DE68915555T2

DE68915555T2 - Arzneimittel für Leberkrankheiten und Piperazin-Derivate.

Info

Publication number: DE68915555T2
Application number: DE68915555T
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Masaki; Hitoshi Matsukura; Masaru Satoh; Hiromitsu Takeda; Tomio Yamakawa; Yasushi Yoshino
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1988-01-26
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1994-10-20
Anticipated expiration: 2009-01-27
Also published as: KR890011868A; CA1326451C; EP0326379A3; AU2887089A; US5446146A; ATE106398T1; ES2057101T3; DE68915555D1; AU609933B2; EP0326379B1; EP0326379A2; US5070089A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Piperazinderivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vermeidung von Leberkrankheiten und auf ein neues Piperazinderivat.
Die Leber ist ein Organ mit unterschiedlichen Funktionen, wie Entgiftung, Kohlehydratstoffwechsel, Lipidstoffwechsel, Proteinstoffwechsel, Herstellung und Absonderung von Gallenflüssigkeit, Herstellung von Blutgerinnungsfaktoren, Steuerung der Hormonproduktion und Speicherung unterschiedlicher Stoffe, die zur Ausbildung eines lebenden Körpers benötigt werden, wie Fett, Glykogen, Protein und Vitaminen. Diese Leberfunktionen können unter akuten und chronischen Schäden leiden, und zwar durch die Wirkung von Viren, Medikamenten, toxischen Stoffen, Alkohol, Unterernährung, Beschädigung des Leberkreislaufsystems oder Gallenthrombose. Derartige Schäden bewirken unterschiedliche Krankheiten, wie Virushepatitis, durch die Toxizität von Medikamenten hervorgerufene Hepatitis, alkoholische Hepatitis, kongestive Hepatitis, cholangiolitische Hepatitis, Fettleber und Gelbsucht. Derartige Krankheiten können am Ende Leberzirrhose verursachen.
Entsprechend wurden in der Vergangenheit Studien zwecks Auffindung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Verhinderung von Leberkrankheiten durchgeführt. Basierend auf diesen Studien wurde eine Anzahl therapeutischer Mittel gegen Leberkrankheit entwickelt und in der Praxis angewendet. Repräsentative Beispiele der bekannten therapeutischen Mittel gegen Leberkrankheiten beinhalten Malotilat (Diisopropyl-1,3- Dithiol-2-Yliden - Malonat Catergen( (2R,3S)-2-(3,4-Dihydroxy-Phenyl)-3, 4-Dihydro-2H-1-Benzopyran-3,5,7-Triol) und Glycyrrhizin (20β -Carboxy-11-Oxo-30-Norolean-12-en 3β-yl-2- 0-β-D-Glucopyranuronosyl-α-D-Glucopyranosiduronicsäure).
Diese Erfinder haben eine Studie bezüglich Piperazinderivaten durchgeführt und entdeckt, daß spezielle Piperazinderivate und deren pharmazeutisch akzeptable Salze wirksam zur Vermeidung und/oder zur Behandlung von Leberkrankheiten sind.
Es ist eine große Anzahl Piperazinderjvaten bekannt. Jedoch ist keine pharmakologische Wirkung eines Piperazinderivats als therapeutisches Mittel für Leberkrankheiten bekannt, Verbindungen vorausgesetzt, die den durch diese Erfinder gefundenen spezifischen Piperazinderivaten analog sind. Beispielsweise sind 4-(2-Phenylalkyl)-1-Piperazin-Carbodithiosäure und ihr Alkylester in Acta Pharm. Suecica, 7(1), 7-22 (1970) veröffentlicht. Jedoch wird keine pharmakologische Wirkung zur Verhinderung oder Behandlung von Leberkrankheiten vorgeschlagen. Des weiteren ist 4-(6,7-Dihydroxycumarin-8-yl) Methyl-1-Piperazin-Ethanol in zh. Obshch. Khim. 33(3), 793-7 (1966) veröffentlicht; 4- 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Oxo- Ethyl-1-Piperazin-Ethanol ist in Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, kim. Ser., (5), 593-6 (1968) veröffentlicht; und 4- [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Oxo]Ethyl-1-Methyl-Piperazin ist in Arzneim.-Forsch., 19/10), 1698-1702 (1969) veröffentlicht. Nichtsdestotrotz wird weder eine Offenbarung noch ein Vorschlag gegeben, der eine pharmakologische Wirkung der veröffentlichten Piperazinderivate in bezug auf die Vermeidung oder die Behandlung von Leberkrankheiten anzeigt.
Des weiteren wurden frühere Vorschläge zur Anwendung von Piperazinderivaten in der WO 85/00811 veröffentlicht, in denen 1-Piperazincarboxamid-Derivate zur Behandlung von Geistesstörungen beschrieben sind; in US-A-3 740 430, in der Piperazinderivate von Dithiocarboxylaten zur Anwendung als Sedative beschrieben sind; in US-A-3 449 360, in der Dithiocarbamin-Säure-Aminomethyl-Ester zur Anwendung als Bakterizide und Fungizide beschrieben sind; und in Chem. Abs., 81, 105446a, in der Halopolynitrophenyl-Ester von Piperazin-Carbodithioic-Säure-Derivaten zur Verwendung als Fungizide beschrieben sind.
Eine wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues therapeutisches Mittel zur Behandlung von Leberkrankheiten zur Verfügung zu stellen.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Mittel mit hemmender Wirkung auf Lipid-Peroxydation zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, das eine Funktion zum Einfangen aktiven Sauerstoffs aufweist, der in einem lebenden Körper hergestellt wird.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines Piperazinderivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vermeidung von Leberkrankheiten zur Verfügung gestellt, wobei das Derivat die folgende Formel aufweist:
wobei
A darstellt ein Phenyl, P-Benzoquinonyl oder eine Cumarinyl- Gruppe, die zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxyund Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro;
B darstellt eine einzelne Valenz oder eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo;
R darstellt ein Atom oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Benzyhydryl, Phenyl, Tolyl und Xylyl; und
n darstellt 2 oder 3,
oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Das vorstehend identifizierte Piperazinderivat mit der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze zeigen bei In-Vivo-Tests zur Behandlung durch Kohlenstoff- Tetrachlorid verursachter Leberkrankheiten eine günstige Wirkung für die Hemmung oder Unterdrückung von Abweichungen der Werte der GOT (Glutamic-Oxaloacetic-Transaminase) und der GPT (Glutamic-Pyruvic-Transaminase).
Entsprechend sind das Piperazinderivat gemäß der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze gemäß der Erfindung sehr wirksam zur Vermeidung oder zur Behandlung (einschließlich der Behandlung zur Unterdrückung der Krankheit) von Leberkrankheiten.
Das Piperazinderivat gemäß der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze zeigen des weiteren eine hemmende Wirkung auf Lipid-Peroxydation und eine Aktivität zum Einfangen aktiven Sauerstoffs. Es ist bekannt, daß der Anstieg des Lipid-Peroxyds eng verbunden mit Krankheiten verschiedener Organe in einem lebenden Körper ist. Des weiteren ist bekannt, daß ein Anstieg des Lipid-Peroxyds auch dann beobachtet wird, wenn ein lebender Körper alt wird, radioaktiven Strahlen ausgesetzt wird oder Arzneimittel aufnimmt. Deshalb wird angenommen, daß der Anstieg des Lipid-Peroxyds einen Bezug zum Altern und zu Krebs hat. Deshalb ist eine Substanz mit hemmender Wirkung auf Lipid-Peroxydation nicht nur als therapeutisches Mittel gegen Leberkrankheiten einsetzbar, sondern auch als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus, Krankheiten des Verdauungstrakts, Catarakt, Arteriosklerose, zerebralem Infarkt oder Autoimmunkrankheit.
Des weiteren wird durch die Erfindung ein neues Piperazinderivat mit der Formel (II) zur Verfügung gestellt:
in der
A¹ darstellt eine Phenyl-P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen Substituenten hat, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro, oder eine P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen aus der vorstehend aufgeführten Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
B darstellt eine einfache Valenz oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die haben kann zumindest einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo;
R darstellt ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl, Tolyl und Xylyl; und
n 2 oder 3 ist.
In der oben angeführten Formel (I) bedeutet A entweder eine Phenylgruppe, eine P-Benzoquinonylgruppe oder eine Cumarinylgruppe. Diese Gruppen können einen oder mehrere Substituenten haben, wie Halogen (z.B. Chlorin, Bromin oder Fluorin), Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Trifluoromethyl), Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetyl oder Propionyl), Hydroxy, Alcoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy), Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy oder Propionyloxy), Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Monoalkylamino wie Monomethylamino oder Monoethylamino oder Dialkylamino wie Dimethylamino oder Diethylamino), Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylthio, Ethylthio oder Propylthio), und Nitro.
Die Phenyl-, P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe können einen bis fünf Substituenten an ihren Ringen aufweisen. Falls die Gruppe zwei oder mehr Substituenten aufweist, können diese Substituenten untereinander gleich oder unterschiedlich sein. Falls ein Substituent an einer Phenylgruppe angebracht ist, ist der Substituent vorzugsweise an der Ortho-Position in bezug auf die Position angebracht, an der die Valenz oder die Gruppe "B" kombiniert ist. Falls zwei Hydroxygruppen an benachbarten Positionen an einer Phenylgruppe angebracht sind, können diese mit Hydroxy oder Methylen verbunden werden, um eine -O-CH&sub2;-O-Bindung zu bilden.
In der oben angeführten Formel (II) bedeutet A¹ ein Phenyl, das notwendigerweise einen oder mehrere Substituenten hat, wie Halogen (z.B. Chlorin, Bromin oder Fluorin), Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Trifluoromethyl, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetyl oder Propionyl), Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy), Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy oder Propionyloxy), Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- (z.B. α-D-Glucopyranosyloxy, α-D-Galactopyranosyloxy oder α-Arabinopyranosyloxy) und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Monoalkylamino wie Monomethylamino oder Monoethylamino oder Dialkylamino wie Dimethylamino oder Diethylamino), Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylthio, Ethylthio oder Propylthio), und Nitro.
Die Phenylgruppe für "A¹" in der Formel (II) sollte einen bis fünf Substituenten haben, ausgewählt aus den oben aufgelisteten Atomen und Gruppen.
Die P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe für "A¹" in der Formel (II) kann keinen Substituenten haben oder kann einen oder mehr Substituenten haben, ausgewählt aus den oben aufgelisteten Atomen und Gruppen. Falls die Phenyl-, P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe zwei oder mehr Substituenten hat, können diese Substituenten untereinander gleich oder unterschiedlich sein. Falls ein Substituent an einer Phenylgruppe angebracht ist, ist der Substituent vorzugsweise an der Ortho-Position angebracht in bezug auf die Position, an der die Bindung oder Gruppe von "B" angebunden ist. Falls zwei Hydroxygruppen an einer Phenylgruppe an benachbarten Positionen angebracht sind, können diese Hydroxygruppen über Methylen verbunden werden, um eine -O-CH&sub2;-O-Bindung auszubilden.
In den Formeln (I) und (II) bedeutet B eine einfache Valenz oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die geradkettige Alkylengruppe kann einen oder mehrere Substituenten haben, wie Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl), Aryl (z.B. Phenyl), das einen oder mehrere Substituenten haben kann (z.B. Alkyl wie Methyl oder Ethyl, Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, oder Halogen wie Fluorin, Chlorin oder Bromin), Aralkyl (z.B. Benzyl), das einen oder mehr Substituenten wie vorstehend haben kann für die möglichen Substituenten von Alkyl, Hydroxy oder Oxo. Bei dem erfindungsgemäßen Piperazinderivat ist B vorzugsweise ein geradkettiges Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, die Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo enthält.
In den Formeln (I) und (II) bedeutet R Wasserstoff, Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium oder Magnesium), Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Cycloalkyl (z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aralkyl (z.B. Benzyl oder Benzhydryl), oder Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl oder Xylyl). Gemäß der Erfindung ist R vorzugsweise Alkyl.
In den Formeln (I) und (II) ist "n" 2 oder 3, vorzugsweise ist "n" 2.
Bevorzugte Gruppen und Atome für "A", "A¹", B und R sind im folgenden beschrieben.
Sowohl "A" in der Formel (I) und "A¹" in der Formel (II) ist vorzugsweise eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino, Alkylthio, Halogen, Alkyl und Nitro enthält.
Des weiteren ist sowohl "A" in der Formel (I) als auch "A¹" in der Formel (II) vorzugsweise eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält Hydroxy und Alkoxy und zusätzlich zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält Halogen, Alkyl, Fluoroalkyl, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Acyloxy, Glycosyloxy, Amino, Alkylamino, Mercapto, Alkylthio und Nitro.
Des weiteren ist "A" in der Formel (I) und "A¹" in der Formel (II) vorzugsweise eine P-Benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen Substituenten hat, ausgewählt aus der Gruppe, die Alkyl und Alcoxy enthält.
Die Piperazinderivate der Formeln (I) und (II), in denen R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, können in der Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Zusatzsalze hergestellt werden. Solche Zusatzsalze können unter Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Furarinsäure, Maleinsäure oder Weinsäure hergestellt werden. Andere anorganische oder organische Säuren können verwendet werden, solange derartige Säuren pharmakologisch akzeptable Salze mit den Piperazinderivaten der Erfindung ergeben.
Die Piperazinderivate der Formeln (I) und (II) können beispielsweise durch die folgenden Prozesse hergestellt werden. (1)
In der obigen Gleichung bedeutet A eine Phenyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen Substituenten haben kann, wie Halogen, Alkyl, Fluoroalkyl, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Glycosyloxy, Amino, Alkylamino, Mercapto, Alkylthio und/oder Nitro; Ra ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl; und n ist 2 oder 3.
Die Reaktion der Verbindungen der obigen Formeln (III) und (IV) mit Formaldehyd (oder Formaldehyd-Donor) kann unter geeigneten Bedingungen gemäß der bekannten Mannich-Reaktion durchgeführt werden. In der Gleichung kann ein Piperazinderivat der Formel (IV) in Form eines Zusatzsalzes wie Hydrochlor vorliegen. Formaldehyd (oder Formaldehyd-Donor) kann in Form wässrigen Formalins oder Paraformaldehyds verwendet werden. Die Reaktion gemäß der Gleichung kann in Wasser, einer alkoholischen Lösung, wie Methanol oder Ethanol, einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer etherischen Lösung, wie Ether oder Dioxan, oder einer anderen polaren Lösung, wie Dimethylformamid (DMF) oder Acetonnitril bei einer Temperatur von 0 Grad C bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösung durchgeführt werden.
Alternativ kann eine aktive Verbindung, die durch eine Reaktion eines Piperazinderivats der Formel (IV) und Formaldehyd hergestellt ist, zu einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) gebracht werden, um eine Verbindung der Formel (I) hervorzubringen. Die vorstehend erwähnte aktive Verbindung kann durch eine der folgenden Formeln dargestellt werden:
In den obigen Formeln haben alle Ra und 'n" die gleiche Bedeutung wie im Vorstehenden. (2)
In den obigen Formeln ist Q¹ eine auslösbare Gruppe, und sowohl A¹, als auch B, als auch R und "n" haben dieselbe Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung kann die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einem Piperazinderivat der Formel (VI) in einer inerten Lösung durchgeführt werden, wie Ethanol, Aceton, Methylenchlorid oder DMF in der Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Triethylamin. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 Grad C bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösung durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion unter Abwesenheit einer Lösung bei einer Aufheizung auf 50 bis 250 Grad C durchgeführt werden. Beispiele der durch Q¹ dargestellten auslösbaren Gruppen beinhalten Halogenatome, wie Chlorin und Bromin und eine Tosyloxygruppe. (3)
In den obigen Formeln ist M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und A¹, B und "n" haben dieselbe Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung wird ein Piperazinderivat der Formel (VII) veranlaßt, mit Hydroxyd eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls und Kohlenstoffdisulfid in einer inerten Lösung, wie Ether, Chloroform, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -10 Grad C bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösung zu reagieren, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 - 30 Grad C. Falls die Reaktion ohne die Verwendung von Hydroxyd eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls durchgeführt wird, wird ein Piperazinderivat der Formel (VIII) in der Form erzielt, in der das Alkalimetall oder das Erda1kalimetall durch Wasserstoff ersetzt ist. (4)
In der obigen Formel ist eine auslösbare Gruppe, Rb Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl, und A¹, B, M und "n" haben dieselbe Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung kann die Reaktion in einer inerten Lösung, wie Methanol, Ethanol, DMF, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Benzol bei einer Temperatur von -10 Grad C bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösung durchgeführt werden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 30 Grad C. Beispiele für die auslösbaren Gruppen, die durch Q² dargestellt sind, beinhalten Halogenatome, wie Chlorin, Bromin und Jodin, P-Toluensulfonyloxy und Methansulfonyloxy. Selbst wenn ein Piperazinderivat der Formel (VIII), bei dem das Alkalimetall oder das Erdalkalimetall durch Wasserstoff ersetzt ist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetalls in ähnlicher Weise durchgeführt werden. (5)
In der Formel ist R¹ Alkyl, "i" eine ganze Zahl von 1 - 5, A² entspricht dem vorerwähnten "A" mit der Ausnahme, daß sowohl die Alkoxy- als auch die Alkoxycarbonyl-substituierten Gruppen ausgeschlossen sind, und B, R und "n" haben dieselbe Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung kann die Reaktion durch Abtrennung der Ethergruppe des Piperazinderivats der Formel (IX) unter Verwendung eines geeigneten Reagenz durchgeführt werden, um die Alkoxygruppe (die an die Gruppe "A²" angebunden ist) zu Hydroxy umzuwandeln. Beispiele für das Reagenz zur Abtrennung der Ethergruppe beinhalten Bor-Tribromid, Bromwasserstoffsäure, Trimethylsilanjodid und Pyridin-Hydrochlorid. Bevorzugt wird Bor-Tribromid. Falls bei der Reaktion Bor-Tribromid verwendet wird, kann die Reaktion in einer Alkyl-Halid-Lösung durchgeführt werden, wie Methylen-Chlorid oder Chloroform, und zwar bei einer Temperatur von -70 Grad C bis 30 Grad C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -50 Grad C bis 0 Grad C, für eine Zeitdauer von einer Stunde bis fünf Tagen, vorzugsweise für eine Zeitdauer von fünf Stunden bis zu zwei Tagen. (6)
In der obigen Formel ist R² Alkyl oder Acyl, Q³ eine auslösbare Gruppe, "i" eine ganze Zahl von 1 bis 5, A³ entspricht dem vorerwähnten "A¹" mit der Ausnahme, daß die Hydroxy-substituierte Gruppe ausgeschlossen ist, und B, R und "n" haben dieselbe Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung kann die Reaktion durchgeführt werden, indem die Hydroxygruppe, die an die Gruppe "A³" des Piperazinderivats der Formel (X) angebunden ist, in Alkoxy oder Acyloxy umgewandelt wird. Die Reaktion kann durch Acylierung oder Alkylierung des Piperazinderivats der Formel (X) in einer inerten Lösung, wie Chloroform, unter Benutzung eines geeigneten Reagenz durchgeführt werden. Das acylierende Reagenz kann Essigsäureanhydrid und das alkylierende Reagenz kann Dialkylschwefelsäure sein.
In den Formeln sind B¹ und B² unabhängig voneinander eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die mit Alkyl, Aryl oder Aralkyl, jedoch nicht mit Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß die Gesamtanzahl Kohlenstoffatome, die in den geradkettigen Alkylengruppen von B¹ und B² enthalten sind, 4 nicht übersteigt. (B¹ kann eine einfache Anschlußverbindung sein), R³ ist Hydroxy oder Wasserstoff, und A, R und "n" haben die gleiche Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung kann die Reaktion durch Reduzierung der > C=O-Gruppe des Piperazinderivats der Formel (XI) in einer Lösung durchgeführt werden, die allgemein für Reduktionsreaktionen unter Verwendung eines reduzierenden Mittels verwendbar ist. Beispiele für eine solche Lösung beinhalten Methanol, Ethanol und Tetrahydrofuran (THF). Beispiele für das reduzierende Mittel beinhalten Natrium- Borhydrid und Natrium- Borhydrid-Aluminium-Chlorid. (8)
In den obigen Formeln ist B³ eine einfache Anschlußverbindung oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die substituiert werden kann durch Alkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy oder Oxo, und A, R und "n" haben die gleiche Bedeutung wie im Vorstehenden.
In der obigen Gleichung wird die Reaktion durchgeführt, indem eine carboxylische Säure der Formel (XII) und das Piperazinderivat einer dehydrierenden Kondensation unterzogen werden. Die dehydrierende Kondensation kann unter Verwendung eines bekannten Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Alternativ kann die Kondensation durchgeführt werden, nachdem die carboxylische Säure in ihre reaktiven Derivate umgewandelt ist.
Des weiteren kann das Piperazinderivat der Formel (I) mit dem folgenden Prozeß hergestellt werden. (9)
In der obigen Gleichung wird die Reaktion unter Verwendung eines oxydierenden Mittels, wie FeCl&sub3; durchgeführt. Anwendbar sind auch Salpetersäure, Silberoxyd, Blei-Tetraacetat, alkalische Salze einer dichroitischen Säure und Bleioxyd.
Repräsentative Beispiele für das Piperazinderivat der Formel (I) sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 dargestellt. In den Tabellen bedeutet jedes Symbol folgende die Gruppe:
Me: Methyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, Cy-Hex: Cyclohexyl, Ph: Phenyl, Ac: Acetyl und Glu: Glucopyranosyl. Tabelle 1 Tabelle 2
Die hemmende Wirkung auf Lipid-Peroxydation der erfindungsgemäßen Piperazinderivate wird durch die folgenden pharmakologischen experimentellen Daten dargestellt. Des weiteren wird die Präventivwirkung auf Abweichungen des GOT-Werts und GPT-Werts, die unter Benutzung akuter Leberkrankheiten Modelle In-Vivo bestimmt werden, im folgenden aufgezeigt.

