WO2018209601A1 - 吡咯喹啉醌衍生物及其组合物 - Google Patents

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温传俊
孙奋勇
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南京舒鹏生物科技有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to pyrroloquinoline quinone derivatives and compositions thereof, and in particular to the pyrroloquinoline quinone derivatives and/or salts of the present invention (hereinafter referred to as PQQ derivatives or SPP) and compositions containing the same and their preparation for use in therapy And/or the use of drugs to prevent multiple diseases.
  • PQQ derivatives or SPP pyrroloquinoline quinone derivatives and/or salts of the present invention
  • Pyrroloquinoline quinone is a new coenzyme different from pyridine nucleotides (NAD, NADP) and riboflavin (FMN, FAD), which can oxidize various primary alcohols and methyl groups.
  • Phenazine methyl sulfate is the dehydrogenase of the original hydrogen acceptor and does not depend on the known dehydrogenase coenzyme or prosthetic group [1] . Since it was discovered and officially named in the late 1970s, it has been paid attention to and studied its structure, biosynthesis and function. It has been found to have some special biological activities and physiological functions besides being used as oxidoreductase coenzymes [2].
  • the present application has a tumor suppressing effect on various SPPs of the present invention, autoimmune diseases such as lupus erythematosus, metabolic diseases such as diabetes and nonalcoholic fatty liver disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, and excessive activation of inflammatory cells.
  • autoimmune diseases such as lupus erythematosus
  • metabolic diseases such as diabetes and nonalcoholic fatty liver disease
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease
  • excessive activation of inflammatory cells a tumor suppressing effect on various SPPs of the present invention
  • the diseases caused by diseases such as septic shock and cellular immunotherapy, such as inflammatory storms, have been further explored, and it is hoped that drugs with tumor suppressor activity can be screened, as well as autoimmune diseases, metabolic diseases, and nerves.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to find a novel anti-cancer compound and a therapeutic effect on diseases caused by autoimmune diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, excessive activation of inflammatory cells, and diseases caused by cellular immunotherapy.
  • Drug is a novel anti-cancer compound and a therapeutic effect on diseases caused by autoimmune diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, excessive activation of inflammatory cells, and diseases caused by cellular immunotherapy.
  • each of U, V, W, X, Y, and Z is independently taken as an atom selected from C, N, O, and S and joined together to form a substituted aromatic or non-aromatic ring.
  • the condition is that U is not an O or S atom and U, V, W, X, Y, Z satisfy the valence requirement of the respective atom, and the insufficient portion is complementary to the hydrogen atom.
  • a second embodiment of the invention is the compound of the first embodiment, wherein V is absent and U is directly attached to W.
  • a third embodiment of the invention is the compound of the first or second embodiment, wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of a sodium salt, a potassium salt, an ammonium salt, a calcium salt, and a magnesium salt.
  • a fourth embodiment of the invention is the compound of the first or second embodiment, wherein the aromatic or non-aromatic ring is a carbocyclic or heterocyclic ring.
  • a fifth embodiment of the invention is the compound of the fourth embodiment, wherein the carbocyclic ring is selected from the group consisting of cyclopentadiene, cyclopentene, cyclopentane, cyclohexadiene, cyclohexene, cyclohexane.
  • a sixth embodiment of the invention is the compound of the fourth embodiment, wherein the heterocyclic ring is selected from the group consisting of furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole , triazole, dioxazole, furazan, dioxadiazole, trioxazole, pyran, pyrone, thiopyran, trioxane, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, triazine , tetrazine, pentaazine, evil Oxazine, isoxazine, morpholine.
  • the heterocyclic ring is selected from the group consisting of furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, iso
  • a seventh embodiment of the invention is the compound of the fifth or sixth embodiment, wherein the carbocyclic or heterocyclic ring is unsubstituted.
  • An eighth embodiment of the present invention which is the compound of the fourth embodiment, wherein the substituent of the carbocyclic or heterocyclic ring is selected from the group consisting of halogen, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group of 2 to 4 carbon atoms Or an alkynyl group, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an alkyloxy group of 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkylsulfonyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • a ninth embodiment of the present invention is the compound of the eighth embodiment, wherein the substituent is a methyl group, a halogen, a methoxy group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methylsulfonyl group or a trifluoromethyl group.
  • a tenth embodiment of the present invention which is the compound of the ninth embodiment, wherein the aromatic carbocyclic ring is a benzene ring, the substituent is a methyl group, a methylsulfonyl group, an amino group bonded to X; or a hydroxyl group bonded to W , trifluoromethyl, chloro; or bromine attached to Z, two chlorines respectively linked to X and W, two chlorines respectively linked to X and Z.
  • An eleventh embodiment of the present invention is a composition comprising the compound of any one of the first to tenth embodiments or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a twelfth embodiment of the present invention which is the compound of any one of the first to tenth embodiments, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition of the eleventh embodiment, for the preparation of a medicament for treating a disease the use of.
  • a thirteenth embodiment of the invention is the use of the twelfth embodiment, wherein the disease is cancer, an autoimmune disease, or a metabolic disease.
  • a fourteenth embodiment of the present invention is the use of the twelfth embodiment, wherein the disease further comprises a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease, a disease caused by excessive activation of inflammatory cells such as septic shock, cellular immunity An inflammatory storm caused by therapy.
  • a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease
  • a disease caused by excessive activation of inflammatory cells such as septic shock, cellular immunity An inflammatory storm caused by therapy.
  • a fifteenth embodiment of the invention is the use of the thirteenth embodiment, wherein the cancer comprises lung cancer, the autoimmune disease comprises lupus erythematosus, the metabolic disease comprises type II diabetes and non-alcoholic fatty Liver disease.
