CZ287942B6 - Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití - Google Patents

Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ287942B6
CZ287942B6 CZ1993180A CZ18093A CZ287942B6 CZ 287942 B6 CZ287942 B6 CZ 287942B6 CZ 1993180 A CZ1993180 A CZ 1993180A CZ 18093 A CZ18093 A CZ 18093A CZ 287942 B6 CZ287942 B6 CZ 287942B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
didesoxy
desoxy
phosphoric acid
decyloxy
dodecylmercapto
Prior art date
Application number
CZ1993180A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ18093A3 (en
Inventor
Harald Zilch
Herbert Leinert
Alfred Mertens
Dieter Hermann
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4026265A external-priority patent/DE4026265A1/de
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of CZ18093A3 publication Critical patent/CZ18093A3/cs
Publication of CZ287942B6 publication Critical patent/CZ287942B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je lineární, nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, R.sub.2.n. lineární, nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku a zbytek představuje pětičlenný kruh, s významem jednotlivých substituentů uvedeném v popisu a n je 0, 1 nebo 2. Popisuje se také léčivo pro léčení virových infekcí, které obsahuje nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce I vedle obvyklých nosičů a pomocných látek.ŕ

Description

Oblast techniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové deriváty fosfilipidů nukleotidů obecného vzorce I
/1/, ve kterém znamenají
Ri lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,
R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina
představuje zbytek, vybraný z
-2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu, -2',3'-didesoxyinosinu, -2',3 '-didesoxyguanosinu, -2',3 '-didesoxycytidinu, -2',3 '-didesoxyadenosinu, -3 '-desoxythyminu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluoradenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu, -3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu, -2,3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosinu,
-1 CZ 287942 B6 η = 0,1 nebo 2, jejich tautomery a fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických kyselin, popřípadě bází.
Vzhledem ktomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, jsou předmětem předloženého vynálezu i všechny opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V J. Biol. Chem. 265, 6112 /1990/je popsána výroba a použití liponukleotidů jako antivirových léčiv. Zkoumány a syntetizovány zde byly ale pouze známé nukleotidy, jako například AZT addC, kopulované dimyristoylfosfatidylovými zbytky a dipalmitoylfosfatidylovými zbytky a jejich strukturou esterů mastných kyselin.
V J. Med. Chem. 33. 1380 /1990/jsou popsány nukleosidové konjugáty thioetherlipidů s cytidindifosfátem, které vykazují antitumorální/ protinádorový/ účinek a mohou se používat v onkologii.
V Chem. Pharm. Bull. 36, 209 /1988/jsou popsány 5'-/3-SN-fosfatidyl/nukleosidy s antileukemickou účinností, jakož i jejich enzymatická syntéza z odpovídajících nukleosidů a fosfocholinů, v přítomnosti fosfolipázy D s aktivitou transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotidů je mimo jiné popsána rovněž vTetrahedron Lett. 28, 199 /1987/ a Chem. Pharm. Bull. 36. 5020 /1988/.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují rovněž cenné farmakologické vlastnosti. Zejména se hodí pro léčení a profylaxi infekcí, vyvolaných viry DNA, jako například virem herpes simplex /prostým oparem/, virem cytomegalie, viem Papova, virem varicella zoster /planých neštovic/ nebo virem Epstein-Barrové, nebo RNA viry, jako tóga viiy nebo zejména retroviry, jako onko viry HTIV-I a II, jakož i lentiviry visna a virem lidského oslabení imunity HIV-1 a 2.
