JP2001226369A - セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬 - Google Patents
セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬Info
- Publication number
- JP2001226369A JP2001226369A JP2000033232A JP2000033232A JP2001226369A JP 2001226369 A JP2001226369 A JP 2001226369A JP 2000033232 A JP2000033232 A JP 2000033232A JP 2000033232 A JP2000033232 A JP 2000033232A JP 2001226369 A JP2001226369 A JP 2001226369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl group
- group
- compound
- formula
- bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、薬剤耐性原虫、特にリーシュマニ
ア原虫に対して有効な、医薬として有用な化合物を提供
することをその課題とする。 【解決手段】 下記式Ｉ 【化１】 で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導体を
用いることにより解決できる。
ア原虫に対して有効な、医薬として有用な化合物を提供
することをその課題とする。 【解決手段】 下記式Ｉ 【化１】 で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導体を
用いることにより解決できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ゲルマクラノリド
型又はグアイアノリド型セスキテルペノイド化合物及び
それを含む医薬、特に抗原虫薬に関する。
型又はグアイアノリド型セスキテルペノイド化合物及び
それを含む医薬、特に抗原虫薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】原虫による感染症に対する化学療法剤
は、古くはマラリアのキニーネに始まり多くの薬剤が開
発されてきた。しかし、原虫が薬剤耐性を獲得するたび
に新たな特効薬が求められてきた。特に、マラリアでは
原虫の薬剤耐性の獲得は深刻な問題となっている。
は、古くはマラリアのキニーネに始まり多くの薬剤が開
発されてきた。しかし、原虫が薬剤耐性を獲得するたび
に新たな特効薬が求められてきた。特に、マラリアでは
原虫の薬剤耐性の獲得は深刻な問題となっている。
【０００３】リーシュマニア症は、リーシュマニア原虫
（Leishmania原虫）により引き起こされる南米を含む熱
帯地方特有の寄生虫病で、ＷＨＯ指定の六大熱帯病の一
つである。アフリカ、中近東、中南米及びアジアで総患
者数およそ１２００万人であり、毎年４０万人が感染す
る。感染経路は、吸血性昆虫である、サシチョウバエ体
内のリーシュマニア原虫が吸血時に傷口から侵入して感
染が成立する。原虫は、マクロファージに寄生し、内臓
型、皮膚型及び粘膜皮膚型の病態を呈する。特に、内臓
型は重篤な場合には死に至る危険な病態である。リーシ
ュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地か
らしても、似たような病態でも地域により抗原性に差が
あるため、このことがワクチン開発を困難にしており、
化学療法の必要性が高い。現在、治療に用いられている
五価のアンチモン剤は、高価な上に副作用が強く、また
耐性を獲得した原虫もおり、それに代わる新たな安価で
副作用の少ない特効薬の開発が望まれている。
（Leishmania原虫）により引き起こされる南米を含む熱
帯地方特有の寄生虫病で、ＷＨＯ指定の六大熱帯病の一
つである。アフリカ、中近東、中南米及びアジアで総患
者数およそ１２００万人であり、毎年４０万人が感染す
る。感染経路は、吸血性昆虫である、サシチョウバエ体
内のリーシュマニア原虫が吸血時に傷口から侵入して感
染が成立する。原虫は、マクロファージに寄生し、内臓
型、皮膚型及び粘膜皮膚型の病態を呈する。特に、内臓
型は重篤な場合には死に至る危険な病態である。リーシ
ュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地か
らしても、似たような病態でも地域により抗原性に差が
あるため、このことがワクチン開発を困難にしており、
化学療法の必要性が高い。現在、治療に用いられている
五価のアンチモン剤は、高価な上に副作用が強く、また
耐性を獲得した原虫もおり、それに代わる新たな安価で
副作用の少ない特効薬の開発が望まれている。
【０００４】リーシュマニア原虫には、Leishmania do
novani、L. tropica、Ｌ．mexicana及びL. brazilien
sisの４つの群（complex）があり、それぞれによって発
生する病態は異なるが、基本的には原虫がそれぞれの臓
器、局所のマクロファージに寄生することが原因とな
る。内臓リーシュマニアは、L.donovaniが肝臓、脾臓、
骨髄などのマクロファージ、細網内皮系細胞に寄生する
ことで引き起こされる。主症状は、肝臓、脾臓の肥大、
貧血、白血球の減少、発熱、リンパ節腫脹である。皮膚
リーシュマニアは旧世界型と新世界型に分けられる。旧
世界皮膚リーシュマニアは、L.tropicaにより引き起こ
されるもので、新世界皮膚リーシュマニアは、L.mexica
naによるものである。いずれも皮膚のマクロファージに
寄生し皮膚潰瘍を形成する。L.braziliensisは、粘膜と
皮膚に病変を作る粘膜皮膚リーシュマニアを引き起こす
が、皮膚リーシュマニアを引き起こすものもある。
novani、L. tropica、Ｌ．mexicana及びL. brazilien
sisの４つの群（complex）があり、それぞれによって発
生する病態は異なるが、基本的には原虫がそれぞれの臓
器、局所のマクロファージに寄生することが原因とな
る。内臓リーシュマニアは、L.donovaniが肝臓、脾臓、
骨髄などのマクロファージ、細網内皮系細胞に寄生する
ことで引き起こされる。主症状は、肝臓、脾臓の肥大、
貧血、白血球の減少、発熱、リンパ節腫脹である。皮膚
リーシュマニアは旧世界型と新世界型に分けられる。旧
世界皮膚リーシュマニアは、L.tropicaにより引き起こ
されるもので、新世界皮膚リーシュマニアは、L.mexica
naによるものである。いずれも皮膚のマクロファージに
寄生し皮膚潰瘍を形成する。L.braziliensisは、粘膜と
皮膚に病変を作る粘膜皮膚リーシュマニアを引き起こす
が、皮膚リーシュマニアを引き起こすものもある。
【０００５】現在、リーシュマニア症の治療には五価の
アンチモン剤（商標名ペントスタム：Pentostam、グル
カンチム：Glucantime）が第一選択の薬剤として用いら
れており、それらが有効でない場合、ペンタミジン（Pe
ntamidine）、アンフォテリシンＢ（Amphotericin
Ｂ）等が用いられるが、効力の点ではアンチモン剤に及
ばない。しかし、これら薬剤は強い副作用を示すことが
あり、使用に関しては医師の注意が必要である。また、
アンチモン剤は高価なことも問題点として有している。
このようなことから新たな安価で安全な治療薬の開発が
望まれている。
アンチモン剤（商標名ペントスタム：Pentostam、グル
カンチム：Glucantime）が第一選択の薬剤として用いら
れており、それらが有効でない場合、ペンタミジン（Pe
ntamidine）、アンフォテリシンＢ（Amphotericin
Ｂ）等が用いられるが、効力の点ではアンチモン剤に及
ばない。しかし、これら薬剤は強い副作用を示すことが
あり、使用に関しては医師の注意が必要である。また、
アンチモン剤は高価なことも問題点として有している。
このようなことから新たな安価で安全な治療薬の開発が
望まれている。
【０００６】ところで、南米産の植物は、多くのものが
民間薬的に利用されているものの、成分や活性の関係等
については不明な部分が多い。中南米に分布するキク科
の植物であるElephantopus mollis Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現
地名 リンガ・デ・ヴァカ）は、現地では煎剤として強
壮、発汗、咳止め、気管支炎、腎臓結石に用いられてお
り、皮膚病、象皮病にはハップ剤として用いられてい
る。
民間薬的に利用されているものの、成分や活性の関係等
については不明な部分が多い。中南米に分布するキク科
の植物であるElephantopus mollis Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現
地名 リンガ・デ・ヴァカ）は、現地では煎剤として強
壮、発汗、咳止め、気管支炎、腎臓結石に用いられてお
り、皮膚病、象皮病にはハップ剤として用いられてい
る。
【０００７】下記式１〜４
【化２３】
【０００８】
【化２４】
【０００９】
【化２５】
【００１０】
【化２６】
【００１１】等で示されるセスキテルペノイド化合物
が、Elephantopus属から得られたと報告されている。こ
の中の式１及び２で示される化合物等は、抗腫瘍活性を
示すことが報告されている。（S.Kupchan et al，J.
Am. Chem. Soc.,第８８巻，第３６７４ページ（196
6年）、P.P.But et al，Plant．Med.,第６２巻，第４
７４ページ（1996年），J.Jakupovic et al，Phytoch
emistry,第２６巻，第１４６７ページ（1987年），K.H.
