KR101161188B1 - 신규 페놀 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는항트리파노소마 예방ㆍ치료제 - Google Patents

신규 페놀 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는항트리파노소마 예방ㆍ치료제 Download PDF

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Abstract

식 (I)
Figure 112006034099779-pct00101
(식 중, 예를 들어,
X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO 또는 -COOH 를 나타내고,
R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다), 또는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다), -CH(OH)-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)8-CH3 을 나타낸다)
로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염. 이들 화합물은, 항트리파노소마 활성을 갖기 때문에, 트리파노소마에 의해 야기되는 질환 을 예방 또는 치료하는 약제로서 유용하다.
트리파노소마

Description

신규 페놀 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항트리파노소마 예방ㆍ치료제{NOVEL PHENOL DERIVATIVES AND ANTITRYPANOSOMA PREVENTIVE/THERAPEUTIC AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은, 알킬 측쇄를 갖는 할로겐을 갖는 신규 페놀 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항트리파노소마 예방ㆍ치료용 약제 조성물, 트리파노소마증의 예방 또는 치료용 약제 조성물의 제조에 있어서의 이들 성분의 사용, 트리파노소마에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
트리파노소마증은 트리파노소마과 원충에 의해 발증하고, 매년 20 - 30 만명의 새로운 환자가 발증하고 있는 것으로 알려져 있다. 아프리카 수면병의 환자수는 조사 데이터의 신뢰성이 낮아 확정할 수 없는 것이 현재의 상태이다. 적어도 WHO 에 의하면 1996 년에는 15 만명이 사망하고, 10 만명 이상에서 후유증이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 나가나병이라고 하는 가축류의 피해는 그 이상으로 심대하고, 사람들의 단백원이 되는 연간 수십만 마리의 소가 죽어가고 있다. 또한, 아메리카 합중국에 필적하는 면적의 약 1000 만 평방 킬로의 사바나에서 트리파노소마때문에 목축이 불가능하게 되고 있다. 이렇게 아프리카 수면병은 아프리카 사람들의 건강 및 경제적 발전을 현저하게 방해하고 있으며, 이것이 WHO 가 해결해야 할 감염증 중의 하나로 들고 있는 이유이다.
아프리카 수면병은 체체파리에 의해서 매개되는 트리파노소마에 의한 원충 감염증이고, 감염으로부터 10 일 전후로 원충이 혈류 속에 출현한다. 감염 초기에는 원충은 혈류 속에서 증식하고, 발열, 권태감, 두통, 근육이나 관절의 통증, 소양감(搔痒感) 을 일으키며 진행한다. 만성기에 들면 중추 신경에 침투하고, 정신 착란이나 전신 경련 등의 증상을 보이며, 최종적으로는 기면 상태에 빠져 죽음에 이른다.
가축의 트리파노소마증은 Trypanosoma brucei brucei, T.evansi, T.congolense, T.vivax 를 병원체로 하고, 말, 소, 돼지, 개 등의 가축류를 비롯하여 마우스, 모르모트, 토끼 등에 침투하는 전염병이다. 특히 소, 말의 손실이 가장 커서 거의 치사적이며, 빈혈, 부종, 쇠약 등을 초래하여, 감염 1 개월에 폐사 한다.
트리파노소마증의 치료에는 벤타미딘, 메랄소프롤이나 에프롤니틴 등이 사용되고, 1960 년대에는 그 박멸도 가능하다는 전망도 있었다. 그러나, 이들 약제는 오래되어 유효성은 서서히 저하되고 있다. 특히 비소제인 메랄소프롤에 대한 내성은 큰 문제가 되고 있으며, 효과를 볼 수 없는 환자는 죽음을 기다릴 뿐이라는 비참한 상황이 되고 있어, 신규한 항트리파노소마제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
트리파노소마증은 인간 체내에서는 주로 혈류 중에 생식하고 있다. 이 혈류형의 에너지 대사는 글리코솜이라 불리는 원충 특유의 세포 기관에 국재(局在) 하는 해당계(解糖系)에 의존하고 있고, 이른바 미토콘드리아에 있어서의 산화적 인산화는 기능하지 않는다. 그러나 이 해당계를 효율적으로 구동시키기 위해서는 생성된 NADH 의 재(再)산화가 필요하고, 이것에는 미토콘드리아의 글리세롤-3인산 산화계가 중요한 역할을 하고 있다. 이 산화계의 말단 산화 효소는 환원형의 유비퀴논을 전자 공여체로 하는 퀴놀 산화 효소로서 기능하고, 숙주가 가지는 호기적인 호흡계의 시토크롬 산화 효소와는 크게 다른 성질을 갖고 있다. 특히 주목할 점은 숙주의 시토크롬 산화 효소를 빠르게 저해하는 시안에 비감수성이라는 점이다. 그래서, 지금까지도 유럽을 중심으로 많은 연구자가 이 시안 내성 산화 효소를 표적으로 한 약제의 개발을 시도하여 왔지만, 선택 독성이 높은 유효한 것은 얻어지지 않았다.
