RO115163B1 - Derivati de fosfolipide, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin - Google Patents

Derivati de fosfolipide, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin Download PDF

Info

Publication number
RO115163B1
RO115163B1 RO93-00149A RO9300149A RO115163B1 RO 115163 B1 RO115163 B1 RO 115163B1 RO 9300149 A RO9300149 A RO 9300149A RO 115163 B1 RO115163 B1 RO 115163B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halogen
general formula
didezoxy
Prior art date
Application number
RO93-00149A
Other languages
English (en)
Inventor
Harald Zilch
Herbert Leinert
Alfred Mertens
Dieter Herrmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4026265A external-priority patent/DE4026265A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of RO115163B1 publication Critical patent/RO115163B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați fosfolipidici, la procede de preparare a acestora și la compoziții farmaceutice, care îi conțin, derivați utilizați, în particular, în terapia și profilaxia infecțiilor cauzate de viruși ADN, cum ar fi virusul de herpes simplex, citomegalovirus, pepovavirus, virusul de varicelă zoster sau virusul Epstein-Barr , virusuri RNS, precum togaviruși sau retroviruși speciali, ca oncovirusul HTLV-I și II, ca și lentiviruși visna și virușii imunodeficienței umane HIV-I și II.
Compușii conform invenției sunt deosebit de potriviți pentru tratamentul manifestărilor clinice ale infecțiilor retrovirale HIV la oameni, precum limfadenopatia persistentă generalizată (PGL), stadiul avansat al complexului legat de SIDA (ARC) și tablou clinic complet al SIDA.
S-a găsit că compușii conform invenției inhibă multiplicarea virusurilor ADN și ARN în etapa de transcripție ADN și ARN specifică virusurilor.Substanțele pot influența multiplicarea retrovirusurilor prin inhibiția enzimei invers transcriptază (conf. Proc.Natl.Acad.Sci. US 83,1911 sau Nature 325,773).
De deosebit interes terapeutic este acțiunea inhibitoare asupra virusului HIV, cauza bolii de imunodeficiență SIDA. In prezent, pentru tratamentul SIDA, este permisă numai 3-azido-3'dezoxitimidina (DE-A-3608606).Totuși, anumite efecte secundare, toxice, ale 3-azido-3 -dezoxitimidina asupra măduvei osoase, fac necesare transfuziile sanguine, la aproximativ 50% din pacienții tratați.
Compușii conform invenției nu au aceste dezavantaje. Ei acționează antiviral, fără a fi citotoxici în dozele farmacologic relevante.
Compușii din prezenta invenție și preparatele lor farmaceutice pot fi utilizate, de asemenea, în combinație cu alte medicamente, pentru tratamentul și profilaxia infecțiilor mai sus menționate. Exemple de asemenea agenți conținând medicamente, care sunt utilizabili pentru tratamentul și profilaxia infecțiilor HIV sau a bolilor ce acompaniază SIDA, sunt 3'-azido-3'-dezoxitimidina, 2,3 -d/-dezoxinucleozidele, precum 2,3-d/-dezoxicitidina ,2,3-dhdezoxiadenozina și 2 ,3-c//-dezoxiinozina, nucleozide aciclice (de exemplu aciclovir), interferoni, precum interferon A, inhibitori de excreții renale ca, de exemplu, probenecid, inhibitori de transport pentru nucleozide, de exmplu dipiridamol ca și modulatori de imunitate, ca de exemplu interleuchină II sau factori de stimulare, ca de exemplu factorul de colonie de granulocite macrofage.
Se cunoaște prepararea și utilizarea liponucleotidelor ca medicamente antivirale, descrise în J.Biol.Chem.265,6116 (1990).Totuși, s-au investigat și s-au sintetizat numai nucleozidele cunoscute, cum ar fi AZT și ddC, cuplate cu dimiristoil-fosfatidil și radicali dipalmitoil-fosfatidil, cu structura de ester de acid gras.
In J.Med.Chem.33, 7380(1990), sunt descrise combinații de nucleozide de tioeter-lipide cu citidină difosfat, care au o acțiune antitumorală și pot găsi aplicații în oncologie.
In Chem.Pharm.Bull.36,209 (1988) sunt descrise 5'-(3-SN-fosfatidil)-nucleozide cu activitate antileucemică, ca și sinteza lor enzimatică din nucleozidele și fosfocolinele corespunzătoare, în prezența fosfolipazei D cu activitate de transferază.
Sinteza enzimatică a liponucleotidelor este descrisă de asemenea în Tetrahedron Lett.28,199 (1987) și în Chem.Pharm.Pull.36,5020 (1988).
Compuși similari celor din prezenta invenție sunt descriși în brevetul EP-A0350287. Totuși, în acest brevet sunt descriși numai 1,2-diesteri de glicerol.
