6H 5CH2O),7.54(1H,d,J=15.8Hz,Ha), 7.64(1H,
d,J=15.8Hz,Hb),7.74(2H,d,J=8.7Hz,C5-H,C9H),7.92(1
H,dd,J=7.7Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),8.00(1H,dd,J=7.7Hz,
1.8Hz,C5-H/C7-H).
【００８２】２）４−ベンジルオキシ−３’−カルボキ
シ−２’−ヒドロキシカルコン（１eq. ）と二酸化セレ
ン（２．２eq. ）にジオキサンを加え８時間還流した。
混合物を熱時にショートシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、下記式で示す標記化合物を得た（収率
４９％）。
【００８３】
【化１１】
【００８４】m.p.：251.8-253.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.21(2H,s,C6H5CH 2O),7.00(1H,s,C
3-H), 7.18(2H,d,J=8.9Hz,C3'-H,C5'-H),7.33-7.49(5H,
m,C 6H 5CH2O),7.84(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),8.07(2H,d,J=8.
9Hz,C2'-H,C6'-H),8.27(1H,dd,J=8.7Hz,2.1Hz,C7-H),8.
55(1H,d,J=2.1Hz,C5-H), 13.20(1H,br.s,ArCOOH).
【００８５】実施例２ ３’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンの合
成：実施例１と同様の方法で３−（ベンジルオキシカル
ボニル）ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒド
ロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率５０％）。
【００８６】
【化１２】
【００８７】m.p.：244.8-246.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.20(2H,s,C6H5CH 2O), 7.22(1H,s,
C3-H),7.24-7.26(1H,m,C4'-H),7.44-7.61(7H,m,C 6H 5CH2
O,C6-H,C5'-H),7.82(1H,d,J=7.8Hz,C6'-H), 7.95(1H,s,
C2'-H),8.26(H,dd,J=7.8Hz,1.7Hz,C5-H/C7-H),8.30(1H,
dd,J=7.3Hz,1.7Hz,C5-H/C7-H).
【００８８】実施例３ ４’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンの合
成：実施例１と同様の方法で４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒド
ロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率８０％）。
【００８９】
【化１３】
【００９０】m.p.：203.2-209.1℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.22(2H,s,C6H5CH 2O), 7.06(1H,s,
C3-H),7.19(2H,d,J=8.9Hz,C3'-H,C5'-H),7.36-7.54(6H,
m,C 6H 5CH2O,C6-H),8.17(2H,d,J=8.9Hz,C2'-H,C6'-H),8.
21-8.27(2H,m,C5-H,C7-H),13.50(1H,br.s,COOH).
【００９１】実施例４ ８−ブロモ−６−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニ
ル）メトキシ〕フラボンの合成：１）４−（２−キノリ
ニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１０mmol）と５−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０mmol）
混合物をエタノールに溶解し、２５％ＫＯＨ水溶液を加
え、室温で１週間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ
ＨＣｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、水洗後、エ
タノール−ＤＭＦより再結晶し標記化合物を黄色粉末と
して５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−（２−
キノリニルメトキシ）カルコン１．２８ｇを得た（収率
３０％）。
【００９２】m.p.：242.7-246.7℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.47(2H,s,C9H6NCH 2O),7.10(1H,d,
J=8.7Hz,C3'-H),7.16(2H,d,J=8.8Hz,C3-H,C5-H),7.61-
7.65(1H,m,quinoline C6-H),7.69(1H,d,J=8.5Hz,quinol
ine C3-H),7.77(1H,d,J=15.6Hz,Hα),7.77-7.82(1H,m,q
uinoline C7-H),7.81(1H,d,J=15.6Hz,Hβ),7.88(2H,d,J
=8.8Hz,C2-H,C6-H),8.00(1H,d,J=8.2Hz,quinoline C5-
H),8.03-8.05(2H,m,C4-H,quinoline C8-H),8.43(1H,d,J
=8.5Hz,quinoline C4-H),8.55(1H,d,J=2.1Hz,C6'-H).
【００９３】２）５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ
−４−（２−キノリニルメトキシ）カルコン（１mmol）
氷酢酸１０ml溶液に臭素０．０６mlを徐々に滴下した。
反応液を室温で３時間攪拌し、生じた黄色沈澱を集め水
洗した。続いてこの沈澱をエタノール８mlと６％ＫＯＨ
１５mlの混合溶媒に溶解し、更に４時間攪拌した。反
応液を酸性化後沈澱を濾取し、ＤＭＦより再結晶し、下
記式で示す標記化合物を得た（収率２５％）。
【００９４】
【化１４】
【００９５】m.p.：＞300℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.50(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.12(1H,
s,C3-H),7.29(2H,d,J=8.9Hz,C3'-H,C5'-H),7.59-7.63(1
H,m,quinoline C6-H),7.70(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3
-H),7.76-7.80(1H,m,quinoline C7-H),7.95-8.05(2H,m,
quinoline C5-H,quinoline C8-H),8.12(2H,d,J=8.9Hz,C
2'-H,C6'-H),8.44(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.46
(1H,d,J=2.0Hz,C5-H/C7-H),8.50(1H,d,J=2.0Hz,C5-H/C7
-H),13.59(1H,br.s,ArCOOH).
【００９６】実施例５ ６−ブロモ−８−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニ
ル）メトキシ〕フラボンの合成：実施例４と同様の方法
で４−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドと
５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３８
％）。
【００９７】
【化１５】
【００９８】m.p.：261.2-263.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.43(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.10(1H,
s,C3-H),7.26(2H,d,J=8.9Hz,C3'-H,C5'-H),7.60-7.66(1
H,m,quinoline C6-H),7.69(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3
-H),7.75-7.79(1H,m,quinoline C7-H),7.98-8.05(2H,m,
quinoline C5-H,quinoline C8-H),8.17(2H,d,J=8.9Hz,C
2'-H,C6'-H),8.26(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H),8.28(1H,
d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H),8.43(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C
4-H).
【００９９】実施例６ ４’−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニルフラボ
ンの合成：４’−ベンジルオキシ−６−カルボキシフラ
ボン（１eq. ）をＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミ
ド）に溶解し、水素化ナトリウム（１．１eq. ）を加え
た。３０分後、ヨウ化エチル（２eq. ）を加え、混合物
を更に２時間室温で攪拌した。混合物を水中に空け、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記式
で示す標記化合物を得た（収率２５％）。
【０１００】
【化１６】
【０１０１】m.p.：184.3-186.2℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.41(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
0(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.14(2H,s,C6H5CH 2O), 6.7
5(1H,s,C3-H),7.08(2H,d,J=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.35-
7.42(5H,m,C 6H 5CH2O),7.57(1H,d,J=8.7Hz,C8-H),7.87(2
H,d,J=9.0Hz,C2'-H,C6'-H),8.33(1H,dd,J=8.7Hz,2.2Hz,
C7-H),8.88(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０１０２】実施例７ ３’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボ
ンの合成：実施例６と同様の方法で３’−ベンジルオキ
シ−８−カルボキシフラボンより、下記式で示す標記化
合物を得た（収率４７％）。
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】m.p.：121.0-122.1℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
3(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.12(2H,s,C 6H5CH 2O), 6.
81(1H,s,C3-H),7.09(1H,dd,J=8.3Hz,2.5Hz,C4'-H),7.27
-7.44(7H,m,C5'-H,C8-H,C 6H 5CH2O),7.59-7.63(1H,m,C6'
-H), 7.70-7.71(1H,br.s,C2'-H),8.26(1H,dd,J=7.6Hz,
1.8Hz,C5-H/C7-H),8.37(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-
H).
