CN106478568A - 一种兰索拉唑的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种兰索拉唑的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑的药物组合物及其医药用途，本发明提供的兰索拉唑的药物组合物中含有兰索拉唑和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，兰索拉唑、化合物(Ⅰ)单独作用时，对免疫性血小板减少性紫癜具有治疗作用；兰索拉唑和化合物(Ⅰ)联合作用时，对免疫性血小板减少性紫癜的治疗效果显著提高，可以开发成治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种兰索拉唑的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及兰索拉唑的新用途，具体涉及兰索拉唑的药物组合物及其医药用途。
背景技术
兰索拉唑属于质子泵抑制剂。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H+，K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。适应症为胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑的药物组合物，该药物组合物中含有兰索拉唑和一种结构新颖的天然产物，兰索拉唑和该天然产物可协同治疗免疫性血小板减少性紫癜。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种兰索拉唑的药物组合物，包括兰索拉唑、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将胡黄连粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物中的应用。
上述兰索拉唑的药物组合物在制备治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的兰索拉唑的药物组合物中含有兰索拉唑和一种结构新颖的天然产物，兰索拉唑、化合物(Ⅰ)单独作用时，对免疫性血小板减少性紫癜具有治疗作用；兰索拉唑和化合物(Ⅰ)联合作用时，对免疫性血小板减少性紫癜的治疗效果显著提高，可以开发成治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将胡黄连(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(8个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 285.1201，结合核磁特征可得分子式为C15H18O4，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1α(2.14，m)，H-1β(1.52，m)，H-2α(1.93，m)，H-2β(2.12，m)，H-5(2.43，m)，H-6α(2.41，m)，H-6β(2.51，m)，H-9α(2.24，d，J＝13.4Hz)，H-9β(1.52，d，J＝13.4Hz)，H-13(1.82，s)，H-14(1.02，s)，H-15a(5.45，s)，H-15b(5.32，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：36.9(CH2，1-C)，33.2(CH2，2-C)，198.4(C，3-C)，145.2(C，4-C)，46.9(CH，5-C)，25.2(CH2，6-C)，162.7(C，7-C)，105.1(C，8-C)，52.3(CH2，9-C)，37.2(C，10-C)，122.1(C，11-C)，172.9(C，12-C)，8.2(CH3，13-C)，16.3(CH3，14-C)，113.1(CH2，15-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3582cm-1)和内酯羰基(1736cm-1)结构。氢谱和碳谱显示该化合物含有一个α,β-不饱和γ-内酯结构[δC162.7(C-7)，105.1(C-8)，122.1(C-11)，172.9(C-12)]，一个半缩醛碳[δC105.1(C-8)]，一个乙烯基甲基[δH1.82(3H，s，H-13)；δC8.2(C-13)]，一个甲基质子信号[δH1.02(3H，s，H-14)；δC16.3(C-14)]以及一个环外亚甲基质子信号[δH5.45(1H，s，H-15a)和5.32(1H，s，H-15b)；δC113.1(C-15)和145.2(C-4)]。结合核磁数据信息以及高分辨质谱信息可以看出这个化合物是典型的桉烷型倍半萜内酯类化合物。查阅文献发现，该化合物和已知化合物ent-3-hydroxyatractylenolide III具有相似的结构，通过和该化合物进行比较发现，新化合物中多了一个酮羰基碳信号。对该化合物的HMBC谱的解析中发现，H-1/C-3，H-2/C-3，H-5/C-3的相关性说明在新化合物中多出来的酮羰基是位于C-3位的。ROESY谱中，Me-14/H-6α，H-6β/Me-13之间的相关性说明该化合物的8-OΗ是α型的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用通过获取BALB/C小鼠血小板抗体，接种到豚鼠身上，获取豚鼠抗小鼠血小板抗体(APS)，将APS腹腔注射BALB/C小鼠建立免疫性血小板减少性紫癜动物模型，观察药物使血小板计数上升、脾脏系数减少、骨髓成熟巨核细胞增多等方面的抗免疫性血小板减少性紫癜作用。
1、材料与方法
1.1动物
BALB/C小鼠，体重18～23g，雌雄各半，SPF级，购自广东省医学动物实验中心；豚鼠，雌性，体重350g，普通级，购自广东省医学动物实验中心。
1.2试剂与样品
兰索拉唑购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。弗氏不完全佐剂(北京鼎囯生物技术有限公司，DH-1341-1)，EDTA-Na2(天津巴斯夫化工有限公司，分析纯)，乌来糖(广东光华科技股份有限公司，分析纯)，草酸氨(广东光华科技股份有限公司，分析纯)，泼尼松(西北第二合成制药厂，药用规格)，瑞士染色试剂(北京博润莱特科技有限公司)。
1.3仪器
全自动血液分析仪(法囯，ABXPENTRA60)，电子天平(赛多利斯科学仪器(北京)有限公司，BSA1245)，恒温水浴锅(常州澳华仪器有限公司，HA-4)，离心沉淀机(上海亚荣生化仪器厂，80-2)，电热恒温干燥箱(广州市康恒仪器有限公司，101-A)，显微镜(尼康仪器有限公司，Nikoneclipsee100)。
1.4豚鼠抗血小板抗血清的制备
