JPH09268197A - ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH09268197A JPH09268197A JP8079149A JP7914996A JPH09268197A JP H09268197 A JPH09268197 A JP H09268197A JP 8079149 A JP8079149 A JP 8079149A JP 7914996 A JP7914996 A JP 7914996A JP H09268197 A JPH09268197 A JP H09268197A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ＨＩＶ活性を有する新規なヌクレオチドダ
イマー化合物とそれを含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】 本発明は、下記式（Ｉ）で表される新規
なヌクレオチドダイマー化合物 【化１】 および下記式（ＩＩ）で表される新規なヌクレオチドダ
イマー化合物 【化２】 及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する
ものである。
イマー化合物とそれを含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】 本発明は、下記式（Ｉ）で表される新規
なヌクレオチドダイマー化合物 【化１】 および下記式（ＩＩ）で表される新規なヌクレオチドダ
イマー化合物 【化２】 及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する
ものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ＨＩＶ活性を有
する新規なヌクレオチドダイマー化合物及びその用途に
関するものである。
する新規なヌクレオチドダイマー化合物及びその用途に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、３’−アジド−３’−デオキシチ
ミジン（ＡＺＴ）は優れた抗ＨＩＶ活性を有し、エイズ
治療剤として広く使用されている。しかし、ＡＺＴは、
治療有効量と毒性発生量との差が少なく、重篤な副作用
を有するという欠点があった。このような観点から、Ａ
ＺＴに代わりうる抗レトロウイルス剤の開発が活発に行
なわれた結果、３’−アジド−３’−デオキシチミジル
−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イ
ノシン酸（以下、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩと略記する）が優
れた抗ＨＩＶ作用を有し、かつ安全性も高いことからエ
イズ治療剤として有用であることが報告されている（特
公平５−４６３５８号公報、米国特許第５１８７１６３
号、AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES,4(6),449-
455(1988)、 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
34(6),1061-1067(1990)）。
ミジン（ＡＺＴ）は優れた抗ＨＩＶ活性を有し、エイズ
治療剤として広く使用されている。しかし、ＡＺＴは、
治療有効量と毒性発生量との差が少なく、重篤な副作用
を有するという欠点があった。このような観点から、Ａ
ＺＴに代わりうる抗レトロウイルス剤の開発が活発に行
なわれた結果、３’−アジド−３’−デオキシチミジル
−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イ
ノシン酸（以下、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩと略記する）が優
れた抗ＨＩＶ作用を有し、かつ安全性も高いことからエ
イズ治療剤として有用であることが報告されている（特
公平５−４６３５８号公報、米国特許第５１８７１６３
号、AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES,4(6),449-
455(1988)、 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
34(6),1061-1067(1990)）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このように、抗ＨＩＶ
活性を有する化合物としてヌクレオチドダイマーが注目
されており、本発明はＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩに代わりうる
新規なヌクレオチドダイマー化合物を見いだし、これを
提供することを目的とするものである。
活性を有する化合物としてヌクレオチドダイマーが注目
されており、本発明はＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩに代わりうる
新規なヌクレオチドダイマー化合物を見いだし、これを
提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ＡＺＴ−Ｐ−Ｄ
ＤＩを合成する際に下記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表さ
れるヌクレオチドダイマー化合物が副生成物として得ら
れ、これらの化合物が優れた抗ＨＩＶ活性を有すること
を見い出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明
は、下記式（Ｉ）で表される新規なヌクレオチドダイマ
ー化合物〔以下、ＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2という〕及
びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するも
のである。
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ＡＺＴ−Ｐ−Ｄ
ＤＩを合成する際に下記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表さ
れるヌクレオチドダイマー化合物が副生成物として得ら
れ、これらの化合物が優れた抗ＨＩＶ活性を有すること
を見い出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明
は、下記式（Ｉ）で表される新規なヌクレオチドダイマ
ー化合物〔以下、ＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2という〕及
びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するも
のである。
【０００５】
【化３】
【０００６】また、本発明は、下記式（ＩＩ）で表され
る新規なヌクレオチドダイマー化合物〔以下、ＡＺＴ−
Ｐ−ＣＥＤＤＩという〕及び該化合物またはその塩を有
効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