Experiment 1: Hemmende Wirkung auf Lipid-Peroxydation

1. Experimentelles Verfahren

Ein Hepatozyt wurde gemäß dem Verfahren nach Ui et al (Hiroshi Oka und Tadao Ui: "Isolated Cells - Experimental and Application", Seite 91) von einer Ratte isoliert. Die Bestimmung der Lipid-Peroxydation wurde unter Benutzung eines abgestorbenen Hepatozyts durchgeführt, der bei -85 Grad C gefriergetrocknet worden war und bei dieser Temperatur gelagert worden war und der dann aufgetaut wurde, als das Experiment durchgeführt wurde.
50 µl einer Hepatozyt-Dispersion (Proteinmenge: 0,5 - 1,0 mg) in einem Zentrifugalrohr wurden aufeinanderfolgend 5 µl einer DMSO (DimethylsulfoxYd)-Lösung der Testverbindung, 50 µl einer ADP-Lösung (40 mmol.), 50µl einer NADPH-Lösung (4 mmol.) und 350 µl eines Tris (0,5 Mol.)-Salzsäurepuffers (pH 7,4) zugegeben. Das Zentrifugalrohr wurde bei 37 Grad C für eine Stunde geschüttelt, um eine Reaktion durchzuführen, und dann in ein Eiswasserbad plaziert, um die Reaktion zu beenden. Dem Inhalt des Zentrifugalrohrs wurden 0,2 ml 8,1%iger wässriger SDS (Natriumdodecylsulfonat)-Lösung, 50 µl Ethanol-Lösung von BHT (2,6-Di-Tert- Butyl-P-Cresol, 5000 ppm), 1,8 ml 20%ige Essigsäure (pH 3,5) und 1,5 ml 0,8%ige TBA (Thiobarbiturinsäure)-Lösung (pH 3,5) hinzufgefügt. Das Zentrifugalrohr wurde aus dem Eiswasserbad entnommen und in ein Wasserbad plaziert. (gehalten bei 95 - 98 Grad C). Der Inhalt des Rohrs wurde in dem Bad für eine Stunde aufgeheizt, um eine Farbausbildung zu entwickeln. Nach Beendigung des Heizens wurde der Inhalt des Rohrs gekühlt und einer zentrifugalen Separation unterzogen. Die hemmende Wirkung auf Lipid-Peroxydation der Probe wurde bestimmt, indem die dekadische Extinktion bei 530 nm gemessen wurde. Die bestimmte hemmende Wirkung ist ausgedrückt durch das Hemmungsverhältnis in Prozent (%), wie es durch die folgende Gleichung errechnet wird:
Hemmungsverhältnis in (%) = [1 - (dekadische Extinktion der geprüften, mit der Verbindung versehenen Gruppe - dekadische Extinktion einer freien Gruppe)/(dekadische Extinktion einer Kontrollgruppe - dekadische Extinktion der freien Gruppe)] x 100.
Bemerkung: Der Kontrollgruppe wurde nur DMSO beigegeben (zugegeben).

2. Ergebnisse

Die Ergebnisse der Bestimmung sind in Tabelle 3 dargestellt. In Tabelle 3 entspricht die Nummer der geprüften Verbindung der identischen Nummer, wie sie in den Tabellen 1 und 2 angegeben ist, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu identifizieren. Tabelle 3 Nr. der geprüften Verbindung Hemmungswirkung (bei der Endkonzentration der geprüften Verbindung)
Aus den in Tabelle 3 angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die Piperazinderivate gemäß der Erfindung eine hervorragende hemmende Wirkung auf enzymische Lipid-Peroxydation In-Vitro zeigen.