Zejména se zdají být sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčení klinických manifestací retrovirální infekce HIV u lidí, jako dlouhotrvající generálizované lymfadenopathie /PGI/ /blíže neurčené onemocnění mízních uzlin/, pokročilého stádia komplexu onemocnění příbuzných AIDS /ARC/ a klinického plně rozvinutého obrazu AUDS.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují rozmnožování virů DNA popřípadě DNA transkripce. Látky mohou ovlivňovat pomocí inhibice enzymu reverzní transkriptázy rozmnožování retrovirů (srovn. Proč. Mail. Acad. Ec. USA 83, 1911. 1986 popřípadě Nátuře 325, 773, 1987/. Zejména je terapeuticky zajímavý inhibiční účinek na vir HTV, původce onemocnění imunitního oslabení AIDS. Pro léčení AIDS se dnes připouští u pacientů sAIDS pouze 3'-azido-3'-desoxythymidin /DE-A-360 8606/. Vedlejší toxické účinky 3azido-3'-desoxythymidinu na kostní dřeň vyžadují, aby asi u 50 % léčených pacientů se prováděla transfuze krve. Sloučeniny obecného vzorce I tyto nedostatky nemají. Působí antivirově, aniž by byly ve farmakologicky relevantních dávkách cytotoxické.
-2CZ 287942 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty fosfolipidů nukleotidů obecného vzorce I
/1/, ve kterém znamenají
R] lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,
R2 lineární nasycen alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina
představuje zbytek, vybraný z
-2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu,
-2',3 '-didesoxyinosinu,
-2',3 '-didesoxyguanosinu,
-2',3 '-didesoxycytidinu,
-2',3'-didesoxyadenosinu,
-3 '-desoxythyminu,
-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3 '-didesoxy-3 '-azidoguanosinu,
-2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu,
-3 '-desoxy-2',3 '-didehydrothymidinu,
-3CZ 287942 B6
-3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu, -2,3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosinu, n = 0,1 nebo 2, jejich tautomery a jejich fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických a organických kyselin, popřípadě bází.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceutické přípravky se mohou používat v kombinaci s jinými léčivy pro léčení a profylaxi výše uvedených infekcí. Příklady těchto dalších léčiv obsahují prostředky, které lze používat pro léčení a profylaxi HTV onemocnění infekcí, nebo onemocnění, která tuto nemoc provázejí, jako například 3'-azido-3'-desoxythymidin, 2',3'-didesoxynukleosidy, jako například 2',3'-didesoxycytidin, 2',3'-didesoxyadenosin a 2',3'-didesoxyinosin, acyklické nukleosidy /například acyclovir/, interferony, jako například A-interferon, inhibitory renálního vyměšování, jako například probenicid, transportní inhibitory na bázi nukleosidů, jako například dipyridamol. Ale i imunitní modelátory, jako například dipyridamol. Ale i imunitní modulátory, jako například interleukin II, nebo stimulační faktory, jako například faktor kolonie makrofágů granulocytů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat samotné, současně, popřípadě v jedné nebo ve dvou oddělených formulacích nebo v různých dobách, takže se dosáhne synergický účinek.
Jako možné soli sloučenin podle vynálezu, obecného vzorce I, které přichází v úvahu, lze především používat soli alkalických kovů, soli alkalických zemin a amonné soli. Jako soli alkalických kovů jsou výhodné soli lithné, sodné nebo draselné. Jako soli alkalických zemin přichází v úvahu zejména hořečnaté a vápenaté soli. Pod pojmem amonné soli se podle vynálezu rozumí soli, které obsahují amoniový iont, který může být až čtyřikrát substituován zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo aralkylové zbytky, s výhodou benzylové zbytky. Substituenty mohou při tom být stejné nebo rozdílné.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat bazické skupiny, zejména aminoskupiny, které se mohou převést vhodnými kyselinami v adiční soli těchto kyselin. Pro tento účel přichází v úvahu kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
V obecném vzorci I znamená Ri s výhodou lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku a skupina .0,
Rs představuje zbytek, vybraný z -2',3'-didesoxy-3'-azidouridinu, -2',3'-didesoxyinosinu, -2',3didesoxyguanosinu, -2',3-didesoxycytidinu, -2',3'-didesoxyadenosidinu, -3'-desoxythymidinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosinu, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosinu, -2',3'-didesoxy-3'fluor-5-chloruridinu, -3'-desoxy-3'-fluorthymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosinu, 2',3'didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu, 3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidinu, -3'-desoxy-3'-azidothymidinu, -2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosidu, a n = 0, 1 nebo 2.
