ES2238707T3 - Derivados de flavona y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de flavona y medicamentos que los contienen.

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ES2238707T3 ES97117158T ES97117158T ES2238707T3 ES 2238707 T3 ES2238707 T3 ES 2238707T3 ES 97117158 T ES97117158 T ES 97117158T ES 97117158 T ES97117158 T ES 97117158T ES 2238707 T3 ES2238707 T3 ES 2238707T3
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Mingqiang Zhang
Henk Timmermann
Masahiro Tamura
Yasushi Wada
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE FLAVONA REPRESENTADO POR LA FORMULA (1) O A UNA SAL, Y TAMBIEN A LA MEDICINA QUE LO CONTIENE. DONDE A REPRESENTA H, UN HALOGENO, FENILO, NAFTILO, UN GRUPO DE LA FORMULA (2) EN EL QUE X ES H O UN HALOGENO, B ES INFERIOR O ALQUIOXIALQUILO), LACE SENCILLO, UP,1} A R SUP,4} REPRESENTA TETRAZOLILO O CONHR SUP,8} (R SUP,8}:H, ALQUILO INFERIOR O FENILSULFONILO), REPRESENTANDO EL RESTO DE FORMA INDIVIDUAL H, UN HALOGENO, 5} REPRESENTA H, OH, UN ALQUIOXILO INFERIOR, O(CH SUB,2}) SUB,M}NR SUP,9}R SUP,10} (R SUP,9},R SUP,10}:H O ALQUILO INFERIOR O ACOPLADO JUNTO CON EL N ADYACENTE PARA FORMAR UN GRUPO FTALIMIDO; M: 1-5) O UN GRUPO DE LA FORMULA (3) (N:1-5, L:2-3; Y R SUP,6} REPRESENTA H, UN HALOGENO, ALQUILO INFERIOR O ALQUIOXILO INFERIOR. SE EXCLUYE LA SITUACION EN LA QUE A ES H O UN HALOGENO, W ES UN ENLACE SENCILLO Y R SUP,5} ES H. EL COMPUESTO (1) TIENE UN ANTAGONISMO EXCELENTE POR EL RECEPTOR CIS

Description

Derivados de flavona y medicamentos que los contienen.
Antecedentes de la invención a) Campo de la invención
Esta invención se refiere a un derivado de flavona o una sal del mismo, que es útil como medicamento.
b) Descripción de la técnica relacionada
Los peptidoleucotrienos LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, un grupo de metabolitos del ácido araquidónico, son conocidos por actuar como importantes sustancias causales del asma bronquial tanto in vitro como in vivo (Henderson, W.R., Jr. Ann. Intern. Med. 121, 684-697, 1994). En cuanto a las condiciones mórbidas causadas por el leucotrieno, existe constricción de las vías respiratorias, sobresecreción de mucosa y edema pulmonar. Estos inducen eventualmente una alteración de las vías respiratorias que es una característica del asma. Los efectos de LTC_{4} y LTD_{4} sobre la constricción de las vías respiratorias cuando son inhalados alcanzan 1.000 veces los de la histamina. El LTE_{4} tiene actividades inferiores en comparación con los otros leucotrienos, pero la constricción de las vías respiratorias inducida por LTE_{4} es de larga duración en comparación con la causada por los otros leucotrienos (Larsen, J.S., Acosta, E.P. Ann. Pharmacother, 27, 898-903, 1993).
Adicionalmente, se establece que los leucotrienos toman parte no sólo en el asma sino también en diversas enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, isquemia cerebral, apoplejía cerebral y similares.
En sincronía con el descubrimiento de los roles de los leucotrienos en las rutas de biosíntesis y las enfermedades mencionadas antes, existen actividades crecientes para el desarrollo de inhibidores de la síntesis para los leucotrienos, antagonistas para el receptor cys-LT_{1} y similares con vistas a reducir los leucotrienos (Metters, K.M., J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413-427, 1995). Según algunos de los recientes descubrimientos en los aspectos clínicos, se ha indicado que los antagonistas del receptor cys-LT_{1} son extremadamente eficaces para diversos tipos de asma (Taylor, I.K. Thorax, 50, 1005-1010, 1995; Pauwels, R.A., Joos, G.F. J.C. Allergy 30, 615-622, 195). No obstante la situación actual es que no se ha encontrado ningún compuesto que sea totalmente satisfactorio en el control de la acción de los leucotrienos.
Compendio de la invención
Un objeto de la presente invención es por lo tanto proporcionar un antagonista del receptor cys-LT_{1} novedoso que tenga importantes actividades inhibidoras.
A la vista de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han procedido a una investigación extensa con el intento de obtener un antagonista del receptor cys-LT_{1} novedoso que tenga importantes actividades inhibidoras. Como resultado, se ha descubierto que un compuesto representado por la fórmula (1), como se define en la reivindicación 1, es útil como agente preventivo o terapéutico para diversas enfermedades tipificadas por enfermedades alérgicas debido a que ejerce antagonismo sobre el receptor cys-LT_{1} e inhibe fuertemente la acción de los leucotrienos, conduciendo a completar la presente invención.
Por tanto la presente invención proporciona un derivado de flavona representado por la siguiente fórmula (1):
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1 
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como se define en la reivindicación 1,
una sal del derivado de flavona.
El derivado de flavona o su sal serán denominados en adelante compuesto (1).
Esta invención también proporciona un medicamento que comprende como ingrediente eficaz el compuesto (1) descrito antes.
Adicionalmente, esta invención también proporciona una composición medicinal que comprende el compuesto (1) descrito antes y un portador farmacológicamente aceptable.
Además, esta invención también proporciona el uso del compuesto (1) descrito antes en un medicamento, dicho medicamento puede ser preventivo o terapéutico para una enfermedad alérgica.
Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas
En el compuesto (1) representado por la fórmula anterior, son ilustrativos del átomo de halógeno los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Son ilustrativos del grupo alquilo C_{1}-C_{6} los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos preferidos del grupo alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y n-hexilo, siendo particularmente preferidos metilo, etilo y t-butilo. Son ilustrativos del grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} los grupos alcoxilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y similares, entre los cuales es particularmente preferido metoxi. Entre los ejemplos de los grupos alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo y similares, siendo particularmente preferido etoxietilo. Adicionalmente, son ilustrativos de los grupos alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo y similares, siendo particularmente preferido etiloxicarbonilo.
Al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi-carbonilo, un grupo tetrazolilo, o -CONHR^{8}, y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}. Una situación preferida es aquella en la que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo tetrazolilo o -CONHR^{8} y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
En el compuesto (1) de la presente invención, una situación preferida es aquella en la que en la fórmula (1),
A representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula (2):
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2 
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donde X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y B representa -CH=CH-, -CH-N-, -N(R^{7})- en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -O- o -S-,
W representa -CH_{2}O- o -CH=CH-,
al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, o -CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo, y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, -O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y m representa un número de 1 a 5, o un grupo representado por la siguiente fórmula (3):
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3
donde n representa un número de 1 a 5, \ell representa un número de 2 a 3, y B y X tienen los mismos significados definidos antes, y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
En el compuesto (1) de la presente invención, otra situación preferida es aquella en la que en la fórmula (1),
A representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
W representa un enlace sencillo,
al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, o -CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo, y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
R^{5} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, -O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y m representa un número de 1 a 5, o un grupo representado por la siguiente fórmula (3):
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4 
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donde n representa un número de 1 a 5, \ell representa un número de 2 a 3, y B y X tienen los mismos significados definidos antes, y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
En el compuesto (1) de la presente invención, una situación más preferida es aquella en la que en la fórmula (1),
A representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula (2):
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5 
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donde X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y B representa -CH=CH-, -CH-N-, -N(R^{7})- en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -O- o -S-,
W representa -CH_{2}O- o -CH=CH-,
al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, o -CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo, y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-
C_{6}.
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o -O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y m representa un número de 1 a 5, y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
No se impone una limitación concreta sobre la sal del compuesto (1) de la presente invención, con tal que sea una sal farmacológicamente aceptable. Son ilustrativas las sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de manganeso, sal de hierro y sal de aluminio; las sales de adición de ácidos minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato y fosfato; y las sales de adición de ácidos orgánicos tales como benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato.
El compuesto (1) de la presente invención también puede existir en forma de solvatos representados por el hidrato. Tales solvatos también deben ser incluidos en la presente invención. Adicionalmente, el compuesto (1) de la presente invención también puede estar presente en forma de un tautómero ceto-enol. Semejante tautómero también debe ser abarcado por la presente invención.
Entre los compuestos (1) según la presente invención, los compuestos (1a) en los que W es -CH_{2}O- pueden ser preparados cada uno mediante el siguiente procedimiento.
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6 
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donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} tienen los mismos significados definidos antes, e Y representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Específicamente, el compuesto (1a) de la presente invención puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto fenólico (4) y un compuesto halometilado, por ejemplo, en un disolvente tal como acetona o DMF (N,N-dimetilformamida) en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
Un compuesto hidroxiflavona (4a) de fórmula (4) en el que R^{5} es H puede ser preparado mediante los dos procedimientos de síntesis siguientes.
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donde Alquil- representa un grupo alquilo, Ar representa un grupo arilo, Me representa un grupo metilo, R^{5'} representa el mismo sustituyente que R^{5} distinto de un átomo de hidrógeno, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} e Y tienen los mismos significados.
Según el procedimiento de síntesis A, un derivado benzoato de alquilo 5 en el que el OH fenólico ha sido protegido, por ejemplo, con un grupo alquilo tal como metilo o isopropilo y un derivado hidroxiacetofenona (6) se hacen reaccionar, por ejemplo, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, con lo que se obtiene un derivado de hidroxichalcona (7). Este derivado de hidroxichalcona (7) se convierte en un derivado de flavona (8) mediante ciclodeshidratación. El derivado de flavona (8) es desprotegido mediante un método conocido per se en la técnica, con lo que se obtiene el compuesto de hidroxiflavona (4a).
Según el procedimiento de síntesis B, por otra parte, un derivado benzaldehído (9) en el que el grupo OH fenólico ha sido protegido, por ejemplo, con un grupo protector eliminable en condiciones suaves, tal como un grupo bencilo y un derivado hidroxiacetofenona (6) se hacen reaccionar, por ejemplo, en un disolvente tal como etanol, THF (tetrahidrofurano) o agua en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, con lo que se obtiene un derivado de hidroxichalcona (10). Este derivado de hidroxichalcona (10) puede ser convertido en un derivado de flavona (11; compuesto de la invención), por ejemplo, sometiéndolo a deshidratación en presencia de un agente oxidante tal como dióxido de selenio o sometiéndolo a dihalogenación, por ejemplo, con bromo y sometiendo después la dihalochalcona resultante a deshidrohalogenación. El derivado de flavona (11) puede ser convertido en el derivado de hidroxiflavona (4a), por ejemplo, sometiéndolo a reducción catalítica por medio de un catalizador de paladio o similar en presencia de formiato de amonio en metanol.
