KR100508494B1 - 진통제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.)로 부터 분리 조제된 진통활성을 나타내는 (8R, 7'R, 8'S) - 4, 8, 4', 8', 9' - 펜타하이드록시 - 3, 3'- 디메톡시 - ^{1,3,5,1',3',5'} - 8.8', 9.O.7' - 리그난과 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 진통제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 현재 해열 및 소염진통제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 진통효과가 우수하고 안전성이 높으며 또한 부작용이 크게 감소 될 것으로 기대된다.

Description

진통제 조성물{Analgesic composition}

본 발명은 천연자원으로 부터 분리된 진통 활성을 나타내는 리그난계 화합물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 설명하면 본 발명은 지느러미엉겅퀴로 부터 분리된 다음 화학식 1의 (8R, 7'R, 8'S) - 4, 8, 4', 8', 9' - 펜타하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - ^{1,3,5,1',3',5'}- 8.8', 9.O.7' - 리그난 : 마소니레지놀 (이하 SJ-2105) 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 진통제 조성물에 관한 것이다.

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상기식에서 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 수소 또는 아세틸기이다.

상기 화학식 1은 리그난 계통의 물질로서 피너스 마소니아나(Pinus massoniana)로 부터 최초로 분리 보고되었으나 [Phytochem., 24(2), 364(1985)] 아직까지 이 물질의 생리활성에 관한 연구는 보고된 바가 없다.

본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 진통제를 개발하기 위하여 천연자원을 대상으로 약효검색을 실시하였다. 그 중에서 지느러미엉겅퀴 전초의 추출물이 진통활성이 강하게 나타내는 것을 확인하였다. 따라서 이 식물에 대한 생리활성 지향분획에 따라 활성 성분을 추적 분리한 결과 상기 화학식 1의 화합물인 SJ-2105가 진통활성이 강한 물질임을 확인할 수 있었고, 그 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.)는 국화과 (Compositae)에 속하는 2년생 초본으로서 60-100 cm까지 곧게 자라고 원줄기에 날개가 달리며 날개 끝은 가시로 이루어진 톱니가 있다. 잎은 호생하며 긴 타원형 파침형이고 익상으로 깊고 얕게 갈라지며 옆편은 둔주로서 가시로 끝난다. 꽃은 6-8월에 피며 자색인데 백색인 것도 있으며 果期는 7-9월이다. 전국에 분포하며 산지나 황지에서 자란다. 이들의 전초나 뿌리를 비렴 (飛廉)이라고 하며 또는 비경 (飛輕). 목화 (木禾), 복저 (伏猪), 비렴호 (飛廉蒿), 자타초 (刺打草), 뇌공채 (雷公菜)라고도 부르며, 민간에서는 해열. 거풍. 구어혈. 소염등의 효능이 있고 주로 풍열감모 (風熱感冒), 풍열비통 (風熱痺痛), 두풍 (頭風), 피부소양 (皮膚搔痒), 대하 (帶下), 요도염 (尿道炎), 옹종 (癰腫), 관절염 (關節炎), 질타손상 (跌打損傷). 화상 (火傷), 혈뇨 (血尿) 및 지혈 (止血) 등에 널리 쓰이고 있다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

지느러미엉겅퀴를 물과 알코올의 혼합용매로 추출하고 추출액을 감압 농축한 후 계통적인 용매 분획을 실시하였다. 분획된 각각의 용액을 농축하여 농축 엑스를 조제하고 이것을 1 차 진통활성의 시료로 사용하였다. 검색 결과 메칠렌클로라이드 분획물에서 유의성 있는 우수한 진통활성을 관찰하였다. 또한 계속해서 이 분확물을 진통활성에 따른 분획과 분리를 컬럼 크로마토그라피를 시행하여 진통 활성 성분인 SJ-2105를 분리하였다. SJ-2105는 기존의 해열, 소염 진통제로 널리 사용되는 약물들과 진통효능 및 급성독성에 대한 비교 실험결과 우수한 진통 활성과 높은 안전성을 나타내었고, 또한 천연물로 부터 분리한 물질로서 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다. SJ-2105는 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH 조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 산제, 경구용 액제, 시럽제, 습포제, 연고제 및 주사제 등과 같은 통상의 제제 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. SJ-2105는 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 10-2000 mg의 양을 1일 1회에서 수 회 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 성분은 통상적으로 많이 사용되는 산 , 알칼리 염 또는 무기, 유기산 염류 등의 형태로 단독 또는 기타의 유효약물들과 병용하여 투약할 수 있다.

