JPH04500809A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオシド誘導体 本発明は抗ウィルス化合物、さらに詳しく云えばエイズ（ＡＩＤＳ）疾患を惹起 させるレトロウィルスであるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して活性であ るヌクレオシド誘導体のエステルおよびアミドに関する。

ＡＩＤＳは比較的新しい病気である。それは１９８１年に発見され、それ以来該 疾患の数千例が診断されている。その数は翌２．３年のうちには少なくとも数十 刃に増加すると予想されている。その状況は中央アフリカのいくつかの国々では 特に重度である。エイズは死の病であり、診断された全症例の約４０％が死亡し ている。３年以上前にエイズと診断された人々のうち、今日では約８５％が死亡 していると見積もられている。

臨床的症状はＴ−細胞の損失による体重減少、慢性下痢、持続する熱および日和 見感染症であって、免疫系の全体的なバランスをくずしてしまう。患者はＡＩＤ Ｓでなければ大したことのない感染症を抑制し得る力を失ってしまう。

感染症抑制のためのいくつかの相異なる手法が今までに試みられている。それら の手法には免疫系の刺激および（第２次の）生命をおびやかす感染症の慣用的治 療がある。今までに最も有望な手法は、■■ｖ−ウィルスの複製を攻撃すること にあった。複製を妨害する種々の化合物のいくつか例えばホスホノホルメート（ Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、スラミン、エバンズブルー（Ｅｖａｎｓ　Ｂ１．ｕｅ） 、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（＾ＺＴ）および２’　、　３’−ジ デオキシヌクレオシド類が試みられている。

例えばヨーロッパ特許出願Ｎｏ、０１９６１８５ＡにはＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ −関連複合体の治療に極めて有望なことが分かっている既知化合物の＾ＺＴを含 有する医薬組成物が記載されている。＾ＺＴは、レトロウィルスの生活環におけ るウィルス酵素である逆転写酵素を阻害することによって作用すると信じられて いる。

さらに、＾ＺＴの限界および欠点例えば骨髄抑圧、または比較的多量を頻繁に投 与する必要性を回避し得るかもしれない別の逆転写酵素阻害剤についての研究が なされており、とりわけ２’　、　３’−ジデオキシヌクレオシド類が示唆され ている。

上記化合物の合成および活性は記載されており（ｌｌｉｔｓｕｙａ　ａｎｄ　Ｂ ｒｏｄｅｒ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８３゜１９１１ 　（１９８６）参照）そしておそらく対応するヌクレオチドへの生体内変換を可 能ならしめるためであろうが、５′−ヒドロキシ基は存在しなければならないが 、２′および３′の両位置は非置換でなければならないことが証明された。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　０２０６４９７　Ａにはシトシンまたはプリン塩基 の２’、３’−ジデオキシリボフラノシド誘導体が抗ウィルス化合物として開示 されている。これらの化合物のエステルについては代謝プレカーサーとしての可 能性が述べられているが、エステルが元の５′−ヒドロキシ化合物と比較してい ずれかの有利な性質を有することは全く示唆されていないし、またエステルは具 体的に名づけられていないし、それらの合成も例示されてはいない。いずれかの 対応するチミジン化合物についてまたはＮ−アシル化アミノ基を有するいずれか のヌクレオシド誘導体については何の言及もない。

本発明によれば、４−または５′−酸素のエステル化またはエーテル化および／ またはプリンまたはピリミジン環中に存在する理外または環内窒素原子のアミド 化は、該エステル、エーテルまたはアミド基のうちの少なくとも１つがＮ−アル キルジヒドロニコチニル基を包含する場合には、吸収、全体的な活性および作用 部位に関して有意な利点を提供しうろことが見出された。本発明者等の同時係属 中のＰＣＴ出願であるＰＣＴ／ＧＢ８８１００２２４号には５′位または環外窒 素にアシル基を担持しているこの種の型のある種のエステルおよびアミドが記載 されている。

本発明はその原則をより広い範囲の関連化合物にまで拡大するものである。

本発明の１つの特徴によれば、式（１）〔式中、Ｚは水素原子またはアジド基で あり、Ｙ’ハ水素原子であるかまたは式Ｒ’　（０）ｒ、Ｃ０（ＯＣＲｌＲす、 −（コこでｎは０または１であり、ｍは０または１でありそしてＲ′は場合によ り置換されたアルキルまたはアリール基であるか、またはｎがＯである場合には 水素原子でありそしてＲ１およびＲ３は独立して水素原子または低級アルキル基 である）を有する生理学的に許容しうる基であり、そして Ｘは下記の基 （Ａ）　（Ｂ）　（Ｃ） （Ｄ）　（Ｅ）　（Ｆ） （ここで基Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はｙｌの定義を有しモしてＹｌとまたは互いに 同一または相異なることができ、Ｒ４は水素原子または基−ＮＹ３Ｙ４　（ここ でＹ３およびＹ４は前記の定義を有する）でありモしてＲ８は水素原子または低 級アルキル基である）から選択される基であるが、但し基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およ びＹ４のうちの少なくとも１つは式（式中Ｒ６はＣ２〜７アルキル基または０７ 〜１゜アラルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は前記の定義を有しそしてｐは０ま たは１である）の基であり、そしてＹｌが前記の定義を有する式（ＩＩＩ）の基 であり、Ｚがアジド基でありモしてＸが前述の定義を有する式（Ａ）または（Ｂ ）の基である場合にはＹ２は式（ＩＩＩ）の基であるかまたは前記の定義を有す る式Ｒ’　（０）ｎＣｏ（ＯＣＲ３Ｒ’）ｍ−の基である〕で表される化合物が 提供される。

本発明のさらに別の特徴によれば、レトロウィルス感染症特に神経向性ウィルス および特にＨＩＶ感染症の治療または予防用組成物の製造における、前記定義を 有する式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の使用が提供される。このような 組成物もまた本発明の一部を形成する。

基Ｒ１は直鎖または分枝鎖状であることのできる、１〜２０個の炭素原子を有す るアルキル基または６〜２０個の炭素原子を有しかつ単環式または多環式である ことのできるアリール基であるのが好ましい。アルキル基［１上に存在し得る置 換基には、好ましくは６〜ＩＯ個の炭素原子（アラルキル基中に）を有するアリ ール基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基がある。アリール基としては複素環式 アリール基例えばピリジニル基およびチェニル基がある。アリール基上に存在し 得る置換基には例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基お よびカルボキシ基がある。このような基の例としてはメチル、エチル、プロピル 、ｔ−ブチル、ペンチル、ステアリル、パルミチル、カルボキシエチルおよびベ ンジル基がある。

