CN105837591A - 一种阿法骨化醇的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种阿法骨化醇的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿法骨化醇的药物组合物及其医药用途，本发明提供的阿法骨化醇的药物组合物中含有阿法骨化醇和一种从天麻的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，阿法骨化醇、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以通过降低胶原浓度的作用来干预肾血管性高血压模型大鼠的心肌纤维化；阿法骨化醇和化合物(Ⅰ)联合作用时，干预效果更好，可以开发成防治肾血管性高血压患者心肌纤维化的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种阿法骨化醇的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及阿法骨化醇的新用途，具体涉及阿法骨化醇的药物组合物及其在肾血管性高血压致心肌纤维化中的应用。
背景技术
阿法骨化醇化学名(5Z，7E)-9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β-二醇。
阿法骨化醇在肝脏被迅速转化成1,25-二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用。由于这一转化过程很迅速，故阿法骨化醇的临床效应与1,25-二羟基维生素D3基本一致。其主要作用是通过提高体内血循环中1,25-二羟基维生素D3水平，从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶。适用于防治骨质疏松症，肾原性骨病(肾病性佝偻病，甲状旁腺功能亢进(伴有骨病者)、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、假性缺钙(D－依赖型Ⅰ)的佝偻病和骨软化症等。
高血压病引起的心脏病理改变主要是心肌实质重构和间质重构。高血压引起的主要心脏病理改变不仅指心肌细胞的肥大,而且还包括心肌纤维化(MF)和冠状微血管的结构改变，研究表明，由此引起心功能障碍与心肌间质胶原堆积、间质重建、形成M F有关。
迄今为止，尚未见阿法骨化醇及其药物组合物与肾血管性高血压的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿法骨化醇的药物组合物，该药物组合物中含有阿法骨化醇和一种天然产物，阿法骨化醇和该天然产物可以协同治疗肾血管性高血压致心肌纤维化。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种阿法骨化醇的药物组合物，包括阿法骨化醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将天麻的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肾血管性高血压致心肌纤维化的药物中的应用。
上述阿法骨化醇的药物组合物在制备治疗肾血管性高血压致心肌纤维化的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的阿法骨化醇的药物组合物中含有阿法骨化醇和一种从天麻的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物，阿法骨化醇和该天然产物单独作用时，对肾血管性高血压致心肌纤维化具有治疗作用；二者联合作用时，对肾血管性高血压致心肌纤维化的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肾血管性高血压致心肌纤维化的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将天麻的干燥块茎(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(440mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：淡黄色无定形粉末；HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 353.1726，结合核磁特征可得分子式为C20H26O4，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)：H-1(2.22，dt，J＝4.8，11.7)，H-2(1.35，m)，H-2(1.57，m)，H-3(1.43，m)，H-3(1.52，m)，H-4(1.28，m)，H-6(4.06，s)，H-9(1.81，t，J＝13.7)，H-9(1.87，dd，J＝4.2，13.9)，H-10(1.39，dt，J＝4.4，13.5)，H-13(1.89，s)，H-14(0.91，s)，H-15(0.87，d，J＝6.6)，H-3’(6.52，qq，J＝1.4，7.0)，H-4’(1.81，dt，J＝1.0，7.1)，H-5’(1.84，t，J＝1.1)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)：42.9(CH，1-C)，24.8(CH2，2-C)，29.1(CH2，3-C)，30.5(CH，4-C)，56.8(C，5-C)，82.1(CH，6-C)，155.1(C，7-C)，112.8(C，8-C)，35.5(CH2，9-C)，38.7(CH，10-C)，126.8(C，11-C)，171.0(C，12-C)，8.9(CH3，13-C)，15.1(CH3，14-C)，15.7(CH3，15-C)，205.1(C，1’-C)，127.6(C，2’-C)，137.4(CH，3’-C)，14.8(CH3，4’-C)，12.6(CH3，5’-C)。红外光谱表明该化合物含有α,β-不饱和-γ-内酯和羰基(1760和1650cm-1)。1H和13C-NMR谱显示一个2-甲基-2-丁烯酮结构[δH1.81(3H，dt，J＝1.0，7.1Hz，H-4’)，1.84(3H，t，J＝1.1Hz，H-5’)，6.52(1H，qq，J＝1.4，7.0Hz，H-3’)；δC205.1(C-1’)，127.6(C-2’)，137.4(C-3’)，14.8(C-4’)，12.6(C-5’)]，一个含有甲基侧链的α,β-不饱和-γ-内酯[δH1.89(3H，s，H-13)；δC155.1(C-7)，112.8(C-8)，126.8(C-11)，171.0(C-12)，8.9(C-13)]。