【０１０５】実施例８ ４’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボ
ンの合成：実施例６と同様の方法で４’−ベンジルオキ
シ−８−カルボキシフラボンより、下記式で示す標記化
合物を得た（収率７６％）。
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】m.p.：145.1-147.1℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.45(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
8(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.13(2H,s,C6H5CH 2O), 6.7
9(1H,s,C3-H),7.08(2H,d,J=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.31-
7.46(6H,m,C 6H 5CH2O,C6-H),8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2'-H,C
6'-H),8.27(1H,dd,J=7.6Hz,1.9Hz,C5-H/C7-H),8.39(1H,
dd,J=7.9Hz,1.9Hz,C5-H/C7-H).
【０１０８】実施例９ ８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−キノリニル）
メトキシ〕フラボンの合成：４’−ヒドロキシ−８−エ
トキシカルボニルフラボン（１eq. ）と２−クロロメチ
ルキノリン（１．１eq. ）とをＤＭＦに溶解し、炭酸カ
リウム（１．２eq.）を加えた。混合物を１００℃で攪
拌し、反応終了後、反応液を水中に注いだ。水層を酢酸
エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、ＤＭＦ−エタ
ノールより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た
（収率６４％）。
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】m.p.：165.1-166.3℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.44(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
7(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.46(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.
77(1H,s,C3-H),7.15(2H,d,J=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.43
(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),7.51-7.59(1H,m,quinoline C6-
H),7.64(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.71-7.77(1H,
m,quinoline C7-H),7.78-7.84(1H,m,quinoline C5-H),
8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2'-H,C6'-H),8.07-8.11(1H,m,quin
oline C8-H),8.20(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.27
(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),8.40(1H,dd,J=7.8H
z,1.8Hz,C5-H/C7-H).
【０１１１】実施例１０ ８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−ナフチル）メ
トキシ〕フラボンの合成：実施例９と同様の方法で４’
−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−
クロロメチルナフタリンより、下記式で示す標記化合物
を得た（収率４１％）。
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】m.p.：113.2-116.7℃
【０１１４】実施例１１ ８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−キナゾリル）
メトキシ〕フラボンの合成：実施例９と同様の方法で
４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと
２−クロロメチルキナゾリンより、下記式で示す標記化
合物を得た（収率６５％）。
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】m.p.：226.3-226.8℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.44(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
7(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.55(2H,s,C8H5N2-CH 2-O),
6.68(1H,s,C3-H),7.20(2H,d,J=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.
42(1H,t,J=7.8Hz,C6-H),7.69-7.73(1H,m,quinazoline C
6-H),7.95-8.06(3H,m,quinazoline C5-H,quinazoline C
7-H,quinazoline C8-H),8.02(2H,d,J=9.0Hz,C2'-H,C6'-
H),8.28(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),8.39(1H,dd,
J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),9.46(1H,s,quinazoline C4-
H).
【０１１７】実施例１２ ８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−キノリニル）
メトキシ〕フラボンの合成：実施例９と同様の方法で
３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと
２−クロロメチルキノリンより、下記式で示す標記化合
物を得た（収率１３％）。
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】m.p.：161.4-162.5℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
2(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.43(2H,s,C9H6N-CH 2-O),
6.82(1H,s,C3-H),7.14-7.19(1H,m,C4'-H), 7.39-7.43(1
H,m,C6-H),7.54-7.59(1H,m,quinoline C6-H),7.63(1H,
d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.73-7.77(1H,m,quinoline
C7-H),7.82-7.85(1H,m,quinoline C5-H),8.01-8.09(4
H,m,quinoline C8-H,C2'-H,C5'-H,C6'-H),8.21(1H,d,J=
8.5Hz,quinoline C3-H),8.30(1H,m,C5-H/C7-H), 8.41(1
H,m,C5-H/C7-H).
【０１２０】実施例１３ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−
キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：実施例９と同
様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキ
シカルボニルフラボンと２−クロロメチルキノリンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率５５％）。
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】m.p.：148.8-150.2℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
1(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.42(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.
80(1H,s,C3-H),7.12-7.16(1H,m,C4'-H), 7.37(1H,t,J=
8.0Hz,C5'-H),7.46-7.49(1H,m,quinoline C6-H),7.60(1
H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),7.59-7.63(1H,m,quinoli
ne C7-H),7.65-7.80(3H,m,quinoline C5-H,C2'-H,C6'-
H),8.04(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C8-H),8.15(1H,d,J=
8.5Hz,quinoline C4-H),8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-
H),8.45(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
【０１２３】実施例１４ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−
（７−クロロ）キノリルメトキシ〕フラボンの合成：実
施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−
８−エトキシカルボニルフラボンと７−クロロ−２−
（クロロメチル）キノリンより、下記式で示す標記化合
物を得た（収率５２％）。
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】m.p.：181.6-182.1℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.40(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
0(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.39(2H,s,C9H5NClCH 2O),
6.80(1H,s,C3-H),7.11-7.14(1H,m,C4'-H), 7.38(1H,t,J
=8.0Hz,C5'-H),7.42-7.47(1H,m,quinoline C6-H),7.60
(2H,d,J=8.4Hz,quinoline C3-H,quinoline C5-H),7.68-
7.72(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.03(1H,s,quinoline C8-H),
8.11(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.31(1H,d,J=2.5H
z,C5-H/C7-H),8.45(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H).
【０１２６】実施例１５ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−
キナゾリル）メトキシ〕フラボンの合成：実施例９と同
様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキ
シカルボニルフラボンと２−クロロメチルキナゾリンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率４７％）。
【０１２７】
【化２５】
【０１２８】m.p.：179.7-180.3℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
0(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.50(2H,s,C8H5N2CH 2O),
6.80(1H,s,C3-H),7.17-7.21(1H,m,C4'-H), 7.38(1H,t,J
=8.0Hz,C5'-H),7.57-7.65(2H,m,C6'-H,quinazoline C6-
H),7.72-7.73(1H,m,C2'-H),7.85-7.92(2H,m,quinazolin
e C5-H,quinazoline C7-H),8.02(1H,d,J=9.0Hz,quinazo
line C8-H),8.30(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),8.45(1H,d,
J=2.6Hz,C5-H/C7-H),9.40(1H,s,quinazoline C4-H).
【０１２９】実施例１６ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−ナ
フチルメトキシ〕フラボンの合成：実施例９と同様の方
法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカル
ボニルフラボンと２−クロロメチルナフタリンより、下
記式で示す標記化合物を得た（収率７０％）。
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】m.p.：211.4-212.8℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.38(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
1(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.42(2H,s,C10H7CH 2O), 6.
80(1H,s,C3-H),7.13-7.19(1H,m,C4'-H), 7.26-7.48(4H,
m,Ar-H),7.54-7.59(1H,m,Ar-H), 7.76-7.99(5H,m,Ar-
H),8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),8.45(1H,d,J=2.6Hz,
C5-H/C7-H).
【０１３２】実施例１７ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−
（１−メチルベンズイミダゾリル）メトキシ〕フラボン
の合成：実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒ
ドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロ
ロメチル−１−メチルベンズイミダゾールより、下記式
で示す標記化合物を得た（収率６５％）。
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】m.p.：209.3-210.2℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.39(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),3.8
6(3H,s,NCH3),4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.42(2H,
s,C8H7N2CH 2O), 6.82(1H,s,C3-H),7.22-7.31(4H,m,benz
imidazole C5-H,benzimidazole C6-H,benzimidazole C7
-H,C4'-H), 7.39(1H,t,J=8.0Hz,C5'-H),7.60(1H,d,J=7.
8Hz,C6'-H),7.72-7.76(1H,m,benzimidazole C4-H,C2'-
H),8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),8.46(1H,d,J=2.6Hz,
C5-H/C7-H).