Experiment 2: Präventivwirkung auf die Abweichung des GOT- Werts und des GPT-Werts In-Vivo unter Verwendung des Modells einer durch CCl&sub4; hervorgerufenen akuten Leberkrankheit

1. Experimentelles Verfahren

CCl&sub4; in Olivenöl (Konzentration: 50 %) wurden oral einer Wister-Ratte (Körpergewicht: 170 - 180 g), die für 24 Stunden nicht gefüttert worden war, mit einer Dosis von 1 ml/kg eingegeben, um akute Leberkrankheit zu bewirken. 3 Stunden vor der Eingabe von CCl&sub4; wurden die zu prüfenden erfindungsgemäßen Piperazinderivate mit einer Dosis von 30 mg/kg eingegeben. Für die Kontrollgruppe wurde anstelle der Piperazinderivate 1,0%ige Methylzellulose (MC) eingegeben. Der normalen Gruppe wurde einfaches Olivenöl anstelle des CCl&sub4; enthaltenden Olivenöls eingegeben. Für die Eingabe wurden die Piperazinderivate in Form einer Dispersion in wässriger MC-Lösung (Konzentration: 1,0 %) verwendet.
24 Stunden nach der Eingabe von CCl&sub4; wurde die Ratte unter Ether-Anästhesie abdominal aufgeschnitten. Aus der abdominalen großen Vene wurde Blut gesammelt. Das gesammelte Blut wurde einer zentrifugalen Separation bei 3000 U/min für 10 Minuten unterzogen, um sein Plasma zu erhalten. Das Plasma wurde dann in einem Autoanalysator (Hitachi 705, Handelsmarke) analysiert, um entsprechend der Karmen-Methode biochemisch den GOT-Wert und den GPT-Wert zu untersuchen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt, und zwar in Form eines Verhältnisses (%) der Unterdrückung (Vermeidung) von GOT oder GPT. In Tabelle 4 bedeutet "***" 90 - 100 %, "**" 60 - 90 % und "*" 30 - 60 %. Die Nummer der geprüften Verbindung entspricht der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Nummer.
Das Unterdrückungsverhältnis ist entsprechend der folgenden Gleichung errechnet worden:
Unterdrückungsverhältnis = [1 - (Wert der Gruppe, der die Probe beigegeben wurde Wert der normalen Gruppe)/ (Wert der Kontrollgruppe - Wert der normalen Gruppe)] x 100 / Tabelle 4 Nr. der Verbindung GOT GPT
Wenn Leberzellen durch die Beigabe von CCl&sub4; beschädigt werden, werden in den Zellen enthaltene Enzyme in Blut aufgelöst und verschiedene enzymische Aktivitäten werden in einem Serum beobachtet, das aus dem Blut erhalten wird. Entsprechend ist es bekannt, daß der Schädigungsgrad der Leber wirksam bestimmt werden kann, indem Serum-Transaminasen, wie GOT (glutamisch-oxaloacetische Transaminase) oder GPT (glutamisch-Pyruvische Transaminase) gemessen werden. Die obigen Experimente wurden basierend auf diesen Erkenntnissen durchgeführt.
Wie aus den Ergebnissen des oben angegebenen Experiments 2 hervorgeht, unterdrücken die erfindungsgemäßen Piperazinderivate den Anstieg der Werte von GOT und/oder GPT beträchtlich, die dafür bekannt sind, daß sie den Grad der Leberschädigung anzeigen.
Aus den pharmakologischen experimentellen Ergebnissen, wie oben dargestellt, wird geschlossen, daß die Piperazinderivate gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete hemmende Wirkung auf Lipid-Perox)dation haben, genau wie eine effektive Präventiv-(oder Unterdrückungs-)Wirkung auf eine Abweichung der Werte von GOT und/oder GPT bei akuten Leberbeschädigungsmodellen In-Vivo.
Des weiteren wurde experimentell festgestellt, daß alle Piperazinderivate gemäß der Erfindung, die auf Toxizität (Verbindungs-Nummern 4, 5, 22, 23, 32, 33, 38,75 und 113, wie in den Tabellen 1 und 2 angegeben) geprüft wurden, nicht zum Tode führen, selbst bei einer oralen Eingabe von 1600 mg/kg.
Das therapeutische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung kann im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Verbindung in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger hergestellt werden. Beispielhaft können als Träger Verdünnungsmittel, wie Füller, Binder, Zersetzungsmittel, und Gleitmittel, Lösungsmittel und Bindemittel dienen. Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel kann oral oder parenteral in Form von Injektionsflüssigkeit, Pulver, Kapseln, Körnchen oder Pillen eingenommen werden. Die Dosis des therapeutischen Mittels gemäß der Erfindung ändert sich mit dem Zustand und dem Alter von Patienten. Normalerweise wird das erfindungsgemäße Piperazinderivat einem Patienten mit einer Dosis von ca. 10 mg - 1 g je Tag eingegeben.
Demgemäß zeigen das oben genannte Piperazinderivat mit der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze vorteilhafte Wirkung bei In-Vivo-Untersuchungen für die Behandlung akuter Leberkrankheiten, die durch Kohlenstoff- Tetrachlorid hervorgerufen wurden, und zur Hemmung oder Unterdrückung einer Abweichung der Werte für GOT (glutamisch-oxaloacetische Transaminase) und GPT (glutamischpyruvische Transaminase).
Entsprechend sind das Piperazinderivat gemäß der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze gemäß der Erfindung sehr wirksam zur Vermeidung oder zur Behandlung (einschließlich der Behandlung zur Unterdrückung der Krankheit) von Leberkrankheiten. Außerdem zeigen das Piperazinderivat der Formel (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze eine hemmende Wirkung auf Lipid-Peroxydation, und sie sind aktiv als therapeutische Mittel zur Vermeidung oder Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus und Krankheiten des Verdauungstrakts.
Die folgenden Beispiele stellen die vorliegende Erfindung weiter dar. In den Beispielen entspricht die Nummer, die am Ende jeder Verbindung gegeben wird, den Piperazinderivaten, wie sie in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind.

Beispiel 1

i) 3,4,5-Trimethoxybenzyl-Chlorid

In 40 ml Benzol wurden 10 g 3,4,5-Trimethoxybenzyl-Alkohol aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 10 ml 7,6 g Thionyl-Chlorid enthaltende Benzollösung hinzugefügt. Nach erfolgter Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gekühltes wässriges Kaliumcarbonat gefüllt und ein separierter Benzolanteil wurde gesammelt. Der Benzolanteil wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck gesetzt, um die Lösung abzudestillieren. Die gewünschte Verbindung wurde als gelber Feststoff erhalten (Ausbringen: 11,0 g).

ii) 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)Piperazin

Eine Mischung von 4,48 g Piperazin (6 Hydrate) und 10 ml Ethanol wurde bei 65 - 70 Grad C erwärmt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Der Lösung wurden 4,09 g Piperazin-2HCl H&sub2;O und 5 ml Ethanol zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurden sofort auch 5,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzyl-Chlorid und 15 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 65 - 70 Grad C für zusätzliche 30 Minuten gerührt und dann mit Eis gekühlt. Niedergeschlagene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und die resultierende Mutterlauge wurde konzentriert. Der konzentrierten Mutterlauge wurden 8 ml ethanolische 6-N-Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um ein Hydrochlorid der gewünschten Verbindung zu ergeben.
Das erhaltene Hydrochlorid wurde in 15 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem 1-N-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde nach dem Aussalzen siebenfach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden kombiniert, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck plaziert, um die Lösung abzudestillieren, so daß sich 4,93 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes kristallines Pulver ergaben.

iii) Natrium-4-( 3, 4-5-Trimethoxybenzyl-I-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs Nr. 89)

50 ml 4,9 g 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-Piperazin enthaltender Etherlösung wurden unter Eiskühlung 1,01 g Natriumhydroxyd in 1,5 ml Wasser zugegeben. Tropfenweise wurden der Lösung weiterhin unter Eiskühlung 13 ml 1,81 g Kohlenstoffdisulfid enthaltende Etherlösung beigegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Auf diese Art und Weise ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet, um 6,67 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 119 - 122 Grad C.
1H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,30 - 2,60 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,3 - 4,6 (m, 4H), 6,64 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3380, 1590, 1460, 1420, 1220, 1130

Beispiel 2

i) Methyl-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat

70 ml 6,67 g Natrium-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-Piperazin-Carbodithioat enthaltendem Ethanol wurden tropfenweise unter Eiskühlung 20 ml 2,6 g Methyl-Jodid über 20 Minuten beigegeben. Die resultierende Mischung wurde weiterhin für 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck plaziert, um die Lösung abzudestillieren, wobei ein Rückstand blieb. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformanteil wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter verringerten Druck gesetzt, um die Lösung abzudestillieren. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 3,7 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes kristallines Produkt zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,40 - 2,6O (m, 4H)1 2,66 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,9 - 4,3 (m, 4H), 6,55 (s, 2H)
MS (m/e): 356 (M&spplus;), 341, 309

ii) Methyl-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat-Hydrochlorid (Verbindungs-Nr. 41)

m.p.: 212.5 - 214ºC (decomp.)
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,1 - 3,7 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 4,9 - SDS (m, 2H), 6,94 (s, 2H)
IR (K3r) cm&supmin;¹: 2400, 1590, 1460, 1420, 1325, 1270, 1250, 1120, 950

Beispiel 3

Methyl-4-(3,4,5-Trihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 40)

100 ml Methyl-Dichlorid wurden 2,6 ml Bor-Tribromid beigegeben und die resultierende Mischung wurde auf -40 C abgekühlt. Dieser Mischung wurden weiterhin tropfenweise 50 ml 2 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat enthaltendes Methylen-Chlorid über etwa 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zur Erreichung der Raumtemperatur hingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde dann portionsweise Wasser unter Eiskühlung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, aufeinanderfolgend mit Wasser und Aceton gewaschen und bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde in einer geringen Menge Methanol aufgelöst. Wasser wurde der Methanollösung zugegeben, um einen Niederschlag zu erzeugen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und bei reduziertem Druck getrocknet, um 450 mg Hydrobromid der gewünschten Verbindung als blaßrotes Pulver zu ergeben, m.p. 158 - 160 Grad C (Decomp.).
¹H-NNR (CD&sub3;OD) δ : 2,64 (s, 3H), 3,0 - 3,7 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 4,8 - 5,6 (m, 2H), 6,53 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3125, 1625, 1545, 1450, 1420, 1340, 1255, 1025

Beispiel 4

4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioic-Säure (Verbindungs-Nr. 108)

In wässriger 10%iger Natriumhydroxydlösung wurden 1,40 g (4,13 mmol.) 3,4,5-Trimethoxybenzyl-1-Piperazin-Dihydrochlorid aufgelöst. Die Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformanteil wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um die Lösung abzudestillieren, so daß sich 933 mg (Ausbringen: 90,3 %) eines freien Amin-Produkts als weißes kristallines Produkt ergaben.
Das erhaltene Produkt wurde in 3 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde nach tropfenweiser Zugabe von 0,25 ml (4,1 mmol.) Kohlenstoffdisulfid gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen, um ein blaß gelbes Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde dann bei reduziertem Druck getrocknet, um 1,260 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben, m.p. 171 - 174 Grad C (Decomp.), Ausbringen: 98,7 %.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,9 - 4,0 (m, 8H), 3,64, 3,77 (jedes s, 9H), 4,1 - 4,6 (m, 2H), 6,4 - 6,8 (m, 2H), 8,2 - 9,6 (br, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2980, 2960, 2920, 2895, 2820, 2645, 2575, 2500, 1585, 1495, 1460, 1440, 1435, 1420, 1380, 1360, 1350, 1340, 1320, 1250, 1240, 1230, 1200, 1175, 1150, 1120, 1100, 1060, 1020, 1005, 990, 980, 960, 940, 915, 835, 820

Beispiel 5

Methyl-4-(34,5-Triacetoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 42)

395 mg (1,0 mmol.) Methyl-4-(3,4,5-Trihydroxy-Benzyl)-1- Piperazin-Carbodithioat wurden 2 ml trockenes Pyridin zugegeben. Der resultierenden Suspension wurden 0,22 ml (3,1 mmol.) Acetyl-Chlorid unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde dann gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wurde dann nach Zugabe von Wasser mit Ethyl-Acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und behandelt, um die Lösung abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit Ether kristallisiert, um 249 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 141 - 143 Grad C, Ausbringen 63,4 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,27 (s, 9H), 2,35 - 2,65 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,8 - 4,4 (m, 4H), 7,10 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2930, 2905, 2800, 1775, 1495, 1470, 1420, 1360, 1215, 1205, 1200, 1180, 1165, 1130, 1045, 1000, 890

Beispiel 6

Methyl-4-(5-Acetoxy-2-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 21)

5 ml Chloroform wurden 152 mg 4-Acetoxyphenol, 211 mg Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat und 36 mg paraformaldehyd zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 4 Stunden rückgeflossen. Die Mischung wurde abgekühlt und es wurde Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde dann mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um die Lösung abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Zugabe von Ethanol kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 224 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 124 Grad C, Ausbringen: 65,9 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5 : 2,24 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,3 - 2,8 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,0 - 4,4 (m, 4H), 6,6 -7.0 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2810, 1750, 1490, 1425, 1370, 1250, 1230, 1215, 1195, 1145

Beispiel 7

Methyl-4-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 32)

Einer Mischung von 0,15 ml (2,0 mmol.) 37 %igen Formalins und 4 ml Methanol wurden unter Umrühren tropfenweise 2 ml einer 353 mg (2,0 mmol.) Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat enthaltende Methanollösung zugegeben. Nach Zugabe von 253 mg (2,0 mmol.) Pyrogallol wurde die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, ohne sie Licht auszusetzen. Ausgefällter Feststoff wurde durch Filtration entfernt und die Lösung des Filtrats wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurde Chloroform hinzugefügt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile wurde die Lösung abdestilliert. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden dann mit heißem Ethanol gewaschen, um 210 mg der gewünschten Verbindung als blaßbraunes Pulver mit einem Ausbringen von 11,1 % zu ergeben.
¹H-NMR (DMS0-d&sub6;) δ : 2,49 (s, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,7 - 4,3 (br, 4H), 6.1 - 6,4 (m, 2H), 8,1 - 8,9 (br, 3H)

Beispiel 8

4-(3,4,5-Trihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioic-Säure (Verbindungs-Nr. 109)

In einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,033 mg (3,02 mmol.) 4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioic-Säure in trockenem Methylen-Chlorid suspendiert und unter Kühlung auf -78 Grad C in einem trockenen Eis-Aceton-Bad wurden hierzu tropfenweise 50 ml Methylen-Chlorid-Lösung, die 3 ml Bor - Tribromid enthielt, hinzugefügt. Die Mischung erreichte langsam Raumtemperatur und wurde dann für 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugefügt und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Die unlöslichen Bestandteile wurden dann mit Wasser gewaschen und der so erhaltene gelbe Feststoff wurde in Methanol aufgelöst. Die Methanol-Lösung wurde gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen und danach wurde die Lösung des Filtrats abdestilliert. Dem erhaltenen gelben Semi-Öl wurde Ether hinzugefügt und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde getrocknet und weiter durch Zellulose-Säulenchromatographie (Avicel, Handelsmarke, Eluent: Butanol/Essigsäure/Wasser (10/l/l)) gereinigt.
Das Eluat wurde behandelt, um die Lösung (Eluent) abzudestillieren. Dem Rückstand wurde Ether hinzugefügt und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Die Lösung des Filtrats wurde abdestilliert, wobei 103 mg der gewünschten Verbindung zurückblieben, m.p. höher als 250 Grad C, Ausbringen 11,4 %.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,8 - 4,3 (m, 10H), 6,38 (s, 2H), 8r0 - 9,5 (br, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3325, 3105, 3000, 2920, 2840, 2760, 2700, 2550, 1610, 1530, 1450, 1430, 1395, 1380, 1330, 1300, 1235, 1190, 1160, 1150, 1070, 1035, 1005, 940, 860

