JPH06500543A

JPH06500543A - ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JPH06500543A
Application number: JP3513882A
Authority: JP
Inventors: ツィルヒ，ハラルド; ライナート，ハーバート; マーテンス，アルフレッド; ヘルマン，ディーター
Original assignee: ロシュダイアグノスティックスゲーエムベーハー
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: JP3032576B2; RO115163B1; NZ239422A; KR930701470A; MX9100676A; CZ18093A3; HU9300468D0; KR970011307B1; HU220611B1; ZA916542B; TW207544B; RU2104282C1; HUT62910A; CZ287942B6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用本発明の対象は、一般式Ｉ（○）Ｉ　ｎ〔式中、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の、８〜１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を表し、これは、フェニル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ９−アルキルメルカプト、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＣＩ−Ｃｇ−アルキルスルフィニルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルスルホニル基て、１回以上、場合により置換されていてもよく、Ｒ２は、直鎖または分岐鎖の、８〜１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を表し、これは、フェニル、ハロゲン、Ｃ８〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル基で、１回以上、場合により置換されていてもよく、Ｒ３は、水素またはヒドロキシル基を表し、Ｒ４とＲ６は、それぞれの場合において、水素を表すか、もしくは、Ｒ４およびＲ６基の一つか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはアジド基を表し、更に、Ｒ２およびＲ４は、Ｃ−２′とＣ−３゛間の結合を表すことができ、ｎは０゜■または２であり、Ｂは以下の化合物の一つを表す：（ここで、Ｒ２は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）（ここで、Ｒ７は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）（ここで、Ｒ３は、水素、１〜４個の炭素原子を育するアルキル鎖、ハロゲンまたはヒドロキシルもしくはアミノ基でありうる）（ここで、Ｒ１は、水素またはアミノ基であり、ＲＩＯは、水素、ハロゲン、０１〜Ｃ１アルコキシ、０１〜Ｃ３−アルキルメルカプト、アミノ基またはアリル（これは、モノ−またはジアルキルまたはアルコキシ基て場合により置換されていてもよい）を表し、該アミノ基は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ−０２〜Ｃ６ −アルキルおよび／またはＣ１〜Ｃ２−シクロアルキル、アリール、ヘトアリール、アラルキルまたはへドアリールアルキル基（これは、アリールまたはへドアリール基が一つ以上のヒドロキシル、メトキシまたはアルキル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい）でモノまたはジ置換されていてもよい）〕て表されるヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの互変異性体、無機および有機の酸および塩基との生理学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの製造法並びにこれら化合物を含有する医薬である。

一般弐Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含むので、これら化合物のすへての光学活性量とラセミ混合物も本発明の対象である。

Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２６５．６１１６　（１９９０）には、リボヌクレオチドを製造し、抗ウイルス性医薬として使用することが記載されている。

しかし、ここては、ＡＺＴおよびｄｄＣなどの公知のヌクレオシドのみか研究され、合成されただけてあり、これらは、脂肪酸エステル構造を有するシミリストイルホスファチジルおよびジパルミトイルホスファチジル基に結合されたものである。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３３．１３８０　（１９９０）には、抗腫瘍活性を示し、腫瘍学に利用を見い出しつる、チオエーテル脂質とシチジンシボスフエートとのヌクレオシド複合体の記載かある。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６．２０９　（１９８８）には、抗白血病活性を有する５−（３−ＳＮ−ホスファチジル）−ヌクレオシド、並びに、対応するヌクレオシドとホスホコリンから、トランスフェラーゼ活性を有するホスホリパーゼＤの存在下で、それらを酵素的に合成することか記載されている。

リボヌクレオチドの酵素的合成は、とりわけ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２８．１９９　（１９８７）およびＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６．５０２０　（１９８８）にも記載されている。

本発明の化合物は、貴重な薬理学的性質も示す。特に、それらは、ＤＮＡウィルス、例えば単純庖疹ウィルス、サイトメガロウィルス、パボバウィルス、水庖癒帯状庖疹ウィルスまたはエプスタイン−バールウィルス、またはＲＮＳウィルス、例えばトガウィルス、または特にレトロウィルス、例えばオンコウィルスＨＴＬＶ−ＩおよびＩＩ、並びにレンチウィルス・ビスナおよびヒト免疫不全ウィルスＨＩＶ−１および２により引き起こされる感染の治療と予防に適する。

式Ｉの化合物は、ヒトにおけるレトロウィルスＨＩＶ感染の臨床的発現の治療、例えば、持続性全身リンパ腺症（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ　ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ　（ＰＧＬ））　、エイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）の進行段階およびエイズの完全な臨床像に特に適していると忍われる。

