JPH04500968A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオシド誘導体 本発明は抗ウィルス化合物、さらに詳しく云えばエイズ（ＡＩＤＳ）疾患を惹起 させるレトロウィルスであるヒト免疫不全ウィルス（ＩＩＩＶ）に対して活性で あるヌクレオシド誘導体のエステルおよびアミドに関する。

ＡＩＤＳは比較的新しい病気である。それは１９８１年に発見され、それ以来該 疾患の数千例が診断されている。その数は翌２．３年のうちには少なくとも数十 刃に増加すると予想されている。その状況は中央アフリカのい（つかの国々では 特に重度である。エイズは死の病であり、診断された全症例の約４０％が死亡し ている。３年以上前にエイズと診断された人々のうち、今日では約８５％が死亡 していると見積もられている。

臨床的症状はＴ−細胞の損失による体重減少、慢性下痢、持続する熱および日和 見感染症であって、免疫系の全体的なバランスを（ずしてしまう。患者はＡＩＤ Ｓでなければ大したことのない感染症を抑制し得る力を失ってしまう。

感染症抑制のためのいくつかの相異なる手法が今までに試みられている。それら の手法には免疫系の刺激および（第２次の）生命をおびやかす感染症の慣用的治 療がある。今までに最も有望な手法は、■ＩＶ−ウィルスの複製を攻撃すること にあった。複製を妨害する種々の化合物のい（つか例えばホスホノホルメート（ Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、スラミン、エバンズブルー（Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ）、 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および２’　、　３’−ジデ オキシヌクレオシド類が試みられている。

例えばヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　０ｆ９６１８５ＡにはＡＩＤＳおよびＡＩＤ Ｓ−関連複合体の治療に極めて有望なことが分かつている既知化合物のＡＺＴを 含有する医薬組成物が記載されている。ＡＺＴは、レトロウィルスの生活環にお けるウィルス酵素である逆転写酵素を阻害することによって作用すると信じられ ている。

さらに、ＡＺＴの限界および欠点例えば骨髄抑圧、または比較的多量を頻繁に投 与する必要性を回避し得るかもしれない別の逆転写酵素阻害剤についての研究が なされており、とりわけ２’、３’−ジデオキシヌクレオシド類が示唆されてい る。

上記化合物の合成および活性は記載されており（ｌｌｉｔｓｕｙａ　ａｎｄ　Ｂ ｒｏｄｅｒ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８３゜１９１１　 （１９８６）参照）そしておそら（対応するヌクレオチドへの生体内変換を可能 ならしめるためであろうが、５′−ヒドロキシ基は存在しなければならないが、 ２′および３′の両位置は非置換でなければならないことが証明された。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　０２０６４９７Ａにはシトシンまたはプリン塩基の ２’、３’−ジデオキシリボフラノシド誘導体が抗ウィルス化合物として開示さ れている。これらの化合物のエステルについては代謝プレカーサーとしての可能 性が述べられているが、エステルが元の５′−ヒドロキシ化合物と比較していず れかの有利な性質を有することは全く示唆されていないし、またエステルは具体 的に名づけられていないし、それらの合成も例示されてはいない。いずれかの対 応するチミジン化合物についてまたはＮ−アシル化アミノ基を有するいずれかの ヌクレオシド誘導体については何の言及もない。

本発明によれば、４−または５′−酸素のエステル化またはエーテル化および／ またはプリンまたはピリミジン環中に存在する環外または環内窒素原子のアミド 化は吸収、全体的な活性および作用部位に関して有意な利点を提供しうろことが 見出された。本発明者等の同時係属中のＰＣＴ出願であるＰＣＴ／ＧＢ８８１０ ０２２４号には５′位または理外窒素にアシル基を担持しているこの種の型のあ る種のエステルおよびアミドが記載されている。本発明はその原則をより広い範 囲の関連化合物にまで拡大するものである。

本発明の１つの特徴によれば、式（１）〔式中、Ｚは水素原子またはアジド基で あり、Ｙｌは水素原子であるかまたは式Ｒ’（０）ｎＣＯ（ＯＣＲ”Ｒ３）、ｌ ｌ−（ここでｎは０または１であり、ｍは０または１でありモして１は場合によ り置換されたアルキルまたはアリール基であるか、またはｎが０である場合には 水素原子でありモしてＲ２およびＲ８は独立して水素原子または低級アルキル基 である）を有する生理学的に許容しうる基であり、そして Ｘは下記の基 （Ａ）　（Ｂ）　（Ｃ） （Ｄ）　（Ｅ）　（Ｆ） （ここで基Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はｙｌの定義を有しそしてＹｌとまたは互いに 同一または相異なることができ、Ｒ４は水素原子または基−ＮＹ’Ｙ’　（ここ でＹ３およびＹ４は前記の定義を有する）でありモしてＲ５は水素原子または低 級アルキル基である）から選択される基であるが、但しａ）基Ｙｌ、　Ｙ２、Ｙ ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは水素以外である； ｂ）Ｙ”が存在しないかまたは水素原子でありそして存在するＹｌ、Ｙ３および Ｙ４のいずれかの基が水素原子または基Ｒ’（０）ｎｃＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）、、 ｌ（ここでｍは０である）のいずれかである場合にはＺはアンド基である〕で示 される化合物および／またはその塩が提供される。

基Ｘのいくつか、例えばＹ２が水素原子である基は、基Ｘのその他の互変異性体 であって、それらと平行状態にあることが分かるであろう。

本発明のさらに別の特徴によれば、レトロウィルス感染症特に神経向性ウィルス および特にＨＩＶ感染症の治療または予防用組成物の製造における、前記定義を 有する式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の使用が提供される。このような 組成物もま、た本発明の一部を形成する。

