JP4553569B2 - フェノール系誘導体を有効成分とするクリプトスポリジウム症の予防・治療剤 - Google Patents
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Description
クリプトスポリジウムは小腸上皮細胞に感染し、激しい下痢を引き起こす人畜共通病原体である。熱帯風土病としてはもちろん、集団水系感染を引き起こす新興感染症の病原体として、また、免疫不全患者における日和見病原体として重要な病原体である。
AIDS患者が感染した場合には、年余にわたってC.parvumが腸粘膜で増殖を繰り返し、対症療法を行なってもやがて衰弱死の転帰をとるケースが多い。一般健常者が感染した場合、水溶性から粘液便・軟便と腹痛が主症状であるが、乳幼児や高齢者では長期化、重症化するケースがある。
クリプトストリジウムが水道水を介して広まり、一度に多数の住民が下痢を体験した事例が多数報告されている。米国のテキサス州(1984)で900名が、ジョージア州(1987)では32,000名が汚染された処理水道水に暴露され、それぞれ感染率は34%、40%と報告されている。1993年にはさらに大規模な水道水汚染による集団発生がウイスコンシン州ミルウォーキー市で発生、約2週間の間に湖水を水源とする水道水給水を受けた160万人のうち403,000人が下痢を起こし、約4,000人が入院、老人やAIDS患者など数100人が死亡した。
わが国では、1986年以降、高知、大阪、東京などの各都道府県で本症の症例が報告されている。わが国で水系感染による集団的発症は1994年に神奈川県平塚市で461人、1996年に埼玉県越生町で約9,000人が発症したことが報告されている。最近では2002年に北海道で旅行中の専門学校生300名のうち170名が発症している。また、スペインでは2003年8月にホテルの付属プールを利用した子供を中心とした集団発生があった。発症者は391名で発症者の214名(61.3%)からクリプトスポリジウムが検出された。
動物のクリプトスポリジウム症は世界各国の研究者により報告されており、世界中の牛が本症に汚染されていることがわかった。北米でも詳細なデータが報告されており、米国及びカナダの子牛の15〜60%が感染を受けていることが示されている。日本でも1997年に全国調査が行なわれ、牛では2.14%、豚では1.10%の糞便から原虫が認められた。
以上のように人の感染のみでなく、動物にも広く分布しており、特に家畜での損害も大きい。
現在では乳酸菌製剤、アジスロマイシン(ジスロマックR)、クラリスロマイシン(クラリスR、クラリシッドR)、ロキシスロマイシン(ルリッドR)などの抗菌薬の多剤併用法が用いられており、下痢症の改善がみられたとの報告もあるが、一定の評価は得られていない。
アフリカ睡眠病及び家畜トリパノソーマ病の病原体であるトリパノゾーマー科に属する原虫に対してアスコフラノン系化合物及びアスコクロリン系化合物を用いることが提案されている(特許文献1)。
下記一般式(I)に示される化合物のうち、R1がCHO、R2がメチル基、R3及びR4が水素原子、X1が塩素原子の化合物は本発明者等により発明されたアスコフラノンとして知られる化合物である。アスコフラノンは上記アスコクロリン製造時に糸状菌Ascochytavisiaeから生産され、その具体的製法は特許文献2に記載されており、その抗腫瘍活性はすでに特許文献3、特許文献4、特許文献5に記載されている。また、アスコフラノン誘導体の血糖低下作用、血中脂質低下作用、グリケイション阻害作用、抗酸化作用は特許文献6ならびに特許文献7に記載されている。
上記一般式(II)で示される化合物のうち、R5がCHO、R6がメチル基、R7及びR8水素原子、X2が塩素原子の化合物は本発明者等により発明されたアスコクロリンとして知られる化合物である。アスコクロリンは糸状菌Ascochyta visiaeの生産物より見いだされたイソプレノイド系抗生物質である(特許文献8)。その誘導体に関しては製法ならびに血糖低下作用が特許文献9、ならびに特許文献10に記載されている。また、アスコクロリン誘導体のグリケイション阻害作用は特許文献11に記載されている。
本発明者等はかかる知見に基づいて本発明を完成した。
本発明は、実用化可能なクリプトスポリジウム症の予防・治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、一般式(I)で示される化合物の1種または2種以上を有効成分として含有する、請求項1記載のクリプトスポリジウム症の予防・治療剤を提供する。
更に、本発明は、一般式(II)で示される化合物の1種または2種以上を有効成分として含有する、請求項1記載のクリプトスポリジウム症の予防・治療剤を提供する。
