CN103298775B - 新型二羟基苯衍生物和以它们作为有效成分的抗原虫剂 - Google Patents

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Abstract

下述的新型化合物对预防或治疗由原虫类引起的疾病是有用的。使用式(I)所示的化合物、它们的光学异构体以及它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上。式(I)中，X表示氢原子或卤原子，R1表示氢原子，R2表示氢原子或碳原子数为1～7的烷基，R3表示-CHO、-C(=O)R5、-COOR5(式中，R5表示碳原子数为1～7的烷基)、-CH20H或-COOH，R4表示末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为1～16的烷基、末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的烯基、或者末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的炔基。

Description

新型二羟基苯衍生物和以它们作为有效成分的抗原虫剂
技术领域
本发明涉及带有烷基侧链并具有卤素的新型二羟基苯衍生物和以它们作为有效成分的、用于预防/治疗由锥虫、隐孢子虫等原虫类引起的疾病的药剂组合物，以及这些成分在制造用于预防或治疗由原虫类引起的疾病的药剂组合物中的用途。
背景技术
锥虫病由锥虫科原虫引发，据称每年有20-30万人的新患者发病。现状是，非洲锥虫病的患者数量的调查数据的可靠性低，无法确定。据WHO称，1996年至少有15万人死亡，10万人以上留下后遗症。进而，被称为那加那病的家畜类的损失在该程度以上，损失极大，本应成为人类蛋白源的牛年均死亡数十万头。另外，由于锥虫的缘故，与美利坚合众国国土面积匹敌的约1千万平方公里的热带草原已经无法进行畜牧。由此，非洲锥虫病显著阻碍非洲人民的健康及经济的发展，这就是其成为WHO要压制的传染病之一的理由。
非洲锥虫病是以采采蝇为媒介的、源自锥虫的原虫传染病，在感染10天左右原虫会出现在血流中。在感染初期原虫会在血流中增殖，并带来发热、倦怠感、头痛、肌肉痛或关节痛、瘙痒感，并继续进展。若进入慢性期，则中枢神经受到影响而呈现精神紊乱、全身性痉挛等症状，最终陷入昏睡状态以致死亡。
家畜的锥虫病是以Trypanosoma brucei brucei、T.evansi、T.congolense、T.vivax为病原体，并影响马、牛、猪、狗等家畜类以及小鼠、豚鼠、兔等的传染病。尤其是，牛、马所受损失最大，基本全部致死，导致贫血、浮肿、衰弱等，在感染1个月时死亡。
锥虫病的治疗中可以使用喷他脒、美拉胂醇、依氟鸟氨酸等，在20世纪60年代曾有预感会将锥虫病消灭。但是，这些药剂历史较长，有效性正在缓慢降低。尤其是，对作为砷剂的美拉胂醇的耐性逐渐成为大问题，逐渐出现不仅无法期待效果、而且患者只能等死这样的悲惨状况。
锥虫病在人体内主要存活在血流中。该血流型的能量代谢依赖于被称为糖酵解酶体的、原虫特有的细胞器中局部存在的糖解体系，所谓的线粒体中的氧化磷酸化不发挥功能。但是，为了高效地驱动该糖解体系，需要将已生成的NADH再次氧化，对此，线粒体的甘油-3磷酸氧化体系发挥重要的作用。该氧化体系的末端氧化酶作为以还原型辅酶为供电体的对苯二酚氧化酶而发挥功能，具有与宿主携带的需氧性呼吸系统的细胞色素氧化酶显著不同的性质。尤其应该注意的一点是：其对迅速抑制宿主的细胞色素氧化酶的氰是不易感受性的。因而，截止至今，以欧美为中心的许多研究者尝试着开发了以该氰耐性氧化酶为靶的药剂，但尚未得到选择毒性高的有效产物。
在该种状況下，发明人等发现：类异戊二烯系生理活性物质即壳二孢氯素、壳二孢呋喃酮以及它们的衍生物、尤其是壳二孢呋喃酮能够以nM数量级这一极低的浓度特异性地抑制锥虫的甘油-3磷酸氧化体系，并申请了专利(日本特开平9-165332号公报)。即，将在大鼠血流中增殖的T.brucei brucei虫体用玻璃珠进行机械破碎，利用差示离心法制备线粒体标准品，并研究壳二孢氯素、壳二孢呋喃酮及它们的衍生物对该标准品中的甘油-3磷酸依存性呼吸的抑制效果。关于50％抑制绝对量，相对于作为Q循环抑制剂而已知的抗霉素A3的48，600pmol/mg、黏噻唑菌醇的21，500pmol/mg、标桩菌素的18，600皮摩尔(pmol)/mg蛋白，壳二孢呋喃酮以25pmol/mg蛋白的极低浓度显示出抑制效果。
在考虑将壳二孢呋喃酮进行实用化时，明确了必须找出少量即可显示协同效应的、用于替代甘油的药剂，通过将属于苦木科植物的具有吲哚骨架的生物碱化合物与壳二孢呋喃酮组合使用，可明确其对非洲锥虫病的延长寿命或治愈效果，并申请了专利(日本特愿2003-24643(日本特开2004-231601号公报))。进而，本申请人最先提出了能够作为抗锥虫预防/治疗剂使用的新型苯酚衍生物(WO2005/037760号公报)。
另一方面，引发隐孢子虫病的微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)是属于孢子虫纲的球虫类的、小至5μm的最小形类圆形的肠道寄生原虫，寄生于粘膜上皮细胞的微绒毛内，反复进行无性生殖和有性生殖而急速地增殖。通过有性生殖而形成的卵囊大量随粪便排出，这就成为其他个体的感染源。隐孢子虫病的病情在4、5日～1星期左右以伴随着腹痛的严重水性腹泻为主要症状，约半数可观察到呕吐、轻度发热，基本观察不到便血。只要免疫机能正常，则即使不进行处置腹泻也会在1-2周内治愈，而免疫功能不全患者的抗体产生差，非常难治，没有有效的治疗方法，会慢性化而成为重症。
据称，从腹泻便中检出的比率为：非洲及中南美为约10％、亚太地区为5％、欧洲为3.5％、北美为1.6％，据称全世界每年有数亿人受到感染。
隐孢子虫是感染小肠上皮细胞、引起严重的腹泻的人畜共通病原体。自不用说其作为热带地方病的病原体、作为引起集团水系感染的新型传染病的病原体、另外作为免疫功能不全患者的机会性病原体是重要的病原体。
隐孢子虫是1907年被发现的极微小的原虫，其病原性尚未明确，因此尚未引起医学上的注意。但是，到了1976年有报告称隐孢子虫导致人类腹泻，1982年美国CDC从大多数诉说严重腹泻和腹痛的AIDS患者中检出C.parvum，从此以后受到瞩目。
AIDS患者被感染时，经1年多C.parvum在肠粘膜反复增殖，即使进行对症疗法也会呈现衰弱致死的结果的情况较多。普通正常人被感染时，水溶性便以及粘液便/软便和腹痛为主要症状，但婴幼儿、老年人也存在长期化、重症化的情况。
动物中广泛分布于牛、猪、羊等家畜、狗、猫、鼠等，其中，在牛犊的情况下，不足1个月龄的个体被感染而发病的可能性高。症状是伴随着腹痛的水样腹泻、发热等会持续3天～1周左右。另外，会因病毒、细菌、球虫病等的混合感染而使症状进一步恶化。
动物的隐孢子虫病被世界各国的研究者报告过，可知全世界的牛被该症所污染。北美报告有详细数据，并示出美国和加拿大的15～60％的牛犊受到感染。日本于1997年进行了全国调查，并在2.14％的牛的粪便、1.10％的猪的粪便中发现原虫。
如上所述，隐孢子虫不仅会感染人类，在动物中也广泛分布，尤其是对家畜的损害大。
尚未发现对隐孢子虫病确实有效的治疗药。免疫学正常的人在被隐孢子虫感染后能够通过自身免疫能力进行自然治愈，但AIDS患者等免疫学功能不全症患者难以通过自身能力进行恢复，有时由该症带来的腹泻是致命的，因此强烈期望隐孢子虫杀虫剂的登场。
现今，使用的是乳酸菌制剂、阿奇霉素(希舒美R)、克拉霉素(ClarithR、KlacidR)、罗红霉素(RoxidR)等抗菌药的多制剂并用法，也有腹泻症得到改善的报告，但无法得到一定的评价(“R”表示注册商标)。
在这种状況下，本申请人首先提出了作为隐孢子虫病的预防/治疗剂有用的苯酚衍生物(日本特开2005-112755号公报(日本专利第4553569号公报))。
但是，针对用于预防及治疗包括锥虫病、隐孢子虫病在内的由原虫类引发的疾病的、以低于壳二孢呋喃酮的浓度即产生效果、并能够比壳二孢呋喃酮更简便地合成、且比壳二孢呋喃酮的安全性更高的化合物，至今为止尚未发现优异的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-165332号公报
专利文献2：日本特开2004-231601号公报
专利文献3：WO2005/037760号公报
专利文献4：日本特开2005-112755号公报
非专利文献
非专利文献1：モレキュラ一アンドバイオケミカルパラシトロジ一81：127-136.1996
非专利文献2：パラシトロジ一インタ一ナショナル47：131-137.1998
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于，提供一种用于预防及治疗包括锥虫病、隐孢子虫病在内的由原虫类引发的疾病的、以低于壳二孢呋喃酮的浓度即产生效果、并能够比壳二孢呋喃酮更简便地合成、且比壳二孢呋喃酮的安全性更高的优异化合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而重复进行了深入地研究及研讨，结果发现具有某种侧链的二羟基苯衍生物具有优异的抗原虫效果。本发明是鉴于所述发现而完成的。
本发明提供一种式(I)所示的化合物、它们的光学异构体以及它们的药学上可接受的盐，
(式(I)中，
X表示氢原子或卤原子，
R1表示氢原子，
R2表示氢原子或碳原子数为1～7的烷基，
R3表示-CHO、-C(＝O)R5、-COOR5(式中，R5表示碳原子数为1～7的烷基)、-CH2OH或-COOH，
R4表示末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为1～16的烷基、末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的烯基、或者末端的碳上和/或非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的炔基。)。
另外，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物、其光学异构体、及它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上以及药学上可接受的载体。
进而，本发明提供一种由原虫类引起的疾病的预防剂和治疗剂，其包含式(I)所示的化合物、其光学异构体、及它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上以及药学上可接受的载体。
另外，本发明提供由原虫类引起的疾病的预防和治疗中使用的式(I)所示的化合物、其光学异构体以及它们的药学上可接受的盐。
除此之外，本发明提供一种试剂盒，其包含式(I)所示的化合物、其光学异构体及它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及使用说明书。
发明的效果
上述式(I)所示的化合物对以锥虫、隐孢子虫为首的原虫类具有强活性，因此对由原虫类引起的各种疾病的预防和治疗是极其有用的。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明中，卤原子指的是氟原子、氯原子、溴原子及碘原子中的任一种。
本发明中，碳原子数为1～7的烷基指的是直链或支链的碳原子数为1～7的烷基，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
本发明中，碳原子数为1～16的烷基指的是直链或支链的碳原子数为1～16的烷基，作为例子可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基等。
本发明中，碳原子数为2～16的烯基指的是直链或支链的碳原子数为2～16的包含1个或多个双键的基团，作为例子可列举出乙烯基、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-CH＝C(CH3)2、-CH＝C-CH2-(CH2)n-(CH2)2-CH3(n为1～3的整数)等。
本发明中，碳原子数为2～16的炔基指的是直链或支链的碳原子数为2～16的包含1个或多个三键的基团以及包含1个三键和1个双键的基团，作为例子可列举出乙炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-辛炔基、7-甲基-6-辛烯-2-炔基等。
本发明中，末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为1～16的烷基指的是在距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的烷基的碳原子处于最远位置的碳原子上具有取代基的直链或支链的碳原子数为1～16的烷基。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物(例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明中，非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为1～16的烷基指的是在除了距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的烷基的碳原子处于最远位置的碳原子以外的碳原子上具有取代基的直链或支链的碳原子数为1～16的烷基。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物(例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明中，末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的烯基指的是在距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的烯基的碳原子处于最远位置的碳原子上具有取代基的直链或支链的碳原子数为2～16的烯基。需要说明的是，本说明书中，“烯基”也包括包含两个以上双键的情况。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物（例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明中，非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的烯基指的是在除了距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的烯基的碳原子处于最远位置的碳原子以外的碳原子上具有取代基的直链或支链的碳原子数为2～16的烯基。需要说明的是，本说明书中，“烯基”也包括包含两个以上双键的情况。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物(例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明中，末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的炔基指的是在距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的炔基的碳原子处于最远位置的碳原子上具有取代基的、直链或支链的碳原子数为2～16的炔基。需要说明的是，本说明书中，“炔基”也包括包含两个以上三键的情况。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物(例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明中，非末端的碳上具有各种取代基的碳原子数为2～16的炔基指的是在除了距离式(I)的化合物的苯环的碳原子所键合的炔基的碳原子处于最远位置的碳原子以外的碳原子上具有取代基的直链或支链的碳原子数为2～16的炔基。需要说明的是，本说明书中，“炔基”也包括包含两个以上三键的情况。作为各种取代基的例子，可列举出-COOH、-COORa(Ra指的是碳原子数为1～7的烷基)、-CHO、-COOCH2CH(OH)CH2OH、-COO-CH2-Rb(Rb指的是从苯、萘、蒽等芳香族烃的碳上去除1个氢原子而成的基团)、-O-CO-Rc(Rc指的是碳原子数为1～7的烷基)、-OH、-O-Rd(Rd指的是碳原子数为1～7的烷基)、-O-CH2-O-CH3、-HET(HET指的是从杂环化合物(例如吡啶、呋喃、噻吩、呋喃酮、吡喃、吡喃酮、咪唑、1，3-二氧戊环、环氧乙烷、3，3-二甲基环氧乙烷等)的碳原子或氮原子上去除1个氢原子而成的基团)、-O-HET(HET表示与上述HET同义)等。
本发明的化合物中有存在光学异构体的化合物，各自的光学异构体以及它们的混合物也全部包含在本发明中。作为本发明的药剂组合物，可以使用外消旋体及光学异构体的任一种。需要说明的是，光学异构体能够利用公知的方法(优先结晶法、使用光学活性的固定相的柱色谱法、得到非对映体的方法等)对外消旋体进行分割来得到。
作为本发明的化合物或其光学异构体的药学上可接受的盐，可列举出例如如下的盐。
在苯酚的OH的盐的情况下，可列举出Na盐、K盐、Li盐、铵盐等。
在式(I)的X为COOH的情况下，可列举出Na盐、K盐、Li盐、铵盐等。
作为本发明的药物组合物中使用的载体，可以使用药品制造技术领域中公知的任意添加剂。作为这样的载体，可例示出赋形剂、稀释剂、湿润剂、悬浮剂、乳化剂、分散剂、辅助剂、甜味剂、着色剂、风味剂、缓冲剂、防腐剂、保存剂、缓冲剂、结合剂、稳定剂等，可以根据目标剂型而从公知惯用的载体中选择必要的载体。需要说明的是，作为赋形剂或辅助剂，可列举出例如乳糖、各种淀粉(例如，玉米淀粉)、几丁质、壳聚糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、十二烷基硫酸盐、滑石、植物油(例如，大豆油、花生油、橄榄油)、卵磷脂等。
需要说明的是，本发明的药剂组合物也可以含有甘油。要添加的甘油的量可以根据需要适当调节。
本发明中涉及的各化合物的用量因病情、症状而异，由于锥虫、隐孢子虫等原虫类寄生于肠道，因此优选经口给药，平均每Kg体重给与10～1000mg即可实现目的。将本发明的化合物用作药剂时，例如，期望制成片剂或胶囊剂、以及用碱中和而溶于水或者与悬浮剂、赋形剂或其辅助剂混合而适于经口给药的剂型，从而进行制剂化。另外，期望防止化合物在胃中分解、使化合物在到达肠道之前不会分解的肠溶片。作为赋形剂或其辅助剂，可以使用乳糖、各种淀粉、葡萄糖、果糖纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、十二烷基硫酸盐、滑石、植物油、卵磷脂等进行制造。
用于预防或治疗由锥虫、隐孢子虫等原虫类引起的疾病的试剂盒包含上述式(I)所示的化合物、其光学异构体、它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上的化合物以及使用说明书。
本发明的化合物的种类非常多，由此其合成方法也多种多样。详细内容参照以下的实施例。
实施例
以下，通过实施例来具体说明本发明。需要说明的是，本发明的范围不限于此。
1.衍生物215-15-COOEt、215-15-COOIPr、215-13-COOH
方案1.
试剂：(a)H2O2，马来酸酐，Ac2O，CHCl3，(b)EtOH，H2SO4，(c)i)KOH，MeOH ii)iPrOH，H2SO4，(d)DMSO，(COCl)2，Et3N，CHCl3，(e)112，KOH，CaCl2，MeOH，(f)H3PO4，AcOH，(g)H2，Pd-C，EtOAC，(h)NaOH.丙酮/H2O.
12-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)十二烷基乙酯 (215-15-COOEt).
在O℃下向乙酸酐(12.5ml，132毫摩尔(mmo1))的CHCl3(16ml)溶液中添加30％过氧化氢溶液(10ml，98mmol)，在相同温度下搅拌1小时。接着，将马来酸酐(10.0g，102mmol)以个体的形式添加，边缓慢地恢复到室温边搅拌2小时。确认反应溶液的放热，将环十二烷酮(化合物1，2.52g，13.8mmol)以个体的形式添加，在35℃下搅拌16小时。使反应溶液恢复至室温后，进一步冷却至0℃，过滤并去除所析出的马来酸。滤液用H2O清洗后，进一步用以KOH和Na2SO3各包含10％的形式制备而成的水溶液、饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣负载于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝1：1)，得到化合物2的粗产物。然后，将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
在室温下向所得到的化合物2(粗产物2.70g)的EtOH(100ml)溶液中添加硫酸(0.5ml)，以70℃加热17小时并搅拌。几乎将溶剂全部蒸馏去除后，用EtOAc萃取。有机层用sat.(饱和)NaHCO3、sat..NaCl各水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝7：1→3：1)精制，得到相对应的乙酯(化合物3)(1.85g，两个工序55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(2H，q，J＝7.3Hz，CO2CH 2CH3)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2OH)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz，CH 2CO2Et),1.71(1H，br，OH)，1.68-1.53(4H，m，CH 2CH2OH&CH 2CH2CO2Et)，1.28[14H，m，(CH 2)7]，1.26(3H，t.J＝7.3Hz，CO2CH2CH 3).
在氩气气流、室温下向CHCl3(30ml)中添加草酰氯(1.16ml，13.5mmol)，冷却至-55℃。滴加DMSO(1.90ml，26.8mmol)并搅拌15分钟后，滴加化合物3(1.63g，6.67mmol)的CHCl3(15ml)溶液，进一步搅拌3小时。添加Et3N(5.6ml，40mmol)后，边升温至0℃边搅拌45分钟，添加H2O使反应停止。分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat.NH4C1、sat.(饱和)NaCl各水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝5：1)精制后，所得个体通过重结晶(己烷：EtOAc＝10：1)进一步精制，得到醛(化合物5)(1.53g，95％)。
Mp.60-61℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(1H，t，J＝1.8Hz，CHO)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz，CO2CH 2CH3)，2.42(2H，dt，J＝1.8，7.3Hz，CH2CH 2CHO)，2.28(2H，t，J＝7.6Hz，CH 2CO2Et)，1.65-1.58(4H，m，CH 2CH2CHO和(and)CH 2CH2CO2Et)，1.28[12H，br，(CH 2)6]，1.25(3H，t，J＝7.1Hz，CO2CH2CH 3).
向3-氯-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(以下，简称为化合物112，0.285g，1.527mmol)的MeOH(甲醇)(1.0ml)溶液中添加CaCl2·2H2O(0.200g，1.360mmol)，冷却至0℃。向其中添加KOH(在甲醇中为1.1M，2.3ml，2.5mmol)并搅拌5分钟后，进一步滴加化合物5(0.447g，1.844mmol)的甲醇(1.0ml)溶液，边缓慢地恢复到室温边搅拌16小时。向反应溶液中添加0.1M KOH水溶液(10ml)后，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用sat.NaCl水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝3：1)精制，得到相对应的醇醛缩合加成物。(0.145g，22％)
向所得到的仲醇(0.075g，0.175mmol)的AcOH(1.5ml)溶液中添加H3PO4(0.06ml)，以70℃搅拌6小时。使反应溶液恢复至室温后，用H2O和EtOA稀释，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.NaHCO3、sat.NaCl各水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝5：1)精制，所得个体通过重结晶(己烷：EtOAc＝10：1)进一步精制，得到相对应的烯烃。(0.048g，67％)
将所得到的烯烃(42mg，0.10mmol)溶于EtOAc(5ml)，冷却至0℃后，添加催化量的Pd-C，将其在氢气氛下搅拌2小时。过滤去除Pd-C后蒸馏去除溶剂，然后残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝4：1)精制。进而将所得到的固体用己烷进行重结晶，从而得到目标产物(19.5mg，47％)。
Mp.59-60℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，s，Ar-OH)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz，CO2CH 2CH3)，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz，CH 2CO2Et)，1.63-1.56(2H，m，CH 2)，1.54-1.49(2H，m，CH 2)，1.38-1.24[17H，m，(CH 2)8&CO2CH2CH 2].
IR(KBr)3348，2930，2853，1736，1610，1452，1416，1377，1327，1279，1240，1167，1128，1020，916，860，785，708，590cm-1.
HRMS(EI)理论值(calcd for)C22H33C1O5：412.2018，实验值(found)412.2032.
12-(3-氯-5-甲酚基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)十二烷基异丙酯 (215-15-COO I Pr).
将化合物2(粗产物，5．418g)在KOH(在甲醇中为1．5M，40ml，60mmol)中回流4小时。使反应溶液恢复至室温后，注入到H2O中，用EtOAc清洗2次后，将水层用2M HCl形成酸性，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat．aq．NaCl清洗并用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将析出的粗结晶由丙酮：己烷＝1：5的混合溶剂进行重结晶，得到相对应的羧酸。(4．326g，两个工序72％)
Mp.82-83℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3．65(2H，t，J＝6．6Hz，CH 2OH)，2．35(2H，t，J=7．5Hz，CH 2CO2H)，1．67-1．53(4H，m，CH 2CH2OH and CH 2CH2CO2Et)，1．28[16H，br，CH2OH，COOH&(CH 2)7].
在室温下向该羧酸(0．803g，3．71mmol)的iPrOH(50ml)溶液中添加H2SO4(0．5ml)，以70℃搅拌20小时。使反应溶液恢复至室温后，蒸馏去除一半左右的溶剂，注入到H2O中。将其用EtOAc萃取2次，将合并的有机层用sat．aq．NaCO3、sat．aq．NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝4：1→1：1)精制，制备相对应的异丙酯(化合物4)(0．680g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5．00[2H，sep，J＝6．2Hz，OCH(CH3)2]，3．64(2H，t，J＝5．9 Hz，CH 2OH)，2．29(2H，t，J＝7．5Hz，CH 2CO2Et)，1．68-1．53(4H，m，CH 2CH2OH and CH 2CH2CO2Et)，1．42(1H，br，OH)，1．27[14H，m，(CH 2)7]，1．22[6H，d，J=6．2Hz，OCH(CH 3)2]．
其后通过相同的工序得到目标产物。化合物4中的收率为3％。
Mp．56℃．
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．66(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H，s，Ar-CHO)，6．33(1H，s，Ar-OH)，5．00[1H，m，CO2CH(CH3)2]，2，66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2．61(3H，s，Ar-CH 3)，2．25[2H，t，J=7．5Hz，CH 2CO2 ipr]，1．65-1．57(2H，m，CH 2)，1．54-1．48(2H，m，CH 2)，1．26[14H，br，(CH 2)7]，1.22[6H，d，J＝6.2Hz，CH(CH 3)2].
IR(KBr)3287，2922，2845，1703，1616，1456，1421，1377，1279，1248，1196，1105，836，631，590cm-1．
HRMS(EI)Found：426．2186.Calcd.for C23H35ClO5：426．2173．
12-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)十二烷酸(215-13-COOH)．
在室温下向215-15-COOEt(101mg，0．246mmol)的丙酮(1．3ml)/H2O(0．7ml)混合溶液中添加NaOH(21mg，0．48mmol)，搅拌12小时。将反应溶液用EtOAc稀释后，用1M HCl水溶液形成酸性，进一步添加sat．aq．NaCl，分取有机层。其后，水层用EtOAc萃取2次，合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝2：1)精制，得到目标产物。
Mp.130-131℃．1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．66(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H．s，Ar-CHO)，6．34(1H，br，Ar-OH)，2．66(2H，t，J＝7．7Hz，Ar-CH 2)，2．61(3H，s，Ar-CH 3)，2．35(2H，t，J=7．3Hz，CH 2COOH)，1．65-1．46(4H，m，CH 2CH2COOH&ArCH2CH 2)，1．35[14H，br，(CH 2)7]．
IR(KBr)3360，2920，2855，1715，1612，1472，1420，1283，1246，1180，1126，937，853，785，588cm-1．
HRMS(EI)Found：384．1712.Calcd.for C20H29ClO5：384.1704.
