JP4662851B2 - 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤 - Google Patents
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Description
アスコフラノンの実用化を考えたとき、少量で併用効果を示すグリセロールに代わる薬剤を見いだすことが必須であることが明らかになり、ニガキ科植物に属するインドール骨格を有するアルカロイド化合物はアスコフラノンとの併用によって、アフリカ睡眠病において延命または治癒効果が明らかになり、特許を出願した(特願2003−24643)。
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または−(CnH2n)−R’(nは1−5の整数、R’は水素原子を意味する)を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−7のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)、または−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)、−CH(OH)−CH2−CH(CH3)−(CH2)2−CH=C(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、−(CH2)2−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、または−(CH2)8−CH3を表し、
で示される化合物、または、下記式、
それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩を提供する。
化合物A.上記式(I)において、
Xは水素原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。
化合物B.上記式(I)において、
Xはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。
化合物C.上記式(I)において、
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。
(1)化合物Aおよび化合物B
式(II)で示される化合物と、式(III)で示されるアルデヒドOHC−(CH2)s−CH3を、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化バリウム、塩化サマリウムなどのLewis酸(触媒量から1当量)存在下、0.1から1Mの塩基で、水または有機溶媒、あるいは水−有機溶媒混合系を溶媒として0℃から室温の範囲で5から24時間攪拌する。ここで、塩基とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化物のほか、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどの有機塩基を適宜選択できる。有機溶媒としてはエチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類を適宜選択できる。反応混合物は、塩酸で酸性にしてエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)である本願化合物を製造することができる。
(2)化合物C
上記(1)において得られたR4が、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)である本願化合物を、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などの酸(触媒量から10当量)存在下、酢酸中、室温から還流温度の範囲1から5時間攪拌する。反応混合物は、室温にて、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、R4が、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)である本願化合物を製造することができる。
(3)化合物D
上記(2)において得られたR4が、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)である本願化合物を、白金、パラジウム/カーボンなどの触媒存在下、エチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、酢酸、プロピオン酸などの酸類を溶媒として用い、0度から還流温度の範囲で、水素雰囲気下にて1から10時間攪拌する。反応混合物を濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、R4が、−(CH2)r−CH3(式中、rは1−14の整数を表す)である化合物(r=8の場合が本願化合物)を製造することができる。
実施例
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
M. M. Joullie et al., J. Org. Chem., 50, 3997 (1985)に記載の2,4-ジヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(91 mg, 0.60 mmol)と、ドデカナール(133 mg, 0.72 mmol)、塩化カルシウム2水和物(59 mg, 0.40 mmol)を0.4 M水酸化カリウムメタノール溶液(2 ml)中で、0℃にて24時間攪拌した。1 M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシドデシル)−6−メチルベンズアルデヒド(58mg,収率28%)を得た。
この他に、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−6−メチルベンズアルデヒド(195−3)、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシペンチル)−6−メチルベンズアルデヒド(195−5)、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシヘプチル)−6−メチルベンズアルデヒド(195−7)、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシノニル)−6−メチルベンズアルデヒド(195−9)、2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシデシル)−6−メチルベンズアルデヒド(195−10)についても、それぞれ対応する出発原料を用いて、同様の反応により合成した。
IR (neat) 3200-3500, 2928, 2858, 1624, 1468, 1360, 1285, 1232, 1196, 781 cm-1.
