KR20130109172A - 신규 디하이드록시벤젠 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항원충제 - Google Patents

신규 디하이드록시벤젠 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항원충제 Download PDF

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KR20130109172A
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요시사다 야부
마사이치 야마모토
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아리젠 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

하기의 신규한 화합물은, 원충류에 의해 일어나는 질환을 예방 또는 치료하기 위해 유용하다.
식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00192

(식 중,
X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
R3 은 -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
R4 는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상을 사용한다.

Description

신규 디하이드록시벤젠 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항원충제{NOVEL DIHYDROXYBENZENE DERIVATIVES AND ANTIPROTOZOAL AGENT COMPRISING SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 알킬 측사슬을 갖는 할로겐을 갖는 신규 디하이드록시벤젠 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 트리파노소마, 크립토스포리듐 등의 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방·치료용 약제 조성물, 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방 또는 치료용 약제 조성물의 제조에 있어서의 이들 성분의 사용에 관한 것이다.
트리파노소마증은 트리파노소마과 원충에 의해 발증하며, 매년 20-30 만명의 새로운 환자가 발병하고 있는 것으로 알려져 있다. 아프리카 수면병의 환자수는 조사 데이터의 신뢰성이 낮아 확정할 수 없는 것이 현황이다. 적어도 WHO 에 의하면 1996년에는 15 만명이 사망하였으며, 10 만명 이상에 후유증이 남은 것으로 알려져 있다. 또한, 나가나병이라 불리우는 가축류의 피해는 그 이상으로 심대하여, 사람들의 단백원이 되어야 할 연간 수 십만두의 소가 죽어가고 있다. 또, 아메리카 합중국에 필적하는 면적인 약 1 천만 평방 킬로의 사반나에서 트리파노소마 때문에 목축이 불가능하게 되어 있다. 이와 같이 아프리카 수면병은 아프리카 사람들의 건강 및 경제적 발전을 현저하게 방해하고 있어, 이것이 WHO 가 제압해야 할 감염증의 하나로 내걸고 있는 이유이다.
아프리카 수면병은 체체파리에 의해 매개되는 트리파노소마에 의한 원충 감염증으로, 감염으로부터 10 일 전후에 원충이 혈류 중에 출현한다. 감염 초기에는 원충은 혈류 중에서 증식하여, 발열, 권태감, 두통, 근육이나 관절의 통증, 소양감을 주며 진행된다. 만성기에 접어들면 중추 신경이 손상되어, 정신 착란이나 전신 경련 등의 증상을 나타내고, 최종적으로는 기면 상태에 빠져 죽음에 이른다.
가축의 트리파노소마증은 Trypanosoma brucei brucei, T. evansi, T. congolense, T. vivax 를 병원체로 하여, 말, 소, 돼지, 개 등의 가축류를 비롯하여 마우스, 모르모트, 토끼 등에게 해를 끼치는 전염병이다. 특히 소, 말의 손실이 가장 커 거의 치사적이며, 빈혈, 부종, 쇠약 등을 초래하여, 감염 1 개월만에 폐사한다.
트리파노소마증의 치료에는 벤타미진, 멜라소프롤이나 에플로니틴 등이 사용되며, 1960년대에는 그 박멸도 가능하다는 감도 있었다. 그러나, 이들 약제는 오래되어 유효성은 서서히 저하되고 있다. 특히 비소제인 멜라소프롤에 대한 내성은 큰 문제가 되어 있으며, 효과가 나타나지 않는 환자는 죽음을 기다릴 뿐이라는 비참한 상황이 되어 있다.
트리파노소마증은 인체 내에서는 주로 혈류 중에 생식하고 있다. 이 혈류형의 에너지 대사는 글리코솜이라 불리우는 원충 특유인 오르가넬라에 국재하는 해당계에 의존하고 있어, 이른바 미토콘드리아에 있어서의 산화적 인산화는 기능하고 있지 않다. 그러나 이 해당계를 효율적으로 구동시키기 위해서는 생성된 NADH 의 재산화가 필요하고, 여기에는 미토콘드리아의 글리세롤-삼인산 산화계가 중요한 역할을 하고 있다. 이 산화계의 말단 산화 효소는 환원형의 유비퀴논을 전자 공여체로 하는 퀴놀 산화 효소로서 기능하여, 숙주가 갖는 호기분적인 호흡계의 시토크롬 산화 효소와는 크게 상이한 성질을 가지고 있다. 특히 주목해야 할 점은 숙주의 시토크롬 산화 효소를 신속하게 저해하는 시안에 비감수성이라는 점이다. 그래서, 지금까지도 구미를 중심으로 많은 연구자가 이 시안 내성 산화 효소를 표적으로 한 약제의 개발을 시도해 왔지만, 선택 독성이 높은 유효한 것은 얻어지지 않았다.
이와 같은 상황에서, 발명자들은 이소프레노이드계 생리 활성 물질 아스코클로린, 아스코프라논 그리고 그들의 유도체, 특히 아스코프라논이 트리파노소마의 글리세롤-삼인산 산화계를 nM 오더라는 매우 낮은 농도에서 특이적으로 저해하는 것을 발견하여, 특허를 출원하였다 (일본 공개특허공보 평9-165332호). 즉, 래트 혈류 중에서 증식시킨 T. brucei brucei 충체를 유리 비즈로 기계적으로 파쇄하여, 원심 분획법에 의해 조제한 미토콘드리아 표품에 있어서의 글리세롤-삼인산 의존성의 호흡에 대한 아스코클로린, 아스코프라논 및 그들의 유도체에 대한 저해 효과를 검토하였다. 50 ％ 저해의 절대량은 Q 사이클의 저해제로서 알려진 안티마이신 A3 의 48,600, 믹소티아졸의 21,500, 스티그마텔린 18,600 p㏖/㎎ 단백에 대해 아스코프라논은 25 p㏖/㎎ 단백으로 매우 저농도에서 저해 효과를 나타내었다.
아스코프라논의 실용화를 고려했을 때, 소량으로 병용 효과를 나타내는 글리세롤을 대신할 약제를 발견하는 것이 필수인 것이 명백해져, 소태나무과 식물에 속하는 인돌 골격을 갖는 알카로이드 화합물은 아스코프라논과의 병용에 의해, 아프리카 수면병에 있어서 연명 또는 치유 효과가 밝혀져, 특허를 출원하였다 (일본 특허출원 2003-24643 (일본 공개특허공보 2004-231601호)). 또한, 본 출원인은 먼저 항트리파노소마 예방·치료제로서 사용할 수 있는 새로운 페놀 유도체를 제안하였다 (WO2005/037760호).
한편, 크립토스포리듐증을 발증시키는 크립토스포리듐·파르븀 (Cryptosporidium parvum) 은 포자충망의 콕시듐류에 속하는 5 ㎛ 로 가장 소형류 원형의 장관 기생 원충으로, 점막 상피 세포의 미세 융모 내에 기생하며, 무성 생식과 유성 생식을 반복하면서 급속히 증식한다. 유성 생식에 의해 형성된 오시스트가 대변에 다수 배출되어, 이것이 다른 개체로의 감염원이 된다. 크립토스포리듐증의 병태는 4, 5 일 내지 1 주일 전후, 복통을 수반하는 격렬한 수양 설사를 주된 증상으로 하며, 약 반수에서 구토나 경도의 발열이 나타나지만, 하혈은 거의 나타나지 않는다. 면역 기능이 정상이면 방치해도 설사는 1-2 주 내에 낫지만, 면역 부전 환자에서는 항체 산생이 나빠, 매우 난치성이며, 유효한 치료법은 없어 만성화되어 중증이 된다.
설사변으로부터의 검출률은, 아프리카 및 중남미에서 약 10 ％, 아시아·태평양 지구에서 5 ％, 유럽에서 3.5 ％, 북미에서 1.6 ％ 로 알려져 있으며, 세계에서 1 년간 수 억명이 감염되고 있는 것으로 알려져 있다.
크립토스포리듐은 소장 상피 세포에 감염되어, 격렬한 설사를 일으키는 인축 공통 병원체이다. 열대 풍토병으로서는 물론, 집단 수계 감염을 일으키는 신흥 감염증의 병원체로서, 또, 면역 부전 환자에 있어서의 기상 관찰 병원체로서 중요한 병원체이다.
크립토스포리듐은 1907년에 발견된 매우 미소한 원충이지만, 병원성이 명백하지 않았기 때문에, 의학상의 주의를 환기시키는 일은 없었다. 그러나, 1976년이 되어 사람에게 설사를 일으키는 것이 보고되고, 1982년에는 미국의 CDC 가 격렬한 설사와 복통을 호소하는 AIDS 환자 다수로부터 C. parvum 을 검출한 이래 주목받게 되었다.
AIDS 환자가 감염된 경우에는, 일년 남짓에 걸쳐 C. parvum 이 장점막에서 증식을 반복하여, 대증요법을 실시해도 이윽고 쇠약사에 이르는 케이스가 많다. 일반 정상인이 감염된 경우, 수용성으로부터 점액변·연변과 복통이 주증상이지만, 유아나 고령자에서는 장기화, 중증화하는 케이스도 있다.
동물에서는 소, 돼지, 양 등의 가축, 개, 고양이, 쥐 등에 널리 분포되어 있으며, 그 중에서도 송아지의 경우 1 개월령 미만의 개체에서는 감염되어 발병할 가능성이 높다. 증상은 복통을 수반하는 수양성 설사, 발열 등이 3 일 내지 1 주일 정도 계속된다. 또, 바이러스, 세균, 콕시듐 등의 혼합 감염에 의해 증상은 더욱 악화된다.
동물의 크립토스포리듐증은 세계 각국의 연구자에 의해 보고되어 있으며, 전 세계의 소가 이 증상에 오염되어 있는 것을 알 수 있었다. 북미에서도 상세한 데이터가 보고되어 있으며, 미국 및 캐나다의 송아지의 15 ∼ 60 ％ 가 감염된 것이 나타나 있다. 일본에서도 1997년에 전국 조사가 이루어져, 소에서는 2.14 ％, 돼지에서는 1.10 ％ 의 대변으로부터 원충이 관찰되었다.
이상과 같이, 크립토스포리듐은, 사람에게 감염될 뿐만 아니라, 동물에도 넓게 분포되어 있고, 특히 가축에서의 손해도 크다.
크립토스포리듐증에 확실하게 효과가 있는 치료약은 발견되지 않았다.
면역학적으로 정상인은 크립토스포리듐 감염으로부터 자기의 면역능으로 자연 치유될 수 있지만, AIDS 환자 등의 면역학적 부전증의 환자에서는 자기의 능력에 의한 회복은 곤란하고, 때로는 이 증상에 의한 설사는 치명적인 것으로부터, 살크립토스포리듐제의 등장이 강하게 요망되고 있다.
현재는 락트산균 제제, 아지스로마이신 (지스로맥스R), 클래리트로마이신 (클래시스R, 클래리시드R), 록시트로마이신 (루리드R) 등의 항균약의 다제 병용법이 이용되고 있으며, 설사증의 개선이 확인되었다는 보고도 있지만, 일정한 평가는 얻어지지 않고 있다 (「R」은 등록상표를 의미한다).
이와 같은 상황하에서, 본 출원인은 먼저 크립토스포리듐증의 예방·치료제로서 유용한 페놀 유도체를 제안하였다 (일본 공개특허공보 2005-112755호 (일본 특허 제4553569호)).
그러나, 트리파노소마증, 크립토스포리듐증을 포함하는 원충류에 의해 야기 되는 질환의 예방 및 치료를 목적으로 하고, 아스코프라논보다 저농도에서 효과적이며, 게다가 아스코프라논보다 간편하게 합성할 수 있고, 또한 아스코프라논보다 안전성이 높은 화합물에 대해서는, 지금까지 반드시 우수한 화합물을 발견되지 않았다.
일본 공개특허공보 평9-165332호 일본 공개특허공보 2004-231601호 WO2005/037760호 일본 공개특허공보 2005-112755호
몰레큘러 앤드 바이오케미컬 패러사이탈러지 81 : 127-136. 1996 패러사이탈러지 인터내셔널 47 : 131-137. 1998
본 발명의 과제는, 트리파노소마증, 크립토스포리듐증을 포함하는 원충류에 의해 야기되는 질환의 예방 및 치료를 목적으로 하며, 아스코프라논보다 저농도에서 효과적이며, 게다가 아스코프라논보다 간편하게 합성할 수 있고, 또한 아스코프라논보다 안전성이 높은 우수한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구 및 검토를 거듭한 결과, 어떤 종류의 측사슬을 갖는 디하이드록시벤젠 유도체가 우수한 항원충 효과를 갖는 것을 알아내었다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성한 것이다.
본 발명은 식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중,
X 는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1 은, 수소 원자를 나타내고,
R2 는, 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
R3 은, -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
R4 는, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염을 제공한다.
또, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는, 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방제 및 치료제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방 및 치료에 사용되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염을 제공한다.
또한 추가로, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 그리고 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 트리파노소마, 크립토스포리듐을 비롯한 원충류에 대해 강한 활성을 가지므로, 원충류에 의해 일어나는 여러 가지 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자 중 어느 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1-7 의 알킬기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 1 내지 7 까지인 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1-16 의 알킬기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 1 내지 16 까지인 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 2-16 의 알케닐기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 내지 16 까지인 이중 결합을 1 개 혹은 복수 개 함유하는 기를 의미하고, 비닐기, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=C-CH2-(CH2)n-(CH2)2-CH3 (n 은 1 ∼ 3 의 정수) 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소수 2-16 의 알키닐기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 내지 16 까지인 삼중 결합을 1 개 혹은 복수 개 함유하는 기 그리고 삼중 결합을 1 개 및 이중 결합을 1 개 함유하는 기를 의미하고, 에티닐기, 2-펜티닐기, 2-헥시닐기, 2-옥티닐기, 7-메틸-6-옥텐-2-이닐기 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알킬기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 1 내지 16 까지인 알킬기를 의미한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알킬기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 1 내지 16 까지인 알킬기를 의미한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알케닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 내지 16 까지인 알케닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「알케닐」은 이중 결합을 2 이상 함유하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알케닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 내지 16 까지인 알케닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「알케닐」은 이중 결합을 2 이상 함유하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알키닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 내지 16 까지인 알키닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「알키닐」은 삼중 결합을 2 이상 함유하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 벤젠고리의 탄소 원자에 결합되어 있는 알키닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수가 2 에서 16 까지인 알키닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「알키닐」은 삼중 결합을 2 이상 함유하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물 (예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 푸라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥소란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등) 의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중에는, 광학 이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 각각의 광학 이성체, 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 약제 조성물로서는, 라세미체 및 광학 이성체 중 어느 것을 사용해도 된다. 또한, 광학 이성체는, 라세미체를 주지의 방법 (우선 창출법, 광학 활성인 고정상을 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 디아스테레오머를 얻는 방법 등) 에 의해 분할함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물, 혹은 그 광학 이성체의 의약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 다음과 같은 염을 들 수 있다.