2．化合物215-13-COOEt，
方案2．
试剂：(a)DHP，PPTS，CHCl3(b)Swern氧化(c)(EtO)2P(O)CH2CO2Et，NaH，THF(d)PPTS，EtOH(e)112，KOH，CaCl2，MeOH(f)H3PO4，AcOH(g)H2，Pd-C，EtOAC．
10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)癸烷乙酯(215-13-COOEt)．
在氩气气流、室温下向1，8-辛二醇(化合物7，5．85g，40．0mmol)的CHCl3(100ml)溶液中添加DHP(3．46ml，37．9mmol)和催化量的PPTS，搅拌16小时。向反应溶液中添加H2O并搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat．NaHCO3、sat．NaCl各水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝3：l→2：1)精制，得到相对应的THP醚(4．95g，54％)。
在-55℃下向草酰氯(2．0ml，23mm0l)的CHCl3(50ml)溶液中滴加DMSO(2．8ml，40mmol)。15分钟后，滴加伯醇(2．18g，9．46mmol)的CHCl3(20ml)溶液，搅拌2小时。向其中滴加Et3N(8．0ml，58mmol)后，边升温至0℃边搅拌45分钟。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat．aq．NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝5：1)精制，得到醛(化合物8)(1．95g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9．77(1H，t，J＝1．8Hz，CHO)，4．57(1H，dd，J＝2．6，4．8Hz，OCHO)，3．90-3．84(1H，m，CH 2O)，3．73(1H，td，J＝6．8，9．6Hz，CH 2O)，3．53-3．48(1H，m，CH 2O)，3．38(1H，td，J=6．6，9．5Hz，CH 2O)，2．42(2H，dt，J＝1．8，7．5Hz，CH 2CHO)，1．87-1．78(1H，m，OCHCH 2)，1．75-1．68(1H，m，OCHCH 2)，1．67-1．49(8H，m，4xCH 2)，1．43-1．28(6H，m，3xCH 2)．
接着，在氩气气流、0℃下向NaH(50％纯度(purity)，0．378g，7．88mmol)的THF(50ml)悬浮液中添加二乙基膦酰基乙酸二乙醚(1．45ml，7．25mmol)，搅拌1．5小时。将该反应溶液冷却至-60℃后，滴加8(1．44g，6．31mmol)的THF(15ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，恢复至室温，搅拌18小时。将其再次冷却至0℃后，一点点地添加H2O，将过剩的NaH分解后，进一步添加H2O，用Et2O萃取2次。合并的有机层用sat．aq．NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝7：1)精制，得到相对应的乙酯(化合物9)(1．62g，86％)。
在室温下向酯(化合物9)(1．15g，3．85mmol)的EtOH(30ml)溶液中添加催化量的PPTS，以60℃加热搅拌2．5小时。大致蒸馏去除溶剂后，将残渣溶于EtOAc，将其依次用H2O、sat．aq．NaHCO3、sat．aq．NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝7：1)精制，得到对应的伯醇(0．63g，76％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6．96(1H，dt，J=7．0，15．6Hz，CH＝CHCO2Et)，5．81(1H，dt，J＝1．5，15．6Hz，CH＝CHCO2Et)，4．18(2H，q，J＝7．1Hz，CO2CH 2CH3)，3．64(2H，t，J＝6．5Hz，CH2CH 2OH)，2．19(2H，ddt，J＝1．4，7．1，7．6Hz，CH 2CH＝CH)，1．56(2H，m，CH 2CH2OH)，1．46(2H，m，CH 2CH2CH＝CH)，1．37-1．31[7H，m，(CH 2)3&OH]，1．29(3H，t，J＝7．1Hz，CO2CH2CH 3)．
接着，将所得到的伯醇通过Swern氧化转化成相对应的醛(10)(0．45g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9．77(1H，s，CHO)，6．95(1H，dt，J＝7．0，15．8Hz，CH=CHCO2Et)，5．81(1H，dt，J＝1．4，15．8Hz，CH＝CHCO2Et)，4．19(2H，q，J＝7．2Hz，CO2CH 2CH3)，2．43(2H，dt，J＝1．8，7．3Hz，CH 2CHO)，2．20(2H，ddt，J＝1．4，7．0，7．3Hz，CH 2CH＝CH)，1．66-1．60(2H，m，CH 2CH2CHO)，1．49-1．42(2H，m CH 2CH2CH＝CH)，1．36-1．32[4H，m(CH 2)2]，1．29(3H，t，J＝7．2Hz，CO2CH2CH 3)．
然后，使用与前述相同的方法，得到目标产物(三个工序2％)。
Mp．45-46℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．67(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H，s，Ar-CHO)，6．39(1H，s，Ar-OH)，4.12(2H，q，J＝7．3Hz，CO2CH 2CH3)，2．66(2H，t，J＝7．7Hz，ArCH 2)，2．60(3H，s，Ar-CH 3)，2.28(2H，t，J＝7．3Hz，CH 2CO2Et)，1．63-1．56(2H，m，CH 2)，1．54-1.48(2H，m，CH 2)，1.31-1.23[13H，m，(CH 2)5and CO2CH2CH 3]，IR(KBr)3452，2922，2853，1736，1637，1468，1421，1377，1327，1286，1248，1175，1119，1084，1018，920，843，802，726，586cm-1，HRMS(EI)calcd．For C20H29Cl O5：384．1704，found384．1687．
3．化合物200-12-COOMe、215-12-COOMe、215-13-COOIPr、215-11-COOH
方案3．
试剂：(a)Swern氧化(b)112，KOH，CaCl2，MeOH(c)H3PO4，AcOH(d)H2，Pd-C，EtOAc(e)iPrOH，H2SO4(f)NaOH，丙酮/H2O．
(E)-10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-10-癸烯酸甲酯 (200-12-COOMe)．
对市售的10-羟基癸酸甲酯(化合物11)进行Swern氧化，从而得到醛(化合物12)(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9．76(1H，t，J＝1.8Hz，CHO)，3．67(3H，s，CO2CH 3)，2．42(2H，dt，J＝1．8，7．3Hz，CH 2CHO)，2．30(2H，t，J＝7，5Hz，CH 2CO2CH3)，1．67-1．57(4H，m，CH 2CH2CHO&CH 2CH2CO2CH3)，1．31[8H，br，(CH 2)4]．
将该化合物11同样地供于与化合物112的醇醛缩合反应，进一步在酸性条件下进行脱水，从而得到目标产物(两个工序36％)。
Mp．71-72℃．
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13．05(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H，s，Ar-CHO)，6．65(1H，dt，J＝6．8，16．2Hz，ArCH＝CH)，6．63(1H，s，Ar-OH)，6．50(1H，d，J＝16．2Hz，ArCH＝CH)，3．67 (3H，s，COOCH 3)，2．61(3H，s，Ar-CH 3)，2．33-2．23(4H，m，CH＝CHCH 2&CH 2COOMe)，1．67-1．59(2H，m，CH 2)，1．50-1．45(2H，m，CH 2)，1．34[6H，br(CH 2)3].
IR(KBr)3375，2928，2853，1728，1605，1452，1408，1366，1315，1286，1232，1136，1107，980，845，802，615，592cm-1.
HRMS(EI)Found：368．1377.Calcd.for C19H25O5Cl(M+)，368．1391．分析值(Anal．Found)：C，61．97：H，6．86：Cl，9．37％.Calcd．for C19H25O5Cl：C，61．87：H，6．83：Cl，9．61％．
10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)癸酸甲酯(215-12-COOMe)．
将化合物200-12-COOEt催化还原，得到目标产物(收率79％)。
Mp．87-88℃．
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．65(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H，s，Ar-CHO)，6．37(1H，br，Ar-OH)，3．67(3H，s，COOCH3)，2．66(2H，t，J＝8．0Hz，ArCH2)，2．60(3H，s，Ar-CH3)，2．30(2H，t，J＝7．7Hz，CH 2COOCH3)．1．65-1．57(2H，m，CH 2)．1．57-1．47(2H，m，CH 2)，1．28[10H，br，(CH 2)5]．IR(KBr)3358，2928，2853，1736，1611，1421，125D，1171，1132，777，590cm-1．
HRMS(EI)Found：370．1533.Calcd.for C19H27C1O5：370.1547.Anal.Found：C，61．41；H，7．32：Cl，9.43％．Calcd．for C．61．53；H．7．34；Cl．9．67％．
10-(3-氯-2，6-二羟基-5-甲酰基-4-甲基苯基)癸酸异丙酯(215-13-COO I Pr)．
向化合物215-12-COOMe(114mg，0．307mmol)的2-丙醇(25ml)溶液中添加H2SO4(0．25ml)，回流18小时。将反应溶液恢复至室温后，蒸馏去除溶剂，然后残渣用EtOA萃取2次。合并的有机层用sat．aq．NaHCO3、sat．aq．NaCl清洗，用无水Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，7：1)后，利用重结晶(己烷：EtOAc＝9：1)进行精制，得到目标产物。另外，将母液浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝5：1)精制，进一步得到目标产物。合并收率(83mg，68％)。
Mp．49℃．
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6．37(1H，s，Ar-OH)，5．00[1H．septet，J＝6．2Hz．CO2CH(CH3)2]，2．66(2H，t，J＝7．7Hz，Ar-CH 2)，2．60(3H，s，Ar-CH 3)，2．25[2H，t，J＝7.5Hz，CH 2CO2 iPr]，1.64-1．57(2H，m，CH 2)，1．54-1.48(2H，m，CH 2)，1.28[10H，br，(CH 2)5]，1.23[6H，d，J＝6．2Hz，CH(CH 3)2]．
IR(KBr)3271，2916，2845，1703，1610，1468，1412，1366，1325，1286，1251，1217，1109，826，631，590cm-1.
HRMS(EI)Found：398．1841.Calcd.for C21H31ClO5：398.1860．
10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)癸酸(215-11-COOH)．
将化合物215-12-COOMe用前述的方法水解，得到目标产物。(收率89％)
Mp．154-156℃．
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12．66(1H，s，Ar-OH)，10．14(1H，s，Ar-CHO)，6．34(1H，br，Ar-OH)，2．66(2H，t，J=7．7Hz，ArCH 2)，2．61(3H，s，Ar-CH 3)，2．35(2H，t，J＝7．5Hz，CH 2COOH)，1．67-1．47(4H，m，CH 2CH2COOH&ArCH2CH 2)，1．35[10H，br，(CH 2)5]．
IR(KBr)3360，2920，2853，1715，1614，1470，1418，1371，1236，1184，1126，934，847，773，588cm-1．
HRMS(EI)Found：356．1408.Calcd.for C18H25ClO5：356.1391．
4．化合物215-13-COOtBu、501-16-G、502-16-G、500-15-G
方案4.
试剂和条件：(a)BuOH，TFAA.甲苯(b)2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，DCC，DMAP．THF(c)1，2-碳酸甘油酯，DCC，DMAP，THF(d)PPTS，MeOH．
10-(3-氯-2，6-二羟基-5-甲酰基-4-甲基苯基)癸酸叔丁酯(215-13-COOtBu).
在0℃下向化合物215-11-COOH(144mg，0.403mmol)的甲苯(5ml)悬浮液中添加TFAA(0.20ml，1.4mmol)，边恢复至室温边搅拌30分钟。确认原料完全溶解后，再次冷却至0℃，添加tBuOH(0.40ml，4.2mmol)，边恢复至室温边搅拌15小时。向反应溶液中添加sat.aq.NaHCO3并搅拌5分钟后，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用无水Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝7∶1→4∶1)精制后，进一步用PTLC(己烷∶EtOAc＝7∶1)精制，得到目标产物(28mg，17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.40(1H，br，Ar-OH)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.20[2H，t，J＝7.5Hz，CH 2CO2 tBu]，1.62-1.48(4H，m，CH 2CH2CO2 iBu&ArCH2CH 2)，1.44[9H，s，(CH 3)3]，1.29[10H，br，(CH 2)5].
IR(KBr)3287，2922，2845，1732，1616，1452，1425，1366，1290，1248，1213，1161，1126，934，795，716，630，590，530cm-1
10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)癸酸1，3-二氧戊环-2-氧代-4- 甲酯(501-16-G).
在室温下向化合物215-11-COOH(184mg，0.516mmol)的THF(30ml)溶液中添加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(98％纯度，0.25ml，2.0mmol)，DMAP(62mg，0.51mmol)和DCC(130mg，0.630mmol)，搅拌7小时。将反应溶液用磷酸盐缓冲液(pH6.98)和EtOAc稀释后，用硅藻土过滤，分取滤液的有机层。水层用EtOAc萃取2次后，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用无水Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝2∶1→1∶1)，进一步用PTLC(甲苯∶EtOAc＝9∶1)精制。蒸馏去除溶剂后，将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝2∶1→3∶2)再次精制，得到目标产物(78mg，33％)。
Mp.70-72℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.13(1H，s，Ar-CHO)，6.49(1H，br，Ar-OH)，4.93[1H，m，CO2CH2CHOC(O)OCH2]，4.56[1H，dd，J＝8.4，8.8Hz，CO2CH 2CHOC(O)OCH2]，4.37[1H，dd，J＝3.3，12.6Hz，CO2CH2CHOC(O)OCH 2]，4.31[1H，dd，J＝5.8，8.8Hz，CO2CH 2CHOC(O)OCH 2]，4.26[1H，dd，J＝4.2，12.6Hz，CO2CH2CHOC(O)OCH 2]，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.37[2H，t，J＝7.5Hz，CH2CH 2C(O)O]，1.65-1.58(2H，m，CH 2)，1.55-1.48(2H，m，CH 2)，1.29[10H，br，(CH 2)5].
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ193.24，173.27，162.37，156.26，154.36，137.27，115.68，113.41，113.06，73.75，66.96，62.78，33.83，29.41，29.23，29.18，29.05，28.94，28.25，24.66，22.77，14.40.
IR(KBr)3362，2922，2853，1788，1736，1620，1599，1468，1416，1398，1283，1248，1165，1136，1092，1040，878，752，586cm-1.
HRNS(EI)Found：456.1546.Calcd.for C22H29ClO8：456.1551.
10-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)癸酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环 -4-甲酯(502-16-G).
用相同的方法进行酯化，得到目标产物(收率28％)。
Mp.55-56℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.38(1H，br，Ar-OH)，4.32[1H，m，CHOC(CH3)2OCH2-]，4.17[1H，dd，J＝4.8，11.7Hz，C(O)OCH 2CH]，4.11-4.06[2H，m，CHOC(CH3)2OCH 2-&C(O)OCH 2CH].3.74[1H，dd，J＝6.2，8.4Hz，CHOC(CH3)2OCH 2]，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.33[2H，t，J＝7.7Hz，CH2CH 2C(O)O]，1.65-1.58(2H，m，CH 2)，1.54-1.48(2H，m，CH 2)，1.43(3H，s，CH 3)，1.39(3H，s，CH 3)，1.28110H，br，(CH 2)5].
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ193.26，173.69，162.42，156.20，137.24，115.74，113.47，113.04，109.81，73.60，66.35，64.50，34.10，29.47，29.27，29.25，29.14，29.03，28.29，26.67，25.38，24.82，22.82，14.44.
IR(KBr)3265，2922，2853，1745，1620，1526，1460，1425，1369，1331，1244，1219，1171，1132，1092，1045，1007，980，932，851，795，712，625，596，534cm-1.
HRMS(EI)Found：470.2047.Calcd.for C24H35C lO7：470.2071.
10-(3-氯-2，6-二羟基-5-甲酰基-4-甲基苯基)癸酸1-甘油酯(500-15-G).
在室温下向化合物502-16-G(77mg，0.16mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加PPTS(10mg，40μmol)并在50℃下搅拌20小时。使反应溶液恢复至室温后，蒸馏去除溶剂，残渣用硅胶柱色谱(由己烷∶EtOAc＝2∶1至仅使用EtOAc)精制，得到目标产物(11mg，16％)。需要说明的是，作为副产物还得到10mg甲酯(化合物215-12-CO2Me)(17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12，64(1H，s，Ar-OH)，10.13(1H，s，Ar-CHO)，6.62(1H，br，Ar-OH)，4.21[1H，dd，J＝4.8，11.7Hz，C(O)OCH 2CH(OH)CH2OH]，4.15[1H，dd，J＝6.2，11.7Hz，C(O)OCH 2CH(OH)CH2OH]，3.94[1H，m，C(O)OCH2CH(OH)CH2OH]，3.71[1H，dd，J＝3.6，11.4Hz，C(O)OCH2CH(OH)CH 2OH]，3.61[1H，dd，J＝5.9，11.4Hz，C(O)OCH2CH(OH)CH 2OH]，2.98(1H，br，OH)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-CH2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz，CH2CH 2C(O)O-]，2.07(1H，br，OH)，1.66-1.58(2H，m，CH 2)，1.55-1.49(2H，m，CH 2)，1.28[10H，br，(CH 2)5].
IR(KBr)3314，2930，2853，1740，1599，1558，1468，1425，1383，1335，1279，1252，1182，1126，1057，928，795，743，712，625，592，534cm-1.
HRMS(EI)Found：430.1783.Calcd.for C21H31ClO7：430.1758.
5.化合物215-11-COOEt、215-9-COOH、215-18-蒽素
方案5.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛酸乙酯(215-11-COOEt).
在-15℃下向醛(化合物8，1.950g，8.541mmol)的MeCN(40ml)溶液中添加NaH2PO4·2H2O(3.312g，21.23mmol)的H2O(10ml)溶液，搅拌10分钟。向其中添加H2O2(在H2O中为30％，7.8ml，76mmol)，并在5分钟后添加NaClO2(79％纯度，1.311g，11.45mmol)，进一步搅拌1小时。向反应溶液中添加20％Na2SO3水溶液，搅拌10分钟后，注入到1M-HCl中。将其用EtOAc萃取3次，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1→2∶1)精制，得到羧酸(化合物13)(0.850g，41％)。
向该化合物13(0.453g，1.984mmol)的EtOH(20ml)的溶液中添加H2SO4(0.5ml)，在60℃下搅拌15小时。蒸馏去除溶剂后，用EtOAc稀释。将其用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝2∶1)精制，得到相对应的乙酯(化合物14)(0.224g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.0Hz，OCH 2CH3)，3.64(2H，dd，J＝6.6，7.3Hz，CH 2OH)，2.29(2H，t，J＝7.7Hz，CH 2CO2Et)，1.66-1.53(5H，m，CH 2CH2OH，CH 2CH2CO2Et，and OH)，1.34[6H，m，(CH 2)3]，1.26(3H，t，J＝7.0Hz，OCH2CH 3).
其后使用前述的方法，合成目标产物。源自化合物14的收率为2％。
Mp54-55℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.34(1H，s，Ar-OH)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz，CO2CH 2CH3)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz，CH 2CO2Et)1.65-1.49(4H，m，ArCH2CH 2&CH 2CH2CO2Et)，1.34[6H，br，(CH 2)3]1.26(3H，t，J＝7.3Hz，CO2CH2CH 2).
IR(KBr)3321，2930，2847，1728，1612，1421，1285，1244，1140，783，590cm-1.
HRMS(EI)Found：356.1381.Ca lcd.for C18H25ClO5：356.1391
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛酸(215-9-COOH).
将化合物215-11-COOEt用前述的方法水解，得到目标产物。(收率66％)
Mp.149-150℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，br，Ar-OH)，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz，CH 2COOH)，1.68-1.48(4H，m，CH 2CH2COOH&ArCH2CH 2)，1.35[6H，br，(CH 2)3].
IR(KBr)3350，2930，2850，1710，1620，1420，1370，1280，1245，1135，1120，940，775，590cm-1，
HRMS(EI)Found：328.1057.Calcd.for C16H21ClO5：328.1078.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛酸9-蒽酯(215-18-蒽素).
将215-9-COOH用前述的方法酯化，得到目标产物(收率53％)。
Mp，150-151℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.64(1H，s，Ar-OH)，10.13(1H，s，Ar-CHO)，8，51(1H，s，Ar-H)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.57(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.49(2H，t，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.29(1H，s，Ar-OH)，6，15(2H，s，CO2CH 2Ar)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.32[2H，t，J＝7.5Hz，CH 2CO2CH2Ar]，1.62-1.55(2H，m，CH 2)，1.50-1.42(2H，m，CH 2)，1.27[6H，br，(CH 2)3].
IR(KBr)3356，2916，2853，1717，1634，1468，1421，1391，1373，1296，1262，1182，1126，1094，949，889，795，733，638，590cm-1.
HRMS(EI)Found：518.1859.Calcd.for C31H31ClO5：518.1860.
6.化合物217、224、已知天然物Colletorin B(化合物216)、已知天然物ColletochlorinB、已知天然物LL-Z1272α(化合物280-12)
方案6.
向芳香环部分导入烯丙基型侧链的典型实验方法
在冷却下(-40～0℃)向间苯二酚衍生物(1.0eq.)的KOH(在甲醇中为1.0M，1.5eq.)溶液中添加相对应的侧链溴化物(1.2eq)的甲醇溶液和CaCl2·2H2O(0.75eq.)，进行搅拌(8～24小时)。将反应溶液用EtOAc稀释，用硅藻土过滤后，将滤液注入到0.1M KOH水溶液中，分取有机层。水层进一步用EtOAc萃取2次后，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱或重结晶精制，得到相对应的烷基化体。需要说明的是，水层用2M aq.HCl形成酸性，将其用EtOAc萃取2次，回收未反应的间苯二酚衍生物。
将芳香环部分氯化的典型实验方法
在室温下向间苯二酚衍生物(1.0eq.)的乙酸溶液中添加NCS(1.1eq)，加热(80～100℃)并搅拌(14～24小时)。使反应溶液恢复至室温后，注入到H2O中，用EtOAc萃取。水层进一步用EtOAc萃取后，合并的有机层用sat.aq.NaHCO3清洗3次，用sat.aq.NaCl清洗1次，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱或重结晶精制，得到相对应的氯取代体。
(E)-2，4-二羟基-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)苯甲醛(化合物217).
Mp85℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.79(1H，s，Ar-OH)，9.69(1H，s，Ar-CHD)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.21(1H，s，Ar-OH)，5.27(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，5.05[1H，m，CH＝C(CH3)2]，3.45(2H，d，J＝7.0Hz，ArCH 2)，2.16-2.05(4H，m，CH 2CH 2)，1.82(3H，s CH 3)，1.68(3H，s CH 3).
IR(KBr)3145，2922，1620，1487，1443，1383，1313，1248，1213，1150，1059，787，718，642，530cm-1.
Anal.Found：C，74.41；H，8.14％，Calcd for C17H22O3：C，74.42；H，8.08％.
(E)-5-氯-2，4-二羟基-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)苯甲醛(化合物224).
Mp94-95℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ11.53(1H，s，Ar-OH)，9，67(1H，s，Ar-CHO)，7.40(1H，s，Ar-H)，6.33(1H，s，Ar-OH)，5，23[1H，t，J＝7.3Hz，ArCH2CH＝C)，5.05[1H，t，J＝7.0Hz，CH＝C(CH3)2]，3.44(2H，d，J＝7.3Hz，ArCH 2CH)，2，10-2.04(2H，m，CH 2)，2.02-1.98(2H，m，CH 2)，1.80(3H，s，CH 3)，1.65(3H，s，CH3)，1.57(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3231，2916，1628，1576，1464，1425，1387，1331，1275，1240，1202，1157，1088，912，876，750，715，604cm-1.
HRMS(MI)Found：308.1173.Ca lcd for C17H21O3Cl：308.1179，
(E)-2，4-二羟基-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-6-甲基苯甲醛(化合物216、 已知天然物ColletorinB).
Mp120-121℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ12.78(1H，s，Ar-OH)，10.08(1H，s，Ar-CHO)，6.21(1H，s，Ar-H)，6.15(1H，s，Ar-OH)，5.26(1H，t，J＝7.1Hz，ArCH2CH＝C)，5.04[1H，t，J＝6.8Hz，CH＝C(CH3)2]，3.41(2H，d，J＝7.1Hz，ArCH2CH)，2.50(3H，s，Ar-CH 3)，2.14-2.05(4H，m，CH 2CH 2)，1.81(3H，s，CH 3)，1.68(3H，s，CH 3)，1.59(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3132，2908，1610，1491，1435，1327，1254，1217，1171，1101，1003，829，750，644，569cm-1.
(E)-3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-甲基苯甲醛(已知天 然物ColletochlorinB).
收率44％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.42(1H，s，Ar-OH)，5.22(1H，t，J＝6.9Hz，ArCH2CH＝C)，5，06[1H，t，J＝6.6Hz，CH＝C(CH3)2]，3.40(2H，d，J＝6.9Hz，ArCH 2CH)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.08-2.03(2H，m，CH 2)，2.01-1.96(2H，m，CH 2)，1，78(3H，s，CH 3)，1.64(3H，s，CH 3)，1.56(3H，s，CH 3).
(E，E)-3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷二烯基)-2-甲基苯 甲醛(化合物280-12、已知天然物LL-Z1272α).
Mp72-73℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.41(1H，s，Ar-OH)，5.22(1H，t，J＝7.3Hz，ArCH2CH＝C)，5.06(2H，t，J＝7.0Hz，2x CH＝C)，3，40(2H，d，J＝7.4Hz，ArCH 2CH)，2.60(3H，s，Ar-CH 3).2.07(2H，t，J＝7.3Hz，CH 2)，1.99(4H，t，J＝7.3Hz，2x CH 2)，1.92(2H,t，J＝7.5Hz，CH 2)，1，79(3H，s，CH 3)，1.64(3H，s，CH 3)，1.58(3H，s，CH 3)，1.56(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3256，2967，2913，2853，1613，1452，1424，1373，1281，1229，1163，1109，961，905，876，786，713，633，592，569cm-1.
方案6-2.
