JPH06116207A - カテコール誘導体及びその用途 - Google Patents
カテコール誘導体及びその用途Info
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- JPH06116207A JPH06116207A JP4267392A JP26739292A JPH06116207A JP H06116207 A JPH06116207 A JP H06116207A JP 4267392 A JP4267392 A JP 4267392A JP 26739292 A JP26739292 A JP 26739292A JP H06116207 A JPH06116207 A JP H06116207A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- reacting
- present
- catechol derivative
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（１）
【化１】
で表わされるカテコール誘導体及びその用途。
【効果】 顕著な５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を
有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有
し、気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾
患、乾癬その他の各種炎症などの治療・予防薬として有
用である。
有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有
し、気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾
患、乾癬その他の各種炎症などの治療・予防薬として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カテコール誘導体及び
その用途に関し、更に詳しくは５−リポキシゲナーゼ活
性に対し阻害作用を有する、アレルギー性疾患や各種炎
症の治療、予防等に有効なカテコール誘導体及びその用
途に関する。
その用途に関し、更に詳しくは５−リポキシゲナーゼ活
性に対し阻害作用を有する、アレルギー性疾患や各種炎
症の治療、予防等に有効なカテコール誘導体及びその用
途に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】気管支
喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症には、ヒスタミ
ン、セロトニン、プロスタグランジン（ＰＧ）、ロイコ
トリエン（ＬＴ）、トロンボキサン（ＴＸ）、血小板活
性化因子、リゾレシチン、各種リンホカインなど多数の
因子が関与しているが、これらの因子の中でＰＧとＬＴ
はその数と生理活性の多様性から、アレルギー性疾患や
各種炎症反応に特別に重要な役割を果たしている。
喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症には、ヒスタミ
ン、セロトニン、プロスタグランジン（ＰＧ）、ロイコ
トリエン（ＬＴ）、トロンボキサン（ＴＸ）、血小板活
性化因子、リゾレシチン、各種リンホカインなど多数の
因子が関与しているが、これらの因子の中でＰＧとＬＴ
はその数と生理活性の多様性から、アレルギー性疾患や
各種炎症反応に特別に重要な役割を果たしている。
【０００３】生体内のアラキドン酸代謝系に異常が起こ
ると、細胞内においてＰＧ、ＬＴ、ＴＸなどのアラキド
ン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じ、それらが原
因となって血管透過性亢進、気管支収縮、血小板凝集促
進などの病状が現われることとなり、アレルギー性疾患
や各種炎症をひき起こす。
ると、細胞内においてＰＧ、ＬＴ、ＴＸなどのアラキド
ン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じ、それらが原
因となって血管透過性亢進、気管支収縮、血小板凝集促
進などの病状が現われることとなり、アレルギー性疾患
や各種炎症をひき起こす。
【０００４】アラキドン酸代謝経路に関与する種々の酵
素作用を阻害する薬剤が抗炎症剤として数多く開発され
ている。例えばシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、そ
の結果ＰＧ生成を抑制することにより、抗炎症作用を示
す薬剤として、アスピリン、インドメタシン等の非ステ
ロイド系抗炎症剤が挙げられる。しかし、これらはＰＧ
系が関与する炎症には有効であるものの、ＬＴを起因と
する炎症に対する抑制作用はない。
素作用を阻害する薬剤が抗炎症剤として数多く開発され
ている。例えばシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、そ