RO 115163 Bl
Derivații de fosfolipide, conform invenției, au structura corespunzătoare formulei generale I:
(O)n
II
CH2— S —Rd
în care:
-R·! reprezintă un radical alchil cu 8...15 atomi de carbon, liniar sau ramificat, saturat sau nesaturat, care poate fi substituit o dată sau de mai multe ori cu grupele fenil, halogen, Ο^.,Οθ-θΙοοχΐ, C^-.Cg -alchil-mercapto, C^^Cg-alccxicarbonil, C^-Ogalchilsulfinil sau C1...Cs-alchil-sulfonil,
-R2 reprezintă un radical alchil cu 8...15 atomi de carbon, liniar sau ramificat, saturat sau nesaturat, care poate fi substituit o dată sau de mai multa ori cu grupele fenil, halogen, Cv.Cg-alcoxi, C.,...C6-alchilmercapto, C1...CB-alcoxicarbonil sau C,...C6alchilsulfonil,
-R3 reprezintă hidrogen sau o grupă hidroxil,
-R4,R5 reprezintă fiecare hidrogen sau unul din radicalii R4 și R5 reprezintă grupare halogen, hidroxil, ciano sau azido și de asemenea R3 și R4 pot reprezenta legătură suplimentară între 02 și 03,
-n reprezintă O, 1 sau 2, iar
-B reprezintă una din grupele :
1)
în care Re poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau halogen, 80 2)
în care R7 poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau halogen,
3)
O
RO 115163 Bl în care R8 poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, halogen sau o grupă hidroxil sau amino,
în care Rg poate fi hidrogen sau o grupă amino, iar
-R10 poate fi hidrogen, halogen, Cv.-C^-alcoxi, ^...Cg-alchilmercapto sau o grupă amino, care poate fi mono sau disubstituită cu C^-Og-alchil, C.|...Cg-alcoxi, hidroxiC2...Cg-alchil și/sau Cg ...C^ -cicloalchil, arii, aralchil, hetaril sau hetarilalchil, care poate fi substituită la radicalul arii sau hetaril cu una sau mai multe grupe hidroxil, metoxi, alchil sau cu halogen, sau alil care poate fi substituit cu grupe mono- sau dialchil sau alcoxi, precum și tautomerii acestor compuși și sărurile lor cu acizi sau baze organice sau anorganice compatibile din punct de vedere fiziologic.
R1 reprezintă C10...C14-alchil, R2 reprezintă Cg...C12-alchil, iar gruparea :
reprezintă un radical ales dintre :
-2,3-didezoxi-3-azidouridină, -2',3-didezoxiinozină,
-2,3 -didezoxiguanozină,
-2,3 -didezoxicitidină,
-2,3-didezoxiadenozină,
-3-dezoxitimidină,
-2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină,
-2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(2-metilpropil)-adenozină, -2,3-didezoxi-3 -azidoguanozin-3 -dezoxi-3 -azidotimidină, -2,3 -didezoxi-3 ’-f luor-5-cloruridină,
-3-dezoxi-3 -fluortimidină,
-2,3 -didezoxi-3-fluoradenozin-2,3'-didezoxi-3 -fluor-2,6-diaminopurinribozidă,
-2,3-didezoxi-2,3-didehidrocitidină,
-3-dezoxi-2,3 -didehidrotimidină,
-3-dezoxi-3 -azidotimidină.
Sau Rq reprezintă dodecil, R2 reprezintă decil , iar gruparea :
B
RO 115163 Bl reprezintă un radical de :
-2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină, 140
-3-dezoxi-3 -azidotimidină,
-3-dezoxi-3 -timidină sau
-2,3-didezoxiinozină.
Un prim procedeu de preparare a derivaților de fosfolipide având structura corespunzătoare formulei generale I .conform invenției, constă în aceea că: se supun 145 reacției un compus cu formula generală II :
CH2-S-Ri I
CH —O —R2 I
CH2 —OH
150 (II) în care Rv R2 și n au semnificațiile prezentate anterior, și un compus cu formula 155 generală III :
în care : R3 reprezintă o grupă hidrogen sau hidroxil, protejată cu o grupă protectoare de oxigen cunoscută,
R4 și R5 reprezintă fiecare hidrogen, halogen, azidă sau ciano sau unul dintre radicalii R4 și R5 reprezintă o grupă hidroxil protejată cu o grupă protectoare de oxigen cunoscută, sau
R3 și R4 reprezintă o legătură suplimentară, iar
B are semnificațiile prezentate anterior, în prezență de oxitriclorură de fosfor și ester al acidului fosforic și de o bază terțiară de azot, de exemplu, piridină sau trietilamină, într-un solvent inert, de prferință toluen și , după hidroliză, scindarea grupei protectoare de oxigen, iar în continuare, dacă se dorește, se transformă compusul
165
170 obținut într-o compatibilă fiziologic.
