CN103536593A - 吡咯并喹啉醌在制备防治肿瘤药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吡咯并喹啉醌在制备防治肿瘤药物的用途，实验证明吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）和小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性且与阳性对照顺铂在同一数量级，吡咯并喹啉醌存在于我们的日常饮食中,在生物体也有存在，并广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在,长期使用证明，具有高安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的用途，特别是涉及吡咯并喹啉醌在制备防治肿瘤药物的应用。
背景技术
目前,由于工业发展中带来的环境污染等问题,人类的生存环境质量不断下降,肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，尤其是目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。
吡咯并喹啉醌（Pyrroloquinoline Quinone,PQQ）是最早从微生物中发现的小分子化合物，在高等真核生物体内也有存在。PQQ呈红褐色粉末状，是一种水溶性化合物，其存在于我们的日常饮食中，广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在。PQQ的分子式如下：
PQQ是细菌中多种重要酶类的辅基，能影响呼吸链功能和体内自由基的水平。许多试验显示PQQ是一系列对人体有益的生理功能的必需因子：必须的生长因子，以及一种新的维生素(Nature 2003422,6934:842)；治疗铅中毒(中国专利00119473.9和03141434.6)；预防和治疗脂肪肝（中国专利02111549.4）；作为许多酶的辅酶，例如乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，PQQ对四氯化碳和乙醇引起的大鼠肝损伤具有保护作用(JGastroenterol.Hepatol.8:342-347)；预防和治疗神经损伤，在一些细胞系中，PQQ使得神经生长因子比对照升高50倍(J.Nutr.,Apr 2000;130:719)；预防和治疗活性氧（ROS）引起的疾病(美国专利5369112)；酶抑制剂(美国专利4898870)；预防和治疗帕金森病：PQQ是一种抗淀粉样蛋白纤维化的物质，可能成为治疗帕金森病的新方法，PQQ是将来用于治疗帕金森病药物的候选物质。(Biochem Biophys ResCommun,Oct 2006;349(3):1139-44)；预防中风：PQQ预防中风的功能可能是（至少部分是）由于抑制过氧亚硝酸盐的生成。(Eur J Neurosci 2002 16,6:1015-24)；保护心脏的作用：以美托洛尔（metoprolol，一种β1-选择性肾上腺素受体拮抗剂）为对照，研究了低剂量PQQ（3mg/kg）保护心脏的功能。PQQ在保护缺血/再灌注氧化损伤中的线粒体功能方面优于美托洛尔(Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics,Vol.11,No.2,119-128(2006))
然而，在本发明之前，本领域从未对吡咯并喹啉醌(PQQ)活性物质用于肿瘤方面的预防和/或治疗做出研究。
发明内容
本发明的目的是提供吡咯并喹啉醌（Pyrroloquinoline Quinone,PQQ）在制备防治肿瘤药物的用途。
本发明的第二个目的是提供吡咯并喹啉醌的盐或酯在制备防治肿瘤药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
吡咯并喹啉醌在制备防治肿瘤药物的用途，所述吡咯并喹啉醌的结构如式（I）
所述肿瘤优选为肺癌或神经瘤母细胞。
所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
吡咯并喹啉醌的盐或酯在制备防治肿瘤药物的用途。
所述盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖铵盐或三-（羟甲基）氨基甲烷盐。
所述酯为甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。
所述肿瘤为肺癌或神经瘤母细胞。
所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
实验证明吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）和小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性。吡咯并喹啉醌存在于我们的日常饮食中,在生物体也有存在，并广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在,长期使用证明，具有高安全性。
附图说明
图1为吡咯并喹啉醌（PQQ）对人肺癌细胞（A549）剂量死亡率效应曲线图。
图2为阳性对照顺铂对人肺癌细胞（A549）剂量死亡率效应曲线图。
图3为吡咯并喹啉醌（PQQ）对小鼠神经瘤母细胞（N2a）剂量死亡率效应曲线图。
图4为阳性对照顺铂对小鼠神经瘤母细胞（N2a）剂量死亡率效应曲线图。
图5为人肺癌细胞（A549）在不同浓度吡咯并喹啉醌（PQQ）培养48小时图片；其中：
图5-1:PQQ浓度为0,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图5-2:PQQ浓度为2.44*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图5-3:PQQ浓度为6.10*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图5-4:PQQ浓度为12.2*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图5-5:PQQ浓度为24.4*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片。
