CN117343072A - 一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种1‑取代肉桂酰基‑2‑氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用，所述化合物的结构如式I所示：其中，苯环上具有一个或多个R基团，其为苯环上的取代基，其中R基团选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基烷氧基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基和二氧叉基。该类化合物表现出优异的抗病毒作用，特别是针对I型单纯疱疹病毒(HSV‑1)，并且该类化合物具有更好的安全性。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这些现有技术是广为人知的，或构成本领域公知常识的一部分。
中医中药是中华文明的瑰宝，传统中药和药用植物来源的天然化合物具有结构多样性、毒性较低、来源广泛等特点，因而在防治病毒感染方面有着独特的优势和巨大的潜力。中药石蒜为石蒜科植物石蒜的鳞茎，作为一种传统的药用植物，在临床上有着悠久的应用历史。石蒜碱(Lycorine)作为中药石蒜的最重要活性成分于1877年首次从石蒜科植物洋水仙(Narcissus pseudonarcissus)中分离得到，现已发现其在石蒜科植物中有广泛的分布。至今,对它的研究持续了近一百五十年。石蒜碱属于异喹啉类生物碱，其结构如下。
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是以人类为唯一宿主的DNA双链病毒。人群感染非常普遍，容易引起潜伏感染。根据流行病学的调查统计，单纯疱疹病毒在全球感染率将近90％。I型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)感染可在人体引发口唇、角膜疱疹以及感染率日益上升的生殖器官疱疹，严重者甚至可导致脑炎等。此外，其还可长期潜伏于人体的神经系统，并在机体应激状态或免疫低下时引起复发感染。目前，临床上使用的抗HSV-1药物为阿昔洛韦、更昔洛韦等核苷类似物可有效抑制HSV-1病毒复制，对于其造成的严重疾病如病毒性角膜炎、病毒性脑炎等，这些药物显著提高了患者的生存率，但大部分患者康复后存在永久性神经系统后遗症，包括认知、记忆和行为障碍的症状，并且会增加癫痫的发病率。由于该类药物的广泛使用，这些抗病毒药物极易导致其治疗靶点TK基因的突变而产生耐药性。由于耐药现象以及毒副作用的限制，开发研究新的抗HSV-1病毒药物尤为重要。近年来，中医药在抗病毒方面具有突出贡献，且因其具有多靶点、多途径、不易耐药等特点，日益被人们广泛接受。
发明内容
本发明提供了一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用。生物活性测试结果表明该类化合物普遍表现出对I型单纯疱疹病毒(HSV-1)优异的抑制活性，且其抑制活性不仅显著优于石蒜碱，而且优于2位羟基被氧化而1位羟基未被酯化的石蒜碱衍生物，更为可喜的是该类化合物具有更好的安全性，展现出较好的抗I型单纯疱疹病毒药用前景。
具体地，本发明提供了下述的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构如式I所示：
其中，苯环上具有一个或多个R基团，其为苯环上的取代基，其中R基团选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基和二氧叉基。
在本发明的一些实施方式中，苯环上具有一个R基团，所述R基团为R1，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、硝基和二氧叉基。
在本发明的一些实施方式中，苯环上具有两个R基团，所述R基团分别为R3和R4，R3和R4各自独立地选自C1-3烷基、C1-3烷基烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和硝基。
在这些实施方式中，R3和R4在苯环上的取代位置选自下述位置的组合：C-2位和C-4位、C-2位和C-5位、C-2位和C-6位、C-3位和C-4位。
在本发明的实施方式中，烷基表示仅由碳和氢组成的饱和脂肪族基团，其通式为CnH2n+1；C1-6烷基表示碳原子数在1-6之间的烷基，比如本发明所述C1-6烷基包括甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、丙基(-C3H7)、丁基(-C4H9)、戊基(-C5H11)、己烷基(-C6H13)。
C1-6烷氧基表示由一个含有1-6个碳原子的烷基和一个氧原子构成的取代基，比如本发明所述C1-6烷氧基可以包括甲氧基(CH3O-)、乙氧基(C2H5O-)、丙氧基(C3H7O-)、正丙氧基(CH3CH2CH2O-)、异丙氧基(CH3CH(CH3)O-)、丁氧基(C4H9O-)、正丁氧基(CH3CH2CH2CH2O-)、异丁氧基(CH3CH(CH3)CH2O-)、仲丁氧基(CH3CH2CH(CH3)O-)、叔丁氧基(CH(CH3)CH(CH3)O-)、戊氧基(C5H11O-)、正戊氧基(CH3CH2CH2CH2CH2O-)、异戊氧基(CH(CH)CH(CH)CH(O-))、仲戊氧基(CH(CH)CH(CH)O-)、叔戊氧基(CH(CH)CH(O-))、新戊氧基(CH(CH)O-)、己氧基(C6H13O-)、正己氧基(CH3CH2CH2CH2CH2CH2O-)、异己氧基(CH(CH)CH(CH)CH(CH)O-)、仲己氧基(CH(CH)CH(CH)O-)、叔己氧基(CH(CH)O-)等。
卤素选自F、Cl、Br、I等，在本发明中尤其选自F、Cl、Br。
卤代C1-6烷基是由一个含有1-6个碳原子的烷基和一个卤素原子(氟、氯、溴、碘等)构成的取代基，比如，本发明所述卤代C1-6烷基可以包括氟甲基(-CH2F)、三氟甲基(-CF3)、氯乙基(-C2H4Cl)、溴丙基(-C3H6Br)等等。
卤代C1-6烷氧基是由一个含有1-6个碳原子的烷氧基和一个卤素原子(氟、氯、溴、碘)构成的取代基，比如本发明所述卤代C1-6烷氧基可以包括氟甲氧基(-OCH2F)、氯乙氧基(-OC2H4Cl)、三氟甲氧基(-OCF3)等等。
在本发明的一些实施方式中，R1优选为F、Br、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和二氧叉基。
在本发明的一些实施方式中，R3和R4各自独立地选自F、Cl、Br和硝基。在这些实施方式中，R3和R4可以相同也可以不同。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氟、溴、三氟甲氧基和硝基；
R3和R4各自独立地选自氟、氯、溴和硝基；R3和R4可以相同或不同；
R3和R4在苯环上的取代位置选自下述位置的组合：C-2位和C-5位、C-2位和C-6位、C-3位和C-4位。
此外，本发明提供了一些化合物作为示例，具体地，本发明所述化合物可以包括：