Entre los compuestos (1a) de la presente invención, los compuestos (1b) en los que R^{5} es OH pueden ser obtenidos cada uno tratando el derivado de hidroxichalcona (10) con peróxido de hidrógeno en presencia de una base. Adicionalmente, el compuesto (1b) puede ser convertido en un compuesto con un grupo aminoalquilo como R^{5'}, por ejemplo, sometiéndolo a alquilación con una haloalquilftalimida en presencia de carbonato de potasio en DMF e hidrolizando después el derivado alquilado con hidrazina. El compuesto amínico así obtenido puede ser convertido en un compuesto con un grupo dimetilaminoalquilo como R^{5'} haciéndolo reaccionar con formaldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio. Adicionalmente, el compuesto (1b) puede ser convertido en un compuesto de la invención con un grupo aralquilpiperazilalquilo o un grupo aralquilhomo-piperazilalquilo como R^{5'} mediante haloalquilación del compuesto (1b) a través de una reacción con Z-(CH_{2})_{n}-Z, en el que Z representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo y n representa de 1 a 5, en presencia de carbonato de potasio en acetona (si uno o más de R^{1} a R^{4} son grupos carboxilo, se debe llevar a cabo de antemano una etil-esterificación general por medio de un catalizador ácido, por ejemplo, en etanol) y haciendo reaccionar después el derivado haloalquilado con una N-aralquilpiperazina (u homopiperazina).
Por otra parte, el compuesto (5) del esquema de reacción puede ser obtenido de una manera conocida per se en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un hidroxibenzoato de alquilo apropiado y un haluro de alquilo adecuado en presencia de carbonato de potasio en acetona o DMF. El compuesto (9) también puede ser obtenido mediante una reacción similar entre un derivado hidroxibenzaldehído adecuado y un haluro de bencilo apropiado.
Entre los compuestos (6), aquellos que contienen un grupo carboxilo o un grupo ciano al menos como uno de R^{1} a R^{4} pueden ser obtenidos cada uno mediante un método conocido (Doria, G. Y col. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 13, 33-39, 1978; Wurm, G. y col. Arch. Pharm. 310, 119-128, 1977), es decir, mediante transposición de Fries de un compuesto (12), es decir, un derivado acetilado.
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados definidos antes.
A continuación, de los compuestos (1) según la presente invención, los compuestos (1c) en los que W es -C=C- y R^{5} es un átomo de hidrógeno pueden ser preparados cada uno por el siguiente procedimiento que es similar al procedimiento de síntesis B descrito anteriormente.
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donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} tienen los mismos significados definidos antes.
Descrito específicamente, se obtiene un derivado de hidroxichalcona (14) mediante condensación de Claisen-Schmidt entre un derivado benzaldehído (13) y un derivado hidroxiacetofenona (6). El derivado de hidroxichalcona es sometido después a deshidrogenación con dióxido de selenio, con lo que se obtiene el compuesto de la invención (1c). El derivado benzaldehído (13) es obtenido calentando bencenodialdehído (ftalaldehído o su isómero) y un compuesto aromático metilado junto con anhídrido acético en un disolvente tal como xileno.
Entre los compuestos de la invención (1a), (1b), (1b'), (1c) y (11) o los compuestos (4), (6), (7), (8), (10), (12) y (14), aquellos que contienen un grupo alquiloxicarbonilo o un grupo tetrazolilo como al menos uno de R^{1} a R^{4} pueden ser obtenidos cada uno a partir del correspondiente derivado ácido carboxílico o derivado nitrilo mediante un método conocido per se en la técnica. Por ejemplo, sometiendo a reflujo un derivado ácido carboxílico (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa un grupo carboxilo) junto con un 5% de ácido sulfúrico en alcohol, se puede obtener el correspondiente éster (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa un grupo alquiloxicarbonilo). Adicionalmente, haciendo reaccionar un derivado nitrilo (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa un grupo ciano) con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio en DMF, se puede obtener el correspondiente derivado de tetrazol (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa un grupo tetrazolilo). Además, se puede obtener un derivado amida (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa CONHR^{8}, teniendo R^{8} el mismo significado definido antes), por ejemplo, sometiendo un derivado ácido carboxílico (en el que al menos uno de R^{1} a R^{4} representa un grupo carboxilo) y un compuesto amínico a condensación, por ejemplo, con un agente de condensación deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida.
El compuesto (1) según la presente invención puede ser obtenido mediante el procedimiento descrito antes. Adicionalmente, puede ser purificado mediante un método de purificación convencional tal como recristalización o cromatografía en columna, según se necesite. Por otra parte, puede ser convertido en la sal deseada descrita antes mediante un método conocido per se en la técnica, según se necesite.
El compuesto (1) de la invención o su sal como se ha descrito antes tiene un excelente efecto antagónico del receptor cys-LT_{1} y actividades inhibidores de leucotrienos como se indicará por medio de los ensayos que se van a describir aquí con posterioridad, y por lo tanto es útil como medicamento para la prevención o la terapia de diversas enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria, psoriasis, reumatismo, colitis inflamatoria, isquemia cerebral o apoplejía cerebral.
Un medicamento según la presente invención comprende el compuesto (1) descrito antes como ingrediente eficaz. Su forma de administración no está limitada en particular, pero se puede seleccionar adecuadamente según el objeto de la terapia, por ejemplo puede estar en forma de uno cualquiera entre las preparaciones orales, los inyectables, los supositorios, las pomadas, los agentes de inhalación, las gotas oculares, las gotas nasales, los emplastos y similares. Estas formas de administración pueden ser preparadas cada una mediante un método de preparación conocido comúnmente y utilizado por los expertos en la técnica.
Para producir una preparación sólida oral, se añaden al compuesto (1) de la presente invención un excipiente y si fuera necesario, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, una sustancia colorante, un corrector del sabor, un corrector del olor y/o similares. Después la mezcla resultante puede ser formada en tabletas, tabletas recubiertas, gránulos, polvos, cápsulas o similares mediante un método conocido per se en la técnica. Tales aditivos pueden ser los empleados generalmente en el presente campo de la técnica, incluyendo excipientes: lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, y ácido silícico; aglutinantes: agua, etanol, propanol, solución de sacarosa, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, metil-celulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona; disgregantes: almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, estearato de monoglicerol, y lactosa; lubricantes: talco purificado, sales estearato, bórax, y polietilenglicol; correctores: sacarosa, piel de naranja amarga, ácido cítrico, y ácido tartárico.
Para producir una preparación líquida oral, se añaden al compuesto (1) de la presente invención un corrector del sabor, un estabilizador, un corrector del olor y similares. La mezcla resultante puede ser formada después en una solución para uso interno, un jarabe, un elixir o similar mediante un método conocido per se en la técnica. En este caso, el corrector del sabor puede ser el mismo mencionado antes. Es ilustrativo del tampón el citrato de sodio, mientras es ilustrativo del estabilizador el tragacanto, la goma arábiga, y la gelatina.
Para preparar un inyectable, se añaden al compuesto (1) de la presente invención un regulador del pH, un tampón, un estabilizador, un agente isotónico, un anestésico local y similares. La mezcla resultante puede ser formada después en un inyectable subcutáneo, intramuscular o intravenoso mediante un método conocido per se en la técnica. Entre los ejemplos del regulador del pH y el tampón se incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, y fosfato de sodio. Entre los ilustrativos del estabilizador se incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, y ácido tioláctico. Son ilustrativos del anestésico local el hidrocloruro de procaína y el hidrocloruro de lidocaína. Entre los ejemplos del agente isotónico se incluyen cloruro de sodio y glucosa.
Para preparar supositorios, se añade opcionalmente un portador farmacéutico conocido en el presente campo de la técnica, por ejemplo, polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao o triglicéridos de ácidos grasos opcionalmente junto con un tensioactivo tal como "Tween" (marca registrada) al compuesto (1) de la presente invención. Después la mezcla resultante puede ser formada en supositorios mediante un método conocido per se en la técnica.
Para preparar una pomada, se combinan una base farmacéutica, un estabilizador, un humectante, un conservante y similares, según se necesite, con el compuesto (1) de la presente invención. La mezcla resultante puede ser mezclada después y preparada en una pomada mediante un método conocido per se en la técnica. Son ilustrativos de las bases farmacéuticas la parafina líquida, el petrolato blanco, la cera de abejas blanca, el alcohol octildodecílico, y la parafina. Entre los ejemplos del conservante se incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, y parahidroxibenzoato de propilo.
Además de preparaciones descritas antes, el compuesto (1) de la presente invención también puede ser formado en un agente para inhalación, gotas oculares y gotas nasales mediante métodos conocidos per se en la técnica.
La dosificación del medicamento según la presente invención varía dependiendo de la edad, el peso corporal, las condiciones, la forma de administración, la frecuencia de administración y similares. En general, sin embargo, se prefiere administrar oral o parenteralmente a un adulto el ingrediente eficaz en una cantidad de aproximadamente 1 a 1.000 mg por día de una vez o en varias porciones.
A continuación se describirá la presente invención con más detalle mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo se debe tener en cuenta que la presente invención no está en modo alguno limitada a estos Ejemplos
Ejemplo de Preparación 1
Síntesis de 5-bromo-3-carboxi-2-hidroxiacetofenona
1) Se combinaron ácido 5-bromosalicílico (100 g, 0,46 moles) y anhídrido acético (105 m\ell), a lo que se añadieron 0,5 m\ell de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante solidificaba en varios minutos. Después de suspender en 1.000 m\ell de agua, la materia sólida se recogió por filtración y después se lavó con agua. El polvo de color blanco así obtenido se secó al aire y después se disolvió en 1.000 m\ell de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, se obtuvieron 105 g de ácido 2-acetoxi-5-bromobenzoico en forma de cristales de color blanco (rendimiento: 89%).
2) Se combinaron ácido 2-acetoxi-5-bromobenzoico (100 g, 1,20 moles) y cloruro de aluminio (159 g, 1,20 moles), seguido de agitación a 160ºC durante 3 horas. Una vez que la mezcla resultante se hubo dejado enfriar a la temperatura ambiente, la materia sólida resultante se trituró en un mortero y después se cargó en una mezcla de 200 m\ell de ácido clorhídrico concentrado y 800 g de agua. La mezcla de tipo suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Los cristales brutos se lavaron con diclorometano para eliminar los subproductos y, después de secar al aire, se obtuvieron 36,4 g del compuesto del título en forma de un polvo de color pardo claro (rendimiento: 36%).
p.f.: 200,1ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,59 (3H, s, CH_{3}CO), 7,92 (1H, d, J=2,7 Hz, C4-H), 8,01 (1H, d, J=2,7 Hz, C6-H), 11,64 (2H, s ancho, OH y COOH).
Ejemplo de Preparación 2
Síntesis de 3-carboxi-5-cloro-2-hidroxiacetofenona
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 1, se obtuvo el compuesto del título en dos etapas a partir de ácido 5-clorosalicílico (rendimiento: 45%).
p.f.: 173,7-175,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,60 (3H, s, CH_{3}CO), 7,84 (1H, d, J=2,7 Hz, C6-H), 7,92 (1H, d, J=2,7 Hz, C4-H), 12,28 (2H, s ancho, OH y COOH).
Ejemplo de Preparación 3
Síntesis de 3-carboxi-5-fluoro-2-hidroxiacetofenona
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 1, se obtuvo el compuesto del título en dos etapas a partir de ácido 5-fluorosalicílico (rendimiento: 35%).
p.f.: 156,8-159,2ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,61 (3H, s, CH_{3}CO), 7,66-7,79 (2H, m, C3-H, C5-H), 11,88 (2H, s ancho, OH y COOH).