低級アルキル基Ｒ２、Ｒ３およびＲ３は１〜６個の炭素原子を有するのが好まし い。しかし、Ｒ２は水素原子を示すのが好ましい。Ｒ３は好ましくは水素原子、 より好ましくはメチル基である。Ｒ５は水素原子またはメチル基であるのが好ま しい。Ｒ６はメチル基であるのが好ましい。

本発明化合物は基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つより多（を担持し得ること が注目され、実際には、後述のように血液−脳関門への浸透を促進するのに式■ の基の外に少なくとも１つの式Ｒ（０）ｎＣＯ（ＯＣＲ’Ｒ’）−の基が存在す ることが好ましい。式（Ｉ）Ｄ、ＥＳ　ＩおよびＪの各化合物において、基Ｙ４ 中のｍはゼロであるのが好ましい。基Ｙ２は式１式％ 式（Ｉ）の化合物の塩は有機酸または無機酸例えば塩酸、りん酸、メタンスルホ ン酸、エタンジスルホン酸、２−ナフチルスルホン酸、ピバリン酸およびバモイ ツク（ｐａＩＩｏｉｃ）酸との酸付加塩であることができる。抗ウィルス性対− イオン例えばホスホノホルメートまたはスラミンも使用され得る。有機または無 機塩基塩は分子中に存在する酸性基で形成され得る。適当な対−イオンとしては アルカリ金属イオン例えばナトリウムイオンおよびカリウムイオン、二価イオン 例えばカルシウムイオンおよび亜鉛イオン並びに有機イオン例えばテトラアルキ ルアンモニウムおよびコリン、またはメグルミンまたはエチレンジアミンから誘 導されるイオンがある。本発明による塩は式（１）の化合物と適当な酸または塩 基との反応によって形成され得る。

本発明組成物はレトロウィルス感染症特にＨＩｖ感染症の治療および／または予 防法に使用することができ、該方法は本発明のさらに別の特徴を形成する。該組 成物は前記定義を有する式（１）の化合物１種以上を賦形剤および／または担体 と混合することによって慣用法で処方され得る。

式（ｉ）の化合物それ自体は逆転写酵素阻害剤ではないが、しかし生体内におい て対応する２’　、　３’−ジデオキシまたは３′−アジド−２’　、　３’− ジデオキシヌクレオシドに変換されると信じられている。それにもかかわらず、 単独におけるまたは本発明によるその他のアシル化およびアルキル化との組合せ における、Ｎ−アルキルジヒドロニコチン酸での誘導化が吸収および活性持続の 面において驚くべき利点をもたらす。式（Ｉ）の化合物は原化合物よりも親油性 であり、そのために胃腸管からの迅速かつ効率的吸収が可能になる。吸収速度は 親油性および親水性の望ましいバランスを与える置換基を慎重に選択することに よって最適化され得る。また式（Ｉ）の化合物の親油性はより容易に細胞膜に浸 透し得る力を与え、より高い細胞内濃度になって投与量／効果の割合を改善する 。

化合物の一定した加水分解のために細胞内における活性化合物の濃度が確実に維 持され、そのために投与間の間隔を長くすることができて従来技術の化合物例え ばＡＺＴの有意な欠点が克服される。

最終的には、本発明化合物は血液−脳関門に浸透することができ、そのために神 経向性ウィルス例えばＩＩＩＶおよびレンチウィルスのようなレトロウィルスの 存在に関係すると認められている神経系疾患の治療を可能にする（Ｙａｒｃｈｏ ａｎ　ｅｔ　ａｌ、、、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　Ｊａｎｕａｒｙ　１７．　 １９８７゜ｐａｇｅ　１３２参照）。これは対応する非置換化合物またはその他 の抗ウィルス化合物に比べて有意な利点であり、例えばＥＰ−Ａ−０１９６１８ ５号またはＥＰ−＾−０２０６４９７号のような従来技術のどこにも述べられて はいない１．これらの神経系疾患をＡＺＴで治療する試みは今までなされてきた が、成功は限られていた。

Ｂｏｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　ｖｏｌ　２１４．　Ｄｅｃｅｍ ｂｅｒ　１８．１９８１゜ｐｐ１３７０〜７２）および国際特許出願１０８３１ ０３９６８号には血液−脳境界または血液−精巣境界を通過することが必要とさ れる薬物のためのジヒドロピリジニル／ピリジニウムレドックス担体の使用が開 示されている。

すなわち、上記引用のＢｏｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、に開示されているように、Ｎ− アルキルジヒドロニコチニル基は生体内で酸化されてＮ−アルキルニコチニル基 、すなわち第４窒素原子を含有しそしてそれ故に正電荷を担持している基を生成 する。還元された、荷電していない分子は極めて容易に血液−脳境界に浸透する ことが可能であるが、一旦酸化された荷電した分子は脳中に捕えられ、次いで有 意濃度の酸化された担体結合薬物が脳中に維持され得る。

薬物それ自体は遅いエステル加水分解によって脳内に遊離される。

Ｂｏｄｅｒはヨーロッパ特許出願第０２０６４９Ａ号における抗ウイルスヌクレ オシドのいずれかに対しては前記レド・ソクス系の適用を開示していない。遊離 ヌクレオシドを遊離させる加水分解速度は、血液−脳関門または血液−精巣関門 内に捕えられた薬物の四級化形態の貯留所を提供するためにかなり遅いごとが重 要であるということが分かるであろう。このような加水分解速度は化合物によっ て変化し、前記レドックス系がこのようなヌクレオシドにおいて有益であろうこ とは自明ではなかった。Ｂｏｄｅｒの開示は、ヌクレオシド中の複素環式塩基へ のレド・ツクス系例えばＮ−フルキルジヒドロニコチニルオキシ基の結合すなわ ちメチレンまたは置換メチレン基を介してのヌクレオシド酸素または窒素へのこ のような基の結合を示唆してはいない。

Ｔｏｒｒｅｎｃｅ　ｅｔ　ａｌ　（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　ｖｏｌ　２３ ４．　Ｊｕｌｙ　１９８８゜ｐｐ１３５〜１４０）にはＡＺＴのＮ−メチルジヒ ドロニコチニル誘導体の製造が開示されている。しかし、この誘導体は単に糖残 基の５′−位にアシル化されているだけであって、塩基残基中の窒素または酸素 原子のアシル化については全く示唆されていない。また、血液−脳境界への浸透 を確実に良くする多アシル化例えばＮ−アルキルジヒドロニコチニル基および第 ２アシル基の組合せまたは２つのＮ−アルキルジヒドロニコチニル基の組合せに ついても示唆はない。