应用文献(Tetrahedron，1988，44，41-48)的方法，向化合物112(0.93g，5.0mmol)中添加1m KOH甲醇溶液5mL，搅拌12小时。将所得到的沉淀物用甲醇(50mL)清洗后，过滤，进一步在甲苯中进行共沸脱水，从而定量地得到化合物A。接着，向溴化香茅醇(43mg，0.2mmol)的甲苯溶液(2mL)中添加化合物A(72mg，0.32mmol)，进行18小时的加热回流。反应结束后，添加1M HCl水溶液(5mL)来分取有机层，将水层用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和食盐水清洗后，用Na2SO4干燥。蒸馏去除EtOAc后，所得产物用硅胶柱色谱(己烷/AcOEt＝20/1)精制，得到已知天然物ColletochlorinB(44mg，收率68％)。
7.化合物161、157、146、152
方案7.
(E)-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物161).
Mp62℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(1H，s，Ar-OH)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.37(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，5.93(1H，s，Ar-OH)，5.27(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，5.05[1H，m，CH＝C(CH3)2]，3.91(1H，s，CO2CH 3)，3.46(2H，d，J＝7.0Hz，ArCH 2)，2.14-2.04(4H，m，CH 2CH 2)，1.82(3H，s CH 3)，1.67(3H，s CH 3)，1.59(3H，s CH 3).
IR(KBr)3462，2916，1645，1498，1439，1387，1344，1296，1201，1147，1049，783，731，631，561cm-1.
Anal.Found：C，70.74；H，7.70％，Cal cd for C18H24O4：C，71.03；H，7.95％.
5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物20).
39％收率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(1H，s，Ar-OH)，7，83(1H，s，Ar-H)，6.62(1H，s，Ar-H)，5.92(1H，br，Ar-OH)，3.93(3H，s，CO2CH3).
(E)-5-氯-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物 157).
Mp71℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(1H，s，Ar-OH)，7.72(1H，s，Ar-H)，6.10(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.2Hz，ArCH2CH＝C).5.06[1H，m，CH＝C(CH3)2]，3.92(3H，s，CO2CH 3)，3.43(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH 2)，2.10-2.00(2H，m，CH 2)，2.01-1.95(2H，m，CH 2)，1.80(3H，s，CH 3)，1.65(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3).
HRMS(EI)Found：338.1277.Calcd.for C18H23O4Cl：M+，338.1285.
2，4-二羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(化合物21).
由相对应的苯甲醛(化合物18)经过氧化、酯化的工序而制备(源自18的收率为52％)。(详细的实验操作参照下述化合物113)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.78(1H，s，Ar-OH)，6.28(1H，d，J＝2.6Hz，Ar-H)，6.23(1H，d，J＝2.6Hz，Ar-H)，5.25(1H，br，Ar-OH)，3.93(3H，s，CO2CH3)，2.49(3H，s，Ar-CH 3).
(E)-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(化合物 146).
Mp46-47℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.12(1H，s，Ar-OH)，6.23(1H，s，Ar-H)，5.84(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.1Hz，ArCH2CH＝C)，5.06[1H，m，CH＝C(CH3)2]，3.92(3H，s，CO2CH 3)，3.43(2H，d，J＝7.0Hz，Ar-CH 2)，2.15-2.04(4H，m，CH 2CH 2)，1.81(3H，s，CH 3)，1.67(3H，s，CH 3)，1.59(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3391，2922，2853，1651，1620，1499，1447，1412，1383，1321，1273，1200，1157，1092，1011，984，920，878，833，812，746，718，625，604，579cm-1.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(113).
向化合物112(0.505g，2.706mmol)的DMSO(10ml)溶液中添加H2O(5ml)，冷却至0℃。接着，分别添加固体形式的NaH2PO4·2H2O(1.113g，7.134mmol)、5分钟后添加NaClO2(79％精制0.719g，6.28mmol)，边缓慢地恢复到室温边搅拌15小时。将反应溶液用EtOAc稀释后，添加sat.aq.NaHCO3，向已分取的有机层中再次添加sat.aq.NaHCO3进行分离。合并的水层用2M aq.HCl水溶液形成酸性，将其用EtOAc萃取3次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣负载于硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc：2∶1→1∶2)后，用己烷∶EtOAc＝3∶1的混合溶剂进行重结晶，得到相对应的羧酸(0.410g，76％)。
在Ar、室温下向Ph3P(0.560g，2.14mmol)的THF(4ml)溶液中添加甲醇(0.085ml，2.1mmol)，冷却至0℃。向其中添加DEAD(甲苯中为40％，0.5ml，2.1mmol)，搅拌1小时后，添加固体形式的羧酸(0.339g，1.67mmol)，在0℃下进一步搅拌1.5小时。向反应溶液中添加H2O和EtOAc，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3清洗2次，并用sat.aq.NaCl清洗1次，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂，残渣负载于硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝2∶1)后，用己烷∶EtOAc＝10∶1的混合溶剂进行重结晶，得到目标产物。另外，将母液浓缩后，用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝7∶1)精制，进一步得到目标产物(合并收率，0.286g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(1H，s，Ar-OH)，6.54(1H，s，Ar-H)，6.06(1H，s，Ar-OH)，3.95(3H，s，CO2CH 3)，2.63(3H，s，Ar-H).
(E)-3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化 合物152).
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ11.65(1H，s，Ar-OH)，6.20(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.1Hz，ArCH2CH＝C)，5.06[1H，t，J＝6.9Hz，CH＝C(CH3)2]，3.94(3H，s，CO2CH 3)，3.44(2H，d，J＝7.1Hz，ArCH 2CH)，2.59(3H，s，Ar-CH 3)，2.09-2.03(2H，m，CH 2)，2.00-1.96(2H，m，CH 2)，1.79(3H，s，CH 3)，1.65(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3508，2935，1655，1603，1464，1439，1415，1383，1313，1292，1258，1202，1196，1161，1088，978，799，700cm-1.
HRMS(MI)Found：m/z，338.1277.Calcd for C18H23O4C l：M+，338.1285.
8.化合物184、177、183、173、282-12
方案8.
(E)-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基苯乙酮(化合物184).
Mp134-135℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.13(1H，s，Ar-OH)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.11(1H，s，Ar-OH)，5.27(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，5.05[1H，m，CH2CH＝C(CH3)2]，3.46(2H，d，J＝7.0Hz，ArCH 2)，2.57(3H，s，CH 3C＝0)，2.15-2.05(4H，m，CH 2CH 2)，1.82(3H，s，CH 3)，1.68(3H，s，CH 3)，1.59(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3161，2964，2916，1624，1589，1499，1456，1379，1317，1279，1223，1163，1055，791，721，613，567cm-1.
5-氯-24-二羟基苯乙酮(化合物23).
66％收率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(1H，s，Ar-OH)，7.71(1H，s，Ar-H)，6.60(1H，s，Ar-H)，6.16(1H，s，Ar-OH)，2.57(3H，s，ArCOCH 3).
(E)-5-氯-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基苯乙酮(化合物177).
Mp109-110℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ12.83(1H，s，Ar-OH)，7.60(1H，s，Ar-H)，6.21(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.1Hz，ArCH2CH＝C)，5.05(1H，t，J＝7.7Hz，CH＝C(CH3)2)，3.43(2H，d，J＝7.1Hz，ArCH 2)，2.56(3H，s，CH3C＝0)，2.09-2.04(2H，m，CH 2)，2.00-1.97(2H，m,CH 2)，1.79(3H，s，CH 3)，1.65(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3271，2921，1628，1469，1425，1373，1300，1240，1209，1163，1062，907，787cm-1.
HRMS(MI)Found：m/z，322.1353.Calcd for C18H23O3Cl：M+，322.1336.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基苯乙酮(化合物111).
在室温下向苔黑酚(1.269g，10.22mmol)的AcOH(4.0ml，70mmol)溶液中添加BF3·OEt2(2.6ml，21mmol)，在80℃下加热搅拌18小时。使反应溶液恢复至室温后，用EtOAc稀释，注入到H2O中。分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3清洗3次，用sat.aq.NaCl清洗1次，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将析出的粗结晶用己烷∶EtOAc＝1∶3的混合溶剂进行重结晶，得到C-乙酰化体(化合物25)。将母液浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝3∶2)仅收集包含化合物25的馏分，将其再次用相同的溶剂进行重结晶，从而精制。(合并收率65％)
1H-NMR(400MHz，CDC13)δ13.44(1H，s，Ar-OH)，6.26(1H，d，J＝2.6Hz，Ar-H)，6.24(1H，d，J＝2.6Hz Ar-H)，5.43(1H，s，Ar-OH)，2.63(3H，s，Ar-CH 3)，2.56(3H，s，ArCOCH 3).
将化合物25在AcOH中用NCS进行氯化，得到目标产物(参照典型工艺步骤，收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.37(1H，s，Ar-OH)，6.52(1H，s，Ar-H)，6.09(1H，s，Ar-OH)，2.63(6H，br，Ar-CH 3&ArCOCH 3).
(E)-3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯乙酮(化合物183).
Mp102℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ13.91(1H，s，Ar-OH)，6.23(1H，s，Ar-H)，5.98(1H，s，Ar-OH)，5.27(1H，t，J＝6.8Hz，ArCH2CH＝C)，5，05[1H，t，J＝6.2Hz，CH＝C(CH3)2]，3.43(2H，d，J＝7.1Hz，Ar-CH 2)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.53(3H，s，CH 3C＝0)，2.14-2.04(4H，m，CH 2CH 2)，1.84(3H，s，CH 3)，1.68(3H，s，CH 3)，1.59(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3175，2964，2922，1568，1439，1362，1258，1223，1171，1094，1011，986，829，791，608，575cm-1.
Anal.found：C，75.22；H，8.69％，Calcd.for C19H26O3：C，75.46；H，8.67％.
(E)-3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-甲基苯乙酮(化合物 173).
Mp57-58℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.56(1H，s，Ar-OH)，6.25(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.1Hz，ArCH2CH＝C)，5.06[1H，t，J＝6.7Hz，CH＝C(CH3)2]，3.41(2H，d，J＝7.0Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.58(3H，s，CH 3C＝0)，2.10-2.03(2H，m，CH 2)，2.01-1.95(2H，m，CH 2)，1.79(3H，s，CH 3)，1.65(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3).
IR(KB r)3460，2922，2866，1595，1468，1421，1381，1360，1275，1236，1209，1175，1094，993，916，826，785，638，621，600cm-1.
Anal.found：C，67.80；H，7.59％.Calcd.for C19H25ClO3：C，67.75；H，7.48％.(样品量较少，因此无法测定Cl)
(E，E)-3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷二烯基)-2-甲基苯 乙酮(化合物282-12).
Mp92-93℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.55(1H，s，Ar-OH)，6.23(1H，s，Ar-OH)，5.23(1H，t，J＝7.2Hz，ArCH2CH＝C)，5.06(2H，t，J＝6.6Hz，2x CH＝C)，3.41(2H，d，J＝7.4Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.58(3H，s，Ar-COCH 3)，2.07(2H，t，J＝7.3Hz，CH 2)，2.01-1.96(4H，m，2x CH 2)，1.93(2H，t，J＝7.5Hz，CH 2)，1.79(3H，s，CH 3)，1.67(3H，s，CH 3)，1.58(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3362，2970，2926，2864，1601，1468，1412，1375，1360，1277，1242，1198，1148，1092，1018，991，924，887，766，617，598，556cm-1.
Anal.Found：C，70.90；H，8.16；Cl，8.77％，Calcd for C24H33ClO3：C，71.18；H，8.21；Cl，8.75％.
9.化合物200-11-OPiv、215-11-OPiv、200-12-OPiv、215-12-OPiv、200-13-OPiv、215-13-OPiv、200-12-OCOIPr、215-12-OCOIPr、215-13-OCOIPr、215-12-OCOEt、200-13-OCOEt、215-13-OCOEt
方案9.
7-氧代庚基新戊酸酯(化合物27-1，R＝ t Bu).
在0℃下向1，7-庚二醇(化合物26-1，0.28ml，2.0mmol)的CH3Cl(2ml)溶液中添加Piv-Cl(0.12ml，1.0mmol)、吡啶(0.03ml，0.4mmol)，搅拌1天。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝3∶1)精制，得到7-羟基庚基新戊酸酯(147mg，68％)。
在室温下7-羟基庚基新戊酸酯(552mg，2.55mmol)的CH3Cl(5.1ml)溶液中添加NMO(597mg，5.11mmol)、MS-4A(1.290g)、TPAP(44mg，0.13mmol)，搅拌3小时。向反应溶液中添加sat.aq.NH4Cl，分取有机层后，水层用CH3Cl萃取。合并的有机层用CH3Cl萃取，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝7∶1)精制，得到目标侧链前体化合物27-1(217mg，40％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(1H，t.J＝1.7Hz，CHO)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz，CH 2OPiv)，2.44(2H，dt，J＝1.8，7.3Hz，CH 2CHO)，1.68-1.61(4H，m，CH 2CH2CHO&CH 2CH2OPiv)，1.39-1.35(4H，m，CH 2CH 2).1.19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(纯(neat))2941，2860，1728，1477，1286，1159cm-1.
(E)-7-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-6-庚烯基新戊酸酯(化合物 200-11-OPiv).
向侧链前体27-1(162mg，0.75mmol)的甲醇(1.3ml)溶液中添加化合物112(118mg，0.63mmol)、CaCl22H2O(63mg，0.44mmol)，冷却至0℃。向其中添加KOH(在甲醇中为1.0M，0.9ml，0.9mmol)，在相同温度下搅拌1天。向反应溶液中添加1M aq.HCl后，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)，得到醇醛缩合产物(126mg)。然后，用于下一反应而不再进行进一步的精制。
即，将该醇醛缩合产物全部溶于AcOH(1.8ml)，在室温下添加H3PO4(85％纯度，0.2ml)，回流2小时。将反应溶液恢复至室温，添加sat.aq.NaCl后，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)精制，得到目标产物(104mg，两个工序43％)。
Mp57-58℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ13.06(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.66(1H，dt，J＝6.9，16.3Hz，ArCH＝CH)，6.58(1H，s，Ar-OH)，6.54(1H，d，J＝16.3Hz，ArCH＝CH)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz，CH 2OPiv)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.28(2H，q，J＝7.1Hz，CH＝CHCH 2)，1.69-1.64(2H，m，CH 2)，1.54-1.50(2H，m，CH 2)，1.46-1.41(2H，m，CH 2)，1.19[9H，s，C(CH 3)3).
IR(neat)3387，2930，2885，1726，1634，1462，1426，1375，1285，1256，1161，1028，980，816，754cm-1.
Anal.Found：C，62.71；H，7.05；Cl，9.25％.Calcd for C20H27O5Cl：C，62.74；H，7.11；Cl，9.26％.
7-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)庚基新戊酸酯(化合物 215-11-OPiv).
在0℃下向200-11-OPiv(70mg，0.18mmol)的EtOH(2ml)溶液中添加催化量的Pd-C，在H2下搅拌80分钟。反应溶液用硅胶过滤，将滤液浓缩后，用PTLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)精制，得到目标产物(34mg，49％)。
Mp63-64℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.31(1H，br，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2.67(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.64-1.59(2H，m，CH 2)，1.56-1.50(2H，m，CH 2)，1.36[6H，br，(CH 2)3]，1，19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3435，2920，2848，1730，1637，1458，1425，1366，1277，1161，1048，848，800，760cm-1.
Anal.Found：C，62.19；H，7.57％.Calcd.for C20H29O5Cl：C，62.41；H，7.59％.
侧链长度、末端酰基不同的化合物也同样地合成。
(E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-7-辛烯基新戊酸酯(化合物 200-12-OPiv).
Mp57-58℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.07(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.51-6.69(2H，m，CH＝CH)，4.06(2H，t，J＝7.0Hz，CH 2OPiv)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.27(2H，q，J＝6.6Hz，CH＝CHCH 2)，1.64-1.52(4H，m，2x CH 2)，1.39(4H，br，2x CH 2)，1.20[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3244，2937，1718，1616，1414，1288，1232，978，795，596cm-1.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛基新戊酸酯(化合物 215-12-OPiv).
Mp70-71℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.34(1H，br，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2OPiv)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz，ArCH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.65-1.58(2H，m，CH 2)，1.55-1.48(2H，m，CH 2)，1.35[8H，m，(CH2)4]，1.20[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3350，2930，2858，1724，1612，1421，1362，1248，1159，800，714，590cm- 1.
HRMS(EI)Found：398.1890.Calcd.for C21H31ClO5：398.1860.
(E)-9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-8-壬烯基新戊酸酯(化合物 200-13-OPiv).
Mp69-70℃，
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.06(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，ArCHO)，6.65(1H，dt，J＝6.8，16.0Hz，ArCH＝CH 2)，6.61(1H，b r，Ar-OH)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz，ArCH＝CH2)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz，CH 2OPiv)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.27(2H，q，J＝6.8Hz，CH＝CH2CH 2)，1.67-1.58(2H，m，CH 2)，1.53-1.45(2H，m，CH 2)，1.36[6H，br，(CH 2)3]，1.20[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)2943，2860，1724，1628，1460，1391，1377，1286，1161，1028，976，941，885，808，716，590cm-1.
HRMS(EI)Found：410.1849.Calcd.for C22H31ClO5：410.1860.
9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)壬基新戊酸酯(化合物 215-13-OPiv).
Mp62℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，br，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2，66(2H，t.J＝7.9Hz，ArCH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.64-1.57(2H，m，CH 2)，1.54-1.48(2H，m，CH 2)，1.30[10H，br，(CH 2)5]，1.19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3377，2916，2853，1732，1614，1481，1421，1386，1283，1240，1145，1126，1032，843，785，621.586cm-1.
HRMS(EI)Found：412，2043.Calcd.fo r C22H33ClO5：412.2017.
(E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-7-辛烯基异丁酯(化合物 200-12-OCO I Pr).
Mp73℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.06(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.64(1H，dt，J＝6.8，16.1Hz，ArCH＝CH 2)，6.60(1H，br，Ar-OH)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz，ArCH＝CH2)，4.06[2H，t，J＝6.8Hz，CH 2OC(O)tPr]，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.58-2.51[1H，m，CH(CH 3)2]，2.27(2H，q，J＝6.8Hz，CH＝CH2CH 2)，1.68-1.60(2H，m，CH 2)，1.53-1.47(2H，m，CH 2)，1.42-1.35[4H，m，(CH 2)2]，1.16[6H，d，J＝7.0Hz，CH(CH 3)2].
IR(KBr)3206，2972，2928，2855，1732，1618，1456，1414，1283，1204，1163，1132，978，793.592cm-1.
Anal.Found：C，63.03；H，7.16；Cl，9.22％.Calcd.for C20H27ClO5：C，62.74；H，7.11；Cl，9.26％.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛基异丁酯(化合物 215-12-OCO I Pr).
Mp65℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，br，Ar-OH)，4.05[2H，t，J＝6.8Hz，CH 2OC(O)tPr]，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.57-2.50[1H，m，CH(CH 3)2]，1.65-1.58(2H，m，CH 2)，1.54-1.48(2H，m，CH 2)，1.33(8H，br，(CH 2)4)，1.16[6H，d，J＝7.0Hz，CH(CH 3)2].
lR(KBr)3335，2930，2853，2363，1728，1628，1464，1421，1240，1136，791，586，Anal.Found：C，62.59；H，7.62；Cl，9.01％.Calcd.for C20H29ClO5：C，62.41；H，7.59；Cl，9.21％.
9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)壬基异丁酯(化合物 215-13-OCO I Pr).
Mp55-56℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，s，Ar-OH)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz，CH2OC(O)tPr]，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.58-2.51[1H，m，CH(CH 3)2]，1.65-1.58(2H，m，CH 2)，1.54-1.48(2H，m，CH 2)，1.33[10H，br，(CH 2)5]，1.16[6H，d，J＝7.0Hz，CH(CH 3)2].
IR(KBr)3364，2964，2930，2860，1736，1620，1470，1418，1373，1283，1240，1198，1153，1124，787，592cm-1.
Anal.Found：C，63.41；H，7.82；Cl，8.71％.Calcd for C21H31ClO5：C，63.23；H，7.83；Cl，8.89％.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)辛基丙酸酯(化合物 215-12-OCOEt).
Mp63-64℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，br，Ar-OH)，4.06[2H，t，J＝6.4Hz，CH 2OC(O)Et]，2.67(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.32[2H，q，J＝7.5Hz，C(O)CH 2CH3]，1.67-1.48(4H，m，2x CH 2)，1.33[8H，br，(CH 2)4]，1.14[3H，t，J＝7.5Hz，C(O)CH2CH 3].
IR(KBr)3335，2935，2839，1729，1632，1470，1418，1369，1286，1261，1213，1128，1088，812，627，590cm-1.
HRMS(EI)Found：370，1546.Cal cd.for C19H27ClO5：370，1547.
(E)-9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-8-壬烯基丙酸酯(化合物 200-13-OCOEt).
Mp72-73℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.05(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.65(1H，dt，J＝6.8，16.1Hz，ArCH＝CH 2)，6.60(1H，br，Ar-OH)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz，ArCH＝CH2)，4.07[2H，t，J＝6.8Hz，CH 2OC(O)Et]，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.32[2H，q，J＝7.5Hz，C(O)CH 2CH3]，2.27(2H，q，J＝6.8Hz，CH＝CH2CH 2)，1.66-1.58(2H，m，CH 2)，1.52-1.46(2H，m，CH 2)，1.36[6H，br，(CH 2)3]，1.14(3H，t，J＝7.5Hz，CH2CH 3).
IR(KBr)3385，2916，2847，1728，1624，1582，1456，1425，1352，1261，1194，1132，1111，1084，964，829，791，683，592cm-1.
9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)壬基丙酸酯(化合物 215-13-OCOEt).
Mp69-70℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.33(1H，s，Ar-OH)，4.06[2H，t，J＝6.9Hz，CH 2OC(O)Et]，2.66(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.31[2H，q，J＝7.7Hz，C(O)CH 2CH3]，1.67-1.48(4H，m，2x CH 2)，1.30[10H，br，(CH 2)5]，1.14[3H，t，J＝7.7Hz，C(O)CH2CH 3].
IR(KBr)3352，2926，2853，1742，1614，1421，1369，1285，1238，1184，1124，1082，783，627.586cm-1.
Anal.Found：C，62.40；H，7.45；Cl，9.09％.Calcd for C20H29ClO5：C，62.41；H，7.59；Cl，9.21％.
10.化合物143-12-OPiv、178-11-OPiv、172-11-OPiv、193-11-Opiv
方案10.
8-(3-氯-2，6-二羟基-5-甲氧羰基-4-甲基苯基)辛基新戊酸酯(化合物 143-12-OPiv).
按照与前述方案9相同的方法由酯型的芳香环原料113进行合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.63(1H，s，Ar-OH)，6.14(1H，br，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz，CH2OPiv)，3.94(3H，s，CO2CH 3)，2.68(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH 2)，2.59(3H，s，Ar-CH 3)，1.65-1.49(4H，m，ArCH2CH 2&CH 2CH2OPiv)，1.33(8H，br，(CH 2)4)，1.19(9H，s，C(CH 3)3).
7-(3-乙酰基-5-氯-2，6-二羟基苯基)庚基新戊酸酯(化合物178-11-OPiv).
按照与前述方案9相同的方法由酮型的芳香环原料23进行合成。
Mp48℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.78(1H，s，Ar-OH)，7.59(1H，s，Ar-H)，6.12(1H，br，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-CH 2)，2.55(3H，s，CH 3C＝0)，1.66-1.58(2H，m，CH 2)，1.56-1.48(2H，m，CH 2)，1.36[6H，br，(CH 2)3]，1.19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3300，2930，2852，1728，1616，1474，1418，1373，1339，1286，1150，1119，1045，968，872，787，623，586cm-1.
HRMS(EI)Found：384.1705.Calcd.for C20H29ClO5：384.1704.
7-(3-乙酰基-5-氯-2，6-二羟基-4-甲基苯基)庚基新戊酸酯(化合物 172-11-OPiv).
按照与前述方案9相同的方法由酮型的芳香环原料111进行合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.64(1H，s，Ar-OH)，6.15(1H，s，Ar-OH)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2.67(2H，t，J＝7.7Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2，59(3H，s，CH 3C＝0)，1.64-1.57(2H，m，CH 2)，1.55-1.48(2H，m，CH 2)，1.36(6H，br，(CH 2)3)，1.19(9H，s，C(CH 3)3).
IR(KBr)3412，2943，2866，1720，1607，1464，1416，1366，1273，1161，1115，1074，1036，984，860，770，596cm-1.
HRMS(EI)Found：398.1870.Calcd.for C21H31ClO5：398.1860.
4-氯-6-氰基-5-甲基间苯二酚二乙酸酯(化合物28).
在室温下向AcONa(0.648g，7.90mmol)的AcOH(10ml)溶液中添加NH2OH·HCl(0.589g，8.47mmol)和化合物112(1.308g，7.01mmol)，搅拌7小时。向反应溶液中添加EtOAc和H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。对蒸馏去除溶剂而得到的相对应的肟(1.400g)不再进行精制而直接以粗制品的形式用于下一反应。
即，将该肟全部溶于Ac2O(30ml)，将该溶液在130℃下搅拌12小时。反应溶液恢复至室温后、添加Et2O和H2O，分取有机层后，水层用Et2O萃取。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3清洗2次，用sat.aq.NaCl清洗1次，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将析出的粗结晶由甲醇和H2O(4∶1)的混合溶剂进行重结晶，得到芳香环原料化合物28。另外，将母液浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc=2∶1)精制也会得到化合物28(总计1.388g，两个工序收率74％)。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)δ7.06(1H，s，Ar-H),2.64(3H，s，Ar-CH 3),2.39(3H，s，0COCH 3),2.37（3H，s，OCOCH 3).
