JP2011530579A - 新規グルコース誘導体、その製剤および生物学的用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の式(I)で定義される化合物3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートに関する。本発明は、また、上記化合物及びその誘導体の製造方法、および、エンベロープウイルス感染の治療および/または防止のための薬剤を製造するために上記化合物を使用する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、新規グルコピラノース誘導体、特に新規エステルすなわち「3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート」および該エステルの誘導体に関する。
また、本発明は、上記化合物及びその誘導体の製造方法、および、とりわけウイルスおよびレトロウイルス感染症を治療するための生物学的用途に関する。
本発明による新規誘導体は、本出願人の名義の特許文献１に既に記載のD-グルコピラノース糖化合物に近似した構造式を持つ。この化合物の用途については、エンベロープウイルス、特にヘルペスウイルス、エイズウイルス、インフルエンザウイルス、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスによる感染症に対してこれが特に有利であることがわかっている。
この分野における研究を重ねた結果、本発明者は本発明の対象である新規エステルおよびその誘導体に到達した。予期せぬことであるが、このような研究により、D-グルコピラノース糖化合物を用いて得られる効果をさらに向上させることができること、たとえば、従来技術のものと比べて、より大きい溶解度、より高い安定性、完全に再現可能な合成、および低い濃度でより高い生物学的活性が得られることが分かった。
フランス特許2,887,249号明細書
本発明の目的は、エンベロープウイルスに対する新規の活性化合物を提供することである。
本発明はまた、大いに興味を引く抗ウイルス薬組成物を製造するための該化合物の使用に向けられる。
本発明の対象は、以下の式(I)で定義される化合物3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートである。
Figure 2011530579
本発明による化合物はまた、例えば、該エステル(I)の塩の形態または酸の形態のような誘導体の形式であってもよい。
本発明による化合物(I)およびその誘導体は、薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤を包含する組成物の形態で提供されてもよい。
本発明の対象は、生物学的に活性な化合物との組み合わせで、上記で定義した少なくとも１つの化合物を含む組成物である。
生物学的に活性な化合物の一例として、下記のものを挙げることができる：
・植物由来の化合物、
・3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸、
・オクタオキシエチレングリコール 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート、
・合成起源の不織布誘導体(nonwoven derivatives of synthetic origin)、
・シクロペンタノフェナントレン(cyclopentanophenanthrene)に近似した誘導体、
・ウイルス増殖を抑止する(virustatic)抗ウイルスおよび抗レトロウイルス剤。
本発明の対象は、また、上記のように定義された、少なくとも1つの化合物の、または少なくとも1つの組成物の治療上有効な量を含む医薬組成物である。
該化合物または組成物の用量は、想定される適用、患者の年齢および体重に応じて異なってよい。
本発明による医薬組成物は、経口投与、注射または非経口投与に適した形態をとってよい。
一例として、錠剤、糖衣錠、経口または注射用の溶液または懸濁液、エマルジョン、坐剤などを挙げることができる。
本発明は、また、上記のように定義された、化合物または組成物を、エンベロープウイルスの感染の治療および/または防止のための薬剤を製造するために使用する方法をカバーする。
本発明の主題は、また、式(I)で表される新規エステル、3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートの製造方法である。
この方法は、前工程において式(III)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸塩化物と式(V)で表される[6-メトキシ-3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)テトラヒドロピラン-2-イル] メタノールとを形成すること、ついで、得られた２つの化合物(III)と(V)をカップリング反応させ手保護されたエステル(II)を得ること、脱保護の後、本発明によるグルコピラノース化合物(I)を得ることを包含する。
したがって、本発明による式(I)の化合物を調製するための方法は、より具体的には、式(III)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンゾイルクロリドを、
Figure 2011530579
式(V)で表される[6-メトキシ-3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)テトラヒドロピラン-2-イル]メタノールと反応させ、
Figure 2011530579
式(II)で表されるエステル化合物3,4,5-トリス(４-メトキシベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートを得て、
Figure 2011530579
脱保護の後、エステル化合物(I)を与えることを包含することを特徴とする。
本発明による方法の有利な実施形態によれば、酸塩化物(III)の調製は、式(IV)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸から出発して実施される。
Figure 2011530579
3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸(IV)、そのハロゲン化物、特にその臭化物および塩化物、の合成は、欧州特許第0269981号明細書に記載されている。
この酸(IV)は、ヘルペスウイルスやエイズウイルスなどのウイルスを持った個人の感染症に関連した疾患の治療のための抗ウイルス医薬品を製造するために、すでに提案されている。
本発明による方法の別の有利な実施形態によれば、化合物の製造(V)は、より具体的には下記の工程を含む：
式(VIII)で表される3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメタノールを
Figure 2011530579
式(IX)で表されるp-アニスアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、
Figure 2011530579
式(VII)で表される6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシン-7,8-ジオールを得、
Figure 2011530579
ついで、得られた(VII)を式(X)で表されるp-メトキシベンジルクロリドと反応させ、
Figure 2011530579
式(VI)で表される6-メトキシ-7,8-ビス(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシンを得、
Figure 2011530579
最後に、得られた化合物(VI)をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)及びクロロトリメチルシラン((CH3)3SiCl)と反応させて、化合物(V)を得る。
本発明による化合物(I)は、これに近い構造を有するフランス特許2,887,249号明細書の化合物と比較して、下記のようないくつかの利点を有する。
・より良い水溶解度。これは医薬により適した生薬製剤(galenical preparation)の製造を容易にする。
・低濃度での殺ウイルス(virucidal)活性。
図1は、新規エステル(I)の合成のためのスキームを示す。
下記の実施例は、本発明を制限することなく、本発明の例を示すものである。
実施例１
3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート(I)の合成(図1参照)
1)3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾイルクロリド(III)の合成
市販の3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸(IV)を、110℃で一晩トルエンの還流下に、5当量の塩化チオニル(SOCl2)の作用により酸塩化物の形で活性化させる。反応媒体を蒸発させ、酸塩化物(III)を95％の収率で得る。
2)[6-メトキシ-3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール(V)の合成
a)工程1：6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(VII)の合成
第一級アルコールである3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメタノール(VIII)を、DMF(ジメチルホルムアミド)中でカンファースルホン酸の存在下にｐ-アニスアルデヒドジメチルアセタール(IX)と作用させ、アセタールである6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシン-7,8-ジオール(VII)を合成する。
反応は、2時間、工業的真空(圧力=40ミリバール)(生成メタノールの蒸発)下で周囲温度で行われる。その結果、目的とする物質が好適に生成され、出発物質の痕跡だけが残る。
出発物質の痕跡は、塩基性媒体中での水処理の後、シクロヘキサンで洗浄することにより除去される。このようにして化合物(VII)を60％から80％の収率で白色固体の形態で単離することができる。
b)工程2：6-メトキシ-7,8ビス(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ダイオキシン(VI)の合成
化合物(VII)の２つの遊離の二級アルコール官能基を、DMF/THF(80/20)の混合物中で水素化ナトリウム及びp-メトキシベンジルクロリド(X)の作用によって保護する。
水素化ナトリウムは０℃で添加され、ついで塩素化誘導体(X)の添加の後、90℃で1時間加熱を続けることにより、保護された化合物(VI)が形成される。
シクロヘキサン洗浄により、純粋な生成物が白色固体の形態で収率86％で得られる。
c)工程3：[6-メトキシ-3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール(V)の合成
こうしてアセタール保護された化合物(VI)にアセトニトリル中で3Åモレキュラーシーブの存在下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランを作用させることにより、アセタールを選択的に開環させる。反応は、−20℃で1時間で実施され、塩基処理及びその後のシリカゲル精製により、開環化合物(V)が白色固体の形態で収率６０％で単離される。
3)3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート(I)の取得
先に調製した酸塩化物(III)と開環化合物(V)とを、ジクロロメタン(CH2Cl2)中で1.5当量のトリエチルアミン(Et3N)の存在下に周囲温度で2時間かけてカップリングさせる。カップリング製品(II)3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートが、シリカゲルクロマトグラフィーにより黄色オイルの形態で収率７０％で単離される。
化合物(II)の３つの第二アルコールの位置のp-メトキシベンジル保護基は、ジクロロメタン(CH2Cl2)中でトリフルオロ酢酸(12当量)で除去される。
周囲温度で一晩を経た後、化合物(II)のすべてが遊離の化合物(I)に変換される。これは、シリカ上を素早く通過させることにより単離され、その白色固体が収率６０％で得られる。
こうして、10.5ｇの3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート(I)が、99.3％のHPLC純度で、15％の全体的な合成収率で得られる。

Claims (9)

  1. 以下の式(I)で定義される化合物3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエート。
    Figure 2011530579
  2. 化合物(I)の酸またはその塩の形態にあることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. 請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物を、生物学的に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とする組成物。
  4. 請求項１または２に記載の少なくとも1つの化合物または請求項３に記載の少なくとも1つの組成物の治療上有効な量を含むことを特徴とする医薬組成物。
  5. 経口投与、注射または非経口投与に適した形態をとる請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 化合物または組成物を、エンベロープウイルス感染の治療および/または防止のための薬剤を製造するために請求項１から５のいずれかに記載の組成物を使用する方法。
  7. 式(III)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンゾイルクロリドを、
    Figure 2011530579
     式(V)で表される[6-メトキシ-3,4,5-トリス(4-メトキシベンジルオキシ)テトラヒドロピラン-2-イル]メタノールと反応させ、
    Figure 2011530579
     式(II)で表されるエステル化合物3,4,5-トリス(４-メトキシベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル 3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾエートを得て、
    Figure 2011530579
     脱保護の後、エステル化合物(I)を与えることを包含することを特徴とする請求項1に記載の化合物(I)の製造方法。
  8. 式(III)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンジルクロリドの調製が、式(IV)で表される3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸から出発して実施されることを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
    Figure 2011530579
  9. 式(VIII)で表される3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イルメタノールを
    Figure 2011530579
     式(IX)で表されるp-アニスアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、
    Figure 2011530579
     式(VII)で表される6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシン-7,8-ジオールを得、
    Figure 2011530579
     ついで、得られた(VII)を式(X)で表されるp-メトキシベンジルクロリドと反応させ、
    Figure 2011530579
     式(VI)で表される6-メトキシ-7,8-ビス(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピラノ[3,2-D][1,3]ジオキシンを得、
    Figure 2011530579
     最後に、得られた化合物(VI)をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)及びクロロトリメチルシラン((CH3)3SiCl)と反応させて、化合物(V)を得ることを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
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