Beispiel 9

Methyl-4-(2,3,4-Triacetoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 34)

In 520 ml Chloroform wurden 50 g Methyl-4-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat suspendiert und der Suspension wurden tropfenweise unter Eiskühlung 97,3 g Essigsäureanhydrid über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert. Das überbleibende Öl wurde durch Addition von 250 ml Ethylacetat kristallisiert. Nach einstündigem Rühren wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen, um 48,8 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle zu ergeben, m.p. 148 - 150 Grad C (Decomp.), Ausbringen 69,7 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,27 (s, 9H), 2,3 - 2,6 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,8 - 4,3 (br, 4H), 7,13 (d, 1H, J=816 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8,6 Hz),
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2900, 2800, 1760, 1450, 1420, 1360, 1260, 1210, 1170, 1050, 1010, 910, 880, 820, 770

Beispiel 10

i) Benzyl-1-Piperazin-Carbodithioat

Einer Lösung von 0,8 g Natriumhydroxyd in einer Mischung von 9 ml Methanol und 1,2 ml Wasser wurden 3,0 g l-Piperazin-Carbodithioic-Säure zugegeben. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und bei reduziertem Druck einer Temperatur unter 50 Grad C ausgesetzt, um das Methanol und Wasser abzudestillieren. Dem Rückstand wurden 9 ml Methanol zugegeben und der resultierenden Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 3,1 g Benzyl-Bromid über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann für 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduzierten Druck gesetzt, uiii die Lösung abzudestillieren. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um die Lösung abzudestillieren und 3,13 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes öl mit einem Ausbringen von 67,0 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,72 (s, 1H), 2,6 - 3,1 (m. 4H), 4,05 (br, 4H), 4,57 (s, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 5H)
IR (rein ) cm&supmin;¹: 2950, 2900, 1460, 1420, 1250, 1220, 1130, 1020, 980, 750, 700

ii)Benzyl-4-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 100)

Einer Lösung von 0,51 g 35%igen Formalins in 7,7 ml Ethanol wurden unter Eiskühlung eine Lösung von 1,5 g Benzyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 7,5 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Der Mischung wurde des weiteren sofort unter Eiskühlung eine Lösung von 3,7 g Pyrogallol in 15,3 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde dann für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde bei reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Lösung wurde mit Wasser und einer wässrigen Natrium-Chlorid-Lösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 2,17 g der gewünschten Verbindung als blaßrotes Pulver ergaben, m.p. 125 - 126 Grad C (Decomp.), Ausbringen 92,9 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,8 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,14 (br, 4H), 4,52 (s, 2H), 6,11 (br, 3H), 7,0 - 7,4 (m, 7H)

Beispiel 11

4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioic-Säure (Verbindungs-Nr. 93)

In 10 ml Methanol wurden 985 mg (3,7 mmol.) Triamethazidin aufgelöst und zu der Mischung wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 0,23 ml Kohlenstoff-Disulfid über 25 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weiter für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 1,11 g der gewünschten Verbindung zu ergeben, m.p. 148 - 150 Grad C (Decomp.), Ausbringen 87,4 %.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,2 - 2,7 (m, 4H), 2,9 - 4,0 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3180 (s, 3H), 4,1 - 4,6 (m, 2H), 6,6 - 7,1 (m, 2H), 8,2 - 9,4 (br, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2975, 2900, 2810, 2780, 2700, 1600, 1490, 1460, 1440, 1410, 1380, 1350, 1320, 1290, 1280, 1250, 1230, 1200, 1180, 1090, 1040, 1000, 960, 940, 920, 890, 850, 800, 780, 750, 690

Beispiel 12

i) Methyl-4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 33)

In einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,0 g 4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioic-Säure, 0,26 g granulares Natriumhydroxyd und 3 ml Methanol gemischt und bei Raumtemperatur gerührt, um eine homogene Reaktionslösung zu ergeben. Der Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 0,39 ml Methyl-Jodid in 2,4 ml Methanol zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionslösung für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur-gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann bei reduziertem Druck abdestilliert und Chloroform und Wasser wurden dem Rückstand zugegeben. Der Chloroformanteil wurde separiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, um 2,0 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver mit einem Ausbringen von 97,9 % zurückzulassen.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,8 - 4-3 (m, 4H), 6,63 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,6 Hz)

ii) Methyl-4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat-Hydrochlorid

1,6 g Methyl-4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat wurden tropfenweise unter Eiskühlung 9 ml 1-N- Salzsäure-Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde dann für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 1,5 g des gewünschten Hydrochlorids als weisses Pulver zu ergeben, m.p. 182 - 184 Grad C (Decomp.), Ausbringen 87,3 %.
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ : 2,65 (s, 3H), 2,6 - 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,8 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,9 - 4,2 (m, 2H), 4,22 (br, 2H), 4,8 - 5,4 (m, 2H), 6,7 (d, 1H, J=8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=8 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2900, 2450, 1600, 1500, 1460, 1400, 1300, 1270, 1220, 1120, 1100, 1020, 960, 820

Beispiel 13

i)Isopropyl-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 96)

In 2 ml Ethanol wurden 364 mg Natrium-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat suspendiert und der Suspension wurden 204 mg Isopropyl-Jodid zugegeben. Die resultierende homogene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde von der Lösung abdestilliert und dem Rückstand wurden Ether und Wasser zugegeben. Der Etheranteil wurde entnommen, mitgesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel zu verdampfen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 270 mg der gewünschten Verbindung als farblos es Öl mit einem Ausbringen von 70,3 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,41 (d, 6H, J=7 Hz), 2,3 - 2,7 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,8 & 3,85 (jedes s, 9H), 3,9 - 4,6 (m, 5H), 6,54 (s, 2H)

ii) Isopropyl-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat-Hydrochlorid

In 2 ml Chloroform wurden 250 mg des vorstehend erhaltenen Produkts aufgelöst. Der Lösung wurden 2 ml 1-N-Salzsäure- Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde dann bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde von einem Ethanol/Diethyl-Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit gekühltem Ethanol- und Diethyl-Ether gewaschen, um 230 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 210 - 212 Grad C, Ausbringen 84,1 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,44 (d, 6H, J=8Hz), 2,5 - 3,1 (m, 2H), 3,3 - 4,4 (m, 7H), 3,84 & 3,92 (jedes s, 9H), 5,0 - 5,4 (m, 2H), 6,94 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2510, 2410, 1590, 1455, 1425, 1400, 1330, 1275, 1255, 1120, 945

Beispiel 14

Methyl-4-(2-Hydroxy-5-Methoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 20)

20 ml Ethanol wurden 1,05 g 37%igen Formalins zugegeben und der Mischung wurden unter Eiskühlung 2,29 G Methyl- 1-Piperazin-Carbodithioat zugegeben. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und, nach Zugabe von 1,24 g 4-Methoxyphenol, über Nacht unter Aufheizung einem Rückflußvorgang unterzogen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das erhaltene Öl wurde durch 10 ml Ethanol kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und darauffolgend mit Ethanol gewaschen, um 1,06 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle zu ergeben, m.p. 112 Grad C, Ausbringen 34 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d : 2,65 (s, 3H), 2,5 - 2,8 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 6,4 - 6,9 (m, 3H), 9,5 (br, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1490, 1420, 1255, 1225, 1210, 1035, 995, 870, 735

Beispiel 15

Methyl-4-(2,5-Dihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat-Hydrochlorid (Verbindungs-Nr. 16)

In 38 ml Ethanol wurden 10,6 g Methyl-4-(5-Acetoxy-2- Hydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (die bei Beispiel 6 hergestellte Verbindung) suspendiert. In einer Stickstoffatmosphäre wurden der Suspension bei Raumtemperatur 53 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Nach Auflösung des Feststoffs wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt und des weiteren wurden die unlöslichen Bestandteile mit 4 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat und das Waschprodukt wurden kombiniert, um eine blaßbraune Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde des weiteren für 3 Stunden bei 80 Grad C gerührt und dann für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 6,34 g der gewünschten Verbindung als blaßbraunes kristallines Pulver zu ergeben, m.p. 200 - 202 Grad C, (Decomp.).
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,1 - 3,5 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,0 - 4,7 (m, 4H), 6,6 - 6,9 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3200, 3000, 2830, 2700, 2580, 1500, 1450, 1435, 1415, 1380, 1335, 1320, 1260, 1230, 1200, 1190, 950, 835, 825

Beispiel 16

Methyl-4-(2-Hydroxy-3-Methoxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 18)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g 35%igen Formalins aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 2,35 g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 5 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Nacht unter Erhitzung einem Rückstromprozeß ausgesetzt, nachdem ihr eine Lösung von 1,24 g 2-Methoxyphenol in 5 ml Ethanol unter Eiskühlung zugegeben worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ethanol gewaschen, um 1,44 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 151 - 152 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 45,9 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,3 - 2,8 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (br, 4H), 6,4 - 6,9 (m, 3H), 10 (br, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 2580, 1580, 1460, 1420, 1230, 1140, 1070, 990, 960, 830, 770, 730

Beispiel 17

Methyl-4-(6-Propyloxycarbonyl-2,3,4-Trihydroxybenzyl)-1- Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 44)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g (10 mmol.) 35%igen Formalins aufgelöst. Der in ein Eisbad gesetzten Lösung wurde des weiteren eine Lösung von 1,94 g (10 mmol., Reinheit 90,7 %) Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 4 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der in ein Eisbad gesetzten Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,12 g (10 mmol.) Propyl-Gallat in 4 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und darauffolgend unter Aufheizung für 4 Stunden einem Rückflußprozeß ausgesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ehtanol gewaschen, um 1,843 g der gewünschten Verbindung als gräuliches Pulver zu ergeben, m.p. 142 - 144 Grad C (Decomp.), Ausbringen 31,3 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,99 (t, 3H, J=7 Hz), 1,5 - 1,9 (m, 2H), 2,4 - 2,8 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,9 - 4,4 (m, 8H), 5,0 - 5,6 (br, 3H), 7,08 (s, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3380, 2960, 1700, 1600, 1460, 1420, 1340, 1260, 1230, 1100, 980, 780

Beispiel 18

i) Methyl-4-(3,4-Dimethoxy-2-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 35)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g 35%igen Formalins aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 2,35 g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 5 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Nacht unter Aufheizung einem Rückflußbetrieb ausgesetzt, nachdem ihr eine Lösung von 1,54 g 2,3-Dimethoxyphenol in 5 ml Ethanol unter Eiskühlung zugegeben worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
Das Eluat wurde mit 10 ml Ethanol behandelt, um ein kristallines Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 1,76 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes kristallines Produkt zu erhalten, m.p. 113 Grad C (Decomp.), Ausbringen 51,5 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,9 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3169 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,2 (br, 4H), 6,35 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8 Hz)

ii) Methyl-4-(3,4-Dimethoxy-2-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat-Hydrochlorid

In 1 ml Chloroform wurden 0,5 g Methyl-4-(3,4-Dimethoxy-2- Hydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat aufgelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1,46 ml 1-N-HCl/Ether-Mischung zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 6 ml Ether gewaschen, um 0,53 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 204 - 205 Grad C (Decomp.), Ausbringen 95,9 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ : 2,66 (s, 3H), 2,8 - 3,2
(m, 2H), 3,4 - 4,2 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,9 - 5,4 (m, 2H), 6,55 (d, 1H J=8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J-8,8 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 2920, 2350, 1620, 1510, 1480, 1420, 1280, 1220, 1100, 1030, 950, 790 Beispiel 19 Methyl-4-(2-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 4) In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g 35%igen Formalins aufgelöst. Der Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 2,35 g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 4 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 2,82 g Phenol in 4 ml Ethanol unter Eiskühlung und darauf folgendem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde die Mischung über Nacht unter Erhitzung einem Rückflußbetrieb ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 5 ml Ether zugegeben, um Kristalle auszufä llen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 15 ml Ether gewaschen, um 1,63 g Rohkristalle der gewünschten Verbindung zu ergeben. Die Rohkristalle wurden dann in Chloroform aufgelöst. Der Chloroformlösung wurde auf sie bezogen die doppelte Menge Ethanol zugegeben. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,95 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 147 Grad C, Ausbringen 33,4 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d : 2,5 - 2,8 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,2 (br, 4H), 6,7 - 7,3 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2820, 1580, 1420, 1270, 1250, 1220, 980, 920, 750

Beispiel 20

i) Methyl-4-(2,3-Dihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 15)

1,10 g Catechol, 2,11g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat, 0,36 g Paraformaldehyd und 10 ml Chloroform wurden gemischt und über Nacht unter Erhitzung einem Rückflußprozeß unterzogen. Die erhitzte Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Verunreinigungen wurden entfernt. Der Chloroformanteil wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und von Ethanol kristallisiert. Die erzielten Kristalle (1,09 g) wurden in 4 ml Chloroform aufgelöst. Der Lösung wurden 8 ml Ethanol hinzugefügt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,94 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 34,6 % zu ergeben.

ii) Methyl-4-(2,3-Dihydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat-Hydrochlorid

In 3 ml Aceton wurden 250 mg Methyl-4-(2,3-Dihydroxybenzyl)1-Piperazin-Carbodithioat aufgelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0,84 ml 1-N-HCl/Ether-Mischung hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit 2 ml Aceton gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 4 ml Aceton gewaschen, um 213 mg der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 187 - 189 Grad C (Decomp.), Ausbringen 76,2 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,1 - 3,6 (br, 6H), 3,8 - 5,1 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,6 - 7,0 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3460, 3260, 2580, 1600, 1480, 1400, 1280, 1240, 1210, 980, 730