M. M. Joullie et al., J. Org. Chem., 50, 3997 (1985)に記載の5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(112mg,0.60mmol)と、ドデカナール(133mg,0.72mmol)、塩化カルシウム2水和物(58mg,0.40mmol)を0.4M水酸化カリウムメタノール溶液(2ml)中で、0℃にて24時間攪拌した。1M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=15:1)により精製し、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(68mg,61%回収)と5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシドデシル)−6−メチルベンズアルデヒド(45mg,収率20%)を得た。
この他に、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−6−メチルベンズアルデヒド(196−3)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシペンチル)−6−メチルベンズアルデヒド(196−5)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシヘプチル)−6−メチルベンズアルデヒド(196−7)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシノニル)−6−メチルベンズアルデヒド(196−9)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシデシル)−6−メチルベンズアルデヒド(196−10)についても、それぞれ対応する出発原料を用いて、同様の反応により合成した。
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシドデシル)−6−メチルベンズアルデヒド(33mg,0.089mmol)を、85%リン酸(0.024ml)存在下、酢酸(2ml)中、還流温度で1.5時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、5−クロロ−3−(1−ドデセニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(24mg,収率76%)を得た。
この他に、3−(1−デセニル)−2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(197−10)、3−(1−ドデセニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(198−12)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−(1−プロぺニル)ベンズアルデヒド(200−3)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−(1−ペンテニル)ベンズアルデヒド(200−5)、5−クロロ−3−(1−へプテニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(200−7)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−(1−ノネニル)ベンズアルデヒド(200−9)、5−クロロ−3−(1−デセニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒド(200−10)についても、対応するアルコール体から同様の反応により得ることができた。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, -(CH2)5CH 3), 1.15-1.44 (m, 10H, -(CH 2)5CH3), 1.44-1.56 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.24-2.35 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 6.24 (dt, J = 6.6, 16.5 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.35 (br s, 1H, C(4)-OH), 6.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C(5)-H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C(6)-H), 9.70 (s, 1H, CHO), 11.83 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) 3100-3600, 2926, 2852, 1611, 1490, 1317, 1255, 975 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H, -(CH2)7CH 3), 1.18-1.40 (m, 14H, -(CH 2)7CH3), 1.44-1.54 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.23-2.32 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 2.51 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.15 (dt, J = 6.6, 16.5 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.26 (br s, 1H, C(4)-OH), 6.30 (s, 1H, C(5)-H), 6.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H, , C(3)-CH=CH-CH2-), 10.09 (s, 1H, C(1)-CHO), 12.81 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) 3100-3500, 2920, 2851, 1602, 1257, 975 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H, -CH=CH-CH3), 2.62 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH3), 6.58 (s, 1H, C(4)-OH), 6.67 (dq, J = 6.4, 16.1 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH3), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.05 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) : 3200-3600, 2926, 1620, 1415, 1286, 1258, 1130, 978, 793 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H, -CH2CH2CH 3), 1.48-1.56 (m, 2H, -CH2CH 2CH 3 ), 2.23-2.28 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2 -), 2.62 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.59 (s, 1H, C(4)-OH), 6.66 (dt, J = 6.9, 16.3 Hz, C(3)-CH=CH-CH2-), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.06 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) : 3100-3500, 2957, 2928, 1622, 1414, 1283, 1231, 1138, 1117, 984, 843, 791 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -(CH2)2CH 3), 1.30-1.38 (m, 4H, -(CH 2)2CH3), 1.45-1.53 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.24-2.29 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 2.62 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.59 (s, 1H, C(4)-OH), 6.66 (dt, J = 6.9, 16.3 Hz, C(3)-CH=CH-CH2-), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.06 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) : 3100-3500, 2926, 2854, 1614, 1599, 1418, 1288, 1229, 1136, 980, 772 cm-1.
元素分析:(実測値)C,63.46; H,6.66; Cl,12.65%. (C15H19O3Cl: に対する計算値)C, 63.71; H, 6.77; Cl, 12.54%.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H, -(CH2)4CH 3), 1.23-1.40 (m, 8H, -(CH 2)4CH3), 1.42-1.55 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.22-2.30 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 2.62 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.57 (s, 1H, C(4)-OH), 6.65 (dt, J = 6.5, 16.2 Hz, C(3)-CH=CH-CH2-), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.04 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) : 3200-3600, 2922, 2850, 1614, 1416, 1232, 1134, 980, 793 cm-1.
MS m/z 312 (M+2, 9), 310 (M+, 25), 201 (35), 199 (100).
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -(CH2)5CH 3), 1.22-1.40 (m, 10H, -(CH 2)5CH3), 1.45-1.55 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.22-2.30 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 2.62 (s, 3H, C(6)-CH3), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.57 (s, 1H, C(4)-OH), 6.65 (dt, J = 6.5, 16.2 Hz, C(3)-CH=CH-CH2- ), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.04 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) 3200-3600, 2922, 2850, 1617, 1420, 1231, 1142, 975, 595 cm-1.
