KR100260299B1

KR100260299B1 - 진통제 조성물

Info

Publication number: KR100260299B1
Application number: KR1020000001445A
Authority: KR
Inventors: 조의환; 정순간; 박시경; 오갑진; 배춘일; 김현태; 김현종
Original assignee: 최승주; 삼진제약주식회사
Priority date: 1998-03-09
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2000-07-01
Also published as: KR20000023854A; KR100278575B1; KR19990074266A

Abstract

본 발명은 삼백초 Saururus chinenesis(L_OUR.)B_AILL.로부터 분리 조제된 진통활성을 나타내는 사우키논과 그것을 함유하는 추출물을 유효성분으로 하는 진통제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 기존의 해열, 소염진통제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 진통효과가 우수하고 안전성이 높으며 또한 기존 약물들에 비하여 부작용이 크게 감소 될 것으로 기대된다.

Description

진통제 조성물{Analgesic composition}

본 발명은 천연 자원으로 부터 분리된 진통 활성을 나타내는 리그난계 화합물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 설명하면 본 발명은 삼백초로 부터 분리된 다음 구조식(I)의 화합물 (사우키논: 이하 'SJ-2443'이라 한다.) 및 이를 포함하는 엑스 등을 유효성분으로 함유하는 진통제 조성물에 관한 것이다.

상기 구조식(I)은 리그난 계통의 물질로서 왕 및 공동연구자들(Wang, et al)에 의해 최초로 분리 보고 되었다[Heterocycles, 43(5), 969(1996)]. 이 논문에 의하면 상기 연구자들은 사우키논을 분리하고 이 화합물의 항고혈압효과에 대하여 연구를 행하였으나 진통효과에 대하여 연구한 바는 없다.

본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 진통제를 개발하기 위하여 천연 자원을 대상으로 약효 검색을 실시하였다. 그 중에서 삼백초 전초의 추출물이 진통 활성이 강하게 나타나는 것을 확인하고 이 식물에 대한 생리 활성 지향 분획에 따라 활성 성분을 추적 분리한 결과 상기 구조식(I)의 화합물인 SJ-2433이 진통 활성이 강한 물질임을 확인 할 수 있었고 그 결과 본 발명을 완성하였다.

삼백초 [Saururus chinenesis(L_OUR.)B_AIL]는 삼백초과(Saururaceae)에 속하는 다년초로서 높이는 50-100cm이고 근경은 백색이고 옆으로 뻗어간다. 잎은 호생하고 난형이며 끝이 뾰족하고 새잎은 백색이다. 꽃은 양성으로 6-8월에 피며 백색이고 과기는 7-9월이다. 잎, 꽃, 뿌리가 백색이고 윗부분에 달린 2-3개의 잎이 희어지기 때문에 삼백초라고 한다. 이것의 전초는 고래로부터 다양한 약효를 가지고 민간약으로 널리 사용되어 왔으며 특히 부종, 이뇨, 소종, 해독, 간염, 옹종 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명의 목적은 삼백초로부터 분리된 진통 활성 물질과 이를 포함하는 엑스를 함유하는 진통제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

삼백초의 건조 분말을 물과 알코올의 혼합용매로 추출하고 추출액을 감압 농축한 후 계통적인 용매 분획을 실시하였다. 분획된 각각의 용액을 농축하여 농축 엑스를 조제하고 이것을 1차 약효 검색의 시료로 사용하였다. 검색 결과 디에칠에테르 분획물에서 유의성 있는 활성을 관찰하였다. 또한 계속해서 이 분획물을 진통 활성에 따른 분획과 분리를 칼럼 크로마토그라피를 시행하여 진통 활성 성분인 SJ-2433을 분리하였다. SJ-2433은 기존의 해열, 소염 진통제로 널리 사용되는 약물들과 진통 효능 및 급성독성에 대한 비교 실험 결과 우수한 진통 활성과 높은 안전성을 나타내었고, 또한 천연물로 부터 분리한 물질로서 부작용이 크게 감소 될 것으로 기대된다. SJ-2433은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH 조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 시럽제, 습포제, 연고제 및 주사제 등과 같은 통상의 제제형태로 제형화하여 투여할 수 있다. SJ-2433은 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 10-2000mg의 양을 1일 1회에서 수회 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 성분은 통상적으로 많이 사용되는 산, 알칼리 염 또는 무기, 유기산 염류등의 형태로 단독 또는 기타의 유효약물들과 병용하여 투약할 수 있다.