Beispiel 21

i) Methyl-4-(3,5-Dimethoxy-4-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 43)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g 35%igen Formalins aufgelöst. Der Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 2,35 g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 4 ml Ethanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde der gerührten Mischung eine Lösung von 1,54 g 2,6-Dimethoxyphenol in 4 ml Ethanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann für 38 Stunden unter Erhitzung einem Rückflußprozeß unterzogen. Die dem Rückflußprozeß unterzogene Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit Ethanol gewaschen, um 1,94 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 56,7 % zu ergeben.
¹H-NMR (CD Cl&sub3;) δ : 273 - 2,7 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,87 (5, 6H), 4,1 (s, 4H), 5,59 (s, 1H), 6,55 (s, 2H)

ii) Methyl-4-(3,5-Dimethoxy-4-Hydroxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat-Hydrochlorid

In 4 ml Chloroform wurden 500 mg Methyl-4-(3,5-Dimethoxy-4- Hydroxybenzyl)-1-Piperazin-Carbodithioat aufgelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1,46 ml 1-N-HCl/Ether-Mischung hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde dann bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur zusammen mit 8 ml Ethylacetat gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 529 mg der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 187 - 188 Grad C (Decomp.), Ausbringen 95,9 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 2,9 - 4,1 (m, 4H), 3,89 (s, 6H), 4,29 (s, 2H), 4,1 - 4,9 (m, 2H), 4,9 - 5,5 (m, 2H), 6,87 (s, 2H),
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3100, 2520, 1610, 1510, 1460, 1420, 1330, 1270, 1240, 1210, 1110, 940

Beispiel 22

Methyl-4-(5-Formyl-2-Hydroxy-3-Methoxybenzyl)-1-Piperazin- Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 38)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g 35%igen Formalins aufgelöst. Der Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,94 g Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat in 4 ml Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1,52 g Vanillin in 4 ml Ethanol der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann für 10 Stunden unter Erhitzung einem Rückflußprozeß unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 2,58 g der gewünschten Verbindung als ein weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 144 - 145 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 75,8 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,8 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3795 (s, 3H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 7,1 - 7,4 (m, 2H), 9.78 (s, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 2800, 1660, 1590, 1490, 1450, 1420, 1300, 1240, 1190, 1140, 1060, 990, 920, 860, 710

Beispiel 23

i) Methyl-4-(6,7-Dihydroxycumarin-8-Yl)-Methyl-1-Piperazin- Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 106)

10 ml Methanol wurden aufeinanderfolgend 0,375 ml 37%igen Formalins, 882 mg (5 mmol.) Methyl-1-Piperazin-Carbodithionat, 891 mg (5 mmol.) Äsculetin-(6,7-Dioxycumarin) und 5 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 18 Stunden unter Erhitzung und Rührung einem Rückflußprozeß unterzogen, um eine Reaktion zu durchlaufen. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, um einen Niederschlag abzulagern. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Methanol, Ethanol und N-Hexan gewaschen, um 1,36 g der gewünschten Verbindung mit einem Ausbringen von 74,3 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,67 (s, 3H), 2,40 -2,90 (m, 4H), 3,90 - 4,40 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,17 (s, 2H)

ii) Methyl-4-(6,7-Dihydroxycumarin-8-Yl)-Methyl-1-Piperazin- Carbodithioat-Hydrochlorid

Die oben erhaltene Verbindung wurde in einer Mischung aus Methanol und Chloroform aufgelöst. Eine Methanollösung von Chlorwasserstoffgas wurde der resultierenden Lösung hinzugefügt, um das gewünschte Hydrochlorid zu erzielen, m.p. 217 - 220 Grad C (Decomp.).
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,64 (s, 3H), 3,00 - 3,60 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,00 - 4,60 (m, 4H), 6,21 (d, 1H), 7;09 (s, 1H), 7,83 (d, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3600 - 2300, 1700, 1610, 1570, 1400, 1290, 1260, 1210

Beispiel 24

Methyl-4-[6-(β-D-Glucopyranosyloxy)-7-Hydroxy-Cumarin-8- Yl]-Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 107)

10 ml Methanol wurden aufeinanderfolgend 0,375 ml 37%igen Formalins, 0,88g (5 mmol.) Methyl-1-Piperazin-Carbodithioat, 1,84 g (5 mmol.) Esculetin ( -Esculetin-6-γ-Glucosid) und 5 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, unter Erhitzung und Rührung für 4 Stunden einem Rückflußprozeß unterzogen, um eine Reaktion zu durchlaufen. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, um ein gelbes Sirup abzulagern. Das Sirup wurde dann durch Dekantierung vom Methanol getrennt und durch Etherzugabe in eine pulvrige Ablagerung umgewandelt. Die pulvrige Ablagerung wurde durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Ether und N-Hexan gewaschen, um 7,7 g der gewünschten Verbindung zu ergeben, m.p. ca. 170 Grad C (Decomp.).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,56 (s, 3H), 2,40 -2,80 (m, 4H), 3,00 - 4,40 (m, 12H), 4,40 - 5,40 (m, 6H), 6,24 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,85 (d, 1H)

Beispiel 25

Methyl-4-(6,7-Dihydroxycumarin-8-Yl)-Methyl-1-Piperazin- carbodithioat-Hydrochlorid

0,3 g des in Beispiel 23-i) erhaltenen Produkts wurden 4,5 ml 10%ige Salzsäure hinzugefügt. Die Mischung wurde für 80 Minuten auf 100 - 110 Grad C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Aus dem Filtrat wurde dasselbe Hydrochlorid wie das bei Beispiel 23-ii) erzielt.

Beispiel 26

i) Methyl-4-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-oxo]-Ethyl-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 72)

In 2 ml Ethanol wurden 184 mg (1,044 mmol.) Methyl-1- Piperazincarbodithioat aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurden 195 mg (1,045 mmol) 2-Chloro-3',4'-Dihydroxyacetophenon und 3 ml Ethanol hinzugefügt. Sobald das eingeführte feste Material in der Mischung aufgelöst war, wurden der Mischung 333 mg Natriumcarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Erhitzung und Rührung für 3 Stunden einem Rückflußprozeß unterzogen. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und 5 ml Wasser und 0,4 g Essigsäure wurden dem zurückbleibenden Gummi hinzugefügt. Das Gummi wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um Chloroform abzudestillieren. Der sirupartige Rückstand (0,3 g) wurde dann von Ethanol auskristallisiert, durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Ethanol und N-Hexan gewaschen, um 0,13 g der gewünschten Verbindung als blaßbraunes Pulver zu ergeben, m.p. 184 - 186 Grad C (Decomp.), Ausbringen 42,3 %.
¹H-NXR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,40 - 2,90 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,8O (s, 2H), 3,86 - 4,50 (br, s, 4H), 6,79 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,10 - 7,50 (m, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2900, 1660, 1600, 1500, 1470, 1420, 1380, 1340, 1280, 1250, 1160, 1110

ii) Methyl-4[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Oxo)Ethyl-1- Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde in Ethanol auf gelöst. Eine Methanollösung von Chlorwasserstoffgas wurde der resultierenden Lösung hinzugefügt. Methanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Ether wurde dem Rückständ hinzugefügt, um einen Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Esther und N- Hexan gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben, m.p. 210 Grad C (Decomp.)
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,10 - 3,60 (m, 4H), 4,20 - 4,60 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J=9 Hz), 7,20 - 7,60 (m, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3600 - 2300, 1660, 1590, 1510, 1400, 1330, 1280, 1180, 1110, 1010, 960

Beispiel 27

i) Methyl-4-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Hydroxy3-Ethyl-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 73)

1,025 mg (3,14 mmol.) Methyl-4-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Oxo]- Ethyl-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid wurden 56 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran (THF) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf -10 Grad C gekühlt und 1,10 g Natrium- Borhydrid wurden der Mischung über 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann bei -10 - 0 Grad C für 5 Stunden gerührt und wiederum auf -10 Grad C abgekühlt. Der gekühlten Mischung wurden 1,78 g Essigsäure hinzugegeben, um überflüssiges Natrium-Borhydrid zu zersetzen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser wurde dem Rückstand hinzugefügt, um ein Gummi niederzuschlagen. Das Gummi wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Anteil wurde herausgenommen, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, um weiße Kristalle auszubringen. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen, durch Filtration gesammelt und mit N-Hexan gewaschen, um 0,59 g der gewünschten Verbindung mit einem Ausbringen von 57,2 % zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,20 - 2,90 (m, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,90 - 4,30 (m, 4H), 4,67 (t, 1H, J=4 Hz), 6,50 - 6,90 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3600 - 3000, 1590, 1500, 1410, 1270, 1220

ii) Methyl-4-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-Hydroxy]-Ethyl-1- Piperazincarbodithionat-Hydrochlorid

Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde in Methanol aufgelöst. Eine Methanollösung von Chlorwasserstoffgas wurde der resultierenden Lösung hinzugefügt. Methanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um das gewünschte Hydrochlorid auszubringen.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,64 (s, 3H), 2,70 - 3,40 (m, 6H), 4ilo - 4,50 (m, 4H), 4,60 - 5,00 (m, 1H), 6,60 - 6,90 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3600 - 2300, 1600, 1510, 1450, 1400, 1270, 1220

Beispiel 28

i) α-Bromo-234-Trimethoxvacetophenon

25 g 2,3,4-Trimethoxyacetophenon, 600 ml Ether und 240 ml Chloroform wurden gemischt. Der resultierenden Mischung wurde tropfenweise unter Eiskühlung oder unter Kühlung mit einer Natriumchloridmischung eine Lösung von 19,18 g Brom in 120 ml Chloroform über 3,3 Stunden hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gekühltem Wasser, gekühlter 5%iger wässriger Natriumhydroxydlösung, gekühltem Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde bei reduziertem Druck bei einer Temperatur niedriger als 50 Grad C das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 33,0 g gelben öls mit einem Ausbringen von 91,7 % zurückblieben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,86 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J=9 Hz), 7,60 (d, 1H,, J=9 Hz)
IR (rein ) cm&supmin;¹: 2950, 1680, 1490, 1410, 1290, 1210, 1110, 1000, 810

ii)Methyl-4-[2-(2,3,4-Tromethoxyphenyl)-2-Oxo]-Ethyl-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 71)

16 g α-Bromo-2,3,4-Trimethoxyacetophenon, 13,25 g Methyl- 1-Piperazincarbodithioat, 17,6 g Natriumcarbonat und 27,0 ml Ethanol wurden gemischt und unter Erhitzung für 5,5 Stunden einem Rückflußprozeß unterzogen. Die heiße Reaktionslösung wurde gefiltert, um anorganische Feststoffe zu entfernen. Die anorganischen Feststoffe wurden mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und das Waschprodukt wurden zusammengeführt und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf einanderfolgend mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, wobei 26,5 g eines kristallinen Produkts übrig blieben. Das kristalline Produkt wurde von 50 ml Ethanol rekristallisiert, um 12,68 g der gewünschten Verbindung als ein blaßbraunes nadelkristallines Produkt zu ergeben, m.p. 96 - 98 Grad C, Ausbringen 59,7 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,5 - 2,8 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (br, 4H), 6,72 (d, 1H, J=9 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2900, 2800, 1670, 1590, 1460, 1390, 1290, 1220, 1140, 1090, 1020, 1000, 980, 820

Beispiel 29

i) Methyl-4-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-Ethyl]-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 67)

In einer Stickstoffatmosphäre wurden 5 g Methyl-4-[2- (2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-Oxo]-Ethyl-1-Piperazincarbodithioat, 2,4 g Natrium- Borhydrid und 4,7 g anhydrisches Aluminiumtrichlorid gemischt. Der Mischung wurden dann 120 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Der gekühlten Mischung wurden 48 ml Wasser hinzugefügt. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Anorganischer Feststoff im Rückstand wurde durch Filtration entfernt. Der Extrakt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,18 g der gewünschten Verbindung bei einem Ausbringen von 24,5 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 218 (m, 8H), 2,67 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,07 (br, 4H), 6,59 (s, 1H, J=814 Hz), 6,83 (5, 1H, J=814 Hz)
IR (rein) cm&supmin;¹: 2980 - 2825, 1730, 1600, 1490, 1460, 1410, 1270, 1215, 1130, 1095, 1050, 1005, 990, 925, 795

ii) Methyl-4-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-Ethyl]-1- Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 2 ml Dichlormethafl wurden 250 mg des vorstehend erzielten Produkts aufgelöst. Der resultierenden Mischung wurden unter Eiskühlung 0,67 ml einer 1-N-HCl/Ether-Mischung hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 1,6 ml Ethanol hinzugefügt und die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit 2 ml Ethanol gewaschen, um 159 mg der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 202 - 203 Grad C, Ausbringen 58,2 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,67 (s, 3H), 2,6 - 3,2 (br, 2H), 2,9 - 3,3 (br. 4H), 3,3 - 4,3 (br, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,9 - 5,4 (br, 2H), 6,59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8.4 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 2930, 2530, 2360, 1600, 1490, 1470, 1420, 1270, 1240, 1190, 1110, 1050, 960, 910, 800, 620

Beispiel 30

Methyl-4-[2-(2,3,4-Trihydroxyphenyl)-Ethyl]-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 68)