Un alt procedeu constă în aceea că se supun reacției un compus cu formula
175 generală IV :
(O)n
II
CH,— s — R-.
I CH — O—R2
I o ,ch3
I 11 ©/ ch2— o—p—ch2—ch2—n—ch3 Xch3 (O)®
180 (IV)
RO 115163 Bl în care R., , R2 și n au semnificațiile prezentate anterior, și un compus cu formula generală III , în care R3 , R4 ,R5 și B au semnificațiile prezentate anterior, în prezență de fosfolipază D , într-un solvent inert, de preferință cloroform, în prezența unui tampon adecvat și, după desăvârșirea reacției, scindarea grupei protectoare de oxigen și în continuare, dacă se dorește, se transformă compusul obținut într-o sare compatibilă din punct de vedere fiziologic.
Derivații de fosfolipide, conform invenției, se utilizează pentru prepararea de medicamente antivirale.
Avantajele compușilor obținuți prin procedeele conform invenției constau în faptul că se pot utiliza nu numai ca antivirale, dar și în tratamentul și profilaxia bolilor ce acompaniază SIDA și nu sunt citotoxice în dozele farmacologic relevante.
In continuare, se prezintă în detaliu compușii obținuți și procedeele conform invenției.
Deoarece compușii cu structura corespunzătoare formulei generale I conțin atomi de carbon asimetrici, toate formele optic active și amestecurile racemice ale acestor compuși constituie, de asemenea, obiectul prezentei invenții.
In formula generală I, prezentată anterior, R.] semnifică de preferință un grup liniar C10...C14-alchil, care poate fi de asemenea substituit cu un grup C1...C6-alcoxi sau cu C.|...C6-alchilmercapto. In particular, R1 reprezintă ungrup decil, undecil, didecil sau tetradecil. Ca substituenți C^-.Cg-alcoxi pentru Rq sunt preferate grupările metoxi, etoxi, butoxi, hexiloxi.
Dacă R, este substituit de un radical Cv-.Cg-alchilmercapto, prin aceasta se subînțelege radicalul metilmercapto, etilmercapto, propilmercapto sau hexilmercapto și n este unul dintre numerele O, 1 sau 2. R2 constă de preferință dintr-un grup liniar C10...C14-alchil, care poate fi de asemenea substituit de un grup C/.. Cg-alcoxi sau (^...(^alchilmercapto. In particular , R2 reprezintă un grup decil,undecil, dodecil, tridecil sau tetradecil. Ca substituenți C^..Cg-alcoxi pentru R2, sunt preferate grupările metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și hexiloxi. Dacă R2 este substituit de un radical C^-Og-alchilmercapto, prin aceasta se subînțelege în special radicalul metilmercapto, etilmercapto, butilmercapto și hexilmercapto.
R4 și R5 semnifică fiecare, de preferință, hidrogen sau unul din cei doi radicali este de preferință un grup ciano sau azido sau un atom de halogen ca de exemplu fluor, clor, brom sau iod. Sunt preferați în special compușii în care R3 și R4 reprezintă un atom de hidrogen și R5 este ciano, azido, fluor sau R5 este hidrogen și R3/R4 reprezintă o legătură între C-2' și C-3'.
In bazele B din formula generală I, radicalii Re și R7 semnifică de preferință un atom de hidrogen, un radical de metil, etil, propil, butii sau un atom de halogen ca fluor, clor, brom sau iod. De preferință în special pentru R6 sau R7este un atom de hidrogen, un radical metil, etil sau un atom de clor sau brom.
Radicalul R0 este de preferință un atom de hidrogen, un radical de metil, etil, propil sau butii, un grup amino sau un atom de hidrogen, precum fluor, clor, brom sau iod, de preferință clor sau brom.
R10 semnifică de preferință un atom de hidrogen, fior, clor sau brom, un grup Cv..Cg-alcoxi, în special un grup metoxi, etoxi, propoxi, butoxi sau hexiloxi, un grup C1...C6-alchilmercapto, în special un grup metilmercapto, etilmercapto, butilmercapto sau
RO 115163 Bl
230 hexilmercapto, sau un grup amino, care poate fi mono sau disubstituită de un grup C^^Cg-alchil, ca de exemplu un grup metil, etil, butii sau hexil, de un grup hidroxi-C2...C6alchil, ca de exemplu un grup hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil sau hidroxihexil, de un grup Ca.-.Ce- cicloalchil, ca de exemplu un radical ciclopropil, ciclopentil sau ciclohexil, de arii, de preferință fenil, de un radical aralchil, în special benzii, care poate fi eventual substituit de unul sau mai multe grupuri hidroxil sau metoxi, de grupuri C.|...C6-alchil, ca de exemplu grupuri metil, etil, propil, butii sau hexil, sau de atomi de halogen, ca fluor, clor sau brom.