  • Inventive SPP for autoimmune diseases such as lupus erythematosus, metabolic diseases such as diabetes and nonalcoholic fatty liver disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, diseases caused by excessive activation of inflammatory cells such as septic shock, cellular immunity Diseases caused by therapies such as inflammatory storms also have a good therapeutic effect.
  • the present invention provides novel SPPs and/or salts and their novel pharmaceutical uses, and provides a pharmaceutical composition comprising SPP and/or a salt as an active ingredient, the SPP or a pharmaceutically acceptable thereof Salt and its composition have significant anti-cancer effect, and the treatment group with higher drug concentration has more obvious anti-cancer effect, and can inhibit the growth activity of tumor cells to 30%-80%; meanwhile, the SPP of the present invention is autoimmune Sexual diseases such as lupus erythematosus, metabolic diseases such as diabetes and nonalcoholic fatty liver disease also have a good therapeutic effect; in addition, SPP is a septic shock caused by neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and excessive activation of inflammatory cells. Diseases caused by cellular immunotherapy, such as inflammatory storms, also have a good therapeutic effect.
  • Figure 1 is a graph showing the effect of different concentrations of PQQ on the growth viability of lung cancer cells 95-D.
  • the same characters (a, b, c) indicate no significant difference in data. Conversely, no identical characters indicate significant differences (p ⁇ 0.05).
  • Figure 2 is a graph showing the effect of different concentrations of SPP-032 on the growth of lung cancer cells 95-D.
  • the same characters (a, b, c) indicate that there is no significant difference in the data. Conversely, no identical characters indicate significant differences (p ⁇ 0.05).
  • Figure 3 is a graph showing the effect of different concentrations of SPP-273 on the growth viability of lung cancer cells 95-D, in which the same characters (a, b, c) indicate no significant difference in data; otherwise, no identical characters indicate significant differences (p ⁇ 0.05).
  • Figure 4 is a bar graph of the effect of 30 ⁇ M SPP-029, SPP-030, and SPP-052 on the growth viability of lung cancer cells 95-D, wherein the ordinate is cell viability.
  • Figure 5 is a bar graph of the effect of 30 ⁇ M SPP-061, SPP-082, and SPP-143 on the growth viability of lung cancer cells 95-D, wherein the ordinate is cell viability.
  • Figure 6 is a bar graph of the effect of 30 ⁇ M SPP-223 on the growth viability of lung cancer cells 95-D, wherein the ordinate is cell viability.
  • Figure 7 is a therapeutic effect of SPP-143 on a mouse model of type 2 diabetes, in which OGTT is an oral glucose tolerance test, C is a control group, and T is a drug administration test group.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
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  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • Example 36 Inhibition of human high metastatic lung cancer cells (95-D)
  • the cells used in the experiment were from the cell bank of the Culture Collection Committee of the Chinese Academy of Sciences.
  • the cell line was a 95-D human metastatic lung cancer cell, which was an epithelial cell-like cell.
  • the culture conditions were: RPMI-1640 medium (dimensional) Center, Cat. No. 350-006-CL, containing L-glutamine, phenol red, sodium pyruvate, 25 mM Hepes, 90%; fetal bovine serum (GIBCO), 10%.
  • Gas phase air, 95%; carbon dioxide, 5%.
  • Temperature 37 degrees Celsius.
  • Reagents PBS solution without Ca 2+ and Mg 2+ , 0.05% trypsin (including EDTA), PQQ (3 mM, dissolved in NaOH solution), SPP-032 (3 mM, dissolved in NaOH solution), SPP-273 (2.5 mM, dissolved in NaOH solution), MTS, PMS. Instruments: autoclave, microplate reader, centrifuge, water bath, 4 ° C refrigerator, etc.
  • the 95-D cells cultured in static culture were observed under an inverted phase contrast microscope. If the cells had grown into a dense monolayer, they could be passaged.
  • the culture flask was placed in a clean bench, and the cell culture solution was aspirated and washed twice with PBS. Add trypsin, gently shake the flask, and digest it in a 37 ° C incubator for 3 to 5 minutes. Turn the medium over and visually observe the cell monolayer. When the pinhole size gap appears on the cell monolayer film, the digestive juice can be absorbed. The digestion was terminated by adding about 3 mL of the culture broth in a culture flask.
  • the culture medium in the suction dish repeatedly blows the cell layer on the wall of the bottle until the cells on the wall of the dish are all washed down, and then gently blown and mixed to form a single cell suspension. Finally, the suspension is added to a centrifuge tube for low-speed centrifugation. After removing the supernatant, the medium is added, and the mixture is gently blown repeatedly.
  • the cell suspension was diluted to a density of about 5 x 10 5 /mL, then 1 mL of the cell suspension was pipetted into a new Petri dish, and 8 mL of the culture solution was added to each dish. Cover the dish and incubate in a 37 ° C incubator.
  • the drug was prepared according to the concentration gradient, then the culture solution in the 96-well plate was discarded, rinsed with PBS, and the drug was added at a specific concentration, and cultured at 37 ° C for 48 h.
  • the drug is easy to photolysis, and it is protected from light.
  • Lung cancer cells 95-D were treated with PQQ, and the effect was not satisfactory. According to Figure 1 and Table 1 below, the cell viability was significantly improved compared with the blank control under the action of the drug of 20-40 ⁇ M, while the drug effects of 10 ⁇ M and 50-90 ⁇ M were not significant compared with the blank control. Sexual differences. That is to say, when the concentration of PQQ is 20-40 ⁇ M, it will promote the growth of cells. When the concentration is further increased to 90 ⁇ M, although the effect of promoting cell growth is not promoted, there is no significant inhibition compared with the control group. . Therefore, PQQ itself has no anti-cancer value.
