DE69732551T2

DE69732551T2 - Flavon Derivative und deren enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE69732551T2
Application number: DE69732551T
Authority: DE
Inventors: Maria Elizabeth Zwaagstra; Mingqiang Zhang; Henk Timmermann; Masahiro Higashimurayama-shi TAMURA; Yasushi Tachikawa-shi WADA
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2017-10-03
Also published as: JP3957795B2; KR100497896B1; ES2238707T3; EP0834510B1; EP0834510A3; EP0834510A2; DE69732551D1; US6136848A; KR19980032585A; JPH10109982A; ATE289600T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
a) Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Flavon-Derivate oder ein Salz davon, die als Arzneimittel brauchbar sind.
b) Beschreibung des Standes der Technik
Peptidleukotriene LTC₄, LTD₄ und LTE₄, eine Gruppe von Metaboliten von Arachidonsäure, sind dafür bekannt, dass sie als wichtige kausale Substanzen für Bronchialasthma sowohl in vitro als auch in vivo wirken (Henderson, W. R., Jr. Ann. Intern. Med., 121, 684–697 (1994)). Durch Leukotriene verursachte Krankheitserscheinungen sind Luftwegsverstopfung, übermäßige Schleimhautsekretion und Lungenödem. Sie rufen gegebenenfalls eine Luftwegserkrankung hervor, die für Asthma charakteristisch ist. Wirkungen von LTC₄ oder LTD₄ auf Luftwegsverstopfungen erreichen, wenn sie inhaliert werden, das Tausendfache der Wirkungen von Histamin. LTE₄ hat im Vergleich mit den anderen Leukotrienen eine geringere Wirkung, aber eine durch LTE₄ hervorgerufene Luftwegsverstopfung dauert im Vergleich zu der, die durch andere Leukotriene verursacht wird, lange an (Larsen, J. S., Acosta, E. P. Ann. Pharmacother, 27, 898–903, 1993).
Von Leukotrienen wird auch angegeben, dass sie nicht nur an Asthma beteiligt sind, sondern auch an verschiedenen allergischen Erkrankungen, Autoimmun-Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, zerebraler Ischämie, zerebraler Apoplexie und dergleichen.
Um mit der Entdeckung von Rollen, die Leukotriene in Biosynthese-Wegen und wie vorstehend genannten Erkrankungen spielen, Schritt zu halten, existieren zunehmende Aktivitäten zur Entwicklung von Synthese-Inhibitoren für Leukotriene, Antagonisten für cys-LT₁-Rezeptor und dergleichen im Hinblick auf eine Reduzierung von Leukotrienen (Metters, K. M., J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413–427, 1995). Gemäß einiger neuerer Erkenntnisse in klinischer Hinsicht wurde gezeigt, dass cys-LT₁-Rezeptor-Antagonisten bei verschiedenen Arten von Asthma extrem wirksam sind (Taylor, I. K. Thorax, 50, 1005–1010, 1995; Pauwels, R. A., Joos, G. F., J. C. Allergy 30, 615–622, 1995). Gegenwärtige Situation ist es jedoch, dass keine Verbindung gefunden wurde, die zur Kontrolle der Wirkung von Leukotrienen vollständig zufriedenstellend ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines neuen cys-LT₁-Rezeptor-Antagonisten mit hohem inhibitorischen Wirksamkeiten.
Im Hinblick auf die vorstehend genannte Sachlage haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen unternommen, um einen neuen cys-LT₁-Rezeptor-Antagonisten mit hohen inhibitorischen Wirksamkeiten zu erhalten. Als Ergebnis wurde gefunden, dass eine durch die im Anspruch 1 definierte Formel (1) repräsentierte Verbindung als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für allergische Krankheitsbilder typische Erkrankungen geeignet ist, weil es cys-LT₁-Rezeptor-Antagonismus besitzt und die Wirkung von Leukotrienen stark inhibiert, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
Erfindungsgemäß werden deshalb Flavon-Derivate bereitgestellt, die der im Anspruch 1 definierten Formel (1) entsprechen:
oder ein Salz der Flavon-Derivate.
Das Flavon-Derivat oder sein Salz wird nachstehend als Verbindung (1) bezeichnet.
Die Verbindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das als wirksamen Bestandteil eine wie vorstehend beschriebene Verbindung (1) enthält.
Erfindungsgemäß wird auch eine Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, die die vorstehend beschriebene Verbindung (1) und ein pharmakologisch annehmbaren Träger aufweist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindung (1) in einem Arzneimittel, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für eine allergische Erkrankung sein kann.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
In der durch die vorstehende Formel repräsentierten Verbindung (1) bedeutet das Halogenatom Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Veranschaulichende Beispiele für die C_1-6-Alkylgruppe sind lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und n-Hexyl, wobei Methyl, Ethyl und t-Butyl besonders bevorzugt sind. Veranschaulichend für die C_1-6-Alkoxylgruppe sind lineare oder verzweigte Alkoxylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, unter denen Methoxy besonders bevorzugt ist. Beispiele für die C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppen umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Ethoxybutyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Propoxybuty) und dergleichen, wobei Ethoxyethyl besonders bevorzugt ist. Veranschaulichend für C_1-6-Alkyoxylcarbonylgruppen sind Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl und dergleichen, wobei Ethyloxycarbonyl besonders bevorzugt ist.
Mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ bedeutet eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe oder -CONHR⁸, und die verbleibenden Reste können gleich oder verschieden sein und bedeuten individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe. Bevorzugt ist es, dass einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe oder -CONHR⁸ bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten.
In der erfindungsgemäßen Verbindung (1) ist es bevorzugt, dass in Formel (1)
A eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel (2):
worin
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und B -CH=CH-, -CH-N-, -N(R⁷)-, worin R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, -O- oder -S- bedeutet,
W -CH₂O- oder -CH=CH- bedeutet,
mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder CONHR⁸, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten, bedeutet,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe, -O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung einer Phthalimidogruppe verbunden sind, und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder eine Gruppe der folgenden Formel (3):
worin n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, l eine Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und B und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, bedeutet, und
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung (1) ist es, dass in Formel (1)
A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom bedeutet.
W eine Einfachbindung bedeutet, mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder -CONHR₈, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten,
R⁵ eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe, -O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthlimidogruppe bilden, m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder eine Gruppe der folgenden Formel (3):
worin n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, l eine Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und B und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, bedeutet, und
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung (1) ist die, dass in Formel (1)
A eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel (2) bedeutet:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und B -CH=CH-, -CH-N-, -N(R⁷)-, worin R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, -O- oder -S- bedeutet,
W -CH₂O- oder -CH=CH- bedeutet,
mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder -CONHR⁸, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe oder
O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰ bedeutet, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung einer Phthalimidogruppe verbunden sind, und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet und
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet.
Im Hinblick auf das Salz der erfindungsgemäßen Verbindung (1) bestehen keine besonderen Beschränkungen, solange es ein pharmakologisch annehmbares Salz ist. Veranschaulichend sind Metallsalze, wie z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Mangansalz, Eisensalz und Aluminiumsalz; Mineralsäure-Additionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat; und Additionssalze einer organischen Säure, wie z. B. das Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann auch in Form von Solvaten vorliegen, beispielhaft veranschaulicht durch das Hydrat. Solche Solvate werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann auch in Form eines Keto-Enol-Tautomers vorliegen. Ein solches Tautomer wird von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können Verbindungen (1a), worin W -CH₂O- bedeutet, nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
worin A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert besitzen, und Y ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet.
Typischerweise kann die erfindungsgemäße Verbindung (1a) erhalten werden z. B. durch Umsetzen einer Phenolverbindung (4) und einer Halogenmethylverbindung, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder DMF (N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Eine Hydroxyflavonverbindung (4a) der Formel (4), worin R⁵ H bedeutet, kann nach den folgenden beiden Syntheseverfahren hergestellt werden.
worin Alkyl eine Alkylgruppe bedeutet, Ar eine Arylgruppe bedeutet, Me eine Methylgruppe bedeutet, R^5' den gleichen Substituenten wie R⁵, ausgenommen ein Wasserstoffatom, bedeutet, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und Y die gleichen Bedeutungen besitzen.
Nach dem Syntheseverfahren A wird z. B. ein Alkylbenzoat-Derivat 5, worin die phenolische OH-Gruppe geschützt wurde, z. B. durch eine Alkylgruppe, wie z. B. Methyl oder Isopropyl, und ein Hydroxyacetophenon-Derivat (6) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, umgesetzt, wobei ein Hydroxychalcon- Derivat (7) erhalten wird. Dieses Hydroxylchalcon-Derivat (7) wird durch Cyclodehydratation in ein Flavon-Derivat (8) überführ. Im Flavon-Derivat (8) wird die Schutzgruppe auf eine auf diesem Gebiet an sich bekannte Methode entfernt, wodurch die Hydroxyflavonverbindung (4a) erhalten wird.