다음의 실시예와 실험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1.

지느러미엉겅퀴 (5 kg)를 절단 세절하고 메탄올 (10 L)로 3 시간씩 3회환류 냉각 추출하고 추출액을 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻었다. 이 엑스에 증류수 (5 L)를 넣고 수조에서 현탁시킨 후 상온에서 계통적인 용매 분획을 실시하여 헥산 (19 g), 메칠렌클로라이드 (15 g), 초산에틸 (33 g), 부탄올 (67 g), 물 (103 g) 등의 5 개의 엑스를 조제하고, 이것을 1 차 약효검색의 시료로 사용하였다. 또한 유의성 있는 활성이 관찰된 메칠렌클로라이드 분획을 클로로포름과 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 하고 메탄올을 용매로 사용한 겔 필트레이션을 실시하여 진통활성 물질인 SJ-2105을 분리하였다.

실시예 2.

지느러미엉겅퀴 5 kg을 80% 메탄올 15 L로 72 시간 냉침한 후 여과하여 감압농축 시킨다. 농축 추출물을 물에 현탁시킨 후 에테르로 분획하고, 남은 물층을 에틸아세테이트, 부탄올, 물로 순차적으로 분획을 실시하여 각각의 그 엑기스를 얻는다. 이 중에서 활성 분획인 에테르 분획을 벤젠, 클로로포름 그리고 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하여 SJ-2105을 분리하였다.

실시예 3

절단 세절된 지느러미엉겅퀴를 80% 에탄올로 상온에서 24 시간씩 3 회 추출하고 추출액을 합하여 적당히 농축한 다음 그 액을 헥산과 90% 메탄올로 분획하고, 다시 90% 메탄올 층은 농축한 후 60% 메탄올과 메칠렌클로라이드로 분획 추출하고, 여기서 얻은 메칠렌클로라이드층을 감압 농축한 후 농축된 엑기스를 벤젠, 크로로포름 그리고 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피와 메탄올을 사용한 겔필트레이션을 실시하여 SJ-2105을 분리하였다.

실시예4

SJ-2105 (50 mg)를 피리딘 1ml에 녹인후 무수초산 1ml를 넣고, 실온에서 24시간 방치 한 후 반응액에 과량의 냉각수를 가하여 석출되는 침전물을 여과하고, 냉수로 계속 씻어낸 다음 물층을 에테르로 추출하고 이 추출물과 침전물을 합하여 농축하였다. 농축된 엑기스를 헥산, 에틸아세테이트를 용매로한 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 백색의 SJ-2105의 아세테이트체 32 mg을 얻었다.

SJ-2105의 기기분석 데이터

* 무색 침상결정

* mp : 106-108℃

* ［α］²⁵ _{d :} - 36.36° (c=0.5, MeOH)

* UV λmax (MeOH) nm : 230, 280

λmax (MeOH + NaOMe) nm : 250, 290

* IR νmax (KBr) cm^-1 : 3330, 1610, 1520, 1470, 1445, 1430, 1270, 1240

1150, 1130, 1065, 1030, 940, 860, 835 and 790

* HR-MS m/z : 392.1475, C₂₀H₂₄O₇ 에 대한 이론치 392.1471

* EI-MS (70eV) m/z (상대 강도, %) :

392(M+, 51), 284(10), 267(13), 265(6), 239(11)

153(16), 137(100), 98(47), 84(25), 71(28), 57(56)

* ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆)

* ₁₃C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆)

* DEPT (125 MHz, DMSO-d₆)

* C-H COSY (HMQC)

* 광범위 C-H COSY (HMBC) -------------- 표 3 참조

SJ-2105 아세테이트체의 기기분석 데이타

* 백색 분말

* mp : 126-128 ℃

* ［α］²⁵ _{d :} - 19.5° (c=0.25, MeOH)

* EI-MS (70eV) m/z (상대 강도, %) :