  • the SPP of the invention generally inhibits the viability of lung cancer cells. It can be clearly seen from Fig. 2 and Fig. 3 that the two derivatives of pyrroquinoline quinone SPP-032 and SPP-273 have significant tumor suppressing effects and drug concentration. The higher treatment group has more obvious anti-cancer effect. Among them, SPP-032 produced the effect of inhibiting cell viability at a lower concentration (10 ⁇ M), and the cell growth force was inhibited to about 90%. With the further increase of the drug concentration, when the concentration reached 90 ⁇ M, the tumor cells could be Growth vigor is inhibited to 75%-80%. Compared with SPP-032, 95-D cells are slightly less sensitive to SPP-273.
  • Figure 3 shows that the concentration of SPP-273 needs to be above 30 ⁇ M to significantly inhibit cell growth; however, it is worth noting that SPP-273 performed better at high concentrations.
  • the drug concentration was 90 ⁇ M, the growth viability of lung cancer cells was inhibited to 70%-75%. Therefore, although there are advantages and disadvantages, both drugs are generally anticancer drugs with potential applications.
  • Example 36 The experimental method and detection were the same as in Example 36, and the control was dimethyl sulfoxide (DMSO), and the concentration of each compound was 30 ⁇ M.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • mice Twenty SPF MRL/Lpr spontaneous lupus mice, male and female, weighing 22.3 ⁇ 3.7g, were provided by the Institute of Model Animals (MARC) of Nanjing University. Ordinary feed, free feeding and water intake, the feed, litter and drinking water used are autoclaved. The experimental environment temperature was 24 ° C, and the lighting was alternated every 12 hours. The serum IgG anti-dsDNA antibody and anti-nuclear antibody (ANA) levels were measured before and after administration for two weeks. The urine protein content was detected by tail-reflex method, and the urine protein content was detected by Coomassie Brilliant Blue G250 method.
  • dsDNA Mouse anti-double-stranded DNA antibody
  • ANA mouse anti-nuclear antibody
  • Urine protein test (mg/dl) after two weeks of treatment
  • IgG anti-dsDNA antibody detection (ug/ml) after two weeks of treatment
  • OGTT oral glucose tolerance test
  • SPP-032 is suitable for milder delayed treatment, while SPP-273 with stronger efficacy is more suitable for emergency situations. Medication.
  • SPP of the present invention also has a good therapeutic effect on autoimmune diseases or endocrine diseases. Taking SPP-143 as an example, it has significant effects on lupus erythematosus and diabetes.
  • the above dosages of the present invention refer to therapeutically effective amounts that are effective to treat and/or prevent the cancer of the present invention, including SPP and its pharmaceutically acceptable agents.
  • the therapeutically effective amount of the present invention is an important component of the present invention and constitutes the present invention together with other portions of the present invention.
  • compositions of the invention may be prepared in a manner known per se to those skilled in the pharmaceutical arts.
  • the composition may comprise a therapeutically effective amount of a SPP according to the invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a suitable carrier or excipient.
  • a suitable carrier or excipient Such carriers or excipients are known in the art.
  • the pharmaceutical composition is preferably suitable for oral administration.
  • the composition may be administered in different forms, preferably as a tablet. Other forms such as capsules, suppositories, solutions, suspensions, syrups and the like are also possible. Many different sustained release, controlled release techniques and formulations are known in the art and can be used in the present invention.

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Abstract