Nach dem Syntheseverfahren B wird z. B. ein Benzaldehyd-Derivat (9), in dem die phenolische OH-Gruppe geschützt wurde, z. B. durch eine unter milden Bedingungen leicht entfernbare Schutzgruppe, wie z. B. eine Benzylgruppe, und ein Hydroxyacetophenon-Derivat (6) in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, THF (Tetrahydrofuran) oder Wasser, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, umgesetzt, wodurch ein Hydroxychalcon-Derivat (10) erhalten wird. Dieses Hydroxychalcon-Derivat (10) kann in ein Flavon-Derivat (11; die erfindungsgemäße Verbindung) überführ werden, z. B., indem man es einer Dehydratation in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie z. B. Selendioxid, unterwirft, oder durch Dihalogenierung, z. B. mit Brom, und das resultierende Dihalogenchalcon dann einer Dehydrohalogenierung unterwirft. Das Flavon-Derivat (11) kann in das Hydroxyflavon-Derivat (4a) überführt werden, indem man es z. B. einer katalytischen Reduktion mittels eines Palladium-Katalysators oder dergleichen in Gegenwart von Ammoniumformiat in Methanol unterwirft.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (1a) können Verbindungen (1b), worin R⁵ OH bedeutet, erhalten werden, indem man das Hydroxychalcon-Derivat (10) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base behandelt. Die Verbindung (1b) kann außerdem in eine Verbindung mit einer Aminoalkylgruppe als R^5' überführt werden, indem man sie einer Alkylierung mit einem Halogenalkylphthalimid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF unterwirft und das alkylierte Derivat dann mit Hydrazin hydrolysiert. Die so erhaltene Aminverbindung kann in eine Verbindung mit einer Dimethylaminoalkylgruppe als R^5' überführt werden, indem man sie mit Formaldehyd in Gegenwart von Cyanonatriumborhydrid umsetzt. Die Verbindung (1b) kann außerdem in eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R^5' eine Aralkylpiperazylalkylgruppe oder eine Aralkylhomopiperazylalkylgruppe bedeutet, überführ werden, indem man die Verbindung (1b) halogenalkyliert durch eine Umsetzung mit Z-(CH₂)_n-Z, worin Z ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet, und n 1 bis 5 bedeutet, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton (wenn ein oder mehrere der Reste R¹ bis R⁴ Carboxylgruppen sind, sollte vorher eine Ethylveresterung mit einem sauren Katalysator, z. B. in Ethanol, durchgeführt werden), und nachfolgender Umsetzung des halogenalkylierten Derivats mit einem N-Aralkylpiperazin (oder Homopiperazin).
Die Verbindung (5) im Reaktionsschema kann andererseits auch auf einer an sich bekannten Weise erhalten werden, z. B. durch Umsetzen eines geeigneten Alkylhydroxybenzoats und eines geeigneten Alkylhalogenids in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton oder DMF. Die Verbindung (9) kann auch erhalten werden durch eine ähnliche Reaktion zwischen einem passenden Hydroxybenzaldehyd-Derivat und einem geeigneten Benzylhalogenid.
Von den Verbindungen (6) können solche, die eine Carboxylgruppe oder eine Cyanogruppe als mindestens einen der Reste R¹ bis R⁴ enthalten, jeweils nach einer bekannten Methode erhalten werden (Doria, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 13, 33–39, 1978; Wurm, G. et al., Arch, Pharm. 310, 119–128, 1977), nämlich durch Fries'sche Umlagerung aus einer Verbindung (12), d. h., einem Acetyl-Derivat.
worin R¹, R², R³ und R⁴ die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können Verbindungen (1c), in denen W -C=C- ist, und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, jeweils hergestellt werden nach dem nachfolgenden Verfahren, das zum vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren B ähnlich ist.
worin A, R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Spezifischer beschrieben wird ein Hydroxylchalcon-Derivat (14) erhalten durch Claisen-Schmidt-Kondensation zwischen einem Benzaldehyd-Derivat (13) und einem Hydroxyacetophenon-Derivat (6). Das Hydroxychalcon-Derivat wird dann einer Dehydrierung mit Selendioxid unterworfen, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung (1c) erhalten wird. Das Benzaldehyd-Derivat (13) wird erhalten durch Erhitzen von Benzoldialdehyd (Phthalaldehyd oder sein Isomer) und einer methylierten aromatischen Verbindung zusammen mit Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Xylol.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen (1a), (1b), (1b'), (1c) und (11) oder den Verbindungen (4), (6), (7), (8), (10), (12) und (14) können die, die eine Alkyloxycarbonylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe als mindestens einen der Reste R¹ bis R⁴ enthalten, jeweils erhalten werden aus einem entsprechenden Carbonsäure-Derivat oder Nitril-Derivat nach einem an sich bekannten Verfahren. Durch Rückflusskochen eines Carbonsäure-Derivats (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ eine Carboxylgruppe bedeutet) zusammen mit 5% Schwefelsäure in Alkohol kann z. B. der entsprechende Ester (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ eine Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet) erhalten werden. Durch Umsetzen eines Nitril-Derivats (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ eine Cyanogruppe bedeutet) mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in DMF kann das entsprechende Tetrazol-Derivat (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ eine Tetrazolylgruppe bedeutet) erhalten werden. Außerdem kann ein Amid-Derivat (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ CONHR⁸ ist, worin R⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) z. B. erhalten werden, indem man ein Carbonsäure-Derivat (worin mindestens einer der Reste R¹ bis R⁴ eine Carboxylgruppe bedeutet) und eine Aminosäure einer Kondensation unterwirft, z. B. mit einem dehydratisierenden Kondensationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden. Außerdem kann sie nach einem üblichen Reinigungsverfahren, wie z. B. Umkristallisation oder Säulenchromatographie, wenn erforderlich, gereinigt werden. Außerdem kann sie, wenn erforderlich, nach einer an sich bekannten Methode in das vorstehend beschriebene gewünschte Salz überführt werden.
Die wie vorstehend beschrieben erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (1) oder ihr Salz weisen, wie dies in nachstehend beschriebenen Tests gezeigt wird, hervorragende cys-LT₁-Rezeptor-Antagonismus- und Leukotrien-inhibierende Wirksamkeiten auf, und sind deshalb als Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie verschiedener allergischer Erkrankungen und entzündlicher Erkrankungen, wie z. B. Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, Urticaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis, zerebraler Ischämie oder Apoplexie, geeignet.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel weist die vorstehend beschriebene Verbindung (1) als wirksamen Bestandteil auf. Seine Verabreichungsform ist nicht besonders beschränkt, sondern kann gemäß der therapeutischen Aufgabenstellung geeignet gewählt werden, und kann z. B. vorliegen in Form irgendeiner oralen Zubereitung, von Injektionslösungen, Suppositorien, Salben, Inhalationsmitteln, Augentropfen, Nasentropfen, Pflastern und dergleichen. Diese Verabreichungsformen können jeweils nach einer allgemein bekannten und von einem Fachmann auf diesem Gebiet verwendeten Herstellungsmethode hergestellt werden.
Zur Herstellung eines oralen festen Präparats kann ein Arzneimittelträger, und wenn erforderlich, ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbstoff, ein Geschmacksverbesserer, ein Geruchsverbesserer und/oder dergleichen der erfindungsgemäßen Verbindung (1) zugegeben werden. Die resultierende Mischung kann dann in Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln oder dergleichen nach einer an sich bekannten Methode geformt werden. Solche Additive können solche sein, die im allgemeinen auf diesem Gebiet verwendet werden, einschließlich der Arzneimittelträger: Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel: Wasser, Ethanol, Propanol, Sucroselösung, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmitteln: trockene Stärke, Natriumalginat, gepulvertes Agar, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerinstearat und Lactose; Schmiermittel: gereinigter Talk, Stearatsalze, Borax und Polyethylenglykol; Korrigentien: Sucrose, Bitterorangenschalen, Zitronensäure und Weinsäure.
Zur Herstellung eines oralen flüssigen Präparats werden ein Geschmacksverbesserer, ein Puffermittel, ein Stabilisator, ein Geruchsverbesserer und dergleichen der erfindungsgemäßen Verbindung (1) zugegeben. Die resultierende Mischung kann dann in eine Lösung zur inneren Verwendung, einen Sirup, ein Elixier oder dergleichen nach einer auf diesem Gebiet allgemeinen bekannten Methode verarbeitet werden. In diesem Fall kann der Geschmacksverbesserer der gleiche wie der vorstehend angegebene sein. Beispielhaft für das Puffermittel ist Natriumcitrat, während für den Stabilisator Traganth, Gummiarabikum und Gelatine veranschaulichend sind.
Zur Herstellung einer Injektionslösung wird der erfindungsgemäßen Verbindung (1) ein pH-Regulator, ein Puffermittel, ein Stabilisator, ein isotonisches Mittel, ein Lokalanästhetikum und dergleichen zugegeben. Die resultierende Mischung kann dann in ein subkutanes, intramuskuläres oder intravenöses Injektionsmittel nach einer auf diesem Gebiet im allgemeinen bekannten Methode überführt werden. Beispiele für den pH-Regulator und das Puffermittel umfassen Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat. Veranschaulichend für den Stabilisator sind Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglykolsäure und Thiomilchsäure. Veranschaulichend für das Lokalanästhetikum sind Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Beispiele für das Isotoniemittel umfassen Natriumchlorid und Glucose.
Zur Herstellung von Suppositorien wird zur erfindungsgemäßen Verbindung (1) eine auf diesem Gebiet allgemein bekannte pharmazeutische Trägersubstanz, z. B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglycerid, gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie z. B. "Tween" (registriertes Warenzeichen), zugegeben. Die resultierende Mischung kann dann nach einer allgemein bekannten Methode zu Suppositorien geformt werden.
Zur Herstellung einer Salbe kann eine pharmazeutische Trägersubstanz, ein Stabilisator, ein Feuchthaltemittel, ein Konservierungsmittel und dergleichen, wie erforderlich, mit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) kombiniert werden. Die resultierende Mischung kann dann auf eine an sich bekannte Methode gemischt und zu einer Salbe verarbeitet werden. Veranschaulichend für die pharmazeutische Trägersubstanz sind flüssiges Paraffin, Alvolen, weißes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol und Paraffin. Beispiele für das Konservierungsmittel umfassen Methylparahydroxybenzoat, Ethylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Präparaten kann die erfindungsgemäße Verbindung (1) auch zu einem Inhalationsmittel, zu Augentropfen und Nasentropfen nach an sich bekannten Methoden verarbeitet werden.
Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert abhängig vom Alter, Körpergewicht, dem Zustand, der Verabreichungsform, der Verabreichungshäufigkeit und dergleichen. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, einem Erwachsenen den Wirkstoff in einer Menge von ca. 1 bis 1.000 mg pro Tag einmal oder in mehreren Teilen oral oder parenteral zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung wird nun näher durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt ist.
Herstellungsbeispiel 1
Synthese von 5-Brom-3-carboxy-2-hydroxyacetophenon