の結果ＰＧ生成を抑制することにより、抗炎症作用を示
す薬剤として、アスピリン、インドメタシン等の非ステ
ロイド系抗炎症剤が挙げられる。しかし、これらはＰＧ
系が関与する炎症には有効であるものの、ＬＴを起因と
する炎症に対する抑制作用はない。
【０００５】気管支喘息の強力なメディエータとしてア
ナフィラキシーの遅反応性物質（ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔ
ｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａ
ｘｉｓ；ＳＲＳ−Ａ）の存在が明らかにされている。こ
のＳＲＳ−ＡはＣＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 の混合
物である。また、ＬＴＢ4 は強力な白血球誘引作用、白
血球活性化作用を有し、炎症への関与が注目されてい
る。従って、これらＬＴを産生する際の初発酵素である
５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、気管
支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症に対する治療
や予防に有効であると予想される。
ナフィラキシーの遅反応性物質（ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔ
ｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａ
ｘｉｓ；ＳＲＳ−Ａ）の存在が明らかにされている。こ
のＳＲＳ−ＡはＣＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 の混合
物である。また、ＬＴＢ4 は強力な白血球誘引作用、白
血球活性化作用を有し、炎症への関与が注目されてい
る。従って、これらＬＴを産生する際の初発酵素である
５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、気管
支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症に対する治療
や予防に有効であると予想される。
【０００６】このような観点から５−リポキシゲナーゼ
活性を阻害し得る化合物が開発されてきている（例え
ば、特開平１−２１３２７６号公報、ＷＯ９１／０７３
９６号公報）。
活性を阻害し得る化合物が開発されてきている（例え
ば、特開平１−２１３２７６号公報、ＷＯ９１／０７３
９６号公報）。
【０００７】しかしながら、これらの化合物のなかには
その作用又は安全性において不十分なものやその製造に
困難性をともなうものがある。
その作用又は安全性において不十分なものやその製造に
困難性をともなうものがある。
【０００８】そこで、優れた抗アレルギー作用及び抗炎
症作用を有するとともに安全性にも優れる化合物の開発
が望まれていた。
症作用を有するとともに安全性にも優れる化合物の開発
が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する化合物（１）が、
優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、しかも
安全性に優れることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する化合物（１）が、
優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、しかも
安全性に優れることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１０】すなわち、本発明は、第一に、下記一般式
（１）
（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】で表わされるカテコール誘導体を提供する
ものである。
ものである。
【００１３】本発明は、第二に、カテコール誘導体
（１）を有効成分とする抗アレルギー剤を提供するもの
である。
（１）を有効成分とする抗アレルギー剤を提供するもの
である。
【００１４】本発明は、第三に、カテコール誘導体
（１）を有効成分とする抗炎症剤を提供するものであ
る。
（１）を有効成分とする抗炎症剤を提供するものであ
る。
【００１５】本発明の化合物（１）中、Ｒで示される低
級アルキル基は炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基等を
いい、なかでもメチル基が特に好ましい。
級アルキル基は炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基等を
いい、なかでもメチル基が特に好ましい。
【００１６】以下に本発明の化合物（１−１）及び（１
−２）の製造方法について説明する。化合物（１−１）
の製造は、例えば下記反応経路に従う。