基ＲＩは直鎖または分枝鎖状であることのできる、１〜２０個の炭素原子を有す るアルキル基または６〜２０個の炭素原子を有しかつ単環式または多環式である ことのできるアリール基であるのが好ましい。アルキル基Ｒ１上に存在し得る置 換基には、好ましくは６〜１０個の炭素原子（アラルキル基中に）を有する了り −ル基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基がある。アリール基としては複素環式 アリール基例えばピリジニル基およびチェニル基がある。アリール基上に存在し 得る置換基には例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基お よびカルボキシ基がある。このような基の例としてはメチル、エチル、プロピル 、ｔ−ブチル、ペンチル、ステアリル、パルミチル、カルボキシエチルおよびベ ンジル基がある。

低級アルキル基Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は１〜６個の炭素原子を有するのが好まし い。しかし、Ｒ２は水素原子を示すのが好ましい。Ｒ３は好ましくは水素原子、 より好ましくはメチル基である。Ｒ３は水素原子またはメチル基であるのが好ま しい。

本発明化合物は基Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４の１つより多（を担持し得るこ とが注目されよう。式（Ｉ）Ｄ、Ｅ、ＩおよびＪの各化合物において、基Ｙ４中 のｍは０（ゼロ）であルノカ好ましい。基Ｙ２ハ式Ｒ’　、　Ｃ０−１ＲＩＣ０ ，０，ＣＲ”Ｒ”マタはＲ１，０，Ｃ００Ｏ，ＣＲ”Ｒ”−テア６（７）カ！［ シイ。

式（Ｉ）の化合物の塩は有機酸または無機酸例えば塩酸、りん酸、メタンスルホ ン酸、エタンジスルホン酸、２−ナフチルスルホン酸、ピバリン酸およびバモイ ック（ｐａｍｏｉｃ）酸との酸付加塩であることができる。抗ウィルス性対−イ オン例えばホスホノホルメートまたはスラミンも使用され得る。有機または無機 塩基塩は分子中に存在する酸性基で形成され得る。適当な対−イオンとしてはア ルカリ金属イオン例えばナトリウムイオンおよびカリウムイオン、二価イオン例 えばカルシウムイオンおよび亜鉛イオン並びに有機イオン例えばテトラアルキル アンモニウムおよびコリン、またはメグルミンまたはエチレンジアミンから誘導 されるイオンがある。本発明による塩は式（Ｉ）の化合物と適当な酸または塩基 との反応によって形成され得る。

本発明組成物はレトロウィルス感染症特に■ＩＶ感染症の治療および／または予 防法に使用することができ、該方法は本発明のさらに別の特徴を形成する。該組 成物は前記定義を有する式（Ｉ）の化合物１種以上を賦形剤および／または担体 と混合することによって慣用法で処方され得る。

式（Ｉ）の化合物それ自体は逆転写酵素阻害剤ではないが、しかし生体内におい て５−ヒドロキシ−２’　、　３’−ジデオキシヌクレオシドに変換されると信 じられている。

それにもかかわらず、それぞれの〇−およびＮ−原子での置換が吸収および活性 持続の面において驚（べき利点をもたらす。式（Ｉ）の化合物は原化合物よりも 親油性であり、そのために胃腸管からの迅速かつ効率的吸収が可能になる。吸収 速度は、親油性および親水性の望ましいバランスを与える置換基を慎重に選択す ることによって最適化され得る。また式（１）の化合物の親油性はより容易に細 胞膜に浸透し得る力を与え、より高い細胞内濃度になって投与量／効果の割合を 改善する。化合物の一定した加水分解のために細胞内における活性化合物の濃度 が確実に維持され、そのために投与間の間隔を長くすることができて従来技術の 化合物例えば＾ＺＴの有意な欠点が克服される。

最終的には、本発明化合物は血液−脳関門に浸透することができ、そのために神 経向性ウィルス例えばＩＩＩＶおよびレンチウィルスのようなレトロウィルスの 存在に関係すると認められている神経系疾患の治療を可能にする（Ｙａｒｃｈｏ ａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　Ｊａｎｕａｒｙ　１７．　１ ９８７゜ｐａｇｅ　１３２参照）。これは対応する非置換化合物またはその他の 抗ウィルス化合物に比べて有意な利点であり、例えばＥＰ−＾−０１９６１８５ 号またはＥＰ−Ａ−０２０６４９７号のような従来技術のどこにも述べられては いない。これらの神経系疾患を＾ＺＴで治療する試みは今までなされてきたが、 成功は限られていた。

すなわち、本発明はさらに神経向性ウィルスによる神経系疾患の患者に式（Ｉ） の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、該疾患の治療法を提供 する。

式（Ｉ）の化合物はいずれか慣用の方法で、例えば式（ｎ） 〔式中、ＹｌおよびＺは前述の定義を有し、そしてｘＩ′は基Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ ３およびＹ４のいずれかがそれぞれさらに保護基を示すことができることを除い てはＸの前述の定義を有するが、但しＹｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの少 なくとも１つは水素原子である〕の化合物を、前記定義を有する基Ｒ’　（ｏ） ｎｃｏ、　（ＯＣＲ”Ｒ３）ｌｌｌ−を導入するのに適した試薬と反応させ、次 に必要によりいずれかの保護基および／または導入された望ましくない置換基を 除去することによって製造され得る。出発物質中、Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ ４のうちの１つのより多くが水素である場合には多種の反応の起る可能性がある ことに注目されよう。

Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多くの基が水素原子として存在 して、アシル化またはアルキル化が確実に行われることが所望される場合には該 基をまず保護してＹｌ、Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多くが保護基で ある式（Ｉ）の化合物を形成し、これら保護基を所望のアシルまたはエーテル基 導入後に除去するのが望ましい。

このような保護基は実際には慣用のＮ−または〇−保護基、例えば残したい基を そのままにして選択的に除去され得る基ＲＩ　０ＣＯ−であることができる。例 えばＮ−ベンジルオキシカルボニルは、環外アミノ基を保護するのに使用され得 そして残したい基が還元で除去され得る基ではない場合、例えば直鎖状アルコキ シカルボニル基の場合には該Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は水素および貴金 属触媒例えばパラジウムを用いて選択的に容易に除去され得る。トリ置換シリル 基もまた、特に５′−酸素原子のための保護基として使用され得る。これにはト リアルキルシリル例えばトリメチルシリル、ジメチル−１−ブチルシリル、およ びテキシルジメチルシリル基がある。