518(M+,19), 477(15), 476(54), 434(18), 416(52), 374(34), 306(29),

280(72), 264(74), 238(77), 153(83), 137(100)

* ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ :

2.06 (3H, s, alc-OAc), 2.31 (6H, s, ph-OAc), 2.83 (1H, d, J=13.7

㎐, Ha-7), 2.99 (1H, d, J=13.7 ㎐, Hb-7), 3.82 (1H, d, J=4.3 ㎐,

Ha-9), 3.83 (6H, s, 2xOMe), 3.97 (1H, d, J=9.3 ㎐, Hb-9), 4.31

(1H, d, J=11.7 ㎐, Ha-9'), 4.43 (1H, d, J=11.7 ㎐, Hb-9'), 5.08

(1H, s, H-7') 및 6.86-7.04 (6H, m, 방향족)

* ¹³C-NMR (125MHz, CDCl₃) δ :

171.5, 169.8, 169.7, 151.8, 151.5, 140.4, 139.5, 136.8, 135.5,

129.0, 123.3, 123.2, 120.3, 115.4, 112.3, 85.3, 81.6, 80.5,

75.0, 66.0, 56.6(x2), 39.7, 21.5, 21.4(x2)

실 험 예 1

급성 독성 실험

실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10 마리의 순수한 아이 씨 알계 생쥐 수컷 (23±2 g)을 한 군으로 성분 SJ-2105를 경구, 복강투여하여 행동의 이상 유무를 관찰하고, 72 시간까지의 사망률로 부터 리치필드 제이 티 및 윌콕슨 에프 [J. Pharmacol., 96, 99(1949)]의 방법에 따라 LD₅₀값을 계산하였다.

급성독성

실험군	LD50 (mg/kg)	투여 경로
SJ - 2105 아세트아미노펜＊	> 2000 > 1000 640 400	경 구 복 강 경 구 복 강

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* 입수처(약물 약학 정보 센타(Drug pharmaceutical information center), 일본, 10/1997).

표 1의 결과로 부터 SJ-2105는 LD50값이 경구투여에서 2000 mg/kg이상, 복강투여에서는 1000 mg/kg 이상으로 이러한 실험 결과는 현재 임상에서 가장 범용되는 해열진통제인 아세트아미노펜에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.

실험 예 2

진통 활성

휘틀의 방법 [Brit. J. Pharmacol., 22, 246(1964)]에 준하여 하루 동안 절식시킨 10 마리의 성숙한 아이 씨 알(ICR)계 생쥐 수컷 (22±2 g)를 한 군으로 하여 시료를 경구투여한 다음 60 분 후에 0.7% 초산 생리식염수 10 ml/kg을 복강주사하고, 10 분 후 10 분 동안의 스트레칭을 통각 지표로 하여 그 횟수를 측정하였다. 항라이징 효과는 대조군의 라이징수에 대한 시료 투여군의 억제율로 구하였다

진통활성

실험군	용량(mg/kg,po)	마리수	라이징수	억제율 (%)
대조군SJ-2105 SJ-2105-아세테이트체아세트아미노펜	-50100100200	1010101010	19.1 ±1.5 16.4 ±1.7 9.9 ±1.1** 13.2 ±2.1* 11.0 ±1.1**	-14.148.230.942.4

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* p<0.05, ** p<0.01(대조군 대비)(ANOVA test)

표 2의 결과로 부터 SJ-2105는 100 mg/kg 용량 투여군이 아세트아미노펜 200 mg/kg 용량 투여군보다도 더 강한 진통활성을 나타내었고, 또한 SJ-2105의 아세테이트체도 우수한 진통활성을 나타내었다.

이상의 실험 결과로 부터 확인된 바와 같이 본 발명의 진통조성물은 현재 가장 많이 사용되고 있는 진통제인 아세트아미노펜보다 2 배 이상의 진통 효능을 가지고 있으며, 급성독성 실험에 있어서도 SJ-2105는 경구, 복강투여시 모두 아세트아미노펜보다 월등히 높은 안전성을 나타내었다. 따라서 SJ-2105는 효과와 안전성 면에서 매우 우수한 진통제로서 유용하게 사용될 수 있음이 입증되었다.