驚くことに、一般式Ｉの化合物は、ウィルスに特異的なりＮＡおよびＲＮＡ転写の段階て、ＤＮＡおよびＲＮＡウィルスの増殖を抑制することか今回発見された。本物質は、逆転写酵素の阻害によるレトロウィルスの増殖に影響を与えることができる（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８３．　１９１１．　１９８６およびＮａｔｕｒｅ　３２５．７７３．　１９８７を参照）。特に治療上興味深いのは、免疫不全症エイズの原因である１（［Ｖウィルスに対する抑制効果である。現在、エイズの治療のためには、３−アジド−３−デオキシチミジン（ＤＨ−Ａ−３６０８６０６）のみかエイズ患者の場合に認められているにすぎない。しかし、３°−アジド−３′−デオキシチミジンの骨髄に与えるある毒性作用により、治療した約５０％の患者の場合に輸血が必要になっている。一般式■の化合物はこれらの欠点を持たない。これら本化合物は、生理学的に適切な投与量で細胞毒を示さずに、抗ウイルス的に作用する。

本発明の化合物およびそれらの医薬調製品は、他の医薬と組み合わせても、上記感染の治療および予防のために用いることかてきる。ＨＩＶ感染またはこの病気に伴う症状の治療と予防のために利用可能な池の医薬を含むこれらの薬剤として、例えば、３°−アジド−３′−デオキシチミジン、２’　、　３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２°３′−シデオキシシチジン、２′３−ジデオキシアデノシンおよび２′３′−ジデオキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えばアンクワビル）、インターフェロン、例えば、Ａ−インターフェロン、腎臓排出インヒビター、例えばプロベニシト、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダノール、並びに免疫活性調節因子、例えばインターロイキンＩＩ、または促進因子、例えば顆粒球・マクロファージコロニー因子か挙げられる。本発明の化合物およびその他の医薬は、それぞれの場合において、相乗効果が達成されるように、別々に、同時に、場合により１つもしくは２つの別個の処方物として、または異なる回数で投与することかできる。

一般式■の化合物の可能な塩として、なかでも、アルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウムのリン酸基との塩か挙げられる。アルカリ金属塩として、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩か好適である。アルカリ土類金属塩として、特にマグネシウムおよびカルシウム塩か挙げられる。本発明によるアンモニウム塩とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基および／またはアラルキル基、好適にはベンジル基により、最大４回置換できるアンモニウムイオンを含む塩と理解される。ここで、置換基は、同じてあっても異なってもよい。

一般弐Ｉの化合物は、適当な酸により酸付加塩に変換しうる塩基性の基、特にアミノ基を含むことができる。酸として、この目的のためには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸またはメタンスルホン酸が考慮に入れられる。

一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、好適には、０１〜Ｃ１−アルコキシまたは０１〜Ｃ６−アルキルメルカプト基で置換されてもよい直鎖のＣＩＯ〜Ｃｌ４−アルキル基を示す。特に、Ｒ＋は、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を表す。Ｒ１の０１〜Ｃ６−アルコキシ置換基として、好適には、メトキシ、エトキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。Ｒ１か、鈷〜Ｃ＠−アルキルメルカプト基で置換されている場合、該置換基は、特に、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプトまたはへキシルメルカプト基てあり、ｎは、０．１または２の数の−っであると理解される。

Ｒ２は、好適には、ＣＩ−Ｃ＊−アルコキシ基またはＣ，−Ｃ，−アルキルメルカプト基により置換されてもよい直鎖のＣ１゜〜Ｃｌ４−アルキル基を意味する。特に、Ｒ２は、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を表す。Ｒ２のＣ，−Ｃ，−アルコキシ置換基として、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシ基が挙げられる。

Ｒ２か、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルメルカプト基で置換されている場合、この置換基は、特にメチルメルカプト、エチルメルカプト、ブチルメルカプトおよびヘキシルメルカプト基であると理解される。

Ｒ４とＲ３は、好適には、それぞれが水素を示すか、もしくは、その二つの基の一つが、好適には、シアノまたはアジド基もしくはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

特に好適であるのは、Ｒ３とＲ４が水素原子を表し、かつＲ３がシアノ、アジドまたはフッ素に等しいか、もしくはＲ６が水素に等しく、かつＲ３／　Ｒ４がＣ −２′およびＣ−３゛間の結合を表す化合物である。