13C-NMR(100MHz.CDCl3)167.9，167.5,151.2，150.7，142.7，125.7，116.4，113.6，106.8,20.8,20.6，19.4.
7-(3-氯-5-氰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基）庚基新戊酸酯（化合物 193-11-OPiv).
按照与前述方案9相同的方法由腈型的芳香环原料28进行合成。
Mp67-68℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H,br，Ar-0H)，6.17(1H,s，Ar-0H),4.05(2H,t,J=6.6Hz，CH 2OPiv),2.66(2H,t，J=7.7Hz,ArCH 2)，2.51(3H,s，Ar-CH 3)，1.66-1.58(2H,m,CH 2)，1.56-1.48(2H，m，CH 2),1.35{6H，br，(CH 2)3)，1.20(9H，s，C(CH 3)3}.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)178.8，156.3，154.1，137.2，115.8，115.3，113.4，93.9，64.4，38.8，29.3,28.9，28.6，28.3，27.2，25.8，23.7，18.9.
IR(KBr)3383，2926，2853，2232，1715，1593,1468，1416,1366,1325，1286,1244,1171，1119,1057,1036，980，847,799，690,627,590cm-1.
11.化合物215-11-OAc、215-9-OH
方案11.
试剂和条件：(a)8，KOH，CaCl22H2O，MeOH(b)H3PO4，AcOH，回流(c)H2，Pd-C,EtOAc(d)NaOH,丙酮／H2O
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基）辛基乙酸酯（化合物 215-11-OAc).
将由芳香环原料112和醛8利用前述方法制备的醇醛缩合产物在乙酸中、在磷酸存在下回流时，THP基发生裂开接着发生乙酰化，可以得到目标产物。
Mp.68℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(1H,s，Ar-0H)，10.14(1H,s，Ar-ChO).6.33(1H,br,Ar-OH),4.05(2H,t，J=6.8Hz,CH 2OPiv),2.66(2H,1,J=7.7Hz.ArCH 2)，2.61(3H，s,Ar-CH 3),2.04(3H,s,OC（O)CH 3)，1.65-1.50(4H，m,2x CH 2),1.34(8H,br,(CH 2)4).
IR(KBr)3321,2930,2853,1728,1624,1464,1258,1128，1051,797,596cm-1.
HRMS(EI)Found：356.1393.Calcd.for C18H25C1O5：356.1391.
5-氯-2，4-二羟基-3-（8-羟基辛基）-6-甲基苯乙醛（化合物215-9-OH）.
将化合物215-11-OAc用前述的方法水解，得到目标产物。
Mp129-130℃.
1H-NMR(400MHz.CDCl3)δ12.66(1H，s，Ar-0H)，10.14(1H，s,Ar-CHO).6.33(1H，s，Ar-OH).3.64(2H,t，J=6.2Hz，CH 2OH),2.67(2H，t,J=7.3Hz，Ar-CH 2).2.61(3H,s，Ar-CH 3)，1.64-1.47(4H，m,CH 2CH2OH&ArCH2CH 2)，1.34(8H,br,(CH 2)4).
IR(KBr)3539,2924,1627,1421，1296,1257,1132,1016，812cm-1.
HRMS(EI)Found：314.1265.Calcd.For C16H23ClO4：314.1285.
12.化合物壳二孢呋喃酮、214(乙酸基AF)、209(去甲基AF)、249、250
方案12.
试剂和条件：(a)SeO2，EtOH(b)MnO2，Et2O(c)2-甲基-3-丁基-2-醇,nBuLi,THF(d)Piv-Cl,吡啶，DMAP，CHCl3(e)AgBF4,甲苯(f)NaOMe.MeOH(g)cBr4.n(C8H17)3P，Et2O(h)相对应的间苯二酚衍生物,KOH,CaCl2，MeOH(i)Ac2O，吡啶(j)PPTS,EtOH(k)Swern氧化(I)112,KOH,CaCl2，MeOH(m)H3PO4，AcOH(n)H2,Pd-C，EtOAc.
dl-5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-[（2E，6E)-3-甲基-7-（3，3-二甲基-4氧代-2-氧 环戊基）-2，6-辛二烯基]苯甲醛（壳二孢呋喃酮；AF）.
在室温下向牻牛儿基乙酸酯(化合物29，7.7ml，36mmol)的EtOH(20ml)溶液中添加SeO2(4.34g，37.9mmol)，回流1小时。使反应溶液恢复至室温后，用硅藻土过滤。将滤液浓缩后，供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=1：1)，收集包含醇(化合物30)和醛(化合物31)的馏分。蒸馏去除溶剂后，将残渣溶于Et2O(100ml)，向其中添加MnO2(85％纯度，22.5g，220mmol)，搅拌15小时。反应溶液用硅藻土过滤后，滤液用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到醛(化合物31)(2.142g，28％)。
在Ar气流、-20℃下向2-甲基-3-丁基-2-醇(185mg，2.20mmol)的THF(14ml)溶液中添加BuLi(在己烷中为1.58M，2.7ml，4.3mmol)，搅拌2小时。将反应溶液冷却至-50℃后，滴加31(505mg，2.40mmol)的THF(18ml)。在相同温度下搅拌9小时后，添加sat.aq.NH4Cl(5ml)，使反应停止。反应溶液用EtOAc萃取，有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)精制，得到二醇(化合物32)(479mg，68％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(1H，t,J=7.0Hz，AcOCH2CH=C)，5.33{1H，t,J=7.1Hz,CH=C(CH3)CH(OH))，4.76(1H,d,J=5.1Hz,CH=C(CH3)CH(OH)},4.59(2H，d，J=7.0Hz,AcOCH 2CH=C),2.20-2.16(2H，m,CH 2)，2.12-2.09(2H，m,CH 2)，2.06(3H，s,CH 3C=0),1.97[1H，d,J=5.1Hz，CH=C(CH3)CH(OH)]，1.74(3H，s，CH 3),1.71(3H,s，CH 3)，1.61(1H，s,C(OH)(CH3)2)，1.53(6h,s，C(OH)(CH 3)2).
IR(neat)3382,2978，2922，1734,1711，1663，1443，1362,1236，1167，1024，951,864,712,610，554cm-1.
在Ar气流、0℃下向化合物32(1.058g，3.594mmol)的CHCl3(2.8ml)溶液中添加吡啶(1.06ml，13.1mmol)、DMAP(88mg，0.72mmol)、Piv-Cl(0.97ml，7．9mmol)，在相同温度下搅拌8小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7：2)精制，得到新戊酸酯(化合物33)(1.322g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(1H，s,CHOPiv),5.62{1H，t,J=7.0Hz，CH=C(CH3)CHOPivl，5.35(1H，t，J=7.3Hz,AcOCH2CH=C),4.59(2H,d,J=7.3Hz，AcOCH 2CH=C),2.22-2.16(2H，m，CH 2)，2.12-2.08(2H,m,CH 2)，2.06(3H，s，CH 3C=0)，1.71(3H,s，CH 3)，1.69(3H，s，CH 3),1.62{1H，br,C(OH)(CH3)2}，1.51(6H，s,C(OH)(CH 3)2].1.19{9H,s，C(CH 3)3].
IR(neat)3460,2978，2922,2866,1732，1666，1481，1456,1366,1265,1234,1144，1028，955,932，864，785,708,608，561cm-1.
在Ar气流下、室温下向化合物33(937mg，2.48mmol)的甲苯(25ml)溶液中添加AgBF4(38mg，0.20mmol)，边遮光边在80℃下搅拌4小时。反应溶液恢复至室温后，添加H2O，用CHCl3萃取。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：BuOAc=20∶1)精制，得到相对应的环化物(化合物34)(589mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.58(1H，d,J=1.5Hz.CH=CHOPiv)，5.47(1H,t，J=6.8Hz，CH2CH2CH=C)，5.34(1H,dt，J=1.1.7.0Hz，AcOCH2CH=C),5.14(1H，d,J=0.8Hz，CH=CHOPiv)，4.58(2H，d，J=7.0Hz，AcOCH 2CH=C),2.20-2.15(2H，m，CH 2),2.10-2.05(2H，m，CH 2),2.06(3H,s，CH 3C=0)，1.70(3H,s,CH 3),1.60(3H,s，CH 3),1.37(3H,s，C(CH 3)2),1.33(3H,s,C(CH 3)2),1.2819H，s,C(CH 3)3).
IR(neat)2978，2943，2860，1763,1736,1655，1481，1460,1366，1331，1275，1234,1146，1105,1028,955,876，837,760，604，586cm-1.
在室温下向化合物34(810mg，2.14mmol)的甲醇(63ml)溶液中添加NaOMe(在甲醇中为1M，0.63ml，0.63mmol)，搅拌3小时。向反应溶液中添加H2O，用Et2O萃取。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到相对应的伯醇(化合物35)(498mg，92％)。
在Ar气流、0℃下向已知的化合物(H.Saimoto et al，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1999，72，279-284)35(448mg，1.78mmol)的Et2O(10ml)溶液中添加CBr4(1.482g，4.469mmol)和(nC8H17)3P(1.642g，4.430mmol)，在相同温度下搅拌4小时。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷／EtOAc=20∶1)精制，得到相对应的溴化物(538mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(2H,m，2x CH=C)，4.57(lH,dd,J=6.4，10.2Hz,C(O)CH2CH),4.02(2H，d,J=8.4Hz，BrCH 2CH=C)，2.53(1H，dd,J=6.4,18.2Hz,C(O)CH 2CH),2.45(1H,dd,J=10.2，18.2Hz，C(O)CH 2CH)，2.24-2.17(2H，m,CH 2)，2.15-2.09(2H，m，CH 2)，1.74(3H,s，CH 3)，1.67(3H，s,CH 3)，1.3l13H，s,C(CH 3)2},1.24(3H,s，C(CH 3)21.
IR(neat)2965，290l，2860，1757,1659,1460，1377，1356，1342，1310,1202,1170，1111，1001,856，675cm-1.
向该溴化物(136mg，0.431mmol)的甲醇(0.5ml)溶液中添加化合物112(67mg，0.36mmol)、CaCl22H2O(37mg，0.25mmOl)，冷却至0℃。向其中添加KOH(在甲醇中为1M，0.76ml，0.76mmOl)，在相同温度下搅拌8小时。向反应溶液中添加sat.aq.NaCl后，用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥后蒸馏去除溶剂后，残渣用PTLC(第一次展开;己烷：THF=5∶1，第二次展开;己烷：EtOAc=5∶1)和重结晶(己烷／EtOAc)精制，得到目标产物dl-壳二孢呋喃酮(52mg，34％)。
Mp88-90℃.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.70(1H,s,Ar-OH),10.14(IH，s,Ar-CHO)，6.43(1H，s，Ar-OH),5.51(1H，t,J=6.9Hz,CH=C),5.21(1H,d,J=7.1Hz，ArCH2CH=C),4.52{1H，dd，J=6.3，10.1Hz，C(O)CH2CH),3.39(2H，d，J=7.1Hz，ArCH 2CH=C)，2.61(3H,s，Ar-CH 3).2.42(1H，dd，J=6.3，18.2Hz，C(O)CH 2CH),2.35(1H,dd，J=10.1,18.2Hz，C(O)CH 2CH),2.18-2.14(2H，m,CH 2),2.06-2.02(2H，m，CH 2),1.79(3H,s,CH 3)，1.63(3H，s,CH 3)，1.28(3H，s，C(CH 3)2)，1.22(3H，s,C(CH 3)2).IR(KBr)3327，2985，2922,2874，1740，1634，1582,1460，1418，137I,1325，1304，1283,1248,1203，1171，1111，1059，1011，907,824，712，631，592,523cm-1.
5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-[（2E,6E）-7-（5，5-二甲基-4-氧代四氢呋喃-2- 基）-3，7二甲基-2，6-庚二烯基]苯乙酮（化合物214；乙酰基AF）.
由与上述相同的已知化合物35制备溴化物，用相同的方法与酮型芳香环原料111反应而得到目标产物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ12.64(1H，s,Ar-0H),6.26(1H，s，Ar-0H)，5.50(1H，t,J=7.0Hz，ArCH2CH=C)，5.21(1H,I,J=6.8Hz,CH=C)，4.52(1H，dd，J=6.4，10.0Hz，CHCH2C=0)，3.40(2H,d,J=7.0Hz，ArCH 2CH),2.61(3H,s，ArC(O)CH 3)，2.59(3H,s,ArCH 3)，2.40(1H,dd,J=6.4,18.3Hz，CHCH 2C=0)，2.34（1H，dd,J=10.0.18.3Hz，CHCH 2C=0)，2.19-2.13(2H,m，CH 2),2.07-2.01(2H，m,CH 2),1.79(3H,s，CH 3)，1.62(3H,s，CH 3)，I.28(3H，s,CH 3),1.22(3H，s，CH 3).
5-氯-2，4二羟基-3-[（2E，6E)-7-(5,5-二甲基-4-氧代四氢呋喃-2-基）-3，7-二 甲基-2，6-庚二烯基]苯甲醛（化合 物209；去甲基AF）.
由与上述相同的已知化合物35制备溴化物，用相同的方法与5-氯-2，4-二羟基苯甲醛反应而得到目标产物。
Mp70-72℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δJ1.54(1H，s,Ar-OH),9.67(1H，s，CHO),7.40(1H,s,Ar-H)，6.39(1H,s，Ar-OH),5.51(1H,t,J=6.8Hz，CH2CH2CH=C),5.22（1H，t，J=7.1Hz,ArCH2CH=C)，4.53{1H,dd,J=6.2,9.9Hz,C(O)CH2CH},3.42（2H,d,J=7.1Hz,ArCH 2CH=C),2.46(1H,dd,J=6.2,18.0Hz.C(O)CH 2CH)，2.38{1H,dd,J=9.9,18.0Hz，C(O)CH 2CH},2.20-2.14(2H,m,CH 2)，2.08-2.02(2H,m,CH 2)，1.79(3H,s,CH 3),1.63(3H,s，CH 3)，1.29(3H，s,CH 3).1.23(3H,s,CH 3).
IR(KBr)3327,2986，2921.2853，1753,1649,1620,1473,1433,137,1331,1290,1252,1205,1167，1111．1084，993,916,876,820，743,610,561，523cm-1.
HRMS(EI)Found：406,1537,Ca1cd,for C22H27ClO5:406.1547.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[（E）-7-（5，5-二甲基-4-氧代-四氢呋喃-2-基）-1- 庚烯基]苯甲醛(化合物249).
利用与文献(H.Saimoto et a1.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1995，68，2727-2734)相同的方法将醛8转换成呋喃酮36。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ4.57(1H，dd，J=2.8，4.2Hz，OCHO)，4.20-4.14(1H,m,CH2CHCH2C=0),3.89-3.85(1H,m，CH 2O),3.73(1H,dt,J=6.9,9.4Hz，CH 2O),3.52-3.48(1H，m，CH 2O)，3.38(1H,dt,J=6.7，9.6Hz，CH 2O)，2.55(1H，dd,J=5.8,18.1Hz，CH 2C=0),2.20(1H，dd，J=10.1,18.1Hz,CH 2C=0),1.86-1.80(1H，m,CH 2CHO),1.77-1.69(2H，m),1.64-1.51(7H，m)，1.48-1.42(1H,m),1.35(7H，br),1.28(3H,s,CH3),1.20(3H,s，CH 3).
IR(neat)2922,2854，1757,1462，1443，1369,1350,1177,1119，1070，1032，988,905,872，814,731cm-1.
向化合物36(5.935g，19.00mmol)的EtOH(100ml)溶液中添加PPTS(1.933g，7.692mmol)，搅拌4小时。使反应溶液恢复至室温后，蒸馏去除一半左右的溶剂，注入到饱和食盐水中。将其用EtOAc萃取2次，合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到对应的伯醇(4.007g，92％)。
在-60℃下向草酰氯(98％纯度，0.35ml，4.1mmol)的CHCl3(5ml)溶液中滴加DMSO(0.57ml，8.0mmol)的CHCl3(2.5ml)溶液。在相同温度下搅拌50分钟后，添加伯醇(235mg，1.03mmol)的CHCl3(2ml)溶液，继续搅拌2小时。向其中添加Et3N(2.2ml，16mmol)，进一步搅拌40分钟。向反应溶液中添加sat.aq.NH4Cl，分取有机层后，水层用CHCl3萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥后，蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=5∶1)精制，得到醛37(203mg，87％)。
1H-NMR1500MHz,CDCl3)δ9.60(1H，t，J=1.7Hz，CHO),4.01(1H,m,CH2CHCO),2.39(1H,dd，J=5.7Hz，17.8Hz．CH 2CO)，2.27(2H,dt，J=1.6Hz，7.4Hz,CH 2CHO)，2.04(1H，dd,J=10.1Hz，17.8Hz,CH 2C=0),1.62-1.52(1H,m，CH 2CHCH2C=0),1.51-1.42(3H,m)，1.35-1.26(1H,m)，1.20(5H，br)，1.09(3H,s,CH 3),1.03（3H,s,CH 3).
IR(neaI)2932,2860，2721,1755,1724,1462，1375,1360，1177,1113,1011,83，702,534cm-1.
HRMS(EI))Found：226.1569.Calcd.for C13H22O3：M+226.1569.
按照前述的操作步骤由化合物112和化合物37制备醇醛缩合产物，将其在H3PO4存在下脱水，得到目标产物249(两个工序6％)。
Mp99-100℃.
1H-NMR（500MHz，CDCl3)δ13.07(1H,s,Ar-OH),10.15(1H，s，Ar-CHO),6.66(1H,dt，J=6.9，16.3Hz,ArCH=CH),6.59(1H，s,Ar-OH)，6.53（1H，d，J=16.3Hz,ArCH=CH),4.18(1H，m,CHCH2C=0)，2.62(3H,s,Ar-CH 3),2.57(1H,dd,J=5.7,17.9Hz,CHCH 2C=0),2.28(2H,q,J=6.9Hz，CH=CHCH 2),2.21(1H,dd,J=10.1,17.9Hz,CHCH 2C=0),1.80-1.74(1H,m,CH 2CHCH2C=0),1.66-1.60(1H，m,CH 2CHCH2C=0),1.55-1.48(2H,m，CH 2)，1.44-1.35[4H，m，(CH 2)2]，1.27(3H，s，CH 3),1.20(3H,s,CH 3).
IR(ncat)3400，2930,2858,1755,1634,1462，1418,1375,1285，1256，1175，1113，978,910,733,675,592cm-1.
HRMS(EI)Found：394.1552.Calcd.for C21H27O5Cl：M+394.1547.
5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-[7-（3，3-二甲基-4-氧代-2-氧环戊基）庚基]苯甲 醛(化合物250).
按照前述的操作步骤将化合物249供于催化还原反应而得到目标产物(收率98％)。
Mp70-71℃.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ12.66(1H,s,Ar-OH),10.14(1H,s，Ar-CHO),6.32(1H，br,Ar-OH),4.16(1H,m,CHCH2C=0),2.66(2H,1,J=7.7Hz,ArCH 2)，2.61(3H,s,Ar-CH 3)，2.55(1H，dd，J=5.8,18.1Hz,CHCH 2C=O),2.20(1H,dd,J=10.1,18.1Hz,CHCH 2C=0),1.78-1.71(1H,m,CH 2CHCH2C=0},1.63-1.56(2H，m，CH 2),1.55-1.49（2H,m，CH 2)，1.47-1.40(1H，m,CH 2CHCH2C=0)，1.34{6H，m,(CH 2)3}，1.28(3H,s，CH 3),1.20(3H，s,CH 3).
HRMS(EI)Found：396.1690.Calcd.for C21H29ClO5：396.1704.
13.化合物275-10-COOMe、276-9，277-11-OAc、286-11-OAc、277-9-OH、286-9-OH
方案13.
试剂和条件：(a)K2CO3,MeOH(b)IBS-CI，Et3N,DMAP，CHCl3(c)NaClO2,2-甲基-3-丁烯，NaH2PO4,tBuOH/H2O(d)MeOH，Ph3P，DEAD，THF(e)TBAF,THF(f)CBr4，(nC8H17)3P,Et2O（g)112，KOH,C8Cl2，MeOH(h)MeLi.THF(i)MnO2，甲苯(j)Ac2O,吡啶.
甲基(2E,6E)-8-羟基-2，6-二甲基辛-2，6-二烯酸酯(化合物39).
在室温下向醛31(2.226g，10.59mmol)的甲醇(50ml)溶液添加磨碎的K2CO3(0.802g，5.803mmol)，搅拌4小时。向反应溶液中添加H2O，用EtOAc萃取2次，用Et2O萃取1次。合并的有机层用sat.aq.NH4Cl和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1→1∶2)精制，得到对应的伯醇(1.266g，71％)。
在0℃下向该伯醇(1.266g，7.525mmol)的CHCl3(40ml)溶液中添加Et3N(3.1ml，22mmol)，DMAP(产品量(cat.amount))和TBS-Cl(在甲苯中为50％，8.0ml，23mmol)，在相同温度下搅拌2.5小时。向反应溶液中添加sat.aq.NH4Cl，分取有机层后，水层用EtOAc萃取1次、用Et2O萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7∶1)，得到相对应的甲硅烷基醚38(2.126g，100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(1H，s，CHO),6.46(1H,t，J=7,1Hz，CH=CCHO)，5.34(1H，t，J=6.2Hz，TBSOCH2CH=C)，4.19(2H，d,J=6.2Hz,TBSOCH 2CH),2.47(2H,q,J=7.3Hz.CH 2)，2.19(2H，t，J=7.3Hz,CH 2),1.74(3H,s，CH 3),1.65(3H,s,CH 3)，0.89(9H，s，C(CH 3)3)，0.06(6H,s，Si(CH 3)2).
在室温下向甲硅烷基醚38(0.772g，2.733mmol)的tBuOH(20ml)／H2O(5ml)混合溶液中添加NaH2PO4·2H2O(1.067g，6.839mmol)和2-甲基-2-丁烯(3.0ml，28mmol)，冷却至0℃。向其中添加NaClO2(79％纯度，0.627g，5.48mmol)，边恢复至室温边搅拌15小时。反应溶液用EtOAc稀释，用sat.aq.NaCl清洗，有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣未经精制而直接用于下一反应。即在室温下向Ph3P(0.868g，3.309mmol)的THF(10ml)溶液中添加甲醇(0.13ml，3.2mmol)，冷却至0℃。滴加DEAD(在甲苯中为40％，1.35ml，2.96mmol)，搅拌30分钟后，滴加粗羧酸(0.787g)的THF(10ml)溶液，边恢复至室温边搅拌4小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1)精制，得到相对应的甲酯(0.535g，两个工序63％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(1H,t,J=7.3Hz,CH=CCO2Me)，5.33(1H，t，J=6.2Hz，TBSOCH2CH=C),4.21(2H，d,J=6.2Hz，TBSOCH 2CH),3.73(3H，s,CO2CH 3),2,30(2H,q，J=7.5Hz，CH 2)，2.13(2H,t，J=7.5Hz，CH 2),1.84(3H,s,CH 3),1.64(3H,s，CH 3),0.91(9H，s，C(CH 3)3),0.07(6H,s,Si(CH 3)2).
将该甲酯全部(0.535g，1.712mmol)溶于THF(20ml)，冷却至0℃后，添加TBAF(在THF中为1.0M，2.0ml，2.0mmol)，边恢复至室温边搅拌15小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)精制，得到目标侧链前体39(0.245g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(1H，t，J=7.3Hz.CH=CCO2Me)，5.44(1H，t，J=7.0Hz,HOCH2CH=C),4.21(2H,d,J=6.6Hz，HOCH 2CH)，3.73(3H,s,CO2CH 3)，2.31(2H，q，J=7.3Hz,CH 2),2.15(2H,t，J=7.7Hz,CH 2),1.84(3H,s,CH 3)，1.69(3H，s，CH 3)，1.45(1H，br，OH).
(2E,6E)-8-(3-氯酰基-2，6-二羟基-4-甲基）苯基-2，6-二甲基-2，6-辛二 烯酸甲酯(化合物275-10-COOMe).
在0℃下向伯醇39(0.245g，1.236mmol)的Et2O(20ml)溶液中添加CBr4(1.250g，3.769mmol)和(C8H17)3P(1.65ml，3.07mmol)，在0～10℃下搅拌5小时。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)，得到相对应的溴化物。然后，将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即，在0℃下向化合物112(0.711g，3.810mmol)的KOH(在甲醇中为1.0M，5.7ml，5.7mmol)溶液中添加将CaCl2·2H2O(0.419g，2.85mmol)和上述溴化物全部溶于甲醇(8.5ml)而成的溶液，边恢复至室温边搅拌19小时。反应溶液用EtOAc稀释，用硅藻土过滤后，滤液用0.1m aq.KOH和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1)后，将析出的粗结晶用己烷：甲苯=10∶1的混合溶剂进行重结晶，得到目标产物275-10-COOMe(0.115g，源自化合物39的收率为25％)。
Mp103-105℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H,s，Ar-OH)，10.14(1H,s,CHO),6.71(1H,t,J=7.4Hz，CH=C),6.47(1H,s,Ar-OH),5.24(1H,t,J=7.0Hz，CH=C)，3.71(3H，s,COOCH 3),3.39(2H,d,J=7.0Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.29-2.23(2H，m，CH 2),2.11-2.08(2H,m，CH 2)，1.80(3H，s，CH 3)，1.79(3H，s,CH 3).