すなわち、本発明はさらに神経向性ウィルスによる神経系疾患の患者に式（１） の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、該疾患の治療法を提供 する。

式（Ｉ）の化合物はいずれか慣用の方法で、例えば式（ＩＩ） 〔式中、ｙｌおよびＺは前述の定義を有しそしてＸ１１は基ｙ１１Ｙ１、ｙｓお よびＹ４のいずれかがそれぞれさらに保護基を示すことができることを除いては Ｘの前述の定義を有するが、但しＹｌ、Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくと も１つは水素原子である〕の化合物を、前記定義を有する基Ｒ’（０）。ＣＯ， （ＯＣＲ２Ｒ３）、−を導入するのに適した試薬と反応させ、次に必要によりい ずれかの保護基および／または導入された望ましくない置換基を除去することに よって製造され得る。出発物質中、Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの１つ のより多くが水素である場合には多反応の起る可能性があることに注目されよう 。

Ｙｌ、ｙｔ、　ｙｌおよびＹ４のうちの１つより多（の基が水素原子として存在 して、アシル化またはアルキル化が確実に行われることが所望される場合には該 基をまず保護してｙｌＳｙ！、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多くが保護基で ある式（１）の化合物を形成し、これら保護基を所望のアシルまたはエーテル基 導入後に除去するのが望ましい。

このような保護基は実際には慣用のＮ−または〇−保護基、例えば残したい基を そのままにして選択的に除去され得る基Ｒ’　０ＣＯ−であることができる。例 えばＮ−ベンジルオキシカルボニルは、環外アミノ基を保護するのに使用され得 そして残したい基が還元で除去され得る基ではない場合、例えば直鎖状アルコキ シカルボニル基の場合には該Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は水素および貴金 属触媒例えばパラジウムを用いて選択的に容易に除去され得る。トリ置換シリル 基もまた、特に５′−酸素原子のための保護基として使用され得る。これにはト リアルキルシリル例えばトリメチルシリルおよびジメチル−を−ブチルシリル基 がある。

一般に、Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多くが水素であって、 化合物の混合物が製造される場合には、個々の成分は例えばクロマトグラフィー により容易に分離され得る。

５′−〇−モノアルキル化を実施しようとする場合には（すなわちｍが１である 基ｙｌの導入）、ヌクレオシドのジアニオンを形成しく例えば水素化ナトリウム との反応による）そしてそれを１当量のアルキル化剤と反応させることが特に有 効である。勿論、例えば核性窒素原子のアシル化によってヌクレオシドの保護さ れた形態を用い、次に水素化ナトリウムでの塩形成を行うことも可能である。

該反応に使用するのに適当なアシル化剤は式＾ｃ−Ｌ　（ここでＬは離脱基であ る）を有する。アシル基Ａｃ−がカルボン酸から誘導される場合、すなわち式Ｒ ’−Ｃｏ−からなる場合には、適当なアシル化剤としては有利には塩基の存在下 での酸ハライドおよび酸無水物がある。アシル基が炭酸から誘導される場合、す なわち式Ｒ１，Ｏ，ＣＯ−からなる場合には、アシル化剤としてはハロホルメー トエステルおよび反応性炭酸ジエステルがある。このような試薬において、ハロ ゲンは例えば塩素または臭素であることができる。前記酸ハライドまたは酸無水 物とともに該反応で用いる塩基は例えば複素環式塩基例えばピリジンまたは４− ジメチルアミノピリジンであることができる。後者は反応の速度を増加し、有利 にはピリジンと一緒に用いるのがよい。反応は通常、不活性溶媒例えば置換アミ ド溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはハロゲン化炭 化水素例えばジクロロメタンの存在下で実施される。

一般に、本発明によれば基Ｒ’ＣＯ−を導入するのにアシル化剤として酸無水物 を用いると、５′−位での０−アシル化がＮ−アシル化よりも容易に行われるが 、酸ハライドを用いるとＮ−アシル化またはＮ−ジアシル化さえもが優勢になる ことが見出された。しかし、Ｎ−アシル基Ｒ’ＣＯ−は例えばｐ−メチルフェノ ールルとの反応により選択的に除去され得る。多置換を実施しようとする場合に は例えば水素化ナトリウムのようなより強い塩基が有利である可能性がある。

本発明で用いるのに適当なアシルオキシアルキル化剤は一般に式Ｒ’ＣＯ，Ｏ、 ＣＲ２Ｒ３ＬまたはＲ’０．　ＣＯ，　Ｏ、ＣＲ”Ｒ３Ｌ　（ここでＬは離脱基 である）からなる。すなわち、基りは例えばハロゲン原子例えば塩素もしくは臭 素原子または炭化水素−スルホニルオキシ基例えばトシルオキシもしくはメシル オキシ基であることができる。

該反応がニコチニルオキシアルキル基すなわちｐが１である前記の定義を有する 式（ＩＩＩ）の基のプレカーサーを導入するのに利用される場合には、ピリジン 窒素原子のアルキル化を防止し、従って試薬の重合化を防止するために、ニコチ ニル基が容易に置換可能な置換基で保護された試薬＾ｃ−Ｌを用いるのが有利で ある。一つの方法は、１個または２個のハロゲン原子（例えば塩素、臭素または ヨウ素）が窒素原子に対してオルト位に存在するニコチニル誘導体例えば２−ク ロロニコチン酸または好ましくは６−クロロニコチン酸を用いることからなる。

この誘導体をアルキル化形態＾ｃ−Ｌに変換しそしてヌクレオシドをアルキル化 した後に、置換基は除去され得る。塩素の場合には例えばパラジウム／木炭での 水素化分解によって除去され得る。

アルキル化反応は通常、塩基好都合には無機炭酸塩例えば炭酸カリウムまたはア ルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存在下で実施される。アシル化に 用いられる塩基もまた有用であり得る。Ｙｌ、Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４が全て水素 原子である式（ｎ）の出発化合物は文献に十分記載されている（例えばＬｉｎ　 ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　ｌｅｄ．　Ｃｈｅｔ　３０。

４４０（１９８７）参照）。Ｙｌ，　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４のうちの１つより多 くが水素以外である出発化合物は前記の各予備的反応によって製造することがで きる。