-4CZ 287942 B6
R2 znamená lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, který může být ještě substituován Ci až Cď alkoxyskupinou nebo Ci až C6-alkylmerkaptoskupinou. R2 představuje zejména decylovou, undecylovou, dodecylovou, tridecylovou nebo tetradecylovou skupinu. Jako Ci-Ce-alkoxysubstituenty R2 přichází v úvahu s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a hexaloxyskupina.
Jestliže je R2 substituován Ci-C6-alkylmerkaptozbytkem, rozumí se pod tím zejména methylmerkaptozbytek, ethylmerkaptozbytek, butylmerkaptozbytek a hexylmerkaptozbytek.
Výhodné kopulované nukleosidy v nárokovaných liponukleotidech obecného vzorce I jsou:
-2',3 '-didesoxy-3 '-azidouridin, -2',3'-didesoxyinosin, -2',3'-didesoxyguanosin, -2',3'-didesoxycytidin, -2',3'-didesoxyadenosin,
-3 '-desoxythymin, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosin, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/adenosin, -2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosin-3'-desoxy-3'-azidothymidin, -2',3'-didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin,
-3 '-desoxy-3 '-fluorthymidin, -2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosin-2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosid, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidin,
-3 '-desoxy-2',3 '-didehydrothymidin,
-3'-desoxy-3'-azidothymidin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tím, že se sloučenina obecného vzorce II.
CH2—S—Rf
CH—O—R2 /ν/) ch2-oh ve kterém Rb R2 a n mají výše uvedené významy, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
-5CZ 287942 B6 ve kterém
R'3 znamená vodík nebo hydroxyskupinou chráněnou odborníkovi běžnou chránící skupinou kyslíku, a
R'4 nebo R'5 znamenají vodík, hydrogen, azidozbytek, kyanozbytek, nebo jeden ze zbytků R'4 a R'5 znamená hydroxyskupinu, chráněnou odborníkovi běžnou chránící skupinou kyslíku, nebo R'3 a R'4 znamenají další vazbu,
B má výše uvedené významy, v přítomnosti fosforoxytrichloridu a esteru kyseliny fosforečné a terč, dusíkaté báze, například pyridinu nebo triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako například toluen a po provedené hydrolýze se popřípadě odštěpí chránící skupina kyslíku pomocí způsobů obvyklých v chemii nukleosidů, nebo se
2. sloučenina obecného vzorce IV ,ch3 :H2-O·
CH3 ch3
Λ//, ve kterém Rb R2 a n mají výše uvedené významy, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R'3, R'4, R'5 a B mají výše uvedené významy, v přítomnosti fosfolipázy D v inertním rozpouštědle, jako například chloroform, v přítomnosti vhodného pufru, a po provedené reakci se popřípadě odštěpí chránící skupina kyslíku pomocí způsobů obvyklých v chemii nukleosidů.
Výroba sloučenin obecného vzorce II a IV je popsána vLipids 22, 947 /1987/ a vDE-A3039629.
Výroba sloučenin obecného vzorce III je popsána například v EP-A 0 286 028 a WO 90/08147.
Sloučeniny podobné obecnému vzorci I jsou popsány v EP-A-0 350 287. Avšak tam jsou popsány pouze 1,2-diestery glycerinu.
Léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I pro léčení virových infekcí se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Při tom přichází v úvahu obvyklé formy léčiv, jako například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako injekční médium přichází v úvahu s výhodou voda, která obsahuje přísady obvyklé pro infekční roztoky, jako stabilizační prostředky, prostředky napomáhající rozpouštění a pufry. Takovýmito přísadami jsou například vínanový pufr a citrátový pufr, ethanol, komplexotvomá činidla jako kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli, vysokomolekulámí polymery jako kapalný polyethylenoxid pro regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se s výhodou do ampulek. Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, mannit, methylce
-6CZ 287942 B6 lulóza, talek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, výše molekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, kalciumfosfát, magneziumstearát, zvířecí a rostlinné oleje, pevné vysokomolekulámí polymery, jako polyethylenglykoly, atd. Pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat korigencia chuti a sladidla.