图6为人肺癌细胞（A549）在不同浓度阳性对照顺铂培养48小时图片；其中：
图6-1:阳性对照顺铂浓度为0,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图6-2:阳性对照顺铂浓度为1.67*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片；
图6-3:阳性对照顺铂浓度为3.33*10-5mol*L-1,人肺癌细胞（A549）培养48小时图片。
图7为小鼠神经瘤母细胞（N2a）在不同浓度吡咯并喹啉醌（PQQ）培养48小时图片；其中：
图7-1:PQQ浓度为0,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图7-2:PQQ浓度为4.88*10-5mol*L-1,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图7-3:PQQ浓度为9.76*10-5mol*L-1,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图7-4:PQQ浓度为14.6*10-5mol*L-1，小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图7-5:PQQ浓度为24.4*10-5mol*L-1,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片。
图8为小鼠神经瘤母细胞（N2a）在不同浓度阳性对照顺铂培养48小时图片；其中：
图8-1:阳性对照顺铂浓度为0,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图8-2:阳性对照顺铂浓度为1.67*10-5mol*L-1，小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片；
图8-3:阳性对照顺铂浓度为20*10-5mol*L-1,小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时图片。
具体实施方式
本发明基于如下研究成果：吡咯并喹啉醌（PQQ）具有重要的生物活性，体外对二株肿瘤细胞包括人肺癌细胞（A549）和小鼠神经瘤母细胞（N2a）的细胞毒活性试验表明吡咯并喹啉醌（PQQ）对肿瘤细胞生长具有抑制作用，可以制备成防治肿瘤药物。
本发明采用活细胞实时成像分析系统（Cell-IQ），通过观察细胞对药物等环境因素作用的反应，计算药物的半数致死量，进行药物药效的体外试验评价。Cell-IQ是芬兰Chip-Man公司最新研制的集细胞培养、拍摄影像和图像数据分析为一体的综合性仪器。该仪器可在不影响细胞生长的同时，观察和记录活细胞的各种运动趋势及形态特征，通过软件同时分析多孔、多位点、多种类细胞的各项指标，在细胞研究中具有世界领先水平，尤其是在肿瘤和干细胞研究有着突出的表现。
本发明所用的吡咯并喹啉醌（PQQ）,如“背景技术”所述，是一直被广泛研究的化合物，包括其药理学所述允许的盐或酯在内都能够很容易地获得。此外，吡咯并喹啉醌（PQQ）及其其药理学所述允许的盐或酯，也可市售获得。
本发明所用的阳性对照品顺铂购自阿拉丁试剂。
为了更好地理解本发明的实质，进一步阐述本发明，下面分别用吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）和小鼠神经瘤母细胞（N2a）生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）的细胞毒活性
人肺癌细胞（A549）用DME培养基培养，培养基中含10%胎牛血清(FBS)，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。接种密度为1×104/孔于培养板中，置37℃、5%CO2温箱培养24h后。分别将吡咯并喹啉醌的中性水溶液以浓度梯度加到加入到各孔中，使孔中吡咯并喹啉醌的最终浓度分别为0,2.44*10-5mol*L-1,6.10*10-5mol*L-1,12.2*10-5mol*L-1,24.4*10-5mol*L-1，每个浓度三复孔，最终体积为每孔1ml。同时将阳性对照品顺铂的水溶液以浓度梯度加入到其他各孔中，使孔中顺铂的最终浓度分别为0,1.67*10-5mol*L-1,3.33*10-5mol*L-1，每个浓度三复孔，最终体积为每孔1ml。将培养盖换成Cell-IQ专用培养盖，盖上Cell-IQ专用过滤器，使用消毒后的胶布密封培养板和培养盖。放入37℃，5% CO2 Cell-IQ专用培养箱中，使用Cell-IQ Imaging软件，实时观察拍摄记录48小时。待记录结束后，使用Cell-IQ Analyser软件根据细胞形态的差异建立细胞分析库，分析总细胞数、稳定态细胞数、分裂态细胞数及死亡细胞数。细胞的总细胞数、稳定态细胞数、分裂态细胞数及死亡细胞数根据不同位置细胞个数取平均值得出。每个孔取3-4个视野，每个浓度三复孔，最终结果是根据9个视野的细胞计算出平均值得出。细胞死亡率=死亡细胞数/总细胞数。其中吡咯并喹啉醌和阳性对照顺铂对人肺癌细胞（A549）半抑制浓度（IC50）由剂量死亡率效应曲线（图1和图2）得到。
人肺癌细胞（A549）培养48小时，吡咯并喹啉醌（PQQ）的IC50为：6.1*10-5mol*L-1；而阳性对照顺铂对人肺癌细胞（A549）IC50为：3.3*10-5mol*L-1。
实验结论：本实验表明吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）具有较强的细胞毒性，和顺铂在同一数量级。
实施例2：吡咯并喹啉醌对小鼠神经瘤母细胞（N2a）的细胞毒活性