S1：1-(2-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S2：1-(4-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S3：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S4：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S5：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S6：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S7：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S8：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S9：1-(4-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S10：1-(3-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S11：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S12：1-(2-硝基-5-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S13：1-(2,4-二硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S14：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S15：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；和
S16：1-肉桂酰基-2-氧代石蒜碱。
本发明所述的药学上可接受的盐是指本发明所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物与无机和/或有机酸形成的酸式盐，也可以包括两性离子盐(内盐)，还可以包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤的方式收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。在本发明的一些实施方式中，本发明中所述药学上可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
溶剂合物是指通过与溶剂分子配位形成络合物的本发明的化合物的形式，其为固态或液态，水合物是与水发生配位的一种具体形式的溶剂合物。本发明所述溶剂合物的范畴中包含水合物。在本发明的一些实施方式中，所述溶剂合物包括式I所示化合物与水、乙醇、异丙醇、丙酮中任一种的溶剂合物。
在本发明的第二方面，提供了一种制备如上所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的制备方法，其包括：
以石蒜碱为起始化合物，采用乙酸酐对石蒜碱的1位及2位羟基进行乙酰化保护，得到中间体INB；
中间体INB在酸性条件下选择性脱除2位的乙酰基，得到中间体INC；
中间体INC的2位羟基被氧化，得到中间体IND；
中间体IND在酸性条件下脱除1位乙酰基，得到中间体INE；
中间体INE与在缩合剂的存在下发生酯化反应，得到式I所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物；
其中，R同上述第一方面中所定义；
比如，在一些具体地实施方式中，所述制备方法包括：
石蒜碱在缚酸剂吡啶的存在下，其1位及2位羟基采用乙酸酐选择性保护，得到中间体INB；
中间体INB在浓盐酸存在加热条件下选择性脱除2位的乙酰基，得到中间体INC；
中间体INC的2位羟基在氧化剂的存在低温条件下被氧化，得到中间体IND；
中间体IND在浓盐酸存在加热条件下脱除1位乙酰基，得到中间体INE；
中间体INE与R基团取代的肉桂酸在缩合剂以及催化剂的存在下发生酯化反应。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在本发明的第四方面，提供了一种种药物制剂，其包含上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物和至少一种药学上可接受的辅料或药物载体。
本发明所涉及的药物组合物或药物制剂中可以含有本发明所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，本发明所述药物组合物或药物制剂可以胃肠道给药或非胃肠道给药，所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂和注射剂等。
常用的药学上可接受的辅料为赋形剂，比如粘合剂、填充剂、润湿剂、崩解剂等，这些可用在口服给药的片剂、胶囊剂和丸剂中。如有需要，还可加入调味剂、着色剂、稳定剂、润滑剂等其他辅料，或者合适的剂型也可以使用制药学上公知的方法进行包衣。
本发明的一些实施方式中提供了生产药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将本发明所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种与药用辅料或药物载体混合。比如在一些实施方式中，固体或液体制剂可以通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体辅料制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。肠胃外给药的剂型比如按如下方法制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。
当然，除此之外，本领域技术人员也可使用本领域公知的其他技术将本发明的化合物配制成药物组合物或药物制剂。比如可根据由沈阳药科大学主编的现代药物制剂丛书进行药物制剂的制备。以及，除本发明中提到的，合适的药用辅料还可以是本领域已知的其他类型，例如作者Paul J Sheskey等人编著的《药用辅料手册》(Handbook ofParmaceutical Excipients)中所记载的，该书目前已修订至第八版，第一版于1986年出版，第八版于2017年初版。
在本发明的第五方面，提供了上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或包含该类化合物的药物组合物或药物制剂或2-氧代石蒜碱在制备抗病毒药物中的应用。
在本发明的实施方式中，所述病毒尤其是I型单纯疱疹病毒。
在本发明的第六方面，提供了上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或包含该类化合物的药物组合物或药物制剂或2-氧代石蒜碱在制备治疗与I型单纯疱疹病毒感染相关的疾病的药物中的应用。
在本发明的实施方式中，与I型单纯疱疹病毒相关的疾病比如口腔疱疹或唇疱疹、眼部感染(如HSV-1引起的角膜炎、结膜炎和视网膜炎)、生殖器感染、神经系统感染(如HSV-1引起脑膜炎和脑炎)等。
在本发明的第七方面，提供了一种抗I型单纯疱疹病毒感染的方法，其包括将本发明上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或包含该类化合物的药物组合物或药物制剂施用于受试者。
在本发明的第八方面，提供了一种治疗与I型单纯疱疹病毒感染相关的疾病的方法，其包括将本发明上述第一方面中所述的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或包含该类化合物的药物组合物或药物制剂施用于受试者。