加えて、本発明は、一般式(III)で示される化合物の1種または2種以上を有効成分として含有する、請求項1記載のクリプトスポリジウム症の予防・治療剤を提供する。
上記式(I)、(II)及び(III)で示される化合物は低濃度でクリプトスポリジウム原虫の生存に必須なシアン耐性キノール酸化酵素を阻害することから、ヒト及び動物のクリプトスポリジウム症の予防・治療薬として極めて有用である。
本発明において、炭素数1−3のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が1から3までのアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基が挙げられる。
本発明において、炭素数1−3のアルコキシ基とは、「炭素数1−3のアルキル基−O−」で示される基で、炭素数1−3のアルキル基は前記と同じ意味を表す。炭素数1−3のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基が挙げられる。
本発明において、炭素数1−3のアルコキシカルボニル基とは、「炭素数1−3のアルキル基−CO−」で示される基で、炭素数1−3のアルキル基は前記と同じ意味を表す。炭素数1−3のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基が挙げられる。
本発明において、フェノキシアルキル基とは、「フェニル基−O−炭素数1−3のアルキル基」の形で表される基で、例えば、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、等が挙げられる。
なお、上記一般式(I)、(II)及び(III)で示される化合物の2種以上を有効成分として用いる場合、各式におけるR1、R2、n、R’、R’’’は同一であっても、異なっていてもよい。
本発明において使用されるアスコフラノン系化合物及びアスコクロリン系化合物を以下に例示する。
アスコフラノン
4−O−メチルアスコフラノン
4−O−カルボキシメチルアスコフラノン
4−O−メトキシカルボニルメチルアスコフラノン
デヒドロアスコフラノン
4−O−カルボキシメチルデヒドロアスコフラノン
4−O−メトキシカルボニルメチルデヒドロアスコフラノン
アスコクロリン
4−O−メチルアスコクロリン
4−O−カルボキシメチルアスコクロリン
4−O−ニコチノイルアスコクロリン
なお、本発明の薬剤組成物は、グリセロールを含有してもよい。添加するグリセロールの量は、必要に応じて適宜調節することができる。
クリプトスポリジウムによって惹起される疾患を予防または治療するためのキットは、上記一般式(I)、(II)、(III)で示される化合物のうち1種または2種以上の化合物、並びに使用説明書を含む。
現在、クリプトスポリジウムの培養系は確立されておらず、生化学的な解析は不可能である。そこで組み換え酵素を用いた解析を行うこととした。すなわち、シストよりmRNAを調製し、これからcDNAを合成した。そしてこのcDNAを鋳型として、これまでに本発明者等が研究を進めてきたトリパノソーマ原虫のシアン耐性キノール酸化酵素遺伝子の塩基配列に基づいて設計した縮重プライマーを用いてPCRを行い、クリプトスポリジウムのシアン耐性キノール酸化酵素のcDNAを得た。これを大腸菌での発現ベクターに挿入し、宿主株としてヘム合成系を欠損した大腸菌に導入した。このヘム合成欠損株では補欠分子族としてヘムの必要な大腸菌由来のキノール酸化酵素は活性を示さないことから、組み換え酵素の活性のみを解析することができる。組み換え酵素は大腸菌細胞膜に局在するので、この膜画分を用い、還元型ユビキノンであるユビキノールから酸素への電子伝達活性をユビキノンの持つ紫外部の吸収変化によって測定した。このキノール酸化酵素活性に対する各化合物の阻害効果を調べ、その結果を表1に示した。
錠剤の処方例
アスコフラノン 50mg
酸化マグネシウム 30mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10mg
カルメロースカルシウム 10mg
微結晶セルロース 25mg
タルク 1mg
酸化チタン 1mg
ポリビニルピロリドン 20mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
アスコフラノン、酸化マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、および微結晶セルロースを混合し、篩にかけた。混合物を湿潤粒状化し、乾燥し、篩にかけた。篩にかけた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤とした。
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