−２）の製造方法について説明する。化合物（１−１）
の製造は、例えば下記反応経路に従う。
【００１７】
【化３】
【００１８】まず、３，４−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１１）をＫ2ＣＯ3塩基性下に、ベンジルブロマイ
ドと反応させてジフェニル体（１２）を得、次いで（１
２）とｍ−クロロ過安息香酸とを反応させることにより
フェノール体（１３）を得る。
ヒド（１１）をＫ2ＣＯ3塩基性下に、ベンジルブロマイ
ドと反応させてジフェニル体（１２）を得、次いで（１
２）とｍ−クロロ過安息香酸とを反応させることにより
フェノール体（１３）を得る。
【００１９】（１３）とｐ−アルキルベンゼンスルホニ
ルクロライドとを反応させ化合物（１４）を得た後、
（１４）をパラジウム／チャーコールを触媒として、水
素ガス加圧下、還元することにより目的化合物（１−
１）が得られる。
ルクロライドとを反応させ化合物（１４）を得た後、
（１４）をパラジウム／チャーコールを触媒として、水
素ガス加圧下、還元することにより目的化合物（１−
１）が得られる。
【００２０】また、化合物（１−２）の製造は、下記反
応経路に従う。すなわち、前記と同様に化合物（１３）
を得、（１３）とｐ−アルキル安息香酸クロライドと
を、ｎ−ブチルリチウム存在下に、反応させた化合物
（２４）を得た後、（２４）をパラジウム／チャーコー
ルを触媒として、水素ガス加圧下、還元することにより
目的化合物（１−２）が得られる。
応経路に従う。すなわち、前記と同様に化合物（１３）
を得、（１３）とｐ−アルキル安息香酸クロライドと
を、ｎ−ブチルリチウム存在下に、反応させた化合物
（２４）を得た後、（２４）をパラジウム／チャーコー
ルを触媒として、水素ガス加圧下、還元することにより
目的化合物（１−２）が得られる。
【００２１】
【化４】
【００２２】本発明のカテコール誘導体（１）は、アラ
キドン酸カスケードにおける５−リポキシゲナーゼ活性
への著明な阻害作用〔５０％阻害濃度（ＩＣ50値）は１
０-6Ｍ程度〕を示し、その代謝産物である５（Ｓ）−ヒ
ドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴ
Ｅ）、ロイコトリエン、５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）などの生成を抑制する。
また本発明化合物（１）は、感作モルモットの気管標本
に抗原を添加することにより惹起される気管の収縮を抑
制することから、アレルギー反応の一種であるアナフィ
ラキシーの抑制作用を有する。
キドン酸カスケードにおける５−リポキシゲナーゼ活性
への著明な阻害作用〔５０％阻害濃度（ＩＣ50値）は１
０-6Ｍ程度〕を示し、その代謝産物である５（Ｓ）−ヒ
ドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴ
Ｅ）、ロイコトリエン、５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）などの生成を抑制する。
また本発明化合物（１）は、感作モルモットの気管標本
に抗原を添加することにより惹起される気管の収縮を抑
制することから、アレルギー反応の一種であるアナフィ
ラキシーの抑制作用を有する。
【００２３】また、毒性試験による毒性が極めて低いこ
とから、本発明化合物を有効成分として含有する医薬は
気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、
乾癬その他各種炎症等の治療・予防に有用である。
とから、本発明化合物を有効成分として含有する医薬は
気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、
乾癬その他各種炎症等の治療・予防に有用である。
【００２４】本発明化合物を有効成分として含有する医
薬は、本発明化合物をそのまま、或いは公知の担体や賦
形剤を用いて錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤等
の剤型にして経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量はその対象や経路、症状などによって異なる
が、例えば成人の気管支喘息に対して投与する場合は通
常０．１〜５０mg／kg体重程度投与するのがよい。
薬は、本発明化合物をそのまま、或いは公知の担体や賦
形剤を用いて錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤等
の剤型にして経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量はその対象や経路、症状などによって異なる
が、例えば成人の気管支喘息に対して投与する場合は通
常０．１〜５０mg／kg体重程度投与するのがよい。