また式（１）の化合物は対応するＮ−アルキルニコチニル類似体の還元によって 製造することもでき、それは次いで前記の反応条件を用いて式（ＩＩ）の化合物 をアシル化またはエーテル化するかまたは対応するニコチニル化合物をＮ−アル キル化することによって製造されうる。このようなアルキル化は、Ｙｌ、　Ｙｌ 、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つが水素である式（ＩＩ）の化合物をハ ロメチルニコヂン酸エステル例えばクロロメチルエステルと反応させることによ って遂行されうる。後者の試薬はニコチン酸の酸ハライドを例えばバラホルムア ルデヒド形態のホルムアルデヒドと反応させることによって得ることができる。

別法としては、ニコチン酸の酸ハライドをバラホルムアルデヒドおよびｐ−クロ ロチオフェノールの混合物と反応させてニコチン酸のｐ−クロロフェニルチオメ チルエステルを得、次にそれをスルフリルクロライドと反応させて所望のクロロ メチルエステルを得ることができる。

Ｎ−アルキルニコチニル化合物のＮ−アルキルジヒドロニコヂニル化合物への還 元は、不活性溶媒例えばジエチルエーテル中でまたは２相溶媒系例えばジエチル エーテル中水中で適当な還元剤例えば亜ジチオン酸ナトリウムを用いて遂行され うる。

ニコチニル化合物のＮ−アルキル化は、アルキル化剤例えばヨウ化アルキル例え ばヨウ化メチルを用いて達成されうる。適当な溶媒にはアルコール例えばメタノ ールがある。

所望のニコチニル出発物質を得るためのアシル化およびアルキル化は、前記のよ うなニコチン酸のアシル化またはアルキル化誘導体例えばニコチニルクロライド 塩酸塩またはニコヂニルオキシメチルクロライドを用いて遂行されうる。

本発明の医薬組成物は本技術分野でよく知られた手法によって慣用的に処方され 、いずれか都合のよい経路によりて例えば経口的、直腸、膣内、静脈内または筋 肉内に投与され得る。適当な製剤の例としては錠剤およびカプセル剤、静脈注射 用の水性製剤および筋肉注射用の油を基礎とする製剤がある。適当な投与量は２ ４時間当たり体重１＆９につき０．１〜ｌＯ口ｍｇである。本発明組成物はまた その他の活性抗ウィルス剤例えばアサイクロビル、ホスボッホルメート、スラミ ン、エバンズブルー、インターフェロン類またはＡＺＴを含有し得る。

以下に本発明を製造例および実施例により説明する（その他の出発物質は知られ た物質であるかまたは本発明者等の同時継続中ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＧＢ８８１ ００２２４号明細書の記載に従って製造されるのかのいずれかである）。

カブスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、）は商標である。

製造例　１ クロロメチル３−ピリジンカルボキシレート方法Δ：　（文献−α−ハロアルギ ルエステル製造の一般的方法：　Ｍ　Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ　ｅｔ　ａ ｌ、、　１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ６１　（１９７８）　２０４７に 基づく方法）ジクロロメタン（２５ｍ／）中の３−ピリジンカルボニルクロライ ド塩酸塩（２０ミリモル）および無水塩化亜鉛（１０１９）の混合物を窒素下で 周囲温度において３０分間撹拌し、その混合物を０℃に冷却しついで激しい撹拌 のＦでバラホルムアルデヒド（２５ミリモル）を滴加した。混合物を周囲温度で ３時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物を０．００５ｍｍＲｇで急速蒸留に付した 。

方法Ｂ：窒素下、乾燥ＴＨＦ（３０ｇ＋／）中のｐ−クロロチオフェノール（２ ０ミリモル）リチウム塩に撹拌下Ｏ℃でバラホルムアルデヒド（２５ミリモル） を滴加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、乾燥Ｔ）ＩＦ（２０ｍｌ）中の ３−ピリジンカルボニルクロライド塩酸塩（２０ミリモル）を撹拌下で滴加しつ いで混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン （３Ｘ　２５ｍ／）で抽出し、生成物、ｐ−クロロフェニルチオメチル３−ピリ ジンカルボキシレートを含有する溶液を水洗し、乾燥しく璽ｇｓｏ　４で）そし て乾燥ジクロロメタン（２（１＋Ａり中のスルフリルクロライド（２０ミリモル ）を撹拌下Ｏ℃で５分かけて滴加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、乾 燥ジクロロメタン（２０禦ｌ）中のシクロヘキセン（２０ミリモル）を１０分か けて滴加して、高沸点を有する対応する付加物としてのスルフェニルクロライド を得た。次に溶媒を留去し、クロロメチルエステルを前記のように残留物の急速 蒸留により単離した。

製造例　２ Ｎ４−プロピオニル−２’　、　３’−ジデオキシシチジンおよびＮ’−，５’ −０−ジプロビオニル−２’　、　３’−ジデオキシシチジン ２’　、　３’−ジデオキシシチジン（０，１０００９，４，７３４，１０−４ モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０６３６ｇ、５、２０８． １０−’モル）を、ジクロロメタン（５認ｅ）およびジメチルホルムアミド（１ ，＋７７）の混合物中において０℃で撹拌した。プロピオニルクロライド（０， ０４３８９，４，７４，ｔｏ４モル）を耐ガスシリンジで徐々に（１ｏ分かけて ）加えた。

得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。水（１ｍｔりを加えた。水および有 機溶媒を高真空蒸発により除去した。

生成物を、溶離剤としてクロロホルムおよびクロロホルム：エタノール　９：１ を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。

Ｎ’、５’−０−ジブロビオニル−２’　、　３’−ジデオキシシチジン 収量：　０．０７４ｂ　（４８，４％）Ｎ４−プロピオニル−２’　、　３’− ジデオキシシチジン収ＩＩ：　０．０３５９　（２７，７％）。白色結晶性物質 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣら、３００　Ｈｌｚ）δ＋ｔ、ｏｃｔ、　３１）、１．９０ 〜２、１０（ｍ、ＩＩＩ）、２．１５〜２．２６（ｗ、Ｉｎ）、２．４８〜２． ６２（ｓ＋ｑ（ＡＢ）、　ＩＨ［）＋２’まタハＨ３’　］およびｃＦＩ２）、 ３．８１および４．１゜（ｄ（八〇）、　２０．　［５’）、４．２５〜４．３ ３（ｍ、　１１．　［４’）、６．１２（ｄｄ。