本发明所述受试者是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
本发明所述的治疗包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
本发明所述化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，作为参考，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以单剂量或分剂量形式给药，例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
相较于现有技术，本发明的优势包括：
本发明提供了一类式I所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物，通过初步的活性筛选实验发现这类化合物对I型单纯疱疹病毒显示出良好的抑制活性，其病毒抑制活性不仅显著优于石蒜碱，而且优于2位羟基被氧化而1位羟基未被酯化的石蒜碱衍生物，更为可喜的是该类化合物的呈现出了更好的安全性，展现出较好的抗I型单纯疱疹病毒药用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得。商购的溶剂或试剂一般在不进一步纯化的情况下使用。化合物结构通过核磁共振谱(NMR)来确定。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱及碳谱氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体，正己烷-乙酸乙酯为洗脱溶剂。
本发明中涉及的缩写词示意：
Ac2O：乙酸酐；Py：吡啶；DMSO：二甲基亚砜；ClCOCOCl:草酰氯；K2CO3:无水碳酸钾；EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；HCl：浓盐酸；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；CH3OH：甲醇。
本发明提供了一类如式I所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物：
其中，苯环上具有一个或多个R基团，其为苯环上的取代基，其中R基团选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基和二氧叉基。
并提供了这类化合物的制备方法，包括：
以石蒜碱(INA)为起始化合物，采用乙酸酐对石蒜碱的1位及2位羟基进行乙酰化保护，得到中间体INB；
中间体INB在酸性条件下选择性脱除2位的乙酰基，得到中间体INC；
中间体INC的2位羟基被氧化，得到中间体IND；
中间体IND在酸性条件下脱除1位乙酰基，得到中间体INE；
中间体INE与在缩合剂的存在下发生酯化反应，得到式I所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物；
其中，R的定义同式I；
具体地，所述化合物可按照如下所示的反应路线制备得到：
作为示例，本发明提供了一系列化合物，并在下述实施例中展示这些化合物的具体制备过程和药物活性。
实施例本发明示例化合物的制备
实施例1：1,2-二乙酰基石蒜碱(INB)
INB结构：
500mL圆底烧瓶中将石蒜碱(15.85g,55.0mmol)悬浮于吡啶(40.0mL)，室温搅拌下加入乙酸酐(47.5mL，475.0mmol)。升温至60℃继续搅拌反应12h，然后向反应体系中加入MeOH(75.0mL)，搅拌1h，减压浓缩除去溶剂。向残余物中依次加入CH2Cl2(250mL)及饱和NaHCO3溶液(200mL)，室温搅拌10min后分液，有机相用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩，硅胶层析得白色固体INB(18.43g,91％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),6.57(s,1H),5.91(s,2H),5.73(s,1H),5.59–5.45(m,1H),5.37–5.19(m,1H),4.16(d,J＝14.1Hz,1H),3.53(d,J＝14.0Hz,1H),3.43–3.29(m,1H),2.88(d,J＝10.4Hz,1H),2.77(d,J＝10.4Hz,1H),2.65(ddd,J＝8.2,3.6,1.7Hz,2H),2.40(q,J＝8.8Hz,1H),2.08(s,3H),1.95(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.98,169.73,146.42,146.30,146.14,129.43,126.55,113.79,107.30,105.04,100.96,70.89,69.24,61.22,56.90,53.61,40.52,28.66,21.13,20.92。
实施例2：1-乙酰基石蒜碱(INC)
INC结构：
500mL圆底烧瓶中将INB(8.45g,22.8mmol)悬浮于甲醇(200.0mL)，室温搅拌下加入浓盐酸(20.0mL)。升温至55℃继续搅拌反应3h，冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂。然后向残余物中依次加入乙酸乙酯(150mL)及饱和NaHCO3溶液(200mL)，室温搅拌10min后分液，有机相用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩，硅胶层析得白色固体INC(6.35g,84.8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.56(s,1H),5.91(s,2H),5.58(s,1H),5.52(s,1H),4.20–4.03(m,2H),3.80(s,1H),3.49(d,J＝13.9Hz,1H),3.34(dt,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.84(d,J＝10.5Hz,1H),2.74(d,J＝10.5Hz,1H),2.68–2.54(m,2H),2.36(q,J＝8.8Hz,1H),1.92(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.76,146.46,146.20,143.63,129.24,127.02,117.42,107.27,104.88,100.93,72.70,69.38,61.60,56.82,53.70,39.19,28.53,21.06。
实施例3：1-乙酰基-2-氧代石蒜碱(IND)
IND结构：