一般に、ｙｌＳｙ！、Ｙ３およびＹ４のうち１つより多くが水素であって、化合 物の混合物が製造される場合には、個個の成分は例えばクロマトグラフィーによ り容易に分離され得る。

５′−〇−モノアルキル化を実施しようとする場合には（すなわちｍが１である 基Ｙ１の導入）、ヌクレオシドのジアニオンを形成しく例えば水素化ナトリウム との反応による）そしてそれを１当量のアルキル化剤と反応させることが特に有 効である。勿論、例えば核性窒素原子のアシル化によってヌクレオシドの保護さ れた形態を用い、次に水素化ナトリウムでの塩形成を行うことも可能である。

該反応に使用するのに適当なアシル化剤は式Ａｃ−Ｌ　（ここでＬは離脱基であ る）を有する。アシル基Ａｃ−がカルボン酸から誘導される場合、すなわち式Ｒ １−Ｃ０−からなる場合には、適当なアシル化剤としては有利には塩基の存在下 での酸ハライドおよび酸無水物がある。アシル基が炭酸から誘導される場合、す なわち弐Ｒ１，０，Ｃｏ−からなる場合には、アシル化剤としてはハロホルメー トエステルおよび反応性炭酸ジエステルがある。このような試薬において、ハロ ゲンは例えば塩素または臭素であることができる。前記酸ハライドまたは酸無水 物とともに該反応で用いる塩基は例えば複素環式塩基例えばピリジンまたは４− ジメチルアミノピリジンであることができる。後者は反応の速度を増加し、有利 にはピリジンと一緒に用いるのがよい。反応は通常、不活性溶媒例えば置換アミ ド溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはハロゲン化炭 化水素例えばジクロロメタンの存在下で実施される。

一般に、本発明によれば基Ｒ’ＣＯ−を導入するのにアシル化剤として酸無水物 を用いると、５′−位での０−アシル化がＮ−アシル化よりも容易に行われるが 、酸ハライドを用いるとＮ−アシル化またはＮ−ジアシル化さえもが優勢になる ことが見出された。しかし、Ｎ−アシル基Ｒ’ＣＯ−は例えばｐ−メチルフェノ ールのようなフェノールとの反応により選択的に除去され得る。多置換を実施し ようとする場合には例えば水素化ナトリウムのようなより強い塩基が有利である 可能性がある。

本発明で用いるのに適当なアシルオキシアルキル化剤は一般に式Ｒ’Ｃ０，０， ＣＲ２Ｒ３ＬまたはＲ’０．　Ｃｏ、　０．　ＣＲ２Ｒ３Ｌ　（ここでＬは離脱 基である）からなる。すなわち、基りは例えばハロゲン原子例えば塩素もしくは 臭素原子または炭化水素−スルホニルオキシ基例えばトシルオキシもしくはメシ ルオキシ基であることができる。

アルキル化反応は通常、塩基好都合には無機炭酸塩例えば炭酸カリウムまたはア ルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存在下で実施される。アシル化に 用いられる塩基もまた有用であり得る。ｙ＋、　ｙｔ、　ｙｓおよびＹ４が全て 水素原子である式（ｎ）の出発化合物は文献に十分記載されている（例えばＬｉ ｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３Ｑ。

４４０（１９８７）参照）。ＹＩＳＹ！、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多く が水素以外である出発化合物は前記の各予備的反応によって製造することができ る。

本発明の医薬組成物は本技術分野でよく知られた手法によって慣用的に処方され 、いずれか都合のよい経路によって例えば経口的、直腸、膣内、静脈内または筋 肉内に投与され得る。適当な製剤の例としては錠剤およびカプセル剤、静脈注射 用の水性製剤および筋肉注射用の、油を基剤とする製剤がある。適当な投与量は ２４時間当たり体重１ｋｇにつき０．１〜１００＋ｇである。本発明組成物はま たその他の活性抗ウィルス剤例えばアサイクロビル、ホスホノホルメート、スラ ミン、エバンズブルー、インターフェロン類またはＡＺＴを含有し得る。

以下に本発明を実施例により説明する（出発物質は知られた物質であるかまたは 本発明者等の同時継続中ＰＣＴ出願のＰＣＴ／　ＧＢ８８／　００２２４号明細 書の記載に従って製造されるかのいずれかである）。カブスゲル（Ｃａｐｓｕｇ ｅｌ）は商標である。

実施例　１ ３−アセトキシメチル−２’　、　３’−ジデオキシウリジン（式％式％） 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０＋＋ｊり中の２’、３’−ジデオキシ ウリジン（１ミリモル）および炭酸カリウム（０，８ミリモル）の混合物を周囲 温度で２時間撹拌し、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中に溶解し たアセトキシメチルクロライド（０，７ミリモル）の溶液を撹拌下で滴加し、混 合物を周囲温度で３６時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発しついで生成物を、酢酸 エチル二石油エーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。

実施例　２ ３．５’−０−ビス（アセトキシメチル）−２’、３’−ジデオキシウリジン（ 式（Ｉ　）ＡＳＹＩ＝Ｙ”＝アセトキシメチル、Ｒ５＝Ｉ’ｌ）および０’、５ ’−０−ビス（アセトキシメチル−２’、３’−ジデオキシウリジン（式（Ｉ　 ）Ｂ　、　Ｙｌ＝Ｙ２＝アセトキシメチル、Ｒ’＝１１） 乾燥ＤＭＦ（５０ｔｌ）中の２’　、　３’−ジデオキシウリジン（１ミリモル ）および水素化ナトリウム（２ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、 乾燥ＤＭＦ（１０ｓｌ）中に溶解したアセトキシメチルクロライド（２ミリモル ）の溶液を撹拌下で滴加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濾過し、濾液 を蒸発しついで生成物混合物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いるシリカゲル でのフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。

実施例　３ ３−アセトキシメチル−５′−〇−バルミトイルー２’、３’−ジデオキシチミ ジン（式（Ｉ）Ａ、Ｙ２＝アセトキシメチル、Ｙｌ＝バルミトイル、ｌｓ＝メチ ル）乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＡ’）中の５’　−０−バルミ トイル−２’、３’−ジデオキシチミジン（１ミリモル）および炭酸カリウム（ ０，８ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルア セトアミド（５ｍｌ）中に溶解したアセトキシメチルクロライド（０゜７ミリモ ル）の溶液を撹拌下で滴加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濾過し、濾 液を蒸発しついで生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いるシリカゲルでの フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例　４ Ｎ’、５’　−０−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｒ４−ピバロイルオキシ メチル−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（式（Ｉ　）ＣＳＹ’＝Ｙ’＝ベ ンジルオキシカルボニル、Ｙ３＝ピバロイルオキシメチル）および３−ピバロイ ルオキシメチル−Ｎ’、５’　−０−ジ（ベンジルオキシカルボニル）４−イミ ノ−３，４−ジヒドロ−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（式（Ｉ）Ｄ１Ｙ ２＝ピバロイルオキシメチル、ＹＩ＝Ｙ４＝ベンジルオキシカルボニル） Ｒ４，５’　−０−ジ（ベンジルオキシカルボニル’）　−２’、３’−ジデオ キシシチジン（１ミリモル）を乾燥ＤＩＩＦ　（２０諺ｌ）中に溶解し、溶液を ０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１，１ミリ肴ル）を加え、水素の泡立ちが停 止した時にその混合物を０℃で１時間撹拌し、乾燥ＤＭＦ（１０ｔＩ）中のピバ ロイルオキシメチルクロライド（１，１ミリモル）を滴加し、得られた混合物を 周囲温度で３６時間撹拌し、溶媒の大部分をオイルポンプを用いて４０℃以下で 除去し、残留物に水を加えついで混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥した（Ｍ ｇＳ０４で）酢酸エチル溶液を蒸発し、残留物を石油エーテル：酢酸エチルを用 いるフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物を溶離した。

実施例　５ Ｎ４−ピバロイルオキシメチル−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（式（１ ）Ｃ，Ｙ’＝Ｙ’＝Ｈ１ｙ３＝ピバロイルオキシメチル） エタノール（２５ｔＩり中に懸濁した５％パラジウム／木炭（２５１１９）の懸 濁液にＮ’、　５’　−０−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ４−ピバロイ ルオキシメチル−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（０，２ミリモル）を加 え、空気を真空下で除去しついで混合物を水素化分解が完了するまで（約３時間 ）大気圧で水素化した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発しついで生成物 をクロロホルム：エタノールを用いる中性シリカゲルでの濾過（クロマトグラフ ィー）により精製した。

実施例　６ ３−ピバロイルオキシメチル−３′−デオキシチミジンｉ）３′−デオキシチミ ジン（０，０４４ｈ、０．１９８ミリモル）およびイミダゾール（０，０３２８ ９，０，４８２ミリモル）をＤＭＦ（０，５諺ｌ）中に溶解した。テキシルジメ チルシリルクロライド（０，０４７諺／、　０．２３８ミリモル）を加え、反応 混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にクロロホル ム（１５■ｌ）加え、水（５ｍＪＸ２）で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ４で）つい で蒸発した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（７：　３）を用いるシリカでの クロマトグラフィー処理に付して５′−〇−テキシルジメチルシリルー３′−デ オキシチミジン０．０５７８９（７９％）を白色粉末として得た。融点１０９〜 ｌｌＯ℃（未補正）。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３．３００　ＭＨｚ）δ：　０．１４（ｓ、　６１ ）、０．８６〜０．９０（ｍ、　１２ｔｌ）、１．６４（ｍ、　１１）、１．９ １（ｓ、　３１）、１．９３〜２．０２（ｍ、　３Ｈ）、２．２６〜２．４１（ ｍ、　１１）、３．６６〜３．９６（ＡＢｘ、　２Ｈ）、４．０８〜４．１７（ ｍ、　ＩＨ）、６．０５（ｄｄ、　ＩＩＩ）、７．５１（ｄ、　ＩＨ）、８．５ ０（ｂ、　１Ｂ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　δ　ニー３．５１、−３．４３、１２．４７、１ ８．３１．１ｇ、４１．２０．１２．２０．３２．２５．３２．２５．３８．３ ２．３０．３３．９１゜６４、２４．８０．７６．８５．６８．１１０．１８． １３５．５３．１５０．１４．１６３、５９゜ １ｆ）５’−０−テキシルジメチルシリルー３′−デオキシチミジン（０，０２ ５４９，０，０６８９ミリモル）および炭酸カリウム（０，０１１１ｇ、０．０ ８０３ミリモル）をＤＭＦ　（１ｍｌ＞中に懸濁し、室温で１．５時間撹拌した 。混合物を０℃に冷却し、クロロメチルビバレート（０，０１３肩／、　０．０ ８９５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸 発いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付して３−ピバロイルオキシメチル −５′−〇−テキシルジメチルシリルー３′−デオキシチミジン０．０３１９　 （９３％）をガラス状物質として得た。

ＩＨＮ）ＩＲ（ＣＤＣ／３．３００　ＭＨｚ）δ：　０．１４（ｓ、　６Ｈ）、 ０．８７〜０、９０（■、　１２０）、１．１７（ｓ、　９Ｈ）、１．５６〜１ ．７０（ｍ、　１Ｂ）、１．９４（ｄ、３Ｈ）、１．９５〜２．０２（■、３Ｈ ）、２．３０〜２．４４（ｍ、ＩＨ）、３．６７〜３．９７（ＡＢＸ、　２Ｈ） 、４．１１〜４．１７（ｍ、　１１）、５．９０〜５．９８（ＡＢ、　２１１） 、６．０６（ｄｄ、　ＩＨ）、７．５４（ｄ、　１Ｂ）。

璽３ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）　δ　ニー３．４９　、−３．４２　、１３．０ ９　、１８．３１．２０、１２．２０．３３．２５．３４．２６．９２．３２． ３７．３３．９１．３８．７１６４、２２．６４．９０．８０．９２．８６．３ ５．１０９．３７．１３４．５０．１５０．２３．１６２．５８．１７７．４３ ゜ ｆｆ１）　３−ピバロイルオキシメチル−５′−Ｏ−テキシルジメチルシリルー ３′−デオキシチミジン（０，０２ｈ、０．０６１ミリモル）をＴＨＦ　（０， ５ｔＡ’）中に溶解し、ＴＨＦ　（０，５＊＋１）中に溶解したテトラブチルア ンモニウムフルオライドの０．２５Ｍ溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌しつ いで溶媒を蒸発した。残留物をクロロホルム（７Ｎｌ）中に溶解し、水（１ｔＡ ’）で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ，で）、蒸発しついで残留物を調製 用ＴＬＣにより精製した。各プレートをジエチルエーテル（３Ｘ）で溶離し、生 成物をクロロホルム−メタノール（９：　１）によって主バンドから抽出して標 記化合物０．０１７０９（８３％）を白色固形物として得た。融点６４〜６６℃ （未補正） Ｉｎ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００１１１１ｚ）　δ　二　１．１７（ｓ、９■ ）　、　１．９３（ｄ。

３Ｈ）、１．９５〜２．１５Ｃｍ、４１Ｎ）、２．３２〜２．４８Ｃも　ＩＨ） 、３．７２〜４．０３（ＡＢＸ、２■）、４．１４〜４．２１（ｍ、１１）、５ ．９０〜５．９７（ＡＢ。

２Ｈ）、６．１０（ｄｄ、１１）、７．６０（ｄ、１１）。

１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　δ：１３．１２．２４．９Ｌ　２６．９０．３ ２．２２．３８．７Ｌ　６３．４２．６４．８９．８１．１０．８６．７３．１ ０９．６２．１３５．０４．１５０．２６．１６２．５ｋ　１７７．４７゜実施 例　７ ３、５’　−０−ジ（ピバロイルオキシメチル）−３′−デオキシチミジン ３′−デオキシチミジン（０，０５０９，０，２２１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍ ｌ）中に溶解しついで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０，０１４７９、油 中８０％、０．４９ミリモル）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し次にクロロ メチルビバレートを加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で２０時間撹拌し た。ＴＬＣによりジアルキル化生成物への部分変換が示されついでその混合物を ０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０，００２７ｇ、油中８０％、０．０９０ミ リモル）を加えた。

混合物を０℃で１時間撹拌し、クロロメチルビバレート（０，Ｏ］、：３＋４． ０．０９０ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間ついで室温で１９時間撹 拌し、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物にクロロホルム（１０ｍｌ１）を加え、 混合物を飽和塩化ナトリウム（５ｔＡ’Ｘ２）および水（５ｍ＋１Ｘ２）で洗浄 した。クロロホルム相を乾燥しくｍｇｓｏ、で）、蒸発しついで残留物を調製用 ＴＬＣにかけた。各プレートをジエチルエーテル−ペンタン−メタノール（５０ ：　５０　：　０．１）（７Ｘ）で溶離し、生成物をクロロホルム−メタノール により主バンドから抽出して０．０４２９　（４２％）を無色油状物として得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／、、３００　ＭＨｚ）δ：　１．１９（ｓ、　９Ｈ）、１ ．２４（Ｓ。

９Ｈ）、　１．９５〜２．１０（■、　６■）、　２．３０〜２．５０（霞、　 １■）、　３．７４〜４．０６（ＡＢＸ、　２Ｂ）、４．２０〜４．３０（ｓ、 　ＩＨ）、５．３３〜５．４０（ＡＢ。

２Ｈ）、５．９２〜５．９９（八Ｂ、　２１）、６．１θ〜６．１６（Ｍ、　１ １）、７．６６（ｄ。

１１）。

＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ：１３．０４．２５．１３．２６．９１．３２． ５１．３Ｌ　７０．３８．８４．６４．８７．７０．１６．７９．４２．８６． ４０．８８．４９．１０９、４４．１３４．８３．１５０．２４．１６２．５３ ．１７７、３９．１７７、７５゜実施例　８ ５’　−０−ピバロイルオキシメチル−３′−デオキシチミジン ＤＭＦ（０，５麿ｌ）中における３′−デオキシチミジン（０，０１０３９，０ ，０４６ミリモル）および水素化ナトリウム（０，００２９９、油中８０％、０ ．０９７　ミリモル）の混合物を０℃で１時間撹拌した。クロロメチルピバレー ト（０，００７（１＋／、　０．０４８ミリモル）を加え、混合物を０℃で３時 間撹拌した。塩化アンモニウムＩＭ（３ｓ＋１）を加え、混合物をジエチルエー テル（３ｍ／）で抽出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム（３＋ｗｊ！ Ｘ２）で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ４で）ついで蒸発した。残留物をクロロホル ム−メタノールを用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付して０．００６ ８ｇ（４３％）をガラス状物質として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、３００　麗Ｈｚ）　δ　：　１．２３（ｓ、９［１） 、　１．９０〜２．１８（■、６■）、２．３０〜２．５０（■、ＩＩＩ）、３ ．７３〜４．０５（ＡＢＸ。

２１１）、４，１８〜４．２８（曽、１■）、５．３３〜５．３９（八〇、　２ １１）、６．０８〜６．１４（ｍ、１１１）、　７．６２（ｄ、ＩＩＩ）、　８ ．４４（ｂ、Ｉｎ）。

！”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ’３）δ：１２．５９．２５．２９．２７．０３．３２ ．５８．３８、９７、？０．３３、？９．４０．８５．８３．８８．６０．１１ ０．３７．１３６．０１．１５０、２６．１６３．６９．１７７、９２゜実施例 　９ ５’　−０−ピバロイルオキシメチル−３′−アジド−３′−デオキシチミジン ＤＩｌＦ（１，５厘り中の３′−アジド−３′−デオキシチミジン（０，０３３ ５ｇ、０．１２５ミリモル）および水素化ナトリウム（０，００７９９、油中８ ０％、０．２６３ミリモル）の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。クロロメチ ルピバレート（０，０２０ｗｊＦ。

０．１３８ミリモル）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。

酢酸（０，００７２冨１．０．１２６ミリモル）を加え、溶媒を蒸発した。残留 物をクロロホルム−メタノールを用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付 して０．０３１９　（６３％）を油状物として得た。

Ｉｎ　ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ３．３００　ＭＨｚ）δ：　１．２２（ｓ、　９１） 、１．９４（ｄ。

３Ｈ）、２．２０〜２．５０（ａ、　２０）、３．７６〜４．０２（ｍ、　３１ ）、４．２２〜４．３２（ｍ、　ｌ１ｌ）、５．３４（ｓ、　２Ｈ）、６．２３ （ｔ、　１１１）、７．４４（ｄ、　ＩＩＩ）、９．３５（ｂ、　ＩＨ）。

＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ：１２．５１．２６．旧、３７．７Ｌ　３８．９ ０．５９、９１．６８．４９．８２．５８．８４．５５．８８．２７．１１１． ３２．１３５．３９．１５０、３８．１６３．８８．１７７．８８゜実施例　ｌ ｏ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−５′−〇−ピバロイルオキシメチルー２’　 、　３’−ジデオキシシトシンＤＭＦ　（１，５ｍＡ’）中のＮ４−ベンジルオ キシカルボニル−２’、３’−ジデオキシシトシン（０，０２２９，０，０６３ ７ミリモル）および水素化ナトリウム（０，００４４９、油中８０％、０．１４ ７ミリモル）の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を一５０℃に冷却し 、クロロメチルビバレート（０，０１０２ｍ／。

０、０７０２　ミリモル）を加えた。混合物を一５０℃で３．５時間撹拌した。

飽和塩化アンモニウム（１ｍ／）を加え、溶媒を蒸発した。残留物をクロロホル ム−メタノールを用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付して０．０１４ ５９（５０％）を油状物として得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３．３００１１Ｈｚ）　６　：　１．２４（ｓ、　９ １）、１．８０〜２．００（ｍ、　２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ、　ＩＩ） 、２．４２〜２．６０（ｍ、　ＩＨ）、３．７３〜４．１２（ＡＢＸ、　２＋１ ）、４．２２〜４．３４（＋ｓ、１１）、５．２３（ｓ。

２Ｈ）、５．２７〜５．４３（ＡＢ、　２■）、６．０７（ｄｄ、　ＩＨ）、７ ．１５〜７．３０（ｂ、　ｌ１ｌ）、７．３０〜７．４８（ｍ、　６Ｈ）、８． ３２（ｄ、　ＩＩＩ）。

実施例　１１ ５’−０−ピバロイルオキシメチル〜２’、３’−ジデオキシシトシン エタノール（２ｍｌ）中に懸濁した５％Ｐｄ／木炭（５■ｇ）の懸濁液にＮ４− ベンジルオキシカルボニル−５′−〇−ピバロイルオキシメチルー２’　、　３ ’−ジデオキシシトシン（０，０５ミリモル）を加えた。撹拌した懸濁液を、別 々の仕切り中で水素化ホウ素ナトリウムの溶液に３ＮＨ（Ｊを加えることによっ てＨ２−ガスが調節されて発生するブラウン（Ｂｒｏｗｎ）装置を用いて大気圧 で水素化分解に付した。

反応を室温で１時間行ない、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の画法で濾過し 、濾液を蒸発しついで生成物を、溶離用としてＣＨＣ／、　：　ＥｔＯｆｌ（９ ：　１　）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。

実施例　Ｉ２ ３−ピバロイルオキシメチル−５’　−０−プロピオニル−３′−アジド−３′ −デオキシチミジン３′−アジド−３′−デオキシチミジン（０，０５０４９， ０，１８９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０，００２３９，０ ，０１９ミリモル）をピリジン（２ｍ／）中に溶解し、０℃に冷却した。無水プ ロピオン酸（０，０２６５冨Ａ’、　０．２０６ミリモル）を加え、混合物を窒 素下において室温で２４時間撹拌しついで溶媒を減圧下で蒸発した。トルエンを 加え、減圧下で蒸発しついで残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム−メタ ノール（９８：２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付して５ ′−〇−プロピオニルー３′−アジドー３′−デオキシチミジン０．０６０９（ ９８％）を無色油状物として得た。

５′−０−プロピオニル−３′−アジド−３′−デオキシチミジン（０，０４２ ９，０，１３０ミリモル）および炭酸カリウム（０，０１９８９，０，１４３ミ リモル）をＤＭＦ　（１量ｌ）中に懸濁し、窒素下で室温において１，５時間撹 拌した。混合物を０℃に冷却し、クロロメチルビバレート（０，０２２６ｍ／、 　０．１５６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で３０分次に室温で１９時間撹 拌しついで溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（４：　 ６）を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィー処理に付して０．０４５９（ ８１％）を無色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３．３００　ＭＨｚ）δ：　１．１９（ｓ）および１．１ ９（ｔ）（１２月、１．９６（ｄ、　３８）、２．２９〜２．５７（■）および ２．４１（ｑ）　（４１〕、４．０６〜４．１６（＋、］、Ｈ）、４．１６〜４ ．２５（Ｉｌ、　１ｆｌ）、４．３１〜４．４２（八ＢＸ、　２Ｈ）、５．９１ 〜５．９８（ＡＢ、　２Ｈ）、６．１５（ｔ、　１ｆｌ）、７．２７（ｄ。

■−６）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：　９．０３．１３．２７．２７．０２．２７．４ ３．３７、７３．３８．８４．６０．５４．６３．１９．６４．９５．８１．９ １．８６．１０．１１０、４９．１３４．１０．１５０．０４．１６２．２７． １７３．７２．１７７、４８゜実施例　１３ ３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−５′−〇−プロピオニルー ３′−デオキシチミジン３′−デオキシチミジン（０，０３５２９，０，１５６ ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０，００２０９，０，０１６ミ リモル）をピリジン（３ｍｌ＞中に溶解し、０℃に冷却した。