Lee et al，J.Chem.Soc.Chem.Comm.,第４７６ページ
（1973年）、A.T.McPhail, et al， Tetrahedron L
ett., 第２７３９ページ（1９74年）、W.H.Watson， e
t al， Acta Crystallogr., Sect.B,第３8巻，第５
１１ページ（1982年）、Haruna, M. et al，J．Na
t．Prod.，第４８巻，第９３ページ（1985年）、Zhang,
D. et al，Phytochemistry, 第２５巻，第８９９ペ
ージ（1987年）、T.Kurokawa et al， Tetrahedron
Lett.,第２８６３ページ（1970年）、S.Banerjee et
al，Planta Medica，第２9ページ（1986年）、T.R.Go
vindachari et al，Indian J. Chem., 第１０巻，第
２７２ページ（1972年）、第８巻，第７６２ページ（19
70年）、K.H.Lee etal，J. Pharm. Sci.,第６４巻，
第１０７７ページ（1975年）、S.Kupchan etal，J.Me
d.Chem.,第１４巻，第１１４７ページ（1971年），K.H.
Lee et al，J.Pharm.Sci.,第６８巻，第１０５０ペー
ジ（1980年）、K.H.Lee et al，J.Pharm.Sci.,第６４
巻，第１５７２ページ（1975年）、T.Hayashi et a
l，Phytochemistry,第２６巻，第１０６５ページ（1987
年）、T.Hayashi et al，J.Nat.Prod.,第６２巻，第３
０２ページ（1999年）、M.I.Ybarra et al，Phytoch
emistry,第２９巻，第２０２０ページ（1990年）、P.P-
Y But et al，Phytochemistry,第４４巻，第１１３ペ
ージ（1997年）、Phytochemistry,第２１巻，第１１７
３ページ（1982年）、A.T.McPhail, et al， J.Che
m.Soc.,Perkin Trans.,第２巻、第１３１３ページ（19
72年）、F.Bohmann et al，Phytochemistry,第２０
巻，第２６３ページ（1981年）、L.B.de Silva et a
l，Phytochemistry,第２1巻，第１１７３ページ（1982
年））。しかしながら、これらの化合物に関して、抗原
虫活性は知られていない。
が、Elephantopus属から得られたと報告されている。こ
の中の式１及び２で示される化合物等は、抗腫瘍活性を
示すことが報告されている。（S.Kupchan et al，J.
Am. Chem. Soc.,第８８巻，第３６７４ページ（196
6年）、P.P.But et al，Plant．Med.,第６２巻，第４
７４ページ（1996年），J.Jakupovic et al，Phytoch
emistry,第２６巻，第１４６７ページ（1987年），K.H.
Lee et al，J.Chem.Soc.Chem.Comm.,第４７６ページ
（1973年）、A.T.McPhail, et al， Tetrahedron L
ett., 第２７３９ページ（1９74年）、W.H.Watson， e
t al， Acta Crystallogr., Sect.B,第３8巻，第５
１１ページ（1982年）、Haruna, M. et al，J．Na
t．Prod.，第４８巻，第９３ページ（1985年）、Zhang,
D. et al，Phytochemistry, 第２５巻，第８９９ペ
ージ（1987年）、T.Kurokawa et al， Tetrahedron
Lett.,第２８６３ページ（1970年）、S.Banerjee et
al，Planta Medica，第２9ページ（1986年）、T.R.Go
vindachari et al，Indian J. Chem., 第１０巻，第
２７２ページ（1972年）、第８巻，第７６２ページ（19
70年）、K.H.Lee etal，J. Pharm. Sci.,第６４巻，
第１０７７ページ（1975年）、S.Kupchan etal，J.Me
d.Chem.,第１４巻，第１１４７ページ（1971年），K.H.
Lee et al，J.Pharm.Sci.,第６８巻，第１０５０ペー
ジ（1980年）、K.H.Lee et al，J.Pharm.Sci.,第６４
巻，第１５７２ページ（1975年）、T.Hayashi et a
l，Phytochemistry,第２６巻，第１０６５ページ（1987
年）、T.Hayashi et al，J.Nat.Prod.,第６２巻，第３
０２ページ（1999年）、M.I.Ybarra et al，Phytoch
emistry,第２９巻，第２０２０ページ（1990年）、P.P-
Y But et al，Phytochemistry,第４４巻，第１１３ペ
ージ（1997年）、Phytochemistry,第２１巻，第１１７
３ページ（1982年）、A.T.McPhail, et al， J.Che
m.Soc.,Perkin Trans.,第２巻、第１３１３ページ（19
72年）、F.Bohmann et al，Phytochemistry,第２０
巻，第２６３ページ（1981年）、L.B.de Silva et a
l，Phytochemistry,第２1巻，第１１７３ページ（1982
年））。しかしながら、これらの化合物に関して、抗原
虫活性は知られていない。
【００１２】さらに、下記式８
【化２７】
【００１３】の化合物等についての報告もされている
（W.Vichnewski, et al，Phytochemistry, 第１５
巻，第１７７５ページ（1976年）、第２１巻，第４６４
ページ（1982年）、P.K.Chawdhury, et al，J.Org.
Chem., 第４５巻，第４９９３ページ（1980年）、W.He
rz. et al，J.Org.Chem., 第４７巻，第２７９８ペ
ージ（1982年））が、これらについても抗原虫活性は知
られていない。関連する化合物についても、報告されて
いるものの（Planta Medica，第５８巻，第４７４ペー
ジ（1992年））、これらの抗原虫活性は知られていな
い。
（W.Vichnewski, et al，Phytochemistry, 第１５
巻，第１７７５ページ（1976年）、第２１巻，第４６４
ページ（1982年）、P.K.Chawdhury, et al，J.Org.
Chem., 第４５巻，第４９９３ページ（1980年）、W.He
rz. et al，J.Org.Chem., 第４７巻，第２７９８ペ
ージ（1982年））が、これらについても抗原虫活性は知
られていない。関連する化合物についても、報告されて
いるものの（Planta Medica，第５８巻，第４７４ペー
ジ（1992年））、これらの抗原虫活性は知られていな
い。
【００１４】Eremanths Goyazensisから得られ、その
殺住血吸虫作用に寄与しているゴイヤゼンソライド（Go
yazensolide）に関して報告されているだけである（W.V
ichnewski. et al，Phytochemistry, 第１５巻，第
１９１ページ（1976年））。
殺住血吸虫作用に寄与しているゴイヤゼンソライド（Go
yazensolide）に関して報告されているだけである（W.V
ichnewski. et al，Phytochemistry, 第１５巻，第
１９１ページ（1976年））。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】原虫による感染症に対
する化学療法の適用において、原虫の薬剤耐性獲得とい
う問題は最も深刻なものといえる。例えば、熱帯熱マラ
リアの薬剤耐性問題はその典型的な例といえる。今まで
にいくつかの治療薬が開発されてきてはいるが、原虫は
それに対して耐性を獲得していまだに全世界にその感染
症が蔓延している。本発明は、薬剤耐性原虫、特にリー
シュマニア原虫に対して有効な、医薬として有用な化合
物を提供することをその課題とする。
する化学療法の適用において、原虫の薬剤耐性獲得とい
う問題は最も深刻なものといえる。例えば、熱帯熱マラ
リアの薬剤耐性問題はその典型的な例といえる。今まで
にいくつかの治療薬が開発されてきてはいるが、原虫は
それに対して耐性を獲得していまだに全世界にその感染
症が蔓延している。本発明は、薬剤耐性原虫、特にリー
シュマニア原虫に対して有効な、医薬として有用な化合
物を提供することをその課題とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式Ｉ
【化２８】
【００１７】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
【００１８】
【化２９】
【００１９】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式IIIａ
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式IIIａ
【００２０】
【化３０】
【００２１】［式中、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基
を表わす。］で示されるセスキテルペノイド化合物又は
その誘導体（ただし、式Iで示される化合物又はその誘
導体の中、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単
結合を表わし、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏ
を表わし、Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ
−ベンゼンスルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−
が、二重結合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、
Ｒ1がＣ４位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメ
チル基を表わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4
がメチル基を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルア
セタール誘導体を表わす化合物、−Ｘ−及び−Ａ−が、
二重結合、−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、Ｒ2及
びＲ5がメチル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒になって
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ｙ
−が、二重結合、−Ａ−が単結合を表わし、Ｒ1がＣ２
位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル
基を表わし、Ｒ3がＯＨ、メトキシル基又はエトキシル
基を表わす化合物は除く。）、下記式Ｉ
を表わす。］で示されるセスキテルペノイド化合物又は
その誘導体（ただし、式Iで示される化合物又はその誘
導体の中、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単
結合を表わし、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏ
を表わし、Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ
−ベンゼンスルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−
が、二重結合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、
Ｒ1がＣ４位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメ
チル基を表わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4
がメチル基を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルア
セタール誘導体を表わす化合物、−Ｘ−及び−Ａ−が、
二重結合、−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、Ｒ2及
びＲ5がメチル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒になって
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ｙ
−が、二重結合、−Ａ−が単結合を表わし、Ｒ1がＣ２
位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル
基を表わし、Ｒ3がＯＨ、メトキシル基又はエトキシル
基を表わす化合物は除く。）、下記式Ｉ
【００２２】
【化３１】
【００２３】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
【００２４】
【化３２】
【００２５】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式III
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式III
【００２６】
【化３３】
【００２７】［式中、−Ａ−は、単結合又は二重結合を
表わし、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ
12は、メチル基を表わす。］で示されるセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体（ただし、式Iで示される化
合物の中、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単
結合を表わし、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏ
を表わし、Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ
−ベンゼンスルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−
が、二重結合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、
Ｒ1がＣ４位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメ
チル基を表わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4