元素分析:(実測値)C, 66.38; H, 7.60; Cl, 10.85%. (C18H25O3Cl: に対する計算値)C, 66.55; H, 7.76; Cl, 10.91%
Mp 94-95 ℃
1H NMR (CDCl3) 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -(CH2)10CH 3), 1.20-1.55 (m, 18H, -CH2-(CH 2)9CH3), 1.73-1.91 (m, 2H, C(3)-CH(OH)-CH 2-), 2.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H, C(3)-CH(OH)-), 5.40-5.46 (m, 1H, C(3)-CH(OH)-), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H, C(5)-H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H, C(6)-H), 9.59 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 11.78 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr) 3200-3600, 2926, 2860, 1711, 1624, 1489, 1229 cm-1.
Mp 78-79 ℃ ; 1H NMR (CDCl3) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H, -(CH2)10CH 3), 1.20-1.65 (m, 18H, -CH2-(CH 2)9CH3), 1.73-1.92 (m, 2H, C(3)-CH(OH)-CH 2-), 2.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H, C(3)-CH(OH)-), 5.39-5.43 (m, 1H, C(3)-CH(OH)-), 7.45 (s, 1H, C(6)-H), 9.64 (s, 1H, C(4)-OH), 9.91 (s, 1H, CHO), 11.62 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr) 3445, 2926, 2839, 1637, 1308, 1232, 725 cm-1.
この他に、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシドデシル)安息香酸メチル (205-12), 3-クロロ-4,6-ジヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-オクテニル) -2-メチルベンズアルデヒド (220)についても、対応するアルデヒドを側鎖前駆体とする同様の反応により合成した。
1H NMR (CDCl3) 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H, -(CH2)10CH 3), 1.22-1.65 (m, 18H, -CH2-(CH 2)9CH3), 1.73-1.92 (m, 2H, C(3)-CH(OH)-CH 2-), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H, C(3)-CH(OH)-), 3.92 (s, 1H, COOCH3), 5.38-5.42 (m, 1H, C(3)-CH(OH)-), 7.77 (s, 1H, C(6)-H), 9.52 (s, 1H, C(4)-OH), 11.18 (s, 1H, C(2)-OH); IR (KBr) 3474, 2918, 2860, 1674, 1348, 1250, 1209, 793 cm-1.
1H NMR (CDCl3) 0.98 and 0.99 (two d, J = 6.4 Hz, 3H, CHCH 3), 1.15-1.50 (m, 2H), 1.56-1.77 (m + s ( 1.595 and 1.602, CH3) + s ( 1.67 and 1.68, CH3), 8H), 1.84-2.09 (m, 3H), 2.57 (s, 3H, C(2)-CH3), 3.23 (br s, 1H, C(3)-CH(OH)-), 5.05-5.11 (m, 1H, -CH=C(CH3)2), 5.40-5.45 (m, 1H, C(3)-CH(OH)-), 7.45 (s, 1H, C(6)-H), 9.87 and 9.99 ( two br s, 1H, C(4)-OH), 10.08 and 10.09 (two s, 1H, CHO), 12.77 and 12.78 (two s, 1H, C(2)-OH).
Mp 84-85 ℃
1H NMR (CDCl3) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, -(CH2)7CH 3), 1.22-1.40 (m, 14H, -(CH 2)7CH3), 1.43-1.55 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.20-2.30 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 6.45 (s, 1H, C(4)-OH), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.70 (dt, J = 7.0, 16.3 Hz, C(3)-CH=CH-CH2- ), 7.38 (s, 1H, C(6)-H), 9.67 (s, 1H, CHO), 11.88 (s, 1H, C(2)-OH); IR(KBr) 3100-3600, 2926, 2847, 1630, 1601, 1456, 1265, 1171, 1084, 974 cm-1.
元素分析:(実測値)C, 67.06; H, 7.89; Cl, 10.30%. (C19H27ClO3に対する計算値)C, 67.34; H, 8.03; Cl, 10.46%.
黄色固体(Yellow solid)
1H NMR (CDCl3) 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.14-1.20 (m, 2H), 1.29-1.40 (m, 4H), 1.53 (sep, J = 6.7 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.62 (s, 3H, C(2)-CH3), 6.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C(5)-CH=CH-), 6.53 (dd, J = 6.7, 16.4 Hz, 1H, C(5)-CH=CH-), 6.60 (br s, 1H, C(4)-OH), 10.15 (s, 1H, CHO), 13.04 (s, 1H, C(2)-OH).