る新規なヌクレオチドダイマー化合物〔以下、ＡＺＴ−
Ｐ−ＣＥＤＤＩという〕及び該化合物またはその塩を有
効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【０００７】
【化４】
【０００８】
（１）ＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2 本発明のＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2は上記式（Ｉ）で表
される化合物である。このようなヌクレオチドダイマー
化合物は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの合成時に副生成物とし
て生成されることが本発明者らによって確認され、ＡＺ
Ｔ−Ｐ−ＤＤＩ合成時の中間体であるＡＺＴシアノエチ
ルりん酸トリエチルアンモニウム塩（以下、ＡＺＴ−Ｃ
ＥＰ・ＴＥＡと略記する）と２’，３’−ジデオキシイ
ノシン（以下、ＤＤＩと略記する）とを縮合剤の存在下
反応させることにより取得することができる。反応工程
を化学構造式で示せば図１のとおりである。
される化合物である。このようなヌクレオチドダイマー
化合物は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの合成時に副生成物とし
て生成されることが本発明者らによって確認され、ＡＺ
Ｔ−Ｐ−ＤＤＩ合成時の中間体であるＡＺＴシアノエチ
ルりん酸トリエチルアンモニウム塩（以下、ＡＺＴ−Ｃ
ＥＰ・ＴＥＡと略記する）と２’，３’−ジデオキシイ
ノシン（以下、ＤＤＩと略記する）とを縮合剤の存在下
反応させることにより取得することができる。反応工程
を化学構造式で示せば図１のとおりである。
【０００９】原料化合物となるＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ
は、公知の化合物であり、常法により調製することがで
きる（AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES,4(6),44
9-455(1988)）。反応に使用する縮合剤としては、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、
メシチレンスルホニルクロライド、メタンスルホニルク
ロライド（メシルクロライド）などを例示することがで
きる。縮合反応は、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基性溶媒中、ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ１モルに対し２
〜１０倍モルのＤＤＩおよび０．５〜２倍モルの縮合剤
を用い、１０〜５０℃で１０〜５０時間程度攪拌混合さ
せることにより実施することができる。また、反応液中
に１−メチルイミダゾールなどの酸受容体を添加するこ
とにより、縮合反応を効率的に進行させることができ
る。得られた反応液の溶媒を留去し、アニオン交換樹
脂、シリカゲル吸着樹脂などの各種樹脂を用いたカラム
クロマトグラフィー処理に付してＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤ
Ｉ）2を単離精製することができる。
は、公知の化合物であり、常法により調製することがで
きる（AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES,4(6),44
9-455(1988)）。反応に使用する縮合剤としては、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、
メシチレンスルホニルクロライド、メタンスルホニルク
ロライド（メシルクロライド）などを例示することがで
きる。縮合反応は、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基性溶媒中、ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ１モルに対し２
〜１０倍モルのＤＤＩおよび０．５〜２倍モルの縮合剤
を用い、１０〜５０℃で１０〜５０時間程度攪拌混合さ
せることにより実施することができる。また、反応液中
に１−メチルイミダゾールなどの酸受容体を添加するこ
とにより、縮合反応を効率的に進行させることができ
る。得られた反応液の溶媒を留去し、アニオン交換樹
脂、シリカゲル吸着樹脂などの各種樹脂を用いたカラム
クロマトグラフィー処理に付してＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤ
Ｉ）2を単離精製することができる。
【００１０】（２）ＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩ 本発明のＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩは前記式（ＩＩ）で表
される化合物であり、場合によっては塩の形態であって
もよい。そのような塩としては、薬理学的に許容される
塩が好ましく、ナトリウム、カリウムなどアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩などの各種金属塩を例示することができる。このよう
なヌクレオチドダイマー化合物も、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ
の合成時に副生成物として生成されることが本発明者ら
によって確認され、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ合成時の中間体
であるＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのシアノエチルりん酸トリエ
ステル（以下、ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩと略記する）を
水性溶媒に溶解し、アルカリ水溶液（または懸濁液）を
加えてｐＨ８〜１２に調整することにより取得すること
ができる。反応工程を化学構造式で示せば図２のとおり
である。
される化合物であり、場合によっては塩の形態であって
もよい。そのような塩としては、薬理学的に許容される
塩が好ましく、ナトリウム、カリウムなどアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩などの各種金属塩を例示することができる。このよう
なヌクレオチドダイマー化合物も、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ
の合成時に副生成物として生成されることが本発明者ら
によって確認され、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ合成時の中間体
であるＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのシアノエチルりん酸トリエ
ステル（以下、ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩと略記する）を
水性溶媒に溶解し、アルカリ水溶液（または懸濁液）を
加えてｐＨ８〜１２に調整することにより取得すること