【００２５】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】実施例１〔化合物（１−１）の製造〕 化合物（１１）（３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ド）１３．８ｇ（１００mmol）を３００mlのアセトンに
溶解し、炭酸カリウム３０ｇを加えて、室温にて攪拌し
ているところへ、ベンジルブロマイド３５．９ｇ（２１
０mmol）を滴下する。滴下後、９０℃の油浴にて３時間
還流する。反応終了後、２００mlの水を加えた後、減圧
下アセトンを留去し、塩酸にてpHを３．０に調整して酢
酸エチルを抽出する。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去した試料をシリカ
ゲルカラムにて精製し、化合物（１２）を得た。
ド）１３．８ｇ（１００mmol）を３００mlのアセトンに
溶解し、炭酸カリウム３０ｇを加えて、室温にて攪拌し
ているところへ、ベンジルブロマイド３５．９ｇ（２１
０mmol）を滴下する。滴下後、９０℃の油浴にて３時間
還流する。反応終了後、２００mlの水を加えた後、減圧
下アセトンを留去し、塩酸にてpHを３．０に調整して酢
酸エチルを抽出する。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去した試料をシリカ
ゲルカラムにて精製し、化合物（１２）を得た。
【００２７】化合物（１２）９．６３ｇ（３３mmol）を
２５０mlのクロロホルムに溶解して、攪拌しているとこ
ろへ１５０mlのクロロホルムに溶解したｍ−クロロ過安
息香酸１１．４ｇ（６６mmol）を加え、９０℃の油浴に
て２時間還流する。反応終了後、反応液を飽和の炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０mlで３回洗浄する。このクロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ク
ロロホルムを留去する。得られた固体をエタノール１５
０mlに溶解した後、２規定の水酸化ナトリウム、水１５
０mlを加え１２０℃の油浴にて１時間還流する。反応終
了後、減圧下エタノールを留去し、得られた水溶液を塩
酸にてpHを３．０に調整し、酢酸エチル抽出する。酢酸
エチル相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エ
チルを留去した試料をシリカゲルカラムにて精製し、化
合物（１３）を得た。
２５０mlのクロロホルムに溶解して、攪拌しているとこ
ろへ１５０mlのクロロホルムに溶解したｍ−クロロ過安
息香酸１１．４ｇ（６６mmol）を加え、９０℃の油浴に
て２時間還流する。反応終了後、反応液を飽和の炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０mlで３回洗浄する。このクロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ク
ロロホルムを留去する。得られた固体をエタノール１５
０mlに溶解した後、２規定の水酸化ナトリウム、水１５
０mlを加え１２０℃の油浴にて１時間還流する。反応終
了後、減圧下エタノールを留去し、得られた水溶液を塩
酸にてpHを３．０に調整し、酢酸エチル抽出する。酢酸
エチル相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エ
チルを留去した試料をシリカゲルカラムにて精製し、化
合物（１３）を得た。
【００２８】化合物（１３）３．０６ｇ（１０mmol）を
ピリジン１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド２．２８ｇ（１２mmol）を加え、室温にて３時
間反応させる。反応終了後、０．５規定の塩酸２００ml
を加えた後、減圧下ピリジンを留去する。この反応液を
酢酸エチル抽出する。得られた酢酸エチル相を０．５規
定の塩酸１００mlにて３回洗浄する。酢酸エチル相を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去し
た試料をシリカゲルカラムにて精製し、化合物（１４）
を得た。
ピリジン１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド２．２８ｇ（１２mmol）を加え、室温にて３時
間反応させる。反応終了後、０．５規定の塩酸２００ml
を加えた後、減圧下ピリジンを留去する。この反応液を
酢酸エチル抽出する。得られた酢酸エチル相を０．５規
定の塩酸１００mlにて３回洗浄する。酢酸エチル相を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去し
た試料をシリカゲルカラムにて精製し、化合物（１４）
を得た。
【００２９】化合物（１４）２．３ｇ（５mmol）をメタ
ノール５０ml、クロロホルム２０ml、酢酸２０mlの混合
溶媒に溶解し、パラジウム／チャーコール２ｇを触媒と
して加え、水素ガス加圧下、室温にて２時間反応させ
る。反応終了後、触媒を濾別し、反応液を減圧下濃縮