一般式Ｉの塩基Ｂにおいて、Ｒ１およびＲ□の基は、好適には、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基もしくはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。Ｒ８またはＲ７に特に好適なのは、水素原子、メチルまたはエチル基もしくは塩素または臭素原子である。

Ｒ８基は、好適には、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基、アミノ基であるか、またはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素か臭素である。

Ｒ１゜は、好適には、水素、フッ素、塩素または臭素原子、鈷〜Ｃ６−アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはへキシルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１−アルキルメルカプト基、特に、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ブチルメルカプトまたはへキシルメルカプト基、またはアミノ基であり、該アミノ基は、０１〜Ｃ６−アルキル基、例えば、メチル、エチル、ブチルまたはヘキシル基により、ヒドロキシル−Ｃ２〜Ｃ，−アルキル基、例えば、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルまたはヒドロキシヘキシル基により、０２〜Ｃ１−シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基により、アリール、好適にはフェニルにより、アラルキル基、例えば特にベンジルによりモノまたはジ置換されていてもよく、該アリール基は一つ以上のヒドロキシルまたはメトキシ基により、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル基により、またはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素または臭素により場合により置換されていてもよい。

該アミノ基は、また、ヘテロアリールアルキルまたはへドアリール基、例えば、特にチェニル、フリルまたはピリジル基によって置換されてもよい。ヘテロアリールアルキル基は、好適には、チェニルメチル、フリルメチルまたはピリジルメチル基であると理解される。

一般弐■の請求の範囲に請求されたりボヌクレオチドにおいて、好適な結合されたヌクレオシドは、以下の通りであるニー２′、３−ジデオキシ−３−アジドウリジン−２’　、　３−ジデオキシイノシン −２’　、　３−ジデオキシグアノシン−２’　、　３’−ジデオキシシチジン −２’　、　３−ジデオキシアデノシン−３−デオキシチミジン一２’　、　３−ジデオキシ−２′、３“−ジデヒドロ−Ｎ”−（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン一２’　、　３’−ジデオキシ−２’　、　３’−ジデヒドロ−Ｎ＠−（２−メチルプロピル）−アデノシン一２’　、　３’−ジデオキシ−３−アジドグアノシン−３−デオキシ−３−アジドチミジン −２’　、　３−ジデオキシ−３−フルオロ−５−クロロウリジン−３゛−デオキシ−３−フルオロチミジン−２’　、　３−ジデオキシ−３−フルオロアデノシン−２’　、　３’〜ジデオキシ−３−フルオロ−２，６−ジアミツプリンリボシドー２’　、　３’−ジデオキシ−２゛、３−ジデヒドロシチジン−３−デオキシ−２’　、　３’−ジデヒドロチミジン−３′−デオキシ−３−アジドチミジン。

一般式Ｉの化合物は以下の通り製造できる：１、一般式Ｉｔの化合物（ここて、Ｒ５、Ｒ１およびｎは、前記の意味を有する）を、一般式１式％（ここて、Ｒｌｏは水素または当業者に慣例的な酸素保護基で保護されたヒドロキシル基てあり、Ｒ４’およびＲｓ’は、それぞれ、水素、ハロゲン、アジド、シアノであるか、または、Ｒ４゛およびＲ６゛基の一つは、当業者にとって慣例的な酸素保護基で保護されたヒドロキシル基を表し、または、Ｒ２’およびＲ４゛は結合を表し、Ｂは前記の意味を有している）と、オキシ三塩化リンおよびリン酸エステルおよび３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で反応させ、加水分解が起こった後、場合により、ヌクレオシド化学における通常の方法に従って、酸素保護基を除去するか、もしくは２、一般式ＩＶの化合物Ｉ　ｎ（ここて、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の意味を有する）を、一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ３゛、Ｒ４゛、Ｒ３゛およびＢは、上記の意味を有する）と、ホスホリパーゼＤの存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、適当な緩衝液の存在下で反応させ、反応が起こった後、場合により、ヌクレオシド化学における通常の方法に従って、酸素保護基を除去する。