ＩＦ［、旧′）、７．４７（ｄ、　１８’、　Ｈ５）、８．４９（ｄ、　ＩＩＩ 、　ｆ１６）、９．２゜（幅広のｓ、　１１．　ＮＨ）。

”ＣＮＩＲ（ＣＤＣ／３．　７５　１１Ｈｚ）　δ　：８．４５、２４．１３、 ３０．７１．３３、３３．６２．９９．８２．７５．８８．２８．９６．０１． 　１４５．３１．１５５．４７．１６２、３５および１７４．２４゜ 実施例　１ ａ）　２’　、　３’−ジデオキシ−Ｎ’、５’−０ジ（ピリジン−３−カルボ ニル）シチジン（式（Ｉ　）　Ｃ、Ｚ＝Ｙ’＝Ｈ１ｙｓ＝ｙ＋＝（ｌ、４−ジヒ ドロ−Ｎ−メチルピリジン−３−イルカルボニル） ２’　、　３’−ジデオキシシチジン（０，１００ｇ、５．１２Ｘ１０−’モル ）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０７３ｇ、６　Ｘ　１０− ’モル）を、ジクロロメタン（５■１１水素化カルシウムから蒸留されたもの） およびピリジン（５■ｌ）の混合物中に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン−３ −カルボニルクロライド塩酸塩（１，１２６ミリモル）を３０分かけて徐々に加 えた。得られた混合物を窒素下で周囲温度において４８時間撹拌した。水（４１ １１りを加え、その溶液を減圧下で蒸発した。生成物をカラムクロマトグラフィ ー（溶離剤としてクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカゲル）により精 製した。

ｂ）　２’、３’−ジデオキシ−Ｎ’、５’　−０−ビス（１−メチルビ−リグ ニウム−３−カルボニル）シチジンジョージド ２’　、　３’−ジデオキシ−Ｎ’、５’　−０−ビス（ピリジン−３−カルボ ニル）シチジン（０，１００ｇ、２．４７Ｘ　１０−’モル）をメタノール（５ ｍｌ＞中に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０，０７ｇ、４．９３Ｘ　 １０−’モル）を加え、そのままで温度を室温にした。混合物を室温で２時間撹 拌し、次に短期間還流した。溶媒を除去し、生成物を結晶化により単離した。

ｃ）　２’、３’−ジデオキシ−Ｎ４．５’−０−ビス（１，４−ジヒドロ−１ −メチルピリジン−３−カルボニル）シチジン ２’、３’−ジデオキシ−Ｎ４．５’−０−ビス（１−メチルピリジニウム−３ −カルボニル）シチジンジョージド（０，１０ｈ、１．０６Ｘ１０−’モル）を 炭酸水素ナトリウム（６，３６ｘ　ｔｏ−’モル）含有の脱気した水（５■ｌ） 中に溶解した。

ジエチルエーテル（１０■ｌ）を加え、得られた２相系を水浴で０℃に冷却した 。亜ジチオン酸ナトリウム（４，２４Ｘ１０−４モル）を１０分かけて加えた。

混合物を窒素下で１２時間撹拌した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテル （３，２５ｍ／）で抽出した。合一したエーテル相を水洗し、硫酸マグネシウム で乾燥しついで蒸発した。生成物はクロマトグラフィーにより単離した。

実施例　２ ３−（１，４−ジヒドロ−１−メチルピリジン−３−カルボニルオキシ）メチル −５’　−０−バルミトイル−２’　、　３’−ジデオキシチミジン（式（Ｉ　 ）Ａ、　Ｙｌ−＝１．４−ジヒドロニコチニル−オキシメチル、Ｙｌ−＝バルミ トイル、Ｒ８−＝メチル） ａ）　クロロメチルＮ−メチルピリジニウム−３−カルボキシレートクロライド ■−メチルピリジニウムー３−カルボニルクロライド（１ｍｌ＞をジオキサン（ ５０ｍ／）中に懸濁し、バラホルムアルデヒド（１，５ミリモル）を加えついで 混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物は次の反応 のアルキル化のために直接用いた。

ｂ）乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の５′−〇−バルミトイ ルー２’、３’−ジデオキシチミジン（１ミリモル）、クロロメチルＮ−メチル ピリジニウム−３−カルボキシレートクロライド（１ミリモル）および炭酸カリ ウム（０，５ミリモル）の混合物を周囲温度で一夜撹拌した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物を少量の水で摩砕し、濾過し、濾液を少量のアセ トンで洗浄しついで固形物を乾燥した。こうして製造されたヌクレオシドのピリ ジニウム誘導体を炭酸ナトリウム（０，８ミリモル）含有のエタノール水溶液（ １：　ｌ　；　２５麿ｌ）に加えた。ジエチルエーテル（２５ｍ１）を加え、混 合物を０℃に冷却し、亜ジチオン酸ナトリウム（１ミリモル）を１５分かけて加 え、混合物を窒素下で１２時間撹拌し、有機層を分離し、水性相をエーテル（２ Ｘ　５０ｗＡ’）で抽出し、合一したエーテル相を水洗し、乾燥しくＭｇＳＯ４ で）、蒸発しついで生成物を、石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。

実施例　３ ３−（１，４−ジヒドロ−１−メチルピリジン−３−カルボニルオキシ）メチル −５′−〇−バルミトイルー３′−デオキシチミジン（式（Ｉ　）ＡｌＹ”−＝ １．４−ジヒドロ−１−メチルピリジン−３−カルボニルオキシメチル、ＹＩ− ＝バルミトイル、Ｒ５−＝メチル） ａ）５’−０−バルミトイル−３−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）メチル −３′−デオキシチミジン乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍ／）中の ５’　−０−バルミトイル−３′−デオキシチミジン（１ミリモル）および炭酸 カリウム（０゜８ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌しついで乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０１／）中に溶解したクロロメチルビリジン−３ −カルボキシレート（１，２ミリモル）の溶液を撹拌下０℃で３０分かけて滴加 した。得られた混合物を周囲温度で３５時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発しつい で生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。

ｂ）３−（１−メチルピリジニウム−３−カルボニルオキシ）メチル−５′−〇 −バルミトイルー３′−デオキシチミジンヨージド 無水アセトン（２０璽ｌ）中に溶解した５′−〇−バルミトイルー３−（ピリジ ン−３−カルボニルオキシ）メチル−３′−デオキシチミジン（１ミリモル）の 溶液にヨウ化メチル（２ミリモル）を加え、該溶液を含有するフラスコをアルミ ニウムホイル中に包み、その溶液を周囲温度で４８時間撹拌しついで沈殿した生 成物を濾過により単離した。