페놀의 OH 의 염인 경우, Na 염, K 염, Li 염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 X 가 COOH 인 경우는, Na 염, K 염, Li 염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서 사용하는 담체로서는, 의약품 제조의 기술 분야에서 주지인 임의의 첨가제를 사용할 수 있다. 그와 같은 담체로서, 부형제, 희석제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 분산제, 보조제, 감미제, 착색제, 풍미제, 완충제, 방부제, 보존제, 완충제, 결합제, 안정화제 등이 예시되고, 목적으로 하는 제형에 따라 주지 관용의 담체로부터 필요한 것을 선택할 수 있다. 또한, 부형제 또는 보조제로서는, 예를 들어, 젖당, 여러 가지의 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 키틴, 키토산, 포도당, 수크로오스, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산염, 탤크, 식물유 (예를 들어, 대두유, 락카세이유, 올리브유), 레시틴 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은, 글리세롤을 함유해도 된다. 첨가하는 글리세롤의 양은, 필요에 따라 적절히 조절할 수 있다.
본 발명에 관련된 각 화합물의 용량은 병태, 증상에 따라 상이하지만, 트리파노소마나 크립토스포리듐 등의 원충류는 장관에 기생하므로, 경구적 투여가 바람직하고, 체중 ㎏ 당 10 ∼ 1000 ㎎ 으로 목적을 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물을 약제로서 사용하는 경우에는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제, 및 알칼리로 중화하여 물에 용해시키거나, 현탁제, 부형제 또는 그 보조제와 혼합하여 경구투여에 적합한 제형으로 하여 제제화하는 것이 바람직하다. 또, 화합물의 위 중에서의 분해를 방지하여, 장관으로의 화합물을 분해하지 않고 도달시키는 장용정이 바람직하다. 부형제 또는 그 보조제로서는 젖당, 여러 가지의 전분, 포도당, 과당 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산염, 탤크, 식물유, 레시틴 등을 이용하여 제조할 수 있다.
트리파노소마, 크립토스포리듐 등의 원충류에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 키트는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 광학 이성체, 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상의 화합물, 그리고 사용 설명서를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 매우 다종 다양하고, 그에 따라 합성법도 다방면에 걸쳐 있다. 상세한 것에 대해서는 이하의 실시예를 참조하면 된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 또한, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 유도체 215-15-COOEt, 215-15-COOIPr, 215-13-COOH
[화학식 2]
Figure pct00002
Ethyl 12-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) dodecanate (215-15- COOEt ).
무수 아세트산 (12.5 ㎖, 132 m㏖) 의 CHCl3 (16 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 30 ％ 과산화수소수 (10 ㎖, 98 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이어서 말레산 무수물 (10.0 g, 102 m㏖) 을 개체 상태로 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 2 시간 교반하였다. 반응 용액의 발열을 확인하고, 시클로도데카논 (화합물 1, 2.52 g, 13.8 m㏖) 을 개체 상태로 첨가하고, 35 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 다시 0 ℃ 로 냉각시켜, 석출된 말레산을 여과하여 제거하였다. 여과액을 H2O 로 세정 후, KOH 와 Na2SO3 를 각각 10 ％ 함유하도록 조제한 수용액, 포화 식염수로 다시 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 1 : 1) 에 부하하여, 화합물 2 의 미정제 생성물을 얻었다. 그리고 이것은 더 이상의 정제를 실시하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 2 (crude 2.70 g) 의 EtOH (100 ㎖) 용액에 실온에서 황산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 17 시간 가열, 교반하였다. 용매를 거의 증류 제거한 후, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 sat. NaHCO3, sat. NaCl 각 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 7 : 1 → 3 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 Ethyl ester (화합물 3) 를 얻었다 (1.85 g, 55 ％ for 2 steps).
[화학식 3]
Figure pct00003
아르곤 기류하, 실온에서 CHCl3 (30 ㎖) 에 Oxalyl chloride (1.16 ㎖, 13.5 m㏖) 를 첨가하고, －55 ℃ 로 냉각시켰다. DMSO (1.90 ㎖, 26.8 m㏖) 를 적하하여 15 분 교반한 후, 화합물 3 (1.63 g, 6.67 m㏖) 의 CHCl3 (15 ㎖) 용액을 적하하고, 다시 3 시간 교반하였다. Et3N (5.6 ㎖, 40 m㏖) 을 첨가한 후, 0 ℃ 로 승온시키면서 45 분 교반하고, H2O 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. NH4Cl, sat. (포화) NaCl 각 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제한 후, 얻어진 개체를 재결정 (Hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 다시 정제하여, Aldehyde (화합물 5) 를 얻었다 (1.53 g, 95 ％).
[화학식 4]
Figure pct00004
3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (이하, 화합물 112 로 약기한다, 0.285 g, 1.527 m㏖) 의 MeOH (1.0 ㎖) 용액에 CaCl2·2H2O (0.200 g, 1.360 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 KOH (1.1 M in MeOH, 2.3 ㎖, 2.5 m㏖) 를 첨가하여 5 분 교반한 후에 추가로 화합물 5 (0.447 g, 1.844 m㏖) 의 MeOH (1.0 ㎖) 용액을 적하하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 0.1 M KOH 수용액 (10 ㎖) 을 첨가한 후, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여 대응하는 알돌 부가물을 얻었다. (0.145 g, 22 ％)
얻어진 2 급 알코올 (0.075 g, 0.175 m㏖) 의 AcOH (1.5 ㎖) 용액에 H3PO4 (0.06 ㎖) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, H2O 와 EtOA 로 희석시켜, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. NaHCO3, sat. NaCl 각 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 얻어진 개체를 재결정 (Hexane : EtOAc = 10 : 1) 함으로써 다시 정제하여, 대응하는 올레핀을 얻었다. (0.048 g, 67 ％)
얻어진 올레핀 (42 ㎎, 0.10 m㏖) 을 EtOAc (5 ㎖) 에 녹여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 촉매량의 Pd-C 를 첨가하고, 이것을 수소 분위기하에서 2 시간 교반하였다. Pd-C 를 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하였다. 또한 얻어진 고체를 hexane 으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다 (19.5 ㎎, 47 ％).
[화학식 5]
Figure pct00005
Isopropyl 12-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) dodecanate (215-15- COO I Pr ).
화합물 2 (crude, 5.418 g) 를 KOH (1.5 M in MeOH, 40 ㎖, 60 m㏖) 중에서 3 시간 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, H2O 에 부어 넣고 EtOAc 로 2 회 세정한 후, 수층을 2 M HCl 로 산성으로 하여, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 석출된 조결정을 acetone : hexane = 1 : 5 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 대응하는 카르복실산을 얻었다. (4.326 g, 72 ％ for 2 steps)
[화학식 6]
Figure pct00006
이 카르복실산 (0.803 g, 3.71 m㏖) 의 iPrOH (50 ㎖) 용액에 실온에서 H2SO4 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 용매를 절반 정도 증류 제거하고, H2O 에 부어 넣었다. 이것을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCO3, sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 4 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 이소프로필에스테르 (화합물 4) 를 조제하였다 (0.680 g, 71 ％).
[화학식 7]
Figure pct00007
그 후는 동일한 공정에 의해 목적물을 얻었다. 3 ％ yield from 화합물 4.
[화학식 8]
Figure pct00008
12-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) dodecanoic acid (215-13-COOH).
215-15-COOEt (101 ㎎, 0.246 m㏖) 의 acetone (1.3 ㎖)/H2O (0.7 ㎖) 혼합 용액에 실온에서 NaOH (21 ㎎, 0.48 m㏖) 를 첨가하고, 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시킨 후, 1 M HCl 수용액으로 산성으로 하고, 추가로 sat. aq. NaCl 을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 그 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다.
[화학식 9]
Figure pct00009
2. 화합물 215-13-COOEt,
[화학식 10]
Figure pct00010
Ethyl 10-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) decanate ( 215-13-COOEt).
1,8-Octanediol (화합물 7, 5.85 g, 40.0 m㏖) 의 CHCl3 (100 ㎖) 용액에 아르곤 기류하, 실온에서 DHP (3.46 ㎖, 37.9 m㏖) 와 촉매량의 PPTS 를 첨가하여 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여 5 분간 교반한 후에 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. NaHCO3, sat. NaCl 각 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 3 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 THP 에테르를 얻었다 (4.95 g, 54 ％).
Oxalyl chloride (2.0 ㎖, 23 m㏖) 의 CHCl3 (50 ㎖) 용액에 －55 ℃ 에서 DMSO (2.8 ㎖, 40 m㏖) 를 적하하였다. 15 분 후, 1 급 알코올 (2.18 g, 9.46 m㏖) 의 CHCl3 (20 ㎖) 용액을 적하하고, 2 시간 교반하였다. 여기에 Et3N (8.0 ㎖, 58 m㏖) 을 적하한 후, 0 ℃ 로 승온시키면서 45 분 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 (화합물 8) 를 얻었다 (1.95 g, 90 ％).
[화학식 11]
Figure pct00011
다음으로 NaH (50 ％ purity, 0.378 g, 7.88 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 현탁액에 아르곤 기류하, 0 ℃ 에서 Diethyl phosphonoacetic acid diethyl ether (1.45 ㎖, 7.25 m㏖) 를 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 이 반응 용액을 －60 ℃ 로 냉각시킨 후, 8 (1.44 g, 6.31 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액을 적하하였다. 동 온도에서 30 분 교반한 후 실온으로 되돌려, 18 시간 교반하였다. 이것을 다시 0 ℃ 로 냉각시킨 후, H2O 를 조금씩 첨가하여 과잉의 NaH 를 분해한 후, 추가로 H2O 를 첨가하고, Et2O 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 Ethyl ester (화합물 9) 를 얻었다 (1.62 g, 86 ％).
에스테르 (화합물 9) (1.15 g, 3.85 m㏖) 의 EtOH (30 ㎖) 용액에 실온에서 촉매량의 PPTS 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 2.5 시간, 가열, 교반하였다. 대부분의 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 EtOAc 에 녹여, 이것을 H2O, sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl 순으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올을 얻었다 (0.63 g, 76 ％).
[화학식 12]
Figure pct00012
계속해서 얻어진 1 급 알코올을 Swern 산화에 의해 대응하는 알데히드 (10) 로 변환시켰다 (0.45 g, 72 ％).
[화학식 13]
Figure pct00013
그리고 전술과 동일한 방법을 이용하여, 목적물을 얻었다 (2 ％ for 3 steps).
[화학식 14]
Figure pct00014
3. 화합물 200-12-COOMe, 215-12-COOMe, 215-13-COOIPr, 215-11-COOH
[화학식 15]
Figure pct00015
(E)- Methyl 10-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-10-decenoate (200-12- COOMe ).
시판되는 Methyl 10-hydroxydecanate (화합물 11) 를 Swern 산화시켜 aldehyde (화합물 12) 를 얻었다 (59 ％ yield).
[화학식 16]
Figure pct00016
이 화합물 11 을 동일하게 화합물 112 와의 알돌 반응에 제공하고, 또한 산성 조건하에서 탈수시킴으로써 목적물을 얻었다 (36 ％ for 2 steps).
[화학식 17]
Figure pct00017
Methyl 10-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) decanate (215-12- COOMe ).
화합물 200-12-COOEt 를 접촉 환원하여 목적물을 얻었다 (79 ％ yield).
[화학식 18]
Figure pct00018
Isopropyl 10-(3- chloro -2,6- dihydroxy -5- formyl -4- methylphenyl ) decanate (215-13- COO I Pr ).
화합물 215-12-COOMe (114 ㎎, 0.307 m㏖) 의 2-propanol (25 ㎖) 용액에 H2SO4 (0.25 ㎖) 를 첨가하고, 18 시간 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 EtOA 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl 로 세정하여, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc, 7 : 1) 에 제공한 후, 재결정 (hexane : EtOAc = 9 : 1) 에 의해 정제하여 목적물을 얻었다. 또 모액을 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 추가로 목적물을 얻었다. Combined yield (83 ㎎, 68 ％).
[화학식 19]
Figure pct00019
10-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) decanoic acid (215-11- COOH ).
화합물 215-12-COOMe 를 전술한 방법에 의해 가수분해하여 목적물을 얻었다. (89 ％ yield)
[화학식 20]
Figure pct00020
4. 화합물 215-13-COOtBu, 501-16-G, 502-16-G, 500-15-G
[화학식 21]
Figure pct00021
tert - Butyl 10-(3- chloro -2,6- dihydroxy -5- formyl -4- methylphenyl ) decanate (215-13- COOtBu ).
화합물 215-11-COOH (144 ㎎, 0.403 m㏖) 의 toluene (5 ㎖) 현탁액에 0 ℃ 에서 TFAA (0.20 ㎖, 1.4 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 30 분 교반하였다. 원료가 완전히 녹은 것을 확인한 후, 다시 0 ℃ 로 냉각시켜, tBuOH (0.40 ㎖, 4.2 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NaHCO3 를 첨가하여 5 분 교반한 후, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1 → 4 : 1) 에 의해 정제한 후, PTLC (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 다시 정제하여, 목적물을 얻었다 (28 ㎎, 17 ％).
[화학식 22]
Figure pct00022
1,3- Dioxolane -2- oxo -4- methyl 10-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4-methylphenyl)decanate (501-16-G).
화합물 215-11-COOH (184 ㎎, 0.516 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 실온에서 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (98 ％ purity, 0.25 ㎖, 2.0 m㏖), DMAP (62 ㎎, 0.51 m㏖) 및 DCC (130 ㎎, 0.630 m㏖) 를 첨가하고, 7 시간 교반하였다. 반응 용액을 인산 완충액 (pH 6.98) 과 EtOAc 로 희석시킨 후, 셀라이트로 여과하여, 여과액의 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → 1 : 1) 에 제공하고, 다시 PTLC (toluene : EtOAc = 9 : 1) 에 의해 정제하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → 3 : 2) 에 의해 다시 정제하여, 목적물을 얻었다 (78 ㎎, 33 ％).
[화학식 23]
Figure pct00023

2,2- Dimethyl -1,3- dioxolane -4- methyl 10-(3- chloro -5- formyl -2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)decanate (502-16-G).
동일한 방법에 의해 에스테르화하여, 목적물을 얻었다 (28 ％ yield).
[화학식 24]
Figure pct00024
1- Glyceryl 10-(3- chloro -2,6- dihydroxy -5- formyl -4- methylphenyl ) decanate (500-15-G).
화합물 502-16-G (77 ㎎, 0.16 m㏖) 의 MeOH (5 ㎖) 용액에 실온에서 PPTS (10 ㎎, 40 ㎛ol) 를 첨가하여 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → EtOAc only) 에 의해 정제하여 목적물을 얻었다. (11 ㎎, 16 ％) 또한, 부생성물로서 메틸에스테르 (화합물 215-12-CO2Me) 도 10 ㎎ (17 ％) 얻어졌다.
[화학식 25]
Figure pct00025
5. 화합물 215-11-COOEt, 215-9-COOH, 215-18-Anthra
[화학식 26]
Figure pct00026
Ethyl 8-(3 chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methyphenyl ) octanoate (215-11-COOEt).