실 시 예 1.

건조된 삼백초 분말 3kg을 메탄올 5L로 3시간씩 3회 환류냉각 추출하고 추출액을 합하여 농축한 다음 이 엑스를 디에칠에테르와 증류수로 진탕 추출하고 디에칠에테르층을 농축하여 엑스( 이하 'SJ-2430'라 한다.)(35g)을 얻었다.

실 시 예 2.

건조된 삼백초 분말 7kg을 70% 에탄올 10l로 3시간씩 3회 환류냉각 추출하고 추출액을 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻었다. 이 엑스를 증류수 1l를 붓고 80도 수조에서 현탁시킨 후 상온에서 계통적인 용매분획을 실시하여, 디에칠에테르(73g), 초산에틸(98g), 부탄올(120g), 물(350g)등의 4개의 엑스를 조제하고, 이것을 1차 약효검색의 시료로 사용하였다. 또한 유의성있는 활성이 관찰된 디에칠에테르 분획을 헥산, 에칠아세테이트, 클로로포름 등의 용매를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 무색 침상 결정인 성분 SJ-2433(980mg)을 분리하였다.

실 시 예 3

건조된 삼백초 분말 1kg을 메탄올 3l로 3시간씩 3회 환류냉각 추출하고 추출액을 비점이하에서 감압 건조시켜 메탄올 엑스(82g)을 얻었다. 이 엑스에 헥산 1l와 증류수 1l를 넣고 진탕 추출하여 헥산 가용부를 농축 시켰다. 이 농축 엑스(10g)을 헥산 /클로로포름을 이용한 실리카켈 컬럼 크로마토그라피로 성분SJ-2433(300mg)을 분리하였다.

이상의 실시예에서 분리된 SJ-2433의 기기분석 자료는 다음과 같다.

SJ-2433의 기기분석 데이터

mp : 223-225℃

IR ν_max(KBr)cm^-1: 3050(Aromatic CH), 2900, 2860 (CH₃, CH₂), 1670(C=O), 1050(C-O), 925(-OCH₂O-)

UV λ_max(EtOH)nm : 240(4.45), 296(3.92)

MS(EI)m/z(relative intensity) : 356(M⁺, 100), 326(30), 298(55), 285(56), 269(63), 257(87), 215(67), 175(70), 147(66), 138(61), 115(53)

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ : 0.74(3H, d, J=7.4Hz), 1.22(3H, d, J=7.3Hz), 1.65(1H, m), 1.93(2H, m), 2.51(3H, m), 3.05(1H, d, J=5.3Hz), 5.52(1H, s), 5.63(1H, s), 5.68(1H, s), 5.90(1H, d, J=0.9Hz), 5.93(1H, d, 1.0Hz), 6.41(1H, s), 6.85(1H, s)

¹³C-NMR (125MHz, CDCl₃) δ : 20.84, 21.20, 25.19, 33.37, 34.74, 34.98, 37.47, 37.52, 98.56, 99.18, 100.13, 100.34, 101.25, 106.47, 115.66, 143.18, 144.92, 146.64, 168.57, 199.61

실 험 예 1

급성독성 실험

실험하기 전 저녁부터 절식시킨 6마리의 성숙한 아이. 씨. 알계 생쥐 수컷(체중 22±2g)을 한 군으로 성분 SJ-2433과 SJ-2430을 경구투여하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72시간까지의 사망률로부터 리치필드. 제이. 티. 및 월콕슨 에프.[J. Pharmacol., 96, 99(1949)]의 방법에 따라 LD₅₀의 값을 계산하였다.

급성 독성

성분	SJ-2433	SJ-2430	아세트아미노펜	아스피린
LD₅₀(mg/kg)	2000	2000	338^*	1100^**

* J. Pharmacol. Exp. Ther., 89, 205(1947)

** Toxicol. Appl. Pharmacol., 19, 20(1971)

표 1의 결과로 부터 SJ-2430과 SJ-2433은 모두 LD₅₀값이 경구투여에서 2000mg/kg 이상으로 다른 약물들에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.