Grupul amino poate fi, de asemenea, substituit de un radical heterarilalchil sau hetaril, în special, un radical tienil, furii sau piridil. Printr-un radical heterarilalchil, se înțelege de preferință un radical tienil, furilmetil sau piridilmetil.
Nucleozide preferate cuplate în liponucleotidele revendicate având structura corespunzătoare formulei I sunt:
-2',3'-didezoxi-3'-azidouridină,
-2', 3'-didezoxiinozină,
-2',3'-didezoxiguanozină,
-2', 3'-didezoxicitidină,
-2',3'-didezoxiadenozină,
-3'-dezoxitimidină,
-2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină, -2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-N6-(o-metilpropil)-adenozină, -2',3'-didezoxi-3'-azidoguanozină,
-3'-dezoxi-3'-azidotimidină, -2',3'-didezoxi-3'-fluoro-5-clorouridină,
-3'-dezoxi-3'-fluorotimidină,
-2',3'-didezoxi-3'-fluoroadenozină, -2',3'-didezoxi-3'-fluoro-2,6-diaminopurinoribozidă, -2',3'-didezoxi-2',3'-didehidrocitidină,
-3'-dezoxi-2',3'-didehidrotimidină.
In sensul prezentei invenții, în afară de compușii menționați în exemple și de cei obținuți prin combinarea tuturor mijloacelor menționate în revendicări, intră în discuție următorii compuși corespunzând formulei I :
I .(2’,3'-didezoxi-3,-fluoro-5-clorouritidină)-5'-acid fosforic(3-dodecilmercapto-2-deciloxi]propil ester
2. (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilsulfinil-2-deciloxi]-propil ester
3. (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)-propil ester
4. (2',3'-didezoxicitidină]-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
5. (2',3'-didezoxiinozină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
6. (2',3'-didezoxiguanozină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
7. (2',3'-didezoxiadenozină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
8. (3'-dezoxitimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
9. (3'-dezoxi-2',3'-didehidrotimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
10. (3'-dezoxi-3'-fluorotimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
II ,(2',3'-didezoxi-3,-azidoguanozină]-5’-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi]-propil ester
235
240
245
250
255
260
265
270
275
RO 115163 Bl
12. (2',3'-didezoxi-3'-fluoro-2,6-diaminopurinoriboză)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2deciloxij-propil ester
13. [(2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-N6-(2-metilpropil)-adenozină]-5,-acid fosforic (3- dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
14. [(2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină]-5'-acid fosforic (3- dodecilmercapto-2-deciloxi]-propil ester
15. (2',3'-didezoxi-2',3,-didehidrocitidină]-5,-acid fosforic (3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propil ester
16.(2',3'-didezoxi-3'fluoroadenozină)-5'-acid fosforic (3-undecilmercapto-2-dodeciloxi)propil ester
17. (2',3'-didezoxi-3'-azidouridină)-5'-acid fosforic (3-decilsulfonil-2-dodeciloxi)-propil ester
18. (2',3'-didezoxicitidină)-5'-acid fosforic (3-decilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
19. (2',3'-didezoxiinozină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-dodeciloxi)-propil ester
20. (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-tetradecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester .(3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-pentadecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester
22. (2',3'-didezoxiinozină)-5'-acid fosforic (3-tridecilmercapto-2-deciloxi]-propil ester
23. (2',3'-didezoxiinozină]-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-octiloxi)-propil ester
Procedeele de preparare ale derivaților conform invenției constau în următoarele; 1 .Un prim procedeu constă în reacția dintre un compus cu formula generală II;
n
CH2—s—Rl
I
CH —O—R2
I
CH2—OH în care R1( R2 și n au semnificațiile date, cu un compus cu formula generală III:
în care R’3 reprezintă hidrogen sau o grupă hidroxil protejată de o grupă protectoare cu oxigen convențional aleasă de către specialist și R’4 și R’5 reprezintă fiecare hidrogen, halogen, un azido, ciano sau unul dintre radicalii R’4 și R’5 semnifică o grupă hidroxil protejată de o grupă protectoare de oxigen aleasă în mod convențional de către specialist sau R’3 și R’4 reprezintă o altă legătură și B are semnificațiile date anterior, în prezența oxitriclorurii de fosfor și a unui ester de acid fosforic și o bază terțiară de azot ,de exemplu piridină sau trietilamină într-un solvent inert cum ar fi toluen și, după ce are loc hidroliza, se pot scinda grupele protectoare cu oxigen conform unor procedee uzuale în chimia nucleozidelor.