本发明涉及一种式I的吡咯喹啉醌衍生物或其药学上可接受的盐，其中，U、V、W、X、Y、Z各自独立取值为选自C、N、O、S的原子并连接在一起构成取代的芳香或非芳香环，条件是U不是O或S原子并且U、V、W、X、Y、Z满足各自取值的原子的化合价要求，不足部分与氢原子成键补足。所述吡咯喹啉醌衍生物或其药学上可接受的盐及其组合物，具有显著的抑癌作用，并且药物浓度较高的处理组抑癌效果更加明显，能将肿瘤细胞的生长活力抑制到30％-80％；同时，本发明式I的吡咯喹啉醌衍生物对自身免疫性疾病如红斑狼疮、代谢性疾病如Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病、神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病如感染性休克、细胞免疫疗法所导致的疾病如炎症风暴也有良好的治疗作用。

Description

吡咯喹啉醌衍生物及其组合物 技术领域
本发明涉及吡咯喹啉醌衍生物及其组合物，具体涉及本发明吡咯喹啉醌衍生物和/或盐(下文称PQQ衍生物或SPP)以及含有其的组合物及其在制备用于治疗和/或预防多种疾病的药物中的应用。
背景技术
吡咯喹啉醌(PQQ)是一种不同于吡啶核苷酸(NAD、NADP)和核黄素(FMN、FAD)的一种新的辅酶，它能氧化多种一级醇，并以甲基吩嗪硫酸甲酯为最初受氢体的脱氢酶，不依赖于已知脱氢酶辅酶或辅基[1]。自从20世纪70年代末被发现并正式命名后，不断有人关注并研究其结构、生物合成以及功能，发现它除了用作氧化还原酶辅酶外，还具有一些特殊的生物活性和生理功能[2]，例如提高生物体组织代谢和生长机能、提供神经营养和保护、清除氧自由基等。本申请对多种本发明SPP的抑癌作用，对自身免疫性疾病如红斑狼疮、代谢性疾病如糖尿病和非酒精性脂肪性肝病、神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病如感染性休克、细胞免疫疗法所导致的疾病如炎症风暴的治疗作用进行了进一步探究，希望能筛选出具有抑癌活性的药物，以及对自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、炎症细胞过度活化所导致的疾病、细胞免疫疗法所导致的疾病具有治疗作用的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是找到一种新型抗癌化合物以及对自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、炎症细胞过度活化所导致的疾病、细胞免疫疗法所导致的疾病具有治疗作用的药物。
为解决上述问题，申请人合成了一系列SPP，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2017084726-appb-000001
本发明的第一实施方案，其中，U、V、W、X、Y、Z各自独立取值为选自C、N、O、S的原子并连接在一起构成取代的芳香或非芳香环，条件是U不是O或S原子并且U、V、W、X、Y、Z满足各自取值的原子的化合价要求，不足部分与氢原子成键补足。
本发明的第二实施方案，为第一实施方案的化合物，其中V不存在，U与W直接相连。
本发明的第三实施方案，为第一或第二实施方案的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐。
本发明的第四实施方案，为第一或第二实施方案的化合物，其中所述芳香或非芳香环为碳环或杂环。
本发明的第五实施方案，为第四实施方案的化合物，其中所述碳环选自环戊二烯、环戊烯、环戊烷、环己二烯、环己烯、环己烷。
本发明的第六实施方案，为第四实施方案的化合物，其中所述杂环选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噁三唑、二噁唑、呋咱、二噁二唑、三噁唑、吡喃、吡喃酮、噻喃、三噁烷、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、三嗪、四嗪、五嗪、噁 嗪、异噁嗪、吗啉。
本发明的第七实施方案，为第五或第六实施方案的化合物，其中所述碳环或杂环为非取代的。
本发明的第八实施方案，为第四实施方案的化合物，其中所述碳环或杂环的取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、2-4个碳原子的烯基或炔基、羟基、氨基、羧基、1-4个碳原子的烷基氧基、三氟甲基、1-4个碳原子的烷基磺酰基。
本发明的第九实施方案，为第八实施方案的化合物，其中所述取代基为甲基、卤素、甲氧基、氨基、羟基、羧基、甲磺酰基、三氟甲基。
本发明的第十实施方案，为第九实施方案的化合物，其中所述芳香碳环为苯环，所述取代基为与X相连的甲基、甲磺酰基、氨基；或与W相连的羟基、三氟甲基、氯；或与Z相连的溴、分别与X和W相连的两个氯、分别与X和Z相连的两个氯。
本发明的第十一实施方案，为一种组合物，含有第一至第十实施方案中任何一个实施方案中的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第十二实施方案，为第一至第十实施方案中任何一个实施方案中的化合物或其药学上可接受的盐或第十一实施方案中的组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
本发明的第十三实施方案，为第十二实施方案的用途，其中所述疾病为癌症、自身免疫性疾病，或代谢性疾病。
本发明的第十四实施方案，为第十二实施方案的用途，其中所述疾病还包括神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病如感染性休克、细胞免疫疗法所导致的炎症风暴。
本发明的第十五实施方案，为第十三实施方案的用途，其中所述癌症包括肺癌，所述自身免疫性疾病包括红斑狼疮，所述代谢性疾病包括Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病。
申请人通过大量的研究和实验，惊奇地发现：本发明SPP具有显著的抑癌作用，并且药物浓度较高的处理组抑癌效果更加明显；同时，本 发明SPP对自身免疫性疾病如红斑狼疮、代谢性疾病如糖尿病和非酒精性脂肪性肝病、神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病如感染性休克、细胞免疫疗法所导致的的疾病如炎症风暴也有良好的治疗作用。
本发明提供了新的SPP和/或盐及其新的药用用途，并为人们提供了一种以SPP和/或盐为有效成分的药物组合物，所述SPP或其药学上可接受的盐及其组合物，具有显著的抑癌作用，并且药物浓度较高的处理组抑癌效果更加明显，能将肿瘤细胞的生长活力抑制到30％-80％；同时，本发明SPP对自身免疫性疾病如红斑狼疮、代谢性疾病如糖尿病和非酒精性脂肪性肝病也有良好的治疗作用；此外，SPP对神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病感染性休克、细胞免疫疗法所导致的的疾病如炎症风暴也有良好的治疗作用。
附图说明
图1为不同浓度PQQ对肺癌细胞95-D生长活力的影响的曲线图，其中相同字符(a、b、c)表示数据无显著性差异，反之，无相同字符表示存在显著性差异(p<0.05)。
图2为不同浓度SPP-032对肺癌细胞95-D生长活力影响的曲线图，其中相同字符(a、b、c)表示数据无显著性差异，反之，无相同字符表示存在显著性差异(p<0.05)。
图3为不同浓度SPP-273对肺癌细胞95-D生长活力影响的曲线图，其中相同字符(a、b、c)表示数据无显著性差异，反之，无相同字符表示存在显著性差异(p<0.05)。
图4为30μM的SPP-029、SPP-030、SPP-052对肺癌细胞95-D生长活力的影响柱图，其中纵坐标为细胞活力。
图5为30μM的SPP-061、SPP-082、SPP-143对肺癌细胞95-D生长活力的影响柱图，其中纵坐标为细胞活力。
图6为30μM的SPP-223对肺癌细胞95-D生长活力的影响柱图，其中纵坐标为细胞活力。
图7为SPP-143对二型糖尿病小鼠模型的治疗作用图，其中OGTT为口服葡萄糖耐受试验，C为对照组，T为给药测试组。
具体实施方式
实施例1：SPP-202的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000002
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，122mg(0.9mmoL)3-甲氧基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
445 445 [M-H]-
891 891 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000003
实施例2：SPP-29的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000004