Aldehyde (화합물 8, 1.950 g, 8.541 m㏖) 의 MeCN (40 ㎖) 용액에 －15 ℃ 에서 NaH2PO4·2H2O (3.312 g, 21.23 m㏖) 의 H2O (10 ㎖) 용액을 첨가하고, 10 분 교반하였다. 여기에 H2O2 (30 ％ in H2O, 7.8 ㎖, 76 m㏖), 그 5 분 후에 NaClO2 (79 ％ purity, 1.311 g, 11.45 m㏖) 를 첨가하고, 다시 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 20 ％ Na2SO3 수용액을 첨가하여 10 분 교반한 후, 1 M-HCl 에 부어 넣었다. 이것을 EtOAc 로 3 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 4 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하여, 카르복실산 (화합물 13) 얻었다. (0.850 g, 41 ％)
이 화합물 13 (0.453 g, 1.984 m㏖) 의 EtOH (20 ㎖) 에 용액에 H2SO4 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, EtOAc 로 희석시켰다. 이것을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 에틸에스테르 (화합물 14) 얻었다 (0.224 g, 60 ％).
[화학식 27]
Figure pct00027
이 후는 전술한 방법을 이용하여, 목적물을 합성하였다. 2 ％ yield from 화합물 14.
[화학식 28]
Figure pct00028
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octanoic acid (215-9- COOH ).
화합물 215-11-COOEt 를 전술한 방법에 의해 가수분해하여, 목적물을 얻었다. (66 ％ yield)
[화학식 29]
Figure pct00029
9- Anthryl 8-(3- chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octanate (215-18- Anthra ).
215-9-COOH 를 전술한 방법에 의해 에스테르화하여, 목적물을 얻었다. (53 ％ yield)
[화학식 30]
Figure pct00030
6. 화합물 217, 224, 공지의 천연물 콜레토린 B (화합물 216), 공지의 천연물 콜레토클로린 B, 공지의 천연물 LL-Z1272α (화합물 280-12)
[화학식 31]
Figure pct00031
방향고리 부분에 알릴형의 측사슬을 도입하는 전형적 실험 방법
Resorcinol 유도체 (1.0 eq.) 의 KOH (1.0 M in MeOH, 1.5 eq.) 용액에, 냉각하 (－40 ∼ 0 ℃), 대응하는 측사슬 bromide (1.2 eq) 의 MeOH 용액과 CaCl2·2H2O (0.75 eq.) 를 첨가하고, 교반하였다 (8 ∼ 24 h). 반응 용액을 EtOAc 로 희석시켜, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M KOH 수용액에 부어, 유기층을 분리 채취하였다. 또한 수층을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 혹은 재결정에 의해 정제하여, 대응하는 알킬화체를 얻었다. 또한, 수층은 2 M aq. HCl 로 산성으로 하고, 이것을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 미반응의 Resorcinol 유도체를 회수하였다.
방향고리 부분을 크롤화하는 전형적 실험 방법
Resorcinol 유도체 (1.0 eq.) 의 아세트산 용액에, 실온에서 NCS (1.1 eq) 를 첨가하고, 가열 (80 ∼ 100 ℃), 교반하였다 (14 ∼ 24 h). 반응 용액을 실온으로 되돌린 후 H2O 에 부어, EtOAc 로 추출하였다. 또한 수층을 EtOAc 로 추출한 후, 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 로 3 회, sat. aq. NaCl 로 1 회 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 혹은 재결정에 의해 정제하여, 대응하는 염소 치환체를 얻었다.
(E)-2,4- Dihydroxy -3-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl ) benzaldehyde (화합물 217).
[화학식 32]
Figure pct00032
(E)-5- Chloro -2,4- dihydroxy -3-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl ) benzaldehyde (화합물 224).
[화학식 33]
Figure pct00033
(E)-2,4- Dihydroxy -3-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-6- methylbenzaldehyde (화합물 216, 공지의 천연물 콜레토린 B Colletorin B).
[화학식 34]
Figure pct00034
(E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-2-methylbenzaldehyde (공지의 천연물 콜레토클로린 B, Colletochlorin B).
[화학식 35]
Figure pct00035
(E,E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy 5-(3,7,11- trimethyl -2,6,10- dodecatienyl )
-2- methylbenzaldehyde (화합물 280-12, 공지의 천연물 LL - Z1272 α).
[화학식 36]
Figure pct00036
[화학식 37]
Figure pct00037
문헌 (Tetrahedron, 1988, 44, 41-48) 의 방법을 응용하여, 화합물 112 (0.93 g, 5.0 m㏖) 에 1 M KOH/MeOH 용액 5 ㎖ 를 첨가하여 12 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 MeOH (50 ㎖) 로 세정 후, 여과 분리하고, 또한 톨루엔 중에서 공비 탈수시킴으로써 화합물 A 를 정량적으로 얻었다. 다음으로, 브롬화게라닐 (43 ㎎, 0.2 m㏖) 의 톨루엔 용액 (2 ㎖) 에 화합물 A (72 ㎎, 0.32 m㏖) 를 첨가하여 18 시간 가열 환류를 실시하였다. 반응 종료 후, 1 M HCl 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, Na2SO4 로 건조시켰다. EtOAc 를 증류 제거 후, 얻어진 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane/AcOEt = 20/1) 에 의해 정제하여, 공지의 천연물 콜레토클로린 B 를 얻었다 (44 ㎎, 수율 68 ％).
7. 화합물 161, 157, 146, 152
[화학식 38]
Figure pct00038
Methyl (E)-3-(3,7- Dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4- dihydroxybenozte (화합물 161).
[화학식 39]
Figure pct00039
Methyl 5- chloro -2,4- dihydroxybenzoate ( 화합물 20).
[화학식 40]
Figure pct00040
Methyl (E)-5- Chloro -3-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4-dihydroxybenozte (화합물 157).
[화학식 41]
Figure pct00041
Methyl 2,4- dihydroxy -6- methylbenzoate ( 화합물 21).
대응하는 벤즈알데히드 (화합물 18) 로부터 산화, 에스테르화의 공정을 거쳐 조정하였다 (52 ％ from 18). (상세한 실험 조작은 하기 화합물 113 을 참조)
[화학식 42]
Figure pct00042
Methyl (E)-3-(3,7- Dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4- dihydroxy -6-methylbenozte (화합물 146).
[화학식 43]
Figure pct00043
Methyl 3- chloro -4,6- dihydroxy -2- methylbenzoate ( 113).
화합물 112 (0.505 g, 2.706 m㏖) 의 DMSO (10 ㎖) 용액에 H2O (5 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서 NaH2PO4·2H2O (1.113 g, 7.134 m㏖), 5 분 후에 NaClO2 (79 ％ purity 0.719 g, 6.28 m㏖) 를 각각 고체 상태로 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시킨 후, sat. aq. NaHCO3 을 첨가하고, 분리 채취한 유기층에 다시 sat. aq. NaHCO3 를 첨가하여 분획하였다. 합한 수층을 2 M aq. HCl 수용액으로 산성으로 하고, 이것을 EtOAc 로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc : 2 : 1 → 1 : 2) 에 부하한 후, hexane : EtOAc = 3 : 1 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 대응하는 카르복실산을 얻었다 (0.410 g, 76 ％).
Ph3P (0.560 g, 2.14 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에 Ar 하, 실온에서 MeOH (0.085 ㎖, 2.1 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 DEAD (40 ％ in toluene, 0.5 ㎖, 2.1 m㏖) 를 첨가하여 1 시간 교반한 후, 카르복실산 (0.339 g, 1.67 m㏖) 을 고체 상태로 첨가하고, 0 ℃ 에서 다시 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 와 EtOAC 를 첨가하고, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 로 2 회, sat. aq. NaCl 로 1 회 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 부하한 후, hexane : EtOAc = 10 : 1 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 목적물을 얻었다. 또 모액을 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 추가로 목적물을 얻었다 (Combined yield, 0.286 g, 79 ％).
[화학식 44]
Figure pct00044
Methyl (E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-2-methylabenozte (화합물 152).
[화학식 45]
Figure pct00045
8. 화합물 184, 177, 183, 173, 282-12
[화학식 46]
Figure pct00046
(E)-3-(3,7- Dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4- dihydroxyacetophenone (화합물 184).
[화학식 47]
Figure pct00047
5- Chloro -2,4- dihydroxyacetophenone (화합물 23).
[화학식 48]
Figure pct00048
(E)-5- Chloro -3-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4- dihydroxyacetophenone (화합물 177).
[화학식 49]
Figure pct00049
3- Chloro -4,6- dihyddoroxy -2- methylacetophenone (화합물 111).
Orcinol (1.269 g, 10.22 m㏖) 의 AcOH (4.0 ㎖, 70 m㏖) 용액에 실온에서 BF3·OEt2 (2.6 ㎖, 21 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 18 시간 가열, 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, EtOAc 로 희석시켜, H2O 에 부어 넣었다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 로 3 회, sat. aq. NaCl 로 1 회 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다.
용매를 증류 제거 후에 석출된 조결정을 hexane : EtOAc = 1 : 3 의 혼합 용매로부터 재결정하여, C-아세틸화체 (화합물 25) 를 얻었다. 모액은 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 2) 에 의해 화합물 25 가 함유되는 획분만을 모아, 이것을 다시 동일한 용매를 사용하여 재결정함으로써 정제하였다. (Combined yield 65 ％)
[화학식 50]
화합물 25 를 AcOH 중에서 NCS 를 이용하여 염소화하여, 목적물을 얻었다 (Typical procedure 참조, 수율 65 ％).
[화학식 51]
Figure pct00051
(E)-3-(3,7- Dimethyl -2,6- octadienyl )-2,4- dihydroxy -6- methylacetophenone (화합물 183).
[화학식 52]
Figure pct00052
(E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-(3,7- dimethyl -2,6- octadienyl )-2-methylacetophenone (화합물 173).
[화학식 53]
Figure pct00053
(E,E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy 5-(3,7,11- trimethyl -2,6,10- dodecatienyl )
-2- methylacetophenone (화합물 282-12).
[화학식 54]
Figure pct00054
9. 화합물 200-11-OPiv, 215-11-OPiv, 200-12-OPiv, 215-12-OPiv, 200-13-OPiv, 215-13-OPiv, 200-12-OCOIPr, 215-12-OCOIPr, 215-13-OCOIPr, 215-12-OCOEt, 200-13-OCOEt, 215-13-OCOEt
[화학식 55]
Figure pct00055
7- Oxoheptyl pivalate ( 화합물 27-1, R = t Bu ).
1,7-Heptanediol (화합물 26-1, 0.28 ㎖, 2.0 m㏖) 의 CH3Cl (2 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Piv-Cl (0.12 ㎖, 1.0 m㏖), pyridine (0.03 ㎖, 0.4 m㏖) 을 첨가하고, 1 일 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 7-hydroxyheptyl pivalate 를 얻었다 (147 ㎎, 68 ％).
7-Hydroxyheptyl pivalate (552 ㎎, 2.55 m㏖) 의 CH3Cl (5.1 ㎖) 용액에 실온에서 NMO (597 ㎎, 5.11 m㏖), MS-4A (1.290 g), TPAP (44 ㎎, 0.13 m㏖) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NH4Cl 을 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 CH3Cl 로 추출하였다. 합한 유기층을 CH3Cl 로 추출하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 목적으로 하는 측사슬 전구체 화합물 27-1 을 얻었다 (217 ㎎, 40 ％).
[화학식 56]
Figure pct00056
(E)-7-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- heptenyl pivalate (화합물 200-11- OPiv ).
측사슬 전구체 27-1 (162 ㎎, 0.75 m㏖) 의 MeOH (1.3 ㎖) 용액에 화합물 112 (118 ㎎, 0.63 m㏖), CaCl22H2O (63 ㎎, 0.44 m㏖) 를 첨가하여 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 KOH (1.0 M in MeOH, 0.9 ㎖, 0.9 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 1 일 교반하였다. 반응 용액에 1 M aq. HCl 을 첨가한 후, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 제공하여, 알돌 생성물을 얻었다 (126 ㎎). 그리고 더 이상의 정제를 실시하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다.
즉, 이 전체량을 AcOH (1.8 ㎖) 에 녹여, 실온에서 H3PO4 (85 ％ purity, 0.2 ㎖) 를 첨가하고, 2 시간 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌려, sat. aq. NaCl 을 첨가한 후, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다 (104 ㎎, 43 ％ for 2 steps).
[화학식 57]
Figure pct00057
7-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl)heptyl pivalate ( 화합물 215-11- OPiv ).
200-11-OPiv (70 ㎎, 0.18 m㏖) 의 EtOH (2 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 촉매량의 Pd-C 를 첨가하고, H2 하에서 80 분 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔로 여과하여, 여과액을 농축 후, PTLC (Hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다 (34 ㎎, 49 ％).
[화학식 58]
Figure pct00058
측사슬 길이나 말단 아실기가 상이한 화합물에 대해서도 동일하게 합성하였다.
(E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-7- octenyl pivalate (화합물 200-12- OPiv ).
[화학식 59]
Figure pct00059
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octyl pivalate (화합물 215-12- OPiv ).
[화학식 60]
Figure pct00060
(E)-9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-8- nonenyl pivalate (화합물 200-13- OPiv ).
[화학식 61]
Figure pct00061
9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) nonyl pivalate (화합물 215-13- OPiv ).
[화학식 62]
Figure pct00062
(E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-7- octenyl isobutylate (화합물 200-12- OCO I Pr ).
[화학식 63]
Figure pct00063
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octyl isobutylate ( 화합물 215-12- OCO I Pr ).
[화학식 64]
Figure pct00064
9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) nonyl isobutylate ( 화합물 215-13- OCO I Pr ).
[화학식 65]
Figure pct00065
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octyl propionate (화합물 215-12- OCOEt ).
[화학식 66]
Figure pct00066
(E)-9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-8- nonenyl propionate (화합물 200-13- OCOEt ).
[화학식 67]
Figure pct00067
9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) nonyl propionate (화합물 215-13- OCOEt ).
[화학식 68]
Figure pct00068
10. 화합물 143-12-OPiv, 178-11-OPiv, 172-11-OPiv, 193-11-Opiv
[화학식 69]
Figure pct00069
8-(3- Chloro -2,6- dihydroxy -5- methoxycarbonyl -4- methylphenyl ) octyl pivalate (화합물 143-12- OPiv ).
전술한 Scheme 9 와 동일한 방법에 따라, 에스테르형의 방향고리 원료 113 으로부터 합성하였다.
[화학식 70]
Figure pct00070
7-(3- Acetyl -5- chloro -2,6- dihydroxyphenyl ) heptyl pivalate (화합물 178-11- OPiv ).
전술한 Scheme 9 와 동일한 방법에 따라, 케톤형의 방향고리 원료 23 으로부터 합성하였다.
[화학식 71]
Figure pct00071
7-(3- Acetyl -5- chloro -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) heptyl pivalate ( 화합물 172-11- OPiv ).
전술한 Scheme 9 와 동일한 방법에 따라, 케톤형의 방향고리 원료 111 로부터 합성하였다.
[화학식 72]
Figure pct00072
4- Chloro -6- cyano -5- methylresorcinol diacetate (화합물 28).