RO 115163 Bl
325
2.Un alt procedeu constă în reacția dintre un compus cu formula generală IV:
(O)n
II
CHo—S-R«
I
CH — O—R,
I o,
I ii®/ ch2— o-p-ch2-ch2—n-ch3 ] 2 2 χ (O)®ch (IV) în care Rv R2 și n au semnificațiile date mai sus, cu un compus cu formula generală III, în care R’3 , R’4, R’5 și B au semnificațiile date, în prezența unei fosfolipidaze D într-un solvent inert, cum ar fi de exemplu cloroform , în prezența unei cantități adecvate de tampon și după ce reacția are loc, se poate scinda grupa protectoare cu oxigen conform unor procedee uzuale în chimia nucleozidelor.
Prepararea compușilor cu formula generală II și IV este descrisă în Lipids 22, 947 (1987) și în brevetul DE-A-3039629.
Prepararea compușilor cu formula generală III este descrisă în brevetele EP-A-0 286 028 și WO 90/08147.
Compușii din prezenta invenție și celelalte medicamente pot, în fiecare caz, să fie administrate individual sau simultan într-o singură sau în două formulări separate sau la momente diferite, astfel încât să se obțină un efect sinergetic.
Ca săruri posibile ale compușilor cu formula generală I, intră în discuție, mai întâi, săruri ale metalelor alcaline, săruri ale metalelor alcalino-pământoase și de amoniu, ale grupului fosfat.
Ca săruri ale metalelor alcaline, sunt preferate sărurile de litiu, sodiu și potasiu. Ca săruri ale metalelor alcalino-pământoase , intră în discuție în special sărurile de magneziu și calciu. Prin săruri de amoniu, conform invenției, se înțeleg sărurile care conțin ionul amoniu, care poate fi substituit până la de patru ori cu radicali alchil cu 1 ...4 atomi de carbon și/sau radicali aralchil, preferabil radicali benzii. Substituenții pot fi identici sau diferiți.
Compușii cu formula I pot conține grupuri bazice, în special grupuri amino, care pot fi convertite cu acizi potriviți în săruri de adiție acide. Ca acizi , în acest scop, se pot folosi : acid clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, fumărie, succinic, tartric, citric, lactic, maleic sau metansulfonic.
Medicamentele conținând compuși cu structura corespunzătoare formulei generale I , pentru tratamentul infecțiilor virale pot fi administrate enteral sau parenteral în formă lichidă sau solidă. Aici intră în discuție formele uzuale de administrare cum ar fi tablete, capsule, drageuri, siropuri, soluții sau suspensii.
Ca mediu de injectare se preferă folosirea apei, care conține în cazul soluțiilor injectabile aditivii uzuali, ca agenți de stabilizare, de solubilizare și tampon.Astfel de aditivi sunt de exemplu tampon de tartrat și citrat, etanol, combinații complexe ca acid etilendiamino-tetraacetic și sărurile lui netoxice, polimeri înalt moleculari cum ar fi oxidul de polietilenă lichid, pentru reglarea viscozității.
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 115163 Bl
Materialele purtătoare lichide pentru soluțiile injectabile trebuie să fie sterile și sunt de preferință în fiole.
Materialele purtătoare solide sunt de exemplu amidon, lactoză, manitol, metilceluloză, talc, acizi silicici înalt dispersați, acizi grași cu masă moleculară mare cum ar fi acid stearic, gelatină, agar-agar, fosfat de calciu, stearat de magneziu, grăsimi animale și vegetale, polimeri solizi cu masă moleculară înaltă, cum ar fi polietilen glicol,etc.
Compozițiile adecvate pentru administrarea orală pot conține, după dorință, materiale aromatizante sau de îndulcire. Dozajul poate depinde de diverși factori, cum ar fi modul de administrare, caz, vârstă sau starea individuală de sănătate.
Compușii, conform invenției, sunt administrați uzual în cantități de 0,1 ...100mg, de preferință de 0,2...80mg pe zi și pe kg corp. Este de preferat să se împartă doza zilnică în 2...5 porții, în care să fie administrate în cazul fiecărei porții 1 ...2 tablete cu un conținut de substanță activă de 0,5...500mg.
Tabletele pot fi de asemenea cu efect întârziat,caz în care numărul de aplicații pe zi poate fi redus la 1...3. Conținutul de substanță activă al tabletelor cu efect întârziat se poate ridica la 2...1000mg.
Substanța activă poate fi administrată, de asemenea, prin infuzie continuă, caz în care o cantitate zilnică de 5...100Dmg este în mod normal suficientă.
Se dau, în continuare, șase exemple de preparare a derivaților prin procedeele conform invenției.
Exemplul 1a. Se prepară (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester.
