CN110256424A - 一种帕博西尼关键中间体v的合成方法 - Google Patents

一种帕博西尼关键中间体v的合成方法 Download PDF

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陈云峰
贾丽慧
张元�
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种帕博西尼关键中间体V的合成方法。该方法包括如下步骤：（1）在有机溶剂中，碱存在的条件下，5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶与环戊胺发生偶联反应得到化合物5‑溴‑2‑氯‑6‑环戊胺基‑嘧啶；（2）在三乙醇胺存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，5‑溴‑2‑氯‑6‑环戊胺基‑嘧啶与巴豆酸进行Heck偶联反应，得到化合物II；（3）在有机溶剂存在下，使用醋酸酐为关环试剂，将关环后得到目标产物化合物III，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7（8H）‑酮。本发明的帕博西尼关键中间体的合成方法的步骤（2）采用三乙醇胺同时作为碱和溶剂；反应的体系更为简单，无需加入碱和价格昂贵的含磷配体等。同时三乙醇胺廉价易得。

Description

一种帕博西尼关键中间体V的合成方法
技术领域
本发明涉及有机及药物合成技术领域，尤其涉及一种帕博西尼关键中间体V的合成方法。
背景技术
药帕博西尼(Palbociclib，商品名为Ibrance)由美国辉瑞公司开发，医学临床上主要用于治疗未曾接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)绝经期女性晚期乳腺癌。于2015年2月获得FDA批准在美国上市，是全球首个口服、靶向性CDK4/6抑制剂[34]。该药物于2016年11月获准在欧盟使用，2017年12月，帕博西尼在经过苏格兰药物联盟的药物流程后被NHS接受使用。帕博西尼的中文化学名称:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮，分子式为C22H29N7O2，分子量为483.99，CAS登记号:571190-30-2。
现有技术中的合成使用了价格昂贵的膦试剂、有机锂试剂等，且每一步都需要使用柱层析法分离产物，操作复杂。
针对现存工艺的缺陷，关于帕博西尼关键中间体的合成仍需开发出更为经济、对环境更为友好、操作更为便捷的工艺路线，对其适应工业化生产有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提出一种工艺操作简便，反应条件温和的帕博西尼关键中间体V的合成方法。
本发明的一种帕博西尼关键中间体V的合成方法，包括如下步骤：
（1）在有机溶剂中，碱存在的条件下，5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺发生偶联反应得到化合物5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶；
（2）在三乙醇胺存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶与巴豆酸进行Heck偶联反应，得到化合物II；
（3）在有机溶剂存在下，使用醋酸酐为关环试剂，将关环后得到目标产物化合物III，2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮。
优选的，步骤（1）中碱选自三乙胺，三乙烯二胺或二异丙基乙胺。
优选的，步骤（1）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙醇。
优选的，步骤（1）反应温度为0～50℃。
优选的，步骤（2）中钯金属催化剂选自醋酸钯、钯碳、四（三苯基膦）钯、二（氰基苯）二氯化钯。
优选的，步骤（2）反应温度为50～120℃。
优选的，步骤（3）所使用的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。
本发明的帕博西尼关键中间体V的合成方法的步骤（2）采用三乙醇胺作为有机溶剂，三乙醇胺pka7.8，1M的水溶液pH为10.5，显碱性，同时由于产物是酸性的，在三乙醇胺中溶解度好，因此三乙醇胺同时可以作为碱和溶剂；三乙醇胺的氮原子上有孤对电子，容易与钯螯合，稳定钯，作为反应的配体，反应的体系更为简单，无需加入碱和价格昂贵的含磷配体等。同时三乙醇胺廉价易得。且本发明的合成方法的其他原料也便宜易得，运输储存安全，所用工艺操作简便，反应条件温和，适宜工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实例一
5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
取5-溴-2,4-二氯嘧啶（20g）于250 mL瓶中，加入60 mL乙醇，加入12 mL三乙胺。0～5℃下缓慢滴加环戊胺10.4 mL。滴加结束后，将反应升温至室温反应2～3 h，TLC检测原料反应完全，停止反应。加入50 mL水，搅拌半小时后抽滤，正庚烷洗涤滤饼，55℃干燥，得到白色粉末状固体。产率：82.3 %。
化合物II的制备
取5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺（5 g）于250 mL无氧反应瓶中，50mL三乙醇胺使用氩气将反应瓶中空气置换三次后。将反应放置入100℃油浴锅中反应6 h，TLC检测原料反应完全。向反应混合物中加入盐酸调节pH至中性，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后使用硅胶粉抽滤，减压浓缩除去溶剂，得到油状残余物。
2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮的制备
向上步反应残余物中加入60 mL N-甲基吡咯烷酮，加入醋酸酐（3.69 g），60℃反应2h，TLC检测原料反应完全，停止反应。向反应液中加入100 ml水，搅拌后抽滤，将得到的固体使用二氯甲烷溶解，加入无水硫酸钠后使用硅胶粉抽滤，减压浓缩滤液，得到白色固体产物2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮3.86 g，两步合并收率81.0 %。
实施例二
5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
取5-溴-2,4-二氯嘧啶（15g）于250 mL瓶中，加入45 mL乙醇，加入10mL三乙胺。0～5℃下缓慢滴加环戊胺8mL。滴加结束后，将反应升温至室温反应2～3 h，TLC检测原料反应完全，停止反应。加入50 mL水，搅拌半小时后抽滤，正庚烷洗涤滤饼，55℃干燥，得到白色粉末状固体。产率：85.1 %。
化合物II的制备
取5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺（6g）于250 mL无氧反应瓶中，40mL三乙醇胺使用氩气将反应瓶中空气置换三次后。将反应放置入100℃油浴锅中反应5 h，TLC检测原料反应完全。向反应混合物中加入盐酸调节pH至中性，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后使用硅胶粉抽滤，减压浓缩除去溶剂，得到油状残余物。
2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮的制备
向上步反应残余物中加入65 mL N-甲基吡咯烷酮，加入醋酸酐（2.77），60℃反应2 h，TLC检测原料反应完全，停止反应。向反应液中加入100 ml水，搅拌后抽滤，将得到的固体使用二氯甲烷溶解，加入无水硫酸钠后使用硅胶粉抽滤，减压浓缩滤液，得到白色固体产物2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮2.94 g，两步合并收率83.2 %。
以上未涉及之处，适用于现有技术。
虽然已经通过示例对本发明的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上示例仅是为了进行说明，而不是为了限制本发明的范围，本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例来做出各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的方向或者超越所附权利要求书所定义的范围。本领域的技术人员应该理解，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种帕博西尼关键中间体V的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
在有机溶剂中，碱存在的条件下，5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺发生偶联反应得到化合物5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶；
在三乙醇胺存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶与巴豆酸进行Heck偶联反应，得到化合物II；
（3）在有机溶剂存在下，使用醋酸酐为关环试剂，将关环后得到目标产物化合物III，2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中碱选自三乙胺，三乙烯二胺或二异丙基乙胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙醇。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）反应温度为0～50℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中钯金属催化剂选自醋酸钯、钯碳、四（三苯基膦）钯、二（氰基苯）二氯化钯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）反应温度为50～120℃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）所使用的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。
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