In 14 ml trockenem Dichlormethan wurde 1 ml Bor-Tribromid aufgelöst. 9,3 ml der resultierenden Lösung, die 656 mmol. Bor-Tribromid enthielt, wurde auf -50 Grad C in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Der gekühlten Lösung wurde tropfenweise über 15 Minuten eine Lösung von 0,73 g Methyl-4-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-Ethyl]-1- Piperazincarbodithioat in 25 ml trockenem Dichlormethan hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bis zum Erreichen der Raumtemperatur stehengelassen und dann über Nacht gerührt. Der Mischung wurden 3 ml Wasser und des weiteren eine gesättigte wässrige Natriumwasserstoffcarbonatlösung hinzugefügt, bis die Mischung den pHWert 8 hatte. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wobei sich 205 mg der gewünschten Verbindung als gräuliches Pulver ergaben, m.p. 156 - 158 Grad C (Decomp.), Ausbringen 31,5 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,63 (s, 3H), 2,5 - 2,9 (m, 8H), 4,0 - 4.4 (m, 4H) 6,23 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,33 (d, 1H, J=8,4 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2900, 1630, 1460, 1420, 1260, 1220, 1100, 1040, 920, 760, 610

Beispiel 31

i) 1-(3,4,5-Trimethoxvphenyl)-Piperazin

11,9 g 3,4,5-Trimethoxyanilin, 11,6 g Bis-(2-Chlorethyl )- Amin-Hydrochlorid, 9 g anhydrisches Kaliumcarbonat und 48 ml Diglym wurden gemischt und unter Erhitzung für 28 Stunden einem Rückflußprozeß unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und 100 ml Wasser zugefügt. Eine konzentrierte wässrige Kaliumhydroxydlösung wurde der wässrigen Mischung hinzugefügt, bis die Mischung einen pH-Wert 12 hatte. Die wässrige Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatanteil wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2,37 g der gewünschten Verbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,72 (s, 1H), 3,06 (s, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,12 (s, 2H)

ii) 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-Piperazincarbodithioic- Säure (Verbindungs-Nr. 94)

In Stickstoffatmosphäre wurden 1,9 g 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Piperazin in 10 ml Methanol aufgelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0,46 ml Kohlenstoffdisulfid hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1,9 g der gewünschten Verbindung als graubraunes Pulver zu ergeben, m.p. 183 - 190 Grad C (Decomp.), Ausbringen 77,7 %.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,9 - 3,4 (m, 7H), 3,57 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,4 (br, 2H), 6,2l (d, 2H, J=3,3 Hz),
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2930, 2820, 1580, 15l0, 1450, 1420, 1240, 1210, 1120, 1000, 930

Beispiel 32

Methyl-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 70)

In Stickstoffatmosphäre wurden 1,5 g (4,6 mmol.) 4-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-1-Piperazincarbodithioic-Säure in Methanol suspendiert. Nach Zugabe von 0,2 g granularem Natriumhydroxyd wurde die Suspension bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Eis und Natriumchlorid gekühlt. Der Reaktionsmischung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,29 ml Methyl-Jodid in 3,7 ml Methanol hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,8 g der gewünschten Verbindung als graubraunes Pulver zu ergeben, m.p. 135 - 137 Grad C (Decomp.), Ausbringen 50,8 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,69 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 4,31 (br, 4H), 6,16 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1580, 1510, 1460, 1420, 1270, 1220, 1110, 980, 930, 820, 760

Beispiel 33

Methyl-4-(1,4-Benzoquinonylmethyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 110)

In einer Mischung von 6,8 ml 1-N-Salzsäure und 6,8 ml Methanol wurden 680 mg Methyl-4 (2, 5-Dihydroxybenzyl )-1-Piperazincarbodithioat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde eisgekühlt und hierzu wurde tropfenweise über 15 Minuten eine Lösung von 1,24 g (5,3 mmol.) FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 4,3 ml Wasser hinzugefügt. Hierzu wurden des weiteren 25 ml Methanol hinzugefügt. Der so erhaltenen homogenen Lösung wurde wiederum eine Lösung von 2,2 g FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 10 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 10 Minuten gerührt und unter reduzierten Druck gesetzt, um Methanol abzudestillieren. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform hinzugefügt und hierzu wurde gesättigtes Natriumwasserstoffcarbonat hinzugefügt, um den pH-Wert der Mischung auf 7 einzustellen. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö sung gewaschen, über anhydrischen Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde dann durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 234 mg der gewünschten Verbindung als gelbes Pulver zu ergeben, m.p. 115 - 116 Grad C (Decomp.), Ausbringen 38,9 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,3 - 2,8 (m, 4H), 2(66 (s, 3H), 3,40 (d, 2H, J=2 Hz), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 616 - 6,9 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 1650, 1465, 1420, 1290, 1230, 995, 910

Beispiel 34

i) Methyl-4-[(2,5-Dihydroxy-3,4,6-Trimethyl)-Benzyl]-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 46)

In 30 ml Ethanol wurden 2,58 g (30 mmol.) 35%iges Formalin aufgelöst. Unter Eiskühlung wurde der Lösung tropfenweise eine Lösung von 5,88 g (30 mmol., Reinheit 90 %) Methyl-1-Piperazincarbodithioat in 15 ml Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 4,57 g (30 mmol.) 2,3,5-Trimethylhydroguinon in 30 ml Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde unter Erhitzung für etwa 35 Stunden einem Rückflußprozeß ausgesetzt und darauffolgend behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Dem Rückstand wurde Ether hinzugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 3,13 g der gewünschten Verbindung als blaßbraunes Pulver mit einem Ausbringen von 30,6 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,15 (s, 9H), 2,40 - 2,7 (m, 7H), 3,70 (s, 2H), 3(9 - 4(4 (m, 4H)

ii) Methyl-4-[(2,5-Dihydroxy-3,3,6-Trimethyl)-Benzyl]-1- Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 10 ml Chloroform wurden 0,5 g (6,47 mmol.) des vorstehend erzielten Produkts auf gelöst. Unter Eiskühlung wurden der resultierenden Lösung 1,47 ml 1-N-HCl/Ethermischung hinzugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 6 ml Aceton hinzugefügt und niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,35 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 166 - 169 Grad C (Decomp.), Ausbringen 70,0 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD/CDCl&sub3;=3/1) δ : 2,20 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,1 - 3,6 (br, 4H), 3,6 - 4,1 (br, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,8 - 5,3 (br, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 2900, 2600, 1700, 1605, 1455, 1400, 1250, 1210, 1190, 1110, 1075, 1020, 930

Beispiel 35

Methyl-4(3,5,6-Trimethyl-1,4-Benzoquinonylmethyl)-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 113)

In einer Mischung von 10 ml 1-N-Salzsäure und 16 ml Methanol wurden 1,020 mg (3 mmol.) Methyl-4-[(2,5-Dihydroxy-3,4,6-Trimethyl)-Benzyl]-1-Piperazincarbodithioat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde eisgekühlt und hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 1,86 g (7,95 mmol.) FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 6,4 ml Wasser über 5 Minuten hinzugefügt. Hierzu wurde des weiteren eine Lösung von 1,86 g (7,95 mmol.) FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 6,4 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und dann behandelt, um Methanol abzudestillieren. Dem Rückstand wurden 75 ml Chloroform und des weiteren ein wässriges Natriumwasserstoffcarbonat hinzugefügt, bis die Mischung neutralisiert war. Ein ausgefallener rotbrauner Feststoff wurde durch Filtration entfernt und der organische Anteil wurde herausgenommen. Der organische Anteil wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 840 mg der gewünschten Verbindung als orangenes Pulver zu ergeben, m.p. 133 - 135 Grad C.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,03 (s, 6H), 2;13 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,9 - 4,2 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2900, 2790, 1630, 1620 (Schulter), 1460, 1420, 1365, 1280, 1255, 1220, 1135, 1020, 990, 950, 915

Beispiel 36

i) 3,4-Dimethoxybenzyl-Chlorid

In Stickstoffatmosphäre wurden 5 g (29,73 mmol.) 3,4- Dimethoxybenzyl-Alkohol in 25 ml Dichlormethan aufgelöst. Die erzielte Lösung wurde in ein Eisbad plaziert und hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 2,16 ml (29,74 mmol.) Thionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Unterdruck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 5,624 g der gewünschten Verbindung als ein gelbes Öl ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7 - 7,0 (m, 3H)

ii) Methyl-4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 31)

In einer Stickstoffatmosphäre wurden 5,615 g (30,08 mmol.) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, 5,57 g (30,08 mmol., Reinheit 95 %) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 3,19 g (30,08 mmol.) anhydrisches Natriumcarbonat und 50 ml Ethanol gemischt und unter Erhitzung für 5,5 Stunden einem Rückstromprozeß unterzogen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 20 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser hinzugefügt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen und mit 30 ml 1-N-Salzsäure gewaschen. Dem organischen Anteil wurde 1-N wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Der organische Lösungsanteil wurde erneut herausgenommen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 20 ml Ethanol hinzugefügt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 1,465 g Methyl-4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat mit einem Ausbringen vom 14,9 % zu ergeben.

iii) Methyl-4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 2,5 ml Ethanol wurde 1 g (3,06 mmol.) der oben erzielten Kristalle suspendiert. Der Suspension wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0,51 g 6-N HCl in Ethanol hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und 3 ml Ethanol wurden dem Rückstand hinzugefügt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,866 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 138 - 140 Grad C (Decomp.), Ausbringen 78,1 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,65 (s, 3H), 2,6 - 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,7 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,9 - 4,3 (m, 4H), 4,9 - 5,5 (m, 2H), 6,6 - 7,1 (m, 2H), 7,3 7,6 (m, 1H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2920, 2520, 2440, 1630, 1590, 1520, 1460, 1410, 1265, 1240, 1220, 1160, 1140, 1110, 1020, 950

Beispiel 37

Methyl-4-(2-Dimethylaminobenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 13)

In 20 ml Aceton wurden 2,06 g (10 mmol.) 2-Dimethylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid, 1,76 g (10 mmol.) Methyl-Piperazincarbodithioat und 1,06 g (10 mmol.) Natriumcarbonat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Bei reduziertem Druck wurde Aceton abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Etheranteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Das Lösungsmittel wurde mittels einer Silicagelsäule gereinigt und dann von Ether rekristallisiert, um 1,32 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 90 - 91 Grad C, Ausbringen 42,7 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,8 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 3762 (s, 2H), 3,8 - 4,4 (m, 4H), 6,8 - 775 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2820, 1450, 1425, 1265, 1230, 1185, 1135, 1125, 1040, 990, 940, 760, 720

Beispiel 38

i) 2,3-Dimethoxybenzyl-Chlorid

In 30 ml Methylenchlorid wurden 3,36 g (20 mmol.) 2,3- Dimethoxybenzyl-Alkohol aufgelöst. Unter Eiskühlung wurde der Lösung tropfenweise eine Lösung von 1,6 ml (22 mmol.) Thionyl-Chlorid in 5 ml Methylen-Chlorid über 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde bei gleicher Temperatur gerührt und dann unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 3,71 g 2,3- Dimethoxybenzyl-Chlorid als braunes Öl mit einem Ausbringen von 99,5 % ergaben.

ii) Methyl-4-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 22)

20 ml Ethanol wurden 1,0 g (5,36 mmol.) 2,3-Dimethoxybenzyl-Chlorid, 943 mg (5,36 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat und 568 mg (5,36 mmol.) Natriumcarbonat hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Erhitzung für 2 Stunden einem Rückstromprozeß unterzogen. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt. Die wässrige Mischung wurde mit 30 ml Ether extrahiert. Der Etheranteil wurde zusammen mit 5 ml 3-N-Salzsäure geschüttelt. Ein Öl, das in jedem Anteil unlöslich war, und der wässrige Anteil wurden kombiniert. Nach der Zugabe von 20 ml 1-N wässriger Natriumhydroxydlösung wurde die kombinierte Mischung mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von Ethanol rekristallisiert, um 708 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben, m.p. 110 - 111 Grad C, Ausbringen 40,5 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,82 & 3,86 (jedes s, 6H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 6,7 - 7,1 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1480, 1425, 1255, 1225, 1135, 1065, 1005, 995, 780

Beispiel 39

Methyl-4-(2,5-Dihydroxy-3,4-Dimethoxy-6-Methyl-Benzyl)-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 47)

In 28 ml Ethanol wurde 1,82 g (10 mmol.) 2,3-Dimethoxy- 5-Methyl-1,4-Benzoquinon aufgelöst. Der Lösung wurden portionsweise bei Raumtemperatur 240 mg (6,3 mmol.) Natrium- Borhydrid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann durch Zugabe von 3-N- Salzsäure sauer gemacht. Der Mischung wurden 50 ml Wasser und 100 ml Ether zur Durchführung einer Extraktion hinzugefügt. Der Etheranteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 1,72 g 2,3-Dimethoxy-5-Methylhydroquinon als gelbes Öl mit einem Ausbringen von 93,5 % ergaben. Dem resultierenden Öl wurden 1,65 g (9,3 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat und 280 mg (9,3 mmol.) Paraformaldehyd hinzugefügt. Der Mischung wurden 17 ml Chloroform hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Erhitzen für 6 Stunden einem Rückstromprozeß unterzogen. Der erhitzten Mischung wurde Wasser hinzugefügt. Die wässrige Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol aufgelöst. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduzierten Druck gesetzt, um Ethanol abzudestillieren. Der Rückstand wurde dann mittels einer Silicagelsäule gereinigt, um 1,1 g eines blaßgelben Öls mit einem Ausbringen von 31,8 % zu ergeben. Das Öl wurde von Ethanol kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 790 mg der gewünschten Verbindung als gelbes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 135 - 136 Grad C.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,11 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,5 - 2,8 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,9 & 3,95 (jedes s, 6H), 4,0 - 4,4 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 2950, 1465, 1420, 1380, 1270, 1230, 1190, 1120, 1090, 1055, 1050, 985, 965, 920

Beispiel 40

Methyl-4-(5,6-Dimethoxy-3-Methyl-1,4-Benzoquinonyl-Methyl)- 1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 118)