がメチル基を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルア
セタール誘導体を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ａ−
が、二重結合、−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、
Ｒ2及びＲ5がメチル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表わす化合物を除く。）、を含
む医薬、及び、下記式Ｉ
表わし、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ
12は、メチル基を表わす。］で示されるセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体（ただし、式Iで示される化
合物の中、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単
結合を表わし、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏ
を表わし、Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ
−ベンゼンスルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−
が、二重結合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、
Ｒ1がＣ４位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメ
チル基を表わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4
がメチル基を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルア
セタール誘導体を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ａ−
が、二重結合、−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、
Ｒ2及びＲ5がメチル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒にな
って−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表わす化合物を除く。）、を含
む医薬、及び、下記式Ｉ
【００２８】
【化３４】
【００２９】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
結合又は二重結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位
若しくはＣ４位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位
炭素原子との単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わ
し、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、
メチル基を表わす。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって
−Ｏ−ＣＯ−を表わすことができる。］、下記式II
【００３０】
【化３５】
【００３１】［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式III
−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しな
いか又はＯＨを表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン
基を表わし、Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メ
チル基又はメチレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表
わす。］、又は下記式III
【００３２】
【化３６】
【００３３】［式中、−Ａ−は、単結合又は二重結合を
表わし、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ
12は、メチル基を表わす。］で示されるセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、
このセスキテルペノイド化合物又はその誘導体を含む抗
原虫薬、このセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
の抗原虫薬製造のための使用或いはこのセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体を用いる原虫感染症の治療方
法に関する。
表わし、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ
12は、メチル基を表わす。］で示されるセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、
このセスキテルペノイド化合物又はその誘導体を含む抗
原虫薬、このセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
の抗原虫薬製造のための使用或いはこのセスキテルペノ
イド化合物又はその誘導体を用いる原虫感染症の治療方
法に関する。
【００３４】また、本発明は、下記式５、式６又は式７
【化３７】
【００３５】
【化３８】
【００３６】
【化３９】
【００３７】で示される化合物又はその誘導体、さら
に、下記式５、式６又は式７
に、下記式５、式６又は式７
【化４０】
【００３８】
【化４１】
【００３９】
【化４２】
【００４０】で示される化合物又はその誘導体を含む医
薬、及び下記式１〜７
薬、及び下記式１〜７
【化４３】
【００４１】
【化４４】
【００４２】
【化４５】
【００４３】
【化４６】
【００４４】
【化４７】
【００４５】
【化４８】
【００４６】
【化４９】
【００４７】のいずれか１つの式で示される化合物又は
その誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、この化合物又は
その誘導体を含む抗原虫薬、この化合物又はその誘導体
の抗原虫薬製造のための使用或いはこの化合物又はその
誘導体を用いる原虫感染症の治療方法、に関する。
その誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、この化合物又は
その誘導体を含む抗原虫薬、この化合物又はその誘導体
の抗原虫薬製造のための使用或いはこの化合物又はその
誘導体を用いる原虫感染症の治療方法、に関する。
【００４８】本発明のセスキテルペノイド化合物は、そ
の化学構造式から理解できるように、次の式Ａ
の化学構造式から理解できるように、次の式Ａ
【化５０】
【００４９】で示される基本的骨格を特徴的に有してい
る。本発明の抗原虫作用を有する具体的化合物として、
前記式１〜７で示される化合物の他に、次の式８、式８
−１、式９及び式９−１で示される化合物を挙げること
ができる。
る。本発明の抗原虫作用を有する具体的化合物として、
前記式１〜７で示される化合物の他に、次の式８、式８
−１、式９及び式９−１で示される化合物を挙げること
ができる。
【００５０】
【化５１】
【００５１】
【化５２】
【００５２】
【化５３】
【００５３】
【化５４】
【００５４】本発明のセスキテルペノイド化合物の誘導
体として、水酸基及びカルボニル基における誘導体を挙
げることができる。式１で示される化合物の誘導体とし
ては、水酸基及びカルボニル基における誘導体、式２及
び式３で示される化合物の誘導体としては、ラクトン環
のカルボニル基のアセタール誘導体を挙げることができ
る。
体として、水酸基及びカルボニル基における誘導体を挙
げることができる。式１で示される化合物の誘導体とし
ては、水酸基及びカルボニル基における誘導体、式２及
び式３で示される化合物の誘導体としては、ラクトン環
のカルボニル基のアセタール誘導体を挙げることができ
る。
【００５５】式５で示される化合物の誘導体としては、
水酸基における誘導体、式６で示される化合物の誘導体
としては、２位のカルボニル基における誘導体、式７で
示される化合物の誘導体としては、水酸基及び２位のカ
ルボニル基における誘導体を挙げることができる。水酸
基の誘導体としては、アルコキシル基、アシルオキシ
基、シリロキシル基等を挙げることができる。
水酸基における誘導体、式６で示される化合物の誘導体
としては、２位のカルボニル基における誘導体、式７で
示される化合物の誘導体としては、水酸基及び２位のカ
ルボニル基における誘導体を挙げることができる。水酸
基の誘導体としては、アルコキシル基、アシルオキシ
基、シリロキシル基等を挙げることができる。
【００５６】本発明において、アルコキシル基として
は、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロピロキ
シル基、ブチロキシル基等を挙げることができる。アシ
ルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等のア
ルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のア
リールカルボニルオキシ基を挙げることができる。シリ
ロキシル基としては、トリメチルシリルオキシル基を例
示することができる。カルボニル基における誘導体とし
て、アセタール、ヒドラゾン又はオキシムを挙げること
ができる。
は、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロピロキ
シル基、ブチロキシル基等を挙げることができる。アシ
ルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等のア
ルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のア
リールカルボニルオキシ基を挙げることができる。シリ
ロキシル基としては、トリメチルシリルオキシル基を例
示することができる。カルボニル基における誘導体とし
て、アセタール、ヒドラゾン又はオキシムを挙げること
ができる。
【００５７】例えば、アセタール誘導体として、次の式
１０
１０
【化５５】
【００５８】で示される化合物を挙げることができる。
この式１０で示される化合物は、T.Hayashi,J.Koyama、
A.T.McPhail,K−H.Lee,Phytochemistry,第２６巻、第１
０６５〜１０６８ページ（1987年）に示されている方
法、又はそれに準じた方法によって得ることができる。
この式１０で示される化合物は、T.Hayashi,J.Koyama、
A.T.McPhail,K−H.Lee,Phytochemistry,第２６巻、第１
０６５〜１０６８ページ（1987年）に示されている方
法、又はそれに準じた方法によって得ることができる。
【００５９】式Ｉ〜III（式IIIa）で示される本発明に
関するセスキテルペノイド化合物又はその誘導体は、植
物、例えば、キク科植物から抽出し精製分離することに
より得るか、又は植物から抽出分離した化合物から製造
する等により得ることができる。前記したとおり、式１
〜４又は式８で示されるセスキテルペノイド化合物等は
公知である。抽出する植物としては、Elephantopus属又
はHelianthus属、Calea属、Vanillosmopsis属の植物を
挙げることができる。
関するセスキテルペノイド化合物又はその誘導体は、植
物、例えば、キク科植物から抽出し精製分離することに
より得るか、又は植物から抽出分離した化合物から製造
する等により得ることができる。前記したとおり、式１
〜４又は式８で示されるセスキテルペノイド化合物等は
公知である。抽出する植物としては、Elephantopus属又
はHelianthus属、Calea属、Vanillosmopsis属の植物を
挙げることができる。
【００６０】式１〜７で示されるセスキテルペノイド化
合物は、ペルー産のキク科植物Elephantopus mollis
Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現地名 リンガ・デ・ヴァカ）から、抽
出し精製分離することにより得ることができる。分離精
製手段としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー等を用いることができる。式III（III
a）で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導
体は、次のようにして製造することができる。
合物は、ペルー産のキク科植物Elephantopus mollis
Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現地名 リンガ・デ・ヴァカ）から、抽
出し精製分離することにより得ることができる。分離精
製手段としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー等を用いることができる。式III（III
a）で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導
体は、次のようにして製造することができる。
【００６１】式８及び式８−１で示される化合物は、下
記式８−２
記式８−２
【化５６】
【００６２】で示される化合物から製造することができ
る。例えば、式８−２で示される化合物のＣ−５位にあ
るヒドロキシメチル基は、ヨウ素化した後、水素化トリ
ブチルスズ等の金属試薬を用いて、メチル基に誘導し
て、式８の化合物を製造することができる。４位の二重
結合は接触水素化によって還元することができ、これに
よって、式８−１の化合物を製造できる。
る。例えば、式８−２で示される化合物のＣ−５位にあ
るヒドロキシメチル基は、ヨウ素化した後、水素化トリ
ブチルスズ等の金属試薬を用いて、メチル基に誘導し
て、式８の化合物を製造することができる。４位の二重
結合は接触水素化によって還元することができ、これに
よって、式８−１の化合物を製造できる。
【００６３】ヨウ素化は、P.J.Garegg, B.Samuelsson,
J.Chem.Soc. Chem.Commun.,第９７８ページ（1979年）
に示されている方法又はそれに準じた方法により行なう
ことができる。さらに、ヨウ化メチル基をメチル基に変
換するには、例えば、S.J.Cristol, R.M.Sequeira, C.