【０１３５】実施例１８ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−
ベンゾチアゾリニル）メトキシ〕フラボンの合成：実施
例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８
−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルベン
ゾチアゾールより、下記式で示す標記化合物を得た（収
率３５％）。
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】m.p.：166.1-167.5℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.38(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH 3),4.4
1(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH 2CH3),5.42(2H,s,C7H4NSCH 2O),
6.80(1H,s,C3-H),8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),8.45
(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H).
【０１３８】実施例１９ ８−カルボキシ−４’−（２−キノリニルメトキシ）フ
ラボンの合成：８−エトキシカルボニル−４’−（２−
キノリニルメトキシ）フラボンをメタノール：ＴＨＦ：
５％水酸化リチウム（１：１：１ｖ／ｖ）の混合溶媒に
溶解し、室温で２日間攪拌した。反応液を３Ｎ 塩酸で
酸性化し、析出物を濾取し、水とエタノールで洗浄し、
ＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た
（収率８９％）。
【０１３９】
【化２９】
【０１４０】m.p.：223.4-225.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.50(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.97(1H,
s,C3-H),7.27(2H,d,J=8.7Hz,C3'-H,C5'-H),7.52-7.56(1
H,m,C6-H),7.60-7.64(1H,m,quinoline C6-H),7.69(1H,
d,J=8.4Hz,quinoline C3-H),7.77-7.81(1H,m,quinoline
C7-H),7.98(1H,d,J=7.9Hz,quinoline C5-H),8.03(1H,
d,J=8.4Hz,quinoline C8-H),8.16(2H,d,J=8.7Hz,C2'-H,
C6'-H),8.23-8.25(2H,m,C5-H,C7-H),8.41(1H,d,J=8.4H
z,quinoline C4-H).
【０１４１】実施例２０ ８−カルボキシ−４’−（２−ナフチルメトキシ）フラ
ボンの合成：実施例１９と同様の方法で８−エトキシカ
ルボニル−４’−（２−ナフチルメトキシ）フラボンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率４３％）。
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】m.p.：245.1-248.7℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.43(2H,s,C10H7CH 2O), 7.09(1H,
s,C3-H),7.28(2H,d,J=8.7Hz,C3'-H,C5'-H),7.57-7.65(3
H,m,C6-H,naphthyl H),7.97-8.04(4H,m,naphthyl H),8.
20-8.25(4H,m,C5-H,C7-H,C2'-H,C6'-H),13.59(1H,br.s,
ArCO2H).
【０１４４】実施例２１ ８−カルボキシ−４’−（２−キナゾリニルメトキシ）
フラボンの合成：実施例１９と同様の方法で８−エトキ
シカルボニル−４’−（２−キナゾリニルメトキシ）フ
ラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５８
％）。
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】m.p.：264.8-266.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.59(2H,s,C8H5N2CH 2O), 7.07(1H,
s,C3-H),7.25(2H,d,J=8.8Hz,C3'-H,C5'-H),7.56(1H,t,J
=7.8Hz,C6-H),7.80-7.84(1H,m,quinazoline C6-H),8.17
-8.19(2H,m,quinazoline C5-H,quinazoline C7-H),8.21
-8.28(5H,m,C5-H,C7-H,C2'-H,C6'-H,quinazoline C8-
H),9.69(1H,s,quinazoline C4-H), 13.51(1H,br.s,CO
2H).
【０１４７】実施例２２ ８−カルボキシ−３’−（２−キノリニルメトキシ）フ
ラボンの合成：実施例１９と同様の方法で８−エトキシ
カルボニル−３’−（２−キノリニルメトキシ）フラボ
ンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４０
％）。
【０１４８】
【化３２】
【０１４９】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.48(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.23(1H,
s,C3-H),7.31(1H,dd,J=8.2Hz,2.3Hz,C4'-H),7.51(1H,t,
J=8.0Hz,C5'-H), 7.58(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),7.61-7.65
(1H,m,quinoline C6-H),7.75(1H,d,J=8.5Hz,quinoline
C3-H),7.78-7.81(1H,m,quinoline C7-H),7.84-7.85(1H,
m,C6'-H),8.00-8.05(3H,m,C2'-H,quinoline C5-H,quino
line C8-H),8.27(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),8.3
0(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz,C5-H/C7-H),8.45(1H,d,J=8.5H
z,quinoline C4-H).
【０１５０】実施例２３ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−キノリニル
メトキシ）フラボンの合成：実施例１９と同様の方法で
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−キ
ノリニルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化
合物を得た（収率７５％）。
【０１５１】
【化３３】
【０１５２】m.p.：241.6-242.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.47(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.27(1H,
s,C3-H),7.30-7.32(1H,m,C4'-H), 7.50(1H,t,J=8.0Hz,C
5'-H),7.61-7.65(1H,m,quinoline C6-H),7.75(1H,d,J=
8.5Hz,quinoline C3-H),7.78-7.83(2H,m,C6'-H,quinoli
ne C7-H),7.99-8.05(3H,m,C2'-H,quinoline C5-H,quino
line C8-H),8.29(1H,br.s,C5-H/C7-H), 8.34(1H,br.s,C
5-H/C7-H),8.45(1H,d,J=8.3Hz,quinoline C4-H).
【０１５３】実施例２４ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−〔２−（７−クロ
ロ）キノリニルメトキシ〕フラボンの合成：実施例１９
と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−
３’−〔２−（７−クロロ）キノリニルメトキシ〕フラ
ボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率６８
％）。
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】m.p.：269.0-269.1℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.47(2H,s,C9H5NClCH 2O), 7.27(1
H,s,C3-H),7.30(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz,C4'-H),7.51(1H,
t,J=8.0Hz,C5'-H),7.55(1H,dd,J=8.7Hz,1.7Hz,quinolin
e C6-H),7.76(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.83(1H,
d,J=7.7Hz,C6'-H), 7.99(1H,s,C2'-H),8.05-8.07(2H,m,
quinoline C5-H,quinoline C8-H),8.28(1H,d,J=2.4Hz,C
5-H/C7-H),8.33(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),8.48(1H,d,J
=8.5Hz,quinoline C4-H).
【０１５６】実施例２５ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−キナゾリル
メトキシ）フラボンの合成：実施例１９と同様の方法で
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−キ
ナゾリルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化
合物を得た（収率４１％）。
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】m.p.：245.7-245.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.54(2H,s,C8H5N2CH 2O), 7.16(1H,
s,C3-H),7.28(1H,dd,J=8.0Hz,1.7Hz,C4'-H),7.48(1H,t,
J=8.0Hz,C5'-H),7.76-7.79(2H,m,C6'-H,quinazoline C6
-H),7.93(1H,s,C2'-H),8.02-8.04(2H,m,quinazoline C5
-H,quinazoline C7-H),8.17(1H,d,J=8.0Hz,quinazoline
C8-H),8.29(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),8.31(1H,d,J=2.
4Hz,C5-H/C7-H),9.65(1H,s,quinazoline C4-H).
【０１５９】実施例２６ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−ナフチルメ
トキシ）フラボンの合成：実施例１９と同様の方法で６
−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−ナフ
チルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物
を得た（収率７０％）。
【０１６０】
【化３６】
【０１６１】m.p.：211.4-212.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.34(2H,s,C10H7-CH 2-O), 7.23(1
H,s,C3-H),7.24-7.28(1H,m,C4'-H), 7.45-7.70(4H,m,Ar
-H),8.05(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.29(1H,d,J=
1.8Hz,C5-H/C7-H),8.32(1H,d,J=1.8Hz,C5-H/C7-H).