1) 5-Bromsalicylsäure (100 g, 0,46 mol) und Essigsäureanhydrid (105 ml) wurden kombiniert und dazu 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die resultierende Mischung verfestigte sich in einigen Minuten. Nach Suspendieren in 1.000 ml Wasser wurde die Festsubstanz durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene weiße Pulver wurde in Luft getrocknet und dann in 1.000 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wurden 105 g 2-Acetoxy-5-brombenzoesäure als weiße Kristalle erhalten (Ausbeute: 89%).
2) 2-Acetoxy-5-brombenzoesäure (100 g, 0,39 mol) und Aluminiumchlorid (159 g, 1,20 mol) wurden kombiniert und dann 3 Stunden lang bei 160°C gerührt. Nach Abkühlen der resultierenden Mischung auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff grob zerkleinert und dann in eine Mischung von 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 800 g Wasser gegeben. Die resultierende aufschlämmungsartige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann unter verringertem Druck eingedampft. Die rohen Kristalle wurden mit Dichlormethan gewaschen, um Nebenprodukte zu entfernen, und nach dem Trocknen an der Luft wurden 36,4 g der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten (Ausbeute: 36%). Schmp.: 200,1°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.59 (3H, s, CH₃CO), 2.92 (1H, d, J = 2.7 Hz, C4-H), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz, C6-H), 11.64 (2H, br. s, OH und COOH).

Herstellungsbeispiel 2
Synthese von 3-Carboxy-5-chlor-2-hydroxyacetophenon
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung in zwei Stufen aus 5-Chlorsalicylsäure erhalten (Ausbeute: 45%).
Schmp.: 173,7–175,8°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.60 (3H, s, CH₃CO), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz, C6-H), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz, C4-H), 12.28 (2H, br. s, OH und COOH).
Herstellungsbeispiel 3
Synthese von 3-Carboxy-5-fluor-2-hydroxyacetophenon
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung in zwei Stufen aus 5-Fluorsalicylsäure erhalten (Ausbeute: 35%).
Schmp.: 156,8-159,2°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.61 (3H, s, CH₃CO), 7.66–7.79 (2H, m, C3-H, C5-H), 11.88 (2H, br. s, OH und COOH).
Herstellungsbeispiel 4
Synthese von 3-Carboxy-2-hydroxy-5-methylacetophenon
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung in zwei Stufen aus 5-Methylsalicylsäure erhalten (Ausbeute: 82%).
Schmp.: 122,2–125,8°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.32 (3H, s, CH₃), 2.67 (3H, s, CH₃CO), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz, C3-H/C5-H), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz, C3-H/C5-H), 9.25 (1H, br. s, COOH), 13.45 (1H, br. s, OH)
Herstellungsbeispiel 5
Synthese von 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon
5-Brom-3-carboxy-2-hydroxyacetophenon (10,0 g, 38,6 mmol) wurde in 75 ml Ethanol gelöst und dann 1,0 g 10% Palladium/Kohle zugegeben. Die resultierende Mischung wurde einer katalytischen Hydrierung unter einem Druck von 15 atm bei Raumtemperatur während 2 Stunden unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Filtrat mit einer wässerigen 2 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene leicht graue Feststoff wurde in einer wässerigen 1 N-Lösung von Natriumhydroxid gelöst, wozu 3 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurden. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wurden 6,8 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (Ausbeute: 98%).
Schmp.: 131,8–133,0°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.63 (3H, s, CH₃CO), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz, C5-H), 7.94 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, C4-H), 8.03 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, C6-H).
Herstellungsbeispiel 6
Synthese von 3-Cyan-5-chlor-2-hydroxyacetophenon

1) 2-Amino-4-chlorphenol 150 g, 0,35 mol) wurde in 500 ml 2,5 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, und dazu eine wässerige Lösung von 25,25 g (0,37 mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser unter Kühlen bei 0°C allmählich tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde bestätigt, dass die Reaktionsmischung eine "positive" Iodstärke-Reaktion zeigte, und eine wässerige Lösung von 70 g (0,42 mol) Natriumiodid in 100 ml Wasser wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei der die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde eingedampft, wobei 89,7 g 4-Chlor-2-iodphenol als purpurfarbener Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 99%).
2) 4-Chlor-2-iodphenol (85 g, 0,33 mol) wurde in 150 ml DMF gelöst und dann 32,5 g (0,36 mol) Kupfercyanid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die so hergestellte Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen eines ungelösten Salzes wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 40,4 g 5-Chlor-2-hydroxybenzonitril erhalten wurden (Ausbeute: 80%). Ohne Reinigung wurde es in der nächsten Stufe verwendet.
3) 5-Chlor-2-hydroxybenzonitril (39,25 g, 0,25 mol) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde kombiniert, und dazu 0,5 ml konzentriere Schwefelsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C 10 Minuten lang gerührt, und dann Wasser zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit wässeriger 1 N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 45 g 2-Acetoxy-5-chlorbenzonitril als brauner Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 92%). Es wurde sofort in der nächsten Stufe verwendet.
4) 2-Acetoxy-5-chlorbenzonitril (44 g, 0,23 mol) und Aluminiumchlorid (99 g, 0,75 mol) wurden kombiniert, und dann bei 160°C 3 Stunden lang gerührt. Nach abkühlen lassen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die resultierende verfestigte Mischung grob zerkleinert und dann in 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, der Eis zugegeben worden war, gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Entfernung von im kristallinen Rückstand in Spurenmengen enthaltenen Nebenprodukten wurde der kristalline Rückstand mit Dichlormethan gewaschen, wobei 16,5 g der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 38%). Schmp.: 137,9–139,8°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.72 (3H, s, CH₃CO), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz, C4-H/C6-H), 8.32 (1H, d, J = 2.5 Hz, C4-H/C6-H), 12.77 (1H, br. s, ArOH)

Herstellungsbeispiel 7
Synthese von Methyl-3-isopropoxybenzoat
Methyl-3-hydroxybenzoat (1 Äq.) und 2-Brompropan (2 Äq.) wurden in DMF gelöst. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (2 Äq.) wurde die resultierende Mischung bei 100°C 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit wässeriger 1 N Natriumhyroxidlösung und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 49%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH(CH ₃)₂), 3.88 (3H, s, CO₂CH₃), 4.59 (1H, h, J = 6.0 Hz, CH(CH₃)₂), 7.05 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.6 Hz, C4-H), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz, C5H), 7.52 (1H, m, C2-H), 7.57 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, C6-H).
Herstellungsbeispiel 8
Synthese von Ethyl-4-isopropoxybenzoat
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus Ethyl-4-hydroxybenzoat erhalten (Ausbeute: 37%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.33 (6H, d, 1 = 6.4 Hz, CH(CH ₃)₂), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 4.61 (1H, h, J = 6.4 Hz, CH(CH₃)₂), 6.86 (2H, dd, J = 8.9 Hz, C3-H, C5-H), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2-H, C6-H).
Herstellungsbeispiel 9
Synthese von 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzaldehyd
2-Chlormethylchinolinhydrochlorid (6,42 g, 30 mmol), 4-Hydroxybenzaldehyd (3,66 g, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (9,12 g, 66 mmol) wurden kombiniert und dazu 50 ml DMF gegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 90°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässeriger 1 N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 7,19 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 91%).
Schmp.: 81,0–82,1°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.41 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz, C3-H, C5-H) 7.47–7.51 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.67–7.71 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.74–7.79 (1H, m, Chinolin C5-H), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz, C4-H, C6-H), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C8-H), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 9.86 (1H, s, CHO).
Herstellungsbeispiel 10
Synthese von 3-(2-Chinolinylmethoxy)benzaldehyd
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung aus 3-Hydroxybenzaldehyd erhalten (Ausbeute: 61%).
Schmp.: 55,1–57,1°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.35 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 7.20 (1H, m, C4-H), 7.36–7.47 (3H, m, Chinolin C5-H, Chinolin C6-H, C5-H), 7.64–7.69 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.72–7.76 (1H, m, C6-H), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C8-H), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 9.87 (1H, s, CHO).
Herstellungsbeispiel 11
Synthese von 4-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd
1,4-Benzoldialdehyd (30 g, 0,22 mol), 2-Methylchinolin (21 g, 0,15 mol) und Essigsäureanhydrid (41,5 ml, 0,40 mol) wurden in 160 ml Xylol gelöst. Die resultierende Mischung wurde 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Mischung auf Raumtemperatur wurde sie zu 200 ml Petrolether gegeben, der auf 40 bis 60°C erwärmt worden war. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde aufkonzentriert und das so erhaltene Rohprodukt zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei 13,6 g der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 35%).
Schmp.: 111,9–113,0°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.46–7.51 (2H, m, Ar-H), 7.54–7.80 (6H, m, Ar-H, olefin -H), 7.87–7.91 (2H, m, Ar-H), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H), 10.00 (1H, s, CHO).
Herstellungsbeispiel 12
Synthese von 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd
Unter Verwendung von 1,3-Benzoldialdehyd wurde, wie in Beispiel 11, eine Umsetzung durchgeführt. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und dann in Ethylacetat gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit wässeriger 1 N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende braune Öl wurde in heißem Ethanol gelöst und dann Abkühlen gelassen. Nach Entfernung der ersten ausgefallenen Kristalle (Nebenprodukte) wurde die Mutterlauge aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde dann zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei 18,6 g der Titelverbindung in gereinigter Form erhalten wurden (Ausbeute: 48%).
Schmp.: 78,6–80,8°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.42–7.89 (9H, m, Ar-H, olefin -H), 8.08–8.16 (3H, m, Ar-H), 10.04 (1H, s, CHO).
Herstellungsbeispiel 13
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-hydroxyflavon