IR(KBr)3369，2957，2908,1715，1624,1526，1456,1433，1377,1279,1240,1212，1161，1128，962,907,808,787,712,627,596,569,527cm-1.
(3E,7E)-9-羟基-3，7-二甲基壬-3，7-二烯-2-酮（化合41）.
在-85℃下向醛38(1.600g，5.664mmol)的THF(50ml)溶液中添加MeLi(在Et2O中为1.0M，11.5ml，11.5mmol)，边升温至-50℃边搅拌2小时。向其中添加H2O而使反应停止，分取有机层后，水层用Et2O萃取。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制，得到相对应的仲醇40(1.212g，72％)。
向该仲醇(0.570g，1.91mmol)的甲苯(40ml)溶液中添加MnO2(85％纯度，2.05g，20.0mmol)，激烈搅拌18小时。追加MnO2(2.60g，25.4mmol)，进一步持续搅拌1天。将反应溶液用硅胶过滤，将滤液浓缩后，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc=8∶1)精制，得到相对应的酮。另外，回收96mg的原料，再次在甲苯(10ml)中用MnO2(1.20g，11.7mmol)氧化，利用相同的精制方法得到酮(0.444g，收率87％)。
将该酯全部(0.444g，1.497mmol)溶于THF(20ml)，冷却至0℃后，添加TBAF(在THF中为1.0m，1．8ml，1.8mmol)，边恢复至室温边搅拌2.5小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1→1∶1)精制，得到目标产物41(0.222g，81％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.6l[1H，t，J=6.4Hz，CH=C(CH3)C=0]，5.45(1H，t,J=7.0Hz，HOCH2CH=C)，4.21(2H，d,J=7.0Hz，HOCH 2CH)，2.38(2H，q，J=7.3Hz，CH 2)，2.30(3H,s,COCH 3),2.19(2H，t,J=7.7Hz,CH 2)，1.77(3H，s，CH 3),1.71(3H,s,CH 3).
(2E,6E)-3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[（2E,6E)-（3，7-二甲基-8-氧化-2,6-壬二 烯基）苯甲醛（化合物276-9）.
按照前述方法由醇41得到目标产物。
Mp119-120℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H，s,Ar-OH),10.14(1H,s,CHO).6.54（1H,t,J=7.2Hz,CH=C)，6.39（1H,s,Ar-OH),5.26(1H,t,J=7.3Hz,CH=C),3.40(2H,d,J=7.3Hz，Ar-CH 2)，2.61（3H,s,Ar-CH 3)，2.34(2H,m,CH 2)，2.19(3H，s，C(O)CH 3),2.14(2H,m，CH 2)，1.81(3H,s,CH 3),1.72(3H,s,CH 3).
IR（KBr)3356，2920，2840，1663,1620，1520,1460,1425,1366,1279,1236,1196,1161,1111,962,903,812，787，708，631，592,569，527cm-1.
Anal.Found：C,65.05;H，6.61;Cl,10.11%.Calcd for C19H23ClO4：C,64.91：H，6.52：Cl,10.09%.
(3E,7E)-9-羟基-3，7-二甲基壬-3，7-二烯-2-基乙酸酯（化合物42）.
在室温下向仲醇40(0.682g，2.28mmol)的吡啶(12ml)溶液中添加Ac2O(6m1)，搅拌2.5小时。将反应溶液注入到H2O中，用Et2O萃取2次，用EtOAc萃取1次。合并的有机层用1M aq.HCl和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到相对应的乙酸酯(0.585g，75％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42(1H,t,J=7.0Hz，CH=C(CH3)CHOAc)，5.30(1H,t,J=6.2Hz,TBSOCH2CH=C)，5.24(1H，q,J=6.6Hz，CH=C(CH3)CHOAc)，4.18(2H,d,J=6.2Hz,TBSOCH 2CH)，2.13(2H,q,J=6.6Hz,CH 2),2.03(3H，s,COCH 3)，2.03(2H,t，J=7.3Hz，CH 2)，1.62(6H,s,2x CH 3)，1.28(3H，d,J=6.6Hz，CH(OAc)CH 3)，0.90(9H,s,C(CH 3)3)，0.07(6H，s，Si(CH 3)2).
将该乙酸酯全部(0.585g，1.718mmol)溶于THF(20ml)，冷却至0℃后，添加TBAF(在THF中为1.0M，2.0ml，2.0mmol)，边恢复至室温边搅拌17小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)精制，得到目标产物42(0.340g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.39(2H,m,2x CH=C),5.22(1H，q，J=6.6Hz．CHOAc)，4.21(2H，d，J=6.2Hz，HOCH 2CH),2.19-2.13(2H，m，CH 2),2.09-2.05(2H，m,CH 2)，2.03(3H,s,COCH 3)，1.66(3H，s，CH 3),1.61(3H，s，CH 3)，1.28(3H，d，J=6.6Hz,CHCOCH 3).
(3E,7E)-9-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基）苯基-3，7-二甲基-3，7-壬二 烯-2-基乙酸酯(化合物277-11-OAc).
按照前述方法由醇42得到目标产物。
Mp101-102℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H,s,Ar-OH),10.14(1H，s，CHO),6.56(1H,s,Ar-OH),5.36(1H,t,J=7.3Hz,CH=C)，5.2012H,m，CH(OAc)CH3&CH＝Cl，3.39(2H，d．J=7.3Hz,Ar-CH 2),2.61(3H,s,Ar-CH 3),2.10(2H,m,CH 2),2.02(3H,s,OC(O)CH 3),2.03-2.00(2H，m,CH 2)，1.77(3H,s，CH 3),1.58c3H,s,CH 3),1.22(3H,d,J=6.6Hz,CH(OAc)CH 3].
IR(KBr)3356,2986,2916,1711,1624，1456,1422,1377,1283，1254．1157,1115,1080,1024，959，910，841,808，708,631,583,544，523cm-1.
Anal.Found:C，63,85;H，6.91：Cl，8.95%.Calcd for C21H27ClO5：C，63.87;H，6.89:Cl,8.98%.
(3E,7E)-9-(5-乙酰基-3-氯-2，6-二羟基-4-甲基）苯基-3，7-二甲基-3，7-壬二 烯-2-基乙酸酯(化合物286-11-OAc).
Mp89-91℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.57(1H,s，Ar-OH)，6.35(1H,s，Ar-OH),5.37(2H,t,J=6.8Hz，CH=C)，5.24-5.17(2H，m，CH=C&CHOAc)，3.40（2H，d,J=6.84Hz，ArCH2)，2.6l(3H，s，ArCH 3),2.58(3H,s，ArCOCH 3),2.07-2.04(2H,m，CH 2)，2.03-1.99(2H,s，CH 2),2.02(3H，s，COCH 3)，1.78(3H，s，CH 3),1.58(3H,s,CH 3)，1.22(3H,d，J=6.4Hz,CHOAc).
IR(KBr)3354,2978,2920，1717,1611,1589,1414，1379，1362，1279，1258，1155,1140,1096,1024，953,922，891，866,845，870,642，619cm-1.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[（2E,6E)-(8-羟基-3，7-二甲基-2，6-壬二烯基）苯 甲醛(化合物277-9-OH).
在室温下向化合物277-11-OAc(73mg，0.185mmol)的甲醇(10ml)溶液中添加K2CO3(45mg，0.33mmol)，搅拌19小时。向反应溶液中添加sat.aq.NH4Cl和EtOAc，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaC1清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(甲苯：EtOAc=10∶1)精制，得到目标产物(11mg，17％)。
Mp105-l07℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(1H，s，Ar-OH),10.14(1H,s，CHO),6.61(1H，s，Ar-OH),5.32(1H,t，J=6.6Hz，CH=C),5.21(1H,t,J=7.0Hz，CH=C)，4.17(1H,m，CHOH),3.40(2H,d，J=7.0Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.16-2.08(2H,m，CH 2)，2.07-2.03(2H，m，CH 2)，1.78(3H,s,CH 3)，1.59(3H,s，CH 3)，1.48(1H，br，OH),1.2013H,d，J=6.2Hz，CH(OH)CH 3].
IR(KBr)3341,2970，2916，1616，1456,1421，1377，1279，1234,1165,1111,1080，966,907,865,785，716，635,579cm-1.
(2E,6E)-3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-（8-羟基-3’，7’-二甲基-2’，6’-壬二烯基） 苯乙酮(化合物286-9-OH).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(1H，s,Ar-OH)，6.40(1H,s，Ar-OH)，5.31(1H,t,J=6.9Hz,CH=C),5.22(1H,t,J=7.OHz,CH=C)，4.17(1H,m,CHOH)，3.41(2H,d,J=7.OHz，Ar-CH 2)，2.6l(3H,s，Ar-CH 3)，2.58(3H，s,CH 3C=O)，2.17-2.08(2H,m，CH 2)，2.07-2.02(2H,m,CH 2),1.78(3H,s,CH 3)，1.59(3H，s，CH 3)，1.49(1H，br，OH)，1.2013H，d，J=6.6Hz，CH(OH)CH 3].
IR(KBr)3345，2972,2920，1596，1410，1377，1361,1287，l26l，1209,1159,1099，1078，1049,986,949,922，885，862，843，772，604cm-1.
14.化合物273-12、271-12
方案14.
试剂和条件:(a)频哪酮:HMDS,nEuLi,THF,rt(b)(NH2)2C=NH HCl，NaOMe，MeOH/CHCl3(c)CBr4,(nC8H17)3P,Et2O(d)112,KOH,CaCl2,MeOH(e)频哪酮，HMDS，nBuLi，THF，-50℃(f)Mel,Ag2O，CH3CN.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[（2E,6E,8E)-3，7，11，11-四甲基-10-氧代-2，6，8-十 二烷三烯基]苯甲醛（化全中物273-12).
在-50℃下向HMDS(0.8ml，3.8mmol)的THF(20ml)溶液中滴加BuLi(在己烷中为1.58M，2.4ml，3.8mmol)滴加并搅拌10分钟。向其中添加频哪酮(0.44ml，3.5mmol)，边升温至-20℃边搅拌2小时。反应溶液冷却至-80℃后，滴加化合物31(0.625g，3.184mmol)的THF(5ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时后，边恢复至室温边搅拌15小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用Et2O萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7∶1)精制，得到相对应的α，β-不饱和酮(化合物43)(0.333g，36％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(1H，d，J=15.4Hz,CH=CHC=0)，6.47(1H,d，J=15.4Hz,CH=CHC=0),5.92(1H，t,J=7.0Hz，AcOCH2CH=C),5.36(1H,t，J=6.6Hz,CH=C(CH3)CH=CH)，4.59(2H,d,J=7.0Hz，AcOCH 2CH=C)，2.38-2.32(2H,m,CH 2),2.17-2.13(2H,m，CH 2),2.06(3H，s,CH 3C=O)，1.81(3H,s，CH 3),1.68(3H，s，CH 3),1.18(9H,s,C(CH 3)3).
在室温下向化合物43(0.333g，1.14mmol)的甲醇(18ml)／CHCl3(2ml)的混合溶液中添加盐酸胍(0.120g，1.26mmol)和NaOMe(0.015g，0.28mmol)，搅拌6小时。蒸馏去除溶剂后，用EtOAc萃取。该有机层用sat.aq.NaCl清洗后，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7∶1)精制，得到相对应的伯醇44(0.218g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(1H，d，J=15.4Hz,CH=CHC=0)，6.47(1H，d，J=15.4Hz，CH=CHC=O),5.93(1H，t，J=7.3Hz，HOCH2CH=C),5.43(1H,t，J=6.8Hz,CH=C(CH3)CH=CH)，4.16(2H，d,J=7.0Hz,HOCH 2CH=C),2.38-2.32(2H,m，CH 2)，2.15-2.11(2H，m,CH 2)，1.81(3H,s,CH 3)，1.69(3H,s,CH 3)，1.18(9H,s,C(CH 3)3)
在0℃下向化合物44(0.218g，0.871mmol)的CHCl3(10ml)溶液中添加CBr4(0.647mmol，1.95mmol)和(C8H17)3P(0.86ml，1.93mmol)，搅拌2小时。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)，得到溴化物(化合物45)。
将该溴化物全部溶于甲醇(2.1ml)，在0℃下添加至化合物112(0.190g，1.02mmol)的KOH(在甲醇中为1M，1.4ml，1.4mmol)溶液中。进一步添加CaCl2·2H2O(0.107g，0.73mmol)，边恢复至室温边搅拌20小时。将反应溶液过滤后，滤液用EtOAc稀释，将其用0.1M aq.KOH和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1)，将蒸馏去除溶剂而得到的粗结晶用重结晶(己烷：EtOAc=10∶1)精制，得到目标产物。将母液浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1)精制，进一步得到目标产物(合计70mg，源自化合物44的收率为19％)。
Mp.108-110℃,1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s,CHO),7.23[1H,d,J=15.4Hz,CH=CHC(O)]，6.43(1H,d,J=15.4Hz，CH=CHC(0))，6.40(1H,s,Ar-OH)，5.37(1H,t，J=7.0Hz，CH=C)，5.21(1H,t，J=6.6Hz，CH=C)，3.39(2H,d，J=7.0Hz,Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.30(2H,m,CH 2)，2.08(2H，m，CH 2),1.79(3H，s,CH 3)，1.77(3H,s，CH 3),1.17(9H,s，C(CH 3)3).
IR(KBr)3194,2964,2916,1672,1599，1460，1421,1394，1369,1275，1236，1205,1165,1115，1074,980，910,806,764,715，631，586cm-1.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[（2E，6E）-（8-甲氧基-3，7，11，11-四甲基-10-氧代 -2，6-十二碳二烯基)苯甲醛(化合物271-12).
在-50℃下向HMDS(1.6ml，7.6mmol)的THF(25ml)溶液中滴加BuLi(在乙烷中为1.58M，5.0ml，7.9mmol)并搅拌15分钟。向其中添加频哪酮(0.96ml，7.7mmol)，边升温至-20℃边搅拌1小时。将反应溶液冷却至-80℃后，滴加化合物3l(1.069g，5.084mmol)的THF(10ml)溶液，边升温至-50℃边搅拌6小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1)精制，得到相对应的醇醛缩合产物(1.047g，66％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.44(1H,t,J=6.4Hz，AcOCH2CH=C)，5.34(1H，t，J=7.1Hz,CH=C(CH3)CH(OH))，4.59(2H，d，J=7.3Hz，AcOCH 2CH=C),4.42(1H，t,J=5.9Hz，CH(OH)),3.22(1H，br，CH(OH))，2.68(2H,d,J=6.0Hz．CH 2C=0)，2.18-2.12(2H，m，CH 2)，2.11-2.07(2H，m，CH 2)，2.06(3H，s,CH 3C=0),1.71(3H，s，CH 3)，1.64(3H,s,CH 3)，1.15(9H，s，C(CH 3)3).
在Ar、室温下向所得到的醇醛缩合加成物(0.504g，1.624mmol)的MeCN(5ml)溶液中添加MeI(1.5ml，24mmol)和Ag2O(0.609g，2.63mmol)，回流1天。使反应溶液恢复至室温后，用EtOAc稀释，将其过滤后，将滤液水洗，有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到相对应的甲基醚46(0.258g，49％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(1H，t，J=6.3Hz,CH=C)，5.29(1H，t，J=7.0Hz，CH=C)，4.5l(2H，d，J=7.3Hz，AcOCH 2CH=C)，3.97(1H，dd,J=4.4，8.0Hz,CHOCH3),3.07(3H,s,OCH 3),2.80(1H，d，J=8.0，16.9Hz，CH2C=0),2.33(1H，d,J=4.4,16.9Hz,CH 2C=0),2.16-2.01(4H，m,CH 2CH 2),1.99(3H,s，CH 3C=0)，1.63(3H,s,CH 3)，1.48(3H，s,CH 3),1.05(9H，s，C(CH 3)3).
需要说明的是，作为副反应而发生反醇醛缩合，回收醛31。
在Ar气流、室温下向化合物46(0.306g，0.943mmol)的甲醇(4．5ml)／CHCl3(0.5ml)溶液中添加胍溶液(向胍盐酸盐(0.103g，1.08mmol)的甲醇(9.0ml)溶液中添加CHCl3(1.0ml)和NaOMe(12mg，0.23mmol)，搅拌10分钟而制备)，搅拌6小时。蒸馏去除溶剂后，向残渣中添加EtOAc，将其用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)时，得到了伯醇47与甲氧基已脱离的化合物44的混合物(213mg)，用于下一反应而不再进行进一步的精制。即将该混合物全部溶于Et2O(20ml)，冷却至0℃后，添加CBr4(563mg，1.70mmol)和(C8H17)3P(0.75ml，1.7mmol)，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中添加H2O后，用Et2O萃取2次，合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)，得到包含溴化物(化合物48和化合物45)的馏分。
向化合物112(387mg，2.07mmol)中添加KOH(在甲醇中为1.0m，3.2ml，3.2mmol)，冷却至-10℃。向其中添加CaCl22H2O(221mg，1.50mmol)与上述溴化物的混合物的甲醇(5ml)溶液，在相同温度下搅拌1天。向反应溶液中添加EtOAc和0.1m aq.KOH，分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷／EtOAc=4∶1)和PTLC(己烷／EtOAc=7∶1)精制，分别得到10mg(源自化合物46的收率为2％)目标产物(化合物271-12)和12mg(源自化合物46的收率为3％)副产物(化合物273-12)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s,Ar-OH)，10.14(1H，s，CHO)，6.56(1H，s，Ar-OH),5.37(1H,t,J=6.6Hz，CH=C)，5.23(1H,t,J=7.0Hz，CH=C)，3.99(1H，dd,J=4.4，8.1Hz，C(0)CH2CHOMe)，3.39(2H,d，J=7.0Hz，Ar-CH 2),3.08(3H，s，OCH 3),2.85(1H,dd,J=4.4,16.6Hz，C(O)CH 2CHOMe)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.39(1H,dd，J=8.1，16.6Hz，C(O)CH 2CHOMe)，2.19-2.08(2H,m,CH 2)，2.05-2.01(2H，m，CH 2)，1.78(3H,s,CH 3)，1.52(3H，s，CH 3)，1,11(9H,s,C(CH 3)3).
15.化合物234-12-OPiv、175-12-OPiv、235-12-Opiv
方案15.
试剂和条件：(a)SeO2,EtOH(b)NaBH4,EtOH(c)Piv-C,Et3N,DMAP,CH3Cl(d)(NH2)2C=NHHCl，NaOMe，MeOH/CHCl3(e)CBr4，(nC8H17)3P，Et2O(f)112 or 111,KOH，CaCl2，MeOH(g)H2,Pd-C，EtOAc
(2E,6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲苯基）-2，6-二甲基-2，6-辛二 烯基新戊酸酯(化合物234-12-OPiv).
在室温下向牻牛儿基乙酸酯(化合物29，1.0ml，4.7mmol)的EtOH(20ml)溶液中添加SeO2(602mg，5.43mmol)，回流1小时。使反应溶液恢复至室温后，用硅藻土过滤。将滤液浓缩后，添加EtOH(20ml)并冷却至0℃。向其中添加NaBH4(58mg，1.5mmol)，搅拌1小时。向反应溶液中添加2M aq.HCl(2ml)并搅拌5分钟后，注入到H2O(30ml)中。用EtOAc萃取后，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2∶1)，得到伯醇(化合物30)的粗精制物(1.517g)。
向其中添加CHCl3(10ml)，冷却至0℃后，依次添加Et3N(0.5ml，3.6mmol)、DMAP(18mg，0.15mmol)、Piv-Cl(0.46ml，3.8mmol)，边恢复至室温边搅拌16小时。向反应溶液中添加H2O(20ml)后，用EtOAc萃取，合并的有机层依次用sat.aq.NH4Cl、sat.aq.NaHCO3、sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4∶1)精制，得到二酯49(389mg，两个工序28％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(1H，t,J=7.0Hz，CH=C),5.35(1H，t,J=7.1Hz，CH=C),4.59(2H,d.J=7.0Hz，AcOCH 2),4.44(2H，s,CH 2OPiv)，2.21-2.15(2H,m，CH 2),2.11-2.07(2H，m,CH 2)，1.71(3H，s，CH 3)，1.64(3H,s,CH 3)，1.20(9H,s，C(CH 3)3).
在Ar气流、室温下向二酯49(411mg，1.39mmol)的甲醇(4.5ml)／CHCl3(0.5ml)混合溶液中滴加胍溶液(向胍盐酸盐(0.146g，1.528mmol)的甲醇(13.5ml)溶液中添加CHCl3(1.5ml)和NaOMe(17mg，0.32mmol)，搅拌10分钟而制备)，搅拌3小时。蒸馏去除溶剂后，向残渣中添加EtOAc，将其依次用饱和NH4Cl水溶液、饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3∶1→2∶1)精制，得到伯醇50(316mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.47-5.34(2H,m,2xCH=C)，4.44(2H,s,CH 2OPiv)，4.15(2H，d,J=6.6Hz,CH 2OH)，2.23-2.13(2H,m,CH 2)，2.11-2.03(2H，m，CH 2),1.67(3H，s，CH 3)，1.64(3H，s，CH 3)，1.42(1H，br，CH2OH)，1.21(9H,s,C(CH 3)3).
在Ar气流、0℃下向伯醇50(316mg，1.24mmol)的Et2O(10ml)溶液中添加CBr4(856mg，2.58mmol)和(C8H17)3P(1.1ml，2.5mmol)，在相同温度下搅拌40分钟。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=10∶1)，得到溴化物51。
向化合物112(928mg，4.97mmol)中添加KOH(在甲醇中为0.99M，7.0ml，6.9mmol)，冷却至0℃。向其中添加磨碎的CaCl22H2O(506mg，3.44mmol)和化合物51(粗产物，1.055g)的甲醇(10ml)溶液，在-5℃下搅拌18小时。蒸馏去除溶剂后，残渣用EtOAc(30ml)和0.1m aq.KOH(30ml)稀释，用硅藻土过滤。滤液用EtOAc(2x20ml)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(20ml)清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷／EtOAc=5：1)精制，将所得到的固体用重结晶(己烷)进一步精制，得到目标产物234-12-OPiv(213mg，41％)。
Mp60℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s,Ar-CHO)，6.54(1H,s,Ar-OH),5.38(1H，t，J=6.8Hz，CH＝C)，5.22(1H，t，J=6.8Hz，CH＝C)，4.40(2H，s，CH 2OPiv)，3.39(2H，d，J=6.8Hz，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.16-2.11(2H，m，CH 2).2.04-2.00(2H，m，CH 2)，1.78(3H，s，CH 3)，1.61(3H，s，CH 3)，1.20(9H，s，C(CH 3)3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ193.3，178.4，162.2，156.4，137.7，136.2，130.3，128.4，121.2，114.4，113.6，113.3，69.9，39.1，38.9，27.2，26.1，22.0，16.1，14.4，13.8.
IR(KBr)3244，2978，2922，1728，1616，1485，1450，1421，1369，1279，1234，1157，1105，1032,959，910，876,770，718，635，604，575，536cm-1.
Anal.Found;C，65.07：H，7.32;Cl，8.44％.Calcd for C23H31Cl05：C.65.32;H，7.39;Cl,8.38％.
(2E，6E)-8-(5-乙酰基-3-氯-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-2，6-二甲基-2，6-辛二 烯基新戊酸酯(化合物175-12-OPiv).
使用化合物111作为芳香环原料，同样地合成，得到目标产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.62(1H，s，Ar-OH).6.31(1H，s，Ar-OH).5.38(1H,t，J=6.8Hz,CH＝C)，5.23(1H,t，J=6.2Hz,CH＝C)，4.39(2H,s,CH 20Piv),3.40(2H,d,J=7.3Hz，Ar-CH 2),2.61(3H,s,Ar-CH 3)，2.59(3H,s,CH 3C=O).2.17-2.1O(2H,m，CH 2)，2.06-1.98(2H，m，CH 2),1.79(3H，s.CH 3),1.60(3H,s，CH 3)，1.19(9H,s，C(CH 3)3).
1R(KBr)3412，2978,2922.1728，1610,1464,1416,1360,1279，1157，1094,1036，984,951，841,768，600cm-1.
HRMS(EI)Found：436.2024.Calcd.for C24H33ClO5：436.2017.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-2，6-二甲基辛基新戊酸酯(化 合物235-12-OPiv).
对化合物234-12-OPiv进行与方案1相同的还原，得到目标产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.61(1H,s，Ar-OH),10.10(1H,s,Ar-CHO),6.50(1H,d，J=12.1Hz，Ar-OH),3.98-3.93(1H,m,CH 2OPiv),3.87-3.82(1H，m，CH 2OPiv),2.66-2.59(2H,m，Ar-CH 2),2.56(3H,s，Ar-CH 3),1.80-1.70(2H,m,CH 2)，1.53-1.41(2H,m),1.36-1.27(4H，br,CH 2CH 2)，1.23-1.17(2H,m)，1.17(9H,s,C(CH 3)3).0.91(3H,d,J=7.0Hz,CH(CH 3),0.90(3H,d,J=7.0Hz,CHCH 3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ193.19,l78.75，l62.3l，156.22,137.20,115.6,113.45,113.86,69.18，38.83,36.79,35，21，33，74,32.77,32.61,27.19,23.89，20.43,19.61,16.99,14.39，
IR(neat)3395，2961，2932，2872，1724,1717，1634,1462,1422,1375,1290,1248,1167,1034,980,800,710,592cm-1，
HRMS(EI)Found：426.2144.Calcd.for C23H35ClO5:426.2173.