ができる。反応工程を化学構造式で示せば図２のとおり
である。
【００１１】ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩはＡＺＴ−ＣＥＰ
・ＴＥＡとＤＤＩを縮合剤の存在下反応させることによ
り取得することができる。使用できる縮合剤、反応条件
等は上記（１）の場合と同じである。得られたＡＺＴ−
ＣＥＰ−ＤＤＩを水性溶媒に溶解し、アルカリ水溶液
（または懸濁液）を加えてｐＨ８〜１２に調整する。溶
解させる水性溶媒としては、水、または含水アルコール
などの水とアルコールとの混合溶媒を例示することがで
きる。反応は、これら水溶性溶媒中にＡＺＴ−ＣＥＰ−
ＤＤＩを溶解させ、これに、水酸化カルシウム、水酸化
ナトリウム、アンモニアなどのアルカリ水溶液（または
懸濁液）を加えてｐＨを８〜１２に調整し、室温で１〜
３時間程度攪拌混合させることにより実施することがで
きる。得られた反応液を濃縮後、アニオン交換樹脂、シ
リカゲル吸着樹脂などの各種樹脂を用いたカラムクロマ
トグラフィー処理に付してＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩを単
離精製することができる。
・ＴＥＡとＤＤＩを縮合剤の存在下反応させることによ
り取得することができる。使用できる縮合剤、反応条件
等は上記（１）の場合と同じである。得られたＡＺＴ−
ＣＥＰ−ＤＤＩを水性溶媒に溶解し、アルカリ水溶液
（または懸濁液）を加えてｐＨ８〜１２に調整する。溶
解させる水性溶媒としては、水、または含水アルコール
などの水とアルコールとの混合溶媒を例示することがで
きる。反応は、これら水溶性溶媒中にＡＺＴ−ＣＥＰ−
ＤＤＩを溶解させ、これに、水酸化カルシウム、水酸化
ナトリウム、アンモニアなどのアルカリ水溶液（または
懸濁液）を加えてｐＨを８〜１２に調整し、室温で１〜
３時間程度攪拌混合させることにより実施することがで
きる。得られた反応液を濃縮後、アニオン交換樹脂、シ
リカゲル吸着樹脂などの各種樹脂を用いたカラムクロマ
トグラフィー処理に付してＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩを単
離精製することができる。
【００１２】（３）用途 このようにして得られた本発明のヌクレオチドダイマー
化合物は、後述の試験例から明らかなように、優れた抗
ＨＩＶ活性を有し、医薬品としての開発が期待されるも
のである。従って、本発明のヌクレオチドダイマー化合
物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＲＮＡウイ
ルス、特にＨＩＶなどのレトロウイルスの感染の予防ま
たは治療に有用であり、ヒトのウイルスの感染の予防ま
たは治療のために（特にエイズの治療のために）使用し
うる。本発明のヌクレオチドダイマー化合物を有効成分
として含有する医薬組成物の投与方法は、経口、経腸、
非経口、局所投与などのいずれの投与経路であってもよ
く、投与量は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜
決定されるが、通常は１日当たり０．００１〜１０００
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回
に分けて投与される。
化合物は、後述の試験例から明らかなように、優れた抗
ＨＩＶ活性を有し、医薬品としての開発が期待されるも
のである。従って、本発明のヌクレオチドダイマー化合
物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＲＮＡウイ
ルス、特にＨＩＶなどのレトロウイルスの感染の予防ま
たは治療に有用であり、ヒトのウイルスの感染の予防ま
たは治療のために（特にエイズの治療のために）使用し
うる。本発明のヌクレオチドダイマー化合物を有効成分
として含有する医薬組成物の投与方法は、経口、経腸、
非経口、局所投与などのいずれの投与経路であってもよ
く、投与量は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜
決定されるが、通常は１日当たり０．００１〜１０００
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回
に分けて投与される。
【００１３】本発明の医薬組成物は、通常医薬に使用さ
れる賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用す
るのが普通である。これらの例として、固体状のものと
しては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コ
ーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどが挙げられ、液体状のものとしてはグリセリ
ン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エ
タノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、水などが挙げられる。組成物の剤形としては任意の
形態を採ることができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル化剤、坐剤、トローチ剤などの固形製剤、シロッ
プ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペー
スト、スプレー、注射などの液状製剤が挙げられる。
れる賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用す
るのが普通である。これらの例として、固体状のものと
しては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コ
ーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどが挙げられ、液体状のものとしてはグリセリ
ン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エ
タノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、水などが挙げられる。組成物の剤形としては任意の
形態を採ることができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル化剤、坐剤、トローチ剤などの固形製剤、シロッ
プ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペー
スト、スプレー、注射などの液状製剤が挙げられる。
【００１４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。 実施例１：ＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2の調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ２ｍｍｏｌをピリジン１０ｍｌ
に溶解し、トシルクロライド０．７６ｇおよび１−メチ
ルイミダゾール０．７ｍｌを加え、３０分反応後、ＤＤ
Ｉ ０．５ｇを加えて４０℃で一晩攪拌した。反応後、
ピリジンを留去し、アニオン交換樹脂カラムクロマトグ
ラフィー、吸着樹脂カラムクロマトグラフィー及びシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出液を濃
縮乾固して目的物であるＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2の粉
末１６０ｍｇを得た。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。 実施例１：ＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2の調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ２ｍｍｏｌをピリジン１０ｍｌ
に溶解し、トシルクロライド０．７６ｇおよび１−メチ
ルイミダゾール０．７ｍｌを加え、３０分反応後、ＤＤ
Ｉ ０．５ｇを加えて４０℃で一晩攪拌した。反応後、
ピリジンを留去し、アニオン交換樹脂カラムクロマトグ
ラフィー、吸着樹脂カラムクロマトグラフィー及びシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出液を濃
縮乾固して目的物であるＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2の粉
末１６０ｍｇを得た。
【００１５】ＦＡＢ・Ｍａｓｓ：７８４（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３４（ｓ，１Ｈ），
１１．３２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．
０３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１．７１
（ｓ，３Ｈ） λｍａｘ：２５１．３ｎｍ
１１．３２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．
０３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１．７１
（ｓ，３Ｈ） λｍａｘ：２５１．３ｎｍ
【００１６】実施例２：ＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩの調製 （１）ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩの調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ２５．１ｇ（５０．０ｍｍｏ
ｌ）のピリジン溶液（２５０ｍｌ）にトシルクロライド
１９ｇを加え、室温で１５分間かきまぜ、１−メチルイ
ミダゾール１７．５ｍｌを加え、室温で１５分間かきま
ぜた後、ＤＤＩ１３ｇを加え、室温で一晩かきまぜてＡ
ＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを合成した。反応液に水を加えて
かきまぜた後、濃縮してピリジンを留去し、残留物に水
を加えて溶解させた。この溶液を吸着樹脂カラムに吸着
させ、水洗後、１０％エタノール、２０％エタノールお
よび３０％エタノールで溶出し、得られた溶出液を濃縮
乾固してＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ １４ｇ（２２．６ｍ
ｍｏｌ）を得た。
ｌ）のピリジン溶液（２５０ｍｌ）にトシルクロライド
１９ｇを加え、室温で１５分間かきまぜ、１−メチルイ
ミダゾール１７．５ｍｌを加え、室温で１５分間かきま
ぜた後、ＤＤＩ１３ｇを加え、室温で一晩かきまぜてＡ
ＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを合成した。反応液に水を加えて
かきまぜた後、濃縮してピリジンを留去し、残留物に水
を加えて溶解させた。この溶液を吸着樹脂カラムに吸着
させ、水洗後、１０％エタノール、２０％エタノールお
よび３０％エタノールで溶出し、得られた溶出液を濃縮
乾固してＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ １４ｇ（２２．６ｍ
ｍｏｌ）を得た。
【００１７】ＦＡＢ・Ｍａｓｓ：６１９（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３５（ｂｒｓ，１
Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．
２４（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４
（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．
１２（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．
１６〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，３Ｈ） λｍａｘ：２５２．０ｎｍ
Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．
２４（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４
（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．
１２（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．
１６〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，３Ｈ） λｍａｘ：２５２．０ｎｍ
【００１８】（２）ＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩの調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ ２ｇの５０％エタノール溶液
に水酸化ナトリウム溶液を加え、室温でかきまぜ反応さ
せた。反応液を濃縮後、吸着カラムクロマトを行い、Ａ
ＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩ画分を得、この画分を濃縮後、さ
らに逆相カラムクロマトを行い、溶出液を濃縮乾固して
ＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩ １８０ｍｇを得た。
に水酸化ナトリウム溶液を加え、室温でかきまぜ反応さ
せた。反応液を濃縮後、吸着カラムクロマトを行い、Ａ
ＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩ画分を得、この画分を濃縮後、さ
らに逆相カラムクロマトを行い、溶出液を濃縮乾固して
ＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩ １８０ｍｇを得た。
【００１９】ＦＡＢ・Ｍａｓｓ：６４１（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２０（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．