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，158mg(0.9mmoL)2,4-二氯苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中， 加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
483 483 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000005
实施例3：SPP-30的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000006
二、SPP-30溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，158mg(0.9mmoL)3,4-二氯苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
483 483 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000007
实施例4：SPP-081的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000008
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，157mg(0.9mmoL)2-三氟甲基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
483 483 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000009
实施例5：SPP-082的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000010
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，157mg(0.9mmoL)3-三氟甲基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中， 加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
483 483 [M-H]-
967 967 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000011
实施例6：SPP-061的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000012
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，325mg(0.9mmoL)2-溴苯甲，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
493 493 [M-H]-
989 989 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000013
实施例7：SPP-223的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000014
二、SPP-223溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，166mg(0.9mmoL)对甲砜基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
529 529 [M+Cl]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000015
实施例8：SPP-143的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000016
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，109mg(0.9mmoL)4-氨基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中， 加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
430 430 [M-Hl]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000017
实施例9：SPP-272的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000018
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，100.0mg(0.9mmoL)3-甲基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
429 429 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000019
实施例10：SPP-271的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000020
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，100.0mg(0.9mmoL)2-甲基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
429 429 [M-H]-
859 859 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000021
实施例11：SPP-042的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000022
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，112mg(0.9mmoL)3-氟苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
433 433 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000023
实施例12：SPP-041的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000024
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，112mg(0.9mmoL)2-氟苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
433 433 [M-H]-
868 868 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000025
实施例13：SPP-031的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000026
二、SPP-31溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，124mg(0.9mmoL)3,4-二羟基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
447 447 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000027
实施例14：SPP-062的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000028
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，325mg(0.9mmoL)3-溴苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
493 493 [M-H]-
989 989 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000029
实施例15：SPP-052的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000030
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，127mg(0.9mmoL)3-氯苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
449 449 [M-Hl]-
900 900 [2M-Hl]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000031