し、得られた混合物をシリカゲルカラムにて精製し、化
合物（１−１）を得た。
ノール５０ml、クロロホルム２０ml、酢酸２０mlの混合
溶媒に溶解し、パラジウム／チャーコール２ｇを触媒と
して加え、水素ガス加圧下、室温にて２時間反応させ
る。反応終了後、触媒を濾別し、反応液を減圧下濃縮
し、得られた混合物をシリカゲルカラムにて精製し、化
合物（１−１）を得た。
【００３０】核磁気共鳴スペクトルのチャートを図１
に、更にデータを以下に示す。 測定機器：Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−４００、 Ｔｕｂｅ：５φ、 溶媒：ＣＤ3ＯＤ、 δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．３３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ及びＪ＝８．７Ｈｚ），６．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
に、更にデータを以下に示す。 測定機器：Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−４００、 Ｔｕｂｅ：５φ、 溶媒：ＣＤ3ＯＤ、 δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．３３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ及びＪ＝８．７Ｈｚ），６．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００３１】実施例２〔化合物（１−２）の製造〕 実施例１と同様にして化合物（１３）を得た。
【００３２】化合物（１３）３．０６ｇ（１０mmol）を
ジエチルエーテル１００mlに溶解し、ｎ−ブチルリチウ
ム（３．２mmol）、ｐ−トルイル酸クロライド１．８５
ｇ（１２mmol）を加え、８０℃にて０．５時間還流す
る。反応終了後、反応液を飽和の炭酸水素ナトリウム水
溶液１５０mlで３回洗浄する。得られたジエチルエーテ
ル相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジエチルエ
ーテルを留去した試料をシリカゲルカラムにて精製し、
化合物（２４）を得た。
ジエチルエーテル１００mlに溶解し、ｎ−ブチルリチウ
ム（３．２mmol）、ｐ−トルイル酸クロライド１．８５
ｇ（１２mmol）を加え、８０℃にて０．５時間還流す
る。反応終了後、反応液を飽和の炭酸水素ナトリウム水
溶液１５０mlで３回洗浄する。得られたジエチルエーテ
ル相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジエチルエ
ーテルを留去した試料をシリカゲルカラムにて精製し、
化合物（２４）を得た。
【００３３】化合物（２４）２．１ｇ（５mmol）をメタ
ノール５０ml、クロロホルム２０ml、酢酸２０mlの混合
溶媒に溶解し、パラジウム／チャーコール２ｇを触媒と
して加え、水素ガス加圧下、室温にて２時間反応させ
る。反応終了後、触媒を濾別し、反応液を減圧下濃縮
し、得られた混合物をシリカゲルカラムにて精製し、目
的化合物（１−２）を得た。
ノール５０ml、クロロホルム２０ml、酢酸２０mlの混合
溶媒に溶解し、パラジウム／チャーコール２ｇを触媒と
して加え、水素ガス加圧下、室温にて２時間反応させ
る。反応終了後、触媒を濾別し、反応液を減圧下濃縮
し、得られた混合物をシリカゲルカラムにて精製し、目
的化合物（１−２）を得た。
【００３４】核磁気共鳴スペクトルのチャートを図２
に、更にデータを以下に示す。測定機器：Ｖａｒｉａｎ
ＸＬ−４００、 Ｔｕｂｅ：５φ、 溶媒：ＣＤ3ＯＤ、 δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ及びＪ＝８．６Ｈｚ），６．
７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
に、更にデータを以下に示す。測定機器：Ｖａｒｉａｎ
ＸＬ−４００、 Ｔｕｂｅ：５φ、 溶媒：ＣＤ3ＯＤ、 δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ及びＪ＝８．６Ｈｚ），６．
７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００３５】実験例１（５−リポキシゲナーゼ活性阻害
作用） ＲＢＬ−１細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ Ｌｅ
ｕｋｅｍｉａ、大日本製薬より購入）２．５×１０7 細
胞を、０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５で２回洗
った後超音波で細胞を破砕する。得られた細胞破砕液を
１０００００×ｇで９０分間超遠心にかけ、その上清を
５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。この酵素液２５０
μl と０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５）１．７
５ml、アラキドン酸１００μM 、ＣａＣｌ2 １ml、ＡＴ
Ｐ（アデノシン三燐酸）１mM及び本発明化合物（１−
１）及び（１−２）（最終濃度が１０μM 、３．０μM
、１．０μM 、０．３μM 及び０．１μM からなる）
からなるそれぞれの反応液を３７℃で１０分間反応させ
る。反応液に１Ｎ ＨＣｌ ５０μl を加えて反応を停
止させ、酢酸エチル６mlで抽出する。この抽出液を減圧
下で濃縮し、この濃縮液を天野らの方法（ビタミン、５
９、２１１−２１９（１９８５））に従ってＨＰＬＣに
かけ、ＵＶ検出器で５−ＨＥＴＥを定量する。５−リポ
キシゲナーゼ活性を５０％阻害する本発明化合物の濃度
（ＩＣ50）は、５−ＨＥＴＥの生成を、対照群と比較し
て、５０％抑制するときの本発明化合物の濃度で表わさ
れる。結果を表１に示す。
作用） ＲＢＬ−１細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ Ｌｅ
ｕｋｅｍｉａ、大日本製薬より購入）２．５×１０7 細
胞を、０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５で２回洗
った後超音波で細胞を破砕する。得られた細胞破砕液を
１０００００×ｇで９０分間超遠心にかけ、その上清を
５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。この酵素液２５０
μl と０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５）１．７
５ml、アラキドン酸１００μM 、ＣａＣｌ2 １ml、ＡＴ
Ｐ（アデノシン三燐酸）１mM及び本発明化合物（１−
１）及び（１−２）（最終濃度が１０μM 、３．０μM
、１．０μM 、０．３μM 及び０．１μM からなる）
からなるそれぞれの反応液を３７℃で１０分間反応させ
る。反応液に１Ｎ ＨＣｌ ５０μl を加えて反応を停
止させ、酢酸エチル６mlで抽出する。この抽出液を減圧
下で濃縮し、この濃縮液を天野らの方法（ビタミン、５
９、２１１−２１９（１９８５））に従ってＨＰＬＣに
かけ、ＵＶ検出器で５−ＨＥＴＥを定量する。５−リポ
キシゲナーゼ活性を５０％阻害する本発明化合物の濃度
（ＩＣ50）は、５−ＨＥＴＥの生成を、対照群と比較し
て、５０％抑制するときの本発明化合物の濃度で表わさ
れる。結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】表１に示す結果より明らかなように、本発
明化合物は顕著な５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を
有することがわかる。
明化合物は顕著な５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を
有することがわかる。
【００３８】実験例２（感作モルモット摘出気管標本に
対する収縮抑制作用） ５０mg／ml生理食塩水の卵白アルブミン（ＯＶＡ）を、
雄性のモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）の腹腔内及び皮下
に１ml／ボディ（ｂｏｄｙ）づつ１回投与し、２〜３週
間経過後に気管を摘出して実験に用いた。摘出気管を螺
旋状に切り、等張性トランスデューサーに接続したマグ
ヌス管内（１０ml、３１℃）に１．０ｇの荷重をかけて
懸垂させて張力の変化を記録した。プロスタグランジン
類の作用を取り除くために、インドメタシン（ｉｎｄｏ
ｍｅｔｈａｃｉｎ；１．４×１０-6Ｍ）を含むクレブス
（Ｋｒｅｂｓ）溶液でマグヌス管を満たした。マグヌス
管内にヒスタミン（１０μg ／ml）を添加して気管を収
縮させ、その際の最大張力を測定して、その値を各々の
気管標本の標準張力とした。次いで、抗ヒスタミン剤で
あるピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎ；７×１０-6Ｍ）
をマグヌス管内に加えてヒスタミンの作用を除去した
後、化合物（１−１）（２０μM 又は４０μM ）或いは
化合物（１−２）（２０μM ）を添加し、更に抗原（Ｏ
ＶＡ）（１０μg ／ml）を加えて、ＯＶＡにより惹起さ
れる気管の収縮を張力により経時的に測定した。ＯＶＡ
が惹起する気管の収縮に対する化合物（１−１）及び化
合物（１−２）の阻害率を、標準張力との比較により、
最大収縮時及びＯＶＡ添加後６０分経過時の２点につい
て求めた。結果を表２に示す。
対する収縮抑制作用） ５０mg／ml生理食塩水の卵白アルブミン（ＯＶＡ）を、
雄性のモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）の腹腔内及び皮下
に１ml／ボディ（ｂｏｄｙ）づつ１回投与し、２〜３週