Intr-o soluție de 1,25 g (3mmoli] 3-dodecilmercapto-2-deciloxi-1-propanpol și 1,2 ml (8,6 mmoli] trietilamină în 40 ml eter absolut se adaugă sub formă de picături, sub azot, la temperatura de O°C 0,42 ml(4,5 mmoli) P0CI3 și se amestecă timp de 45 min. Se permite apoi încălzirea la RT, se adaugă în picături o soluție de 800 mg (3 mmoli) de 3'-dezoxi-3'-azidotimidină (AZT) într-un amestec de 15 ml eter absolut și 20 ml toluen absolut și se amestecă timp de 6h sub reflux ( cu control TLC ). După răcire, se adaugă 50 ml apă, amestecul se agită puternic timp de 2 h, faza organică se separă, se usucă peste Na2S04 și se evaporă într-un evaporator rotativ. Reziduul se purifică prin cromatografie de coloană pe silicagel 60 cu diclormetan/metanol în raport de 9 / 1 ca eluant. Se obțin : 540 mg (teoretic 24%) compus. Punct de topire 187°C, sinterizare,
220.. .223°C descompunere cu colorare maro, 31p-RMN=0,59 ppm.
Exemplul 1b. Se prepară (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3dodecilmercapto-2-deciloxi]-propil ester.
Analog procedeului din Chem.Pharm.Bull.36,5020 (1988), 2 mmoli de AZT și 5000 U fosfolipază se suspendă în 4 ml tampon de acetat de sodiu/CaCI2, amestecate cu o soluție de 6 mmoli 3-dodecilmercapto-2-deciloxipropil-1-acid fosforic monocolină ester în 16o ml cloroform și încălzite timp de 8h la temperatura de 45°C. Se usucă apoi peste Na2S04 și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană ca în exemplul 1a. Randamentul este 51%. Produsul rezultat este identic cu cel din exemplul 1a (p.t., TCL, 1H- și 31p-RMN).
Exemplul 2. Analog exemplului 1a, se prepară (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3-undecilmercapto-2-undeciloxi)-propil esterul. Randament 27%, p.t.
218.. .222°C (descompunere).
RO 115163 Bl
Exemplul 3. Se prepară [2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină5'-acidfosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester.
Se amestecă 680 mg (1,37 mmoli] de acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)- 415 propil ester în 20 ml piridină absolută împreună cu 337 mg (1mmol) 2',3'-didezoxi-2',3'didehidro-N6-(o-metilbenzen)-adenozină și, după adăugarea a 1,37 g (6,7 mmoli) DCC, se amestecă timp de 24 h, la temperatura camerei (control TLC). Piridină se îndepărtează apoi în vid, reziduul se aduce în suspensie în eter și se filtrează din ureea nedizolvată. Filtratul se purifică, după evaporarea solventului, prin cromatografie de 420 coloană pe silicagel 60 cu diclometan/metanol în raport de 95/5. Produsul este în cantitate de 220 mg (teoretic 26%). Rf=0,68 (CH2CI2/CH30H/H20 13/5/0,8).
Exemplul 4. Se prepară (3'-dezoxi-3'-azidotimidină)-5'-acid fosforic (3dodecilmercapto-2-deciloxi]-propil ester.
Analog exemplului 3, din 13,5 g acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil 425 ester, 5,4 g AZT și 27 g DCC în 350 ml piridină absolută,se prepară liponucleotida corespunzătoare prin amestecare timp de 30 h, la temperatura camerei și purificare așa cum este descris mai sus. Randamentul este 62% (datele analitice sunt identice cu cele din exemplul 1).
Exemplul 5. Se prepară (3'-dezoxitimidină)-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto-2- 430 deciloxij-propil ester.
Analog exemplului 3, din 1,3 g acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester, 500 mg 3'-dezoxitimidină și 2,6 g DCC în 40 ml piridină absolută, prin amestecare timp de 24 h la temperatura camerei și purificare cromatografică, se obține liponucleotida corespunzătoare cu randament de 51%. Rf =0,45 (CH2CI2/CH30H/H20 435
12/5/0,8).
Exemplul 6. Se prepară (2',3'-didezoxiinozină]-5'-acid fosforic (3-dodecilmercapto2-deciloxi)-propil ester.
Analog exemplului 3, din 1,3 g acid fosforic (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propil ester, 500 mg 2',3'-didezoxiinozină și 2,6 g DCC în 40 ml piridină absolută, prin 440 amestecare timp de 40 h la temperatura camerei și purificare cromatografică, se prepară liponucleotida amintită cu randament de 61%. Rf=0,38 (CH2CI2/CH30H/H20 13/5/0,8).