Mp 66-67 ℃
1H NMR (CDCl3) 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH 3), 1.10-1.57 (m, 10H), 2.60 (s, 3H, C(2)-CH3), 2.61-2.72 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H, C(4)-OH), 10.14 (s, 1H, CHO), 12.64 (s, 1H, C(6)-OH); IR (KBr) 3100-3500, 2951, 1614, 1460, 1421, 1244, 1132 cm-1; MS m/z 328 (M + 2, 3), 326 (M+, 9), 202 (33), 200 (100).
元素分析:(実測値)C, 66.17; H, 8.50%. (C18H27ClO3に対する計算値)C, 66.14; H, 8.33%.
この他に、3-クロロ-4,6-ジヒドロキシ-2-メチル-5-(1-ノネニル)ベンズアルデヒド(200-9)から3-クロロ-4,6-ジヒドロキシ-2-メチル-5-ノニルベンズアルデヒド(215-9)への還元についても、同様の還元反応により行った。
1H NMR (CDCl3) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, -(CH2)7CH 3), 1.23-1.40 (m, 14H, -(CH 2)7CH3), 2.60 (s, 3H, C(2)-CH3), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H, C(3)-CH2-), 6.30 (s, 1H, C(4)-OH), 10.14 (s, 1H, CHO), 12.65 (s, 1H, C(6)-OH); IR(KBr) : 3100-3600, 2922, 2845, 1609, 1468, 1423, 1240, 1132 cm-1; MS m/z 314 (M + 2, 3), 312 (M+, 9), 201 (39), 199 (100).
1H NMR (CDCl3) 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H, CHCH 3), 0.955, 0.960, 0.98 (three d, J = 6.5 Hz, 4.9H, CHCH 3), 1.05-1.83 (m + s ( 1.20, CH3 of tetrahydrofuran moiety) + s ( 1.27, CH3 of tetrahydrofuran moiety), 16H), 2.11-2.32 (m + s ( 2.17, C(2)-CH3), 3.1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.59-2.78 (m + s ( 2.60, C(2)-CH3), 2.9H), 3.94-4.05 (m, 1H, C(2)-H of tetrahydrofuran moiety), 6.40 (br s, 1H, C(4)-OH), 10.14 (s, 1H, CHO), 12.65 (s, 1H, C(6)-OH); IR (neat) 3200-3600, 2934, 1751, 1626, 1460, 1420, 1246 cm-1; MS m/z 426 (M+2, 1), 424 (M+, 3), 201 (39), 199 (100).
元素分析:(実測値)C, 64.72; H, 7.68; Cl, 8.42%. (C23H33ClO5に対する計算値)C, 65.01; H, 7.83; Cl, 8.34%.
1H NMR (CDCl3) 1.22 (s, 3H, CH3), 1.28 (s, 3H, CH3), 1.62 (s, 3H, CH3), 1.79 (s, 3H, CH3), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 10.2, 18.2 Hz, 1H, H-C(3)-H of tetrahydrofuran moiety), 2.41 (dd, J = 6.4, 18.2 Hz, 1H, H-C(3)-H of tetrahydrofuran moiety), 2.64 (s, 3H, C(2)-CH3), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H, C(5)-CH2-), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.50 (dd, J = 6.4, 10.2 Hz, 1H, C(2)-H of tetrahydrofuran moiety), 5.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H, CHO), 12.52 (s, 1H, C(6)-OH).
この他に、5-クロロ-3-(1-ドデセニル)-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(203-12)から5-クロロ-3-(1-ドデセニル)-2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(210-12)への変換についても、同様のメチル化反応により行った。
1H NMR (CDCl3) 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H, -(CH2)7CH 3), 1.21-1.41 (m, 14H, -(CH 2)7CH3), 1.47-1.54 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH2-CH 2-), 2.25-2.32 (m, 2H, C(3)-CH=CH-CH 2-), 3.82 (s, 6H, OMe), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H, C(3)-CH=CH-CH2-), 6.67 (dt, J = 7.1, 16.2 Hz, C(3)-CH=CH-CH2- ), 7.73 (s, 1H, C(6)-H) , 10.27 (s, 1H, CHO).