500mL圆底烧瓶中将Tf2O(6.9mL,40.8mmol)溶于无水二氯甲烷(50.0mL)，氮气保护，-45℃剧烈搅拌下滴加DMSO(4.8mL,61.2mmol)。滴加完毕后继续保温搅拌反应0.5h，向反应体系中缓慢滴加INC(6.71g,20.4mmol)的无水二氯甲烷(100.0mL)。滴加完毕后继续保温搅拌反应2.5h，然后向反应体系中滴加三乙胺(16.8mL,122.4mmol)，保温搅拌10min后，自然升温至室温。向反应体系中滴加纯化水(200.0mL)，分液，有机相用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩，硅胶层析得白色固体IND(5.44g,81.5％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.73(s,1H),6.58(s,1H),5.99(d,J＝3.2Hz,2H),5.95–5.88(m,2H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.61(d,J＝14.0Hz,1H),3.46(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.26(d,J＝9.9Hz,1H),3.17(d,J＝10.0Hz,1H),2.86(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),2.53(q,J＝8.7Hz,1H),1.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.99,169.55,169.10,146.71,146.67，128.88,125.24,120.43,107.34,105.42,101.14,69.00,62.32,56.33,53.25,45.52,30.00,20.81。
实施例4：2-氧代石蒜碱(INE，S17)
INE结构：
500mL圆底烧瓶中将IND(4.71g,14.4mmol)悬浮于甲醇(100.0mL)，室温搅拌下加入浓盐酸(10.0mL)。升温至50℃继续搅拌反应3h，冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂。硅胶层析得灰白色固体INE(3.58g,87.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.84(s,1H),6.71(s,1H),5.96(d,J＝2.2Hz,2H),5.81(s,1H),4.41(d,J＝2.6Hz,1H),4.06(d,J＝14.3Hz,1H),3.44(d,J＝14.2Hz,1H),3.30(t,J＝8.1Hz,1H),3.09(d,J＝9.8Hz,1H),2.89(d,J＝9.8Hz,1H),2.81(dd,J＝19.3,7.4Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.38(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ197.55,168.60,145.69,145.60,129.22,127.36,119.07,106.97,105.56,100.67,69.15,61.57,55.90,52.78,46.04,29.34。
实施例5：1-(2-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S1)
S1结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2-氟肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S1。
实施例6：1-(4-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S2)
S2结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及4-氟肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.20(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(d,J＝1.8Hz,1H),5.90(d,J＝4.2Hz,2H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.1Hz,1H),3.49(dt,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.33(d,J＝10.3Hz,1H),3.26(d,J＝9.6Hz,1H),2.89(s,2H),2.56(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.92,168.98,165.46,146.74,146.70,144.75,130.11,130.03,128.80,125.21,120.52,116.83,116.81,116.13,115.91,107.31,105.52,101.10,69.06,62.42,56.33,53.27,45.62,30.02。
实施例7：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S3)
S3结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及3,4-二氟肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S3。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝15.9Hz,1H),7.27(dd,J＝3.8,1.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,0H),7.18(s,1H),7.13(dd,J＝17.6,8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(s,1H),6.19(d,J＝15.9Hz,1H),6.13(d,J＝3.2Hz,1H),6.03(d,J＝1.6Hz,1H),5.90(s,1H),5.90(s,1H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝13.7Hz,1H),3.50–3.46(m,1H),3.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.24(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(m,2H),2.56(q,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.79,169.09,165.10,146.75,146.70,143.64,128.84,125.13,120.48,118.23,118.22,117.86,117.75,116.39,116.27,107.34,105.45,101.11,69.23,62.40,56.32,53.26,45.60,30.02。
实施例8：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S4)