AcONa (0.648 g, 7.90 m㏖) 의 AcOH (10 ㎖) 용액에 실온에서 NH2OH·HCl (0.589 g, 8.47 m㏖) 과 화합물 112 (1.308 g, 7.01 m㏖) 를 첨가하고, 7 시간 교반하였다. 반응 용액에 EtOAc 와 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 대응하는 oxime (1.400 g) 은 정제하지 않고 조 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
즉 이 전체량을 Ac2O (30 ㎖) 에 녹여, 이 용액을 130 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, Et2O 와 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 Et2O 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 로 2 회, sat. aq. NaCl 로 1 회 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 석출된 조결정을 MeOH 와 H2O (4 : 1) 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 방향고리 원료 화합물 28 을 얻었다. 또 모액을 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하는 것에 의해서도 화합물 28 을 얻었다 (합계하여 1.388 g, 수율 74 ％ for 2 steps).
[화학식 73]
Figure pct00073
7-(3- Chloro -5- cyano -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) heptyl pivalate ( 화합물 193-11- OPiv ).
전술한 Scheme 9 와 동일한 방법에 따라, 니트릴형의 방향고리 원료 28 로부터 합성하였다.
[화학식 74]
Figure pct00074
11. 화합물 215-11-OAc, 215-9-OH
[화학식 75]
Figure pct00075
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl ) octyl acetate (화합물 215-11- OAc ).
방향고리 원료 112 와 알데히드 8 로부터 전술한 방법에 의해 조정한 알돌 생성물을 아세트산 중, 인산 존재하에서 환류시키면 THP 기의 해열 (解裂) 로 이어지는 아세틸화가 일어나, 목적물이 얻어졌다.
[화학식 76]
Figure pct00076
5- Chloro -2,4- dihydroxy -3-(8- hydoroxyoctyl )-6- methylbenaldehyde (화합물 215-9- OH ).
화합물 215-11-OAc 를 전술한 방법에 의해 가수분해하여, 목적물을 얻었다.
[화학식 77]
Figure pct00077
12. 화합물 아스코프라논, 214 (acetyl AF), 209 (demethyl AF), 249, 250
[화학식 78]
Figure pct00078
dl -5- Chloro -2,4- dihydroxy -6- methyl -3-[(2E,6E)-3- methyl -7-(3,3- dimethyl -4-oxo-2-oxacyclopentyl)-2,6-octadienyl]benzaldehyde ( Ascofuranone ; AF ).
Geranyl acetate (화합물 29, 7.7 ㎖, 36 m㏖) 의 EtOH (20 ㎖) 용액에 실온에서 SeO2 (4.34 g, 37.9 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 1 : 1) 에 제공하여, 알코올 (화합물 30) 과 알데히드 (화합물 31) 를 함유하는 획분을 모았다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 Et2O (100 ㎖) 에 녹여, 여기에 MnO2 (85 ％ purity, 22.5 g, 220 m㏖) 를 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 (화합물 31) 를 얻었다 (2.142 g, 28 ％).
2-Methyl-3-buty2-ol (185 ㎎, 2.20 m㏖) 의 THF (14 ㎖) 용액에 Ar 기류하, －20 ℃ 에서 BuLi (1.58 M in hexane, 2.7 ㎖, 4.3 m㏖) 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 －50 ℃ 로 냉각시킨 후, 31 (505 ㎎, 2.40 m㏖) 의 THF (18 ㎖) 를 적하하였다. 동 온도에서 9 시간 교반한 후, sat. aq. NH4Cl (5 ㎖) 을 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 sat. aq.NaCl 로 세정하여, Na2SO-4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 디올 (화합물 32) 을 얻었다 (479 ㎎, 68 ％).
[화학식 79]
Figure pct00079
화합물 32 (1.058 g, 3.594 m㏖) 의 CHCl3 (2.8 ㎖) 용액에 Ar 기류하, 0 ℃ 에서 pyridine (1.06 ㎖, 13.1 m㏖), DMAP (88 ㎎, 0.72 m㏖), Piv-Cl (0.97 ㎖, 7.9 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 2) 에 의해 정제하여, pivalate (화합물 33) 를 얻었다 (1.322 g, 97 ％).
[화학식 80]
Figure pct00080
화합물 33 (937 ㎎, 2.48 m㏖) 의 toluene (25 ㎖) 용액에 Ar 기류하, 실온에서 AgBF4 (38 ㎎, 0.20 m㏖) 를 첨가하고, 차광하면서 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, H2O 를 첨가하고, CHCl3 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO-4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : BuOAc = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 고리화물 (화합물 34) 을 얻었다 (589 ㎎, 63 ％).
[화학식 81]
Figure pct00081
화합물 34 (810 ㎎, 2.14 m㏖) 의 MeOH (63 ㎖) 용액에 실온에서 NaOMe (1 M in MeOH, 0.63 ㎖, 0.63 m㏖) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하고, Et2O 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올 (화합물 35) 을 얻었다. (498 ㎎, 92 ％)
공지의 화합물 (H. Saimoto et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 279-284) 35 (448 ㎎, 1.78 m㏖) 의 Et2O (10 ㎖) 용액에 Ar 기류하, 0 ℃ 에서 CBr4 (1.482 g, 4.469 m㏖) 와 (nC8H17)3P (1.642 g, 4.430 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 4 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane/EtOAc = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 브로마이드를 얻었다 (538 ㎎, 96 ％).
[화학식 82]
Figure pct00082
이 브로마이드 (136 ㎎, 0.431 m㏖) 의 MeOH (0.5 ㎖) 용액에 화합물 112 (67 ㎎, 0.36 m㏖), CaCl2 2H2O (37 ㎎, 0.25 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 KOH (1 M in MeOH, 0.76 ㎖, 0.76 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NaCl 을 첨가한 후, EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 PTLC (1st run ; hexane : THF = 5 : 1, 2nd run ; hexane : EtOAc = 5 : 1) 및 재결정 (hexane/EtOAc) 에 의해 정제하여, 목적물 dl-아스코프라논을 얻었다 (52 ㎎, 34 ％).
[화학식 83]
Figure pct00083
5- Chloro -2,4- dihydroxy -6- methyl -3-[(2E,6E)-7-(5,5- dimethyl -4-oxotetrahydrohura2-yl)-3,7-dimethyl-2,6-heptadienyl]acetophenone (화합물 214 ; Acetyl AF ).
상기와 동일한 공지의 화합물 35 로부터 브로마이드를 조제하여, 동일한 방법에 의해 케톤형 방향고리 원료 111 과 반응시켜 목적물을 얻었다.
[화학식 84]
Figure pct00084
5- Chloro -2,4- dihydroxy -3-[(2E,6E)-7-(5,5- dimethyl -4- oxotetrahydrohura2 -yl)-3,7-dimethyl-2,6-heptadienyl]benzaldehyde (화합물 209 ; Demethyl AF ).
상기와 동일한 공지의 화합물 35 로부터 브로마이드를 조제하여, 동일한 방법에 의해 5-클로로-2,4-디하이드록시벤즈알데히드와 반응시켜 목적물을 얻었다.
[화학식 85]
Figure pct00085
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-[(E)-7-(5,5- dimethyl -4- oxo -tetrahydrofura2-yl)-1-heptenyl]benzaldehyde (화합물 249).
알데히드 8 을 문헌 (H. Saimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 2727-2734) 과 동일한 방법에 의해 푸라논 36 으로 변환시켰다.
[화학식 86]
Figure pct00086
화합물 36 (5.935 g, 19.00 m㏖) 의 EtOH (100 ㎖) 용액에 PPTS (1.933 g, 7.692 m㏖) 를 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 용매를 절반 정도 증류 제거하고, 포화 식염수에 부어 넣었다. 이것을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올을 얻었다 (4.007 g, 92 ％).
Oxalyl chloride (98 ％ purity, 0.35 ㎖, 4.1 m㏖) 의 CHCl3 (5 ㎖) 용액에 －60 ℃ 에서 DMSO (0.57 ㎖, 8.0 m㏖) 의 CHCl3 (2.5 ㎖) 용액을 적하하였다. 동 온도에서 50 분 교반한 후, 1 급 알코올 (235 ㎎, 1.03 m㏖) 의 CHCl3 (2 ㎖)
용액을 첨가하고, 계속해서 2 시간 교반하였다. 여기에 Et3N (2.2 ㎖, 16 m㏖) 을 첨가하여 다시 40 분 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NH4Cl 을 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 CHCl3 로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO-4 로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 37 을 얻었다 (203 ㎎, 87 ％).
[화학식 87]
Figure pct00087
전술한 조작 순서에 따라 화합물 112 와 화합물 37 로부터 알돌 생성물을 조제하여, 이것을 H3PO4 존재하에서 탈수시켜, 목적물 249 를 얻었다 (6 ％ for 2 steps).
[화학식 88]
Figure pct00088
5- Chloro -2,4- dihydroxy -6- methyl -3-[7-(3,3- dimethyl -4- oxo -2-oxacyclopentyl)heptyl]benzaldehyde (화합물 250).
전술한 조작 순서에 따라 화합물 249 를 접촉 환원 반응에 제공하여 목적물을 얻었다 (98 ％ yield).
[화학식 89]
Figure pct00089
13. 화합물 275-10-COOMe, 276-9, 277-11-OAc, 286-11-OAc, 277-9-OH, 286-9-OH
[화학식 90]
Figure pct00090
Methyl (2E,6E)-8- Hydroxy -2,6- dimethylocta -2,6- dienoate ( 화합물 39).
알데히드 31 (2.226 g, 10.59 m㏖) 의 MeOH (50 ㎖) 용액에 갈아 으깬 K2CO3 (0.802 g, 5.803 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, EtOAc 로 2 회, Et2O 로 1 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl 과 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → 1 : 2) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올을 얻었다 (1.266 g, 71 ％).
이 1 급 알코올 (1.266 g, 7.525 m㏖) 의 CHCl3 (40 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Et3N (3.1 ㎖, 22 m㏖), DMAP (cat. amount) 및 TBS-Cl (50 ％ in toluene, 8.0 ㎖, 23 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NH4Cl 을 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 1 회, Et2O 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 제공하여, 대응하는 실릴에테르 38 을 얻었다 (2.126 g, 100 ％).
[화학식 91]
Figure pct00091
실릴에테르 38 (0.772 g, 2.733 m㏖) 의 tBuOH (20 ㎖)/ H2O (5 ㎖) 혼합 용액에 실온에서 NaH2PO4·2H2O (1.067 g, 6.839 m㏖) 와 2-methyl-2-butene (3.0 ㎖, 28 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 NaClO2 (79 ％ purity, 0.627 g, 5.48 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시켜, sat. aq. NaCl 로 세정하여, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하였다. 즉 Ph3P (0.868 g, 3.309 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액에 실온에서 MeOH (0.13 ㎖, 3.2 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. DEAD (40 ％ in toluene, 1.35 ㎖, 2.96 m㏖) 를 적하하고, 30 분 교반한 후, 조카르복실산 (0.787 g) 의 THF (10 ㎖) 용액을 적하하고, 실온으로 되돌리면서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 메틸에스테르를 얻었다 (0.535 g, 63 ％ for 2 steps).
[화학식 92]
Figure pct00092
이 전체량 (0.535 g, 1.712 m㏖) 을 THF (20 ㎖) 에 녹여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, TBAF (1.0 M in THF, 2.0 ㎖, 2.0 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 목적으로 하는 측사슬 전구체 39 를 얻었다 (0.245 g, 72 ％).
[화학식 93]
Figure pct00093
Methyl (2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methyl)phenyl -
2,6- dimethyl -2,6- octadienate (화합물 275-10- COOMe ).
1 급 알코올 39 (0.245 g, 1.236 m㏖) 의 Et2O (20 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 CBr4 (1.250 g, 3.769 m㏖) 와 (C8H17)3P (1.65 ㎖, 3.07 m㏖) 를 첨가하고, 0 ∼ 10 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 제공하여, 대응하는 브로마이드를 얻었다. 그리고 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉, 화합물 112 (0.711 g, 3.810 m㏖) 의 KOH (1.0 M in MeOH, 5.7 ㎖, 5.7 m㏖) 용액에 0 ℃ 에서 CaCl2·2H2O (0.419 g, 2.85 m㏖) 와 상기 브로마이드의 전체량을 MeOH (8.5 ㎖) 에 녹인 것을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 19 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시켜, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M aq. KOH 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 제공한 후, 석출된 조결정을 hexane : toluene = 10 : 1 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 목적물 275-10-COOMe 를 얻었다 (0.115 g, 수율 25 ％ from 화합물 39).
[화학식 94]
Figure pct00094
(3E,7E)-9- Hydroxy -3,7- dimethylnona -3,7- diene -2- one (화합물 41).
알데히드 38 (1.600 g, 5.664 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 －85 ℃ 에서 MeLi (1.0 M in Et2O, 11.5 ㎖, 11.5 m㏖) 를 첨가하고, －50 ℃ 로 승온시키면서 2 시간 교반하였다. 여기에 H2O 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 Et2O 로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 2 급 알코올 40 을 얻었다 (1.212 g, 72 ％).
이 2 급 알코올 (0.570 g, 1.91 m㏖) 의 toluene (40 ㎖) 용액에 MnO2 (85 ％ purity, 2.05 g, 20.0 m㏖) 를 첨가하고, 18 시간 격렬하게 교반하였다. MnO2 (2.60 g, 25.4 m㏖) 를 추가하고, 다시 1 일 교반을 계속하였다. 반응 용액을 실리카 겔로 여과하여, 여과액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 8 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 케톤을 얻었다. 또 96 ㎎ 의 원료를 회수하여, 다시 toluene (10 ㎖) 중, MnO2 (1.20 g, 11.7 m㏖) 로 산화시켜, 동일한 정제 방법에 의해 케톤을 얻었다 (0.444 g, 수율 87 ％).
이 전체량 (0.444 g, 1.497 m㏖) 을 THF (20 ㎖) 에 녹여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, TBAF (1.0 M in THF, 1.8 ㎖, 1.8 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물 41 을 얻었다 (0.222 g, 81 ％).
[화학식 95]
Figure pct00095
(2E,6E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-[(2E,6E)-(3,7- dimethyl -8- oxo -2,6-nonadienyl)benzaldehyde (화합물 276-9).
알코올 41 로부터 전술한 방법에 따라 목적물을 얻었다.
[화학식 96]
Figure pct00096
(3E,7E)-9- Hydroxy -3,7- dimethylnona -3,7- diene -2- yl acetate ( 화합물 42).
2 급 알코올 40 (0.682 g, 2.28 m㏖) 의 pyridine (12 ㎖) 용액에 실온에서 Ac2O (6 ㎖) 를 첨가하고, 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 H2O 에 부어, Et2O 로 2 회, EtOAc 로 1 회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M aq. HCl 과 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 acetate 를 얻었다 (0.585 g, 75 ％).
[화학식 97]
Figure pct00097
이 전체량 (0.585 g, 1.718 m㏖) 을 THF (20 ㎖) 에 녹여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, TBAF (1.0 M in THF, 2.0 ㎖, 2.0 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물 42 를 얻었다 (0.340 g, 87 ％).