Ｃ）　３−（１，４−ジヒドロ−１−メチルピリジン−３−カルボニルオキシ） メヂルー５’　−０−バルミトイル−３′−デオキシチミジン ３−（１−メチルピリジニウム−３−カルボニルオキシ）メチル−５’　−０− バルミトイル−３′−デオキシチミジソヨージド（１ミリモル）を脱気した１０ ％メタ７ノール水溶液（７５＋＋４）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、炭酸水 素ナトリウム（４ミリモル）およびジチオン酸ナトリウム（４ミリモル）を加え 、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌しついで沈殿した黄色がかった生成 物を濾過により除去し、水洗しそして乾燥した。生成物を酢酸エチル：石油エー テルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製す ることができた。

実施例　４ ｉ）フェニルチオメチル６−クロロピリジン−３−カルボキシレート １．２−ジメトキシエタン（２５０ｔｌ）中に溶解した６−クロロニコチン酸（ １１，０３９，１０ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０，３１５ｇ、２１ ミリモル）を４℃で滴加し、混合物を４０℃に加熱し、クロロメチルフェニルス ルフィド（Ｈ，１０９，７０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０，３１５９，２ ４１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１，３５ｇ、４． ２ミリモル）を加えた。混合物を還流下（Ｎｔ−雰囲気）で光を除外して２０時 間加熱したところ、ＴＬＣによるモニターでは反応の完了したことが示された。

この冷混合物を濾過し、濾液を蒸発し、残留物をジクロロメタン（１ｈ４）中に 溶解し、溶液を飽和Ｎａ（Ｊ−水および２Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥しく １１ｇＳ０４で）、蒸発しそして残留物を蒸留した。ｂｐ、　１３５℃／　０． ００５ｇｍＨｇ、収率８０％（０，９７９）　、融点１４２〜１４４℃。

’ＩＴ　Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣら）δ：　５．６７（Ｃ！’ｌｚ、Ｓ）、７．２〜７ ．７（Ｐｈ。

Ｕ）クロロメチル６−クロロピリジン−３−カルボキシ１ノー−ト 乾燥ジクロロメタン（３０ｍ／）中に溶解したフェニルチオメチル６−クロロピ リジン−３−カルボキシレート（２，８０９，１０ミリモル）の撹拌溶液に、乾 燥ジクロロメタン（１５ｍｍ’り中のスルフリルクロライド（１，８ｈ、１４ミ リモル）を窒素下で０℃において３０分かけて滴加した。混合物を０℃でさらに ３０分、室温で６０分撹拌し、０℃に冷却しついで乾燥ジクロロメタン（１０ｍ Ａ’）中のシクロヘキセン（０，９０９，１１ミリモル）の溶液を１０分かけて 滴加した。

得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、蒸発し、石油エーテルを加え、沈殿 をシリカゲルの床に通して濾過することにより除去し、濾液を傾斜溶出：　ＣＨ ，Ｃ／、　：石油エーテル（２：　３）〜ＣＨ２Ｃ／、：ＥｔＯＡｅ（９：　１ ）を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィー処理に付した。収率９５％（１ ，９７９）。

’ＨＮ１ＩＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ・５．９２（ＣＪｈ）、７．４３（ＩＩ−５，ｄ 、厚８．５ｔｔｉ）　５’−０−（６−クロロピリジン−３−カルボニルオキシ ）メチル−３′−デオキシチミジン３′−デオキシチミジン（０，５ミリモル） を乾燥ＤＩＦ（１０ＩＩｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（１，１３ミリモル ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し２、−４０℃に冷却し、ＤＩＩＦ（ ５１１１）中に溶解したクロロメチル６−クロロピリジン−３−カルボキシしノ ート（０，５３ミリモル）の溶液を撹拌下で滴加した。反応はＴＬＣによりモニ ターした。−４０℃で３０分経過後にそのままで混合物を室温にし、室温で２時 間撹拌し、濾過し、濾液を減圧で蒸発し、次にその濾液をＣＲ（Ｊ、　：　Ｅｔ ＯＨ（９：　ｌ　）を用いるフラッシュクロマトグラフィー処理に付した。

１ｖ）５’−０−（ピリジン・−３−カルボニルオキシル−３′−デオキシチミ ジン ＤＭＦ（　４諺ｌ）およびエタノール（］−ｆｆｉｌ）中に溶解した５′−０− （６−クロロピリジン−３−カルボニルオキシ）メチル−３′−デオキシチミジ ン（０．５ミリモル）の溶液に酸化マグネシウム（２ミリモル）および５％Ｐｄ ／木炭（６５粁）を加えた。水素化分解を、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液へ の３ＮＦＩＣＡＩ’の添加により調整された条件の下で■２ーガスが発生される ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）装置を用いて大気圧で実施した。反応は５０℃で２時間 実施した（ＴＬＣでモニター）。次に混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の床 を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。生成物を、ＣＩＩＩＣ／３：　 ＥｔＯＲ（９　：　１　）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ ーによりさらに精製した。

ｖ）５’−０−（１−メチルピリジニウム−３−カルボニルオキシ）メチル−３ ′−デオキシチミジン　ヨーシト アセトン（　２（１＋１）中に溶解した５’−０−（ピリジン−３−カルボニル オキシ）メチル−３′−デオキシチミジン（１ミリモル）の溶液にヨウ化メチル （　２　ｍ／）を加え、混合物を、光を除外して室温で４８時間撹拌しついで沈 殿した生成物を濾過により単離した。

ｖｉ）　５’　−　０　−　（１．４−ジヒドロ−１−メチルビリジン−３−カ ルボニルオキシ）メチル−３′−デオキシチミジン ５’−０−（１−メチルピリジニウム−３−カルボニルオキシ）メチル−３′− ジデオキシチミジン（１ミリモル）を脱気した１０％メタノール水溶液（　７５ ｇ＋／）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（　４　Ｉｌｌ ）および亜ジチオン酸ナトリウム（４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温 で２０分間撹拌しついで沈殿した生成物を濾過により除去し、水洗しそして乾燥 した。生成物はＣＨＣ／，　：　Ｎｅｏｎ（９　：　１　）を用いるシリカゲル でのフラッシュクロマトグラフイーによりさらに精製されることができた。