1) Natriumhydrid (6 Äq.) wurde in Dioxan suspendiert, und dazu eine Lösung von Methyl-3-isopropoxybenzoat (3 Äq.) und 5-Brom-3-ethoxycarbonyl-2-hydroxyacetophenon (1 Äq.) in Dioxan allmählich tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur Abkühlen gelassen. Dann wurde Petrolether zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde angesäuert, wobei 1-(5-Brom-3-ethoxycarbonyl-2-hydroxyphenyl)-3-(3-isopropoxy)phenyl-1,3-propandion erhalten wurde (Ausbeute: 50%). Ohne Reinigung wurde die Substanz in der nächsten Reaktion verwendet. Schmp.: 65,9–66,3°C
2) 1-(5-Brom-3-ethoxycarbonyl-2-hydroxyphenyl)-3-(3-isopropoxy)phenyl-1,3-propandion wurde in 99% Ameisensäure gelöst und dann 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Mischung wurde Eiswasser zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-isopropoxyflavon als weiße Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 80%). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz, OCH(CH ₃)₂), 1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 4.68 (1H, h, J = 6.0 Hz, OCH(CH₃)₂), 6.88 (1H, s, C3-H), 7.06–7.10 (1H, m, C4'-H), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.58–7.65 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.54 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).
3) 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-isopropoxyflavon wurde 0,5 bis 1 Stunde in Essigsäure, die 3% Schwefelsäure enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 4% einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 80%). Schmp.: 242,3–243,6°C ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 6.07 (1H, br. s, OH), 7.01 (1H, s, C3-H), 7.04–7.06 (1H, m, C4'-H), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.57–7.60 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).

Herstellungsbeispiel 14
Synthese von 3'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon
3'-Benzyloxy-8-ethoxycarbonylflavon (1 Äq.) wurde in Methanol gelöst und dann Ammoniumformiat (8 Äq.) und 10% Gew./Gew. Palladium/Kohle zugegeben. Die resultierende Mischung wurde am Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde der Katalysator durch Heißfiltration entfernt. Die Mutterlauge wurde auf Raumtemperatur Abkühlen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus DMF-Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 51%).
Schmp.: 224,5–225,5°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 7.00–7.02 (1H, m, C4'-H), 7.04 (1H, s, C3-H), 7.34–7.42 (1H, m, C6-H), 7.55–7.62 (3H, m, C2'-H, C5'-H, C6'-H), 8.27–8.31 (2H, m, C5-H, C7-H), 9.91 (1H, br. s, Ar-OH).
Herstellungsbeispiel 15
Synthese von 4'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 14 wurde die Titelverbindung aus 4'-Benzyloxy-8-ethoxycarbonylflavon erhalten (Ausbeute: 62%).
Schmp.: 250,3–251,2°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz, C3'-H, C5'-H), 6.94 (1H, s, C3-H), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz, C6-H), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.25 (2H, d, J = 8.0 Hz, C5-H, C7-H).
Beispiel 1
Synthese von 4'-Benzyloxy-6-carboxyflavon

1) Äquimolare Mengen von 4-(Benzyloxycarbonyl)benzaldehyd und 5-Carboxy-2-hydroxyacetophenon wurden in Ethanol gelöst und dann eine 25%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Woche lang gerührt und dann in Eiswasser gegeben. Nach Zugabe von 3 N Chlorwasserstoffsäure zur Ansäuerung der resultierenden Mischung wurde der resultierende gelbe Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann an der Luft getrocknet. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol-DMF umkristallisiert, wobei 4-Benzyloxy-3'-carboxy-2'-hydroxychalcon erhalten wurde (Ausbeute: 45%). Schmp.: 173,8–174,9°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.16 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz, C5'-H), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz, C6-H, C8-H), 7.29–7.47 (5H, m, C₆ H ₅CH₂O), 7.54 (1H, d, J = 15.8 Hz, Ha), 7.64 (1H, d, J = 15.8 Hz, Hb), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz, C5-H, C9H), 7.92 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.00 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H).
2) Zu 4-Benzyloxy-3'-carboxy-2'-hydroxychalcon (1 Äq.) und Selendioxid (2,2 Äq.) wurde Dioxan gegeben und dann 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mittels Chromatographie an einer kurzen Silikagel-Säule gereinigt, während sie noch heiß war, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 49%).
Schmp.: 251,8–253,9°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.21 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 7.00 (1H, s, C3-H), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.33–7.49 (5H, m, C₆ H ₅CH₂O), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz, C8-H), 8.07 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.27 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, C7-H), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz, C5-H), 13.20 (1H, br. s, ArCOOH).

Beispiel 2
Synthese von 3'-Benzyloxy-8-carboxyflavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-(Benzyloxycarbonyl)benzaldehyd und 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 50%).
Schmp.: 244,8–246,8°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.20 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 7.22 (1H, s, C3-H), 7.24–7.26 (1H, m, C4'-H), 7.44–7.61 (7H, m, C₆ H ₅CH₂O, C6-H, C5'-H), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz, C6'-H), 7.95 (1H, s, C2'-H), 8.26 (H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, C5-H/C7-H), 8.30 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 1.7 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 3
Synthese von 4'-Benzyloxy-8-carboxyflavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 4-(Benzyloxycarbonyl)benzaldehyd und 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 80%).
Schmp.: 203,2–209,1°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.22 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 7.06 (1H, s, C3-H), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.36–7.54 (6H, m, C₆ H ₅CH₂O, C6-H), 8.17 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.21–8.27 (2H, m, C5-H, C7-H), 13.50 (1H, br. s, COOH).
Beispiel 4
Synthese von 8-Brom-6-carboxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon

1) Eine Mischung von 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzaldehyd (10 mmol) und 5-Carboxy-2-hydroxyacetophenon (10 mmol) wurde in Ethanol gelöst und dann eine 25%ige wässerige Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Woche lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegeben, zu dem zur Ansäuerung 3 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurden. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol-DMF umkristallisiert, wobei 1,28 g 5'-Carboxy-2'-hydroxy-4-(2-chinolinylmethoxy)chalcon als gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 30%). Schmp.: 242,7–246,7°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.47 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz, C3'-H), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz, C3-H, C5-H), 7.61–7.65 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.77 (1H, d, J = 15.6 Hz, Hα), 7.77–7.82 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.81 (1H, d, J = 15.6 Hz, Hβ), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz, C2-H, C6-H), 8.00 (1H, d, J = 8.2 Hz, Chinolin C5-H), 8.03–8.05 (2H, m, C4-H, Chinolin C8-H), 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz, C6'-H).
2) In eine Lösung von 5'-Carboxy-2'-hydroxy-4-(2-chinolinylmethoxy)chalcon (1 mmol) in 10 ml Eisessig wurden 0,06 ml Brom allmählich tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, der resultierende gelbe Niederschlag wurde gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde dann in einem Lösungsmittelgemisch, das aus 8 ml Ethanol und 15 ml 6% Kaliumhydroxid bestand, gelöst. Die resultierende Lösung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung wurde der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt und dann aus DMF umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 25%).
Schmp.: > 300°C (Zers.) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.50 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 7.12 (1H, s, C3-H), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.59–7.63 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.76–7.80 (1H, m, Chinolin C7-H), 1.95–8.05 (2H, m, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.12 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz, C5-H/C7-H), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz, C5-H/C7-H), 13.59 (1H, br. s, ArCOOH).