[화학식 98]
Figure pct00098
(3E,7E)-9-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methyl ) phenyl -3,7-dimethyl-3,7-nonadie2-yl acetate (화합물 277-11- OAc ).
알코올 42 로부터 전술한 방법에 따라 목적물을 얻었다.
[화학식 99]
Figure pct00099
(3E,7E)-9-(5- Acetyl -3- chloro -2,6- dihydroxy -4- methyl ) phenyl -3,7-dimethyl-3,7-nonadie2-yl acetate ( 화합물 286-11- OAc ).
[화학식 100]
Figure pct00100
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-[(2E,6E)-(8- hydroxy -3,7- dimethyl -2,6-nonadienyl)benzaldehyde (화합물 277-9- OH ).
화합물 277-11-OAc (73 ㎎, 0.185 m㏖) 의 MeOH (10 ㎖) 용액에 실온에서 K2CO3 (45 ㎎, 0.33 m㏖) 를 첨가하여 19 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NH4Cl 과 EtOAc 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (toluene : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다 (11 ㎎, 17 ％).
[화학식 101]
Figure pct00101
(2E,6E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(8- hydroxy -3＇,7＇- dimethyl -2＇,6＇- nonadienyl ) acetophenone (화합물 286-9- OH ).
[화학식 102]
Figure pct00102
14. 화합물 273-12,271-12
[화학식 103]
Figure pct00103
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-[(2E,6E,8E)-3,7,11,11- tetramethyl -10-oxo-2,6,8-dodecatrienyl]benzaldehyde (화합물 273-12).
HMDS (0.8 ㎖, 3.8 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 －50 ℃ 에서 BuLi (1.58 M in hexane, 2.4 ㎖, 3.8 m㏖) 를 적하하여 10 분 교반하였다. 여기에 pinacolone (0.44 ㎖, 3.5 m㏖) 을 첨가하고, －20 ℃ 로 승온시키면서, 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 －80 ℃ 로 냉각시킨 후, 화합물 31 (0.625 g, 3.184 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 α,β-불포화 케톤 (화합물 43) 을 얻었다 (0.333 g, 36 ％).
[화학식 104]
Figure pct00104
화합물 43 (0.333 g, 1.14 m㏖) 의 MeOH (18 ㎖)/CHCl3 (2 ㎖) 의 혼합 용액에 실온에서 guanidine hydrochloride (0.120 g, 1.26 m㏖) 와 NaOMe (0.015 g, 0.28 m㏖) 를 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, EtOAc 로 추출하였다. 이 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올 44 를 얻었다 (0.218 g, 76 ％).
[화학식 105]
Figure pct00105
화합물 44 (0.218 g, 0.871 m㏖) 의 CHCl3 (10 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 CBr4 (0.647 m㏖, 1.95 m㏖) 와 (C8H17)3P (0.86 ㎖, 1.93 m㏖) 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하여, bromide (화합물 45) 를 얻었다.
이 전체량을 MeOH (2.1 ㎖) 에 녹여, 화합물 112 (0.190 g, 1.02 m㏖) 의 KOH (1 M in MeOH, 1.4 ㎖, 1.4 m㏖) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 추가로 CaCl2·2H2O (0.107 g, 0.73 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 20 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 여과액을 EtOAc 로 희석시켜, 이것을 0.1 M aq. KOH 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 제공하여, 용매를 증류 제거하고 얻어진 조결정을 재결정 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다. 모액은 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 추가로 목적물을 얻었다 (합계 70 ㎎, 19 ％ from 화합물 44).
[화학식 106]
Figure pct00106
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-[(2E,6E)-(8- methoxy -3,7,11,11-tetramethyl-10-oxo-2,6-dodecadienyl)benzaldehyde (화합물 271-12).
HMDS (1.6 ㎖, 7.6 m㏖) 의 THF (25 ㎖) 용액에 －50 ℃ 에서 BuLi (1.58 M in hexane, 5.0 ㎖, 7.9 m㏖) 를 적하하여 15 분 교반하였다. 여기에 pinacolone (0.96 ㎖, 7.7 m㏖) 을 첨가하고, －20 ℃ 로 승온시키면서, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 －80 ℃ 로 냉각시킨 후, 화합물 31 (1.069 g, 5.084 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 적하하고, －50 ℃ 로 승온시키면서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 알돌 생성물을 얻었다 (1.047 g, 66 ％).
[화학식 107]
Figure pct00107
얻어진 알돌 부가물 (0.504 g, 1.624 m㏖) 의 MeCN (5 ㎖) 용액에 Ar 하, 실온에서 MeI (1.5 ㎖, 24 m㏖) 와 Ag2O (0.609 g, 2.63 m㏖) 를 첨가하고, 1 일 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, EtOAc 로 희석시켜, 이것을 여과한 후, 여과액을 수세하여, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 메틸에테르 46 을 얻었다 (0.258 g, 49 ％).
[화학식 108]
Figure pct00108
또한, 부반응으로서 레트로알돌이 일어나, 알데히드 31 을 회수하였다.
화합물 46 (0.306 g, 0.943 m㏖) 의 MeOH (4.5 ㎖)/CHCl3 (0.5 ㎖) 용액에 Ar 기류하, 실온에서 Guanidine 용액 (guanidine 염산염 (0.103 g, 1.08 m㏖) 의 MeOH (9.0 ㎖) 용액에 CHCl3 (1.0 ㎖) 및 NaOMe (12 ㎎, 0.23 m㏖) 를 첨가하고, 10 분 교반하여 조제하였다) 을 적하하고, 6 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 EtOAC 를 첨가하고, 이것을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하면, 1 급 알코올 47 과 메톡시기가 탈리된 화합물 44 의 혼합물 (213 ㎎) 이 얻어졌지만, 더 이상의 정제를 실시하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다. 즉 이 전체량을 Et2O (20 ㎖) 에 녹여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, CBr4 (563 ㎎, 1.70 m㏖) 와 (C8H17)3P (0.75 ㎖, 1.7 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, Et2O 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하여, bromide (화합물 48 & 화합물 45) 를 함유하는 획분을 얻었다.
화합물 112 (387 ㎎, 2.07 m㏖) 에 KOH (1.0 M in MeOH, 3.2 ㎖, 3.2 m㏖) 를 첨가하고, －10 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 CaCl2 2H2O (221 ㎎, 1.50 m㏖) 및 상기 브로마이드의 혼합물의 MeOH (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 동 온도에서 1 일 교반하였다. 반응 용액에 EtOAc 와 0.1 M aq. KOH 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane/EtOAc = 4 : 1) 와 PTLC (hexane/EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물 (화합물 271-12) 과 부생성물 (화합물 273-12) 을 각각 10 ㎎ (2 ％ from 화합물 46) 과 12 ㎎ (3 ％ from 화합물 46) 얻었다.
[화학식 109]
Figure pct00109
15. 화합물 234-12-OPiv, 175-12-OPiv, 235-12-Opiv
[화학식 110]
Figure pct00110
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate ( 화합물 234-12- OPiv ).
Geranyl acetate (화합물 29, 1.0 ㎖, 4.7 m㏖) 의 EtOH (20 ㎖) 용액에 실온에서 SeO2 (602 ㎎, 5.43 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축시킨 후, EtOH (20 ㎖) 를 첨가하여 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 NaBH4 (58 ㎎, 1.5 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2 M aq. HCl (2 ㎖) 을 첨가하여 5 분간 교반한 후, H2O (30 ㎖) 에 부어 넣었다. EtOAc 로 추출한 후, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하여, 1 급 알코올 (화합물 30) 의 조정제물 (1.517 g) 을 얻었다.
여기에 CHCl3 (10 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, Et3N (0.5 ㎖, 3.6 m㏖), DMAP (18 ㎎, 0.15 m㏖), Piv-Cl (0.46 ㎖, 3.8 m㏖) 을 순서대로 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O (20 ㎖) 를 첨가한 후, EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl 순으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 디에스테르 49 를 얻었다 (389 ㎎, 28 ％ for 2 steps).
[화학식 111]
Figure pct00111
디에스테르 49 (411 ㎎, 1.39 m㏖) 의 MeOH (4.5 ㎖)/CHCl3 (0.5 ㎖) 혼합 용액에 Ar 기류하, 실온에서 Guanidine 용액 (guanidine 염산염 (0.146 g, 1.528 m㏖) 의 MeOH (13.5 ㎖) 용액에 CHCl3 (1.5 ㎖) 및 NaOMe (17 ㎎, 0.32 m㏖) 를 첨가하고, 10 분 교반하여 조제하였다) 을 적하하고, 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 EtOAC 를 첨가하고, 이것을 포화 NH4Cl 수용액, 포화 식염수순으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하여, 1 급 알코올 50 을 얻었다 (316 ㎎, 90 ％).
[화학식 112]
Figure pct00112
1 급 알코올 50 (316 ㎎, 1.24 m㏖) 의 Et2O (10 ㎖) 용액에 Ar 기류하, 0 ℃ 에서 CBr4 (856 ㎎, 2.58 m㏖) 와 (C8H17)3P (1.1 ㎖, 2.5 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 40 분 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 제공하여, bromide 51 을 얻었다.
화합물 112 (928 ㎎, 4.97 m㏖) 에 KOH (0.99 M in MeOH, 7.0 ㎖, 6.9 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 갈아 으깬 CaCl2 2H2O (506 ㎎, 3.44 m㏖) 및 화합물 51 (crude, 1.055 g) 의 MeOH (10 ㎖) 용액을 첨가하고, －5 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 와 0.1 M aq. KOH (30 ㎖) 로 희석시켜, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 EtOAc(2 x 20 ㎖) 로 추출하여, 합한 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane/EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여 얻어진 고체를 재결정 (hexane) 에 의해 다시 정제하여, 목적물 234-12-OPiv 를 얻었다 (213 ㎎, 41 ％).
[화학식 113]
Figure pct00113
(2E,6E)-8-(5- Acetyl -3- chloro -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate (화합물 175-12- OPiv ).
방향고리 원료로서 화합물 111 을 사용하여 동일하게 합성하여, 목적물을 얻었다.
[화학식 114]
Figure pct00114
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-2,6- dimethyloctyl pivalate (화합물 235-12- OPiv ).
화합물 234-12-OPiv 에 대하여 Scheme 1 과 동일한 환원을 실시하여 목적물을 얻었다.
[화학식 115]
Figure pct00115
16. 화합물 264-11-OPiv, 265-11-Opiv
[화학식 116]
Figure pct00116
(5E)-7-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-5- methyl -5-heptenyl pivalate (화합물 264-11- OPiv ).
δ-Valerolactone (화합물 52, 3.0 ㎖, 32 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 Ar 하, －80 ℃ 에서 MeLi (1.04 M in Et2O, 33 ㎖, 34 m㏖) 를 적하하고, －65 ℃ 로 승온시키면서 4 시간 교반하였다. H2O 로 반응 정지시키고, 실온에서 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc) 에 의해 정제하여, 7-하이드록시-2-헥사논을 얻었다 (2.545 g, 68 ％).
이 케톤 (2.545 g, 21.91 m㏖) 의 CHCl3 (70 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Et3N (6.1 ㎖, 44 m㏖) DMAP (cat. amount) 및 TBS-Cl (50 ％ in toluene, 4.5 ㎖, 27 m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 13 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하고, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층은 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl 수와 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 실릴에테르 53 을 얻었다 (4.385 g, 87 ％).
[화학식 117]
Figure pct00117
NaH (60 ％ in oil, 146 ㎎, 3.65 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 현탁액에 Ar 하, 0 ℃ 에서 triethyl phosphonoacetate (0.7 ㎖, 3.2 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 1.5 시간 교반하였다. －65 ℃ 로 냉각시켜, 화합물 53 (676 ㎎, 2.93 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 적하하고, 실온으로 되돌리면서 16 시간 교반하였다. H2O 를 첨가하여 반응 정지시키고, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 불포화 에스테르를 (E)-체 및 (E)-체 와 (Z)-체의 혼합물로서 얻었다 (total 0.336 g, 38 ％).
[화학식 118]
Figure pct00118
(E)-체의 불포화 에스테르 (1.441 g, 4.795 m㏖) 의 toluene (50 ㎖) 용액에 Ar 하, －80 ℃ 에서 DIBAL (1.0 M in hexane, 25 ㎖, 25 m㏖) 을 적하하고, －65 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 EtOAC 를 천천히 첨가한 후, 추가로 H2O 와 2 M aq. HCl 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 15 분 교반하였다. 이것을 셀라이트로 여과한 후, 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 또한 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 1 : 1) 에 부하하여, 대응하는 조알릴알코올을 얻었다 (1.458 g).
이 전체량을 pyridine (12 ㎖) 에 녹여, 실온에서 Ac2O (6 ㎖) 를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시킨 후, H2O 및 2 M aq. HCl 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 acetate 54 를 얻었다 (1.259 g, 87 ％ for 2 steps).
[화학식 119]
Figure pct00119
화합물 54 (1.26 g, 4.19 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 TBAF (1.0 M in THF, 5.0 ㎖, 5.0 m㏖ 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서, 6 시간 교반하였다. 또한 TBAF (0.5 ㎖, 0.5 m㏖) 를 추가하여, 2 시간 교반한 후, 반응 용액에 H2O 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이것을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올을 얻었다 (0.741 g, 95 ％).
[화학식 120]
Figure pct00120
이 1 급 알코올 (0.741 g, 3.98 m㏖) 의 CHCl3 (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Et3N (0.65 ㎖, 4.7 m㏖), DMAP (cat. amount) 및 Piv-Cl (0.55 ㎖, 4.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하고, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액과 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 5 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, pivalate 55 를 얻었다 (0.471 g, 44 ％).
[화학식 121]
Figure pct00121
또한, 미반응의 원료를 회수하였다 (0.392 g, 53 ％).
MeOH (13.5 ㎖) 와 CHCl3 (1.5 ㎖) 의 혼합 용매에 Ar 하, 실온에서 guanidine hydrochloride (0.184 g, 1.926 m㏖) 와 NaOMe (0.024 g, 0.44 m㏖) 를 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 이 용액을 화합물 55 (0.471 g, 1.74 m㏖) 의 MeOH (4.5 ㎖) 와 CHCl3 (0.5 ㎖) 의 혼합 용액에 적하하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물에 EtOAc 와 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 또한 수층을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 알릴알코올을 얻었다 (0.376 g, 95 ％).
[화학식 122]
Figure pct00122
이 알릴알코올 (0.376 g, 1.65 m㏖) 의 CHCl3 (20 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Ph3P (0.952 g, 3.63 m㏖) 와 CBr4 (1.205 g, 3.633 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하여, 대응하는 bromide 를 얻었다. 그리고 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉 화합물 112 (1.358 g, 7.278 m㏖) 의 MeOH (10 ㎖) 용액에 KOH (1.0 M in MeOH, 11.0 ㎖, 11.0 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 거기에 bromide (crude, 0.736 g) 의 MeOH (10 ㎖) 와 CaCl2·2H2O (0.749 g, 5.09 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 일 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축시켜, 잔류물을 EtOAc 와 0.1 M aq. KOH 로 희석시켰다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 2 회, EtOAc 로 1 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하고, 다시 hexane 으로부터 재결정을 2 회 실시하여, 목적물을 얻었다 (0.188 g, 28 ％).