16.化合物264-11-OPiv、265-11-Opiv
(5E)-7-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-5-甲基-5-庚烯基新戊酸 酯(化合物264-11-OPiv).
在Ar、-80℃下向δ-戊内酯(化合物52，3.0ml，32mmol)的THF(50ml)溶液中滴加MeLi(在Et2O中为1.04M，33ml，34mmol)，边升温至-65℃边搅拌4小时。用H2O使反应停止，在室温下搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(EtOAc)精制，得到7-羟基-2-己酮(2.545g，68％)。
在0℃下向该酮(2.545g，21.91mmol)的CHCl3(70ml)溶液中添加Et3N(6.1ml，44mmol)DMAP(产品量)和TBS-Cl(在甲苯中为50％，4.5ml，27mmol)，边恢复至室温边搅拌13小时。向反应溶液中添加H2O，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和NH4Cl水和饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=5：1)精制，得到相对应的甲硅烷基醚53(4.385g，87％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(2H，t，J=6.6Hz,CH 2OTBS)，2.41(2H，t，J=7.3Hz，C(O)CH 2CH2)，2.09(3H,s，CH 3C=0)，1.62-1.55(2H,m，CH 2)，1.51-1.43(2H,m，CH 2)，0.85(9H，s,C(CH 3)3)，0.01(6H，s，Si(CH 3)2).
在Ar、0℃下向NaH(在油中为60％，146mg，3.65mmol)的THF(20ml)悬浮液中添加三乙基膦酰基乙酸酯(0.7ml，3.2mmol)，边恢复至室温边搅拌1.5小时。冷却至-65℃，滴加化合物53(676mg，2.93mmol)的THF(10ml)溶液，边恢复至室温边搅拌16小时。添加H2O使反应停止，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用Et2O萃取2次。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=10：1)精制，以(E)-体、(E)-体和(Z)-体的混合物的形式得到相对应的不饱和酯(总计0.336g，38％)。
(E)-异构体(i somer)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.66(1H，d,J=1.1Hz，C=CHCO2Et)，4.14(2H,q，J=7.3Hz,CO2CH 2CH3)，3.61(2H,t，J=5.9Hz，CH 2OTBS)，2.17-2.13(2H,m,CH=C(CH3)CH 2)，2.15(3H,d，J=1.1Hz,CH=C(CH 3)CH2)，1.55-1.51(4H，m,(CH 2)2),1.28(3H，t，J=7.3Hz.CO2CH2CH 3)，0.89(9H，s，C(CH 3)3),0.05(6H，s,Si(CH 3)2).
在Ar、-80℃下向(E)-体的不饱和酯(1.441g，4.795mmol)的甲苯(50ml)溶液中滴加DIBAL(在己烷中为1.OM，25ml，25mmol)，在-65℃下搅拌2.5小时。向反应溶液中缓慢添加EtOAc后，进一步添加H2O和2M aq.HCl，边恢复至室温边搅拌15分钟。将其用硅藻土过滤后，分取滤液的有机层，进一步将水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣负载于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=1：1)，得到相对应的粗烯丙基醇(1.458g)。
将该粗烯丙基醇全部溶于吡啶(12ml)，在室温下添加Ac2O(6ml)，搅拌5小时。将反应溶液用EtOAc稀释后，添加H2O及2M aq.HCl，搅拌5分钟。分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次，合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7：1)精制，得到相对应的乙酸酯54(1.259g，两个工序87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34(1H，dt，J=1.1，7.0Hz，C=CH)，4.57(2H，d，J＝7.0Hz.CH 2OAc),3.61(2H,t，J=6.0Hz，CH 2OTBS)，2.13-2.05(5H，m,CH 3OC=0 ＆ CH=C(CH3)CH 2),1.69(3H，s，CH=C(CH 3)CH2),1.53-1.43(4H，m，CH 2CH 2)，0.89(9H，s,C(CH 3)3),0.05(6H，s，Si(CH 3)2).
在0℃下向化合物54(1.26g，4.19mmol)的THF(30ml)溶液中添加TBAF(在THF中为1.0M，5.0ml，5.0mmol)，边恢复至室温边搅拌6小时。进一步追加TBAF(0.5ml，0.5mmol)，搅拌2小时后，向反应溶液中添加H2O使反应停止。将其用EtOAc萃取，合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1→1：1)精制，得到对应的伯醇(0.741g，95％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(1H，dt,J=1.1，7.0Hz，C=CH),4.58(2H，d,J=7.0Hz，CH 2OAc),3.65(2H，t,J=6.2Hz,CH 2OH)，2.08-2.05(5H，m,CH 3OC=0＆CH＝C(CH3)CH 2)，1.70(3H,s，CH＝C(CH 3)CH2)，1.59-1.46(4H，m,CH 2CH 2).
在0℃下向该伯醇(0.741g，3.98mmol)的CHCl3(30ml)溶液中添加Et3N(0.65ml，4.7mmol)、DMAP(产品量)及Piv-Cl(0.55ml，4.5mmol)，在室温下搅拌16小时。向反应溶液中添加H2O，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=5：1→1：1)精制，得到新戊酸酯55(0.471g，44％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(1H，t,J=7.1Hz,C=CH)，4.58(2H，d，J=7.0Hz,CH 2OAc)，4.06(2H,t，J=6.4Hz，CH 2OPiv),2.09-2.03(5H,m,CH 3OC=0&CH=C(CH3)CH2)，1.69(3H，s，CH=C(CH 3)CH2)，1.63-1.57(2H,m，CH 2)，1.53-1.46(2H,m,CH 2).1.20(9H,s，C(CH 3)3).
需要说明的是，回收未反应的原料(0.392g，53％)。
在Ar、室温下向甲醇(13.5ml)和CHCl3(1.5ml)的混合溶剂中添加盐酸胍(0.184g，1.926mmol)和NaOMe(0.024g，0.44mmol)，搅拌10分钟。将该溶液滴加至化合物55(0.471g，1.74mmol)的甲醇(4.5ml)和CHCl3(0.5ml)的混合溶液中，在室温下搅拌5小时。蒸馏去除溶剂后，向残渣中添加EtOAc和H2O，分取有机层。进一步将水层用EtOAc萃取，合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)精制，得到相对应的烯丙基醇(0.376g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.42(1H，ddt，J=1.5,2.6，7.0Hz,C＝CH)，4.16(2H，d，J=6.6Hz,CH 2OH)，4.06(2H,t，J=6.2Hz,CH 2OPiv),2.05(2H，t，J＝7.3Hz，，CH=C(CH3)CH 2)，1.67(3H,s，CH=C(CH 3)CH2),1.63-1.58(2H,m，CH 2)，1.53-1.46(2H,m，CH 2)，1.28(1H,br，OH),1.19(9H,s，C(CH 3)3).
在0℃下向该烯丙基醇(0.376g，1.65mmol)的CHCl3(20ml)溶液中添加Ph3P(0.952g，3.63mmol)和CBr4(1.205g，3.633mmol)，搅拌1小时。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)，得到相对应的溴化物。然后，将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即向化合物112(1.358g，7.278mmol)的甲醇(10ml)溶液中添加KOH(在甲醇中为1.0M，11.0ml，11.0mmol)，冷却至0℃。向其中添加溴化物(粗产物，0.736g)的甲醇(10ml)和CaCl2·2H2O(0.749g，5.09mmol)，在室温下搅拌1天。反应溶液用硅藻土过滤后，将滤液浓缩，残渣用EtOAc和0.1m aq.KOH稀释。分取有机层，水层用Et2O萃取2次，用EtOAc萃取1次，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制，进一步用己烷进行2次重结晶，得到目标产物(0.188g，28％)。
Mp74-75℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO),6.42(1H,s.Ar-OH),5.22(1H,dt,J=1.5,7.3Hz,CH＝C),4.03(2H，t,J=6.4Hz,CH 2OPiv)，3.40(2H，d，J=7.3Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s,Ar-CH 3)，2，00(2H,t，J=7.5Hz，CH=C(CH3)CH 2)，1.77(3H，s,CH＝C(CH 3)CH2),1.58-1.53(2H,m,CH 2),1，49-1.43(2H,m,CH 2),1.18(9H,s,C(CH 3)3)，
IR(KBr)3188，2964,2874,1728,1607，1477,1456,1421,1377,1283,1231，1161,1111,1031,910,868,770，712,631,592cm-1.
Anal.Found：C，63.53;H，7.41;Cl,8.72％.Calcd for C21H29ClO5：C，63.55;H，7.36;Cl，8.93％.
需要说明的是，水层用2M盐酸制成酸性，将其用EtOAc萃取，从而回收未反应的化合物112。
7-(3-氯-2，6-二羟基-5-甲酰基-4-甲基苯基)-5-甲基庚基新戊酸酯(化合物 265-11-OPiv).
在0℃下向化合物264-11-OPiv(0.130g，0.328mmol)的EtOAc(10ml)溶液中添加Pd-C(产品量)，在H2气氛下搅拌5小时。过滤Pd-C后蒸馏去除溶剂，然后残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7：1)精制，得到目标产物(0.108g，83％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12，65(1H，s,Ar-OH),10.14(1H,s，Ar-CHO).6.35(1H，br，Ar-OH)，4.05(2H,t,J=6.6Hz,CH 2OPiv),2.70-2.63(2H,m,Ar-CH 2)，2.60(3H，s,Ar-CH 3),1.64-1.57(2H,m,CH 2),1.55-1.30(5H,m,CHCH3&CH 2CH 2)，1.23-1.17(2H,m，CH 2).1.19(9H，s，C(CH 3)3)，0.95(3H,d,J＝6.2Hz,CH(CH 3)CH2).
IR(KBr)3391，2957,2874,1720，1628，1481，1468,1421，1373,1292,1248,1165,1126,1094,1036，972,937,802，708，631,590,523cm-1.
HRMS(EI)Found：398.1865.Calcd.for C21H31ClO5:398.1860.
17.化合物264-8、265-8、(Z)-264-8、268-8、270-8、269-8
(E)-3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(3-甲基-2-辛烯基)苯甲醛(化合物264-8).
在0℃下向NaH(在油中为60％，0.511g，12.8mmol)的THF(20ml)悬浮液中添加三乙基膦酰基乙酸酯(2.4ml，11mmol)，边恢复至室温边搅拌1.5小时。将其冷却至-65℃后，滴加2-己酮(化合物56，1.3ml，9.3mmol)，边恢复至室温边搅拌1天。用H2O冷淬，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用Et2O萃取1次、用EtOAc萃取1次。合并的有机层用sat.aq.NH4Cl和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=30：1)精制，以(E)-体、(Z)-体和它们的混合物的形式得到不饱和酯57(总计1.102g，64％)。
(E)-i somer:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.66(1H，dd，J=1.6,2.4Hz,C＝CHCO2Et),4.14(2H,q,J=7.0Hz，CO2CH 2CH3)，2.15-2.1((5H,m,CH＝C(CH 3)CH 2)，1.51-1.43(2H，m,CH2CH2CH2CH 2CH3),1.33-1.23(7H，m，CO2CH2CH 3&CH2CH 2CH 2CH2CH3),0.89(3H,t,J=7.0Hz,(CH2)4CH 3).
(Z)-isomer：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.64(1H,d,J=1.4Hz,C＝CHCO2Et),4.14(2H，q,J＝7.3Hz，CO2CH 2CH3),2.61(2H，t，J=7.8Hz，CH＝C(CH 3)CH 2)，1.88(3H,d,J＝1.4Hz，CH=C(CH 3)CH2)，1.50-1.4212H,m，CH2CH2CH2CH 2CH3)，1.34-1.23(7H，m.CO2CH2CH 3&CH2CH 2CH 2CH2CH3),0.89(3H，t,J＝7.3Hz，(CH2)4CH 3).
在Ar、-85℃下向化合物(E)-57(1.030g，5.589mmol)的甲苯(70ml)溶液中滴加DIBAL(在己烷中为1.0M，30ml，30mmol)，在-65℃下搅拌2小时。向反应溶液中缓慢添加1M aq.HCl，边恢复至室温边搅拌10分钟后，分取有机层，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=1：1)精制，得到烯丙基醇(E)-58(0.738g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40(1H，dt，J=1.1，7.0Hz,CH＝C)，4.15(2H，d，J=7.0Hz,CH 2OH)，2.01(2H，t，J=7.7Hz，CH=C(CH3)CH 2)，1.67(3H,s,CH=C(CH 3)CH2).1.45-1.38(2H，m,CH2CH2CH2CH 2CH3)，1.36-1.21(5H，m,CH2OH&CH2CH 2CH 2CH2CH3)，O.89(3H，t，J=7.0Hz，(CH2)4CH 3).
在0℃下向烯丙基醇(E)-58(0.738g，5.19mmol)的CHCl3(30ml)溶液中添加Ph3P(3.067g，11.69mmol)，CBr4(3.788g，11.42mmol)，搅拌1小时。向反应溶液中添加H2O，分取有机层后，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制，得到相对应的溴化物(1.20g)。然后，将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即，在化合物112(2.121g，11.37mmol)的甲醇(4.0ml)溶液中添加KOH(在甲醇中为0.99M，16.0ml，15.8mmol)，冷却至0℃。向其中添加CaCl2·2H2O(1.176g，7.999mmol)和溴化物(粗产物，1.20g)的甲醇(10ml)溶液，在室温下搅拌15小时。反应溶液用硅藻土过滤后，将滤液浓缩，残渣用EtOAc稀释，注入到0.1M aq.KOH中。分取有机层，水层用Et2O和EtOAc萃取，合并的有机层用饱和食盐水清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)精制，进一步用己烷和CHCl3(5：1)的混合溶剂进行2次重结晶，得到目标产物264-8(0.371g，23％)。
Mp99-101℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.70(1H,s,Ar-0H),10.14(1H,s,Ar-CHO)，6.42(1H,s,Ar-OH),5.21(1H,tq,J=1.1，7.0Hz，CH＝C),3.40(2H，d，J＝7.0Hz,Ar-CH 2),2.60(3H，s,Ar-CH 3),1.96(2H，t,J=7.5Hz,CH=C(CH3)CH 2),1.78(3H,s,CH＝C(CH 3)CH2),1.41-1.34(2H,m,CH2(CH2)2CH 2CH3),1.31-1.18(4H，m,CH2(CH 2)2CH2CH3),0.86(3H，t,J＝7.1Hz,CH2(CH2)3CH 3).
IR(KBr)3341，2922，2860，1620,1525,1464，1421，1373,1330，1279,1234，1165,1111,955,907，876，787,715,625,592,561cm-1.
Anal.Found：C，65.43：H，7.44：Cl，11.43％,Calcd for C17H23ClO3：C,65.69;H.7.46;Cl,11.41％.
需要说明的是，水层用2M aq.HCl形成酸性，将其用EtOAc萃取，从而回收未反应的化合物112。
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(3-甲基辛基)苯甲醛(化合物265-8).
在0℃下向化合物264-8(0.185g，0.595mmol)的EtOH(10ml)溶液中添加Pd-C(产品量)，在H2气氛、0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌3小时。过滤Pd-C后并蒸馏去除溶剂，然后残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=12：1)精制，进一步用己烷进行2次重结晶，得到目标产物265-8(0.071g，38％)。
Mp65-67℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H,s,Ar-OH),10.14(1H，s，Ar-CHO),6.30(1H,s,Ar-OH),2.69-2.64(2H，m,Ar-CH 2),2，60(3H,s，Ar-CH 3)，1.53-1.41(2H，m,CH2)，1.38-1.20(8H，m，(CH 2)4)，1.19-1.10(1H,m，CHCH3)，O.95(3H，d，J＝6.6Hz,CH(CH 3)CH2),0.88(3H,t，J=7.0Hz,CH2(CH2)3CH 3).
IR(KBr)3258，2922,2860,1603，1464，1418，1373，1290,1240，1128,924，799，764,708，631，592,530cm-1.
HRMS(EI)Found：312.1479.Calcd for C17H25ClO3：312.1492.
(Z)-3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(3-甲基-2-辛烯基)苯甲醛(化合物 (Z)-264-8).
利用相同的方法由化合物(Z)-57得到目标产物。
Mp157-158℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H,s，Ar-0H),10.14(1H，s,Ar-CHO),6，42(1H，br,Ar-OH),5.23(1H,1，J=7.3Hz,CH=C),3.40(2H，d，J＝7.3Hz，Ar-CH 2),2.60(3H，s,Ar-CH 3),2.21(2H,t,J=7.5Hz，CH＝C(CH3)CH 2)，1.68(3H，s,CH=C(CH 3)CH2),1.47-1.39(2H,m,CH2(CH2)2CH 2CH3),1.37-1.30(4H，m，CH2(CH 2)2CH2CH3),0.91(3H,1,J=6，8Hz,CH2(CH2)3CH 3).
IR(KBr)3279，2964,2916，2860，1616,1516，1452,1421，1373,1334,1279，1231,1192，1157,1109,959,899,868,787,718,621，592,527cm-1.
HRMS(EI)Found：310.1337.Calcd for C17H23ClO3：310.1336.
(E/Z)-3-氯-4,6-二羟基-2-甲基-5-(3-甲基-2-辛烯基)苯乙酮(化合物268-8).
利用相同的方法由醇(化合物58，(E)/(Z)混合物)得到目标产物。
(E)：(Z)=5：1.
Mp42-46℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.55(1/6H，s，Ar-OH,(Z))，12.53(5/6H,s，Ar-OH,(E))，6.25(1H,s，Ar-OH),5.21(1H,t，J=6.8Hz,CH=C),3.41(2H，d,J＝6.8Hz,Ar-CH 2),2.60(3H,s，Ar-CH 3)，2.58(3H,s，CH 3C=0)，2.21(1/3H，t，J=7.5Hz，CH＝C(CH3)CH 2，(Z)),1.96(5/3H，t，J=7.7Hz,CH=C(CH3)CH 2，(E))，1.77(5/2H，s，CH＝C(CH 3)CH2,(E)),1.68(1/2H，s，CH=C(CH 3)CH2，(Z))，1.41-1.18(6H,m，CH2(CH 2)3CH3),0.91(1/2H,t，J=7.0Hz，CH2(CH2)3CH 3,(Z)),0.86(5/2H,t，J=7.1Hz,CH2(CH2)3CH 3,(E))
(E)-3-氯-6-羟基-2-甲基-(3-甲基-2-辛烯氧基)苯乙酮(化合物270-8).
作为化合物268-8的副产物而得到。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H,s，Ar-OH),6.38(1H，s，Ar-H)，5.46(1H,t，J=6.2Hz，CH＝C)，4.63(2H，d，J=6.2Hz，ArOCH 2)，2.6l(3H，s，Ar-CH 3)，2.57(3H，s,CH 3C=0)，2.06(2H，t，J=7.5Hz，CH=C(CH3)CH 2),1.73(3H，s,CH=C(CH 3)CH2)，1.43(2H，m，(CH2)3CH 2CH3)，1.34-1.23(4H,m，CH2(CH 2)2CH2CH3)，0.88(3H,t,J=7.0Hz，CH2(CH2)3CH 3).
IR(KBr)2978,2916,1607,1460，1408，1360,1273,1249，1202,1094,1040,1011,824，752，638，625cm-1.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(3-甲基辛基)苯乙酮(化合物269-8).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12，53(1H,s,Ar-OH),6.08(1H,s，Ar-OH)，2.64-2.56(2H,m,Ar-CH 2),2.53(3H，s,Ar-CH 3),2.51(3H，s，CH 3C=0).1.48-1.35(2H,m，CH 2).1.33-1.13(8H,m，(CH 2)4)，1.12-1.03(1H，m,CHCH3)，0.87(3H,d，J=6.8Hz，CH(CH 3)CH2),0.81(3H,t，J=7,0Hz,CH2(CH2)3CH 3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ204.58，160.76，153.88,134.47,117.14,116.16，113.86,36.81,35.57,33.08,32.85,32.27,26.64，22.72,21.25,20.76,19.61,14.23,
1R(KBr)3391,2922,2860，1610,1468,1404,1356，1269，1192,1119,1092，997,951,868，785,742,603cm-1.
HRMS(EI)Found：326.1659.Calcd.for C18H27ClO3：326.1649.
18.化合物206-12-Opiv
(E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2,6-二羟基-4-甲基苯基)-6-辛烯基新戊酸酯(化合物 206-12-OPiv).
在0℃下向1，6-己二醇(化合物59，3.369g，28.51mmol)的DMF(30ml)溶液中添加咪唑(1.724g，25.32mmol)、DMAP(产品量)和TBS-Cl(在甲苯中为50％，3.50ml，10.1mmol)，边恢复至室温边搅拌15小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用Et2O萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3：1)精制，得到相对应的甲硅烷基醚(1.671g，71％)。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)δ3.66-3.59(4H,m，CH 2OH&CH 2OTBS).1.60-1.51(4H，m，CH 2CH2OH&CH 2CH2OTBS)，1.43-1.36(5H，m，CH 2CH 2&OH)，0.89(9H，s，C(CH 3)3),0.0516H，s,Si(CH 3)2).
在-60℃下向草酰氯(1.25ml，14.6mmol)的CHCl3(50ml)溶液中滴加DMSO(2.2ml，31mmol)，搅拌10分钟。向其中添加前述的醇(1.671g，7.189mmol)的CHCl3(15ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时。进-步滴加Et3N(6.0ml，43mmol)，在相同温度下搅拌1小时后，添加H2O使反应停止。分取有机层后，水层用Et2O萃取2次，合并的有机层用sat.aq.NH4Cl和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制，得到醛60(1.400g，85％)。
在-15℃下向二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.8ml，9.1mmol)的THF(50ml)溶液中滴加MeLi(在Et2O中为1.60M，6.5ml，10.4mmol)，边恢复至室温边搅拌1小时。再次冷却至-15℃，滴加化合物60(1.460g，6.336mmol)的THF(10ml)溶液后，边恢复至室温边搅拌20小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=15：1)精制，得到相对应的不饱和酯(1.305g，69％)。
在-80℃下向该不饱和酯(1.305g，4.343mmol)的甲苯(50ml)溶液中滴加DIBAL(在己烷中为1.OM，22ml，22mmol)，边升温至-65℃边搅拌3小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用Et2O用萃取。合并的有机层用2Maq.HCl和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3：1)，得到相对应的烯丙基醇。将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即，将所得到的烯丙基醇全部溶于吡啶(10ml)，在室温下添加Ac2O(5ml)，搅拌16小时。将反应溶液用EtOAc稀释后，注入到H2O中。分取有机层后，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用2M aq.HCl清洗2次，并用sat.aq.NaCO3和sat.aq.NaCl各清洗1次，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7：1)精制，得到乙酸酯61(1.178g，两个工序90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(1H，dt，J=6.6,l5.4Hz,AcOCH2CH=CH)，5.56(1H，dt,J=6.6，l5.4Hz，AcOCH2CH=CH)，4.50(2H，d，J=6.2Hz.AcOCH 2CH=CH),3.60(2H,t，J＝6.6Hz.CH 2OTBS)，2.06(5H，br，CH 3C=O&CH=CHCH 2),1.55-1.48(2H，m，CH 2CH2OTBS),1.44-1.30(4H,m，2x CH 2)，0.89(9H，s，C(CH 3)3),0.05(6H，s,Si(CH 3)2).
在室温下向化合物61(1.178g，3.919mmol)的THF(15ml)溶液中添加TBAF(在THF中为1.0M，4.2ml，4.2mmol)，搅拌18小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=3：1→1：1)精制，得到相对应的伯醇(0.640g，88％)。
在0℃下向该伯醇(0.640g，3.436mmol)的CH3Cl(15ml)溶液中添加Et3N(0.55ml，3.9mmol)、Piv-Cl(0.50ml，4.1mmol)和DMAP(产品量)，边恢复至室温边搅拌20小时。向反应溶液中添加H2O后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=5：1)精制，得到相对应的新戊酸酯(化合物62)(0.359g，39％)。
在Ar、室温下向甲醇(13.5ml)和CHCl3(1.5ml)的混合溶剂中添加盐酸胍(0.151g，1.58mmol)和NaOMe(19mg，0.35mmol)，搅拌10分钟。将该溶液滴加到新戊酸酯(0.359g，1.33mmol)的甲醇(4.5ml)和CHCl3(0.5ml)的混合溶液中，在室温下搅拌5小时。蒸馏去除溶剂后，向残渣中添加EtOAc和H2O，分取有机层。进-步水层用EtOAc萃取，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)精制，得到相对应的烯丙基醇63(0.294g，97％)。
在0℃下向该烯丙基醇63(0.294g，1.288mmol)的CHCl3(20ml)溶液中添加Ph3P(0.756g，2.88mmol)、CBr4(0.965g，2.91mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)，得到相对应的溴化物64。将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即，向化合物112(0.419g，2.25mmol)的甲醇(3.0ml)溶液中添加KOH(在甲醇中为1.0M，3.5ml，3.5mmol)，冷却至0℃。向其中添加上述溴化物(粗产物64)的甲醇(3.0ml)溶液和CaCl2·2H2O(0.294g，2.00mmol)，边恢复至室温边搅拌18小时。反应溶液用Et2O稀释，分取有机层后，水层用Et2O和EtOAc各萃取1次。合并的有机层用0.1M aq.KOH和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制后，用己烷进行重结晶来进一步精制，得到目标产物206-12-OPiv(35mg两个工序7％)。
Mp89-90℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(1H,s,Ar-OH),10.15(1H，s，CHO).6.38(1H,br,Ar-OH),5.54-5.51(2H,m，CH=CH，4.02(2H，t,J=6.6Hz,CH 2OPiv)，3.38(2H，d，J=4.0Hz，ArCH 2CH=CH),2.61(3H,s，Ar-CH 3)，2.03-1，95(2H,m,CH 2),1.63-1.57(2H,m,CH 2).1.40-1.29(4H,m,(CH 2)2),1.18(9H，s,C(CH 3)3).