S4结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2-三氟甲基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S4。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝15.8,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(s,1H),6.27(d,J＝15.8Hz,1H),6.11(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(d,J＝1.8Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(d,J＝14.0Hz,1H),3.48(ddd,J＝9.0,5.3,3.6Hz,1H),3.34(d,J＝10.0Hz,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),2.92–2.81(m,2H),2.54(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.72,169.07,164.57,146.77,146.73,141.20,132.97,131.99,129.77,128.86,127.79,126.20,126.16,125.05,121.26,120.46,107.31,105.39,101.12,69.49,62.54,56.41,53.33,45.72 30.01。
实施例9：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S5)
S5结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及4-三氟甲基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.90(d,J＝5.2Hz,2H),4.19(d,J＝14.2Hz,1H),3.63(d,J＝14.1Hz,1H),3.53–3.44(m,1H),3.35(d,J＝9.9Hz,1H),3.26(d,J＝9.8Hz,1H),2.90(s,2H),2.57(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.74,169.11,165.05,146.78,144.13,137.51，128.28,125.82,120.50,119.67,107.35,105.46,101.12,69.32,62.40,56.33,53.27,45.62,30.04。
实施例10：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S6)
S6结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及3-三氟甲氧基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S6。
实施例11：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S7)
S7结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2,5-二氯肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S7。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(s,1H),6.27(d,J＝15.9Hz,1H),6.12(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(d,J＝1.9Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.62(d,J＝14.0Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.34(d,J＝9.9Hz,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),2.93–2.84(m,2H),2.55(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.67,169.10,164.72,146.78,146.73,140.49,133.86,133.20,132.99,131.26,131.00,128.85,127.39,125.06,120.82,120.46,107.35,105.39,101.12,69.45,62.44,56.36,53.29,45.63,30.01。
实施例12：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S8)
S8结构：/>
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2,6-二氯肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝16.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.21–7.11(m,1H),6.79(s,1H),6.58(s,1H),6.50(d,J＝16.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.19(d,J＝14.2Hz,1H),3.64(d,J＝13.1Hz,1H),3.54–3.44(m,1H),3.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.29(s,1H),2.90(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.96,146.79,139.37,135.12,131.42,130.00,128.83,125.36,125.10,120.59,107.32,105.43,101.14,69.48,62.40,56.26,53.29,45.59,30.01。
实施例13：1-(4-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S9)
S9结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及4-溴肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S9。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.31(s,1H),7.30(s,1H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),6.13(d,J＝3.1Hz,1H),6.02(s,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.0Hz,1H),3.48(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),3.33(d,J＝10.1Hz,1H),3.25(d,J＝9.9Hz,1H),2.89(s,2H),2.56(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.85,169.03,165.33,146.74,146.69,144.65,133.08,132.09,129.52,128.81,125.16,124.76,120.49,117.76,107.32,105.48,101.10,69.15,62.40,56.32,53.26,45.61,30.01。