Ejemplo de Preparación 4
Síntesis de 3-carboxi-2-hidroxi-5-metilacetofenona
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 1, se obtuvo el compuesto del título en dos etapas a partir de ácido 5-metilsalicílico (rendimiento: 82%).
p.f.: 122,2-125,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,32 (3H, s, CH_{3}), 2,67 (3H, s, CH_{3}CO), 7,77 (1H, d, J=2,3 Hz, C3-H/C5-H), 8,05 (1H, d, J=2,3 Hz, C3-H/C5-H), 9,25 (1H, s ancho, COOH), 13,45 (1H, s ancho, OH).
Ejemplo de Preparación 5
Síntesis de 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona
Se disolvió 5-bromo-3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (10,0 g, 38,6 mmoles) en 75 m\ell de etanol, seguido de la adición de 1,0 g de paladio-carbono al 10%. La mezcla resultante se sometió a hidrogenación catalítica a presión a 15 atm. a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la eliminación del catalizador, el producto filtrado se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N y después se concentró a presión reducida. El sólido de color grisáceo así obtenido se disolvió en una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, a la cual se añadió ácido clorhídrico 3 N. El producto precipitado se recogió por filtración y después se lavó con agua. Después de secar al aire, se obtuvieron 6,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 98%)
p.f.: 131,8-133,0ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,63 (3H, s, CH_{3}CO), 7,03 (1H, t, J=7,8 Hz, C5-H), 7,94 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, C4-H), 8,03 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, C6-H).
Ejemplo de Preparación 6
Síntesis de 3-ciano-5-cloro-2-hidroxiacetofenona
1) Se disolvió 2-amino-4-clorofenol (50 g, 0,35 moles) en 500 m\ell de ácido clorhídrico 2,5 N, a lo que se añadió gradualmente gota a gota una solución de 25,25 g (0,37 moles) de nitrito de sodio en 50 m\ell de agua enfriando a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se confirmó que la mezcla de reacción se mostraba "positiva" en una reacción de almidón yodado y se añadió lentamente una solución acuosa de 70 g (0,42 moles) de yoduro de sodio en 100 m\ell de agua. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar hasta la temperatura ambiente, a la cual la mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró, con lo que se obtuvieron 89,7 g de 4-cloro-2-yodofenol en forma de un sólido de color púrpura (rendimiento: 99%).
2) Se disolvió 4-cloro-2-yodofenol (85 g, 0,33 moles) en 150 m\ell de DMF, seguido de la adición de 3,25 g (0,36 moles) de cianuro de cobre. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución así preparada se lavó con agua. Después de la eliminación de una sal no disuelta, la solución se concentró a presión reducida, con lo que se obtuvieron 40,4 g de 5-cloro-2-hidroxi-benzonitrilo (rendimiento: 80%). Sin purificación, se proporcionó para su uso en la siguiente etapa.
3) Se combinaron 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo (39,25 g, 0,25 moles) y anhídrido acético (40 m\ell), a lo que se añadieron después 0,5 m\ell de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 10 minutos, seguido de la adición de agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida, con lo que se obtuvieron 45 g de 2-acetoxi-5-cloro-benzonitrilo en forma de un sólido de color pardo (rendimiento: 92%). Este fue suministrado para su uso inmediato en la siguiente etapa.
4) Se combinaron 2-acetoxi-5-clorobencenonitrilo (44 g, 0,23 moles) y cloruro de aluminio (99 g, 0,75 moles), seguido de agitación a 160ºC durante 3 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla solidificada resultante se trituró en un mortero, y después se cargó en 100 m\ell de ácido clorhídrico concentrado al que se había añadido hielo. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Para eliminar los subproductos contenidos en cantidades vestigiales en el residuo cristalino, se lavó el residuo cristalino con diclorometano, con lo que se obtuvieron 16,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (rendimiento: 38%).
p.f.: 137,9-139,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,72 (3H, s, CH_{3}CO), 8,21 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H/C6-H), 7,31 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H/C6-H), 12,77 (1H, s ancho, ArOH).
Ejemplo de Preparación 7
Síntesis de 3-isopropoxibenzoato de metilo
Se disolvieron en DMF 3-hidroxibenzoato de metilo (1 eq.) y 2-bromopropano (2 eq.). Después de la adición de carbonato de potasio (2 eq.), la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se cargó en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida, con lo que se obtuvo el compuesto del título (rendimiento: 49%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,32 (6H, d, J=6,0 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 3,88 (3H, s, CO_{2}CH_{3}), 4,59 (1H, h, J=6,0 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 7,05 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,6 Hz, C4-H), 7,30 (1H, t, J=7,9 Hz, C5-H), 7,52 (1H, m, C2-H), 7,57 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz, C6-H).
Ejemplo de Preparación 8
Síntesis de 4-isopropoxibenzoato de etilo
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 7, se obtuvo el compuesto del título a partir de 4-hidroxibenzoato de etilo (rendimiento: 37%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,33 (6H, d, J=6,4 Hz, CH(C\underline{H}_{3})_{2}), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,32 (2H, c, J=7,3 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 4,61 (1H, h, J=6,4 Hz, C\underline{H}(CH_{3})_{2}), 6,86 (2H, dd, J=8,9 Hz, C3-H, C5-H), 7,95 (2H, d, J=8,9 Hz, C2-H, C6-H).
Ejemplo de Preparación 9
Síntesis de 4-(2-quinolinilmetoxi)benzaldehído
Se combinaron hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (6,42 g, 30 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (3,66 g, 30 mmoles) y carbonato de potasio (9,12 g, 66 mmoles), a lo que se añadieron 50 m\ell de DMF. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 90ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida, con lo que se obtuvieron 7,19 g del compuesto del título (rendimiento: 91%).
p.f.: 81,0-82,1ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
5,41 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,10 (2H, d, J=8,7 Hz, C3-H, C5-H), 7,47-7,51 (1H, m, quinolina C6-H), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,67-771 (1H, m, quinolina C7-H), 7,74-7,79 (1H, m, quinolina C5-H), 7,79 (2H, d, J=8,7 Hz, C4-H, C6-H), 8,07 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C8-H), 8,15 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 9,86 (1H, s, CHO).
Ejemplo de Preparación 10
Síntesis de 3-(2-quinolinilmetoxi)benzaldehído
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 9, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-hidroxibenzaldehído (rendimiento: 61%).
p.f.: 55,1-57,1ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
5,35 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,20 (1H, m, C4-H) 7,36-7,47 (3H, m, quinolina C5-H, quinolina C6-H, C4-H), 7,64-7,69 (1H, m, quinolina C7-H), 7,72-7,76(1H, m, C6-H), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C8-H), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 9,87 (1H, s, CHO).
Ejemplo de Preparación 11
Síntesis de 4-[2-(2-quinolinil)etenil]benzaldehído
Se disolvieron 1,4-bencenodialdehído (30 g, 0,22 moles), 2-metilquinolina (21 g, 0,15 moles) y anhídrido acético (41,5 m\ell, 0,40 moles) en 160 m\ell de xileno. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 7 horas. Una vez que la mezcla se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió a 200 m\ell de éter de petróleo que había sido calentado a 40-60ºC. El producto precipitado resultante se separó por filtración. Las aguas madre se concentraron y el producto bruto así obtenido se recristalizó dos veces en etanol, con lo que se obtuvieron 13,6 g del compuesto del título (rendimiento: 35%).
p.f.: 111,9-113,0ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
7,46-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,54-7,80 (m, Ar-H, olefina-H), 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H), 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 8,14 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H), 10,00 (1H, s, CHO).
Ejemplo de Preparación 12
Síntesis de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]benzaldehído
Utilizando 1,3-bencenodialdehído, se llevó a cabo una reacción como en el Ejemplo 11. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se disolvió en acetato de etilo. La solución así obtenida se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se disolvió en etanol caliente, seguido de enfriamiento. Una vez que los primeros cristales resultantes (subproductos) se hubieron separado, se concentraron las aguas madre. El producto concentrado se recristalizó dos veces en etanol, con lo que se obtuvieron 18,6 g del compuesto del título en forma purificada (rendimiento: 48%).
p.f.: 78,6-80,8ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
7,42-7,89 (9H, m, Ar-H, olefina-H), 8,08-8,16 (3H, m, Ar-H), 10,04 (1H, s, CHO).
Ejemplo de Preparación 13
Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-hidroxi-flavona
1) Se suspendió hidruro de sodio (6 eq.) en dioxano, a lo que se añadió gradualmente gota a gota una solución de 3-isopropoxibenozato de metilo (3 eq.) y 5-bromo-3-etoxicarbonil-2-hidroxiacetofenona (1 eq.) en dioxano. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 7 horas y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Después se añadió éter de petróleo. El producto precipitado resultante se recogió por filtración y después se disolvió en agua. La solución acuosa se aciduló, con lo que se obtuvo 1-(5-bromo-3-etoxicarbonil-2-hidroxifenil)-3-(3-isopropoxi)fenil-1,3-propanodiona (rendimiento: 50%). Sin purificación, esta fue suministrada para su uso en la siguiente reacción.
p.f.: 65,9-66,3ºC
2) Se disolvió 1-(5-bromo-3-etoxicarbonil-2-hidroxifenil)-3-(3-isopropoxi)fenil-1,3-propanodiona en ácido fórmico al 99%, seguido de reflujo durante 1 a 2 horas. Una vez que la mezcla se hubo dejado enfriar, se añadió agua con hielo. El producto precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se recristalizó en etanol, con lo que se obtuvo 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-isopropoxiflavona en forma de cristales de color blanco (rendimiento: 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,40 (6H, d, J=6,0 Hz, OCH(C\underline{H}_{3})_{2}), 1,49 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,51 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 4,68 (1H, h, J=6,0 Hz, OC\underline{H}(CH_{3})_{2}), 6,88 (1H, s, C3-H), 7,06-7,10 (1H, m, C4'-H), 7,43 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,58-7,65 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,39 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,54 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
3) Se sometió a reflujo 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-isopropoxiflavona con calor durante 0,5 a 1 horas en ácido acético que contenía un 3% de ácido sulfúrico. La mezcla se cargó en agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 4%, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Los cristales brutos así obtenidos se recristalizaron en etanol, con lo que se obtuvo el compuesto del título (rendimiento: 80%).
p.f.: 242,3-243,6ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,47 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,48 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 6,07 (1H, s ancho, OH), 7,01 (1H, s, C3-H), 7,04-7,06 (1H, m, C4'-H), 7,39 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,57-7,60 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,38 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,52 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo de Preparación 14
Síntesis de 3'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona
Se disolvió 3'-benciloxi-8-etoxicarbonilflavona (1 eq.) en metanol, seguido de la adición de formiato de amonio (8 eq.) en paladio-carbono al 10% p/p. La mezcla resultante se sometió a reflujo. Una vez completada la reacción, el catalizador fue eliminado mediante filtración en caliente. Se dejó que las aguas madre se enfriaran a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y después se recristalizaron en DMF-etanol, con lo que se obtuvo el compuesto del título (rendimiento: 51%).
p.f.: 224,5-225,5ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,45 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,00-7,02 (1H, m, C4'-H), 7,04 (1H, s, C3-H), 7,34-7,42 (1H, m, C6-H), 7,55-7,62 (3H, m, C2'-H, C5'-H, C6'-H), 8,27-8,31 (2H, m, C5-H, C7-H), 9,91 (1H, s ancho, Ar-OH).
Ejemplo de Preparación 15
Síntesis de 4'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona
De una manera similar al Ejemplo de Preparación 14, se obtuvo el compuesto del título a partir de 4'-benciloxi-8-etoxicarbonilflavona (rendimiento: 62%).
p.f.: 250,3-251,2ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,44 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz, C3'-H, C5'-H), 6,94 (1H, s, C3-H), 7,53 (1H, t, J=7,7 Hz, C6-H), 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,25 (2H, d, J=8,0 Hz, C5-H, C7-H).
Ejemplo 1 Síntesis de 4'-benciloxi-6-carboxiflavona
1) Se disolvieron cantidades equimolares de 4-(benciloxicarbonil)benzaldehído y 5-carboxi-2-hidroxiacetofenona en etanol, seguido de la adición de solución de hidróxido de potasio al 25%. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 semana y después se cargó en agua con hielo. Después de añadir ácido clorhídrico 3 N a la mezcla resultante para acidular la misma, el producto precipitado de color amarillo resultante se recogió por filtración y después se secó al aire. Los cristales brutos así obtenidos se recristalizaron en etanol-DMF, con lo que se obtuvo 4-benciloxi-3'-carboxi-2'-hidroxichalcona (rendimiento: 45%)
p.f.: 173,8-174,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,16 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 7,02 (1H, t, J=7,7 Hz, C5'-H), 7,07 (2H, d, J=8,7 Hz, C6-H, C8-H), 7,29-7,47 (5H, m, C_{6}H_{5}CH_{2}O), 7,54 (1H, d, J=15,8 Hz, Ha), 7,6 (1H, d, J=15,8 Hz, Hb), 7,74 (2H, d, J=8,7 Hz, C5-H, C9-H), 7,92 (1H, dd, J=7,7 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,00 (1H, dd, J=7,7 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H).
2) Se añadió dioxano a 4-benciloxi-3'-carboxi-2'-hidroxichalcona (1 eq.) y dióxido de selenio (2,2 eq.) seguido de reflujo durante 8 horas. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice corta mientras todavía estaba caliente, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 49%).
11
p.f.: 251,8-253,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,21 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 7,00 (1H, s, C3-H), 7,18 (2H, d, J=8,9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,33-7,49 (5H, m, C_{6}\underline{H}_{5}CH_{2}O), 7,84 (1H, d, J=8,7 Hz, C8-H), 8,27 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz, C7-H).
Ejemplo 2 Síntesis de 3'-benciloxi-8-carboxiflavona
De una manera similar al Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-(benciloxicarbonil)benzaldehído y 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 50%).
12
p.f.: 244,8-246,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,20 (2H, s, C_{6}H_{5}CH_{2}O), 7,22 (1H, s, C3-H), 7,24-7,61 (1H, m, C4'-H), 7,44-7,61 (7H, m, C_{6}H_{5}CH_{2}O, C6-H, C5'-H), 7,82 (1H, d, J=7,8 Hz, C6'-H), 7,95 (1H, s, C2'-H), 8,26 (H, dd, J=7,8 Hz, 1,7 Hz, C5-H/C7-H), 8,30 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,7 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 3 Síntesis de 4'-benciloxi-8-carboxiflavona
De una manera similar al Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4-(benciloxicarbonil)benzaldehído y 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 80%).
13
p.f.: 203,2-209,1ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,22 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 7,06 (1H, s, C3-H), 7,19 (2H, d, J=8,9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,36-7,54 (6H, m, C_{6}\underline{H}_{5}CH_{2}O, C6-H), 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,21-8,27 (2H, m, C5-H, C7-H), 13,50 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 4 Síntesis de 8-bromo-6-carboxi-4'-[(2-quinolinil)-metoxi]flavona
1) Una mezcla de 4-(2-quinolinilmetoxi)benzaldehído (10 mmoles) y 5-carboxi-2-hidroxichalcona (10 mmoles) se disolvió en etanol, seguido de adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio al 25%. La mezcla resultante se cargó en agua con hielo, a lo que se añadió ácido clorhídrico 3 N para su acidulación. El producto precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se recristalizó en etanol-DMF, con lo que se obtuvieron 1,28 g de 5'-carboxi-2'-hidroxi-4-(2-quinolinilmetoxi)chalcona en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento: 30%).
p.f.: 242,7-246,7ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,47 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,10 (1H, d, J=8,7 Hz, C3'-H), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz, C3-H, C5-H), 7,61-7,65 (1H, m, quinolina C6-H), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,77-7,82 (1H, m, quinolina C7-H), 7,81 (1H, d, J=15,6 Hz, H\beta), 7,88 (2H, d, J=8,8 Hz, C2-H, C6-H), 8,00 (1H, d, J=8,2 Hz, quinolina C5-H), 8,03-8,05 (2H, m, C4-H, quinolina C8-H), 8,43 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,55 (1H, d, J=2,1 Hz, C6'-H).
2) En una solución de 5'-carboxi-2'-hidroxi-4-(2-quinolinilmetoxi)chalcona (1 mmol) en 10 m\ell de ácido acético glacial, se añadieron gota a gota gradualmente 0,06 m\ell de bromo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, y el producto precipitado de color amarillo resultante se recogió y después se lavó con agua. El producto precipitado se disolvió a continuación en una mezcla disolvente que constaba de 8 m\ell de etanol y 15 m\ell de hidróxido de potasio al 6%. La solución resultante se agitó adicionalmente durante 4 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo acidulado, el precipitado resultante se recogió por filtración y después se recristalizó en DMF, con lo que se obtuvo el compuesto representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 25%).
14
p.f.: > 300ºC (desc.)
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,50 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,12 (1H, s, C3-H), 7,29 (2H, d, J=8,9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,59-7,63 (1H, m, quinolina C6-H), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,76-7,80 (1H, m, quinolina C7-H), 7,95-8,05 (2H, m, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,12 (2H, d, J=8,9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,44 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,46 (1H, d, J=2,0 Hz, C5-H/C7-H), 8,50 (1H, d, J=2,0 Hz, C5-H/C7-H), 13,59 (1H, s ancho, ArCOOH).
Ejemplo 5 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-4'-[(2-quinolinil)-metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4-(2-quinolinilmetoxi)benzaldehído y 5-bromo-3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 38%).
15
p.f.: 261,2-263,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,43 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,10 (1H, s, C3-H), 7,26 (2H, d, J=8,9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,60-7,66 (1H, m, quinolina C6-H), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,98-8,05 (2H, m, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,26 (1H, d, J=1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,28 (1H, d, J=1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,43 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina, C4-H).
Ejemplo 6 Síntesis de 4'-benciloxi-6-etoxicarbonilflavona
Se disolvió 4'-benciloxi-6-carboxiflavona (1 eq.) en HMPA (hexametilfosforamida), seguido de la adición de hidruro de sodio (1,1 eq.). Treinta minutos más tarde, se añadió yoduro de etilo (2 eq.), y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se cargó en agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 25%).
16
p.f.: 184,3-186,2ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,41 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,40 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,14 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 6,75 (1H, s, C3-H), 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,35-7,42 (5H, m, C_{6}H_{5}CH_{2}O), 7,57 (1H, d, J=8,7 Hz, C8-H), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,33 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,2 Hz, C7-H), 8,88 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 7 Síntesis de 3'-benciloxi-8-etoxicarbonilflavona
De una manera similar al Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3'-benciloxi-8-carboxiflavona (rendimiento: 47%).
17 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 121,0-122,1ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,43 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,12 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 6,81 (1H, s, C3-H), 7,09 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,5 Hz, C4'-H), 7,27-7,44 (7H, m, C5'-H, C8-H, C_{6}\underline{H}_{5}CH_{2}O), 7,59-7,63 (1H, m, C6'-H), 7,70-7,71 (1H, s ancho, C2'-H), 8,26 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,37 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 8 Síntesis de 4'-benciloxi-8-etoxicarbonilflavona
De una manera similar al Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4'-benciloxi-8-carboxiflavona (rendimiento: 76%).
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 145,1-147,1ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,45 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,48 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,13 (2H, s, C_{6}H_{5}C\underline{H}_{2}O), 6,79 (1H, s, C3-H), 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,31-7,46 (6H, m, C_{6}\underline{H}_{5}CH_{2}O, C6-H), 8,02 (2H, d, J=9,0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,27 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,9 Hz, C5-H/C7-H), 8,39 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,9 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 9 Síntesis de 8-etoxicarbonil-4'-[(2-quinolinil)-metoxi]flavona
Se disolvieron 4'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona (1 eq.) y 2-clorometilquinolina (1,1 eq.) en DMF, seguido de la adición de carbonato de potasio (1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC y, después de completar la adición, se cargó en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en DMF-etanol, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 64%).
19
p.f.: 165,1-166,3ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,44 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,47 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,46 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 6,77 (1H, s, C3-H), 7,15 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,43 (1H, t, J=7,7 Hz, C6-H), 7,51-7,59 (1H, m, quinolina C6-H), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,71-7,77 (1H, m, quinolina C7-H), 7,78-7,84 (1H, m, quinolina C5-H), 8,02 (2H, d, J=9,0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,07-8,11 (1H, m, quinolina C8-H), 8,20 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,27 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,40 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 10 Síntesis de 8-etoxicarbonil-4'-[(2'-naftil)metoxi]-flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona y 2-clorometilnaftaleno (rendimiento: 41%).
20
p.f.: 113,2-116,7ºC
Ejemplo 11 Síntesis de 8-etoxicarbonil-4'-[(2-quinazolil)-metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona y 2-clorometilquinazolina (rendimiento: 65%).
21 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 226,3-226,8ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,44 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,47 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,55 (2H, s, C_{8}H_{5}N_{2}-C\underline{H}_{2}-O), 6,68 (1H, s, C3-H), 7,20 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz, C6-H), 7,69-7,73 (1H, m, quinazolina C6-H), 7,95-8,06 (3H, m, quinazolina C5-H, quinazolina C7-H, quinazolina C8-H), 8,02 (2H, d, J=9,0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,28 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,39 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 9,46 (1H, s, quinazolina C4-H).
Ejemplo 12 Síntesis de 8-etoxicarbonil-3'-[(2'-quinolinil)-metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3'-hidroxi-8-etoxicarbonilflavona y 2-clorometilquinolina (rendimiento: 13%).
22
p.f.: 161,4-162,5ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,42 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,43 (2H, s, C_{9}H_{6}N-C\underline{H}_{2}-O), 6,82 (1H, s, C3-H), 7,14-7,19 (1H, m, quinolina C4'-H), 7,39-7,43 (1H, m, C6-H), 7,54-7,59 (1H, m, quinolina C6-H), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,73-7,77 (1H, m, quinolina C7-H), 7,82-7,85 (1H, m, quinolina C5-H), 8,01-8,09 (4H, m, quinolina C8-H, C2'-H, C6'-H), 8,21 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 8,30 (1H, m, C5-H/C7-H), 8,41 (1H, m, C5-H/C7-H).
Ejemplo 13 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[(2'-quinolinil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil flavona y 2-clorometilquinolina (rendimiento: 55%).
23
p.f.: 148,8-150,2ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,39 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,41 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,42 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 6,80 (1H, s, C3-H), 7,12-7,16 (1H, m, C4'-H), 7,37 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,46-7,49 (1H, m, quinolina C6-H), 7,60 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 7,59-7,63 (1H, m, quinolina C7-H), 7,65-7,80 (3H, m, quinolina C5-H, C2'-H, C6-H), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C8-H), 8,15 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,31 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 14 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[2-(7-cloro-quinolinil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil- flavona y 7-cloro-2-(clorometil)quinolina (rendimiento: 52%).
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24
p.f.: 181,6-182,1ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,40 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,39 (2H, s, C_{9}H_{5}NClC\underline{H}_{2}O), 6,80 (1H, s, C3-H), 7,11-7,14 (1H, m, C4'-H), 7,38 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,42-7,47 (1H, m, quinolina C6-H), 7,60 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C3-H, quinolina C5-H), 7,68-7,72 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,03 (1H, s, quinolina C8-H), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,31 (1H, d, J=2,5 Hz, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=2,5 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 15 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[(2-quinazolinil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil-flavona y 2-clorometilquinazolina (rendimiento: 47%).
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25 
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p.f.: 179,7-180,3ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,39 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,40 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,50 (2H, s, C_{8}H_{5}N_{2}C\underline{H}_{2}O), 6,80 (1H, s, C3-H), 7,17-7,21 (1H, m, C4'-H), 7,38 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,57-7,65 (2H, m, C6'-H, quinazolina C6-H), 7,72-7,73 (1H, m, C2'-H), 7,85-7,92 (2H, m, quinazolina C5-H, quinazolina C7-H), 8,02 (1H, d, J=9,0 Hz, quinazolina C8-H), 8,30 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 9,40 (1H, s, quinazolina C4-H).
Ejemplo 16 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[2-naftilmetoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil-flavona y 2-clorometilnaftaleno (rendimiento: 70%).
26 
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p.f.: 211,4-212,8ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,38 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,41 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,42 (2H, s, C_{10}H_{7}C\underline{H}_{2}O), 6,80 (1H, s, C3-H), 7,13-7,19 (1H, m, C4'-H), 7,26-7,48 (4H, m, Ar-H), 7,54-7,59 (1H, m, Ar-H), 7,76-7,99 (5H, m, Ar-H), 8,31 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 17 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[2-(1-metilbenzimidazolil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil-flavona y 2-clorometilbencilimidazol (rendimiento: 65%).
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 209,3-210,2ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,39 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 3,86 (3H, s, NCH_{3}), 4,41 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2} CH_{3}), 5,42 (2H, s, C_{8}H_{7}N_{2}C\underline{H}_{2}O), 6,82 (1H, s, C3-H), 7,22-7,31 84H, m, benzimidazol C5-H, benzimidazol C4'-H, benzimidazol C7-H, C4'-H), 7,39 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,60 (1H, d, J=7,8 Hz, C6'-H), 7,72-7,76 (1H, m, benzimidazol C4-H, C2'-H), 8,31 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,46 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 18 Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[(2-benzotiazolinil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3'-hidroxi-8-etoxicarbonil-flavona y 2-clorometilbenzotiazol (rendimiento: 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
28
p.f.: 166,1-167,5ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,38 (3H, t, J=7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}C\underline{H}_{3}), 4,41 (2H, c, J=7,1 Hz, CO_{2}C\underline{H}_{2}CH_{3}), 5,42 (2H, s, C_{7}H_{4}NSC\underline{H}_{2}O), 6,80 (1H, s, C3-H), 8,31 (1H, t, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H) 8,45 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 19 Síntesis de 8-carboxi-4'-(2-quinolinilmetoxi)-flavona
Se disolvió 8-etoxicarbonil-4'-(2-quinolinilmetoxi)-flavona en una mezcla disolvente se metanol:THF:solución acuosa de hidróxido de litio al 5% (1:1:1 V/V), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico 3 N. El producto precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y metanol, y después se recristalizó en DMF, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 89%).
29
p.f.: 223,4-225,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,50 (2H, s, C_{9}H_{6}NCH_{2}O), 6,97 (1H, s, C3-H), 7,27 (2H, d, J=8,7 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,52-7,56 (1H, m, C6-H), 7,60-7,64 (1H, m, quinolina C6-H), 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C3-H), 7,77-7,81 (1H, m, quinolina C7-H), 7,98 (1H, d, J=7,9 Hz, quinolina C5-H H), 8,03 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C8-H), 8,16 (2H, d, J=8,7 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,23-8,25 (2H, m, C5-H, C7-H), 8,41 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 20 Síntesis de 8-carboxi-4'-(2-naftilmetoxi)-flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 8-etoxicarbonil-4'-(2-naftilmetoxi)-flavona (rendimiento: 43%).
30
p.f.: 245,1-248,7ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,43 (2H, s, C_{10}H_{7}NCH_{2}O), 7,28 (2H, d, J=8,7 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,57-7,65 (3H, m, C6-H, naftil H), 7,97-8,04 (4H, m, naftil H), 8,20-8,25 (4H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H), 13,59 (1H, s ancho, ArCO_{2}H).
Ejemplo 21 Síntesis de 8-carboxi-4'-(2-quinazolinilmetoxi)-flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 8-etoxicarbonil-4'-(2-quinazolinil-metoxi)flavona (rendimiento: 58%).
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31 
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p.f.: 264,8-266,0ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,59 (2H, s, C_{8}H_{5}N_{2}C\underline{H}_{2}O), 7,07 (2H, d, J=8,8 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,56 (1H, t, J=7,8 Hz, C6-H), 7,80-7,84 (1H, m, quinazolina C6-H), 8,17-8,19 (2H, m, quinazolina C5-H, quinazolina C7-H), 8,21-8,28 (5H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H, quinazolina C8-H), 9,69 (1H, s, quinazolina C4-H), 13,51 (1H, s ancho, CO_{2}H).
Ejemplo 22 Síntesis de 8-carboxi-3'-(2-quinolinilmetoxi)-flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 8-etoxicarbonil-3'-(2-quinolinil-metoxi)flavona (rendimiento: 40%).
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32 
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p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,48 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,23 (1H, s, C3-H), 7,31 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,3 Hz, C4'-H), 7,51 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,58 (1H, t, J=7,7 Hz, C6-H), 7,61-7,65 (1H, m, quinolina C6-H), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,78-7,81 (1H, m, quinolina C7-H), 7,84-7,85 (1H, m, C6'-H), 8,00-8,05 (3H, m, C2'-H, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,27 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,30 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,8 Hz, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 23 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-(2-quinolinil-metoxi)flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-(2-quinolinilmetoxi)flavona (rendimiento: 75%).
33 
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p.f.: 241,6-242,0ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,47 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,27 (1H, s, C3-H), 7,30-7,32 (1H, m, C4'-H), 7,50 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,61-7,65 (1H, m, quinolina C6-H), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,78-7,83 (2H, m, C6'-quinolina C7-H), 7,99-8,05 (3H, m, C2'-H, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,29 (1H, s ancho, C5-H/C7-H), 8,34 (1H, s ancho, C5-H/C7-H), 8,45 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 24 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-[2-(7-cloro-quinolinil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[7-cloro-quinolinil)metoxi]flavona (rendimiento: 68%).
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34 
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p.f.: 269,0-269,1ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,47 (2H, s, C_{9}H_{5}NClC\underline{H}_{2}O), 7,27 (1H, s, C3-H), 7,30 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz, C4'-H), 7,51 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,55 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,7 Hz, quinolina C6-H), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,83 (1H, d, J=7,7 Hz, C6'-H), 7,99 (1H, s, C2'-H), 8,05-8,07 (2H, m, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,28 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 8,33 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 8,48 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 25 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-(2-quinazolinil-metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-(2-quinazolinilmetoxi)flavona (rendimiento: 41%).
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35 
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p.f.: 245,7-245,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,54 (2H, s, C_{8}H_{5}N_{2}C\underline{H}_{2}O), 7,16 (1H, s, C3-H), 7,28 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,7 Hz, C4'-H), 7,48 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,76-7,79 (2H, m, C6'-H, quinazolina C6-H), 7,93 (1H, s, C2'-H), 8,02-8,04 (2H, m, quinazolina C5-H, quinazolina C7-H), 8,17 (1H, d, J=8,0 Hz, quinazolina C8-H), 8,29 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 9,65 (1H, s, quinazolina C4-H).
Ejemplo 26 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-(2-naftilmetoxi)-flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-(2-naftilmetoxi)flavona (rendimiento: 70%).
36
p.f.: 211,4-212,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,34 (2H, s, C_{10}H_{7}-C\underline{H}_{2}-O), 7,23 (1H, s, C3-H), 7,24-7,28 (1H, m, C4'-H), 7,45-7,70 (4H, m, Ar-H), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,29 (1H, d, J=1,8 Hz, C5-H/C7-H). 8,32 (1H, d, J=1,8 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 27 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-(2-benzotiazolil-metoxi)flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-(2-benzotiazolilmetoxi)flavona (rendimiento: 52%).
37
p.f.: 250,2-251,4ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,70 (2H, s, C_{7}H_{4}NSC\underline{H}_{2}O), 7,22 (1H, s, C3-H), 7,34-7,36 (1H, m, C4'-H), 7,44-7,48 (1H, m, C5-H), 7,52-7,56 (2H, m, benzotiazol C5-H, benzotiazol C6-H), 7,34 (1H, d, J=7,9 Hz, C6'-H), 7,98 (1H, s, C2'-H), 8,00-8,04 (1H, m, benzotiazol C4-H), 8,10-8,12 (1H, m, benzotiazol C7-H), 8,31 (1H, d, J=2,5 Hz, C5-H/C7-H), 8,33 (1H, d, J=2,5 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 28 Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3'-[2-(1-metil-benzimidazolil)metoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3'-[2-(1-metilbenzimidazolil(metoxi]flavona (rendimiento: 82%).
38
p.f.: 287,4-288,5ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
4,01 (3H, s, NCH_{3}), 5,71 (2H, s, C_{8}H_{7}NC\underline{H}_{2}O), 7,23 (1H, s, C3-H), 7,41-7,50 (3H, m, C4'-H, benzimidazol C5-H, benzimidazol C6-H), 7,56 (1H, t, J=8,0 Hz, C5'-H), 7,77-7,81 (1H, benzimidazol C4-H, benzimidazol C7-H), 7,87 (1H, d, J=7,7 Hz, C6'-H), 8,00 (1H, s, C2'-H), 8,31 (1H, d, J=2,1 Hz, C5-H/C7-H), 8,46 (1H, d, J=2,1 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 29 Síntesis de 8-carboxi-3-hidroxi-4'-[(2-quinolinil)-metoxi]flavona
1) Se disolvieron 4-(2-quinolinil)benzaldehído (5 mmoles) y 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (5 mmoles) en 50 m\ell de etanol, seguido de la adición de 30 m\ell de una solución acuosa al 25% de hidróxido de potasio. Una vez que la mezcla resultante se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 1 semana, la mezcla de reacción se cargó en agua con hielo y se añadió ácido clorhídrico 3 N para la acidulación. El producto precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó al aire. Después se recristalizó en DMF-etanol, con lo que se obtuvo 3'-carboxi-2'-hidroxi-4-(2-quinolinil-metoxi)chalcona (rendimiento: 38%).
p.f.: 232,9-235,3ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,44 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 6,78 (1H, t, C5'-H), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz, C3-H, C5-H), 7,57 (1H, d, J=15,8 Hz, H\alpha), 7,60-7,64 (1H, m, quinolina C6-H), 7,67-7,81 (5H, m, quinolina C7-H, quinolina C3-H, C2-H, C6-H, C4'-H/C6'-H), 7,73 (1H, d, J=15,8 Hz, H\beta), 7,93-7,95 (1H, m, C4'-H/C6'-H), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz, quinolina C5-H), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C8-H), 8,42 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H).
2) Se disolvió 3'-carboxi-2'-hidroxi-4-[(2-quinolinil)-metoxi]chalcona en 35 m\ell de metanol, seguido de la adición de 2 m\ell de hidróxido de potasio al 16%. Mientras la mezcla resultante se agitaba sobre un baño de hielo, se añadieron gradualmente gota a gota 2,0 m\ell de una solución acuosa al 15% de peróxido de hidrógeno. La mezcla resultante se dejó estar durante 24 horas a 4ºC. La mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 N. El producto precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en DMF, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 49%).
39
p.f.: 226,5-227,8ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,47 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,24 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,30 (1H, t, J=7,6 Hz, C6-H), 7,61-7,64 (1H, m, quinolina C6-H), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,78-7,82 (2H, m, quinolina C7-H, C5-H/C7-H), 7,94 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C5-H), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C8-H), 8,44 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,44 (2H, d, J=9,0 Hz, C2'-H, C6'-H).
Ejemplo 30 Síntesis de 3-[2-(ftalimido)etoxi]-8-[2-(ftalimido)-etoxicarbonil]-4'-[(2-quinolinil)metoxi]flavona
Se añadió DMF (20 m\ell) a una mezcla de 2,50 g (5,7 mmoles) de 8-carboxi-3-hidroxi-4'-[(2-quinolinil)metoxi]-flavona, 3,18 g (12,5 mmoles) de 2-bromoetilftalimida y 1,73 g 812,5 mmoles) de carbonato de potasio, seguido de agitación durante la noche agitando a 70ºC. La mezcla de reacción se cargó en agua. El producto precipitado resultante se recogió por filtración y después se recristalizó en etanol, con lo que se obtuvieron 2,85 g del compuesto del título representado por la siguiente fórmula en forma de un sólido blanco (rendimiento: 62%).
40
p.f.: 211,2-212,4ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
3,95-4,04 (2H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}O), 4,05-4,12 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,42-4,49 (2H, m, NCH_{2} C\underline{H}_{2}O), 4,56-4,62 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}O), 5,24 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,37 (1H, t, J=7,8 Hz, C6-H), 7,55-7,86 (12H, m, 8H de ftalimida, quinolina C3-H, quinolina C5-H, quinolina C6-H, quinolina C7-H), 8,04 (2H, d, 9,0 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,09-8,13 (1H, m, quinolina C8-H), 8,20-8,26 (2H, m, C5-H, C7-H), 8,35 (1H, d, J=7,9 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 31 Síntesis de 8-carboxi-3-(2-ftalimido)etoxi-4'-[(2-quinolinil)metoxi]flavona
Se sometió 3-[2-(ftalimido)etoxi]-8-[2-(ftalimido)-etoxicarbonil]-4'-[(2-quinolinil)metoxi]flavona a hidrólisis alcalina mediante un método conocido per se en la técnica, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 89%).
41
p.f.: 170,2-173,3ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
3,45-3,55 (2H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}O), 4,18-4,19 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}O), 5,44 (2H, s, C_{9}H_{6}N C\underline{H}_{2}O), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,48-7,55 (3H, m, C6-H, ftalimida C5-H, ftalimida C6-H), 7,61-7,65 (1H, m, quinolina C6-H), 7,68-7,70 (2H, m, ftalimida C4-H, ftalimida C7-H), 7,80 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,78-7,82 (1H, m, quinolina C7-H), 7,99-8,05 (2H, m, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,22-8,27 (2H, m, C5-H, C7-H), 8,35 (2H, J=8,6 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,43 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 32 Síntesis de hidrocloruro de 8-carboxi-3-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]-4'-[(2-quinolinil)metoxi]-flavona
Se suspendió 8-carboxi-3-(2-ftalimido)etoxi-4'-[(2-quinolinil)metoxi]flavona (0,18 g, 0,29 mmoles) en 60 m\ell de etanol, seguido de la adición de 10 \mu\ell de hidrazina. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora y el producto precipitado resultante se recogió por filtración. Se suspendieron setenta miligramos de la amina bruta en 0,5 m\ell de formaldehído al 37%, a lo que se añadieron 10 mg de cianoborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Una vez que la mezcla de reacción se hubo concentrado a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol y se añadieron varias gotitas de ácido clorhídrico 1 N, con lo que se obtuvieron 35 mg del compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 21%).
42
p.f.: < 300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,92 (3H, s, NCH_{3}), 2,96 (3H, s, NCH_{3}), 3,48-3,53 (2H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}O), 4,28-4,39 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}O), 5,36 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}O), 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,57 (1H, t, J=7,7 Hz, C6-H), 7,68-7,75 (1H, m, quinolina C6-H), 7,83-7,93 (2H, m, quinolina C3-H, quinolina C7-H), 8,16 (2H, d, J=9,3 Hz, quinolina C8-H), 8,28-8,35 (5H, m, C5-H, C7-H, C2'-H, C6'-H, HCl), 8,66 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 10,99 (1H, s ancho, ArCO_{2}H).
Ejemplo 33 Síntesis de 8-bencenosulfonilamidocarbonil-6-bromo-4'-(2-quinolinilmetoxi)flavona
Se disolvieron 6-bromo-8-carboxi-4'-[(2-quinolinil)-metoxi]flavona (0,50 g, 1,0 mmoles), bencenosulfonamida (0,19 g, 1,2 mmoles) y DMAP (0,15 g, 1,2 mmoles) en 10 m\ell de DMF, seguido de la adición de 0,23 g (1,2 mmoles) de carbodiimida soluble en agua. La mezcla resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se cargó en agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en DMF-EtOH, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 16%).
43
p.f.: 255,6-256,5ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
5,56 (2H, s, C_{9}H_{6}NCH_{2}O), 7,06 (1H, s, C3-H), 7,18 (2H, d, J=8,9 Hz, C3'-H, C5'-H), 7,62-7,69 (4H, m, fenil C3-H, fenil C4-H, fenil C5-H, quinolina C6-H), 7,72 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 7,79-7,83 (1H, m, quinolina C7-H), 7,87 (2H, d, J=8,9 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,02 (1H, d, J=8,1 Hz, quinolina C5-H), 8,05-8,07 (3H, m, quinolina C8-H, fenil C2-H, fenil C6-H), 8,13 (H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 8,21 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H/C7-H), 8,46 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 34 Síntesis de 6-carboxi-4'-[2-(2-quinolinil)etenil]-flavona
1) Se disolvieron 4-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído (5 mmoles) y 5-carboxi-2-hidroxiacetofenona (5 mmoles) en 50 m\ell de etanol, seguido de la adición de 30 m\ell de una solución acuosa de hidróxido de potasio al 25%. Una vez que la mezcla resultante se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 1 semana, la mezcla de reacción se cargó en agua con hielo, a lo que se añadió ácido clorhídrico 3 N para la acidulación. El producto precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al aire y después se recristalizó en DMF-etanol, con lo que se obtuvo 5'-carboxi-2'-hidroxi-4-[(2-quinolinil)metoxi]-chalcona (rendimiento: 26%).
p.f.: 257,7-260,0ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,11 (1H, d, C3'-H), 7,56-7,64 (2H, m quinolina C6-H, H-\alpha), 7,75-7,79 (1H, m quinolina C7-H), 7,80-7,84 (3H, m, C_{9}H_{6}NC\underline{H}=C\underline{H}C_{6}H_{4}-, quinolina C3-H), 7,89-8,99 (6H, m, C2-H, C3-H, C5-H, C6-H, quinolina C5-H, H\beta), 8,06 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,1 Hz, C4'-H), 8,39 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H), 8,57 (1H, d, J=2,1 Hz, C6'-H), 12,61 (1H, s, OH), 12,93 (1H, s ancho, COOH).
2) Se sometieron a reflujo 5'-carboxi-2'-hidroxi-4-[2-(2-quinolinil)etenil]chalcona (1 eq.) y dióxido de selenio (2,2 eq.) durante 8 horas en dioxano. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración. Los cristales brutos así obtenidos se recristalizaron en DMF, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 28%).
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,10 (1H, s, C3-H), 7,55-7,59 (1H, m quinolina C6-H), 7,64 (1H, d, J=16,4 Hz, C_{9}H_{6} NCH=C\underline{H}C_{6}H_{4}-), 7,74-7,78 (1H, m, quinolina C7-H), 7,86 (1H, d, J=8,7 Hz, C8-H), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,90 (1H, d, J=16,4 Hz, C_{9}H_{6}NCH=CHC_{6}H_{4}-), 7,90-7,93 (1H, m, quinolina C5-H), 7,93 (2H, d, J=8,6 Hz, C3'-H, C5'-H), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C8-H), 8,17 (2H, d, J=8,6 Hz, C2'-H, C6'-H), 8,32 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz, C7-H), 8,36 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,60 (1H, d, J=2,1 Hz, C5-H).
Ejemplo 35 Síntesis de 6-carboxi-3'-[2-(2-quinolinil)etenil]-flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 5-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 5%).
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\newpage
p.f.: 275-277ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,21 (1H, s, C3-H), 7,56-7,60 (1H, m quinolina C6-H), 7,64-7,68 (1H, m, C5'-H), 7,67 (1H, d, J=7,8 Hz, C8-H), 7,70 (1H, d, J=16,5 Hz, olefina-H), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C3-H), 7,93-7,98 (3H, m, C4'-H, C6'-H, olefina-H), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C5-H), 8,08 (1H, d, J=7,7 Hz, quinolina C8-H), 8,33-8,35 (1H, m, C7-H), 8,37 (1H, d, J=8,7 Hz, quinolina C4-H), 8,49 ((1H, s ancho, C2'-H), 8,64 (1H, s ancho, C5-H).
Ejemplo 36 Síntesis de 6-ciano-3'-[2-(2-quinolinil)etenil]-flavona
De una manera similar al Ejemplo 35, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 5-ciano-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 39%).
46
p.f.: 271,8-272,9ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,24 (1H, s, C3-H), 7,56-7,60 (1H, m quinolina C6-H), 7,65 (1H, t, J=7,8 Hz, C5'-H), 7,68 (1H, d, J=16,3 Hz, olefina-H), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 7,92 (1H, d, J=16,3 Hz, olefina-H), 7,94-7,96 (2H, m, C4-H, C6-H), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C5-H), 8,03 (1H, d, J=8,7 Hz, C8-H), 8,06 (1H, d, J=7,9 Hz, quinolina C8-H), 8,21 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,9 Hz, C7-H), 8,38 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H), 8,42 (1H, d, J=1,9 Hz, C5-H), 8,46 (1H, s, C2'-H).
Ejemplo 37
Síntesis de 3'-[2-(2-quinolinil)etenil]-6-(5-tetrazolil)flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 2-hidroxi-5-(5-tetrazolil)acetofenona (rendimiento: 10%).
47
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,20 (1H, s, C3-H), 7,66-7,71 (2H, m, quinolina C6-H), 7,80 (1H, d, J=16,2 Hz, olefina-H), 7,86-7,90 (1H, m, quinolina C7-H), 7,96 (1H, d, J=8,0 Hz, quinolina C3-H), 8,05-8,18 (6H, m, olefina-H, C4'-H, C6'-H, C8-H, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,48 (1H, s, C2'-H), 8,48-8,51 (1H, m, quinolina C4-H), 8,60 (1H, d, J=8,0 Hz, C7-H), 8,76 (1H, s, C5-H).
Ejemplo 38 Síntesis de 8-carboxi-4'-[2-(2-quinolinil)etenil]-flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 4-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 44%).
48
p.f.: 268,1-270,0ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,16 (1H, s, C3-H), 7,57 (2H, t, J=7,6 Hz, quinolina C6-H), 7,65 (1H, d, J=16,4 Hz, olefina-H), 7,76 (1H, ddd, J=8,3 Hz, 6,9 Hz, 1,3Hz, quinolina C7-H), 7,88 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,90 (1H, d, J=16,4 Hz, olefina-H), 7,92-7,96 (3H, m, C2'-H, C6'-H, quinolina C5-H), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C8-H), 8,25-8,29 (4H, m, J=8,6 Hz, C5-H, C7-H, C3'-H, C5'-H), 8,25-8,29 (4H, m, J=8,6 Hz, C5-H, C7-H, C3'-H, C5'-H), 8,36 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H).
Ejemplo 39 Síntesis de 8-carboxi-3'-[2-(2-quinolinil)etenil]-flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 52%).
49
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,20 (1H, s, C3-H), 7,59 (2H, t, J=7,7 Hz, C6-H), 7,62-7,66 (1H, m, quinolina C6-H), 7,67 (1H, t, J=7,7 Hz, C5-H), 7,70 (1H, d, J=16,3 Hz, C_{9}H_{6}NCH=CHC_{6}H_{4}-), 7,81-7,86 (1H, m, quinolina C7-H), 7,95 (1H, d, J=7,7 Hz, C4'-H/C6'-H), 7,97-8,00 (1H, m, C4'-H/C6'-H), 7,98 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 8,00 (1H, d, J=16,3 Hz, C_{9}H_{6}NCH=CHC_{6}H_{4}-), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C5-H), 8,17-8,20 (1H, m, quinolina C8-H), 8,29 (1H, m, C5-H/C7-H), 8,31 (1H, m, C5-H/C7-H), 8,50 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H), 8,57-8,58 (1H, s ancho, C2'-H).
Ejemplo 40 Síntesis de 8-carboxi-6-fluoro-3'-[2-(2-quinolinil)-etenil]flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-5-fluoro-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 30%).
50
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,28 (1H, s, C3-H), 7,56-7,59 (1H, m, quinolina C6-H), 7,64 (1H, t, J=7,8 Hz, C5'-H), 7,66 (1H, d, J=16,4 Hz, olefina-H), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,89 (1H, d, J=16,4 Hz, olefina-H), 7,94-7,97 (3H, m, C5-H/C7-H, C4'-H, quinolina C5-H), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C8-H H), 8,09 (1H, dd, J=8,5 Hz, 3,2 Hz, C5-H/C7-H), 8,16 (1H, d, J=7,8 Hz, C6'-H), 8,37 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,57 (1H, s ancho, C2'-H).
Ejemplo 41 Síntesis de 8-carboxi-6-cloro-3'-[2-(2-quinolinil)-etenil]flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-5-cloro-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 8%).
51
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,35 (1H, s, C3-H), 7,56-7,60 (1H, m, quinolina C6-H), 7,63 (1H, t, J=7,8 Hz, C5'-H), 7,67 (1H, d, J=16,3 Hz, C_{9}H_{6}NCH=C\underline{H}C_{6}C_{4}-), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,89 (1H, d, J=16,3 Hz, C_{9}H_{6}N\underline{C}H=CHC_{6}C_{4}-), 7,94-7,97 (2H, m, C4'-H, quinolina C5-H), 8,00 (1H, d, J=8,3 Hz, quinolina C8-H), 8,13 (1H, d, J=2,7 Hz, C5-H/C7-H), 8,17 (1H, d, J=7,9 Hz, C6'-H), 8,20 (1H, d, J=2,7 Hz, C5-H/C7-H), 8,37 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,61 (1H, s ancho, C2'-H).
Ejemplo 42 Síntesis de 8-carboxi-6-bromo-3'-[2-(2-quinolinil)-etenil]flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-5-bromo-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 56%).
52
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,31 (1H, s, C3-H), 7,55-7,59 (1H, m, quinolina C6-H), 7,61-7,66 (1H, m, C5'-H), 7,65 (1H, d, J=16,0 Hz, C_{9}H_{6}NCH=C\underline{H}C_{6}C_{4}-), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,85 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 7,88 (1H, d, J=16,0 Hz, C_{9}H_{6}N\underline{C}H=CHC_{6}C_{4}-), 7,93-7,96 (2H, m, C4'-H, quinolina C5-H), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C8-H), 8,15 (1H, d, J=7,8 Hz, C6'-H), 8,31 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,34 (1H, d, J=2,6 Hz, C5-H/C7-H), 8,37 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C4-H), 8,57 (1H, s, C2'-H).
Ejemplo 43 Síntesis de 8-carboxi-6-metil-3'-[2-(2-quinolinil)-etenil]flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 3-carboxi-5-metil-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 35%).
53 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
2,48 (1H, s, C3-H), 7,21 (1H, s, C3-H), 7,55-7,59 (1H, m, quinolina C6-H), 7,63 (1H, t, J=7,5 Hz, C5'-H), 7,64 (1H, d, J=15,6 Hz, olefina-H), 7,74-7,78 (1H, m, quinolina C7-H), 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C3-H), 7,89 (1H, d, J=15,6 Hz, olefina-H), 7,92-7,96 (2H, m, C4'-H, quinolina C5-H), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz, quinolina C8-H), 8,06 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H/C7-H), 8,12 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H/C7-H), 8,15 (1H, d, J=8,2 Hz, C6'-H), 8,36 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,56 (1H, s, C2'-H).
Ejemplo 44 Síntesis de 6-cloro-8-ciano-3'-[2-(2-quinolinil)-etenil]flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 5-cloro-3-ciano-2-hidroxiacetofenona (rendimiento: 53%).
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54 
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p.f.: 281,2-281,6ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,37 (1H, s, C3-H), 7,56-7,60 (1H, m, quinolina C6-H), 7,69 (1H, d, J=16,5 Hz, olefina-H), 7,70-7,74 (1H, m, C5'-H), 7,75-7,79 (1H, m, quinolina C7-H), 7,85 (1H, d, J=8,6 Hz, quinolina C3-H), 7,90-8,07 (5H, m, olefina-H, C4'-H, C6'-H, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,27 (2H, d, J=1,9 Hz, C5-H/C7-H), 8,38 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 8,49 (1H, s, C2'-H), 8,54 (1H, d, J=1,9 Hz, C5-H/C7-H).
Ejemplo 45 Síntesis de 6-cloro-3'-[2-(2-quinolinil)etenil]-8-(5-tetrazolil)flavona
De una manera similar al Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-[2-(2-quinolinil)etenil]-benzaldehído y 5-cloro-2-hidroxi-3-(5-tetrazolil)-acetofenona (rendimiento: 9%).
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55
p.f.: >300ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,37 (1H, s, C3-H), 7,58-7,65 (1H, m, olefina-H, C5'-H, quinolina C6-H), 7,76-7,80 (1H, m, quinolina C7-H), 7,87 (1H, d, J=8,0 Hz, quinolina C3-H), 7,92-8,05 (5H, m, olefina-H, C4'-H, C6'-H, quinolina C5-H, quinolina C8-H), 8,25 (1H, d, J=2,4 Hz, C5-H), 8,41 (1H, s, C2'-H), 8,44 (1H, d, J=2,3 Hz, C7-H), 8,47 (1H, d, J=8,5 Hz, quinolina C4-H), 9,54 (1H, s, CN_{4}H).
Ejemplo 46
(Referencia)
Síntesis de 6-carboxi-3-hidroxiflavona
Se disolvieron 5'-carboxi-2'-hidroxichalcona (30 mmoles) e hidróxido de sodio (5,2 g, 130 mmoles) en 200 m\ell de etanol, a lo que se añadieron 11,4 m\ell (100 mmoles) de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y después a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N a la mezcla de reacción para acidular la misma. El producto precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al aire, y después se recristalizó en THF-EtOH, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 83%).
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: >250ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,55 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 7,85 (1H, d, J=8,7 Hz, C8-H), 8,22 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,28 (1H, dd, J=8,7 Hz, C7-H), 8,65 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H), 9,90 (1H, s ancho, OH), 13,26 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 47
(Referencia)
Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3-hidroxiflavona
De una manera similar al Ejemplo 46, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 5'-bromo-3'-carboxi-2'-hidroxichalcona (rendimiento: 56%).
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57 
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p.f.: >250ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,54 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 8,35 (4H, m, C5-H, C7-H, C6-H, C2-H), 10,10 (1H, s ancho, OH), 13,86 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 48
(Referencia)
Síntesis de 6-carboxi-3',4'-dicloro-3-hidroxiflavona
De una manera similar al Ejemplo 46, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3'-carboxi-3,4-dicloro-2'-hidroxichalcona (rendimiento: 44%).
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58 
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p.f.: >250ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
7,85 (2H, m, C8-H, C5'-H), 8,05 (1H, dd, J=8,2 Hz, C6'-H), 8,27 (1H, d, J=2,4 Hz, C2'-H), 8,40 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,60 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H), 10,35 (1H, s ancho, OH), 13,20 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 49
(Referencia)
Síntesis de 3-(3-cloropropoxi)-6-etoxicarbonil-flavona
1) Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 m\ell) a una solución de 6-carboxi-3-hidroxiflavona (10 moles) en 200 m\ell de etanol, seguido de reflujo durante 24 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo dejado enfriar, se separó una materia insoluble, y la mezcla de reacción se concentró a la temperatura ambiente. El residuo se disolvió en cloroformo. La solución así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Sin purificación, se suministró la 6-etoxicarbonil-3-hidroxiflavona obtenida como se ha descrito antes para su uso en la siguiente reacción.
2) Se disolvieron 6-etoxicarbonil-3-hidroxiflavona (3,2 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (3,2 mmoles) y carbonato de potasio (3,2 mmoles) en 20 m\ell de DMF, seguido de agitación a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo, y la materia insoluble se separó. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1), con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 38%).
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}); \delta
1,35 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 2,05 (2H, m, ClCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 3,65 (2H, t, J=6,4 Hz, ClC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,15 (2H, t, J=5,9 Hz, ClCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,35 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,45 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 7,95 (3H, m, C8-H, C2'-H, C6'-H), 8,25 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,80 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 50
(Referencia)
Síntesis de 6-bromo-3-(3-cloropropoxi)-8-etoxi-carbonilflavona
De una manera similar al Ejemplo 49, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-carboxi-3-hidroxiflavona en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 35%).
60
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,48 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 2,20 (2H, m, ClCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 3,70 (2H, t, J=6,1 Hz, ClC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,25 (2H, t, J=5,9 Hz, ClCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,50 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,58 (3H, m, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 8,25 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,40 (1H, d, J=2,2 Hz, C7-H), 8,56 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 51
(Referencia)
Síntesis de 3-(3-cloropropoxi)-3',4'-dicloro-6-etoxicarbonilflavona
De una manera similar al Ejemplo 49, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-carboxi-3,4-dicloro-3-hidroxiflavona en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento: 45%).
61
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,42 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 2,20 (2H, m, ClCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 3,70 (2H, t, J=6,1 Hz, ClC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,25 (2H, t, J=5,9 Hz, ClCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,45 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,60 (2H, m, C8-H, C5'-H), 8,00 (1H, dd, J=2,4 Hz, 8,2 Hz, C6'-H), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz, C2'-H), 8,90 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 52
(Referencia)
Síntesis de 6-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinil-metil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
Se disolvieron 3-(3-cloropropoxi)-6-etoxicarbonilflavona (1,2 mmoles), 1-(2-quinolinilmetil)piperazina (0,32 g, 1,2 mmoles), hidrogenocarbonato de sodio (0,31 g, 2,9 mmoles) y yoduro de sodio (0,43 g, 2,9 mmoles) en 25 m\ell de 2-butanona, seguido de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo, y se separó la materia insoluble. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 5:1), con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula en forma de un aceite de color pardo (rendimiento: 75%).
62
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,35 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 1,85 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 2,50 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2} CH_{2}O, piperazina), 3,78 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,05 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,35 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,40-7,65 (8H, m, Ar-H), 8,00 (4H, m, Ar-H), 8,25 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,88 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 53
(Referencia)
Síntesis de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 52, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-3-(3-cloropropoxi)-8-etoxicarbonilflavona en forma de un aceite de color pardo (rendimiento: 65%).
63
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,37 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 1,85 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 2,01-2,57 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O, piperazina), 3,75 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,06 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2} C\underline{H}_{2}O), 4,40 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,38-7,73 (7H, m, Ar-H), 8,01 (2H, t, J=8,1 Hz, Ar-H), 8,20 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,27 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,46 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 54
(Referencia)
Síntesis de 3',4'-dicloro-6-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 52, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3-(3-cloropropoxi)-3',4'-dicloro-6-etoxicarbonilflavona en forma de un aceite de color pardo (rendimiento: 72%).
64
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,35 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH_{2}C\underline{H}_{3}), 1,95 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 2,55 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2} CH_{2}O, piperazina), 3,80 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,10 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 4,35 (2H, c, J=7,1 Hz, OC\underline{H}_{2}CH_{3}), 7,45-7,65 (6H, m, Ar-H), 7,90-8,15 (4H, m, Ar-H), 8,30 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,85 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H).
Ejemplo 55
(Referencia)
Síntesis de 6-carboxi-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
Se disolvió 6-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinil-metil)piperazin-1-il)propoxi]flavona (0,8 mmoles) en 20 m\ell de etanol, seguido de la adición de 2 m\ell de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. El disolvente se separó a presión reducida. Se añadió ácido acético al residuo para neutralizarlo, seguido de extracción con cloroformo. Una vez que la capa orgánica se hubo concentrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en EtOH-éter, con lo que se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula (rendimiento: 74%).
65
p.f.: 146-148ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
2,08 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 2,90 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O, piperazina), 3,85 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,05 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 7,40-7,70 (8H, m, Ar-H), 7,95-8,10 (4H, m, Ar-H), 8,25 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,80 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H), 10,95 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 56
(Referencia)
Síntesis de 6-bromo-8-carboxi-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 55, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 6-bromo-8-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona (rendimiento: 90%).
66
p.f.: 125-126ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,95 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 2,50-2,53 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O, piperazina), 3,83 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,08 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 7,43-7,75 (7H, m, Ar-H), 7,95 (2H, t, J=8,1 Hz, Ar-H), 8,13 (1H, d, J=2,2 Hz, C7-H), 8,16 (2H, m, C2'-H, C6'-H), 8,35 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H), 11,75 (1H, s ancho, COOH).
Ejemplo 57
(Referencia)
Síntesis de 6-carboxi-3',4'-dicloro-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona
De una manera similar al Ejemplo 55, se obtuvo el compuesto del título representado por la siguiente fórmula a partir de 3',4'-dicloro-6-etoxicarbonil-3-[3-(4-(2-quinolinilmetil)piperazin-1-il)propoxi]flavona (rendimiento: 82%).
67
p.f.: 134-135ºC
RMN-H^{1} (CDCl_{3}); \delta
1,98 (2H, m, NCH_{2}C\underline{H}_{2}CH_{2}O), 3,05 (10H, m, NC\underline{H}_{2}CH_{2}CH_{2}O, piperazina), 3,90 (2H, s, C_{9}H_{6}NC\underline{H}_{2}N), 4,10 (2H, t, J=5,9 Hz, NCH_{2}CH_{2}C\underline{H}_{2}O), 7,55-7,75 (6H, m, Ar-H), 8,00 (4H, m, Ar-H), 8,30 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,7 Hz, C7-H), 8,88 (1H, d, J=2,2 Hz, C5-H), 11,70 (1H, s ancho, COOH).
Ensayo 1 Acción antileucotrieno D_{4} (Ensayo In vitro)
Se cortó íleon de cobaya aislado a longitudes de 2 cm. Cada porción de íleon fue suspendida en un recipiente de 20 m\ell lleno de tampón de Krebs. Se registró una respuesta contráctil isotónica por leucotrieno D_{4} en una aparato registrador. El tampón de Krebs fue controlado a 37ºC, a través del cual se hizo burbujear una mezcla gaseosa (O_{2} al 95%-CO_{2} al 5%). Primero, se añadió leucotrieno D_{4} a un baño de órganos para medir su dosis-respuesta. Después de lavar la porción de íleon varias veces con el tampón, se añadió un compuesto de ensayo (será identificado por su número de ejemplo; esto se aplicará del mismo modo en adelante) de una concentración específica predeterminada. Después de una incubación de 30 minutos, se midió la dosis-respuesta del leucotrieno D_{4}. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
68
Ensayo 2 Ensayo de inhibición de la unión al receptor de leucotrieno D_{4}
Se incubaron durante 30 minutos 0,3 m\ell de un tampón de N,N'-bis-(2-etanosulfonato) de piperazina 10 mM (pH 7,5) que contenía leucotrieno D_{4}-[H^{3}] 0,2 nM, proteína pulmomembranosa de cobaya y un compuesto de ensayo. Se añadió un tampón tris-hidrocloruro/cloruro de sodio (10 mM/100 mM, pH 7,5) enfriado con hielo para terminar la reacción, seguido de filtración inmediata a través de un filtro Wattman CF/C. El filtro fue lavado dos veces con alícuotas de 20 m\ell del tampón enfriado con hielo. La radiactividad del residuo fue medida mediante un contador de centelleo en líquido. A partir de un valor de medida obtenido sin la adición del compuesto de ensayo y los valores de las medidas obtenidos tras la adición del compuesto de ensayo a diversas concentraciones, se midió la dosis-respuesta de la acción inhibidora del compuesto de ensayo y se determinó la concentración inhibidora del 50% (CI_{50}). Utilizando la fórmula de Cheng-Prusoff, se calculó una constante de disociación (K_{D}) a partir de la CI_{50}. A partir del análisis de unión, se encontró que la unión máxima (Bmax) del leucotrieno D_{4} 2 \muM era de 988 fmoles/mg de proteína. Adicionalmente, la constante de disociación (K_{D}) del leucotrieno D_{4}-[H^{3}] era de 2,16 x 10^{-10} M y cuando se analizaba mediante una gráfica de Hill, se encontraba que su pendiente era de 0,99. Incidentemente, los valores de la Tabla 2 indican las constantes de disociación K_{D} (moles).
TABLA 2
69
A partir de los resultados de la Tabla 1 y la Tabla 2, los compuestos (1) según la presente invención tienen un efecto antagónico del receptor cys-LT_{1} y una acción antileucotrieno excelentes.
Los derivados de flavona (1) y sus sales y solvatos, según la presente invención, tienen un efecto antagónico del receptor cys-LT_{1} excelente, y por lo tanto son útiles como medicamento para la prevención o terapia de diversas enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias tales como el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria, la psoriasis, el reumatismo, la colitis inflamatoria, la isquemia cerebral o la apoplejía cerebral.

Claims (12)

1. Un derivado de flavona representado por la siguiente fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
71
donde
A representa
un grupo fenilo,
un grupo naftilo, o
un grupo representado por la siguiente fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
72
donde
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
B representa
-CH=CH-,
-CH-N-, -N(R^{7})- en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6},
-O- o
-S-,
W representa un enlace sencillo, -CH_{2}O- o -CH=CH-, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa
un grupo carboxilo,
un grupo ciano,
un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
un grupo tetrazolilo, o
-CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo,
y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
R^{5} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
-O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y
m representa un número de 1 a 5, o
un grupo representado por la siguiente fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n representa un número de 1 a 5,
\ell representa un número de 2 a 3, y
B y X tienen los mismos significados definidos antes, y
R^{6} representa
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que se excluye un derivado de flavona representado por la fórmula (1), donde A es un grupo fenilo, W es -CH_{2}O-, R^{3} es un grupo carboxilo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son un átomo de hidrógeno;
o una sal de dicho derivado de flavona.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde en la fórmula (1),
A representa
un grupo fenilo,
un grupo naftilo, o
un grupo representado por la siguiente fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
74
donde
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
B representa
-CH=CH-,
-CH-N-,
-N(R^{7})- en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6},
-O- o
-S-,
W representa -CH_{2}O- o -CH=CH-,
al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa
un grupo carboxilo,
un grupo ciano,
un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
un grupo tetrazolilo, o
-CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo,
y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
R^{5} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
-O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y
m representa un número de 1 a 5, o
un grupo representado por la siguiente fórmula (3):
75
donde
n representa un número de 1 a 5,
\ell representa un número de 2 a 3, y
B y X tienen los mismos significados definidos antes, y
R^{6} representa
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde en la fórmula (1),
A representa
un grupo fenilo,
un grupo naftilo, o
un grupo representado por la siguiente fórmula (2):
76
donde
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
B representa
-CH=CH-,
-CH-N-,
-N(R^{7})- en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6},
-O- o
-S-,
W representa -CH_{2}O- o -CH=CH-,
al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa
un grupo carboxilo,
un grupo ciano,
un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
un grupo tetrazolilo, o
-CONHR^{8} en el que R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilsulfonilo,
y el resto de los mismos pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
R^{5} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6},
-O(CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
se acoplan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo ftalimido, y
m representa un número de 1 a 5, y
R^{6} representa
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}.
4. Un medicamento que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. El medicamento de la reivindicación 4, que es un antagonista del receptor cys-LT_{1}.
6. El medicamento de la reivindicación 4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad alérgica.
7. El medicamento de la reivindicación 4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad seleccionada entre el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria, la psoriasis, el reumatismo, la colitis inflamatoria, la isquemia cerebral o la apoplejía cerebral.
8. Una composición medicinal que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacológicamente aceptable.
9. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de un medicamento.
10. El uso según la reivindicación 9, donde dicho medicamento es un antagonista del receptor cys-LT_{1}.
11. El uso según la reivindicación 9, donde dicho medicamento es preventivo o terapéutico para una enfermedad alérgica.
12. El uso según la reivindicación 9, donde dicho medicamento es preventivo o terapéutico para una enfermedad seleccionada entre el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria, la psoriasis, el reumatismo, la colitis inflamatoria, la isquemia cerebral o la apoplejía cerebral.
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