間経過後に気管を摘出して実験に用いた。摘出気管を螺
旋状に切り、等張性トランスデューサーに接続したマグ
ヌス管内（１０ml、３１℃）に１．０ｇの荷重をかけて
懸垂させて張力の変化を記録した。プロスタグランジン
類の作用を取り除くために、インドメタシン（ｉｎｄｏ
ｍｅｔｈａｃｉｎ；１．４×１０-6Ｍ）を含むクレブス
（Ｋｒｅｂｓ）溶液でマグヌス管を満たした。マグヌス
管内にヒスタミン（１０μg ／ml）を添加して気管を収
縮させ、その際の最大張力を測定して、その値を各々の
気管標本の標準張力とした。次いで、抗ヒスタミン剤で
あるピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎ；７×１０-6Ｍ）
をマグヌス管内に加えてヒスタミンの作用を除去した
後、化合物（１−１）（２０μM 又は４０μM ）或いは
化合物（１−２）（２０μM ）を添加し、更に抗原（Ｏ
ＶＡ）（１０μg ／ml）を加えて、ＯＶＡにより惹起さ
れる気管の収縮を張力により経時的に測定した。ＯＶＡ
が惹起する気管の収縮に対する化合物（１−１）及び化
合物（１−２）の阻害率を、標準張力との比較により、
最大収縮時及びＯＶＡ添加後６０分経過時の２点につい
て求めた。結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】表２に示す結果より明らかなように、本発
明化合物は顕著な気管収縮阻害作用を有することがわか
る。
明化合物は顕著な気管収縮阻害作用を有することがわか
る。
【００４１】実験例３（マウスにおける単回投与毒性試
験） 被験動物は、５週令の雄性ＩＣＲマウス（日本チャール
ズリバーから購入）を用いた。化合物（１−１）及び
（１−２）をポリエチレングリコール２００に溶解した
後、ポリエチレングリコール２００が６７％となるよう
に生理的食塩水を加えて調製した。化合物（１−１）
は、５ml／kg体重となるように調製し、マウスの尾静脈
に、２５mg／kgを３例、５０mg／kgを３例、７５ml／kg
を１例、１００ml／kgを１例、それぞれ単回投与した。
化合物（１−２）は、１０ml／kg体重となるように調製
し、マウスの尾静脈に、２５mg／kgを１例、５０mg／kg
を１例、１００mg／kgを１例、それぞれ単回投与した。
対照として、媒体である６７％ポリエチレングリコー
ル、生理食塩水溶液を５mg／kg或いは１０mg／kg静脈内
に単回投与して媒体投与群とした。投与後、一般状態・
死亡状況の観察及び体重の測定を行い、生残動物は投与
１４日目に屠殺してから剖検した。
験） 被験動物は、５週令の雄性ＩＣＲマウス（日本チャール
ズリバーから購入）を用いた。化合物（１−１）及び
（１−２）をポリエチレングリコール２００に溶解した
後、ポリエチレングリコール２００が６７％となるよう
に生理的食塩水を加えて調製した。化合物（１−１）
は、５ml／kg体重となるように調製し、マウスの尾静脈
に、２５mg／kgを３例、５０mg／kgを３例、７５ml／kg
を１例、１００ml／kgを１例、それぞれ単回投与した。
化合物（１−２）は、１０ml／kg体重となるように調製
し、マウスの尾静脈に、２５mg／kgを１例、５０mg／kg
を１例、１００mg／kgを１例、それぞれ単回投与した。
対照として、媒体である６７％ポリエチレングリコー
ル、生理食塩水溶液を５mg／kg或いは１０mg／kg静脈内
に単回投与して媒体投与群とした。投与後、一般状態・
死亡状況の観察及び体重の測定を行い、生残動物は投与
１４日目に屠殺してから剖検した。
【００４２】化合物（１−１）においては、１００mg／
kg投与群では、投与直後から歩行困難及び呼吸困難を呈
し、１分以内に死亡した。１００mg／kg投与群以外では
死亡例は認められなかった。以上から、化合物（１−
１）のおよその致死量は１００mg／kg付近であると推測
された。体重の推移については、２５ml／kg投与群では
投与２日後まで、５０mg／kg投与群は投与７日後まで体
重増加抑制を示したが、それ以降は媒体投与群と同様の
体重推移を示した。７５mg／kg投与群では１４日間を通
して体重増加抑制が著しく、投与３〜４日後には体重減
少を示した。剖検については、投与部位である尾の変化
（痂皮、壊死脱落等）以外には、全身の他の臓器には異
常は認められなかった。
kg投与群では、投与直後から歩行困難及び呼吸困難を呈
し、１分以内に死亡した。１００mg／kg投与群以外では
死亡例は認められなかった。以上から、化合物（１−
１）のおよその致死量は１００mg／kg付近であると推測
された。体重の推移については、２５ml／kg投与群では
投与２日後まで、５０mg／kg投与群は投与７日後まで体
重増加抑制を示したが、それ以降は媒体投与群と同様の
体重推移を示した。７５mg／kg投与群では１４日間を通
して体重増加抑制が著しく、投与３〜４日後には体重減
少を示した。剖検については、投与部位である尾の変化
（痂皮、壊死脱落等）以外には、全身の他の臓器には異
常は認められなかった。
【００４３】化合物（１−２）においては、１００mg／