实施例16：SPP-211的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000032
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，135mg(0.9mmoL)2-羧基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
459 459 [M-Hl]-
919 919 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000033
实施例17：SPP-213的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000034
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，135mg(0.9mmoL)4-羧基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
459 459 [M-Hl]-
443 443 [M-OH]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000035
实施例18：SPP-073的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000036
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，210mg(0.9mmoL)4-碘苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
541 541 [M-Hl]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000037
实施例19：SPP-203的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000038
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，122mg(0.9mmoL)4-甲氧基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
445.0 445.1 [M-H]-
467.9 467 [M-2H+Na]-
401.3 401 [M-COOH]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000039
实施例20：SPP-201的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000040
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，122mg(0.9mmoL)2-甲氧基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
445.0 445.1 [M-H]-
222.2 222.0 [M-2H]2-
467.0 467.1 [M-2H+Na]-
401.0 401.1 [M-COOH]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000041
实施例21：SPP-033的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000042
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，110mg(0.9mmoL)4-羟基苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
431.0 431.1 [M-H]-
215.0 215.0 [M-2H]2-
Figure PCTCN2017084726-appb-000043
实施例22：SPP-053的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000044
二、溶解性
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：易溶
水(H2O)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入100mg(0.3mmoL)PQQ，126mg(0.9mmoL)4-氯苯甲醛，4.5g乙酸铵，15mL冰乙酸。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
3.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，调节pH＝8-9，有大量黄色固体析出。
4.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1次，乙醇洗涤2次。
5.真空干燥。
四、表征
实验值 计算值 归属
449.0 449.0 [M-H]-
224.2 224.0 [M-2H]2-
Figure PCTCN2017084726-appb-000045
实施例23：SPP-083的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000046
二、溶解性
水(H2O)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇：微溶
乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入PQQ 100mg(0.3mmoL)，对三氟甲基苯甲醛157mg(0.9mmoL)，乙酸铵5g，和冰乙酸15mL。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min。
3.搅拌器结束后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
4.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，有固体析出，调节pH＝7。
5.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次。
6.滤饼真空干燥。
7.用硅胶柱层析纯化粗产品
四、纯化
1.用甲醇溶解硅胶(60-100目硅胶)装柱，装柱高约50cm。(柱子内径：2.5cm,长度：60cm)。
2.用甲醇和乙酸的混合溶液将粗产品(约100mg)溶解(注意：需要大量溶剂溶解，溶液要澄清)，然后上柱。
3.母液上完柱后，改用甲醇：乙酸＝50:1溶剂洗脱。出现3条带。第一带：浅黄色(少量)，第二带：棕色(大量)，第三带：紫色(少量)
4.收集第二带，减压旋干。
五、表征
Figure PCTCN2017084726-appb-000047
实施例24：SPP-043的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000048
二、溶解性
水(H2O):易溶
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇：微溶乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入PQQ 100mg(0.3mmoL),4-氟苯甲 醛112mg(0.9mmoL),乙酸铵5g,和冰乙酸15mL。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min。
3.搅拌器结束后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
4.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，有固体析出，调节pH＝7。
5.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次。
6.滤饼真空干燥。
7.用硅胶柱层析纯化粗产品。
四、纯化
1.用甲醇溶解硅胶(60-100目硅胶)装柱，装柱高约50cm。(柱子内径：2.5cm,长度：60cm)。
2.用甲醇和乙酸的混合溶液将粗产品(约100mg)溶解(注意：需要大量溶剂溶解，溶液要澄清)，然后上柱。
3.母液上完柱后，改用甲醇：乙酸＝50:1溶剂洗脱。出现三条带。第一带：浅黄色(少量)，第二带：棕色(大量)，第三带：紫色(少量)
4.收集第二带，减压旋干。
五、表征：
理论值 实验值 归属
434.07 434.4 [M+H]+
Figure PCTCN2017084726-appb-000049