700 mg (1,88 mmol.) Methyl-4-(2,5-Dihydroxy-3,4-Dimethoxy- 6-Methylbenzyl)-1-Piperazincarbodithioat wurden 7 ml 1-N- Salzsäure und 17 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde eisgekühlt und zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,76 g (7,52 mmol.) FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 5 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende homogene rotfarbene Lösung wurde für 30 Minuten gerührt und bei einer Temperatur niedriger als 50 Grad C unter reduzierten Druck gesetzt, um Methanol abzudestillieren. Dem Rückstand wurden 50 ml Ethyl-Acetat hinzugefügt und des weiteren wurde portionsweise eine gesättigte wässrige Natriumwasserstoffcarbonatlösung hinzugefügt, um die Lösung auf einen pH-Wert von 10 einzustellen. Ein niedergeschlagener bräunlich-roter Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das so erhaltene organische Filtrat wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel zu destillieren. Der Rückstand wurde von Ethanol kristallisiert und durch Filtration gesammelt, um 540 mg der gewünschten Verbindung als ein orange-braunes kristallines Pulver zu ergeben, m.p. 115 - 116 Grad C, Ausbringen 77,6 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,11 (s, 3H), 2,4 - 2,8 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,8 - 4,3 (m, 4H), 4,00 (s, 6H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1670, 1640, 1615, 1410, 1260, 1230, 1195, 1150, 990

Beispiel 41

i) Methyl-4-[(4,6-Dimethoxy-2-Hydroxy)Benzyl]-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 37)

In 10 ml Ethanol wurden 0,86 g (10 mmol.) 35%iges Formalin aufgelöst. Unter Eiskühlung wurde der Lösung tropfenweise eine Lösung von 2,35 g (10 mmol., Reinheit 75 %) Methyl- 1-Piperazincarbodithioat in 5 ml Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Mischung wurde dann tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,54 g (10 mmol.) 3,5-Dimethoxyphenol in 5 ml Ethanol hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde für 30 Minuten unter Erhitzung einem Rückstromprozeß ausgesetzt, danach konnte sie sich spontan abkühlen. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 20 ml Ethanol gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 1,345 g eines Rohprodukts zu ergeben. Die Mutterlauge wurde konzentriert und der resultierende Rückstand wurde von 10 ml Ethanol kristallisiert. Die Kristalle wurden gewaschen und getrocknet, um 1,26 g sekundärer Kristalle mit einem Ausbringen von 76,1 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,66 (s, 3H), 2,4 - 2,8 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 5H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 5,9 - 6,1 (m, 2H)

ii) Methyl-4-[(4,6-Dimethoxy-2-Hydroxy)Benzyl]-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 2 ml Chloroform wurden 0,5 g (1,46 mmol.) des vorstehend erzielten Produkts aufgelöst. Der Lösung wurden 1,4 ml 1-N HCl in Ether hinzugefügt. Die Mischung wurde reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von 8 ml Aceton kristallisiert und durch Filtration gesammelt, um 0,48 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 153 - 154 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 86,8 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,65 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,4 - 5,2 (m, 2H), 6,16 (s, 2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3070, 2930, 2560, 1620, 1590, 1510, 1460, 1420, 1270, 1220, 1200, 1150, 1120, 1100, 940, 820

Beispiel 42

i) 2-Methoxybenzyl-Chlorid

In Stickstoffatmosphäre wurden 2,00 g (14,5 mmo1.) 2-Methoxybenzyl-Alkohol in 10 ml Dichlormethan aufgelöst. Die erzielte Lösung wurde in ein Eisbad gesetzt und hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 1,06 ml (14,6 mmol.) Thionyl-Chlorid in 2 ml Dichlormethan hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 2,32 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,87 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,7 - 7,4 (m, 4H)

ii) Methyl-4-(2-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 5)

In Stickstoffatmosphäre wurden 2,28 g (14,5 mmol.) 2- Methoxybenzyl-Chlorid, 2,69 g (14,5 mmol., Reinheit 94,8 %) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 1,53 g (14,5 mmol.) anhydrisches Natriumcarbonat und 15 ml Ethanol gemischt und unter Erhitzung für 18 Stunden einem Rückstromprozeß ausgesetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 15 ml Dichlorrnethan und 15 ml Wasser hinzugefügt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen, mit 17 ml 1-N Salzsäure und 20 ml 1-N wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 1,92 g Methyl-4-(2-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat mit einem Ausbringen von 44,7 % zu ergeben.

iii) Methyl-4-(2-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid

In 5,5 ml Ethanol wurden 0,87 g (2,95 mmol.) der oben erzielten Kristalle suspendiert. Der Suspension wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0,5 ml 6-N HCl in Ethanol hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und 3 ml Ether wurden dem Rückstand hinzugefügt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ether gewaschen, um 0,81 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 216 - 127 Grad C (Decomp.), Ausbringen 82,0 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,2 - 4,0 (m, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,8 - 5,4 (m, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2920, 2510, 2450, 1605, 1495, 1460, 1410, 1250, 1210, 1110, 1040, 1020, 950, 760

Beispiel 43

i) 2,5-Dimethoxybenzyl-Chlorid

In Stickstoffatmosphäre wurden 2,00 g (11,9 mmol.) 2,5- Dimethoxybenzyl-Alkohol in 10 ml Dichlormethan aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde in ein Eisbad gestellt und hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 0,87 ml (12,0 mmo.) Thionylchlorid in 2 ml Dichlormethan hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, so daß sich 2,22 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes Öl ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,7 - 7,0 (m, 3H)

ii) Methyl-4-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 23)

In Stickstoffatrnosphäre wurden 2,20 g (11,8 mmol.) 2,5-Dimethoxybenzyl-Chlorid, 2,19 g (11,8 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 1,25 g (11,8 mmol.) anhydrisches Natriumcarbonat und 15 ml Ethanol gemischt und für 18 Stunden unter Erhitzung einem Rückstromprozeß unterzogen. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Lösemittel des Filtrats wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 15 ml Dichlormethan und 15 ml Wasser hinzugefügt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen, mit 15 ml 1-N-Salzsäure und 18 ml 1-N wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde dann bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 1,23 g Methyl-4-(2,5-Dimethdxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat mit einem Ausbringen von 31,9 % zu ergeben.

iii) Methyl-4-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 5 ml Ethanol wurden 0,76 g (2,31 mmol.) der vorstehend erzielten Kristalle suspendiert. Der Suspension wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0,4 ml 6-N HCl in Ethanol hinzugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und 3 ml Ether wurden dem Rückstand hinzugefügt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ether gewaschen, um 0,53 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 195 - 197 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 62,8 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,66 (s, 3H), 3,2 - 3,7 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3(89 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,9 - 5,4 (m, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 3H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2990, 2950, 2830, 2500, 2360, 1500, 1470, 1405, 1280, 1260, 1225, 1045, 1020, 960, 805

Beispiel 44

i) Methyl-4-Diphenylmethyl-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 102)

In 25 ml Methanol wurden 5,00 g (19,8 mmol.) 1-Benzhydrylpiperazin aufgelöst. Der Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,51 g (19,8 mmol.) Kohlenstoffdisulfid in 5 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurde der gerührten Mischung eine Lösung von 3,80 g (19,8 mmol.) 28%iges Natriummethylat-In-Methanol-Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde dann gerührt, bis die Mischung eine klare Lösung ergab. Hierzu wurde eine Lösung von 2,90 g (19,8 mmol.) 97%iges Jodmethan in 5 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 5,78 g Methyl-4- Diphenylmethyl-1-Piperazincarbodithioat zu ergeben.

ii) Methyl-4-Diphenylmethyl-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid

In 1,4 ml Chloroform wurden 0,70 g (2,04 mmol.) der vorstehend erzielten Kristalle aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden der Lösung 2,1 ml 1-N HCl/Etherlösung und 2 ml Chloroform hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Chloroform/Ether (1/1) gewaschen, um 0,71 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 216 - 218 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 91,7 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,64 (s, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 4H), 3,8 - 5,2 (m, 4H), 5,46 (s, 1H), 7,3 - 7,9 (m, 10 H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2410, 1620, 1470, 1450, 1410, 1275, 1225, 1205, 1120, 1020, 1000, 940, 920, 750, 700

Beispiel 45

i) Methyl-4-( 2-Methylthiobenzyl )-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 9)

In 20 ml Ethanol wurden 2,1 g (12,2 mmol.) 2-Methyl-Thiobenzyl-Chlorid, 2,17 g (12,3 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat und 1,30 g (12,3 mmol.) Natriumcarbonat unter Erhitzung für 2 Stunden einem Rückstromprozeß ausgesetzt. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Der Etheranteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und einem reduzierten Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule gereinigt, um 1,18 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl mit einem Ausbringen von 31 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,44 (s, 3H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,8 - 4,4 (m, 4H), 6,9 - 7,5 (m, 4H)

ii) Methyl-4-(2-Methylthiobenzyl)-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

11 ml Methylen-Chlorid wurde das vorstehend erhaltene Öl hinzugefügt. Der Mischung wurden 2 ml 6-N HCl in Ethanol hinzugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck destilliert und 10 ml Methyl-Acetat wurden dem Rückstand hinzugefügt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 910 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver zu ergeben, m.p. 204 - 208 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 74 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD, 1/4, v/v) δ : 2,55 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,2 - 3,7 (m, 4H), 3,7 - 4,2 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,8 - 5,4 (m, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2350, 1460, 1420, 1270, 1215, 1110, 1035, 1010, 955, 765

Beispiel 46

Methyl-4-(2,3,4-Trimethoxyphenylacetyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 75)

In 6,2 ml Methylen-Chlorid wurden 310 mg (1,37 mmol.) 2,3,4-Trimethoxyphenylessigsäure und 289 mg (1,64 mmol.) Methyl-1-Piperazin aufgelöst. Der Lösung wurden 395 mg (1,92 mmol.) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der niedergeschlagene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und dem Filtrat wurden Methylen-Chlorid und 1-N- Salzsäure hinzugefügt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und reduziertem Druck ausgesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule gereinigt. Das erhaltene Öl wurde von einer Mischung aus Ethanol und Hexan kristallisiert, wobei sich 257 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt ergaben, m.p. 119 - 120 Grad C, Ausbringen 48,8 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,65 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,3 - 4,,3 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, 9H), 6,58 & 6,88 (jedes d, 2H, J=9 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1490, 1460, 1420, 1275, 1240, 1215, 1090, 1045, 1010, 950

Beispiel 47

i) Methyl-4-(2-Nitrobenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 10)

30 ml Ethanol wurden 3,43 g (20 mmol.) 2-Nitrobenzyl- Chlorid, 3,52 g (20 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat und 2,12 g (20 mmol.) Natriumcarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und des weiteren über Nacht bei 50 - 60 Grad C gerührt. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Wasser und Chloroform extrahiert. Der organische Lösungsanteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von 40 ml Ether kristallisiert, durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4,3 g der gewünschten Verbindung als gelbes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 69,1 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,52 (t, 4H, J=5 Hz), 2,64 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 7,2 - 7,9 (m, 4H)

ii) Methyl-4-(2-Nitrobenzyl)-1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 2 ml Methylen-Chlorid wurden 500 mg (1,61 mmol.) des oben erzielten kristallinen Produkts aufgelöst. Der Mischung wurden 2 ml 6-N HCl in Ethanol hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. 2 ml Ethyl-Acetat wurden dem Rückstand hinzugefügt, um Kristalle niederzuschlagen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 497 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 208 - 211 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 88,8 %.
¹H-NMR (DMSO-d&sup6;) 5 : 2,61 (s, 3H), 3r0 - 3,5 (m, 4H), 3,7 - 4,9 (m, 4H), 4,59 (s, 3H), 7,5 - 8,2 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2320, 1520, 1460, 1400, 1335, 1270, 1195, 945

Beispiel 48

Methyl-4-(2-Aminobenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 11)

Einer Mischung von 4 ml konzentrierter Salzsäure und 4 ml Ethanol wurden 622 mg (2,0 mmol.) Methyl-4-(2-Nitrobenzyl)-1- Piperazincarbodithioat hinzugefügt. Die Mischung wurde eisgekühlt und dann wurde der gekühlten Mischung tropfenweise unter Rührung eine Lösung von 2,7 g (12 mmol.) SnCl&sub2; 2H&sub2;O in 5 ml Ethanol über 15 Minuten hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung für 2 Stunden weiter bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser und 10 ml Ethyl-Acetat hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde durch Zugabegesättigter wässriger Natriumwasserstoffcarbonatlösung alkalisch gemacht. Niedergeschlagene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das organische Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von eher kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei sich 436 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt ergaben, m.p. 110 - 113,5 Grad C, Ausbringen 77,6 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,50 (t, 4H, J=6 Hz), 2,65 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,10 (tr, 4H), 4,54 (br, 2H), 6,5 - 7,2 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 3300, 2800, 1605, 1405, 1280, 1260, 1240, 1225, 1145, 990, 925, 740

Beispiel 49

i) Methyl-4-(2,5-Diacetoxy-3,4-Dimethoxy-6-Methyl-Benzyl)-1- Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 48)

In Stickstoffatmosphäre wurden 0,5 g (1,34 mmol.) Methyl- 4-(2,5-Dihydroxy-3,4-Dimethoxy-6-Methylbenzyl)-1-Piperazincarbodithioat in 5 ml Dichlonnethan aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurden 0,30 g (2,96 mmol.) Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde dann eisgekühlt und der gekühlten Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,25 g (2,96 mmol.) 95%iges Acetyl-Chlorid in 3 ml Dichloimethan hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 6 Stunden gerührt. Der Mischung wurden dann 10 ml Dichloiuiethafl und eine geringe Menge einer gesättigten wässrigen Natriumwasserstoffcarbonatlösung hinzugefügt. Die Mischung wurde gut geschüttelt und der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen. Der organische Anteil wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um 0,63 g Methyl-4-(2,5-Diacetoxy-3,4-Dimethoxy-6-Methylbenzyl)-1- Piperazincarbodithioat als Öl zu ergeben.