13C-NMR谱显示20个碳信号，包括五个甲基，三个亚甲基，五个次甲基(一个烯属次甲基，一个含氧次甲基)，以及七个季碳(一个酮羰基碳，一个酯基碳，三个烯烃季碳，一个含氧季碳)。HMBC谱中，H-3’与C-1’和C-5’，H3-4’与C-2’，以及H3-5’与C-1’的相关性表明该化合物含有2-甲基-2-丁烯酮结构；H-1与C-1’的相关性表明2-甲基-2-丁烯酮位于C-1位上。质子信号为δH0.91(3H，s)和δH0.87(3H，d，J＝6.6Hz)的甲基分别位于C-5和C-4位上，HMBC谱中Me-14与C-10和C-4的相关性验证了上述推论。HMBC谱中，H-6与C-4、C-8和C-11的相关性，以及C-6和C-8的核磁数据表明C-6和C-8通过氧桥相连。NOESY谱中，Me-14与H-10和H-1的相关性表明这些质子为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
正常雄性SD大鼠(广州中医药大学实验动物中心提供)，体重90～120g。
1.2试剂与样品
阿法骨化醇购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。巯甲丙脯酸：常州制药厂。
1.3大鼠分组及模型制备
采用经典的肾动脉钳夹方法。若术后血压大于术前的3个标准差且高于115mmHg，则确定模型建立。假手术组仅游离肾动脉，不套上银夹。将肾血管性高血压大鼠(RHR)随机分为6组：假手术组、模型对照组、阳性对照组(巯甲丙脯酸，10mg/100g)和阿法骨化醇组(10mg/100g)、化合物(Ⅰ)组(10mg/100g)、阿法骨化醇与化合物(Ⅰ)组合物组【5mg/100g阿法骨化醇+5mg/100g化合物(Ⅰ)】。于术后第5周开始给药，持续治疗8周，处死动物。模型对照组：注射用水2ml/100g体重灌胃，每天1次。其他药物组：药物体重灌胃，每天1次。假手术组：除不夹肾动脉外，均与模型组相同。
1.4血压的测量
采用尾袖法，血压仪为大鼠电脑血压心率仪(RBP-1大鼠血压仪，中日友好医院研制)。于上午9时测定大鼠清醒状态下的尾动脉收缩压，连测3次，取平均值。
1.5左心室重量(LVW)、左心室重量指数(LVI＝左心室重量/体重)测定
实验结束时大鼠称重，断头处死，取出心脏，4℃预冷生理盐水冲洗血污，滤纸吸干称重。沿房室交界处去除心房和大血管，去除右心室游离壁，分离左心室并称重，以此作为LVW，并计算LVW/BW。然后立即置液氮中冷冻，-70℃保存待测。
1.6胶原浓度(Coll)
采用南京建成生物工程研究所提供的羟脯氨酸测试盒测定心肌羟脯氨酸浓度。算出羟脯氨酸含量，然后乘以8.2，算出胶原浓度。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肾血管性高血压(RHR)模型大鼠左心室重量指数LVI的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠的左心室重量指数LVI升高；与模型对照组比较，阿法骨化醇与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性药组大鼠左心室重量指数LVI显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，阿法骨化醇组、化合物(Ⅰ)组大鼠左心室重量指数LVI降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对肾血管性高血压模型大鼠胶原水平的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠的胶原水平升高(P＜0.05)。与模型对照组比较，阿法骨化醇与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组大鼠胶原水平显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，阿法骨化醇组、化合物(Ⅰ)组大鼠胶原水平降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
表1 对肾血管性高血压模型大鼠左心室重量指数LVI和胶原(coll)水平的影响
组别 LVI(mg/g) coll(mg/g.wet.wt)
假手术组 1.81±0.32 2.21±0.32
模型对照组 2.42±0.28 2.62±0.67
阳性对照组 1.83±0.25 2.08±0.38
阿法骨化醇组 2.11±0.17 2.22±0.44
化合物(Ⅰ)组 2.01±0.21 2.26±0.26
阿法骨化醇与化合物(Ⅰ)组合物组 1.89±0.33 2.02±0.15
高血压引起的主要心脏病理改变不仅指心肌细胞的肥大，而且还包括心肌纤维化(MF)和冠状微血管的结构改变，研究表明：由此引起心功能障碍，与心肌间质胶原堆积，间质重建，形成MF有关。现代研究表明：RHR是研究心肌纤维化最为典型的动物模型。在术后4周RHR心肌呈反应性纤维化表现，在术后12周则呈修复性纤维化表现。
上述结果表明，阿法骨化醇、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以通过降低胶原浓度的作用来干预肾血管性高血压模型大鼠的心肌纤维化；阿法骨化醇和化合物(Ⅰ)联合作用时，干预效果更好，可以开发成防治肾血管性高血压患者心肌纤维化的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种阿法骨化醇的药物组合物，其特征在于：包括阿法骨化醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的阿法骨化醇的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的阿法骨化醇的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将天麻的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肾血管性高血压致心肌纤维化的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的阿法骨化醇的药物组合物在制备治疗肾血管性高血压致心肌纤维化的药物中的应用。
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