kg投与群では、投与途中から間代性強直性痙攣を起こし
耳介蒼白となって、４５秒後に死亡した。１００mg／kg
投与群以外では死亡例は認められなかった。以上から、
化合物（１−２）のおよその致死量は１００mg／kgであ
ると推測された。体重の推移については、２５mg／kg投
与群、５０mg／kg投与群とも投与１日後に体重が減少
し、その程度は５０ml／kg投与群の方が大きかった。投
与２日後以降は両群とも媒体投与群とほぼ同様の体重の
増加を示した。剖検については、投与部位である尾の変
化（壊死脱落等）以外には、全身の他の臓器には異常は
認められなかった。
kg投与群では、投与途中から間代性強直性痙攣を起こし
耳介蒼白となって、４５秒後に死亡した。１００mg／kg
投与群以外では死亡例は認められなかった。以上から、
化合物（１−２）のおよその致死量は１００mg／kgであ
ると推測された。体重の推移については、２５mg／kg投
与群、５０mg／kg投与群とも投与１日後に体重が減少
し、その程度は５０ml／kg投与群の方が大きかった。投
与２日後以降は両群とも媒体投与群とほぼ同様の体重の
増加を示した。剖検については、投与部位である尾の変
化（壊死脱落等）以外には、全身の他の臓器には異常は
認められなかった。
【００４４】
【発明の効果】本発明のカテコール誘導体は、顕著な５
−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた抗
アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息など
のアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、乾癬その他の各
種炎症などの治療・予防薬として有用である。
−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた抗
アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息など
のアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、乾癬その他の各
種炎症などの治療・予防薬として有用である。
【図１】実施例１で得られた本発明化合物（１−１）の
ＮＭＲスペクトルを示す図面である。
ＮＭＲスペクトルを示す図面である。
【図２】実施例２で得られた本発明化合物（１−２）の
ＮＭＲスペクトルを示す図面である。
ＮＭＲスペクトルを示す図面である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/255 ＡＢＧ 9283−4Ｃ ＡＥＤ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 309/73 7419−4Ｈ (72)発明者 吉山 良博 神奈川県小田原市成田540 明治乳業ヘル スサイエンス研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 で表わされるカテコール誘導体。
- 【請求項２】 請求項１記載のカテコール誘導体を有効
成分とする抗アレルギー剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のカテコール誘導体を有効
成分とする抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4267392A JPH06116207A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | カテコール誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4267392A JPH06116207A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | カテコール誘導体及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116207A true JPH06116207A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=17444215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4267392A Pending JPH06116207A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | カテコール誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06116207A (ja) |
-
1992
- 1992-10-06 JP JP4267392A patent/JPH06116207A/ja active Pending
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