H.DePuy, J.Am.Chem.Soc., 第8７巻、第4００７ページ
（1965年）、G.Cardillo, M.Orena, S.Sandri, C.Tomas
ini, J.Org.Chem.,第4９巻、第３９５１ページ（1984
年）に示されている方法又はそれに準じた方法により行
なうことができる。
J.Chem.Soc. Chem.Commun.,第９７８ページ（1979年）
に示されている方法又はそれに準じた方法により行なう
ことができる。さらに、ヨウ化メチル基をメチル基に変
換するには、例えば、S.J.Cristol, R.M.Sequeira, C.
H.DePuy, J.Am.Chem.Soc., 第8７巻、第4００７ページ
（1965年）、G.Cardillo, M.Orena, S.Sandri, C.Tomas
ini, J.Org.Chem.,第4９巻、第３９５１ページ（1984
年）に示されている方法又はそれに準じた方法により行
なうことができる。
【００６４】また、式８の化合物は、例えば、W.F.Bruc
e, J.O.Ralls, Org. Synth., Coll.Vol., II, 第１９
１ページ（194３年）に示されている方法又はそれに準
じた方法により式８−１で示される化合物に誘導するこ
とができる。原料として用いる式８−２で示される化合
物は、W.Vichnewski,S.J.Sarti,B.Gilbert, W.Herz,Ph
ytochemistry，第１５巻，第１９１ページ（1966年）、
W.Herz,G.Hogenauer, J.Org.Chem.，第２７巻，第９０
５ページ（1962年）に示されている方法、又はそれに準
じた方法によりキク科植物からの抽出により得ることが
できる。
e, J.O.Ralls, Org. Synth., Coll.Vol., II, 第１９
１ページ（194３年）に示されている方法又はそれに準
じた方法により式８−１で示される化合物に誘導するこ
とができる。原料として用いる式８−２で示される化合
物は、W.Vichnewski,S.J.Sarti,B.Gilbert, W.Herz,Ph
ytochemistry，第１５巻，第１９１ページ（1966年）、
W.Herz,G.Hogenauer, J.Org.Chem.，第２７巻，第９０
５ページ（1962年）に示されている方法、又はそれに準
じた方法によりキク科植物からの抽出により得ることが
できる。
【００６５】植物からの抽出精製は、次のような公知の
方法で行なうことができる。原料植物の全草又は地上部
等を適当な時期に採取して、空気乾燥等の乾燥工程を行
なった後抽出原料とする。植物の搾汁液を、抽出原料と
して用いることもできる。上記の乾燥した植物体からの
セスキテルペノイド化合物の抽出は、公知の手法で行な
うことができる。抽出原料を、そのままで、又は粉砕も
しくは細断した後、溶媒を用いて抽出する。抽出は、バ
ッチ式又は連続式で行なうことができる。抽出溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン等の有機溶媒
を用いることができる。抽出は、通常、室温で行なう。
方法で行なうことができる。原料植物の全草又は地上部
等を適当な時期に採取して、空気乾燥等の乾燥工程を行
なった後抽出原料とする。植物の搾汁液を、抽出原料と
して用いることもできる。上記の乾燥した植物体からの
セスキテルペノイド化合物の抽出は、公知の手法で行な
うことができる。抽出原料を、そのままで、又は粉砕も
しくは細断した後、溶媒を用いて抽出する。抽出は、バ
ッチ式又は連続式で行なうことができる。抽出溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン等の有機溶媒
を用いることができる。抽出は、通常、室温で行なう。
【００６６】上記の手法により得た粗抽出液から、セス
キテルペノイドを精製分離する。粗抽出液は、精製分離
の前に不溶性残査を濾過や遠心分離等により除去するこ
ともできる。抽出液から溶媒を留去して、濃縮エキスを
得、それを精製分離する。精製分離方法は、公知の精製
分離方法を用いることができ、シリカゲル又は活性炭カ
ラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラ
フィー、液体クロマトグラフィーによる精製を繰り返し
行う。これらの精製方法は単独で又は組み合わせて行う
ことができる。
キテルペノイドを精製分離する。粗抽出液は、精製分離
の前に不溶性残査を濾過や遠心分離等により除去するこ
ともできる。抽出液から溶媒を留去して、濃縮エキスを
得、それを精製分離する。精製分離方法は、公知の精製
分離方法を用いることができ、シリカゲル又は活性炭カ
ラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラ
フィー、液体クロマトグラフィーによる精製を繰り返し
行う。これらの精製方法は単独で又は組み合わせて行う
ことができる。
【００６７】アルコキシル誘導体は、ハロンゲン化アル
キルのような公知のアルキル化剤によってアルキル化す
ることにより製造することができる。例えば、メトキシ
ル誘導体は、ヨウ化メチルを用いて、N.Finch, J.Fit
t, I.H.S.Hsu, J.Org.Chem.,第４０巻，第２０６ペー
ジ（1975年）等に記載されている方法又はそれに準じた
方法によって製造することができる。
キルのような公知のアルキル化剤によってアルキル化す
ることにより製造することができる。例えば、メトキシ
ル誘導体は、ヨウ化メチルを用いて、N.Finch, J.Fit
t, I.H.S.Hsu, J.Org.Chem.,第４０巻，第２０６ペー
ジ（1975年）等に記載されている方法又はそれに準じた
方法によって製造することができる。
【００６８】アシルオキシ誘導体は、酸無水物や酸クロ
リドのような公知のアシル化剤によってアシル化するこ
とにより製造することができる。無水酢酸を用いたアセ
トキシル誘導体の製造方法としては、H.Weber, H.G.Kh
orana, J.Mol.Biol., 第７２巻，第２１９ページ（19
72年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法を
用いることができる。
リドのような公知のアシル化剤によってアシル化するこ
とにより製造することができる。無水酢酸を用いたアセ
トキシル誘導体の製造方法としては、H.Weber, H.G.Kh
orana, J.Mol.Biol., 第７２巻，第２１９ページ（19
72年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法を
用いることができる。
【００６９】シリロキシル誘導体は、トリアルキルシリ
ルクロリドのような公知のシリロキシル化剤を用いてシ
リロキシル化することにより製造することができる。ト
リエチルシリルクロリドを用いたトリエチルシリロキシ
ル誘導体の製造方法としては、E.J.Corey, H.Cho, C.
Rucker, D.H.Hua, Tetrahedron Lett.,第２２巻，第
３４５５ページ（1981年）等に記載されている方法又は
それに準じた方法を挙げることができる。
ルクロリドのような公知のシリロキシル化剤を用いてシ
リロキシル化することにより製造することができる。ト
リエチルシリルクロリドを用いたトリエチルシリロキシ
ル誘導体の製造方法としては、E.J.Corey, H.Cho, C.
Rucker, D.H.Hua, Tetrahedron Lett.,第２２巻，第
３４５５ページ（1981年）等に記載されている方法又は
それに準じた方法を挙げることができる。
【００７０】アセタール誘導体は、エチレングリコール
等を用いて、C.H.Heasthcock, R.Ratcliffe, J.Am.Ch
em.Soc., 第９３巻，第１７４６ページ（1971年）等に
記載されている方法又はその方法に準じて製造すること
ができる。ヒドラゾン誘導体は、G.R.Newkome, D.L.Fi
shel, Org.Synth., 第５０巻，第１０２ページ（1970
年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法によ
り製造することができる。
等を用いて、C.H.Heasthcock, R.Ratcliffe, J.Am.Ch
em.Soc., 第９３巻，第１７４６ページ（1971年）等に
記載されている方法又はその方法に準じて製造すること
ができる。ヒドラゾン誘導体は、G.R.Newkome, D.L.Fi
shel, Org.Synth., 第５０巻，第１０２ページ（1970
年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法によ
り製造することができる。
【００７１】オキシム誘導体は、R.V.Stevens, F.C.A.