一般弐ＩＩと［Ｖの化合物の製造は、Ｌｉｐｉｄｓ　２２．９４７　（１９８７）およびＤＥ−Ａ−３０３９６２９中に記載されている。

一般式ＩＩＩの化合物の製造は、例えば、ＥＰ−Ａ　０２８６０２８およびＷｏ　９０１０８１４７に記載かある。

一般式■に類似した化合物は、ＥＰ−Ａ−０３５０２８７に記載されている。

しかし、そこには、グリセロールの１．２−ジエステルのみか記載されているだけである。

ウィルス感染の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬は、経小腸的か非経口的に、液体もしくは固体の形で投与できる。ここでの通常の投与形態として、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液または懸濁液か挙げられる。注射溶媒として、注射液の場合の通常の添加剤、例えば安定剤、可溶化剤および緩衝剤なとを含有する水か好適に用いられる。そのような添加剤は、例えば、酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体形成剤（エチレンジアミン−テトラ酢酸およびその非毒性塩なと）、高分子ポリマー（粘度調整のための液体ポリエチレンオキシドなと）である。注射液のための液状担体物質は無菌でなければならず、好適にはアンプルに詰められている。固体担体物質は、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度に分散されたケイ酸、高分子脂肪酸、例えば、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリエチレングリコール等である。経口投与に適当な組成物は、必要ならば、香料物質または甘味物質を含有できる。

投薬量は、多様な要因、例えば投与形態、人種、年令または個々の健康状態などに応じて変わりうる。本発明による化合物は、１日あたり体重１ｋｇあたりで、通常、０．１＝１００　ｍｇ、好適には０．２〜８０　ｍｇの量で投与される。

１日の投与量を２〜５回の投与に分けることか望ましく、それにより、それぞれの投与の場合に、０．５〜５００　ｍｇの活性物質含量を有する１〜２個の錠剤が投与される。該錠剤の放出を遅らすこともてき、１日あたりの投与の回数は、１〜３回に減少させることができる。持続放出錠剤の活性物質の含量は、２〜１０００　ｍｇまで増加させることができる。該活性物質はまた、連続注入により投与することができ、その場合は１日あたり５〜１０００　ｍｇの量で通常充分である。

本発明の意味において、実施例に記載された化合物もしくは、請求の範囲で置換基について定義された全ての意味の組合せによる化合物に加えて、式Ｉの以下の化合物もまた対象化合物である１、（２°、３゛−ジデオキシ−３゛−フルオロ −５−クロロウリジン）−５−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル２、　（３−デオキシ−３−アジドチミジン）−５−リン酸（３−ドデシルスルフィニル−２−デシルオキシ）−プロピルエステル３、　（３−デオキシ−３゛ −アジドチミジン）−５−リン酸（３−ドデシルスル４、（２’３−ジデオキシシチジン）−５−リン酸（３−ドデシルメルカプト− ２−デシルオキシ）−プロピルエステル５、（２°．３−ジデオキシイノシン） −５−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル６、（２’３−ンデオキシグアノシン）−５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル７、（２’３−ジデオキシアデノシン）−５゛−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル８、（３’−デオキシチミジン）−５−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル９、（３’−デオキシ−２°，３ ′−ジデヒドロチミジン）−５−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル１０、（３’−デオキシ−３−フルオロチミジン） −５−リン酸（３−ドデノルメルカブトー２ーデシルオキシ）−プロピルエステル１１、（２’３−ノブオキシ−３′ーアンドグアノシン）−５−リン酸（３− ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル＋２．（２’３− ジデオキシ−３′−フルオロ−２．６−ジアミツプリンリポシド）−５−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル１３、［２’３−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロ−Ｎ’−　（２−メチルプロピル）−アデノシンコー５ーリン酸（３−ドデシルメルカプト−訃デシルオキシ）−プロピルエステル１４、［２’３−ジデオキシ−２′３−ジデヒドＣＩ−Ｎ”−　（ｏ−メチルベンジル）−アデノシンコー５ーリン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル１５、（２’３’−ジデオキシ−２゛３−ジデヒドロシチジン）−５−リン酸（３−デシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−プロピルエステル１６、（２’３’−ジデオキシ−３−フルオロアデノシン）−５−リン酸（３− ウンデシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−プロピルエステル１７、（２’３−ジデオキシ−３′−アジドウリジン）−５−リン酸（３−デシルスルホニル−２−ドデシルオキシ）−プロピルエステル１８、（２’３’−ジデオキシシチジン）−５′−リン酸（３−デシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル１９、（２’３−ジデオキシイノシン）−５−リン酸（３ −ドデシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−プロピルエステル２０、（３’ −デオキシ−３−アジドチミジン）−５′−リン酸（３−テトラデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル２１、（３’−デオキシ−３−アンドチミジン）−５′−リン酸（３−ペンタデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル２２、（２°３′−ジデオキシイノシン）−５−リン酸（３−トリデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル２３、（２ ’３’−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２− オクチルオキシ）−プロピルエステル４０　ｍｌの無水エーテル中の１．２５　ｇ　（３　ｍｍｏｌ）の３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ−ｌ−プロパツールと１．２　ｍｌ　（８．６　ｍｍｏｌ）　）リエチルアミンの溶液に、窒素下、０°Ｃで、０．４２　ｍｌ　（４，５ｍｍｏｌ）ＰＯＣｌｚを滴下し、その後４５分間攪拌した。次に、室温まで温めて、そこに１５　ｍｌの無水エーテルと２０　ｍｌの無水トルエンの混合液中の８００　ｍｇ　（３ｍｍｏｌ）の３°−デオキシ−３′−アジドチミジン（ＡＺＴ）を滴下し、６時間還流下で攪拌した（　ＴＬＣコントロール）。