【０１６２】実施例２７ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−ベンゾチア
ゾリルメトキシ）フラボンの合成：実施例１９と同様の
方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−
（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フラボンより、下記
式で示す標記化合物を得た（収率５２％）。
【０１６３】
【化３７】
【０１６４】m.p.：250.2-251.4℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.70(2H,s,C7H4NSCH 2O), 7.22(1H,
s,C3-H),7.34-7.36(1H,m,C4'-H), 7.44-7.48(1H,m,C5-
H),7.52-7.56(2H,m,benzothiazole C5-H,benzothiazole
C6-H),7.84(1H,d,J=7.9Hz,C6'-H), 7.98(1H,s,C2'-H),
8.00-8.04(1H,m,benzothiazole C4-H),8.10-8.12(1H,m,
benzothiazole C7-H),8.31(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H),
8.33(1H,d,J=2.5Hz,C5-H/C7-H).
【０１６５】実施例２８ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−〔２−（１−メチ
ル）ベンズイミダゾリルメトキシ〕フラボンの合成：実
施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカル
ボニル−３’−〔２−（１−メチル）ベンズイミダゾリ
ルメトキシ〕フラボンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率８２％）。
【０１６６】
【化３８】
【０１６７】m.p.：287.4-288.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ4.01(3H,s,NCH3), 5.71(2H,s,C8H7
NCH 2O),7.23(1H,s,C3-H),7.41-7.50(3H,m,C4'-H,benzim
idazole C5-H,benzimidazole C6-H),7.56(1H,t,J=8.0H
z,C5'-H),7.77-7.81(1H,m,benzimidazole C4-H,benzimi
dazole C7-H),7.87(1H,d,J=7.7Hz,C6'-H), 8.00(1H,s,C
2'-H),8.31(1H,d,J=2.1Hz,C5-H/C7-H),8.46(1H,d,J=2.1
Hz,C5-H/C7-H).
【０１６８】実施例２９ ８−カルボキシ−３−ヒドロキシ−４’−〔（２−キノ
リニル）メトキシ〕フラボンの合成：１）４−（２−キ
ノリニル）ベンズアルデヒド（５mmol）と３−カルボキ
シ−２−ヒドロキシアセトフェノン（５mmol）をエタノ
ール５０mlに溶解し、２５％水酸化カリウム水溶液３０
mlを加え、室温で１週間攪拌した後、反応液を氷水中に
空け、３Ｎ 塩酸を加えて酸性化した。析出した沈澱を
濾取し、水洗し、風乾の後、ＤＭＦ−エタノールより再
結晶し、３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−
（２−キノリニルメトキシ）カルコンを得た（収率３８
％）。
【０１６９】m.p.：232.9-235.3℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.44(2H,s,C9H6NCH 2O), 6.78(1H,
t,C5'-H),7.14(2H,d,J=8.6Hz,C3-H,C5-H),7.57(1H,d,J=
15.8Hz,Hα),7.60-7.64(1H,m,quinoline C6-H),7.67-7.
81(5H,m,quinoline C7-H,quinoline C3-H,C2-H,C6-H,C
4'-H/C6'-H),7.73(1H,d,J=15.8Hz,Hβ),7.93-7.95(1H,
m,C4'-H/C6'-H),7.99(1H,d,J=8.2Hz,quinoline C5-H),
8.03(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C8-H),8.42(1H,d,J=8.5H
z,quinoline C4-H).
【０１７０】２）３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ
−４−〔（２−キノリニル）メトキシ〕カルコン（１．
２mmol）をメタノール３５mlに溶解し、１６％水酸化カ
リウム２mlを加えた。混合物を氷浴中で攪拌しながら１
５％過酸化水素水２．０mlを徐々に滴下し、４℃で２４
時間放置した。反応液を１Ｎ 塩酸で酸性化し、析出物
を濾取し、ＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合
物を得た（収率４９％）。
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】m.p.：226.5-227.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.47(2H,s,C9H6NCH 2O),7.24(2H,d,
J=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.30(1H,t,J=7.6Hz,C6-H),7.61-
7.64(1H,m,quinoline C6-H),7.72(1H,d,J=8.5Hz,quinol
ine C3-H),7.78-7.82(2H,m,quinoline C7-H,C5-H/C7-
H),7.94(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz,C5-H/C7-H),8.01(1H,d,J
=8.4Hz,quinoline C5-H),8.05(1H,d,J=8.5Hz,quinoline
C8-H),8.44(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.44(2H,
d,J=9.0Hz,C2'-H,C6'-H).
【０１７３】実施例３０ ３−〔２−（フタルイミド）エトキシ〕−８−〔２−
（フタルイミド）エトキシカルボニル〕４’−〔（２−
キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：８−カルボキ
シ−３−ヒドロキシ−４’−〔（２−キノリニル）メト
キシ〕フラボン２．５０ｇ（５．７mmol）、２−ブロモ
エチルフタルイミド３．１８ｇ（１２．５mmol）、炭酸
カリウム１．７３ｇ（１２．５mmol）にＤＭＦ２０mlを
加え、７０℃で一夜攪拌した。反応液を水中に注ぎ、析
出物を濾取し、エタノールより再結晶し白色固体とし
て、下記式で示す標記化合物２．８５ｇ（収率６２％）
を得た。
【０１７４】
【化４０】
【０１７５】m.p.：211.2-212.4℃1 H-NMR(CDCl3）；δ3.95-4.04(2H,m,NCH 2CH2O),4.05-4.
12(2H,m,NCH2CH 2O),4.42-4.49(2H,m,NCH2CH 2O),4.56-4.
62(2H,m,NCH2CH 2O),5.24(2H,s,C9H6NCH 2O),6.74(2H,d,J
=9.0Hz,C3'-H,C5'-H),7.37(1H,t,J=7.8Hz,C6-H),7.55-
7.86(12H,m,8H of phthalimide,quinoline C3-H,quinol
ine C5-H,quinoline C6-H,quinoline C7-H),8.04(2H,d,
J=9.0Hz,C2'-H,C6'-H),8.09-8.13(1H,m,quinoline C8-
H),8.20-8.26(2H,m,C5-H,C7-H),8.35(1H,d,J=7.9Hz,qui
noline C4-H).
【０１７６】実施例３１ ８−カルボキシ−３−（２−フタルイミド）エトキシ−
４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合
成：３−〔２−（フタルイミド）エトキシ〕−８−〔２
−（フタルイミド）エトキシカルボニル〕４’−〔（２
−キノリニル）メトキシ〕フラボンを常法によりアルカ
リ加水分解し、下記式で示す標記化合物を得た（収率８
９％）。
【０１７７】
【化４１】
【０１７８】m.p.：170.2-173.3℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ3.45-3.55(2H,m,NCH 2CH2O),4.18-
4.19(2H,m,NCH2CH 2O),5.44(2H,s,C9H6NCH 2O),7.20(2H,
d,J=8.6Hz,C3'-H,C5'-H),7.48-7.55(3H,m,C6-H,phthali
mide C5-H,phthalimide C6-H),7.61-7.65(1H,m,quinoli
ne C6-H),7.68-7.70(2H,m,phthalimide C4-H,phthalimi
de C7-H),7.80(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.78-7.
82(1H,m,quinoline C7-H),7.99-8.05(2H,m,quinoline C
5-H,quinoline C8-H),8.22-8.27(2H,m,C5-H,C7-H),8.35
(2H,J=8.6Hz,C2'-H,C6'-H),8.43(1H,d,J=8.5Hz,quinoli
ne C4-H).