实施例14：1-(3-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S10)
S10结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及3-硝基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(s,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.04(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(s,1H),5.90(s,1H),4.20(d,J＝14.2Hz,1H),3.69–3.61(m,1H),3.49(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),3.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.30(s,1H),2.91(s,2H),2.60(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.60,169.14,164.77,148.58,146.79,143.07,135.87,133.96,129.97,128.81,125.04,124.69,122.26,120.50,120.27,107.41,105.35,101.13,69.42,62.36,56.25,53.26,45.51,30.04。
实施例15：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S11)
S11结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2-氯-5-硝基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S11。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.03(d,J＝15.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),6.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.04(d,J＝1.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.91(s,1H),4.20(d,J＝14.1Hz,1H),3.65(d,J＝14.1Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),3.36(d,J＝10.0Hz,1H),3.28(d,J＝9.8Hz,1H),2.90(d,J＝6.9Hz,2H),2.57(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.52,169.27,164.42,146.81,146.74,146.66,141.32,139.46,133.96,131.26,128.94,125.16,124.99,122.57,122.47,120.44,107.44,105.32,101.14,69.69,62.41,56.35,53.28,45.60,30.04。
实施例16：1-(2-硝基-5-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S12)
S12结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2-硝基-5-溴肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S12。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝15.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(s,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),6.12(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(d,J＝1.8Hz,1H),5.92(s,2H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.1Hz,1H),3.48(ddd,J＝9.0,5.6,3.4Hz,1H),3.35(d,J＝9.9Hz,1H),3.24(d,J＝9.4Hz,1H),2.90(dd,J＝4.9,3.2Hz,2H),2.56(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.49,169.24,163.95,146.81,146.79,14,6.75,139.79,133.33,132.13,132.00,128.89,128.41,126.48,124.92,123.30,120.44,107.36,105.40,101.15,69.74,62.45,56.35,53.26,45.68,30.03。
实施例17：1-(2,4-二硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S13)新化合物
S13结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及2,4–二硝基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S13。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(s,1H),6.02(d,J＝2.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.95(s,1H),5.92(s,1H),5.24(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.55(d,J＝14.0Hz,1H),3.46(t,J＝5.9Hz,1H),3.27(d,J＝9.6Hz,1H),3.22–3.19(m,1H),3.12(d,J＝10.1Hz,1H),2.87(d,J＝7.4Hz,2H),2.51(dd,J＝17.2,8.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.37,169.13,168.24,148.06,147.26,146.77,146.70,144.21,130.22,128.89,127.58,125.01,120.40,120.12,107.31,105.43,101.18,69.49,62.36,56.32,53.25,45.54,29.99(s,-1H)。
实施例18：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S14)