Beispiel 5
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 4 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzaldehyd und 5-Brom-3-carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 38%).
Schmp.: 261,2–263,9°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.43 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 7.10 (1H, s, C3-H), 7.26 (2H, d, J = 8.9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.60–7.66 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.98–8.05 (2H, m, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.17 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 6
Synthese von 4'-Benzyloxy-6-ethoxycarbonylflavon
4'-Benzyloxy-6-carboxyflavon (1 Äq.) wurde in HMPA (Hexamethylphosphoramid) gelöst und dann Natriumhydrid (1,1 Äq.) zugegeben. Dreißig Minuten später wurde Ethyliodid (2 Äq.) zugegeben und die resultierende Mischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben und dann mit Ethylacetat: extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 25%).
Schmp.: 184,3–186,2°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.14 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 6.75 (1H, s, C3-H), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.35–7.42 (5H, m, C₆ H ₅CH₂O), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz, C8-H), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.33 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, C7-H), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 7
Synthese von 3'-Benzyloxy-8-ethoxycarbonylflavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 6 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3'-Benzyloxy-8-carboxyflavon erhalten (Ausbeute: 47%).
Schmp.: 121,0–122,1°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.12 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 6.81 (1H, s, C3-H), 7.09 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, C4'-H), 7.27–7.44 (7H, m, C5'-H, C8-H, C₆ H ₅CH₂O), 7.59–7.63 (1H, m, C6'-H), 7.70–7.71 (1H, br. s, C2'-H), 8.26 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.37 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 8
Synthese von 4'-Benzyloxy-8-ethoxycarbonylflavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 6 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 4'-Benzyloxy-8-carboxyflavon erhalten (Ausbeute: 76%).
Schmp.: 145,1–147,1°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.13 (2H, s, C₆H₅CH ₂O), 6.79 (1H, s, C3-H), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.31–7.46 (6H, m, C₆ H ₅CH₂O, C6-H), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.27 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.9 Hz, C5-H/C7-H), 8.39 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 9
Synthese von 8-Ethoxycarbonyl-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
4'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon (1 Äq.) und 2-Chlormethylchinolin (1,1 Äq.) wurden in DMF gelöst und dann Kaliumcarbonat (1,2 Äq.) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C gerührt und nach Vervollständigung der Umsetzung in Wasser gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus DMF-Ethanol umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 64%).
Schmp.: 165,1–166,3°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.46 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 6.77 (1H, s, C3-H), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz, C6-H), 7,51–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.71–7.77 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.78–7.84 (1H, m, Chinolin C5-H), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.07–8.11 (1H, m, Chinolin C8-H), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.27 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.40 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H),
Beispiel 10
Synthese von 8-Ethoxycarbonyl-4'-[(2-naphthyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 4'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylnaphthalin erhalten (Ausbeute: 41%).
Schmp.: 113,2–116,7°C
Beispiel 11
Synthese von 8-Ethoxycarbonyl-4'-[(2-chinazolyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 4'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylchinazolin erhalten (Ausbeute: 65%).
Schmp.: 226,3–226,8°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.55 (2H, s, C₆H₅N₂-CH ₂-O), 6.68 (1H, s, C3-H), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz, C6-H), 7.69–7.73 (1H, m, Chinazolin C6-H), 7.95–8.06 (3H, m, Chinazolin C5-H, Chinazolin C7-H, Chinazolin C5-H), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.28 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.39 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 9.46 (1H, s, Chinazolin C4-H).
Beispiel 12
Synthese von 8-Ethoxycarbonyl-3'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3'-Hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylchinolin erhalten (Ausbeute: 13%).
Schmp.: 161,4–162,5°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.43 (2H, s, C₉H₆N-CH₂-O), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.14–7.19 (1H, m, C4'-H), 7.39–7.43 (1H, m, C6-H), 7.54–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.73–7.77 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.82–7.85 (1H, m, Chinolin C5-H), 8.01–8.09 (4H, m, Chinolin C8-H, C2'-H, C5'-H, C6'-H), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 8.30 (1H, m, C5-H/C7-H), 8.41 (1H, m, C5-H/C7-H).
Beispiel 13
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylchinolin erhalten (Ausbeute: 55%).
Schmp.: 148,8–150,2°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 5.42 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 6.80 (1H, s, C3-H), 7.12–7.16 (1H, m, C4'-H), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.46–7.49 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 7.59–7.63 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.65–7.80 (3H, m, Chinolin C5-H, C2'-H, C6'-H), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C8-H), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 14
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[2-(7-chlorchinolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 7-Chlor-2-(chlormethyl)chinolin erhalten (Ausbeute: 52%).
Schmp.: 181,6–182,1°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 5.39 (2H, s, C₉H₅NClCH₂O), 6.80 (1H, s, C3-H), 7.11–7.14 (1H, m, C4'-H), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.42–7.47 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C3-H, Chinolin C5-H), 7.68–7.72 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.03 (1H, s, Chinolin C8-H), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 15
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[(2-chinazolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylchinazolin erhalten (Ausbeute: 47%).
Schmp.: 179,7–180,3°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 5.50 (2H, s, C₆H₅N₂CH₂O), 6.80 (1H, s, C3-H), 7.17–7.21 (1H, m, C4'-H), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.57–7.65 (2H, m, C6'-H, Chinazolin C6-H), 7.72–7.73 (1H, m, C2'-H), 7.85–7.92 (2H, m, Chinazolin C5-H, Chinazolin C7-H), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz, Chinazolin C8-H), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 9.40 (1H, s, Chinazolin C4-H),
Beispiel 16
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[2-naphthylmethoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylnaphthalin erhalten (Ausbeute: 70%).
Schmp.: 211,4–212,8°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.42 (2H, s, C₁₀H₇CH ₂O), 6.80 (1H, s, C3-H), 7.13–7.19 (1H, m, C4'-H), 7.26–7.48 (4H, m, Ar-H), 7.54–7.59 (1H, m, Ar-H), 7.76–7.99 (5H, m, Ar-H), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 17
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[2-(1-methylbenzimidazolyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethyl-1-methylbenzimidazol erhalten (Ausbeute: 65%).
Schmp.: 209,3–210,2°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.39 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 3.86 (3H, s, NCH₃), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 5.42 (2H, s, C₈H₇N₂CH₂O), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.22–7.31 (4H, m, Benzimidazol C5-H, Benzimidazol C6-H, Benzimidazol C7-H, C4'-H), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz, C6'-H), 7.72–7.76 (1H, m, Benzimidazol C4-H, C2'-H), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 18
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[(2-benzothiazolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-3'-hydroxy-8-ethoxycarbonylflavon und 2-Chlormethylbenzothiazol erhalten (Ausbeute: 35%).
Schmp.: 166,1–167,5°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH ₃), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH ₂CH₃), 5.42 (2H, s, C₇H₄NSCH ₂O), 6.80 (1H, s, C3-H), 8.31 (1H, d, J = 2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 19
Synthese von 8-Carboxy-4'-(2-chinolinylmethoxy)flavon
8-Ethoxycarbonyl-4'-(2-chinolinylmethoxy)flavon wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol : THF : 5%ige wässerige Lösung von Lithiumhydroxid (1 : 1 : 1 V/V) gelöst und dann bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann aus DMF umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 89%).
Schmp.: 223,4–225,9°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.50 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 6.97 (1H, s, C3-H), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.52–7.56 (1H, m, C6-H), 7.60–7.64 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C3-H), 7.77–7.81 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz, Chinolin C5-H), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C8-H), 8.16 (2H, d, J = 8.7 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.23–8.25 (2H, m, C5-H, C7-H), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 20
Synthese von 8-Carboxy-4'-(2-naphthylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 8-Ethoxycarbonyl-4'-(2-naphthylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 43%).
Schmp.: 245,1–248,7°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.43 (2H, s, C₁₀H₇CH ₂O), 7.09 (1H, s, C3-H), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.57–7.65 (3H, m, C6-H, Naphthyl H), 7.97–8.04 (4H, m, Naphthyl H), 8.20–8.25 (4H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H), 13.59 (1H, br. s, ArCO₂H).
Beispiel 21
Synthese von 8-Carboxy-4'-(2-chinazolinylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 8-Ethoxycarbonyl-4'-(2-chinazolinylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 58%).
Schmp.: 264,8–266,0°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.59 (2H, s, C₈H₅N₂CH₂O), 7.07 (1H, s, C3-H), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz, C6-H), 7.80–7.84 (1H, m, Chinazolin C6-H), 8.17–8.19 (2H, m, Chinazolin C5-H, Chinazolin C7-H), 8.21–8.28 (5H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H, Chinazolin C8-H), 9.69 (1H, s, Chinazolin C4-H), 13.51 (1H, br. s, CO₂H),
Beispiel 22
Synthese von 8-Carboxy-3'-(2-chinolinylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 8-Ethoxycarbonyl-3'-(2-chinolinylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 40%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.48 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 7.23 (1H, s, C3-H), 7.31 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, C4'-H), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.58 (1H, t, J = 7,7 Hz, C6-H), 7.61–7.65 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.78–7.81 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.84–7.85 (1H, m, C6'-H), 8.00–8.05 (3H, m, C2'-H, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.27 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.30 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 23
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-(2-Chinolinylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-(2-chinolinylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 75%).
Schmp.: 241,6–242,0°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.47 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 7.27 (1H, s, C3-H), 7.30–7.32 (1H, m, C4'-H), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.61–7.65 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.78–7.83 (2H, m, C6'-H, Chinolin C7-H), 7.99–8.05 (3H, m, C2'-H, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.29 (1H, br. s, C5-H/C7-H), 8.34 (1H, br. s, C5-H/C7-H), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 24
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-[2-(7-chlorchinolinyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[2-(7-chlorchinolinyl)methoxy]flavon erhalten (Ausbeute: 68%).
Schmp.: 269,0–269,1°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.47 (2H, s, C₉H₅NClCH₂O), 7.27 (1H, s, C3-H), 7.30 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, C4'-H), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.55 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, Chinolin C6-H), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.83 (1H, d, J = 7.7 Hz, C6'-H), 7.99 (1H, s, C2'-H), 8.05–8.07 (2H, m, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H),
Beispiel 25
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-(2-chinazolinylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbcnyl-3'-(2-chinazolinylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 41%).
Schmp.: 245,7–245,9°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.54 (2H, s, C₈H₅N₂CH₂O), 7.16 (1H, s, C3-H), 7.28 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, C4'-H), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.76–7.79 (2H, m, C6'-H, Chinazolin C6-H), 7.93 (1H, s, C2'-H), 8.02–8.04 (2H, m, Chinazolin C5-H, Chinazolin C7-H), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz, Chinazolin C8-H), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 9.65 (1H, s, Chinazolin C4-H),
Beispiel 26
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-(2-naphthylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-(2-naphthylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 70%).
Schmp.: 211,4–212,8°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.34 (2H, s, C₁₀H₇-CH₂-O), 7.23 (1H, s, C3-H), 7.24–7.28 (1H, m, C4'-H), 7.45–7.70 (4H, m, Ar-H), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5-H/C7-H), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 27
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-(2-benzothiazolylmethoxy)flavon
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-(2-benzothiazolylmethoxy)flavon erhalten (Ausbeute: 52%).
Schmp.: 250,2–251,4°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.70 (2H, s, C₇H₄NSCH₂O), 7.22 (1H, s, C3-H), 7.34–7.36 (1H, m, C4'-H), 7.44–7.48 (1H, m, C5-H), 7.52–7.56 (2H, m, Benzothiazol C5-H, Benzothiazol C6-H), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz, C6'-H), 7.98 (1H, s, C2'-H), 8.00–8.04 (1H, m, Benzothiazol C4-H), 8.10–8.12 (1H, m, Benzothiazol C7-H), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz, C5-H/C7-H), 8.33 (1H, d, J = 2.5 Hz, C5-H/C7-H),
Beispiel 28
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3'-[2-(1-methylbenzimidazolyl)methoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie m Beispiel 19 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3'-[2-(1-methylbenzimidazolyl)methoxy]flavon erhalten (Ausbeute: 82%).
Schmp.: 287,4–288,5°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 4.01 (3H, s, NCH₃), 5.71 (2H, s, C₈H₇NCH₂O), 7.23 (1H, s, C3-H), 7.41–7.50 (3H, m, C4'-H, Benzimidazol C5-H, Benzimidazol C6-H), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.77–7.81 (1H, m, Benzimidazol C4-H, Benzimidazol C7-H), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz, C6'-H), 8.00 (1H, s, C2'-H), 8.31 (1H, d, J = 2.1 Hz, C5-H/C7-H), 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 29
Synthese von 8-Carboxy-3-hydroxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon

1) 4-(2-Chinolinyl)benzaldehyd (5 mmol) und 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon (5 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und dann 30 ml 25%ige wässerige Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Woche wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegeben und zur Ansäuerung 3 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Er wurde dann aus DMF-Ethanol umkristallisiert, wobei 3'-Carboxy-2'-hydroxy-4-(2-chinolinylmethoxy)chalcon erhalten wurde (Ausbeute: 38%). Schmp.: 232,9–235,3°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.44 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 6.78 (1H, t, C5'-H), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz, C3-H, C5-H), 7.57 (1H, d, J = 15.8 Hz, Hα), 7.60–7.64 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.67–7.81 (5H, m, Chinolin C7-H, Chinolin C3-H, C2-H, C6-H, C4'-H/C6'-H), 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz, Hβ), 7.93–7.95 (1H, m, C4'-H/C6'-H), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz, Chinolin C5-H), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C8-H), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H).
2) 3'-Carboxy-2'-hydroxy-4-[(2-chinolinyl)methoxy]chalcon (1,2 mmol) wurde in 35 ml Methanol gelöst und dann 2 ml 16% Kaliumhydroxid zugegeben. Während die resultierende Mischung in einem Eisbad gerührt wurde, wurden 2,0 ml einer 15%igen wässerigen Lösung von Wasserstoffperoxid allmählich tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang bei 4°C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus DMF umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 49%).
Schmp.: 226,5–227,8°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.47 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz, C6-H), 7.61–7.64 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.78–7.82 (2H, m, Chinolin C7-H, C5-H/C7-H), 7.94 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C5-H), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C8-H), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.44 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H)

Beispiel 30
Synthese von 3-[2-(Phthalimido)ethoxy]-8-[2-(phthalimido)ethoxycarbonyl]-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
Zu einer Mischung aus 2,50 g (5,7 mmol) 8-Carboxy-3-hydroxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon, 2,18 g (12,5 mmol) 2-Bromethylphthalimid und 1,73 g (12,5 mmol) Kaliumcarbonat wurde DMF (20 ml) zugegeben und über Nacht bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,85 g der durch die folgende Formel repräsentierten Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden (62%).
Schmp.: 211,2–212,4°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.95–4.04 (2H, m, NCH ₂CH₂O), 4.05–4.12 (2H, m, NCH₂CH ₂O), 4.42–4.49 (2H, m, NCH₂CH ₂O), 4.56–4.62 (2H, m, NCH₂CH ₂O), 5.24 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz, C6-H), 7.55–7.86 (12H, m, 8H von Phthalimid, Chinolin C3-H, Chinolin C5-H, Chinolin C6-H, Chinolin C7-H), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.09–8.13 (1H, m, Chinolin C8-H), 8.20–8.26 (2H, m, C5-H, C7-H), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz, Chinolin C4-H),
Beispiel 31
Synthese von 8-Carboxy-3-(2-phthalimido)ethoxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon
3-[2-(Phthalimido)ethoxy]-8-[2-(phthalimido)ethoxycarbonyl]-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon wurde auf an sich bekannte Weise einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 89%).
Schmp.: 170,2–173,3°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3.45–3.55 (2H, m, NCH ₂CH₂O), 4.18–4.19 (2H, m, NCH₂CH ₂O), 5.44 (2H, s, C₉H₆NCH ₂O), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.48–7.55 (3H, m, C6-H, Phthalimid C5-H, Phthalimid C6-H), 7.61–7.65 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.68–7.70 (2H, m, Phthalimid C4-H, Phthalimid C7-H), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.78–7.82 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.99–8.05 (2H, m, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.22–8.27 (2H, m, C5-H, C7-H), 8.35 (2H, J = 8.6 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 32
Synthese von 8-Carboxy-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]-flavonhydrochlorid
8-Carboxy-3-(2-phthalimido)ethoxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon (0,18 g, 0,29 mmol) wurde in 60 ml Ethanol suspendiert und dann 10 μl Hydrazin zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt. 70 mg des rohen Amins wurden in 0,5 ml 37% Formaldehyd suspendiert, wozu 10 mg Cyanonatriumborhydrid zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ethanol gelöst und einige Tropfen 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, wobei 35 mg der durch die folgende Formel repräsentierten Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 21%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.92 (3H, s, NCH₃), 2.96 (3H, s, NCH₃), 3.48–3.53 (2H, m, NCH₂CH₂O), 4.28–4.36 (2H, m, NCH₂CH₂O), 5.36 (2H, s, C₉H₆NCH₂O), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz, C6-H), 7.68–7.75 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.83–7.93 (2H, m, Chinolin C3-H, Chinolin C7-H), 8.16 (2H, d, J = 9.3 Hz, Chinolin C8-H), 8.28–8.35 (5H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H, HCl), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 10.99 (1H, br. s, ArCO₂H).
Beispiel 33
Synthese von 8-Benzolsulfonylamidocarbonyl-6-brom-4'-(2-chinolinylmethoxy)flavon
6-Brom-8-carboxy-4'-[(2-chinolinyl)methoxy]flavon (0,50 g, 1,0 mmol), Benzolsulfonamid (0,19 g, 1,2 mmol) und DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) wurden in 10 ml DMF gelöst und dann 0,23 g (1,2 mmol) wasserlösliches Carbodiimid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung in Wasser gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus DMF-EtOH umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 16%).
Schmp: 255,6–256,5°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.56 (2H, s, C₉H₆HCH₂O), 7.06 (1H, s, C3-H), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7.62–7.69 (4H, m, Phenyl C3-H, Phenyl C4-H, Phenyl C5-H, Chinolin C6-H), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 7.79–7.83 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz, Chinolin C5-H), 8.05–8.07 (3H, m, Chinolin C8-H, Phenyl C2-H, Phenyl C6-H), 8.13 (H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H/C7-H), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 34
Synthese von 6-Carboxy-4'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon

1) 4-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd (5 mmol) und 5-Carboxy-2-hydroxyacetophenon (5 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und dann 30 ml einer 25% wässerigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Woche wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegeben, zu dem 3 N Chlorwasserstoffsäure zur Ansäuerung zugegeben wurde. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann aus DMF-Ethanol umkristallisiert, wobei 5'-Carboxy-2'-hydroxy-4-[(2-chinolinyl)methoxy]chalcon erhalten wurde (Ausbeute: 26%). Schmp.: 257,7–260,0°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.11 (1H, d, C3'-H), 7.56–7.64 (2H, m, Chinolin C6-H, Hα), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.80–7.84 (3H, m, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-, Chinolin C3-H), 7.89–8.99 (6H, m, C2-H, C3-H, C5-H, C6-H, Chinolin C5-H, Hβ), 8.06 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz, C4'-H), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz, C6'-H), 12.61 (1H, s, OH), 12.93 (1H, br. s, COOH).
2) 5'-Carboxy-2'-hydroxy-4-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]chalcon (1 Äq.) und Selendioxid (2,2 Äq.) wurden 8 Stunden in Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die resultierende Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus DMF umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 28%).
Schmp.: > 300°C ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.10 (1H, s, C3-H), 7.55–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.64 (1H, d, J = 16.4 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.74–7.78 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz, C8-H), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.90 (1H, d, J = 16.4 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.90–7.93 (1H, m, Chinolin C5-H), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz, C3'-H, C5'-H), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C8-H), 8.17 (2H, d, J = 8.6 Hz, C2'-H, C6'-H), 8.32 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, C7-H), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz, C5-H).