Dávkování může záviset na různých faktorech, jako způsobu aplikace, druhu, věku nebo individuálního stavu. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle aplikují v množství 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,2 až 80 mg pro den a na 1 kg tělesné hmotnosti. Výhodné je když se denní dávka rozdělí na 2 až 5 aplikací, přičemž při každé aplikaci se podají 1 až 2 tablety obsahující 0,5 až 500 mg účinné látky. Tablety mohou být také retardované, čímž se sníží počet aplikací pro den na 1 až 3. Obsah účinné látky v retardovaných tabletách může činit 2 až 100 mg. Účinná látka se může také podávat pomocí trvalé infuze, přičemž obvykle vystačí pro den množství 5 až 1000 mg.
Ve smyslu předloženého vynálezu přichází kromě sloučenin uvedených v příkladech a kombinací všech významů substituentů uvedených v nárocích v úvahu následující sloučeniny obecného vzorce I:
/3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné /3 '-desoxy-3 '-azidothymidin/-5 '-fosforečné
1. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin/-5'-fosforečné kyseliny
2. /3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy/propylester kyseliny
3. /3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy/propylester kyseliny
4. /3-dodecylmekapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxycytidin/-5'-fosforečné kyseliny
5. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
6. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyguanosin/-5'-fosforečné kyseliny
7. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxyadenosin/-5'-fosforečné kyseliny
8. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny
9. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
10. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester kyseliny
11. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester řečné kyseliny
12. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester bosid/5'-fosforečné kyseliny
13. /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester methylpropyl/-adenosin/-5'-fosforečné kyseliny
14. /3-dodecy lmerkapto-2-decyloxy/propylester methylbenzyl/-adenosin/-5'-fosforečné kyseliny.
15. /3-decylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester fosforečné kyseliny.
16. //3-undecylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-fluoradenosin/-5'-fosforečné kyseliny
17. /3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-3'-azidouridin/-5'-fosforečné kyseliny
18. /3-decylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxycitidin/-5'-fosforečné kyseliny
19. /3-dodecylmerkapto-2-dodecyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny.
20. /3-tetradecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny /3 '-desoxy-3 '-fluorthymidin/-5 '-fosforečné /2',3'-didesoxy-3'-azidoguanosin/-5'-fosfo/2',3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinri/2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2/2',3 '-didesoxy-2',3 '-didehydro-N6-/o/2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidin/-5'CZ 287942 B6
21. /3-pentadecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3 '-desoxy-3'-azidothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny
22. /3-tridecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
23. /3-dodecylmerkapto-2-oktyloxy/propylester /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
Příklady provedení vynálezu
Příklad la /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3 '-desoxy-3 '-izodothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
K roztoku, který sestává z 1,25 g /3 mmol/ 3-dodecylmerkapto-2-decyloxy-l-propanolu s 1,2 ml /8,6 mmol/ triethylaminu ve 40 ml absolutního etheru se přikapalo pod dusíkem při 0 °C 0,42 ml /4,5 mmol/ POC13 a míchalo se dále 45 minut. Pak se roztok nechal zahřát na teplotu místnosti, přikapal se roztok sestávající z 800 mg /3 mmol/ 3'-desoxy-3'-azidothymidinu /AZT/ ve směsi sestávající z 15 ml absolutního etheru a 20 ml absolutního toluenu a míchalo se 6 hodin pod zpětným tokem - kontrola DC chromatografií na tenké vrstvě.
Po ochlazení se přidalo 50 ml vody, směs se míchala vydatně 2 h pak se oddělila organická fáze, usušila se nad Na2SO4 a zahustila na rotační odpařovačce. Zbytek se čistil preparativní sloupcovou chromatografií na silikagelu 60 směsí dichlormethan/methanol 9:1 jako eluentem. Výtěžek 540 mg /24 % teor./.
T.t. 187 °C slinování, 220 až 223 °C rozklad za zbarvení do hnědá, 3 1p_nmr: 0,59 ppm.