実施例　５ ｉ）　５’−０−（３’−ピリジニルカルボニル）−Ｈ４−プロピオニル−２’ 　、　３’−ジデオキシシチジンＮ４−プロピオニル−２’、３’−ジデオキシ シチジン（０，０３５９，１，３０９，１０−’モル）およびＮ、Ｎ−ジメチル アミノピリジン（０，３２９９，１，４４０，１０−４モル）を乾燥ジクロロメ タン（２ｍｌ）中で０℃において撹拌した。無水ニコチン酸（Ｓｃｈｒｅｃｈｅ ｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、　５８０３（１９５ ４）によってニコチン酸ナトリウムから製造された）（０，０１７８ｇ、１．４ ５３．１０−’モル）を室温で１２時間撹拌し、さらに無水ニコチン酸（０，０ １７８９，１，４５３，１０−’モル）を加え、その混合物を１２時間以上撹拌 した。水（２ｍｌ）を加えた。

水およびジクロロメタンを高真空蒸発により除去した。

生成物を、溶離剤としてクロロホルムおよびクロロホルム・エタノール（９：　 １）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：　０． ０２７８ｇ（５７，１％）（不純なフラクション中に約１０％強（油状物））。

宜ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣＡ’３３００　Ｍｆｌｚ）δ：１．７２（ｔ、　ｃ■３） 、１．７５〜１．８３（ｓ、Ｉｎ）、　２．１θ〜２．２２（ｍ、２１）、　２ ．４９（ｑ、ｃＨｌ）、　２．５０〜２．６６（■、１■）、４．４４〜４．５ ４（ｗ＋、ＩＩＩ、　［１４’　）、４．６２（幅広のｄ、　２■、　１５’） 、６．０４（ｄｄ、　１１１．　Ｉｌｌ’）、７．３５（ｄ、　ｌｌ’ｌ、　１ ５）、７．４２（ｄｄ、　１■、　１５’）、８．０９（ｄ、　ＩＬ　１１６） 、８．２６（ｄｔ、　Ｉｎ。

■″）、８．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ６’）、９．２１（ｔ、ＩＨ，１１２’）、 ９．４１（幅広のｓ、　１１１．　Ｎｉ１）。

”ＣＮＩＲ（ＣＤＣ／ｓ　７５　ＭＨｚ）δ　：　８．６９、２５．３２、３０ ．６２．３９、０９．６５．５４．７９．６４．８８．３０．９６．０６．１２ ３．４９．１２３．４３．１３７．０３．１４３．６４．１５０．９０．１５３ ．９６．１５５．０９．１６２．６Ｌ１６５、０３．１７４．２１゜ １ｉ）５’−０−（１’−メチル−３５−ピリジニルカルボニル）−Ｈ４−プロ ピオニル−２’　、　３’−ジデオキシシチジンヨージド ５’　−０−（３’−ピリジニルカルボニル）−Ｈ４−プロピオニル−２’　、 　３’−ジデオキシシチジン（０，０２７８ｖ、？、　４７．１０−’モル）を アセトン（４＠ｊり中に溶解し、ヨウ化メチル（５０ｔｒｉ）を加えた。反応混 合物を穏和に還流し、反応をＴＬＣにより追跡した。さらにヨウ化メチルを６時 間間隔で（３Ｘ　５ｈｊりで加えた。２４時間還流後に反応混合物を蒸発し、黄 色生成物をジューテロ化アセトンおよび重水中で溶解しついで’ＨＮＭＨにより 分析した。

収率：　’ｌ’ｌ　ＮＩＲによれば約９０％。

鵞ＨＮＩＩＲ（Ｄ、Ｏ／アセトン−ｄｏ、　３００１１Ｈｚ）δ：　１．００（ ｔ。

Ｃ０３）、１．７２〜１．８８（ｍ、　ＩＢ）、２．８２２．１８（ｍ、　２１ １）、２．３４〜２．４４（ｑ、　ＣＨ２）、２．４０〜２．５２（ｍ、　１１ ）、４．４１（ｓ、　Ｎ−Ｃ０，）、５．９５（ｄｄ’、　ｌｌ’ｌ、　１４’ ）、７．１７（ｄ、　１１１．１５）、８．１５（ｄｔｔ、　２１゜１１６−１ １５’）、８．９５（ｄｄ、　２Ｈ，＋１４’および■６′）、９．４０（幅広 の８゜１１、　１２’）、水共鳴により不明瞭な）４′および■５プロトン。

ｆｆ１）　５’　−０−（１’、４″−ジヒドロ−１′−メチル−３′−ピリジ ニルカルボニル）−％４−プロピオニルー２’　、　３’−ジデオキシシチジン 前記（ｎ）からの生成物（７，４７Ｘ　１０−’モル）を少量のＣＨＣらで洗浄 して疎水性不純物を除去し、次に１０％メタノール水溶液（３ｍｌ＞中に溶解し た。炭酸水素ナトリウム（０，０３１９；　３．７３５Ｘ　１０−’モル）およ び亜ジチオン酸ナトリウム（０，０６５ｇ、３．７３５Ｘ　１０−４モル）を１ ０分かけて徐々に加えた。反応を窒素雰囲気下で１時間実施した。反応混合物を 減圧下で蒸発し、得られた残留物をシリカカラムに適用し、ｃｎｃらそして次に ＣＨＣｊ！ｓ／　ＥｔＯＴＩ　（９：　１　）で溶離した。生成物を含有するフ ラクションを蒸発して油状物を得た。

’ＨＮＩＲ（ＣＤＣ１ｓ、３００　１１ｆｌｚ）　δ　：　１．１７（ｔ、３１ １．　璽ｅ）、　１．９Ｃｍ、１１）、　２．１〜２．３（■、　２■）、　２ ．４〜２．６５（ｑ＋　ｍ、３Ｈ）、　２，９（ｓ、３ｔ１．　璽ｅ）、３．１ （幅広のｓ、２８）、４．５（＊、１１１．　Ｈ４’）、４．６（ｓ、２１．　 １１５’）、　４．８（１１）、　５．６（１１）、　６．０（ｗ、ＩＨ，旧′ ）、７．０（ＩＨ）、７．４（ｄ、　ＩＩＩ、　１５）、８．１（ｄ、　ＩＨ， １１６）。

製剤例　Ａ 経口用カプセル剤の調製 活性化合物　５０ヨ。

トウモロコシデンプン（＾−ｙｌｕ菖■ａｙｄｉｓ）　十分量上記粉末を混合し 、ハードゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕ−ｇｅｌ　５ｉｚｅ　００）中に充填し た。