Gaeta, D.S.Lawrence, J.Am.Chem.Soc., 第１０５
巻，第７７１３ページ（1983年）等に記載されている方
法又はそれに準じた方法によって製造することができ
る。本発明のセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
は、抗原虫活性を有し、特に、優れた抗リーシュマニア
活性を有する。したがって、これらの化合物は、抗原虫
薬として使用することができる。毒性の面でも大きな問
題はないと考えられる。
Gaeta, D.S.Lawrence, J.Am.Chem.Soc., 第１０５
巻，第７７１３ページ（1983年）等に記載されている方
法又はそれに準じた方法によって製造することができ
る。本発明のセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
は、抗原虫活性を有し、特に、優れた抗リーシュマニア
活性を有する。したがって、これらの化合物は、抗原虫
薬として使用することができる。毒性の面でも大きな問
題はないと考えられる。
【００７２】本発明医薬は、経口投与、非経口投与する
ことができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とするこ
とができる。医薬製剤としては、経口投与の場合、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤として適用することがで
きる。錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の場合、
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、溶解補助
剤等の添加剤を含有させることができる。乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤の場合、補助剤に他に防
腐剤等の添加剤を含有させることができる。
ことができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とするこ
とができる。医薬製剤としては、経口投与の場合、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤として適用することがで
きる。錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の場合、
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、溶解補助
剤等の添加剤を含有させることができる。乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤の場合、補助剤に他に防
腐剤等の添加剤を含有させることができる。
【００７３】非経口投与の場合、注射剤、軟膏剤、硬膏
剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等と
して適用することができる。注射剤としては、添加剤と
して、安定剤、溶解補助剤、けん濁化剤、乳化剤、緩衝
剤、保存剤又はその他の適当な添加剤を含有させてもよ
い。また、用時溶解剤として用いる場合には、賦形剤を
含有させてもよい。溶剤として、水性注射剤には、例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液を含有させ
ることができる。非水性注射剤には、例えば、植物油等
を含有させることができる。
剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等と
して適用することができる。注射剤としては、添加剤と
して、安定剤、溶解補助剤、けん濁化剤、乳化剤、緩衝
剤、保存剤又はその他の適当な添加剤を含有させてもよ
い。また、用時溶解剤として用いる場合には、賦形剤を
含有させてもよい。溶剤として、水性注射剤には、例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液を含有させ
ることができる。非水性注射剤には、例えば、植物油等
を含有させることができる。
【００７４】軟膏剤、硬膏剤、坐剤には、適当な基剤を
用いることができる。パップ剤、リニメント剤、ローシ
ョン剤には、保存剤、芳香剤が添加されてもよい。リニ
メント剤には、水、エタノール、脂肪油、グリセリン、
石けん、乳化剤、けん濁化剤又はその他の適当な添加剤
を添加することができる。ローション剤には、適当な溶
剤、乳化剤、けん濁化剤等を水性の液体に加え添加して
もよい。パップ剤には、適当な精油成分を加えることが
できる。
用いることができる。パップ剤、リニメント剤、ローシ
ョン剤には、保存剤、芳香剤が添加されてもよい。リニ
メント剤には、水、エタノール、脂肪油、グリセリン、
石けん、乳化剤、けん濁化剤又はその他の適当な添加剤
を添加することができる。ローション剤には、適当な溶
剤、乳化剤、けん濁化剤等を水性の液体に加え添加して
もよい。パップ剤には、適当な精油成分を加えることが
できる。
【００７５】投与量は、病態、年齢、体重、適用方法に
より異なるが、通常、経口投与の場合、成人一人当たり
一回１mg〜１０００mgの範囲で１日に１回又は数回投与
する。ただし、投与量はその患者の状況によって異な
り、その量は、この範囲にとどまらない。
より異なるが、通常、経口投与の場合、成人一人当たり
一回１mg〜１０００mgの範囲で１日に１回又は数回投与
する。ただし、投与量はその患者の状況によって異な
り、その量は、この範囲にとどまらない。
【００７６】
【発明の実施の形態】[実施例１]乾燥したElephantopus
mollis２００ｇをジクロロメタン３Ｌで抽出した。抽
出液を減圧下で溶媒留去し、濃縮エキスを得た。得られ
た濃縮エキスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒クロロホルム−酢酸エチル混合溶媒）、セフ
ァデックスＬＨ−２０（商標、ファルマシアファインケ
ミカルズ）を用いたゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（展開溶媒メタノール）、アクアシル（商標、センシュ
ー科学）を用いる高速液体クロマトグラフィー（展開溶
媒クロロホルム−酢酸エチル混合溶媒）により精製し
た。それぞれ、前記式１〜７で示されるゲルマクラン及
びグアイアン型セスキテルペノイド化合物である化合物
１〜７を得た。化合物１〜７の物性及び1Ｈ−ＮＭＲの
化学シフト値を表１に示す。記号について、ｓはシング
レット、ｄはダブレット、ｄｄはダブルダブレット、ｄ
ｄｄはダブルダブルダブレット、ｔはトリプレット、ｍ
はマルチプレット、Jはカップリング定数、Ｈｚはヘル
ツをそれぞれ表わす。
mollis２００ｇをジクロロメタン３Ｌで抽出した。抽
出液を減圧下で溶媒留去し、濃縮エキスを得た。得られ
た濃縮エキスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒クロロホルム−酢酸エチル混合溶媒）、セフ
ァデックスＬＨ−２０（商標、ファルマシアファインケ
ミカルズ）を用いたゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（展開溶媒メタノール）、アクアシル（商標、センシュ
ー科学）を用いる高速液体クロマトグラフィー（展開溶
媒クロロホルム−酢酸エチル混合溶媒）により精製し
た。それぞれ、前記式１〜７で示されるゲルマクラン及
びグアイアン型セスキテルペノイド化合物である化合物
１〜７を得た。化合物１〜７の物性及び1Ｈ−ＮＭＲの
化学シフト値を表１に示す。記号について、ｓはシング
レット、ｄはダブレット、ｄｄはダブルダブレット、ｄ
ｄｄはダブルダブルダブレット、ｔはトリプレット、ｍ
はマルチプレット、Jはカップリング定数、Ｈｚはヘル
ツをそれぞれ表わす。
【００７７】
【表１】
【００７８】[実施例２] 式１０の化合物の製造 Elephantopus tomentosusの乾燥地上部６００ｇを粉砕
して粉末にし、クロロホルム４Lで室温にて抽出する。
ろ過後得られた抽出液を濃縮し、粗抽出物を得る。ここ
で得られた粗抽出物にメタノール２．４L、ヘキサン１
０L、水８００ｍLを加え、よく振とうする。水層を分取
しそれをヘキサンで洗浄する。この水層を濃縮した後、
得られた残渣をクロロホルムで抽出する。抽出液を減圧
下で溶媒を留去すると４．５ｇの暗褐色シロップ状の残
渣が得られる。この残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー、続いて分取シリカゲル薄層クロマト
グラフィーで精製する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーの溶出溶媒としては最初ベンゼン−酢酸エチル
（９：１→７：３）を用いる。分取薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒としては、クロロホルム−メタノール
（９：１）を用いる。これにより式１０の化合物５０ｍ
ｇが得られる。
して粉末にし、クロロホルム４Lで室温にて抽出する。
ろ過後得られた抽出液を濃縮し、粗抽出物を得る。ここ
で得られた粗抽出物にメタノール２．４L、ヘキサン１
０L、水８００ｍLを加え、よく振とうする。水層を分取
しそれをヘキサンで洗浄する。この水層を濃縮した後、
得られた残渣をクロロホルムで抽出する。抽出液を減圧
下で溶媒を留去すると４．５ｇの暗褐色シロップ状の残
渣が得られる。この残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー、続いて分取シリカゲル薄層クロマト
グラフィーで精製する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーの溶出溶媒としては最初ベンゼン−酢酸エチル
（９：１→７：３）を用いる。分取薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒としては、クロロホルム−メタノール
（９：１）を用いる。これにより式１０の化合物５０ｍ
ｇが得られる。
【００７９】[実施例３] 式９−１の化合物の製造 原料となるロチンＡ（下記式９−２
【化５７】
【００８０】で示される）は、Artemisia rothrockii
より、M.A.Irwin,T.A.Geissman,Phytochemistry,第１０
巻、第６３７〜６４５ページ（1971年）に示されている
方法又はこれに準じた方法によって得ることができる。
すなわち、粉砕したArtemisia rothrockii０．７８ｋ
ｇを、クロロホルム２．５Lで３回抽出し、その抽出液
を濃縮する。ここで濃縮した抽出液にメタノール−水
（３：１）２Lを加えてけん濁し、ヘキサン１Lで抽出す
る。ここで得られる水層を減圧下で０．３Lまで濃縮
し、クロロホルム０．５Lで４回抽出する。ここで得ら
れる抽出液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用する
カラムの内径は８ｃｍ、高さは３７ｃｍのものを用い
る。溶出溶媒としては最初クロロホルム−ベンゼンの混
合溶媒で溶出し、徐々にアセトンを加えて溶媒の極性を
高くしていく。１分画０．５Lで分取し、全部で３０分
画を分取する。６−１０番目の分画を合わせて濃縮する
と０．２６ｇのロチンＡが得られる。
より、M.A.Irwin,T.A.Geissman,Phytochemistry,第１０
巻、第６３７〜６４５ページ（1971年）に示されている
方法又はこれに準じた方法によって得ることができる。
すなわち、粉砕したArtemisia rothrockii０．７８ｋ
ｇを、クロロホルム２．５Lで３回抽出し、その抽出液
を濃縮する。ここで濃縮した抽出液にメタノール−水
（３：１）２Lを加えてけん濁し、ヘキサン１Lで抽出す
る。ここで得られる水層を減圧下で０．３Lまで濃縮
し、クロロホルム０．５Lで４回抽出する。ここで得ら
れる抽出液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用する
カラムの内径は８ｃｍ、高さは３７ｃｍのものを用い
る。溶出溶媒としては最初クロロホルム−ベンゼンの混
合溶媒で溶出し、徐々にアセトンを加えて溶媒の極性を
高くしていく。１分画０．５Lで分取し、全部で３０分
画を分取する。６−１０番目の分画を合わせて濃縮する
と０．２６ｇのロチンＡが得られる。
【００８１】ここで得られたロチンＡは、以下の方法に
より式９−１の化合物に誘導される。すなわち、２０ｍ
Ｌの反応容器中でロチンＡ１００ｍｇ（０．４ｍＭ）を
乾燥ピリジン１ｍＬに溶解し、溶液を１０℃に冷却す
る。このとき溶液を攪拌子を用いて攪拌する。この溶液
にメタアクリロイルクロリド５０．１ｍｇ（０．１９ｍ
Ｍ）をゆっくり加える。その後反応溶液を１〜３時間攪
拌する。反応終了後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、低
極性有機溶媒であるクロロホルムで抽出する。有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で
溶媒を留去すると、目的とする式９−１の化合物が得ら