取健康的BALB/C小鼠摘眼球取血，静置半个小时，8000rpm/min离心10min，取上层血清1500rpm/min离心15min，取上层血清900rpm/min离心10min，取上层血清3000rpm/min离心10min，弃去血清，得底部沉淀血小板，加入1％草酸氨1mL，静置5min，3000rpm/min离心10min，弃去上层液体，底部血小板用生理盐水洗涤三次，用生理盐水稀释到浓度为1～2×109/L，分别与弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂按1：1混合成弗氏完全佐剂血小板抗原混合物与不弗氏完全佐剂血小板抗原混合物，备用；取健康豚鼠10只，于第1周注射弗氏完全佐剂血小板抗原混合物于其四肢、腹股抅、背部、皮下，每处注射100μL，于第2、3、4周注射同剂量的不弗氏完全佐剂血小板抗原混合物。第4周末用20％乌拉坦2mL腹腔视射麻醉豚鼠，心脏取血，1500rpm/min离心10min，取上层血清，余下全血继续3000rpm/min离心10min，合并两次所得血清，得豚鼠抗小鼠血小板血清APS，-20℃保存，备用。自制直径9cm琼脂糖平板，用打孔器打成梅花形孔，中间孔滴加血小板悬液(500×109/L)，周围孔加1：2、1：4、1：8、1：16、1：32、1：64不同效价的豚鼠抗小鼠血小板血清。37℃温箱孵育24h，观察沉淀弧，检测抗血清效价。
1.5小鼠分组及模型制备
小鼠随机分为6组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(强的松龙组，2.25mg·kg-1)和兰索拉唑组(120mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(120mg·kg-1)、兰索拉唑与化合物(Ⅰ)组合物组【60mg·kg-1兰索拉唑+60mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。取出-20℃保存的APS，56℃水浴30min灭活补体，用生理盐水稀释到1：4的效价，小鼠进行腹腔注射。于0、2、4、6、8、10d按照100μg/20g小鼠腹腔注入稀释的抗血清，每2d重复注射一次，以维持血小板的持续降低。从第1次注射APS后，给药组按上述相应剂量腹腔注射给药，正常对照组与模型对照组注射生理盐水。
1.6血小板计数实验
第10天给药后2h，摘眼球取血，检测血小板计数。
1.7脾脏系数测定实验
解剖取出肝脏，称重，计算脾脏系数。
1.8巨核细胞的分类数测定实验
剥离股骨，取出骨髓涂片，瑞士染色法染色，计算巨核细胞的分类数
1.9统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对免疫性血小板减少性紫癜模型小鼠血小板计数的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠血小板计数明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，兰索拉唑与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组血小板计数显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，兰索拉唑组、化合物(Ⅰ)组小鼠血小板计数升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对免疫性血小板减少性紫癜模型小鼠脾脏系数的影响
与正常对照组比，模型对照组小鼠的脾脏系数明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，兰索拉唑与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组小鼠脾脏系数显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，兰索拉唑组、化合物(Ⅰ)组小鼠脾脏系数显著降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.3对免疫性血小板减少性紫癜模型小鼠巨噬细胞的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的成熟巨噬细胞数明显下降(P＜0.01)。与模型对照组比较，兰索拉唑与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组小鼠的成熟巨噬细胞数显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，兰索拉唑组、化合物(Ⅰ)组小鼠的成熟巨噬细胞数升高(P＜0.05)。试验结果见表1。
表1对免疫性血小板减少性紫癜模型小鼠血小板、脾脏系数及巨噬细胞的影响
紫癜是临床上常见的出血症状之一，是由于患者体内存在抗血小板抗体。目前囯内外对于紫癜的治疗主要一线药物是激素类药物如强的松、可的松、泼尼松龙等，或是静脉注射人免疫球蛋白和脾脏切除等。从药理学角度看，使用激素进行治疗主要通过抑制对血小板的吞噬、抑制血小板抗体的生成。脾脏等免疫器官是产生血小板抗体的主要场所，通过产生血小板抗体破坏吞噬血小板，继而激发补体系统，经过经典、非经典膝血管外破坏血小板，导致皮下出血现象。但据临床统计，使用激素类药物治疗有复发率高，副作用多，疗程长等缺点，患者需长期服药治疗。据统计，只有10～20％患者停药后没有复发现象。使用脾脏切除治疗，对于难治性紫癜通是没有效果的，对于体质弱的患者，特别是高龄患者难以长期大剂量接受激素类药物的冲击治疗。
上述结果表明，兰索拉唑、化合物(Ⅰ)单独作用时，对免疫性血小板减少性紫癜具有治疗作用；兰索拉唑和化合物(Ⅰ)联合作用时，对免疫性血小板减少性紫癜的治疗效果显著提高，可以开发成治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种兰索拉唑的药物组合物，其特征在于：包括兰索拉唑、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的兰索拉唑的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的兰索拉唑的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将胡黄连粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的兰索拉唑的药物组合物在制备治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物中的应用。
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