製剤例　Ｂ 活性化合物　１ｇ 流動パラフィン　１００ｇ 白色パラフィン　全体で１０００９になるまで白色パラフィンを溶融し、流動パ ラフィン中に混入しついで混合物が冷た（なるまで撹拌した。活性化合物をこの 基剤の一部分で摩砕し次に基剤の残りを徐々に混入させた。軟こうをラッカーが けのアルミニウム管中に充填しく２ｈ）ついで密封した。この軟こうは活性化合 物０．１％を含有した。

製剤例　Ｃ 非経口用懸濁剤の調製 活性化合物　２００ｇ ポリソルベート８０３ｇ ソルビトール　４００ｇ ベンジルアルコール　８ｇ 水　を加えて１０００ｇ＋Ｚとする ＩＭｎｃｘ　十分量 ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８０、ソルビトールおよびベンジ ルアルコールを蒸留水５０（１＋７中に溶解した。活性化合物を０．１５ｍｍ篩 にかけ、激しい撹拌の下で溶液中に分散した。１ＭＨ（Ｊの滴加によりｐ■を４ ．５に調整した。

水を加えて１０００ｍ／にし、その懸濁液を１ｍｌバイアル中に充填した。バイ アルをγ−放射線により滅菌した。各バイアルは活性化合物２００ｍｇを含有し た。

製剤例　Ｄ 錠剤の調製 活性化合物　２００ ラクトース　８５ ポリビニルピロリドン　５ デンブソ　４２ タルカムパウダー　１５ ステアリン酸マグネシウム　３ 活性化合物およびラクトースを０．１５ｓ＋ｍ篩にかけ、１０分間−緒に混合し た。混合された粉末をポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせた。これを顆粒に し、乾燥（４０℃）した該顆粒をデンプン、タルカムパウダーおよびステアリン 酸マグネシウムとともに混合した。この顆粒を圧縮して錠剤にした。錠剤の直径 はｌｉｍｅであり、重量は３５０■９でありそして各錠剤は活性化合物２００ｍ ９を含有した。

製剤例　Ｅ 直腸投与用懸濁剤の調製 メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（７０１１９）およびプロピルｐ−ヒドロキ シベンゾエート（１５ｍｖ）を９０℃で水（１００ｍ／）中に溶解した。３０℃ に冷却後、メチルセルロース（２ｇ）を加えそして混合物を３時間振とうした。

活性化合物１すを０．１５ｍｇ篩にかけ、激しい撹拌下で溶液中に分散した。こ の懸濁液を１００ｍ／管中に充填した。該懸濁剤は１ｍ／当たり１０ｍｇの活性 化合物を含有した。

製剤例　Ｆ 経口懸濁剤の調製 活性化合物　１０ カルボキシメチルセルロース　１．５ ソルビトール　２００ ナトリウムベンゾエート１．０ オレンジエツセンス　０．３ アプリコツトエツセンス　０．７ エタノール　５０ 水　２３６．５ カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよびナトリウムベンゾエートを水 中に撹拌下で２時間溶解した。

エタノール中に溶解した上記エツセンスの溶液を加えた。

活性化合物を０．１５ｍｍ篩にかけ、激しい撹拌の下で溶液中に分散した。この 懸濁液（１０９）を２Ｑｍｌ管中に充填した。

容管は活性化合物２００ｍｇを含有した。

製剤例　Ｇ 注射溶液の調製 活性化合物１０ｍｇを０．９％塩化ナトリウム１０ｍＪ中に溶解した。ｉＮ　ｎ ｃｌでｐｉを４．５に調整した。溶液を滅菌濾過しついで１０ｍ／バイアル中に 充填した。この溶液は１ｓｔｌ当たり１りの活性化合物を含有した。

製剤例　Ｈ ダラム 活性化合物　５００ ステアリン酸マグネシウム　５ 活性化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラクトースを２０分間 −緒に混合し、ポビドン溶液で顆粒にした。ステアリン酸マグネシウムを加え、 その混合物を圧縮して錠剤にした。錠剤の直径は１３■電であり、重量は７００ １１ｇでありそして各錠剤は活性化合物５００ｍ９を含有した。

国際調査報告 ｍ−−ｍ−−ＨｏＰＣＴ／ＥＰ　８９１０１１８３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｚは水素原子またはアジド基 であり、Ｙ１は水素原子であるかまたは式Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ −（ここでｎは０または１であり、ｍは０または１でありそしてＲ１は場合によ り置換されたアルキルまたはアリール基であるか、またはｎが０である場合には 水素原子でありそしてＲ２およびＲ３は独立して水素原子または低級アルキル基 である）を有する生理学的に許容しうる基であり、そして Ｘは下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｊ）｛ここで基Ｙ２、Ｙ３およびＹ１４はＹ１の定義を有しそ してＹ１とまたは互いに同一または相異なることができ、Ｒ４は水素原子または 基−ＮＹ３Ｙ４（ここでＹ３およびＹ４は前記の定義を有する）でありそしてＲ ５は水素原子または低級アルキル基である｝から選択される基であるが、但し基 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ６はＣ１−７アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり、Ｒ２お よびＲ３は前記の定義を有しそしてｐは０または１である）の基であり、そして Ｙ１が前記の定義を有する式（ＩＩＩ）の基であり、Ｚがアジド基でありそして Ｘが前述の定義を有する式（Ａ）または（Ｂ）の基である場合にはＹ２は式（Ｉ ＩＩ）の基であるかまたは前記の定義を有する式Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ３Ｒ ４）ｍ−の基である〕 で表される化合物。 ２）Ｒ１が場合により置換されたＣ１−２０アルキル基およびＣ■−２０アリー ル基から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 ３）基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つにおいてｍが１を示 し；Ｒ２が水素原子であり、そしてＲ３が水素原子またはメチル基である請求項 １記載の式（Ｉ）の化合物。 ４）活性成分としての、前記請求項のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物１ 種以上および／またはその無毒性塩を製薬担体または賦形剤と一緒に含有する医 薬組成物。 ５）請求項１〜３のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物の製造において、式 （ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｙ１およびＺは前記の定義 を有しそしてＸ■は基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれかがそれぞれさらに 保護基を示すことができることを除いてはＸの前記定義を有するが、但しＹ１、 Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは水素原子である］の化合物を、 基Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ．（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ−を導入するのに適した試薬と反応さ せ、次に必要によりいずれかの保護基および／または導入された望ましくない置 換基を除去することからなる製造方法。 ６）レトロウイルス感染症の治療または予防用医薬製造における請求項１〜３の いずれかに定義された式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の使用。