Beispiel 35
Synthese von 6-Carboxy-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 5-Carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 5%).
Schmp.: 275–277°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.21 (1H, s, C3-H), 7.56–7.60 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.64–7.68 (1H, m, C5'-H), 7.67 (1H, d, J = 7,8 Hz, C8-H), 7.70 (1H, d, J = 16.5 Hz, Olefin -H), 7.75–7.39 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C3-H), 7.93–7.98 (3H, m, C4'-H, C6'-H, Olefin -H), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C5-H), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz, Chinolin C8-H), 8.33–8.35 (1H, m, C7-H), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz, Chinolin C4-H), 8.49 (1H, br. s, C2'-H), 8.64 (1H, br. s, C5-H).
Beispiel 36
Synthese von 6-Cyano-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 35 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 5-Cyano-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 39%).
Schmp.: 271,8–272,9°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.24 (1H, s, C3-H), 7.56–7.60 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz, C5'-H), 7.68 (1H, d, J = 16.3 Hz, Olefin -H), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 7.92 (1H, d, J = 16.3 Hz, Olefin -H), 7.94–7.96 (2H, m, C4-H, C6-H), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C5-H), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz, C8-H), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz, Chinolin C8-H), 8.21 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz, C7-H), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H), 8.42 (1H, d, J = 1.9 Hz, C5-H), 8.46 (1H, s, C2'-H).
Beispiel 37
Synthese von 3'-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]-6-(5-tetrazolyl)flavon
Auf ähnliche Weise wie n Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 2-Hydroxy-5-(5-tetrazolyl)acetophenon erhalten (Ausbeute: 10%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.20 (1H, s, C3-H), 7.66–7.71 (2H, m, C5'-H, Chinolin C6-H), 7.80 (1H, d, J = 16.2 Hz, Olefin -H), 7.86–7.90 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz, Chinolin C3-H), 8.05–8.18 (6H, m, Olefin -H, C4'-H, C6'-H, C8-H, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.48 (1H, s, C2'-H), 8.48–8.51 (1H, m, Chinolin C4-H), 8.60 (1H, d, J = 8.0 Hz, C7-H), 8.76 (1H, s, C5-H).
Beispiel 38
Synthese von 8-Carboxy-4'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentiere Titelverbindung aus 4-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 44%).
Schmp.: 268,1–270,0°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.16 (1H, s, C3-H), 7.57 (2H, t, J = 7.6 Hz, C6-H, Chinolin C6-H), 7.65 (1H, d, J = 16.4 Hz, Olefin -H), 7.76 (1H, ddd, J = 8.3 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, Chinolin C7-H), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.90 (1H, d, J = 16.4 Hz, Olefin -H), 7.92–7.96 (3H, m, C2'-H, C6'-H, Chinolin C5-H), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C8-H), 8.25–8.29 (4H, m, J = 8.6 Hz, C5-H, C7-H, C3'-H, C5'-H), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H).
Beispiel 39
Synthese von 8-Carboxy-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 52%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.20 (1H, s, C3-H), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz, C6-H), 7.62–7.66 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz, C5'-H), 7.70 (1H, d, J = 16.3 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.81–7.86 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz, C4'-H/C6'-H), 7.97–8.00 (1H, m, C4'-H/C6'-H), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 8.00 (1H, d, J = 16.3 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C5-H) 8.17–8.20 (1H, m, Chinolin C8-H), 8.29 (1H, m, C5-H/C7-H), 8.31 (1H, m, C5-H/C7-H), 8.50 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H), 8.57–8.58 (1H, br. s, C2'-H).
Beispiel 40
Synthese von 8-Carboxy-6-fluor-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-5-fluor-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 30%).
Schmp.: > 300°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.28 (1H, s, C3-H), 7.56–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz, C5'-H), 7.66 (1H, d, J = 16.4 Hz, Olefin -H), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.89 (1H, d, J = 16.4 Hz, Olefin -H), 7.94–7.97 (3H, m, C5-H/C7-H, C4'-H, Chinolin C5-H), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C8-H), 8.09 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 3.2 Hz, C5-H/C7-H), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz, C6'-H), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.57 (1H, br. s, C2'-H).
Beispiel 41
Synthese von 8-Carboxy-6-chlor-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-5-chlor-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 8%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.35 (1H, s, C3-H), 7.56–7.60 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz, C5'-H), 7.67 (1H, d, J = 16.3 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.89 (1H, d, J = 16.3 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.94–7.97 (2H, m, C4'-H, Chinolin C5-H), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz, Chinolin C8-H), 8.13 (1H, d, J = 2.7 Hz, C5-H/C7-H), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz, C6'-H), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz, C5-H/C7-H), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.61 (1H, s, C2'-H).
Beispiel 42
Synthese von 8-Carboxy-6-brom-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-5-brom-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 56%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.31 (1H, s, C3-H), 7.55–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.61–7.66 (1H, m, C5'-H), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.75–7.75 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 7.88 (1H, d, J = 16.0 Hz, C₉H₆NCH=CHC₆H₄-), 7.93–7.96 (2H, m, C4'-H, Chinolin C5-H), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C8-H), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz, C6'-H), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz, C5-H/C7-H), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C4-H), 8.57 (1H, s, C2'-H).
Beispiel 43
Synthese von 8-Carboxy-6-methyl-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 3-Carboxy-5-methyl-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 35%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2.48 (3H, s, CH₃), 7.21 (1H, s, C3-H), 7.55–7.59 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz, C5'-H), 7.64 (1H, d, J = 15.6 Hz, Olefin -H), 7.74–7.78 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C3-H), 7.89 (1H, d, J = 15.6 Hz, Olefin -H), 7.92–7.96 (2H, m, C4'-H, Chinolin C5-H), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz, Chinolin C8-H), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H/C7-H), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H/C7-H), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, C6'-H), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.56 (1H, s, C2'-H).
Beispiel 44
Synthese von 6-Chlor-8-cyano-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyl]benzaldehyd und 5-Chlor-3-cyano-2-hydroxyacetophenon erhalten (Ausbeute: 53%).
Schmp.: 281,2–281,6°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.37 (1H, s, C3-H), 7.56–7.60 (1H, m, Chinolin C6-H), 7.69 (1H, d, J = 16.5 Hz, Olefin -H), 7.70–7.74 (1H, m, C5'-H), 7.75–7.79 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz, Chinolin C3-H), 7.90–8.07 (5H, m, Olefin -H, C4'-H, C6'-H, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.27 (2H, d, J = 1.9 Hz, C5-H/C7-H), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 8.49 (1H, s, C2'-H), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz, C5-H/C7-H).
Beispiel 45
Synthese von 6-Chlor-3'-[2-(2-chinolinyl)ethenyl]-8-(5-tetrazolyl)flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3-[2-(2-Chinolinyl)ethenyt]benzaldehyd und 5-Chlor-2-hydroxy-3-(5-tetrazolyl)acetophenon erhalten (Ausbeute: 9%).
Schmp.: > 300°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.37 (1H, s, C3-H), 7.58–7.65 (3H, m, Olefin -H, C5'-H, Chinolin C6-H), 7.76–7.80 (1H, m, Chinolin C7-H), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz, Chinolin C3-H), 7.92–8.05 (5H, m, Olefin -H, C4'-H, C6'-H, Chinolin C5-H, Chinolin C8-H), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz, C5-H), 8.41 (1H, s, C2'-H), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz, C7-H), 8.47 (1H, d, J = 8.5 Hz, Chinolin C4-H), 9.54 (1H, s, CN4H).
Beispiel 46 (Bezug)
Synthese von 6-Carboxy-3-hydroxyflavon
5'-Carboxy-2'-hydroxychalcon (30 mmol) und Natriumhydroxid (5,2 g, 130 mmol) wurden in 200 ml Ethanol gelöst, wozu 11,4 ml (100 mmol) einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung unter Eiskühlen zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. 2 N Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, um diese anzusäuern. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann aus THF-EtOH umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 83%).
Schmp.: > 250°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.55 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz, C8-H), 8.22 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.28 (1H, dd, J = 8.7 Hz, C7-H), 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H), 9.90 (1H, br, s, OH), 13.26 (1H, br. s, COOH),
Beispiel 47 (Bezug)
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3-hydroxyflavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 46 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 5'-Brom-3'-carboxy-2-hydroxychalcon erhalten (Ausbeute: 56%).
Schmp.: > 250°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.54 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 8.35 (4H, m, C5-H, C7-H, C6-H, C2-H), 10.10 (1H, br. s, OH), 13.86 (1H, br. s, COOH).
Beispiel 48 (Bezug)
Synthese von 6-Carboxy-3',4'-dichlor-3-hydroxyflavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 46 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3'-Carboxy-3,4-dichlor-2'-hydroxychalcon erhalten (Ausbeute: 44%).
Schmp.: > 250°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.85 (2H, m, C8-H, C5'-H), 8.05 (1H, dd, J = 8.2 Hz, C6'-H), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz, C2'-H), 8.40 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H), 10.35 (1H, br. s, OH), 13.20 (1H, br. s, COOH).
Beispiel 49 (Bezug)
Synthese von 3-(3-Chlorpropoxy)-6-ethoxycarbonylflavon

1) Konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung von 6-Carboxy-3-hydroxyflavon (10 mol) in 200 ml Ethanol gegeben und dann 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde unlösliche Substanz entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Ohne Reinigung wurde das wie vorstehend beschrieben erhaltene 6-Ethoxycarbonyl-3-hydroxyflavon in der nächsten Reaktion verwendet.
2) 6-Ethoxycarbonyl-3-hydroxyflavon (3,2 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (3,2 mmol) und Kaliumcarbonat (3,2 mmol) wurden in 20 ml DMF gelöst und dann bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Chloroform zugegeben und unlösliche Substanz entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Petrolether : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 38%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH ₃), 2.05 (2H, m, ClCH₂CH ₂CH₂O), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz, ClCH ₂CH₂CH₂O), 4.15 (2H, t, J = 5.9 Hz, ClCH₂CH₂CH ₂O), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH ₂CH₃), 7.45 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 7.95 (3H, m, C8-H, C2'-H, C6'-H), 8.25 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).