れる。
より式９−１の化合物に誘導される。すなわち、２０ｍ
Ｌの反応容器中でロチンＡ１００ｍｇ（０．４ｍＭ）を
乾燥ピリジン１ｍＬに溶解し、溶液を１０℃に冷却す
る。このとき溶液を攪拌子を用いて攪拌する。この溶液
にメタアクリロイルクロリド５０．１ｍｇ（０．１９ｍ
Ｍ）をゆっくり加える。その後反応溶液を１〜３時間攪
拌する。反応終了後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、低
極性有機溶媒であるクロロホルムで抽出する。有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で
溶媒を留去すると、目的とする式９−１の化合物が得ら
れる。
【００８２】[実施例４] 式８の化合物の製造 工程４−ａ 式８−２の化合物のヨウ素化 式８−２の化合物１モルに対し、トリフェニルホスフィ
ン４モル、トリヨードイミダゾール２モルを用いる。反
応容器に式８−２の化合物、トリフェニルホスフィン、
トリヨードイミダゾールを入れ、それらをトルエンに溶
解する。反応溶液は攪拌子を用いて攪拌する。その後、
反応溶液を１２０℃に加熱する。反応は、３０分〜３０
時間で終了する。反応終了後、反応液を水で洗浄し、減
圧下で溶媒を留去する。目的とする化合物の粗結晶が得
られる。
ン４モル、トリヨードイミダゾール２モルを用いる。反
応容器に式８−２の化合物、トリフェニルホスフィン、
トリヨードイミダゾールを入れ、それらをトルエンに溶
解する。反応溶液は攪拌子を用いて攪拌する。その後、
反応溶液を１２０℃に加熱する。反応は、３０分〜３０
時間で終了する。反応終了後、反応液を水で洗浄し、減
圧下で溶媒を留去する。目的とする化合物の粗結晶が得
られる。
【００８３】工程４−ｂ 式８の化合物への変換 工程４−ａで得られた化合物１モルに対し、アゾビスイ
ソブチロニトリル１モル、トリブチルスタンナン２モル
を用いる。前記化合物とアゾビスイソブチロニトリルを
反応容器に入れ、ベンゼン及びメタノールの混合溶媒に
溶解する。その後、トリブチルスタンナンを滴下し反応
溶液を加熱還流させる。反応時間は、１〜１０時間程度
である。反応終了後、減圧下で溶媒を留去する。残渣を
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を展開溶媒としたシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
式８で示される化合物を得ることができる。
ソブチロニトリル１モル、トリブチルスタンナン２モル
を用いる。前記化合物とアゾビスイソブチロニトリルを
反応容器に入れ、ベンゼン及びメタノールの混合溶媒に
溶解する。その後、トリブチルスタンナンを滴下し反応
溶液を加熱還流させる。反応時間は、１〜１０時間程度
である。反応終了後、減圧下で溶媒を留去する。残渣を
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を展開溶媒としたシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
式８で示される化合物を得ることができる。
【００８４】原料とした式８−２の化合物の製造 乾燥したキク科の植物Eremanthus goyanensis３ｋｇを
ソックスレー抽出器を用いてクロロホルムで２日間抽出
する。抽出液は減圧下で溶媒を留去し、濃縮し、残渣を
２５０ｍLのエタノールで溶解し、さらに１０ｇの酢酸
鉛と３ｍLの酢酸を含む２５０ｍLの熱水を加えて希釈し
て２日間放置する。その後上澄み液をろ過し減圧下で溶
媒を留去し濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した後再
度濃縮すると油状物が得られる。この油状物をベンゼン
から結晶化させると、式８−２の化合物、ゴイヤゼンソ
ライドが得られる。
ソックスレー抽出器を用いてクロロホルムで２日間抽出
する。抽出液は減圧下で溶媒を留去し、濃縮し、残渣を
２５０ｍLのエタノールで溶解し、さらに１０ｇの酢酸
鉛と３ｍLの酢酸を含む２５０ｍLの熱水を加えて希釈し
て２日間放置する。その後上澄み液をろ過し減圧下で溶
媒を留去し濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した後再
度濃縮すると油状物が得られる。この油状物をベンゼン
から結晶化させると、式８−２の化合物、ゴイヤゼンソ
ライドが得られる。
【００８５】[実施例５] 式８−１の化合物の製造 式８の化合物１モルに対しアダムス酸化白金触媒を０．
５ｇ用いる。式８の化合物を反応容器に入れエタノール
に溶解する。アダムス酸化白金を加え、水素雰囲気下で
室温で激しく振とうする。反応時間は、０．５〜５時間
で終了する。反応終了後触媒をろ過し、そのろ液を減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸
エチル混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製することにより、式８−１
で示される化合物を得ることができる。
５ｇ用いる。式８の化合物を反応容器に入れエタノール
に溶解する。アダムス酸化白金を加え、水素雰囲気下で
室温で激しく振とうする。反応時間は、０．５〜５時間
で終了する。反応終了後触媒をろ過し、そのろ液を減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸
エチル混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製することにより、式８−１
で示される化合物を得ることができる。
【００８６】[実施例６] 式１の化合物のメトキシル化
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、ヨウ化メチル１．５モル
を用いる。反応溶媒としてはアセトニトリルを用いる。
反応容器中には還流冷却器を装着する。反応容器中にそ
れらの混合物をいれ、さらに、酸化銀１．５モルを加え
て攪拌子で溶液を攪拌しながら加熱還流する。反応時間
は、１〜２４時間程度である。反応終了後、反応溶液を
ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
する。溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノールの
混合溶媒を用いる。これにより目的とする式１の化合物
のメトキシル誘導体が得られる。
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、ヨウ化メチル１．５モル
を用いる。反応溶媒としてはアセトニトリルを用いる。
反応容器中には還流冷却器を装着する。反応容器中にそ
れらの混合物をいれ、さらに、酸化銀１．５モルを加え
て攪拌子で溶液を攪拌しながら加熱還流する。反応時間
は、１〜２４時間程度である。反応終了後、反応溶液を
ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
する。溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノールの
混合溶媒を用いる。これにより目的とする式１の化合物
のメトキシル誘導体が得られる。
【００８７】[実施例７] 式１の化合物のアセトキシル
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、無水酢酸１．５モルを用
いる。反応溶媒としてはピリジンを用い、反応容器中で
それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反応時間は
１〜３時間程度である。反応が終了したら水を加え、３
０分程放置する。反応液を低極性有機溶媒、クロロホル
ムで抽出する。次いで、有機層を水洗する。有機層の溶
媒を留去すると目的とするアセトキシル誘導体が得られ
る。
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、無水酢酸１．５モルを用
いる。反応溶媒としてはピリジンを用い、反応容器中で
それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反応時間は
１〜３時間程度である。反応が終了したら水を加え、３
０分程放置する。反応液を低極性有機溶媒、クロロホル
ムで抽出する。次いで、有機層を水洗する。有機層の溶
媒を留去すると目的とするアセトキシル誘導体が得られ
る。
【００８８】[実施例８] 式１の化合物のトリエチルシ
リロキシル誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、トリエチルシリルクロリ
ド１．２モルを用いる。反応溶媒としては無水のジメチ
ルホルムアミドを用い、さらにイミダゾールを２．５モ
ル用いる。反応容器中にまずジメチルホルムアミドを加
え、式１の化合物を溶解する。溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルシリルクロリド及びイミダゾールをゆっくりと
加える。それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反
応時間は、０．５〜３時間程度である。反応が終了した
ら、反応溶液を直接シリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーにて精製する。溶出溶媒はクロロホルム−酢
酸エチルの混合溶媒を用いる。これにより目的とする式
１の化合物のトリエチルシリロキシル誘導体が得られ
る。
リロキシル誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、トリエチルシリルクロリ
ド１．２モルを用いる。反応溶媒としては無水のジメチ
ルホルムアミドを用い、さらにイミダゾールを２．５モ
ル用いる。反応容器中にまずジメチルホルムアミドを加
え、式１の化合物を溶解する。溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルシリルクロリド及びイミダゾールをゆっくりと
加える。それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反
応時間は、０．５〜３時間程度である。反応が終了した
ら、反応溶液を直接シリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーにて精製する。溶出溶媒はクロロホルム−酢
酸エチルの混合溶媒を用いる。これにより目的とする式
１の化合物のトリエチルシリロキシル誘導体が得られ
る。
【００８９】[実施例９] 式１の化合物のアセタール化
合物の製造 式１の化合物１モルに対してエチレングリコール１０モ
ル、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０１モルを用
いる。反応溶媒としてはベンゼンを用い、Dean−Stark
水分離器を取り付けた還流冷却器を装着してそれらの混
合溶液を加熱還流する。反応時間は、１０〜２０時間程
度である。反応が終了したら放冷し、反応液を飽和重曹
水で洗浄し、次いで水洗浄する。有機層の溶媒を留去す
ると目的とするアセタール化合物を取得することができ
る。
合物の製造 式１の化合物１モルに対してエチレングリコール１０モ
ル、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０１モルを用
いる。反応溶媒としてはベンゼンを用い、Dean−Stark
水分離器を取り付けた還流冷却器を装着してそれらの混
合溶液を加熱還流する。反応時間は、１０〜２０時間程
度である。反応が終了したら放冷し、反応液を飽和重曹
水で洗浄し、次いで水洗浄する。有機層の溶媒を留去す
ると目的とするアセタール化合物を取得することができ
る。
【００９０】[実施例10] 式１の化合物のヒドラゾン誘
導体の製造 式１の化合物１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン２モルを用いる。反応溶媒としてはエタノール−酢酸
混液を用いる。反応混合物は還流冷却器を装着した反応
フラスコ中で加熱還流させる。反応時間は、１０〜２０
時間である。反応が終了したら放冷して、反応液に水及
びクロロホルム（低極性有機溶媒）を加えて３％塩酸水
溶液、次いで水で洗浄する。有機層の溶媒を留去すると
目的とするＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン化合物を取得す
ることができる。
導体の製造 式１の化合物１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン２モルを用いる。反応溶媒としてはエタノール−酢酸
混液を用いる。反応混合物は還流冷却器を装着した反応
フラスコ中で加熱還流させる。反応時間は、１０〜２０
時間である。反応が終了したら放冷して、反応液に水及
びクロロホルム（低極性有機溶媒）を加えて３％塩酸水
溶液、次いで水で洗浄する。有機層の溶媒を留去すると
目的とするＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン化合物を取得す