실 험 예 2

진통 활성

휘틀의 방법[Brit. J. Pharmacol., 22, 246(1964)]에 준하여 하루 동안 절식시킨 10마리의 성숙한 아이. 씨. 알계 생쥐 수컷(체중 22±2g)를 한 군으로 하여 시료를 경구투여한 다음 60분 후에 0.7% 초산 생리식염수 10ml/kg을 복강주사하고 10분후 10분 동안의 스트레칭을 통각지표로 하여 그 횟수를 측정하였다. 항라이징효과는 대조군의 라이징수에 대한 시료 투여군의 억제율로 구하였다.

진통 활성

	용량(mg/kg, po)	마리수	라이징수	억제율(%)
대조군	-	10	20.1±1.4	-
SJ-2430	100	10	8.2±0.7	59.2
SJ-2433	50	10	7.4±0.6	63.2
아스피린	100	10	7.3±0.9	63.7
아세트아미노펜	100	10	8.1±0.5	59.7
에머파존	100	10	8.8±0.9	56.2

표 2의 결과로 부터 SJ-2433은 다른 약물들에 비하여 강한 진통 효과를 나타내었고 SJ-2433을 함유하는 엑스 SJ-2430은 동등한 효과를 나타내었다.

이상의 실험결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 진통조성물은 효능은 기존의 강력한 진통제인 아스피린, 아세트아미노펜등과 동등의 효능을 가지고 있으며, 그 급성독성은 대단히 낮아서 진통제로서 유용하게 사용될 수 있음이 입증되었다.

제제 실시예 1

정제의 제조

SJ-2433 50mg

콘스타치 50mg

유당 50mg

소디움스타치글리콜레이트 40mg

H. P. C 5mg

스테아린산 마그네슘 5mg

상기의 성분들을 통상의 정제의 제조방법에 따라서 200mg의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.

제제 실시예 2

캡슐의 제조

SJ-2433 50mg

유당 90mg

제 2인산칼슘 100mg

H. P. C 5mg

스테아린산 마그네슘 5mg

상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 250mg의 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.

제제 실시예 3

경구용 액제의 제조

SJ-2433 150mg

무수카페인 30mg

폴리솔베이트 80 250mg

디-솔비톨 1.5g

설탕 6g

메틸파라벤 27mg

말레인산 38.5mg

알코올 0.31ml

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조방법에 따라서 30ml의 액제로 충진 제조하였다.

제제 실시예 4

연고의 제조(1g 기준)

SJ-2433 150mg

카보폴 940 18mg

메틸파라벤 1.5mg

엘-멘톨 10mg

디-에탄올아민 13.5mg

에탄올 0.55mg

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 5g의 연고제로 튜브에 충진 조제하였다.

제제 실시예 5

시럽제의 제조(100ml 기준)

SJ-2433 300mg

설탕 80mg

프로필파라벤 100mg

시트린산 100mg

향료 적당량

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 시럽제 제조방법에 따라 100ml의 시럽제로 제조하였다.

제제 실시예 6

습포제의 제조(10g 기준)

SJ-2433 60mg

맨톨 80mg

프로필파라벤 10mg

한천 2g

상기의 성분을 통상의 습포제 제조방법에 따라서 습포제로 제조하였다.

제제 실시예 7

좌제의 제조(5g 기준)

SJ-2433 20mg

위뎁솔 2g

글리세린 2g

젤라틴 0.5g

정제수 적당량

상기의 성분을 통상의 분해용 좌제 제조방법에 따라서 좌제로 제조하였다.

제제 실시예 8

주사제의 제조(2ml 기준)

SJ-2433 50mg

소디움 클로라이드 18mg

벤질알코올 45mg

주사용 증류수 적당량

상기의 성분을 통상의 주사제 제조방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.

본 발명에 따른 조성물은 기존의 해열, 소염진통제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 진통효과가 우수하고 안전성이 높으며 또한 기존 약물들에 비하여 부작용이 크게 감소 될 것으로 기대된다.

Claims

다음 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 함유하고 통상의 약학적으로 사용 가능한 부형제 보조제와 혼합하여 통상의 약학적제형으로 제제화한 소염 또는 해열 진통제 조성물.

[화학식 I]
제 1항에 있어서, 소염 또는 해열진통제 조성물이 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 연고제, 시럽제, 습포제, 좌제 및 주사제에서 선택된 제형인 약학적 조성물.