Beispiel 50 (Bezug)
Synthese von 6-Brom-3-(3-chlorpropoxy)-8-ethoxycarbonylflavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 49 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als farbloses Öl aus 6-Brom-8-carboxy-3-hydroxyflavon erhalten (Ausbeute: 35%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 2.20 (2H, m, ClCH₂CH ₂CH₂O), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz, ClCH ₂CH₂CH₂O), 4.25 (2H, t, J = 5.9 Hz, ClCH₂CH₂CH ₂O), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH ₂CH₃), 7.58 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 8.25 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz, C7-H), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 51 (Bezug)
Synthese von 3-(3-Chlorpropoxy)-3',4'-dichlor-6-ethoxycarbonylflavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 49 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als blassgelbes Öl aus 6-Carboxy-3,4-dichlor-3-hydroxyflavon erhalten (Ausbeute: 45%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH ₃), 2.20 (2H, m, ClCH₂CH ₂CH₂O), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz, ClCH ₂CH₂CH₂O), 4.25 (2H, t, J = 5.9 Hz, ClCH₂CH ₂O), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH ₂CH₃), 7.60 (2H, m, C8-H, C5'-H), 8.00 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, C6'-H), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz, C2'-H), 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 52 (Bezug)
Synthese von 6-Ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
3-(3-Chlorpropoxy)-6-ethoxycarbonylflavon (1,2 mmol), 1-(2-Chinolinylmethyl)piperzain (0,32 g, 1,2 mmol), Natriumhydrogencarbonat (0,31 g, 2,9 mmol) und Natriumiodid (0,43 g, 2,9 mmol) wurden in 25 ml 2-Butanon gelöst und dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Chloroform gegeben und unlösliche Substanz entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Ethylacetat : Methanol = 5 : 1) gereinigt, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 75%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH ₃), 1.85 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 2.50 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, Piperazin), 3.78 (2H, s, C₉H₆NCH ₂N), 4.05 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH₂O), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 7.40–7.65 (8H, m, Ar-H), 8.00 (4H, m, Ar-H), 8.25 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 53 (Bezug)
Synthese von 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als braunes Öl aus 6-Brom-3-(3-chlorpropoxy)-8-ethoxycarbonylflavon erhalten (Ausbeute: 65%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 1.85 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 2.01–2.57 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, Piperazin), 3.75 (2H, s, C₉H₆NCH₂N), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH ₂O), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 7.38–7.73 (7H, m, Ar-H), 8.01 (2H, t, J = 8.1 Hz, Ar-H), 8.20 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.27 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 54 (Bezug)
Synthese von 3',4'-Dichlor-6-ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung als braunes Öl aus 3-(3-Chlorpropoxy)-3',4'-dichlor-6-ethoxycarbonylflavon erhalten (Ausbeute: 72%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 1.95 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 2.55 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, Piperazin), 3.80 (2H, s, C₉H₆NCH₂N), 4.10 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH ₂O), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH₂CH₃), 7.45–7.65 (6H, m, Ar-H), 7.90–8.15 (4H, m, Ar-H), 8.30 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 7.8 Hz, C7-H), 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H).
Beispiel 55 (Bezug)
Synthese von 6-Carboxy-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
6-Ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon (0,8 mmol) wurde in 20 ml Ethanol gelöst und dann 2 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Zum Rückstand wurde Essigsäure zugegeben, um ihn zu neutralisieren, und dann eine Extraktion mit Chloroform durchgeführt. Nach Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus EtOH-Ether umkristallisiert, wobei die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 74%).
Schmp.: 146–148°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.08 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 2.90 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, Piperazin), 3.85 (2H, s, C₉H₆NCH₂N), 4.05 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH₂O), 7.40–7.70 (8H, m, Ar-H), 7.95–8.10 (4H, m, Ar-H), 8.25 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H), 10.95 (1H, br. s, COOH),
Beispiel 56 (Bezug)
Synthese von 6-Brom-8-carboxy-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 55 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 6-Brom-8-ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon erhalten (Ausbeute: 90%).
Schmp.: 125–126°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.95 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 2.50–2.53 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, Piperazin), 3.83 (2H, s, C₉H₆NCH₂N), 4.08 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH ₂O), 7.43–7.75 (7H, m, Ar-H), 7.95 (2H, t, J = 8.1 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz, C7-H), 8.16 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H), 11.75 (1H, br. s, COOH).
Beispiel 57 (Bezug)
Synthese von 6-Carboxy-3',4'-dichlor-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 55 wurde die durch die folgende Formel repräsentierte Titelverbindung aus 3',4'-Dichlor-6-ethoxycarbonyl-3-[3-{4-(2-chinolinylmethyl)piperazin-1-yl}propoxy]flavon erhalten (Ausbeute: 82%).
Schmp.: 134–135°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.98 (2H, m, NCH₂CH ₂CH₂O), 3.05 (10H, m, NCH₂CH₂CH₂O, piperazine), 3.90 (2H, s, C₉H₆NCH ₂N), 4.10 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH₂CH₂CH₂O), 7.55–7.75 (6H, m, Ar-H), 8.00 (4H, m, Ar-H), 8.30 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, C7-H), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz, C5-H), 11.70 (1H, br. s, COOH).
Test 1
Antileukotrien-D₄-Wirkung (in-vitro-Test)
Ein isoliertes Meerschweinchen-Ileum wurde in Längen von ca. 2 cm geschnitten. Jedes Ileum-Stück wurde in einem 20 ml-Behälter, der mit dem Krebs-Puffer gefüllt war, suspendiert. Mittels eines Aufzeichnungsgeräts wurde die isotonische kontraktive Reaktion durch Leukotrien D₄ aufgezeichnet. Der Krebs-Puffer wurde auf 37°C eingestellt, durch den ein gemischtes Gas (95% O₂-5% CO₂) hindurchperlte. Zuerst wurde Leukotrien D₄ einem Organbad zugegeben, um seine Dosis-Reaktion zu messen. Nachdem das Ileum-Stück mehrmals mit dem Puffer gewaschen wurde, wurde eine Testverbindung (wird durch ihre Beispielnummer angegeben; dies gilt auch nachfolgend) einer bestimmten spezifischen Konzentration zugegeben. Nach Inkubation während 30 Minuten wurde die Dosis-Reaktion von Leukotrien D₄ gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Test 2
Leukotrien-D₄-Rezeptor-Bindungsinhibierungs-Test
0,3 ml eines 10 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonat)-Puffers (pH 7,5), der 0,2 nM [³H]Leukotrien D₄, Meerschweinchen-pulmomembranöses Protein und eine Testverbindung enthielt, wurde 30 Minuten lang inkubiert. Zur Beendigung der Reaktion wurde ein eisgekühlter Tris-Hydrochlorid/Natriumchlorid-Puffer (10 mM/100 mM, pH 7,5) zugegeben, und dann sofort eine Filtration über ein Wattman-CF/C-Filter durchgeführt. Das Filter wurde zweimal mit 20 ml-Anteilen des eiskalten Puffers gewaschen. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mittels eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Aus dem ohne Zugabe der Testverbindung erhaltenen Messwert und den bei Zugabe der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen erhaltenen Messwerten wurde die Dosis-Reaktion der inhibitorischen Wirkung der Testverbindung ge messen, und die 50% inhibitorische Konzentration (IC₅₀) bestimmt. Unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Formel wurde aus dem IC₅₀ eine Dissoziationskonstante (K_D) berechnet. Aus einem Bindungsassay wurde gefunden, dass die maximale Bindung (Bmax) von 2 μM Leukotrien D₄ 988 fmol/mg Protein betrug. Die Dissoziationskonstante (K_D) von [³H]Leukotrien D₄ betrug 2,16 × 10^–10 M, und bei der Analyse mittels eines Hill-Diagramms wurde eine Steigung von 0,99 gefunden. Die Werte in Tabelle 2 zeigen die Dissoziationskonstanten K_D (mol).
Tabelle 2
Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 und Tabelle 2 folgt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) eine hervorragende cys-LT₁-Rezeptor-Antagonismus- und Antileukotrien-Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Flavon-Derivate (1) und ihre Salze und Solvate weisen einen hervorragenden cys-LT₁-Rezeptor-Antagonismus auf und sind deshalb geeignet als Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie verschiedener allergischer Erkrankungen und entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. von Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, Urticaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis, zerebraler Ischämie oder Apoplexie.

Claims

Flavon-Derivat der Formel (1):
worin A eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine durch die folgende Formel (2) repräsentierte Gruppe bedeutet:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und B -CH=CH-, -CH=N-, -N(R⁷)-, worin R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe repräsentiert, -O- oder -S- bedeutet, W eine Einfachbindung, -CH₂O- oder -CH=CH- bedeutet, mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder -CONHR⁸ bedeutet, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe, -O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰ bedeutet, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung einer Phthalimidogruppe verbunden sind, und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder eine Gruppe der folgenden Formel (3):
worin n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, l eine Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und B und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet; mit der Maßgabe, dass ein durch Formel (1) repräsentiertes Flavon-Derivat, worin A eine Phenylgruppe ist, W -CH₂O- ist, R³ eine Carboxylgruppe ist, und R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom sind, ausgenommen ist; oder ein Salz dieses Flavon-Derivats.
Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel (1) A eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine durch die folgende Formel (2) repräsentierte Gruppe bedeutet:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und B -CH=CH-, -CH=N-, -N(R⁷)-, worin R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe bedeutet, -O- oder -S- bedeutet, W -CH₂O- oder -CH=CH- bedeutet, mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder -CONHR⁸ bedeutet, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe, -O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰ bedeutet, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung einer Phthalimidogruppe verbunden sind, und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder eine Gruppe der folgenden Formel (3):
worin n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, l eine Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und B und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel (1) A eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine durch die folgende Formel (2) repräsentierte Gruppe bedeutet:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und B -CH=CH-, -CH=N-, -N(R⁷)-, worin R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe bedeutet, -O- oder -S- bedeutet, W -CH₂O- oder -CH=CH- bedeutet, mindestens einer der Reste R¹, R², R³ und R⁴ eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder -CONHR⁸ bedeutet, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet, und die verbleibenden Reste gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeuten, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkoxylgruppe, -O(CH₂)_mNR⁹R¹⁰ bedeutet, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und individuell ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung einer Phthalimidogruppe verbunden sind, und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-6-Alkoxylgruppe bedeutet.
Arzneimittel, das als wirksamen Bestandteil die Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 3 aufweist.
Arzneimittel nach Anspruch 4, das ein Cys-LT₁-Rezeptor-Antagonist ist.
Arzneimittel nach Anspruch 4, das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für eine allergische Erkrankung ist.
Arzneimittel nach Anspruch 4, das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für eine Erkrankung ist, ausgewählt aus Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, Urticaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis, zerebraler Ischämie oder zerebraler Apoplexie.
Arzneimittelzusammensetzung, die die Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger aufweist.
Verwendung der Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 9, worin das Arzneimittel ein Cys-LT₁-Rezeptor-Antagonist ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für eine allergische Erkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für eine Erkrankung ist, ausgewählt aus Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, Urticaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis, zerebraler Ischämie oder zerebraler Apoplexie.