Příklad lb /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky s předpisem v Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 /1988/, byly suspendovány 2 mmol AZT a 5000 U fosfolipázy D ve 4 ml natriumacetátového pufru/CaCl2, doplněny roztokem sestávajícím ze 6 mmol monocholinesteru 3-dodecylmerkapto-2-decyloxypropyl-l-fosforečné kyseliny ve 160 ml chloroformu a zahřívalo se 8 h na 45 °C. Potom se usušilo nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se čistil jako v příkladu la sloupcovou chromatografií. Výtěžek 51 %. Produkt se projevoval jako identický s produktem z příkladu 1 a /t.t., DC, *H-a 31p_nmr/.
Příklad 2 /3-undecylmerkapto-2-undecyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Vyrobeno podle příkladu la. Výtěžek 27 %, t.t. 218 až 222 °C /rozklad/.
Příklad 3 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosin-5'-fosforečné kyseliny
680 mg /1,37 mmol/ /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester kyseliny fosforečné ve 20 ml absolutního pyridinu se doplnily 337 mg /1 mmol/ 2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/omethylbenzyl/adenosinu a po přídavku 1,37 g /6,7 mmol/ DCC se míchalo 24 hodin při teplotě místnosti /kontrola DC/. Potom se pyridin odstranit ve vakuu, zbytek se suspendoval v etheru a odfiltroval se od nerozpuštěné močoviny. Filtrát byl po odpaření rozpouštědla čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu 60 dichlormethan/methanolem 95/5 jako eluentem. Výtěžek 220 mg/26 % teorie/, Rf = 0,68 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8.
Příklad 4 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z 13,5 g /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru kyseliny fosforečné, 5,4 g AZT a 27 g DCC ve 350 ml absolutního pyridinu vyrobeno 30ti hodinovým mícháním při teplotě místnosti a čištění jak je výše popsáno odpovídající liponukleotid v 62% výtěžku /analytické údaje jsou identické s údaji příkladu 1/.
Příklad 5
3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /3'-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru kyseliny fosforečné, 500 mg 3'-desoxythymidinu a 2,6 g DCC ve 40 ml absolutního pyridinu vyroben 24hodinovým mícháním při teplotě místnosti a chromatografíckým čištěním odpovídající liponukleotid v 51% výtěžku. Rf = 0,45 /CH2C12/CH3OH/H2O 12/5/0,8/.
Příklad 6 /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester/2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 byl z 1,3 g /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru fosforečné kyseliny, 500 mg 2',3'-didesoxyinosinu a 2,6 g DCC ve 40 ml absolutního pyridinu 40ti hodinovým mícháním při teplotě místnosti a chromatografickým čištěním vyroben uvedený liponukleotid v 61% výtěžku. Rf = 0,38 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8/.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty fosfolipidů nukleotidů obecného vzorce I ve kterém znamenají
    R] lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku,
    R2 lineární nasycený alkylový řetězec s 8 až 15 atomy uhlíku, skupina představuje zbytek vybraný z
    -2',3 '-didesoxy-3 '-azidouridinu,
    -2',3'-didesoxyinosinu,
    -2',3'-didesoxyguanosinu,
    -2',3'-didesoxycytidinu,
    -2',3'-didesoxyadenosinu,
    -3 '-desoxythymidinu,
    -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/-adenosinu, -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/2-methylpropyl/-adenosinu, -2',3 '-didesoxy-3 '-azidoguanosinu,
    -2',3 '-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridinu,
    -3 '-desoxy-3 '-fluorthymidinu,
    -2',3 '-didesoxy-3 '-fluoradenosinu,
    -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidinu,
    -3'-desoxy-2',3'-didehydrothymidinu,
    -10CZ 287942 B6
    -3 '-desoxy-3 '-azidothymidinu,
    -2,3 '-didesoxy-3 '-fluor-2,6-diaminopurinribosidu, n = 0, 1 nebo 2 jejich tautomery a jejich fyziologicky snesitelné soli anorganických a organických kyselin popřípadě bází.
  2. 2. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých Ri znamená C10-C14alkyl.
  3. 3. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R2 znamená C«C]2-alkyl.