实施例25：SPP-273的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000050
二、溶解性
水(H2O):易溶
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇：微溶乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入PQQ 100mg(0.3mmoL),4-甲基苯甲醛108mg(0.9mmoL),乙酸铵5g,和冰乙酸15mL。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min。
3.搅拌器结束后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃ 微波辐射20min。
4.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，有固体析出，调节pH＝7。
5.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次。
6.滤饼真空干燥。
7.用硅胶柱层析纯化粗产品
四、纯化
1.用甲醇溶解硅胶(60-100目硅胶)装柱，装柱高约50cm。(柱子内径：2.5cm,长度：60cm)。
2.用甲醇和乙酸的混合溶液将粗产品(约100mg)溶解(注意：需要大量溶剂溶解，溶液要澄清)，然后上柱。
3.母液上完柱后，改用甲醇溶剂洗脱。出现三条带。第一带：浅黄色(少量)，第二带：棕色(大量)，第三带：紫色(少量)
4.收集第二带，减压旋干。
五、表征
Figure PCTCN2017084726-appb-000051
实施例26：SPP-063的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000052
二、溶解性
水(H2O):易溶
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇：微溶乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入PQQ 198mg(0.6mmoL),4-溴苯甲醛168mg(0.9mmoL),乙酸铵5g,和冰乙酸15mL。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min。
3.搅拌器结束后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
4.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，有固体析出，调节pH＝7。
5.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次。
6.滤饼真空干燥。
7.用硅胶柱层析纯化粗产品。
四、纯化
1.用甲醇溶解硅胶(60-100目硅胶)装柱，装柱高约50cm。(柱子内径：2.5cm,长度：60cm)。
2.用甲醇和乙酸的混合溶液将粗产品(约100mg)溶解(注意：需要大量溶剂溶解，溶液要澄清)，然后上柱。
3.母液上完柱后，改用甲醇溶剂洗脱。出现三条带。第一带：浅黄色(少量)，第二带：棕色(大量)，第三带：紫色(少量)
4.收集第二带，减压旋干。
五、表征
理论值 实验值 归属
495.98 495.1 [M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000053
实施例27：SPP-032的制备
一、工艺路线
Figure PCTCN2017084726-appb-000054
二、溶解性
水(H2O):易溶
二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇：微溶乙腈、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚：难溶(不溶)
三、步骤
1.在30mL的pyrex反应管中加入PQQ 198mg(0.6mmoL),3-羟基苯甲醛112mg(0.9mmoL),乙酸铵5g,和冰乙酸15mL。
2.将pyrex反应管放在磁力搅拌器上搅拌10min。
3.搅拌器结束后，将pyrex反应管放入微波反应器(安东帕)中，100℃微波辐射20min。
4.反应结束后，待反应液冷却到室温，将反应液倒入100mL的烧杯中，加入30mL蒸馏水，有固体析出，调节pH＝7。
5.抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次。
6.滤饼真空干燥。
7.用硅胶柱层析纯化粗产品。
四、纯化
1.用甲醇溶解硅胶(60-100目硅胶)装柱，装柱高约50cm。(柱子内径：2.5cm,长度：60cm)。
2.用甲醇和乙酸的混合溶液将粗产品(约100mg)溶解(注意：需要大量溶剂溶解，溶液要澄清)，然后上柱。
3.母液上完柱后，改用甲醇溶剂洗脱。出现三条带。第一带：浅黄色(少量)，第二带：棕色(大量)，第三带：紫色(少量)
4.收集第二带，减压旋干。
五、表征
理论值 实验值 归属
431.07 431.2 [M-H]-
863.14 863.0 [2M-H]-
Figure PCTCN2017084726-appb-000055
实施例28-35：SPP-300-307的制备
以类似于实施例1-实施例27的方法制备得到SPP300-307：
Figure PCTCN2017084726-appb-000056
Figure PCTCN2017084726-appb-000057
Figure PCTCN2017084726-appb-000058
实施例36：对人高转移肺癌细胞(95-D)的抑制作用
材料与方法
细胞与培养条件
实验所用细胞来自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，采用细胞株为95-D人高转移肺癌细胞，这是一株上皮细胞样的细胞，实验采用培养条件为：RPMI-1640培养基(维森特，货号350-006-CL,含L-谷氨酰胺、酚红、丙酮酸钠、25mM Hepes)，90％；胎牛血清(GIBCO)，10％。气相：空气，95％；二氧化碳，5％。温度：37摄氏度。
试剂与器材
试剂：无Ca2+和Mg2+的PBS溶液、0.05％胰酶(含EDTA)、PQQ(3mM,溶于NaOH溶液)、SPP-032(3mM,溶于NaOH溶液)、SPP-273(2.5mM,溶于NaOH溶液)、MTS、PMS。仪器：高压灭菌锅、酶标仪、离心机、水浴锅、4℃冰箱等。
肺癌细胞传代培养
取静置培养的95-D细胞，在倒置相差显微镜下观察，若细胞已长成致密的单层，即可进行传代。首先将培养瓶放入超净工作台，吸去细胞培养液，用PBS洗涤2次。加入胰蛋白酶，轻轻晃动培养瓶，置37℃培养箱内消化3～5min。翻转培养基，肉眼观察细胞单层，见细胞单层薄膜上出现针孔大小空隙时既可吸去消化液。在加入约3mL培养液于培养瓶中终止消化。吸取皿中培养液反复吹打瓶壁上的细胞层，直至皿壁上的细胞全被冲下，再轻轻吹打混匀，形成单细胞悬液。最后将悬液加入离心管中低速离心，去上清后加入培养基，轻轻反复吹打混匀。将细胞悬液稀释调整为密度大约5×105/mL,然后吸取1mL细胞悬液新的培养皿中，并向每皿中加8mL培养液。盖好皿盖，置37℃恒温箱中培养。
药物培养与细胞活力测定
药物作用下的肺癌细胞培养
用PQQ(3mM,溶于NaOH溶液)、SPP-032(3mM,溶于NaOH溶液)、SPP-273(2.5mM,溶于NaOH溶液)三种药物分别试验。设置药物浓度梯度为0、10、30、50、70、90μM，每种处理设5个重复。首先，制备95-D细胞悬液，稀释调整细胞悬液浓度大约为104/ml，加入96孔板中，每孔加入100μl，37℃静置培养。24h后按照浓度梯度配制药物，然后弃去96孔板内的培养液，用PBS冲洗，加入特定浓度药物，37℃静置培养48h。药物易光解，注意避光。
MTT法测定细胞活性
MTT测定试剂按照体积比例现配现用(培养基：MTS：PMS＝100:10:3)。取药物作用后的细胞，弃去旧的培养液，用PBS冲洗，每孔加入100μl配制好的试剂，37℃静置4h。然后放入酶标仪中，测定96孔板中格实验孔在490nm的UVC照射下的吸光光度值。
数据统计与分析
本研究所有数据使用Office Excel进行整理收集并完成初步计算分析，后采用STATISTICA6.0完成One-way ANOVA显著性差异分析，并用ORIGIN 8.0完成作图。
结果
PQQ对肺癌细胞活力的影响
用PQQ作用肺癌细胞95-D，效果并不理想。根据下面的图1和表1可知，在20-40μM浓度的药物作用下，相对于空白对照而言，细胞活力有显著提高，而10μM和50-90μM浓度药物作用跟空白对照相比则没有显著性差异。也就是说，当PQQ浓度在20-40μM时，会对细胞的生长产生促进作用，当浓度进一步提高至90μM时，虽不会产生促进细胞生长的影响，但相对于对照组没有显著的抑制作用。所以，PQQ本身没有抑癌价值。
SPP对肺癌细胞活力的影响