IR(KBr)，3300，2970，2916,1724,1620,1481,1452，1429，1286,1248,1223,1175,1123,980,895,787,592cm-1.
HRMS(E1)Found：396.1684.Calcd.for C21H29ClO5：396.1704.
19.化合物278-8，279-8
(E)-3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(7-甲基-2，6-辛二烯基)苯甲醛(化合物 278-8).
将丙二酸二乙酯65利用常规方法(Tetrahedron，2003，59，2991-2998)进行异戊烯化而得到化合物66(收率84％)。接着，将化合物66(10.00g，43.8mmol)的DMSO(60ml)溶液添加到NaCl(4.10g，70.1mmol)和水(3.5ml)的混合物中，在150℃下搅拌18小时。冷却至室温并用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。将减压浓缩而得到的粗产物供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=20：1)，得到相对应的单酯67(5.69g，收率83％)。
在0℃下将该单酯67(2.30g，14.7mmol)的THF(30ml)溶液添加到氢化铝锂(528mg，12.8mmol)的THF(30ml)悬浮液中，搅拌10分钟。添加冰(30g)和1M盐酸(30ml)，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。减压浓缩而得到醇体(1.39g，收率83％)。利用与方案18的(b)相同的氧化方法将该醇体转化成相对应的醛68(收率51％)。
利用与方案18的(c)、(d)相同的方法将醛68转化成碳链增加2个的醇69(两个工序的收率54％)。
利用与方案13的(f)、(g)相同的方法进一步将醇69制成相对应的溴化物后与化合物112反应，从而得到目标产物278-8(两个工序的收率20％)。
Mp131-132℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H,s,Ar-OH),10.15(1H，s,Ar-CHO)，6.37(1H,s,Ar-OH)，5.55(2H,m,CH＝CH),5.08(1H，t,J＝1.3Hz，CH＝C(CH3)2),3.38(2H,d,J=3.7Hz,Ar-CH 2),2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.01(4H,br,CH 2CH 2)，1.66(3H,s,CH 3),1.57(3H,s，CH 3).
IR(KBr)3433,2908,1624，1425,1219，1111，781,529.
HRMS(EI)Found：308.1169.Calcd.for C17H21ClO3:308.1179.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(7-甲基辛基)苯甲醛(化合物279-8).
利用与方案17的265-8的合成方法(f)相同的方法实施化合物278-8的还原，得到化合物279-8(收率97％)。
Mp93-94℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(1H，s,Ar-OH)，10.14(1H，s,Ar-CHO),6.30(1H，s，Ar-OH),2.66(2H,d,J＝7.6Hz,Ar-CH 2),2.61(3H，s,Ar-CH 3),1.60-1.46(3H，m，CH(CH3)2＆CH 2),1.40-1.23(6H,m,(CH 2)3),1.18-1.11(2H,m，CH 2)，0.85(6H,d,J=6.8Hz,CH(CH 3)2).
IR(KBr)3260，2916,2847,1607，1470,1421,1248，1132,871,762，710，596,529cm-1.
HRMS(EI)Found：312.1484.Calcd.for C17H25ClO3：312.1492.
20.化合物278-12-OPiv、279-12-Opiv
(a)MPM-OCH2CCH，BuLi，THF/DMPU；(b)DDQ，CHCl3/H2O；(c)RedAl，THF；(d)Ac2O，Et3N，DMAP；(e)SeO2，TBHP,4-羟基苯甲酸，CHCl3；(f)新戊酰氯，吡啶，DMA
P， CHCl3；(g)HN=C(NH2)2HCl，NaOMe,MeOH/CHCl3；(h)CBr4，三辛基膦，Et2O；(i)112，KOH/CaCl2，MeOH；(j)H2，Pd/C，EtOAc.
(2E，6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-2-甲基-2，6-辛二烯基 新戊酸酯(化合物278-12-OPiv).
利用文献(Synthesis，1979，37-38.)的方法对环己基甲基酮进行处理，在-20℃下将所得到的碘化异戊烯(220mg，1.05mmol)的DMPU(1.5ml)溶液添加到在-20℃下向3-(4-甲氧基苄氧基)-1-丙炔(282mg，1.50mmol)的THF(1ml)溶液中添加丁基锂的己烷溶液(2.00mmol，1.2ml)并搅拌2小时而得到的反应混合物中，边搅拌12小时边升温至室温。利用乙酸乙酯萃取，进行后处理，用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=25：1)精制，得到MPM醚体70(203mg，收率40％)。将其按照常规方法(J.Am.Chem.Soc.，2002，13670-13671)使用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌去除醇的保护基而制成71，接着，适用基于Red-A1的还原法(Org.Lett.，2004，1785-1787)而得到(E)-7-甲基辛-2，6-二烯-1-醇(72)(两个工序的收率88％)。
向醇72(855mg，6.10mmol)的氯仿溶液(20ml)中添加三乙胺(1.86g，18.3mmol)、乙酸酐(1.57g，15.2mmol)、二甲基氨基吡啶(80mg，0.61mmol)，在室温下搅拌16小时。在理由萃取进行的后处理之后进行利用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=9：1)的精制，得到将羟基乙酰化的酯(1082mg，收率97％)。所得到的酯用利用二氧化硒催化剂的方法(Tetrahedron Lett.，2001，42，2205-2208)进行氧化，得到化合物73(收率44％)。
接着，利用与方案15的合成方法(c)相同的方法将化合物73转化成二酯(收率91％)。两种酯键之中，仅乙酸酯使用方案15的合成方法(d)来进行水解，得到目标单酯74(收率86％)。
利用与方案15的合成方法(e)相同的方法将该单酯74转化成溴化物75后，用与方案15的合成方法(f)相同的方法与芳香环部分112反应而得到化合物278-12-OPiv(两个工序的收率25％)。
Mp90-91℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH),10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.44(1H，s,Ar-OH),5.55-5.51(2H，m,CH＝CH)，5.40(1H，m,CH=C(CH3)Ct2OPiv),4.42(2H，s,CH 2OPiv)，3.37(2H,d，J=4.8Hz,Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.09-2.04(4H，m，CH 2CH 2).1.60(3H,s,CH 3),1.21(9H,s，C(CH 3)3).
IR(KBr)3293，2972,1724，1622，1622，1425，1283,1227,1167，1117，976，893,781,592cm-1.
8-(3-氯-5-甲醚基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-2-甲基辛基新戊酸酯(化合物 279-12-OPiv).
利用与方案15的合成方法(g)相同的方法来还原化合物278-12-OPiv，得到化合物279-12-OPiv(收率84％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.66(1H，s,Ar-OH),10.14(1H，s，Ar-CHO),6.36(1H,br,Ar-OH)，3.94(1H,dd，J=5.8,10.6Hz，CH 2OPiv)3.82(1H,dd,J=6.6,10.6Hz,CH 2OPiv)2.66(2H,t，J=7.9Hz,Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3),1.82-1.72(1H，m,CH)，1，60-1.49(4H,m,2x CH 2),1.40-1.28(6H,br,(CH 2)3)，1.20(9H,s，C(CH 3)3),0.91(3H,d,J=6.6Hz,CH 3).
1R(KBr)3393，2961,2930，2857,1724,1717,1630,1460,1422,1375,1288,1248，1165,1128,1034,982,806，772，71O,590cm-1.
HRMS(EI)calcd.fOr C22H33ClO5(m/z)412.2017，found412.2025
21.化合物287-12-OPiv、287-12-OCOiPr
(2E，6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-3，6-二甲基-2，6-辛二 烯基新戊酸酯(化合物287-12-OPiv).
在O℃下向NaH(在油中为60％，0.820g，20.5mmol)的THF(30ml)悬浮液中添加三乙基膦酰基乙酸酯(3.6ml，18mmol)，边恢复至室温边搅拌30分钟。将反应溶液再次冷却至O℃，向其中滴加丙酮基丙酮(化合物76，1.0ml，8.2mmol)，边恢复至室温边搅拌15小时。用H2O冷淬，搅拌5分钟后，分取有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=10：1)，将相对应的二酯分离成(E，E)-体、(E，Z)-体、(Z，Z)-体以及它们的混合物。
(E，E)-isomer;0.513g(25％ yield).
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ5.67(2H，s，2x C=CHCO2Et)，4.15(4H,q，J=7.1Hz，2x CO2CH 2CH3)，2.31(4H,5，CH 2CH 2)，2.17(6H,s，2x CH=CCH 3)，1.28(6H，t，J=7.1Hz，x CO2CH 2CH3).
在-70℃下向该二酯(0.513g，2.017mmol)的甲苯(20ml)溶液中滴加DIBAL(在己烷中为1.OM，12ml，12mmol)，在相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中缓慢添加H2O后，进一步添加2M aq.HCl，边恢复至室温边搅拌10分钟。分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将所析出的粗结晶用甲苯进行重结晶，得到二醇(化合物77)(0.320g，93％)。
在0℃下向化合物77(0.320g，1.88mol)的CHCl3(20ml)溶液中添加Et3N(0.26ml，1.9mmol)、DMAP(产品量)和Piv-Cl(0.14ml，1.1mmol)，边恢复至室温边搅拌12小时。向反应溶液中添加sat.aq.NaCl，分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=2：1)精制，得到相对应的新戊酸酯(化合物78-a)(0.163g，58％)。需要说明的是，回收未反应的原料。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(1H,t，J=7.0Hz，C=CHCH2OPiv)，5.30(1H，t，J=7.0Hz，C=CHCH2OH)，4.56(2H，d，J=7.0Hz，CH 2OPiv)，4.14(2H，d，J=7.0Hz，CH 2OH)，2.15(4H，s，CH 2CH2)，1.71(3H，s，CH 3)，1.67(3H,s,CH 3),1.23(1H，s，0H)，1.19(9H，s，C(CH 3)3).
在0℃下向化合物78-a(0.184g，0.723mmol)的Et2O(15ml)中添加(nC8H17)3P(1.1ml，2.5mmol)、CBr4(0.853g，2.57mmol)，搅拌2小时。将反应溶液注入到sat.aq.NaCl中，分取有机层后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，将残渣供于硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=7：1)，得到相对应的溴化物。然后，将其用于下一反应而不再对其进行进一步的精制。
即，在0℃下向化合物112(0.413g，2.213mmol)的KOH(在甲醇中为1.0M，3.3ml，3.3mmol)溶液中添加CaCl2·2H2O(0.251g，1.71mmol)和上述的粗溴化物(总量)的甲醇(4ml)溶液，边恢复至室温边搅拌14小时。反应溶液用EtOAc稀释，用硅藻土过滤后，将滤液注入到0.1M aq.KOH中。分取有机层后，水层用EtOAc萃取2次，合并的有机层用sat.aq.NaCl清洗，用Na2SO4干燥。蒸馏去除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc=4：1)精制，进一步用己烷进行重结晶，得到目标产物287-12-OPiv(65mg，由化合物78-a进行二个工序21％)。
Mp78-79℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CH0)，6.48(1H，s，Ar-OH)，5.28(1H，t,J=7.0Hz，C=CHCH2OPiv).5.22(1H，t，J=7.1Hz，ArCH2CH=C)，4.52(2H，d，J=7.0Hz，C=CHCH 2OPiv)，3.39(2H，d，J=7.0Hz，ArCH 2CH=C)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.10(4H，br，CH 2CH 2)，1.78(3H，s，CH 3)，1.66(3H，s，CH 3)，1.19(9H，s，C(CH 3)3).
1R(KBr)3356,2970，2932，1728，1620，1526，1479，1460，1424，1373，1281，1231，1207，1153，1113，1033,964，903，868，789，594，581cm-1.
需要说明的是，水层用2M aq.HCl形成酸性，将其用EtOAc萃取，从而回收未反应的化合物112。
(2E，6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-3，6-二甲基-2，6-辛二 烯基异丁酯(化合物287-12-OCO i Pr).
Mp62-63℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.48(1H，s，Ar-0H)，5.28(1H，t，J=6.8Hz，C＝CHCH2O)，5.22(1H，t，J＝7.3Hz，ArCH2CH＝C)，4.53(2H,d，J=6.8Hz，C＝CHCH 2O)，3.39(2H，d，J=7.3Hz，ArCH 2CH=C)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.57-2.50(1H，m，CH(CH3)2)，2.10(4H，br，CH 2CH 2).1.78(3H，s，CH 3)，1.66(3H，s，CH 3)，1.16(6H，d，J=7.3Hz，CH(CH 3)2).
IR(KBr)3273，2974，2934，1732，1620，1526,1470，1452，1425，1376，1283，1256，1231，1209，1153，1109，1065，961，889，791，716,629，586cm-1.
22.化合物284-8、285-8
方案22
(a)112，KOH，MgCl2，MeOH；(b)CBr4，三辛基膦，Et2O
3-氯-4，6-二羟基-5-(2-辛炔基)-2-甲基苯甲醛(化合物284-8).
将芳香环部分112和市售的1-溴-2-辛炔(化合物79)作为原料，利用与方案15的合成方法(f)相同的操作并使用氯化镁作为添加剂来进行反应，从而得到目标产物284-8(收率21％)。
Mp135-136℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.81(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，7.03(1H，s，Ar-OH)，3.59(2H，d，J＝2.6Hz，Ar-CH 2)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.16-2.13(2H，m，CCCH 2)，1.49(2H，m，CH 2)，1.35-1.25(4H，m，CH 2CH 2)，0.88(3H，t，J＝7.0Hz，CH2CH3).
IR(KBr)3200，2963，2930，1610，1460，1425，1285，1227，1194，1132，1119，887，759，713，637，584，536cm-1.
3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(7-甲基-6-辛炔-2-基)苯甲醛(化合物285-8).
将用前述方案20合成的醇71作为侧链用原料，利用与方案20的(h)、(i)相同的操作来合成目标产物285-8。
Mp138℃.
1H-NMR(400MH2，CDCl3)δ12.81(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，7.04(1H，s，Ar-OH），5.12(1H，m，CH＝C(CH3)2)，3.59(2H，s，Ar-CH 2)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.16(4H，br，CH 2CH 2)，1.68(3H，s，CH 3)，1.59(3H，s，CH 3).
IR(KBr)3198，2967，2924，1618，1452，1429，1285，1229，1186，1113，893，791，588，538cm-1.
HRMS(EI)calcd.for C17H19ClO3(m/z)306.1023,found306.1049.
23.化合物288-12-Piv、215-12-Piv
方案23
试剂和条件：(a)频哪酮，LHMDS，THE(b)_Ac2O，DMAP，吡啶(c)DBU，CHCl3(d)PPTS，EtOH(e)Swern氧化(f)112，KOH，CaCl22H2O，MeOH(g)H3PO4，AcOH(h)H2，Pd-C，EtOAc
3-氯-4，6-二羟基-5-((E，E)-11，11-二甲基-10-氧代-2，8-十二碳二烯基)-2- 甲基苯甲醛(化合物288-12-Piv)).
利用文献已知的方法(K.Mori and S.Takechi，Tetrahedron，1985，41，3049-3062)使醛8和3，3-二甲基-2-丁酮反应来得到加成体80(收率59％)。
接着，利用与方案20的(e)相同的方法使仲羟基发生乙酰化，接着，利用DBU进行处理来得到化合物81(两个工序的收率为98％)。
接着，利用与方案2的(d)相同的方法对伯羟基进行脱保护，接着，利用与方案1的(d)相同的方法将伯羟基氧化而得到醛82(两个工序的收率为91％)。
接着，利用与方案1的(e)、(f)相同的方法对芳香环原料112导入侧链，得到目标产物288-12-Piv(两个工序的收率为36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.06(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，6.95(1H，dt，J＝15.0，7.3Hz)，6.68(1H，s，Ar-OH)，6.64(1H，dt，J＝16.1，6.8Hz)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，6.50(1H，d，J＝15.0Hz)，2.62(3H，s，Ar-CH 3)，2.19-2.30(4H，m，allylic CH 2)，1.60-1.35(6H，m，-(CH 2)3-)，1.15(9H，s，C(CH 3)3).
3-氯-4，6-二羟基-5-(11，11-二甲基-10-氧代-十二烷基)-2-甲基苯甲醛(化 合物215-12-Piv).
利用与方案1的(g)相同的方法将化合物288-12-Piv还原，得到目标产物215-12-Piv(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-C-HO)，6.40(1H，br s，Ar-OH)，2.71-2.57(6H，m+s(δ2.60))，2.49-2.35(1H，m)，1.61-1.20(14H，-(CH 2)7-)，1.13(9H，s，C(CH 3)3).
24.化合物289-12-OPiv、290-12-Opiv
方案24
(a)O3，Ph3P，CHCl3；(b)(EtO)2P(O)CH2CO2Et，NaH，THF；(c)DIBAL，甲苯；(d)新戊酰氯，吡啶，CHCl3；(e)PPTS，EtOH；(f)CBr4，三辛基膦，Et2O；(g)112，KOH/CaCl2，MeOH；(h)H2，Pd/C，EtOAc.
(2E，6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-6-甲基-2，6-辛二烯基 新戊酸酯(化合物289-12-OPiv).
将文献已知的THP醚83(Tetrahedron Lett.，2001，42，2205-2208)(5.56g，21.2mmo1)溶于CH2Cl2(115m1)，添加吡啶(5.1ml，63.6mmo1)，冷却至-80℃。边向该溶液中鼓入臭氧边激烈搅拌5小时。将反应器中置换为氩气后添加Ph3P(16.603g，63.6mmol，3.0eq.)，边恢复至室温边搅拌12小时。进行后处理，所得残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝10∶1)精制，得到醛84(1.96g，收率44％)。
利用方法(b)、(c)(与前述方案18的合成方法(c)、(d)相同的方法)并接着用方法(d)(与前述方案15的合成方法(c)相同的方法)将该醛84转化成新戊酸酯85(三个工序的收率为87％)。
接着，利用方法(e)(与前述方案2的合成方法(d)相同的方法)对新戊酸酯85进行脱保护，得到醇86(收率95％)。利用方法(f)、(g)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)将醇86转化成目标产物289-12-OPiv(两个工序的收率为25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.46(1H，s，Ar-OH），5.69(1H，dt，J＝6.0，15.4Hz，CH＝C)，5.22(1H，dt，J＝5.8，15.4Hz，CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz，CH 2OPiv)，3.39(2H，d，J＝7.3Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.18-2.12(2H，m，CH 2)，2.07-2.03(2H，m，CH 2)，1.78(3H，s，CH 3)，1.56(3H，s，CH 3)，1.19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3273，2974，2932，1728，1618，1479，1452，1424，1281，1229，1159，1107，963，905，783，714，592，538cm-1.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-6-甲基辛基新戊酸酯(化合物 290-12-OPiv).
利用方法(h)(与前述方案15的合成方法(g)相同的方法)将289-12-OPiv还原，得到目标产物290-12-OPiv(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH），10.14(1H，s，Ar-CHO))，6.38(1H，s，Ar-OH)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2.67-2.63(2H，m，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.64-1.61(2H，m，CH 2)，1.55-1.30(7H，m，CHCH3 & CH 2CH 2)，1.23-1.17(2H，m，CH 2)，1.19(9H，s，C(CH 3)3)，0.95[3H，d.J＝6.6Hz，CH(CH 3)CH2].
IR(KBr)3380，2932，2868，1717，1630，1460，142，1375，1327，1290，1248，1163，1126，802，709，629，592cm-1.
HRMS(EI)calcd.for C22H33ClO5(m/z)412.2017,found412.2041.
25.化合物231-9-OMe
方案25
3-氯-4，6-二羟基-5-[(E)-7-甲氧基-3，7-二甲基-2-辛烯基]-2-甲基苯甲醛(化 合物231-9-OMe).
向利用前述方案6合成的216(ColletochlorinB，74mg，0.23mmo1)的甲醇(5m1)溶液中添加浓硫酸(23mg，0.23mmo1)。在30℃下搅拌15小时后，用饱和碳酸氢钠水中和，进行利用乙酸乙酯的萃取、后处理，得到粗产物(109mg)。用制备TLC(己烷：EtOAc＝3/1)精制，得到目标产物231-9-OMe(39mg，收率48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，6H，C(OCH3)(CH 3)2)，1.34-1.43(m，4H，-CH＝C(CH3)CH2CH 2CH 2-)，1.78(s，3H，-CH＝C(CH 3)-)，1.91-2.00(m，2H，-CH＝C(CH3)CH2-)，2.60(s，3H，Ar-CH 3)，3.14(s，3H，C(OCH 3)(CH3)2)，3.40(d，J＝7.0Hz，2H，Ar-CH 2CH＝C(CH3)-)，5.22(t，J＝7.0Hz，1H，ArCH2CH＝C(CH3)-)，6.39(br s，1H，Ar-OH)，10.14(s，1H，Ar-CHO)，12.69(s，1H，Ar-OH）.
26.化合物236-13-OTHP、236-9-OH、236-12-OTHF、236-12-OMOM、274-9，281-12
方案26
(a)DHP，PPTS，CHCl3；(b)DHF，PPTS.CHCl3；(c)MOM-Cl，(j-Pr)2NEt；(d)K2CO3，MeOH，H2O；(e)CBr4，三辛基膦，Et2O；(f)112，KOH/CaCl2，MeOH；(g)PPTS，MeOH
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(四氢吡喃-2-基氧基)-2，6-辛二烯基]-4，6-二 羟基-2-甲基苯甲醛(化合物236-13-OTHP).
利用通常的方法(a)(与前述方案2的(a)相同的方法)将文献已知(J.Braz.Chem.Soc.2003，14，975-981)的醇30转化成对醇进行了保护的化合物87(收率96％)。向该化合物87(1.32g，4.46mmo1)的甲醇(8m1)溶液中添加H2O(10m1)和K2CO3(1.24g，8.92mmo1)，搅拌16小时。进行利用醚萃取的后处理，将所得到的粗产物用柱色谱法(正己烷/EtOAc＝1/1)精制，得到醇90(664mg，收率60％)。
利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)将醇90转化成目标产物236-13-OTHP(两个工序的收率为30％)。
Mp44-45℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.66(1H，s，Ar-OH），5.37(1H，t，J＝6.8Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.1Hz，CH2CH＝C)，4.61(1H，t，J＝3.5Hz，THP(2)-H），4.05(1H，d，J＝11.9Hz，C(CH3)CH 2O)，3.83-3.90(1H，m，THP(6)-H)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz，C(CH3)CH 2O)，3.48-3.54(1H，m，THP(6)-H），3.37-3.41(2H，m，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.0-2.2(4H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.6-1.9(12H，m+s(δ1.77，CH 3)+s(δ1.62，CH 3)，THP(3，4，5)-H 2).
IR(KBr)3200-3500，1613，1424，1281，1250，1233，1111cm-1.
Calcd for C23H31C1O5：C，65.32；H，7.39；Cl，8.38％，Found：C，65.18；H，7.36；Cl，8.41％.
3-氯-4，6-二羟基-5-[(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-辛二烯基]-2-甲基苯 甲醛(化合物236-9-OH).
利用方法(g)(与前述方案2的(d)相同的方法)对上述得到的化合物236-13-OTHP进行脱THP化，得到目标产物236-9-OH(收率90％)。
Mp99.0-99.7℃.
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.72(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，5.34(1H，t，J＝6.6Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝6.9Hz，CH2CH＝C)，3.97(2H，d，J＝6.9Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.0-2.2(4H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.78(3H，s，CH 3)，1.64(3H，，s，CH 3).
HRMS(DART)Calcd forC18H22ClO3(M-OH)321.1257,found321.1235.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(四氢呋喃-2-基氧基)-2，6-辛二烯基]-4，6-二 羟基-2-甲基苯甲醛(化合物236-12-OTHF).
利用通常的方法(b)(与前述方案2的(a)相同的方法。其中，将二氢吡喃(DHP)替换为二氢呋喃(DHF)的方法)对上述的醇30进行醇的THF化，得到化合物88(收率97％)。接着，利用上述方法(d)转化成相同的醇91(收率60％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)得到目标产物236-12-OTHF(两个工序的收率为13％)。
Mp35-36℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH），10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.71(1H，s，Ar-OH)，5.36(1H，t，J＝7.0Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.0Hz，CH2CH＝C)，5.11(1H，dd，J＝2.6，4.0Hz，THF(2)-H)，3.98(1H，d，J＝11.7Hz，C(CH3)CH 2O)，3.85-3.94(2H，m，THF(5)-H 2)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，C(CH3)CH 2O)，3.34-3.44(2H，m，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.8-2.2(8H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C and THF(3，4)-H 2)，1.77(s，CH 3)，1.60(s，CH 3).
IR(KBr)3150-3350，1613，1422，1283，1250，1234，1109，1024cm-1.
HRMS(DART)calcd for C22H30ClO5(MH+)409.1782，found：409.1758.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(甲氧基甲氧基)-2，6-辛二烯基)-4，6-二羟基 -2-甲基苯甲醛(236-12-OMOM).