小鼠神经瘤母细胞（N2a）用DMEM培养基培养，培养基中含10%胎牛血清(FBS)，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。接种密度为1×104/孔于培养板中，置37℃、5%CO2温箱培养24h后。分别将吡咯并喹啉醌的中性水溶液以浓度梯度加到加入到各孔中，使孔中吡咯并喹啉醌的最终浓度分别为0,4.88*10-5mol*L-1,9.76*10-5mol*L-1,14.6*10-5mol*L-1,24.4*10-5mol*L-1，每个浓度三复孔，最终体积为每孔1ml。将阳性对照品顺铂的水溶液以浓度梯度加入到其他各孔中，使孔中顺铂的最终浓度分别为0,1.67*10-5mol*L-1,20*10-5mol*L-1，每个浓度三复孔，最终体积为每孔1ml。同时，将培养盖换成Cell-IQ专用培养盖，盖上Cell-IQ专用过滤器，使用消毒后的胶布密封培养板和培养盖。放入37℃，5% CO2 Cell IQ专用培养箱中，使用Cell IQ Imaging软件，实时观察拍摄记录48小时。待记录结束后，使用Cell-IQAnalyser软件根据细胞形态的差异建立细胞分析库，分析总细胞数、稳定态细胞数、分裂态细胞数及死亡细胞数。细胞的总细胞数、稳定态细胞数、分裂态细胞数及死亡数根据不同位置细胞个数取平均值得出。每个孔取3-4个视野，每个浓度三复孔，最终结果是根据9个视野的细胞计算出平均值得出。细胞死亡率=死亡细胞数/总细胞数。其中吡咯并喹啉醌和阳性对照顺铂对小鼠神经瘤母细胞（N2a）半抑制浓度（IC50）由剂量死亡率效应曲线（图3和图4）得到。
小鼠神经瘤母细胞（N2a）培养48小时，吡咯并喹啉醌（PQQ）的IC50为：10.7*10-5mol*L-1；而阳性对照顺铂对小鼠神经瘤母细胞（N2a）IC50为：5.05*10-5mol*L-1。
实验结论：本实验表明吡咯并喹啉醌对小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性，和顺铂在同一数量级，有可能发展成为新的具有抗神经瘤及相关肿瘤作用的药物。
实施例3
以吡咯并喹啉醌为原料，加上药学上可接受的辅料，采用常规的方法制成片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
实施例4
吡咯并喹啉醌的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，以及铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖铵盐或三-（羟甲基）氨基甲烷盐在制备防治肿瘤药物的用途。
由于通过实验证明吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）具有细胞毒活性及对小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性，按本领域的公知常识，吡咯并喹啉醌的上述盐也对人肺癌细胞（A549）具有细胞毒活性及对小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性。
实施例5
以实施例4的吡咯并喹啉醌的盐为原料，加上药学上可接受的辅料，采用常规的方法制成片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
实施例6
吡咯并喹啉醌的甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯在制备防治肿瘤药物的用途。
由于通过实验证明吡咯并喹啉醌对人肺癌细胞（A549）具有细胞毒活性及对小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性，按本领域的公知常识，吡咯并喹啉醌的上述酯也对人肺癌细胞（A549）具有细胞毒活性及对小鼠神经瘤母细胞（N2a）具有较强的细胞毒性。
实施例7
以实施例6的吡咯并喹啉醌酯为原料，加上药学上可接受的辅料，采用常规的方法制成片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
如背景技术所述：PQQ存在于日常饮食中，并广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在。并且，其还被确认为是氧化还原反应的辅酶，具有维生素活性，可能是一种新型的B族维生素。因此，PQQ对人体而言是一种天然化合物，无毒副作用，保证了其用药安全性。
术语“PQQ活性物质”与“吡咯并喹啉醌活性物质”可互相使用，除包括吡咯并喹啉醌、PQQ的保健品学、生理学或药学上可接受的盐、酯外，还可以包括吡咯并喹啉醌水合物、溶剂化物、异构体或其他衍生物形式、或它们的混合物。术语“PQQ衍生物”是指含有吡咯并喹啉醌作为主要结构或通过吡咯并喹啉醌的代谢获得的产物，只要其还具有吡咯并喹啉醌在本发明中的功效。
本发明的吡咯并喹啉醌、其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂、长春花碱类药物失碳长春花碱、紫杉醇、喜树碱类药物伊立替康、脱氧胞苷类药物伊立替康等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类组合物可以采用片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
Claims (8)
1.吡咯并喹啉醌在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述吡咯并喹啉醌的结构如式（I）
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述肿瘤为肺癌或神经瘤母细胞。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征是所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
4.吡咯并喹啉醌的盐或酯在制备防治肿瘤药物的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征是所述盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖铵盐或三-（羟甲基）氨基甲烷盐。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征是所述酯为甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征是所述肿瘤为肺癌或神经瘤母细胞。
8.根据权利要求4-7之一所述的用途，其特征是所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、控释片剂、缓释片剂或纳米制剂。
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