이러한 상황 속에서, 발명자들은 이소프레노이드계 생리 활성 물질 아스코클로린, 아스코푸라논 및 그들의 유도체, 특히 아스코푸라논이 트리파노소마의 글리세롤-3인산 산화계를 nM 오더라는 매우 낮은 농도에서 특이적으로 저해하는 것을 발견하여, 특허를 출원하였다 (일본 공개특허공보 평9-165332호). 또한, 아스코푸라논은 글리세린의 공존하에 있어서, 매우 강력한 증식 저해 효과를 나타내는 것을 밝혔다. (Molecular and Biochemical Parasitology 81: 127 - 136. 1996)
아스코푸라논의 실용화를 생각하였을 때, 소량으로 병용 효과를 나타내는 글리세롤을 대신하는 약제를 발견하는 것이 필수적인 것이 명백하고, 소태나무과 식물에 속하는 인돌 골격을 갖는 알칼로이드 화합물은 아스코푸라논과의 병용에 의해서, 아프리카 수면병에 있어서 연명 또는 치유 효과가 명백해져, 특허를 출원하였 다 (일본 특허출원 제2003-24643호).
발명이 해결하고자 하는 과제
아스코푸라논보다 저농도이고, 보다 효과적이며, 안전성이 높은 항트리파노소마 치료제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 아스코푸라논보다 저농도이고, 보다 효과적이며, 안전성이 높은 항트리파노소마 치료제를 탐색해 왔지만, 알킬 측쇄를 갖는 할로겐을 갖는 신규 페놀 유도체 및 어떤 종류의 아스코푸라논 유도체에 강한 활성을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 식 (I)
Figure 112006034099779-pct00001
(식 중,
X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자 또는 -(CnH2n)-R' (n 은 1 - 5 의 정수, R' 는 수소 원자 또는 n 개의 탄소 원자 중 어느 하나로 치환되어 있는 기 COOR'', 여기서는 R'' 은 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 의미하거나, 또는 -COR''' (R''' 은 피리딜기, 탄소수 1 - 4 의 알킬기로 치환된 아미노기, 벤젠고리의 탄소 원자 상에 할로겐 원자를 갖는 페녹시알킬기 또는 벤젠고리의 탄소 원자 상에 탄소수 1 - 4 의 알콕시기 또는 탄소수 1 - 4 의 알콕시카르보닐기를 갖는 페닐기를 의미한다) 를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 7 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO 또는 -COOH 를 나타내고, 및,
R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다), 또는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다), -CH(OH)-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, 또는 -(CH2)8-CH3 을 나타낸다)
로 나타나는 화합물, 또는, 하기 식,
Figure 112006034099779-pct00002
Figure 112006034099779-pct00003
Figure 112006034099779-pct00004
로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 식 (I) 로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중, 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은, 상기 식 (I) 로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중, 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 항트리파노소마 예방제 및 치료제를 제공한다.
덧붙여, 본 발명은, 항트리파노소마 예방제 및 치료제의 제조에 있어서의, 상기 식 (I) 로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중, 1 종 또는 2 종 이상의 사용을 제공한다.
또 덧붙여, 본 발명은, 유효량의 상기 식 (I) 로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중, 1 종 또는 2 종 이상을, 처치를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리파노소마에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물로서, 예를 들어 다음 화합물을 들 수 있다.
화합물 A. 상기 식 (I) 에 있어서,
X 는 수소 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO 를 나타내고, 및,
R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는, 청구항 1 에 기재된 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
화합물 B. 상기 식 (I) 에 있어서,
X 는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO 를 나타내고, 및,
R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는, 청구항 1 항에 기재된 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
화합물 C. 상기 식 (I) 에 있어서,
X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO 를 나타내고,
R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는, 청구항 1 항에 기재된 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
상기 이외에, 다음 화합물을 예시할 수 있다.
Figure 112006034099779-pct00005
Figure 112006034099779-pct00006
Figure 112006034099779-pct00007
로 나타나는 화합물.