Claims (9)

  1. Revendicări 445
    1.Derivați de fosfolipide, caracterizați prin aceea că au structura cores- punzătoare formulei generale I : (0)n || CH,— s-r< I CH — 0—R2 I θ I II 450 ch2— o-p-o-ch2 B OH \ V *4 y 455
    O)
    RO 115163 Bl în care:
    -R1 reprezintă un radical alchil cu 8...15 atomi de carbon, liniar sau ramificat, saturat sau nesaturat, care poate fi substituit o dată sau de mai multe ori cu grupele fenil, halogen, ^...Cg-alcoKi, ^...C^-alchil-mercapto, C,...C^-alcoxicarbonil, CL,...C^-alchilsulfinil sau CvCg-alchil-sulfonil,
    -R2 reprezintă un radical alchil cu 8...15 atomi de carbon, liniar sau ramificat, saturat sau nesaturat, care poate fi substituit o dată sau de mai multe ori cu grupele fenil, halogen, Cv..C6-alcoxi, (^...Cg-alchilmercapto, C.j...C6-alcoxicarbonil sau C^.Ogalchilsulfonil,
    -R3 reprezintă hidrogen sau o grupă hidroxil,
    -R4,R5 reprezintă fiecare hidrogen sau unul din radicalii R4 și R5 reprezintă o grupare halogen, hidroxil, ciano sau azido și de asemenea R3 și R4 pot reprezenta o legătură suplimentară între C-2 și C-3,
    -n reprezintă O, 1 sau 2, iar
    -B reprezintă una din grupele :
    în care Rs poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau halogen,
  2. 2] în care R7 poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau halogen,
    3) O ^8 I
    în care RB poate fi hidrogen, un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, halogen sau o grupă hidroxil sau amino,
    4) Rio r9 I
    în care Rg poate fi hidrogen sau o grupă amino, iar
    R10 poate fi hidrogen, halogen, C.|...C6-alcoxi, Cv-Cg-alchilmercapto sau o grupă amino, care poate fi mono sau disubstituită cu Cp.-Cg-alchil, C1...C6-alcoxi, hidroxiRO 115163 Bl
    C2...Ce-alchil și/sau Cg ...¾ -cicloalchil, arii, aralchil, hetaril sau hetarilalchil, care poate 505 fi substituită la radicalul arii sau hetaril cu una sau mai multe grupe hidroxil, metoxi, alchil sau cu halogen, sau alil care poate fi substituit cu grupe mono- sau dialchil sau alcoxi, precum și tautomerii acestor compuși și sărurile lor cu acizi sau baze organice sau anorganice compatibile din punct de vedere fiziologic.
    2. Derivați de fosfolipide, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Rq 510 reprezintă C10...C14-alchil.
  3. 3. Derivați de fosfolipide, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că R2 reprezintă C8...C12-alchil.
  4. 4. Derivați de fosfolipide, conform uneia dintre revendicările 1 - 3, caracterizați prin aceea că gruparea : 515 reprezintă un radical ales dintre :
    -2,3-didezoxi-3-azidouridină,
    -2,3-didezoxiinozină, 525
    -2,3’-didezoxiguanozină,
    -2,3-didezoxicitidină,
    -2,3-didezoxiadenozină,
    -3-dezoxitimidină,
    -2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(o-metilbenzil)-adenozină, 530
    -2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(2-metilpropil)-adenozină,
    -2,3-didezoxi-3 -azidoguanozin-3 -dezoxi-3 -azidotimidină,
    -2,3 -d idezoxi-3 -f I uor-5-clorurid ină,
    -3-dezoxi-3 -fluortimidină,
    -2,3-didezoxi-3'-fluoradenozin-2,3-didezoxi-3-fluor-2,6-diaminopurinribozidă, 535
    -2,3-didezoxi-2,3-didehidrocitidină,
    -3-dezoxi-2,3 -didehidrotimidină,
    -3-dezoxi-3 -azidotimidină.
  5. 5.Derivați de fosfolipide, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R^ reprezintă dodecil, R2 reprezintă decil iar gruparea : 540 reprezintă un radical de :
    550
    RO 115163 Bl
    -2,3-didezoxi-2,3 -didehidro-N6-(o-rnetilbenzil)-adenozină, -3-dezoxi-3-azidotimidină,
    -3-dezoxi-3 -fluortimidină sau
    -2,3-didezoxiinozină.
  6. 6. Derivați de fosfolipide, conform uneia dintre revendicările 1 ...5, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru prepararea de medicamente antivirale.
  7. 7. Procedeu de preparare a derivaților de fosfolipide, cu structura corespunzătoare formulei generale I, definiți în revendicările 1...5, caracterizat prin aceea că se supun reacției un compus cu formula generală II :
    CH2-S-Ri
    I
    CH —O —R2 I
    CH2 — OH în care R,, Rs și n au semnificațiile date, cu un compus cu formula generală III:
    în care :
    R’3 reprezintă hidrogen sau o grupă hidroxil protejată de o grupă protectoare cu oxigen convențional aleasă de către specialist
    R’4 și R’5 reprezintă fiecare hidrogen, halogen, un azido, ciano sau unul dintre radicalii R’4 și R’5 semnifică o grupă hidroxil protejată de o grupă protectoare cu oxigen aleasă în mod convențional de către specialist sau
    R’3 și R’4 reprezintă o altă legătură suplimentară și
    B are semnificațiile prezentate anterior, în prezență de oxitricloruriă de fosfor și a unui ester al acidului fosforic și de o bază terțiară de azot, de exemplu piridină sau trietilamină într-un solvent inert cum ar fi toluen și, după hidroliză, scindarea grupei protectoare de oxigen, iar în continuare , dacă se dorește, se transformă compusul obținut într-o sare compatibilă fiziologic.