Mp 102-103 ℃
1H NMR (CDCl3) 1.23 (s, 3H, CH3), 1.29 (s, 3H, CH3), 1.64 (s, 3H, CH3), 1.78 (s, 3H, CH3), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3), 2.43 (dd, J = 9.4, 18.2 Hz, 1H, H-C(4)-H), 2.46 (dd, J = 6.8, 18.2 Hz, 1H, H-C(4)-H), 3.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H, Ar-CH2-), 4.52 (dd, J = 6.8, 9.4 Hz, 1H, C(5)-H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H, C(2')-OH), 7.65 (s, 1H, N-OH), 8.53 (s, 1H, CH=N), 10.72 (s, 1H, C(6')-OH).
元素分析:(実測値)C, 63.08; H, 6.98; N, 3.06; Cl, 8.33%. (C23H30ClNO5に対する計算値)C, 63.37; H, 6.94; N, 3.21; Cl, 8.13%.
トリパノソーマのシアン耐性キノール酵素に対する新規フェノール誘導体の呼吸阻害効果を組み換え酵素を用いて検討した。結果を表1に示す。AFはアスコフラノンを意味する。
96穴の培養プレートを用いて、各薬剤を10mMになるようにDMSOで調整し、T.b.buruceiを5×105/ml添加して37℃で24時間培養して最小有効濃度を算定した。
本発明の化合物は優れた抗トリパノソーマ活性を有し、トリパノソーマによって惹起される疾患の予防および治療に極めて有用である。
Claims (15)
- 式(I)
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または−(CnH2n)−R’(nは1−5の整数、R’は水素原子を意味する)を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)、または−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)、−CH(OH)−CH2−CH(CH3)−(CH2)2−CH=C(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、−(CH2)2−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、または−(CH2)8−CH3を表し、
で示される化合物、または、下記式、
それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。 - 式(I)において、
Xは水素原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。 - 式(I)において、
Xはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。 - 式(I)において、
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)を表す、請求項1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。 - 式(I)
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または−(CnH2n)−R’(nは1−5の整数、R’は水素原子を意味する)を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)、または−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)、−CH(OH)−CH2−CH(CH3)−(CH2)2−CH=C(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、−(CH2)2−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、または−(CH2)8−CH3を表し、
で示される化合物、または、下記式、
それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち1種または2種以上、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - 式(I)において、
Xは、水素原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項6記載の医薬組成物。 - 式(I)において、
Xはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−12の整数を表す)を表す、請求項6記載の医薬組成物。 - 式(I)において、
Xは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)を表す、請求項6記載の医薬組成物。 - グリセリンを含む、請求項6〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 式(I)
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または−(CnH2n)−R’(nは1−5の整数、R’は水素原子を意味する)を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)、または−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)、−CH(OH)−CH2−CH(CH3)−(CH2)2−CH=C(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、−(CH2)2−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、または−(CH2)8−CH3を表し、
で示される化合物、または、下記式、
それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち1種または2種以上を有効成分として含有する抗トリパノソーマ予防剤および治療剤。 - グリセリンを含む、請求項12記載の抗トリパノソーマ予防剤および治療剤。
- 抗トリパノソーマ予防剤および治療剤の製造における、式(I)
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または−(CnH2n)−R’(nは1−5の整数、R’は水素原子を意味する)を表し、
R2は、水素原子または炭素数1−4のアルキル基を表し、
R3は−CHOを表し、および、
R4は、−CH=CH−(CH2)p−CH3(式中、pは1−12の整数を表す)、または−CH(OH)−(CH2)q−CH3(式中、qは1−13の整数を表す)、−CH(OH)−CH2−CH(CH3)−(CH2)2−CH=C(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、−(CH2)2−CH(CH3)−(CH2)3−CH(CH3)2、または−(CH2)8−CH3を表し、
で示される化合物、または、下記式、
それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち1種または2種以上の使用。 - 抗トリパノソーマ予防剤および治療剤がグリセリンを含む、請求項14記載の使用。
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