S14结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及4–甲氧基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S14。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝15.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),6.81(s,1H),6.56(s,1H),6.14(d,J＝16.0Hz,2H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),5.90(d,J＝1.1Hz,1H),5.89(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.63(d,J＝14.0Hz,1H),3.51–3.45(m,1H),3.32(d,J＝10.0Hz,1H),3.26(d,J＝9.9Hz,1H),2.89(dd,J＝4.9,3.2Hz,2H),2.56(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ193.12,168.91,165.88,161.52,146.70,146.67,145.74,129.87,128.77,126.94,125.31,120.52,114.46,114.27,107.26,105.58,101.07,68.84,62.45,56.36,55.36,53.28,45.68,30.00(s,1H)。
实施例19：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱(S15)
S15结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及3,4-二氧叉基肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml 10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝15.9Hz,1H),6.94(dd,J＝4.0,2.6Hz,2H),6.80(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.13(d,J＝3.1Hz,1H),6.10(d,J＝15.9Hz,1H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.0Hz,1H),3.52–3.42(m,1H),3.32(d,J＝10.2Hz,1H),3.25(d,J＝10.0Hz,1H),2.88(s,2H),2.56(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.05,168.96,165.73,149.74,148.27,146.67,146.64,145.76,128.74,128.58,125.23,124.72,120.49,114.86,108.48,107.27,106.43,105.51,101.56,101.07,68.87,62.40,56.31,53.25,45.60,29.99(s,1H)。
实施例20：1-肉桂酰基-2-氧代石蒜碱(S16)
S16结构：
250ml圆底反应瓶中将INE(5.0mmol)及肉桂酸(6.0mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmol)及DMAP(0.5mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INE剩余量小于5％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、100ml10％氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩柱层析得白色固体S16。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.34(t,J＝5.7Hz,3H),6.80(s,1H),6.56(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(s,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.1Hz,1H),3.50–3.46(m,1H),3.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.27(d,J＝10.0Hz,1H),2.93–2.83(m,2H),2.56(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.96,168.94,165.56,146.73,146.70,146.07,134.17,130.47,128.84,128.76,128.16,125.21,120.53,117.04,107.30,105.52,101.09,69.03,62.43,56.32,53.26,45.63,30.01(s,1H)。
实验例化合物抗病毒活性测试
1.试验目的：本发明选取I型单纯疱疹病毒(HSV-1)进行测试，以评价受试化合物的抗病毒活性。测试的病毒株为HSV-1GHSV-UL46。
2.试验材料：
2.1受试化合物
本发明受试化合物S1～S17(其中，S17即INE)和石蒜碱均为固体粉末，用100％DMSO配制成25mM储存溶液。第一轮受试化合物测试单浓度点，25μM，双复孔；第二轮测试受试化合物测试8个浓度点，3倍稀释，双复孔，受试化合物起始测试浓度为100μM。
2.2主要试剂和仪器
(1)主要仪器：酶标仪(Molecule Device，型号SpectraMax340PC384和SpectraMax340 iD3)。
(2)主要试剂：CellTiter-Glo(Promega，货号G7573)和CCK-8(李记，AC11L057)。
3.实验方法
应用病毒感染后诱导的细胞病变效应(CPE)实验来测定化合物的抗病毒活性。病毒实验方法总结于表1。
表1.病毒实验方法
将细胞以表1中所示细胞密度接种到96孔细胞培养板中并于5％CO2、37℃培养箱中培养过夜。第二天加入待测化合物和病毒。细胞在5％CO2、33℃或37℃条件下于培养箱中继续培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内显示出明显的细胞病变。然后用CellTiter-Glo或CCK-8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即细胞病变效应(CPE)减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。细胞毒性实验与相应的抗病毒实验相同，但无病毒感染。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)和细胞活率(％)表示。计算公式如下：
抑制率(％)＝(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100％；
细胞活率(％)＝(测试孔读值-培养基对照平均值)/(细胞对照平均值-培养基对照平均值)×100％；
EC50和CC50值通过Prism软件计算，抑制曲线拟合方法为log(inhibitor)vs.response--Variable slope of GraphPad Prism。