冷却後、５０　ｍｌの水を添加し、混合物を激しく２時間攪拌した後、有機相を分離し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥して、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。残留物を調製用カラムクロマトグラフィーでシリカゲル６０により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶出液として用いて精製した。

収量５４０　ｍｇ　（理論値の２４％）。

融点１８７°Ｃ１焼結、褐色に変色するとともに、２２０〜２２３°Ｃで分解、 ”Ｐ−ＮλＩＲ：　＝０．５９　ｐｐｍｏＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６．５０２０　（＋９８８）の方法と同様に、２　ｍｍｏｌのＡＺＴおよび５０００　ＵのホスホリパーゼＤを４ｍｌの酢酸ナトリウム緩衝液／ＣａＣＬ中に懸濁し、これを１６０　ｍｌクロロホルム中の６　ｍｍｏｌの３−ドデノルメルカブトー２−デシルオキシプロビル−１−リン酸モノコリンエステルの溶液と混合し、８時間４５°Ｃに加熱した。次に、Ｎａ２ｓＯ＋上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物を実施例１におけるようにカラムクロマトグラフィーで精製した。収率５１％。

生成物は実施例１ａの生成物と同一であることか判明した（融点、ＴＬＣｌｌＨ −および”Ｐ−ＮＭＲ）。

実施例２（３′−デオキシ−３−アジドチミジン）−５−リン酸（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシルオキシ）−プロピルエステルは、実施例Ｉａと同じように製造した。収率２７％。融点２１８〜２２０″Ｃ（分解）。

２０　ｍｌ無水ピリジン中の６８０　ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｌ）のリン酸（３ −ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステルの溶液を３３７ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）の２′３−ジデオキシ−２゛３′−ジデヒドロ−Ｎ’−（ｏ−メチルベンジル）−アデノシンと混合し、１．３７　ｇ　（６，７ｍｍｏｌ）のＤＣＣの添加後、２４時間室温にて混合した（　ＴＬＣコントロール）。ピリジンを減圧下で除去し、残留物をエーテル中に懸濁し、未溶解の尿素から濾別した。ろ液は、溶媒の蒸発後に、カラムクロマトグラフィーでシリカゲル６０により、ジクロロメタン／メタノール（９５１５）を溶出液として用いて精製した。収量２２０　ｍｇ　（理論値の２６％）。

Ｒｆ　＝　０．６８　（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨｆｆＯＨ／Ｈ２０＝　１３１５１０．８）実施例３と同様に、３５０　ｍｌの無水ピリジン中の１３．５ｇのリン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル、５．４ｇのＡＺＴおよび２７　ｇのＤＣＣを、３０時間室温にて撹拌し、上記のように精製し、対応するりボヌクレオチドを６２％の収率て製造した（分析データは実施例１のものと同し）。

実施例３と同様に、４０　ｍｌの無水ピリジン中の１．３ｇのリン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル、５００　ｍｇの３− デオキシチミジンおよび２．６ｇのＤＣＣを、２４時間室温にて撹拌し、クロマトグラフィーで精製して、対応するりボヌクレオチドを５１％の収率て製造した。Ｒｆ＝　０．４５　（ＣＨ，Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ／Ｈ，Ｏ＝　１２１５１０．８）実施例３と同様に、４０　ｍｌの無水ピリジン中の１．３ｇのリン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル、５００　ｍｇ（７）２’　３−ジデオキシイノシンおよび２．６ｇのＤＣＣを、４０時間室温にて撹拌し、クロマトグラフィーて精製して、該リボヌクレオチドを６１％の収率て製造した。Ｒｆ　＝　ｏ、３８　（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ，ＯＨ／Ｈ２０＝　１３１５１０．８）。