ることができる。
【００９１】[実施例11] 式１の化合物のオキシム誘導
体の製造 式１の化合物１モルに対して５モルのヒドロキシルアミ
ン塩酸塩、１．１モルのジアザビシクロオクタンを用い
る。溶媒としてはメタノールが好ましい。反応フラスコ
に上記式１の化合物、試薬及び溶媒を入れ攪拌子を用い
て反応液を十分攪拌して反応を促す。反応温度は室温で
行なう。反応は、１〜２日で終了する。反応が終了した
ら溶媒を留去し、水を加える。その後、濃塩酸で反応液
のｐHを４とする。その後、低極性有機溶媒であるクロ
ロホルムで抽出する。有機層の溶媒を留去し、目的とす
るオキシム化合物を取得することができる。
体の製造 式１の化合物１モルに対して５モルのヒドロキシルアミ
ン塩酸塩、１．１モルのジアザビシクロオクタンを用い
る。溶媒としてはメタノールが好ましい。反応フラスコ
に上記式１の化合物、試薬及び溶媒を入れ攪拌子を用い
て反応液を十分攪拌して反応を促す。反応温度は室温で
行なう。反応は、１〜２日で終了する。反応が終了した
ら溶媒を留去し、水を加える。その後、濃塩酸で反応液
のｐHを４とする。その後、低極性有機溶媒であるクロ
ロホルムで抽出する。有機層の溶媒を留去し、目的とす
るオキシム化合物を取得することができる。
【００９２】「試験例１」抗リーシュマニア活性試験 抗リーシュマニア活性を以下の方法により試験した。 試験方法 １．リーシュマニア原虫の培養方法 Leishmenia majorは２５cm2組織培養フラスコ（tissue
culture Flask）中Medium１９９培地を用いて２６．
５℃５％ＣＯ2、に設定したＣＯ2インキュベーター内で
培養を行い、１〜２日おきに５０〜１００倍希釈を行い
植え継ぎとした。アッセイに使用する原虫は、使用直前
に血球計算板上でカウントし、Medium１９９培地により
１ｘ１０6／mlに希釈して用いた。
culture Flask）中Medium１９９培地を用いて２６．
５℃５％ＣＯ2、に設定したＣＯ2インキュベーター内で
培養を行い、１〜２日おきに５０〜１００倍希釈を行い
植え継ぎとした。アッセイに使用する原虫は、使用直前
に血球計算板上でカウントし、Medium１９９培地により
１ｘ１０6／mlに希釈して用いた。
【００９３】２．抗リーシュマニア活性の評価方法 試料はＤＭＳＯに溶解した後、Medium１９９培地で、５
０倍希釈を行い、メンブレンフィルター（０．２μm）
により滅菌処理を行なった。試料溶液は倍々希釈を行な
うことにより９つの濃度に調製し、マイクロタイタープ
レートに各濃度の試料溶液５０μｌと、濃度調整したリ
ーシュマニア５０μＬをそれぞれ接種し、培養液の全量
を１００μｌとする。２６．５℃５％ＣＯ2下で２４時
間インキュベートを行なった後、各ウェルの原虫数を血
球計算板上でカウントした。試験は各試料、各濃度につ
き３ウェルずつ行い、平均値及び平均誤差を求めてグラ
フを作成し、ＩＣ50（５０％生育阻止濃度）を求めた。
なお、試料溶液の代わりに培地のみを接種したものをコ
ントロールとし、試料濃度０のデータとして用いた。試
験結果を表２に示す。化合物１〜７として、それぞれ、
式１〜７で示される化合物を用いた。
０倍希釈を行い、メンブレンフィルター（０．２μm）
により滅菌処理を行なった。試料溶液は倍々希釈を行な
うことにより９つの濃度に調製し、マイクロタイタープ
レートに各濃度の試料溶液５０μｌと、濃度調整したリ
ーシュマニア５０μＬをそれぞれ接種し、培養液の全量
を１００μｌとする。２６．５℃５％ＣＯ2下で２４時
間インキュベートを行なった後、各ウェルの原虫数を血
球計算板上でカウントした。試験は各試料、各濃度につ
き３ウェルずつ行い、平均値及び平均誤差を求めてグラ
フを作成し、ＩＣ50（５０％生育阻止濃度）を求めた。
なお、試料溶液の代わりに培地のみを接種したものをコ
ントロールとし、試料濃度０のデータとして用いた。試
験結果を表２に示す。化合物１〜７として、それぞれ、
式１〜７で示される化合物を用いた。
【００９４】
【表２】
【００９５】「製剤例１」式１で示される化合物を用い
て常法に従い、乳糖、トウモロコシデンプン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムとともに混和し、それに
常法によりメチルセルロースと精製水にて調整した練合
液を加えて練合し、その後乾燥して顆粒とした。それに
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧縮成型し
錠剤を製造した。
て常法に従い、乳糖、トウモロコシデンプン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムとともに混和し、それに
常法によりメチルセルロースと精製水にて調整した練合
液を加えて練合し、その後乾燥して顆粒とした。それに
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧縮成型し
錠剤を製造した。
【００９６】 式１の化合物 １００mg 乳糖 ３３mg トウモロコシデンプン １６mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １２mg メチルセルロース ６mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 １６９mg
【００９７】「製剤例２」式１の化合物を３０％（W/V)
ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解
し、当該化合物の０．０５％溶液を調整した。その後、
常法に従い滅菌ろ過し、バイアル１個に当該化合物が１
０mg含まれるように５０mlずつバイアルに分注し、静注
剤を製造した。
ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解
し、当該化合物の０．０５％溶液を調整した。その後、
常法に従い滅菌ろ過し、バイアル１個に当該化合物が１
０mg含まれるように５０mlずつバイアルに分注し、静注
剤を製造した。
【００９８】
【発明の効果】本発明により、抗原虫活性、特に抗リー
シュマニア活性を有し、医薬として有用なセスキテルペ
ノイド化合物及びそれを含む医薬、特に抗原虫薬が提供
される。
シュマニア活性を有し、医薬として有用なセスキテルペ
ノイド化合物及びそれを含む医薬、特に抗原虫薬が提供
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/18 Ｃ０７Ｄ 493/18 // Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｔ (72)発明者 小出 達夫 大阪府大阪市中央区法円坂１−１−12 Ｆターム(参考） 4C037 UA08 UA09 UA10 4C071 AA03 AA08 BB02 BB05 EE02 FF15 GG01 HH05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB38 4C088 AB26 AC01 AC02 BA32 NA14 ZB38
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単結合又は二重
結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位炭素原子との
単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメチレン基を表
わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ4は、メチ
ル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、メチル基を表わ
す。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を
表わすことができる。］、下記式II 【化２】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ−は、単結合
又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しないか又はＯＨ
を表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン基を表わし、
Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表わす。］、又
は下記式IIIａ 【化３】 ［式中、Ｒ11は、メチル基又はメチレン基を表わす。］
で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
（ただし、式Iで示される化合物又はその誘導体の中、
−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単結合を表わ
し、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏを表わし、
Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ−ベンゼン
スルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−が、二重結
合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＣ４
位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメチル基を表
わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4がメチル基
を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルアセタール誘
導体を表わす化合物、−Ｘ−及び−Ａ−が、二重結合、
−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、Ｒ2及びＲ5がメ
チル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ｙ−が、二
重結合、−Ａ−が単結合を表わし、Ｒ1がＣ２位炭素原
子との−Ｏ−結合、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基を表わ
し、Ｒ3がＯＨ、メトキシル基又はエトキシル基を表わ
す化合物は除く。）。 - 【請求項２】 下記式Ｉ 【化４】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単結合又は二重
結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位炭素原子との
単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメチレン基を表
わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ4は、メチ
ル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、メチル基を表わ
す。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を
表わすことができる。］、下記式II 【化５】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ−は、単結合
又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しないか又はＯＨ
を表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン基を表わし、
Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表わす。］、又
は下記式III 【化６】 ［式中、−Ａ−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ11
は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ12は、メチル
基を表わす。］で示されるセスキテルペノイド化合物又
はその誘導体（ただし、式Iで示される化合物の中、−
Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合、−Ａ−が単結合を表わ
し、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5がメチル基、Ｒ3が＝Ｏを表わし、
Ｒ1がＯＨ、アセチルオキシ基又はｐ−Ｂｒ−ベンゼン
スルホニルオキシ基表わす化合物、−Ｘ−が、二重結
合、−Ｙ−及び−Ａ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＣ４
位炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2及びＲ5がメチル基を表
わし、そして、Ｒ3がＯＨを表わし、かつＲ4がメチル基