4.活性测试结果
抗病毒实验中采用了相应的病毒抑制剂作为阳性对照。
第一轮单浓度点测试中，所有测试化合物均表现出优于石蒜碱的抑制效果，其中有11个受试化合物在25μM测试浓度下对HSV-1显示出大于50％的抑制率(化合物S1，S2，S3，S5，S6，S7，S8，S9，S10，S11和S12)。受试化合物和对照化合物抗病毒活性和细胞毒性结果见表2。
第二轮抗病毒测试中，所有测试化合物均具有相对更高的CC50值，特别是化合物S1，S2，S3，S5，S6，S7，S8，S9，S10，S11和S12在HSV-1病毒上表现出抗病毒活性，化合物EC50范围从4.71μM到18.89μM，CC50均在59.05μM以上，且大部分化合物的CC50均在100μM以上，具有良好的安全性。抗病毒活性和细胞毒性结果见表3。
表2.测试化合物第一轮HSV-1病毒抑制率和细胞活力结果
表3.测试化合物第二轮抗HSV-1病毒活性结果
注：CC50是半数毒性浓度，指在体外试验中50％的宿主细胞被破坏时的药物浓度。EC50是半数有效浓度，指能达到50％最大生物效应对应的药物、抗体或者毒素等的浓度。CC50和EC50可以用来评价药物或物质的安全性和效力，一般来说，CC50越高，EC50越低，说明药物或物质越安全有效。
通过上表数据分析可以看出本发明具有通式Ⅰ所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物对I型单纯疱疹病毒(HSV-1)GHSV-UL46显示出不同程度的抑制活性，且病毒抑制率均优于石蒜碱，并且优于2位羟基被氧化而1位羟基未被酯化的石蒜碱衍生物，更为可喜的是该类化合物的毒性显著优于石蒜碱，并且安全性也更高，展现出较好的抗I型单纯疱疹病毒(HSV-1)药用前景。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构如式I所示：
其中，苯环上具有一个或多个R基团，其为苯环上的取代基，其中R基团选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基和二氧叉基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于，苯环上具有一个R基团，所述R基团为R1，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、硝基和二氧叉基；
优选地，苯环上具有两个R基团，所述R基团分别为R3和R4，R3和R4各自独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和硝基；
优选地，R3和R4在苯环上的取代位置选自下述位置的组合：C-2位和C-4位、C-2位和C-5位、C-2位和C-6位、C-3位和C-4位。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于，R1选自氟、溴、三氟甲氧基和硝基；
R3和R4各自独立地选自氟、氯、溴和硝基；R3和R4可以相同或不同；
R3和R4在苯环上的取代位置选自下述位置的组合：C-2位和C-5位、C-2位和C-6位、C-3位和C-4位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于，所述化合物包括：
S1：1-(2-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S2：1-(4-氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S3：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S4：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S5：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S6：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S7：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S8：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S9：1-(4-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S10：1-(3-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S11：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S12：1-(2-硝基-5-溴肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S13：1-(2,4-二硝基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S14：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；
S15：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-2-氧代石蒜碱；和
S16：1-肉桂酰基-2-氧代石蒜碱。
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：
以石蒜碱为起始化合物，采用乙酸酐对石蒜碱的1位及2位羟基进行乙酰化保护，得到中间体INB；
中间体INB在酸性条件下选择性脱除2位的乙酰基，得到中间体INC；
中间体INC的2位羟基被氧化，得到中间体IND；
中间体IND在酸性条件下脱除1位乙酰基，得到中间体INE；
中间体INE与在缩合剂的存在下发生酯化反应，得到式I所示的1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物；
其中，R同权利要求1至4中任一项所定义；
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
7.一种药物制剂，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物和至少一种药学上可接受的辅料或药物载体。
8.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂或2-氧代石蒜碱在制备抗病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述病毒为I型单纯疱疹病毒。
10.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂或2-氧代石蒜碱在制备治疗与I型单纯疱疹病毒感染相关的疾病的药物中的应用。
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| CN202311273621.2A CN117343072A (zh) | 2023-09-28 | 2023-09-28 | 一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用 |
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