【０１７９】実施例３２ ８−カルボキシ−３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕−４’−〔（２−キノリニル）メトキ
シ〕フラボン塩酸塩の合成：８−カルボキシ−３−（２
−フタルイミド）エトキシ−４’−〔（２−キノリニ
ル）メトキシ〕フラボン０．１８ｇ（０．２９mmol）を
エタノール６０mlに懸濁し、ヒドラジン１０μｌを加え
た。１時間還流し、生じた沈澱を濾取した。この粗アミ
ン７０mgを３７％ホルムアルデヒド０．５mlに懸濁し、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１０mgを加え、室温で一
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノールに
溶解し、１Ｎ 塩酸を数滴加え、下記式で示す標記化合
物３５mg（収率２１％）を得た。
【０１８０】
【化４２】
【０１８１】m.p.：＜３００℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.92(3H,s,NCH3), 2.96(3H,s,NC
H3),3.48-3.53(2H,m,NCH 2CH2O),4.28-4.36(2H,m,NCH2CH
2O),5.36(2H,s,C9H6NCH 2O),7.31(2H,d,J=9.0Hz,C3'-H,C
5'-H),7.57(1H,t,J=7.7Hz,C6-H),7.68-7.75(1H,m,quino
line C6-H),7.83-7.93(2H,m,quinoline C3-H,quinoline
C7-H),8.16(2H,d,J=9.3Hz,quinoline C8-H),8.28-8.35
(5H,m,C5-H,C7-H,C2'-H,C6'-H,HCl),8.66(1H,d,J=8.5H
z,quinoline C4-H),10.99(1H,br.s,ArCO2H).
【０１８２】実施例３３ ８−ベンゼンスルホニルアミドカルボニル−６−ブロモ
−４’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンの合成：
６−ブロモ−８−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニ
ル）メトキシ〕フラボン０．５０ｇ（１．０mmol）、ベ
ンゼンスルホンアミド０．１９ｇ（１．２mmol）、ＤＭ
ＡＰ０．１５ｇ（１．２mmol）をＤＭＦ１０mlに溶解
し、水溶性カルボジイミド０．２３ｇ（１．２mmol）を
加えた。室温で一夜攪拌し、反応液を水に注いだ。水層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ 塩酸と飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をＤＭＦ−ＥｔＯＨで再結晶し、下記式で示す
標記化合物を得た（収率１６％）。
【０１８３】
【化４３】
【０１８４】m.p.：255.6-256.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ5.56(2H,s,C9H6NCH 2O), 7.06(1H,
s,C3-H),7.18(2H,d,J=8.9Hz,C3'-H,C5'-H),7.62-7.69(4
H,m,phenyl C3-H,phenyl C4-H,phenyl C5-H,quinoline
C6-H),7.72(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),7.79-7.83
(1H,m,quinoline C7-H),7.87(2H,d,J=8.9Hz,C2'-H,C6'-
H),8.02(1H,d,J=8.1Hz,quinoline C5-H),8.05-8.07(3H,
m,quinoline C8-H, phenyl C2-H,phenyl C6-H),8.13(
H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-H),8.21(1H,d,J=2.4Hz,C5-H/C7-
H),8.46(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C4-H).
【０１８５】実施例３４ ６−カルボキシ−４’−〔２−（２−キノリニル）エテ
ニル〕フラボンの合成： １）４−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズア
ルデヒド（５mmol）と５−カルボキシ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン（５mmol）をエタノール５０mlに溶解
し、２５％水酸化カリウム水溶液３０mlを加え、室温で
１週間攪拌した後、反応液を氷水中に空け、３Ｎ 塩酸
を加えて酸性化した。析出した沈澱を濾取し、水洗し、
風乾の後、ＤＭＦ−エタノールより再結晶し、５’−カ
ルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キノリニ
ル）メトキシ〕カルコンを得た（収率２６％）。
【０１８６】m.p.：257.7-260.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.11(1H,d,C3'-H),7.56-7.64(2H,
m,quinoline C6-H,Hα),7.75-7.79(1H,m,quinoline C7-
H),7.80-7.84(3H,m,C9H6NCH=CHC6H4-,quinoline C3-H),
7.89-8.99(6H,m,C2-H,C3-H,C5-H,C6-H,quinoline C5-H,
Hβ),8.06(1H,dd,J=8.6Hz,2.1Hz,C4'-H),8.39(1H,d,J=
8.6Hz,quinoline C4-H),8.57(1H,d,J=2.1Hz,C6'-H), 1
2.61(1H,s,OH),12.93(1H,br.s,COOH).
【０１８７】２）５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ
−４−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕カルコン
（１eq. ）と二酸化セレン（２．２eq. ）をジオキサン
中で８時間還流した。反応液を室温に戻し、析出した結
晶を濾取した。得られた粗結晶をＤＭＦより再結晶し、
下記式で示す標記化合物を得た（収率２８％）。
【０１８８】
【化４４】
【０１８９】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.10(1H,s,C3-H), 7.55-7.59(1H,
m,quinoline C6-H),7.64(1H,d,J=16.4Hz,C9H6NCH=CHC6H
4-),7.74-7.78(1H,m,quinoline C7-H),7.86(1H,d,J=8.7
Hz,C8-H),7.89(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.90(1
H,d,J=16.4Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),7.90-7.93(1H,m,quino
line C5-H),7.93(2H,d,J=8.6Hz,C3'-H,C5'-H),8.01(1H,
d,J=8.5Hz,quinoline C8-H),8.17(2H,d,J=8.6Hz,C2'-H,
C6'-H),8.32(1H,dd,J=8.7Hz,2.1Hz,C7-H),8.36(1H,d,J=
8.5Hz,quinoline C4-H),8.60(1H,d,J=2.1Hz,C5-H).
【０１９０】実施例３５ ６−カルボキシ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテ
ニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様の方法で３−
〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒド
と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率５％）。
【０１９１】
【化４５】
【０１９２】m.p.：275-277℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.21(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,
m,quinoline C6-H),7.64-7.68(1H,m,C5'-H), 7.67(1H,
d,J=7.8Hz,C8-H),7.70(1H,d,J=16.5Hz,olefine-H),7.75
-7.79(1H,m,quinoline C7-H),7.88(1H,d,J=8.3Hz,quino
line C3-H),7.93-7.98(3H,m,C4'-H,C6'-H,olefine-H),
8.02(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C5-H),8.08(1H,d,J=7.7H
z,quinoline C8-H),8.33-8.35(1H,m,C7-H),8.37(1H,d,J
=8.7Hz,quinoline C4-H),8.49(1H,br.s,C2'-H), 8.64(1
H,br.s,C5-H).
【０１９３】実施例３６ ６−シアノ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニ
ル〕フラボンの合成：実施例３５と同様の方法で３〔２
−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと５
−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式
で示す標記化合物を得た（収率３９％）。
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】m.p.：271.8-272.9℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.24(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,
m,quinoline C6-H),7.65(1H,t,J=7.8Hz,C5'-H),7.68(1
H,d,J=16.3Hz,olefine-H),7.75-7.79(1H,m,quinoline C
7-H),7.87(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),7.92(1H,d,J
=16.3Hz,olefine-H),7.94-7.96(2H,m,C4-H,C6-H),8.01
(1H,d,J=8.3Hz,quinoline C5-H),8.03(1H,d,J=8.7Hz,C8
-H),8.06(1H,d,J=7.9Hz,quinoline C8-H),8.21(1H,dd,J
=8.7Hz,1.9Hz,C7-H),8.38(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C4-
H),8.42(1H,d,J=1.9Hz,C5-H), 8.46(1H,s,C2'-H).