[화학식 123]
Figure pct00123
또한, 수층을 2 M 염산으로 산성으로 하고, 이것을 EtOAc 로 추출함으로써 미반응의 화합물 112 를 회수하였다.
7-(3- Chloro -2,6- dihydroxy -5- formyl -4- methylphenyl )-5- methylheptyl pivalate (화합물 265-11- OPiv ).
화합물 264-11-OPiv (0.130 g, 0.328 m㏖) 의 EtOAc (10 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Pd-C (cat. amount) 를 첨가하고, H2 분위기하, 5 시간 교반하였다. Pd-C 를 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, 목적물을 얻었다 (0.108 g, 83 ％).
[화학식 124]
Figure pct00124
17. 화합물 264-8, 265-8, (Z)-264-8, 268-8, 270-8, 269-8
[화학식 125]
Figure pct00125
(E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(3- methyl -2- octenyl ) benzaldehyde (화합물 264-8).
NaH (60 ％ in oil, 0.511 g, 12.8 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 현탁액에 0 ℃ 에서 triethyl phosphonoacetate (2.4 ㎖, 11 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 1.5 시간 교반하였다. 이것을 －65 ℃ 로 냉각시킨 후, 2-hetanone (화합물 56, 1.3 ㎖, 9.3 m㏖) 을 적하하고, 실온으로 되돌리면서 1 일 교반하였다. H2O 로 quench 하여, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 1 회, EtOAc 로 1 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl 과 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 30 : 1) 에 의해 정제하여, 불포화 에스테르 57 을 (E)-체, (Z)-체 및 그들의 혼합물로서 얻었다 (total 1.102 g, 64 ％).
[화학식 126]
Figure pct00126
화합물 (E)-57 (1.030 g, 5.589 m㏖) 의 toluene (70 ㎖) 용액에 Ar 하, －85 ℃ 에서 DIBAL (1.0 M in hexane, 30 ㎖, 30 m㏖) 을 적하하고, －65 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 M aq. HCl 을 천천히 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 10 분 교반한 후, 유기층을 분리 채취하여, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 알릴알코올 (E)-58 을 얻었다 (0.738 g, 64 ％).
[화학식 127]
Figure pct00127
알릴알코올 (E)-58 (0.738 g, 5.19 m㏖) 의 CHCl3 (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Ph3P (3.067 g, 11.69 m㏖), CBr4 (3.788 g, 11.42 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 bromide (1.20 g) 를 얻었다. 그리고 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉, 화합물 112 (2.121 g, 11.37 m㏖) 의 MeOH (4.0 ㎖) 용액에 KOH (0.99 M in MeOH, 16.0 ㎖, 15.8 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 CaCl2·2H2O (1.176 g, 7.999 m㏖) 와 bromide (crude, 1.20 g) 의 MeOH (10 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 로 희석시켜, 0.1 M aq. KOH 에 부어 넣었다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 와 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하고, 다시 hexane 과 CHCl3 (5 : 1) 의 혼합 용매로부터 재결정을 2 회 실시하여, 목적물 264-8 을 얻었다 (0.371 g, 23 ％).
[화학식 128]
Figure pct00128
또한, 수층은 2 M aq. HCl 로 산성으로 하고, 이것을 EtOAc 로 추출함으로써 미반응의 화합물 112 를 회수하였다.
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(3- methyloctyl ) benzaldehyde (화합물 265-8).
화합물 264-8 (0.185 g, 0.595 m㏖) 의 EtOH (10 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Pd-C (cat. amount) 를 첨가하고, H2 분위기하, 0 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 3 시간 교반하였다. Pd-C 를 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 12 : 1) 에 의해 정제하고, 다시 hexane 으로부터 재결정을 2 회 실시하여, 목적물 265-8 을 얻었다 (0.071 g, 38 ％).
[화학식 129]
Figure pct00129
(Z)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(3- methyl -2- octenyl ) benzaldehyde (화합물 (Z)-264-8).
화합물 (Z)-57 로부터 동일한 방법에 의해 목적물을 얻었다.
[화학식 130]
Figure pct00130
(E/Z)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(3- methyl -2- octenyl )
acetophenone (화합물 268-8).
알코올 (화합물 58, (E)/(Z) 혼합물) 로부터 동일한 방법에 의해 목적물을 얻었다.
[화학식 131]
Figure pct00131
(E)-3- Chloro -6- hydroxy -2- methyl -(3- methyl -2- octenoxy ) acetophenone (화합물 270-8).
화합물 268-8 의 부생성물로서 얻어졌다.
[화학식 132]
Figure pct00132
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(3- methyloctyl ) acetophenone (화합물 269-8).
[화학식 133]
Figure pct00133
18. 화합물 206-12-Opiv
[화학식 134]
Figure pct00134
(E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- octenyl pivalate (화합물 206-12- OPiv ).
1,6-Hexanediol (화합물 59, 3.369 g, 28.51 m㏖) 의 DMF (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 imidazole (1.724 g, 25.32 m㏖), DMAP (cat. amount) 및 TBS-Cl (50 ％ in toluene, 3.50 ㎖, 10.1 m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 실릴에테르를 얻었다 (1.671 g, 71 ％).
[화학식 135]
Figure pct00135
Oxalyl chloride (1.25 ㎖, 14.6 m㏖) 의 CHCl3 (50 ㎖) 용액에 －60 ℃ 에서 DMSO (2.2 ㎖, 31 m㏖) 를 적하하고, 10 분 교반하였다. 여기에 전술한 알코올 (1.671 g, 7.189 m㏖) 의 CHCl3 (15 ㎖) 용액을 적하하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 추가로 Et3N (6.0 ㎖, 43 m㏖) 을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반한 후, H2O 를 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 Et2O 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl 과 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 60 을 얻었다 (1.400 g, 85 ％).
Ethyl diethylphosphonoacetate (1.8 ㎖, 9.1 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 －15 ℃ 에서 MeLi (1.60 M in Et2O, 6.5 ㎖, 10.4 m㏖) 를 적하하고, 실온으로 되돌리면서 1 시간 교반하였다. 다시 －15 ℃ 로 냉각시켜, 화합물 60 (1.460 g, 6.336 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 적하한 후, 실온으로 되돌리면서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq.NaHCO3 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 15 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 불포화 에스테르를 얻었다 (1.305 g, 69 ％).
이 불포화 에스테르 (1.305 g, 4.343 m㏖) 의 toluene (50 ㎖) 용액에 －80 ℃ 에서 DIBAL (1.0 M in hexane, 22 ㎖, 22 m㏖) 을 적하하고, －65 ℃ 로 승온시키면서, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 Et2O 로 추출하였다. 합한 유기층을 2 M aq. HCl 과 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1) 에 제공하여, 대응하는 알릴알코올을 얻었다. 이것은 더 이상의 정제를 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉 얻어진 알릴알코올을 전체량 pyridine (10 ㎖) 에 녹여, 실온에서 Ac2O (5 ㎖) 를 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시킨 후, H2O 에 부어 넣었다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 2 M aq. HCl 로 2 회, sat. aq. NaCO3 와 sat. aq. NaCl 로 각각 1 회씩 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 의해 정제하여, acetate 61 을 얻었다 (1.178 g, 90 ％ for 2 steps).
[화학식 136]
Figure pct00136
화합물 61 (1.178 g, 3.919 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액에 실온에서 TBAF (1.0 M in THF, 4.2 ㎖, 4.2 m㏖) 를 첨가하고, 18 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 3 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 1 급 알코올을 얻었다 (0.640 g, 88 ％).
이 1 급 알코올 (0.640 g, 3.436 m㏖) 의 CH3Cl (15 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Et3N (0.55 ㎖, 3.9 m㏖), Piv-Cl (0.50 ㎖, 4.1 m㏖) 및 DMAP (cat. amount) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 pivalate (화합물 62) 를 얻었다 (0.359 g, 39 ％).
MeOH (13.5 ㎖) 와 CHCl3 (1.5 ㎖) 의 혼합 용매에, Ar 하, 실온에서 guanidine hydrochloride (0.151 g, 1.58 m㏖) 와 NaOMe (19 ㎎, 0.35 m㏖) 를 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 이 용액을 pivalate (0.359 g, 1.33 m㏖) 의 MeOH (4.5 ㎖) 와 CHCl3 (0.5 ㎖) 의 혼합 용액에 적하하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물에 EtOAc 와 H2O 를 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 그리고 수층을 EtOAc 로 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 알릴알코올 63 을 얻었다 (0.294 g, 97 ％).
이 알릴알코올 63 (0.294 g, 1.288 m㏖) 의 CHCl3 (20 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Ph3P (0.756 g, 2.88 m㏖), CBr4 (0.965 g, 2.91 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 제공하여, 대응하는 브로마이드 64 를 얻었다. 이것은 더 이상의 정제를 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉 화합물 112 (0.419 g, 2.25 m㏖) 의 MeOH (3.0 ㎖) 용액에 KOH (1.0 M in MeOH, 3.5 ㎖, 3.5 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 상기 브로마이드 (crude 64) 의 MeOH (3.0 ㎖) 용액과 CaCl2 2H2O (0.294 g, 2.00 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 Et2O 로 희석시켜, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 Et2O 와 EtOAc 로 1 회씩 추출하였다. 합한 유기층을 0.1 M aq. KOH 와 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제한 후, hexane 으로부터의 재결정에 의해 다시 정제하여, 목적물 206-12-OPiv 를 얻었다 (35 ㎎ 7 ％ for 2 steps).
[화학식 137]
Figure pct00137
19. 화합물 278-8, 279-8
[화학식 138]
Figure pct00138
(E)-3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(7- methyl -2,6-octadienyl)benzaldehyde (화합물 278-8).
말론산디에틸 65 를 통상적인 방법 (Tetrahedron, 2003, 59, 2991-2998) 에 따라 프레닐화하여 화합물 66 (수율 84 ％) 을 얻었다. 다음으로 화합물 66 (10.00 g, 43.8 m㏖) 의 DMSO (60 ㎖) 용액을, NaCl (4.10 g, 70.1 m㏖) 과 물 (3.5 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 150 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 아세트산에틸로 추출하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 감압 농축에 의해 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 20 : 1) 에 제공하여, 대응하는 모노에스테르 67 (5.69 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
이 모노에스테르 67 (2.30 g, 14.7 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액을, 수소화 알루미늄리튬 (528 ㎎, 12.8 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 현탁액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 얼음 (30 g) 과 1 M 염산 (30 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 감압 농축에 의해 알코올체 (1.39 g, 수율 83 ％) 를 얻었다. 이 알코올체는 Scheme 18 의 (b) 와 동일한 산화 방법에 의해, 대응하는 알데히드 68 로 변환되었다 (수율 51 ％).
알데히드 68 은, Scheme 18 의 (c), (d) 와 동일한 방법에 의해 탄소 사슬을 2 개 늘린 알코올 69 로 변환되었다 (2 공정의 수율 54 ％).
그리고 알코올 69 를 Scheme 13 의 (f), (g) 와 동일한 방법에 의해, 대응하는 브롬화물로 한 후에 화합물 112 와 반응시켜 목적물 278-8 (2 공정의 수율 20 ％) 을 얻었다.
[화학식 139]
Figure pct00139
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(7- methyloctyl ) benzaldehyde (화합물 279-8).
화합물 278-8 의 환원은, Scheme 17 의 265-8 의 합성 방법 (f) 와 동일한 방법에 의해 실시하여 화합물 279-8 (수율 97 ％) 을 얻었다.
[화학식 140]
Figure pct00140
20. 화합물 278-12-OPiv, 279-12-Opiv
[화학식 141]
Figure pct00141
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-2- methyl -2,6-octadienyl pivalate (화합물 278-12- OPiv ).
시클로헥실메틸케톤을 문헌 (Synthesis, 1979, 37-38) 의 방법에 의해 처리하여 얻어지는 요오드화프레닐 (220 ㎎, 1.05 m㏖) 의 DMPU (1.5 ㎖) 용액을, 3-(4-메톡시벤질옥시)-1-프로핀 (282 ㎎, 1.50 m㏖) 의 THF (1 ㎖) 용액에 －20 ℃ 에서 부틸리튬의 헥산 용액 (2.00 m㏖, 1.2 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 교반한 반응 혼합물에, －20 ℃ 에서 첨가하고, 12 시간 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 아세트산에틸에 의해 추출, 후처리하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 25 : 1) 에 의해 정제하여, MPM 에테르체 70 (203 ㎎, 수율 40 ％) 을 얻었다. 이것을 통상적인 방법 (J. Am. Chem. Soc., 2002, 13670-13671) 에 따라 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 이용하여 알코올의 보호기를 제거하고 71 로 하고, 계속해서 Red-Al 에 의한 환원법 (Org. Lett., 2004, 1785-1787) 을 적용함으로써 (E)-7-메틸옥타-2,6-디엔-1-올 (72) 을 얻었다 (2 공정의 수율 88 ％).
알코올 72 (855 ㎎, 6.10 m㏖) 의 클로로포름 용액 (20 ㎖) 에, 트리에틸아민 (1.86 g, 18.3 m㏖), 무수 아세트산 (1.57 g, 15.2 m㏖), 디메틸아미노피리딘 (80 ㎎, 0.61 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 추출에 의한 후처리에 이어 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 9 : 1) 에 의한 정제를 실시하여 수산기를 아세틸화한 에스테르 (1082 ㎎, 수율 97 ％) 를 얻었다. 얻어진 에스테르를 이산화셀렌 촉매에 의한 방법 (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208) 으로 산화시켜 화합물 73 (수율 44 ％) 을 얻었다.
다음으로 Scheme 15 의 합성 방법 (c) 와 동일한 방법에 의해 화합물 73 을 디에스테르 (수율 91 ％) 로 변환시켰다. 2 종류의 에스테르 결합 중 아세트산에스테르만을 가수분해하려면 Scheme 15 의 합성 방법 (d) 를 이용하여, 목적으로 하는 모노에스테르 74 (수율 86 ％) 를 얻었다.
이 모노에스테르 74 를 Scheme 15 의 합성 방법 (e) 와 동일한 방법에 의해 브롬화물 75 로 변환시킨 후, Scheme 15 의 합성 방법 (f) 와 동일한 방법에 의해 방향고리 부분 112 와 반응시킴으로써 화합물 278-12-OPiv (2 공정의 수율 25 ％) 를 얻었다.
[화학식 142]
Figure pct00142
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-2- methyloctyl pivalate (화합물 279-12- OPiv ).
Scheme 15 의 합성 방법 (g) 와 동일한 방법에 의해 화합물 278-12-OPiv 를 환원하여 화합물 279-12-OPiv (수율 84 ％) 를 얻었다.
[화학식 143]
Figure pct00143
21. 화합물 287-12-OPiv, 287-12-OCOiPr
[화학식 144]
Figure pct00144
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-3,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate ( 화합물 287-12- OPiv ).
NaH (60 ％ in oil, 0.820 g, 20.5 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 현탁액에 0 ℃ 에서 triethyl phosphonoacetate (3.6 ㎖, 18 m㏖) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 30 분 교반하였다. 반응 용액을 다시 0 ℃ 로 냉각시켜, 여기에 acetonylacetone (화합물 76, 1.0 ㎖, 8.2 m㏖) 을 적하하고, 실온으로 되돌리면서 15 시간 교반하였다. H2O 로 quench 하여, 5 분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 제공하여, 대응하는 디에스테르를 (E,E)-체, (E,Z)-체, (Z,Z)-체 및 그들의 혼합물로 분획하였다.
[화학식 145]
Figure pct00145
이 디에스테르 (0.513 g, 2.017 m㏖) 의 toluene (20 ㎖) 용액에 －70 ℃ 에서 DIBAL (1.0 M in hexane, 12 ㎖, 12 m㏖) 을 적하하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 H2O 를 천천히 첨가한 후, 추가로 2 M aq. HCl 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 10 분 교반하였다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 석출된 조결정을 toluene 으로부터 재결정하여 디올 (화합물 77) 을 얻었다 (0.320 g, 93 ％).
화합물 77 (0.320 g, 1.88 ㏖) 의 CHCl3 (20 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 Et3N (0.26 ㎖, 1.9 m㏖), DMAP (cat. amount) 및 Piv-Cl (0.14 ㎖, 1.1 m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 12 시간 교반하였다. 반응 용액에 sat. aq. NaCl 을 첨가하여, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 대응하는 pivalate (화합물 78-a) 를 얻었다 (0.163 g, 58 ％). 또한 미반응의 원료는 회수하였다.
[화학식 146]
Figure pct00146
화합물 78-a (0.184 g, 0.723 m㏖) 의 Et2O (15 ㎖) 에 0 ℃ 에서 (nC8H17)3P (1.1 ㎖, 2.5 m㏖), CBr 4 (0.853 g, 2.57 m㏖) 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 sat. aq. NaCl 에 부어 넣고, 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 7 : 1) 에 제공하여, 대응하는 bromide 를 얻었다. 그리고 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
즉 화합물 112 (0.413 g, 2.213 m㏖) 의 KOH (1.0 M in MeOH, 3.3 ㎖, 3.3 m㏖) 용액에 0 ℃ 에서 CaCl2·2H2O (0.251 g, 1.71 m㏖) 와 상기의 조 bromide (전체량) 의 MeOH (4 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 14 시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 로 희석시켜, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M aq. KOH 에 부어 넣었다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하여, 합한 유기층을 sat. aq. NaCl 로 세정하여, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 4 : 1) 에 의해 정제하고, 다시 hexane 으로부터 재결정을 실시하여, 목적물 287-12-OPiv 를 얻었다 (65 ㎎, 화합물 78-a 부터 2 공정에서 21 ％).
[화학식 147]
Figure pct00147
또한, 수층은 2 M aq. HCl 로 산성으로 하고, 이것을 EtOAc 로 추출함으로써 미반응의 화합물 112 를 회수하였다.
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-3,6-dimethyl-2,6-octadienyl isobutylate (화합물 287-12- OCO i Pr ).
[화학식 148]
Figure pct00148
22. 화합물 284-8, 285-8
[화학식 149]
Figure pct00149
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-(2- octynyl )-2- methylbenzaldehyde (화합물 284-8).
방향고리 부분 112 와 시판되는 1-브로모-2-옥틴 (화합물 79) 을 원료로 하여, Scheme 15 의 합성 방법 (f) 와 동일한 조작에 의해 첨가제로서 염화마그네슘을 사용하여 반응시킴으로써, 목적물 284-8 (수율 21 ％) 을 얻었다.
[화학식 150]
Figure pct00150
3- Chloro -4,6- dihydroxy -2- methyl -5-(7- methyl -6- octen -2- ynyl ) benzaldehyde (화합물 285-8).
전술한 Scheme 20 으로 합성한 알코올 71 을 측사슬용 원료로 하여 Scheme 20 의 (h), (i) 와 동일한 조작에 의해 목적물 285-8 을 합성하였다.
[화학식 151]
Figure pct00151
23. 화합물 288-12-Piv, 215-12-Piv
[화학식 152]
Figure pct00152
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-((E,E)-11,11- dimethyl -10- oxo -2,8-dodecadienyl)-2-methylbenzaldehyde (화합물 288-12- Piv ).
문헌 공지의 방법 (K. Mori and S. Takechi, Tetrahedron, 1985, 41,3049-3062) 에 의해, 알데히드 8 과 3,3-디메틸-2-부타논을 반응시켜 부가체 80 을 얻었다 (수율 59 ％).
다음으로 Scheme 20 (e) 와 동일한 방법에 의해 2 급 수산기를 아세틸화하고, 계속해서 DBU 에 의해 처리하여 화합물 81 을 얻었다 (2 공정에서 수율 98 ％).
다음으로 Scheme 2 의 (d) 와 동일한 방법에 의해 1 급 수산기를 탈보호하고, 계속해서 Scheme 1 의 (d) 와 동일한 방법에 의해 1 급 수산기를 산화시켜 알데히드 82 를 얻었다 (2 공정에서 수율 91 ％).
계속해서 Scheme 1 의 (e), (f) 와 동일한 방법에 의해 방향고리 원료 112 에 측사슬 도입하여 목적물 288-12-Piv 를 얻었다 (2 공정에서 수율 36 ％).
[화학식 153]
Figure pct00153
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-(11,11- dimethyl -10- oxo - dodecyl )-2-methylbenzaldehyde (화합물 215-12- Piv ).
Scheme 1 의 (g) 와 동일한 방법에 의해 화합물 288-12-Piv 를 환원하여 목적물 215-12-Piv 를 얻었다 (수율 79 ％).
[화학식 154]
Figure pct00154
24. 화합물 289-12-OPiv, 290-12-Opiv
[화학식 155]
Figure pct00155
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- methyl -2,6-octadienyl pivalate ( 화합물 289-12- OPiv ).
문헌 공지의 THP 에테르 83 (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208) (5.56 g, 21.2 m㏖) 을 CH2Cl2 (115 ㎖) 에 녹여, 피리딘 (5.1 ㎖, 63.6 m㏖) 을 첨가하여 －80 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액 중에 오존을 버블시키면서 5 시간 격렬하게 교반하였다. 반응기 중을 아르곤 치환한 후 Ph3P (16.603 g, 63.6 m㏖, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 12 시간 교반하였다. 후처리하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 84 (1.96 g, 수율 44 ％) 를 얻었다.
이 알데히드 84 는 방법 (b), (c) (전술한 Scheme 18 의 합성 방법 (c), (d) 와 동일한 방법) 및 그것에 이어지는 방법 (d) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (c) 와 동일한 방법) 에 의해 피바르산에스테르 85 로 변환되었다 (3 공정에서 수율 87 ％).
다음으로 방법 (e) (전술한 Scheme 2 의 합성 방법 (d) 와 동일한 방법) 에 의해 피바르산에스테르 85 를 탈보호하여 알코올 86 을 얻었다 (수율 95 ％). 알코올 86 은 방법 (f), (g) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 289-12-OPiv 로 변환되었다 (2 공정에서 수율 25 ％).
[화학식 156]
Figure pct00156
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- methyloctyl pivalate (화합물 290-12- OPiv ).
방법 (h) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (g) 와 동일한 방법) 에 의해 289-12-OPiv 를 환원하여 목적물 290-12-OPiv 를 얻었다 (수율 63 ％).
[화학식 157]
Figure pct00157
25. 화합물 231-9-OMe
[화학식 158]
Figure pct00158
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-[(E)-7- methoxy -3,7- dimethyl -2- octeny ]-2-methylbenzaldehyde (화합물 231-9- OMe ).
전술한 Scheme 6 으로 합성한 216 (콜레토클로린 B, 74 ㎎, 0.23 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 진한 황산 (23 ㎎, 0.23 m㏖) 을 첨가하였다. 30 ℃ 에서 15 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸에 의한 추출, 후처리를 실시하여 미정제 생성물 (109 ㎎) 을 얻었다. 분리 채취 TLC (hexane : EtOAc = 3/1) 에 의해 정제하여, 목적물 231-9-OMe (39 ㎎, 수율 48 ％) 를 얻었다.
[화학식 159]
Figure pct00159
26. 화합물 236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9, 281-12
[화학식 160]
Figure pct00160
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( tetrahydropyran -2- yloxy )
-2,6- octadienyl ]-4,6- dihydroxy -2- methylbenzaldehyde (화합물 236-13- OTHP ).
문헌에 이미 알려진 (J. Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981) 의 알코올 30 을, 통상적인 방법 (a) (전술한 Scheme 2 의 (a) 와 동일한 방법) 에 의해 알코올을 보호한 화합물 87 로 변환시켰다 (수율 96 ％). 이 화합물 87 (1.32 g, 4.46 m㏖) 의 MeOH (8 ㎖) 용액에 H2O (10 ㎖) 와 K2CO3 (1.24 g, 8.92 m㏖) 를 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 에테르 추출에 의한 후처리를 실시하여 얻어진 미정제 생성물을, 칼럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 1/1) 에 의해 정제하여, 알코올 90 (664 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
알코올 90 은, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 236-13-OTHP 로 변환되었다 (2 공정에서 수율 30 ％).
[화학식 161]
Figure pct00161
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-[(2E,6E)-8- hydroxy -3,7- dimethyl -2,6-octadienyl]-2-methylbenzaldehyde (화합물 236-9- OH ).
상기에서 얻어진 화합물 236-13-OTHP 를, 방법 (g) (전술한 Scheme 2 의 (d) 와 동일한 방법) 에 의해 탈 THP 화를 실시하여, 목적물 236-9-OH 를 얻었다 (수율 90 ％).
[화학식 162]
Figure pct00162
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( tetrahydrofuran -2- yloxy )
-2,6- octadienyl ]-4,6- dihydroxy -2- methylbenzaldehyde (화합물 236-12- OTHF ).
상기 알코올 30 을, 통상적인 방법 (b) (전술한 Scheme 2 의 (a) 와 동일한 방법. 단 디하이드로피란 (DHP) 을 디하이드로푸란 (DHF) 으로 바꾼 방법) 에 의해 알코올의 THF 화를 실시하여, 화합물 88 을 얻었다 (수율 97 ％). 계속해서 상기의 방법 (d) 에 의해 동일한 알코올 91 (수율 60 ％) 로 변환시켰다. 다음으로, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 236-12-OTHF 를 얻었다 (2 공정에서 수율 13 ％).
[화학식 163]
Figure pct00163
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( methoxymethoxy )-2,6- octadienyl )-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (236-12- OMOM ).
상기의 알코올 30 을, 통상적인 방법 (c) (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276) 에 의해 메톡시메틸화를 실시하여, 화합물 89 를 얻었다 (수율 71 ％). 계속해서 상기의 방법 (d) 에 의해 알코올 92 (수율 80 ％) 로 변환시켰다. 다음으로, 92 를 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 236-12-OMOM 을 얻었다 (2 공정에서 수율 12 ％).
[화학식 164]
Figure pct00164
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8- oxo -2,6- octadienyl ]-4,6- dihydroxy -2-methylbenzaldehyde (화합물 274-9).
문헌 공지의 알데히드 31 (Tetrahedron 1974, 30, 715-718) 을, 상기의 방법 (d) 에 의해 탈아세틸화하여 화합물 93 을 얻었다 (수율 90 ％). 다음으로, 93 을 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 274-9 를 얻었다 (2 공정에서 수율 27 ％).
[화학식 165]
Figure pct00165
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -9-(3,3- dimethyloxiran -2- yl )-2,6-nonadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (화합물 281-12).
문헌 공지의 알코올 94 (Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652) 를 이용하여, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 281-12 를 얻었다 (2 공정에서 수율 4 ％).
[화학식 166]
Figure pct00166
27. 화합물 509-11
[화학식 167]
Figure pct00167
3- Chloro -5-((2E,6E)-7-(4,5- dimethyl -1,3- dioxolan -2- yl )-3- methyl -2,6-octadienyl)-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (화합물 509-11)
시판품 29 로부터 방법 (a) 에 의해 얻어지는 문헌에 이미 알려진 알데히드 95 (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024) 를, 방법 (b) (Org. Lett. 2007, 9, 1461-1464) 에 의해 탄소 사슬을 늘린 30 으로 변환시켰다 (2 공정에서 수율 55 ％).
다음으로, 통상적인 방법 (c) (상기와 동일한 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024) 에 따라 2,3-부탄디올로 아세탈화하여 화합물 96 을 얻었다. 계속해서 방법 (d) (전술한 Scheme 26 의 방법 (d) 와 동일하다) 에 의해 탈아세틸화하여 알코올 97 을 얻었다 (2 공정에서 수율 56 ％).
알코올 97 은, 방법 (e) (전술한 문헌의 방법을 응용 : Tetrahedron 1984, 40, 2711-2720) 에 의해 브롬화물 98 로 변환시킨 후, 방법 (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 509-11 을 얻었다 (2 공정에서 수율 18 ％).
[화학식 168]
Figure pct00168
28. 화합물 503-12-OPiv
[화학식 169]
Figure pct00169
(2E,6E)-8-(3- Chloro -2,6- dihydroxy -5- hydroxymethyl -4- methylphenyl )
-2,6- dimethyl -2,6- octadienyl pivalate ( 화합물 503-12- OPiv )
전술한 Scheme 15 로 얻어진 234-12-OPiv 를, 방법 (a) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (b) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 503-12-OPiv 를 얻었다 (수율 40 ％).
[화학식 170]
Figure pct00170
24. 화합물 289-12-OPiv, 290-12-Opiv
[화학식 171]
Figure pct00171
(2E,6E)-8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- methyl -2,6-octadienyl pivalate (화합물 289-12- OPiv ).
문헌 공지의 THP 에테르 83 (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208) (5.56 g, 21.2 m㏖) 을 CH2Cl2 (115 ㎖) 에 녹여, 피리딘 (5.1 ㎖, 63.6 m㏖) 을 첨가하여 －80 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액 중에 오존을 버블시키면서 5 시간 격렬하게 교반하였다. 반응기 중을 아르곤 치환한 후 Ph3P (16.603 g, 63.6 m㏖, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 12 시간 교반하였다. 후처리하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (hexane : EtOAc = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 알데히드 84 (1.96 g, 수율 44 ％) 를 얻었다.
이 84 는 방법 (b), (c) (전술한 Scheme 18 의 합성 방법 (c), (d) 와 동일한 방법) 및, 그것에 이어지는 방법 (d) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (c) 와 동일한 방법) 에 의해 피바르산에스테르 85 로 변환시켰다 (3 공정에서 수율 87 ％).
다음으로 방법 (e) (전술한 Scheme 2 의 합성 방법 (d) 와 동일한 방법) 에 의해 85 를 탈보호하여 86 을 얻었다 (수율 95 ％). 알코올 86 은 방법 (f), (g) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 289-12-OPiv 로 변환시켰다 (2 공정에서 수율 25 ％).
[화학식 172]
Figure pct00172
8-(3- Chloro -5- formyl -2,6- dihydroxy -4- methylphenyl )-6- methyloctyl pivalate (화합물 290-12- OPiv ).