国際調査報告１ｍ、１−−６−＾−射−−５−ＰＣＩ／ＥＰ９＋１０１５４１フロントページの続き（７２）発明者　マーチシス、アルフレッドドイツ連邦共和国　Ｄ−６９０５シュリーシャイム　ベートーベンシュトラーセ　２０（７２）発明者　ヘルマン、ディータードイツ連邦共和国　Ｄ　−６９００ハイデルベルク　アン　デア　ネッカースピッツエ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖の、８〜１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を示し、これは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル基により、１回以上、場合により置換されており、Ｒ２は、直鎖または分枝鎖の、８〜１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を示し、これは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル基により、１回以上、場合により置換されており、Ｒ３は、水素またはヒドロキシル基を示し、Ｒ４とＲ５は、それぞれの場合において、水素を示すか、もしくは、Ｒ４およびＲ５基の一つが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはアジド基を示し、更に、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ−２′とＣ−３′間の結合を表すことができ、ｎは０、１または２であり、Ｂは以下の化合物の一つを示す：１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ６は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ７は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ８は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖、ハロゲンまたはヒドロキシルもしくはアミノ基でありうる）４） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ９は、水素またはアミノ基であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルメルカプト、アミノ基またはアリル（これは、モノ−またはジアルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されていてもよい）を表し、該アミノ基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルおよび／またはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、ヘトアリール、アラルキルまたはヘトアリールアルキル基（これは、アリールまたはヘトアリール基が一つ以上のヒドロキシル、メトキシまたはアルキル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい）でモノまたはジ置換されていてもよい）〕で表される化合物、それらの互変異性体および無機および有機の酸および塩基との生理学的に許容されるそれらの塩。２．Ｒ１が、Ｃ１０〜Ｃ１４−アルキルを表す、請求項１記載の化合物。３．Ｒ２が、Ｃ８〜Ｃ１２−アルキルを表す、請求項１または２記載の化合物。４．次の基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −２′，３′−ジデオキシ−３′−アジドウリジン−２′，３′−ジデオキシイノシン −２′，３′−ジデオキシグアノシン −２′，３′−ジデオキシシチジン −２′，３′−ジデオキシアデノシン −３′−デオキシチミジン −２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−Ｎ６−（０−メチルベンジル）−アデノシン −２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−Ｎ６−（２−メチルプロピル）−アデノシン −２′，３′−ジデオキシ−３′−アジドグアノシン−３′−デオキシ−３′− アジドチミジン −２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−クロロウリジン−３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン−２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシン−２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−２，６−ジアミノプリン− リボシド−２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロシチジン−３′− デオキシ−２′，３′−ジデヒドロチミジン−３′−デオキシ−３′−アジドチミジンから選択された基を表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。５．Ｒ１がドデシルを表し、Ｒ２がデシルを表しおよび次の基が、▲数式、化学式、表等があります▼ ２′３′−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロ−Ｎ６−（０−メチルベンジル） −アデノシン、３′−デオキシ−３′−アジドチミジン、３′−デオキシチミジンまたは２′３′−ジデオキシイノシン基を表す、請求項１に記載の化合物。６．請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、（１）．一般式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記の意味を有する）を、一般式ＩＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（ここで、Ｒ３は、水素または当業者にとって慣例的な酸素保護基で保護されたヒドロキシル基を表し、Ｒ４′およびＲ５′は、それぞれ水素、ハロゲン、アジド、シアノであるか、または、Ｒ４′ およびＲ５′基の一つは、当業者にとって慣例的な酸素保護基で保護されたヒドロキシル基を表し、または、Ｒ３′およびＲ４′は結合を表し、Ｂは前記の意味を有す）と、オキシ三塩化リンおよびリン酸エステルおよび３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で反応させ、加水分解が起こった後、場合により、ヌクレオシド化学における通常の方法に従って、酸素保護基を除去するか、もしくは（２）．一般式ＩＶの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の意味を有する）を、一般式ＩＩＩ（ここで、Ｒ３′、Ｒ４′、Ｒ５′およびＢは、上記の意味を有する）の化合物と、ホスホリパーゼＤの存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、適当な緩衝液の存在下で反応させ、反応が起こった後、場合により、ヌクレオシド化学における通常の方法に従って、酸素保護基を除去する、次に必要であれば、得られた化合物を生理学的に適合性のある塩に変換することから成る方法。７．請求項１から５までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と通常の担体および補助物質を含有する医薬。８．ウィルス感染の治療用医薬を調製するための請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物の使用。