【０１９６】実施例３７ ３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕−６−（５
−テトラゾリル）フラボンの合成：実施例３４と同様の
方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズ
アルデヒドと２−ヒドロキシ−５−（５−テトラゾリ
ル）アセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得
た（収率１０％）。
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.20(1H,s,C3-H),7.66-7.71(2H,m,
C5'-H,quinoline C6-H),7.80(1H,d,J=16.2Hz,olefine-
H),7.86-7.90(1H,m,quinoline C7-H),7.96(1H,d,J=8.0H
z,quinoline C3-H),8.05-8.18(6H,m,olefine-H,C4'-H,C
6'-H,C8-H,quinoline C5-H,quinoline C8-H),8.48(1H,
s,C2'-H), 8.48-8.51(1H,m,quinoline C4-H),8.60(1H,
d,J=8.0Hz,C7-H), 8.76(1H,s,C5-H).
【０１９９】実施例３８ ８−カルボキシ−４’−〔２−（２−キノリニル）エテ
ニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様の方法で４−
〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒド
と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率４４％）。
【０２００】
【化４８】
【０２０１】m.p.：268.1-270.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.16(1H,s,C3-H),7.57(2H,t,J=7.6
Hz,C6-H,quinoline C6-H),7.65(1H,d,J=16.4Hz,olefine
-H),7.76(1H,ddd,J=8.3Hz,6.9Hz,1.3Hz,quinoline C7-
H),7.88(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.90(1H,d,J=1
6.4Hz,olefine-H),7.92-7.96(3H,m,C2'-H,C6'-H,quinol
ine C5-H),8.01(1H,d,J=8.3Hz,quinoline C8-H),8.25-
8.29(4H,m,J=8.6Hz,C5-H,C7-H,C3'-H,C5'-H),8.36(1H,
d,J=8.5Hz,quinoline C4-H).
【０２０２】実施例３９ ８−カルボキシ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテ
ニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様の方法で３−
〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒド
と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンよ
り、下記式で示す標記化合物を得た（収率５２％）。
【０２０３】
【化４９】
【０２０４】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.20(1H,s,C3-H), 7.59(1H,t,J=7.
7Hz,C6-H),7.62-7.66(1H,m,,quinoline C6-H),7.67(1H,
t,J=7.7Hz,C5'-H),7.70(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4
-),7.81-7.86(1H,m,quinoline C7-H),7.95(1H,d,J=7.7H
z,C4'-H/C6'-H),7.97-8.00(1H,m,C4'-H/C6'-H),7.98(1
H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),8.00(1H,d,J=16.3Hz,C9H
6NCH=CHC6H4-),8.12(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C5-H),8.
17-8.20(1H,m,quinoline C8-H),8.29(1H,m,C5-H/C7-H),
8.31(1H,m,C5-H/C7-H),8.50(1H,d,J=8.6Hz,quinoline
C4-H),8.57-8.58(1H,br.s,C2'-H).
【０２０５】実施例４０ ８−カルボキシ−６−フルオロ−３’−〔２−（２−キ
ノリニル）エテニル〕フラボンの合成：実施例３４と同
様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベ
ンズアルデヒドと３−カルボキシ−５−フルオロ−２−
ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合
物を得た（収率３０％）。
【０２０６】
【化５０】
【０２０７】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.28(1H,s,C3-H), 7.56-7.59(1H,
m,quinoline C6-H),7.64(1H,t,J=7.8Hz,C5'-H),7.66(1
H,d,J=16.4Hz,olefine-H),7.75-7.79(1H,m,quinoline C
7-H),7.85(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.89(1H,d,J
=16.4Hz,olefine-H),7.94-7.97(3H,m,C5-H/C7-H,C4'-H,
quinoline C5-H),8.02(1H,d,J=8.4Hz,quinoline C8-H),
8.09(1H,dd,J=8.5Hz,3.2Hz,C5-H/C7-H),8.16(1H,d,J=7.
8Hz,C6'-H),8.37(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C4-H),8.57
(1H,br.s,C2'-H).
【０２０８】実施例４１ ８−カルボキシ−６−クロロ−３’−〔２−（２−キノ
リニル）エテニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様
の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベン
ズアルデヒドと３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒド
ロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率８％）。
【０２０９】
【化５１】
【０２１０】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.35(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,
m,quinoline C6-H),7.63(1H,t,J=7.8Hz,C5'-H),7.67(1
H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),7.75-7.79(1H,m,quino
line C7-H),7.87(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3-H),7.89
(1H,d,J=16.3Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),7.94-7.97(2H,m,C4'
-H,quinoline C5-H),8.00(1H,d,J=8.3Hz,quinoline C8-
H),8.13(1H,d,J=2.7Hz,C5-H/C7-H),8.17(1H,d,J=7.9Hz,
C6'-H),8.20(1H,d,J=2.7Hz,C5-H/C7-H),8.37(1H,d,J=8.
5Hz,quinoline C4-H), 8.61(1H,s,C2'-H).
【０２１１】実施例４２ ８−カルボキシ−６−ブロモ−３’−〔２−（２−キノ
リニル）エテニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様
の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベン
ズアルデヒドと３−カルボキシ−５−ブロモ−２−ヒド
ロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率５６％）。
【０２１２】
【化５２】
【０２１３】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.31(1H,s,C3-H), 7.55-7.59(1H,
m,quinoline C6-H),7.61-7.66(1H,m,C5'-H),7.65(1H,d,
J=16.0Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),7.75-7.79(1H,m,quinoline
C7-H),7.85(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),7.88(1H,
d,J=16.0Hz,C9H6NCH=CHC6H4-),7.93-7.96(2H,m,C4'-H,q
uinoline C5-H),8.01(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C8-H),
8.15(1H,d,J=7.8Hz,C6'-H),8.31(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7
-H),8.34(1H,d,J=2.6Hz,C5-H/C7-H),8.37(1H,d,J=8.6H
z,quinoline C4-H),8.57(1H,s,C2'-H).
【０２１４】実施例４３ ８−カルボキシ−６−メチル−３’−〔２−（２−キノ
リニル）エテニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様
の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベン
ズアルデヒドと３−カルボキシ−５−メチル−２−ヒド
ロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を
得た（収率３５％）。
【０２１５】
【化５３】
【０２１６】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ2.48(3H,s,CH3), 7.21(1H,s,C3-
H),7.55-7.59(1H,m,quinoline C6-H),7.63(1H,t,J=7.5H
z,C5'-H),7.64(1H,d,J=15.6Hz,olefine-H),7.74-7.78(1
H,m,quinoline C7-H),7.86(1H,d,J=8.5Hz,quinoline C3
-H),7.89(1H,d,J=15.6Hz,olefine-H),7.92-7.96(2H,m,C
4'-H,quinoline C5-H),8.02(1H,d,J=8.4Hz,quinoline C
8-H),8.06(1H,d,J=2.2Hz,C5-H/C7-H),8.12(1H,d,J=2.2H
z,C5-H/C7-H),8.15(1H,d,J=8.2Hz,C6'-H),8.36(1H,d,J=
8.5Hz,quinoline C4-H),8.56(1H,s,C2'-H).
【０２１７】実施例４４ ６−クロロ−８−シアノ−３’−〔２−（２−キノリニ
ル）エテニル〕フラボンの合成：実施例３４と同様の方
法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズア
ルデヒドと５−クロロ−３−シアノ−２−ヒドロシキア
セトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収
率５３％）。
【０２１８】
【化５４】
【０２１９】m.p.：281.2-281.6℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.37(1H,s,C3-H), 7.56-7.60(1H,
m,quinoline C6-H),7.69(1H,d,J=16.5Hz,olefine-H),7.
70-7.74(1H,m,C5'-H),7.75-7.79(1H,m,quinoline C7-
H),7.85(1H,d,J=8.6Hz,quinoline C3-H),7.90-8.07(5H,
m,olefine-H,C4'-H,C6'-H,quinoline C5-H,quinoline C
8-H),8.27(2H,d,J=1.9Hz,C5-H/C7-H),8.38(1H,d,J=8.5H
z,quinoline C4-H),8.49(1H,s,C2'-H),8.54(1H,d,J=1.9
Hz,C5-H/C7-H).
【０２２０】実施例４５ ６−クロロ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニ
ル〕−８−（５−テトラゾリル）フラボンの合成：実施
例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エ
テニル〕ベンズアルデヒドと５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−（５−テトラゾリル）アセトフェノンより、下
記式で示す標記化合物を得た（収率９％）。
【０２２１】
【化５５】
【０２２２】m.p.：＞300℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.37(1H,s,C3-H),7.58-7.65(3H,m,
olefine-H,C5'-H,quinoline C6-H),7.76-7.80(1H,m,qui
noline C7-H),7.87(1H,d,J=8.0Hz,quinoline C3-H),7.9
2-8.05(5H,m,olefine-H,C4'-H,C6'-H,quinoline C5-H,q
uinoline C8-H),8.25(1H,d,J=2.4Hz,C5-H),8.41(1H,s,C
2'-H), 8.44(1H,d,J=2.3Hz,C7-H),8.47(1H,d,J=8.5Hz,q
uinoline C4-H),9.54(1H,s,CN4H).
【０２２３】実施例４６ ６−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボンの合成：５’
−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコン（３０mmo
l）、水酸化ナトリウム５．２ｇ（１３０mmol）をエタ
ノール２００mlに溶解し、氷冷下３０％過酸化水素１
１．４ml（１００mmol）を加えた。反応液を０℃で２時
間、続いて室温にて１６時間攪拌した。反応液に２Ｎ
塩酸を加えて酸性化し、析出物を濾取した後、水洗し、
風乾し、ＴＨＦ−ＥｔＯＨより再結晶し、下記式で示す
標記化合物を得た（収率８３％）。
【０２２４】
【化５６】
【０２２５】m.p.：＞250℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.55(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-H),7.
85(1H,d,J=8.7Hz,C8-H), 8.22(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.28
(1H,dd,J=8.7Hz,C7-H), 8.65(1H,d,J=2.2Hz,C5-H),9.90
(1H,br.s,OH), 13.26(1H,br.s,COOH).
【０２２６】実施例４７ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボン
の合成：実施例４６と同様の方法で５’−ブロモ−３’
−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコンより、下記式
で示す標記化合物を得た（収率５６％）。
【０２２７】
【化５７】
【０２２８】m.p.：＞250℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.54(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-H),8.
35(4H,m,C5-H,C7-H,C6-H,C2-H), 10.10(1H,br.s,OH),1
3.86(1H,br.s,COOH).
【０２２９】実施例４８ ６−カルボキシ−３’，４’−ジクロロ−３−ヒドロキ
シフラボンの合成：実施例４６と同様の方法で３’−カ
ルボキシ−３，４−ジクロロ−２’−ヒドロキシカルコ
ンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４４
％）。
【０２３０】
【化５８】
【０２３１】m.p.：＞250℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ7.85(2H,m,C8-H,C5'-H),8.05(1H,d
d,J=8.2Hz,C6'-H),8.27(1H,d,J=2.4Hz,C2'-H),8.40(1H,
dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),8.60(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 1
0.35(1H,br.s,OH),13.20(1H,br.s,COOH).
【０２３２】実施例４９ ３−（３−クロロプロポキシ）−６−エトキシカルボニ
ルフラボンの合成： １）６−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボン（１０mo
l ）のエタノール溶液２００mlに濃硫酸１mlを加え、２
４時間還流した。放冷後、不溶物を取り除き、反応液を
室温で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得た６−エト
キシカルボニル−３−ヒドロキシフラボンは、精製する
ことなく次の反応に用いた。
【０２３３】２）６−エトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシフラボン（３．２mmol）、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン（３．２mmol）、炭酸カリウム（３．２mmol）
をＤＭＦ２０mlに溶解し、１００℃で２時間攪拌した。
減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を除去
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル／２：１）
より精製し無色油状物として、下記式で示す標記化合物
を得た（収率３８％）。
【０２３４】
【化５９】
【０２３５】1H-NMR(CDCl3）；δ1.35(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3),2.05(2H,m,ClCH2CH 2CH2O),3.65(2H,t,J=6.4Hz,C
lCH 2CH2CH2O),4.15(2H,t,J=5.9Hz,ClCH2CH2CH 2O),4.35
(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),7.45(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-
H),7.95(3H,m,C8-H,C2'-H,C6'-H),8.25(1H,dd,J=2.2Hz,
8.7Hz,C7-H),8.80(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２３６】実施例５０ ６−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−８−エト
キシカルボニルフラボンの合成：実施例４９と同様の方
法で６−ブロモ−８−カルボキシ−３−ヒドロキシフラ
ボンより無色油状物として、下記式で示す標記化合物を
得た（収率３５％）。
【０２３７】
【化６０】
【０２３８】1H-NMR(CDCl3）；δ1.48(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3),2.20(2H,m,ClCH2CH 2CH2O),3.70(2H,t,J=6.1Hz,C
lCH 2CH2CH2O),4.25(2H,t,J=5.9Hz,ClCH2CH2CH 2O),4.50
(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),7.58(3H,m,C3'-H,C4'-H,C5'-
H),8.25(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.40(1H,d,J=2.2Hz,C7-H),
8.56(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２３９】実施例５１ ３−（３−クロロプロポキシ）−３’，４’−ジクロロ
−６−エトキシカルボニルフラボンの合成：実施例４９
と同様の方法で６−カルボキシ−３，４−ジクロロ−３
−ヒドロキシフラボンより淡黄色油状物として、下記式
で示す標記化合物を得た（収率４５％）。
【０２４０】
【化６１】
【０２４１】1H-NMR(CDCl3）；δ1.42(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3),2.20(2H,m,ClCH2CH 2CH2O),3.70(2H,t,J=6.1Hz,C
lCH 2CH2CH2O),4.25(2H,t,J=5.9Hz,ClCH2CH 2O),4.45(2H,
q,J=7.1Hz,OCH 2CH3 ),7.60(2H,m,C8-H,C5'-H),8.00(1H,
dd,J=2.4Hz,8.2Hz,C6'-H),8.15(1H,d,J=2.4Hz,C2'-H),
8.90(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２４２】実施例５２ ６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノ
リニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フ
ラボンの合成：３−（３−クロロプロポキシ）−６−エ
トキシカルボニルフラボン（１．２mmol）、１−（２−
キノリニルメチル）ピペラジン０．３２ｇ（１．２mmo
l）、炭酸水素ナトリウム０．３１ｇ（２．９mmol）、
ヨウ化ナトリウム０．４３ｇ（２．９mmol）を２−ブタ
ノン２５mlに溶解し、一夜還流した。減圧濃縮後、残渣
にクロロホルムを加え不溶物を除去、濾液を減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール／５：１）より精製し褐色油状物と
して、下記式で示す標記化合物を得た（収率７５％）。
【０２４３】
【化６２】
【０２４４】1H-NMR(CDCl3）；δ1.35(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3),1.85(2H,m,NCH2CH 2CH2O),2.50(10H,m,NCH 2CH2CH
2O,piperazine),3.78(2H,s,C9H6NCH 2N),4.05(2H,t,J=5.