無水プロピオン酸（０，０２４１ｍＡ’、　０．１８７ミリモル）を加え、混合 物を窒素下で室温において２４時間撹拌しついで溶媒を減圧下で蒸発した。トル エンを加え、減圧下で蒸発しついで残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム −メタノール（９８：２）を用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付して ５′−〇−プロピオニルー３′−デオキシチミジン０．０４３５ｙ　（９９％） を半固形物として得た。

５′−〇−プロピオニルー３′−デオキシチミジン（０，０６３９，０，２２３ ミリモル）および炭酸カリウム（０，０３３９９，０，２４５ミリモル）をＤＭ Ｆ（２＋／）中に懸濁し、窒素下で室温において１．５時間撹拌した。混合物を ０℃に冷却し、１−クロロエチルカルボネート（０，０３ｈ＋１．０．２９１ミ リモル）を加えた。混合物を０℃で３０分次に室温で２時間撹拌した。

温度は６０℃に上昇し、混合物を１９．５時間撹拌しついで溶媒を減圧下で蒸発 した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（５０：　５０）を用いるシリカでのク ロマトグラフィー処理に付して０．０４７７９（５４％）を油状物として得た。

ＲｒＯ，１７゜Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）δ：　１．１８（ ｔ、　３ｆｌ）、１．２９（ｔ。

３１１）、１．７０−１．８７（ｍ）および１．８６（ｄ）　（４１１３，１， ９４（ｄ、３Ｈ）、１．９７〜２．１４（ｍ、　２Ｈ）、２．３５〜２．５２（ ■）および２．４０（ｑ）　Ｃ３旧、４．１２〜４．２５（ｍ、、２Ｈ）、　４ ．２６〜４．４０（ｍ、３８）、　６．０７〜６．１２（ｒｓ、１１１）、７， ２０〜７．２８（ｍ、　１Ｂ）、７．３６（ｄ、　１１１）。

１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　９．０９．１３．２３および１３，３い、 １４、１５．１７．８６および１７．９４”、２５．８１および２５．８４寡、 ２７．４８．３２、２５および３２．３５京、６４．３４．６４．７９．７７、 ４９．７８．４６および７８．５６本、８６．．５２および８６．５８”、１０ ９．８１および１０９．８４”、１３３、９２および１３３．９７”、　１４９ ．８２．１５３．８１および１５３．８５”、１６２、５７および１６２．５９ 末。

本２種の鏡像異性体（−Ｃｌｌ（Ｃ１１３）−Ｈによる）の相異なるシフトが観 察された。

実施例　１４ ５′−〇−プロピオニルー３−α−（チェニルオキシカルボニルオキシ）エチル −３′−アジド−３′−デオキシチミジン ５′−Ｏ−プロピオニル−３′−アジド−３′−デオキシチミジン（０，０５１ ９，０，１５８ミリモル）および炭酸カリウム（０，０２４９，０，１７４ミリ モル）をＤＭＦ中に懸濁し、窒素下で室温において１時間撹拌した。混合物を０ ℃に冷却し、１−クロロエチルカルボネート（０，０４６９，０，２０８ミリモ ル）を加えた。混合物を室温で１７時間次に５５℃で９時間撹拌した。溶媒を減 圧下で蒸発し、残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム−メタノール（９９ ：１）を用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付した。フラクション含有 生成物、Ｒ，０，３（クロロホルム−メタノール（９９：１））は２種のジアス テレオ異性体成分、Ｒｒｏ、１８およびＲ，０，２２（酢酸エチル−ヘキサン（ ４：６））から成った。収量０．０５０９゜ 実施例　１５ Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−５’−０−ピバロイルオキシメチル−２’　 、　３’−ジデオキシアデノシン２’、３’−ジデオキシアデノシン（０，１ミ リモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０，１ミリモル）をピリジン中に 溶解し、混合物を０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（０，２ミリモル ）を加え、得られた混合物を窒素下で室温において２４時間撹拌した。４−ジメ チルアミノピリジン（０，１ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。ベン ジルクロロホルメート（０，２ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌 した。４−ジメチルアミノピリジンおよびベンジルクロロホルメートの添加を、 各添加間の撹拌の下に２４時間で３回繰返しついで溶媒を減圧下で蒸発した。残 留物を、クロロホルム、クロロホルム−メタノール（９９：１）およびクロロホ ルム−メタノール（９：１）を用いるシリカでのクロマトグラフィー処理に付し てＮ６−ベンジルオキシカルボニル−２’　、　３’−ジデオキシアデノシンを 得た。ＤｉｌＦ　（２ｍｊｌ’）中におけるＮ１１−ベンジルオキシカルボニル −２’　、　３’−ジデオキシアデノシン（０６１ミリモル）および水素化ナト リウム（油中８０％、０．２１　ミリモル）を０℃で１時間撹拌した。混合物を 一５０℃に冷却し、クロロメチルピバレート（０，１ミリモル）を加えた。混合 物を４時間撹拌し、酢酸（０，１ミリモル）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、 残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム−メタノール（９９：１）を用いる シリカでのクロマトグラフィー処理に付して標記化合物を得た。

製剤例　Ａ 経口用カプセル剤の調製 活性化合物　５０諺９ トウモロコシデンプン（＾ｍｙｌｕ■ｍａｙｄｉｓ）　十分量上記粉末を混合し 、ハードゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕ−ｇｅｌ　５ｉｚｅ　００）中に充填し た。

製剤例　Ｂ 軟こうの調製 活性化合物　１゜ 流動パラフィン　１００９ 白色パラフィン　全体で１０００９になるまで白色パラフィンを溶融し、流動パ ラフィン中に混入しついで混合物が冷た（なるまで撹拌した。活性化合物をこの 基剤の一部分で摩砕し次に基剤の残りを徐々に混入させた。軟こうをラッカーが けのアルミニウム管中に充填しく２０９）ついで密封した。この軟こうは活性化 合物０．１％を含有した。