利用通常的方法(c)(J.Am.Chem.Soc.1977，99，1275-1276)对上述的醇30进行甲氧基甲基化，得到化合物89(收率71％)。接着，利用上述方法(d)转化成醇92(收率80％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)对92进行处理，得到目标产物236-12-OMOM(两个工序的收率为12％)。
Mp49-50℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH），10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.65(1H，s，Ar-OH），5.37（1H，t.J＝6.4Hz，CH2CH＝C)，5.24(1H，t，J＝6.4Hz，CH2CH＝C)，4.59(2H，s，OCH 2O)，3.89(2H，s，C(CH3)CH 2O)，3.39(2H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH 2)，3.38(3H，s，OCH 3)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.11-2.17(2H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，2.01-2.06(2H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.77(s，CH 3)，1.63(s，CH 3).
IR(KBr)3200-3400，1631，1422，1288，1254，1022，903cm-1.
Calcd for C20H27C1O5：C，62.74；H，7.11；Cl，9.26％，Found：C，62.64；H，7.09；Cl，9.22％.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-氧代-2，6-辛二烯基]-4，6-二羟基-2-甲基苯 甲醛(化合物274-9).
利用上述方法(d)对文献已知的醛31(Tetrahedron1974，30，715-718)进行脱乙酰化，得到化合物93(收率90％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)对93进行处理，得到目标产物274-9(两个工序的收率为27％)。
Mp111.2-111.4℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，9.31(1H，s，C(CH3)-CHO)，6.41(1H，t，J＝7.4Hz，CH2CH＝C)，6.35(1H，s，Ar-OH），5.26(1H，t，J＝6.8Hz，CH2CH＝C)，3.40(2H，d，J＝7.4Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.4-2.5(2H，m，C(CH3)CH2CH 2CH＝C)，2.1-2.2(2H，m，C(CH3)CH 2CH2CH＝C)，1.81(3H，s，CH 3)，1.70(3H，s，CH 3).
MS(EI)m/z338(5.M+2).336(13，M+).
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-9-(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)-2，6-壬二烯 基]-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(化合物281-12).
使用文献已知的醇94(Org.Lett.2006，8，5649-5652)，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)进行处理，得到目标产物281-12(两个工序的收率为4％)。
Mp36-37℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH），10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.57(1H，s，Ar-OH)，5.21(1H，t，J＝7.1Hz，CH2CH＝C)，5.11(1H，t，J＝6.2Hz，CH2CH＝C)，3.39(2H，d，J＝7.1Hz，Ar-CH 2)，2.69(1H，t，J＝6.2Hz，oxiran(2)-H)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.96-2.12(6H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C(CH3)CH 2)，1.78(s，CH 3)，1.56-1.64(5H，m+s(δ1.59)，nonadienyl(9)-H 2andCH 3)，1.30(s，CH 3)，1.25(s，CH 3).
IR(KBr)3300-3500，1614，1418，1281，1250，1233，1109cm-1.
27.化合物509-11
方案27
(a)O3，Ph3P，CH2Cl2；(b)Ph2P＝C(CH3)C＝O，甲苯；(c)2，3-二甲基丁烷，PPTS；(d)K2CO3，MeOH，H2O；(e)n-BuLi，LiBr，p-TsOH；(f)112，KOH/CaCl2，MeOH.
3-氯-5-((2E，6E)-7-(4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲基-2，6-辛二烯 基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(化合物509-11)
将由市售品29用方法(a)得到的文献已知的醛95(J.Am.Chem.Soc.2005，127，7014-7024)利用方法(b)(Org.Lett.2007，9，1461-1464转化成碳链延长的30(两个工序的收率为55％)。
接着，按照通常的方法(c)(与上述相同的J.Am.Chem.Soc.2005，127，7014-7024)，用2，3-丁二醇进行缩醛化得到化合物96。接着，利用方法(d)(与前述方案26的方法(d)相同)进行脱乙酰化，得到醇97(两个工序的收率为56％)。
利用方法(e)(应用前述文献的方法：Tetrahedron1984，40，2711-2720)将醇97转化成溴化物98后，利用方法(f)(与前述方案15的合成方法(f)相同的方法)进行处理，得到目标产物509-11(两个工序的收率为18％)。
Mp.91.5-92.3℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，CHO)，6.67(1H，s，Ar-OH)，5.54(1H，t，J＝7.3Hz，CH＝C)，5.23(1H，s，dioxo1an(2)-H)，5.19(1H，t，J＝7.2Hz，CH＝C)，3.513.71(2H，m，dioxolan(4，5)-H)，3.33-3.44(2H，m，Ar-CH 2)，2.60(3H，s，Ar-CH 3)，2.14-2.20(2H，m，CH 2)，2.01-2.07(2H，m，CH 2)，1.76(3H，s，CH 3)，1.61(3H，s，CH 3)，1.31-1.33(3H，m，CH 3)，1.251.27(3H，m，CH 3).
IR(KBr)3100-3400，1618，14924，1279，1250，1231，1109，1086，667cm-1.
HRMS(BART)calcd for C22H30ClO5(MH+)409.1782，found409.1757.
28.化合物503-12-OPiv
方案28
(a)NaBH4，EtOH
(2E，6E)-8-(3-氯-2，6-二羟基-5-羟基甲基-4-甲基苯基)-2，6-二甲基-2，6-辛 二烯基新戊酸酯(化合物503-12-OPiv)
利用方法(a)(与前述方案15的合成方法(b)相同的方法)对用前述方案15得到的234-12-OPiv进行处理，得到目标产物503-12-OPiv(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ57.54(1H，s，ArOH)，5.72(1H，s，ArOH)，5.34(1H，t，J＝7.0Hz，CH2CH＝C)，5.23(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，4.86(2H，s，ArCH 2OH)，4.32(2H，s，CH 2OPiv)，3.41(2H，d，J＝7.0Hz，ArCH 2)，2.74(1H，brs，ArCH2OH)，2.31(3H，s，ArCH 3)，2.12-2.18(2H，m，CH 2)，2.03-2.08(2H，m，CH 2)，1.79(3H，s，CH 3)，1.57(3H，s，CH 3)，1.19(9H，s，C(CH 3)3)；
IR(KBr)3300-3500，1715，1614，1456，1285，1231，1159，1096cm-1.
HRMS(DART)calcd for C23H32ClO5(M-H)423.1938，found423.1912.
24.化合物289-12-OPiv、290-12-Opiv
方案29
(a)O3，Ph3P，CHCl3；(b)(EtO)2P(O)CH2CO2Et，NaH，THF；(c)DIBAL，甲苯；(d)新戊酰氯，吡啶，CHCl3；(e)PPTS，EtOH；(f)CBr4，三苯基膦，Et2O；(g)112，KOH/CaCl2，MeOH；(h)H2，Pd/C，EtOAc.
(2E，6E)-8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-6-甲基-2，6-辛二烯基 新戊酸酯(化合物289-12-OPiv).
将文献已知的THP醚83(Tetrahedron Lett.，2001，42，2205-2208)(5.56g，21.2mmol)溶于CH2Cl2(115ml)，添加吡啶(5.1ml，63.6mmol)，冷却至-80℃。边向该溶液中鼓入臭氧边激烈搅拌5小时。将反应器中置换为氩气后添加Ph3P(16.603g，63.6mmol，3.0eq．)，边恢复至室温边搅拌12小时。进行后处理，所得残渣用硅胶柱色谱(己烷：EtOAc＝10∶1)精制，得到醛84(1.96g，收率44％)。
利用方法(b)、(c)(与前述方案18的合成方法(c)、(d)相同的方法)并接着用方法(d)(与前述方案15的合成方法(c)相同的方法)将该84转化成新戊酸酯85(三个工序的收率为87％)。
接着，利用方法(e)(与前述方案2的合成方法(d)相同的方法)对85进行脱保护，得到86(收率95％)。利用方法(f)、(g)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)将醇86转化成目标产物289-12-OPiv(两个工序的收率为25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12，70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.46(1H，s，Ar-OH)，5.69(1H，dt，J＝6.0，15.4Hz，CH＝C)，5.22(1H，dt，J＝5.8，15.4Hz，CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.0Hz，ArCH2CH＝C)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz，CH2OPiv)，3.39(2H，d，J＝7.3Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.18-2.12(2H，m，CH 2)，2.07-2.03(2H，m，CH 2)，1.78(3H，s，CH 3)，1.56(3H，s，CH 3)，1.19[9H，s，C(CH 3)3].
IR(KBr)3273，2974，2932，1728，1618，1479，1452，1424，1281，1229，1159，1107，963，905，783，714，592，538cm-1.
8-(3-氯-5-甲酰基-2，6-二羟基-4-甲基苯基)-6-甲基辛基新戊酸酯(化合物 290-12-OPiv).
利用方法(h)(与前述方案15的合成方法(g)相同的方法)将289-12-OPiv还原，得到目标产物290-12-OPiv(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.65(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.38(1H，s，Ar-OH)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2OPiv)，2.67-2.63(2H，m，Ar-CH2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.64-1.61(2H，m，CH 2)，1.55-1.30(7H，m，CHCH3&CH 2CH 2)，1.23-1.17(2H，m，CH 2)，1.1919H，s，C(CH 3)3]，0.95[3H，d，J＝6.6Hz，CH(CH 3)CH2].
IR(KBr)3380，2932，2868，1717，1630，1460，142，1375，1327，1290，1248，1163，1126，802，709，629，592cm-1.
HRMS(EI)ca1cd.for C22H33ClO5(m/z)412.2017，found412.2041，
25.化合物231-9-Ome
方案30
3-氯-4,6-二羟基-5-[(E)-7-甲氧基-3，7-二甲基-2-辛烯基]-2-甲基苯甲醛(化 合物231-9-OMe).
向利用前述方案6合成的化合物216(ColletochlorinB，74mg，0.23mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加浓硫酸(23mg，0.23mmol)。在30℃下搅拌15小时后，用饱和碳酸氢钠水中和，进行利用乙酸乙酯的萃取、后处理，得到粗产物(109mg)。用制备TLC(己烷：EtOAc＝3/1)精制，得到目标产物231-9-OMe(39mg，收率48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，6H，C(OCH3)(CH 3)2)，1.34-1.43(m，4H，-CH＝C(CH3)CH2CH 2CH 2-)，1.78(s，3H，-CH＝C(CH 3)-)，1.91-2.00(m，2H，-CH＝C(CH3)CH 2-)，2.60(s，3H，Ar-CH 3)，3.14(s，3H，C(OCH 3)(CH3)2)，3.40(d，J＝7.0Hz，2H，Ar-CH 2CH＝C(CH3)-)，5.22(t，J＝7.0Hz，1H，ArCH2CH＝C(CH3)-)，6.39(br s，1H，Ar-OH)，10.14(s，1H，Ar-CHO)，12.69(s，1H，Ar-OH).
26.化合物236-13-OTHP、236-9-OH、236-12-OTHF、236-12-OMOM、274-9，281-12
方案31
(a)DHP，PPTS，CHCl3；(b)DHF，PPTS，CHCl3；(c)MOM-Cl，(j-Pr)2NEt；(d)K2CO3，MeoH，H2O；(e)CBr4，三辛基膦，Et2O；(f)112，KOH/CaCl2，MeOH；(g)PPTS，MeOH
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(四氢吡喃-2-基氧基)-2，6-辛二烯基]-4，6-二 羟基-2-甲基苯甲醛(化合物236-13-OTHP).
利用通常的方法(a)(与前述方案2的(a)相同的方法)将文献已知(J.Braz.Chem.Soc.2003，14，975-981)的醇30转化成对醇进行了保护的化合物87(收率96％)。向该化合物87(1.32g，4.46mmol)的甲醇(8ml)溶液中添加H2O(10ml)和K2CO3(1.24g，8.92mmol)，搅拌16小时。进行利用醚萃取的后处理，将所得到的粗产物用柱色谱(正己烷/EtOAc＝1/1)精制，得到醇90(664mg，收率60％)。
利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)将醇90转化成目标产物236-13-OTHP(两个工序的收率为30％)。
Mp44-45℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.66(1H，s，Ar-OH)，5.37(1H，t，J＝6.8Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.1H2，CH2CH＝C)，4.61(1H，t，J＝3.5Hz，THP(2)-H)，4.05(1H，d，J＝11.9Hz，C(CH3)CH 2O)，3.83-3.90(1H，m，THP(6)-H)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz，C(CH3)CH 2O)，3.48-3.54(1H，m，THP(6)-H)，3.37-3.41(2H，m，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.0-2.2(4H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.6-1.9(12H,m+s(δ1.77，CH 3)+s(δ1.62，CH 3)，THP(3，4，5)-H 2).
IR(KBr)3200-3500，1613，1424，1281，1250，1233，1111cm-1.
Calcd for C23H31ClO5：C，65.32；H，7.39；Cl，8.38％.Found：C，65.18；H，7.36；Cl，8.41％.
3-氯-4，6-二羟基-5-[(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-辛二烯基]-2-甲基苯 甲醛(化合物236-9-OH).
利用方法(g)(与前述方案2的(d)相同的方法)对上述得到的236-13-OTHP进行脱THP化，得到目标产物236-9-OH(收率90％)。
Mp99.0-99.7℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.72(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，5.34(1H，t，J＝6.6Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝6.9Hz，CH2CH＝C)，3.97(2H，d，J＝6.9Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.0-2.2(4H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.78(3H，s，CH 3，1.64(3H，，s，CH3).
HRMS(DART)calcd for C18H22ClO3(M-OH)321.1257，found321.1235.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(四氢呋喃-2-基氧基)-2，6-辛二烯基]-4，6-二 羟基-2-甲基苯甲醛(化合物236-12-OTHF).
利用通常的方法(b)(与前述方案2的(a)相同的方法。其中，将二氢吡喃(DHP)替换为二氢呋喃(DHF)的方法)对上述的醇30进行醇的THF化，得到化合物88(收率97％)。接着，利用上述方法(d)转化成相同的醇91(收率60％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)得到目标产物236-12-OTHF(两个工序的收率为13％)。
Mp35-36℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CH0)，6.71(1H，s，Ar-OH)，5.36(1H，t，J＝7.0Hz，CH2CH＝C)，5.22(1H，t，J＝7.0Hz，CH2CH＝C)，5.11(1H，dd，J＝2.6，4.0Hz，THF(2)-H)，3.98(1H，d，J＝11.7Hz，C(CH3)CH 2O)，3.85-3.94(2H，m，THF(5)-H 2)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，C(CH3)CH 2O)，3.34-3.44(2H，m，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.8-2.2(8H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C and THF(3.4)-H 2)，1.77(s，CH 3)，1.60(s，CH 3).
IR(KBr)3150-3350，1613，1422，1283，1250，1234，1109，1024cm-1.
HRMS(DART)calcd for C22H30ClO5(MH+)409.1782，found：409.1758.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-(甲氧基甲氧基)-2，6-辛二烯基]-4，6-二羟基 -2-甲基苯甲醛(化合物236-12-OMOM).
利用通常的方法(c)(J.Am.Chem.Soc.1977，99，1275-1276)对上述的醇30进行甲氧基甲基化，得到化合物89(收率71％)。接着，利用上述方法(d)转化成醇92(收率80％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)对92进行处理，得到目标产物236-12-OMOM(两个工序的收率为12％)。
Mp49-50℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.65(1H，s，Ar-OH)，5.37(1H，t，J＝6.4Hz，CH2CH＝C)，5.24(1H，t，J＝6.4Hz，CH2CH＝C)，4.59(2H，s，OCH 2O)，3.89(2H，s，C(CH3)CH 2O)，3.39(2H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH 2)，3.38(3H，s，OCH 3)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.11-2.17(2H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，2.01-2.06(2H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C)，1.77(s，CH 3)，1.63(s，CH 3).
IR(KBr)3200-3400，1631，1422，1288，1254，1022，903cm-1.
Calcd for C20H27ClO5：C，62.74；H.7.11；Cl.9.26％，Found：C，62.64；H，7.09；Cl，9.22％.
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-8-氧代-2，6-辛二烯基]-4，6-二羟基-2-甲基苯 甲醛(化合物274-9).
利用上述方法(d)对文献已知的醛31(Tetrahedron1974，30，715-718)进行脱乙酰化，得到化合物93(收率90％)。接着，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)对93进行处理，得到目标产物274-9(两个工序的收率为27％)。
Mp111.2-111.4℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.15(1H，s，Ar-CHO)，9.31(1H，s，C(CH3)-CHO)，6.41(1H，t，J＝7.4Hz，CH2CH＝C)，6.35(1H，s，Ar-OH)，5.26(1H，t，J＝6.8Hz，CH2CH＝C)，3.40(2H，d，J＝7.4Hz，Ar-CH 2)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，2.4-2.5(2H，m，C(CH3)CH2CH 2CH＝C)，2.1-2.2(2H，m，C(CH3)CH 2CH2CH＝C)，1.81(3H，s，CH 3)，1.70(3H，s，CH 3).
MS(EI)m/z338(5，M+2)，336(13，M+).
3-氯-5-[(2E，6E)-3，7-二甲基-9-(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)-2，6-壬二烯 基]-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(化合物281-12).
使用文献已知的醇94(Org.Lett.2006，8，5649-5652)，利用方法(e)、(f)(与前述方案15的合成方法(e)、(f)相同的方法)进行处理，得到目标产物281-12(两个工序的收率为4％)。
Mp36-37℃.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.70(1H，s，Ar-OH)，10.14(1H，s，Ar-CHO)，6.57(1H，s，Ar-OH)，5.21(1H，t，J＝7.1Hz，CH2CH＝C)，5.11(1H，t，J＝6.2Hz，CH2CH＝C).3.39(2H，d，J＝7.1Hz，Ar-CH 2)，2.69(1H，t，J＝6.2 Hz，oxiran(2)-H)，2.61(3H，s，Ar-CH 3)，1.96-2.12(6H，m，C(CH3)CH 2CH 2CH＝C(CH3)CH 2)，1.78(s，CH3)，1.56-1.64(5H，m+s(δ1.59)，nonadieny1(9)-H 2andCH 3)，1.30(s，CH 3)，1.25(s，CH 3)
IR(KBr)3300-3500，1614，1418，1281，1250，1233，1109cm-1.
以下，对使用了本发明化合物的药理试验进行记载。
[药理试验例1]
IC50测定法
作为TrypanosomeAOX(TAO)重组酶使用通过插入有T.bruceibrucei所克隆的TAOcDNA的质粒表达TAO的大肠菌膜馏分(Fukai，ComparativeBiochemistry & Physiology，124，141-148，1999)。在1mL比色皿中混合50mMTris-HCl(pH7.5)、TAO表达膜馏分(0.35μg)、抑制剂1mL，在25℃下孵育4分钟后，添加作为基质的辅酶-1，从而使反应开始，观察278nm下的吸光度变化(ShimadzuUV-3000、摩尔吸光系数ε＝15cm-1mM-1)。将不存在抑制剂的条件下的对苯二酚氧化活性设为100％时，将抑制50％活性的浓度记为50％抑制浓度、IC50。
MIC测定法
作为锥虫原虫，使用了会引起急性期症状的人感染性原虫T.b.RhodesienseIL1501。血流型原虫能够用HMI-9培养基(Hirumi，1989)进行培养。原虫的培养条件通常为在37℃、5％CO2下进行培养。
在微量滴定板(96孔、FALCON3072)上分别准备添加有HMI-9培养基和为了使终浓度达到8.33mM而添加有甘油的物质，仅在第1个孔中分注89μL、其它孔分注60μL。向第1个孔中添加溶于DMSO的AF或AF衍生物1μL，悬浮后分取30μL转移至第2个孔并悬浮，将其依次继续制作成药剂3倍稀释的系列。向其中各添加40μL原虫培养液以使其最终达到5×104cells/孔(甘油最终浓度为5mM)，在37℃、5％CO2的条件下培养18小时。(为了测定EC50，向各孔中各添加阿尔玛蓝10μL)，进而在相同条件下培养6小时后，使用显微镜通过目视来确认存活原虫。将直至无法观察到具有运动性的存活原虫为止的浓度记为MIC。
参考文献
(1)Hirumi H，Hirumi K.
Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in amedium containing a low concentration of serum protein without feeder celllayers.
J Parasito1.(1989)75：985-9.
(2)Fukai Y，Nihei C，Kawai K，Yabu Y，Suzuki T，Ohta N，Minagawa N，Nagai K，Kita K.
Overproduction of highly active trypanosome alternative oxidase inEscherichia coli heme-deficient mutant.Parasitol Int.(2003)52：237-41.
以下的表示出试验结果。
[表1-1]
(注)
(1)“fM”指的是飞摩尔。
[表1-2]
上述结果明确地验证了：本发明化合物具有与壳二孢呋喃酮同等水平的TAO酶抑制作用，且具有优异的抗原虫活性。
[药理试验例2]
使小鼠感染会引起急性症状的T.b.rhodesiense原虫1×103Cells后，从经过24小时后开始给与药剂，每6小时进行5次给药。感染及治疗全部通过腹腔内给药(i.p)。将从治疗结束开始经过60日以上后也未在血中观察到锥虫原虫、持续存活的小鼠视为治愈。存活天数表示因感染而死亡的小鼠在治疗后的平均存活时间。因此，已治愈的组不显示存活天数。
以下的表示出试验结果。
[表2]
化合物 甘油剂量 治愈/感染 存活天数
对照 0 0/5 11
AF 0 0/5 12
AF 50mg/kg 0/5 12
AF 750mg/kg 2/3 21
AF 1.25g/kg 5/5 -
234-12-OPiv 1.25g/kg 5/5 -
277-9-OH 1.25g/kg 4/4 -
277-11-OAc 1.25g/kg 4/4 -
(注)
(1)“甘油剂量”指的是给与药剂中甘油的含量。
(2)“治愈/感染”指的是“治愈了的小鼠数量/被感染的小鼠数量”。
(3)“AF”指的是壳二孢呋喃酮。
上述结果明确地验证了：本发明化合物具有与壳二孢呋喃酮同等水平的抗原虫活性。
[药理试验3]
判明隐孢子虫具有氰耐性氧化酶(AOX)，使用在大肠菌中产生的重组蛋白质(cCpAOX)观察其抑制活性。
以下的表示出试验结果。
[表3]
化合物 CpAOX酶抑制(IC50：nM)
215-15-COOEt 1.8
215-15-COOiPr 2.5
215-12-COOMe 1.5
215-13-COOiPr 2.2
215-11-COOH 2.1
215-13-COOBu 0.92
502-16-G 2.3
215-18-蒽素 2.6
[表4]
化合物 CpAOX酶抑制(IC50：nM)
215-11-OPiv 1.4
215-12-OPiv 2.7
200-13-OPiv 2.2
215-12-OCOiPr 3.7
215-12-OCOEt 2.2
215-13-OCOEt 2.1
215-11-OAc 2.7
275-10-COOMe 1.2
276-9 2.1
277-11-OAc 1.5
277-9-OH 2.5
273-12 2.2
271-12 1.6
235-12-OPiv 2.3
265-11-OPiv 2.3
264-8-z 1.4
206-12-OPiv 2.1
278-8 1.2
279-8 2.1
284-8 1.9
上述结果明确地验证了：本发明化合物具有优异的CpAOX酶抑制作用。
[制剂例]
使用本发明的化合物中的1种或2种以上，能够制造包含1种或2种以上的药剂学可允许的载体的药剂组合物。可以根据目的给药途径通过适当的任意形态进行给药。给药途径可以为非经口的途径或为经口的途径。例如，作为片剂而使用时，可列举出以下那样的处方例。
片剂的处方例
将壳二孢呋喃酮、氧化镁、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙以及微晶纤维素混合并筛分。使混合物湿润而粒状化，进行干燥并筛分。过筛的颗粒与硬脂酸镁混合而制成片剂。
产业上的可利用性
上述式(I)所示的二羟基苯衍生物具有优异的抗原虫活性，因此作为锥虫病、隐孢子虫病等由原虫类引起的疾病的预防药及治疗药在临床上非常有用。而且，该二羟基苯衍生物与壳二孢呋喃酮相比能够简便地合成，因此从产业上的观点考虑是极其有利的。

Claims (16)

1.一种选自由下述式[1]-[35]所示化合物组成的组中的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐，
2.一种选自由权利要求1的式[14]、[24]、[26]-[28]、[30]和[31]所示化合物组成的组中的权利要求1所述的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含选自由权利要求1的式[1]-[35]所示化合物组成的组中的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其包含选自由权利要求1的式[14]、[24]、[26]-[28]、[30]和[31]所示化合物组成的组中的权利要求3所述的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其包含甘油。
6.一种由原虫类引起的疾病的预防剂/治疗剂，其包含选自由权利要求1的式[1]-[35]所示化合物组成的组中的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及药学上可接受的载体。
7.一种由原虫类引起的疾病的预防剂/治疗剂，其包含选自由权利要求1的式[14]、[24]、[26]-[28]、[30]和[31]所示化合物组成的组中的权利要求6所述的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求6或7所述的预防剂/治疗剂，其中，原虫类为锥虫。
9.根据权利要求6或7所述的预防剂/治疗剂，其中，原虫类为隐孢子虫。
10.根据权利要求6或7所述的预防剂/治疗剂，其包含甘油。
11.一种试剂盒，其包含选自由权利要求1的式[1]-[35]所示化合物组成的组中的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及使用说明书。
12.一种试剂盒，其包含选自由权利要求1的式[14]、[24]、[26]-[28]、[30]和[31]所示化合物组成的组中的权利要求11所述的化合物、它们的光学异构体或者它们的药学上可接受的盐中的1种或2种以上、以及使用说明书。
13.根据权利要求11或12所述的试剂盒，其用于预防或治疗由原虫类引起的疾病。
14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，原虫类为锥虫。
15.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，原虫类为隐孢子虫。
16.根据权利要求11或12所述的试剂盒，其包含甘油。
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