本发明SPP对肺癌细胞活力普遍有抑制作用，从图2和图3可以明显看出，SPP-032和SPP-273这两种吡咯喹啉醌的衍生物具有显著的抑癌作用，并且药物浓度较高的处理组抑癌效果更加明显。其中，SPP-032在较低浓度(10μM)时就产生了抑制细胞活力的效应，细胞生长力被抑制到90％左右，随着药物浓度的进一步升高，达到90μM时，能将肿瘤细胞的生长活力抑制到75％-80％。相对于SPP-032而言，95-D细胞对SPP-273的敏感性稍弱一些，图3显示，SPP-273的浓度需要达到30μM以上才能显著地抑制细胞生长活力；不过值得注意的是，SPP-273在高浓度下的表现更胜一筹，当药物浓度处于90μM时，肺癌细胞的生长活力被抑制到了70％-75％。因此，虽然各有利弊，总体而言这两种药物均为具有应用潜力的抑癌药物。
表1不同药物浓度对肺癌细胞95-D生长活力的影响(α＝0.05)
Figure PCTCN2017084726-appb-000059
注：表中数据后面如有相同字符(a、b、c)表示数据无显著性差异，反之，无相同字符表示存在显著性差异(p<0.05)。
实施例37
SPP-029、SPP-030、SPP-052、SPP-061、SPP-082、SPP-143、SPP-223对肺癌细胞95-D生长活力的影响
实验方法及检测同实施例36，对照为二甲基亚砜(DMSO)，各化合物浓度为30μM。
结果显示于图4至图6，其中各化合物分别能将肿瘤细胞的生长活力抑制到约65％、40％、80％、50％、68％、30％、80％(直方图上方含相同字母表示统计无显著性差异，不含相同字母表示有显著性差异(p<0.05))。
实施例38
SPP-143对系统性红斑狼疮小鼠模型的治疗作用
取SPF级MRL/Lpr自发狼疮小鼠20只，雌雄各半，体重22.3±3.7g，由南京大学模式动物研究所(MARC)提供。普通饲料，自由摄食摄水，所用饲料、垫料、饮用水均经高压灭菌处理。实验环境温度24℃，每12h交替照明。用药前和用药两周后取尾静脉血检测血清IgG型抗dsDNA抗体、抗核抗体(ANA)水平，提尾反射法收集尿液检测尿蛋白含量，考马斯亮蓝G250法集中检测尿蛋白含量；小鼠抗双链DNA抗体(dsDNA)酶联免疫分析试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司)；小鼠抗核抗体(ANA)elisa试剂盒(上海哈灵生物科技有限公司)。具体按照蛋白定量试剂盒说明操作。
用药两周后尿蛋白检测(mg/dl)
模型组：127±19
SPP-143组：91±14*
*P<0.05
用药两周后IgG型抗dsDNA抗体检测(ug/ml)
模型组：1.8±0.6
SPP-143组：1.1±0.4*
*P<0.05
用药两周后ANA抗体检测(ug/L)
模型组：410±144
SPP-143组：127±39*
*P<0.05
上述实验结果显示SSP-143对系统性红斑狼疮具有治疗作用。
实施例39
SPP-143对二型糖尿病小鼠模型的治疗作用
取6周龄雄性二型糖尿病KK-Ay小鼠购自北京华阜康生物科技有限公司。动物饲养在12小时光照/12小时黑暗的周期环境，自由获得水和食物。适应环境1周后，将糖尿病小鼠分为2组，分别给予正常饲料(对照组C，n＝5)，每公斤饲料掺入2毫克SSP-143(实验组T，n＝6)。给予药物14天后，进行口服葡萄糖耐受试验(OGTT)。实验前小鼠禁食12小时，然后灌胃口服10％(w/v)葡萄糖水溶液，剂量为1g/kg体重。分别0，15，30和60分钟剪鼠尾末端取血，强生血糖仪检测，血糖单位为mmol/L。15，30和60分钟，实验组T与对照组C比较，P值均小于0.05，显示口服SSP-143对2型糖尿病具有治疗作用。
讨论
本研究分别探究了PQQ及其多种衍生物对肺癌细胞95-D生长活力的影响，最终筛选出九种具有抑癌活性的药物，即SPP-032、SPP-273、SPP-029、SPP-030、SPP-052、SPP-061、SPP-082、SPP-143、SPP-223。这九种SPP在抑癌效果上各有千秋，以SPP-032和SPP-273为例，SPP-032在较低浓度就可发挥一定的抑癌作用，相较而言，肺癌细胞对SPP-273 的敏感性就稍弱一点；但是当两者的浓度提高后，SPP-273对细胞生长活力的抑制效率则比SPP-032更胜一筹。考虑到吡咯喹啉醌浓度过高时，会在体内产生毒害[3]，可以推测过高浓度的SPP也不利于机体的正常代谢。因此，将药物的敏感性和抑癌效率与药物的毒害副作用联合考虑，可以推测SPP-032适用于较温和的延缓性治疗，而药效较强的SPP-273则更用于紧急情况下的用药。此外，本发明SPP对自身免疫性疾病或内分泌疾病也有良好的治疗作用，以SPP-143为例，其对红斑狼疮和糖尿病都有显著的疗效。
人用剂量与剂型
如上所述，本领域普通技术人员根据本发明的教导，可以领会本发明上述剂量是指治疗有效量，即能够有效治疗和/或预防本发明所述癌症的剂量，其中包括SPP及其药学可接受盐作为有效成分的剂量，以及SPP及其药学可接受盐与其它物质合用作为有效成分的总剂量及各自的剂量。本领域技术人员通过阅读本发明，可以得知：本发明治疗有效量是本发明的重要组成部分，与本发明其它部分一起构成本发明。
药物制剂
本发明的药物组合物可以以药物领域技术人员本身已知的方式制备。所述组合物可包含根据本发明的治疗有效量的SPP及其药学可接受盐，以及适当的载剂或赋形剂。所述载剂或赋形剂是本领域已知的。所述药物组合物优选适用于口服给药。所述组合物可以以不同形式给药，优选作为片剂形式。其他形式，例如胶囊、栓剂、溶液、混悬液、糖浆等也是可能的。很多不同缓释、控释技术和制剂是本领域已知的，且可应用于本发明中。
参考文献
[1]张经纬，赵永芳.吡咯喹啉醌的研究进展[J].重庆师专学报,1994,04:5-9.
[2]刘建平，赵永芳.吡咯喹啉醌及其生理功能[J].生理科学进展,1996,02:170-172.
[3]冷春玲，宋洁.吡咯喹啉醌生物学功能研究进展[J].辽东学院学报(自然科学版),2014,02:103-108.

Claims (15)

  1. 一种由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017084726-appb-100001
    其中，U、V、W、X、Y、Z各自独立取值为选自C、N、O、S的原子并连接在一起构成取代的芳香或非芳香环，条件是U不是O或S原子并且U、V、W、X、Y、Z满足各自取值的原子的化合价要求，不足部分与氢原子成键补足。
  2. 权利要求1的化合物，其中V不存在，U与W直接相连。
  3. 权利要求1或2的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐。
  4. 权利要求1或2的化合物，其中所述芳香或非芳香环为碳环或杂环。
  5. 权利要求4的化合物，其中所述碳环选自环戊二烯、环戊烯、环戊烷、环己二烯、环己烯、环己烷。
  6. 权利要求4的化合物，其中所述杂环选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噁三唑、二噁唑、呋咱、二噁二唑、三噁唑、吡喃、吡喃酮、噻喃、三噁烷、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、三嗪、四嗪、五嗪、噁嗪、异噁嗪、吗啉。
  7. 权利要求5或6的化合物，其中所述碳环或杂环为非取代的。
  8. 权利要求4的化合物，其中所述碳环或杂环的取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、2-4个碳原子的烯基或炔基、羟基、氨基、羧基、1-4个碳原子的烷基氧基、三氟甲基、1-4个碳原子的烷基磺酰基。
  9. 权利要求8的化合物，其中所述取代基为甲基、卤素、甲氧基、氨基、羟基、羧基、甲磺酰基、三氟甲基。
  10. 权利要求9的化合物，其中所述碳环为苯环，所述取代基为与X相连的甲基、甲磺酰基、氨基；或与W相连的羟基、三氟甲基、氯；或与Z相连的溴、分别与X和W相连的两个氯、分别与X和Z相连的两个氯。
  11. 一种组合物，含有权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
  12. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11的组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
  13. 权利要求12的用途，其中所述疾病为癌症、自身免疫性疾病，或代谢性疾病。
  14. 权利要求12的用途，其中所述疾病还包括神经退行性疾病如阿尔兹海默病、炎症细胞过度活化所导致的疾病如感染性休克、细胞免疫疗法所导致的的疾病如炎症风暴。
  15. 权利要求13的用途，其中所述癌症包括肺癌，所述自身免疫性疾病包括红斑狼疮，所述代谢性疾病包括Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病。
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