  8. 8.Procedeu de preparare a derivaților de fosfolipide, cu structura corespunzătoare formulei generale I, definiți în revendicările 1...5, caracterizat prin aceea câ se supun reacției un compus cu formula generală IV :
    RO 115163 Bl
    595 (O)„
    II ch2— s-r<
    I
    CH — O-R2
    O z CH3
    II©/ ch2— o- p—ch2— ch2—n -ch3
    I 2 2 \3 (O)®ch (IV) în care: R4, R2 și n au semnificațiile prezentate anterior, cu un compus cu formula generală III, în care : R’3, R’4, R’5 și B au semnificațiile date anterior, în prezența unei fosfolipaze D într-un solvent inert, de preferință cloroform , în prezența unui tampon adecvat și, după desăvârșirea reacției, scindarea grupei protectoare de oxigen și în continuare , dacă se dorește, se transfomă produsul obținut într-o sare compatibilă din punct de vedere fiziologic.
  9. 9.Compoziții antivirale , caracterizate prin aceea că acestea conțin cel puțin un derivat de fosfolipidă cu structura corespunzătoare formulei generale I, într-o cantitate eficientă terapeutic , asociat cu materiale de suport și adjuvanți acceptabili farmaceutic.
RO93-00149A 1990-08-20 1991-08-14 Derivati de fosfolipide, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin RO115163B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4026265A DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1990-08-20 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
PCT/EP1991/001541 WO1992003462A1 (de) 1990-08-20 1991-08-14 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115163B1 true RO115163B1 (ro) 1999-11-30

Family

ID=6412536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-00149A RO115163B1 (ro) 1990-08-20 1991-08-14 Derivati de fosfolipide, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JP3032576B2 (ro)
KR (1) KR970011307B1 (ro)
CZ (1) CZ287942B6 (ro)
HU (1) HU220611B1 (ro)
MX (1) MX9100676A (ro)
NZ (1) NZ239422A (ro)
RO (1) RO115163B1 (ro)
RU (1) RU2104282C1 (ro)
TW (1) TW207544B (ro)
ZA (1) ZA916542B (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
RU2293739C2 (ru) * 2002-07-26 2007-02-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" 5`-холинфосфат 3`-азидо-3`-дезокситимидина как антивирусный агент

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06500543A (ja) 1994-01-20
JP3032576B2 (ja) 2000-04-17
NZ239422A (en) 1993-09-27
KR930701470A (ko) 1993-06-11
MX9100676A (es) 1992-04-01
CZ18093A3 (en) 1993-06-16
HU9300468D0 (en) 1993-05-28
KR970011307B1 (ko) 1997-07-09
HU220611B1 (hu) 2002-03-28
ZA916542B (en) 1992-05-27
TW207544B (ro) 1993-06-11
RU2104282C1 (ru) 1998-02-10
HUT62910A (en) 1993-06-28
CZ287942B6 (cs) 2001-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104176B (fi) Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi
US5563257A (en) Phospholipid derivatives of nucleosides
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
KR960007532B1 (ko) 1,3-옥사티오란 뉴클레오시드 동족체
AP11A (en) Antiviral nucleosides.
JPH05186495A (ja) 環状オリゴヌクレオチドホスホロチオアート
JP2011246469A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド
US6686462B2 (en) Antiviral compounds and methods of administration
US5084445A (en) 3&#39;-azido-2&#39;,3&#39;-dideoxy-5-methylcytidine
US6372725B1 (en) Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs
EA001920B1 (ru) Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
MXPA97002926A (en) La-eritrosis nucleosi
WO1996013498A2 (en) L-erythrosyl nucleosides
BRPI0210746B1 (pt) derivados de 6-&#39;2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
RO115163B1 (ro) Derivati de fosfolipide, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin
JP3479299B2 (ja) セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用
US5885972A (en) L-pyranosyl nucleosides
JPH08512040A (ja) デオキシヌクレオシドのリポヌクレオチド、それらの製造方法および抗ウイルス薬としてのそれらの用途
RU2243972C1 (ru) Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека
KR0137763B1 (ko) 항종양 6-술펜아미드, 6-술핀아미드 및 6-술폰아미드퓨린, 퓨린 뉴클레오시드, 퓨린 뉴클레오티드 및 관련 화합물
US6080734A (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
CA2203675A1 (en) L-erythrosyl nucleosides