9Hz,NCH2CH2CH 2O),4.35(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),7.40-
7.65(8H,m,Ar-H), 8.00(4H,m,Ar-H),8.25(1H,dd,J=2.2H
z,8.7Hz,C7-H),8.88(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２４５】実施例５３ ６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４
−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プ
ロポキシ〕フラボンの合成：実施例５２と同様の方法で
６−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−８−エト
キシカルボニルフラボンより褐色油状物として、下記式
で示す標記化合物を得た（収率６５％）。
【０２４６】
【化６３】
【０２４７】1H-NMR(CDCl3）；δ1.37(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3),1.85(2H,m,NCH2CH 2CH2O),2.01-2.57(10H,m,NCH 2
CH2CH2O,piperazine),3.75(2H,s,C9H6NCH 2N),4.06(2H,
t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),4.40(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),
7.38-7.73(7H,m,Ar-H), 8.01(2H,t,J=8.1Hz,Ar-H),8.20
(2H,m,C2'-H,C6'-H),8.27(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),
8.46(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２４８】実施例５４ ３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニル−３−
〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１
−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：実施例５２と同
様の方法で３−（３−クロロプロポキシ）−３’，４’
−ジクロロ−６−エトキシカルボニルフラボンより褐色
油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率７
２％）。
【０２４９】
【化６４】
【０２５０】1H-NMR(CDCl3）；δ1.35(3H,t,J=7.1Hz,OC
H2CH 3 ),1.95(2H,m,NCH2CH 2CH2O),2.55(10H,m,NCH 2CH2C
H2O,piperazine),3.80(2H,s,C9H6NCH 2N),4.10(2H,t,J=
5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),4.35(2H,q,J=7.1Hz,OCH 2CH3),7.45
-7.65(6H,m,Ar-H),7.90-8.15(4H,m,Ar-H),8.30(1H,dd,J
=2.2Hz,7.8Hz,C7-H),8.85(1H,d,J=2.2Hz,C5-H).
【０２５１】実施例５５ ６−カルボキシ−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメ
チル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの
合成：６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２
−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキ
シ〕フラボン（０．８mmol）をエタノール２０mlに溶解
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlを加えた。反応液
を２時間還流し放冷、溶媒を減圧濃縮し、酢酸を加えて
中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮
後、ＥｔＯＨ−ｅｔｈｅｒより再結晶化し、下記式で示
す標記化合物を得た（収率７４％）。
【０２５２】
【化６５】
【０２５３】m.p.：146-148℃1 H-NMR(CDCl3）；δ2.08(2H,m,NCH2CH 2CH2O),2.90(10H,
m,NCH 2CH2CH2O,piperazine),3.85(2H,s,C9H6NCH 2N),4.0
5(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),7.40-7.70(8H,m,Ar-H),
7.95-8.10(4H,m,Ar-H),8.25(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-
H),8.80(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 10.95(1H,br.s,COOH).
【０２５４】実施例５６ ６−ブロモ−８−カルボキシ−３−〔３−｛４−（２−
キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキ
シ〕フラボンの合成：実施例５５と同様の方法で６−ブ
ロモ−８−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２
−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキ
シフラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率
９０％）。
【０２５５】
【化６６】
【０２５６】m.p.：125-126℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.95(2H,m,NCH2CH 2CH2O),2.50-2.53
(10H,m,NCH 2CH2CH2O,piperazine),3.83(2H,s,C9H6NCH
2N),4.08(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH 2O),7.43-7.75(7H,m,
Ar-H), 7.95(2H,t,J=8.1Hz,Ar-H),8.13(1H,d,J=2.2Hz,C
7-H),8.16(2H,m,C2'-H,C6'-H), 8.35(1H,d,J=2.2Hz,C5-
H),11.75(1H,br.s,COOH).
【０２５７】実施例５７ ６−カルボキシ−３’，４’−ジクロロ−３−〔３−
｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル｝プロポキシ〕フラボンの合成：実施例５５と同様の
方法で３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニル
−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンより、下記式で示
す標記化合物を得た（収率８２％）。
【０２５８】
【化６７】
【０２５９】m.p.：134-135℃1 H-NMR(CDCl3）；δ1.98(2H,m,NCH2CH 2CH2O),3.05(10H,
m,NCH 2CH2CH2O,piperazine),3.90(2H,s,C9H6NCH 2N),4.1
0(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2CH2O),7.55-7.75(6H,m,Ar-H),
8.00(4H,m,Ar-H),8.30(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz,C7-H),8.8
8(1H,d,J=2.2Hz,C5-H), 11.70(1H,br.s,COOH).
【０２６０】試験例１ 抗ロイコトリエンＤ4作用（インビトロ試験）：モルモ
ットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を
満たした２０mlの容器内に懸垂し、ロイコトリエンＤ4
による等張性収縮反応を記録計に記録した。クレブス緩
衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％Ｃ
Ｏ2）を通気した。まずロイコトリエンＤ4を器官浴槽内
に添加してそれぞれの容量反応を測定した。緩衝液で数
回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示す。
以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした後、ロ
イコトリエンＤ4の用量反応を測定した。この結果を表
１に示す。
【０２６１】
【表１】
【０２６２】試験例２ ロイコトリエンＤ4受容体結合阻害試験：０．２nM
（3Ｈ）ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク
質及び試験化合物を１０mMピペラジンＮ，Ｎ’−ビス
（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３ml
で３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／
塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM，pH７．５）
を添加して反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃ
フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液
２０mlで二度洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。試験化合物を加えないと
きの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定
値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５
０％抑制濃度（ＩＣ 50）を求め、ＩＣ50からチェン−プ
ルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）を
計算した。飽和実験では２μＭのロイコトリエンＤ4の
非特異的結合量（Ｂmax）が９８８fmol／mg proteinで
あることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4
の解離定数（ＫD）は２．６１６×１０-10Ｍであり、ヒ
ルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であっ
た。なお、表２の数値は解離定数ＫD（mol）を示す。
【０２６３】
【表２】
【０２６４】
【発明の効果】本発明のフラボン誘導体（１）、その塩
及びその溶媒和物は優れたｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮
抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リ
ウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予
防用の医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＧ 31/47 ＡＣＤ 31/47 ＡＣＤ 31/495 ＡＤＡ 31/495 ＡＤＡ 31/505 ＡＢＦ 31/505 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 311/62 Ｃ０７Ｄ 311/62 405/12 ２１５ 405/12 ２１５ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ 417/12 ３１１ 417/12 ３１１ (72)発明者 ヘンク チーマーマン オランダ国 2253 ブイエム．フォールス ショウトン ドウ エス．ローマンプラン ソン ３ (72)発明者 田村 正宏 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘104 (72)発明者 和田 靖史 東京都立川市砂川町６−29−31

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
    いてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフ
    チル基又は次の式（２） 【化２】 （式（２）中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、
    Ｂは-CH=CH-、-CH=N-、-N(R7)-（Ｒ7 は低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基を示す）、-O-又は-S-を示
    す）で表される基を示し、Ｗは単結合、-CH2O-又は-CH=
    CH-を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のうち少なくとも
    一つはカルボキシル基、シアノ基、置換基を有していて
    もよいアルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又
    は-CONHR8（Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基又はフェ
    ニルスルホニル基を示す）を示し、残余は同一又は異な
    って水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アル
    キル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、
    ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい低級アルコキ
    シ基、-O(CH2)mNR9R10（Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なっ
    て水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は隣接す
    る窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成し、ｍ
    は１〜５の数を示す）又は次の式（３） 【化３】 （式（３）中、ｎは１〜５の数を示し、ｌは２〜３の数
    を示し、Ｂ及びＸは前記と同じ）で表される基を示し、
    Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
    級アルコキシ基を示す（但し、Ａが水素原子又はハロゲ
    ン原子であり、Ｗが単結合であり、かつＲ5 が水素原子
    の場合を除く）〕で表されるフラボン誘導体又はその
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のフラボン誘導体又はその
    塩を有効成分とする医薬。
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