１２（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｄｔ，１Ｈ），４．２８
（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９２
（ｄ，１Ｈ），３．８３〜３．７５（ｍ，４Ｈ），３．
０２（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．３８
（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０７
（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ） λｍａｘ：２５３．８ｎｍ
Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．
１２（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｄｔ，１Ｈ），４．２８
（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９２
（ｄ，１Ｈ），３．８３〜３．７５（ｍ，４Ｈ），３．
０２（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．３８
（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０７
（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ） λｍａｘ：２５３．８ｎｍ
【００２０】試験例：ＨＩＶ感染の防止効果 １０％牛胎児血清１００ＵのペニシリンＧおよび１００
μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４
０培地中でＭＴ−４細胞（ＨＩＶの感染を受けると死滅
する）１×１０4 個に、細胞１個当り０．０２個のＨＩ
Ｖを感染させ、直ちに本発明化合物を含む検体を所定量
添加し、３７℃で培養した。培養後５日後に生存細胞数
をＭＴＴ法により測定し、ＭＴ−４細胞の細胞死を５０
％防ぐのに要する化合物濃度（ＥＣ50）を求めた。ま
た、ＨＩＶを感染させずに上記と同様に培養し、ＭＴ−
４細胞の５０％が死滅する化合物濃度（ＣＣ50）を求め
た。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、
本発明のヌクレオチドダイマー化合物ＡＺＴ−Ｐ−（Ｄ
ＤＩ）2及びＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩは、低毒性であ
り、且つ優れた抗ＨＩＶ活性を有している。
μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４
０培地中でＭＴ−４細胞（ＨＩＶの感染を受けると死滅
する）１×１０4 個に、細胞１個当り０．０２個のＨＩ
Ｖを感染させ、直ちに本発明化合物を含む検体を所定量
添加し、３７℃で培養した。培養後５日後に生存細胞数
をＭＴＴ法により測定し、ＭＴ−４細胞の細胞死を５０
％防ぐのに要する化合物濃度（ＥＣ50）を求めた。ま
た、ＨＩＶを感染させずに上記と同様に培養し、ＭＴ−
４細胞の５０％が死滅する化合物濃度（ＣＣ50）を求め
た。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、
本発明のヌクレオチドダイマー化合物ＡＺＴ−Ｐ−（Ｄ
ＤＩ）2及びＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩは、低毒性であ
り、且つ優れた抗ＨＩＶ活性を有している。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のヌクレオ
チドダイマー化合物は、優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗
ＨＩＶ剤等の医薬品として有用である。
チドダイマー化合物は、優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗
ＨＩＶ剤等の医薬品として有用である。
【図１】図１は本発明のＡＺＴ−Ｐ−（ＤＤＩ）2の製
造方法を例示する反応工程図である。
造方法を例示する反応工程図である。
【図２】図２は本発明のＡＺＴ−Ｐ−ＣＥＤＤＩの製造
方法を例示する反応工程図である。
方法を例示する反応工程図である。
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表されるヌクレオチドダイマ
ー化合物。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 抗ＨＩＶ剤である、請求項２記載の医薬
組成物。 - 【請求項４】 経口投与形態である、請求項２記載の医
薬組成物。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）で表されるヌクレオチドダイ
マー化合物。 【化２】 - 【請求項６】 請求項５記載の化合物またはその塩を有
効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 抗ＨＩＶ剤である、請求項６記載の医薬
組成物。 - 【請求項８】 経口投与形態である、請求項６記載の医
薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8079149A JPH09268197A (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8079149A JPH09268197A (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09268197A true JPH09268197A (ja) | 1997-10-14 |
Family
ID=13681911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8079149A Withdrawn JPH09268197A (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09268197A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004112838A3 (en) * | 2003-05-21 | 2005-04-07 | Control Delivery Sys Inc | Codrugs of diclofenac |
-
1996
- 1996-04-01 JP JP8079149A patent/JPH09268197A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004112838A3 (en) * | 2003-05-21 | 2005-04-07 | Control Delivery Sys Inc | Codrugs of diclofenac |
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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