방법 (h) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (g) 와 동일한 방법) 에 의해 289-12-OPiv 를 환원하여 목적물 290-12-OPiv 를 얻었다 (수율 63 ％).
[화학식 173]
Figure pct00173
25. 화합물 231-9-Ome
[화학식 174]
Figure pct00174
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-[(E)-7- methoxy -3,7- dimethyl -2- octeny ]-2-methylbenzaldehyde (화합물 231-9- OMe ).
전술한 Scheme 6 으로 합성한 화합물 216 (콜레토클로린 B, 74 ㎎, 0.23 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 진한 황산 (23 ㎎, 0.23 m㏖) 을 첨가하였다. 30 ℃ 에서 15 시간 교반한 후, 포화 중조수로 중화하여, 아세트산에틸에 의한 추출, 후처리를 실시하여 미정제 생성물 (109 ㎎) 을 얻었다. 분리 채취 TLC (hexane : EtOAc = 3/1) 에 의해 정제하여, 목적물 231-9-OMe (39 ㎎, 수율 48 ％) 를 얻었다.
[화학식 175]
Figure pct00175
26. 화합물 236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9, 281-12
[화학식 176]
Figure pct00176
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( tetrahydropyran -2- yloxy )-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (화합물 236-13- OTHP ).
문헌 공지의 (J.Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981) 의 알코올 30 을, 통상적인 방법 (a) (전술한 Scheme 2 의 (a) 와 동일한 방법) 에 의해 알코올을 보호한 화합물 87 로 변환시켰다 (수율 96 ％). 이 화합물 87 (1.32 g, 4.46 m㏖) 의 MeOH (8 ㎖) 용액에 H2O (10 ㎖) 와 K2CO3 (1.24 g, 8.92 m㏖) 를 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 에테르 추출에 의한 후처리를 실시하여 얻어진 미정제 생성물을, 칼럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 1/1) 에 의해 정제하여, 알코올 90 (664 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
알코올 90 은, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 236-13-OTHP 로 변환시켰다 (2 공정에서 수율 30 ％).
[화학식 177]
Figure pct00177
3- Chloro -4,6- dihydroxy -5-[(2E,6E)-8- hydroxy -3,7- dimethyl -2,6-octadienyl]-2-methylbenzaldehyde (화합물 236-9- OH ).
상기에서 얻어진 236-13-OTHP 를, 방법 (g) (전술한 Scheme 2 의 (d) 와 동일한 방법) 에 의해 탈 THP 화를 실시하여, 목적물 236-9-OH 를 얻었다 (수율 90 ％).
[화학식 178]
Figure pct00178
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( tetrahydrofuran -2- yloxy )
-2,6- octadienyl ]-4,6- dihydroxy -2- methylbenzaldehyde (화합물 236-12- OTHF ).
상기의 알코올 30 을, 통상적인 방법 (b) (전술한 Scheme 2 의 (a) 와 동일한 방법. 단 디하이드로피란 (DHP) 을 디하이드로푸란 (DHF) 으로 바꾼 방법) 에 의해 알코올의 THF 화를 실시하여, 화합물 88 을 얻었다 (수율 97 ％). 계속해서 상기의 방법 (d) 에 의해 동일한 알코올 91 (수율 60 ％) 로 변환시켰다. 다음으로, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 목적물 236-12-OTHF 를 얻었다 (2 공정에서 수율 13 ％).
[화학식 179]
Figure pct00179
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8-( methoxymethoxy )-2,6- octadienyl ]
-4,6- dihydroxy -2- methylbenzaldehyde (화합물 236-12- OMOM ).
상기의 알코올 30 을, 통상적인 방법 (c) (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276) 에 의해 메톡시메틸화를 실시하여, 화합물 89 를 얻었다 (수율 71 ％). 계속해서 상기의 방법 (d) 에 의해 알코올 92 (수율 80 ％) 로 변환시켰다. 다음으로, 92 를 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 236-12-OMOM 을 얻었다 (2 공정에서 수율 12 ％).
[화학식 180]
Figure pct00180
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -8- oxo -2,6- octadienyl ]-4,6- dihydroxy -2-methylbenzaldehyde (화합물 274-9).
문헌 공지의 알데히드 31 (Tetrahedron 1974, 30, 715-718) 을, 상기의 방법 (d) 에 의해 탈아세틸화하여 화합물 93 을 얻었다 (수율 90 ％). 다음으로, 93 을 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 274-9 을 얻었다 (2 공정에서 수율 27 ％).
[화학식 181]
Figure pct00181
3- Chloro -5-[(2E,6E)-3,7- dimethyl -9-(3,3- dimethyloxiran -2- yl )-2,6-nonadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (화합물 281-12).
문헌 공지의 알코올 94 (Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652) 를 이용하여, 방법 (e), (f) (전술한 Scheme 15 의 합성 방법 (e), (f) 와 동일한 방법) 에 의해 처리하여, 목적물 281-12 를 얻었다 (2 공정에서 수율 4 ％).
[화학식 182]
Figure pct00182
이하에, 본 발명 화합물을 사용한 약리 시험에 대하여 기재한다.
［약리 시험예 1］
IC50 측정법
Trypanosome AOX (TAO) 재편성 효소로서 T.brucei brucei 로부터 클로닝된 TAO cDNA 를 삽입한 플라스미드에 의해 TAO 를 발현시킨 대장균막 획분 (Fukai, Comparative Biochemistry & Physiology, 124, 141-148, 1999) 을 사용하였다. 1 ㎖ 큐벳트 중에 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), TAO 발현막 획분 (0.35 ㎍), 저해제를 1 ㎖ 를 혼합하여 25 ℃, 4 분간 인큐베이트한 후에, 기질인 유비퀴놀-1 을 첨가 함으로써 반응을 개시시켜, 278 ㎚ 에서의 흡광도 변화를 관측하였다 (Shimadzu UV-3000, 몰 흡광 계수ε=15 cm-1 mM-1). 저해제 비존재하에서의 퀴놀 산화 활성을 100 ％ 로 했을 때, 50 ％ 의 활성을 저해하는 농도를 50 ％ inhibitory concentration, IC50 으로 하였다.
MIC 측정법
트리파노소마 원충으로서, 급성기 증상을 일으키는 사람 감염성의 원충 T. b. rhodesiense IL1501 을 사용하였다. Bloodstream 형의 원충은 HMI-9 배지 (Hirumi, 1989) 에 의해, 배양이 가능하다. 원충의 배양 조건은 항상 37 ℃, 5 ％ CO2 에서 실시하였다.
마이크로타이터 플레이트 (96 구멍, FALCON 3072) 상에서, HMI-9 배지와 종농도 8.33 mM 이 되도록 글리세롤을 첨가한 것을 각각 준비하고, 첫 번째의 웰만 89 ㎕, 그 이외에는 60 ㎕ 씩 분주하였다. DMSO 에 용해시켜 둔 AF 또는 AF 유도체를 1 ㎕, 첫 번째의 웰에 첨가하고, 현탁 후 30 ㎕ 를 분리 채취하여 두 번째의 웰로 옮겨 현탁, 이것을 순차적으로 계속하여 약제 3 배 희석 계열을 작성하였다. 여기에 최종 5×104 cells/well 이 되도록 원충 배양액을 40 ㎕ 씩 첨가하고 (글리세롤 종농도는 5 mM), 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 18 시간 배양하였다. (EC50 측정을 위해, 각 웰에 알라마르 블루를 10 ㎕ 씩 첨가하고,) 다시 6 시간 동 조건하에서 배양한 후, 현미경을 이용하여 육안으로 생존 원충의 확인을 실시하였다. 운동성이 있는 생존 원충이 관찰되지 않게 된 농도를 MIC 로 하였다.
참고 문헌
(1) Hirumi H, Hirumi K.
Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum protein without feeder cell layers.
J Parasitol. (1989) 75 : 985-9.
(2) Fukai Y, Nihei C, Kawai K, Yabu Y, Suzuki T, Ohta N, Minagawa N, Nagai K, Kita K.
Overproduction of highly active trypanosome alternative oxidase in Escherichia coli heme-deficient mutanT. Parasitol InT. (2003) 52 : 237-41.
이하의 표에 시험 결과를 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00183
[표 1-2]
Figure pct00184
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은 아스코프라논과 동등한 TAO 효소 저해 작용을 가지며, 또한 우수한 항원충 활성을 갖는 것이 증명되었다.
[약리 시험예 2］
급성 증상을 일으키는 T.b. rhodesiense 원충을 마우스에 대해 1×103 Cells 감염시킨 후, 24 시간 경과 후부터 약제 투여를 개시하여, 각각 6 시간마다 5 회의 투여를 실시하였다. 감염 및 치료는 모든 복강 내 투여 (i. p) 에 의했다. 치료 종료로부터 60 일 이상 경과 후에도 혈중으로부터 트리파노소마 원충이 관찰되지 않고, 계속 생존한 마우스를 치유로 간주하였다. Survival days 는, 감염에 의해 사망한 마우스의 치료 후 평균 생존 기간을 나타낸다. 그 때문에, 치유된 군에는 표시되어 있지 않다.
이하의 표에 시험 결과를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00185
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은 아스코프라논과 동등한 항원충 활성을 갖는 것이 증명되었다.
［약리 시험 3］
크립토스포리듐은 시안 내성 산화 효소 (AOX) 를 가지고 있는 것이 판명되어 있으며, 대장균에 의해 산생된 그 재조합 단백질 (cCpAOX) 을 이용하여, 그 저해 활성을 관찰하였다.
이하의 표에 시험 결과를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00186
[표 4]
Figure pct00187
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 CpAOX 효소 저해 작용을 갖는 것이 증명되었다.
［제제예］
본 발명의 화합물을 1 종 혹은 2 종 이상 이용하여, 1 종 혹은 그 이상의 약제 학문적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 약제 조성물을 제조할 수 있다. 목적으로 하는 투여 경로에 따라, 적당한 임의의 형태에 의해 투여할 수 있다. 투여 경로는 비경구적 경로여도 되고 경구적 경로여도 된다. 예를 들어, 정제로서 사용하는 경우에는, 다음과 같은 처방예를 들 수 있다.
정제의 처방예
본 발명 화합물 50 ㎎
산화마그네슘 30 ㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 10 ㎎
카르멜로오스칼슘 10 ㎎
미결정 셀룰로오스 25 ㎎
탤크 1 ㎎
산화티탄 1 ㎎
폴리비닐피롤리돈 20 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
아스코프라논, 산화마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 및 미세 결정 셀룰로오스를 혼합하여 체에 걸렀다. 혼합물을 습윤 입상화하여, 건조시켜 체에 걸렀다. 체에 거른 과립을 스테아르산마그네슘과 혼합하여, 정제로 하였다.
산업상 이용가능성
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 디하이드록시벤젠 유도체는 우수한 항원충 활성을 갖기 때문에, 트리파노소마증, 크립토스포리듐증 등의 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방약 및 치료약으로서 임상상 매우 유용하다. 게다가 당해 디하이드록시벤젠 유도체는 아스코프라논과 비교하여 간편하게 합성할 수 있기 때문에, 산업상의 관점에서도 매우 유리하다.

Claims (14)

  1. 식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure pct00188

    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
    R4 는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4 의 각종 치환기는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), 및 -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 중 어느 하나인 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염.
  3. 유효 성분으로서 식 (Ⅰ) :
    [화학식 2]
    Figure pct00189

    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
    R4 는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4 의 각종 치환기는, -COOH, -COORa (Ra 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb 는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc (Rc 는 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd (Rd 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET (HET 는 복소고리 화합물의 탄소 원자 혹은 질소 원자로부터 수소 원자를 1 개 제거한 기를 의미한다), 및 -O-HET (HET 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 중 어느 하나인 의약 조성물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    글리세롤을 함유하는 의약 조성물.
  6. 유효 성분으로서 식 (Ⅰ) :
    [화학식 3]
    Figure pct00190

    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
    R4 는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는, 원충류에 의해 일어나는 질환의 예방제·치료제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    원충류가 트리파노소마인 예방제·치료제.
  8. 제 6 항에 있어서,
    원충류가 크립토스포리듐인 예방제·치료제.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리세롤을 함유하는 예방제·치료제.
  10. 유효 성분으로서 식 (Ⅰ) :
    [화학식 4]
    Figure pct00191

    (식 중,
    X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은 -CHO, -C(=O)R5, -COOR5 (식 중 R5 는, 탄소수 1-7 의 알킬기를 나타낸다), -CH2OH 또는 -COOH 를 나타내고,
    R4 는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1-16 의 알킬기, 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알케닐기 또는 말단의 탄소 상 및/혹은 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2-16 의 알키닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그들의 광학 이성체, 및 그들의 의약상 허용되는 염 중 1 종 또는 2 종 이상, 그리고 사용 설명서를 포함하는 키트.
  11. 제 10 항에 있어서,
    원충류에 의해 일어나는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 키트.
  12. 제 11 항에 있어서,
    원충류가 트리파노소마인 키트.
  13. 제 11 항에 있어서,
    원충류가 크립토스포리듐인 키트.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리세롤을 함유하는 키트.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2511470B (en) * 2012-04-25 2020-07-15 Univ Sussex Treatment of fungal infections using alternative oxidase inhibitors
US20150166498A1 (en) * 2012-05-29 2015-06-18 Nai Inc. Dihydroorotic acid dehydrogenase inhibitor
ES2668494B1 (es) * 2016-10-17 2019-02-26 Consejo Superior Investigacion Inhibidores alostericos de tao como agentes antiparasitarios yantifungicos
AU2018267167A1 (en) 2017-05-11 2019-12-12 Kikkoman Corporation Method of producing isoprenoids and proteins, genes, and transformants for the same
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546073A (en) * 1968-08-13 1970-12-08 American Cyanamid Co Fusarium fermentation
JPH07278041A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Banyu Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法
JPH09165332A (ja) * 1995-12-15 1997-06-24 Tomoyoshi Hosokawa イソプレノイド系抗生物質を有効成分とする抗原虫剤
KR20020083187A (ko) 2001-04-25 2002-11-02 (주) 그라비티 온라인 게임을 지원하는 인스턴트 메신저 구동서버 및온라인 게임 지원방법과 그 프로그램 소스를 저장한기록매체
JP4468638B2 (ja) 2003-01-31 2010-05-26 アリジェン製薬株式会社 インドール骨格を有するアルカロイドを含有するアスコフラノンの抗原虫作用増強剤およびこれらを含む抗原虫作用を有する薬剤組成物
JP4553569B2 (ja) * 2003-10-06 2010-09-29 アリジェン製薬株式会社 フェノール系誘導体を有効成分とするクリプトスポリジウム症の予防・治療剤
AU2003273040A1 (en) 2003-10-17 2005-05-05 Arigen, Inc. Novel phenol derivative and antitrypanosoma preventive/therapeutic agent containing the same as active ingredient
JP4729761B2 (ja) * 2004-04-21 2011-07-20 学校法人慶應義塾 新規化合物及びその医薬用途
JP2007204380A (ja) * 2006-01-31 2007-08-16 Pharmish Inc 新規化合物及びその医薬用途

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