製剤例　Ｃ 非経口用懸濁剤の調製 活性化合物　２００ｇ ポリソルベート８０３ｇ ソルビトール　４００９ ベンジルアルコール　８ｇ 水　を加えて１０００肩ｌとする ｌＮＨＣｌ　十分量 ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８０、ソルビトールおよびベンジ ルアルコールを蒸留水５０（１＋／中に溶解した。活性化合物を０．１５ｍｍ篩 にかけ、激しい撹拌の下で溶液中に分散した。ｌＮＨＣｌの滴加によりｐＨを４ ，５に調整した。

水を加えて１０００ｍ／にし、その懸濁液を１ｍｌバイアル中に充填した。バイ アルをγ−放射線により滅菌した。各バイアルは活性化合物２００ｍ＋９を含有 した。

製剤例　Ｄ 活性化合物　２００ ラクトース　８５ ポリビニルピロリドン　５ デンプン　４２ タルカムパウダー　１５ ステアリン酸マグネシウム　３ 活性化合物およびラクトースを０．１５ｍｍ篩にかけ、１０分間−緒に混合した 。混合された粉末をポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせた。これを顆粒にし 、乾燥（４０℃）した該顆粒をデンプン、タルカムパウダーおよびステアリン酸 マグネシウムとともに混合した。この顆粒を圧縮Ｔ１１ｇでありそして各錠剤は 活性化合物２００１１ｇを含有した。

製剤例　Ｅ 直腸投与用懸濁剤の調製 メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（７０ｍ＋９）およびプロピルｐ−ヒドロキ シベンゾニー）　（１５ｍｇ）を９０℃で水（１００ｔ／）中に溶解した。３０ ℃に冷却後、メチルセルロース（２ｇ）を加えそして混合物を３時間振とうした 。活性化合物１ｇを０．１５ｍｍ篩にかけ、激しい撹拌下で溶液中に分散した。

この懸濁液を１００ｍｆ管中に充填した。該懸濁剤は１■ｌ当たり１０ＩＩｇの 活性化合物を含有した。

製剤例　Ｆ 活性化合物　１０ カルボキシメチルセルロース　１．５ ソルビトール　２００ ナトリウムベンゾエート　１．０ オレンジエツセンス　０．３ アプリコツトエツセンス　０．７ エタノール　５０ 水　２３６．５ カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよびナトリウムベンゾエートを水 中に撹拌下で２時間溶解した。

エタノール中に溶解した上記エツセンスの溶液を加えた。

活性化合物を０．１５ｍ５＋篩にかけ、激し撹拌の下で溶液中に分散した。この 懸濁液（１０９）を２０ｍ１管中に充填した。６管は活性化合物２００１１９を 含有した。

製剤例　Ｇ 注射溶液の調製 活性化合物１０Ｗ９を０．９％塩化ナトリウムｌＱｍｌ中に溶解した。ｌＮＨＣ ｌでｐｌＴを４．５に調整した。溶液を滅菌濾過しついでｌ（１＋１バイアル中 に充填した。この溶液は１ｍｌ当たり１りの活性化合物を含有した。

製剤例　Ｈ 錠剤（放出が調節された製剤） ダラム 活性化合物　５００ ポビドン　３０ ステアリン酸マグネシウム　５ 活性化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラクトースを２０分間 −緒に混合し、ポビドン溶液で顆粒にした。ステアリン酸マグネシウムを加え、 その混合物を圧縮して錠剤にした。錠剤の直径は１３冨露であり、重量は７００ すでありそして各錠剤は活性化合物５００＠９を含有した。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年４月４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｚは水素原子またはアジド基 であり、Ｙ１は水素原子であるかまたは式Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ −（ここでｎは０または１であり、ｍは０または１でありそしてＲ１は場合によ り置換されたアルキルまたはアリール基であるか、またはｎが０である場合には 水素原子でありそしてＲ２およびＲ３は独立して水素原子または低級アルキル基 である）を有する生理学的に許容しうる基であり、そして Ｘは下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｊ）｛ここで基Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＹ１の定義を有しそし てＹ１とまたは互いに同一または相異なることができ、Ｒ４は水素原子または基 −ＮＹ３Ｙ４（ここでＹ３およびＹ４は前記の定義を有する）でありそしてＲ５ は水素原子または低級アルキル基である｝から選択される基であるが、但し ａ）基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは水素以外である； ｂ）Ｙ２が存在しないかまたは水素原子でありそして存在するＹ１、Ｙ３および Ｙ４のいずれかの基が水素原子または基Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ（ ここでｍは０である）のいずれかである場合にはＺはアシド基である〕で表され る化合物および／またはその塩。 ２）Ｒ１が場合により置換されたＣ１〜２０アルキル基およびＣ６〜２０アリー ル基から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 ３）基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つにおいてｍが１を示 し；Ｒ２が水素原子であり、そしてＲ３が水素原子またはメチル基である請求項 １記載の式（Ｉ）の化合物。 ４）活性成分としての前記請求項のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物１種 以上および／またはその無毒性塩を製薬担体または賦形剤と一緒に含有する医薬 組成物。 ５）請求項１〜３のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物の製造において、式 （ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｙ１およびＺは前記の定義 を有しそしてＸ８は基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれかがそれぞれさらに 保護基を示すことができることを除いてはＸの前記定義を有するが、但しＹ１、 Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは水素原子である〕の化合物を、 前記定義を有する基Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ．（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍを導入するのに適し た試薬と反応させ、次に必要によりいずれかの保護基および／または導入された 望ましくない置換基を除去することからなる製造方法。 ６）レトロウイルス感染症の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜３ のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の使用。 ７）請求項１〜３のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物またはその無毒性塩 の有効量をヒトまたは動物の患者に投与することからなるレトロウイルス感染症 の治療または予防方法。 ８）レトロウイルス感染症がＨＩＶ感染症である請求項７記載の方法。