제제 실시예 1

* 정제의 제조

SJ-2105 100 mg

콘스타치 50 mg

유당 50 mg

소디움 스타치글리콜레이트 40 mg

H, P, C 5 mg

스테아린산 마그네슘 5 mg

상기의 성분을 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 250 mg의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.

제제 실시예 2

* 캡슐의 제조

성분 SJ-2105 100 mg

유당 90 mg

제2인산칼슘 100 mg

H, P, C 5 mg

스테아린산 마그네슘 5 mg

상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 300 mg의 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 조제하였다.

제제 실시예 3

* 경구용 액제의 제조

성분 SJ-2105 150 mg

무수카페인 30 mg

폴리솔베이트 80 250 mg

디-솔비톨 1.5 g

설탕 6 g

메틸파라벤 27 mg

말레인산 38.5 mg

알코올 0.31 ml

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30 ml의 액제로 충진 제조하였다.

제제 실시예 4

* 연고의 제조 (1 g 기준)

성분 SJ-2105 150 mg

카보폴 940 18 mg

메틸파라벤 1.5 mg

엘-멘톨 10 mg

디-에탄올아민 13.5 mg

에탄올 0.55 mg

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 연고제의 제조 방법에 따라서 5 g의 연고제로 튜브에 충진 조제하였다.

제제 실시예 5

* 시럽제의 제조 (100 ml 기준)

성분 SJ -2105 300 mg

설탕 80 mg

프로필파라벤 100 mg

시트린산 100 mg

향료 적당량

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 시럽제 제조 방법에 따라 100 ml의 시럽제로 제조하였다.

제제 실시예 6

* 습포제의 제조 (10 g 기준)

SJ-2105 200 mg

맨톨 80 mg

프로필파라벤 10 mg

한천 2 g

상기의 성분을 통상의 습포제 제조방법에 따라서 습포제로 제조하였다.

제제 실시예 7

* 좌제의 제조 (5 g 기준)

SJ-2105 150 mg

위뎁솔 2 g

글리세린 2 g

젤라틴 0.5 g

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 분해용 좌제 제조방법에 따라서 좌제로 제조하였다.

제제 실시예 8

* 주사제의 제조 (2 ml 기준)

SJ-2105 50 mg

소디움 클로라이드 18 mg

벤질알코올 45 mg

주사용 증류수 적당량

상기의 성분을 통상의 주사제 제조방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.

SJ-2030의 NMR 기기분석 데이타

No. C	δc	DEPT	δH, mult.,J in HZ	HMBC
123456789a9b	128.80114.37146.89144.78114.86122.68 38.75 80.77 73.19	CCHCCCHCHCH2 CCH2	6.87, s 6.68, brs6.67, brs2.83, brs 3.51, d, 8.83.68, d, 8.6	C-6, C-4, C-3 C-4, C-3, C-1C-1, C-4C-8', C-2, C-6, C-1 C-8, C-7'C-8, C-7'
1'2'3'4'5'6'7'8'9'	130.23112.20146.78145.49114.78120.22 83.44 80.58 62.38	CCHCCCHCHCHCCH2	6.91, s 6.67, brs6.68, brs4.90, s 3.53, m	C-6', C-4', C-3', C-7' C-6', C-1', C-3'C-2', C-1', C-4'C-2', C-6', C-1' C-8, C-7'
3-OCH3 3-OCH3	55.5355.53	CH3 CH3	3.73, s3.74, s	C-3C-3'
8 -OH8'-OH9'-OH4 -OH4'-OH			4.70, s3.88, s4.83, t8.67, s8.72, s	C-9, C-8 C-3, C-5C-3', C-5'

삭제

본 발명에 따른 조성물은 기존의 해열, 소염진통제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 진통효과가 우수하고 안전성이 높으며 또한 부작용이 크게 감소 될 것으로 기대된다.

Claims (2)

1. 다음 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하고 이를 약학적으로 사용 가능한 부형제 또는 보조제와 혼합하여 약학적 제형으로 제제화한 진통제 조성물:

   화학식 1

   상기식에서 R₁, R₂ 및 R₃는 동시에 수소이거나 아세틸기이다.
2. 제 1항에 있어서, 정제, 캡슐제, 산제, 경구용 액제, 연고제, 시럽제, 습포제, 좌제 및 주사제에서 선택된 제형으로 제제화한 진통제 조성물.