래트 혈류 속에서 증식시킨 Trypanosoma brucei brucei 충체(蟲體)를 글라스 비즈에서 기계적으로 파쇄하고, 원심 분획법에 의해서 조제한 미토콘드리아 표품에 있어서의 글리세롤-3인산 의존성의 호흡에 대한 알킬 측쇄를 갖는 할로겐을 갖는 신규페놀 유도체의 저해 효과를 검토하였다. 50% 저해된 절대량은, Q 사이클의 저해제로서 알려진 안티마이신A3 의 48,600, 믹소티아졸의 21,500, 스티그마테린 18,600pmol/mg 단백에 대하여, 이들 물질은 단독으로는 아스코푸라논에 비하여 보다 저농도이고, 저해 효과를 나타내었다. 또한, 글리세린 첨가에서는 아스코푸라논과 동등 또는 그 이상의 효과가 있는 것이 판명되었다.
발명의 효과
본 발명의 화합물은, 아스코푸라논에 비하여 보다 저농도이고, 아스코푸라논과 동등한 상기 저해 효과를 나타내며, 글리세린을 첨가한 경우에는, 아스코푸라논에 비하여 보다 저농도이고, 아스코푸라논과 동등 또는 그 이상의 효과를 나타낸다는 이점이 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서, 탄소수 1 - 7 의 알킬기란, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수가 1 에서 3 까지의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 - 4 의 알킬기란, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수가 1 에서 4 까지의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 - 4 의 알콕시기란, 「탄소수 1 - 4 의 알킬기 -O-」 로 나타나는 기이고, 탄소수 1 - 4 의 알킬기는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 탄소수 1 - 4 의 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 - 4 의 알콕시카르보닐기란, 「탄소수 1 - 4 의 알콕시기 -CO-」로 나타나는 기이고, 탄소수 1 - 4 의 알킬기는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 탄소수 1 - 3 의 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 페녹시알킬기란, 「페닐기 -O- 탄소수 1 - 4 의 알킬기」의 형으로 나타나는 기이고, 예를 들어, 페녹시메틸기, 페녹시에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 다음과 같은 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112006034099779-pct00008
식 (II) (식 중, X, R1, R2, R3 은 상기와 동일한 의미를 갖는다) 의 화합물에 식 (III) 의 알데히드 (식 중, s 는 1 ～ 13 까지의 정수를 나타낸다) 를 반응시켜서, 식 (IV) 의 화합물을 얻는다. 나아가, 식 (IV) 의 화합물을 탈수 반응에 부침으로써 식 (V) 의 화합물을 얻는다. 덧붙여, 식 (V) 의 화합물에 있어서의 측쇄의 2 중 결합을 수소화함으로써 -CH2-CH2-(CH2)s-1-CH3, 즉, -(CH2)s+1-CH3 의 형으로 할 수 있다. 이 측쇄 (-(CH2)s+1-CH3), 식 (IV) 의 화합물에 있어서의 -CH(OH)-(CH2)s-CH3 및 식 (V) 의 화합물에 있어서의 -CH2-CH2-(CH2)s-1-CH3 이, 상기 식 (I) 에 있어서의 R4 에 대응한다.
이하, 화합물 A ～ D 의 일반적인 제법에 관해서 기재한다.
(1) 화합물 A 및 화합물 B
식 (II) 로 나타나는 화합물과, 식 (III) 으로 나타나는 알데히드 OHC-(CH2)s-CH3 을, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화바륨, 염화사마륨 등의 Lewis 산 (촉매량으로 1 당량) 존재 하, 0.1 에서 1M 의 염기에서, 물 또는 유기 용매, 또는 물 - 유기 용매 혼합계를 용매로 하여 0℃ 에서 실온의 범위에서 5 에서 24 시간 교반한다. 여기서, 염기란, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 수산화물 외에, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 유기 염기를 적절하게 선택할 수 있다. 유기 용매로서는 에틸렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 적절하게 선택할 수 있다. 반응 혼합물은, 염산으로 산성화하여 에테르, 아세트산에틸, 클로로포름 등의 유기 용매로 추출, 건조, 농축 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다) 인 본원 화합물을 제조할 수 있다.
(2) 화합물 C
상기 (1) 에 있어서 얻어진 R4 가, -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다) 인 본원 화합물을, 염산, 질산, 황산, 인산 등의 산 (촉매량으로 10 당량) 존재 하, 아세트산 중, 실온에서 환류 온도의 범위 1 에서 5 시간 교반한다. 반응 혼합물은, 실온에서, 에테르, 아세트산에틸, 클로로포름 등의 유기 용매로 추출, 건조, 농축 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, R4 가 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 인 본원 화합물을 제조할 수 있다.
(3) 화합물 D
상기 (2) 에 있어서 얻어진 R4 가, -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 인 본원 화합물을, 백금, 팔라듐/카본 등의 촉매 존재하, 에틸렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세트산, 프로피온산 등의 산류를 용매로서 사용하고, 0 도에서 환류 온도의 범위에서, 수소 분위기 하에서 1 에서 10 시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, R4 가 -(CH2)r-CH3 (식 중, r 은 1 - 14 의 정수를 나타낸다) 인 화합물 (r=8 의 경우가 본원 화합물) 을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중에는, 광학 이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 각각의 광학 이성체, 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 약제 조성물로서는 어떤 것을 사용해도 된다. 또, 광학 이성체는, 라세미체를 주지의 방법 (우선 정출법, 광학 활성인 고정상을 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 다이아스테레오머를 얻는 방법, 등) 에 의해서 분할함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그들의 광학 이성체의 의약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 다음과 같은 염을 들 수 있다.
페놀의 OH 의 염인 경우, Na염, K염, Li염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
R3 이 COOH 인 경우에는, Na염, K염, Li염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서 사용하는 담체로서는, 의약품 제조의 기술 분야에서 주지인 임의의 첨가제를 사용할 수 있다. 그와 같은 담체로서, 부형제, 희석제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 분산제, 보조제, 감미제, 착색제, 풍미제, 완충제, 방부제, 보존제, 완충제, 결합제, 안정화제 등이 예시되고, 목적으로 하는 제형에 따라 주지 관용의 담체로부터 필요한 것을 선택할 수 있다. 예를 들어, 인돌 골격을 가지는 알칼로이드의 산과의 염 및 아스코푸라논의 염기와의 염을 물에 용해하거나, 현탁제, 부형제 및/또는 그 밖의 담체와 혼합하여 경구 투여에 적합한 제형으로 하여 제제화할 수 있다. 또, 부형제 또는 보조제로서는, 예를 들어, 유당, 여러 가지의 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 키틴, 키토산, 포도당, 수크로오스, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산염, 탤크, 식물유 (예를 들어, 대두유, 땅콩유. 올리브유), 레시틴 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 약제 조성물은, 글리세롤을 함유해도 된다. 첨가하는 글리세롤의 양은, 필요에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
본 발명에 관련되는 각 화합물의 용량은 병의 용태, 증상에 따라 다르지만, 트리파노소마 장관에 기생하기 때문에, 경구적 투여가 바람직하고, 체중 Kg 당 10 ～ 1000mg 으로 목적을 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물을 약제로서 사용하는 경우에는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제, 및, 알칼리로 중화하여 물에 용해하거나, 현탁제, 부형제 또는 그 보조제와 혼합하여 경구 투여에 적합한 제형으로서 제제화하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물의 위 속에서의 분해를 막고, 화합물을 분해하지 않고 장관에 도달시키는 장용정(腸溶錠)이 바람직하다. 부형제 또는 그 보조제로서는 유당, 여러 가지의 전분, 포도당, 과당 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산염, 탤크, 식물유, 레시틴 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이하에 본 발명을 실시예에 기초하여 상세히 설명하지만, 이것은 본 발명을 조금도 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-12)
M. M. Joullie et al., J. Org. Chem., 50, 3997 (1985) 에 기재된 2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (91mg, 0.60mmol) 와, 도데카날 (133mg, 0.72mmol), 염화칼슘2수화물 (59mg, 0.40mmol) 을 0.4M 수산화칼륨메탄올 용액 (2ml) 속에서, 0℃ 에서 24 시간 교반하였다. 1M 염산으로 산성화하여 아세트산에틸로 추출하고, 후처리 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알데히드 (58mg, 수율 28%) 를 얻었다.
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알데히드 (195-12)
Figure 112006034099779-pct00009
Figure 112006034099779-pct00010
이밖에, 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (195-3), 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시펜틸)-6-메틸벤즈알데히드 (195-5), 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시헵틸)-6-메틸벤즈알데히드 (195-7), 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시노닐)-6-메틸벤즈알데히드 (195-9), 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시데실)-6-메틸벤즈알데히드 (195-10) 에 관해서도, 각각 대응하는 출발 원료를 사용하여, 동일한 반응에 의해 합성하였다.
실시예 2
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-3)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (195-3)
Figure 112009057782013-pct00102
Figure 112006034099779-pct00012
실시예 3
2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시펜틸 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-5)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시펜틸)-6-메틸벤즈알데히드 (195-5)
Figure 112006034099779-pct00013
Figure 112006034099779-pct00014
실시예 4
2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시헵틸 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-7)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시헵틸)-6-메틸벤즈알데히드 (195-7)
Figure 112006034099779-pct00015
Figure 112006034099779-pct00016
실시예 5
2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시노닐 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-9)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시노닐)-6-메틸벤즈알데히드 (195-9)
Figure 112006034099779-pct00017
Figure 112006034099779-pct00018
실시예 6
2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시데실 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 195-10)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시데실)-6-메틸벤즈알데히드 (195-10)
Figure 112006034099779-pct00019
Figure 112006034099779-pct00020
실시예 7
5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시도데실 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-12)
M. M. Joullie et al., J. Org. Chem., 50, 3997 (1985) 에 기재된 5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (112mg, 0.60mmol) 와, 도데카날 (133mg, 0.72mmol), 염화칼슘2수화물 (58mg, 0.40mmol) 을 0.4M 수산화칼륨메탄올 용액 (2ml) 속에서, 0℃ 에서 24 시간 교반하였다. 1M 염산으로 산성화하여 아세트산에틸로 추출, 후처리 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 아세트산에틸 = 15 : 1) 에 의해 정제하여, 5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (68mg, 61% 회수) 와 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알 데히드 (45mg, 수율 20%) 를 얻었다.
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알데히드 (196-12)
Figure 112006034099779-pct00021
Figure 112006034099779-pct00022
이밖에, 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (196-3), 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시펜틸)-6-메틸벤즈알데히드 (196-5), 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시헵틸)-6-메틸벤즈알데히드 (196-7), 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시노닐)-6-메틸벤즈알데히드 (196-9), 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시데실)-6-메틸벤즈알데히드 (196-10) 에 관해서도, 각각 대응하는 출발 원료를 사용하여, 동일한 반응에 의해 합성하였다.
실시예 8
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-3)
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시프로필)-6-메틸벤즈알데히드 (196-3)
Figure 112006034099779-pct00023
Figure 112006034099779-pct00024
실시예 9
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시펜틸)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-5)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시펜틸)-6-메틸벤즈알데히드 (196-5)
Figure 112006034099779-pct00025
Figure 112006034099779-pct00026
실시예 10
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시헵틸)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-7)
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시헵틸)-6-메틸벤즈알데히드 (196-7)
Figure 112006034099779-pct00027
실시예 11
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시노닐)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-9)
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시노닐)-6-메틸벤즈알데히드 (196-9)
Figure 112006034099779-pct00029
Figure 112006034099779-pct00030
실시예 12
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시데실)-6-메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 196-10)
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시데실)-6-메틸벤즈알데히드 (196-10)
Figure 112006034099779-pct00031
Figure 112006034099779-pct00032
실시예 13
5- 클로로 -3-(1- 도데세닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-12)
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)-6-메틸벤즈알데히드 (33mg, 0.089mmol) 를, 85% 인산 (0.024ml) 존재 하, 아세트산 (2ml) 중, 환류 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 추출, 후처리 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름) 에 의해 정제하여, 5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (24mg, 수율 76%) 를 얻었다.
5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (200-12)
Figure 112006034099779-pct00033
Figure 112006034099779-pct00034
이밖에, 3-(1-데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (197-10), 3-(1-도데세실)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (198-12), 5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-프로페닐)벤즈알데히드 (200-3), 5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-펜테닐)벤즈알데히드 (200-5), 5-클로로-3-(1-헵테닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (200-7), 5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-노네닐)벤즈알데히드 (200-9), 5-클로로-3-(1-데세닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (200-10) 에 대해서도, 대응하는 알코올체로부터 동일한 반응에 의해 얻을 수 있다.
실시예 14
3-(1- 데세닐 )-2,4- 디히드록시벤즈알데히드 (화합물 번호 : 197-10)
3-(1-데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (197-10)
Figure 112006034099779-pct00035
Figure 112006034099779-pct00036
실시예 15
3-(1- 도데세닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 198-12)
3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (198-12)
Figure 112006034099779-pct00037
Figure 112006034099779-pct00038
실시예 16
5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-(1- 프로페닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-3)
5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-프로페닐)벤즈알데히드 (200-3)
Figure 112006034099779-pct00039
Figure 112006034099779-pct00040
실시예 17
5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-(1- 펜테닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-5)
5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-펜테닐)벤즈알데히드 (200-5)
Figure 112006034099779-pct00041
Figure 112006034099779-pct00042
실시예 18
5- 클로로 -3-(1- 헵테닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-7)
5-클로로-3-(1-헵테닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (200-7)
Figure 112006034099779-pct00043
Mp 96-97℃
Figure 112006034099779-pct00044
실시예 19
5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-(1- 노네닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-9)
5-클로로-2,4-디히드록시-6-메틸-3-(1-노네닐)벤즈알데히드 (200-9)
Figure 112006034099779-pct00045
Mp 79.5-80.5℃
Figure 112006034099779-pct00046
실시예 20
5- 클로로 -3-(1- 데세닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 200-10)
5-클로로-3-(1-데세닐)-2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (200-10)
Figure 112006034099779-pct00047
Figure 112006034099779-pct00048
실시예 21
2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시도데실 ) 벤즈알데히드 (화합물 번호 : 201-12)
Figure 112006034099779-pct00049
2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤즈알데히드 (201-12)
2,4-디히드록시벤즈알데히드 (1.39g, 10.0mmol) 와, 도데카날 (2.21g, 12.0mmol), 염화칼슘2수화물 (1.03g, 7.0mmol) 을 메탄올 (21ml) 에 녹이고, 0℃ 에서 수산화칼륨메탄올 용액 (1.0M, 14ml) 을 첨가하여, 24 시간 교반하였다. 1M 염산으로 산성화하여 아세트산에틸로 추출, 후처리 후, 조생성물 (2.84g) 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤즈알데히드 (무색 고체 1.65g, 수율 51%) 와, 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (552mg, 회수율 40%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00050
실시예 22
5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시도데실 ) 벤즈알데히드 (화합물 번호 : 202-12)
Figure 112006034099779-pct00051
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤즈알데히드 (202-12)
5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (493mg, 2.86mmol) 와, 도데카날 (641mg, 3.48mmol), 염화칼슘2수화물 (302mg, 2.03mmol) 을 메탄올 (6ml) 에 녹이고, 0℃ 에서 수산화칼륨메탄올 용액 (1.0M, 4.0ml) 을 첨가하여, 24 시간 교반하였다. 1M 염산으로 산성화하여 아세트산에틸로 추출, 후처리 후, 조생성물 (1.18g) 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤즈알데히드 (무색 고체 475mg, 수율 46%) 와, 5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (209mg, 회수율 42%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00052
이밖에, 5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤조산메틸 (205-12), 3-클로로-4,6-디히드록시-5-(1-히드록시-3,7-디메틸-6-옥테닐)-2-메틸벤즈알데히드 (220) 에 대해서도, 대응하는 알데히드를 측쇄 전구체로 하는 동일한 반응에 의해 합성하였다.
실시예 23
5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-(1- 히드록시도데실 ) 벤조산메틸 (화합물 번호 : 205-12)
Figure 112006034099779-pct00053
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤조산메틸 (205-12)
Figure 112006034099779-pct00054
실시예 24
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(1-히드록시-3,7-디메틸-6- 옥테닐 )-2- 메틸벤즈알 데히드 (화합물 번호 : 220)
Figure 112006034099779-pct00055
3-클로로-4,6-디히드록시-5-(1-히드록시-3,7-디메틸-6-옥테닐)-2-메틸벤즈알데히드 (220)
무색 시럽상 액체 (Colorless syrup)
Figure 112006034099779-pct00056
실시예 25
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(1-히드록시-3,7-디메틸-6- 옥테닐 )-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : 203-12)
Figure 112006034099779-pct00057
5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (203-12)
5-클로로-2,4-디히드록시-3-(1-히드록시도데실)벤즈알데히드 (300mg, 0.84 mmol) 를, 85% 인산 (0.81ml) 존재 하, 아세트산 (2ml) 중, 환류 온도에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 식염수 (20ml) 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 후처리하였다. 조생성물 (292mg) 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (담황색 고체 238mg, 수율 84%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00058
실시예 26
3- 클로로 -5-(3,7-디메틸-1- 옥테닐 )-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 번호 : dl-223)
Figure 112006034099779-pct00059
3-클로로-5-(3,7-디메틸-1-옥테닐)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (dl-223)
3-클로로-5-(1-히드록시-3,7-디메틸-6-옥테닐)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (220) (196mg, 0.57mmol) 의 에탄올 (1.5ml) 용액을, 5% Pd/C (50mg) 존재 하, 수소 분위기 하에서 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉 매를 여과 분리한 후, 농축하여 조생성물 (188mg) 을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1) 에 의해 분리 채취하고, 3-클로로-5-(1-히드록시-3,7-디메틸옥틸)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (222, 다이아스테레오머 혼합물, 적색 시럽 69mg, 조(粗)수율 35%) 를 얻었다.
이 조생성물에 관해서, 5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (203-12) 합성과 동일한 탈수 반응을 실시하고, 목적으로 하는 3-클로로-5-(3,7-디메틸-1-옥테닐)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (223) 를 합성하였다.
황색 고체 (Yel1ow solid)
Figure 112006034099779-pct00060
실시예 27
3- 클로로 -5-(3,7- 디메틸옥틸 )-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드( 테트라히드로콜레토클로린 B) (화합물 번호 : dl -218)
Figure 112006034099779-pct00061
3-클로로-5-(3,7-디메틸옥틸)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드(테트라히드로콜레토클로린B) (dl-218)
H. Saimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 67, 1178 (1994) 에 기재된 콜레토클로린B (991mg, 3.07mmol) 의 에탄올 (24.5ml) 용액을, 5% Pd/C (496mg) 존재 하, 수소 분위기 하에서 0℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과 분리한 후, 농축하여 조생성물 (963mg) 을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 디에틸에테르 = 30 : 1) 에 의해 정제하여, 3-클로로-4,6-디히드록시-5-(3,7-디메틸옥틸)-2-메틸벤즈알데히드 (담황색 고체 220mg, 수율 22%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00062
이밖에, 3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸-5-(1-노네닐)벤즈알데히드 (200-9)에서 3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸-5-노닐벤즈알데히드 (215-9) 로의 환원에 관해서도, 동일한 환원 반응에 의해 행하였다.
실시예 28
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5- 노닐벤즈알데히드 (화합물 번호 : 215-9)
Figure 112006034099779-pct00063
3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸-5-노닐벤즈알데히드 (215-9)
Mp 89-90 ℃
Figure 112006034099779-pct00064
실시예 29
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[3- 메틸 -7-( 테트라히드로 -5,5-디메틸-4-옥시-2-푸라닐)옥틸]벤즈알데히드(테트라히드로아스코푸라논) (화합물 번호 : 212)
Figure 112006034099779-pct00065
3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸-5-[3-메틸-7-(테트라히드로-5,5-디메틸-4-옥시-2-푸라닐)옥틸]벤즈알데히드(테트라히드로아스코푸라논, THAF) (212)
아스코푸라논 (1058mg, 2.52mmol) 의 에탄올 (201ml) 용액을, 5% Pd/C (453mg) 존재 하, 수소 분위기 하에서 0℃ 에서 3 시간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과 분리한 후, 농축하여 조생성물 (1178mg) 을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸-5-[3-메틸-7-(테트라히드로-5,5-디메틸-4-옥소-2-푸라닐)옥틸]벤즈알데히드 (다이아스테레오머 혼합물, 황색 시럽 262mg, 수율 25%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00066
실시예 30
3- 클로로 -6-히드록시-4- 메톡시 -2- 메틸 -5-[(E,E)-3- 메틸 -7-( 테트라히드로 -5,5-디메틸-4-옥소-2-푸라닐)-2,6-옥타디에닐]벤즈알데히드(4-O-메틸아스코푸라논) (화합물 번호 : 211)
Figure 112006034099779-pct00067
3-클로로-6-히드록시-4-메톡시-2-메틸-5-[(E,E)-3-메틸-7-(테트라히드로-5,5-디메틸-4-옥소-2-푸라닐)-2,6-옥타디에닐]벤즈알데히드(4-O-메틸아스코푸라논) (211)
아스코푸라논 (52mg, 0.12mmol) 에 황산디메틸의 아세톤 용액 (0.012M, 20ml) 을 첨가하고, 탄산칼륨 (16mg, 0.11mmol) 존재 하, 환류 온도에서 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하고, 추출, 건조, 농축시켜, 조생성물 (65mg) 을 얻었다. 실리카겔 박층 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 3-클로로-6-히드록시-4-메톡시-2-메틸-5-[(E,E)-3-메틸-7-(테트라히드로-5,5-디메틸-4-옥소-2-푸라닐)-2,6-옥타디에닐]벤즈알데히드 (황색 시럽 : 50mg, 수율 93%) 를 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00068
이밖에, 5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (203-12) 로부터 5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디메톡시벤즈알데히드 (210-12) 로의 변환에 관해서도, 동일한 메틸화 반응에 의해 행하였다.
실시예 31
5- 클로로 -3-(1- 도데세닐) -2,4- 디메톡시벤즈알데히드 (화합물 번호 : 210-12)
Figure 112006034099779-pct00069
5-클로로-3-(1-도데세닐)-2,4-디메톡시벤즈알데히드 (210-12)
무색 시럽상 (Colorless syrup)
Figure 112006034099779-pct00070
실시예 32
5- 클로로 -3-(1- 도데세닐 )-2,4- 디메톡시벤즈알데히드 (화합물 번호 : 213)
5-[(E,E)-7-(3-클로로-2,6-디히드록시-5-히드록시이미노메틸-4-메틸페닐)-1,5-디메틸-1,5-헵타디에닐]-4,5-디히드로-2,2-디메틸-3(2H)-푸라논 (아스코푸라논 알독심) (213)
아스코푸라논 (209mg, 0.50mmol) 에 히드록실아민염산염의 피리딘 용액 (0.22M, 2.3ml) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 또한, 히드록실아민염산염의 피리딘 용액 (0.22M, 1.0ml) 을 추가하고, 25℃ 에서 2 시간 교반하였다. 피리딘을 감압 제거한 후, 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 추출, 농축하여 얻어진 조생성물 (270mg) 을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 5-[(E,E)-7-(3-클로로-2,6-디히드록시-5-히드록시이미노메틸-4-메틸페닐)-1,5-디메틸-1,5-헵타디에닐]-4,5-디히드로-2,2-디메틸-3(2H)-푸라논 (무색 고체 42mg, 수율 20%) 을 얻었다.
Figure 112006034099779-pct00072
실시예 33
항트리파노소마의 작용 ( IC 50 )
트리파노소마의 시안 내성 퀴놀 효소에 대한 신규 페놀 유도체의 호흡 저해 효과를 재조합 효소를 사용하여 검토하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. AF 는 아스코푸라논을 의미한다.
Figure 112006034099779-pct00073
실시예 34
항트리파노소마 작용 (글리세롤 첨가 효과)
96 웰의 배양 플레이트를 사용하여, 각 약제를 10mM 이 되도록 DMSO 로 조정하고, T.b. burucei 를 5×105/ml 첨가하여 37℃ 에서 24 시간 배양하여 최소 유효 농도를 산정하였다.
글리세롤은 5mM 첨가하여, 상기와 같은 조건에서 배양, 관찰하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure 112006034099779-pct00074
본 발명의 화합물은 우수한 항트리파노소마 활성을 갖고, 트리파노소마에 의해서 야기되는 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하다.

Claims (17)

  1. 식 (I)
    Figure 112011088961637-pct00112
    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자 또는 -(CnH2n)-R' (n 은 1 - 5 의 정수, R' 는 수소 원자를 의미한다) 를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다), 또는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다), -CH(OH)-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, 또는 -(CH2)8-CH3 을 나타낸다)
    로 나타나는 화합물, 또는, 하기 식,
    Figure 112011088961637-pct00113
    Figure 112011088961637-pct00114
    Figure 112011088961637-pct00115
    또는
    Figure 112011088961637-pct00116
    로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    X 는 수소 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 식 (I) 에 있어서,
    X 는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 식 (I) 에 있어서,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 식,
    Figure 112011088961637-pct00117
    Figure 112011088961637-pct00118
    Figure 112011088961637-pct00119
    에서 선택되는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  6. 식 (I)
    Figure 112011088961637-pct00120
    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자 또는 -(CnH2n)-R' (n 은 1 - 5 의 정수, R' 는 수소 원자를 의미한다) 를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다), 또는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 13 의 정수를 나타낸다), -CH(OH)-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, -(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2, 또는 -(CH2)8-CH3 을 나타낸다)
    로 나타나는 화합물, 또는, 하기 식,
    Figure 112011088961637-pct00121
    Figure 112011088961637-pct00122
    Figure 112011088961637-pct00123
    또는
    Figure 112011088961637-pct00124
    로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    X 는 수소 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 식 (I) 에 있어서,
    X 는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH(OH)-(CH2)q-CH3 (식 중, q 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 식 (I) 에 있어서,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO 를 나타내고,
    R4 는 -CH=CH-(CH2)p-CH3 (식 중, p 는 1 - 12 의 정수를 나타낸다) 를 나타내는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    하기 식,
    Figure 112011088961637-pct00125
    Figure 112011088961637-pct00126
    Figure 112011088961637-pct00127
    로 나타나는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리세린을 함유하는 항트리파노소마 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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