ii) Methyl-4-(2,5-Diacetoxy-3,4-Dimethoxy-6-Methyl-Benzyl)- 1-Piperazincarbodithioat-Hydrochlorid

In 10 ml Dichlormethan wurden 0,63 g (1,38 mmol.) des vorstehenden Öls aufgelöst. Die Lösung wurde eisgekühlt und in die gekühlte Lösung wurde gasförmiger Chlorwasserstoff eingeführt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der erzielte Rückstand wurde aus einer Mischung Von 4 ml Ether, einer geringen Menge Aceton und 2 ml Dichloromethan kristallisiert. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,45 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben, m.p. 194 - 195 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 79,7 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8 - 3,6 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,8 - 5,3 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (s,2H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3000, 2950, 2500, 2420, 1750, 1605, 1475, 1450, 1410, 1370, 1350, 1270, 1250, 1200, 1170, 1105, 1060, 1010, 950, 940, 910, 880

Beispiel 50

Methyl-4-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-1-Piperazin-Carbodithioat (Verbindungs-Nr. 56)

In Stickstoffatrnosphäre wurden 10 ml (138 mmol.) Thionylchlorid zu 1,00 g (4,71 mmol.) 2,3,4-Trimethoxybenzoesäure hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Erhitzung für 2 Stunden einem Rückstromprozeß ausgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wurden 10 ml trockenes Benzol hinzugefügt. Die Prozedur wurde einmal wiederholt. Dem Rückstand wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,88 g (4,74 mmol., Reinheit 95 %), Methyl-1-Piperazincarbodithioat in 12 ml Dichlormethan hinzugefügt. Während der Zugabe wurden der Mischung 0,48 g (4,74 mmol.) Triethylamin hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde dann über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufeinanderfolgend mit 1-N-Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde von Aceton kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde konzentriert und zusätzliche Kristalle wurden des weiteren aus dem konzentrierten Filtrat durch Zugabe einer geringen Menge Ethanol niedergeschlagen. Diese kristallinen Anteile wurden kombiniert, um 0,9 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 149 - 150 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 51,6 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,67 (s, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 2H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 3,88 (s, 9H), 3,9 - 4,4, (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,6 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2930, 2830, 1620, 1595, 1495, 1475, 1450, 1425, 1365, 1280, 1235, 1215, 1180, 1155, 1095, 1040, 1000, 925, 900, 820, 810, 750, 700

Beispiel 51

i) Methyl-4-(2-Chlorbenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 2)

In 16 ml Ethanol wurden 1,61 g (10 mmol.) 2-Chlar benzyl-Chlorid, 1,76 g (10 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat und 1,06 g (10 mmol.) Natriumcarbonat erhitzt, um für 4 Stunden einen Rückstromprozeß durchzuführen. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt. Die wässrige Mischung wurde mit 30 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 15 ml 3N-Salzsäure geschüttelt. Es wurden drei Schichten voneinander getrennt. Der wässrige Anteil und der ölige Anteil wurden herausgenommen und kombiniert. Die kombinierte Mischung wurde mit 1-N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etheranteil wurde mit einer gestättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule gesäubert, um 1,03 g Methyl-4-(2-Chlorbenzyl)-1- Piperazincarbodithioat als blaßbraunes Öl mit einem Ausbringen von 34,3 % zu ergeben.
1H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,5 - 2,8 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,9 - 4,3 (m, 4H), 7,1 - 7,5 (m, 4H),

ii) Methyl-4-(2-Chlorbenzyl)-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid

In 20 ml Ethyl-Acetat wurde 0,98 g des vorstehend erzielten Produkts aufgelöst. Der Lösung wurden 1,5 ml 6-N-Salzsäure in Ethanol hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethyl-Acetat gewaschen, um 900 mg der erwünschten Verbindung als blaßgelbes kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 135 Grad C, (Decomp.).
¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD = 6/1) δ : 2,63 (s, 3H)) 2,8 - 472 (m, 6H), 4,47 (s, 2H:), 4,9 - 5i5 (m, 2H), 7,2 - 8,1 (m, 4H),
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2700 -2100, 1465, 1410, 1265, 1245, 1215, 1195, 1110, 955, 745

Beispiel 52

i) Methyl-4-(4-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 7)

In Stickstoffatmosphare wurden 2,00 g (14,5 mmol.) 4- Methoxybenzyl-Alkohol in 10 ml Dichlormethan aufgelöst.
Unter Eiskühlung wurde der Lösung tropfenweise eine Lösung von 1,05 ml (14,5 mmol.) Thionyl-Chlorid in 2 ml Dichlorrnethafl hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 2,90 g (14,5 mmol., Reinheit 88,1 %) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 1,54 g (14,5 mmol.) anhydrischem Natriumcarbonat und 25 ml Ethanol gemischt. Die Mischung wurde unter Erhitzung für 14,5 Stunden einem Rückstromprozeß unterzogen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Dichlormethafl und 10 ml Wasser gemischt. Die Mischung konnte zwei separate Schichten ausbilden und wurde dann gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Der organische Lösungsanteil wurde mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule gereinigt, um 1,46 g Methyl-4-(4-Methoxy-Benzyl)-1-Piperazincarbodithioat als blaßgelbes Öl mit einem Ausbringen von 33,9 % zu ergeben. ii) Methyl-4-(4-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid In 5,8 ml Dichlorrnethan wurden 1,46 g (2,92 mmol.) des vorstehend erzielten öls aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden der Lösung tropfenweise 4,92 ml 1-N HCl/Etherlösung hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ether gewaschen, um 1,43 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver zu ergeben, m.p. 205 - 206 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 87,4 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 3,0 - 4,0 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,9 - 5,6 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,8 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2900, 2830, 2650, 2520, 2450, 1610, 1580, 1510, 1460, 1405, 1300, 1270, 1250, 1210, 1175, 1120, 1105, 1025, 945, 845, 820

Beispiel 53

i) Methyl-4-(3-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 6)

In Stickstoffatmosphäre wurden 1,57 g (10,0 mmol.) 3- Methoxybenzyl-Chlorid, 2,00 g (10,0 mmol., Reinheit 88,1 %) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 1,06 g (10,0 mmol.) anhydrisches Natriumcarbonat und 20 ml Ethanol gemischt. Die Mischung wurde unter Erhitzung für 5 Stunden einem Rückstromprozeß ausgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 15 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser gemischt. Die Mischung konnte separate Schichten ausbilden. Der organische Lösungsanteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule gereinigt, um 2,46 g Methyl-4-(3-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat als farbloses kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 82,8 % zu ergeben.

ii) Methyl-4-(3-Methoxybenzyl)-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid

In 20 ml Ethyl-Acetat wurden 2,31 g (7,79 mmol.) des vorstehend erzielten Produkts aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden der Lösung tropfenweise 2,0 ml 6-N-Salzsäure in Ethanol hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Ethyl-Acetat gewaschen, um 1,63 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver zu ergeben, m.p. 183 - 184 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 62,9 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (s, 3H), 2,6 - 3,7 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,9 - 4(4 (m, 4H), 4,9 - 5,5 (m, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3050, 2990, 2910, 2830, 2660, 2500, 2420, 1600, 1580, 1490, 1460, 1410, 1370, 1340, 1295, 1260, 1250, 1200, 1190, 1170, 1120, 1070, 1030, 1000, 950, 860, 795, 775, 740, 690

Beispiel 54

i) Methyl-4-(2-Methylbenzyl)-1-Piperazincarbodithioat (Verbindungs-Nr. 3)

1,405 g (10 mmol.) 2-Methylbenzyl-Chlorid, 1,76 g (10 mmol.) Methyl-1-Piperazincarbodithioat, 1,06 g (10 mmol.) anhydrisches Natriumcarbonat und 14 ml Ethanol wurden gemischt. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden unter Erhitzung einem Rückstromprozeß ausgesetzt. Ethanol wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gemischt. Der organische Lösungsanteil wurde herausgenommen und zu dem Anteil wurden 15 ml 3-N-Salzsäure hinzugefügt. Der wässrige Anteil wurde mit 1-N wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Ethyl-Acetat extrahiert. Der Ethyl-Acetat-Anteil wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö sung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule gereinigt, um 790 mg Methyl-4(2-Methyl-Benzyl)-1- Piperazincarbodithioat als weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 28,2 % zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 2,36 (s, 3H), 2,51 (t, 4H, J=5Hz), 2,64 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,8 - 4,4 (m, 4H), 7,0 - 7,4 (m, 4H)

ii) Methyl-4-(2-Methylbenzyl )-1-Piperazincarbodithioat- Hydrochlorid

In 7 ml Ethyl-Acetat wurden 670 mg (2,39 mmol.) des vorstehend erzielten Produkts aufgelöst. Der Lösung wurden 1,0 ml 6-N HCl hinzugefügt, die Mischung wurde gerührt. Niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethyl-Acetat gewaschen, um 610 mg der gewünschten Verbindung als farbloses kristallines Produkt zu ergeben, m.p. 214 Grad C, (Decomp.), Ausbringen 80,6 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD/CDCl&sub3;=3/1) : 2,49 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 278 - 4,2 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 4,9 - 5,4 (m, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 4H)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2700 - 2200, 1470, 1430, 1400, 1270, 1210, 1020, 955, 755

Präparationsbeispiel 1 (Pulver)

Piperazinderivat gemäß der Erfindung 10 Gewichtsanteile
Schweres Magnesiumoxyd 10 Gewichtsanteile
Lactose 80 Gewichtsanteile
Die obigen Verbindungen wurden homogen gemischt und pulverisiert, um ein Pulver zu präparieren.

Präparationsbeispiel 2 (Pulver)

Piperazinderivat gemäß der Erfindung 10 Gewichtsanteile
Synthetisches Aluminiumsilicat 10 Gewichtsanteile
Calciumwasserstoffphosphat 5 Gewichtsanteile
Lactose 75 Gewichtsanteile
Die vorstehenden Verbindungen wurden homogen gemischt und pulverisiert, um ein Pulver herzustellen.

Präparationsbeispiel 3 (Körnchen)

Piperazinderivat gemäß der
Erfindung 50 Gewichtsanteile
Stärke 10 Gewichtsanteile
Lactose 15 Gewichtsanteile
Kristalline Zellulose 20 Gewichtsanteile
Polyvinyl-Alkohol 5 Gewichtsanteile
Wasser 30 Gewichtsanteile
Die vorstehenden Verbindungen wurden gemischt und homogen geknetet, getrocknet, pulverisiert und gesiebt, um Körnchen zu präparieren.

Präparationsbeispiel 4 (Tabletten)

99 Gewichtsanteile der Körnchen gemäß Präparationsbeispiel 3 wurden mit 1 Gewichtsanteil Calcium-Stearat gemischt und die Mischung wurde unter Druck pelletisiert, um eine Tablette mit dem Durchmesser von 10 mm zu ergeben.

Präparationsbeispiel 5 (Injektionslösung)

Piperazinderivat gemäß der Erfindung 0,5 Gewichtsanteile
Nichtionisches oberflächenaktives Mittel 2,5 Gewichtsanteile
Physiologische Salzlösung 97 Gewichtsanteile
Die vorstehend genannten Verbindungen wurden gemischt und sterilisiert, um die Injektionslösung zu präparieren.

Präparationsbeispiel 6 (Kapseln)

Das Pulver gemäß Präparationsbeispiel 1 wird in einen handelsüblich erhältlichen Kapselkasten geladen, um Kapseln zu ergeben.

Claims

1. Verwendung eines Piperazinderivats zur Herstellung eines Medikament s für die Behandlung oder Vermeidung von Leberkrankheiten, wobei das Derivat die Formel hat:

in der

A darstellt eine Phenyl-, P-benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy-, Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro;

B darstellt eine einfache Valenz oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo;

R darstellt ein Atom oder eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe, die enthält Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Benzyhydryl, Phenyl, Tolyl und Xylyl; und n 2 oder 3 ist, oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.

2. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei A der Formel eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro.

3. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei A der Formel eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Hydroxy und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und des weiteren mit zumindest einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkythio mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro.

4. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei A der Formel eine P-benzoquinonylgruppe mit zumindest einem Substituenten ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

5. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei A der Formel eine Curnarinylgruppe mit zumindest einem Substituenten ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

6. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei B der Formel eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, die zumindest einen Substituenten haben kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo.

7. Verwendung eines Piperazinderivats nach Anspruch 1, wobei R der Formel Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.

8. Piperazinderivat mit der Formel:

in der

A¹ darstellt eine Phenyl-, P-benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe, die zumindest einen Substituenten hat, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und Nitro,

oder eine P-benzoquinonyl- oder Cumarinylgruppe;

B darstellt eine einfache Valenz oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die zumindest einen Substituenten haben kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo;

R darstellt ein Atom oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzhydryl, Phenyl, Tolyl und Xylyl; und n 2 oder 3 ist.

9. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei A¹ der Formel eine Phenylgruppe ist, die zumindest einen Substituenten hat, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro.

10. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei A¹ der Formel eine Phenylgruppe ist, die zumindest einen Substituenten hat, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Hydroxy und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und des weiteren zumindest einen Substituenten hat, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die enthält Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Glycosyloxy, ausgewählt aus Glycofuranosyloxy-, Glycopyranosyloxy- und Glycoseptanosyloxy-Derivaten, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Nitro.

11. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei A¹ der Formel eine P-benzoquinonylgruppe ist, die zumindest einen Substituenten aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy.

12. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei A¹ der Formel eine Cumarinylgruppe ist, die zumindest einen Substituenten hat, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

13. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei B der Formel eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, die zumindest einen Substituenten haben kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die enthält Phenyl, Benzyl, Hydroxy und Oxo.

14. Piperazinderivat nach Anspruch 8, wobei R der Formel Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.