を表わす化合物、又はＲ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−又はそのメチル若しくはエチルアセタール誘
導体を表わす化合物、及び−Ｘ−及び−Ａ−が、二重結
合、−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＨ、Ｒ2及びＲ5
がメチル基を表わし、Ｒ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−を表わす化合物を除く。）、を含む医薬。 - 【請求項３】 下記式Ｉ 【化７】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−及び−Ａ−は、単結合又は二重
結合を表わし、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合又はＣ１０位炭素原子との
単結合を表わし、Ｒ2は、メチル基又はメチレン基を表
わし、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ4は、メチ
ル基又はメチレン基を表わし、Ｒ5は、メチル基を表わ
す。また、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を
表わすことができる。］、下記式II 【化８】 ［式中、−Ｘ−、−Ｙ−、−Ｚ−及び−Ａ−は、単結合
又は二重結合を表わし、Ｒ6は、存在しないか又はＯＨ
を表わし、Ｒ7は、メチル基又はメチレン基を表わし、
Ｒ8は、ＯＨ又は＝Ｏを表わし、Ｒ9は、メチル基又はメ
チレン基を表わし、Ｒ10は、メチル基を表わす。］、又
は下記式III 【化９】 ［式中、−Ａ−は、単結合又は二重結合を表わし、Ｒ11
は、メチル基又はメチレン基を表わし、Ｒ12は、メチル
基を表わす。］で示されるセスキテルペノイド化合物又
はその誘導体を含む抗原虫薬。 - 【請求項４】 下記式５、式６又は式７ 【化１０】 【化１１】 【化１２】 で示される化合物又はその誘導体。
- 【請求項５】 下記式５、式６又は式７ 【化１３】 【化１４】 【化１５】 で示される化合物又はその誘導体を含む医薬。
- 【請求項６】 下記式１〜７ 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 のいずれか１つの式で示される化合物又はその誘導体を
含む抗原虫薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000033232A JP3418724B2 (ja) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬 |
| PCT/JP2001/000962 WO2001058888A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | A sesquiterpenoic compound and pharmaceutical formulations comprising the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000033232A JP3418724B2 (ja) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001226369A true JP2001226369A (ja) | 2001-08-21 |
| JP3418724B2 JP3418724B2 (ja) | 2003-06-23 |
Family
ID=18557739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000033232A Expired - Lifetime JP3418724B2 (ja) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3418724B2 (ja) |
| WO (1) | WO2001058888A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006033372A1 (ja) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Shiseido Company, Ltd. | 美白剤 |
| US8471036B2 (en) | 2009-10-13 | 2013-06-25 | Fujifilm Corporation | Rhodacyanine derivative and pharmaceutical composition for treating leishmaniasis |
| CN114933602A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-08-23 | 沈阳药科大学 | 白花地胆草中高度氧化的吉玛烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2557076B1 (en) * | 2010-10-19 | 2013-10-09 | Aoyama Gakuin Educational Foundation | Anti-leishmania compound and anti-leishmania drug |
| CN104945361B (zh) * | 2015-06-19 | 2017-06-13 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 吉玛烷型倍半萜衍生物及其制备方法与应用 |
| JP2024517443A (ja) * | 2021-04-29 | 2024-04-22 | ナンヤン・テクノロジカル・ユニバーシティー | がんの治療に有用なモレファンチン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993008195A1 (en) * | 1991-10-14 | 1993-04-29 | The University Of Sydney | Cyclic peroxyacetal compounds |
| DE69837551T2 (de) * | 1997-05-15 | 2007-12-20 | University Of Washington, Seattle | Zusammensetzung und verfahren zur behandlung der alzheimer'schen krankheit und anderen amyloidosen |
-
2000
- 2000-02-10 JP JP2000033232A patent/JP3418724B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-09 WO PCT/JP2001/000962 patent/WO2001058888A1/en active Search and Examination
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006033372A1 (ja) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Shiseido Company, Ltd. | 美白剤 |
| US8471036B2 (en) | 2009-10-13 | 2013-06-25 | Fujifilm Corporation | Rhodacyanine derivative and pharmaceutical composition for treating leishmaniasis |
| CN114933602A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-08-23 | 沈阳药科大学 | 白花地胆草中高度氧化的吉玛烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114933602B (zh) * | 2022-06-10 | 2023-10-13 | 沈阳药科大学 | 白花地胆草中高度氧化的吉玛烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3418724B2 (ja) | 2003-06-23 |
| WO2001058888A1 (en) | 2001-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109912551B (zh) | 桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用 | |
| JP2001226369A (ja) | セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬 | |
| JP2809429B2 (ja) | 制ガン剤ならびに制ガン剤として有用な新規複素環化合物またはそれらの塩 | |
| KR20130109172A (ko) | 신규 디하이드록시벤젠 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는 항원충제 | |
| JP2006503102A (ja) | 糖尿病の予防および治療のための天然化合物、その調製方法、およびその薬物的使用。 | |
| CN112168951A (zh) | 茜草环肽化合物在制药中的应用 | |
| CN113735814A (zh) | 桃金娘酮类化合物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 | |
| AU1747695A (en) | Antimalarial korupensamines and pharmaceutical compositions and medical uses thereof | |
| JPH10287617A (ja) | 新規ジテルペン類及びジテルペン類を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
| WO2007009201A2 (en) | Process to obtain synthetic and semi-synthetic lignan derivatives, their antiparasitic activities and corresponding pharmaceutical formulations, including the therapeutic method using said lignan for the treatment of parasitosis | |
| JPH0129766B2 (ja) | ||
| WO2017113489A1 (zh) | 巨大戟二萜醇类化合物及其在抗hiv潜伏治疗上的应用 | |
| KR101002215B1 (ko) | 해면동물 포바스 구쿨렌시스로부터 추출된 신규화합물인 구쿨레닌 ａ와 ｂ, 이의 분리방법 및 이를 이용한 항암제 | |
| KR100516647B1 (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 | |
| CN104961790B (zh) | 积雪草酸衍生物、其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用 | |
| JP3740284B2 (ja) | 抗マラリア活性を有する新規化合物又はその塩 | |
| CN100338067C (zh) | 抗艾滋病化合物,其制备方法和以该类化合物为活性成分的药物组合物及其应用 | |
| CN111233886B (zh) | 去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜类化合物及其药物组合物和应用 | |
| JP2006321728A (ja) | 新規な抗リーシュマニア医薬組成物 | |
| CN101693659B (zh) | 环戊烯基脂肪酸,其制备方法及其应用 | |
| CN106974923B (zh) | Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| EP0515509A1 (en) | Novel antiviral and antitumor terpene hydroquinones and methods of use | |
| CA2047155A1 (en) | Sterol compound | |
| CN106977560A (zh) | 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN106467509A (zh) | 丹酚新酸化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030305 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3418724 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |