CZ287942B6 - Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití - Google Patents
Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287942B6 CZ287942B6 CZ1993180A CZ18093A CZ287942B6 CZ 287942 B6 CZ287942 B6 CZ 287942B6 CZ 1993180 A CZ1993180 A CZ 1993180A CZ 18093 A CZ18093 A CZ 18093A CZ 287942 B6 CZ287942 B6 CZ 287942B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- didesoxy
- desoxy
- phosphoric acid
- decyloxy
- dodecylmercapto
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl Chemical group 0.000 claims description 41
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 35
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 17
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- AZFJUHVNLGQIBR-VNOIWZSWSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-[(2-methylphenyl)methyl]-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC1(N)C2=NCN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC=N1 AZFJUHVNLGQIBR-VNOIWZSWSA-N 0.000 claims description 5
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- SIEKCVXSESMBGY-LSDHHAIUSA-N [(2s,5r)-5-[6-[(2-methylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-2,5-dihydrofuran-2-yl]methanol Chemical group CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 SIEKCVXSESMBGY-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-(2-methylpropyl)-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(CC(C)C)(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N 0.000 description 3
- ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy propyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OOP(O)(=O)OCCC ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 3
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- HETOJIJPBJGZFJ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O1 HETOJIJPBJGZFJ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- RLAROAJHRJLSSF-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCC(CO)OCCCCCCCCCC RLAROAJHRJLSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OCCCOP(O)(O)=O QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 3-azido-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(N=[N+]=[N-])C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000816088 Papia Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- CTDUJDNZPPZTAV-RRKCRQDMSA-N [(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluorooxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 CTDUJDNZPPZTAV-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je lineární, nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, R.sub.2.n. lineární, nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku a zbytek představuje pětičlenný kruh, s významem jednotlivých substituentů uvedeném v popisu a n je 0, 1 nebo 2. Popisuje se také léčivo pro léčení virových infekcí, které obsahuje nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce I vedle obvyklých nosičů a pomocných látek.ŕ
Description
Oblast techniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové deriváty fosfilipidů nukleotidů obecného vzorce I
/1/, ve kterém znamenají
Ri lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,
R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina
představuje zbytek, vybraný z
-2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu, -2',3'-didesoxyinosinu, -2',3 '-didesoxyguanosinu, -2',3 '-didesoxycytidinu, -2',3 '-didesoxyadenosinu, -3 '-desoxythyminu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluoradenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu, -3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu, -2,3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosinu,
-1 CZ 287942 B6 η = 0,1 nebo 2, jejich tautomery a fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických kyselin, popřípadě bází.
Vzhledem ktomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, jsou předmětem předloženého vynálezu i všechny opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V J. Biol. Chem. 265, 6112 /1990/je popsána výroba a použití liponukleotidů jako antivirových léčiv. Zkoumány a syntetizovány zde byly ale pouze známé nukleotidy, jako například AZT addC, kopulované dimyristoylfosfatidylovými zbytky a dipalmitoylfosfatidylovými zbytky a jejich strukturou esterů mastných kyselin.
V J. Med. Chem. 33. 1380 /1990/jsou popsány nukleosidové konjugáty thioetherlipidů s cytidindifosfátem, které vykazují antitumorální/ protinádorový/ účinek a mohou se používat v onkologii.
V Chem. Pharm. Bull. 36, 209 /1988/jsou popsány 5'-/3-SN-fosfatidyl/nukleosidy s antileukemickou účinností, jakož i jejich enzymatická syntéza z odpovídajících nukleosidů a fosfocholinů, v přítomnosti fosfolipázy D s aktivitou transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotidů je mimo jiné popsána rovněž vTetrahedron Lett. 28, 199 /1987/ a Chem. Pharm. Bull. 36. 5020 /1988/.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují rovněž cenné farmakologické vlastnosti. Zejména se hodí pro léčení a profylaxi infekcí, vyvolaných viry DNA, jako například virem herpes simplex /prostým oparem/, virem cytomegalie, viem Papova, virem varicella zoster /planých neštovic/ nebo virem Epstein-Barrové, nebo RNA viry, jako tóga viiy nebo zejména retroviry, jako onko viry HTIV-I a II, jakož i lentiviry visna a virem lidského oslabení imunity HIV-1 a 2.
Zejména se zdají být sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčení klinických manifestací retrovirální infekce HIV u lidí, jako dlouhotrvající generálizované lymfadenopathie /PGI/ /blíže neurčené onemocnění mízních uzlin/, pokročilého stádia komplexu onemocnění příbuzných AIDS /ARC/ a klinického plně rozvinutého obrazu AUDS.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují rozmnožování virů DNA popřípadě DNA transkripce. Látky mohou ovlivňovat pomocí inhibice enzymu reverzní transkriptázy rozmnožování retrovirů (srovn. Proč. Mail. Acad. Ec. USA 83, 1911. 1986 popřípadě Nátuře 325, 773, 1987/. Zejména je terapeuticky zajímavý inhibiční účinek na vir HTV, původce onemocnění imunitního oslabení AIDS. Pro léčení AIDS se dnes připouští u pacientů sAIDS pouze 3'-azido-3'-desoxythymidin /DE-A-360 8606/. Vedlejší toxické účinky 3azido-3'-desoxythymidinu na kostní dřeň vyžadují, aby asi u 50 % léčených pacientů se prováděla transfuze krve. Sloučeniny obecného vzorce I tyto nedostatky nemají. Působí antivirově, aniž by byly ve farmakologicky relevantních dávkách cytotoxické.
-2CZ 287942 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty fosfolipidů nukleotidů obecného vzorce I
/1/, ve kterém znamenají
R] lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,
R2 lineární nasycen alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina
představuje zbytek, vybraný z
-2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu,
-2',3 '-didesoxyinosinu,
-2',3 '-didesoxyguanosinu,
-2',3 '-didesoxycytidinu,
-2',3'-didesoxyadenosinu,
-3 '-desoxythyminu,
-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3 '-didesoxy-3 '-azidoguanosinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu,
-3 '-desoxy-2',3 '-didehydrothymidinu,
-3CZ 287942 B6
-3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu, -2,3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosinu, n = 0,1 nebo 2, jejich tautomery a jejich fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických a organických kyselin, popřípadě bází.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceutické přípravky se mohou používat v kombinaci s jinými léčivy pro léčení a profylaxi výše uvedených infekcí. Příklady těchto dalších léčiv obsahují prostředky, které lze používat pro léčení a profylaxi HTV onemocnění infekcí, nebo onemocnění, která tuto nemoc provázejí, jako například 3'-azido-3'-desoxythymidin, 2',3'-didesoxynukleosidy, jako například 2',3'-didesoxycytidin, 2',3'-didesoxyadenosin a 2',3'-didesoxyinosin, acyklické nukleosidy /například acyclovir/, interferony, jako například A-interferon, inhibitory renálního vyměšování, jako například probenicid, transportní inhibitory na bázi nukleosidů, jako například dipyridamol. Ale i imunitní modelátory, jako například dipyridamol. Ale i imunitní modulátory, jako například interleukin II, nebo stimulační faktory, jako například faktor kolonie makrofágů granulocytů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat samotné, současně, popřípadě v jedné nebo ve dvou oddělených formulacích nebo v různých dobách, takže se dosáhne synergický účinek.
Jako možné soli sloučenin podle vynálezu, obecného vzorce I, které přichází v úvahu, lze především používat soli alkalických kovů, soli alkalických zemin a amonné soli. Jako soli alkalických kovů jsou výhodné soli lithné, sodné nebo draselné. Jako soli alkalických zemin přichází v úvahu zejména hořečnaté a vápenaté soli. Pod pojmem amonné soli se podle vynálezu rozumí soli, které obsahují amoniový iont, který může být až čtyřikrát substituován zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo aralkylové zbytky, s výhodou benzylové zbytky. Substituenty mohou při tom být stejné nebo rozdílné.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat bazické skupiny, zejména aminoskupiny, které se mohou převést vhodnými kyselinami v adiční soli těchto kyselin. Pro tento účel přichází v úvahu kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
V obecném vzorci I znamená Ri s výhodou lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku a skupina .0,
Rs představuje zbytek, vybraný z -2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu, -2',3'-didesoxyinosinu, -2',3didesoxyguanosinu, -2',3-didesoxycytidinu, -2',3'-didesoxyadenosidinu, -3'-desoxythymidinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosinu, -2',3'-didesoxy-3'fluor-5-chloruridinu, -3'-desoxy-3'-fluorthymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosinu, 2',3'didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu, 3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidinu, -3'-desoxy-3'-azidothymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosidu, a n = 0, 1 nebo 2.
-4CZ 287942 B6
R2 znamená lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, který může být ještě substituován Ci až Cď alkoxyskupinou nebo Ci až C6-alkylmerkaptoskupinou. R2 představuje zejména decylovou, undecylovou, dodecylovou, tridecylovou nebo tetradecylovou skupinu. Jako Ci-Ce-alkoxysubstituenty R2 přichází v úvahu s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a hexaloxyskupina.
Jestliže je R2 substituován Ci-C6-alkylmerkaptozbytkem, rozumí se pod tím zejména methylmerkaptozbytek, ethylmerkaptozbytek, butylmerkaptozbytek a hexylmerkaptozbytek.
Výhodné kopulované nukleosidy v nárokovaných liponukleotidech obecného vzorce I jsou:
-2',3 '-didesoxy-3 '-azidouridin, -2',3'-didesoxyinosin, -2',3'-didesoxyguanosin, -2',3'-didesoxycytidin, -2',3'-didesoxyadenosin,
-3 '-desoxythymin, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosin, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosin, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosin-3'-desoxy-3'-azidothymidin, -2',3'-didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidin, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosin-2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosid, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidin,
-3 '-desoxy-2',3 '-didehydrothymidin,
-3'-desoxy-3'-azidothymidin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tím, že se sloučenina obecného vzorce II.
CH2—S—Rf
CH—O—R2 /ν/) ch2-oh ve kterém Rb R2 a n mají výše uvedené významy, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
-5CZ 287942 B6 ve kterém
R'3 znamená vodík nebo hydroxyskupinou chráněnou odborníkovi běžnou chránící skupinou kyslíku, a
R'4 nebo R'5 znamenají vodík, hydrogen, azidozbytek, kyanozbytek, nebo jeden ze zbytků R'4 a R'5 znamená hydroxyskupinu, chráněnou odborníkovi běžnou chránící skupinou kyslíku, nebo R'3 a R'4 znamenají další vazbu,
B má výše uvedené významy, v přítomnosti fosforoxytrichloridu a esteru kyseliny fosforečné a terč, dusíkaté báze, například pyridinu nebo triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako například toluen a po provedené hydrolýze se popřípadě odštěpí chránící skupina kyslíku pomocí způsobů obvyklých v chemii nukleosidů, nebo se
2. sloučenina obecného vzorce IV ,ch3 :H2-O·
CH3 ch3
Λ//, ve kterém Rb R2 a n mají výše uvedené významy, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R'3, R'4, R'5 a B mají výše uvedené významy, v přítomnosti fosfolipázy D v inertním rozpouštědle, jako například chloroform, v přítomnosti vhodného pufru, a po provedené reakci se popřípadě odštěpí chránící skupina kyslíku pomocí způsobů obvyklých v chemii nukleosidů.
Výroba sloučenin obecného vzorce II a IV je popsána vLipids 22, 947 /1987/ a vDE-A3039629.
Výroba sloučenin obecného vzorce III je popsána například v EP-A 0 286 028 a WO 90/08147.
Sloučeniny podobné obecnému vzorci I jsou popsány v EP-A-0 350 287. Avšak tam jsou popsány pouze 1,2-diestery glycerinu.
Léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I pro léčení virových infekcí se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Při tom přichází v úvahu obvyklé formy léčiv, jako například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako injekční médium přichází v úvahu s výhodou voda, která obsahuje přísady obvyklé pro infekční roztoky, jako stabilizační prostředky, prostředky napomáhající rozpouštění a pufry. Takovýmito přísadami jsou například vínanový pufr a citrátový pufr, ethanol, komplexotvomá činidla jako kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli, vysokomolekulámí polymery jako kapalný polyethylenoxid pro regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se s výhodou do ampulek. Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, mannit, methylce
-6CZ 287942 B6 lulóza, talek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, výše molekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, kalciumfosfát, magneziumstearát, zvířecí a rostlinné oleje, pevné vysokomolekulámí polymery, jako polyethylenglykoly, atd. Pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat korigencia chuti a sladidla.
Dávkování může záviset na různých faktorech, jako způsobu aplikace, druhu, věku nebo individuálního stavu. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle aplikují v množství 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,2 až 80 mg pro den a na 1 kg tělesné hmotnosti. Výhodné je když se denní dávka rozdělí na 2 až 5 aplikací, přičemž při každé aplikaci se podají 1 až 2 tablety obsahující 0,5 až 500 mg účinné látky. Tablety mohou být také retardované, čímž se sníží počet aplikací pro den na 1 až 3. Obsah účinné látky v retardovaných tabletách může činit 2 až 100 mg. Účinná látka se může také podávat pomocí trvalé infuze, přičemž obvykle vystačí pro den množství 5 až 1000 mg.
Ve smyslu předloženého vynálezu přichází kromě sloučenin uvedených v příkladech a kombinací všech významů substituentů uvedených v nárocích v úvahu následující sloučeniny obecného vzorce I:
/3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné /3 '-desoxy-3 '-azidothymidin/-5 '-fosforečné
1. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin/-5'-fosforečné kyseliny
2. /3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy/propylester kyseliny
3. /3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy/propylester kyseliny
4. /3-dodecylmekapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxycytidin/-5'-fosforečné kyseliny
5. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
6. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyguanosin/-5'-fosforečné kyseliny
7. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyadenosin/-5'-fosforečné kyseliny
8. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny
9. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
10. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester kyseliny
11. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester řečné kyseliny
12. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester bosid/5'-fosforečné kyseliny
13. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester methylpropyl/-adenosin/-5'-fosforečné kyseliny
14. /3-dodecy lmerkapto-2-decyloxy/propylester methylbenzyl/-adenosin/-5'-fosforečné kyseliny.
15. /3-decylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester fosforečné kyseliny.
16. //3-undecylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosin/-5'-fosforečné kyseliny
17. /3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-azidouridin/-5'-fosforečné kyseliny
18. /3-decylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxycitidin/-5'-fosforečné kyseliny
19. /3-dodecylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny.
20. /3-tetradecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny /3 '-desoxy-3 '-fluorthymidin/-5 '-fosforečné /2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosin/-5'-fosfo/2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinri/2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2/2',3 '-didesoxy-2',3 '-didehydro-N6-/o/2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidin/-5'CZ 287942 B6
21. /3-pentadecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3 '-desoxy-3'-azidothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny
22. /3-tridecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
23. /3-dodecylmerkapto-2-oktyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
Příklady provedení vynálezu
Příklad la /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3 '-desoxy-3 '-izodothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
K roztoku, který sestává z 1,25 g /3 mmol/ 3-dodecylmerkapto-2-decyloxy-l-propanolu s 1,2 ml /8,6 mmol/ triethylaminu ve 40 ml absolutního etheru se přikapalo pod dusíkem při 0 °C 0,42 ml /4,5 mmol/ POC13 a míchalo se dále 45 minut. Pak se roztok nechal zahřát na teplotu místnosti, přikapal se roztok sestávající z 800 mg /3 mmol/ 3'-desoxy-3'-azidothymidinu /AZT/ ve směsi sestávající z 15 ml absolutního etheru a 20 ml absolutního toluenu a míchalo se 6 hodin pod zpětným tokem - kontrola DC chromatografií na tenké vrstvě.
Po ochlazení se přidalo 50 ml vody, směs se míchala vydatně 2 h pak se oddělila organická fáze, usušila se nad Na2SO4 a zahustila na rotační odpařovačce. Zbytek se čistil preparativní sloupcovou chromatografií na silikagelu 60 směsí dichlormethan/methanol 9:1 jako eluentem. Výtěžek 540 mg /24 % teor./.
T.t. 187 °C slinování, 220 až 223 °C rozklad za zbarvení do hnědá, 3 1p_nmr: 0,59 ppm.
Příklad lb /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky s předpisem v Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 /1988/, byly suspendovány 2 mmol AZT a 5000 U fosfolipázy D ve 4 ml natriumacetátového pufru/CaCl2, doplněny roztokem sestávajícím ze 6 mmol monocholinesteru 3-dodecylmerkapto-2-decyloxypropyl-l-fosforečné kyseliny ve 160 ml chloroformu a zahřívalo se 8 h na 45 °C. Potom se usušilo nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se čistil jako v příkladu la sloupcovou chromatografií. Výtěžek 51 %. Produkt se projevoval jako identický s produktem z příkladu 1 a /t.t., DC, *H-a 31p_nmr/.
Příklad 2 /3-undecylmerkapto-2-undecyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Vyrobeno podle příkladu la. Výtěžek 27 %, t.t. 218 až 222 °C /rozklad/.
Příklad 3 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosin-5'-fosforečné kyseliny
680 mg /1,37 mmol/ /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester kyseliny fosforečné ve 20 ml absolutního pyridinu se doplnily 337 mg /1 mmol/ 2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/omethylbenzyl/adenosinu a po přídavku 1,37 g /6,7 mmol/ DCC se míchalo 24 hodin při teplotě místnosti /kontrola DC/. Potom se pyridin odstranit ve vakuu, zbytek se suspendoval v etheru a odfiltroval se od nerozpuštěné močoviny. Filtrát byl po odpaření rozpouštědla čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu 60 dichlormethan/methanolem 95/5 jako eluentem. Výtěžek 220 mg/26 % teorie/, Rf = 0,68 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8.
Příklad 4 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z 13,5 g /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru kyseliny fosforečné, 5,4 g AZT a 27 g DCC ve 350 ml absolutního pyridinu vyrobeno 30ti hodinovým mícháním při teplotě místnosti a čištění jak je výše popsáno odpovídající liponukleotid v 62% výtěžku /analytické údaje jsou identické s údaji příkladu 1/.
Příklad 5
3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru kyseliny fosforečné, 500 mg 3'-desoxythymidinu a 2,6 g DCC ve 40 ml absolutního pyridinu vyroben 24hodinovým mícháním při teplotě místnosti a chromatografíckým čištěním odpovídající liponukleotid v 51% výtěžku. Rf = 0,45 /CH2C12/CH3OH/H2O 12/5/0,8/.
Příklad 6 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester/2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z 1,3 g /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru fosforečné kyseliny, 500 mg 2',3'-didesoxyinosinu a 2,6 g DCC ve 40 ml absolutního pyridinu 40ti hodinovým mícháním při teplotě místnosti a chromatografickým čištěním vyroben uvedený liponukleotid v 61% výtěžku. Rf = 0,38 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8/.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty fosfolipidů nukleotidů obecného vzorce I ve kterém znamenajíR] lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina představuje zbytek vybraný z-2',3 '-didesoxy-3 '-azidouridinu,-2',3'-didesoxyinosinu,-2',3'-didesoxyguanosinu,-2',3'-didesoxycytidinu,-2',3'-didesoxyadenosinu,-3 '-desoxythymidinu,-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/-adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/-adenosinu, -2',3 '-didesoxy-3 '-azidoguanosinu,-2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu,-2',3 '-didesoxy-3 '-fluoradenosinu,-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu,-3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidinu,-10CZ 287942 B6-3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu,-2,3 '-didesoxy-3 '-fluor-2,6-diaminopurinribosidu, n = 0, 1 nebo 2 jejich tautomery a jejich fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických kyselin popřípadě bází.
- 2. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých Ri znamená C10-C14alkyl.
- 3. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R2 znamená C«C]2-alkyl.
- 4. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém Rj znamená dodecyl, R2 decyl a skupina2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinový zbytek, 3'-desoxy-3'-azidothymidinový zbytek, 3'-desoxythymidinový zbytek nebo 2',3'-didesoxyinosinový zbytek.
- 5. Deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, vybrané ze skupiny sestávající z /3-dodecy lmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxy-3 '-azidothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny, /3-undecylmerkapto-2-undecyloxy/propylesteru /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-kyseliny fosforečné, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-o-methylbenzyl/adenosin-5 '-fosforečné kysel iny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxy-2',3 '-dihydrothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3'-3'-desoxy-3'-fluorthymidin/-5'-fosforečné kyseliny.
- 6. Léčivo podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku nejméně jeden derivát fosfolipidu obecného vzorce I a obvyklé nosiče a pomocné látky.
- 7. Použití derivátů fosfolipidů obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro léčení virálních infekcí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026265A DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1990-08-20 | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| PCT/EP1991/001541 WO1992003462A1 (de) | 1990-08-20 | 1991-08-14 | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18093A3 CZ18093A3 (en) | 1993-06-16 |
| CZ287942B6 true CZ287942B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=6412536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993180A CZ287942B6 (cs) | 1990-08-20 | 1993-02-11 | Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3032576B2 (cs) |
| KR (1) | KR970011307B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287942B6 (cs) |
| HU (1) | HU220611B1 (cs) |
| MX (1) | MX9100676A (cs) |
| NZ (1) | NZ239422A (cs) |
| RO (1) | RO115163B1 (cs) |
| RU (1) | RU2104282C1 (cs) |
| TW (1) | TW207544B (cs) |
| ZA (1) | ZA916542B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7026469B2 (en) * | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| RU2293739C2 (ru) * | 2002-07-26 | 2007-02-20 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | 5`-холинфосфат 3`-азидо-3`-дезокситимидина как антивирусный агент |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU764326A1 (ru) * | 1977-11-16 | 1982-09-23 | Ордена Ленина Институт Химической Физики Ан Ссср | Способ получени спин-меченого производного аденозинтрифосфата |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
-
1991
- 1991-08-12 TW TW080106360A patent/TW207544B/zh active
- 1991-08-14 RU RU93005146A patent/RU2104282C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 HU HU9300468A patent/HU220611B1/hu unknown
- 1991-08-14 JP JP3513882A patent/JP3032576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 RO RO93-00149A patent/RO115163B1/ro unknown
- 1991-08-14 KR KR1019930700473A patent/KR970011307B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-15 MX MX9100676A patent/MX9100676A/es unknown
- 1991-08-16 NZ NZ239422A patent/NZ239422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 ZA ZA916542A patent/ZA916542B/xx unknown
-
1993
- 1993-02-11 CZ CZ1993180A patent/CZ287942B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA916542B (en) | 1992-05-27 |
| HU9300468D0 (en) | 1993-05-28 |
| KR930701470A (ko) | 1993-06-11 |
| CZ18093A3 (en) | 1993-06-16 |
| NZ239422A (en) | 1993-09-27 |
| KR970011307B1 (ko) | 1997-07-09 |
| JP3032576B2 (ja) | 2000-04-17 |
| MX9100676A (es) | 1992-04-01 |
| RO115163B1 (ro) | 1999-11-30 |
| TW207544B (cs) | 1993-06-11 |
| HU220611B1 (hu) | 2002-03-28 |
| RU2104282C1 (ru) | 1998-02-10 |
| JPH06500543A (ja) | 1994-01-20 |
| HUT62910A (en) | 1993-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK9293A3 (en) | New phospolipid-derivatives of nucleosides, their preparation and their use as antiviral drugs | |
| US5563257A (en) | Phospholipid derivatives of nucleosides | |
| RU2165429C2 (ru) | Липидные сложные эфиры нуклеозидмонофосфатов, обладающие противоопухолевой активностью, способ их получения и лекарственное средство | |
| CA1285935C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0291917B1 (en) | Novel oxetanocins | |
| CA2111571C (en) | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides | |
| WO1990012023A1 (en) | Antiviral compounds | |
| US6686462B2 (en) | Antiviral compounds and methods of administration | |
| US6136797A (en) | Phospholipid derivatives of phosphono-carboxylic acids, the production of said derivatives and the use of said derivatives as antiviral medicaments | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| CZ287942B6 (cs) | Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití | |
| CA2165979A1 (en) | Liponucleotides of deoxynucleosides, the production thereof and their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| JPS61257925A (ja) | 抗ウイルスヌクレオシド | |
| EP0657465B1 (en) | Liponucleotide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090814 |