  4. 4. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém Rj znamená dodecyl, R2 decyl a skupina
    2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-/o-methylbenzyl/adenosinový zbytek, 3'-desoxy-3'-azidothymidinový zbytek, 3'-desoxythymidinový zbytek nebo 2',3'-didesoxyinosinový zbytek.
  5. 5. Deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, vybrané ze skupiny sestávající z /3-dodecy lmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxy-3 '-azidothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny, /3-undecylmerkapto-2-undecyloxy/propylesteru /3'-desoxy-3'-azidothymidin/-5'-kyseliny fosforečné, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylester /2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-o-methylbenzyl/adenosin-5 '-fosforečné kysel iny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxythymidin/-5'-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /2',3'-didesoxyinosin/-5'-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3 '-desoxy-2',3 '-dihydrothymidin/-5 '-fosforečné kyseliny, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/propylesteru /3'-3'-desoxy-3'-fluorthymidin/-5'-fosforečné kyseliny.
  6. 6. Léčivo podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku nejméně jeden derivát fosfolipidu obecného vzorce I a obvyklé nosiče a pomocné látky.
  7. 7. Použití derivátů fosfolipidů obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro léčení virálních infekcí.
CZ1993180A 1990-08-20 1993-02-11 Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití CZ287942B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4026265A DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1990-08-20 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
PCT/EP1991/001541 WO1992003462A1 (de) 1990-08-20 1991-08-14 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ18093A3 CZ18093A3 (en) 1993-06-16
CZ287942B6 true CZ287942B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=6412536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993180A CZ287942B6 (cs) 1990-08-20 1993-02-11 Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JP3032576B2 (cs)
KR (1) KR970011307B1 (cs)
CZ (1) CZ287942B6 (cs)
HU (1) HU220611B1 (cs)
MX (1) MX9100676A (cs)
NZ (1) NZ239422A (cs)
RO (1) RO115163B1 (cs)
RU (1) RU2104282C1 (cs)
TW (1) TW207544B (cs)
ZA (1) ZA916542B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
RU2293739C2 (ru) * 2002-07-26 2007-02-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" 5`-холинфосфат 3`-азидо-3`-дезокситимидина как антивирусный агент

Also Published As

Publication number Publication date
CZ18093A3 (en) 1993-06-16
HU9300468D0 (en) 1993-05-28
ZA916542B (en) 1992-05-27
HU220611B1 (hu) 2002-03-28
HUT62910A (en) 1993-06-28
TW207544B (cs) 1993-06-11
JP3032576B2 (ja) 2000-04-17
JPH06500543A (ja) 1994-01-20
RU2104282C1 (ru) 1998-02-10
RO115163B1 (ro) 1999-11-30
MX9100676A (es) 1992-04-01
NZ239422A (en) 1993-09-27
KR930701470A (ko) 1993-06-11
KR970011307B1 (ko) 1997-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9293A3 (en) New phospolipid-derivatives of nucleosides, their preparation and their use as antiviral drugs
US5563257A (en) Phospholipid derivatives of nucleosides
RU2165429C2 (ru) Липидные сложные эфиры нуклеозидмонофосфатов, обладающие противоопухолевой активностью, способ их получения и лекарственное средство
CA1285935C (en) Therapeutic nucleosides
EP0291917B1 (en) Novel oxetanocins
WO1990012023A1 (en) Antiviral compounds
CA2111571C (en) Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
DE4204032A1 (de) Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US6686462B2 (en) Antiviral compounds and methods of administration
US6372725B1 (en) Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs
US6136797A (en) Phospholipid derivatives of phosphono-carboxylic acids, the production of said derivatives and the use of said derivatives as antiviral medicaments
EP0739899B1 (en) Novel oligoribonucleotide derivatives and application thereof to antiviral agents
JP3479299B2 (ja) セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用
CZ287942B6 (cs) Deriváty fosfolipidů nukleotidů, je obsahující léčivo a použití
CA2165979A1 (en) Liponucleotides of deoxynucleosides, the production thereof and their use as antiviral pharmaceutical agents
US6080734A (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
JPS61257925A (ja) 抗ウイルスヌクレオシド
US5214048A (en) Oxetanocins
EP0657465B1 (en) Liponucleotide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090814